Alprostadyl

REKLAMA

Spis treści

REKLAMA

Alprostadyl to substancja czynna o szerokim zastosowaniu, wykorzystywana przede wszystkim w leczeniu poważnych schorzeń układu krążenia u noworodków oraz dorosłych. Dzięki swojemu działaniu rozszerzającemu naczynia krwionośne, alprostadyl pozwala poprawić przepływ krwi w organizmie, co jest kluczowe w wielu sytuacjach klinicznych. Dowiedz się, jakie są dostępne postacie leku, najważniejsze wskazania oraz jak bezpiecznie stosować tę substancję.

Jak działa alprostadyl?

Alprostadyl należy do grupy prostaglandyn, czyli substancji naturalnie występujących w organizmie, które mają wpływ na rozszerzanie naczyń krwionośnych i poprawę przepływu krwi¹². Jego główne zastosowanie to leczenie chorób serca u noworodków oraz przewlekłej choroby zarostowej tętnic obwodowych u dorosłych³⁴.

Dostępne postacie leku i dawki

Roztwór do wstrzykiwań: 500 mikrogramów/ml (np. stosowany u noworodków); podawany dożylnie lub dotętniczo⁵.
Proszek do sporządzania roztworu do infuzji: 60 mikrogramów na ampułkę (np. stosowany u dorosłych); podawany w infuzji dożylnej⁶.

Alprostadyl występuje także w postaci połączenia z α-cyklodekstryną, co wpływa na jego właściwości farmakologiczne².

Wskazania do stosowania

Podtrzymanie drożności przewodu tętniczego u noworodków z określonymi wrodzonymi wadami serca³.
Leczenie przewlekłej choroby zarostowej tętnic obwodowych w stadium III u dorosłych, zwłaszcza gdy inne metody leczenia są niewskazane lub nieskuteczne⁴.

Ogólne zasady dawkowania

Najczęściej stosowana dawka u noworodków to 0,05–0,1 mikrograma/kg/min w infuzji dożylnej lub dotętniczej⁷. U dorosłych typowa dawka to 60 mikrogramów w infuzji dożylnej raz dziennie przez 2 godziny⁸.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na alprostadyl lub inne składniki leku⁹¹⁰.
Ciężka niewydolność serca, arytmie, niektóre choroby serca i płuc, aktywne krwawienia oraz ciąża i karmienie piersią (u dorosłych)¹⁰.

Profil bezpieczeństwa

Alprostadyl nie jest zalecany dla kobiet w ciąży ani matek karmiących piersią¹⁰. Może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn, szczególnie przez możliwość wystąpienia zawrotów głowy czy osłabienia¹¹. U osób starszych, z niewydolnością nerek lub wątroby, stosowanie wymaga szczególnej ostrożności i monitorowania¹².

Przedawkowanie

Przedawkowanie alprostadylu może prowadzić do takich objawów jak obniżenie ciśnienia tętniczego, bradykardia, bezdech, gorączka czy zaczerwienienie skóry¹³¹⁴. W przypadku przedawkowania należy natychmiast przerwać podawanie leku i wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe¹³.

Interakcje z innymi lekami

Alprostadyl może nasilać działanie leków obniżających ciśnienie tętnicze oraz leków przeciwzakrzepowych lub hamujących agregację płytek krwi¹⁵. Nie zgłaszano istotnych interakcji z lekami stosowanymi standardowo u noworodków¹⁶.

Najczęstsze działania niepożądane

Bezdech (u noworodków)¹⁷
Zaczerwienienie skóry, gorączka¹⁷¹¹
Ból głowy, nudności, biegunka (u dorosłych)¹¹
Bradykardia, tachykardia, niedociśnienie¹⁷

Mechanizm działania

Alprostadyl działa poprzez rozszerzenie naczyń krwionośnych, hamowanie agregacji płytek krwi oraz poprawę przepływu krwi w niedokrwionych tkankach¹².

Stosowanie w ciąży

Stosowanie alprostadylu jest przeciwwskazane w czasie ciąży oraz w okresie karmienia piersią¹⁰.

Stosowanie u dzieci

Alprostadyl jest stosowany u noworodków z określonymi wadami serca, jednak w innych wskazaniach nie zaleca się jego użycia u dzieci³¹⁸.

Stosowanie u kierowców

Alprostadyl może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów, szczególnie jeśli pojawią się zawroty głowy, osłabienie lub inne objawy niepożądane¹¹.

Alprostadyl – porównanie substancji czynnych

Alprostadyl, epoprostenol i iloprost to leki rozszerzające naczynia stosowane w poważnych chorobach serca i płuc. Różnią się wskazaniami, sposobem podania i bezpieczeństwem. Porównywane substancje czy...

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO PROSTIN VR; 500 µg/ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 500 mikrogramów alprostadylu (Alprostadilum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu PROSTIN VR zawiera 790 mg bezwodnego etanolu w każdej 1 ml fiolce, co odpowiada 790 mg/ml (79% w/v). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz: punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań.
CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania PROSTIN VR stosowany jest w leczeniu podtrzymującym w celu tymczasowego utrzymania drożności przewodu tętniczego u noworodków z wrodzonymi wadami serca, których przeżycie do czasu zabiegu kardiochirurgicznego (korekcyjnego lub łagodzącego skutki wady) zależy od utrzymania drożności przewodu tętniczego. Do takich wrodzonych wad serca należą: atrezja zastawki pnia płucnego, zwężenie zastawki pnia płucnego, atrezja zastawki trójdzielnej, tetralogia Fallota, przerwanie ciągłości łuku aorty, koarktacja aorty, atrezja zastawki dwudzielnej, przełożenie dużych naczyń tętniczych z występującymi jednocześnie innymi wadami lub bez.
CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Droga podania dożylna i dotętnicza. PROSTIN VR, roztwór do wstrzykiwań, należy rozcieńczyć przed podaniem. Podawanie alprostadyl u w postaci infuzji donaczyniowej rozpoczyna się zwykle od dawki 0,05 do 0,1 µg/kg mc./min. Dobre działanie lecznicze uzyskiwano również po zastosowaniu mniejszych dawek początkowych, jednak doświadczenie kliniczne w zakresie takich dawek jest ograniczone. Najczęściej stosowaną dawką jest 0,1 µg/kg mc./min. Po uzyskaniu działania leczniczego (u dzieci z nieprawidłowym przepływem płucnym jest to wzrost pO2, a u dzieci z zaburzeniami w obrębie krążenia obwodowego – wzrost ciśnienia tętniczego lub pH krwi) należy zmniejszyć szybkość podawania infuzji tak, aby było możliwe podawanie najmniejszej skutecznej dawki umożliwiającej utrzymanie pożądanego działania terapeutycznego.
CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Dawkowanie
Jeśli dawka 0,1 µg/kg mc./min jest niewystarczająca, można ją zwiększyć do 0,4 µg/kg mc./min, jednak zwiększanie szybkości podawania infuzji nie zawsze skutkuje zwiększeniem działania leczniczego. Preferowaną drogą podawania produktu PROSTIN VR jest infuzja ciągła dożylna do dużego naczynia żylnego. Produkt można również podawać w pobliżu ujścia przewodu tętniczego poprzez cewnik umieszczony w tętnicy pępkowej. W porównaniu do podawania drogą dożylną, podanie produktu drogą dotętniczą wiąże się ze zwiększoną częstością występowania objawów takich, jak zaczerwienienie skóry twarzy, bezdech i bradykardia. INSTRUKCJA PRZYGOTOWANIA ROZTWORU Zaleca się przygotowywanie nowego roztworu produktu co 24 godziny i przechowywanie sporządzonego roztworu w lodówce. Nie należy stosować roztworu, jeśli od chwili jego sporządzenia upłynęły ponad 24 godziny.
CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Dawkowanie
W celu przygotowania roztworu do wstrzykiwań, żądaną ilość produktu PROSTIN VR należy rozcieńczyć jałowym roztworem glukozy (rozcieńczalnik pierwszego wyboru) lub jałowym roztworem 0,9% NaCl. W przypadku zetknięcia się nierozcieńczonego produktu PROSTIN VR z plastikowym pojemnikiem roztwór staje się mętny. Zmiana może również ulec wygląd pojemnika. W takim przypadku należy wymienić zarówno roztwór, jak i pojemnik. Wystąpienie opisanego powyżej zjawiska zależy od stężenia roztworu. Zaleca się, by produkt PROSTIN VR dodawać bezpośrednio do rozcieńczalnika, oraz by unikać kontaktu produktu z plastikowymi powierzchniami. Wybór rozcieńczalnika zależy od rodzaju stosowanych pomp infuzyjnych. W wyniku rozcieńczenia roztworu zawierającego 500 mikrogramów alprostadylu w podanych poniżej objętościach, uzyskuje się roztwory o następujących stężeniach (w μg/ml): 250 ml - 2,0 µg/ml 100 ml - 5,0 µg/ml 50 ml - 10,0 µg/ml 25 ml - 20,0 µg/ml PRZYKŁAD: Żądana dawka produktu: 0,1 μg/kg mc./min Masa ciała noworodka: 2,8 kg mc.
CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Dawkowanie
Przygotowany roztwór do wstrzykiwań: 5 µg/ml Infuzję roztworu do wstrzykiwań o stężeniu 5 µg/ml należy podawać z następującą szybkością: = µg/ml 5 mc./min µg/kg 0,1 0,02 ml/kg mc./min Podczas podawania produktu noworodkowi o masie ciała 2,8 kg należy zachować następującą szybkość infuzji: 0,02 ml/kg mc./min x 2,8 = 0,056 ml/min lub 3,36 ml/h Dzieci i młodzież PROSTIN VR zawiera taką ilość etanolu, która może mieć wpływ na dzieci (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną (alprostadyl) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt PROSTIN VR może być podawany wyłącznie przez wykwalifikowany personel medyczny w specjalistycznych oddziałach szpitalnych wyposażonych w sprzęt pozwalający na natychmiastowe podjęcie intensywnej opieki medycznej nad noworodkiem. Bezdech może pojawić się u około 10-12% noworodków z wrodzonymi wadami serca, leczonych alprostadylem (PGE1). Bezdech jest jednym z najczęściej występujących działań niepożądanych u noworodków - zwłaszcza u tych z masą urodzeniową mniejszą niż 2,0 kg - i pojawia się najczęściej w ciągu pierwszej godziny podawania infuzji. Dlatego też podczas stosowania produktu PROSTIN VR zawsze należy zapewnić natychmiastowy dostęp do sprzętu przeznaczonego do prowadzenia oddechu wspomaganego. Podczas leczenia produktem PROSTIN VR należy dążyć do możliwie jak najkrótszego czasu stosowania oraz podawać najmniejsze skuteczne dawki umożliwiające utrzymanie działania terapeutycznego.
CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności
U dzieci w stanie krytycznym należy starannie rozważyć ryzyko związane z długotrwałym podawaniem infuzji produktu PROSTIN VR w stosunku do spodziewanych korzyści płynących z wdrożenia tej terapii. W badaniach histopatologicznych przewodu tętniczego i tętnic płucnych u noworodków leczonych prostaglandyną E1 zaobserwowano zmiany histologiczne polegające na osłabieniu struktury tkankowej tych naczyń. Swoistość i znaczenie kliniczne tych obserwacji nie są znane. U noworodków po długotrwałej infuzji alprostadylu (PGE1) obserwowano przerost warstwy korowej kości długich. Objaw ten ustępuje po zaprzestaniu leczenia. U noworodków (i niemowląt), u których zaobserwowano skłonność do krwotoków, produkt PROSTIN VR należy podawać z zachowaniem ostrożności, gdyż prostaglandyna E1 jest silnym inhibitorem agregacji płytek krwi. Nie należy stosować alprostadylu u noworodków (ani niemowląt) z zespołem zaburzeń oddychania (zespołem błon szklistych).
CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności
Należy zawsze różnicować zespół zaburzeń oddychania od siniczych wad serca (ograniczony przepływ płucny). Jeśli nie ma możliwości wykonania wszystkich badań diagnostycznych, podstawę rozpoznania powinny stanowić występowanie sinicy (pO2 poniżej 40 torów) oraz radiologiczne potwierdzenie zmniejszenia przepływu płucnego. Należy regularnie mierzyć ciśnienie tętnicze za pomocą cewnika umieszczonego w tętnicy pępkowej, pomiaru osłuchowego lub z użyciem sondy dopplerowskiej. W razie znacznego zmniejszenia ciśnienia tętniczego, należy niezwłocznie zmniejszyć szybkość podawania produktu. Osłabienie ścian przewodu tętniczego oraz tętnic płucnych zgłaszano głównie w wyniku długotrwałego stosowania produktu. Podanie alprostadylu noworodkom (lub niemowlętom) może spowodować przerost części odźwiernikowej żołądka, co wtórnie powoduje zahamowanie pasażu żołądkowego. Działanie to wydaje się być związane z długością leczenia oraz całkowitą dawką alprostadylu.
CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności
Noworodki (lub niemowlęta), u których zalecana dawka jest podawana w czasie dłuższym niż 120 godzin, należy bardzo wnikliwie obserwować w celu wykrycia przerostu odźwiernika i utrudnionego pasażu żołądkowego. Wśród noworodków (lub niemowląt) z ograniczonym przepływem płucnym zwiększenie nasycenia krwi tlenem jest odwrotnie proporcjonalne do poprzednich wartości pO2, tj. większą odpowiedź obserwuje się u pacjentów z niskimi wartościami pO2 (poniżej 40 mmHg), podczas gdy u pacjentów z wysokimi wartościami pO2 (powyżej 40 mmHg) reakcja jest zazwyczaj słaba. Wśród noworodków (lub niemowląt) z ograniczonym przepływem płucnym skuteczność alprostadylu wyznacza się poprzez pomiar wzrostu nasycenia krwi tlenem. Wśród noworodków (lub niemowląt) z ograniczonym przepływem krwi w krążeniu obwodowym skuteczność jest określana poprzez monitorowanie zwiększenia ciśnienia tętniczego krwi w tętnicach obwodowych i pH krwi.
CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności
Informacje dotyczące substancji pomocniczej Każda 1 ml fiolka produktu PROSTIN VR zawiera 790 mg bezwodnego etanolu (patrz punkt 2), co odpowiada mniej niż 20 ml piwa lub 8 ml wina. Przykład ekspozycji na etanol w oparciu o szybkość infuzji 0,1 µg/kg mc./min podawanej przez 24 godziny (patrz punkt 4.2) jest jak następuje: Podanie dawki 0,576 ml 1-miesięcznemu niemowlęciu o masie ciała 2 kg spowoduje narażenie na etanol wynoszące 227,52 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi o około 37,9 mg/100 ml. Dla porównania, u osoby dorosłej po wypiciu kieliszka wina lub 500 ml piwa stężenie alkoholu we krwi wyniesie prawdopodobnie około 50 mg/100 ml. Etanol w tym produkcie leczniczym może mieć wpływ na dzieci. Objawami mogą być senność i zmiany zachowania. Ponieważ ten produkt leczniczy podaje się zwykle powoli przez ponad 24 godziny, działanie etanolu może być zmniejszone (patrz punkt 4.2). Jednoczesne podawanie z lekami zawierającymi, np.
CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności
glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do kumulacji etanolu i wywoływać działania niepożądane, szczególnie u małych dzieci o małej zdolności metabolicznej lub z niedojrzałością metaboliczną. Ze względu na zawartość etanolu w tym produkcie leczniczym jego stosowanie należy dokładnie rozważyć u następujących grup pacjentów, którzy mogą być bardziej narażeni na działania niepożądane związane ze stosowaniem etanolu: pacjenci z chorobami wątroby pacjenci z padaczk? Ilość etanolu w tym produkcie leczniczym może zmieniać działanie innych leków.
CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłaszano interakcji pomiędzy alprostadylem a innymi lekami stosowanymi standardowo w leczeniu noworodków (lub niemowląt) z wrodzonymi wadami serca. Lekami tymi były: antybiotyki (takie jak penicylina czy gentamycyna), leki o działaniu wazopresyjnym (takie jak dopamina lub izoprenalina), glikozydy nasercowe oraz leki moczopędne (takie jak furosemid).
CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie dotyczy.
CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie dotyczy.
CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Najczęstsze działania niepożądane po podaniu alprostadylu u noworodków (lub niemowląt) z wrodzoną wadą serca, w której istotną rolę odgrywa drożność przewodu tętniczego, związane były z działaniem farmakologicznym produktu. Poniższe działania niepożądane zaobserwowane podczas leczenia alprostadylem (436 leczonych noworodków) występowały z następującą częstością: bardzo często (≥ 1/10), często: (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do ≤ 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do ≤ 1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia endokrynologiczne - Rzadko: Hipoglikemia Zaburzenia metabolizmu i odżywiania - Często: Hipokaliemia Zaburzenia układu nerwowego - Często: Drgawki Zaburzenia serca - Często: Bradykardia, niedociśnienie, tachykardia Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia - Bardzo często: Bezdech Zaburzenia żołądka i jelit - Często: Biegunka; Niezbyt często: Niedrożność żołądka, Przerost błony śluzowej żołądka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej - Niezbyt często: Wyrośla kostne Zaburzenia naczyniowe - Niezbyt często: Kruchość naczyniowa Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania - Bardzo często: Przejściowa gorączka; Często: Rozszerzenie naczyń podskórnych (zaczerwienienie)* * Jedyne działanie niepożądane bezpośrednio związane z drogą podawania produktu, występujące częściej po podaniu dotętniczym.
CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Działania niepożądane
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: 22 49- 21-301 Faks.: 22 49- 21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.
CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Do objawów przedawkowania zalicza się: bezdech, bradykardię, gorączkę, zmniejszenie ciśnienia tętniczego oraz zaczerwienienie skóry. W razie wystąpienia bezdechu lub bradykardii należy przerwać podawanie produktu i wdrożyć właściwe leczenie. Po wznowieniu infuzji konieczne jest ścisłe monitorowanie stanu noworodka. Jeśli wystąpi gorączka lub zmniejszenie ciśnienia tętniczego, zaleca się zredukowanie szybkości infuzji do czasu ustąpienia tych objawów. Zaczerwienienie skóry jest zazwyczaj spowodowane niewłaściwym umiejscowieniem cewnika dotętniczego i z reguły ustępuje po zmianie położenia końcówki cewnika.
CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki stosowane w chorobach serca; prostaglandyny kod ATC: C01E A01 Alprostadyl (prostaglandyna E1) należy do grupy naturalnie występujących kwasów tłuszczowych charakteryzujących się różnorodnymi właściwościami farmakologicznymi. Najważniejsze biologiczne działanie prostaglandyn polega na: rozszerzeniu naczyń krwionośnych, hamowaniu agregacji płytek krwi oraz działaniu pobudzającym mięśnie gładkie przewodu pokarmowego i macicy. U ssaków dożylne podanie alprostadylu w dawce od 1 do 10 µg/kg mc. prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego poprzez zmniejszenie oporu obwodowego. Wraz z obniżeniem się ciśnienia tętniczego następuje odruchowe zwiększenie pojemności minutowej serca oraz częstości pracy serca. Mięśnie gładkie przewodu tętniczego są szczególnie wrażliwe na działanie alprostadylu. Skrawki tkanki jagnięcego przewodu tętniczego pod wpływem alprostadylu ulegają wyraźnemu zwiotczeniu.
CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Ponadto zaobserwowano, że podanie alprostadylu u noworodków szczurów, królików i owiec powoduje ponowne otwarcie zamykającego się przewodu tętniczego. Powyższe obserwacje doprowadziły do podjęcia badań klinicznych z zastosowaniem alprostadylu u ludzkich noworodków z wrodzonymi wadami układu sercowo-naczyniowego powodującymi ograniczenie przepływu krwi w krążeniu obwodowym lub płucnym, u których utrzymanie drożności przewodu tętniczego jest konieczne do zapewnienia wystarczającego utlenowania krwi i przepływu obwodowego w dolnej części ciała. U około 50% dzieci z ograniczonym przepływem krwi w krążeniu płucnym wartość pO2 we krwi po podaniu alprostadylu w postaci infuzji wzrosła o co najmniej 10 mm Hg [średni wzrost wyniósł 14 mm Hg, a średni wzrost wysycenia krwi tlenem (saturacji) wyniósł około 23%]. Najlepsze wyniki uzyskiwano u noworodków w wieku poniżej 4 dni i z małą początkową wartością pO2 we krwi.
CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
U noworodków z ograniczonym przepływem krwi w krążeniu obwodowym podanie alprostadylu często powoduje wzrost wartości pH (u dzieci, u których występuje kwasica), wzrost ciśnienia tętniczego w tętnicach obwodowych oraz zmniejszenie stosunku liczbowego wartości ciśnienia krwi w tętnicy płucnej do wartości ciśnienia krwi w aorcie.
CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ponieważ alprostadyl jest szybko metabolizowany, produkt należy podawać w infuzji ciągłej. Do 80% krążącego we krwi alprostadylu może ulec rozkładowi podczas jednego przejścia przez płuca, głównie w procesie ß- i ω-oksydacji. Metabolity w większości wydalane są przez nerki, a w ciągu 24 godzin od podania lek ulega prawie całkowitej eliminacji. Nie stwierdza się alprostadylu w postaci niezmienionej w moczu, nie zaobserwowano również odkładania się alprostadylu lub jego metabolitów w tkankach.
CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.
CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Etanol bezwodny. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Należy unikać jakiegokolwiek kontaktu produktu PROSTIN VR z materiałami plastikowymi (patrz punkt 4.2 Dawkowanie i sposób podawania). 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze od 2° C do 8°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułki z bezbarwnego szkła w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera: 5 ampułek po 0,2 ml lub 5 ampułek po 0,5 ml lub 5 ampułek po 1 ml 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji lub domowych pojemników na odpadki.
CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Prostavasin 60, 60 mikrogramów, proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ampułka (49,5 mg proszku) zawiera 60 mikrogramów alprostadylu (Alprostadilum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji. Liofilizowany proszek koloru białego.
CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Stadium III przewlekłej choroby zarostowej tętnic obwodowych (wg klasyfikacji Fontaine’a) u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do rewaskularyzacji lub u których rewaskularyzacja zakończyła się niepowodzeniem.
CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawkowanie u dorosłych zgodnie z aktualną wiedzą, produkt Prostavasin 60 podaje się w następujący sposób: należy rozpuścić zawartość 1 ampułki produktu Prostavasin 60 (60 µg alprostadylu) w 50-250 ml 0,9% roztworu chlorku sodu i podawać powstały w ten sposób roztwór w infuzji dożylnej raz na dobę, przez okres 2 godzin. Roztwory produktu należy przygotowywać bezpośrednio przed podaniem. Ampułki są fabrycznie nadpiłowane (poniżej niebieskiego punktu) i nie wymagają dodatkowego piłowania. Ampułki należy otwierać w zwykły sposób. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek: Pacjenci z łagodnymi (GFR ≤89 ml/min/1,73m2 pc.) i umiarkowanymi (GFR ≤59 ml/min/1,73m2 pc.) zaburzeniami czynności nerek, powinni być dokładnie monitorowani (np. za pomocą bilansu płynów czy badań wydolności nerek).
CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Dawkowanie
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny > 1,5 mg/dl) leczenie należy rozpoczynać od podawania 20 µg alprostadylu w dwugodzinnej infuzji dożylnej. Dawkę 20 µg alprostadylu podawać dwa razy na dobę. W zależności od obrazu klinicznego, dawkę produktu można zwiększyć w ciągu 2-3 dni do dawek zalecanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek, a także u pacjentów z niewydolnością układu sercowo-naczyniowego, należy zmniejszyć objętość wlewu przez ograniczenie objętości płynów podawanych łącznie z produktem Prostavasin 60 do 50-100 ml/dobę, a roztwór produktu podawać dożylnie za pomocą pompy infuzyjnej. Kobiety w wieku rozrodczym: Alprostadylu nie wolno stosować u kobiet, które mogą zajść w ciążę. Dzieci i młodzież: Nie zaleca się stosowania alprostadylu u pacjentów pediatrycznych. Czas trwania leczenia: Po 3 tygodniach stosowania produktu Prostavasin 60 należy ocenić skuteczność leczenia.
CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Dawkowanie
Jeżeli w tym czasie nie uzyska się korzystnego działania leczniczego, należy zaprzestać dalszego podawania produktu. Całkowity czas stosowania produktu nie powinien być dłuższy niż 4 tygodnie. Sposób podawania: Podanie dożylne.
CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Prostavasin 60 jest przeciwwskazany u pacjenta z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; z niewydolnością serca (III i IV klasa wg NYHA); z arytmią wpływającą na hemodynamikę; z niestabilną chorobą niedokrwienną serca; ze zwężeniem i (lub) niedomykalnością zastawki mitralnej i (lub) aortalnej; przez okres 6 miesięcy po przebytym zawale mięśnia sercowego; z ostrym obrzękiem płuc lub u osób z niewydolnością serca, u których w przeszłości wystąpił obrzęk płuc; z ciężką przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) lub żylno-okluzyjną chorobą płuc; z rozsianymi naciekami w płucach; ze skazą krwotoczną; z aktywnym lub potencjalnym miejscem krwawienia, takim jak ostre nadżerkowe zapalenie błony śluzowej żołądka, czynny wrzód żołądka i (lub) dwunastnicy lub podejrzenie krwotoku śródmózgowego; w ciąży i w okresie karmienia piersią; który w ciągu ostatnich 6 miesięcy przebył udar naczyniowy mózgu; z ciężkim niedociśnieniem; z ciężką niewydolnością nerek (skąpomocz, bezmocz) (GFR ≤ 29 ml/min/1,73m2 pc.); z objawami ostrego zaburzenia czynności wątroby (zwiększone aktywności aminotransferaz lub GGTP) lub z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (obecnie lub w wywiadzie); z ogólnymi przeciwwskazaniami do podawania infuzji (takimi jak: zastoinowa niewydolność serca, obrzęk płuc lub mózgu i nadmierne gromadzenie się płynów w organizmie).
CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podczas każdego wlewu pacjenci leczeni produktem Prostavasin 60 muszą pozostawać pod ścisłym nadzorem. Należy monitorować wydolność układu krążenia (w tym: ciśnienie tętnicze i częstość akcji serca, bilans płynów). W celu uniknięcia przewodnienia, należy ściśle przestrzegać zaleceń zawartych w punkcie 4.2. Po zakończonym leczeniu, przed wypisaniem pacjenta ze szpitala, należy sprawdzić wydolność układu sercowo-naczyniowego. U pacjentów z łagodnymi (GFR ≤89 ml/min/1,73m2 pc.) i umiarkowanymi (GFR ≤59 ml/min/1,73m2 pc.) zaburzeniami czynności nerek, leczonych produktem Prostavasin 60, należy dokładnie kontrolować czynność nerek i układu krążenia (np.: za pomocą bilansu płynów, badania wydolności nerek). Produkt Prostavasin 60 powinien być podawany wyłącznie przez lekarzy doświadczonych w leczeniu pacjentów z chorobami zarostowymi tętnic obwodowych, w ośrodkach stosujących odpowiednie metody ciągłego monitorowania czynności układu sercowo-naczyniowego oraz dysponujących odpowiednim wyposażeniem.
CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Specjalne środki ostrozności
Alprostadylu nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). Alprostadylu nie wolno stosować u kobiet, które planują zajść w ciążę. Należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia alprostadylem. Alprostadyl należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobą żołądka i jelit, w tym z nadżerkowym zapaleniem błony śluzowej żołądka, krwawieniem z przewodu pokarmowego oraz wrzodem żołądka i (lub) dwunastnicy w wywiadzie oraz z krwawieniem śródmózgowym lub innym krwawieniem w wywiadzie (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia, takie jak leki przeciwzakrzepowe lub leki hamujące agregację płytek krwi (patrz punkt 4.5). Należy monitorować stan kliniczny pacjentów, aby nie przeoczyć objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia.
CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Alprostadyl może nasilić działanie leków obniżających ciśnienie tętnicze krwi, w tym także stosowanych w leczeniu choroby niedokrwiennej serca. Produkt Prostavasin 60 można stosować równocześnie z lekami obniżającymi ciśnienie krwi jedynie pod kontrolą ciśnienia tętniczego. Ponieważ produkt Prostavasin 60 jest słabym inhibitorem agregacji płytek in vitro, należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwzakrzepowe lub hamujące agregację płytek.
CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Prostavasin 60 jest bezwzględnie przeciwwskazany w ciąży, w przypadku planowania ciąży i podczas karmienia piersią (patrz też punkt 4.2, 4.3 i 5.3). Należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia alprostadylem. Na podstawie wyników badań nieklinicznych nie przypuszcza się, aby alprostadyl w zalecanych dawkach wpływał na płodność.
CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Alprostadyl może powodować obniżenie poziomu ciśnienia skurczowego i stąd wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o takiej możliwości i zalecić ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane przedstawiono uwzględniając klasyfikację układów i narządów oraz następujące częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Podczas leczenia alprostadylem mogą wystąpić następujące działania niepożądane: Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: małopłytkowość, leukopenia, leukocytoza. Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne. Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy. Rzadko: stany splątania, drgawki pochodzenia mózgowego. Częstość nieznana: udar naczyniowy mózgu. Zaburzenia serca Niezbyt często: zmniejszenie ciśnienia skurczowego krwi, tachykardia, dusznica bolesna. Rzadko: arytmia, dwukomorowa niewydolność serca.
CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Działania niepożądane
Częstość nieznana: zawał mięśnia sercowego. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Rzadko: obrzęk płuc. Częstość nieznana: duszność. Zaburzenia żołądka i jelit Niezbyt często: reakcje żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty), zwiększenie perystaltyki przewodu pokarmowego (biegunka, nudności, wymioty). Nieznana: krwawienie z przewodu pokarmowego. Zaburzenia naczyniowe Nieznana: krwotok. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko: zaburzenia aktywności enzymów wątrobowych. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: zaczerwienienie, obrzęk, nagłe zaczerwienienie twarzy z uderzeniami gorąca. Niezbyt często: reakcje alergiczne (nadwrażliwość skórna, np. wysypka, uczucie bólu w stawach, reakcje gorączkowe, nasilone pocenie, dreszcze). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: ból, obrzęk; po podaniu dotętniczym: uczucie ciepła, wrażenie opuchnięcia, miejscowy obrzęk, parestezja.
CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Działania niepożądane
Niezbyt często: po podaniu dożylnym: uczucie ciepła, wrażenie opuchnięcia, miejscowy obrzęk, parestezja. Nieznana: zapalenie żyły w miejscu podania, zakrzepica w miejscu umieszczenia końcówki cewnika dożylnego, miejscowe krwawienie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309. Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Po przedawkowaniu alprostadylu mogą wystąpić następujące objawy: obniżenie ciśnienia tętniczego z tachykardią, reakcje związane z pobudzeniem nerwu błędnego (omdlenie z bladością powłok, nadmierne pocenie, nudności i wymioty). Miejscowo może wystąpić ból, obrzęk i zaczerwienie wzdłuż przebiegu żyły, do której podano produkt leczniczy w infuzji. Postępowanie W razie przedawkowania lub wystąpienia objawów wskazujących na przedawkowanie alprostadylu, należy natychmiast zatrzymać lub zmniejszyć szybkość infuzji. W przypadku niedociśnienia należy ułożyć pacjenta w pozycji leżącej, z nogami uniesionymi powyżej podłoża. Jeśli objawy utrzymują się, należy wykonać badanie/testy czynnościowe serca. Jeśli jest to konieczne, należy podać leki stabilizujące krążenie (np. leki o działaniu sympatykomimetycznym). W przypadku ciężkich objawów ze strony układu sercowo-naczyniowego (np.
CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Przedawkowanie
niedokrwienie mięśnia sercowego, niewydolność serca) należy niezwłocznie przerwać infuzję i rozpocząć leczenie ratunkowe.
CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki stosowane w chorobach serca, prostaglandyny. Kod ATC: C01 EA01. Produkt Prostavasin 60 zawiera substancję czynną alprostadyl, związaną w postaci klatratu z α-cyklodekstryną. Mechanizm działania Alprostadyl poprawia zaburzone mikrokrążenie krwi. Po dożylnym wlewie alprostadylu zdrowym ochotnikom oraz osobom chorym, obserwowano zwiększenie odkształcalności erytrocytów oraz zmniejszenie ich agregacji. In vitro alprostadyl jest inhibitorem aktywacji płytek u zwierząt różnych gatunków. Obserwuje się zahamowanie zmian kształtu płytek, ich agregacji, uwalniania zawartości ziarnistości oraz tworzenia tromboksanu (substancji pobudzającej agregację płytek). W badaniach na modelach zwierzęcych, alprostadyl hamuje również tworzenie zakrzepu in vivo. Alprostadyl w małych, nanomolarnych stężeniach, w warunkach in vivo, hamuje stymulowaną proliferację komórek mięśniówki gładkiej naczyń.
CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
W dawkach terapeutycznych alprostadyl zmniejsza eksperymentalnie wywołaną aktywność mitotyczną komórek mięśniówki gładkiej naczyń królika, a w naczyniach obwodowych człowieka zmniejsza liczbę aktywowanych komórek mięśniówki gładkiej naczyń. Ponadto, alprostadyl, w sposób zależny od stężenia, hamuje syntezę cholesterolu w izolowanych monocytach ludzkich. Wykazano, że lek zmniejsza wychwyt cholesterolu przez zmienioną miażdżycowo ścianę naczyń królika oraz zwiększa aktywność receptorów LDL w wątrobie szczurów, świń i ludzi. Wykazano, że alprostadyl poprawia metabolizm komórkowy dzięki zwiększeniu dostarczania i wykorzystania tlenu i glukozy w niedokrwionych tkankach. Zarówno w warunkach in vivo jak i in vitro hamuje aktywację neutrofili, prowadząc do zmniejszenia uwalniania toksycznych metabolitów. W ten sposób alprostadyl przeciwdziała jednemu z mechanizmów powodujących uszkodzenie tkanek w procesie zapalnym oraz prawdopodobnie w niedokrwieniu.
CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Alprostadyl zwiększa przepływ krwi w wyniku działania rozkurczającego tętnice i zwieracze przedwłośniczkowe.
CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po sporządzeniu roztworu, alprostadyl (PGE1) jest uwalniany z połączenia z α-cyklodekstryną. Po podaniu, oba składniki pozostają niezależne. U zdrowych ochotników średnie stężenie endogennej PGE1 w osoczu mierzone podczas dwugodzinnego, dożylnego wlewu placebo i po jego zakończeniu wynosiło 1-2 pg/ml. Podczas dwugodzinnego, dożylnego wlewu 60 μg alprostadylu, osoczowe stężenie PGE1 zwiększało się gwałtownie, osiągając plateau – 6 pg/ml, a po zakończeniu wlewu, stężenie PGE1 w osoczu wracało do wartości wyjściowych w ciągu kilku minut. Dystrybucja Około 90% osoczowej PGE1 jest związane z białkami osocza. Metabolizm Enzymatyczne utlenienie grupy hydroksylowej przy C 15 i zredukowanie podwójnego wiązania C 13, 14 prowadzą do powstania głównych metabolitów: 15-keto-PGE1, PGE0 (13,14-dihydro-PGE1) i 15-keto-PGE0. W ludzkim osoczu można wykryć jedynie PGE0 i 15-keto-PGE0.
CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
Siła działania PGE0 jest zbliżona do PGE1 w zakresie większości ocenianych parametrów, odmiennie od 15-keto-metabolitów, które charakteryzuje mniejsza aktywność farmakologiczna od związku macierzystego. Średnie stężenie PGE0 w osoczu, mierzone u zdrowych ochotników podczas dwugodzinnego, dożylnego wlewu placebo i po jego zakończeniu wynosiło około 1 pg/ml. Podczas dwugodzinnego, dożylnego wlewu 60 μg alprostadylu, obserwowano wzrost osoczowego stężenia PGE0 do 13 pg/ml. Eliminacja Po dalszym rozpadzie głównych metabolitów w procesach beta-oksydacji i omega-oksydacji, bardziej polarne metabolity są wydalane w ciągu 72 godzin, głównie z moczem (88 %) oraz z kałem (12 %). W ciągu 24 godzin od podania 92 % leku ulega wydaleniu. W moczu nie znaleziono niezmienionej PGE1. Nie ma także dowodów na to, że alprostadyl lub jego metabolity są gromadzone w tkankach.
CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Właściwości farmakokinetyczne
Liniowość lub nieliniowość Wzrost stężenia w osoczu jest proporcjonalny do wielkości podanej dawki (oceniano dawki: 30 μg/2 h, 60 μg/2 h, 120 μg/2 h).
CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksykologia Toksyczność po podaniu jednokrotnym: Po pojedynczym, dożylnym lub dotętniczym, szybkim wlewie alprostadylu przybliżona dawka śmiertelna LD50 (mediana) u myszy i szczurów wynosiła około 20 mg/kg mc. a u psów – 15 mg/kg mc. Przejawami toksyczności alprostadylu były zwolnienie oddechu, zaczerwienienie i biegunka. Toksyczność po podaniu wielokrotnym: Przeprowadzono badania u szczurów i psów z wielokrotnym podawaniem alprostadylu dotętniczo, dożylnie i dootrzewnowo przez okres do 6 miesięcy. Po codziennym podawaniu szczurom alprostadylu w dożylnym, szybkim wlewie, przez okres 3 miesięcy pierwsze objawy toksyczności pojawiły się po dawkach rzędu 60 μg/kg mc. na dobę. Po codziennym podawaniu szczurom alprostadylu w dawkach 50-100 μg/kg mc. na dobę, dootrzewnowo, przez okres 6 miesięcy, nie wystąpiły żadne reakcje toksyczności.
CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Po bardzo toksycznych dawkach (np.: 6 mg alprostadylu/kg mc.) narządami najbardziej narażonymi na szkodliwy wpływ alprostadylu były jądra i nerki. Po codziennym podawaniu psom alprostadylu w dawkach 3,6-36 μg/kg mc. na dobę w 6-godzinnych wlewach dotętniczych, przez okres 30 dni nie obserwowano objawów toksyczności. Żadnych objawów toksyczności nie obserwowano również po codziennym podawaniu psom alprostadylu w dawkach 15-45 μg/kg mc. na dobę w 2-godzinnych wlewach dożylnych, przez okres 6 miesięcy. Działanie mutagenne i rakotwórcze: Żadne z kilku przeprowadzonych badań mutagenności nie ujawniło działania mutagennego alprostadylu ani α-cyklodekstryny. W związku z wynikami badań przewlekłej toksyczności i mutagenności po podaniu w zalecanym okresie stosowania, przewidywane ryzyko działania rakotwórczego jest bardzo małe. Dlatego przeprowadzanie badań dotyczących rakotwórczości nie jest konieczne.
CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wpływ na reprodukcję: Badania rozrodczości prowadzone na szczurach i królikach nie wykazały żadnego działania teratogennego alprostadylu i α-cyklodekstryny. Śmiertelność płodów i opóźnienie rozwoju obserwowano u królików i szczurów po podaniu 5 mg alprostadylu/kg mc. na dobę. Dobowe dawki 0,2 mg alprostadylu/kg mc. podawane szczurom powodowały zaburzenia w zagnieżdżaniu się zarodka w macicy. Alprostadyl nie wywierał wpływu na płodność i na rozwój narodzonego potomstwa. Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu Prostavasin 60 u kobiet w ciąży i karmiących piersią. Ponieważ podawanie dużych dawek alprostadylu w końcowym okresie ciąży powoduje przedwczesne skurcze macicy i może wywołać poronienie, podawanie produktu Prostavasin 60 w ostatnim trymestrze ciąży jest bezwzględnie przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.6).
CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Alfadeks (α-cyklodekstryna), laktoza bezwodna. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie stwierdzono. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze do 25º C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 10 ampułek z bezbarwnego szkła w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Patrz punkt 4.2. Ampułka zawiera biały proszek, tworzący zbitą warstwę o grubości około 3 mm. Warstwa ta może być pokruszona i (lub) popękana, co nie wpływa na jakość produktu. Proszek rozpuszcza się natychmiast po dodaniu 0,9% roztworu chlorku sodu. Bezpośrednio po sporządzeniu, roztwór może być lekko mętny z powodu pęcherzyków związanych z porowatą strukturą substancji leczniczej. Po krótkim czasie pęcherzyki znikają, pozostawiając klarowny roztwór.
CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Dane farmaceutyczne
Roztwór produktu leczniczego należy przygotować bezpośrednio przed podaniem. W przypadku uszkodzenia ampułki, zawartość ulega zawilgoceniu, tworząc zbitą, wilgotną masę i zmniejszając swą objętość. W tym przypadku lek nie nadaje się do użytku! Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VELETRI, 0,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji VELETRI, 1,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 0,531 mg epoprostenolu sodowego, co odpowiada 0,5 mg epoprostenolu (Epoprostenolum). Jeden mililitr roztoru po rekonstytucji zawiera 0,1 miligrama epoprostenolu (w postaci epoprostenolu sodowego) (0,5 mg epoprostenolu w 5 ml rozpuszczalnika). Każda fiolka zawiera 1,593 mg epoprostenolu sodowego, co odpowiada 1,5 mg epoprostenolu (Epoprostenolum). Jeden mililitr roztoru po rekonstytucji zawiera 0,3 miligrama epoprostenolu (w postaci epoprostenolu sodowego) (1,5 mg epoprostenolu w 5 ml rozpuszczalnika). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji Proszek w kolorze białym do białawego. pH rozcieńczonego roztworu, patrz punkt 4.4.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Wskazania do stosowania produktu VELETRI: Tętnicze nadciśnienie płucne Hemodializa Produkt VELETRI jest wskazany do stosowania w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (samoistnego lub wrodzonego, a także związanego z chorobami tkanki łącznej) u pacjentów w klasie czynnościowej III-IV według WHO, w celu poprawy wydolności wysiłkowej (patrz punkt 5.1). Produkt VELETRI jest wskazany do stosowania podczas hemodializy w sytuacjach nagłych, w których zastosowanie heparyny obarczone jest wysokim ryzykiem wywołania lub nasilenia krwawienia lub jeśli stosowanie heparyny jest przeciwwskazane z innych przyczyn (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Tętnicze nadciśnienie płucne Produkt VELETRI jest przeznaczony do podawania wyłącznie w ciągłej infuzji dożylnej. Leczenie musi być rozpoczynane i monitorowane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego. Zakres dawek w podawaniu krótkotrwałym Poniższą procedurę należy przeprowadzić w szpitalu wyposażonym we właściwy sprzęt do resuscytacji. W celu określenia szybkości długotrwałej infuzji należy dokonać oceny zakresu dawek w trakcie krótkotrwałego podawania leku przez obwodowe lub centralne dojście żylne. Infuzję należy rozpocząć od dawki 2 nanogramów/kg mc./min i zwiększać o 2 nanogramy/kg mc./min co 15 minut lub więcej, aż do uzyskania maksymalnego korzystnego efektu hemodynamicznego lub wystąpienia działania farmakologicznego ograniczającego dalsze zwiększanie dawki.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Dawkowanie
Jeśli stosowana początkowo dawka 2 nanogramy/kg mc./min nie jest tolerowana przez pacjenta, należy określić mniejszą tolerowaną przez pacjenta dawkę. Długotrwała ciągła infuzja Długotrwała ciągła infuzja produktu leczniczego VELETRI powinna być podawana przez centralny dostęp dożylny. Dopuszczalne jest czasowe podawanie poprzez obwodowe wkłucie żylne, przez czas niezbędny do założenia dostępu centralnego. Długotrwała infuzja powinna być rozpoczęta od dawki mniejszej o 4 nanogramy/kg mc./min od maksymalnej tolerowanej dawki, która została ustalona wcześniej, podczas określania zakresu dawek w trakcie krótkotrwałego podawania. Jeżeli maksymalna tolerowana dawka wynosi 5 nanogramów/kg mc./min lub mniej, długotrwałą infuzję należy rozpocząć od dawki 1 ng/kg mc./min. Dostosowanie dawkowania Zmiany szybkości długotrwałej infuzji powinny być dokonywane w oparciu o utrzymywanie się, nasilenie bądź ponowne wystąpienie objawów tętniczego nadciśnienia płucnego, lub w oparciu o wystąpienie działań niepożądanych spowodowanych stosowaniem nadmiernych dawek produktu leczniczego VELETRI.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Dawkowanie
Generalnie należy oczekiwać, że zaistnieje konieczność zwiększenia dawki w porównaniu z dawką, którą podawano na początku długotrwałej infuzji. Należy rozważyć zwiększenie dawki, jeżeli objawy tętniczego nadciśnienia płucnego utrzymują się lub wystąpiły ponownie po początkowej poprawie. Szybkość infuzji należy zwiększać jednorazowo o 1 do 2 nanogramów/kg mc./min w odstępach czasu wystarczających dla oceny odpowiedzi klinicznej pacjenta; odstępy takie powinny wynosić co najmniej 15 minut. Po ustaleniu nowej szybkości infuzji należy obserwować pacjenta i monitorować jego ciśnienie krwi w pozycji stojącej i leżącej oraz częstość akcji serca przez kilka godzin, aby upewnić się, że nowa dawka jest tolerowana. W trakcie długotrwałej infuzji wystąpienie zależnych od dawki objawów farmakologicznych (podobnych do objawów obserwowanych w czasie krótkotrwałego podawania w celu określenia zakresu dawek) może wymagać zmniejszenia szybkości infuzji.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Dawkowanie
Jednakże objawy niepożądane mogą czasami ustąpić bez zmiany dawkowania. Dawkowanie powinno być zmniejszane stopniowo, o 2 nanogramy/kg mc./min, w odstępach 15-minutowych lub dłuższych, aż do ustąpienia objawów ograniczających dawkę. Należy unikać nagłego odstawienia produktu VELETRI lub gwałtownego, znacznego zmniejszenia szybkości infuzji z uwagi na ryzyko ostrego nawrotu objawów (efektu odbicia), który może prowadzić do zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4). Z wyjątkiem sytuacji zagrożenia życia pacjenta (np. utrata świadomości, zapaść itp.) szybkość infuzji powinna być zmieniana wyłącznie na polecenie lekarza. Hemodializa Produkt VELETRI przeznaczony jest do podawania wyłącznie w ciągłej infuzji dożylnej albo bezpośrednio do przewodów doprowadzających krew do dializatora. U dorosłych za skuteczny uznano następujący schemat infuzji: Przed dializą: 4 nanogramy/kg mc./min dożylnie przez 15 min. Podczas dializy: 4 nanogramy/kg mc./min do wejścia tętniczego dializatora.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Dawkowanie
Infuzję należy przerwać jednocześnie z zakończeniem dializy. Zalecane dawkowanie podczas hemodializy może być zwiększone wyłącznie, jeśli jednocześnie uważnie monitorowane jest ciśnienie tętnicze krwi pacjenta. Pacjenci w podeszłym wieku Brak informacji na temat stosowania produktu leczniczego VELETRI u pacjentów w wieku powyżej 65 lat podczas hemodializy lub w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego. Generalnie, w przypadku pacjentów w podeszłym wieku dawkę należy dobierać bardzo ostrożnie z uwagi na większą częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, nerek (w przypadku tętniczego nadciśnienia płucnego) lub serca oraz ze względu na choroby towarzyszące lub stosowanie innych leków. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu VELETRI u dzieci. Sposób podawania Długotrwałe podawanie produktu VELETRI prowadzone jest drogą dożylną przez centralny cewnik żylny przy użyciu przenośnej pompy infuzyjnej.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Dawkowanie
Pacjent musi być odpowiednio przeszkolony w zakresie wszystkich aspektów pielęgnacji centralnego cewnika żylnego, aseptycznego przygotowywania roztworu produktu VELETRI do infuzji dożylnej, jak również przygotowywania i wymiany zbiornika z lekiem w pompie infuzyjnej oraz zestawu do infuzji. Dodatkowe informacje dotyczące możliwych odpowiednich materiałów, pomp ambulatoryjnych oraz instrukcji dotyczących podłączania systemów dostępu i.v., przeznaczonych do podawania produktu VELETRI, wymienione są w punkcie 6.6. Zmniejszenie ryzyka zakażenia krwi związanego z cewnikiem Szczególną uwagę należy zwrócić na zalecenia podane poniżej oraz w punkcie 4.4, bowiem ich przestrzeganie może zmniejszyć ryzyko zakażeń krwi związanych z cewnikiem. Pielęgnacja centralnego cewnika żylnego i miejsca wyjścia cewnika powinna być zgodna z przyjętymi zasadami medycznymi.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Dawkowanie
Wolno stosować wyłącznie zestawy infuzyjne z przepływowym filtrem 0,22 mikrona, umieszczonym pomiędzy pompą infuzyjną, a centralnym cewnikiem żylnym. Zaleca się stosowanie filtrów z hydrofilową membraną z polieterosulfonu. Zestaw do infuzji i filtr przepływowy muszą być wymieniane co 48 godzin lub częściej (patrz punkt 6.6). Przygotowanie roztworu produktu leczniczego VELETRI do podania dożylnego Roztwór po rekonstytucji należy skontrolować przed dalszym rozcieńczeniem. Nie wolno podawać produktu w razie stwierdzenia zmiany zabarwienia roztworu lub obecności cząstek stałych. Po rekonstytucji roztwór należy natychmiast rozcieńczyć do ostatecznego stężenia. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Produktu VELETRI nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus).
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produkt VELETRI jest przeciwwskazany u pacjentów: ze stwierdzoną nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, z zastoinową niewydolnością serca spowodowaną ciężką dysfunkcją lewej komory. Produktu VELETRI nie wolno stosować długotrwale u pacjentów, u których w czasie określania zakresu dawek wystąpił obrzęk płuc.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wartość pH rozcieńczonego, gotowego do podania roztworu maleje wraz z rozcieńczeniem, i wynosi od 12,0 dla stężenia 90 000 ng/ml przez 11,7 dla stężenia 45 000 ng/ml do 11,0 dla stężenia 3000 ng/ml. W związku z tym podawanie do żył obwodowych powinno być ograniczone do krótkiego okresu, z zastosowaniem małego stężenia. Z powodu wysokiego pH końcowego roztworu do infuzji podczas podawania leku należy zachować szczególną ostrożność, aby uniknąć podania leku poza światło naczynia, co grozi uszkodzeniem otaczających tkanek. Produkt VELETRI jest lekiem silnie rozszerzającym naczynia krwionośne, zarówno krążenia płucnego jak i systemowego. Działanie leku na układ krążenia zanika w ciągu 30 minut od zakończenia infuzji. Produkt VELETRI jest silnym inhibitorem agregacji płytek, dlatego należy brać pod uwagę zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych, w szczególności u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi podczas podawania produktu leczniczego VELETRI, należy zmniejszyć dawkę lub przerwać infuzję. W razie przedawkowania produktu, zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi może być znaczne i może prowadzić do utraty świadomości (patrz punkt 4.9). Podczas podawania produktu leczniczego VELETRI należy monitorować ciśnienie tętnicze krwi i częstość akcji serca. Produkt VELETRI może spowodować zarówno spowolnienie jak i przyspieszenie rytmu serca. Uważa się, że zmiany te zależą zarówno od początkowej częstości akcji serca, jak i od szybkości infuzji produktu leczniczego VELETRI. Wpływ produktu leczniczego VELETRI na częstość akcji serca może być maskowany przez równoczesne stosowanie leków wpływających na odruchy sercowo-naczyniowe. Należy zachować wyjątkową ostrożność u pacjentów z chorobą wieńcową. Zgłaszano przypadki zwiększenia stężenia glukozy w surowicy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Rozpuszczalnik nie zawiera żadnych środków konserwujących, dlatego fiolkę należy użyć tylko jeden raz, a następnie wyrzucić. Tętnicze nadciśnienie płucne U niektórych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, w czasie krótkotrwałego podawania produktu w celu określenia zakresu dawek, dochodzi do wystąpienia obrzęku płuc, który może być związany z żylno-okluzyjną chorobą płuc. Produktu VELETRI nie wolno stosować długotrwale u pacjentów, u których w czasie określania zakresu dawek wystąpił obrzęk płuc (patrz punkt 4.3). Należy unikać nagłego odstawienia leku lub przerwania infuzji, z wyjątkiem sytuacji zagrożenia życia pacjenta. Nagłe przerwanie leczenia może wywołać nawrót tętniczego nadciśnienia płucnego (efekt odbicia), prowadzący do zawrotów głowy, osłabienia, nasilonej duszności i mogący prowadzić do zgonu pacjenta (patrz punkt 4.2). Produkt VELETRI podawany jest w ciągłej infuzji przez założony na stałe centralny dostęp żylny, za pomocą małej przenośnej pompy infuzyjnej.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Tym samym leczenie produktem VELETRI wymaga zaangażowania samego pacjenta w sterylne przygotowywanie leku, jego podawanie i dbałość o założony na stałe centralny dostęp żylny, jak również wymaga zapewnienia pacjentowi dostępu do intensywnej i nieustannej edukacji. Podczas przygotowywania leku i pielęgnacji dostępu żylnego należy stosować zasady aseptyki. Nawet krótka przerwa w podawaniu produktu VELETRI może spowodować gwałtowne, objawowe pogorszenie stanu pacjenta. Decyzję o podawaniu produktu VELETRI w tętniczym nadciśnieniu płucnym należy podejmować w oparciu o świadomość pacjenta, że istnieje duże prawdopodobieństwo konieczności leczenia produktem VELETRI przez długi czas, prawdopodobnie przez lata. Należy również wziąć pod uwagę zdolność pacjenta do zaakceptowania oraz do odpowiedniej pielęgnacji i obsługi założonego na stałe dostępu żylnego i pompy infuzyjnej.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Hemodializa Działanie produktu VELETRI obniżające ciśnienie tętnicze krwi może być nasilone przez zastosowanie buforu octanowego w płynie dializacyjnym podczas hemodializy. Podczas hemodializy z zastosowaniem produktu VELETRI należy upewnić się, że pojemność minutowa serca utrzymywana jest na poziomie zapewniającym niezmniejszony transport tlenu do tkanek obwodowych. Produkt VELETRI nie jest typowym lekiem przeciwkrzepliwym. Epoprostenol był z powodzeniem stosowany zamiast heparyny podczas hemodializy, jednakże w niewielkim odsetku dializ nastąpiło krzepnięcie krwi w obiegu dializatora, wymagające przerwania dializy. Podczas stosowania samego epoprostenolu, pomiary takich parametrów jak aktywowany czas krzepnięcia krwi, mogą być mało wiarygodne. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w fiolce, więc uznaje się go za „wolny od sodu”.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zaleca się standardowe monitorowanie parametrów krzepnięcia krwi u pacjentów, którzy podczas podawania produktu VELETRI otrzymują równocześnie leki przeciwkrzepliwe. Rozszerzające naczynia działanie produktu VELETRI może nasilać lub ulegać nasileniu przez równoczesne stosowanie innych produktów rozszerzających naczynia. Podobnie jak odnotowano w przypadku innych analogów prostaglandyn, produkt VELETRI może zmniejszać skuteczność trombolityczną tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA) poprzez zwiększenie jego klirensu wątrobowego. W razie równoczesnego stosowania produktu VELETRI i NLPZ lub innych leków wpływających na agregację płytek, może dojść do zwiększenia ryzyka krwawienia. U pacjentów otrzymujących digoksynę po rozpoczęciu stosowania produktu VELETRI może dojść do zwiększenia stężenia digoksyny, które – chociaż przemijające – może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów podatnych na toksyczne działanie digoksyny.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania epoprostenolu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Wobec braku alternatywnych leków epoprostenol może być stosowany u kobiet, które zdecydują się na kontynuację ciąży, pomimo znanego zagrożenia związanego z tętniczym nadciśnieniem płucnym w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy epoprostenol lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia produktem VELETRI należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak jest danych dotyczących wpływu epoprostenolu na płodność u ludzi. Badania wpływu na reprodukcję na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Tętnicze nadciśnienie płucne i leczenie tej choroby może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Brak danych dotyczących wpływu produktu VELETRI stosowanego podczas hemodializy na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Zdarzenia niepożądane zostały przedstawione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często ≥ 1/10 (≥ 10%); często ≥ 1/100 i < 1/10 (≥ 1% i < 10%); niezbyt często ≥ 1/1 000 i < 1/100 (≥ 0,1% i < 1%); rzadko ≥ 1/10 000 i < 1/1 000 (≥ 0,01% i < 0,1%); bardzo rzadko < 1/10 000 (< 0,01%) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: Posocznica (przeważnie związana z systemem do podawania produktu VELETRI) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Zmniejszenie liczby płytek, krwawienie o różnej lokalizacji (np. płucne, z przewodu pokarmowego, z nosa, wewnątrzczaszkowe, pozabiegowe, zaotrzewnowe) Nieznana: Splenomegalia, hipersplenizm Zaburzenia endokrynologiczne Bardzo rzadko: Nadczynność tarczycy Zaburzenia psychiczne Często: Lęk, nerwowość Bardzo rzadko: Pobudzenie Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Bóle głowy Zaburzenia serca Często: Częstoskurcz Rzadko: Rzadkoskurcz Nieznana: Niewydolność serca ze zwiększoną pojemnością minutow?
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: Uderzenia gorąca na twarzy (widoczne nawet u znieczulonych pacjentów) Często: Niedociśnienie Bardzo rzadko: Bladość Nieznana: Wodobrzusze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Nieznana: Obrzęk płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Nudności, wymioty, biegunka Często: Kolka brzuszna, niekiedy zgłaszana jako uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej Niezbyt często: Suchość w jamie ustnej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka Niezbyt często: Nadmierna potliwość Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Ból szczęki Często: Bóle stawów Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Ból (nieokreślony) Często: Ból w miejscu wstrzyknięcia*, ból w klatce piersiowej Rzadko: Miejscowe zakażenie* Bardzo rzadko: Rumień w okolicy wkłucia*, zatkanie długiego cewnika dożylnego*, męczliwość, ucisk w klatce piersiowej Badania diagnostyczne Nieznana: Zwiększenie stężenia glukozy we krwi * Związane z systemem do podawania epoprostenolu 1 Odnotowano zakażenia związane z cewnikiem, wywołane przez mikroorganizmy nie zawsze uważane za patogeny (w tym mikrokoki).
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Działania niepożądane
2 Odnotowano częstoskurcz w reakcji na podanie epoprostenolu w dawkach 5 nanogramów/kg mc./min i mniejszych. 3 Rzadkoskurcz, niekiedy z towarzyszącym niedociśnieniem ortostatycznym, występował u zdrowych ochotników przy podawaniu epoprostenolu w dawkach przekraczających 5 nanogramów/kg mc./min. Rzadkoskurcz związany ze znacznym zmniejszeniem skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi wystąpił po podaniu dożylnym epoprostenolu w dawce odpowiadającej dawce 30 nanogramów/kg mc./min u zdrowych świadomych ochotników. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Głównym objawem przedawkowania będzie najprawdopodobniej niedociśnienie. Zasadniczo objawy obserwowane po przedawkowaniu produktu VELETRI odpowiadają nasilonym objawom działania farmakologicznego leku (tj. niedociśnieniu i jego powikłaniom). W razie przedawkowania należy zmniejszyć dawkę lub przerwać infuzję i wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące, np. zwiększenie objętości osocza i(lub) modyfikację szybkości podawania leku przez pompę infuzyjną.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, leki hamujące agregację płytek z wyłączeniem heparyny, kod ATC: B01AC09. Wartość pH produktu VELETRI jest większa niż pH innych produktów zawierających epoprostenol. W porównaniu z innymi rozcieńczonymi roztworami epoprostenolu, które buforowane są przy użyciu glicyny, produkt VELETRI zawiera argininę o mniejszej pojemności buforowej. W związku z tym wartość pH rozcieńczonego roztworu ma większy zakres. Wartość pH roztworu maleje wraz z rozcieńczeniem od 12,0 dla stężenia 90 000 ng/ml przez 11,7 dla stężenia 45 000 ng/ml do 11,0 dla stężenia 3 000 ng/ml. Badania opisane poniżej w podpunkcie „Rezultat działania farmakodynamicznego” dotyczą badań przeprowadzonych z użyciem roztworu epoprostenolu buforowanego glicyną i o wartości pH od 10,3 do 10,8 (Flolan).
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mechanizm działania Jednosodowa sól epoprostenolu, naturalnie występującej prostaglandyny produkowanej przez błonę wewnętrzną naczyń krwionośnych. Epoprostenol jest najsilniejszym ze znanych inhibitorów agregacji płytek krwi. Jest także silnym lekiem rozszerzającym naczynia. Większość swych działań epoprostenol wywiera przez stymulację cyklazy adenylowej, co prowadzi do zwiększenia wewnątrzkomórkowego stężenia cyklicznego 3’5’ adenozynomonofosforanu (cAMP). Podczas badania ludzkich płytek krwi została opisana sekwencja stymulacji cyklazy adenylowej i następującej po niej aktywacji fosfodiesterazy. Zwiększone stężenie cAMP reguluje wewnątrzkomórkowe stężenie wapnia poprzez stymulację jego usuwania, co ostatecznie prowadzi do zahamowania agregacji płytek krwi przez zmniejszenie stężenia wapnia w cytoplazmie, od którego zależą zmiany kształtu płytek, agregacja i reakcje uwalniania.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Wykazano, że infuzja z szybkością 4 nanogramy/kg mc./min przez 30 minut nie ma istotnego wpływu na częstość akcji serca ani ciśnienie tętnicze krwi, chociaż po tej dawce może wystąpić zaczerwienienie twarzy. Tętnicze nadciśnienie płucne Stwierdzono, że dożylna infuzja epoprostenolu w czasie do 15 minut wywołuje zależne od dawki zwiększenie wskaźnika sercowego (ang. cardiac index – CI) i pojemności wyrzutowej (ang. stroke volume – SV) oraz zależne od dawki zmniejszenie naczyniowego oporu płucnego (ang. pulmonary vascular resistance – PVR), całkowitego oporu płucnego (ang. total pulmonary resistance – TPR) i średniego układowego ciśnienia tętniczego (ang. mean systemic arterial pressure – SAPm). Wpływ epoprostenolu na średnie ciśnienie w tętnicy płucnej (ang. mean pulmonary artery pressure – PAPm) u pacjentów z samoistnym lub wrodzonym nadciśnieniem płucnym był zmienny i niewielki.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Hemodializa Wpływ epoprostenolu na agregację płytek jest zależny od dawki po dożylnym podawaniu leku w dawkach od 2 do 16 ng/kg mc./min. Przy podawaniu epoprostenolu w dawkach równych bądź większych niż 4 ng/kg mc./min obserwuje się znaczące zahamowanie agregacji płytek krwi indukowanej przez adenozynodifosforan. Stwierdzono, że wpływ epoprostenolu na płytki krwi zanika po 2 godzinach od zakończenia infuzji. Parametry hemodynamiczne powracają do wartości sprzed podania leku w czasie 10 minut od zakończenia 60-minutowej infuzji epoprostenolu w dawkach od 1 do 16 ng/kg mc./min. Epoprostenol w większych dawkach (20 ng/kg mc./min) rozprasza krążące agregaty płytek krwi i nawet dwukrotnie wydłuża czas krwawienia powierzchniowego. Epoprostenol zwiększa o około 50% aktywność przeciwkrzepliwą heparyny prawdopodobnie poprzez zmniejszenie uwalniania czynnika neutralizującego heparynę.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Tętnicze nadciśnienie płucne Długotrwałe stosowanie epoprostenolu w ciągłej infuzji u pacjentów z samoistnym lub wrodzonym tętniczym nadciśnieniem płucnym oceniano w 2 prospektywnych badaniach prowadzonych metodą otwartą z randomizacją, trwających 8 i 12 tygodni (odpowiednio, N=25 i N=81), w których porównywano stosowanie epoprostenolu w skojarzeniu z leczeniem konwencjonalnym z samym leczeniem konwencjonalnym. Leczenie konwencjonalne było różne u różnych pacjentów i obejmowało niektóre lub wszystkie z następujących leków: leki przeciwzakrzepowe – zasadniczo u wszystkich pacjentów; doustne leki rozszerzające naczynia krwionośne, leki moczopędne i digoksynę – u połowy do dwóch trzecich pacjentów; podawanie tlenu – u około połowy pacjentów. Wszyscy pacjenci byli sklasyfikowani do klasy czynnościowej III lub IV wg NYHA, za wyjątkiem 2 pacjentów sklasyfikowanych do klasy II.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponieważ wyniki tych dwóch badań były podobne, przedstawione zostały wyniki zbiorcze. Mediana wartości początkowych dla testu marszu 6-minutowego w obu badaniach wynosiła 301 metrów w grupie pacjentów otrzymujących epoprostenol w skojarzeniu z leczeniem konwencjonalnym i 266 metrów w grupie pacjentów otrzymujących wyłącznie leczenie konwencjonalne. Wskaźniki poprawy w zakresie wskaźnika sercowego (0,33 wobec −0,12 l/min/m2), pojemności wyrzutowej (6,01 wobec −1,32 ml/skurcz), saturacji krwi tętniczej tlenem (1,62 wobec −0,85%), średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (−5,39 wobec 1,45 mmHg), średniego ciśnienia w prawym przedsionku (−2,26 wobec 0,59 mmHg), całkowitego oporu płucnego (−4,52 wobec 1,41 jedn. Wooda), płucnego oporu naczyniowego (−3,60 wobec 1,27 jedn. Wooda) i układowego oporu naczyniowego (−4,31 wobec 0,18 jedn. Wooda) różniły się statystycznie pomiędzy pacjentami, którzy otrzymywali długookresowo epoprostenol, a pacjentami, którzy go nie otrzymywali.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnie układowe ciśnienie tętnicze nie różniło się statystycznie znamiennie pomiędzy tymi dwoma grupami (−4,33 vs. −3,05 mmHg). Poprawa parametrów hemodynamicznych utrzymywała się podczas podawania epoprostenolu przez co najmniej 36 miesięcy w badaniu prowadzonym metodą otwartą bez randomizacji. Statystycznie znamienną poprawę wydolności wysiłkowej (p=0,001), mierzonej w teście marszu 6-minutowego stwierdzono u pacjentów otrzymujących epoprostenol dożylnie w trybie ciągłym w połączeniu z leczeniem konwencjonalnym (N=52) przez 8 lub 12 tygodni w porównaniu do pacjentów otrzymujących jedynie leczenie konwencjonalne (N=54) (zbiorcze wyniki w zakresie zmiany w stosunku do stanu początkowego po 8 i 12 tygodniach wyniosły – mediana: 49 wobec −4 metry; średnia: 55 wobec −4 metry). Poprawa występowała już w pierwszym tygodniu leczenia. Na końcu okresu leczenia w 12-tygodniowym badaniu stwierdzono poprawę przeżycia u pacjentów sklasyfikowanych do III i IV klasy wg NYHA.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie pacjentów otrzymujących wyłącznie leczenie konwencjonalne zmarło ośmiu z 40 pacjentów (20%), natomiast w grupie 41 pacjentów otrzymujących epoprostenol nie nastąpił żaden zgon (p=0,003). Długotrwałą ciągłą infuzję epoprostenolu u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym w przebiegu twardziny układowej (PAH/SSD) badano w prospektywnym badaniu prowadzonym metodą otwartą z randomizacją, trwającym 12 tygodni, w którym porównywano stosowanie epoprostenolu w połączeniu z leczeniem konwencjonalnym (N=56) ze stosowaniem samego leczenia konwencjonalnego (N=55). Wszyscy pacjenci byli sklasyfikowani do klasy czynnościowej III lub IV wg NYHA, za wyjątkiem 5 pacjentów sklasyfikowanych do klasy II. Leczenie konwencjonalne było różne u różnych pacjentów i obejmowało niektóre lub wszystkie z następujących leków: leki przeciwzakrzepowe – zasadniczo u wszystkich pacjentów; podawanie tlenu i leki moczopędne – u dwóch trzecich pacjentów; doustne leki rozszerzające naczynia krwionośne – u 40% pacjentów i digoksynę – u jednej trzeciej pacjentów.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Głównym kryterium końcowej oceny skuteczności była w tym badaniu poprawa wydolności w teście marszu 6-minutowego. Mediana wartości początkowych wynosiła 270 metrów w grupie pacjentów otrzymujących epoprostenol w skojarzeniu z leczeniem konwencjonalnym i 240 metrów w grupie pacjentów otrzymujących wyłącznie leczenie konwencjonalne. Stwierdzono statystycznie znamienne zwiększenie wskaźnika sercowego (CI) oraz statystycznie znamienne zmniejszenie średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (PAPm), średniego ciśnienia w prawym przedsionku (RAPm), płucnego oporu naczyniowego (PVR) i średniego układowego ciśnienia tętniczego (SAPm) po 12 tygodniach leczenia u pacjentów otrzymujących długookresowo epoprostenol w porównaniu z pacjentami nie przyjmującymi tego leku.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Z powodu niestabilności chemicznej, znacznej siły działania i krótkiego okresu półtrwania, nie opracowano precyzyjnej i właściwej metody oznaczania stężenia epoprostenolu w płynach biologicznych. Epoprostenol podany dożylnie ulega szybkiej dystrybucji z krwi do tkanek. W warunkach fizjologicznego pH i temperatury epoprostenol rozkłada się samoistnie do 6-okso-prostaglandyny F1 alfa chociaż zachodzi również niewielki enzymatyczny rozkład do innych produktów. Po podaniu ludziom znakowanego radioaktywnie epoprostenolu wykryto co najmniej 16 metabolitów, z których 10 zostało zidentyfikowanych pod względem budowy chemicznej. W odróżnieniu od wielu innych prostaglandyn, epoprostenol nie jest metabolizowany w czasie przejścia przez krążenie płucne. Szacuje się, że okres półtrwania u ludzi (samoistny rozkład do 6-okso-prostaglandyny F1 alfa) jest nie dłuższy niż 6 minut, a wyniki badań degradacji epoprostenolu w warunkach in vitro w pełnej ludzkiej krwi wskazują, że może osiągać wartości zaledwie 2-3 minut.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu ludziom znakowanego epoprostenolu wykrywano w moczu i kale dawkę promieniowania stanowiącą odpowiednio 82% i 4% podanej dawki.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono długookresowych badań na zwierzętach oceniających potencjalne działanie rakotwórcze epoprostenolu.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Arginina Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata Okres ważności roztworu po rekonstytucji/rozcieńczonego roztworu do infuzji: Po rekonstytucji roztwór należy natychmiast rozcieńczyć do ostatecznego stężenia. Rozcieńczony roztwór powinien być przechowywany w pojemniku do podawania leku w celu ochrony przed światłem; może być przechowywany w takich warunkach przez okres do 8 dni w temperaturze 2˚C do 8˚C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu (przed rekonstytucją). Nie zamrażać. Po rekonstytucji roztwór należy natychmiast rozcieńczyć do ostatecznego stężenia (patrz punkt 4.2, punkt 6.3 i punkt 6.6).
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
Produkt VELETRI rozcieńczony do ostatecznego stężenia w pojemniku systemu do podawania leku zgodnie z instrukcją może być podawany w temperaturze pokojowej (25°C) natychmiast po rozcieńczeniu lub po przechowywaniu przez okres do 8 dni w temperaturze 2˚C do 8˚C, zgodnie z warunkami określonymi w Tabeli 2 w punkcie 6.6. Nie wystawiać całkowicie rozcieńczonego roztworu na bezpośrednie działanie światła słonecznego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek do sporządzania roztworu do infuzji: Fiolka o poj. 10 ml z bezbarwnego szkła (typu I) zamknięta korkiem gumowym i aluminiową nakładką typu „flip-off” (z tarczą w białym kolorze w przypadku fiolek 0,5 mg oraz z tarczą w czerwonym kolorze w przypadku fiolek 1,5 mg). Wielkość opakowania: Tętnicze nadciśnienie płucne Dostępne są następujące dwa rodzaje opakowań do stosowania w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego: jedna fiolka z proszkiem 0,5 mg. jedna fiolka z proszkiem 1,5 mg.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
Hemodializa Następujące opakowanie jest dostępne do stosowania w hemodializie: jedna fiolka z proszkiem 0,5 mg. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Odpowiednie pompy ambulatoryjne nadające się do podawania produktu VELETRI obejmują: CADD-Legacy 1 CADD-Legacy PLUS CADD-Solis VIP (zmienny profil infuzji) Produkowane przez firmę Smiths Medical. Stwierdzono, że następujące elementy wyposażenia pomp nadają się do podawania produktu VELETRI: Jednorazowy kasetowy pojemnik na lek CADD o pojemności 50 ml; 100 ml firmy Smiths Medical. Zestaw do infuzji CADD z przepływowym filtrem 0,2 mikrona (zestaw do infuzji CADD z męskim złączem luer, filtrem pęcherzyków powietrza 0,2 mikrona, zaciskiem i wbudowanym zaworem antylewarowym z męskim złączem luer) firmy Smiths Medical.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
Na podstawie dostępnych danych z badań wewnętrznych i instrukcji producenta dotyczących akcesoriów do stosowania, materiały do przygotowania i podawania, które mogą być kompatybilne, obejmują: Akryl Terpolimer akrylonitrylo-butadieno-styrenowy (ABS) Poliwęglan Polieterosulfon Polipropylen Politetrafluoroetylen (PTFE) Poliuretan Chlorek poliwinylu (PVC) (plastyfikowany za pomocą DEHP) Silikon Nie wiadomo, czy politereftalan etylenu (PET) i glikol politereftalanu etylenu (PETG) są kompatybilne z produktem VELETRI, ponieważ materiały te nie były testowane z produktem VELETRI, dlatego nie zaleca się stosowania tych materiałów. Zaleca się, aby pompa infuzyjna nie była przenoszona w ciągłym kontakcie ze skórą, aby uniknąć zmian temperatury kasety. Podczas podłączania zestawu przedłużającego należy upewnić się, że w przestrzeni pomiędzy systemem dostępu i.v. a luer lock nie ma rozcieńczonego roztworu.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Dane farmaceutyczne
Pierwsze krople pochodzące z zestawu przedłużającego należy dokładnie zetrzeć przed podłączeniem zestawu przedłużającego do systemu dostępu i.v. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Stabilność roztworów produktu VELETRI jest uzależniona od wartości pH. Proszek do sporządzania roztworu do infuzji musi być rekonstytuowany przy użyciu jałowej wody do wstrzykiwań lub 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Do dalszego rozcieńczenia należy użyć tego samego rozcieńczalnika, który został użyty do rekonstytucji jałowego liofilizowanego proszku.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VELETRI, 0,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji VELETRI, 1,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 0,531 mg epoprostenolu sodowego, co odpowiada 0,5 mg epoprostenolu (Epoprostenolum). Jeden mililitr roztoru po rekonstytucji zawiera 0,1 miligrama epoprostenolu (w postaci epoprostenolu sodowego) (0,5 mg epoprostenolu w 5 ml rozpuszczalnika). Każda fiolka zawiera 1,593 mg epoprostenolu sodowego, co odpowiada 1,5 mg epoprostenolu (Epoprostenolum). Jeden mililitr roztoru po rekonstytucji zawiera 0,3 miligrama epoprostenolu (w postaci epoprostenolu sodowego) (1,5 mg epoprostenolu w 5 ml rozpuszczalnika). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji Proszek w kolorze białym do białawego. pH rozcieńczonego roztworu, patrz punkt 4.4.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Wskazania do stosowania produktu VELETRI: Tętnicze nadciśnienie płucne Produkt VELETRI jest wskazany do stosowania w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (samoistnego lub wrodzonego, a także związanego z chorobami tkanki łącznej) u pacjentów w klasie czynnościowej III-IV według WHO, w celu poprawy wydolności wysiłkowej (patrz punkt 5.1). Hemodializa Produkt VELETRI jest wskazany do stosowania podczas hemodializy w sytuacjach nagłych, w których zastosowanie heparyny obarczone jest wysokim ryzykiem wywołania lub nasilenia krwawienia lub jeśli stosowanie heparyny jest przeciwwskazane z innych przyczyn (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Tętnicze nadciśnienie płucne Produkt VELETRI jest przeznaczony do podawania wyłącznie w ciągłej infuzji dożylnej. Leczenie musi być rozpoczynane i monitorowane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego. Zakres dawek w podawaniu krótkotrwałym Poniższą procedurę należy przeprowadzić w szpitalu wyposażonym we właściwy sprzęt do resuscytacji. W celu określenia szybkości długotrwałej infuzji należy dokonać oceny zakresu dawek w trakcie krótkotrwałego podawania leku przez obwodowe lub centralne dojście żylne. Infuzję należy rozpocząć od dawki 2 nanogramów/kg mc./min i zwiększać o 2 nanogramy/kg mc./min co 15 minut lub więcej, aż do uzyskania maksymalnego korzystnego efektu hemodynamicznego lub wystąpienia działania farmakologicznego ograniczającego dalsze zwiększanie dawki.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Dawkowanie
Jeśli stosowana początkowo dawka 2 nanogramy/kg mc./min nie jest tolerowana przez pacjenta, należy określić mniejszą tolerowaną przez pacjenta dawkę. Długotrwała ciągła infuzja Długotrwała ciągła infuzja produktu leczniczego VELETRI powinna być podawana przez centralny dostęp dożylny. Dopuszczalne jest czasowe podawanie poprzez obwodowe wkłucie żylne, przez czas niezbędny do założenia dostępu centralnego. Długotrwała infuzja powinna być rozpoczęta od dawki mniejszej o 4 nanogramy/kg mc./min od maksymalnej tolerowanej dawki, która została ustalona wcześniej, podczas określania zakresu dawek w trakcie krótkotrwałego podawania. Jeżeli maksymalna tolerowana dawka wynosi 5 nanogramów/kg mc./min lub mniej, długotrwałą infuzję należy rozpocząć od dawki 1 ng/kg mc./min. Dostosowanie dawkowania Zmiany szybkości długotrwałej infuzji powinny być dokonywane w oparciu o utrzymywanie się, nasilenie bądź ponowne wystąpienie objawów tętniczego nadciśnienia płucnego, lub w oparciu o wystąpienie działań niepożądanych spowodowanych stosowaniem nadmiernych dawek produktu leczniczego VELETRI.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Dawkowanie
Generalnie należy oczekiwać, że zaistnieje konieczność zwiększenia dawki w porównaniu z dawką, którą podawano na początku długotrwałej infuzji. Należy rozważyć zwiększenie dawki, jeżeli objawy tętniczego nadciśnienia płucnego utrzymują się lub wystąpiły ponownie po początkowej poprawie. Szybkość infuzji należy zwiększać jednorazowo o 1 do 2 nanogramów/kg mc./min w odstępach czasu wystarczających dla oceny odpowiedzi klinicznej pacjenta; odstępy takie powinny wynosić co najmniej 15 minut. Po ustaleniu nowej szybkości infuzji należy obserwować pacjenta i monitorować jego ciśnienie krwi w pozycji stojącej i leżącej oraz częstość akcji serca przez kilka godzin, aby upewnić się, że nowa dawka jest tolerowana. W trakcie długotrwałej infuzji wystąpienie zależnych od dawki objawów farmakologicznych (podobnych do objawów obserwowanych w czasie krótkotrwałego podawania w celu określenia zakresu dawek) może wymagać zmniejszenia szybkości infuzji.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Dawkowanie
Jednakże objawy niepożądane mogą czasami ustąpić bez zmiany dawkowania. Dawkowanie powinno być zmniejszane stopniowo, o 2 nanogramy/kg mc./min, w odstępach 15-minutowych lub dłuższych, aż do ustąpienia objawów ograniczających dawkę. Należy unikać nagłego odstawienia produktu VELETRI lub gwałtownego, znacznego zmniejszenia szybkości infuzji z uwagi na ryzyko ostrego nawrotu objawów (efektu odbicia), który może prowadzić do zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4). Z wyjątkiem sytuacji zagrożenia życia pacjenta (np. utrata świadomości, zapaść itp.) szybkość infuzji powinna być zmieniana wyłącznie na polecenie lekarza. Hemodializa Produkt VELETRI przeznaczony jest do podawania wyłącznie w ciągłej infuzji dożylnej albo bezpośrednio do przewodów doprowadzających krew do dializatora. U dorosłych za skuteczny uznano następujący schemat infuzji: Przed dializą: 4 nanogramy/kg mc./min dożylnie przez 15 min. Podczas dializy: 4 nanogramy/kg mc./min do wejścia tętniczego dializatora.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Dawkowanie
Infuzję należy przerwać jednocześnie z zakończeniem dializy. Zalecane dawkowanie podczas hemodializy może być zwiększone wyłącznie, jeśli jednocześnie uważnie monitorowane jest ciśnienie tętnicze krwi pacjenta. Pacjenci w podeszłym wieku Brak informacji na temat stosowania produktu leczniczego VELETRI u pacjentów w wieku powyżej 65 lat podczas hemodializy lub w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego. Generalnie, w przypadku pacjentów w podeszłym wieku dawkę należy dobierać bardzo ostrożnie z uwagi na większą częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, nerek (w przypadku tętniczego nadciśnienia płucnego) lub serca oraz ze względu na choroby towarzyszące lub stosowanie innych leków. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu VELETRI u dzieci. Sposób podawania Długotrwałe podawanie produktu VELETRI prowadzone jest drogą dożylną przez centralny cewnik żylny przy użyciu przenośnej pompy infuzyjnej.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Dawkowanie
Pacjent musi być odpowiednio przeszkolony w zakresie wszystkich aspektów pielęgnacji centralnego cewnika żylnego, aseptycznego przygotowywania roztworu produktu VELETRI do infuzji dożylnej, jak również przygotowywania i wymiany zbiornika z lekiem w pompie infuzyjnej oraz zestawu do infuzji. Dodatkowe informacje dotyczące możliwych odpowiednich materiałów, pomp ambulatoryjnych oraz instrukcji dotyczących podłączania systemów dostępu i.v., przeznaczonych do podawania produktu VELETRI, wymienione są w punkcie 6.6. Zmniejszenie ryzyka zakażenia krwi związanego z cewnikiem Szczególną uwagę należy zwrócić na zalecenia podane poniżej oraz w punkcie 4.4, bowiem ich przestrzeganie może zmniejszyć ryzyko zakażeń krwi związanych z cewnikiem. Pielęgnacja centralnego cewnika żylnego i miejsca wyjścia cewnika powinna być zgodna z przyjętymi zasadami medycznymi.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Dawkowanie
Wolno stosować wyłącznie zestawy infuzyjne z przepływowym filtrem 0,22 mikrona, umieszczonym pomiędzy pompą infuzyjną, a centralnym cewnikiem żylnym. Zaleca się stosowanie filtrów z hydrofilową membraną z polieterosulfonu. Zestaw do infuzji i filtr przepływowy muszą być wymieniane co 48 godzin lub częściej (patrz punkt 6.6). Przygotowanie roztworu produktu leczniczego VELETRI do podania dożylnego Roztwór po rekonstytucji należy skontrolować przed dalszym rozcieńczeniem. Nie wolno podawać produktu w razie stwierdzenia zmiany zabarwienia roztworu lub obecności cząstek stałych. Po rekonstytucji roztwór należy natychmiast rozcieńczyć do ostatecznego stężenia. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Produktu VELETRI nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus).
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Produkt VELETRI jest przeciwwskazany u pacjentów: ze stwierdzoną nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, z zastoinową niewydolnością serca spowodowaną ciężką dysfunkcją lewej komory. Produktu VELETRI nie wolno stosować długotrwale u pacjentów, u których w czasie określania zakresu dawek wystąpił obrzęk płuc.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wartość pH rozcieńczonego, gotowego do podania roztworu maleje wraz z rozcieńczeniem, i wynosi od 12,0 dla stężenia 90 000 ng/ml przez 11,7 dla stężenia 45 000 ng/ml do 11,0 dla stężenia 3000 ng/ml. W związku z tym podawanie do żył obwodowych powinno być ograniczone do krótkiego okresu, z zastosowaniem małego stężenia. Z powodu wysokiego pH końcowego roztworu do infuzji podczas podawania leku należy zachować szczególną ostrożność, aby uniknąć podania leku poza światło naczynia, co grozi uszkodzeniem otaczających tkanek. Produkt VELETRI jest lekiem silnie rozszerzającym naczynia krwionośne, zarówno krążenia płucnego jak i systemowego. Działanie leku na układ krążenia zanika w ciągu 30 minut od zakończenia infuzji. Produkt VELETRI jest silnym inhibitorem agregacji płytek, dlatego należy brać pod uwagę zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych, w szczególności u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W przypadku nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi podczas podawania produktu leczniczego VELETRI, należy zmniejszyć dawkę lub przerwać infuzję. W razie przedawkowania produktu, zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi może być znaczne i może prowadzić do utraty świadomości (patrz punkt 4.9). Podczas podawania produktu leczniczego VELETRI należy monitorować ciśnienie tętnicze krwi i częstość akcji serca. Produkt VELETRI może spowodować zarówno spowolnienie jak i przyspieszenie rytmu serca. Uważa się, że zmiany te zależą zarówno od początkowej częstości akcji serca, jak i od szybkości infuzji produktu leczniczego VELETRI. Wpływ produktu leczniczego VELETRI na częstość akcji serca może być maskowany przez równoczesne stosowanie leków wpływających na odruchy sercowo-naczyniowe. Należy zachować wyjątkową ostrożność u pacjentów z chorobą wieńcową. Zgłaszano przypadki zwiększenia stężenia glukozy w surowicy (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Rozpuszczalnik nie zawiera żadnych środków konserwujących, dlatego fiolkę należy użyć tylko jeden raz, a następnie wyrzucić. Tętnicze nadciśnienie płucne U niektórych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, w czasie krótkotrwałego podawania produktu w celu określenia zakresu dawek, dochodzi do wystąpienia obrzęku płuc, który może być związany z żylno-okluzyjną chorobą płuc. Produktu VELETRI nie wolno stosować długotrwale u pacjentów, u których w czasie określania zakresu dawek wystąpił obrzęk płuc (patrz punkt 4.3). Należy unikać nagłego odstawienia leku lub przerwania infuzji, z wyjątkiem sytuacji zagrożenia życia pacjenta. Nagłe przerwanie leczenia może wywołać nawrót tętniczego nadciśnienia płucnego (efekt odbicia), prowadzący do zawrotów głowy, osłabienia, nasilonej duszności i mogący prowadzić do zgonu pacjenta (patrz punkt 4.2). Produkt VELETRI podawany jest w ciągłej infuzji przez założony na stałe centralny dostęp żylny, za pomocą małej przenośnej pompy infuzyjnej.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Tym samym leczenie produktem VELETRI wymaga zaangażowania samego pacjenta w sterylne przygotowywanie leku, jego podawanie i dbałość o założony na stałe centralny dostęp żylny, jak również wymaga zapewnienia pacjentowi dostępu do intensywnej i nieustannej edukacji. Podczas przygotowywania leku i pielęgnacji dostępu żylnego należy stosować zasady aseptyki. Nawet krótka przerwa w podawaniu produktu VELETRI może spowodować gwałtowne, objawowe pogorszenie stanu pacjenta. Decyzję o podawaniu produktu VELETRI w tętniczym nadciśnieniu płucnym należy podejmować w oparciu o świadomość pacjenta, że istnieje duże prawdopodobieństwo konieczności leczenia produktem VELETRI przez długi czas, prawdopodobnie przez lata. Należy również wziąć pod uwagę zdolność pacjenta do zaakceptowania oraz do odpowiedniej pielęgnacji i obsługi założonego na stałe dostępu żylnego i pompy infuzyjnej.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Hemodializa Działanie produktu VELETRI obniżające ciśnienie tętnicze krwi może być nasilone przez zastosowanie buforu octanowego w płynie dializacyjnym podczas hemodializy. Podczas hemodializy z zastosowaniem produktu VELETRI należy upewnić się, że pojemność minutowa serca utrzymywana jest na poziomie zapewniającym niezmniejszony transport tlenu do tkanek obwodowych. Produkt VELETRI nie jest typowym lekiem przeciwkrzepliwym. Epoprostenol był z powodzeniem stosowany zamiast heparyny podczas hemodializy, jednakże w niewielkim odsetku dializ nastąpiło krzepnięcie krwi w obiegu dializatora, wymagające przerwania dializy. Podczas stosowania samego epoprostenolu, pomiary takich parametrów jak aktywowany czas krzepnięcia krwi, mogą być mało wiarygodne. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w fiolce, więc uznaje się go za „wolny od sodu”.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zaleca się standardowe monitorowanie parametrów krzepnięcia krwi u pacjentów, którzy podczas podawania produktu VELETRI otrzymują równocześnie leki przeciwkrzepliwe. Rozszerzające naczynia działanie produktu VELETRI może nasilać lub ulegać nasileniu przez równoczesne stosowanie innych produktów rozszerzających naczynia. Podobnie jak odnotowano w przypadku innych analogów prostaglandyn, produkt VELETRI może zmniejszać skuteczność trombolityczną tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA) poprzez zwiększenie jego klirensu wątrobowego. W razie równoczesnego stosowania produktu VELETRI i NLPZ lub innych leków wpływających na agregację płytek, może dojść do zwiększenia ryzyka krwawienia. U pacjentów otrzymujących digoksynę po rozpoczęciu stosowania produktu VELETRI może dojść do zwiększenia stężenia digoksyny, które – chociaż przemijające – może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów podatnych na toksyczne działanie digoksyny.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania epoprostenolu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Wobec braku alternatywnych leków epoprostenol może być stosowany u kobiet, które zdecydują się na kontynuację ciąży, pomimo znanego zagrożenia związanego z tętniczym nadciśnieniem płucnym w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy epoprostenol lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia produktem VELETRI należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak jest danych dotyczących wpływu epoprostenolu na płodność u ludzi. Badania wpływu na reprodukcję na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Tętnicze nadciśnienie płucne i leczenie tej choroby może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Brak danych dotyczących wpływu produktu VELETRI stosowanego podczas hemodializy na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Zdarzenia niepożądane zostały przedstawione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często ≥ 1/10 (≥ 10%); często ≥ 1/100 i < 1/10 (≥ 1% i < 10%); niezbyt często ≥ 1/1 000 i < 1/100 (≥ 0,1% i < 1%); rzadko ≥ 1/10 000 i < 1/1 000 (≥ 0,01% i < 0,1%); bardzo rzadko < 1/10 000 (< 0,01%) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: Posocznica (przeważnie związana z systemem do podawania produktu VELETRI) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Zmniejszenie liczby płytek, krwawienie o różnej lokalizacji (np. płucne, z przewodu pokarmowego, z nosa, wewnątrzczaszkowe, pozabiegowe, zaotrzewnowe) Nieznana: Splenomegalia, hipersplenizm Zaburzenia endokrynologiczne Bardzo rzadko: Nadczynność tarczycy Zaburzenia psychiczne Często: Lęk, nerwowość Bardzo rzadko: Pobudzenie Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Bóle głowy Zaburzenia serca Często: Częstoskurcz Rzadko: Rzadkoskurcz Nieznana: Niewydolność serca ze zwiększoną pojemnością minutow?
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: Uderzenia gorąca na twarzy (widoczne nawet u znieczulonych pacjentów) Często: Niedociśnienie Bardzo rzadko: Bladość Nieznana: Wodobrzusze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Nieznana: Obrzęk płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Nudności, wymioty, biegunka Często: Kolka brzuszna, niekiedy zgłaszana jako uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej Niezbyt często: Suchość w jamie ustnej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka Niezbyt często: Nadmierna potliwość Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Ból szczęki Często: Bóle stawów Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Ból (nieokreślony) Często: Ból w miejscu wstrzyknięcia*, ból w klatce piersiowej Rzadko: Miejscowe zakażenie* Bardzo rzadko: Rumień w okolicy wkłucia*, zatkanie długiego cewnika dożylnego*, męczliwość, ucisk w klatce piersiowej Badania diagnostyczne Nieznana: Zwiększenie stężenia glukozy we krwi * Związane z systemem do podawania epoprostenolu 1 Odnotowano zakażenia związane z cewnikiem, wywołane przez mikroorganizmy nie zawsze uważane za patogeny (w tym mikrokoki).
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Działania niepożądane
2 Odnotowano częstoskurcz w reakcji na podanie epoprostenolu w dawkach 5 nanogramów/kg mc./min i mniejszych. 3 Rzadkoskurcz, niekiedy z towarzyszącym niedociśnieniem ortostatycznym, występował u zdrowych ochotników przy podawaniu epoprostenolu w dawkach przekraczających 5 nanogramów/kg mc./min. Rzadkoskurcz związany ze znacznym zmniejszeniem skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi wystąpił po podaniu dożylnym epoprostenolu w dawce odpowiadającej dawce 30 nanogramów/kg mc./min u zdrowych świadomych ochotników. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Działania niepożądane
Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Głównym objawem przedawkowania będzie najprawdopodobniej niedociśnienie. Zasadniczo objawy obserwowane po przedawkowaniu produktu VELETRI odpowiadają nasilonym objawom działania farmakologicznego leku (tj. niedociśnieniu i jego powikłaniom). W razie przedawkowania należy zmniejszyć dawkę lub przerwać infuzję i wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące, np. zwiększenie objętości osocza i(lub) modyfikację szybkości podawania leku przez pompę infuzyjną.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, leki hamujące agregację płytek z wyłączeniem heparyny, kod ATC: B01AC09. Wartość pH produktu VELETRI jest większa niż pH innych produktów zawierających epoprostenol. W porównaniu z innymi rozcieńczonymi roztworami epoprostenolu, które buforowane są przy użyciu glicyny, produkt VELETRI zawiera argininę o mniejszej pojemności buforowej. W związku z tym wartość pH rozcieńczonego roztworu ma większy zakres. Wartość pH roztworu maleje wraz z rozcieńczeniem od 12,0 dla stężenia 90 000 ng/ml przez 11,7 dla stężenia 45 000 ng/ml do 11,0 dla stężenia 3 000 ng/ml. Badania opisane poniżej w podpunkcie „Rezultat działania farmakodynamicznego” dotyczą badań przeprowadzonych z użyciem roztworu epoprostenolu buforowanego glicyną i o wartości pH od 10,3 do 10,8 (Flolan).
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Mechanizm działania Jednosodowa sól epoprostenolu, naturalnie występującej prostaglandyny produkowanej przez błonę wewnętrzną naczyń krwionośnych. Epoprostenol jest najsilniejszym ze znanych inhibitorów agregacji płytek krwi. Jest także silnym lekiem rozszerzającym naczynia. Większość swych działań epoprostenol wywiera przez stymulację cyklazy adenylowej, co prowadzi do zwiększenia wewnątrzkomórkowego stężenia cyklicznego 3’5’ adenozynomonofosforanu (cAMP). Podczas badania ludzkich płytek krwi została opisana sekwencja stymulacji cyklazy adenylowej i następnie aktywacji fosfodiesterazy. Zwiększone stężenie cAMP reguluje wewnątrzkomórkowe stężenie wapnia poprzez stymulację jego usuwania, co ostatecznie prowadzi do zahamowania agregacji płytek krwi przez zmniejszenie stężenia wapnia w cytoplazmie, od którego zależą zmiany kształtu płytek, agregacja i reakcje uwalniania.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Wykazano, że infuzja z szybkością 4 nanogramy/kg mc./min przez 30 minut nie ma istotnego wpływu na częstość akcji serca ani ciśnienie tętnicze krwi, chociaż po tej dawce może wystąpić zaczerwienienie twarzy. Tętnicze nadciśnienie płucne Stwierdzono, że dożylna infuzja epoprostenolu w czasie do 15 minut wywołuje zależne od dawki zwiększenie wskaźnika sercowego (ang. cardiac index – CI) i pojemności wyrzutowej (ang. stroke volume – SV) oraz zależne od dawki zmniejszenie naczyniowego oporu płucnego (ang. pulmonary vascular resistance – PVR), całkowitego oporu płucnego (ang. total pulmonary resistance – TPR) i średniego układowego ciśnienia tętniczego (ang. mean systemic arterial pressure – SAPm). Wpływ epoprostenolu na średnie ciśnienie w tętnicy płucnej (ang. mean pulmonary artery pressure – PAPm) u pacjentów z samoistnym lub wrodzonym nadciśnieniem płucnym był zmienny i niewielki.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Hemodializa Wpływ epoprostenolu na agregację płytek jest zależny od dawki po dożylnym podawaniu leku w dawkach od 2 do 16 ng/kg mc./min. Przy podawaniu epoprostenolu w dawkach równych bądź większych niż 4 ng/kg mc./min obserwuje się znaczące zahamowanie agregacji płytek krwi indukowanej przez adenozynodifosforan. Stwierdzono, że wpływ epoprostenolu na płytki krwi zanika po 2 godzinach od zakończenia infuzji. Parametry hemodynamiczne powracają do wartości sprzed podania leku w czasie 10 minut od zakończenia 60-minutowej infuzji epoprostenolu w dawkach od 1 do 16 ng/kg mc./min. Epoprostenol w większych dawkach (20 ng/kg mc./min) rozprasza krążące agregaty płytek krwi i nawet dwukrotnie wydłuża czas krwawienia powierzchniowego. Epoprostenol zwiększa o około 50% aktywność przeciwkrzepliwą heparyny prawdopodobnie poprzez zmniejszenie uwalniania czynnika neutralizującego heparynę.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Tętnicze nadciśnienie płucne Długotrwałe stosowanie epoprostenolu w ciągłej infuzji u pacjentów z samoistnym lub wrodzonym tętniczym nadciśnieniem płucnym oceniano w 2 prospektywnych badaniach prowadzonych metodą otwartą z randomizacją, trwających 8 i 12 tygodni (odpowiednio, N=25 i N=81), w których porównywano stosowanie epoprostenolu w skojarzeniu z leczeniem konwencjonalnym z samym leczeniem konwencjonalnym. Leczenie konwencjonalne było różne u różnych pacjentów i obejmowało niektóre lub wszystkie z następujących leków: leki przeciwzakrzepowe – zasadniczo u wszystkich pacjentów; doustne leki rozszerzające naczynia krwionośne, leki moczopędne i digoksynę – u połowy do dwóch trzecich pacjentów; podawanie tlenu – u około połowy pacjentów. Wszyscy pacjenci byli sklasyfikowani do klasy czynnościowej III lub IV wg NYHA, za wyjątkiem 2 pacjentów sklasyfikowanych do klasy II.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ponieważ wyniki tych dwóch badań były podobne, przedstawione zostały wyniki zbiorcze. Mediana wartości początkowych dla testu marszu 6-minutowego w obu badaniach wynosiła 301 metrów w grupie pacjentów otrzymujących epoprostenol w skojarzeniu z leczeniem konwencjonalnym i 266 metrów w grupie pacjentów otrzymujących wyłącznie leczenie konwencjonalne. Wskaźniki poprawy w zakresie wskaźnika sercowego (0,33 wobec −0,12 l/min/m2), pojemności wyrzutowej (6,01 wobec −1,32 ml/skurcz), saturacji krwi tętniczej tlenem (1,62 wobec −0,85%), średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (−5,39 wobec 1,45 mmHg), średniego ciśnienia w prawym przedsionku (−2,26 wobec 0,59 mmHg), całkowitego oporu płucnego (−4,52 wobec 1,41 jedn. Wooda), płucnego oporu naczyniowego (−3,60 wobec 1,27 jedn. Wooda) i układowego oporu naczyniowego (−4,31 wobec 0,18 jedn. Wooda) różniły się statystycznie pomiędzy pacjentami, którzy otrzymywali długookresowo epoprostenol, a pacjentami, którzy go nie otrzymywali.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Średnie układowe ciśnienie tętnicze nie różniło się statystycznie znamiennie pomiędzy tymi dwoma grupami (−4,33 vs. −3,05 mmHg). Poprawa parametrów hemodynamicznych utrzymywała się podczas podawania epoprostenolu przez co najmniej 36 miesięcy w badaniu prowadzonym metodą otwartą bez randomizacji. Statystycznie znamienną poprawę wydolności wysiłkowej (p=0,001), mierzonej w teście marszu 6-minutowego stwierdzono u pacjentów otrzymujących epoprostenol dożylnie w trybie ciągłym w połączeniu z leczeniem konwencjonalnym (N=52) przez 8 lub 12 tygodni w porównaniu do pacjentów otrzymujących jedynie leczenie konwencjonalne (N=54) (zbiorcze wyniki w zakresie zmiany w stosunku do stanu początkowego po 8 i 12 tygodniach wyniosły – mediana: 49 wobec −4 metry; średnia: 55 wobec −4 metry). Poprawa występowała już w pierwszym tygodniu leczenia. Na końcu okresu leczenia w 12-tygodniowym badaniu stwierdzono poprawę przeżycia u pacjentów sklasyfikowanych do III i IV klasy wg NYHA.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie pacjentów otrzymujących wyłącznie leczenie konwencjonalne zmarło ośmiu z 40 pacjentów (20%), natomiast w grupie 41 pacjentów otrzymujących epoprostenol nie nastąpił żaden zgon (p=0,003). Długotrwałą ciągłą infuzję epoprostenolu u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym w przebiegu twardziny układowej (PAH/SSD) badano w prospektywnym badaniu prowadzonym metodą otwartą z randomizacją, trwającym 12 tygodni, w którym porównywano stosowanie epoprostenolu w połączeniu z leczeniem konwencjonalnym (N=56) ze stosowaniem samego leczenia konwencjonalnego (N=55). Wszyscy pacjenci byli sklasyfikowani do klasy czynnościowej III lub IV wg NYHA, za wyjątkiem 5 pacjentów sklasyfikowanych do klasy II. Leczenie konwencjonalne było różne u różnych pacjentów i obejmowało niektóre lub wszystkie z następujących leków: leki przeciwzakrzepowe – zasadniczo u wszystkich pacjentów; podawanie tlenu i leki moczopędne – u dwóch trzecich pacjentów; doustne leki rozszerzające naczynia krwionośne – u 40% pacjentów i digoksynę – u jednej trzeciej pacjentów.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Głównym kryterium końcowej oceny skuteczności była w tym badaniu poprawa wydolności w teście marszu 6-minutowego. Mediana wartości początkowych wynosiła 270 metrów w grupie pacjentów otrzymujących epoprostenol w skojarzeniu z leczeniem konwencjonalnym i 240 metrów w grupie pacjentów otrzymujących wyłącznie leczenie konwencjonalne. Stwierdzono statystycznie znamienne zwiększenie wskaźnika sercowego (CI) oraz statystycznie znamienne zmniejszenie średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (PAPm), średniego ciśnienia w prawym przedsionku (RAPm), płucnego oporu naczyniowego (PVR) i średniego układowego ciśnienia tętniczego (SAPm) po 12 tygodniach leczenia u pacjentów otrzymujących długookresowo epoprostenol w porównaniu z pacjentami nie przyjmującymi tego leku. Po upływie 12 tygodni stosowania statystycznie znamienną poprawę w stosunku do wartości początkowych wydolności wysiłkowej (p<0,001), mierzonej w teście marszu 6-minutowego, stwierdzono u pacjentów otrzymujących epoprostenol w skojarzeniu z leczeniem konwencjonalnym w porównaniu do pacjentów otrzymujących jedynie leczenie konwencjonalne (mediana: 63,5 wobec −36,0 metrów; średnia: 42,9 wobec −40,7 metra).
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U niektórych pacjentów poprawa występowała już pod koniec pierwszego tygodnia leczenia. Zwiększenie wydolności wysiłkowej było związane ze statystycznie znamiennym zmniejszeniem nasilenia duszności, mierzonej z użyciem skali Borga (ang. Borg Dyspnea Index). W 12 tygodniu leczenia nastąpiła poprawa w zakresie klasy czynnościowej wg NYHA u 21 spośród 51 (41%) pacjentów otrzymujących epoprostenol, natomiast taka poprawa nie nastąpiła u żadnego z 48 pacjentów leczonych jedynie leczeniem konwencjonalnym. Jednakże u większej liczby pacjentów w obydwu grupach (28/51 [55%] w grupie z epoprostenolem i 35/48 [73%] w grupie z samym leczeniem konwencjonalnym) nie stwierdzono zmiany w zakresie klasy czynnościowej, a u 2/51 (4%) pacjentów w grupie z epoprostenolem i 13/48 (27%) w grupie z samym leczeniem konwencjonalnym nastąpiło pogorszenie.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Nie stwierdzono statystycznie znamiennej różnicy w zakresie przeżycia po 12 tygodniach u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym w przebiegu twardziny układowej (PAH/SSD) leczonych epoprostenolem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi jedynie leczenie konwencjonalne. Do zakończenia okresu leczenia zmarło 4 z 56 (7%) pacjentów otrzymujących epoprostenol oraz 5 z 55 (9%) pacjentów otrzymujących jedynie leczenie konwencjonalne. 5.2 Hemodializa Przeprowadzono sześć badań kontrolowanych heparyną oraz pięć badań w stanach nagłych, w których oceniano przydatność epoprostenolu podczas prowadzenia hemodializy z zastosowaniem różnych technik. Główne kryteria oceny skuteczności obejmowały: usuwanie azotu mocznikowego i kreatyniny podczas hemodializy, usuwanie płynu podczas hemodializy (ultrafiltracja) oraz krzepnięcie krwi w krążeniu pozaustrojowym.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Istotne krzepnięcie krwi (wymagające przerwania hemodializy lub wymiany sztucznej nerki) wystąpiło w około 9% (N=56) wszystkich dializ, w których stosowano epoprostenol i w <1% (N=1) dializ, w których stosowano heparynę w dużych badaniach kontrolowanych i w badaniach w stanach nagłych. Większość dializ z zastosowaniem epoprostenolu (67%), które wymagały wymiany sztucznej nerki zostało następnie zakończonych z zastosowaniem epoprostenolu, bez kolejnego epizodu krzepnięcia. Jednakże 9 z 27 dializ z zastosowaniem epoprostenolu zakończyło się niepowodzeniem, pomimo wielu prób. Niezależnie od trudności technicznych, które występowały rzadko podczas stosowania obydwu metod, istotne krzepnięcie krwi ograniczające możliwość przeprowadzenia dializy nie wystąpiło w 93% wszystkich dializ z użyciem epoprostenolu i 99% wszystkich dializ z użyciem heparyny.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Niewielkie krzepnięcie (wymagające interwencji, ale nie wymagające przerwania dializy ani wymiany sztucznej nerki) zgłaszano częściej podczas dializy z zastosowaniem epoprostenolu niż podczas stosowania heparyny. Niewielkie krzepnięcie nie wystąpiło w żadnym przypadku dializy z zastosowaniem heparyny, natomiast wystąpiło w 5% (n =32) dializ z zastosowaniem epoprostenolu. Widoczne krzepnięcie (niewymagające interwencji) odnotowano w kolejnych 31% przypadków dializ z zastosowaniem epoprostenolu i 5% dializ z zastosowaniem heparyny. Aby wykazać, że u pacjentów poddawanych hemodializie, u których istnieje zwiększone ryzyko krwotoku, krwawienia występują rzadziej w przypadku stosowania epoprostenolu niż w przypadku stosowania heparyny, przeprowadzono 2 duże prospektywne badania z grupą kontrolną. Każdy z pacjentów miał losowo przydzieloną sekwencję dializ z zastosowaniem heparyny lub epoprostenolu i otrzymał do 6 dializ w jednym badaniu i do 3 dializ w drugim badaniu.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Ryzyko krwawienia określono w następujący sposób: Bardzo duże ryzyko – obecność czynnego krwawienia w momencie rozpoczęcia dializy Duże ryzyko – występowanie w ciągu 3 dni poprzedzających dializę czynnego krwawienia, które zakończyło się przed rozpoczęciem dializy; rany chirurgiczne lub pourazowe powstałe w ciągu 3 dni poprzedzających dializę W dużych badaniach z grupą kontrolną u 12 pacjentów z bardzo dużym ryzykiem krwotoku przeprowadzono 35 zabiegów hemodializy z zastosowaniem epoprostenolu, natomiast u 11 takich pacjentów przeprowadzono 28 zabiegów hemodializy z zastosowaniem heparyny. W badaniach w stanach nagłych u 16 pacjentów przeprowadzono 24 zabiegi hemodializy z zastosowaniem epoprostenolu. W dużych badaniach z grupą kontrolną, po podsumowaniu wszystkich zabiegów hemodializy dla każdego ze stosowanych leków (heparyna lub epoprostenol), u pacjentów otrzymujących heparynę stwierdzono więcej krwawień w dniu poprzedzającym dializę (N=13/17 wobec 8/23), w dniu przeprowadzenia dializy (N=25/28 wobec 16/35) i w pierwszym dniu po przeprowadzeniu dializy (N=16/24 wobec 5/24), niż w tym samym czasie u pacjentów otrzymujących epoprostenol.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów, u których trwało krwawienie, oceniano zmiany ciężkości krwawienia. Ciężkość krwawienia u tych pacjentów ulegała poprawie częściej przy stosowaniu epoprostenolu w dniu poprzedzającym dializę i w dniu dializy (przed dializą: N=4/8; w dniu dializy: N=6/16) niż przy stosowaniu heparyny (przed dializą: N=4/13; w dniu dializy: N=4/25). Jednakże odwrotny efekt obserwowano w dniach następujących po przeprowadzeniu dializy: epoprostenol (N=1/5) w porównaniu do heparyny (N=8/16). Ciężkość krwawienia zwiększyła się jedynie w 1 przypadku w dniu dializy z zastosowaniem epoprostenolu (N=1/16), natomiast podczas stosowania heparyny zwiększyła się w 5 przypadkach w dniu dializy (N=5/25) i w 2 przypadkach (N=2/13) w dniu poprzedzającym dializę. U pacjentów, u których nie stwierdzono ewidentnych cech krwawienia tuż przed wykonaniem pierwszej dializy w trakcie badania, ale u których krwawienie wystąpiło w ciągu 3 poprzednich dni, ryzyko krwotoku określono jako duże.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
W dużych badaniach z grupą kontrolną u dziewiętnastu pacjentów przeprowadzono 51 zabiegów hemodializy z zastosowaniem heparyny, a u 19 pacjentów przeprowadzono 44 zabiegi hemodializy z zastosowaniem epoprostenolu. Po podsumowaniu danych dotyczących wszystkich zabiegów hemodializy stwierdzono, że u niewiele większej liczby pacjentów otrzymujących epoprostenol wystąpiło krwawienie w dniu poprzedzającym dializę (N=12/25 wobec 8/32), w dniu przeprowadzenia dializy (23/44 wobec 14/51) i w pierwszym dniu po przeprowadzeniu dializy (8/34 wobec 5/44), niż w tym samym czasie u pacjentów otrzymujących heparynę.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Z powodu niestabilności chemicznej, znacznej siły działania i krótkiego okresu półtrwania, nie opracowano precyzyjnej i właściwej metody oznaczania stężenia epoprostenolu w płynach biologicznych. Epoprostenol podany dożylnie ulega szybkiej dystrybucji z krwi do tkanek. W warunkach fizjologicznego pH i temperatury epoprostenol rozkłada się samoistnie do 6-okso-prostaglandyny F1 alfa chociaż zachodzi również niewielki enzymatyczny rozkład do innych produktów. Po podaniu ludziom znakowanego radioaktywnie epoprostenolu wykryto co najmniej 16 metabolitów, z których 10 zostało zidentyfikowanych pod względem budowy chemicznej. W odróżnieniu od wielu innych prostaglandyn, epoprostenol nie jest metabolizowany w czasie przejścia przez krążenie płucne. Szacuje się, że okres półtrwania u ludzi (samoistny rozkład do 6-okso-prostaglandyny F1 alfa) jest nie dłuższy niż 6 minut, a wyniki badań degradacji epoprostenolu w warunkach in vitro w pełnej ludzkiej krwi wskazują, że może osiągać wartości zaledwie 2-3 minut.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Po podaniu ludziom znakowanego epoprostenolu wykrywano w moczu i kale dawkę promieniowania stanowiącą odpowiednio 82% i 4% podanej dawki.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono długookresowych badań na zwierzętach oceniających potencjalne działanie rakotwórcze epoprostenolu.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Arginina Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata Okres ważności roztworu po rekonstytucji/rozcieńczonego roztworu do infuzji. Po rekonstytucji roztwór należy natychmiast rozcieńczyć do ostatecznego stężenia. Rozcieńczony roztwór powinien być przechowywany w pojemniku do podawania leku w celu ochrony przed światłem; może być przechowywany w takich warunkach przez okres do 8 dni w temperaturze 2˚C do 8˚C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu (przed rekonstytucją). Nie zamrażać. Po rekonstytucji roztwór należy natychmiast rozcieńczyć do ostatecznego stężenia (patrz punkt 4.2, punkt 6.3 i punkt 6.6).
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Dane farmaceutyczne
Produkt VELETRI rozcieńczony do ostatecznego stężenia w pojemniku systemu do podawania leku zgodnie z instrukcją może być podawany w temperaturze pokojowej (25°C) natychmiast po rozcieńczeniu lub po przechowywaniu przez okres do 8 dni w temperaturze 2˚C do 8˚C, zgodnie z warunkami określonymi w Tabeli 2 w punkcie 6.6. Nie wystawiać całkowicie rozcieńczonego roztworu na bezpośrednie działanie światła słonecznego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek do sporządzania roztworu do infuzji: Fiolka o poj. 10 ml z bezbarwnego szkła (typu I) zamknięta korkiem gumowym i aluminiową nakładką typu „flip-off” (z tarczą w białym kolorze w przypadku fiolek 0,5 mg oraz z tarczą w czerwonym kolorze w przypadku fiolek 1,5 mg). Wielkość opakowania: Tętnicze nadciśnienie płucne: dostępne są następujące dwa rodzaje opakowań do stosowania w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego: jedna fiolka z proszkiem 0,5 mg. jedna fiolka z proszkiem 1,5 mg.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Dane farmaceutyczne
Hemodializa: następujące opakowanie jest dostępne do stosowania w hemodializie: jedna fiolka z proszkiem 0,5 mg. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Odpowiednie pompy ambulatoryjne nadające się do podawania produktu VELETRI obejmują: CADD-Legacy 1 CADD-Legacy PLUS CADD-Solis VIP (zmienny profil infuzji) Produkowane przez firmę Smiths Medical. Stwierdzono, że następujące elementy wyposażenia pomp nadają się do podawania produktu VELETRI: Jednorazowy kasetowy pojemnik na lek CADD o pojemności 50 ml; 100 ml firmy Smiths Medical. Zestaw do infuzji CADD z przepływowym filtrem 0,2 mikrona (zestaw do infuzji CADD z męskim złączem luer, filtrem pęcherzyków powietrza 0,2 mikrona, zaciskiem i wbudowanym zaworem antylewarowym z męskim złączem luer) firmy Smiths Medical.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Dane farmaceutyczne
Na podstawie dostępnych danych z badań wewnętrznych i instrukcji producenta dotyczących akcesoriów do stosowania, materiały do przygotowania i podawania, które mogą być kompatybilne, obejmują: Akryl Terpolimer akrylonitrylo-butadieno-styrenowy (ABS) Poliwęglan Polieterosulfon Polipropylen Politetrafluoroetylen (PTFE) Poliuretan Chlorek poliwinylu (PVC) (plastyfikowany za pomocą DEHP) Silikon Nie wiadomo, czy politereftalan etylenu (PET) i glikol politereftalanu etylenu (PETG) są kompatybilne z produktem VELETRI, ponieważ materiały te nie były testowane z produktem VELETRI, dlatego nie zaleca się stosowania tych materiałów. Zaleca się, aby pompa infuzyjna nie była przenoszona w ciągłym kontakcie ze skórą, aby uniknąć zmian temperatury kasety. Podczas podłączania zestawu przedłużającego należy upewnić się, że w przestrzeni pomiędzy systemem dostępu i.v. a luer lock nie ma rozcieńczonego roztworu.
CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg
Dane farmaceutyczne
Pierwsze krople pochodzące z zestawu przedłużającego należy dokładnie zetrzeć przed podłączeniem zestawu przedłużającego do systemu dostępu i.v. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Stabilność roztworów produktu VELETRI jest uzależniona od wartości pH. Proszek do sporządzania roztworu do infuzji musi być rekonstytuowany przy użyciu jałowej wody do wstrzykiwań lub 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Do dalszego rozcieńczenia należy użyć tego samego rozcieńczalnika, który został użyty do rekonstytucji jałowego liofilizowanego proszku.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Iloprost Zentiva, 10 mikrogramów/ml, roztwór do nebulizacji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułka z 1 ml roztworu zawiera 10 mikrogramów iloprostu (Iloprostum) w postaci trometamolu iloprostu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 1 ml zawiera 0,81 mg etanolu 96%. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do nebulizacji. Klarowny i bezbarwny roztwór wolny od widocznych cząstek.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania W celu poprawy wydolności wysiłkowej i zmniejszenia objawów u dorosłych pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem płucnym, zakwalifikowanych do III klasy czynnościowej według klasyfikacji NYHA.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Zastosować odpowiednie urządzenie do inhalacji (nebulizator). Iloprost Zentiva Breelib I-Neb AAD Venta-Neb Leczenie produktem leczniczym Iloprost Zentiva powinien rozpocząć i monitorować wyłącznie lekarz mający doświadczenie w leczeniu nadciśnienia płucnego. Dawkowanie Dawka na jedną inhalację Rozpoczynając leczenie produktem leczniczym Iloprost Zentiva pierwsza dawka iloprostu podawana w inhalacji powinna wynosić 2,5 mikrograma podawanego przez ustnik nebulizatora. W przypadku dobrej tolerancji, dawkę należy zwiększyć do 5 mikrogramów iloprostu i utrzymać takie dawkowanie. W przypadku słabej tolerancji dawki 5 mikrogramów, dawka ta powinna być zmniejszona do 2,5 mikrograma iloprostu. Dawka dobowa Dawkę przeznaczoną na jedną inhalację, należy podawać 6 do 9 razy na dobę, zgodnie z indywidualnymi potrzebami i tolerancją pacjenta.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Dawkowanie
Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia zależy od stanu klinicznego pacjenta i oceny lekarza. W przypadku pogorszenia się stanu zdrowia pacjentów podczas stosowania tego leczenia, należy rozważyć dożylne leczenie prostacykliną. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Wydalanie iloprostu z organizmu jest spowolnione u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). W przypadku takich pacjentów, aby nie dopuścić do niepożądanej kumulacji leku w ciągu dnia, należy zachować szczególną ostrożność podczas początkowego dostosowywania dawki produktu. Początkowo należy podawać dawki 2,5 mikrograma iloprostu stosując produkt leczniczy Iloprost Zentiva 10 mikrogramów/ml, zachowując 3-4-godzinną przerwę między kolejnymi aplikacjami produktu leczniczego (odpowiada to podawaniu produktu maksymalnie 6 razy na dobę). Następnie przerwy w dawkowaniu można ostrożnie skracać na podstawie indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Dawkowanie
Jeśli wskazana jest dawka do 5 mikrogramów iloprostu, ponownie należy zastosować 3-4-godzinne przerwy między dawkami, a następnie skracać je zależnie od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta. Kumulacja iloprostu w następstwie kilkudniowego leczenia jest mało prawdopodobna, z uwagi na nocne przerwy w podawaniu produktu leczniczego. Zaburzenia czynności nerek Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny >30 ml/min (określonym na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy krwi metodą Cockrofta i Gaulta). Pacjentów z klirensem kreatyniny ≤30 ml/min nie poddawano ocenie w badaniach klinicznych. Dane dotyczące iloprostu podawanego dożylnie wskazują, że jego wydalanie jest spowolnione u pacjentów z niewydolnością nerek wymagających dializy. Dlatego należy stosować takie same zalecenia dotyczące dawkowania jak u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz powyżej).
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Dawkowanie
Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności iloprostu u dzieci w wieku do 18 lat. Nie ma dostępnych danych z kontrolowanych badań klinicznych. Sposób podawania Produkt leczniczy Iloprost Zentiva jest przeznaczony do podawania wziewnego z nebulizatora. W celu minimalizacji niezamierzonej ekspozycji zalecane jest zapewnienie odpowiedniej wentylacji pomieszczenia. Gotowy do użycia roztwór do nebulizacji produktu leczniczego Iloprost Zentiva podaje się za pomocą odpowiedniego inhalatora (nebulizatora) (patrz poniżej oraz punkt 6.6). Pacjenci leczeni za pomocą jednego typu nebulizatora, nie powinni zmieniać jego rodzaju bez ścisłego nadzoru lekarza prowadzącego, ponieważ wykazano, że różne nebulizatory wytwarzają aerozole o nieco innych właściwościach fizycznych i szybkość podawania roztworu może być większa (patrz punkt 5.2).
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Dawkowanie
• Breelib Breelib to podręczny, zasilany baterią, aktywowany oddechem, system do nebulizacji z technologią wibrującej siatki. Iloprost Zentiva, 10 mikrogramów/ml roztwór do nebulizacji (ampułka 1 ml) dostarcza 2,5 mikrograma iloprostu do ustnika nebulizatora Breelib. W przypadku rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Iloprost Zentiva lub zmiany z innego urządzenia, do pierwszej inhalacji należy zastosować ampułkę 1 ml produktu Iloprost Zentiva, 10 mikrogramów/ml (patrz punkt 4.4). Jeśli inhalacja produktem leczniczym Iloprost Zentiva, 10 mikrogramów/ml jest dobrze tolerowana dawkę należy zwiększyć stosując dostępne na rynku produkty lecznicze zawierające 20 mikrogramów/ml iloprostu. Następnie należy utrzymać takie dawkowanie. W przypadku słabej tolerancji większej dawki, dawkę należy zmniejszyć poprzez zastosowanie ampułki 1 ml produktu Iloprost Zentiva, 10 mikrogramów/ml (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Dawkowanie
Czas jednej inhalacji przy zastosowaniu nebulizatora Breelib wynosi około 3 minuty, co wiąże się z szybszym podawaniem produktu za pomocą nebulizatora Breelib w porównaniu z innymi nebulizatorami. Pacjenci rozpoczynający leczenie produktem Iloprost Zentiva lub zmieniający nebulizator na Breelib powinni być pod ścisłym nadzorem lekarza prowadzącego aby zapewnić, że dawka i szybkość inhalacji są dobrze tolerowane. Używając nebulizatora Breelib należy stosować się do instrukcji dostarczonych z urządzeniem. Komorę lekową należy wypełnić produktem leczniczym Iloprost Zentiva bezpośrednio przed użyciem. • I-Neb AAD Aparat I-Neb AAD jest przenośnym, ręcznym systemem do nebulizacji z technologią wibrującej siatki. System ten wytwarza kropelki za pomocą ultradźwięków, które wymuszają przejście roztworu przez siatkę. Wykazano, że nebulizator I-Neb AAD jest odpowiedni do podawania produktu leczniczego Iloprost Zentiva 10 mikrogramów/ml. Masowa mediana aerodynamicznej średnicy (ang.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Dawkowanie
Mass Median Aerodynamic Diameter, MMAD) aerozolu mierzona przy użyciu systemów nebulizacji aparatu I-Neb wyposażonego w dysk o mocy 10 wynosiła około 2 mikrometry. Dawka dostarczana aparatem I-Neb AAD jest kontrolowana przez komorę przeznaczoną na lek, wraz z dyskiem kontrolnym. Każda komora na lek jest oznaczona kolorem i ma dysk kontrolny oznaczony odpowiednim kolorem. Rozpoczynając leczenie produktem leczniczym Iloprost Zentiva przy użyciu systemu I-Neb pierwsza dawka iloprostu podawana w inhalacji powinna wynosić 2,5 mikrograma podawanego przez ustnik nebulizatora przy zastosowaniu ampułki 1 ml produktu leczniczego Iloprost Zentiva. W przypadku dobrej tolerancji dawkę należy zwiększyć do 5 mikrogramów iloprostu stosując ampułkę 1 ml produktu leczniczego Iloprost Zentiva i utrzymać takie dawkowanie. W przypadku słabej tolerancji dawki 5 mikrogramów, dawkę należy zmniejszyć do 2,5 mikrogramów iloprostu.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Dawkowanie
Nebulizator monitoruje wzorzec oddechowy w celu określenia czasu rozpylenia, koniecznego do podania wstępnie ustalonej dawki 2,5 mikrograma lub 5 mikrogramów iloprostu. Dla dawki 2,5 mikrograma produktu leczniczego Iloprost Zentiva używana jest komora na lek z czerwoną zasuwką i czerwonym dyskiem kontrolnym. Dla dawki 5 mikrogramów produktu leczniczego Iloprost Zentiva używana jest komora na lek z purpurową zasuwką i purpurowym dyskiem kontrolnym. Przy każdej inhalacji z zastosowaniem aparatu I-Neb AAD, bezpośrednio przed użyciem, należy przenieść do komory na lek zawartość jednej ampułki 1 ml produktu leczniczego Iloprost Zentiva. Produkt leczniczy Dawka I-Neb AAD Szacowany czas inhalacji Zasuwka komory na lek: czerwona, Dysk kontrolny: czerwony, Iloprost Zentiva 2,5 μg, szacowany czas inhalacji: 3,2 min Zasuwka komory na lek: purpurowa, Dysk kontrolny: purpurowy, Iloprost Zentiva 5 μg, szacowany czas inhalacji: 6,5 min • Venta-Neb Wykazano, że produkt leczniczy Iloprost Zentiva roztwór do nebulizacji (2 ampułki) można podawać, stosując Venta-Neb – ultradźwiękowy przenośny nebulizator o zasilaniu bateryjnym.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Dawkowanie
Zmierzona wartość MMAD kropelek aerozolu wyniosła 2,6 mikrometrów. Rozpoczynając leczenie produktem leczniczym Iloprost Zentiva z użyciem nebulizatora Venta-Neb, pierwsza dawka podawana w inhalacji powinna wynosić 2,5 mikrograma iloprostu podawanego przez ustnik nebulizatora, przy zastosowaniu dwóch ampułek po 1 ml produktu leczniczego Iloprost Zentiva. W przypadku dobrej tolerancji dawkę należy zwiększyć do 5 mikrogramów iloprostu przy zastosowaniu dwóch ampułek po 1 ml produktu leczniczego Iloprost Zentiva i utrzymać takie dawkowanie. W przypadku słabej tolerancji dawki 5 mikrogramów, dawk ę należy zmniejszyć do 2,5 mikrogramów iloprostu. Bezpośrednio przed każdym zabiegiem inhalacji z zastosowaniem aparatu Venta-Neb, do komory na lek w nebulizatorze, należy wprowadzić zawartość dwóch ampułek o pojemności 1 ml produktu leczniczego Iloprost Zentiva. Można stosować dwa rodzaje programów: P1 Program 1: 5 mikrogramów substancji czynnej w ustniku; 25 inhalacji.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Dawkowanie
P2 Program 2: 2,5 mikrograma substancji czynnej w ustniku; 10 inhalacji. Wyboru ustalonego programu dokonuje lekarz. Aparat Venta-Neb wizualnie i akustycznie sygnalizuje moment inhalacji. Działanie nebulizatora zostaje zatrzymane po podaniu ustalonej dawki. Aby uzyskać optymalny rozmiar cząstek produktu leczniczego Iloprost Zentiva roztwór do nebulizacji, należy posłużyć się zielonym deflektorem. Szczegółowe informacje przedstawiono w instrukcji obsługi nebulizatora Venta-Neb. Produkt leczniczy Dawka iloprostu w ustniku Szacowany czas inhalacji Iloprost Zentiva 2,5 μg, szacowany czas inhalacji: 4 min Iloprost Zentiva 5 μg, szacowany czas inhalacji: 8 min Inne systemy nebulizacji Nie określono skuteczności i tolerancji inhalacji iloprostu podawanego za pomocą innych systemów nebulizacji z odmienną charakterystyką nebulizacji roztworu iloprostu.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stany, w których wpływ produktu leczniczego Iloprost Zentiva na płytki krwi może zwiększyć ryzyko krwotoku (np. aktywne wrzody trawienne, uraz, krwotok wewnątrzczaszkowy). Ciężka choroba niedokrwienna serca lub niestabilna dławica piersiowa. Zawał mięśnia sercowego przebyty w ciągu ostatnich sześciu miesięcy. Niewyrównana niewydolność serca, jeżeli nie jest pod ścisłą kontrolą lekarza. Ciężkie zaburzenia rytmu serca. Zaburzenia naczyniowo-mózgowe (np. przemijające niedokrwienie mózgu, udar) przebyte w ciągu ostatnich 3 miesięcy. Nadciśnienie płucne spowodowane chorobą zarostową żył. Wrodzone lub nabyte wady zastawkowe z istotnymi klinicznie zaburzeniami czynności mięśnia sercowego nie związane z nadciśnieniem płucnym.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosowania produktu leczniczego Iloprost Zentiva nie zaleca się pacjentom z niestabilnym nadciśnieniem płucnym z zaawansowaną prawokomorową niewydolnością serca. W przypadku pogorszenia się lub zaostrzenia prawokomorowej niewydolności serca należy rozważyć zastosowanie innego leczenia. 5. Niedociśnienie tętnicze Rozpoczynając podawanie produktu leczniczego Iloprost Zentiva należy sprawdzić ciśnienie tętnicze krwi. Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu pacjentom z niskim ciśnieniem tętniczym krwi i u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym lub otrzymujących produkty lecznicze zmniejszające ciśnienie krwi, aby nie dopuścić do dalszego zmniejszenia ciśnienia - hipotonii. Nie należy rozpoczynać podawania produktu leczniczego Iloprost Zentiva pacjentom ze skurczowym ciśnieniem tętniczym krwi poniżej 85 mmHg.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności
Lekarze powinni wziąć pod uwagę współistniejące choroby lub jednocześnie podawane produkty lecznicze, które mogłyby zwiększać ryzyko niedociśnienia i omdlenia (patrz punkt 4.5). Omdlenie Działanie iloprostu w inhalacji rozszerzające naczynia w płucach jest krótkotrwałe (od jednej do dwóch godzin). Omdlenie jest częstym objawem samej choroby i może również pojawić się w trakcie leczenia. Pacjenci, u których występuje omdlenie w związku z nadciśnieniem płucnym, powinni unikać nadmiernego wysiłku, na przykład w trakcie ćwiczeń fizycznych. Przed wysiłkiem fizycznym korzystna może być inhalacja. Zwiększone występowanie omdlenia może świadczyć o nieprawidłowościach terapeutycznych, niedostatecznej skuteczności i (lub) nasileniu choroby. Należy wówczas rozważyć dostosowanie i (lub) zmianę terapii (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z chorobami układu oddechowego Inhalacja produktem leczniczym Iloprost Zentiva może pociągać za sobą ryzyko wystąpienia skurczów oskrzeli u pacjentów z nadwrażliwością oskrzelową (patrz punkt 4.8). Ponadto, nie ustalono korzyści stosowania produktu leczniczego Iloprost Zentiva u pacjentów ze współistniejącą przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) oraz ciężką astmą. Pacjentów ze współistniejącymi ostrymi zakażeniami płuc, POChP i ciężką astmą należy uważnie obserwować. Choroba zarostowa żył płucnych Leki rozszerzające naczynia płucne mogą znacznie pogorszyć stan układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z chorobą zarostową żył płucnych. Jeżeli wystąpią objawy obrzęku płuc to może to wskazywać na chorobę zarostową żył płucnych. W takiej sytuacji należy przerwać leczenie produktem leczniczym Iloprost Zentiva. Przerwanie terapii W razie przerwania terapii produktem leczniczym Iloprost Zentiva podawanym w inhalacji nie jest wykluczone ryzyko nawrotu choroby.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności
Po zaprzestaniu terapii, należy bardzo uważnie obserwować pacjenta i rozważyć alternatywną metodę leczenia u poważnie chorych pacjentów. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Dane dotyczące iloprostu podawanego dożylnie wskazują, że jego wydalanie jest spowolnione u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i u pacjentów z niewydolnością nerek wymagającą dializy (patrz punkt 5.2). Zaleca się ostrożne dostosowywanie początkowej dawki z zachowaniem 3-4-godzinnych przerw między dawkami (patrz punkt 4.2). Stężenie glukozy w surowicy krwi Podczas długotrwałego, trwającego do roku leczenia psów klatratem iloprostu podawanym doustnie, wystąpiło niewielkie zwiększenie stężenia glukozy w surowicy krwi na czczo. Nie można wykluczyć, że podczas długotrwałego leczenia produktem leczniczym Iloprost Zentiva objaw ten wystąpi także u ludzi.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności
Niepożądana ekspozycja na produkt leczniczy Iloprost Zentiva Aby zminimalizować możliwość niezamierzonej ekspozycji na lek, zaleca się podawanie produktu leczniczego Iloprost Zentiva w inhalacji za pomocą nebulizatorów z systemem uwalniania leku wyzwalanym przez wdech pacjenta (takich jak Breelib lub I-Neb) oraz zapewnienie odpowiedniej wentylacji pomieszczenia. Noworodki, niemowlęta i kobiety w ciąży nie powinny być wystawiane na działanie produktu leczniczego Iloprost Zentiva rozproszonego w powietrzu. 6. Kontakt ze skórą i oczami, spożycie doustne Produkt leczniczy Iloprost Zentiva roztwór do nebulizacji nie powinien stykać się ze skórą i oczami. Należy unikać doustnego spożycia roztworu Iloprost Zentiva. W trakcie nebulizacji nie wolno stosować maski na twarz i należy używać tylko ustnika. Iloprost Zentiva zawiera etanol Ten produkt leczniczy zawiera 0,78 mg alkoholu (etanolu) w 1 ml roztworu do nebulizacji, co odpowiada 0,81 mg 96% (v/v) etanolu.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności
Niewielka ilość alkoholu w tym produkcie nie wywołuje żadnych zauważalnych skutków. Zmiana na nebulizator Breelib Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania nebulizatora Breelib. W przypadku zmiany z innego urządzenia na nebulizator Breelib, do pierwszej inhalacji należy zastosować Iloprost Zentiva dostarczając 2,5 mikrogramów iloprostu przez ustnik nebulizatora pod ścisłym nadzorem lekarza prowadzącego, aby zapewnić dobrą tolerancję szybszej inhalacji nebulizatorem Breelib. Podanie dawki 2,5 mikrograma odnosi się również do pacjentów, którzy byli leczeni stosując inhalacje w dawce 5 mikrogramów, z użyciem innego urządzenia (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Iloprost może nasilać działanie leków rozszerzających naczynia, obniżających ciśnienie i w konsekwencji powodujących ryzyko wystąpienia niedociśnienia (patrz punkt 4.4). Zalecana jest ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego Iloprost Zentiva z innymi lekami obniżającymi ciśnienie lub rozszerzającymi naczynia, ponieważ może być konieczne dostosowanie dawki. Ze względu na to, że iloprost hamuje czynność płytek krwi, jego stosowanie z poniższymi substancjami może nasilać hamowanie czynności płytek krwi spowodowane iloprostem, tym samym zwiększając ryzyko krwawień: innymi lekami przeciwzakrzepowymi, takimi jak: heparyna, doustne leki przeciwzakrzepowe (zarówno pochodne kumaryny jak i bezpośrednie inhibitory krzepnięcia), lub z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi, takimi jak: kwas acetylosalicylowy, niesteroidowe leki przeciwzapalne, nieselektywne inhibitory fosfodiesterazy, takie jak pentoksyfilina, selektywne inhibitory fosfodiesterazy 3 (PDE3), takie jak cilostazol lub anagrelid, tyklopidyna, klopidogrel, antagoniści glikoproteiny IIb/IIIa, takie jak: abcyksymab, eptifibatyd, tyrofiban, defibrotyd.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Interakcje
Zaleca się obserwację pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe lub inne inhibitory agregacji płytek krwi zgodnie z ogólnie przyjętą praktyką medyczną. Dożylna infuzja iloprostu nie ma wpływu ani na właściwości farmakokinetyczne wielokrotnych dawek doustnych digoksyny, ani na farmakokinetykę jednocześnie podawanego pacjentom tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA). Choć nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych, badania in vitro dotyczące hamowania aktywności enzymów cytochromu P450 przez iloprost wskazują, że nie ma on istotnego wpływu na hamowanie metabolizmu leków przebiegającego z udziałem tych enzymów.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia lekiem Iloprost Zentiva. Ciąża Kobiety z nadciśnieniem płucnym (PH) powinny unikać ciąży, ponieważ może to prowadzić do zagrażającego życiu zaostrzenia choroby. Badania na zwierzętach wykazały wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania iloprostu u kobiet w okresie ciąży. W przypadku zajścia w ciążę, uwzględniając potencjalne korzyści dla matki, stosowanie produktu leczniczego Iloprost Zentiva w okresie ciąży można rozważyć, tylko po przeprowadzeniu starannej analizy stosunku korzyści do ryzyka, u tych kobiet, które zdecydują się na kontynuację ciąży, mimo ryzyka nadciśnienia płucnego. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy iloprost lub metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów obserwowano bardzo niskie stężenia iloprostu w mleku (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka dla karmionego piersią dziecka i zaleca się unikanie karmienia piersią podczas leczenia produktem leczniczym Iloprost Zentiva. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu iloprostu na płodność.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Iloprost Zentiva wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w przypadku pacjentów, u których występują takie objawy niedociśnienia jak zawroty głowy. Rozpoczynając leczenie należy zachować ostrożność do czasu ustalenia ewentualnych objawów niepożądanych u danego pacjenta.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Po podaniu iloprostu, poza miejscowymi działaniami niepożądanymi wynikającymi z jego podania za pomocą inhalacji, takimi jak kaszel, występują działania niepożądane związane z właściwościami farmakologicznymi prostacyklin. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi (≥ 20%) w trakcie badań klinicznych były: rozszerzenie naczyń (w tym niedociśnienie), ból głowy i kaszel. Najcięższymi działaniami niepożądanymi były: niedociśnienie, przypadki krwawień i skurcz oskrzeli. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane przedstawione poniżej określono na podstawie danych zebranych z badań klinicznych fazy II i III z udziałem 131 pacjentów przyjmujących iloprost oraz danych z nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10) i często (≥1/100 do <1/10).
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Działania niepożądane
Działania niepożądane, które były zgłaszane tylko w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu do obrotu i dla których na podstawie danych z badań klinicznych nie mogła być określona częstość występowania, są wymienione w kolumnie „Częstość nieznana”. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Objawy Zgłaszano przypadki przedawkowania. Objawy przedawkowania są związane głównie z rozszerzającym naczynia efektem iloprostu. Często obserwowanymi objawami przedawkowania są zawroty głowy, ból głowy, nagłe zaczerwienienie twarzy, nudności, ból szczęki lub ból pleców. Możliwe jest wystąpienie niedociśnienia, zwiększonego ciśnienia tętniczego, bradykardii lub tachykardii, wymiotów, biegunki oraz bólu kończyn. Postępowanie Nie jest znane specyficzne antidotum. Zaleca się przerwanie inhalacji, monitorowanie pacjenta i leczenie objawowe.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi z wyjątkiem heparyny, kod ATC: B01AC11. Iloprost, substancja czynna produktu leczniczego Iloprost Zentiva, jest syntetycznym analogiem prostacykliny. W badaniach in vitro zaobserwowano następujące działania farmakologiczne: Hamowanie agregacji płytek krwi, przylegania płytek krwi i reakcji uwalniania Rozszerzenie tętniczek i żyłek Wzrost gęstości naczyń włosowatych i zmniejszenie podwyższonej przepuszczalności naczyń wywołanej przez mediatory, takie jak serotonina lub histamina w mikrokrążeniu Stymulacja endogennego potencjalnego działania fibrynolitycznego. Działania farmakologiczne po podaniu iloprostu w inhalacji: Bezpośrednie rozszerzenie naczyń łożyska tętniczego płuc występuje ze znaczną poprawą kolejno ciśnienia w tętnicach płucnych, płucnego oporu naczyniowego, rzutu serca oraz poprawą saturacji mieszanej krwi żylnej.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W małym, randomizowanym, przeprowadzanym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo 12-tygodniowym badaniu (badanie STEP), 34 pacjentów leczonych bozentanem w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 16 tygodni - których stan hemodynamiczny przed włączeniem do badania był stabilny - tolerowało dodanie podawanego wziewnie iloprostu w stężeniu 10 mikrogramów/ml (do 5 mikrogramów 6 do 9 razy na dobę w czasie aktywności dziennej). Średnia dawka dobowa podawana wziewnie wynosiła 27 mikrogramów, a średnia liczba inhalacji na dobę wynosiła 5,6. Ostre reakcje niepożądane u pacjentów otrzymujących jednocześnie bozentan i iloprost były zgodne z zaobserwowanymi w bardziej obszernym doświadczeniu zebranym podczas badania fazy 3 z udziałem pacjentów otrzymujących tylko iloprost. Nie można wyciągnąć miarodajnych wniosków dowodzących skuteczności tego połączenia, ponieważ wielkość próby była ograniczona i badanie trwało zbyt krótko.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Nie ma dostępnych danych dotyczących badań klinicznych, w których porównywano by bezpośrednio pacjentów podczas ostrej reakcji hemodynamicznej po podaniu dożylnym iloprostu oraz po podaniu wziewnym. Zaobserwowane właściwości hemodynamiczne sugerują ostrą odpowiedź z preferencyjnym oddziaływaniem leczenia wziewnego na naczynia płuc. Rozszerzanie naczyń płuc po każdej inhalacji stabilizuje się w ciągu 1-2 godzin. Uważa się jednak, że wartość przewidywanej ostrej odpowiedzi hemodynamicznej jest ograniczona, gdyż ostra odpowiedź nie we wszystkich przypadkach koreluje z długotrwałymi korzyściami z leczenia podawanym wziewnie iloprostem. Skuteczność u dorosłych pacjentów z nadciśnieniem płucnym Przeprowadzono randomizowane, wieloośrodkowe badanie kliniczne fazy III, metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną placebo (badanie RRA02997) na 203 dorosłych pacjentach (wziewny iloprost w stężeniu 10 mikrogramów/ml: N = 101; placebo n = 102) ze stabilnym nadciśnieniem płucnym.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Podawany w inhalacji iloprost (lub placebo) dodano do dotychczasowego schematu leczenia pacjentów, który mógł obejmować stosowanie w skojarzeniu leków przeciwzakrzepowych, leków rozszerzających naczynia (np. antagonistów kanału wapniowego), diuretyków, terapii tlenowej i naparstnicy, ale nie PGI2 (prostacykliny lub jej analogów). U 108 włączonych do badania pacjentów rozpoznano pierwotne nadciśnienie płucne, u 95 zdiagnozowano wtórne nadciśnienie płucne, z czego u 56 pacjentów występowała przewlekła choroba zakrzepowo-zatorowa, u 34 choroba tkanki łącznej (w tym zespół CREST i twardzina skóry), a u 4 brano pod uwagę związek z przyjmowaniem produktu leczniczego zmniejszającego łaknienie. Wartości mierzone podczas wstępnego testu - 6-minutowego marszu, odzwierciedlały umiarkowane ograniczenie wysiłkowe – w grupie otrzymującej iloprost średni dystans wynosił 332 metry (mediana: 340 metrów), a w grupie placebo średnio 315 metrów (mediana: 321 metrów).
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie otrzymującej iloprost średnia dobowa inhalowana dawka wynosiła 30 mikrogramów (w zakresie od 12,5 mikrograma do 45 mikrogramów na dobę). Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności zdefiniowanym dla tego badania było kryterium łącznej odpowiedzi składającej się z poprawy wydolności wysiłkowej (test - 6-minutowy marsz) po 12 tygodniach o co najmniej 10% w porównaniu z wartością wyjściową oraz poprawa o co najmniej jedną klasę NYHA po 12 tygodniach w porównaniu z wartością wyjściową, oraz brak pogorszenia nadciśnienia płucnego lub zgonu przed upływem 12 tygodni. Wskaźnik odpowiedzi na iloprost wyniósł 16,8% (17/101), a wskaźnik odpowiedzi w grupie placebo wyniósł 4,9% (5/102) (p = 0,007). W grupie otrzymującej iloprost średnia zmiana dystansu w odniesieniu do wartości wyjściowej po 12 tygodniach leczenia w 6-minutowym teście chodzenia obejmowała wydłużenie dystansu o 22 metry (-3,3 metra w grupie placebo, brak danych o zgonach lub brakujących wartościach).
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
W grupie otrzymującej iloprost klasa NYHA uległa poprawie u 26% pacjentów (placebo: 15%) (p = 0,032), u 67,7% pacjentów pozostała bez zmian (placebo: 76%), a pogorszyła się u 6,3% pacjentów (placebo: 9%). Inwazyjna ocena parametrów hemodynamicznych była dokonana podczas wizyty początkowej i po 12 tygodniach leczenia. Analiza podgrupy wykazała, że nie zaobserwowano działania terapeutycznego w porównaniu do placebo w teście 6-minutowego marszu w podgrupie pacjentów z wtórnym nadciśnieniem płucnym. W podgrupie 49 pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem płucnym, otrzymujących wziewnie iloprost przez 12 tygodni (46 pacjentów w grupie placebo) zaobserwowano średni przyrost dystansu w teście 6-minutowego marszu o 44,7 metra od średniej wartości wyjściowej 329 metrów w porównaniu ze zmianą -7,4 metra od średniej wartości wyjściowej 324 metry w grupie placebo (nie ma danych o zgonach lub brakujących wartościach).
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Nie prowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania iloprostu u dzieci z nadciśnieniem płucnym.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Podczas podawania iloprostu w stężeniu 10 mikrogramów/ml w inhalacji pacjentom z nadciśnieniem płucnym lub zdrowym ochotnikom (dawka iloprostu w ustniku: 5 mikrogramów: czas inhalacji od 4,6 do 10,6 min), średnie największe stężenie leku w surowicy krwi wynoszące od około 100 do 200 pikogramów/ml wystąpiło pod koniec inhalacji. Wartości tych stężeń zmniejszają się wraz z okresami półtrwania wynoszącymi w przybliżeniu od 5 do 25 minut. W ciągu 30 minut do 2 godzin po zakończeniu inhalacji iloprost nie jest wykrywalny w centralnym kompartmencie (wartość graniczna oceny ilościowej: 25 pikogramów/ml). Dystrybucja Nie prowadzono badań klinicznych po inhalacji. Po infuzji dożylnej objętość dystrybucji w stanie równowagi u zdrowych uczestników badań wynosiła 0,6 do 0,8 l/kg mc.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Całkowite wiązanie się iloprostu z białkami osocza krwi jest niezależne od stężenia w zakresie 30 do 3000 pikogramów/ml i wynosi około 60%, z czego 75% to wiązanie z albuminami. Metabolizm Nie prowadzono badań klinicznych w celu zbadania metabolizmu iloprostu po inhalacji iloprostu. Po podaniu dożylnym iloprost jest w znacznym stopniu metabolizowany przez ß-oksydację łańcucha po stronie karboksylowej. Substancja czynna w stanie niezmienionym nie jest eliminowana. Głównym metabolitem jest tetranor-iloprost, który znajduje się w moczu w wolnej i sprzężonej postaci. Tetranor-iloprost jest farmakologicznie nieaktywny, jak wykazały badania na zwierzętach. Wyniki badań in vitro ujawniają, że metabolizm zależny od cytochromu CYP 450 odgrywa jedynie niewielką rolę w biotransformacji iloprostu. Dalsze badania in vitro sugerują, że metabolizm iloprostu w płucach po podaniu dożylnym i po inhalacji jest podobny. Eliminacja Nie prowadzono badań klinicznych po inhalacji.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
U uczestników badań z prawidłową czynnością nerek i wątroby wydalanie iloprostu po infuzji dożylnej charakteryzuje się w większości przypadków dwufazowym profilem ze średnimi okresami półtrwania w granicach 3 do 5 minut i 15 do 30 minut. Klirens całkowity iloprostu wynosi około 20 ml/kg/min, co wskazuje na pozawątrobowy metabolizm iloprostu. Przeprowadzono bilans masowy u zdrowych osobników z użyciem radioizotopu 3H-iloprostu. Po infuzji dożylnej odzysk całkowitej radioaktywności wynosił 81%, a w moczu i kale odpowiednio 68% i 12%. Metabolity były wydalane z osocza krwi i moczu w dwóch fazach, dla których obliczono okresy półtrwania wynoszące około 2 i 5 godzin (osocze krwi) oraz 2 i 18 godzin (mocz). Farmakokinetyka po zastosowaniu różnych nebulizatorów Nebulizator Breelib: Farmakokinetykę iloprostu badano w randomizowanym krzyżowym badaniu u 27 pacjentów stosujących iloprost 10 mikrogramów/ml przy użyciu nebulizatora I-Neb po inhalacji pojedynczymi dawkami 2,5 lub 5 mikrogramów iloprostu z użyciem nebulizatora Breelib lub I-Neb AAD.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Po inhalacji tych dawek za pomocą nebulizatora Breelib, maksymalne stężenia leku w osoczu (Cmax) i ekspozycja systemowa (AUC [0–tlast]) zwiększały się proporcjonalnie do dawki. Cmax i AUC (0–tlast) po inhalacji 5 mikrogramów iloprostu podanego w postaci iloprostu 20 mikrogramów/ml używając nebulizatora Breelib były odpowiednio o 77% i 42% wyższe w porównaniu z inhalacją tej samej dawki, gdy stosowano iloprost 10 mikrogramów/ml i system I-Neb AAD. Wartości Cmax i AUC (0–tlast) iloprostu po inhalacji z użyciem nebulizatora Breelib mieściły się w zakresie obserwowanym dla iloprostu 10 mikrogramów/ml w różnych badaniach klinicznych z wykorzystaniem innych inhalatorów. Nebulizator I-Neb AAD: Farmakokinetykę w swoistych warunkach badawczych przedłużonych czasów inhalacji badano w randomizowanym badaniu krzyżowym z udziałem 19 zdrowych dorosłych mężczyzn po inhalacji pojedynczych dawek iloprostu 10 mikrogramów/ml i iloprostu 20 mikrogramów/ml (dawka 5 mikrogramów iloprostu w ustniku) z użyciem nebulizatora I-Neb.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
Odnotowano porównywalne wartości ekspozycji systemowej (AUC (0–tlast)) i wyższe o około 30% wartości maksymalnego stężenia w surowicy (Cmax) po inhalacji iloprostu 20 mikrogramów/ml w porównaniu z iloprostem 10 mikrogramów/ml, co jest zgodne z obserwowanym krótszym czasem inhalacji przy użyciu iloprostu 20 mikrogramów/ml. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek W badaniu dotyczącym dożylnej infuzji iloprostu u pacjentów z końcową niewydolnością nerek poddawanych przerywanej dializie, wykazano znacznie niższy klirens (średni klirens = 5 ± 2 ml/min/kg mc.) niż u pacjentów z niewydolnością nerek nie poddawanych przerywanej dializie (średni klirens = 18 ± 2 ml/min/kg mc.). Zaburzenia czynności wątroby Ponieważ iloprost w znacznym stopniu jest metabolizowany w wątrobie, zaburzenia czynności wątroby wpływają na stężenie substancji czynnej w osoczu krwi.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniu z udziałem 8 pacjentów z marskością wątroby, którym podawano lek dożylnie oszacowano na podstawie otrzymanych wyników, że średni klirens iloprostu wynosi 10 ml/min/kg mc. Płeć Płeć nie ma znaczenia klinicznego w farmakokinetyce iloprostu. Osoby w podeszłym wieku Nie badano farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ogólna W badaniach nad ostrą toksycznością pojedyncze dożylne i doustne dawki iloprostu powodowały silne objawy zatrucia lub zgon (podanie dożylne) w dawkach większych mniej więcej o dwa rzędy wielkości od dożylnej dawki terapeutycznej. Uwzględniając silne działanie farmakologiczne iloprostu i wymagane dawki lecznicze, wyniki uzyskane w badaniach nad ostrą toksycznością nie wskazują na ryzyko ostrych działań niepożądanych u ludzi. Jak należało się spodziewać dla prostacykliny, iloprost wywoływał skutki hemodynamiczne (rozszerzenie naczyń, zaczerwienienie skóry, niedociśnienie, hamowanie czynności płytek krwi, niewydolność oddechowa) i ogólne objawy zatrucia, takie jak: apatia, zaburzenia chodu i zmiany postawy. Ciągła infuzja dożylna lub podskórna iloprostu trwająca do 26 tygodni u gryzoni i nie-gryzoni, w dawkach, które w stosunku do ludzi przekraczały ekspozycję ogólnoustrojową od 14 do 47 razy (na podstawie stężenia w osoczu krwi) nie wpływała toksycznie na narządy.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zaobserwowano jedynie spodziewane działanie farmakologiczne, takie jak: niedociśnienie, zaczerwienienie skóry, duszność i nasilona perystaltyka jelit. W badaniu długotrwałego stosowania inhalacji u szczurów trwającym 26 tygodni, największa dawka wynosząca 48,7 mikrogramów/kg mc. na dobę została „zidentyfikowana jako dawka bez obserwowanych działań niepożądanych” (ang. no observed adverse effect level, NOAEL). Ekspozycje ogólnoustrojowe przekraczały ekspozycje terapeutyczne u ludzi po inhalacji o wartości większe niż 10 (Cmax, zbiorcze AUC). Potencjalna genotoksyczność, genotoksyczność nowotworowa Badania dotyczące działania genotoksycznego zarówno in vitro (na komórkach bakteryjnych, komórkach ssaków, ludzkich limfocytach) jak i in vivo (test mikrojądrowy) nie dostarczyły dowodów na działanie mutagenne. W badaniach genotoksyczności nowotworowej na szczurach i myszach nie zaobserwowano potencjalnej genotoksyczności nowotworowej iloprostu.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyczne działanie na reprodukcję W badaniach nad toksycznością dla embrionów i płodów na szczurach ciągłe podawanie dożylne iloprostu prowadziło do nieprawidłowości pojedynczych paliczków przednich łap u niektórych płodów/młodych niezależnie od dawki. Zmian tych nie uważa się za działanie teratogenne, ale najprawdopodobniej są one związane z opóźnieniem wzrostu wywoływanym przez iloprost w późnym etapie organogenezy z powodu zmian hemodynamicznych w obrębie płodu i łożyska (ang. foetoplacental unit). Nie zaobserwowano zaburzeń rozwoju pourodzeniowego i zdolności rozrodczych wychowanego potomstwa, co wskazuje, że zaobserwowane opóźnienie wzrostu u szczurów było wyrównane w okresie rozwoju pourodzeniowego. W porównywalnych badaniach embriotoksyczności na królikach i małpach, nie zaobserwowano zniekształcenia palców ani innych poważniejszych zniekształceń budowy nawet po zastosowaniu znacznie większych dawek, przekraczających wielokrotnie dawki podawane ludziom.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U szczurów zaobserwowano niewielkie przenikanie iloprostu i (lub) jego metabolitów do mleka (mniej niż 1% dawki iloprostu podawanej dożylnie). Nie zaobserwowano zaburzeń rozwoju pourodzeniowego i zdolności rozrodczych u zwierząt narażonych na lek w czasie laktacji. Potencjalna miejscowa tolerancja, uczulenie kontaktowe i potencjalna antygenowość W badaniach inhalacji na szczurach podawanie iloprostu w stężeniu 20 mikrogramów/ml do 26 tygodni nie wywoływało żadnego miejscowego podrażnienia górnych ani dolnych dróg oddechowych. Testy uczulania skóry (test maksymalizacji) i badania antygenowości na świnkach morskich nie wykazały działania uczulającego.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Etanol 96% Trometamol Sodu chlorek Kwas solny rozcieńczony (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania produktu leczniczego. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułki z przezroczystego szkła typu I, oznakowane niebieskim pierścieniem, zawierające 1 ml roztworu do nebulizacji (objętość do ekstrakcji) w szczelnie zamkniętej ampułce, umieszczone w blistrze z folii PVC, w tekturowym pudełku. Zawartość opakowania: 10 x 1 ml 30 x 1 ml 40 x 1 ml 42 x 1 ml 160 x 1 ml 168 x 1 ml Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed każdą inhalacją całą zawartość jednej otwartej ampułki produktu leczniczego Iloprost Zentiva należy przenieść bezpośrednio do komory na lek. Po każdej inhalacji należy się pozbyć wszelkich pozostałości roztworu znajdujących się w nebulizatorze. Ponadto, należy dokładnie przestrzegać instrukcji dotyczących higieny i czyszczenia nebulizatorów, dostarczonych przez producenta wyrobu. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Zobacz również:

REKLAMA

Produkty

Brak produktów z tym składnikiem.

Poradniki

Seks i zdrowie intymne, Potencja i libido
Jak działa żel na potencję dla mężczyzn?
Zaburzenia erekcji to wstydliwy problem dla wielu mężczyzn, jednak istnieją skuteczne metody na rozwiązanie tej dolegliwości. Klasyczne metody…
Seks i zdrowie intymne, Potencja i libido
Czy Viagra może przedłużyć życie mężczyzn z chorobą wieńcową?
Jak donosi Journal of the American College of Cardiology mężczyźni ze stabilną chorobą wieńcową przyjmujący jednocześnie Viagrę z…

Alprostadyl

Spis treści

Jak działa alprostadyl?

Dostępne postacie leku i dawki

Wskazania do stosowania

Ogólne zasady dawkowania

Przeciwwskazania

Profil bezpieczeństwa

Przedawkowanie

Interakcje z innymi lekami

Najczęstsze działania niepożądane

Mechanizm działania

Stosowanie w ciąży

Stosowanie u dzieci

Stosowanie u kierowców

Alprostadyl – porównanie substancji czynnych

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/mlNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/mlWskazania do stosowania

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/mlDawkowanie

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/mlDawkowanie

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/mlDawkowanie

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/mlDawkowanie

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/mlPrzeciwwskazania

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/mlSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/mlInterakcje

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/mlWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/mlWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/mlDziałania niepożądane

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/mlPrzedawkowanie

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/mlWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/mlWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/mlPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/mlDane farmaceutyczne

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcgWskazania do stosowania

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcgDawkowanie

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcgDawkowanie

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcgDawkowanie

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcgPrzeciwwskazania

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcgInterakcje

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcgDziałania niepożądane

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcgDziałania niepożądane

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcgDziałania niepożądane

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcgPrzedawkowanie

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcgPrzedawkowanie

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcgPrzedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcgDane farmaceutyczne

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcgDane farmaceutyczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgDawkowanie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgDawkowanie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgDawkowanie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgDawkowanie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgDawkowanie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgDawkowanie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgDawkowanie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Wskazania do stosowania

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Dawkowanie

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Przeciwwskazania

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Interakcje

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Działania niepożądane

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Przedawkowanie

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Prostin VR, roztwór do wstrzykiwań, 500 mcg/ml
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Dawkowanie

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Dawkowanie

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Dawkowanie

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Przeciwwskazania

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Interakcje

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Działania niepożądane

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Działania niepożądane

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Działania niepożądane

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Przedawkowanie

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Przedawkowanie

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Prostavasin 60, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 60 mcg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Dawkowanie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Interakcje

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg
Właściwości farmakodynamiczne