Biktegrawir to nowoczesna substancja czynna stosowana w terapii zakażenia HIV-1. Jest częścią skojarzonego leczenia, które pozwala skutecznie kontrolować rozwój wirusa u dorosłych, młodzieży i dzieci od 2. roku życia. Dzięki wygodnej postaci tabletek i sprawdzonemu działaniu, biktegrawir odgrywa ważną rolę w poprawie jakości życia osób z HIV.

Jak działa biktegrawir?

Biktegrawir to substancja należąca do grupy inhibitorów integrazy, czyli leków przeciwwirusowych, które hamują namnażanie się wirusa HIV-1 w organizmie. Działa poprzez blokowanie kluczowego etapu w cyklu życiowym wirusa, co pozwala skutecznie ograniczyć jego rozprzestrzenianie się w organizmie12.

Dostępne postacie leku i dawki

  • Tabletki powlekane 30 mg/120 mg/15 mg (biktegrawir/emtrycytabina/alafenamid tenofowiru) – przeznaczone dla dzieci od 2 lat i o masie ciała co najmniej 14 kg do mniej niż 25 kg34.
  • Tabletki powlekane 50 mg/200 mg/25 mg (biktegrawir/emtrycytabina/alafenamid tenofowiru) – dla dorosłych, młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg34.

Biktegrawir dostępny jest wyłącznie w połączeniu z emtrycytabiną i alafenamidem tenofowiru.

Wskazania do stosowania

  • Leczenie zakażenia HIV-1 u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat i o masie ciała co najmniej 14 kg56.

Dawkowanie

Najczęściej stosowaną dawką jest jedna tabletka raz na dobę, dostosowana do wieku i masy ciała pacjenta. Dorośli oraz młodzież i dzieci o masie co najmniej 25 kg przyjmują dawkę 50 mg/200 mg/25 mg, natomiast dzieci od 2 lat i o masie od 14 kg do mniej niż 25 kg – 30 mg/120 mg/15 mg78.

Przeciwwskazania

  • Nadwrażliwość na biktegrawir lub inne składniki leku910.
  • Stosowanie razem z ryfampicyną lub dziurawcem zwyczajnym910.

Profil bezpieczeństwa

Biktegrawir można stosować u osób starszych bez konieczności zmiany dawki. W przypadku zaburzeń czynności wątroby i nerek konieczna jest szczególna ostrożność, zwłaszcza u osób z ciężkimi schorzeniami tych narządów11121314. Substancja może być stosowana u kobiet w ciąży, jeśli korzyści przewyższają ryzyko. Nie wpływa znacząco na zdolność prowadzenia pojazdów ani obsługiwania maszyn, jednak u niektórych osób mogą wystąpić zawroty głowy1516. Brak przeciwwskazań do stosowania z alkoholem, ale należy zachować ostrożność w przypadku zaburzeń wątroby.

Przedawkowanie

Objawy przedawkowania mogą obejmować nasilenie działań niepożądanych. W razie przedawkowania należy monitorować stan pacjenta i zastosować ogólne środki wspomagające. Nie ma swoistego antidotum1718.

Interakcje z innymi lekami

  • Nie należy łączyć biktegrawiru z ryfampicyną, dziurawcem zwyczajnym, karbamazepiną, cyklosporyną, okskarbazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną, ryfabutyną, ryfapentyną i sukralfatem1920.
  • Nie powinno się stosować równocześnie z innymi lekami przeciwretrowirusowymi2122.

Najczęstsze działania niepożądane

  • Ból głowy
  • Biegunka
  • Nudności
  • Zmęczenie
  • Depresja, niezwykłe sny
  • Zawroty głowy

Większość działań niepożądanych ma łagodny przebieg2324.

Mechanizm działania

Biktegrawir blokuje enzym integrazy, który jest niezbędny do namnażania się wirusa HIV w organizmie. Dzięki temu hamuje dalszy rozwój zakażenia2526.

Stosowanie w ciąży

Stosowanie biktegrawiru u kobiet w ciąży jest możliwe, ale decyzja powinna być podjęta przez lekarza po ocenie korzyści i ryzyka2728.

Stosowanie u dzieci

Biktegrawir może być stosowany u dzieci od 2 lat i o masie ciała co najmniej 14 kg. Bezpieczeństwo i skuteczność u młodszych dzieci nie zostały określone2930.

Stosowanie u kierowców

Biktegrawir nie wpływa znacząco na zdolność prowadzenia pojazdów, choć u niektórych osób mogą pojawić się zawroty głowy3132.

Biktegrawir – porównanie substancji czynnych

Biktegrawir, dolutegrawir i elwitegrawir to nowoczesne leki antyretrowirusowe, stosowane w leczeniu HIV-1 u dorosłych i dzieci, różniące się wskazaniami, bezpieczeństwem i profilem interakcji. Porówny...

czytaj więcej ❯❯
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg tabletki powlekane Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową biktegrawiru, co odpowiada 30 mg biktegrawiru, 120 mg emtrycytabiny oraz fumaran alafenamidu tenofowiru, co odpowiada 15 mg alafenamidu tenofowiru. Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową biktegrawiru, co odpowiada 50 mg biktegrawiru, 200 mg emtrycytabiny oraz fumaran alafenamidu tenofowiru, co odpowiada 25 mg alafenamidu tenofowiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg tabletki powlekane Różowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki, z wytłoczonym oznakowaniem „BVY” na jednej stronie tabletki i linią podziału na drugiej stronie tabletki. Każda tabletka ma wymiary około 14 mm × 6 mm.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki. Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg tabletki powlekane Fioletowo-brązowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie tabletki, a na drugiej stronie tabletki z wytłoczoną liczbą „9883”. Każda tabletka ma wymiary około 15 mm × 8 mm.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Biktarvy jest wskazany do stosowania w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) u dorosłych oraz młodzieży i dzieci w wieku co najmniej 2 lat i o masie ciała co najmniej 14 kg, bez potwierdzonej obecnie lub w przeszłości oporności wirusologicznej na klasę inhibitorów integrazy, emtrycytabinę lub tenofowir (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Dzieci w wieku co najmniej 2 lat oraz o masie ciała co najmniej 14 kg do mniej niż 25 kg Należy przyjmować jedną tabletkę 30 mg/120 mg/15 mg raz na dobę. Dorośli oraz młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg Należy przyjmować jedną tabletkę 50 mg/200 mg/25 mg raz na dobę. Pominięcie dawki Jeżeli pacjent pominie dawkę produktu Biktarvy i upłynie mniej niż 18 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Biktarvy i powrócić do regularnego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominie dawkę produktu Biktarvy i upłynie więcej niż 18 godzin, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do regularnego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Biktarvy u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Dawkowanie
    Jeżeli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu Biktarvy, nie jest konieczne przyjmowanie kolejnej dawki produktu Biktarvy do czasu następnej regularnie zaplanowanej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Biktarvy u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkty 4.8 oraz 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Biktarvy u pacjentów z łagodnymi (stopień A według klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (stopień B według klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. Produktu Biktarvy nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C według klasyfikacji Childa-Pugha); z tego powodu produkt Biktarvy nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Dawkowanie
    Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Biktarvy u pacjentów o masie ciała ≥ 35 kg z oszacowanym klirensem kreatyniny (ang. creatinine clearance , CrCl) ≥ 30 ml/min. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Biktarvy u dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany klirens kreatyniny < 15 ml/minutę), przewlekle hemodializowanych. Jednakże ogólnie należy unikać podawania produktu Biktarvy u tych pacjentów i stosować go tylko jeśli uznano, że potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem (patrz punkty 4.4. i 5.2). W dniach wykonywania hemodializy, produkt Biktarvy należy podawać po zakończeniu hemodializy. Należy unikać rozpoczynania leczenia produktem Biktarvy u pacjentów z oszacowanym klirensem kreatyniny w zakresie od ≥ 15 ml/min do < 30 ml/min lub < 15 ml/min, którzy nie są przewlekle hemodializowani, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu Biktarvy w tych grupach pacjentów (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Dawkowanie
    Brak danych pozwalających na sformułowanie zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów o masie ciała < 35 kg z zaburzeniami czynności nerek oraz u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze schyłkową niewydolnością nerek. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Biktarvy u dzieci w wieku poniżej 2 lat lub o masie ciała mniejszej niż 14 kg. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Biktarvy można przyjmować z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2). Ze względu na gorzki smak zaleca się, aby nie żuć ani nie rozgniatać tabletki powlekanej. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całej tabletki, tabletkę można podzielić na pół i przyjąć obie połowy jedna po drugiej, upewniając się, że cała dawka została przyjęta natychmiast.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Równoczesne podawanie z ryfampicyną i dziurawcem zwyczajnym ( Hypericum perforatum ) (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci zakażeni równocześnie HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczeni przeciwretrowirusowo, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie prowadzących do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Biktarvy u pacjentów zakażonych równocześnie HIV-1 i wirusem zapalenia wątroby typu C (ang. hepatitis C virus , HCV). Produkt Biktarvy zawiera alafenamid tenofowiru, który wykazuje aktywność przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus , HBV). Przerwanie stosowania produktu Biktarvy u pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV, którzy przerwali stosowanie produktu Biktarvy, należy dokładnie monitorować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników kontrolnych badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia. Choroby wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Biktarvy u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy , CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. Jeśli u tych pacjentów wystąpią objawy świadczące o nasileniu choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z kontrolą choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te są skutkiem leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na istnienie związku z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne zgłaszane działania niepożądane to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe ustalenia w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Powyższe ustalenia nie mają wpływu na obecne zalecenia krajowe dotyczące stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich stanów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Podczas reaktywacji immunologicznej odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak zgłaszany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Zakażenia oportunistyczne Należy poinformować pacjentów, że leczenie produktem Biktarvy ani żadne inne leczenie przeciwretrowirusowe nie prowadzi do wyleczenia zakażenia HIV i u pacjentów nadal mogą rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV. Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Nefrotoksyczność Po wprowadzeniu do obrotu produktów leczniczych zawierających alafenamid tenofowiru u pacjentów stosujących te produkty zgłaszano przypadki zaburzenia czynności nerek, w tym ostrą niewydolność nerek i zaburzenia czynności kanalika bliższego. Nie można wykluczyć ryzyka nefrotoksyczności w wyniku przewlekłej ekspozycji na małe stężenia tenofowiru ze względu na podawanie alafenamidu tenofowiru (patrz punkt 5.3). Zaleca się, aby u wszystkich pacjentów przed lub w momencie rozpoczęcia leczenia produktem Biktarvy wykonać ocenę czynności nerek, a także, aby kontrolować tę czynność w trakcie leczenia stosownie do stanu klinicznego. U pacjentów, u których wystąpi klicznie istotne zmniejszenie czynności nerek lub wystąpią dowody na zaburzenia czynności kanalika bliższego, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Biktarvy.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowani Ogólnie należy unikać podawania produktu Biktarvy, jednakże można go stosować u osób dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, jeżeli potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem (patrz punkt 4.2). W badaniu emtrycytabiny + alafenamidu tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem + kobicystatem podawanych w postaci jednej tabletki skojarzonej o ustalonej dawce (E/C/F/TAF) u pacjentów zakażonych HIV-1 ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, skuteczność utrzymywała się przez 96 tygodni, jednakże ekspozycja na emtrycytabinę była znacznie większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Skuteczność utrzymywała się także w fazie przedłużonej badania, w której u 10 pacjentów zmieniono leczenie na produkt Biktarvy przyjmowany przez 48 tygodni.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Chociaż nie zidentyfikowano dodatkowych działań niepożądanych, to konsekwencje zwiększonego narażenia na emtrycytabinę pozostają niepewne (patrz punkty 4.8 i 5.2). Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych Nie należy podawać leków zobojętniających sok żołądkowy zawierających magnez i (lub) glin ani suplementów żelaza równocześnie z produktem Biktarvy na czczo. Produkt Biktarvy należy podawać co najmniej 2 godziny przed podaniem leków zobojętniających sok żołądkowy zawierających magnez i (lub) glin lub równocześnie z pożywieniem 2 godziny po ich przyjęciu. Produkt Biktarvy należy podawać co najmniej 2 godziny przed podaniem suplementów żelaza lub przyjmować równocześnie z pożywieniem (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się równoczesnego podawania niektórych produktów leczniczych z produktem Biktarvy: atazanawiru, karbamazepiny, cyklosporyny (podanie dożylne lub doustne), okskarbazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfabutyny, ryfapentyny lub sukralfatu.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Produktu Biktarvy nie należy podawać równocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dzieci i młodzież U pacjentów w wieku od 3 do < 12 lat, którzy otrzymywali produkty zawierające alafenamid tenofowiru przez 48 tygodni (patrz punkt 4.8), zgłaszano zmniejszenie gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density, BMD) (≥ 4%) kręgosłupa i całego kośćca bez czaszki (ang. total body less head, TBLH). Długoterminowy wpływ zmian BMD na wzrost kości, w tym na ryzyko złamań, jest nieznany. Zaleca się wielodyscyplinarne podejście przy wyborze odpowiedniego sposobu monitorowania w okresie leczenia. Substancje pomocnicze Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produktu Biktarvy nie należy podawać równocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi alafenamid tenofowiru, dizoproksyl tenofowiru, lamiwudynę lub dipiwoksyl adefowiru, które są stosowane w leczeniu zakażenia HBV. Biktegrawir Biktegrawir jest substratem CYP3A i UGT1A1. Równoczesne podanie biktegrawiru i produktów leczniczych, które są silnymi induktorami zarówno CYP3A, jak i UGT1A1, takich jak ryfampicyna lub dziurawiec zwyczajny, może znacznie zmniejszać stężenie biktegrawiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Biktarvy i rozwoju oporności, dlatego też równoczesne podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Interakcje
    Równoczesne podawanie biktegrawiru z produktami leczniczymi, które są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A, jak i UGT1A1, takimi jak atazanawir, może znacznie zwiększać stężenie biktegrawiru w osoczu, dlatego też nie zaleca się ich równoczesnego podawania. Biktegrawir jest substratem zarówno P-gp, jak i BCRP. Znaczenie kliniczne tej cechy nie zostało ustalone. Dlatego zaleca się ostrożność podczas stosowania biktegrawiru w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które są inhibitorami P-gp i (lub) BCRP (np. makrolidami, cyklosporyną, werapamilem, dronedaronem, glekaprewirem/pibrentaswirem) (patrz także tabela poniżej). Biktegrawir jest inhibitorem transportera kationów organicznych 2 (OCT2) oraz transportera wielolekowego i ekstruzji toksyn 1 (MATE1 ) in vitro . Równoczesne podawanie produktu Biktarvy z substratem OCT2 i MATE1, metforminą, nie spowodowało istotnego klinicznie zwiększenia ekspozycji na metforminę. Produkt Biktarvy można podawać równocześnie z substratami OCT2 i MATE1.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Interakcje
    Biktegrawir nie jest inhibitorem ani induktorem CYP in vivo . Emtrycytabina Przeprowadzone in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji lekowych wykazały, że możliwość pośredniczonych przez CYP interakcji emtrycytabiny z innymi produktami leczniczymi jest niewielka. Równoczesne podawanie emtrycytabiny z produktami leczniczymi, które są eliminowane poprzez aktywne wydzielanie kanalikowe, może spowodować zwiększenie stężenia emtrycytabiny i (lub) równocześnie podawanego produktu leczniczego. Produkty lecznicze, które osłabiają czynność nerek, mogą spowodować zwiększenie stężenia emtrycytabiny. Alafenamid tenofowiru Alafenamid tenofowiru jest transportowany przez glikoproteinę P (P-gp) oraz białko oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP). Równoczesne podawanie produktu Biktarvy z produktami leczniczymi, które silnie wpływają na aktywność P-gp i BCRP, może prowadzić do zmian we wchłanianiu alafenamidu tenofowiru .
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Interakcje
    Oczekuje się, że produkty lecznicze indukujące aktywność P-gp (np. ryfabutyna, karbamazepina, fenobarbital) będą zmniejszać wchłanianie alafenamidu tenofowiru, powodując zmniejszenie stężenia alafenamidu tenofowiru w osoczu, co może prowadzić do utraty terapeutycznego działania produktu Biktarvy i rozwoju oporności. Równoczesne podawanie produktu Biktarvy z innymi produktami leczniczymi hamującymi aktywność P-gp i BCRP może zwiększać wchłanianie alafenamidu tenofowiru i jego stężenie w osoczu. Alafenamid tenofowiru nie jest inhibitorem ani induktorem CYP3A w warunkach in vivo . Inne interakcje Poniżej, w tabeli 1 wymieniono interakcje zachodzące między produktem Biktarvy lub jego poszczególnymi składnikami a podawanymi równocześnie produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”, wszystkie granice przedziałów ufności wynosiły 70%-143%).
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Interakcje
    Tabela 1: Interakcje pomiędzy produktem Biktarvy lub jego poszczególnymi składnikami i innymi produktami leczniczymi
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Interakcje
    Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego/możliwy mechanizm interakcjiWpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, CminZalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Biktarvy
    PRODUKTY ZIOŁOWE
    Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)(Indukcja CYP3A, UGT1A1 i P-gp)Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Biktarvy.Równoczesne podawanie może powodować zmniejszenie stężenia biktegrawirui alafenamidu tenofowiru w osoczu.Równoczesne podawaniez dziurawcem zwyczajnym jest przeciwwskazane z powodu wpływu dziurawca zwyczajnego na działanie biktegrawiru, będącego składnikiem produktu Biktarvy.
    LEKI PRZECIWZAKAŹNE
    Leki przeciwprątkowe
    Ryfampicyna (600 mg raz na dobę),Biktegrawir1(Indukcja CYP3A, UGT1A1 i P-gp)Biktegrawir:AUC: ↓ 75%Cmax: ↓ 28%Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcjiz alafenidem tenofowiru. Równoczesne podawanie ryfampicyny może powodować zmniejszeniestężenia alafenamidu tenofowiru w osoczu.Równoczesne podawanie jest przeciwwskazane z powodu działania ryfampicyny na składnik produktu Biktarvy, biktegrawir.
    Ryfabutyna (300 mg raz na dobę),Biktegrawir1(Indukcja CYP3A i P-gp)Biktegrawir:AUC: ↓ 38%Cmin: ↓ 56%Cmax: ↓ 20%Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcjiz alafenidem tenofowiru. Równoczesne podawanie ryfabutyny może powodować zmniejszeniestężenia alafenamidu tenofowiru w osoczu.Nie zaleca się równoczesnego podawania z powodu oczekiwanego zmniejszenia stężenia alafenamidu tenofowiru.
    Ryfapentyna(Indukcja CYP3A i P-gp)Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Biktarvy.Równoczesne podawanie ryfapentyny może powodować zmniejszenie stężenia biktegrawiru i alafenamidutenofowiru w osoczu.Nie zaleca się równoczesnego podawania.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Interakcje
    Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego/możliwy mechanizm interakcjiWpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, CminZalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Biktarvy
    Produkty lecznicze przeciw wirusowi HIV-1
    Atazanawir (300 mg raz na dobę), Kobicystat (150 mg raz na dobę),Biktegrawir1(Inhibicja CYP3A, UGT1A1 i P-gp/BCRP)Biktegrawir: AUC: ↑ 306%Cmax: ↔Nie zaleca się równoczesnego podawania.
    Atazanawir (400 mg raz na dobę),Biktegrawir1(Inhibicja CYP3A i UGT1A1)Biktegrawir: AUC: ↑ 315%Cmax: ↔
    Produkty lecznicze przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C
    Ledipaswir/Sofosbuwir (90 mg/400 mg raz na dobę), Biktegrawir/Emtrycytabina/Alafenamid tenofowiru2Biktegrawir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmax: ↔Ledipaswir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔Metabolit sofosbuwiru GS-331007:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Nie jest konieczne dostosowanie dawkiw przypadku równoczesnego podawania.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Interakcje
    Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego/możliwy mechanizm interakcjiWpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, CminZalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Biktarvy
    Sofosbuwir/Welpataswir/Woksylaprewir (400/100/100 + 100 mg3 raz na dobę), Biktegrawir/Emtrycytabina/Alafenamid tenofowiru(Inhibicja P-gp/BCRP)Biktegrawir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Alafenamid tenofowiru: AUC: ↑ 57%Cmax: ↑ 28%Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔Metabolit sofosbuwiru GS-331007:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Welpataswir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Woksylaprewir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Nie jest konieczne dostosowanie dawkiw przypadku równoczesnego podawania.
    Leki przeciwgrzybicze
    Worykonazol (300 mg dwa razy na dobę),Biktegrawir1(Inhibicja CYP3A)Biktegrawir: AUC: ↑ 61%Cmax: ↔Nie jest konieczne dostosowanie dawkiw przypadku równoczesnego podawania.
    Itrakonazol Pozakonazol(Inhibicja P-gp/BCRP)Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Biktarvy.Równoczesne podawanie itrakonazolu lub pozakonazolu może powodować zwiększeniestężenia biktegrawiru w osoczu.
    Makrolidy
    Azytromycyna Klarytromycyna(Inhibicja P-gp)Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Równoczesne podawanie azytromycynylub klarytromycyny może powodować zwiększeniestężenia biktegrawiru w osoczu.Zaleca się ostrożność z powodu potencjalnego działania tych produktów leczniczych na biktegrawir będący składnikiem produktu Biktarvy.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Interakcje
    Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego/możliwy mechanizm interakcjiWpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, CminZalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Biktarvy
    LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
    Karbamazepina (dawka zwiększana od 100 mg do 300 mg dwa razy na dobę), Emtrycytabina/Alafenamid tenofowiru4(Indukcja CYP3A, UGT1A1 i P-gp)Alafenamid tenofowiru: AUC: ↓ 54%Cmax: ↓ 57%Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcjiz biktegrawirem. Równoczesne podawanie karbamazepiny może powodować zmniejszeniestężenia biktegrawiru w osoczu.Nie zaleca się równoczesnego podawania.
    Okskarbazepina Fenobarbital Fenytoina(Indukcja CYP3A, UGT1A1 i P-gp)Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Biktarvy.Równoczesne podawanie okskarbazepiny, fenobarbitalu lub fenytoiny może powodować zmniejszenie stężenia biktegrawiru i alafenamidu tenofowiru w osoczu.Nie zaleca się równoczesnego podawania
    LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE SOK ŻOŁĄDKOWY, SUPLEMENTY I LEKI BUFOROWANE
    Zawiesina zobojętniająca sok żołądkowy, zawierająca magnez i (lub) glin (20 ml dawka pojedyncza5), Biktegrawir(Chelatacja kationów poliwalentnych)Biktegrawir (zawiesina zobojętniająca sokżołądkowy 2 godziny wcześniej, na czczo):AUC: ↓ 52%Cmax: ↓ 58%Biktegrawir (zawiesina zobojętniająca sok żołądkowy po 2 godzinach, na czczo): AUC: ↔Cmax: ↔Biktegrawir (równoczesne podanie, na czczo):AUC: ↓ 79%Cmax: ↓ 80%Biktegrawir (równoczesne podanie z pożywieniem): AUC: ↓ 47%Cmax: ↓ 49%Nie należy podawać produktu Biktarvy równocześniez suplementami, zawierającymi magnez i (lub) glin z powodu oczekiwanego znacznego zmniejszenia ekspozycji na biktegrawir (patrz punkt 4.4)Produkt Biktarvy należy podawać co najmniej 2 godziny przed podaniem leków zobojętniających sok żołądkowy zawierających magnez i (lub) glinlub równocześniez pożywieniem 2 godziny po ich podaniu.
    Fumaran żelazawy (324 mg dawka pojedyncza), Biktegrawir(Chelatacja kationów poliwalentnych)Biktegrawir (równoczesne podanie, na czczo):AUC: ↓ 63%Cmax: ↓ 71%Biktegrawir (równoczesne podanie z pożywieniem): AUC: ↔Cmax: ↓ 25%Produkt Biktarvy należy podawać co najmniej 2 godziny przed podaniem suplementów żelaza lub równocześniez pożywieniem.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Interakcje
    Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego/możliwy mechanizm interakcjiWpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, CminZalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Biktarvy
    Węglan wapnia (1 200 mg dawka pojedyncza), Biktegrawir(Chelatacja kationów poliwalentnych)Biktegrawir (równoczesne podanie, na czczo):AUC: ↓ 33%Cmax: ↓ 42%Biktegrawir (równoczesne podanie, z pożywieniem): AUC: ↔Cmax: ↔Produkt Biktarvy i suplementy zawierające wapń można przyjmować równocześniez pożywieniem lub bez.
    Sukralfat(Chelatacja kationów poliwalentnych)Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Biktarvy.Równoczesne podawanie może powodować zmniejszeniestężenia biktegrawiru w osoczu.Nie zaleca się równoczesnego podawania.
    LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
    Sertralina (50 mg dawka pojedyncza), Alafenamid tenofowiru6Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmax: ↔Sertralina:AUC: ↔Cmax: ↔Nie oczekuje się interakcjiz biktegrawirem i emtrycytabiną.Nie jest konieczne dostosowanie dawki podczas równoczesnego podawania.
    LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
    Cyklosporyna (podanie dożylne lub doustne)(Inhibicja P-gp)Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Biktarvy.Oczekuje się, że równoczesne podanie cyklosporyny (podanie dożylne lub doustne) spowoduje zwiększenie stężenia zarówno biktegrawiru, jak i alafenamidutenofowiru w osoczu.Nie zaleca się równoczesnego podawania cyklosporyny (podanie dożylne lub doustne). Jeżeli konieczne jest leczenie skojarzone, zaleca się monitorowanie klinicznei biologiczne, szczególnie w zakresie czynności nerek.
    DOUSTNE LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE
    Metformina (500 mg dwa razy na dobę), Biktegrawir/Emtrycytabina/Alafenamid tenofowiru(Inhibicja OCT2/MATE1)Metformina: AUC: ↑ 39%Cmin: ↑ 36% Cmax: ↔Nie jest konieczne dostosowanie dawki podczas równoczesnego podawaniau pacjentów z prawidłową czynnością nerek.U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, należy rozważyć ścisłe monitorowanie podczas rozpoczynania równoczesnego podawania biktegrawirui metforminy z powodu zwiększonego ryzyka kwasicy mleczanowej u tych pacjentów. W razie konieczności należyrozważyć dostosowanie dawki metforminy.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Interakcje
    Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego/możliwy mechanizm interakcjiWpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, CminZalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Biktarvy
    DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
    Norgestymat (0,180/0,215/0,250 mg raz na dobę) / Etynyloestradiol (0,025 mg raz na dobę), Biktegrawir1Norelgestromin: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Norgestrel: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Etynyloestradiol: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Nie jest konieczne dostosowanie dawkiw przypadku równoczesnego podawania.
    Norgestymat (0,180/0,215/0,250 mg raz na dobę), Etynyloestradiol (0,025 mg raz na dobę), Emtrycytabina/Alafenamid tenofowiru4
    LEKI USPOKAJAJĄCE I (LUB) NASENNE
    Midazolam (2 mg, syrop doustny, dawka pojedyncza), Biktegrawir/Emtrycytabina/ Alafenamid tenofowiruMidazolam: AUC: ↔Cmax: ↔Nie jest konieczne dostosowanie dawkiw przypadku równoczesnego podawania.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Interakcje
    1. Badanie przeprowadzone z biktegrawirem w pojedynczej dawce 75 mg. 2. Badanie przeprowadzone z biktegrawirem/emtrycytabiną/alafenamidem tenofowiru 75/200/25 mg raz na dobę. 3. Badanie przeprowadzono z dodatkową dawką woksylaprewiru 100 mg, aby uzyskać oczekiwaną u pacjentów z zakażeniem HCV ekspozycję na woksylaprewir. 4. Badanie przeprowadzono z emtrycytabiną/alafenamidem tenofowiru 200/25 mg raz na dobę. 5. Lek zobojętniający sok żołądkowy o największej mocy zawierał 80 mg wodorotlenku glinu, 80 mg wodorotlenku magnezu i 8 mg symetykonu w ml. 6. Badanie przeprowadzono z elwitegrawirem/kobicystatem/emtrycytabiną/alafenamidem tenofowiru 150/150/200/10 mg raz na dobę. Na podstawie badań dotyczących interakcji lekowych przeprowadzonych z produktem Biktarvy lub ze składnikami produktu Biktarvy, nie oczekuje się klinicznie znaczących interakcji lekowych z: amlodypiną, atorwastatyną, buprenorfiną, drospirenonem, famcyklowirem, famotydyną, flutykazonem, metadonem, naloksonem, norbuprenorfiną, omeprazolem lub rozuwastatyną.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania biktegrawiru lub alafenamidu tenofowiru u kobiet w ciąży. Dane uzyskane z dużej liczby (ponad 1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują, że emtrycytabina nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu emtrycytabiny na parametry płodności, ciążę, rozwój płodu, przebieg porodu lub rozwój noworodka. Badania na zwierzętach dotyczące biktegrawiru i alafenamidu tenofowiru podawanych oddzielnie nie wykazały szkodliwego wpływu na parametry płodności, ciążę lub rozwój płodu (patrz punkt 5.3). Produkt Biktarvy należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem dla płodu.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Karmienie piersią Nie wiadomo, czy biktegrawir lub alafenamid tenofowiru przenikają do mleka ludzkiego. Emtrycytabina przenika do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach wykryto biktegrawir w osoczu młodych szczurów karmionych mlekiem matki, co prawdopodobnie wynika z obecności biktegrawiru w mleku, bez szkodliwego wpływu na młode szczury karmione mlekiem matki. W badaniach na zwierzętach wykazano, że tenofowir przenika do mleka. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu wszystkich składników produktu Biktarvy na organizm noworodków i (lub) dzieci. Dlatego produktu Biktarvy nie należy stosować podczas karmienia piersią. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu produktu Biktarvy na płodność u ludzi.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu biktegrawiru, emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru na przebieg kojarzenia zwierząt ani na parametry płodności (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Biktarvy może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia składnikami produktu Biktarvy zgłaszano przypadki zawrotów głowy (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych z udziałem dotychczas nieleczonych pacjentów, otrzymujących produkt Biktarvy, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby (144. tydzień) były: ból głowy (5%), biegunka (5%) i nudności (4%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ocena działań niepożądanych opiera się na danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania uzyskanych we wszystkich badaniach II i III fazy produktu Biktarvy oraz doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu. Działania niepożądane w tabeli 2 zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określone są w następujący sposób: często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) i rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000). Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych 1
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Działania niepożądane
    Częstość występowaniaDziałanie niepożądane
    Zaburzenia krwi i układu chłonnego
    Niezbyt często:niedokrwistość2
    Zaburzenia psychiczne
    Często:depresja, niezwykłe sny
    Niezbyt często:myśli samobójcze, próby samobójcze (szczególnie u pacjentów z wcześniej występującą depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie), niepokój, zaburzeniasnu
    Zaburzenia układu nerwowego
    Często:ból głowy, zawroty głowy
    Zaburzenia żołądka i jelit
    Często:biegunka, nudności
    Niezbyt często:wymioty, ból brzucha, niestrawność, wzdęcia
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
    Niezbyt często:hiperbilirubinemia
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Działania niepożądane
    Częstość występowaniaDziałanie niepożądane
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
    Niezbyt często:obrzęk naczynioruchowy3,4, wysypka, świąd, pokrzywka4
    Rzadko:zespół Stevensa-Johnsona5
    Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
    Niezbyt często:ból stawów
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
    Często:zmęczenie
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Działania niepożądane
    1. Z wyjątkiem obrzęku naczynioruchowego, niedokrwistości, pokrzywki i zespołu Stevensa-Johnsona (patrz przypisy 2-5), wszystkie działania niepożądane zostały odnotowane w badaniach klinicznych produktu Biktarvy. Częstość występowania opracowano na podstawie badań klinicznych III fazy w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby (144. tydzień) produktu Biktarvy u dotychczas nieleczonych pacjentów (GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490). 2. To działanie niepożądane nie było obserwowane w badaniach klinicznych z produktami zawierającymi emtrycytabinę + alafenamid tenofowiru, ale zostało odnotowane w badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu produktu do obrotu dla emtrycytabiny podawanej z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. 3. To działanie niepożądane zostało odnotowane dla produktów zawierających emtrycytabinę po wprowadzeniu do obrotu. 4. To działanie niepożądane zostało odnotowane dla produktów zawierających alafenamid tenofowiru po wprowadzeniu do obrotu. 5.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Działania niepożądane
    To działanie niepożądane zostało odnotowane dla produktu Biktarvy po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania obliczono z użyciem wzoru 3/X, gdzie X oznacza skumulowaną liczbę pacjentów, którzy otrzymywali produkt Biktarvy w badaniach klinicznych (n=3963). Opis wybranych działań niepożądanych Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może nastąpić zwiększenie masy ciała i stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U zakażonych HIV pacjentów z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawy lub śladowe patogeny oportunistyczne. Odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Działania niepożądane
    Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub długotrwale stosujących CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Zmiany stężenia kreatyniny w surowicy Wykazano, że biktegrawir zwiększa stężenie kreatyniny w surowicy w wyniku hamowania kanalikowego wydzielania kreatyniny, jednakże uznaje się, że te zmiany nie mają znaczenia klinicznego, ponieważ nie odzwierciedlają zmiany wskaźnika przesączania kłębuszkowego. Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy wystąpiło po 4 tygodniach leczenia i utrzymywało się na stałym poziomie do 144. tygodnia. W badaniach GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490, mediana (Q1, Q3) wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy w 144. tygodniu w stosunku do wartości początkowych wynosiła 0,11 (0,03; 0,19) mg/dl (9,7 [2,7; 16,8] µmol/l), 0,11 (0,04; 0,19) mg/dl (9,7 [3,5; 16,8] µmol/l) i 0,12 (0,06; 0,21) mg/dl (10,6 [5,3; 18,6] μmol/l) w grupach przyjmujących odpowiednio produkt Biktarvy, abakawir/dolutegrawir/lamiwudyna oraz dolutegrawir + emtrycytabina/alafenamid tenofowiru.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Działania niepożądane
    W badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących produkt Biktarvy przez 144 tygodnie nie odnotowano przerwania stosowania leku z powodu działań niepożądanych dotyczących nerek. Zmiany stężenia bilirubiny W badaniach GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490, zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej odnotowano u 17% dotychczas nieleczonych pacjentów przyjmujących produkt Biktarvy przez 144 tygodnie. Było to przede wszystkim zwiększenie stopnia 1. (12%) i stopnia 2. (4%) (≥1,0 do 2,5 x górnej granicy normy [GGN]) i nie było związane z niepożądanymi reakcjami ze strony wątroby ani innymi nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych dotyczących wątroby. U pięciu pacjentów otrzymujących produkt Biktarvy (1%) wystąpiło zwiększenie stężenia bilirubiny stopnia 3., które uznano za niezwiązane z badanym lekiem. W badaniach klinicznych z produktem Biktarvy przez 144 tygodnie nie odnotowano przerwania stosowania leku z powodu działań niepożądanych dotyczących wątroby.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Działania niepożądane
    Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania produktu Biktarvy oceniano w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby (GS-US-380-1474) u zakażonych HIV-1 50 pacjentów z grupy młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat oraz o masie ciała ≥ 35 kg przez 96 tygodni (48 tygodni — faza badania głównego i 48 tygodni — faza przedłużenia badania), u 50 dzieci w wieku od 6 do < 12 lat oraz o masie ciała ≥ 25 kg przez 96 tygodni (48 tygodni — faza badania głównego i 48 tygodni — faza przedłużenia badania) oraz u 22 dzieci w wieku ≥ 2 lat oraz o masie ciała od ≥ 14 kg do < 25 kg przez 24 tygodnie. W badaniu tym nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych u zakażonej HIV-1 młodzieży i dzieci w wieku 2 lat i starszych, w porównaniu do zakażonych HIV-1 dorosłych uczestników badania. W omawianym badaniu nie gromadzono danych dotyczących gęstości mineralnej kości.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Działania niepożądane
    Zgłaszano zmniejszenie wartości BMD kręgosłupa i TBLH ≥ 4% u dzieci i młodzieży otrzymujących doustnie inne produkty lecznicze zawierające alafenamid tenofowiru przez 48 tygodni (patrz punkt 4.4). Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci zakażeni równocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B U 16 pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV przyjmujących produkt Biktarvy (8 nieleczonych wcześniej pacjentów zakażonych HIV/HBV w badaniu GS-US-380-1490, 8 pacjentów z supresją wirusa HIV/HBV w badaniu klinicznym GS-US-380-1878), profil bezpieczeństwa produktu Biktarvy był podobny do tego u pacjentów zakażonych tylko HIV-1 (patrz punkt 5.1). Osoby w podeszłym wieku Badania GS-US-380-1844, GS-US-380-1878 oraz dedykowane badanie GS-US-380-4449 z udziałem pacjentów w wieku ≥65 lat (ocena 86 pacjentów w wieku ≥65 lat, zakażonych HIV-1, z supresją wirusa) obejmowały 111 pacjentów w wieku ≥65 lat otrzymujących produkt Biktarvy.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Działania niepożądane
    Nie obserwowano żadnych różnic w profilu bezpieczeństwa produktu Biktarvy u tych pacjentów. Pacjenci z niewydolnością nerek Bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny + alafenamidu tenofowiru oceniano w badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby w jednej grupie pacjentów (GS-US-292-1825), w którym 55 pacjentów zakażonych HIV-1 ze zmniejszonym mianem wirusa oraz ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR CG < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, otrzymywało emtrycytabinę + alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem + kobicystatem w postaci jednej tabletki skojarzonej o ustalonej dawce przez 96 tygodni. W fazie przedłużonej badania GS-US-292-1825 u 10 pacjentów zmieniono leczenie na produkt Biktarvy przyjmowany przez 48 tygodni. W tym badaniu nie zidentyfikowano dodatkowych działań niepożądanych u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowanych (patrz punkty 4.4. i 5.2).
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Działania niepożądane
    Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania należy monitorować stan pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkt 4.8). Leczenie przedawkowania produktu Biktarvy obejmuje ogólne środki wspomagające, w tym monitorowanie czynności życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu Biktarvy. Ponieważ biktegrawir w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, że substancja ta zostanie w znaczącym stopniu usunięta za pomocą hemodializy lub dializy otrzewnowej. Emtrycytabinę można usunąć za pomocą hemodializy, która usuwa około 30% dawki emtrycytabiny w trakcie trzygodzinnej dializy rozpoczętej w ciągu 1,5 godziny od podania emtrycytabiny. Tenofowir jest skutecznie usuwany za pomocą hemodializy, ze współczynnikiem ekstrakcji około 54%. Nie wiadomo, czy emtrycytabinę lub tenofowir można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; połączenia leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HIV, kod ATC: J05AR20. Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Biktegrawir jest inhibitorem transferu łańcucha integrazy (ang. integrase strand transfer inhibitor , INSTI), który wiąże się z aktywnym miejscem integrazy i blokuje etap integracji transferu łańcucha kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) retrowirusa, który jest niezbędny w cyklu replikacji HIV. Biktegrawir wykazuje aktywność przeciwko HIV-1 i HIV-2 Emtrycytabina jest nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ang. nucleoside reverse transcriptase inhibitor , NRTI) oraz analogiem 2’-deoksycytydyny. Emtrycytabina ulega fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc trójfosforan emtrycytabiny. Trójfosforan emtrycytabiny hamuje replikację HIV przez połączenie z wirusowym DNA za pośrednictwem odwrotnej transkryptazy (ang.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    reverse transcriptase , RT) HIV, powodując zakończenie łańcucha kwasu deoksyrybonukleinowego (ang. deoxyribonucleic acid, DNA). Emtrycytabina wykazuje aktywność przeciwko HIV-1, HIV-2 i HBV. Alafenamid tenofowiru jest nukleotydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ang. nucleotide reverse transcriptase inhibitor , NtRTI) i amidofosfonianem proleku tenofowiru (analogu monofosforanu 2’-deoksyadenozyny). Alafenamid tenofowiru przenika do komórek i ze względu na zwiększoną trwałość w osoczu i wewnątrzkomórkową aktywację w wyniku hydrolizy przez katepsynę A, alafenamid tenofowiru jest bardziej skuteczny niż dizoproksyl tenofowiru w gromadzeniu tenofowiru w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej (ang. peripheral blood mononuclear cells , PBMC) (w tym limfocytach i innych komórkach docelowych HIV) i w makrofagach. Następnie wewnątrzkomórkowy tenofowir ulega fosforylacji do farmakologicznie aktywnego metabolitu difosforanu tenofowiru.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Difosforan tenofowiru hamuje replikację HIV przez połączenie z wirusowym DNA za pośrednictwem RT HIV, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Tenofowir wykazuje aktywność przeciw HIV-1, HIV-2 i HBV. Działanie przeciwwirusowe in vitro Przeciwwirusowe działanie biktegrawiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, PBMC, pierwotnych monocytach i (lub) makrofagach, i limfocytach CD4+-T. Wartości 50% stężenia skutecznego EC 50 dla biktegrawiru znajdowały się w zakresie od < 0,05 do 6,6 nM. Skorygowana względem białka wartość EC 95 biktegrawiru wynosiła 361 nM (0,162 µg/ml) dla HIV-1 typu dzikiego. Biktegrawir wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na grupę HIV-1 (M, N, O), w tym podtypy A, B, C, D, E, F i G (wartości EC 50 w zakresie od < 0,05 do 1,71 nM) i działanie na HIV-2 (EC 50 = 1,1 nM).
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Działanie przeciwwirusowe emtrycytabiny na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, liniach komórek MAGI CCR5 i PBMC. Wartości EC 50 dla emtrycytabiny znajdowały się w zakresie od 0,0013 do 0,64 µM. Emtrycytabina wykazywała działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na HIV-1 podtypu A, B, C, D, E, F i G (wartości EC 50 w zakresie od 0,007 do 0,075 µM) i działanie na HIV-2 (wartości EC 50 w zakresie od 0,007 do 1,5 µM). Działanie przeciwwirusowe alafenamidu tenofowiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 podtypu B oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, PBMC, pierwotnych monocytach i (lub) makrofagach, i limfocytach T CD4+. Wartości EC 50 dla alafenamidu tenofowiru znajdowały się w zakresie od 2,0 do 14,7 nM. Alafenamid tenofowiru wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na wszystkie grupy HIV-1 (M, N, i O), w tym podtypu A, B, C, D, E, F i G (wartości EC 50 w zakresie od 0,10 do 12,0 nM) i działanie na HIV-2 (wartości EC 50 w zakresie od 0,91 do 2,63 nM).
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Oporność In vitro W hodowlach komórek wybrano izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na biktegrawir. W jednym przypadku obserwowano podstawienia aminokwasów M50I i R263K, a fenotypowa wrażliwość na biktegrawir była zmniejszona 1,3-, 2,2- i 2,9-krotnie dla odpowiednio M50I, R263K i M50I + R263K. W drugim przypadku zaobserwowano podstawienia aminokwasów T66I i S153F, a fenotypowa wrażliwość na biktegrawir była zmniejszona 0,4-, 1,9- i 0,5-krotnie dla odpowiednio T66I, S153F oraz T66I + S153F. W hodowli komórkowej wyselekcjonowano izolaty HIV-1 ze zmniejszoną wrażliwością na emtrycytabinę i z mutacjami M184V/I w RT HIV-1. W hodowli komórkowej wyselekcjonowano izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na alafenamid tenofowiru, z mutacjami K65R w RT HIV-1; ponadto przejściowo obserwowano mutację K70E w RT HIV-1. Izolaty HIV-1 z mutacją K65R mają zmniejszoną wrażliwość na niskim poziomie na abakawir, emtrycytabinę, tenofowir i lamiwudynę.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Badania selekcyjne oporności lekowej z alafenamidem tenofowiru w warunkach in vitro nie wykazały rozwoju oporności na wysokim poziomie po przedłużonej hodowli. In vivo U pacjentów dotychczas nieleczonych (badania GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490), do 144. tygodnia leczenia w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby lub 96. tygodnia fazy kontynuacyjnej prowadzonej metodą otwartej próby, u żadnego pacjenta przyjmującego produkt Biktarvy, z mianem RNA HIV-1 ≥ 200 kopii/ml w momencie potwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego lub przy wcześniejszym zakończeniu przyjmowania badanego leku, nie wystąpiła w trakcie leczenia genotypowa lub fenotypowa oporność na biktegrawir, emtrycytabinę ani alafenamid tenofowiru w grupie podlegającej końcowej analizie oporności (n = 11 z danymi). W momencie włączenia do badania, u jednego dotychczas nieleczonego pacjenta występowały wcześniej mutacje związane z opornością na INSTI Q148H + G140S, a miano RNA HIV - 1 wynosiło < 50 kopii/ml od 4.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    tygodnia do 144. tygodnia. Dodatkowo u 6 pacjentów występowała wcześniej mutacja T97A związana z opornością na INSTI; u wszystkich miano RNA HIV - 1 wynosiło < 50 kopii/ml w 144. tygodniu lub podczas ostatniej wizyty. U pacjentów z supresją wirusa (badania GS-US-380-1844 i GS-US-380-1878) u żadnego pacjenta przyjmującego produkt Biktarvy, z mianem RNA HIV-1 ≥ 200 kopii/ml w momencie potwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego, tydzień 48., lub przy wcześniejszym zakończeniu przyjmowania badanego leku, nie wystąpiła w trakcie leczenia genotypowa lub fenotypowa oporność na biktegrawir, emtrycytabinę ani alafenamid tenofowiru w grupie podlegającej końcowej analizie oporności (n = 2). Oporność krzyżowa Wrażliwość na biktegrawir zbadano na 64 izolatach klinicznych z opornością na INSTI (20 z pojedynczymi podstawieniami i 44 z 2 lub więcej podstawieniami).
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Z tej grupy, we wszystkich izolatach z pojedynczymi i podwójnymi mutacjami bez Q148H/K/R i w 10 z 24 izolatów z Q148H/K/R z dodatkowymi podstawieniami związanymi z opornością na INSTI stwierdzono ≤ 2,5-krotne zmniejszenie wrażliwości na biktegrawir; > 2,5-krotnie zmniejszoną wrażliwość na biktegrawir stwierdzono w 14 z 24 izolatów zawierających podstawienia G140A/C/S i Q148H/R/K w integrazie. Z tej grupy, w 9 z 14 izolatów stwierdzono dodatkowe mutacje w L74M, T97A lub E138A/K. W odrębnym badaniu, przy ukierunkowanych mutacjach G118R i T97A+G118R wystąpiła odpowiednio 3,4- i 2,8-krotnie zmniejszona wrażliwość na biktegrawir. Znaczenie tych danych dotyczących oporności krzyżowej w warunkach in vitro należy potwierdzić w praktyce klinicznej. Biktegrawir wykazał równoważne działanie przeciwwirusowe przeciw 5 opornym na nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy (NNRTI), 3 opornym na NRTI i 4 opornym na inhibitor proteazy (PI) zmutowanym klonom HIV-1 w stosunku do szczepu typu dzikiego.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wirusy oporne na emtrycytabinę z substytucją M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę. Mutacje K65R i K70E powodują zmniejszenie wrażliwości na abakawir, dydanozynę, lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir, ale zachowują wrażliwość na zydowudynę. Oporny na wiele leków nukleozydowych HIV-1 z mutacją T69S z podwójną insercją lub z zespołem mutacji Q151M obejmującym K65R wykazał zmniejszoną wrażliwość na alafenamid tenofowiru. Dane kliniczne Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Biktarvy u zakażonych HIV-1 dotychczas nieleczonych dorosłych stwierdzono na podstawie danych zebranych w okresie 48 tygodni i 144 tygodni w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach z aktywną kontrolą, GS-US-380-1489 (n = 629) i GS-US-380-1490 (n = 645).
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ponadto dostępne są dodatkowe dane dotyczące skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania pochodzące od dorosłych, którzy otrzymywali produkt Biktarvy w warunkach otwartej próby przez dodatkowe 96 tygodni po 144. tygodniu w ramach opcjonalnej fazy kontynuacyjnej tych badań (n = 1025). Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Biktarvy u zakażonych HIV-1 dorosłych z supresją wirusa stwierdzono w oparciu o dane zebrane w okresie 48 tygodni w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z aktywną kontrolą, GS-US-380-1844 (n = 563) oraz randomizowanym badaniu otwartym z aktywną kontrolą, GS-US-380-1878 (n = 577). Zakażeni HIV - 1 pacjenci dotychczas nieleczeni W badaniu GS-US-380-1489, pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej albo biktegrawir/emtrycytabinę/alafenamid tenofowiru (B/F/TAF) (n = 314), albo abakawir/dolutegrawir/lamiwudynę (600/50/300 mg) (n = 315) raz na dobę.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W badaniu GS-US-380-1490 pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej albo B/F/TAF (n = 320), albo dolutegrawir + emtrycytabina/alafenamid tenofowiru (50+200/25 mg) (n = 325) raz na dobę. W badaniach GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490 średni wiek wynosił 35 lat (zakres 18-77), 89% pacjentów stanowili mężczyźni, 58% było rasy białej, 33% rasy czarnej, a 3% rasy azjatyckiej. Dwadzieścia cztery procent (24%) pacjentów było pochodzenia latynoamerykańskiego. We wszystkich trzech grupach leczenia częstość występowania różnych podtypów była porównywalna, przy czym w obydwu grupach dominował podtyp B; 11% stanowiły podtypy inne niż B. Średnie początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło 4,4 log 10 kopii/ml (zakres 1,3-6,6). Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 460 komórek/mm 3 (zakres 0-1636) i 11% miało liczbę komórek CD4+ mniejszą niż 200 komórek/mm 3 . U osiemnastu procent pacjentów wiremia początkowa wynosiła powyżej 100 000 kopii/ml.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W obydwu badaniach, pacjentów stratyfikowano według początkowego miana RNA HIV-1 (nie więcej niż 100 000 kopii/ml, powyżej 100 000 kopii/ml do nie więcej niż 400 000 kopii/ml lub powyżej 400 000 kopii/ml), według liczby komórek CD4+ (poniżej 50 komórek/μl, 50-199 komórek/μl lub co najmniej 200 komórek/μl) lub według regionu (mieszkańcy USA lub pozostali). Wyniki leczenia w badaniach GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490 po 48 i 144 tygodniach przedstawiono w tabeli 3. Tabela 3: Zbiorcze wyniki leczenia przeciwwirusowego w badaniach GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490 w tygodniu 48. a i 144. b
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Tydzień 48.Tydzień 144.
    B/F/TAF (n = 634)cABC/DTG/ 3TC(n = 315)dDTG +F/TAF (n = 325)eB/F/TAF (n = 634)cABC/DTG 3TC(n = 315)dDTG +F/TAF (n = 325)e
    RNA HIV-1< 50 kopii/ml91%93%93%82%84%84%
    Różnica w leczeniu (95% CI) B/F/TAFwzględem komparatora--2,1%(-5,9% do1,6%)-1,9%(-5,6% do1,8%)--2,7% (-7,8%do 2,4%)-1,9% (-7,0%do 3,1%)
    RNA HIV-1≥ 50 kopii/mlf3%3%1%3%3%3%
    Brak danych wirusologicznych w przedziale 48.lub 144. tygodnia6%4%6%16%13%13%
    Przerwanie przyjmowania badanego lekuz powodu działań niepożądanych lub zgonug< 1%1%1%2%2%3%
    Przerwanie przyjmowania badanego lekuz innych przyczyni ostatnio oznaczone RNA HIV-1< 50 kopii/mlh4%3%4%13%11%9%
    Brak danych w danym przedziale czasu, ale pacjent przyjmuje badanylek2%< 1%1%1%<1%1%
    Odsetek (%) pacjentów z RNA HIV-1 < 50 kopii/ml według podgrupy
    Według początkowego miana wirusa≤ 100 000 kopii/ml> 100 000 kopii/ml92%87%94%90%93%94%82%79%86%74%84%83%
    Według początkowej liczby komórek CD4+< 200 komórek/mm3≥ 200 komórek/mm390%91%81%94%100%92%80%82%69%86%91%83%
    HIV-1 RNA< 20 kopii/ml85%87%87%78%82%79%
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    ABC = abakawir DTG = dolutegrawir 3TC = lamiwudyna F/TAF = emtrycytabina/alafenamid tenofowiru a Przedział 48. tygodnia był między dniem 295. a 378. (włącznie) b Przedział 144. tygodnia był między dniem 967. a 1050. (włącznie) c Zbiorcze wyniki badania GS-US-380-1489 (n = 314) i GS-US-380-1490 (n = 320). d Badanie GS-US-380-1489. e Badanie GS-US-380-1490. f Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥ 50 kopii/ml w przedziale 48. tygodnia lub 144. tygodnia; pacjentów, którzy wcześniej przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności (n = 0); pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż zdarzenie niepożądane (ang. adverse event , AE), zgon lub brak albo utrata skuteczności (odpowiednio, B/F/TAF n = 12 i 15; ABC/DTG/3TC n = 2 i 7; DTG+F/TAF n = 3 i 6, w tygodniu 48. i 144.) i w chwili przerwania leczenia miano wirusa wynosiło ≥ 50 kopii/ml. g Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu AE lub zgonu w dowolnej chwili od dnia 1.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    do przedziału czasowego, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych dotyczących leczenia w określonym przedziale czasowym. h Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż AE, zgon lub brak albo utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych, itp. Wykazano, że B/F/TAF jest równoważny biorąc pod uwagę osiągnięcie miana RNA HIV-1 < 50 kopii/ml zarówno w 48. tygodniu, jak i w 144. tygodniu w porównaniu z odpowiednio abakawirem/dolutegrawirem/lamiwudyną oraz dolutegrawirem + emtrycytabiną/alafenamidem tenofowiru. Wyniki leczenia porównywane pomiędzy grupami leczenia były podobne w podgrupach wyodrębnionych pod względem wieku, płci, rasy, początkowego miana wirusa, początkowej liczby komórek CD4+ i regionu. W badaniach GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490 średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w 144.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    tygodniu w stosunku do wartości początkowej wynosiło 288, 317 i 289 komórek/mm 3 w zbiorczych grupach pacjentów leczonych odpowiednio B/F/TAF, abakawirem/dolutegrawirem/lamiwudyną oraz dolutegrawirem + emtrycytabiną/alafenamidem tenofowiru. W opcjonalnej fazie kontynuacyjnej badań GS-US-380-1489 oraz GS-US-380-1490 prowadzonej metodą otwartej próby trwającej 96 tygodni, uzyskano i utrzymano wysokie odsetki supresji wirusa. Pacjenci zakażeni HIV - 1, ze zmniejszonym mianem wirusa W badaniu GS-US-380-1844 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania przy zmianie schematu leczenia dolutegrawirem + abakawirem/lamiwudyną lub abakawirem/dolutegrawirem/lamiwudyną na B/F/TAF w ramach randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania z udziałem dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1 ze zmniejszonym mianem wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) (n = 563).
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci musieli mieć trwale zmniejszone miano wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej 3 miesiące stosowania początkowego schematu leczenia przed rozpoczęciem udziału w badaniu. Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do grupy ze zmianą leczenia na B/F/TAF na początku badania (n = 282) lub grupy kontynuującej początkowy schemat leczenia przeciwretrowirusowego (n = 281). Średni wiek pacjentów wynosił 45 lat (zakres 20-71), 89% stanowili mężczyźni, 73% było rasy białej, a 22% rasy czarnej. Siedemnaście procent (17%) pacjentów było pochodzenia latynoamerykańskiego. W grupach leczenia częstość występowania różnych podtypów HIV-1 była porównywalna, przy czym w obydwu grupach dominował podtyp B; 5% stanowiły podtypy inne niż B. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 723 komórki/mm 3 (zakres 124-2444).
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W badaniu GS-US-380-1878 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zmiany schematu leczenia abakawirem/lamiwudyną lub emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru (200/300 mg) plus atazanawir lub darunawir (wzmocnione kobicystatem lub rytonawirem) na B/F/TAF w randomizowanym, otwartym badaniu z udziałem pacjentów dorosłych zakażonych HIV-1 ze zmniejszonym mianem wirusa (n = 577). Pacjenci musieli mieć trwale zmniejszone miano wirusa przez co najmniej 6 miesięcy stosowania początkowego schematu leczenia i nie mogli być wcześniej leczeni żadnym lekiem INSTI. Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do grupy, w której na początku badania zmieniono leczenie na B/F/TAF (n = 290) lub do grupy kontynuującej początkowy schemat leczenia przeciwretrowirusowego (n = 287). Średni wiek pacjentów wynosił 46 lat (zakres 20-79), 83% stanowili mężczyźni, 66% było rasy białej, a 26% rasy czarnej. Dziewiętnaście procent (19%) pacjentów było pochodzenia latynoamerykańskiego.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 663 komórki/mm 3 (zakres 62-2582). W grupach leczenia częstość występowania różnych podtypów była porównywalna, przy czym w obydwu grupach dominował podtyp B; 11% stanowiły podtypy inne niż B. Pacjentów stratyfikowano według poprzedniego schematu leczenia. W okresie przesiewowym 15% pacjentów otrzymywało abakawir/lamiwudynę plus atazanawir lub darunawir (wzmacniany kobicystatem lub rytonawirem), a 85% pacjentów otrzymywało emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru plus atazanawir lub darunawir (wzmacniany kobicystatem lub rytonawirem). Wyniki leczenia w badaniach GS-US-380-1844 i GS-US-380-1878 po 48 tygodniach przedstawiono w tabeli 4. Tabela 4: Wyniki leczenia przeciwwirusowego w badaniach GS-US-380-1844 i GS-US-380-1878 w tygodniu 48 a
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Badanie GS-US-380-1844Badanie GS-US-380-1878
    B/F/TAF (n = 282)ABC/DTG/ 3TC(n = 281)B/F/TAF (n = 290)Schemat początkowy zawierającyATV lub DRV (n = 287)
    RNA HIV-1 < 50 kopii/ml94%95%92%89%
    Różnica w leczeniu (95% CI)-1,4% (-5,5% do 2,6%)3,2% (-1,6% do 8,2%)
    RNA HIV-1 ≥ 50 kopii/ml b1%< 1%2%2%
    Różnica w leczeniu (95% CI)0,7% (-1,0% do 2,8%)0,0% (-2,5% do 2,5%)
    Brak danych wirusologicznych w przedziale 48. tygodnia5%5%6%9%
    Przerwanie przyjmowania badanego leku z powodu działań niepożądanych lub zgonui ostatnio oznaczone RNA HIV-1< 50 kopii/ml2%1%1%1%
    Przerwanie przyjmowania badanego leku z innych przyczyn i ostatnio oznaczone RNA HIV-1< 50 kopii/mlc2%3%3%7%
    Brak danych w danym przedziale czasu, ale pacjent przyjmujebadany lek2%1%2%2%
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    ABC = abakawir ATV = atazanawir DRV = darunawir DTG = dolutegrawir 3TC = lamiwudyna a Przedział 48. tygodnia był między dniem 295. a 378. (włącznie). b Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥ 50 kopii/ml w przedziale 48. tygodnia; pacjentów, którzy wcześniej przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności; pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia miano wirusa wynosiło ≥ 50 kopii/ml. c Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż AE, zgon lub brak albo utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych, itp. W obydwu badanach wykazano równoważność B/F/TAF i schematu kontrolnego. Wyniki leczenia w grupach leczenia były podobne w podgrupach wyodrębnionych pod względem wieku, płci, rasy i regionu. W badaniu GS-US-380-1844, średnia zmiana od wartości początkowych w zakresie liczby komórek CD4+ w 48.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    tygodniu wynosiła -31 komórek/mm 3 u pacjentów, którzy zmienili leczenie na B/F/TAF oraz 4 komórki/mm 3 u pacjentów, którzy kontynuowali stosowanie abakawiru/dolutegrawiru/ lamiwudyny. W badaniu GS-US-380-1878, średnia zmiana od wartości początkowych w zakresie liczby komórek CD4+ w 48. tygodniu wynosiła 25 komórek/mm 3 u pacjentów, którzy zmienili leczenie na B/F/TAF oraz 0 komórek/mm 3 u pacjentów, którzy kontynuowali początkowy schemat leczenia. Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i HBV Liczba pacjentów równocześnie zakażonych HIV i HBV, leczonych schematem B/F/TAF jest ograniczona. W badaniu GS-US-380-1490, 8 pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV na początku leczenia losowo przydzielono do grupy przyjmującej B/F/TAF. W 48. tygodniu 7 pacjentów miało zmniejszone miano HBV (DNA HBV < 29 j.m./ml) oraz miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml. W przypadku jednego pacjenta brak było danych dotyczących DNA HBV w 48. tygodniu. W 144.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    tygodniu 5 pacjentów miało zmniejszone miano HBV oraz miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml. W przypadku trzech pacjentów brak było danych dotyczących DNA HBV w 144. tygodniu (u 1 z powodu utraty kontaktu po 48. tygodniu, u 1 z powodu utraty kontaktu po 72. tygodniu oraz u 1 z powodu utraty kontaktu po 120. tygodniu). W badaniu GS-US-380-1878, w 48. tygodniu, 100% (8/8) pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV na początku leczenia w grupie przyjmującej B/F/TAF utrzymało miano DNA HBV <29 j.m./ml (brak danych = wyłączenie z analizy), a miano RNA HIV < 50 kopii/ml. Dzieci i młodzież W badaniu GS-US-380-1474 oceniano farmakokinetykę, bezpieczeństwo stosowania oraz skuteczność B/F/TAF u dzieci i młodzieży zakażonych HIV ze zmniejszonym mianem wirusa w wieku od 12 do < 18 lat (≥ 35 kg) (n = 50), w wieku od 6 do < 12 lat (≥ 25 kg) (n = 50) oraz w wieku ≥ 2 lat (≥ 14 do < 25 kg) (n = 22).
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Kohorta 1: młodzież ze zmniejszonym mianem wirusa (n = 50; w wieku od 12 do < 18 lat; ≥ 35 kg) Średni wiek pacjentów w Kohorcie 1 wynosił 14 lat (zakres od 12 do 17), a średnia masa ciała w punkcie początkowym wynosiła 51,7 kg (zakres od 35 do 123), 64% pacjentów było płci żeńskiej, 27% było pochodzenia azjatyckiego, a 65% rasy czarnej. W punkcie początkowym mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 750 komórek/mm 3 (zakres od 337 do 1207), a mediana CD4+% wynosiła 33% (zakres od 19% do 45%). Po zmianie leczenia na B/F/TAF 98% (49/50) pacjentów w Kohorcie 1 utrzymało zmniejszone miano wirusa (miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) w 48. tygodniu. Średnia zmiana względem punktu początkowego liczby komórek CD4+ w 48. tygodniu wynosiła -22 komórki/mm 3 . Dwóch z 50 uczestników spełniło kryteria włączenia do populacji analizy oporności po 48. tygodniu. Do końca 48. tygodnia nie stwierdzono pojawienia się oporności na B/F/TAF.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Kohorta 2: dzieci ze zmniejszonym mianem wirusa (n = 50; od 6 do < 12 lat; ≥ 25 kg) Średni wiek pacjentów w Kohorcie 2 wynosił 10 lat (zakres od 6 do 11), a średnia masa ciała w punkcie początkowym wynosiła 31,9 kg (zakres od 25 do 69), 54% pacjentów było płci żeńskiej, 22% było pochodzenia azjatyckiego, a 72% rasy czarnej. W punkcie początkowym mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 898 komórek/mm 3 (zakres od 390 do 1991), a mediana CD4+% wynosiła 37% (zakres od 19% do 53%). Po zmianie leczenia na B/F/TAF 98% (49/50) pacjentów w Kohorcie 2 utrzymało zmniejszone miano wirusa (miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) w 48. tygodniu. Średnia zmiana względem punktu początkowego liczby komórek CD4+ w 48. tygodniu wynosiła -40 komórek/mm 3 . Żaden z pacjentów nie kwalifikował się do analizy oporności po 48. tygodniu.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Kohorta 3: dzieci ze zmniejszonym mianem wirusa (n = 22; ≥ 2 lat; ≥ 14 kg do < 25 kg) Średni wiek pacjentów w Kohorcie 3 wynosił 5 lat (zakres od 3 do 9), a średnia masa ciała w punkcie początkowym wynosiła 18,8 kg (zakres od 14 do 24), 50% pacjentów było płci żeńskiej, 23% było pochodzenia azjatyckiego, a 73% rasy czarnej. W punkcie początkowym mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 962 komórki/mm 3 (zakres od 365 do 1986), a mediana CD4+% wynosiła 32% (zakres od 24% do 46%). Po zmianie leczenia na B/F/TAF 91% (20/22) pacjentów w Kohorcie 3 utrzymało zmniejszone miano wirusa (miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) w 24. tygodniu. Średnia zmiana względem punktu początkowego liczby komórek CD4+ w 24. tygodniu wynosiła -126 komórek/mm 3 , a średnia zmiana CD4+% względem punktu początkowego do 24. tygodnia wynosiła 0,2% (zakres od -7,7% do 7,5%). Żaden z pacjentów nie kwalifikował się do analizy oporności po 24. tygodniu.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu Biktarvy w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia ludzkim HIV-1 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Biktegrawir jest wchłaniany po podaniu doustnym i osiąga maksymalne stężenie w osoczu 2-4 godziny po podaniu B/F/TAF. W porównaniu z warunkami na czczo, podawanie B/F/TAF z posiłkiem o średniej zawartości tłuszczu (~ 600 kcal, 27% tłuszczu) lub posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu (~ 800 kcal, 50% tłuszczu) powodowało zwiększenie AUC biktegrawiru (24%). Uznano, że ta niewielka zmiana nie na znaczenia klinicznego i B/F/TAF można podawać z pożywieniem lub bez. Po doustnym podaniu B/F/TAF z pożywieniem lub bez dorosłym zakażonym HIV-1, średnie wartości (CV%) parametrów farmakokinetycznych biktegrawiru po podaniu wielokrotnym wynosiły: C max = 6,15 μg/ml (22,9%), AUC tau = 102 μg•h/ml (26,9%), a C trough = 2,61 μg/ml (35,2%). Po podaniu doustnym, emtrycytabina wchłania się szybko i w dużym stopniu, przy czym maksymalne stężenia w osoczu występują po 1,5 do 2 godzin po podaniu B/F/TAF.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Średnią bezwzględną biodostępność emtrycytabiny po podaniu 200 mg w kapsułce twardej oszacowano na 93%. Ekspozycja ogólnoustrojowa na emtrycytabinę nie ulegała zmianie, gdy podawano ją z pożywieniem. B/F/TAF można podawać z pożywieniem lub bez. Po doustnym podaniu B/F/TAF z pożywieniem lub bez dorosłym zakażonym HIV-1, średnie wartości (CV%) parametrów farmakokinetycznych emtrycytabiny po podaniu wielokrotnym wynosiły: C max = 2,13 μg/ml (34,7%), AUC tau = 12,3 μg•h/ml (29,2%) i C trough = 0,096 μg/ml (37,4%). Po podaniu doustnym, alafenamid tenofowiru wchłania się szybko, przy czym maksymalne stężenia w osoczu występują po 0,5 do 2 godzin po podaniu B/F/TAF. W porównaniu z warunkami na czczo, podawanie alafenamidu tenofowiru z posiłkiem o średniej zawartości tłuszczu (~ 600 kcal, 27% tłuszczu) lub posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu (~ 800 kcal, 50% tłuszczu) powodowało zwiększenie AUC max o odpowiednio 48% i 63%.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Uznano, że te niewielkie zmiany nie mają znaczenia klinicznego i B/F/TAF można podawać z pożywieniem lub bez. Po doustnym podaniu B/F/TAF z pożywieniem lub bez dorosłym zakażonym HIV-1, średnie wartości (CV%) parametrów farmakokinetycznych alafenamidu tenofowiru po podaniu wielokrotnym wynosiły: C max = 0,121 μg/ml (15,4%) i AUC tau = 0,142 μg•h/ml (17,3%). Dystrybucja W warunkach in vitro stopień wiązania biktegrawiru z białkami osocza ludzkiego wynosił > 99% (wolna frakcja ~0,25%). W warunkach in vitro stosunek stężenia biktegrawiru we krwi do stężenia w osoczu wynosił 0,64. W warunkach in vitro stopień wiązania emtrycytabiny z białkami osocza ludzkiego wynosił < 4% i był niezależny od stężenia w zakresie 0,02 do 200 μg/ml. Przy maksymalnym stężeniu w osoczu średni stosunek stężenia emtrycytabiny w osoczu do stężenia we krwi wynosił ~ 1,0, a średni stosunek stężenia emtrycytabiny w nasieniu do stężenia w osoczu wynosił ~ 4,0.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W warunkach in vitro stopień wiązania tenofowiru z białkami osocza ludzkiego wynosi < 0,7% i jest niezależny od stężenia w zakresie 0,01-25 µg/ml. W warunkach ex vivo stopień wiązania alafenamidu tenofowiru z białkami osocza ludzkiego w próbkach zebranych podczas badań klinicznych wynosił około 80%. Metabolizm Metabolizm jest główną drogą eliminacji biktegrawiru u ludzi. Badania z fenotypowaniem w warunkach in vitro wykazały, że biktegrawir jest głównie metabolizowany przez CYP3A i UGT1A1. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki biktegrawiru znakowanego 14 C, ~60% dawki w kale zawierało niezmienioną postać leku, koniugat desfluoro-hydroksy-BIC-cysteiny oraz inne metabolity o mniejszym znaczeniu, powstałe w wyniku utleniania. Trzydzieści pięć procent dawki odzyskano w moczu głównie w postaci glukoronidu biktegrawiru i innych metabolitów o mniejszym znaczeniu, powstałych w wyniku utleniania oraz ich koniugatów II fazy. Wydalanie niezmienionego leku przez nerki było minimalne.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Po podaniu emtrycytabiny znakowanej 14 C, odzyskano pełną dawkę emtrycytabiny w moczu (~86%) i kale (~14%). 13% dawki odzyskano w moczu w postaci trzech potencjalnych metabolitów. Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3'-sulfotlenku (~9% dawki) oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym prowadzące do powstania 2'-O-glukuronidu (~4% dawki). Nie zidentyfikowano innych metabolitów. Metabolizm jest główną drogą eliminacji alafenamidu tenofowiru u ludzi, co stanowi > 80% dawki doustnej. Badania in vitro wykazały, że alafenamid tenofowiru jest metabolizowany do tenofowiru (główny metabolit) przez katepsynę A w komórkach PBMC (w tym limfocytach i innych komórkach docelowych HIV) i w makrofagach oraz przez esterazę karboksylową-1 w hepatocytach.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W warunkach in vivo , alafenamid tenofowiru ulega hydrolizie w komórkach, w wyniku czego powstaje tenofowir (główny metabolit), który ulega fosforylacji do aktywnego metabolitu, difosforanu tenofowiru. W badaniach klinicznych z udziałem ludzi, dawka doustna 25 mg alafenamidu tenofowiru prowadziła do stężenia difosforanu tenofowiru > 4-krotnie większego w komórkach PBMC i mniejszego o > 90% stężenia tenofowiru w osoczu w porównaniu z dawką doustną 245 mg dizoproksylu tenofowiru. Eliminacja Biktegrawir jest eliminowany głównie na drodze metabolizmu wątrobowego. Wydalanie biktegrawiru w postaci niezmienionej przez nerki ma drugorzędne znaczenie (~1% dawki). Okres półtrwania biktegrawiru w osoczu wynosił 17,3 godzin. Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki zarówno w drodze przesączania kłębuszkowego, jak również aktywnego wydzielania kanalikowego. Okres półtrwania emtrycytabiny w osoczu wynosił około 10 godzin.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Alafenamid tenofowiru jest wydalany po metabolicznej przemianie do tenofowiru. Mediana okresu półtrwania w osoczu wynosi w przypadku alafenamidu tenofowiru 0,51 godziny, a w przypadku tenofowiru 32,37 godziny. Tenofowir jest wydalany z organizmu przez nerki zarówno w drodze przesączania kłębuszkowego, jak również aktywnego wydzielania kanalikowego. Wydalanie alafenamidu tenofowiru w postaci niezmienionej przez nerki ma drugorzędne znaczenie – z moczem wydala się mniej niż 1% dawki. Liniowość Parametry farmakokinetycznie po podaniu wielokrotnym biktegrawiru są proporcjonalne do dawki w zakresie dawki od 25 do 100 mg. Parametry farmakokinetycznie po podaniu wielokrotnym emtrycytabiny są proporcjonalne do dawki powyżej zakresu od 25 do 200 mg. Ekspozycja na alafenamid tenofowiru jest proporcjonalna do dawki w zakresie dawki od 8 do 125 mg.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki biktegrawiru u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u osób z zaburzeniami czynności wątroby, jednakże emtrycytabina nie jest w znacznym stopniu metabolizowana przez enzymy wątrobowe, więc wpływ zaburzeń czynności wątroby powinien być ograniczony. Nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki alafenamidu tenofowiru ani jego metabolitu tenofowiru u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek: Ciężkie zaburzenia czynności nerek (oszacowany klirens kreatyniny od ≥ 15 do < 30 ml/minutę) W badaniach fazy I nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce biktegrawiru, alafenamidu tenofowiru lub tenofowiru pomiędzy osobami zdrowymi a osobami z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany CrCl od ≥ 15 ml/min do < 30 ml/min).
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W oddzielnym badaniu fazy I dotyczącym tylko emtracytabiny średnia ekspozycja ogólnoustrojowa na emtrycytabinę była większa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) niż u osób z prawidłową czynnością nerek (11,8 µg•h/ml). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu Biktarvy u osób z oszacowanym klirensem kreatyniny w zakresie od ≥ 15 ml/min do < 30 ml/min. Schyłkowa niewydolność nerek (oszacowany klirens kreatyniny < 15 ml/minutę) Ekspozycje na emtrycytabinę i tenofowir u 12 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, którzy otrzymywali emtrycytabinę + alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem + kobicystatem w postaci jednej tabletki skojarzonej o ustalonej dawce w badaniu GS-US-292-1825, były znacząco większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce alafenamidu tenofowiru u przewlekle hemodializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. W fazie przedłużonej badania GS-US-292-1825 u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek przyjmujących produkt Biktarvy zaobserwowano mniejsze C through biktegrawiru w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, ale różnica ta nie została uznana za istotną klinicznie. W tym badaniu nie zidentyfikowano dodatkowych działań niepożądanych u przewlekle hemodializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 4.8). Brak danych na temat farmakokinetyki biktegrawiru, emtrycytabiny lub alafenamidu tenofowiru u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), niepoddawanych przewlekle hemodializie. Nie określono bezpieczeństwa stosowania produktu Biktarvy u tych pacjentów.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wiek, płeć i rasa Farmakokinetyka biktegrawiru, emtrycytabiny i tenofowiru nie została w pełni zbadana u osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat). Analizy populacji - ze zbiorczych danych farmakokinetycznych z badań z udziałem dorosłych nie wykazały istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na biktegrawir, emtrycytabinę lub alafenamid tenofowiru ze względu na wiek, płeć lub rasę. Dzieci i młodzież W badaniu GS-US-380-1474 średnie wartości C max biktegrawiru oraz ekspozycji na emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru [AUC i (lub) C max ] osiągnięte u 50 dzieci w wieku od 6 do < 12 lat (≥ 25 kg), które otrzymywały dawkę 50 mg/200 mg/25 mg B/F/TAF oraz u 22 dzieci w wieku ≥ 2 lat (≥ 14 do < 25 kg), które otrzymywały dawkę 30 mg/120 mg/15 mg B/F/TAF, były ogólnie większe niż ekspozycje u dorosłych. Ekspozycje na biktegrawir, emtrycytabinę, alafenamid tenofowiru oraz tenofowir u dzieci, młodzieży oraz dorosłych przedstawiono w tabeli 5.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Tabela 5: Ekspozycje na biktegrawir, emtrycytabinę, alafenamid tenofowiru oraz tenofowir u dzieci, młodzieży oraz dorosłych
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dzieci w wieku≥ 2 lat≥ 14 do < 25 kgaDzieci w wieku od 6 do < 12 lat≥ 25 kgaMłodzież w wieku od 12 do < 18 lat≥ 35 kgaDoroślib
    B/F/TAF(30 mg/120 mg/15 mg)B/F/TAF(50 mg/200 mg/25 mg)
    n = 12n = 25n = 24n = 77
    BIC
    AUCtau (ng•h/ml)108 364,5 (22,9)121 034,2 (36,4)109 668,1 (30,6)94 227,1 (34,7)
    Cmax (ng/ml)10 040,0 (19,9)10 988,8 (28,3)8087,1 (29,9)6801,6 (30,1)
    Ctau (ng/ml)1924,5 (78,3)c2366,6 (78,8)d2327,4 (48,6)2256,7 (47,3)g
    FTC
    AUCtau (ng•h/ml)14 991,2 (21,9)17 565,1 (36,9)13 579,1 (21,7)12 293,6 (29,2)
    Cmax (ng/ml)3849,2 (34,7)3888,4 (31,0)2689,2 (34,0)2127,0 (34,7)
    Ctau (ng/ml)210,3 (242,9)c226,7 (322,8)d64,4 (25,0)96,0 (37,4)h
    TAF
    AUCtau (ng•h/ml)305,4 (42,6)434,5 (94,9)e347,9 (113,2)f229,3 (63,0)
    Cmax (ng/ml)413,8 (31,0)581,8 (99,9)d333,9 (110,6)276,5 (62,4)
    Ctau (ng/ml)ND.ND.ND.ND.
    TFV
    AUCtau (ng•h/ml)326,6 (23,8)427,7 (28,5)333,5 (31,5)292,6 (27,4)i
    Cmax (ng/ml)21,9 (29,2)35,5 (89,0)24,0 (64,2)15,2 (26,1)i
    Ctau (ng/ml)10,3 (30,5)c14,0 (30,2)d11,1 (32,4)10,6 (28,5)i
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    BIC = biktegrawir; FTC = emtrycytabina; TAF = furman alafenamidu tenofowiru; TFV = tenofowir ND. = nie dotyczy; %CV = procent współczynnika zmienności Dane przedstawiono jako średnią (%CV). a Dane z intensywnego badania PK pochodzące z badania GS-US-380-1474 b Dane z intensywnego badania PK pochodzące z badań GS-US-380-1489, GS-US-380-1490, GS-US-380-1844, GS-US- 380-1878 dla ekspozycji na BIC, FTC oraz TAF PK oraz dane dotyczące PK populacji pochodzące z badań GS-US-292- 0104 i GS-US-292-0111 dla ekspozycji na TFV PK c n = 11 d n = 24 e n = 22 f n = 23 g n = 75 h n = 74 i n = 841
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Biktegrawir nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego w standardowych badaniach genotoksyczności. Biktegrawir nie miał działania rakotwórczego w 6-miesięcznym badaniu na transgenicznych myszach rasH2 (w dawkach do 100 mg/kg/dobę u samców i 300 mg/kg/dobę u samic, co powodowało ekspozycję około 15 razy większą u samców i 23 razy większą u samic niż ekspozycja u człowieka podczas stosowania zalecanej dawki dla ludzi) ani w 2-letnim badaniu na szczurach (w dawkach do 300 mg/kg/dobę, co powodowało ekspozycję około 31 razy większą niż ekspozycja u człowieka). Badania z zastosowaniem biktegrawiru u małp wykazały, że wątroba jest głównym narządem docelowym toksyczności. Toksyczny wpływ na wątrobę i drogi żółciowe opisano w 39-tygodniowym badaniu z zastosowaniem dawki 1 000 mg/kg/dobę, powodującej ekspozycję około 16 razy większą od ekspozycji u człowieka podczas stosowania zalecanej dawki dla ludzi, i był on częściowo odwracalny po 4-tygodniowym okresie regeneracji.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Badania przeprowadzone na zwierzętach z zastosowaniem biktegrawiru nie wykazały działania teratogennego ani wpływu na funkcje rozrodcze. U potomstwa szczurów i królików, którym podawano biktegrawir w czasie ciąży, nie wykazano znaczącego działania toksycznego na rozwój. Dane niekliniczne dotyczące emtrycytabiny, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Emtrycytabina wykazała niską rakotwórczość u myszy i szczurów. Badania niekliniczne z zastosowaniem alafenamidu tenofowiru u szczurów i psów ujawniły, że kości i nerki są głównymi narządami docelowymi toksyczności. Toksyczne oddziaływanie na kościec odnotowano jako zmniejszoną gęstość mineralną kości u szczurów i psów w przypadku co najmniej 43 razy większej ekspozycji na tenofowir niż oczekiwana po podaniu B/F/TAF.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Występował minimalny naciek histiocytów w oku psów w przypadku odpowiednio około 14 i 43 krotnie większej ekspozycji na alafenamid tenofowiru i tenofowir niż oczekiwana po podaniu B/F/TAF. Alafenamid tenofowiru nie wykazywał działania mutagennego lub klastogennego w standardowych badaniach genotoksyczności. Ponieważ ekspozycja na tenofowir u szczurów i myszy po podaniu alafenamidu tenofowiru jest mniejsza niż po podaniu dizoproksylu tenofowiru, przeprowadzono badania rakotwórczości oraz badanie około- i poporodowe u szczurów tylko z zastosowaniem dizoproksylu tenofowiru. Nie ujawniono szczególnego zagrożenia dla człowieka na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Badania toksycznego wpływu na rozrodczość, przeprowadzone na szczurach i królikach, nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę ani parametry płodu.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Jednak dizoproksyl tenofowiru zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniu toksyczności około- i poporodowej podczas stosowania w dawkach toksycznych dla matki.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Kroskarmeloza sodowa (E468) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka Alkohol poliwinylowy (E203) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (E1521) Talk (E553b) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Butelka Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. Nie używać, jeżeli folia zabezpieczająca na butelce została naruszona lub usunięta. Blister Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Nie używać, jeśli folia zamykająca blister została naruszona lub przebita. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Dostępne są następujące konfiguracje opakowań: Butelka Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg oraz 50 mg/200 mg/25 mg tabletki są pakowane w białą butelkę z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), z polipropylenowym wieczkiem z gwintem ciągłym zabezpieczającym przed dostępem dzieci, wyłożona aktywowaną przez indukcję wyściółką z folii aluminiowej, zawierająca 30 tabletek powlekanych.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 50 mg + 200 mg + 25 mg
    Dane farmaceutyczne
    Każda butelka zawiera żel krzemionkowy jako środek osuszający oraz watę poliestrową. - Pudełko zewnętrzne zawierające 1 butelkę po 30 tabletek powlekanych - Pudełko zewnętrzne zawierające 90 (3 butelki po 30) tabletek powlekanych. Blister Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg blister z polichlorku winylu/polietylenu/polichlorotrójfluoroetylenu (PVC/PE/PCTFE) zamknięty zgrzaną folią aluminiową, ze środkiem osuszającym w postaci sita molekularnego w każdej komorze blistra. - Pudełko zewnętrzne zawierające 30 tabletek powlekanych (4 blistry zawierające po 7 tabletek powlekanych oraz 1 blister zawierający 2 tabletki powlekane). - Pudełko zewnętrzne zawierające 90 (3 opakowania blistrowe po 30) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg tabletki powlekane Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową biktegrawiru, co odpowiada 30 mg biktegrawiru, 120 mg emtrycytabiny oraz fumaran alafenamidu tenofowiru, co odpowiada 15 mg alafenamidu tenofowiru. Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową biktegrawiru, co odpowiada 50 mg biktegrawiru, 200 mg emtrycytabiny oraz fumaran alafenamidu tenofowiru, co odpowiada 25 mg alafenamidu tenofowiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg tabletki powlekane Różowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki, z wytłoczonym oznakowaniem „BVY” na jednej stronie tabletki i linią podziału na drugiej stronie tabletki. Każda tabletka ma wymiary około 14 mm × 6 mm.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki. Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg tabletki powlekane Fioletowo-brązowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie tabletki, a na drugiej stronie tabletki z wytłoczoną liczbą „9883”. Każda tabletka ma wymiary około 15 mm × 8 mm.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Biktarvy jest wskazany do stosowania w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) u dorosłych oraz młodzieży i dzieci w wieku co najmniej 2 lat i o masie ciała co najmniej 14 kg, bez potwierdzonej obecnie lub w przeszłości oporności wirusologicznej na klasę inhibitorów integrazy, emtrycytabinę lub tenofowir (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Dzieci w wieku co najmniej 2 lat oraz o masie ciała co najmniej 14 kg do mniej niż 25 kg Należy przyjmować jedną tabletkę 30 mg/120 mg/15 mg raz na dobę. Dorośli oraz młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg Należy przyjmować jedną tabletkę 50 mg/200 mg/25 mg raz na dobę. Pominięcie dawki Jeżeli pacjent pominie dawkę produktu Biktarvy i upłynie mniej niż 18 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Biktarvy i powrócić do regularnego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominie dawkę produktu Biktarvy i upłynie więcej niż 18 godzin, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do regularnego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Biktarvy u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Dawkowanie
    Jeżeli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu Biktarvy, nie jest konieczne przyjmowanie kolejnej dawki produktu Biktarvy do czasu następnej regularnie zaplanowanej dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Biktarvy u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkty 4.8 oraz 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Biktarvy u pacjentów z łagodnymi (stopień A według klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (stopień B według klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. Produktu Biktarvy nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C według klasyfikacji Childa-Pugha); z tego powodu produkt Biktarvy nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Dawkowanie
    Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Biktarvy u pacjentów o masie ciała ≥ 35 kg z oszacowanym klirensem kreatyniny (ang. creatinine clearance , CrCl) ≥ 30 ml/min. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Biktarvy u dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany klirens kreatyniny < 15 ml/minutę), przewlekle hemodializowanych. Jednakże ogólnie należy unikać podawania produktu Biktarvy u tych pacjentów i stosować go tylko jeśli uznano, że potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem (patrz punkty 4.4. i 5.2). W dniach wykonywania hemodializy, produkt Biktarvy należy podawać po zakończeniu hemodializy. Należy unikać rozpoczynania leczenia produktem Biktarvy u pacjentów z oszacowanym klirensem kreatyniny w zakresie od ≥ 15 ml/min do < 30 ml/min lub < 15 ml/min, którzy nie są przewlekle hemodializowani, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu Biktarvy w tych grupach pacjentów (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Dawkowanie
    Brak danych pozwalających na sformułowanie zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów o masie ciała < 35 kg z zaburzeniami czynności nerek oraz u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze schyłkową niewydolnością nerek. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Biktarvy u dzieci w wieku poniżej 2 lat lub o masie ciała mniejszej niż 14 kg. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Biktarvy można przyjmować z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2). Ze względu na gorzki smak zaleca się, aby nie żuć ani nie rozgniatać tabletki powlekanej. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całej tabletki, tabletkę można podzielić na pół i przyjąć obie połowy jedna po drugiej, upewniając się, że cała dawka została przyjęta natychmiast.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Równoczesne podawanie z ryfampicyną i dziurawcem zwyczajnym ( Hypericum perforatum ) (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci zakażeni równocześnie HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczeni przeciwretrowirusowo, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie prowadzących do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Biktarvy u pacjentów zakażonych równocześnie HIV-1 i wirusem zapalenia wątroby typu C (ang. hepatitis C virus , HCV). Produkt Biktarvy zawiera alafenamid tenofowiru, który wykazuje aktywność przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus , HBV). Przerwanie stosowania produktu Biktarvy u pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV, którzy przerwali stosowanie produktu Biktarvy, należy dokładnie monitorować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników kontrolnych badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia. Choroby wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Biktarvy u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy , CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. Jeśli u tych pacjentów wystąpią objawy świadczące o nasileniu choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z kontrolą choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te są skutkiem leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na istnienie związku z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne zgłaszane działania niepożądane to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe ustalenia w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Powyższe ustalenia nie mają wpływu na obecne zalecenia krajowe dotyczące stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich stanów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Podczas reaktywacji immunologicznej odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak zgłaszany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Zakażenia oportunistyczne Należy poinformować pacjentów, że leczenie produktem Biktarvy ani żadne inne leczenie przeciwretrowirusowe nie prowadzi do wyleczenia zakażenia HIV i u pacjentów nadal mogą rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV. Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Nefrotoksyczność Po wprowadzeniu do obrotu produktów leczniczych zawierających alafenamid tenofowiru u pacjentów stosujących te produkty zgłaszano przypadki zaburzenia czynności nerek, w tym ostrą niewydolność nerek i zaburzenia czynności kanalika bliższego. Nie można wykluczyć ryzyka nefrotoksyczności w wyniku przewlekłej ekspozycji na małe stężenia tenofowiru ze względu na podawanie alafenamidu tenofowiru (patrz punkt 5.3). Zaleca się, aby u wszystkich pacjentów przed lub w momencie rozpoczęcia leczenia produktem Biktarvy wykonać ocenę czynności nerek, a także, aby kontrolować tę czynność w trakcie leczenia stosownie do stanu klinicznego. U pacjentów, u których wystąpi klicznie istotne zmniejszenie czynności nerek lub wystąpią dowody na zaburzenia czynności kanalika bliższego, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Biktarvy.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowani Ogólnie należy unikać podawania produktu Biktarvy, jednakże można go stosować u osób dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, jeżeli potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem (patrz punkt 4.2). W badaniu emtrycytabiny + alafenamidu tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem + kobicystatem podawanych w postaci jednej tabletki skojarzonej o ustalonej dawce (E/C/F/TAF) u pacjentów zakażonych HIV-1 ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, skuteczność utrzymywała się przez 96 tygodni, jednakże ekspozycja na emtrycytabinę była znacznie większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Skuteczność utrzymywała się także w fazie przedłużonej badania, w której u 10 pacjentów zmieniono leczenie na produkt Biktarvy przyjmowany przez 48 tygodni.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Chociaż nie zidentyfikowano dodatkowych działań niepożądanych, to konsekwencje zwiększonego narażenia na emtrycytabinę pozostają niepewne (patrz punkty 4.8 i 5.2). Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych Nie należy podawać leków zobojętniających sok żołądkowy zawierających magnez i (lub) glin ani suplementów żelaza równocześnie z produktem Biktarvy na czczo. Produkt Biktarvy należy podawać co najmniej 2 godziny przed podaniem leków zobojętniających sok żołądkowy zawierających magnez i (lub) glin lub równocześnie z pożywieniem 2 godziny po ich przyjęciu. Produkt Biktarvy należy podawać co najmniej 2 godziny przed podaniem suplementów żelaza lub przyjmować równocześnie z pożywieniem (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się równoczesnego podawania niektórych produktów leczniczych z produktem Biktarvy: atazanawiru, karbamazepiny, cyklosporyny (podanie dożylne lub doustne), okskarbazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfabutyny, ryfapentyny lub sukralfatu.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Produktu Biktarvy nie należy podawać równocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dzieci i młodzież U pacjentów w wieku od 3 do < 12 lat, którzy otrzymywali produkty zawierające alafenamid tenofowiru przez 48 tygodni (patrz punkt 4.8), zgłaszano zmniejszenie gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density, BMD) (≥ 4%) kręgosłupa i całego kośćca bez czaszki (ang. total body less head, TBLH). Długoterminowy wpływ zmian BMD na wzrost kości, w tym na ryzyko złamań, jest nieznany. Zaleca się wielodyscyplinarne podejście przy wyborze odpowiedniego sposobu monitorowania w okresie leczenia. Substancje pomocnicze Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produktu Biktarvy nie należy podawać równocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi alafenamid tenofowiru, dizoproksyl tenofowiru, lamiwudynę lub dipiwoksyl adefowiru, które są stosowane w leczeniu zakażenia HBV. Biktegrawir Biktegrawir jest substratem CYP3A i UGT1A1. Równoczesne podanie biktegrawiru i produktów leczniczych, które są silnymi induktorami zarówno CYP3A, jak i UGT1A1, takich jak ryfampicyna lub dziurawiec zwyczajny, może znacznie zmniejszać stężenie biktegrawiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Biktarvy i rozwoju oporności, dlatego też równoczesne podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Interakcje
    Równoczesne podawanie biktegrawiru z produktami leczniczymi, które są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A, jak i UGT1A1, takimi jak atazanawir, może znacznie zwiększać stężenie biktegrawiru w osoczu, dlatego też nie zaleca się ich równoczesnego podawania. Biktegrawir jest substratem zarówno P-gp, jak i BCRP. Znaczenie kliniczne tej cechy nie zostało ustalone. Dlatego zaleca się ostrożność podczas stosowania biktegrawiru w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które są inhibitorami P-gp i (lub) BCRP (np. makrolidami, cyklosporyną, werapamilem, dronedaronem, glekaprewirem/pibrentaswirem) (patrz także tabela poniżej). Biktegrawir jest inhibitorem transportera kationów organicznych 2 (OCT2) oraz transportera wielolekowego i ekstruzji toksyn 1 (MATE1 ) in vitro . Równoczesne podawanie produktu Biktarvy z substratem OCT2 i MATE1, metforminą, nie spowodowało istotnego klinicznie zwiększenia ekspozycji na metforminę. Produkt Biktarvy można podawać równocześnie z substratami OCT2 i MATE1.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Interakcje
    Biktegrawir nie jest inhibitorem ani induktorem CYP in vivo . Emtrycytabina Przeprowadzone in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji lekowych wykazały, że możliwość pośredniczonych przez CYP interakcji emtrycytabiny z innymi produktami leczniczymi jest niewielka. Równoczesne podawanie emtrycytabiny z produktami leczniczymi, które są eliminowane poprzez aktywne wydzielanie kanalikowe, może spowodować zwiększenie stężenia emtrycytabiny i (lub) równocześnie podawanego produktu leczniczego. Produkty lecznicze, które osłabiają czynność nerek, mogą spowodować zwiększenie stężenia emtrycytabiny. Alafenamid tenofowiru Alafenamid tenofowiru jest transportowany przez glikoproteinę P (P-gp) oraz białko oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP). Równoczesne podawanie produktu Biktarvy z produktami leczniczymi, które silnie wpływają na aktywność P-gp i BCRP, może prowadzić do zmian we wchłanianiu alafenamidu tenofowiru .
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Interakcje
    Oczekuje się, że produkty lecznicze indukujące aktywność P-gp (np. ryfabutyna, karbamazepina, fenobarbital) będą zmniejszać wchłanianie alafenamidu tenofowiru, powodując zmniejszenie stężenia alafenamidu tenofowiru w osoczu, co może prowadzić do utraty terapeutycznego działania produktu Biktarvy i rozwoju oporności. Równoczesne podawanie produktu Biktarvy z innymi produktami leczniczymi hamującymi aktywność P-gp i BCRP może zwiększać wchłanianie alafenamidu tenofowiru i jego stężenie w osoczu. Alafenamid tenofowiru nie jest inhibitorem ani induktorem CYP3A w warunkach in vivo . Inne interakcje Poniżej, w tabeli 1 wymieniono interakcje zachodzące między produktem Biktarvy lub jego poszczególnymi składnikami a podawanymi równocześnie produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”, wszystkie granice przedziałów ufności wynosiły 70%-143%).
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Interakcje
    Tabela 1: Interakcje pomiędzy produktem Biktarvy lub jego poszczególnymi składnikami i innymi produktami leczniczymi
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Interakcje
    Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego/możliwy mechanizm interakcjiWpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, CminZalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Biktarvy
    PRODUKTY ZIOŁOWE
    Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)(Indukcja CYP3A, UGT1A1 i P-gp)Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Biktarvy.Równoczesne podawanie może powodować zmniejszenie stężenia biktegrawirui alafenamidu tenofowiru w osoczu.Równoczesne podawaniez dziurawcem zwyczajnym jest przeciwwskazane z powodu wpływu dziurawca zwyczajnego na działanie biktegrawiru, będącego składnikiem produktu Biktarvy.
    LEKI PRZECIWZAKAŹNE
    Leki przeciwprątkowe
    Ryfampicyna (600 mg raz na dobę),Biktegrawir1(Indukcja CYP3A, UGT1A1 i P-gp)Biktegrawir:AUC: ↓ 75%Cmax: ↓ 28%Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcjiz alafenidem tenofowiru. Równoczesne podawanie ryfampicyny może powodować zmniejszeniestężenia alafenamidu tenofowiru w osoczu.Równoczesne podawanie jest przeciwwskazane z powodu działania ryfampicyny na składnik produktu Biktarvy, biktegrawir.
    Ryfabutyna (300 mg raz na dobę),Biktegrawir1(Indukcja CYP3A i P-gp)Biktegrawir:AUC: ↓ 38%Cmin: ↓ 56%Cmax: ↓ 20%Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcjiz alafenidem tenofowiru. Równoczesne podawanie ryfabutyny może powodować zmniejszeniestężenia alafenamidu tenofowiru w osoczu.Nie zaleca się równoczesnego podawania z powodu oczekiwanego zmniejszenia stężenia alafenamidu tenofowiru.
    Ryfapentyna(Indukcja CYP3A i P-gp)Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Biktarvy.Równoczesne podawanie ryfapentyny może powodować zmniejszenie stężenia biktegrawiru i alafenamidutenofowiru w osoczu.Nie zaleca się równoczesnego podawania.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Interakcje
    Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego/możliwy mechanizm interakcjiWpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, CminZalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Biktarvy
    Produkty lecznicze przeciw wirusowi HIV-1
    Atazanawir (300 mg raz na dobę), Kobicystat (150 mg raz na dobę),Biktegrawir1(Inhibicja CYP3A, UGT1A1 i P-gp/BCRP)Biktegrawir: AUC: ↑ 306%Cmax: ↔Nie zaleca się równoczesnego podawania.
    Atazanawir (400 mg raz na dobę),Biktegrawir1(Inhibicja CYP3A i UGT1A1)Biktegrawir: AUC: ↑ 315%Cmax: ↔
    Produkty lecznicze przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C
    Ledipaswir/Sofosbuwir (90 mg/400 mg raz na dobę), Biktegrawir/Emtrycytabina/Alafenamid tenofowiru2Biktegrawir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmax: ↔Ledipaswir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔Metabolit sofosbuwiru GS-331007:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Nie jest konieczne dostosowanie dawkiw przypadku równoczesnego podawania.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Interakcje
    Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego/możliwy mechanizm interakcjiWpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, CminZalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Biktarvy
    Sofosbuwir/Welpataswir/Woksylaprewir (400/100/100 + 100 mg3 raz na dobę), Biktegrawir/Emtrycytabina/Alafenamid tenofowiru(Inhibicja P-gp/BCRP)Biktegrawir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Alafenamid tenofowiru: AUC: ↑ 57%Cmax: ↑ 28%Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔Metabolit sofosbuwiru GS-331007:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Welpataswir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Woksylaprewir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Nie jest konieczne dostosowanie dawkiw przypadku równoczesnego podawania.
    Leki przeciwgrzybicze
    Worykonazol (300 mg dwa razy na dobę),Biktegrawir1(Inhibicja CYP3A)Biktegrawir: AUC: ↑ 61%Cmax: ↔Nie jest konieczne dostosowanie dawkiw przypadku równoczesnego podawania.
    Itrakonazol Pozakonazol(Inhibicja P-gp/BCRP)Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Biktarvy.Równoczesne podawanie itrakonazolu lub pozakonazolu może powodować zwiększeniestężenia biktegrawiru w osoczu.
    Makrolidy
    Azytromycyna Klarytromycyna(Inhibicja P-gp)Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Równoczesne podawanie azytromycynylub klarytromycyny może powodować zwiększeniestężenia biktegrawiru w osoczu.Zaleca się ostrożność z powodu potencjalnego działania tych produktów leczniczych na biktegrawir będący składnikiem produktu Biktarvy.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Interakcje
    Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego/możliwy mechanizm interakcjiWpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, CminZalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Biktarvy
    LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
    Karbamazepina (dawka zwiększana od 100 mg do 300 mg dwa razy na dobę), Emtrycytabina/Alafenamid tenofowiru4(Indukcja CYP3A, UGT1A1 i P-gp)Alafenamid tenofowiru: AUC: ↓ 54%Cmax: ↓ 57%Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcjiz biktegrawirem. Równoczesne podawanie karbamazepiny może powodować zmniejszeniestężenia biktegrawiru w osoczu.Nie zaleca się równoczesnego podawania.
    Okskarbazepina Fenobarbital Fenytoina(Indukcja CYP3A, UGT1A1 i P-gp)Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Biktarvy.Równoczesne podawanie okskarbazepiny, fenobarbitalu lub fenytoiny może powodować zmniejszenie stężenia biktegrawiru i alafenamidu tenofowiru w osoczu.Nie zaleca się równoczesnego podawania
    LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE SOK ŻOŁĄDKOWY, SUPLEMENTY I LEKI BUFOROWANE
    Zawiesina zobojętniająca sok żołądkowy, zawierająca magnez i (lub) glin (20 ml dawka pojedyncza5), Biktegrawir(Chelatacja kationów poliwalentnych)Biktegrawir (zawiesina zobojętniająca sokżołądkowy 2 godziny wcześniej, na czczo):AUC: ↓ 52%Cmax: ↓ 58%Biktegrawir (zawiesina zobojętniająca sok żołądkowy po 2 godzinach, na czczo): AUC: ↔Cmax: ↔Biktegrawir (równoczesne podanie, na czczo):AUC: ↓ 79%Cmax: ↓ 80%Biktegrawir (równoczesne podanie z pożywieniem): AUC: ↓ 47%Cmax: ↓ 49%Nie należy podawać produktu Biktarvy równocześniez suplementami, zawierającymi magnez i (lub) glin z powodu oczekiwanego znacznego zmniejszenia ekspozycji na biktegrawir (patrz punkt 4.4)Produkt Biktarvy należy podawać co najmniej 2 godziny przed podaniem leków zobojętniających sok żołądkowy zawierających magnez i (lub) glinlub równocześniez pożywieniem 2 godziny po ich podaniu.
    Fumaran żelazawy (324 mg dawka pojedyncza), Biktegrawir(Chelatacja kationów poliwalentnych)Biktegrawir (równoczesne podanie, na czczo):AUC: ↓ 63%Cmax: ↓ 71%Biktegrawir (równoczesne podanie z pożywieniem): AUC: ↔Cmax: ↓ 25%Produkt Biktarvy należy podawać co najmniej 2 godziny przed podaniem suplementów żelaza lub równocześniez pożywieniem.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Interakcje
    Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego/możliwy mechanizm interakcjiWpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, CminZalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Biktarvy
    Węglan wapnia (1 200 mg dawka pojedyncza), Biktegrawir(Chelatacja kationów poliwalentnych)Biktegrawir (równoczesne podanie, na czczo):AUC: ↓ 33%Cmax: ↓ 42%Biktegrawir (równoczesne podanie, z pożywieniem): AUC: ↔Cmax: ↔Produkt Biktarvy i suplementy zawierające wapń można przyjmować równocześniez pożywieniem lub bez.
    Sukralfat(Chelatacja kationów poliwalentnych)Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Biktarvy.Równoczesne podawanie może powodować zmniejszeniestężenia biktegrawiru w osoczu.Nie zaleca się równoczesnego podawania.
    LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
    Sertralina (50 mg dawka pojedyncza), Alafenamid tenofowiru6Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmax: ↔Sertralina:AUC: ↔Cmax: ↔Nie oczekuje się interakcjiz biktegrawirem i emtrycytabiną.Nie jest konieczne dostosowanie dawki podczas równoczesnego podawania.
    LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
    Cyklosporyna (podanie dożylne lub doustne)(Inhibicja P-gp)Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Biktarvy.Oczekuje się, że równoczesne podanie cyklosporyny (podanie dożylne lub doustne) spowoduje zwiększenie stężenia zarówno biktegrawiru, jak i alafenamidutenofowiru w osoczu.Nie zaleca się równoczesnego podawania cyklosporyny (podanie dożylne lub doustne). Jeżeli konieczne jest leczenie skojarzone, zaleca się monitorowanie klinicznei biologiczne, szczególnie w zakresie czynności nerek.
    DOUSTNE LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE
    Metformina (500 mg dwa razy na dobę), Biktegrawir/Emtrycytabina/Alafenamid tenofowiru(Inhibicja OCT2/MATE1)Metformina: AUC: ↑ 39%Cmin: ↑ 36% Cmax: ↔Nie jest konieczne dostosowanie dawki podczas równoczesnego podawaniau pacjentów z prawidłową czynnością nerek.U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, należy rozważyć ścisłe monitorowanie podczas rozpoczynania równoczesnego podawania biktegrawirui metforminy z powodu zwiększonego ryzyka kwasicy mleczanowej u tych pacjentów. W razie konieczności należyrozważyć dostosowanie dawki metforminy.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Interakcje
    Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego/możliwy mechanizm interakcjiWpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, CminZalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Biktarvy
    DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
    Norgestymat (0,180/0,215/0,250 mg raz na dobę) / Etynyloestradiol (0,025 mg raz na dobę), Biktegrawir1Norelgestromin: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Norgestrel: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Etynyloestradiol: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Nie jest konieczne dostosowanie dawkiw przypadku równoczesnego podawania.
    Norgestymat (0,180/0,215/0,250 mg raz na dobę), Etynyloestradiol (0,025 mg raz na dobę), Emtrycytabina/Alafenamid tenofowiru4
    LEKI USPOKAJAJĄCE I (LUB) NASENNE
    Midazolam (2 mg, syrop doustny, dawka pojedyncza), Biktegrawir/Emtrycytabina/ Alafenamid tenofowiruMidazolam: AUC: ↔Cmax: ↔Nie jest konieczne dostosowanie dawkiw przypadku równoczesnego podawania.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Interakcje
    1. Badanie przeprowadzone z biktegrawirem w pojedynczej dawce 75 mg. 2. Badanie przeprowadzone z biktegrawirem/emtrycytabiną/alafenamidem tenofowiru 75/200/25 mg raz na dobę. 3. Badanie przeprowadzono z dodatkową dawką woksylaprewiru 100 mg, aby uzyskać oczekiwaną u pacjentów z zakażeniem HCV ekspozycję na woksylaprewir. 4. Badanie przeprowadzono z emtrycytabiną/alafenamidem tenofowiru 200/25 mg raz na dobę. 5. Lek zobojętniający sok żołądkowy o największej mocy zawierał 80 mg wodorotlenku glinu, 80 mg wodorotlenku magnezu i 8 mg symetykonu w ml. 6. Badanie przeprowadzono z elwitegrawirem/kobicystatem/emtrycytabiną/alafenamidem tenofowiru 150/150/200/10 mg raz na dobę. Na podstawie badań dotyczących interakcji lekowych przeprowadzonych z produktem Biktarvy lub ze składnikami produktu Biktarvy, nie oczekuje się klinicznie znaczących interakcji lekowych z: amlodypiną, atorwastatyną, buprenorfiną, drospirenonem, famcyklowirem, famotydyną, flutykazonem, metadonem, naloksonem, norbuprenorfiną, omeprazolem lub rozuwastatyną.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania biktegrawiru lub alafenamidu tenofowiru u kobiet w ciąży. Dane uzyskane z dużej liczby (ponad 1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują, że emtrycytabina nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu emtrycytabiny na parametry płodności, ciążę, rozwój płodu, przebieg porodu lub rozwój noworodka. Badania na zwierzętach dotyczące biktegrawiru i alafenamidu tenofowiru podawanych oddzielnie nie wykazały szkodliwego wpływu na parametry płodności, ciążę lub rozwój płodu (patrz punkt 5.3). Produkt Biktarvy należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem dla płodu.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Karmienie piersią Nie wiadomo, czy biktegrawir lub alafenamid tenofowiru przenikają do mleka ludzkiego. Emtrycytabina przenika do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach wykryto biktegrawir w osoczu młodych szczurów karmionych mlekiem matki, co prawdopodobnie wynika z obecności biktegrawiru w mleku, bez szkodliwego wpływu na młode szczury karmione mlekiem matki. W badaniach na zwierzętach wykazano, że tenofowir przenika do mleka. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu wszystkich składników produktu Biktarvy na organizm noworodków i (lub) dzieci. Dlatego produktu Biktarvy nie należy stosować podczas karmienia piersią. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu produktu Biktarvy na płodność u ludzi.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu biktegrawiru, emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru na przebieg kojarzenia zwierząt ani na parametry płodności (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Biktarvy może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia składnikami produktu Biktarvy zgłaszano przypadki zawrotów głowy (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych z udziałem dotychczas nieleczonych pacjentów, otrzymujących produkt Biktarvy, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby (144. tydzień) były: ból głowy (5%), biegunka (5%) i nudności (4%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ocena działań niepożądanych opiera się na danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania uzyskanych we wszystkich badaniach II i III fazy produktu Biktarvy oraz doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu. Działania niepożądane w tabeli 2 zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określone są w następujący sposób: często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) i rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000). Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych 1
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Działania niepożądane
    Częstość występowaniaDziałanie niepożądane
    Zaburzenia krwi i układu chłonnego
    Niezbyt często:niedokrwistość2
    Zaburzenia psychiczne
    Często:depresja, niezwykłe sny
    Niezbyt często:myśli samobójcze, próby samobójcze (szczególnie u pacjentów z wcześniej występującą depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie), niepokój, zaburzeniasnu
    Zaburzenia układu nerwowego
    Często:ból głowy, zawroty głowy
    Zaburzenia żołądka i jelit
    Często:biegunka, nudności
    Niezbyt często:wymioty, ból brzucha, niestrawność, wzdęcia
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
    Niezbyt często:hiperbilirubinemia
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Działania niepożądane
    Częstość występowaniaDziałanie niepożądane
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
    Niezbyt często:obrzęk naczynioruchowy3,4, wysypka, świąd, pokrzywka4
    Rzadko:zespół Stevensa-Johnsona5
    Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
    Niezbyt często:ból stawów
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
    Często:zmęczenie
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Działania niepożądane
    1. Z wyjątkiem obrzęku naczynioruchowego, niedokrwistości, pokrzywki i zespołu Stevensa-Johnsona (patrz przypisy 2-5), wszystkie działania niepożądane zostały odnotowane w badaniach klinicznych produktu Biktarvy. Częstość występowania opracowano na podstawie badań klinicznych III fazy w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby (144. tydzień) produktu Biktarvy u dotychczas nieleczonych pacjentów (GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490). 2. To działanie niepożądane nie było obserwowane w badaniach klinicznych z produktami zawierającymi emtrycytabinę + alafenamid tenofowiru, ale zostało odnotowane w badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu produktu do obrotu dla emtrycytabiny podawanej z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. 3. To działanie niepożądane zostało odnotowane dla produktów zawierających emtrycytabinę po wprowadzeniu do obrotu. 4. To działanie niepożądane zostało odnotowane dla produktów zawierających alafenamid tenofowiru po wprowadzeniu do obrotu. 5.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Działania niepożądane
    To działanie niepożądane zostało odnotowane dla produktu Biktarvy po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania obliczono z użyciem wzoru 3/X, gdzie X oznacza skumulowaną liczbę pacjentów, którzy otrzymywali produkt Biktarvy w badaniach klinicznych (n=3963). Opis wybranych działań niepożądanych Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może nastąpić zwiększenie masy ciała i stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U zakażonych HIV pacjentów z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawy lub śladowe patogeny oportunistyczne. Odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Działania niepożądane
    Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub długotrwale stosujących CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Zmiany stężenia kreatyniny w surowicy Wykazano, że biktegrawir zwiększa stężenie kreatyniny w surowicy w wyniku hamowania kanalikowego wydzielania kreatyniny, jednakże uznaje się, że te zmiany nie mają znaczenia klinicznego, ponieważ nie odzwierciedlają zmiany wskaźnika przesączania kłębuszkowego. Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy wystąpiło po 4 tygodniach leczenia i utrzymywało się na stałym poziomie do 144. tygodnia. W badaniach GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490, mediana (Q1, Q3) wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy w 144. tygodniu w stosunku do wartości początkowych wynosiła 0,11 (0,03; 0,19) mg/dl (9,7 [2,7; 16,8] µmol/l), 0,11 (0,04; 0,19) mg/dl (9,7 [3,5; 16,8] µmol/l) i 0,12 (0,06; 0,21) mg/dl (10,6 [5,3; 18,6] μmol/l) w grupach przyjmujących odpowiednio produkt Biktarvy, abakawir/dolutegrawir/lamiwudyna oraz dolutegrawir + emtrycytabina/alafenamid tenofowiru.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Działania niepożądane
    W badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących produkt Biktarvy przez 144 tygodnie nie odnotowano przerwania stosowania leku z powodu działań niepożądanych dotyczących nerek. Zmiany stężenia bilirubiny W badaniach GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490, zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej odnotowano u 17% dotychczas nieleczonych pacjentów przyjmujących produkt Biktarvy przez 144 tygodnie. Było to przede wszystkim zwiększenie stopnia 1. (12%) i stopnia 2. (4%) (≥1,0 do 2,5 x górnej granicy normy [GGN]) i nie było związane z niepożądanymi reakcjami ze strony wątroby ani innymi nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych dotyczących wątroby. U pięciu pacjentów otrzymujących produkt Biktarvy (1%) wystąpiło zwiększenie stężenia bilirubiny stopnia 3., które uznano za niezwiązane z badanym lekiem. W badaniach klinicznych z produktem Biktarvy przez 144 tygodnie nie odnotowano przerwania stosowania leku z powodu działań niepożądanych dotyczących wątroby.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Działania niepożądane
    Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania produktu Biktarvy oceniano w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby (GS-US-380-1474) u zakażonych HIV-1 50 pacjentów z grupy młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat oraz o masie ciała ≥ 35 kg przez 96 tygodni (48 tygodni — faza badania głównego i 48 tygodni — faza przedłużenia badania), u 50 dzieci w wieku od 6 do < 12 lat oraz o masie ciała ≥ 25 kg przez 96 tygodni (48 tygodni — faza badania głównego i 48 tygodni — faza przedłużenia badania) oraz u 22 dzieci w wieku ≥ 2 lat oraz o masie ciała od ≥ 14 kg do < 25 kg przez 24 tygodnie. W badaniu tym nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych u zakażonej HIV-1 młodzieży i dzieci w wieku 2 lat i starszych, w porównaniu do zakażonych HIV-1 dorosłych uczestników badania. W omawianym badaniu nie gromadzono danych dotyczących gęstości mineralnej kości.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Działania niepożądane
    Zgłaszano zmniejszenie wartości BMD kręgosłupa i TBLH ≥ 4% u dzieci i młodzieży otrzymujących doustnie inne produkty lecznicze zawierające alafenamid tenofowiru przez 48 tygodni (patrz punkt 4.4). Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci zakażeni równocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B U 16 pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV przyjmujących produkt Biktarvy (8 nieleczonych wcześniej pacjentów zakażonych HIV/HBV w badaniu GS-US-380-1490, 8 pacjentów z supresją wirusa HIV/HBV w badaniu klinicznym GS-US-380-1878), profil bezpieczeństwa produktu Biktarvy był podobny do tego u pacjentów zakażonych tylko HIV-1 (patrz punkt 5.1). Osoby w podeszłym wieku Badania GS-US-380-1844, GS-US-380-1878 oraz dedykowane badanie GS-US-380-4449 z udziałem pacjentów w wieku ≥65 lat (ocena 86 pacjentów w wieku ≥65 lat, zakażonych HIV-1, z supresją wirusa) obejmowały 111 pacjentów w wieku ≥65 lat otrzymujących produkt Biktarvy.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Działania niepożądane
    Nie obserwowano żadnych różnic w profilu bezpieczeństwa produktu Biktarvy u tych pacjentów. Pacjenci z niewydolnością nerek Bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny + alafenamidu tenofowiru oceniano w badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby w jednej grupie pacjentów (GS-US-292-1825), w którym 55 pacjentów zakażonych HIV-1 ze zmniejszonym mianem wirusa oraz ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR CG < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, otrzymywało emtrycytabinę + alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem + kobicystatem w postaci jednej tabletki skojarzonej o ustalonej dawce przez 96 tygodni. W fazie przedłużonej badania GS-US-292-1825 u 10 pacjentów zmieniono leczenie na produkt Biktarvy przyjmowany przez 48 tygodni. W tym badaniu nie zidentyfikowano dodatkowych działań niepożądanych u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowanych (patrz punkty 4.4. i 5.2).
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Działania niepożądane
    Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania należy monitorować stan pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkt 4.8). Leczenie przedawkowania produktu Biktarvy obejmuje ogólne środki wspomagające, w tym monitorowanie czynności życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu Biktarvy. Ponieważ biktegrawir w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, że substancja ta zostanie w znaczącym stopniu usunięta za pomocą hemodializy lub dializy otrzewnowej. Emtrycytabinę można usunąć za pomocą hemodializy, która usuwa około 30% dawki emtrycytabiny w trakcie trzygodzinnej dializy rozpoczętej w ciągu 1,5 godziny od podania emtrycytabiny. Tenofowir jest skutecznie usuwany za pomocą hemodializy, ze współczynnikiem ekstrakcji około 54%. Nie wiadomo, czy emtrycytabinę lub tenofowir można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; połączenia leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HIV, kod ATC: J05AR20. Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Biktegrawir jest inhibitorem transferu łańcucha integrazy (ang. integrase strand transfer inhibitor , INSTI), który wiąże się z aktywnym miejscem integrazy i blokuje etap integracji transferu łańcucha kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) retrowirusa, który jest niezbędny w cyklu replikacji HIV. Biktegrawir wykazuje aktywność przeciwko HIV-1 i HIV-2 Emtrycytabina jest nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ang. nucleoside reverse transcriptase inhibitor , NRTI) oraz analogiem 2’-deoksycytydyny. Emtrycytabina ulega fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc trójfosforan emtrycytabiny. Trójfosforan emtrycytabiny hamuje replikację HIV przez połączenie z wirusowym DNA za pośrednictwem odwrotnej transkryptazy (ang.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    reverse transcriptase , RT) HIV, powodując zakończenie łańcucha kwasu deoksyrybonukleinowego (ang. deoxyribonucleic acid, DNA). Emtrycytabina wykazuje aktywność przeciwko HIV-1, HIV-2 i HBV. Alafenamid tenofowiru jest nukleotydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ang. nucleotide reverse transcriptase inhibitor , NtRTI) i amidofosfonianem proleku tenofowiru (analogu monofosforanu 2’-deoksyadenozyny). Alafenamid tenofowiru przenika do komórek i ze względu na zwiększoną trwałość w osoczu i wewnątrzkomórkową aktywację w wyniku hydrolizy przez katepsynę A, alafenamid tenofowiru jest bardziej skuteczny niż dizoproksyl tenofowiru w gromadzeniu tenofowiru w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej (ang. peripheral blood mononuclear cells , PBMC) (w tym limfocytach i innych komórkach docelowych HIV) i w makrofagach. Następnie wewnątrzkomórkowy tenofowir ulega fosforylacji do farmakologicznie aktywnego metabolitu difosforanu tenofowiru.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Difosforan tenofowiru hamuje replikację HIV przez połączenie z wirusowym DNA za pośrednictwem RT HIV, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Tenofowir wykazuje aktywność przeciw HIV-1, HIV-2 i HBV. Działanie przeciwwirusowe in vitro Przeciwwirusowe działanie biktegrawiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, PBMC, pierwotnych monocytach i (lub) makrofagach, i limfocytach CD4+-T. Wartości 50% stężenia skutecznego EC 50 dla biktegrawiru znajdowały się w zakresie od < 0,05 do 6,6 nM. Skorygowana względem białka wartość EC 95 biktegrawiru wynosiła 361 nM (0,162 µg/ml) dla HIV-1 typu dzikiego. Biktegrawir wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na grupę HIV-1 (M, N, O), w tym podtypy A, B, C, D, E, F i G (wartości EC 50 w zakresie od < 0,05 do 1,71 nM) i działanie na HIV-2 (EC 50 = 1,1 nM).
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Działanie przeciwwirusowe emtrycytabiny na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, liniach komórek MAGI CCR5 i PBMC. Wartości EC 50 dla emtrycytabiny znajdowały się w zakresie od 0,0013 do 0,64 µM. Emtrycytabina wykazywała działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na HIV-1 podtypu A, B, C, D, E, F i G (wartości EC 50 w zakresie od 0,007 do 0,075 µM) i działanie na HIV-2 (wartości EC 50 w zakresie od 0,007 do 1,5 µM). Działanie przeciwwirusowe alafenamidu tenofowiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 podtypu B oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, PBMC, pierwotnych monocytach i (lub) makrofagach, i limfocytach T CD4+. Wartości EC 50 dla alafenamidu tenofowiru znajdowały się w zakresie od 2,0 do 14,7 nM. Alafenamid tenofowiru wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na wszystkie grupy HIV-1 (M, N, i O), w tym podtypu A, B, C, D, E, F i G (wartości EC 50 w zakresie od 0,10 do 12,0 nM) i działanie na HIV-2 (wartości EC 50 w zakresie od 0,91 do 2,63 nM).
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Oporność In vitro W hodowlach komórek wybrano izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na biktegrawir. W jednym przypadku obserwowano podstawienia aminokwasów M50I i R263K, a fenotypowa wrażliwość na biktegrawir była zmniejszona 1,3-, 2,2- i 2,9-krotnie dla odpowiednio M50I, R263K i M50I + R263K. W drugim przypadku zaobserwowano podstawienia aminokwasów T66I i S153F, a fenotypowa wrażliwość na biktegrawir była zmniejszona 0,4-, 1,9- i 0,5-krotnie dla odpowiednio T66I, S153F oraz T66I + S153F. W hodowli komórkowej wyselekcjonowano izolaty HIV-1 ze zmniejszoną wrażliwością na emtrycytabinę i z mutacjami M184V/I w RT HIV-1. W hodowli komórkowej wyselekcjonowano izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na alafenamid tenofowiru, z mutacjami K65R w RT HIV-1; ponadto przejściowo obserwowano mutację K70E w RT HIV-1. Izolaty HIV-1 z mutacją K65R mają zmniejszoną wrażliwość na niskim poziomie na abakawir, emtrycytabinę, tenofowir i lamiwudynę.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Badania selekcyjne oporności lekowej z alafenamidem tenofowiru w warunkach in vitro nie wykazały rozwoju oporności na wysokim poziomie po przedłużonej hodowli. In vivo U pacjentów dotychczas nieleczonych (badania GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490), do 144. tygodnia leczenia w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby lub 96. tygodnia fazy kontynuacyjnej prowadzonej metodą otwartej próby, u żadnego pacjenta przyjmującego produkt Biktarvy, z mianem RNA HIV-1 ≥ 200 kopii/ml w momencie potwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego lub przy wcześniejszym zakończeniu przyjmowania badanego leku, nie wystąpiła w trakcie leczenia genotypowa lub fenotypowa oporność na biktegrawir, emtrycytabinę ani alafenamid tenofowiru w grupie podlegającej końcowej analizie oporności (n = 11 z danymi). W momencie włączenia do badania, u jednego dotychczas nieleczonego pacjenta występowały wcześniej mutacje związane z opornością na INSTI Q148H + G140S, a miano RNA HIV - 1 wynosiło < 50 kopii/ml od 4.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    tygodnia do 144. tygodnia. Dodatkowo u 6 pacjentów występowała wcześniej mutacja T97A związana z opornością na INSTI; u wszystkich miano RNA HIV - 1 wynosiło < 50 kopii/ml w 144. tygodniu lub podczas ostatniej wizyty. U pacjentów z supresją wirusa (badania GS-US-380-1844 i GS-US-380-1878) u żadnego pacjenta przyjmującego produkt Biktarvy, z mianem RNA HIV-1 ≥ 200 kopii/ml w momencie potwierdzenia niepowodzenia wirusologicznego, tydzień 48., lub przy wcześniejszym zakończeniu przyjmowania badanego leku, nie wystąpiła w trakcie leczenia genotypowa lub fenotypowa oporność na biktegrawir, emtrycytabinę ani alafenamid tenofowiru w grupie podlegającej końcowej analizie oporności (n = 2). Oporność krzyżowa Wrażliwość na biktegrawir zbadano na 64 izolatach klinicznych z opornością na INSTI (20 z pojedynczymi podstawieniami i 44 z 2 lub więcej podstawieniami).
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Z tej grupy, we wszystkich izolatach z pojedynczymi i podwójnymi mutacjami bez Q148H/K/R i w 10 z 24 izolatów z Q148H/K/R z dodatkowymi podstawieniami związanymi z opornością na INSTI stwierdzono ≤ 2,5-krotne zmniejszenie wrażliwości na biktegrawir; > 2,5-krotnie zmniejszoną wrażliwość na biktegrawir stwierdzono w 14 z 24 izolatów zawierających podstawienia G140A/C/S i Q148H/R/K w integrazie. Z tej grupy, w 9 z 14 izolatów stwierdzono dodatkowe mutacje w L74M, T97A lub E138A/K. W odrębnym badaniu, przy ukierunkowanych mutacjach G118R i T97A+G118R wystąpiła odpowiednio 3,4- i 2,8-krotnie zmniejszona wrażliwość na biktegrawir. Znaczenie tych danych dotyczących oporności krzyżowej w warunkach in vitro należy potwierdzić w praktyce klinicznej. Biktegrawir wykazał równoważne działanie przeciwwirusowe przeciw 5 opornym na nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy (NNRTI), 3 opornym na NRTI i 4 opornym na inhibitor proteazy (PI) zmutowanym klonom HIV-1 w stosunku do szczepu typu dzikiego.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wirusy oporne na emtrycytabinę z substytucją M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę. Mutacje K65R i K70E powodują zmniejszenie wrażliwości na abakawir, dydanozynę, lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir, ale zachowują wrażliwość na zydowudynę. Oporny na wiele leków nukleozydowych HIV-1 z mutacją T69S z podwójną insercją lub z zespołem mutacji Q151M obejmującym K65R wykazał zmniejszoną wrażliwość na alafenamid tenofowiru. Dane kliniczne Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Biktarvy u zakażonych HIV-1 dotychczas nieleczonych dorosłych stwierdzono na podstawie danych zebranych w okresie 48 tygodni i 144 tygodni w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach z aktywną kontrolą, GS-US-380-1489 (n = 629) i GS-US-380-1490 (n = 645).
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ponadto dostępne są dodatkowe dane dotyczące skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania pochodzące od dorosłych, którzy otrzymywali produkt Biktarvy w warunkach otwartej próby przez dodatkowe 96 tygodni po 144. tygodniu w ramach opcjonalnej fazy kontynuacyjnej tych badań (n = 1025). Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Biktarvy u zakażonych HIV-1 dorosłych z supresją wirusa stwierdzono w oparciu o dane zebrane w okresie 48 tygodni w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z aktywną kontrolą, GS-US-380-1844 (n = 563) oraz randomizowanym badaniu otwartym z aktywną kontrolą, GS-US-380-1878 (n = 577). Zakażeni HIV - 1 pacjenci dotychczas nieleczeni W badaniu GS-US-380-1489, pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej albo biktegrawir/emtrycytabinę/alafenamid tenofowiru (B/F/TAF) (n = 314), albo abakawir/dolutegrawir/lamiwudynę (600/50/300 mg) (n = 315) raz na dobę.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W badaniu GS-US-380-1490 pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej albo B/F/TAF (n = 320), albo dolutegrawir + emtrycytabina/alafenamid tenofowiru (50+200/25 mg) (n = 325) raz na dobę. W badaniach GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490 średni wiek wynosił 35 lat (zakres 18-77), 89% pacjentów stanowili mężczyźni, 58% było rasy białej, 33% rasy czarnej, a 3% rasy azjatyckiej. Dwadzieścia cztery procent (24%) pacjentów było pochodzenia latynoamerykańskiego. We wszystkich trzech grupach leczenia częstość występowania różnych podtypów była porównywalna, przy czym w obydwu grupach dominował podtyp B; 11% stanowiły podtypy inne niż B. Średnie początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło 4,4 log 10 kopii/ml (zakres 1,3-6,6). Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 460 komórek/mm 3 (zakres 0-1636) i 11% miało liczbę komórek CD4+ mniejszą niż 200 komórek/mm 3 . U osiemnastu procent pacjentów wiremia początkowa wynosiła powyżej 100 000 kopii/ml.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W obydwu badaniach, pacjentów stratyfikowano według początkowego miana RNA HIV-1 (nie więcej niż 100 000 kopii/ml, powyżej 100 000 kopii/ml do nie więcej niż 400 000 kopii/ml lub powyżej 400 000 kopii/ml), według liczby komórek CD4+ (poniżej 50 komórek/μl, 50-199 komórek/μl lub co najmniej 200 komórek/μl) lub według regionu (mieszkańcy USA lub pozostali). Wyniki leczenia w badaniach GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490 po 48 i 144 tygodniach przedstawiono w tabeli 3. Tabela 3: Zbiorcze wyniki leczenia przeciwwirusowego w badaniach GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490 w tygodniu 48. a i 144. b
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Tydzień 48.Tydzień 144.
    B/F/TAF (n = 634)cABC/DTG/ 3TC(n = 315)dDTG +F/TAF (n = 325)eB/F/TAF (n = 634)cABC/DTG 3TC(n = 315)dDTG +F/TAF (n = 325)e
    RNA HIV-1< 50 kopii/ml91%93%93%82%84%84%
    Różnica w leczeniu (95% CI) B/F/TAFwzględem komparatora--2,1%(-5,9% do1,6%)-1,9%(-5,6% do1,8%)--2,7% (-7,8%do 2,4%)-1,9% (-7,0%do 3,1%)
    RNA HIV-1≥ 50 kopii/mlf3%3%1%3%3%3%
    Brak danych wirusologicznych w przedziale 48.lub 144. tygodnia6%4%6%16%13%13%
    Przerwanie przyjmowania badanego lekuz powodu działań niepożądanych lub zgonug< 1%1%1%2%2%3%
    Przerwanie przyjmowania badanego lekuz innych przyczyni ostatnio oznaczone RNA HIV-1< 50 kopii/mlh4%3%4%13%11%9%
    Brak danych w danym przedziale czasu, ale pacjent przyjmuje badanylek2%< 1%1%1%<1%1%
    Odsetek (%) pacjentów z RNA HIV-1 < 50 kopii/ml według podgrupy
    Według początkowego miana wirusa≤ 100 000 kopii/ml> 100 000 kopii/ml92%87%94%90%93%94%82%79%86%74%84%83%
    Według początkowej liczby komórek CD4+< 200 komórek/mm3≥ 200 komórek/mm390%91%81%94%100%92%80%82%69%86%91%83%
    HIV-1 RNA< 20 kopii/ml85%87%87%78%82%79%
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    ABC = abakawir DTG = dolutegrawir 3TC = lamiwudyna F/TAF = emtrycytabina/alafenamid tenofowiru a Przedział 48. tygodnia był między dniem 295. a 378. (włącznie) b Przedział 144. tygodnia był między dniem 967. a 1050. (włącznie) c Zbiorcze wyniki badania GS-US-380-1489 (n = 314) i GS-US-380-1490 (n = 320). d Badanie GS-US-380-1489. e Badanie GS-US-380-1490. f Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥ 50 kopii/ml w przedziale 48. tygodnia lub 144. tygodnia; pacjentów, którzy wcześniej przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności (n = 0); pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż zdarzenie niepożądane (ang. adverse event , AE), zgon lub brak albo utrata skuteczności (odpowiednio, B/F/TAF n = 12 i 15; ABC/DTG/3TC n = 2 i 7; DTG+F/TAF n = 3 i 6, w tygodniu 48. i 144.) i w chwili przerwania leczenia miano wirusa wynosiło ≥ 50 kopii/ml. g Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu AE lub zgonu w dowolnej chwili od dnia 1.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    do przedziału czasowego, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych dotyczących leczenia w określonym przedziale czasowym. h Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż AE, zgon lub brak albo utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych, itp. Wykazano, że B/F/TAF jest równoważny biorąc pod uwagę osiągnięcie miana RNA HIV-1 < 50 kopii/ml zarówno w 48. tygodniu, jak i w 144. tygodniu w porównaniu z odpowiednio abakawirem/dolutegrawirem/lamiwudyną oraz dolutegrawirem + emtrycytabiną/alafenamidem tenofowiru. Wyniki leczenia porównywane pomiędzy grupami leczenia były podobne w podgrupach wyodrębnionych pod względem wieku, płci, rasy, początkowego miana wirusa, początkowej liczby komórek CD4+ i regionu. W badaniach GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490 średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w 144.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    tygodniu w stosunku do wartości początkowej wynosiło 288, 317 i 289 komórek/mm 3 w zbiorczych grupach pacjentów leczonych odpowiednio B/F/TAF, abakawirem/dolutegrawirem/lamiwudyną oraz dolutegrawirem + emtrycytabiną/alafenamidem tenofowiru. W opcjonalnej fazie kontynuacyjnej badań GS-US-380-1489 oraz GS-US-380-1490 prowadzonej metodą otwartej próby trwającej 96 tygodni, uzyskano i utrzymano wysokie odsetki supresji wirusa. Pacjenci zakażeni HIV - 1, ze zmniejszonym mianem wirusa W badaniu GS-US-380-1844 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania przy zmianie schematu leczenia dolutegrawirem + abakawirem/lamiwudyną lub abakawirem/dolutegrawirem/lamiwudyną na B/F/TAF w ramach randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania z udziałem dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1 ze zmniejszonym mianem wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) (n = 563).
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci musieli mieć trwale zmniejszone miano wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej 3 miesiące stosowania początkowego schematu leczenia przed rozpoczęciem udziału w badaniu. Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do grupy ze zmianą leczenia na B/F/TAF na początku badania (n = 282) lub grupy kontynuującej początkowy schemat leczenia przeciwretrowirusowego (n = 281). Średni wiek pacjentów wynosił 45 lat (zakres 20-71), 89% stanowili mężczyźni, 73% było rasy białej, a 22% rasy czarnej. Siedemnaście procent (17%) pacjentów było pochodzenia latynoamerykańskiego. W grupach leczenia częstość występowania różnych podtypów HIV-1 była porównywalna, przy czym w obydwu grupach dominował podtyp B; 5% stanowiły podtypy inne niż B. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 723 komórki/mm 3 (zakres 124-2444).
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W badaniu GS-US-380-1878 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zmiany schematu leczenia abakawirem/lamiwudyną lub emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru (200/300 mg) plus atazanawir lub darunawir (wzmocnione kobicystatem lub rytonawirem) na B/F/TAF w randomizowanym, otwartym badaniu z udziałem pacjentów dorosłych zakażonych HIV-1 ze zmniejszonym mianem wirusa (n = 577). Pacjenci musieli mieć trwale zmniejszone miano wirusa przez co najmniej 6 miesięcy stosowania początkowego schematu leczenia i nie mogli być wcześniej leczeni żadnym lekiem INSTI. Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do grupy, w której na początku badania zmieniono leczenie na B/F/TAF (n = 290) lub do grupy kontynuującej początkowy schemat leczenia przeciwretrowirusowego (n = 287). Średni wiek pacjentów wynosił 46 lat (zakres 20-79), 83% stanowili mężczyźni, 66% było rasy białej, a 26% rasy czarnej. Dziewiętnaście procent (19%) pacjentów było pochodzenia latynoamerykańskiego.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 663 komórki/mm 3 (zakres 62-2582). W grupach leczenia częstość występowania różnych podtypów była porównywalna, przy czym w obydwu grupach dominował podtyp B; 11% stanowiły podtypy inne niż B. Pacjentów stratyfikowano według poprzedniego schematu leczenia. W okresie przesiewowym 15% pacjentów otrzymywało abakawir/lamiwudynę plus atazanawir lub darunawir (wzmacniany kobicystatem lub rytonawirem), a 85% pacjentów otrzymywało emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru plus atazanawir lub darunawir (wzmacniany kobicystatem lub rytonawirem). Wyniki leczenia w badaniach GS-US-380-1844 i GS-US-380-1878 po 48 tygodniach przedstawiono w tabeli 4. Tabela 4: Wyniki leczenia przeciwwirusowego w badaniach GS-US-380-1844 i GS-US-380-1878 w tygodniu 48 a
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Badanie GS-US-380-1844Badanie GS-US-380-1878
    B/F/TAF (n = 282)ABC/DTG/ 3TC(n = 281)B/F/TAF (n = 290)Schemat początkowy zawierającyATV lub DRV (n = 287)
    RNA HIV-1 < 50 kopii/ml94%95%92%89%
    Różnica w leczeniu (95% CI)-1,4% (-5,5% do 2,6%)3,2% (-1,6% do 8,2%)
    RNA HIV-1 ≥ 50 kopii/ml b1%< 1%2%2%
    Różnica w leczeniu (95% CI)0,7% (-1,0% do 2,8%)0,0% (-2,5% do 2,5%)
    Brak danych wirusologicznych w przedziale 48. tygodnia5%5%6%9%
    Przerwanie przyjmowania badanego leku z powodu działań niepożądanych lub zgonui ostatnio oznaczone RNA HIV-1< 50 kopii/ml2%1%1%1%
    Przerwanie przyjmowania badanego leku z innych przyczyn i ostatnio oznaczone RNA HIV-1< 50 kopii/mlc2%3%3%7%
    Brak danych w danym przedziale czasu, ale pacjent przyjmujebadany lek2%1%2%2%
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    ABC = abakawir ATV = atazanawir DRV = darunawir DTG = dolutegrawir 3TC = lamiwudyna a Przedział 48. tygodnia był między dniem 295. a 378. (włącznie). b Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥ 50 kopii/ml w przedziale 48. tygodnia; pacjentów, którzy wcześniej przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności; pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia miano wirusa wynosiło ≥ 50 kopii/ml. c Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż AE, zgon lub brak albo utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych, itp. W obydwu badanach wykazano równoważność B/F/TAF i schematu kontrolnego. Wyniki leczenia w grupach leczenia były podobne w podgrupach wyodrębnionych pod względem wieku, płci, rasy i regionu. W badaniu GS-US-380-1844, średnia zmiana od wartości początkowych w zakresie liczby komórek CD4+ w 48.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    tygodniu wynosiła -31 komórek/mm 3 u pacjentów, którzy zmienili leczenie na B/F/TAF oraz 4 komórki/mm 3 u pacjentów, którzy kontynuowali stosowanie abakawiru/dolutegrawiru/ lamiwudyny. W badaniu GS-US-380-1878, średnia zmiana od wartości początkowych w zakresie liczby komórek CD4+ w 48. tygodniu wynosiła 25 komórek/mm 3 u pacjentów, którzy zmienili leczenie na B/F/TAF oraz 0 komórek/mm 3 u pacjentów, którzy kontynuowali początkowy schemat leczenia. Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i HBV Liczba pacjentów równocześnie zakażonych HIV i HBV, leczonych schematem B/F/TAF jest ograniczona. W badaniu GS-US-380-1490, 8 pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV na początku leczenia losowo przydzielono do grupy przyjmującej B/F/TAF. W 48. tygodniu 7 pacjentów miało zmniejszone miano HBV (DNA HBV < 29 j.m./ml) oraz miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml. W przypadku jednego pacjenta brak było danych dotyczących DNA HBV w 48. tygodniu. W 144.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    tygodniu 5 pacjentów miało zmniejszone miano HBV oraz miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml. W przypadku trzech pacjentów brak było danych dotyczących DNA HBV w 144. tygodniu (u 1 z powodu utraty kontaktu po 48. tygodniu, u 1 z powodu utraty kontaktu po 72. tygodniu oraz u 1 z powodu utraty kontaktu po 120. tygodniu). W badaniu GS-US-380-1878, w 48. tygodniu, 100% (8/8) pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV na początku leczenia w grupie przyjmującej B/F/TAF utrzymało miano DNA HBV <29 j.m./ml (brak danych = wyłączenie z analizy), a miano RNA HIV < 50 kopii/ml. Dzieci i młodzież W badaniu GS-US-380-1474 oceniano farmakokinetykę, bezpieczeństwo stosowania oraz skuteczność B/F/TAF u dzieci i młodzieży zakażonych HIV ze zmniejszonym mianem wirusa w wieku od 12 do < 18 lat (≥ 35 kg) (n = 50), w wieku od 6 do < 12 lat (≥ 25 kg) (n = 50) oraz w wieku ≥ 2 lat (≥ 14 do < 25 kg) (n = 22).
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Kohorta 1: młodzież ze zmniejszonym mianem wirusa (n = 50; w wieku od 12 do < 18 lat; ≥ 35 kg) Średni wiek pacjentów w Kohorcie 1 wynosił 14 lat (zakres od 12 do 17), a średnia masa ciała w punkcie początkowym wynosiła 51,7 kg (zakres od 35 do 123), 64% pacjentów było płci żeńskiej, 27% było pochodzenia azjatyckiego, a 65% rasy czarnej. W punkcie początkowym mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 750 komórek/mm 3 (zakres od 337 do 1207), a mediana CD4+% wynosiła 33% (zakres od 19% do 45%). Po zmianie leczenia na B/F/TAF 98% (49/50) pacjentów w Kohorcie 1 utrzymało zmniejszone miano wirusa (miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) w 48. tygodniu. Średnia zmiana względem punktu początkowego liczby komórek CD4+ w 48. tygodniu wynosiła -22 komórki/mm 3 . Dwóch z 50 uczestników spełniło kryteria włączenia do populacji analizy oporności po 48. tygodniu. Do końca 48. tygodnia nie stwierdzono pojawienia się oporności na B/F/TAF.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Kohorta 2: dzieci ze zmniejszonym mianem wirusa (n = 50; od 6 do < 12 lat; ≥ 25 kg) Średni wiek pacjentów w Kohorcie 2 wynosił 10 lat (zakres od 6 do 11), a średnia masa ciała w punkcie początkowym wynosiła 31,9 kg (zakres od 25 do 69), 54% pacjentów było płci żeńskiej, 22% było pochodzenia azjatyckiego, a 72% rasy czarnej. W punkcie początkowym mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 898 komórek/mm 3 (zakres od 390 do 1991), a mediana CD4+% wynosiła 37% (zakres od 19% do 53%). Po zmianie leczenia na B/F/TAF 98% (49/50) pacjentów w Kohorcie 2 utrzymało zmniejszone miano wirusa (miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) w 48. tygodniu. Średnia zmiana względem punktu początkowego liczby komórek CD4+ w 48. tygodniu wynosiła -40 komórek/mm 3 . Żaden z pacjentów nie kwalifikował się do analizy oporności po 48. tygodniu.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Kohorta 3: dzieci ze zmniejszonym mianem wirusa (n = 22; ≥ 2 lat; ≥ 14 kg do < 25 kg) Średni wiek pacjentów w Kohorcie 3 wynosił 5 lat (zakres od 3 do 9), a średnia masa ciała w punkcie początkowym wynosiła 18,8 kg (zakres od 14 do 24), 50% pacjentów było płci żeńskiej, 23% było pochodzenia azjatyckiego, a 73% rasy czarnej. W punkcie początkowym mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 962 komórki/mm 3 (zakres od 365 do 1986), a mediana CD4+% wynosiła 32% (zakres od 24% do 46%). Po zmianie leczenia na B/F/TAF 91% (20/22) pacjentów w Kohorcie 3 utrzymało zmniejszone miano wirusa (miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) w 24. tygodniu. Średnia zmiana względem punktu początkowego liczby komórek CD4+ w 24. tygodniu wynosiła -126 komórek/mm 3 , a średnia zmiana CD4+% względem punktu początkowego do 24. tygodnia wynosiła 0,2% (zakres od -7,7% do 7,5%). Żaden z pacjentów nie kwalifikował się do analizy oporności po 24. tygodniu.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu Biktarvy w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia ludzkim HIV-1 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Biktegrawir jest wchłaniany po podaniu doustnym i osiąga maksymalne stężenie w osoczu 2-4 godziny po podaniu B/F/TAF. W porównaniu z warunkami na czczo, podawanie B/F/TAF z posiłkiem o średniej zawartości tłuszczu (~ 600 kcal, 27% tłuszczu) lub posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu (~ 800 kcal, 50% tłuszczu) powodowało zwiększenie AUC biktegrawiru (24%). Uznano, że ta niewielka zmiana nie na znaczenia klinicznego i B/F/TAF można podawać z pożywieniem lub bez. Po doustnym podaniu B/F/TAF z pożywieniem lub bez dorosłym zakażonym HIV-1, średnie wartości (CV%) parametrów farmakokinetycznych biktegrawiru po podaniu wielokrotnym wynosiły: C max = 6,15 μg/ml (22,9%), AUC tau = 102 μg•h/ml (26,9%), a C trough = 2,61 μg/ml (35,2%). Po podaniu doustnym, emtrycytabina wchłania się szybko i w dużym stopniu, przy czym maksymalne stężenia w osoczu występują po 1,5 do 2 godzin po podaniu B/F/TAF.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Średnią bezwzględną biodostępność emtrycytabiny po podaniu 200 mg w kapsułce twardej oszacowano na 93%. Ekspozycja ogólnoustrojowa na emtrycytabinę nie ulegała zmianie, gdy podawano ją z pożywieniem. B/F/TAF można podawać z pożywieniem lub bez. Po doustnym podaniu B/F/TAF z pożywieniem lub bez dorosłym zakażonym HIV-1, średnie wartości (CV%) parametrów farmakokinetycznych emtrycytabiny po podaniu wielokrotnym wynosiły: C max = 2,13 μg/ml (34,7%), AUC tau = 12,3 μg•h/ml (29,2%) i C trough = 0,096 μg/ml (37,4%). Po podaniu doustnym, alafenamid tenofowiru wchłania się szybko, przy czym maksymalne stężenia w osoczu występują po 0,5 do 2 godzin po podaniu B/F/TAF. W porównaniu z warunkami na czczo, podawanie alafenamidu tenofowiru z posiłkiem o średniej zawartości tłuszczu (~ 600 kcal, 27% tłuszczu) lub posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu (~ 800 kcal, 50% tłuszczu) powodowało zwiększenie AUC max o odpowiednio 48% i 63%.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Uznano, że te niewielkie zmiany nie mają znaczenia klinicznego i B/F/TAF można podawać z pożywieniem lub bez. Po doustnym podaniu B/F/TAF z pożywieniem lub bez dorosłym zakażonym HIV-1, średnie wartości (CV%) parametrów farmakokinetycznych alafenamidu tenofowiru po podaniu wielokrotnym wynosiły: C max = 0,121 μg/ml (15,4%) i AUC tau = 0,142 μg•h/ml (17,3%). Dystrybucja W warunkach in vitro stopień wiązania biktegrawiru z białkami osocza ludzkiego wynosił > 99% (wolna frakcja ~0,25%). W warunkach in vitro stosunek stężenia biktegrawiru we krwi do stężenia w osoczu wynosił 0,64. W warunkach in vitro stopień wiązania emtrycytabiny z białkami osocza ludzkiego wynosił < 4% i był niezależny od stężenia w zakresie 0,02 do 200 μg/ml. Przy maksymalnym stężeniu w osoczu średni stosunek stężenia emtrycytabiny w osoczu do stężenia we krwi wynosił ~ 1,0, a średni stosunek stężenia emtrycytabiny w nasieniu do stężenia w osoczu wynosił ~ 4,0.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W warunkach in vitro stopień wiązania tenofowiru z białkami osocza ludzkiego wynosi < 0,7% i jest niezależny od stężenia w zakresie 0,01-25 µg/ml. W warunkach ex vivo stopień wiązania alafenamidu tenofowiru z białkami osocza ludzkiego w próbkach zebranych podczas badań klinicznych wynosił około 80%. Metabolizm Metabolizm jest główną drogą eliminacji biktegrawiru u ludzi. Badania z fenotypowaniem w warunkach in vitro wykazały, że biktegrawir jest głównie metabolizowany przez CYP3A i UGT1A1. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki biktegrawiru znakowanego 14 C, ~60% dawki w kale zawierało niezmienioną postać leku, koniugat desfluoro-hydroksy-BIC-cysteiny oraz inne metabolity o mniejszym znaczeniu, powstałe w wyniku utleniania. Trzydzieści pięć procent dawki odzyskano w moczu głównie w postaci glukoronidu biktegrawiru i innych metabolitów o mniejszym znaczeniu, powstałych w wyniku utleniania oraz ich koniugatów II fazy. Wydalanie niezmienionego leku przez nerki było minimalne.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Po podaniu emtrycytabiny znakowanej 14 C, odzyskano pełną dawkę emtrycytabiny w moczu (~86%) i kale (~14%). 13% dawki odzyskano w moczu w postaci trzech potencjalnych metabolitów. Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3'-sulfotlenku (~9% dawki) oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym prowadzące do powstania 2'-O-glukuronidu (~4% dawki). Nie zidentyfikowano innych metabolitów. Metabolizm jest główną drogą eliminacji alafenamidu tenofowiru u ludzi, co stanowi > 80% dawki doustnej. Badania in vitro wykazały, że alafenamid tenofowiru jest metabolizowany do tenofowiru (główny metabolit) przez katepsynę A w komórkach PBMC (w tym limfocytach i innych komórkach docelowych HIV) i w makrofagach oraz przez esterazę karboksylową-1 w hepatocytach.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W warunkach in vivo , alafenamid tenofowiru ulega hydrolizie w komórkach, w wyniku czego powstaje tenofowir (główny metabolit), który ulega fosforylacji do aktywnego metabolitu, difosforanu tenofowiru. W badaniach klinicznych z udziałem ludzi, dawka doustna 25 mg alafenamidu tenofowiru prowadziła do stężenia difosforanu tenofowiru > 4-krotnie większego w komórkach PBMC i mniejszego o > 90% stężenia tenofowiru w osoczu w porównaniu z dawką doustną 245 mg dizoproksylu tenofowiru. Eliminacja Biktegrawir jest eliminowany głównie na drodze metabolizmu wątrobowego. Wydalanie biktegrawiru w postaci niezmienionej przez nerki ma drugorzędne znaczenie (~1% dawki). Okres półtrwania biktegrawiru w osoczu wynosił 17,3 godzin. Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki zarówno w drodze przesączania kłębuszkowego, jak również aktywnego wydzielania kanalikowego. Okres półtrwania emtrycytabiny w osoczu wynosił około 10 godzin.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Alafenamid tenofowiru jest wydalany po metabolicznej przemianie do tenofowiru. Mediana okresu półtrwania w osoczu wynosi w przypadku alafenamidu tenofowiru 0,51 godziny, a w przypadku tenofowiru 32,37 godziny. Tenofowir jest wydalany z organizmu przez nerki zarówno w drodze przesączania kłębuszkowego, jak również aktywnego wydzielania kanalikowego. Wydalanie alafenamidu tenofowiru w postaci niezmienionej przez nerki ma drugorzędne znaczenie – z moczem wydala się mniej niż 1% dawki. Liniowość Parametry farmakokinetycznie po podaniu wielokrotnym biktegrawiru są proporcjonalne do dawki w zakresie dawki od 25 do 100 mg. Parametry farmakokinetycznie po podaniu wielokrotnym emtrycytabiny są proporcjonalne do dawki powyżej zakresu od 25 do 200 mg. Ekspozycja na alafenamid tenofowiru jest proporcjonalna do dawki w zakresie dawki od 8 do 125 mg.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki biktegrawiru u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u osób z zaburzeniami czynności wątroby, jednakże emtrycytabina nie jest w znacznym stopniu metabolizowana przez enzymy wątrobowe, więc wpływ zaburzeń czynności wątroby powinien być ograniczony. Nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki alafenamidu tenofowiru ani jego metabolitu tenofowiru u pacjentów z lekkimi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek: Ciężkie zaburzenia czynności nerek (oszacowany klirens kreatyniny od ≥ 15 do < 30 ml/minutę) W badaniach fazy I nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce biktegrawiru, alafenamidu tenofowiru lub tenofowiru pomiędzy osobami zdrowymi a osobami z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany CrCl od ≥ 15 ml/min do < 30 ml/min).
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W oddzielnym badaniu fazy I dotyczącym tylko emtracytabiny średnia ekspozycja ogólnoustrojowa na emtrycytabinę była większa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) niż u osób z prawidłową czynnością nerek (11,8 µg•h/ml). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu Biktarvy u osób z oszacowanym klirensem kreatyniny w zakresie od ≥ 15 ml/min do < 30 ml/min. Schyłkowa niewydolność nerek (oszacowany klirens kreatyniny < 15 ml/minutę) Ekspozycje na emtrycytabinę i tenofowir u 12 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, którzy otrzymywali emtrycytabinę + alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem + kobicystatem w postaci jednej tabletki skojarzonej o ustalonej dawce w badaniu GS-US-292-1825, były znacząco większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce alafenamidu tenofowiru u przewlekle hemodializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. W fazie przedłużonej badania GS-US-292-1825 u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek przyjmujących produkt Biktarvy zaobserwowano mniejsze C through biktegrawiru w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, ale różnica ta nie została uznana za istotną klinicznie. W tym badaniu nie zidentyfikowano dodatkowych działań niepożądanych u przewlekle hemodializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 4.8). Brak danych na temat farmakokinetyki biktegrawiru, emtrycytabiny lub alafenamidu tenofowiru u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), niepoddawanych przewlekle hemodializie. Nie określono bezpieczeństwa stosowania produktu Biktarvy u tych pacjentów.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wiek, płeć i rasa Farmakokinetyka biktegrawiru, emtrycytabiny i tenofowiru nie została w pełni zbadana u osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat). Analizy populacji - ze zbiorczych danych farmakokinetycznych z badań z udziałem dorosłych nie wykazały istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na biktegrawir, emtrycytabinę lub alafenamid tenofowiru ze względu na wiek, płeć lub rasę. Dzieci i młodzież W badaniu GS-US-380-1474 średnie wartości C max biktegrawiru oraz ekspozycji na emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru [AUC i (lub) C max ] osiągnięte u 50 dzieci w wieku od 6 do < 12 lat (≥ 25 kg), które otrzymywały dawkę 50 mg/200 mg/25 mg B/F/TAF oraz u 22 dzieci w wieku ≥ 2 lat (≥ 14 do < 25 kg), które otrzymywały dawkę 30 mg/120 mg/15 mg B/F/TAF, były ogólnie większe niż ekspozycje u dorosłych. Ekspozycje na biktegrawir, emtrycytabinę, alafenamid tenofowiru oraz tenofowir u dzieci, młodzieży oraz dorosłych przedstawiono w tabeli 5.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Tabela 5: Ekspozycje na biktegrawir, emtrycytabinę, alafenamid tenofowiru oraz tenofowir u dzieci, młodzieży oraz dorosłych
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dzieci w wieku≥ 2 lat≥ 14 do < 25 kgaDzieci w wieku od 6 do < 12 lat≥ 25 kgaMłodzież w wieku od 12 do < 18 lat≥ 35 kgaDoroślib
    B/F/TAF(30 mg/120 mg/15 mg)B/F/TAF(50 mg/200 mg/25 mg)
    n = 12n = 25n = 24n = 77
    BIC
    AUCtau (ng•h/ml)108 364,5 (22,9)121 034,2 (36,4)109 668,1 (30,6)94 227,1 (34,7)
    Cmax (ng/ml)10 040,0 (19,9)10 988,8 (28,3)8087,1 (29,9)6801,6 (30,1)
    Ctau (ng/ml)1924,5 (78,3)c2366,6 (78,8)d2327,4 (48,6)2256,7 (47,3)g
    FTC
    AUCtau (ng•h/ml)14 991,2 (21,9)17 565,1 (36,9)13 579,1 (21,7)12 293,6 (29,2)
    Cmax (ng/ml)3849,2 (34,7)3888,4 (31,0)2689,2 (34,0)2127,0 (34,7)
    Ctau (ng/ml)210,3 (242,9)c226,7 (322,8)d64,4 (25,0)96,0 (37,4)h
    TAF
    AUCtau (ng•h/ml)305,4 (42,6)434,5 (94,9)e347,9 (113,2)f229,3 (63,0)
    Cmax (ng/ml)413,8 (31,0)581,8 (99,9)d333,9 (110,6)276,5 (62,4)
    Ctau (ng/ml)ND.ND.ND.ND.
    TFV
    AUCtau (ng•h/ml)326,6 (23,8)427,7 (28,5)333,5 (31,5)292,6 (27,4)i
    Cmax (ng/ml)21,9 (29,2)35,5 (89,0)24,0 (64,2)15,2 (26,1)i
    Ctau (ng/ml)10,3 (30,5)c14,0 (30,2)d11,1 (32,4)10,6 (28,5)i
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    BIC = biktegrawir; FTC = emtrycytabina; TAF = furman alafenamidu tenofowiru; TFV = tenofowir ND. = nie dotyczy; %CV = procent współczynnika zmienności Dane przedstawiono jako średnią (%CV). a Dane z intensywnego badania PK pochodzące z badania GS-US-380-1474 b Dane z intensywnego badania PK pochodzące z badań GS-US-380-1489, GS-US-380-1490, GS-US-380-1844, GS-US- 380-1878 dla ekspozycji na BIC, FTC oraz TAF PK oraz dane dotyczące PK populacji pochodzące z badań GS-US-292- 0104 i GS-US-292-0111 dla ekspozycji na TFV PK c n = 11 d n = 24 e n = 22 f n = 23 g n = 75 h n = 74 i n = 841
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Biktegrawir nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego w standardowych badaniach genotoksyczności. Biktegrawir nie miał działania rakotwórczego w 6-miesięcznym badaniu na transgenicznych myszach rasH2 (w dawkach do 100 mg/kg/dobę u samców i 300 mg/kg/dobę u samic, co powodowało ekspozycję około 15 razy większą u samców i 23 razy większą u samic niż ekspozycja u człowieka podczas stosowania zalecanej dawki dla ludzi) ani w 2-letnim badaniu na szczurach (w dawkach do 300 mg/kg/dobę, co powodowało ekspozycję około 31 razy większą niż ekspozycja u człowieka). Badania z zastosowaniem biktegrawiru u małp wykazały, że wątroba jest głównym narządem docelowym toksyczności. Toksyczny wpływ na wątrobę i drogi żółciowe opisano w 39-tygodniowym badaniu z zastosowaniem dawki 1 000 mg/kg/dobę, powodującej ekspozycję około 16 razy większą od ekspozycji u człowieka podczas stosowania zalecanej dawki dla ludzi, i był on częściowo odwracalny po 4-tygodniowym okresie regeneracji.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Badania przeprowadzone na zwierzętach z zastosowaniem biktegrawiru nie wykazały działania teratogennego ani wpływu na funkcje rozrodcze. U potomstwa szczurów i królików, którym podawano biktegrawir w czasie ciąży, nie wykazano znaczącego działania toksycznego na rozwój. Dane niekliniczne dotyczące emtrycytabiny, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Emtrycytabina wykazała niską rakotwórczość u myszy i szczurów. Badania niekliniczne z zastosowaniem alafenamidu tenofowiru u szczurów i psów ujawniły, że kości i nerki są głównymi narządami docelowymi toksyczności. Toksyczne oddziaływanie na kościec odnotowano jako zmniejszoną gęstość mineralną kości u szczurów i psów w przypadku co najmniej 43 razy większej ekspozycji na tenofowir niż oczekiwana po podaniu B/F/TAF.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Występował minimalny naciek histiocytów w oku psów w przypadku odpowiednio około 14 i 43 krotnie większej ekspozycji na alafenamid tenofowiru i tenofowir niż oczekiwana po podaniu B/F/TAF. Alafenamid tenofowiru nie wykazywał działania mutagennego lub klastogennego w standardowych badaniach genotoksyczności. Ponieważ ekspozycja na tenofowir u szczurów i myszy po podaniu alafenamidu tenofowiru jest mniejsza niż po podaniu dizoproksylu tenofowiru, przeprowadzono badania rakotwórczości oraz badanie około- i poporodowe u szczurów tylko z zastosowaniem dizoproksylu tenofowiru. Nie ujawniono szczególnego zagrożenia dla człowieka na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Badania toksycznego wpływu na rozrodczość, przeprowadzone na szczurach i królikach, nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę ani parametry płodu.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Jednak dizoproksyl tenofowiru zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniu toksyczności około- i poporodowej podczas stosowania w dawkach toksycznych dla matki.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Kroskarmeloza sodowa (E468) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka Alkohol poliwinylowy (E203) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (E1521) Talk (E553b) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Butelka Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. Nie używać, jeżeli folia zabezpieczająca na butelce została naruszona lub usunięta. Blister Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Nie używać, jeśli folia zamykająca blister została naruszona lub przebita. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Dostępne są następujące konfiguracje opakowań: Butelka Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg oraz 50 mg/200 mg/25 mg tabletki są pakowane w białą butelkę z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), z polipropylenowym wieczkiem z gwintem ciągłym zabezpieczającym przed dostępem dzieci, wyłożona aktywowaną przez indukcję wyściółką z folii aluminiowej, zawierająca 30 tabletek powlekanych.
  • CHPL leku Biktarvy, tabletki powlekane, 30 mg + 120 mg + 15 mg
    Dane farmaceutyczne
    Każda butelka zawiera żel krzemionkowy jako środek osuszający oraz watę poliestrową. - Pudełko zewnętrzne zawierające 1 butelkę po 30 tabletek powlekanych - Pudełko zewnętrzne zawierające 90 (3 butelki po 30) tabletek powlekanych. Blister Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg blister z polichlorku winylu/polietylenu/polichlorotrójfluoroetylenu (PVC/PE/PCTFE) zamknięty zgrzaną folią aluminiową, ze środkiem osuszającym w postaci sita molekularnego w każdej komorze blistra. - Pudełko zewnętrzne zawierające 30 tabletek powlekanych (4 blistry zawierające po 7 tabletek powlekanych oraz 1 blister zawierający 2 tabletki powlekane). - Pudełko zewnętrzne zawierające 90 (3 opakowania blistrowe po 30) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tivicay 10 mg tabletki powlekane Tivicay 25 mg tabletki powlekane Tivicay 50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tivicay 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 10 mg dolutegrawiru. Tivicay 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 25 mg dolutegrawiru. Tivicay 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 50 mg dolutegrawiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Tivicay 10 mg tabletki powlekane Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 6 mm, z wytłoczonym napisem „SV 572” po jednej stronie i „10” po drugiej stronie.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Tivicay 25 mg tabletki powlekane Jasnożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 7 mm, z wytłoczonym napisem „SV 572” po jednej stronie i „25” po drugiej stronie. Tivicay 50 mg tabletki powlekane Żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 9 mm, z wytłoczonym napisem „SV 572” po jednej stronie i „50” po drugiej stronie.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Tivicay jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku co najmniej 6 lat lub starszych, o masie ciała co najmniej 14 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Tivicay powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Osoby dorosłe Pacjenci zakażeni HIV-1 bez udokumentowanej lub podejrzewanej klinicznie oporności na inhibitory integrazy Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg doustnie raz na dobę. Jeśli w tej populacji pacjentów dolutegrawir stosuje się jednocześnie z niektórymi innymi lekami (np. efawirenzem, newirapiną, typranawirem z rytonawirem, lub ryfampicyną), należy podawać go dwa razy na dobę. Patrz punkt 4.5. Pacjenci zakażeni HIV-1 wykazującym oporność na inhibitory integrazy (udokumentowaną lub podejrzewaną klinicznie) Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg dwa razy na dobę. W razie stwierdzenia udokumentowanej oporności obejmującej mutację Q148 z  2 mutacjami wtórnymi z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, na podstawie modelowania można rozważyć zwiększenie dawki u pacjentów z ograniczonymi możliwościami leczenia (mniej niż 2 substancje czynne) spowodowanymi zaawansowaną opornością wielolekową (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Dawkowanie
    Decyzję o zastosowaniu dolutegrawiru u takich pacjentów należy podjąć na podstawie wzorca oporności na inhibitory integrazy (patrz punkt 5.1). Młodzież w wieku od 12 do mniej niż 18 lat, o masie ciała co najmniej 20 kg U pacjentów z zakażeniem HIV-1, bez oporności na inhibitory integrazy, zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg raz na dobę. Alternatywnie, jeśli taki sposób podawania jest preferowany, można zastosować dawkę 25 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2). W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy, dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u młodzieży. Dzieci w wieku od 6 do mniej niż 12 lat, o masie ciała co najmniej 14 kg U pacjentów zakażonych HIV-1, bez oporności na inhibitory integrazy, zalecana dawka dolutegrawiru ustalana jest na podstawie masy ciała dziecka (patrz Tabela 1 i punkt 5.2). Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania tabletek powlekanych u dzieci i młodzieży
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Dawkowanie
    Masa ciała (kg)Dawka
    14 do mniej niż 2040 mg raz na dobę
    20 lub więcej50 mg raz na dobę
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Dawkowanie
    Alternatywnie, jeśli taki sposób podawania jest preferowany, dawkę można podzielić na 2 równe dawki, z których jedną stosuje się rano, a drugą wieczorem (patrz Tabela 2 i punkt 5.2). Tabela 2. Alternatywne zalecenia dotyczące dawkowania tabletek powlekanych u dzieci i młodzieży
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Dawkowanie
    Masa ciała (kg)Dawka
    14 do mniej niż 2020 mg dwa razy na dobę
    20 lub więcej25 mg dwa razy na dobę
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Dawkowanie
    W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy, dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u dzieci. Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej Produkt Tivicay dostępny jest w postaci tabletek powlekanych dla pacjentów w wieku 6 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 14 kg. Produkt Tivicay dostępny jest również w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej dla pacjentów w wieku 4 tygodni i starszych, o masie ciała co najmniej 3 kg lub dla pacjentów, u których zastosowanie tabletek powlekanych nie jest właściwe. U pacjentów można zmieniać leczenie z zastosowaniem tabletek powlekanych na leczenie z zastosowaniem tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie. Biodostępność tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej nie jest jednak porównywalna, dlatego nie mogą one być stosowane zamiennie na podstawie przeliczenia miligram na miligram produktu (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Dawkowanie
    Dla przykładu, zalecana dawka u dorosłych pacjentów wynosi 50 mg, jeśli stosuje się produkt w postaci tabletek powlekanych lub 30 mg, jeśli produkt podawany jest w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. U pacjentów zmieniających leczenie z zastosowaniem tabletek powlekanych na leczenie z zastosowaniem tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie należy ustalać dawkę na podstawie zaleceń sformułowanych dla poszczególnych postaci. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Tivicay, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Dawkowanie
    Osoby w podeszłym wieku Dostępne dane na temat stosowania dolutegrawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Nie ma danych wskazujących na to, aby u pacjentów w podeszłym wieku konieczne było zastosowanie innej dawki niż u młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi (CrCl <30 ml/min, niepoddawani dializom) zaburzeniami czynności nerek. Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów dializowanych, choć nie przewiduje się różnic farmakokinetycznych w tej populacji (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A lub B w skali Child-Pugh).
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Dawkowanie
    Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C w skali Child-Pugh); dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania dolutegrawiru u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Dolutegrawir jest dostępny również w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej dla dzieci w wieku 4 tygodni i starszych o masie ciała co najmniej 3 kg, jednak nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dolutegrawiru u dzieci w wieku poniżej 4 tygodni lub o masie ciała mniejszej niż 3 kg. W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u dzieci i młodzieży. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Tivicay można przyjmować podczas posiłków lub między posiłkami (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Dawkowanie
    Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, produkt Tivicay najlepiej przyjmować podczas posiłków, w celu zwiększenia ekspozycji (zwłaszcza u pacjentów z mutacjami Q148) (patrz punkt 5.2). W celu zmniejszenia ryzyka zadławienia, pacjenci nie powinni jednorazowo połykać więcej niż jednej tabletki, a dzieciom o masie ciała od 14 do mniej niż 20 kg należy w miarę możliwości podawać produkt w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, będące substratami białek transportujących kationy organiczne 2 (OCT2), w tym między innymi famprydyna (zwaną również dalfamprydyną, patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Istotne kwestie związane z opornością na inhibitory integrazy Podejmując decyzję o zastosowaniu dolutegrawiru w przypadku oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy należy uwzględniać fakt, iż aktywność dolutegrawiru jest znacznie słabsza wobec szczepów wirusa z mutacją Q148 + ≥2 mutacjami wtórnymi z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (patrz punkt 5.1). Nie jest pewne, w jakim stopniu dolutegrawir zapewnia dodatkową skuteczność w przypadku występowania takiej oporności na inhibitory integrazy (patrz punkt 5.2). Reakcje nadwrażliwości Po zastosowaniu dolutegrawiru obserwowano reakcje nadwrażliwości, które charakteryzowały się wysypką, objawami ogólnoustrojowymi, a czasem zaburzeniami narządowymi, w tym ciężkimi reakcjami dotyczącymi wątroby.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Należy niezwłocznie przerwać stosowanie dolutegrawiru oraz innych podejrzanych produktów leczniczych, jeśli wystąpią objawy nadwrażliwości (w tym między innymi ciężka wysypka lub wysypka, której towarzyszy zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, gorączka, złe ogólne samopoczucie, uczucie zmęczenia, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęk twarzy, eozynofilia, obrzęk naczynioruchowy). Należy kontrolować stan kliniczny pacjenta, w tym aktywność aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny. Opóźnienie zaprzestania leczenia dolutegrawirem lub innymi substancjami podejrzewanymi o wywołanie reakcji nadwrażliwości po jej wystąpieniu może powodować wystąpienie reakcji alergicznej zagrażającej życiu. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (ang.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Specjalne środki ostrozności
    combination antiretroviral therapy , CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane przez wirus cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywoływane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego należy zdiagnozować i w razie konieczności rozpocząć leczenie. Zgłaszano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i te zdarzenia mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Specjalne środki ostrozności
    U niektórych pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C po rozpoczęciu leczenia dolutegrawirem obserwowano podwyższenie wyników badań biochemicznych wątroby, odpowiadające zespołowi reaktywacji immunologicznej. U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C zaleca się monitorowanie wyników badań biochemicznych wątroby. Należy dokładnie rozważyć rozpoczęcie lub kontynuowanie skutecznego leczenia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (zgodnie z odpowiednimi wytycznymi) w przypadku rozpoczynaniu leczenia dolutegrawirem u pacjentów z współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (patrz punkt 4.8). Zakażenia oportunistyczne Pacjentów należy poinformować, że dolutegrawir ani jakiekolwiek inne leczenie przeciwretrowirusowe nie eliminuje zakażenia HIV oraz że nadal mogą u nich rozwijać się zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV. Interakcje pomiędzy lekami W przypadku oporności na inhibitory integrazy należy unikać czynników, które zmniejszają ekspozycję na dolutegrawir. Dotyczy to również podawania jednocześnie z produktami leczniczymi, które powodują zmniejszenie ekspozycji na dolutegrawir (np. lekami zobojętniającymi sok żołądkowy zawierającymi magnez i (lub) glin, suplementami żelaza i wapnia, preparatami wielowitaminowymi i środkami indukującymi, etrawiryną (bez wzmacnianych inhibitorów proteazy), typranawirem z rytonawirem, ryfampicyną, preparatami z ziela dziurawca zwyczajnego oraz niektórymi przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 4.5). Dolutegrawir zwiększa stężenie metforminy.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W celu utrzymania kontroli glikemii, należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas rozpoczynania lub zaprzestawania jednoczesnego podawania metforminy z dolutegrawirem (patrz punkt 4.5). Metformina jest wydalana przez nerki i dlatego istotne jest kontrolowanie czynności nerek podczas leczenia skojarzonego z dolutegrawirem. Skojarzenie to może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (stopień 3a, klirens kreatyniny [CrCL] 45-59 ml/min) i zalecana jest ostrożność. Należy rozważyć zmniejszenie dawki metforminy. Martwica kości Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, bisfosfonianów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu leczeniu CART.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Należy zalecić pacjentom, aby zasięgnęli porady lekarza, jeśli odczuwają bóle stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów i masa ciała zmieniają się w następstwie leczenia. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Lamiwudyna i dolutegrawir Dwulekowy schemat leczenia obejmujący stosowanie dolutegrawiru w dawce 50 mg raz na dobę i lamiwudyny w dawce 300 mg raz na dobę badano w dwóch dużych, randomizowanych i przeprowadzonych metodą ślepej próby badaniach GEMINI-1 i GEMINI-2 (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Ten schemat leczenia jest odpowiedni wyłącznie w leczeniu zakażenia HIV-1 bez rozpoznanej lub podejrzewanej oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy lub na lamiwudynę. Substancje pomocnicze Produkt Tivicay zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych leków na farmakokinetykę dolutegrawiru Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy unikać jakichkolwiek czynników, które zmniejszają ekspozycję na dolutegrawir. Dolutegrawir jest eliminowany głównie poprzez metabolizm z udziałem UGT1A1. Dolutegrawir jest także substratem UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp i BCRP, dlatego produkty lecznicze, które indukują te enzymy, mogą zmniejszać stężenie dolutegrawiru w osoczu i osłabiać działanie terapeutyczne dolutegrawiru (patrz Tabela 3). Równoczesne stosowanie dolutegrawiru oraz innych produktów leczniczych, które hamują te enzymy, może powodować zwiększenie stężenia dolutegrawiru w osoczu (patrz Tabela 3). Wchłanianie dolutegrawiru zmniejsza się po zastosowaniu niektórych leków zmniejszających kwaśność soku żołądkowego (patrz Tabela 3).
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Interakcje
    Wpływ dolutegrawiru na farmakokinetykę innych leków W warunkach in vivo dolutegrawir nie miał wpływu na midazolam, substrat testowy CYP3A4. Na podstawie danych in vivo i (lub) in vitro nie przewiduje się, aby dolutegrawir wpływał na farmakokinetykę produktów leczniczych, które są substratami jakiegokolwiek istotnego enzymu lub białka tranportującego, takiego jak CYP3A4, CYP2C9 i P-gp (więcej informacji, patrz punkt 5.2). W warunkach in vitro dolutegrawir hamuje nerkowy transporter kationów organicznych 2 (OCT2) i transporter usuwania wielu leków i toksyn (MATE) 1. W warunkach in vivo u pacjentów obserwowano zmniejszenie klirensu kreatyniny o 10–14% (frakcja wydzielnicza jest zależna od transportu przez OCT2 i MATE-1). W warunkach in vivo dolutegrawir może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, których wydalanie zależy od OCT2 i (lub) MATE-1 (np. famprydyny [zwanej również dalfamprydyną], metforminy) (patrz Tabela 3).
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Interakcje
    W warunkach in vitro dolutegrawir hamował białka transportujące wychwytu nerkowego, białko transportujące anionów organicznych (OAT1) i OAT3. Ze względu na niewystępowanie w warunkach in vivo wpływu na farmakokinetykę tenofowiru, który jest substratem OAT, hamowanie OAT1 w warunkach in vivo jest mało prawdopodobne. Nie badano hamowania OAT3 w warunkach in vivo . Dolutegrawir może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, których wydalanie zależy od OAT3. W Tabeli 3 przedstawiono potwierdzone i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi lekami przeciwretrowirusowymi oraz innymi produktami leczniczymi. Tabela interakcji W Tabeli 3 wymieniono interakcje między dolutegrawirem i podawanymi równocześnie produktami leczniczymi (zwiększenie oznaczono jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmiany jako „↔”, pole pod krzywą stężenia w czasie jako „AUC”, maksymalne zaobserwowane stężenie jako „C max ”, stężenie na końcu przerwy między dawkami jako „Cτ” ).
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Interakcje
    Tabela 3: Interakcje pomiędzy lekami
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Interakcje
    Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznegoInterakcjaŚrednia geometryczna zmian (%)Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
    Leki przeciw wirusowi HIV-1
    Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
    Etrawiryna (bez wzmacnianych inhibitorów proteazy)Dolutegrawir AUC  71%Cmax  52%Cτ  88%Etrawiryna (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A)Etrawiryna bez wzmacnianych inhibitorów proteazy zmniejszała stężenie dolutegrawiru w osoczu. Zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych pacjentów otrzymujących etrawirynę bez wzmacnianych inhibitorów proteazy wynosi 50 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona dostosowania raz na dobę powinna być przyjmowana
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Interakcje
    dwa razy na dobę. Dolutegrawiru nie należy stosować z etrawiryną bez jednoczesnego podawania atazanawiru i rytonawiru, darunawiru i rytonawiru lub lopinawiru i rytonawiru u pacjentów z opornością na inhibitory integrazy(INI) (patrz dalszy ciąg w tabeli poniżej).
    Lopinawir i rytonawir+ etrawirynaDolutegrawir AUC  11%Cmax  7%Cτ  28% LPV  RTV Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
    Darunawir i rytonawir+ etrawirynaDolutegrawir AUC  25%Cmax  12%Cτ  36% DRV RTV Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
    EfawirenzDolutegrawir AUC  57%Cmax  39%Cτ  75%Efawirenz  (historyczne grupy kontrolne) (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A)Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę.Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy rozważyć zastosowanie alternatywnychskojarzeń leków, które nie zawierają efawirenzu (patrz punkt 4.4).
    NewirapinaDolutegrawir (Nie badano, przewiduje się podobne zmniejszenie ekspozycji jak w przypadku efawirenzu, z powodu indukcji)Podczas jednoczesnego stosowania newirapiny zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę.Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych skojarzeń leków, które nie zawierają newirapiny(patrz punkt 4.4).
    RilpiwirynaDolutegrawir AUC  12%Cmax  13%Cτ  22% Rilpiwiryna Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
    Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
    TenofowirDolutegrawir AUC  1%Cmax  3%Cτ  8% Tenofowir Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
    Inhibitory proteazy
    AtazanawirDolutegrawir AUC  91%Cmax  50%Cτ  180%Nie jest konieczne dostosowanie dawki.Nie należy stosować dawek produktu Tivicaywiększych niż 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z atazanawirem (patrz punkt 5.2) ze
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Interakcje
    Atazanawir  (historyczne grupy kontrolne) (hamowanie UGT1A1 ienzymów CYP3A)względu na brak danych.
    Atazanawir irytonawirDolutegrawir AUC  62%Cmax  34%Cτ  121%Atazanawir  Rytonawir  (hamowanie UGT1A1 ienzymów CYP3A)Nie jest konieczne dostosowanie dawki.Nie należy stosować dawek produktu Tivicay większych niż 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z atazanawirem (patrz punkt 5.2) ze względu na brak danych.
    Typranawir i rytonawir (TPV+RTV)Dolutegrawir AUC  59%Cmax  47%Cτ  76% (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A)W przypadku jednoczesnego stosowania typranawiru i rytonawiru, zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę.Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy,należy unikać stosowania takiego skojarzenia leków (patrz punkt 4.4).
    Fosamprenawir i rytonawir (FPV+RTV)Dolutegrawir AUC  35%Cmax  24%Cτ  49% (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A)Jeżeli nie występuje oporność na leki z grupy inhibitorów integrazy, nie jest konieczne dostosowanie dawki.Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych skojarzeń leków, które nie zawierająfosamprenawiru i rytonawiru.
    Darunawir i rytonawirDolutegrawir AUC  22%Cmax  11%C24  38%(indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A)Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
    Lopinawir i rytonawirDolutegrawir AUC  4%Cmax  0%C24  6%Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
    Inne leki przeciwwirusowe
    DaklataswirDolutegrawir AUC  33%Cmax  29%C  45%Daklataswir Daklataswir nie zmienia stężenia dolutegrawiru w osoczu w zakresie znaczącym klinicznie.Dolutegrawir nie zmienia stężenia daklataswiru w osoczu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
    Inne leki
    Leki blokujące kanały potasowe
    Famprydyna (zwana także dalfamprydyną)Famprydyna Jednoczesne stosowanie z dolutegrawirem może wywoływać drgawki spowodowane zwiększeniem stężenia famprydyny w osoczu wynikającym z hamowania OCT2; jednoczesne stosowanie nie było badane. Stosowanie famprydyny jednocześniez dolutegrawirem jest przeciwwskazane.
    Leki przeciwdrgawkowe
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Interakcje
    KarbamazepinaDolutegrawir AUC  49%Cmax  33%C  73%Zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę w przypadku jednoczesnego stosowania z karbamazepiną.U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę. U pacjentów z opornością na INI należy w miarę możliwości stosować produkty alternatywne dokarbamazepiny.
    Okskarbazepina Fenytoina FenobarbitalDolutegrawir (Nie badano, przewidywane zmniejszenie stężenia z powodu indukowania UGT1A1 i enzymów CYP3A, spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji podobne do zaobserwowanego po zastosowaniukarbamazepiny)Zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę w przypadku jednoczesnego stosowania z tymi induktorami metabolizmu. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę. U pacjentów z opornością na INI należy zastosować inne skojarzenia leków niezawierające tych induktorów metabolizmu.
    Azolowe leki przeciwgrzybicze
    Ketokonazol Flukonazol Itrakonazol PozakonazolWorykonazolDolutegrawir (nie badano)Nie jest konieczne dostosowanie dawki. Na podstawie danych dotyczących innych inhibitorów CYP3A4 nie przewiduje się dużego zwiększenia stężenia.
    Produkty ziołowe
    Preparaty dziurawcaDolutegrawir (Nie badano, przewidywane zmniejszenie stężenia z powodu indukowania UGT1A1 i enzymów CYP3A, spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji podobne do zaobserwowanego po zastosowaniukarbamazepiny)Zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę w przypadku jednoczesnego stosowania z preparatami z ziela dziurawca zwyczajnego. U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę. U pacjentów z opornością na INI należy zastosować inne skojarzenia leków niezawierających preparatów z ziela dziurawca zwyczajnego.
    Leki zobojętniające sok żołądkowy i suplementy
    Leki zobojętniające zawierające magnez i (lub) glinDolutegrawir AUC  74%Cmax  72% (Wiązanie w formie kompleksów z jonamiwielowartościowymi)Leki zobojętniające sok żołądkowy, zawierające magnez i (lub) glin należy przyjmować w dużym odstępie czasu od podania dolutegrawiru (co najmniej 2 godziny później lub 6 godzin wcześniej).
    Suplementy wapniaDolutegrawir AUC  39%Cmax  37%C24  39%(Wiązanie w formiekompleksów z jonami wielowartościowymi)Suplementy wapnia, suplementy żelaza lub preparaty wielowitaminowe należy przyjmować w dużym odstępie czasu od podania dolutegrawiru (co najmniej 2 godziny później lub 6 godzin wcześniej).
    Suplementy żelazaDolutegrawir AUC  54%Cmax  57%
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Interakcje
    C24  56%(Wiązanie w formie kompleksów z jonamiwielowartościowymi)
    PreparatywielowitaminoweDolutegrawir AUC  33%Cmax  35%C24  32%(Wiązanie w formiekompleksów z jonami wielowartościowymi)
    Kortykosteroidy
    PrednizonDolutegrawir AUC  11%Cmax  6%Cτ  17%Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
    Leki przeciwcukrzycowe
    MetforminaMetformina Podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem w dawce 50 mg raz na dobę: MetforminaAUC  79%Cmax  66%Podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem w dawce 50 mg dwa razy na dobę:Metformina AUC  145%Cmax  111%W celu utrzymania kontroli glikemii, należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas rozpoczynania i zaprzestawania jednoczesnego stosowania metforminy z dolutegrawirem. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem ze względu na zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wynikające ze zwiększonego stężenia metforminy (patrz punkt 4.4).
    Leki przeciwgruźlicze
    RyfampicynaDolutegrawir AUC  54%Cmax  43% Cτ 72%(indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A)W przypadku jednoczesnego stosowania ryfampicyny, jeśli nie występuje oporność na inhibitory integrazy, zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg dwa razy na dobę.U dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana dwa razy na dobę. Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy unikać stosowania takiego skojarzenialeków (patrz punkt 4.4).
    RyfabutynaDolutegrawir AUC  5%Cmax  16%Cτ  30% (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A)Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
    Doustne środki antykoncepcyjne
    Etynyloestradiol (EE) i norelgestromin (NGMN)Dolutegrawir EE AUC  3%Cmax  1%NGMN Dolutegrawir nie wykazuje wpływu farmakodynamicznego na hormon luteinizujący (LH), hormon folikulotropowy (FSH) i progesteron. Nie jest koniecznie modyfikowanie dawek doustnych środków antykoncepcyjnychpodczas ich podawania jednocześnie z
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Interakcje
    AUC  2%Cmax  11%dolutegrawirem.
    Leki przeciwbólowe
    MetadonDolutegrawir Metadon AUC  2%Cmax  0%C  1%Nie jest konieczne dostosowanie dawki żadnego z leków.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Interakcje
    Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o ryzyku wad cewy nerwowej związanym ze stosowaniem dolutegrawiru (patrz niżej) i rozważyć zastosowanie skutecznej metody antykoncepcji. Jeśli kobieta planuje ciążę, należy omówić z nią korzyści i ryzyka wynikające z dalszego leczenia dolutegrawirem. Ciąża Doświadczenie uzyskane w przeprowadzonym w Botswanie badaniu obserwacyjnym przebiegu ciąż u ludzi wskazuje na niewielkie zwiększenie częstości występowania wad cewy nerwowej; 7 przypadków na 3 591 urodzeń (0,19%; 95% CI 0,09%; 0,40%) u matek stosujących w momencie poczęcia schemat leczenia zawierający dolutegrawir w porównaniu do 21 przypadków na 19 361 urodzeń (0,11%; 95% CI 0,07%; 0,17%) u kobiet stosujących w momencie poczęcia schemat leczenia niezawierający dolutegrawiru. Częstość występowania wad cewy nerwowej w ogólnej populacji mieści się w zakresie od 0,5 do 1 przypadku na 1 000 żywych urodzeń (0,05-0,1%).
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Większość wad cewy nerwowej pojawia się w ciągu pierwszych 4 tygodni rozwoju zarodkowego od momentu poczęcia (około 6 tygodni po ostatniej menstruacji). Jeśli ciąża zostanie potwierdzona w pierwszym trymestrze u pacjentki stosującej dolutegrawir, należy omówić z nią korzyści i ryzyko związane z kontynuacją leczenia dolutegrawirem w porównaniu ze zmianą na inny schemat leczenia przeciwretrowirusowego, biorąc pod uwagę wiek ciążowy i krytyczny okres rozwoju wad cewy nerwowej. Analiza danych zebranych w rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry ) nie wskazuje na zwiększenie ryzyka ciężkich wad wrodzonych u dzieci ponad 600 kobiet stosujących dolutegrawir w okresie ciąży, jednak dane te nie są obecnie wystarczające, aby ocenić ryzyko wad cewy nerwowej. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję u zwierząt nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozwój, w tym wad cewy nerwowej (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Ponad 1 000 przypadków narażenia na działanie dolutegrawir w drugim i trzecim trymestrze ciąży wskazuje na brak dowodów na zwiększone ryzyko toksycznego działania na płód/noworodka. Dolutegrawir można stosować w drugim i trzecim trymestrze ciąży wyłącznie wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Dolutegrawir przenika przez łożysko u ludzi. U kobiet w ciąży zakażonych wirusem HIV, mediana stężenia dolutegrawiru w pępowinie była około 1,3 razy większa w porównaniu ze stężeniem w osoczu krwi obwodowej matki. Nie ma wystarczających informacji dotyczących wpływu dolutegrawiru na organizm noworodków. Karmienie piersią Dolutegrawir przenika do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach (wykazano, że mediana stężenia dolutegrawiru w mleku ludzkim w stosunku do stężenia w osoczu matki wynosi 0,033). Dane dotyczące wpływu dolutegrawiru na noworodki i niemowlęta są niewystarczające.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu dolutegrawiru na płodność u mężczyzn lub kobiet. Badania na zwierzętach nie wskazują na to, aby dolutegrawir miał wpływ na płodność samców lub samic (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Należy poinformować pacjentów o tym, że podczas leczenia dolutegrawirem obserwowano przypadki zawrotów głowy. Podczas podejmowania decyzji o prowadzeniu pojazdów lub obsługiwaniu maszyn należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych dolutegrawiru.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najcięższym działaniem niepożądanym, zaobserwowanym u jednego pacjenta, była reakcja nadwrażliwości, która obejmowała wysypkę i ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi zaobserwowanymi po rozpoczęciu leczenia były nudności (13%), biegunka (18%) i ból głowy (13%). Tabela działań niepożądanych Działania niepożądane uznane za co najmniej potencjalnie związane ze stosowaniem dolutegrawiru wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania określono jako występujące bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 4 Działania niepożądane
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Działania niepożądane
    Zaburzenia układu immunologicznegoNiezbyt częstoNadwrażliwość (patrz punkt 4.4)
    Niezbyt częstoZespół reaktywacji immunologicznej (patrz punkt 4.4)**
    Zaburzenia psychiczneCzęstoBezsenność
    CzęstoNiezwykłe sny
    CzęstoDepresja
    CzęstoLęk
    Niezbyt częstoNapady paniki
    Niezbyt częstoMyśli samobójcze*, próby samobójcze**w szczególności u pacjentów z depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie.
    RzadkoSamobójstwo**w szczególności u pacjentów z depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie.
    Zaburzenia układunerwowegoBardzo częstoBól głowy
    CzęstoZawroty głowy
    Zaburzenia żołądka ijelitBardzo częstoNudności
    Bardzo częstoBiegunka
    CzęstoWymioty
    CzęstoWzdęcia
    CzęstoBól w nadbrzuszu
    CzęstoBól brzucha
    CzęstoDyskomfort w jamie brzusznej
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychCzęstoZwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) aminotransferazy asparaginianowej(AspAT)
    Niezbyt częstoZapalenie wątroby
    RzadkoOstra niewydolność wątroby, zwiększenie stężenia bilirubiny***
    Zaburzenia skóry itkanki podskórnejCzęstoWysypka
    CzęstoŚwiąd
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznejNiezbyt częstoBól stawów
    Niezbyt częstoBól mięśni
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodaniaCzęstoUczucie zmęczenia
    BadaniadiagnostyczneCzęstoZwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK), zwiększenie masy ciała
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Działania niepożądane
    **patrz niżej w punkcie „Opis wybranych działań niepożądanych”. ***równocześnie ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz. Opis wybranych działań niepożądanych Nieprawidłowości w wynikach laboratoryjnych badań biochemicznych Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy wystąpiło w pierwszym tygodniu leczenia dolutegrawirem, a następnie stężenie to pozostawało stabilne przez 48 tygodni. Po 48 tygodniach leczenia średnia zmiana w odniesieniu do wartości początkowej wyniosła 9,96  mol/l. Zwiększenie stężenia kreatyniny było porównywalne podczas stosowania różnych zestawów podstawowych. Zmian tych nie uważa się za istotne klinicznie, ponieważ nie odzwierciedlają one zmian wskaźnika filtracji kłębuszkowej. Współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Do badań fazy III mogli kwalifikować się pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, pod warunkiem, że początkowe wyniki badań czynności wątroby nie przekraczały 5-krotnie górnej granicy normy (GGN).
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Działania niepożądane
    Na ogół profil bezpieczeństwa u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C był zbliżony do profilu bezpieczeństwa u pacjentów bez współistniejącego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, chociaż we wszystkich badanych grupach odchylenia w wynikach oznaczeń AspAT i AlAT były większe w podgrupie pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C. U niektórych pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C po rozpoczęciu stosowania dolutegrawiru obserwowano zwiększenie wyników badań biochemicznych wątroby, odpowiadające zespołowi reaktywacji immunologicznej; dotyczyło to w szczególności pacjentów, u których przerwano leczenie zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Działania niepożądane
    Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania złożonego leczenia przeciwretrowirusowego (cART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące lub śladowe patogeny oportunistyczne. Obserwowano również choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak opisywany czas do wystąpienia takich zaburzeń jest bardziej zmienny, a te zdarzenia mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększyć się masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Na podstawie dostępnych danych uzyskanych w trwających badaniach P1093 (ING112578) i ODYSSEY (201296) u 172 niemowląt, dzieci i młodzieży (w wieku od 4 tygodni do mniej niż 18 lat i masie ciała co najmniej 3 kg), którzy raz na dobę otrzymywali zalecane dawki w postaci tabletek powlekanych lub tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, nie stwierdzono dodatkowych rodzajów działań niepożądanych, innych niż obserwowane w populacji osób dorosłych.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Działania niepożądane
    Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Obecne doświadczenie dotyczące przedawkowania dolutegrawiru jest ograniczone. Ograniczone doświadczenia ze stosowaniem pojedynczych większych dawek (do 250 mg u zdrowych ochotników) nie wykazały żadnych swoistych objawów przedmiotowych ani podmiotowych poza wymienionymi jako działania niepożądane. Dalsze postępowanie należy prowadzić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi lub zaleceniami krajowego centrum zatruć, o ile możliwe jest uzyskanie takich zaleceń. Nie istnieje swoiste leczenie w razie przedawkowania dolutegrawiru. W razie przedawkowania u pacjenta należy zastosować leczenie objawowe oraz odpowiednie monitorowanie, odpowiednio do potrzeb. Ze względu na duży stopień wiązania dolutegrawiru z białkami osocza jest mało prawdopodobne, aby mógł on być w znacznym stopniu usuwany za pomocą dializy.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inne leki przeciwwirusowe, kod ATC: J05AJ03 Mechanizm działania Dolutegrawir hamuje integrazę HIV poprzez wiązanie się z aktywnym miejscem integrazy i blokowanie etapu transferu łańcucha w procesie integracji retrowirusowego kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA), który ma zasadnicze znaczenie dla cyklu replikacji HIV. Działania farmakodynamiczne Działanie przeciwwirusowe w hodowli komórek Wartość IC 50 dla dolutegrawiru u różnych szczepów laboratoryjnych z zastosowaniem komórek PBMC wynosiła 0,5 nM, a z zastosowaniem komórek MT-4 wartość ta pozostawała w zakresie 0,7–2 nM. Podobne wartości IC 50 obserwowano w przypadku izolatów klinicznych bez większych różnic pomiędzy podtypami; w panelu 24 podtypów HIV-1: A, B, C, D, E, F i G oraz grupy O średnia wartość IC 50 wynosiła 0,2 nM (zakres 0,02–2,14). Średnia wartość IC 50 dla 3 izolatów HIV-2 wynosiła 0,18 nM (zakres 0,09–0,61).
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Działanie przeciwwirusowe w skojarzeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi W warunkach in vitro nie zaobserwowano antagonistycznego działania dolutegrawiru i innych badanych leków przeciwretrowirusowych: stawudyny, abakawiru, efawirenzu, newirapiny, lopinawiru, amprenawiru, enfuwirtydu, marawiroku i raltegrawiru. Ponadto nie zaobserwowano działań antagonistycznych dolutegrawiru i adefowiru, a rybawiryna nie miała wyraźnego wpływu na aktywność dolutegrawiru. Wpływ surowicy ludzkiej W 100% surowicy ludzkiej średnia krotność przesunięcia białkowego wynosiła 75, co dało wartość IC90 skorygowaną dla białka wynoszącą 0,064 μg/ml. Oporność Oporność in vitro W celu badania ewolucji oporności w warunkach in vitro wykonuje się serię pasaży. W próbach z zastosowaniem szczepu laboratoryjnego HIV-1 IIIB, podczas pasażowania trwającego 112 dni, wywołane mutacje pojawiały się powoli, z substytucjami w pozycjach S153Y i F, w wyniku czego maksymalna krotność zmiany wrażliwości wynosiła 4 (zakres 2–4).
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Mutacje te nie ulegały selekcji u pacjentów leczonych dolutegrawirem w badaniach klinicznych. W przypadku użycia szczepu NL432 selekcji ulegały mutacje E92Q (FC 3) i G193E (także FC 3). Mutacja E92Q pojawiła się u pacjentów z istniejącą wcześniej opornością na raltegrawir, którzy byli następnie leczeni dolutegrawirem (jest ona wymieniona jako mutacja wtórna dla dolutegrawiru). W dalszych doświadczeniach dotyczących selekcji z zastosowaniem izolatów klinicznych podtypu B, mutację R263K zaobserwowano we wszystkich pięciu izolatach (po 20 tygodniach i później). W izolatach podtypu C (n=2) oraz A/G (n=2) substytucja integrazy R263K pojawiła się w jednym izolacie, a G118R w dwóch izolatach. Mutację R263K zaobserwowano u dwóch pacjentów po wcześniejszym leczeniu ART, którzy nie otrzymywali uprzednio INI, z podtypami B i C, uczestniczących w programie badań klinicznych, lecz nie miała ona wpływu na wrażliwość na dolutegrawir in vitro .
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Mutacja G118R zmniejsza wrażliwość na dolutegrawir u mutantów ukierunkowanych na lokalizację (FC 10), ale nie wykryto jej u pacjentów otrzymujących dolutegrawir w programie badań fazy III. Pierwotne mutacje powodujące oporność na raltegrawir/elwitegrawir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q i T66I) nie mają wpływu na wrażliwość na dolutegrawir w warunkach in vitro jako pojedyncze mutacje. Gdy mutacje wymienione jako wtórne mutacje związane z inhibitorem integrazy (dotyczące raltegrawiru/elwitegrawiru) dołączono do tych mutacji pierwotnych w eksperymentach z mutantami ukierunkowanymi na lokalizację, wrażliwość na dolutegrawir pozostaje bez zmian (FC <2 w stosunku do wirusa typu dzikiego), z wyjątkiem przypadków mutacji Q148, w których obserwuje się wartość FC wynoszącą 5–10 lub większą w przypadku dołączenia skojarzeń niektórych mutacji wtórnych. Wpływ mutacji Q148 (H/R/K) oceniano również w eksperymentach z pasażowaniem mutantów ukierunkowanych na lokalizację.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W seryjnych pasażach szczepu NL432, rozpoczynając od ukierunkowanych na lokalizację mutantów z mutacjami N155H lub E92Q, nie obserwowano dalszej selekcji oporności (niezmieniona wartość FC wynosząca około 1). Natomiast rozpoczynając od mutantów z mutacją Q148H (FC 1) obserwowano różne mutacje wtórne z następczym zwiększeniem wartości FC do poziomu >10. Nie określono klinicznie istotnej fenotypowej wartości odcięcia (FC w porównaniu z wirusem typu dzikiego); oporność genotypowa była lepszym wskaźnikiem wyniku. Siedemset pięć wyizolowanych szczepów opornych na raltegrawir, pochodzących od pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej leczenie raltegrawirem, przeanalizowano pod względem wrażliwości na dolutegrawir. Dolutegrawir wykazywał wartość FC mniejszą lub równą 10 wobec 94% z 705 izolatów klinicznych.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Oporność in vivo U wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymujących dolutegrawir + 2 leki NRTI w badaniach fazy IIb i fazy III nie zaobserwowano rozwoju oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy ani na leki z grupy NRTI (n=1118, okres obserwacji 48–96 tygodni). U wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymujących dolutegrawir w skojarzeniu z lamiwudyną w badaniach GEMINI, do 144. tygodnia (n=716) nie zaobserwowano rozwoju oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy ani na leki z grupy NRTI. U pacjentów po stwierdzeniu nieskuteczności wcześniej stosowanych schematów leczenia, którzy nie otrzymywali wcześniej leków z grupy inhibitorów integrazy (badanie SAILING), substytucje inhibitorów integrazy zaobserwowano u 4/354 pacjentów (okres obserwacji 48 tygodni) leczonych dolutegrawirem, który podawano w skojarzeniu ze zestawem podstawowym wybranym przez badacza (ang. background regimen - BR).
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wśród tych czterech pacjentów, u dwóch wystąpiła unikatowa substytucja integrazy R263K, przy maksymalnej wartości FC równej 1,93, u jednego pacjenta wystąpiła polimorficzna substytucja integrazy V151V/I, przy maksymalnej wartości FC równej 0,92, a u jednego pacjenta występowały już wcześniej mutacje integrazy i przyjęto, że otrzymywali oni wcześniej inhibitory integrazy lub, że zakażenie wirusem opornym na integrazę nastąpiło na etapie przeniesienia zakażenia. Mutacja R263K pojawiała się również w warunkach in vitro (patrz powyżej). W przypadku występowania oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy (w badaniu VIKING-3) następujące mutacje pojawiły się u 32 pacjentów ze zdefiniowanym w protokole niepowodzeniem wirusologicznym (ang. protocol defined virological failure , PDVF) do tygodnia 24.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    oraz z parowanymi genotypami (wszyscy leczeni dolutegrawirem 50 mg dwa razy na dobę + zoptymalizowanym schematem podstawowym): L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4) oraz N155H (n=1) i E157E/Q (n=1). Oporność na inhibitory integrazy występująca po zastosowaniu leczenia pojawiała się zazwyczaj u pacjentów z mutacją Q148 w wywiadzie (w ocenie początkowej lub w danych historycznych). U pięciu kolejnych pacjentów PDVF wystąpiło pomiędzy tygodniami 24. i 48. oraz u 2 z tych 5 wystąpiły mutacje po zastosowaniu leczenia. Obserwowano następujące mutacje związane z leczeniem lub skojarzenia mutacji: L74I (n=1), N155H (n=2). W badaniu VIKING-4 badano dolutegrawir (ze zoptymalizowanym leczeniem podstawowym) u pacjentów z opornością genotypową na INI podczas oceny przesiewowej u 30 pacjentów. Zaobserwowane mutacje związane z leczeniem były zgodne z tymi obserwowanymi w badaniu VIKING-3.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U dzieci i młodzieży z niepowodzeniami leczenia w wywiadzie, ale nie przyjmujących wcześniej leków z grupy inhibitorów integrazy, występowanie substytucji G118R obserwowano u 5/159 pacjentów stosujących dolutegrawir podawany w skojarzeniu z wybranym przez badacza leczeniem podstawowym. U 4 spośród tych 5 pacjentów stwierdzono występowanie następujących dodatkowych substytucji związanych z integrazą: L74M, E138E/K, E92E/Q i T66I. Dla czterech z pięciu pacjentów z potwierdzoną substytucją G118R dostępne były dane fenotypowe. Wartości FC dolutegrawiru (krotność zmiany w porównaniu do wirusa typu dzikiego) u tych czterech pacjentów mieściły się w zakresie od 6 do 25. Wpływ na elektrokardiogram Nie zaobserwowano istotnego wpływu na odstęp QTc po dawkach około trzykrotnie większych niż dawka kliniczna.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Pacjenci wcześniej nieleczeni Ocena skuteczności dolutegrawiru u zakażonych HIV pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia, jest oparta na analizie danych z 96 tygodni z dwóch randomizowanych, międzynarodowych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych za pomocą aktywnego leku, badań: SPRING-2 (ING113086) i SINGLE (ING114467). Ta ocena skuteczności jest wspierana przez dane po 96 tygodniach otwartego, randomizowanego, z aktywną kontrolą, badania FLAMINGO (ING114915) i dane dodatkowe z otwartej fazy badania SINGLE do 144 tygodni. Skuteczność dolutegrawiru w skojarzeniu z lamiwudyną u dorosłych pacjentów potwierdzono danymi z 144 tygodni, pochodzącymi z dwóch identycznych, trwających 148 tygodni, randomizowanych, wieloośrodkowych, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badań równoważności GEMINI-1 (204861) i GEMINI-2 (205543).
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W badaniu SPRING-2 zrandomizowano 822 osoby dorosłe, które otrzymały co najmniej jedną dawkę dolutegrawiru 50 mg raz na dobę lub dawkę 400 mg raltegrawiru (RAL) dwa razy na dobę, w obu przypadkach w skojarzeniu z ABC/3TC lub TDF/FTC. Charakterystyka pacjentów była podobna w porównywanych grupach - mediana wieku pacjentów podczas oceny początkowej wynosiła 36 lat, 14% stanowiły kobiety, 15% stanowiły osoby rasy innej niż biała, u 11% występowało współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, a 2% było w klasie C według CDC. W badaniu SINGLE zrandomizowano 833 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę dolutegrawiru 50 mg raz na dobę w skojarzeniu z ustalonym połączeniem dawek abakawiru-lamiwudyny (dolutegrawir + ABC/3TC) lub ustalonego połączenia dawek efawirenzu-tenofowiru-emtrycytabiny (EFV/TDF/FTC).
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Mediana wieku pacjentów podczas oceny początkowej wynosiła 35 lat, 16% stanowiły kobiety, 32% stanowiły osoby rasy innej niż biała, u 7% występowało współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C, a 4% było w klasie C według CDC; rozkład tych cech był zbliżony w obu badanych grupach. Główny punkt końcowy i inne wyniki badań SPRING-2 i SINGLE uzyskane po 48 tygodniach (w tym wyniki według kluczowych współzmiennych początkowych) przedstawiono w Tabeli 5. Tabela 5. Odpowiedź w badaniach SPRING-2 i SINGLE po 48 tygodniach (algorytm stanu chwilowego, „snapshot algorithm”, <50 kopii/ml)
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    SPRING-2SINGLE
    Dolutegrawir 50 mg raz na dobę + 2 NRTI N=411RAL 400 mgdwa razy na dobę + 2 NRTI N=411Dolutegrawir 50 mg + ABC/3TCraz na dobęN=414EFV/TDF/FTCraz na dobęN=419
    RNA HIV-1 <50 kopii/ml88%85%88%81%
    Różnica pomiędzy metodamileczenia*2,5% (95% CI: −2,2%, 7,1%)7,4% (95% CI: 2,5%, 12,3%)
    Brak odpowiedziwirusologicznej†5%8%5%6%
    HIV-1 RNA <50 kopii/ml wg współzmiennych początkowych
    Początkowe miano wiremii(kopie/ml)
    100 000267 / 297 (90%)264 / 295 (89%)253 / 280 (90%)238 / 288 (83%)
    >100 00094 / 114 (82%)87 / 116 (75%)111 / 134 (83%)100 / 131 (76%)
    Początkowa liczba CD4+(komórki/mm3)
    <20043 / 55 (78%)34 / 50 (68%)45 / 57 (79%)48 / 62 (77%)
    200 do <350128 / 144 (89%)118 / 139 (85%)143 / 163 (88%)126 / 159 (79%)
    350190 / 212 (90%)199 / 222 (90%)176 / 194 (91%)164 / 198 (83%)
    Schemat podstawowy NRTI
    ABC/3TC145 / 169 (86%)142 / 164 (87%)B/DB/D
    TDF/FTC216 / 242 (89%)209 / 247 (85%)B/DB/D
    Płeć
    Mężczyźni308 / 348 (89%)305 / 355 (86%)307 / 347 (88%)291 / 356 (82%)
    Kobiety53 / 63 (84%)46 / 56 (82%)57 / 67 (85%)47 / 63 (75%)
    Rasa
    Biała306 / 346 (88%)301 / 352 (86%)255 / 284 (90%)238 /285 (84%)
    Pochodzenie afroamerykańskie, afrykańskielub inne55 / 65 (85%)50 / 59 (85%)109 / 130 (84%)99 / 133 (74%)
    Wiek (lata)
    <50324/370 (88%)312/365 (85%)319/361 (88%)302/375 (81%)
    5037/41 (90%)39/46 (85%)45/53 (85%)36/44 (82%)
    Mediana zmiany początkowejliczby CD4230230246‡187‡
    * Skorygowane według początkowych czynników stratyfikacyjnych.† Obejmuje pacjentów, którzy zmienili zestaw podstawowy (BR) na nową grupę leków lub u których zmiana BR nie była dozwolona w protokole, bądź z brakiem skuteczności przed tygodniem 48 (tylko w badaniu SPRING-2), pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu przed tygodniem 48 z powodu braku lub utraty skuteczności, a także pacjentów z 50 kopii w oknie 48 tygodni.‡ Skorygowana średnia różnica pomiędzy metodami leczenia była statystycznie istotna (p<0,001)
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W tygodniu 48. dolutegrawir wykazał co najmniej równoważność w stosunku do raltegrawiru w badaniu SPRING-2, a w badaniu SINGLE dolutegrawir + ABC/3TC wykazał wyższość w stosunku do efawirenzu/TDF/FTC (p=0,003), patrz tabela 5 powyżej. W badaniu SINGLE mediana czasu do wystąpienia supresji wirusa była mniejsza u pacjentów leczonych dolutegrawirem (28 wobec 84 dni, (p<0,0001), analiza określona z góry i skorygowana na wielokrotność). W tygodniu 96. wyniki były zgodne z obserwowanymi w tygodniu 48. W badaniu SPRING-2 dolutegrawir nadal wykazywał co najmniej równoważność w stosunku do raltegrawiru (supresja wirusa u 81% w stosunku do 76% pacjentów) i z medianą zmiany liczby CD4 wynoszącą odpowiednio 276 wobec 264 komórek/mm 3 . W badaniu SINGLE dolutegrawir + ABC/3TC nadal wykazywał wyższość w stosunku do EFV/TDF/FTC (supresja wirusowa u 80% wobec 72%, różnica między terapiami 8,0% (2,3; 13,8), p=0,006 i ze średnią skorygowaną zmiany liczby CD4 wynoszącą odpowiednio 325 wobec 281 komórek/mm 3 .
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W tygodniu 144, w otwartej fazie badania SINGLE, supresja wirusologiczna była utrzymana, w grupie dolutegrawiru + ABC/3TC (71%) uzyskano istotnie lepsze wyniki niż w grupie EFV/TDF/FTC (63%), różnica między grupami leczenia wyniosła 8,3% (2,0, 14,6). W otwartym, randomizowanym, z aktywną kontrolą badaniu FLAMINGO (ING114915), 484 osoby dorosłe zakażone HIV-1, które nie otrzymywały wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego, otrzymywały odpowiednio jedną dawkę dolutegrawiru 50 mg raz na dobę (n=242) lub darunawir z rytonawirem (DRV/r) w dawce 800 mg/100 mg raz na dobę (n=242), w obydwu przypadkach podawane z ABC/3TC lub TDF/FTC. W punkcie początkowym mediana wieku pacjentów wynosiła 34 lata, 15% było płci żeńskiej, 28% osób było rasy innej niż biała, 10% miało współistniejące zakażenia wirusem WZW B lub WZW C i 3% było w klasie C wg CDC; ta charakterystyka była podobna we wszystkich grupach leczonych.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Supresja wirusowa (HIV-1 RNA <50 kopii/ml) po 48 tygodniach badania była większa w grupie otrzymujących dolutegrawir (90%) w stosunku do grupy otrzymującej DRV/r (83%). Skorygowana różnica odsetków i 95% CI wynosiły 7,1% (0,9; 13,2), p=0,025. W tygodniu 96, supresja wirusologiczna w grupie dolutegrawiru (80%) była istotnie większa niż w grupie DRV/r (68%), (skorygowana różnica między grupami leczenia [dolutegrawir-(DRV+RTV)]: 12,4%; 95% CI: [4,7, 20,2]). W identycznych, trwających 148 tygodni, randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badaniach GEMINI-1 (204861) i GEMINI-2 (205543), 1 433 dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1, nieleczonych wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi, przydzielono losowo do grupy przyjmującej dwulekowy schemat leczenia obejmujący dolutegrawir w dawce 50 mg w skojarzeniu z lamiwudyną w dawce 300 mg raz na dobę lub do grupy stosującej trójlekowy schemat leczenia obejmujący dolutegrawir w dawce 50 mg z produktem złożonym o ustalonej dawce TDF/FTC.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Do badania włączano pacjentów ze stwierdzonym w badaniu przesiewowym mianem HIV-1 RNA wynoszącym od 1 000 kopii/ml do ≤ 500 000 kopii/ml. Na początku leczenia, w analizie zbiorczej, mediana wieku pacjentów wynosiła 33 lata, 15% stanowiły kobiety, 31% było rasy innej niż biała, u 6% równocześnie występowało zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C, a 9% było w klasie 3 według CDC. Około jedna trzecia pacjentów była zakażona podtypem HIV innym niż podtyp B; cechy te były podobne w badanych grupach. Supresja wirusologiczna (HIV-1 RNA <50 kopii/ml) w grupie przyjmującej dolutegrawir w skojarzeniu z lamiwudyną była w 48. tygodniu badania równoważna z supresją wirusologiczną obserwowaną w grupie przyjmującej dolutegrawir w skojarzeniu z TDF/FTC, jak przedstawiono w tabeli 6. Wyniki analizy zbiorczej były zgodne z wynikami uzyskanymi w poszczególnych badaniach, w których osiągnięty został pierwszorzędowy punkt końcowy (różnica odsetków <50 kopii/ml HIV-1 RNA w osoczu w 48.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    tygodniu z wykorzystaniem algorytmu oceny stanu chwilowego, „ snapshot algorithm ”). Skorygowany odsetek wyniósł -2,6% (95% CI: -6,7; 1,5) dla GEMINI-1 i -0,7% (95% CI: -4,3; 2,9) dla GEMINI-2 z wcześniej określonym marginesem równoważności wynoszącym 10%. Tabela 6. Odpowiedź (<50 kopii/ml, algorytm oceny stanu chwilowego, „ snapshot ”) w badaniach GEMINI 1 + 2, analiza zbiorcza w 48. tygodniu badania
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dolutegrawir + 3TC(N=716)n/N (%)Dolutegrawir + TDF/FTC(N=717)n/N (%)
    Wszyscy pacjenci655/716 (91)669/717 (93)
    skorygowana różnica -1,7% (CI95 -4,4; 1,1)a
    Początkowe miano HIV-1 RNA
    ≤100 000 kopii/ml526/576 (91)531/564 (94)
    >100 000 kopii/ml129/140 (92)138/153 (90)
    Liczba CD4+
    ≤200 komórek/mm350/63 (79)51/55 (93)
    >200 komórek/mm3605/653 (93)618/662 (93)
    podtyp HIV-1
    B424/467 (91)452/488 (93)
    Inny niż B231/249 (93)217/229 (95)
    Nawrót do tygodnia 48.b6 (<1)4 (<1)
    Średnia zmiana liczby CD4 w stosunku do wartości początkowej w tygodniu 48., komórek/mm3224217
    a skorygowane według początkowych czynników stratyfikacyjnych: miano HIV-1 RNA w osoczu (≤100 000 kopii/ml vs >100 000 kopii/ml) i liczba komórek CD4+ (≤200 komórek/mm3 vs>200 komórek/mm3).b potwierdzone miano HIV-1 RNA w osoczu ≥200 kopii/ml po wcześniej potwierdzonej supresji do<200 kopii/ml.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W 96. tygodniu i w 144. tygodniu badań GEMINI, dolna granica 95% przedziału ufności dla skorygowanej różnicy między metodami leczenia pod względem odsetka pacjentów z mianem HIV-1 RNA <50 kopii/ml (algorytm oceny stanu chwilowego, „snapshot”) była większa od wynoszącego -10% marginesu non- inferiority , zarówno w odniesieniu do poszczególnych badań, jak i w analizie zbiorczej, patrz Tabela 7. Tabela 7. Wyniki wirusologiczne (algorytm oceny stanu chwilowego, „snapshot algorithm”) w badaniach GEMINI 1 + 2, dane zbiorcze w 96. i 144. tygodniu badania
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dane zbiorcze GEMINI-1 i GEMINI-2*
    DTG + 3TCN=716DTG + TDF/FTCN=717DTG + 3TCN=716DTG + TDF/FTCN=717
    Tydzień 96.Tydzień 144.
    HIV-1 RNA <50 kopii/ml86%90%82%84%
    Różnica między metodami leczenia†(95% przedziały ufności)-3,4% (-6,7; 0,0)-1,8% (-5,8; 2,1)
    Brak odpowiedzi wirusologicznej3%2%3%3%
    Przyczyny
    Dane w oknie czasowym, miano wirusa≥50 kopii/ml<1%<1%<1%<1%
    Przerwanie udziału w badaniu, brakskuteczności1%<1%1%<1%
    Przerwanie udziału w badaniu, inneprzyczyny, miano wirusa ≥50 kopii/ml<1%<1%<1%2%
    Zmiana w leczeniuprzeciwretrowirusowym<1%<1%<1%<1%
    Brak danych wirusologicznych w oknie96 tygodni/144 tygodni11%9%15%14%
    Przyczyny
    Przerwanie udziału w badaniu z powoduzdarzenia niepożądanego lub zgonu3%3%4%4%
    Przerwanie udziału w badaniu z innychprzyczyn8%5%11%9%
    Przerwanie obserwacji3%1%3%3%
    Wycofanie zgody3%2%4%3%
    Różnice w protokole1%1%2%1%
    Decyzja lekarza1%<1%2%1%
    Brak danych w oknie czasowym, alekontynuowanie udziału w badaniu0%<1%<1%<1%
    DTG = dolutegrawir* Wyniki analizy zbiorczej są zgodne z wynikami uzyskanymi w poszczególnych badaniach.† Na podstawie testu CMH ze stratyfikacją według następujących początkowych czynników stratyfikacji: miano HIV-1 RNA w osoczu (≤100 000 kopii/ml vs >100 000 kopii/ml) i liczba komórek CD4+(≤200 komórek/mm3 vs >200 komórek/mm3). Analiza zbiorcza w badaniu również została poddana stratyfikacji. Ocena z wykorzystaniem marginesu non-inferiority wynoszącego 10%.N = Liczba pacjentów w każdej z badanych grup
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Do 144. tygodnia badań wartości średniego zwiększenia liczby komórek T CD4+ wyniosły 302 komórki/mm 3 w grupie pacjentów przyjmujących dolutegrawir w skojarzeniu z lamiwudyną i 300 komórek/mm 3 w grupie pacjentów przyjmujących dolutegrawir w skojarzeniu z tenofowirem/emtrycytabiną. Oporność pojawiająca się po zastosowaniu leczenia u pacjentów wcześniej nieleczonych, u których leczenie okazało się nieskuteczne W grupach badanych, u których stosowano dolutegrawir w okresie 96 tygodni w badaniach SPRING-2 i FLAMINGO i 144 tygodni w badaniu SINGLE, nie zaobserwowano pojawiających się po zastosowaniu leczenia przypadków zasadniczej oporności na grupę inhibitorów integrazy lub na NRTI. W grupach porównawczych taki sam brak oporności po zastosowaniu leczenia obserwowano u pacjentów leczonych darunawirem/r w badaniu FLAMINGO.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W badaniu SPRING-2 u czterech pacjentów w grupie RAL stwierdzono nieskuteczność leczenia z istotnymi mutacjami powodującymi oporność na NRTI, a u jednego pacjenta rozwinęła się oporność na raltegrawir; w badaniu SINGLE u sześciu pacjentów w grupie EFV/TDF/FTC stwierdzono nieskuteczność leczenia z mutacjami związanymi z opornością na NNRTI, a u jednego pacjenta rozwinęła się istotna mutacja powodująca oporność na NRTI. W ciągu 144 tygodni w badaniach GEMINI-1 i GEMINI-2 nie zaobserwowano pojawienia się przypadków oporności na inhibitory integrazy lub NRTI zarówno w grupie przyjmującej Dolutegrawir + 3TC, jak i w grupie przyjmującej dolutegrawir + TDF/FTC. Pacjenci po wcześniejszym stwierdzeniu nieskuteczności leczenia, lecz bez ekspozycji na leki z grupy inhibitorów integrazy W międzynarodowym, wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu SAILING (ING111762) zrandomizowano 719 osób dorosłych zakażonych HIV-1, otrzymujących wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe (ART).
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci ci otrzymali dolutegrawir w dawce 50 mg raz na dobę lub raltegrawir w dawce 400 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z wybranym przez badacza zestawem leczenia podstawowego zawierającym do 2 leków (w tym co najmniej jeden lek o pełnej aktywności). Podczas oceny początkowej mediana wieku pacjentów wynosiła 43 lata, 32% stanowiły kobiety, 50% stanowiły osoby rasy innej niż biała, u 16% występowało współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, a 46% było w klasie C według CDC. U wszystkich pacjentów występowała oporność na co najmniej dwie grupy leków ART, a u 49% pacjentów występowała oporność na co najmniej 3 grupy leków ART podczas oceny początkowej. Wyniki badania SAILING po tygodniu 48. (w tym wyniki według kluczowych współzmiennych początkowych) przedstawiono w Tabeli 8. Tabela 8. Odpowiedź w badaniu SAILING po 48 tygodniach (algorytm stanu chwilowego, „snapshot algorithm”, <50 kopii/ml)
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dolutegrawir raz nadobę + BR N=354§RAL 400 mg dwa razy na dobę + BRN=361§
    RNA HIV-1 <50 kopii/ml71%64%
    Skorygowana różnica pomiędzy metodamileczenia‡7,4% (95% CI: 0,7%, 14,2%)
    Brak odpowiedzi wirusologicznej20%28%
    HIV-1 RNA <50 kopii/ml wg współzmiennych początkowych
    Początkowe miano wirusa (kopie/ml)
    50 000 kopii/ml186 / 249 (75%)180 / 254 (71%)
    >50 000 kopii/ml65 / 105 (62%)50 / 107 (47%)
    Początkowa liczba CD4+ (komórki/mm3)
    <5033 / 62 (53%)30 / 59 (51%)
    50 do <20077 / 111 (69%)76 / 125 (61%)
    200 do <35064 / 82 (78%)53 / 79 (67%)
    35077 / 99 (78%)71 / 98 (72%)
    Schemat podstawowy
    Wynik oceny wrażliwości genotypowej* <2155 / 216 (72%)129 / 192 (67%)
    Wynik oceny wrażliwości genotypowej* =296 / 138 (70%)101 / 169 (60%)
    Stosowanie DRV w schemacie podstawowym
    Brak stosowania DRV143 / 214 (67%)126 / 209 (60%)
    Stosowanie DRV z pierwotnymi mutacjami PI58 / 68 (85%)50 / 75 (67%)
    Stosowanie DRV bez pierwotnych mutacji PI50 / 72 (69%)54 / 77 (70%)
    Płeć
    Mężczyźni172 / 247 (70%)156 / 238 (66%)
    Kobiety79 / 107 (74%)74 / 123 (60%)
    Rasa
    Biała133 / 178 (75%)125 / 175 (71%)
    Pochodzenie afroamerykańskie, afrykańskie lubinne118 / 175 (67%)105 / 185 (57%)
    Wiek (lata)
    <50196 / 269 (73%)172 / 277 (62%)
    5055 / 85 (65%)58 / 84 (69%)
    Podtyp HIV
    Podtyp B173 / 241 (72%)159 / 246 (65%)
    Podtyp C34 / 55 (62%)29 / 48 (60%)
    Inny†43 / 57 (75%)42 / 67 (63%)
    Średnie zwiększenie liczby limfocytów T CD4+ (komórki/mm3)162153
    ‡ Skorygowane według początkowych czynników stratyfikacyjnych.§ 4 pacjentów wyłączono z analizy skuteczności ze względu na integralność danych w jednym ośrodku badawczym*Wynik oceny wrażliwości genotypowej (GSS) zdefiniowano jako łączną liczbę ART w zestawie podstawowym (BR), na które wyizolowany od pacjenta szczep wirusa wykazywał wrażliwość podczas oceny początkowej na podstawie testów oporności genotypowej.†Inne podtypy obejmowały: złożony (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), wszystkie pozostałe <10.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W badaniu SAILING, supresja wirusologiczna (miano RNA HIV-1 <50 kopii/ml) w grupie produktu Tivicay (71%) była statystycznie większa niż w grupie raltegrawiru (64%) w tygodniu 48. (p=0,03). Nieskuteczność leczenia z pojawieniem się oporności na inhibitory integrazy po zastosowaniu leczenia stwierdzono u istotnie mniejszej liczby pacjentów w grupie otrzymującej produkt Tivicay (4/354, 1%) niż w grupie otrzymującej raltegrawir (17/361, 5%) (p=0,003) (szczegóły przedstawiono w punkcie „Oporność in vivo ” powyżej). Pacjenci po wcześniejszym stwierdzeniu nieskuteczności leczenia zawierającego inhibitor integrazy (i z opornością na leki z grupy inhibitorów integrazy) W wieloośrodkowym, otwartym, badaniu VIKING-3 z jedną grupą pacjentów (ING112574), zakażeni HIV-1 pacjenci otrzymujący wcześniej leczenie ART z niepowodzeniem wirusologicznym i stwierdzoną aktualnie lub w przeszłości opornością na raltegrawir i (lub) elwitegrawir otrzymywali produkt Tivicay w dawce 50 mg dwa razy na dobę jednocześnie ze schematem podstawowym, którego nieskuteczność aktualnie stwierdzono, przez 7 dni, lecz ze zoptymalizowanym podstawowym zestawem ART od dnia 8.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W badaniu tym uczestniczyło 183 pacjentów, 133 z odpornością na INI podczas oceny przesiewowej i 50 z tylko historycznymi (a nie uzyskanymi podczas oceny przesiewowej) dowodami na oporność. Raltegrawir i elwitegrawir wchodziły w skład schematu leczenia, którego nieskuteczność aktualnie stwierdzono u 98/183 pacjentów (u pozostałych pacjentów leki te wchodziły w skład schematów leczenia, których nieskuteczność stwierdzono wcześniej). Mediana wieku pacjentów podczas oceny początkowej wynosiła 48 lat, 23% stanowiły kobiety, 29% stanowiły osoby rasy innej niż biała, a u 20% występowało współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C. Mediana początkowej liczby limfocytów CD4+ wynosiła 140 komórek/mm 3 , mediana czasu stosowania wcześniejszego leczenia ART wynosiła 14 lat, a 56% pacjentów było w klasie C według CDC.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Podczas oceny początkowej u pacjentów występowała oporność na wiele grup leków ART: u 79% ≥2 istotne mutacje powodujące oporność na NRTI, u 75% ≥1 NNRTI, a u 71% ≥2 PI; u 62% występował wirus nie-R5. Średnia zmiana początkowego miana HIV RNA w dniu 8. (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła −1,4 log 10 kopii/ml (95% CI: −1,3 do -1,5 log 10 , p<0,001). Odpowiedź była związana z początkową ścieżką mutacji INI, jak przedstawiono w Tabeli 9. Tabela 9. Odpowiedź wirusologiczna (w dniu 8.) po 7 dniach funkcjonalnej monoterapii u pacjentów z RAL/EVG w ramach schematu leczenia, którego nieskuteczność aktualnie stwierdzono, badanie VIKING 3
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Parametry początkoweDolutegrawir 50 mg 2 razy na dobęN=88*
    nŚrednie (SD) mianoRNA HIV-1 w osoczu,log10 kopii/mlMediana
    Grupa pochodnych mutacji IN podczas oceny początkowej w trakcie kontynuowania leczeniaRAL/EVG
    Pierwotna mutacja inna niżQ148H/K/Ra48−1,59 (0,47)−1,64
    Q148 +1 mutacja wtórnab26−1,14 (0,61)−1,08
    Q148+2 mutacje wtórneb14−0,75 (0,84)−0,45
    * Z 98 osób przyjmujących RAL/EVG jako część obecnego, nieskutecznego leczenia, 88 miało wykrywalne pierwotne mutacje INI w punkcie początkowym i miano HIV-1 RNA w osoczu w dniu 8. możliwe do ocenya W tym pierwotne mutacje związane z opornością na IN: N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Qb Wtórne mutacje z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U pacjentów bez mutacji pierwotnych wykrytych podczas oceny początkowej (N=60) (tj. u których RAL/EVG nie wchodził w skład schematu leczenia, którego nieskuteczność aktualnie stwierdzono), zaobserwowano zmniejszenie miana wirusa o 1,63 log 10 w dniu 8. Po fazie funkcjonalnej monoterapii pacjenci mieli możliwość ponownej optymalizacji podstawowego zestawu leków, gdy tylko było to możliwe. Całkowita odpowiedź po 24 tygodniach leczenia wynosząca 69% (126/183) utrzymała się przez 48 tygodni u 116 ze 183 (63%) pacjentów z HIV-1 RNA < 50 kopii /ml (ITT-E, algorytm stanu chwilowego). Po wyłączeniu pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż nieskuteczność lub u których wystąpiły istotne odstępstwa od protokołu (nieprawidłowe dawkowania dolutegrawiru, stosowanie niedozwolonych leków), w analizie przeprowadzonej „w populacji wyniku wirusologicznego (VO)”, odpowiedź wynosiła odpowiednio 75% (120/161, tydzień 24) i 69% (111/160, tydzień 48).
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Odsetek odpowiedzi był niższy, gdy mutacja Q148 występowała już podczas oceny początkowej, a w szczególności w obecności ≥2 mutacji wtórnych, patrz Tabela 10. Ogólny wynik oceny wrażliwości (ang. overall susceptibility score , OSS) zoptymalizowanego schematu podstawowego (ang. optimised background regimen , OBR) nie był związany z odpowiedzią w tygodniu 24, ani w tygodniu 48. Tabela 10. Odpowiedź według początkowej oporności, populacja VO w badaniu VIKING-3 (miano RNA HIV-1 <50 kopii/ml, algorytm stanu chwilowego)
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Tydzień 24 (N=161)Tydzień 48 (N=160)
    Grupa pochodnych mutacji INOSS=0OSS=1OSS=2OSS>2RazemRazem
    Bez pierwotnej mutacji IN12/2 (100%)15/20 (75%)19/21 (90%)9/12 (75%)45/55 (82%)38/55 (69%)
    Pierwotna mutacja inna niż Q148H/K/R22/2 (100%)20/20 (100%)21/27 (78%)8/10 (80%)51/59 (86%)50/58 (86%)
    Q148 + 1 mutacja wtórna32/2 (100%)8/12 (67%)10/17 (59%)-20/31 (65%)19/31 (61%)
    Q148 + ≥2 mutacje wtórne31/2 (50%)2/11 (18%)1/3 (33%)-4/16 (25%)4/16 (25%)
    1 Historyczne lub fenotypowe dowody tylko na oporność na INI.2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74IOSS: połączona oporność genotypowa i fenotypowa (ocena metodą Monogram Biosciences Net Assessment)
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Mediana zmiany liczby limfocytów T CD4+ od oceny początkowej w badaniu VIKING-3 wynosiła, na podstawie zaobserwowanych danych, 61 komórek/mm 3 w tygodniu 24. i 110 komórek/mm 3 w tygodniu 48. W prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym za pomocą placebo badaniu VIKING-4 (ING116529), 30 osób dorosłych zakażonych HIV-1, po wcześniejszym leczeniu ART, z pierwotną opornością genotypową na INI podczas oceny przesiewowej, przydzielono losowo do grup otrzymujących dolutegrawir w dawce 50 mg dwa razy na dobę lub placebo w skojarzeniu ze schematem leczenia, którego nieskuteczność aktualnie stwierdzono, przez okres 7 dni, po którym wszyscy pacjenci otrzymywali dolutegrawir w ramach leczenia prowadzonego metodą otwartej próby. Na początku badania mediana wieku pacjentów wynosiła 49 lat, 20% było płci żeńskiej, 58% rasy innej niż biała i 23% było jednocześnie zakażonych wirusami zapalenia wątroby typu B i (lub) C.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Mediana liczby CD4+ na początku badania wynosiła 160 komórek/mm 3 , mediana czasu trwania wcześniejszego leczenia ART wynosiła 13 lat i 63% było w klasie C według CDC. U pacjentów wykazano wielolekową oporność na ART na początku badania: u 80% rozwinęła się istotna mutacja powodująca oporność na  2 NRTI, u 73% na  1 NNRTI i u 67% na  2 PI; u 83% występował wirus nie-R5. Na początku badania u szesnastu z 30 pacjentów (53%) występował wirus z mutacją Q148. Pierwszorzędowy punkt końcowy w dniu 8. wykazał, że dolutegrawir w dawce 50 mg dwa razy na dobę był skuteczniejszy niż placebo, przy skorygowanej średniej różnicy pomiędzy metodami leczenia dla zmiany początkowego miana RNA HIV-1 w osoczu, wynoszącego −1,2 log 10 kopii/ml (95% CI: −1,5 do −0,8 log 10 kopii/ml, p<0,001). W dniu 8. odpowiedzi w tym badaniu z kontrolą placebo były całkowicie zgodne z odpowiedziami zaobserwowanymi w badaniu VIKING-3 (bez kontroli placebo), w tym także w podgrupach z początkową opornością na inhibitor integrazy.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W tygodniu 48. u 12/30 pacjentów (40%) stwierdzono miano HIV-1 RNA <50 kopii/ml (ITT-E, algorytm stanu chwilowego). W połączonej analizie wyników badań VIKING-3 i VIKING-4 (n=186, populacja VO) odsetek pacjentów z mianem HIV RNA <50 kopii/ml w tygodniu 48. wyniósł 123/186 (66%). Odsetek pacjentów z mianem HIV RNA <50 kopii/ml wynosił 96/126 (76%) w grupie z wirusem bez mutacji Q148, 22/41 (54%) w grupie z mutacją Q148 + 1 mutacją wtórną i 5/19 (26%) w grupie z mutacją Q148 +  2 mutacjami wtórnymi. Dzieci i młodzież W trwającym, 48-tygodniowym, wielośrodkowym, otwartym badaniu fazy I/II (P1093/ING112578) oceniano parametry farmakokinetyczne, bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność po podaniu raz na dobę dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej w leczeniu skojarzonym u niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku ≥ 4 tygodni do < 18 lat zakażonych HIV-1, z których większość była wcześniej leczona.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W wynikach badania skuteczności (Tabela 11) uwzględniono pacjentów, którzy otrzymywali zalecane dawki w postaci tabletek powlekanych lub tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej raz na dobę. Tabela 11. Działanie przeciwwirusowe i działanie na układ immunologiczny u dzieci i młodzieży w 24 i 48 tygodniu leczenia
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Tydzień 24N=75Tydzień 48N=66
    n/N% (95% CI)n/N% (95% CI)
    Odsetek pacjentów z mianem HIVRNA <50 kopii/mla, b42/7556(44,1; 67,5)43/6665,2(52,4; 76,5)
    Odsetek pacjentów z mianem HIVRNA <400 kopii/mlb62/7582,7(72,2; 90,4)53/6680,3(68,7; 89,1)
    Mediana (n)(Q1, Q3)Mediana (n)(Q1, Q3)
    Zmiana liczby komórek CD4+ odpoczątku leczenia (komórek/mm3)145 (72)(-64; 489)184 (62)(-179; 665)
    Zmiana odsetka komórek CD4+ odpoczątku leczenia6 (72)(2,5; 10)8 (62)(0,4; 11)
    Q1, Q3 = odpowiednio pierwszy i trzeci kwartyl.a Wyniki <200 kopii/ml uzyskane w badaniach miana HIV-1 RNA z dolną granicą wykrywalności (ang. lower limit of detection, LLOD) wynoszącą 200 kopii/ml, zostały w tej analizie uznane za >50 kopii/mlb W analizach wykorzystano algorytm oceny stanu chwilowego (snapshot algorithm)
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Spośród pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym, u 5/36 zaobserwowano wystąpienie związanej z integrazą substytucji G118R. U 4 z tych 5 pacjentów stwierdzono występowanie następujących dodatkowych substytucji związanych z integrazą: L74M, E138E/K, E92E/Q i T66I. Dla czterech z 5 pacjentów z potwierdzoną substytucją G118R dostępne były dane fenotypowe. Wartości FC dolutegrawiru (krotność zmiany w porównaniu do wirusa typu dzikiego) u tych czterech pacjentów mieściły się w zakresie od 6 do 25. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Tivicay u dzieci w wieku od 4 tygodni do mniej niż 6 lat z zakażeniem HIV (stosowanie u dzieci, patrz punkt 4.2). Brak dostępnych danych dotyczących stosowania dolutegrawiru w skojarzeniu lamiwudyną jako schematu dwulekowego u dzieci i młodzieży.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka dolutegrawiru jest podobna u osób zdrowych i u pacjentów zakażonych HIV. Zmienność PK dolutegrawiru jest niewielka do umiarkowanej. W badaniach fazy I z udziałem zdrowych osób, wartości CVb% dla AUC oraz C max wynosiły od około 20 do 40%, a dla C  – od 30 do 65% w różnych badaniach. Zmienność PK dolutegrawiru pomiędzy pacjentami była większa u pacjentów zakażonych HIV niż u osób zdrowych. Zmienność u poszczególnych pacjentów (CVw%) jest mniejsza niż zmienność międzyosobnicza. Biodostępność tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej nie jest tożsama. Względna biodostępność tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej jest około 1,6-krotnie większa w porównaniu do tabletek powlekanych. Stąd po podaniu dawki 50 mg dolutegrawiru w postaci tabletki(ek) powlekanej(ych) uzyskuje się podobną wartość ekspozycji, jak po zastosowaniu dawki 30 mg dolutegrawiru w postaci sześciu tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej o mocy 5 mg.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Podobnie dawka 40 mg dolutegrawiru podana jako cztery tabletki powlekane o mocy 10 mg pozwoli uzyskać porównywalną wartość ekspozycji, jak dawka 25 mg dolutegrawiru w postaci pięciu tabletek do sporządzana zawiesiny doustnej o mocy 5 mg. Wchłanianie Dolutegrawir jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym; mediana T max wynosi 1 do 3 godzin po podaniu dawki leku w postaci tabletki powlekanej lub tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej. Pokarm zwiększa stopień wchłaniania i zmniejsza szybkość wchłaniania dolutegrawiru. Biodostępność dolutegrawiru zależy od składu posiłku: posiłki o niskiej, średniej i wysokiej zawartości tłuszczu zwiększają AUC (0-  ) dolutegrawiru zastosowanego w postaci tabletek powlekanych o odpowiednio 33%, 41% i 66%, zwiększają wartość C max o odpowiednio 46%, 52% i 67%, wydłużają T max z 2 godzin po podaniu na czczo do odpowiednio 3, 4 i 5 godzin.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Takie zwiększenia mogą być istotne klinicznie w przypadku pewnego stopnia oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy. Dlatego zaleca się przyjmować produkt Tivicay podczas posiłków u pacjentów zakażonych HIV, z opornością na leki z grupy inhibitorów integrazy (patrz punkt 4.2). Nie ustalono bezwzględnej biodostępności dolutegrawiru. Dystrybucja Dane in vitro wskazują, że dolutegrawir w dużym stopniu (>99%) wiąże się z białkami osocza krwi ludzkiej. Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że u pacjentów zakażonych HIV pozorna objętość dystrybucji wynosi od 17 l do 20 l. Stopień związania dolutegrawiru z białkami osocza nie zależy od stężenia dolutegrawiru. Łączne wskaźniki stężenia radioaktywności związanej z lekiem we krwi i osoczu wynosiły średnio od 0,441 do 0,535, co wskazuje na minimalny związek radioaktywności z elementami komórkowymi krwi.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Stężenie niezwiązanej frakcji dolutegrawiru w osoczu jest zwiększone w przypadku małego stężenia albumin w surowicy (<35 g/l), na przykład u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dolutegrawir przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). U 13 wcześniej nieleczonych pacjentów, którzy otrzymywali schemat leczenia dolutegrawirem w skojarzeniu z abakawirem i lamiwudyną, stężenie dolutegrawiru w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło średnio 18 ng/ml (wartość ta jest porównywalna ze stężeniem niezwiązanego leku w osoczu i pozostaje powyżej wartości IC50). Dolutegrawir jest obecny w męskich i żeńskich narządach płciowych. Wartość AUC w płynie z szyjki macicy i pochwy, tkance szyjki macicy i tkance pochwy odpowiadała 6–10% odpowiednich wartości w osoczu w stanie stacjonarnym. Wartość AUC w nasieniu stanowiła 7%, a w tkance odbytnicy – 17% odpowiednich wartości w osoczu w stanie stacjonarnym.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Biotransformacja Dolutegrawir jest metabolizowany głównie poprzez glukuronidację przez UGT1A1, z niewielkim udziałem CYP3A. Dolutegrawir jest dominującym związkiem krążącym w osoczu; wydalanie substancji czynnej w postaci niezmienionej z moczem jest niewielkie (<1% dawki). Pięćdziesiąt trzy procent całkowitej dawki doustnej jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Nie wiadomo, czy całość lub część tej ilości stanowi niewchłonięta substancja czynna, czy też substancja sprzężona w procesie glukuronidacji, wydalona z żółcią, która może ulegać rozpadowi w świetle jelita, tworząc związek macierzysty. Trzydzieści dwa procent całkowitej dawki doustnej jest wydalane z moczem w postaci glukuronidu dolutegrawiru (18,9% dawki całkowitej), metabolitu powstającego w wyniku N-dealkilacji (3,6% dawki całkowitej) oraz metabolitu powstającego w wyniku utleniania węgla benzylowego (3,0% dawki całkowitej).
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Interakcje z lekami W warunkach in vitro dolutegrawir nie wykazywał bezpośredniego ani słabego hamowania (IC50 >50 μM) enzymów cytochromu P 450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, transferazy urydynodifosfoglukuronozylowej (UGT)1A1 lub UGT2B7 ani białek transportujących Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 lub MRP4. W warunkach in vitro dolutegrawir nie indukował CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Na podstawie tych danych nie przewiduje się, aby dolutegrawir wpływał na farmakokinetykę produktów leczniczych, które są substratami istotnych enzymów lub białek transportujących (patrz punkt 4.5). W warunkach in vitro dolutegrawir nie był substratem występujących u ludzi białek transportujących OATP 1B1, OATP 1B3 ani OCT 1. Eliminacja Okres półtrwania dolutegrawiru w końcowej fazie eliminacji wynosi około 14 godzin.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosi około 1 l/h u pacjentów zakażonych HIV, co stwierdzono w populacyjnej analizie farmakokinetycznej. Liniowość lub nieliniowość Liniowość farmakokinetyki dolutegrawiru zależy od dawki i postaci leku. Po doustnym podaniu leku w postaci tabletek powlekanych, dolutegrawir zazwyczaj wykazuje farmakokinetykę nieliniową z mniejszym niż proporcjonalne do dawki zwiększeniem stężenia w osoczu w zakresie od 2 do 100 mg; jednak zwiększenie ekspozycji na dolutegrawir jest proporcjonalne do dawki w zakresie od 25 mg do 50 mg po podaniu produktu w postaci tabletek powlekanych. Po zastosowaniu dawki 50 mg w postaci tabletek powlekanych dwa razy na dobę, ekspozycja w okresie 24 godzin jest w przybliżeniu dwukrotnie większa niż po zastosowaniu dawki 50 mg w postaci tabletek powlekanych raz na dobę.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W randomizowanym badaniu mającym na celu określenie dawek leku, u pacjentów zakażonych HIV-1 leczonych dolutegrawirem w monoterapii (ING111521) wykazano szybkie i zależne od dawki działanie przeciwwirusowe, ze średnim zmniejszeniem miana RNA HIV-1 o 2,5 log 10 w dniu 11. po zastosowaniu dawki 50 mg. Taka odpowiedź przeciwwirusowa utrzymywała się przez 3 do 4 dni po podaniu ostatniej dawki w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 50 mg w postaci tabletek powlekanych. Z przeprowadzonego modelowania farmakokinetyczno-farmakodynamicznego z wykorzystaniem zbiorczych danych z badań klinicznych u pacjentów z opornością na inhibitory integrazy wynika, że zwiekszenie dawki z 50 mg w postaci tabletek powlekanych dwa razy na dobę do 100 mg w postaci tabletek powlekanych dwa razy na dobę może zwiększyć skuteczność dolutegrawiru u pacjentów z opornością na inhibitory integrazy i ograniczonymi możliwościami leczenia ze względu na zaawansowaną oporność wielolekową.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Spodziewane było zwiększenie odsetka odpowiedzi (HIV-1 RNA <50 c/ml) w tygodniu 24. o około 4-18% u pacjentów z mutacją Q148 +  2 mutacjami wtórnymi z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Pomimo tego, że te symulowane wyniki nie zostały potwierdzone w badaniach klinicznych, można rozważyć zastosowanie dużej dawki w razie obecności wirusa z mutacją Q148 +  2 mutacjami wtórnymi z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I u pacjentów z ogólnie ograniczonymi możliwościami leczenia spowodowanymi zaawansowaną opornością wielolekową. Brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dawki 100 mg w postaci tabletek powlekanych dwa razy na dobę. Leczenie skojarzone z atazanawirem znacząco zwiększa ekspozycję na dolutegrawir i nie powinno być stosowane z zastosowaniem dużej dawki, ponieważ nie określono bezpieczeństwa wynikającej z tego ekspozycji na dolutegrawir.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Szczególne populacje pacjentów Dzieci Farmakokinetykę dolutegrawiru podawanego raz na dobę w postaci tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku ≥ 4 tygodnie do < 18 lat oceniano w dwóch trwających badaniach (P1093/ING112578 i ODYSSEY/201296). Symulowane wartości ekspozycji na lek w osoczu w stanie stacjonarnym po zastosowaniu raz na dobę dawek ustalonych dla przedziałów wartości masy ciała przedstawiono w Tabeli 12. Tabela 12. Podsumowanie symulacji parametrów farmakokinetycznych dolutegrawiru po zastosowaniu dawkowania raz na dobę, ustalonego na podstawie przedziałów wartości masy ciała u dzieci i młodzieży zakażonych HIV-1
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Przedział wartości masy ciała (kg)Postać farmaceutyczna DolutegrawiraWielkość dawki raz na dobę (mg)Parametr farmakokinetyczny Średnia geometryczna (90% CI)
    Cmax(g/ml)AUC0-24h(g*h/ml)C24h(ng/ml)
    3 do <6DT54,02(2,12; 7,96)49,4(21,6; 115)1070(247; 3830)
    6 do <10bDT105,90(3,23; 10,9)67,4(30,4; 151)1240(257; 4580)
    6 do <10cDT156,67(3,75; 12,1)68,4(30,6; 154)964(158; 4150)
    10 do <14DT206,61(3,80; 11,5)63,1(28,9; 136)719(102; 3340)
    14 do <20DTFCT25407,17(4,10; 12,6)6,96(3,83; 12,5)69,5(32,1; 151)72,6(33,7; 156)824(122; 3780)972(150; 4260)
    20 do <25DTFCT30507,37(4,24; 12,9)7,43(4,13; 13,3)72,0(33,3; 156)78,6(36,8; 171)881(137; 3960)1080(178; 4690)
    25 do <30FCT506,74(3,73; 12,1)71,4(33,2; 154)997(162; 4250)
    30 do <35FCT506,20(3,45; 11,1)66,6(30,5; 141)944(154; 4020)
    ≥35FCT504,93(2,66; 9,08)540(24,4; 118)814(142; 3310)
    Docelowo: średnia geometryczna46 (37-134)995 (697-2260)
    DT=tabletka do sporządzania roztworu doustnego FCT=tabletka powlekanabiodostępności dolutegrawiru postaci tabletek powlekanych.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    a. Biodostępność dolutegrawiru w postaci tabletek do sporządzania roztworu doustnego wynosi ~ 1,6-krotności b. w wieku <6 miesięcy c. w wieku ≥ 6 miesięcy Symulowana ekspozycja w osoczu w stanie stacjonarnym zastosowania dwa razy na dobę alternatywnych dawek ustalonych dla przedziałów wartości masy ciała przedstawiono w Tabeli 13. W przeciwieństwie do dawkowania raz na dobę, symulowane dane dotyczące alternatywnego dawkowania dwa razy na dobę nie zostały potwierdzone w badaniach klinicznych. Tabela 13. Podsumowanie symulacji parametrów farmakokinetycznych dolutegrawiru po zastosowaniu alternatywnego dawkowania dwa razy na dobę, ustalonego na podstawie przedziałów wartości masy ciała u dzieci i młodzieży zakażonych HIV-1
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Przedział wartości masy ciała (kg)Postać farmaceutyczna DolutegrawiraWielkość dawki dwa razy na dobę (mg)Parametr farmakokinetyczny Średnia geometryczna (90% CI)
    Cmax(g/ml)AUC0-24h(g*h/ml)C24h(ng/ml)
    6 do <10bDT54,28(2,10; 9,01)31,6(14,6; 71,4)1760(509; 5330)
    6 do <10cDT106,19(3,15; 12,6)43,6(19,4; 96,9)2190(565; 6960)
    10 do <14DT104,40(2,27; 8,68)30,0(13,5; 66,0)1400(351; 4480)
    14 do <20DTFCT15205,78(2,97; 11,4)4,98(2,55; 9,96)39,6(17,6; 86,3)35,9(16,5; 77,4)1890(482; 6070)1840(496; 5650)
    20 do <25DTFCT15255,01(2,61; 9,99)5,38(2,73; 10,8)34,7(15,8; 76,5)39,2(18,1; 85,4)1690(455; 5360)2040(567; 6250)
    25 do <30DTFCT15254,57(2,37; 9,05)4,93(2,50; 9,85)32,0(14,6; 69,1)35,9(16,4; 77,4)1580(414; 4930)1910(530; 5760)
    30 do <35FCT254,54(2,31; 9,10)33,3(15,3; 72,4)1770(494; 5400)
    ≥35FCT253,59(1,76; 7,36)26,8(12,1; 58,3)1470(425; 4400)
    DT=tabletka do sporządzania roztworu doustnego FCT=tabletka powlekanabiodostępności dolutegrawiru postaci tabletek powlekanych.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    a. Biodostępność dolutegrawiru w postaci tabletek do sporządzania roztworu doustnego wynosi ~ 1,6-krotności b. w wieku <6 miesięcy c. w wieku ≥6 miesięcy Osoby w podeszłym wieku Populacyjna analiza farmakokinetyki dolutegrawiru oparta na danych uzyskanych u osób dorosłych zakażonych HIV-1 nie wykazała klinicznie istotnego wpływu wieku na ekspozycję na dolutegrawir. Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania dolutegrawiru u pacjentów w wieku >65 lat są ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Wydalanie nerkowe niezmienionej substancji czynnej stanowi mało znaczącą drogę eliminacji dolutegrawiru. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki po podaniu pojedynczej dawki 50 mg dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr <30 ml/min) oraz w odpowiedniej grupie kontrolnej zdrowych osób. Ekspozycja na dolutegrawir była zmniejszona o około 40% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Mechanizm tego zmniejszenia jest nieznany. Nie uważa się, aby konieczne było dostosowywanie dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nie badano produktu Tivicay u pacjentów dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby Dolutegrawir jest metabolizowany i eliminowany przede wszystkim przez wątrobę. Pojedynczą dawkę 50 mg dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych podano 8 pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) oraz 8 zdrowym osobom dorosłym o podobnej charakterystyce stanowiącym grupę kontrolną. Choć całkowite stężenie dolutegrawiru w osoczu było podobne, zaobserwowano 1,5 do 2-krotne zwiększenie ekspozycji na niezwiązany dolutegrawir u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób zdrowych. Nie uważa się, aby konieczne było dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Nie badano wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę produktu Tivicay. Polimorfizmy enzymów metabolizujących leki Nie ma dowodów na to, że często występujące polimorfizmy enzymów metabolizujących leki zmieniają farmakokinetykę dolutegrawiru w stopniu istotnym klinicznie. W metaanalizie z użyciem próbek farmakogenomicznych pobranych od zdrowych ochotników uczestniczących w badaniach klinicznych, u pacjentów z genotypami UGT1A1 (n=7) związanymi ze słabym metabolizmem dolutegrawiru klirens dolutegrawiru był o 32% mniejszy, a wartość AUC była o 46% większa w porównaniu z pacjentami z genotypami związanymi z prawidłowym metabolizmem z udziałem UGT1A1 (n=41). Płeć Populacyjne analizy PK z zastosowaniem połączonych danych farmakokinetycznych z badań fazy IIb i fazy III z udziałem osób dorosłych nie wykazały klinicznie istotnego wpływu płci na ekspozycję na dolutegrawir.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Rasa Populacyjne analizy PK przy użyciu połączonych danych farmakokinetycznych z badań fazy IIb i fazy III z udziałem osób dorosłych nie wykazały klinicznie istotnego wpływu rasy na ekspozycję na dolutegrawir. Farmakokinetyka dolutegrawiru po podaniu doustnym pojedynczej dawki pacjentom z Japonii wydaje się zbliżona do obserwowanej u pacjentów z krajów zachodnich (USA). Równocześnie występujące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na dolutegrawir. Dane na temat pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B są ograniczone.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dolutegrawir nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego w testach in vitro prowadzonych na bakteriach i hodowlach komórek ssaków, jak też in vivo w teście mikrojądrowym u gryzoni. Nie wykazano działania rakotwórczego dolutegrawiru w długoterminowych badaniach prowadzonych na myszach i szczurach. Dolutegrawir nie wpływał na płodność samców i samic szczura w dawkach do 1000 mg/kg/dobę, największa oceniana dawka (narażenie 24 razy większe niż narażenie kliniczne u ludzi po podaniu dawki 50 mg dwa razy na dobę na podstawie AUC). W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję u zwierząt wykazano, że dolutegrawir przenika przez łożysko. Doustne podawanie dolutegrawiru ciężarnym samicom szczura w dawkach do 1000 mg/kg codziennie od 6. do 17.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    dnia ciąży nie wywołało działań toksycznych u samic, toksyczności rozwojowej ani teratogenności (narażenie 27 razy większe niż narażenie u ludzi po dawce 50 mg dwa razy na dobę na podstawie AUC). Po doustnym podawaniu dolutegrawiru ciężarnym samicom królika w dawkach do 1000 mg/kg codziennie od 6. do 18. dnia ciąży nie zaobserwowano toksyczności rozwojowej ani teratogenności (jest to dawka 0,40 ekspozycji w porównaniu ze stosowaną w leczeniu ludzi dawką 50 mg dwa razy na dobę na podstawie AUC). U królików zaobserwowano działania toksyczne u matek (zmniejszone spożycia pokarmów, zmniejszona ilość/brak kału/moczu, zmniejszenie przyrostu masy ciała) po zastosowaniu dawki 1000 mg/kg (jest to dawka związana z 0,40 ekspozycji w porównaniu ze stosowaną w leczeniu ludzi dawką 50 mg dwa razy na dobę na podstawie AUC). W badaniu toksyczności u młodych szczurów, po zastosowaniu dolutegrawiru w dawce 75 mg/kg na dobę odnotowano dwa przypadki zgonu w okresie przed odstawianiem od karmienia piersią.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W okresie leczenia przed odstawieniem od karmienia piersią, średnia masa ciała uległa w tej grupie zmniejszeniu i zjawisko to utrzymało się przez cały okres badania u samic w okresie po odstawieniu od karmienia piersią. Ogólnoustrojowa ekspozycja na dolutegrawir po zastosowaniu tej dawki (na podstawie AUC) była około 17- 20 razy większa niż u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki u dzieci i młodzieży. U młodych osobników nie zidentyfikowano narządów docelowych innych niż u dorosłych. W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów zaobserwowano zmniejszenie masy ciała rozwijającego się potomstwa w okresie laktacji, po zastosowaniu dawek toksycznych dla matki (około 27 razy większe niż ekspozycja u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki). Wpływ przedłużonego codziennego podawania dużych dawek dolutegrawiru oceniano w badaniach toksyczności po zastosowaniu wielokrotnych dawek doustnych u szczurów (w okresie do 26 tygodni) oraz u małp (w okresie do 38 tygodni).
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Głównym działaniem niepożądanym stosowania dolutegrawiru była nietolerancja lub podrażnienie przewodu pokarmowego u szczurów i małp po zastosowaniu dawek, po których ogólnoustrojowe narażenie odpowiadało odpowiednio około 21- i 0,82-krotności narażenia po stosowanej w leczeniu ludzi dawce 50 mg dwa razy na dobę na podstawie AUC. Ponieważ uważa się, że nietolerancja ze strony przewodu pokarmowego (GI) jest spowodowana miejscowym podawaniem substancji czynnej, stosowanie dawek opartych na jednostkach mg/kg lub mg/m 2 pc. pozwala we właściwy sposób określić bezpieczeństwo w kontekście rodzaju toksyczności. Nietolerancja ze strony przewodu pokarmowego u małp występowała po zastosowaniu 15-krotności dawki równoważnej u ludzi, określonej w mg/kg (przy założeniu, że masa człowieka wynosi 50 kg) oraz 5-krotności dawki równoważnej u ludzi (określonej w mg/m 2 pc.), wynoszącej 50 mg dwa razy na dobę.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Sodu stearylofumaran Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy, częściowo hydrolizowany Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol Talk Żelaza tlenek żółty (E172) ( tabletki 25 mg i 50 mg ) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Tivicay 10 mg tabletki powlekane 5 lat Tivicay 25 mg tabletki powlekane 4 lata Tivicay 50 mg tabletki powlekane 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Tivicay 10 mg tabletki powlekane Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Butelkę przechowywać szczelnie zamkniętą. Nie usuwać środka osuszającego. Nie połykać środka osuszającego. Tivicay 25 mg i 50 mg tabletki powlekane Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 50 mg
    Dane farmaceutyczne
    6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki z HDPE (polietylenu o dużej gęstości) zamykane zabezpieczającymi przed dostępem dzieci zakrętkami z polipropylenu, z zamknięciem zgrzewanym indukcyjnie z warstwą polietylenu. Butelki zawierają 30 lub 90 tabletek powlekanych. Tivicay 10 mg tabletki powlekane Każda butelka zawiera środek osuszający. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg dolutegrawiru (w postaci soli sodowej), 600 mg abakawiru (w postaci siarczanu) i 300 mg lamiwudyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Fioletowe, obustronnie wypukłe, owalne tabletki powlekane, o wymiarach około 22 x 11 mm, z napisem „572 Tri” wytłoczonym po jednej stronie.
  • CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Triumeq jest wskazany do stosowania w leczeniu osób dorosłych, młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności typu 1 (HIV-1) (patrz punkty 4.4 i 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia produktami zawierającymi abakawir należy przeprowadzić badanie obecności alleli HLA-B*5701 u każdego pacjenta zakażonego HIV, niezależnie od pochodzenia rasowego (patrz punkt 4.4). Abakawiru nie należy stosować u pacjentów, o których wiadomo, że są nosicielami alleli HLA-B*5701.
  • CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien zlecać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV . Dawkowanie Osoby dorosłe, młodzież i dzieci (o masie ciała co najmniej 25 kg) Zalecana dawka produktu Triumeq to jedna tabletka raz na dobę. Nie należy stosować produktu leczniczego Triumeq tabletki powlekane u osób dorosłych, młodzieży i dzieci o masie ciała poniżej 25 kg, ponieważ tabletka zawiera ustalone dawki, które nie mogą być zmniejszone. Produkt leczniczy Triumeq tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej należy stosować u dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała od co najmniej 6 kg do poniżej 25 kg. W przypadku konieczności przerwania stosowania lub dostosowania dawki jednej z substancji czynnych, dostępne są oddzielne produkty zawierające dolutegrawir, abakawir lub lamiwudynę.W takich przypadkach lekarz powinien zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z tych produktów leczniczych.
  • CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
    Dawkowanie
    Oddzielna dawka dolutegrawiru (w postaci tabletek powlekanych lub tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) ma zastosowanie w przypadku konieczności dostosowania dawki z powodu interakcji między lekami, np. z ryfampicyną, karbamazepiną, okskarbazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego, etrawiryną (bez wzmocnionych inhibitorów proteazy), efawirenzem, newirapiną lub typranawirem/rytonawirem) (patrz punkty 4.4 i 4.5). Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej Produkt leczniczy Triumeq jest dostępny w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej dla pacjentów w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała od co najmniej 6 kg do poniżej 25 kg. Biodostępność dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych oraz w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej nie jest porównywalna; dlatego nie wolno ich stosować jako bezpośrednich zamienników (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
    Dawkowanie
    Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Triumeq, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Dostępne dane na temat stosowania dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Nie ma danych wskazujących na to, aby u pacjentów w podeszłym wieku konieczne było zastosowanie innej dawki niż u młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). Ze względu na związane z wiekiem zaburzenia, takie jak pogorszenie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych, w tej grupie wiekowej zaleca się stosowanie produktu ze szczególną ostrożnością.
  • CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
    Dawkowanie
    Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się stosowania produktu Triumeq u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Jednakże, ekspozycja na lamiwudynę jest znacząco zwiększona u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego też nie zaleca się stosowania u nich produktu Triumeq, chyba że uzna się to za konieczne. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Child-Pugh) konieczne jest ścisłe kontrolowanie stanu pacjenta obejmujące, o ile to możliwe, monitorowanie stężenia abakawiru w osoczu (patrz punkty 4.4 i 5.2).
  • CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
    Dawkowanie
    Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Triumeq u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy lub o masie ciała poniżej 6 kg. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne Produkt Triumeq można przyjmować podczas posiłków lub niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Triumeq, tabletki powlekane, 50 mg + 600 mg + 300 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, będącymi substratami białek transportujących kationy organiczne (OCT) 2, w tym między innymi z famprydyną (zwaną również dalfamprydyną, patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tivicay 10 mg tabletki powlekane Tivicay 25 mg tabletki powlekane Tivicay 50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tivicay 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 10 mg dolutegrawiru. Tivicay 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 25 mg dolutegrawiru. Tivicay 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 50 mg dolutegrawiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Tivicay 10 mg tabletki powlekane Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 6 mm, z wytłoczonym napisem „SV 572” po jednej stronie i „10” po drugiej stronie.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Tivicay 25 mg tabletki powlekane Jasnożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 7 mm, z wytłoczonym napisem „SV 572” po jednej stronie i „25” po drugiej stronie. Tivicay 50 mg tabletki powlekane Żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 9 mm, z wytłoczonym napisem „SV 572” po jednej stronie i „50” po drugiej stronie.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Tivicay jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku co najmniej 6 lat lub starszych, o masie ciała co najmniej 14 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Tivicay powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Osoby dorosłe Pacjenci zakażeni HIV-1 bez udokumentowanej lub podejrzewanej klinicznie oporności na inhibitory integrazy Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg doustnie raz na dobę. Jeśli w tej populacji pacjentów dolutegrawir stosuje się jednocześnie z niektórymi innymi lekami (np. efawirenzem, newirapiną, typranawirem z rytonawirem, lub ryfampicyną), należy podawać go dwa razy na dobę. Patrz punkt 4.5. Pacjenci zakażeni HIV-1 wykazującym oporność na inhibitory integrazy (udokumentowaną lub podejrzewaną klinicznie) Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg dwa razy na dobę. W razie stwierdzenia udokumentowanej oporności obejmującej mutację Q148 z  2 mutacjami wtórnymi z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, na podstawie modelowania można rozważyć zwiększenie dawki u pacjentów z ograniczonymi możliwościami leczenia (mniej niż 2 substancje czynne) spowodowanymi zaawansowaną opornością wielolekową (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
    Dawkowanie
    Decyzję o zastosowaniu dolutegrawiru u takich pacjentów należy podjąć na podstawie wzorca oporności na inhibitory integrazy (patrz punkt 5.1). Młodzież w wieku od 12 do mniej niż 18 lat, o masie ciała co najmniej 20 kg U pacjentów z zakażeniem HIV-1, bez oporności na inhibitory integrazy, zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg raz na dobę. Alternatywnie, jeśli taki sposób podawania jest preferowany, można zastosować dawkę 25 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2). W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy, dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u młodzieży. Dzieci w wieku od 6 do mniej niż 12 lat, o masie ciała co najmniej 14 kg U pacjentów zakażonych HIV-1, bez oporności na inhibitory integrazy, zalecana dawka dolutegrawiru ustalana jest na podstawie masy ciała dziecka (patrz Tabela 1 i punkt 5.2). Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania tabletek powlekanych u dzieci i młodzieży
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
    Dawkowanie
    Masa ciała (kg)Dawka
    14 do mniej niż 2040 mg raz na dobę
    20 lub więcej50 mg raz na dobę
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
    Dawkowanie
    Alternatywnie, jeśli taki sposób podawania jest preferowany, dawkę można podzielić na 2 równe dawki, z których jedną stosuje się rano, a drugą wieczorem (patrz Tabela 2 i punkt 5.2). Tabela 2. Alternatywne zalecenia dotyczące dawkowania tabletek powlekanych u dzieci i młodzieży
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
    Dawkowanie
    Masa ciała (kg)Dawka
    14 do mniej niż 2020 mg dwa razy na dobę
    20 lub więcej25 mg dwa razy na dobę
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
    Dawkowanie
    W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy, dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u dzieci. Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej Produkt Tivicay dostępny jest w postaci tabletek powlekanych dla pacjentów w wieku 6 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 14 kg. Produkt Tivicay dostępny jest również w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej dla pacjentów w wieku 4 tygodni i starszych, o masie ciała co najmniej 3 kg lub dla pacjentów, u których zastosowanie tabletek powlekanych nie jest właściwe. U pacjentów można zmieniać leczenie z zastosowaniem tabletek powlekanych na leczenie z zastosowaniem tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie. Biodostępność tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej nie jest jednak porównywalna, dlatego nie mogą one być stosowane zamiennie na podstawie przeliczenia miligram na miligram produktu (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
    Dawkowanie
    Dla przykładu, zalecana dawka u dorosłych pacjentów wynosi 50 mg, jeśli stosuje się produkt w postaci tabletek powlekanych lub 30 mg, jeśli produkt podawany jest w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. U pacjentów zmieniających leczenie z zastosowaniem tabletek powlekanych na leczenie z zastosowaniem tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie należy ustalać dawkę na podstawie zaleceń sformułowanych dla poszczególnych postaci. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Tivicay, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
    Dawkowanie
    Osoby w podeszłym wieku Dostępne dane na temat stosowania dolutegrawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Nie ma danych wskazujących na to, aby u pacjentów w podeszłym wieku konieczne było zastosowanie innej dawki niż u młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi (CrCl <30 ml/min, niepoddawani dializom) zaburzeniami czynności nerek. Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów dializowanych, choć nie przewiduje się różnic farmakokinetycznych w tej populacji (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A lub B w skali Child-Pugh).
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
    Dawkowanie
    Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C w skali Child-Pugh); dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania dolutegrawiru u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Dolutegrawir jest dostępny również w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej dla dzieci w wieku 4 tygodni i starszych o masie ciała co najmniej 3 kg, jednak nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dolutegrawiru u dzieci w wieku poniżej 4 tygodni lub o masie ciała mniejszej niż 3 kg. W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u dzieci i młodzieży. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Tivicay można przyjmować podczas posiłków lub między posiłkami (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
    Dawkowanie
    Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, produkt Tivicay najlepiej przyjmować podczas posiłków, w celu zwiększenia ekspozycji (zwłaszcza u pacjentów z mutacjami Q148) (patrz punkt 5.2). W celu zmniejszenia ryzyka zadławienia, pacjenci nie powinni jednorazowo połykać więcej niż jednej tabletki, a dzieciom o masie ciała od 14 do mniej niż 20 kg należy w miarę możliwości podawać produkt w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 10 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, będące substratami białek transportujących kationy organiczne 2 (OCT2), w tym między innymi famprydyna (zwaną również dalfamprydyną, patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tivicay 10 mg tabletki powlekane Tivicay 25 mg tabletki powlekane Tivicay 50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tivicay 10 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 10 mg dolutegrawiru. Tivicay 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 25 mg dolutegrawiru. Tivicay 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 50 mg dolutegrawiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Tivicay 10 mg tabletki powlekane Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 6 mm, z wytłoczonym napisem „SV 572” po jednej stronie i „10” po drugiej stronie.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Tivicay 25 mg tabletki powlekane Jasnożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 7 mm, z wytłoczonym napisem „SV 572” po jednej stronie i „25” po drugiej stronie. Tivicay 50 mg tabletki powlekane Żółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 9 mm, z wytłoczonym napisem „SV 572” po jednej stronie i „50” po drugiej stronie.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Tivicay jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku co najmniej 6 lat lub starszych, o masie ciała co najmniej 14 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Tivicay powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Osoby dorosłe Pacjenci zakażeni HIV-1 bez udokumentowanej lub podejrzewanej klinicznie oporności na inhibitory integrazy Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg doustnie raz na dobę. Jeśli w tej populacji pacjentów dolutegrawir stosuje się jednocześnie z niektórymi innymi lekami (np. efawirenzem, newirapiną, typranawirem z rytonawirem, lub ryfampicyną), należy podawać go dwa razy na dobę. Patrz punkt 4.5. Pacjenci zakażeni HIV-1 wykazującym oporność na inhibitory integrazy (udokumentowaną lub podejrzewaną klinicznie) Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg dwa razy na dobę. W razie stwierdzenia udokumentowanej oporności obejmującej mutację Q148 z  2 mutacjami wtórnymi z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, na podstawie modelowania można rozważyć zwiększenie dawki u pacjentów z ograniczonymi możliwościami leczenia (mniej niż 2 substancje czynne) spowodowanymi zaawansowaną opornością wielolekową (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
    Dawkowanie
    Decyzję o zastosowaniu dolutegrawiru u takich pacjentów należy podjąć na podstawie wzorca oporności na inhibitory integrazy (patrz punkt 5.1). Młodzież w wieku od 12 do mniej niż 18 lat, o masie ciała co najmniej 20 kg U pacjentów z zakażeniem HIV-1, bez oporności na inhibitory integrazy, zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg raz na dobę. Alternatywnie, jeśli taki sposób podawania jest preferowany, można zastosować dawkę 25 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2). W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy, dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u młodzieży. Dzieci w wieku od 6 do mniej niż 12 lat, o masie ciała co najmniej 14 kg U pacjentów zakażonych HIV-1, bez oporności na inhibitory integrazy, zalecana dawka dolutegrawiru ustalana jest na podstawie masy ciała dziecka (patrz Tabela 1 i punkt 5.2). Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania tabletek powlekanych u dzieci i młodzieży
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
    Dawkowanie
    Masa ciała (kg)Dawka
    14 do mniej niż 2040 mg raz na dobę
    20 lub więcej50 mg raz na dobę
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
    Dawkowanie
    Alternatywnie, jeśli taki sposób podawania jest preferowany, dawkę można podzielić na 2 równe dawki, z których jedną stosuje się rano, a drugą wieczorem (patrz Tabela 2 i punkt 5.2). Tabela 2. Alternatywne zalecenia dotyczące dawkowania tabletek powlekanych u dzieci i młodzieży
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
    Dawkowanie
    Masa ciała (kg)Dawka
    14 do mniej niż 2020 mg dwa razy na dobę
    20 lub więcej25 mg dwa razy na dobę
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
    Dawkowanie
    W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy, dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u dzieci. Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej Produkt Tivicay dostępny jest w postaci tabletek powlekanych dla pacjentów w wieku 6 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 14 kg. Produkt Tivicay dostępny jest również w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej dla pacjentów w wieku 4 tygodni i starszych, o masie ciała co najmniej 3 kg lub dla pacjentów, u których zastosowanie tabletek powlekanych nie jest właściwe. U pacjentów można zmieniać leczenie z zastosowaniem tabletek powlekanych na leczenie z zastosowaniem tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie. Biodostępność tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej nie jest jednak porównywalna, dlatego nie mogą one być stosowane zamiennie na podstawie przeliczenia miligram na miligram produktu (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
    Dawkowanie
    Dla przykładu, zalecana dawka u dorosłych pacjentów wynosi 50 mg, jeśli stosuje się produkt w postaci tabletek powlekanych lub 30 mg, jeśli produkt podawany jest w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. U pacjentów zmieniających leczenie z zastosowaniem tabletek powlekanych na leczenie z zastosowaniem tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie należy ustalać dawkę na podstawie zaleceń sformułowanych dla poszczególnych postaci. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Tivicay, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
    Dawkowanie
    Osoby w podeszłym wieku Dostępne dane na temat stosowania dolutegrawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Nie ma danych wskazujących na to, aby u pacjentów w podeszłym wieku konieczne było zastosowanie innej dawki niż u młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi (CrCl <30 ml/min, niepoddawani dializom) zaburzeniami czynności nerek. Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów dializowanych, choć nie przewiduje się różnic farmakokinetycznych w tej populacji (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A lub B w skali Child-Pugh).
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
    Dawkowanie
    Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C w skali Child-Pugh); dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania dolutegrawiru u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Dolutegrawir jest dostępny również w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej dla dzieci w wieku 4 tygodni i starszych o masie ciała co najmniej 3 kg, jednak nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dolutegrawiru u dzieci w wieku poniżej 4 tygodni lub o masie ciała mniejszej niż 3 kg. W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u dzieci i młodzieży. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Tivicay można przyjmować podczas posiłków lub między posiłkami (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
    Dawkowanie
    Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, produkt Tivicay najlepiej przyjmować podczas posiłków, w celu zwiększenia ekspozycji (zwłaszcza u pacjentów z mutacjami Q148) (patrz punkt 5.2). W celu zmniejszenia ryzyka zadławienia, pacjenci nie powinni jednorazowo połykać więcej niż jednej tabletki, a dzieciom o masie ciała od 14 do mniej niż 20 kg należy w miarę możliwości podawać produkt w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki powlekane, 25 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, będące substratami białek transportujących kationy organiczne 2 (OCT2), w tym między innymi famprydyna (zwaną również dalfamprydyną, patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Juluca 50 mg/25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 50 mg dolutegrawiru oraz rylpiwiryny chlorowodorek w ilości odpowiadającej 25 mg rylpiwiryny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Każda tabletka powlekana zawiera 52 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Różowe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki o wymiarach około 14 x 7 mm, z wytłoczonym napisem „SV J3T” na jednej stronie.
  • CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Juluca jest wskazany w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności typu 1 (HIV-1) u dorosłych pacjentów z supresją wirologiczną (HIV-1 RNA <50 kopii/ml), stosujących stały schemat leczenia przeciwretrowirusowego przez co najmniej sześć miesięcy, bez niepowodzenia wirusologicznego w wywiadzie i bez rozpoznanej lub podejrzewanej oporności na jakiekolwiek leki z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy lub inhibitorów integrazy (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Juluca to jedna tabletka raz na dobę. Tabletka musi być przyjmowana z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Jeśli wskazane jest zaprzestanie przyjmowania lub dostosowanie dawki jednej z substancji czynnych, dostępne są produkty zawierające oddzielnie dolutegrawir i rylpiwirynę (patrz punkt 4.5). W tych przypadkach lekarz powinien odnieść się do właściwych Charakterystyk Produktów Leczniczych. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Juluca, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę wraz z posiłkiem, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 12 godzin.
  • CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
    Dawkowanie
    Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 12 godzin, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku. Jeśli w ciągu 4 godzin od zastosowania produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę u pacjenta wystąpią wymioty, należy przyjąć, wraz z posiłkiem, jeszcze jedną tabletkę zawierającą dolutegrawir i rylpiwirynę. Jeśli wymioty wystąpią później niż w ciągu 4 godzin od zastosowania produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę , pacjent nie musi przyjmować produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę do czasu kolejnej zaplanowanej dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Dostępne dane dotyczące stosowania produktu Juluca u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone.
  • CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
    Dawkowanie
    Nie ma danych wskazujących na to, aby u pacjentów w podeszłym wieku konieczne było zastosowanie innej dawki niż u młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek, produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę należy stosować z ostrożnością, ponieważ stężenie rylpiwiryny w osoczu może zwiększyć się w następstwie zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.5 i 5.2). Brak danych dotyczących stosowania u pacjentów dializowanych, chociaż nie przewiduje się, aby hemodializa lub dializa otrzewnowa miały wpływ na ekspozycję na dolutegrawir lub rylpiwirynę (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha).
  • CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
    Dawkowanie
    Produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Brak danych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha); z tego względu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Juluca u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dostępne dane przedstawiono w punkcie 5.2, jednak nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne Produkt Juluca musi być podawany doustnie, raz na dobę razem z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Zaleca się, aby połykać tabletkę powlekaną w całości, popijając wodą, nie należy jej żuć ani rozkruszać.
  • CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Równoczesne podawanie z następującymi produktami leczniczymi: - famprydyna (zwana również dalfamprydyną); - karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital, fenytoina; - ryfampicyna, ryfapentyna; - inhibitory pompy protonowej, takie jak omeprazol, ezomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol; - stosowany ogólnie deksametazon, z wyjątkiem jednorazowego podania; - dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ).
  • CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Dovato 50 mg/300 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 50 mg dolutegrawiru oraz 300 mg lamiwudyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Owalne, obustronnie wypukłe, białe tabletki powlekane o wymiarach około 18,5 x 9,5 mm, z wytłoczonym napisem „SV 137” na jednej stronie.
  • CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Dovato jest wskazany w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności typu 1 (HIV-1) u dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 12 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg, bez rozpoznanej lub podejrzewanej oporności na jakiekolwiek leki z grupy inhibitorów integrazy lub lamiwudynę (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Dovato powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Dorośli i młodzież (w wieku powyżej 12 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg). Zalecana dawka produktu Dovato u dorosłych i młodzieży to jedna tabletka 50 mg/300 mg raz na dobę. Dostosowanie dawki Jeśli ze względu na interakcje z innymi lekami (np. ryfampicyną, karbamazepiną, okskarbazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, dziurawcem zwyczajnym, etrawiryną (bez wzmocnionych inhibitorów proteazy), efawirenzem, newirapiną lub typranawirem w skojarzeniu z rytonawirem, patrz punkty 4.4 i 4.5) wskazane jest dostosowanie dawki, dostępny jest produkt zawierający sam dolutegrawir. W tych przypadkach lekarz powinien odnieść się do właściwej Charakterystyki Produktu Leczniczego zawierającego dolutegrawir.
  • CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
    Dawkowanie
    Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki produktu Dovato, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku. Pacjenci w podeszłym wieku Dostępne dane dotyczące stosowania produktu Dovato u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Produkt Dovato nie jest zalecany u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.
  • CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
    Dawkowanie
    Jednakże, ekspozycja na lamiwudynę jest znacząco zwiększona u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha). Brak danych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha); z tego względu należy zachować ostrożność stosując produkt Dovato u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Dovato u dzieci w wieku poniżej 12 lat i młodzieży o masie ciała mniejszej niż 40 kg. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Dovato można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od niego (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Dovato, tabletki powlekane, 50 mg + 300 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, będącymi substratami białek transportujących kationy organiczne (OCT) 2, w tym między innymi z famprydyną (zwaną również dalfamprydyną, patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tivicay 5 mg tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 5 mg dolutegrawiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej. Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy około 6 mm, z wytłoczonym napisem „SV H7S” po jednej stronie i „5” po drugiej stronie.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Tivicay jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku co najmniej 4 tygodni lub starszych, o masie ciała co najmniej 3 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
  • CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Tivicay powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Osoby dorosłe Pacjenci zakażeni HIV-1 bez udokumentowanej lub podejrzewanej klinicznie oporności na inhibitory integrazy Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 30 mg (sześć tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej o mocy 5 mg) doustnie raz na dobę. Jeśli w tej populacji pacjentów dolutegrawir stosuje się jednocześnie z niektórymi innymi lekami (np. efawirenzem, newirapiną, typranawirem z rytonawirem, lub ryfampicyną), należy podawać go dwa razy na dobę. Patrz punkt 4.5. Pacjenci zakażeni HIV-1 wykazującym oporność na inhibitory integrazy (udokumentowaną lub podejrzewaną klinicznie) Zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 30 mg (sześć tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej o mocy 5 mg) dwa razy na dobę.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
    Dawkowanie
    W razie stwierdzenia udokumentowanej oporności obejmującej mutację Q148 z  2 mutacjami wtórnymi z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, na podstawie modelowania można rozważyć zwiększenie dawki u pacjentów z ograniczonymi możliwościami leczenia (mniej niż 2 substancje czynne) spowodowanymi zaawansowaną opornością wielolekową (patrz punkt 5.2). Decyzję o zastosowaniu dolutegrawiru u takich pacjentów należy podjąć na podstawie wzorca oporności na inhibitory integrazy (patrz punkt 5.1). Młodzież, dzieci i niemowlęta w wieku od 4 tygodni i starszych, o masie ciała co najmniej 3 kg Pacjenci z zakażeniem HIV-1 bez oporności na inhibitory integrazy Zalecana dawka dolutegrawiru ustalana jest na podstawie masy ciała i wieku (patrz Tabela 1 i punkt 5.2). Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u dzieci i młodzieży
  • CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
    Dawkowanie
    Masa ciała (kg)Dawka
    3 do mniej niż 65 mg raz na dobę
    6 do mniej niż 10< 6 miesięcy≥ 6 miesięcy10 mg raz na dobę15 mg raz na dobę
    10 do mniej niż 1420 mg raz na dobę
    14 do mniej niż 2025 mg raz na dobę
    20 lub więcej30 mg raz na dobę
  • CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
    Dawkowanie
    Alternatywnie, jeśli taki sposób podawania jest preferowany, dawkę można podzielić na 2 równe dawki, z których jedną stosuje się rano, a drugą wieczorem (patrz Tabela 2 i punkt 5.2). Tabela 2. Alternatywne zalecenia dotyczące dawkowania tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u dzieci i młodzieży
  • CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
    Dawkowanie
    Masa ciała (kg)Dawka
    3 do mniej niż 6---
    6 do mniej niż 10< 6 miesięcy≥ 6 miesięcy5 mg dwa razy na dobę 10 mg dwa razy na dobę
    10 do mniej niż 1410 mg dwa razy na dobę
    14 do mniej niż 2015 mg dwa razy na dobę
    20 lub więcej15 mg dwa razy na dobę
  • CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
    Dawkowanie
    Pacjenci z zakażeniem HIV-1 z opornością na inhibitory integrazy Dostępne dane są niewystarczające, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania u młodzieży, dzieci i niemowląt z opornością na inhibitory integrazy. Tabletki powlekane Produkt Tivicay dostępny jest w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej dla pacjentów w wieku 4 tygodni i starszych, o masie ciała co najmniej 3 kg lub dla pacjentów, u których zastosowanie tabletek powlekanych nie jest właściwe. Produkt Tivicay dostępny jest w postaci tabletek powlekanych dla pacjentów w wieku 6 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 14 kg. U pacjentów można zmieniać leczenie z zastosowaniem tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej na leczenie z zastosowaniem tabletek powlekanych i odwrotnie. Biodostępność tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i tabletek powlekanych nie jest jednak porównywalna, dlatego nie mogą one być stosowane zamiennie na podstawie przeliczenia miligram na miligram produktu (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
    Dawkowanie
    Dla przykładu, zalecana dawka u dorosłych pacjentów wynosi 30 mg, jeśli produkt podawany jest w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej lub 50 mg, jeśli stosuje się produkt w postaci tabletek powlekanych. U pacjentów zmieniających leczenie z zastosowaniem tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej na leczenie z zastosowaniem tabletek powlekanych i odwrotnie, należy ustalać dawkę na podstawie zaleceń sformułowanych dla poszczególnych postaci. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Tivicay, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
    Dawkowanie
    Osoby w podeszłym wieku Dostępne dane na temat stosowania dolutegrawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Nie ma danych wskazujących na to, aby u pacjentów w podeszłym wieku konieczne było zastosowanie innej dawki niż u młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi (CrCl <30 ml/min, niepoddawani dializom) zaburzeniami czynności nerek. Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów dializowanych, choć nie przewiduje się różnic farmakokinetycznych w tej populacji (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A lub B w skali Child-Pugh).
  • CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
    Dawkowanie
    Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C w skali Child-Pugh); dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania dolutegrawiru u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dolutegrawiru u dzieci w wieku poniżej 4 tygodni lub o masie ciała mniejszej niż 3 kg. Dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u młodzieży, dzieci i niemowląt z opornością na inhibitory integrazy. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Tivicay można przyjmować podczas posiłków lub między posiłkami (patrz punkt 5.2). Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, produkt Tivicay najlepiej przyjmować podczas posiłków, w celu zwiększenia ekspozycji (zwłaszcza u pacjentów z mutacjami Q148) (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
    Dawkowanie
    Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej można rozproszyć w wodzie do picia lub połknąć w całości popijając wodą. Ilość wody użytej do rozproszenia zależy od liczby przepisanych tabletek. Tabletka(i) powinna(y) być całkowicie rozproszona(e) przed połknięciem. Tabletek nie należy żuć, przecinać ani kruszyć. Dawkę leku należy podać w ciągu 30 minut od przygotowania. Jeśli upłynęło więcej niż 30 minut, należy wylać sporządzony lek i przygotować nową dawkę. Pełna instrukcja dotycząca sporządzania zawiesiny doustnej dostępna jest w Ulotce dla pacjenta (patrz Instrukcja stosowania krok po kroku). Jeśli tabletki połykane są w całości, pacjenci nie powinni jednorazowo połykać więcej niż jednej tabletki w celu zmniejszenia ryzyka zadławienia.
  • CHPL leku Tivicay, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, będące substratami białek transportujących kationy organiczne 2 (OCT2), w tym między innymi famprydyna (zwaną również dalfamprydyną, patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Triumeq 5 mg/60 mg/30 mg tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera 5 mg dolutegrawiru (w postaci soli sodowej), 60 mg abakawiru (w postaci siarczanu) i 30 mg lamiwudyny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej. Żółte, obustronnie wypukłe, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej w kształcie kapsułki, o wymiarach około 14 x 7 mm, z napisem „SV WTU” wytłoczonym po jednej stronie.
  • CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Triumeq jest wskazany do stosowania w leczeniu dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała od co najmniej 6 kg do mniej niż 25 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności typu 1 (HIV-1) (patrz punkty 4.4 i 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia produktami zawierającymi abakawir należy przeprowadzić badanie obecności allelu HLA-B*5701 u każdego pacjenta zakażonego HIV, niezależnie od pochodzenia rasowego (patrz punkt 4.4). Abakawiru nie należy stosować u pacjentów, o których wiadomo, że są nosicielami allelu HLA-B*5701.
  • CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien zalecać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV . Dawkowanie Dzieci (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała od co najmniej 6 kg do mniej niż 25 kg) Zalecaną dawkę produktu leczniczego Triumeq w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej określa się w zależności od masy ciała (patrz Tabela 1). Tabela 1. Zalecenia dotyczące dawkowania tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała od co najmniej 6 kg do mniej niż 25 kg
  • CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
    Dawkowanie
    Masa ciała (kg)Dawka dobowaLiczba tabletek
    6 kg do mniejniż 10 kg15 mg DTG, 180 mg ABC,90 mg 3TC raz na dobę3
    10 kg do mniejniż 14 kg20 mg DTG, 240 mg ABC,120 mg 3TC raz na dobę4
  • CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
    Dawkowanie
    14 kg do mniej niż 20 kg25 mg DTG, 300 mg ABC,150 mg 3TC, raz na dobę5
    20 kg do mniej niż 25 kg30 mg DTG, 360 mg ABC,180 mg 3TC, raz na dobę6
  • CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
    Dawkowanie
    DTG= dolutegrawir, ABC= abakawir, 3TC= lamiwudyna. Dzieci (w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 6 kg do mniej niż 25 kg), leczone jednocześnie silnymi induktorami enzymów Zalecaną dawkę dolutegrawiru należy zmodyfikować w przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego Triumeq tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej z etrawiryną (bez wzmocnionych inhibitorów proteazy), efawirenzem, newirapiną, ryfampicyną, typranawirem/rytonawirem, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem i preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego (patrz Tabela 2). . Tabela 2. Zalecenia dotyczące dawkowania tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u dzieci w wieku co najmniej 3 miesięcy i o masie ciała od co najmniej 6 kg do mniej niż 25 kg, leczonych jednocześnie silnymi induktorami enzymów
  • CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
    Dawkowanie
    Masa ciała (kg)Dawka dobowaLiczba tabletek
    6 kg do mniej niż10 kg15 mg DTG, 180 mg ABC, 90 mg3TC, raz na dobęORAZDodatkowa dawka dolutegrawiruw postaci tabletekdo sporządzania zawiesiny doustnej podana około 12 godzin po podaniu produktu leczniczegoTriumeq.*3ORAZNależy zapoznać się z drukami informacyjnymi dolutegrawiru w postaci tabletekdo sporządzania zawiesiny doustnej.
    10 kg do mniej niż14 kg20 mg DTG, 240 mg ABC,120 mg 3TC, raz na dobęORAZDodatkowa dawka 20 mg dolutegrawiru w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej podana około 12 godzin po podaniu produktu leczniczegoTriumeq.*4ORAZNależy zapoznać się z drukami informacyjnymi dolutegrawiru w postaci tabletekdo sporządzania zawiesiny doustnej.
    14 kg do mniej niż20 kg25 mg DTG, 300 mg ABC,150 mg 3TC, raz na dobęORAZDodatkowa dawka 25 mg dolutegrawiru w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej podana około 12 godzin po podaniu produktu leczniczego Triumeq.*LUBDodatkowa dawka 40 mgdolutegrawiru w postaci tabletek5ORAZNależy zapoznać się z drukami informacyjnymi dolutegrawiru w postaci tabletek dosporządzania zawiesiny doustnej.LUBNależy zapoznać się z drukami
  • CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
    Dawkowanie
    powlekanych podana około 12 godzin po podaniu produktu leczniczego Triumeq.*informacyjnymi dolutegrawiruw postaci tabletek powlekanych.
    20 kg do mniej niż25 kg30 mg DTG, 360 mg ABC,180 mg 3TC, raz na dobęORAZDodatkowa dawka 30 mg dolutegrawiru w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej podana około 12 godzin po podaniu produktu leczniczego Triumeq.*LUBDodatkowa dawka 50 mg dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych podana około 12 godzin po podaniu produktu leczniczego Triumeq.*6ORAZNależy zapoznać się z drukami informacyjnymi dolutegrawiru w postaci tabletekdo sporządzania zawiesiny doustnej.LUBNależy zapoznać się z drukami informacyjnymi dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych.
  • CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
    Dawkowanie
    *W takich przypadkach lekarz powinien zapoznać się z drukami informacyjnymi konkretnej postaci dolutegrawiru. W przypadku konieczności przerwania stosowania lub dostosowania dawki jednej z substancji czynnych, dostępne są oddzielne produkty zawierające dolutegrawir, abakawir lub lamiwudynę. W takich przypadkach lekarz powinien zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z tych produktów leczniczych. Oddzielna dawka dolutegrawiru (w postaci tabletek powlekanych lub tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej) ma zastosowanie w przypadku konieczności dostosowania dawki z powodu interakcji między lekami, np. z ryfampicyną, karbamazepiną, okskarbazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego, etrawiryną (bez wzmocnionych inhibitorów proteazy), efawirenzem, newirapiną lub typranawirem/rytonawirem) (patrz Tabela 2 i punkt 4.5).
  • CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
    Dawkowanie
    Tabletki powlekane Produkt leczniczy Triumeq jest dostępny w postaci tabletek powlekanych dla pacjentów o masie ciała co najmniej 25 kg. Biodostępność dolutegrawiru w postaci tabletek powlekanych oraz w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej nie jest porównywalna; dlatego nie wolno ich stosować jako bezpośrednich zamienników (patrz punkt 5.2). Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Triumeq, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 godziny, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku. Specjalne grupy Osoby w podeszłym wieku Dostępne dane na temat stosowania dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone.
  • CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
    Dawkowanie
    Nie ma danych wskazujących na to, aby u pacjentów w podeszłym wieku konieczne było zastosowanie innej dawki niż u młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Brak dostępnych danych dotyczących stosowania lamiwudyny u dzieci z zaburzeniami czynności nerek i o masie ciała mniejszej niż 25 kg. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Triumeq u dzieci i młodzieży o masie ciała od co najmniej 6 kg do mniej niż 25 kg z klirensem kreatyniny mniejszym niż 50 ml/min (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego też nie zaleca się stosowania u nich produktu leczniczego Triumeq, chyba że uzna się to za konieczne.
  • CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
    Dawkowanie
    U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Child-Pugh) konieczne jest ścisłe kontrolowanie stanu pacjenta obejmujące, o ile to możliwe, monitorowanie stężenia abakawiru w osoczu (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Triumeq u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy lub o masie ciała poniżej 6 kg. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne Produkt leczniczy Triumeq można przyjmować podczas posiłków lub niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2). Produkt leczniczy Triumeq należy rozproszyć w wodzie do picia. Przed połknięciem tabletkę (tabletki) należy całkowicie rozpuścić w 20 ml wody do picia (w przypadku 4, 5 lub 6 tabletek) lub w 15 ml wody do picia (w przypadku 3 tabletek), korzystając z załączonej miarki dozującej. Tabletek nie należy żuć, przecinać ani kruszyć.
  • CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
    Dawkowanie
    Dawkę produktu leczniczego należy podać w ciągu 30 minut od przygotowania. Jeśli upłynęło więcej niż 30 minut, należy wylać sporządzony lek i przygotować nową dawkę (patrz punkt 6.6 i Instrukcja krok po kroku). Jeśli dziecko nie jest w stanie przyjąć leku za pomocą załączonej miarki dozującej, można użyć strzykawki w odpowiednim rozmiarze.
  • CHPL leku Triumeq, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 5 mg + 60 mg + 30 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, będącymi substratami białek transportujących kationy organiczne (OCT) 2, w tym między innymi z famprydyną (zwaną również dalfamprydyną, patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Stribild 150 mg/150 mg/200 mg/245 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg elwitegrawiru, 150 mg kobicystatu, 200 mg emtrycytabiny oraz 245 mg dizoproksylu tenofowiru (co odpowiada 300 mg fumaranu dizoproksylu tenofowiru lub 136 mg tenofowiru). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 10,4 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Zielona tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 20 mm × 10 mm, z wytłoczonym na jednej stronie oznakowaniem „GSI”, zaś na drugiej stronie cyfrą „1” w kwadratowym polu.
  • CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Stribild jest wskazany do stosowania w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) u dorosłych w wieku 18 lat i starszych dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo lub zakażonych HIV-1 bez znanych mutacji związanych z opornością na którąkolwiek z trzech substancji przeciwretrowirusowych zawartych w produkcie Stribild (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Produkt Stribild jest także wskazany do stosowania w leczeniu zakażenia HIV-1 u młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat o masie ciała ≥ 35 kg zakażonej HIV-1 bez znanych mutacji związanych z opornością na którąkolwiek z trzech substancji przeciwretrowirusowych produktu Stribild, u których wystąpiły działania toksyczne uniemożliwiające stosowanie innych schematów niezawierających dizoproksylu tenofowiru (TDF) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
  • CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Dorośli i młodzież w wieku 12 lat i starsza, o masie ciała co najmniej 35 kg: Jedna tabletka raz na dobę z pożywieniem. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Stribild i minęło mniej niż 18 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Stribild z pożywieniem i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Stribild i minęło więcej niż 18 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Stribild u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę.
  • CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
    Dawkowanie
    Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Brak jest dostępnych danych, na których można oprzeć zalecenia dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkty 4.4 i 5.1). Należy zachować ostrożność podając produkt Stribild pacjentom w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Dorośli z niewydolnością nerek Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Stribild u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 70 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2). Rozpoczynanie leczenia produktem Stribild u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 90 ml/min - patrz punkt 4.4. Należy przerwać podawanie produktu Stribild, jeśli w czasie leczenia klirens kreatyniny spadnie poniżej 50 ml/min, ponieważ konieczne jest dostosowanie odstępów między dawkami emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru, czego nie można osiągnąć stosując tabletkę skojarzoną zawierającą ustalone dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).
  • CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
    Dawkowanie
    Pacjenci ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny poniżej 70 ml/min podczas leczenia produktem Stribild - patrz punkt 4.4. Dzieci i młodzież z niewydolnością nerek Nie zaleca się stosowania produktu Stribild u pacjentów w wieku poniżej 18 lat z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.4). Niewydolność wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Stribild u pacjentów z lekką (stopień A według klasyfikacji Child-Pugha) lub umiarkowaną (stopień B według klasyfikacji Child-Pugha) niewydolnością wątroby. Produktu Stribild nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji Child-Pugha). Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu Stribild u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). W przypadku przerwania podawania produktu Stribild pacjentom zakażonym równocześnie HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) konieczne jest ścisłe monitorowanie tych pacjentów w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
    Dawkowanie
    Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Stribild u dzieci w wieku poniżej 12 lat lub o masie ciała < 35 kg (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Produkt Stribild należy przyjmować doustnie, raz na dobę, z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Tabletki powlekanej nie należy żuć ani rozgniatać.
  • CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci, którzy uprzednio przerwali leczenie dizoproksylem tenofowiru ze względu na nefrotoksyczność, u których doszło lub nie doszło do ustąpienia tego objawu po przerwaniu leczenia. Przeciwskazane jest równoczesne podawanie z produktami leczniczymi, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększone stężenie w osoczu wiąże się z ciężkimi i (lub) zagrażającymi życiu działaniami niepożądanymi. Dlatego nie należy podawać produktu Stribild równocześnie z produktami leczniczymi, do których między innymi należą (patrz punkt 4.5):  antagoniści receptora adrenergicznego alfa 1: alfuzosyna  leki przeciwarytmiczne: amiodaron, chinidyna  pochodne sporyszu: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina  leki pobudzające perystaltykę przewodu pokarmowego: cyzapryd  inhibitory reduktazy HMG-CoA: lowastatyna, symwastatyna  neuroleptyki/leki przeciwpsychotyczne: pimozyd, lurazydon  inhibitory PDE-5: syldenafil w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego  leki uspokajające/nasenne: midazolam podawany doustnie, triazolam Przeciwwskazane jest równoczesne podawanie z produktami leczniczymi, które są silnymi induktorami CYP3A z powodu możliwości utraty odpowiedzi wirusologicznej i możliwej oporności na produkt Stribild.
  • CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg
    Przeciwwskazania
    Dlatego nie należy podawać produktu Stribild równocześnie z produktami leczniczymi, do których między innymi należą (patrz punkt 4.5):  leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina  leki przeciwprątkowe: ryfampicyna  produkty ziołowe: dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ) Przeciwwskazane jest równoczesne podawanie z eteksylanem dabigatranu, substratem glikoproteiny P (P-gp) (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg tabletki powlekane Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 150 mg elwitegrawiru, 150 mg kobicystatu, 200 mg emtrycytabiny oraz fumaran alafenamidu tenofowiru, co odpowiada 10 mg alafenamidu tenofowiru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 58 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 90 mg elwitegrawiru, 90 mg kobicystatu, 120 mg emtrycytabiny oraz fumaran alafenamidu tenofowiru, co odpowiada 6 mg alafenamidu tenofowiru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 35 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).
  • CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg tabletki powlekane Zielona tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 19 mm × 8,5 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie tabletki, a na drugiej stronie tabletki z wytłoczoną liczbą „510”. Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg tabletki powlekane Zielona tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 16 mm × 7 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie tabletki i linią podziału na drugiej stronie tabletki. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.
  • CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Genvoya jest wskazany do stosowania w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) bez jakiejkolwiek znanej mutacji związanej z opornością na klasę inhibitorów integrazy, emtrycytabinę lub tenofowir u dorosłych oraz młodzieży i dzieci w wieku 2 lat i starszych o masie ciała co najmniej 14 kg. Patrz punkty 4.2 i 5.1.
  • CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli oraz młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg Należy przyjmować jedną tabletkę 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg raz na dobę z pożywieniem. Dzieci w wieku 2 lat i starsze, o masie ciała co najmniej 14 kg i mniej niż 25 kg Należy przyjmować jedną tabletkę 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg raz na dobę z posiłkiem. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Genvoya i minęło mniej niż 18 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Genvoya z pożywieniem i powrócić do poprzedniego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Genvoya i minęło więcej niż 18 godzin, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Genvoya u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę.
  • CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
    Dawkowanie
    Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Genvoya u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Genvoya u dorosłych i młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat, o masie ciała co najmniej 35 kg) z oszacowanym klirensem kreatyniny (ang. creatinine clearance , CrCl) ≥ 30 ml/min. Należy przerwać podawanie produktu Genvoya u pacjentów, u których w czasie leczenia oszacowany CrCl zmniejszy się poniżej 30 ml/min (patrz punkt 5.2). Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Genvoya u osób dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych; jednakże ogólnie należy unikać podawania produktu Genvoya u tych pacjentów, ale można go stosować, jeśli uznano, że potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem (patrz punkty 4.4 i 5.2).
  • CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
    Dawkowanie
    W dniach wykonywania hemodializy, produkt Genvoya należy podawać po zakończeniu hemodializy. Należy unikać podawania produktu Genvoya u pacjentów z oszacowanym CrCl w zakresie od ≥ 15 ml/min do < 30 ml/min lub < 15 ml/min, którzy nie są przewlekle hemodializowani, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu Genvoya w tych grupach pacjentów. Brak dostępnych danych dotyczących zaleceń dostosowania dawki u dzieci w wieku poniżej 12 lat z niewydolnością nerek lub u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze schyłkową niewydolnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Genvoya u pacjentów z lekkimi (stopień A według klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (stopień B według klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. Produktu Genvoya nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C według klasyfikacji Childa-Pugha); z tego powodu produkt Genvoya nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).
  • CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
    Dawkowanie
    Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Genvoya u dzieci w wieku poniżej 2 lat lub o masie ciała < 14 kg. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Genvoya należy przyjmować doustnie, raz na dobę, z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Ze względu na gorzki smak zaleca się, aby nie żuć ani nie rozgniatać tabletki powlekanej. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całej tabletki, tabletkę można podzielić na pół i przyjąć obie połowy jedna po drugiej, upewniając się, że cała dawka została przyjęta natychmiast.
  • CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Równoczesne podawanie z produktami leczniczymi, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększone stężenie w osoczu wiąże się z ciężkimi lub zagrażającymi życiu działaniami niepożądanymi. Dlatego nie należy podawać produktu Genvoya równocześnie z produktami leczniczymi, do których między innymi należą (patrz punkty 4.4 i 4.5):  antagoniści receptora adrenergicznego alfa 1: alfuzosyna  leki przeciwarytmiczne: amiodaron, chinidyna  pochodne sporyszu: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina  leki pobudzające perystaltykę przewodu pokarmowego: cyzapryd  inhibitory reduktazy HMG-CoA: lowastatyna, symwastatyna  leki modyfikujące stężenie lipidów: lomitapid  neuroleptyki/leki przeciwpsychotyczne: pimozyd, lurazydon  inhibitory PDE-5: syldenafil w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego  leki uspokajające/nasenne: midazolam podawany doustnie, triazolam Równoczesne podawanie z produktami leczniczymi, które są silnymi induktorami CYP3A z powodu możliwości utraty odpowiedzi wirusologicznej i możliwej oporności na produkt Genvoya.
  • CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg
    Przeciwwskazania
    Dlatego nie należy podawać produktu Genvoya równocześnie z produktami leczniczymi, do których między innymi należą (patrz punkty 4.4 i 4.5):  leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina  leki przeciwprątkowe: ryfampicyna  produkty ziołowe: dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ) Równoczesne podawanie z eteksylanem dabigatranu, substratem glikoproteiny P (P-gp) (patrz punkt 4.5).

Zobacz również:

REKLAMA