Cedazurydyna

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Inaqovi 35 mg/100 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 35 mg decytabiny i 100 mg cedazurydyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 306 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Czerwona, owalna, obustronnie wypukła tabletka o średnicy 14 mm, gładka po jednej stronie i z wytłoczonym napisem „H35” po drugiej stronie.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Inaqovi jest wskazany do stosowania w monoterapii u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną ostrą białaczką szpikową (ang. acute myeloid leukaemia, AML), którzy nie kwalifikują się do standardowej chemioterapii indukcyjnej.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie musi być rozpoczęte i prowadzone pod kontrolą lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu przeciwnowotworowym. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Inaqovi to 1 tabletka raz na dobę przyjmowana w dniach od 1 do 5 każdego 28-dniowego cyklu. Cykle należy powtarzać co 28 dni. Leczenie należy kontynuować co najmniej przez 4 cykle, do czasu progresji choroby lub wystąpienia objawów ciężkiej toksyczności. Całkowita lub częściowa odpowiedź może nastąpić później niż po ukończeniu 4 cykli. • Nie zaleca się zastępowania produktem dożylnym decytabiny w trakcie cyklu leczenia. • W celu zminimalizowania nudności i wymiotów przed przyjęciem każdej dawki należy rozważyć zastosowanie premedykacji obejmującej standardową terapią przeciwwymiotną (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Dawkowanie

• Należy rozważyć opóźnienie podania lub zmniejszenie dawki na cykl u pacjentów, u których występują objawy toksyczności hematologicznej i innej niż hematologiczna (patrz „Modyfikacje dawkowania”). Dawka pominięta lub zwrócona • Jeśli pacjent pominął przyjęcie dawki i nie upłynęło jeszcze 12 godzin od zwykłej pory przyjęcia dawki, należy przyjąć jak najszybciej pominiętą dawkę, a następnie kontynuować regularny schemat przyjmowania. Jeśli pacjent pominął przyjęcie dawki o 12 godzin lub więcej, musi poczekać i przyjąć pominiętą dawkę następnego dnia o zwykłej porze, a następnie przedłużyć okres dawkowania o jeden dzień dla każdej pominiętej dawki, aby ukończyć 5 dawek dobowych dla każdego cyklu. • Jeśli pacjent wymiotuje po podaniu dawki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki tego dnia. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze i wznowić normalne dawkowanie dobowe, bez przedłużania okresu dawkowania.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Dawkowanie

Modyfikacje dawkowania Hematologiczne działania niepożądane Należy opóźnić kolejny cykl leczenia, jeśli bezwzględna liczba neutrofili (BLN) jest mniejsza niż 1,0 × 10 9 /l, a liczba płytek krwi jest mniejsza niż 50 × 10 9 /l w przypadku braku czynnej choroby. Należy monitorować morfologię krwi do czasu, aż BLN będzie wynosić 1,0 × 10 9 /l lub więcej, a liczba płytek krwi będzie wynosić 50 × 10 9 /l lub więcej. W przypadku braku czynnej choroby: • W przypadku wystąpienia poprawy parametrów hematologicznych (BLN co najmniej 1,0 × 10 9 /l i liczba płytek krwi co najmniej 50 × 10 9 /l) w ciągu 2 tygodni od ostatniego cyklu leczenia, leczenie należy kontynuować z tą samą dawką. • Jeśli nie nastąpi poprawa parametrów hematologicznych (BLN co najmniej 1,0 × 10 9 /l i liczba płytek krwi co najmniej 50 × 10 9 /l) w ciągu 2 tygodni od ostatniego cyklu leczenia: • Leczenie należy opóźnić o 2 dodatkowe tygodni ORAZ • Pacjent musi wznowić leczenie zmniejszoną dawką w dniach od 1 do 4.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Dawkowanie

Jeśli zmniejszona czynność szpiku kostnego (mielosupresja) nadal utrzymuje się po zmniejszeniu dawki, należy rozważyć kolejne zmniejszenie dawki w kolejności wymienionej w tabeli 1. • Dawkę należy utrzymać lub zwiększyć w kolejnych cyklach, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Pacjenci z czynną chorobą powinni być leczeni co najmniej 4 cyklami leczenia. Tabela 1: Zalecane zmniejszenie dawki w przypadku mielosupresji

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Dawkowanie

Zmniejszenie dawki	Dawka
Pierwsze	Jedna tabletka raz na dobę w dniach od 1 do 4
Drugie	Jedna tabletka raz na dobę w dniach od 1 do 3
Trzecie	Jedna tabletka raz na dobę w dniach 1, 3 i 5

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Dawkowanie

Należy stosować leczenie wspomagające w przypadku utrzymującej się ciężkiej neutropenii i gorączki neutropenicznej (patrz punkt 4.4). Niehematologiczne działania niepożądane Kolejne cykle leczenia należy opóźnić w przypadku następujących niehematologicznych działań niepożądanych i wznowić je w tej samej lub zmniejszonej dawce po ustąpieniu działań: • stężenie kreatyniny w surowicy 2 mg/dl lub większe • stężenie bilirubiny w surowicy 2 × górna granica normy (GGN) lub większe • stężenie aminotransferazy asparaginianowej (AlAT) i aminotransferazy alaninowej (AspAT) 2 × górna granica normy lub większe • czynne lub niekontrolowane zakażenie. Modyfikacje dawki w przypadku wszystkich innych działań niepożądanych stopnia 3. lub wyższego powinny odbywać się zgodnie z wytycznymi placówki opieki zdrowia. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Dawkowanie

Nie oceniano potrzeby dostosowywania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentów, u których nastąpi pogorszenie czynności wątroby, należy dokładnie monitorować (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCl] ≥ 30 ml/min/1,73 m 2 ). Ze względu na możliwość nasilenia działań niepożądanych należy monitorować pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl od 30 do 59 ml/min/1,73 m 2 ). Nie badano produktu Inaqovi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl od 15 do 29 ml/min/1,73 m 2 ) lub schyłkową niewydolnością nerek (CrCl < 15 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Inaqovi u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat). Dane nie są dostępne.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt leczniczy Inaqovi jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Nie należy spożywać pokarmu na 2 godziny przed i 2 godziny po przyjęciu produktu leczniczego, aby uniknąć ryzyka braku skuteczności (patrz punkt 4.5). Tabletek nie wolno żuć, kruszyć ani łamać, aby uniknąć kontaktu ze skórą lub uwalniania substancji czynnej do powietrza. Inaqovi jest cytotoksycznym produktem leczniczym. Procedury właściwego postępowania z produktem i usuwania produktu leczniczego podano w punkcie 6.6.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mielosupresja Podczas leczenia może dojść do poważnego lub zakończonego zgonem zahamowania czynności szpiku kostnego (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia, przed każdym cyklem i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi należy przeprowadzić badanie morfologii krwi, aby monitorować odpowiedź i objawy toksyczności. W zależności od przypadku należy podawać czynniki wzrostu i terapie przeciwzakaźne w celu leczenia lub profilaktyki. Następny cykl należy opóźnić i wznowić w tej samej lub zmniejszonej dawce, zgodnie z zaleceniami (patrz punkty 4.2 i 4.8). Należy prowadzić obserwację pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia i niezwłocznie podjąć leczenie. Neutropenia W przypadku neutropenii leczenie wspomagające obejmuje profilaktyczne podawanie antybiotyków i (lub) wsparcie w postaci podawania czynnika wzrostu (np. G-CSF) zgodnie z wytycznymi placówki opieki zdrowia.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Sytuacje, w których podanie należy opóźnić – patrz punkt 4.2. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia U pacjentów otrzymujących dożylnie decytabinę zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ang. interstitial lung disease, ILD) (w tym nacieków płucnych, organizującego się zapalenia płuc i zwłóknienia płuc) bez oznak etiologii zakaźnej. Pacjenci z ostrym początkiem lub niewyjaśnionym nasileniem objawów płucnych muszą zostać poddani starannej ocenie w celu wykluczenia ILD. W przypadku potwierdzenia ILD należy rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby Nie określono stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby oraz u pacjentów, u których występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe zaburzeń czynności wątroby.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Badania czynności wątroby należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia, przed każdym cyklem leczenia oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie badano stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min). Badania czynności nerek należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia, przed każdym cyklem leczenia oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkty 4.2 i 5.2). Choroba serca Pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie lub klinicznie niestabilną chorobą serca zostali wyłączeni z badań klinicznych i dlatego nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u tych pacjentów.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Po wprowadzeniu do obrotu w związku ze stosowaniem decytabiny dożylnej zgłaszano przypadki kardiomiopatii z dekompensacją serca, w niektórych przypadkach odwracalnej po zaprzestaniu leczenia, zmniejszeniu dawki lub leczeniu korygującym (patrz punkt 4.8). Pacjenci, zwłaszcza ci z chorobami serca w wywiadzie, muszą być monitorowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych niewydolności serca. Zespół różnicowania W okresie po wprowadzeniu do obrotu w związku z podawaniem dożylnie decytabiny zgłaszano przypadki zespołu różnicowania (znanego również jako zespół kwasu retinowego) (patrz punkt 4.8). Zespół różnicowania może powodować zgon (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć leczenie kortykosteroidami podawanymi dożylnie i monitorowanie hemodynamiczne przy pierwszym wystąpieniu objawów lub objawów sugerujących zespół różnicowania. Leczenie należy tymczasowo przerwać do czasu ustąpienia objawów, a w przypadku wznowienia leczenia należy zachować ostrożność.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Podawanie leków przeciwwymiotnych Podczas leczenia mogą wystąpić nudności i wymioty. W celu zminimalizowania nudności i wymiotów należy rozważyć zastosowanie standardowej terapii przeciwwymiotnej przed podaniem każdej dawki. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na działanie produktu leczniczego Inaqovi Decytabina i cedazurydyna nie są substratami ani inhibitorami aktywności cytochromu P450 (CYP450), dlatego nie oczekuje się interakcji z inhibitorami lub lekami indukującymi aktywność CYP. Inhibitory deaminazy cytydyny Ponieważ decytabina jest substratem enzymu deaminazy cytydyny (ang. cytidine deaminase, CDA), który metabolizuje decytabinę, powodując powstanie nieczynnej postaci deaminowanej, należy unikać innych produktów leczniczych hamujących aktywność enzymu CDA, ponieważ jednoczesne podawanie może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na decytabinę. Wpływ produktu leczniczego Inaqovi na działanie innych produktów leczniczych Produkty lecznicze metabolizowane przez deaminazę cytydyny Cedazurydyna jest inhibitorem aktywności enzymu CDA, a tym samym zwiększa ekspozycję na decytabinę po podaniu doustnym.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Inaqovi z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez enzym CDA (tj. z cytarabiną, gemcytabiną, azacytydyną) może prowadzić do zwiększenia ekspozycji ogólnoustrojowej wraz z możliwościa zwiększonego działania toksycznego tych produktów leczniczych. Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Inaqovi z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez enzym CDA. Pokarm Wykazano, że całkowite narażenie na decytabinę zmniejsza się, gdy decytabina jest podawana z wysokotłuszczowym, wysokokalorycznym posiłkiem (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Ze względu na możliwe działanie genotoksyczne decytabiny (patrz punkt 5.3) kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji i unikać zajścia w ciążę podczas terapii produktem leczniczym Inaqovi i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji i należy ich pouczyć, by nie płodzili dziecka w trakcie przyjmowania produktu Inaqovi i w okresie 3 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 5.3). Nie badano stosowania decytabiny i cedazurydyny z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania decytabiny i cedazurydyny u kobiet w ciąży. Na podstawie wyników badań działania toksycznego na zarodki i płody przeprowadzonych na zwierzętach (patrz punkt 5.3) stwierdzono, że produkt leczniczy Inaqovi może wywierać szkodliwe działanie na płód, gdy jest podawany kobietom w ciąży.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Inaqovi nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym. Jeśli produkt leczniczy Inaqovi jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania tego produktu leczniczego, należy ją poinformować o możliwym ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy decytabina, cedazurydyna lub ich metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Produkt leczniczy Inaqovi jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Brak jest dostępnych danych z badań prowadzonych z udziałem ludzi dotyczących wpływu decytabiny i cedazurydyny na płodność.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u myszy obserwowano toksyczne działanie na jajniki i jądra, w tym działanie mutagenne. Ze względu na możliwość niepłodności w wyniku leczenia przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni zasięgnąć porady w sprawie przechowania nasienia, a kobiety w wieku rozrodczym powinny zasięgnąć porady w sprawie przechowywania komórek jajowych w niskich temperaturach. Przed rozpoczęciem leczenia lub planowaniem ciąży należy rozważyć powyższe wskazówki (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Inaqovi wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia mogą u nich wystąpić takie działania niepożądane jak niedokrwistość. Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia samochodu lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Inaqovi oceniano w jednym badaniu III fazy (ASTX727-02-UE), w którym 80 pacjentów z AML otrzymywało produkt leczniczy. Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Inaqovi opisano poniżej i odzwierciedla on znany profil bezpieczeństwa stosowania decytabiny w postaci dożylnej. Wśród 80 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie, najczęstszą reakcją niepożądaną leku (≥ 20%), w tym stopnia ≥ 3. była małopłytkowość. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥ 20%) były gorączka neutropeniczna i zapalenie płuc. Zgony podczas leczenia nastąpiły u 24% pacjentów. Najczęstsze działania niepożądane prowadzące do zgonu obejmowały zapalenie płuc (8%), posocznicę (3%) i krwotok do ośrodkowego układu nerwowego w warunkach małopłytkowości (3%). Trwałe przerwanie leczenia wystąpiło u 14% pacjentów podczas leczenia.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Najczęstszym działaniem niepożądanym powodującym trwałe przerwanie leczenia było zapalenie płuc (5%). Przerwanie leczenia i zmniejszenie dawki wystąpiły u 48% pacjentów. Najczęstszą reakcją niepożądaną powodującą przerwanie leczenia i zmniejszenie dawki było zahamowanie czynności szpiku kostnego występujące u 19% pacjentów (n = 15) (neutropenia [13%, n = 10], gorączka neutropeniczna [5%, n = 4] i małopłytkowość [3%, n = 2]). Reakcja niepożądana w postaci zapalenia płuc doprowadziła do przerwania leczenia i zmniejszenia dawki u 5% pacjentów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ocena bezpieczeństwa działań niepożądanych opiera się w dużej mierze na doświadczeniach ze stosowaniem produktu leczniczego Dacogen u pacjentów z AML. Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Inaqovi u dorosłych pacjentów oceniano w populacji bezpieczeństwa obejmującej pacjentów z AML z jednego badania III fazy (ASTX727-02-EU, N = 80).

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Wśród 80 pacjentów, którzy otrzymywali produkt Inaqovi, 38% było narażonych przez 6 miesięcy lub dłużej, a 6% było narażonych na działanie leku przez ponad rok. W tabeli 2 wymieniono działania niepożądane związane z produktem leczniczym Inaqovi (N = 80) lub związane z decytabiną podawaną dożylnie według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W ramach każdego układu i narządu kolejność działań niepożądanych leku jest podana według częstości ich występowania, a następnie w kolejności według malejącego nasilenia. Odpowiednia kategoria częstości dla każdej reakcji niepożądanej leku jest zdefiniowana jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Tabela 2: Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania produktu leczniczego Inaqovi lub podczas leczenia decytabiną w postaci dożylnej u pacjentów z AML

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Terminy MedDRAa	AML (N = 80)
Standardowe Kryteria Terminologiczne Działań Niepożądanych (ang.Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) wszystkich stopni	CTCAE 3-4 stopnia
%	Częstość	%	Częstość
Zakażeniai zarażenia pasożytnicze	Wszystkie pozostałezakażenia (wirusowe, bakteryjne, grzybicze)b	50,0	Bardzo często	25,0	Bardzo często
Zapalenie płucc	23,8	Bardzo często	18,8	Bardzo często
Posocznicad	10,0	Bardzoczęsto	6,3	Często
Zakażenie dróg moczowyche	17,5	Bardzo często	2,5	Często
Zapalenie zatok (w tymgrzybiczef i bakteryjneg)	2,5	Często	2,5	Często
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Leukopeniah	81,3	Bardzo często	67,5	Bardzo często
Małopłytkowośćh,i	73,8	Bardzoczęsto	67,5	Bardzoczęsto
Niedokrwistośćh	67,5	Bardzo często	60,0	Bardzo często
Neutropeniah,j	41,8	Bardzoczęsto	41,8	Bardzoczęsto
Gorączka neutropeniczna	28,8	Bardzo często	26,3	Bardzo często
Pancytopeniak	Nieznana	Niezbytczęstok	Nieznana	Niezbytczęstok
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbielei polipy)	Zespół różnicowanial	Niezna na	Nieznana	Nieznana	Nieznana
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hiperglikemiah,m	61,1	Bardzo często	4,2	Często
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowyn	2,5	Często	Nieznana	Częston
Zaburzenia serca	Kardiomiopatiao	Niezna na	Niezbytczęsto	Nieznana	Niezbytczęsto

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Terminy MedDRAa	AML (N = 80)
Standardowe Kryteria Terminologiczne Działań Niepożądanych (ang.Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)wszystkich stopni	CTCAE 3-4 stopnia
%	Częstość	%	Częstość
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Krwawienie z nosan	6,3	Często	Nieznana	Częston
Śródmiąższowa choroba płucl	Niezna na	Nieznana	Nieznana	Nieznana
Zaburzenia żołądkai jelit	Zapalenie jamy ustnejp	10,0	Bardzo często	1,3	Często
Nudnościq	21,3	Bardzoczęsto	Nieznana	Niezbytczęstoq
Biegunkar	13,8	Bardzo często	Nieznana	Częstor
Wymiotyr	12,5	Bardzoczęsto	Nieznana	Częstor
Neutropenicznezapalenie jelita grubegos	1,3	Często	1,3	Często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększenie aktywnościaminotransferazy asparaginianowejh,t	30,6	Bardzo często	2,8	Często
Zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowejh,u	28,8	Bardzo często	2,7	Często
Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowejh,v	43,7	Bardzo często	0	Nie dotyczy
Zwiększenie stężeniabilirubinyh,w,q	23,3	Bardzoczęsto	Nieznana	Niezbytczęstof
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Ostra gorączkowadermatoza neutrofilowa (zespół Sweeta)x	Niezna na	Niezbytczęsto x	Nie dotyczy y	Nie dotyczyy
Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania	Gorączkaz	23,8	Bardzo często	1,3	Często

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Działania niepożądane

a Odpowiednia kategoria częstości dla każdej reakcji niepożądanej powodowanej przez lek opiera się na konwencji CIOMS III b Pogrupowane terminy obejmują ropień odbytu, zakażenie odbytu i odbytnicy, bakteriemia, zapalenie tkanki łącznej, gronkowcowe zapalenie tkanki łącznej, zakażenie koronawirusem, dodatni wynik testu na obecność koronawirusa, bakteriemia enterokokowa, wirusowe zapalenie jelit, rumień, bakteriemia Escherichia, zapalenie mieszków włosowych, czyrak, obrzęk dziąseł, zakażenie wirusem opryszczki, zakażenie, bakteriemia Klebsiella, przekrwienie nosa, zapalenie nosogardła, kandydoza jamy ustnej, opryszczka jamy ustnej, kandydoza ustno- gardłowa, zapalenie ucha zewnętrznego, zapalenie przyzębia, zapalenie gardła, zapalenie błon surowiczych, bakteriemia Pseudomonas, bakteriemia gronkowcowa, zakażenie gronkowcowe, bakteriemia paciorkowcowa, zakażenie dróg oddechowych, zakażenie skóry, ropień zęba, zakażenie zęba, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie wirusem Varicella zoster c Pogrupowane terminy obejmują zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc d Pogrupowane terminy obejmują posocznicę, wstrząs septyczny, drożdżycę ogólnoustrojową, urosepsę e Pogrupowane terminy obejmują bakteriomocz, zapalenie pęcherza moczowego, dyzurię, zakażenie układu moczowego wywołane przez Escherichia, zakażenie układu moczowego, zakażenie układu moczowego enterokokowe f Pogrupowane terminy obejmują zapalenie zatok wywołane przez Aspergillus, grzybicze zapalenie zatok g W badaniu klinicznym z użyciem produktu leczniczego Inaqovi nie obserwowano bakteryjnego zapalenia zatok, jednak zapalenie zatok (nieokreślony mikroorganizm) obserwowano w badaniach klinicznych z użyciem dożylnej postaci decytabiny z częstością występowania „często” (3%, 1%) h Na podstawie wartości laboratoryjnych i Małopłytkowość może prowadzić do krwawienia i reakcji krwotocznych, które mogą być śmiertelne j Zmniejszenie liczby neutrofili (n = 79) k Pancytopenia, w tym zdarzenia śmiertelne, nie była obserwowana w badaniu klinicznym z użyciem produktu leczniczego Inaqovi, jednak była obserwowana w badaniach klinicznych z użyciem decytabiny podawanej dożylnie z częstością występowania „niezbyt często” (< 1%) l W badaniu klinicznym z użyciem produktu leczniczego Inaqovi nie obserwowano zespołu różnicowania ani śródmiąższowej choroby płuc, jednak obserwowano je po wprowadzeniu do obrotu z użyciem decytabiny w postaci dożylnej m Hiperglikemia (n = 72) n W badaniu klinicznym z użyciem produktu leczniczego Inaqovi nie obserwowano bólu głowy i krwawienia z nosa stopnia 3-4, jednak obserwowano je w badaniach klinicznych z użyciem decytabiny w postaci dożylnej z częstością występowania „często” (1% i 2%) o W badaniu klinicznym z użyciem produktu leczniczego Inaqovi nie obserwowano kardiomiopatii, jednak obserwowaną ją w badaniach klinicznych z użyciem decytabiny w postaci dożylnej z częstością występowania „niezbyt często” (< 1%) p Pogrupowane terminy obejmują wrzód aftowy, zapalenie języka, dyskomfort w jamie ustnej, dyskomfort w jamie ustnej i gardle, ból jamy ustnej i gardła, zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie języka, ból zęba q W badaniu klinicznym z użyciem produktu leczniczego Inaqovi nie obserwowano nudności ani zwiększenia stężenia bilirubiny stopnia 3-4, jednak obserwowano je w badaniach klinicznych z użyciem decytabiny w postaci dożylnej z częstością występowania „niezbyt często” (< 1%) r W badaniu klinicznym z użyciem produktu leczniczego Inaqovi nie obserwowano biegunki ani wymiotów stopnia 3-4, jednak obserwowano je w badaniach klinicznych z użyciem decytabiny w postaci dożylnej z częstością występowania „często” (2% i 1%) s W badaniu klinicznym z użyciem produktu leczniczego Inaqovi nie obserwowano zapalenia kątnicy (w tym zdarzeń śmiertelnych), jednak obserwowano je po wprowadzeniu do obrotu z zastosowaniem decytabiny w postaci dożylnej t Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (n = 72) u Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (n = 73) v Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (n = 71) w Zwiększenie stężenia bilirubiny (n = 73) x W badaniu klinicznym z użyciem produktu leczniczego Inaqovi nie obserwowano ostrej gorączkowej dermatozy neutrofilowej, jednak obserwowano ją w badaniach klinicznych z użyciem decytabiny w postaci dożylnej (wszystkie stopnie) z częstością występowania „niezbyt często” (< 1%) y Nie dotyczy (stopnia 3-4): nie zaobserwowano reakcji niepożądanej leku w przypadku produktu leczniczego Inaqovi ani decytabiny w postaci dożylnej ani w badaniach klinicznych, ani po wprowadzeniu do obrotu z Pogrupowane terminy obejmują dreszcze i gorączkę.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Działania niepożądane

CTCAE= Standardowe Kryteria Terminologiczne Działań Niepożądanych Omówienie wybranych działań niepożądanych Hematologiczne działania niepożądane leku Najczęściej zgłaszane hematologiczne działania niepożądane związane z lekiem obejmowały leukopenię, małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenię i gorączkę neutropeniczną. Te działania niepożądane leku są objawami zahamowania czynności szpiku kostnego i mogą występować jako pancytopenia. U pacjentów otrzymujących lek zgłaszano ciężkie działania niepożądane związane z krwawieniem, takie jak krwawienie z przewodu pokarmowego i krwotok mózgowy w kontekście ciężkiej małopłytkowości. Krwawienie może również wystąpić w obrębie oczu, skóry i błon śluzowych (jama ustna i odbytnica). W przypadku hematologicznych działań niepożądanych leku należy prowadzić rutynowe monitorowanie morfologii krwi i, jeśli jest to wymagane, wdrożyć wczesne podawanie leczenia wspomagającego.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Działania niepożądane

W przypadku neutropenii leczenie wspomagające obejmuje profilaktyczne podawanie antybiotyków i (lub) wsparcie w postaci podawania czynnika wzrostu (np. G-CSF), a w przypadku niedokrwistości lub małopłytkowości – przetoczenia krwi zgodnie z wytycznymi placówki opieki zdrowia. Sytuacje, w których podanie leku należy opóźnić – patrz punkt 4.2. Działania niepożądane leku obejmujące zakażenia i zarażenia pasożytnicze U pacjentów otrzymujących leczenie zgłaszano ciężkie działania niepożądane związane z zakażeniem, z potencjalnie śmiertelnym skutkiem, takie jak wstrząs septyczny, posocznica, zapalenie płuc i inne zakażenia (wirusowe, bakteryjne i grzybicze). Zaburzenia żołądka i jelit Podczas leczenia zgłaszano występowanie zapalenia jelit, w tym neutropenicznego zapalenia jelita grubego. Zapalenie jelit może prowadzić do powikłań septycznych i mogą prowadzić do zgonu.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia U pacjentów otrzymujących dożylnie decytabinę zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (w tym nacieków płucnych, organizującego się zapalenia płuc i zwłóknienia płuc) bez oznak etiologii zakaźnej. Zespół różnicowania U pacjentów otrzymujących decytabinę dożylnie zgłaszano przypadki zespołu różnicowania (znanego również jako zespół kwasu retinowego). Zespół różnicowania może prowadzić do zgonu, a objawy i wyniki kliniczne obejmują zaburzenia oddechowe, nacieki płucne, gorączkę, wysypkę, obrzęk płuc, obrzęk obwodowy, szybki przyrost masy ciała, wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy, niedociśnienie i zaburzenia czynności nerek. Zespół różnicowania może wystąpić z towarzyszącą mu leukocytozą lub bez niej. Może również wystąpić zespół wycieku kapilarnego i koagulopatia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Inne populacje specjalne Pacjenci w podeszłym wieku Wśród 80 pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych, którzy otrzymywali produkt leczniczy Inaqovi, 39% było w wieku poniżej 75 lat, a 61% było w wieku 75 lat lub starszych. Nie stwierdzono ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności między pacjentami w wieku 75 lat lub starszymi a młodszymi pacjentami. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Przedawkowanie może powodować zwiększone zahamowanie czynności szpiku kostnego i zakażenia związane z neutropenią, takie jak zapalenie płuc i posocznica. Leczenie Brak znanego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego. W przypadku przedawkowania należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych lub podmiotowych reakcji niepożądanych oraz wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, leki przeciwmetaboliczne, analogi pirymidyny; inhibitor deaminazy cytydyny; kod ATC: L01BC58. Mechanizm działania Decytabina jest nukleozydowym inhibitorem metabolicznym. Uważa się, że wywiera ona działanie przeciwnowotworowe po fosforylacji i bezpośrednim włączeniu do DNA i hamowaniu metylotransferazy DNA, powodując hipometylację DNA i różnicowanie komórek i (lub) ich apoptozę. Indukowana przez decytabinę hipometylacja w komórkach nowotworowych może przywrócić normalne funkcjonowanie genów, które mają kluczowe znaczenie dla kontroli różnicowania i proliferacji komórek. W komórkach ulegających szybkiemu podziałowi działanie cytotoksyczne decytabiny można również przypisać tworzeniu się adduktów kowalencyjnych między metylotransferazą DNA a decytabiną włączoną do DNA. Deaminaza cytydyny (ang.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

cytidine deaminase, CDA) jest enzymem odpowiedzialnym za rozkład nukleozydów cytydynowych, w tym analogu cytydyny - decytabiny. Wysokie stężenie CDA w przewodzie pokarmowym i wątrobie powoduje szybki rozkład tych nukleozydów i uniemożliwia lub ogranicza ich biodostępność po podaniu doustnym. Cedazurydyna hamuje aktywność CDA. Doustne podawanie cedazurydyny z decytabiną zwiększa ogólnoustrojową ekspozycję na decytabinę poprzez hamowanie metabolizmu pierwszego przejścia decytabiny w jelitach i wątrobie przez enzym CDA. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Produkt leczniczy Inaqovi oceniano w otwartym, randomizowanym, prowadzonym w dwóch cyklach, z dwiema sekwencjami zmiany grupy leczenia („crossover”) badaniu III fazy (ASTX727-02-EU, NCT03306264), w którym uczestniczyli dorośli pacjenci z de novo lub wtórną AML zdefiniowaną według kryteriów Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), którzy nie kwalifikowali się do standardowej chemioterapii indukcyjnej.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 89 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Inaqovi (35 mg decytabiny i 100 mg cedazurydyny) doustnie w cyklu 1 i decytabinę (20 mg/m 2 ) dożylnie w cyklu 2 (n = 44) lub w odwrotnej kolejności (n = 45). Zarówno produkt leczniczy Inaqovi, jak i decytabina w postaci dożylnej były podawane raz na dobę w dniach od 1 do 5 28-dniowego cyklu. Począwszy od cyklu 3 wszyscy pacjenci otrzymywali produkt leczniczy Inaqovi doustnie raz na dobę w dniach od 1 do 5 każdego 28-dniowego cyklu do czasu wystąpienia progresji choroby, zgonu lub objawów ciężkiej toksyczności. Dwóch pacjentów spośród objętych randomizacją nie otrzymało żadnego leczenia w badaniu, a 15 pacjentów otrzymało leczenie tylko w cyklu 1: 8 pacjentów otrzymało produkt leczniczy Inaqovi, a 7 pacjentów otrzymało decytabinę w postaci dożylnej. Mediana czasu trwania leczenia w badaniu wynosiła 5 miesięcy (zakres od 0 do 18 miesięcy).

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystykę demograficzną i początkową charakterystykę choroby pacjentów przedstawiono w tabeli 3. Tabela 3: Charakterystyka demograficzna i początkowa charakterystyka choroby (III faza)

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka	III fazaInaqovi (N = 89)
Wiek (lata)
Mediana (min., maks.)	78 (61, 92)
Płeć (%)
Mężczyźni	54 (60,7)
Kobiety	35 (39,3)
Stan pacjenta według klasyfikacji ECOG (%)
0	36 (40,4)
1	53 (59,6)
Kategoria choroby (%)
de novo AML	57 (64,0)
Wtórna AML	32 (36,0)
MDS	18 (20,2)
Inne wcześniejsze zaburzenia hematologiczne	7 (7,9)
AML związana z leczeniem	7 (7,9)
Wcześniejsza terapia HMA(%)
Wcześniejsze leczenie azacytydyną	2 (2,2)
Uzależnienie od przetoczeńa (%)
Uzależnienie od przetoczeń krwinek czerwonych	37 (41,6)
Uzależnienie od przetoczeń płytek krwi	14 (15,7)

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Zdefiniowana jako dokumentacja ≥ 2 jednostek przetoczeń w ciągu 56 dni od pierwszego dnia leczenia w ramach badania. AML = ostra białaczka szpikowa; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group ; HMA = lek hipometylacyjny; MDS = zespół mielodysplastyczny; RBC = krwinki czerwone. Pierwszorzędowym kryterium oceny w badaniu III fazy była różnica skumulowanej wartości AUC decytabiny po 5 dniach leczenia między grupą otrzymującą produkt leczniczy Inaqovi a grupą otrzymującą decytabinę dożylnie . Ekspozycja produktu leczniczego Inaqovi osiągnęła wartość AUC 0-24 h odpowiadającą decytabinie w dawce 20 mg/m 2 pc. podanej w infuzji dożylnej (patrz punkt 5.2). Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały odpowiedź całkowitą (CR) i współczynnik konwersji z uzależnienia od przetoczeń do uniezależnienia od przetoczeń. Opisowe podsumowanie oceny skuteczności przedstawiono w tabeli 4. Tabela 4: Wyniki oceny skuteczności u pacjentów z AML z badania ASTX727-02-EU AML (III faza)

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe oceny skuteczności	Inaqovi (N = 89)
Całkowita odpowiedź (%) [95% CI]	21 [13,4, 31,3]
Mediana czasu trwania CR* – miesiące [95% CI]	5,8 [3,3, NE]
Mediana czasu do CR – miesiące [zakres]	3,0 [1,8, 7,4]
Ogólna odpowiedź† (%) [95% CI]	32 [22,0, 42,2]

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Od rozpoczęcia CR aż do nawrotu lub zgonu † OR obejmowała pacjentów z najlepszą odpowiedzią CR, CRi i PR CI = przedział ufności; CR = odpowiedź całkowita; NE = odpowiedź nienadająca się do oceny; OR = odpowiedź ogólna; PR = odpowiedź częściowa. Pacjenta uznawano za niezależnego od przetoczeń krwi, jeśli po zakończeniu leczenia nie otrzymywał przetoczeń krwinek czerwonych ani przetoczeń płytek krwi przez ≥ 56 kolejnych dni. Wśród 41 pacjentów (spośród 87 leczonych pacjentów), którzy byli zależni od przetoczeń czerwonych krwinek i (lub) przetoczeń płytek krwi na początku badania, 14 (34%) uniezależniło się od przetoczeń czerwonych krwinek lub płytek krwi w dowolnym 56-dniowym okresie po rozpoczęciu udziału w badaniu. Spośród 46 pacjentów, którzy uniezależnili się zarówno od przetoczeń czerwonych krwinek, jak i od przetoczeń płytek krwi na początku badania, 12 (26%) pozostawało niezależnych od przetoczeń w dowolnym 56- dniowym okresie po rozpoczęciu udziału w badaniu.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Inaqovi w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w dopuszczonym wskazaniu leczenia AML. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne (PK) decytabiny i cedazurydyny badano po podaniu produktu leczniczego Inaqovi w zalecanej dawce u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym (ang. myelodysplastic syndrome, MDS), przewlekłą białaczką mielomonocytową (ang. chronic myelomonocytic leukaemia, CMML) i AML. Po podawaniu zalecanej dawki produktu leczniczego Inaqovi przez 5 kolejnych dni uzyskano wartość AUC przedstawiającą ekspozycję na decytabinę odpowiadającą ekspozycji osiągniętej po podaniu infuzji dożylnej decytabiny w dawce 20 mg/m 2 . Współczynnik średniej geometrycznej (ang. geometric mean ratio, GMR) 5-dniowej całkowitej wartości AUC 0-24 h decytabiny dla produktu leczniczego Inaqovi i dla decytabiny podawanej dożylnie wynosił 99% w przypadku pacjentów z MDS/CMML i 100% w przypadku pacjentów z AML (90% przedział ufności [CI] wynosił odpowiednio dla MDS/CMML i AML 93% i 106% oraz 91% i 109%).

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W stanie stacjonarnym (osiąganym po podaniu drugiej dawki) stężenia krążące w osoczu stanowiły zazwyczaj 1,8-krotność i 1,1-krotność stężeń w osoczu odpowiednio decytabiny i cedazurydyny w dniu 1. W populacji MDS (największa dostępna liczba pacjentów; dane od pacjentów z AML były podobne) wartość AUC 0-24 h w stanie stacjonarnym średniej ekspozycji na decytabinę (% współczynnik zmienności [CV]) wynosiła odpowiednio 189 (55%) ng×h/ml, a wartość C max 145 (55%) ng/ml. Średnia wartość AUC 0-24 h ekspozycji na cedazurydynę w stanie stacjonarnym (dzień 2) wynosiła 3 290 (45%) ng×h/ml, a wartość C max wynosiła (49%) ng/ml. Wchłanianie Po podaniu doustnym produktu leczniczego Inaqovi mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (t max ) w stanie stacjonarnym wynosiła 3 godziny (zakres: od 0,5 do 7,9 ) dla cedazurydyny i 1 godzina (zakres: od 0,3 do 3) dla decytabiny.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednoczesne podawanie z cedazurydyną zwiększało względną biodostępność decytabiny po podaniu doustnym w celu uzyskania wartości AUC ogólnoustrojowej ekspozycji obserwowanej po dożylnym podaniu decytabiny. Biodostępność cedazurydyny wynosiła 20,7% (zakres: od 12,7% do 25,6%). W badaniu oceniającym wpływ pokarmu ze zmianą grup leczenia przeprowadzonym u 16 pacjentów podawanie produktu leczniczego z wysokotłuszczowym, wysokokalorycznym posiłkiem zmniejszało całkowitą ekspozycję na decytabinę (AUC) o około 40%, a wartość C max o 54%. Czas stosowania cedazurydyny do osiągnięcia maksymalnego stężenia (t max ) był nieznacznie wydłużony, jednak posiłek nie wpływał znacząco na jej ogólnoustrojową ekspozycję. Dystrybucja Decytabina W badaniu in vitro decytabina wiąże się z białkami osocza u ludzi w około 5%. Średnia geometryczna (CV%) pozornej objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 417 l (54%).

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Cedazurydyna W badaniu in vitro cedazurydyna wiąże się z białkami osocza u ludzi w około 35%. Średnia geometryczna (CV%) pozornej objętości dystrybucji cedazurydyny w stanie stacjonarnym wynosi 296 l (51%). Metabolizm Decytabina Decytabina jest metabolizowana głównie przez deaminazę cytydyny, a także przez rozkład fizjologicznochemiczny w warunkach fizjologicznych. Cedazurydyna Głównym szlakiem metabolicznym cedazurydyny jest konwersja do jej epimeru przez fizjologiczno- chemiczną konwersję przed wchłanianiem w przewodzie pokarmowym. Eliminacja Decytabina Po podaniu pojedynczej doustnej dawki produktu leczniczego Inaqovi średni (CV%) końcowy okres półtrwania (t 1/2 ) decytabiny wynosił 1,2 godziny (23%). Pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosił 197 l/h w stanie stacjonarnym. Główną drogą eliminacji decytabiny jest metabolizm/rozpad. Metabolity i produkty rozpadu są wydalane głównie przez nerki.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Cedazurydyna Po podaniu pojedynczej dawki doustnej produktu leczniczego Inaqovi średni (CV%) t 1/2 cedazurydyny wynosił 6,3 (18%) godziny. Średni (CV%) pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosił 25,6 (159%) l/h w stanie stacjonarnym. Dwie główne drogi eliminacji cedazurydyny to eliminacja przez nerki w postaci leku macierzystego i konwersja do epimeru (który jest następnie wydalany przez nerki). Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 100 mg cedazurydyny znakowanej radiologicznie odzyskano 46% (17,1% w postaci niezmienionej) podanej dawki w moczu i 51% w kale. Liniowość lub nieliniowość Obserwowano w przybliżeniu proporcjonalny do dawki wzrost stężeń szczytowych (C max ) i wartości AUC w okresie dawkowania dla decytabiny w zakresie dawek od 20 mg do 40 mg w skojarzeniu z cedazurydyną w dawce 100 mg. Ekspozycja na cedazurydynę w zakresie dawek ocenianych od 40 mg do 100 mg raz na dobę była proporcjonalna do dawki.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Wiek, płeć, masa ciała i powierzchnia ciała nie miały klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne decytabiny lub cedazurydyny po podaniu produktu leczniczego Inaqovi. Zaburzenia czynności nerek Nie badano w oficjalnych badaniach farmakokinetyki decytabiny i cedazurydyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Do badań klinicznych włączono pacjentów z prawidłową czynnością nerek (N = 65) oraz z łagodnymi (N = 129) i umiarkowanymi (N = 103) zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności nerek zwiększają ekspozycję na cedazurydynę (ponieważ eliminacja leku macierzystego przez nerki jest główną drogą eliminacji), a potencjalnie również zwiększają ekspozycję na decytabinę (z powodu hamowania metabolizmu decytabiny spowodowanego zwiększoną ekspozycją na cedazurydynę). Decytabina jest głównie metabolizowana i nie jest wydalona przez nerki w postaci niezmienionej produktu leczniczego.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Do badań włączono tylko trzech pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i nie włączono pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Patrz także punkty 4.2 i 4.4. Zaburzenia czynności wątroby Nie badano w oficjalnych badaniach farmakokinetyki decytabiny i cedazurydyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Do badań klinicznych włączono bardzo nielicznych pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie oczekuje się dużego wpływu zaburzeń czynności wątroby na ekspozycję na decytabinę lub cedazurydynę, ponieważ cedazurydyna nie jest metabolizowana w wątrobie, a decytabina jest metabolizowana przez deaminazę cytydyny, która jest obecna w kilku tkankach.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działanie rakotwórcze, mutagenne i zaburzenia płodności Nie przeprowadzono badań rakotwórczości z użyciem decytabiny, cedazurydyny ani z ich stosowaniem w skojarzeniu. Decytabina wykazywała działanie mutagenne w badaniach in vitro i in vivo . Decytabina zwiększała częstość mutacji w komórkach chłoniaka myszy L5178Y i mutacje powstawały w transgenicznych lac-I Escherichia coli w DNA okrężnicy myszy otrzymujących decytabinę. Decytabina powodowała zmiany chromosomowe w larwach muszki owocowej. Cedazurydyna wykazywała działanie mutagenne w teście odwróconej mutacji bakteryjnej (test Amesa) i genotoksyczne w badaniu aberracji chromosomowej in vitro z użyciem ludzkich limfocytów. Ocena genotoksyczności cedazurydyny była ujemna w trzech badaniach in vivo , w tym w badaniu mikrojąderkowym na myszach, teście kometkowym i teście Pig-A.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania wpływu na płodność i toksyczności po podaniu wielokrotnym u zwierząt wykazały niekorzystny wpływ na funkcje rozrodcze i płodność. U samców myszy, którym podawano dootrzewnowe wstrzyknięcia 0,15, 0,3 lub 0,45 mg/m 2 pc. decytabiny (około 0,3% do 1% zalecanej dawki klinicznej) 3 razy w tygodniu przez 7 tygodni, masa jąder była zmniejszona, obserwowano nieprawidłową histologię i stwierdzono znaczne zmniejszenie liczby plemników w grupie zwierząt otrzymującej dawki ≥ 0,3 mg/m 2 . U samic po kryciu przez samców, którym podawano dawkę decytabiny ≥ 0,3 mg/m 2 pc., częstość ciąż była zmniejszona, a utrata zarodków przed implantacją znacznie wzrosła. Decytabinę podawano doustnie samcom szczurów w dawce 0,75, 2,5 lub 7,5 mg/kg mc./dobę w cyklach podawania przez 5 dni / przerwa w podawaniu przez 23 dni, łącznie przez 90 dni. Po podawaniu dawek ≥ 0,75 mg/kg mc.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

(w przybliżeniu stanowiących ≥ 3-krotność ekspozycji u pacjentów po podaniu zalecanej dawki klinicznej na podstawie wartości AUC) obserwowano niską masę jąder i najądrzy, nieprawidłową histologię i zmniejszoną liczbę plemników. Cedazurydynę podawano doustnie samcom i samicom szczurów w dawce 100, 300 lub 1 000 mg/kg mc./dobę w cyklach podawania przez 7 dni / przerwa w podawaniu przez 21 dni, łącznie przez 91 dni. Działania niepożądane, w tym nieprawidłową histologię w jądrach, najądrzach i jajnikach, a także zmniejszoną liczbę plemników obserwowano po podaniu dawki 1 000 mg/kg mc. (około 108-krotność ekspozycji u pacjentów otrzymujących klinicznie zalecaną dawkę). Wyniki te wykazały odwracalność objawów po 3 tygodniach przerwania podawania dawki. Działania teratogenne Doniesienia zamieszczone w piśmiennictwie wskazują na możliwość działania rakotwórczego decytabiny.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dostępne dane z badań in vitro i in vivo dostarczają wystarczających dowodów na możliwe istotne działanie genotoksyczne decytabiny. Dane dostępne w piśmiennictwie wskazują również na niepożądany wpływ decytabiny na wszystkie aspekty cyklu reprodukcji, w tym na płodność, rozwój zarodka-płodu i rozwój pourodzeniowy. Badanie toksyczności po wielokrotnym podaniu obejmujące kilka cykli prowadzone na szczurach i królikach wskazuje przede wszystkim na toksyczność obejmującą zahamowanie czynności szpiku kostnego, w tym działanie na szpik kostny, które jest odwracalne po odstawieniu leku. Ponadto obserwowano toksyczność żołądkowo-jelitową, a u samców atrofię jąder, która nie ustąpiła po planowanych okresach rekonwalescencji. Podawanie decytabiny noworodkom szczurów/młodym szczurom wykazało porównywalny ogólny profil toksyczności, jak u starszych szczurów.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rozwój neurobehawioralny i zdolność rozrodcza nie uległy zmianie, gdy noworodki szczurów/młode szczury otrzymywały dawki indukujące zahamowanie czynności szpiku kostnego.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Hypromeloza (E464) Kroskarmeloza sodowa (E466) Koloidalny bezwodny dwutlenek krzemu Magnezu stearynian (E572) Powłoczka tabletki Alkohol poliwinylowy (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Glikol polietylenowy (E1521) Talk (E553b) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 5 tabletek powlekanych w blistrach PVC/aluminium z zalaminowanym środkiem osuszającym (3- warstwowa, formowana na zimno folia aluminium-tworzywo sztuczne).

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bezpieczne obchodzenie się z produktem leczniczym Inaqovi tabletki powlekane Postępowanie z produktem leczniczym Inaqovi tabletki powlekane powinno być zgodne z wytycznymi dotyczącymi postępowania z cytotoksycznymi produktami leczniczymi, zgodnie z obowiązującymi lokalnymi zaleceniami i (lub) przepisami. O ile zewnętrzna powłoka tabletki jest nienaruszona, nie ma ryzyka podczas obchodzenia się z produktem leczniczym Inaqovi tabletki powlekane. Produkt Inaqovi tabletki powlekane nie może być kruszony ani dzielony. Usuwanie Niewykorzystany produkt leczniczy należy zniszczyć zgodnie z odpowiednimi lokalnymi wymaganiami dotyczącymi usuwania cytotoksycznych produktów leczniczych.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vidaza 25 mg/ml, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 100 mg azacytydyny. Po przygotowaniu, każdy ml zawiesiny zawiera 25 mg azacytydyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań. Biały liofilizowany proszek.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Vidaza jest wskazany do leczenia pacjentów dorosłych, niekwalifikujących się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. haematopoietic stem cell transplantation , HSCT), z:  zespołami mielodysplastycznymi (ang. myelodysplastic syndromes , MDS) o pośrednim-2 i wysokim ryzyku, zgodnie z Międzynarodowym Punktowym Systemem Rokowniczym (ang. International Prognostic Scoring System , IPSS)  przewlekłą białaczką mielomonocytową (ang. chronic myelomonocytic leukaemia, CMML) z 10-29% blastów w szpiku, bez choroby mieloproliferacyjnej,  ostrą białaczką szpikową (ang. acute myeloid leukaemia , AML) z 20-30% blastów i wieloliniową dysplazją, zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO),  AML z >30% blastów w szpiku, zgodnie z klasyfikacją WHO.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Vidaza powinno zostać rozpoczęte, a następnie kontrolowane, przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapeutyków. Pacjentom należy podać premedykację w postaci leków przeciwwymiotnych, w celu zapobieżenia nudnościom i wymiotom. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa dla pierwszego cyklu leczenia dla wszystkich pacjentów, bez względu na początkowe hematologiczne wartości laboratoryjne, to 75 mg/m 2 powierzchni ciała, podawane jako wstrzyknięcie podskórne, codziennie przez 7 dni, po czym następuje okres odpoczynku trwający 21 dni (28-dniowy cykl leczenia). Zalecane jest leczenie pacjentów przez co najmniej 6 cykli. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak pacjent odnosi z niego korzyści, lub do progresji choroby. Należy obserwować pacjentów w kierunku odpowiedzi/toksyczności hematologicznej oraz nefrotoksyczności (patrz punkt 4.4); może być konieczne opóźnienie rozpoczęcia następnego cyklu lub zmniejszenie dawki w sposób opisany poniżej.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Dawkowanie

Produktu Vidaza nie należy podawać zamiennie z azacytydyną podawaną doustnie. Ze względu na różnice w ekspozycji, zalecenia dotyczące dawki i schematu dawkowania azacytydyny podawanej doustnie różnią się od zaleceń dla azacytydyny do wstrzykiwań. Pracownikom opieki zdrowotnej zaleca się sprawdzenie nazwy produktu leczniczego, dawki i drogi podania. Testy laboratoryjne Przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym cyklem leczenia należy wykonać próby czynnościowe wątroby, oznaczyć stężenie kreatyniny oraz dwuwęglanów w surowicy. Pełną morfologię krwi należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia oraz tak często, jak to jest konieczne, aby obserwować odpowiedź i toksyczność, lecz nie rzadziej niż przed każdym cyklem leczenia. Dostosowanie dawki z powodu toksyczności hematologicznej Toksyczność hematologiczna jest zdefiniowana jako najniższa wartość (nadir) osiągnięta w danym cyklu, jeśli liczba płytek ≤50,0 x 10 9 /l i(lub) liczba bezwzględna neutrofili (ang.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Dawkowanie

Absolute Neutrophil Count, ANC) ≤1 x 10 9 /l. Regeneracja jest zdefiniowana jako zwiększenie linii komórkowej (-ych), dla których zaobserwowano toksyczność hematologiczną, przynajmniej o połowę bezwzględnej różnicy między nadirem a liczbą początkową plus wartości nadiru (tzn. liczba krwinek w momencie regeneracji ≥ wartość nadiru + (0,5 x [| liczba początkowa – wartość nadiru|]). Pacjenci bez obniżonej początkowej liczby krwinek (tzn. liczba krwinek białych ( ang. white blood cells, WBC ) ≥ 3,0 x 10 9 /l i ANC ≥ 1,5 x 10 9 /l oraz płytki ≥ 75,0 x 10 9 /l) przed pierwszym leczeniem W przypadku zaobserwowania toksyczności hematologicznej po leczeniu produktem Vidaza, należy opóźnić następny cykl leczenia do osiągnięcia regeneracji liczby płytek i ANC. Jeśli regeneracja nastąpiła w ciągu 14 dni, dostosowanie dawki nie jest konieczne. Jednak, jeśli regeneracja nie nastąpiła w ciągu 14 dni, należy obniżyć dawkę zgodnie z poniższą tabelą.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Dawkowanie

Po zmodyfikowaniu dawki, czas trwania cyklu powinien wynosić ponownie 28 dni.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Dawkowanie

Wartość nadiru w cyklu	Dawka w następnym cyklu, jeśli regeneracja* nie jest osiągnięta wciągu 14 dni (%)
ANC (x 109/l)	Płytki (x 109/l)
≤ 1,0	≤ 50,0	50%
> 1,0	> 50,0	100%

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Dawkowanie

*Regeneracja = wartości ≥ wartość nadiru + (0,5 x [liczba początkowa – wartość nadiru]) Pacjenci z obniżoną początkową liczbą krwinek (tzn. WBC < 3,0 x 10 9 /l lub ANC < 1,5 x 10 9 /l lub płytki < 75,0 x 10 9 /l) przed pierwszym leczeniem Po leczeniu produktem Vidaza, jeśli zmniejszenie WBC lub ANC, lub płytek, w porównaniu z wartościami przed leczeniem, wynosi ≤ 50%, lub więcej niż 50 %, ale z poprawą w różnicowaniu którejkolwiek z linii komórkowych, nie należy opóźniać następnego cyklu ani dostosowywać dawki. Jeśli zmniejszenie WBC lub ANC, lub płytek, w porównaniu z wartościami przed leczeniem, wynosi więcej niż 50 %, bez poprawy w różnicowaniu linii komórkowych, należy opóźnić następny cykl leczenia produktem Vidaza do osiągnięcia regeneracji liczby płytek i ANC. Jeśli regeneracja nastąpiła w ciągu 14 dni, dostosowanie dawki nie jest konieczne. Jednak, jeśli regeneracja nie nastąpiła w ciągu 14 dni, należy oznaczyć komórkowość szpiku kostnego.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Dawkowanie

Jeśli komórkowość szpiku kostnego wynosi > 50%, nie należy dostosowywać dawki. Jeśli komórkowość szpiku kostnego wynosi ≤ 50%, należy opóźnić leczenie i obniżyć dawkę zgodnie z poniższą tabelą:

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Dawkowanie

Komórkowość szpiku kostnego	Dawka w następnym cyklu, jeśli regeneracja nie jest osiągnięta w ciągu 14 dni (%)
	Regeneracja* ≤ 21 dni	Regeneracja* > 21 dni
15-50%	100%	50%
< 15%	100%	33%

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Dawkowanie

*Regeneracja = liczby ≥ wartość nadiru + (0,5 x [liczba początkowa – wartość nadiru]) Po modyfikacji dawki czas trwania następnego cyklu powinien wynosić ponownie 28 dni. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku W przypadku pacjentów w podeszłym wieku nie zaleca się szczególnego dostosowywania dawki. Ponieważ w przypadku pacjentów w podeszłym wieku jest bardziej prawdopodobne występowanie zmniejszonej czynności nerek, u tych pacjentów użyteczne może być kontrolowanie czynności nerek. Pacjenci z niewydolnością nerek Azacytydyna może być podawana pacjentom z niewydolnością nerek bez dostosowywania dawki początkowej (patrz punkt 5.2). W przypadku wystąpienia niewyjaśnionego zmniejszenia się stężenia dwuwęglanów w surowicy do poziomu poniżej 20 mmol/l, należy obniżyć dawkę o 50% w następnym cyklu. W przypadku wystąpienia niewyjaśnionego wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy lub azotu mocznikowego we krwi [ang.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Dawkowanie

Blood Urea Nitrogen, BUN] do poziomu ≥ 2-krotności wartości początkowych i powyżej górnej granicy normy, należy opóźnić następny cykl, do czasu, gdy wartości osiągną z powrotem poziom prawidłowy lub początkowy, oraz obniżyć dawkę o 50% w następnym cyklu leczenia (patrz punkt 4.4). Pacjenci z niewydolnością wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań z udziałem pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4). Pacjentów z ciężką niewydolnością narządową wątroby należy uważnie obserwować pod kątem wystąpienia zdarzeń niepożądanych. W przypadku pacjentów z niewydolnością wątroby, nie zaleca się szczególnej modyfikacji dawki początkowej przed rozpoczęciem leczenia; późniejsze modyfikacje dawek powinny być oparte na hematologicznych wartościach laboratoryjnych. Produkt Vidaza jest przeciwwskazany dla pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Vidaza u dzieci w wieku od 0 do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Przygotowany produkt Vidaza należy wstrzykiwać podskórnie w ramię, udo lub brzuch. Należy zmieniać miejsca wstrzyknięcia. Nowe wstrzyknięcia należy podawać przynajmniej 2,5 cm od poprzedniego miejsca i nigdy nie wstrzykiwać w miejsca drażliwe, zasiniaczone, zaczerwienione lub stwardniałe. Po sporządzeniu, zawiesina nie powinna być filtrowana. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zaawansowane nowotwory złośliwe wątroby (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Toksyczność hematologiczna Leczenie azacytydyną jest związane z występowaniem niedokrwistości, neutropenii i trombocytopenii, szczególnie w czasie pierwszych 2 cykli (patrz punkt 4.8). Należy wykonywać pełną morfologię krwi tak często, jak to jest konieczne, aby obserwować odpowiedź i toksyczność, jednak co najmniej przed każdym cyklem leczenia. Po podaniu zalecanej dawki dla pierwszego cyklu, należy obniżyć dawkę dla następnych cykli lub opóźnić jej podanie w oparciu o wartości nadiru i odpowiedź hematologiczną (patrz punkt 4.2). Należy poinstruować pacjenta, by niezwłocznie zgłaszał epizody gorączkowe. Pacjenci i lekarze powinni być również poinstruowani, by zwracali uwagę na objawy przedmiotowe i podmiotowe krwawienia. Niewydolność wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań z udziałem pacjentów z niewydolnością wątroby.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z rozległym obciążeniem nowotworem z powodu choroby przerzutowej, zgłaszano występowanie postępującej śpiączki wątrobowej i śmierci podczas leczenia azacytydyną, w szczególności u pacjentów z początkowym stężeniem albuminy w surowicy < 30 g/l. Azacytydyna jest przeciwwskazana dla pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi wątroby (patrz punkt 4.3). Niewydolność nerek Zaburzenia czynności nerek, począwszy od podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy aż po niewydolność nerek i śmierć, były zgłaszane u pacjentów leczonych dożylnie azacytydyną w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami. Dodatkowo, u 5 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (ang. Chronic Myelogenous Leukaemia , CML), leczonych azacytydyną i etopozydem, rozwinęła się kwasica kanalikowo-nerkowa, zdefiniowana jako obniżenie stężenia dwuwęglanów w surowicy do < 20 mmol/l, któremu towarzyszyły mocz zasadowy i hipokaliemia (stężenie potasu w surowicy < 3 mmol/l).

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia niewyjaśnionego obniżenia stężenia dwuwęglanów w surowicy (< 20 mmol/l) lub wzrostów stężenia kreatyniny w surowicy lub BUN, należy zmniejszyć dawkę lub opóźnić podanie leku (patrz punkt 4.2). Należy poinstruować pacjentów, aby natychmiast zgłaszali pracownikom służby zdrowia wystąpienie skąpomoczu i bezmoczu. Chociaż nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w częstości występowania działań niepożądanych między pacjentami z prawidłową czynnością nerek a pacjentami z niewydolnością nerek, należy ściśle obserwować pacjentów z niewydolnością nerek w celu wykrycia toksyczności, ponieważ azacytydyna i(lub) jej metabolity są wydalane głównie przez nerki (patrz punkt 4.2). Testy laboratoryjne Przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym cyklem leczenia należy wykonać próby czynnościowe wątroby, oznaczyć stężenie kreatyniny oraz dwuwęglanów w surowicy.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pełną morfologię krwi należy wykonywać przed rozpoczęciem leczenia oraz tak często, jak to jest konieczne, aby obserwować odpowiedź i toksyczność, lecz nie rzadziej niż przed każdym cyklem leczenia, patrz punkt 4.8. Choroby serca i płuc Pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca, klinicznie niestabilną chorobą serca lub chorobą płuc w wywiadzie, byli wykluczeni z głównych badań rejestracyjnych (AZA PH GL 2003 CL 001 oraz AZA-AML-001), i z tego powodu nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Vidaza u tych pacjentów. Najnowsze dane z badań klinicznych u pacjentów z chorobami serca i płuc w wywiadzie wykazały istotne zwiększenie częstości zdarzeń dotyczących serca związanych ze stosowaniem azacytydyny (patrz punkt 4.8). Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności przy przepisywaniu azacytydyny tym pacjentom. Przed oraz w trakcie leczenia należy rozważyć przeprowadzenie oceny wydolności krążeniowo-oddechowej.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Martwicze zapalenie powięzi U pacjentów leczonych produktem Vidaza zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym przypadki zakończone zgonem. W pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi należy przerwać podawanie produktu Vidaza oraz bezzwłocznie wdrożyć właściwe leczenie. Zespół rozpadu guza Ryzyko zespołu rozpadu guza dotyczy pacjentów z dużym rozmiarem guza przed zastosowaniem leczenia. Tacy pacjenci powinni być starannie monitorowani i należy podjąć u nich odpowiednie środki ostrożności. Zespół różnicowania U pacjentów otrzymujących azacytydyny do wstrzykiwań zgłaszano przypadki zespołu różnicowania (znanego także jako zespół kwasu retinowego). Zespół różnicowania może skutkować zgonem, a objawy kliniczne mogą obejmować niewydolność oddechową, nacieki w płucach, gorączkę, wysypkę, obrzęk płuc, obrzęk obwodowy, szybki przyrost masy ciała, wysięk do opłucnej, wysięk do osierdzia, niedociśnienie i zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć leczenie dużymi dawkami dożylnych kortykosteroidów i monitorowanie parametrów hemodynamicznych w razie pierwszego wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych, wskazujących na zespół różnicowania. Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania produktu azacytydyny do wstrzykiwań do czasu ustąpienia objawów i w razie ponownego ich wystąpienia należy zachować ostrożność.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W oparciu o dane z badań in vitro, nie wydaje się, by w metabolizmie azacytydyny uczestniczyły izoenzymy cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronozylotransferazy (UGT), sulfotransferazy (SULT) ani transferazy glutationowe (GST). Z tego powodu uznaje się, że interakcje in vivo związane z tymi enzymami metabolizującymi są mało prawdopodobne . Klinicznie istotne działania hamujące lub indukujące azacytydyny na enzymy cytochromu P450 są mało prawdopodobne (patrz punkt 5.2). Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych azacytydyny dotyczących interakcji.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po okresie leczenia. Należy poinstruować mężczyzn, aby podczas leczenia nie spłodzili dziecka oraz by stosowali skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesięce po okresie leczenia. Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania azacytydyny u kobiet w ciąży. Badania na myszach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. W oparciu o wyniki z badań na zwierzętach i mechanizm działania azacytydyny, nie zaleca się stosowania jej w okresie ciąży, szczególnie w pierwszym trymestrze, chyba że jest to wyraźnie konieczne. W każdym indywidualnym przypadku należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia do możliwego zagrożenia dla płodu.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy azacytydyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na potencjalne ciężkie działania niepożądane u karmionego dziecka, karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia azacytydyną. Płodność Brak danych dotyczących wpływu azacytydyny na płodność u ludzi. U zwierząt udokumentowano działania niepożądane azacytydyny na męską płodność (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem leczenia należy doradzić pacjentom płci męskiej, aby zasięgnęli porady na temat przechowywania nasienia.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Azacytydyna wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania produktu Vidaza zgłaszano przypadki zmęczenia. Z tego powodu zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dorośli pacjenci z MDS, CMML oraz AML (20-30% blastów w szpiku) Działania niepożądane uważane za możliwie lub prawdopodobnie związane z podawaniem produktu Vidaza wystąpiły u 97% pacjentów. Najczęściej występujące ciężkie działania niepożądane, zaobserwowane w kluczowym badaniu (AZA PH GL 2003 CL 001) obejmują neutropenię z gorączką (8,0%) oraz niedokrwistość (2,3%), działanie te zgłaszano również w badaniach wspomagających (CALGB 9221 oraz CALGB 8921). Inne ciężkie działania niepożądane w tych 3 badaniach obejmowały zakażenia, takie jak posocznica neutropeniczna (0,8%) i zapalenie płuc (2,5%) (w niektórych przypadkach prowadzące do śmierci), trombocytopenię (3,5%), reakcje nadwrażliwości (0,25%) i zdarzenia krwotoczne (np. krwotok mózgowy [0,5%], krwotok żołądkowo-jelitowy [0,8%] oraz krwotok śródczaszkowy [0,5%]).

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w czasie leczenia azacytydyną były reakcje hematologiczne (71,4%), w tym trombocytopenia, neutropenia i leukopenia (zazwyczaj stopnia 3.- 4.), zdarzenia żołądkowo-jelitowe (60,6%), w tym nudności, wymioty (zazwyczaj stopnia 1.-2.) lub odczyny w miejscu podania (77,1%, zazwyczaj stopnia 1.-2.). Dorośli pacjenci w wieku 65 lat lub powyżej z AML z >30% blastów w szpiku Najczęściej występujące ciężkie działania niepożądane (≥ 10%), zaobserwowane w badaniu AZA-AML-001 w grupie azacytydyny obejmują gorączkę neutropeniczną (25,0%), zapalenie płuc (20,3%) oraz gorączkę (10,6%). Inne, rzadziej występujące, ciężkie działania niepożądane w grupie azacytydyny obejmowały posocznicę (5,1%), niedokrwistość (4,2%), posocznicę neutropeniczną (3,0%), zakażenie dróg moczowych (3,0%), trombocytopenię (2,5%), neutropenię (2,1%), zapalenie tkanki łącznej (2,1%), zawroty głowy (2,1%) oraz duszność (2,1%).

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi (≥ 30%) działaniami niepożądanymi w czasie leczenia azacytydyną były zdarzenia żołądkowo-jelitowe, w tym zaparcia (41,9%), nudności (39,8%) oraz biegunka (36,9%; zazwyczaj stopnia 1.-2.), zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania, w tym gorączka (37,7%, zazwyczaj stopnia 1.-2.), oraz zdarzenia hematologiczne, w tym gorączka neutropeniczna (32,2%) oraz neutropenia (30,1%; zazwyczaj stopnia 3.-4.). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 1 poniżej przedstawia działania niepożądane związane z leczeniem azacytydyną, zaobserwowane w głównych badaniach klinicznych dotyczących MDS i AML oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstość występowania jest określona jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Działania niepożądane przedstawiono w poniższej tabeli zgodnie z największą częstością występowania obserwowaną w którymkolwiek spośród głównych badań klinicznych. Tabela 1: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z MDS lub AML leczonych azacytydyną (w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu)

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	zapalenie płuc* (w tym bakteryjne, wirusowei grzybicze), zapalenie nosogardzieli	posocznica* (w tym bakteryjna, wirusowa i grzybicza), posocznica neutropeniczna*, zakażenie dróg oddechowych (w tym górnychdróg oddechowychi oskrzeli), zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki łącznej, zapelenie uchyłków, grzybica jamy ustnej, zapalenie zatok, zapalenie gardła, zapalenie śluzówki nosa, opryszczkapospolita, zakażenie skóry			martwicze zapalenie powięzi*
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele ipolipy)					zezpół różnicowa nia*, a
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	gorączka neutropeniczna*, neutropenia, leukopenia, trombocytopenia,niedokrwistość	pancytopenia*, niewydolność szpiku kostnego
Zaburzenia układuimmunologiczne go			reakcje nadwrażliwoś ci
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	anoreksja, zmiejszone łaknienie,hipokaliemia	odwodnienie		zespół rozpadu guza
Zaburzenia psychiczne	bezsenność	stan splątania, lęk
Zaburzenia układu nerwowego	zawroty głowy, ból głowy	krwotok śródczaszkowy*, omdlenie, senność, letarg
Zaburzenia oka		krwotok oczny, krwotok spojówkowy
Zaburzenia serca		wysięk osierdziowy	zapalenie osierdzia
Zaburzenia naczyniowe		niedociśnienie tętnicze*, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, krwiaki
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	duszność, krwawienie z nosa	wysięk opłucnowy, duszność wysiłkowa, ból gardła i krtani		choroba śródmiąż szowa płuc

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka, wymioty, zaparcia, nudności, ból brzucha (w tym dyskomfort brzucha inadbrzusza)	krwotok żołądkowo-jelitowy* (w tym krwotok z jamy ustnej), krwotok hemoroidalny, zapalenie jamy ustnej, krwawienie dziąseł, dyspepsja
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			niewydolność wątroby*, postępująca śpiączkawątrobowa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	wybroczyny punktowe, świąd (w tym uogólniony), wysypka, podskórne wylewy krwawe	plamica, łysienie, pokrzywka, rumień, wybroczyny plamkowe	ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa, ropne zgorzelinowe zapalenie skóry (łac.pyoderma gangrenosum)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej	bóle stawów, bóle mięśniowo- szkieletowe (w tym pleców, kości i ból wkończynie)	skurcze mięśni, bóle mięśniowe
Zaburzenianerek i dróg moczowych		niewydolność nerek*, krwiomocz,podwyższone stężenie kreatyniny w surowicy	nerkowakwasica kanalikowa
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	gorączka*, zmęczenie, osłabienie, bóle klatki piersiowej, rumień w miejscu podania, ból w miejscu podania, odczyn w miejscu podania(nieokreślony)	siniaki, krwiaki, stwardnienie, wysypka, świąd, stan zapalny, odbarwienie, guzki i krwotok (w miejscu wstrzyknięcia).złe samopoczucie, dreszcze, krwawienie w miejscu wkłucia cewnika		martwica miejsca wstrzykn ięcia (w miejscu wstrzykn ięcia)
Badania diagnostyczne	zmniejszenie masy ciała

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Działania niepożądane

* = zgłaszano rzadko przypadki śmiertelne a = patrz punkt 4.4 Opis wybranych działań niepożądanych Hematologiczne działania niepożądane Najczęściej zgłaszane (≥ 10%) hematologiczne działania niepożądane związane z leczeniem azacytydyną obejmują niedokrwistość, trombocytopenię, neutropenię, gorączkę neutropeniczną i leukopenię, które były zazwyczaj stopnia 3. lub 4. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń jest większe podczas pierwszych 2 cykli, po czym u pacjentów z przywróconą czynnością układu krwiotwórczego występują one z mniejszą częstością. W przypadku większości hematologicznych działań niepożądanych, zastosowano rutynowe kontrole pełnej morfologii krwi i opóźnienie podawania azacytydyny w następnym cyklu, profilaktyczne podanie antybiotyków i(lub) w miarę potrzeb wspomaganie czynnikami wzrostu (np. G-CSF) w neutropenii, oraz przetoczenia krwi w niedokrwistości lub trombocytopenii. Zakażeni a Mielosupresja może prowadzić do neutropenii i zwiększonego ryzyka wystąpienia zakażeń.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Działania niepożądane

U pacjentów otrzymujących azacytydynę były zgłaszane ciężkie działania niepożądane, takie jak posocznica, w tym posocznica neutropeniczna i zapalenie płuc, w niektórych przypadkach ze skutekiem śmiertelnym. Zakażenia można leczyć stosując leki przeciwzakaźne oraz wspomaganie czynnikami wzrostu (np. G-CSF) w przypadku neutropenii. Krwawienia U pacjentów otrzymujących azacytydynę może wystąpić krwawienie. Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, takie jak krwotok żołądkowo-jelitowy i krwotok śródczaszkowy. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia, w szczególności pacjentów z istniejącą uprzednio bądź związaną z leczeniem trombocytopenią. Nadwrażliwość U pacjentów otrzymujących azacytydynę zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości. W przypadku reakcji rzekomoanafilaktycznych leczenie azacytydyną należy niezwłocznie przerwać i rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane dotyczące skóry i tkanki podskórnej Większość działań niepożądanych dotyczących skóry i tkanki podskórnej była związana z miejscem podania. W badaniach głównych żadne z tych działań niepożądanych nie prowadziło do przerwania podawania azacytydyny, ani do obniżenia dawki azacytydyny. Większość działań niepożądanych wystąpiła podczas pierwszych 2 cykli leczenia i zwykle zmniejszała się w następnych cyklach. Działania niepożądane dotyczące tkanki podskórnej, takie jak wysypka/stan zapalny/świąd w miejscu podania, wysypka, rumień i uszkodzenie skóry, mogą wymagać równoczesnego zastosowania produktów leczniczych, takich jak leki przeciwhistaminowe, kortykosteroidy i niesteroidowe przeciwzapalne produkty lecznicze (NLPZ). Tego typu reakcje skórne należy odróżniać od zakażeń tkanek miękkich, występujących niekiedy w miejscu wkłucia.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu azacytydyny do obrotu zgłaszano występowanie zakażeń tkanek miękkich, w tym zapalenia tkanki łącznej i martwiczego zapalenia powięzi, w rzadkich przypadkach wiodącego do zgonu. Leczenie zakaźnych działań niepożądanych, patrz punkt 4.8 Zakażenia. Działania niepożądane żołądkowo-jelitowe Najczęściej zgłaszane działania niepożądane dotyczące żołądka i jelit, związane z leczeniem azacytydyną, obejmowały zaparcia, biegunkę, nudności i wymioty. Te działania niepożądane leczono objawowo lekami przeciwwymiotnymi na nudności i wymioty, lekami przeciwbiegunkowymi na biegunkę oraz lekami przeczyszczającymi i(lub) środkami zmiękczającymi stolec na zaparcia. Działania niepożądane dotyczące nerek Zaburzenia czynności nerek, począwszy od podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy oraz krwiomoczu, aż po nerkową kwasicę kanalikową, niewydolność nerek i śmierć, były zgłaszane u pacjentów leczonych azacytydyną (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane dotyczące wątroby U pacjentów z rozległym obciążeniem nowotworem z powodu choroby przerzutowej, zgłaszano występowanie niewydolności wątroby, postępującej śpiączki wątrobowej i przypadki śmierci podczas leczenia azacytydyną (patrz punkt 4.4). Zdarzenia dotyczące serca Dane z badania klinicznego, do którego możliwe było włączenie pacjentów z chorobą układu sercowo-naczyniowego lub chorobą płuc, wykazały zwiększenie częstości zdarzeń dotyczących serca u pacjentów z noworozpoznaną ostrą białaczką szpikową (AML) leczonych azacytydyną (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania azacytydyny u pacjentów w wieku ≥ 85 lat są ograniczone (w badaniu AZA-AML-001 leczono 14 [5,9%] pacjentów w wieku ≥ 85 lat). Dzieci i młodzież W badaniu AZA-JMML-001 produktem Vidaza leczono 28 pacjentów pediatrycznych (w wieku od jednego miesiąca do mniej niż 18 lat) z MDS (n = 10) albo młodzieńczą białaczką mielomonocytową (ang.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Działania niepożądane

juvenile myelomonocytic leukaemia , JMML; n = 18; patrz punkt 5.1). U wszystkich 28 pacjentów wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane, a u 17 (60,7%) wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie związane z leczeniem. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi w ogólnej populacji dzieci i młodzieży były gorączka, zdarzenia hematologiczne, w tym niedokrwistość, trombocytopenia i gorączka neutropeniczna, a także zdarzenia dotyczące przewodu pokarmowego, w tym zaparcia i wymioty. U 3 (trzech) uczestników wystąpiło zdarzenie zaobserwowane w czasie leczenia, prowadzące do przerwania przyjmowania leku (gorączka, progresja choroby i ból brzucha). W badaniu AZA-AML-004 siedmiu pacjentów pediatrycznych (w wieku od dwóch do 12 lat) otrzymało produkt Vidaza w celu leczenia nawrotu molekularnego AML po pierwszej remisji całkowitej (complete remission, CR1; patrz punkt 5.1). U wszystkich siedmiu pacjentów wystąpiło przynajmniej jedno zdarzenie niepożądane związane z leczeniem.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi były neutropenia, nudności, leukopenia, trombocytopenia, biegunka i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT). U dwóch pacjentów wystąpiło zdarzenie związane z leczeniem prowadzące do przerwania przyjmowania dawek (gorączka neutropeniczna, neutropenia). Wśród ograniczonej liczby pacjentów pediatrycznych leczonych produktem Vidaza w trakcie badania klinicznego nie zidentyfikowano żadnych nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa. Ogólny profil bezpieczeństwa był zgodny z profilem bezpieczeństwa w populacji osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W czasie badań klinicznych zgłoszono jeden przypadek przedawkowania azacytydyny. U pacjenta wystąpiła biegunka, nudności i wymioty po otrzymaniu pojedynczej dawki dożylnej około 290 mg/m 2 , co stanowi prawie 4-krotność zalecanej dawki początkowej. W przypadku przedawkowania, pacjenta należy obserwować wykonując odpowiednie badania krwi, oraz w razie potrzeby podać mu leczenie wspomagające. Nie jest znane antidotum na przedawkowanie azacytydyny.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Lek przeciwnowotworowy, analogi pirymidyn; kod ATC: L01BC07 Mechanizm działania Uważa się, że azacytydyna działa przeciwnowotworowo poprzez wielorakie mechanizmy, w tym cytotoksyczność wobec nieprawidłowych komórek krwiotwórczych w szpiku kostnym i hipometylację DNA. Działania cytotoksyczne azacytydyny mogą wynikać z wielorakich mechanizmów, w tym zahamowania syntezy DNA, RNA i białek, włączania jej do RNA i DNA oraz aktywacji szlaków odpowiedzi na uszkodzenie DNA. Komórki nieproliferujące są względnie niewrażliwe na azacytydynę. Włączenie azacytydyny do DNA powoduje dezaktywację metylotransferaz DNA, co prowadzi do hipometylacji DNA. Hipometylacja DNA nieprawidłowo metylowanych genów zaangażowanych w normalną regulację cyklu komórkowego, różnicowanie i szlaki śmierci komórkowej, może prowadzić do ponownej ekspresji genów oraz przywrócenia komórkom nowotworowym zdolności do supresji nowotworu.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Względne znaczenie hipometylacji DNA dla wyników klinicznych, w porównaniu z cytotoksycznością lub innymi aktywnościami azacytydyny, nie zostało ustalone. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dorośli pacjenci (MDS, CMML oraz AML [20-30% blastów w szpiku]) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Vidaza były badane w międzynarodowym, wieloośrodkowym, kontrolowanym, prowadzonym metodą otwartej próby, randomizowanym badaniu porównawczym fazy 3. w grupach równoległych (AZA PH GL 2003 CL 001) z udziałem dorosłych pacjentów z: MDS o pośrednim-2 i wysokim ryzyku zgodnie z Międzynarodowym Punktowym Systemem Rokowniczym (IPSS), niedokrwistością oporną na leczenie z nadmiarem blastów (ang. refractory anaemia with excess blasts , RAEB), niedokrwistością oporną na leczenie z nadmiarem blastów w okresie transformacji (ang. refractory anaemia with excess blasts in transformation , RAEB-T) oraz zmodyfikowaną przewlekłą białaczką mielomonocytową (ang.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

modified chronic myelomonocytic leukaemia , mCMML) zgodnie z systemem klasyfikacji French American British (FAB). Pacjenci z RAEB-T (21-30% blastów) są obecnie uznawani według aktualnej klasyfikacji WHO za pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML). Azacytydynę i najlepsze leczenie objawowe (ang. best supportive care , BSC) (n = 179) porównywano z tradycyjnymi metodami leczenia (ang. conventional care regimens , CCR). CCR składało się z samego BSC (n = 105), cytarabiny w małych dawkach i BSC (n = 49), lub standardowej chemioterapii indukcyjnej i BSC (n = 25). Przed randomizacją pacjenci byli wstępnie przydzielani przez lekarza prowadzącego do jednej z 3 metod CCR. Pacjenci, którzy nie zostali przydzieleni losowo do grupy otrzymującej produkt Vidaza, otrzymywali leczenie wstępnie wybrane przez lekarza prowadzącego. Jednym z kryteriów włączenia było wymaganie, by stan pacjentów wg. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) był w zakresie 0-2.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z wtórnym MDS byli wykluczeni z badania. Pierwszorzędowym parametrem końcowym badania był całkowity czas przeżycia. Produkt Vidaza był podawany podskórnie w dawce 75 mg/m 2 na dobę przez 7 dni, po czym następuje okres odpoczynku trwający 21 dni (28-dniowy cykl leczenia), przez mediana 9 cykli (zakres = 1-39) i średnia 10,2 cyklu. W populacji włączonej do badania (ang. Intent to Treat, ITT) mediana wieku wynosiła 69 lat (zakres 38-88 lat). W analizie ITT 358 pacjentów (179 otrzymujących azacytydynę i 179 otrzymujących CCR), leczenie produktem Vidaza było związane z medianą czasu przeżycia wynoszącą 24,46 miesiąca w porównaniu z 15,02 miesiąca w przypadku pacjentów otrzymujących leczenie CCR, czyli różnica wynosiła 9,4 miesiąca, z wartością p wynoszącą 0,0001 w stratyfikowanym teście log-rank. Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio , HR) dla efektu leczenia wynosił 0,58 (95% CI: 0,43; 0,77).

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Log- Rank p=0,0001 HR = 0,58 [95% CI: 0,43-0,77] Zgony: AZA=82, CCR=113 miesiąca miesiąca Czas (miesiące) od randomizacji # narażonych

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Proporcja przeżywających Dwuletni czas przeżycia wynosił 50,8% dla pacjentów otrzymujących azacytydynę wobec 26,2% dla pacjentów otrzymujących CCR (p < 0,0001). LEGENDA: AZA = azacytydyna; CCR = tradycyjne metody leczenia; CI (ang. confidence interval ) = przedział ufności; HR (ang . ha z ard ratio ) = współczynnik ryzyka Korzyści odnośnie czasu przeżycia po podawaniu produktu Vidaza były zgodne, niezależnie od opcji leczenia CCR (samo BSC, cytarabina w niskiej dawce i BSC lub standardowa chemioterapia indukcyjna i BSC) zastosowanej w grupie kontrolnej. Podczas analizy podgrup cytogenetycznych IPSS zaobserwowano podobne wyniki w odniesieniu do mediany całkowitego czasu przeżycia we wszystkich grupach (dobra, pośrednia, zła cytogenetyka, w tym monosomia 7). W analizach podgrup wiekowych zaobserwowano zwiększenie mediany całkowitego czasu przeżycia dla wszystkich grup (< 65 lat, ≥ 65 lat i ≥ 75 lat).

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie produktem Vidaza było powiązane z medianą czasu do zgonu lub transformacji w AML wynoszącą 13,0 miesięcy, wobec 7,6 miesiąca w przypadku pacjentów otrzymujących leczenie CCR; poprawa wynosiła 5,4 miesiąca z wartością p wynoszącą 0,0025 w stratyfikowanym teście log-rank. Leczenie produktem Vidaza było również powiązane ze zmniejszeniem częstości występowania cytopenii i związanych z nimi objawów. Leczenie produktem Vidaza prowadziło do obniżenia potrzeby przetoczeń czerwonych krwinek (ang. red blood cells, RBC) i płytek krwi. Spośród pacjentów w grupie otrzymującej azacytydynę, zależnych od przetoczeń czerwonych krwinek na początku badania, 45,0% uniezależniło się od przetoczeń czerwonych krwinek podczas okresu leczenia, w porównaniu z 11,4% pacjentów w złożonej grupie leczonej CCR (statystycznie istotna (p < 0,0001) różnica wynosząca 33,6% (95% CI: 22,4; 44,6)).

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, którzy na początku badania byli zależni od przetoczeń czerwonych krwinek i uniezależnili się od nich, mediana czasu trwania niezależności od przetoczeń czerwonych krwinek, w grupie otrzymującej azacytydynę wynosiła 13 miesięcy. Odpowiedź była oceniana przez badacza lub niezależną komisję rewizyjną (ang. Independent Review Committee , IRC). Odpowiedź ogółem (remisja całkowita [ang. complete remission, CR] + remisja częściowa [ang. partial remission, PR]) według ustaleń badacza wynosiła 29% w grupie otrzymującej azacytydynę i 12% w złożonej grupie leczonej CCR (p = 0,0001). Odpowiedź ogółem (CR + PR) według ustaleń IRC w badaniu AZA PH GL 2003 CL 001 wynosiła 7% (12/179) w grupie otrzymującej azacytydynę w porównaniu z 1% (2/179) w złożonej grupie leczonej CCR (p = 0,0113). Różnice między oceną odpowiedzi przez IRC i badacza wynikały z kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej (ang.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

International Working Group, IWG), według których wymagana jest poprawa morfologii krwi obwodowej i utrzymanie poprawy przez co najmniej 56 dni. Korzyści odnośnie czasu przeżycia wykazano również u pacjentów, którzy nie uzyskali całkowitej/częściowej odpowiedzi po leczeniu azacytydyną. Poprawa hematologiczna (większa lub mniejsza) według ustaleń IRC była uzyskana u 49% pacjentów otrzymujących azacytydynę w porównaniu z 29% pacjentów w złożonej grupie leczonej CCR (p < 0,0001). U pacjentów z jedną lub kilkoma nieprawidłowościami cytogenetycznymi na początku badania, procent pacjentów z większą odpowiedzią cytogenetyczną był podobny w grupie otrzymującej azacytydynę i w złożonej grupie leczonej CCR. Mniejsza odpowiedź cytogenetyczna była statystycznie istotnie (p = 0,0015) wyższa w grupie otrzymującej azacytydynę (34%) w porównaniu ze złożoną grupą leczoną CCR (10%).

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dorośli pacjenci w wieku 65 lat lub powyżej z AML z >30% blastów w szpiku Przedstawione poniżej wyniki dotyczą populacji ITT badania AZA-AML-001 (zatwierdzone wskazania znajdują się w punkcie 4.1). Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania produktu Vidaza oceniono w międzynarodowym, wieloośrodkowym, kontrolowanym, otwartym badaniu klinicznym fazy 3. z grupami równoległymi, w grupie pacjentów w wieku 65 lat lub powyżej z noworozpoznaną pierwotną lub wtórną AML z >30% blastów w szpiku zgodnie z klasyfikacją WHO, niekwalifikujących się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych. Produkt Vidaza z BSC (n=241) porównywano z CCR. CCR zawierającego tylko BSC (n=45), z cytarabiną w małych dawkach z BSC (n=158) lub ze standardową intensywną chemioterapią złożoną z cytarabiny i antracykliny oraz BSC (n=44). Przed randomizacją pacjenci byli wstępnie przydzielani przez lekarza prowadzącego do jednej z 3 metod CCR.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy nie zostali przydzieleni losowo do grupy otrzymującej produkt Vidaza, otrzymywali leczenie wstępnie wybrane przez lekarza prowadzącego. Wśród kryteriów włączenia były wymagania, by stan pacjentów wg ECOG był w zakresie 0-2 oraz aby ryzyko wynikające z nieprawidłowości cytogenetycznych było umiarkowane lub duże. Pierwszorzędowym parametrem końcowym badania była przeżywalność ogółem. Produkt Vidaza był podawany podskórnie w dawce 75 mg/m 2 pc. na dobę przez 7 dni, po czym następował okres odpoczynku trwający 21 dni (28-dniowy cykl leczenia), przez medianę 6 cykli (zakres 1-28), u pacjentów z grupy wyłącznie BSC medianę 3 cykli (zakres 1-20), u pacjentów otrzymujących cytarabinę w małych dawkach medianę 4 cykli (zakres 1-25) oraz u pacjentów otrzymujących standardową intensywną chemioterapię medianę 2 cykli (zakres 1-3, cykl indukcyjny plus 1 lub 2 cykle konsolidacyjne). Indywidualne parametry początkowe były porównywalne między grupą produktu Vidaza a grupami CCR.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku pacjentów wynosiła 75,0 lat (zakres 64 do 91 lat), 75,2% było rasy kaukaskiej, 59,0% stanowili mężczyźni. Na początku badania, u 60,7% pacjentów stwierdzono bliżej nieokreśloną AML, u 32,4% AML ze zmianami mielodysplastycznymi, u 4,1% nowotwory szpiku związane z leczeniem, natomiast u 2,9% AML z nawracającymi nieprawidłowościami genetycznymi, zgodnie z klasyfikacją WHO. W analizie ITT 488 pacjentów (241 otrzymujących produkt Vidaza oraz 247 otrzymujących CCR), leczenie produktem Vidaza było związane z medianą przeżywalności wynoszącą 10,4 miesiąca w porównaniu z 6,5 miesiąca w przypadku pacjentów otrzymujących CCR, czyli różnica Model hazardu proporcjonalnego Cox’a adjustowany dla predefiniowanych na wejściu czynników prognostycznych określił wskaźnik ryzyka dla produktu Vidaza wobec CCR na poziomie 0,80 (95% CI: 0,66; 0,99; p=0,0355).

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, pomimo tego, że badanie nie wykazało statystycznie istotnej różnicy pomiędzy grupą azacytydyny a wybranymi wstępnie grupami CCR, czas przeżycia pacjentów leczonych produktem Vidaza był dłuższy w porównaniu do wariantów CCR, wyłącznie BSC, cytarabiny w małych dawkach z BSC oraz porównywalny do standardowej, intensywnej chemioterapii z BSC. We wszystkich określonych przed rozpoczęciem badania podgrupach (wiek [<75 lat oraz ≥75 lat], płeć, rasa, wynik w skali ECOG [0, 1 lub 2], wyjściowe ryzyko cytogenetyczne [umiarkowane lub duże], region geograficzny, klasyfikacja AML wg WHO [w tym AML ze zmianami mielodysplastycznymi], początkowa liczba białych krwinek [≤5 x 10 9 /l lub >5 x 10 9 /l], początkowy odsetek blastów w szpiku [≤50% lub >50%] i MDS w wywiadzie) obserwowano tendencję do większej korzyści w odniesieniu do przeżywalności ogółem w grupie otrzymującej produkt Vidaza.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W kilku predefiniowanych grupach współczynnik ryzyka przeżywalności ogółem osiągnął wartość istotną statystycznie, w tym u pacjentów z dużym ryzykiem cytogenetycznym, pacjentów z AML ze zmianami mielodysplastycznymi, pacjentów w wieku < 75 lat, u kobiet oraz u pacjentów rasy białej. Odpowiedzi hematologiczna oraz cytogenetyczna były podobnie oceniane przez badacza oraz IRC. Współczynnik odpowiedzi ogółem (remisja całkowita [CR] i remisja całkowita z niepełną regeneracją morfologii krwi [CRi]) określony przez IRC wynosił 27,8% w grupie otrzymującej produkt Vidaza 1.0 Leczenie Azacytydyna CCR Cenzorowanie 0.9 0.8 0.7 Niestratyfikowane Log-rank = 0,0829, Stratyfikowane Log-rank p = 0,1009 Mediana przeżycia.: Azacytydyna = 10,4 (8,0; 12,7), CCR = 6,5 (5,0; 8,6) Zdarzenia N(%): Azacytydyna = 193(80,1), CCR = 201(81,4) Cenzorowane N(%): Azacytydyna = 48(19,9), CCR = 46(18,6) Niestratyfikowane HR = 0,84 [95%CI: 0,69 – 1,02 ], Stratyfikowane HR = 0,85 [95%CI: 0,69 – 1,03] 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Czas (miesiące) od randomizacji Liczba narażonych CCR Azacytydyna

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia wynosiła 3,8 miesiąca, z wartością p wynoszącą 0,1009 w stratyfikowanym teście log-rank (dwustronnie). Współczynnik ryzyka dla efektu leczenia wynosił 0,85 (95% CI: 0,69; 1,03). Wskaźnik rocznego przeżycia wynosił 46,5% dla pacjentów otrzymujących produkt Vidaza wobec 34,3% dla pacjentów otrzymujących CCR. oraz 25,1% w złożonej grupie CCR (p = 0,5384). U pacjentów, którzy osiągnęli CR lub CRi, mediana trwania remisji wynosiła 10,4 miesiąca (95% CI = 7,2; 15,2) u pacjentów otrzymujących produkt Vidaza oraz 12,3 miesiąca (95% CI = 9,0; 17,0) u pacjentów otrzymujących CCR. Korzyści odnośnie czasu przeżycia wykazano również u pacjentów, którzy nie uzyskali całkowitej odpowiedzi po leczeniu produktem Vidaza w porównaniu do CCR. Leczenie produktem Vidaza wpływało na poprawę wyników morfologii krwi obwodowej oraz prowadziło do obniżenia potrzeby przetoczeń czerwonych krwinek i płytek krwi.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenta określano jako zależnego od przetoczeń czerwonych krwinek lub płytek krwi na początku badania, podlegał jednemu przetoczeniu lub więcej przetoczeniom czerwonych krwinek lub płytek krwi w ciągu 56 dni (8 tygodni) przed randomizacją. Pacjenta określano jako niezależnego od przetoczeń czerwonych krwinek lub płytek krwi w okresie leczenia, jeśli u pacjenta nie przeprowadzono żadnego przetoczenia czerwonych krwinek lub płytek krwi w okresie 56 dni. Spośród pacjentów w grupie otrzymującej produkt Vidaza zależnych od przetoczeń czerwonych krwinek na początku badania, 38,5% (95% CI = 31,1; 46,2) uniezależniło się od przetoczeń czerwonych krwinek podczas okresu leczenia, w porównaniu z 27,6% (95% CI = 20,9; 35,1) pacjentów w złożonej grupie CCR. U pacjentów, którzy na początku badania byli zależni od przetoczeń czerwonych krwinek i uniezależnili się od nich podczas leczenia, mediana czasu trwania niezależności od przetoczeń czerwonych krwinek w grupie otrzymującej produkt Vidaza wynosiła 13,9 miesiąca, a nie została osiągnięta w grupie CCR.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród pacjentów w grupie otrzymującej produkt Vidaza, zależnych od przetoczeń płytek krwi na początku badania, 40,6% (95% CI = 30,9; 50,8) uniezależniło się od przetoczeń płytek krwi podczas okresu leczenia, w porównaniu z 29,3% (95% CI = 19,7; 40,4) pacjentów w złożonej grupie leczonej CCR. U pacjentów, którzy na początku badania byli zależni od przetoczeń płytek krwi i uniezależnili się od nich podczas leczenia, mediana czasu trwania niezależności od przetoczeń płytek krwi, w grupie otrzymującej produkt Vidaza wynosiła 10,8 miesiąca oraz 19,2 miesiąca w grupie CCR. Zależna od zdrowia jakość życia (ang. Health- Related Quality of Life , HRQoL) została oceniona za pomocą kwestionariusza European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30). Dane dotyczące HRQoL mogą być analizowane dla części lub całej populacji objętej badaniem.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pomimo ograniczeń analizy, z dostępnych danych wynika, że pacjenci nie doświadczają znaczącego pogorszenia jakości życia podczas leczenia produktem Vidaza. Dzieci i młodzież Badanie AZA-JMML-001 było międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniem fazy II prowadzonym metodą otwartej próby, mającym na celu ocenę farmakokinetyki, farmakodynamiki, bezpieczeństwa stosowania oraz aktywności produktu Vidaza przed przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych u pacjentów pediatrycznych z nowo rozpoznanym zaawansowanym MDS albo JMML. Głównym celem badania klinicznego była ocena wpływu produktu Vidaza na wskaźnik odpowiedzi w Dniu 28. Cyklu 3. Pacjentów (z MDS, n = 10; z JMML, n = 18; wiek od trzech miesięcy do 15 lat; 71% płci męskiej) leczono produktem Vidaza podawanym dożylnie w dawce 75 mg/m² pc. codziennie w Dniach 1.– 7. w cyklach 28-dniowych przez co najmniej trzy cykle, a maksymalnie sześć cykli.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Włączanie pacjentów do grupy badanej z MDS przerwano po włączeniu 10 pacjentów z powodu braku skuteczności; u tych 10 pacjentów nie odnotowano żadnych potwierdzonych odpowiedzi. Do grupy badanej z JMML włączono 18 pacjentów (13 z mutacjami somatycznymi w genie PTPN11 , trzech w genie NRAS i jednego w genie KRAS oraz jednego z rozpoznaniem klinicznym nerwiakowłókniakowatości typu 1 [ang. neurofibromatosis type 1 , NF1]). Szesnastu pacjentów ukończyło trzy cykle leczenia, a pięciu z nich ukończyło sześć cykli leczenia. Łącznie 11 pacjentów z JMML wykazywało odpowiedź kliniczną w Dniu 28. Cyklu 3, a spośród tych 11 uczestników u dziewięciu (50%) potwierdzono odpowiedź kliniczną (trzech uczestników z potwierdzoną remisją całkowitą [ang. confirmed complete remission , cCR] i sześciu uczestników z potwierdzoną remisją częściową [ang. confirmed partial remission , cPR]).

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W kohorcie pacjentów z JMML leczonych produktem Vidaza u siedmiu (43,8%) pacjentów wystąpiła utrzymująca się odpowiedź w zakresie liczby płytek krwi (liczba ≥100 × 10 9 /l), a siedmiu (43,8%) wymagało przetoczenia krwi podczas przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych. U 17 z 18 pacjentów przeprowadzono następnie przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych. Ze względu na schemat badania klinicznego (niewielka liczba pacjentów i różne czynniki zakłócające) na jego podstawie nie można wnioskować o tym, czy stosowanie produktu Vidaza przed przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych powoduje poprawę wyników w zakresie przeżycia pacjentów z JMML. Badanie AZA-AML-004 było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniem fazy 2 oceniającym bezpieczeństwo stosowania, farmakodynamikę i skuteczność produktu Vidaza w porównaniu z brakiem leczenia przeciwnowotworowego u dzieci i młodych osób dorosłych z nawrotem molekularnym AML po CR1.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Siedmiu pacjentom (mediana wieku 6,7 lat [zakres 2–12 lat]; 71,4% płci męskiej) podawano produkt Vidaza dożylnie w dawce 100 mg/m 2 raz na dobę w Dniach 1–7 każdego 28-dniowego cyklu przez maksymalnie trzy cykle. U pięciu pacjentów przeprowadzono ocenę w celu wykrycia minimalnej choroby resztkowej w dniu 84.; u czterech pacjentów wystąpiła stabilizacja molekularna (n = 3) albo poprawa molekularna (n = 1), a u jednego pacjenta wystąpił nawrót kliniczny. Sześciu z siedmiu pacjentów (90% [95% CI = 0,4, 1,0]) leczonych azacytydyną poddano przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (haematopoietic stem cell transplantation, HSCT). Z powodu małej liczebności próby nie można określić skuteczności produktu Vidaza w leczeniu AML u pacjentów pediatrycznych. Informacje dotyczące bezpieczeństwa znajdują się w punkcie 4.8.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Azacytydyna była szybko wchłaniana po pojedynczym podaniu podskórnym dawki 75 mg/m 2 pc. z maksymalnymi stężeniami w osoczu wynoszącymi 750 ± 403 ng/ml występującymi 0,5 h po podaniu dawki (pierwszy punkt pobierania próbek). Bezwzględna dostępność biologiczna azacytydyny po podaniu podskórnym względem podania dożylnego (pojedyncze dawki 75 mg/m 2 pc.) wynosiła około 89% w oparciu o pole pod krzywą (ang. area under the curve, AUC). Pole powierzchni pod krzywą oraz maksymalne stężenie w osoczu (C max ) po podaniu podskórnym azacytydyny były w przybliżeniu proporcjonalne w zakresie dawek od 25 do 100 mg/m 2 pc. Dystrybucja Po dożylnym podaniu dawki średnia objętość dystrybucji wynosiła 76 ± 26 l, a klirens układowy wynosił 147 ± 47 l/h. Metabolizm W oparciu o dane z badań in vitro, nie wydaje się, by w metabolizmie azacytydyny uczestniczyły izoenzymy cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronozylotransferazy (UGT), sulfotransferazy (SULT) ani transferazy glutationowe (GST).

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Azacytydyna ulega spontanicznej hydrolizie oraz deaminacji z udziałem deaminazy cytydynowej. W ludzkich frakcjach wątrobowych S9, tworzenie metabolitów było niezależne od NADPH, co sugeruje, że w metabolizmie azacytydyny nie uczestniczą izoenzymy cytochromu P450. Badanie in vitro azacytydyny z hodowlami ludzkich hepatocytów wskazało, że przy stężeniach od 1,0 µM do 100 µM (tzn. do około 30-krotnie większych niż stężenia osiągane klinicznie), azacytydyna nie indukuje CYP 1A2, 2C19 ani 3A4 lub 3A5. W badaniach mających na celu ocenę hamowania szeregu izoenzymów P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) azacytydyna w stężeniu do 100 µM nie powodowała hamowania. Dlatego indukcja lub hamowanie enzymu CYP przez azacytydynę w stężeniach klinicznie osiągalnych w osoczu jest mało prawdopodobne. Eliminacja Azacytydyna jest szybko usuwana z osocza ze średnim czasem półtrwania eliminacji (t ½ ) po podaniu podskórnym wynoszącym 41 ± 8 minut.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Przy podskórnym podawaniu azacytydyny w dawce 75 mg/m 2 raz na dobę przez 7 dni nie występuje akumulacja. Wydalanie z moczem jest główną drogą eliminacji azacytydyny i(lub) jej metabolitów. Po podaniu dożylnym i podskórnym 1 4 C-azacytydyny, odpowiednio 85 i 50 % podanej radioaktywności było wykrywane w moczu, podczas gdy < 1% było wykrywane w kale. Specjalne grupy pacjentów Nie badano formalnie wpływu niewydolności wątroby (patrz punkt 4.2), płci, wieku ani rasy na farmakokinetykę azacytydyny. Dzieci i młodzież W badaniu AZA-JMML-001 przeprowadzono analizę farmakokinetyczną u 10 pacjentów pediatrycznych z MDS i 18 z JMML w Dniu 7. Cyklu 1 (patrz punkt 5.1). Mediana (przedział) wieku pacjentów z MDS wynosiła 13,3 (1,9–15) roku, a pacjentów z JMML – 2,1 (0,2–6,9) roku. Po podaniu dożylnym w dawce 75 mg/m 2 pc . produkt Vidaza osiągał wartość C max szybko, w ciągu 0,083 godziny, zarówno w populacji z MDS, jak i w populacji z JMML.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia geometryczna C max u pacjentów z MDS i JMML wynosiła odpowiednio 1797,5 i 1066,3 ng/ml, a średnia geometryczna AUC 0-∞ wynosiła odpowiednio 606,9 i 240,2 ng∙h/ml. Średnia geometryczna objętości dystrybucji u uczestników z MDS i JMML wynosiła odpowiednio 103,9 i 61,1 l. Wydaje się, że całkowita ekspozycja osocza na produkt Vidaza była wyższa u uczestników z MDS, jednak w przypadku zarówno wartości AUC, jak i C max stwierdzono umiarkowaną do wysokiej zmienność między pacjentami. Średnia geometryczna t½ w przypadku MDS i JMML wynosiła odpowiednio 0,4 i 0,3 godziny, a średnia geometryczna klirensu wynosiła odpowiednio 166,4 i 148,3 l/h. Dane farmakokinetyczne pochodzące z badania AZA-JMML-001 połączono i porównano z danymi farmakokinetycznymi pochodzącymi od sześciu uczestników dorosłych z MDS, którym podawano produkt Vidaza dożylnie w dawce 75 mg/m 2 pc.w ramach badania AZA-2002-BA-002.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie wartości C max i AUC 0-t produktu Vidaza u pacjentów dorosłych i pacjentów pediatrycznych po podaniu dożylnym były podobne (odpowiednio 2750 ng/ml wobec 2841 ng/ml oraz 1025 ng∙h/ml wobec 882,1 ng∙h/ml). W badaniu AZA-AML-004 przeprowadzono analizę farmakokinetyczną u sześciu z siedmiu pacjentów pediatrycznych, w przypadku których uzyskano przynajmniej jedną mierzalną wartość stężenia leku po podaniu dawki na potrzeby badań farmakokinetycznych (patrz punkt 5.1). Mediana wieku (zakres) pacjentów z AML wynosiła 6,7 (2–12) lat. Po podaniu dawek wielokrotnych 100 mg/m 2 średnie geometryczne dla wartości C max i AUC 0-tau w dniu 7. Cyklu 1. wyniosły odpowiednio 1557 ng/ml i 899,6 ng h/ml, z obserwowaną dużą zmiennością międzyosobniczą (CV% odpowiednio 201,6% i 87,8%). Azacytydyna szybko osiągnęła wartość C max , z medianą czasu wynoszącą 0,090 godzin po podaniu dożylnym, a wartość spadała przy średniej geometrycznej t 1/2 wynoszącej 0,380 godzin.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia geometryczna klirensu i objętości dystrybucji wyniosła odpowiednio 127,2 l/h i 70,2 l. Ekspozycja farmakokinetyczna (na azacytydynę) obserwowana u dzieci z nawrotem molekularnym AML po CR1 była porównywalna z ekspozycją na podstawie danych zbiorczych uzyskanych od 10 dzieci z MDS i 18 dzieci z JMML oraz porównywalna z ekspozycją na azacytydynę u osób dorosłych z MDS. Niewydolność nerek Niewydolność nerek nie ma istotnego wpływu na ekspozycję na azacytydynę po pojedynczym ani wielokrotnym podaniu podskórnym. Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 75 mg/m 2 pc., średnie wartości ekspozycji (AUC oraz C max ) u pacjentów z łagodną, umiarkowaną oraz ciężką niewydolnością nerek zwiększyły się o odpowiednio 11-21%, 15-27% oraz 41-66%, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jednakże ekspozycja mieściła się w zakresie wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Azacytydyna może być podawana pacjentom z niewydolnością nerek bez początkowego dostosowania dawki, pod warunkiem obserwacji pacjentów w celu wykrycia toksyczności, ponieważ azacytydyna i(lub) jej metabolity są wydalane głównie przez nerki. Farmakogenomika Nie badano formalnie wpływu znanych polimorfizmów deaminazy cytydynowej na metabolizm azacytydyny.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Azacytydyna indukuje mutacje genów i aberracje chromosomowe w układach komórkowych in vitro bakterii i ssaków. Potencjalne działanie rakotwórcze było oceniane na myszach i szczurach. Azacytydyna wywoływała powstawanie nowotworów układu krwiotwórczego u samic myszy po podawaniu dootrzewnowym 3 razy na tydzień przez 52 tygodnie. U myszy, którym podawano azacytydynę dootrzewnowo przez 50 tygodni, obserwowano zwiększoną częstość występowania guzów w układzie chłonno-siateczkowym, płucach, sutkach i skórze. Badanie zdolności rakotwórczej na szczurach wykazało zwiększoną częstość występowania guzów jądra. Badania wczesnej embriotoksyczności wykazały częstość występowania wewnątrzmacicznej śmierci płodu wynoszącą 44% (zwiększona resorpcja) po pojedynczym wstrzyknięciu dootrzewnowym azacytydyny podczas organogenezy. U myszy, którym podano azacytydynę podczas lub przed zamknięciem podniebienia twardego wykryto nieprawidłowości rozwojowe w mózgu.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów azacytydyna nie powodowała działań niepożądanych, gdy była podawana przed implantacją, ale była wyraźnie embriotoksyczna, gdy była podawana podczas organogenezy. Nieprawidłowości płodu podczas organogenezy u szczurów obejmowały: nieprawidłowości OUN (egzencefalia / przepuklina mózgowa), anomalie kończyn (mikromelia, stopa zdeformowana, syndaktylia, oligodaktylia) i inne (mikroftalmia, mikrognatia, wytrzewienie, obrzęk i nieprawidłowości żeber). Podanie azacytydyny samcom myszy przed kopulacją z samicami myszy nienarażonymi na działanie azacytydyny prowadziło do obniżonej płodności i utraty potomstwa podczas późniejszego rozwoju płodowego i pourodzeniowego. Podanie azacytydyny samcom szczurów prowadziło do utraty masy jąder i najądrza, obniżonej liczby plemników, obniżonego współczynnika ciąż, zwiększenia liczby płodów nieprawidłowych i zwiększonej liczby straconych płodów przez pokryte samice (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka z proszkiem: 4 lata Po przygotowaniu: Dla roztworu produktu Vidaza przygotowanego w nieschłodzonej wodzie do wstrzykiwań wykazano chemiczną i fizyczną stabilność użytkową przygotowanego produktu leczniczego przez 45 minut w temperaturze 25°C i przez 8 godzin w temperaturze 2°C  8°C. Okres ważności przygotowanego produktu leczniczego może zostać wydłużony poprzez rozpuszczenie produktu z wykorzystaniem schłodzonej (2°C-8°C) wody do wstrzykiwań. Dla roztworu produktu Vidaza przygotowanego w schłodzonej (2°C-8°C) wodzie do wstrzykiwań wykazano chemiczną i fizyczną stabilność użytkową przygotowanego produktu leczniczego przez 22 godziny w temperaturze 2°C  8°C. Ze względów mikrobiologicznych przygotowany produkt należy użyć natychmiast.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli produkt nie został zużyty natychmiast, użytkownik jest odpowiedzialny za okres użycia i warunki przechowywania przed użyciem, które nie mogą być dłuższe niż 8 godzin w temperaturze 2°C  8°C dla produktu przygotowanego w nieschłodzonej wodzie do wstrzykiwań lub 22 godzin dla produktu przygotowanego w schłodzonej (2°C-8°C) wodzie do wstrzykiwań. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nieotwarte fiolki Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Przygotowana zawiesina Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Bezbarwna fiolka ze szkła typu I zamknięta elastomerowym korkiem z elastomeru butylowego z aluminiowym uszczelnieniem i polipropylenowym plastikowym wieczkiem, zawierająca 100 mg azacytydyny. Wielkość opakowania: 1 fiolka.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Zalecenia dotyczące bezpiecznego postępowania Vidaza jest cytotoksycznym produktem leczniczym i, jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych związków, należy zachować ostrożność podczas sporządzania i obchodzenia się z zawiesiną azacytydyny. Należy stosować się do procedur właściwego obchodzenia się i usuwania przeciwnowotworowych produktów leczniczych. W przypadku styczności przygotowanej azacytydyny ze skórą, należy ją natychmiast dokładnie przemyć wodą z mydłem. W przypadku kontaktu z błonami śluzowymi, należy je dokładnie przepłukać wodą. Procedura przygotowania Produkt Vidaza powinien zostać poddany rekonstytucji w wodzie do wstrzykiwań. Okres ważności przygotowanego produktu leczniczego może zostać wydłużony poprzez rekonstytucję produktu z wykorzystaniem schłodzonej (2°C-8°C) wody do wstrzykiwań.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Szczegóły dotyczące przechowywania przygotowanego produktu zostały podane poniżej. 1. Należy zaopatrzyć się w następujące produkty: Fiolka(-i) azacytydyny, fiolka(-i) wody do wstrzykiwań, niejałowe rękawice chirurgiczne, waciki nasączone alkoholem, strzykawka(-i) 5 ml do wstrzykiwań z igłą(-ami). 2. Należy nabrać 4 ml wody do wstrzykiwań do strzykawki. Upewnić się, że powietrze ze strzykawki zostało usunięte. 3. Wprowadzić igłę strzykawki zawierającej 4 ml wody do wstrzykiwań przez gumowy korek fiolki z azacytydyną i następnie powoli wstrzyknąć wodę do wstrzykiwań do fiolki. 4. Po wyjęciu strzykawki i igły, energicznie wstrząsać fiolką, aż do uzyskania jednorodnej, mętnej zawiesiny. Po przygotowaniu, każdy ml zawiesiny zawiera 25 mg azacytydyny (100 mg/4 ml). Przygotowany produkt jest jednorodną, mętną zawiesiną bez aglomeratów. Należy odrzucić zawiesinę, jeśli zawiera duże cząstki lub aglomeraty.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Nie należy filtrować zawiesiny po sporządzeniu, ponieważ może to prowadzić do usunięcia substancji aktywnej. Należy pamiętać, że w niektórych adapterach, kolcach oraz systemach zamkniętych znajdują się filtry. W związku z tym, takie elementy nie powinny być wykorzystywane do podawania produktu leczniczego po sporządzeniu . 5. Oczyścić gumowy korek i wprowadzić do fiolki nową igłę ze strzykawką. Następnie obrócić fiolkę do góry dnem, upewniając się, że końcówka igły znajduje się poniżej poziomu płynu. Następnie należy odciągnąć tłok, aby pobrać wymaganą ilość produktu leczniczego na właściwą dawkę. Upewnić się, że powietrze ze strzykawki zostało usunięte. Następnie wyciągnąć igłę ze strzykawką z fiolki i wyrzucić igłę. 6. Świeżą igłę do wstrzyknięć podskórnych (zalecana 25 G) mocno nałożyć na strzykawkę. Nie należy przepłukiwać igły przed wstrzyknięciem, aby zmniejszyć częstość występowania lokalnych odczynów w miejscu podania. 7.

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli potrzebna jest więcej niż 1 fiolka, powtórzyć wszystkie powyższe kroki w celu przygotowania zawiesiny. Dla dawek, gdy konieczne jest użycie więcej niż 1 fiolki należy równo podzielić dawkę, np. dawka 150 mg = 6 ml, 2 strzykawki po 3 ml w każdej strzykawce. Z uwagi na retencję we fiolce i w igle pobranie całości zawiesiny z fiolki może nie być możliwe. 8. Zawartość strzykawki z dawką musi zostać ponownie zawieszona tuż przed podaniem. Przez maksymalnie 30 minut przed podaniem należy pozwolić strzykawce wypełnionej przygotowaną zawiesiną osiągnąć temperaturę około 20 ºC–25 ºC. Jeśli minęło więcej niż 30 minut, zawiesinę należy odpowiednio usunąć i przygotować nową dawkę. W celu ponownego zawieszenia należy energicznie przetaczać strzykawkę między dłońmi, aż do uzyskania jednorodnej, mętnej zawiesiny. Należy odrzucić zawiesinę, jeśli zawiera duże cząstki lub aglomeraty .

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Przechowywanie przygotowanego produktu Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. Obliczanie dawki indywidualnej Całkowitą dawkę można obliczyć na podstawie powierzchni ciała (pc.) w następujący sposób: dawka całkowita = dawka (mg/m 2 ) x pc. (m 2 ) Poniższa tabela stanowi jedynie przykład, jak oblicza się indywidualne dawki azacytydyny w oparciu o średnią wartość pc. wynoszącą 1,8 m 2 .

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Dawka mg/m2(% zalecanej dawki początkowej)	Całkowita dawka w oparciu o wartość pc. 1,8 m2	Liczba potrzebnych fiolek	Potrzebna całkowita objętość przygotowanejzawiesiny
75 mg/m2 (100%)	135 mg	2 fiolki	5,4 ml
37,5 mg/m2 (50%)	67,5 mg	1 fiolka	2,7 ml
25 mg/m2 (33%)	45 mg	1 fiolka	1,8 ml

CHPL leku Vidaza, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 25 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Sposób podawania Przygotowany produkt Vidaza należy wstrzyknąć podskórnie (wprowadzić igłę pod kątem 45 - 90°) przy użyciu igły 25 G w ramię, udo lub brzuch. Dawki powyżej 4 ml należy wstrzykiwać w dwa różne miejsca. Należy zmieniać miejsca wstrzyknięcia. Nowe wstrzyknięcia należy podawać przynajmniej 2,5 cm od poprzedniego miejsca i nigdy nie wstrzykiwać w miejsca drażliwe, zasiniaczone, zaczerwienione lub stwardniałe. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Azacitidine Sandoz, 100 mg, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 100 mg azacytydyny (Azacitidinum). Po przygotowaniu każdy ml zawiesiny zawiera 25 mg azacytydyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań. Biały liofilizowany proszek.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Azacitidine Sandoz jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. haematopoietic stem cell transplantation, HSCT), z: zespołami mielodysplastycznymi (ang. myelodysplastic syndromes, MDS) o pośrednim-2 i wysokim ryzyku, zgodnie z Międzynarodowym Punktowym Systemem Rokowniczym (ang. International Prognostic Scoring System, IPSS), przewlekłą białaczką mielomonocytową (ang. chronic myelomonocytic leukaemia, CMML) z 10-29% blastów w szpiku, bez choroby mieloproliferacyjnej, ostrą białaczką szpikową (ang. acute myeloid leukaemia, AML) z 20-30% blastów i wieloliniową dysplazją, zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), AML z >30% blastów w szpiku, zgodnie z klasyfikacją WHO.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Azacitidine Sandoz powinno być rozpoczęte, a następnie kontrolowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapeutyków. Pacjentom należy podać premedykację w postaci leków przeciwwymiotnych, aby zapobiec nudnościom i wymiotom. Dawkowanie: Zalecana dawka początkowa w pierwszym cyklu leczenia dla wszystkich pacjentów, bez względu na początkowe hematologiczne wartości laboratoryjne, wynosi 75 mg/m² powierzchni ciała, podawana jako wstrzyknięcie podskórne, codziennie przez 7 dni, po czym następuje okres przerwy trwający 21 dni (28-dniowy cykl leczenia). Zalecane jest leczenie pacjentów przez co najmniej 6 cykli. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak pacjent odnosi z niego korzyści lub do progresji choroby. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia odpowiedzi i (lub) toksyczności hematologicznej oraz toksyczności dla nerek (patrz punkt 4.4); może być konieczne opóźnienie rozpoczęcia następnego cyklu lub zmniejszenie dawki w sposób opisany poniżej.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Dawkowanie

Produktu Azacitidine Sandoz nie należy podawać zamiennie z azacytydyną podawaną doustnie. Ze względu na różnice w ekspozycji, zalecenia dotyczące dawki i schematu dawkowania azacytydyny podawanej doustnie różnią się od zaleceń dla azacytydyny do wstrzykiwań. Pracownikom opieki zdrowotnej zaleca się sprawdzenie nazwy produktu leczniczego, dawki i drogi podania. Badania laboratoryjne: Przed każdym rozpoczęciem leczenia i każdym cyklem leczenia należy wykonać testy czynnościowe wątroby, oznaczyć stężenie kreatyniny oraz dwuwęglanów w surowicy. Pełną morfologię krwi należy wykonać przed rozpoczęciem terapii oraz odpowiednio do potrzeb, w celu kontrolowania odpowiedzi i toksyczności, ale nie rzadziej, niż przed każdym cyklem leczenia. Dostosowanie dawki z powodu toksyczności hematologicznej Toksyczność hematologiczna jest definiowana jako najniższa wartość osiągnięta w danym cyklu (nadir), jeśli liczba płytek wynosi ≤ 50,0 x 10⁹/l i (lub) liczba bezwzględna neutrofili (ang.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Dawkowanie

absolute neutrophil count, ANC) wynosi ≤ 1 x 10⁹/l. Regeneracja jest definiowana jako zwiększenie linii komórkowej(-ych), dla której(-ych) zaobserwowano toksyczność hematologiczną, przynajmniej o połowę bezwzględnej różnicy między wartością nadiru i liczbą początkową plus wartość nadiru (tj. liczba krwinek w momencie regeneracji ≥ wartość nadiru + (0,5 x [liczba początkowa – wartość nadiru]). Pacjenci bez zmniejszonej początkowej liczby krwinek (tj. liczba krwinek białych [ang. white blood cells, WBC] ≥ 3,0 x 10⁹/l i ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l oraz płytki krwi ≥ 75,0 x 10⁹/l) przed pierwszym leczeniem. W przypadku zaobserwowania toksyczności hematologicznej po leczeniu produktem Azacitidine Sandoz, należy opóźnić następny cykl leczenia, aż do osiągnięcia regeneracji liczby płytek krwi i ANC. Jeśli regeneracja nastąpiła w ciągu 14 dni, dostosowanie dawki nie jest konieczne. Jednak, jeśli regeneracja nie nastąpiła w ciągu 14 dni, należy zmniejszyć dawkę zgodnie z poniższą tabelą.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Dawkowanie

Po zmodyfikowaniu dawki, czas trwania cyklu powinien powrócić do 28 dni. Wartość nadiru w cyklu ANC (x 10⁹/l) Płytki krwi (x 10⁹/l) ≤ 1,0 ≤ 50,0 > 1,0 > 50,0 % dawki w następnym cyklu, jeśli regeneracja* nie nastąpiła w ciągu 14 dni: 50 % 100 % *Regeneracja = wartości ≥ wartość nadiru + (0,5 x [liczba początkowa – wartość nadiru]) Pacjenci ze zmniejszoną początkową liczbą krwinek (tj. WBC < 3,0 x 10⁹/l lub ANC < 1,5 x 10⁹/l lub płytki krwi < 75,0 x 10⁹/l) przed pierwszym leczeniem. Jeśli po leczeniu produktem Azacitidine Sandoz zmniejszenie WBC lub ANC lub płytek krwi w porównaniu z wartościami przed leczeniem wynosi ≤ 50 % lub więcej niż 50 %, ale z poprawą w różnicowaniu którejkolwiek z linii komórek, nie należy opóźniać następnego cyklu, ani dostosowywać dawki.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Dawkowanie

Jeśli zmniejszenie WBC lub ANC lub płytek krwi w porównaniu z wartościami przed leczeniem jest większe niż 50 % bez poprawy w różnicowaniu linii komórek, należy opóźnić następny cykl leczenia produktem Azacitidine Sandoz do osiągnięcia regeneracji liczby płytek krwi i ANC. Jeśli regeneracja nastąpiła w ciągu 14 dni, dostosowanie dawki nie jest konieczne. Jednak, jeśli regeneracja nie nastąpiła w ciągu 14 dni, należy ocenić komórkowość szpiku kostnego. Jeśli komórkowość szpiku kostnego wynosi > 50%, nie należy dostosowywać dawki. Jeśli komórkowość szpiku wynosi ≤ 50%, należy opóźnić leczenie i zmniejszyć dawkę zgodnie z poniższą tabelą: Komórkowość szpiku kostnego 15-50 % < 15 % % dawki w kolejnym cyklu, jeśli regeneracja nie jest osiągnięta w ciągu 14 dni: Regeneracja* ≤ 21 dni Regeneracja* > 21 dni 100 % 50 % 100 % 33 % *Regeneracja = wartości ≥ wartość nadiru + (0,5 x [liczba początkowa – wartość nadiru]) Po modyfikacji dawki czas trwania następnego cyklu powinien powrócić do 28 dni.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Brak szczególnych zaleceń dotyczących dostosowania dawki. U pacjentów w podeszłym wieku występuje większe prawdopodobieństwo zmniejszonej czynności nerek, dlatego u tych pacjentów może być użyteczne kontrolowanie czynności nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Azacytydyna może być podawana pacjentom z zaburzeniami czynności nerek bez dostosowywania dawki początkowej (patrz punkt 5.2). Jeśli wystąpi niewyjaśnione zmniejszenie stężenia dwuwęglanów w surowicy poniżej 20 mmol/l, należy zmniejszyć dawkę o 50% w kolejnym cyklu. Jeśli wystąpi niewyjaśnione zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy lub azotu mocznikowego we krwi (ang. blood urea nitrogen, BUN) do wartości ≥ 2-krotności wartości początkowych i powyżej górnej granicy normy (GGN), należy opóźnić następny cykl do czasu, gdy wartości powrócą do normy lub do wartości początkowych, oraz zmniejszyć dawkę o 50% w następnym cyklu leczenia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Należy uważnie obserwować pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby w celu wykrycia wystąpienia działań niepożądanych. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby występującymi przed rozpoczęciem leczenia nie zaleca się szczególnej modyfikacji dawki początkowej; późniejsze modyfikacje dawek powinny być oparte na hematologicznych wartościach laboratoryjnych. Produkt leczniczy Azacitidine Sandoz jest przeciwwskazany u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Nie ustalono jeszcze bezpieczeństwa stosowania i skuteczności azacytydyny u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, jednak sformułowanie zaleceń dotyczących dawkowania nie jest możliwe.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Przygotowany produkt leczniczy Azacitidine Sandoz należy wstrzykiwać podskórnie w ramię, udo lub brzuch. Należy zmieniać miejsca wstrzyknięcia. Nowe wstrzyknięcie należy podawać przynajmniej 2,5 cm od poprzedniego miejsca i nigdy nie wstrzykiwać w miejsca drażliwe, zasiniaczone, zaczerwienione lub stwardniałe. Po sporządzaniu zawiesina nie powinna być filtrowana. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zaawansowane nowotwory złośliwe wątroby (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Toksyczność hematologiczna Leczenie azacytydyną jest związane z występowaniem niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości, szczególnie podczas dwóch pierwszych cykli (patrz punkt 4.8). Należy wykonywać pełną morfologię krwi odpowiednio do potrzeb, w celu kontrolowania odpowiedzi i toksyczności, jednak nie rzadziej niż przed każdym cyklem leczenia. Po podaniu zalecanej dawki dla pierwszego cyklu, należy zmniejszyć dawkę dla kolejnych cykli lub opóźnić jej podanie w oparciu o wartości nadiru i odpowiedź hematologiczną (patrz punkt 4.2). Należy poinformować pacjentów, aby niezwłocznie zgłaszali epizody gorączki. Pacjenci oraz lekarze powinni także zwracać uwagę na objawy przedmiotowe i podmiotowe krwawienia. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z rozległym obciążeniem nowotworem z powodu przerzutów zgłaszano występowanie postępującej śpiączki wątrobowej i zgonów podczas leczenia azacytydyną, w szczególności u tych, u których początkowe stężenie albuminy w surowicy wynosiło < 30 g/l. Azacytydyna jest przeciwwskazana u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi wątroby (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia nerkowe, począwszy od zwiększonego stężenia kreatyniny w surowicy do niewydolności nerek i zgonu, zgłaszano u pacjentów leczonych stosowaną dożylnie azacytydyną w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami. Dodatkowo, u 5 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową leczonych azacytydyną i etopozydem, rozwinęła się nerkowa kwasica cewkowa, definiowana jako zmniejszenie stężenia dwuwęglanów w surowicy < 20 mmol/l związane z zasadowym odczynem moczu i hipokaliemią (stężenie potasu w surowicy < 3 mmol/l).

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpi niewyjaśnione zmniejszenie stężenia dwuwęglanów (<20 mmol/l) lub zwiększenie stężenia kreatyniny lub BUN w surowicy, należy zmniejszyć dawkę lub opóźnić podanie (patrz punkt 4.2). Należy poinformować pacjentów, aby natychmiast zgłaszali lekarzowi wystąpienie skąpomoczu i bezmoczu. Pomimo, że nie odnotowano istotnych klinicznie różnic w częstości występowania działań niepożądanych pomiędzy pacjentami z prawidłową czynnością nerek i pacjentami z zaburzeniami czynności nerek, należy ściśle obserwować pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w celu wykrycia toksyczności, gdyż azacytydyna i (lub) jej metabolity są wydalane głównie przez nerki (patrz punkt 4.2). Badania laboratoryjne Przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym cyklem należy wykonać testy czynnościowe wątroby, oznaczyć stężenie kreatyniny i dwuwęglanów w surowicy.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pełną morfologię krwi należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia i odpowiednio do potrzeb w celu kontrolowania odpowiedzi i toksyczności, jednak nie rzadziej, niż przed każdym cyklem leczenia, patrz także punkt 4.8. Choroby serca i płuc Pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca, klinicznie niestabilną chorobą serca lub chorobą płuc w wywiadzie, byli wykluczeni z głównych badań rejestracyjnych (AZA PH GL 2003 CL 001 i AZA-AML-001), dlatego nie ustalono bezpieczeństwa stosowania oraz skuteczności azacytydyny w tej grupie pacjentów. Najnowsze dane z badań klinicznych u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub płuc w wywiadzie wykazały istotnie zwiększoną częstość zdarzeń dotyczących serca w związku ze stosowaniem azacytydyny (patrz punkt 4.8). Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności przy przepisywaniu azacytydyny tym pacjentom. Należy rozważyć przeprowadzenie oceny wydolności krążeniowo-oddechowej przed leczeniem i w jego trakcie.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Martwicze zapalenie powięzi U pacjentów leczonych azacytydyną zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym przypadki zakończone zgonem. Jeśli u pacjentów rozwinie się martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać leczenie azacytydyną i bezzwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie. Zespół rozpadu guza Ryzyko zespołu rozpadu guza dotyczy pacjentów z dużym rozmiarem guza przed zastosowaniem leczenia. Należy ściśle obserwować tych pacjentów i podjąć u nich odpowiednie środki ostrożności. Zespół różnicowania U pacjentów otrzymujących azacytydyny do wstrzykiwań zgłaszano przypadki zespołu różnicowania (znanego także jako zespół kwasu retinowego). Zespół różnicowania może skutkować zgonem, a objawy kliniczne mogą obejmować niewydolność oddechową, nacieki w płucach, gorączkę, wysypkę, obrzęk płuc, obrzęk obwodowy, szybki przyrost masy ciała, wysięk do opłucnej, wysięk do osierdzia, niedociśnienie i zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć leczenie dużymi dawkami dożylnych kortykosteroidów i monitorowanie parametrów hemodynamicznych w razie pierwszego wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych, wskazujących na zespół różnicowania. Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania produktu azacytydyny do wstrzykiwań do czasu ustąpienia objawów i w razie ponownego ich wystąpienia należy zachować ostrożność.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W oparciu o dane z badań in vitro nie wydaje się, aby w metabolizmie azacytydyny uczestniczyły izoenzymy cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronozylotransferazy (UGT), sulfotransferazy (SULT), ani transferazy glutationowe. Z tego powodu uznaje się, że interakcje związane z tymi enzymami metabolizującymi in vivo są mało prawdopodobne. Istotne klinicznie działanie azacytydyny, hamujące lub indukujące izoenzymy cytochromu P450 są mało prawdopodobne (patrz punkt 5.2). Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych dotyczących interakcji lekowych z azacytydyną.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja kobiet i mężczyzn Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w czasie leczenia i przynajmniej przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Należy poinformować mężczyzn, aby podczas leczenia nie spłodzili dziecka oraz by stosowali skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po okresie leczenia. Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania azacytydyny u kobiet w ciąży. Badania na myszach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane. W oparciu o wyniki badań na zwierzętach oraz mechanizm działania azacytydyny, nie należy jej stosować w czasie ciąży, szczególnie w pierwszym trymestrze, chyba że jest to wyraźnie konieczne. W każdym indywidualnym przypadku należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia do możliwego ryzyka dla płodu. Karmienie piersi?

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie wiadomo, czy azacytydyna i (lub) jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia azacytydyną, ze względu na możliwe ciężkie działania niepożądane u karmionego dziecka. Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu azacytydyny na płodność u ludzi. U zwierząt udokumentowano działania niepożądane związane ze stosowaniem azacytydyny, wpływające na płodność u samców (patrz punkt 5.3). Przed rozpoczęciem leczenia należy doradzić pacjentom płci męskiej, aby zasięgnęli porady na temat przechowywania nasienia.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Azacytydyna ma niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano zmęczenie podczas stosowania azacytydyny. Z tego względu zalecane jest zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dorośli pacjenci z MDS, CMML oraz AML (20-30% blastów w szpiku) Działania niepożądane uznawane za możliwie lub prawdopodobnie związane z podawaniem azacytydyny, wystąpiły u 97% pacjentów. Najczęściej występujące ciężkie działania niepożądane, zaobserwowane w kluczowym badaniu (AZA PH GL 2003 CL 001) obejmowały gorączkę neutropeniczną (8,0%) oraz niedokrwistość (2,3%), działania te zgłaszano również w badaniach wspomagających (CALGB 9221 oraz CALGB 8921). Inne ciężkie działania niepożądane obserwowane w tych 3 badaniach obejmowały zakażenia takie jak posocznica neutropeniczna (0,8%) i zapalenie płuc (2,5%) (w niektórych przypadkach zakończone zgonem), małopłytkowość (3,5%), reakcje nadwrażliwości (0,25%) i zdarzenia krwotoczne (np. krwotok mózgowy [0,5%], krwotok żołądkowo-jelitowy [0,8%] oraz krwotok śródczaszkowy [0,5%]).

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w czasie leczenia azacytydyną były reakcje hematologiczne (71,4%), w tym małopłytkowość, neutropenia i leukopenia (zazwyczaj stopnia 3.- 4.), zdarzenia żołądkowo-jelitowe (60,6%), w tym nudności, wymioty (zazwyczaj stopnia 1.-2.) lub reakcje w miejscu podania (77,1%, zazwyczaj stopnia 1.-2.). Dorośli pacjenci w wieku 65 lat lub starsi z AML z >30% blastów w szpiku Najczęściej występujące ciężkie działania niepożądane (≥ 10%), zaobserwowane w badaniu AZA- AML-001 w grupie leczonej azacytydyną obejmowały gorączkę neutropeniczną (25,0%), zapalenie płuc (20,3%) oraz gorączkę (10,6%). Inne, rzadziej zgłaszane, ciężkie działania niepożądane w grupie leczonej azacytydyną obejmowały posocznicę (5,1%), niedokrwistość (4,2%), posocznicę neutropeniczną (3,0%), zakażenie dróg moczowych (3,0%), małopłytkowość (2,5%), neutropenię (2,1%), zapalenie tkanki łącznej (2,1%), zawroty głowy (2,1%) oraz duszność (2,1%).

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi (≥ 30%) działaniami niepożądanymi w czasie leczenia azacytydyną były zdarzenia żołądkowo-jelitowe, w tym zaparcia (41,9%), nudności (39,8%) oraz biegunka (36,9%), (zazwyczaj stopnia 1.-2.), zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania, w tym gorączka (37,7%, zazwyczaj stopnia 1.-2.), oraz zdarzenia hematologiczne, w tym gorączka neutropeniczna (32,2%) oraz neutropenia (30,1%), zazwyczaj stopnia 3.-4. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższa Tabela 1 przedstawia działania niepożądane związane z leczeniem azacytydyną, pochodzące z głównych badań klinicznych dotyczących MDS i AML oraz z obserwacji po wprowadzeniu produktu zawierającego azacytydynę do obrotu. Częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Działania niepożądane przedstawiono w poniższej tabeli zgodnie z największą częstością występowania obserwowaną w którymkolwiek spośród głównych badań klinicznych.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Podczas badań klinicznych zgłoszono jeden przypadek przedawkowania azacytydyny. U pacjenta wystąpiła biegunka, nudności i wymioty po otrzymaniu pojedynczej dawki dożylnej około 290 mg/m² pc., co stanowi prawie 4-krotność zalecanej dawki początkowej. W przypadku przedawkowania, pacjenta należy obserwować wykonując odpowiednie badania krwi, oraz w razie potrzeby podać mu leczenie wspomagające. Nie jest znane antidotum na przedawkowanie azacytydyny.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, analogi pirymidyn Kod ATC: L01BC07 10. NL/H/4735/001/IA/011 Mechanizm działania Uważa się, że azacytydyna działa przeciwnowotworowo poprzez wiele mechanizmów, w tym cytotoksyczność wobec nieprawidłowych komórek krwiotwórczych w szpiku kostnym i hipometylację DNA. Działania cytotoksyczne azacytydyny mogą wynikać z wielu mechanizmów, w tym zahamowania syntezy DNA, RNA i białek, włączania jej do RNA i DNA oraz aktywacji szlaków odpowiedzi na uszkodzenie DNA. Komórki nieproliferujące są względnie niewrażliwe na azacytydynę. Włączenie azacytydyny do DNA powoduje dezaktywację metylotransferaz DNA, co prowadzi do hipometylacji DNA. Hipometylacja DNA nieprawidłowo metylowanych genów zaangażowanych w normalną regulację cyklu komórkowego, różnicowanie i szlaki śmierci komórkowej, może prowadzić do ponownej ekspresji genów oraz przywrócenia komórkom nowotworowym zdolności do supresji nowotworu.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Względne znaczenie hipometylacji DNA dla wyników klinicznych, w porównaniu z cytotoksycznością lub innymi działaniami azacytydyny, nie zostało ustalone. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dorośli pacjenci (MDS, CMML oraz AML [20-30% blastów w szpiku]) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania azacytydyny badano w międzynarodowym, wieloośrodkowym, kontrolowanym, prowadzonym metodą otwartej próby, randomizowanym badaniu porównawczym fazy 3. w grupach równoległych (AZA PH GL 2003 CL 001) z udziałem dorosłych pacjentów z: MDS o pośrednim-2 i wysokim ryzyku zgodnie z Międzynarodowym Punktowym Systemem Rokowniczym (IPSS), niedokrwistością oporną na leczenie z nadmiarem blastów (ang. refractory anaemia with excess blasts, RAEB), niedokrwistością oporną na leczenie z nadmiarem blastów w okresie transformacji (ang. refractory anaemia with excess blasts in transformation, RAEB- T) oraz zmodyfikowaną przewlekłą białaczką mielomonocytową (ang.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

modified chronic myelomonocytic leukaemia, mCMML) zgodnie z systemem klasyfikacji French American British (FAB). Pacjenci z RAEB-T (21-30% blastów) są obecnie uznawani według aktualnej klasyfikacji WHO za pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML). Azacytydynę i najlepsze leczenie wspomagające (ang. best supportive care, BSC) (n = 179) porównywano z konwencjonalnymi metodami leczenia (ang. conventional care regimens, CCR). CCR składało się z samego BSC (n = 105), cytarabiny w małych dawkach i BSC (n = 49), lub standardowej chemioterapii indukcyjnej i BSC (n = 25). Przed randomizacją pacjenci byli wstępnie przydzielani przez lekarza prowadzącego do jednej z 3 metod CCR. Leczenie wstępnie wybrane przez lekarza prowadzącego otrzymywali pacjenci, którzy nie zostali przydzieleni losowo do otrzymywania azacytydyny. Jednym z kryteriów włączenia był stan pacjentów wg. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w zakresie 0-2. Pacjenci z wtórnym MDS byli wykluczeni z badania.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym parametrem końcowym badania była całkowita przeżywalność. Azacytydyna była podawana podskórnie w dawce 75 mg/m² pc. na dobę przez 7 dni, po czym następował okres przerwy trwający 21 dni (28-dniowy cykl leczenia), przez medianę 9 cykli (zakres = 1-39) i przez średnio 10,2 cyklu. W populacji włączonej do badania (ang. Intent to Treat, ITT) mediana wieku wynosiła 69 lat (zakres od 38 do 88 lat). W analizie ITT 358 pacjentów (179 otrzymujących azacytydynę i 179 otrzymujących CCR), leczenie azacytydyną było związane z medianą czasu przeżycia wynoszącą 24,46 miesiąca w porównaniu z 15,02 miesiąca w przypadku pacjentów otrzymujących leczenie CCR, czyli różnica wynosiła 9,4 miesiąca, z wartością p wynoszącą 0,0001 w stratyfikowanym teście log-rank. Współczynnik ryzyka dla efektu leczenia wynosił 0,58 (95% CI: 0,43; 0,77). Współczynnik dwuletniego czasu przeżycia wynosił 50,8% dla pacjentów otrzymujących azacytydynę vs. 26,2% dla pacjentów otrzymujących CCR (p < 0,0001).

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zgony: AZA=82, CCR=113 Legenda: AZA = azacytydyna; CCR = konwencjonalne metody leczenia; CI (ang. confidence interval) przedział ufności; HR (ang. hazard ratio) = współczynnik ryzyka Korzyści odnośnie czasu przeżycia po podawaniu azacytydyny były zgodne, niezależnie od opcji leczenia CCR (samo BSC, cytarabina w małej dawce i BSC lub standardowa chemioterapia indukcyjna i BSC) zastosowanej w grupie kontrolnej. Podczas analizy podgrup cytogenetycznych IPSS zaobserwowano podobne wyniki w odniesieniu do mediany całkowitego czasu przeżycia we wszystkich grupach (dobra, pośrednia, zła cytogenetyka, w tym monosomia 7). W analizach podgrup wiekowych zaobserwowano zwiększenie mediany całkowitego czasu przeżycia dla wszystkich grup (< 65 lat, ≥ 65 lat i ≥ 75 lat). Leczenie azacytydyną było związane z medianą czasu do zgonu lub transformacji w AML wynoszącą 13,0 miesięcy, vs,7,6 miesiąca w przypadku pacjentów otrzymujących leczenie CCR; poprawa wynosiła 5,4 miesiąca z wartością p=0,0025 w stratyfikowanym teście log-rank.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie azacytydyną było również związane ze zmniejszeniem częstości występowania cytopenii i powiązanych z nimi objawów. Leczenie azacytydyną prowadziło do zmniejszenia zapotrzebowania na przetoczenia czerwonych krwinek i płytek krwi. W grupie otrzymującej azacytydynę, spośród pacjentów zależnych od przetoczeń czerwonych krwinek na początku badania, 45,0% pacjentów stało się niezależnych od przetoczeń czerwonych krwinek podczas okresu leczenia, w porównaniu z 11,4% pacjentów w złożonej grupie leczonej CCR (statystycznie istotna (p < 0,0001) różnica wynosząca 33,6% [95% CI: 22,4; 44,6]). U pacjentów, którzy na początku byli zależni od przetoczeń czerwonych krwinek i stali się niezależni od nich, mediana czasu trwania niezależności od przetoczeń czerwonych krwinek, w grupie otrzymującej azacytydynę wynosiła 13 miesięcy. Odpowiedź była oceniana przez badacza lub niezależną komisję rewizyjną (ang. Independent Review Committee, IRC). Odpowiedź ogółem (remisja całkowita [ang.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

complete remission, CR] + remisja częściowa [ang. partial remission, PR]) według ustaleń badacza wynosiła 29% w grupie otrzymującej azacytydynę i 12% w złożonej grupie leczonej CCR (p = 0,0001). Odpowiedź ogółem (CR + PR) według ustaleń IRC w badaniu AZA PH GL 2003 CL 001 wynosiła 7% (12/179) w grupie otrzymującej azacytydynę, w porównaniu z 1% (2/179) w złożonej grupie leczonej CCR (p = 0,0113). Różnice między oceną odpowiedzi przez IRC i badacza wynikały z kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej (ang. International Working Group, IWG), według których wymagana jest poprawa morfologii krwi obwodowej i utrzymanie poprawy przez co najmniej 56 dni. Korzyści odnośnie czasu przeżycia wykazano również u pacjentów, którzy nie uzyskali całkowitej/częściowej odpowiedzi po leczeniu azacytydyną. Poprawa hematologiczna (większa lub mniejsza) według ustaleń IRC była uzyskana u 49% pacjentów otrzymujących azacytydynę w porównaniu z 29% pacjentów w złożonej grupie leczonej CCR (p < 0,0001).

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z jedną lub kilkoma nieprawidłowościami cytogenetycznymi na początku badania, procent pacjentów z większą odpowiedzią cytogenetyczną był podobny w grupie otrzymującej azacytydynę i w złożonej grupie leczonej CCR. Mniejsza odpowiedź cytogenetyczna była statystycznie istotnie (p = 0,0015) wyższa w grupie otrzymującej azacytydynę (34%) w porównaniu ze złożoną grupą leczoną CCR (10%). Dorośli pacjenci w wieku 65 lat lub starsi z AML z >30% blastów w szpiku Przedstawione poniżej wyniki dotyczą populacji ITT badania AZA-AML-001 (zatwierdzone wskazania, patrz punkt 4.1). Skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania azacytydyny oceniono w międzynarodowym, wieloośrodkowym, kontrolowanym, otwartym badaniu klinicznym fazy 3. z grupami równoległymi, w grupie pacjentów w wieku 65 lat i starszych z nowo rozpoznaną pierwotną lub wtórną AML z >30% blastów w szpiku zgodnie z klasyfikacją WHO, niekwalifikujących się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Azacytydynę z BSC (n=241) porównywano z CCR. CCR składało się z samego BSC (n=45), cytarabiny w małych dawkach z BSC (n=158) lub standardowej intensywnej chemioterapii złożonej z cytarabiny i antracykliny oraz BSC (n=44). Przed randomizacją pacjenci byli wstępnie przydzielani przez lekarza prowadzącego do jednej z 3 metod CCR. Leczenie wstępnie wybrane przez lekarza prowadzącego otrzymywali pacjenci, którzy nie zostali przydzieleni losowo do otrzymywania azacytydyny. Wśród kryteriów włączenia był stan pacjentów wg ECOG w zakresie 0-2 oraz umiarkowane lub duże ryzyko wynikające z nieprawidłowości cytogenetycznych. Pierwszorzędowym parametrem końcowym badania była przeżywalność ogółem. Azacytydyna była podawana podskórnie w dawce 75 mg/m² pc. na dobę przez 7 dni, po czym następował okres przerwy trwający 21 dni (28-dniowy cykl leczenia), przez medianę 6 cykli (zakres 1- 28), u pacjentów z grupy wyłącznie otrzymującej BSC przez medianę 3 cykli (zakres 1-20), u pacjentów otrzymujących cytarabinę w małych dawkach medianę 4 cykli (zakres 1-25) oraz u pacjentów otrzymujących standardową intensywną chemioterapię medianę 2 cykli (zakres 1-3, cykl indukcyjny plus 1 lub 2 cykle konsolidacyjne).

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Indywidualne parametry początkowe były porównywalne między grupą otrzymującą azacytydynę, a grupami otrzymującymi CCR. Mediana wieku pacjentów wynosiła 75,0 lat (zakres 64 do 91 lat), 75,2% było rasy kaukaskiej, 59,0% stanowili mężczyźni. Na początku badania, u 60,7% pacjentów stwierdzono bliżej nieokreśloną AML, u 32,4% AML ze zmianami mielodysplastycznymi, u 4,1% nowotwory szpiku związane z leczeniem, natomiast u 2,9% AML z nawracającymi nieprawidłowościami genetycznymi, zgodnie z klasyfikacją WHO. W analizie ITT 488 pacjentów (241 otrzymujących azacytydynę oraz 247 otrzymujących CCR), leczenie azacytydyną było związane z medianą przeżywalności wynoszącą 10,4 miesiąca w porównaniu z 6,5 miesiąca w przypadku pacjentów otrzymujących CCR, czyli różnica wynosiła 3,8 miesiąca, z wartością p wynoszącą 0,1009 w stratyfikowanym teście log-rank (dwustronnie). Współczynnik ryzyka dla efektu leczenia wynosił 0,85 (95% CI: 0,69; 1,03).

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik rocznego przeżycia wynosił 46,5% u pacjentów otrzymujących azacytydynę vs.34,3% u pacjentów otrzymujących CCR. Model hazardu proporcjonalnego Cox’a dopasowany dla predefiniowanych na początku badania czynników prognostycznych określił wskaźnik ryzyka dla azacytydyny vs. CCR na poziomie 0,80 (95% CI: 0,66; 0,99; p=0,0355). Ponadto, pomimo tego, że badanie nie dawało możliwości wykazania statystycznie istotnej różnicy pomiędzy grupą azacytydyny a wybranymi wstępnie grupami CCR, czas przeżycia pacjentów leczonych azacytydyną był dłuższy w porównaniu do wariantów CCR: wyłącznie BSC, cytarabiny w małych dawkach z BSC oraz porównywalny w przypadku zastosowania standardowej, intensywnej chemioterapii z BSC. We wszystkich określonych przed rozpoczęciem badania podgrupach [wiek (<75 lat oraz ≥75 lat), płeć, rasa, wynik w skali ECOG (0, 1 lub 2), wyjściowe ryzyko cytogenetyczne (umiarkowane lub duże), region geograficzny, klasyfikacja AML wg WHO (w tym AML ze zmianami mielodysplastycznymi, początkowa liczba białych krwinek (≤5 x 10⁹/l lub >5 x 10⁹/l), początkowy odsetek blastów w szpiku (≤50% lub >50%) i MDS w wywiadzie] obserwowano tendencję do większej korzyści w odniesieniu do przeżywalności ogółem w grupie otrzymującej azacytydynę.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W kilku określonych przed rozpoczęciem badania podgrupach współczynnik ryzyka przeżywalności ogółem osiągnął wartość istotną statystycznie, w tym u pacjentów z dużym ryzykiem cytogenetycznym, pacjentów z AML ze zmianami mielodysplastycznymi, pacjentów w wieku < 75 lat, u kobiet oraz u pacjentów rasy białej. Odpowiedzi hematologiczna oraz cytogenetyczna zostały podobnie ocenione przez badacza oraz IRC. Współczynnik odpowiedzi ogółem (remisja całkowita [CR] i remisja całkowita z niepełną regeneracją morfologii krwi [CRi]) określony przez IRC wynosił 27,8% w grupie otrzymującej azacytydynę oraz 25,1% w złożonej grupie CCR (p = 0,5384). U pacjentów, którzy osiągnęli CR lub CRi, mediana czasu trwania remisji wynosiła 10,4 miesiąca (95% CI = 7,2; 15,2) u pacjentów otrzymujących azacytydynę oraz 12,3 miesiąca (95% CI = 9,0; 17,0) u pacjentów otrzymujących CCR.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Korzyści odnośnie czasu przeżycia wykazano również u pacjentów, którzy nie uzyskali całkowitej odpowiedzi po leczeniu azacytydyną w porównaniu do CCR. Leczenie azacytydyną wpływało na poprawę wyników morfologii krwi obwodowej oraz prowadziło do obniżenia potrzeby przetoczeń czerwonych krwinek i płytek krwi. Pacjenta określano jako zależnego od przetoczeń czerwonych krwinek lub płytek krwi na początku badania, jeśli miał jedno lub więcej przetoczeń czerwonych krwinek lub płytek krwi w ciągu 56 dni (8 tygodni) przed randomizacją. Pacjenta określano jako niezależnego od przetoczeń czerwonych krwinek lub płytek krwi w okresie leczenia, jeśli u pacjenta nie przeprowadzono żadnego przetoczenia czerwonych krwinek lub płytek krwi w ciągu kolejnych 56 dni podczas okresu obserwacji. Spośród pacjentów w grupie otrzymującej azacytydynę, zależnych od przetoczeń czerwonych krwinek na początku badania, 38,5% (95% CI = 31,1; 46,2) pacjentów stało się niezależnych od przetoczeń czerwonych krwinek podczas okresu leczenia, w porównaniu z 27,6% (95% CI = 20,9; 35,1) pacjentów w złożonej grupie CCR.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, którzy na początku badania byli zależni od przetoczeń czerwonych krwinek i stali się niezależni od nich podczas leczenia, mediana czasu trwania niezależności od przetoczeń czerwonych krwinek w grupie otrzymującej azacytydynę wynosiła 13,9 miesiąca, a nie została osiągnięta w grupie CCR. Spośród pacjentów w grupie otrzymującej azacytydynę, zależnych od przetoczeń płytek krwi na początku badania, 40,6% (95% CI = 30,9; 50,8) stało się niezależnych od przetoczeń płytek krwi podczas okresu leczenia, w porównaniu z 29,3% (95% CI = 19,7; 40,4) pacjentów w złożonej grupie leczonej CCR. U pacjentów, którzy na początku badania byli zależni od przetoczeń płytek krwi i stali się niezależni od nich podczas leczenia, mediana czasu trwania niezależności od przetoczeń płytek krwi wynosiła 10,8 miesiąca w grupie otrzymującej azacytydynę oraz 19,2 miesiąca w grupie CCR. Zależna od zdrowia jakość życia (ang.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Health- Related Quality of Life, HRQoL) została oceniona za pomocą kwestionariusza European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30). Dane dotyczące HRQoL mogą być analizowane dla części populacji objętej badaniem. Pomimo ograniczeń analizy, z dostępnych danych wynika, że pacjenci nie doświadczają znaczącego pogorszenia jakości życia podczas leczenia azacytydyną. Dzieci i młodzież Badanie AZA-JMML-001 było międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniem fazy II prowadzonym metodą otwartej próby, mającym na celu ocenę farmakokinetyki, farmakodynamiki, bezpieczeństwa stosowania oraz aktywności azacytydyny przed przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych u pacjentów pediatrycznych z nowo rozpoznanym zaawansowanym MDS albo JMML. Głównym celem badania klinicznego była ocena wpływu azacytydyny na wskaźnik odpowiedzi w 28. dniu cyklu 3.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów (z MDS, n = 10; z JMML, n = 18; wiek od trzech miesięcy do 15 lat; 71% płci męskiej) leczono azacytydyną podawaną dożylnie w dawce 75 mg/m² pc. dziennie w dniach 1–7 w cyklach 28- dniowych przez co najmniej 3 cykle, a maksymalnie 6 cykli. Włączanie pacjentów do grupy badanej z MDS przerwano po włączeniu 10 pacjentów z powodu braku skuteczności; u tych 10 pacjentów nie odnotowano żadnych potwierdzonych odpowiedzi. Do grupy badanej z JMML włączono 18 pacjentów (13 z mutacjami somatycznymi w genie PTPN11, trzech w genie NRAS i jednego w genie KRAS oraz jednego z rozpoznaniem klinicznym nerwiakowłókniakowatości typu 1 [ang. neurofibromatosis type 1, NF1]). Szesnastu pacjentów ukończyło trzy cykle leczenia, a pięciu z nich ukończyło sześć cykli leczenia. Łącznie 11 pacjentów z JMML wykazywało odpowiedź kliniczną w dniu 28. cyklu 3., a spośród tych 11 uczestników u dziewięciu (50%) potwierdzono odpowiedź kliniczną (trzech uczestników z potwierdzoną remisją całkowitą [ang.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

confirmed complete remission, cCR] i sześciu uczestników z potwierdzoną remisją częściową [ang. confirmed partial remission, cPR]). W kohorcie pacjentów z JMML leczonych azacytydyną u siedmiu (43,8%) pacjentów wystąpiła utrzymująca się odpowiedź w zakresie liczby płytek krwi (liczba ≥100 × 109 /l), a siedmiu (43,8%) wymagało przetoczenia krwi podczas przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych. U 17 z 18 pacjentów przeprowadzono następnie przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych. Ze względu na schemat badania klinicznego (niewielka liczba pacjentów i różne czynniki zakłócające) nie można na jego podstawie wnioskować o tym, czy stosowanie azacytydyny przed przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych powoduje poprawę wyników w zakresie przeżycia pacjentów z JMML.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie AZA-AML-004 było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniem fazy II oceniającym bezpieczeństwo stosowania, farmakodynamikę i skuteczność azacytydyny w porównaniu z brakiem leczenia przeciwnowotworowego u dzieci i młodych osób dorosłych z nawrotem molekularnym AML po CR1. Siedmiu pacjentom (mediana wieku 6,7 roku [zakres 2–12 lat]; 71,4% płci męskiej) leczono azacytydyną podawaną dożylnie w dawce 100 mg/m² pc. dziennie w dniach 1–7 każdego 28- dniowego cyklu przez maksymalnie 3 cykle. U pięciu pacjentów przeprowadzono ocenę w celu wykrycia minimalnej choroby resztkowej w dniu 84.; u czterech pacjentów wystąpiła stabilizacja molekularna (n = 3) albo poprawa molekularna (n = 1), a u jednego pacjenta wystąpił nawrót kliniczny. Sześciu z siedmiu pacjentów (90% [95% CI = 0,4, 1,0]) leczonych azacytydyną poddano przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. haematopoietic stem cell transplantation, HSCT).

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z powodu małej liczebności próby nie można określić skuteczności azacytydyny w leczeniu AML u pacjentów pediatrycznych. Informacje dotyczące bezpieczeństwa znajdują się w punkcie 4.8.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podskórnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg/m² pc. azacytydyna była szybko wchłaniana z uzyskaniem maksymalnych stężeń w osoczu wynoszących 750 ± 403 ng/ml po 0,5 godz. od podania dawki (pierwszy punkt pobierania próbek). Całkowita dostępność biologiczna azacytydyny po podaniu podskórnym względem podania dożylnego (pojedyncze dawki 75 mg/m² pc.) wynosiła około 89% w oparciu o pole powierzchni pod krzywą (AUC). Pole powierzchni pod krzywą oraz maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po podaniu podskórnym azacytydyny były w przybliżeniu proporcjonalne w zakresie dawek od 25 do 100 mg/m² pc. Dystrybucja Po dożylnym podaniu średnia objętość dystrybucji wynosiła 76 ± 26 l, a klirens układowy wynosił 147 ± 47 l/godz. Metabolizm W oparciu o dane z badań in vitro, nie wydaje się, by w metabolizmie azacytydyny uczestniczyły izoenzymy cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronozylotransferazy (UGT), sulfotransferazy (SULT) ani transferazy glutationowe (GST).

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Azacytydyna ulega spontanicznej hydrolizie oraz deaminacji z udziałem deaminazy cytydynowej. W ludzkich frakcjach wątrobowych S9, tworzenie metabolitów było niezależne od NADPH, co sugeruje, że w metabolizmie azacytydyny nie uczestniczą izoenzymy cytochromu P450. Badanie in vitro azacytydyny z hodowlami ludzkich hepatocytów wskazało, że przy stężeniach od 1,0 µM do 100 µM (tzn. do około 30-krotnie większych niż stężenia osiągane klinicznie), azacytydyna nie indukuje CYP 1A2, 2C19, ani 3A4 lub 3A5. W badaniach mających na celu ocenę hamowania szeregu izoenzymów P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) azacytydyna w stężeniu do 100 µM nie powodowała ich hamowania. Dlatego indukcja lub hamowanie enzymu CYP przez azacytydynę w stężeniach klinicznie osiągalnych w osoczu jest mało prawdopodobne. Wydalanie Azacytydyna jest szybko usuwana z osocza ze średnim czasem półtrwania eliminacji (t½) po podaniu podskórnym wynoszącym 41 ± 8 minut.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przy podskórnym podawaniu azacytydyny w dawce 75 mg/m² pc. raz na dobę przez 7 dni nie występuje akumulacja. Azacytydyna i (lub) jej metabolity są wydalane głównie z moczem. Po dożylnym i podskórnym podaniu ¹⁴C-azacytydyny, odpowiednio 85% i 50% podanej radioaktywności było wykrywane w moczu, podczas gdy < 1% było wykrywane w kale. Specjalne grupy pacjentów Nie badano formalnie wpływu niewydolności wątroby (patrz punkt 4.2), płci, wieku ani rasy na farmakokinetykę azacytydyny. Dzieci i młodzież W badaniu AZA-JMML-001 przeprowadzono analizę farmakokinetyczną u 10 pacjentów pediatrycznych z MDS i 18 z JMML w 7. dniu cyklu 1. (patrz punkt 5.1). Mediana wieku (przedział) pacjentów z MDS wynosiła 13,3 (1,9–15) lat, a pacjentów z JMML – 2,1 (0,2–6,9) lat. Po podaniu dożylnym w dawce 75 mg/m² pc. azacytydyna osiągała wartość Cmax szybko, w ciągu 0,083 godziny, zarówno w populacji z MDS, jak i w populacji z JMML.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia geometryczna Cmax u pacjentów z MDS i JMML wynosiła odpowiednio 1797,5 i 1066,3 ng/ml, a średnia geometryczna AUC0-∞ wynosiła odpowiednio 606,9 i 240,2 ng∙h/ml. Średnia geometryczna objętości dystrybucji u uczestników z MDS i JMML wynosiła odpowiednio 103,9 i 61,1 l. Wydaje się, że całkowita ekspozycja osoczowa azacytydyny była wyższa u osób z MDS, jednak w przypadku zarówno wartości AUC, jak i Cmax stwierdzono umiarkowaną do wysokiej zmienność między pacjentami. Średnia geometryczna t½ w przypadku MDS i JMML wynosiła odpowiednio 0,4 i 0,3 godziny, a średnia geometryczna klirensu wynosiła odpowiednio 166,4 i 148,3 l/h. Dane farmakokinetyczne pochodzące z badania AZA-JMML-001 połączono i porównano z danymi farmakokinetycznymi pochodzącymi od sześciu dorosłych uczestników z MDS, którym podawano azacytydynę dożylnie w dawce 75 mg/m² pc. w ramach badania AZA-2002-BA-002.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie wartości Cmax i AUC0-t azacytydyny u pacjentów dorosłych i pacjentów pediatrycznych po podaniu dożylnym były podobne (odpowiednio 2750 ng/ml wobec 2841 ng/ml oraz 1025 ng h/ml wobec 882,1 ng∙h/ml). W badaniu AZA-AML-004 przeprowadzono analizę farmakokinetyczną u sześciu z siedmiu pacjentów pediatrycznych, u których uzyskano przynajmniej jedną mierzalną wartość stężenia leku po podaniu dawki na potrzeby badań farmakokinetycznych (patrz punkt 5.1). Mediana wieku (zakres) pacjentów z AML wynosiła 6,7 (2–12) lat. Po wielokrotnym podaniu dawki 100 mg/m² pc. średnie geometryczne wartości Cmax i AUC0-tau w 7. dniu cyklu 1. wyniosły odpowiednio 1557 ng/ml i 899,6 ng h/ml, z obserwowaną dużą zmiennością międzyosobniczą (CV% odpowiednio 201,6% i 87,8%). Azacytydyna szybko osiągnęła wartość Cmax, z medianą czasu wynoszącą 0,090 godziny po podaniu dożylnym. Stężenie spadało ze średnią geometryczną wartością t1/2 wynoszącą 0,380 godziny.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia geometryczna klirensu i objętości dystrybucji wyniosła odpowiednio 127,2 l/h i 70,2 l. Ekspozycja farmakokinetyczna (na azacytydynę) obserwowana u dzieci z nawrotem molekularnym AML po CR1 była porównywalna z ekspozycją uzyskaną ze zbiorczych danych od 10 dzieci z MDS i 18 dzieci z JMML oraz porównywalna z ekspozycją na azacytydynę u osób dorosłych z MDS. Niewydolność nerek Niewydolność nerek nie ma istotnego wpływu na ekspozycję na azacytydynę po pojedynczym ani wielokrotnym podaniu podskórnym. Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 75 mg/m² pc., średnie wartości ekspozycji (AUC oraz Cmax) u pacjentów z łagodną, umiarkowaną oraz ciężką niewydolnością nerek zwiększyły się o odpowiednio 11-21%, 15-27% oraz 41-66%, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jednakże ekspozycja mieściła się w zakresie wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Azacytydyna może być podawana pacjentom z niewydolnością nerek bez początkowego dostosowania dawki, pod warunkiem obserwacji pacjentów pod kątem wystąpienia toksyczności, ponieważ azacytydyna i (lub) jej metabolity są wydalane głównie przez nerki. Farmakogenomika Nie badano formalnie wpływu znanych polimorfizmów deaminazy cytydynowej na metabolizm azacytydyny.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Azacytydyna indukuje zarówno mutacje genowe, jak i aberracje chromosomowe w układach komórkowych bakterii i ssaków in vitro. Potencjalne działanie rakotwórcze azacytydyny było oceniane na myszach i szczurach. Azacytydyna wywoływała nowotwory układu krwiotwórczego u samic myszy po podawaniu dootrzewnowym 3 razy na tydzień przez 52 tygodnie. U myszy, którym podawano azacytydynę dootrzewnowo przez 50 tygodni, obserwowano zwiększoną częstość występowania guzów w układzie chłonno-siateczkowym, płucach, sutkach i skórze. Badanie na szczurach dotyczące rakotwórczości wykazało zwiększoną częstość występowania nowotworów jądra. Badania na myszach dotyczące wczesnej embriotoksyczności wykazały częstość występowania wewnątrzmacicznego obumarcia zarodka (zwiększona resorpcja) wynoszącą 44% po pojedynczym wstrzyknięciu dootrzewnowym azacytydyny w czasie organogenezy.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U myszy, którym podano azacytydynę podczas lub przed zamknięciem podniebienia twardego, wykryto nieprawidłowości rozwojowe w mózgu. U szczurów azacytydyna podawana przed implantacją nie powodowała działań niepożądanych, ale podawana podczas organogenezy, była wyraźnie toksyczna dla zarodka. Zaburzenia u płodu podczas organogenezy u szczurów obejmowały: nieprawidłowości OUN (egzencefalia lub przepuklina mózgowa), nieprawidłowości kończyn (mikromelia, stopa zdeformowana, syndaktylia, oligodaktylia) i inne (małoocze, mikrognacja, wytrzewienie, obrzęk i nieprawidłowości żeber). Podanie azacytydyny samcom myszy przed kopulacją z nieleczonymi azacytydyną samicami myszy skutkowało zmniejszeniem płodności i utratą potomstwa podczas późniejszego rozwoju płodowego i pourodzeniowego. Podanie azacytydyny samcom szczurów prowadziło do utraty masy jąder i najądrzy, obniżonej liczby plemników, obniżonej częstości ciąż, zwiększonej liczby płodów nieprawidłowych i zwiększonej liczby straconych płodów przez pokryte samice (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 2 lata Po przygotowaniu: Dla produktu Azacitidine Sandoz przygotowanego z użyciem nieschłodzonej wody do wstrzykiwań wykazano chemiczną i fizyczną stabilność użytkową przygotowanego produktu leczniczego przez 60 minut w temperaturze 25°C i przez 24 godziny w temperaturze 2°C−8°C, przechowywanego w fiolce i w strzykawce. Okres ważności przygotowanego produktu leczniczego może zostać wydłużony poprzez przygotowanie produktu z użyciem schłodzonej (2°C-8°C) wody do wstrzykiwań. Dla produktu Azacitidine Sandoz, przygotowanego z użyciem schłodzonej (2°C-8°C) wody do wstrzykiwań, wykazano chemiczną i fizyczną stabilność użytkową przygotowanego produktu leczniczego w temperaturze 2°C−8°C przez 36 godzin, przechowywanego w fiolce i przez 30 godzin w temperaturze 2°C−8°C dla produktu przechowywanego w strzykawce.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Z mikrobiologicznego punktu widzenia sporządzony produkt należy zużyć natychmiast. Jeżeli nie został użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem leku odpowiada użytkownik. Nie wolno go jednak przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nieotwarte fiolki: Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Przygotowany roztwór: Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z bezbarwnego szkła typu I zamknięta korkiem z gumy bromobutylowej z aluminiowym uszczelnieniem i plastikowym zamknięciem typu flip-off, zawierająca 100 mg azacytydyny. Fiolka jest pakowana w tekturowe pudełko. Wielkość opakowań: 1 fiolka 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Zalecenia dotyczące bezpiecznego postępowania Azacitidine Sandoz jest cytotoksycznym produktem leczniczym i, jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych związków, należy zachować ostrożność podczas sporządzania i postępowania z zawiesiną azacytydyny.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Należy stosować się do procedur właściwego postępowania z przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi i ich usuwania. W przypadku styczności przygotowanej azacytydyny ze skórą, należy ją natychmiast dokładnie przemyć wodą z mydłem. W przypadku kontaktu z błonami śluzowymi, należy je dokładnie przepłukać wodą. Procedura przygotowania Należy zaopatrzyć się w następujące produkty: Fiolka(-i) z azacytydyną, fiolka(-i) z wodą do wstrzykiwań, niejałowe rękawice chirurgiczne, waciki nasączone alkoholem, strzykawka(-i) 5 ml do wstrzykiwań z igłą(-ami). Należy pobrać 4 ml wody do wstrzykiwań do strzykawki i upewnić się, że powietrze ze strzykawki zostało usunięte. Wprowadzić igłę strzykawki zawierającej 4 ml wody do wstrzykiwań przez gumowy korek fiolki z azacytydyną, a następnie wstrzyknąć wodę do wstrzykiwań do fiolki. Po wyjęciu strzykawki i igły, energicznie wstrząsać fiolką, aż do uzyskania jednorodnej, mętnej zawiesiny.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Po przygotowaniu każdy ml zawiesiny zawiera 25 mg azacytydyny (100 mg/4 ml). Przygotowany produkt jest jednorodną, mętną zawiesiną bez aglomeratów. Należy odrzucić zawiesinę, jeśli zawiera duże cząstki lub aglomeraty. Nie filtrować zawiesiny po sporządzeniu, ponieważ może to prowadzić do usunięcia substancji aktywnej. Należy pamiętać, że w niektórych adapterach, kolcach oraz systemach zamkniętych znajdują się filtry. W związku z tym, takie elementy nie powinny być wykorzystywane do podawania produktu leczniczego po sporządzeniu. Oczyścić gumowy korek i wprowadzić do fiolki nową strzykawkę z igłą. Następnie obrócić fiolkę do góry dnem, upewniając się, że końcówka igły znajduje się poniżej poziomu płynu. Następnie należy odciągnąć tłok, aby pobrać wymaganą ilość produktu leczniczego na właściwą dawkę. Upewnić się, że powietrze ze strzykawki zostało usunięte. Następnie wyciągnąć igłę ze strzykawką z fiolki i wyrzucić igłę.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Świeżą igłę do wstrzyknięć podskórnych (zalecana 25 G) mocno nałożyć na strzykawkę. Nie należy przepłukiwać igły przed wstrzyknięciem, aby zmniejszyć częstość występowania lokalnych reakcji w miejscu podania. Jeśli potrzebna jest więcej niż 1 fiolka, powtórzyć wszystkie powyższe kroki w celu przygotowania zawiesiny. Dla dawek wymagających użycia więcej niż 1 fiolki należy równo podzielić dawkę, np. dawka 150 mg = 6 ml, 2 strzykawki po 3 ml w każdej. Z uwagi na retencję we fiolce i w igle pobranie całości zawiesiny z fiolki może nie być możliwe. Zawartość strzykawki z dawką musi zostać ponownie zawieszona tuż przed podaniem. Przez maksymalnie 30 minut przed podaniem należy pozostawić strzykawkę wypełnioną przygotowaną zawiesiną do osiągnięcia temperatury około 20 ºC–25 ºC. Jeśli upłynie więcej niż 30 minut, zawiesinę należy odpowiednio usunąć i przygotować nową dawkę.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Dane farmaceutyczne

W celu ponownego zawieszenia należy energicznie przetaczać strzykawkę między dłońmi, aż do uzyskania jednorodnej, mętnej zawiesiny. Należy odrzucić zawiesinę, jeśli zawiera duże cząstki lub aglomeraty. Przechowywanie przygotowanego produktu: Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. Obliczanie dawki indywidualnej Całkowitą dawkę można obliczyć na podstawie powierzchni ciała (pc.) w następujący sposób: Dawka całkowita = dawka (mg/m²) x pc. (m²) Poniższa tabela stanowi jedynie przykład, jak oblicza się indywidualne dawki azacytydyny w oparciu o średnią wartość pc. wynoszącą 1,8 m². Dawka mg/m² pc. (% zalecanej dawki początkowej) Całkowita dawka w oparciu o wartość pc. 1,8m² Liczba potrzebnych fiolek Potrzebna całkowita objętość przygotowanej zawiesiny 75 mg/m² (100%) 135 mg 2 fiolki 5,4 ml 37,5 mg/m² (50%) 67,5 mg 1 fiolka 2,7 ml 25 mg/m² (33%) 45 mg 1 fiolka 1,8 ml Sposób podawania Przygotowany produkt Azacitidine Sandoz należy wstrzyknąć podskórnie (wprowadzić igłę pod kątem 45 - 90°) przy użyciu igły 25 G w ramię, udo lub brzuch.

CHPL leku Azacitidine Sandoz, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Dawki powyżej 4 ml należy wstrzykiwać w dwa różne miejsca. Należy zmieniać miejsca wstrzyknięcia. Nowe wstrzyknięcia należy podawać przynajmniej 2,5 cm od poprzedniego miejsca i nigdy nie wstrzykiwać w miejsca drażliwe, zasiniaczone, zaczerwienione lub stwardniałe. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Onureg 200 mg, tabletki powlekane Onureg 300 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Onureg 200 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg azacytydyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 3,61 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Onureg 300 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg azacytydyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 5,42 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Onureg 200 mg, tabletki powlekane Różowa, owalna tabletka powlekana o wymiarach 17,0 mm × 7,6 mm, z wytłoczonym oznaczeniem „200” po jednej stronie i „ONU” po drugiej stronie.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Onureg 300 mg, tabletki powlekane Brązowa, owalna tabletka powlekana o wymiarach 19,0 mm × 9,0 mm, z wytłoczonym oznaczeniem „300” po jednej stronie i „ONU” po drugiej stronie.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Onureg jest wskazany do leczenia podtrzymującego po terapii indukującej lub indukującej i konsolidującej u dorosłych chorych z ostrą białaczką szpikową (ang. acute myeloid leukaemia , AML), którzy są w całkowitej remisji (ang. complete remission , CR) lub całkowitej remisji z niepełną regeneracją morfologii krwi (ang. complete remission with incomplete blood count recovery , CRi) i nie kwalifikują się do przeszczepienia macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. haematopoietic stem cell transplantation , HSCT) lub nie wyrazili zgody na taką procedurę.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Onureg powinno zostać rozpoczęte, a następnie kontrolowane, przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapeutyków. Pacjentom należy podawać leki przeciwwymiotne na 30 minut przed podaniem każdej dawki produktu Onureg przez pierwsze 2 cykle leczenia. Profilaktyka przeciwwymiotna może zostać pominięta po 2 cyklach, jeśli nie wystąpiły nudności i wymioty (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 300 mg azacytydyny podawanej doustnie raz na dobę. Każdy powtarzany cykl składa się z 14-dniowego okresu leczenia, po którym następuje 14-dniowa przerwa (28-dniowy cykl leczenia). Leczenie produktem Onureg należy kontynuować do czasu zaobserwowania nie więcej niż 15% blastów we krwi obwodowej lub szpiku kostnym bądź do czasu wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności (patrz wytyczne dotyczące modyfikacji schematu dawkowania w przypadku nawrotu choroby).

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Produktu Onureg nie należy podawać zamiennie z azacytydyną w formie wstrzyknięć ze względu na różnice w ekspozycji, dawce i schemacie leczenia. Pracownikom służby zdrowia zaleca się sprawdzenie nazwy produktu leczniczego, dawki i drogi podania. Badania laboratoryjne Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać pełną morfologię krwi. Zalecane jest monitorowanie pełnej morfologii krwi co drugi tydzień przez pierwsze 2 cykle leczenia (56 dni), i co drugi tydzień przez następne 2 cykle leczenia po dostosowaniu dawki, a następnie co miesiąc przed rozpoczęciem kolejnych cykli leczenia (patrz punkt 4.4). Dostosowanie dawki z powodu nawrotu AML W przypadku nawrotu choroby, gdy odsetek blastów we krwi obwodowej lub szpiku kostnym wynosi 5–15%, należy, po wykonaniu oceny klinicznej, rozważyć wydłużenie schematu dawkowania z 14 do 21 dni powtarzającego się 28 - dniowego cyklu. Produktu leczniczego nie należy podawać dłużej niż 21 dni w ciągu każdego 28 - dniowego cyklu.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Należy przerwać podawanie produktu Onureg w przypadku zaobserwowania więcej niż 15% blastów we krwi obwodowej lub szpiku kostnym bądź zgodnie z decyzją lekarza. Dostosowanie dawki z powodu działań niepożądanych Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki z powodu hematologicznych i niehematologicznych działań niepożądanych są uzależnione od wyników badań klinicznych i laboratoryjnych (patrz Tabela 1.). Tabela 1. Dostosowanie dawki z powodu hematologicznych i niehematologicznych działań niepożądanych

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Kryteria*	Zalecane postępowanie
Neutropenia stopnia 4. lubgorączka neutropeniczna stopnia 3.	Pierwsze wystąpienieWystąpienie w 2 kolejnych cyklach

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

 Przerwać podawanie produktu Onureg. Wznowić leczenie w tej samej dawce, kiedy liczba neutrofili powróci do stopnia 2. lub mniejszego.  Zastosować leczenie wspomagające czynnikami stymulującymi tworzenie kolonii granulocytów (ang. granulocyte colony- stimulating factor, G-CSF), zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.4)  Przerwać podawanie produktu Onureg. Wznowić leczenie w dawce zmniejszonej do 200 mg, kiedy liczba neutrofili powróci do stopnia 2. lub mniejszego.  Jeżeli po zmniejszeniu dawki u pacjenta utrzymuje się działanie toksyczne, należy skrócić czas trwania leczenia o 7 dni.  Jeżeli po zmniejszeniu dawki i skróceniu planowanego czasu leczenia utrzymuje się działanie toksyczne lub nastąpił jego nawrót, należy zaprzestać podawania produktu Onureg.  Zastosować leczenie wspomagające G-CSF, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.4)

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Kryteria*	Zalecane postępowanie
Małopłytkowość stopnia 4. lubmałopłytkowość stopnia 3. z krwawieniem	Pierwsze wystąpienieWystąpienie w 2 kolejnych cyklach
Nudności, wymioty lub biegunka stopnia 3. lub większego
Inne reakcje niehematologiczne stopnia 3. lub większego	stopnia 1. lub mniejszego.nawrót, należy zaprzestać podawania produktu Onureg.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

 Przerwać podawanie produktu Onureg. Wznowić leczenie w tej samej dawce, kiedy liczba płytek krwi powróci do stopnia 2. lub mniejszego.  Przerwać podawanie produktu Onureg. Wznowić leczenie w dawce zmniejszonej do 200 mg, kiedy liczba płytek krwi powróci do stopnia 2. lub mniejszego.  Jeżeli po zmniejszeniu dawki u pacjenta utrzymuje się działanie toksyczne, należy skrócić czas trwania leczenia o 7 dni.  Jeżeli po zmniejszeniu dawki i skróceniu planowanego czasu leczenia utrzymuje się działanie toksyczne lub nastąpił jego nawrót, należy zaprzestać podawania produktu Onureg.  Przerwać podawanie produktu Onureg. Wznowić leczenie w tej samej dawce po zmniejszeniu stopnia toksyczności do stopnia 1. lub mniejszego.  Zastosować leczenie wspomagające, takie jak podanie leków przeciwwymiotnych i wdrożyć leczenie biegunki od wystąpienia jej pierwszych objawów (patrz punkt 4.4).  Jeżeli działania niepożądane wystąpią ponownie, należy przerwać podawanie aż do powrotu do stopnia 1.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

lub mniejszego i zmniejszyć dawkę do 200 mg.  Jeżeli po zmniejszeniu dawki u pacjenta utrzymuje się działanie toksyczne, należy skrócić czas trwania leczenia o 7 dni.  Jeżeli po zmniejszeniu dawki i skróceniu planowanego czasu leczenia utrzymuje się działanie toksyczne lub nastąpił jego nawrót, należy zaprzestać podawania produktu Onureg.  Przerwać podawanie produktu Onureg i zapewnić pomoc medyczną zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Wznowić leczenie w tej samej dawce po zmniejszeniu stopnia toksyczności do  Jeżeli działania niepożądane wystąpią ponownie, należy przerwać podawanie produktu Onureg aż do zmniejszenia stopnia toksyczności do stopnia 1. lub mniejszego lub zmniejszyć dawkę do 200 mg.  Jeżeli po zmniejszeniu dawki u pacjenta utrzymuje się działanie toksyczne, należy skrócić czas trwania leczenia o 7 dni.  Jeżeli po zmniejszeniu dawki i skróceniu planowanego czasu leczenia utrzymuje się działanie toksyczne lub nastąpił jego * Stopień 1.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

– działanie o łagodnym przebiegu, stopień 2. – działanie o umiarkowanym przebiegu, stopień 3. – działanie o ciężkim przebiegu, stopień 4. – zagrożenie dla zdrowia i życia. Stopnie toksyczności według klasyfikacji National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE wersja 4.3). Pominięcie lub opóźnienie przyjęcia dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Onureg lub nieprzyjęcia dawki o zwykłej porze pominiętą dawkę należy przyjąć jak najszybciej tego samego dnia. Kolejną przypisaną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze następnego dnia. Dwie dawki leku nie powinny zostać przyjęte tego samego dnia. Jeśli po przyjęciu dawki u pacjenta wystąpią wymioty, tego dnia nie należy już przyjmować dodatkowej dawki. Kolejną przepisaną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze następnego dnia. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów powyżej 65. roku życia (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Produkt Onureg można podawać pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek bez dostosowywania dawki początkowej (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej (BIL) ≤ górna granica normy (GGN) i aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > GGN, lub BIL 1 do 1,5 × GGN przy jakiejkolwiek aktywności AspAT) nie zaleca się dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). Pacjentów z umiarkowanymi (BIL > 1,5 do 3 × GGN) i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (BIL > 3 × GGN) należy uważnie obserwować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych oraz odpowiednio dostosować im dawkę (patrz Tabela 1). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Onureg u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Onureg jest przeznaczony do podania doustnego.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Produkt Onureg można przyjmować z posiłkiem lub bez. Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Nie należy ich dzielić, kruszyć, rozpuszczać ani żuć (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Toksyczność hematologiczna Leczenie produktem Onureg może się wiązać z występowaniem neutropenii, małopłytkowości i gorączki neutropenicznej (częstość występowania – patrz punkt 4.8). Może być konieczne przerwanie, skrócenie lub zaprzestanie leczenia produktem Onureg w celu zwalczenia toksyczności hematologicznej. Należy poinstruować pacjenta, by niezwłocznie zgłaszał epizody gorączkowe. Pacjentom z małą liczbą płytek krwi należy zalecić zgłaszanie wczesnych objawów przedmiotowych lub podmiotowych krwawienia. W przypadku neutropenii należy zapewnić leczenie wspomagające, obejmujące podanie antybiotyków i (lub) leków przeciwgorączkowych mających na celu zwalczenie zakażenia i gorączki oraz G-CSF, biorąc pod uwagę indywidualne cechy pacjenta i jego odpowiedź na leczenie oraz postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi (patrz punkt 4.2, Tabela 1).

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Toksyczność żołądkowo-jelitowa U pacjentów leczonych produktem Onureg najczęstszymi działaniami niepożądanymi były objawy dotyczące żołądka i jelit (patrz punkt 4.8). Przez 2 pierwsze cykle leczenia produktem Onureg pacjentom należy profilaktycznie podawać leki przeciwwymiotne (patrz punkt 4.2). Biegunkę należy leczyć natychmiast po wystąpieniu jej pierwszych objawów. Może być konieczne przerwanie, skrócenie lub zaprzestanie podawania produktu Onureg w celu leczenia objawów toksyczności żołądkowo-jelitowej (patrz punkt 4.2). Kobiety w wieku rozrodczym, Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i do 6 miesięcy po okresie leczenia. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i do 3 miesięcy po okresie leczenia (patrz punkt 4.6). Nietolerancja laktozy Tabletki produktu Onureg zawierają laktozę.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych azacytydyny dotyczących interakcji międzylekowych. Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie pacjenta w przypadku jednoczesnego podawania z innymi lekami przeciwnowotworowymi, gdyż nie można wykluczyć antagonistycznego, addytywnego lub synergistycznego działania farmakodynamicznego. Działanie to może zależeć od dawki, kolejności i schematu podawania. Jednoczesne zastosowanie inhibitora pompy protonowej (omeprazol) miało minimalny wpływ na ekspozycję na produkt Onureg. Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora pompy protonowej lub innego modyfikatora pH z produktem Onureg modyfikacja dawki nie jest konieczna. Dane z badania in vitro dotyczącego azacytydyny i ludzkich frakcji wątrobowych wskazują, że w metabolizmie azacytydyny nie uczestniczą izoenzymy cytochromu P450 (CYP).

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Dlatego interakcje z induktorami lub inhibitorami CYP są mało prawdopodobne (patrz punkt 5.2). Klinicznie istotny wpływ hamujący lub indukujący azacytydyny na metabolizm substratów cytochromu P450 jest mało prawdopodobny (patrz punkt 5.2). Nie przewiduje się klinicznie istotnych interakcji pomiędzy lekami, kiedy produkt Onureg jest podawany z substratami glikoproteiny P (P-gp), białkiem oporności raka piersi (BCRP), transporterami anionów organicznych (ang. organic anion transporters, OAT) OAT1 i OAT3, polipeptydami transportującymi aniony organiczne ( ang. organic anion transporting polypeptides, OATP) OATP1B1 i OATP1B3, lub transporterami kationów organicznych (ang. organic cation transporters, OCT), OCT2. Azacytydyna nie jest substratem P-gp, dlatego nie oczekuje się, że będzie wchodzić w interakcje z induktorami lub inhibitorami P - gp.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym, antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i do 6 miesięcy po okresie leczenia. Należy poinstruować mężczyzn, aby podczas leczenia nie spłodzili dziecka oraz by koniecznie stosowali skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i do 3 miesięcy po okresie leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.3). Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu Onureg u kobiet w okresie ciąży. Badania na myszach i szczurach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję i rozwój (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania produktu Onureg nie zaleca się stosowania w okresie ciąży, (szczególnie w pierwszym trymestrze, chyba że jest to wyraźnie konieczne) i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W każdym indywidualnym przypadku należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia do możliwego zagrożenia dla płodu. Jeśli pacjentka lub partnerka zajdzie w ciążę podczas stosowania produktu Onureg, należy poinformować ją o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy azacytydyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na potencjalne ciężkie działania niepożądane u karmionego dziecka, karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia produktem Onureg (patrz punkt 4.3). Płodność Brak danych dotyczących wpływu azacytydyny na płodność u ludzi. U zwierząt udokumentowano działania niepożądane azacytydyny dotyczące płodności samców (patrz punkt 5.3). Pacjentom, którzy chcą począć dziecko, należy doradzić, aby przed rozpoczęciem leczenia lekiem Onureg zasięgnęli porady w zakresie rozmnażania i konserwacji kriogenicznej komórki jajowej lub nasienia.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Onureg wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania produktu Onureg zgłaszano przypadki zmęczenia. Z tego powodu zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: nudności (64,8%), wymioty (59,7%), biegunka (50,4%), neutropenia (44,5%), zmęczenie i (lub) osłabienie (44,1%) 5 , zaparcia (38,6%), małopłytkowość (33,5%), ból brzucha (21,6%) 4 , zakażenie dróg oddechowych (17%) 2 , ból stawów (13,6%), zmniejszenie łaknienia (12,7%), gorączka neutropeniczna (11,9%), ból pleców (11,9%), leukopenia (10,6%), ból kończyn (10,6%) i zapalenie płuc (10,2%) 1 . Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 16,1% pacjentów przyjmujących produkt Onureg. Najczęściej występujące ciężkie działania niepożądane to gorączka neutropeniczna (6,8%) i zapalenie płuc (5,1%) 1 . U 6,8% pacjentów trwale przerwano stosowanie produktu Onureg z powodu wystąpienia działania niepożądanego. Do najczęściej występujących działań niepożądanych wymagających przerwania podawania leku należą: nudności (2,1%), biegunka (1,7%) oraz wymioty (1,3%).

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

U 36,4% pacjentów, którzy przyjmowali produkt Onureg, przerwano dawkowanie z powodu wystąpienia działania niepożądanego. Do działań niepożądanych wymagających przerwania dawkowania leku należą: neutropenia (19,9%), małopłytkowość (8,5%), nudności (5,5%), biegunka (4,2%), wymioty (3,8%), zapalenie płuc (3,4%) 1 , leukopenia (2,5%), gorączka neutropeniczna (2,1%) i ból brzucha (2,1%) 4 . U 14% pacjentów, którzy przyjmowali produkt Onureg, zmniejszono dawkę leku z powodu wystąpienia działania niepożądanego. Do działań niepożądanych wymagających zmniejszenia dawki leku należą: neutropenia (5,5%), biegunka (3,4%), małopłytkowość (1,7%) i nudności (1,7%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane według kategorii częstości występowania zgłaszane w głównym badaniu klinicznym fazy III produktu Onureg. Łącznie 236 pacjentów przyjmowało produkt Onureg.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 11,6 miesiąca (zakres: od 0,5 do 74,3 miesiąca) w grupie pacjentów przyjmujących produkt Onureg. Częstości zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy działania niepożądane uszeregowano od najpoważniejszych do najlżejszych. Działania niepożądane przedstawiono w poniższej tabeli zgodnie z największą obserwowaną częstością występowania. Tabela 2. Działania niepożądane u pacjentów z AML otrzymujących leczenie podtrzymujące z zastosowaniem produktu Onureg

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania działań dowolnego stopniaa
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo częstoZapalenie płuc1, 6, zakażenie dróg oddechowych2CzęstoGrypa, zakażenie dróg moczowych3, zapalenie oskrzeli*, nieżyt nosa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo częstoNeutropenia, małopłytkowość6, gorączka neutropeniczna6, leukopenia
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo częstoZmniejszenie łaknienia
Zaburzenia psychiczne	CzęstoLęk
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo częstoNudności, wymioty, biegunka, zaparcia, ból brzucha4
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo częstoBól stawów, ból pleców, ból kończyn
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo częstoZmęczenie i (lub) osłabienie5
Badania diagnostyczne	CzęstoZmniejszenie masy ciała

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

a Wszystkie działania niepożądane występujące u co najmniej 5,0% pacjentów w grupie leczonych produktem Onureg są o co najmniej 2,0% częstsze niż w grupie placebo. 1. Złożony termin obejmuje zapalenie płuc, aspergilozę oskrzelowo-płucną, zakażenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii , atypowe zapalenie płuc, bakteryjne zapalenie płuc i grzybicze zapalenie płuc. 2. Złożony termin obejmuje zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg oddechowych i wirusowe zakażenie dróg oddechowych. 3. Złożony termin obejmuje zakażenie dróg moczowych, bakteryjne zakażenie dróg moczowych, zakażenie dróg moczowych wywołane przez bakterie z rodzaju Escherichia i zapalenie pęcherza moczowego. 4. Złożony termin obejmuje ból brzucha, ból w nadbrzuszu, dyskomfort w jamie brzusznej i ból żołądkowo-jelitowy. 5. Złożony termin obejmują zmęczenie i osłabienie. 6.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane, z których co najmniej jedno zostało uznane za zagrażające życiu (jeżeli jego wynikiem był zgon, to wlicza się go do przypadków zgonu). Opis wybranych działań niepożądanych Toksyczność hematologiczna Nowo występująca lub pogarszająca się neutropenia (41,1%), małopłytkowość (22,5%) lub gorączka neutropeniczna (11,4%) stopnia 3. lub wyższego były często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów leczonych produktem Onureg. Pierwsze wystąpienie neutropenii, małopłytkowości lub gorączki neutropenicznej stopnia 3. lub 4. wystąpiło w czasie pierwszych 2 cykli, odpowiednio u 19,9%, 10,6% i 1,7% pacjentów leczonych produktem Onureg. Patrz punkt 4.2, aby uzyskać wskazówki dotyczące monitorowania i leczenia. Toksyczność żołądkowo-jelitowa U pacjentów leczonych produktem Onureg najczęstszymi działaniami niepożądanymi były objawy dotyczące żołądka i jelit. U pacjentów leczonych produktem Onureg zgłaszano nudności (64,8%), wymioty (59,7%) i biegunkę (50,4%).

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Biegunka stopnia 3. lub wyższego wystąpiła u 5,1% pacjentów, a wymioty i nudności stopnia 3. lub wyższego wystąpiły odpowiednio u 3,0% i 2,5% pacjentów leczonych produktem Onureg. Pierwsze wystąpienie nudności, wymiotów lub biegunki stopnia 3. lub 4. miało miejsce w czasie pierwszych 2 cykli, odpowiednio u 1,7%, 3,0% i 1,3% pacjentów leczonych produktem Onureg. Aby uzyskać wskazówki dotyczące monitorowania i leczenia, patrz punkt 4.2. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania pacjenta należy obserwować, wykonując odpowiednie badania krwi oraz w razie konieczności zastosować leczenie wspomagające, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Nie jest znane antidotum na przedawkowanie produktu Onureg.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, antymetabolity, analogi pirymidyn, kod ATC: L01BC07 Mechanizm działania Azacytydyna jest inhibitorem metylotransferaz DNA i modyfikatorem epigenetycznym. Po pobraniu do komórek i enzymatycznej biotransformacji do trifosforanów nukleozydów azacytydyna jest włączana do DNA i RNA. Włączenie azacytydyny do DNA komórek AML powodowało modyfikację szlaków epigenetycznych, przez hamowanie metylotransferaz DNA i redukcję metylacji DNA. Prowadziło to do zmiany ekspresji genów, w tym ponownej ekspresji genów regulujących supresję nowotworów, szlaki odpornościowe, cykl komórkowy i różnicowanie komórek. Włączenie azacytydyny do RNA komórek AML hamowało metylotransferazę RNA oraz zmniejszało metylację RNA, stabilność RNA i syntezę białek.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Onureg były badane w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu fazy III, QUAZAR AML-001 (CC-486-AML-001), z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, w którym oceniano produkt Onureg w porównaniu z placebo w leczeniu podtrzymującym u chorych na AML. Do badania włączano pacjentów z AML de novo , AML wtórną do wcześniej rozpoznanych zespołów mielodysplastycznych (MDS) lub przewlekłej białaczki mielomonocytowej (CMML); pacjenci byli w wieku ≥ 55 lat i osiągnęli pierwszą całkowitą remisję (CR) lub całkowitą remisję z niepełną regeneracją morfologii krwi (CRi) w ciągu 4 miesięcy (+/- 7 dni) po intensywnej chemioterapii indukcyjnej w połączeniu z leczeniem konsolidującym lub bez takiego leczenia. Pacjenci nie kwalifikowali się do HSCT w momencie randomizacji.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa ta obejmowała pacjentów, w przypadku których nie znaleziono dawcy do przeszczepienia lub którzy zdecydowali się nie przystępować do HSCT. Pacjenci w obu grupach terapeutycznych otrzymywali najlepsze leczenie wspomagające, jakie badacz uznał za konieczne. Najlepsze leczenie wspomagające obejmowało między innymi leczenie poprzez transfuzje krwinek czerwonych (RBC), transfuzje płytek krwi, stosowanie środka stymulującego erytropoezę, antybiotyku, terapii przeciwwirusowej i (lub) przeciwgrzybiczej, G-CSF, terapii przeciwwymiotnej oraz wsparcie żywieniowe. Pacjentom, którzy uzyskali CR/CRi po zakończeniu intensywnej terapii indukcyjnej w połączeniu z leczeniem konsolidującym lub bez takiego leczenia, podawano produkt Onureg 300 mg (N = 236) lub placebo (N = 233) raz na dobę w dniach od 1. do 14. każdego 28 - dniowego cyklu.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku nawrotu choroby (od 5% do 15% blastów we krwi obwodowej lub w szpiku kostnym), dawkowanie wydłużano do 21 dni w powtarzanych 28-dniowych cyklach leczenia zgodnie z decyzją lekarza. Leczenie kontynuowano do momentu progresji choroby (ponad 15% blastów zaobserwowanych we krwi obwodowej lub w szpiku kostnym) lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Łącznie zrandomizowano 472 pacjentów, w stosunku 1:1, do grupy otrzymującej produkt Onureg lub placebo. Demograficzna i chorobowa charakterystyka wyjściowa dla populacji pacjentów z AML była odpowiednio zrównoważona pomiędzy obiema grupami, tak jak przedstawiono w Tabeli 3. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 11,6 miesiąca (zakres: od 0,5 do 74,3 miesiąca) w grupie otrzymującej produkt Onureg w porównaniu z 5,7 miesiąca (zakres: od 0,7 do 68,5 miesiąca) w grupie placebo.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie u 51 pacjentów (21%) przyjmujących produkt Onureg i 40 pacjentów (17%) przyjmujących placebo wydłużono dawkowanie do 300 mg na dobę przez 21 dni z powodu nawrotu AML. Spośród 469 pacjentów w badaniu klinicznym fazy III, którzy zostali poddani leczeniu, 61% (285/469) było w wieku 65 lat lub więcej, a 11% (51/469) było w wieku 75 lat lub więcej. Nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Onureg między tymi pacjentami a młodszymi pacjentami. Tabela 3. Wyjściowe dane demograficzne i cechy związane z chorobą w badaniu CC-486-AML-001

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik	Onureg (N = 238)	Placebo (N = 234)
Wiek (lata)
Mediana (min., maks.)	68,0 (55, 86)	68,0 (55, 82)
Przedział wiekowy, n (%)
< 65 lat	66 (27,7)	68 (29,1)
≥ 65 lat do < 75 lat	144 (60,5)	142 (60,7)
≥ 75 lat	28 (11,8)	24 (10,3)
Płeć, n (%)
Mężczyźni	118 (49,6)	127 (54,3)
Kobiety	120 (50,4)	107 (45,7)
Rasa, n (%)
Biała	216 (90,8)	197 (84,2)
Czarna lub afroamerykańska	2 (0,8)	6 (2,6)
Azjatycka	6 (2,5)	20 (8,5)
Inna	12 (5,0)	11 (4,7)
Nie uzyskano lub nie zgłoszono danych	2 (0,8)	0 (0)
Stopień sprawności w skali ECOGn (%)
0	116 (48,7)	111 (47,4)
1	101 (42,4)	106 (45,3)
2	21 (8,8)	15 (6,4)
3	0 (0)	2 (0,9)
Status ryzyka cytogenetycznego wmomencie postawienia rozpoznania, n (%)
Pośrednie ryzyko1	203 (85,3)	203 (86,6)
Wysokie ryzyko2	35 (14,7)	31 (13,2)
Wstępna klasyfikacja AML, n (%)

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik	Onureg (N = 238)	Placebo (N = 234)
AML z nawracającymi nieprawidłowościami genetycznymi	39 (16,4)	46 (19,7)
AML ze zmianami związanymi z mielodysplazją	49 (20,6)	42 (17,9)
Nowotwory szpikowe związane z leczeniem farmakologicznym	2 (0,8)	0 (0)
Nieokreślony inaczej rodzaj AML	148 (62,2)	145 (62,0)
Brak danych	0 (0)	1 (0,4)
Rodzaj AML, n (%)
Pierwotna (de novo)	213 (89,5)	216 (92,3)
Wtórna	25 (10,5)	18 (7,7)
Status MRD w momencie randomizacji3,n (%)
Ujemny	133 (55,9)	111 (47,4)
Dodatni	103 (43,3)	116 (49,6)
Brak danych	2 (0,8)	7 (3,0)

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

AML = ostra białaczka szpikowa (ang. acute myeloid leukemia ); MDS = zespół mielodysplastyczny (ang. myelodysplastic syndrome ); CMML = przewlekła białaczka mielomonocytowa (ang. chronic myelomonocytic leukaemia ), ECOG = Wschodnia Grupa Współpracy Onkologicznej (ang. Eastern Cooperative Oncology Group ) ; CR = całkowita remisja morfologiczna (ang. complete remission ) ; CRi = morfologiczna CR z niepełną regeneracją morfologii krwi (ang. complete remission with incomplete blood count recovery ) 1. Pośrednie ryzyko zdefiniowano jako kariotyp prawidłowy +8, t(9; 11) lub inny nieokreślony. 2. Wysokie ryzyko zdefiniowano jako kariotyp złożony (≥ 3 nieprawidłowości): -5, 5q-. -7. 7q-. 11q23 – inny niż t(9;11). inv(3), t(3;3) t(6;9) lub t(9;22). Pośrednie i wysokie ryzyko zgodnie z: National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology for AML (wytyczne amerykańskiej Krajowej Sieci Onkologicznej dotyczące praktyki klinicznej w onkologii w odniesieniu do AML). 3.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Status MRD w szpiku kostnym mierzono w okresie przesiewowym za pomocą cytometrii przepływowej przy poziomie czułości 0,1%. Większość pacjentów otrzymywała terapię konsolidującą po terapii indukcyjnej w grupie otrzymującej produkt Onureg (78%) i placebo (82%); ponad 90% tych pacjentów w każdej grupie leczenia otrzymało 1 lub 2 cykle leczenia konsolidującego po terapii indukcyjnej (Tabela 4). Tabela 4. Leczenie konsolidujące w badaniu CC-486-AML-001

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik	Onureg (N = 238)	Placebo (N = 234)
Otrzymał leczenie konsolidujące po indukcji
Tak, n (%)	186 (78,2)	192 (82,1)
1 Cykl, n (%)	110 (46,2)	102 (43,6)
2 Cykle, n (%)	70 (29,4)	77 (32,9)
3 Cykle, n (%)	6 (2,5)	13 (5,6)
Nie, n (%)	52 (21,8)	42 (17,9)
Status CR/CRi w momencierandomizacji
CR, n (%)	183 (76,9)	177 (75,6)
CRi, n (%)	50 (21,0)	44 (18,8)
Brak CR/CRi a, n (%)	5 (2,1)	11 (4,7)
Brak, n (%)	0 (0)	2 (0,9)

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CR = całkowita remisja (ang. complete remission ); CRi = morfologiczna CR z niepełną regeneracją morfologii (ang. CR with incomplete blood count recovery ). a Pacjenci ci mieli wyjściowo w szpiku kostnym mniej niż 5% blastów i zarówno ANC < 1 × 10 9 , jak i płytki krwi < 100 × 10 9 . Skuteczność produktu Onureg u dorosłych pacjentów z AML określono na podstawie całkowitego czasu przeżycia (ang. overall survival , OS) i czasu przeżycia wolnego od nawrotu (ang. relapse-free survival , RFS). Wyniki dotyczące skuteczności podsumowano w Tabeli 5. Tabela 5. Wyniki oceny skuteczności w badaniu CC-486-AML-001 (populacja ITT)

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe	Onureg (N = 238)	Placebo (N = 234)
Całkowity czas przeżycia (OS)
Zdarzenia OS, n (%)	158 (66,4)	171 (73,1)
Mediana OS, miesiące (95% CI)	24,7 (18,7, 30,5)	14,8 (11,7, 17,6)
Współczynnik ryzyka (95% CI) wartość p	0,69 (0,55, 0,86)0,0009
Czas przeżycia wolny od nawrotu
Zdarzenia, n (%)	164 (68,9)	181 (77,4)
Mediana RFS, miesiące (95% CI)	10,2 (7,9, 12,9)	4,8 (4,6, 6,4)
Współczynnik ryzyka (95% CI)wartość p	0,65 (0,52, 0,81)0,0001
Czas do nawrotu
Nawrót, n (%)	154 (64,7)	179 (76,5)
Mediana czasu do nawrotu, miesiące (95% CI)	10,2 (8,3, 13,4)	4,9 (4,6, 6,4)
Czas do przerwania leczenia
Leczenie przerwane, n (%)	193 (81,1)	208 (88,9)
Mediana czasu do zakończenia leczenia,miesiące (95% CI)	11,4 (9,8, 13,6)	6,1 (5,1, 7,4)
Przerwanie leczenia – nawrót choroby, n(%)	143 (60,1)	180 (76,9)

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności (ang. confidence interval ). Analizy wcześniej określonych podgrup w zakresie OS i RFS wykazały spójny efekt terapeutyczny produktu Onureg w podgrupach demograficznych i związanych z chorobą, w tym wyodrębnionych na podstawie wyjściowego ryzyka cytogenetycznego, liczby otrzymanych wcześniej cykli leczenia konsolidującego i statusu CR/CRi. Krzywe Kaplana-Meiera przedstawiają wyniki OS (patrz ryc. 1.) i RFS (patrz ryc. 2.). Stratyfikowany HR: 0,69 (95% CI: 0,55–0,86) Wartość p (stratyfikowany test log-rank): 0,0009 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 Mediana OS: 24,7 0,5 Mediana OS: 14,8 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Czas (miesiące) od randomizacji Placebo Liczba pacjentów narażonych na ryzyko Placebo

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia Rycina 1. Krzywa Kaplana-Meiera dla całkowitego czasu przeżycia: porównanie produktu Onureg z placebo (populacja ITT) Prawdopodobieństwo przeżycia Rycina 2. Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od nawrotu: porównanie produktu Onureg z placebo (populacja ITT) Stratyfikowany HR: 0,65 (95% CI: 0,52–0,81) Wartość p (stratyfikowany test log-rank): 0,0001 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 Mediana RFS: 10,2 0,5 Mediana 0,4 RFS: 4,8 0,3 0,2 0,1 0,0 Czas (miesiące) od randomizacji Placebo Liczba pacjentów narażonych na ryzyko Placebo

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, u których podawanie 300 mg zostało wydłużone do 21 dni z powodu nawrotu choroby, mediana OS (22,8 miesiąca dla produktu Onureg i 14,6 miesiąca dla placebo) oraz mediana RFS (7,4 miesiąca dla produktu Onureg i 4,6 miesiąca dla placebo) były porównywalne z ogólnymi wynikami badania. W porównaniu z placebo produkt Onureg wykazał korzystny efekt w odniesieniu do OS zarówno u pacjentów z występowaniem, jak i z brakiem choroby resztkowej (ang. minimal residual disease , MRD). Efekt terapeutyczny dla OS był bardziej widoczny u pacjentów z występowaniem MRD (HR = 0,69; 95% CI): 0,51, 0,93) niż u chorych z brakiem MRD (HR = 0,81; 95% CI: 0,59, 1,12). Jakość życia związana ze stanem zdrowia (HRQoL) Jakość życia związaną ze stanem zdrowia (ang. health-related quality of life , HRQoL) oceniano za pomocą skali funkcjonalnej oceny terapii chorób przewlekłych dotyczącej zmęczenia (ang.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – fatigue , FACIT – fatigue ), pięciowymiarowego, trójpoziomowego wskaźnika użyteczności zdrowotnej (ang. Five Dimensions Three Levels (EQ-5D-3L) Health Utility Index ) i wizualnej skali analogowej (ang. visual analogue scale , VAS ) . Wyjściowo pacjenci mieli niski poziom zmęczenia i dobry poziom HRQoL. Wyniki te były zasadniczo porównywalne z wynikami w ogólnej populacji w podobnym wieku. Taki poziom HRQoL utrzymywał się w czasie w przypadku produktu Onureg w porównaniu z poziomem wyjściowym, a także z placebo. Stwierdzono, że zarówno czas do wyraźnego pogorszenia, jak i odsetek pacjentów, u których wystąpiło klinicznie istotne pogorszenie, był podobny w przypadku pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Onureg i placebo. Podsumowując, wyniki dowodzą, że HRQoL była podobna w grupie leczonej produktem Onureg i w grupie placebo, bez klinicznie istotnego pogorszenia w czasie.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Ekspozycja była na ogół liniowa z proporcjonalnym do dawki wzrostem ekspozycji ogólnoustrojowej; zaobserwowano dużą zmienność osobniczą. Średnia geometryczna (współczynnik zmienności [%CV]) wartości C max i AUC po doustnym podaniu pojedynczej dawki 300 mg wynosiły odpowiednio 145,1 ng/ml (63,7) i 241,6 ng · h/ml (64,5). Wielokrotne podanie w zalecanym schemacie dawkowania nie spowodowało kumulacji leku. Wchłanianie azacytydyny było szybkie, z medianą T max wynoszącą 1 godzinę po podaniu. Średnia biodostępność po podaniu doustnym w stosunku do podania podskórnego (S.C.) wynosiła około 11%. Wpływ jedzenia Wpływ jedzenia na ekspozycję na produkt Onureg był minimalny, dlatego może być on przyjmowany z posiłkiem lub bez. Dystrybucja Po podaniu doustnym średnia geometryczna pozornej objętości dystrybucji wynosiła 12,6 l/kg dla osoby o masie 70 kg. Poziom wiązania azacytydyny z białkami osocza wynosił od 6% do 12%.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm W oparciu o dane z badań in vitro nie wydaje się, by w metabolizmie azacytydyny uczestniczyły izoenzymy cytochromu P450 (CYP). Azacytydyna ulega spontanicznej hydrolizie oraz deaminacji z udziałem deaminazy cytydyny. Eliminacja Średnia geometryczna klirensu wynosiła 1242 l/h, a średnia geometryczna czasu półtrwania w fazie eliminacji wynosiła około 0,5 h. Po podaniu dożylnym 14 C-azacytydyny 5 chorym onkologicznym 85% podanej radioaktywności było wykrywane w moczu, podczas gdy w kale stwierdzano < 1% podanej dawki radioaktywności w ciągu 3 dni. Średni poziom wydalania radioaktywności w moczu po podskórnym podaniu 14 C-azacytydyny wynosił 50%. Ilość niezmienionej azacytydyny odzyskanej w moczu w stosunku do dawki wynosiła < 2% po podaniu podskórnym (S.C.) lub doustnym. Nie mierzono wydalania w kale po podaniu doustnym.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Działanie farmakodynamiczne Epigenetyczny, regulatorowy wpływ azacytydyny na globalne zmniejszenie metylacji DNA we krwi utrzymywał się przy przedłużonej ekspozycji 300 mg dziennie, podawanej przez 14 lub 21 dni z 28-dniowego cyku u pacjentów z nowotworami szpiku, w tym AML, w badaniu fazy I/II. Zaobserwowano dodatnią korelację między ekspozycją na azacytydynę mierzoną na podstawie jej stężenia w osoczu a działaniem farmakodynamicznym w postaci ogólnej redukcji metylacji DNA we krwi. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku W analizie farmakokinetyki populacyjnej z uwzględnieniem 286 pacjentów z AML wiek (od 46 do 93 lat) nie miał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę produktu Onureg. Dlatego też modyfikacja dawki produktu Onureg ze względu na wiek pacjenta nie jest konieczna. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jest mało prawdopodobne, aby zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę w stopniu mającym znaczenie kliniczne, ponieważ azacytydyna ulega spontanicznej hydrolizie i deaminacji za pośrednictwem deaminazy cytydyny. W analizie farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że AspAT (8 do 155 U/l), AlAT (5 do 185 U/l) i łagodne zaburzenia czynności wątroby (BIL ≤ GGN i AspAT > GGN, lub BIL 1 do 1,5 × GGN i jakiekolwiek AspAT) nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę azacytydyny. Wpływ umiarkowanego i ciężkiego zaburzenia czynności wątroby (BIL > 1,5 × GGN i AspAT) na farmakokinetykę azacytydyny nie jest znany. Zaburzenia czynności nerek U chorych onkologicznych porównano farmakokinetykę azacytydyny u 6 pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CLcr > 80 ml/min) i 6 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 30 ml/min) po podskórnym podawaniu raz na dobę (dni 1.–5.) dawki 75 mg/m 2 /dobę.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ciężkie zaburzenia czynności nerek zwiększyły ekspozycję na azacytydynę o około 70% po pojedynczym podaniu i 41% po wielokrotnych podaniu podskórnym. Wzrost ekspozycji nie był skorelowany ze wzrostem liczby zdarzeń niepożądanych. Analiza populacyjna farmakokinetyki po podaniu dawki 300 mg produktu Onureg wykazała, że u pacjentów z łagodnymi (CLcr: ≥ 60 do < 90 ml/min), umiarkowanymi (CLcr: ≥ 30 do < 60 ml/min) i ciężkimi (CLcr: < 30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek występowało zwiększenie AUC azacytydyny w osoczu odpowiednio o 19%, 25% i 38%. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę produktu Onureg był podobny do opisanego powyżej badania klinicznego dotyczącego zaburzeń czynności nerek z zastosowaniem azacytydyny podawanej we wstrzyknięciu (zwiększenie AUC o ok. 40%).

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na azacytydynę (AUC) jest o około 75% niższa po podaniu doustnym w porównaniu z ekspozycją osiągniętą po podaniu podskórnym; z tego powodu wzrost ekspozycji o około 40% po podaniu doustnym jest nadal uważany za bezpieczny i tolerowany. Dlatego też nie zaleca się dostosowywania dawki produktu Onureg u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Rasa i pochodzenie etniczne Wpływ rasy i pochodzenia etnicznego na farmakokinetykę produktu Onureg jest nieznany.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W 14 - dniowym badaniu toksyczności po podaniu doustnym u psów zgony obserwowano po dawkach 8 i 16 mg/m 2 /dobę. Maksymalna tolerowana dawka (ang. maximum tolerated dose , MTD) wynosiła 4 mg/m 2 /dobę. Po podaniu jednej lub wszystkich dawek obserwowano korelację między występowaniem pancytopenii a hipoplazją szpiku kostnego, ubytkiem tkanek limfatycznych, rozszerzeniem gruczołów i światła oraz martwicą pojedynczych komórek w kryptach śluzówki jelita cienkiego i grubego i (lub) wakuolizacją hepatocytów w strefie centralnej zrazików. Przy stosowaniu w MTD objawy te ustępowały częściowo lub całkowicie po 3 tygodniach. Po pozajelitowym podaniu azacytydyny w porównywalnych zakresach dawek, obserwowano zgony i podobną toksyczność narządów docelowych u gryzoni, psów i małp. Dane niekliniczne, wynikające z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym azacytydyny, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Azacytydyna indukuje mutacje genów i aberracje chromosomowe w hodowlach in vitro bakterii i komórek ssaków. Potencjalne działanie rakotwórcze było oceniane na myszach i szczurach. Azacytydyna wywoływała powstawanie nowotworów układu krwiotwórczego u samic myszy po podawaniu dootrzewnowym 3 razy na tydzień przez 52 tygodnie. U myszy, którym podawano azacytydynę dootrzewnowo przez 50 tygodni, obserwowano zwiększoną częstość występowania guzów w układzie chłonno-siateczkowym, płucach, gruczołach sutkowych i skórze. Badanie rakotwórczości na szczurach wykazało zwiększoną częstość występowania guzów jądra. Badania wczesnej embriotoksyczności na myszach wykazały 44% częstość występowania wewnątrzmacicznej śmierci płodu (zwiększona resorpcja) po pojedynczym wstrzyknięciu dootrzewnowym azacytydyny podczas organogenezy. U myszy, którym podano azacytydynę podczas zamykania lub przed zamknięciem podniebienia twardego wykryto nieprawidłowości rozwojowe mózgu.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów azacytydyna nie powodowała działań niepożądanych, gdy była podawana przed implantacją, ale była wyraźnie embriotoksyczna, gdy podawano ją podczas organogenezy. Nieprawidłowości płodu podczas organogenezy u szczurów obejmowały: nieprawidłowości OUN (egzencefalia, przepuklina mózgowa), anomalie kończyn (mikromelia, stopa szpotawa, syndaktylia, oligodaktylia) i inne (mikroftalmia, mikrognacja, wytrzewienie, obrzęk i nieprawidłowości żeber). Podanie azacytydyny samcom myszy przed kopulacją z samicami myszy nienarażonymi na działanie azacytydyny prowadziło do obniżonej płodności i utraty potomstwa podczas późniejszego rozwoju płodowego i pourodzeniowego. Leczenie samców szczurów prowadziło do utraty masy jąder i najądrza, obniżonej liczby plemników, obniżonego współczynnika ciąż, zwiększenia liczby płodów nieprawidłowych i zwiększonej liczby utraconych płodów u pokrytych samic (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skład tabletki Kroskarmeloza sodowa (E468) Magnezu stearynian ( E572) Mannitol (E421) Celuloza mikrokrystaliczna silikonowana (E460, E551) Otoczka tabletki Onureg 200 mg Opadry II pink zawierająca następujące składniki: Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Laktoza jednowodna Glikol polietylenowy/makrogole (E1521) Triacetyna (E1518) Tlenek żelaza czerwony (E172) Otoczka tabletki Onureg 300 mg Opadry II brown zawierająca następujące składniki: Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Laktoza jednowodna Glikol polietylenowy/makrogole (E1521) Triacetyna (E1518) Tlenek żelaza czerwony (E172) Tlenek żelaza żółty (E172) Tlenek żelaza czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki powlekane są pakowane w blistry z nylonu (OPA)/polichlorku winylu (PVC) i aluminium z folią aluminiową ulegająca perforacji przy wyciskaniu tabletki z opakowania. Opakowanie zawiera 7 lub 14 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt Onureg jest cytotoksycznym produktem leczniczym. W przypadku kontaktu proszku z tabletek powlekanych ze skórą należy natychmiast dokładnie umyć skórę mydłem i wodą. Jeśli proszek wejdzie w kontakt z błonami śluzowymi, miejsce to należy dokładnie przepłukać wodą. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Onureg 200 mg, tabletki powlekane Onureg 300 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Onureg 200 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg azacytydyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 3,61 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Onureg 300 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg azacytydyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 5,42 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Onureg 200 mg, tabletki powlekane Różowa, owalna tabletka powlekana o wymiarach 17,0 mm × 7,6 mm, z wytłoczonym oznaczeniem „200” po jednej stronie i „ONU” po drugiej stronie.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Onureg 300 mg, tabletki powlekane Brązowa, owalna tabletka powlekana o wymiarach 19,0 mm × 9,0 mm, z wytłoczonym oznaczeniem „300” po jednej stronie i „ONU” po drugiej stronie.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Onureg jest wskazany do leczenia podtrzymującego po terapii indukującej lub indukującej i konsolidującej u dorosłych chorych z ostrą białaczką szpikową (ang. acute myeloid leukaemia , AML), którzy są w całkowitej remisji (ang. complete remission , CR) lub całkowitej remisji z niepełną regeneracją morfologii krwi (ang. complete remission with incomplete blood count recovery , CRi) i nie kwalifikują się do przeszczepienia macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. haematopoietic stem cell transplantation , HSCT) lub nie wyrazili zgody na taką procedurę.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Onureg powinno zostać rozpoczęte, a następnie kontrolowane, przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapeutyków. Pacjentom należy podawać leki przeciwwymiotne na 30 minut przed podaniem każdej dawki produktu Onureg przez pierwsze 2 cykle leczenia. Profilaktyka przeciwwymiotna może zostać pominięta po 2 cyklach, jeśli nie wystąpiły nudności i wymioty (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 300 mg azacytydyny podawanej doustnie raz na dobę. Każdy powtarzany cykl składa się z 14-dniowego okresu leczenia, po którym następuje 14-dniowa przerwa (28-dniowy cykl leczenia). Leczenie produktem Onureg należy kontynuować do czasu zaobserwowania nie więcej niż 15% blastów we krwi obwodowej lub szpiku kostnym bądź do czasu wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności (patrz wytyczne dotyczące modyfikacji schematu dawkowania w przypadku nawrotu choroby).

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Produktu Onureg nie należy podawać zamiennie z azacytydyną w formie wstrzyknięć ze względu na różnice w ekspozycji, dawce i schemacie leczenia. Pracownikom służby zdrowia zaleca się sprawdzenie nazwy produktu leczniczego, dawki i drogi podania. Badania laboratoryjne Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać pełną morfologię krwi. Zalecane jest monitorowanie pełnej morfologii krwi co drugi tydzień przez pierwsze 2 cykle leczenia (56 dni), i co drugi tydzień przez następne 2 cykle leczenia po dostosowaniu dawki, a następnie co miesiąc przed rozpoczęciem kolejnych cykli leczenia (patrz punkt 4.4). Dostosowanie dawki z powodu nawrotu AML W przypadku nawrotu choroby, gdy odsetek blastów we krwi obwodowej lub szpiku kostnym wynosi 5–15%, należy, po wykonaniu oceny klinicznej, rozważyć wydłużenie schematu dawkowania z 14 do 21 dni powtarzającego się 28 - dniowego cyklu. Produktu leczniczego nie należy podawać dłużej niż 21 dni w ciągu każdego 28 - dniowego cyklu.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Należy przerwać podawanie produktu Onureg w przypadku zaobserwowania więcej niż 15% blastów we krwi obwodowej lub szpiku kostnym bądź zgodnie z decyzją lekarza. Dostosowanie dawki z powodu działań niepożądanych Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki z powodu hematologicznych i niehematologicznych działań niepożądanych są uzależnione od wyników badań klinicznych i laboratoryjnych (patrz Tabela 1.). Tabela 1. Dostosowanie dawki z powodu hematologicznych i niehematologicznych działań niepożądanych

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Kryteria*	Zalecane postępowanie
Neutropenia stopnia 4. lubgorączka neutropeniczna stopnia 3.	Pierwsze wystąpienieWystąpienie w 2 kolejnych cyklach

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

 Przerwać podawanie produktu Onureg. Wznowić leczenie w tej samej dawce, kiedy liczba neutrofili powróci do stopnia 2. lub mniejszego.  Zastosować leczenie wspomagające czynnikami stymulującymi tworzenie kolonii granulocytów (ang. granulocyte colony- stimulating factor, G-CSF), zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.4)  Przerwać podawanie produktu Onureg. Wznowić leczenie w dawce zmniejszonej do 200 mg, kiedy liczba neutrofili powróci do stopnia 2. lub mniejszego.  Jeżeli po zmniejszeniu dawki u pacjenta utrzymuje się działanie toksyczne, należy skrócić czas trwania leczenia o 7 dni.  Jeżeli po zmniejszeniu dawki i skróceniu planowanego czasu leczenia utrzymuje się działanie toksyczne lub nastąpił jego nawrót, należy zaprzestać podawania produktu Onureg.  Zastosować leczenie wspomagające G-CSF, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.4)

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Kryteria*	Zalecane postępowanie
Małopłytkowość stopnia 4. lubmałopłytkowość stopnia 3. z krwawieniem	Pierwsze wystąpienieWystąpienie w 2 kolejnych cyklach
Nudności, wymioty lub biegunka stopnia 3. lub większego
Inne reakcje niehematologiczne stopnia 3. lub większego	stopnia 1. lub mniejszego.nawrót, należy zaprzestać podawania produktu Onureg.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

 Przerwać podawanie produktu Onureg. Wznowić leczenie w tej samej dawce, kiedy liczba płytek krwi powróci do stopnia 2. lub mniejszego.  Przerwać podawanie produktu Onureg. Wznowić leczenie w dawce zmniejszonej do 200 mg, kiedy liczba płytek krwi powróci do stopnia 2. lub mniejszego.  Jeżeli po zmniejszeniu dawki u pacjenta utrzymuje się działanie toksyczne, należy skrócić czas trwania leczenia o 7 dni.  Jeżeli po zmniejszeniu dawki i skróceniu planowanego czasu leczenia utrzymuje się działanie toksyczne lub nastąpił jego nawrót, należy zaprzestać podawania produktu Onureg.  Przerwać podawanie produktu Onureg. Wznowić leczenie w tej samej dawce po zmniejszeniu stopnia toksyczności do stopnia 1. lub mniejszego.  Zastosować leczenie wspomagające, takie jak podanie leków przeciwwymiotnych i wdrożyć leczenie biegunki od wystąpienia jej pierwszych objawów (patrz punkt 4.4).  Jeżeli działania niepożądane wystąpią ponownie, należy przerwać podawanie aż do powrotu do stopnia 1.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

lub mniejszego i zmniejszyć dawkę do 200 mg.  Jeżeli po zmniejszeniu dawki u pacjenta utrzymuje się działanie toksyczne, należy skrócić czas trwania leczenia o 7 dni.  Jeżeli po zmniejszeniu dawki i skróceniu planowanego czasu leczenia utrzymuje się działanie toksyczne lub nastąpił jego nawrót, należy zaprzestać podawania produktu Onureg.  Przerwać podawanie produktu Onureg i zapewnić pomoc medyczną zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Wznowić leczenie w tej samej dawce po zmniejszeniu stopnia toksyczności do  Jeżeli działania niepożądane wystąpią ponownie, należy przerwać podawanie produktu Onureg aż do zmniejszenia stopnia toksyczności do stopnia 1. lub mniejszego lub zmniejszyć dawkę do 200 mg.  Jeżeli po zmniejszeniu dawki u pacjenta utrzymuje się działanie toksyczne, należy skrócić czas trwania leczenia o 7 dni.  Jeżeli po zmniejszeniu dawki i skróceniu planowanego czasu leczenia utrzymuje się działanie toksyczne lub nastąpił jego * Stopień 1.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

– działanie o łagodnym przebiegu, stopień 2. – działanie o umiarkowanym przebiegu, stopień 3. – działanie o ciężkim przebiegu, stopień 4. – zagrożenie dla zdrowia i życia. Stopnie toksyczności według klasyfikacji National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE wersja 4.3). Pominięcie lub opóźnienie przyjęcia dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Onureg lub nieprzyjęcia dawki o zwykłej porze pominiętą dawkę należy przyjąć jak najszybciej tego samego dnia. Kolejną przypisaną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze następnego dnia. Dwie dawki leku nie powinny zostać przyjęte tego samego dnia. Jeśli po przyjęciu dawki u pacjenta wystąpią wymioty, tego dnia nie należy już przyjmować dodatkowej dawki. Kolejną przepisaną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze następnego dnia. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów powyżej 65. roku życia (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Produkt Onureg można podawać pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek bez dostosowywania dawki początkowej (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej (BIL) ≤ górna granica normy (GGN) i aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > GGN, lub BIL 1 do 1,5 × GGN przy jakiejkolwiek aktywności AspAT) nie zaleca się dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). Pacjentów z umiarkowanymi (BIL > 1,5 do 3 × GGN) i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (BIL > 3 × GGN) należy uważnie obserwować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych oraz odpowiednio dostosować im dawkę (patrz Tabela 1). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Onureg u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Onureg jest przeznaczony do podania doustnego.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Dawkowanie

Produkt Onureg można przyjmować z posiłkiem lub bez. Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Nie należy ich dzielić, kruszyć, rozpuszczać ani żuć (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Toksyczność hematologiczna Leczenie produktem Onureg może się wiązać z występowaniem neutropenii, małopłytkowości i gorączki neutropenicznej (częstość występowania – patrz punkt 4.8). Może być konieczne przerwanie, skrócenie lub zaprzestanie leczenia produktem Onureg w celu zwalczenia toksyczności hematologicznej. Należy poinstruować pacjenta, by niezwłocznie zgłaszał epizody gorączkowe. Pacjentom z małą liczbą płytek krwi należy zalecić zgłaszanie wczesnych objawów przedmiotowych lub podmiotowych krwawienia. W przypadku neutropenii należy zapewnić leczenie wspomagające, obejmujące podanie antybiotyków i (lub) leków przeciwgorączkowych mających na celu zwalczenie zakażenia i gorączki oraz G-CSF, biorąc pod uwagę indywidualne cechy pacjenta i jego odpowiedź na leczenie oraz postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi (patrz punkt 4.2, Tabela 1).

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Toksyczność żołądkowo-jelitowa U pacjentów leczonych produktem Onureg najczęstszymi działaniami niepożądanymi były objawy dotyczące żołądka i jelit (patrz punkt 4.8). Przez 2 pierwsze cykle leczenia produktem Onureg pacjentom należy profilaktycznie podawać leki przeciwwymiotne (patrz punkt 4.2). Biegunkę należy leczyć natychmiast po wystąpieniu jej pierwszych objawów. Może być konieczne przerwanie, skrócenie lub zaprzestanie podawania produktu Onureg w celu leczenia objawów toksyczności żołądkowo-jelitowej (patrz punkt 4.2). Kobiety w wieku rozrodczym, Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i do 6 miesięcy po okresie leczenia. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i do 3 miesięcy po okresie leczenia (patrz punkt 4.6). Nietolerancja laktozy Tabletki produktu Onureg zawierają laktozę.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych azacytydyny dotyczących interakcji międzylekowych. Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie pacjenta w przypadku jednoczesnego podawania z innymi lekami przeciwnowotworowymi, gdyż nie można wykluczyć antagonistycznego, addytywnego lub synergistycznego działania farmakodynamicznego. Działanie to może zależeć od dawki, kolejności i schematu podawania. Jednoczesne zastosowanie inhibitora pompy protonowej (omeprazol) miało minimalny wpływ na ekspozycję na produkt Onureg. Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora pompy protonowej lub innego modyfikatora pH z produktem Onureg modyfikacja dawki nie jest konieczna. Dane z badania in vitro dotyczącego azacytydyny i ludzkich frakcji wątrobowych wskazują, że w metabolizmie azacytydyny nie uczestniczą izoenzymy cytochromu P450 (CYP).

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Interakcje

Dlatego interakcje z induktorami lub inhibitorami CYP są mało prawdopodobne (patrz punkt 5.2). Klinicznie istotny wpływ hamujący lub indukujący azacytydyny na metabolizm substratów cytochromu P450 jest mało prawdopodobny (patrz punkt 5.2). Nie przewiduje się klinicznie istotnych interakcji pomiędzy lekami, kiedy produkt Onureg jest podawany z substratami glikoproteiny P (P-gp), białkiem oporności raka piersi (BCRP), transporterami anionów organicznych (ang. organic anion transporters, OAT) OAT1 i OAT3, polipeptydami transportującymi aniony organiczne ( ang. organic anion transporting polypeptides, OATP) OATP1B1 i OATP1B3, lub transporterami kationów organicznych (ang. organic cation transporters, OCT), OCT2. Azacytydyna nie jest substratem P-gp, dlatego nie oczekuje się, że będzie wchodzić w interakcje z induktorami lub inhibitorami P - gp.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym, antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i do 6 miesięcy po okresie leczenia. Należy poinstruować mężczyzn, aby podczas leczenia nie spłodzili dziecka oraz by koniecznie stosowali skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i do 3 miesięcy po okresie leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.3). Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu Onureg u kobiet w okresie ciąży. Badania na myszach i szczurach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję i rozwój (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania produktu Onureg nie zaleca się stosowania w okresie ciąży, (szczególnie w pierwszym trymestrze, chyba że jest to wyraźnie konieczne) i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W każdym indywidualnym przypadku należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia do możliwego zagrożenia dla płodu. Jeśli pacjentka lub partnerka zajdzie w ciążę podczas stosowania produktu Onureg, należy poinformować ją o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy azacytydyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na potencjalne ciężkie działania niepożądane u karmionego dziecka, karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia produktem Onureg (patrz punkt 4.3). Płodność Brak danych dotyczących wpływu azacytydyny na płodność u ludzi. U zwierząt udokumentowano działania niepożądane azacytydyny dotyczące płodności samców (patrz punkt 5.3). Pacjentom, którzy chcą począć dziecko, należy doradzić, aby przed rozpoczęciem leczenia lekiem Onureg zasięgnęli porady w zakresie rozmnażania i konserwacji kriogenicznej komórki jajowej lub nasienia.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Onureg wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania produktu Onureg zgłaszano przypadki zmęczenia. Z tego powodu zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: nudności (64,8%), wymioty (59,7%), biegunka (50,4%), neutropenia (44,5%), zmęczenie i (lub) osłabienie (44,1%) 5 , zaparcia (38,6%), małopłytkowość (33,5%), ból brzucha (21,6%) 4 , zakażenie dróg oddechowych (17%) 2 , ból stawów (13,6%), zmniejszenie łaknienia (12,7%), gorączka neutropeniczna (11,9%), ból pleców (11,9%), leukopenia (10,6%), ból kończyn (10,6%) i zapalenie płuc (10,2%) 1 . Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 16,1% pacjentów przyjmujących produkt Onureg. Najczęściej występujące ciężkie działania niepożądane to gorączka neutropeniczna (6,8%) i zapalenie płuc (5,1%) 1 . U 6,8% pacjentów trwale przerwano stosowanie produktu Onureg z powodu wystąpienia działania niepożądanego. Do najczęściej występujących działań niepożądanych wymagających przerwania podawania leku należą: nudności (2,1%), biegunka (1,7%) oraz wymioty (1,3%).

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

U 36,4% pacjentów, którzy przyjmowali produkt Onureg, przerwano dawkowanie z powodu wystąpienia działania niepożądanego. Do działań niepożądanych wymagających przerwania dawkowania leku należą: neutropenia (19,9%), małopłytkowość (8,5%), nudności (5,5%), biegunka (4,2%), wymioty (3,8%), zapalenie płuc (3,4%) 1 , leukopenia (2,5%), gorączka neutropeniczna (2,1%) i ból brzucha (2,1%) 4 . U 14% pacjentów, którzy przyjmowali produkt Onureg, zmniejszono dawkę leku z powodu wystąpienia działania niepożądanego. Do działań niepożądanych wymagających zmniejszenia dawki leku należą: neutropenia (5,5%), biegunka (3,4%), małopłytkowość (1,7%) i nudności (1,7%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane według kategorii częstości występowania zgłaszane w głównym badaniu klinicznym fazy III produktu Onureg. Łącznie 236 pacjentów przyjmowało produkt Onureg.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 11,6 miesiąca (zakres: od 0,5 do 74,3 miesiąca) w grupie pacjentów przyjmujących produkt Onureg. Częstości zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy działania niepożądane uszeregowano od najpoważniejszych do najlżejszych. Działania niepożądane przedstawiono w poniższej tabeli zgodnie z największą obserwowaną częstością występowania. Tabela 2. Działania niepożądane u pacjentów z AML otrzymujących leczenie podtrzymujące z zastosowaniem produktu Onureg

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania działań dowolnego stopniaa
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo częstoZapalenie płuc1, 6, zakażenie dróg oddechowych2CzęstoGrypa, zakażenie dróg moczowych3, zapalenie oskrzeli*, nieżyt nosa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo częstoNeutropenia, małopłytkowość6, gorączka neutropeniczna6, leukopenia
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo częstoZmniejszenie łaknienia
Zaburzenia psychiczne	CzęstoLęk
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo częstoNudności, wymioty, biegunka, zaparcia, ból brzucha4
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo częstoBól stawów, ból pleców, ból kończyn
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo częstoZmęczenie i (lub) osłabienie5
Badania diagnostyczne	CzęstoZmniejszenie masy ciała

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

a Wszystkie działania niepożądane występujące u co najmniej 5,0% pacjentów w grupie leczonych produktem Onureg są o co najmniej 2,0% częstsze niż w grupie placebo. 1. Złożony termin obejmuje zapalenie płuc, aspergilozę oskrzelowo-płucną, zakażenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii , atypowe zapalenie płuc, bakteryjne zapalenie płuc i grzybicze zapalenie płuc. 2. Złożony termin obejmuje zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg oddechowych i wirusowe zakażenie dróg oddechowych. 3. Złożony termin obejmuje zakażenie dróg moczowych, bakteryjne zakażenie dróg moczowych, zakażenie dróg moczowych wywołane przez bakterie z rodzaju Escherichia i zapalenie pęcherza moczowego. 4. Złożony termin obejmuje ból brzucha, ból w nadbrzuszu, dyskomfort w jamie brzusznej i ból żołądkowo-jelitowy. 5. Złożony termin obejmują zmęczenie i osłabienie. 6.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane, z których co najmniej jedno zostało uznane za zagrażające życiu (jeżeli jego wynikiem był zgon, to wlicza się go do przypadków zgonu). Opis wybranych działań niepożądanych Toksyczność hematologiczna Nowo występująca lub pogarszająca się neutropenia (41,1%), małopłytkowość (22,5%) lub gorączka neutropeniczna (11,4%) stopnia 3. lub wyższego były często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów leczonych produktem Onureg. Pierwsze wystąpienie neutropenii, małopłytkowości lub gorączki neutropenicznej stopnia 3. lub 4. wystąpiło w czasie pierwszych 2 cykli, odpowiednio u 19,9%, 10,6% i 1,7% pacjentów leczonych produktem Onureg. Patrz punkt 4.2, aby uzyskać wskazówki dotyczące monitorowania i leczenia. Toksyczność żołądkowo-jelitowa U pacjentów leczonych produktem Onureg najczęstszymi działaniami niepożądanymi były objawy dotyczące żołądka i jelit. U pacjentów leczonych produktem Onureg zgłaszano nudności (64,8%), wymioty (59,7%) i biegunkę (50,4%).

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Działania niepożądane

Biegunka stopnia 3. lub wyższego wystąpiła u 5,1% pacjentów, a wymioty i nudności stopnia 3. lub wyższego wystąpiły odpowiednio u 3,0% i 2,5% pacjentów leczonych produktem Onureg. Pierwsze wystąpienie nudności, wymiotów lub biegunki stopnia 3. lub 4. miało miejsce w czasie pierwszych 2 cykli, odpowiednio u 1,7%, 3,0% i 1,3% pacjentów leczonych produktem Onureg. Aby uzyskać wskazówki dotyczące monitorowania i leczenia, patrz punkt 4.2. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania pacjenta należy obserwować, wykonując odpowiednie badania krwi oraz w razie konieczności zastosować leczenie wspomagające, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Nie jest znane antidotum na przedawkowanie produktu Onureg.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, antymetabolity, analogi pirymidyn, kod ATC: L01BC07 Mechanizm działania Azacytydyna jest inhibitorem metylotransferaz DNA i modyfikatorem epigenetycznym. Po pobraniu do komórek i enzymatycznej biotransformacji do trifosforanów nukleozydów azacytydyna jest włączana do DNA i RNA. Włączenie azacytydyny do DNA komórek AML powodowało modyfikację szlaków epigenetycznych, przez hamowanie metylotransferaz DNA i redukcję metylacji DNA. Prowadziło to do zmiany ekspresji genów, w tym ponownej ekspresji genów regulujących supresję nowotworów, szlaki odpornościowe, cykl komórkowy i różnicowanie komórek. Włączenie azacytydyny do RNA komórek AML hamowało metylotransferazę RNA oraz zmniejszało metylację RNA, stabilność RNA i syntezę białek.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Onureg były badane w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu fazy III, QUAZAR AML-001 (CC-486-AML-001), z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, w którym oceniano produkt Onureg w porównaniu z placebo w leczeniu podtrzymującym u chorych na AML. Do badania włączano pacjentów z AML de novo , AML wtórną do wcześniej rozpoznanych zespołów mielodysplastycznych (MDS) lub przewlekłej białaczki mielomonocytowej (CMML); pacjenci byli w wieku ≥ 55 lat i osiągnęli pierwszą całkowitą remisję (CR) lub całkowitą remisję z niepełną regeneracją morfologii krwi (CRi) w ciągu 4 miesięcy (+/- 7 dni) po intensywnej chemioterapii indukcyjnej w połączeniu z leczeniem konsolidującym lub bez takiego leczenia. Pacjenci nie kwalifikowali się do HSCT w momencie randomizacji.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa ta obejmowała pacjentów, w przypadku których nie znaleziono dawcy do przeszczepienia lub którzy zdecydowali się nie przystępować do HSCT. Pacjenci w obu grupach terapeutycznych otrzymywali najlepsze leczenie wspomagające, jakie badacz uznał za konieczne. Najlepsze leczenie wspomagające obejmowało między innymi leczenie poprzez transfuzje krwinek czerwonych (RBC), transfuzje płytek krwi, stosowanie środka stymulującego erytropoezę, antybiotyku, terapii przeciwwirusowej i (lub) przeciwgrzybiczej, G-CSF, terapii przeciwwymiotnej oraz wsparcie żywieniowe. Pacjentom, którzy uzyskali CR/CRi po zakończeniu intensywnej terapii indukcyjnej w połączeniu z leczeniem konsolidującym lub bez takiego leczenia, podawano produkt Onureg 300 mg (N = 236) lub placebo (N = 233) raz na dobę w dniach od 1. do 14. każdego 28 - dniowego cyklu.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku nawrotu choroby (od 5% do 15% blastów we krwi obwodowej lub w szpiku kostnym), dawkowanie wydłużano do 21 dni w powtarzanych 28-dniowych cyklach leczenia zgodnie z decyzją lekarza. Leczenie kontynuowano do momentu progresji choroby (ponad 15% blastów zaobserwowanych we krwi obwodowej lub w szpiku kostnym) lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Łącznie zrandomizowano 472 pacjentów, w stosunku 1:1, do grupy otrzymującej produkt Onureg lub placebo. Demograficzna i chorobowa charakterystyka wyjściowa dla populacji pacjentów z AML była odpowiednio zrównoważona pomiędzy obiema grupami, tak jak przedstawiono w Tabeli 3. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 11,6 miesiąca (zakres: od 0,5 do 74,3 miesiąca) w grupie otrzymującej produkt Onureg w porównaniu z 5,7 miesiąca (zakres: od 0,7 do 68,5 miesiąca) w grupie placebo.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie u 51 pacjentów (21%) przyjmujących produkt Onureg i 40 pacjentów (17%) przyjmujących placebo wydłużono dawkowanie do 300 mg na dobę przez 21 dni z powodu nawrotu AML. Spośród 469 pacjentów w badaniu klinicznym fazy III, którzy zostali poddani leczeniu, 61% (285/469) było w wieku 65 lat lub więcej, a 11% (51/469) było w wieku 75 lat lub więcej. Nie zaobserwowano żadnych ogólnych różnic dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Onureg między tymi pacjentami a młodszymi pacjentami. Tabela 3. Wyjściowe dane demograficzne i cechy związane z chorobą w badaniu CC-486-AML-001

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik	Onureg (N = 238)	Placebo (N = 234)
Wiek (lata)
Mediana (min., maks.)	68,0 (55, 86)	68,0 (55, 82)
Przedział wiekowy, n (%)
< 65 lat	66 (27,7)	68 (29,1)
≥ 65 lat do < 75 lat	144 (60,5)	142 (60,7)
≥ 75 lat	28 (11,8)	24 (10,3)
Płeć, n (%)
Mężczyźni	118 (49,6)	127 (54,3)
Kobiety	120 (50,4)	107 (45,7)
Rasa, n (%)
Biała	216 (90,8)	197 (84,2)
Czarna lub afroamerykańska	2 (0,8)	6 (2,6)
Azjatycka	6 (2,5)	20 (8,5)
Inna	12 (5,0)	11 (4,7)
Nie uzyskano lub nie zgłoszono danych	2 (0,8)	0 (0)
Stopień sprawności w skali ECOGn (%)
0	116 (48,7)	111 (47,4)
1	101 (42,4)	106 (45,3)
2	21 (8,8)	15 (6,4)
3	0 (0)	2 (0,9)
Status ryzyka cytogenetycznego wmomencie postawienia rozpoznania, n (%)
Pośrednie ryzyko1	203 (85,3)	203 (86,6)
Wysokie ryzyko2	35 (14,7)	31 (13,2)
Wstępna klasyfikacja AML, n (%)

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik	Onureg (N = 238)	Placebo (N = 234)
AML z nawracającymi nieprawidłowościami genetycznymi	39 (16,4)	46 (19,7)
AML ze zmianami związanymi z mielodysplazją	49 (20,6)	42 (17,9)
Nowotwory szpikowe związane z leczeniem farmakologicznym	2 (0,8)	0 (0)
Nieokreślony inaczej rodzaj AML	148 (62,2)	145 (62,0)
Brak danych	0 (0)	1 (0,4)
Rodzaj AML, n (%)
Pierwotna (de novo)	213 (89,5)	216 (92,3)
Wtórna	25 (10,5)	18 (7,7)
Status MRD w momencie randomizacji3,n (%)
Ujemny	133 (55,9)	111 (47,4)
Dodatni	103 (43,3)	116 (49,6)
Brak danych	2 (0,8)	7 (3,0)

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

AML = ostra białaczka szpikowa (ang. acute myeloid leukemia ); MDS = zespół mielodysplastyczny (ang. myelodysplastic syndrome ); CMML = przewlekła białaczka mielomonocytowa (ang. chronic myelomonocytic leukaemia ), ECOG = Wschodnia Grupa Współpracy Onkologicznej (ang. Eastern Cooperative Oncology Group ) ; CR = całkowita remisja morfologiczna (ang. complete remission ) ; CRi = morfologiczna CR z niepełną regeneracją morfologii krwi (ang. complete remission with incomplete blood count recovery ) 1. Pośrednie ryzyko zdefiniowano jako kariotyp prawidłowy +8, t(9; 11) lub inny nieokreślony. 2. Wysokie ryzyko zdefiniowano jako kariotyp złożony (≥ 3 nieprawidłowości): -5, 5q-. -7. 7q-. 11q23 – inny niż t(9;11). inv(3), t(3;3) t(6;9) lub t(9;22). Pośrednie i wysokie ryzyko zgodnie z: National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology for AML (wytyczne amerykańskiej Krajowej Sieci Onkologicznej dotyczące praktyki klinicznej w onkologii w odniesieniu do AML). 3.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Status MRD w szpiku kostnym mierzono w okresie przesiewowym za pomocą cytometrii przepływowej przy poziomie czułości 0,1%. Większość pacjentów otrzymywała terapię konsolidującą po terapii indukcyjnej w grupie otrzymującej produkt Onureg (78%) i placebo (82%); ponad 90% tych pacjentów w każdej grupie leczenia otrzymało 1 lub 2 cykle leczenia konsolidującego po terapii indukcyjnej (Tabela 4). Tabela 4. Leczenie konsolidujące w badaniu CC-486-AML-001

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik	Onureg (N = 238)	Placebo (N = 234)
Otrzymał leczenie konsolidujące po indukcji
Tak, n (%)	186 (78,2)	192 (82,1)
1 Cykl, n (%)	110 (46,2)	102 (43,6)
2 Cykle, n (%)	70 (29,4)	77 (32,9)
3 Cykle, n (%)	6 (2,5)	13 (5,6)
Nie, n (%)	52 (21,8)	42 (17,9)
Status CR/CRi w momencierandomizacji
CR, n (%)	183 (76,9)	177 (75,6)
CRi, n (%)	50 (21,0)	44 (18,8)
Brak CR/CRi a, n (%)	5 (2,1)	11 (4,7)
Brak, n (%)	0 (0)	2 (0,9)

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CR = całkowita remisja (ang. complete remission ); CRi = morfologiczna CR z niepełną regeneracją morfologii (ang. CR with incomplete blood count recovery ). a Pacjenci ci mieli wyjściowo w szpiku kostnym mniej niż 5% blastów i zarówno ANC < 1 × 10 9 , jak i płytki krwi < 100 × 10 9 . Skuteczność produktu Onureg u dorosłych pacjentów z AML określono na podstawie całkowitego czasu przeżycia (ang. overall survival , OS) i czasu przeżycia wolnego od nawrotu (ang. relapse-free survival , RFS). Wyniki dotyczące skuteczności podsumowano w Tabeli 5. Tabela 5. Wyniki oceny skuteczności w badaniu CC-486-AML-001 (populacja ITT)

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe	Onureg (N = 238)	Placebo (N = 234)
Całkowity czas przeżycia (OS)
Zdarzenia OS, n (%)	158 (66,4)	171 (73,1)
Mediana OS, miesiące (95% CI)	24,7 (18,7, 30,5)	14,8 (11,7, 17,6)
Współczynnik ryzyka (95% CI) wartość p	0,69 (0,55, 0,86)0,0009
Czas przeżycia wolny od nawrotu
Zdarzenia, n (%)	164 (68,9)	181 (77,4)
Mediana RFS, miesiące (95% CI)	10,2 (7,9, 12,9)	4,8 (4,6, 6,4)
Współczynnik ryzyka (95% CI)wartość p	0,65 (0,52, 0,81)0,0001
Czas do nawrotu
Nawrót, n (%)	154 (64,7)	179 (76,5)
Mediana czasu do nawrotu, miesiące (95% CI)	10,2 (8,3, 13,4)	4,9 (4,6, 6,4)
Czas do przerwania leczenia
Leczenie przerwane, n (%)	193 (81,1)	208 (88,9)
Mediana czasu do zakończenia leczenia,miesiące (95% CI)	11,4 (9,8, 13,6)	6,1 (5,1, 7,4)
Przerwanie leczenia – nawrót choroby, n(%)	143 (60,1)	180 (76,9)

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności (ang. confidence interval ). Analizy wcześniej określonych podgrup w zakresie OS i RFS wykazały spójny efekt terapeutyczny produktu Onureg w podgrupach demograficznych i związanych z chorobą, w tym wyodrębnionych na podstawie wyjściowego ryzyka cytogenetycznego, liczby otrzymanych wcześniej cykli leczenia konsolidującego i statusu CR/CRi. Krzywe Kaplana-Meiera przedstawiają wyniki OS (patrz ryc. 1.) i RFS (patrz ryc. 2.). Stratyfikowany HR: 0,69 (95% CI: 0,55–0,86) Wartość p (stratyfikowany test log-rank): 0,0009 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 Mediana OS: 24,7 0,5 Mediana OS: 14,8 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Czas (miesiące) od randomizacji Placebo Liczba pacjentów narażonych na ryzyko Placebo

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia Rycina 1. Krzywa Kaplana-Meiera dla całkowitego czasu przeżycia: porównanie produktu Onureg z placebo (populacja ITT) Prawdopodobieństwo przeżycia Rycina 2. Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od nawrotu: porównanie produktu Onureg z placebo (populacja ITT) Stratyfikowany HR: 0,65 (95% CI: 0,52–0,81) Wartość p (stratyfikowany test log-rank): 0,0001 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 Mediana RFS: 10,2 0,5 Mediana 0,4 RFS: 4,8 0,3 0,2 0,1 0,0 Czas (miesiące) od randomizacji Placebo Liczba pacjentów narażonych na ryzyko Placebo

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, u których podawanie 300 mg zostało wydłużone do 21 dni z powodu nawrotu choroby, mediana OS (22,8 miesiąca dla produktu Onureg i 14,6 miesiąca dla placebo) oraz mediana RFS (7,4 miesiąca dla produktu Onureg i 4,6 miesiąca dla placebo) były porównywalne z ogólnymi wynikami badania. W porównaniu z placebo produkt Onureg wykazał korzystny efekt w odniesieniu do OS zarówno u pacjentów z występowaniem, jak i z brakiem choroby resztkowej (ang. minimal residual disease , MRD). Efekt terapeutyczny dla OS był bardziej widoczny u pacjentów z występowaniem MRD (HR = 0,69; 95% CI): 0,51, 0,93) niż u chorych z brakiem MRD (HR = 0,81; 95% CI: 0,59, 1,12). Jakość życia związana ze stanem zdrowia (HRQoL) Jakość życia związaną ze stanem zdrowia (ang. health-related quality of life , HRQoL) oceniano za pomocą skali funkcjonalnej oceny terapii chorób przewlekłych dotyczącej zmęczenia (ang.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – fatigue , FACIT – fatigue ), pięciowymiarowego, trójpoziomowego wskaźnika użyteczności zdrowotnej (ang. Five Dimensions Three Levels (EQ-5D-3L) Health Utility Index ) i wizualnej skali analogowej (ang. visual analogue scale , VAS ) . Wyjściowo pacjenci mieli niski poziom zmęczenia i dobry poziom HRQoL. Wyniki te były zasadniczo porównywalne z wynikami w ogólnej populacji w podobnym wieku. Taki poziom HRQoL utrzymywał się w czasie w przypadku produktu Onureg w porównaniu z poziomem wyjściowym, a także z placebo. Stwierdzono, że zarówno czas do wyraźnego pogorszenia, jak i odsetek pacjentów, u których wystąpiło klinicznie istotne pogorszenie, był podobny w przypadku pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Onureg i placebo. Podsumowując, wyniki dowodzą, że HRQoL była podobna w grupie leczonej produktem Onureg i w grupie placebo, bez klinicznie istotnego pogorszenia w czasie.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Ekspozycja była na ogół liniowa z proporcjonalnym do dawki wzrostem ekspozycji ogólnoustrojowej; zaobserwowano dużą zmienność osobniczą. Średnia geometryczna (współczynnik zmienności [%CV]) wartości C max i AUC po doustnym podaniu pojedynczej dawki 300 mg wynosiły odpowiednio 145,1 ng/ml (63,7) i 241,6 ng · h/ml (64,5). Wielokrotne podanie w zalecanym schemacie dawkowania nie spowodowało kumulacji leku. Wchłanianie azacytydyny było szybkie, z medianą T max wynoszącą 1 godzinę po podaniu. Średnia biodostępność po podaniu doustnym w stosunku do podania podskórnego (S.C.) wynosiła około 11%. Wpływ jedzenia Wpływ jedzenia na ekspozycję na produkt Onureg był minimalny, dlatego może być on przyjmowany z posiłkiem lub bez. Dystrybucja Po podaniu doustnym średnia geometryczna pozornej objętości dystrybucji wynosiła 12,6 l/kg dla osoby o masie 70 kg. Poziom wiązania azacytydyny z białkami osocza wynosił od 6% do 12%.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm W oparciu o dane z badań in vitro nie wydaje się, by w metabolizmie azacytydyny uczestniczyły izoenzymy cytochromu P450 (CYP). Azacytydyna ulega spontanicznej hydrolizie oraz deaminacji z udziałem deaminazy cytydyny. Eliminacja Średnia geometryczna klirensu wynosiła 1242 l/h, a średnia geometryczna czasu półtrwania w fazie eliminacji wynosiła około 0,5 h. Po podaniu dożylnym 14 C-azacytydyny 5 chorym onkologicznym 85% podanej radioaktywności było wykrywane w moczu, podczas gdy w kale stwierdzano < 1% podanej dawki radioaktywności w ciągu 3 dni. Średni poziom wydalania radioaktywności w moczu po podskórnym podaniu 14 C-azacytydyny wynosił 50%. Ilość niezmienionej azacytydyny odzyskanej w moczu w stosunku do dawki wynosiła < 2% po podaniu podskórnym (S.C.) lub doustnym. Nie mierzono wydalania w kale po podaniu doustnym.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Działanie farmakodynamiczne Epigenetyczny, regulatorowy wpływ azacytydyny na globalne zmniejszenie metylacji DNA we krwi utrzymywał się przy przedłużonej ekspozycji 300 mg dziennie, podawanej przez 14 lub 21 dni z 28-dniowego cyku u pacjentów z nowotworami szpiku, w tym AML, w badaniu fazy I/II. Zaobserwowano dodatnią korelację między ekspozycją na azacytydynę mierzoną na podstawie jej stężenia w osoczu a działaniem farmakodynamicznym w postaci ogólnej redukcji metylacji DNA we krwi. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku W analizie farmakokinetyki populacyjnej z uwzględnieniem 286 pacjentów z AML wiek (od 46 do 93 lat) nie miał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę produktu Onureg. Dlatego też modyfikacja dawki produktu Onureg ze względu na wiek pacjenta nie jest konieczna. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jest mało prawdopodobne, aby zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę w stopniu mającym znaczenie kliniczne, ponieważ azacytydyna ulega spontanicznej hydrolizie i deaminacji za pośrednictwem deaminazy cytydyny. W analizie farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że AspAT (8 do 155 U/l), AlAT (5 do 185 U/l) i łagodne zaburzenia czynności wątroby (BIL ≤ GGN i AspAT > GGN, lub BIL 1 do 1,5 × GGN i jakiekolwiek AspAT) nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę azacytydyny. Wpływ umiarkowanego i ciężkiego zaburzenia czynności wątroby (BIL > 1,5 × GGN i AspAT) na farmakokinetykę azacytydyny nie jest znany. Zaburzenia czynności nerek U chorych onkologicznych porównano farmakokinetykę azacytydyny u 6 pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CLcr > 80 ml/min) i 6 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 30 ml/min) po podskórnym podawaniu raz na dobę (dni 1.–5.) dawki 75 mg/m 2 /dobę.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ciężkie zaburzenia czynności nerek zwiększyły ekspozycję na azacytydynę o około 70% po pojedynczym podaniu i 41% po wielokrotnych podaniu podskórnym. Wzrost ekspozycji nie był skorelowany ze wzrostem liczby zdarzeń niepożądanych. Analiza populacyjna farmakokinetyki po podaniu dawki 300 mg produktu Onureg wykazała, że u pacjentów z łagodnymi (CLcr: ≥ 60 do < 90 ml/min), umiarkowanymi (CLcr: ≥ 30 do < 60 ml/min) i ciężkimi (CLcr: < 30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek występowało zwiększenie AUC azacytydyny w osoczu odpowiednio o 19%, 25% i 38%. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę produktu Onureg był podobny do opisanego powyżej badania klinicznego dotyczącego zaburzeń czynności nerek z zastosowaniem azacytydyny podawanej we wstrzyknięciu (zwiększenie AUC o ok. 40%).

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na azacytydynę (AUC) jest o około 75% niższa po podaniu doustnym w porównaniu z ekspozycją osiągniętą po podaniu podskórnym; z tego powodu wzrost ekspozycji o około 40% po podaniu doustnym jest nadal uważany za bezpieczny i tolerowany. Dlatego też nie zaleca się dostosowywania dawki produktu Onureg u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Rasa i pochodzenie etniczne Wpływ rasy i pochodzenia etnicznego na farmakokinetykę produktu Onureg jest nieznany.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W 14 - dniowym badaniu toksyczności po podaniu doustnym u psów zgony obserwowano po dawkach 8 i 16 mg/m 2 /dobę. Maksymalna tolerowana dawka (ang. maximum tolerated dose , MTD) wynosiła 4 mg/m 2 /dobę. Po podaniu jednej lub wszystkich dawek obserwowano korelację między występowaniem pancytopenii a hipoplazją szpiku kostnego, ubytkiem tkanek limfatycznych, rozszerzeniem gruczołów i światła oraz martwicą pojedynczych komórek w kryptach śluzówki jelita cienkiego i grubego i (lub) wakuolizacją hepatocytów w strefie centralnej zrazików. Przy stosowaniu w MTD objawy te ustępowały częściowo lub całkowicie po 3 tygodniach. Po pozajelitowym podaniu azacytydyny w porównywalnych zakresach dawek, obserwowano zgony i podobną toksyczność narządów docelowych u gryzoni, psów i małp. Dane niekliniczne, wynikające z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym azacytydyny, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Azacytydyna indukuje mutacje genów i aberracje chromosomowe w hodowlach in vitro bakterii i komórek ssaków. Potencjalne działanie rakotwórcze było oceniane na myszach i szczurach. Azacytydyna wywoływała powstawanie nowotworów układu krwiotwórczego u samic myszy po podawaniu dootrzewnowym 3 razy na tydzień przez 52 tygodnie. U myszy, którym podawano azacytydynę dootrzewnowo przez 50 tygodni, obserwowano zwiększoną częstość występowania guzów w układzie chłonno-siateczkowym, płucach, gruczołach sutkowych i skórze. Badanie rakotwórczości na szczurach wykazało zwiększoną częstość występowania guzów jądra. Badania wczesnej embriotoksyczności na myszach wykazały 44% częstość występowania wewnątrzmacicznej śmierci płodu (zwiększona resorpcja) po pojedynczym wstrzyknięciu dootrzewnowym azacytydyny podczas organogenezy. U myszy, którym podano azacytydynę podczas zamykania lub przed zamknięciem podniebienia twardego wykryto nieprawidłowości rozwojowe mózgu.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów azacytydyna nie powodowała działań niepożądanych, gdy była podawana przed implantacją, ale była wyraźnie embriotoksyczna, gdy podawano ją podczas organogenezy. Nieprawidłowości płodu podczas organogenezy u szczurów obejmowały: nieprawidłowości OUN (egzencefalia, przepuklina mózgowa), anomalie kończyn (mikromelia, stopa szpotawa, syndaktylia, oligodaktylia) i inne (mikroftalmia, mikrognacja, wytrzewienie, obrzęk i nieprawidłowości żeber). Podanie azacytydyny samcom myszy przed kopulacją z samicami myszy nienarażonymi na działanie azacytydyny prowadziło do obniżonej płodności i utraty potomstwa podczas późniejszego rozwoju płodowego i pourodzeniowego. Leczenie samców szczurów prowadziło do utraty masy jąder i najądrza, obniżonej liczby plemników, obniżonego współczynnika ciąż, zwiększenia liczby płodów nieprawidłowych i zwiększonej liczby utraconych płodów u pokrytych samic (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skład tabletki Kroskarmeloza sodowa (E468) Magnezu stearynian ( E572) Mannitol (E421) Celuloza mikrokrystaliczna silikonowana (E460, E551) Otoczka tabletki Onureg 200 mg Opadry II pink zawierająca następujące składniki: Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Laktoza jednowodna Glikol polietylenowy/makrogole (E1521) Triacetyna (E1518) Tlenek żelaza czerwony (E172) Otoczka tabletki Onureg 300 mg Opadry II brown zawierająca następujące składniki: Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Laktoza jednowodna Glikol polietylenowy/makrogole (E1521) Triacetyna (E1518) Tlenek żelaza czerwony (E172) Tlenek żelaza żółty (E172) Tlenek żelaza czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Onureg, tabletki powlekane, 300 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki powlekane są pakowane w blistry z nylonu (OPA)/polichlorku winylu (PVC) i aluminium z folią aluminiową ulegająca perforacji przy wyciskaniu tabletki z opakowania. Opakowanie zawiera 7 lub 14 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt Onureg jest cytotoksycznym produktem leczniczym. W przypadku kontaktu proszku z tabletek powlekanych ze skórą należy natychmiast dokładnie umyć skórę mydłem i wodą. Jeśli proszek wejdzie w kontakt z błonami śluzowymi, miejsce to należy dokładnie przepłukać wodą. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Dacogen 50 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka z proszkiem do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 50 mg decytabiny. Po rekonstytucji w 10 ml wody do wstrzykiwań, każdy ml koncentratu roztworu zawiera 5 mg decytabiny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda fiolka zawiera 0,29 mmol sodu (E524). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały lub prawie biały liofilizowany proszek.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Dacogen jest wskazany do leczenia pacjentów dorosłych z nowo rozpoznaną po raz pierwszy lub kolejny ostrą białaczką szpikową (ang. acute myeloid leukaemia , AML), zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), którzy nie kwalifikują się do standardowej indukcji chemioterapii.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Dacogen należy rozpoczynać pod kontrolą lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapeutycznych produktów leczniczych. Dawkowanie W cyklu leczenia, produkt Dacogen podaje się w dawce 20 mg/m 2 powierzchni ciała we wlewie dożylnym w ciągu 1 godziny, powtarzanym codziennie przez 5 kolejnych dni (np. w sumie 5 dawek na cykl leczenia). Całkowita dawka dobowa nie może przekraczać 20 mg/m 2 , a całkowita dawka w cyklu leczenia nie może przekraczać 100 mg/m 2 . W razie pominięcia dawki należy wznowić leczenie tak szybko jak to możliwe. Cykl należy powtarzać co 4 tygodnie, w zależności od odpowiedzi klinicznej pacjenta i stwierdzanej toksyczności. Zaleca się, by pacjenci otrzymywali co najmniej 4 cykle; jednakże do uzyskania całkowitej lub częściowej remisji może być konieczne zastosowanie więcej niż 4 cykli.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Leczenie można kontynuować tak długo, jak pacjent wykazuje odpowiedź, odnosi z niego korzyści lub wykazuje stablilizację, np. przy braku jawnej progresji. Jeśli po 4 cyklach wartości hematologiczne u pacjenta (np. liczba płytek krwi lub bezwzględna liczba neutrofili) nie wróciły do poziomów przed leczeniem lub jeśli następuje progresja choroby (zwiększa się liczba blastocytów na obwodzie lub zmniejsza się liczba blastocytów w szpiku kostnym), można uznać pacjenta za niereagującego na leczenie i należy rozważyć alternatywne leczenie. Nie zaleca się rutynowego zapobiegania nudnościom i wymiotom lecz można je stosować w razie potrzeby. Postępowanie z mielosupresją i związanymi z nią powikłaniami Supresja szpiku i zdarzenia niepożądane związane z mielosupresją (małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenia i gorączka neutropeniczna) często występują u leczonych i nieleczonych pacjentów z ostrą białaczką szpikową. Powikłania mielosupresji obejmują zakażenia i krwawienie.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Leczenie może być wstrzymane przez lekarza prowadzącego, jeśli u pacjenta stwierdza się powikłania związane z mielosupresją takie jak opisane poniżej:  gorączka neutropeniczna (temperatura ≥ 38,5°C i bezwzględna liczba neutrofilów < 1000/µl);  czynne wirusowe, bakteryjne lub grzybicze zakażenie (np. wymagające podawania dożylnych leków przeciwzakaźnych lub dodatkowej opieki);  krwotoki (żołądkowo-jelitowy, moczowo-płciowy, płucny z liczbą płytek krwi < 25 000/µl lub jakikolwiek krwotok w ośrodkowym układzie nerwowym). Leczenie produktem Dacogen można wznowić, gdy nastąpi poprawa tych stanów lub stabilizacja za pomocą odpowiedniego leczenia (terapia przeciwinfekcyjna, przetoczenia krwi lub stosowanie czynników wzrostu). W badaniach klinicznych, u około jednej trzeciej pacjentów otrzymujących produkt Dacogen, konieczne było opóźnienie podania dawki. Nie zaleca się zmniejszania dawki.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Ponieważ nie ustalono skuteczności, nie należy stosować produktu leczniczego Dacogen u dzieci z AML w wieku < 18 lat. Aktualnie dostępne dane opisano w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie oceniano potrzeby dostosowywania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentów, u których nastąpi pogorszenie czynności wątroby należy dokładnie monitorować (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nie oceniano potrzeby dostosowywania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Produkt Dacogen podaje się we wlewie dożylnym. Nie jest konieczny centralny port żylny. Instrukcje przygotowywania i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mielosupresja Podczas leczenia produktem Dacogen może dochodzić do mielosupresji i powikłań związanych z mielosupresją, w tym zakażeń i krwawień, które występują u pacjentów z ostrą białaczką szpikową. Dlatego, u pacjentów istnieje zwiększone ryzyko ciężkich infekcji (jakimikolwiek patogenami bakteryjnymi, grzybiczymi lub wirusowymi), z możliwym skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy obserwować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia i niezwłocznie leczyć. W badaniach klinicznych większość pacjentów miało mielosupresję stopnia 3. lub 4. U większości pacjentów z wyjściowymi nieprawidłowościami stopnia 2. stwierdzano pogorszenie supresji oraz, znacznie częściej niż u pacjentów z wyjściowymi nieprawidłowościami, stopnia 1. lub 0. Mielosupresja powodowana przez produkt Dacogen jest odwracalna.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy systematycznie badać pełną morfologię krwi oraz liczbę płytek krwi wg wskazań klinicznych oraz przed każdym cyklem leczenia. Jeśli u pacjenta wystąpi mielosupresja lub powikłania związane z mielosupresją, leczenie produktem Dacogen można przerwać i (lub) można zastosować środki wspomagające (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia U pacjentów otrzymujących decytabinę zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ILD) (w tym nacieki w płucach, organizujące się zapalenie płuc i włóknienie płuc) bez objawów, o etiologii zakaźnej. Aby wykluczyć ILD, należy dokładnie zbadać pacjentów z ostrym wystąpieniem lub niewyjaśnionym nasileniem objawów płucnych. W razie potwierdzenia ILD należy rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby Nie ustalono stosowania produktu Dacogen u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas stosowania produktu Dacogen u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i u pacjentów, u których występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe niewydolności wątroby, należy zachować ostrożność. Należy wykonać badania czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym cyklem leczenia oraz w przypadku wskazań klinicznych (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie badano stosowania produktu Dacogen u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Podczas stosowania produktu Dacogen u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) należy zachować ostrożność. Należy wykonać badania czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym cyklem leczenia oraz w przypadku wskazań klinicznych (patrz punkt 4.2). Choroby serca Pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca, klinicznie niestabilną chorobą serca, byli wykluczeni z badań klinicznych i z tego powodu nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Dacogen u tych pacjentów.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki kardiomiopatii z dekompensacją czynności serca, w niektórych przypadkach odwracalną po przerwaniu leczenia, zmniejszeniu dawki lub leczeniu wspomagającym. Należy obserwować pacjentów, szczególnie z chorobą serca w wywiadzie, w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów niewydolności serca. Zespół różnicowania U pacjentów otrzymujących decytabinę zgłaszano przypadki zespołu różnicowania (znanego także jako zespół kwasu retinowego). Zespół różnicowania może skutkować zgonem (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć leczenie dużymi dawkami dożylnych kortykosteroidów i monitorowanie parametrów hemodynamicznych przy pierwszym wystąpieniu objawów przedmiotowych i podmiotowych, wskazujących na zespół różnicowania. Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania produktu Dacogen do czasu ustąpienia objawów i w razie ponownego ich wystąpienia należy zachować ostrożność.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera 0,5 mmola potasu w fiolce. Po odtworzeniu i rozcieńczeniu roztworu do infuzji dożylnych, lek zawiera mniej niż 1 mmol (39 mg) potasu w dawce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od potasu”. Ten produkt leczniczy zawiera 0,29 mmola (6,67 mg) sodu w fiolce. Po odtworzeniu i rozcieńczeniu roztworu do infuzji dożylnych, lek zawiera od 13,8 mg do138 mg (0,6 - 6 mmoli) sodu w dawce (w zależności od rodzaju użytego do rozcieńczenia płynu do infuzji), co odpowiada 0,7-7% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki 2 g sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono szczegółowych badań decytabiny dotyczących interakcji. Istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji z innymi lekami, które także są aktywowane w procesie fosforylacji sekwencyjnej (za pomocą wewnątrzkomórkowej fosfokinazy) i (lub) metabolizowane przez enzymy biorące udział w inaktywacji decytabiny (np. dezaminaza cytydynowa). Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania decytabiny z tymi substancjami czynnymi. Wpływ jednocześnie podawanych produktów leczniczych na decytabinę Nie przewiduje się interakcji metabolicznych związanych z cytochromem (CYP) 450, gdyż metabolizm decytabiny nie przebiega tym szlakiem, lecz w procesie deaminacji oksydacyjnej. Wpływ decytabiny na jednocześnie podawane produkty lecznicze Ponieważ decytabina in vitro słabo wiąże się z białkami osocza (< 1%), jest mało prawdopodobne by wypierała jednocześnie podawane produkty lecznicze z ich wiązań białkowych.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Interakcje

Decytabina jest in vitro słabym inhibitorem transportu przy udziale glikoproteiny P i dlatego także nie oczekuje się wpływu na transport jednocześnie podawanych produktów leczniczych przy udziale glikoproteiny P (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Ze względu na potencjał genotoksyczny decytabiny (patrz punkt 5.3), kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji i unikać zajścia w ciążę podczas terapii produktem Dacogen i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji i należy ich pouczyć, by nie doprowadzili do poczęcia dziecka w trakcie przyjmowania produktu Dacogen i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 5.3). Nie badano stosowania decytabiny z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi. Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu Dacogen u kobiet w ciąży. Badania wykazały, że decytabina jest teratogenna u szczurów i myszy (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania, produktu Dacogen nie należy stosować w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, niestosujących skutecznej antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym. Jeśli lek jest stosowany w czasie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania tego produktu leczniczego, należy ją poinformować o możliwym ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy decytabina lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Produkt Dacogen jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet karmiących piersią; dlatego jeśli jest konieczne stosowanie tego leku, należy przerwać karmienie piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Brak danych dotyczących wpływu decytabiny na płodność u ludzi. W przedklinicznych badaniach zwierząt wykazano, że decytabina wpływała na płodność u samców i była mutagenna.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ze względu na możliwość wywołania przez produkt Dacogen niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w zamrażaniu nasienia, a kobiety w wieku rozrodczym uzyskały poradę odnośnie możliwości zamrożenia komórek jajowych.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Dacogen wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia mogą u nich wystąpić takie działania niepożądane jak niedokrwistość. Z tego powodu należy zalecać ostrożność podczas prowadzenia samochodu lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej (≥ 35%) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były gorączka, niedokrwistość i małopłytkowość. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4. (≥ 20%) były zapalenie płuc, małopłytkowość, neutropenia, gorączka neutropeniczna i niedokrwistość. W badaniach klinicznych, 30% pacjentów stosujących produkt Dacogen i 25% pacjentów z grupy kontrolnej miało zdarzenia niepożądane ze skutkiem śmiertelnym w trakcie leczenia lub w ciągu 30 dni od przyjęcia ostatniej dawki badanego leku. W grupie badanej otrzymującej produkt Dacogen, częstość rezygnacji z leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych była większa u kobiet niż u mężczyzn (43% vs 32%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane stwierdzone u 293 pacjentów z ostrą białaczką szpikową, leczonych produktem Dacogen.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Poniższa tabela przedstawia dane z badań klinicznych ostrej białaczki szpikowej oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane wymieniono zgodnie z kategorią częstości. Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1: Działania niepożądane stwierdzone podczas stosowania produktu Dacogen

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość(wszystkie stopnie)	Działanie niepożądane	Częstość
Wszystkiestopniea (%)	Stopnie3.-4.a (%)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	zapalenie płuc*	24	20
zakażenie dróg moczowych*	15	7
Wszystkie pozostałe zakażenia (wirusowe, bakteryjne,grzybicze)*, b, c, d	63	39
Często	wstrząs septyczny*	6	4
posocznica*	9	8
zapalenie zatok	3	1
Nowotwory łagodne,złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Nieznana	zezpół różnicowania	Nieznana	Nieznana
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Bardzo często	gorączka neutropeniczna*	34	32
neutropenia*	32	30
małopłytkowość*,e	41	38
niedokrwistość	38	31
leukopenia	20	18

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

	Niezbyt często	pancytopenia*	< 1	< 1
Zaburzenia układu immunologicznego	Często	nadwrażliwość, w tym reakcja anafilaktycznaf	1	< 1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	hiperglikemia	13	3
Zaburzenia układunerwowego	Bardzoczęsto	ból głowy	16	1
Zaburzenia serca	Niezbyt często	kardiomiopatia	< 1	< 1
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	krwawienie z nosa	14	2
Nieznana	śródmiąższowa choroba płuc	Nieznana	Nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	biegunka	31	2
wymioty	18	1
nudności	33	< 1
Często	zapalenie jamy ustnej	7	1
Nieznana	zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, w tym neutropeniczne zapalenieokrężnicy, zapalenie kątnicy*	Nieznana	Nieznana
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często	nieprawidłowa czynność wątroby	11	3
Często	hiperbilirubinemiag	5	< 1
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Niezbyt często	ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa (zespół Sweet’a)	< 1	ND
Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania	Bardzo często	gorączka	48	9

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

a Kryteria stopniowania działań niepożądanych wg Worst National Cancer Institute Common Terminology Criteria b Z wyjątkiem zapalenia płuc, zakażenia dróg moczowych, posocznicy, wstrząsu septycznego i zapalenia zatok. c Najczęściej zgłaszanymi „innymi zakażeniami” w badaniu DACO-016 były: opryszczka jamy ustnej, kandydoza jamy ustnej, zapalenie gardła, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie oskrzeli, zapalenie jamy nosowej i gardła. d W tym infekcyjne zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy. e Obejmuje krwotok związany z małopłytkowością, w tym przypadki zgonów. f Obejmuje preferowane określenia: nadwrażliwość, nadwrażliwość na lek, reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny, reakcja anafilaktoidalna, wstrząs anafilaktoidalny. g W badaniach klinicznych AML i zespołu mielodysplastycznego (MDS), hiperbilirubinemię zgłaszano u 11% badanych dla wszystkich stopni i u 2% badanych dla stopni 3.-4. * Obejmuje zdarzenia zakończone zgonem.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

ND = nie dotyczy Opis wybranych działań niepożądanych Hematologiczne działania niepożądane Najczęściej zgłaszanymi hematologicznymi działaniami niepożądanymi, związanymi z leczeniem produktem Dacogen, były gorączka neutropenicznaa, małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość i leukopenia. U pacjentów otrzymujących decytabinę zgłaszano ciężkie, związane z krwawieniem, działania niepożądane, niektóre prowadzące do zgonu, takie jak krwotok w ośrodkowym układzie nerwowym (2%) i krwotok żołądkowo-jelitowy (2%), w kontekście ciężkiej małopłytkowości. Z hematologicznymi działaniami niepożądanymi należy postępować rutynowo badając pełną morfologię krwi, i w razie potrzeby, szybko podając leczenie wspomagające. Leczenie wspomagające obejmuje podawanie profilaktyczne antybiotyków i (lub) czynnika wzrostu (np. G-CSF) w neutropenii i przetoczenia krwi w niedokrwistości lub małopłytkowości, zgodnie z odpowiednimi wytycznymi. Stany, kiedy należy wstrzymać podawanie decytabiny, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zgłaszano ciężkie działania niepożądane związane z zakażeniami, z możliwym skutkiem śmiertelnym, takie jak wstrząs septyczny, posocznica, zapalenie płuc i inne zakażenia (wirusowe, bakteryjne i grzybicze), występujące u pacjentów otrzymujących decytabinę. Zaburzenia żołądka i jelit Podczas leczenia decytabiną zgłaszano przypadki zapalenia jelita cienkiego i okrężnicy, w tym neutropeniczne zapalenie okrężnicy i kątnicy. Zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy może prowadzić do powikłań septycznych ze skutkiem śmiertelnym. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia U pacjentów otrzymujących decytabinę zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ILD) (w tym nacieki w płucach, organizujące się zapalenie płuc i włóknienie płuc) bez objawów o etiologii zakaźnej. Zespół różnicowania U pacjentów otrzymujących decytabinę zgłaszano przypadki zespołu różnicowania (znanego także jako zespół kwasu retinowego).

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Zespół różnicowania może skutkować zgonem, a objawy kliniczne mogą obejmować niewydolność oddechową, nacieki w płucach, gorączkę, wysypkę, obrzęk płuc, obrzęk obwodowy, szybki przyrost masy ciała, wysięk do opłucnej, wysięk do osierdzia, niedociśnienie i zaburzenia czynności nerek. Zespół różnicowania może wystąpić z lub bez towarzyszącej leukocytozy. Może wystąpić także zespół przesiąkania włośniczek i koagulopatia (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Ocena bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży opiera się na ograniczonych danych dotyczących bezpieczeństwa z badania fazy I/II, oceniajacego właściwości farmakokinetyczne, bezpieczeństwo i skuteczność produktu Dacogen u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 14 lat) z nawrotową lub lekooporną AML (n = 17) (patrz punkt 5.1). Nie obserwowano żadnych nowych sygnałów związanych z bezpieczeństwem w tym badaniu u dzieci.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma bezpośredniej wiedzy o przedawkowaniu u ludzi ani specyficznego antidotum. Jednakże, wczesne dane z badania klinicznego opublikowane w literaturze dla dawek ponad 20-krotnie przewyższających obecną dawkę terapeutyczną, zgłaszały zwiększoną mielosupresję, w tym neutropenię i małopłytkowość. Toksyczność prawdopodobnie objawia się zaostrzeniem działań niepożądanych, głównie mielosupresją. Leczenie przedawkowania powinno być leczeniem wspomagającym.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące, antymetabolity, analogi pirymidyn; kod ATC: L01BC08 Mechanizm działania Decytabina (5-aza-2  -deoksycytydyna) jest analogiem deoksynukleozydowym cytydyny, który w małych dawkach hamuje selektywnie metylotransferazy DNA, powodując hipometylację promotorów genów, co może skutkować reaktywacją genów supresorowych nowotworów, indukcją różnicowania komórkowego lub starzenia się komórek z następującą zaprogramowaną śmiercią komórki. Dane z badań klinicznych Stosowanie produktu Dacogen było przedmiotem otwartego, randomizowanego, wieloośrodkowego badania III fazy (DACO-016) u pacjentów z nowo rozpoznaną po raz pierwszy lub kolejny ostrą białaczką szpikową (ang. acute myeloid leukaemia , AML), zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO).

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt Dacogen (n = 242) porównywano z terapią z wyboru (TC, n = 243), na którą składały się wybrane przez pacjenta po poradzie lekarza: wyłącznie terapia wspomagająca (n = 28; 11,5%) lub cytarabina podawana podskórnie w dawce 20 mg/m 2 raz na dobę, przez kolejnych 10 dni, powtarzane co 4 tygodnie (n = 215; 88,5%). Produkt Dacogen podawano w dawce 20 mg/m 2 raz na dobę w 1- godzinnym dożylnym wlewie przez kolejnych 5 dni, powtarzane co 4 tygodnie. Osoby, które uznano za kandydatów do standardowej indukcji chemioterapii, nie zostały włączone do badania, jak wykazano w charakterystyce wyjściowej poniżej. Mediana wieku w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. intent-to-treat, ITT) wyniosła 73 lata (zakres od 64 do 91 lat). 36% osób badanych miało niekorzystne rokowanie cytogenetyczne w punkcie wyjścia. Pozostałe osoby badane miały pośrednie rokowanie cytogenetyczne. Pacjentów z korzystnym rokowaniem cytogenetycznym nie włączono do badania.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

25% osób badanych miało status wydolności ECOG ≥ 2. 81% osób badanych miało istotne choroby współistniejące (np.: zakażenie, zaburzenia serca, zaburzenia płuc). Liczebność pacjentów leczonych produktem Dacogen wynosiła: rasa biała 209 (86,4%) i rasa azjatycka 33 (13,6%). Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia całkowitego. Drugorzędowym punktem końcowym był odsetek całkowitych remisji oceniany przez niezależnych ekspertów. Trzeciorzędowymi punktami końcowymi były czas przeżycia wolnego od progresji choroby i czasu wolnego od zdarzeń. Mediana czasu przeżycia całkowitego w populacji ITT wyniosła 7,7 miesięcy u osób leczonych produktem Dacogen w porównaniu do 5,0 miesięcy u osób w grupie TC (współczynnik ryzyka HR = 0,85; 95% CI: 0,69; 1,04; p = 0,1079). Ta różnica nie uzyskała znamienności statystycznej, jednakże stwierdzono trend w kierunku poprawy przeżywalności z 15% zmniejszeniem ryzyka zgonu u osób w grupie otrzymującej produkt Dacogen (Wykres 1).

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Gdy usunięto terapie potencjalnie modyfikujące chorobę (np.: indukcja chemioterapii lub czynnik hipometylujący) analiza wskaźnika przeżycia całkowitego wykazała 20% zmniejszenie ryzyka zgonu u osób w grupie otrzymującej produkt Dacogen [HR = 0,80; (95% CI: 0,64; 0,99), wartość p = 0,0437)]. 100. N Zgon (%) Mediana 95% CI DACOGEN 242 197 (81) 7,7 (6,2; 9,2) Cała grupa TC 243 199 (82) 5,0 (4,3; 6,3) 80. HR (95% CI): 0,85 (0,69; 1,04) Wartość p w teście log-rank: 0,1079 60 40 20 0 0 6 12 18 24 30 36

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek żyjących osób badanych Wykres 1. Czas przeżycia całkowitego (populacja ITT)

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów z ryzykiem			Czas (miesiące)
DACOGEN 242	137	65	28	12	1	0
Wszyscy TC 243	107	55	19	7	4	0

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie dojrzałych danych dotyczących przeżywalności z dodatkowym 1 rokiem, wpływ produktu Dacogen na czas przeżycia całkowitego, wykazano kliniczną poprawę w porównaniu do grupy TC (7,7 miesięcy vs. 5,0 miesięcy, odpowiednio, współczynnik ryzyka = 0,82; 95% CI: 0,68; 0,99; nominalna wartość p = 0,0373, Wykres 2). Wykres 2. Analiza danych dojrzałego czasu przeżycia całkowitego (populacja ITT)

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

100. N Zgony (%) Mediana 95% CI DACOGEN 242 219 (90) 7,7 (6,2; 9,2) Cała grupa TC243 Odsetek żyjących osób badanych 80 227 (93) 5,0 (4,3; 6,3) HR (95% CI): 0,82 (0,68; 0,99) Wartość p w teście log-rank:0,0373 60 40 20 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Czas (miesiące)

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

DACOGEN 242	137	78	50	28	11	2	0	0
Wszyscy TC 243	107	68	35	20	10	4	2	0

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów z ryzykiem W oparciu o wstępną analizę w populacji ITT, osiągnięto statystycznie znamienną różnicę w całkowitym odsetku odpowiedzi (CR + CRp) na korzyść osób w grupie Dacogen, 17,8% (43/242), w porównaniu do grupy TC, 7,8% (19/243); różnica terapii 9,9% (95% CI: 4,07; 15,83), p = 0,0011. Mediany czasu do najlepszej odpowiedzi i czasu trwania najlepszej odpowiedzi u pacjentów, którzy osiągnęli CR lub CRp wynosiły, odpowiednio, 4,3 miesiące i 8,3 miesięcy. Czas przeżycia wolnego od progresji choroby był znacząco dłuższy u osób z grupy Dacogen, 3,7 miesięcy (95% CI: 2,7; 4,6), w porównaniu z osobami z grupy TC, 2,1 miesięcy (95% CI: 1,9; 3,1); współczynnik ryzyka 0,75 (95% CI: 0,62; 0,91), p = 0,0031. Wyniki te oraz pozostałe punkty końcowe przedstawiono w Tabeli 2. Tabela 2: Pozostałe punkty końcowe skuteczności w badaniu DACO-016 (populacja ITT)

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik	Dacogen n = 242	TC (łącznie) n = 243	wartość-p
CR + CRp	43 (17,8%)	19 (7,8%)	0,0011

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	OR = 2.5(1,40; 4,78)b
CR	38 (15,7%)	18 (7,4%)	-
EFSa	3,5(2,5; 4,1)b	2,1(1,9; 2,8)b	0,0025
HR = 0,75(0,62; 0,90)b
PFSa	3,7(2,7; 4,6)b	2,1(1,9; 3,1)b	0,0031
HR = 0,75(0,62; 0,91)b

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CR = całkowita remisja; CRp = całkowita remisja z niezupełnym powrotem płytek krwi do normy, EFS = czas wolny od zdarzeń, PFS = czas przeżycia wolny od progresji choroby, OR = iloraz szans, HR = współczynnik ryzyka - = nie oceniano a Opisana jako mediana czasu w miesiącach b 95% przedział ufności Odsetki przeżycia całkowitego i całkowitej remisji w wybranych wcześniej podgrupach chorobowych (tj. ryzyka cytogenetycznego, punktacji Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG], wieku, typu ostrej białaczki szpikowej i wyjściowej liczby blastocytów w szpiku kostnym) były spójne z wynikami w całej badanej populacji. Stosowanie produktu Dacogen jako terapii wstępnej badano również w otwartym, jednoramiennym badaniu II fazy (DACO-017) u 55 osób > 60 lat z ostrą białaczką szpikową zgodnie z klasyfikacją WHO. Pierwszorzędowym punktem końcowym była całkowita remisja (CR), oceniana przez niezależnych ekspertów. Drugorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia całkowitego.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dacogen podawano w dawce 20 mg/m 2 raz na dobę w 1-godzinnym dożylnym wlewie przez kolejnych 5 dni, co powtarzano co 4 tygodnie. W analizie ITT, odsetek CR 23,6% (95% CI: 13,2; 37) stwierdzono u 13/55 osób otrzymujących Dacogen. Mediana czasu do osiągnięcia CR wyniosła 4,1 miesięcy, a mediana czasu trwania CR wyniosła 18,2 miesięcy. Mediana czasu przeżycia całkowitego w populacji ITT wyniosła 7,6 miesięcy (95% CI: 5,7; 11,5). Nie zbadano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Dacogen u pacjentów z ostrą białaczką promielocytową lub białaczką OUN. Dzieci i młodzież Otwarte, wieloośrodkowe badanie fazy I/II oceniało bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Dacogen, podawanego sekwencyjnie z cytarabiną u dzieci w wieku od 1 miesiąca do < 18 lat z nawrotową lub oporną na leczenie AML.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W sumie, w badaniu wzięło udział 17 pacjentów, którzy otrzymywali produkt Dacogen w dawce 20 mg/m 2 , z czego 9 pacjentów otrzymywało cytarabinę w dawce 1 g/m 2 , a 8 pacjentów otrzymywało cytarabinę w maksymalnej tolerowanej dawce 2 g/m 2 . Wszyscy pacjenci przerwali badane terapie. Przyczyny przerwania leczenia obejmowały: progresję choroby (12 osób [70,6%]), przygotowania do przeszczepienia (3 [17,6%]), decyzję badacza (1 [5,9%]) i „inne” (1 [5,9%]). Zgłaszane działania niepożądane były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa produktu Dacogen u dorosłych (patrz punkt 4.8). W oparciu o te negatywne wyniki, produktu Dacogen nie należy stosować u dzieci z AML w wieku < 18 lat, ponieważ nie ustalono skuteczności (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dane o populacyjnych parametrach farmakokinetycznych (PK) decytabiny uzyskano z 3 badań klinicznych u 45 pacjentów z ostrą białaczką szpikową lub zespołem mielodysplastycznym (MDS), stosujących schemat 5-dniowy. W każdym z badań oceniano parametry PK decytabiny w piątym dniu pierwszego cyklu leczenia. Dystrybucja Farmakokinetykę decytabiny po 1-godzinnym dożylnym wlewie opisuje liniowy model dwu- kompartmentowy, charakteryzujący się szybką eliminacją z kompartmentu centralnego i względnie wolną dystrybucją z kompartmentu obwodowego. W Tabeli 3 przedstawiono parametry farmakokinetyczne decytabiny dla typowego pacjenta (masa ciała 70 kg/p.c. 1,73 m 2 ). Tabela 3: Podsumowanie analizy populacyjnych parametrów PK dla typowego pacjenta otrzymującego 1-godzinne wlewy produktu Dacogen w dawce 20 mg/m 2 na dobę przez 5 dni co 4 tygodnie

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Parametr a	Wartość prognozowana	95% CI
Cmax (ng/ml)	107	88,5 - 129
AUCcum (ng.h/ml)	580	480 - 695
t1/2 (min)	68,2	54,2 – 79,6
Vdss (L)	116	84,1 – 153
CL (L/h)	298	249 - 359

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

a Sumaryczna dawka w cyklu wynosiła 100 mg/m 2 Decytabina wykazuje liniową farmakokinetykę i po podaniu dożylnym stężenia w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu 0,5 godziny. W oparciu o model symulacyjny, parametry PK były niezależne od czasu (tj. nie zmieniały się z cyklu na cykl) oraz nie stwierdzono kumulacji przy tym schemacie dawkowania. Wiązanie się decytabiny z białkami osocza jest nieistotne (< 1%). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vd ss ) decytabiny u pacjentów z rakiem jest duże, co wskazuje na dystrybucję do tkanek obwodowych. Nie było dowodów na zależność od wieku, klirensu kreatyniny, całkowitej bilirubiny czy choroby. Metabolizm Wewnątrzkomórkowo decytabina jest aktywowana w procesie fosforylacji sekwencyjnej za pomocą fosfokinazy do odpowiedniego trifosforanu, który następnie jest wbudowywany przez polimerazę DNA. Dane metabolizmu in vitro i wyniki badania równowagi masy u ludzi (ang.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

human mass balance study ) wykazały, że układ cytochromu P450 nie bierze udziału w metabolizmie decytabiny. Główny szlak metaboliczny biegnie prawdopodobnie przez deaminację z udziałem deaminazy cytydynowej w wątrobie, nerkach, nabłonku jelit i krwi. Wyniki badania równowagi masy u ludzi wykazały, że niezmieniona decytabina w osoczu stanowiła około 2,4% całkowitej radioaktywności w osoczu. Głównych krążących metabolitów nie uważa się za czynne farmakologicznie. Obecność tych metabolitów w moczu razem z wysokim klirensem w całym organizmie i małym wydalaniem niezmienionej decytabiny do moczu (~4% dawki) wskazują, że decytabina jest znacznie metabolizowana in vivo . Badania in vitro wykazują, że decytabina nie hamuje ani nie indukuje enzymów CYP 450 do stężeń aż do ponad 20-razy większych od maksymalnych stężeń terapeutycznych w osoczu (C max ).

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dlatego nie oczekuje się metabolicznych interakcji przy udziale CYP i jest mało prawdopodobne, by decytabina wchodziła w interakcje z substancjami metabolizowanymi tym szlakiem. Ponadto, dane in vitro wykazały, że decytabina jest w małym stopniu substratem dla glikoproteiny P. Eliminacja Średni klirens osoczowy po podaniu dożylnym u pacjentów z rakiem wynosił > 200 l/h z umiarkowaną zmiennością międzyosobniczą (współczynnik zmienności [CV] około 50%). Wydalanie niezmienionego leku okazuje się odgrywać tylko nieznaczną rolę w eliminacji decytabiny. Wyniki badania równowagi masy u ludzi z radioaktywną 14 C-decytabiną u pacjentów z rakiem wykazały, że 90% podanej dawki decytabiny (4% niezmienionego leku) jest wydalane w moczu. Dodatkowe informacje o szczególnych grupach pacjentów Formalnie nie badano wpływu zaburzeń czynności nerek lub wątroby, płci, wieku lub rasy na farmakokinetykę decytabiny.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Informacje o szczególnych grupach pacjentów pochodzą z danych farmakokinetycznych z 3 wspomnianych wyżej badań oraz z jednego badania I fazy u osób z MDS (N = 14; 15 mg/m 2 x 3-godziny co 8 godzin x 3 dni). Osoby w podeszłym wieku Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że farmakokinetyka decytabiny nie zależy od wieku (zakres badanych od 40 do 87 lat; mediana 70 lat). Dzieci i młodzież Analiza populacyjna PK decytabiny wykazała, że po uwzględnieniu wielkości ciała nie ma różnicy między parametrami PK decytabiny u dzieci i młodzieży z AML, a dorosłymi z AML lub MDS. Płeć Populacyjna analiza farmakokinetyki decytabiny nie wykazała żadnych istotnych klinicznie różnic między mężczyznami i kobietami. Rasa Większość badanych pacjentów stanowiły osoby rasy kaukaskiej. Jednakże, populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że rasa nie ma widocznego wpływu na narażenie na decytabinę.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań decytabiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Wyniki badania równowagi masy u ludzi i doświadczenia in vitro przytoczone wyżej wykazały, że jest mało prawdopodobne, by enzymy CYP brały udział w metabolizmie decytabiny. Ponadto, ograniczone dane z populacyjnej analizy farmakokinetyki wykazały brak istotnych zależności parametrów PK od szerokiego zakresu stężeń całkowitej bilirubiny. Dlatego jest mało prawdopodobne, by narażenie na decytabinę było zmienione u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnych badań decytabiny u pacjentów z niewydolnością nerek. Ograniczone dane z populacyjnej analizy farmakokinetyki wykazały brak istotnych zależności parametrów PK od znormalizowanego klirensu kreatyniny, wskaźnika czynności nerek. Dlatego jest mało prawdopodobne by narażenie na decytabinę było zmienione u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzano formalnych badań dotyczących rakotwórczości decytabiny. Doniesienia z literatury wskazują na możliwe działanie rakotwórcze decytabiny. Dostępne dane z badań in vitro i in vivo dostarczają wystarczające dowody na działanie genotoksyczne decytabiny. Dane z literatury wskazują także, że decytabina wywołuje działania niepożądane we wszystkich etapach cyklu reprodukcyjnego, w tym na płodność, rozwój embrionalno-płodowy i pourodzeniowy. Wielocykliczne badania toksyczności po podaniu wielokrotnym dawek u szczurów i królików wykazały, że głównym szkodliwym działaniem była mielosupresja, w tym, odwracalny po odstawieniu leczenia, wpływ na szpik kostny. Stwierdzano również toksyczność żołądkowo-jelitową, a u samców atrofię jąder, nieodwracalną w wyznaczonym okresie. Podawanie decytabiny noworodkom czy młodym szczurom wykazało porównywalny profil toksyczności jak u starszych szczurów.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzono wpływu na rozwój neurobehawioralny ani zdolności rozrodcze, gdy noworodki/młode szczury otrzymywały dawki wywołujące mielosupresję. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Potasu diwodorofosforan (E340) Sodu wodorotlenek (E524) Kwas solny (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi z wyjątkiem wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata. Odtworzony i rozcieńczony roztwór W ciągu 15 minut od rekonstytucji koncentrat (w 10 ml sterylnej wody do wstrzykiwań) musi być dalej rozcieńczony w schłodzonym płynie infuzyjnym (2°C - 8°C). Tak rozcieńczony roztwór do infuzji dożylnej można przechowywać w temperaturze 2°C - 8°C najwyżej przez 3 godziny, a następnie w temperaturze pokojowej (20°C - 25°C) do 1 godziny przed podaniem. Ze względów mikrobiologicznych przygotowany produkt należy użyć w zalecanym czasie podanym powyżej. Użytkownik jest odpowiedzialny za przestrzeganie zalecanych czasów i warunków przechowywania i zapewnienie aseptycznych warunków przygotowywania roztworu.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25  C. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z przezroczystego bezbarwnego szkła typu I o objętości 20 ml, zamknięta korkiem z gumy butylowej, zabezpieczonym aluminiowym kapslem z plastikowym odrywanym wieczkiem, zawierająca 50 mg decytabiny. Wielkość opakowania: jedna fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Zalecenia dotyczące bezpiecznego postępowania Należy unikać kontaktu roztworu ze skórą i należy zakładać rękawiczki ochronne. Należy stosować się do standardowych procedur właściwego obchodzenia się i usuwania cytotoksycznych produktów leczniczych. Procedura rekonstytucji Proszek należy rozpuścić w warunkach aseptycznych w 10 ml wody do wstrzykiwań. Po rekonstytucji każdy ml zawiera około 5 mg decytabiny w pH 6,7 do 7,3.

CHPL leku Dacogen, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

W ciągu 15 minut od rekonstytucji roztwór musi być dalej rozcieńczony schłodzonym płynem infuzyjnym (roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml [0,9%] lub 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań) do docelowego stężenia od 0,15 do 1,0 mg/ml. Okres ważności i warunki przechowywania produktu leczniczego po odtworzeniu i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. Produktu Dacogen nie należy podawać przez ten sam dostęp dożylny co inne produkty lecznicze. Usuwanie Ten produkt leczniczy jest przeznaczony tylko do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Inaqovi 35 mg/100 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 35 mg decytabiny i 100 mg cedazurydyny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 306 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Czerwona, owalna, obustronnie wypukła tabletka o średnicy 14 mm, gładka po jednej stronie i z wytłoczonym napisem „H35” po drugiej stronie.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Inaqovi jest wskazany do stosowania w monoterapii u dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną ostrą białaczką szpikową (ang. acute myeloid leukaemia, AML), którzy nie kwalifikują się do standardowej chemioterapii indukcyjnej.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie musi być rozpoczęte i prowadzone pod kontrolą lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu przeciwnowotworowym. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Inaqovi to 1 tabletka raz na dobę przyjmowana w dniach od 1 do 5 każdego 28-dniowego cyklu. Cykle należy powtarzać co 28 dni. Leczenie należy kontynuować co najmniej przez 4 cykle, do czasu progresji choroby lub wystąpienia objawów ciężkiej toksyczności. Całkowita lub częściowa odpowiedź może nastąpić później niż po ukończeniu 4 cykli. • Nie zaleca się zastępowania produktem dożylnym decytabiny w trakcie cyklu leczenia. • W celu zminimalizowania nudności i wymiotów przed przyjęciem każdej dawki należy rozważyć zastosowanie premedykacji obejmującej standardową terapią przeciwwymiotną (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Dawkowanie

• Należy rozważyć opóźnienie podania lub zmniejszenie dawki na cykl u pacjentów, u których występują objawy toksyczności hematologicznej i innej niż hematologiczna (patrz „Modyfikacje dawkowania”). Dawka pominięta lub zwrócona • Jeśli pacjent pominął przyjęcie dawki i nie upłynęło jeszcze 12 godzin od zwykłej pory przyjęcia dawki, należy przyjąć jak najszybciej pominiętą dawkę, a następnie kontynuować regularny schemat przyjmowania. Jeśli pacjent pominął przyjęcie dawki o 12 godzin lub więcej, musi poczekać i przyjąć pominiętą dawkę następnego dnia o zwykłej porze, a następnie przedłużyć okres dawkowania o jeden dzień dla każdej pominiętej dawki, aby ukończyć 5 dawek dobowych dla każdego cyklu. • Jeśli pacjent wymiotuje po podaniu dawki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki tego dnia. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze i wznowić normalne dawkowanie dobowe, bez przedłużania okresu dawkowania.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Dawkowanie

Modyfikacje dawkowania Hematologiczne działania niepożądane Należy opóźnić kolejny cykl leczenia, jeśli bezwzględna liczba neutrofili (BLN) jest mniejsza niż 1,0 × 10 9 /l, a liczba płytek krwi jest mniejsza niż 50 × 10 9 /l w przypadku braku czynnej choroby. Należy monitorować morfologię krwi do czasu, aż BLN będzie wynosić 1,0 × 10 9 /l lub więcej, a liczba płytek krwi będzie wynosić 50 × 10 9 /l lub więcej. W przypadku braku czynnej choroby: • W przypadku wystąpienia poprawy parametrów hematologicznych (BLN co najmniej 1,0 × 10 9 /l i liczba płytek krwi co najmniej 50 × 10 9 /l) w ciągu 2 tygodni od ostatniego cyklu leczenia, leczenie należy kontynuować z tą samą dawką. • Jeśli nie nastąpi poprawa parametrów hematologicznych (BLN co najmniej 1,0 × 10 9 /l i liczba płytek krwi co najmniej 50 × 10 9 /l) w ciągu 2 tygodni od ostatniego cyklu leczenia: • Leczenie należy opóźnić o 2 dodatkowe tygodni ORAZ • Pacjent musi wznowić leczenie zmniejszoną dawką w dniach od 1 do 4.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Dawkowanie

Jeśli zmniejszona czynność szpiku kostnego (mielosupresja) nadal utrzymuje się po zmniejszeniu dawki, należy rozważyć kolejne zmniejszenie dawki w kolejności wymienionej w tabeli 1. • Dawkę należy utrzymać lub zwiększyć w kolejnych cyklach, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Pacjenci z czynną chorobą powinni być leczeni co najmniej 4 cyklami leczenia. Tabela 1: Zalecane zmniejszenie dawki w przypadku mielosupresji

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Dawkowanie

Zmniejszenie dawki	Dawka
Pierwsze	Jedna tabletka raz na dobę w dniach od 1 do 4
Drugie	Jedna tabletka raz na dobę w dniach od 1 do 3
Trzecie	Jedna tabletka raz na dobę w dniach 1, 3 i 5

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Dawkowanie

Należy stosować leczenie wspomagające w przypadku utrzymującej się ciężkiej neutropenii i gorączki neutropenicznej (patrz punkt 4.4). Niehematologiczne działania niepożądane Kolejne cykle leczenia należy opóźnić w przypadku następujących niehematologicznych działań niepożądanych i wznowić je w tej samej lub zmniejszonej dawce po ustąpieniu działań: • stężenie kreatyniny w surowicy 2 mg/dl lub większe • stężenie bilirubiny w surowicy 2 × górna granica normy (GGN) lub większe • stężenie aminotransferazy asparaginianowej (AlAT) i aminotransferazy alaninowej (AspAT) 2 × górna granica normy lub większe • czynne lub niekontrolowane zakażenie. Modyfikacje dawki w przypadku wszystkich innych działań niepożądanych stopnia 3. lub wyższego powinny odbywać się zgodnie z wytycznymi placówki opieki zdrowia. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Dawkowanie

Nie oceniano potrzeby dostosowywania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentów, u których nastąpi pogorszenie czynności wątroby, należy dokładnie monitorować (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się dostosowania dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCl] ≥ 30 ml/min/1,73 m 2 ). Ze względu na możliwość nasilenia działań niepożądanych należy monitorować pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl od 30 do 59 ml/min/1,73 m 2 ). Nie badano produktu Inaqovi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl od 15 do 29 ml/min/1,73 m 2 ) lub schyłkową niewydolnością nerek (CrCl < 15 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Inaqovi u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat). Dane nie są dostępne.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt leczniczy Inaqovi jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Nie należy spożywać pokarmu na 2 godziny przed i 2 godziny po przyjęciu produktu leczniczego, aby uniknąć ryzyka braku skuteczności (patrz punkt 4.5). Tabletek nie wolno żuć, kruszyć ani łamać, aby uniknąć kontaktu ze skórą lub uwalniania substancji czynnej do powietrza. Inaqovi jest cytotoksycznym produktem leczniczym. Procedury właściwego postępowania z produktem i usuwania produktu leczniczego podano w punkcie 6.6.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Mielosupresja Podczas leczenia może dojść do poważnego lub zakończonego zgonem zahamowania czynności szpiku kostnego (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia, przed każdym cyklem i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi należy przeprowadzić badanie morfologii krwi, aby monitorować odpowiedź i objawy toksyczności. W zależności od przypadku należy podawać czynniki wzrostu i terapie przeciwzakaźne w celu leczenia lub profilaktyki. Następny cykl należy opóźnić i wznowić w tej samej lub zmniejszonej dawce, zgodnie z zaleceniami (patrz punkty 4.2 i 4.8). Należy prowadzić obserwację pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia i niezwłocznie podjąć leczenie. Neutropenia W przypadku neutropenii leczenie wspomagające obejmuje profilaktyczne podawanie antybiotyków i (lub) wsparcie w postaci podawania czynnika wzrostu (np. G-CSF) zgodnie z wytycznymi placówki opieki zdrowia.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Sytuacje, w których podanie należy opóźnić – patrz punkt 4.2. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia U pacjentów otrzymujących dożylnie decytabinę zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (ang. interstitial lung disease, ILD) (w tym nacieków płucnych, organizującego się zapalenia płuc i zwłóknienia płuc) bez oznak etiologii zakaźnej. Pacjenci z ostrym początkiem lub niewyjaśnionym nasileniem objawów płucnych muszą zostać poddani starannej ocenie w celu wykluczenia ILD. W przypadku potwierdzenia ILD należy rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby Nie określono stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby oraz u pacjentów, u których występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe zaburzeń czynności wątroby.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Badania czynności wątroby należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia, przed każdym cyklem leczenia oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie badano stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min). Badania czynności nerek należy przeprowadzić przed rozpoczęciem leczenia, przed każdym cyklem leczenia oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkty 4.2 i 5.2). Choroba serca Pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie lub klinicznie niestabilną chorobą serca zostali wyłączeni z badań klinicznych i dlatego nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u tych pacjentów.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Po wprowadzeniu do obrotu w związku ze stosowaniem decytabiny dożylnej zgłaszano przypadki kardiomiopatii z dekompensacją serca, w niektórych przypadkach odwracalnej po zaprzestaniu leczenia, zmniejszeniu dawki lub leczeniu korygującym (patrz punkt 4.8). Pacjenci, zwłaszcza ci z chorobami serca w wywiadzie, muszą być monitorowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych niewydolności serca. Zespół różnicowania W okresie po wprowadzeniu do obrotu w związku z podawaniem dożylnie decytabiny zgłaszano przypadki zespołu różnicowania (znanego również jako zespół kwasu retinowego) (patrz punkt 4.8). Zespół różnicowania może powodować zgon (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć leczenie kortykosteroidami podawanymi dożylnie i monitorowanie hemodynamiczne przy pierwszym wystąpieniu objawów lub objawów sugerujących zespół różnicowania. Leczenie należy tymczasowo przerwać do czasu ustąpienia objawów, a w przypadku wznowienia leczenia należy zachować ostrożność.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Podawanie leków przeciwwymiotnych Podczas leczenia mogą wystąpić nudności i wymioty. W celu zminimalizowania nudności i wymiotów należy rozważyć zastosowanie standardowej terapii przeciwwymiotnej przed podaniem każdej dawki. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na działanie produktu leczniczego Inaqovi Decytabina i cedazurydyna nie są substratami ani inhibitorami aktywności cytochromu P450 (CYP450), dlatego nie oczekuje się interakcji z inhibitorami lub lekami indukującymi aktywność CYP. Inhibitory deaminazy cytydyny Ponieważ decytabina jest substratem enzymu deaminazy cytydyny (ang. cytidine deaminase, CDA), który metabolizuje decytabinę, powodując powstanie nieczynnej postaci deaminowanej, należy unikać innych produktów leczniczych hamujących aktywność enzymu CDA, ponieważ jednoczesne podawanie może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na decytabinę. Wpływ produktu leczniczego Inaqovi na działanie innych produktów leczniczych Produkty lecznicze metabolizowane przez deaminazę cytydyny Cedazurydyna jest inhibitorem aktywności enzymu CDA, a tym samym zwiększa ekspozycję na decytabinę po podaniu doustnym.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Inaqovi z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez enzym CDA (tj. z cytarabiną, gemcytabiną, azacytydyną) może prowadzić do zwiększenia ekspozycji ogólnoustrojowej wraz z możliwościa zwiększonego działania toksycznego tych produktów leczniczych. Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Inaqovi z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez enzym CDA. Pokarm Wykazano, że całkowite narażenie na decytabinę zmniejsza się, gdy decytabina jest podawana z wysokotłuszczowym, wysokokalorycznym posiłkiem (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Ze względu na możliwe działanie genotoksyczne decytabiny (patrz punkt 5.3) kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji i unikać zajścia w ciążę podczas terapii produktem leczniczym Inaqovi i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji i należy ich pouczyć, by nie płodzili dziecka w trakcie przyjmowania produktu Inaqovi i w okresie 3 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 5.3). Nie badano stosowania decytabiny i cedazurydyny z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania decytabiny i cedazurydyny u kobiet w ciąży. Na podstawie wyników badań działania toksycznego na zarodki i płody przeprowadzonych na zwierzętach (patrz punkt 5.3) stwierdzono, że produkt leczniczy Inaqovi może wywierać szkodliwe działanie na płód, gdy jest podawany kobietom w ciąży.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Inaqovi nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym. Jeśli produkt leczniczy Inaqovi jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania tego produktu leczniczego, należy ją poinformować o możliwym ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy decytabina, cedazurydyna lub ich metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Produkt leczniczy Inaqovi jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Brak jest dostępnych danych z badań prowadzonych z udziałem ludzi dotyczących wpływu decytabiny i cedazurydyny na płodność.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u myszy obserwowano toksyczne działanie na jajniki i jądra, w tym działanie mutagenne. Ze względu na możliwość niepłodności w wyniku leczenia przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni zasięgnąć porady w sprawie przechowania nasienia, a kobiety w wieku rozrodczym powinny zasięgnąć porady w sprawie przechowywania komórek jajowych w niskich temperaturach. Przed rozpoczęciem leczenia lub planowaniem ciąży należy rozważyć powyższe wskazówki (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Inaqovi wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia mogą u nich wystąpić takie działania niepożądane jak niedokrwistość. Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia samochodu lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Inaqovi oceniano w jednym badaniu III fazy (ASTX727-02-UE), w którym 80 pacjentów z AML otrzymywało produkt leczniczy. Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Inaqovi opisano poniżej i odzwierciedla on znany profil bezpieczeństwa stosowania decytabiny w postaci dożylnej. Wśród 80 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie, najczęstszą reakcją niepożądaną leku (≥ 20%), w tym stopnia ≥ 3. była małopłytkowość. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥ 20%) były gorączka neutropeniczna i zapalenie płuc. Zgony podczas leczenia nastąpiły u 24% pacjentów. Najczęstsze działania niepożądane prowadzące do zgonu obejmowały zapalenie płuc (8%), posocznicę (3%) i krwotok do ośrodkowego układu nerwowego w warunkach małopłytkowości (3%). Trwałe przerwanie leczenia wystąpiło u 14% pacjentów podczas leczenia.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Najczęstszym działaniem niepożądanym powodującym trwałe przerwanie leczenia było zapalenie płuc (5%). Przerwanie leczenia i zmniejszenie dawki wystąpiły u 48% pacjentów. Najczęstszą reakcją niepożądaną powodującą przerwanie leczenia i zmniejszenie dawki było zahamowanie czynności szpiku kostnego występujące u 19% pacjentów (n = 15) (neutropenia [13%, n = 10], gorączka neutropeniczna [5%, n = 4] i małopłytkowość [3%, n = 2]). Reakcja niepożądana w postaci zapalenia płuc doprowadziła do przerwania leczenia i zmniejszenia dawki u 5% pacjentów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ocena bezpieczeństwa działań niepożądanych opiera się w dużej mierze na doświadczeniach ze stosowaniem produktu leczniczego Dacogen u pacjentów z AML. Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Inaqovi u dorosłych pacjentów oceniano w populacji bezpieczeństwa obejmującej pacjentów z AML z jednego badania III fazy (ASTX727-02-EU, N = 80).

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Wśród 80 pacjentów, którzy otrzymywali produkt Inaqovi, 38% było narażonych przez 6 miesięcy lub dłużej, a 6% było narażonych na działanie leku przez ponad rok. W tabeli 2 wymieniono działania niepożądane związane z produktem leczniczym Inaqovi (N = 80) lub związane z decytabiną podawaną dożylnie według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W ramach każdego układu i narządu kolejność działań niepożądanych leku jest podana według częstości ich występowania, a następnie w kolejności według malejącego nasilenia. Odpowiednia kategoria częstości dla każdej reakcji niepożądanej leku jest zdefiniowana jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Tabela 2: Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania produktu leczniczego Inaqovi lub podczas leczenia decytabiną w postaci dożylnej u pacjentów z AML

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Terminy MedDRAa	AML (N = 80)
Standardowe Kryteria Terminologiczne Działań Niepożądanych (ang.Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) wszystkich stopni	CTCAE 3-4 stopnia
%	Częstość	%	Częstość
Zakażeniai zarażenia pasożytnicze	Wszystkie pozostałezakażenia (wirusowe, bakteryjne, grzybicze)b	50,0	Bardzo często	25,0	Bardzo często
Zapalenie płucc	23,8	Bardzo często	18,8	Bardzo często
Posocznicad	10,0	Bardzoczęsto	6,3	Często
Zakażenie dróg moczowyche	17,5	Bardzo często	2,5	Często
Zapalenie zatok (w tymgrzybiczef i bakteryjneg)	2,5	Często	2,5	Często
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Leukopeniah	81,3	Bardzo często	67,5	Bardzo często
Małopłytkowośćh,i	73,8	Bardzoczęsto	67,5	Bardzoczęsto
Niedokrwistośćh	67,5	Bardzo często	60,0	Bardzo często
Neutropeniah,j	41,8	Bardzoczęsto	41,8	Bardzoczęsto
Gorączka neutropeniczna	28,8	Bardzo często	26,3	Bardzo często
Pancytopeniak	Nieznana	Niezbytczęstok	Nieznana	Niezbytczęstok
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbielei polipy)	Zespół różnicowanial	Niezna na	Nieznana	Nieznana	Nieznana
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hiperglikemiah,m	61,1	Bardzo często	4,2	Często
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowyn	2,5	Często	Nieznana	Częston
Zaburzenia serca	Kardiomiopatiao	Niezna na	Niezbytczęsto	Nieznana	Niezbytczęsto

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Terminy MedDRAa	AML (N = 80)
Standardowe Kryteria Terminologiczne Działań Niepożądanych (ang.Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)wszystkich stopni	CTCAE 3-4 stopnia
%	Częstość	%	Częstość
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Krwawienie z nosan	6,3	Często	Nieznana	Częston
Śródmiąższowa choroba płucl	Niezna na	Nieznana	Nieznana	Nieznana
Zaburzenia żołądkai jelit	Zapalenie jamy ustnejp	10,0	Bardzo często	1,3	Często
Nudnościq	21,3	Bardzoczęsto	Nieznana	Niezbytczęstoq
Biegunkar	13,8	Bardzo często	Nieznana	Częstor
Wymiotyr	12,5	Bardzoczęsto	Nieznana	Częstor
Neutropenicznezapalenie jelita grubegos	1,3	Często	1,3	Często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększenie aktywnościaminotransferazy asparaginianowejh,t	30,6	Bardzo często	2,8	Często
Zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowejh,u	28,8	Bardzo często	2,7	Często
Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowejh,v	43,7	Bardzo często	0	Nie dotyczy
Zwiększenie stężeniabilirubinyh,w,q	23,3	Bardzoczęsto	Nieznana	Niezbytczęstof
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Ostra gorączkowadermatoza neutrofilowa (zespół Sweeta)x	Niezna na	Niezbytczęsto x	Nie dotyczy y	Nie dotyczyy
Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania	Gorączkaz	23,8	Bardzo często	1,3	Często

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Działania niepożądane

a Odpowiednia kategoria częstości dla każdej reakcji niepożądanej powodowanej przez lek opiera się na konwencji CIOMS III b Pogrupowane terminy obejmują ropień odbytu, zakażenie odbytu i odbytnicy, bakteriemia, zapalenie tkanki łącznej, gronkowcowe zapalenie tkanki łącznej, zakażenie koronawirusem, dodatni wynik testu na obecność koronawirusa, bakteriemia enterokokowa, wirusowe zapalenie jelit, rumień, bakteriemia Escherichia, zapalenie mieszków włosowych, czyrak, obrzęk dziąseł, zakażenie wirusem opryszczki, zakażenie, bakteriemia Klebsiella, przekrwienie nosa, zapalenie nosogardła, kandydoza jamy ustnej, opryszczka jamy ustnej, kandydoza ustno- gardłowa, zapalenie ucha zewnętrznego, zapalenie przyzębia, zapalenie gardła, zapalenie błon surowiczych, bakteriemia Pseudomonas, bakteriemia gronkowcowa, zakażenie gronkowcowe, bakteriemia paciorkowcowa, zakażenie dróg oddechowych, zakażenie skóry, ropień zęba, zakażenie zęba, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie wirusem Varicella zoster c Pogrupowane terminy obejmują zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc d Pogrupowane terminy obejmują posocznicę, wstrząs septyczny, drożdżycę ogólnoustrojową, urosepsę e Pogrupowane terminy obejmują bakteriomocz, zapalenie pęcherza moczowego, dyzurię, zakażenie układu moczowego wywołane przez Escherichia, zakażenie układu moczowego, zakażenie układu moczowego enterokokowe f Pogrupowane terminy obejmują zapalenie zatok wywołane przez Aspergillus, grzybicze zapalenie zatok g W badaniu klinicznym z użyciem produktu leczniczego Inaqovi nie obserwowano bakteryjnego zapalenia zatok, jednak zapalenie zatok (nieokreślony mikroorganizm) obserwowano w badaniach klinicznych z użyciem dożylnej postaci decytabiny z częstością występowania „często” (3%, 1%) h Na podstawie wartości laboratoryjnych i Małopłytkowość może prowadzić do krwawienia i reakcji krwotocznych, które mogą być śmiertelne j Zmniejszenie liczby neutrofili (n = 79) k Pancytopenia, w tym zdarzenia śmiertelne, nie była obserwowana w badaniu klinicznym z użyciem produktu leczniczego Inaqovi, jednak była obserwowana w badaniach klinicznych z użyciem decytabiny podawanej dożylnie z częstością występowania „niezbyt często” (< 1%) l W badaniu klinicznym z użyciem produktu leczniczego Inaqovi nie obserwowano zespołu różnicowania ani śródmiąższowej choroby płuc, jednak obserwowano je po wprowadzeniu do obrotu z użyciem decytabiny w postaci dożylnej m Hiperglikemia (n = 72) n W badaniu klinicznym z użyciem produktu leczniczego Inaqovi nie obserwowano bólu głowy i krwawienia z nosa stopnia 3-4, jednak obserwowano je w badaniach klinicznych z użyciem decytabiny w postaci dożylnej z częstością występowania „często” (1% i 2%) o W badaniu klinicznym z użyciem produktu leczniczego Inaqovi nie obserwowano kardiomiopatii, jednak obserwowaną ją w badaniach klinicznych z użyciem decytabiny w postaci dożylnej z częstością występowania „niezbyt często” (< 1%) p Pogrupowane terminy obejmują wrzód aftowy, zapalenie języka, dyskomfort w jamie ustnej, dyskomfort w jamie ustnej i gardle, ból jamy ustnej i gardła, zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie języka, ból zęba q W badaniu klinicznym z użyciem produktu leczniczego Inaqovi nie obserwowano nudności ani zwiększenia stężenia bilirubiny stopnia 3-4, jednak obserwowano je w badaniach klinicznych z użyciem decytabiny w postaci dożylnej z częstością występowania „niezbyt często” (< 1%) r W badaniu klinicznym z użyciem produktu leczniczego Inaqovi nie obserwowano biegunki ani wymiotów stopnia 3-4, jednak obserwowano je w badaniach klinicznych z użyciem decytabiny w postaci dożylnej z częstością występowania „często” (2% i 1%) s W badaniu klinicznym z użyciem produktu leczniczego Inaqovi nie obserwowano zapalenia kątnicy (w tym zdarzeń śmiertelnych), jednak obserwowano je po wprowadzeniu do obrotu z zastosowaniem decytabiny w postaci dożylnej t Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (n = 72) u Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (n = 73) v Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej (n = 71) w Zwiększenie stężenia bilirubiny (n = 73) x W badaniu klinicznym z użyciem produktu leczniczego Inaqovi nie obserwowano ostrej gorączkowej dermatozy neutrofilowej, jednak obserwowano ją w badaniach klinicznych z użyciem decytabiny w postaci dożylnej (wszystkie stopnie) z częstością występowania „niezbyt często” (< 1%) y Nie dotyczy (stopnia 3-4): nie zaobserwowano reakcji niepożądanej leku w przypadku produktu leczniczego Inaqovi ani decytabiny w postaci dożylnej ani w badaniach klinicznych, ani po wprowadzeniu do obrotu z Pogrupowane terminy obejmują dreszcze i gorączkę.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Działania niepożądane

CTCAE= Standardowe Kryteria Terminologiczne Działań Niepożądanych Omówienie wybranych działań niepożądanych Hematologiczne działania niepożądane leku Najczęściej zgłaszane hematologiczne działania niepożądane związane z lekiem obejmowały leukopenię, małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenię i gorączkę neutropeniczną. Te działania niepożądane leku są objawami zahamowania czynności szpiku kostnego i mogą występować jako pancytopenia. U pacjentów otrzymujących lek zgłaszano ciężkie działania niepożądane związane z krwawieniem, takie jak krwawienie z przewodu pokarmowego i krwotok mózgowy w kontekście ciężkiej małopłytkowości. Krwawienie może również wystąpić w obrębie oczu, skóry i błon śluzowych (jama ustna i odbytnica). W przypadku hematologicznych działań niepożądanych leku należy prowadzić rutynowe monitorowanie morfologii krwi i, jeśli jest to wymagane, wdrożyć wczesne podawanie leczenia wspomagającego.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Działania niepożądane

W przypadku neutropenii leczenie wspomagające obejmuje profilaktyczne podawanie antybiotyków i (lub) wsparcie w postaci podawania czynnika wzrostu (np. G-CSF), a w przypadku niedokrwistości lub małopłytkowości – przetoczenia krwi zgodnie z wytycznymi placówki opieki zdrowia. Sytuacje, w których podanie leku należy opóźnić – patrz punkt 4.2. Działania niepożądane leku obejmujące zakażenia i zarażenia pasożytnicze U pacjentów otrzymujących leczenie zgłaszano ciężkie działania niepożądane związane z zakażeniem, z potencjalnie śmiertelnym skutkiem, takie jak wstrząs septyczny, posocznica, zapalenie płuc i inne zakażenia (wirusowe, bakteryjne i grzybicze). Zaburzenia żołądka i jelit Podczas leczenia zgłaszano występowanie zapalenia jelit, w tym neutropenicznego zapalenia jelita grubego. Zapalenie jelit może prowadzić do powikłań septycznych i mogą prowadzić do zgonu.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia U pacjentów otrzymujących dożylnie decytabinę zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (w tym nacieków płucnych, organizującego się zapalenia płuc i zwłóknienia płuc) bez oznak etiologii zakaźnej. Zespół różnicowania U pacjentów otrzymujących decytabinę dożylnie zgłaszano przypadki zespołu różnicowania (znanego również jako zespół kwasu retinowego). Zespół różnicowania może prowadzić do zgonu, a objawy i wyniki kliniczne obejmują zaburzenia oddechowe, nacieki płucne, gorączkę, wysypkę, obrzęk płuc, obrzęk obwodowy, szybki przyrost masy ciała, wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy, niedociśnienie i zaburzenia czynności nerek. Zespół różnicowania może wystąpić z towarzyszącą mu leukocytozą lub bez niej. Może również wystąpić zespół wycieku kapilarnego i koagulopatia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Działania niepożądane

Inne populacje specjalne Pacjenci w podeszłym wieku Wśród 80 pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych, którzy otrzymywali produkt leczniczy Inaqovi, 39% było w wieku poniżej 75 lat, a 61% było w wieku 75 lat lub starszych. Nie stwierdzono ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności między pacjentami w wieku 75 lat lub starszymi a młodszymi pacjentami. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Przedawkowanie może powodować zwiększone zahamowanie czynności szpiku kostnego i zakażenia związane z neutropenią, takie jak zapalenie płuc i posocznica. Leczenie Brak znanego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego. W przypadku przedawkowania należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych lub podmiotowych reakcji niepożądanych oraz wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, leki przeciwmetaboliczne, analogi pirymidyny; inhibitor deaminazy cytydyny; kod ATC: L01BC58. Mechanizm działania Decytabina jest nukleozydowym inhibitorem metabolicznym. Uważa się, że wywiera ona działanie przeciwnowotworowe po fosforylacji i bezpośrednim włączeniu do DNA i hamowaniu metylotransferazy DNA, powodując hipometylację DNA i różnicowanie komórek i (lub) ich apoptozę. Indukowana przez decytabinę hipometylacja w komórkach nowotworowych może przywrócić normalne funkcjonowanie genów, które mają kluczowe znaczenie dla kontroli różnicowania i proliferacji komórek. W komórkach ulegających szybkiemu podziałowi działanie cytotoksyczne decytabiny można również przypisać tworzeniu się adduktów kowalencyjnych między metylotransferazą DNA a decytabiną włączoną do DNA. Deaminaza cytydyny (ang.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

cytidine deaminase, CDA) jest enzymem odpowiedzialnym za rozkład nukleozydów cytydynowych, w tym analogu cytydyny - decytabiny. Wysokie stężenie CDA w przewodzie pokarmowym i wątrobie powoduje szybki rozkład tych nukleozydów i uniemożliwia lub ogranicza ich biodostępność po podaniu doustnym. Cedazurydyna hamuje aktywność CDA. Doustne podawanie cedazurydyny z decytabiną zwiększa ogólnoustrojową ekspozycję na decytabinę poprzez hamowanie metabolizmu pierwszego przejścia decytabiny w jelitach i wątrobie przez enzym CDA. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Produkt leczniczy Inaqovi oceniano w otwartym, randomizowanym, prowadzonym w dwóch cyklach, z dwiema sekwencjami zmiany grupy leczenia („crossover”) badaniu III fazy (ASTX727-02-EU, NCT03306264), w którym uczestniczyli dorośli pacjenci z de novo lub wtórną AML zdefiniowaną według kryteriów Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), którzy nie kwalifikowali się do standardowej chemioterapii indukcyjnej.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 89 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Inaqovi (35 mg decytabiny i 100 mg cedazurydyny) doustnie w cyklu 1 i decytabinę (20 mg/m 2 ) dożylnie w cyklu 2 (n = 44) lub w odwrotnej kolejności (n = 45). Zarówno produkt leczniczy Inaqovi, jak i decytabina w postaci dożylnej były podawane raz na dobę w dniach od 1 do 5 28-dniowego cyklu. Począwszy od cyklu 3 wszyscy pacjenci otrzymywali produkt leczniczy Inaqovi doustnie raz na dobę w dniach od 1 do 5 każdego 28-dniowego cyklu do czasu wystąpienia progresji choroby, zgonu lub objawów ciężkiej toksyczności. Dwóch pacjentów spośród objętych randomizacją nie otrzymało żadnego leczenia w badaniu, a 15 pacjentów otrzymało leczenie tylko w cyklu 1: 8 pacjentów otrzymało produkt leczniczy Inaqovi, a 7 pacjentów otrzymało decytabinę w postaci dożylnej. Mediana czasu trwania leczenia w badaniu wynosiła 5 miesięcy (zakres od 0 do 18 miesięcy).

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystykę demograficzną i początkową charakterystykę choroby pacjentów przedstawiono w tabeli 3. Tabela 3: Charakterystyka demograficzna i początkowa charakterystyka choroby (III faza)

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka	III fazaInaqovi (N = 89)
Wiek (lata)
Mediana (min., maks.)	78 (61, 92)
Płeć (%)
Mężczyźni	54 (60,7)
Kobiety	35 (39,3)
Stan pacjenta według klasyfikacji ECOG (%)
0	36 (40,4)
1	53 (59,6)
Kategoria choroby (%)
de novo AML	57 (64,0)
Wtórna AML	32 (36,0)
MDS	18 (20,2)
Inne wcześniejsze zaburzenia hematologiczne	7 (7,9)
AML związana z leczeniem	7 (7,9)
Wcześniejsza terapia HMA(%)
Wcześniejsze leczenie azacytydyną	2 (2,2)
Uzależnienie od przetoczeńa (%)
Uzależnienie od przetoczeń krwinek czerwonych	37 (41,6)
Uzależnienie od przetoczeń płytek krwi	14 (15,7)

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Zdefiniowana jako dokumentacja ≥ 2 jednostek przetoczeń w ciągu 56 dni od pierwszego dnia leczenia w ramach badania. AML = ostra białaczka szpikowa; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group ; HMA = lek hipometylacyjny; MDS = zespół mielodysplastyczny; RBC = krwinki czerwone. Pierwszorzędowym kryterium oceny w badaniu III fazy była różnica skumulowanej wartości AUC decytabiny po 5 dniach leczenia między grupą otrzymującą produkt leczniczy Inaqovi a grupą otrzymującą decytabinę dożylnie . Ekspozycja produktu leczniczego Inaqovi osiągnęła wartość AUC 0-24 h odpowiadającą decytabinie w dawce 20 mg/m 2 pc. podanej w infuzji dożylnej (patrz punkt 5.2). Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały odpowiedź całkowitą (CR) i współczynnik konwersji z uzależnienia od przetoczeń do uniezależnienia od przetoczeń. Opisowe podsumowanie oceny skuteczności przedstawiono w tabeli 4. Tabela 4: Wyniki oceny skuteczności u pacjentów z AML z badania ASTX727-02-EU AML (III faza)

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe oceny skuteczności	Inaqovi (N = 89)
Całkowita odpowiedź (%) [95% CI]	21 [13,4, 31,3]
Mediana czasu trwania CR* – miesiące [95% CI]	5,8 [3,3, NE]
Mediana czasu do CR – miesiące [zakres]	3,0 [1,8, 7,4]
Ogólna odpowiedź† (%) [95% CI]	32 [22,0, 42,2]

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Od rozpoczęcia CR aż do nawrotu lub zgonu † OR obejmowała pacjentów z najlepszą odpowiedzią CR, CRi i PR CI = przedział ufności; CR = odpowiedź całkowita; NE = odpowiedź nienadająca się do oceny; OR = odpowiedź ogólna; PR = odpowiedź częściowa. Pacjenta uznawano za niezależnego od przetoczeń krwi, jeśli po zakończeniu leczenia nie otrzymywał przetoczeń krwinek czerwonych ani przetoczeń płytek krwi przez ≥ 56 kolejnych dni. Wśród 41 pacjentów (spośród 87 leczonych pacjentów), którzy byli zależni od przetoczeń czerwonych krwinek i (lub) przetoczeń płytek krwi na początku badania, 14 (34%) uniezależniło się od przetoczeń czerwonych krwinek lub płytek krwi w dowolnym 56-dniowym okresie po rozpoczęciu udziału w badaniu. Spośród 46 pacjentów, którzy uniezależnili się zarówno od przetoczeń czerwonych krwinek, jak i od przetoczeń płytek krwi na początku badania, 12 (26%) pozostawało niezależnych od przetoczeń w dowolnym 56- dniowym okresie po rozpoczęciu udziału w badaniu.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Inaqovi w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w dopuszczonym wskazaniu leczenia AML. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne (PK) decytabiny i cedazurydyny badano po podaniu produktu leczniczego Inaqovi w zalecanej dawce u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym (ang. myelodysplastic syndrome, MDS), przewlekłą białaczką mielomonocytową (ang. chronic myelomonocytic leukaemia, CMML) i AML. Po podawaniu zalecanej dawki produktu leczniczego Inaqovi przez 5 kolejnych dni uzyskano wartość AUC przedstawiającą ekspozycję na decytabinę odpowiadającą ekspozycji osiągniętej po podaniu infuzji dożylnej decytabiny w dawce 20 mg/m 2 . Współczynnik średniej geometrycznej (ang. geometric mean ratio, GMR) 5-dniowej całkowitej wartości AUC 0-24 h decytabiny dla produktu leczniczego Inaqovi i dla decytabiny podawanej dożylnie wynosił 99% w przypadku pacjentów z MDS/CMML i 100% w przypadku pacjentów z AML (90% przedział ufności [CI] wynosił odpowiednio dla MDS/CMML i AML 93% i 106% oraz 91% i 109%).

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W stanie stacjonarnym (osiąganym po podaniu drugiej dawki) stężenia krążące w osoczu stanowiły zazwyczaj 1,8-krotność i 1,1-krotność stężeń w osoczu odpowiednio decytabiny i cedazurydyny w dniu 1. W populacji MDS (największa dostępna liczba pacjentów; dane od pacjentów z AML były podobne) wartość AUC 0-24 h w stanie stacjonarnym średniej ekspozycji na decytabinę (% współczynnik zmienności [CV]) wynosiła odpowiednio 189 (55%) ng×h/ml, a wartość C max 145 (55%) ng/ml. Średnia wartość AUC 0-24 h ekspozycji na cedazurydynę w stanie stacjonarnym (dzień 2) wynosiła 3 290 (45%) ng×h/ml, a wartość C max wynosiła (49%) ng/ml. Wchłanianie Po podaniu doustnym produktu leczniczego Inaqovi mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (t max ) w stanie stacjonarnym wynosiła 3 godziny (zakres: od 0,5 do 7,9 ) dla cedazurydyny i 1 godzina (zakres: od 0,3 do 3) dla decytabiny.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednoczesne podawanie z cedazurydyną zwiększało względną biodostępność decytabiny po podaniu doustnym w celu uzyskania wartości AUC ogólnoustrojowej ekspozycji obserwowanej po dożylnym podaniu decytabiny. Biodostępność cedazurydyny wynosiła 20,7% (zakres: od 12,7% do 25,6%). W badaniu oceniającym wpływ pokarmu ze zmianą grup leczenia przeprowadzonym u 16 pacjentów podawanie produktu leczniczego z wysokotłuszczowym, wysokokalorycznym posiłkiem zmniejszało całkowitą ekspozycję na decytabinę (AUC) o około 40%, a wartość C max o 54%. Czas stosowania cedazurydyny do osiągnięcia maksymalnego stężenia (t max ) był nieznacznie wydłużony, jednak posiłek nie wpływał znacząco na jej ogólnoustrojową ekspozycję. Dystrybucja Decytabina W badaniu in vitro decytabina wiąże się z białkami osocza u ludzi w około 5%. Średnia geometryczna (CV%) pozornej objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 417 l (54%).

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Cedazurydyna W badaniu in vitro cedazurydyna wiąże się z białkami osocza u ludzi w około 35%. Średnia geometryczna (CV%) pozornej objętości dystrybucji cedazurydyny w stanie stacjonarnym wynosi 296 l (51%). Metabolizm Decytabina Decytabina jest metabolizowana głównie przez deaminazę cytydyny, a także przez rozkład fizjologicznochemiczny w warunkach fizjologicznych. Cedazurydyna Głównym szlakiem metabolicznym cedazurydyny jest konwersja do jej epimeru przez fizjologiczno- chemiczną konwersję przed wchłanianiem w przewodzie pokarmowym. Eliminacja Decytabina Po podaniu pojedynczej doustnej dawki produktu leczniczego Inaqovi średni (CV%) końcowy okres półtrwania (t 1/2 ) decytabiny wynosił 1,2 godziny (23%). Pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosił 197 l/h w stanie stacjonarnym. Główną drogą eliminacji decytabiny jest metabolizm/rozpad. Metabolity i produkty rozpadu są wydalane głównie przez nerki.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Cedazurydyna Po podaniu pojedynczej dawki doustnej produktu leczniczego Inaqovi średni (CV%) t 1/2 cedazurydyny wynosił 6,3 (18%) godziny. Średni (CV%) pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosił 25,6 (159%) l/h w stanie stacjonarnym. Dwie główne drogi eliminacji cedazurydyny to eliminacja przez nerki w postaci leku macierzystego i konwersja do epimeru (który jest następnie wydalany przez nerki). Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 100 mg cedazurydyny znakowanej radiologicznie odzyskano 46% (17,1% w postaci niezmienionej) podanej dawki w moczu i 51% w kale. Liniowość lub nieliniowość Obserwowano w przybliżeniu proporcjonalny do dawki wzrost stężeń szczytowych (C max ) i wartości AUC w okresie dawkowania dla decytabiny w zakresie dawek od 20 mg do 40 mg w skojarzeniu z cedazurydyną w dawce 100 mg. Ekspozycja na cedazurydynę w zakresie dawek ocenianych od 40 mg do 100 mg raz na dobę była proporcjonalna do dawki.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Wiek, płeć, masa ciała i powierzchnia ciała nie miały klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne decytabiny lub cedazurydyny po podaniu produktu leczniczego Inaqovi. Zaburzenia czynności nerek Nie badano w oficjalnych badaniach farmakokinetyki decytabiny i cedazurydyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Do badań klinicznych włączono pacjentów z prawidłową czynnością nerek (N = 65) oraz z łagodnymi (N = 129) i umiarkowanymi (N = 103) zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności nerek zwiększają ekspozycję na cedazurydynę (ponieważ eliminacja leku macierzystego przez nerki jest główną drogą eliminacji), a potencjalnie również zwiększają ekspozycję na decytabinę (z powodu hamowania metabolizmu decytabiny spowodowanego zwiększoną ekspozycją na cedazurydynę). Decytabina jest głównie metabolizowana i nie jest wydalona przez nerki w postaci niezmienionej produktu leczniczego.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Do badań włączono tylko trzech pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i nie włączono pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Patrz także punkty 4.2 i 4.4. Zaburzenia czynności wątroby Nie badano w oficjalnych badaniach farmakokinetyki decytabiny i cedazurydyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Do badań klinicznych włączono bardzo nielicznych pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie oczekuje się dużego wpływu zaburzeń czynności wątroby na ekspozycję na decytabinę lub cedazurydynę, ponieważ cedazurydyna nie jest metabolizowana w wątrobie, a decytabina jest metabolizowana przez deaminazę cytydyny, która jest obecna w kilku tkankach.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działanie rakotwórcze, mutagenne i zaburzenia płodności Nie przeprowadzono badań rakotwórczości z użyciem decytabiny, cedazurydyny ani z ich stosowaniem w skojarzeniu. Decytabina wykazywała działanie mutagenne w badaniach in vitro i in vivo . Decytabina zwiększała częstość mutacji w komórkach chłoniaka myszy L5178Y i mutacje powstawały w transgenicznych lac-I Escherichia coli w DNA okrężnicy myszy otrzymujących decytabinę. Decytabina powodowała zmiany chromosomowe w larwach muszki owocowej. Cedazurydyna wykazywała działanie mutagenne w teście odwróconej mutacji bakteryjnej (test Amesa) i genotoksyczne w badaniu aberracji chromosomowej in vitro z użyciem ludzkich limfocytów. Ocena genotoksyczności cedazurydyny była ujemna w trzech badaniach in vivo , w tym w badaniu mikrojąderkowym na myszach, teście kometkowym i teście Pig-A.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania wpływu na płodność i toksyczności po podaniu wielokrotnym u zwierząt wykazały niekorzystny wpływ na funkcje rozrodcze i płodność. U samców myszy, którym podawano dootrzewnowe wstrzyknięcia 0,15, 0,3 lub 0,45 mg/m 2 pc. decytabiny (około 0,3% do 1% zalecanej dawki klinicznej) 3 razy w tygodniu przez 7 tygodni, masa jąder była zmniejszona, obserwowano nieprawidłową histologię i stwierdzono znaczne zmniejszenie liczby plemników w grupie zwierząt otrzymującej dawki ≥ 0,3 mg/m 2 . U samic po kryciu przez samców, którym podawano dawkę decytabiny ≥ 0,3 mg/m 2 pc., częstość ciąż była zmniejszona, a utrata zarodków przed implantacją znacznie wzrosła. Decytabinę podawano doustnie samcom szczurów w dawce 0,75, 2,5 lub 7,5 mg/kg mc./dobę w cyklach podawania przez 5 dni / przerwa w podawaniu przez 23 dni, łącznie przez 90 dni. Po podawaniu dawek ≥ 0,75 mg/kg mc.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

(w przybliżeniu stanowiących ≥ 3-krotność ekspozycji u pacjentów po podaniu zalecanej dawki klinicznej na podstawie wartości AUC) obserwowano niską masę jąder i najądrzy, nieprawidłową histologię i zmniejszoną liczbę plemników. Cedazurydynę podawano doustnie samcom i samicom szczurów w dawce 100, 300 lub 1 000 mg/kg mc./dobę w cyklach podawania przez 7 dni / przerwa w podawaniu przez 21 dni, łącznie przez 91 dni. Działania niepożądane, w tym nieprawidłową histologię w jądrach, najądrzach i jajnikach, a także zmniejszoną liczbę plemników obserwowano po podaniu dawki 1 000 mg/kg mc. (około 108-krotność ekspozycji u pacjentów otrzymujących klinicznie zalecaną dawkę). Wyniki te wykazały odwracalność objawów po 3 tygodniach przerwania podawania dawki. Działania teratogenne Doniesienia zamieszczone w piśmiennictwie wskazują na możliwość działania rakotwórczego decytabiny.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dostępne dane z badań in vitro i in vivo dostarczają wystarczających dowodów na możliwe istotne działanie genotoksyczne decytabiny. Dane dostępne w piśmiennictwie wskazują również na niepożądany wpływ decytabiny na wszystkie aspekty cyklu reprodukcji, w tym na płodność, rozwój zarodka-płodu i rozwój pourodzeniowy. Badanie toksyczności po wielokrotnym podaniu obejmujące kilka cykli prowadzone na szczurach i królikach wskazuje przede wszystkim na toksyczność obejmującą zahamowanie czynności szpiku kostnego, w tym działanie na szpik kostny, które jest odwracalne po odstawieniu leku. Ponadto obserwowano toksyczność żołądkowo-jelitową, a u samców atrofię jąder, która nie ustąpiła po planowanych okresach rekonwalescencji. Podawanie decytabiny noworodkom szczurów/młodym szczurom wykazało porównywalny ogólny profil toksyczności, jak u starszych szczurów.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rozwój neurobehawioralny i zdolność rozrodcza nie uległy zmianie, gdy noworodki szczurów/młode szczury otrzymywały dawki indukujące zahamowanie czynności szpiku kostnego.

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Hypromeloza (E464) Kroskarmeloza sodowa (E466) Koloidalny bezwodny dwutlenek krzemu Magnezu stearynian (E572) Powłoczka tabletki Alkohol poliwinylowy (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Glikol polietylenowy (E1521) Talk (E553b) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 5 tabletek powlekanych w blistrach PVC/aluminium z zalaminowanym środkiem osuszającym (3- warstwowa, formowana na zimno folia aluminium-tworzywo sztuczne).

CHPL leku Inaqovi, tabletki powlekane, 35 mg + 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bezpieczne obchodzenie się z produktem leczniczym Inaqovi tabletki powlekane Postępowanie z produktem leczniczym Inaqovi tabletki powlekane powinno być zgodne z wytycznymi dotyczącymi postępowania z cytotoksycznymi produktami leczniczymi, zgodnie z obowiązującymi lokalnymi zaleceniami i (lub) przepisami. O ile zewnętrzna powłoka tabletki jest nienaruszona, nie ma ryzyka podczas obchodzenia się z produktem leczniczym Inaqovi tabletki powlekane. Produkt Inaqovi tabletki powlekane nie może być kruszony ani dzielony. Usuwanie Niewykorzystany produkt leczniczy należy zniszczyć zgodnie z odpowiednimi lokalnymi wymaganiami dotyczącymi usuwania cytotoksycznych produktów leczniczych.