Cerytynib – profil bezpieczeństwa

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zykadia 150 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda twarda kapsułka zawiera 150 mg cerytynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Kapsułka składająca się z białej, nieprzeźroczystej części dolnej i niebieskiego, nieprzezroczystego wieczka, z nadrukiem „LDK 150MG” na wieczku kapsułki i „NVR” na części dolnej kapsułki, zawierająca biały lub prawie biały proszek.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Zykadia w monoterapii jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim (ALK, kinaza chłoniaka anaplastycznego), zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP). Produkt leczniczy Zykadia w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z ALK- dodatnim (ALK, kinaza chłoniaka anaplastycznego), zaawansowanym rakiem niedrobnokomórkowym płuca (NDRP, niedrobnokomórkowy rak płuca), wcześniej leczonych kryzotynibem.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Zykadia powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Badanie ALK Potwierdzenie ALK-dodatniego NDRP powinnno opierać się na przeprowadzeniu dokładnego i zwalidowanego testu na obecność ALK (patrz punkt 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Zykadia należy potwierdzić, że u danego pacjenta występuje ALK-dodatni NDRP. Badania na obecność ALK powinny być wykonywane w laboratoriach posiadających udokumentowane kompetencje w zakresie prowadzenia testów z wykorzystaniem danej techniki badania. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Zykadia wynosi 750 mg, przyjmowana doustnie raz na dobę, o tej samej porze każdego dnia. Maksymalna zalecana dawka wynosi 750 mg na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

W przypadku pominięcia dawki, pacjent powinien przyjąć pominiętą dawkę, chyba, że kolejna dawka przypada w ciągu 12 godzin. Należy przerwać podawanie produktu leczniczego Zykadia u pacjentów nietolerujących dawki 300 mg na dobę. Dostosowanie dawki z powodu działań niepożądanych W zależności od indywidualnego profilu bezpieczeństwa i tolerancji leczenia może zajść konieczność czasowego przerwania leczenia i (lub) zmniejszenia dawki produktu leczniczego Zykadia. Jeśli konieczne będzie zmniejszenie dawki z powodu jakichkolwiek działań niepożądanych leku, dawkę należy zmniejszać stopniowo, o 150 mg na dobę. Należy wziąć pod uwagę wczesne rozpoznanie i leczenie działań niepożądanych z użyciem standardowych metod leczenia wspomagającego. Około 62,2% pacjentów leczonych zalecaną dawką początkową 750 mg wymagało przynajmniej raz dostosowania dawki z powodu działań niepożądanych, a mediana czasu do pierwszego zmniejszenia dawki wynosiła około 7 tygodni.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

W Tabeli 1 przedstawiono zalecenia dotyczące czasowego wstrzymania leczenia, zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia produktem leczniczym Zykadia w ramach postępowania z wybranymi działaniami niepożądanymi. Tabela 1 Dostosowanie dawki produktu leczniczego Zykadia i zalecenia dotyczące postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Kryteria	Dawkowanie produktu leczniczego Zykadia
Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) >5-krotności górnej granicy normy (GGN) przy stężeniubilirubiny całkowitej ≤2-krotności GGN	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Zykadia do powrotu do wartości początkowych lub do wartości≤3 razy GGN, następnie wznowić leczenie dawką mniejszą o jeden stopień.
Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT>3-krotności GGN z jednoczesnym wzrostem stężenia bilirubiny całkowitej >2- krotności GGN (przy braku cholestazy lubhemolizy)	Na stałe przerwać leczenie produktem leczniczym Zykadia.
Zapalenie płuc związane z leczeniem,jakiegokolwiek stopnia	Na stałe przerwać leczenie produktem leczniczymZykadia.
Wartość odstępu QT skorygowanego względem częstości akcji serca (QTc)>500 ms w przynajmniej 2 oddzielnych badaniach elektrokardiograficznych (EKG)	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Zykadia do powrotu do wartości początkowych lub do czasu, gdy QTc będzie wynosić ≤480 ms, należy sprawdzić i w razie konieczności skorygować stężenieelektrolitów, a następnie wznowić leczenie dawką mniejszą o jeden stopień.
QTc >500 ms lub zmiana w QTc >60 ms względem wartości początkowych i częstoskurcz typu torsade de pointes lub polimorficzny częstoskurcz komorowy lubprzedmiotowe/podmiotowe objawy poważnej niemiarowości	Na stałe przerwać leczenie produktem leczniczym Zykadia.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Bradykardiaa (objawowa, może być ciężka i klinicznie istotna, wskazana interwencja kliniczna)	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Zykadia do powrotu do bradykardii bezobjawowej (stopnia ≤1) lub do czasu, gdy częstość akcji serca osiągnie wartość 60 uderzeń na minutę (ang. bpm, beats per minute) lub większą.Należy dokonać oceny jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych mogących powodować bradykardię, a także leków przeciwnadciśnieniowych. Jeśli zidentyfikowano i odstawiono produkt leczniczy, który powodował bradykardię lub jeśli jego dawka została dostosowana, należy wznowić leczenie produktem leczniczym Zykadia w poprzednio stosowanej dawce po uzyskaniu bradykardii bezobjawowej lub częstości akcji serca wynoszącej 60 bpm lub więcej.Jeśli nie ustalono, który z jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych jest przyczyną bradykardii lub jeśli nie przerwano jednoczesnego stosowania leku powodującego bradykardię ani nie dostosowano jego dawki, należy wznowić podawanie produktu leczniczego Zykadia w dawce zmniejszonej o jeden stopień, po uzyskaniubradykardii bezobjawowej lub częstości akcji serca wynoszącej 60 bpm lub więcej.
Bradykardiaa (następstwa zagrażające życiu, wskazana pilna interwencja)	Jeśli nie ustalono, który z jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych jest przyczyną bradykardii, należy na stałe przerwać stosowanie produktu leczniczego Zykadia.Jeśli zidentyfikowano i odstawiono jednocześnie stosowany produkt leczniczy wywołujący bradykardię lub jeśli jego dawka została dostosowana, należy wznowić leczenie produktem leczniczym Zykadiaw dawce zmniejszonej o dwa stopnie po powrocie do bradykardii bezobjawowej lub do częstości akcji serca wynoszącej 60 bpm lub więcej, z częstymmonitorowaniem stanu pacjentab.
Ciężkie (stopnia 3.) lub nietolerowane nudności, wymioty lub biegunka, pomimo optymalnego leczenia przeciwwymiotnego iprzeciwbiegunkowego	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Zykadia do czasu uzyskania poprawy, a następnie wznowić leczenie produktem leczniczym Zykadia w dawcezmniejszonej o jeden stopień.
Utrzymująca się hiperglikemia powyżej 250 mg/dl pomimo optymalnego leczenia hipoglikemizującego	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Zykadia aż do uzyskania odpowiedniej kontroli hiperglikemii, a następnie wznowić leczenie produktem leczniczym Zykadia w dawce zmniejszonej o jeden stopień.Jeśli odpowiednie postępowanie medyczne nie skutkuje wystarczającą kontrolą glikemii, należy nastałe przerwać stosowanie produktu leczniczego Zykadia.
Wzrost aktywności lipazy lub amylazy ≥3	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Zykadia do czasu, aż aktywność lipazy lub amylazy powróci do stopnia <1, po czym wznowić leczenie dawkązmniejszoną o jeden stopień.
a Częstość akcji serca poniżej 60 uderzeń na minutę (bpm)b Przerwać na stałe w przypadku nawrotu.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Podczas leczenia produktem leczniczym Zykadia należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A (patrz punkt 4.5). Jeśli jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP3A jest nieuniknione, należy zmniejszyć dawkę o około jedną trzecią (dawka niepotwierdzona klinicznie), w zaokrągleniu do najbliższej wielokrotności dawki 150 mg. Pacjenci powinni być uważnie monitorowani w celu zapewnienia bezpieczeństwa. Jeśli konieczne jest jednoczesne długotrwałe leczenie silnym inhibitorem CYP3A, a pacjent dobrze toleruje zmniejszoną dawkę leku, dawkę można ponownie zwiększyć uważnie monitorując bezpieczeństwo stosowania leku, aby uniknąć potencjalnego zbyt słabego efektu leczenia. Po zakończeniu podawania silnego inhibitora CYP3A należy wznowić leczenie w dawce stosowanej przed rozpoczęciem podawania silnego inhibitora CYP3A. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono specjalnego badania farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Jednak, z dostępnych danych wynika, że wydalanie cerytynibu przez nerki jest znikome. Dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu łagodnym do umiarkowanego. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, z uwagi na brak doświadczenia ze stosowaniem cerytynibu w tej populacji (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono specjalnego badania farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Na podstawie dostępnych danych można stwierdzić, że cerytynib jest wydalany głównie przez wątrobę. Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania cerytynibu u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Z ograniczonych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności cerytynibu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie wynika konieczność dostosowania dawki u tych osób (patrz punkt 5.2). Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów w wieku powyżej 85 lat. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności cerytynibu u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Zykadia jest przeznaczony do podania doustnego. Kapsułki należy przyjmować doustnie, raz na dobę, o tej samej porze każdego dnia. Należy je połykać w całości popijając wodą i nie należy ich żuć ani kruszyć. Kapsułki należy przyjmować na czczo i nie należy spożywać żadnego pokarmu na dwie godziny przed i jedną godzinę po zażyciu dawki leku (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hepatotoksyczność W badaniach klinicznych przypadki hepatotoksyczności występowały u 1,1% pacjentów otrzymujących cerytynib. Wzrost aktywności AlAT do stopnia 3. lub 4. obserwowano u 25% pacjentów. W większości przypadków wystarczającym działaniem było wstrzymanie podawania leku i (lub) zmniejszenie dawki. Niewiele zdarzeń wymagało przerwania leczenia. Należy monitorować stan pacjentów wykonując badania laboratoryjne wątroby (w tym oznaczenie AlAT, AspAT i bilirubiny całkowitej) przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tygodnie w pierwszych trzech miesiącach leczenia, a następnie co miesiąc. U pacjentów, u których dojdzie do zwiększenia aktywności aminotransferaz, należy wprowadzić częstsze monitorowanie aktywności aminotransferaz wątrobowych i bilirubiny całkowitej, w zależności od wskazań klinicznych (patrz punkt 4.2 i 4.8).

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Cerytynib nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z zaburzeniami wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkty 4.2 i 4.8). Śródmiąższowa choroba płuc/Zapalenie płuc W badaniach klinicznych obserwowano ciężkie, zagrażające życiu lub śmiertelne przypadki choroby śródmiąższowej płuc (ILD)/apalenia płuc u pacjentów leczonych cerytynibem. W większości tych ciężkich/zagrażających życiu przypadków przerwanie leczenia spowodowało poprawę lub ustąpienie objawów. Należy monitorować stan pacjentów w celu wykrycia objawów płucnych wskazujących na zapalenie płuc. Należy wykluczyć inne potencjalne przyczyny zapalenia płuc, a u pacjentów z rozpoznaniem zapalenia płuc związanego z leczeniem, stosowanie produktu leczniczego Zykadia należy przerwać na stałe (patrz punkt 4.2 i 4.8). Wydłużenie odstępu QT W badaniach klinicznych, u pacjentów leczonych cerytynibem obserwowano wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.8 i 5.2), mogące powodować zwiększone ryzyko tachyarytmii komorowych (np.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

torsade de pointes ) lub nagłego zgonu. Należy unikać stosowania produktu leczniczego Zykadia u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego QT. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć korzyści i możliwe ryzyko związane ze stosowaniem cerytynibu u pacjentów ze współistniejącą bradykardią (częstość akcji serca poniżej 60 uderzeń na minutę [bpm]), pacjentów z wydłużeniem QTc w wywiadzie lub skłonnością do wydłużenia QTc, pacjentów przyjmujących leki antyarytmiczne lub inne produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT oraz u pacjentów z istotną współistniejącą chorobą serca i (lub) zaburzeniami elektrolitów. Zaleca się okresowe monitorowanie stanu pacjenta badaniem EKG oraz okresową kontrolę stężenia elektrolitów (np. potasu) u tych pacjentów. W przypadku wystąpienia wymiotów, biegunki, odwodnienia lub zaburzeń czynności nerek, należy skorygować stężenie elektrolitów, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których dojdzie do wydłużenia QTc >500 ms lub zmiany o >60 ms względem wartości początkowych i tachykardii typu torsade de pointes lub polimorficznej tachykardii komorowej bądź przedmiotowych lub podmiotowych objawów poważnej niemiarowości należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Zykadia na stałe. U pacjentów, u których dojdzie do wydłużenia QTc >500 ms w co najmniej dwóch oddzielnych badaniach EKG należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Zykadia do czasu powrotu do wartości początkowych lub do uzyskania QTc ≤480 ms, a następnie wznowić leczenie dawką zmniejszoną o jeden stopień (patrz punkt 4.2, 4.8 i 5.2). Bradykardia U 21 z 925 (2,3%) pacjentów leczonych cerytynibem w badaniach klinicznych obserwowano bezobjawowe przypadki bradykardii (częstość akcji serca poniżej 60 bpm). O ile to możliwe, należy unikać stosowania produktu leczniczego Zykadia jednocześnie z innymi lekami, o których wiadomo, że wywołują bradykardię (np.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

lekami beta-adrenolitycznymi, niedihydropirydynowymi blokerami kanału wapniowego, klonidyną i digoksyną). Należy regularnie kontrolować częstość akcji serca i ciśnienie krwi. W przypadku objawów bradykardii niestanowiącej zagrożenia życia, należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Zykadia do chwili uzyskania bradykardii bezobjawowej lub do czasu, gdy częstość akcji serca wyniesie 60 bpm lub więcej, należy dokonać oceny jednocześnie stosowanych produktów leczniczych i w razie konieczności dostosować dawkę produktu leczniczego Zykadia. W przypadku bradykardii stanowiącej zagrożenie życia, produkt leczniczy Zykadia należy na trwałe odstawić, jeśli nie ustalono, który z jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych mógł powodować bradykardię; jeśli, jednak, występowanie bradykardii ma związek z jednocześnie przyjmowanym produktem leczniczym, o którym wiadomo, że wywołuje bradykardię lub niedociśnienie, podawanie produktu leczniczego Zykadia należy wstrzymać do uzyskania bradykardii bezobjawowej lub do czasu, gdy częstość akcji serca będzie wynosiła 60 bpm lub więcej.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli istnieje możliwość przerwania leczenia lub zmodyfikowania dawki jednocześnie stosowanego leku, leczenie produktem leczniczym Zykadia należy wznowić w dawce zmniejszonej o dwa stopnie po powrocie do bradykardii bezobjawowej lub gdy częstość akcji serca wróci do wartości co najmniej 60 bpm, monitorując często stan pacjenta (patrz punkt 4.2 i 4.8). Toksyczne działania na układ pokarmowy W badaniach klinicznych z cerytynibem bardzo często zgłaszano występowanie biegunki, nudności i wymiotów; zdarzenia stopnia 3.-4. obejmujące biegunkę, nudności lub wymioty były zgłaszane u 12,5% pacjentów. Należy monitorować stan pacjentów i wdrożyć standardowe postępowanie, w tym podawanie leków przeciwbiegunkowych, przeciwwymiotnych lub uzupełnianie płynów, w zależności od wskazań klinicznych. W razie konieczności należy przerwać podawanie produktu leczniczego Zykadia lub zmniejszyć jego dawkę (patrz punkt 4.2 i 4.8).

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli podczas leczenia wystąpią wymioty, pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, ale kontynuować leczenie przyjmując kolejną zaplanowaną dawkę produktu leczniczego. Hiperglikemia Przypadki hiperglikemii (wszystkich stopni) były zgłaszane u mniej niż 10% pacjentów leczonych cerytynibem w badaniach klinicznych; hiperglikemię stopnia 3.-4. zgłaszano u 5,4% pacjentów. Ryzyko wystąpienia hiperglikemii było większe u pacjentów z cukrzycą i (lub) u pacjentów stosujących jednocześnie steroidy. Należy kontrolować glikemię na czczo przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Zykadia, a następnie okresowo, według wskazań klinicznych. Należy rozpocząć lub zoptymalizować leczenie lekami hipoglikemizującymi według wskazań (patrz punkt 4.2 i 4.8). Wzrost aktywności lipazy i (lub) amylazy U pacjentów leczonych cerytynibem w badaniach klinicznych wystąpił wzrost aktywności lipazy i (lub) amylazy.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia wzrostu aktywności lipazy i amylazy przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Zykadia, a następnie okresowo, w zależności od wskazań klinicznych (patrz punkt 4.2 i 4.8). U pacjentów leczonych cerytynibem zgłaszano przypadki zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Substancje mogące zwiększać stężenie cerytynibu w osoczu U osób zdrowych jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 450 mg cerytynibu z ketokonazolem (w dawce 200 mg dwa razy na dobę przez 14 dni), silnym inhibitorem CYP3A/P-gp, spowodowało 2,9-krotny i 1,2-krotny wzrost wartości odpowiednio AUC inf i C max cerytynibu w porównaniu do sytuacji, gdy cerytynib był stosowany w monoterapii. Na podstawie symulacji przewidywano, że w stanie stacjonarnym AUC cerytynibu w zmniejszonych dawkach po jednoczesnym podawaniu z ketokonazolem w dawce 200 mg dwa razy na dobę przez 14 dni jest podobne, jak AUC cerytynibu w stanie stacjonarnym, podawanego w monoterapii. Jeśli jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A (w tym między innymi rytonawiru, sakwinawiru, telitromycyny, ketokonazolu, itrakonazolu, worykonazolu, posakonazolu i nefazodonu), jest nieuniknione, należy zmniejszyć dawkę cerytynibu o około jedną trzecią, zaokrąglając do najbliższej wielokrotności dawki 150 mg.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Po zakończeniu podawania silnego inhibitora CYP3A należy wznowić leczenie cerytynibem w dawce stosowanej przed rozpoczęciem podawania silnego inhibitora CYP3A. Na podstawie danych z badań in vitro można stwierdzić, że cerytynib jest substratem transportera pompy lekowej glikoproteiny P (P-gp). W przypadku podawania cerytynibu z produktami leczniczymi hamującymi P-gp, istnieje prawdopodobieństwo zwiększenia stężenia cerytynibu. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów P-gp i uważnie monitorować pacjenta w celu wykrycia działań niepożądanych. Substancje mogące zmniejszać stężenie cerytynibu w osoczu U osób zdrowych jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 750 mg cerytynibu z ryfampicyną (w dawce 600 mg na dobę przez 14 dni), silnym induktorem CYP3A/P-gp spowodowało zmniejszenie AUC inf i C max cerytynibu odpowiednio o 70% i 44% w porównaniu do sytuacji, gdy cerytynib był stosowany w monoterapii.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie cerytynibu z silnymi induktorami CYP3A/P-gp zmniejsza stężenie cerytynibu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A; odnosi się to między innymi do: karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfabutyny, ryfampicyny oraz ziela dziurawca ( Hypericum perforatum ). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania induktorów P-gp. Cerytynib wykazuje rozpuszczalność zależną od pH, a w warunkach in vitro , gdy pH wzrasta, staje się słabo rozpuszczalny. Leki zmniejszające stężenie kwasu (np. inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H 2 , leki zobojętniające kwas żołądkowy) mogą zmieniać rozpuszczalność cerytynibu i zmniejszać jego biodostępność. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki cerytynibu w wysokości 750 mg z inhibitorem pompy protonowej (esomeprazolem) w dawce 40 mg na dobę podawanym przez 6 dni na czczo zdrowym uczestnikom badania spowodowało zmniejszenie AUC cerytynibu o 76% i C max o 79%.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Nie przeprowadzono specjalnego badania nad wpływem środków zmniejszających stężenie kwasu żołądkowego na biodostępność cerytynibu w stanie stacjonarnym. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami pompy protonowej, ponieważ ekspozycja na cerytynib może być zmniejszona. Nie ma danych dotyczących jednoczesnego stosowania z antagonistami receptora H 2 oraz z lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy. Jednak ryzyko klinicznie istotnego zmniejszenia biodostępności cerytynibu podczas jednoczesnego stosowania antagonistów receptora H 2 jest prawdopodobnie mniejsze , jeśli podawane są 10 godzin przed oraz 2 godziny po podaniu dawki cerytynibu oraz w przypadku podania leków zobojętniających kwas żołądkowy 2 godziny przed oraz 2 godziny po podaniu dawki cerytynibu . Substancje, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem cerytynibu Dane in vitro wskazują, że cerytynib kompetycyjnie hamuje metabolizm substratu CYP3A, midazolamu oraz substratu CYP2C9, diklofenaku.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Obserwowano również zależne od czasu hamowanie CYP3A. Wartość C max cerytynibu w stanie stacjonarnym w zalecanej dawce klinicznej 750 mg na dobę może przekroczyć wartości Ki dla CYP3A i CYP2C9, z czego wynika, że cerytynib może hamować klirens innych produktów leczniczych metabolizowanych przez te enzymy w klinicznie istotnych stężeniach. Może zajść potrzeba zmniejszenia dawki jednocześnie stosowanych produktów leczniczych metabolizowanych głównie za pośrednictwem CYP3A i CYP2C9. Należy unikać jednoczesnego podawania cerytynibu z substratami CYP3A, o których wiadomo, że mają wąskie indeksy terapeutyczne (np. astemizolem, cisaprydem, cyklosporyną, ergotaminą, fentanylem, pimozydem, chinidyną, takrolimusem, alfentanylem i syrolimusem) oraz substratami CYP2C9, o których wiadomo, że mają wąski indeks terapeutyczny (np. fenytoiną i warfaryną). Dane in vitro wskazują, że cerytynib hamuje także CYP2A6 i CYP2E1 w klinicznie istotnych stężeniach.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Dlatego cerytynib może zwiększać osoczowe stężenia jednocześnie podawanych produktów leczniczych, metabolizowanych głównie przez te enzymy. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania substratów CYP2A6 i CYP2E1 oraz uważnie monitorować pacjenta w celu wykrycia działań niepożądanych. Nie można całkowicie wykluczyć ryzyka indukcji innych enzymów regulowanych przez PXR, oprócz CYP3A4. Skuteczność stosowanych jednocześnie doustnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona. Substancje będące substratami białek nośników Według danych in vitro cerytynib nie hamuje działania nośnika pompy lekowej przez szczytową część błony komórkowej MRP2, nośników wychwytu wątrobowego OATP1B1 lub OATP1B3, nerkowych nośników wychwytu anionów organicznych OAT1 i OAT3 lub nośników wychwytu kationów organicznych OCT1 lub OCT2 w klinicznie istotnych stężeniach.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Z tego względu wystąpienie klinicznie istotnych interakcji typu lek-lek w wyniku zahamowania przez cerytynib substratów dla tych nośników jest mało prawdopodobne. Na podstawie danych z badań in vitro przewiduje się, że cerytynib będzie hamował P-gp i BCRP w jelicie, w klinicznie istotnych stężeniach. Z tego względu, cerytynib może potencjalnie zwiększać osoczowe stężenia jednocześnie stosowanych produktów leczniczych transportowanych przez te białka. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania substratów BCRP (np. rozuwastatyny, topotekanu, sulfasalazyny) i substratów P-gp (digoksyny, dabigatranu, kolchicyny, prawastatyny) oraz uważnie monitorować działania niepożądane. Interakcje farmakodynamiczne W badaniach klinicznych obserwowano wydłużenie odstępu QT po zastosowaniu cerytynibu.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Dlatego należy zachować ostrożność stosując cerytynib u pacjentów, u których występuje lub może wystąpić wydłużenie odstępu QT, w tym u pacjentów przyjmujących antyarytmiczne produkty lecznicze klasy I takie jak (np. chinidyna, prokainamid, dyzopiramid) lub antyarytmiczne produkty lecznicze klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid) lub inne produkty lecznicze mogące powodować wydłużenie odstępu QT takie jak astemizol, domperydon, droperydol, chlorochina, halofantryna, klarytromycyna, haloperydol, metadon, cisapryd i moksyfloksacyna. Wskazane jest monitorowanie odstępu QT w przypadku leczenia skojarzonego tymi produktami leczniczymi (patrz punkt 4.2 i 4.4). Interakcje z jedzeniem/piciem Biodostępność cerytynibu wzrasta w sytuacji jednoczesnego spożywania pokarmu w zależności od zawartości tłuszczu w posiłku (patrz punkt 5.2). Cerytynib należy przyjmować na czczo.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Nie należy spożywać żadnych pokarmów przez co najmniej dwie godziny przed i jedną godzinę po zażyciu dawki leku. Należy pouczyć pacjentów, by unikali spożywania grejpfruta i soku grejpfrutowego, ponieważ mogą one hamować CYP3A w ścianie jelita i zwiększyć biodostępność cerytynibu.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie przyjmowania produktu leczniczego Zykadia i do 3 miesięcy po okresie leczenia (patrz punkt 4.5). Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania cerytynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Produktu Zykadia nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania cerytynibu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy cerytynib/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/niemowlęcia. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Zykadia biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Potencjalne ryzyko niepłodności u mężczyzn i kobiet pod wpływem produktu leczniczego Zykadia nie jest znane (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zykadia wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zachować ostrożność prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny podczas leczenia, ponieważ u pacjentów może wystąpić uczucie zmęczenia lub zaburzenia widzenia.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Opisane poniżej działania niepożądane dotyczą ekspozycji na produkt Zykadia 925 pacjentów z ALK- dodatnim zaawansowanym NDRP leczonych początkową dawką 750 mg przyjmowaną doustnie raz na dobę w siedmiu badaniach klinicznych, w tym dwóch randomizowanych badaniach klinicznych III fazy kontrolowanych substancją czynną (badania A2301 i A2302). Mediana czasu trwania ekspozycji na produkt leczniczy Zykadia wyniosła 44,9 tygodnia (zakres: 0,1 do 200,1 tygodni). Działania niepożądane leku o częstości występowania ≥10% obejmowały biegunkę, nudności, wymioty, uczucie zmęczenia, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wątroby, ból w jamie brzusznej, zmniejszony apetyt, zmniejszenie masy ciała, zaparcie, wzrost stężenia kreatyniny we krwi, wysypkę, niedokrwistość i zaburzenia przełyku.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane stopnia 3-4 występujące z częstością ≥5% obejmowały nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wątroby, uczucie zmęczenia, wymioty, hiperglikemię, nudności i biegunkę. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 przedstawia działania niepożądane z uwzględnieniem częstości ich występowania, zgłaszane u pacjentów leczonych początkową dawką 750 mg produktu leczniczego Zykadia (n=925) w siedmiu badaniach klinicznych. Działania niepożądane zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W obrębie każdego układu działania niepożądane wymieniono według częstości występowania, poczynając od działań najczęstszych. Ponadto, przy każdym działaniu niepożądanym zaznaczono kategorię częstości występowania zgodnie z następującą konwencją (CIOMS III): bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Tabela 2 Działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym Zykadia w dawce 750 mg

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Terminologia zalecana	Zykadia n=925%	Częstość występowania
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość	15,2	Bardzo często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	39,5	Bardzo często
Hiperglikemia	9,4	Często
Hipofosfatemia	5,3	Często
Zaburzenia oka
Zaburzenia widzeniaa	7,0	Często
Zaburzenia serca
Zapalenie osierdziab	5,8	Często
Bradykardiac	2,3	Często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Zapalenie płucd	2,1	Często

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	82,1	Bardzo często
Nudności	74,7	Bardzo często
Wymioty	63,2	Bardzo często
Ból w jamie brzuszneje	46,1	Bardzo często
Zaparcie	24,0	Bardzo często
Zaburzenia przełykuf	14,1	Bardzo często
Zapalenie trzustki	0,5	Niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieprawidłowe wyniki próbczynnościowych wątrobyg	2,2	Często
Hepatotoksycznośćh	1,1	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypkai	19,6	Bardzo często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niewydolność nerekj	1,8	Często
Zaburzenia czynności nerekk	1,0	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Uczucie zmęczenial	48,4	Bardzo często
Badania diagnostyczne
Nieprawidłowe wyniki badańlaboratoryjnych wątrobym	60,5	Bardzo często
Zmniejszenie masy ciała	27,6	Bardzo często
Wzrost stężenia kreatyniny we krwi	22,1	Bardzo często
Wydłużenie odstępu QT w badaniuelektrokardiograficznym	9.7	Często
Wzrost aktywności lipazy	4,8	Często
Wzrost aktywności amylazy	7,0	Często
Obejmuje przypadki zgłaszane w obrębie grup objawów:a Zaburzenia widzenia (upośledzenie widzenia, nieostre widzenie, błyski, zmętnienia w ciele szklistym, zmniejszenie ostrości widzenia, zaburzenia akomodacji, starczowzroczność)b Zapalenie osierdzia (wysięk osierdziowy, zapalenie osierdzia)c Bradykardia (bradykardia, bradykardia zatokowa)d Zapalenie płuc (choroba śródmiąższowa płuc, zapalenie płuc)e Ból w jamie brzusznej (ból w jamie brzusznej, ból w nadbrzuszu, dyskomfort w jamie brzusznej, dyskomfort w nadbrzuszu)f Zaburzenia przełyku (niestrawność, choroba refluksowa przełyku, dysfagia)g Nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby (nieprawidłowa czynność wątroby, hiperbilirubinemia)h Hepatotoksyczność (polekowe uszkodzenie wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby, hepatotoksyczność)i Wysypka (wysypka, trądzikopodobne zapalenie skóry, wysypka grudkowo-plamkowa)j Niewydolność nerek (ostre uszkodzenie nerek, niewydolność nerek)k Zaburzenia czynności nerek (azotemia, zaburzenia czynności nerek)l Uczucie zmęczenia (uczucie zmęczenia, osłabienie)m Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wątroby (zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, nieprawidłowe wyniki próbczynnościowych wątroby, zwiększenie wyników prób czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej)

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat ) W siedmiu badaniach klinicznych wiek 168 z 925 pacjentów (18,2%) leczonych produktem leczniczym Zykadia wynosił co najmniej 65 lat. Profil bezpieczeństwa u pacjentów w wieku 65 lat i starszych był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów w wieku poniżej 65 lat (patrz punkt 4.2). Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku powyżej 85 lat. Hepatotoksyczność W badaniach klinicznych z cerytynibem u mniej niż 1% pacjentów obserwowano jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT przekraczające 3-krotność GGN oraz zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej powyżej 2-krotności GGN przy braku zwiększonej aktywności fosfatazy alkalicznej. Zwiększenie aktywności AlAT do stopnia 3. lub 4. obserwowano u 25% pacjentów otrzymujących cerytynib. Postępowanie w przypadku objawów hepatotoksyczności obejmowało przerwanie podawania leku lub zmniejszenie dawki u 40,6% pacjentów.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych z cerytynibem u 1% pacjentów było konieczne trwałe przerwanie leczenia (patrz punkt 4.4). Cerytynib nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Przed rozpoczęciem leczenia cerytynibem, co 2 tygodnie przez pierwszy miesiąc leczenia, a następnie co miesiąc należy wykonywać badania laboratoryjne wątroby, w tym oznaczenie AlAT, AspAT i bilirubiny całkowitej, a ich częstość należy zwiększyć, jeśli dojdzie do wzrostu tych parametrów do stopnia 2., 3. lub 4. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych wątroby i postępować zgodnie z zaleceniami podanymi w punkcie 4.2 i 4.4. Działania na układ pokarmowy Najczęściej zgłaszanymi działaniami na układ pokarmowy były nudności, biegunka i wymioty. Biegunkę, nudności lub wymioty stopnia 3. lub 4. zgłaszano u 12,5% pacjentów.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Zdarzenia w obrębie układu pokarmowego leczono głównie przez jednoczesne podanie odpowiednich produktów leczniczych, w tym leków przeciwwymiotnych/przeciwbiegunkowych (u 81,0% pacjentów) i (lub) przez zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia (u 32,2% pacjentów). Zdarzenia w obrębie układu pokarmowego były przyczyną zakończenia leczenia u 0,9% pacjentów. Należy zastosować postępowanie zalecane w punkcie 4.2 i 4.4. Wydłużenie odstępu QT U pacjentów leczonych cerytynibem obserwowano wydłużenie odstępu QTc. W siedmiu badaniach klinicznych, u 9,7% pacjentów leczonych cerytynibem wystąpiły zdarzenia polegające na wydłużeniu odstępu QT (dowolnego stopnia), w tym zdarzenia stopnia 3. lub 4., które wystąpiły u 2,1% pacjentów. Zdarzenia te powodowały konieczność zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia u 2,1% pacjentów i były przyczyną odstawienia leku u 0,2% pacjentów.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Leczenie cerytynibem nie jest zalecane u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego QT lub u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc (patrz punkt 4.4 i 4.5). Należy zachować szczególną ostrożność podając cerytynib pacjentom podlegającym zwiększonemu ryzyku wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes podczas leczenia produktem leczniczym powodującym wydłużenie QTc. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia wydłużenia odstępu QT i postępować zgodnie z zaleceniami podanymi w punkcie 4.2 i 4.4. Bradykardia We wszystkich siedmiu badaniach klinicznych zdarzenia dotyczące bradykardii i (lub) bradykardii zatokowej (wszystkie stopnia 1) (częstość akcji serca poniżej 60 bpm) były zgłaszane u 2,3% pacjentów. Te zdarzenia powodowały konieczność zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia u 0,2% pacjentów. Żadne z tych zdarzeń nie doprowadziło do zakończenia leczenia cerytynibem.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Należy dokonać starannej oceny jednoczesnego stosowania produktów leczniczych związanych z występowaniem bradykardii. U pacjentów z objawami bradykardii należy wdrożyć postępowanie zalecane w punkcie 4.2 i 4.4. Śródmiąższowa choroba płuc/Zapalenie płuc U pacjentów leczonych cerytynibem obserwowano ciężkie, zagrażające życiu lub śmiertelne przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ang. interstitial lung disease, ILD)/zapalenia płuc. We wszystkich siedmiu badaniach klinicznych ILD/zapalenie płuc dowolnego stopnia zgłaszano u 2,1% pacjentów leczonych cerytynibem, a zdarzenia stopnia 3. lub 4. zgłaszano u 1,2% pacjentów. Zdarzenia te wymagały zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia u 1,1% pacjentów i były przyczyną zakończenia stosowania leku u 0,9% pacjentów. Pacjenci z objawami płucnymi wskazującymi na ILD/zapalenie płuc powinni być monitorowani. Należy wykluczyć inne potencjalne przyczyny ILD/zapalenia płuc (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Hiperglikemia Hiperglikemię (wszystkich stopni) zgłaszano u 9,4% pacjentów leczonych cerytynibem w siedmiu badaniach klinicznych; zdarzenia stopnia 3. lub 4. zgłaszano u 5,4% pacjentów. Zdarzenia te powodowały konieczność zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia u 1,4% pacjentów i były przyczyną zakończenia leczenia u 0,1% pacjentów. Ryzyko hiperglikemii było większe u pacjentów z cukrzycą i (lub) jednocześnie stosujących steroidy. Przed rozpoczęciem leczenia cerytynibem, a następnie okresowo, w zależności od wskazań klinicznych konieczne jest monitorowanie glikemii na czczo. Jeśli wystąpią wskazania, należy rozpocząć lub zoptymalizować podawanie leków hipoglikemizujących (patrz punkt 4.2 i 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma zgłoszeń o przypadkach przedawkowania u ludzi. We wszystkich przypadkach przedawkowania należy rozpocząć ogólne postępowanie wspomagające.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, kod ATC: L01XE28. Mechanizm działania Cerytynib jest doustnym, wysoce selektywnym i silnym inhibitorem ALK. Cerytynib hamuje autofosforylację ALK, fosforylację białek sygnałowych położonych niżej w kaskadzie sygnałowej, przebiegającą za pośrednictwem ALK oraz proliferację zależnych od ALK komórek rakowych zarówno in vitro , jak i in vivo . Translokacja ALK determinuje ekspresję powstałych w jej wyniku białek fuzyjnych i w konsekwencji aberrację szlaku sygnałowego ALK w NDRP. W większości przypadków NDRP partnerem dla ALK w translokacji jest białko EML4; w jej wyniku powstaje białko fuzyjne EML4-ALK zawierające domenę kinazy proteinowej ALK połączoną z N-terminalną częścią EML4. Wykazano skuteczność cerytynibu przeciwko aktywności EML4-ALK w linii komórkowej NDRP (H2228), powodującą zahamowanie proliferacji komórek in vitro oraz regresję guzów w obcogatunkowych przeszczepach z komórek H2228 u myszy i szczurów.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Wcześniej nieleczony ALK-dodatni zaawansowany NDRP – randomizowane badanie III fazy A2301 (ASCEND-4) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Zykadia w leczeniu pacjentów z zaawansowanym ALK-dodatnim NDRP, którzy wcześniej nie otrzymywali systemowego leczenia przeciwnowotworowego (w tym inhibitorem ALK) poza terapią neoadjuwantową lub adjuwantową wykazano w wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu III fazy A2301 o zasięgu globalnym. Ogółem 376 pacjentów przydzielono losowo w proporcji 1:1 do grup badawczych (dobór warstwowy w zależności od stanu sprawności wg Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), wcześniejszej chemioterapii adjuwantowej/neoadjuwantowej oraz obecności/braku przerzutu do mózgu w fazie przesiewowej) otrzymujących cerytynib (w dawce 750 mg na dobę, na czczo) lub chemioterapię (wybraną przez badacza - pemetreksed [w dawce 500 mg/m 2 pc.] w skojarzeniu z cisplatyną [w dawce 75 mg/m 2 pc.] lub karboplatyną [AUC 5-6], podawaną co 21 dni).

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po zakończeniu 4 cykli chemioterapii (indukcja) pacjenci bez progresji choroby otrzymywali następnie pemetreksed (w dawce 500 mg/m 2 pc.) w ramach jednolekowego leczenia podtrzymującego co 21 dni. Grupa przyjmująca cerytynib liczyła stu osiemdziesięciu dziewięciu (189) pacjentów, a do grupy przyjmującej chemioterapię przydzielono losowo stu osiemdziesięciu siedmiu (187) pacjentów. Mediana wieku wyniosła 54 lata (zakres 22 do 81 lat); 78,5% pacjentów było młodszych niż 65 lat. Łącznie 57,4% pacjentów stanowiły kobiety. Pięćdziesiąt trzy i siedem dziesiątych procent (53,7%) badanej populacji należało do rasy kaukaskiej, 42% do rasy żółtej, 1,6% do razy czarnej, a 2,6% do innych ras. Większość pacjentów chorowała na gruczolakoraka (96,5%) i nigdy nie paliła tytoniu lub paliła go w przeszłości (92%). Stan sprawności w skali ECOG wyniósł 0/1/2 u 37%/56,4%/6,4% pacjentów, a 32,2% pacjentów przed rozpoczęciem udziału w badaniu miało przerzut do mózgu.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pięćdziesiąt dziewięć i pięć dziesiątych procent (59,5%) pacjentów z przerzutem do mózgu przed rozpoczęciem udziału w badaniu nie otrzymywało wcześniej radioterapii w obrębie mózgu. Pacjenci z objawowymi przerzutami do OUN (ośrodkowego układu nerwowego), którzy byli niestabilni neurologicznie lub wymagali coraz większych dawek steroidów w okresie 2 tygodni poprzedzających fazę przesiewu w celu opanowania objawów ze strony OUN byli wykluczeni z badania. Pacjenci mogli kontynuować przydzielone leczenie poza początkową progresję w przypadku utrzymywania się korzyści klinicznych w ocenie badacza. Pacjenci losowo przydzieleni do grupy leczonej chemioterapią mogli przejść do grupy przyjmującej cerytynib po stwierdzeniu progresji choroby przez zaślepioną niezależną komisję (ang. BIRC, Blinded Independent Review Committee) na podstawie kryteriów RECIST.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stu pięciu (105) pacjentów spośród 145 (72,4%), u których przerwano leczenie w grupie chemioterapii, przyjmowało następnie inhibitor ALK jako pierwsze leczenie przeciwnowotworowe. W tej grupie pacjentów, 81 przyjmowało cerytynib. Mediana czasu trwania obserwacji wyniosła 19,7 miesiąca (od randomizacji do daty zakończenia zbierania danych). W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy cel, wykazując statystycznie istotną poprawę przeżycia bez progresji choroby (PFS) wg BIRC (patrz Tabela 3 i Rycina 1). Korzystny wpływ cerytynibu na PFS był zgodny z oceną badacza oraz spójny w ramach różnych podgrup, m.in. ze względu na wiek, płeć, rasę, palenie tytoniu, stopień sprawności w skali ECOG i obciążenie chorobą. Dane dotyczące przeżycia całkowitego (OS) nie były gotowe, ponieważ obejmowały 107 zgonów, co stanowiło około 42,3% zdarzeń wymaganych do przeprowadzenia ostatecznej analizy OS.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane dotyczące skuteczności w badaniu A2301 podsumowano w Tabeli 3, a na Rycinach 1 i 2 przedstawiono krzywe Kaplana-Meiera odpowiednio dla PFS i OS. Tabela 3 ASCEND-4 (Badanie A2301) - Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z nieleczonym wcześniej ALK-dodatnim zaawansowanym NDRP

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Cerytynib (n=189)	Chemioterapia (n=187)
Przeżycie bez progresji choroby (wg BIRC)
Liczba zdarzeń, n (%)	89 (47,1)	113 (60,4)
Mediana, miesiąced (95% CI)	16,6 (12,6; 27,2)	8,1 (5,8; 11,1)
HR (95% CI)a	0,55 (0,42; 0,73)
Wartość pb	<0,001
Przeżycie całkowitec
Liczba zdarzeń, n (%)	48 (25,4)	59 (31,6)
Mediana, miesiąced (95% CI)	NE (29,3; NE)	26,2 (22,8; NE)
Odsetek OS po 24 miesiącachd, % (95% CI)	70,6 (62,2; 77,5)	58,2 (47,6; 67,5)
HR (95% CI)a	0,73 (0,50; 1,08)
Wartość pb	0,056
Odpowiedź guza (wg BIRC)
Całkowity wskaźnik odpowiedzi (95% CI)	72,5% (65,5; 78,7)	26,7% (20,5; 33,7)
Czas trwania odpowiedzi (wg BIRC)
Liczba pacjentów z odpowiedzią	137	50
Mediana, miesiąced (95% CI)	23,9 (16,6; NE)	11,1 (7,8; 16,4)
Odsetek braku zdarzeń po 18 miesiącachd, % (95% CI)	59 (49,3; 67,4)	30,4 (14,1; 48,6)
HR=współczynnik ryzyka; CI=przedział ufności; BIRC=zaślepiona niezależna komisja;NE=niemożliwe do oszacowaniaa Na podstawie modeli proporcjonalnego hazardu Coxa ze stratyfikacją.b Na podstawie logarytmicznego testu rang ze stratyfikacją.c W analizie OS nie uwzględniono wpływu zmiany grup.d Oszacowane przy użyciu metody Kaplana-Meiera.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 ASCEND-4 (Badanie A2301) – Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia bez progresji choroby wg BIRC Współczynnik ryzyka = 0,55 95% CI (0,42; 0,73) Mediany Kaplana-Meiera (95% CI) (Miesiące) cerytynib 750 mg: 16,6 (12,6; 27,2) Chemioterapia: 8,1 (5,8; 11,1) Wartość p w teście log-rank = <0,001 Czas ucięcia danych cerytynib 750 mg (n/N = 89/189) Chemioterapia (n/N = 113/187)

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo (%) braku zdarzeń 100 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 Czas (Miesiące)

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

14 16 18 20 22

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

14 16 18 20 22

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów nadal narażonych na ryzyko
Czas (Miesiące)	0	2	4	6	8	10	12	14	16	18	20	22	24	26	28	30	32	34
cerytynib 750 mg	189	155	139	125	116	105	98	76	59	43	32	23	16	11	1	1	1	0
Chemioterapia	187	136	114	82	71	60	53	35	24	16	11	5	3	1	1	0	0	0

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2 ASCEND-4 (Badanie A2301) - wykres Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego wg grupy badawczej

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo (%) braku zdarzeń 100 80 60. Współczynnik ryzyka = 0,73 95% CI (0,50; 1,08) 40. Mediany Kaplana-Meiera (95% CI) (Miesiące) cerytynib 750 mg: NE (29,3, NE) 20. Chemioterapia: 26,2 (22,8, NE) Wartość p w teście log-rank = 0,056 0. Czas ucięcia danych cerytynib 750 mg (n/N = 48/189) Chemioterapia (n/N = 59/187) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 Czas (Miesiące)

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

14 16 18 20 22

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

14 16 18 20 22

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów nadal narażonych na ryzyko
Czas (Miesiące)	0	2	4	6	8	10	12	14	16	18	20	22	24	26	28	30	32	34
cerytynib 750 mg	189	180	175	171	165	155	150	138	103	77	56	39	26	18	6	3	2	0
Chemioterapia	187	172	161	150	146	141	134	124	97	69	49	35	19	10	5	1	0	0

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Co najmniej 80% pacjentów wypełniło kwestionariusze oceny wyników leczenia (skala oceny objawów raka płuca [LCSS], EORTC-QLQ-C30 [C30], EORTC-QLQ-LC13 [LC13] i EQ-5D-5L) w grupie przyjmującej cerytynib i w grupie chemioterapii, co dotyczyło wszystkich kwestionariuszy w większości punktów czasowych w trakcie trwania badania. Cerytynib istotnie wydłużał czas do pogorszenia określonych wcześniej objawów właściwych dla raka płuca będących przedmiotem zainteresowania, czyli kaszlu, bólu i duszności (złożony punkt końcowy LCSS: HR=0,61, 95% CI: 0,41; 0,90, mediana czasu do pogorszenia [TTD] niemożliwa do oszacowania NE [95% CI: 20,9; NE] w grupie cerytynibu w porównaniu z 18,4 miesiąca [13,9; NE] w grupie chemioterapii; LC13: HR=0,48, 95% CI: 0,34; 0,69, mediana TTD 23,6 miesiąca [95% CI: 20,7; NE] w grupie cerytynibu w porównaniu z 12,6 miesiąca [95% CI: 8,9; 14,9] w grupie chemioterapii).

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów przyjmujących cerytynib wykazywano istotną poprawę, w porównaniu z chemioterapią, ogólnej jakości życia i parametrów oceny globalnego stanu zdrowia (LCSS [p<0,001], QLQ-C30 [p<0,001] oraz wskaźnika EQ-5D-5L [p<0,001]). W badaniu A2301 u 44 pacjentów z mierzalnym przerzutem do mózgu przed rozpoczęciem udziału w badaniu i przynajmniej jedną oceną radiologiczną po rozpoczęciu udziału w badaniu (22 pacjentów z grupy przyjmującej cerytynib i 22 pacjentów z grupy przyjmującej chemioterapię) przeprowadzono ocenę odpowiedzi w obrębie czaszki przez neuroradiologia z BIRC na podstawie zmodyfikowanych kryteriów RECIST 1.1 (tj. do 5 zmian w mózgu). Całkowity wskaźnik odpowiedzi (ORR) w obrębie czaszki (OIRR) był wyższy w grupie stosującej cerytynib (72,7%; 95% CI: 49,8; 89,3) w porównaniu z grupą stosującą chemioterapię (27,3%; 95% CI: 10,7; 50,2).

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana PFS w ocenie BIRC według kryteriów RECIST 1.1 była dłuższa w przypadku grupy stosującej cerytynib niż w grupie chemioterapii w obu podgrupach pacjentów z przerzutami do mózgu i bez przerzutów do mózgu. Mediana PFS u pacjentów z przerzutami do mózgu wyniosła 10,7 miesiąca (95% CI: 8,1; 16,4) w porównaniu z 6,7 miesiąca (95% CI: 4,1; 10,6) odpowiednio w grupach cerytynibu i chemioterapii, przy HR=0,70 (95% CI: 0,44; 1,12). Mediana PFS u pacjentów bez przerzutów do mózgu wyniosła 26,3 miesiąca (95% CI: 15,4; 27,7) w porównaniu z 8,3 miesiąca (95% CI: 6,0; 13,7) odpowiednio w grupie cerytynibu i chemioterapii, przy HR=0,48 (95% CI: 0,33; 0,69). Wcześniej leczony ALK-dodatni zaawansowany NDRP – randomizowane badanie III fazy A2303 (ASCEND-5) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Zykadia w leczeniu pacjentów z ALK-dodatnim zaawansowanym NDRP, którzy wcześniej otrzymali leczenie kryzotynibem wykazano w wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu III fazy A2303 o zasięgu globalnym.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analizą objęto łącznie 231 pacjentów z zaawansowanym ALK-dodatnim NDRP leczonych wcześniej kryzotynibem i chemioterapią (jeden lub dwa schematy, w tym terapia dwulekowa oparta na pochodnych platyny). Stu piętnastu (115) pacjentów przydzielono losowo do grupy przyjmującej produkt leczniczy Zykadia, a stu szesnastu (116) pacjentów przydzielono losowo do grupy przyjmującej chemioterapię (pemetreksed lub docetaksel). Siedemdziesięciu trzem (73) pacjentom podawano docetaksel, a 40 pacjentom podawano pemetreksed. W grupie przyjmującej cerytynib leczono 115 pacjentów. Mediana wieku wyniosła 54 lata (zakres: 28 do 84 lat); 77,1% pacjentów było w wieku poniżej 65 lat. Łącznie 55,8% pacjentów stanowiły kobiety. Sześćdziesiąt cztery i pięć dziesiątych procent (64,5%) badanej populacji należało do rasy kaukaskiej, 29,4% do rasy żółtej, 0,4% do rasy czarnej, a 2,6% do innych ras. Większość pacjentów chorowała na gruczolakoraka (97,0%) i nigdy nie paliła tytoniu lub paliła go w przeszłości (96,1%).

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stan sprawności w skali ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) wyniósł 0/1/2 odpowiednio u 46,3%/47,6%/6,1% pacjentów, a u 58,0% pacjentów obecny był przerzut do mózgu przed rozpoczęciem udziału w badaniu. Wszyscy pacjenci przeszli wcześniej leczenie kryzotynibem. Poza jednym pacjentem, wszyscy pozostali zostali wcześniej poddani chemioterapii (w tym terapii dwulekowej opartej na pochodnych platyny) z powodu choroby zaawansowanej; u 11,3% pacjentów w grupie leczonej cerytynibem i 12,1% pacjentów w grupie poddanej chemioterapii zastosowano wcześniej dwa schematy chemioterapii z powodu choroby zaawansowanej. Pacjenci mogli kontynuować przydzielone leczenie po początkowej progresji choroby w przypadku utrzymywania się korzyści klinicznych w ocenie badacza. Pacjenci losowo przydzieleni do grupy chemioterapii mogli przejść do grupy przyjmującej produkt leczniczy Zykadia po stwierdzeniu progresji choroby potwierdzonej przez BIRC na podstawie kryteriów RECIST.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu trwania obserwacji wyniosła 16,5 miesiąca (od randomizacji do zakończenia zbierania danych). W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy cel wykazując statystycznie istotną poprawę PFS wg BIRC przy szacowanej 51% redukcji ryzyka w grupie przyjmującej cerytynib w porównaniu z grupą stosującą chemioterapię (patrz Tabela 4 i Rycina 3). Korzystny wpływ produktu leczniczego Zykadia na PFS był spójny w różnych podgrupach, m.in. ze względu na wiek, płeć, rasę, palenie tytoniu, stan sprawności w skali ECOG i obecność przerzutów do mózgu lub wcześniejszą odpowiedź na leczenie kryzotynibem. Korzystny wpływ na PFS został dalej potwierdzony w ocenie lokalnego badacza oraz analizach ORR i DCR. Dane dotyczące OS nie były gotowe przy 48 (41,7%) zdarzeniach w grupie stosującej cerytynib i 50 (43,1%) zdarzeniach w grupie leczonej chemioterapią, co odpowiadało około 50% zdarzeń wymaganych do ostatecznej analizy OS.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, u 81 pacjentów (69,8%) z grupy leczonej chemioterapią stosowano później produkt leczniczy Zykadia jako pierwsze leczenie przeciwnowotworowe po zakończeniu udziału w badaniu. Dane dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu A2303 podsumowano w Tabeli 4, a na Rycinach 3 i 4 przedstawiono krzywe Kaplana-Meiera odpowiednio dla PFS i OS. Tabela 4 ASCEND-5 (badanie A2303) – Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z wcześniej leczonym ALK-dodatnim przerzutującym/zaawansowanym NDRP

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Cerytynib (n=115)	Chemioterapia (n=116)
Czas trwania okresu obserwacjiMediana (miesiące) (min – maks)	16,5(2,8 – 30,9)
Przeżycie bez progresji choroby (wg BIRC)
Liczba zdarzeń, n (%)	83 (72,2%)	89 (76,7%)
Mediana, miesiące (95% CI)	5,4 (4,1; 6,9)	1,6 (1,4; 2,8)
HR (95% CI)a	0,49 (0,36; 0,67)
Wartość pb	<0,001
Przeżycie całkowitec
Liczba zdarzeń, n (%)	48 (41,7%)	50 (43,1%)
Mediana, miesiące (95% CI)	18,1 (13,4; 23,9)	20,1 (11,9; 25,1)
HR (95% CI)a	1 (0,67; 1,49)
Wartość pb	0,496
Odpowiedzi guza (wg BIRC)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi (95% CI)	39,1% (30,2; 48,7)	6,9% (3; 13,1)
Czas trwania odpowiedzi
Liczba pacjentów z odpowiedzią	45	8
Mediana, miesiąced (95% CI)	6,9 (5,4; 8,9)	8,3 (3,5; NE)
Szacowane prawdopodobieństwo braku zdarzeń po 9 miesiącachd (95% CI)	31,5% (16,7%;47,3%)	45,7% (6,9%; 79,5%)
HR=współczynnik ryzyka; CI=przedział ufności; BIRC=zaślepiona niezależna komisja;NE=niemożliwe do oszacowaniaa Na podstawie modeli proporcjonalnego hazardu Coxa ze stratyfikacją.b Na podstawie logarytmicznego testu rang ze stratyfikacją.c W analizie OS nie uwzględniono potencjalnie mylącego wpływu zmiany grup.d Oszacowane przy użyciu metody Kaplana-Meiera.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 3 ASCEND-5 (badanie A2303) – Wykres Kaplana-Meiera dla przeżycia bez progresji choroby na podstawie oceny BIRC Czas ucięcia danych Cerytynib 750 mg (n/N = 83/115) Chemioterapia (n/N = 89/116) Współczynnik ryzyka = 0,49 95% CI (0,36;0,67) Mediany Kaplana-Meiera (95% CI) (Miesiące) Cerytynib 750 mg: 5,4 (4,1;6,9) Chemioterapia: 1,6 (1,4;2,8) Wartość p w teście log-rank = <0,001

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

100. Prawdopodobieństwo (%) braku zdarzeń 80 60 40 20 0

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas (Miesiące)

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów nadal narażonych na ryzyko
Czas (Miesiące)	0	2	4	6	8	10	12	14	16	18	20	22	24
Cerytynib 750 mg	115	87	68	40	31	18	12	9	4	3	2	1	0
Chemioterapia	116	45	26	12	9	6	2	2	2	0	0	0	0

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 4 ASCEND-5 (badanie A2303) – Wykres Kaplana-Meiera przeżycia całkowitego według grup badawczych Czas ucięcia danych Cerytynib 750 mg (n/N=48/115) Chemioterapia (n/N=50/116) Współczynnik ryzyka = 1,00 95% CI (0,67; 1,49) Mediany Kaplana-Meiera (95% CI) (mies.) Cerytynib 750 mg: 18,1 (13,4;23,9) Chemioterapia: 20,1(11,9; 25,1) Wartość p w teście log-rank = 0,496

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

100. Prawdopodobieństwo (%) braku zdarzeń 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Czas Liczba pacjentów nadal narażonych na ryzyko (miesiące)

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas (mies.)	0	2	4	6	8	10	12	14	16	18	20	22	24	26	28	30
Cerytynib 750mg	115	107	92	83	71	61	52	37	28	23	13	8	2	2	0	0
Chemioterapia	116	109	91	78	66	53	43	39	29	22	17	7	5	2	1	0

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kwestionariusze wyników ocenianych przez pacjentów obejmowały EORTC QLQ C30/LC13, LCSS i EQ-5D-5L. Siedemdziesiąt pięć procent (75%) lub więcej pacjentów w grupach leczonych cerytynibem i chemioterapią wypełniło kwestionariusze LCSS w większości punktów czasowych w czasie trwania badania. Zgłoszono istotną poprawę większości objawów właściwych dla raka płuc w grupie otrzymującej produkt leczniczy Zykadia w porównaniu z chemioterapią (cztery z sześciu wyników dotyczących objawów w skali LCSS i 10 z 12 wyników dotyczących objawów w skali QLQ-LC13). Cerytynib istotnie wydłużał czas do nasilenia objawów właściwych dla raka płuca będących przedmiotem zainteresowania, tj. kaszlu, bólu i duszności (złożony punkt końcowy LCSS: HR=0,40; 95% CI: 0,25; 0,65, mediana czasu do pogorszenia [TTD] 18,0 miesięcy [95% CI: 13,4; NE] w grupie cerytynibu w porównaniu z 4,4 miesiącami [95% CI: 1,6; 8,6] w grupie chemioterapii; LC13: HR=0,34; 95% CI: 0,22; 0,52, mediana TTD 11,1 miesiąca [95% CI: 7,1; 14,2] w grupie cerytynibu w porównaniu z 2,1 miesiąca [95% CI: 1,0; 5,6] w grupie chemioterapii).

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki kwestionariusza EQ-5D wykazały istotną poprawę ogólnego stanu zdrowia w przypadku produktu leczniczego Zykadia w porównaniu z chemioterapią. W badaniu A2303 u 133 pacjentów z przerzutem do mózgu przed rozpoczęciem udziału w badaniu (66 pacjentów z grupy przyjmującej produkt leczniczy Zykadia i 67 pacjentów z grupy leczonej chemioterapią) przeprowadzono ocenę odpowiedzi w obrębie czaszki przez neuroradiologia z BIRC na podstawie zmodyfikowanych kryteriów RECIST 1.1 (tj. do 5 zmian w mózgu). Wśród pacjentów z mierzalnymi przerzutami do mózgu w badaniu początkowym i przynajmniej jednym po rozpoczęciu udziału w badaniu, ORR w obrębie czaszki (OIRR) był wyższy w grupie cerytynibu (35,3%; 95% CI: 14,2; 61,7) w porównaniu z grupą chemioterapii (5%; 95% CI: 0,1; 24,9). Mediana PFS w ocenie BIRC według kryteriów RECIST 1.1 była dłuższa w grupie stosującej cerytynib w porównaniu z chemioterapią w obu podgrupach pacjentów z przerzutami do mózgu i bez przerzutów do mózgu.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana PFS u pacjentów z przerzutami do mózgu wyniosła 4,4 miesiąca (95% CI: 3,4; 6,2) w porównaniu z 1,5 miesiąca (95% CI: 1,3; 1,8) w grupie stosującej odpowiednio cerytynib i chemioterapię przy HR=0,54 (95% CI: 0,36; 0,80). Mediana PFS u pacjentów bez przerzutów do mózgu wyniosła 8,3 miesiąca (95% CI: 4,1; 14) w porównaniu z 2,8 miesiąca (95% CI: 1,4; 4,1) w grupie stosującej odpowiednio cerytynib i chemioterapię przy HR=0,41 (95% CI: 0,24; 0,69). Badania z jedną grupą leczenia X2101 i A2201 Stosowanie produktu leczniczego Zykadia w leczeniu pacjentów z ALK-dodatnim NDRP, wcześniej leczonych inhibitorem ALK było badane w dwóch wieloośrodkowych, otwartych badaniach I/II fazy o zasięgu globalnym, z jedną grupą leczenia (badanie X2101 i badanie A2201). W badaniu X2101 ogółem 246 pacjentów z ALK-dodatnim NDRP otrzymywało produkt leczniczy Zykadia w dawce 750 mg: 163 z nich stosowało wcześniej leczenie inhibitorem ALK, a 83 pacjentów nie otrzymywało wcześniej takiego leczenia.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie 163 pacjentów z ALK-dodatnim NDRP, którzy byli wcześniej leczeni inhibitorem ALK, mediana wieku wyniosła 52 lata (zakres: 24-80 lat); 86,5% było w wieku poniżej 65 lat, a 54% stanowiły kobiety. Większość pacjentów było rasy białej (66,3%) lub żółtej (28,8%). U 93,3% pacjentów występował gruczolakorak i w 96,9% były to albo osoby nigdy niepalące, albo osoby palące w przeszłości. Wszyscy pacjenci byli leczeni przynajmniej jednym schematem leczenia przed włączeniem do badania, a 84,0% otrzymywało dwa lub więcej schematów leczenia. W badaniu A2201 uczestniczyło 140 pacjentów, których wcześniej leczono 1-3 schematami chemioterapii cytotoksycznej, a następnie kryzotynibem i doszło u nich do progresji choroby podczas leczenia kryzotynibem. Mediana wieku wyniosła 51 lat (zakres: 29-80 lat); 87,1% pacjentów było w wieku poniżej 65 lat, a 50% stanowiły kobiety. Większość pacjentów była rasy białej (60,0%) lub żółtej (37,9%). U 92,1% pacjentów występował gruczolakorak.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5 zawiera zestawienie danych dotyczących skuteczności dla obydwóch badań. Ostateczne dane dotyczące przeżycia całkowitego (OS) są przedstawione dla badania A2201. Dane dotyczące przeżycia całkowitego (OS) nie były jeszcze ostateczne w czasie analiz w badaniu X2101. Tabela 5 ALK-dodatni NDRP - przegląd danych dotyczących skuteczności w Badaniach X2101 i A2201

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie X2101 cerytynib 750 mg	Badanie A2201 cerytynib 750 mg
	n=163	n=140
Czas trwania obserwacjiMediana (miesiące) (min. – maks.)	10,2(0,1 – 24,1)	14,1(0,1 – 35,5)
Całkowity wskaźnik odpowiedzi(ORR)
Badacz (95% CI)	56,4% (48,5; 64,2)	40,7% (32,5; 49,3)
BIRC (95% CI)	46,0% (38,2; 54,0)	35,7% (27,8; 44,2)
Czas trwania odpowiedzi (DOR)*
Badacz (miesiące 95% CI)	8,3 (6,8; 9,7)	10,6 (7,4; 14,7)
BIRC (miesiące, 95% CI)	8,8 (6,0; 13,1)	12,9 (9,3; 18,4)
Przeżycie bez progresji choroby(PFS)
Badacz (miesiące, 95% CI)	6,9 (5,6; 8,7)	5,8 (5,4; 7,6)
BIRC (miesiące, 95% CI)	7,0 (5,7; 8,7)	7,4 (5,6; 10,9)
Przeżycie całkowite (OS) (miesiące,95% CI)	16,7 (14,8; NE)	15,6 (13,6; 24,2)
NE = niemożliwy do oszacowaniaBadanie X2101: Odpowiedź oceniana wg kryteriów RECIST 1.0 Badania A2201: Odpowiedź oceniana wg kryteriów RECIST 1.1*Obejmuje tylko pacjentów z potwierdzoną CR, PR

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach X2101 i A2201, przerzuty do mózgu obserwowano odpowiednio u 60,1%, i 71,4% pacjentów. Wartości ORR, DOR oraz PFS (po ocenie zaślepionej niezależnej komisji (BIRC)) u pacjentów z przerzutami do mózgu na początku badania były zgodne z wartościami zgłaszanymi dla populacji całkowitej w tych badaniach. Rozpoznanie histologiczne inne niż gruczolakorak Dostępne informacje dotyczące pacjentów z ALK-dodatnim NDRP i rozpoznaniem histologicznym innym niż gruczolakorak są ograniczone. Osoby w podeszłym wieku Dostępne są ograniczone dane dotyczące skuteczności u pacjentów w podeszłym wieku. Nie ma danych dotyczących skuteczności u pacjentów w wieku powyżej 85 lat. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Zykadia we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w raku płuc (raku drobnokomórkowym i niedrobnokomórkowym) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie cerytynibu w osoczu (C max ) jest osiągane po około 4 do 6 godzinach od doustnego podania leku pacjentom. Na podstawie odsetka metabolitów w kale oszacowano, że wchłanianie po podaniu doustnym wynosi ≥25%. Bezwzględna biodostępność cerytynibu nie została określona. Ekspozycja ogólnoustrojowa na cerytynib wzrasta, gdy lek jest podawany z pokarmem. Wartości AUC inf cerytynibu były o około 58% i 73% większe (wartości C max były o około 43% i 41% większe), gdy lek był podawany odpowiednio z niskotłuszczowym i wysokotłuszczowym posiłkiem. Nie ma precyzyjnych informacji o wpływie pokarmu, gdy pokarm jest spożywany 1 godzinę po podaniu cerytynibu. Po pojedynczym doustnym podaniu cerytynibu pacjentom ekspozycja na cerytynib w osoczu, wyrażona wartościami C max i AUC last , wzrastała proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 50 do 750 mg.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W przeciwieństwie do danych po zastosowaniu pojedynczej dawki leku, jego stężenia przed podaniem dawki (C min ) po wielokrotnym codziennym stosowaniu wydawały się wzrastać w większym stopniu niż proporcjonalnie do dawki. Dystrybucja Wiązanie cerytynibu z białkami osocza ludzkiego in vitro wynosi około 97% i jest niezależne od stężenia, w zakresie stężeń od 50 ng/ml do 10 000 ng/ml. Cerytynib wykazuje także niewielką preferencyjność dystrybucji do krwinek czerwonych w porównaniu z osoczem, przy średnim stosunku stężenia we krwi do stężenia w osoczu in vitro wynoszącym 1,35. Badania in vitro sugerują, że cerytynib jest substratem glikoproteiny P (P-gp), ale nie jest nim dla białka oporności raka piersi (BCRP) lub białka multioporności 2 (MRP2). Ustalono, że wykrywalna bierna przenikalność cerytynibu in vitro była mała. U szczurów cerytynib przenika przez nieuszkodzoną barierę krew-mózg, a stosunek ekspozycji mózgu do ekspozycji krwi (AUC inf ) wynosi około 15%.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie ma danych dotyczących stosunku ekspozycji mózgu do ekspozycji krwi u ludzi. Metabolizm Badania in vitro wykazały, że CYP3A był głównym enzymem odpowiedzialnym za klirens metaboliczny cerytynibu. Po pojedynczym doustnym podaniu cerytynibu znakowanego radioaktywnie w dawce 750 mg, cerytynib był głównym składnikiem krążącym w osoczu krwi człowieka. Łącznie stwierdzono 11 metabolitów krążących w osoczu w małych stężeniach, a średni udział każdego z nich w AUC radioaktywności wynosił ≤2,3%. Główne szlaki przemian metabolicznych zidentyfikowane u osób zdrowych obejmowały monooksygenację, O-dealkilację i N-formylację. Do szlaków wtórnej biotransformacji z udziałem produktów pierwotnych przemian metabolicznych należała glukuronidacja i dehydrogenacja. Obserwowano również przyłączanie grupy tiolowej do O-dealkilowanego cerytynibu.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po podaniu pojedynczych doustnych dawek cerytynibu średnia geometryczna pozornego okresu półtrwania w osoczu w końcowej fazie eliminacji (T ½ ) cerytynibu wahała się od 31 do 41 godzin u pacjentów przyjmujących dawki z zakresu 400 do 750 mg. Podczas codziennego doustnego podawania cerytynibu stan stacjonarny osiągany jest po około 15 dobach i następnie pozostaje stabilny, przy średniej geometrycznej wskaźnika kumulacji wynoszącej 6,2 po 3 tygodniach codziennego podawania. Średnia geometryczna pozornego klirensu (CL/F) cerytynibu była mniejsza w stanie stacjonarnym (33,2 litry/godzinę) po codziennym doustnym przyjmowaniu dawki 750 mg niż po przyjęciu pojedynczej dawki doustnej 750 mg (88,5 litrów/godzinę), co sugeruje, że cerytynib wykazuje farmakokinetykę nieliniową w miarę upływu czasu. Cerytynib i jego metabolity są wydalane głównie z kałem. Średnio 68% doustnej dawki cerytynibu było obecne w kale w postaci niezmienionej.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaledwie 1,3% podanej dawki doustnej było odzyskiwane z moczu. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono specjalnego badania farmakokinetyki z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jednak na podstawie dostępnych danych można stwierdzić, że cerytynib jest wydalany głównie przez wątrobę. Z tego względu zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać stężenie cerytynibu w osoczu. Analiza farmakokinetyki populacyjnej u 140 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej ≤GGN i aktywność AspAT >GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej >1,0 do 1,5 razy GGN i dowolna wartość AspAT) oraz u 832 pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej ≤GGN i aktywność AspAT ≤GGN) wykazała, że ekspozycja na cerytynib była podobna u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i osób z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej nie zaleca się dostosowywania dawki leku u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano farmakokinetyki cerytynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu umiarkowanym do ciężkiego. Cerytynib nie jest zaleceny u tych pacjentów (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono specjalnego badania farmakokinetyki z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jednak dostępne dane wskazują, że wydalanie cerytynibu przez nerki jest znikome (1,3% pojedynczej dawki podanej doustnie). Analiza farmakokinetyki populacyjnej u 345 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 60 do <90 ml/min), 82 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do <60 ml/min) i 546 pacjentów z prawidłową czynnością nerek (≥90 ml/min) wykazała, że ekspozycja na cerytynib była podobna u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, sugerując brak konieczności dostosowywania dawki leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu łagodnym do umiarkowanego.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach klinicznych z produktem leczniczym Zykadia nie uczestniczyli pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkt 4.2). Wpływ wieku, płci i rasy Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że wiek, płeć i rasa pacjentów nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na cerytynib. Elektrofizjologia serca Ryzyko wydłużenia odstępu QT pod wpływem cerytynibu oceniano w czterech badaniach klinicznych z produktem leczniczym Zykadia. Wykonywano seryjne zapisy EKG po podaniu pojedynczej dawki leku oraz w stanie stacjonarnym, aby ocenić wpływ cerytynibu na odstęp QT. Centralna analiza danych z EKG wykazała wystąpienie nowego przypadku odstępu QTc >500 ms u 12 pacjentów (1,3%). U 58 pacjentów (6,3%) nastąpiło wydłużenie QTc o >60 ms względem wartości początkowych.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Centralna analiza tendencji w danych dotyczących QTc przy przeciętnych stężeniach w stanie stacjonarnym z badania A2301 wykazała, że górna granica 2-stronnego 90% CI dla wydłużenia odstępu QTc względem wartości początkowych wyniosła 15,3 ms po podaniu produktu leczniczego Zykadia w dawce 750 mg. Z analizy farmakokinetyki wynika, że cerytynib powoduje zależne od stężenia wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Farmakologiczne badania bezpieczeństwa wskazują, że wpływ cerytynibu na najważniejsze funkcje układu oddechowego i ośrodkowego układu nerwowego jest mało prawdopodobny. Dane in vitro wykazują, że wartość IC50 dla hamującego działania cerytynibu na kanał potasowy hERG wyniosła 0,4  M. Badanie telemetryczne in vivo prowadzone na małpach wykazało niewielkie wydłużenie odstępu QT u 1 z 4 zwierząt po podaniu największej dawki cerytynibu. Badania EKG u małp po podawaniu cerytynibu przez 4 lub 13 tygodni nie wykazały wydłużenia odstępu QT, ani nieprawidłowych zapisów EKG. Test mikrojądrowy na komórkach TK6 dał wynik dodatni. Nie obserwowano oznak działania mutagennego lub klastogennego w innych badaniach genotoksyczności in vitro i in vivo z cerytynibem. Z tego względu nie należy spodziewać się ryzyka genotoksyczności u ludzi. Nie przeprowadzono badań nad rakotwórczym działaniem cerytynibu. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję (tj.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

badania rozwoju zarodka i płodu) u ciężarnych samic szczura i królika wskazywały na brak toksycznego działania na płód i działań teratogennych po tym, jak cerytynib podawano zwierzętom w okresie organogenezy; jednak ekspozycja na lek w osoczu matki była mniejsza niż analogiczna ekspozycja po podaniu zalecanej dawki 750 mg w badaniach klinicznych. Nie przeprowadzono formalnych badań nieklinicznych nad możliwym wpływem cerytynibu na płodność. Najważniejszym objawem toksyczności związanej z podawaniem cerytynibu szczurom i myszom było zapalenie zewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych, któremu towarzyszyło zwiększenie liczby neutrofilów we krwi obwodowej. Po podaniu większych dawek leku zapalenie zewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych z udziałem mieszanej populacji komórek /neutrofilów rozszerzało się na trzustkę i (lub) dwunastnicę.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U obu gatunków obserwowano objawy toksyczności ze strony układu pokarmowego charakteryzujące się utratą masy ciała, zmniejszonym spożyciem pokarmu, wymiotami (małpy), biegunką i, po większych dawkach, zmianami histopatologicznymi obejmującymi nadżerkę, zapalenie śluzówki i piankowate makrofagi w kryptach dwunastniczych i błonie podśluzowej. U obu gatunków objawy toksyczności dotyczyły także wątroby, po ekspozycji w przybliżeniu klinicznej ekspozycji zalecanej dawki750 mg i obejmowały one minimalne zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych występujące u kliku zwierząt oraz wakuolizację nabłonka wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych. Makrofagi piankowate w pęcherzykach płucnych (potwierdzające fosfolipidozę) obserwowano w płucach szczurów, ale nie u małp, a w węzłach chłonnych szczurów i małp stwierdzano skupienia makrofagów. Działania w narządach docelowych były częściowo lub całkowicie odwracalne.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania na tarczycę były obserwowane zarówno u szczurów (łagodny wzrost stężenia hormonu tyreotropowego i trójjodotyroniny/tyroksyny T3/T4 bez korelujących z nim zmian w obrazie mikroskopowym), jak i u małp (zmniejszenie ilości koloidu w pęcherzykach u samców w badaniu trwającym 4 tygodnie, oraz u jednej małpy, której podawano dużą dawkę leku, występowanie rozlanej hiperplazji komórek pęcherzykowych tarczycy i wzrost stężenia hormonu tyreotropowego w badaniu trwającym 13 tygodni). Ponieważ te działania niekliniczne były łagodne, zmienne i niespójne, związek pomiędzy stosowaniem cerytynibu a zmianami w tarczycy u zwierząt jest niejasny.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna Osłonka kapsułki Żelatyna Indygotyna (E132) Tytanu dwutlenek (E171) Tusz do nadruku Szelak (wybielony i odwoskowany) polewa 45% Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy Amonowy wodorotlenek 28% 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z PVC/polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) – aluminium, zawierające 10 twardych kapsułek Opakowania zbiorcze zawierające 150 (3 opakowania po 50) twardych kapsułek oraz opakowania jednostkowe zawierające 40 twardych kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Zykadia, kapsułki twarde, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zykadia 150 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda twarda kapsułka zawiera 150 mg cerytynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Kapsułka składająca się z białej, nieprzeźroczystej części dolnej i niebieskiego, nieprzezroczystego wieczka, z nadrukiem „LDK 150MG” na wieczku kapsułki i „NVR” na części dolnej kapsułki, zawierająca biały lub prawie biały proszek.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Zykadia w monoterapii jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim (ALK, kinaza chłoniaka anaplastycznego), zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP). Produkt leczniczy Zykadia w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z ALK- dodatnim (ALK, kinaza chłoniaka anaplastycznego), zaawansowanym rakiem niedrobnokomórkowym płuca (NDRP, niedrobnokomórkowy rak płuca), wcześniej leczonych kryzotynibem.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Zykadia powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Badanie ALK Potwierdzenie ALK-dodatniego NDRP powinnno opierać się na przeprowadzeniu dokładnego i zwalidowanego testu na obecność ALK (patrz punkt 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Zykadia należy potwierdzić, że u danego pacjenta występuje ALK-dodatni NDRP. Badania na obecność ALK powinny być wykonywane w laboratoriach posiadających udokumentowane kompetencje w zakresie prowadzenia testów z wykorzystaniem danej techniki badania. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Zykadia wynosi 750 mg, przyjmowana doustnie raz na dobę, o tej samej porze każdego dnia. Maksymalna zalecana dawka wynosi 750 mg na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

W przypadku pominięcia dawki, pacjent powinien przyjąć pominiętą dawkę, chyba, że kolejna dawka przypada w ciągu 12 godzin. Należy przerwać podawanie produktu leczniczego Zykadia u pacjentów nietolerujących dawki 300 mg na dobę. Dostosowanie dawki z powodu działań niepożądanych W zależności od indywidualnego profilu bezpieczeństwa i tolerancji leczenia może zajść konieczność czasowego przerwania leczenia i (lub) zmniejszenia dawki produktu leczniczego Zykadia. Jeśli konieczne będzie zmniejszenie dawki z powodu jakichkolwiek działań niepożądanych leku, dawkę należy zmniejszać stopniowo, o 150 mg na dobę. Należy wziąć pod uwagę wczesne rozpoznanie i leczenie działań niepożądanych z użyciem standardowych metod leczenia wspomagającego. Około 62,2% pacjentów leczonych zalecaną dawką początkową 750 mg wymagało przynajmniej raz dostosowania dawki z powodu działań niepożądanych, a mediana czasu do pierwszego zmniejszenia dawki wynosiła około 7 tygodni.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

W Tabeli 1 przedstawiono zalecenia dotyczące czasowego wstrzymania leczenia, zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia produktem leczniczym Zykadia w ramach postępowania z wybranymi działaniami niepożądanymi. Tabela 1 Dostosowanie dawki produktu leczniczego Zykadia i zalecenia dotyczące postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Kryteria	Dawkowanie produktu leczniczego Zykadia
Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) >5-krotności górnej granicy normy (GGN) przy stężeniubilirubiny całkowitej ≤2-krotności GGN	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Zykadia do powrotu do wartości początkowych lub do wartości≤3 razy GGN, następnie wznowić leczenie dawką mniejszą o jeden stopień.
Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT>3-krotności GGN z jednoczesnym wzrostem stężenia bilirubiny całkowitej >2- krotności GGN (przy braku cholestazy lubhemolizy)	Na stałe przerwać leczenie produktem leczniczym Zykadia.
Zapalenie płuc związane z leczeniem,jakiegokolwiek stopnia	Na stałe przerwać leczenie produktem leczniczymZykadia.
Wartość odstępu QT skorygowanego względem częstości akcji serca (QTc)>500 ms w przynajmniej 2 oddzielnych badaniach elektrokardiograficznych (EKG)	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Zykadia do powrotu do wartości początkowych lub do czasu, gdy QTc będzie wynosić ≤480 ms, należy sprawdzić i w razie konieczności skorygować stężenieelektrolitów, a następnie wznowić leczenie dawką mniejszą o jeden stopień.
QTc >500 ms lub zmiana w QTc >60 ms względem wartości początkowych i częstoskurcz typu torsade de pointes lub polimorficzny częstoskurcz komorowy lubprzedmiotowe/podmiotowe objawy poważnej niemiarowości	Na stałe przerwać leczenie produktem leczniczym Zykadia.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Bradykardiaa (objawowa, może być ciężka i klinicznie istotna, wskazana interwencja kliniczna)	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Zykadia do powrotu do bradykardii bezobjawowej (stopnia ≤1) lub do czasu, gdy częstość akcji serca osiągnie wartość 60 uderzeń na minutę (ang. bpm, beats per minute) lub większą.Należy dokonać oceny jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych mogących powodować bradykardię, a także leków przeciwnadciśnieniowych. Jeśli zidentyfikowano i odstawiono produkt leczniczy, który powodował bradykardię lub jeśli jego dawka została dostosowana, należy wznowić leczenie produktem leczniczym Zykadia w poprzednio stosowanej dawce po uzyskaniu bradykardii bezobjawowej lub częstości akcji serca wynoszącej 60 bpm lub więcej.Jeśli nie ustalono, który z jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych jest przyczyną bradykardii lub jeśli nie przerwano jednoczesnego stosowania leku powodującego bradykardię ani nie dostosowano jego dawki, należy wznowić podawanie produktu leczniczego Zykadia w dawce zmniejszonej o jeden stopień, po uzyskaniubradykardii bezobjawowej lub częstości akcji serca wynoszącej 60 bpm lub więcej.
Bradykardiaa (następstwa zagrażające życiu, wskazana pilna interwencja)	Jeśli nie ustalono, który z jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych jest przyczyną bradykardii, należy na stałe przerwać stosowanie produktu leczniczego Zykadia.Jeśli zidentyfikowano i odstawiono jednocześnie stosowany produkt leczniczy wywołujący bradykardię lub jeśli jego dawka została dostosowana, należy wznowić leczenie produktem leczniczym Zykadiaw dawce zmniejszonej o dwa stopnie po powrocie do bradykardii bezobjawowej lub do częstości akcji serca wynoszącej 60 bpm lub więcej, z częstymmonitorowaniem stanu pacjentab.
Ciężkie (stopnia 3.) lub nietolerowane nudności, wymioty lub biegunka, pomimo optymalnego leczenia przeciwwymiotnego iprzeciwbiegunkowego	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Zykadia do czasu uzyskania poprawy, a następnie wznowić leczenie produktem leczniczym Zykadia w dawcezmniejszonej o jeden stopień.
Utrzymująca się hiperglikemia powyżej 250 mg/dl pomimo optymalnego leczenia hipoglikemizującego	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Zykadia aż do uzyskania odpowiedniej kontroli hiperglikemii, a następnie wznowić leczenie produktem leczniczym Zykadia w dawce zmniejszonej o jeden stopień.Jeśli odpowiednie postępowanie medyczne nie skutkuje wystarczającą kontrolą glikemii, należy nastałe przerwać stosowanie produktu leczniczego Zykadia.
Wzrost aktywności lipazy lub amylazy ≥3	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Zykadia do czasu, aż aktywność lipazy lub amylazy powróci do stopnia <1, po czym wznowić leczenie dawkązmniejszoną o jeden stopień.
a Częstość akcji serca poniżej 60 uderzeń na minutę (bpm)b Przerwać na stałe w przypadku nawrotu.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Podczas leczenia produktem leczniczym Zykadia należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A (patrz punkt 4.5). Jeśli jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP3A jest nieuniknione, należy zmniejszyć dawkę o około jedną trzecią (dawka niepotwierdzona klinicznie), w zaokrągleniu do najbliższej wielokrotności dawki 150 mg. Pacjenci powinni być uważnie monitorowani w celu zapewnienia bezpieczeństwa. Jeśli konieczne jest jednoczesne długotrwałe leczenie silnym inhibitorem CYP3A, a pacjent dobrze toleruje zmniejszoną dawkę leku, dawkę można ponownie zwiększyć uważnie monitorując bezpieczeństwo stosowania leku, aby uniknąć potencjalnego zbyt słabego efektu leczenia. Po zakończeniu podawania silnego inhibitora CYP3A należy wznowić leczenie w dawce stosowanej przed rozpoczęciem podawania silnego inhibitora CYP3A. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono specjalnego badania farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Jednak, z dostępnych danych wynika, że wydalanie cerytynibu przez nerki jest znikome. Dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu łagodnym do umiarkowanego. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, z uwagi na brak doświadczenia ze stosowaniem cerytynibu w tej populacji (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono specjalnego badania farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Na podstawie dostępnych danych można stwierdzić, że cerytynib jest wydalany głównie przez wątrobę. Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania cerytynibu u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Z ograniczonych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności cerytynibu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie wynika konieczność dostosowania dawki u tych osób (patrz punkt 5.2). Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów w wieku powyżej 85 lat. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności cerytynibu u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Zykadia jest przeznaczony do podania doustnego. Kapsułki należy przyjmować doustnie, raz na dobę, o tej samej porze każdego dnia. Należy je połykać w całości popijając wodą i nie należy ich żuć ani kruszyć. Kapsułki należy przyjmować na czczo i nie należy spożywać żadnego pokarmu na dwie godziny przed i jedną godzinę po zażyciu dawki leku (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hepatotoksyczność W badaniach klinicznych przypadki hepatotoksyczności występowały u 1,1% pacjentów otrzymujących cerytynib. Wzrost aktywności AlAT do stopnia 3. lub 4. obserwowano u 25% pacjentów. W większości przypadków wystarczającym działaniem było wstrzymanie podawania leku i (lub) zmniejszenie dawki. Niewiele zdarzeń wymagało przerwania leczenia. Należy monitorować stan pacjentów wykonując badania laboratoryjne wątroby (w tym oznaczenie AlAT, AspAT i bilirubiny całkowitej) przed rozpoczęciem leczenia, co 2 tygodnie w pierwszych trzech miesiącach leczenia, a następnie co miesiąc. U pacjentów, u których dojdzie do zwiększenia aktywności aminotransferaz, należy wprowadzić częstsze monitorowanie aktywności aminotransferaz wątrobowych i bilirubiny całkowitej, w zależności od wskazań klinicznych (patrz punkt 4.2 i 4.8).

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Cerytynib nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z zaburzeniami wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (patrz punkty 4.2 i 4.8). Śródmiąższowa choroba płuc/Zapalenie płuc W badaniach klinicznych obserwowano ciężkie, zagrażające życiu lub śmiertelne przypadki choroby śródmiąższowej płuc (ILD)/apalenia płuc u pacjentów leczonych cerytynibem. W większości tych ciężkich/zagrażających życiu przypadków przerwanie leczenia spowodowało poprawę lub ustąpienie objawów. Należy monitorować stan pacjentów w celu wykrycia objawów płucnych wskazujących na zapalenie płuc. Należy wykluczyć inne potencjalne przyczyny zapalenia płuc, a u pacjentów z rozpoznaniem zapalenia płuc związanego z leczeniem, stosowanie produktu leczniczego Zykadia należy przerwać na stałe (patrz punkt 4.2 i 4.8). Wydłużenie odstępu QT W badaniach klinicznych, u pacjentów leczonych cerytynibem obserwowano wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.8 i 5.2), mogące powodować zwiększone ryzyko tachyarytmii komorowych (np.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

torsade de pointes ) lub nagłego zgonu. Należy unikać stosowania produktu leczniczego Zykadia u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego QT. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć korzyści i możliwe ryzyko związane ze stosowaniem cerytynibu u pacjentów ze współistniejącą bradykardią (częstość akcji serca poniżej 60 uderzeń na minutę [bpm]), pacjentów z wydłużeniem QTc w wywiadzie lub skłonnością do wydłużenia QTc, pacjentów przyjmujących leki antyarytmiczne lub inne produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT oraz u pacjentów z istotną współistniejącą chorobą serca i (lub) zaburzeniami elektrolitów. Zaleca się okresowe monitorowanie stanu pacjenta badaniem EKG oraz okresową kontrolę stężenia elektrolitów (np. potasu) u tych pacjentów. W przypadku wystąpienia wymiotów, biegunki, odwodnienia lub zaburzeń czynności nerek, należy skorygować stężenie elektrolitów, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których dojdzie do wydłużenia QTc >500 ms lub zmiany o >60 ms względem wartości początkowych i tachykardii typu torsade de pointes lub polimorficznej tachykardii komorowej bądź przedmiotowych lub podmiotowych objawów poważnej niemiarowości należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Zykadia na stałe. U pacjentów, u których dojdzie do wydłużenia QTc >500 ms w co najmniej dwóch oddzielnych badaniach EKG należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Zykadia do czasu powrotu do wartości początkowych lub do uzyskania QTc ≤480 ms, a następnie wznowić leczenie dawką zmniejszoną o jeden stopień (patrz punkt 4.2, 4.8 i 5.2). Bradykardia U 21 z 925 (2,3%) pacjentów leczonych cerytynibem w badaniach klinicznych obserwowano bezobjawowe przypadki bradykardii (częstość akcji serca poniżej 60 bpm). O ile to możliwe, należy unikać stosowania produktu leczniczego Zykadia jednocześnie z innymi lekami, o których wiadomo, że wywołują bradykardię (np.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

lekami beta-adrenolitycznymi, niedihydropirydynowymi blokerami kanału wapniowego, klonidyną i digoksyną). Należy regularnie kontrolować częstość akcji serca i ciśnienie krwi. W przypadku objawów bradykardii niestanowiącej zagrożenia życia, należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Zykadia do chwili uzyskania bradykardii bezobjawowej lub do czasu, gdy częstość akcji serca wyniesie 60 bpm lub więcej, należy dokonać oceny jednocześnie stosowanych produktów leczniczych i w razie konieczności dostosować dawkę produktu leczniczego Zykadia. W przypadku bradykardii stanowiącej zagrożenie życia, produkt leczniczy Zykadia należy na trwałe odstawić, jeśli nie ustalono, który z jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych mógł powodować bradykardię; jeśli, jednak, występowanie bradykardii ma związek z jednocześnie przyjmowanym produktem leczniczym, o którym wiadomo, że wywołuje bradykardię lub niedociśnienie, podawanie produktu leczniczego Zykadia należy wstrzymać do uzyskania bradykardii bezobjawowej lub do czasu, gdy częstość akcji serca będzie wynosiła 60 bpm lub więcej.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli istnieje możliwość przerwania leczenia lub zmodyfikowania dawki jednocześnie stosowanego leku, leczenie produktem leczniczym Zykadia należy wznowić w dawce zmniejszonej o dwa stopnie po powrocie do bradykardii bezobjawowej lub gdy częstość akcji serca wróci do wartości co najmniej 60 bpm, monitorując często stan pacjenta (patrz punkt 4.2 i 4.8). Toksyczne działania na układ pokarmowy W badaniach klinicznych z cerytynibem bardzo często zgłaszano występowanie biegunki, nudności i wymiotów; zdarzenia stopnia 3.-4. obejmujące biegunkę, nudności lub wymioty były zgłaszane u 12,5% pacjentów. Należy monitorować stan pacjentów i wdrożyć standardowe postępowanie, w tym podawanie leków przeciwbiegunkowych, przeciwwymiotnych lub uzupełnianie płynów, w zależności od wskazań klinicznych. W razie konieczności należy przerwać podawanie produktu leczniczego Zykadia lub zmniejszyć jego dawkę (patrz punkt 4.2 i 4.8).

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli podczas leczenia wystąpią wymioty, pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, ale kontynuować leczenie przyjmując kolejną zaplanowaną dawkę produktu leczniczego. Hiperglikemia Przypadki hiperglikemii (wszystkich stopni) były zgłaszane u mniej niż 10% pacjentów leczonych cerytynibem w badaniach klinicznych; hiperglikemię stopnia 3.-4. zgłaszano u 5,4% pacjentów. Ryzyko wystąpienia hiperglikemii było większe u pacjentów z cukrzycą i (lub) u pacjentów stosujących jednocześnie steroidy. Należy kontrolować glikemię na czczo przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Zykadia, a następnie okresowo, według wskazań klinicznych. Należy rozpocząć lub zoptymalizować leczenie lekami hipoglikemizującymi według wskazań (patrz punkt 4.2 i 4.8). Wzrost aktywności lipazy i (lub) amylazy U pacjentów leczonych cerytynibem w badaniach klinicznych wystąpił wzrost aktywności lipazy i (lub) amylazy.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia wzrostu aktywności lipazy i amylazy przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Zykadia, a następnie okresowo, w zależności od wskazań klinicznych (patrz punkt 4.2 i 4.8). U pacjentów leczonych cerytynibem zgłaszano przypadki zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Substancje mogące zwiększać stężenie cerytynibu w osoczu U osób zdrowych jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 450 mg cerytynibu z ketokonazolem (w dawce 200 mg dwa razy na dobę przez 14 dni), silnym inhibitorem CYP3A/P-gp, spowodowało 2,9-krotny i 1,2-krotny wzrost wartości odpowiednio AUC inf i C max cerytynibu w porównaniu do sytuacji, gdy cerytynib był stosowany w monoterapii. Na podstawie symulacji przewidywano, że w stanie stacjonarnym AUC cerytynibu w zmniejszonych dawkach po jednoczesnym podawaniu z ketokonazolem w dawce 200 mg dwa razy na dobę przez 14 dni jest podobne, jak AUC cerytynibu w stanie stacjonarnym, podawanego w monoterapii. Jeśli jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A (w tym między innymi rytonawiru, sakwinawiru, telitromycyny, ketokonazolu, itrakonazolu, worykonazolu, posakonazolu i nefazodonu), jest nieuniknione, należy zmniejszyć dawkę cerytynibu o około jedną trzecią, zaokrąglając do najbliższej wielokrotności dawki 150 mg.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Po zakończeniu podawania silnego inhibitora CYP3A należy wznowić leczenie cerytynibem w dawce stosowanej przed rozpoczęciem podawania silnego inhibitora CYP3A. Na podstawie danych z badań in vitro można stwierdzić, że cerytynib jest substratem transportera pompy lekowej glikoproteiny P (P-gp). W przypadku podawania cerytynibu z produktami leczniczymi hamującymi P-gp, istnieje prawdopodobieństwo zwiększenia stężenia cerytynibu. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów P-gp i uważnie monitorować pacjenta w celu wykrycia działań niepożądanych. Substancje mogące zmniejszać stężenie cerytynibu w osoczu U osób zdrowych jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 750 mg cerytynibu z ryfampicyną (w dawce 600 mg na dobę przez 14 dni), silnym induktorem CYP3A/P-gp spowodowało zmniejszenie AUC inf i C max cerytynibu odpowiednio o 70% i 44% w porównaniu do sytuacji, gdy cerytynib był stosowany w monoterapii.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie cerytynibu z silnymi induktorami CYP3A/P-gp zmniejsza stężenie cerytynibu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A; odnosi się to między innymi do: karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfabutyny, ryfampicyny oraz ziela dziurawca ( Hypericum perforatum ). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania induktorów P-gp. Cerytynib wykazuje rozpuszczalność zależną od pH, a w warunkach in vitro , gdy pH wzrasta, staje się słabo rozpuszczalny. Leki zmniejszające stężenie kwasu (np. inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H 2 , leki zobojętniające kwas żołądkowy) mogą zmieniać rozpuszczalność cerytynibu i zmniejszać jego biodostępność. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki cerytynibu w wysokości 750 mg z inhibitorem pompy protonowej (esomeprazolem) w dawce 40 mg na dobę podawanym przez 6 dni na czczo zdrowym uczestnikom badania spowodowało zmniejszenie AUC cerytynibu o 76% i C max o 79%.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Nie przeprowadzono specjalnego badania nad wpływem środków zmniejszających stężenie kwasu żołądkowego na biodostępność cerytynibu w stanie stacjonarnym. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami pompy protonowej, ponieważ ekspozycja na cerytynib może być zmniejszona. Nie ma danych dotyczących jednoczesnego stosowania z antagonistami receptora H 2 oraz z lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy. Jednak ryzyko klinicznie istotnego zmniejszenia biodostępności cerytynibu podczas jednoczesnego stosowania antagonistów receptora H 2 jest prawdopodobnie mniejsze , jeśli podawane są 10 godzin przed oraz 2 godziny po podaniu dawki cerytynibu oraz w przypadku podania leków zobojętniających kwas żołądkowy 2 godziny przed oraz 2 godziny po podaniu dawki cerytynibu . Substancje, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem cerytynibu Dane in vitro wskazują, że cerytynib kompetycyjnie hamuje metabolizm substratu CYP3A, midazolamu oraz substratu CYP2C9, diklofenaku.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Obserwowano również zależne od czasu hamowanie CYP3A. Wartość C max cerytynibu w stanie stacjonarnym w zalecanej dawce klinicznej 750 mg na dobę może przekroczyć wartości Ki dla CYP3A i CYP2C9, z czego wynika, że cerytynib może hamować klirens innych produktów leczniczych metabolizowanych przez te enzymy w klinicznie istotnych stężeniach. Może zajść potrzeba zmniejszenia dawki jednocześnie stosowanych produktów leczniczych metabolizowanych głównie za pośrednictwem CYP3A i CYP2C9. Należy unikać jednoczesnego podawania cerytynibu z substratami CYP3A, o których wiadomo, że mają wąskie indeksy terapeutyczne (np. astemizolem, cisaprydem, cyklosporyną, ergotaminą, fentanylem, pimozydem, chinidyną, takrolimusem, alfentanylem i syrolimusem) oraz substratami CYP2C9, o których wiadomo, że mają wąski indeks terapeutyczny (np. fenytoiną i warfaryną). Dane in vitro wskazują, że cerytynib hamuje także CYP2A6 i CYP2E1 w klinicznie istotnych stężeniach.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Dlatego cerytynib może zwiększać osoczowe stężenia jednocześnie podawanych produktów leczniczych, metabolizowanych głównie przez te enzymy. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania substratów CYP2A6 i CYP2E1 oraz uważnie monitorować pacjenta w celu wykrycia działań niepożądanych. Nie można całkowicie wykluczyć ryzyka indukcji innych enzymów regulowanych przez PXR, oprócz CYP3A4. Skuteczność stosowanych jednocześnie doustnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona. Substancje będące substratami białek nośników Według danych in vitro cerytynib nie hamuje działania nośnika pompy lekowej przez szczytową część błony komórkowej MRP2, nośników wychwytu wątrobowego OATP1B1 lub OATP1B3, nerkowych nośników wychwytu anionów organicznych OAT1 i OAT3 lub nośników wychwytu kationów organicznych OCT1 lub OCT2 w klinicznie istotnych stężeniach.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Z tego względu wystąpienie klinicznie istotnych interakcji typu lek-lek w wyniku zahamowania przez cerytynib substratów dla tych nośników jest mało prawdopodobne. Na podstawie danych z badań in vitro przewiduje się, że cerytynib będzie hamował P-gp i BCRP w jelicie, w klinicznie istotnych stężeniach. Z tego względu, cerytynib może potencjalnie zwiększać osoczowe stężenia jednocześnie stosowanych produktów leczniczych transportowanych przez te białka. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania substratów BCRP (np. rozuwastatyny, topotekanu, sulfasalazyny) i substratów P-gp (digoksyny, dabigatranu, kolchicyny, prawastatyny) oraz uważnie monitorować działania niepożądane. Interakcje farmakodynamiczne W badaniach klinicznych obserwowano wydłużenie odstępu QT po zastosowaniu cerytynibu.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Dlatego należy zachować ostrożność stosując cerytynib u pacjentów, u których występuje lub może wystąpić wydłużenie odstępu QT, w tym u pacjentów przyjmujących antyarytmiczne produkty lecznicze klasy I takie jak (np. chinidyna, prokainamid, dyzopiramid) lub antyarytmiczne produkty lecznicze klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid) lub inne produkty lecznicze mogące powodować wydłużenie odstępu QT takie jak astemizol, domperydon, droperydol, chlorochina, halofantryna, klarytromycyna, haloperydol, metadon, cisapryd i moksyfloksacyna. Wskazane jest monitorowanie odstępu QT w przypadku leczenia skojarzonego tymi produktami leczniczymi (patrz punkt 4.2 i 4.4). Interakcje z jedzeniem/piciem Biodostępność cerytynibu wzrasta w sytuacji jednoczesnego spożywania pokarmu w zależności od zawartości tłuszczu w posiłku (patrz punkt 5.2). Cerytynib należy przyjmować na czczo.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Nie należy spożywać żadnych pokarmów przez co najmniej dwie godziny przed i jedną godzinę po zażyciu dawki leku. Należy pouczyć pacjentów, by unikali spożywania grejpfruta i soku grejpfrutowego, ponieważ mogą one hamować CYP3A w ścianie jelita i zwiększyć biodostępność cerytynibu.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie przyjmowania produktu leczniczego Zykadia i do 3 miesięcy po okresie leczenia (patrz punkt 4.5). Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania cerytynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Produktu Zykadia nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania cerytynibu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy cerytynib/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/niemowlęcia. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Zykadia biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Potencjalne ryzyko niepłodności u mężczyzn i kobiet pod wpływem produktu leczniczego Zykadia nie jest znane (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zykadia wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zachować ostrożność prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny podczas leczenia, ponieważ u pacjentów może wystąpić uczucie zmęczenia lub zaburzenia widzenia.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Opisane poniżej działania niepożądane dotyczą ekspozycji na produkt Zykadia 925 pacjentów z ALK- dodatnim zaawansowanym NDRP leczonych początkową dawką 750 mg przyjmowaną doustnie raz na dobę w siedmiu badaniach klinicznych, w tym dwóch randomizowanych badaniach klinicznych III fazy kontrolowanych substancją czynną (badania A2301 i A2302). Mediana czasu trwania ekspozycji na produkt leczniczy Zykadia wyniosła 44,9 tygodnia (zakres: 0,1 do 200,1 tygodni). Działania niepożądane leku o częstości występowania ≥10% obejmowały biegunkę, nudności, wymioty, uczucie zmęczenia, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wątroby, ból w jamie brzusznej, zmniejszony apetyt, zmniejszenie masy ciała, zaparcie, wzrost stężenia kreatyniny we krwi, wysypkę, niedokrwistość i zaburzenia przełyku.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane stopnia 3-4 występujące z częstością ≥5% obejmowały nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wątroby, uczucie zmęczenia, wymioty, hiperglikemię, nudności i biegunkę. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 przedstawia działania niepożądane z uwzględnieniem częstości ich występowania, zgłaszane u pacjentów leczonych początkową dawką 750 mg produktu leczniczego Zykadia (n=925) w siedmiu badaniach klinicznych. Działania niepożądane zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W obrębie każdego układu działania niepożądane wymieniono według częstości występowania, poczynając od działań najczęstszych. Ponadto, przy każdym działaniu niepożądanym zaznaczono kategorię częstości występowania zgodnie z następującą konwencją (CIOMS III): bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Tabela 2 Działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym Zykadia w dawce 750 mg

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Terminologia zalecana	Zykadia n=925%	Częstość występowania
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość	15,2	Bardzo często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	39,5	Bardzo często
Hiperglikemia	9,4	Często
Hipofosfatemia	5,3	Często
Zaburzenia oka
Zaburzenia widzeniaa	7,0	Często
Zaburzenia serca
Zapalenie osierdziab	5,8	Często
Bradykardiac	2,3	Często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Zapalenie płucd	2,1	Często

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	82,1	Bardzo często
Nudności	74,7	Bardzo często
Wymioty	63,2	Bardzo często
Ból w jamie brzuszneje	46,1	Bardzo często
Zaparcie	24,0	Bardzo często
Zaburzenia przełykuf	14,1	Bardzo często
Zapalenie trzustki	0,5	Niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Nieprawidłowe wyniki próbczynnościowych wątrobyg	2,2	Często
Hepatotoksycznośćh	1,1	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypkai	19,6	Bardzo często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niewydolność nerekj	1,8	Często
Zaburzenia czynności nerekk	1,0	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Uczucie zmęczenial	48,4	Bardzo często
Badania diagnostyczne
Nieprawidłowe wyniki badańlaboratoryjnych wątrobym	60,5	Bardzo często
Zmniejszenie masy ciała	27,6	Bardzo często
Wzrost stężenia kreatyniny we krwi	22,1	Bardzo często
Wydłużenie odstępu QT w badaniuelektrokardiograficznym	9.7	Często
Wzrost aktywności lipazy	4,8	Często
Wzrost aktywności amylazy	7,0	Często
Obejmuje przypadki zgłaszane w obrębie grup objawów:a Zaburzenia widzenia (upośledzenie widzenia, nieostre widzenie, błyski, zmętnienia w ciele szklistym, zmniejszenie ostrości widzenia, zaburzenia akomodacji, starczowzroczność)b Zapalenie osierdzia (wysięk osierdziowy, zapalenie osierdzia)c Bradykardia (bradykardia, bradykardia zatokowa)d Zapalenie płuc (choroba śródmiąższowa płuc, zapalenie płuc)e Ból w jamie brzusznej (ból w jamie brzusznej, ból w nadbrzuszu, dyskomfort w jamie brzusznej, dyskomfort w nadbrzuszu)f Zaburzenia przełyku (niestrawność, choroba refluksowa przełyku, dysfagia)g Nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby (nieprawidłowa czynność wątroby, hiperbilirubinemia)h Hepatotoksyczność (polekowe uszkodzenie wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby, hepatotoksyczność)i Wysypka (wysypka, trądzikopodobne zapalenie skóry, wysypka grudkowo-plamkowa)j Niewydolność nerek (ostre uszkodzenie nerek, niewydolność nerek)k Zaburzenia czynności nerek (azotemia, zaburzenia czynności nerek)l Uczucie zmęczenia (uczucie zmęczenia, osłabienie)m Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wątroby (zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, nieprawidłowe wyniki próbczynnościowych wątroby, zwiększenie wyników prób czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej)

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat ) W siedmiu badaniach klinicznych wiek 168 z 925 pacjentów (18,2%) leczonych produktem leczniczym Zykadia wynosił co najmniej 65 lat. Profil bezpieczeństwa u pacjentów w wieku 65 lat i starszych był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów w wieku poniżej 65 lat (patrz punkt 4.2). Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku powyżej 85 lat. Hepatotoksyczność W badaniach klinicznych z cerytynibem u mniej niż 1% pacjentów obserwowano jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT przekraczające 3-krotność GGN oraz zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej powyżej 2-krotności GGN przy braku zwiększonej aktywności fosfatazy alkalicznej. Zwiększenie aktywności AlAT do stopnia 3. lub 4. obserwowano u 25% pacjentów otrzymujących cerytynib. Postępowanie w przypadku objawów hepatotoksyczności obejmowało przerwanie podawania leku lub zmniejszenie dawki u 40,6% pacjentów.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych z cerytynibem u 1% pacjentów było konieczne trwałe przerwanie leczenia (patrz punkt 4.4). Cerytynib nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Przed rozpoczęciem leczenia cerytynibem, co 2 tygodnie przez pierwszy miesiąc leczenia, a następnie co miesiąc należy wykonywać badania laboratoryjne wątroby, w tym oznaczenie AlAT, AspAT i bilirubiny całkowitej, a ich częstość należy zwiększyć, jeśli dojdzie do wzrostu tych parametrów do stopnia 2., 3. lub 4. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych wątroby i postępować zgodnie z zaleceniami podanymi w punkcie 4.2 i 4.4. Działania na układ pokarmowy Najczęściej zgłaszanymi działaniami na układ pokarmowy były nudności, biegunka i wymioty. Biegunkę, nudności lub wymioty stopnia 3. lub 4. zgłaszano u 12,5% pacjentów.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Zdarzenia w obrębie układu pokarmowego leczono głównie przez jednoczesne podanie odpowiednich produktów leczniczych, w tym leków przeciwwymiotnych/przeciwbiegunkowych (u 81,0% pacjentów) i (lub) przez zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia (u 32,2% pacjentów). Zdarzenia w obrębie układu pokarmowego były przyczyną zakończenia leczenia u 0,9% pacjentów. Należy zastosować postępowanie zalecane w punkcie 4.2 i 4.4. Wydłużenie odstępu QT U pacjentów leczonych cerytynibem obserwowano wydłużenie odstępu QTc. W siedmiu badaniach klinicznych, u 9,7% pacjentów leczonych cerytynibem wystąpiły zdarzenia polegające na wydłużeniu odstępu QT (dowolnego stopnia), w tym zdarzenia stopnia 3. lub 4., które wystąpiły u 2,1% pacjentów. Zdarzenia te powodowały konieczność zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia u 2,1% pacjentów i były przyczyną odstawienia leku u 0,2% pacjentów.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Leczenie cerytynibem nie jest zalecane u pacjentów z wrodzonym zespołem długiego QT lub u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc (patrz punkt 4.4 i 4.5). Należy zachować szczególną ostrożność podając cerytynib pacjentom podlegającym zwiększonemu ryzyku wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes podczas leczenia produktem leczniczym powodującym wydłużenie QTc. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia wydłużenia odstępu QT i postępować zgodnie z zaleceniami podanymi w punkcie 4.2 i 4.4. Bradykardia We wszystkich siedmiu badaniach klinicznych zdarzenia dotyczące bradykardii i (lub) bradykardii zatokowej (wszystkie stopnia 1) (częstość akcji serca poniżej 60 bpm) były zgłaszane u 2,3% pacjentów. Te zdarzenia powodowały konieczność zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia u 0,2% pacjentów. Żadne z tych zdarzeń nie doprowadziło do zakończenia leczenia cerytynibem.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Należy dokonać starannej oceny jednoczesnego stosowania produktów leczniczych związanych z występowaniem bradykardii. U pacjentów z objawami bradykardii należy wdrożyć postępowanie zalecane w punkcie 4.2 i 4.4. Śródmiąższowa choroba płuc/Zapalenie płuc U pacjentów leczonych cerytynibem obserwowano ciężkie, zagrażające życiu lub śmiertelne przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ang. interstitial lung disease, ILD)/zapalenia płuc. We wszystkich siedmiu badaniach klinicznych ILD/zapalenie płuc dowolnego stopnia zgłaszano u 2,1% pacjentów leczonych cerytynibem, a zdarzenia stopnia 3. lub 4. zgłaszano u 1,2% pacjentów. Zdarzenia te wymagały zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia u 1,1% pacjentów i były przyczyną zakończenia stosowania leku u 0,9% pacjentów. Pacjenci z objawami płucnymi wskazującymi na ILD/zapalenie płuc powinni być monitorowani. Należy wykluczyć inne potencjalne przyczyny ILD/zapalenia płuc (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Hiperglikemia Hiperglikemię (wszystkich stopni) zgłaszano u 9,4% pacjentów leczonych cerytynibem w siedmiu badaniach klinicznych; zdarzenia stopnia 3. lub 4. zgłaszano u 5,4% pacjentów. Zdarzenia te powodowały konieczność zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia u 1,4% pacjentów i były przyczyną zakończenia leczenia u 0,1% pacjentów. Ryzyko hiperglikemii było większe u pacjentów z cukrzycą i (lub) jednocześnie stosujących steroidy. Przed rozpoczęciem leczenia cerytynibem, a następnie okresowo, w zależności od wskazań klinicznych konieczne jest monitorowanie glikemii na czczo. Jeśli wystąpią wskazania, należy rozpocząć lub zoptymalizować podawanie leków hipoglikemizujących (patrz punkt 4.2 i 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma zgłoszeń o przypadkach przedawkowania u ludzi. We wszystkich przypadkach przedawkowania należy rozpocząć ogólne postępowanie wspomagające.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, kod ATC: L01XE28. Mechanizm działania Cerytynib jest doustnym, wysoce selektywnym i silnym inhibitorem ALK. Cerytynib hamuje autofosforylację ALK, fosforylację białek sygnałowych położonych niżej w kaskadzie sygnałowej, przebiegającą za pośrednictwem ALK oraz proliferację zależnych od ALK komórek rakowych zarówno in vitro , jak i in vivo . Translokacja ALK determinuje ekspresję powstałych w jej wyniku białek fuzyjnych i w konsekwencji aberrację szlaku sygnałowego ALK w NDRP. W większości przypadków NDRP partnerem dla ALK w translokacji jest białko EML4; w jej wyniku powstaje białko fuzyjne EML4-ALK zawierające domenę kinazy proteinowej ALK połączoną z N-terminalną częścią EML4. Wykazano skuteczność cerytynibu przeciwko aktywności EML4-ALK w linii komórkowej NDRP (H2228), powodującą zahamowanie proliferacji komórek in vitro oraz regresję guzów w obcogatunkowych przeszczepach z komórek H2228 u myszy i szczurów.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Wcześniej nieleczony ALK-dodatni zaawansowany NDRP – randomizowane badanie III fazy A2301 (ASCEND-4) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Zykadia w leczeniu pacjentów z zaawansowanym ALK-dodatnim NDRP, którzy wcześniej nie otrzymywali systemowego leczenia przeciwnowotworowego (w tym inhibitorem ALK) poza terapią neoadjuwantową lub adjuwantową wykazano w wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu III fazy A2301 o zasięgu globalnym. Ogółem 376 pacjentów przydzielono losowo w proporcji 1:1 do grup badawczych (dobór warstwowy w zależności od stanu sprawności wg Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), wcześniejszej chemioterapii adjuwantowej/neoadjuwantowej oraz obecności/braku przerzutu do mózgu w fazie przesiewowej) otrzymujących cerytynib (w dawce 750 mg na dobę, na czczo) lub chemioterapię (wybraną przez badacza - pemetreksed [w dawce 500 mg/m 2 pc.] w skojarzeniu z cisplatyną [w dawce 75 mg/m 2 pc.] lub karboplatyną [AUC 5-6], podawaną co 21 dni).

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po zakończeniu 4 cykli chemioterapii (indukcja) pacjenci bez progresji choroby otrzymywali następnie pemetreksed (w dawce 500 mg/m 2 pc.) w ramach jednolekowego leczenia podtrzymującego co 21 dni. Grupa przyjmująca cerytynib liczyła stu osiemdziesięciu dziewięciu (189) pacjentów, a do grupy przyjmującej chemioterapię przydzielono losowo stu osiemdziesięciu siedmiu (187) pacjentów. Mediana wieku wyniosła 54 lata (zakres 22 do 81 lat); 78,5% pacjentów było młodszych niż 65 lat. Łącznie 57,4% pacjentów stanowiły kobiety. Pięćdziesiąt trzy i siedem dziesiątych procent (53,7%) badanej populacji należało do rasy kaukaskiej, 42% do rasy żółtej, 1,6% do razy czarnej, a 2,6% do innych ras. Większość pacjentów chorowała na gruczolakoraka (96,5%) i nigdy nie paliła tytoniu lub paliła go w przeszłości (92%). Stan sprawności w skali ECOG wyniósł 0/1/2 u 37%/56,4%/6,4% pacjentów, a 32,2% pacjentów przed rozpoczęciem udziału w badaniu miało przerzut do mózgu.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pięćdziesiąt dziewięć i pięć dziesiątych procent (59,5%) pacjentów z przerzutem do mózgu przed rozpoczęciem udziału w badaniu nie otrzymywało wcześniej radioterapii w obrębie mózgu. Pacjenci z objawowymi przerzutami do OUN (ośrodkowego układu nerwowego), którzy byli niestabilni neurologicznie lub wymagali coraz większych dawek steroidów w okresie 2 tygodni poprzedzających fazę przesiewu w celu opanowania objawów ze strony OUN byli wykluczeni z badania. Pacjenci mogli kontynuować przydzielone leczenie poza początkową progresję w przypadku utrzymywania się korzyści klinicznych w ocenie badacza. Pacjenci losowo przydzieleni do grupy leczonej chemioterapią mogli przejść do grupy przyjmującej cerytynib po stwierdzeniu progresji choroby przez zaślepioną niezależną komisję (ang. BIRC, Blinded Independent Review Committee) na podstawie kryteriów RECIST.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stu pięciu (105) pacjentów spośród 145 (72,4%), u których przerwano leczenie w grupie chemioterapii, przyjmowało następnie inhibitor ALK jako pierwsze leczenie przeciwnowotworowe. W tej grupie pacjentów, 81 przyjmowało cerytynib. Mediana czasu trwania obserwacji wyniosła 19,7 miesiąca (od randomizacji do daty zakończenia zbierania danych). W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy cel, wykazując statystycznie istotną poprawę przeżycia bez progresji choroby (PFS) wg BIRC (patrz Tabela 3 i Rycina 1). Korzystny wpływ cerytynibu na PFS był zgodny z oceną badacza oraz spójny w ramach różnych podgrup, m.in. ze względu na wiek, płeć, rasę, palenie tytoniu, stopień sprawności w skali ECOG i obciążenie chorobą. Dane dotyczące przeżycia całkowitego (OS) nie były gotowe, ponieważ obejmowały 107 zgonów, co stanowiło około 42,3% zdarzeń wymaganych do przeprowadzenia ostatecznej analizy OS.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane dotyczące skuteczności w badaniu A2301 podsumowano w Tabeli 3, a na Rycinach 1 i 2 przedstawiono krzywe Kaplana-Meiera odpowiednio dla PFS i OS. Tabela 3 ASCEND-4 (Badanie A2301) - Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z nieleczonym wcześniej ALK-dodatnim zaawansowanym NDRP

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Cerytynib (n=189)	Chemioterapia (n=187)
Przeżycie bez progresji choroby (wg BIRC)
Liczba zdarzeń, n (%)	89 (47,1)	113 (60,4)
Mediana, miesiąced (95% CI)	16,6 (12,6; 27,2)	8,1 (5,8; 11,1)
HR (95% CI)a	0,55 (0,42; 0,73)
Wartość pb	<0,001
Przeżycie całkowitec
Liczba zdarzeń, n (%)	48 (25,4)	59 (31,6)
Mediana, miesiąced (95% CI)	NE (29,3; NE)	26,2 (22,8; NE)
Odsetek OS po 24 miesiącachd, % (95% CI)	70,6 (62,2; 77,5)	58,2 (47,6; 67,5)
HR (95% CI)a	0,73 (0,50; 1,08)
Wartość pb	0,056
Odpowiedź guza (wg BIRC)
Całkowity wskaźnik odpowiedzi (95% CI)	72,5% (65,5; 78,7)	26,7% (20,5; 33,7)
Czas trwania odpowiedzi (wg BIRC)
Liczba pacjentów z odpowiedzią	137	50
Mediana, miesiąced (95% CI)	23,9 (16,6; NE)	11,1 (7,8; 16,4)
Odsetek braku zdarzeń po 18 miesiącachd, % (95% CI)	59 (49,3; 67,4)	30,4 (14,1; 48,6)
HR=współczynnik ryzyka; CI=przedział ufności; BIRC=zaślepiona niezależna komisja;NE=niemożliwe do oszacowaniaa Na podstawie modeli proporcjonalnego hazardu Coxa ze stratyfikacją.b Na podstawie logarytmicznego testu rang ze stratyfikacją.c W analizie OS nie uwzględniono wpływu zmiany grup.d Oszacowane przy użyciu metody Kaplana-Meiera.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 ASCEND-4 (Badanie A2301) – Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia bez progresji choroby wg BIRC Współczynnik ryzyka = 0,55 95% CI (0,42; 0,73) Mediany Kaplana-Meiera (95% CI) (Miesiące) cerytynib 750 mg: 16,6 (12,6; 27,2) Chemioterapia: 8,1 (5,8; 11,1) Wartość p w teście log-rank = <0,001 Czas ucięcia danych cerytynib 750 mg (n/N = 89/189) Chemioterapia (n/N = 113/187)

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo (%) braku zdarzeń 100 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 Czas (Miesiące)

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

14 16 18 20 22

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

14 16 18 20 22

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów nadal narażonych na ryzyko
Czas (Miesiące)	0	2	4	6	8	10	12	14	16	18	20	22	24	26	28	30	32	34
cerytynib 750 mg	189	155	139	125	116	105	98	76	59	43	32	23	16	11	1	1	1	0
Chemioterapia	187	136	114	82	71	60	53	35	24	16	11	5	3	1	1	0	0	0

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2 ASCEND-4 (Badanie A2301) - wykres Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego wg grupy badawczej

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo (%) braku zdarzeń 100 80 60. Współczynnik ryzyka = 0,73 95% CI (0,50; 1,08) 40. Mediany Kaplana-Meiera (95% CI) (Miesiące) cerytynib 750 mg: NE (29,3, NE) 20. Chemioterapia: 26,2 (22,8, NE) Wartość p w teście log-rank = 0,056 0. Czas ucięcia danych cerytynib 750 mg (n/N = 48/189) Chemioterapia (n/N = 59/187) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 Czas (Miesiące)

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

14 16 18 20 22

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

14 16 18 20 22

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów nadal narażonych na ryzyko
Czas (Miesiące)	0	2	4	6	8	10	12	14	16	18	20	22	24	26	28	30	32	34
cerytynib 750 mg	189	180	175	171	165	155	150	138	103	77	56	39	26	18	6	3	2	0
Chemioterapia	187	172	161	150	146	141	134	124	97	69	49	35	19	10	5	1	0	0

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Co najmniej 80% pacjentów wypełniło kwestionariusze oceny wyników leczenia (skala oceny objawów raka płuca [LCSS], EORTC-QLQ-C30 [C30], EORTC-QLQ-LC13 [LC13] i EQ-5D-5L) w grupie przyjmującej cerytynib i w grupie chemioterapii, co dotyczyło wszystkich kwestionariuszy w większości punktów czasowych w trakcie trwania badania. Cerytynib istotnie wydłużał czas do pogorszenia określonych wcześniej objawów właściwych dla raka płuca będących przedmiotem zainteresowania, czyli kaszlu, bólu i duszności (złożony punkt końcowy LCSS: HR=0,61, 95% CI: 0,41; 0,90, mediana czasu do pogorszenia [TTD] niemożliwa do oszacowania NE [95% CI: 20,9; NE] w grupie cerytynibu w porównaniu z 18,4 miesiąca [13,9; NE] w grupie chemioterapii; LC13: HR=0,48, 95% CI: 0,34; 0,69, mediana TTD 23,6 miesiąca [95% CI: 20,7; NE] w grupie cerytynibu w porównaniu z 12,6 miesiąca [95% CI: 8,9; 14,9] w grupie chemioterapii).

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów przyjmujących cerytynib wykazywano istotną poprawę, w porównaniu z chemioterapią, ogólnej jakości życia i parametrów oceny globalnego stanu zdrowia (LCSS [p<0,001], QLQ-C30 [p<0,001] oraz wskaźnika EQ-5D-5L [p<0,001]). W badaniu A2301 u 44 pacjentów z mierzalnym przerzutem do mózgu przed rozpoczęciem udziału w badaniu i przynajmniej jedną oceną radiologiczną po rozpoczęciu udziału w badaniu (22 pacjentów z grupy przyjmującej cerytynib i 22 pacjentów z grupy przyjmującej chemioterapię) przeprowadzono ocenę odpowiedzi w obrębie czaszki przez neuroradiologia z BIRC na podstawie zmodyfikowanych kryteriów RECIST 1.1 (tj. do 5 zmian w mózgu). Całkowity wskaźnik odpowiedzi (ORR) w obrębie czaszki (OIRR) był wyższy w grupie stosującej cerytynib (72,7%; 95% CI: 49,8; 89,3) w porównaniu z grupą stosującą chemioterapię (27,3%; 95% CI: 10,7; 50,2).

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana PFS w ocenie BIRC według kryteriów RECIST 1.1 była dłuższa w przypadku grupy stosującej cerytynib niż w grupie chemioterapii w obu podgrupach pacjentów z przerzutami do mózgu i bez przerzutów do mózgu. Mediana PFS u pacjentów z przerzutami do mózgu wyniosła 10,7 miesiąca (95% CI: 8,1; 16,4) w porównaniu z 6,7 miesiąca (95% CI: 4,1; 10,6) odpowiednio w grupach cerytynibu i chemioterapii, przy HR=0,70 (95% CI: 0,44; 1,12). Mediana PFS u pacjentów bez przerzutów do mózgu wyniosła 26,3 miesiąca (95% CI: 15,4; 27,7) w porównaniu z 8,3 miesiąca (95% CI: 6,0; 13,7) odpowiednio w grupie cerytynibu i chemioterapii, przy HR=0,48 (95% CI: 0,33; 0,69). Wcześniej leczony ALK-dodatni zaawansowany NDRP – randomizowane badanie III fazy A2303 (ASCEND-5) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Zykadia w leczeniu pacjentów z ALK-dodatnim zaawansowanym NDRP, którzy wcześniej otrzymali leczenie kryzotynibem wykazano w wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu III fazy A2303 o zasięgu globalnym.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analizą objęto łącznie 231 pacjentów z zaawansowanym ALK-dodatnim NDRP leczonych wcześniej kryzotynibem i chemioterapią (jeden lub dwa schematy, w tym terapia dwulekowa oparta na pochodnych platyny). Stu piętnastu (115) pacjentów przydzielono losowo do grupy przyjmującej produkt leczniczy Zykadia, a stu szesnastu (116) pacjentów przydzielono losowo do grupy przyjmującej chemioterapię (pemetreksed lub docetaksel). Siedemdziesięciu trzem (73) pacjentom podawano docetaksel, a 40 pacjentom podawano pemetreksed. W grupie przyjmującej cerytynib leczono 115 pacjentów. Mediana wieku wyniosła 54 lata (zakres: 28 do 84 lat); 77,1% pacjentów było w wieku poniżej 65 lat. Łącznie 55,8% pacjentów stanowiły kobiety. Sześćdziesiąt cztery i pięć dziesiątych procent (64,5%) badanej populacji należało do rasy kaukaskiej, 29,4% do rasy żółtej, 0,4% do rasy czarnej, a 2,6% do innych ras. Większość pacjentów chorowała na gruczolakoraka (97,0%) i nigdy nie paliła tytoniu lub paliła go w przeszłości (96,1%).

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stan sprawności w skali ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) wyniósł 0/1/2 odpowiednio u 46,3%/47,6%/6,1% pacjentów, a u 58,0% pacjentów obecny był przerzut do mózgu przed rozpoczęciem udziału w badaniu. Wszyscy pacjenci przeszli wcześniej leczenie kryzotynibem. Poza jednym pacjentem, wszyscy pozostali zostali wcześniej poddani chemioterapii (w tym terapii dwulekowej opartej na pochodnych platyny) z powodu choroby zaawansowanej; u 11,3% pacjentów w grupie leczonej cerytynibem i 12,1% pacjentów w grupie poddanej chemioterapii zastosowano wcześniej dwa schematy chemioterapii z powodu choroby zaawansowanej. Pacjenci mogli kontynuować przydzielone leczenie po początkowej progresji choroby w przypadku utrzymywania się korzyści klinicznych w ocenie badacza. Pacjenci losowo przydzieleni do grupy chemioterapii mogli przejść do grupy przyjmującej produkt leczniczy Zykadia po stwierdzeniu progresji choroby potwierdzonej przez BIRC na podstawie kryteriów RECIST.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu trwania obserwacji wyniosła 16,5 miesiąca (od randomizacji do zakończenia zbierania danych). W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy cel wykazując statystycznie istotną poprawę PFS wg BIRC przy szacowanej 51% redukcji ryzyka w grupie przyjmującej cerytynib w porównaniu z grupą stosującą chemioterapię (patrz Tabela 4 i Rycina 3). Korzystny wpływ produktu leczniczego Zykadia na PFS był spójny w różnych podgrupach, m.in. ze względu na wiek, płeć, rasę, palenie tytoniu, stan sprawności w skali ECOG i obecność przerzutów do mózgu lub wcześniejszą odpowiedź na leczenie kryzotynibem. Korzystny wpływ na PFS został dalej potwierdzony w ocenie lokalnego badacza oraz analizach ORR i DCR. Dane dotyczące OS nie były gotowe przy 48 (41,7%) zdarzeniach w grupie stosującej cerytynib i 50 (43,1%) zdarzeniach w grupie leczonej chemioterapią, co odpowiadało około 50% zdarzeń wymaganych do ostatecznej analizy OS.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, u 81 pacjentów (69,8%) z grupy leczonej chemioterapią stosowano później produkt leczniczy Zykadia jako pierwsze leczenie przeciwnowotworowe po zakończeniu udziału w badaniu. Dane dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu A2303 podsumowano w Tabeli 4, a na Rycinach 3 i 4 przedstawiono krzywe Kaplana-Meiera odpowiednio dla PFS i OS. Tabela 4 ASCEND-5 (badanie A2303) – Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z wcześniej leczonym ALK-dodatnim przerzutującym/zaawansowanym NDRP

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Cerytynib (n=115)	Chemioterapia (n=116)
Czas trwania okresu obserwacjiMediana (miesiące) (min – maks)	16,5(2,8 – 30,9)
Przeżycie bez progresji choroby (wg BIRC)
Liczba zdarzeń, n (%)	83 (72,2%)	89 (76,7%)
Mediana, miesiące (95% CI)	5,4 (4,1; 6,9)	1,6 (1,4; 2,8)
HR (95% CI)a	0,49 (0,36; 0,67)
Wartość pb	<0,001
Przeżycie całkowitec
Liczba zdarzeń, n (%)	48 (41,7%)	50 (43,1%)
Mediana, miesiące (95% CI)	18,1 (13,4; 23,9)	20,1 (11,9; 25,1)
HR (95% CI)a	1 (0,67; 1,49)
Wartość pb	0,496
Odpowiedzi guza (wg BIRC)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi (95% CI)	39,1% (30,2; 48,7)	6,9% (3; 13,1)
Czas trwania odpowiedzi
Liczba pacjentów z odpowiedzią	45	8
Mediana, miesiąced (95% CI)	6,9 (5,4; 8,9)	8,3 (3,5; NE)
Szacowane prawdopodobieństwo braku zdarzeń po 9 miesiącachd (95% CI)	31,5% (16,7%;47,3%)	45,7% (6,9%; 79,5%)
HR=współczynnik ryzyka; CI=przedział ufności; BIRC=zaślepiona niezależna komisja;NE=niemożliwe do oszacowaniaa Na podstawie modeli proporcjonalnego hazardu Coxa ze stratyfikacją.b Na podstawie logarytmicznego testu rang ze stratyfikacją.c W analizie OS nie uwzględniono potencjalnie mylącego wpływu zmiany grup.d Oszacowane przy użyciu metody Kaplana-Meiera.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 3 ASCEND-5 (badanie A2303) – Wykres Kaplana-Meiera dla przeżycia bez progresji choroby na podstawie oceny BIRC Czas ucięcia danych Cerytynib 750 mg (n/N = 83/115) Chemioterapia (n/N = 89/116) Współczynnik ryzyka = 0,49 95% CI (0,36;0,67) Mediany Kaplana-Meiera (95% CI) (Miesiące) Cerytynib 750 mg: 5,4 (4,1;6,9) Chemioterapia: 1,6 (1,4;2,8) Wartość p w teście log-rank = <0,001

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

100. Prawdopodobieństwo (%) braku zdarzeń 80 60 40 20 0

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas (Miesiące)

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów nadal narażonych na ryzyko
Czas (Miesiące)	0	2	4	6	8	10	12	14	16	18	20	22	24
Cerytynib 750 mg	115	87	68	40	31	18	12	9	4	3	2	1	0
Chemioterapia	116	45	26	12	9	6	2	2	2	0	0	0	0

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 4 ASCEND-5 (badanie A2303) – Wykres Kaplana-Meiera przeżycia całkowitego według grup badawczych Czas ucięcia danych Cerytynib 750 mg (n/N=48/115) Chemioterapia (n/N=50/116) Współczynnik ryzyka = 1,00 95% CI (0,67; 1,49) Mediany Kaplana-Meiera (95% CI) (mies.) Cerytynib 750 mg: 18,1 (13,4;23,9) Chemioterapia: 20,1(11,9; 25,1) Wartość p w teście log-rank = 0,496

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

100. Prawdopodobieństwo (%) braku zdarzeń 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Czas Liczba pacjentów nadal narażonych na ryzyko (miesiące)

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas (mies.)	0	2	4	6	8	10	12	14	16	18	20	22	24	26	28	30
Cerytynib 750mg	115	107	92	83	71	61	52	37	28	23	13	8	2	2	0	0
Chemioterapia	116	109	91	78	66	53	43	39	29	22	17	7	5	2	1	0

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kwestionariusze wyników ocenianych przez pacjentów obejmowały EORTC QLQ C30/LC13, LCSS i EQ-5D-5L. Siedemdziesiąt pięć procent (75%) lub więcej pacjentów w grupach leczonych cerytynibem i chemioterapią wypełniło kwestionariusze LCSS w większości punktów czasowych w czasie trwania badania. Zgłoszono istotną poprawę większości objawów właściwych dla raka płuc w grupie otrzymującej produkt leczniczy Zykadia w porównaniu z chemioterapią (cztery z sześciu wyników dotyczących objawów w skali LCSS i 10 z 12 wyników dotyczących objawów w skali QLQ-LC13). Cerytynib istotnie wydłużał czas do nasilenia objawów właściwych dla raka płuca będących przedmiotem zainteresowania, tj. kaszlu, bólu i duszności (złożony punkt końcowy LCSS: HR=0,40; 95% CI: 0,25; 0,65, mediana czasu do pogorszenia [TTD] 18,0 miesięcy [95% CI: 13,4; NE] w grupie cerytynibu w porównaniu z 4,4 miesiącami [95% CI: 1,6; 8,6] w grupie chemioterapii; LC13: HR=0,34; 95% CI: 0,22; 0,52, mediana TTD 11,1 miesiąca [95% CI: 7,1; 14,2] w grupie cerytynibu w porównaniu z 2,1 miesiąca [95% CI: 1,0; 5,6] w grupie chemioterapii).

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki kwestionariusza EQ-5D wykazały istotną poprawę ogólnego stanu zdrowia w przypadku produktu leczniczego Zykadia w porównaniu z chemioterapią. W badaniu A2303 u 133 pacjentów z przerzutem do mózgu przed rozpoczęciem udziału w badaniu (66 pacjentów z grupy przyjmującej produkt leczniczy Zykadia i 67 pacjentów z grupy leczonej chemioterapią) przeprowadzono ocenę odpowiedzi w obrębie czaszki przez neuroradiologia z BIRC na podstawie zmodyfikowanych kryteriów RECIST 1.1 (tj. do 5 zmian w mózgu). Wśród pacjentów z mierzalnymi przerzutami do mózgu w badaniu początkowym i przynajmniej jednym po rozpoczęciu udziału w badaniu, ORR w obrębie czaszki (OIRR) był wyższy w grupie cerytynibu (35,3%; 95% CI: 14,2; 61,7) w porównaniu z grupą chemioterapii (5%; 95% CI: 0,1; 24,9). Mediana PFS w ocenie BIRC według kryteriów RECIST 1.1 była dłuższa w grupie stosującej cerytynib w porównaniu z chemioterapią w obu podgrupach pacjentów z przerzutami do mózgu i bez przerzutów do mózgu.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana PFS u pacjentów z przerzutami do mózgu wyniosła 4,4 miesiąca (95% CI: 3,4; 6,2) w porównaniu z 1,5 miesiąca (95% CI: 1,3; 1,8) w grupie stosującej odpowiednio cerytynib i chemioterapię przy HR=0,54 (95% CI: 0,36; 0,80). Mediana PFS u pacjentów bez przerzutów do mózgu wyniosła 8,3 miesiąca (95% CI: 4,1; 14) w porównaniu z 2,8 miesiąca (95% CI: 1,4; 4,1) w grupie stosującej odpowiednio cerytynib i chemioterapię przy HR=0,41 (95% CI: 0,24; 0,69). Badania z jedną grupą leczenia X2101 i A2201 Stosowanie produktu leczniczego Zykadia w leczeniu pacjentów z ALK-dodatnim NDRP, wcześniej leczonych inhibitorem ALK było badane w dwóch wieloośrodkowych, otwartych badaniach I/II fazy o zasięgu globalnym, z jedną grupą leczenia (badanie X2101 i badanie A2201). W badaniu X2101 ogółem 246 pacjentów z ALK-dodatnim NDRP otrzymywało produkt leczniczy Zykadia w dawce 750 mg: 163 z nich stosowało wcześniej leczenie inhibitorem ALK, a 83 pacjentów nie otrzymywało wcześniej takiego leczenia.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie 163 pacjentów z ALK-dodatnim NDRP, którzy byli wcześniej leczeni inhibitorem ALK, mediana wieku wyniosła 52 lata (zakres: 24-80 lat); 86,5% było w wieku poniżej 65 lat, a 54% stanowiły kobiety. Większość pacjentów było rasy białej (66,3%) lub żółtej (28,8%). U 93,3% pacjentów występował gruczolakorak i w 96,9% były to albo osoby nigdy niepalące, albo osoby palące w przeszłości. Wszyscy pacjenci byli leczeni przynajmniej jednym schematem leczenia przed włączeniem do badania, a 84,0% otrzymywało dwa lub więcej schematów leczenia. W badaniu A2201 uczestniczyło 140 pacjentów, których wcześniej leczono 1-3 schematami chemioterapii cytotoksycznej, a następnie kryzotynibem i doszło u nich do progresji choroby podczas leczenia kryzotynibem. Mediana wieku wyniosła 51 lat (zakres: 29-80 lat); 87,1% pacjentów było w wieku poniżej 65 lat, a 50% stanowiły kobiety. Większość pacjentów była rasy białej (60,0%) lub żółtej (37,9%). U 92,1% pacjentów występował gruczolakorak.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5 zawiera zestawienie danych dotyczących skuteczności dla obydwóch badań. Ostateczne dane dotyczące przeżycia całkowitego (OS) są przedstawione dla badania A2201. Dane dotyczące przeżycia całkowitego (OS) nie były jeszcze ostateczne w czasie analiz w badaniu X2101. Tabela 5 ALK-dodatni NDRP - przegląd danych dotyczących skuteczności w Badaniach X2101 i A2201

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie X2101 cerytynib 750 mg	Badanie A2201 cerytynib 750 mg
	n=163	n=140
Czas trwania obserwacjiMediana (miesiące) (min. – maks.)	10,2(0,1 – 24,1)	14,1(0,1 – 35,5)
Całkowity wskaźnik odpowiedzi(ORR)
Badacz (95% CI)	56,4% (48,5; 64,2)	40,7% (32,5; 49,3)
BIRC (95% CI)	46,0% (38,2; 54,0)	35,7% (27,8; 44,2)
Czas trwania odpowiedzi (DOR)*
Badacz (miesiące 95% CI)	8,3 (6,8; 9,7)	10,6 (7,4; 14,7)
BIRC (miesiące, 95% CI)	8,8 (6,0; 13,1)	12,9 (9,3; 18,4)
Przeżycie bez progresji choroby(PFS)
Badacz (miesiące, 95% CI)	6,9 (5,6; 8,7)	5,8 (5,4; 7,6)
BIRC (miesiące, 95% CI)	7,0 (5,7; 8,7)	7,4 (5,6; 10,9)
Przeżycie całkowite (OS) (miesiące,95% CI)	16,7 (14,8; NE)	15,6 (13,6; 24,2)
NE = niemożliwy do oszacowaniaBadanie X2101: Odpowiedź oceniana wg kryteriów RECIST 1.0 Badania A2201: Odpowiedź oceniana wg kryteriów RECIST 1.1*Obejmuje tylko pacjentów z potwierdzoną CR, PR

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach X2101 i A2201, przerzuty do mózgu obserwowano odpowiednio u 60,1%, i 71,4% pacjentów. Wartości ORR, DOR oraz PFS (po ocenie zaślepionej niezależnej komisji (BIRC)) u pacjentów z przerzutami do mózgu na początku badania były zgodne z wartościami zgłaszanymi dla populacji całkowitej w tych badaniach. Rozpoznanie histologiczne inne niż gruczolakorak Dostępne informacje dotyczące pacjentów z ALK-dodatnim NDRP i rozpoznaniem histologicznym innym niż gruczolakorak są ograniczone. Osoby w podeszłym wieku Dostępne są ograniczone dane dotyczące skuteczności u pacjentów w podeszłym wieku. Nie ma danych dotyczących skuteczności u pacjentów w wieku powyżej 85 lat. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Zykadia we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w raku płuc (raku drobnokomórkowym i niedrobnokomórkowym) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie cerytynibu w osoczu (C max ) jest osiągane po około 4 do 6 godzinach od doustnego podania leku pacjentom. Na podstawie odsetka metabolitów w kale oszacowano, że wchłanianie po podaniu doustnym wynosi ≥25%. Bezwzględna biodostępność cerytynibu nie została określona. Ekspozycja ogólnoustrojowa na cerytynib wzrasta, gdy lek jest podawany z pokarmem. Wartości AUC inf cerytynibu były o około 58% i 73% większe (wartości C max były o około 43% i 41% większe), gdy lek był podawany odpowiednio z niskotłuszczowym i wysokotłuszczowym posiłkiem. Nie ma precyzyjnych informacji o wpływie pokarmu, gdy pokarm jest spożywany 1 godzinę po podaniu cerytynibu. Po pojedynczym doustnym podaniu cerytynibu pacjentom ekspozycja na cerytynib w osoczu, wyrażona wartościami C max i AUC last , wzrastała proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 50 do 750 mg.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W przeciwieństwie do danych po zastosowaniu pojedynczej dawki leku, jego stężenia przed podaniem dawki (C min ) po wielokrotnym codziennym stosowaniu wydawały się wzrastać w większym stopniu niż proporcjonalnie do dawki. Dystrybucja Wiązanie cerytynibu z białkami osocza ludzkiego in vitro wynosi około 97% i jest niezależne od stężenia, w zakresie stężeń od 50 ng/ml do 10 000 ng/ml. Cerytynib wykazuje także niewielką preferencyjność dystrybucji do krwinek czerwonych w porównaniu z osoczem, przy średnim stosunku stężenia we krwi do stężenia w osoczu in vitro wynoszącym 1,35. Badania in vitro sugerują, że cerytynib jest substratem glikoproteiny P (P-gp), ale nie jest nim dla białka oporności raka piersi (BCRP) lub białka multioporności 2 (MRP2). Ustalono, że wykrywalna bierna przenikalność cerytynibu in vitro była mała. U szczurów cerytynib przenika przez nieuszkodzoną barierę krew-mózg, a stosunek ekspozycji mózgu do ekspozycji krwi (AUC inf ) wynosi około 15%.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie ma danych dotyczących stosunku ekspozycji mózgu do ekspozycji krwi u ludzi. Metabolizm Badania in vitro wykazały, że CYP3A był głównym enzymem odpowiedzialnym za klirens metaboliczny cerytynibu. Po pojedynczym doustnym podaniu cerytynibu znakowanego radioaktywnie w dawce 750 mg, cerytynib był głównym składnikiem krążącym w osoczu krwi człowieka. Łącznie stwierdzono 11 metabolitów krążących w osoczu w małych stężeniach, a średni udział każdego z nich w AUC radioaktywności wynosił ≤2,3%. Główne szlaki przemian metabolicznych zidentyfikowane u osób zdrowych obejmowały monooksygenację, O-dealkilację i N-formylację. Do szlaków wtórnej biotransformacji z udziałem produktów pierwotnych przemian metabolicznych należała glukuronidacja i dehydrogenacja. Obserwowano również przyłączanie grupy tiolowej do O-dealkilowanego cerytynibu.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po podaniu pojedynczych doustnych dawek cerytynibu średnia geometryczna pozornego okresu półtrwania w osoczu w końcowej fazie eliminacji (T ½ ) cerytynibu wahała się od 31 do 41 godzin u pacjentów przyjmujących dawki z zakresu 400 do 750 mg. Podczas codziennego doustnego podawania cerytynibu stan stacjonarny osiągany jest po około 15 dobach i następnie pozostaje stabilny, przy średniej geometrycznej wskaźnika kumulacji wynoszącej 6,2 po 3 tygodniach codziennego podawania. Średnia geometryczna pozornego klirensu (CL/F) cerytynibu była mniejsza w stanie stacjonarnym (33,2 litry/godzinę) po codziennym doustnym przyjmowaniu dawki 750 mg niż po przyjęciu pojedynczej dawki doustnej 750 mg (88,5 litrów/godzinę), co sugeruje, że cerytynib wykazuje farmakokinetykę nieliniową w miarę upływu czasu. Cerytynib i jego metabolity są wydalane głównie z kałem. Średnio 68% doustnej dawki cerytynibu było obecne w kale w postaci niezmienionej.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaledwie 1,3% podanej dawki doustnej było odzyskiwane z moczu. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono specjalnego badania farmakokinetyki z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jednak na podstawie dostępnych danych można stwierdzić, że cerytynib jest wydalany głównie przez wątrobę. Z tego względu zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać stężenie cerytynibu w osoczu. Analiza farmakokinetyki populacyjnej u 140 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej ≤GGN i aktywność AspAT >GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej >1,0 do 1,5 razy GGN i dowolna wartość AspAT) oraz u 832 pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej ≤GGN i aktywność AspAT ≤GGN) wykazała, że ekspozycja na cerytynib była podobna u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i osób z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej nie zaleca się dostosowywania dawki leku u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano farmakokinetyki cerytynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu umiarkowanym do ciężkiego. Cerytynib nie jest zaleceny u tych pacjentów (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono specjalnego badania farmakokinetyki z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jednak dostępne dane wskazują, że wydalanie cerytynibu przez nerki jest znikome (1,3% pojedynczej dawki podanej doustnie). Analiza farmakokinetyki populacyjnej u 345 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 60 do <90 ml/min), 82 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do <60 ml/min) i 546 pacjentów z prawidłową czynnością nerek (≥90 ml/min) wykazała, że ekspozycja na cerytynib była podobna u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, sugerując brak konieczności dostosowywania dawki leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu łagodnym do umiarkowanego.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach klinicznych z produktem leczniczym Zykadia nie uczestniczyli pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkt 4.2). Wpływ wieku, płci i rasy Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że wiek, płeć i rasa pacjentów nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na cerytynib. Elektrofizjologia serca Ryzyko wydłużenia odstępu QT pod wpływem cerytynibu oceniano w czterech badaniach klinicznych z produktem leczniczym Zykadia. Wykonywano seryjne zapisy EKG po podaniu pojedynczej dawki leku oraz w stanie stacjonarnym, aby ocenić wpływ cerytynibu na odstęp QT. Centralna analiza danych z EKG wykazała wystąpienie nowego przypadku odstępu QTc >500 ms u 12 pacjentów (1,3%). U 58 pacjentów (6,3%) nastąpiło wydłużenie QTc o >60 ms względem wartości początkowych.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Centralna analiza tendencji w danych dotyczących QTc przy przeciętnych stężeniach w stanie stacjonarnym z badania A2301 wykazała, że górna granica 2-stronnego 90% CI dla wydłużenia odstępu QTc względem wartości początkowych wyniosła 15,3 ms po podaniu produktu leczniczego Zykadia w dawce 750 mg. Z analizy farmakokinetyki wynika, że cerytynib powoduje zależne od stężenia wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Farmakologiczne badania bezpieczeństwa wskazują, że wpływ cerytynibu na najważniejsze funkcje układu oddechowego i ośrodkowego układu nerwowego jest mało prawdopodobny. Dane in vitro wykazują, że wartość IC50 dla hamującego działania cerytynibu na kanał potasowy hERG wyniosła 0,4  M. Badanie telemetryczne in vivo prowadzone na małpach wykazało niewielkie wydłużenie odstępu QT u 1 z 4 zwierząt po podaniu największej dawki cerytynibu. Badania EKG u małp po podawaniu cerytynibu przez 4 lub 13 tygodni nie wykazały wydłużenia odstępu QT, ani nieprawidłowych zapisów EKG. Test mikrojądrowy na komórkach TK6 dał wynik dodatni. Nie obserwowano oznak działania mutagennego lub klastogennego w innych badaniach genotoksyczności in vitro i in vivo z cerytynibem. Z tego względu nie należy spodziewać się ryzyka genotoksyczności u ludzi. Nie przeprowadzono badań nad rakotwórczym działaniem cerytynibu. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję (tj.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

badania rozwoju zarodka i płodu) u ciężarnych samic szczura i królika wskazywały na brak toksycznego działania na płód i działań teratogennych po tym, jak cerytynib podawano zwierzętom w okresie organogenezy; jednak ekspozycja na lek w osoczu matki była mniejsza niż analogiczna ekspozycja po podaniu zalecanej dawki 750 mg w badaniach klinicznych. Nie przeprowadzono formalnych badań nieklinicznych nad możliwym wpływem cerytynibu na płodność. Najważniejszym objawem toksyczności związanej z podawaniem cerytynibu szczurom i myszom było zapalenie zewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych, któremu towarzyszyło zwiększenie liczby neutrofilów we krwi obwodowej. Po podaniu większych dawek leku zapalenie zewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych z udziałem mieszanej populacji komórek /neutrofilów rozszerzało się na trzustkę i (lub) dwunastnicę.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U obu gatunków obserwowano objawy toksyczności ze strony układu pokarmowego charakteryzujące się utratą masy ciała, zmniejszonym spożyciem pokarmu, wymiotami (małpy), biegunką i, po większych dawkach, zmianami histopatologicznymi obejmującymi nadżerkę, zapalenie śluzówki i piankowate makrofagi w kryptach dwunastniczych i błonie podśluzowej. U obu gatunków objawy toksyczności dotyczyły także wątroby, po ekspozycji w przybliżeniu klinicznej ekspozycji zalecanej dawki750 mg i obejmowały one minimalne zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych występujące u kliku zwierząt oraz wakuolizację nabłonka wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych. Makrofagi piankowate w pęcherzykach płucnych (potwierdzające fosfolipidozę) obserwowano w płucach szczurów, ale nie u małp, a w węzłach chłonnych szczurów i małp stwierdzano skupienia makrofagów. Działania w narządach docelowych były częściowo lub całkowicie odwracalne.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania na tarczycę były obserwowane zarówno u szczurów (łagodny wzrost stężenia hormonu tyreotropowego i trójjodotyroniny/tyroksyny T3/T4 bez korelujących z nim zmian w obrazie mikroskopowym), jak i u małp (zmniejszenie ilości koloidu w pęcherzykach u samców w badaniu trwającym 4 tygodnie, oraz u jednej małpy, której podawano dużą dawkę leku, występowanie rozlanej hiperplazji komórek pęcherzykowych tarczycy i wzrost stężenia hormonu tyreotropowego w badaniu trwającym 13 tygodni). Ponieważ te działania niekliniczne były łagodne, zmienne i niespójne, związek pomiędzy stosowaniem cerytynibu a zmianami w tarczycy u zwierząt jest niejasny.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna Osłonka kapsułki Żelatyna Indygotyna (E132) Tytanu dwutlenek (E171) Tusz do nadruku Szelak (wybielony i odwoskowany) polewa 45% Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy Amonowy wodorotlenek 28% 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z PVC/polichlorotrifluoroetylenu (PCTFE) – aluminium, zawierające 10 twardych kapsułek Opakowania zbiorcze zawierające 150 (3 opakowania po 50) twardych kapsułek oraz opakowania jednostkowe zawierające 40 twardych kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Zykadia, tabletki powlekane, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Alecensa 150 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera chlorowodorek alektynibu w ilości odpowiadającej 150 mg alektynibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda kapsułka twarda zawiera 33,7 mg laktozy (jednowodnej) i 6 mg sodu (w postaci laurylosiarczanu sodu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Biała kapsułka twarda, o długości 19,2 mm, z czarnym nadrukiem „ALE” na wieczku i czarnym nadrukiem „150 mg” na drugiej części.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie adjuwantowe po resekcji niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) Produkt leczniczy Alecensa w monoterapii jest wskazany w leczeniu adjuwantowym po całkowitej resekcji guza u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim (ALK – kinaza chłoniaka anaplastycznego) NDRP, u których występuje duże ryzyko wznowy (kryteria włączenia, patrz punkt 5.1). Leczenie zaawansowanego NDRP Produkt leczniczy Alecensa w monoterapii jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym ALK-dodatnim NDRP. Produkt leczniczy Alecensa w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym ALK-dodatnim niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP), wcześniej leczonych kryzotynibem.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Alecensa powinno zostać rozpoczęte i być nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Do wyselekcjonowania pacjentów z ALK-dodatnim NDRP konieczne jest zastosowanie zatwierdzonego testu do oznaczania statusu kinazy ALK. Status ALK-dodatni NDRP powinien zostać potwierdzony przed rozpoczęciem leczenia produktem Alecensa. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Alecensa wynosi 600 mg (cztery kapsułki 150 mg) przyjmowane dwa razy na dobę podczas posiłku (całkowita dawka dobowa wynosi 1200 mg). U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C w skali Child-Pugh) należy stosować dawkę początkową 450 mg dwa razy na dobę podczas posiłku (całkowita dawka dobowa wynosi 900 mg). Czas trwania leczenia Leczenie adjuwantowe po resekcji NDRP Leczenie produktem leczniczym Alecensa powinno być prowadzone do czasu nawrotu choroby, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub przez 2 lata.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Leczenie zaawansowanego NDRP Leczenie produktem leczniczym Alecensa powinno być prowadzone do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Opóźnienie przyjęcia lub pominięcie dawki W przypadku pominięcia planowej dawki produktu leczniczego Alecensa pacjent może ją przyjąć, o ile do momentu przyjęcia kolejnej dawki pozostało więcej niż 6 godzin. Pacjenci nie powinni przyjmować dwóch dawek w tym samym czasie, aby uzupełnić pominiętą dawkę. W przypadku wystąpienia wymiotów po przyjęciu dawki produktu leczniczego Alecensa pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o zaplanowanej porze. Dostosowanie dawki Wystąpienie zdarzeń niepożądanych może wymagać obniżenia dawki, tymczasowego przerwania stosowania lub zakończenia leczenia produktem Alecensa. Dawkę produktu leczniczego Alecensa przyjmowanego dwa razy na dobę należy obniżać stopniowo po 150 mg w zależności od tolerancji leczenia.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Leczenie produktem Alecensa powinno zostać trwale zakończone, jeśli pacjent nie jest w stanie tolerować dawki 300 mg dwa razy na dobę. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki przedstawiono w tabelach 1 i 2 poniżej. Tabela 1 Schemat redukcji dawki.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Schemat redukcji dawki	Wielkość dawki
Dawka	600 mg dwa razy na dobę
Pierwsze zmniejszenie dawki	450 mg dwa razy na dobę
Drugie zmniejszenie dawki	300 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Tabela 2 Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki w przypadku określonych działań niepożądanych leku (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Stopień wg CTCAE	Leczenie produktem leczniczym Alecensa
ILD/zapalenie płuc o dowolnym stopniu ciężkości	Natychmiast przerwać i trwale zakończyć leczenie produktem leczniczym Alecensa, jeśli nie zidentyfikowano innych potencjalnych przyczyn ILD/zapalenia płuc.
Zwiększenie aktywności AlAT lubAspAT > 5-krotne GGN ze stężeniem bilirubiny całkowitej  2-krotności GGN	Tymczasowo wstrzymać leczenie do momentuuzyskania wartości wyjściowych lub zmniejszenia nasilenia działania niepożądanego ≤ 3-krotne

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Stopień wg CTCAE	Leczenie produktem leczniczym Alecensa
	GGN, a następnie wznowić leczenie stosujączmniejszoną dawkę (patrz Tabela 1).
Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT> 3-krotne GGN ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 2-krotnie od GGN z niewystępującą cholestazą i hemolizą	Trwale zakończyć leczenie produktemleczniczym Alecensa.
Bradykardiaa stopnia 2. lub 3. (objawowa, może być ciężka i istotna medycznie, wskazana interwencja medyczna)	Tymczasowo wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia bradykardii do stopnia  1. (bezobjawowa) lub uzyskania częstości akcji serca ≥ 60/min. Ocenić równocześnie przyjmowane produkty lecznicze o znanym wpływie na występowanie bradykardii, a także produkty lecznicze o działaniu przeciwnadciśnieniowym.Jeśli zostanie zidentyfikowany równocześnie podawany produkt leczniczy wywołujący bradykardię, którego stosowanie zostanie przerwane lub dawka zostanie dostosowana, należy wznowić leczenie z użyciem dotychczasowej dawki do czasu powrotu nasilenia bradykardii do stopnia  1. (bezobjawowa) lub uzyskania częstości akcji serca ≥ 60/min.Jeśli nie zostanie zidentyfikowany równocześnie podawany produkt leczniczy wywołujący bradykardię, jego stosowanie nie zostanie przerwane lub jego dawka nie zostanie dostosowana, należy wznowić leczenie z użyciem zmniejszonej dawki (patrz tabela 1) do czasu powrotu nasilenia bradykardii do stopnia ≤ 1. (bezobjawowa) lub uzyskania częstości akcji serca ≥ 60/min.
Bradykardiaa stopnia 4. (powikłania zagrażające życiu, wskazana pilna interwencja)	Trwale zakończyć leczenie, jeśli nie zidentyfikowano równocześnie przyjmowanego produktu leczniczego odpowiedzialnego za wystąpienie działania niepożądanego.W przypadku zidentyfikowania równocześnie podawanego produktu leczniczego wywołującego bradykardię, którego stosowanie zostanie przerwane lub dawka zostanie dostosowana, wznowić leczenie z użyciem obniżonej dawki (patrz tabela 1) do czasu powrotu nasilenia bradykardii do stopnia  1. (bezobjawowa) lub uzyskania częstości akcji serca ≥ 60/min i prowadzić częste monitorowanie zależnie od wskazań klinicznych.W przypadku nawrotu objawów trwale zakończyćleczenie.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Stopień wg CTCAE	Leczenie produktem leczniczym Alecensa
Zwiększenie aktywności CK > 5-krotnościGGN	Tymczasowo wstrzymać leczenie do momentuuzyskania wartości wyjściowych lub CK < 2,5- krotności GGN, a następnie wznowić leczenie stosując taką samą dawkę
Zwiększenie aktywności CK > 10-krotności GGN lub drugi przypadek podwyższenia aktywności CK > 5-krotności GGN	Tymczasowo wstrzymać leczenie do momentu uzyskania wartości wyjściowych lub CK < 2,5- krotności GGN, a następnie wznowić leczeniestosując zmniejszoną dawkę (patrz Tabela 1)
Niedokrwistość hemolityczna ze stężeniemhemoglobiny < 10 g/dl (stopnia  2.)	Tymczasowo wstrzymać leczenie do ustąpieniaobjawów, a następnie wznowić leczenie stosujączmniejszoną dawkę (patrz Tabela 1).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

AlAT = aminotransferaza alaninowa; AspAT = aminotransferaza asparaginianowa; CK = kinaza fosfokreatynowa; CTCAE = wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych (ang.NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events); ILD = śródmiąższowa choroba płuc (ang. interstitial lung disease); GGN = górna granica normy a Częstość akcji serca poniżej 60 uderzeń na minutę. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenie czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów z łagodnym (A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (B w skali Child-Pugh) zaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C w skali Child-Pugh) należy stosować dawkę początkową 450 mg dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa wynosi 900 mg) (patrz punkt 5.2). U wszystkich pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby zaleca się odpowiednie monitorowanie (np. parametrów czynności wątroby), patrz punkt 4.4.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Zaburzenie czynności nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Alecensa u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Jednakże, jako że eliminacja alektynibu przez nerki jest znikoma, nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Alecensa u pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie wskazują, aby wymagane było dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów w wieku powyżej 80 lat. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Alecensa u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie ma dostępnych danych.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Skrajnie duża masa ciała (>130 kg) Chociaż symulacje dotyczące farmakokinetyki produktu leczniczego Alecensa nie wskazują na małą ekspozycję na lek u pacjentów ze skrajnie dużą masą ciała (tj. >130 kg), alektynib ulega intensywnej dystrybucji, a w badaniach klinicznych z alektynibem uczestniczyli pacjenci z masą ciała mieszczącą się w przedziale od 36,9 do 123 kg. Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów z masą ciała powyżej 130 kg. Sposób podawania Produkt leczniczy Alecensa jest przeznaczony do stosowania doustnego. Kapsułki twarde należy połykać w całości. Nie wolno ich otwierać ani rozpuszczać ich zawartości. Kapsułki muszą być przyjmowane podczas posiłku (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na alektynib lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc W trakcie badań klinicznych dotyczących produktu leczniczego Alecensa obserwowano przypadki śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów wskazujących na wystąpienie zapalenia płuc. Stosowanie produktu leczniczego Alecensa należy natychmiast wstrzymać u pacjentów z rozpoznaną śródmiąższową chorobą płuc/zapaleniem płuc oraz przerwać na stałe, jeśli nie zidentyfikowano innych potencjalnych przyczyn śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc (patrz punkt 4.2). Hepatotoksyczność W trakcie rejestracyjnych badań klinicznych dotyczących produktu leczniczego Alecensa, u pacjentów obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) oraz aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) przekraczające 5-krotność GGN (górna granica normy), a także zwiększenie stężenia bilirubiny do poziomu przekraczającego ponad 3-krotnie GGN (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Większość tych zdarzeń miała miejsce w ciągu trzech pierwszych miesięcy leczenia. W rejestracyjnych badaniach klinicznych dotyczących produktu Alecensa zgłoszono, że u trzech pacjentów, u których miało miejsce zwiększenie aktywności AspAT/AlAT 3.-4. stopnia, wystąpiło polekowe uszkodzenie wątroby. Jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT przekraczające lub równe 3-krotności GGN i stężenie bilirubiny całkowitej większe lub równe 2- krotności GGN, przy prawidłowym poziomie fosfatazy zasadowej, wystąpiło u jednego pacjenta przyjmującego produkt leczniczy Alecensa w ramach badań klinicznych. Czynność wątroby należy monitorować, oznaczając między innymi aktywność AlAT i AspAT, a także stężenie bilirubiny całkowitej, w punkcie początkowym, następnie co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia. Następnie, monitorowanie czynności wątroby powinno odbywać się okresowo, jako że zdarzenia mogą występować nawet po ponad 3 miesiącach.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Badania należy wykonywać częściej u pacjentów, u których dojdzie do zwiększenia aktywności aminotransferaz oraz stężenia bilirubiny. W zależności od stopnia nasilenia niepożądanego działania leku, leczenie produktem Alecensa należy wstrzymać, a następnie wznowić w zmniejszonej dawce lub trwale przerwać zgodnie z opisem zamieszczonym w tabeli 2 (patrz punkt 4.2). Ból mięśni o dużym nasileniu i zwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowej (CK) W trakcie badań rejestracyjnych dotyczących produktu leczniczego Alecensa u pacjentów zgłaszano ból mięśni i ból mięśniowo-szkieletowy, w tym zdarzenia o 3. stopniu nasilenia (patrz punkt 4.8). W trakcie badań rejestracyjnych dotyczących produktu leczniczego Alecensa występował wzrost aktywności CK, w tym zdarzenia o 3. stopniu nasilenia (patrz punkt 4.8). Mediana czasu do wystąpienia zwiększonej aktywności CK ≥ 3. stopnia wynosiła 15 dni w badaniach klinicznych (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania niewyjaśnionego bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni. Poziom CK powinien być mierzony co dwa tygodnie w pierwszym miesiącu leczenia oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi u pacjentów zgłaszających objawy. W zależności od stopnia podwyższenia aktywności CK, należy wstrzymać leczenie produktem Alecensa, a następnie wznowić leczenie stosując taką samą lub zmniejszoną dawkę (patrz punkt 4.2). Bradykardia Podczas stosowania produktu leczniczego Alecensa może wystąpić objawowa bradykardia (patrz punkt 4.8). Częstość akcji serca i ciśnienie krwi należy monitorować w oparciu o wskazania kliniczne. W przypadku wystąpienia bezobjawowej bradykardii nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). Jeśli u pacjenta wystąpi objawowa bradykardia lub zdarzenia zagrażające życiu, należy ocenić stosowane równocześnie produkty lecznicze o znanym wpływie na występowanie bradykardii, a także produkty lecznicze o działaniu przeciwnadciśnieniowym, a leczenie produktem Alecensa powinno zostać dostosowane zgodnie z opisem w tabeli 2 (patrz punkty 4.2 i 4.5 „Substraty glikoproteiny P oraz białka BCRP”).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Niedokrwistość hemolityczna Podczas stosowania produktu leczniczego Alecensa zgłaszano występowanie niedokrwistości hemolitycznej (patrz punkt 4.8). Jeśli stężenie hemoglobiny wyniesie poniżej 10 g/dl i podejrzewa się występowanie niedokrwistości hemolitycznej, należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Alecensa i wykonać odpowiednie badania laboratoryjne. Jeśli potwierdzi się występowanie niedokrwistości hemolitycznej, należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce po ustąpieniu objawów opisanych w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2). Perforacja przewodu pokarmowego Zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka (np. z zapaleniem uchyłków w wywiadzie, przerzutami do przewodu pokarmowego, jednoczesnym stosowaniem produktu leczniczego stwarzającego rozpoznane ryzyko perforacji przewodu pokarmowego) leczonych alektynibem. Należy rozważyć zakończenie podawania produktu leczniczego Alecensa pacjentom, u których wystąpi perforacja przewodu pokarmowego.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach perforacji przewodu pokarmowego i doradzić szybką konsultację z lekarzem w przypadku ich wystąpienia. Nadwrażliwość na światło Podczas podawania produktu leczniczego Alecensa obserwowano występowanie reakcji nadwrażliwości na światło słoneczne (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy poinformować o konieczności unikania długotrwałej ekspozycji na światło słoneczne w okresie stosowania produktu leczniczego Alecensa, a także przez co najmniej 7 dni po zakończeniu leczenia. Pacjenci powinni również stosować krem przeciwsłoneczny z filtrem o szerokim spektrum ochrony przed promieniowaniem ultrafioletowym A (UVA)/B (UVB), a także balsam do ust (ang. sun protection factor, SPF ≥ 50) w celu zapobieżenia potencjalnemu wystąpieniu oparzeń słonecznych. Kobiety w wieku rozrodczym Produkt leczniczy Alecensa może powodować uszkodzenie płodu, jeśli zostanie podany kobiecie w ciąży.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentki, które są w wieku rozrodczym, muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Alecensa (patrz punkty 4.5, 4.6 i 5.3). Nietolerancja laktozy Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie powinni go stosować pacjenci z rzadkimi, dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, wrodzonym niedoborem laktazy lub nieprawidłowym wchłanianiem glukozy-galaktozy. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera 48 mg sodu na dawkę dobową (1200 mg), co odpowiada 2,4% zalecanej przez WHO maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 2 g sodu dla osoby dorosłej.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na alektynib Na podstawie danych z badań in vitro ustalono, że CYP3A4 jest głównym enzymem uczestniczącym w metabolizmie zarówno alektynibu jak i jego podstawowego czynnego metabolitu M4, a CYP3A odpowiada za 40  50% całkowitego metabolizmu wątrobowego. W warunkach in vitro metabolit M4 wykazuje zbliżoną moc działania i aktywność w odniesieniu do ALK. Induktory enzymu CYP3A Równoczesne podawanie raz na dobę doustnych dawek wielokrotnych 600 mg ryfampicyny, silnego induktora enzymu CYP3A, z pojedynczą dawką doustną 600 mg alektynibu spowodowało zmniejszenie C max i AUC inf alektynibu odpowiednio o 51% i 73% oraz zwiększenie C max i AUC inf M4 odpowiednio 2,20 i 1,79 razy. Wpływ na łączną ekspozycję na alektynib i metabolit M4 był niewielki, powodując zmniejszenie C max i AUC inf odpowiednio o 4% i 18%.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Biorąc pod uwagę wpływ na łączną ekspozycję na alektynib i metabolit M4, nie jest konieczne dostosowanie dawki podczas równoczesnego podawania produktu leczniczego Alecensa z induktorami enzymu CYP3A. Zaleca się odpowiednie monitorowanie pacjentów przyjmujących jednocześnie silne induktory CYP3A (w tym między innymi karbamazepinę, fenobarbital, fenytoinę, ryfabutin, ryfampicynę i ziele dziurawca (Hypericum perforatum)). Inhibitory enzymu CYP3A Równoczesne podawanie dwa razy na dobę doustnych dawek wielokrotnych 400 mg posakonazolu, silnego inhibitora enzymu CYP3A, z pojedynczą dawką doustną 300 mg alektynibu spowodowało zwiększenie ekspozycji na alektynib C max i AUC inf wzrosły odpowiednio 1,18 i 1,75 razy oraz ograniczyło C max i AUC inf metabolitu M4 odpowiednio o 71% i 25%. Wpływ na łączną ekspozycję na alektynib i metabolit M4 był niewielki, powodując zmniejszenie C max o 7% i zwiększenie AUC inf 1,36- razy.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Biorąc pod uwagę wpływ na łączną ekspozycję na alektynib i metabolit M4, nie jest konieczne dostosowanie dawki podczas równoczesnego podawania produktu leczniczego Alecensa z inhibitorami enzymu CYP3A. Zaleca się odpowiednie monitorowanie pacjentów przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A (w tym między innymi rytonawir, sakwinawir, telitromycynę, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, nefazodon, grejpfruty lub gorzkie pomarańcze). Produkty lecznicze zwiększające pH treści żołądkowej Wielokrotne dawki esomeprazolu, inhibitora pompy protonowej podawanego w dawce 40 mg raz na dobę nie wykazywały klinicznie istotnego wpływu na łączną ekspozycję na alektynib oraz metabolit M4. Z tego powodu podczas równoczesnego podawania produktu leczniczego Alecensa z inhibitorami pompy protonowej i innymi produktami leczniczymi zwiększającymi pH treści żołądkowej (np. antagonistami receptora H2 lub lekami zobojętniającymi sok żołądkowy) nie jest konieczne dostosowanie dawki.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Wpływ białek transportujących na dyspozycję alektynibu Metabolit M4 jest substratem glikoproteiny P ( P-gp). Jako że alektynib hamuje aktywność P-gp, nie oczekuje się, aby równoczesne podawanie z inhibitorami P-gp miało istotny wpływ na ekspozycję na metabolit M4. Wpływ alektynibu na inne produkty lecznicze Substraty CYP W warunkach in vitro , alektynib oraz metabolit M4 wykazują słabą aktywność hamującą zależną od czasu w odniesieniu do enzymu CYP3A4, alektynib wykazuje słabą zdolność do indukcji aktywności enzymów CYP3A4 i CYP2B6 w stężeniach klinicznych. Wielokrotne podanie dawek 600 mg alektynibu nie miało wpływu na ekspozycję na midazolam (2 mg), czuły substrat enzymu CYP3A. Z tego powodu w przypadku podawanych równocześnie substratów CYP3A nie jest konieczne dostosowanie dawki. Nie można całkowicie wykluczyć ryzyka indukcji innych enzymów regulowanych przez CYP2B6 i PXR (receptor pregnanu X), poza wpływem na CYP3A4.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Skuteczność jednocześnie przyjmowanych doustnych środków antykoncepcyjnych może być ograniczona. Substraty glikoproteiny P W warunkach in vitro alektynib i jego główny aktywny metabolit M4 są inhibitorami nośnika wypływu P-gp. Z tego powodu alektynib i metabolit M4 mogą potencjalnie zwiększać stężenie w osoczu podawanych równocześnie substratów P-gp. Podczas równoczesnego podawania produktu Alecensa z substratami P-gp (np. digoksyną, eteksylanem dabigatranu, topotekanem, syrolimusem, ewerolimusem, nilotynibem i lapatynibem) zaleca się prowadzenie odpowiedniego monitorowania. Substraty białka oporności na raka piersi (BCRP) W warunkach in vitro alektynib i metabolit M4 są inhibitorami nośnika wypływu białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP). Z tego powodu alektynib i metabolit M4 mogą potencjalnie zwiększać stężenie w osoczu podawanych równocześnie substratów BCRP. Podczas równoczesnego podawania produktu Alecensa z substratami BCRP (np.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

metotreksatem, mitoksantronem, topotekanem i lapatynibem) zaleca się prowadzenie odpowiedniego monitorowania.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności unikania zajścia w ciążę w trakcie leczenia produktem leczniczym Alecensa. Pacjentki, które są w wieku rozrodczym i przyjmują produkt leczniczy Alecensa, muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Alecensa (patrz punkt 4.4 i 4.5). Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania alektynibu przez kobiety w ciąży lub dane te są ograniczone. Ze względu na swój mechanizm działania alektynib może powodować uszkodzenie płodu, jeśli zostanie podany kobiecie w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczność reprodukcyjną (patrz punkt 5.3). Pacjentki, które zajdą w ciążę w trakcie leczenia lub w okresie 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Alecensa, muszą skontaktować się z lekarzem i muszą zostać poinformowane o możliwości uszkodzenia płodu.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy alektynib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/niemowlęcia. Matki należy poinformować o konieczności powstrzymania się od karmienia piersią podczas stosowania produktu leczniczego Alecensa. Płodność Nie przeprowadzono żadnych badań na zwierzętach w celu oceny wpływu alektynibu na płodność. W ogólnych badaniach toksykologicznych nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych w odniesieniu do męskich i żeńskich narządów rozrodczych (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Alecensa ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ze względu na możliwość wystąpienia u pacjentów objawowej bradykardii (np. omdleń, zawrotów głowy, niedociśnienia) lub zaburzeń widzenia podczas przyjmowania produktu leczniczego Alecensa (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane opisane niżej dotyczą ekspozycji na produkt leczniczy Alecensa u 533 chorych na ALK- dodatniego resekcyjnego lub zaawansowanego NDRP. Pacjenci otrzymywali produkt leczniczy Alecensa w zalecanej dawce 600 mg dwa razy na dobę w rejestracyjnych badaniach klinicznych dotyczących leczenia adjuwantowego NDRP (BO40336, ALINA) lub leczenia zaawansowanego NDRP (BO28984, ALEX; NP28761; NP28673). Więcej informacji o uczestnikach badań klinicznych, patrz punkt 5.1. W badaniu BO40336 (ALINA; N=128) mediana czasu trwania ekspozycji na produkt leczniczy Alecensa wyniosła 23,9 miesiąca. W badaniu BO28984 (ALEX; N=152) mediana czasu trwania ekspozycji na produkt leczniczy Alecensa wyniosła 28,1 miesięcy. W badaniach klinicznych fazy II (NP28761, NP28673; N=253) mediana czasu trwania ekspozycji na produkt leczniczy Alecensa wyniosła 11,2 miesięcy. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (ang.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

ADR) (≥ 20%) były zaparcia, ból mięśni, obrzęk, niedokrwistość, wysypka, zwiększenie stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności AlAT i zwiększenie aktywności AspAT. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 3 wymieniono działania niepożądane występujące u pacjentów, którzy przyjmowali produkt leczniczy Alecensa w badaniach klinicznych (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673). Działania niepożądane wymienione w tabeli 3 przedstawiono według klasyfikacji narządów i układów, przyporządkowując je do następujących kategorii częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej klasy narządów i układów działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania i nasileniem.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej kategorii częstości występowania i ciężkości działania niepożądane są wymienione w kolejności malejącego nasilenia. Tabela 3 Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych z produktem leczniczym Alecensa (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673; N=533)

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałania niepożądane (MedDRA)	Alecensa N=533
	Kategoria częstości występowania(wszystkie stopnie)	Kategoria częstości występowania(stopnie 3. i 4.)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość1)	Bardzo często	Często
Niedokrwistość hemolityczna2)	Często	-*
Zaburzenia układu nerwowego
Zaburzenia smaku3)	Często	Niezbyt często
Zaburzenia oka
Zaburzenia widzenia4)	Często	-*
Zaburzenia serca
Bradykardia5)	Bardzo często	-*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc	Często	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	Bardzo często	Niezbyt często
Wymioty	Bardzo często	Niezbyt często
Zaparcia	Bardzo często	Niezbyt często

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówDziałania niepożądane (MedDRA)	AlecensaN=533
	Kategoria częstości występowania(wszystkie stopnie)	Kategoria częstości występowania(stopnie 3. i 4.)
Nudności	Bardzo często	Niezbyt często
Zapalenie jamy ustnej6)	Często	Niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywności AspAT	Bardzo często	Często
Zwiększenie aktywności AlAT	Bardzo często	Często
Zwiększenie stężenia bilirubiny7)	Bardzo często	Często
Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej	Bardzo często	Niezbyt często
Polekowe uszkodzenie wątroby8)	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka9)	Bardzo często	Często
Nadwrażliwość na światło	Często	Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból mięśni10)	Bardzo często	Niezbyt często
Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej wekrwi	Bardzo często	Często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Ostre uszkodzenie nerek	Niezbyt często	Niezbyt często**
Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi	Często	Niezbyt często**
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Obrzęk11)	Bardzo często	Niezbyt często
Badania
Zwiększenie masy ciała	Bardzo często	Niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hiperurykemia12)	Często	-*

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

* Nie obserwowano przypadków działań niepożądanych stopnia 3.-4. ** W tym jedno zdarzenie 5. stopnia (obserwowane w leczeniu zaawansowanego NDRP). 1) obejmuje przypadki niedokrwistości, obniżenia poziomu hemoglobiny ora z niedokrwistości normocytowej normochromicznej. 2) przypadki zgłoszone w badaniu BO40336 (N=128). 3) obejmuje przypadki zaburzeń w odczuwaniu bodźców smakowych, obniżonej wrażliwości i zdolności rozpoznawania smaków oraz zaburzeń sma ku. 4) obejmuje przypadki niewyraźnego widzenia, zaburzenia widzenia, mętów w ciele szklistym, obniżonej ostrości wzroku, astenopii, podwójnego widzenia, światłowstrętu oraz fotopsji. 5) obejmuje przypadki bradykardii i bradykardii zatokowej. 6) obejmuje przypadki zapalenia jamy ustnej i owrzodzenia jamy ustnej. 7) obejmuje przypadki zwiększenia stężenia bilirubiny we krwi, hiperbilirubinemii, zwiększenia stężenia bilirubiny sprzężonej oraz zwiększenia stężenia bilirubiny niesprzężonej we krwi.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

8) obejmuje polekowe uszkodzenie wątroby według MedDRA zaobserwowane u dwóch pacjentów ora z przypadek zwiększenia aktywności AspAT i AlAT 4. stopnia zaobserwowany u jednego pacjenta, u którego wystąpiło udokumentowane polekowe uszkodzenie wątroby potwierdzone biopsją wątroby 9) obejmuje przypadki wysypki, wysypki grudkowo-plamistej, trądzikowego zapalenia skóry, rumienia, uogólnionej wysypki, wysypki grudkowej, wysypki świądowej, wysypki pla mistej, wysypki złuszczającej i wysypki rumieniowej. 10) obejmuje przypadki bólu mięśni, bólu mięśni szkieletowych oraz ból stawów. 11) obejmuje przypadki obrzęku obwodowego, obrzęku, obrzęku uogólnionego, obrzęku powiek, obrzęku okołooczodołowego, obrzęku twarzy, obrzęku umiejscowionego, opuchlizny obwodowej, opuchnięcia twarzy, opuchnięcia warg, opuchnięcia stawów i opuchnięcia powiek. 12) obejmuje przypadki hiperurykemii i zwiększenia stężenia kwasu moczowego we krwi.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych leku Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc W badaniach klinicznych u 1,3% pacjentów leczonych produktem leczniczym Alecensa występowała śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc; 0,4% tych przypadków miało nasilenie stopnia 3., a zakończenie leczenia z powodu śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc dotyczyło 0,9% pacjentów. W badaniu klinicznym III fazy BO28984 choroba śródmiąższowa płuc/zapalenie płuc stopnia 3. lub 4. nie były obserwowane u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Alecensa, natomiast były obserwowane u 2,0% pacjentów otrzymujących kryzotynib. Nie odnotowano przypadków śródmiąższowej choroby płuc zakończonej zgonem w żadnym z badań klinicznych. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów wskazujących na wystąpienie zapalenia płuc (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Hepatotoksyczność W badaniach klinicznych u trzech pacjentów występowało udokumentowane polekowe uszkodzenie wątroby (w tym u dwóch pacjentów ze zgłoszonym terminem polekowego uszkodzenia wątroby i u jednego pacjenta ze zgłoszonym zwiększeniem aktywności AspAT i AlAT stopnia 4., u którego polekowe uszkodzenie wątroby zostało udokumentowane w biopsji wątroby). U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alecensa w ramach badań klinicznych obserwowano działania niepożądane w postaci zwiększenia aktywności AspAT oraz AlAT (odpowiednio u 22,7% i 20,1%). Większość tych zdarzeń miała nasilenie stopnia 1. i 2., a zdarzenia stopnia ≥ 3. zaobserwowano odpowiednio u 3,0% i 3,2% pacjentów. Zasadniczo zdarzenia występowały w trakcie pierwszych 3 miesięcy leczenia, zwykle miały charakter przemijający i ustępowały po czasowym przerwaniu leczenia produktem leczniczym Alecensa (odpowiednio u 2,3% i 3,6% pacjentów) lub po obniżeniu dawki (odpowiednio u 1,7% i 1,5% pacjentów).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

W przypadku 1,1% i 1,3% pacjentów zwiększenie aktywności odpowiednio AspAT i AlAT doprowadziło do zakończenia leczenia produktem leczniczym Alecensa. Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT stopnia 3. lub 4. było obserwowane odpowiednio u 5% i 5% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Alecensa w porównaniu z odpowiednio 16% i 11% pacjentów otrzymujących kryzotynib w badaniu klinicznym III fazy BO28984. Zdarzenia niepożądane w postaci zwiększenia stężenia bilirubiny zaobserwowano u 25,1% pacjentów leczonych produktem leczniczym Alecensa w badaniach klinicznych. Większość tych zdarzeń miała nasilenie stopnia 1. i 2., a zdarzenia stopnia ≥3. zaobserwowano u 3,4% pacjentów. Zdarzenia zasadniczo występowały w trakcie pierwszych 3 miesięcy leczenia, zwykle były przemijające i większość z nich ustępowała po modyfikacji dawki.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

U 7,7% pacjentów zwiększenie stężenia bilirubiny doprowadziło do modyfikacji dawki, a u 1,5% pacjentów zwiększenie stężenia bilirubiny doprowadziło do zakończenia leczenia produktem leczniczym Alecensa. W badaniu klinicznym III fazy BO28984 zwiększenie stężenia bilirubiny stopnia 3. lub 4. wystąpiło u 3,9% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Alecensa w porównaniu z brakiem takich zdarzeń wśród pacjentów otrzymujących kryzotynib. Równoczesne zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT do wartości większej lub równej trzykrotności GGN i zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej do wartości większej lub równej dwukrotności GGN przy prawidłowej aktywności fosfatazy zasadowej wystąpiło u jednego pacjenta (0,2%) leczonego produktem leczniczym Alecensa w ramach badań klinicznych. U pacjentów należy monitorować czynność wątroby, wykonując między innymi oznaczenia AlAT, AspAT oraz bilirubiny całkowitej, zgodnie z opisem w punkcie 4.4.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych należy postępować zgodnie z zaleceniami w punkcie 4.2. Bradykardia U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alecensa w ramach badań klinicznych obserwowano przypadki bradykardii (11,1%) stopnia 1. i 2. U żadnego pacjenta nie wystąpiły zdarzenia w stopniu nasilenia  3. W przypadku 102 spośród 521 pacjentów (19,6%) leczonych produktem leczniczym Alecensa, u których dostępne były wyniki seryjnych zapisów EKG, częstość akcji serca po podaniu dawki uległa obniżeniu poniżej 50 uderzeń na minutę. W badaniu klinicznym III fazy BO28984 u 15% pacjentów leczonych produktem leczniczym Alecensa częstość akcji serca po podaniu dawki wyniosła mniej niż 50 uderzeń na minutę w porównaniu z 21% pacjentów leczonych kryzotynibem. W przypadku pacjentów, u których wystąpiła objawowa bradykardia, należy postępować zgodnie z zaleceniami podanymi w punktach 4.2 i 4.4. Żaden przypadek bradykardii nie spowodował zakończenia leczenia produktem Alecensa.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Ból mięśni o dużym nasileniu i zwiększenie aktywności CK U pacjentów leczonych produktem leczniczym Alecensa w ramach badań klinicznych obserwowano przypadki bólu mięśni (34,9%) w postaci bólu mięśni (24,0%), bólu stawów (16,1%) i bólu mięśniowo-szkieletowego (0,9%). Większość zdarzeń miała nasilenie stopnia 1. i 2., a u pięciu pacjentów (0,9%) wystąpiło zdarzenie stopnia 3. Modyfikacja dawki produktu leczniczego Alecensa w związku z tymi zdarzeniami niepożądanymi była konieczna w przypadku dziewięciu pacjentów (1,7%); nie doszło do zakończenia leczenia produktem Alecensa z powodu wystąpienia zdarzeń bólu mięśni. W trakcie badań klinicznych dotyczących produktu leczniczego Alecensa, zwiększenie aktywności CK wystąpiło u 55,6% z grupy 491 pacjentów, dla których dostępne były dane laboratoryjne dotyczące CK. Częstość występowania zwiększenia aktywności CK stopnia 3. lub wyższego wynosiła 5,5%. Mediana czasu do wystąpienia zwiększenia aktywności CK stopnia 3.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

lub wyższego wynosiła 15 dni w badaniach. Zmiana dawki leku ze względu na zwiększenie aktywności CK miała miejsce u 5,3% pacjentów; nie doszło do zakończenia leczenia produktem Alecensa z powodu zwiększenia aktywności CK. W badaniu klinicznym BO28984 zgłaszano silne bóle mięśni u jednego pacjenta (0,7 %) w ramieniu z alektynibem oraz u dwóch pacjentów (1,3%) w ramieniu z kryzotynibem. Zwiększenie aktywności CK stopnia 3. lub wyższego było zgłaszane u 3,9% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Alecensa i 3,3% pacjentów otrzymujących kryzotynib. Niedokrwistość hemolityczna Niedokrwistość hemolityczną obserwowano u 3,1% pacjentów leczonych produktem leczniczym Alecensa w warunkach badania klinicznego. Przypadki te miały nasilenie stopnia 1. lub 2. (inne niż ciężkie) i nie doprowadziły do zakończenia leczenia (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu pokarmowego Do najczęściej występujących działań związanych z układem pokarmowym należały: zaparcia (38,6%), nudności (17,4%), biegunka (17,4%) i wymioty (12,0%). Większość tych zdarzeń miała przebieg łagodny lub umiarkowany. Zdarzenia stopnia 3. obserwowano w przypadku biegunki (0,9%), nudności (0,4%), wymiotów (0,2%) i zaparć (0,4%). Zdarzenia te nie doprowadziły do zakończenia leczenia lekiem Alecensa. Mediana czasu do wystąpienia zaparć, nudności, biegunki i (lub) wymiotów w badaniach klinicznych wynosiła 21 dni. Częstość występowania zdarzeń zmniejszyła się po pierwszym miesiącu leczenia. W badaniu klinicznym III fazy BO28984 nudności, biegunka i zaparcia w 3. i 4. stopniu nasilenia wystąpiły u jednego pacjenta (0,7%) z grupy otrzymującej alektynib, a częstość występowania nudności, biegunki i wymiotów stopnia 3. i 4. w grupie kryzotynibu wyniosła odpowiednio 3,3%, 2,0% i 3,3%.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku pacjentów, u których doszło do przedawkowania, należy prowadzić uważne monitorowanie i zastosować ogólne leczenie podtrzymujące. Nie istnieje swoiste antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego Alecensa.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitor kinaz białkowych; kod ATC: L01ED03. Mechanizm działania Alektynib to wysoce selektywny i silny inhibitor kinaz tyrozynowych ALK oraz RET (ang. Rearranged During Transfection ). W badaniach nieklinicznych hamowanie aktywności kinazy tyrozynowej ALK prowadziło do blokady zstępujących szlaków sygnałowych, w tym STAT 3 (ang. signal transducer and activator of transcription 3 ) i PI3K/AKT (ang. phosphoinositide 3- kinase/protein kinase B ), oraz indukcji śmierci komórek nowotworowych (apoptozy). W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano aktywność alektynibu w odniesieniu do form enzymu ALK zawierających mutacje, w tym mutacje odpowiadające za oporność na kryzotynib. W warunkach in vitro główny metabolit alektynibu (M4) wykazuje zbliżoną siłę działania i aktywność w odniesieniu do ALK.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie danych nieklinicznych ustalono, że alektynib nie jest substratem P-gp ani białka BCRP, będących nośnikami wypływu w barierze krew-mózg, a przez to może przenikać do ośrodkowego układu nerwowego i w nim pozostawać. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Leczenie adjuwantowe po resekcji ALK-dodatniego NDRP Skuteczność produktu leczniczego Alecensa w leczeniu adjuwantowym pacjentów z ALK-dodatnim NDRP po całkowitej resekcji guza ustalono w randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym III fazy o zasięgu globalnym (BO40336; ALINA). U pacjentów kwalifikujących się do badania musiał występować NDRP w stadium IB (guzy ≥ 4 cm) – stadium IIIA według klasyfikacji opracowanej przez Union for International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer (UICC/AJCC) Staging System, edycja 7, przy czym chorobę ALK-dodatnią stwierdzano na podstawie wykonywanego lokalnie testu na obecność ekspresji białka ALK posiadającego znak CE lub badano centralnie na obecność ekspresji białka ALK metodą immunohistochemiczną za pomocą zestawu Ventana ALK (D5F3).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poniższe kryteria włączenia określają pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu, którzy kwalifikują się do wskazania terapeutycznego i odzwierciedlają populację pacjentów z NDRP w stadium IB (guzy ≥ 4 cm) - IIIA zgodnie z kryteriami klasyfikacji UICC/AJCC edycja 7: Wielkość guza ≥4 cm; lub guzy dowolnej wielkości, z cechą N1 lub N2; lub guzy inwazyjne struktur klatki piersiowej (bezpośrednio naciekające opłucną ścienną, ścianę klatki piersiowej, przeponę, nerw przełykowy, opłucną śródpiersiową, osierdzie otrzewnowe, śródpiersie, serce, duże naczynia krwionośne, tchawicę, nerw krtaniowy wsteczny, przełyk, trzon kręgowy, ostrogę tchawicy); lub guzy, które obejmują oskrzela główne w odległości < 2 cm od ostrogi tchawicy ale bez jej zajęcia; lub nowotwory z niedodmą lub obturacyjnym zapaleniem płuc; lub nowotwory z oddzielnym guzkiem lub guzkami w tym samym płacie lub innym płacie ipsilateralnym co nowotwór pierwotny.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu nie uczestniczyli pacjenci z cechą N2 z guzami zajmującymi również śródpiersie, serce, duże naczynia, tchawicę, nerw krtaniowy wsteczny, przełyk, trzon kręgowy, ostrogę tchawicy lub z oddzielnym guzkiem lub guzkami nowotworowymi w innym płacie ipsilateralnym. Pacjenci zostali losowo przydzieleni (w stosunku 1:1) do grupy leczonej produktem leczniczym Alecensa lub chemioterapią opartą na pochodnych platyny po uprzedniej resekcji guza. Randomizację poddano stratyfikacji na podstawie rasy (żółta lub inna niż żółta) i stadium choroby (IB, II i IIIA). Produkt leczniczy Alecensa podawano w zalecanej dawce doustnej wynoszącej 600 mg dwa razy na dobę łącznie przez 2 lata lub do czasu nawrotu choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Chemioterapię opartą na pochodnych platyny podawano dożylnie przez 4 cykle, z których każdy trwał 21 dni, według jednego z następujących schematów: Cisplatyna w dawce 75 mg/m 2 pc. w dniu 1.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

+ winorelbina w dawce 25 mg/m 2 pc. w dniach 1. i 8. Cisplatyna w dawce 75 mg/m 2 pc. w dniu 1. + gemcytabina w dawce 1250 mg/m 2 pc. w dniach 1. i 8. Cisplatyna w dawce 75 mg/m 2 pc. w dniu 1. + pemetreksed w dawce 500 mg/m 2 pc. w dniu 1. W przypadku nietolerancji schematu opartego na cisplatynie, zamiast cisplatyny podawano karboplatynę w powyższych kombinacjach w dawce pola pod krzywą dla wolnej karboplatyny w osoczu (AUC), wynoszącej 5 mg/ml/min lub 6 mg/ml/min. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas przeżycia wolnego od choroby (ang. disease-free survival, DFS) w ocenie badacza. Czas DFS definiowano jako czas od daty randomizacji do daty wystąpienia jednego z następujących zdarzeń: pierwszego udokumentowanego nawrotu choroby, nowego pierwotnego NDRP lub zgonu z dowolnej przyczyny, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpiło jako pierwsze. Drugorzędowymi i eksploracyjnymi punktami końcowymi były: przeżycie całkowite (ang.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

overall survival, OS) i czas do nawrotu choroby w OUN lub do zgonu (OUN-DFS). Do badania włączono 257 pacjentów: 130 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy leczonej produktem leczniczym Alecensa, a 127 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej chemioterapię. Ogółem mediana wieku wyniosła 56 lat (zakres: 26 do 87), a 24% pacjentów było w wieku ≥ 65 lat; 52% pacjentów stanowiły kobiety, 56% pacjentów było rasy żółtej, 60% nigdy nie paliło papierosów, u 53% pacjentów stan sprawności według ECOG wyniósł 0, u 10% pacjentów było w stadium IB, 36% - w stadium II, a 54% - w stadium IIIA. Badanie ALINA wykazało statystycznie istotną poprawę DFS u pacjentów leczonych produktem leczniczym Alecensa w porównaniu z pacjentami otrzymującymi chemioterapię w populacji pacjentów z chorobą w stadium II-IIIA i w stadium IB (≥ 4 cm) - IIIA (populacja ITT). Dane dotyczące OS nie były końcowe w chwili przeprowadzania analizy DFS, przy czym łącznie zgłoszono 2,3% zgonów.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu trwania obserwacji w celu obserwacji przeżycia wyniosła 27,8 miesiąca w grupie otrzymującej produkt leczniczy Alecensa i 28,4 miesiąca w grupie otrzymującej chemioterapię. Wyniki skuteczności w odniesieniu do DFS podsumowano w Tabeli 4 i na Rycinie 1. Tabela 4 Wyniki dotyczące DFS w ocenie badacza w badaniu ALINA

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	Stadium II-IIIA	Populacja ITT
Alecensa N=116	Chemioterapia N=115	Alecensa N=130	Chemioterapia N=127
Liczba zdarzeń DFS (%)	14 (12,1)	45 (39,1)	15 (11,5)	50 (39,4)
Mediana DFS, miesiące(95% CI)	NE(NE, NE)	44,4(27,8, NE)	NE(NE, NE)	41,3(28,5, NE)
Stratyfikowany HR(95% CI)*	0,24(0,13; 0,45)	0,24(0,13; 0,43)
Wartość p (logarytmicznytest rang)*	<0,0001	<0,0001

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

DFS = przeżycie wolne od choroby; ITT = populacja zgodna z intencją leczenia; CI = przedział ufności; NE = niemożliwy do oszacowania; HR = współczynnik ryzyka * Poddany stratyfikacji z uwzględnieniem rasy w stadium choroby II-IIIA, poddany stratyfikacji z uwzględnieniem rasy i stadium choroby w stadium IB-IIIA. Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera przedstawiająca DFS w ocenie badacza w populacji ITT

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie zaawansowanego ALK-dodatniego NDRP Pacjenci wcześniej nieleczeni Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Alecensa oceniano w ogólnoświatowym, randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym III fazy (BO28984, ALEX) z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów z ALK-dodatnim NDRP. Przed randomizacją do badania wymagano, by próbki tkanek pobrane od wszystkich pacjentów zostały centralnie zbadane na obecność ekspresji białka ALK metodą immunohistochemiczną za pomocą zestawu Ventana anti- ALK (D5F3). Do tego badania III fazy włączono w sumie 303 pacjentów, z czego 151 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej kryzotynib, a 152 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej doustnie produkt Alecensa w zalecanej dawce 600 mg dwa razy na dobę. Czynnikami stratyfikacji dla losowego przydziału do grup był stan sprawności wg ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group ) (0/1 w por.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

z 2), rasa (żółta w porównaniu z inną niż żółta) oraz przerzuty do OUN na początku badania (tak lub nie). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było wykazanie przewagi produktu leczniczego Alecensa nad kryzotynibem na podstawie oceny przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) dokonywanej przez badacza według kryteriów RECIST wersja 1.1 (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors ). Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby w grupie otrzymującej produkt Alecensa to: mediana wieku 58 lat (54 lata w przypadku kryzotynibu), 55% kobiet (58% w grupie kryzotynibu), 55% pacjentów razy innej niż żółta (54% w grupie kryzotynibu), 61% pacjentów niepalących tytoniu w wywiadzie (65% w grupie kryzotynibu), 93% pacjentów ze stanem sprawności 0 lub 1 wg ECOG (93% w grupie kryzotynibu), 97% z chorobą w stadium IV (96% w grupie kryzotynibu), u 90% nowotwór sklasyfikowano jako rak gruczołowy (94% w grupie kryzotynibu), u 40% pacjentów występowały przerzuty do OUN na początku badania (38% w grupie kryzotynibu), a 17% pacjentów otrzymało wcześniej naświetlanie OUN (14% w grupie kryzotynibu).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie osiągnęło swój pierwszorzędowy punkt końcowy w pierwszej analizie, wykazując statystycznie znamienną poprawę PFS w ocenie badacza. Dane dotyczące skuteczności podsumowano w Tabeli 5., a na Rycinie 2. przedstawiono krzywą Kaplana-Meiera dla PFS ocenianego przez badacza. Tabela 5 Zestawienie wyników dotyczących skuteczności uzyskanych w badaniu BO28984 (ALEX)

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Kryzotynib N=151	Alecensa N=152
Mediana czasu trwania obserwacji(miesiące)	17,6(zakres 0,3 – 27,0)	18,6(zakres 0,5 – 29,0)
Pierwszorzędowy parametr ocenyskuteczności
PFS (badacz)
Liczba pacjentów ze zdarzeniem n (%)	102 (68%)	62 (41%)
Mediana (miesią ce)	11,1	NE
[95% CI]	[9,1; 13,1]	[17,7; NE]
HR	0,47
[95% CI]	[0,34; 0,65]
Wartość p, test logarytmiczny rang,	p <0,0001
stratyfikowany
Drugorzędowe parametry oceny
skuteczności
PFS (IRC)*
Liczba pacjentów ze zdarzeniem n (%)	92 (61%)	63 (41%)
Mediana (miesiące)	10,4	25,7
[95% CI]	[7,7; 14,6]	[19,9; NE]
HR	0,50
[95% CI]	[0,36; 0,70]
Wartość p, test logarytmiczny rang,	p < 0,0001
stratyfikowany
Czas do progresji do OUN (IRC)*, ** Liczba pacjentów ze zdarzeniem n (%)	68 (45%)	18 (12%)
HR związany z przyczyną
[95% CI]	0,16
Wartość p, test logarytmiczny rang,stratyfikowany	[0,10; 0,28]p < 0,0001
12-miesięczna skumulowana częstość
występowania progresji do OUN (IRC)	41,4%	9,4%
[95% CI]	[33,2; 49,4]	[5,4; 14,7]
ORR (badacz)*, ***
Pacjenci z odpowiedzią n (%)	114 (75,5%)	126 (82,9%)
[95% CI]	[67,8; 82,.1]	[76,0; 88,5]
Przeżycie całkowite*
Liczba pacjentów ze zdarzeniem n (%)	40 (27%)	35 (23%)
Mediana (miesiące)	NE	NE
[95% CI]	[NE; NE]	[NE; NE]
HR	0,76
[95% CI]	[0,48; 1,20]

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Kryzotynib N=151	Alecensa N=152
Czas trwania odpowiedzi (badacz)Mediana (miesiące)[95 % CI]	N=11411,1[7,9; 13,0]	N=126NE [NE; NE]
ORR ze strony OUN u pacjentów z	N=22	N=21
mierzalnymi przerzutami do OUN na
początku badaniaPa cjenci z odpowiedzią ze strony OUNn (%)	11 (50,0%)[28,2; 71,8]	17 (81,0%)[58,1; 94,6]
[95% CI]	1 (5%)	8 (38%)
CR ze strony OUN n (%)	5,5	17,3
DOR ze strony OUN, mediana	[2,1; 17,3]	[14,8; NE]
(miesiące)
[95% CI]
ORR ze strony OUN u pacjentów zmierza lnymi i niemierza lnymi przerzutami	N=58	N=64
do OUN na początku badania (IRC)
Pa cjenci z odpowiedzią ze strony OUN	15 (25,9%)	38 (59,4%)
n (%)	[15,3; 39,0]	[46,4; 71,5]
[95% CI]
CR ze strony OUN n (%)	5 (9%)	29 (45%)
	3,7	NE
DOR ze strony OUN, mediana	[3,2; 6,8]	[17,3; NE]
(miesiące)
[95% CI]

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe w hierarchicznym porządku badania ** Analiza konkurującego ryzyka progresji do OUN, progresji ogólnoustrojowej i zgonu jako zdarzeń konkurujących *** CR wystąpiła u 2 pacjentów z grupy kryzotynibu i 6 pacjentów z grupy alektynibu CI = przedział ufności (ang. confidence interval); OUN = ośrodkowy układ nerwowy; CR = odpowiedź całkowita (ang. complete response); DOR  czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response); HR = współczynnik hazardu (ang. hazard ratio); IRC = niezależny komitet oceniający (ang. Independent Review Committee); NE = brak możliwości oszacowania (ang. not estimable); ORR  odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ang. objective response rate); PFS = przeżycie bez progresji choroby (ang. progression free survival) Korzyść dotycząca PFS była spójna u pacjentów z przerzutami do OUN na początku badania (HR = 0,40, 95% CI: 0,25-0,64, mediana PFS dla produktu Alecensa = NE, 95% CI: 9,2-NE, mediana PFS dla kryzotynibu = 7,4 miesiąca, 95%CI: 6,6-9,6) i bez przerzutów do OUN na początku badania (HR = 0,51, 95% CI: 0,33-0,80, mediana PFS dla produktu Alecensa = NE, 95% CI: NE, NE, mediana PFS dla kryzotynibu = 14,8 miesiąca, 95% CI:10,8-20,3), wskazując na korzyści ze stosowania produktu Alecensa w porównaniu z kryzotynibem w obu podgrupach.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2 Krzywe Kaplana Meiera przedstawiające PFS w ocenie badacza w badaniu BO28984 (ALEX)

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik hazardu dla progresji choroby lub zgonu, 0,47 (95% CI, Przeżycie bez progresji choroby (%) 0,34-0,65) p<0,0001 (logarytmiczny test rang) Alektynib Kryzotynib Dzień Miesiące Liczba pacjentów podlegających ryzyku Kryzotynib Alektynib Pacjenci leczeni wcześniej kryzotynibem Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Alecensa u chorych na ALK- dodatniego NDRP leczonych wcześniej kryzotynibem oceniono w ramach dwóch badań klinicznych fazy I/II (NP28673 oraz NP28761). NP28673 Badanie NP28673 było wieloośrodkowym badaniem fazy I/II prowadzonym bez grupy kontrolnej u pacjentów z zaawansowanym, ALK-dodatnim NDRP, u których doszło do progresji podczas wcześniejszego leczenia z użyciem kryzotynibu. Poza kryzotynibem pacjenci mogli być leczeni wcześniej z użyciem chemioterapii. Do udziału w fazie II badania włączono w sumie 138 pacjentów, którym podawano doustnie produkt leczniczy Alecensa w zalecanej dawce 600 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym była ocena skuteczności produktu leczniczego Alecensa w odniesieniu do odsetka obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ORR) określanego przez centralną, niezależną komisję ekspertów (IRC) z wykorzystaniem kryteriów oceny odpowiedzi w przypadku guzów litych RECIST, wer. 1.1 w całkowitej populacji (osoby, u których zastosowano lub nie zastosowano wcześniej chemioterapii cytotoksycznej). Dodatkowym pierwszorzędowym punktem końcowym była ocena ORR określanego przez IRC z wykorzystaniem kryteriów RECIST w wer. 1.1 u pacjentów, u których zastosowano wcześniej chemioterapię cytotoksyczną. Niższy przedział ufności dla szacunkowej wartości ORR powyżej wcześniej określonego progu 35% pozwoliłby uzyskać wynik istotny statystycznie. Dane demograficzne pacjentów były spójne z danymi populacji z ALK-dodatnim NDRP. Cechy demograficzne całkowitej populacji badania były następujące: 67% osób rasy kaukaskiej 26% osób rasy żółtej, 56% kobiet, mediana wieku 52 lata.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów (70%) nie paliła w przeszłości tytoniu. Stopień sprawności w punkcie początkowym wg skali ECOG wynosił 0 lub 1 u 90,6% pacjentów i 2 u 9,4% pacjentów. W momencie rozpoczęcia udziału w badaniu u 99% pacjentów występowała choroba w stadium IV, u 61% pacjentów stwierdzono przerzuty do mózgu, a w przypadku 96% pacjentów guzy zostały sklasyfikowane jako rak gruczołowy. Wśród pacjentów włączonych do udziału w badaniu u 20% doszło do progresji po wcześniejszym leczeniu wyłącznie kryzotynibem, a u 80% — po leczeniu kryzotynibem i co najmniej jednym schematem chemioterapii. Badanie NP28761 Badanie NP28761 było wieloośrodkowym jednoramiennym (prowadzonym bez grupy kontrolnej) badaniem fazy I/II u pacjentów z zaawansowanym, ALK-dodatnim NDRP, u których doszło do progresji podczas wcześniejszego leczenia kryzotynibem. Poza kryzotynibem pacjenci mogli być leczeni wcześniej z użyciem chemioterapii.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do udziału w fazie II badania włączono w sumie 87 pacjentów, którym podawano doustnie produkt leczniczy Alecensa w zalecanej dawce 600 mg dwa razy na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym była ocena skuteczności produktu leczniczego Alecensa w odniesieniu do ORR określanego przez centralną IRC z wykorzystaniem kryteriów RECIST w wersji 1.1. Niższy przedział ufności dla szacunkowej wartości ORR powyżej wcześniej określonego progu 35% pozwoliłby uzyskać wynik istotny statystycznie. Dane demograficzne pacjentów były spójne z danymi populacji z ALK-dodatnim NDRP. Cechy demograficzne całkowitej populacji badania były następujące: 84% osób rasy kaukaskiej, 8% osób rasy żółtej, 55% kobiet. Mediana wieku wyniosła 54 lata. Większość pacjentów (62%) nie paliła w przeszłości tytoniu. Stopień sprawności w punkcie początkowym wg skali ECOG wynosił 0 lub1 u 89,7% pacjentów i 2 u 10,3% pacjentów.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W momencie rozpoczęcia udziału w badaniu u 99% pacjentów występowała choroba w stadium IV, u 60% pacjentów stwierdzono przerzuty do mózgu, a w przypadku 94% pacjentów guzy zostały sklasyfikowane jako rak gruczołowy. Wśród pacjentów włączonych do udziału w badaniu u 26% doszło do progresji po wcześniejszym leczeniu wyłącznie kryzotynibem, a u 74% — po leczeniu kryzotynibem i co najmniej jednym schematem chemioterapii. Główne wyniki dotyczące skuteczności z badań NP28673 i NP28761 podsumowano w Tabeli 6. Podsumowanie zbiorczej analizy punktów końcowych dotyczących OUN przedstawiono w Tabeli 7. Tabela 6 Wyniki dotyczące skuteczności z badań NP28673 i NP28761

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	NP28673Alecensa 600 mgdwa razy na dobę	NP28761Alecensa 600 mgdwa razy na dobę
Mediana czasu trwania okresuobserwacji (miesiące)	21(za kres 1 – 30)	17(za kres 1 – 29)
Pierwszorzędowe parametry oceny skuteczności		n  67 b35 (52,2%)[39,7%, 64,6%]
ORR (IRC) w populacji RE Odpowiadający na leczenie (%) [95% CI]	n=122 a62 (50,8%)[41,6%, 60,0%]
ORR (IRC) u pacjentów wcześniej leczonych chemioterapiąOdpowiadający na leczenie (%) [95% CI]	n = 9643 (44,8%)[34,6%, 55,3%]
Drugorzędowe parametry oceny skuteczności
DOR (IRC)Liczba pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia (%) Mediana (miesiące)[95% CI]	n  6236 (58,1%)15,2[11,2;24,9]	n  3520 (57,1%)14,9[6,9; NE]
PFS (IRC)Liczba pacjentów, u którychwystąpiły zdarzenia (%)Media na czasu trwania (miesiące) [95% CI]	n = 13898 (71,0%)8,9[5,6; 12,8]	n  8758 (66,7 %)8,2[6,3;12,6]

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI  przedział ufności (ang. confidence interval); DOR = czas trwania odpowiedzi (ang. duration of response); IRC  niezależna komisja ekspertów (ang. independent reviewcommittee); NE = brak możliwości oszacowania (ang. not estimable); ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ang. objectiveresponse ra te); PFS= czas przeżycia wolnego od progresji choroby (ang. progression free survival); RE  możliwość oceny odpowiedzi (ang. response evaluable) a W przypadku 16 pacjentów wg opinii IRC w punkcie początkowym nie występowały mierzalne zmiany chorobowe i nie zostali oni uwzględnieni w populacji z możliwością oceny odpowiedzi. b W przypadku 20 pacjentów wg opinii IRC w punkcie początkowym nie występowały mierza lne zmiany chorobowe i nie zostali oni uwzględnieni w populacji z możliwością oceny odpowiedzi.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące ORR z badań NP28673 i NP28761 były zgodne między podgrupami cech pacjentów w punkcie początkowym, takimi jak wiek, płeć, rasa, stopień sprawności wg ECOG, występowanie przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i wcześniejsze stosowanie chemioterapii, w szczególności po uwzględnieniu niewielkiej liczby pacjentów w niektórych podgrupach. Tabela 7 Podsumowanie zbiorczej analizy punktów końcowych dotyczących OUN z badań NP28673 oraz NP28761

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry dot. OUN (NP28673 oraz NP28761)	Alecensa 600 mg dwa razy na dobę
Pacjenci z mierzalnymi zmianami chorobowymi w OUN wpunkcie początkowymORR dla OUN (IRC)Odpowiadający na leczenie (%)[95% CI]Odpowiedź całkowita Odpowiedź częściowaDOR dla OUN (IRC)Liczba pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia (%) Mediana (miesiące)[95%CI]	n = 5032 (64,0%)[49,2%, 77,1%]11 (22,0%)21 (42,0%)n=3218 (56,3%)11,1[7,6; NE]

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI  przedział ufności (ang. Confidence interval); DOR  czas trwania odpowiedzi (ang. Duration of response); IRC  niezależna komisja ekspertów (ang. Independent review committee); ORR  odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ang. Objective response rate); NE = brak możliwości oszacowania (ang. Not estima ble) Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Alecensa we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka płuca (drobnokomórkowego i niedrobnokomórkowego) (patrz punkt 4.2 Dzieci i młodzież).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne alektynibu oraz jego głównego czynnego metabolitu (M4) zostały opisane u chorych na ALK-dodatniego NDRP oraz u osób zdrowych. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej, średnia geometryczna (wartość procentowa współczynnika zmienności) wartości C max , C min oraz AUC 0-12hr w stanie stacjonarnym dla alektynibu wyniosły odpowiednio 665 ng/ml (44,3%), 572 ng/ml (47,8%) i 7430 ng*godz./ml (45,7%). Średnia geometryczna wartości C max , C min oraz AUC 0-12hr w stanie stacjonarnym dla metabolitu M4 wyniosły odpowiednio 246 ng/ml (45,4%), 222 ng/ml (46,6%) i 2810 ng*godz./ml (45,9%). Wchłanianie Po podaniu doustnym chorym na ALK-dodatniego NDRP w dawce 600 mg na dobę podczas posiłku alektynib ulegał wchłanianiu, osiągając wartość T max po około 4–6 godzinach. Stan stabilny alektynibu jest osiągany w ciągu 7 dni ciągłego podawania 600 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Współczynnik kumulacji dla dawkowania 600 mg dwa razy na dobę wyniósł około 6-krotność. Populacyjna analiza farmakokinetyczna potwierdza proporcjonalność dawek alektynibu w zakresie 300–900 mg w przypadku podania w trakcie posiłku. Bezwzględna dostępność biologiczna alektynibu w postaci kapsułek wyniosła 36,9% (90% CI: 33,9%, 40,3%) podawanego w trakcie posiłku osobom zdrowym. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 600 mg w trakcie wysokotłuszczowego, wysokokalorycznego posiłku ekspozycja na alektynib i metabolit M4 wzrosła około 3-krotnie w porównaniu z podaniem na czczo (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Alektynib i jego główny metabolit M4 są w wysokim stopniu związane z białkami ludzkiego osocza (> 99%), niezależnie od stężenia substancji aktywnej. W warunkach in vitro , w stężeniach istotnych klinicznie, stosunek stężenia alektynibu i metabolitu M4 we krwi do stężenia w osoczu wyniósł odpowiednio 2,64 oraz 2,50.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia geometryczna objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym (V ss ) alektynibu po podaniu dożylnym wyniosła 475 L, co wskazuje na silną dystrybucję leku do tkanek. Na podstawie danych z badań in vitro wykazano, że alektynib nie jest substratem P-gp. Alektynib i metabolit M4 nie są substratami BCRP ani polipeptydu transportującego aniony organiczne (ang. organic anion-transportingpolypeptide, OATP) 1B1/B3. Metabolizm W badaniach in vitro dotyczących metabolizmu wykazano, że enzym CYP3A4 jest głównym izoenzymem CYP, odpowiadającym za metabolizm alektynibu oraz jego podstawowego metabolitu M4. Szacuje się, że odpowiada on za 40–50% metabolizmu alektynibu. Wyniki z badania równowagi masy u ludzi (ang. mass balance study) wykazały, że alektynib oraz metabolit M4 były głównymi krążącymi cząsteczkami w osoczu i stanowiły 76% całkowitej radioaktywności osocza. Średnia geometryczna stosunku metabolitu do związku macierzystego w stanie stacjonarnym wynosi 0,399.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U zdrowych uczestników stwierdzono obecność metabolitu M1b, będącego metabolitem o mniejszym znaczeniu w warunkach in vitro oraz w osoczu człowieka. Powstawanie metabolitu M1b i jego pomniejszego izomeru M1a prawdopodobnie katalizowane jest przez połączenie izoenzymów CYP (w tym izoenzymów innych niż CYP3A) i enzymów dehydrogenazy aldehydowej. Badania in vitro wskazują, że ani alektynib ani jego główny czynny metabolit (M4) nie hamują aktywności CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, ani CYP2D6 przy klinicznie istotnych stężeniach. Alektynib nie hamował aktywności OATP1B1/OATP1B3, OAT1, OAT3 lub OCT2 przy klinicznie istotnych stężeniach in vitro . Eliminacja Po doustnym podaniu zdrowym uczestnikom pojedynczej dawki alektynibu znakowanego węglem 14 C większość radioaktywności była wydalana z kałem (średni odzysk na poziomie 97,8%) z minimalnym wydalaniem z moczem (średni odzysk 0,46%). Z kałem wydalane było 84% i 5,8% dawki w postaci odpowiednio niezmienionego alektynibu lub metabolitu M4.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej ustalono, że klirens pozorny (CL/F) alektynibu wynosił 81,9 L/godz. Średnia geometryczna szacunkowego okresu połowicznej eliminacji alektynibu wyniosła 32,5 godziny. Odpowiednie wartości dla metabolitu M4 wyniosły 217 L/godz. Oraz 30,7 godziny. Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów Zaburzenie czynności nerek Z moczem w postaci niezmienionej wydalane są znikome ilości alektynibu oraz czynnego metabolitu M4 (< 0,2% dawki). W oparciu o populacyjną analizę farmakokinetyczną ustalono, że ekspozycja na alektynib i metabolit M4 były zbliżone u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek oraz u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki alektynibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenie czynności wątroby Ponieważ eliminacja alektynibu zachodzi w głównej mierze w drodze metabolizmu wątrobowego, zaburzenie czynności wątroby może prowadzić do wzrostu stężenia alektynibu i (lub) jego głównego metabolitu M4 w osoczu. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że ekspozycja na alektynib i metabolit M4 były zbliżone u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby i prawidłową czynnością wątroby. Po podaniu pojedynczej doustnej dawki 300 mg alektynibu pacjentom z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C w skali Child-Pugh), C max alektynibu nie zmieniło się a AUC inf zwiększyło się 2,2 razy w porównaniu z dobranymi zdrowymi osobnikami.Stężenie C max i AUC inf metabolitu M4 zmniejszały się o odpowiednio 39% i 34%, a łączna ekspozycja na alektynib oraz M4 (AUC inf ) zwiększała się 1,8 razy u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu z dobranymi zdrowymi osobnikami.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu dotyczącym zaburzeń czynności wątroby włączono również grupę z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) i w tej grupie obserwowano nieznacznie większą ekspozycję na alektynib w porównaniu z dobranymi zdrowymi osobnikami. Osoby z grupy Child-Pugh B nie wykazywały jednak nieprawidłowego stężenia bilirubiny, albuminy lub czasu protrombinowego, co wskazuje, że mogą nie być w pełni reprezentatywne dla osób z umiarkowaną niewydolnością wątroby o obniżonej zdolności metabolicznej. Wpływ wieku, masy ciała, rasy i płci Wiek, masa ciała, rasa lub płeć nie mają klinicznie znaczącego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na alektynib i M4. Zakres masy ciała pacjentów włączonych do badań klinicznych wynosił 36,9-123 kg. Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów ze skrajnie dużą masą ciała (>130 kg) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość Nie prowadzono badań dotyczących rakotwórczości mających na celu ustalenie potencjału rakotwórczego alektynibu. Mutagenność Alektynib nie był mutagenny w warunkach in vitro w teście odwrotnej mutacji bakteryjnej (Ames), jednak indukował nieznaczne zwiększenie liczby aberracji w teście cytogenetycznym in vitro z wykorzystaniem komórek płuca chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Lung, CHL) w wariancie z aktywacją metaboliczną, a także mikrojąder w teście mikrojądrowym z użyciem szpiku kostnego szczura. Mikrojądra powstawały na skutek nieprawidłowej segregacji chromosomów (aneugeniczność), a nie klastogennego działania w odniesieniu do chromosomów. Zaburzenia płodności Nie przeprowadzono żadnych badań na zwierzętach w celu oceny wpływu alektynibu na płodność. W ogólnych badaniach toksykologicznych nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych w odniesieniu do męskich i żeńskich narządów rozrodczych.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania zostały przeprowadzone u szczurów oraz małp po ekspozycji nieprzekraczającej odpowiednio 2,6- i 0,5-krotności ekspozycji u ludzi, mierzonej w postaci wartości AUC przy zalecanej dawce 600 mg dwa razy na dobę. Teratogenność U ciężarnych samic szczura i królika, alektynib wykazywał działanie toksyczne na zarodek lub płód. Alektynib podawany samicom szczura w dawce odpowiadającej 4,5-krotności ekspozycji u ludzi na podstawie wartości AUC, powodował poronienia, a w dawce odpowiadającej 2,7-krotności ekspozycji u ludzi na podstawie AUC skutkował spowolnieniem wzrostu płodu i opóźnieniem kostnienia, a także niewielkimi nieprawidłowościami narządowymi. U samic królika, alektynib w dawce odpowiadającej 2,9-krotności ekspozycji u ludzi na podstawie AUC po dawce takiej jak zalecana, powodował poronienia, spowolnienie wzrostu płodu i zwiększoną częstość występowania zmian w budowie układu kostnego. Inne Alektynib pochłania promieniowanie ultrafioletowe (UV) w zakresie 200–400 nm.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W jego przypadku wykazano potencjał wywoływania reakcji fototoksycznych w teście w warunkach in vitro z wykorzystaniem hodowli mysich fibroblastów poddawanych działaniu promieniowania UVA. W badaniach toksykologicznych u szczurów i małp obejmujących podanie dawek wielokrotnych, przy klinicznie istotnej ekspozycji, narządami docelowymi były między innymi układ erytroidalny, przewód pokarmowy oraz układ wątrobowo-żółciowy. Obserwowano nieprawidłową morfologię erytrocytów po ekspozycji wynoszącej co najmniej 10–60% ekspozycji u ludzi po zalecanej dawce (określonego na podstawie wartości AUC). Po ekspozycji wynoszącej co najmniej 20–120% ekspozycji u ludzi po zalecanej dawce (określonego na podstawie wartości AUC) u obu gatunków obserwowano rozszerzenie strefy proliferacji w błonie śluzowej układu pokarmowego.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów i (lub) małp po ekspozycji wynoszącej co najmniej 20–30% ekspozycji u ludzi po zalecanej dawce (określonego na podstawie wartości AUC) obserwowano zwiększenie aktywności wątrobowej fosfatazy zasadowej (ALP) oraz stężenia bilirubiny bezpośredniej, a także wakuolizację/degenerację/martwicę nabłonka przewodów żółciowych oraz powiększenie/martwicę ogniskową hepatocytów. W przypadku ekspozycji istotnej klinicznie u małp obserwowano łagodne działanie hipotensyjne.

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Hydroksypropyloceluloza Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian Karboksymetyloceluloza Otoczka kapsułki Hypromeloza Karagenian Potasu chlorek Tytanu dwutlenek (E171) Skrobia kukurydziana Wosk karnauba Tusz drukarski Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Lak glinowy indygotyny (E132) Wosk karnauba Szelak bielony Monooleinian glicerolu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blistry Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Butelki Przechowywać w oryginalnym opakowaniu i w szczelnie zamkniętej butelce, w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry aluminium/aluminium (PA/Aluminium/PVC/Aluminium) zawierające 8 kapsułek twardych Wielkość opakowania: 224 kapsułki twarde (4 opakowania po 56 kapsułek).

CHPL leku Alecensa, kapsułki twarde, 150 mg

Dane farmaceutyczne

Butelka HDPE z zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci oraz środkiem osuszającym. Wielkość opakowania: 240 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO XALKORI 200 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 200 mg kryzotynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Biała nieprzezroczysta i różowa nieprzezroczysta kapsułka twarda, z nadrukiem “Pfizer” na wieczku oraz “CRZ 200” na korpusie.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania XALKORI jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej leczonym ALK-dodatnim (z obecną rearanżacją w genie kinazy chłoniaka anaplastycznego) niedrobnokomórkowym rakiem płuca (ALK-positive NSCLC, ang. Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small Cell Lung Cancer).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem XALKORI powinno być rozpoczęte i prowadzone przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Badanie ALK Przy kwalifikacji pacjentów do leczenia produktem XALKORI konieczne jest wykonanie dokładnego i zwalidowanego testu w kierunku ALK (informacje o testach wykorzystywanych w badaniach, patrz punkt 5.1). Ocenę ALK-dodatniego NSCLC należy przeprowadzić w laboratoriach z udowodnionym doświadczeniem w specjalistycznej technologii, która jest wykorzystywana w takich badaniach. Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania produktu XALKORI to 250 mg dwa razy na dobę (500 mg na dobę), przyjmowane w sposób ciągły. Leczenie należy kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Po wystąpieniu obiektywnej progresji choroby u niektórych pacjentów można rozważyć przedłużenie leczenia, ale nie wykazano dodatkowych korzyści.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

W przypadku pominięcia dawki, produkt należy przyjąć jak najszybciej. Jeżeli pozostało mniej niż 6 godzin do następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Nie należy przyjmować dwóch dawek w tym samym czasie w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Dostosowanie dawki W zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji konieczna może być przerwa w stosowaniu produktu i (lub) zmniejszenie dawki. Gdy konieczne jest zmniejszenie dawki, dawkę produktu XALKORI należy zmniejszyć do 200 mg dwa razy na dobę. W przypadku, gdy konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki można ją zmodyfikować do 250 mg raz na dobę, po uwzględnieniu indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji. Wytyczne dotyczące zmniejszania dawki po wystąpieniu hematologicznych i niehematologicznych działań toksycznych podano w Tabelach 1 i 2. Tabela 1. Dostosowanie dawki produktu XALKORI – Hematologiczne działania toksyczne a

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Stopień CTCAEb	Leczenie produktem XALKORI
Stopień 3.	Odstawić do uzyskania stopnia ≤ 2., wówczaspowrócić do tego samego schematu dawkowania
Stopień 4.	Odstawić do uzyskania stopnia ≤ 2., wówczaspowrócić do dawki 200 mg dwa razy na dobęc

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

a Z wyjątkiem limfopenii. b National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (Kryteria Narodowego Instytutu Raka opisujące działania niepożądane). c W przypadku nawrotu odstawić do uzyskania stopnia ≤ 2., wówczas powrócić do dawkowania 250 mg raz na dobę. Odstawić XALKORI na stałe w przypadku nawrotu stopnia 4. Tabela 2. Dostosowanie dawki produktu XALKORI – Niehematologiczne działania toksyczne

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Stopień CTCAEa	Leczenie produktem XALKORI
Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) stopnia 3. lub 4. ze zwiększeniem stężenia bilirubinycałkowitej stopnia ≤ 1.	Odstawić do uzyskania stopnia  1. lub wartości początkowej, wówczas powrócić do dawki 200 mg dwa razy na dobęb
Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT stopnia 2., 3. lub 4. z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 2., 3. lub 4. (przy braku cholestazylub hemolizy)	Na stałe odstawić
Zapalenie płuc jakiegokolwiek stopniac	Na stałe odstawić
Wydłużenie odstępu QTc stopnia 3.	Odstawić do uzyskania stopnia ≤ 1., wówczaspowrócić do dawki 200 mg dwa razy na dobęb
Wydłużenie odstępu QTc stopnia 4.	Na stałe odstawić

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

a NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (Kryteria Narodowego Instytutu Raka opisujące działania niepożądane). b W przypadku nawrotu odstawić do uzyskania stopnia ≤ 1., wówczas powrócić do dawkowania 250 mg raz na dobę. Odstawić XALKORI na stałe w przypadku kolejnego nawrotu stopnia 3. lub 4. c Niezwiązane z progresją NSCLC, inną chorobą płuc, zakażeniem lub efektem naświetlań. Odstawić XALKORI w przypadku podejrzenia zapalenia płuc, odstawić produkt na stałe w przypadku rozpoznania zapalenia płuc związanego z leczeniem. Zaburzenia czynności wątroby XALKORI nie był badany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Z przeprowadzonych badań klinicznych wyłączono pacjentów z aktywnością AspAT lub AlAT > 2,5 x górna granica normy (GGN) lub > 5,0 x GGN, jeśli było to spowodowane chorobą nowotworową lub ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Leczenie produktem XALKORI należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz Tabela 2 oraz punkt 4.8). Produktu XALKORI nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, patrz punkt 4.3. Zaburzenia czynności nerek Nie jest zalecane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny 60 do 90 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30 do 60 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Najniższe stężenia (ang. trough concentrations) w stanie stacjonarnym w tych dwóch grupach były podobne do stwierdzanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny większy niż 90 ml/min) w badaniach A i B. Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężką i schyłkową chorobą nerek (patrz punkt 5.2). Z tego względu nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Osoby w podeszłym wieku Badania kliniczne produktu XALKORI nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, pozwalającej stwierdzić, czy odpowiedź na produkt różni się u nich w porównaniu z grupą młodszych pacjentów. Ze 125 pacjentów w badaniu A, 18 (14%) było w wieku 65 lat lub starszych. Z 261 pacjentów w badaniu B, 30 (11%) było w wieku 65 lat lub starszych (patrz punkt 5.2). Biorąc pod uwagę ograniczoną ilość danych w tej podgrupie pacjentów, nie można opracować zaleceń dotyczących dawkowania, do czasu uzyskania dodatkowych danych. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego XALKORI u dzieci i młodzieży. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Kapsułki należy połykać w całości, najlepiej popijając wodą. Nie należy ich kruszyć, rozpuszczać lub otwierać. Można je przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Dawkowanie

Należy unikać spożywania grejpfrutów lub soku grejpfrutowego, gdyż mogą one powodować zwiększenie stężenia kryzotynibu w osoczu. Należy unikać stosowania ziela dziurawca zwyczajnego, gdyż może zmniejszać stężenie kryzotynibu w osoczu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na kryzotynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hepatotoksyczność Zgłaszano indukowaną przez produkt hepatotoksyczność prowadzącą do zgonu. Przypadki takie wystąpiły w czasie leczenia produktem XALKORI u mniej niż 1% pacjentów w badaniach klinicznych. Jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT, do wartości większej niż 3 x GGN oraz stężenia całkowitej bilirubiny do wartości większej niż 2 x GGN bez zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej obserwowano u mniej niż 1% pacjentów w badaniach klinicznych. Zwiększenie aktywności AlAT stopnia 3. lub 4. obserwowano u 6% pacjentów w badaniu A i u 8% pacjentów w badaniu B. Zwiększenia parametrów laboratoryjnych stopnia 3. i 4. były generalnie bezobjawowe i ustępowały po odstawieniu produktu. Pacjentów zwykle przestawiano na mniejszą dawkę i nie obserwowano u nich nawrotu nieprawidłowości w badaniach; jednakże 1 pacjent z badania A (< 1%) i 3 pacjentów z badania B (1%) wymagało odstawienia leczenia na stałe.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało generalnie w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia. Produktu XALKORI nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.8). Należy wykonywać testy czynnościowe wątroby obejmujące oznaczenie AlAT, AspAT i bilirubiny całkowitej dwa razy w miesiącu w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie raz w miesiącu oraz w razie wskazań klinicznych, przy czym częstsze badania konieczne są w przypadku zwiększenia tych parametrów stopnia 2., 3. i 4. Zalecenia dotyczące pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.2. Zapalenie płuc W badaniach klinicznych stosowanie produktu XALKORI wiązało się z rozwojem ciężkiego, zagrażającego życiu lub prowadzącego do zgonu zapalenia płuc, które wystąpiło u 4 z 386 pacjentów (1%) w badaniach A i B. Wszystkie obserwowane przypadki choroby wystąpiły w ciągu 2 miesięcy od rozpoczęcia leczenia.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy monitorować pacjentów, czy nie występują u nich objawy ze strony układu oddechowego wskazujące na zapalenie płuc. W przypadku podejrzenia zapalenia płuc produkt XALKORI należy odstawić. Należy wykluczyć inne przyczyny zapalenia płuc oraz odstawić na stałe produkt XALKORI u pacjentów z zapaleniem płuc związanym z leczeniem (patrz punkt 4.2). Wydłużenie odstępu QT Obserwowano wydłużenie odstępu QTc, które może prowadzić do zwiększonego ryzyka tachyarytmii komorowej (np. Torsade de Pointes ) lub nagłego zgonu. Ryzyko wydłużenia odstępu QTc może być większe u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwarytmiczne oraz u pacjentów z występującą chorobą serca, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitów (np. wtórnymi do biegunki i wymiotów). XALKORI należy podawać ostrożnie pacjentom z wydłużeniem odstępu QTc w wywiadzie lub predyspozycją do wydłużenia odstępu QTc, lub którzy przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QT.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas stosowania produktu XALKORI u tych pacjentów należy rozważyć okresowe monitorowanie elektrokardiogramów i elektrolitów. Zalecenia dotyczące pacjentów, u których wystąpi wydłużenie odstępu QTc, patrz punkt 4.2. Wpływ na wzrok Zaburzenia widzenia wystąpiły u pacjentów w badaniu A i B. W przypadku utrzymywania się zaburzeń widzenia lub ich nasilenia należy rozważyć konsultację okulistyczną (patrz punkt 4.8). Interakcje lekowe Należy unikać jednoczesnego stosowania kryzotynibu z silnymi inhibitorami i (lub) induktorami CYP3A4 oraz substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz punkt 4.5). Osoby w podeszłym wieku Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥ 65 lat są ograniczone. Brak danych dotyczących pacjentów w wieku powyżej 85 lat. Rozpoznanie histologiczne inne niż gruczolakorak Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z rozpoznaniem ALK-dodatniego NSCLC innego niż gruczolakorak.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Kliniczna korzyść może być mniejsza w tej podgrupie pacjentów, co należy wziąć pod uwagę przed podjęciem decyzji dotyczącej indywidualnego leczenia (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Substancje, które mogą zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu Jednoczesne podawanie kryzotynibu z silnymi inhibitorami CYP3A może zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu. Jednoczesne podanie pojedynczej doustnej dawki 150 mg kryzotynibu i ketokonazolu (200 mg dwa razy na dobę), silnego inhibitora CYP3A, powodowało zwiększenie systemowej ekspozycji na kryzotynib, przy wartościach AUC inf i C max kryzotynibu około 3,2 raza i 1,4 raza większych, odpowiednio, niż podczas podawania kryzotynibu w monoterapii. Z tego względu należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A (niektóre inhibitory proteaz, jak atazanawir, indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir oraz niektóre azolowe leki przeciwgrzybicze, jak itrakonazol, ketokonazol i worykonazol, niektóre makrolidy, np. klarytromycyna, telitromycyna oraz troleandomycyna).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Grejpfruty oraz sok grejpfrutowy mogą także zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu i należy ich unikać (patrz punkty 4.2 i 4.4). Ponadto nie ustalono wpływu inhibitorów CYP3A na ekspozycję na kryzotynib w stanie stacjonarnym. Substancje, które mogą zmniejszać stężenia kryzotynibu w osoczu Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 250 mg kryzotynibu z ryfampicyną (w dawce dobowej 600 mg), silnego induktora CYP3A4, powodowało 82% i 69% zmniejszenie, odpowiednio, AUC inf i C max kryzotynibu, w porównaniu z kryzotynibem podawanym w monoterapii. Jednoczesne podawanie kryzotynibu z silnymi induktorami CYP3A może zmniejszać stężenia kryzotynibu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A, obejmujących między innymi karbamazepinę, fenobarbital, fenytoinę, ryfabutynę, ryfampicynę i ziele dziurawca zwyczajnego (patrz punkt 4.4). Ponadto nie ustalono wpływu induktorów CYP3A na ekspozycję na kryzotynib w stanie stacjonarnym.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Substancje, których stężenia w osoczu mogą być zmienione przez kryzotynib Po podaniu 250 mg kryzotynibu przez 28 dni dwa razy na dobę u pacjentów z nowotworem, AUC doustnego midazolamu było 3,7 razy większe niż przy stosowaniu midazolamu w monoterapii, co sugeruje, że kryzotynib jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A. Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania kryzotynibu z substratami CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym, w tym alfentanylem, cyzaprydem, cyklosporyną, pochodnymi ergotaminy, fentanylem, pimozydem, chinidyną, syrolimusem i takrolimusem (patrz punkt 4.4). Gdy konieczne jest zastosowanie skojarzonego leczenia, należy wdrożyć ścisłe monitorowanie kliniczne. Badanie in vitro na ludzkich hepatocytach wskazuje, że kryzotynib może indukować enzymy regulowane przez receptor pregnanu X (PXR) [np. CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1, z wyjątkiem CYP3A4].

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania kryzotynibu w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które są metabolizowane głównie przez te enzymy. Warto podkreślić, że skuteczność jednocześnie stosowanych doustnych leków antykoncepcyjnych może ulec zmianie. Nie ustalono wpływu hamującego kryzotynibu na UGT, a szczególnie na UGT1A1. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas podawania kryzotynibu w skojarzeniu z substratami UGT, takimi jak paracetamol, morfina lub irynotekan. Na podstawie badania in vitro oczekuje się, że kryzotynib będzie hamował P-gp występującą w jelitach. Z tego względu podawanie kryzotynibu z produktami leczniczymi, które są substratami P-gp (np. digoksyną, dabigatranem, kolchicyną, prawastatyną), może zwiększać ich efekt terapeutyczny oraz indukować działania niepożądane. Zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne podczas podawania kryzotynibu z tymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Interakcje

Interakcje farmakodynamiczne W badaniach klinicznych podczas stosowania kryzotynibu obserwowano wydłużenie odstępu QT. Z tego względu należy starannie rozważyć jednoczesne stosowanie kryzotynibu z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QT, lub produktami leczniczymi, które mogą indukować Torsades de pointes (np. leki przeciwarytmiczne klasy IA [chinidyna, dyzopiramid] lub klasy III [np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid], metadon, cyzapryd, moksyfloksacyna, leki neuroleptyczne, itp.). W przypadku skojarzonego leczenia tymi produktami leczniczymi należy monitorować odstęp QT (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych zgłaszano bradykardię, dlatego podczas stosowania kryzotynibu w skojarzeniu z innymi produktami zwalniającymi czynność serca (np. lekami blokującymi kanał wapniowy innymi niż pochodne dihydropirydyny, jak werapamil i diltiazem, beta-adrenolitykami, klonidyną, guanfacyną, digoksyną, meflokiną, inhibitorami cholinoesterazy, pilokarpiną) należy zachować ostrożność z powodu ryzyka bradykardii.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby w czasie stosowania produktu XALKORI unikały zachodzenia w ciążę. W czasie terapii i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu leczenia należy stosować odpowiednie metody antykoncepcji (patrz punkt 4.5). Ciąża XALKORI może uszkadzać płód podczas podawania kobiecie w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Brak danych dotyczących stosowania kryzotynibu u kobiet w ciąży. Tego produktu leczniczego nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia. Kobiety w ciąży lub kobiety, które zaszły w ciążę w czasie przyjmowania kryzotynibu, oraz leczonych mężczyzn, których partnerki są w ciąży, należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy kryzotynib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Z powodu możliwości szkodliwego działania na niemowlę, należy poradzić matkom, aby w czasie przyjmowania produktu XALKORI unikały karmienia piersią (patrz punkt 5.3). Płodność Na podstawie nieklinicznych wyników dotyczących bezpieczeństwa ustalono, że produkt XALKORI może upośledzać płodność u mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3). Przed leczeniem zarówno mężczyźni, jak i kobiety powinni zasięgnąć porady dotyczącej zachowania płodności.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn XALKORI wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy zachować ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, gdyż u pacjentów przyjmujących produkt XALKORI mogą wystąpić zaburzenia widzenia, zawroty głowy lub zmęczenie (patrz punkt 4.8) .

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane opisane poniżej pochodzą z obserwacji ekspozycji na produkt XALKORI u 386 pacjentów z wcześniej leczonym ALK-dodatnim NSCLC, którzy brali udział w dwóch, jednoramiennych badaniach klinicznych (badania A i B). Pacjenci otrzymywali początkową dawkę doustną 250 mg dwa razy na dobę przyjmowaną w sposób ciągły. Dane porównawcze dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzące z randomizowanych badań klinicznych nie są jeszcze dostępne. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W Tabeli 3 podano częstość występowania działań niepożądanych, często zgłaszanych u pacjentów przyjmujących produkt XALKORI. Większość działań niepożądanych miało nasilenie stopnia 1. lub 2. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, niezależnie od stopnia nasilenia (> 20%) występującymi w obu badaniach, były zaburzenia widzenia, nudności, biegunka, wymioty, obrzęk, zaparcie i zmęczenie. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

(≥ 3%) występującymi w obu badaniach, było zwiększenie aktywności AlAT oraz neutropenia. Potencjalnie ciężkie działania niepożądane, tj. zapalenie płuc oraz wydłużenie odstępu QT, opisano w punkcie 4.4. Zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych było konieczne u 6% pacjentów w badaniu A i u 15% pacjentów w badaniu B. Odsetki związanych z leczeniem działań niepożądanych prowadzących do stałego odstawienia produktu, wynosiły 2% w badaniu A i 4% w badaniu B. Uwaga: kategorie częstości zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często ( > 1/10), często ( > 1/100 do < 1/10), niezbyt często ( > 1/1000 do < 1/100), rzadko ( > 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej kategorii częstości, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach A a i B a

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane, n (%)	Częstość b	(n=386)
Wszystkichstopni	Stopnia3./4.
Zaburzenia krwi i układu chłonnegoNeutropenia LeukopeniaLimfopenia Niedokrwistość	Bardzo często CzęstoCzęsto Często	39 (10)17 (4)9 (2)6 (2)	26 (7)2 (<1)8 (2)1 (<1)
Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaZmniejszenie apetytuHipofosfatemia	Bardzo często Często	73 (19)10 (3)	0 (0)6 (2)
Zaburzenia układu nerwowegoNeuropatiac Zawroty głowyZaburzenia smaku	Bardzo często Bardzo częstoBardzo często	44 (11)59 (15)51 (13)	2 (<1)0 (0)0 (0)
Zaburzenia okaZaburzenia widzeniac	Bardzo często	225 (58)	1 (<1)
Zaburzenia sercaBradykardiac	Często	14 (4)	0 (0)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaZapalenie płuc	Często	4 (1)	4 (1)d
Zaburzenia żołądka i jelitWymioty Nudności Biegunka ZaparcieZaburzenia przełykuc Niestrawność	Bardzo często Bardzo często Bardzo często Bardzo często Często Często	157 (41)208 (54)160 (42)111 (29)24 (6)19 (5)	3 (<1)2 (<1)2 (<1)0 (0)0 (0)0 (0)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejWysypka	Często	35 (9)	0 (0)
Zaburzenia nerek i dróg moczowychTorbiel nerkie	Niezbyt często	2 (<1)	1 (<1)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaZmęczeniecObrzękc	Bardzo często Bardzo często	86 (22)104 (27)	6 (2)0 (0)
Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności AlAT Wydłużenie odstępu QT w EKG Zwiększenie aktywności AspAT Zwiększenie aktywności fosfatazyzasadowej we krwi	Bardzo często Często Często Często	53 (14)4 (1)38 (10)9 (2)	20 (5)2 (<1)7 (2)0 (0)

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

a W badaniu A zastosowano kryteria opisujace działania niepożądane NCI (NCI CTCAE, ang. NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) wersja 3.0, a w badaniu B NCI CTCAE wersja 4.0. b W oparciu o największą częstość pomiędzy badaniem A i badaniem B. c Obejmuje przypadki zgłaszane w obrębie grup objawów: obrzęk (obrzęk, obrzęk obwodowy), zaburzenia przełyku (choroba refluksowa, bolesne przełykanie, ból przełyku, wrzód przełyku, zapalenie przełyku, refluks przełykowy, dysfagia, dyskomfort w nadbrzuszu), neuropatia (neuralgia, neuropatia obwodowa, parestezje, obwodowa neuropatia ruchowa, obwodowa neuropatia czuciowo- ruchowa, zaburzenia czucia), zaburzenia widzenia (podwójne widzenie, błyski, zamazane widzenie, osłabienie widzenia, męty w ciele szklistym), bradykardia (bradykardia, bradykardia zatokowa) oraz zmęczenie (astenia, zmęczenie). d W tym 1 zdarzenie stopnia 5. e W tym złożone torbiele nerek.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Hepatotoksyczność Zgłaszano indukowaną przez produkt hepatotoksyczność prowadzącą do zgonu. Przypadki takie wystąpiły w czasie leczenia produktem XALKORI u mniej niż 1% pacjentów w badaniach klinicznych. Jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT, do wartości większej niż 3 x GGN oraz stężenia całkowitej bilirubiny do wartości większej niż 2 x GGN bez zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej obserwowano u mniej niż 1% pacjentów w badaniach klinicznych. Zwiększenie aktywności AlAT stopnia 3. lub 4. obserwowano u 6% pacjentów w badaniu A i u 8% pacjentów w badaniu B. Zwiększenie parametrów laboratoryjnych stopnia 3. i 4. były generalnie bezobjawowe i ustępowały po odstawieniu produktu. Pacjentów zwykle przestawiano na mniejszą dawkę i nie obserwowano u nich nawrotu nieprawidłowości w badaniach; jednakże 1 pacjent z badania A (< 1%) i 3 pacjentów z badania B (1%) wymagało odstawienia leczenia na stałe.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało generalnie w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia. Produktu XALKORI nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Należy monitorować testy czynnościowe wątroby obejmujące oznaczenie AlAT, AspAT i bilirubiny całkowitej dwa razy w miesiącu w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie raz w miesiącu oraz w razie wskazań klinicznych, przy czym częstsze badania konieczne są w przypadku zwiększenia tych parametrów 2., 3. i 4. stopnia. Zalecenia dotyczące pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.2. Wpływ na wzrok Zaburzenia widzenia, w tym podwójne widzenie, błyski, zamazane widzenie, osłabienie widzenia oraz męty w ciele szklistym wystąpiły u 76 (61%) pacjentów z badaniu A i u 149 (57%) pacjentów w badaniu B.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Zdarzenia oceniono jako łagodne (96%), umiarkowane (3%) i ciężkie (<1%), mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 15 i 6 dni, odpowiednio, w badaniu A i B. Żaden z pacjentów w badaniach A i B nie wymagał zmniejszenia dawki lub odstawienia na stałe leczenia kryzotynibem z powodu zaburzeń widzenia; jednakże u 1 pacjenta w badaniu A i u 3 pacjentów w badaniu B czasowo przerwano leczenie. W przypadku utrzymywania się zaburzeń widzenia lub ich nasilenia należy rozważyć konsultację okulistyczną (patrz punkt 4.2). Wpływ na żołądek i jelita Nudności, biegunka, wymioty i zaparcie były najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi dotyczącymi układu pokarmowego, a ich nasilenie oceniono zasadniczo na stopień 1. Leczenie wspomagające działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego może obejmować standardowe leczenie przeciwwymiotne i (lub) przeciwbiegunkowe lub podawanie leków przeczyszczających.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Wpływ na układ nerwowy Neuropatia zdefiniowana w tabeli 3, głównie neuropatia obwodowa , wystąpiła u 11 (9%) pacjentów w badaniu A i 33 (13%) pacjentów w badaniu B, a jej nasilenie oceniono zasadniczo na stopień 1. Zawroty głowy i zaburzenia smaku zgłaszano również bardzo często w tych badaniach, ale nasilenie tych zdarzeń oceniono na stopień 1. lub 2. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie aktywności AlAT 3. lub 4. stopnia obserwowano u 6% pacjentów w badaniu A i u 8% pacjentów w badaniu B. Zwiększenie aktywności 3. i 4. stopnia było generalnie bezobjawowe i ustępowało po odstawieniu produktu. Pacjenci zwykle powracali do przyjmowania produktu w mniejszej dawce bez nawrotu nieprawidłowości; jednakże 1 pacjent z badania A (< 1%) i 3 pacjentów z badania B (1%) wymagało odstawienia produktu na stałe.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

Jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT do wartości > 3 x GGN i stężenia bilirubiny całkowitej do wartości > 2 x GGN bez zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej stwierdzono u 1 z 375 (< 0,5%) pacjentów z obu badań, u których dostępne były możliwe do oceny dane laboratoryjne. Należy wykonywać testy czynnościowe wątroby, w tym aktywność AlAT, AspAT i stężenie całkowitej bilirubiny, dwa razy w miesiącu w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie raz na miesiąc oraz w przypadku wskazań klinicznych, przy czym przy zwiększeniu parametrów 2., 3. i 4. stopnia, testy kontrolne należy powtarzać częściej. Zalecenia dotyczące pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.2. Nieprawidłowości hematologicznych testów laboratoryjnych W badaniu A zmniejszenie liczby leukocytów i płytek krwi 3. lub 4. stopnia obserwowano u pacjentów z częstością < 3%, a zmniejszenie liczby neutrofilów i limfocytów stopnia 3. lub 4. z częstością, odpowiednio, 10% i 14%.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Działania niepożądane

W badaniu B zmniejszenie liczby leukocytów stopnia 3. lub 4. obserwowano u pacjentów z częstością 3%, zmniejszenie liczby neutrofilów stopnia 3. lub 4. z częstością 9%, zmniejszenie liczby limfocytów stopnia 3. lub 4. z częstością 14%, a zmniejszenie liczby płytek krwi 3. lub 4. stopnia z częstością < 1%. Należy monitorować morfologię krwi z rozmazem zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, przy czym w przypadku nieprawidłowości stopnia 3. lub 4., gorączki lub infekcji konieczne jest częstsze powtarzanie badań. Zalecenia dotyczące pacjentów z nieprawidłowymi wynikami hematologicznych badań laboratoryjnych, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie zgłaszano przypadków przedawkowania produktu XALKORI. Leczenie przedawkowania obejmuje ogólne leczenie wspomagające. Nie ma antidotum dla produktu XALKORI.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitor kinazy białkowej, kod ATC: L01XE16. Mechanizm działania Kryzotynib jest selektywnym drobnocząsteczkowym inhibitorem receptora kinazy tyrozynowej ALK (RTK) i jego wariantów onkogennych (tj. fuzji ALK i wybranych mutacji ALK). Kryzotynib jest także inhibitorem RTK receptora czynnika wzrostu hepatocytów (HGFR, ang. Hepatocyte Growth Factor Receptor, c-Met). Kryzotynib wykazuje zależne od stężenia hamowanie aktywności kinazy ALK i c- Met w testach biochemicznych, oraz hamuje fosforylację i modulowane, zależne od kinazy, fenotypy w testach komórkowych. Kryzotynib wykazywał silną i selektywną aktywność hamującą wzrost, oraz indukował apoptozę w liniach komórek nowotworowych, w których zaszły zdarzenia o typie fuzji ALK (w tym EML4-ALK i NPM-ALK) lub amplifikacja locus genu ALK lub MET.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kryzotynib wykazywał skuteczność przeciwnowotworową, w tym istotną cytoredukcyjną aktywność przeciwnowotworową, u myszy po obcogatunkowych (ksenogenicznych) przeszczepach guzów z ekspresją białek fuzyjnych ALK. Skuteczność przeciwnowotworowa kryzotynibu zależała od dawki i była skorelowana z farmakodynamiczną inhibicją fosforylacji białek fuzyjnych ALK (w tym EML4- ALK i NPM-ALK) w guzach in vivo . Badania kliniczne Zastosowanie produktu XALKORI w monoterapii w leczeniu ALK-dodatniego zaawansowanego NSCLC badano w dwóch wieloośrodkowych badaniach z pojedynczym ramieniem tj. bez grupy kontrolnej (badanie A [A8081001] oraz B [A8081005]). Z grupy pacjentów włączonych do tych badań, pacjenci opisani poniżej otrzymywali wcześniej systemową terapię z powodu choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w obu badaniach był wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ORR, ang.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objective Response Rate) zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST, ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas do odpowiedzi guza na leczenie (TTR, ang. Time to Tumour Response), czas trwania odpowiedzi (DR, ang. Duration of Response), wskaźnik kontroli choroby (DCR, ang. Disease Control Rate), przeżycie bez progresji choroby (PFS, ang. Progression-Free Survival) oraz całkowite przeżycie (OS, ang. Overall Survival). Dane porównawcze dotyczące skuteczności pochodzące z randomizowanych badań klinicznych nie są jeszcze dostępne. Pacjenci otrzymywali 250 mg kryzotynibu doustnie dwa razy na dobę. Dane demograficzne i charakterystykę choroby w badaniach A i B podano w Tabeli 4. Tabela 4. Dane demograficzne i charakterystyka choroby w badaniach A i B

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka	Badanie An=125	Badanie Bn=261
Płeć, n (%)
Mężczyźni	63 (50)	119 (46)
Kobiety	62 (50)	142 (54)
Wiek (lata), n (%)
Mediana (zakres)	51 (21-79)	52 (24-82)
<65 lat	107 (86)	231 (89)
>65 lat	18 (14)	30 (11)
Rasa, n (%)
Biała	76 (61)	152 (58)
Czarna	5 (4)	8 (3)
Azjaci	37 (30)	96 (37)
Inna	7 (6)	5 (2)
Palenie tytoniu, n (%)
Nigdy	90 (72)	176 (67)
W przeszłości	34 (27)	73 (28)
Obecnie	1 (1)	12 (5)
Stadium choroby
Miejscowo zaawansowana	7 (6)	21 (8)
Z przerzutami	118 (94)	240 (92)
Klasyfikacja histologiczna
Gruczolakorak	122 (98)	242 (93)
Rak olbrzymiokomórkowy	1 (1)	4 (2)
Rak płaskonabłonkowy	1 (1)	3 (1)
Gruczolakorak płaskonabłonkowy	0 (0)	3 (1)
Inne	1 (1)	9 (3)
Stan wydolności ECOG wyjściowo, n (%)
0	40 (32)	67 (26)
1	69 (55)	147 (56)
2 – 3a	16 (13)	47 (18)

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uprzednia radioterapiaNie TakNie podano	51 (41)74 (59)0 (0)	107 (41)153 (59)1 (1)
Uprzednia terapia systemowa zaawansowanej choroby
Liczba schematów stosowanych w chorobie zaawansowanej i
(lub) z przerzutami
0	0 (0)	0 (0)
1	47 (38)	27 (10)
2	31 (25)	90 (35)
≥3	47 (38)	144 (55)

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Obejmuje 1 pacjenta ze stanem wydolności ECOG 1 w czasie badań przesiewowych, ale ze stanem wydolności 3 w punkcie wyjściowym. W badaniu A wymagane było, aby przed włączeniem do badania klinicznego pacjenci z zaawansowanym NSCLC mieli guzy ALK-dodatnie. ALK-dodatnie NSCLC identyfikowano na podstawie szeregu testów klinicznych. Stu dwudziestu pięciu pacjentów z wcześniej leczonym zaawansowanym NSCLC ALK-dodatnim było włączonych do badania A w czasie zaprzestania zbierania danych (ang. the time of data cutoff). Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 42 tygodnie. W badaniu B wymagane było, aby przed włączeniem do badania klinicznego pacjenci z zaawansowanym NSCLC mieli guzy ALK-dodatnie. ALK-dodatnie NSCLC identyfikowano za pomocą testu Vysis ALK Break-Apart FISH Probe Kit. Dwustu sześćdziesięciu jeden pacjentów z uprzednio leczonym zaawansowanym NSCLC ALK- dodatnim z badania B analizowano w czasie zaprzestania zbierania danych. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 25 tygodni.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Główne dane dotyczące skuteczności z badań A i B podano w Tabeli 5. Tabela 5: Wyniki badania A i B dotyczące skuteczności w ALK-dodatnim zaawansowanym NSCLC

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	Badanie A (n=125)	Badanie B (n=261)
ORRa [% (95% CI)]	60% (51%, 69%)	53% (47%, 60%)
TTR [mediana (zakres)]	7,9 tygodnie (2,1 tygodnie,39,6 tygodnie)	6,1 tygodnie (4,9 tygodnie,30,4 tygodnie)
DRb [mediana (95% CI)]	48,1 tygodnie (35,7tygodnie, 64,1 tygodnie)	42,9 tygodnie (36,1tygodnie, 49,7 tygodnie)
DCRcpo 8 tygodniach (badanie A) [% (95% CI)]; po 6 tygodniach (badanie B) [% (95% CI)]	84% (77%, 90%)	85% (80%, 89%)
PFSb [mediana (95% CI)]	9,2 miesięcy (7,3 miesięcy,12,7 miesięcy)	8,5 miesięcy (6,5 miesięcy,9,9 miesięcy)
Mediana OS	Nieosiągnięta	Nieosiągnięta
Prawdopodobieństwo OS po 12 miesiącachb[% (95% CI)]	72% (63%, 80%)	61% (49%, 71%)

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Niemożliwa była ocena odpowiedzi u 4 pacjentów w badaniu A i u 6 pacjentów w badaniu B. b Oszacowanie metodą Kaplan-Meier. c Odsetek pacjentów z całkowitą odpowiedzią, częściową odpowiedzią lub stabilną chorobą wg definicji RECIST po 8 tygodniach (badanie A) lub po 6 tygodniach (badanie B). Rozpoznanie histologiczne inne niż gruczolakorak Dostępne są dane od 29 możliwych do oceny pacjentów z histologicznym rozpoznaniem NSCLC innymi niż gruczolakorak w badaniach A i B. Częściowe odpowiedzi obserwowano u 10 z tych pacjentów z ORR 31%, który był mniejszy niż ORR obserwowany w badaniu A (60%) i badaniu B (53%). Porównanie ORR w tej podgrupie pacjentów z NSCLC leczonych standardową chemioterapią nie jest jeszcze dostępne (patrz punkt 4.4). Osoby w podeszłym wieku Badania kliniczne produktu XALKORI nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i więcej, która pozwoliłaby stwierdzić, czy odpowiedź na leczenie różni się u nich w porównaniu z grupą osób młodszych.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ze 125 pacjentów w badaniu A, 18 (14%) miało 65 lat i więcej. Z 261 pacjentów w badaniu B 30 (11%) miało 65 lat i więcej. W żadnym z badań nie brali udziału pacjenci w wieku 85 lat i starsi. Pacjenci z przerzutami do mózgu Do badania B włączono dwudziestu pacjentów z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, których nie poddawano radioterapii, z czego u 17 możliwa była ocena odpowiedzi zarówno w obrębie mózgu (przerzutów do mózgu), jak i systemowej odpowiedzi guza. U ośmiu (47%) z tych 17 pacjentów odpowiedzi ze strony przerzutów były podobne lub lepsze od systemowej odpowiedzi guza, u 2 (25%) stwierdzono całkowitą odpowiedź ze strony przerzutów do mózgu. U dziewięciu (53%) z tych 17 pacjentów systemowa odpowiedź guza była lepsza niż ze strony przerzutów do mózgu, u 8 (89%) przerzuty do mózgu były stabilne w co najmniej 3 ocenach guza.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego XALKORI we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z NSCLC. Rak płuca znajduje się na liście chorób, w których uchylono obowiązek badania produktów leczniczych u dzieci i młodzieży, ponieważ choroba ta zazwyczaj nie występuje u dzieci i młodzieży (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Dopuszczenie warunkowe Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego, w tym wyniki badania porównawczego wobec standardowej chemioterapii (pemetreksed lub docetaksel) we wskazaniu. Europejska Agencja Leków dokona co najmniej raz w roku przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu pojedynczej dawki doustnej na czczo kryzotynib wchłania się osiągając maksymalne stężenia w czasie 4 do 6 godzin (mediana). Podczas podawania dwa razy na dobę stan stacjonarny był osiągany w ciągu 15 dni. Bezwzględną biodostępność kryzotynibu oceniono na 43% po podaniu pojedynczej doustnej dawki 250 mg. Posiłki wysokotłuszczowe zmniejszały AUC inf i C max kryzotynibu o około 14% po podaniu pojedynczej dawki 250 mg zdrowym ochotnikom. Kryzotynib można podawać z pokarmem lub bez pokarmu (patrz punkt 2.1). Dystrybucja Geometryczna średnia objętość dystrybucji kryzotynibu wynosiła 1772 l po dożylnym podaniu dawki 50 mg, co wskazuje na intensywną dystrybucję produktu leczniczego z osocza do tkanek. Wiązanie kryzotynibu z białkami osocza ludzkiego in vitro wynosi 91% i nie zależy od stężenia produktu leczniczego. Badania in vitro sugerują, że kryzotynib jest substratem glikoproteiny P (P-gp).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Badania in vitro wykazały, że CYP3A4/5 były głównymi enzymami zaangażowanymi w klirens metaboliczny kryzotynibu. Głównymi szlakami metabolicznymi u ludzi była oksydacja pierścienia piperydyny do laktamu kryzotynibu oraz O-dealkilacja, z następczą koniugacją fazy 2 O-dealkilowanych metabolitów. Badania in vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej wykazały, że kryzotynib jest zależnym od czasu inhibitorem CYP3A (patrz punkt 4.5). Badania in vitro wskazywały, że kliniczne interakcje lekowe w wyniku zależnej od kryzotynibu inhibicji metabolizmu produktów leczniczych, które są substratami CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP2D6, są mało prawdopodobne. Badanie in vitro na hepatocytach ludzkich wskazało, że kliniczne interakcje lekowe w wyniku zależnej od kryzotynibu indukcji metabolizmu produktów leczniczych, które są substratami CYP1A2 lub CYP3A, są mało prawdopodobne.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednakże nie można wykluczyć możliwości zależnej od kryzotynibu indukcji innych enzymów regulowanych przez receptor pregnanu X (PXR) [np. CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1] (patrz punkt 4.5). Eliminacja Po podaniu pojedynczych dawek kryzotynibu okres półtrwania leku w osoczu pacjentów wynosił 42 godziny. Po podaniu zdrowym osobom pojedynczej dawki 250 mg kryzotynibu znakowanego radioaktywnie 63% i 22% podanej dawki stwierdzano, odpowiednio, w kale i moczu. Około 53% i 2,3% podanej dawki kryzotynibu pojawiało się w postaci niezmienionej, odpowiednio, w kale i moczu. Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi, które są substratami transporterów Kryzotynib jest inhibitorem glikoproteiny P (P-gp) in vitro . Z tego względu kryzotynib może potencjalnie zwiększać stężenia w osoczu jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są substratami P-gp (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kryzotynib w stężeniach terapeutycznych u ludzi nie hamuje wychwytu wątrobowego białek transportowych OATP1B1 lub OATP1B3 w warunkach in vitro . Z tego względu kliniczne interakcje międzylekowe, zachodzące w wyniku hamowania wychwytu wątrobowego produktów leczniczych, które są substratami dla tych transporterów, są mało prawdopodobne. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Niewydolność wątroby Kryzotynibu nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Z badań klinicznych wyłączono pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT > 2,5 x GGN lub > 5,0 x GGN, jeśli było to spowodowane chorobą nowotworową lub ze stężeniem całkowitej bilirubiny > 1,5 x GGN (patrz punkt 4.2). Niewydolność nerek Nie jest zalecane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny 60 do 90 ml/min) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do 60 ml/min). Najmniejsze stężenia (ang.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

trough concentrations) w stanie stacjonarnym w tych dwóch grupach były podobne do stwierdzanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ponad 90 ml/min) w badaniach A i B. Nie są dostępne dane u pacjentów z ciężką i schyłkową chorobą nerek. Z tego względu nie można określić formalnych zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkt 4.2). Pochodzenie etniczne Po podawaniu 250 mg dwa razy na dobę C max i AUC τ kryzotynibu w stanie stacjonarnym u Azjatów były, odpowiednio, 1,57- (90% CI: 1,16-2,13) i 1,50- (90% CI: 1,10-2,04) raza większe niż u nie- Azjatów. Osoby w podeszłym wieku Dostępne są ograniczone dane w tej podgrupie pacjentów (patrz punkty 4.2, 4.4, 5.1). Wpływ wieku na farmakokinetykę kryzotynibu nie był formalnie oceniany. Elektrofizjologia serca Potencjalne wydłużenie odstępu QT pod wpływem kryzotynibu oceniano u wszystkich pacjentów, którzy otrzymywali kryzotynib w dawce 250 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykonywano seryjne zapisy EKG w trzech powtórzeniach po podaniu pojedynczej dawki oraz w stanie stacjonarnym w celu oceny wpływu kryzotynibu na odstępy QT. U czterech z 382 pacjentów (1,0%) stwierdzono QTcF (odstęp QT skorygowany metodą Fridericia) ≥ 500 ms, a u 15 z 364 pacjentów (4,1%) wydłużenie od wartości wyjściowej QTcF ≥ 60 ms, w automatycznej ocenie zapisu EKG z urządzenia. Analiza tendencji centralnej danych QTcF wykazała, że największa górna granica dwustronnego przedziału ufności (90% CI) dla QTcF wynosiła < 15 ms w punktach czasowych określonych w protokole. Analiza farmakokinetyczna/farmakodynamiczna sugerowała związek pomiędzy stężeniem kryzotynibu w osoczu a QTc (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W trwających do 3 miesięcy badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym produktu leczniczego u szczurów i psów obserwowane efekty w głównych narządach docelowych dotyczyły układu pokarmowego (wymioty, zmiany stolca, zaparcie), układu krwiotwórczego (zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego), układu krążenia (mieszany blok kanałów jonowych, zwolnienie czynności serca i zmniejszenie ciśnienia tętniczego, zwiększenie LVEDP, wydłużenie odstępów QRS i PR oraz osłabienie kurczliwości miokardium), oraz układu rozrodczego (degeneracja spermatocytów w jądrze w okresie pachytenu, martwica pojedynczych komórek w pęcherzykach jajnika). Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych, NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Levels) był albo subterapeutyczny, albo osiągał poziom do 5 razy przewyższający ekspozycję kliniczną u ludzi, na podstawie AUC.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Inne wyniki obejmowały wpływ na wątrobę (zwiększenie aktywności transaminaz) i funkcję siatkówki, oraz możliwość fosfolipidozy w wielu narządach bez skorelowanych działań toksycznych. Kryzotynib nie wykazywał działania mutagennego in vitro w teście odwrotnej mutacji u bakterii (Ames). Kryzotynib wykazywał aneugeniczność w teście mikrojądrowym in vitro w komórkach jajnika chomika chińskiego oraz w teście abberacji chromosomów limfocytów ludzkich in vitro . Niewielki wzrost strukturalnych abberacji chromosomalnych w stężeniach cytotoksycznych obserwowano w ludzkich limfocytach. Na podstawie AUC stwierdzono, że poziom NOAEL dla aneugeniczności około 4-razy przewyższał kliniczną ekspozycję u ludzi. Nie prowadzono badań działania rakotwórczego kryzotynibu. Nie prowadzono specyficznych badań z kryzotynibem u zwierząt w celu oceny wpływu na płodność; jednakże na podstawie badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów uważa się, że kryzotynib może potencjalnie upośledzać funkcje rozrodcze i płodność u ludzi.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Obserwowany wpływ na układ rozrodczy męski obejmował degenerację spermatocytów w jądrach w stadium pachytenu u szczurów, otrzymujących ≥ 50 mg/kg/dobę przez 28 dni (ekspozycja około 2 razy przewyższająca kliniczną ekspozycję u ludzi, na podstawie AUC). Obserwowany wpływ na żeński układ rozrodczy obejmował martwicę pojedynczych komórek pęcherzyków jajnikowych szczurów otrzymujących dawkę 500 mg/kg/dobę przez 3 dni. Nie wykazano, aby kryzotynib wykazywał teratogenne działanie u ciężarnych szczurów lub królików. Utraty zarodka po implantacji zwiększały się po dawkach ≥ 50 mg/kg/dobę (przewyższających około 0,8 razy AUC w zalecanej dawce u ludzi) u szczurów, a zmniejszoną masę ciała płodów uznano za działanie niepożądane u szczurów i królików po dawkach, odpowiednio, 200 i 60 mg/kg/dobę (przewyższających 2 razy kliniczną ekspozycję u ludzi, na podstawie AUC).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U niedojrzałych szczurów obserwowano zmniejszone tworzenie kości w rosnących kościach długich po dawce kryzotynibu 150 mg/kg/dobę, podawanej raz na dobę przez 28 dni (przewyższającej około 7 razy kliniczną ekspozycję u ludzi, na podstawie AUC). Inne działania toksyczne, budzące wątpliwości w odniesieniu do populacji dzieci i młodzieży, nie były oceniane u młodych zwierząt. Wyniki badania fototoksyczności in vitro wykazały, że kryzotynib może wykazywać potencjał fototoksyczny.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Krzemionka koloidalna bezwodna Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia wodorofosforan bezwodny Karboksymetyloskrobia sodowa (Typ A) Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tusz do oznakowania Szelak Glikol propylenowy Potasu wodorotlenek Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki HDPE z zamknięciem z polipropylenu zawierające 60 kapsułek twardych. Blistry z folii PCV zawierające 10 kapsułek twardych. Każde pudełko zawiera 60 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO XALKORI 250 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 250 mg kryzotynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Różowa nieprzezroczysta kapsułka twarda, z nadrukiem “Pfizer” na wieczku oraz “CRZ 250” na korpusie.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania XALKORI jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej leczonym ALK-dodatnim (z obecną rearanżacją w genie kinazy chłoniaka anaplastycznego) niedrobnokomórkowym rakiem płuca (ALK-positive NSCLC, ang. Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small Cell Lung Cancer).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem XALKORI powinno być rozpoczęte i prowadzone przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Badanie ALK Przy kwalifikacji pacjentów do leczenia produktem XALKORI konieczne jest wykonanie dokładnego i zwalidowanego testu w kierunku ALK (informacje o testach wykorzystywanych w badaniach, patrz punkt 5.1). Ocenę ALK-dodatniego NSCLC należy przeprowadzić w laboratoriach z udowodnionym doświadczeniem w specjalistycznej technologii, która jest wykorzystywana w takich badaniach. Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania produktu XALKORI to 250 mg dwa razy na dobę (500 mg na dobę), przyjmowane w sposób ciągły. Leczenie należy kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Po wystąpieniu obiektywnej progresji choroby u niektórych pacjentów można rozważyć przedłużenie leczenia, ale nie wykazano dodatkowych korzyści.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Dawkowanie

W przypadku pominięcia dawki, produkt należy przyjąć jak najszybciej. Jeżeli pozostało mniej niż 6 godzin do następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Nie należy przyjmować dwóch dawek w tym samym czasie w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Dostosowanie dawki W zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji konieczna może być przerwa w stosowaniu produktu i (lub) zmniejszenie dawki. Gdy konieczne jest zmniejszenie dawki, dawkę produktu XALKORI należy zmniejszyć do 200 mg dwa razy na dobę. W przypadku, gdy konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki można ją zmodyfikować do 250 mg raz na dobę, po uwzględnieniu indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji. Wytyczne dotyczące zmniejszania dawki po wystąpieniu hematologicznych i niehematologicznych działań toksycznych podano w Tabelach 1 i 2. Tabela 1. Dostosowanie dawki produktu XALKORI – Hematologiczne działania toksyczne a

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Dawkowanie

Stopień CTCAEb	Leczenie produktem XALKORI
Stopień 3.	Odstawić do uzyskania stopnia ≤ 2., wówczaspowrócić do tego samego schematu dawkowania
Stopień 4.	Odstawić do uzyskania stopnia ≤ 2., wówczaspowrócić do dawki 200 mg dwa razy na dobęc

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Dawkowanie

a Z wyjątkiem limfopenii. b National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (Kryteria Narodowego Instytutu Raka opisujące działania niepożądane). c W przypadku nawrotu odstawić do uzyskania stopnia ≤ 2., wówczas powrócić do dawkowania 250 mg raz na dobę. Odstawić XALKORI na stałe w przypadku nawrotu stopnia 4. Tabela 2. Dostosowanie dawki produktu XALKORI – Niehematologiczne działania toksyczne

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Dawkowanie

Stopień CTCAEa	Leczenie produktem XALKORI
Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) stopnia 3. lub 4. ze zwiększeniem stężenia bilirubinycałkowitej stopnia ≤ 1.	Odstawić do uzyskania stopnia  1. lub wartości początkowej, wówczas powrócić do dawki 200 mg dwa razy na dobęb
Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT stopnia 2., 3. lub 4. z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 2., 3. lub 4. (przy braku cholestazylub hemolizy)	Na stałe odstawić
Zapalenie płuc jakiegokolwiek stopniac	Na stałe odstawić
Wydłużenie odstępu QTc stopnia 3.	Odstawić do uzyskania stopnia ≤ 1., wówczaspowrócić do dawki 200 mg dwa razy na dobęb
Wydłużenie odstępu QTc stopnia 4.	Na stałe odstawić

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Dawkowanie

a NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (Kryteria Narodowego Instytutu Raka opisujące działania niepożądane). b W przypadku nawrotu odstawić do uzyskania stopnia ≤ 1., wówczas powrócić do dawkowania 250 mg raz na dobę. Odstawić XALKORI na stałe w przypadku kolejnego nawrotu stopnia 3. lub 4. c Niezwiązane z progresją NSCLC, inną chorobą płuc, zakażeniem lub efektem naświetlań. Odstawić XALKORI w przypadku podejrzenia zapalenia płuc, odstawić produkt na stałe w przypadku rozpoznania zapalenia płuc związanego z leczeniem. Zaburzenia czynności wątroby XALKORI nie był badany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Z przeprowadzonych badań klinicznych wyłączono pacjentów z aktywnością AspAT lub AlAT > 2,5 x górna granica normy (GGN) lub > 5,0 x GGN, jeśli było to spowodowane chorobą nowotworową lub ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Dawkowanie

Leczenie produktem XALKORI należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz Tabela 2 oraz punkt 4.8). Produktu XALKORI nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, patrz punkt 4.3. Zaburzenia czynności nerek Nie jest zalecane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny 60 do 90 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30 do 60 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Najniższe stężenia (ang. trough concentrations) w stanie stacjonarnym w tych dwóch grupach były podobne do stwierdzanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny większy niż 90 ml/min) w badaniach A i B. Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężką i schyłkową chorobą nerek (patrz punkt 5.2). Z tego względu nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Dawkowanie

Osoby w podeszłym wieku Badania kliniczne produktu XALKORI nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, pozwalającej stwierdzić, czy odpowiedź na produkt różni się u nich w porównaniu z grupą młodszych pacjentów. Ze 125 pacjentów w badaniu A, 18 (14%) było w wieku 65 lat lub starszych. Z 261 pacjentów w badaniu B, 30 (11%) było w wieku 65 lat lub starszych (patrz punkt 5.2). Biorąc pod uwagę ograniczoną ilość danych w tej podgrupie pacjentów, nie można opracować zaleceń dotyczących dawkowania, do czasu uzyskania dodatkowych danych. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego XALKORI u dzieci i młodzieży. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Kapsułki należy połykać w całości, najlepiej popijając wodą. Nie należy ich kruszyć, rozpuszczać lub otwierać. Można je przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Dawkowanie

Należy unikać spożywania grejpfrutów lub soku grejpfrutowego, gdyż mogą one powodować zwiększenie stężenia kryzotynibu w osoczu. Należy unikać stosowania ziela dziurawca zwyczajnego, gdyż może zmniejszać stężenie kryzotynibu w osoczu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na kryzotynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hepatotoksyczność Zgłaszano indukowaną przez produkt hepatotoksyczność prowadzącą do zgonu. Przypadki takie wystąpiły w czasie leczenia produktem XALKORI u mniej niż 1% pacjentów w badaniach klinicznych. Jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT, do wartości większej niż 3 x GGN oraz stężenia całkowitej bilirubiny do wartości większej niż 2 x GGN bez zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej obserwowano u mniej niż 1% pacjentów w badaniach klinicznych. Zwiększenie aktywności AlAT stopnia 3. lub 4. obserwowano u 6% pacjentów w badaniu A i u 8% pacjentów w badaniu B. Zwiększenia parametrów laboratoryjnych stopnia 3. i 4. były generalnie bezobjawowe i ustępowały po odstawieniu produktu. Pacjentów zwykle przestawiano na mniejszą dawkę i nie obserwowano u nich nawrotu nieprawidłowości w badaniach; jednakże 1 pacjent z badania A (< 1%) i 3 pacjentów z badania B (1%) wymagało odstawienia leczenia na stałe.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało generalnie w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia. Produktu XALKORI nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.8). Należy wykonywać testy czynnościowe wątroby obejmujące oznaczenie AlAT, AspAT i bilirubiny całkowitej dwa razy w miesiącu w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie raz w miesiącu oraz w razie wskazań klinicznych, przy czym częstsze badania konieczne są w przypadku zwiększenia tych parametrów stopnia 2., 3. i 4. Zalecenia dotyczące pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.2. Zapalenie płuc W badaniach klinicznych stosowanie produktu XALKORI wiązało się z rozwojem ciężkiego, zagrażającego życiu lub prowadzącego do zgonu zapalenia płuc, które wystąpiło u 4 z 386 pacjentów (1%) w badaniach A i B. Wszystkie obserwowane przypadki choroby wystąpiły w ciągu 2 miesięcy od rozpoczęcia leczenia.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy monitorować pacjentów, czy nie wystąpią u nich objawy ze strony układu oddechowego wskazujące na zapalenie płuc. W przypadku podejrzenia zapalenia płuc produkt XALKORI należy odstawić. Należy wykluczyć inne przyczyny zapalenia płuc oraz odstawić na stałe produkt XALKORI u pacjentów z zapaleniem płuc związanym z leczeniem (patrz punkt 4.2). Wydłużenie odstępu QT Obserwowano wydłużenie odstępu QTc, które może prowadzić do zwiększonego ryzyka tachyarytmii komorowej (np. Torsade de Pointes ) lub nagłego zgonu. Ryzyko wydłużenia odstępu QTc może być większe u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwarytmiczne oraz u pacjentów z występującą chorobą serca, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitów (np. wtórnymi do biegunki i wymiotów). XALKORI należy podawać ostrożnie pacjentom z wydłużeniem odstępu QTc w wywiadzie lub predyspozycją do wydłużenia odstępu QTc, lub którzy przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QT.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas stosowania produktu XALKORI u tych pacjentów należy rozważyć okresowe monitorowanie elektrokardiogramów i elektrolitów. Zalecenia dotyczące pacjentów, u których wystąpi wydłużenie odstępu QTc, patrz punkt 4.2. Wpływ na wzrok Zaburzenia widzenia wystąpiły u pacjentów w badaniu A i B. W przypadku utrzymywania się zaburzeń widzenia lub ich nasilenia należy rozważyć konsultację okulistyczną (patrz punkt 4.8). Interakcje lekowe Należy unikać jednoczesnego stosowania kryzotynibu z silnymi inhibitorami i (lub) induktorami CYP3A4 oraz substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz punkt 4.5). Osoby w podeszłym wieku Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥ 65 lat są ograniczone. Brak danych dotyczących pacjentów w wieku powyżej 85 lat. Rozpoznanie histologiczne inne niż gruczolakorak Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z rozpoznaniem ALK-dodatniego NSCLC innego niż gruczolakorak.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Kliniczna korzyść może być mniejsza w tej podgrupie pacjentów, co należy wziąć pod uwagę przed podjęciem decyzji dotyczącej indywidualnego leczenia (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Substancje, które mogą zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu Jednoczesne podawanie kryzotynibu z silnymi inhibitorami CYP3A może zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu. Jednoczesne podanie pojedynczej doustnej dawki 150 mg kryzotynibu i ketokonazolu (200 mg dwa razy na dobę), silnego inhibitora CYP3A, powodowało zwiększenie systemowej ekspozycji na kryzotynib, przy wartościach AUC inf i C max kryzotynibu około 3,2 raza i 1,4 raza większych, odpowiednio, niż podczas podawania kryzotynibu w monoterapii. Z tego względu należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A (niektóre inhibitory proteaz, jak atazanawir, indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir oraz niektóre azolowe leki przeciwgrzybicze, jak itrakonazol, ketokonazol i worykonazol, niektóre makrolidy, np. klarytromycyna, telitromycyna oraz troleandomycyna).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Interakcje

Grejpfruty oraz sok grejpfrutowy mogą także zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu i należy ich unikać (patrz punkty 4.2 i 4.4). Ponadto nie ustalono wpływu inhibitorów CYP3A na ekspozycję na kryzotynib w stanie stacjonarnym. Substancje, które mogą zmniejszać stężenia kryzotynibu w osoczu Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 250 mg kryzotynibu z ryfampicyną (w dawce dobowej 600 mg), silnego induktora CYP3A4, powodowało 82% i 69% zmniejszenie, odpowiednio, AUC inf i C max kryzotynibu, w porównaniu z kryzotynibem podawanym w monoterapii. Jednoczesne podawanie kryzotynibu z silnymi induktorami CYP3A może zmniejszać stężenia kryzotynibu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A, obejmujących między innymi karbamazepinę, fenobarbital, fenytoinę, ryfabutynę, ryfampicynę i ziele dziurawca zwyczajnego (patrz punkt 4.4). Ponadto nie ustalono wpływu induktorów CYP3A na ekspozycję na kryzotynib w stanie stacjonarnym.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Interakcje

Substancje, których stężenia w osoczu mogą być zmienione przez kryzotynib Po podaniu 250 mg kryzotynibu przez 28 dni dwa razy na dobę u pacjentów z nowotworem, AUC doustnego midazolamu było 3,7 razy większe niż przy stosowaniu midazolamu w monoterapii, co sugeruje, że kryzotynib jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A. Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania kryzotynibu z substratami CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym, w tym alfentanylem, cyzaprydem, cyklosporyną, pochodnymi ergotaminy, fentanylem, pimozydem, chinidyną, syrolimusem i takrolimusem (patrz punkt 4.4). Gdy konieczne jest zastosowanie skojarzonego leczenia, należy wdrożyć ścisłe monitorowanie kliniczne. Badanie in vitro na ludzkich hepatocytach wskazuje, że kryzotynib może indukować enzymy regulowane przez receptor pregnanu X (PXR) [np. CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1, z wyjątkiem CYP3A4].

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Interakcje

Dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania kryzotynibu w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które są metabolizowane głównie przez te enzymy. Warto podkreślić, że skuteczność jednocześnie stosowanych doustnych leków antykoncepcyjnych może ulec zmianie. Nie ustalono wpływu hamującego kryzotynibu na UGT, a szczególnie na UGT1A1. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas podawania kryzotynibu w skojarzeniu z substratami UGT, takimi jak paracetamol, morfina lub irynotekan. Na podstawie badania in vitro oczekuje się, że kryzotynib będzie hamował P-gp występującą w jelitach. Z tego względu podawanie kryzotynibu z produktami leczniczymi, które są substratami P-gp (np. digoksyną, dabigatranem, kolchicyną, prawastatyną), może zwiększać ich efekt terapeutyczny oraz indukować działania niepożądane. Zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne podczas podawania kryzotynibu z tymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Interakcje

Interakcje farmakodynamiczne W badaniach klinicznych podczas stosowania kryzotynibu obserwowano wydłużenie odstępu QT. Z tego względu należy starannie rozważyć jednoczesne stosowanie kryzotynibu z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QT, lub produktami leczniczymi, które mogą indukować Torsades de pointes (np. leki przeciwarytmiczne klasy IA [chinidyna, dyzopiramid] lub klasy III [np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid], metadon, cyzapryd, moksyfloksacyna, leki neuroleptyczne, itp.). W przypadku skojarzonego leczenia tymi produktami leczniczymi należy monitorować odstęp QT (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych zgłaszano bradykardię, dlatego podczas stosowania kryzotynibu w skojarzeniu z innymi produktami zwalniającymi czynność serca (np. lekami blokującymi kanał wapniowy innymi niż pochodne dihydropirydyny, jak werapamil i diltiazem, beta-adrenolitykami, klonidyną, guanfacyną, digoksyną, meflokiną, inhibitorami cholinoesterazy, pilokarpiną) należy zachować ostrożność z powodu ryzyka bradykardii.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby w czasie stosowania produktu XALKORI unikały zachodzenia w ciążę. W czasie terapii i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu leczenia należy stosować odpowiednie metody antykoncepcji (patrz punkt 4.5). Ciąża XALKORI może uszkadzać płód podczas podawania kobiecie w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Brak danych dotyczących stosowania kryzotynibu u kobiet w ciąży. Tego produktu leczniczego nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia. Kobiety w ciąży lub kobiety, które zaszły w ciążę w czasie przyjmowania kryzotynibu, oraz leczonych mężczyzn, których partnerki są w ciąży, należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy kryzotynib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Z powodu możliwości szkodliwego działania na niemowlę, należy poradzić matkom, aby w czasie przyjmowania produktu XALKORI unikały karmienia piersią (patrz punkt 5.3). Płodność Na podstawie nieklinicznych wyników dotyczących bezpieczeństwa ustalono, że produkt XALKORI może upośledzać płodność u mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3). Przed leczeniem zarówno mężczyźni, jak i kobiety powinni zasięgnąć porady dotyczącej zachowania płodności.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn XALKORI wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy zachować ostrożność w czasie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, gdyż u pacjentów przyjmujących produkt XALKORI mogą wystąpić zaburzenia widzenia, zawroty głowy lub zmęczenie (patrz punkt 4.8) .

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane opisane poniżej pochodzą z obserwacji ekspozycji na produkt XALKORI u 386 pacjentów z wcześniej leczonym ALK-dodatnim NSCLC, którzy brali udział w dwóch, jednoramiennych badaniach klinicznych (badania A i B). Pacjenci otrzymywali początkową dawkę doustną 250 mg dwa razy na dobę przyjmowaną w sposób ciągły. Dane porównawcze dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzące z randomizowanych badań klinicznych nie są jeszcze dostępne. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W Tabeli 3 podano częstość występowania działań niepożądanych, często zgłaszanych u pacjentów przyjmujących produkt XALKORI. Większość działań niepożądanych miało nasilenie stopnia 1. lub 2. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, niezależnie od stopnia nasilenia (> 20%) występującymi w obu badaniach, były zaburzenia widzenia, nudności, biegunka, wymioty, obrzęk, zaparcie i zmęczenie. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Działania niepożądane

(≥ 3%) występującymi w obu badaniach, było zwiększenie aktywności AlAT oraz neutropenia. Potencjalnie ciężkie działania niepożądane, tj. zapalenie płuc oraz wydłużenie odstępu QT, opisano w punkcie 4.4. Zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych było konieczne u 6% pacjentów w badaniu A i u 15% pacjentów w badaniu B. Odsetki związanych z leczeniem działań niepożądanych prowadzących do stałego odstawienia produktu, wynosiły 2% w badaniu A i 4% w badaniu B. Uwaga: kategorie częstości zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często ( > 1/10), często ( > 1/100 do < 1/10), niezbyt często ( > 1/1000 do < 1/100), rzadko ( > 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej kategorii częstości, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach A a i B a

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane, n (%)	Częstość b	(n=386)
Wszystkichstopni	Stopnia3./4.
Zaburzenia krwi i układu chłonnegoNeutropenia LeukopeniaLimfopenia Niedokrwistość	Bardzo często CzęstoCzęsto Często	39 (10)17 (4)9 (2)6 (2)	26 (7)2 (<1)8 (2)1 (<1)
Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaZmniejszenie apetytuHipofosfatemia	Bardzo często Często	73 (19)10 (3)	0 (0)6 (2)
Zaburzenia układu nerwowegoNeuropatiac Zawroty głowyZaburzenia smaku	Bardzo często Bardzo częstoBardzo często	44 (11)59 (15)51 (13)	2 (<1)0 (0)0 (0)
Zaburzenia okaZaburzenia widzeniac	Bardzo często	225 (58)	1 (<1)
Zaburzenia sercaBradykardiac	Często	14 (4)	0 (0)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaZapalenie płuc	Często	4 (1)	4 (1)d
Zaburzenia żołądka i jelitWymioty Nudności Biegunka ZaparcieZaburzenia przełykuc Niestrawność	Bardzo często Bardzo często Bardzo często Bardzo często Często Często	157 (41)208 (54)160 (42)111 (29)24 (6)19 (5)	3 (<1)2 (<1)2 (<1)0 (0)0 (0)0 (0)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejWysypka	Często	35 (9)	0 (0)
Zaburzenia nerek i dróg moczowychTorbiel nerkie	Niezbyt często	2 (<1)	1 (<1)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaZmęczeniecObrzękc	Bardzo często Bardzo często	86 (22)104 (27)	6 (2)0 (0)
Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności AlAT Wydłużenie odstępu QT w EKG Zwiększenie aktywności AspAT Zwiększenie aktywności fosfatazyzasadowej we krwi	Bardzo często Często Często Często	53 (14)4 (1)38 (10)9 (2)	20 (5)2 (<1)7 (2)0 (0)

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Działania niepożądane

a W badaniu A zastosowano kryteria opisujace działania niepożądane NCI (NCI CTCAE, ang. NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) wersja 3.0, a w badaniu B NCI CTCAE wersja 4.0. b W oparciu o największą częstość pomiędzy badaniem A i badaniem B. c Obejmuje przypadki zgłaszane w obrębie grup objawów: obrzęk (obrzęk, obrzęk obwodowy), zaburzenia przełyku (choroba refluksowa, bolesne przełykanie, ból przełyku, wrzód przełyku, zapalenie przełyku, refluks przełykowy, dysfagia, dyskomfort w nadbrzuszu), neuropatia (neuralgia, neuropatia obwodowa, parestezje, obwodowa neuropatia ruchowa, obwodowa neuropatia czuciowo- ruchowa, zaburzenia czucia), zaburzenia widzenia (podwójne widzenie, błyski, zamazane widzenie, osłabienie widzenia, męty w ciele szklistym), bradykardia (bradykardia, bradykardia zatokowa) oraz zmęczenie (astenia, zmęczenie). d W tym 1 zdarzenie stopnia 5. e W tym złożone torbiele nerek.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Hepatotoksyczność Zgłaszano indukowaną przez produkt hepatotoksyczność prowadzącą do zgonu. Przypadki takie wystąpiły w czasie leczenia produktem XALKORI u mniej niż 1% pacjentów w badaniach klinicznych. Jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT, do wartości większej niż 3 x GGN oraz stężenia całkowitej bilirubiny do wartości większej niż 2 x GGN bez zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej obserwowano u mniej niż 1% pacjentów w badaniach klinicznych. Zwiększenie aktywności AlAT stopnia 3. lub 4. obserwowano u 6% pacjentów w badaniu A i u 8% pacjentów w badaniu B. Zwiększenie parametrów laboratoryjnych stopnia 3. i 4. były generalnie bezobjawowe i ustępowały po odstawieniu produktu. Pacjentów zwykle przestawiano na mniejszą dawkę i nie obserwowano u nich nawrotu nieprawidłowości w badaniach; jednakże 1 pacjent z badania A (< 1%) i 3 pacjentów z badania B (1%) wymagało odstawienia leczenia na stałe.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało generalnie w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia. Produktu XALKORI nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Należy monitorować testy czynnościowe wątroby obejmujące oznaczenie AlAT, AspAT i bilirubiny całkowitej dwa razy w miesiącu w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie raz w miesiącu oraz w razie wskazań klinicznych, przy czym częstsze badania konieczne są w przypadku zwiększenia tych parametrów 2., 3. i 4. stopnia. Zalecenia dotyczące pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.2. Wpływ na wzrok Zaburzenia widzenia, w tym podwójne widzenie, błyski, zamazane widzenie, osłabienie widzenia oraz męty w ciele szklistym wystąpiły u 76 (61%) pacjentów z badaniu A i u 149 (57%) pacjentów w badaniu B.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Działania niepożądane

Zdarzenia oceniono jako łagodne (96%), umiarkowane (3%) i ciężkie (<1%), mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 15 i 6 dni, odpowiednio, w badaniu A i B. Żaden z pacjentów w badaniach A i B nie wymagał zmniejszenia dawki lub odstawienia na stałe leczenia kryzotynibem z powodu zaburzeń widzenia; jednakże u 1 pacjenta w badaniu A i u 3 pacjentów w badaniu B czasowo przerwano leczenie. W przypadku utrzymywania się zaburzeń widzenia lub ich nasilenia należy rozważyć konsultację okulistyczną (patrz punkt 4.2). Wpływ na żołądek i jelita Nudności, biegunka, wymioty i zaparcie były najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi dotyczącymi układu pokarmowego, a ich nasilenie oceniono zasadniczo na stopień 1. Leczenie wspomagające działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego może obejmować standardowe leczenie przeciwwymiotne i (lub) przeciwbiegunkowe lub podawanie leków przeczyszczających.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Działania niepożądane

Wpływ na układ nerwowy Neuropatia zdefiniowana w tabeli 3, głównie neuropatia obwodowa , wystąpiła u 11 (9%) pacjentów w badaniu A i 33 (13%) pacjentów w badaniu B, a jej nasilenie oceniono zasadniczo na stopień 1. Zawroty głowy i zaburzenia smaku zgłaszano również bardzo często w tych badaniach, ale nasilenie tych zdarzeń oceniono na stopień 1. lub 2. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Zwiększenie aktywności aminotransferaz Zwiększenie aktywności AlAT 3. lub 4. stopnia obserwowano u 6% pacjentów w badaniu A i u 8% pacjentów w badaniu B. Zwiększenie aktywności 3. i 4. stopnia było generalnie bezobjawowe i ustępowało po odstawieniu produktu. Pacjenci zwykle powracali do przyjmowania produktu w mniejszej dawce bez nawrotu nieprawidłowości; jednakże 1 pacjent z badania A (< 1%) i 3 pacjentów z badania B (1%) wymagało odstawienia produktu na stałe.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Działania niepożądane

Jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT do wartości > 3 x GGN i stężenia bilirubiny całkowitej do wartości > 2 x GGN bez zwiększenia aktywności fosfatazy zasadowej stwierdzono u 1 z 375 (< 0,5%) pacjentów z obu badań, u których dostępne były możliwe do oceny dane laboratoryjne. Należy wykonywać testy czynnościowe wątroby, w tym aktywność AlAT, AspAT i stężenie całkowitej bilirubiny, dwa razy w miesiącu w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, a następnie raz na miesiąc oraz w przypadku wskazań klinicznych, przy czym przy zwiększeniu parametrów 2., 3. i 4. stopnia, testy kontrolne należy powtarzać częściej. Zalecenia dotyczące pacjentów ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz, patrz punkt 4.2. Nieprawidłowości hematologicznych testów laboratoryjnych W badaniu A zmniejszenie liczby leukocytów i płytek krwi 3. lub 4. stopnia obserwowano u pacjentów z częstością < 3%, a zmniejszenie liczby neutrofilów i limfocytów stopnia 3. lub 4. z częstością, odpowiednio, 10% i 14%.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Działania niepożądane

W badaniu B zmniejszenie liczby leukocytów stopnia 3. lub 4. obserwowano u pacjentów z częstością 3%, zmniejszenie liczby neutrofilów stopnia 3. lub 4. z częstością 9%, zmniejszenie liczby limfocytów stopnia 3. lub 4. z częstością 14%, a zmniejszenie liczby płytek krwi 3. lub 4. stopnia z częstością < 1%. Należy monitorować morfologię krwi z rozmazem zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, przy czym w przypadku nieprawidłowości stopnia 3. lub 4., gorączki lub infekcji konieczne jest częstsze powtarzanie badań. Zalecenia dotyczące pacjentów z nieprawidłowymi wynikami hematologicznych badań laboratoryjnych, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie zgłaszano przypadków przedawkowania produktu XALKORI. Leczenie przedawkowania obejmuje ogólne leczenie wspomagające. Nie ma antidotum dla produktu XALKORI.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitor kinazy białkowej, kod ATC: L01XE16. Mechanizm działania Kryzotynib jest selektywnym drobnocząsteczkowym inhibitorem receptora kinazy tyrozynowej ALK (RTK) i jego wariantów onkogennych (tj. fuzji ALK i wybranych mutacji ALK). Kryzotynib jest także inhibitorem RTK receptora czynnika wzrostu hepatocytów (HGFR, ang. Hepatocyte Growth Factor Receptor, c-Met). Kryzotynib wykazuje zależne od stężenia hamowanie aktywności kinazy ALK i c- Met w testach biochemicznych, oraz hamuje fosforylację i modulowane, zależne od kinazy, fenotypy w testach komórkowych. Kryzotynib wykazywał silną i selektywną aktywność hamującą wzrost, oraz indukował apoptozę w liniach komórek nowotworowych, w których zaszły zdarzenia o typie fuzji ALK (w tym EML4-ALK i NPM-ALK) lub amplifikacja locus genu ALK lub MET.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kryzotynib wykazywał skuteczność przeciwnowotworową, w tym istotną cytoredukcyjną aktywność przeciwnowotworową, u myszy po obcogatunkowych (ksenogenicznych) przeszczepach guzów z ekspresją białek fuzyjnych ALK. Skuteczność przeciwnowotworowa kryzotynibu zależała od dawki i była skorelowana z farmakodynamiczną inhibicją fosforylacji białek fuzyjnych ALK (w tym EML4- ALK i NPM-ALK) w guzach in vivo . Badania kliniczne Zastosowanie produktu XALKORI w monoterapii w leczeniu ALK-dodatniego zaawansowanego NSCLC badano w dwóch wieloośrodkowych badaniach z pojedynczym ramieniem tj. bez grupy kontrolnej (badanie A [A8081001] oraz B [A8081005]). Z grupy pacjentów włączonych do tych badań, pacjenci opisani poniżej otrzymywali wcześniej systemową terapię z powodu choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w obu badaniach był wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ORR, ang.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objective Response Rate) zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST, ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas do odpowiedzi guza na leczenie (TTR, ang. Time to Tumour Response), czas trwania odpowiedzi (DR, ang. Duration of Response), wskaźnik kontroli choroby (DCR, ang. Disease Control Rate), przeżycie bez progresji choroby (PFS, ang. Progression-Free Survival) oraz całkowite przeżycie (OS, ang. Overall Survival). Dane porównawcze dotyczące skuteczności pochodzące z randomizowanych badań klinicznych nie są jeszcze dostępne. Pacjenci otrzymywali 250 mg kryzotynibu doustnie dwa razy na dobę. Dane demograficzne i charakterystykę choroby w badaniach A i B podano w Tabeli 4. Tabela 4. Dane demograficzne i charakterystyka choroby w badaniach A i B

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka	Badanie An=125	Badanie Bn=261
Płeć, n (%)
Mężczyźni	63 (50)	119 (46)
Kobiety	62 (50)	142 (54)
Wiek (lata), n (%)
Mediana (zakres)	51 (21-79)	52 (24-82)
<65 lat	107 (86)	231 (89)
>65 lat	18 (14)	30 (11)
Rasa, n (%)
Biała	76 (61)	152 (58)
Czarna	5 (4)	8 (3)
Azjaci	37 (30)	96 (37)
Inna	7 (6)	5 (2)
Palenie tytoniu, n (%)
Nigdy	90 (72)	176 (67)
W przeszłości	34 (27)	73 (28)
Obecnie	1 (1)	12 (5)
Stadium choroby
Miejscowo zaawansowana	7 (6)	21 (8)
Z przerzutami	118 (94)	240 (92)
Klasyfikacja histologiczna
Gruczolakorak	122 (98)	242 (93)
Rak olbrzymiokomórkowy	1 (1)	4 (2)
Rak płaskonabłonkowy	1 (1)	3 (1)
Gruczolakorak płaskonabłonkowy	0 (0)	3 (1)
Inne	1 (1)	9 (3)
Stan wydolności ECOG wyjściowo, n (%)
0	40 (32)	67 (26)
1	69 (55)	147 (56)
2 – 3a	16 (13)	47 (18)

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uprzednia radioterapiaNie TakNie podano	51 (41)74 (59)0 (0)	107 (41)153 (59)1 (1)
Uprzednia terapia systemowa zaawansowanej choroby
Liczba schematów stosowanych w chorobie zaawansowanej i
(lub) z przerzutami
0	0 (0)	0 (0)
1	47 (38)	27 (10)
2	31 (25)	90 (35)
≥3	47 (38)	144 (55)

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Obejmuje 1 pacjenta ze stanem wydolności ECOG 1 w czasie badań przesiewowych, ale ze stanem wydolności 3 w punkcie wyjściowym. W badaniu A wymagane było, aby przed włączeniem do badania klinicznego pacjenci z zaawansowanym NSCLC mieli guzy ALK-dodatnie. ALK-dodatnie NSCLC identyfikowano na podstawie szeregu testów klinicznych. Stu dwudziestu pięciu pacjentów z wcześniej leczonym zaawansowanym NSCLC ALK-dodatnim było włączonych do badania A w czasie zaprzestania zbierania danych (ang. the time of data cutoff). Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 42 tygodnie. W badaniu B wymagane było, aby przed włączeniem do badania klinicznego pacjenci z zaawansowanym NSCLC mieli guzy ALK-dodatnie. ALK-dodatnie NSCLC identyfikowano za pomocą testu Vysis ALK Break-Apart FISH Probe Kit. Dwustu sześćdziesięciu jeden pacjentów z uprzednio leczonym zaawansowanym NSCLC ALK- dodatnim z badania B analizowano w czasie zaprzestania zbierania danych. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 25 tygodni.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Główne dane dotyczące skuteczności z badań A i B podano w Tabeli 5. Tabela 5: Wyniki badania A i B dotyczące skuteczności w ALK-dodatnim zaawansowanym NSCLC

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	Badanie A (n=125)	Badanie B (n=261)
ORRa [% (95% CI)]	60% (51%, 69%)	53% (47%, 60%)
TTR [mediana (zakres)]	7,9 tygodnie (2,1 tygodnie,39,6 tygodnie)	6,1 tygodnie (4,9 tygodnie,30,4 tygodnie)
DRb [mediana (95% CI)]	48,1 tygodnie (35,7tygodnie, 64,1 tygodnie)	42,9 tygodnie (36,1tygodnie, 49,7 tygodnie)
DCRcpo 8 tygodniach (badanie A) [% (95% CI)]; po 6 tygodniach (badanie B) [% (95% CI)]	84% (77%, 90%)	85% (80%, 89%)
PFSb [mediana (95% CI)]	9,2 miesięcy (7,3 miesięcy,12,7 miesięcy)	8,5 miesięcy (6,5 miesięcy,9,9 miesięcy)
Mediana OS	Nieosiągnięta	Nieosiągnięta
Prawdopodobieństwo OS po 12 miesiącachb[% (95% CI)]	72% (63%, 80%)	61% (49%, 71%)

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Niemożliwa była ocena odpowiedzi u 4 pacjentów w badaniu A i u 6 pacjentów w badaniu B. b Oszacowanie metodą Kaplan-Meier. c Odsetek pacjentów z całkowitą odpowiedzią, częściową odpowiedzią lub stabilną chorobą wg definicji RECIST po 8 tygodniach (badanie A) lub po 6 tygodniach (badanie B). Rozpoznanie histologiczne inne niż gruczolakorak Dostępne są dane od 29 możliwych do oceny pacjentów z histologicznym rozpoznaniem NSCLC innymi niż gruczolakorak w badaniach A i B. Częściowe odpowiedzi obserwowano u 10 z tych pacjentów z ORR 31%, który był mniejszy niż ORR obserwowany w badaniu A (60%) i badaniu B (53%). Porównanie ORR w tej podgrupie pacjentów z NSCLC leczonych standardową chemioterapią nie jest jeszcze dostępne (patrz punkt 4.4). Osoby w podeszłym wieku Badania kliniczne produktu XALKORI nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i więcej, która pozwoliłaby stwierdzić, czy odpowiedź na leczenie różni się u nich w porównaniu z grupą osób młodszych.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ze 125 pacjentów w badaniu A, 18 (14%) miało 65 lat i więcej. Z 261 pacjentów w badaniu B 30 (11%) miało 65 lat i więcej. W żadnym z badań nie brali udziału pacjenci w wieku 85 lat i starsi. Pacjenci z przerzutami do mózgu Do badania B włączono dwudziestu pacjentów z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, których nie poddawano radioterapii, z czego u 17 możliwa była ocena odpowiedzi zarówno w obrębie mózgu ( przerzutów do mózgu), jak i systemowej odpowiedzi guza. U ośmiu (47%) z tych 17 pacjentów odpowiedzi ze strony przerzutów były podobne lub lepsze od systemowej odpowiedzi guza, u 2 (25%) stwierdzono całkowitą odpowiedź ze strony przerzutów do mózgu. U dziewięciu (53%) z tych 17 pacjentów systemowa odpowiedź guza była lepsza niż ze strony przerzutów do mózgu, u 8 (89%) przerzuty do mózgu były stabilne w co najmniej 3 ocenach guza.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego XALKORI we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z NSCLC. Rak płuca znajduje się na liście chorób, w których uchylono obowiązek badania produktów leczniczych u dzieci i młodzieży, ponieważ choroba ta zazwyczaj nie występuje u dzieci i młodzieży (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Dopuszczenie warunkowe Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego, w tym wyniki badania porównawczego wobec standardowej chemioterapii (pemetreksed lub docetaksel) we wskazaniu. Europejska Agencja Leków dokona co najmniej raz w roku przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu pojedynczej dawki doustnej na czczo kryzotynib wchłania się osiągając maksymalne stężenia w czasie 4 do 6 godzin (mediana). Podczas podawania dwa razy na dobę stan stacjonarny był osiągany w ciągu 15 dni. Bezwzględną biodostępność kryzotynibu oceniono na 43% po podaniu pojedynczej doustnej dawki 250 mg. Posiłki wysokotłuszczowe zmniejszały AUC inf i C max kryzotynibu o około 14% po podaniu pojedynczej dawki 250 mg zdrowym ochotnikom. Kryzotynib można podawać z pokarmem lub bez pokarmu (patrz punkt 2.1). Dystrybucja Geometryczna średnia objętość dystrybucji kryzotynibu wynosiła 1772 l po dożylnym podaniu dawki 50 mg, co wskazuje na intensywną dystrybucję produktu leczniczego z osocza do tkanek. Wiązanie kryzotynibu z białkami osocza ludzkiego in vitro wynosi 91% i nie zależy od stężenia produktu leczniczego. Badania in vitro sugerują, że kryzotynib jest substratem glikoproteiny P (P-gp).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Badania in vitro wykazały, że CYP3A4/5 były głównymi enzymami zaangażowanymi w klirens metaboliczny kryzotynibu. Głównymi szlakami metabolicznymi u ludzi była oksydacja pierścienia piperydyny do laktamu kryzotynibu oraz O-dealkilacja, z następczą koniugacją fazy 2 O-dealkilowanych metabolitów. Badania in vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej wykazały, że kryzotynib jest zależnym od czasu inhibitorem CYP3A (patrz punkt 4.5). Badania in vitro wskazywały, że kliniczne interakcje lekowe w wyniku zależnej od kryzotynibu inhibicji metabolizmu produktów leczniczych, które są substratami CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP2D6, są mało prawdopodobne. Badanie in vitro na hepatocytach ludzkich wskazało, że kliniczne interakcje lekowe w wyniku zależnej od kryzotynibu indukcji metabolizmu produktów leczniczych, które są substratami CYP1A2 lub CYP3A, są mało prawdopodobne.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednakże nie można wykluczyć możliwości zależnej od kryzotynibu indukcji innych enzymów regulowanych przez receptor pregnanu X (PXR) [np. CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1] (patrz punkt 4.5). Eliminacja Po podaniu pojedynczych dawek kryzotynibu okres półtrwania leku w osoczu pacjentów wynosił 42 godziny. Po podaniu zdrowym osobom pojedynczej dawki 250 mg kryzotynibu znakowanego radioaktywnie 63% i 22% podanej dawki stwierdzano, odpowiednio, w kale i moczu. Około 53% i 2,3% podanej dawki kryzotynibu pojawiało się w postaci niezmienionej, odpowiednio, w kale i moczu. Jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi, które są substratami transporterów Kryzotynib jest inhibitorem glikoproteiny P (P-gp) in vitro . Z tego względu kryzotynib może potencjalnie zwiększać stężenia w osoczu jednocześnie podawanych produktów leczniczych, które są substratami P-gp (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kryzotynib w stężeniach terapeutycznych u ludzi nie hamuje wychwytu wątrobowego białek transportowych OATP1B1 lub OATP1B3 w warunkach in vitro . Z tego względu kliniczne interakcje międzylekowe, zachodzące w wyniku hamowania wychwytu wątrobowego produktów leczniczych, które są substratami dla tych transporterów, są mało prawdopodobne. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Niewydolność wątroby Kryzotynibu nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Z badań klinicznych wyłączono pacjentów z aktywnością AlAT lub AspAT > 2,5 x GGN lub > 5,0 x GGN, jeśli było to spowodowane chorobą nowotworową lub ze stężeniem całkowitej bilirubiny > 1,5 x GGN (patrz punkt 4.2). Niewydolność nerek Nie jest zalecane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny 60 do 90 ml/min) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do 60 ml/min). Najmniejsze stężenia (ang.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

trough concentrations) w stanie stacjonarnym w tych dwóch grupach były podobne do stwierdzanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ponad 90 ml/min) w badaniach A i B. Nie są dostępne dane u pacjentów z ciężką i schyłkową chorobą nerek. Z tego względu nie można określić formalnych zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkt 4.2). Pochodzenie etniczne Po podawaniu 250 mg dwa razy na dobę C max i AUC τ kryzotynibu w stanie stacjonarnym u Azjatów były, odpowiednio, 1,57- (90% CI: 1,16-2,13) i 1,50- (90% CI: 1,10-2,04) raza większe niż u nie- Azjatów. Osoby w podeszłym wieku Dostępne są ograniczone dane w tej podgrupie pacjentów (patrz punkty 4.2, 4.4, 5.1). Wpływ wieku na farmakokinetykę kryzotynibu nie był formalnie oceniany. Elektrofizjologia serca Potencjalne wydłużenie odstępu QT pod wpływem kryzotynibu oceniano u wszystkich pacjentów, którzy otrzymywali kryzotynib w dawce 250 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykonywano seryjne zapisy EKG w trzech powtórzeniach po podaniu pojedynczej dawki oraz w stanie stacjonarnym w celu oceny wpływu kryzotynibu na odstępy QT. U czterech z 382 pacjentów (1,0%) stwierdzono QTcF (odstęp QT skorygowany metodą Fridericia) ≥ 500 ms, a u 15 z 364 pacjentów (4,1%) wydłużenie od wartości wyjściowej QTcF ≥ 60 ms, w automatycznej ocenie zapisu EKG z urządzenia. Analiza tendencji centralnej danych QTcF wykazała, że największa górna granica dwustronnego przedziału ufności (90% CI) dla QTcF wynosiła < 15 ms w punktach czasowych określonych w protokole. Analiza farmakokinetyczna/farmakodynamiczna sugerowała związek pomiędzy stężeniem kryzotynibu w osoczu a QTc (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W trwających do 3 miesięcy badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym produktu leczniczego u szczurów i psów obserwowane efekty w głównych narządach docelowych dotyczyły układu pokarmowego (wymioty, zmiany stolca, zaparcie), układu krwiotwórczego (zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego), układu krążenia (mieszany blok kanałów jonowych, zwolnienie czynności serca i zmniejszenie ciśnienia tętniczego, zwiększenie LVEDP, wydłużenie odstępów QRS i PR oraz osłabienie kurczliwości miokardium), oraz układu rozrodczego (degeneracja spermatocytów w jądrze w okresie pachytenu, martwica pojedynczych komórek w pęcherzykach jajnika). Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych, NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Levels) był albo subterapeutyczny, albo osiągał poziom do 5 razy przewyższający ekspozycję kliniczną u ludzi, na podstawie AUC.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Inne wyniki obejmowały wpływ na wątrobę (zwiększenie aktywności transaminaz) i funkcję siatkówki, oraz możliwość fosfolipidozy w wielu narządach bez skorelowanych działań toksycznych. Kryzotynib nie wykazywał działania mutagennego in vitro w teście odwrotnej mutacji u bakterii (Ames). Kryzotynib wykazywał aneugeniczność w teście mikrojądrowym in vitro w komórkach jajnika chomika chińskiego oraz w teście abberacji chromosomów limfocytów ludzkich in vitro . Niewielki wzrost strukturalnych abberacji chromosomalnych w stężeniach cytotoksycznych obserwowano w ludzkich limfocytach. Na podstawie AUC stwierdzono, że poziom NOAEL dla aneugeniczności około 4-razy przewyższał kliniczną ekspozycję u ludzi. Nie prowadzono badań działania rakotwórczego kryzotynibu. Nie prowadzono specyficznych badań z kryzotynibem u zwierząt w celu oceny wpływu na płodność; jednakże na podstawie badań toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów uważa się, że kryzotynib może potencjalnie upośledzać funkcje rozrodcze i płodność u ludzi.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Obserwowany wpływ na układ rozrodczy męski obejmował degenerację spermatocytów w jądrach w stadium pachytenu u szczurów, otrzymujących ≥ 50 mg/kg/dobę przez 28 dni (ekspozycja około 2 razy przewyższająca kliniczną ekspozycję u ludzi, na podstawie AUC). Obserwowany wpływ na żeński układ rozrodczy obejmował martwicę pojedynczych komórek pęcherzyków jajnikowych szczurów otrzymujących dawkę 500 mg/kg/dobę przez 3 dni. Nie wykazano, aby kryzotynib wykazywał teratogenne działanie u ciężarnych szczurów lub królików. Utraty zarodka po implantacji zwiększały się po dawkach ≥ 50 mg/kg/dobę (przewyższających około 0,8 razy AUC w zalecanej dawce u ludzi) u szczurów, a zmniejszoną masę ciała płodów uznano za działanie niepożądane u szczurów i królików po dawkach, odpowiednio, 200 i 60 mg/kg/dobę (przewyższających 2 razy kliniczną ekspozycję u ludzi, na podstawie AUC).

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U niedojrzałych szczurów obserwowano zmniejszone tworzenie kości w rosnących kościach długich po dawce kryzotynibu 150 mg/kg/dobę, podawanej raz na dobę przez 28 dni (przewyższającej około 7 razy kliniczną ekspozycję u ludzi, na podstawie AUC). Inne działania toksyczne, budzące wątpliwości w odniesieniu do populacji dzieci i młodzieży, nie były oceniane u młodych zwierząt. Wyniki badania fototoksyczności in vitro wykazały, że kryzotynib może wykazywać potencjał fototoksyczny.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Krzemionka koloidalna bezwodna Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia wodorofosforan bezwodny Karboksymetyloskrobia sodowa (Typ A) Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tusz do oznakowania Szelak Glikol propylenowy Potasu wodorotlenek Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki HDPE z zamknięciem z polipropylenu zawierające 60 kapsułek twardych. Blistry z folii PCV zawierające 10 kapsułek twardych. Każde pudełko zawiera 60 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Xalkori, kapsułki twarde, 250 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.