Baloksawir marboksylu – przeciwwskazania

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xofluza 20 mg tabletki powlekane Xofluza 40 mg tabletki powlekane Xofluza 80 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Xofluza 20 mg Każda tabletka zawiera 20 mg baloksawiru marboksylu. Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 77,9 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. Xofluza 40 mg Każda tabletka zawiera 40 mg baloksawiru marboksylu. Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 155,8 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. Xofluza 80 mg Każda tabletka zawiera 80 mg baloksawiru marboksylu. Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 311,6 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Xofluza 20 mg Podłużne tabletki powlekane o długości około 8,6 mm w kolorze białym do jasnożółtego, z wytłoczonym „

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

772” na jednej stronie i „20” na drugiej stronie. Xofluza 40 mg Podłużne tabletki powlekane o długości około 11,1 mm w kolorze białym do jasnożółtego, z wytłoczonym „BXM40” na jednej stronie. Xofluza 80 mg Podłużne tabletki powlekane o długości około 16,1 mm w kolorze białym do jasnożółtego, z wytłoczonym „BXM80” na jednej stronie.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie grypy Produkt leczniczy Xofluza jest wskazany do stosowania w leczeniu niepowikłanej grypy u pacjentów w wieku 1 roku i starszych. Profilaktyka poekspozycyjna grypy Produkt leczniczy Xofluza jest wskazany do stosowania w profilaktyce poekspozycyjnej grypy u osób w wieku 1 roku i starszych. Produkt leczniczy Xofluza powinien być stosowany zgodnie z oficjalnymi zaleceniami.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Leczenie grypy Pojedynczą dawkę baloksawiru marboksylu należy przyjąć w ciągu 48 godzin od wystąpienia objawów. Profilaktyka poeskpozycyjna grypy Pojedynczą dawkę baloksawiru marboksylu należy przyjąć jak najszybciej w ciągu 48 godzin po bliskim kontakcie z osobą, o której wiadomo lub podejrzewa się, że ma ona grypę (patrz punkt 5.1). Dorośli, młodzież, dzieci i niemowlęta (w wieku ≥1 roku) Zalecana doustna pojedyncza dawka baloksawiru marboksylu jest ustalana w zależności od masy ciała (patrz Tabela 1). Dorośli, młodzież i dzieci, które nie są w stanie lub mają trudności z połykaniem tabletek, bądź osoby, które wymagają podania dojelitowego, mogą zamiennie otrzymać produkt leczniczy Xofluza w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej. Należy zapoznać się z informacją o produkcie leczniczym Xofluza w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej. Tabela 1.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Dawkowanie baloksawiru marboksylu w zależności od masy ciała pacjenta (pacjenci w wieku  1 roku)

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Masa ciała pacjenta	Zalecana dawka doustna
< 20 kg	Należy zapoznać się z informacją o produkcie leczniczym Xofluza granulat do sporządzania zawiesiny doustnej
 20 kg - < 80 kg	Pojedyncza dawka 40 mg przyjmowana jako 1 tabletka po 40 mgLUB2 tabletki po 20 mg
≥80 kg	Pojedyncza dawka 80 mg przyjmowana jako 1 tabletka po 80 mgLUB2 tabletki po 40 mg

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania wielokrotnych dawek baloksawiru marboksylu w leczeniu niepowikłanej grypy lub w profilaktyce poekspozycyjnej w jakimkolwiek sezonie grypowym. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A i B wg klasyfikacji Childa-Pugha). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności baloksawiru marboksylu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności baloksawiru marboksylu u dzieci w wieku <1 roku. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Tabletki należy przyjmować z wodą. Produkt leczniczy Xofluza może być przyjmowany z pokarmem lub bez (patrz punkt 5.2). Produktu leczniczego Xofluza nie należy przyjmować z produktami, które zawierają kationy wielowartościowe takimi jak produkty przeczyszczające, leki zobojętniające lub doustne suplementy zawierające żelazo, cynk, selen lub magnez (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nietolerancja laktozy Produkt leczniczy Xofluza zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego leku. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza, że jest on zasadniczo „wolny od sodu”.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na baloksawir marboksyl lub jego aktywny metabolit, baloksawir Produkty, które zawierają kationy wielowartościowe mogą zmniejszać stężenie baloksawiru w osoczu. Produktu leczniczego Xofluza nie należy przyjmować z produktami, które zawierają kationy wielowartościowe takimi jak produkty przeczyszczające, leki zobojętniające lub doustne suplementy zawierające żelazo, cynk, selen, wapń lub magnez. Odpowiedź immunologiczna na wirusa grypy Nie przeprowadzono badań interakcji pomiędzy szczepionkami przeciwko grypie a baloksawirem marboksylem. W badaniach nad grypą naturalnie nabytą i grypą doświadczalną leczenie produktem Xofluza nie zaburzało odpowiedzi humoralnej przeciwciał na zakażenie grypą. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania baloksawiru marboksylu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Xofluza w czasie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy baloksawir marboksyl lub baloksawir przenikają do mleka ludzkiego. Baloksawir marboksyl i jego metabolity przenikają do mleka szczurów będących w okresie laktacji. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i (lub) niemowląt. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu leczniczego Xofluza, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie obserwowano wpływu na płodność samców i samic w badaniach na zwierzętach przeprowadzonych z baloksawirem marboksylem (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Xofluza nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Reakcje nadwrażliwości obserwowano po wprowadzeniu produktu do obrotu i obejmowały one zgłoszenia anafilaksji i (lub) reakcji anafilaktycznych oraz mniej ciężkie postaci reakcji nadważliwości, w tym pokrzywkę lub obrzęk naczynioruchowy. Spośród tych działań niepożądanych, w badaniach klinicznych obserwowano jedynie pokrzywkę z częstością występowania określoną jako „niezbyt często”. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Wymienione niżej działania niepożądane zaobserwowano po wprowadzeniu baloksawiru marboksylu do obrotu (Tabela 2) na podstawie zgłoszeń spontanicznych i przypadków występujących w programach badań nieinterwencyjnych. Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA, a kategorie częstości występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Tabela 2. Działania niepożądane obserwowane u osób dorosłych, młodzieży i dzieci po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (SOC)	Działania niepożądane(preferowany termin, MedDRA)	Częstość występowania
Zaburzenia układuimmunologicznego	Anafilaksja	Nieznana
Reakcje anafilaktyczne	Nieznana
Nadwrażliwość	Nieznana
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej	Pokrzywka*	Niezbyt często
Obrzęk naczynioruchowy	Nieznana

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

*Częstość występowania pokrzywki jest oparta na danych pochodzących z badań klinicznych u dorosłych i młodzieży. Pozostałe działania niepożądane wymienione powyżej nie były zgłaszane w badaniach klinicznych. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa baloksawiru marboksylu w populacji dzieci i młodzieży (w wieku 1 do < 12 lat) określono na podstawie danych zebranych z badań dotyczących leczenia oraz profilaktyki poekspozycyjnej. W tabeli 3 wymieniono działania niepożądane zidentyfikowane na podstawie doświadczeń z badań klinicznych. Reakcja anafilaktyczna, anafilaksja, pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy (obrzęk twarzy, powiek i warg) były zgłaszane u dzieci po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (patrz Tabela 2). Tabela 3. Działania niepożądane obserwowane u dzieci na podstawie doświadczeń z badań klinicznych

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (SOC)	Działania niepożądane(preferowany termin, MedDRA)	Częstość występowania
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka	Często
Wymioty	Często
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej	Wysypka	Często

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Otrzymano doniesienia o przedawkowaniu baloksawiru marboksylu w badaniach klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. W większości przypadków przedawkowania nie odnotowano działań niepożądanych. Dane są niewystarczające do określenia jakich objawów można oczekiwać w wyniku przedawkowania. Postępowanie Brak swoistego antidotum dla produktu leczniczego Xofluza. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć standardowe leczenie podtrzymujące w zależności od objawów podmiotowych i przedmiotowych występujących u pacjenta. Nie jest prawdopodobne, aby baloksawir w znaczącym stopniu był usuwany podczas dializy, ze względu na duży stopień wiązania z białkami surowicy.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inne leki przeciwwirusowe. Kod ATC: J05AX25. Mechanizm działania Baloksawir marboksyl jest prolekiem, który podlega przekształceniu na drodze hydrolizy do baloksawiru, aktywnej postaci o działaniu przeciwgrypowym. Baloksawir oddziałuje na endonukleazę zależną od struktur kap (ang. cap-dependent endonuclease, CEN), enzym swoisty dla wirusa grypy w podjednostce kwaśnej polimerazy (PA) wirusowego kompleksu polimerazy RNA i tym samym hamuje transkrypcję genomów wirusa grypy, co prowadzi do zahamowania replikacji wirusa grypy. Aktywność in vitro Stężenie baloksawiru powodujące zahamowanie replikacji wirusa o 50% (IC 50 ) wyniosło od 1,4 do 3,1 nmol/l dla wirusów grypy typu A oraz od 4,5 do 8,9 nmol/l dla wirusów grypy typu B w badaniu hamowania enzymu.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu hodowli komórkowych MDCK (psie komórki nerkowe Madin-Darby’ego) mediana stężenia baloksawiru powodującego skuteczne zahamowanie replikacji wirusa o 50% (EC 50 ) wyniosła 0,73 nmol/l (n=31; zakres: 0,20-1,85 nmol/l) dla szczepów podtypu A/H1N1, 0,83 nmol/l (n=33; zakres: 0,35-2,63 nmol/l) dla szczepów podtypu A/H3N2 oraz 5,97 nmol/l (n=30; zakres: 2,67- 14,23 nmol/l) dla szczepów typu B. W badaniu redukcji miana wirusów w komórkach MDCK stężenia baloksawiru powodujące zahamowanie replikacji wirusa o 90% (EC 90 ) mieściły się w zakresie od 0,46 do 0,98 nmol/l dla wirusów podtypu A/H1N1 oraz A/H3N2, od 0,80 do 3,16 nmol/l dla wirusów ptasiej grypy podtypu A/H5N1 i A/H7N9 oraz od 2,21 do 6,48 nmol/l dla wirusów typu B. Oporność Wirusy z mutacją PA/I38T/F/M/N/S wyselekcjonowane w warunkach in vitro lub w badaniach klinicznych wykazywały zmniejszoną wrażliwość na baloksawir ze zmianami w wartościach EC 50 w zakresie od 11- do 57-krotnie w przypadku wirusów grypy typu A oraz 2- do 8-krotnie w przypadku wirusów grypy typu B.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W trzech badaniach III fazy dotyczących leczenia niepowikłanej grypy (patrz poniżej) nie wykryto oporności na baloksawir w izolatach w stanie wyjściowym. W dwóch badaniach z udziałem osób dorosłych i młodzieży mutacje PA/I38T/M/N wynikające z leczenia zostały wykryte u 36/370 (9,7%) oraz u 15/290 (5,2%) pacjentów leczonych baloksawirem marboksylem, ale nie zostały wykryte u żadnego pacjenta stosującego placebo. W badaniu III fazy z udziałem dzieci i młodzieży wynikające z leczenia mutacje PA/I38T/M/S wykryto u 11 z 57 (19,3%) pacjentów zakażonych grypą w grupie leczonej baloksawirem marboksylem. W badaniu III fazy dotyczącym profilaktyki poekspozycyjnej (patrz poniżej) mutacje PA/I38T/M/N zostały wykryte u 10 z 374 (2,7%) pacjentów leczonych baloksawirem marboksylem. Nie wykryto substytucji PA/I38 u pacjentów stosujących placebo, z wyjątkiem 2 pacjentów, którzy otrzymywali baloksawir marboksyl jako lek ratunkowy.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Baloksawir wykazuje aktywność in vitro przeciwko wirusom grypy opornym na inhibitory neuraminidazy, w tym szczepom z następującymi mutacjami: H274Y w A/H1N1, E119V i R292K w A/H3N2, R152K i D198E w wirusie typu B, H274Y w A/H5N1, R292K w A/H7N9. Badania kliniczne Leczenie niepowikłanej grypy Pacjenci dorośli i młodzież Capstone 1 (1601T0831) było wieloośrodkowym badaniem III fazy z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w Japonii oraz USA w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania pojedynczej doustnej dawki baloksawiru marboksylu w postaci tabletki w porównaniu z placebo i z oseltamiwirem u ogólnie zdrowych dorosłych i młodzieży (w wieku ≥12 lat do ≤64 lat) z niepowikłaną grypą. Pacjenci zostali przydzieleni losowo do grup otrzymujących baloksawir marboksyl (pacjenci o masie ciała od 40 do <80 kg otrzymali dawkę 40 mg, a pacjenci o masie ciała ≥80 kg otrzymali dawkę 80 mg), dawkę 75 mg oseltamiwiru dwa razy na dobę przez 5 dni (wyłącznie jeżeli pacjenci byli w wieku ≥20 lat) lub placebo.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawkowanie nastąpiło w ciągu 48 godzin od wystąpienia pierwszych objawów. Łącznie 1436 pacjentów (spośród których 118 było w wieku ≥12 lat do ≤17 lat) zostało włączonych do badania w sezonie grypowym na półkuli północnej w latach 2016-2017. Dominującym szczepem wirusa grypy w tym badaniu był podtyp A/H3 (84,8% do 88,1%), następnie typ B (8,3% do 9,0%) oraz podtyp A/H1N1pdm (0,5% do 3,0%). Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas do złagodzenia objawów (kaszel, ból gardła, ból głowy, przekrwienie błony śluzowej nosa, gorączka lub dreszcze, bóle mięśni lub stawów oraz zmęczenie) (ang. time to alleviation of symptoms, TTAS ). Baloksawir marboksyl spowodował statystycznie istotne zmniejszenie TTAS w porównaniu z placebo (Tabela 4). Tabela 4. Capstone 1: Czas do złagodzenia objawów (baloksawir marboksyl w porównaniu z placebo), populacja ITTI*

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas do złagodzenia objawów (Mediana [godziny])
Baloksawir marboksyl 40/80 mg(95% CI) N=455	Placebo (95% CI) N=230	Różnica pomiędzy baloksawirem marboksylem a placebo(95% CI dla różnicy)	Wartość p
53,7(49,5; 58,5)	80,2(72,6; 87,1)	-26,5(−35,8; −17,8)	<0,0001

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI: przedział ufności *populacja ITTI (ang. The Intention-to-treat Infected population ): zakażona populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem składała się z pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem grypy, którzy otrzymywali badany produkt leczniczy. Potwierdzenie grypy było oparte na wynikach RT-PCR w Dniu 1. Gdy porównano grupę otrzymującą baloksawir marboksyl z grupą przyjmującą oseltamiwir, nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy pod względem TTAS (odpowiednio 53,5 godziny w porównaniu z 53,8 godziny). Mediana (95% CI) TTAS wynosiła 49,3 (44,0; 53,1) oraz 82,1 (69,5; 92,9) godziny u pacjentów, u których objawy występowały przez okres od >0 do ≤24 godzin i 66,2 (54,4; 74,7) oraz 79,4 (69,0; 91,1) godziny u pacjentów, u których objawy występowały przez okres od >24 do ≤48 godzin odpowiednio dla grup otrzymujących baloksawir marboksyl i placebo.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu do ustąpienia gorączki u pacjentów leczonych baloksawirem marboksylem wyniosła 24,5 godziny (95% CI: 22,6; 26,6) w porównaniu z 42,0 godzinami (95% CI: 37,4; 44,6) u pacjentów otrzymujących placebo. Nie odnotowano różnicy pod względem czasu trwania gorączki w grupie otrzymującej baloksawir marboksyl w porównaniu z grupą otrzymującą oseltamiwir. Capstone 2 (1602T0832) było wieloośrodkowym badaniem III fazy z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania pojedynczej doustnej dawki baloksawiru marboksylu w postaci tabletki w porównaniu z placebo i z oseltamiwirem u dorosłych pacjentów i młodzieży (w wieku ≥12 lat) z niepowikłaną grypą, u których występował co najmniej jeden czynnik predysponujący do rozwoju powikłań.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących pojedynczą dawkę doustną baloksawiru marboksylu (w zależności od masy ciała jak w badaniu Capstone 1), dawkę 75 mg oseltamiwiru dwa razy dziennie przez 5 dni lub placebo. Podanie produktu nastąpiło w ciągu 48 godzin od wystąpienia pierwszych objawów. Spośród łącznie 2184 pacjentów 59 było w wieku ≥12 do ≤17 lat, 446 było w wieku ≥65 do ≤74 lat, 142 było w wieku ≥75 do ≤84 lat i 14 było w wieku ≥85 lat. Dominującym szczepem wirusa grypy w tym badaniu był podtyp A/H3 (46,9% do 48,8%) i wirus grypy typu B (38,3% do 43,5%). Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas do poprawy objawów grypy (kaszel, ból gardła, ból głowy, przekrwienie błony śluzowej nosa, gorączka lub dreszcze, bóle mięśni lub stawów oraz zmęczenie) (ang. time to improvement of influenza symptoms, TTIS ). Baloksawir marboksyl spowodował statystycznie istotne zmniejszenie TTIS w porówaniu z placebo (Tabela 5). Tabela 5.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Capstone 2: Czas do poprawy objawów grypy (baloksawir marboksyl w porównaniu z placebo), populacja ITTI

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas do poprawy objawów grypy (mediana [godziny])
Baloksawir marboksyl 40/80 mg(95% CI) N=385	Placebo (95% CI) N=385	Różnica pomiędzy baloksawirem marboksylem a placebo (95% CI dla różnicy)	Wartość p
73,2(67,5; 85,1)	102,3(92,7; 113,1)	-29,1(−42,8; −14,6)	<0,0001

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Gdy porównano grupę otrzymującą baloksawir marboksyl z grupą otrzymującą oseltamiwir nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy pod względem TTIS (odpowiednio 73,2 godziny w porównaniu z 81,0 godzin). Mediana (95% CI) TTAS wynosiła 68,6 (62,4; 78,8) oraz 99,1 (79,1; 112,6) godziny u pacjentów, u których objawy występowały przez okres od >0 do ≤24 godzin i 79,4 (67,9; 96,3) oraz 106,7 (92,7; 125,4) godziny u pacjentów, u których objawy występowały przez okres od >24 do ≤48 godzin odpowiednio dla grup otrzymujących baloksawir marboksyl i placebo. U pacjentów z zakażeniem wirusem typu A/H3 mediana TTIS była mniejsza w grupie otrzymującej baloksawir marboksyl w porównaniu z grupą placebo, ale nie w porównaniu z grupą otrzymującą oseltamiwir (patrz Tabela 6). W podgrupie pacjentów zakażonych wirusem typu B mediana TTIS była mniejsza w grupie otrzymującej baloksawir marboksyl w porównaniu zarówno z grupą otrzymującą placebo, jak i oseltamiwir (patrz Tabela 6). Tabela 6.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas do poprawy objawów grypy w zależności od podtypu wirusa, populacja ITTI

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas do poprawy objawów (godziny) Mediana [95% CI]
Wirus	Baloksawir marboksyl	Placebo	Oseltamiwir
A/H3	75,4	100,4	68,2
	[62,4; 91,6]	[88,4; 113,4]	[53,9; 81,0]
	N= 180	N= 185	N= 190
B	74,6	100,6	101,6
	[67,4; 90,2)	[82,8; 115,8]	[90,5; 114,9]
	N= 166	N= 167	N= 148

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu do ustąpienia gorączki wyniosła 30,8 godziny (95% CI: 28,2; 35,4) w grupie otrzymującej baloksawir marboksyl w porównaniu z 50,7 godziny (95% CI: 44,6; 58,8) w grupie placebo. Nie zaobserwowano żadnych wyraźnych różnic pomiędzy grupą otrzymującą baloksawir marboksyl a grupą otrzymującą oseltamiwir. Całkowita częstość występowania powikłań grypy (zgon, hospitalizacja, zapalenie zatok, zapalenie ucha środkowego, zapalenie oskrzeli i (lub) zapalenie płuc) wyniosła 2,8% (11/388 pacjentów) w grupie otrzymującej baloksawir marboksyl w porównaniu z 10,4% (40/386 pacjentów) w grupie placebo. Za mniejszą całkowitą częstość występowania powikłań grypy w grupie otrzymującej baloksawir marboksyl w porównaniu z grupą placebo odpowiadała głównie mniejsza częstość występowania zapalenia oskrzeli (odpowiednio 1,8% w porównaniu z 6,0%) i zapalenia zatok (odpowiednio 0,3% w porównaniu z 2,1%).

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci (w wieku od 1 do < 12 lat) Ministone-2 (CP40563) było randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie, prowadzonym w celu oceny bezpieczeństwa stosowania, skuteczności i farmakokinetyki pojedynczej doustnej dawki baloksawiru marboksylu w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej w porównaniu z oseltamiwirem u ogólnie zdrowych dzieci (w wieku od 1 roku do < 12 lat) z objawami grypopodobnymi. Łącznie 173 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do otrzymania pojedynczej doustnej dawki baloksawiru marboksylu ustalanej w oparciu o masę ciała (2 mg/kg m.c. u pacjentów ważących < 20 kg lub 40 mg u pacjentów ważących  20 kg) lub oseltamiwir (dawka ustalana w oparciu o masę ciała) podawany przez 5 dni. Pacjencji mogli otrzymywać paracetamol, w zależności od potrzeb. Do badania włączono pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia powikłań ((14% (25/173)).

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dominującym szczepem wirusa grypy w tym badaniu był podtyp A/H3. Głównym celem badania było porównanie bezpieczeństwa stosowania pojedynczej dawki baloksawiru marboksylu z 5-dniowym leczeniem oseltamiwirem podawanym dwa razy na dobę. Drugorzędnym celem badania było porównanie skuteczności baloksawiru marboksylu z oseltamiwirem w oparciu o punkt końcowe oceny skuteczności obejmujące czas do złagodzenia przedmiotowych i podmiotowych objawów grypy (kaszel i objawy w obrębie nosa, czas do powrotu do zdrowia i normalnej aktywności oraz czas trwania gorączki). Czas do złagodzenia przedmiotowych i podmiotowych objawów grypy był porównywalny pomiędzy grupą otrzymującą baloksawir marboksyl (mediana 138,1 godzin [95% CI: 116,6; 163,2]) a grupą otrzymującą placebo (mediana 150 godzin [95% CI: 115,0; 165,7]), patrz Tabela 7. Tabela 7 Czas do złagodzenia przedmiotowych i podmiotowych objawów grypy, populacja ITTI

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas do złagodzenia objawów (mediana [godziny])
Baloksawir marboksyl (95% CI)N=80	Oseltamiwir (95% CI)N=43
138,1(116,6; 163,2)	150,0(115,0; 165,7)

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu trwania gorączki była porównywalna pomiędzy grupą otrzymującą baloksawir marboksyl (41,2 godziny [95% CI: 24,5; 45,7]) a grupą leczoną oseltamiwirem (46,8 godziny [95% CI: 30,0; 53,5]). Ogólna częstość występowania powikłań związanych z grypą (zgon, hospitalizacja, zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, zapalenie ucha środkowego, zapalenie mózgu/encefalopatia, drgawki gorączkowe, zapalenie mięśni) wynosiła 7,4 % (6/81 pacjentów) w grupie otrzymującej baloksawir marboksyl i 7 % (3/43 pacjentów) w grupie otrzymującej oseltamiwir. Częstość występowania zapalenia ucha środkowego wynosiła 3,7 % (3/81 pacjentów) w grupie otrzymującej baloksawir marboksyl i 4,7 % (2/43 pacjentów) w grupie otrzymującej oseltamiwir. W grupie otrzymującej baloksawir marboksyl zapalenie zatok wystąpiło u jednego pacjenta, zapalenie płuc wystąpiło u jednego pacjenta oraz zapalenie oskrzeli wystąpiło u jednego pacjenta, zaś w grupie otrzymującej oseltamiwir napady gorączkowe wystąpiły u jednego pacjenta.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Profilaktyka poekspozycyjna grypy Badanie 1719T0834 było wieloośrodkowym badaniem III fazy z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby na 749 ochotnikach w Japonii w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa pojedynczej dawki baloksawiru marboksylu w postaci tabletki lub granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej w porównaniu z placebo w profilaktyce poekspozycyjnej grypy. Badaniu podlegały osoby pozostające w tym samym gospodarstwie domowym co pierwsi pacjenci ze zdiagnozowaną grypą. 607 uczestników w wieku >12 lat oraz 142 uczestników w wieku od 1 roku do < 12 lat otrzymało baloksawir marboksyl w zależności od masy ciała, tak jak w badaniach dotyczących leczenia grypy lub placebo. Większość uczestników (73,0%) zostało zakwalifikowanych w ciągu 24 godzin od pojawienia się objawów u pierwszych zdiagnozowanych pacjentów.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dominującym szczepem wirusa grypy u pierwszych zdiagnozowanych pacjentów był podtyp A/H3 (48,6%) oraz podtyp A/H1N1pdm (47,5%), a następnie grypa typu B (0,7%). Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek osób w gospodarstwie domowym, które zostały zakażone wirusem grypy i u których wystąpiła gorączka i przynajmniej jeden z objawów ze strony układu oddechowego w okresie od dnia 1. do dnia 10. Zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenie odsetka pacjentów z potwierdzonym laboratoryjnie obrazem klinicznym grypy z 13,6% w grupie placebo do 1,9% w grupie otrzymującej baloksawir marboksyl (patrz Tabela 8). Tabela 8. Odsetek uczestników z wirusem grypy, gorączką i przynajmniej jednym objawem ze strony układu oddechowego (baloksawir w porównaniu z placebo)

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek uczestników z wirusem grypy, gorączką i przynajmniej jednym objawem ze strony układuoddechowego (%), populacja mITT*
Baloksawir marboksyl (95% CI)	Placebo (95% CI)	Skorygowany współczynnik ryzyka (95% CI dlawspółczynnika ryzyka)	Wartość p
N=374	N=375		<0,0001
1,9	13,6	0,14
(0,8; 3,8)	(10,3; 17,5)	(0,06; 0,30)
Odsetek uczestników w wieku ≥12 lat z wirusem grypy, gorączką i przynajmniej jednym objawem ze strony układu oddechowego (%)
N=303	N=304		<0,0001
1,3	13,2	0,10
(0,4; 3,3)	(9,6; 17,5)	(0,04; 0,28)
Odsetek uczestników w wieku od 1 roku do < 12 lat z wirusem grypy, gorączką i przynajmniej jednym objawem ze strony układu oddechowego (%)
N=71	N=71
4,2	15,5	0,27	0,0339
(0,9; 11,9)	(8; 26)	(0,08; 0,90)

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*mITT: zmodyfikowana populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem składała się z losowo przydzielonych uczestników, którzy otrzymali badany produkt leczniczy i dysponowali danymi dotyczącymi skuteczności po rozpoczęciu leczenia wśród członków gospodarstwa domowego u pierwszego chorego, u którego rozpoznano grypę. Populacja mITT została przeanalizowana jako randomizowana. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Xofluza w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu grypy i zapobieganiu grypie (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym baloksawir marboksyl jest w dużym stopniu przekształcany do swojego aktywnego metabolitu, baloksawiru. Stężenie baloksawiru marboksylu w osoczu jest bardzo małe lub poniżej granicy wykrywalności (<0,100 ng/ml). Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 80 mg baloksawiru marboksylu czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (T max ) wynosi około 4 godziny na czczo. Nie ustalono biodostępności bezwzględnej baloksawiru po doustnym podaniu baloksawiru marboksylu. Wpływ pokarmu Badanie nad wpływem pokarmu z podaniem baloksawiru marboksylu zdrowym ochotnikom na czczo i z posiłkiem (około 400 do 500 kcal, w tym 150 kcal z tłuszczu) wykazało, że C max i AUC baloksawiru były zmniejszone odpowiednio o 48% i 36%, gdy lek przyjmowany był z pokarmem. T max pozostało niezmienione w obecności pokarmu.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach klinicznych nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic w skuteczności pomiędzy przyjęciem baloksawiru z jedzeniem a przyjęciem na czczo. Dystrybucja W badaniu w warunkach in vitro wiązanie baloksawiru z białkami surowicy ludzkiej, głównie albuminami, wynosi 92,9% do 93,9%. Pozorna objętość dystrybucji baloksawiru w okresie półtrwania w fazie końcowej (Vz/F) po doustnym podaniu pojedynczej dawki baloksawiru marboksylu wynosi około 1180 litrów u pacjentów rasy kaukaskiej i 647 litrów u Japończyków. Metabolizm Baloksawir jest metabolizowany głównie przez UGT1A3 do postaci glukuronidu oraz przy niewielkim udziale CYP3A4 do postaci sulfotlenku. Badania nad interakcjami lekowymi Na podstawie badań interakcji lekowych w warunkach in vitro oraz in vivo , nie należy spodziewać się, by baloksawir marboksyl i baloksawir hamowały izoenzymy z rodziny CYP lub UGT, ani by istotnie indukowały aktywność enzymów CYP.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie badań białek transportowych w warunkach in vitro oraz badań interakcji lekowych w warunkach in vivo , nie przewiduje się żadnych istotnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy baloksawirem marboksylem lub baloksawirem a lekami będącymi substratami następujących białek transportujących: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 i MATE2K. Wydalanie Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 40 mg baloksawiru marboksylu znakowanego węglem [ 14 C] odsetek całkowitej aktywności promieniotwórczej w kale wyniósł 80,1% podanej dawki, a w moczu wyniósł on 14,7% (3,3% i 48,7% podanej dawki było wydalane w postaci baloksawiru odpowiednio z moczem i kałem). Eliminacja Okres półtrwania baloksawiru w końcowej fazie eliminacji (t 1/2,z ) po doustnym podaniu pojedynczej dawki baloksawiru marboksylu wynosi 79,1, 50,3 oraz 29,4 godziny odpowiednio u uczestników dorosłych, młodzieży oraz dzieci, należących do rasy kaukaskiej.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość lub nieliniowość Po doustnym podaniu pojedynczej dawki baloksawiru marboksylu farmakokinetyka baloksawiru jest liniowa w zakresie dawek od 6 mg do 80 mg. Szczególne grupy pacjentów Masa ciała Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej masa ciała jest znaczącą współzmienną dla farmakokinetyki baloksawiru. Zalecenia dotyczące dawkowania baloksawiru marboksylu opierają się na masie ciała zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2). Płeć W analizie farmakokinetyki populacyjnej nie stwierdzono klinicznie znaczącego wpływu płci na farmakokinetykę baloksawiru. Dostosowanie dawki ze względu na płeć nie jest wymagane. Rasa W oparciu o analizę farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że oprócz masy ciała rasa jest także współzmienną dla klirensu baloksawiru po podaniu doustnym (CL/F); jednak dostosowanie dawki baloksawiru marboksylu ze względu na rasę nie jest wymagane.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wiek W analizie farmakokinetyki populacyjnej z wykorzystaniem stężeń baloksawiru w osoczu odnotowanych w badaniach klinicznych u osób w wieku od 1 do 64 lat nie zidentyfikowano wieku jako współzmiennej istotnej dla farmakokinetyki baloksawiru. Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne baloksawiru uzyskane od pacjentów w wieku od 1 roku do < 12 lat wykazują, że schemat dawkowania zależny od masy ciała (2 mg/kg mc. u pacjentów o masie ciała do 20 kg i 40 mg u pacjentów o masie ciała  20 kg) skutkuje podobną ekspozycją na baloksawir pomiędzy kategoriami wagowymi w populacji dzieci, a także podobną ekspozycję u osób dorosłych i młodzieży otrzymujących dawkę 40 mg baloksawiru marboksylu. Nie określono farmakokinetyki baloksawiru u dzieci w wieku poniżej 1 roku. Pacjenci w podeszłym wieku Dane farmakokinetyczne zebrane od 181 pacjentów w wieku ≥65 lat wskazują, że ekspozycja na baloksawir w osoczu krwi była podobna do ekspozycji u pacjentów w wieku ≥12 do 64 lat.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Brak klinicznie znaczących różnic w farmakokinetyce baloksawiru u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A i B wg skali Childa-Pugha) w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby. Nie oceniono farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Nie oceniono wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę baloksawiru marboksylu i baloksawiru. Nie należy spodziewać się, by zaburzenia czynności nerek zmieniały eliminację baloksawiru marboksylu lub baloksawiru.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności ostrej i toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wydłużenie PT i APTT zaobserwowano u szczurów przy ekspozycji przynajmniej równej ekspozycji u ludzi na podstawie AUC 0-24h w warunkach doświadczalnych, tzn. na czczo i gdy pokarm był autoklawowany lub poddany działaniu promieniowania, co spowodowało ograniczenie/niedobór witaminy K. Efekty te nie zostały zaobserwowane w badaniach na małpach przez okres 4 tygodni w najwyższej badanej dawce równoważnej 8-razowej ekspozycji u ludzi na podstawie AUC 0-24h . Uważa się, że mają ograniczone znaczenie kliniczne. Nie przeprowadzono badań rakotwórczego działania baloksawiru marboksylu.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Prolek baloksawir marboksyl i jego aktywna postać, baloksawir, nie zostały uznane za genotoksyczne, ponieważ uzyskały ujemny wynik testu rewersji mutacji i testu mikrojądrowego z hodowlą komórek ssaków, a baloksawir marboksyl dał ujemny wynik testu mikrojądrowego u gryzoni in vivo . Baloksawir marboksyl nie miał wpływu na płodność, gdy był podawany doustnie samcom i samicom szczurów w dawkach zapewniających ekspozycję odpowiadającą 5-razowej ekspozycji u ludzi na podstawie AUC 0-24hr. Baloksawir marboksyl nie powodował wad wrodzonych u szczurów i królików. W badaniu nad rozwojem zarodków i płodów po doustnym podaniu baloksawiru marboksylu szczurom codziennie od 6. do 17. dnia ciąży nie ujawniono objawów toksyczności dla samic i płodów aż do największej badanej dawki zapewniającej ekspozycję odpowiadającą 5-razowej ekspozycji u ludzi na podstawie AUC 0-24hr.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U królików dawka zapewniająca ekspozycję odpowiadającą maksymalnie 14-razowej ekspozycji u ludzi na podstawie AUC 0-24hr po podaniu maksymalnej dawki zalecanej u ludzi) powodowała toksyczne działanie na samicę skutkujące poronieniami i znacząco zwiększoną częstość występowania płodów ze zmiennością w budowie kośćca (żebro szyjne). Te zmiany w obrębie szkieletu są wchłaniane podczas procesu wzrostu przylegającego kręgu szyjnego. Dawka zapewniająca ekspozycję odpowiadającą 6-razowej ekspozycji u ludzi na podstawie AUC 0-24hr u królików nie powodowała działań niepożądanych. Badanie nad rozwojem przedurodzeniowym i pourodzeniowym szczurów nie wykazało niepożądanych działań związanych z tym produktem leczniczym u samic i młodych aż do największej badanej dawki zapewniającej ekspozycję odpowiadającą 5-razowej ekspozycji u ludzi na podstawie AUC 0-24hr .

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa (E468) Powidon K25 (E1201) Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Fumaran sodowo-stearylowy Otoczka Hypromeloza (E464) Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Xofluza tabletki powlekane 20 mg i 40 mg 5 lat. Xofluza 80 mg tabletki powlekane 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister (OPA/folia aluminiowa/PVC, uszczelnione folią aluminiową). Wielkość opakowania Xofluza 20 mg tabletki powlekane 1 blister zawieracjący 2 tabletki powlekane Xofluza 40 mg tabletki powlekane 1 blister zawierający 1 tabletkę powlekaną 1 blister zawierający 2 tabletki powlekane Xofluza 80 mg tabletki powlekane 1 blister zawierający 1 tabletkę powlekaną 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xofluza 20 mg tabletki powlekane Xofluza 40 mg tabletki powlekane Xofluza 80 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Xofluza 20 mg Każda tabletka zawiera 20 mg baloksawiru marboksylu. Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 77,9 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. Xofluza 40 mg Każda tabletka zawiera 40 mg baloksawiru marboksylu. Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 155,8 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. Xofluza 80 mg Każda tabletka zawiera 80 mg baloksawiru marboksylu. Substancja(e) pomocnicza(e) o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 311,6 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Xofluza 20 mg Podłużne tabletki powlekane o długości około 8,6 mm w kolorze białym do jasnożółtego, z wytłoczonym „

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

772” na jednej stronie i „20” na drugiej stronie. Xofluza 40 mg Podłużne tabletki powlekane o długości około 11,1 mm w kolorze białym do jasnożółtego, z wytłoczonym „BXM40” na jednej stronie. Xofluza 80 mg Podłużne tabletki powlekane o długości około 16,1 mm w kolorze białym do jasnożółtego, z wytłoczonym „BXM80” na jednej stronie.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie grypy Produkt leczniczy Xofluza jest wskazany do stosowania w leczeniu niepowikłanej grypy u pacjentów w wieku 1 roku i starszych. Profilaktyka poekspozycyjna grypy Produkt leczniczy Xofluza jest wskazany do stosowania w profilaktyce poekspozycyjnej grypy u osób w wieku 1 roku i starszych. Produkt leczniczy Xofluza powinien być stosowany zgodnie z oficjalnymi zaleceniami.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Leczenie grypy Pojedynczą dawkę baloksawiru marboksylu należy przyjąć w ciągu 48 godzin od wystąpienia objawów. Profilaktyka poeskpozycyjna grypy Pojedynczą dawkę baloksawiru marboksylu należy przyjąć jak najszybciej w ciągu 48 godzin po bliskim kontakcie z osobą, o której wiadomo lub podejrzewa się, że ma ona grypę (patrz punkt 5.1). Dorośli, młodzież, dzieci i niemowlęta (w wieku ≥1 roku) Zalecana doustna pojedyncza dawka baloksawiru marboksylu jest ustalana w zależności od masy ciała (patrz Tabela 1). Dorośli, młodzież i dzieci, które nie są w stanie lub mają trudności z połykaniem tabletek, bądź osoby, które wymagają podania dojelitowego, mogą zamiennie otrzymać produkt leczniczy Xofluza w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej. Należy zapoznać się z informacją o produkcie leczniczym Xofluza w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej. Tabela 1.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Dawkowanie baloksawiru marboksylu w zależności od masy ciała pacjenta (pacjenci w wieku  1 roku)

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Masa ciała pacjenta	Zalecana dawka doustna
< 20 kg	Należy zapoznać się z informacją o produkcie leczniczym Xofluza granulat do sporządzania zawiesiny doustnej
 20 kg - < 80 kg	Pojedyncza dawka 40 mg przyjmowana jako 1 tabletka po 40 mgLUB2 tabletki po 20 mg
≥80 kg	Pojedyncza dawka 80 mg przyjmowana jako 1 tabletka po 80 mgLUB2 tabletki po 40 mg

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania wielokrotnych dawek baloksawiru marboksylu w leczeniu niepowikłanej grypy lub w profilaktyce poekspozycyjnej w jakimkolwiek sezonie grypowym. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A i B wg klasyfikacji Childa-Pugha). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności baloksawiru marboksylu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności baloksawiru marboksylu u dzieci w wieku <1 roku. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie doustne.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Tabletki należy przyjmować z wodą. Produkt leczniczy Xofluza może być przyjmowany z pokarmem lub bez (patrz punkt 5.2). Produktu leczniczego Xofluza nie należy przyjmować z produktami, które zawierają kationy wielowartościowe takimi jak produkty przeczyszczające, leki zobojętniające lub doustne suplementy zawierające żelazo, cynk, selen lub magnez (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nietolerancja laktozy Produkt leczniczy Xofluza zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego leku. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza, że jest on zasadniczo „wolny od sodu”.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na baloksawir marboksyl lub jego aktywny metabolit, baloksawir Produkty, które zawierają kationy wielowartościowe mogą zmniejszać stężenie baloksawiru w osoczu. Produktu leczniczego Xofluza nie należy przyjmować z produktami, które zawierają kationy wielowartościowe takimi jak produkty przeczyszczające, leki zobojętniające lub doustne suplementy zawierające żelazo, cynk, selen, wapń lub magnez. Odpowiedź immunologiczna na wirusa grypy Nie przeprowadzono badań interakcji pomiędzy szczepionkami przeciwko grypie a baloksawirem marboksylem. W badaniach nad grypą naturalnie nabytą i grypą doświadczalną leczenie produktem Xofluza nie zaburzało odpowiedzi humoralnej przeciwciał na zakażenie grypą. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania baloksawiru marboksylu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Xofluza w czasie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy baloksawir marboksyl lub baloksawir przenikają do mleka ludzkiego. Baloksawir marboksyl i jego metabolity przenikają do mleka szczurów będących w okresie laktacji. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i (lub) niemowląt. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu leczniczego Xofluza, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie obserwowano wpływu na płodność samców i samic w badaniach na zwierzętach przeprowadzonych z baloksawirem marboksylem (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Xofluza nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Reakcje nadwrażliwości obserwowano po wprowadzeniu produktu do obrotu i obejmowały one zgłoszenia anafilaksji i (lub) reakcji anafilaktycznych oraz mniej ciężkie postaci reakcji nadważliwości, w tym pokrzywkę lub obrzęk naczynioruchowy. Spośród tych działań niepożądanych, w badaniach klinicznych obserwowano jedynie pokrzywkę z częstością występowania określoną jako „niezbyt często”. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Wymienione niżej działania niepożądane zaobserwowano po wprowadzeniu baloksawiru marboksylu do obrotu (Tabela 2) na podstawie zgłoszeń spontanicznych i przypadków występujących w programach badań nieinterwencyjnych. Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA, a kategorie częstości występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Tabela 2. Działania niepożądane obserwowane u osób dorosłych, młodzieży i dzieci po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (SOC)	Działania niepożądane(preferowany termin, MedDRA)	Częstość występowania
Zaburzenia układuimmunologicznego	Anafilaksja	Nieznana
Reakcje anafilaktyczne	Nieznana
Nadwrażliwość	Nieznana
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej	Pokrzywka*	Niezbyt często
Obrzęk naczynioruchowy	Nieznana

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

*Częstość występowania pokrzywki jest oparta na danych pochodzących z badań klinicznych u dorosłych i młodzieży. Pozostałe działania niepożądane wymienione powyżej nie były zgłaszane w badaniach klinicznych. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa baloksawiru marboksylu w populacji dzieci i młodzieży (w wieku 1 do < 12 lat) określono na podstawie danych zebranych z badań dotyczących leczenia oraz profilaktyki poekspozycyjnej. W tabeli 3 wymieniono działania niepożądane zidentyfikowane na podstawie doświadczeń z badań klinicznych. Reakcja anafilaktyczna, anafilaksja, pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy (obrzęk twarzy, powiek i warg) były zgłaszane u dzieci po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu (patrz Tabela 2). Tabela 3. Działania niepożądane obserwowane u dzieci na podstawie doświadczeń z badań klinicznych

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (SOC)	Działania niepożądane(preferowany termin, MedDRA)	Częstość występowania
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka	Często
Wymioty	Często
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej	Wysypka	Często

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Otrzymano doniesienia o przedawkowaniu baloksawiru marboksylu w badaniach klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. W większości przypadków przedawkowania nie odnotowano działań niepożądanych. Dane są niewystarczające do określenia jakich objawów można oczekiwać w wyniku przedawkowania. Postępowanie Brak swoistego antidotum dla produktu leczniczego Xofluza. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć standardowe leczenie podtrzymujące w zależności od objawów podmiotowych i przedmiotowych występujących u pacjenta. Nie jest prawdopodobne, aby baloksawir w znaczącym stopniu był usuwany podczas dializy, ze względu na duży stopień wiązania z białkami surowicy.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inne leki przeciwwirusowe. Kod ATC: J05AX25. Mechanizm działania Baloksawir marboksyl jest prolekiem, który podlega przekształceniu na drodze hydrolizy do baloksawiru, aktywnej postaci o działaniu przeciwgrypowym. Baloksawir oddziałuje na endonukleazę zależną od struktur kap (ang. cap-dependent endonuclease, CEN), enzym swoisty dla wirusa grypy w podjednostce kwaśnej polimerazy (PA) wirusowego kompleksu polimerazy RNA i tym samym hamuje transkrypcję genomów wirusa grypy, co prowadzi do zahamowania replikacji wirusa grypy. Aktywność in vitro Stężenie baloksawiru powodujące zahamowanie replikacji wirusa o 50% (IC 50 ) wyniosło od 1,4 do 3,1 nmol/l dla wirusów grypy typu A oraz od 4,5 do 8,9 nmol/l dla wirusów grypy typu B w badaniu hamowania enzymu.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu hodowli komórkowych MDCK (psie komórki nerkowe Madin-Darby’ego) mediana stężenia baloksawiru powodującego skuteczne zahamowanie replikacji wirusa o 50% (EC 50 ) wyniosła 0,73 nmol/l (n=31; zakres: 0,20-1,85 nmol/l) dla szczepów podtypu A/H1N1, 0,83 nmol/l (n=33; zakres: 0,35-2,63 nmol/l) dla szczepów podtypu A/H3N2 oraz 5,97 nmol/l (n=30; zakres: 2,67- 14,23 nmol/l) dla szczepów typu B. W badaniu redukcji miana wirusów w komórkach MDCK stężenia baloksawiru powodujące zahamowanie replikacji wirusa o 90% (EC 90 ) mieściły się w zakresie od 0,46 do 0,98 nmol/l dla wirusów podtypu A/H1N1 oraz A/H3N2, od 0,80 do 3,16 nmol/l dla wirusów ptasiej grypy podtypu A/H5N1 i A/H7N9 oraz od 2,21 do 6,48 nmol/l dla wirusów typu B. Oporność Wirusy z mutacją PA/I38T/F/M/N/S wyselekcjonowane w warunkach in vitro lub w badaniach klinicznych wykazywały zmniejszoną wrażliwość na baloksawir ze zmianami w wartościach EC 50 w zakresie od 11- do 57-krotnie w przypadku wirusów grypy typu A oraz 2- do 8-krotnie w przypadku wirusów grypy typu B.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W trzech badaniach III fazy dotyczących leczenia niepowikłanej grypy (patrz poniżej) nie wykryto oporności na baloksawir w izolatach w stanie wyjściowym. W dwóch badaniach z udziałem osób dorosłych i młodzieży mutacje PA/I38T/M/N wynikające z leczenia zostały wykryte u 36/370 (9,7%) oraz u 15/290 (5,2%) pacjentów leczonych baloksawirem marboksylem, ale nie zostały wykryte u żadnego pacjenta stosującego placebo. W badaniu III fazy z udziałem dzieci i młodzieży wynikające z leczenia mutacje PA/I38T/M/S wykryto u 11 z 57 (19,3%) pacjentów zakażonych grypą w grupie leczonej baloksawirem marboksylem. W badaniu III fazy dotyczącym profilaktyki poekspozycyjnej (patrz poniżej) mutacje PA/I38T/M/N zostały wykryte u 10 z 374 (2,7%) pacjentów leczonych baloksawirem marboksylem. Nie wykryto substytucji PA/I38 u pacjentów stosujących placebo, z wyjątkiem 2 pacjentów, którzy otrzymywali baloksawir marboksyl jako lek ratunkowy.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Baloksawir wykazuje aktywność in vitro przeciwko wirusom grypy opornym na inhibitory neuraminidazy, w tym szczepom z następującymi mutacjami: H274Y w A/H1N1, E119V i R292K w A/H3N2, R152K i D198E w wirusie typu B, H274Y w A/H5N1, R292K w A/H7N9. Badania kliniczne Leczenie niepowikłanej grypy Pacjenci dorośli i młodzież Capstone 1 (1601T0831) było wieloośrodkowym badaniem III fazy z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w Japonii oraz USA w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania pojedynczej doustnej dawki baloksawiru marboksylu w postaci tabletki w porównaniu z placebo i z oseltamiwirem u ogólnie zdrowych dorosłych i młodzieży (w wieku ≥12 lat do ≤64 lat) z niepowikłaną grypą. Pacjenci zostali przydzieleni losowo do grup otrzymujących baloksawir marboksyl (pacjenci o masie ciała od 40 do <80 kg otrzymali dawkę 40 mg, a pacjenci o masie ciała ≥80 kg otrzymali dawkę 80 mg), dawkę 75 mg oseltamiwiru dwa razy na dobę przez 5 dni (wyłącznie jeżeli pacjenci byli w wieku ≥20 lat) lub placebo.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawkowanie nastąpiło w ciągu 48 godzin od wystąpienia pierwszych objawów. Łącznie 1436 pacjentów (spośród których 118 było w wieku ≥12 lat do ≤17 lat) zostało włączonych do badania w sezonie grypowym na półkuli północnej w latach 2016-2017. Dominującym szczepem wirusa grypy w tym badaniu był podtyp A/H3 (84,8% do 88,1%), następnie typ B (8,3% do 9,0%) oraz podtyp A/H1N1pdm (0,5% do 3,0%). Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas do złagodzenia objawów (kaszel, ból gardła, ból głowy, przekrwienie błony śluzowej nosa, gorączka lub dreszcze, bóle mięśni lub stawów oraz zmęczenie) (ang. time to alleviation of symptoms, TTAS ). Baloksawir marboksyl spowodował statystycznie istotne zmniejszenie TTAS w porównaniu z placebo (Tabela 4). Tabela 4. Capstone 1: Czas do złagodzenia objawów (baloksawir marboksyl w porównaniu z placebo), populacja ITTI*

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas do złagodzenia objawów (Mediana [godziny])
Baloksawir marboksyl 40/80 mg(95% CI) N=455	Placebo (95% CI) N=230	Różnica pomiędzy baloksawirem marboksylem a placebo(95% CI dla różnicy)	Wartość p
53,7(49,5; 58,5)	80,2(72,6; 87,1)	-26,5(−35,8; −17,8)	<0,0001

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI: przedział ufności *populacja ITTI (ang. The Intention-to-treat Infected population ): zakażona populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem składała się z pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem grypy, którzy otrzymywali badany produkt leczniczy. Potwierdzenie grypy było oparte na wynikach RT-PCR w Dniu 1. Gdy porównano grupę otrzymującą baloksawir marboksyl z grupą przyjmującą oseltamiwir, nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy pod względem TTAS (odpowiednio 53,5 godziny w porównaniu z 53,8 godziny). Mediana (95% CI) TTAS wynosiła 49,3 (44,0; 53,1) oraz 82,1 (69,5; 92,9) godziny u pacjentów, u których objawy występowały przez okres od >0 do ≤24 godzin i 66,2 (54,4; 74,7) oraz 79,4 (69,0; 91,1) godziny u pacjentów, u których objawy występowały przez okres od >24 do ≤48 godzin odpowiednio dla grup otrzymujących baloksawir marboksyl i placebo.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu do ustąpienia gorączki u pacjentów leczonych baloksawirem marboksylem wyniosła 24,5 godziny (95% CI: 22,6; 26,6) w porównaniu z 42,0 godzinami (95% CI: 37,4; 44,6) u pacjentów otrzymujących placebo. Nie odnotowano różnicy pod względem czasu trwania gorączki w grupie otrzymującej baloksawir marboksyl w porównaniu z grupą otrzymującą oseltamiwir. Capstone 2 (1602T0832) było wieloośrodkowym badaniem III fazy z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania pojedynczej doustnej dawki baloksawiru marboksylu w postaci tabletki w porównaniu z placebo i z oseltamiwirem u dorosłych pacjentów i młodzieży (w wieku ≥12 lat) z niepowikłaną grypą, u których występował co najmniej jeden czynnik predysponujący do rozwoju powikłań.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów przydzielono losowo do grup otrzymujących pojedynczą dawkę doustną baloksawiru marboksylu (w zależności od masy ciała jak w badaniu Capstone 1), dawkę 75 mg oseltamiwiru dwa razy dziennie przez 5 dni lub placebo. Podanie produktu nastąpiło w ciągu 48 godzin od wystąpienia pierwszych objawów. Spośród łącznie 2184 pacjentów 59 było w wieku ≥12 do ≤17 lat, 446 było w wieku ≥65 do ≤74 lat, 142 było w wieku ≥75 do ≤84 lat i 14 było w wieku ≥85 lat. Dominującym szczepem wirusa grypy w tym badaniu był podtyp A/H3 (46,9% do 48,8%) i wirus grypy typu B (38,3% do 43,5%). Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas do poprawy objawów grypy (kaszel, ból gardła, ból głowy, przekrwienie błony śluzowej nosa, gorączka lub dreszcze, bóle mięśni lub stawów oraz zmęczenie) (ang. time to improvement of influenza symptoms, TTIS ). Baloksawir marboksyl spowodował statystycznie istotne zmniejszenie TTIS w porówaniu z placebo (Tabela 5). Tabela 5.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Capstone 2: Czas do poprawy objawów grypy (baloksawir marboksyl w porównaniu z placebo), populacja ITTI

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas do poprawy objawów grypy (mediana [godziny])
Baloksawir marboksyl 40/80 mg(95% CI) N=385	Placebo (95% CI) N=385	Różnica pomiędzy baloksawirem marboksylem a placebo (95% CI dla różnicy)	Wartość p
73,2(67,5; 85,1)	102,3(92,7; 113,1)	-29,1(−42,8; −14,6)	<0,0001

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Gdy porównano grupę otrzymującą baloksawir marboksyl z grupą otrzymującą oseltamiwir nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy pod względem TTIS (odpowiednio 73,2 godziny w porównaniu z 81,0 godzin). Mediana (95% CI) TTAS wynosiła 68,6 (62,4; 78,8) oraz 99,1 (79,1; 112,6) godziny u pacjentów, u których objawy występowały przez okres od >0 do ≤24 godzin i 79,4 (67,9; 96,3) oraz 106,7 (92,7; 125,4) godziny u pacjentów, u których objawy występowały przez okres od >24 do ≤48 godzin odpowiednio dla grup otrzymujących baloksawir marboksyl i placebo. U pacjentów z zakażeniem wirusem typu A/H3 mediana TTIS była mniejsza w grupie otrzymującej baloksawir marboksyl w porównaniu z grupą placebo, ale nie w porównaniu z grupą otrzymującą oseltamiwir (patrz Tabela 6). W podgrupie pacjentów zakażonych wirusem typu B mediana TTIS była mniejsza w grupie otrzymującej baloksawir marboksyl w porównaniu zarówno z grupą otrzymującą placebo, jak i oseltamiwir (patrz Tabela 6). Tabela 6.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas do poprawy objawów grypy w zależności od podtypu wirusa, populacja ITTI

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas do poprawy objawów (godziny) Mediana [95% CI]
Wirus	Baloksawir marboksyl	Placebo	Oseltamiwir
A/H3	75,4	100,4	68,2
	[62,4; 91,6]	[88,4; 113,4]	[53,9; 81,0]
	N= 180	N= 185	N= 190
B	74,6	100,6	101,6
	[67,4; 90,2)	[82,8; 115,8]	[90,5; 114,9]
	N= 166	N= 167	N= 148

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu do ustąpienia gorączki wyniosła 30,8 godziny (95% CI: 28,2; 35,4) w grupie otrzymującej baloksawir marboksyl w porównaniu z 50,7 godziny (95% CI: 44,6; 58,8) w grupie placebo. Nie zaobserwowano żadnych wyraźnych różnic pomiędzy grupą otrzymującą baloksawir marboksyl a grupą otrzymującą oseltamiwir. Całkowita częstość występowania powikłań grypy (zgon, hospitalizacja, zapalenie zatok, zapalenie ucha środkowego, zapalenie oskrzeli i (lub) zapalenie płuc) wyniosła 2,8% (11/388 pacjentów) w grupie otrzymującej baloksawir marboksyl w porównaniu z 10,4% (40/386 pacjentów) w grupie placebo. Za mniejszą całkowitą częstość występowania powikłań grypy w grupie otrzymującej baloksawir marboksyl w porównaniu z grupą placebo odpowiadała głównie mniejsza częstość występowania zapalenia oskrzeli (odpowiednio 1,8% w porównaniu z 6,0%) i zapalenia zatok (odpowiednio 0,3% w porównaniu z 2,1%).

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci (w wieku od 1 do < 12 lat) Ministone-2 (CP40563) było randomizowanym, wieloośrodkowym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie, prowadzonym w celu oceny bezpieczeństwa stosowania, skuteczności i farmakokinetyki pojedynczej doustnej dawki baloksawiru marboksylu w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej w porównaniu z oseltamiwirem u ogólnie zdrowych dzieci (w wieku od 1 roku do < 12 lat) z objawami grypopodobnymi. Łącznie 173 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do otrzymania pojedynczej doustnej dawki baloksawiru marboksylu ustalanej w oparciu o masę ciała (2 mg/kg m.c. u pacjentów ważących < 20 kg lub 40 mg u pacjentów ważących  20 kg) lub oseltamiwir (dawka ustalana w oparciu o masę ciała) podawany przez 5 dni. Pacjencji mogli otrzymywać paracetamol, w zależności od potrzeb. Do badania włączono pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia powikłań ((14% (25/173)).

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dominującym szczepem wirusa grypy w tym badaniu był podtyp A/H3. Głównym celem badania było porównanie bezpieczeństwa stosowania pojedynczej dawki baloksawiru marboksylu z 5-dniowym leczeniem oseltamiwirem podawanym dwa razy na dobę. Drugorzędnym celem badania było porównanie skuteczności baloksawiru marboksylu z oseltamiwirem w oparciu o punkt końcowe oceny skuteczności obejmujące czas do złagodzenia przedmiotowych i podmiotowych objawów grypy (kaszel i objawy w obrębie nosa, czas do powrotu do zdrowia i normalnej aktywności oraz czas trwania gorączki). Czas do złagodzenia przedmiotowych i podmiotowych objawów grypy był porównywalny pomiędzy grupą otrzymującą baloksawir marboksyl (mediana 138,1 godzin [95% CI: 116,6; 163,2]) a grupą otrzymującą placebo (mediana 150 godzin [95% CI: 115,0; 165,7]), patrz Tabela 7. Tabela 7 Czas do złagodzenia przedmiotowych i podmiotowych objawów grypy, populacja ITTI

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas do złagodzenia objawów (mediana [godziny])
Baloksawir marboksyl (95% CI)N=80	Oseltamiwir (95% CI)N=43
138,1(116,6; 163,2)	150,0(115,0; 165,7)

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu trwania gorączki była porównywalna pomiędzy grupą otrzymującą baloksawir marboksyl (41,2 godziny [95% CI: 24,5; 45,7]) a grupą leczoną oseltamiwirem (46,8 godziny [95% CI: 30,0; 53,5]). Ogólna częstość występowania powikłań związanych z grypą (zgon, hospitalizacja, zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, zapalenie ucha środkowego, zapalenie mózgu/encefalopatia, drgawki gorączkowe, zapalenie mięśni) wynosiła 7,4 % (6/81 pacjentów) w grupie otrzymującej baloksawir marboksyl i 7 % (3/43 pacjentów) w grupie otrzymującej oseltamiwir. Częstość występowania zapalenia ucha środkowego wynosiła 3,7 % (3/81 pacjentów) w grupie otrzymującej baloksawir marboksyl i 4,7 % (2/43 pacjentów) w grupie otrzymującej oseltamiwir. W grupie otrzymującej baloksawir marboksyl zapalenie zatok wystąpiło u jednego pacjenta, zapalenie płuc wystąpiło u jednego pacjenta oraz zapalenie oskrzeli wystąpiło u jednego pacjenta, zaś w grupie otrzymującej oseltamiwir napady gorączkowe wystąpiły u jednego pacjenta.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Profilaktyka poekspozycyjna grypy Badanie 1719T0834 było wieloośrodkowym badaniem III fazy z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby na 749 ochotnikach w Japonii w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa pojedynczej dawki baloksawiru marboksylu w postaci tabletki lub granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej w porównaniu z placebo w profilaktyce poekspozycyjnej grypy. Badaniu podlegały osoby pozostające w tym samym gospodarstwie domowym co pierwsi pacjenci ze zdiagnozowaną grypą. 607 uczestników w wieku >12 lat oraz 142 uczestników w wieku od 1 roku do < 12 lat otrzymało baloksawir marboksyl w zależności od masy ciała, tak jak w badaniach dotyczących leczenia grypy lub placebo. Większość uczestników (73,0%) zostało zakwalifikowanych w ciągu 24 godzin od pojawienia się objawów u pierwszych zdiagnozowanych pacjentów.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dominującym szczepem wirusa grypy u pierwszych zdiagnozowanych pacjentów był podtyp A/H3 (48,6%) oraz podtyp A/H1N1pdm (47,5%), a następnie grypa typu B (0,7%). Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek osób w gospodarstwie domowym, które zostały zakażone wirusem grypy i u których wystąpiła gorączka i przynajmniej jeden z objawów ze strony układu oddechowego w okresie od dnia 1. do dnia 10. Zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenie odsetka pacjentów z potwierdzonym laboratoryjnie obrazem klinicznym grypy z 13,6% w grupie placebo do 1,9% w grupie otrzymującej baloksawir marboksyl (patrz Tabela 8). Tabela 8. Odsetek uczestników z wirusem grypy, gorączką i przynajmniej jednym objawem ze strony układu oddechowego (baloksawir w porównaniu z placebo)

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek uczestników z wirusem grypy, gorączką i przynajmniej jednym objawem ze strony układuoddechowego (%), populacja mITT*
Baloksawir marboksyl (95% CI)	Placebo (95% CI)	Skorygowany współczynnik ryzyka (95% CI dlawspółczynnika ryzyka)	Wartość p
N=374	N=375		<0,0001
1,9	13,6	0,14
(0,8; 3,8)	(10,3; 17,5)	(0,06; 0,30)
Odsetek uczestników w wieku ≥12 lat z wirusem grypy, gorączką i przynajmniej jednym objawem ze strony układu oddechowego (%)
N=303	N=304		<0,0001
1,3	13,2	0,10
(0,4; 3,3)	(9,6; 17,5)	(0,04; 0,28)
Odsetek uczestników w wieku od 1 roku do < 12 lat z wirusem grypy, gorączką i przynajmniej jednym objawem ze strony układu oddechowego (%)
N=71	N=71
4,2	15,5	0,27	0,0339
(0,9; 11,9)	(8; 26)	(0,08; 0,90)

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*mITT: zmodyfikowana populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem składała się z losowo przydzielonych uczestników, którzy otrzymali badany produkt leczniczy i dysponowali danymi dotyczącymi skuteczności po rozpoczęciu leczenia wśród członków gospodarstwa domowego u pierwszego chorego, u którego rozpoznano grypę. Populacja mITT została przeanalizowana jako randomizowana. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Xofluza w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu grypy i zapobieganiu grypie (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym baloksawir marboksyl jest w dużym stopniu przekształcany do swojego aktywnego metabolitu, baloksawiru. Stężenie baloksawiru marboksylu w osoczu jest bardzo małe lub poniżej granicy wykrywalności (<0,100 ng/ml). Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 80 mg baloksawiru marboksylu czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (T max ) wynosi około 4 godziny na czczo. Nie ustalono biodostępności bezwzględnej baloksawiru po doustnym podaniu baloksawiru marboksylu. Wpływ pokarmu Badanie nad wpływem pokarmu z podaniem baloksawiru marboksylu zdrowym ochotnikom na czczo i z posiłkiem (około 400 do 500 kcal, w tym 150 kcal z tłuszczu) wykazało, że C max i AUC baloksawiru były zmniejszone odpowiednio o 48% i 36%, gdy lek przyjmowany był z pokarmem. T max pozostało niezmienione w obecności pokarmu.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach klinicznych nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic w skuteczności pomiędzy przyjęciem baloksawiru z jedzeniem a przyjęciem na czczo. Dystrybucja W badaniu w warunkach in vitro wiązanie baloksawiru z białkami surowicy ludzkiej, głównie albuminami, wynosi 92,9% do 93,9%. Pozorna objętość dystrybucji baloksawiru w okresie półtrwania w fazie końcowej (Vz/F) po doustnym podaniu pojedynczej dawki baloksawiru marboksylu wynosi około 1180 litrów u pacjentów rasy kaukaskiej i 647 litrów u Japończyków. Metabolizm Baloksawir jest metabolizowany głównie przez UGT1A3 do postaci glukuronidu oraz przy niewielkim udziale CYP3A4 do postaci sulfotlenku. Badania nad interakcjami lekowymi Na podstawie badań interakcji lekowych w warunkach in vitro oraz in vivo , nie należy spodziewać się, by baloksawir marboksyl i baloksawir hamowały izoenzymy z rodziny CYP lub UGT, ani by istotnie indukowały aktywność enzymów CYP.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie badań białek transportowych w warunkach in vitro oraz badań interakcji lekowych w warunkach in vivo , nie przewiduje się żadnych istotnych interakcji farmakokinetycznych pomiędzy baloksawirem marboksylem lub baloksawirem a lekami będącymi substratami następujących białek transportujących: OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 i MATE2K. Wydalanie Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 40 mg baloksawiru marboksylu znakowanego węglem [ 14 C] odsetek całkowitej aktywności promieniotwórczej w kale wyniósł 80,1% podanej dawki, a w moczu wyniósł on 14,7% (3,3% i 48,7% podanej dawki było wydalane w postaci baloksawiru odpowiednio z moczem i kałem). Eliminacja Okres półtrwania baloksawiru w końcowej fazie eliminacji (t 1/2,z ) po doustnym podaniu pojedynczej dawki baloksawiru marboksylu wynosi 79,1, 50,3 oraz 29,4 godziny odpowiednio u uczestników dorosłych, młodzieży oraz dzieci, należących do rasy kaukaskiej.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość lub nieliniowość Po doustnym podaniu pojedynczej dawki baloksawiru marboksylu farmakokinetyka baloksawiru jest liniowa w zakresie dawek od 6 mg do 80 mg. Szczególne grupy pacjentów Masa ciała Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej masa ciała jest znaczącą współzmienną dla farmakokinetyki baloksawiru. Zalecenia dotyczące dawkowania baloksawiru marboksylu opierają się na masie ciała zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2). Płeć W analizie farmakokinetyki populacyjnej nie stwierdzono klinicznie znaczącego wpływu płci na farmakokinetykę baloksawiru. Dostosowanie dawki ze względu na płeć nie jest wymagane. Rasa W oparciu o analizę farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że oprócz masy ciała rasa jest także współzmienną dla klirensu baloksawiru po podaniu doustnym (CL/F); jednak dostosowanie dawki baloksawiru marboksylu ze względu na rasę nie jest wymagane.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wiek W analizie farmakokinetyki populacyjnej z wykorzystaniem stężeń baloksawiru w osoczu odnotowanych w badaniach klinicznych u osób w wieku od 1 do 64 lat nie zidentyfikowano wieku jako współzmiennej istotnej dla farmakokinetyki baloksawiru. Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne baloksawiru uzyskane od pacjentów w wieku od 1 roku do < 12 lat wykazują, że schemat dawkowania zależny od masy ciała (2 mg/kg mc. u pacjentów o masie ciała do 20 kg i 40 mg u pacjentów o masie ciała  20 kg) skutkuje podobną ekspozycją na baloksawir pomiędzy kategoriami wagowymi w populacji dzieci, a także podobną ekspozycję u osób dorosłych i młodzieży otrzymujących dawkę 40 mg baloksawiru marboksylu. Nie określono farmakokinetyki baloksawiru u dzieci w wieku poniżej 1 roku. Pacjenci w podeszłym wieku Dane farmakokinetyczne zebrane od 181 pacjentów w wieku ≥65 lat wskazują, że ekspozycja na baloksawir w osoczu krwi była podobna do ekspozycji u pacjentów w wieku ≥12 do 64 lat.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Brak klinicznie znaczących różnic w farmakokinetyce baloksawiru u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A i B wg skali Childa-Pugha) w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby. Nie oceniono farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Nie oceniono wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę baloksawiru marboksylu i baloksawiru. Nie należy spodziewać się, by zaburzenia czynności nerek zmieniały eliminację baloksawiru marboksylu lub baloksawiru.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności ostrej i toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wydłużenie PT i APTT zaobserwowano u szczurów przy ekspozycji przynajmniej równej ekspozycji u ludzi na podstawie AUC 0-24h w warunkach doświadczalnych, tzn. na czczo i gdy pokarm był autoklawowany lub poddany działaniu promieniowania, co spowodowało ograniczenie/niedobór witaminy K. Efekty te nie zostały zaobserwowane w badaniach na małpach przez okres 4 tygodni w najwyższej badanej dawce równoważnej 8-razowej ekspozycji u ludzi na podstawie AUC 0-24h . Uważa się, że mają ograniczone znaczenie kliniczne. Nie przeprowadzono badań rakotwórczego działania baloksawiru marboksylu.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Prolek baloksawir marboksyl i jego aktywna postać, baloksawir, nie zostały uznane za genotoksyczne, ponieważ uzyskały ujemny wynik testu rewersji mutacji i testu mikrojądrowego z hodowlą komórek ssaków, a baloksawir marboksyl dał ujemny wynik testu mikrojądrowego u gryzoni in vivo . Baloksawir marboksyl nie miał wpływu na płodność, gdy był podawany doustnie samcom i samicom szczurów w dawkach zapewniających ekspozycję odpowiadającą 5-razowej ekspozycji u ludzi na podstawie AUC 0-24hr. Baloksawir marboksyl nie powodował wad wrodzonych u szczurów i królików. W badaniu nad rozwojem zarodków i płodów po doustnym podaniu baloksawiru marboksylu szczurom codziennie od 6. do 17. dnia ciąży nie ujawniono objawów toksyczności dla samic i płodów aż do największej badanej dawki zapewniającej ekspozycję odpowiadającą 5-razowej ekspozycji u ludzi na podstawie AUC 0-24hr.

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U królików dawka zapewniająca ekspozycję odpowiadającą maksymalnie 14-razowej ekspozycji u ludzi na podstawie AUC 0-24hr po podaniu maksymalnej dawki zalecanej u ludzi) powodowała toksyczne działanie na samicę skutkujące poronieniami i znacząco zwiększoną częstość występowania płodów ze zmiennością w budowie kośćca (żebro szyjne). Te zmiany w obrębie szkieletu są wchłaniane podczas procesu wzrostu przylegającego kręgu szyjnego. Dawka zapewniająca ekspozycję odpowiadającą 6-razowej ekspozycji u ludzi na podstawie AUC 0-24hr u królików nie powodowała działań niepożądanych. Badanie nad rozwojem przedurodzeniowym i pourodzeniowym szczurów nie wykazało niepożądanych działań związanych z tym produktem leczniczym u samic i młodych aż do największej badanej dawki zapewniającej ekspozycję odpowiadającą 5-razowej ekspozycji u ludzi na podstawie AUC 0-24hr .

CHPL leku Xofluza, tabletki powlekane, 40 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa (E468) Powidon K25 (E1201) Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Fumaran sodowo-stearylowy Otoczka Hypromeloza (E464) Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Xofluza tabletki powlekane 20 mg i 40 mg 5 lat. Xofluza 80 mg tabletki powlekane 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister (OPA/folia aluminiowa/PVC, uszczelnione folią aluminiową). Wielkość opakowania Xofluza 20 mg tabletki powlekane 1 blister zawieracjący 2 tabletki powlekane Xofluza 40 mg tabletki powlekane 1 blister zawierający 1 tabletkę powlekaną 1 blister zawierający 2 tabletki powlekane Xofluza 80 mg tabletki powlekane 1 blister zawierający 1 tabletkę powlekaną 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tamiflu 30 mg kapsułki twarde Tamiflu 45 mg kapsułki twarde Tamiflu 75 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tamiflu 30 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera fosforan oseltamiwiru odpowiadający 30 mg oseltamiwiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. Tamiflu 45 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera fosforan oseltamiwiru odpowiadający 45 mg oseltamiwiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. Tamiflu 75 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera fosforan oseltamiwiru odpowiadający 75 mg oseltamiwiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tamiflu 30 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda składa się z jasnożółtej nieprzezroczystej mniejszej części z napisem „ROCHE” i jasnożółtej nieprzezroczystej większej części z napisem „30 mg”. Napisy są niebieskie.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Tamiflu 45 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda składa się z szarej nieprzezroczystej mniejszej części z napisem „ROCHE” i szarej nieprzezroczystej większej części z napisem „45 mg”. Napisy są niebieskie. Tamiflu 75 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda składa się z szarej nieprzezroczystej mniejszej części z napisem „ROCHE” i jasnożółtej nieprzezroczystej większej części z napisem „75 mg”. Napisy są niebieskie.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie grypy Produkt Tamiflu jest wskazany do stosowania u osób dorosłych i dzieci, w tym u noworodków urodzonych w terminie, u których występują objawy typowe dla grypy, kiedy wirus grypy krąży w danym środowisku. Skuteczność leczenia wykazano wtedy, gdy rozpoczyna się je w ciągu dwóch dni od wystąpienia pierwszych objawów. Zapobieganie grypie - Zapobieganie po ekspozycji u osób w wieku 1 roku lub starszych po kontakcie z przypadkiem klinicznie rozpoznanej grypy, kiedy wirus grypy występuje w danym środowisku. - Właściwe stosowanie Tamiflu do zapobiegania grypie powinno wynikać z indywidualnej analizy każdego przypadku, uwzględniającej okoliczności i specyfikę populacji wymagającej ochrony. W wyjątkowych sytuacjach (np. w przypadku, gdy szczepy krążące nie odpowiadają szczepom wirusa zawartym w szczepionce lub w przypadku pandemii) można rozważyć sezonową profilaktykę u osób w wieku jednego roku lub starszych.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Wskazania do stosowania

- Tamiflu jest wskazany do zapobiegania grypie po ekspozycji u niemowląt w wieku poniżej 1 roku podczas pandemii grypy (patrz punkt 5.2). Tamiflu nie zastępuje szczepienia przeciw grypie. Stosowanie leków przeciwwirusowych do leczenia grypy i zapobiegania jej powinno się opierać na oficjalnych zaleceniach. Decyzja dotycząca użycia oseltamiwiru do leczenia i profilaktyki powinna być podjęta po uwzględnieniu charakterystyki krążących wirusów grypy, dostępnych informacji dotyczących wrażliwości na leki szczepów wirusa w danym sezonie oraz skutków choroby w różnych obszarach geograficznych i w różnych populacjach pacjentów (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Kapsułki twarde Tamiflu i zawiesina Tamiflu to postaci biorównoważne. Dawkę 75 mg można podać w postaci: - jednej kapsułki 75 mg lub - jednej kapsułki 30 mg i jednej kapsułki 45 mg lub - jednej dawki 30 mg i jednej dawki 45 mg zawiesiny. Fabrycznie wytwarzany Tamiflu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (6 mg/ml) jest produktem preferowanym dla dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych mających trudności z połykaniem kapsułek lub gdy potrzebne są mniejsze dawki. Dorośli i młodzież w wieku 13 lat i więcej Leczenie : Zalecana dawka doustna dla młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) i dorosłych to 75 mg oseltamiwiru dwa razy na dobę przez 5 dni.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Masa ciała	Zalecana dawka przez 5 dni	Zalecana dawka przez 10 dni*Pacjenci z obniżoną odpornością
> 40 kg	75 mg dwa razy na dobę	75 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

*Zalecana długość terapii u dorosłych i młodzieży z obniżoną odpornością wynosi 10 dni. Aby uzyskać więcej informacji patrz punkt Specjalne grupy pacjentów , Pacjenci z obniżoną odpornością . Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej w ciągu pierwszych dwóch dni od wystąpienia objawów grypy. Profilaktyka po ekspozycji na wirus : Zalecaną dawką w zapobieganiu grypie po bliskim kontakcie z osobą zakażoną u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) i dorosłych jest 75 mg oseltamiwiru jeden raz na dobę przez 10 dni. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej w ciągu pierwszych dwóch dni od kontaktu z zarażoną osobą.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Masa ciała	Zalecana dawka przez 10 dni	Zalecana dawka przez 10 dniPacjenci z obniżoną odpornością
> 40 kg	75 mg raz na dobę	75 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej w ciągu dwóch dni od kontaktu z zakażoną osobą. Profilaktyka podczas epidemii grypy w danym środowisku : Zalecana dawka do zapobiegania grypie podczas występowania masowych zachorowań w danym środowisku to 75 mg oseltamiwiru jeden raz na dobę przez okres do 6 tygodni (lub do 12 tygodni u pacjentów z obniżoną odpornością, patrz punkty 4.4, 4.8 oraz 5.1). Dzieci i młodzież Dzieci w wieku od 1 roku do 12 lat Dla niemowląt i dzieci w wieku 1 roku lub starszych dostępne jest Tamiflu w postaci kapsułek 30 mg, 45 mg i 75 mg oraz w postaci zawiesiny doustnej. Leczenie : Zaleca się następujące dawkowanie zależne od masy ciała u niemowląt i dzieci w wieku 1 roku lub starszych:

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Masa ciała	Zalecane dawkowanie przez 5 dni	Zalecane dawkowanie przez 10 dni*Pacjenci z obniżoną odpornością
10 kg do 15 kg	30 mg dwa razy na dobę	30 mg dwa razy na dobę
> 15 kg do 23 kg	45 mg dwa razy na dobę	45 mg dwa razy na dobę
> 23 kg do 40 kg	60 mg dwa razy na dobę	60 mg dwa razy na dobę
> 40 kg	75 mg dwa razy na dobę	75 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

*Zalecana długość terapii u dzieci ( w wieku ≥ 1 roku) z obniżoną odpornością wynosi 10 dni. Aby uzyskać więcej informacji patrz punkt Specjalne grupy pacjentów, Pacjenci z obniżoną odpornością. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej w ciągu pierwszych dwóch dni od wystąpienia objawów grypy. Profilaktyka po ekspozycji na wirus : Zalecane dawkowanie Tamiflu w profilaktyce po ekspozycji na wirus:

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Masa ciała	Zalecane dawkowanie przez 10 dni	Zalecane dawkowanie przez 10 dniPacjenci z obniżoną odpornością
10 kg do 15 kg	30 mg raz na dobę	30 mg raz na dobę
> 15 kg do 23 kg	45 mg raz na dobę	45 mg raz na dobę
> 23 kg do 40 kg	60 mg raz na dobę	60 mg raz na dobę
> 40 kg	75 mg raz na dobę	75 mg raz na dobę

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Profilaktyka podczas epidemii grypy w danym środowisku : Badania profilaktyki podczas epidemii grypy nie były przeprowadzone u dzieci w wieku poniżej 12 lat . Niemowlęta w wieku 0-12 miesięcy Leczenie: Zalecane dawkowanie u niemowląt w wieku 0-12 miesięcy wynosi 3 mg/kg mc dwa razy na dobę. Dawkowanie to zostało określone na podstawie danych farmakokinetycznych i bezpieczeństwa, które wykazują, że taka dawka u niemowląt w wieku 0-12 miesięcy zapewnia uzyskanie stężenia osoczowego proleku i czynnych metabolitów, które będzie mieć oczekiwaną skuteczność kliniczną przy profilu bezpieczeństwa porównywalnym z profilem ustalonym dla starszych dzieci i u dorosłych (patrz punkt 5.2). U niemowląt w wieku 0-12 miesięcy zaleca się następujące dawkowanie:

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Masa ciała*	Zalecane dawkowanie przez 5 dni	Zalecane dawkowanie przez 10 dni**Pacjenci z obniżoną odpornością
3 kg	9 mg dwa razy na dobę	9 mg dwa razy na dobę
4 kg	12 mg dwa razy na dobę	12 mg dwa razy na dobę
5 kg	15 mg dwa razy na dobę	15 mg dwa razy na dobę
6 kg	18 mg dwa razy na dobę	18 mg dwa razy na dobę
7 kg	21 mg dwa razy na dobę	21 mg dwa razy na dobę
8 kg	24 mg dwa razy na dobę	24 mg dwa razy na dobę
9 kg	27 mg dwa razy na dobę	27 mg dwa razy na dobę
10 kg	30 mg dwa razy na dobę	30 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

* Tabela nie obejmuje wszystkich możliwych wartości w zakresie masy ciała dla podanej populacji. Przy ustalaniu dawki dla wszystkich pacjentów w wieku poniżej 1 roku należy przyjąć 3 mg/kg bez względu na masę ciała pacjenta. **Zalecana długość terapii u niemowląt (w wieku 0-12 miesięcy) z obniżoną odpornością wynosi 10 dni . Aby uzyskać więcej informacji patrz punkt Specjalne grupy pacjentów, Pacjenci z obniżoną odpornością . Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej w ciągu pierwszych dwóch dni od wystąpienia objawów grypy. Powyższe zalecenia dotyczące dawkowania nie są przeznaczone dla wcześniaków, to jest dzieci poniżej 36. tygodnia licząc od dnia po zapłodnieniu. Nie są dostępne wystarczające dane dla tych pacjentów, u których może być wymagane inne dawkowanie ze względu na niedojrzałość czynności fizjologicznych. Profilaktyka po ekspozycji na wirus: Podczas pandemii grypy zalecaną dawką w zapobieganiu grypie u niemowląt w wieku poniżej 1 roku jest połowa dobowej dawki leczniczej.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Dawkowanie to jest określone na podstawie badań klinicznych z udziałem niemowląt i dzieci w wieku 1 roku lub starszych i dorosłych, które wykazują, że dawka profilaktyczna odpowiadająca połowie dobowej dawki leczniczej jest klinicznie skuteczna do zapobiegania grypie. U niemowląt w wieku 0-12 miesięcy zaleca się następujące dawkowanie zależne od wieku (patrz punkt 5.2 dla symulacji ekspozycji):

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Wiek	Zalecane dawkowanie przez 10 dni	Zalecane dawkowanie przez 10 dniPacjenci z obniżoną odpornością
0 - 12 miesięcy	3 mg/kg raz na dobę	3 mg/kg raz na dobę

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Powyższe zalecenia dotyczące dawkowania nie są przeznaczone dla wcześniaków to jest dzieci poniżej 36. tygodnia wieku postkoncepcyjnego. Nie są dostępne wystarczające dane dla tych pacjentów, u których może być wymagane inne dawkowanie ze względu na niedojrzałość czynności fizjologicznych. Profilaktyka podczas epidemii grypy w danym środowisku : Badania profilaktyki podczas epidemii grypy nie były przeprowadzone u dzieci w wieku 0-12 miesięcy. Instrukcje dotyczące przygotowania roztworu bezpośrednio przed użyciem, patrz punkt 6.6. Specjalne grupy pacjentów Niewydolność wątroby U chorych z niewydolnością wątroby nie jest konieczne zmniejszenie dawki leczniczej ani profilaktycznej. Nie prowadzono badań u dzieci z zaburzeniami wątroby. Niewydolność nerek Leczenie grypy : Zaleca się zmniejszenie dawki u dorosłych i młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek. Zalecane dawkowanie przedstawiono w poniższej tabeli.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Klirens kreatyniny	Zalecana dawka lecznicza
> 60 (ml/min)	75 mg dwa razy na dobę
> 30 do 60 (ml/min)	30 mg (zawiesina lub kapsułki) dwa razy na dobę
> 10 do 30 (ml/min)	30 mg (zawiesina lub kapsułki) raz na dobę
 10 (ml/min)	Nie zaleca się (brak dostępnych danych)
Pacjenci hemodializowani	30 mg po każdej hemodializie
Pacjenci dializowaniotrzewnowo*	30 mg (zawiesina lub kapsułki) pojedyncza dawka

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

* Dane pochodzą z badań pacjentów poddawanych ciągłej dializie otrzewnowej w warunkach ambulatoryjnych (ang. continuous ambulatory peritoneal dialysis - CAPD); należy się spodziewać, iż karboksylan oseltamiwiru zostanie w większym stopniu usunięty przy użyciu automatycznej dializy otrzewnowej (APD). Jeśli nefrolog uzna za konieczne można dokonać zmiany sposobu leczenia z APD na CAPD. Zapobieganie grypie : U dorosłych i młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek zaleca się zmniejszenie dawki zgodnie z poniższą tabelą.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Klirens kreatyniny	Zalecana dawka profilaktyczna
> 60 (ml/min)	75 mg jeden raz na dobę
> 30 do 60 (ml/min)	30 mg (zawiesina lub kapsułki) raz na dobę
> 10 do 30 (ml/min)	30 mg (zawiesina lub kapsułki) co drugi dzień
 10 (ml/min)	Nie zaleca się (brak dostępnych danych)
Pacjenci hemodializowani	30 mg po co drugiej hemodializie
Pacjenci dializowaniotrzewnowo*	30 mg (zawiesina lub kapsułki) raz w tygodniu

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

* Dane pochodzą z badań pacjentów poddawanych ciągłej dializie otrzewnowej w warunkach ambulatoryjnych (CAPD); należy się spodziewać, iż karboksylan oseltamiwiru zostanie w większym stopniu usunięty przy użyciu automatycznej dializy otrzewnowej (APD). Jeśli nefrolog uzna za konieczne można dokonać zmiany sposobu leczenia z APD na CAPD. Brak jest wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania u niemowląt i dzieci (w wieku 12 lat i młodszych) z niewydolnością nerek, by można było określić zalecane dawkowanie w tej grupie pacjentów. Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczna redukcja dawki, o ile nie stwierdza się umiarkowanej lub ciężkiej niewydolności nerek. Pacjenci z obniżoną odpornością Leczenie: Zalecana długość leczenia grypy u pacjentów z obniżoną odpornością wynosi 10 dni (patrz punkty 4.4, 4.8 oraz 5.1). Nie jest wymagane dostosowanie dawki. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej w ciągu pierwszych dwóch dni po wystąpieniu objawów grypy.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Profilaktyka sezonowa: Długotrwała profilaktyka sezonowa trwająca do 12 tygodni była oceniania u pacjentów z obniżoną odpornością (patrz punkt 4.4, 4.8 oraz 5.1). Sposób podawania Podanie doustne. Pacjenci, którzy nie są w stanie połykać kapsułek, mogą przyjmować odpowiednie dawki zawiesiny Tamiflu.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Oseltamiwir jest skuteczny tylko w przypadku choroby spowodowanej przez wirusy grypy. Nie ma dowodów na skuteczność oseltamiwiru w przypadku choroby spowodowanej przez inne czynniki niż wirusy grypy (patrz punkt 5.1). Tamiflu nie zastępuje szczepienia przeciw grypie . Podawanie Tamiflu nie może wpływać na decyzję o stosowaniu u danej osoby corocznego szczepienia przeciw grypie. Ochrona przed grypą trwa jedynie tak długo, jak długo podaje się Tamiflu. Tamiflu powinno się stosować do leczenia i zapobiegania grypie tylko wtedy, gdy wiarygodne dane epidemiologiczne wskazują, że wirus krąży w danym środowisku. Wykazano, że wrażliwość krążących szczepów wirusa na oseltamiwir znacznie się różni (patrz punkt 5.1). Dlatego lekarz przed podjęciem decyzji o zastosowaniu Tamiflu powinien uwzględnić najnowsze dostępne informacje dotyczące wrażliwości krążących szczepów wirusa na oseltamiwir.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie schorzenia współistniejące Nie są dostępne informacje o bezpieczeństwie i skuteczności oseltamiwiru u osób ze schorzeniami na tyle ciężkimi lub niestabilnymi, że są uważane za wskazanie do natychmiastowej hospitalizacji. Pacjenci z obniżoną odpornością Skuteczność stosowania oseltamiwiru zarówno w leczeniu, jak i profilaktyce grypy u osób z obniżoną odpornością nie została w sposób pewny ustalona (patrz punkt 5.1). Choroby serca i (lub) układu oddechowego Nie ustalono skuteczności oseltamiwiru w leczeniu osób z przewlekłymi chorobami serca i (lub) układu oddechowego. W tych populacjach nie stwierdzono różnic w częstości występowania powikłań między leczeniem oseltamiwirem i podawaniem placebo (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Obecnie nie są dostępne żadne dane pozwalające na określenia zalecanego dawkowania dla wcześniaków (< 36 tygodni wieku postkoncepcyjnego).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężka niewydolność nerek W przypadku ciężkiej niewydolności nerek występującej u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) i dorosłych zalecana jest redukcja zarówno dawki leczniczej, jak i profilaktycznej. Brak jest wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania u niemowląt i dzieci (w wieku 1 roku lub starszych) z niewydolnością nerek by można było określić zalecane dawkowanie w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2 oraz 5.2). Zdarzenia neuropsychiatryczne Podczas terapii produktem Tamiflu u chorych na grypę (zwłaszcza u dzieci i młodzieży) obserwowano występowanie incydentów neuropsychiatrycznych. Zdarzenia te występują również u chorych na grypę, którzy nie przyjmują oseltamiwiru. Należy ściśle obserwować pacjentów, czy nie występują u nich zmiany zachowania oraz rozważyć zagrożenia i korzyści z dalszego leczenia indywidualnie dla każdego pacjenta (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Właściwości farmakokinetyczne oseltamiwiru, takie jak niski stopień wiązania z białkami i metabolizm niezależny od systemów CYP450 i glukuronidazy (patrz punkt 5.2) sugerują, że wystąpienie znaczących klinicznie interakcji lekowych za pośrednictwem tych mechanizmów jest mało prawdopodobne. Probenecyd U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, przyjmujących jednocześnie probenecyd, nie jest konieczna zmiana dawki. Jednoczesne stosowanie probenecydu, który jest silnym inhibitorem anionowej drogi wydzielania w cewkach nerkowych, prowadzi do około dwukrotnego wzrostu ekspozycji na aktywny metabolit oseltamiwiru. Amoksycylina Oseltamiwir nie wykazuje interakcji kinetycznych z amoksycyliną, która jest wydalana tą samą drogą, co sugeruje, że interakcje oseltamiwiru zachodzące tą drogą są słabe.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Interakcje

Wydalanie przez nerki Wystąpienie znaczących klinicznie interakcji, spowodowanych konkurowaniem o wydzielanie cewkowe w nerkach, jest mało prawdopodobne ze względu na znany margines bezpieczeństwa dla większości takich substancji, sposobu eliminacji aktywnego metabolitu (przesączanie kłębuszkowe i anionowe, wydzielanie kanalikowe) oraz pojemność tych dróg wydalania. Należy jednak zachować ostrożność, przepisując oseltamiwir osobom przyjmującym jednocześnie wydalane tą samą drogą substancje o wąskim marginesie terapeutycznym (np. chlorpropamid, metotreksat, fenylobutazon). Dodatkowe informacje Nie stwierdzono żadnych interakcji farmakokinetycznych oseltamiwiru, ani jego głównych metabolitów podczas jednoczesnego podawania z paracetamolem, kwasem acetylosalicylowym, cymetydyną, lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy (wodorotlenkami magnezu i glinu, węglanem wapnia), rymantadyną lub warfaryną (u osób stabilnych leczonych warfaryną i nie chorujących na grypę).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Grypa wiąże się z niekorzystnym wpływem na ciążę i płód oraz ryzykiem powstania poważnych wad wrodzonych, w tym wrodzonych wad serca. Duża liczba danych dotyczących ekspozycji na oseltamiwir kobiet w ciąży, uzyskanych ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu i z badań obserwacyjnych (ponad 1000 wyników narażenia na lek w pierwszym trymestrze) wskazują na brak toksyczności oseltamiwir u powodującej wady wrodzone płodu/noworodka. Jednak w jednym badaniu obserwacyjnym, mimo braku zwiększenia całkowitego ryzyka wad wrodzonych, wyniki dotyczące występowania poważnych wrodzonych wad serca diagnozowanych w ciągu 12 miesięcy po urodzeniu nie były jednoznaczne. W tym badaniu częstość występowania poważnych wrodzonych wad serca po narażeniu na oseltamiwir w pierwszym trymestrze ciąży wyniosła 1,76% (7 niemowląt na 397 ciąż) w porównaniu z 1,01% w ciążach z populacji ogólnej bez narażenia na lek (iloraz szans 1,75, 95% przedział ufności 0,51 do 5,98).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest jasne, gdyż badanie miało ograniczoną moc. Co więcej, badanie to było zbyt małe, aby wiarygodnie ocenić poszczególne rodzaje poważnych wad wrodzonych; ponadto, populacje kobiet narażonych na działanie oseltamiwiru i kobiet nienarażonych nie mogły być w pełni porównane, w szczególności, jeśli chodzi o potwierdzenie czy zachorowały czy nie zachorowały na grypę. Badania na zwierzętach nie wskazują na toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Stosowanie produktu Tamiflu może być rozważane w czasie ciąży jeśli jest niezbędne i po rozważeniu dostępnych informacji o bezpieczeństwie i korzyściach (dane dotyczące korzyści ze stosowania dla kobiet w ciąży, patrz punkt 5.1 „Leczenie grypy u kobiet w ciąży”) oraz patogenności krążącego szczepu wirusa grypy. Karmienie piersią U karmiących samic szczura, oseltamiwir oraz aktywny metabolit są wydzielane w mleku.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dane dotyczące dzieci karmionych piersią przez matki przyjmujące oseltamiwir oraz wydzielania oseltamiwiru do mleka matki są bardzo ograniczone. Ograniczone dane wskazują, że oseltamiwir i aktywny metabolit były wykrywane w mleku matki, jednak ich stężenia były na tyle niskie, że dawka u niemowlęcia karmionego piersią byłaby subterapeutyczna. Biorąc pod uwagę powyższe informacje, patogenność krążącego wirusa grypy oraz chorobę zasadniczą kobiety karmiącej piersią, można rozważyć podawanie oseltamiwiru, jeśli istnieją istotne potencjalne korzyści dla karmiącej piersią matki. Płodność Dane przedkliniczne nie dowodzą, aby lek Tamiflu wywierał wpływ na płodność u kobiet lub mężczyzn (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Preparat Tamiflu nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa produktu Tamiflu oparty jest na danych uzyskanych od 6049 pacjentów dorosłych i (lub) młodzieży i 1473 dzieci leczonych produktem Tamiflu lub placebo na grypę oraz na danych uzyskanych od 3990 pacjentów dorosłych i (lub) młodzieży i 253 dzieci otrzymujących Tamiflu lub placebo/nieleczonych w celu profilaktyki grypy w badaniach klinicznych. Dodatkowo 245 pacjentów z obniżoną odpornością (w tym 7 pacjentów z grupy młodzieży i 39 dzieci) otrzymywało Tamiflu w leczeniu grypy i 475 pacjentów z obniżoną odpornością (w tym 18 dzieci, z pośród których 10 otrzymywało Tamiflu a 8 placebo) otrzymywało Tamiflu lub placebo w celu profilaktyki grypy. U dorosłych i (lub) młodzieży najczęściej zgłaszanymi niepożądanymi reakcjami leku (ang. ARs – Adverse Reactions) były nudności i wymioty w badaniach dotyczących leczenia, oraz nudności w badaniach dotyczących profilaktyki.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Większość tych reakcji niepożądanych (ARs) była zgłaszana jako jednorazowe wystąpienie w pierwszej lub drugiej dobie leczenia i ustępowała samoistnie w ciągu 1-2 dni. U dzieci najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi były wymioty. U większości pacjentów powyższe niepożądane reakcje produktu (ang. ARs) nie spowodowały przerwania terapii produktem Tamiflu. Do rzadkich, poważnych działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu oseltamiwiru do obrotu należą: reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne, zaburzenia wątroby (piorunujące zapalenie wątroby, zaburzenia czynnościowe wątroby i żółtaczka), obrzęk naczynioruchowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna martwica naskórka, krwawienie z przewodu pokarmowego i zaburzenia neuropsychiatryczne. (Zaburzenia neuropsychiatryczne, patrz punkt 4.4).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Lista działań niepożądanych w formie tabelarycznej Reakcje niepożądane (ARs) wymienione w tabeli poniżej mieszczą się w następujących kategoriach: bardzo często (  1/10 ), często (  1/100 do < 1/10 ), niezbyt często (  1/1 000 do < 1/100 ), rzadko (  1/10 000 do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000 ). Reakcje niepożądane (ARs) są kwalifikowane do odpowiedniej kategorii w tabelach odpowiednio do łącznej analizy danych z badań klinicznych. Leczenie i zapobieganie grypie u dorosłych i młodzieży : Tabela 1 przedstawia najczęstsze reakcje niepożądane (ARs) obserwowane w badaniach dotyczących leczenia i profilaktyki z udziałem dorosłych i (lub) młodzieży, którym podawano zalecaną dawkę (75 mg dwa razy na dobę przez 5 dni w ramach leczenia oraz 75 mg raz na dobę przez maksymalnie 6 tygodni w ramach profilaktyki).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa zgłaszany u pacjentów przyjmujących zalecaną dawkę Tamiflu w ramach profilaktyki (75 mg raz na dobę przez maksymalnie 6 tygodni) był zbliżony pod względem jakościowym do obserwowanego w badaniach dotyczących leczenia, pomimo dłuższego czasu przyjmowania produktu w badaniach profilaktyki. Tabela 1 Reakcje niepożądane występujące w badaniach dotyczących stosowania Tamiflu w leczeniu i zapobieganiu grypie u dorosłych i młodzieży lub zgłaszane w ramach nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii (post marketing surveillance)

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (SOC)	Reakcje niepożądane zgodne z częstością występowania
Bardzo częste	Częste	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		zapalenie oskrzeli, opryszczka pospolita, zapalenie nosogardła, infekcje górnych dróg oddechowych,zapalenie zatok
Zaburzenia krwii układu chłonnego				małopłytkowość
Zaburzenia układu immunologiczne go			reakcjenadwrażliwości	reakcje anafilaktyczne, reakcje rzekomoanafilaktyczne
Zaburzenia psychiczne				wzburzenie, nieprawidłowe zachowanie, niepokój, splątanie, urojenia, majaczenia, halucynacje, koszmary,samookaleczenie
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	bezsenność	zmieniony poziom świadomości,drgawki
Zaburzenia oka				zaburzenia wzroku

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (SOC)	Reakcje niepożądane zgodne z częstością występowania
Bardzo częste	Częste	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzenia serca			zaburzenia rytmuserca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia		kaszel,ból gardła, wodnisty wyciek z nosa
Zaburzeniażołądka i jelit	nudności	wymioty, ból brzucha (w tym ból nadbrzusza), niestrawność		krwawienia z przewodu pokarmowego, krwotocznezapalenie jelita grubego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			podwyższona aktywność enzymów wątrobowych	piorunujące zapalenie wątroby, niewydolność wątroby,zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej			wyprysk, zapalenie skóry, wysypka pokrzywka	obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa- Johnsona, toksyczna nekrolizanaskórka
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		ból,zawroty głowy (w tym zawroty głowy pochodzenia błędnikowego), zmęczenie, gorączka,ból kończyn

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Leczenie i zapobieganie grypie u dzieci : W badaniach klinicznych oseltamiwiru podawanego w ramach leczenia grypy wzięło udział w sumie 1473 dzieci (w tym dzieci w wieku 1–12 lat bez schorzeń współistniejących oraz dzieci w wieku 6–12 lat chore na astmę). 851 dzieci przyjmowało oseltamiwir w postaci zawiesiny. 158 dzieci przyjmowało zalecaną dawkę Tamiflu raz na dobę w badaniu profilaktyki poekspozycyjnej w gospodarstwach domowych (n = 99) w 6-tygodniowym badaniu dotyczącym zapobiegania sezonowego u dzieci (n = 49) i 12-tygodniowym pediatrycznym badaniu dotyczącym zapobiegania sezonowego u pacjentów z obniżoną odpornością (n = 10). Tabela 2 przedstawia najczęściej zgłaszanie reakcje niepożądane (AR) obserwowane w badaniach klinicznych z udziałem dzieci. Tabela 2 Reakcje niepożądane występujące w badaniach dotyczących stosowania Tamiflu w leczeniu i zapobieganiu grypie u dzieci (dawkowanie oparte na wieku/masie ciała [od 30 mg do 75 mg raz na dobę])

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów(SOC)	Reakcje niepożądane zgodnie z częstością występowania
Bardzo częste	Częste	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		zapalenie uchaśrodkowego
Zaburzenia układu nerwowego		ból głowy
Zaburzenia oka		zapalenie spojówek (w tym zaczerwienienie oczu, wydzielina zoczu i ból oczu)
Zaburzenia ucha ibłędnika		ból ucha	zaburzeniabłony bębenkowej
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia	kaszel, przekrwienie błony śluzowej nosa,	wodnista wydzielina z nosa
Zaburzenia żołądkai jelit	wymioty	ból brzucha (w tym ból nadbrzusza), niestrawność,nudności
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej			zapalenie skóry (w tym alergiczne i atopowezapalenie skóry)

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych reakcji niepożądanych : Zaburzenia psychiczne i układu nerwowego Grypa może być związana z szeregiem różnych objawów neurologicznych i behawioralnych, w tym halucynacjami, majaczeniami i zmianami behawioralnymi, w niektórych przypadkach zakończonych zgonem. Zdarzenia te mogą wystąpić w razie zapalenia mózgu lub encefalopatii, lecz także bez ciężkiego schorzenia. Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów chorych na grypę, którzy przyjmowali Tamiflu obserwowano przypadki drgawek i majaczenia (w tym również zmiany świadomości, splątanie, zmiany behawioralne, omamy, halucynacje, wzburzenie, niepokój, koszmary), w bardzo małej liczbie przypadków zakończone samookaleczeniem lub zgonem. Te zdarzenia występowały i ustępowały nagle i szybko i obserwowano je przede wszystkim u dzieci i młodzieży. Udział Tamiflu w tych zdarzeniach jest nieznany. Podobne reakcje neuropsychiatryczne występowały również u pacjentów chorych na grypę, którzy nie przyjmowali Tamiflu.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych, w tym zapalenie wątroby i podwyższona aktywność enzymów wątrobowych u pacjentów z chorobą grypopodobną. Do tych przypadków należy piorunujące zapalenie wątroby ze skutkiem śmiertelnym i (lub) niewydolność wątroby. Inne populacje specjalne Dzieci (niemowlęta w wieku poniżej 1 roku) W dwóch badaniach mających na celu opisanie farmakokinetyki, farmakodynamiki i profilu bezpieczeństwa terapii z użyciem oseltamiwiru u 135 dzieci w wieku poniżej 1 roku zarażonych grypą stwierdzono, że profil bezpieczeństwa był zbliżony w poszczególnych kohortach wiekowych, a najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi były wymioty, biegunki i pieluszkowe zapalenie skóry (patrz punkt 5.2). Brak jest dostatecznych danych dla niemowląt w wieku postkoncepcyjnym poniżej 36. tygodnia.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania oseltamiwiru w leczeniu grypy u niemowląt w wieku poniżej 1 roku, pochodzące z prospektywnych i retrospektywnych badań obserwacyjnych (obejmujących łącznie ponad 2400 niemowląt z tej grupy wiekowej), epidemiologicznej bazy danych oraz zgłoszeń po wprowadzeniu leku do obrotu sugerują, że profil bezpieczeństwa u niemowląt w wieku poniżej 1 roku jest podobny do znanego profilu bezpieczeństwa u dzieci w wieku 1 roku i starszych. Osoby starsze i osoby z przewlekłą chorobą serca i (lub) układu oddechowego Populacja objęta badaniami dotyczącymi leczenia grypy składa się z dorosłych i (lub) młodzieży bez schorzeń współistniejących oraz pacjentów z grupy ryzyka (pacjenci, u których istnieje większe ryzyko wystąpienia powikłań grypy, np. osoby starsze i pacjenci z przewlekłą chorobą serca lub układu oddechowego).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa u pacjentów z grupy ryzyka był zbliżony pod względem jakościowym do obserwowanego u dorosłych i (lub) młodzieży bez schorzeń współistniejących. Pacjenci z obniżoną odpornością Leczenie grypy u pacjentów z obniżoną odpornością oceniano w dwóch badaniach z użyciem dawki standardowej lub wysokiej dawki (dawka podwojona lub dawka potrojona) Tamiflu (patrz punkt 5.1). Profil bezpieczeństwa produktu Tamiflu obserwowany w tych badaniach był spójny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym we wcześniejszych badaniach klinicznych, w których Tamiflu podawano w leczeniu grypy pacjentom bez obniżonej odporności we wszystkich grupach wiekowych (pod innymi względami zdrowym pacjentom lub pacjentom „z grupy ryzyka” [tj. pacjentom ze współwystępowaniem chorób układu oddechowego i (lub) serca]). Najczęstszym działaniem niepożądanym zgłaszanym w grupie dzieci z obniżoną odpornością były wymioty (28%).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

W 12-tygodniowym badaniu profilaktyki z udziałem 475 pacjentów z obniżoną odpornością, w tym 18 dzieci w wieku od 1 do 12 lat i starszych, profil bezpieczeństwa u 238 pacjentów, którzy przyjmowali oseltamiwir był taki sam, jak wcześniej obserwowany w badaniach klinicznych profilaktyki produktu Tamiflu. Dzieci z astmą oskrzelową Profil reakcji niepożądanych u dzieci z astmą oskrzelową był jakościowo zbliżony do obserwowanego u dzieci bez schorzeń współistniejących. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Raporty dotyczące przedawkowania produktu Tamiflu zgłaszano z badań klinicznych oraz z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu. W większości przypadków przedawkowania nie raportowano zdarzeń niepożądanych. Zdarzenia niepożądane zgłaszane w następstwie przedawkowania były podobne pod względem rodzaju i częstości występowania do tych obserwowanych po zastosowaniu Tamiflu w dawkach terapeutycznych, opisanych w punkcie 4.8. Nie jest znane specyficzne antidotum. Dzieci i młodzież Przedawkowanie zgłaszano częściej u dzieci niż u dorosłych i młodzieży. Należy zachować ostrożność podczas przygotowywania Tamiflu w postaci zawiesiny doustnej oraz podczas podawania Tamiflu dzieciom.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania wewnętrznego, inhibitory neuraminidazy Kod ATC: J05AH02 Fosforan oseltamiwiru jest prekursorem aktywnego metabolitu (karboksylanu oseltamiwiru). Ten aktywny metabolit jest selektywnym inhibitorem enzymów neuraminidazowych wirusa grypy, które są glikoproteinami występującymi na powierzchni wirionu. Aktywność neuraminidazy wirusowej ma istotny wpływ zarówno na wniknięcie cząstki wirusa do niezakażonych komórek, jak i na uwolnienie świeżo wytworzonych cząstek wirusa z zakażonych komórek i dalsze rozprzestrzenianie się zakaźnych wirusów w organizmie. Karboksylan oseltamiwiru in vitro hamuje enzym neuraminidazy wirusa grypy typu A i B. Fosforan oseltamiwiru hamuje zakażenie wirusem grypy i replikację in vitro .

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

In vivo na modelach zwierzęcych, przy ekspozycji na lek antywirusowy podobnej do tej, jaką osiąga się u człowieka podając 75 mg dwa razy na dobę, oseltamiwir podawany doustnie hamuje replikację i patogenność wirusa grypy A i B. Aktywność przeciwwirusowa oseltamiwiru wobec grypy A i B została poparta wynikami badań nad doświadczalnym narażeniem na zakażenie zdrowych ochotników. Wartość IC50 enzymu neuraminidazy dla oseltamiwiru w klinicznie izolowanej grypie A wynosi od 0,1 nM do 1,3 nM, zaś dla grypy B wynosi 2,6 nM. W opublikowanych badaniach opisywano wyższe wartości IC50 dla grypy B, aż do średniej wartości 8,5 nM. Badania kliniczne Leczenie zakażenia grypą Wskazanie to potwierdzono w badaniach klinicznych naturalnie występujących przypadków grypy, wśród których dominowało zakażenie wirusem grypy A. Oseltamiwir jest skuteczny tylko wobec choroby spowodowanej wirusem grypy. Dlatego przedstawiono wyłącznie analizy statystyczne dla chorych zakażonych wirusem grypy.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W całej leczonej populacji, która obejmowała zarówno osoby zakażone wirusem grypy, jak i bez tego wirusa (ITT) pierwotna skuteczność preparatu była zmniejszona proporcjonalnie do liczby osób niezakażonych wirusem grypy. W całej leczonej populacji zakażenie grypą potwierdzono u 67% (od 46% do 74%) pacjentów biorących udział w badaniu. Wśród osób w starszym wieku 64% było zakażonych wirusem grypy (ang. influenza-positive), zaś wśród pacjentów z chorobami serca i (lub) układu oddechowego wirusem grypy zakażonych było 62%. We wszystkich badaniach III fazy pacjentów rekrutowano do badania jedynie w okresie, gdy wirus grypy krążył w lokalnym środowisku. Dorośli i młodzież w wieku 13 lat i starsza : Pacjenci kwalifikowali się do badania, jeśli zgłosili się w ciągu 36 godzin od wystąpienia objawów i mieli gorączkę ≥ 37,8 C, czemu towarzyszył przynajmniej jeden objaw ze strony układu oddechowego (kaszel, objawy ze strony nosa lub ból gardła) oraz co najmniej jeden objaw ogólny (bóle mięśni, dreszcze/poty, uczucie osłabienia, zmęczenie lub ból głowy).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W sumarycznej analizie wszystkich dorosłych i młodzieży (N = 2413) biorących udział w badaniu nad leczniczym stosowaniem oseltamiwiru w dawce 75 mg dwa razy na dobę przez 5 dni stwierdzono skrócenie średniego czasu trwania choroby o około jeden dzień z 5,2 dnia (95% przedział ufności 4,9 – 5,5 dni) w grupie placebo do 4,2 dnia (95% przedział ufności 4,0 – 4,4 dnia; p ≤ 0,0001). Odsetek chorych, u których wystąpiły specyficzne powikłania ze strony dolnych dróg oddechowych (przede wszystkim zapalenie oskrzeli) leczone antybiotykami, zmniejszył się z 12,7% (135/1063) w grupie placebo do 8,6% (116/1350) w grupie leczonej oseltamiwirem (p = 0,0012). Leczenie grypy w populacjach wysokiego ryzyka : U osób w starszym wieku (≥ 65 lat) i u osób z przewlekłymi chorobami serca i (lub) układu oddechowego, otrzymujących 75 mg oseltamiwiru dwa razy na dobę przez 5 dni, średni czas trwania choroby nie zmniejszył się znacząco.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowity czas trwania gorączki zmniejszył się o jeden dzień w grupie leczonej oseltamiwirem. U osób w starszym wieku, zakażonych wirusem grypy, oseltamiwir znacząco zmniejszał częstość występowania powikłań ze strony dolnych dróg oddechowych (głównie zapalenia oskrzeli) leczonych antybiotykami z 19% (52/268) w grupie placebo do 12% (29/250) w populacji leczonej oseltamiwirem (p = 0,0156). U zakażonych wirusem grypy pacjentów z przewlekłymi chorobami serca i (lub) układu oddechowego łączna częstość występowania powikłań ze strony dolnych dróg oddechowych (głównie zapalenia oskrzeli) leczonych antybiotykami wynosiła 17% (22/133) w grupie placebo i 14% (16/118) w populacji leczonej oseltamiwirem (p = 0,5976). Leczenie grypy u kobiet w ciąży: Nie prowadzono kontrolowanych badań klinicznych, dotyczących stosowania oseltamiwiru u kobiet w ciąży, istnieją natomiast dane pochodzące z badań po wprowadzeniu produktu do obrotu i badań obserwacyjnych, które wskazują na korzyści wynikające z niższej zachorowalności/śmiertelności podczas stosowania produktu w opisanym schemacie dawkowania, w tej populacji.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki z analiz farmakokinetycznych wskazują obniżoną ekspozycję na aktywny metabolit, nie zaleca się jednak korekty dawki w leczeniu lub profilaktyce grypy u kobiet w ciąży (patrz punkt

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Informacje ogólne Wchłanianie Oseltamiwir łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego po podaniu fosforanu oseltamiwiru (proleku) i ulega wydajnemu przekształcaniu, głównie przez esterazy wątrobowe, do aktywnego metabolitu (karboksylanu oseltamiwiru). Co najmniej 75% dawki doustnej dociera do krążenia w postaci aktywnego metabolitu. Ekspozycja na prolek wynosi poniżej 5% w stosunku do aktywnego metabolitu. Stężenie w osoczu zarówno proleku, jak i aktywnego metabolitu jest proporcjonalne do dawki i nie zmienia się pod wpływem podawania preparatu jednocześnie z pokarmem. Dystrybucja W stanie stacjonarnym średnia objętość dystrybucji karboksylanu oseltamiwiru u ludzi wynosi około 23 litrów, co odpowiada objętości płynów pozakomórkowych organizmu. Ponieważ neuraminidaza wykazuje aktywność pozakomórkową, karboksylan oseltamiwiru dociera do wszystkich miejsc, gdzie rozprzestrzenia się wirus grypy.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wiązanie karboksylanu oseltamiwiru z białkami ludzkiego osocza jest znikome (około 3%). Biotransformacja Oseltamiwir jest wydajnie przekształcany do karboksylanu oseltamiwiru przez esterazy znajdujące się przede wszystkim w wątrobie. W badaniach in vitro wykazano, że ani oseltamiwir, ani jego aktywny metabolit, nie są substratami ani inhibitorami głównych izoform cytochromu P450. W badaniach in vivo nie znaleziono żadnych koniugatów 2 fazy żadnego z tych dwóch związków. Eliminacja Wchłonięty oseltamiwir jest eliminowany przede wszystkim (> 90%) poprzez przekształcenie do karboksylanu oseltamiwiru. Związek ten nie podlega dalszemu metabolizmowi i jest wydalany z moczem. Maksymalne stężenie karboksylanu oseltamiwiru w surowicy obniża się zgodnie z okresem półtrwania wynoszącym u większości badanych od 6 do 10 godzin. Aktywny metabolit jest eliminowany w całości poprzez wydzielanie nerkowe.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens nerkowy karboksylanu oseltamiwiru (18,8 l/h) przekracza wskaźnik przesączania kłębuszkowego (7,5 l/h), co wskazuje, że poza filtracją kłębkową zachodzi również wydzielanie kanalikowe. Poniżej 20% znakowanej izotopowo dawki doustnej wydala się z kałem. Inne specjalne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Niemowlęta w wieku poniżej 1 roku : Farmakokinetykę, farmakodynamikę i profil bezpieczeństwa Tamiflu oceniono w dwóch niekontrolowanych badaniach otwartych obejmujących zarażone grypą dzieci w wieku poniżej 1 roku (n=135). Prędkość klirensu czynnego metabolitu, skorygowana według masy ciała, zmniejsza się wraz z wiekiem wśród dzieci poniżej 1 roku. Ekspozycja na metabolit wykazuje również większą zmienność u najmłodszych niemowląt. Dostępne dane wskazują, że po podaniu dawki 3 mg/kg niemowlętom w wieku 0-12 miesięcy uzyskuje się ekspozycję na prolek i metabolit, która zapewnia oczekiwaną skuteczność, przy profilu bezpieczeństwa porównywalnym z tym, który obserwuje się u starszych dzieci i osób dorosłych przyjmujących zatwierdzoną dawkę (patrz punkt 4.1 i 4.2).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zgłaszane zdarzenia niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa ustalonym dla starszych dzieci. Nie ma dostępnych danych dotyczących poekspozycyjnej profilaktyki grypy u niemowląt w wieku poniżej 1 roku. Nie prowadzono badań nad profilaktyką u dzieci w wieku poniżej 12 lat podczas epidemii grypy w danym środowisku. Profilaktyka po ekspozycji na wirus grypy u dzieci w wieku poniżej 1 roku podczas pandemii: Symulacja dawkowania 3 mg/kg raz na dobę u dzieci <1 roku wykazuje ekspozycję w takim samym zakresie jak w przypadku podawania dorosłym dawki 75 mg raz na dobę, lub większym. Ekspozycja ta nie przewyższa ekspozycji terapeutycznej dla niemowląt <1 rok (3 mg/kg dwa razy na dobę) i przewiduje się, że będzie skutkowała porównywalnym profilem bezpieczeństwa (patrz punkt 4.8). Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących profilaktyki u niemowląt w wieku <1 roku.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niemowlęta i dzieci w wieku 1 roku lub starsze : Farmakokinetykę oseltamiwiru oceniano w badaniach farmakokinetycznych z pojedynczą dawką u niemowląt, dzieci i młodzieży od 1 roku do 16 lat. Farmakokinetyka wielokrotnych dawek była badana u małej liczby dzieci biorących udział w badaniu nad kliniczną skutecznością preparatu. Młodsze dzieci eliminowały zarówno prolek, jak i jego aktywny metabolit szybciej, niż dorośli, co prowadziło do mniejszej ekspozycji przy danej dawce wyrażonej w mg/kg. Dawka 2 mg/kg mc. powoduje ekspozycję na karboksylan oseltamiwiru porównywalną do tej, jaką uzyskuje się u dorosłych otrzymujących pojedynczą dawkę 75 mg (około 1 mg/kg mc.). Farmakokinetyka oseltamiwiru u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat lub starszej jest podobna, jak u dorosłych. Osoby w podeszłym wieku Ekspozycja na aktywny metabolit w stanie stacjonarnym była u osób w starszym wieku (65 do 78 lat) o 25 do 35% wyższa w porównaniu z dorosłymi w wieku poniżej 65 lat, otrzymującymi porównywalne dawki oseltamiwiru.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Okresy półtrwania, obserwowane u osób w starszym wieku, były podobne jak u młodszych dorosłych. Na podstawie ekspozycji na produkt leczniczy i tolerancji można stwierdzić, że u osób w starszym wieku nie jest konieczna zmiana dawkowania, o ile nie ma dowodów na istnienie umiarkowanej lub ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny poniżej 60 ml/min) (patrz punkt 4.2). Niewydolność nerek Podawanie 100 mg fosforanu oseltamiwiru dwa razy na dobę przez 5 dni pacjentom z różnego stopnia niewydolnością nerek wykazało, że ekspozycja na karboksylan oseltamiwiru jest odwrotnie proporcjonalna do upośledzenia czynności nerek. Dawkowanie, patrz punkt 4.2. Niewydolność wątroby Z badań in vitro wynika, że nie należy się spodziewać, by ekspozycja na oseltamiwir była znacząco zwiększona lub ekspozycja na jego aktywny metabolit znacząco zmniejszona u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kobiety w ciąży Zbiorcza analiza populacyjnych danych farmakokinetycznych wskazuje, że schemat dawkowania Tamiflu opisany w punkcie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania prowadzi do niższej (średnio o 30% dla wszystkich trymestrów) ekspozycji na aktywny metabolit u kobiet ciężarnych w porównaniu z kobietami nie będącymi w ciąży. Niższa przewidywalna ekspozycja pozostaje jednak na poziomie wyższym niż minimalne stężenie hamujące (wartości IC95, IC – Inhibitory Concentration) i działa terapeutycznie na różne szczepy wirusa grypy. Istnieją ponadto dowody z badań obserwacyjnych wskazujące na korzyści, jakie ta populacja może odnieść ze stosowania produktu w podanym schemacie dawkowania. Nie zaleca się zatem korekty dawek w leczeniu lub profilaktyce grypy u kobiet ciężarnych (patrz punkt 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z obniżoną odpornością Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że leczenie oseltamiwirem pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży (w wieku < 18 lat) z obniżoną odpornością (zgodnie z opisem podanym w punkcie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania) powoduje zwiększoną przewidywaną ekspozycję (od około 5% do 50%) na aktywny metabolit w porównaniu z pacjentami bez obniżonej odporności, u których występuje porównywalny klirens kreatyniny. Z uwagi na szeroki margines bezpieczeństwa aktywnego metabolitu dostosowanie dawki nie jest wymagane u pacjentów ze względu na obniżoną odporność. Jednak w przypadku pacjentów z obniżoną odpornością i zaburzeniami czynności nerek, dawki należy dostosować zgodnie z opisem podanym w punkcie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania. Analizy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne z dwóch badań z udziałem pacjentów z obniżoną odpornością wykazały, że w przypadku ekspozycji wyższych niż uzyskane po podaniu dawki standardowej nie wystąpiła istotna dodatkowa korzyść.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania przedkliniczne zebrane na podstawie konwencjonalnych badań nad farmakologią bezpieczeństwa, toksycznością powtarzanych dawek i genotoksycznością nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi. Wyniki konwencjonalnych badań na gryzoniach dotyczących karcynogenności wykazały zależną od dawki tendencję do zwiększenia częstości występowania niektórych nowotworów, typowych dla szczepu gryzoni użytego do badań. Rozważając zakresy ekspozycji stosowane w badaniach na gryzoniach i uwzględniając oczekiwaną ekspozycję u ludzi, wyniki te nie zmieniają współczynnika korzyść-ryzyko stosowania Tamiflu we wskazaniach terapeutycznych. Badania teratogenności prowadzono na szczurach i królikach z zastosowaniem dawek wynoszących odpowiednio do 1500 mg/kg mc./dobę i do 500 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono żadnego wpływu na rozwój płodu.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach nad płodnością szczurów otrzymujących dawkę do 1500 mg/kg mc./dobę nie wykazano negatywnych reakcji u żadnej płci. W badaniach prenatalnych i postnatalnych u szczurów zaobserwowano wydłużenie porodu po dawce 1500 mg/kg mc./dobę: margines bezpieczeństwa między ekspozycją u ludzi i najwyższą ekspozycją niedziałającą niekorzystnie (500 mg/kg/dobę) u szczurów jest 480-krotny dla oseltamiwiru i 44-krotny dla jego aktywnego metabolitu. Ekspozycja płodu na lek u szczurów i królików wynosiła około 15 do 20% ekspozycji matki. U karmiących szczurów oseltamiwir i jego aktywny metabolit są wydzielane do mleka. Ograniczone dane wskazują, że oseltamiwir oraz jego aktywny metabolit są wydzielane do mleka matki. Ekstrapolacja danych zwierzęcych pozwala szacować, że wydzielanie obu związków wynosiłoby odpowiednio około 0,01 mg/dobę i 0,3 mg/dobę. W „maksymalizującym” teście na świnkach morskich wykazano zdolność oseltamiwiru do podrażnienia skóry.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U około 50% zwierząt poddanych działaniu nieprzetworzonej substancji aktywnej wystąpił rumień. Stwierdzono odwracalne podrażnienie oczu u królika. Podczas gdy bardzo wysokie, pojedyncze, doustne dawki fosforanu oseltamiwiru aż do najwyższej dawki badanej (1310 mg/kg), nie powodowały reakcji niepożądanych u dorosłych szczurów, u młodych, 7-dniowych szczurów były toksyczne, w tym śmiertelne. Reakcje te obserwowano w przypadku dawek wynoszących 657 mg/kg mc. i większych. W przypadku dawki 500 mg/kg mc. nie obserwowano reakcji niepożądanych, również w przypadku leczenia przewlekłego (500 mg/kg mc./dobę podawane od 7. do 21. dnia po porodzie).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE: 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Tamiflu 30 mg kapsułki twarde Rdzeń kapsułki Skrobia wstępnie żelowana (pochodząca ze skrobi kukurydzianej) Talk Powidon Kroskarmeloza sodowa Stearylofumaran sodowy Osłonka kapsułki Żelatyna Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Barwnik, którym wykonano napisy Szelak Tytanu dwutlenek (E171) FD oraz C Blue 2 (indygotyna, E132) Tamiflu 45 mg kapsułki twarde Rdzeń kapsułki : Skrobia wstępnie żelowana (pochodząca ze skrobi kukurydzianej) Talk Powidon Kroskarmeloza sodowa Stearylofumaran sodowy Osłonka kapsułki Żelatyna Żelaza tlenek czarny (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Barwnik, którym wykonano napisy Szelak Tytanu dwutlenek (E171) FD oraz C Blue 2 (indygotyna, E132) Tamiflu 75 mg kapsułki twarde Rdzeń kapsułki Skrobia wstępnie żelowana (pochodząca ze skrobi kukurydzianej) Talk Powidon Kroskarmeloza sodowa Stearylofumaran sodowy Osłonka kapsułki Żelatyna Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Barwnik, którym wykonano napisy Szelak Tytanu dwutlenek (E171) FD oraz C Blue 2 (indygotyna, E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności Tamiflu 30 mg kapsułki twarde 10 lat Tamiflu 45 mg kapsułki twarde 10 lat Tamiflu 75 mg kapsułki twarde 10 lat Przechowywanie zawiesiny przygotowanej w aptece Okres trwałości 10 dni w temperaturze poniżej 25°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Warunki przechowywania zawiesiny przygotowanej w aptece, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Potrójny blister (PVC/PE/PVDC, zamknięcie folią aluminiową). Wielkość opakowania 10 kapsułek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Produkt przygotowywany bezpośrednio przed użyciem Gdy produkt Tamiflu w postaci proszku do przygotowania zawiesiny doustnej nie jest dostępny Fabrycznie wytwarzany proszek Tamiflu do sporządzania zawiesiny doustnej (6 mg/ml) jest produktem preferowanym u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych mających trudności z połykaniem kapsułek lub jeśli potrzebne są niższe dawki.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

W przypadku, gdy nie jest dostępny na rynku produkt Tamiflu w postaci proszku do przygotowania zawiesiny doustnej, farmaceuta może sporządzić zawiesinę (6 mg/ml) z kapsułek Tamiflu lub pacjenci mogą przygotować taką zawiesinę z kapsułek w domu. Bardziej zaleca się sporządzanie produktu w aptece niż w domu. Szczegółowe informacje o przygotowywaniu produktu w domu zamieszczono w punkcie „Przygotowanie płynnego Tamiflu w domu” ulotki dla pacjenta dołączanej do opakowania produktu Tamiflu, kapsułki. Należy zapewnić strzykawki o odpowiedniej objętości i podziałce w celu podawania zawiesiny przygotowanej w aptece, jak również na potrzeby procedur związanych z przygotowywaniem produktu w domu. W obu sytuacjach najlepiej, by na strzykawce oznaczone były właściwe objętości. Przygotowanie roztworu w aptece 6 mg/ml zawiesina przygotowana w aptece z kapsułek Dorośli, młodzież i niemowlęta i dzieci w wieku 1 roku lub starsze, którzy nie są w stanie połknąć kapsułek Procedura opisuje sposób przygotowania 6 mg/ml zawiesiny, która zapewni jednemu pacjentowi ilość produktu leczniczego wystarczającą na 5-dniowy okres leczenia lub 10-dniowy okres stosowania profilaktycznego.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

Dla pacjentów z obniżoną odpornością wymagany jest 10-dniowy okres leczenia. Farmaceuta może przygotować 6 mg/ml zawiesinę z kapsułek Tamiflu 30 mg, 45 mg lub 75 mg z użyciem wodnego roztworu benzoesanu sodu o stężeniu 0,05% jako środka konserwującego. Po pierwsze, należy obliczyć całkowitą objętość potrzebną do przyrządzenia roztworu na 5-dniowy okres leczenia lub 10-dniowy okres stosowania profilaktycznego dla jednego pacjenta. Wymagana całkowita objętość zależy od masy ciała pacjenta zgodnie z zaleceniami w poniższej tabeli. Aby umożliwić dokładne pobranie objętości odpowiadającej ilości do 10 dawek (2 pobrania na dawkę dzienną przez 5 dni), do przygotowania zawiesiny w aptece należy używać kolumny wskazującej utratę płynu przy odmierzaniu dawki. Dla pacjentów z obniżoną odpornością należy obliczyć całkowitą objętość potrzebną do przyrządzenia roztworu na 10-dniowy okres leczenia pacjenta.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

Wymagana całkowita objętość została zamieszczona w poniższej tabeli dla pacjentów z obniżoną odpornością i zależy od masy ciała pacjenta. Aby umożliwić dokładne pobranie objętości odpowiadającej ilości do 20 dawek (2 pobrania na dawkę dzienną przez 10 dni), do przygotowania zawiesiny w aptece należy używać kolumny wskazującej utratę płynu przy odmierzaniu dawki. Objętość 6 mg/ml zawiesiny przygotowanej w aptece na podstawie masy ciała pacjenta na 5- dniowy okres leczenia lub 10-dniowy okres stosowania profilaktycznego

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

Masa ciała(kg)	Całkowita objętość do zmieszania stosownie do masy ciała pacjenta (ml)Nie uwzględniono utraty płynuprzy odmierzaniu	Całkowita objętość do zmieszania stosownie do masy ciała pacjenta (ml)Uwzględniono utratę płynu przyodmierzaniu
10 kg do 15 kg	50 ml	60 ml lub 75 ml*
> 15 kg do 23 kg	75 ml	90 ml lub 100 ml*
> 23 kg do 40 kg	100 ml	125 ml
> 40 kg	125 ml	137,5 ml (lub 150 ml)*

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

*Zależnie od mocy użytych kapsułek Objętość 6 mg/ml zawiesiny przygotowanej w aptece na podstawie masy ciała pacjenta na 10- dniowy okres leczenia dla pacjentów z obniżoną odpornością

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

Masa ciała (kg)	Całkowita objętość do zmieszania stosownie do masy ciała pacjenta (ml)Nie uwzględniono utraty płynuprzy odmierzaniu	Całkowita objętość do zmieszania stosownie do masy ciała pacjenta (ml)Uwzględniono utratę płynu przyodmierzaniu
10 kg do 15 kg	100 ml	125 ml
> 15 kg do 23 kg	150 ml	187,5 ml
> 23 kg do 40 kg	200 ml	250 ml
> 40 kg	250 ml	300 ml

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

Po drugie, należy ustalić liczbę kapsułek i ilość podłoża (woda zawierająca benzoesan sodu w stężeniu 0,05% jako środek konserwujący), jakie są potrzebne do przygotowania całkowitej objętości (obliczonej na podstawie tabeli powyżej) 6 mg/ml zawiesiny przygotowanej w aptece zgodnie z tabelą poniżej: Liczba kapsułek i ilość podłoża potrzebne do przygotowania całkowitej objętości 6 mg/ml zawiesiny przygotowanej w aptece (na 5-dniowy okres leczenia lub 10-dniowy okres stosowania profilaktycznego)

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

Całkowita objętość zawiesiny, jaką należyprzygotować	Potrzebna liczba kapsułek Tamiflu(mg oseltamiwiru)	Potrzebna objętość podłoża
75 mg	45 mg	30 mg
60 ml	Należy użyć kapsułek oinnej mocy*	8 kapsułek (360mg)	12 kapsułek(360 mg)	59,5 ml
75 ml	6 kapsułek(450 mg)	10 kapsułek(450 mg)	15 kapsułek(450 mg)	74 ml
90 ml	Należy użyć kapsułek oinnej mocy*	12 kapsułek(540 mg)	18 kapsułek(540 mg)	89 ml
100 ml	8 kapsułek(600 mg)	Należy użyć kapsułek o innej mocy*	20 kapsułek(600 mg)	98,5 ml
125 ml	10 kapsułek(750 mg)	Należy użyć kapsułek o innejmocy*	25 kapsułek(750 mg)	123,5 ml
137,5 ml	11 kapsułek(825 mg)	Należy użyć kapsułek o innejmocy*	Należy użyć kapsułek oinnej mocy*	136 ml

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

* Nie ma kapsułek o takiej mocy, aby uzyskać docelowe stężenie, dlatego należy użyć kapsułek o innej mocy. Liczba kapsułek i ilość podłoża potrzebne do przygotowania całkowitej objętości 6 mg/ml zawiesiny przygotowanej w aptece (na 10-dniowy okres leczenia dla pacjentów z obniżoną odpornością)

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

Całkowita objętość zawiesiny,jaką należy przygotować	Potrzebna liczba kapsułek Tamiflu(mg oseltamiwiru)	Potrzebna objętość podłoża
75 mg	45 mg	30 mg
125 ml	10 kapsułek(750 mg)	Należy użyć kapsułek o innej mocy*	25 kapsułek(750 mg)	123,5 ml
187,5 ml	15 kapsułek(1120 mg)	25 kapsułek(1120 mg)	Należy użyć kapsułek o innejmocy*	185 ml
250 ml	20 kapsułek(1500 mg)	Należy użyć kapsułek o innejmocy*	50 kapsułek(1500 mg)	246,5 ml
300 ml	24 kapsułki(1800 mg)	40 kapsułek(1800 mg)	60 kapsułek(1800 mg)	296 ml

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

* Nie ma kapsułek o takiej mocy, aby uzyskać docelowe stężenie, dlatego należy użyć kapsułek o innej mocy. Po trzecie, należy postępować zgodnie z poniższą procedurą w celu przygotowania 6 mg/ml zawiesiny z kapsułek Tamiflu: 1. Do szklanej zlewki odpowiednich rozmiarów wlać ustaloną ilość wody zawierającej benzoesanu sodu w stężeniu 0,05% jako środek konserwujący 2. Otworzyć ustaloną ilość kapsułek Tamiflu i wsypać zawartość każdej kapsułki bezpośrednio do wody w szklanej zlewce. 3. Za pomocą odpowiedniego urządzenia do mieszania, mieszać przez 2 minuty. (Uwaga: składnik produktu, fosforan oseltamiwiru, łatwo rozpuszcza się w wodzie. Zawiesina jest utworzona przez substancje pomocnicze w kapsułkach Tamiflu, które są nierozpuszczalne.) 4. Przenieść zawiesinę do butelki z brunatnego szkła lub brunatnego politereftalanu etylenu (PET). Można użyć lejka, aby uniknąć rozlania płynu. 5. Zamknąć butelkę zakrętką uniemożliwiającą otwarcie przez dzieci. 6.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

Umieścić na butelce pomocniczą etykietę o treści „ Wstrząsnąć lekko przed użyciem ” . (Uwaga: wymieszana zawiesina powinna być delikatnie wstrząśnięta, przed podaniem, aby zminimalizować pojawianie się pęcherzyków powietrza.) 7. Poinstruować rodzica lub opiekuna, że po zakończeniu leczenia wszelkie resztki niewykorzystanego produktu muszą zostać usunięte. Zaleca się, aby informacja ta została zawarta w pomocniczej instrukcji przymocowanej do butelki lub w instrukcji podanej na etykiecie aptecznej. 8. Umieścić odpowiednią etykietę z terminem ważności, odpowiednio do warunków przechowywania (patrz punkt 6.3). Umieścić na butelce etykietę apteczną zawierającą nazwisko pacjenta, instrukcję dawkowania, termin ważności, nazwę produktu leczniczego i wszelkie inne informacje potrzebne do zachowania zgodności z lokalnymi przepisami aptecznymi. Odpowiednie instrukcje dawkowania należy sprawdzić w poniższej tabeli.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

Tabela dawkowania 6 mg/ml zawiesiny wykonanej z kapsułek Tamiflu w aptece u pacjentów w wieku 1 roku lub starszych

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

Masa ciała(kg)	Dawka (mg)	Objętość na dawkę 6 mg/ml	Dawka lecznicza (przez 5 dni*)	Dawka lecznicza (przez 10 dni*) Pacjenci z obniżonąodpornością	Dawka profilaktyczna (przez 10 dni)
10 kg do 15 kg	30 mg	5 ml	5 ml dwa razy nadobę	5 ml dwa razy nadobę	5 ml raz na dobę
> 15 kg do 23 kg	45 mg	7,5 ml	7,5 ml dwa razyna dobę	7,5 ml dwa razy nadobę	7,5 ml raz na dobę
> 23 kg do 40 kg	60 mg	10 ml	10 ml dwa razy nadobę	10 ml dwa razy nadobę	10 ml raz na dobę
> 40 kg	75 mg	12,5 ml	12,5 ml dwa razyna dobę	12,5 ml dwa razyna dobę	12,5 ml raz na dobę

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

*Zalecana długość terapii u pacjentów z obniżoną odpornością ( w wieku ≥1 roku) wynosi 10 dni . Aby uzyskać więcej informacji patrz punkt Specjalne grupy pacjentów, Pacjenci z obniżoną odpornością. Dozować zawiesinę przygotowaną w aptece strzykawką doustną z podziałką do mierzenia małych objętości zawiesiny. Jeśli to możliwe, zaznaczyć lub podkreślić na strzykawce doustnej podziałkę odpowiadającą właściwej dawce dla każdego pacjenta (zgodnie z powyższą tabelą dawkowania). Odpowiednia dawka powinna zostać wymieszana przez opiekuna z identyczną ilością słodkiego płynnego pokarmu, takiego jak woda z cukrem, syrop czekoladowy, syrop wiśniowy, polewy do deserów (jak sos karmelowy lub nugatowy) w celu zneutralizowania gorzkiego smaku. Niemowlęta w wieku poniżej 1 roku Procedura opisuje sposób przygotowania 6 mg/ml zawiesiny, który zapewni jednemu pacjentowi ilość produktu leczniczego wystarczającą na 5-dniowy okres leczenia lub 10-dniowy okres stosowania profilaktycznego.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

W przypadku pacjentów z obniżoną odpornością wymagany jest 10-dniowy okres leczenia. Farmaceuta może przygotować 6 mg/ml zawiesinę z kapsułek Tamiflu 30 mg, 45 mg lub 75 mg z użyciem wodnego roztworu benzoesanu sodu o stężeniu 0,05% jako środka konserwującego. Po pierwsze, należy obliczyć całkowitą objętość potrzebną do przyrządzenia roztworu dla jednego pacjenta. Wymagana całkowita objętość jest zależna od masy ciała pacjenta, zgodnie z tabelą poniżej. Aby umożliwić dokładne pobranie objętości odpowiadającej ilości do 10 dawek (2 pobrania na dawkę dzienną przez 5 dni), do przygotowania zawiesiny w aptece należy używać kolumny wskazującej utratę płynu przy odmierzaniu dawki. Dla pacjentów z obniżoną odpornością należy obliczyć całkowitą objętość potrzebną do przyrządzenia roztworu na 10-dniowy okres leczenia pacjenta. Wymagana całkowita objętość została zamieszczona w poniższej tabeli i zależy od masy ciała pacjenta.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

Aby umożliwić dokładne pobranie objętości odpowiadającej ilości do 20 dawek (2 pobrania na dawkę dzienną przez 10 dni), do przygotowania zawiesiny w aptece należy używać kolumny wskazującej utratę płynu przy odmierzaniu dawki. Objętość 6 mg/ml zawiesiny przygotowanej w aptece na podstawie masy ciała pacjenta (na 5- dniowy okres leczenia lub 10-dniowy okres stosowania profilaktycznego)

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

Masa ciała(kg)	Całkowita objętość do przygotowania stosownie do masy ciała pacjenta (ml)Nie uwzględniono utraty płynu przyodmierzaniu	Całkowita objętość do przygotowania stosownie do masy ciała pacjenta (ml)Uwzględniono utratę płynu przyodmierzaniu
 7 kg	do 40 ml	50 ml
> 7 kg do10 kg	50 ml	60 ml lub 75 ml*

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

*Zależnie od mocy użytych kapsułek Objętość 6 mg/ml zawiesiny przygotowanej w aptece na podstawie masy ciała pacjenta (na 10- dniowy okres leczenia dla pacjentów z obniżoną odpornością)

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

Masa ciała(kg)	Całkowita objętość do przygotowania stosownie do masy ciała pacjenta (ml)Nie uwzględniono utraty płynu przyodmierzaniu	Całkowita objętość do przygotowania stosownie do masy ciała pacjenta (ml)Uwzględniono utratę płynu przyodmierzaniu
 7 kg	do 80 ml	100 ml
> 7 kg do 10 kg	100 ml	125 ml

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

Po drugie, należy ustalić liczbę kapsułek i ilość podłoża (woda zawierająca benzoesan sodu w stężeniu 0,05% jako środek konserwujący), jakie są potrzebne do przygotowania całkowitej objętości (obliczonej na podstawie tabeli powyżej) 6 mg/ml zawiesiny przygotowanej w aptece zgodnie z tabelą poniżej: Liczba kapsułek i ilość podłoża potrzebne do przygotowania całkowitej objętości 6 mg/ml zawiesiny przygotowanej w aptece (na 5-dniowy okres leczenia lub 10-dniowy okres stosowania profilaktycznego)

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

Całkowita objętość zawiesiny,jaką należy przygotować	Potrzebna liczba kapsułek Tamiflu(mg oseltamiwiru)	Potrzebna objętość podłoża
75 mg	45 mg	30 mg
50 ml	4 kapsułki(300 mg)	Należy użyć kapsułek o innej mocy *	10 kapsułek(300 mg)	49,5 ml
60 ml	Należy użyć kapsułek oinnej mocy*	8 kapsułek(360 mg)	12 kapsułek(360 mg)	59,5 ml
75 ml	6 kapsułek(450 mg)	10 kapsułek(450 mg)	15 kapsułek(450 mg)	74 ml

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

* Nie ma kapsułek o takiej mocy, aby uzyskać docelowe stężenie, dlatego należy użyć kapsułek o innej mocy . Liczba kapsułek i ilość podłoża potrzebne do przygotowania całkowitej objętości 6 mg/ml zawiesiny przygotowanej w aptece (na 10-dniowy okres leczenia dla pacjentów z obniżoną odpornością)

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

Całkowita objętość zawiesiny, jaką należyprzygotować	Potrzebna liczba kapsułek Tamiflu(mg oseltamiwiru)	Potrzebnaobjętość podłoża
75 mg	45 mg	30 mg
100 ml	8 kapsułek(600 mg)	Należy użyć kapsułek o innejmocy *	20 kapsułek(600 mg)	98,5 ml
125 ml	10 kapsułek(750 mg)	Należy użyć kapsułek o innejmocy *	25 kapsułek(750 mg)	123,5 ml

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

* Nie ma kapsułek o takiej mocy, aby uzyskać docelowe stężenie, dlatego należy użyć kapsułek o innej mocy . Po trzecie, postępować zgodnie z poniższą procedurą w celu zmieszania 6 mg/ml zawiesiny z kapsułek Tamiflu: 1. Do szklanej zlewki odpowiednich rozmiarów wlać ustaloną ilość wody zawierającej benzoesanu sodu w stężeniu 0,05% jako środek konserwujący. 2. Otworzyć ustaloną ilość kapsułek Tamiflu i wsypać zawartość każdej kapsułki bezpośrednio do wody w szklanej zlewce. 3. Za pomocą odpowiedniego urządzenia do mieszania, mieszać przez 2 minuty. (Uwaga: składnik produktu, fosforan oseltamiwiru, łatwo rozpuszcza się w wodzie. Zawiesina jest utworzona przez substancje pomocnicze w kapsułkach Tamiflu, które są nierozpuszczalne.) 4. Przenieść zawiesinę do butelki z brunatnego szkła lub brunatnego politereftalanu etylenu (PET). Można użyć lejka, aby uniknąć rozlania płynu. 5. Zamknąć butelkę zakrętką uniemożliwiającą otwarcie przez dzieci. 6.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

Umieścić na butelce pomocniczą etykietę o treści „ Wstrząsnąć lekko przed użyciem ” . (Uwaga: wymieszana zawiesina powinna być delikatnie wstrząśnięta przed podaniem, aby zminimalizować pojawianie się pęcherzyków powietrza.) 7. Poinstruować rodzica lub opiekuna, że po zakończeniu leczenia wszelkie resztki niewykorzystanego produktu muszą zostać usunięte. Zaleca się, aby informacja ta została zawarta w pomocniczej instrukcji przymocowanej do butelki lub w instrukcji podanej na etykiecie aptecznej. 8. Umieścić odpowiednią etykietę z terminem ważności, odpowiednio do warunków przechowywania (patrz punkt 6.3). Umieścić na butelce etykietę apteczną zawierającą nazwisko pacjenta, instrukcję dawkowania, termin ważności, nazwę produktu leczniczego i wszelkie inne informacje potrzebne do zachowania zgodności z lokalnymi przepisami aptecznymi. Odpowiednie instrukcje dawkowania należy sprawdzić w poniższej tabeli.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

Tabela dawkowania 6 mg/ml zawiesiny sporządzonej z kapsułek Tamiflu w aptece dla niemowląt w wieku poniżej 1 roku

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

Masa ciała (zaokrąglona do 0,5 kg)	Dawka (mg)	Objętość na dawkę (6 mg/ml)	Dawka lecznicza (przez 5 dni*)	Dawka lecznicza (przez 10 dni*) Pacjenci z obniżoną odpornością	Dawka profilaktyczna (przez 10 dni)	Objętość dozownika, jakiej należy użyć (z podziałką 0,1 ml)
3 kg	9 mg	1,5 ml	1,5 ml dwa razyna dobę	1,5 ml dwa razyna dobę	1,5 ml raz na dobę	2,0 ml lub3,0 ml
3,5 kg	10,5mg	1,8 ml	1,8 ml dwa razyna dobę	1,8 ml dwa razyna dobę	1,8 ml raz na dobę	2,0 ml lub3,0 ml
4 kg	12 mg	2,0 ml	2,0 ml dwa razyna dobę	2,0 ml dwa razyna dobę	2,0 ml raz na dobę	3,0 ml
4,5 kg	13,5mg	2,3 ml	2,3 ml dwa razyna dobę	2,3 ml dwa razyna dobę	2,3 ml raz na dobę	3,0 ml
5 kg	15 mg	2,5 ml	2,5 ml dwa razyna dobę	2,5 ml dwa razyna dobę	2,5 ml raz na dobę	3,0 ml
5,5 kg	16,5mg	2,8 ml	2,8 ml dwa razyna dobę	2,8 ml dwa razyna dobę	2,8 ml raz na dobę	3,0 ml
6 kg	18 mg	3,0 ml	3,0 ml dwa razyna dobę	3,0 ml dwa razyna dobę	3,0 ml raz na dobę	3,0 ml (lub5,0 ml)
6,5 kg	19,5mg	3,3 ml	3,3 ml dwa razyna dobę	3,3 ml dwa razyna dobę	3,3 ml raz na dobę	5,0 ml
7 kg	21 mg	3,5 ml	3,5 ml dwa razyna dobę	3,5 ml dwa razyna dobę	3,5 ml raz na dobę	5,0 ml
7,5 kg	22,5mg	3,8 ml	3,8 ml dwa razyna dobę	3,8 ml dwa razyna dobę	3,8 ml raz na dobę	5,0 ml
8 kg	24 mg	4,0 ml	4,0 ml dwa razyna dobę	4,0 ml dwa razyna dobę	4,0 ml raz na dobę	5,0 ml
8,5 kg	25,5mg	4,3 ml	4,3 ml dwa razyna dobę	4,3 ml dwa razyna dobę	4,3 ml raz na dobę	5,0 ml
9 kg	27 mg	4,5 ml	4,5 ml dwa razyna dobę	4,5 ml dwa razyna dobę	4,5 ml raz na dobę	5,0 ml
9,5 kg	28,5mg	4,8 ml	4,8 ml dwa razyna dobę	4,8 ml dwa razyna dobę	4,8 ml raz na dobę	5,0 ml
10 kg	30 mg	5,0 ml	5,0 ml dwa razyna dobę	5,0 ml dwa razyna dobę	5,0 ml raz na dobę	5,0 ml

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

*Zalecana długość terapii u niemowląt (w wieku 0-12 miesięcy) z obniżoną odpornością wynosi 10 dni . Aby uzyskać więcej informacji patrz punkt Specjalne grupy pacjentów, Pacjenci z obniżoną odpornością . Dozować zawiesinę przygotowaną w aptece strzykawką doustną z podziałką do mierzenia małych objętości zawiesiny. Jeśli to możliwe, zaznaczyć lub podkreślić na strzykawce doustnej podziałkę odpowiadającą właściwej dawce dla każdego pacjenta (zgodnie z powyższą tabelą dawkowania). Odpowiednia dawka musi zostać wymieszana przez opiekuna z identyczną ilością słodkiego płynnego pokarmu, takiego jak woda z cukrem, syrop czekoladowy, syrop wiśniowy, polewy do deserów (jak sos karmelowy lub nugatowy) w celu zneutralizowania gorzkiego smaku. Przygotowanie w domu Jeśli nie jest dostępny na rynku produkt Tamiflu w postaci zawiesiny doustnej, należy użyć zawiesiny przygotowanej w aptece z kapsułek Tamiflu (szczegółowe instrukcje przedstawiono powyżej).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

Jeśli nie jest dostępna gotowa zawiesina doustna Tamiflu ani zawiesina przygotowywana w aptece, można przygotowywać zawiesinę Tamiflu w domu. Jeśli dostępne są kapsułki w odpowiednich do wymaganych dawkach, dawkę należy podawać, otwierając kapsułkę i mieszając jej zawartość z nie więcej niż jedną łyżeczką odpowiedniego posłodzonego produktu spożywczego. Gorzki smak można ukryć, stosując produkty takie jak woda z cukrem, syrop czekoladowy, syrop wiśniowy czy polewy do deserów (takie jak sos karmelowy lub nugatowy). Mieszaninę należy wymieszać i podawać pacjentowi w całości. Mieszaninę należy połknąć bezpośrednio po przygotowaniu. Jeśli dostępne są jedynie kapsułki 75 mg, a potrzebne są dawki 30 mg lub 45 mg, to przygotowanie zawiesiny Tamiflu obejmuje dodatkowe czynności. Szczegółowe wskazówki zamieszczono w punkcie „Przygotowanie płynnego Tamiflu w domu” ulotki dla pacjenta dołączanej do opakowania produktu Tamiflu, kapsułki.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tamiflu 30 mg kapsułki twarde Tamiflu 45 mg kapsułki twarde Tamiflu 75 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tamiflu 30 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera fosforan oseltamiwiru odpowiadający 30 mg oseltamiwiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. Tamiflu 45 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera fosforan oseltamiwiru odpowiadający 45 mg oseltamiwiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. Tamiflu 75 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera fosforan oseltamiwiru odpowiadający 75 mg oseltamiwiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tamiflu 30 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda składa się z jasnożółtej nieprzezroczystej mniejszej części z napisem „ROCHE” i jasnożółtej nieprzezroczystej większej części z napisem „30 mg”. Napisy są niebieskie.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Tamiflu 45 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda składa się z szarej nieprzezroczystej mniejszej części z napisem „ROCHE” i szarej nieprzezroczystej większej części z napisem „45 mg”. Napisy są niebieskie. Tamiflu 75 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda składa się z szarej nieprzezroczystej mniejszej części z napisem „ROCHE” i jasnożółtej nieprzezroczystej większej części z napisem „75 mg”. Napisy są niebieskie.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie grypy Produkt Tamiflu jest wskazany do stosowania u osób dorosłych i dzieci, w tym u noworodków urodzonych w terminie, u których występują objawy typowe dla grypy, kiedy wirus grypy krąży w danym środowisku. Skuteczność leczenia wykazano wtedy, gdy rozpoczyna się je w ciągu dwóch dni od wystąpienia pierwszych objawów. Zapobieganie grypie - Zapobieganie po ekspozycji u osób w wieku 1 roku lub starszych po kontakcie z przypadkiem klinicznie rozpoznanej grypy, kiedy wirus grypy występuje w danym środowisku. - Właściwe stosowanie Tamiflu do zapobiegania grypie powinno wynikać z indywidualnej analizy każdego przypadku, uwzględniającej okoliczności i specyfikę populacji wymagającej ochrony. W wyjątkowych sytuacjach (np. w przypadku, gdy szczepy krążące nie odpowiadają szczepom wirusa zawartym w szczepionce lub w przypadku pandemii) można rozważyć sezonową profilaktykę u osób w wieku jednego roku lub starszych.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Wskazania do stosowania

- Tamiflu jest wskazany do zapobiegania grypie po ekspozycji u niemowląt w wieku poniżej 1 roku podczas pandemii grypy (patrz punkt 5.2). Tamiflu nie zastępuje szczepienia przeciw grypie. Stosowanie leków przeciwwirusowych do leczenia grypy i zapobiegania jej powinno się opierać na oficjalnych zaleceniach. Decyzja dotycząca użycia oseltamiwiru do leczenia i profilaktyki powinna być podjęta po uwzględnieniu charakterystyki krążących wirusów grypy, dostępnych informacji dotyczących wrażliwości na leki szczepów wirusa w danym sezonie oraz skutków choroby w różnych obszarach geograficznych i w różnych populacjach pacjentów (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Kapsułki twarde Tamiflu i zawiesina Tamiflu to postaci biorównoważne. Dawkę 75 mg można podać w postaci: - jednej kapsułki 75 mg lub - jednej kapsułki 30 mg i jednej kapsułki 45 mg lub - jednej dawki 30 mg i jednej dawki 45 mg zawiesiny. Fabrycznie wytwarzany Tamiflu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (6 mg/ml) jest produktem preferowanym dla dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych mających trudności z połykaniem kapsułek lub gdy potrzebne są mniejsze dawki. Dorośli i młodzież w wieku 13 lat i więcej Leczenie : Zalecana dawka doustna dla młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) i dorosłych to 75 mg oseltamiwiru dwa razy na dobę przez 5 dni.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dawkowanie

Masa ciała	Zalecana dawka przez 5 dni	Zalecana dawka przez 10 dni*Pacjenci z obniżoną odpornością
> 40 kg	75 mg dwa razy na dobę	75 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dawkowanie

*Zalecana długość terapii u dorosłych i młodzieży z obniżoną odpornością wynosi 10 dni. Aby uzyskać więcej informacji patrz punkt Specjalne grupy pacjentów , Pacjenci z obniżoną odpornością . Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej w ciągu pierwszych dwóch dni od wystąpienia objawów grypy. Profilaktyka po ekspozycji na wirus : Zalecaną dawką w zapobieganiu grypie po bliskim kontakcie z osobą zakażoną u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) i dorosłych jest 75 mg oseltamiwiru jeden raz na dobę przez 10 dni. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej w ciągu pierwszych dwóch dni od kontaktu z zarażoną osobą.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dawkowanie

Masa ciała	Zalecana dawka przez 10 dni	Zalecana dawka przez 10 dniPacjenci z obniżoną odpornością
> 40 kg	75 mg raz na dobę	75 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dawkowanie

Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej w ciągu dwóch dni od kontaktu z zakażoną osobą. Profilaktyka podczas epidemii grypy w danym środowisku : Zalecana dawka do zapobiegania grypie podczas występowania masowych zachorowań w danym środowisku to 75 mg oseltamiwiru jeden raz na dobę przez okres do 6 tygodni (lub do 12 tygodni u pacjentów z obniżoną odpornością, patrz punkty 4.4, 4.8 oraz 5.1). Dzieci i młodzież Dzieci w wieku od 1 roku do 12 lat Dla niemowląt i dzieci w wieku 1 roku lub starszych dostępne jest Tamiflu w postaci kapsułek 30 mg, 45 mg i 75 mg oraz w postaci zawiesiny doustnej. Leczenie : Zaleca się następujące dawkowanie zależne od masy ciała u niemowląt i dzieci w wieku 1 roku lub starszych:

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dawkowanie

Masa ciała	Zalecane dawkowanie przez 5 dni	Zalecane dawkowanie przez 10 dni*Pacjenci z obniżoną odpornością
10 kg do 15 kg	30 mg dwa razy na dobę	30 mg dwa razy na dobę
> 15 kg do 23 kg	45 mg dwa razy na dobę	45 mg dwa razy na dobę
> 23 kg do 40 kg	60 mg dwa razy na dobę	60 mg dwa razy na dobę
> 40 kg	75 mg dwa razy na dobę	75 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dawkowanie

*Zalecana długość terapii u dzieci ( w wieku ≥ 1 roku) z obniżoną odpornością wynosi 10 dni. Aby uzyskać więcej informacji patrz punkt Specjalne grupy pacjentów, Pacjenci z obniżoną odpornością. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej w ciągu pierwszych dwóch dni od wystąpienia objawów grypy. Profilaktyka po ekspozycji na wirus : Zalecane dawkowanie Tamiflu w profilaktyce po ekspozycji na wirus:

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dawkowanie

Masa ciała	Zalecane dawkowanie przez 10 dni	Zalecane dawkowanie przez 10 dniPacjenci z obniżoną odpornością
10 kg do 15 kg	30 mg raz na dobę	30 mg raz na dobę
> 15 kg do 23 kg	45 mg raz na dobę	45 mg raz na dobę
> 23 kg do 40 kg	60 mg raz na dobę	60 mg raz na dobę
> 40 kg	75 mg raz na dobę	75 mg raz na dobę

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dawkowanie

Profilaktyka podczas epidemii grypy w danym środowisku : Badania profilaktyki podczas epidemii grypy nie były przeprowadzone u dzieci w wieku poniżej 12 lat . Niemowlęta w wieku 0-12 miesięcy Leczenie: Zalecane dawkowanie u niemowląt w wieku 0-12 miesięcy wynosi 3 mg/kg mc dwa razy na dobę. Dawkowanie to zostało określone na podstawie danych farmakokinetycznych i bezpieczeństwa, które wykazują, że taka dawka u niemowląt w wieku 0-12 miesięcy zapewnia uzyskanie stężenia osoczowego proleku i czynnych metabolitów, które będzie mieć oczekiwaną skuteczność kliniczną przy profilu bezpieczeństwa porównywalnym z profilem ustalonym dla starszych dzieci i u dorosłych (patrz punkt 5.2). U niemowląt w wieku 0-12 miesięcy zaleca się następujące dawkowanie:

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dawkowanie

Masa ciała*	Zalecane dawkowanie przez 5 dni	Zalecane dawkowanie przez 10 dni**Pacjenci z obniżoną odpornością
3 kg	9 mg dwa razy na dobę	9 mg dwa razy na dobę
4 kg	12 mg dwa razy na dobę	12 mg dwa razy na dobę
5 kg	15 mg dwa razy na dobę	15 mg dwa razy na dobę
6 kg	18 mg dwa razy na dobę	18 mg dwa razy na dobę
7 kg	21 mg dwa razy na dobę	21 mg dwa razy na dobę
8 kg	24 mg dwa razy na dobę	24 mg dwa razy na dobę
9 kg	27 mg dwa razy na dobę	27 mg dwa razy na dobę
10 kg	30 mg dwa razy na dobę	30 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dawkowanie

* Tabela nie obejmuje wszystkich możliwych wartości w zakresie masy ciała dla podanej populacji. Przy ustalaniu dawki dla wszystkich pacjentów w wieku poniżej 1 roku należy przyjąć 3 mg/kg bez względu na masę ciała pacjenta. **Zalecana długość terapii u niemowląt (w wieku 0-12 miesięcy) z obniżoną odpornością wynosi 10 dni . Aby uzyskać więcej informacji patrz punkt Specjalne grupy pacjentów, Pacjenci z obniżoną odpornością . Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej w ciągu pierwszych dwóch dni od wystąpienia objawów grypy. Powyższe zalecenia dotyczące dawkowania nie są przeznaczone dla wcześniaków, to jest dzieci poniżej 36. tygodnia licząc od dnia po zapłodnieniu. Nie są dostępne wystarczające dane dla tych pacjentów, u których może być wymagane inne dawkowanie ze względu na niedojrzałość czynności fizjologicznych. Profilaktyka po ekspozycji na wirus: Podczas pandemii grypy zalecaną dawką w zapobieganiu grypie u niemowląt w wieku poniżej 1 roku jest połowa dobowej dawki leczniczej.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dawkowanie

Dawkowanie to jest określone na podstawie badań klinicznych z udziałem niemowląt i dzieci w wieku 1 roku lub starszych i dorosłych, które wykazują, że dawka profilaktyczna odpowiadająca połowie dobowej dawki leczniczej jest klinicznie skuteczna do zapobiegania grypie. U niemowląt w wieku 0-12 miesięcy zaleca się następujące dawkowanie zależne od wieku (patrz punkt 5.2 dla symulacji ekspozycji):

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dawkowanie

Wiek	Zalecane dawkowanie przez 10 dni	Zalecane dawkowanie przez 10 dniPacjenci z obniżoną odpornością
0 - 12 miesięcy	3 mg/kg raz na dobę	3 mg/kg raz na dobę

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dawkowanie

Powyższe zalecenia dotyczące dawkowania nie są przeznaczone dla wcześniaków to jest dzieci poniżej 36. tygodnia wieku postkoncepcyjnego. Nie są dostępne wystarczające dane dla tych pacjentów, u których może być wymagane inne dawkowanie ze względu na niedojrzałość czynności fizjologicznych. Profilaktyka podczas epidemii grypy w danym środowisku : Badania profilaktyki podczas epidemii grypy nie były przeprowadzone u dzieci w wieku 0-12 miesięcy. Instrukcje dotyczące przygotowania roztworu bezpośrednio przed użyciem, patrz punkt 6.6. Specjalne grupy pacjentów Niewydolność wątroby U chorych z niewydolnością wątroby nie jest konieczne zmniejszenie dawki leczniczej ani profilaktycznej. Nie prowadzono badań u dzieci z zaburzeniami wątroby. Niewydolność nerek Leczenie grypy : Zaleca się zmniejszenie dawki u dorosłych i młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek. Zalecane dawkowanie przedstawiono w poniższej tabeli.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dawkowanie

Klirens kreatyniny	Zalecana dawka lecznicza
> 60 (ml/min)	75 mg dwa razy na dobę
> 30 do 60 (ml/min)	30 mg (zawiesina lub kapsułki) dwa razy na dobę
> 10 do 30 (ml/min)	30 mg (zawiesina lub kapsułki) raz na dobę
 10 (ml/min)	Nie zaleca się (brak dostępnych danych)
Pacjenci hemodializowani	30 mg po każdej hemodializie
Pacjenci dializowaniotrzewnowo*	30 mg (zawiesina lub kapsułki) pojedyncza dawka

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dawkowanie

* Dane pochodzą z badań pacjentów poddawanych ciągłej dializie otrzewnowej w warunkach ambulatoryjnych (ang. continuous ambulatory peritoneal dialysis - CAPD); należy się spodziewać, iż karboksylan oseltamiwiru zostanie w większym stopniu usunięty przy użyciu automatycznej dializy otrzewnowej (APD). Jeśli nefrolog uzna za konieczne można dokonać zmiany sposobu leczenia z APD na CAPD. Zapobieganie grypie : U dorosłych i młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek zaleca się zmniejszenie dawki zgodnie z poniższą tabelą.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dawkowanie

Klirens kreatyniny	Zalecana dawka profilaktyczna
> 60 (ml/min)	75 mg jeden raz na dobę
> 30 do 60 (ml/min)	30 mg (zawiesina lub kapsułki) raz na dobę
> 10 do 30 (ml/min)	30 mg (zawiesina lub kapsułki) co drugi dzień
 10 (ml/min)	Nie zaleca się (brak dostępnych danych)
Pacjenci hemodializowani	30 mg po co drugiej hemodializie
Pacjenci dializowaniotrzewnowo*	30 mg (zawiesina lub kapsułki) raz w tygodniu

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dawkowanie

* Dane pochodzą z badań pacjentów poddawanych ciągłej dializie otrzewnowej w warunkach ambulatoryjnych (CAPD); należy się spodziewać, iż karboksylan oseltamiwiru zostanie w większym stopniu usunięty przy użyciu automatycznej dializy otrzewnowej (APD). Jeśli nefrolog uzna za konieczne można dokonać zmiany sposobu leczenia z APD na CAPD. Brak jest wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania u niemowląt i dzieci (w wieku 12 lat i młodszych) z niewydolnością nerek, by można było określić zalecane dawkowanie w tej grupie pacjentów. Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczna redukcja dawki, o ile nie stwierdza się umiarkowanej lub ciężkiej niewydolności nerek. Pacjenci z obniżoną odpornością Leczenie: Zalecana długość leczenia grypy u pacjentów z obniżoną odpornością wynosi 10 dni (patrz punkty 4.4, 4.8 oraz 5.1). Nie jest wymagane dostosowanie dawki. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej w ciągu pierwszych dwóch dni po wystąpieniu objawów grypy.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dawkowanie

Profilaktyka sezonowa: Długotrwała profilaktyka sezonowa trwająca do 12 tygodni była oceniania u pacjentów z obniżoną odpornością (patrz punkt 4.4, 4.8 oraz 5.1). Sposób podawania Podanie doustne. Pacjenci, którzy nie są w stanie połykać kapsułek, mogą przyjmować odpowiednie dawki zawiesiny Tamiflu.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Oseltamiwir jest skuteczny tylko w przypadku choroby spowodowanej przez wirusy grypy. Nie ma dowodów na skuteczność oseltamiwiru w przypadku choroby spowodowanej przez inne czynniki niż wirusy grypy (patrz punkt 5.1). Tamiflu nie zastępuje szczepienia przeciw grypie . Podawanie Tamiflu nie może wpływać na decyzję o stosowaniu u danej osoby corocznego szczepienia przeciw grypie. Ochrona przed grypą trwa jedynie tak długo, jak długo podaje się Tamiflu. Tamiflu powinno się stosować do leczenia i zapobiegania grypie tylko wtedy, gdy wiarygodne dane epidemiologiczne wskazują, że wirus krąży w danym środowisku. Wykazano, że wrażliwość krążących szczepów wirusa na oseltamiwir znacznie się różni (patrz punkt 5.1). Dlatego lekarz przed podjęciem decyzji o zastosowaniu Tamiflu powinien uwzględnić najnowsze dostępne informacje dotyczące wrażliwości krążących szczepów wirusa na oseltamiwir.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie schorzenia współistniejące Nie są dostępne informacje o bezpieczeństwie i skuteczności oseltamiwiru u osób ze schorzeniami na tyle ciężkimi lub niestabilnymi, że są uważane za wskazanie do natychmiastowej hospitalizacji. Pacjenci z obniżoną odpornością Skuteczność stosowania oseltamiwiru zarówno w leczeniu, jak i profilaktyce grypy u osób z obniżoną odpornością nie została w sposób pewny ustalona (patrz punkt 5.1). Choroby serca i (lub) układu oddechowego Nie ustalono skuteczności oseltamiwiru w leczeniu osób z przewlekłymi chorobami serca i (lub) układu oddechowego. W tych populacjach nie stwierdzono różnic w częstości występowania powikłań między leczeniem oseltamiwirem i podawaniem placebo (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Obecnie nie są dostępne żadne dane pozwalające na określenia zalecanego dawkowania dla wcześniaków (< 36 tygodni wieku postkoncepcyjnego).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężka niewydolność nerek W przypadku ciężkiej niewydolności nerek występującej u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) i dorosłych zalecana jest redukcja zarówno dawki leczniczej, jak i profilaktycznej. Brak jest wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania u niemowląt i dzieci (w wieku 1 roku lub starszych) z niewydolnością nerek by można było określić zalecane dawkowanie w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2 oraz 5.2). Zdarzenia neuropsychiatryczne Podczas terapii produktem Tamiflu u chorych na grypę (zwłaszcza u dzieci i młodzieży) obserwowano występowanie incydentów neuropsychiatrycznych. Zdarzenia te występują również u chorych na grypę, którzy nie przyjmują oseltamiwiru. Należy ściśle obserwować pacjentów, czy nie występują u nich zmiany zachowania oraz rozważyć zagrożenia i korzyści z dalszego leczenia indywidualnie dla każdego pacjenta (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Właściwości farmakokinetyczne oseltamiwiru, takie jak niski stopień wiązania z białkami i metabolizm niezależny od systemów CYP450 i glukuronidazy (patrz punkt 5.2) sugerują, że wystąpienie znaczących klinicznie interakcji lekowych za pośrednictwem tych mechanizmów jest mało prawdopodobne. Probenecyd U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, przyjmujących jednocześnie probenecyd, nie jest konieczna zmiana dawki. Jednoczesne stosowanie probenecydu, który jest silnym inhibitorem anionowej drogi wydzielania w cewkach nerkowych, prowadzi do około dwukrotnego wzrostu ekspozycji na aktywny metabolit oseltamiwiru. Amoksycylina Oseltamiwir nie wykazuje interakcji kinetycznych z amoksycyliną, która jest wydalana tą samą drogą, co sugeruje, że interakcje oseltamiwiru zachodzące tą drogą są słabe.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Interakcje

Wydalanie przez nerki Wystąpienie znaczących klinicznie interakcji, spowodowanych konkurowaniem o wydzielanie cewkowe w nerkach, jest mało prawdopodobne ze względu na znany margines bezpieczeństwa dla większości takich substancji, sposobu eliminacji aktywnego metabolitu (przesączanie kłębuszkowe i anionowe, wydzielanie kanalikowe) oraz pojemność tych dróg wydalania. Należy jednak zachować ostrożność, przepisując oseltamiwir osobom przyjmującym jednocześnie wydalane tą samą drogą substancje o wąskim marginesie terapeutycznym (np. chlorpropamid, metotreksat, fenylobutazon). Dodatkowe informacje Nie stwierdzono żadnych interakcji farmakokinetycznych oseltamiwiru, ani jego głównych metabolitów podczas jednoczesnego podawania z paracetamolem, kwasem acetylosalicylowym, cymetydyną, lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy (wodorotlenkami magnezu i glinu, węglanem wapnia), rymantadyną lub warfaryną (u osób stabilnych leczonych warfaryną i nie chorujących na grypę).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Grypa wiąże się z niekorzystnym wpływem na ciążę i płód oraz ryzykiem powstania poważnych wad wrodzonych, w tym wrodzonych wad serca. Duża liczba danych dotyczących ekspozycji na oseltamiwir kobiet w ciąży, uzyskanych ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu i z badań obserwacyjnych (ponad 1000 wyników narażenia na lek w pierwszym trymestrze) wskazują na brak toksyczności oseltamiwir u powodującej wady wrodzone płodu/noworodka. Jednak w jednym badaniu obserwacyjnym, mimo braku zwiększenia całkowitego ryzyka wad wrodzonych, wyniki dotyczące występowania poważnych wrodzonych wad serca diagnozowanych w ciągu 12 miesięcy po urodzeniu nie były jednoznaczne. W tym badaniu częstość występowania poważnych wrodzonych wad serca po narażeniu na oseltamiwir w pierwszym trymestrze ciąży wyniosła 1,76% (7 niemowląt na 397 ciąż) w porównaniu z 1,01% w ciążach z populacji ogólnej bez narażenia na lek (iloraz szans 1,75, 95% przedział ufności 0,51 do 5,98).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest jasne, gdyż badanie miało ograniczoną moc. Co więcej, badanie to było zbyt małe, aby wiarygodnie ocenić poszczególne rodzaje poważnych wad wrodzonych; ponadto, populacje kobiet narażonych na działanie oseltamiwiru i kobiet nienarażonych nie mogły być w pełni porównane, w szczególności, jeśli chodzi o potwierdzenie czy zachorowały czy nie zachorowały na grypę. Badania na zwierzętach nie wskazują na toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Stosowanie produktu Tamiflu może być rozważane w czasie ciąży jeśli jest niezbędne i po rozważeniu dostępnych informacji o bezpieczeństwie i korzyściach (dane dotyczące korzyści ze stosowania dla kobiet w ciąży, patrz punkt 5.1 „Leczenie grypy u kobiet w ciąży”) oraz patogenności krążącego szczepu wirusa grypy. Karmienie piersią U karmiących samic szczura, oseltamiwir oraz aktywny metabolit są wydzielane w mleku.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dane dotyczące dzieci karmionych piersią przez matki przyjmujące oseltamiwir oraz wydzielania oseltamiwiru do mleka matki są bardzo ograniczone. Ograniczone dane wskazują, że oseltamiwir i aktywny metabolit były wykrywane w mleku matki, jednak ich stężenia były na tyle niskie, że dawka u niemowlęcia karmionego piersią byłaby subterapeutyczna. Biorąc pod uwagę powyższe informacje, patogenność krążącego wirusa grypy oraz chorobę zasadniczą kobiety karmiącej piersią, można rozważyć podawanie oseltamiwiru, jeśli istnieją istotne potencjalne korzyści dla karmiącej piersią matki. Płodność Dane przedkliniczne nie dowodzą, aby lek Tamiflu wywierał wpływ na płodność u kobiet lub mężczyzn (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Preparat Tamiflu nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa produktu Tamiflu oparty jest na danych uzyskanych od 6049 pacjentów dorosłych i (lub) młodzieży i 1473 dzieci leczonych produktem Tamiflu lub placebo na grypę oraz na danych uzyskanych od 3990 pacjentów dorosłych i (lub) młodzieży i 253 dzieci otrzymujących Tamiflu lub placebo/nieleczonych w celu profilaktyki grypy w badaniach klinicznych. Dodatkowo 245 pacjentów z obniżoną odpornością (w tym 7 pacjentów z grupy młodzieży i 39 dzieci) otrzymywało Tamiflu w leczeniu grypy i 475 pacjentów z obniżoną odpornością (w tym 18 dzieci, z pośród których 10 otrzymywało Tamiflu a 8 placebo) otrzymywało Tamiflu lub placebo w celu profilaktyki grypy. U dorosłych i (lub) młodzieży najczęściej zgłaszanymi niepożądanymi reakcjami leku (ang. ARs – Adverse Reactions) były nudności i wymioty w badaniach dotyczących leczenia, oraz nudności w badaniach dotyczących profilaktyki.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Działania niepożądane

Większość tych reakcji niepożądanych (ARs) była zgłaszana jako jednorazowe wystąpienie w pierwszej lub drugiej dobie leczenia i ustępowała samoistnie w ciągu 1-2 dni. U dzieci najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi były wymioty. U większości pacjentów powyższe niepożądane reakcje produktu (ang. ARs) nie spowodowały przerwania terapii produktem Tamiflu. Do rzadkich, poważnych działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu oseltamiwiru do obrotu należą: reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne, zaburzenia wątroby (piorunujące zapalenie wątroby, zaburzenia czynnościowe wątroby i żółtaczka), obrzęk naczynioruchowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna martwica naskórka, krwawienie z przewodu pokarmowego i zaburzenia neuropsychiatryczne. (Zaburzenia neuropsychiatryczne, patrz punkt 4.4).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Działania niepożądane

Lista działań niepożądanych w formie tabelarycznej Reakcje niepożądane (ARs) wymienione w tabeli poniżej mieszczą się w następujących kategoriach: bardzo często (  1/10 ), często (  1/100 do < 1/10 ), niezbyt często (  1/1 000 do < 1/100 ), rzadko (  1/10 000 do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000 ). Reakcje niepożądane (ARs) są kwalifikowane do odpowiedniej kategorii w tabelach odpowiednio do łącznej analizy danych z badań klinicznych. Leczenie i zapobieganie grypie u dorosłych i młodzieży : Tabela 1 przedstawia najczęstsze reakcje niepożądane (ARs) obserwowane w badaniach dotyczących leczenia i profilaktyki z udziałem dorosłych i (lub) młodzieży, którym podawano zalecaną dawkę (75 mg dwa razy na dobę przez 5 dni w ramach leczenia oraz 75 mg raz na dobę przez maksymalnie 6 tygodni w ramach profilaktyki).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa zgłaszany u pacjentów przyjmujących zalecaną dawkę Tamiflu w ramach profilaktyki (75 mg raz na dobę przez maksymalnie 6 tygodni) był zbliżony pod względem jakościowym do obserwowanego w badaniach dotyczących leczenia, pomimo dłuższego czasu przyjmowania produktu w badaniach profilaktyki. Tabela 1 Reakcje niepożądane występujące w badaniach dotyczących stosowania Tamiflu w leczeniu i zapobieganiu grypie u dorosłych i młodzieży lub zgłaszane w ramach nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii (post marketing surveillance)

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (SOC)	Reakcje niepożądane zgodne z częstością występowania
Bardzo częste	Częste	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		zapalenie oskrzeli, opryszczka pospolita, zapalenie nosogardła, infekcje górnych dróg oddechowych,zapalenie zatok
Zaburzenia krwii układu chłonnego				małopłytkowość
Zaburzenia układu immunologiczne go			reakcjenadwrażliwości	reakcje anafilaktyczne, reakcje rzekomoanafilaktyczne
Zaburzenia psychiczne				wzburzenie, nieprawidłowe zachowanie, niepokój, splątanie, urojenia, majaczenia, halucynacje, koszmary,samookaleczenie
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	bezsenność	zmieniony poziom świadomości,drgawki
Zaburzenia oka				zaburzenia wzroku

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (SOC)	Reakcje niepożądane zgodne z częstością występowania
Bardzo częste	Częste	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzenia serca			zaburzenia rytmuserca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia		kaszel,ból gardła, wodnisty wyciek z nosa
Zaburzeniażołądka i jelit	nudności	wymioty, ból brzucha (w tym ból nadbrzusza), niestrawność		krwawienia z przewodu pokarmowego, krwotocznezapalenie jelita grubego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			podwyższona aktywność enzymów wątrobowych	piorunujące zapalenie wątroby, niewydolność wątroby,zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej			wyprysk, zapalenie skóry, wysypka pokrzywka	obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa- Johnsona, toksyczna nekrolizanaskórka
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		ból,zawroty głowy (w tym zawroty głowy pochodzenia błędnikowego), zmęczenie, gorączka,ból kończyn

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Działania niepożądane

Leczenie i zapobieganie grypie u dzieci : W badaniach klinicznych oseltamiwiru podawanego w ramach leczenia grypy wzięło udział w sumie 1473 dzieci (w tym dzieci w wieku 1–12 lat bez schorzeń współistniejących oraz dzieci w wieku 6–12 lat chore na astmę). 851 dzieci przyjmowało oseltamiwir w postaci zawiesiny. 158 dzieci przyjmowało zalecaną dawkę Tamiflu raz na dobę w badaniu profilaktyki poekspozycyjnej w gospodarstwach domowych (n = 99) w 6-tygodniowym badaniu dotyczącym zapobiegania sezonowego u dzieci (n = 49) i 12-tygodniowym pediatrycznym badaniu dotyczącym zapobiegania sezonowego u pacjentów z obniżoną odpornością (n = 10). Tabela 2 przedstawia najczęściej zgłaszanie reakcje niepożądane (AR) obserwowane w badaniach klinicznych z udziałem dzieci. Tabela 2 Reakcje niepożądane występujące w badaniach dotyczących stosowania Tamiflu w leczeniu i zapobieganiu grypie u dzieci (dawkowanie oparte na wieku/masie ciała [od 30 mg do 75 mg raz na dobę])

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów(SOC)	Reakcje niepożądane zgodnie z częstością występowania
Bardzo częste	Częste	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		zapalenie uchaśrodkowego
Zaburzenia układu nerwowego		ból głowy
Zaburzenia oka		zapalenie spojówek (w tym zaczerwienienie oczu, wydzielina zoczu i ból oczu)
Zaburzenia ucha ibłędnika		ból ucha	zaburzeniabłony bębenkowej
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia	kaszel, przekrwienie błony śluzowej nosa,	wodnista wydzielina z nosa
Zaburzenia żołądkai jelit	wymioty	ból brzucha (w tym ból nadbrzusza), niestrawność,nudności
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej			zapalenie skóry (w tym alergiczne i atopowezapalenie skóry)

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych reakcji niepożądanych : Zaburzenia psychiczne i układu nerwowego Grypa może być związana z szeregiem różnych objawów neurologicznych i behawioralnych, w tym halucynacjami, majaczeniami i zmianami behawioralnymi, w niektórych przypadkach zakończonych zgonem. Zdarzenia te mogą wystąpić w razie zapalenia mózgu lub encefalopatii, lecz także bez ciężkiego schorzenia. Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów chorych na grypę, którzy przyjmowali Tamiflu obserwowano przypadki drgawek i majaczenia (w tym również zmiany świadomości, splątanie, zmiany behawioralne, omamy, halucynacje, wzburzenie, niepokój, koszmary), w bardzo małej liczbie przypadków zakończone samookaleczeniem lub zgonem. Te zdarzenia występowały i ustępowały nagle i szybko i obserwowano je przede wszystkim u dzieci i młodzieży. Udział Tamiflu w tych zdarzeniach jest nieznany. Podobne reakcje neuropsychiatryczne występowały również u pacjentów chorych na grypę, którzy nie przyjmowali Tamiflu.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych, w tym zapalenie wątroby i podwyższona aktywność enzymów wątrobowych u pacjentów z chorobą grypopodobną. Do tych przypadków należy piorunujące zapalenie wątroby ze skutkiem śmiertelnym i (lub) niewydolność wątroby. Inne populacje specjalne Dzieci (niemowlęta w wieku poniżej 1 roku) W dwóch badaniach mających na celu opisanie farmakokinetyki, farmakodynamiki i profilu bezpieczeństwa terapii z użyciem oseltamiwiru u 135 dzieci w wieku poniżej 1 roku zarażonych grypą stwierdzono, że profil bezpieczeństwa był zbliżony w poszczególnych kohortach wiekowych, a najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi były wymioty, biegunki i pieluszkowe zapalenie skóry (patrz punkt 5.2). Brak jest dostatecznych danych dla niemowląt w wieku postkoncepcyjnym poniżej 36. tygodnia.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Działania niepożądane

Dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania oseltamiwiru w leczeniu grypy u niemowląt w wieku poniżej 1 roku, pochodzące z prospektywnych i retrospektywnych badań obserwacyjnych (obejmujących łącznie ponad 2400 niemowląt z tej grupy wiekowej), epidemiologicznej bazy danych oraz zgłoszeń po wprowadzeniu leku do obrotu sugerują, że profil bezpieczeństwa u niemowląt w wieku poniżej 1 roku jest podobny do znanego profilu bezpieczeństwa u dzieci w wieku 1 roku i starszych. Osoby starsze i osoby z przewlekłą chorobą serca i (lub) układu oddechowego Populacja objęta badaniami dotyczącymi leczenia grypy składa się z dorosłych i (lub) młodzieży bez schorzeń współistniejących oraz pacjentów z grupy ryzyka (pacjenci, u których istnieje większe ryzyko wystąpienia powikłań grypy, np. osoby starsze i pacjenci z przewlekłą chorobą serca lub układu oddechowego).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa u pacjentów z grupy ryzyka był zbliżony pod względem jakościowym do obserwowanego u dorosłych i (lub) młodzieży bez schorzeń współistniejących. Pacjenci z obniżoną odpornością Leczenie grypy u pacjentów z obniżoną odpornością oceniano w dwóch badaniach z użyciem dawki standardowej lub wysokiej dawki (dawka podwojona lub dawka potrojona) Tamiflu (patrz punkt 5.1). Profil bezpieczeństwa produktu Tamiflu obserwowany w tych badaniach był spójny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym we wcześniejszych badaniach klinicznych, w których Tamiflu podawano w leczeniu grypy pacjentom bez obniżonej odporności we wszystkich grupach wiekowych (pod innymi względami zdrowym pacjentom lub pacjentom „z grupy ryzyka” [tj. pacjentom ze współwystępowaniem chorób układu oddechowego i (lub) serca]). Najczęstszym działaniem niepożądanym zgłaszanym w grupie dzieci z obniżoną odpornością były wymioty (28%).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Działania niepożądane

W 12-tygodniowym badaniu profilaktyki z udziałem 475 pacjentów z obniżoną odpornością, w tym 18 dzieci w wieku od 1 do 12 lat i starszych, profil bezpieczeństwa u 238 pacjentów, którzy przyjmowali oseltamiwir był taki sam, jak wcześniej obserwowany w badaniach klinicznych profilaktyki produktu Tamiflu. Dzieci z astmą oskrzelową Profil reakcji niepożądanych u dzieci z astmą oskrzelową był jakościowo zbliżony do obserwowanego u dzieci bez schorzeń współistniejących. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Raporty dotyczące przedawkowania produktu Tamiflu zgłaszano z badań klinicznych oraz z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu. W większości przypadków przedawkowania nie raportowano zdarzeń niepożądanych. Zdarzenia niepożądane zgłaszane w następstwie przedawkowania były podobne pod względem rodzaju i częstości występowania do tych obserwowanych po zastosowaniu Tamiflu w dawkach terapeutycznych, opisanych w punkcie 4.8. Nie jest znane specyficzne antidotum. Dzieci i młodzież Przedawkowanie zgłaszano częściej u dzieci niż u dorosłych i młodzieży. Należy zachować ostrożność podczas przygotowywania Tamiflu w postaci zawiesiny doustnej oraz podczas podawania Tamiflu dzieciom.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania wewnętrznego, inhibitory neuraminidazy Kod ATC: J05AH02 Fosforan oseltamiwiru jest prekursorem aktywnego metabolitu (karboksylanu oseltamiwiru). Ten aktywny metabolit jest selektywnym inhibitorem enzymów neuraminidazowych wirusa grypy, które są glikoproteinami występującymi na powierzchni wirionu. Aktywność neuraminidazy wirusowej ma istotny wpływ zarówno na wniknięcie cząstki wirusa do niezakażonych komórek, jak i na uwolnienie świeżo wytworzonych cząstek wirusa z zakażonych komórek i dalsze rozprzestrzenianie się zakaźnych wirusów w organizmie. Karboksylan oseltamiwiru in vitro hamuje enzym neuraminidazy wirusa grypy typu A i B. Fosforan oseltamiwiru hamuje zakażenie wirusem grypy i replikację in vitro .

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

In vivo na modelach zwierzęcych, przy ekspozycji na lek antywirusowy podobnej do tej, jaką osiąga się u człowieka podając 75 mg dwa razy na dobę, oseltamiwir podawany doustnie hamuje replikację i patogenność wirusa grypy A i B. Aktywność przeciwwirusowa oseltamiwiru wobec grypy A i B została poparta wynikami badań nad doświadczalnym narażeniem na zakażenie zdrowych ochotników. Wartość IC50 enzymu neuraminidazy dla oseltamiwiru w klinicznie izolowanej grypie A wynosi od 0,1 nM do 1,3 nM, zaś dla grypy B wynosi 2,6 nM. W opublikowanych badaniach opisywano wyższe wartości IC50 dla grypy B, aż do średniej wartości 8,5 nM. Badania kliniczne Leczenie zakażenia grypą Wskazanie to potwierdzono w badaniach klinicznych naturalnie występujących przypadków grypy, wśród których dominowało zakażenie wirusem grypy A. Oseltamiwir jest skuteczny tylko wobec choroby spowodowanej wirusem grypy. Dlatego przedstawiono wyłącznie analizy statystyczne dla chorych zakażonych wirusem grypy.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W całej leczonej populacji, która obejmowała zarówno osoby zakażone wirusem grypy, jak i bez tego wirusa (ITT) pierwotna skuteczność preparatu była zmniejszona proporcjonalnie do liczby osób niezakażonych wirusem grypy. W całej leczonej populacji zakażenie grypą potwierdzono u 67% (od 46% do 74%) pacjentów biorących udział w badaniu. Wśród osób w starszym wieku 64% było zakażonych wirusem grypy (ang. influenza-positive), zaś wśród pacjentów z chorobami serca i (lub) układu oddechowego wirusem grypy zakażonych było 62%. We wszystkich badaniach III fazy pacjentów rekrutowano do badania jedynie w okresie, gdy wirus grypy krążył w lokalnym środowisku. Dorośli i młodzież w wieku 13 lat i starsza : Pacjenci kwalifikowali się do badania, jeśli zgłosili się w ciągu 36 godzin od wystąpienia objawów i mieli gorączkę ≥ 37,8 C, czemu towarzyszył przynajmniej jeden objaw ze strony układu oddechowego (kaszel, objawy ze strony nosa lub ból gardła) oraz co najmniej jeden objaw ogólny (bóle mięśni, dreszcze/poty, uczucie osłabienia, zmęczenie lub ból głowy).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W sumarycznej analizie wszystkich dorosłych i młodzieży (N = 2413) biorących udział w badaniu nad leczniczym stosowaniem oseltamiwiru w dawce 75 mg dwa razy na dobę przez 5 dni stwierdzono skrócenie średniego czasu trwania choroby o około jeden dzień z 5,2 dnia (95% przedział ufności 4,9 – 5,5 dni) w grupie placebo do 4,2 dnia (95% przedział ufności 4,0 – 4,4 dnia; p ≤ 0,0001). Odsetek chorych, u których wystąpiły specyficzne powikłania ze strony dolnych dróg oddechowych (przede wszystkim zapalenie oskrzeli) leczone antybiotykami, zmniejszył się z 12,7% (135/1063) w grupie placebo do 8,6% (116/1350) w grupie leczonej oseltamiwirem (p = 0,0012). Leczenie grypy w populacjach wysokiego ryzyka : U osób w starszym wieku (≥ 65 lat) i u osób z przewlekłymi chorobami serca i (lub) układu oddechowego, otrzymujących 75 mg oseltamiwiru dwa razy na dobę przez 5 dni, średni czas trwania choroby nie zmniejszył się znacząco.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowity czas trwania gorączki zmniejszył się o jeden dzień w grupie leczonej oseltamiwirem. U osób w starszym wieku, zakażonych wirusem grypy, oseltamiwir znacząco zmniejszał częstość występowania powikłań ze strony dolnych dróg oddechowych (głównie zapalenia oskrzeli) leczonych antybiotykami z 19% (52/268) w grupie placebo do 12% (29/250) w populacji leczonej oseltamiwirem (p = 0,0156). U zakażonych wirusem grypy pacjentów z przewlekłymi chorobami serca i (lub) układu oddechowego łączna częstość występowania powikłań ze strony dolnych dróg oddechowych (głównie zapalenia oskrzeli) leczonych antybiotykami wynosiła 17% (22/133) w grupie placebo i 14% (16/118) w populacji leczonej oseltamiwirem (p = 0,5976). Leczenie grypy u kobiet w ciąży: Nie prowadzono kontrolowanych badań klinicznych, dotyczących stosowania oseltamiwiru u kobiet w ciąży, istnieją natomiast dane pochodzące z badań po wprowadzeniu produktu do obrotu i badań obserwacyjnych, które wskazują na korzyści wynikające z niższej zachorowalności/śmiertelności podczas stosowania produktu w opisanym schemacie dawkowania, w tej populacji.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki z analiz farmakokinetycznych wskazują obniżoną ekspozycję na aktywny metabolit, nie zaleca się jednak korekty dawki w leczeniu lub profilaktyce grypy u kobiet w ciąży (patrz punkt

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Informacje ogólne Wchłanianie Oseltamiwir łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego po podaniu fosforanu oseltamiwiru (proleku) i ulega wydajnemu przekształcaniu, głównie przez esterazy wątrobowe, do aktywnego metabolitu (karboksylanu oseltamiwiru). Co najmniej 75% dawki doustnej dociera do krążenia w postaci aktywnego metabolitu. Ekspozycja na prolek wynosi poniżej 5% w stosunku do aktywnego metabolitu. Stężenie w osoczu zarówno proleku, jak i aktywnego metabolitu jest proporcjonalne do dawki i nie zmienia się pod wpływem podawania preparatu jednocześnie z pokarmem. Dystrybucja W stanie stacjonarnym średnia objętość dystrybucji karboksylanu oseltamiwiru u ludzi wynosi około 23 litrów, co odpowiada objętości płynów pozakomórkowych organizmu. Ponieważ neuraminidaza wykazuje aktywność pozakomórkową, karboksylan oseltamiwiru dociera do wszystkich miejsc, gdzie rozprzestrzenia się wirus grypy.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wiązanie karboksylanu oseltamiwiru z białkami ludzkiego osocza jest znikome (około 3%). Biotransformacja Oseltamiwir jest wydajnie przekształcany do karboksylanu oseltamiwiru przez esterazy znajdujące się przede wszystkim w wątrobie. W badaniach in vitro wykazano, że ani oseltamiwir, ani jego aktywny metabolit, nie są substratami ani inhibitorami głównych izoform cytochromu P450. W badaniach in vivo nie znaleziono żadnych koniugatów 2 fazy żadnego z tych dwóch związków. Eliminacja Wchłonięty oseltamiwir jest eliminowany przede wszystkim (> 90%) poprzez przekształcenie do karboksylanu oseltamiwiru. Związek ten nie podlega dalszemu metabolizmowi i jest wydalany z moczem. Maksymalne stężenie karboksylanu oseltamiwiru w surowicy obniża się zgodnie z okresem półtrwania wynoszącym u większości badanych od 6 do 10 godzin. Aktywny metabolit jest eliminowany w całości poprzez wydzielanie nerkowe.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens nerkowy karboksylanu oseltamiwiru (18,8 l/h) przekracza wskaźnik przesączania kłębuszkowego (7,5 l/h), co wskazuje, że poza filtracją kłębkową zachodzi również wydzielanie kanalikowe. Poniżej 20% znakowanej izotopowo dawki doustnej wydala się z kałem. Inne specjalne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Niemowlęta w wieku poniżej 1 roku : Farmakokinetykę, farmakodynamikę i profil bezpieczeństwa Tamiflu oceniono w dwóch niekontrolowanych badaniach otwartych obejmujących zarażone grypą dzieci w wieku poniżej 1 roku (n=135). Prędkość klirensu czynnego metabolitu, skorygowana według masy ciała, zmniejsza się wraz z wiekiem wśród dzieci poniżej 1 roku. Ekspozycja na metabolit wykazuje również większą zmienność u najmłodszych niemowląt. Dostępne dane wskazują, że po podaniu dawki 3 mg/kg niemowlętom w wieku 0-12 miesięcy uzyskuje się ekspozycję na prolek i metabolit, która zapewnia oczekiwaną skuteczność, przy profilu bezpieczeństwa porównywalnym z tym, który obserwuje się u starszych dzieci i osób dorosłych przyjmujących zatwierdzoną dawkę (patrz punkt 4.1 i 4.2).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zgłaszane zdarzenia niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa ustalonym dla starszych dzieci. Nie ma dostępnych danych dotyczących poekspozycyjnej profilaktyki grypy u niemowląt w wieku poniżej 1 roku. Nie prowadzono badań nad profilaktyką u dzieci w wieku poniżej 12 lat podczas epidemii grypy w danym środowisku. Profilaktyka po ekspozycji na wirus grypy u dzieci w wieku poniżej 1 roku podczas pandemii: Symulacja dawkowania 3 mg/kg raz na dobę u dzieci <1 roku wykazuje ekspozycję w takim samym zakresie jak w przypadku podawania dorosłym dawki 75 mg raz na dobę, lub większym. Ekspozycja ta nie przewyższa ekspozycji terapeutycznej dla niemowląt <1 rok (3 mg/kg dwa razy na dobę) i przewiduje się, że będzie skutkowała porównywalnym profilem bezpieczeństwa (patrz punkt 4.8). Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących profilaktyki u niemowląt w wieku <1 roku.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niemowlęta i dzieci w wieku 1 roku lub starsze : Farmakokinetykę oseltamiwiru oceniano w badaniach farmakokinetycznych z pojedynczą dawką u niemowląt, dzieci i młodzieży od 1 roku do 16 lat. Farmakokinetyka wielokrotnych dawek była badana u małej liczby dzieci biorących udział w badaniu nad kliniczną skutecznością preparatu. Młodsze dzieci eliminowały zarówno prolek, jak i jego aktywny metabolit szybciej, niż dorośli, co prowadziło do mniejszej ekspozycji przy danej dawce wyrażonej w mg/kg. Dawka 2 mg/kg mc. powoduje ekspozycję na karboksylan oseltamiwiru porównywalną do tej, jaką uzyskuje się u dorosłych otrzymujących pojedynczą dawkę 75 mg (około 1 mg/kg mc.). Farmakokinetyka oseltamiwiru u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat lub starszej jest podobna, jak u dorosłych. Osoby w podeszłym wieku Ekspozycja na aktywny metabolit w stanie stacjonarnym była u osób w starszym wieku (65 do 78 lat) o 25 do 35% wyższa w porównaniu z dorosłymi w wieku poniżej 65 lat, otrzymującymi porównywalne dawki oseltamiwiru.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Okresy półtrwania, obserwowane u osób w starszym wieku, były podobne jak u młodszych dorosłych. Na podstawie ekspozycji na produkt leczniczy i tolerancji można stwierdzić, że u osób w starszym wieku nie jest konieczna zmiana dawkowania, o ile nie ma dowodów na istnienie umiarkowanej lub ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny poniżej 60 ml/min) (patrz punkt 4.2). Niewydolność nerek Podawanie 100 mg fosforanu oseltamiwiru dwa razy na dobę przez 5 dni pacjentom z różnego stopnia niewydolnością nerek wykazało, że ekspozycja na karboksylan oseltamiwiru jest odwrotnie proporcjonalna do upośledzenia czynności nerek. Dawkowanie, patrz punkt 4.2. Niewydolność wątroby Z badań in vitro wynika, że nie należy się spodziewać, by ekspozycja na oseltamiwir była znacząco zwiększona lub ekspozycja na jego aktywny metabolit znacząco zmniejszona u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kobiety w ciąży Zbiorcza analiza populacyjnych danych farmakokinetycznych wskazuje, że schemat dawkowania Tamiflu opisany w punkcie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania prowadzi do niższej (średnio o 30% dla wszystkich trymestrów) ekspozycji na aktywny metabolit u kobiet ciężarnych w porównaniu z kobietami nie będącymi w ciąży. Niższa przewidywalna ekspozycja pozostaje jednak na poziomie wyższym niż minimalne stężenie hamujące (wartości IC95, IC – Inhibitory Concentration) i działa terapeutycznie na różne szczepy wirusa grypy. Istnieją ponadto dowody z badań obserwacyjnych wskazujące na korzyści, jakie ta populacja może odnieść ze stosowania produktu w podanym schemacie dawkowania. Nie zaleca się zatem korekty dawek w leczeniu lub profilaktyce grypy u kobiet ciężarnych (patrz punkt 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z obniżoną odpornością Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że leczenie oseltamiwirem pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży (w wieku < 18 lat) z obniżoną odpornością (zgodnie z opisem podanym w punkcie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania) powoduje zwiększoną przewidywaną ekspozycję (od około 5% do 50%) na aktywny metabolit w porównaniu z pacjentami bez obniżonej odporności, u których występuje porównywalny klirens kreatyniny. Z uwagi na szeroki margines bezpieczeństwa aktywnego metabolitu dostosowanie dawki nie jest wymagane u pacjentów ze względu na obniżoną odporność. Jednak w przypadku pacjentów z obniżoną odpornością i zaburzeniami czynności nerek, dawki należy dostosować zgodnie z opisem podanym w punkcie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania. Analizy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne z dwóch badań z udziałem pacjentów z obniżoną odpornością wykazały, że w przypadku ekspozycji wyższych niż uzyskane po podaniu dawki standardowej nie wystąpiła istotna dodatkowa korzyść.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania przedkliniczne zebrane na podstawie konwencjonalnych badań nad farmakologią bezpieczeństwa, toksycznością powtarzanych dawek i genotoksycznością nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi. Wyniki konwencjonalnych badań na gryzoniach dotyczących karcynogenności wykazały zależną od dawki tendencję do zwiększenia częstości występowania niektórych nowotworów, typowych dla szczepu gryzoni użytego do badań. Rozważając zakresy ekspozycji stosowane w badaniach na gryzoniach i uwzględniając oczekiwaną ekspozycję u ludzi, wyniki te nie zmieniają współczynnika korzyść-ryzyko stosowania Tamiflu we wskazaniach terapeutycznych. Badania teratogenności prowadzono na szczurach i królikach z zastosowaniem dawek wynoszących odpowiednio do 1500 mg/kg mc./dobę i do 500 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono żadnego wpływu na rozwój płodu.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach nad płodnością szczurów otrzymujących dawkę do 1500 mg/kg mc./dobę nie wykazano negatywnych reakcji u żadnej płci. W badaniach prenatalnych i postnatalnych u szczurów zaobserwowano wydłużenie porodu po dawce 1500 mg/kg mc./dobę: margines bezpieczeństwa między ekspozycją u ludzi i najwyższą ekspozycją niedziałającą niekorzystnie (500 mg/kg/dobę) u szczurów jest 480-krotny dla oseltamiwiru i 44-krotny dla jego aktywnego metabolitu. Ekspozycja płodu na lek u szczurów i królików wynosiła około 15 do 20% ekspozycji matki. U karmiących szczurów oseltamiwir i jego aktywny metabolit są wydzielane do mleka. Ograniczone dane wskazują, że oseltamiwir oraz jego aktywny metabolit są wydzielane do mleka matki. Ekstrapolacja danych zwierzęcych pozwala szacować, że wydzielanie obu związków wynosiłoby odpowiednio około 0,01 mg/dobę i 0,3 mg/dobę. W „maksymalizującym” teście na świnkach morskich wykazano zdolność oseltamiwiru do podrażnienia skóry.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U około 50% zwierząt poddanych działaniu nieprzetworzonej substancji aktywnej wystąpił rumień. Stwierdzono odwracalne podrażnienie oczu u królika. Podczas gdy bardzo wysokie, pojedyncze, doustne dawki fosforanu oseltamiwiru aż do najwyższej dawki badanej (1310 mg/kg), nie powodowały reakcji niepożądanych u dorosłych szczurów, u młodych, 7-dniowych szczurów były toksyczne, w tym śmiertelne. Reakcje te obserwowano w przypadku dawek wynoszących 657 mg/kg mc. i większych. W przypadku dawki 500 mg/kg mc. nie obserwowano reakcji niepożądanych, również w przypadku leczenia przewlekłego (500 mg/kg mc./dobę podawane od 7. do 21. dnia po porodzie).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE: 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Tamiflu 30 mg kapsułki twarde Rdzeń kapsułki Skrobia wstępnie żelowana (pochodząca ze skrobi kukurydzianej) Talk Powidon Kroskarmeloza sodowa Stearylofumaran sodowy Osłonka kapsułki Żelatyna Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Barwnik, którym wykonano napisy Szelak Tytanu dwutlenek (E171) FD oraz C Blue 2 (indygotyna, E132) Tamiflu 45 mg kapsułki twarde Rdzeń kapsułki : Skrobia wstępnie żelowana (pochodząca ze skrobi kukurydzianej) Talk Powidon Kroskarmeloza sodowa Stearylofumaran sodowy Osłonka kapsułki Żelatyna Żelaza tlenek czarny (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Barwnik, którym wykonano napisy Szelak Tytanu dwutlenek (E171) FD oraz C Blue 2 (indygotyna, E132) Tamiflu 75 mg kapsułki twarde Rdzeń kapsułki Skrobia wstępnie żelowana (pochodząca ze skrobi kukurydzianej) Talk Powidon Kroskarmeloza sodowa Stearylofumaran sodowy Osłonka kapsułki Żelatyna Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Barwnik, którym wykonano napisy Szelak Tytanu dwutlenek (E171) FD oraz C Blue 2 (indygotyna, E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności Tamiflu 30 mg kapsułki twarde 10 lat Tamiflu 45 mg kapsułki twarde 10 lat Tamiflu 75 mg kapsułki twarde 10 lat Przechowywanie zawiesiny przygotowanej w aptece Okres trwałości 10 dni w temperaturze poniżej 25°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Warunki przechowywania zawiesiny przygotowanej w aptece, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Potrójny blister (PVC/PE/PVDC, zamknięcie folią aluminiową). Wielkość opakowania 10 kapsułek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Produkt przygotowywany bezpośrednio przed użyciem Gdy produkt Tamiflu w postaci proszku do przygotowania zawiesiny doustnej nie jest dostępny Fabrycznie wytwarzany proszek Tamiflu do sporządzania zawiesiny doustnej (6 mg/ml) jest produktem preferowanym u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych mających trudności z połykaniem kapsułek lub jeśli potrzebne są niższe dawki.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dane farmaceutyczne

W przypadku, gdy nie jest dostępny na rynku produkt Tamiflu w postaci proszku do przygotowania zawiesiny doustnej, farmaceuta może sporządzić zawiesinę (6 mg/ml) z kapsułek Tamiflu lub pacjenci mogą przygotować taką zawiesinę z kapsułek w domu. Bardziej zaleca się sporządzanie produktu w aptece niż w domu. Szczegółowe informacje o przygotowywaniu produktu w domu zamieszczono w punkcie „Przygotowanie płynnego Tamiflu w domu” ulotki dla pacjenta dołączanej do opakowania produktu Tamiflu, kapsułki. Należy zapewnić strzykawki o odpowiedniej objętości i podziałce w celu podawania zawiesiny przygotowanej w aptece, jak również na potrzeby procedur związanych z przygotowywaniem produktu w domu. W obu sytuacjach najlepiej, by na strzykawce oznaczone były właściwe objętości. Przygotowanie roztworu w aptece 6 mg/ml zawiesina przygotowana w aptece z kapsułek Dorośli, młodzież i niemowlęta i dzieci w wieku 1 roku lub starsze, którzy nie są w stanie połknąć kapsułek Procedura opisuje sposób przygotowania 6 mg/ml zawiesiny, która zapewni jednemu pacjentowi ilość produktu leczniczego wystarczającą na 5-dniowy okres leczenia lub 10-dniowy okres stosowania profilaktycznego.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Dla pacjentów z obniżoną odpornością wymagany jest 10-dniowy okres leczenia. Farmaceuta może przygotować 6 mg/ml zawiesinę z kapsułek Tamiflu 30 mg, 45 mg lub 75 mg z użyciem wodnego roztworu benzoesanu sodu o stężeniu 0,05% jako środka konserwującego. Po pierwsze, należy obliczyć całkowitą objętość potrzebną do przyrządzenia roztworu na 5-dniowy okres leczenia lub 10-dniowy okres stosowania profilaktycznego dla jednego pacjenta. Wymagana całkowita objętość zależy od masy ciała pacjenta zgodnie z zaleceniami w poniższej tabeli. Aby umożliwić dokładne pobranie objętości odpowiadającej ilości do 10 dawek (2 pobrania na dawkę dzienną przez 5 dni), do przygotowania zawiesiny w aptece należy używać kolumny wskazującej utratę płynu przy odmierzaniu dawki. Dla pacjentów z obniżoną odpornością należy obliczyć całkowitą objętość potrzebną do przyrządzenia roztworu na 10-dniowy okres leczenia pacjenta.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Wymagana całkowita objętość została zamieszczona w poniższej tabeli dla pacjentów z obniżoną odpornością i zależy od masy ciała pacjenta. Aby umożliwić dokładne pobranie objętości odpowiadającej ilości do 20 dawek (2 pobrania na dawkę dzienną przez 10 dni), do przygotowania zawiesiny w aptece należy używać kolumny wskazującej utratę płynu przy odmierzaniu dawki. Objętość 6 mg/ml zawiesiny przygotowanej w aptece na podstawie masy ciała pacjenta na 5- dniowy okres leczenia lub 10-dniowy okres stosowania profilaktycznego

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Masa ciała(kg)	Całkowita objętość do zmieszania stosownie do masy ciała pacjenta (ml)Nie uwzględniono utraty płynuprzy odmierzaniu	Całkowita objętość do zmieszania stosownie do masy ciała pacjenta (ml)Uwzględniono utratę płynu przyodmierzaniu
10 kg do 15 kg	50 ml	60 ml lub 75 ml*
> 15 kg do 23 kg	75 ml	90 ml lub 100 ml*
> 23 kg do 40 kg	100 ml	125 ml
> 40 kg	125 ml	137,5 ml (lub 150 ml)*

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dane farmaceutyczne

*Zależnie od mocy użytych kapsułek Objętość 6 mg/ml zawiesiny przygotowanej w aptece na podstawie masy ciała pacjenta na 10- dniowy okres leczenia dla pacjentów z obniżoną odpornością

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Masa ciała (kg)	Całkowita objętość do zmieszania stosownie do masy ciała pacjenta (ml)Nie uwzględniono utraty płynuprzy odmierzaniu	Całkowita objętość do zmieszania stosownie do masy ciała pacjenta (ml)Uwzględniono utratę płynu przyodmierzaniu
10 kg do 15 kg	100 ml	125 ml
> 15 kg do 23 kg	150 ml	187,5 ml
> 23 kg do 40 kg	200 ml	250 ml
> 40 kg	250 ml	300 ml

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Po drugie, należy ustalić liczbę kapsułek i ilość podłoża (woda zawierająca benzoesan sodu w stężeniu 0,05% jako środek konserwujący), jakie są potrzebne do przygotowania całkowitej objętości (obliczonej na podstawie tabeli powyżej) 6 mg/ml zawiesiny przygotowanej w aptece zgodnie z tabelą poniżej: Liczba kapsułek i ilość podłoża potrzebne do przygotowania całkowitej objętości 6 mg/ml zawiesiny przygotowanej w aptece (na 5-dniowy okres leczenia lub 10-dniowy okres stosowania profilaktycznego)

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Całkowita objętość zawiesiny, jaką należyprzygotować	Potrzebna liczba kapsułek Tamiflu(mg oseltamiwiru)	Potrzebna objętość podłoża
75 mg	45 mg	30 mg
60 ml	Należy użyć kapsułek oinnej mocy*	8 kapsułek (360mg)	12 kapsułek(360 mg)	59,5 ml
75 ml	6 kapsułek(450 mg)	10 kapsułek(450 mg)	15 kapsułek(450 mg)	74 ml
90 ml	Należy użyć kapsułek oinnej mocy*	12 kapsułek(540 mg)	18 kapsułek(540 mg)	89 ml
100 ml	8 kapsułek(600 mg)	Należy użyć kapsułek o innej mocy*	20 kapsułek(600 mg)	98,5 ml
125 ml	10 kapsułek(750 mg)	Należy użyć kapsułek o innejmocy*	25 kapsułek(750 mg)	123,5 ml
137,5 ml	11 kapsułek(825 mg)	Należy użyć kapsułek o innejmocy*	Należy użyć kapsułek oinnej mocy*	136 ml

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dane farmaceutyczne

* Nie ma kapsułek o takiej mocy, aby uzyskać docelowe stężenie, dlatego należy użyć kapsułek o innej mocy. Liczba kapsułek i ilość podłoża potrzebne do przygotowania całkowitej objętości 6 mg/ml zawiesiny przygotowanej w aptece (na 10-dniowy okres leczenia dla pacjentów z obniżoną odpornością)

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Całkowita objętość zawiesiny,jaką należy przygotować	Potrzebna liczba kapsułek Tamiflu(mg oseltamiwiru)	Potrzebna objętość podłoża
75 mg	45 mg	30 mg
125 ml	10 kapsułek(750 mg)	Należy użyć kapsułek o innej mocy*	25 kapsułek(750 mg)	123,5 ml
187,5 ml	15 kapsułek(1120 mg)	25 kapsułek(1120 mg)	Należy użyć kapsułek o innejmocy*	185 ml
250 ml	20 kapsułek(1500 mg)	Należy użyć kapsułek o innejmocy*	50 kapsułek(1500 mg)	246,5 ml
300 ml	24 kapsułki(1800 mg)	40 kapsułek(1800 mg)	60 kapsułek(1800 mg)	296 ml

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dane farmaceutyczne

* Nie ma kapsułek o takiej mocy, aby uzyskać docelowe stężenie, dlatego należy użyć kapsułek o innej mocy. Po trzecie, należy postępować zgodnie z poniższą procedurą w celu przygotowania 6 mg/ml zawiesiny z kapsułek Tamiflu: 1. Do szklanej zlewki odpowiednich rozmiarów wlać ustaloną ilość wody zawierającej benzoesanu sodu w stężeniu 0,05% jako środek konserwujący 2. Otworzyć ustaloną ilość kapsułek Tamiflu i wsypać zawartość każdej kapsułki bezpośrednio do wody w szklanej zlewce. 3. Za pomocą odpowiedniego urządzenia do mieszania, mieszać przez 2 minuty. (Uwaga: składnik produktu, fosforan oseltamiwiru, łatwo rozpuszcza się w wodzie. Zawiesina jest utworzona przez substancje pomocnicze w kapsułkach Tamiflu, które są nierozpuszczalne.) 4. Przenieść zawiesinę do butelki z brunatnego szkła lub brunatnego politereftalanu etylenu (PET). Można użyć lejka, aby uniknąć rozlania płynu. 5. Zamknąć butelkę zakrętką uniemożliwiającą otwarcie przez dzieci. 6.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Umieścić na butelce pomocniczą etykietę o treści „ Wstrząsnąć lekko przed użyciem ” . (Uwaga: wymieszana zawiesina powinna być delikatnie wstrząśnięta, przed podaniem, aby zminimalizować pojawianie się pęcherzyków powietrza.) 7. Poinstruować rodzica lub opiekuna, że po zakończeniu leczenia wszelkie resztki niewykorzystanego produktu muszą zostać usunięte. Zaleca się, aby informacja ta została zawarta w pomocniczej instrukcji przymocowanej do butelki lub w instrukcji podanej na etykiecie aptecznej. 8. Umieścić odpowiednią etykietę z terminem ważności, odpowiednio do warunków przechowywania (patrz punkt 6.3). Umieścić na butelce etykietę apteczną zawierającą nazwisko pacjenta, instrukcję dawkowania, termin ważności, nazwę produktu leczniczego i wszelkie inne informacje potrzebne do zachowania zgodności z lokalnymi przepisami aptecznymi. Odpowiednie instrukcje dawkowania należy sprawdzić w poniższej tabeli.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Tabela dawkowania 6 mg/ml zawiesiny wykonanej z kapsułek Tamiflu w aptece u pacjentów w wieku 1 roku lub starszych

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Masa ciała(kg)	Dawka (mg)	Objętość na dawkę 6 mg/ml	Dawka lecznicza (przez 5 dni*)	Dawka lecznicza (przez 10 dni*) Pacjenci z obniżonąodpornością	Dawka profilaktyczna (przez 10 dni)
10 kg do 15 kg	30 mg	5 ml	5 ml dwa razy nadobę	5 ml dwa razy nadobę	5 ml raz na dobę
> 15 kg do 23 kg	45 mg	7,5 ml	7,5 ml dwa razyna dobę	7,5 ml dwa razy nadobę	7,5 ml raz na dobę
> 23 kg do 40 kg	60 mg	10 ml	10 ml dwa razy nadobę	10 ml dwa razy nadobę	10 ml raz na dobę
> 40 kg	75 mg	12,5 ml	12,5 ml dwa razyna dobę	12,5 ml dwa razyna dobę	12,5 ml raz na dobę

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dane farmaceutyczne

*Zalecana długość terapii u pacjentów z obniżoną odpornością ( w wieku ≥1 roku) wynosi 10 dni . Aby uzyskać więcej informacji patrz punkt Specjalne grupy pacjentów, Pacjenci z obniżoną odpornością. Dozować zawiesinę przygotowaną w aptece strzykawką doustną z podziałką do mierzenia małych objętości zawiesiny. Jeśli to możliwe, zaznaczyć lub podkreślić na strzykawce doustnej podziałkę odpowiadającą właściwej dawce dla każdego pacjenta (zgodnie z powyższą tabelą dawkowania). Odpowiednia dawka powinna zostać wymieszana przez opiekuna z identyczną ilością słodkiego płynnego pokarmu, takiego jak woda z cukrem, syrop czekoladowy, syrop wiśniowy, polewy do deserów (jak sos karmelowy lub nugatowy) w celu zneutralizowania gorzkiego smaku. Niemowlęta w wieku poniżej 1 roku Procedura opisuje sposób przygotowania 6 mg/ml zawiesiny, który zapewni jednemu pacjentowi ilość produktu leczniczego wystarczającą na 5-dniowy okres leczenia lub 10-dniowy okres stosowania profilaktycznego.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dane farmaceutyczne

W przypadku pacjentów z obniżoną odpornością wymagany jest 10-dniowy okres leczenia. Farmaceuta może przygotować 6 mg/ml zawiesinę z kapsułek Tamiflu 30 mg, 45 mg lub 75 mg z użyciem wodnego roztworu benzoesanu sodu o stężeniu 0,05% jako środka konserwującego. Po pierwsze, należy obliczyć całkowitą objętość potrzebną do przyrządzenia roztworu dla jednego pacjenta. Wymagana całkowita objętość jest zależna od masy ciała pacjenta, zgodnie z tabelą poniżej. Aby umożliwić dokładne pobranie objętości odpowiadającej ilości do 10 dawek (2 pobrania na dawkę dzienną przez 5 dni), do przygotowania zawiesiny w aptece należy używać kolumny wskazującej utratę płynu przy odmierzaniu dawki. Dla pacjentów z obniżoną odpornością należy obliczyć całkowitą objętość potrzebną do przyrządzenia roztworu na 10-dniowy okres leczenia pacjenta. Wymagana całkowita objętość została zamieszczona w poniższej tabeli i zależy od masy ciała pacjenta.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Aby umożliwić dokładne pobranie objętości odpowiadającej ilości do 20 dawek (2 pobrania na dawkę dzienną przez 10 dni), do przygotowania zawiesiny w aptece należy używać kolumny wskazującej utratę płynu przy odmierzaniu dawki. Objętość 6 mg/ml zawiesiny przygotowanej w aptece na podstawie masy ciała pacjenta (na 5- dniowy okres leczenia lub 10-dniowy okres stosowania profilaktycznego)

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Masa ciała(kg)	Całkowita objętość do przygotowania stosownie do masy ciała pacjenta (ml)Nie uwzględniono utraty płynu przyodmierzaniu	Całkowita objętość do przygotowania stosownie do masy ciała pacjenta (ml)Uwzględniono utratę płynu przyodmierzaniu
 7 kg	do 40 ml	50 ml
> 7 kg do10 kg	50 ml	60 ml lub 75 ml*

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dane farmaceutyczne

*Zależnie od mocy użytych kapsułek Objętość 6 mg/ml zawiesiny przygotowanej w aptece na podstawie masy ciała pacjenta (na 10- dniowy okres leczenia dla pacjentów z obniżoną odpornością)

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Masa ciała(kg)	Całkowita objętość do przygotowania stosownie do masy ciała pacjenta (ml)Nie uwzględniono utraty płynu przyodmierzaniu	Całkowita objętość do przygotowania stosownie do masy ciała pacjenta (ml)Uwzględniono utratę płynu przyodmierzaniu
 7 kg	do 80 ml	100 ml
> 7 kg do 10 kg	100 ml	125 ml

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Po drugie, należy ustalić liczbę kapsułek i ilość podłoża (woda zawierająca benzoesan sodu w stężeniu 0,05% jako środek konserwujący), jakie są potrzebne do przygotowania całkowitej objętości (obliczonej na podstawie tabeli powyżej) 6 mg/ml zawiesiny przygotowanej w aptece zgodnie z tabelą poniżej: Liczba kapsułek i ilość podłoża potrzebne do przygotowania całkowitej objętości 6 mg/ml zawiesiny przygotowanej w aptece (na 5-dniowy okres leczenia lub 10-dniowy okres stosowania profilaktycznego)

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Całkowita objętość zawiesiny,jaką należy przygotować	Potrzebna liczba kapsułek Tamiflu(mg oseltamiwiru)	Potrzebna objętość podłoża
75 mg	45 mg	30 mg
50 ml	4 kapsułki(300 mg)	Należy użyć kapsułek o innej mocy *	10 kapsułek(300 mg)	49,5 ml
60 ml	Należy użyć kapsułek oinnej mocy*	8 kapsułek(360 mg)	12 kapsułek(360 mg)	59,5 ml
75 ml	6 kapsułek(450 mg)	10 kapsułek(450 mg)	15 kapsułek(450 mg)	74 ml

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dane farmaceutyczne

* Nie ma kapsułek o takiej mocy, aby uzyskać docelowe stężenie, dlatego należy użyć kapsułek o innej mocy . Liczba kapsułek i ilość podłoża potrzebne do przygotowania całkowitej objętości 6 mg/ml zawiesiny przygotowanej w aptece (na 10-dniowy okres leczenia dla pacjentów z obniżoną odpornością)

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Całkowita objętość zawiesiny, jaką należyprzygotować	Potrzebna liczba kapsułek Tamiflu(mg oseltamiwiru)	Potrzebnaobjętość podłoża
75 mg	45 mg	30 mg
100 ml	8 kapsułek(600 mg)	Należy użyć kapsułek o innejmocy *	20 kapsułek(600 mg)	98,5 ml
125 ml	10 kapsułek(750 mg)	Należy użyć kapsułek o innejmocy *	25 kapsułek(750 mg)	123,5 ml

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dane farmaceutyczne

* Nie ma kapsułek o takiej mocy, aby uzyskać docelowe stężenie, dlatego należy użyć kapsułek o innej mocy . Po trzecie, postępować zgodnie z poniższą procedurą w celu zmieszania 6 mg/ml zawiesiny z kapsułek Tamiflu: 1. Do szklanej zlewki odpowiednich rozmiarów wlać ustaloną ilość wody zawierającej benzoesanu sodu w stężeniu 0,05% jako środek konserwujący. 2. Otworzyć ustaloną ilość kapsułek Tamiflu i wsypać zawartość każdej kapsułki bezpośrednio do wody w szklanej zlewce. 3. Za pomocą odpowiedniego urządzenia do mieszania, mieszać przez 2 minuty. (Uwaga: składnik produktu, fosforan oseltamiwiru, łatwo rozpuszcza się w wodzie. Zawiesina jest utworzona przez substancje pomocnicze w kapsułkach Tamiflu, które są nierozpuszczalne.) 4. Przenieść zawiesinę do butelki z brunatnego szkła lub brunatnego politereftalanu etylenu (PET). Można użyć lejka, aby uniknąć rozlania płynu. 5. Zamknąć butelkę zakrętką uniemożliwiającą otwarcie przez dzieci. 6.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Umieścić na butelce pomocniczą etykietę o treści „ Wstrząsnąć lekko przed użyciem ” . (Uwaga: wymieszana zawiesina powinna być delikatnie wstrząśnięta przed podaniem, aby zminimalizować pojawianie się pęcherzyków powietrza.) 7. Poinstruować rodzica lub opiekuna, że po zakończeniu leczenia wszelkie resztki niewykorzystanego produktu muszą zostać usunięte. Zaleca się, aby informacja ta została zawarta w pomocniczej instrukcji przymocowanej do butelki lub w instrukcji podanej na etykiecie aptecznej. 8. Umieścić odpowiednią etykietę z terminem ważności, odpowiednio do warunków przechowywania (patrz punkt 6.3). Umieścić na butelce etykietę apteczną zawierającą nazwisko pacjenta, instrukcję dawkowania, termin ważności, nazwę produktu leczniczego i wszelkie inne informacje potrzebne do zachowania zgodności z lokalnymi przepisami aptecznymi. Odpowiednie instrukcje dawkowania należy sprawdzić w poniższej tabeli.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Tabela dawkowania 6 mg/ml zawiesiny sporządzonej z kapsułek Tamiflu w aptece dla niemowląt w wieku poniżej 1 roku

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Masa ciała (zaokrąglona do 0,5 kg)	Dawka (mg)	Objętość na dawkę (6 mg/ml)	Dawka lecznicza (przez 5 dni*)	Dawka lecznicza (przez 10 dni*) Pacjenci z obniżoną odpornością	Dawka profilaktyczna (przez 10 dni)	Objętość dozownika, jakiej należy użyć (z podziałką 0,1 ml)
3 kg	9 mg	1,5 ml	1,5 ml dwa razyna dobę	1,5 ml dwa razyna dobę	1,5 ml raz na dobę	2,0 ml lub3,0 ml
3,5 kg	10,5mg	1,8 ml	1,8 ml dwa razyna dobę	1,8 ml dwa razyna dobę	1,8 ml raz na dobę	2,0 ml lub3,0 ml
4 kg	12 mg	2,0 ml	2,0 ml dwa razyna dobę	2,0 ml dwa razyna dobę	2,0 ml raz na dobę	3,0 ml
4,5 kg	13,5mg	2,3 ml	2,3 ml dwa razyna dobę	2,3 ml dwa razyna dobę	2,3 ml raz na dobę	3,0 ml
5 kg	15 mg	2,5 ml	2,5 ml dwa razyna dobę	2,5 ml dwa razyna dobę	2,5 ml raz na dobę	3,0 ml
5,5 kg	16,5mg	2,8 ml	2,8 ml dwa razyna dobę	2,8 ml dwa razyna dobę	2,8 ml raz na dobę	3,0 ml
6 kg	18 mg	3,0 ml	3,0 ml dwa razyna dobę	3,0 ml dwa razyna dobę	3,0 ml raz na dobę	3,0 ml (lub5,0 ml)
6,5 kg	19,5mg	3,3 ml	3,3 ml dwa razyna dobę	3,3 ml dwa razyna dobę	3,3 ml raz na dobę	5,0 ml
7 kg	21 mg	3,5 ml	3,5 ml dwa razyna dobę	3,5 ml dwa razyna dobę	3,5 ml raz na dobę	5,0 ml
7,5 kg	22,5mg	3,8 ml	3,8 ml dwa razyna dobę	3,8 ml dwa razyna dobę	3,8 ml raz na dobę	5,0 ml
8 kg	24 mg	4,0 ml	4,0 ml dwa razyna dobę	4,0 ml dwa razyna dobę	4,0 ml raz na dobę	5,0 ml
8,5 kg	25,5mg	4,3 ml	4,3 ml dwa razyna dobę	4,3 ml dwa razyna dobę	4,3 ml raz na dobę	5,0 ml
9 kg	27 mg	4,5 ml	4,5 ml dwa razyna dobę	4,5 ml dwa razyna dobę	4,5 ml raz na dobę	5,0 ml
9,5 kg	28,5mg	4,8 ml	4,8 ml dwa razyna dobę	4,8 ml dwa razyna dobę	4,8 ml raz na dobę	5,0 ml
10 kg	30 mg	5,0 ml	5,0 ml dwa razyna dobę	5,0 ml dwa razyna dobę	5,0 ml raz na dobę	5,0 ml

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dane farmaceutyczne

*Zalecana długość terapii u niemowląt (w wieku 0-12 miesięcy) z obniżoną odpornością wynosi 10 dni . Aby uzyskać więcej informacji patrz punkt Specjalne grupy pacjentów, Pacjenci z obniżoną odpornością . Dozować zawiesinę przygotowaną w aptece strzykawką doustną z podziałką do mierzenia małych objętości zawiesiny. Jeśli to możliwe, zaznaczyć lub podkreślić na strzykawce doustnej podziałkę odpowiadającą właściwej dawce dla każdego pacjenta (zgodnie z powyższą tabelą dawkowania). Odpowiednia dawka musi zostać wymieszana przez opiekuna z identyczną ilością słodkiego płynnego pokarmu, takiego jak woda z cukrem, syrop czekoladowy, syrop wiśniowy, polewy do deserów (jak sos karmelowy lub nugatowy) w celu zneutralizowania gorzkiego smaku. Przygotowanie w domu Jeśli nie jest dostępny na rynku produkt Tamiflu w postaci zawiesiny doustnej, należy użyć zawiesiny przygotowanej w aptece z kapsułek Tamiflu (szczegółowe instrukcje przedstawiono powyżej).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Jeśli nie jest dostępna gotowa zawiesina doustna Tamiflu ani zawiesina przygotowywana w aptece, można przygotowywać zawiesinę Tamiflu w domu. Jeśli dostępne są kapsułki w odpowiednich do wymaganych dawkach, dawkę należy podawać, otwierając kapsułkę i mieszając jej zawartość z nie więcej niż jedną łyżeczką odpowiedniego posłodzonego produktu spożywczego. Gorzki smak można ukryć, stosując produkty takie jak woda z cukrem, syrop czekoladowy, syrop wiśniowy czy polewy do deserów (takie jak sos karmelowy lub nugatowy). Mieszaninę należy wymieszać i podawać pacjentowi w całości. Mieszaninę należy połknąć bezpośrednio po przygotowaniu. Jeśli dostępne są jedynie kapsułki 75 mg, a potrzebne są dawki 30 mg lub 45 mg, to przygotowanie zawiesiny Tamiflu obejmuje dodatkowe czynności. Szczegółowe wskazówki zamieszczono w punkcie „Przygotowanie płynnego Tamiflu w domu” ulotki dla pacjenta dołączanej do opakowania produktu Tamiflu, kapsułki.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tamiflu 30 mg kapsułki twarde Tamiflu 45 mg kapsułki twarde Tamiflu 75 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tamiflu 30 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera fosforan oseltamiwiru odpowiadający 30 mg oseltamiwiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. Tamiflu 45 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera fosforan oseltamiwiru odpowiadający 45 mg oseltamiwiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. Tamiflu 75 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera fosforan oseltamiwiru odpowiadający 75 mg oseltamiwiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tamiflu 30 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda składa się z jasnożółtej nieprzezroczystej mniejszej części z napisem „ROCHE” i jasnożółtej nieprzezroczystej większej części z napisem „30 mg”. Napisy są niebieskie.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Tamiflu 45 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda składa się z szarej nieprzezroczystej mniejszej części z napisem „ROCHE” i szarej nieprzezroczystej większej części z napisem „45 mg”. Napisy są niebieskie. Tamiflu 75 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda składa się z szarej nieprzezroczystej mniejszej części z napisem „ROCHE” i jasnożółtej nieprzezroczystej większej części z napisem „75 mg”. Napisy są niebieskie.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie grypy Produkt Tamiflu jest wskazany do stosowania u osób dorosłych i dzieci, w tym u noworodków urodzonych w terminie, u których występują objawy typowe dla grypy, kiedy wirus grypy krąży w danym środowisku. Skuteczność leczenia wykazano wtedy, gdy rozpoczyna się je w ciągu dwóch dni od wystąpienia pierwszych objawów. Zapobieganie grypie - Zapobieganie po ekspozycji u osób w wieku 1 roku lub starszych po kontakcie z przypadkiem klinicznie rozpoznanej grypy, kiedy wirus grypy występuje w danym środowisku. - Właściwe stosowanie Tamiflu do zapobiegania grypie powinno wynikać z indywidualnej analizy każdego przypadku, uwzględniającej okoliczności i specyfikę populacji wymagającej ochrony. W wyjątkowych sytuacjach (np. w przypadku, gdy szczepy krążące nie odpowiadają szczepom wirusa zawartym w szczepionce lub w przypadku pandemii) można rozważyć sezonową profilaktykę u osób w wieku jednego roku lub starszych.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Wskazania do stosowania

- Tamiflu jest wskazany do zapobiegania grypie po ekspozycji u niemowląt w wieku poniżej 1 roku podczas pandemii grypy (patrz punkt 5.2). Tamiflu nie zastępuje szczepienia przeciw grypie. Stosowanie leków przeciwwirusowych do leczenia grypy i zapobiegania jej powinno się opierać na oficjalnych zaleceniach. Decyzja dotycząca użycia oseltamiwiru do leczenia i profilaktyki powinna być podjęta po uwzględnieniu charakterystyki krążących wirusów grypy, dostępnych informacji dotyczących wrażliwości na leki szczepów wirusa w danym sezonie oraz skutków choroby w różnych obszarach geograficznych i w różnych populacjach pacjentów (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Kapsułki twarde Tamiflu i zawiesina Tamiflu to postaci biorównoważne. Dawkę 75 mg można podać w postaci: - jednej kapsułki 75 mg lub - jednej kapsułki 30 mg i jednej kapsułki 45 mg lub - jednej dawki 30 mg i jednej dawki 45 mg zawiesiny. Fabrycznie wytwarzany Tamiflu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej (6 mg/ml) jest produktem preferowanym dla dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych mających trudności z połykaniem kapsułek lub gdy potrzebne są mniejsze dawki. Dorośli i młodzież w wieku 13 lat i więcej Leczenie : Zalecana dawka doustna dla młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) i dorosłych to 75 mg oseltamiwiru dwa razy na dobę przez 5 dni.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dawkowanie

Masa ciała	Zalecana dawka przez 5 dni	Zalecana dawka przez 10 dni*Pacjenci z obniżoną odpornością
> 40 kg	75 mg dwa razy na dobę	75 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dawkowanie

*Zalecana długość terapii u dorosłych i młodzieży z obniżoną odpornością wynosi 10 dni. Aby uzyskać więcej informacji patrz punkt Specjalne grupy pacjentów , Pacjenci z obniżoną odpornością . Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej w ciągu pierwszych dwóch dni od wystąpienia objawów grypy. Profilaktyka po ekspozycji na wirus : Zalecaną dawką w zapobieganiu grypie po bliskim kontakcie z osobą zakażoną u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) i dorosłych jest 75 mg oseltamiwiru jeden raz na dobę przez 10 dni. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej w ciągu pierwszych dwóch dni od kontaktu z zarażoną osobą.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dawkowanie

Masa ciała	Zalecana dawka przez 10 dni	Zalecana dawka przez 10 dniPacjenci z obniżoną odpornością
> 40 kg	75 mg raz na dobę	75 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dawkowanie

Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej w ciągu dwóch dni od kontaktu z zakażoną osobą. Profilaktyka podczas epidemii grypy w danym środowisku : Zalecana dawka do zapobiegania grypie podczas występowania masowych zachorowań w danym środowisku to 75 mg oseltamiwiru jeden raz na dobę przez okres do 6 tygodni (lub do 12 tygodni u pacjentów z obniżoną odpornością, patrz punkty 4.4, 4.8 oraz 5.1). Dzieci i młodzież Dzieci w wieku od 1 roku do 12 lat Dla niemowląt i dzieci w wieku 1 roku lub starszych dostępne jest Tamiflu w postaci kapsułek 30 mg, 45 mg i 75 mg oraz w postaci zawiesiny doustnej. Leczenie : Zaleca się następujące dawkowanie zależne od masy ciała u niemowląt i dzieci w wieku 1 roku lub starszych:

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dawkowanie

Masa ciała	Zalecane dawkowanie przez 5 dni	Zalecane dawkowanie przez 10 dni*Pacjenci z obniżoną odpornością
10 kg do 15 kg	30 mg dwa razy na dobę	30 mg dwa razy na dobę
> 15 kg do 23 kg	45 mg dwa razy na dobę	45 mg dwa razy na dobę
> 23 kg do 40 kg	60 mg dwa razy na dobę	60 mg dwa razy na dobę
> 40 kg	75 mg dwa razy na dobę	75 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dawkowanie

*Zalecana długość terapii u dzieci ( w wieku ≥ 1 roku) z obniżoną odpornością wynosi 10 dni. Aby uzyskać więcej informacji patrz punkt Specjalne grupy pacjentów, Pacjenci z obniżoną odpornością. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej w ciągu pierwszych dwóch dni od wystąpienia objawów grypy. Profilaktyka po ekspozycji na wirus : Zalecane dawkowanie Tamiflu w profilaktyce po ekspozycji na wirus:

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dawkowanie

Masa ciała	Zalecane dawkowanie przez 10 dni	Zalecane dawkowanie przez 10 dniPacjenci z obniżoną odpornością
10 kg do 15 kg	30 mg raz na dobę	30 mg raz na dobę
> 15 kg do 23 kg	45 mg raz na dobę	45 mg raz na dobę
> 23 kg do 40 kg	60 mg raz na dobę	60 mg raz na dobę
> 40 kg	75 mg raz na dobę	75 mg raz na dobę

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dawkowanie

Profilaktyka podczas epidemii grypy w danym środowisku : Badania profilaktyki podczas epidemii grypy nie były przeprowadzone u dzieci w wieku poniżej 12 lat . Niemowlęta w wieku 0-12 miesięcy Leczenie: Zalecane dawkowanie u niemowląt w wieku 0-12 miesięcy wynosi 3 mg/kg mc dwa razy na dobę. Dawkowanie to zostało określone na podstawie danych farmakokinetycznych i bezpieczeństwa, które wykazują, że taka dawka u niemowląt w wieku 0-12 miesięcy zapewnia uzyskanie stężenia osoczowego proleku i czynnych metabolitów, które będzie mieć oczekiwaną skuteczność kliniczną przy profilu bezpieczeństwa porównywalnym z profilem ustalonym dla starszych dzieci i u dorosłych (patrz punkt 5.2). U niemowląt w wieku 0-12 miesięcy zaleca się następujące dawkowanie:

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dawkowanie

Masa ciała*	Zalecane dawkowanie przez 5 dni	Zalecane dawkowanie przez 10 dni**Pacjenci z obniżoną odpornością
3 kg	9 mg dwa razy na dobę	9 mg dwa razy na dobę
4 kg	12 mg dwa razy na dobę	12 mg dwa razy na dobę
5 kg	15 mg dwa razy na dobę	15 mg dwa razy na dobę
6 kg	18 mg dwa razy na dobę	18 mg dwa razy na dobę
7 kg	21 mg dwa razy na dobę	21 mg dwa razy na dobę
8 kg	24 mg dwa razy na dobę	24 mg dwa razy na dobę
9 kg	27 mg dwa razy na dobę	27 mg dwa razy na dobę
10 kg	30 mg dwa razy na dobę	30 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dawkowanie

* Tabela nie obejmuje wszystkich możliwych wartości w zakresie masy ciała dla podanej populacji. Przy ustalaniu dawki dla wszystkich pacjentów w wieku poniżej 1 roku należy przyjąć 3 mg/kg bez względu na masę ciała pacjenta. **Zalecana długość terapii u niemowląt (w wieku 0-12 miesięcy) z obniżoną odpornością wynosi 10 dni . Aby uzyskać więcej informacji patrz punkt Specjalne grupy pacjentów, Pacjenci z obniżoną odpornością . Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej w ciągu pierwszych dwóch dni od wystąpienia objawów grypy. Powyższe zalecenia dotyczące dawkowania nie są przeznaczone dla wcześniaków, to jest dzieci poniżej 36. tygodnia licząc od dnia po zapłodnieniu. Nie są dostępne wystarczające dane dla tych pacjentów, u których może być wymagane inne dawkowanie ze względu na niedojrzałość czynności fizjologicznych. Profilaktyka po ekspozycji na wirus: Podczas pandemii grypy zalecaną dawką w zapobieganiu grypie u niemowląt w wieku poniżej 1 roku jest połowa dobowej dawki leczniczej.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dawkowanie

Dawkowanie to jest określone na podstawie badań klinicznych z udziałem niemowląt i dzieci w wieku 1 roku lub starszych i dorosłych, które wykazują, że dawka profilaktyczna odpowiadająca połowie dobowej dawki leczniczej jest klinicznie skuteczna do zapobiegania grypie. U niemowląt w wieku 0-12 miesięcy zaleca się następujące dawkowanie zależne od wieku (patrz punkt 5.2 dla symulacji ekspozycji):

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dawkowanie

Wiek	Zalecane dawkowanie przez 10 dni	Zalecane dawkowanie przez 10 dniPacjenci z obniżoną odpornością
0 - 12 miesięcy	3 mg/kg raz na dobę	3 mg/kg raz na dobę

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dawkowanie

Powyższe zalecenia dotyczące dawkowania nie są przeznaczone dla wcześniaków to jest dzieci poniżej 36. tygodnia wieku postkoncepcyjnego. Nie są dostępne wystarczające dane dla tych pacjentów, u których może być wymagane inne dawkowanie ze względu na niedojrzałość czynności fizjologicznych. Profilaktyka podczas epidemii grypy w danym środowisku : Badania profilaktyki podczas epidemii grypy nie były przeprowadzone u dzieci w wieku 0-12 miesięcy. Instrukcje dotyczące przygotowania roztworu bezpośrednio przed użyciem, patrz punkt 6.6. Specjalne grupy pacjentów Niewydolność wątroby U chorych z niewydolnością wątroby nie jest konieczne zmniejszenie dawki leczniczej ani profilaktycznej. Nie prowadzono badań u dzieci z zaburzeniami wątroby. Niewydolność nerek Leczenie grypy : Zaleca się zmniejszenie dawki u dorosłych i młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek. Zalecane dawkowanie przedstawiono w poniższej tabeli.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dawkowanie

Klirens kreatyniny	Zalecana dawka lecznicza
> 60 (ml/min)	75 mg dwa razy na dobę
> 30 do 60 (ml/min)	30 mg (zawiesina lub kapsułki) dwa razy na dobę
> 10 do 30 (ml/min)	30 mg (zawiesina lub kapsułki) raz na dobę
 10 (ml/min)	Nie zaleca się (brak dostępnych danych)
Pacjenci hemodializowani	30 mg po każdej hemodializie
Pacjenci dializowaniotrzewnowo*	30 mg (zawiesina lub kapsułki) pojedyncza dawka

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dawkowanie

* Dane pochodzą z badań pacjentów poddawanych ciągłej dializie otrzewnowej w warunkach ambulatoryjnych (ang. continuous ambulatory peritoneal dialysis - CAPD); należy się spodziewać, iż karboksylan oseltamiwiru zostanie w większym stopniu usunięty przy użyciu automatycznej dializy otrzewnowej (APD). Jeśli nefrolog uzna za konieczne można dokonać zmiany sposobu leczenia z APD na CAPD. Zapobieganie grypie : U dorosłych i młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek zaleca się zmniejszenie dawki zgodnie z poniższą tabelą.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dawkowanie

Klirens kreatyniny	Zalecana dawka profilaktyczna
> 60 (ml/min)	75 mg jeden raz na dobę
> 30 do 60 (ml/min)	30 mg (zawiesina lub kapsułki) raz na dobę
> 10 do 30 (ml/min)	30 mg (zawiesina lub kapsułki) co drugi dzień
 10 (ml/min)	Nie zaleca się (brak dostępnych danych)
Pacjenci hemodializowani	30 mg po co drugiej hemodializie
Pacjenci dializowaniotrzewnowo*	30 mg (zawiesina lub kapsułki) raz w tygodniu

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dawkowanie

* Dane pochodzą z badań pacjentów poddawanych ciągłej dializie otrzewnowej w warunkach ambulatoryjnych (CAPD); należy się spodziewać, iż karboksylan oseltamiwiru zostanie w większym stopniu usunięty przy użyciu automatycznej dializy otrzewnowej (APD). Jeśli nefrolog uzna za konieczne można dokonać zmiany sposobu leczenia z APD na CAPD. Brak jest wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania u niemowląt i dzieci (w wieku 12 lat i młodszych) z niewydolnością nerek, by można było określić zalecane dawkowanie w tej grupie pacjentów. Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczna redukcja dawki, o ile nie stwierdza się umiarkowanej lub ciężkiej niewydolności nerek. Pacjenci z obniżoną odpornością Leczenie: Zalecana długość leczenia grypy u pacjentów z obniżoną odpornością wynosi 10 dni (patrz punkty 4.4, 4.8 oraz 5.1). Nie jest wymagane dostosowanie dawki. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej w ciągu pierwszych dwóch dni po wystąpieniu objawów grypy.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dawkowanie

Profilaktyka sezonowa: Długotrwała profilaktyka sezonowa trwająca do 12 tygodni była oceniania u pacjentów z obniżoną odpornością (patrz punkt 4.4, 4.8 oraz 5.1). Sposób podawania Podanie doustne. Pacjenci, którzy nie są w stanie połykać kapsułek, mogą przyjmować odpowiednie dawki zawiesiny Tamiflu.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Oseltamiwir jest skuteczny tylko w przypadku choroby spowodowanej przez wirusy grypy. Nie ma dowodów na skuteczność oseltamiwiru w przypadku choroby spowodowanej przez inne czynniki niż wirusy grypy (patrz punkt 5.1). Tamiflu nie zastępuje szczepienia przeciw grypie . Podawanie Tamiflu nie może wpływać na decyzję o stosowaniu u danej osoby corocznego szczepienia przeciw grypie. Ochrona przed grypą trwa jedynie tak długo, jak długo podaje się Tamiflu. Tamiflu powinno się stosować do leczenia i zapobiegania grypie tylko wtedy, gdy wiarygodne dane epidemiologiczne wskazują, że wirus krąży w danym środowisku. Wykazano, że wrażliwość krążących szczepów wirusa na oseltamiwir znacznie się różni (patrz punkt 5.1). Dlatego lekarz przed podjęciem decyzji o zastosowaniu Tamiflu powinien uwzględnić najnowsze dostępne informacje dotyczące wrażliwości krążących szczepów wirusa na oseltamiwir.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie schorzenia współistniejące Nie są dostępne informacje o bezpieczeństwie i skuteczności oseltamiwiru u osób ze schorzeniami na tyle ciężkimi lub niestabilnymi, że są uważane za wskazanie do natychmiastowej hospitalizacji. Pacjenci z obniżoną odpornością Skuteczność stosowania oseltamiwiru zarówno w leczeniu, jak i profilaktyce grypy u osób z obniżoną odpornością nie została w sposób pewny ustalona (patrz punkt 5.1). Choroby serca i (lub) układu oddechowego Nie ustalono skuteczności oseltamiwiru w leczeniu osób z przewlekłymi chorobami serca i (lub) układu oddechowego. W tych populacjach nie stwierdzono różnic w częstości występowania powikłań między leczeniem oseltamiwirem i podawaniem placebo (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Obecnie nie są dostępne żadne dane pozwalające na określenia zalecanego dawkowania dla wcześniaków (< 36 tygodni wieku postkoncepcyjnego).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężka niewydolność nerek W przypadku ciężkiej niewydolności nerek występującej u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) i dorosłych zalecana jest redukcja zarówno dawki leczniczej, jak i profilaktycznej. Brak jest wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania u niemowląt i dzieci (w wieku 1 roku lub starszych) z niewydolnością nerek by można było określić zalecane dawkowanie w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2 oraz 5.2). Zdarzenia neuropsychiatryczne Podczas terapii produktem Tamiflu u chorych na grypę (zwłaszcza u dzieci i młodzieży) obserwowano występowanie incydentów neuropsychiatrycznych. Zdarzenia te występują również u chorych na grypę, którzy nie przyjmują oseltamiwiru. Należy ściśle obserwować pacjentów, czy nie występują u nich zmiany zachowania oraz rozważyć zagrożenia i korzyści z dalszego leczenia indywidualnie dla każdego pacjenta (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Właściwości farmakokinetyczne oseltamiwiru, takie jak niski stopień wiązania z białkami i metabolizm niezależny od systemów CYP450 i glukuronidazy (patrz punkt 5.2) sugerują, że wystąpienie znaczących klinicznie interakcji lekowych za pośrednictwem tych mechanizmów jest mało prawdopodobne. Probenecyd U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, przyjmujących jednocześnie probenecyd, nie jest konieczna zmiana dawki. Jednoczesne stosowanie probenecydu, który jest silnym inhibitorem anionowej drogi wydzielania w cewkach nerkowych, prowadzi do około dwukrotnego wzrostu ekspozycji na aktywny metabolit oseltamiwiru. Amoksycylina Oseltamiwir nie wykazuje interakcji kinetycznych z amoksycyliną, która jest wydalana tą samą drogą, co sugeruje, że interakcje oseltamiwiru zachodzące tą drogą są słabe.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Interakcje

Wydalanie przez nerki Wystąpienie znaczących klinicznie interakcji, spowodowanych konkurowaniem o wydzielanie cewkowe w nerkach, jest mało prawdopodobne ze względu na znany margines bezpieczeństwa dla większości takich substancji, sposobu eliminacji aktywnego metabolitu (przesączanie kłębuszkowe i anionowe, wydzielanie kanalikowe) oraz pojemność tych dróg wydalania. Należy jednak zachować ostrożność, przepisując oseltamiwir osobom przyjmującym jednocześnie wydalane tą samą drogą substancje o wąskim marginesie terapeutycznym (np. chlorpropamid, metotreksat, fenylobutazon). Dodatkowe informacje Nie stwierdzono żadnych interakcji farmakokinetycznych oseltamiwiru, ani jego głównych metabolitów podczas jednoczesnego podawania z paracetamolem, kwasem acetylosalicylowym, cymetydyną, lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy (wodorotlenkami magnezu i glinu, węglanem wapnia), rymantadyną lub warfaryną (u osób stabilnych leczonych warfaryną i nie chorujących na grypę).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Grypa wiąże się z niekorzystnym wpływem na ciążę i płód oraz ryzykiem powstania poważnych wad wrodzonych, w tym wrodzonych wad serca. Duża liczba danych dotyczących ekspozycji na oseltamiwir kobiet w ciąży, uzyskanych ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu i z badań obserwacyjnych (ponad 1000 wyników narażenia na lek w pierwszym trymestrze) wskazują na brak toksyczności oseltamiwir u powodującej wady wrodzone płodu/noworodka. Jednak w jednym badaniu obserwacyjnym, mimo braku zwiększenia całkowitego ryzyka wad wrodzonych, wyniki dotyczące występowania poważnych wrodzonych wad serca diagnozowanych w ciągu 12 miesięcy po urodzeniu nie były jednoznaczne. W tym badaniu częstość występowania poważnych wrodzonych wad serca po narażeniu na oseltamiwir w pierwszym trymestrze ciąży wyniosła 1,76% (7 niemowląt na 397 ciąż) w porównaniu z 1,01% w ciążach z populacji ogólnej bez narażenia na lek (iloraz szans 1,75, 95% przedział ufności 0,51 do 5,98).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest jasne, gdyż badanie miało ograniczoną moc. Co więcej, badanie to było zbyt małe, aby wiarygodnie ocenić poszczególne rodzaje poważnych wad wrodzonych; ponadto, populacje kobiet narażonych na działanie oseltamiwiru i kobiet nienarażonych nie mogły być w pełni porównane, w szczególności, jeśli chodzi o potwierdzenie czy zachorowały czy nie zachorowały na grypę. Badania na zwierzętach nie wskazują na toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Stosowanie produktu Tamiflu może być rozważane w czasie ciąży jeśli jest niezbędne i po rozważeniu dostępnych informacji o bezpieczeństwie i korzyściach (dane dotyczące korzyści ze stosowania dla kobiet w ciąży, patrz punkt 5.1 „Leczenie grypy u kobiet w ciąży”) oraz patogenności krążącego szczepu wirusa grypy. Karmienie piersią U karmiących samic szczura, oseltamiwir oraz aktywny metabolit są wydzielane w mleku.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dane dotyczące dzieci karmionych piersią przez matki przyjmujące oseltamiwir oraz wydzielania oseltamiwiru do mleka matki są bardzo ograniczone. Ograniczone dane wskazują, że oseltamiwir i aktywny metabolit były wykrywane w mleku matki, jednak ich stężenia były na tyle niskie, że dawka u niemowlęcia karmionego piersią byłaby subterapeutyczna. Biorąc pod uwagę powyższe informacje, patogenność krążącego wirusa grypy oraz chorobę zasadniczą kobiety karmiącej piersią, można rozważyć podawanie oseltamiwiru, jeśli istnieją istotne potencjalne korzyści dla karmiącej piersią matki. Płodność Dane przedkliniczne nie dowodzą, aby lek Tamiflu wywierał wpływ na płodność u kobiet lub mężczyzn (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Preparat Tamiflu nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa produktu Tamiflu oparty jest na danych uzyskanych od 6049 pacjentów dorosłych i (lub) młodzieży i 1473 dzieci leczonych produktem Tamiflu lub placebo na grypę oraz na danych uzyskanych od 3990 pacjentów dorosłych i (lub) młodzieży i 253 dzieci otrzymujących Tamiflu lub placebo/nieleczonych w celu profilaktyki grypy w badaniach klinicznych. Dodatkowo 245 pacjentów z obniżoną odpornością (w tym 7 pacjentów z grupy młodzieży i 39 dzieci) otrzymywało Tamiflu w leczeniu grypy i 475 pacjentów z obniżoną odpornością (w tym 18 dzieci, z pośród których 10 otrzymywało Tamiflu a 8 placebo) otrzymywało Tamiflu lub placebo w celu profilaktyki grypy. U dorosłych i (lub) młodzieży najczęściej zgłaszanymi niepożądanymi reakcjami leku (ang. ARs – Adverse Reactions) były nudności i wymioty w badaniach dotyczących leczenia, oraz nudności w badaniach dotyczących profilaktyki.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Działania niepożądane

Większość tych reakcji niepożądanych (ARs) była zgłaszana jako jednorazowe wystąpienie w pierwszej lub drugiej dobie leczenia i ustępowała samoistnie w ciągu 1-2 dni. U dzieci najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi były wymioty. U większości pacjentów powyższe niepożądane reakcje produktu (ang. ARs) nie spowodowały przerwania terapii produktem Tamiflu. Do rzadkich, poważnych działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu oseltamiwiru do obrotu należą: reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne, zaburzenia wątroby (piorunujące zapalenie wątroby, zaburzenia czynnościowe wątroby i żółtaczka), obrzęk naczynioruchowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna martwica naskórka, krwawienie z przewodu pokarmowego i zaburzenia neuropsychiatryczne. (Zaburzenia neuropsychiatryczne, patrz punkt 4.4).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Działania niepożądane

Lista działań niepożądanych w formie tabelarycznej Reakcje niepożądane (ARs) wymienione w tabeli poniżej mieszczą się w następujących kategoriach: bardzo często (  1/10 ), często (  1/100 do < 1/10 ), niezbyt często (  1/1 000 do < 1/100 ), rzadko (  1/10 000 do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000 ). Reakcje niepożądane (ARs) są kwalifikowane do odpowiedniej kategorii w tabelach odpowiednio do łącznej analizy danych z badań klinicznych. Leczenie i zapobieganie grypie u dorosłych i młodzieży : Tabela 1 przedstawia najczęstsze reakcje niepożądane (ARs) obserwowane w badaniach dotyczących leczenia i profilaktyki z udziałem dorosłych i (lub) młodzieży, którym podawano zalecaną dawkę (75 mg dwa razy na dobę przez 5 dni w ramach leczenia oraz 75 mg raz na dobę przez maksymalnie 6 tygodni w ramach profilaktyki).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa zgłaszany u pacjentów przyjmujących zalecaną dawkę Tamiflu w ramach profilaktyki (75 mg raz na dobę przez maksymalnie 6 tygodni) był zbliżony pod względem jakościowym do obserwowanego w badaniach dotyczących leczenia, pomimo dłuższego czasu przyjmowania produktu w badaniach profilaktyki. Tabela 1 Reakcje niepożądane występujące w badaniach dotyczących stosowania Tamiflu w leczeniu i zapobieganiu grypie u dorosłych i młodzieży lub zgłaszane w ramach nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii (post marketing surveillance)

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (SOC)	Reakcje niepożądane zgodne z częstością występowania
Bardzo częste	Częste	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		zapalenie oskrzeli, opryszczka pospolita, zapalenie nosogardła, infekcje górnych dróg oddechowych,zapalenie zatok
Zaburzenia krwii układu chłonnego				małopłytkowość
Zaburzenia układu immunologiczne go			reakcjenadwrażliwości	reakcje anafilaktyczne, reakcje rzekomoanafilaktyczne
Zaburzenia psychiczne				wzburzenie, nieprawidłowe zachowanie, niepokój, splątanie, urojenia, majaczenia, halucynacje, koszmary,samookaleczenie
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	bezsenność	zmieniony poziom świadomości,drgawki
Zaburzenia oka				zaburzenia wzroku

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (SOC)	Reakcje niepożądane zgodne z częstością występowania
Bardzo częste	Częste	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzenia serca			zaburzenia rytmuserca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia		kaszel,ból gardła, wodnisty wyciek z nosa
Zaburzeniażołądka i jelit	nudności	wymioty, ból brzucha (w tym ból nadbrzusza), niestrawność		krwawienia z przewodu pokarmowego, krwotocznezapalenie jelita grubego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			podwyższona aktywność enzymów wątrobowych	piorunujące zapalenie wątroby, niewydolność wątroby,zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej			wyprysk, zapalenie skóry, wysypka pokrzywka	obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa- Johnsona, toksyczna nekrolizanaskórka
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		ból,zawroty głowy (w tym zawroty głowy pochodzenia błędnikowego), zmęczenie, gorączka,ból kończyn

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Działania niepożądane

Leczenie i zapobieganie grypie u dzieci : W badaniach klinicznych oseltamiwiru podawanego w ramach leczenia grypy wzięło udział w sumie 1473 dzieci (w tym dzieci w wieku 1–12 lat bez schorzeń współistniejących oraz dzieci w wieku 6–12 lat chore na astmę). 851 dzieci przyjmowało oseltamiwir w postaci zawiesiny. 158 dzieci przyjmowało zalecaną dawkę Tamiflu raz na dobę w badaniu profilaktyki poekspozycyjnej w gospodarstwach domowych (n = 99) w 6-tygodniowym badaniu dotyczącym zapobiegania sezonowego u dzieci (n = 49) i 12-tygodniowym pediatrycznym badaniu dotyczącym zapobiegania sezonowego u pacjentów z obniżoną odpornością (n = 10). Tabela 2 przedstawia najczęściej zgłaszanie reakcje niepożądane (AR) obserwowane w badaniach klinicznych z udziałem dzieci. Tabela 2 Reakcje niepożądane występujące w badaniach dotyczących stosowania Tamiflu w leczeniu i zapobieganiu grypie u dzieci (dawkowanie oparte na wieku/masie ciała [od 30 mg do 75 mg raz na dobę])

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów(SOC)	Reakcje niepożądane zgodnie z częstością występowania
Bardzo częste	Częste	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		zapalenie uchaśrodkowego
Zaburzenia układu nerwowego		ból głowy
Zaburzenia oka		zapalenie spojówek (w tym zaczerwienienie oczu, wydzielina zoczu i ból oczu)
Zaburzenia ucha ibłędnika		ból ucha	zaburzeniabłony bębenkowej
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia	kaszel, przekrwienie błony śluzowej nosa,	wodnista wydzielina z nosa
Zaburzenia żołądkai jelit	wymioty	ból brzucha (w tym ból nadbrzusza), niestrawność,nudności
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej			zapalenie skóry (w tym alergiczne i atopowezapalenie skóry)

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych reakcji niepożądanych : Zaburzenia psychiczne i układu nerwowego Grypa może być związana z szeregiem różnych objawów neurologicznych i behawioralnych, w tym halucynacjami, majaczeniami i zmianami behawioralnymi, w niektórych przypadkach zakończonych zgonem. Zdarzenia te mogą wystąpić w razie zapalenia mózgu lub encefalopatii, lecz także bez ciężkiego schorzenia. Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów chorych na grypę, którzy przyjmowali Tamiflu obserwowano przypadki drgawek i majaczenia (w tym również zmiany świadomości, splątanie, zmiany behawioralne, omamy, halucynacje, wzburzenie, niepokój, koszmary), w bardzo małej liczbie przypadków zakończone samookaleczeniem lub zgonem. Te zdarzenia występowały i ustępowały nagle i szybko i obserwowano je przede wszystkim u dzieci i młodzieży. Udział Tamiflu w tych zdarzeniach jest nieznany. Podobne reakcje neuropsychiatryczne występowały również u pacjentów chorych na grypę, którzy nie przyjmowali Tamiflu.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych, w tym zapalenie wątroby i podwyższona aktywność enzymów wątrobowych u pacjentów z chorobą grypopodobną. Do tych przypadków należy piorunujące zapalenie wątroby ze skutkiem śmiertelnym i (lub) niewydolność wątroby. Inne populacje specjalne Dzieci (niemowlęta w wieku poniżej 1 roku) W dwóch badaniach mających na celu opisanie farmakokinetyki, farmakodynamiki i profilu bezpieczeństwa terapii z użyciem oseltamiwiru u 135 dzieci w wieku poniżej 1 roku zarażonych grypą stwierdzono, że profil bezpieczeństwa był zbliżony w poszczególnych kohortach wiekowych, a najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi były wymioty, biegunki i pieluszkowe zapalenie skóry (patrz punkt 5.2). Brak jest dostatecznych danych dla niemowląt w wieku postkoncepcyjnym poniżej 36. tygodnia.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Działania niepożądane

Dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania oseltamiwiru w leczeniu grypy u niemowląt w wieku poniżej 1 roku, pochodzące z prospektywnych i retrospektywnych badań obserwacyjnych (obejmujących łącznie ponad 2400 niemowląt z tej grupy wiekowej), epidemiologicznej bazy danych oraz zgłoszeń po wprowadzeniu leku do obrotu sugerują, że profil bezpieczeństwa u niemowląt w wieku poniżej 1 roku jest podobny do znanego profilu bezpieczeństwa u dzieci w wieku 1 roku i starszych. Osoby starsze i osoby z przewlekłą chorobą serca i (lub) układu oddechowego Populacja objęta badaniami dotyczącymi leczenia grypy składa się z dorosłych i (lub) młodzieży bez schorzeń współistniejących oraz pacjentów z grupy ryzyka (pacjenci, u których istnieje większe ryzyko wystąpienia powikłań grypy, np. osoby starsze i pacjenci z przewlekłą chorobą serca lub układu oddechowego).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa u pacjentów z grupy ryzyka był zbliżony pod względem jakościowym do obserwowanego u dorosłych i (lub) młodzieży bez schorzeń współistniejących. Pacjenci z obniżoną odpornością Leczenie grypy u pacjentów z obniżoną odpornością oceniano w dwóch badaniach z użyciem dawki standardowej lub wysokiej dawki (dawka podwojona lub dawka potrojona) Tamiflu (patrz punkt 5.1). Profil bezpieczeństwa produktu Tamiflu obserwowany w tych badaniach był spójny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym we wcześniejszych badaniach klinicznych, w których Tamiflu podawano w leczeniu grypy pacjentom bez obniżonej odporności we wszystkich grupach wiekowych (pod innymi względami zdrowym pacjentom lub pacjentom „z grupy ryzyka” [tj. pacjentom ze współwystępowaniem chorób układu oddechowego i (lub) serca]). Najczęstszym działaniem niepożądanym zgłaszanym w grupie dzieci z obniżoną odpornością były wymioty (28%).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Działania niepożądane

W 12-tygodniowym badaniu profilaktyki z udziałem 475 pacjentów z obniżoną odpornością, w tym 18 dzieci w wieku od 1 do 12 lat i starszych, profil bezpieczeństwa u 238 pacjentów, którzy przyjmowali oseltamiwir był taki sam, jak wcześniej obserwowany w badaniach klinicznych profilaktyki produktu Tamiflu. Dzieci z astmą oskrzelową Profil reakcji niepożądanych u dzieci z astmą oskrzelową był jakościowo zbliżony do obserwowanego u dzieci bez schorzeń współistniejących. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Raporty dotyczące przedawkowania produktu Tamiflu zgłaszano z badań klinicznych oraz z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu. W większości przypadków przedawkowania nie raportowano zdarzeń niepożądanych. Zdarzenia niepożądane zgłaszane w następstwie przedawkowania były podobne pod względem rodzaju i częstości występowania do tych obserwowanych po zastosowaniu Tamiflu w dawkach terapeutycznych, opisanych w punkcie 4.8. Nie jest znane specyficzne antidotum. Dzieci i młodzież Przedawkowanie zgłaszano częściej u dzieci niż u dorosłych i młodzieży. Należy zachować ostrożność podczas przygotowywania Tamiflu w postaci zawiesiny doustnej oraz podczas podawania Tamiflu dzieciom.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania wewnętrznego, inhibitory neuraminidazy Kod ATC: J05AH02 Fosforan oseltamiwiru jest prekursorem aktywnego metabolitu (karboksylanu oseltamiwiru). Ten aktywny metabolit jest selektywnym inhibitorem enzymów neuraminidazowych wirusa grypy, które są glikoproteinami występującymi na powierzchni wirionu. Aktywność neuraminidazy wirusowej ma istotny wpływ zarówno na wniknięcie cząstki wirusa do niezakażonych komórek, jak i na uwolnienie świeżo wytworzonych cząstek wirusa z zakażonych komórek i dalsze rozprzestrzenianie się zakaźnych wirusów w organizmie. Karboksylan oseltamiwiru in vitro hamuje enzym neuraminidazy wirusa grypy typu A i B. Fosforan oseltamiwiru hamuje zakażenie wirusem grypy i replikację in vitro .

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

In vivo na modelach zwierzęcych, przy ekspozycji na lek antywirusowy podobnej do tej, jaką osiąga się u człowieka podając 75 mg dwa razy na dobę, oseltamiwir podawany doustnie hamuje replikację i patogenność wirusa grypy A i B. Aktywność przeciwwirusowa oseltamiwiru wobec grypy A i B została poparta wynikami badań nad doświadczalnym narażeniem na zakażenie zdrowych ochotników. Wartość IC50 enzymu neuraminidazy dla oseltamiwiru w klinicznie izolowanej grypie A wynosi od 0,1 nM do 1,3 nM, zaś dla grypy B wynosi 2,6 nM. W opublikowanych badaniach opisywano wyższe wartości IC50 dla grypy B, aż do średniej wartości 8,5 nM. Badania kliniczne Leczenie zakażenia grypą Wskazanie to potwierdzono w badaniach klinicznych naturalnie występujących przypadków grypy, wśród których dominowało zakażenie wirusem grypy A. Oseltamiwir jest skuteczny tylko wobec choroby spowodowanej wirusem grypy. Dlatego przedstawiono wyłącznie analizy statystyczne dla chorych zakażonych wirusem grypy.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W całej leczonej populacji, która obejmowała zarówno osoby zakażone wirusem grypy, jak i bez tego wirusa (ITT) pierwotna skuteczność preparatu była zmniejszona proporcjonalnie do liczby osób niezakażonych wirusem grypy. W całej leczonej populacji zakażenie grypą potwierdzono u 67% (od 46% do 74%) pacjentów biorących udział w badaniu. Wśród osób w starszym wieku 64% było zakażonych wirusem grypy (ang. influenza-positive), zaś wśród pacjentów z chorobami serca i (lub) układu oddechowego wirusem grypy zakażonych było 62%. We wszystkich badaniach III fazy pacjentów rekrutowano do badania jedynie w okresie, gdy wirus grypy krążył w lokalnym środowisku. Dorośli i młodzież w wieku 13 lat i starsza : Pacjenci kwalifikowali się do badania, jeśli zgłosili się w ciągu 36 godzin od wystąpienia objawów i mieli gorączkę ≥ 37,8 C, czemu towarzyszył przynajmniej jeden objaw ze strony układu oddechowego (kaszel, objawy ze strony nosa lub ból gardła) oraz co najmniej jeden objaw ogólny (bóle mięśni, dreszcze/poty, uczucie osłabienia, zmęczenie lub ból głowy).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W sumarycznej analizie wszystkich dorosłych i młodzieży (N = 2413) biorących udział w badaniu nad leczniczym stosowaniem oseltamiwiru w dawce 75 mg dwa razy na dobę przez 5 dni stwierdzono skrócenie średniego czasu trwania choroby o około jeden dzień z 5,2 dnia (95% przedział ufności 4,9 – 5,5 dni) w grupie placebo do 4,2 dnia (95% przedział ufności 4,0 – 4,4 dnia; p ≤ 0,0001). Odsetek chorych, u których wystąpiły specyficzne powikłania ze strony dolnych dróg oddechowych (przede wszystkim zapalenie oskrzeli) leczone antybiotykami, zmniejszył się z 12,7% (135/1063) w grupie placebo do 8,6% (116/1350) w grupie leczonej oseltamiwirem (p = 0,0012). Leczenie grypy w populacjach wysokiego ryzyka : U osób w starszym wieku (≥ 65 lat) i u osób z przewlekłymi chorobami serca i (lub) układu oddechowego, otrzymujących 75 mg oseltamiwiru dwa razy na dobę przez 5 dni, średni czas trwania choroby nie zmniejszył się znacząco.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowity czas trwania gorączki zmniejszył się o jeden dzień w grupie leczonej oseltamiwirem. U osób w starszym wieku, zakażonych wirusem grypy, oseltamiwir znacząco zmniejszał częstość występowania powikłań ze strony dolnych dróg oddechowych (głównie zapalenia oskrzeli) leczonych antybiotykami z 19% (52/268) w grupie placebo do 12% (29/250) w populacji leczonej oseltamiwirem (p = 0,0156). U zakażonych wirusem grypy pacjentów z przewlekłymi chorobami serca i (lub) układu oddechowego łączna częstość występowania powikłań ze strony dolnych dróg oddechowych (głównie zapalenia oskrzeli) leczonych antybiotykami wynosiła 17% (22/133) w grupie placebo i 14% (16/118) w populacji leczonej oseltamiwirem (p = 0,5976). Leczenie grypy u kobiet w ciąży: Nie prowadzono kontrolowanych badań klinicznych, dotyczących stosowania oseltamiwiru u kobiet w ciąży, istnieją natomiast dane pochodzące z badań po wprowadzeniu produktu do obrotu i badań obserwacyjnych, które wskazują na korzyści wynikające z niższej zachorowalności/śmiertelności podczas stosowania produktu w opisanym schemacie dawkowania, w tej populacji.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki z analiz farmakokinetycznych wskazują obniżoną ekspozycję na aktywny metabolit, nie zaleca się jednak korekty dawki w leczeniu lub profilaktyce grypy u kobiet w ciąży (patrz punkt

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Informacje ogólne Wchłanianie Oseltamiwir łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego po podaniu fosforanu oseltamiwiru (proleku) i ulega wydajnemu przekształcaniu, głównie przez esterazy wątrobowe, do aktywnego metabolitu (karboksylanu oseltamiwiru). Co najmniej 75% dawki doustnej dociera do krążenia w postaci aktywnego metabolitu. Ekspozycja na prolek wynosi poniżej 5% w stosunku do aktywnego metabolitu. Stężenie w osoczu zarówno proleku, jak i aktywnego metabolitu jest proporcjonalne do dawki i nie zmienia się pod wpływem podawania preparatu jednocześnie z pokarmem. Dystrybucja W stanie stacjonarnym średnia objętość dystrybucji karboksylanu oseltamiwiru u ludzi wynosi około 23 litrów, co odpowiada objętości płynów pozakomórkowych organizmu. Ponieważ neuraminidaza wykazuje aktywność pozakomórkową, karboksylan oseltamiwiru dociera do wszystkich miejsc, gdzie rozprzestrzenia się wirus grypy.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wiązanie karboksylanu oseltamiwiru z białkami ludzkiego osocza jest znikome (około 3%). Biotransformacja Oseltamiwir jest wydajnie przekształcany do karboksylanu oseltamiwiru przez esterazy znajdujące się przede wszystkim w wątrobie. W badaniach in vitro wykazano, że ani oseltamiwir, ani jego aktywny metabolit, nie są substratami ani inhibitorami głównych izoform cytochromu P450. W badaniach in vivo nie znaleziono żadnych koniugatów 2 fazy żadnego z tych dwóch związków. Eliminacja Wchłonięty oseltamiwir jest eliminowany przede wszystkim (> 90%) poprzez przekształcenie do karboksylanu oseltamiwiru. Związek ten nie podlega dalszemu metabolizmowi i jest wydalany z moczem. Maksymalne stężenie karboksylanu oseltamiwiru w surowicy obniża się zgodnie z okresem półtrwania wynoszącym u większości badanych od 6 do 10 godzin. Aktywny metabolit jest eliminowany w całości poprzez wydzielanie nerkowe.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens nerkowy karboksylanu oseltamiwiru (18,8 l/h) przekracza wskaźnik przesączania kłębuszkowego (7,5 l/h), co wskazuje, że poza filtracją kłębkową zachodzi również wydzielanie kanalikowe. Poniżej 20% znakowanej izotopowo dawki doustnej wydala się z kałem. Inne specjalne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Niemowlęta w wieku poniżej 1 roku : Farmakokinetykę, farmakodynamikę i profil bezpieczeństwa Tamiflu oceniono w dwóch niekontrolowanych badaniach otwartych obejmujących zarażone grypą dzieci w wieku poniżej 1 roku (n=135). Prędkość klirensu czynnego metabolitu, skorygowana według masy ciała, zmniejsza się wraz z wiekiem wśród dzieci poniżej 1 roku. Ekspozycja na metabolit wykazuje również większą zmienność u najmłodszych niemowląt. Dostępne dane wskazują, że po podaniu dawki 3 mg/kg niemowlętom w wieku 0-12 miesięcy uzyskuje się ekspozycję na prolek i metabolit, która zapewnia oczekiwaną skuteczność, przy profilu bezpieczeństwa porównywalnym z tym, który obserwuje się u starszych dzieci i osób dorosłych przyjmujących zatwierdzoną dawkę (patrz punkt 4.1 i 4.2).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zgłaszane zdarzenia niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa ustalonym dla starszych dzieci. Nie ma dostępnych danych dotyczących poekspozycyjnej profilaktyki grypy u niemowląt w wieku poniżej 1 roku. Nie prowadzono badań nad profilaktyką u dzieci w wieku poniżej 12 lat podczas epidemii grypy w danym środowisku. Profilaktyka po ekspozycji na wirus grypy u dzieci w wieku poniżej 1 roku podczas pandemii: Symulacja dawkowania 3 mg/kg raz na dobę u dzieci <1 roku wykazuje ekspozycję w takim samym zakresie jak w przypadku podawania dorosłym dawki 75 mg raz na dobę, lub większym. Ekspozycja ta nie przewyższa ekspozycji terapeutycznej dla niemowląt <1 rok (3 mg/kg dwa razy na dobę) i przewiduje się, że będzie skutkowała porównywalnym profilem bezpieczeństwa (patrz punkt 4.8). Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących profilaktyki u niemowląt w wieku <1 roku.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niemowlęta i dzieci w wieku 1 roku lub starsze : Farmakokinetykę oseltamiwiru oceniano w badaniach farmakokinetycznych z pojedynczą dawką u niemowląt, dzieci i młodzieży od 1 roku do 16 lat. Farmakokinetyka wielokrotnych dawek była badana u małej liczby dzieci biorących udział w badaniu nad kliniczną skutecznością preparatu. Młodsze dzieci eliminowały zarówno prolek, jak i jego aktywny metabolit szybciej, niż dorośli, co prowadziło do mniejszej ekspozycji przy danej dawce wyrażonej w mg/kg. Dawka 2 mg/kg mc. powoduje ekspozycję na karboksylan oseltamiwiru porównywalną do tej, jaką uzyskuje się u dorosłych otrzymujących pojedynczą dawkę 75 mg (około 1 mg/kg mc.). Farmakokinetyka oseltamiwiru u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat lub starszej jest podobna, jak u dorosłych. Osoby w podeszłym wieku Ekspozycja na aktywny metabolit w stanie stacjonarnym była u osób w starszym wieku (65 do 78 lat) o 25 do 35% wyższa w porównaniu z dorosłymi w wieku poniżej 65 lat, otrzymującymi porównywalne dawki oseltamiwiru.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Okresy półtrwania, obserwowane u osób w starszym wieku, były podobne jak u młodszych dorosłych. Na podstawie ekspozycji na produkt leczniczy i tolerancji można stwierdzić, że u osób w starszym wieku nie jest konieczna zmiana dawkowania, o ile nie ma dowodów na istnienie umiarkowanej lub ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny poniżej 60 ml/min) (patrz punkt 4.2). Niewydolność nerek Podawanie 100 mg fosforanu oseltamiwiru dwa razy na dobę przez 5 dni pacjentom z różnego stopnia niewydolnością nerek wykazało, że ekspozycja na karboksylan oseltamiwiru jest odwrotnie proporcjonalna do upośledzenia czynności nerek. Dawkowanie, patrz punkt 4.2. Niewydolność wątroby Z badań in vitro wynika, że nie należy się spodziewać, by ekspozycja na oseltamiwir była znacząco zwiększona lub ekspozycja na jego aktywny metabolit znacząco zmniejszona u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kobiety w ciąży Zbiorcza analiza populacyjnych danych farmakokinetycznych wskazuje, że schemat dawkowania Tamiflu opisany w punkcie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania prowadzi do niższej (średnio o 30% dla wszystkich trymestrów) ekspozycji na aktywny metabolit u kobiet ciężarnych w porównaniu z kobietami nie będącymi w ciąży. Niższa przewidywalna ekspozycja pozostaje jednak na poziomie wyższym niż minimalne stężenie hamujące (wartości IC95, IC – Inhibitory Concentration) i działa terapeutycznie na różne szczepy wirusa grypy. Istnieją ponadto dowody z badań obserwacyjnych wskazujące na korzyści, jakie ta populacja może odnieść ze stosowania produktu w podanym schemacie dawkowania. Nie zaleca się zatem korekty dawek w leczeniu lub profilaktyce grypy u kobiet ciężarnych (patrz punkt 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z obniżoną odpornością Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że leczenie oseltamiwirem pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży (w wieku < 18 lat) z obniżoną odpornością (zgodnie z opisem podanym w punkcie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania) powoduje zwiększoną przewidywaną ekspozycję (od około 5% do 50%) na aktywny metabolit w porównaniu z pacjentami bez obniżonej odporności, u których występuje porównywalny klirens kreatyniny. Z uwagi na szeroki margines bezpieczeństwa aktywnego metabolitu dostosowanie dawki nie jest wymagane u pacjentów ze względu na obniżoną odporność. Jednak w przypadku pacjentów z obniżoną odpornością i zaburzeniami czynności nerek, dawki należy dostosować zgodnie z opisem podanym w punkcie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania. Analizy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne z dwóch badań z udziałem pacjentów z obniżoną odpornością wykazały, że w przypadku ekspozycji wyższych niż uzyskane po podaniu dawki standardowej nie wystąpiła istotna dodatkowa korzyść.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania przedkliniczne zebrane na podstawie konwencjonalnych badań nad farmakologią bezpieczeństwa, toksycznością powtarzanych dawek i genotoksycznością nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi. Wyniki konwencjonalnych badań na gryzoniach dotyczących karcynogenności wykazały zależną od dawki tendencję do zwiększenia częstości występowania niektórych nowotworów, typowych dla szczepu gryzoni użytego do badań. Rozważając zakresy ekspozycji stosowane w badaniach na gryzoniach i uwzględniając oczekiwaną ekspozycję u ludzi, wyniki te nie zmieniają współczynnika korzyść-ryzyko stosowania Tamiflu we wskazaniach terapeutycznych. Badania teratogenności prowadzono na szczurach i królikach z zastosowaniem dawek wynoszących odpowiednio do 1500 mg/kg mc./dobę i do 500 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono żadnego wpływu na rozwój płodu.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach nad płodnością szczurów otrzymujących dawkę do 1500 mg/kg mc./dobę nie wykazano negatywnych reakcji u żadnej płci. W badaniach prenatalnych i postnatalnych u szczurów zaobserwowano wydłużenie porodu po dawce 1500 mg/kg mc./dobę: margines bezpieczeństwa między ekspozycją u ludzi i najwyższą ekspozycją niedziałającą niekorzystnie (500 mg/kg/dobę) u szczurów jest 480-krotny dla oseltamiwiru i 44-krotny dla jego aktywnego metabolitu. Ekspozycja płodu na lek u szczurów i królików wynosiła około 15 do 20% ekspozycji matki. U karmiących szczurów oseltamiwir i jego aktywny metabolit są wydzielane do mleka. Ograniczone dane wskazują, że oseltamiwir oraz jego aktywny metabolit są wydzielane do mleka matki. Ekstrapolacja danych zwierzęcych pozwala szacować, że wydzielanie obu związków wynosiłoby odpowiednio około 0,01 mg/dobę i 0,3 mg/dobę. W „maksymalizującym” teście na świnkach morskich wykazano zdolność oseltamiwiru do podrażnienia skóry.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U około 50% zwierząt poddanych działaniu nieprzetworzonej substancji aktywnej wystąpił rumień. Stwierdzono odwracalne podrażnienie oczu u królika. Podczas gdy bardzo wysokie, pojedyncze, doustne dawki fosforanu oseltamiwiru aż do najwyższej dawki badanej (1310 mg/kg), nie powodowały reakcji niepożądanych u dorosłych szczurów, u młodych, 7-dniowych szczurów były toksyczne, w tym śmiertelne. Reakcje te obserwowano w przypadku dawek wynoszących 657 mg/kg mc. i większych. W przypadku dawki 500 mg/kg mc. nie obserwowano reakcji niepożądanych, również w przypadku leczenia przewlekłego (500 mg/kg mc./dobę podawane od 7. do 21. dnia po porodzie).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE: 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Tamiflu 30 mg kapsułki twarde Rdzeń kapsułki Skrobia wstępnie żelowana (pochodząca ze skrobi kukurydzianej) Talk Powidon Kroskarmeloza sodowa Stearylofumaran sodowy Osłonka kapsułki Żelatyna Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Barwnik, którym wykonano napisy Szelak Tytanu dwutlenek (E171) FD oraz C Blue 2 (indygotyna, E132) Tamiflu 45 mg kapsułki twarde Rdzeń kapsułki : Skrobia wstępnie żelowana (pochodząca ze skrobi kukurydzianej) Talk Powidon Kroskarmeloza sodowa Stearylofumaran sodowy Osłonka kapsułki Żelatyna Żelaza tlenek czarny (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Barwnik, którym wykonano napisy Szelak Tytanu dwutlenek (E171) FD oraz C Blue 2 (indygotyna, E132) Tamiflu 75 mg kapsułki twarde Rdzeń kapsułki Skrobia wstępnie żelowana (pochodząca ze skrobi kukurydzianej) Talk Powidon Kroskarmeloza sodowa Stearylofumaran sodowy Osłonka kapsułki Żelatyna Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Barwnik, którym wykonano napisy Szelak Tytanu dwutlenek (E171) FD oraz C Blue 2 (indygotyna, E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności Tamiflu 30 mg kapsułki twarde 10 lat Tamiflu 45 mg kapsułki twarde 10 lat Tamiflu 75 mg kapsułki twarde 10 lat Przechowywanie zawiesiny przygotowanej w aptece Okres trwałości 10 dni w temperaturze poniżej 25°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Warunki przechowywania zawiesiny przygotowanej w aptece, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Potrójny blister (PVC/PE/PVDC, zamknięcie folią aluminiową). Wielkość opakowania 10 kapsułek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Produkt przygotowywany bezpośrednio przed użyciem Gdy produkt Tamiflu w postaci proszku do przygotowania zawiesiny doustnej nie jest dostępny Fabrycznie wytwarzany proszek Tamiflu do sporządzania zawiesiny doustnej (6 mg/ml) jest produktem preferowanym u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych mających trudności z połykaniem kapsułek lub jeśli potrzebne są niższe dawki.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dane farmaceutyczne

W przypadku, gdy nie jest dostępny na rynku produkt Tamiflu w postaci proszku do przygotowania zawiesiny doustnej, farmaceuta może sporządzić zawiesinę (6 mg/ml) z kapsułek Tamiflu lub pacjenci mogą przygotować taką zawiesinę z kapsułek w domu. Bardziej zaleca się sporządzanie produktu w aptece niż w domu. Szczegółowe informacje o przygotowywaniu produktu w domu zamieszczono w punkcie „Przygotowanie płynnego Tamiflu w domu” ulotki dla pacjenta dołączanej do opakowania produktu Tamiflu, kapsułki. Należy zapewnić strzykawki o odpowiedniej objętości i podziałce w celu podawania zawiesiny przygotowanej w aptece, jak również na potrzeby procedur związanych z przygotowywaniem produktu w domu. W obu sytuacjach najlepiej, by na strzykawce oznaczone były właściwe objętości. Przygotowanie roztworu w aptece 6 mg/ml zawiesina przygotowana w aptece z kapsułek Dorośli, młodzież i niemowlęta i dzieci w wieku 1 roku lub starsze, którzy nie są w stanie połknąć kapsułek Procedura opisuje sposób przygotowania 6 mg/ml zawiesiny, która zapewni jednemu pacjentowi ilość produktu leczniczego wystarczającą na 5-dniowy okres leczenia lub 10-dniowy okres stosowania profilaktycznego.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dane farmaceutyczne

Dla pacjentów z obniżoną odpornością wymagany jest 10-dniowy okres leczenia. Farmaceuta może przygotować 6 mg/ml zawiesinę z kapsułek Tamiflu 30 mg, 45 mg lub 75 mg z użyciem wodnego roztworu benzoesanu sodu o stężeniu 0,05% jako środka konserwującego. Po pierwsze, należy obliczyć całkowitą objętość potrzebną do przyrządzenia roztworu na 5-dniowy okres leczenia lub 10-dniowy okres stosowania profilaktycznego dla jednego pacjenta. Wymagana całkowita objętość zależy od masy ciała pacjenta zgodnie z zaleceniami w poniższej tabeli. Aby umożliwić dokładne pobranie objętości odpowiadającej ilości do 10 dawek (2 pobrania na dawkę dzienną przez 5 dni), do przygotowania zawiesiny w aptece należy używać kolumny wskazującej utratę płynu przy odmierzaniu dawki. Dla pacjentów z obniżoną odpornością należy obliczyć całkowitą objętość potrzebną do przyrządzenia roztworu na 10-dniowy okres leczenia pacjenta.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dane farmaceutyczne

Wymagana całkowita objętość została zamieszczona w poniższej tabeli dla pacjentów z obniżoną odpornością i zależy od masy ciała pacjenta. Aby umożliwić dokładne pobranie objętości odpowiadającej ilości do 20 dawek (2 pobrania na dawkę dzienną przez 10 dni), do przygotowania zawiesiny w aptece należy używać kolumny wskazującej utratę płynu przy odmierzaniu dawki. Objętość 6 mg/ml zawiesiny przygotowanej w aptece na podstawie masy ciała pacjenta na 5- dniowy okres leczenia lub 10-dniowy okres stosowania profilaktycznego

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dane farmaceutyczne

Masa ciała(kg)	Całkowita objętość do zmieszania stosownie do masy ciała pacjenta (ml)Nie uwzględniono utraty płynuprzy odmierzaniu	Całkowita objętość do zmieszania stosownie do masy ciała pacjenta (ml)Uwzględniono utratę płynu przyodmierzaniu
10 kg do 15 kg	50 ml	60 ml lub 75 ml*
> 15 kg do 23 kg	75 ml	90 ml lub 100 ml*
> 23 kg do 40 kg	100 ml	125 ml
> 40 kg	125 ml	137,5 ml (lub 150 ml)*

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dane farmaceutyczne

*Zależnie od mocy użytych kapsułek Objętość 6 mg/ml zawiesiny przygotowanej w aptece na podstawie masy ciała pacjenta na 10- dniowy okres leczenia dla pacjentów z obniżoną odpornością

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dane farmaceutyczne

Masa ciała (kg)	Całkowita objętość do zmieszania stosownie do masy ciała pacjenta (ml)Nie uwzględniono utraty płynuprzy odmierzaniu	Całkowita objętość do zmieszania stosownie do masy ciała pacjenta (ml)Uwzględniono utratę płynu przyodmierzaniu
10 kg do 15 kg	100 ml	125 ml
> 15 kg do 23 kg	150 ml	187,5 ml
> 23 kg do 40 kg	200 ml	250 ml
> 40 kg	250 ml	300 ml

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dane farmaceutyczne

Po drugie, należy ustalić liczbę kapsułek i ilość podłoża (woda zawierająca benzoesan sodu w stężeniu 0,05% jako środek konserwujący), jakie są potrzebne do przygotowania całkowitej objętości (obliczonej na podstawie tabeli powyżej) 6 mg/ml zawiesiny przygotowanej w aptece zgodnie z tabelą poniżej: Liczba kapsułek i ilość podłoża potrzebne do przygotowania całkowitej objętości 6 mg/ml zawiesiny przygotowanej w aptece (na 5-dniowy okres leczenia lub 10-dniowy okres stosowania profilaktycznego)

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dane farmaceutyczne

Całkowita objętość zawiesiny, jaką należyprzygotować	Potrzebna liczba kapsułek Tamiflu(mg oseltamiwiru)	Potrzebna objętość podłoża
75 mg	45 mg	30 mg
60 ml	Należy użyć kapsułek oinnej mocy*	8 kapsułek (360mg)	12 kapsułek(360 mg)	59,5 ml
75 ml	6 kapsułek(450 mg)	10 kapsułek(450 mg)	15 kapsułek(450 mg)	74 ml
90 ml	Należy użyć kapsułek oinnej mocy*	12 kapsułek(540 mg)	18 kapsułek(540 mg)	89 ml
100 ml	8 kapsułek(600 mg)	Należy użyć kapsułek o innej mocy*	20 kapsułek(600 mg)	98,5 ml
125 ml	10 kapsułek(750 mg)	Należy użyć kapsułek o innejmocy*	25 kapsułek(750 mg)	123,5 ml
137,5 ml	11 kapsułek(825 mg)	Należy użyć kapsułek o innejmocy*	Należy użyć kapsułek oinnej mocy*	136 ml

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dane farmaceutyczne

* Nie ma kapsułek o takiej mocy, aby uzyskać docelowe stężenie, dlatego należy użyć kapsułek o innej mocy. Liczba kapsułek i ilość podłoża potrzebne do przygotowania całkowitej objętości 6 mg/ml zawiesiny przygotowanej w aptece (na 10-dniowy okres leczenia dla pacjentów z obniżoną odpornością)

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dane farmaceutyczne

Całkowita objętość zawiesiny,jaką należy przygotować	Potrzebna liczba kapsułek Tamiflu(mg oseltamiwiru)	Potrzebna objętość podłoża
75 mg	45 mg	30 mg
125 ml	10 kapsułek(750 mg)	Należy użyć kapsułek o innej mocy*	25 kapsułek(750 mg)	123,5 ml
187,5 ml	15 kapsułek(1120 mg)	25 kapsułek(1120 mg)	Należy użyć kapsułek o innejmocy*	185 ml
250 ml	20 kapsułek(1500 mg)	Należy użyć kapsułek o innejmocy*	50 kapsułek(1500 mg)	246,5 ml
300 ml	24 kapsułki(1800 mg)	40 kapsułek(1800 mg)	60 kapsułek(1800 mg)	296 ml

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dane farmaceutyczne

* Nie ma kapsułek o takiej mocy, aby uzyskać docelowe stężenie, dlatego należy użyć kapsułek o innej mocy. Po trzecie, należy postępować zgodnie z poniższą procedurą w celu przygotowania 6 mg/ml zawiesiny z kapsułek Tamiflu: 1. Do szklanej zlewki odpowiednich rozmiarów wlać ustaloną ilość wody zawierającej benzoesanu sodu w stężeniu 0,05% jako środek konserwujący 2. Otworzyć ustaloną ilość kapsułek Tamiflu i wsypać zawartość każdej kapsułki bezpośrednio do wody w szklanej zlewce. 3. Za pomocą odpowiedniego urządzenia do mieszania, mieszać przez 2 minuty. (Uwaga: składnik produktu, fosforan oseltamiwiru, łatwo rozpuszcza się w wodzie. Zawiesina jest utworzona przez substancje pomocnicze w kapsułkach Tamiflu, które są nierozpuszczalne.) 4. Przenieść zawiesinę do butelki z brunatnego szkła lub brunatnego politereftalanu etylenu (PET). Można użyć lejka, aby uniknąć rozlania płynu. 5. Zamknąć butelkę zakrętką uniemożliwiającą otwarcie przez dzieci. 6.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dane farmaceutyczne

Umieścić na butelce pomocniczą etykietę o treści „ Wstrząsnąć lekko przed użyciem ” . (Uwaga: wymieszana zawiesina powinna być delikatnie wstrząśnięta, przed podaniem, aby zminimalizować pojawianie się pęcherzyków powietrza.) 7. Poinstruować rodzica lub opiekuna, że po zakończeniu leczenia wszelkie resztki niewykorzystanego produktu muszą zostać usunięte. Zaleca się, aby informacja ta została zawarta w pomocniczej instrukcji przymocowanej do butelki lub w instrukcji podanej na etykiecie aptecznej. 8. Umieścić odpowiednią etykietę z terminem ważności, odpowiednio do warunków przechowywania (patrz punkt 6.3). Umieścić na butelce etykietę apteczną zawierającą nazwisko pacjenta, instrukcję dawkowania, termin ważności, nazwę produktu leczniczego i wszelkie inne informacje potrzebne do zachowania zgodności z lokalnymi przepisami aptecznymi. Odpowiednie instrukcje dawkowania należy sprawdzić w poniższej tabeli.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dane farmaceutyczne

Tabela dawkowania 6 mg/ml zawiesiny wykonanej z kapsułek Tamiflu w aptece u pacjentów w wieku 1 roku lub starszych

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dane farmaceutyczne

Masa ciała(kg)	Dawka (mg)	Objętość na dawkę 6 mg/ml	Dawka lecznicza (przez 5 dni*)	Dawka lecznicza (przez 10 dni*) Pacjenci z obniżonąodpornością	Dawka profilaktyczna (przez 10 dni)
10 kg do 15 kg	30 mg	5 ml	5 ml dwa razy nadobę	5 ml dwa razy nadobę	5 ml raz na dobę
> 15 kg do 23 kg	45 mg	7,5 ml	7,5 ml dwa razyna dobę	7,5 ml dwa razy nadobę	7,5 ml raz na dobę
> 23 kg do 40 kg	60 mg	10 ml	10 ml dwa razy nadobę	10 ml dwa razy nadobę	10 ml raz na dobę
> 40 kg	75 mg	12,5 ml	12,5 ml dwa razyna dobę	12,5 ml dwa razyna dobę	12,5 ml raz na dobę

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dane farmaceutyczne

*Zalecana długość terapii u pacjentów z obniżoną odpornością ( w wieku ≥1 roku) wynosi 10 dni . Aby uzyskać więcej informacji patrz punkt Specjalne grupy pacjentów, Pacjenci z obniżoną odpornością. Dozować zawiesinę przygotowaną w aptece strzykawką doustną z podziałką do mierzenia małych objętości zawiesiny. Jeśli to możliwe, zaznaczyć lub podkreślić na strzykawce doustnej podziałkę odpowiadającą właściwej dawce dla każdego pacjenta (zgodnie z powyższą tabelą dawkowania). Odpowiednia dawka powinna zostać wymieszana przez opiekuna z identyczną ilością słodkiego płynnego pokarmu, takiego jak woda z cukrem, syrop czekoladowy, syrop wiśniowy, polewy do deserów (jak sos karmelowy lub nugatowy) w celu zneutralizowania gorzkiego smaku. Niemowlęta w wieku poniżej 1 roku Procedura opisuje sposób przygotowania 6 mg/ml zawiesiny, który zapewni jednemu pacjentowi ilość produktu leczniczego wystarczającą na 5-dniowy okres leczenia lub 10-dniowy okres stosowania profilaktycznego.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dane farmaceutyczne

W przypadku pacjentów z obniżoną odpornością wymagany jest 10-dniowy okres leczenia. Farmaceuta może przygotować 6 mg/ml zawiesinę z kapsułek Tamiflu 30 mg, 45 mg lub 75 mg z użyciem wodnego roztworu benzoesanu sodu o stężeniu 0,05% jako środka konserwującego. Po pierwsze, należy obliczyć całkowitą objętość potrzebną do przyrządzenia roztworu dla jednego pacjenta. Wymagana całkowita objętość jest zależna od masy ciała pacjenta, zgodnie z tabelą poniżej. Aby umożliwić dokładne pobranie objętości odpowiadającej ilości do 10 dawek (2 pobrania na dawkę dzienną przez 5 dni), do przygotowania zawiesiny w aptece należy używać kolumny wskazującej utratę płynu przy odmierzaniu dawki. Dla pacjentów z obniżoną odpornością należy obliczyć całkowitą objętość potrzebną do przyrządzenia roztworu na 10-dniowy okres leczenia pacjenta. Wymagana całkowita objętość została zamieszczona w poniższej tabeli i zależy od masy ciała pacjenta.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dane farmaceutyczne

Aby umożliwić dokładne pobranie objętości odpowiadającej ilości do 20 dawek (2 pobrania na dawkę dzienną przez 10 dni), do przygotowania zawiesiny w aptece należy używać kolumny wskazującej utratę płynu przy odmierzaniu dawki. Objętość 6 mg/ml zawiesiny przygotowanej w aptece na podstawie masy ciała pacjenta (na 5- dniowy okres leczenia lub 10-dniowy okres stosowania profilaktycznego)

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dane farmaceutyczne

Masa ciała(kg)	Całkowita objętość do przygotowania stosownie do masy ciała pacjenta (ml)Nie uwzględniono utraty płynu przyodmierzaniu	Całkowita objętość do przygotowania stosownie do masy ciała pacjenta (ml)Uwzględniono utratę płynu przyodmierzaniu
 7 kg	do 40 ml	50 ml
> 7 kg do10 kg	50 ml	60 ml lub 75 ml*

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dane farmaceutyczne

*Zależnie od mocy użytych kapsułek Objętość 6 mg/ml zawiesiny przygotowanej w aptece na podstawie masy ciała pacjenta (na 10- dniowy okres leczenia dla pacjentów z obniżoną odpornością)

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dane farmaceutyczne

Masa ciała(kg)	Całkowita objętość do przygotowania stosownie do masy ciała pacjenta (ml)Nie uwzględniono utraty płynu przyodmierzaniu	Całkowita objętość do przygotowania stosownie do masy ciała pacjenta (ml)Uwzględniono utratę płynu przyodmierzaniu
 7 kg	do 80 ml	100 ml
> 7 kg do 10 kg	100 ml	125 ml

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dane farmaceutyczne

Po drugie, należy ustalić liczbę kapsułek i ilość podłoża (woda zawierająca benzoesan sodu w stężeniu 0,05% jako środek konserwujący), jakie są potrzebne do przygotowania całkowitej objętości (obliczonej na podstawie tabeli powyżej) 6 mg/ml zawiesiny przygotowanej w aptece zgodnie z tabelą poniżej: Liczba kapsułek i ilość podłoża potrzebne do przygotowania całkowitej objętości 6 mg/ml zawiesiny przygotowanej w aptece (na 5-dniowy okres leczenia lub 10-dniowy okres stosowania profilaktycznego)

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dane farmaceutyczne

Całkowita objętość zawiesiny,jaką należy przygotować	Potrzebna liczba kapsułek Tamiflu(mg oseltamiwiru)	Potrzebna objętość podłoża
75 mg	45 mg	30 mg
50 ml	4 kapsułki(300 mg)	Należy użyć kapsułek o innej mocy *	10 kapsułek(300 mg)	49,5 ml
60 ml	Należy użyć kapsułek oinnej mocy*	8 kapsułek(360 mg)	12 kapsułek(360 mg)	59,5 ml
75 ml	6 kapsułek(450 mg)	10 kapsułek(450 mg)	15 kapsułek(450 mg)	74 ml

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dane farmaceutyczne

* Nie ma kapsułek o takiej mocy, aby uzyskać docelowe stężenie, dlatego należy użyć kapsułek o innej mocy . Liczba kapsułek i ilość podłoża potrzebne do przygotowania całkowitej objętości 6 mg/ml zawiesiny przygotowanej w aptece (na 10-dniowy okres leczenia dla pacjentów z obniżoną odpornością)

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dane farmaceutyczne

Całkowita objętość zawiesiny, jaką należyprzygotować	Potrzebna liczba kapsułek Tamiflu(mg oseltamiwiru)	Potrzebnaobjętość podłoża
75 mg	45 mg	30 mg
100 ml	8 kapsułek(600 mg)	Należy użyć kapsułek o innejmocy *	20 kapsułek(600 mg)	98,5 ml
125 ml	10 kapsułek(750 mg)	Należy użyć kapsułek o innejmocy *	25 kapsułek(750 mg)	123,5 ml

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dane farmaceutyczne

* Nie ma kapsułek o takiej mocy, aby uzyskać docelowe stężenie, dlatego należy użyć kapsułek o innej mocy . Po trzecie, postępować zgodnie z poniższą procedurą w celu zmieszania 6 mg/ml zawiesiny z kapsułek Tamiflu: 1. Do szklanej zlewki odpowiednich rozmiarów wlać ustaloną ilość wody zawierającej benzoesanu sodu w stężeniu 0,05% jako środek konserwujący. 2. Otworzyć ustaloną ilość kapsułek Tamiflu i wsypać zawartość każdej kapsułki bezpośrednio do wody w szklanej zlewce. 3. Za pomocą odpowiedniego urządzenia do mieszania, mieszać przez 2 minuty. (Uwaga: składnik produktu, fosforan oseltamiwiru, łatwo rozpuszcza się w wodzie. Zawiesina jest utworzona przez substancje pomocnicze w kapsułkach Tamiflu, które są nierozpuszczalne.) 4. Przenieść zawiesinę do butelki z brunatnego szkła lub brunatnego politereftalanu etylenu (PET). Można użyć lejka, aby uniknąć rozlania płynu. 5. Zamknąć butelkę zakrętką uniemożliwiającą otwarcie przez dzieci. 6.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dane farmaceutyczne

Umieścić na butelce pomocniczą etykietę o treści „ Wstrząsnąć lekko przed użyciem ” . (Uwaga: wymieszana zawiesina powinna być delikatnie wstrząśnięta przed podaniem, aby zminimalizować pojawianie się pęcherzyków powietrza.) 7. Poinstruować rodzica lub opiekuna, że po zakończeniu leczenia wszelkie resztki niewykorzystanego produktu muszą zostać usunięte. Zaleca się, aby informacja ta została zawarta w pomocniczej instrukcji przymocowanej do butelki lub w instrukcji podanej na etykiecie aptecznej. 8. Umieścić odpowiednią etykietę z terminem ważności, odpowiednio do warunków przechowywania (patrz punkt 6.3). Umieścić na butelce etykietę apteczną zawierającą nazwisko pacjenta, instrukcję dawkowania, termin ważności, nazwę produktu leczniczego i wszelkie inne informacje potrzebne do zachowania zgodności z lokalnymi przepisami aptecznymi. Odpowiednie instrukcje dawkowania należy sprawdzić w poniższej tabeli.

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dane farmaceutyczne

Tabela dawkowania 6 mg/ml zawiesiny sporządzonej z kapsułek Tamiflu w aptece dla niemowląt w wieku poniżej 1 roku

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dane farmaceutyczne

Masa ciała (zaokrąglona do 0,5 kg)	Dawka (mg)	Objętość na dawkę (6 mg/ml)	Dawka lecznicza (przez 5 dni*)	Dawka lecznicza (przez 10 dni*) Pacjenci z obniżoną odpornością	Dawka profilaktyczna (przez 10 dni)	Objętość dozownika, jakiej należy użyć (z podziałką 0,1 ml)
3 kg	9 mg	1,5 ml	1,5 ml dwa razyna dobę	1,5 ml dwa razyna dobę	1,5 ml raz na dobę	2,0 ml lub3,0 ml
3,5 kg	10,5mg	1,8 ml	1,8 ml dwa razyna dobę	1,8 ml dwa razyna dobę	1,8 ml raz na dobę	2,0 ml lub3,0 ml
4 kg	12 mg	2,0 ml	2,0 ml dwa razyna dobę	2,0 ml dwa razyna dobę	2,0 ml raz na dobę	3,0 ml
4,5 kg	13,5mg	2,3 ml	2,3 ml dwa razyna dobę	2,3 ml dwa razyna dobę	2,3 ml raz na dobę	3,0 ml
5 kg	15 mg	2,5 ml	2,5 ml dwa razyna dobę	2,5 ml dwa razyna dobę	2,5 ml raz na dobę	3,0 ml
5,5 kg	16,5mg	2,8 ml	2,8 ml dwa razyna dobę	2,8 ml dwa razyna dobę	2,8 ml raz na dobę	3,0 ml
6 kg	18 mg	3,0 ml	3,0 ml dwa razyna dobę	3,0 ml dwa razyna dobę	3,0 ml raz na dobę	3,0 ml (lub5,0 ml)
6,5 kg	19,5mg	3,3 ml	3,3 ml dwa razyna dobę	3,3 ml dwa razyna dobę	3,3 ml raz na dobę	5,0 ml
7 kg	21 mg	3,5 ml	3,5 ml dwa razyna dobę	3,5 ml dwa razyna dobę	3,5 ml raz na dobę	5,0 ml
7,5 kg	22,5mg	3,8 ml	3,8 ml dwa razyna dobę	3,8 ml dwa razyna dobę	3,8 ml raz na dobę	5,0 ml
8 kg	24 mg	4,0 ml	4,0 ml dwa razyna dobę	4,0 ml dwa razyna dobę	4,0 ml raz na dobę	5,0 ml
8,5 kg	25,5mg	4,3 ml	4,3 ml dwa razyna dobę	4,3 ml dwa razyna dobę	4,3 ml raz na dobę	5,0 ml
9 kg	27 mg	4,5 ml	4,5 ml dwa razyna dobę	4,5 ml dwa razyna dobę	4,5 ml raz na dobę	5,0 ml
9,5 kg	28,5mg	4,8 ml	4,8 ml dwa razyna dobę	4,8 ml dwa razyna dobę	4,8 ml raz na dobę	5,0 ml
10 kg	30 mg	5,0 ml	5,0 ml dwa razyna dobę	5,0 ml dwa razyna dobę	5,0 ml raz na dobę	5,0 ml

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dane farmaceutyczne

*Zalecana długość terapii u niemowląt (w wieku 0-12 miesięcy) z obniżoną odpornością wynosi 10 dni . Aby uzyskać więcej informacji patrz punkt Specjalne grupy pacjentów, Pacjenci z obniżoną odpornością . Dozować zawiesinę przygotowaną w aptece strzykawką doustną z podziałką do mierzenia małych objętości zawiesiny. Jeśli to możliwe, zaznaczyć lub podkreślić na strzykawce doustnej podziałkę odpowiadającą właściwej dawce dla każdego pacjenta (zgodnie z powyższą tabelą dawkowania). Odpowiednia dawka musi zostać wymieszana przez opiekuna z identyczną ilością słodkiego płynnego pokarmu, takiego jak woda z cukrem, syrop czekoladowy, syrop wiśniowy, polewy do deserów (jak sos karmelowy lub nugatowy) w celu zneutralizowania gorzkiego smaku. Przygotowanie w domu Jeśli nie jest dostępny na rynku produkt Tamiflu w postaci zawiesiny doustnej, należy użyć zawiesiny przygotowanej w aptece z kapsułek Tamiflu (szczegółowe instrukcje przedstawiono powyżej).

CHPL leku Tamiflu, kapsułki twarde, 45 mg

Dane farmaceutyczne

Jeśli nie jest dostępna gotowa zawiesina doustna Tamiflu ani zawiesina przygotowywana w aptece, można przygotowywać zawiesinę Tamiflu w domu. Jeśli dostępne są kapsułki w odpowiednich do wymaganych dawkach, dawkę należy podawać, otwierając kapsułkę i mieszając jej zawartość z nie więcej niż jedną łyżeczką odpowiedniego posłodzonego produktu spożywczego. Gorzki smak można ukryć, stosując produkty takie jak woda z cukrem, syrop czekoladowy, syrop wiśniowy czy polewy do deserów (takie jak sos karmelowy lub nugatowy). Mieszaninę należy wymieszać i podawać pacjentowi w całości. Mieszaninę należy połknąć bezpośrednio po przygotowaniu. Jeśli dostępne są jedynie kapsułki 75 mg, a potrzebne są dawki 30 mg lub 45 mg, to przygotowanie zawiesiny Tamiflu obejmuje dodatkowe czynności. Szczegółowe wskazówki zamieszczono w punkcie „Przygotowanie płynnego Tamiflu w domu” ulotki dla pacjenta dołączanej do opakowania produktu Tamiflu, kapsułki.

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tamiflu 6 mg/ml proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml zawiesiny po rekonstytucji zawiera fosforan oseltamiwiru odpowiadający 6 mg oseltamiwiru. Jedna butelka sporządzonej zawiesiny (65 ml) zawiera 390 mg oseltamiwiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 5 ml zawiesiny oseltamiwiru dostarcza 0,9 g sorbitolu oraz 2,5 mg benzoesanu sodu. 7,5 ml zawiesiny oseltamiwiru dostarcza 1,3 g sorbitolu oraz 3,75 mg benzoesanu sodu. 10 ml zawiesiny oseltamiwiru dostarcza 1,7 g sorbitolu oraz 5,0 mg benzoesanu sodu. 12,5 ml zawiesiny oseltamiwiru dostarcza 2,1 g sorbitolu oraz 6,25 mg benzoesanu sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej Proszek jest granulatem lub zbrylonym granulatem o barwie białej do jasnożółtej.

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie grypy Produkt Tamiflu jest wskazany do stosowania u osób dorosłych i dzieci, w tym u noworodków urodzonych w terminie, u których występują objawy typowe dla grypy, kiedy wirus grypy krąży w danym środowisku. Skuteczność leczenia wykazano wtedy, gdy rozpoczyna się je w ciągu dwóch dni od wystąpienia pierwszych objawów. Zapobieganie grypie - Zapobieganie po ekspozycji u osób w wieku 1 roku lub starszych po kontakcie z przypadkiem klinicznie rozpoznanej grypy, kiedy wirus grypy występuje w danym środowisku. - Właściwe stosowanie Tamiflu do zapobiegania grypie powinno wynikać z indywidualnej analizy każdego przypadku, uwzględniającej okoliczności i specyfikę populacji wymagającej ochrony. W wyjątkowych sytuacjach (np. w przypadku, gdy szczepy krążące nie odpowiadają szczepom wirusa zawartym w szczepionce lub w przypadku pandemii) można rozważyć sezonową profilaktykę u osób w wieku jednego roku lub starszych.

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Wskazania do stosowania

- Tamiflu jest wskazany do zapobiegania grypie po ekspozycji u niemowląt w wieku poniżej 1 roku podczas pandemii grypy (patrz punkt 5.2). Tamiflu nie zastępuje szczepienia przeciw grypie . Stosowanie leków przeciwwirusowych do leczenia grypy i zapobiegania jej powinno się opierać na oficjalnych zaleceniach. Decyzja dotycząca użycia oseltamiwiru do leczenia i profilaktyki powinna być podjęta po uwzględnieniu charakterystyki krążących wirusów grypy, dostępnych informacji dotyczących wrażliwości na leki szczepów wirusa w danym sezonie oraz skutków choroby w różnych obszarach geograficznych i w różnych populacjach pacjentów (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zawiesina Tamiflu i kapsułki twarde Tamiflu to postaci biorównoważne. Dawkę 75 mg można podać w postaci: - jednej kapsułki 75 mg lub - jednej kapsułki 30 mg i jednej kapsułki 45 mg lub - jednej dawki 30 mg i jednej dawki 45 mg zawiesiny. Dorośli, młodzież i dzieci (>40 kg), którzy mogą połykać kapsułki, mogą przyjmować odpowiednie dawki Tamiflu w kapsułkach. Leczenie Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej w ciągu pierwszych dwóch dni od wystąpienia objawów grypy. Dla młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) i dorosłych : Zalecana dawka doustna to 75 mg oseltamiwiru dwa razy na dobę przez 5 dni (lub 10 dni u pacjentów z obniżoną odpornością). Dzieci i młodzież Dla niemowląt i dzieci w wieku 1 roku lub starszych : Zalecane dawki doustnej zawiesiny Tamiflu 6 mg/ml przedstawiono w tabeli zamieszczonej poniżej. Tamiflu kapsułki 30 mg i 45 mg można podać jako alternatywę zalecanej dawki preparatu Tamiflu 6 mg/ml w zawiesinie.

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Dawkowanie

Zaleca się następujące dawkowanie zależne od masy ciała u niemowląt i dzieci w wieku 1 roku lub starszych:

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Dawkowanie

Masa ciała	Zalecana dawka przez 5 dni*	Zalecana dawka przez 10 dni*Pacjenci z obniżonąodpornością	Objętość zawiesinydoustnej do pobrania
10 kg do 15 kg	30 mg dwa razy na dobę	30 mg dwa razy na dobę	5 ml dwa razy na dobę
> 15 kg do 23 kg	45 mg dwa razy na dobę	45 mg dwa razy na dobę	7,5 ml dwa razy na dobę
> 23 kg do 40 kg	60 mg dwa razy na dobę	60 mg dwa razy na dobę	10 ml dwa razy na dobę
> 40 kg	75 mg dwa razy na dobę	75 mg dwa razy na dobę	12,5 ml dwa razy na dobę

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Dawkowanie

*Zalecana długość terapii u pacjentów z obniżoną odpornością (w wieku > 1 roku) wynosi 10 dni . Aby uzyskać więcej informacji patrz punkt Specjalne grupy pacjentów, Pacjenci z obniżoną odpornością. U dzieci o masie ciała > 40 kg oraz które są w stanie połknąć kapsułki, można zastosować kapsułki 75 mg 2 raz na dobę przez 5 dni jako alternatywę zalecanej dawki preparatu Tamiflu w zawiesinie. Dla niemowląt w wieku poniżej 1 roku : Zalecane dawkowanie u niemowląt w wieku 0-12 miesięcy wynosi 3 mg/kg mc dwa razy na dobę. Dawkowanie to zostało określone na podstawie danych farmakokinetycznych i bezpieczeństwa, które wykazują, że taka dawka u niemowląt w wieku 0-12 miesięcy zapewnia uzyskanie stężenia osoczowego proleku i czynnych metabolitów, które będzie mieć oczekiwaną skuteczność kliniczną przy profilu bezpieczeństwa porównywalnym z profilem ustalonym dla starszych dzieci i u dorosłych (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Dawkowanie

Należy użyć dozownika o pojemności 3 ml (z podziałką 0,1 ml) do podawania dzieciom w wieku 0-12 miesięcy wymaganych 1 ml do 3 ml Tamiflu 6 mg/ml zawiesiny doustnej. Dla większych dawek należy stosować 10 ml strzykawki. Zaleca się następujące dawkowanie u dzieci w wieku poniżej 1 roku: Tabela z dawkowaniem oseltamiwiru u dzieci w wieku poniżej 1 roku: 3 mg/kg mc. dwa razy na dobę

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Dawkowanie

Masa ciała*	Zalecana dawka przez 5 dni**	Zalecana dawka przez 10 dni**Pacjenci z obniżonąodpornością	Objętość zawiesiny doustnej dopobrania	Objętość dozownika, której należyużyć
3 kg	9 mg dwa razy nadobę	9 mg dwa razy nadobę	1,5 ml dwa razy nadobę	3 ml
3,5 kg	10,5 mg dwa razy nadobę	10,5 mg dwa razy nadobę	1,8 ml dwa razy nadobę	3 ml
4 kg	12 mg dwa razy nadobę	12 mg dwa razy nadobę	2,0 ml dwa razy nadobę	3 ml
4,5 kg	13,5 mg dwa razy nadobę	13,5 mg dwa razy nadobę	2,3 ml dwa razy nadobę	3 ml
5 kg	15 mg dwa razy nadobę	15 mg dwa razy nadobę	2,5 ml dwa razy nadobę	3 ml
5,5 kg	16,5 mg dwa razy nadobę	16,5 mg dwa razy nadobę	2,8 ml dwa razy nadobę	3 ml
6 kg	18 mg dwa razy nadobę	18 mg dwa razy nadobę	3,0 ml dwa razy nadobę	3 ml
>6-7 kg	21 mg dwa razy nadobę	21 mg dwa razy nadobę	3,5 ml dwa razy nadobę	10 ml
>7-8 kg	24 mg dwa razy nadobę	24 mg dwa razy nadobę	4,0 ml dwa razy nadobę	10 ml
>8-9 kg	27 mg dwa razy nadobę	27 mg dwa razy nadobę	4,5 ml dwa razy nadobę	10 ml
>9-10 kg	30 mg dwa razy nadobę	30 mg dwa razy nadobę	5,0 ml dwa razy nadobę	10 ml

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Dawkowanie

* Tabela nie obejmuje wszystkich możliwych wartości w zakresie masy ciała dla podanej populacji. ** Zalecana długość terapii u niemowląt (w wieku 0-12 miesięcy) z obniżoną odpornością wynosi 10 dni . Aby uzyskać więcej informacji patrz punkt Specjalne grupy pacjentów, Pacjenci z obniżoną odpornością. Powyższe zalecenia dotyczące dawkowania nie są przeznaczone dla wcześniaków to jest dzieci poniżej 36. tygodnia licząc od dnia po zapłodnieniu. Nie są dostępne wystarczające dane dla tych pacjentów, u których może być wymagane inne dawkowanie ze względu na niedojrzałość czynności fizjologicznych. Zapobieganie Profilaktyka po ekspozycji na wirus Dla młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) i dorosłych : Zalecaną dawką w zapobieganiu grypie po bliskim kontakcie z osobą zakażoną jest 75 mg oseltamiwiru jeden raz na dobę przez 10 dni. Stosowanie leku należy rozpocząć jak najszybciej w ciągu dwóch dni od kontaktu z zarażoną osobą.

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Dawkowanie

Dla niemowląt i dzieci w wieku 1 roku lub starszych : Tamiflu kapsułki 30 mg i 45 mg można podać jako alternatywę zalecanej dawki preparatu Tamiflu 6 mg/ml w zawiesinie. Zalecane dawki preparatu Tamiflu w zapobieganiu ekspozycji na wirus:

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Dawkowanie

Masa ciała	Zalecana dawka przez 10 dni	Pacjenci z obniżoną odpornościąZalecana dawka przez 10dni	Objętość zawiesinydoustnej do pobrania
10 kg do 15 kg	30 mg jeden raz na dobę	30 mg jeden raz na dobę	5 ml raz na dobę
> 15 kg do 23 kg	45 mg jeden raz na dobę	45 mg jeden raz na dobę	7,5 ml raz na dobę
> 23 kg do 40 kg	60 mg jeden raz na dobę	60 mg jeden raz na dobę	10 ml raz na dobę
> 40 kg	75 mg jeden raz na dobę	75 mg jeden raz na dobę	12,5 ml raz na dobę

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Dawkowanie

U dzieci o masie ciała > 40 kg oraz które są w stanie połknąć kapsułki, można profilaktycznie zastosować kapsułki 75 mg 1 raz na dobę przez 10 dni jako alternatywę zalecanej dawki preparatu Tamiflu w zawiesinie. Dla niemowląt w wieku poniżej 1 roku: Zalecana dawka profilaktyczna dla niemowląt w wieku poniżej 12 miesięcy podczas wybuchu pandemii grypy wynosi połowę dobowej dawki leczniczej. Jest ona oparta na danych klinicznych dzieci w wieku > 1 roku i dorosłych wskazujących, że dawka profilaktyczna odpowiada połowie dobowej dawki leczniczej i jest klinicznie skuteczna w zapobieganiu grypie (patrz punkt 5.2 dla symulacji ekspozycji). W przypadku pandemii należy używać doustnego dozownika o pojemności 3 ml (z podziałką 0,1 ml) do podawania dzieciom w wieku 0-12 miesięcy wymaganych 1 ml do 3 ml Tamiflu 6 mg/ml zawiesiny doustnej.

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Dawkowanie

Dla większych dawek powinien być używany dozownik o pojemności 10 ml Zaleca się następujące dawkowanie zależne od masy ciała u dzieci w wieku poniżej 1 roku: Tabela z dawkowaniem oseltamiwiru u dzieci w wieku poniżej 1 roku: 3 mg/kg mc. raz na dobę

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Dawkowanie

Masa ciała*	Zalecana dawka przez 10 dni	Pacjenci z obniżoną odpornościąZalecana dawka przez10 dni	Objętośćzawiesiny doustnej do pobrania	Objętość dozownika, której należyużyć
3 kg	9 mg raz na dobę	9 mg raz na dobę	1,5 ml raz na dobę	3 ml
3,5 kg	10,5 mg raz na dobę	10,5 mg raz na dobę	1,8 ml raz na dobę	3 ml
4 kg	12 mg raz na dobę	12 mg raz na dobę	2,0 ml raz na dobę	3 ml
4,5 kg	13,5 mg raz na dobę	13,5 mg raz na dobę	2,3 ml raz na dobę	3 ml
5 kg	15 mg raz na dobę	15 mg raz na dobę	2,5 ml raz na dobę	3 ml
5,5, kg	16,5 mg raz na dobę	16,5 mg raz na dobę	2,8 ml raz na dobę	3 ml
6 kg	18 mg raz na dobę	18 mg raz na dobę	3,0 ml raz na dobę	3 ml
>6-7 kg	21 mg raz na dobę	21 mg raz na dobę	3,5 ml raz na dobę	10 ml
>7-8 kg	24 mg raz na dobę	24 mg raz na dobę	4,0 ml raz na dobę	10 ml
>8-9 kg	27 mg raz na dobę	27 mg raz na dobę	4,5 ml raz na dobę	10 ml
>9-10 kg	30 mg raz na dobę	30 mg raz na dobę	5,0 ml raz na dobę	10 ml

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Dawkowanie

* Tabela nie obejmuje wszystkich możliwych wartości w zakresie masy ciała dla podanej populacji. Powyższe zalecenia dotyczące dawkowania nie są przeznaczone dla wcześniaków, to jest dzieci poniżej 36. tygodnia wieku postkoncepcyjnego. Nie są dostępne wystarczające dane dla tych pacjentów, u których może być wymagane inne dawkowanie ze względu na niedojrzałość czynności fizjologicznych. Profilaktyka podczas epidemii grypy w danym środowisku Badania profilaktyki podczas epidemii grypy nie były przeprowadzone u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Zalecana dawka dla dorosłych i młodzieży do zapobiegania grypie podczas występowania masowych zachorowań w danym środowisku to 75 mg oseltamiwiru jeden raz na dobę przez okres do 6 tygodni (lub do 12 tygodni u pacjentów z obniżoną odpornością). Specjalne grupy pacjentów Niewydolność wątroby U chorych z niewydolnością wątroby nie jest konieczne zmniejszenie dawki leczniczej ani profilaktycznej. Nie prowadzono badań u dzieci z zaburzeniami wątroby.

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Dawkowanie

Niewydolność nerek Leczenie grypy : Zaleca się zmniejszenie dawki u dorosłych i młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek. Zalecane dawkowane przedstawiono w poniższej tabeli.

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Dawkowanie

Klirens kreatyniny	Zalecana dawka lecznicza
> 60 (ml/min)	75 mg dwa razy dobę
> 30 do 60 (ml/min)	30 mg (zawiesina lub kapsułki) dwa razyna dobę
> 10 do 30 (ml/min)	30 mg (zawiesina lub kapsułki) raz nadobę
 10 (ml/min)	Nie zaleca się (brak dostępnych danych)
Pacjenci hemodializowani	30 mg po każdej hemodializie
Pacjenci dializowani otrzewnowo*	30 mg (zawiesina lub kapsułki)pojedyncza dawka

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Dawkowanie

* Dane pochodzą z badań pacjentów poddawanych ciągłej dializie otrzewnowej w warunkach ambulatoryjnych (ang. continuous ambulatory peritoneal dialysis - CAPD); należy się spodziewać, iż karboksylan oseltamiwiru zostanie w większym stopniu usunięty przy użyciu automatycznej dializy otrzewnowej (APD). Jeśli nefrolog uzna za konieczne można dokonać zmiany sposobu leczenia z APD na CAPD Zapobieganie grypie : U dorosłych i młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek zaleca się zmniejszenie dawki zgodnie z poniższą tabelą.

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Dawkowanie

Klirens kreatyniny	Zalecana dawka profilaktyczna
> 60 (ml/min)	75 mg jeden raz na dobę
> 30 do 60 (ml/min)	30 mg (zawiesina lub kapsułki) raz nadobę
> 10 do 30 (ml/min)	30 mg (zawiesina lub kapsułki) co drugidzień
 10 (ml/min)	Nie zaleca się (brak dostępnych danych)
Pacjenci hemodializowani	30 mg po co drugiej hemodializie
Pacjenci dializowani otrzewnowo*	30 mg (zawiesina lub kapsułki) raz wtygodniu

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Dawkowanie

* Dane pochodzą z badań pacjentów poddawanych ciągłej dializie otrzewnowej w warunkach ambulatoryjnych (CAPD); należy się spodziewać, iż karboksylan oseltamiwiru zostanie w większym stopniu usunięty przy użyciu automatycznej dializy otrzewnowej (APD). Jeśli nefrolog uzna za konieczne można dokonać zmiany sposobu leczenia z APD na CAPD. Brak jest wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania u niemowląt i dzieci (w wieku 12 lat i młodszych) z niewydolnością nerek, by można było określić zalecane dawkowanie w tej grupie pacjentów. Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczna redukcja dawki, o ile nie stwierdza się umiarkowanej lub ciężkiej niewydolności nerek. Pacjenci z obniżoną odpornością Leczenie: Zalecana długość leczenia grypy u pacjentów z obniżoną odpornością wynosi 10 dni (patrz punkty 4.4, 4.8 oraz 5.1). Nie jest wymagane dostosowanie dawki. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej w ciągu pierwszych dwóch dni po wystąpieniu objawów grypy.

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Dawkowanie

Profilaktyka sezonowa: Długotrwała profilaktyka sezonowa trwająca do 12 tygodni była oceniana u pacjentów z obniżoną odpornością (patrz punkt 4.4, 4.8 oraz 5.1). Sposób podawania W opakowaniu dołączony jest doustny dozownik o pojemności 3 ml i 10 ml do dawkowania leku. Zaleca się, aby przed wydaniem pacjentowi produktu, Tamiflu proszek do sporządzania zawiesiny doustnej został przygotowany przez farmaceutę (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Oseltamiwir jest skuteczny tylko w przypadku choroby spowodowanej przez wirusy grypy. Nie ma dowodów na skuteczność oseltamiwiru w przypadku choroby spowodowanej przez inne czynniki niż wirusy grypy (patrz punkt 5.1). Tamiflu nie zastępuje szczepienia przeciw grypie . Podawanie Tamiflu nie może wpływać na decyzję o stosowaniu u danej osoby corocznego szczepienia przeciw grypie. Ochrona przed grypą trwa jedynie tak długo, jak długo podaje się Tamiflu. Tamiflu powinno się stosować do leczenia i zapobiegania grypie tylko wtedy, gdy wiarygodne dane epidemiologiczne wskazują, że wirus krąży w danym środowisku. Wykazano, że wrażliwość krążących szczepów wirusa na oseltamiwir znacznie się różni (patrz punkt 5.1). Dlatego lekarz przed podjęciem decyzji o zastosowaniu Tamiflu powinien uwzględnić najnowsze dostępne informacje dotyczące wrażliwości krążących szczepów wirusa na oseltamiwir.

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie schorzenia współistniejące Nie są dostępne informacje o bezpieczeństwie i skuteczności oseltamiwiru u osób ze schorzeniami na tyle ciężkimi lub niestabilnymi, że są uważane za wskazanie do natychmiastowej hospitalizacji. Pacjenci z obniżoną odpornością Skuteczność stosowania oseltamiwiru zarówno w leczeniu, jak i profilaktyce grypy u osób z obniżoną odpornością nie została w sposób pewny ustalona (patrz punkt 5.1). Choroby serca i (lub) układu oddechowego Nie ustalono skuteczności oseltamiwiru w leczeniu osób z przewlekłymi chorobami serca i (lub) układu oddechowego. W tych populacjach nie stwierdzono różnic w częstości występowania powikłań między leczeniem oseltamiwirem i podawaniem placebo (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Obecnie nie są dostępne żadne dane pozwalające na określenia zalecanego dawkowania dla wcześniaków (< 36 tygodni wieku postkoncepcyjnego).

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ciężka niewydolność nerek W przypadku ciężkiej niewydolności nerek występującej u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) i dorosłych zalecana jest redukcja zarówno dawki leczniczej, jak i profilaktycznej. Brak jest wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania u niemowląt i dzieci (w wieku 1 roku lub starszych) z niewydolnością nerek by można było określić zalecane dawkowanie w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2 i 5.2). Zdarzenia neuropsychiatryczne Podczas terapii produktem Tamiflu u chorych na grypę (zwłaszcza u dzieci i młodzieży) obserwowano występowanie incydentów neuropsychiatrycznych. Zdarzenia te występują również u chorych na grypę, którzy nie przyjmują oseltamiwiru. Należy ściśle obserwować pacjentów, czy nie występują u nich zmiany zachowania oraz rozważyć zagrożenia i korzyści z dalszego leczenia indywidualnie dla każdego pacjenta (patrz punkt 4.8). Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera sorbitol. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy (ang.

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

hereditary fructose intolerance, HFI) nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego. Sorbitol może powodować dyskomfort ze strony układu pokarmowego i może mieć łagodne działanie przeczyszczające. Ten produkt leczniczy zawiera benzoesan sodu. Benzoesan sodu (E211) może zwiększać ryzyko żółtaczki u noworodków (do 4. tygodnia życia).

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Właściwości farmakokinetyczne oseltamiwiru, takie jak niski stopień wiązania z białkami i metabolizm niezależny od systemów CYP450 i glukuronidazy (patrz punkt 5.2) sugerują, że wystąpienie znaczących klinicznie interakcji lekowych za pośrednictwem tych mechanizmów jest mało prawdopodobne. Probenecyd U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, przyjmujących jednocześnie probenecyd, nie jest konieczna zmiana dawki. Jednoczesne stosowanie probenecydu, który jest silnym inhibitorem anionowej drogi wydzielania w cewkach nerkowych, prowadzi do około dwukrotnego wzrostu ekspozycji na aktywny metabolit oseltamiwiru. Amoksycylina Oseltamiwir nie wykazuje interakcji kinetycznych z amoksycyliną, która jest wydalana tą samą drogą, co sugeruje, że interakcje oseltamiwiru zachodzące tą drogą są słabe.

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Interakcje

Wydalanie przez nerki Wystąpienie znaczących klinicznie interakcji, spowodowanych konkurowaniem o wydzielanie cewkowe w nerkach, jest mało prawdopodobne ze względu na znany margines bezpieczeństwa dla większości takich substancji, sposobu eliminacji aktywnego metabolitu (przesączanie kłębuszkowe i anionowe, wydzielanie kanalikowe) oraz pojemność tych dróg wydalania. Należy jednak zachować ostrożność, przepisując oseltamiwir osobom przyjmującym jednocześnie wydalane tą samą drogą substancje o wąskim marginesie terapeutycznym (np. chlorpropamid, metotreksat, fenylobutazon). Dodatkowe informacje Nie stwierdzono żadnych interakcji farmakokinetycznych oseltamiwiru, ani jego głównych metabolitów podczas jednoczesnego podawania z paracetamolem, kwasem acetylosalicylowym, cymetydyną, lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy (wodorotlenkami magnezu i glinu, węglanem wapnia), rymantadyną lub warfaryną (u osób stabilnych leczonych warfaryną i nie chorujących na grypę).

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Grypa wiąże się z niekorzystnym wpływem na ciążę i płód oraz ryzykiem powstania poważnych wad wrodzonych, w tym wrodzonych wad serca. Duża liczba danych dotyczących ekspozycji na oseltamiwir kobiet w ciąży, uzyskanych ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu i z badań obserwacyjnych (ponad 1000 wyników narażenia na lek w pierwszym trymestrze) wskazują na brak toksyczności oseltamiwir u powodującej wady wrodzone płodu/noworodka. Jednak w jednym badaniu obserwacyjnym, mimo braku zwiększenia całkowitego ryzyka wad wrodzonych, wyniki dotyczące występowania poważnych wrodzonych wad serca diagnozowanych w ciągu 12 miesięcy po urodzeniu nie były jednoznaczne. W tym badaniu częstość występowania poważnych wrodzonych wad serca po narażeniu na oseltamiwir w pierwszym trymestrze ciąży wyniosła 1,76% (7 niemowląt na 397 ciąż) w porównaniu z 1,01% w ciążach z populacji ogólnej bez narażenia na lek (iloraz szans 1,75, 95% przedział ufności 0,51 do 5,98).

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest jasne, gdyż badanie miało ograniczoną moc. Co więcej, badanie to było zbyt małe, aby wiarygodnie ocenić poszczególne rodzaje poważnych wad wrodzonych; ponadto, populacje kobiet narażonych na działanie oseltamiwiru i kobiet nienarażonych nie mogły być w pełni porównane, w szczególności, jeśli chodzi o potwierdzenie czy zachorowały czy nie zachorowały na grypę. Badania na zwierzętach nie wskazują na toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Stosowanie produktu Tamiflu może być rozważane w czasie ciąży jeśli jest niezbędne i po rozważeniu dostępnych informacji o bezpieczeństwie i korzyściach (dane dotyczące korzyści ze stosowania dla kobiet w ciąży, patrz punkt 5.1 „Leczenie grypy u kobiet w ciąży”) oraz patogenności krążącego szczepu wirusa grypy. Karmienie piersią U karmiących samic szczura, oseltamiwir oraz aktywny metabolit są wydzielane w mleku.

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dane dotyczące dzieci karmionych piersią przez matki przyjmujące oseltamiwir oraz wydzielania oseltamiwiru do mleka matki są bardzo ograniczone. Ograniczone dane wskazują, że oseltamiwir i aktywny metabolit były wykrywane w mleku matki, jednak ich stężenia były na tyle niskie, że dawka u niemowlęcia karmionego piersią byłaby subterapeutyczna. Biorąc pod uwagę powyższe informacje, patogenność krążącego wirusa grypy oraz chorobę zasadniczą kobiety karmiącej piersią, można rozważyć podawanie oseltamiwiru, jeśli istnieją istotne potencjalne korzyści dla karmiącej piersią matki. Płodność Dane przedkliniczne nie dowodzą, aby lek Tamiflu wywierał wpływ na płodność u kobiet lub mężczyzn (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Preparat Tamiflu nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa produktu Tamiflu oparty jest na danych uzyskanych od 6049 pacjentów dorosłych i (lub) młodzieży i 1473 dzieci leczonych produktem Tamiflu lub placebo na grypę oraz na danych uzyskanych od 3990 pacjentów dorosłych i (lub) młodzieży i 253 dzieci, otrzymujących Tamiflu lub placebo/nieleczonych w celu profilaktyki grypy w badaniach klinicznych. Dodatkowo 245 pacjentów z obniżoną odpornością (w tym 7 pacjentów z grupy młodzieży i 39 dzieci) otrzymywało Tamiflu w leczeniu grypy i 475 pacjentów z obniżoną odpornością (w tym 18 dzieci, z pośród których 10 otrzymywało Tamiflu a 8 placebo) otrzymywało Tamiflu lub placebo w celu profilaktyki grypy. U dorosłych i (lub) młodzieży najczęściej zgłaszanymi niepożądanymi reakcjami leku (ang. ARs – Adverse Reactions) były nudności i wymioty w badaniach dotyczących leczenia, oraz nudności w badaniach dotyczących profilaktyki.

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Działania niepożądane

Większość tych reakcji niepożądanych (ARs) była zgłaszana jako jednorazowe wystąpienie w pierwszej lub drugiej dobie leczenia i ustępowała samoistnie w ciągu 1-2 dni. U dzieci najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi były wymioty. U większości pacjentów powyższe niepożądane reakcje produktu (ang. ARs) nie spowodowały przerwania terapii produktem Tamiflu. Do rzadkich, poważnych działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu oseltamiwiru do obrotu należą: reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne, zaburzenia wątroby (piorunujące zapalenie wątroby, zaburzenia czynnościowe wątroby i żółtaczka), obrzęk naczynioruchowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna martwica naskórka, krwawienie z przewodu pokarmowego i zaburzenia neuropsychiatryczne. (Zaburzenia neuropsychiatryczne, patrz punkt 4.4).

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Działania niepożądane

Lista działań niepożądanych w formie tabelarycznej Reakcje niepożądane (ARs) wymienione w tabeli poniżej mieszczą się w następujących kategoriach: bardzo często (  1/10 ), często (  1/100 do < 1/10 ), niezbyt często (  1/1 000 do < 1/100 ), rzadko (  1/10 000 do < 1/1 000 i bardzo rzadko (< 1/10 000 ). Reakcje niepożądane (ARs) są kwalifikowane do odpowiedniej kategorii w tabelach odpowiednio do łącznej analizy danych z badań klinicznych. Leczenie i zapobieganie grypie u dorosłych i młodzieży : Tabela 1 przedstawia najczęstsze reakcje niepożądane (ARs) obserwowane w badaniach dotyczących leczenia i profilaktyki z udziałem dorosłych i (lub) młodzieży, którym podawano zalecaną dawkę (75 mg dwa razy na dobę przez 5 dni w ramach leczenia oraz 75 mg raz na dobę przez maksymalnie 6 tygodni w ramach profilaktyki).

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa zgłaszany u pacjentów przyjmujących zalecaną dawkę Tamiflu w ramach profilaktyki (75 mg raz na dobę przez maksymalnie 6 tygodni) był zbliżony pod względem jakościowym do obserwowanego w badaniach dotyczących leczenia, pomimo dłuższego czasu przyjmowania produktu w badaniach profilaktyki. Tabela 1 Reakcje niepożądane występujące w badaniach dotyczących stosowania Tamiflu w leczeniu i zapobieganiu grypie u dorosłych i młodzieży lub zgłaszane w ramach nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii (Post Marketing Surveillance)

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów (SOC)	Reakcje niepożądane zgodnie z częstością występowania
Bardzo częste	Częste	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		zapalenie oskrzeli, opryszczka pospolita, zapalenie nosogardła, infekcje górnych drógoddechowych, zapalenie zatok
Zaburzenia krwi i układu chłonnego				małopłytkowość
Zaburzenia układu immunologiczne go			reakcjenadwrażliwości	reakcje anafilaktyczne, reakcje rzekomoanafilaktyczne
Zaburzenia psychiczne				wzburzenie, nieprawidłowe zachowanie, niepokój, splątanie, urojenia, majaczenia, halucynacje, koszmary,samookaleczenie
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	bezsenność	zmieniony poziom świadomości,drgawki
Zaburzenia oka				zaburzenia wzroku
Zaburzenia serca			zaburzenia rytmuserca
Zaburzenia		kaszel,

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (SOC)	Reakcje niepożądane zgodnie z częstością występowania
Bardzo częste	Częste	Niezbyt często	Rzadko
układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia		ból gardła, wodnisty wyciek z nosa
Zaburzeniażołądka i jelit	nudności	wymioty, ból brzucha (w tym ból nadbrzusza), niestrawność		krwawienia z przewodu pokarmowego, krwotoczne zapalenie jelitagrubego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			podwyższona aktywność enzymów wątrobowych	piorunujące zapalenie wątroby, niewydolność wątrobyzapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej			wyprysk, zapalenie skóry, wysypka, pokrzywka	obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa- Johnsona, toksyczna nekrolizanaskórka
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		ból, zawroty głowy (wtym zawroty głowy pochodzenia błędnikowego), zmęczenie, gorączka,ból kończyn

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Działania niepożądane

Leczenie i zapobieganie grypie u dzieci: W badaniach klinicznych oseltamiwiru podawanego w ramach leczenia grypy wzięło udział w sumie 1473 dzieci (w tym dzieci w wieku 1–12 lat bez schorzeń współistniejących oraz dzieci w wieku 6–12 lat chore na astmę). 851 dzieci przyjmowało oseltamiwir w postaci zawiesiny. 158 dzieci przyjmowało zalecaną dawkę Tamiflu raz na dobę w badaniu profilaktyki poekspozycyjnej w gospodarstwach domowych (n = 99), 6-tygodniowym badaniu dotyczącym zapobiegania sezonowego u dzieci (n = 49) i 12-tygodniowym pediatrycznym badaniu dotyczącym zapobiegania sezonowego u pacjentów z obniżoną odpornością (n = 10). Tabela 2 przedstawia najczęściej zgłaszanie reakcje niepożądane (AR) obserwowane w badaniach klinicznych z udziałem dzieci. Tabela 2 Reakcje niepożądane występujące w badaniach dotyczących stosowania Tamiflu w leczeniu i zapobieganiu grypie u dzieci (dawkowanie oparte na wieku/masie ciała [od 30 mg do 75 mg raz na dobę])

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów(SOC)	Reakcje niepożądane zgodnie z częstością występowania
Bardzo częste	Częste	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		zapalenie uchaśrodkowego
Zaburzenia układunerwowego		ból głowy
Zaburzenia oka:		zapalenie spojówek (w tym zaczerwienienie oczu, wydzielina zoczu i ból oczu)
Zaburzenia ucha ibłędnika:		ból ucha	zaburzeniabłony bębenkowej
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia	kaszel, przekrwienie błony śluzowej nosa,	wodnista wydzielina z nosa
Zaburzenia żołądkai jelit	wymioty	ból brzucha (w tym ból nadbrzusza), niestrawność,nudności
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej			zapalenie skóry (w tym alergiczne i atopowezapalenie skóry)

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Działania niepożądane

Opis wybranych reakcji niepożądanych Zaburzenia psychiczne i układu nerwowego Grypa może być związana z szeregiem różnych objawów neurologicznych i behawioralnych, w tym halucynacjami, majaczeniami i zmianami behawioralnymi, w niektórych przypadkach zakończonych zgonem. Zdarzenia te mogą wystąpić w razie zapalenia mózgu lub encefalopatii, lecz także bez ciężkiego schorzenia. Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów chorych na grypę, którzy przyjmowali Tamiflu obserwowano przypadki drgawek i majaczenia (w tym również zmiany świadomości, splątanie, zmiany behawioralne, omamy, halucynacje, wzburzenie, niepokój, koszmary), w bardzo małej liczbie przypadków zakończone samookaleczeniem lub zgonem. Te zdarzenia występowały i ustępowały nagle i szybko i obserwowano je przede wszystkim u dzieci i młodzieży. Udział Tamiflu w tych zdarzeniach jest nieznany. Podobne reakcje neuropsychiatryczne występowały również u pacjentów chorych na grypę, którzy nie przyjmowali Tamiflu.

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych, w tym zapalenie wątroby i podwyższona aktywność enzymów wątrobowych u pacjentów z chorobą grypopodobną. Do tych przypadków należy piorunujące zapalenie wątroby ze skutkiem śmiertelnym i (lub) niewydolność wątroby. Inne populacje specjalne Dzieci (niemowlęta w wieku poniżej 1 roku) W dwóch badaniach mających na celu opisanie farmakokinetyki, farmakodynamiki i profilu bezpieczeństwa terapii z użyciem oseltamiwiru u 135 dzieci w wieku poniżej 1 roku zarażonych grypą stwierdzono, że profil bezpieczeństwa był zbliżony w poszczególnych kohortach wiekowych, a najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi były wymioty, biegunki i pieluszkowe zapalenie skóry (patrz punkt 5.2). Brak jest dostatecznych danych dla niemowląt w wieku postkoncepcyjnym poniżej 36. tygodnia.

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Działania niepożądane

Dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania oseltamiwiru w leczeniu grypy u niemowląt w wieku poniżej 1 roku, pochodzące z prospektywnych i retrospektywnych badań obserwacyjnych (obejmujących łącznie ponad 2400 niemowląt z tej grupy wiekowej), epidemiologicznej bazy danych oraz zgłoszeń po wprowadzeniu leku do obrotu sugerują, że profil bezpieczeństwa u niemowląt w wieku poniżej 1 roku jest podobny do znanego profilu bezpieczeństwa u dzieci w wieku 1 roku i starszych. Osoby w starszym wieku i osoby z przewlekła chorobą serca i (lub) układu oddechowego Populacja objęta badaniami dotyczącymi leczenia grypy składa się z dorosłych i (lub) młodzieży bez schorzeń współistniejących oraz pacjentów z grupy ryzyka (pacjenci, u których istnieje większe ryzyko wystąpienia powikłań grypy, np. osoby starsze i pacjenci z przewlekłą chorobą serca lub układu oddechowego).

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa u pacjentów z grupy ryzyka był zbliżony pod względem jakościowym do obserwowanego u dorosłych i (lub) młodzieży bez schorzeń współistniejących. Pacjenci z obniżoną odpornością Leczenie grypy u pacjentów z obniżona odpornością oceniono w dwóch badaniach z użyciem dawki standardowej lub wysokiej dawki (dawka podwojona lub dawka potrojona) dawek Tamiflu (patrz punkt 5.1). Profil bezpieczeństwa produktu Tamiflu obserwowany w tych badaniach był spójny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym we wcześniejszych badaniach klinicznych, w których Tamiflu podawano w leczeniu grypy pacjentom bez obniżonej odporności we wszystkich grupach wiekowych (pod innymi względami zdrowym pacjentom lub pacjentom „z grupy ryzyka” [tj. pacjentom ze współwystępowaniem chorób układu oddechowego i (lub) serca]). Najczęstszym działaniem niepożądanym zgłaszanym w grupie dzieci z obniżoną odpornością były wymioty (28%).

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Działania niepożądane

W 12-tygodniowym badaniu profilaktyki z udziałem 475 pacjentów z obniżoną odpornością, w tym 18 dzieci w wieku od 1 do 12 lat i starszych, profil bezpieczeństwa u 238 pacjentów, którzy przyjmowali oseltamiwir był taki sam, jak wcześniej obserwowany w badaniach klinicznych profilaktyki produktu Tamiflu. Dzieci z astmą oskrzelową Profil reakcji niepożądanych u dzieci z astmą oskrzelową był jakościowo zbliżony do obserwowanego u dzieci bez schorzeń współistniejących. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Raporty dotyczące przedawkowania produktu Tamiflu zgłaszano z badań klinicznych oraz z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu. W większości przypadków przedawkowania nie raportowano zdarzeń niepożądanych. Zdarzenia niepożądane zgłaszane w następstwie przedawkowania były podobne pod względem rodzaju i częstości występowania do tych obserwowanych po zastosowaniu Tamiflu w dawkach terapeutycznych, opisanych w punkcie 4.8. Nie jest znane specyficzne antidotum. Dzieci i młodzież Przedawkowanie zgłaszano częściej u dzieci niż u dorosłych i młodzieży. Należy zachować ostrożność podczas przygotowywania Tamiflu w postaci zawiesiny doustnej oraz podczas podawania Tamiflu dzieciom.

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania wewnętrznego, inhibitory neuraminidazy Kod ATC: J05AH02 Fosforan oseltamiwiru jest prekursorem aktywnego metabolitu (karboksylanu oseltamiwiru). Ten aktywny metabolit jest selektywnym inhibitorem enzymów neuraminidazowych wirusa grypy, które są glikoproteinami występującymi na powierzchni wirionu. Aktywność neuraminidazy wirusowej ma istotny wpływ zarówno na wniknięcie cząstki wirusa do niezakażonych komórek, jak i na uwolnienie świeżo wytworzonych cząstek wirusa z zakażonych komórek i dalsze rozprzestrzenianie się zakaźnych wirusów w organizmie. Karboksylan oseltamiwiru in vitro hamuje enzym neuraminidazy wirusa grypy typu A i B. Fosforan oseltamiwiru hamuje zakażenie wirusem grypy i replikację in vitro .

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

In vivo na modelach zwierzęcych, przy ekspozycji na lek antywirusowy podobnej do tej, jaką osiąga się u człowieka podając 75 mg dwa razy na dobę, oseltamiwir podawany doustnie hamuje replikację i patogenność wirusa grypy A i B. Aktywność przeciwwirusowa oseltamiwiru wobec grypy A i B została poparta wynikami badań nad doświadczalnym narażeniem na zakażenie zdrowych ochotników. Wartość IC50 enzymu neuraminidazy dla oseltamiwiru w klinicznie izolowanej grypie A wynosi od 0,1 nM do 1,3 nM, zaś dla grypy B wynosi 2,6 nM. W opublikowanych badaniach opisywano wyższe wartości IC50 dla grypy B, aż do średniej wartości 8,5 nM. Badania kliniczne Leczenie zakażenia grypą Wskazanie to potwierdzono w badaniach klinicznych naturalnie występujących przypadków grypy, wśród których dominowało zakażenie wirusem grypy A. Oseltamiwir jest skuteczny tylko wobec choroby spowodowanej wirusem grypy. Dlatego przedstawiono wyłącznie analizy statystyczne dla chorych zakażonych wirusem grypy.

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W całej leczonej populacji, która obejmowała zarówno osoby zakażone wirusem grypy, jak i bez tego wirusa (ITT) pierwotna skuteczność preparatu była zmniejszona proporcjonalnie do liczby osób niezakażonych wirusem grypy. W całej leczonej populacji zakażenie grypą potwierdzono u 67% (od 46% do 74%) pacjentów biorących udział w badaniu. Wśród osób w starszym wieku 64% było zakażonych wirusem grypy (ang. influenza-positive), zaś wśród pacjentów z chorobami serca i (lub) układu oddechowego wirusem grypy zakażonych było 62%. We wszystkich badaniach III fazy pacjentów rekrutowano do badania jedynie w okresie, gdy wirus grypy krążył w lokalnym środowisku. Dorośli i młodzież w wieku 13 lat i starsza : Pacjenci kwalifikowali się do badania, jeśli zgłosili się w ciągu 36 godzin od wystąpienia objawów i mieli gorączkę ≥ 37,8ºC, czemu towarzyszył przynajmniej jeden objaw ze strony układu oddechowego (kaszel, objawy ze strony nosa lub ból gardła) oraz co najmniej jeden objaw ogólny (bóle mięśni, dreszcze/poty, uczucie osłabienia, zmęczenie lub ból głowy).

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W sumarycznej analizie wszystkich dorosłych i młodzieży (N = 2413) biorących udział w badaniu nad leczniczym stosowaniem oseltamiwiru w dawce 75 mg dwa razy na dobę przez 5 dni stwierdzono skrócenie średniego czasu trwania choroby o około jeden dzień z 5,2 dnia (95% przedział ufności 4,9 – 5,5 dni) w grupie placebo do 4,2 dnia (95% przedział ufności 4,0 – 4,4 dnia; p ≤ 0,0001). Odsetek chorych, u których wystąpiły specyficzne powikłania ze strony dolnych dróg oddechowych (przede wszystkim zapalenie oskrzeli) leczone antybiotykami, zmniejszył się z 12,7% (135/1063) w grupie placebo do 8,6% (116/1350) w grupie leczonej oseltamiwirem (p = 0,0012). Leczenie grypy w populacjach wysokiego ryzyka : U osób w starszym wieku (≥ 65 lat) i u osób z przewlekłymi chorobami serca i (lub) układu oddechowego, otrzymujących 75 mg oseltamiwiru dwa razy na dobę przez 5 dni, średni czas trwania choroby nie zmniejszył się znacząco.

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowity czas trwania gorączki zmniejszył się o jeden dzień w grupie leczonej oseltamiwirem. U osób starszych, zakażonych wirusem grypy, oseltamiwir znacząco zmniejszał częstość występowania powikłań ze strony dolnych dróg oddechowych (głównie zapalenia oskrzeli) leczonych antybiotykami, z 19% (52/268) w grupie placebo do 12% (29/250) w populacji leczonej oseltamiwirem (p = 0,0156). U zakażonych wirusem grypy pacjentów z przewlekłymi chorobami serca i (lub) układu oddechowego łączna częstość występowania powikłań ze strony dolnych dróg oddechowych (głównie zapalenia oskrzeli) leczonych antybiotykami wynosiła 17% (22/133) w grupie placebo i 14% (16/118) w populacji leczonej oseltamiwirem (p = 0,5976). Leczenie grypy u kobiet w ciąży: Nie prowadzono kontrolowanych badań klinicznych, dotyczących stosowania oseltamiwiru u kobiet w ciąży, istnieją natomiast dane pochodzące z badań po wprowadzeniu produktu do obrotu i badań obserwacyjnych, które wskazują na korzyści wynikające z niższej zachorowalności/śmiertelności podczas stosowania produktu w opisanym schemacie dawkowania w tej populacji.

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki z analiz farmakokinetycznych wskazują obniżoną ekspozycję na aktywny metabolit, nie zaleca się jednak korekty dawki w leczeniu lub profilaktyce grypy u kobiet w ciąży (patrz punkt

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Informacje ogólne Wchłanianie Oseltamiwir łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego po podaniu fosforanu oseltamiwiru (proleku) i ulega wydajnemu przekształcaniu, głównie przez esterazy wątrobowe, do aktywnego metabolitu (karboksylanu oseltamiwiru). Co najmniej 75% dawki doustnej dociera do krążenia w postaci aktywnego metabolitu. Ekspozycja na prolek wynosi poniżej 5% w stosunku do aktywnego metabolitu. Stężenie w osoczu zarówno proleku, jak i aktywnego metabolitu jest proporcjonalne do dawki i nie zmienia się pod wpływem podawania preparatu jednocześnie z pokarmem. Dystrybucja W stanie stacjonarnym średnia objętość dystrybucji karboksylanu oseltamiwiru u ludzi wynosi około 23 litrów, co odpowiada objętości płynów pozakomórkowych organizmu. Ponieważ neuraminidaza wykazuje aktywność pozakomórkową, karboksylan oseltamiwiru dociera do wszystkich miejsc, gdzie rozprzestrzenia się wirus grypy.

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wiązanie karboksylanu oseltamiwiru z białkami ludzkiego osocza jest znikome (około 3%). Biotransformacja Oseltamiwir jest wydajnie przekształcany do karboksylanu oseltamiwiru przez esterazy znajdujące się przede wszystkim w wątrobie. W badaniach in vitro wykazano, że ani oseltamiwir, ani jego aktywny metabolit, nie są substratami ani inhibitorami głównych izoform cytochromu P450. W badaniach in vivo nie znaleziono żadnych koniugatów 2 fazy żadnego z tych dwóch związków. Eliminacja Wchłonięty oseltamiwir jest eliminowany przede wszystkim (> 90%) poprzez przekształcenie do karboksylanu oseltamiwiru. Związek ten nie podlega dalszemu metabolizmowi i jest wydalany z moczem. Maksymalne stężenie karboksylanu oseltamiwiru w surowicy obniża się zgodnie z okresem półtrwania wynoszącym u większości badanych od 6 do 10 godzin. Aktywny metabolit jest eliminowany w całości poprzez wydzielanie nerkowe.

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens nerkowy karboksylanu oseltamiwiru (18,8 l/h) przekracza wskaźnik przesączania kłębuszkowego (7,5 l/h), co wskazuje, że poza filtracją kłębkową zachodzi również wydzielanie kanalikowe. Poniżej 20% znakowanej izotopowo dawki doustnej wydala się z kałem. Inne specjalne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Niemowlęta w wieku poniżej 1 roku : Farmakokinetykę, farmakodynamikę i profil bezpieczeństwa Tamiflu oceniono w dwóch niekontrolowanych badaniach otwartych obejmujących zarażone grypą dzieci w wieku poniżej 1 roku (n=135). Prędkość klirensu czynnego metabolitu, skorygowana według masy ciała, zmniejsza się wraz z wiekiem wśród dzieci poniżej 1 roku. Ekspozycja na metabolit wykazuje również większą zmienność u najmłodszych niemowląt. Dostępne dane wskazują, że po podaniu dawki 3 mg/kg niemowlętom w wieku 0-12 miesięcy uzyskuje się ekspozycję na prolek i metabolit, która zapewnia oczekiwaną skuteczność, przy profilu bezpieczeństwa porównywalnym z tym, który obserwuje się u starszych dzieci i osób dorosłych przyjmujących zatwierdzoną dawkę (patrz punkt 4.1 i 4.2).

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zgłaszane zdarzenia niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa ustalonym dla starszych dzieci. Nie ma dostępnych danych dotyczących poekspozycyjnej profilaktyki grypy u niemowląt w wieku poniżej 1 roku. Nie prowadzono badań nad profilaktyką u dzieci w wieku poniżej 12 lat podczas epidemii grypy w danym środowisku. Profilaktyka po ekspozycji na wirus grypy u dzieci w wieku poniżej 1 roku podczas pandemii: Symulacja dawkowania 3 mg/kg raz na dobę u dzieci <1 roku wykazuje ekspozycję w takim samym zakresie jak w przypadku podawania dorosłym dawki 75 mg raz na dobę, lub większym. Ekspozycja ta nie przewyższa ekspozycji terapeutycznej dla niemowląt <1 rok (3 mg/kg dwa razy na dobę) i przewiduje się, że będzie skutkowała porównywalnym profilem bezpieczeństwa (patrz punkt 4.8). Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących profilaktyki u niemowląt w wieku <1 roku.

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Niemowlęta i dzieci w wieku 1 roku lub starsze : Farmakokinetykę oseltamiwiru oceniano w badaniach farmakokinetycznych z pojedynczą dawką u niemowląt, dzieci i młodzieży od 1 roku do 16 lat. Farmakokinetyka wielokrotnych dawek była badana u małej liczby dzieci biorących udział w badaniu nad kliniczną skutecznością preparatu. Młodsze dzieci eliminowały zarówno prolek, jak i jego aktywny metabolit szybciej, niż dorośli, co prowadziło do mniejszej ekspozycji przy danej dawce wyrażonej w mg/kg. Dawka 2 mg/kg mc. powoduje ekspozycję na karboksylan oseltamiwiru porównywalną do tej, jaką uzyskuje się u dorosłych, otrzymujących pojedynczą dawkę 75 mg (około 1 mg/kg mc.). Farmakokinetyka oseltamiwiru u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat lub starszej jest podobna, jak u dorosłych. Osoby w podeszłym wieku Ekspozycja na aktywny metabolit w stanie stacjonarnym była u osób w starszym wieku (65 do 78 lat) o 25 do 35% wyższa w porównaniu z dorosłymi w wieku poniżej 65 lat, otrzymującymi porównywalne dawki oseltamiwiru.

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Okresy półtrwania, obserwowane u osób w starszym wieku, były podobne jak u młodszych dorosłych. Na podstawie ekspozycji na produkt leczniczy i tolerancji można stwierdzić, że u osób w starszym wieku nie jest konieczna zmiana dawkowania, o ile nie ma dowodów na istnienie umiarkowanej lub ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny poniżej 60 ml/min) (patrz punkt 4.2). Niewydolność nerek Podawanie 100 mg fosforanu oseltamiwiru dwa razy na dobę przez 5 dni pacjentom z różnego stopnia niewydolnością nerek wykazało, że ekspozycja na karboksylan oseltamiwiru jest odwrotnie proporcjonalna do upośledzenia czynności nerek. Dawkowanie, patrz punkt 4.2. Niewydolność wątroby Z badań in vitro wynika, że nie należy się spodziewać, by ekspozycja na oseltamiwir była znacząco zwiększona lub ekspozycja na jego aktywny metabolit znacząco zmniejszona u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Kobiety w ciąży Zbiorcza analiza populacyjnych danych farmakokinetycznych wskazuje, że schemat dawkowania Tamiflu opisany w punkcie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania prowadzi do niższej (średnio o 30% dla wszystkich trymestrów) ekspozycji na aktywny metabolit u kobiet ciężarnych w porównaniu z kobietami nie będącymi w ciąży. Niższa przewidywalna ekspozycja pozostaje jednak na poziomie wyższym niż minimalne stężenie hamujące (wartości IC95, IC – Inhibitory Concentration) i działa terapeutycznie na różne szczepy wirusa grypy. Istnieją ponadto dowody z badań obserwacyjnych wskazujące na korzyści, jakie ta populacja może odnieść ze stosowania produktu w podanym schemacie dawkowania. Nie zaleca się zatem korekty dawek w leczeniu lub profilaktyce grypy u kobiet ciężarnych (patrz punkt 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację).

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z obniżoną odpornością Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że leczenie oseltamiwirem pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży (w wieku < 18 lat) z obniżoną odpornością (zgodnie z opisem podanym w punkcie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania) powoduje zwiększoną przewidywaną ekspozycję (od około 5% do 50%) na aktywny metabolit w porównaniu z pacjentami bez obniżonej odporności, u których występuje porównywalny klirens kreatyniny. Z uwagi na szeroki margines bezpieczeństwa aktywnego metabolitu dostosowanie dawki nie jest wymagane u pacjentów ze względu na obniżoną odporność. Jednak, w przypadku pacjentów z obniżoną odpornością i zaburzeniami czynności nerek, dawki należy dostosować zgodnie z opisem podanym w punkcie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania. Analizy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne z dwóch badań z udziałem pacjentów z obniżoną odpornością wykazały, że w przypadku ekspozycji wyższych niż uzyskane po podaniu dawki standardowej nie wystapiła istotna dodatkowa korzyść.

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania przedkliniczne zebrane na podstawie konwencjonalnych badań nad farmakologią bezpieczeństwa, toksycznością powtarzanych dawek i genotoksycznością nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla ludzi. Wyniki konwencjonalnych badań na gryzoniach dotyczących karcynogenności wykazały zależną od dawki tendencję do zwiększenia częstości występowania niektórych nowotworów, typowych dla szczepu gryzoni użytego do badań. Rozważając zakresy ekspozycji stosowane w badaniach na gryzoniach i uwzględniając oczekiwaną ekspozycję u ludzi, wyniki te nie zmieniają współczynnika korzyść-ryzyko stosowania Tamiflu we wskazaniach terapeutycznych. Badania teratogenności prowadzono na szczurach i królikach z zastosowaniem dawek wynoszących odpowiednio do 1500 mg/kg mc./dobę i do 500 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono żadnego wpływu na rozwój płodu.

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach nad płodnością szczurów otrzymujących dawkę do 1500 mg/kg mc./dobę nie wykazano negatywnych reakcji u żadnej płci. W badaniach prenatalnych i postnatalnych u szczurów zaobserwowano wydłużenie porodu po dawce 1500 mg/kg mc./dobę: margines bezpieczeństwa między ekspozycją u ludzi i najwyższą ekspozycją niedziałającą niekorzystnie (500 mg/kg/dobę) u szczurów jest 480-krotny dla oseltamiwiru i 44-krotny dla jego aktywnego metabolitu. Ekspozycja płodu na lek u szczurów i królików wynosiła około 15 do 20% ekspozycji matki. U karmiących szczurów oseltamiwir i jego aktywny metabolit są wydzielane do mleka. Ograniczone dane wskazują, że oseltamiwir oraz jego aktywny metabolit są wydzielane do mleka matki. Ekstrapolacja danych zwierzęcych pozwala szacować, że wydzielanie obu związków wynosiłoby odpowiednio około 0,01 mg/dobę i 0,3 mg/dobę. W „maksymalizującym” teście na świnkach morskich wykazano zdolność oseltamiwiru do podrażnienia skóry.

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U około 50% zwierząt poddanych działaniu nieprzetworzonej substancji aktywnej wystąpił rumień. Stwierdzono odwracalne podrażnienie oczu u królika. Podczas gdy bardzo wysokie, pojedyncze, doustne dawki fosforanu oseltamiwiru aż do najwyższej dawki badanej (1310 mg/kg), nie powodowały reakcji niepożądanych u dorosłych szczurów, u młodych, 7-dniowych szczurów były toksyczne, w tym śmiertelne. Reakcje te obserwowano w przypadku dawek wynoszących 657 mg/kg mc. i większych. W przypadku dawki 500 mg/kg mc. nie obserwowano reakcji niepożądanych, również w przypadku leczenia przewlekłego (500 mg/kg mc./dobę podawane od 7. do 21. dnia po porodzie).

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE: 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sorbitol (E420) Sodu diwodorocytrynian (E331[a]) Guma ksantan (E415) Sodu benzoesan (E211) Sodu sacharynian (E954) Tytanu dwutlenek (E171) Aromat tutti frutti (zawierający maltodekstrynę kukurydzianą, glikol propylenowy, gumę arabską E414 i substancje aromatyczne identyczne z naturalnymi - głównie składające się z aromatu bananowego, ananasowego i brzoskwiniowego). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata Po sporządzeniu zawiesinę przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC przez 10 dni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC. Warunki przechowywania produktu leczniczego po sporządzeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 100 ml butelkę z pomarańczowego szkła (z nakrętką z polipropylenu zabezpieczającą przed dostępem dzieci, zewnętrzna część: polietylen; wewnętrzna część: polipropylen; wkładka (ang.

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Dane farmaceutyczne

liner): polietylen) z 13 g proszku do sporządzania zawiesiny doustnej, plastikowy łącznik (polietylen niskiej gęstości), plastikowy 3 ml doustny dozownik (z podziałką 0,1 ml) i 10 ml doustny dozownik (z podziałką 0,5 ml) (zbiorniczek i tłok: polipropylen, silikonowy pierścień uszczelniający) oraz plastikowy kubek miarowy (polipropylen). Wielkość opakowania jedna butelka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Zaleca się, aby zawiesinę doustną Tamiflu sporządzał farmaceuta przed wydaniem leku pacjentowi. Po rozpuszczeniu w 55 ml wody, dostępna do użycia objętość zawiesiny doustnej pozwala na pobranie łącznie 10 dawek po 30 mg oseltamiwiru. Przygotowanie doustnej zawiesiny 1. Postukać delikatnie kilka razy zamkniętą butelką, aby rozluźnić proszek. 2. Odmierzyć 55 ml wody, napełniając kubek miarowy do wskazanego poziomu (kubek miarowy jest dołączony do opakowania). 3.

CHPL leku Tamiflu, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej, 6 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Dodać całą objętość 55 ml wody do butelki, ponownie zakręcić butelkę i dobrze potrząsnąć zamkniętą butelką przez 15 sekund. 4. Zdjąć nakrętkę i włożyć łącznik do szyjki butelki. 5. Zamknąć szczelnie butelkę nakrętką (na końcu łącznika). W ten sposób uzyskamy pewność, że łącznik znajduje się w butelce we właściwej pozycji. Po sporządzeniu zawiesina proszku Tamiflu jest nieprzezroczysta i ma barwę białą do jasnożółtej. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Relenza, proszek do inhalacji, podzielony, 5 mg/dawkę

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Relenza, 5 mg/dawkę proszek do inhalacji, podzielony 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda dawka proszku do inhalacji (jedno miejsce w blistrze) zawiera 5 mg zanamiwiru (Zanamivirum). Każda inhalacja (która opuszcza ustnik aparatu Diskhaler) zawiera 4,0 mg zanamiwiru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Laktoza jednowodna (około 20 mg, zawiera białko mleka). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji, podzielony. Proszek o barwie białej do białawej.

CHPL leku Relenza, proszek do inhalacji, podzielony, 5 mg/dawkę

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Leczenie grypy Produkt Relenza jest wskazany w leczeniu grypy typu A i typu B u dorosłych i dzieci (w wieku ≥ 5 lat), wykazujących objawy typowe dla grypy, w okresie występowania wirusa grypy w danym środowisku. Zapobieganie grypie Produkt Relenza jest wskazany u dorosłych i dzieci (w wieku ≥ 5 lat) w zapobieganiu grypie typu A i typu B, mogącej się rozwinąć w wyniku kontaktu z chorymi domownikami, u których potwierdzono klinicznie grypę (patrz punkt 5.1 dotyczący dzieci w wieku 5-11 lat). W wyjątkowych okolicznościach stosowanie produktu Relenza można rozważać w sezonowym zapobieganiu grypie typu A i typu B podczas epidemii grypy (np. jeśli występuje brak zgodności między szczepami krążącymi, a zawartymi w szczepionce oraz w sytuacji pandemii). Relenza nie zastępuje szczepień przeciwko grypie.

CHPL leku Relenza, proszek do inhalacji, podzielony, 5 mg/dawkę

Wskazania do stosowania

Właściwe użycie produktu Relenza w zapobieganiu grypie należy określać indywidualnie dla danego przypadku, w zależności od okoliczności i populacji wymagającej ochrony. Stosowanie leków przeciwwirusowych w leczeniu i zapobieganiu grypie powinno uwzględniać oficjalne zalecenia, czynnik epidemiologiczny i nasilenie choroby w poszczególnych rejonach geograficznych i populacjach pacjentów.

CHPL leku Relenza, proszek do inhalacji, podzielony, 5 mg/dawkę

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leki stosowane wziewnie, np. leki stosowane w astmie, należy podawać przed zastosowaniem produktu Relenza (patrz punkt 4.4). Leczenie grypy Leczenie należy rozpocząć tak szybko, jak to możliwe, w ciągu 48 godzin od wystąpienia objawów u osób dorosłych oraz w ciągu 36 godzin od wystąpienia objawów u dzieci. Produkt Relenza podawany jest do układu oddechowego tylko drogą inhalacji doustnej, za pomocą dołączonego aparatu do inhalacji Diskhaler (patrz punkt „Instrukcja „Krok po kroku” obsługi aparatu do inhalacji Diskhaler” w ulotce, w którym znajdują się wskazówki dotyczące prawidłowego stosowania, w tym czyszczenia urządzenia). Jedną dawkę proszku do inhalacji należy zużyć do jednej inhalacji. Zalecana dawka produktu Relenza w leczeniu grypy u dorosłych i dzieci w wieku od 5 lat wynosi dwie inhalacje (2 × 5 mg) dwa razy na dobę przez 5 dni, co daje łączną inhalowaną dawkę 20 mg.

CHPL leku Relenza, proszek do inhalacji, podzielony, 5 mg/dawkę

Dawkowanie

Zapobieganie grypie Zapobieganie po kontakcie z wirusem Zalecana dawka leku Relenza w zapobieganiu grypie w następstwie bliskiego kontaktu z zakażoną osobą wynosi dwie inhalacje (2 × 5 mg) raz na dobę przez 10 dni. Terapię należy rozpocząć tak szybko, jak to możliwe, w ciągu 36 godzin po kontakcie z osobą zakażoną. Zapobieganie sezonowe Zalecana dawka leku Relenza w zapobieganiu grypie w czasie epidemii w danym środowisku wynosi 2 inhalacje (2 × 5 mg) jeden raz na dobę przez okres do 28 dni. Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek lub wątroby Nie ma konieczności zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Relenza, proszek do inhalacji, podzielony, 5 mg/dawkę

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie produktu jest przeciwskazane u pacjentów z alergią na białko mleka.

CHPL leku Relenza, proszek do inhalacji, podzielony, 5 mg/dawkę

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Z powodu ograniczonej liczby leczonych pacjentów z ciężką astmą lub innymi przewlekłymi chorobami układu oddechowego, pacjentów z niestabilnymi chorobami przewlekłymi i pacjentów z osłabioną czynnością układu immunologicznego (patrz punkt 5.1), nie jest możliwe wykazanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Relenza w tych grupach. Z powodu ograniczonych i nierozstrzygających danych nie wykazano skuteczności produktu Relenza w zapobieganiu grypie w domach opieki. Skuteczność zanamiwiru w leczeniu pacjentów w wieku ≥ 65 lat nie została ustalona (patrz punkt 5.1). U pacjentów leczonych produktem Relenza bardzo rzadko notowano wystąpienie skurczu oskrzeli i (lub) pogorszenie czynności układu oddechowego; zaburzenia te mogą być ostre i (lub) ciężkie. U niektórych z tych pacjentów nie stwierdzono w wywiadzie chorób układu oddechowego.

CHPL leku Relenza, proszek do inhalacji, podzielony, 5 mg/dawkę

Specjalne środki ostrozności

Każdy pacjent, u którego wystąpią takie reakcje, powinien natychmiast odstawić zanamiwir i poddać się badaniu lekarskiemu. Z powodu ograniczonego doświadczenia, u pacjentów z ciężką astmą konieczne jest dokładne rozważenie ryzyka w stosunku do oczekiwanych korzyści, a produktu Relenza nie należy stosować, jeśli nie jest dostępne właściwe zabezpieczenie medyczne na wypadek skurczu oskrzeli. U pacjentów z długotrwałą astmą lub przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) należy optymalizować leczenie choroby podstawowej w trakcie stosowania produktu Relenza. Jeżeli zanamiwir zostanie uznany za odpowiedni do stosowania u pacjentów z astmą lub przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, pacjenta należy poinformować o ryzyku skurczu oskrzeli i powinien on mieć przy sobie szybko działający środek rozszerzający oskrzela. Pacjentów przyjmujących stale wziewne leki rozszerzające oskrzela należy poinformować, że należy stosować te leki przed użyciem produktu Relenza (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Relenza, proszek do inhalacji, podzielony, 5 mg/dawkę

Specjalne środki ostrozności

Zanamiwiru w postaci proszku do inhalacji nie należy stosować do doraźnego sporządzania roztworów do podawania drogą nebulizacji lub wentylacji mechanicznej. Donoszono o hospitalizowanych pacjentach chorych na grypę, którym roztwór, sporządzony z zanamiwiru w postaci proszku do inhalacji, podano drogą nebulizacji lub mechanicznej wentylacji, w tym o przypadkach śmiertelnych, w których odnotowano zablokowanie prawidłowego działania aparatury przez laktozę wchodzącą w skład proszku. Zanamiwir w postaci proszku do inhalacji należy podawać jedynie za pomocą dołączonego aparatu do inhalacji (patrz punkt 4.2). Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku. Produkt Relenza nie zastępuje szczepienia przeciwko grypie i zastosowanie go nie może wpływać na decyzję o corocznym szczepieniu przeciwko grypie.

CHPL leku Relenza, proszek do inhalacji, podzielony, 5 mg/dawkę

Specjalne środki ostrozności

Ochrona przed wirusami grypy trwa tak długo, jak długo podaje się produkt Relenza. Produkt Relenza można stosować w leczeniu grypy i jej zapobieganiu tylko wtedy, gdy wiarygodne dane epidemiologiczne świadczą o występowaniu epidemii grypy. Produkt Relenza jest skuteczny jedynie w przypadkach chorób wywołanych przez wirus grypy. Nie ma żadnych dowodów na to, że produkt Relenza jest skuteczny w przypadku chorób wywołanych przez inne czynniki niż wirus grypy. Odnotowano występowanie zdarzeń neuropsychiatrycznych podczas podawania produktu Relenza pacjentom z grypą, zwłaszcza u dzieci i młodzieży. W związku z tym należy ściśle obserwować, czy u pacjenta nie występują zmiany zachowania oraz dla każdego pacjenta oceniać korzyści i ryzyko związane z kontynuowaniem leczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Relenza, proszek do inhalacji, podzielony, 5 mg/dawkę

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Potencjalny wpływ innych leków na działanie zanamiwiru. Zanamiwir jest eliminowany z organizmu poprzez filtrację nerkową. Klinicznie istotne interakcje z innymi lekami są mało prawdopodobne. Potencjalny wpływ zanamiwiru na działanie innych leków. Zanamiwir nie hamuje działania cytochromu P450 (CYP), enzymów CYP1A1/2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ani 3A4. Zanamiwir nie ma również wpływu na transportery nerkowe OAT1,2,3 ani 4, OCT1 ani 2, OCT2- A, OCT3 ani na transporter moczanowy hURAT1. Podawanie zanamiwiru przez 28 dni nie osłabiło odpowiedzi immunologicznej organizmu na szczepionkę przeciw grypie.

CHPL leku Relenza, proszek do inhalacji, podzielony, 5 mg/dawkę

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Po podaniu wziewnym ekspozycja ogólnoustrojowa na zanamiwir jest niewielka; jednakże brak informacji na temat przenikania zanamiwiru przez łożysko u ludzi. Istnieją ograniczone dane (mniej niż 300 przypadków stosowania w ciąży) dotyczące stosowania zanamiwiru u ciężarnych kobiet. Badania przeprowadzane na zwierzętach, nie wskazują bezpośrednich ani pośrednich szkodliwych efektów dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jako środek ostrożności, zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Relenza w trakcie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wskazuje na to, iż potencjalne korzyści z zastosowania u niej produktu leczniczego Relenza są zdecydowanie większe niż możliwe ryzyko dla płodu. Karmienie piersi? Po podaniu wziewnym ekspozycja systemowa na zanamiwir jest niewielka; jednakże brak informacji dotyczących przenikania zanamiwiru do mleka kobiety karmiącej piersią.

CHPL leku Relenza, proszek do inhalacji, podzielony, 5 mg/dawkę

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie można wykluczyć ryzyka ekspozycji na zanamiwir dla dziecka karmionego piersią. Należy zdecydować, czy przerwać karmienie piersią czy też przerwać/zaprzestać terapii Relenzą, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia dziecka piersią, oraz korzyści z kontynuowania terapii u kobiety. Płodność Badania na zwierzętach wskazują, że zanamiwir nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na płodność osobników płci żeńskiej ani męskiej (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Relenza, proszek do inhalacji, podzielony, 5 mg/dawkę

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zanamiwir nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Relenza, proszek do inhalacji, podzielony, 5 mg/dawkę

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Po zastosowaniu produktu Relenza u pacjentów, u których wcześniej występowały choroby układu oddechowego (astma, przewlekła obturacyjna choroba płuc) – rzadko, a u pacjentów, u których nie występowały wcześniej choroby układu oddechowego – bardzo rzadko notowano przypadki wystąpienia ostrego skurczu oskrzeli i (lub) ciężkiego pogorszenia czynności oddechowych (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane, uznane za co najmniej prawdopodobnie związane z terapią, zostały przedstawione poniżej, według klasyfikacji układów i narządów oraz zgodnie z bezwzględną częstością występowania. Częstość określono jako: bardzo często ≥1/10; często ≥1/100; <1/10; niezbyt często ≥1/1000; <1/100; rzadko ≥ 1/10 000; <1/1000; bardzo rzadko < 1/10 000; częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Relenza, proszek do inhalacji, podzielony, 5 mg/dawkę

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: reakcje typu alergicznego, w tym obrzęk jamy ustnej i gardła. Rzadko: reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne, obrzęk twarzy. Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często: u pacjentów z objawami grypy, takimi jak gorączka lub odwodnienie, zgłaszano reakcje wazowagalne występujące w krótkim czasie po podaniu zanamiwiru. Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: skurcz oskrzeli, duszność, uczucie napięcia lub zaciskania w gardle. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka. Niezbyt często: pokrzywka. Rzadko: ciężkie reakcje skórne, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona oraz martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Zaburzenia psychiczne i układu nerwowego Odnotowano występowanie drgawek i objawów psychicznych, takich jak zaburzenia świadomości, nietypowe zachowanie, omamy i majaczenie u pacjentów z grypą, otrzymujących produkt Relenza.

CHPL leku Relenza, proszek do inhalacji, podzielony, 5 mg/dawkę

Działania niepożądane

Objawy te zaobserwowano głównie u dzieci i młodzieży. Drgawki i objawy psychiczne odnotowano także u tych pacjentów z grypą, którzy nie otrzymywali produktu Relenza. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

CHPL leku Relenza, proszek do inhalacji, podzielony, 5 mg/dawkę

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe zgłaszane w przypadkach przedawkowania wziewnie podawanego zanamiwiru są podobne do tych stwierdzanych podczas stosowania dawek terapeutycznych, i/lub do zgłaszanych w przebiegu choroby podstawowej. Postępowanie Przewiduje się, że zanamiwir ze względu na małą masę cząsteczkową, niewielki stopień wiązania się z białkami i małą objętość dystrybucji zostanie usunięty z organizmu na drodze hemodializy. Dalsze postępowanie powinno być zgodne z zaleceniami klinicznymi lub z rekomendacjami lokalnego centrum toksykologicznego.

CHPL leku Relenza, proszek do inhalacji, podzielony, 5 mg/dawkę

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe, inhibitory neuraminidazy, kod ATC: J 05 AH 01. Mechanizm działania Zanamiwir jest selektywnym inhibitorem neuraminidazy – powierzchniowego enzymu wirusa grypy. Hamowanie neuraminidazy in vitro występuje przy bardzo małym stężeniu zanamiwiru (50% zahamowanie wirusa grypy typu A i typu B występuje przy stężeniu 0,64 nM – 7,9 nM). Wirusowa neuraminidaza ułatwia uwalnianie nowo powstałych cząstek wirusa z zakażonych komórek oraz przeniknięcie wirusa przez warstwę śluzu do komórek nabłonkowych, co umożliwia rozszerzanie się zakażenia na pozostałe komórki. Stwierdzone zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo hamujące działanie na wirusy grypy typu A i B, obejmowało wszystkie podtypy neuraminidazy wirusa grypy typu A. Zanamiwir działa zewnątrzkomórkowo.

CHPL leku Relenza, proszek do inhalacji, podzielony, 5 mg/dawkę

Właściwości farmakodynamiczne

Ogranicza rozszerzanie się infekcji wirusowej grypy typu A i typu B poprzez hamowanie uwalniania zakaźnych cząstek wirusa z komórek nabłonkowych układu oddechowego. Replikacja wirusa grypy odbywa się w komórkach nabłonkowych układu oddechowego. Skuteczność miejscowego zastosowania zanamiwiru została potwierdzona w badaniach klinicznych. Oporność Wystąpienie oporności na leczenie zanamiwirem jest rzadkie. Obniżona wrażliwość na zanamiwir jest związana z mutacjami, które skutkują zamianami aminokwasów wirusowej neuraminidazy lub hemaglutyniny, lub też obydwu. Podstawienia neuraminidazy powodujące zmniejszoną wrażliwość na zanamiwir pojawiły się podczas stosowania zanamiwiru w hodowlach wirusów ludzkich oraz wirusów o potencjale wywołania choroby u zwierząt: E119D, E119G, I223R, R368G, G370D, N434S (A/H1N1); N294S, T325I (A/H1N2); R150K (B); R292K (A/H7N9).

CHPL leku Relenza, proszek do inhalacji, podzielony, 5 mg/dawkę

Właściwości farmakodynamiczne

Podstawienie neuraminidazy Q136K (A/H1N1 oraz A/H3N2) wywołuje wysoki poziom oporności na zanamiwir, lecz jest zauważane podczas zastosowania w hodowlach komórkowych, a nie w trakcie samego leczenia. Efekt kliniczny zmniejszonej wrażliwości tych wirusów jest nieznany, a wpływ swoistych podstawień na wrażliwość wirusów na zanamiwir może zależeć od szczepu. Oporność krzyżowa Oporność krzyżowa pomiędzy zanamiwirem a oseltamwirem lub peramiwirem została zaobserwowana w teście hamowania neuraminidazy. Niektóre podstawienia aminokwasów neuraminidazy, które wystąpiły w trakcie leczenia oseltamiwirem lub peramiwirem, skutkowały obniżoną wrażliwością na zanamiwir. Znaczenie kliniczne podstawień powiązanych ze zmniejszoną wrażliwością na zanamiwir i inne inhibitory neuraminidazy jest zmienne i może zależeć od szczepu. Podstawienie H275Y jest najczęściej spotykanym podstawieniem skutkującym opornością neuraminidazy i wiąże się ze zmniejszoną wrażliwością na peramiwir i oseltamiwir.

CHPL leku Relenza, proszek do inhalacji, podzielony, 5 mg/dawkę

Właściwości farmakodynamiczne

To podstawienie nie ma wpływu na zanamiwir, stąd też wirusy z podstawieniem H275Y zachowują pełną wrażliwość na zanamiwir. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Leczenie grypy Produkt Relenza zastosowany w leczeniu grypy zmniejsza u dorosłych nasilenie i czas trwania objawów średnio o 1,5 dnia (zakres od 0,25 do 2,5 dni), co przedstawiono w tabeli poniżej. Mediany czasu ustępowania objawów grypy u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) oraz u dzieci w wieku 5-6 lat nie były znacząco zmniejszone w stosunku do pozostałych pacjentów. Skuteczność produktu Relenza wykazano u pacjentów bez współistniejących schorzeń, u dorosłych, gdy leczenie rozpoczynano w ciągu 48 godzin od wystąpienia pierwszych objawów grypy oraz u dzieci, gdy leczenie rozpoczynano w ciągu 36 godzin od wystąpienia pierwszych objawów. Nie wykazano korzyści z leczenia u pacjentów z bezgorączkowym przebiegiem choroby (< 37,8 °C).

CHPL leku Relenza, proszek do inhalacji, podzielony, 5 mg/dawkę

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono sześć kluczowych, wieloośrodkowych, randomizowanych badań III fazy, z grupą kontrolną placebo w grupach równoległych (NAIB3001, NAIA3002, NAIB3002, NAI30008, NAI30012 i NAI30009), dotyczących stosowania zanamiwiru w leczeniu pacjentów przypadkowo zarażonych wirusem grypy typu A i typu B. Badanie NAI30008 obejmowało tylko pacjentów z astmą (n=399), POChP (n=87) lub astmą i POChP (n=32), badanie NAI30012 obejmowało tylko pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) (n=358), a do badania NAI30009 (n=471) rekrutowano tylko dzieci w wieku od 5 do 12 lat. Populacja wszystkich pacjentów zakwalifikowanych do badań z zamiarem leczenia (ITT, ang. Intent To Treat) wynosiła 2942 pacjentów, z których 1490 otrzymywało 10 mg zanamiwiru dwa razy na dobę (bid) w inhalacji doustnej. Główny punkt końcowy wszystkich sześciu badań był taki sam, to jest czas złagodzenia klinicznie istotnych objawów przedmiotowych i podmiotowych.

CHPL leku Relenza, proszek do inhalacji, podzielony, 5 mg/dawkę

Właściwości farmakodynamiczne

Dla wszystkich sześciu badań złagodzenie zostało w tych badaniach zdefiniowane jako brak gorączki (temperatura < 37,8 °C), ocena uczucia gorączki jako ‘brak’ (‘tak samo jak normalnie / brak’ w badaniu NAI30012) oraz odnotowanie bólu głowy, bólu mięśni, kaszlu i bólu gardła jako ‘brak’ (‘tak samo jak normalnie / brak’ w badaniu NAI30012) lub ‘lekki’ i utrzymywanie się tego stanu przez 24 godziny. Porównanie średniego czasu (dni) do wystąpienia złagodzenia objawów grypy: populacja zakażona wirusem grypy Badanie NAIB3001: Placebo N=160, 6,0; Zanamiwir w inhalacji 10 mg dwa razy na dobę N=161, 4,5; Różnica (dni) 1,5 (0,5, 2,5), wartość p 0,004 Badanie NAIA3002: Placebo N=257, 6,0; Zanamiwir w inhalacji 10 mg dwa razy na dobę N=312, 5,0; Różnica (dni) 1,0 (0,0, 1,5), wartość p 0,078 Badanie NAIB3002: Placebo N=141, 7,5; Zanamiwir w inhalacji 10 mg dwa razy na dobę N=136, 5,0; Różnica (dni) 2,5 (1,0, 4,0), wartość p <0,001 Analiza połączona badań NAIB3001, NAIA3002 i NAIB3002: Placebo N=558, 6,5; Zanamiwir w inhalacji 10 mg dwa razy na dobę N=609, 5,0; Różnica (dni) 1,5 (1,0, 2,0), wartość p <0,001 Pacjenci z astmą lub POChP NAI30008: Placebo n=153, 7,0; Zanamiwir n=160, 5,5; Różnica (dni) 1,5 (0,5, 3,25), wartość p 0,009 Pacjenci w podeszłym wieku NAI30012: Placebo n=114, 7,5; Zanamiwir n=120, 7,25; Różnica (dni) 0,25 (-2,0 do 3,25), wartość p 0,609 Dzieci NAI30009: Placebo n=182, 5,0; Zanamiwir n=164, 4,0; Różnica (dni) 1,0 (0,5, 2,0), wartość p <0,001 W populacji wszystkich pacjentów zakwalifikowanych do badań z zamiarem leczenia (ITT) różnica w czasie ustępowania objawów wynosiła 1,0 dzień (95% CI: 0,5 do 1,5) w połączonej analizie badań NAIB3001, NAIA3002 i NAIB3002, 1,0 dzień (95% CI: 0 do 2) w badaniu NAI30008, 1,0 dzień (95% CI: –1,0 do 3,0) w badaniu NAI30012 i 0,5 dnia (95% CI: 0 do 1,5) w badaniu NAI30009.

CHPL leku Relenza, proszek do inhalacji, podzielony, 5 mg/dawkę

Właściwości farmakodynamiczne

Istnieje ograniczona liczba danych dotyczących dzieci z grupy wysokiego ryzyka. W połączonej analizie badań z udziałem pacjentów z grypą wywołaną wirusem typu B (n = 163), w tym 79 leczonych zanamiwirem, zaobserwowano skrócenie leczenia o 2,0 dni (95% CI: 0,50 do 3,50). We wspólnej analizie trzech badań III fazy, do których zakwalifikowano pacjentów z grypą, lecz bez innych chorób, częstotliwość powikłań wynosiła 152 na 558 (27%) w grupie otrzymującej placebo i 119 na 609 (20%) w grupie otrzymującej zanamiwir (ryzyko względne zanamiwir: placebo wynosi 0,73; 95% CI: 0,59 do 0,90, p=0,004). W badaniu NAI30008, do którego zakwalifikowano pacjentów z astmą i POChP, częstotliwość powikłań wynosiła 56 na 153 (37%) u pacjentów ze stwierdzoną grypą otrzymujących placebo i 52 na 160 (33%) u pacjentów ze stwierdzoną grypą otrzymujących zanamiwir (ryzyko względne zanamiwir: placebo wynosi 0,89; 95% CI: 0,65 do 1,21; p=0,520).

CHPL leku Relenza, proszek do inhalacji, podzielony, 5 mg/dawkę

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu NAI30012, do którego zakwalifikowano pacjentów w podeszłym wieku, częstotliwość ryzyka wyniosła 46 na 114 (40%) u pacjentów ze stwierdzoną grypą otrzymujących placebo i 39 na 120 (33%) u pacjentów ze stwierdzoną grypą otrzymujących zanamiwir (ryzyko względne zanamiwir: placebo wyniosło 0,80; 95% CI: 0,57 do 1,13; p=0,256). W badaniu NAI30009, z udziałem dzieci, częstotliwość powikłań wyniosła 41 na 182 (23%) u pacjentów z grypą otrzymujących placebo i 26 na 164 (16%) u pacjentów ze stwierdzoną grypą otrzymujących zanamiwir (ryzyko względne zanamiwir: placebo wyniosło 0,70; 95% CI: 0,45 do 1,10; p=0,151). W badaniu kontrolowanym użyciem placebo u pacjentów, z których u większości zakwalifikowanych do badania występowała lekka lub umiarkowana astma i (lub) POChP, nie było u pacjentów przyjmujących zanamiwir lub placebo znamiennych klinicznie różnic w natężonej objętości wydechowej w 1.

CHPL leku Relenza, proszek do inhalacji, podzielony, 5 mg/dawkę

Właściwości farmakodynamiczne

sekundzie (FEV1) lub szczytowym przepływie wydechowym (PEFR), mierzonych podczas lub po zakończeniu leczenia. Zapobieganie grypie Skuteczność produktu Relenza w zapobieganiu nabytej w sposób naturalny grypie wykazano w dwóch badaniach klinicznych, dotyczących profilaktyki po kontakcie z osobą chorą na grypę mieszkającą we wspólnym gospodarstwie domowym oraz dwóch badaniach klinicznych dotyczących profilaktyki podczas sezonowej epidemii grypy. Głównym punktem końcowym w tych badaniach była częstość występowania objawowej, potwierdzonej laboratoryjnie grypy, definiowana jako występowanie dwóch lub więcej następujących objawów: temperatura 37,8 °C mierzona w jamie ustnej lub odczuwana gorączka, kaszel, ból głowy, ból gardła, bóle mięśni oraz potwierdzenie laboratoryjne: posiew, PCR lub serokonwersja (definiowana jako 4-krotny wzrost poziomu przeciwciał u rekonwalescenta w stosunku do wartości początkowej).

CHPL leku Relenza, proszek do inhalacji, podzielony, 5 mg/dawkę

Właściwości farmakodynamiczne

Zapobieganie po kontakcie z wirusem Skuteczność zanamiwiru w zapobieganiu rozwojowi zakażenia po kontakcie z osobą chorą na grypę sprawdzano w dwóch badaniach klinicznych, w których brały udział osoby przebywające we wspólnym gospodarstwie domowym. W ciągu 1,5 dnia od wystąpienia objawów grypy do każdego gospodarstwa domowego (wszystkich członków rodziny w wieku ≥ 5 lat) losowo przyporządkowywano produkt Relenza w dawce 10 mg lub placebo, podawane w inhalacji raz na dobę przez 10 dni. Tylko w pierwszym badaniu każdemu pierwszemu choremu przydzielano losowo ten sam produkt co pozostałym domownikom (Relenza lub placebo). W tym badaniu odsetek gospodarstw domowych ze stwierdzonym co najmniej jednym nowym przypadkiem grypy w rodzinie został zmniejszony z 19% (32 ze 168 gospodarstw) w przypadku placebo do 4% (7 ze 169 gospodarstw domowych) w przypadku produktu Relenza (79% skuteczności ochronnej; 95% CI: 57% do 89%; p < 0,001).

CHPL leku Relenza, proszek do inhalacji, podzielony, 5 mg/dawkę

Właściwości farmakodynamiczne

W drugim badaniu pierwsi chorzy nie byli leczeni, a częstotliwość objawów grypy została zmniejszona z 19% (46 z 242 gospodarstw domowych) u osób otrzymujących placebo do 4% (10 z 245 gospodarstw domowych) u osób otrzymujących produkt Relenza (81% skuteczność ochronna; 95% CI: 64% do 90%; p <0,001). Rezultaty były bardzo podobne w podgrupach pacjentów z grypą typu A, jak i typu B. W badaniach tych, do których zakwalifikowano ostatecznie 2128 pacjentów, którzy mieli kontakt z osobą chorą na grypę, 553 dzieci było w wieku od 5 do 11 lat, z czego 123 dzieci było w wieku od 5 do 6 lat. Częstość występowania objawowej, potwierdzonej laboratoryjnie grypy, w grupie 5-6-latków (placebo vs. zanamiwir) wyniosła 4 na 33 (12%) (placebo) i 1 na 28 (4%) (zanamiwir) w pierwszym badaniu oraz 4 na 26 (15%) (placebo) i 1 na 36 (3%) (zanamiwir) w badaniu drugim, co wydaje się być zgodne z wynikami badań w wyższej kategorii wiekowej.

CHPL leku Relenza, proszek do inhalacji, podzielony, 5 mg/dawkę

Właściwości farmakodynamiczne

Ponieważ jednak badania te nie były badaniami mającymi na celu ustalenie skuteczności ochronnej w poszczególnych kategoriach wiekowych, nie wykonano formalnej analizy podgrup. Sezonowe zapobieganie grypie Dwa badania kliniczne dotyczące profilaktyki sezonowej oceniały podawanie produktu Relenza 10 mg w porównaniu z placebo, podawanych w inhalacji raz na dobę, przez 28 dni podczas sezonowej epidemii grypy. W pierwszym badaniu, do którego zakwalifikowano pacjentów w wieku ≥ 18 lat, niezaszczepionych przeciwko grypie, nie obciążonych innymi chorobami, częstotliwość występowania objawowej grypy została zmniejszona z 6,1% (34 z 554) po zastosowaniu placebo do 2,0% (11 z 553) po zastosowaniu produktu Relenza (67% skuteczność ochronna; 95% CI: 39% do 83%; p <0,001). Do drugiego badania zakwalifikowano mieszkających we wspólnym gospodarstwie domowym pacjentów w wieku ≥ 12 lat o wysokim ryzyku powikłań grypy, gdzie 67% uczestników otrzymało szczepionkę w sezonie, w którym prowadzono badanie.

CHPL leku Relenza, proszek do inhalacji, podzielony, 5 mg/dawkę

Właściwości farmakodynamiczne

Wysokie ryzyko definiowane jest jako osoba w wieku ≥ 65 lat oraz osoby z przewlekłymi chorobami płuc lub układu krążenia lub chore na cukrzycę. W badaniu tym częstość występowania objawowej grypy zmniejszyła się z 1,4% (23 z 1685) po podaniu placebo do 0,2% (4 z 1678) po podaniu produktu Relenza (83% skuteczność ochronna; 95% CI: 56% do 93%, p < 0,001). Z powodu ograniczonych i nierozstrzygających danych skuteczność produktu Relenza w zapobieganiu grypie w domach opieki nie została ustalona.

CHPL leku Relenza, proszek do inhalacji, podzielony, 5 mg/dawkę

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Badania farmakokinetyczne u ludzi wykazują, że całkowita biodostępność leku po podaniu doustnym jest mała (średnia wynosi 2%, minimalna i maksymalna odpowiednio 1% i 5%). Podobne badania z podawaniem zanamiwiru w postaci inhalacji doustnej wykazują, że około 4-17% jest wchłaniane do krążenia ogólnego, a maksymalne stężenie w surowicy krwi występuje po 1-2 godzinach. Słabe wchłanianie leku powoduje, że zanamiwir osiąga małe stężenie w surowicy krwi i nie występuje znaczące ogólnoustrojowe narażenie na zanamiwir po inhalacji doustnej. Nie obserwuje się zmian kinetyki leku po wielokrotnym podaniu w postaci inhalacji doustnej. Dystrybucja Zanamiwir nie wiąże się z białkami (<10%). Objętość dystrybucji zanamiwiru u osób dorosłych wynosi około 16 l, co jest zbliżone do objętości wody pozakomórkowej.

CHPL leku Relenza, proszek do inhalacji, podzielony, 5 mg/dawkę

Właściwości farmakokinetyczne

Po zastosowaniu w postaci inhalacji doustnej zanamiwir gromadzi się w wysokim stężeniu w całym układzie oddechowym, a więc w miejscach, gdzie przebiega proces chorobowy grypy. Metabolizm Zanamiwir, jak wykazano, nie jest metabolizowany i jest w całości wydalany przez nerki w niezmienionej postaci. Eliminacja Okres półtrwania zanamiwiru w surowicy po podaniu w postaci inhalacji doustnej wynosi od 2,6 do 5,05 godziny. Jest całkowicie wydalany w postaci niezmienionej na drodze filtracji nerkowej. Całkowity klirens leku odniesiony do klirensu w moczu wynosi od 2,5 do 10,9 l/h. Wydalanie przez nerki zostaje zakończone w ciągu 24 godzin. Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek Po zastosowaniu zanamiwiru w postaci inhalacji doustnej jego wchłanianie wynosi w przybliżeniu 4-17% zażytej dawki.

CHPL leku Relenza, proszek do inhalacji, podzielony, 5 mg/dawkę

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach klinicznych zanamiwiru podawanego dożylnie w pojedynczej dawce, w grupach z ciężkim uszkodzeniem nerek, próbki były pobierane po podaniu dawki 2 mg lub dawki dwukrotnie bądź czterokrotnie większej niż powodująca spodziewane narażenie po podaniu leku w postaci inhalacji. Stosując zwykłe dawkowanie (10 mg dwa razy na dobę) przewidywane narażenie w 5. dniu jest 40-krotnie mniejsze niż to, które było tolerowane u zdrowych osób po wielokrotnym dożylnym podaniu leku. Biorąc pod uwagę znaczenie miejscowego stężenia, małego narażenia ogólnoustrojowego i uprzedniej tolerancji na znacznie większe narażenie, nie zaleca się modyfikacji dawek. Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby Zanamiwir nie jest metabolizowany w organizmie i dlatego nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby.

CHPL leku Relenza, proszek do inhalacji, podzielony, 5 mg/dawkę

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w podeszłym wieku Po dobowej dawce terapeutycznej 20 mg biodostępność jest mała (4-17%) i w związku z tym nie obserwuje się u pacjentów znaczącego zwiększenia ogólnoustrojowego narażenia na zanamiwir. Jakakolwiek zmiana parametrów farmakokinetycznych, mogąca wystąpić z wiekiem, nie wydaje się mieć znaczenia klinicznego i nie powoduje konieczności zmiany dawkowania. Dzieci W badaniu otwartym dawki pojedynczej (10 mg) oceniano farmakokinetykę zanamiwiru u 16 dzieci, w wieku od 6 do 12 lat, z zastosowaniem produktu w postaci suchego proszku do inhalacji (aparat Diskhaler). Narażenie ogólnoustrojowe było zbliżone do występującego po podaniu proszku w inhalacji w dawce 10 mg u osób dorosłych, natomiast zmienność była duża we wszystkich grupach wiekowych i bardziej widoczna u najmłodszych dzieci.

CHPL leku Relenza, proszek do inhalacji, podzielony, 5 mg/dawkę

Właściwości farmakokinetyczne

Pięciu pacjentów wykluczono z udziału z powodu niewykrywalnego stężenia leku w surowicy krwi we wszystkich punktach czasowych lub 1,5 godziny po podaniu dawki, co sugeruje nieodpowiednie podanie leku.

CHPL leku Relenza, proszek do inhalacji, podzielony, 5 mg/dawkę

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ogólne badania toksyczności nie wykazały jakiejkolwiek znaczącej toksyczności zanamiwiru. Zanamiwir nie wykazywał działań genotoksycznych ani nie obserwowano klinicznie istotnych działań w długotrwałych badaniach rakotwórczości u szczurów i myszy. Nie zaobserwowano powiązanych ze stosowaniem leku przypadków wad rozwojowych, objawów toksyczności u matki ani embriotoksyczności u ciężarnych szczurów i królików oraz ich płodów po podaniu dożylnego zanamiwiru w dawkach do 90 mg/kg mc./dobę. W przeprowadzonym u szczurów dodatkowym badaniu rozwoju zarodków i płodów, po podskórnym podaniu zanamiwiru zaobserwowano wzrost częstości występowania różnego rodzaju pomniejszych zmian w obrębie szkieletu i narządów wewnętrznych u potomstwa narażonego na najwyższą dawkę 80 mg/kg mc., podawaną trzy razy na dobę (240 mg/kg mc./dobę; całkowita dawka dobowa).

CHPL leku Relenza, proszek do inhalacji, podzielony, 5 mg/dawkę

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Większość z tych zmian pozostawała w granicach częstości stwierdzanej we wcześniejszych badaniach na szczurach. Jak wynika z pomiarów AUC (pola pod krzywą) dawka 80 mg/kg mc. (240 mg/kg mc./dobę) powoduje prawie 1000-krotnie większą ekspozycję niż ekspozycja u człowieka po podaniu klinicznej dawki wziewnej zanamiwiru. W badaniach rozwoju około- i poporodowego przeprowadzonych na szczurach, nie zaobserwowano klinicznie istotnego upośledzenia rozwoju potomstwa. Dożylne dawki zanamiwiru aż do 90 mg/kg mc./dobę nie miały wpływu na płodność ani funkcje reprodukcyjne leczonych szczurów płci męskiej i żeńskiej, ani kolejnego ich pokolenia.

CHPL leku Relenza, proszek do inhalacji, podzielony, 5 mg/dawkę

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna (która zawiera białka mleka) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 10 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek do inhalacji Relenza pakowany jest w blistry krążkowe z folii aluminiowej (Rotadisk) z czterema regularnie rozmieszczonymi dawkami. Do opakowania jest dołączony plastikowy aparat do inhalacji Diskhaler. Opakowanie zawiera 1 lub 5 blistrów krążkowych z folii aluminiowej (Rotadisk) w plastikowym pojemniku oraz aparat do inhalacji Diskhaler. Całość w tekturowym pudełku. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W aparacie do inhalacji (Diskhaler) umieszcza się blister krążkowy, zawierający 4 pojedyncze dawki proszku do inhalacji.

CHPL leku Relenza, proszek do inhalacji, podzielony, 5 mg/dawkę

Dane farmaceutyczne

Blistry są przebijane w aparacie Diskhaler i podczas głębokiego wdechu 1 dawka proszku może być przez ustnik aparatu zainhalowana do układu oddechowego. Szczegółowa instrukcja użycia dołączona jest do opakowania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Dectova 10 mg/ml roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu zawiera 10 mg zanamiwiru (w postaci uwodnionej). Każda fiolka zawiera 200 mg zanamiwiru (w postaci uwodnionej) w 20 ml. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka zawiera 3,08 mmola (70,8 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji. Przezroczysty, bezbarwny.

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Dectova jest wskazany w leczeniu ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu zakażeń wirusem grypy typu A lub B u dorosłych i dzieci w wieku od 6 miesięcy, gdy:  Wiadomo lub podejrzewa się, że wirus, którym zakażony jest pacjent, jest oporny na przeciwgrypowe produkty lecznicze inne niż zanamiwir, i (lub)  Inne przeciwwirusowe produkty lecznicze stosowane w leczeniu grypy, w tym wziewny zanamiwir, nie są odpowiednie dla danego pacjenta. Produkt leczniczy Dectova należy stosować zgodnie z oficjalnymi wytycznymi.

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Leczenie produktem leczniczym Dectova należy rozpocząć jak najszybciej, zwykle w ciągu 6 dni od wystąpienia objawów grypy (patrz punkt 5.1). Dorośli Zalecana dawka to 600 mg dwa razy na dobę przez 5 do 10 dni, podawane w postaci infuzji dożylnej. Dzieci i młodzież Młodzież, dzieci oraz niemowlęta powinny otrzymywać przez 5 do 10 dni dawkę wyliczoną stosownie do masy ciała (Tabela 1). Tabela 1: Schemat dawkowania w zależności od masy ciała i wieku u niemowląt, dzieci oraz młodzieży z prawidłową czynnością nerek

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Przedział wiekowy	Schemat dawkowania według masy ciała
Od 6 miesięcy do < 6 lat	14 mg/kg dwa razy na dobę
 6 lat do < 18 lat	12 mg/kg dwa razy na dobę do maksymalnej dawki 600 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na wiek. Zaburzenia czynności nerek Dorośli i dzieci (w wieku 6 lat i powyżej, o masie ciała wynoszącej 50 kg lub więcej) z klirensem kreatyniny (CLcr) lub klirensem przy stosowaniu ciągłej terapii nerkozastępczej (CL CRRT ) < 80 ml/min powinni otrzymać dawkę początkową wynoszącą 600 mg, a następnie otrzymywać dwa razy na dobę dawki podtrzymujące zależne od czynności nerek (Tabela 2). Tabela 2: Schemat dawkowania początkowego oraz podtrzymującego u dorosłych i dzieci (w wieku 6 lat i powyżej, o masie ciała wynoszącej 50 kg lub więcej) z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

CLcr lub CLCRRT (ml/min lub ml/min/1,73m2)*	Dawkapoczątkowa	Dawkapodtrzymująca	Schemat dawkowaniapodtrzymującego
50 do <80	600 mg	400 mg dwa razy na dobę	Podawanie dawek podtrzymujących rozpocząć 12 godzin po dawcepoczątkowej
30 do <50	600 mg	250 mg dwa razy na dobę
15 do <30	600 mg	150 mg dwa razy na dobę	Podawanie dawek podtrzymujących rozpocząć 24 godziny po dawcepoczątkowej
< 15	600 mg	60 mg dwa razy na dobę	Podawanie dawek podtrzymujących rozpocząć 48 godzin po dawcepoczątkowej

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

* CLcr oraz CL CRRT w ml/min dla młodzieży w wieku od 13 lat do ukończenia 18 lat oraz w ml/min/1,73m 2 dla dzieci w wieku od 6 lat do ukończenia 13 lat. Dzieci i młodzież (w wieku od 6 lat do ukończenia 18 lat, o masie ciała mniejszej niż 50 kg), oraz niemowlęta i dzieci (w wieku od 6 miesięcy do ukończenia 6 lat) z klirensem kreatyniny (CLcr) oraz klirensem przy stosowaniu ciągłej terapii nerkozastępczej (CL CRRT ) <80 ml/min powinni otrzymać dawkę początkową, a następnie otrzymywać dwa razy na dobę odpowiednie dawki podtrzymujące tak jak wskazano w tabelach 3, 4 oraz 5. Tabela 3: Schemat dawkowania początkowego i podtrzymującego dla dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat do ukończenia 18 lat, o masie ciała mniejszej niż 50 kg), z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

CLcr lub CLCRRT(ml/min lub ml/min/1,73m2)*	Dawkapoczątkowa	Dawkapodtrzymująca	Schemat dawkowaniapodtrzymującego
50 do <80	12 mg/kg	8 mg/kg dwa razy na dobę	Podawanie dawek podtrzymujących dwa razy na dobę rozpocząć 12 godzin podawce początkowej
30 do<50	12 mg/kg	5 mg/kg dwa razy na dobę
15 do <30	12 mg/kg	3 mg/kg dwa razy na dobę	Podawanie dawek podtrzymujących dwa razy na dobę rozpocząć 24 godziny podawce początkowej
< 15	12 mg/kg	1,2 mg/kg dwa razy na dobę	Podawanie dawek podtrzymujących dwa razy nadobę rozpocząć 48 godzin po dawce początkowej

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

* CLcr oraz CLCRRT w ml/min dla młodzieży w wieku od 13 lat do ukończenia 18 lat, oraz w ml/min/1,73m 2 dla dzieci w wieku od 6 lat do ukończenia 13 lat. Tabela 4: Schemat dawkowania początkowego i podtrzymującego dla niemowląt i dzieci (w wieku od 6 miesięcy do ukończenia 6 lat, o masie ciała 42,8 kg i większej) z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

CLcr lub CLCRRT(ml/min/1,73 m2)	Dawkapoczątkowa	Dawkapodtrzymująca	Schemat dawkowaniapodtrzymującego
50 do <80	600 mg	400 mg dwa razy na dobę	Podawanie dawek podtrzymujących dwa razy na dobę rozpocząć 12 godzin podawce początkowej
30 do <50	600 mg	250 mg dwa razy na dobę
15 do <30	600 mg	150 mg dwa razy na dobę	Podawanie dawek podtrzymujących dwa razy na dobę rozpocząć 24 godziny podawce początkowej
< 15	600 mg	60 mg dwa razy na dobę	Podawanie dawek podtrzymujących dwa razy nadobę rozpocząć 48 godzin po dawce początkowej

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Tabela 5: Schemat dawkowania początkowego i podtrzymującego dla niemowląt i dzieci (w wieku od 6 miesięcy do ukończenia 6 lat, o masie ciała poniżej 42,8 kg) z zaburzeniami czynności nerek

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

CLcr lub CLCRRT(ml/min/1,73 m2)	Dawkapoczątkowa	Dawkapodtrzymująca	Schemat dawkowaniapodtrzymującego
50 do <80	14 mg/kg	9,3 mg/kg dwa razy na dobę	Podawanie dawek podtrzymujących dwa razy na dobę rozpocząć 12 godzin podawce początkowej
30 do <50	14 mg/kg	5,8 mg/kg dwa razy na dobę
15 do <30	14 mg/kg	3,5 mg/kg dwa razy na dobę	Podawanie dawek podtrzymujących dwa razy na dobę rozpocząć 24 godziny podawce początkowej
< 15	14 mg/kg	1,4 mg/kg dwa razy na dobę	Podawanie dawek podtrzymujących dwa razy nadobę rozpocząć 48 godzin po dawce początkowej

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dawkowanie

Pacjentom poddawanym przerywanej hemodializie lub przerywanej dializie otrzewnowej dawkę należy podać po zakończeniu sesji dializy. Pacjentom poddawanym ciągłej terapii nerkozastępczej dawkę leku należy dobrać stosownie do aktualnej wartości klirensu CRRT (CL CRRT w ml/min). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2) . Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Dectova u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie dożylne. Produkt Dectova podaje się w infuzji dożylnej przez 30 minut. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenie czynności nerek Zanamiwir jest wydalany przez nerki, dlatego też dawkę produktu leczniczego Dectova podawaną dożylnie należy zmniejszyć u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). U wszystkich pacjentów należy ocenić czynność nerek przed leczeniem oraz regularnie w jego trakcie. Ciężkie reakcje nadwrażliwości W trakcie stosowania zanamiwiru zgłaszano reakcje anafilaktyczne oraz ciężkie reakcje skórne (w tym rumień wielopostaciowy, toksyczną martwicę naskórka oraz zespół Stevensa-Johnsona) (patrz punkt 4.8). Jeśli w trakcie infuzji produktu leczniczego Dectova wystąpi jakakolwiek reakcja nadwrażliwości, należy natychmiast przerwać infuzję oraz wdrożyć odpowiednie postępowanie. Zaburzenia neuropsychiatryczne Grypa może być związana z różnymi objawami neurologicznymi oraz behawioralnymi.

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Podczas podawania zanamiwiru u pacjentów chorych na grypę, szczególnie u dzieci i młodzieży, zgłaszano zaburzenia neuropsychiatryczne, w tym napady drgawek, delirium, omamy oraz nietypowe zachowanie. Dlatego też, należy uważnie monitorować pacjentów, czy nie występują u nich zmiany zachowania, oraz starannie ocenić stosunek korzyści do ryzyka wynikający z kontynuowania leczenia dla każdego pacjenta (patrz punkt 4.8). Oporność na leczenie zanamiwirem u pacjentów z obniżoną odpornością Oporność na leczenie zanamiwirem występuje rzadko (patrz punkt 5.1). Wyodrębnienie opornych wirusów grypy jest bardziej prawdopodobne w przypadku stosowania leków przeciwwirusowych, w tym produktu leczniczego Dectova u pacjentów o obniżonej odporności, dlatego też istotne jest monitorowanie oporności oraz rozważenie alternatywnych terapii w razie potrzeby.

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ograniczenia danych klinicznych Skuteczność produktu leczniczego Dectova w leczeniu powikłanego zakażenia wirusem grypy typu A lub B u dorosłych oraz dzieci w wieku od 6 miesięcy określono na podstawie:  aktywności zanamiwiru in vitro ,  klinicznej i wirusologicznej aktywności zanamiwiru w porównaniu z placebo w badaniu z udziałem osób eksperymentalnie zakażonych wirusem grypy (ang. human influenza challenge study),  stężenia zanamiwiru w wydzielinie pokrywającej błonę śluzową oskrzeli oraz stężenia zanamiwiru w surowicy krwi w badaniu popłuczyn oskrzelowo-pęcherzykowych (ang. broncho-alveolar lavage study),  stężenia zanamiwiru w surowicy krwi u pacjentów z powikłanym przypadkiem grypy (patrz punkt 5.1). Ryzyko zakażeń bakteryjnych Nie wykazano, by produkt leczniczy Dectova zmniejszał ryzyko powikłań bakteryjnych związanych z zakażeniem grypą.

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera 70,8 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 3,54% zalecanej przez WHO maksymalnej, dobowej dawki sodu wynoszącej 2 g u osób dorosłych.

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Na podstawie informacji o znanych szlakach eliminacji zanamiwiru z organizmu, możliwość interakcji z innymi produktami leczniczymi jest mała. Zanamiwir nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem izoenzymów cytochromu P450, ani też substratem czy inhibiotrem transporterów wątrobowych i nerkowych w stężeniach istotnych klinicznie (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania zanamiwiru u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Badania dotyczące rozrodczości przeprowadzane na szczurach i królikach wykazały, że zanamiwir przenika przez łożysko, ale nie znaleziono dowodów na jego działanie teratogenne. Wyniki badania przeprowadzanego na szczurach w okresie około- i poporodowym nie wykazały istotnych klinicznie zaburzeń rozwoju potomstwa. Jednakże, nie ma danych dotyczących przenikania zanamiwiru przez łożysko u ludzi. Ze względu na ograniczone doświadczenie, stosowanie produktu leczniczego Dectova w okresie ciąży należy rozważyć jedynie w sytuacji, gdy możliwe korzyści dla pacjentki przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo czy zanamiwir przenika do mleka ludzkiego. U szczurów wykazano, że zanamiwir przenika w niewielkich ilościach do mleka matki.

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ze względu na ograniczone doświadczenia, stosowanie zanamiwiru u kobiet karmiących piersią należy rozważyć jedynie w sytuacji, gdy możliwe korzyści dla matki przewyższają możliwe ryzko dla dziecka. Płodność Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały istotnego klinicznie wpływu zanamiwiru na płodność u samców i samic.

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zanamiwir nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa zanamiwiru opiera się przede wszystkim na danych z jednego badania klinicznego II fazy i jednego badania klinicznego III fazy oraz pomocniczo na danych z badań klinicznych I fazy, programów stosowania produktu w wyjątkowych przypadkach przed dopuszczeniem do obrotu (ang. compassionate use) oraz działań niepożądanych zgłaszanych dla zanamiwiru podawanego wziewnie. Częstość występowania działań niepożądanych określono na podstawie liczby zgłoszeń w populacji osób dorosłych otrzymujących dożylnie zanamiwir w dawce 600 mg dwa razy na dobę w badaniach klinicznych II i III fazy. Działania niepożądane są uporządkowane zgodnie z klasyfikacją MedDRA. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi uznanymi za przypuszczalnie lub prawdopodobnie związane ze stosowaniem zanamiwiru są: zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (2%), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (1%), uszkodzenie komórek wątroby (1%), biegunka (1%) oraz wysypka (1%).

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Najważniejszym ciężkim działaniem niepożądanym było zaobserwowane u dwóch pacjentów (<1%) uszkodzenie komórek wątroby. Tabelaryczny zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych określono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (  1/100 do <1/10); niezbyt często (  1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zaburzenia układu immunologicznego	obrzęk jamy ustnej i gardłaobrzęk twarzyreakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne	nieznana
Zaburzenia psychiczne	zaburzenia zachowania omamydelirium	nieznana
Zaburzenia układu nerwowego	drgawkizaburzenia świadomości	nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka	często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AIAT) oraz (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)uszkodzenie komórek wątroby	często
zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej	niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	wysypka	często
pokrzywka	niezbyt często
rumień wielopostaciowy zespół Stevensa-Johnsona toksyczna martwica naskórka	nieznana

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Profil działań niepożądanych w populacji dzieci i młodzieży określono w oparciu o grupę 71 pacjentów w wieku ≥ 6 miesięcy do < 18 lat biorącą udział w badaniu II fazy. Ogółem, profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży był podobny do zaobserwowanego u osób dorosłych biorących udział w badaniach klinicznych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie dotyczące przedawkowania produktu leczniczego Dectova jest ograniczone. Nie ma specyficznego antidotum stosowanego w leczeniu przedawkowania tego produktu leczniczego. Leczenie przedawkowania powinno opierać się na podjęciu leczenia objawowego, w tym monitorowania czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Zanamiwir jest wydalany przez nerki i oczekuje się, że zostanie usunięty na drodze hemodializy.

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowanie ogólnoustrojowego, inhibitory neuraminidazy. Kod ATC: J05AH01 Mechanizm działania Zanamiwir jest inhibitorem neuraminidazy wirusa grypy, enzymu, który uwalnia cząsteczki wirusa z błony komórkowej zakażonych komórek i ułatwia ich przedostawanie się do dróg oddechowych. Aktywność in vitro Hamowanie aktywności neuraminidazy występuje przy bardzo małym stężeniu zanamiwiru in vitro, z medianą wartości stężenia hamującego (IC 50 ) na poziomie 0,33 nM do 5,77 nM odpowiednio wobec szczepów wirusa grypy typu A i B. Oporność Oporność w trakcie leczenia zanamiwirem występuje rzadko. Zmniejszona wrażliwość na zanamiwir jest związana z mutacjami, które powodują zmiany aminokwasów w wirusowej neuraminidazie lub wirusowej hemaglutyninie lub w obu.

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podstawienia w neuraminidazie powodujące zmniejszoną wrażliwość na zanamiwir pojawiły się w trakcie leczenia zanamiwirem w wirusach ludzkich oraz wirusach o potencjale zoonotycznym: E119D, E119G, I223R, R368G, G370D, N434S (A/H1N1); N294S, T325I (A/H3N2); R150K (B); R292K (A/H7N9). Podstawienie neuraminidazy Q136K (A/H1N1 oraz A/H3N2) wywołuje wysoki poziom oporności na zanamiwir, lecz jej wystąpienie obserwowano w procesie adaptacji w hodowlach komórkowych, a nie w trakcie leczenia. Kliniczny wpływ zmniejszonej wrażliwości tych wirusów jest nieznany, a wpływ swoistych podstawień na wrażliwość wirusów na zanamiwir może zależeć od szczepu. Oporność krzyżowa Oporność krzyżowa pomiędzy zanamiwirem a oseltamwirem lub peramiwirem zaobserwowano w testach hamowania neuraminidazy. Niektóre podstawienia aminokwasów neuraminidazy, które wystąpiły w trakcie leczenia oseltamiwirem lub peramiwirem, powodują zmniejszoną wrażliwością na zanamiwir.

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Znaczenie kliniczne podstawień związanych ze zmniejszoną wrażliwością na zanamiwir i inne inhibitory neuraminidazy jest zmienne i może zależeć od szczepu. Podstawienie H275Y jest najczęściej występującym podstawieniem neuraminidazy skutkującym opornością i wiąże się ze zmniejszoną wrażliwością na peramiwir i oseltamiwir. To podstawienie nie ma wpływu na zanamiwir, dlatego też wirusy z podstawieniem H275Y zachowują pełną wrażliwość na zanamiwir. Skuteczność kliniczna Badanie u osób eksperymentalnie zakażonych wirusem grypy (ang. human challenge study) Podwójnie zaślepione, randomizowane badanie przeprowadzono w celu oceny profilaktycznego działania przeciwwirusowego oraz skuteczności powtarzanej dawki 600 mg zanamiwiru podawanej dożylnie co 12 godzin, w porównaniu do placebo, u zdrowych ochotników płci męskiej, którym wstrzyknięto wirusa grypy A/Texas/91 (H1N1).

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zanamiwir wykazał znaczące działanie profilaktyczne w stosunku do eksperymentalnego zakażenia wirusem grypy typu A, co obrazują: uzyskany niski stopień zakażeń (14% w porównaniu do 100% pozytywnego wyniku serologicznego w grupie placebo, p <0,005), wyniki izolowania wirusa metodą hodowli wirusowej (0% w porównaniu do 100% w grupie placebo, p <0,005), jak również zmniejszenie liczby przypadków gorączki (14% w porównaniu do 88% w grupie placebo, p <0,05), przypadków wystąpienia chorób górnych dróg oddechowych (0% w porównaniu do 100% w grupie placebo, p<0,005) oraz ogólna ocena objawów (mediana 1 w porównaniu do 44 w grupie placebo, p<0,001). Badanie popłuczyn oskrzelowo-pęcherzykowych Badanie otwarte I fazy, którego celem była ocena farmakokintetyki zanamiwiru w surowicy krwi oraz dolnych drogach oddechowych po jego podaniu dożylnym oraz wziewnym zdrowym, dorosłym osobom, przeprowadzono z zastosowaniem metody badania popłuczyn oskrzelowo-pęcherzykowych.

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dawka 600 mg podawana dożylnie najlepiej odzwierciedlała stężenie substancji w popłuczynie oskrzelowo-pęcherzykowej osiągane przez podanie zatwierdzonej dawki 10 mg zanamiwiru w postaci proszku do inhalacji, wykazującej skuteczność w dużych badaniach klinicznych u osób z niepowikłaną grypą. Badanie III fazy u pacjentów z ciężką postacią grypy Przeprowadzono podwójnie zaślepione badanie III fazy, którego celem była ocena skuteczności, działania przeciwwirusowego oraz bezpieczeństwa stosowania zanamiwiru podawanego dożylnie dwa razy na dobę w dawce 600 mg w porównaniu do oseltamiwiru podawanego doustnie dwa razy na dobę w dawce 75 mg oraz zanamiwiru podawanego dożylnie dwa razy na dobę w dawce 300 mg, u hospitalizowanych pacjentów (w wieku > 16 lat) chorych na grypę. Mediana wieku pacjentów wynosiła 57 lat, a 35% (218/615) pacjentów było w wieku ≥ 65 lat, z czego 17% (n=103) było w wieku od 65 do < 75 lat; 14% (n=84) w wieku od 75 do < 85 lat, a 5% (n=31) w wieku ≥ 85 lat.

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów randomizowano w obrębie podgrup wydzielonych na podstawie czasu, który upłynął od wystąpienia objawów do rozpoczęcia leczenia (≤4 dni oraz 5 do 6 dni). Zakwalifikowani pacjenci nie mieli wcześniej zastosowanego leczenia przeciwwirusowego przez okres dłuższy niż 3 dni. Początkowy 5-dniowy cykl leczenia mógł być przedłużony maksymalnie o kolejne 5 dni, jeśli objawy kliniczne lub charakterystyka pacjenta uzasadniały dalsze leczenie. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do uzyskania odpowiedzi klinicznej (ang. time to clinical response, TTCR); odpowiedź kliniczną zdefiniowano jako połączenie stabilizacji parametrów życiowych (temperatura ciała, nasycenie tlenem, stan układu oddechowego, częstość akcji serca oraz skurczowe ciśnienie krwi) lub wypis ze szpitala. Pierwotna analiza została przeprowadzona w populacji zakażonej wirusem grypy (ang. influenza positive population, IPP) obejmującej 488 pacjentów.

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie to nie osiągnęło wcześniej określonego głównego celu, którym było wykazanie wyższości leczenia zanamiwirem w dawce 600 mg nad doustnym oseltamiwirem lub zanamiwirem w dawce 300 mg mierzonej czasem uzyskania odpowiedzi klinicznej (TTCR). Nie wykazano znaczących różnic w TTCR w porównywanych sposobach leczenia w ogólnej grupie IPP ani w dwóch wcześniej zdefiniowanych podgrupach (tabela 6). Tabela 6: Porównanie statystyczne TTCR pomiędzy grupą przyjmującą zanamiwir w dawce 600 mg a każdą z pozostałych grup (IPP)

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Zanamiwir roztwór do infuzji300 mg	Zanamiwir roztwór do infuzji600 mg	Oseltamiwir 75 mg
Populacja zakażona wirusem grypy, N	163	162	163
Mediana TTCR, dni	5,87	5,14	5,63
Mediana różnicy pomiędzy sposobami leczenia, dni (95% CI)	-0.73 (-1,79; 0,75)	-0.48 (-2,11; 0,97)
Wartość p z dwustronnego testu znakowanych rang Wilcoxona	0,25	0,39
Podgrupa na oddziale intensywnej terapii/poddawana mechanicznej wentylacji, N	68	54	68
Mediana TTCR, dni	11,26	12,79	14,58
Mediana różnicy pomiędzy sposobami leczenia, dni (95% CI)	1,53 (-4,29; 8,34)	-1,79 (-11,1; 6,92)
Wartość p z dwustronnego testu znakowanych rangWilcoxona	0,87	0,51
Podgrupa, u której objawy wystąpiły 4 dni, N	127	131	121
Mediana TTCR, dni	5,63	4,80	4,80
Mediana różnicy pomiędzy sposobami leczenia, dni (95% CI)	-0,83 (-1,98; 0,56)	0,00 (-1,05, 0,97)
Wartość p z dwustronnego testu znakowanych rangWilcoxona	0,09	0,82

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względów naukowych nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Dectova w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu i zapobieganiu grypie, (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę w surowicy zanamawiru podawanego dożylnie badano u zdrowych ochotników otrzymujących jedną, rosnącą dawkę od 1 do 1200 mg oraz powtarzającą się dawkę 600 mg podawaną dwa razy na dobę przez 5 dni. Hospitalizowani pacjenci z grypą również otrzymywali 300 mg lub 600 mg zanamiwiru dwa razy na dobę przez 5 do 10 dni. Proporcjonalność dawki zaobserwowano w C max oraz AUC zanamiwiru i nie potwierdzono kumulacji zanamiwiru w surowicy po wielokrotnym podaniu dożylnym dawek do 600 mg. Dystrybucja Stopień wiązania zanamiwiru z białkami osocza jest bardzo mały (mniej niż 10%). Objętość dystrybucji zanamiwiru u osób dorosłych wynosi około 16 litrów, co jest zbliżone do objętości wody pozakomórkowej. Po podaniu dwa razy na dobę zanamiwiru w postaci roztworu do infuzji, stężenie substancji w popłuczynie oskrzelowo-pęcherzykowej wynosiło 60-65% stężenia w odpowiadającej próbce surowicy pobranej 12 godzin po podaniu.

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dwa razy na dobę 600 mg zanamiwiru w postaci roztworu do infuzji, mediana stężenia zanamiwiru w popłuczynie oskrzelowo-pęcherzykowej mieściła się w zakresie od 419 ng/ml do 584 ng/ml i stanowiła 47-66% stężenia uzyskanego w początkowej próbce pobranej w trakcie płukania oskrzelowo-płucnego przeprowadzonego po podaniu dwa razy na dobę zanamiwiru w dawce 10 mg w postaci proszku drogą inhalacji doustnej. Badania in vitro wskazują, że zanamiwir nie jest inhibitorem ani substratem białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistant protein, BCRP), p-glikoproteiny, białka odpowiedzialnego za usuwanie wielu leków i toksyn (ang. multidrug and toxin extrusion protein) MATE1, MATE2-K, transportera anionów organicznych (ang. organic anion transporter) OAT1, OAT3, polipeptydów transportujących aniony organiczne (ang. organic anion transporting polypeptide) OATP1B1, OATP1B3 oraz transportera kationów organicznych 2 (ang. organic cation transporter, OCT2).

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Nie ma dowodów na to, że zanamiwir jest metabolizowany. Zanamiwir nie jest inhibitorem enzymów cytochromu P450 (CYP): CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ani 3A4. Zanamiwir nie jest induktorem CYP1A2 i 2B6 i na podstawie modelowania farmakokinetycznego opartego o fizjologię nie oczekuje się interakcji z substratami CYP3A4, chociaż indukcję CYP3A4 in vitro zaobserwowano w przypadku stężenia 50-krotnie większego niż stężenia klinicznie istotne. Eliminacja Zanamiwir jest wydalany w postaci niezmienionej z moczem na drodze filtracji kłębuszkowej. U osób dorosłych z prawidłową czynnością nerek, okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 2-3 godzin. Osoby w podeszłym wieku Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku była podobna do tej u młodych dorosłych. W analizie populacyjnej farmakokinetyki stwierdzono, że wiek nie ma istotnego wpływu na farmakokientykę zanamiwiru.

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Farmakokinetyka zanamiwiru po podaniu dożylnym dwa razy na dobę dawki 14 mg/kg dzieciom w wieku od 6 miesięcy do <6 lat oraz 12 mg/kg dzieciom i młodzieży w wieku od 6 lat do <18 lat była podobna do obserwowanej u osób dorosłych, które otrzymywały dożylnie dawkę 600 mg dwa razy na dobę. Farmakokinetyka zanamiwiru u pacjentów w wieku od 6 miesięcy do <18 lat (podawana była standardowa dawka 12 mg/kg, 14 mg/kg lub 600 mg w zależności od wieku i masy ciała pacjenta) oraz u osób dorosłych (podawana standardowa dawka 600 mg) była podobna (tabela 7). Tabela 7: Parametry farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży oraz dorosłych

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Grupawiekowa	Daw- ka	N	Cmax(g/ml)	AUC(0-)(g.h/ml)	Cmin(g/ml)	T1/2(h)
GM	%CV	GM	%CV	GM	Przedział	GM	%CV
6miesięcy- <1 rok	14mg/kg	7	36,2	21	75,3	23	NA	NA	1,84	19
1 - <2lata	14mg/kg	6	37,8	24	72,4	14	0,305	NA	2,49	118
2 - <6 lat	14mg/kg	12	41,5	23	80,3	38	0,277	0,133 – 0,984	1,60	34
6 - <13lat	12mg/kg	16	44,2	47	107	41	0,564	0,111 – 2,31	2,57	55
13 - <18lat	600mg	13	34,5	27	91,1	27	0,211	0,104 – 0,428	2,06	47
>18 lat	600mg	67	32,8	34	82,9	36	0,82	0,1 - 11,4	2,39	31

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

%CV= procentowy współczynnik zmienności, GM = średnia geometryczna, NA – brak danych Zaburzenia czynności nerek Okres półtrwania zanamiwiru w surowicy krwi wzrasta do około 12-20 godzin u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens keratyniny <30 ml/min). Produkt leczniczy Dectova nie był badany u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Istnieją jedynie ograniczone dane dotyczące ekspozycji na zanamiwir podczas jednoczesnego stosowania ciągłej terapii nerkozastępczej oraz bardzo ograniczone dane dotyczącego jego stosowania w przypadku dializy. Zaburzenia czynności wątroby Zanamiwir nie jest metabolizowany, w związku z tym nie przewiduje się wpływu zaburzeń czynności wątroby. Rasa Badania farmakokinetyki przeprowadzone na zdrowych ochotnikach w Tajlandii, Chinach oraz Japonii nie zidentyfikowały żadnych klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce zanamiwiru w tych populacjach w porównaniu z rasą kaukaską.

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka, z wyjątkiem badania dotyczącego wpływu na rozwój zarodka i płodu u szczurów (podanie podskórne). W badaniu dotyczącym wpływu na rozwój zarodka i płodu szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania różnego rodzaju mniejszych zmian w szkielecie oraz zmian trzewnych, z których większość mieściła się w granicach częstości występowania odnotowywanej historycznie dla tej badanej grupy zwierząt.

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego Dectova nie mieszać z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Produktu leczniczego Dectova nie należy podawać równocześnie z innymi dożylnymi produktami leczniczymi ani przygotowywać w roztworach zawierających glukozę lub inne elektrolity (patrz punkt 6.6.). 6.3 Okres ważności Zamknięte fiolki 5 lat. Po rozcieńczeniu Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie został zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed podaniem odpowiada osoba podająca produkt leczniczy i czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2ºC do 8ºC, o ile rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczysta fiolka (szkło typu I) o pojemności 26 ml z korkiem (gumowym z powlekanego chlorobutylu), z kapturkiem (aluminium) oraz plastikową nasadką typu „flip off”. Wielkość opakowania: 1 fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Przygotowanie produktu leczniczego Dectova  Objętość produktu leczniczego Dectova oraz całkowita objętość roztworu do infuzji zależą od wieku pacjenta, masy ciała oraz czynności nerek (patrz punkt 4.2).  Dawkę można podać w infuzji w postaci dostarczonej lub też po rozcieńczeniu w roztworze chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań do stężenia większego lub równego 0,2 mg/ml.

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

 Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia; po zerwaniu kapturka zabezpieczającego, niewykorzystaną zawartość fiolki należy zutylizować. Jak przygotować roztwór do infuzji do podania dożylnego:  W trakcie przygotowywania dawki należy stosować techniki aseptyczne.  Należy obliczyć odpowiednią dawkę i objętość produktu leczniczego Dectova.  Należy określić wymaganą objętość roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań zastosowanego do infuzji.  Używając sterylnej igły i strzykawki należy pobrać i usunąć z worka infuzyjnego objętość roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań (równą objętości produktu leczniczego Dectova).  Worki infuzyjne mogą zawierać pewien nadmiar roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań – ten nadmiar można również usunąć, jeśli uzna się to za konieczne.

CHPL leku Dectova, roztwór do infuzji, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

 Używając sterylnej igły i strzykawki należy pobrać odpowiednią objętość produktu leczniczego Dectova z fiolki (fiolek) i następnie dodać ją do worka infuzyjnego.  Niewykorzystaną zawartość fiolki należy zutylizować.  Workiem infuzyjnym należy delikatnie poruszać w celu zapewnienia odpowiedniego wymieszania się roztworu.  Jeśli worek infuzyjny przechowywany był w lodówce, przed użyciem należy wyjąć go z lodówki i doprowadzić do temperatury pokojowej.