Alpelisyb – stosowanie u dzieci

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Piqray 50 mg tabletki powlekane Piqray 150 mg tabletki powlekane Piqray 200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Piqray 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg alpelisybu. Piqray 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg alpelisybu. Piqray 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg alpelisybu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Piqray 50 mg tabletki powlekane Jasnoróżowa, okrągła, sklepiona tabletka powlekana, ze ściętymi krawędziami i odciśniętym napisem „L7” po jednej stronie oraz „NVR” po drugiej stronie. Przybliżona średnica: 7,2 mm. Piqray 150 mg tabletki powlekane Bladoczerwona, owalna, sklepiona tabletka powlekana, ze ściętymi krawędziami i odciśniętym napisem „UL7” po jednej stronie oraz „NVR” po drugiej stronie. Przybliżone wymiary: 14,2 mm (długość); 5,7 mm (szerokość).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Piqray 200 mg tabletki powlekane Jasnoczerwona, owalna, sklepiona tabletka powlekana, ze ściętymi krawędziami i odciśniętym napisem „YL7” po jednej stronie oraz „NVR” po drugiej stronie. Przybliżone wymiary: 16,2 mm (długość); 6,5 mm (szerokość).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Piqray jest wskazany w skojarzeniu z fulwestrantem w leczeniu kobiet po menopauzie oraz mężczyzn z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi wykazującym ekspresję receptora hormonalnego (HR-dodatnim) i niewykazującym ekspresji ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2-ujemnym) oraz mutacją PIK3CA, w przypadku stwierdzenia progresji choroby w trakcie lub po leczeniu hormonalnym stosowanym w monoterapii (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Piqray powinno być rozpoczynane przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Do leczenia produktem Piqray należy kwalifikować pacjentów z zaawansowanym HR-dodatnim, HER2-ujemnym rakiem piersi na podstawie obecności mutacji PIK3CA w próbkach tkanki nowotworowej lub osocza wykrytej przy użyciu zwalidowanej metody analitycznej. Gdy w próbce osocza nie wykryto mutacji, należy zbadać wycinek tkanki nowotworowej, jeśli jest dostępny. Dawkowanie Zalecana dawka to 300 mg alpelisybu (2 tabletki powlekane po 150 mg) przyjmowane raz na dobę w sposób nieprzerwany. Produkt leczniczy Piqray należy przyjmować bezpośrednio po posiłku, codziennie mniej więcej o tej samej porze (patrz punkt 5.2). Maksymalna zalecana dawka dobowa produktu Piqray wynosi 300 mg. W razie pominięcia dawki produktu leczniczego Piqray można ją przyjąć bezpośrednio po posiłku w ciągu 9 godzin od zwykłej pory podawania produktu.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Jeśli upłynie ponad 9 godzin, dawkę wyznaczoną w tym dniu należy pominąć. Następnego dnia produkt leczniczy Piqray należy przyjąć o zwykłej porze. Jeśli po przyjęciu dawki produktu leczniczego Piqray pacjent zwymiotuje, nie powinien przyjmować dodatkowej dawki w tym dniu. Następnego dnia należy wznowić leczenie według zwykłego schematu, przyjmując dawkę o zwykłej porze. Produkt leczniczy Piqray należy podawać jednocześnie z fulwestrantem. Zalecana dawka fulwestrantu to 500 mg podawane domięśniowo w 1, 15 i 29 dniu terapii, a następnie raz w miesiącu. Należy zapoznać się z pełną informacją dotyczącą przepisywania fulwestrantu. Leczenie należy kontynuować, dopóki widoczne są korzyści kliniczne lub dopóki nie wystąpią nieakceptowane objawy toksyczności. Może być konieczna modyfikacja dawki w celu poprawy tolerancji. Modyfikacja dawki W przypadku ciężkich lub nietolerowanych działań niepożądanych produktu (ang.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

adverse drug reaction, ADR) może być wymagane przerwanie dawkowania na pewien czas, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania produktu Piqray. Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki, wytyczne dotyczące zmniejszania dawki w przypadku wystąpienia ADR podano w Tabeli 1. Zaleca się maksymalnie dwukrotne zmniejszenie dawki, po czym należy definitywnie zakończyć leczenie produktem Piqray. Dawkę należy zmniejszać na podstawie najcięższych, poprzedzających interwencję, objawów toksyczności. Tabela 1 Zalecane wytyczne dotyczące zmniejszania dawki produktu Piqray w przypadku wystąpienia ADR 1

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Dawka produktu Piqray	Dawka i schemat dawkowania	Liczba i moc tabletek
Dawka początkowa	300 mg na dobę w sposób nieprzerwany	2 tabletki po 150 mg
Pierwsze zmniejszenie dawki	250 mg na dobę w sposób nieprzerwany	1 tabletka 200 mg i 1 tabletka 50 mg
Drugie zmniejszenie dawki	200 mg na dobę w sposób nieprzerwany	1 tabletka 200 mg
1 W przypadku zapalenia trzustki dozwolone jest tylko jednorazowe zmniejszenie dawki.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

W Tabelach 2-5 przedstawiono w skrócie wytyczne dotyczące przerwania dawkowania, zmniejszania dawki lub zaprzestania podawania produktu Piqray w ramach leczenia określonych ADR. Ustalając plan postępowania oparty na indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka związanego z leczeniem produktem Piqray u każdego pacjenta, należy kierować się oceną kliniczną lekarza prowadzącego z uwzględnieniem potwierdzenia parametrów laboratoryjnych, jeśli zajdzie taka konieczność. Hiperglikemia Należy zawsze rozważyć konsultację z pracownikiem ochrony zdrowia mającym doświadczenie w leczeniu hiperglikemii. Jest to zalecane w przypadku pacjentów w stanie przedcukrzycowym lub u pacjentów ze stężeniem glukozy na czczo (FG) >250 mg/dl lub 13,9 mmol/l, ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) ≥30 lub w wieku ≥75 lat. Należy zawsze przeprowadzić konsultację z diabetologiem lub pracownikiem ochrony zdrowia mającym doświadczenie w leczeniu hiperglikemii u pacjentów z cukrzycą.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Tabela 2 Modyfikacja dawki i sposób postępowania w przypadku hiperglikemii

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Stężenie glukozy na czczo (FG)1	Zalecenia
Modyfikacja dawki i postępowanie powinno opierać się wyłącznie na stężeniu glukozy (wosoczu/krwi) na czczo.
>GGN -160 mg/dl lub>GGN -8,9 mmol/l	Modyfikacja dawki produktu Piqray nie jest konieczna.Należy rozpocząć podawanie doustnych leków przeciwcukrzycowych lub zintensyfikować doustne leczenie przeciwcukrzycowe2.
>160-250 mg/dl lub>8,9-13,9 mmol/l	Modyfikacja dawki produktu Piqray nie jest konieczna.Należy rozpocząć podawanie doustnych leków przeciwcukrzycowych lub zintensyfikować doustne leczenie przeciwcukrzycowe2.Jeśli w ciągu 21 dni stężenie glukozy na czczo nie obniży się do≤160 mg/dl lub 8,9 mmol/l mimo stosowania odpowiednich doustnych leków przeciwcukrzycowych2,3, należy zmniejszyć dawkę produktu Piqray o 1 poziom i postępować według zaleceń właściwych dlawartości FG.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

>250-500 mg/dl lub>13,9-27,8 mmol/l	Przerwać podawanie produktu Piqray.Rozpocząć podawanie doustnych leków przeciwcukrzycowych lub zintensyfikować doustne leczenie przeciwcukrzycowe2 i rozważyć stosowanie dodatkowych leków przeciwcukrzycowych, takich jak insulina3 przez 1-2 dni, dopóki nie ustąpi hiperglikemia, w zależności od wskazań klinicznych.Zastosować nawadnianie drogą dożylną i rozważyć odpowiednie leczenie (np. wyrównać zaburzenia elektrolitowe / kwasicę ketonową / zaburzenia hiperosmolarne).Jeśli stężenie glukozy na czczo obniży się do ≤160 mg/dl lub 8,9 mmol/l w ciągu 3 do 5 dni stosowania odpowiedniej terapii przeciwcukrzycowej, wznowić podawanie produktu Piqray w dawce mniejszej o jeden poziom.Jeśli stężenie glukozy na czczo nie obniży się do ≤160 mg/dl lub 8,9 mmol/l w ciągu 3 do 5 dni stosowania odpowiedniej terapiiprzeciwcukrzycowej, zaleca się konsultację z pracownikiem ochrony zdrowia mającym doświadczenie w leczeniu hiperglikemii.Jeśli stężenie glukozy na czczo nie obniży się do ≤160 mg/dl lub 8,9 mmol/l w ciągu 21 dni po zastosowaniu odpowiedniej terapii przeciwcukrzycowej2,3, należy definitywnie zakończyć leczenieproduktem Piqray.
>500 mg/dl lub>27,8 mmol/l	Przerwać podawanie produktu Piqray.Rozpocząć podawanie odpowiednich leków przeciwcukrzycowych lub zintensyfikować leczenie przeciwcukrzycowe2,3 (zastosować nawadnianie drogą dożylną i rozważyć właściwe leczenie [np. wyrównać zaburzenia elektrolitowe / kwasicę ketonową / zaburzenia hiperosmolarne]), wykonać badania kontrolne w ciągu 24 godzin i w przypadkach wskazanych ze względów klinicznych.Jeśli stężenie glukozy na czczo obniży się do ≤500 mg/dl lub≤27,8 mmol/l, postępować według zaleceń właściwych dla wartości FG<500 mg/dl.Jeśli po 24 godzinach potwierdzone zostanie stężenie glukozy na czczowynoszące >500 mg/dl lub >27,8 mmol/l, definitywnie zakończyć leczenie produktem Piqray.
1 Stężenie glukozy na czczo odpowiada klasyfikacji hiperglikemii według CTCAE w wersji 4.03; CTCAE (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events) = ogólne kryteria terminologiczne NCI dotyczące zdarzeń niepożądanych.2 Należy rozpocząć podawanie stosownych leków przeciwcukrzycowych, takich jak metformina, inhibitory SGLT2 lub leki uwrażliwiające na działanie insuliny (takie jak tiazolidynediony lub inhibitory dipeptydylopeptydazy 4) i sprawdzić w odpowiedniej informacji w sprawie ordynacji produktu leczniczego zalecenia dotyczące dawkowania oraz modyfikacji dawki, w tym także miejscowe wytyczne w sprawie leczenia cukrzycy. W badaniu klinicznym fazy III zalecano podawanie metforminy według następujących wytycznych: należy rozpocząć podawanie metforminy w dawce 500 mg raz na dobę. W zależności od tolerancji dawkę metforminy można zwiększyć do 500 mg dwa razy na dobę, następnie do 500 mg przyjmowanych podczas śniadania i 1 000 mg przyjmowanych podczas posiłku spożywanego wieczorem, a później dodatkowo zwiększyć do 1 000 mg dwa razy na dobę, jeśli zajdzie taka konieczność (patrz punkt 4.4).3 Insulinę można stosować przez 1-2 dni, dopóki nie ustąpi hiperglikemia, tak jak zalecano w badaniu klinicznym fazy III. W większości przypadków hiperglikemii spowodowanych przez alpelisyb może to jednak nie być konieczne, zważywszy na krótki okres półtrwania alpelisybu i przewidywaną normalizację stężenia glukozy po przerwaniu podawania produktu Piqray.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Stwierdzono, że występująca wyjściowo cukrzyca i stan przedcukrzycowy, wyjściowy BMI ≥30 i wyjściowy wiek pacjenta ≥75 lat są czynnikami ryzyka hiperglikemii u pacjentów leczonych alpelisybem. Te czynniki ryzyka występowały u 74,7% pacjentów z hiperglikemią dowolnego stopnia oraz u 86,2% pacjentów z hiperglikemią stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.4). Wysypka Można rozważyć profilaktyczne podanie doustnego leku przeciwhistaminowego w chwili rozpoczęcia leczenia produktem Piqray. Ponadto zaleca się podanie leków przeciwhistaminowych w celu opanowania objawów wysypki. Należy rozpocząć leczenie kortykosteroidem stosowanym miejscowo w chwili wystąpienia pierwszych oznak wysypki i rozważyć podawanie kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym w przypadku wysypki o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Zależnie od nasilenia wysypki może być wymagane przerwanie dawkowania, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania produktu Piqray zgodnie z opisem w Tabeli 3 (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Tabela 3 Modyfikacja dawki i sposób postępowania w przypadku wysypki

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Stopień nasilenia1	Zalecenia
Wszystkie stopnie	Zawsze należy rozważyć konsultację u dermatologa.
Stopień 1.(<10% pola powierzchni ciałaz czynną toksyczną reakcją skórną)	Modyfikacja dawki produktu Piqray nie jest konieczna. Rozpocząć leczenie kortykosteroidem stosowanym miejscowo.Rozważyć dodanie doustnego leku przeciwhistaminowego w celu opanowania objawów.Jeśli wysypka nie ulegnie poprawie w ciągu 28 dni stosowania odpowiedniego leczenia, należy włączyćkortykosteroid o działaniu ogólnoustrojowym w małej dawce.
Stopień 2.(10-30% pola powierzchni ciałaz czynną toksyczną reakcją skórną)	Modyfikacja dawki produktu Piqray nie jest konieczna. Rozpocząć lub zintensyfikować leczenie kortykosteroidem stosowanym miejscowo i doustnym lekiem przeciwhistaminowym.Rozważyć leczenie kortykosteroidem o działaniu ogólnoustrojowym w małej dawce.Jeśli wysypka ulegnie poprawie do stopnia ≤1. w ciągu10 dni, można zakończyć podawanie kortykosteroidu o działaniu ogólnoustrojowym.
Stopień 3. (np. ciężka wysypka nieodpowiadająca na leczenie zachowawcze)(>30% pola powierzchni ciałaz czynną toksyczną reakcją skórną)	Przerwać podawanie produktu Piqray do czasu poprawy nasilenia wysypki do stopnia ≤1.Rozpocząć lub zintensyfikować leczenie kortykosteroidem stosowanym miejscowo/o działaniu ogólnoustrojowymi lekiem przeciwhistaminowym.Po złagodzeniu nasilenia wysypki do stopnia ≤1. wznowić podawanie produktu Piqray w dawce mniejszej o jedenpoziom.
Stopień 4. (np. ciężkie reakcje pęcherzowe, zmiany pęcherzykowe lub złuszczanie się skóry) (dowolny % pola powierzchni ciała z towarzyszącym rozległym nadkażeniem, gdy wskazane jestpodanie antybiotyków dożylnie; następstwa zagrażające życiu)	Definitywnie zakończyć podawanie produktu Piqray.
1 Klasyfikacji według CTCAE w wersji 5.0

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Biegunka lub zapalenie okrężnicy Tabela 4 Modyfikacja dawki i postępowanie z biegunką lub zapaleniem okrężnicy

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Stopień nasilenia1	Zalecenie
Stopień 1.	Modyfikacja dawki produktu Piqray nie jest konieczna. Rozpocząćodpowiednie leczenie i monitorować stan pacjenta w zależności od wskazań klinicznych.
Stopień 2.2	Przerwać podawanie produktu Piqray.Rozpocząć lub zintensyfikować odpowiednie leczenie i monitorować stan pacjenta w zależności od wskazań klinicznych.Jeśli biegunka lub zapalenie okrężnicy ulegnie poprawie do stopnia ≤1., wznowić leczenie produktem Piqray w tej samej dawce.W przypadku ponownego wystąpienia biegunki lub zapalenia okrężnicyw stopniu ≥2., przerwać podawanie produktu Piqray aż do uzyskania poprawydo stopnia ≤1., a następnie wznowić podawanie produktu Piqray w dawce mniejszej o jeden poziom.
Stopień 3.2,3	Przerwać podawanie produktu Piqray.Rozpocząć lub zintensyfikować odpowiednie leczenie i monitorować stan pacjenta w zależności od wskazań klinicznych.Jeśli biegunka lub zapalenie okrężnicy ulegnie poprawie do stopnia ≤1., wznowić leczenie produktem Piqray w dawce mniejszej o jeden poziom.
Stopień 4.2,3	Definitywnie zakończyć podawanie produktu Piqray.
1 Klasyfikacja według CTCAE wersja 5.0.2 W przypadku stopnia ≥2. należy rozważyć dodatkowe leczenie, takie jak podanie steroidów.3 Pacjenci powinni dodatkowo otrzymać leczenie zgodne z lokalnie obowiązującym standardem postępowania, obejmujące kontrolowanie stężenia elektrolitów, podawanie przeciwwymiotnychi przeciwbiegunkowych produktów leczniczych i (lub) uzupełnienie płynów oraz suplementację elektrolitów, w zależności od wskazań klinicznych.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Inne objawy toksyczności Tabela 5 Modyfikacja dawki i sposób postępowania w przypadku innych objawów toksyczności (z wyłączeniem hiperglikemii, wysypki i biegunki lub zapalenia okrężnicy)

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Stopień nasilenia1	Zalecenia
Stopień 1. lub2.	Modyfikacja dawki produktu Piqray nie jest konieczna. Rozpocząć odpowiednieleczenie i monitorować stosownie do wskazań klinicznych2,3.
Stopień 3.	Przerwać dawkowanie produktu Piqray do czasu zmniejszenia nasilenia objawówdo stopnia ≤1., a następnie wznowić podawanie produktu Piqray w dawce mniejszej o jeden poziom2.
Stopień 4.	Definitywnie zakończyć podawanie produktu Piqray3.
1 Klasyfikacji według CTCAE w wersji 5.02 W przypadku zapalenia trzustki stopnia 2. i 3. przerwać dawkowanie produktu Piqray, dopóki nie nastąpi poprawa do stopnia ≤1., a następnie wznowić jego podawanie w dawce mniejszej o jeden poziom. Dozwolone jest tylko jednorazowe zmniejszenie dawki. Jeśli objawy toksyczności nawrócą, definitywnie zakończyć leczenie produktem Piqray.3 W przypadku zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 2., należy przerwać podawanie produktu Piqray aż do złagodzenia tych odchyleń do stopnia ≤1., a następnie wznowić leczenie w tej samej dawce, jeśli zaburzenie ustąpiło w ciągu ≤14 dni lub wznowić leczenie w dawce mniejszej o jeden poziom, jeśli zaburzenie ustąpiło w ciągu >14 dni.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczna modyfikacja schematu dawkowania u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat, a zwłaszcza u pacjentów w wieku ≥85 lat są ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ze względu na brak doświadczeń związanych ze stosowaniem produktu Piqray w tej populacji. Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie badania dotyczącego zaburzeń czynności wątroby u osób bez nowotworów z osłabioną czynnością wątroby ustalono, że nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio stopnia A, B i C wg klasyfikacji Child-Pugh) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Piqray u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Piqray przeznaczony jest do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości. Nie należy ich żuć, kruszyć ani dzielić przed połknięciem. Nie należy przyjmować tabletek połamanych, popękanych ani uszkodzonych w inny sposób.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Fulwestrant Ze względu na ograniczone dane dotyczące pacjentów stosujących wcześniej fulwestrant (n=39, badanie CBYL719X2101), uważa się, że skuteczność nie została ustalona w tej populacji (patrz punkt 5.1). Nadwrażliwość (w tym reakcja anafilaktyczna) U pacjentów leczonych produktem Piqray zgłaszano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości (w tym reakcji anafilaktycznej, wstrząsu anafilaktycznego oraz obrzęku naczynioruchowego) z towarzyszącymi objawami, między innymi takimi jak duszność, nagłe zaczerwienie skóry, wysypka, gorączka lub tachykardia (patrz punkt 4.8). Należy definitywnie zakończyć leczenie produktem Piqray i nie podawać go ponownie u pacjentów z ciężkimi reakcjami nadwrażliwości. Należy szybko rozpocząć właściwe leczenie. Ciężkie reakcje skórne Po zastosowaniu alpelisybu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji skórnych.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu klinicznym III fazy zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i rumień wielopostaciowy (EM) zgłoszono odpowiednio u 1 (0,4%) i 3 (1,1%) pacjentów. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) (patrz punkt 4.8). Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Piqray u pacjentów z ciężkimi reakcjami skórnymi w wywiadzie. Pacjentów należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych (np. o zapowiadającej chorobę gorączce, objawach grypopodobnych, zmianach dotyczących błon śluzowych lub postępującej wysypce skórnej). Jeśli pojawią się przedmiotowe lub podmiotowe objawy ostrej reakcji skórnej, należy przerwać podawanie produktu Piqray do czasu ustalenia etiologii tej reakcji. Zaleca się konsultację u dermatologa. W przypadku potwierdzenia ciężkiej reakcji skórnej należy definitywnie zakończyć leczenie produktem Piqray.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy ponownie podawać produktu Piqray u pacjentów, u których wystąpiły opisane wcześniej ciężkie reakcje skórne. Jeśli rozpoznanie ciężkiej reakcji skórnej nie potwierdzi się, może być konieczne przerwanie leczenia produktem Piqray, zmniejszenie dawki produktu lub zakończenie terapii zgodnie z opisem w Tabeli 3 (patrz punkt 4.2). Hiperglikemia U pacjentów leczonych produktem Piqray obserwowano przypadki ciężkiej hiperglikemii, niekiedy przebiegające z nieketonowym hiperglikemicznym zespołem hipermolalnym (ang. hyperglycaemic hyperosmolar nonketotic syndrome, HHNKS) lub z kwasicą ketonową. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano pewną liczbę przypadków kwasicy ketonowej zakończonej zgonem. W badaniu klinicznym fazy III hiperglikemia występowała częściej u pacjentów, u których podczas badań przesiewowych stwierdzono cukrzycę (u 0 z 12 pacjentów [0%] stopnia 1.-2. oraz u 10 z 12 pacjentów [83,3%] stopnia 3.-4.), stan przedcukrzycowy (u 42 ze 159 pacjentów [26,4%] stopnia 1.-2.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

oraz u 77 ze 159 pacjentów [48,4%] stopnia 3.-4.), u pacjentów z BMI ≥30 (u 13 z 74 pacjentów [17,6%] stopnia 1.-2. i u 38 z 74 pacjentów [51,4%] stopnia 3.-4.) lub w wieku ≥75 lat (u 6 z 34 pacjentów [17,6%] stopnia 1.-2. i u 19 z 34 pacjentów [55,9%] stopnia 3.-4.) Hiperglikemia może szybko wystąpić po rozpoczęciu leczenia, dlatego zaleca się częste samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy przez pacjentów w okresie pierwszych 4 tygodni, a zwłaszcza w ciągu pierwszych 2 tygodni terapii, stosownie do wskazań klinicznych. W Tabeli 6 podano specjalny zalecany harmonogram monitorowania stężeń glukozy na czczo. W badaniu klinicznym fazy III u pacjentów z cukrzycą w wywiadzie zintensyfikowano doustne leczenie przeciwcukrzycowe w czasie stosowania produktu Piqray. Wszystkim pacjentom należy przekazać zalecenia dotyczące zmian stylu życia, które mogą zmniejszyć ryzyko hiperglikemii (np. ograniczenia żywieniowe i aktywność fizyczna). Tabela 6 Harmonogram monitorowania stężeń glukozy na czczo

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

	Zalecany harmonogram monitorowania stężeń glukozy na czczo oraz stężenia HbA1cu wszystkich pacjentów leczonych produktem Piqray	Zalecany harmonogram monitorowania stężeń glukozy na czczo oraz stężenia HbA1cu pacjentów z cukrzycą, stanem przedcukrzycowym, BMI ≥30 lub w wieku ≥75 lat leczonych produktem Piqray
W czasie badań przesiewowych przed rozpoczęciem leczenia produktem Piqray	Oznaczyć stężenie glukozy w osoczu na czczo i stężenie HbA1c oraz zoptymalizować stężenie glukozy we krwi u pacjenta (patrz Tabela 2).
Po rozpoczęciu leczenia produktem Piqray	Monitorować stężenie glukozy na czczo w tygodniu 1., 2., 4., 6. i 8. po rozpoczęciu leczenia, a następnie co miesiąc.
Należy regularnie monitorować/pacjent powinien samodzielnie monitorować stężenie glukozy na czczo, częściej w okresie pierwszych 4 tygodni, a zwłaszcza w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, zgodnie z zaleceniami pracownika ochrony zdrowia*.	Należy monitorować/pacjent powinien samodzielnie monitorować stężenie glukozy na czczo codziennie w pierwszych 2 tygodniach leczenia. Następnie, należy kontynuować monitorowanie stężenia glukozy na czczo tak często, jak to konieczne w ramach postępowaniaz hiperglikemią, zgodniez zaleceniami pracownika ochrony zdrowia*.
Stężenie HbA1c należy skontrolować po 4 tygodniach leczenia, a następnie co 3 miesiące.
Jeśli wystąpi hiperglikemia po rozpoczęciu leczenia produktem Piqray	Należy regularnie monitorować stężenie glukozy na czczo, według miejscowych standardów postępowania, co najmniej do czasu obniżenia się stężenia glukozy na czczo do prawidłowego poziomu.
W czasie stosowania leku przeciwcukrzycowego należy nadal kontrolować stężenie glukozy na czczo co najmniej raz w tygodniu przez 8 tygodni,a następnie raz na 2 tygodnie oraz kontrolować stężenie glukozy na czczo zgodnie z zaleceniami pracownika ochrony zdrowia mającego doświadczenie w leczeniu hiperglikemii.
* Monitorowanie stężenia glukozy należy zawsze wykonywać na polecenie lekarza w zależności od wskazań klinicznych.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach hiperglikemii (np. o wzmożonym pragnieniu, częstszym niż zwykle oddawaniu moczu lub oddawaniu moczu w ilościach większych niż zazwyczaj, zwiększonym łaknieniu z towarzyszącą utratą masy ciała). Spośród 190 pacjentów z hiperglikemią u 87,4% (166/190) zastosowano leczenie lekami przeciwcukrzycowymi, a 75,8% (144/190) zgłaszało stosowanie metforminy w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi (np. insuliną, inhibitorami dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4), inhibitorami SGLT2 i sulfonylomocznikami). Doustne leki przeciwcukrzycowe były stosowane u 154 pacjentów. Siedemnastu (11,0%) spośród tych 154 pacjentów zakończyło leczenie badane z powodu hiperglikemii. Jednoczesne podawanie leku zawierającego insulinę zastosowano u 54 pacjentów; 13 (24,1%) spośród tych pacjentów zakończyło badane leczenie z powodu hiperglikemii. Spośród 162 pacjentów z hiperglikemią stopnia ≥2.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

u 155 nastąpiła poprawa przynajmniej o 1 stopień, mediana czasu do poprawy od wystąpienia pierwszego zdarzenia wyniosła 8 dni (95% CI: 8 do 10 dni). Spośród pacjentów z podwyższonym stężeniem glukozy w osoczu na czczo, którzy kontynuowali leczenie fulwestrantem po zakończeniu przyjmowania produktu Piqray (n=58), u 98,3% (n=57) stężenie glukozy w osoczu na czczo powróciło do poziomu wyjściowego. Nie określono bezpieczeństwa stosowania produktu Piqray u pacjentów z cukrzycą typu I i niekontrolowaną cukrzycą typu II, ponieważ pacjentów tych wykluczono z udziału w badaniu klinicznym fazy III. Do badania włączono pacjentów z cukrzycą typu II stwierdzoną w wywiadzie chorobowym. Pacjenci z cukrzycą w wywiadzie mogą wymagać intensyfikacji leczenia przeciwcukrzycowego. Należy ich bardzo dokładnie monitorować. Zależnie od nasilenia hiperglikemii może być wymagane przerwanie dawkowania, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania produktu Piqray zgodnie z opisem w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Zapalenie płuc U pacjentów leczonych produktem Piqray w badaniach klinicznych zgłaszano występowanie zapalenia płuc, w tym ciężkie przypadki zapalenia płuc/ostrej choroby śródmiąższowej płuc. Pacjentom należy zalecić, aby natychmiast zgłaszali wszelkie nowe objawy lub nasilenie istniejących objawów ze strony układu oddechowego. U pacjentów, u których wystąpiły nowe objawy lub stwierdzono nasilenie istniejących już objawów ze strony układu oddechowego, albo u których podejrzewa się zapalenie płuc, należy niezwłocznie przerwać leczenie produktem Piqray i przeprowadzić ocenę pod kątem zapalenia płuc. Rozpoznanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć u pacjentów zgłaszających się z nieswoistymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi, takimi jak niedotlenienie, kaszel, duszność lub nacieki śródmiąższowe w badaniu radiologicznym oraz u osób, u których na podstawie wyników odpowiednich badań diagnostycznych wykluczono przyczynę zakaźną, nowotworową i inne przyczyny.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Podawanie produktu Piqray należy definitywnie zakończyć u wszystkich pacjentów z potwierdzonym zapaleniem płuc. Biegunka lub zapalenie okrężnicy Należy monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia biegunki i innych objawów zapalenia okrężnicy, takich jak ból brzucha oraz obecność śluzu lub krwi w stolcu. Ciężką biegunkę i jej kliniczne następstwa, takie jak odwodnienie i ostre uszkodzenie nerek zgłaszano podczas leczenia produktem leczniczym Piqray i ustąpiły one po podjęciu odpowiedniej interwencji. U 59,5% pacjentów (n=169) biegunka wystąpiła podczas leczenia produktem leczniczym Piqray. Biegunka stopnia 3. wystąpiła u 7% (n=20) pacjentów i nie zgłoszono przypadków w 4. stopniu nasilenia. Wśród pacjentów z biegunką stopnia 2. lub 3. (n=76) mediana czasu do początku biegunki wyniosła 50 dni (zakres: 1 do 954 dni). Zmniejszenie dawki produktu leczniczego Piqray było konieczne u 5,6% pacjentów, a 2,8% pacjentów zakończyło leczenie produktem leczniczym Piqray z powodu biegunki.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

U 169 pacjentów z biegunką podanie leków przeciwbiegunkowych (np. loperamidu) w celu opanowania objawów było konieczne u 64,5% (109/169). W zależności od nasilenia biegunki lub zapalenia okrężnicy może zajść konieczność przerwania podawania produktu leczniczego Piqray, zmniejszenia dawki lub zakończenia leczenia, zgodnie z informacjami zamieszczonymi w Tabeli 4 (patrz punkt 4.2). Należy doradzić pacjentom rozpoczęcie leczenia przeciwbiegunkowego, zwiększenie ilości płynów przyjmowanych doustnie i powiadomienie lekarza prowadzącego w przypadku wystąpienia biegunki lub innych objawów zapalenia okrężnicy podczas leczenia produktem leczniczym Piqray. W przypadku zapalenia okrężnicy można rozważyć zastosowanie dodatkowego leczenia, takiego jak steroidy, w zależności od wskazań klinicznych. Martwica kości szczęki Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego lub następowego stosowania produktu leczniczego Piqray i bisfosfonianów lub inhibitorów liganda receptora RANK (np. denozumabu).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Piqray u pacjentów z trwającą martwicą kości szczęki spowodowaną wcześniejszym lub jednoczesnym leczeniem bifosfonianami/denozumabem. Należy doradzić pacjentom niezwłoczne zgłaszanie wszelkich nowych objawów w obrębie jamy ustnej lub nasilenia istniejących objawów (takich jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, niegojące się owrzodzenia w jamie ustnej lub wydzielina) występujące podczas leczenia produktem Piqray. U pacjentów, u których wystąpi martwica kości szczęki należy rozpocząć standardowe postępowanie medyczne. Objawy zajęcia narządów trzewnych Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tego produktu leczniczego nie były badane u pacjentów z objawami zajęcia narządów trzewnych. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze, które mogą zwiększyć stężenie alpelisybu w osoczu Inhibitory białka oporności raka piersi (ang. Breast cancer resistance protein, BCRP) Alpelisyb jest substratem BCRP in vitro . BCRP uczestniczy w wydalaniu z wątroby i dróg żółciowych oraz wydzielaniu alpelisybu w jelitach, zatem zahamowanie aktywności białka transportującego BCRP w wątrobie i w jelitach w fazie eliminacji może prowadzić do wzrostu ekspozycji ustrojowej na alpelisyb. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie pacjenta pod kątem działań toksycznych podczas jednoczesnego leczenia inhibitorami BCRP (np. eltrombopagiem, lapatynibem, pantoprazolem). Produkty lecznicze, które mogą zmniejszyć stężenie alpelisybu w osoczu Leki zobojętniające Jednoczesne podawanie antagonisty receptora H2, ranitydyny, w skojarzeniu z alpelisybem w pojedynczej dawce doustnej 300 mg spowodowało nieznaczne pogorszenie biodostępności alpelisybu i zmniejszenie całkowitej ekspozycji na alpelisyb.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

W obecności niskokalorycznego posiłku o obniżonej zawartości tłuszczu (ang. low-fat low-calorie, LFLC) nastąpiło zmniejszenie wartości AUC inf średnio o 21% i wartości C max o 36% w przypadku podania ranitydyny. Bez pokarmu efekt ten był bardziej wyraźny - w przypadku podania ranitydyny wartość AUC inf zmniejszyła się o 30%, a wartość C max o 51% w porównaniu z wartością na czczo, gdy nie podano jednocześnie ranitydyny. W analizie farmakokinetyki populacyjnej wykazano brak istotnego wpływu podawanych jednocześnie leków zobojętniających (w tym inhibitorów pompy protonowej, antagonistów receptora H2 i leków zobojętniających kwas solny w żołądku) na farmakokinetykę alpelisybu. Dlatego alpelisyb może być podawany jednocześnie z lekami zobojętniającymi, o ile alpelisyb będzie przyjmowany bezpośrednio po posiłku (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Induktory CYP3A4 Podawanie 600 mg ryfampicyny raz na dobę (silny induktor CYP3A4) przez 7 dni, a następnie jednoczesne podawanie z pojedynczą doustną dawką 30 mg alpelisybu w dniu 8., prowadziło do zmniejszenia C max alpelisybu o 38% i AUC o 57% u zdrowych osób dorosłych (N=25). Jednoczesne podawanie ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 15 dni z alpelisybem w dawce 300 mg raz na dobę począwszy od dnia 8. do dnia 15. zmniejszyło C max alpelisybu w stanie stacjonarnym o 59% i AUC o 74%. Jednoczesne podawanie z silnym induktorem CYP3A4 zmniejsza AUC alpelisybu, co może zmniejszać skuteczność alpelisybu. Należy unikać jednoczesnego podawania alpelisybu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. apalutamid, karbamazepina, enzalutamid, mitotan, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca) i należy rozważyć jednoczesne podawanie alternatywnego produktu leczniczego, który nie indukuje lub indukuje w niewielkim stopniu CYP3A4.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Produkty lecznicze, których stężenie osoczowe może zostać zmienione przez alpelisyb Substraty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2B6 Modyfikacja dawki nie jest konieczna w przypadku podawania produktu Piqray jednocześnie z substratami CYP3A4 (np. z ewerolimusem, midazolamem), substratami CYP2C8 (np. z repaglinidem), substratami CYP2C9 (np. z warfaryną), substratami CYP2C19 (np. z omeprazolem). W przypadku substratu CYP2B6 nie zaobserwowano istotnych zmian w ekspozycji podczas jednoczesnego podawania z produktem Piqray, jednak wyniki należy rozpatrywać ostrożnie ze względu na ograniczone dane (patrz punkt 5.2). W badaniu interakcji z innymi lekami, w którym alpelisyb podawano jednocześnie z ewerolimusem będącym wrażliwym substratem CYP3A4, potwierdzono brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych (wzrost wartości AUC o 11,2%) pomiędzy alpelisybem a substratami CYP3A4.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Nie wykazano zmiany ekspozycji na ewerolimus w przypadku podawania alpelisybu w dawkach mieszczących się w przedziale od 250 do 300 mg. U zdrowych osób jednoczesne podawanie substratu CYP2C9 (S-warfaryny) z alpelisybem zwiększało ekspozycję na S-warfarynę średnio o 34% i 19% odpowiednio dla AUC inf i C max w porównaniu z podawaniem samej S-warfaryny, co wskazuje, że alpelisyb jest łagodnym inhibitorem CYP2C9. Substancje będące substratami transporterów Badania in vitro wskazywały, że alpesilib (i [lub] jego metabolit BZG791) ma potencjał do hamowania aktywności transporterów leków OAT3 oraz BCRP i P-gp w jelitach. Należy zachować ostrożność stosując produkt Piqray w skojarzeniu z wrażliwymi substratami tych transporterów o wąskim indeksie terapeutycznym, ponieważ Piqray może zwiększać ekspozycję ustrojową na te substraty.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Hormonalne środki antykoncepcyjne Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych dotyczących oceny możliwych interakcji między alpelisybem a hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Piqray jest wskazany do stosowania u mężczyzn i kobiet po menopauzie. Nie należy stosować go u kobiet, które są w ciąży lub mogą być w ciąży albo karmić piersią (patrz punkt 4.1). Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety zdolne do zajścia w ciążę należy poinformować, że wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania wskazują na możliwość szkodliwego wpływu alpelisybu na rozwijający się płód. W badaniach rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików wykazano, że podanie doustne alpelisybu w okresie organogenezy miało toksyczny wpływ na zarodek i płód oraz działanie teratogenne (patrz punkt 5.3). Kobiety zdolne do zajścia w ciążę, które przyjmują produkt leczniczy Piqray powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji (np. metody podwójnej bariery mechanicznej) w trakcie przyjmowania produktu Piqray i co najmniej przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia tym produktem.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Mężczyźni, których partnerki są w ciąży, mogą być w ciąży lub mogą zajść w ciążę, powinni używać prezerwatyw podczas stosunków płciowych w trakcie przyjmowania produktu Piqray i co najmniej przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia tym produktem. Należy zapoznać się z treścią punktu 4.6 informacji dotyczącej przepisywania produktu leczniczego zawierającego fulwestrant. Ciąża Produkt leczniczy Piqray nie jest wskazany i nie powinien być stosowany u kobiet, które są lub mogą być w ciąży (patrz punkt 4.1). Brak danych dotyczących stosowania alpelisybu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt Piqray nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Piqray u kobiet zdolnych do zajścia w ciążę należy sprawdzić, czy nie są w ciąży.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy alpelisyb przenika do mleka kobiecego lub do mleka samic zwierząt. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowlęcia karmionego piersią zalecane jest powstrzymanie się kobiety od karmienia piersią w czasie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Piqray. Płodność Brak jest dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu alpelisybu na płodność. Na podstawie badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i badań płodności u zwierząt uznano, że alpelisyb może pogorszyć płodność u zdolnych do rozrodu osobników płci męskiej i żeńskiej (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Piqray wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn w przypadku wystąpienia uczucia zmęczenia lub nieostrego widzenia w trakcie leczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa stosowania opiera się na danych pochodzących od 284 pacjentów z grupy otrzymującej produkt leczniczy Piqray w skojarzeniu z fulwestrantem w ramach badania III fazy kontrolowanego placebo i prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (zgłaszanymi z częstością >20% w połączonej populacji pacjentów z mutacją i bez mutacji) były: podwyższenie stężenia glukozy w osoczu (79,2%), zwiększenie stężenia kreatyniny (67,6%), biegunka (59,5%), wzrost aktywności gamma- glutamylotranspeptydazy (53,2%), wysypka (51,8%), zmniejszenie liczby limfocytów (55,3%), nudności (46,8%), wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (44,0%), niedokrwistość (44,0%), zmęczenie (43,3%), wzrost aktywności lipazy (42,6%), zmniejszenie łaknienia (35,9%), zapalenie jamy ustnej (30,3%), wymioty (28,5%), zmniejszenie masy ciała (27,8%), hipokalcemia (27,8%), obniżenie stężenia glukozy w osoczu (26,8%), wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) (22,2%) oraz łysienie (20,4%).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4. (zgłaszanymi z częstością ≥2%) były: podwyższenie stężenia glukozy w osoczu (39,1%), wysypka (19,4%), wzrost aktywności gamma- glutamylotranspeptydazy (12,0%), zmniejszenie liczby limfocytów (9,2%), biegunka (7,0%), wzrost aktywności lipazy (7,0%), hipokaliemia (6,3%), zmęczenie (5,6%), zmniejszenie masy ciała (5,3%), niedokrwistość (4,9%), nadciśnienie tętnicze (4,6%), wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (4,2%), nudności (2,8%), zwiększenie stężenia kreatyniny (2,8%), zapalenie jamy ustnej (2,5%), hipokalcemia (2,1%) oraz zapalenie błon śluzowych (2,1%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia były: hiperglikemia (6,3%), wysypka (4,2%), biegunka (2,8%) i zmęczenie (2,5%) . Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane odnotowane w badaniu klinicznym fazy III i po wprowadzeniu produktu do obrotu (Tabela 7) wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej klasy układów i narządów działania niepożądane wymieniono według częstości występowania, zaczynając od działań najcięższych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Ponadto, poszczególne kategorie częstości podano według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 7 Działania niepożądane obserwowane w badaniu klinicznym fazy III i w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Działanie niepożądane	Dowolny stopień (%)	Stopień 3. lub 4. (%)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenia dróg moczowych1	Bardzo często	29 (10,2)	2 (0,7)*
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość	Bardzo często	125 (44,0)	14 (4,9)*
Zmniejszenie liczby limfocytów	Bardzo często	157 (55,3)	26 (9,2)
Zmniejszenie liczby płytek krwi	Bardzo często	43 (15,1)	4 (1,4)*
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość2	Często	11 (3,9)	2 (0,7)*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Podwyższenie stężenia glukozy w osoczu	Bardzo często	225 (79,2)	111 (39,1)
Zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu	Bardzo często	76 (26,8)	1 (0,4)
Zmniejszenie łaknienia (apetytu)	Bardzo często	102 (35,9)	2 (0,7)*
Hipokaliemia	Bardzo często	42 (14,8)	18 (6,3)
Hipokalcemia	Bardzo często	79 (27,8)	6 (2,1)
Obniżenie stężenia magnezu	Bardzo często	34 (12,0)	1 (0,4)
Odwodnienie	Często	10 (3,5)	1 (0,4)*
Kwasica ketonowa3	Niezbyt często	2 (0,7)	2 (0,7)
Nieketonowy hiperglikemiczny zespół hipermolalny (HHNKS)#	Nieznana	Nieznana	Nieznana
Zaburzenia psychiczne
Bezsenność	Często	22 (7,7)
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy	Bardzo często	55 (19,4)	2 (0,7)*
Zaburzenie smaku4	Bardzo często	44 (15,5)	1 (0,4)*
Zaburzenia oka
Nieostre widzenie	Często	15 (5,3)	1 (0,4)*
Suchość oczu	Często	10 (3,5)
Zapalenie błony naczyniowej oka	Nieznana	Nieznana	Nieznana
Zaburzenia naczyniowe
Nadciśnienie tętnicze	Często	27 (9,5)	13 (4,6)
Obrzęk limfatyczny	Często	16 (5,6)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Zapalenie płuc5	Często	5 (1,8)	1 (0,4)*
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	Bardzo często	169 (59,5)	20 (7.0)*
Nudności	Bardzo często	133 (46,8)	8 (2.8)*
Zapalenie jamy ustnej6	Bardzo często	86 (30,3)	7 (2.5)*
Wymioty	Bardzo często	81 (28,5)	2 (0.7)*
Ból brzucha	Bardzo często	50 (17,6)	4 (1.4)*
Niestrawność	Bardzo często	33 (11,6)
Ból zęba	Często	13 (4,6)	1 (0,4)*
Zapalenie dziąseł	Często	11 (3,9)	1 (0,4)*
Ból dziąseł	Często	9 (3,2)
Zapalenie kącików ust	Często	8 (2,8)
Zapalenie trzustki	Niezbyt często	1 (0,4)	1 (0,4)
Zapalenie okrężnicy#	Nieznana	Nieznana	Nieznana

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka7	Bardzo często	147 (51,8)	55 (19,4)*
Łysienie	Bardzo często	58 (20,4)
Świąd	Bardzo często	53 (18,7)	2 (0,7)*
Suchość skóry8	Bardzo często	53 (18,7)	1 (0,4)*
Rumień9	Często	18 (6,3)	2 (0,7)*
Zapalenie skóry10	Często	10 (3,5)	2 (0,7)*
Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa	Często	5 (1,8)
Rumień wielopostaciowy	Często	3 (1,1)	2 (0,7)*
Zespół Stevensa-Johnsona	Niezbyt często	1 (0,4)	1 (0,4)*
Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)#-	Nieznana	Nieznana	Nieznana
Obrzęk naczynioruchowy#	Nieznana	Nieznana	Nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Kurcze mięśni	Często	22 (7,7)
Ból mięśni	Często	19 (6,7)	1 (0,4)*
Martwica kości szczęki	Często	16 (5,6)	5 (1,8)*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Ostra niewydolność nerek	Często	16 (5,6)	5 (1,8)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Zmęczenie11	Bardzo często	123 (43,3)	16 (5,6)*
Zapalenie błon śluzowych	Bardzo często	56 (19,7)	6 ( 2,1)*
Obrzęki obwodowe	Bardzo często	47 (16,5)
Gorączka	Bardzo często	45 (15,8)	2 (0,7)
Suchość błon śluzowych12	Bardzo często	36 (12,7)	1 (0,4)
Obrzęk13	Często	18 (6,3)
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała	Bardzo często	79 (27,8)	15 (5,3)*
Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi	Bardzo często	192 (67,6)	8 (2,8)*
Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy	Bardzo często	151 (53,2)	34 (12,0)
Zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej	Bardzo często	125 (44,0)	12 (4,2)*
Zwiększenie aktywności lipazy	Bardzo często	121 (42,6)	20 (7,0)
Wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT)	Bardzo często	63 (22,2)	2 (0,7)
Zmniejszenie stężenia albuminy	Bardzo często	41 (14,4)	1 (0,4)
Zwiększenie stężenia hemoglobiny glikowanej	Często	8 ( 2,8)	0
* Nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych stopnia 4.# Działania niepożądane zgłaszane w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu. Pochodzą one ze zgłoszeń spontanicznych, dla których nie zawsze możliwe jest wiarygodne ustalenie częstości występowania lub związku przyczynowego z narażeniem na produkt leczniczy.1 Zakażenie dróg moczowych: w tym także jeden przypadek posocznicy moczopochodnej2 Nadwrażliwość: w tym także alergiczne zapalenie skóry3 Kwasica ketonowa: w tym także cukrzycowa kwasica ketonowa (patrz punkt 4.4)4 Zaburzenia smaku: w tym także utrata smaku, zmniejszone odczuwanie bodźców smakowych5 Zapalenie płuc: w tym także choroba śródmiąższowa płuc6 Zapalenie jamy ustnej: w tym także owrzodzenie aftowe i owrzodzenie jamy ustnej7 Wysypka: w tym także wysypka grudkowo-plamista, wysypka plamkowa, wysypka uogólniona, wysypka grudkowa, swędząca wysypka8 Suchość skóry: w tym także pęknięcia skóry, nadmierne rogowacenie skóry, skóra pergaminowata9 Rumień: w tym także rumień uogólniony10 Zapalenie skóry: w tym także trądzikopodobne zapalenie skóry11 Zmęczenie: w tym także osłabienie psychofizyczne (astenia)12 Suchość błon śluzowych: w tym także suchość w jamie ustnej, suchość sromu i pochwy13 Obrzęk: w tym także opuchlizna twarzy, obrzęk twarzy, obrzęk powiek

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Hiperglikemia Wystąpienie hiperglikemii (FPG >160 mg/dl) zgłoszono u 190 (66,9%) pacjentów; Zdarzenia stopnia 2. (FPG 160-250 mg/dl), 3. (FPG >250-500 mg/dl) i 4. (FPG >500 mg/dl) zgłoszono odpowiednio u 16,2%, 33,8% i 4,6% pacjentów. Na podstawie wyjściowego stężenia glukozy w osoczu na czczo i wyjściowej wartości HbA1c uznano, że 56% pacjentów ma stan przedcukrzycowy (FPG >100-126 mg/dl [od 5,6 do 6,9 mmol/l] lub HbA1c 5,7-6,4%) a 4,2% pacjentów choruje na cukrzycę (FPG ≥126 mg/dl [≥7,0 mmol/l] lub HbA1c ≥6,5%). U 74,8% pacjentów, u których w punkcie wyjścia stwierdzono stan przedcukrzycowy, wystąpiła hiperglikemia (dowolnego stopnia) w trakcie leczenia alpelisybem. W przypadku wszystkich pacjentów z hiperglikemią stopnia ≥2. (FPG ≥160 mg/dl) mediana czasu, jaki upłynął do momentu jej wystąpienia po raz pierwszy, wyniosła 15 dni (przedział: od 5 dni do 900 dni) (na podstawie wyników badań laboratoryjnych).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu utrzymywania się hiperglikemii stopnia ≥2. wynosiła 10 dni (95% CI: od 8 do 13 dni). U pacjentów z hiperglikemią stopnia ≥2. mediana czasu do wystąpienia poprawy (o przynajmniej jeden stopień względem pierwszego zdarzenia) wyniosła 8 dni (95% CI: 8 do 10 dni). U wszystkich pacjentów, którzy kontynuowali leczenie fulwestrantem po zakończeniu przyjmowania produktu Piqray wartości FPG powróciły do stanu wyjściowego (prawidłowego). Hiperglikemię leczono podając leki przeciwcukrzycowe, patrz punkt 4.4. Wysypka Incydenty wysypki (w tym wysypki grudkowo-plamistej, plamkowej, uogólnionej, grudkowej i, swędzącej, zapalenia skóry i trądzikopodobnego zapalenia skóry) zgłoszono u 153 (53,9%) pacjentów. Wysypka miała przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane (stopnia 1. lub 2.) i odpowiadała na leczenie, a w niektórych przypadkach wysypce towarzyszył świąd i suchość skóry. Wysypkę stopnia 2. i 3.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

zgłoszono odpowiednio u 13,7% i 20,1% pacjentów, a mediana czasu, jaki upłynął do wystąpienia wysypki po raz pierwszy wyniosła 12 dni (przedział: od 2 dni do 220 dni). Wśród pacjentów, którzy otrzymali profilaktyczne leczenie przeciwwysypkowe, w tym leki przeciwhistaminowe wysypkę zgłaszano rzadziej niż w całej populacji; 26,1% w porównaniu z 53,9% w przypadku wysypki wszystkich stopni nasilenia, 11,4% w porównaniu z 20,1% dla stopnia 3. oraz 3,4% w porównaniu z 4,2% dla wysypki prowadzącej do definitywnego zakończenia stosowania produktu leczniczego Piqray. W związku z tym, można profilaktycznie zacząć podawać leki przeciwhistaminowe w chwili rozpoczęcia leczenia produktem Piqray. Działanie gastrotoksyczne (nudności, biegunka, wymioty) Biegunkę, nudności i wymioty zgłoszono odpowiednio u 59,5%, 46,8% i 28,5% pacjentów (patrz Tabela 7). Biegunkę stopnia 2. i 3. zgłoszono odpowiednio u 19,7% i 7,0% pacjentów, a mediana czasu, jaki upłynął do momentu wystąpienia biegunki stopnia ≥2.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

wyniosła 50 dni (przedział: od 1 dnia do 954 dni). W trakcie leczenia produktem Piqray zgłaszano występowanie ciężkiej biegunki i jej następstw klinicznych, takich jak odwodnienie oraz ostre uszkodzenie nerek, które ustąpiły po odpowiedniej interwencji (patrz Tabela 4). U odpowiednio 28/153 (17,6%) i 109/169 (64,5%) pacjentów zastosowano leki przeciwwymiotne (np. ondansetron) i przeciwbiegunkowe (np. loperamid) w celu opanowania objawów. Martwica kości szczęki Wystąpienie martwicy kości szczęki zgłoszono u 5,6% pacjentów (16/284) w grupie leczenia produktem Piqray stosowanym łącznie z fulwestrantem. Piętnastu pacjentów, u których wystąpiła martwica kości szczęki, stosowało jednocześnie bisfosfoniany (np. kwas zoledronowy) lub inhibitory liganda receptora RANK (np. denozumab). Z tego względu, nie można wykluczyć zwiększenia ryzyka rozwoju martwicy kości szczęki u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Piqray i bisfosfoniany lub inhibitory liganda receptora RANK.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w wieku ≥65 lat leczonych alpelisybem stosowanym łącznie z fulwestrantem częstość występowania hiperglikemii stopnia 3.-4. była większa (45,3%) niż u pacjentów w wieku <65 lat (33,5%), natomiast u pacjentów w wieku <75 lat hiperglikemię stopnia 3.-4. stwierdzono u 36% pacjentów w porównaniu z 55,9% pacjentów w wieku ≥75 lat. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinni zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Działania niepożądane związane z przedawkowaniem były zgodne z profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego Piqray i obejmowały hiperglikemię, nudności, osłabienie psychofizyczne (astenię) oraz wysypkę. Postępowanie We wszystkich przypadkach przedawkowania, w razie konieczności, należy zastosować ogólne leczenie objawowe i środki wspomagające. Nie jest znane antidotum dla produktu leczniczego Piqray.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01EM03 Mechanizm działania Alpelisyb jest swoistym α inhibitorem kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (ang. phosphatidylinositol3kinase, PI3Kα) klasy I. Mutacje typu „nabycia funkcji” (ang. gain-of-function, GOF) w genie kodującym katalityczną podjednostkę α PI3K (PIK3CA) prowadzą do aktywacji szlaku sygnałowego PI3Kα i AKT, transformacji komórkowej oraz powstawania zmian nowotworowych w modelach in vitro i in vivo . W liniach komórkowych raka piersi alpelisyb hamował fosforylację substancji stanowiących cel PI3K na dalszych etapach szlaku, w tym AKT, i wykazywał aktywność w liniach komórkowych z mutacją PIK3CA. In vivo , alpelisyb hamował szlak sygnałowy PI3K/AKT i ograniczał wzrost zmiany nowotworowej w modelach heteroprzeszczepów, w tym także w modelach raka piersi .

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że zahamowanie PI3K przez alpelisyb powoduje zwiększenie transkrypcji receptora estrogenowego (ER) w komórkach raka piersi. Wykazano wzmocnienie działania przeciwnowotworowego alpelisybu stosowanego w skojarzeniu z fulwestrantem w porównaniu z działaniem każdego z tych leków stosowanych indywidualnie w modelach heteroprzeszczepów wywodzących się z linii komórkowych ER-dodatniego raka piersi z mutacją PIK3CA. Szlak sygnałowy PI3K/AKT odpowiada za homeostazę glukozy, a hiperglikemia jest przewidywaną reakcją niepożądaną wynikającą z zahamowania aktywności PI3K związaną z właściwym molekularnym celem działania inhibitora (ang. on-target). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Produkt leczniczy Piqray oceniano w kluczowym badaniu fazy III, czyli randomizowanym badaniu z grupą kontrolną placebo prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem alpelisybu podawanego w skojarzeniu z fulwestrantem u kobiet po menopauzie oraz mężczyzn z zaawansowanym (nawracającym lokoregionalnie lub rozsianym) rakiem piersi HR+, HER2-, u których stwierdzono progresję lub nawrót choroby w trakcie leczenia opartego na inhibitorze aromatazy(stosowanego w skojarzeniu z inhibitorem CDK4/6 lub bez inhibitora CDK4/6) albo po jego zakończeniu.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 572 pacjentów włączono do dwóch kohort - kohorty osób z rakiem piersi z mutacją PIK3CA i kohorty osób z rakiem piersi bez mutacji PIK3CA. Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 do grupy leczenia alpelisybem podawanym w dawce 300 mg łącznie z fulwestrantem lub do grupy leczenia placebo podawanym łącznie z fulwestrantem. Randomizacji przypisano układ warstwowy na podstawie obecności przerzutów w płucach lub w wątrobie oraz wcześniejszego leczenia inhibitorem/inhibitorami CDK4/6. W kohorcie z mutacją PIK3CA 169 pacjentów z jedną lub więcej mutacjami PIK3CA (C420R, E542K, E545A, E545D [tylko 1635G>T], E545G, E545K, Q546E, Q546R, H1047L, H1047R lub H1047Y) randomizowano do leczenia skojarzonego alpelisybem i fulwestrantem, a 172 pacjentów randomizowano do leczenia skojarzonego placebo i fulwestrantem. W tej kohorcie u 170 (49,9%) pacjentów wykazano przerzuty w płucach/wątrobie, a 20 (5,9%) pacjentów stosowało wcześniej leczenie inhibitorem CDK4/6.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku pacjentów wyniosła 63 lata (przedział: od 25 do 92 lat). 44,9% pacjentów było w wieku co najmniej 65 lat i ≤85 lat. Do badania włączono pacjentów rasy białej (66,3%), żółtej (21,7%) i czarnej lub Afroamerykanów (1,2%). W populacji badanej był jeden mężczyzna włączony do kohorty osób z mutacją PIK3CA, którego leczono alpelisybem i fulwestrantem. Odpowiednio u 66,0% i 33,4% pacjentów stan sprawności wg ECOG wyniósł 0 i 1. U 97,7% pacjentów stosowano wcześniej terapię hormonalną. U 67,7% osób ostatnim rodzajem terapii stosowanej przed włączeniem do badania była terapia hormonalna. Lekami najczęściej stosowanymi w ramach terapii hormonalnej były letrozol i anastrozol. Ostatnim rodzajem terapii hormonalnej stosowanej przed włączeniem do badania była terapia systemowa u 47,8% osób i terapia adjuwantowa u 51,9% osób.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem, u 85,6% pacjentów chorobę uznano za oporną na terapię hormonalną; oporność pierwotną (oporność de novo ) stwierdzono u 13,2% pacjentów, a oporność wtórną (nawrót/ progresję po początkowej odpowiedzi) u 72,4% pacjentów. Dane demograficzne oraz wyjściowe cechy charakterystyczne choroby, wyniki oceny wydolności w skali ECOG, masa guza i rodzaj stosowanego wcześniej leczenia przeciwnowotworowego były dobrze zrównoważone we wszystkich grupach leczenia. W randomizowanej fazie leczenia podawano doustnie alpelisyb w dawce 300 mg lub placebo raz na dobę w sposób nieprzerwany. Fulwestrant w dawce 500 mg podawano domięśniowo w fazie leczenia w 1 i 15 dniu cyklu 1, a następnie w 1 dniu cyklu trwającego 28 dni (podanie ±3 dni). Pacjentom nie wolno było zmieniać leczenia z placebo na alpelisyb w trakcie badania ani po stwierdzeniu progresji choroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia bez progresji choroby (ang.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

progression-free survival, PFS) ustalony przez badacza na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi na leczenie w guzach litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) w wersji 1.1 u pacjentów z mutacją PIK3CA. Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym był całkowity czas przeżycia (ang. overall survival, OS) u pacjentów z mutacją PIK3CA. Pozostałe drugorzędowe punkty końcowe to PFS u pacjentów bez mutacji PIK3CA oraz OS u pacjentów bez mutacji PIK3CA. Pierwotna analiza skuteczności Badanie spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy w ostatecznej analizie PFS (data odcięcia danych: 12 czerwca 2018 r.) wykazując statystycznie istotne wydłużenie PFS w ocenie badacza w kohorcie z mutacją PIK3CA u pacjentów otrzymujących alpelisyb łącznie z fulwestrantem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo łącznie z fulwestrantem z szacunkowym zmniejszeniem ryzyka progresji choroby lub zgonu o 35% na korzyść leczenia alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem (patrz Tabela 8).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 8 Pierwotna analiza skuteczności w badaniu C2301 - podsumowanie wyników dotyczących skuteczności w oparciu o kryteria RECIST (FAS, kohorta z mutacją PIK3CA). Data odcięcia danych: 12 czerwca 2018 r.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Piqray + fulwestrant (n=169)	Placebo + fulwestrant (n=172)
Mediana czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) (miesiące, 95% CI)
Ocena radiologiczna przeprowadzona przez badacza#
Kohorta osób z mutacją PIK3CA	11,0	5,7
(N=341)	(7,5 do 14,5)	(3,7 do 7,4)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,65 (0,50 do 0,85)
Wartość pa	0,00065
Ocena zaślepionej niezależnej komisji weryfikacyjnej*#
Kohorta osób z mutacją PIK3CA	11,1	3,7
(N=173)	(7,3 do 16,8)	(2,1 do 5,6)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,48 (0,32 do 0,71)
Wartość p	Nie dotyczy
CI (ang. confidence interval) = przedział ufności; N = liczba pacjentów a Wartość p uzyskano w jednostronnym teście log-rank ze stratyfikacją. # Na podstawie kryteriów RECIST 1.1* Według metody audytu w oparciu o 50% próbek

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W kohorcie z mutacją PIK3CA w analizach PFS w podgrupach zgodnie z oceną badacza, dokonanych według czynników stratyfikacji randomizacji wykazano zasadniczo spójny efekt terapeutyczny na korzyść grupy leczonej alpelisybem, niezależnie od obecności lub braku przerzutów w płucach/wątrobie. Wśród 20 pacjentów z wcześniejszym leczeniem inhibitorem CDK4/6 współczynnik ryzyka (HR) dla PFS wyniósł 0,48 (95% CI: 0,17; 1,36); mediana PFS wyniosła 1,8 miesiąca (95% CI: 1,7; 3,6) w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem i 5,5 miesiąca (95% CI: 1,6; 16,8) w grupie otrzymującej alpelisyb z fulwestrantem. Wykorzystując dane zgromadzone do daty odcięcia w dniu 12 czerwca 2018 r. wyniki dotyczące PFS w podgrupie pacjentów z opornością na terapię hormonalną (HR=0,64; 95% CI: 0,49; 0,85, n=292) i pacjentów wrażliwych na terapię hormonalną (HR=0,87; 95% CI: 0,35; 2,17, n=39) przemawiały na korzyść leczenia skojarzonego alpelisybem z fulwestrantem.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów z mutacją PIK3CA wrażliwych na terapię hormonalną była ograniczona (n=39) i należy zachować ostrożność przy interpretacji wyników. Wykorzystując dane zgromadzone do daty odcięcia w dniu 12 czerwca 2018 r. całkowity odsetek odpowiedzi u pacjentów ze zmianami możliwymi do zmierzenia w punkcie wyjściowym wyniósł 35,7% (95% CI: 27,4; 44,7) w grupie otrzymującej alpelisyb w skojarzeniu z fulwestrantem i 16,2% (95% CI: 10,4; 23,5) w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem. W trakcie wykonywania ostatecznej analizy OS (data odcięcia danych 23 kwietnia 2020 r.), przeprowadzono opisową analizę efektywności w zakresie PFS. Przy medianie czasu od randomizacji do daty odcięcia danych wynoszącej około 42 miesiące, wyniki PFS były zgodne z wynikami z uzyskanymi w pierwotnej analizie PFS. Oszacowano, że redukcja ryzyka progresji lub zgonu wyniosła 36% na korzyść leczenia alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem (HR=0,64; 95% CI: 0,50; 0,81) (Rycina 1).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 Badanie C2301 - Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający PFS w ocenie badacza (FAS, kohorta z mutacją PIK3CA): aktualizacja opisowa z datą odcięcia danych w dniu 23 kwietnia 2020 r. Censoring Times Alpelisib + Fulv (n/N = 124/169) Placebo + Fulv (n/N = 149/172) Terminy ocenzurowania danych Alpelisyb + fulw. (n/N = 124/169) Placebo + fulw. (n/N = 149/172) Współczynnik ryzyka = 0,64 95% CI [0,50; 0,81] Mediany Kaplana-Meiera (miesiące) Alpelisyb + fulw.: 11,0 Placebo + fulw.: 5,7

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

100. Hazard Ratio = 0.64 95 % CI [0.50;0.81] Kaplan-Meier medians (Months) Alpelisib + Fulv : 11.0 Placebo + Fulv : 5.7 80. Event-free probability (%) Prawdopodobieństwo niewystąpienia zdarzenia (%) 60 40 20 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 Time (Months) Number of subjects still at risk Czas (miesiące) Time (Months) Alpelisib + Fulv Placebo + Fulv Liczba osób pozostających w grupie ryzyka

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas (miesiące)	0	4	8	12	16	20	24	28	32	36	40	44	48	52	56
Alpelisyb + fulw.	169	123	85	66	54	44	37	29	24	18	12	6	1	0	0
Placebo + fulw.	172	89	67	51	40	33	22	13	10	7	4	1	1	1	0

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ostateczna analiza czasu przeżycia całkowitego W chwili przeprowadzania ostatecznej analizy OS badanie nie osiągnęło swojego najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego. W dniu odcięcia danych 23 kwietnia 2020 r., łącznie zgłoszono 87 (51,5%) zgonów w grupie leczonej alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem I 94 (54,7%) zgony w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem. HR wyniósł 0,86 (95% CI: 0,64; 1,15; p=0,15, test jednostronny), a określona granica skuteczności O’Briena-Fleminga p  0,0161 nie została przekroczona. Mediana OS wyniosła 39,3 miesiąca (95% CI: 34,1; 44,9) w grupie leczonej alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem i 31,4 miesiąca (95% CI: 26,8, 41,3) w grupie leczonej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem (Rycina 2). Rycina 2 Analiza najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego w badaniu C2301 – wykres Kaplana-Meiera przedstawiający OS (FAS, kohorta z mutacją PIK3CA) z datą odcięcia danych w dniu 23 kwietnia 2020 r.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Terminy ocenzurowania danych Alpelisyb + fulw. (n/N = 87/169) Placebo + fulw. (n/N = 94/172) Współczynnik ryzyka = 0,86 95% CI [0,64; 1,15] Mediany Kaplana-Meiera (miesiące) Alpelisyb + fulw.: 39,3 Placebo + fulw.: 31,4 Wartość p w teście jednostronnym log-rank = 0,15 100. Prawdopodobieństwo niewystąpienia zdarzenia (%) 80. Censoring Times Alpelisib + Fulv (n/N = 87/169) Placebo + Fulv (n/N = 94/172) Event-free probability (%) 60. Hazard Ratio = 0.86 95 % CI [0.64;1.15] Kaplan-Meier medians (Months) Alpelisib + Fulv : 39.3 Placebo + Fulv : 31.4 Logrank p-value 1-sided = 0.15 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 Time (Months) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 169 162 159 156 145 141 138 133 126 122 172 164 155 150 149 143 133 126 119 115 Licz N b u a m o b s er ó o b f s p u o b z je o c s ts ta s j ti ą ll c a y t c ri h sk w grupie ryzyka Czas (miesiące) Time (Months) Alpelisib + Fulv Placebo + Fulv Czas (miesiące) Alpelisyb + fulw.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo + fulw. 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 112 111 108 103 102 94 91 85 68 56 47 35 26 19 9 4 1 0 111 104 98 92 86 80 74 73 60 49 42 29 20 13 7 6 3 0 U pacjentów poddanych wcześniej leczeniu CDK4/6i (n=20), mediana OS w grupie leczonej alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem wyniosła 29,8 miesiąca (95% CI: 6,7; 38,2), w porównaniu do 12,9 miesiaca w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem (95% CI: 2,5; 34,6) (HR=0,67; 95% CI: 0,21, 2,18). Kohorta bez mutacji PIK3CA U pacjentów, u których w tkance nowotworowej nie stwierdzono mutacji PIK3CA, nie odnotowano korzystnego wpływu na PFS. Wcześniejsze stosowanie fulwestrantu w badaniu CBYL719X2102 Pacjenci, którzy wcześniej stosowali fulwestrant nie zostali włączeni do kluczowego badania. W badaniu I fazy CBYL719X2101 39 pacjentów zgłaszało wcześniejsze stosowane fulwestrantu.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najlepszymi całkowitymi odpowiedziami na leczenie alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem u 21 pacjentów z mutacjami PIK3CA i chorobą mierzalną w chwili przystąpienia do badania była odpowiedź częściowa u 7 pacjentów, stabilizacja choroby u 11 pacjentów i progresja choroby u 2 pacjentów. Zatem skuteczność tego leczenia u pacjentów wcześniej leczonych fulwestrantem nie została ustalona z powodu ograniczonych danych w tamtym czasie (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Piqray we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę alpelisybu oceniano u pacjentów stosujących schemat dawkowania dawką doustną mieszczącą się w przedziale od 30 do 450 mg na dobę. Osoby zdrowe otrzymywały pojedyncze dawki doustne wynoszące od 300 do 400 mg. Farmakokinetyka była porównywalna u pacjentów z chorobami nowotworowymi i u zdrowych osób. Wchłanianie Po podaniu alpelisybu doustnie mediana czasu upływającego do chwili osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (T max ) wahała się w przedziale od 2,0 do 4,0 godzin, niezależnie od podanej dawki, czasu lub schematu dawkowania. Na podstawie modelowania wchłaniania ustalono, że biodostępność jest bardzo duża (>99%) po posiłku, ale mniejsza na czczo (~68,7% w przypadku dawki 300 mg) . Można oczekiwać, że w przypadku podawania alpelisybu codziennie stężenie osoczowe stanu stacjonarnego osiągnięte zostanie u większości pacjentów 3 dni po rozpoczęciu leczenia. Wpływ pokarmu Pokarm wpływa na wchłanianie alpelisybu.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U zdrowych ochotników po podaniu doustnym pojedynczej dawki alpelisybu 300 mg spożycie wysokokalorycznego posiłku bogatego w tłuszcze (985 kalorii i 58,1 g tłuszczu) spowodowało zwiększenie wartości AUC inf o 73%, a wartości C max o 84%, natomiast spożycie niskokalorycznego posiłku o obniżonej zawartości tłuszczu (334 kalorii i 8,7 g tłuszczu) spowodowało zwiększenie wartości AUC inf o 77%, a wartości C max o 145% w porównaniu ze stanem na czczo. Nie stwierdzono istotnej różnicy między wysokokalorycznym posiłkiem bogatym w tłuszcze a niskokalorycznym posiłkiem o obniżonej zawartości tłuszczu pod względem wartości AUC inf , przy stosunku średnich geometrycznych wynoszącym 0,978 (CI: 0,876; 1,09), co wskazuje na to, że ani zawartość tłuszczu, ani całkowita podaż kalorii nie mają znaczącego wpływu na wchłanianie. Możliwą przyczyną wpływu pokarmu na wchłanianie jest zwiększenie rozpuszczalności w przewodzie pokarmowym przez żółć wydzielaną w odpowiedzi na spożycie pokarmu.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dlatego produkt leczniczy Piqray należy przyjmować bezpośrednio po posiłku, codziennie mniej więcej o tej samej porze. Dystrybucja Alpelisyb w stopniu umiarkowanym wiąże się z białkami, przy czym wolna frakcja stanowi 10,8% niezależnie od stężenia. Alpelisyb rozkłada się równo między krwinki czerwone a osocze, przy czym średni stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi in vivo 1,03. Alpelisyb jest substratem ludzkich transporterów usuwających (ang. efflux transporters), dlatego należy spodziewać się, że nie przechodzi przez barierę krew-mózg. Szacuje się, że objętość dystrybucji alpelisybu w stanie stacjonarnym (Vss/F) wynosi 114 litrów (współczynnik zmienności międzyosobniczej CV% = 49%). Metabolizm W badaniach in vitro wykazano, że główny szlak metaboliczny polega na powstawaniu metabolitu BZG791 w wyniku chemicznej i enzymatycznej hydrolizy amidowej, a następnie hydroksylacji z udziałem CYP3A4.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Alpelisyb jest hydrolizowany w ustroju w drodze rozkładu chemicznego i rozkładu enzymatycznego przez wykazujące wszędzie ekspresję wysokowydajne enzymy (esterazy, amidazy, cholinoesterazy) występujące nie tylko w wątrobie. Metabolity powstające przy udziale CYP3A4 i glukuronidy stanowią ~15% podanej dawki; metabolit BZG791 stanowi ~40-45% dawki. Reszta dawki alpelisybu, która została wykryta jako postać niezmieniona alpelisybu w moczu i kale, była wydalana jako alpelisyb lub nie została wchłonięta. Eliminacja Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej po spożyciu pokarmu wykazano, że klirens alpelisybu jest niewielki i wynosi 9,2 l/h (CV% 21%). Okres półtrwania określony w oparciu o dane z populacji niezależnie od wysokości dawki i czasu wynosił od 8 do 9 godzin w stanie równowagi stężenia w przypadku podawania dawki 300 mg raz na dobę.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu masy u ludzi po podaniu doustnym alpelisyb i jego metabolity wykryto głównie w kale (81,0%), jako alpelisyb lub zmetabolizowane do BZG791. Wydalanie z moczem ma pomniejsze znaczenie (13,5%), a alpelisyb wydalany jest w postaci niezmienionej (2%). Po podaniu doustnym [14C]-alpelisybu w dawce pojedynczej, 94,5% całkowitej podanej dawki radioaktywnej odzyskano w ciągu 8 dni. Liniowość lub nieliniowość Wykazano, że po spożyciu posiłku farmakokinetyka ma charakter liniowy w odniesieniu do dawki i czasu w przedziale dawek od 30 do 450 mg. Po podaniu wielokrotnym ekspozycja na alpelisyb (AUC) w stanie stacjonarnym jest tylko nieznacznie większa niż po podaniu w dawce pojedynczej, przy czym średni współczynnik kumulacji wynosił od 1,3 do 1,5 w przypadku schematu dawkowania raz na dobę. Interakcje metaboliczne Substraty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2B6 W badaniu interakcji międzylekowych, jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek alpelisybu 300 mg z pojedynczą dawką wrażliwych substratów CYP3A4 (midazolam), CYP2C8 (repaglinid), CYP2C9 (warfaryna), CYP2C19 (omeprazol) i CYP2B6 (bupropion) podawane w postaci zmieszanej, wykazały brak klinicznie istotnej interakcji farmakokinetycznej.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane dotyczące substratu CYP2B6 (bupropion) należy interpretować ostrożnie ze względu na małą wielkość próbki. U zdrowych osób jednoczesne podawanie substratu CYP2C9 (S-warfaryny) z wielokrotnymi dawkami 300 mg alpelisybu w stanie stacjonarnym zwiększało ekspozycję na S-warfarynę średnio o 34% i 19% odpowiednio dla AUC inf i C max w porównaniu z podawaniem samej S-warfaryny. Oznacza to, że alpelisyb jest łagodnym inhibitorem CYP2C9. W badaniu interakcji międzylekowych z wrażliwym substratem CYP3A4 i P-gp, ewerolimusem, u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, AUC wzrosło o 11,2%. Nie należy spodziewać się wystąpienia klinicznie znaczącej zmiany na skutek interakcji międzylekowych z substratami CYP3A4. Induktory CYP3A4 W badaniu interakcji z innymi lekami, w którym alpelisyb podawano jednocześnie z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4, potwierdzono, że istnieje klinicznie istotna interakcja farmakokinetyczna między alpelisybem a silnymi induktorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Interakcje oparte na transporterach Na podstawie danych z badań in vitro nie można odrzucić hamowania przez alpelisyb [i (lub) jego metabolit BZG791] nerkowego transportera anionów organicznych OAT3 u pacjentów po podaniu dawki terapeutycznej. Wykazano, że w warunkach in vitro alpelisyb wywiera jedynie słabe działanie hamujące wobec wykazujących wszędzie ekspresję transporterów usuwających (P-gp, BCRP, MRP2, BSEP), transporterów substancji rozpuszczonych u wejścia do wątroby (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) i transporterów substancji rozpuszczonych w nerkach (OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K). Stężenie układowe frakcji niezwiązanej w stanie równowagi (lub stężenie u wejścia do wątroby), zarówno w przypadku dawki terapeutycznej, jak i maksymalnej dawki tolerowanej, jest istotnie niższe od ustalonej eksperymentalnie stałej inhibicji dla frakcji niezwiązanej lub IC 50 , dlatego zahamowanie nie przekłada się na istotność kliniczną.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ze względu na duże stężenia alpelisybu w świetle jelita nie można całkowicie wykluczyć wpływu na P-gp i BCRP w jelicie. Szczególne grupy pacjentów Wpływ wieku, masy ciała i płci W analizie farmakokinetyki populacyjnej wykazano, że wiek, masa ciała ani płeć nie wpływają w sposób znaczący klinicznie na poziom ekspozycji ustrojowej na alpelisyb w stopniu wymagającym modyfikacji dawki produktu leczniczego Piqray. Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 18 lat) Nie określono farmakokinetyki produktu leczniczego Piqray u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Osoby w podeszłym wieku (65 lat lub starsze) 117 spośród 284 pacjentów otrzymujących produkt Piqray w badaniu fazy III (w grupie leczenia alpelisybem podawanym łącznie z fulwestrantem) było w wieku ≥65 lat, a 34 pacjentów było w wieku między 75 a 87 lat. Nie obserwowano ogólnych różnic dotyczących ekspozycji na Piqray między tymi pacjentami a osobami młodszymi (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Rasa/pochodzenie etniczne W analizach farmakokinetyki populacyjnej i analizach farmakokinetyki z badania fazy I prowadzonego z udziałem pacjentów z Japonii z chorobami nowotworowymi wykazano, że pochodzenie etniczne nie wpływa w sposób znaczący klinicznie na poziom ekspozycji ustrojowej na produkt leczniczy Piqray. Parametry farmakokinetyczne określone w modelach niekompartmentowych po podaniu produktu leczniczego Piqray w dawce pojedynczej i w wielokrotnych dawkach dobowych u pacjentów z Japonii były bardzo podobne do parametrów obserwowanych w populacji osób rasy białej. Zaburzenia czynności nerek Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej, w której uwzględniono 117 pacjentów z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m 2 ) / (CLcr ≥90 ml/min), 108 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od 60 do <90 ml/min/1,73 m 2 )/ (CLcr od 60 do <90 ml/min) i 45 pacjentów z umiarkowaymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od 30 do <60 ml/min/1,73 m 2 ), wykazano że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie mają wpływu na poziom ekspozycji na alpelisyb (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie badania farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazano, że umiarkowani i ciężkie zaburzenia czynności wątroby mają nieistotny wpływ na poziom ekspozycji na alpelisyb (patrz punkt 4.2). Średnia ekspozycja na alpelisyb zwiększyła się 1,26-krotnie u pacjentów z ciężkimi (GMR: 1,00 dla C max ; 1,26 dla AUC last /AUC inf ) zaburzeniami czynności wątroby. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej, w której uwzględniono 230 pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i 41 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, a nie uwzględniono żadnych pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, popartych dodatkowo wynikami ze specjalnego badania dotyczącego zaburzeń czynności wątroby wykazano, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie mają wpływu na poziom ekspozycji na alpelisyb (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa i toksyczność po podaniu wielokrotnym Większość obserwowanych działań alpelisybu miała związek z jego aktywnością farmakologiczną jako swoistego wobec p110α inhibitora szlaku PI3K, na przykład wpływ na homeostazę glukozy powodujący wystąpienie hiperglikemii oraz ryzyko wzrostu ciśnienia krwi. Głównymi narządami, których dotyczyły działania niepożądane, były: szpik kostny, tkanka limfatyczna, trzustka oraz niektóre narządy rozrodcze u obu płci. Działania na szpik kostny i tkankę limfatyczną były na ogół odwracalne po zaprzestaniu leczenia. Wpływ na trzustkę i narządy rozrodcze nie był w pełni odwracalny, ale wykazano tendencję do odwracalności zmian. We wstępnych badaniach na szczurach wykryto dowody na zmiany zapalne skóry.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego Wykazano zahamowanie czynności kanałów hERG in vitro (IC 50 = 9,4 µM) przy stężeniach ~13- krotnie większych niż narażenie u ludzi po podaniu zalecanej dawki 300 mg/dobę. Nie obserwowano istotnego działania elektrofizjologicznego u psów. Rakotwórczość i mutagenność Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego. Wyniki standardowych badań genotoksyczności z alpelisybem przeprowadzonych w warunkach in vitro były ujemne. Alpelisyb nie miał działania genotoksycznego w badaniu toksyczności po wielokrotnym podaniu dawki leku przeprowadzonym na szczurach, którego integralną częścią była analiza mikrojądrowa, przy poziomie ekspozycji na alpelisyb stanowiącym maksymalnie około 2- krotność szacowanej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu zalecanej dawki 300 mg.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na rozród W badaniach rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików wykazano, że podanie doustne alpelisybu w okresie organogenezy miało toksyczny wpływ na zarodek i płód oraz działanie teratogenne. U szczurów i królików w wyniku prenatalnej ekspozycji na alpelisyb obserwowano zwiększenie częstości występowania obumarcia zarodków przed i po zagnieżdżeniu, zmniejszenia masy ciała płodów oraz nieprawidłowych zmian płodów (powiększenie komory mózgu, zmniejszone kostnienie i wady wrodzone kośćca), począwszy od ekspozycji na poziomie niższym niż u ludzi w przypadku podawania największej zalecanej dawki wynoszącej 300 mg, wskazując na ich potencjalne znaczenie kliniczne. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano działania niepożądane w narządach rozrodczych, takie jak zanik pochwy lub macicy i wahania cyklu rujowego u szczurów, zmniejszona masa gruczołu krokowego i jąder u szczurów i psów oraz zanik gruczołu krokowego u psów przy klinicznie istotnych dawkach ustalonych w oparciu o wartość AUC.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach płodności przeprowadzonych na samcach i samicach szczura obserwowano podobny wpływ na płodność. U samic przy poziomie ekspozycji na alpelisyb (AUC) stanowiącym około dwukrotność ekspozycji u ludzi po podaniu zalecanej dawki 300 mg obserwowano zwiększoną liczbę przed- i poimplantacyjnej utraty zarodków, która skutkowała zmniejszeniem liczby miejsc implantacji i żywych zarodków. U samców ekspozycja stanowiąca około dwukrotność szacowanej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu zalecanej dawki 300 mg nie miała wpływu na płodność i zdolności rozrodcze, w tym liczbę plemników i ich ruchliwość. Jednak przy ekspozycji (AUC) odpowiadającej lub mniejszej niż ekspozycja po podaniu zalecanej dawki 300 mg u ludzi, masa gruczołów dodatkowych (pęcherzyki nasienne, gruczoł krokowy) była zmniejszona, a w badaniu mikroskopowym korelowała z atrofią i (lub) zmniejszonym wydzielaniem, odpowiednio, gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Fototoksyczność W teście fototoksyczności in vitro przeprowadzonym w linii komórkowej fibroblastów mysich Balb/c 3T3 nie stwierdzono znaczącego potencjału fototoksycznego alpelisybu.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Mannitol Karboksymetyloskrobia sodowa Hypromeloza Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Żelaza tlenek, czarny (E172) Żelaza tlenek, czerwony (E172) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Bez specjalnych wymagań dotyczących przechowywania tego produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z PVC/PCTFE/Alu (polichlorku winylu/polichlorotrifluoroetylenu/aluminium) w formie blistra zgrzanego z pudełkiem tekturowym, zawierającego 14 tabletek powlekanych. Piqray 50 mg i 200 mg tabletki powlekane Opakowania zawierające 28 tabletek powlekanych (14 tabletek po 50 mg i 14 tabletek po 200 mg) lub 56 tabletek powlekanych (28 tabletek po 50 mg i 28 tabletek po 200 mg).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowania zbiorcze zawierające 168 tabletek powlekanych (3x 56, każde zawierające 28 tabletek po 50 mg i 28 tabletek po 200 mg). Piqray 150 mg tabletki powlekane Opakowania zawierające 28 lub 56 tabletek powlekanych. Opakowania zbiorcze zawierające 168 (3x 56) tabletek powlekanych. Piqray 200 mg tabletki powlekane Opakowania zawierające 14 lub 28 tabletek powlekanych. Opakowania zbiorcze zawierające 84 (3x 28) tabletki powlekane. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Piqray 50 mg tabletki powlekane Piqray 150 mg tabletki powlekane Piqray 200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Piqray 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg alpelisybu. Piqray 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg alpelisybu. Piqray 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg alpelisybu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Piqray 50 mg tabletki powlekane Jasnoróżowa, okrągła, sklepiona tabletka powlekana, ze ściętymi krawędziami i odciśniętym napisem „L7” po jednej stronie oraz „NVR” po drugiej stronie. Przybliżona średnica: 7,2 mm. Piqray 150 mg tabletki powlekane Bladoczerwona, owalna, sklepiona tabletka powlekana, ze ściętymi krawędziami i odciśniętym napisem „UL7” po jednej stronie oraz „NVR” po drugiej stronie. Przybliżone wymiary: 14,2 mm (długość); 5,7 mm (szerokość).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Piqray 200 mg tabletki powlekane Jasnoczerwona, owalna, sklepiona tabletka powlekana, ze ściętymi krawędziami i odciśniętym napisem „YL7” po jednej stronie oraz „NVR” po drugiej stronie. Przybliżone wymiary: 16,2 mm (długość); 6,5 mm (szerokość).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Piqray jest wskazany w skojarzeniu z fulwestrantem w leczeniu kobiet po menopauzie oraz mężczyzn z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi wykazującym ekspresję receptora hormonalnego (HR-dodatnim) i niewykazującym ekspresji ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2-ujemnym) oraz mutacją PIK3CA, w przypadku stwierdzenia progresji choroby w trakcie lub po leczeniu hormonalnym stosowanym w monoterapii (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Piqray powinno być rozpoczynane przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Do leczenia produktem Piqray należy kwalifikować pacjentów z zaawansowanym HR-dodatnim, HER2-ujemnym rakiem piersi na podstawie obecności mutacji PIK3CA w próbkach tkanki nowotworowej lub osocza wykrytej przy użyciu zwalidowanej metody analitycznej. Gdy w próbce osocza nie wykryto mutacji, należy zbadać wycinek tkanki nowotworowej, jeśli jest dostępny. Dawkowanie Zalecana dawka to 300 mg alpelisybu (2 tabletki powlekane po 150 mg) przyjmowane raz na dobę w sposób nieprzerwany. Produkt leczniczy Piqray należy przyjmować bezpośrednio po posiłku, codziennie mniej więcej o tej samej porze (patrz punkt 5.2). Maksymalna zalecana dawka dobowa produktu Piqray wynosi 300 mg. W razie pominięcia dawki produktu leczniczego Piqray można ją przyjąć bezpośrednio po posiłku w ciągu 9 godzin od zwykłej pory podawania produktu.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Jeśli upłynie ponad 9 godzin, dawkę wyznaczoną w tym dniu należy pominąć. Następnego dnia produkt leczniczy Piqray należy przyjąć o zwykłej porze. Jeśli po przyjęciu dawki produktu leczniczego Piqray pacjent zwymiotuje, nie powinien przyjmować dodatkowej dawki w tym dniu. Następnego dnia należy wznowić leczenie według zwykłego schematu, przyjmując dawkę o zwykłej porze. Produkt leczniczy Piqray należy podawać jednocześnie z fulwestrantem. Zalecana dawka fulwestrantu to 500 mg podawane domięśniowo w 1, 15 i 29 dniu terapii, a następnie raz w miesiącu. Należy zapoznać się z pełną informacją dotyczącą przepisywania fulwestrantu. Leczenie należy kontynuować, dopóki widoczne są korzyści kliniczne lub dopóki nie wystąpią nieakceptowane objawy toksyczności. Może być konieczna modyfikacja dawki w celu poprawy tolerancji. Modyfikacja dawki W przypadku ciężkich lub nietolerowanych działań niepożądanych produktu (ang.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

adverse drug reaction, ADR) może być wymagane przerwanie dawkowania na pewien czas, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania produktu Piqray. Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki, wytyczne dotyczące zmniejszania dawki w przypadku wystąpienia ADR podano w Tabeli 1. Zaleca się maksymalnie dwukrotne zmniejszenie dawki, po czym należy definitywnie zakończyć leczenie produktem Piqray. Dawkę należy zmniejszać na podstawie najcięższych, poprzedzających interwencję, objawów toksyczności. Tabela 1 Zalecane wytyczne dotyczące zmniejszania dawki produktu Piqray w przypadku wystąpienia ADR 1

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Dawka produktu Piqray	Dawka i schemat dawkowania	Liczba i moc tabletek
Dawka początkowa	300 mg na dobę w sposób nieprzerwany	2 tabletki po 150 mg
Pierwsze zmniejszenie dawki	250 mg na dobę w sposób nieprzerwany	1 tabletka 200 mg i 1 tabletka 50 mg
Drugie zmniejszenie dawki	200 mg na dobę w sposób nieprzerwany	1 tabletka 200 mg
1 W przypadku zapalenia trzustki dozwolone jest tylko jednorazowe zmniejszenie dawki.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

W Tabelach 2-5 przedstawiono w skrócie wytyczne dotyczące przerwania dawkowania, zmniejszania dawki lub zaprzestania podawania produktu Piqray w ramach leczenia określonych ADR. Ustalając plan postępowania oparty na indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka związanego z leczeniem produktem Piqray u każdego pacjenta, należy kierować się oceną kliniczną lekarza prowadzącego z uwzględnieniem potwierdzenia parametrów laboratoryjnych, jeśli zajdzie taka konieczność. Hiperglikemia Należy zawsze rozważyć konsultację z pracownikiem ochrony zdrowia mającym doświadczenie w leczeniu hiperglikemii. Jest to zalecane w przypadku pacjentów w stanie przedcukrzycowym lub u pacjentów ze stężeniem glukozy na czczo (FG) >250 mg/dl lub 13,9 mmol/l, ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) ≥30 lub w wieku ≥75 lat. Należy zawsze przeprowadzić konsultację z diabetologiem lub pracownikiem ochrony zdrowia mającym doświadczenie w leczeniu hiperglikemii u pacjentów z cukrzycą.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Tabela 2 Modyfikacja dawki i sposób postępowania w przypadku hiperglikemii

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Stężenie glukozy na czczo (FG)1	Zalecenia
Modyfikacja dawki i postępowanie powinno opierać się wyłącznie na stężeniu glukozy (wosoczu/krwi) na czczo.
>GGN -160 mg/dl lub>GGN -8,9 mmol/l	Modyfikacja dawki produktu Piqray nie jest konieczna.Należy rozpocząć podawanie doustnych leków przeciwcukrzycowych lub zintensyfikować doustne leczenie przeciwcukrzycowe2.
>160-250 mg/dl lub>8,9-13,9 mmol/l	Modyfikacja dawki produktu Piqray nie jest konieczna.Należy rozpocząć podawanie doustnych leków przeciwcukrzycowych lub zintensyfikować doustne leczenie przeciwcukrzycowe2.Jeśli w ciągu 21 dni stężenie glukozy na czczo nie obniży się do≤160 mg/dl lub 8,9 mmol/l mimo stosowania odpowiednich doustnych leków przeciwcukrzycowych2,3, należy zmniejszyć dawkę produktu Piqray o 1 poziom i postępować według zaleceń właściwych dlawartości FG.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

>250-500 mg/dl lub>13,9-27,8 mmol/l	Przerwać podawanie produktu Piqray.Rozpocząć podawanie doustnych leków przeciwcukrzycowych lub zintensyfikować doustne leczenie przeciwcukrzycowe2 i rozważyć stosowanie dodatkowych leków przeciwcukrzycowych, takich jak insulina3 przez 1-2 dni, dopóki nie ustąpi hiperglikemia, w zależności od wskazań klinicznych.Zastosować nawadnianie drogą dożylną i rozważyć odpowiednie leczenie (np. wyrównać zaburzenia elektrolitowe / kwasicę ketonową / zaburzenia hiperosmolarne).Jeśli stężenie glukozy na czczo obniży się do ≤160 mg/dl lub 8,9 mmol/l w ciągu 3 do 5 dni stosowania odpowiedniej terapii przeciwcukrzycowej, wznowić podawanie produktu Piqray w dawce mniejszej o jeden poziom.Jeśli stężenie glukozy na czczo nie obniży się do ≤160 mg/dl lub 8,9 mmol/l w ciągu 3 do 5 dni stosowania odpowiedniej terapiiprzeciwcukrzycowej, zaleca się konsultację z pracownikiem ochrony zdrowia mającym doświadczenie w leczeniu hiperglikemii.Jeśli stężenie glukozy na czczo nie obniży się do ≤160 mg/dl lub 8,9 mmol/l w ciągu 21 dni po zastosowaniu odpowiedniej terapii przeciwcukrzycowej2,3, należy definitywnie zakończyć leczenieproduktem Piqray.
>500 mg/dl lub>27,8 mmol/l	Przerwać podawanie produktu Piqray.Rozpocząć podawanie odpowiednich leków przeciwcukrzycowych lub zintensyfikować leczenie przeciwcukrzycowe2,3 (zastosować nawadnianie drogą dożylną i rozważyć właściwe leczenie [np. wyrównać zaburzenia elektrolitowe / kwasicę ketonową / zaburzenia hiperosmolarne]), wykonać badania kontrolne w ciągu 24 godzin i w przypadkach wskazanych ze względów klinicznych.Jeśli stężenie glukozy na czczo obniży się do ≤500 mg/dl lub≤27,8 mmol/l, postępować według zaleceń właściwych dla wartości FG<500 mg/dl.Jeśli po 24 godzinach potwierdzone zostanie stężenie glukozy na czczowynoszące >500 mg/dl lub >27,8 mmol/l, definitywnie zakończyć leczenie produktem Piqray.
1 Stężenie glukozy na czczo odpowiada klasyfikacji hiperglikemii według CTCAE w wersji 4.03; CTCAE (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events) = ogólne kryteria terminologiczne NCI dotyczące zdarzeń niepożądanych.2 Należy rozpocząć podawanie stosownych leków przeciwcukrzycowych, takich jak metformina, inhibitory SGLT2 lub leki uwrażliwiające na działanie insuliny (takie jak tiazolidynediony lub inhibitory dipeptydylopeptydazy 4) i sprawdzić w odpowiedniej informacji w sprawie ordynacji produktu leczniczego zalecenia dotyczące dawkowania oraz modyfikacji dawki, w tym także miejscowe wytyczne w sprawie leczenia cukrzycy. W badaniu klinicznym fazy III zalecano podawanie metforminy według następujących wytycznych: należy rozpocząć podawanie metforminy w dawce 500 mg raz na dobę. W zależności od tolerancji dawkę metforminy można zwiększyć do 500 mg dwa razy na dobę, następnie do 500 mg przyjmowanych podczas śniadania i 1 000 mg przyjmowanych podczas posiłku spożywanego wieczorem, a później dodatkowo zwiększyć do 1 000 mg dwa razy na dobę, jeśli zajdzie taka konieczność (patrz punkt 4.4).3 Insulinę można stosować przez 1-2 dni, dopóki nie ustąpi hiperglikemia, tak jak zalecano w badaniu klinicznym fazy III. W większości przypadków hiperglikemii spowodowanych przez alpelisyb może to jednak nie być konieczne, zważywszy na krótki okres półtrwania alpelisybu i przewidywaną normalizację stężenia glukozy po przerwaniu podawania produktu Piqray.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Stwierdzono, że występująca wyjściowo cukrzyca i stan przedcukrzycowy, wyjściowy BMI ≥30 i wyjściowy wiek pacjenta ≥75 lat są czynnikami ryzyka hiperglikemii u pacjentów leczonych alpelisybem. Te czynniki ryzyka występowały u 74,7% pacjentów z hiperglikemią dowolnego stopnia oraz u 86,2% pacjentów z hiperglikemią stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.4). Wysypka Można rozważyć profilaktyczne podanie doustnego leku przeciwhistaminowego w chwili rozpoczęcia leczenia produktem Piqray. Ponadto zaleca się podanie leków przeciwhistaminowych w celu opanowania objawów wysypki. Należy rozpocząć leczenie kortykosteroidem stosowanym miejscowo w chwili wystąpienia pierwszych oznak wysypki i rozważyć podawanie kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym w przypadku wysypki o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Zależnie od nasilenia wysypki może być wymagane przerwanie dawkowania, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania produktu Piqray zgodnie z opisem w Tabeli 3 (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Tabela 3 Modyfikacja dawki i sposób postępowania w przypadku wysypki

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Stopień nasilenia1	Zalecenia
Wszystkie stopnie	Zawsze należy rozważyć konsultację u dermatologa.
Stopień 1.(<10% pola powierzchni ciałaz czynną toksyczną reakcją skórną)	Modyfikacja dawki produktu Piqray nie jest konieczna. Rozpocząć leczenie kortykosteroidem stosowanym miejscowo.Rozważyć dodanie doustnego leku przeciwhistaminowego w celu opanowania objawów.Jeśli wysypka nie ulegnie poprawie w ciągu 28 dni stosowania odpowiedniego leczenia, należy włączyćkortykosteroid o działaniu ogólnoustrojowym w małej dawce.
Stopień 2.(10-30% pola powierzchni ciałaz czynną toksyczną reakcją skórną)	Modyfikacja dawki produktu Piqray nie jest konieczna. Rozpocząć lub zintensyfikować leczenie kortykosteroidem stosowanym miejscowo i doustnym lekiem przeciwhistaminowym.Rozważyć leczenie kortykosteroidem o działaniu ogólnoustrojowym w małej dawce.Jeśli wysypka ulegnie poprawie do stopnia ≤1. w ciągu10 dni, można zakończyć podawanie kortykosteroidu o działaniu ogólnoustrojowym.
Stopień 3. (np. ciężka wysypka nieodpowiadająca na leczenie zachowawcze)(>30% pola powierzchni ciałaz czynną toksyczną reakcją skórną)	Przerwać podawanie produktu Piqray do czasu poprawy nasilenia wysypki do stopnia ≤1.Rozpocząć lub zintensyfikować leczenie kortykosteroidem stosowanym miejscowo/o działaniu ogólnoustrojowymi lekiem przeciwhistaminowym.Po złagodzeniu nasilenia wysypki do stopnia ≤1. wznowić podawanie produktu Piqray w dawce mniejszej o jedenpoziom.
Stopień 4. (np. ciężkie reakcje pęcherzowe, zmiany pęcherzykowe lub złuszczanie się skóry) (dowolny % pola powierzchni ciała z towarzyszącym rozległym nadkażeniem, gdy wskazane jestpodanie antybiotyków dożylnie; następstwa zagrażające życiu)	Definitywnie zakończyć podawanie produktu Piqray.
1 Klasyfikacji według CTCAE w wersji 5.0

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Biegunka lub zapalenie okrężnicy Tabela 4 Modyfikacja dawki i postępowanie z biegunką lub zapaleniem okrężnicy

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Stopień nasilenia1	Zalecenie
Stopień 1.	Modyfikacja dawki produktu Piqray nie jest konieczna. Rozpocząćodpowiednie leczenie i monitorować stan pacjenta w zależności od wskazań klinicznych.
Stopień 2.2	Przerwać podawanie produktu Piqray.Rozpocząć lub zintensyfikować odpowiednie leczenie i monitorować stan pacjenta w zależności od wskazań klinicznych.Jeśli biegunka lub zapalenie okrężnicy ulegnie poprawie do stopnia ≤1., wznowić leczenie produktem Piqray w tej samej dawce.W przypadku ponownego wystąpienia biegunki lub zapalenia okrężnicyw stopniu ≥2., przerwać podawanie produktu Piqray aż do uzyskania poprawydo stopnia ≤1., a następnie wznowić podawanie produktu Piqray w dawce mniejszej o jeden poziom.
Stopień 3.2,3	Przerwać podawanie produktu Piqray.Rozpocząć lub zintensyfikować odpowiednie leczenie i monitorować stan pacjenta w zależności od wskazań klinicznych.Jeśli biegunka lub zapalenie okrężnicy ulegnie poprawie do stopnia ≤1., wznowić leczenie produktem Piqray w dawce mniejszej o jeden poziom.
Stopień 4.2,3	Definitywnie zakończyć podawanie produktu Piqray.
1 Klasyfikacja według CTCAE wersja 5.0.2 W przypadku stopnia ≥2. należy rozważyć dodatkowe leczenie, takie jak podanie steroidów.3 Pacjenci powinni dodatkowo otrzymać leczenie zgodne z lokalnie obowiązującym standardem postępowania, obejmujące kontrolowanie stężenia elektrolitów, podawanie przeciwwymiotnychi przeciwbiegunkowych produktów leczniczych i (lub) uzupełnienie płynów oraz suplementację elektrolitów, w zależności od wskazań klinicznych.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Inne objawy toksyczności Tabela 5 Modyfikacja dawki i sposób postępowania w przypadku innych objawów toksyczności (z wyłączeniem hiperglikemii, wysypki i biegunki lub zapalenia okrężnicy)

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Stopień nasilenia1	Zalecenia
Stopień 1. lub2.	Modyfikacja dawki produktu Piqray nie jest konieczna. Rozpocząć odpowiednieleczenie i monitorować stosownie do wskazań klinicznych2,3.
Stopień 3.	Przerwać dawkowanie produktu Piqray do czasu zmniejszenia nasilenia objawówdo stopnia ≤1., a następnie wznowić podawanie produktu Piqray w dawce mniejszej o jeden poziom2.
Stopień 4.	Definitywnie zakończyć podawanie produktu Piqray3.
1 Klasyfikacji według CTCAE w wersji 5.02 W przypadku zapalenia trzustki stopnia 2. i 3. przerwać dawkowanie produktu Piqray, dopóki nie nastąpi poprawa do stopnia ≤1., a następnie wznowić jego podawanie w dawce mniejszej o jeden poziom. Dozwolone jest tylko jednorazowe zmniejszenie dawki. Jeśli objawy toksyczności nawrócą, definitywnie zakończyć leczenie produktem Piqray.3 W przypadku zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 2., należy przerwać podawanie produktu Piqray aż do złagodzenia tych odchyleń do stopnia ≤1., a następnie wznowić leczenie w tej samej dawce, jeśli zaburzenie ustąpiło w ciągu ≤14 dni lub wznowić leczenie w dawce mniejszej o jeden poziom, jeśli zaburzenie ustąpiło w ciągu >14 dni.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczna modyfikacja schematu dawkowania u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat, a zwłaszcza u pacjentów w wieku ≥85 lat są ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ze względu na brak doświadczeń związanych ze stosowaniem produktu Piqray w tej populacji. Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie badania dotyczącego zaburzeń czynności wątroby u osób bez nowotworów z osłabioną czynnością wątroby ustalono, że nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio stopnia A, B i C wg klasyfikacji Child-Pugh) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Piqray u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Piqray przeznaczony jest do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości. Nie należy ich żuć, kruszyć ani dzielić przed połknięciem. Nie należy przyjmować tabletek połamanych, popękanych ani uszkodzonych w inny sposób.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Fulwestrant Ze względu na ograniczone dane dotyczące pacjentów stosujących wcześniej fulwestrant (n=39, badanie CBYL719X2101), uważa się, że skuteczność nie została ustalona w tej populacji (patrz punkt 5.1). Nadwrażliwość (w tym reakcja anafilaktyczna) U pacjentów leczonych produktem Piqray zgłaszano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości (w tym reakcji anafilaktycznej, wstrząsu anafilaktycznego oraz obrzęku naczynioruchowego) z towarzyszącymi objawami, między innymi takimi jak duszność, nagłe zaczerwienie skóry, wysypka, gorączka lub tachykardia (patrz punkt 4.8). Należy definitywnie zakończyć leczenie produktem Piqray i nie podawać go ponownie u pacjentów z ciężkimi reakcjami nadwrażliwości. Należy szybko rozpocząć właściwe leczenie. Ciężkie reakcje skórne Po zastosowaniu alpelisybu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji skórnych.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu klinicznym III fazy zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i rumień wielopostaciowy (EM) zgłoszono odpowiednio u 1 (0,4%) i 3 (1,1%) pacjentów. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) (patrz punkt 4.8). Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Piqray u pacjentów z ciężkimi reakcjami skórnymi w wywiadzie. Pacjentów należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych (np. o zapowiadającej chorobę gorączce, objawach grypopodobnych, zmianach dotyczących błon śluzowych lub postępującej wysypce skórnej). Jeśli pojawią się przedmiotowe lub podmiotowe objawy ostrej reakcji skórnej, należy przerwać podawanie produktu Piqray do czasu ustalenia etiologii tej reakcji. Zaleca się konsultację u dermatologa. W przypadku potwierdzenia ciężkiej reakcji skórnej należy definitywnie zakończyć leczenie produktem Piqray.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy ponownie podawać produktu Piqray u pacjentów, u których wystąpiły opisane wcześniej ciężkie reakcje skórne. Jeśli rozpoznanie ciężkiej reakcji skórnej nie potwierdzi się, może być konieczne przerwanie leczenia produktem Piqray, zmniejszenie dawki produktu lub zakończenie terapii zgodnie z opisem w Tabeli 3 (patrz punkt 4.2). Hiperglikemia U pacjentów leczonych produktem Piqray obserwowano przypadki ciężkiej hiperglikemii, niekiedy przebiegające z nieketonowym hiperglikemicznym zespołem hipermolalnym (ang. hyperglycaemic hyperosmolar nonketotic syndrome, HHNKS) lub z kwasicą ketonową. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano pewną liczbę przypadków kwasicy ketonowej zakończonej zgonem. W badaniu klinicznym fazy III hiperglikemia występowała częściej u pacjentów, u których podczas badań przesiewowych stwierdzono cukrzycę (u 0 z 12 pacjentów [0%] stopnia 1.-2. oraz u 10 z 12 pacjentów [83,3%] stopnia 3.-4.), stan przedcukrzycowy (u 42 ze 159 pacjentów [26,4%] stopnia 1.-2.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

oraz u 77 ze 159 pacjentów [48,4%] stopnia 3.-4.), u pacjentów z BMI ≥30 (u 13 z 74 pacjentów [17,6%] stopnia 1.-2. i u 38 z 74 pacjentów [51,4%] stopnia 3.-4.) lub w wieku ≥75 lat (u 6 z 34 pacjentów [17,6%] stopnia 1.-2. i u 19 z 34 pacjentów [55,9%] stopnia 3.-4.) Hiperglikemia może szybko wystąpić po rozpoczęciu leczenia, dlatego zaleca się częste samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy przez pacjentów w okresie pierwszych 4 tygodni, a zwłaszcza w ciągu pierwszych 2 tygodni terapii, stosownie do wskazań klinicznych. W Tabeli 6 podano specjalny zalecany harmonogram monitorowania stężeń glukozy na czczo. W badaniu klinicznym fazy III u pacjentów z cukrzycą w wywiadzie zintensyfikowano doustne leczenie przeciwcukrzycowe w czasie stosowania produktu Piqray. Wszystkim pacjentom należy przekazać zalecenia dotyczące zmian stylu życia, które mogą zmniejszyć ryzyko hiperglikemii (np. ograniczenia żywieniowe i aktywność fizyczna). Tabela 6 Harmonogram monitorowania stężeń glukozy na czczo

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

	Zalecany harmonogram monitorowania stężeń glukozy na czczo oraz stężenia HbA1cu wszystkich pacjentów leczonych produktem Piqray	Zalecany harmonogram monitorowania stężeń glukozy na czczo oraz stężenia HbA1cu pacjentów z cukrzycą, stanem przedcukrzycowym, BMI ≥30 lub w wieku ≥75 lat leczonych produktem Piqray
W czasie badań przesiewowych przed rozpoczęciem leczenia produktem Piqray	Oznaczyć stężenie glukozy w osoczu na czczo i stężenie HbA1c oraz zoptymalizować stężenie glukozy we krwi u pacjenta (patrz Tabela 2).
Po rozpoczęciu leczenia produktem Piqray	Monitorować stężenie glukozy na czczo w tygodniu 1., 2., 4., 6. i 8. po rozpoczęciu leczenia, a następnie co miesiąc.
Należy regularnie monitorować/pacjent powinien samodzielnie monitorować stężenie glukozy na czczo, częściej w okresie pierwszych 4 tygodni, a zwłaszcza w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, zgodnie z zaleceniami pracownika ochrony zdrowia*.	Należy monitorować/pacjent powinien samodzielnie monitorować stężenie glukozy na czczo codziennie w pierwszych 2 tygodniach leczenia. Następnie, należy kontynuować monitorowanie stężenia glukozy na czczo tak często, jak to konieczne w ramach postępowaniaz hiperglikemią, zgodniez zaleceniami pracownika ochrony zdrowia*.
Stężenie HbA1c należy skontrolować po 4 tygodniach leczenia, a następnie co 3 miesiące.
Jeśli wystąpi hiperglikemia po rozpoczęciu leczenia produktem Piqray	Należy regularnie monitorować stężenie glukozy na czczo, według miejscowych standardów postępowania, co najmniej do czasu obniżenia się stężenia glukozy na czczo do prawidłowego poziomu.
W czasie stosowania leku przeciwcukrzycowego należy nadal kontrolować stężenie glukozy na czczo co najmniej raz w tygodniu przez 8 tygodni,a następnie raz na 2 tygodnie oraz kontrolować stężenie glukozy na czczo zgodnie z zaleceniami pracownika ochrony zdrowia mającego doświadczenie w leczeniu hiperglikemii.
* Monitorowanie stężenia glukozy należy zawsze wykonywać na polecenie lekarza w zależności od wskazań klinicznych.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach hiperglikemii (np. o wzmożonym pragnieniu, częstszym niż zwykle oddawaniu moczu lub oddawaniu moczu w ilościach większych niż zazwyczaj, zwiększonym łaknieniu z towarzyszącą utratą masy ciała). Spośród 190 pacjentów z hiperglikemią u 87,4% (166/190) zastosowano leczenie lekami przeciwcukrzycowymi, a 75,8% (144/190) zgłaszało stosowanie metforminy w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi (np. insuliną, inhibitorami dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4), inhibitorami SGLT2 i sulfonylomocznikami). Doustne leki przeciwcukrzycowe były stosowane u 154 pacjentów. Siedemnastu (11,0%) spośród tych 154 pacjentów zakończyło leczenie badane z powodu hiperglikemii. Jednoczesne podawanie leku zawierającego insulinę zastosowano u 54 pacjentów; 13 (24,1%) spośród tych pacjentów zakończyło badane leczenie z powodu hiperglikemii. Spośród 162 pacjentów z hiperglikemią stopnia ≥2.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

u 155 nastąpiła poprawa przynajmniej o 1 stopień, mediana czasu do poprawy od wystąpienia pierwszego zdarzenia wyniosła 8 dni (95% CI: 8 do 10 dni). Spośród pacjentów z podwyższonym stężeniem glukozy w osoczu na czczo, którzy kontynuowali leczenie fulwestrantem po zakończeniu przyjmowania produktu Piqray (n=58), u 98,3% (n=57) stężenie glukozy w osoczu na czczo powróciło do poziomu wyjściowego. Nie określono bezpieczeństwa stosowania produktu Piqray u pacjentów z cukrzycą typu I i niekontrolowaną cukrzycą typu II, ponieważ pacjentów tych wykluczono z udziału w badaniu klinicznym fazy III. Do badania włączono pacjentów z cukrzycą typu II stwierdzoną w wywiadzie chorobowym. Pacjenci z cukrzycą w wywiadzie mogą wymagać intensyfikacji leczenia przeciwcukrzycowego. Należy ich bardzo dokładnie monitorować. Zależnie od nasilenia hiperglikemii może być wymagane przerwanie dawkowania, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania produktu Piqray zgodnie z opisem w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zapalenie płuc U pacjentów leczonych produktem Piqray w badaniach klinicznych zgłaszano występowanie zapalenia płuc, w tym ciężkie przypadki zapalenia płuc/ostrej choroby śródmiąższowej płuc. Pacjentom należy zalecić, aby natychmiast zgłaszali wszelkie nowe objawy lub nasilenie istniejących objawów ze strony układu oddechowego. U pacjentów, u których wystąpiły nowe objawy lub stwierdzono nasilenie istniejących już objawów ze strony układu oddechowego, albo u których podejrzewa się zapalenie płuc, należy niezwłocznie przerwać leczenie produktem Piqray i przeprowadzić ocenę pod kątem zapalenia płuc. Rozpoznanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć u pacjentów zgłaszających się z nieswoistymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi, takimi jak niedotlenienie, kaszel, duszność lub nacieki śródmiąższowe w badaniu radiologicznym oraz u osób, u których na podstawie wyników odpowiednich badań diagnostycznych wykluczono przyczynę zakaźną, nowotworową i inne przyczyny.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Podawanie produktu Piqray należy definitywnie zakończyć u wszystkich pacjentów z potwierdzonym zapaleniem płuc. Biegunka lub zapalenie okrężnicy Należy monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia biegunki i innych objawów zapalenia okrężnicy, takich jak ból brzucha oraz obecność śluzu lub krwi w stolcu. Ciężką biegunkę i jej kliniczne następstwa, takie jak odwodnienie i ostre uszkodzenie nerek zgłaszano podczas leczenia produktem leczniczym Piqray i ustąpiły one po podjęciu odpowiedniej interwencji. U 59,5% pacjentów (n=169) biegunka wystąpiła podczas leczenia produktem leczniczym Piqray. Biegunka stopnia 3. wystąpiła u 7% (n=20) pacjentów i nie zgłoszono przypadków w 4. stopniu nasilenia. Wśród pacjentów z biegunką stopnia 2. lub 3. (n=76) mediana czasu do początku biegunki wyniosła 50 dni (zakres: 1 do 954 dni). Zmniejszenie dawki produktu leczniczego Piqray było konieczne u 5,6% pacjentów, a 2,8% pacjentów zakończyło leczenie produktem leczniczym Piqray z powodu biegunki.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

U 169 pacjentów z biegunką podanie leków przeciwbiegunkowych (np. loperamidu) w celu opanowania objawów było konieczne u 64,5% (109/169). W zależności od nasilenia biegunki lub zapalenia okrężnicy może zajść konieczność przerwania podawania produktu leczniczego Piqray, zmniejszenia dawki lub zakończenia leczenia, zgodnie z informacjami zamieszczonymi w Tabeli 4 (patrz punkt 4.2). Należy doradzić pacjentom rozpoczęcie leczenia przeciwbiegunkowego, zwiększenie ilości płynów przyjmowanych doustnie i powiadomienie lekarza prowadzącego w przypadku wystąpienia biegunki lub innych objawów zapalenia okrężnicy podczas leczenia produktem leczniczym Piqray. W przypadku zapalenia okrężnicy można rozważyć zastosowanie dodatkowego leczenia, takiego jak steroidy, w zależności od wskazań klinicznych. Martwica kości szczęki Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego lub następowego stosowania produktu leczniczego Piqray i bisfosfonianów lub inhibitorów liganda receptora RANK (np. denozumabu).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Piqray u pacjentów z trwającą martwicą kości szczęki spowodowaną wcześniejszym lub jednoczesnym leczeniem bifosfonianami/denozumabem. Należy doradzić pacjentom niezwłoczne zgłaszanie wszelkich nowych objawów w obrębie jamy ustnej lub nasilenia istniejących objawów (takich jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, niegojące się owrzodzenia w jamie ustnej lub wydzielina) występujące podczas leczenia produktem Piqray. U pacjentów, u których wystąpi martwica kości szczęki należy rozpocząć standardowe postępowanie medyczne. Objawy zajęcia narządów trzewnych Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tego produktu leczniczego nie były badane u pacjentów z objawami zajęcia narządów trzewnych. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze, które mogą zwiększyć stężenie alpelisybu w osoczu Inhibitory białka oporności raka piersi (ang. Breast cancer resistance protein, BCRP) Alpelisyb jest substratem BCRP in vitro . BCRP uczestniczy w wydalaniu z wątroby i dróg żółciowych oraz wydzielaniu alpelisybu w jelitach, zatem zahamowanie aktywności białka transportującego BCRP w wątrobie i w jelitach w fazie eliminacji może prowadzić do wzrostu ekspozycji ustrojowej na alpelisyb. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie pacjenta pod kątem działań toksycznych podczas jednoczesnego leczenia inhibitorami BCRP (np. eltrombopagiem, lapatynibem, pantoprazolem). Produkty lecznicze, które mogą zmniejszyć stężenie alpelisybu w osoczu Leki zobojętniające Jednoczesne podawanie antagonisty receptora H2, ranitydyny, w skojarzeniu z alpelisybem w pojedynczej dawce doustnej 300 mg spowodowało nieznaczne pogorszenie biodostępności alpelisybu i zmniejszenie całkowitej ekspozycji na alpelisyb.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

W obecności niskokalorycznego posiłku o obniżonej zawartości tłuszczu (ang. low-fat low-calorie, LFLC) nastąpiło zmniejszenie wartości AUC inf średnio o 21% i wartości C max o 36% w przypadku podania ranitydyny. Bez pokarmu efekt ten był bardziej wyraźny - w przypadku podania ranitydyny wartość AUC inf zmniejszyła się o 30%, a wartość C max o 51% w porównaniu z wartością na czczo, gdy nie podano jednocześnie ranitydyny. W analizie farmakokinetyki populacyjnej wykazano brak istotnego wpływu podawanych jednocześnie leków zobojętniających (w tym inhibitorów pompy protonowej, antagonistów receptora H2 i leków zobojętniających kwas solny w żołądku) na farmakokinetykę alpelisybu. Dlatego alpelisyb może być podawany jednocześnie z lekami zobojętniającymi, o ile alpelisyb będzie przyjmowany bezpośrednio po posiłku (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Induktory CYP3A4 Podawanie 600 mg ryfampicyny raz na dobę (silny induktor CYP3A4) przez 7 dni, a następnie jednoczesne podawanie z pojedynczą doustną dawką 30 mg alpelisybu w dniu 8., prowadziło do zmniejszenia C max alpelisybu o 38% i AUC o 57% u zdrowych osób dorosłych (N=25). Jednoczesne podawanie ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 15 dni z alpelisybem w dawce 300 mg raz na dobę począwszy od dnia 8. do dnia 15. zmniejszyło C max alpelisybu w stanie stacjonarnym o 59% i AUC o 74%. Jednoczesne podawanie z silnym induktorem CYP3A4 zmniejsza AUC alpelisybu, co może zmniejszać skuteczność alpelisybu. Należy unikać jednoczesnego podawania alpelisybu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. apalutamid, karbamazepina, enzalutamid, mitotan, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca) i należy rozważyć jednoczesne podawanie alternatywnego produktu leczniczego, który nie indukuje lub indukuje w niewielkim stopniu CYP3A4.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Produkty lecznicze, których stężenie osoczowe może zostać zmienione przez alpelisyb Substraty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2B6 Modyfikacja dawki nie jest konieczna w przypadku podawania produktu Piqray jednocześnie z substratami CYP3A4 (np. z ewerolimusem, midazolamem), substratami CYP2C8 (np. z repaglinidem), substratami CYP2C9 (np. z warfaryną), substratami CYP2C19 (np. z omeprazolem). W przypadku substratu CYP2B6 nie zaobserwowano istotnych zmian w ekspozycji podczas jednoczesnego podawania z produktem Piqray, jednak wyniki należy rozpatrywać ostrożnie ze względu na ograniczone dane (patrz punkt 5.2). W badaniu interakcji z innymi lekami, w którym alpelisyb podawano jednocześnie z ewerolimusem będącym wrażliwym substratem CYP3A4, potwierdzono brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych (wzrost wartości AUC o 11,2%) pomiędzy alpelisybem a substratami CYP3A4.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Nie wykazano zmiany ekspozycji na ewerolimus w przypadku podawania alpelisybu w dawkach mieszczących się w przedziale od 250 do 300 mg. U zdrowych osób jednoczesne podawanie substratu CYP2C9 (S-warfaryny) z alpelisybem zwiększało ekspozycję na S-warfarynę średnio o 34% i 19% odpowiednio dla AUC inf i C max w porównaniu z podawaniem samej S-warfaryny, co wskazuje, że alpelisyb jest łagodnym inhibitorem CYP2C9. Substancje będące substratami transporterów Badania in vitro wskazywały, że alpesilib (i [lub] jego metabolit BZG791) ma potencjał do hamowania aktywności transporterów leków OAT3 oraz BCRP i P-gp w jelitach. Należy zachować ostrożność stosując produkt Piqray w skojarzeniu z wrażliwymi substratami tych transporterów o wąskim indeksie terapeutycznym, ponieważ Piqray może zwiększać ekspozycję ustrojową na te substraty.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Hormonalne środki antykoncepcyjne Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych dotyczących oceny możliwych interakcji między alpelisybem a hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Piqray jest wskazany do stosowania u mężczyzn i kobiet po menopauzie. Nie należy stosować go u kobiet, które są w ciąży lub mogą być w ciąży albo karmić piersią (patrz punkt 4.1). Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety zdolne do zajścia w ciążę należy poinformować, że wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania wskazują na możliwość szkodliwego wpływu alpelisybu na rozwijający się płód. W badaniach rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików wykazano, że podanie doustne alpelisybu w okresie organogenezy miało toksyczny wpływ na zarodek i płód oraz działanie teratogenne (patrz punkt 5.3). Kobiety zdolne do zajścia w ciążę, które przyjmują produkt leczniczy Piqray powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji (np. metody podwójnej bariery mechanicznej) w trakcie przyjmowania produktu Piqray i co najmniej przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia tym produktem.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Mężczyźni, których partnerki są w ciąży, mogą być w ciąży lub mogą zajść w ciążę, powinni używać prezerwatyw podczas stosunków płciowych w trakcie przyjmowania produktu Piqray i co najmniej przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia tym produktem. Należy zapoznać się z treścią punktu 4.6 informacji dotyczącej przepisywania produktu leczniczego zawierającego fulwestrant. Ciąża Produkt leczniczy Piqray nie jest wskazany i nie powinien być stosowany u kobiet, które są lub mogą być w ciąży (patrz punkt 4.1). Brak danych dotyczących stosowania alpelisybu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt Piqray nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Piqray u kobiet zdolnych do zajścia w ciążę należy sprawdzić, czy nie są w ciąży.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy alpelisyb przenika do mleka kobiecego lub do mleka samic zwierząt. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowlęcia karmionego piersią zalecane jest powstrzymanie się kobiety od karmienia piersią w czasie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Piqray. Płodność Brak jest dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu alpelisybu na płodność. Na podstawie badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i badań płodności u zwierząt uznano, że alpelisyb może pogorszyć płodność u zdolnych do rozrodu osobników płci męskiej i żeńskiej (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Piqray wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn w przypadku wystąpienia uczucia zmęczenia lub nieostrego widzenia w trakcie leczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa stosowania opiera się na danych pochodzących od 284 pacjentów z grupy otrzymującej produkt leczniczy Piqray w skojarzeniu z fulwestrantem w ramach badania III fazy kontrolowanego placebo i prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (zgłaszanymi z częstością >20% w połączonej populacji pacjentów z mutacją i bez mutacji) były: podwyższenie stężenia glukozy w osoczu (79,2%), zwiększenie stężenia kreatyniny (67,6%), biegunka (59,5%), wzrost aktywności gamma- glutamylotranspeptydazy (53,2%), wysypka (51,8%), zmniejszenie liczby limfocytów (55,3%), nudności (46,8%), wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (44,0%), niedokrwistość (44,0%), zmęczenie (43,3%), wzrost aktywności lipazy (42,6%), zmniejszenie łaknienia (35,9%), zapalenie jamy ustnej (30,3%), wymioty (28,5%), zmniejszenie masy ciała (27,8%), hipokalcemia (27,8%), obniżenie stężenia glukozy w osoczu (26,8%), wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) (22,2%) oraz łysienie (20,4%).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4. (zgłaszanymi z częstością ≥2%) były: podwyższenie stężenia glukozy w osoczu (39,1%), wysypka (19,4%), wzrost aktywności gamma- glutamylotranspeptydazy (12,0%), zmniejszenie liczby limfocytów (9,2%), biegunka (7,0%), wzrost aktywności lipazy (7,0%), hipokaliemia (6,3%), zmęczenie (5,6%), zmniejszenie masy ciała (5,3%), niedokrwistość (4,9%), nadciśnienie tętnicze (4,6%), wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (4,2%), nudności (2,8%), zwiększenie stężenia kreatyniny (2,8%), zapalenie jamy ustnej (2,5%), hipokalcemia (2,1%) oraz zapalenie błon śluzowych (2,1%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia były: hiperglikemia (6,3%), wysypka (4,2%), biegunka (2,8%) i zmęczenie (2,5%) . Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane odnotowane w badaniu klinicznym fazy III i po wprowadzeniu produktu do obrotu (Tabela 7) wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej klasy układów i narządów działania niepożądane wymieniono według częstości występowania, zaczynając od działań najcięższych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Ponadto, poszczególne kategorie częstości podano według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 7 Działania niepożądane obserwowane w badaniu klinicznym fazy III i w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Działanie niepożądane	Dowolny stopień (%)	Stopień 3. lub 4. (%)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenia dróg moczowych1	Bardzo często	29 (10,2)	2 (0,7)*
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość	Bardzo często	125 (44,0)	14 (4,9)*
Zmniejszenie liczby limfocytów	Bardzo często	157 (55,3)	26 (9,2)
Zmniejszenie liczby płytek krwi	Bardzo często	43 (15,1)	4 (1,4)*
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość2	Często	11 (3,9)	2 (0,7)*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Podwyższenie stężenia glukozy w osoczu	Bardzo często	225 (79,2)	111 (39,1)
Zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu	Bardzo często	76 (26,8)	1 (0,4)
Zmniejszenie łaknienia (apetytu)	Bardzo często	102 (35,9)	2 (0,7)*
Hipokaliemia	Bardzo często	42 (14,8)	18 (6,3)
Hipokalcemia	Bardzo często	79 (27,8)	6 (2,1)
Obniżenie stężenia magnezu	Bardzo często	34 (12,0)	1 (0,4)
Odwodnienie	Często	10 (3,5)	1 (0,4)*
Kwasica ketonowa3	Niezbyt często	2 (0,7)	2 (0,7)
Nieketonowy hiperglikemiczny zespół hipermolalny (HHNKS)#	Nieznana	Nieznana	Nieznana
Zaburzenia psychiczne
Bezsenność	Często	22 (7,7)
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy	Bardzo często	55 (19,4)	2 (0,7)*
Zaburzenie smaku4	Bardzo często	44 (15,5)	1 (0,4)*
Zaburzenia oka
Nieostre widzenie	Często	15 (5,3)	1 (0,4)*
Suchość oczu	Często	10 (3,5)
Zapalenie błony naczyniowej oka	Nieznana	Nieznana	Nieznana
Zaburzenia naczyniowe
Nadciśnienie tętnicze	Często	27 (9,5)	13 (4,6)
Obrzęk limfatyczny	Często	16 (5,6)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Zapalenie płuc5	Często	5 (1,8)	1 (0,4)*
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	Bardzo często	169 (59,5)	20 (7.0)*
Nudności	Bardzo często	133 (46,8)	8 (2.8)*
Zapalenie jamy ustnej6	Bardzo często	86 (30,3)	7 (2.5)*
Wymioty	Bardzo często	81 (28,5)	2 (0.7)*
Ból brzucha	Bardzo często	50 (17,6)	4 (1.4)*
Niestrawność	Bardzo często	33 (11,6)
Ból zęba	Często	13 (4,6)	1 (0,4)*
Zapalenie dziąseł	Często	11 (3,9)	1 (0,4)*
Ból dziąseł	Często	9 (3,2)
Zapalenie kącików ust	Często	8 (2,8)
Zapalenie trzustki	Niezbyt często	1 (0,4)	1 (0,4)
Zapalenie okrężnicy#	Nieznana	Nieznana	Nieznana

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka7	Bardzo często	147 (51,8)	55 (19,4)*
Łysienie	Bardzo często	58 (20,4)
Świąd	Bardzo często	53 (18,7)	2 (0,7)*
Suchość skóry8	Bardzo często	53 (18,7)	1 (0,4)*
Rumień9	Często	18 (6,3)	2 (0,7)*
Zapalenie skóry10	Często	10 (3,5)	2 (0,7)*
Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa	Często	5 (1,8)
Rumień wielopostaciowy	Często	3 (1,1)	2 (0,7)*
Zespół Stevensa-Johnsona	Niezbyt często	1 (0,4)	1 (0,4)*
Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)#-	Nieznana	Nieznana	Nieznana
Obrzęk naczynioruchowy#	Nieznana	Nieznana	Nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Kurcze mięśni	Często	22 (7,7)
Ból mięśni	Często	19 (6,7)	1 (0,4)*
Martwica kości szczęki	Często	16 (5,6)	5 (1,8)*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Ostra niewydolność nerek	Często	16 (5,6)	5 (1,8)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Zmęczenie11	Bardzo często	123 (43,3)	16 (5,6)*
Zapalenie błon śluzowych	Bardzo często	56 (19,7)	6 ( 2,1)*
Obrzęki obwodowe	Bardzo często	47 (16,5)
Gorączka	Bardzo często	45 (15,8)	2 (0,7)
Suchość błon śluzowych12	Bardzo często	36 (12,7)	1 (0,4)
Obrzęk13	Często	18 (6,3)
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała	Bardzo często	79 (27,8)	15 (5,3)*
Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi	Bardzo często	192 (67,6)	8 (2,8)*
Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy	Bardzo często	151 (53,2)	34 (12,0)
Zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej	Bardzo często	125 (44,0)	12 (4,2)*
Zwiększenie aktywności lipazy	Bardzo często	121 (42,6)	20 (7,0)
Wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT)	Bardzo często	63 (22,2)	2 (0,7)
Zmniejszenie stężenia albuminy	Bardzo często	41 (14,4)	1 (0,4)
Zwiększenie stężenia hemoglobiny glikowanej	Często	8 ( 2,8)	0
* Nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych stopnia 4.# Działania niepożądane zgłaszane w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu. Pochodzą one ze zgłoszeń spontanicznych, dla których nie zawsze możliwe jest wiarygodne ustalenie częstości występowania lub związku przyczynowego z narażeniem na produkt leczniczy.1 Zakażenie dróg moczowych: w tym także jeden przypadek posocznicy moczopochodnej2 Nadwrażliwość: w tym także alergiczne zapalenie skóry3 Kwasica ketonowa: w tym także cukrzycowa kwasica ketonowa (patrz punkt 4.4)4 Zaburzenia smaku: w tym także utrata smaku, zmniejszone odczuwanie bodźców smakowych5 Zapalenie płuc: w tym także choroba śródmiąższowa płuc6 Zapalenie jamy ustnej: w tym także owrzodzenie aftowe i owrzodzenie jamy ustnej7 Wysypka: w tym także wysypka grudkowo-plamista, wysypka plamkowa, wysypka uogólniona, wysypka grudkowa, swędząca wysypka8 Suchość skóry: w tym także pęknięcia skóry, nadmierne rogowacenie skóry, skóra pergaminowata9 Rumień: w tym także rumień uogólniony10 Zapalenie skóry: w tym także trądzikopodobne zapalenie skóry11 Zmęczenie: w tym także osłabienie psychofizyczne (astenia)12 Suchość błon śluzowych: w tym także suchość w jamie ustnej, suchość sromu i pochwy13 Obrzęk: w tym także opuchlizna twarzy, obrzęk twarzy, obrzęk powiek

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Hiperglikemia Wystąpienie hiperglikemii (FPG >160 mg/dl) zgłoszono u 190 (66,9%) pacjentów; Zdarzenia stopnia 2. (FPG 160-250 mg/dl), 3. (FPG >250-500 mg/dl) i 4. (FPG >500 mg/dl) zgłoszono odpowiednio u 16,2%, 33,8% i 4,6% pacjentów. Na podstawie wyjściowego stężenia glukozy w osoczu na czczo i wyjściowej wartości HbA1c uznano, że 56% pacjentów ma stan przedcukrzycowy (FPG >100-126 mg/dl [od 5,6 do 6,9 mmol/l] lub HbA1c 5,7-6,4%) a 4,2% pacjentów choruje na cukrzycę (FPG ≥126 mg/dl [≥7,0 mmol/l] lub HbA1c ≥6,5%). U 74,8% pacjentów, u których w punkcie wyjścia stwierdzono stan przedcukrzycowy, wystąpiła hiperglikemia (dowolnego stopnia) w trakcie leczenia alpelisybem. W przypadku wszystkich pacjentów z hiperglikemią stopnia ≥2. (FPG ≥160 mg/dl) mediana czasu, jaki upłynął do momentu jej wystąpienia po raz pierwszy, wyniosła 15 dni (przedział: od 5 dni do 900 dni) (na podstawie wyników badań laboratoryjnych).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu utrzymywania się hiperglikemii stopnia ≥2. wynosiła 10 dni (95% CI: od 8 do 13 dni). U pacjentów z hiperglikemią stopnia ≥2. mediana czasu do wystąpienia poprawy (o przynajmniej jeden stopień względem pierwszego zdarzenia) wyniosła 8 dni (95% CI: 8 do 10 dni). U wszystkich pacjentów, którzy kontynuowali leczenie fulwestrantem po zakończeniu przyjmowania produktu Piqray wartości FPG powróciły do stanu wyjściowego (prawidłowego). Hiperglikemię leczono podając leki przeciwcukrzycowe, patrz punkt 4.4. Wysypka Incydenty wysypki (w tym wysypki grudkowo-plamistej, plamkowej, uogólnionej, grudkowej i, swędzącej, zapalenia skóry i trądzikopodobnego zapalenia skóry) zgłoszono u 153 (53,9%) pacjentów. Wysypka miała przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane (stopnia 1. lub 2.) i odpowiadała na leczenie, a w niektórych przypadkach wysypce towarzyszył świąd i suchość skóry. Wysypkę stopnia 2. i 3.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

zgłoszono odpowiednio u 13,7% i 20,1% pacjentów, a mediana czasu, jaki upłynął do wystąpienia wysypki po raz pierwszy wyniosła 12 dni (przedział: od 2 dni do 220 dni). Wśród pacjentów, którzy otrzymali profilaktyczne leczenie przeciwwysypkowe, w tym leki przeciwhistaminowe wysypkę zgłaszano rzadziej niż w całej populacji; 26,1% w porównaniu z 53,9% w przypadku wysypki wszystkich stopni nasilenia, 11,4% w porównaniu z 20,1% dla stopnia 3. oraz 3,4% w porównaniu z 4,2% dla wysypki prowadzącej do definitywnego zakończenia stosowania produktu leczniczego Piqray. W związku z tym, można profilaktycznie zacząć podawać leki przeciwhistaminowe w chwili rozpoczęcia leczenia produktem Piqray. Działanie gastrotoksyczne (nudności, biegunka, wymioty) Biegunkę, nudności i wymioty zgłoszono odpowiednio u 59,5%, 46,8% i 28,5% pacjentów (patrz Tabela 7). Biegunkę stopnia 2. i 3. zgłoszono odpowiednio u 19,7% i 7,0% pacjentów, a mediana czasu, jaki upłynął do momentu wystąpienia biegunki stopnia ≥2.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

wyniosła 50 dni (przedział: od 1 dnia do 954 dni). W trakcie leczenia produktem Piqray zgłaszano występowanie ciężkiej biegunki i jej następstw klinicznych, takich jak odwodnienie oraz ostre uszkodzenie nerek, które ustąpiły po odpowiedniej interwencji (patrz Tabela 4). U odpowiednio 28/153 (17,6%) i 109/169 (64,5%) pacjentów zastosowano leki przeciwwymiotne (np. ondansetron) i przeciwbiegunkowe (np. loperamid) w celu opanowania objawów. Martwica kości szczęki Wystąpienie martwicy kości szczęki zgłoszono u 5,6% pacjentów (16/284) w grupie leczenia produktem Piqray stosowanym łącznie z fulwestrantem. Piętnastu pacjentów, u których wystąpiła martwica kości szczęki, stosowało jednocześnie bisfosfoniany (np. kwas zoledronowy) lub inhibitory liganda receptora RANK (np. denozumab). Z tego względu, nie można wykluczyć zwiększenia ryzyka rozwoju martwicy kości szczęki u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Piqray i bisfosfoniany lub inhibitory liganda receptora RANK.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w wieku ≥65 lat leczonych alpelisybem stosowanym łącznie z fulwestrantem częstość występowania hiperglikemii stopnia 3.-4. była większa (45,3%) niż u pacjentów w wieku <65 lat (33,5%), natomiast u pacjentów w wieku <75 lat hiperglikemię stopnia 3.-4. stwierdzono u 36% pacjentów w porównaniu z 55,9% pacjentów w wieku ≥75 lat. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinni zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Działania niepożądane związane z przedawkowaniem były zgodne z profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego Piqray i obejmowały hiperglikemię, nudności, osłabienie psychofizyczne (astenię) oraz wysypkę. Postępowanie We wszystkich przypadkach przedawkowania, w razie konieczności, należy zastosować ogólne leczenie objawowe i środki wspomagające. Nie jest znane antidotum dla produktu leczniczego Piqray.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01EM03 Mechanizm działania Alpelisyb jest swoistym α inhibitorem kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (ang. phosphatidylinositol3kinase, PI3Kα) klasy I. Mutacje typu „nabycia funkcji” (ang. gain-of-function, GOF) w genie kodującym katalityczną podjednostkę α PI3K (PIK3CA) prowadzą do aktywacji szlaku sygnałowego PI3Kα i AKT, transformacji komórkowej oraz powstawania zmian nowotworowych w modelach in vitro i in vivo . W liniach komórkowych raka piersi alpelisyb hamował fosforylację substancji stanowiących cel PI3K na dalszych etapach szlaku, w tym AKT, i wykazywał aktywność w liniach komórkowych z mutacją PIK3CA. In vivo , alpelisyb hamował szlak sygnałowy PI3K/AKT i ograniczał wzrost zmiany nowotworowej w modelach heteroprzeszczepów, w tym także w modelach raka piersi .

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że zahamowanie PI3K przez alpelisyb powoduje zwiększenie transkrypcji receptora estrogenowego (ER) w komórkach raka piersi. Wykazano wzmocnienie działania przeciwnowotworowego alpelisybu stosowanego w skojarzeniu z fulwestrantem w porównaniu z działaniem każdego z tych leków stosowanych indywidualnie w modelach heteroprzeszczepów wywodzących się z linii komórkowych ER-dodatniego raka piersi z mutacją PIK3CA. Szlak sygnałowy PI3K/AKT odpowiada za homeostazę glukozy, a hiperglikemia jest przewidywaną reakcją niepożądaną wynikającą z zahamowania aktywności PI3K związaną z właściwym molekularnym celem działania inhibitora (ang. on-target). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Produkt leczniczy Piqray oceniano w kluczowym badaniu fazy III, czyli randomizowanym badaniu z grupą kontrolną placebo prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem alpelisybu podawanego w skojarzeniu z fulwestrantem u kobiet po menopauzie oraz mężczyzn z zaawansowanym (nawracającym lokoregionalnie lub rozsianym) rakiem piersi HR+, HER2-, u których stwierdzono progresję lub nawrót choroby w trakcie leczenia opartego na inhibitorze aromatazy(stosowanego w skojarzeniu z inhibitorem CDK4/6 lub bez inhibitora CDK4/6) albo po jego zakończeniu.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 572 pacjentów włączono do dwóch kohort - kohorty osób z rakiem piersi z mutacją PIK3CA i kohorty osób z rakiem piersi bez mutacji PIK3CA. Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 do grupy leczenia alpelisybem podawanym w dawce 300 mg łącznie z fulwestrantem lub do grupy leczenia placebo podawanym łącznie z fulwestrantem. Randomizacji przypisano układ warstwowy na podstawie obecności przerzutów w płucach lub w wątrobie oraz wcześniejszego leczenia inhibitorem/inhibitorami CDK4/6. W kohorcie z mutacją PIK3CA 169 pacjentów z jedną lub więcej mutacjami PIK3CA (C420R, E542K, E545A, E545D [tylko 1635G>T], E545G, E545K, Q546E, Q546R, H1047L, H1047R lub H1047Y) randomizowano do leczenia skojarzonego alpelisybem i fulwestrantem, a 172 pacjentów randomizowano do leczenia skojarzonego placebo i fulwestrantem. W tej kohorcie u 170 (49,9%) pacjentów wykazano przerzuty w płucach/wątrobie, a 20 (5,9%) pacjentów stosowało wcześniej leczenie inhibitorem CDK4/6.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku pacjentów wyniosła 63 lata (przedział: od 25 do 92 lat). 44,9% pacjentów było w wieku co najmniej 65 lat i ≤85 lat. Do badania włączono pacjentów rasy białej (66,3%), żółtej (21,7%) i czarnej lub Afroamerykanów (1,2%). W populacji badanej był jeden mężczyzna włączony do kohorty osób z mutacją PIK3CA, którego leczono alpelisybem i fulwestrantem. Odpowiednio u 66,0% i 33,4% pacjentów stan sprawności wg ECOG wyniósł 0 i 1. U 97,7% pacjentów stosowano wcześniej terapię hormonalną. U 67,7% osób ostatnim rodzajem terapii stosowanej przed włączeniem do badania była terapia hormonalna. Lekami najczęściej stosowanymi w ramach terapii hormonalnej były letrozol i anastrozol. Ostatnim rodzajem terapii hormonalnej stosowanej przed włączeniem do badania była terapia systemowa u 47,8% osób i terapia adjuwantowa u 51,9% osób.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem, u 85,6% pacjentów chorobę uznano za oporną na terapię hormonalną; oporność pierwotną (oporność de novo ) stwierdzono u 13,2% pacjentów, a oporność wtórną (nawrót/ progresję po początkowej odpowiedzi) u 72,4% pacjentów. Dane demograficzne oraz wyjściowe cechy charakterystyczne choroby, wyniki oceny wydolności w skali ECOG, masa guza i rodzaj stosowanego wcześniej leczenia przeciwnowotworowego były dobrze zrównoważone we wszystkich grupach leczenia. W randomizowanej fazie leczenia podawano doustnie alpelisyb w dawce 300 mg lub placebo raz na dobę w sposób nieprzerwany. Fulwestrant w dawce 500 mg podawano domięśniowo w fazie leczenia w 1 i 15 dniu cyklu 1, a następnie w 1 dniu cyklu trwającego 28 dni (podanie ±3 dni). Pacjentom nie wolno było zmieniać leczenia z placebo na alpelisyb w trakcie badania ani po stwierdzeniu progresji choroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia bez progresji choroby (ang.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

progression-free survival, PFS) ustalony przez badacza na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi na leczenie w guzach litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) w wersji 1.1 u pacjentów z mutacją PIK3CA. Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym był całkowity czas przeżycia (ang. overall survival, OS) u pacjentów z mutacją PIK3CA. Pozostałe drugorzędowe punkty końcowe to PFS u pacjentów bez mutacji PIK3CA oraz OS u pacjentów bez mutacji PIK3CA. Pierwotna analiza skuteczności Badanie spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy w ostatecznej analizie PFS (data odcięcia danych: 12 czerwca 2018 r.) wykazując statystycznie istotne wydłużenie PFS w ocenie badacza w kohorcie z mutacją PIK3CA u pacjentów otrzymujących alpelisyb łącznie z fulwestrantem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo łącznie z fulwestrantem z szacunkowym zmniejszeniem ryzyka progresji choroby lub zgonu o 35% na korzyść leczenia alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem (patrz Tabela 8).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 8 Pierwotna analiza skuteczności w badaniu C2301 - podsumowanie wyników dotyczących skuteczności w oparciu o kryteria RECIST (FAS, kohorta z mutacją PIK3CA). Data odcięcia danych: 12 czerwca 2018 r.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Piqray + fulwestrant (n=169)	Placebo + fulwestrant (n=172)
Mediana czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) (miesiące, 95% CI)
Ocena radiologiczna przeprowadzona przez badacza#
Kohorta osób z mutacją PIK3CA	11,0	5,7
(N=341)	(7,5 do 14,5)	(3,7 do 7,4)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,65 (0,50 do 0,85)
Wartość pa	0,00065
Ocena zaślepionej niezależnej komisji weryfikacyjnej*#
Kohorta osób z mutacją PIK3CA	11,1	3,7
(N=173)	(7,3 do 16,8)	(2,1 do 5,6)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,48 (0,32 do 0,71)
Wartość p	Nie dotyczy
CI (ang. confidence interval) = przedział ufności; N = liczba pacjentów a Wartość p uzyskano w jednostronnym teście log-rank ze stratyfikacją. # Na podstawie kryteriów RECIST 1.1* Według metody audytu w oparciu o 50% próbek

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W kohorcie z mutacją PIK3CA w analizach PFS w podgrupach zgodnie z oceną badacza, dokonanych według czynników stratyfikacji randomizacji wykazano zasadniczo spójny efekt terapeutyczny na korzyść grupy leczonej alpelisybem, niezależnie od obecności lub braku przerzutów w płucach/wątrobie. Wśród 20 pacjentów z wcześniejszym leczeniem inhibitorem CDK4/6 współczynnik ryzyka (HR) dla PFS wyniósł 0,48 (95% CI: 0,17; 1,36); mediana PFS wyniosła 1,8 miesiąca (95% CI: 1,7; 3,6) w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem i 5,5 miesiąca (95% CI: 1,6; 16,8) w grupie otrzymującej alpelisyb z fulwestrantem. Wykorzystując dane zgromadzone do daty odcięcia w dniu 12 czerwca 2018 r. wyniki dotyczące PFS w podgrupie pacjentów z opornością na terapię hormonalną (HR=0,64; 95% CI: 0,49; 0,85, n=292) i pacjentów wrażliwych na terapię hormonalną (HR=0,87; 95% CI: 0,35; 2,17, n=39) przemawiały na korzyść leczenia skojarzonego alpelisybem z fulwestrantem.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów z mutacją PIK3CA wrażliwych na terapię hormonalną była ograniczona (n=39) i należy zachować ostrożność przy interpretacji wyników. Wykorzystując dane zgromadzone do daty odcięcia w dniu 12 czerwca 2018 r. całkowity odsetek odpowiedzi u pacjentów ze zmianami możliwymi do zmierzenia w punkcie wyjściowym wyniósł 35,7% (95% CI: 27,4; 44,7) w grupie otrzymującej alpelisyb w skojarzeniu z fulwestrantem i 16,2% (95% CI: 10,4; 23,5) w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem. W trakcie wykonywania ostatecznej analizy OS (data odcięcia danych 23 kwietnia 2020 r.), przeprowadzono opisową analizę efektywności w zakresie PFS. Przy medianie czasu od randomizacji do daty odcięcia danych wynoszącej około 42 miesiące, wyniki PFS były zgodne z wynikami z uzyskanymi w pierwotnej analizie PFS. Oszacowano, że redukcja ryzyka progresji lub zgonu wyniosła 36% na korzyść leczenia alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem (HR=0,64; 95% CI: 0,50; 0,81) (Rycina 1).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 Badanie C2301 - Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający PFS w ocenie badacza (FAS, kohorta z mutacją PIK3CA): aktualizacja opisowa z datą odcięcia danych w dniu 23 kwietnia 2020 r. Censoring Times Alpelisib + Fulv (n/N = 124/169) Placebo + Fulv (n/N = 149/172) Terminy ocenzurowania danych Alpelisyb + fulw. (n/N = 124/169) Placebo + fulw. (n/N = 149/172) Współczynnik ryzyka = 0,64 95% CI [0,50; 0,81] Mediany Kaplana-Meiera (miesiące) Alpelisyb + fulw.: 11,0 Placebo + fulw.: 5,7

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

100. Hazard Ratio = 0.64 95 % CI [0.50;0.81] Kaplan-Meier medians (Months) Alpelisib + Fulv : 11.0 Placebo + Fulv : 5.7 80. Event-free probability (%) Prawdopodobieństwo niewystąpienia zdarzenia (%) 60 40 20 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 Time (Months) Number of subjects still at risk Czas (miesiące) Time (Months) Alpelisib + Fulv Placebo + Fulv Liczba osób pozostających w grupie ryzyka

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas (miesiące)	0	4	8	12	16	20	24	28	32	36	40	44	48	52	56
Alpelisyb + fulw.	169	123	85	66	54	44	37	29	24	18	12	6	1	0	0
Placebo + fulw.	172	89	67	51	40	33	22	13	10	7	4	1	1	1	0

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ostateczna analiza czasu przeżycia całkowitego W chwili przeprowadzania ostatecznej analizy OS badanie nie osiągnęło swojego najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego. W dniu odcięcia danych 23 kwietnia 2020 r., łącznie zgłoszono 87 (51,5%) zgonów w grupie leczonej alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem I 94 (54,7%) zgony w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem. HR wyniósł 0,86 (95% CI: 0,64; 1,15; p=0,15, test jednostronny), a określona granica skuteczności O’Briena-Fleminga p  0,0161 nie została przekroczona. Mediana OS wyniosła 39,3 miesiąca (95% CI: 34,1; 44,9) w grupie leczonej alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem i 31,4 miesiąca (95% CI: 26,8, 41,3) w grupie leczonej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem (Rycina 2). Rycina 2 Analiza najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego w badaniu C2301 – wykres Kaplana-Meiera przedstawiający OS (FAS, kohorta z mutacją PIK3CA) z datą odcięcia danych w dniu 23 kwietnia 2020 r.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Terminy ocenzurowania danych Alpelisyb + fulw. (n/N = 87/169) Placebo + fulw. (n/N = 94/172) Współczynnik ryzyka = 0,86 95% CI [0,64; 1,15] Mediany Kaplana-Meiera (miesiące) Alpelisyb + fulw.: 39,3 Placebo + fulw.: 31,4 Wartość p w teście jednostronnym log-rank = 0,15 100. Prawdopodobieństwo niewystąpienia zdarzenia (%) 80. Censoring Times Alpelisib + Fulv (n/N = 87/169) Placebo + Fulv (n/N = 94/172) Event-free probability (%) 60. Hazard Ratio = 0.86 95 % CI [0.64;1.15] Kaplan-Meier medians (Months) Alpelisib + Fulv : 39.3 Placebo + Fulv : 31.4 Logrank p-value 1-sided = 0.15 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 Time (Months) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 169 162 159 156 145 141 138 133 126 122 172 164 155 150 149 143 133 126 119 115 Licz N b u a m o b s er ó o b f s p u o b z je o c s ts ta s j ti ą ll c a y t c ri h sk w grupie ryzyka Czas (miesiące) Time (Months) Alpelisib + Fulv Placebo + Fulv Czas (miesiące) Alpelisyb + fulw.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo + fulw. 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 112 111 108 103 102 94 91 85 68 56 47 35 26 19 9 4 1 0 111 104 98 92 86 80 74 73 60 49 42 29 20 13 7 6 3 0 U pacjentów poddanych wcześniej leczeniu CDK4/6i (n=20), mediana OS w grupie leczonej alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem wyniosła 29,8 miesiąca (95% CI: 6,7; 38,2), w porównaniu do 12,9 miesiaca w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem (95% CI: 2,5; 34,6) (HR=0,67; 95% CI: 0,21, 2,18). Kohorta bez mutacji PIK3CA U pacjentów, u których w tkance nowotworowej nie stwierdzono mutacji PIK3CA, nie odnotowano korzystnego wpływu na PFS. Wcześniejsze stosowanie fulwestrantu w badaniu CBYL719X2102 Pacjenci, którzy wcześniej stosowali fulwestrant nie zostali włączeni do kluczowego badania. W badaniu I fazy CBYL719X2101 39 pacjentów zgłaszało wcześniejsze stosowane fulwestrantu.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najlepszymi całkowitymi odpowiedziami na leczenie alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem u 21 pacjentów z mutacjami PIK3CA i chorobą mierzalną w chwili przystąpienia do badania była odpowiedź częściowa u 7 pacjentów, stabilizacja choroby u 11 pacjentów i progresja choroby u 2 pacjentów. Zatem skuteczność tego leczenia u pacjentów wcześniej leczonych fulwestrantem nie została ustalona z powodu ograniczonych danych w tamtym czasie (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Piqray we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę alpelisybu oceniano u pacjentów stosujących schemat dawkowania dawką doustną mieszczącą się w przedziale od 30 do 450 mg na dobę. Osoby zdrowe otrzymywały pojedyncze dawki doustne wynoszące od 300 do 400 mg. Farmakokinetyka była porównywalna u pacjentów z chorobami nowotworowymi i u zdrowych osób. Wchłanianie Po podaniu alpelisybu doustnie mediana czasu upływającego do chwili osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (T max ) wahała się w przedziale od 2,0 do 4,0 godzin, niezależnie od podanej dawki, czasu lub schematu dawkowania. Na podstawie modelowania wchłaniania ustalono, że biodostępność jest bardzo duża (>99%) po posiłku, ale mniejsza na czczo (~68,7% w przypadku dawki 300 mg) . Można oczekiwać, że w przypadku podawania alpelisybu codziennie stężenie osoczowe stanu stacjonarnego osiągnięte zostanie u większości pacjentów 3 dni po rozpoczęciu leczenia. Wpływ pokarmu Pokarm wpływa na wchłanianie alpelisybu.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U zdrowych ochotników po podaniu doustnym pojedynczej dawki alpelisybu 300 mg spożycie wysokokalorycznego posiłku bogatego w tłuszcze (985 kalorii i 58,1 g tłuszczu) spowodowało zwiększenie wartości AUC inf o 73%, a wartości C max o 84%, natomiast spożycie niskokalorycznego posiłku o obniżonej zawartości tłuszczu (334 kalorii i 8,7 g tłuszczu) spowodowało zwiększenie wartości AUC inf o 77%, a wartości C max o 145% w porównaniu ze stanem na czczo. Nie stwierdzono istotnej różnicy między wysokokalorycznym posiłkiem bogatym w tłuszcze a niskokalorycznym posiłkiem o obniżonej zawartości tłuszczu pod względem wartości AUC inf , przy stosunku średnich geometrycznych wynoszącym 0,978 (CI: 0,876; 1,09), co wskazuje na to, że ani zawartość tłuszczu, ani całkowita podaż kalorii nie mają znaczącego wpływu na wchłanianie. Możliwą przyczyną wpływu pokarmu na wchłanianie jest zwiększenie rozpuszczalności w przewodzie pokarmowym przez żółć wydzielaną w odpowiedzi na spożycie pokarmu.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dlatego produkt leczniczy Piqray należy przyjmować bezpośrednio po posiłku, codziennie mniej więcej o tej samej porze. Dystrybucja Alpelisyb w stopniu umiarkowanym wiąże się z białkami, przy czym wolna frakcja stanowi 10,8% niezależnie od stężenia. Alpelisyb rozkłada się równo między krwinki czerwone a osocze, przy czym średni stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi in vivo 1,03. Alpelisyb jest substratem ludzkich transporterów usuwających (ang. efflux transporters), dlatego należy spodziewać się, że nie przechodzi przez barierę krew-mózg. Szacuje się, że objętość dystrybucji alpelisybu w stanie stacjonarnym (Vss/F) wynosi 114 litrów (współczynnik zmienności międzyosobniczej CV% = 49%). Metabolizm W badaniach in vitro wykazano, że główny szlak metaboliczny polega na powstawaniu metabolitu BZG791 w wyniku chemicznej i enzymatycznej hydrolizy amidowej, a następnie hydroksylacji z udziałem CYP3A4.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Alpelisyb jest hydrolizowany w ustroju w drodze rozkładu chemicznego i rozkładu enzymatycznego przez wykazujące wszędzie ekspresję wysokowydajne enzymy (esterazy, amidazy, cholinoesterazy) występujące nie tylko w wątrobie. Metabolity powstające przy udziale CYP3A4 i glukuronidy stanowią ~15% podanej dawki; metabolit BZG791 stanowi ~40-45% dawki. Reszta dawki alpelisybu, która została wykryta jako postać niezmieniona alpelisybu w moczu i kale, była wydalana jako alpelisyb lub nie została wchłonięta. Eliminacja Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej po spożyciu pokarmu wykazano, że klirens alpelisybu jest niewielki i wynosi 9,2 l/h (CV% 21%). Okres półtrwania określony w oparciu o dane z populacji niezależnie od wysokości dawki i czasu wynosił od 8 do 9 godzin w stanie równowagi stężenia w przypadku podawania dawki 300 mg raz na dobę.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu masy u ludzi po podaniu doustnym alpelisyb i jego metabolity wykryto głównie w kale (81,0%), jako alpelisyb lub zmetabolizowane do BZG791. Wydalanie z moczem ma pomniejsze znaczenie (13,5%), a alpelisyb wydalany jest w postaci niezmienionej (2%). Po podaniu doustnym [14C]-alpelisybu w dawce pojedynczej, 94,5% całkowitej podanej dawki radioaktywnej odzyskano w ciągu 8 dni. Liniowość lub nieliniowość Wykazano, że po spożyciu posiłku farmakokinetyka ma charakter liniowy w odniesieniu do dawki i czasu w przedziale dawek od 30 do 450 mg. Po podaniu wielokrotnym ekspozycja na alpelisyb (AUC) w stanie stacjonarnym jest tylko nieznacznie większa niż po podaniu w dawce pojedynczej, przy czym średni współczynnik kumulacji wynosił od 1,3 do 1,5 w przypadku schematu dawkowania raz na dobę. Interakcje metaboliczne Substraty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2B6 W badaniu interakcji międzylekowych, jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek alpelisybu 300 mg z pojedynczą dawką wrażliwych substratów CYP3A4 (midazolam), CYP2C8 (repaglinid), CYP2C9 (warfaryna), CYP2C19 (omeprazol) i CYP2B6 (bupropion) podawane w postaci zmieszanej, wykazały brak klinicznie istotnej interakcji farmakokinetycznej.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane dotyczące substratu CYP2B6 (bupropion) należy interpretować ostrożnie ze względu na małą wielkość próbki. U zdrowych osób jednoczesne podawanie substratu CYP2C9 (S-warfaryny) z wielokrotnymi dawkami 300 mg alpelisybu w stanie stacjonarnym zwiększało ekspozycję na S-warfarynę średnio o 34% i 19% odpowiednio dla AUC inf i C max w porównaniu z podawaniem samej S-warfaryny. Oznacza to, że alpelisyb jest łagodnym inhibitorem CYP2C9. W badaniu interakcji międzylekowych z wrażliwym substratem CYP3A4 i P-gp, ewerolimusem, u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, AUC wzrosło o 11,2%. Nie należy spodziewać się wystąpienia klinicznie znaczącej zmiany na skutek interakcji międzylekowych z substratami CYP3A4. Induktory CYP3A4 W badaniu interakcji z innymi lekami, w którym alpelisyb podawano jednocześnie z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4, potwierdzono, że istnieje klinicznie istotna interakcja farmakokinetyczna między alpelisybem a silnymi induktorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Interakcje oparte na transporterach Na podstawie danych z badań in vitro nie można odrzucić hamowania przez alpelisyb [i (lub) jego metabolit BZG791] nerkowego transportera anionów organicznych OAT3 u pacjentów po podaniu dawki terapeutycznej. Wykazano, że w warunkach in vitro alpelisyb wywiera jedynie słabe działanie hamujące wobec wykazujących wszędzie ekspresję transporterów usuwających (P-gp, BCRP, MRP2, BSEP), transporterów substancji rozpuszczonych u wejścia do wątroby (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) i transporterów substancji rozpuszczonych w nerkach (OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K). Stężenie układowe frakcji niezwiązanej w stanie równowagi (lub stężenie u wejścia do wątroby), zarówno w przypadku dawki terapeutycznej, jak i maksymalnej dawki tolerowanej, jest istotnie niższe od ustalonej eksperymentalnie stałej inhibicji dla frakcji niezwiązanej lub IC 50 , dlatego zahamowanie nie przekłada się na istotność kliniczną.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ze względu na duże stężenia alpelisybu w świetle jelita nie można całkowicie wykluczyć wpływu na P-gp i BCRP w jelicie. Szczególne grupy pacjentów Wpływ wieku, masy ciała i płci W analizie farmakokinetyki populacyjnej wykazano, że wiek, masa ciała ani płeć nie wpływają w sposób znaczący klinicznie na poziom ekspozycji ustrojowej na alpelisyb w stopniu wymagającym modyfikacji dawki produktu leczniczego Piqray. Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 18 lat) Nie określono farmakokinetyki produktu leczniczego Piqray u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Osoby w podeszłym wieku (65 lat lub starsze) 117 spośród 284 pacjentów otrzymujących produkt Piqray w badaniu fazy III (w grupie leczenia alpelisybem podawanym łącznie z fulwestrantem) było w wieku ≥65 lat, a 34 pacjentów było w wieku między 75 a 87 lat. Nie obserwowano ogólnych różnic dotyczących ekspozycji na Piqray między tymi pacjentami a osobami młodszymi (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Rasa/pochodzenie etniczne W analizach farmakokinetyki populacyjnej i analizach farmakokinetyki z badania fazy I prowadzonego z udziałem pacjentów z Japonii z chorobami nowotworowymi wykazano, że pochodzenie etniczne nie wpływa w sposób znaczący klinicznie na poziom ekspozycji ustrojowej na produkt leczniczy Piqray. Parametry farmakokinetyczne określone w modelach niekompartmentowych po podaniu produktu leczniczego Piqray w dawce pojedynczej i w wielokrotnych dawkach dobowych u pacjentów z Japonii były bardzo podobne do parametrów obserwowanych w populacji osób rasy białej. Zaburzenia czynności nerek Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej, w której uwzględniono 117 pacjentów z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m 2 ) / (CLcr ≥90 ml/min), 108 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od 60 do <90 ml/min/1,73 m 2 )/ (CLcr od 60 do <90 ml/min) i 45 pacjentów z umiarkowaymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od 30 do <60 ml/min/1,73 m 2 ), wykazano że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie mają wpływu na poziom ekspozycji na alpelisyb (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie badania farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazano, że umiarkowani i ciężkie zaburzenia czynności wątroby mają nieistotny wpływ na poziom ekspozycji na alpelisyb (patrz punkt 4.2). Średnia ekspozycja na alpelisyb zwiększyła się 1,26-krotnie u pacjentów z ciężkimi (GMR: 1,00 dla C max ; 1,26 dla AUC last /AUC inf ) zaburzeniami czynności wątroby. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej, w której uwzględniono 230 pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i 41 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, a nie uwzględniono żadnych pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, popartych dodatkowo wynikami ze specjalnego badania dotyczącego zaburzeń czynności wątroby wykazano, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie mają wpływu na poziom ekspozycji na alpelisyb (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa i toksyczność po podaniu wielokrotnym Większość obserwowanych działań alpelisybu miała związek z jego aktywnością farmakologiczną jako swoistego wobec p110α inhibitora szlaku PI3K, na przykład wpływ na homeostazę glukozy powodujący wystąpienie hiperglikemii oraz ryzyko wzrostu ciśnienia krwi. Głównymi narządami, których dotyczyły działania niepożądane, były: szpik kostny, tkanka limfatyczna, trzustka oraz niektóre narządy rozrodcze u obu płci. Działania na szpik kostny i tkankę limfatyczną były na ogół odwracalne po zaprzestaniu leczenia. Wpływ na trzustkę i narządy rozrodcze nie był w pełni odwracalny, ale wykazano tendencję do odwracalności zmian. We wstępnych badaniach na szczurach wykryto dowody na zmiany zapalne skóry.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego Wykazano zahamowanie czynności kanałów hERG in vitro (IC 50 = 9,4 µM) przy stężeniach ~13- krotnie większych niż narażenie u ludzi po podaniu zalecanej dawki 300 mg/dobę. Nie obserwowano istotnego działania elektrofizjologicznego u psów. Rakotwórczość i mutagenność Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego. Wyniki standardowych badań genotoksyczności z alpelisybem przeprowadzonych w warunkach in vitro były ujemne. Alpelisyb nie miał działania genotoksycznego w badaniu toksyczności po wielokrotnym podaniu dawki leku przeprowadzonym na szczurach, którego integralną częścią była analiza mikrojądrowa, przy poziomie ekspozycji na alpelisyb stanowiącym maksymalnie około 2- krotność szacowanej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu zalecanej dawki 300 mg.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na rozród W badaniach rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików wykazano, że podanie doustne alpelisybu w okresie organogenezy miało toksyczny wpływ na zarodek i płód oraz działanie teratogenne. U szczurów i królików w wyniku prenatalnej ekspozycji na alpelisyb obserwowano zwiększenie częstości występowania obumarcia zarodków przed i po zagnieżdżeniu, zmniejszenia masy ciała płodów oraz nieprawidłowych zmian płodów (powiększenie komory mózgu, zmniejszone kostnienie i wady wrodzone kośćca), począwszy od ekspozycji na poziomie niższym niż u ludzi w przypadku podawania największej zalecanej dawki wynoszącej 300 mg, wskazując na ich potencjalne znaczenie kliniczne. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano działania niepożądane w narządach rozrodczych, takie jak zanik pochwy lub macicy i wahania cyklu rujowego u szczurów, zmniejszona masa gruczołu krokowego i jąder u szczurów i psów oraz zanik gruczołu krokowego u psów przy klinicznie istotnych dawkach ustalonych w oparciu o wartość AUC.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach płodności przeprowadzonych na samcach i samicach szczura obserwowano podobny wpływ na płodność. U samic przy poziomie ekspozycji na alpelisyb (AUC) stanowiącym około dwukrotność ekspozycji u ludzi po podaniu zalecanej dawki 300 mg obserwowano zwiększoną liczbę przed- i poimplantacyjnej utraty zarodków, która skutkowała zmniejszeniem liczby miejsc implantacji i żywych zarodków. U samców ekspozycja stanowiąca około dwukrotność szacowanej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu zalecanej dawki 300 mg nie miała wpływu na płodność i zdolności rozrodcze, w tym liczbę plemników i ich ruchliwość. Jednak przy ekspozycji (AUC) odpowiadającej lub mniejszej niż ekspozycja po podaniu zalecanej dawki 300 mg u ludzi, masa gruczołów dodatkowych (pęcherzyki nasienne, gruczoł krokowy) była zmniejszona, a w badaniu mikroskopowym korelowała z atrofią i (lub) zmniejszonym wydzielaniem, odpowiednio, gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Fototoksyczność W teście fototoksyczności in vitro przeprowadzonym w linii komórkowej fibroblastów mysich Balb/c 3T3 nie stwierdzono znaczącego potencjału fototoksycznego alpelisybu.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Mannitol Karboksymetyloskrobia sodowa Hypromeloza Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Żelaza tlenek, czarny (E172) Żelaza tlenek, czerwony (E172) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Bez specjalnych wymagań dotyczących przechowywania tego produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z PVC/PCTFE/Alu (polichlorku winylu/polichlorotrifluoroetylenu/aluminium) w formie blistra zgrzanego z pudełkiem tekturowym, zawierającego 14 tabletek powlekanych. Piqray 50 mg i 200 mg tabletki powlekane Opakowania zawierające 28 tabletek powlekanych (14 tabletek po 50 mg i 14 tabletek po 200 mg) lub 56 tabletek powlekanych (28 tabletek po 50 mg i 28 tabletek po 200 mg).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowania zbiorcze zawierające 168 tabletek powlekanych (3x 56, każde zawierające 28 tabletek po 50 mg i 28 tabletek po 200 mg). Piqray 150 mg tabletki powlekane Opakowania zawierające 28 lub 56 tabletek powlekanych. Opakowania zbiorcze zawierające 168 (3x 56) tabletek powlekanych. Piqray 200 mg tabletki powlekane Opakowania zawierające 14 lub 28 tabletek powlekanych. Opakowania zbiorcze zawierające 84 (3x 28) tabletki powlekane. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Piqray 50 mg tabletki powlekane Piqray 150 mg tabletki powlekane Piqray 200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Piqray 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg alpelisybu. Piqray 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg alpelisybu. Piqray 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg alpelisybu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Piqray 50 mg tabletki powlekane Jasnoróżowa, okrągła, sklepiona tabletka powlekana, ze ściętymi krawędziami i odciśniętym napisem „L7” po jednej stronie oraz „NVR” po drugiej stronie. Przybliżona średnica: 7,2 mm. Piqray 150 mg tabletki powlekane Bladoczerwona, owalna, sklepiona tabletka powlekana, ze ściętymi krawędziami i odciśniętym napisem „UL7” po jednej stronie oraz „NVR” po drugiej stronie. Przybliżone wymiary: 14,2 mm (długość); 5,7 mm (szerokość).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Piqray 200 mg tabletki powlekane Jasnoczerwona, owalna, sklepiona tabletka powlekana, ze ściętymi krawędziami i odciśniętym napisem „YL7” po jednej stronie oraz „NVR” po drugiej stronie. Przybliżone wymiary: 16,2 mm (długość); 6,5 mm (szerokość).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Piqray jest wskazany w skojarzeniu z fulwestrantem w leczeniu kobiet po menopauzie oraz mężczyzn z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi wykazującym ekspresję receptora hormonalnego (HR-dodatnim) i niewykazującym ekspresji ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2-ujemnym) oraz mutacją PIK3CA, w przypadku stwierdzenia progresji choroby w trakcie lub po leczeniu hormonalnym stosowanym w monoterapii (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Piqray powinno być rozpoczynane przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Do leczenia produktem Piqray należy kwalifikować pacjentów z zaawansowanym HR-dodatnim, HER2-ujemnym rakiem piersi na podstawie obecności mutacji PIK3CA w próbkach tkanki nowotworowej lub osocza wykrytej przy użyciu zwalidowanej metody analitycznej. Gdy w próbce osocza nie wykryto mutacji, należy zbadać wycinek tkanki nowotworowej, jeśli jest dostępny. Dawkowanie Zalecana dawka to 300 mg alpelisybu (2 tabletki powlekane po 150 mg) przyjmowane raz na dobę w sposób nieprzerwany. Produkt leczniczy Piqray należy przyjmować bezpośrednio po posiłku, codziennie mniej więcej o tej samej porze (patrz punkt 5.2). Maksymalna zalecana dawka dobowa produktu Piqray wynosi 300 mg. W razie pominięcia dawki produktu leczniczego Piqray można ją przyjąć bezpośrednio po posiłku w ciągu 9 godzin od zwykłej pory podawania produktu.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Dawkowanie

Jeśli upłynie ponad 9 godzin, dawkę wyznaczoną w tym dniu należy pominąć. Następnego dnia produkt leczniczy Piqray należy przyjąć o zwykłej porze. Jeśli po przyjęciu dawki produktu leczniczego Piqray pacjent zwymiotuje, nie powinien przyjmować dodatkowej dawki w tym dniu. Następnego dnia należy wznowić leczenie według zwykłego schematu, przyjmując dawkę o zwykłej porze. Produkt leczniczy Piqray należy podawać jednocześnie z fulwestrantem. Zalecana dawka fulwestrantu to 500 mg podawane domięśniowo w 1, 15 i 29 dniu terapii, a następnie raz w miesiącu. Należy zapoznać się z pełną informacją dotyczącą przepisywania fulwestrantu. Leczenie należy kontynuować, dopóki widoczne są korzyści kliniczne lub dopóki nie wystąpią nieakceptowane objawy toksyczności. Może być konieczna modyfikacja dawki w celu poprawy tolerancji. Modyfikacja dawki W przypadku ciężkich lub nietolerowanych działań niepożądanych produktu (ang.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Dawkowanie

adverse drug reaction, ADR) może być wymagane przerwanie dawkowania na pewien czas, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania produktu Piqray. Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki, wytyczne dotyczące zmniejszania dawki w przypadku wystąpienia ADR podano w Tabeli 1. Zaleca się maksymalnie dwukrotne zmniejszenie dawki, po czym należy definitywnie zakończyć leczenie produktem Piqray. Dawkę należy zmniejszać na podstawie najcięższych, poprzedzających interwencję, objawów toksyczności. Tabela 1 Zalecane wytyczne dotyczące zmniejszania dawki produktu Piqray w przypadku wystąpienia ADR 1

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Dawkowanie

Dawka produktu Piqray	Dawka i schemat dawkowania	Liczba i moc tabletek
Dawka początkowa	300 mg na dobę w sposób nieprzerwany	2 tabletki po 150 mg
Pierwsze zmniejszenie dawki	250 mg na dobę w sposób nieprzerwany	1 tabletka 200 mg i 1 tabletka 50 mg
Drugie zmniejszenie dawki	200 mg na dobę w sposób nieprzerwany	1 tabletka 200 mg
1 W przypadku zapalenia trzustki dozwolone jest tylko jednorazowe zmniejszenie dawki.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Dawkowanie

W Tabelach 2-5 przedstawiono w skrócie wytyczne dotyczące przerwania dawkowania, zmniejszania dawki lub zaprzestania podawania produktu Piqray w ramach leczenia określonych ADR. Ustalając plan postępowania oparty na indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka związanego z leczeniem produktem Piqray u każdego pacjenta, należy kierować się oceną kliniczną lekarza prowadzącego z uwzględnieniem potwierdzenia parametrów laboratoryjnych, jeśli zajdzie taka konieczność. Hiperglikemia Należy zawsze rozważyć konsultację z pracownikiem ochrony zdrowia mającym doświadczenie w leczeniu hiperglikemii. Jest to zalecane w przypadku pacjentów w stanie przedcukrzycowym lub u pacjentów ze stężeniem glukozy na czczo (FG) >250 mg/dl lub 13,9 mmol/l, ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) ≥30 lub w wieku ≥75 lat. Należy zawsze przeprowadzić konsultację z diabetologiem lub pracownikiem ochrony zdrowia mającym doświadczenie w leczeniu hiperglikemii u pacjentów z cukrzycą.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Dawkowanie

Tabela 2 Modyfikacja dawki i sposób postępowania w przypadku hiperglikemii

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Dawkowanie

Stężenie glukozy na czczo (FG)1	Zalecenia
Modyfikacja dawki i postępowanie powinno opierać się wyłącznie na stężeniu glukozy (wosoczu/krwi) na czczo.
>GGN -160 mg/dl lub>GGN -8,9 mmol/l	Modyfikacja dawki produktu Piqray nie jest konieczna.Należy rozpocząć podawanie doustnych leków przeciwcukrzycowych lub zintensyfikować doustne leczenie przeciwcukrzycowe2.
>160-250 mg/dl lub>8,9-13,9 mmol/l	Modyfikacja dawki produktu Piqray nie jest konieczna.Należy rozpocząć podawanie doustnych leków przeciwcukrzycowych lub zintensyfikować doustne leczenie przeciwcukrzycowe2.Jeśli w ciągu 21 dni stężenie glukozy na czczo nie obniży się do≤160 mg/dl lub 8,9 mmol/l mimo stosowania odpowiednich doustnych leków przeciwcukrzycowych2,3, należy zmniejszyć dawkę produktu Piqray o 1 poziom i postępować według zaleceń właściwych dlawartości FG.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Dawkowanie

>250-500 mg/dl lub>13,9-27,8 mmol/l	Przerwać podawanie produktu Piqray.Rozpocząć podawanie doustnych leków przeciwcukrzycowych lub zintensyfikować doustne leczenie przeciwcukrzycowe2 i rozważyć stosowanie dodatkowych leków przeciwcukrzycowych, takich jak insulina3 przez 1-2 dni, dopóki nie ustąpi hiperglikemia, w zależności od wskazań klinicznych.Zastosować nawadnianie drogą dożylną i rozważyć odpowiednie leczenie (np. wyrównać zaburzenia elektrolitowe / kwasicę ketonową / zaburzenia hiperosmolarne).Jeśli stężenie glukozy na czczo obniży się do ≤160 mg/dl lub 8,9 mmol/l w ciągu 3 do 5 dni stosowania odpowiedniej terapii przeciwcukrzycowej, wznowić podawanie produktu Piqray w dawce mniejszej o jeden poziom.Jeśli stężenie glukozy na czczo nie obniży się do ≤160 mg/dl lub 8,9 mmol/l w ciągu 3 do 5 dni stosowania odpowiedniej terapiiprzeciwcukrzycowej, zaleca się konsultację z pracownikiem ochrony zdrowia mającym doświadczenie w leczeniu hiperglikemii.Jeśli stężenie glukozy na czczo nie obniży się do ≤160 mg/dl lub 8,9 mmol/l w ciągu 21 dni po zastosowaniu odpowiedniej terapii przeciwcukrzycowej2,3, należy definitywnie zakończyć leczenieproduktem Piqray.
>500 mg/dl lub>27,8 mmol/l	Przerwać podawanie produktu Piqray.Rozpocząć podawanie odpowiednich leków przeciwcukrzycowych lub zintensyfikować leczenie przeciwcukrzycowe2,3 (zastosować nawadnianie drogą dożylną i rozważyć właściwe leczenie [np. wyrównać zaburzenia elektrolitowe / kwasicę ketonową / zaburzenia hiperosmolarne]), wykonać badania kontrolne w ciągu 24 godzin i w przypadkach wskazanych ze względów klinicznych.Jeśli stężenie glukozy na czczo obniży się do ≤500 mg/dl lub≤27,8 mmol/l, postępować według zaleceń właściwych dla wartości FG<500 mg/dl.Jeśli po 24 godzinach potwierdzone zostanie stężenie glukozy na czczowynoszące >500 mg/dl lub >27,8 mmol/l, definitywnie zakończyć leczenie produktem Piqray.
1 Stężenie glukozy na czczo odpowiada klasyfikacji hiperglikemii według CTCAE w wersji 4.03; CTCAE (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events) = ogólne kryteria terminologiczne NCI dotyczące zdarzeń niepożądanych.2 Należy rozpocząć podawanie stosownych leków przeciwcukrzycowych, takich jak metformina, inhibitory SGLT2 lub leki uwrażliwiające na działanie insuliny (takie jak tiazolidynediony lub inhibitory dipeptydylopeptydazy 4) i sprawdzić w odpowiedniej informacji w sprawie ordynacji produktu leczniczego zalecenia dotyczące dawkowania oraz modyfikacji dawki, w tym także miejscowe wytyczne w sprawie leczenia cukrzycy. W badaniu klinicznym fazy III zalecano podawanie metforminy według następujących wytycznych: należy rozpocząć podawanie metforminy w dawce 500 mg raz na dobę. W zależności od tolerancji dawkę metforminy można zwiększyć do 500 mg dwa razy na dobę, następnie do 500 mg przyjmowanych podczas śniadania i 1 000 mg przyjmowanych podczas posiłku spożywanego wieczorem, a później dodatkowo zwiększyć do 1 000 mg dwa razy na dobę, jeśli zajdzie taka konieczność (patrz punkt 4.4).3 Insulinę można stosować przez 1-2 dni, dopóki nie ustąpi hiperglikemia, tak jak zalecano w badaniu klinicznym fazy III. W większości przypadków hiperglikemii spowodowanych przez alpelisyb może to jednak nie być konieczne, zważywszy na krótki okres półtrwania alpelisybu i przewidywaną normalizację stężenia glukozy po przerwaniu podawania produktu Piqray.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Dawkowanie

Stwierdzono, że występująca wyjściowo cukrzyca i stan przedcukrzycowy, wyjściowy BMI ≥30 i wyjściowy wiek pacjenta ≥75 lat są czynnikami ryzyka hiperglikemii u pacjentów leczonych alpelisybem. Te czynniki ryzyka występowały u 74,7% pacjentów z hiperglikemią dowolnego stopnia oraz u 86,2% pacjentów z hiperglikemią stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.4). Wysypka Można rozważyć profilaktyczne podanie doustnego leku przeciwhistaminowego w chwili rozpoczęcia leczenia produktem Piqray. Ponadto zaleca się podanie leków przeciwhistaminowych w celu opanowania objawów wysypki. Należy rozpocząć leczenie kortykosteroidem stosowanym miejscowo w chwili wystąpienia pierwszych oznak wysypki i rozważyć podawanie kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym w przypadku wysypki o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Zależnie od nasilenia wysypki może być wymagane przerwanie dawkowania, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania produktu Piqray zgodnie z opisem w Tabeli 3 (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Dawkowanie

Tabela 3 Modyfikacja dawki i sposób postępowania w przypadku wysypki

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Dawkowanie

Stopień nasilenia1	Zalecenia
Wszystkie stopnie	Zawsze należy rozważyć konsultację u dermatologa.
Stopień 1.(<10% pola powierzchni ciałaz czynną toksyczną reakcją skórną)	Modyfikacja dawki produktu Piqray nie jest konieczna. Rozpocząć leczenie kortykosteroidem stosowanym miejscowo.Rozważyć dodanie doustnego leku przeciwhistaminowego w celu opanowania objawów.Jeśli wysypka nie ulegnie poprawie w ciągu 28 dni stosowania odpowiedniego leczenia, należy włączyćkortykosteroid o działaniu ogólnoustrojowym w małej dawce.
Stopień 2.(10-30% pola powierzchni ciałaz czynną toksyczną reakcją skórną)	Modyfikacja dawki produktu Piqray nie jest konieczna. Rozpocząć lub zintensyfikować leczenie kortykosteroidem stosowanym miejscowo i doustnym lekiem przeciwhistaminowym.Rozważyć leczenie kortykosteroidem o działaniu ogólnoustrojowym w małej dawce.Jeśli wysypka ulegnie poprawie do stopnia ≤1. w ciągu10 dni, można zakończyć podawanie kortykosteroidu o działaniu ogólnoustrojowym.
Stopień 3. (np. ciężka wysypka nieodpowiadająca na leczenie zachowawcze)(>30% pola powierzchni ciałaz czynną toksyczną reakcją skórną)	Przerwać podawanie produktu Piqray do czasu poprawy nasilenia wysypki do stopnia ≤1.Rozpocząć lub zintensyfikować leczenie kortykosteroidem stosowanym miejscowo/o działaniu ogólnoustrojowymi lekiem przeciwhistaminowym.Po złagodzeniu nasilenia wysypki do stopnia ≤1. wznowić podawanie produktu Piqray w dawce mniejszej o jedenpoziom.
Stopień 4. (np. ciężkie reakcje pęcherzowe, zmiany pęcherzykowe lub złuszczanie się skóry) (dowolny % pola powierzchni ciała z towarzyszącym rozległym nadkażeniem, gdy wskazane jestpodanie antybiotyków dożylnie; następstwa zagrażające życiu)	Definitywnie zakończyć podawanie produktu Piqray.
1 Klasyfikacji według CTCAE w wersji 5.0

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Dawkowanie

Biegunka lub zapalenie okrężnicy Tabela 4 Modyfikacja dawki i postępowanie z biegunką lub zapaleniem okrężnicy

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Dawkowanie

Stopień nasilenia1	Zalecenie
Stopień 1.	Modyfikacja dawki produktu Piqray nie jest konieczna. Rozpocząćodpowiednie leczenie i monitorować stan pacjenta w zależności od wskazań klinicznych.
Stopień 2.2	Przerwać podawanie produktu Piqray.Rozpocząć lub zintensyfikować odpowiednie leczenie i monitorować stan pacjenta w zależności od wskazań klinicznych.Jeśli biegunka lub zapalenie okrężnicy ulegnie poprawie do stopnia ≤1., wznowić leczenie produktem Piqray w tej samej dawce.W przypadku ponownego wystąpienia biegunki lub zapalenia okrężnicyw stopniu ≥2., przerwać podawanie produktu Piqray aż do uzyskania poprawydo stopnia ≤1., a następnie wznowić podawanie produktu Piqray w dawce mniejszej o jeden poziom.
Stopień 3.2,3	Przerwać podawanie produktu Piqray.Rozpocząć lub zintensyfikować odpowiednie leczenie i monitorować stan pacjenta w zależności od wskazań klinicznych.Jeśli biegunka lub zapalenie okrężnicy ulegnie poprawie do stopnia ≤1., wznowić leczenie produktem Piqray w dawce mniejszej o jeden poziom.
Stopień 4.2,3	Definitywnie zakończyć podawanie produktu Piqray.
1 Klasyfikacja według CTCAE wersja 5.0.2 W przypadku stopnia ≥2. należy rozważyć dodatkowe leczenie, takie jak podanie steroidów.3 Pacjenci powinni dodatkowo otrzymać leczenie zgodne z lokalnie obowiązującym standardem postępowania, obejmujące kontrolowanie stężenia elektrolitów, podawanie przeciwwymiotnychi przeciwbiegunkowych produktów leczniczych i (lub) uzupełnienie płynów oraz suplementację elektrolitów, w zależności od wskazań klinicznych.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Dawkowanie

Inne objawy toksyczności Tabela 5 Modyfikacja dawki i sposób postępowania w przypadku innych objawów toksyczności (z wyłączeniem hiperglikemii, wysypki i biegunki lub zapalenia okrężnicy)

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Dawkowanie

Stopień nasilenia1	Zalecenia
Stopień 1. lub2.	Modyfikacja dawki produktu Piqray nie jest konieczna. Rozpocząć odpowiednieleczenie i monitorować stosownie do wskazań klinicznych2,3.
Stopień 3.	Przerwać dawkowanie produktu Piqray do czasu zmniejszenia nasilenia objawówdo stopnia ≤1., a następnie wznowić podawanie produktu Piqray w dawce mniejszej o jeden poziom2.
Stopień 4.	Definitywnie zakończyć podawanie produktu Piqray3.
1 Klasyfikacji według CTCAE w wersji 5.02 W przypadku zapalenia trzustki stopnia 2. i 3. przerwać dawkowanie produktu Piqray, dopóki nie nastąpi poprawa do stopnia ≤1., a następnie wznowić jego podawanie w dawce mniejszej o jeden poziom. Dozwolone jest tylko jednorazowe zmniejszenie dawki. Jeśli objawy toksyczności nawrócą, definitywnie zakończyć leczenie produktem Piqray.3 W przypadku zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 2., należy przerwać podawanie produktu Piqray aż do złagodzenia tych odchyleń do stopnia ≤1., a następnie wznowić leczenie w tej samej dawce, jeśli zaburzenie ustąpiło w ciągu ≤14 dni lub wznowić leczenie w dawce mniejszej o jeden poziom, jeśli zaburzenie ustąpiło w ciągu >14 dni.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczna modyfikacja schematu dawkowania u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat, a zwłaszcza u pacjentów w wieku ≥85 lat są ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ze względu na brak doświadczeń związanych ze stosowaniem produktu Piqray w tej populacji. Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie badania dotyczącego zaburzeń czynności wątroby u osób bez nowotworów z osłabioną czynnością wątroby ustalono, że nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio stopnia A, B i C wg klasyfikacji Child-Pugh) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Piqray u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Piqray przeznaczony jest do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości. Nie należy ich żuć, kruszyć ani dzielić przed połknięciem. Nie należy przyjmować tabletek połamanych, popękanych ani uszkodzonych w inny sposób.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Fulwestrant Ze względu na ograniczone dane dotyczące pacjentów stosujących wcześniej fulwestrant (n=39, badanie CBYL719X2101), uważa się, że skuteczność nie została ustalona w tej populacji (patrz punkt 5.1). Nadwrażliwość (w tym reakcja anafilaktyczna) U pacjentów leczonych produktem Piqray zgłaszano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości (w tym reakcji anafilaktycznej, wstrząsu anafilaktycznego oraz obrzęku naczynioruchowego) z towarzyszącymi objawami, między innymi takimi jak duszność, nagłe zaczerwienie skóry, wysypka, gorączka lub tachykardia (patrz punkt 4.8). Należy definitywnie zakończyć leczenie produktem Piqray i nie podawać go ponownie u pacjentów z ciężkimi reakcjami nadwrażliwości. Należy szybko rozpocząć właściwe leczenie. Ciężkie reakcje skórne Po zastosowaniu alpelisybu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji skórnych.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu klinicznym III fazy zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i rumień wielopostaciowy (EM) zgłoszono odpowiednio u 1 (0,4%) i 3 (1,1%) pacjentów. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) (patrz punkt 4.8). Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Piqray u pacjentów z ciężkimi reakcjami skórnymi w wywiadzie. Pacjentów należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych (np. o zapowiadającej chorobę gorączce, objawach grypopodobnych, zmianach dotyczących błon śluzowych lub postępującej wysypce skórnej). Jeśli pojawią się przedmiotowe lub podmiotowe objawy ostrej reakcji skórnej, należy przerwać podawanie produktu Piqray do czasu ustalenia etiologii tej reakcji. Zaleca się konsultację u dermatologa. W przypadku potwierdzenia ciężkiej reakcji skórnej należy definitywnie zakończyć leczenie produktem Piqray.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy ponownie podawać produktu Piqray u pacjentów, u których wystąpiły opisane wcześniej ciężkie reakcje skórne. Jeśli rozpoznanie ciężkiej reakcji skórnej nie potwierdzi się, może być konieczne przerwanie leczenia produktem Piqray, zmniejszenie dawki produktu lub zakończenie terapii zgodnie z opisem w Tabeli 3 (patrz punkt 4.2). Hiperglikemia U pacjentów leczonych produktem Piqray obserwowano przypadki ciężkiej hiperglikemii, niekiedy przebiegające z nieketonowym hiperglikemicznym zespołem hipermolalnym (ang. hyperglycaemic hyperosmolar nonketotic syndrome, HHNKS) lub z kwasicą ketonową. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano pewną liczbę przypadków kwasicy ketonowej zakończonej zgonem. W badaniu klinicznym fazy III hiperglikemia występowała częściej u pacjentów, u których podczas badań przesiewowych stwierdzono cukrzycę (u 0 z 12 pacjentów [0%] stopnia 1.-2. oraz u 10 z 12 pacjentów [83,3%] stopnia 3.-4.), stan przedcukrzycowy (u 42 ze 159 pacjentów [26,4%] stopnia 1.-2.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Specjalne środki ostrozności

oraz u 77 ze 159 pacjentów [48,4%] stopnia 3.-4.), u pacjentów z BMI ≥30 (u 13 z 74 pacjentów [17,6%] stopnia 1.-2. i u 38 z 74 pacjentów [51,4%] stopnia 3.-4.) lub w wieku ≥75 lat (u 6 z 34 pacjentów [17,6%] stopnia 1.-2. i u 19 z 34 pacjentów [55,9%] stopnia 3.-4.) Hiperglikemia może szybko wystąpić po rozpoczęciu leczenia, dlatego zaleca się częste samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy przez pacjentów w okresie pierwszych 4 tygodni, a zwłaszcza w ciągu pierwszych 2 tygodni terapii, stosownie do wskazań klinicznych. W Tabeli 6 podano specjalny zalecany harmonogram monitorowania stężeń glukozy na czczo. W badaniu klinicznym fazy III u pacjentów z cukrzycą w wywiadzie zintensyfikowano doustne leczenie przeciwcukrzycowe w czasie stosowania produktu Piqray. Wszystkim pacjentom należy przekazać zalecenia dotyczące zmian stylu życia, które mogą zmniejszyć ryzyko hiperglikemii (np. ograniczenia żywieniowe i aktywność fizyczna). Tabela 6 Harmonogram monitorowania stężeń glukozy na czczo

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Specjalne środki ostrozności

	Zalecany harmonogram monitorowania stężeń glukozy na czczo oraz stężenia HbA1cu wszystkich pacjentów leczonych produktem Piqray	Zalecany harmonogram monitorowania stężeń glukozy na czczo oraz stężenia HbA1cu pacjentów z cukrzycą, stanem przedcukrzycowym, BMI ≥30 lub w wieku ≥75 lat leczonych produktem Piqray
W czasie badań przesiewowych przed rozpoczęciem leczenia produktem Piqray	Oznaczyć stężenie glukozy w osoczu na czczo i stężenie HbA1c oraz zoptymalizować stężenie glukozy we krwi u pacjenta (patrz Tabela 2).
Po rozpoczęciu leczenia produktem Piqray	Monitorować stężenie glukozy na czczo w tygodniu 1., 2., 4., 6. i 8. po rozpoczęciu leczenia, a następnie co miesiąc.
Należy regularnie monitorować/pacjent powinien samodzielnie monitorować stężenie glukozy na czczo, częściej w okresie pierwszych 4 tygodni, a zwłaszcza w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, zgodnie z zaleceniami pracownika ochrony zdrowia*.	Należy monitorować/pacjent powinien samodzielnie monitorować stężenie glukozy na czczo codziennie w pierwszych 2 tygodniach leczenia. Następnie, należy kontynuować monitorowanie stężenia glukozy na czczo tak często, jak to konieczne w ramach postępowaniaz hiperglikemią, zgodniez zaleceniami pracownika ochrony zdrowia*.
Stężenie HbA1c należy skontrolować po 4 tygodniach leczenia, a następnie co 3 miesiące.
Jeśli wystąpi hiperglikemia po rozpoczęciu leczenia produktem Piqray	Należy regularnie monitorować stężenie glukozy na czczo, według miejscowych standardów postępowania, co najmniej do czasu obniżenia się stężenia glukozy na czczo do prawidłowego poziomu.
W czasie stosowania leku przeciwcukrzycowego należy nadal kontrolować stężenie glukozy na czczo co najmniej raz w tygodniu przez 8 tygodni,a następnie raz na 2 tygodnie oraz kontrolować stężenie glukozy na czczo zgodnie z zaleceniami pracownika ochrony zdrowia mającego doświadczenie w leczeniu hiperglikemii.
* Monitorowanie stężenia glukozy należy zawsze wykonywać na polecenie lekarza w zależności od wskazań klinicznych.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach hiperglikemii (np. o wzmożonym pragnieniu, częstszym niż zwykle oddawaniu moczu lub oddawaniu moczu w ilościach większych niż zazwyczaj, zwiększonym łaknieniu z towarzyszącą utratą masy ciała). Spośród 190 pacjentów z hiperglikemią u 87,4% (166/190) zastosowano leczenie lekami przeciwcukrzycowymi, a 75,8% (144/190) zgłaszało stosowanie metforminy w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi (np. insuliną, inhibitorami dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4), inhibitorami SGLT2 i sulfonylomocznikami). Doustne leki przeciwcukrzycowe były stosowane u 154 pacjentów. Siedemnastu (11,0%) spośród tych 154 pacjentów zakończyło leczenie badane z powodu hiperglikemii. Jednoczesne podawanie leku zawierającego insulinę zastosowano u 54 pacjentów; 13 (24,1%) spośród tych pacjentów zakończyło badane leczenie z powodu hiperglikemii. Spośród 162 pacjentów z hiperglikemią stopnia ≥2.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Specjalne środki ostrozności

u 155 nastąpiła poprawa przynajmniej o 1 stopień, mediana czasu do poprawy od wystąpienia pierwszego zdarzenia wyniosła 8 dni (95% CI: 8 do 10 dni). Spośród pacjentów z podwyższonym stężeniem glukozy w osoczu na czczo, którzy kontynuowali leczenie fulwestrantem po zakończeniu przyjmowania produktu Piqray (n=58), u 98,3% (n=57) stężenie glukozy w osoczu na czczo powróciło do poziomu wyjściowego. Nie określono bezpieczeństwa stosowania produktu Piqray u pacjentów z cukrzycą typu I i niekontrolowaną cukrzycą typu II, ponieważ pacjentów tych wykluczono z udziału w badaniu klinicznym fazy III. Do badania włączono pacjentów z cukrzycą typu II stwierdzoną w wywiadzie chorobowym. Pacjenci z cukrzycą w wywiadzie mogą wymagać intensyfikacji leczenia przeciwcukrzycowego. Należy ich bardzo dokładnie monitorować. Zależnie od nasilenia hiperglikemii może być wymagane przerwanie dawkowania, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania produktu Piqray zgodnie z opisem w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zapalenie płuc U pacjentów leczonych produktem Piqray w badaniach klinicznych zgłaszano występowanie zapalenia płuc, w tym ciężkie przypadki zapalenia płuc/ostrej choroby śródmiąższowej płuc. Pacjentom należy zalecić, aby natychmiast zgłaszali wszelkie nowe objawy lub nasilenie istniejących objawów ze strony układu oddechowego. U pacjentów, u których wystąpiły nowe objawy lub stwierdzono nasilenie istniejących już objawów ze strony układu oddechowego, albo u których podejrzewa się zapalenie płuc, należy niezwłocznie przerwać leczenie produktem Piqray i przeprowadzić ocenę pod kątem zapalenia płuc. Rozpoznanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć u pacjentów zgłaszających się z nieswoistymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi, takimi jak niedotlenienie, kaszel, duszność lub nacieki śródmiąższowe w badaniu radiologicznym oraz u osób, u których na podstawie wyników odpowiednich badań diagnostycznych wykluczono przyczynę zakaźną, nowotworową i inne przyczyny.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Podawanie produktu Piqray należy definitywnie zakończyć u wszystkich pacjentów z potwierdzonym zapaleniem płuc. Biegunka lub zapalenie okrężnicy Należy monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia biegunki i innych objawów zapalenia okrężnicy, takich jak ból brzucha oraz obecność śluzu lub krwi w stolcu. Ciężką biegunkę i jej kliniczne następstwa, takie jak odwodnienie i ostre uszkodzenie nerek zgłaszano podczas leczenia produktem leczniczym Piqray i ustąpiły one po podjęciu odpowiedniej interwencji. U 59,5% pacjentów (n=169) biegunka wystąpiła podczas leczenia produktem leczniczym Piqray. Biegunka stopnia 3. wystąpiła u 7% (n=20) pacjentów i nie zgłoszono przypadków w 4. stopniu nasilenia. Wśród pacjentów z biegunką stopnia 2. lub 3. (n=76) mediana czasu do początku biegunki wyniosła 50 dni (zakres: 1 do 954 dni). Zmniejszenie dawki produktu leczniczego Piqray było konieczne u 5,6% pacjentów, a 2,8% pacjentów zakończyło leczenie produktem leczniczym Piqray z powodu biegunki.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Specjalne środki ostrozności

U 169 pacjentów z biegunką podanie leków przeciwbiegunkowych (np. loperamidu) w celu opanowania objawów było konieczne u 64,5% (109/169). W zależności od nasilenia biegunki lub zapalenia okrężnicy może zajść konieczność przerwania podawania produktu leczniczego Piqray, zmniejszenia dawki lub zakończenia leczenia, zgodnie z informacjami zamieszczonymi w Tabeli 4 (patrz punkt 4.2). Należy doradzić pacjentom rozpoczęcie leczenia przeciwbiegunkowego, zwiększenie ilości płynów przyjmowanych doustnie i powiadomienie lekarza prowadzącego w przypadku wystąpienia biegunki lub innych objawów zapalenia okrężnicy podczas leczenia produktem leczniczym Piqray. W przypadku zapalenia okrężnicy można rozważyć zastosowanie dodatkowego leczenia, takiego jak steroidy, w zależności od wskazań klinicznych. Martwica kości szczęki Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego lub następowego stosowania produktu leczniczego Piqray i bisfosfonianów lub inhibitorów liganda receptora RANK (np. denozumabu).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Piqray u pacjentów z trwającą martwicą kości szczęki spowodowaną wcześniejszym lub jednoczesnym leczeniem bifosfonianami/denozumabem. Należy doradzić pacjentom niezwłoczne zgłaszanie wszelkich nowych objawów w obrębie jamy ustnej lub nasilenia istniejących objawów (takich jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, niegojące się owrzodzenia w jamie ustnej lub wydzielina) występujące podczas leczenia produktem Piqray. U pacjentów, u których wystąpi martwica kości szczęki należy rozpocząć standardowe postępowanie medyczne. Objawy zajęcia narządów trzewnych Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tego produktu leczniczego nie były badane u pacjentów z objawami zajęcia narządów trzewnych. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze, które mogą zwiększyć stężenie alpelisybu w osoczu Inhibitory białka oporności raka piersi (ang. Breast cancer resistance protein, BCRP) Alpelisyb jest substratem BCRP in vitro . BCRP uczestniczy w wydalaniu z wątroby i dróg żółciowych oraz wydzielaniu alpelisybu w jelitach, zatem zahamowanie aktywności białka transportującego BCRP w wątrobie i w jelitach w fazie eliminacji może prowadzić do wzrostu ekspozycji ustrojowej na alpelisyb. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie pacjenta pod kątem działań toksycznych podczas jednoczesnego leczenia inhibitorami BCRP (np. eltrombopagiem, lapatynibem, pantoprazolem). Produkty lecznicze, które mogą zmniejszyć stężenie alpelisybu w osoczu Leki zobojętniające Jednoczesne podawanie antagonisty receptora H2, ranitydyny, w skojarzeniu z alpelisybem w pojedynczej dawce doustnej 300 mg spowodowało nieznaczne pogorszenie biodostępności alpelisybu i zmniejszenie całkowitej ekspozycji na alpelisyb.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Interakcje

W obecności niskokalorycznego posiłku o obniżonej zawartości tłuszczu (ang. low-fat low-calorie, LFLC) nastąpiło zmniejszenie wartości AUC inf średnio o 21% i wartości C max o 36% w przypadku podania ranitydyny. Bez pokarmu efekt ten był bardziej wyraźny - w przypadku podania ranitydyny wartość AUC inf zmniejszyła się o 30%, a wartość C max o 51% w porównaniu z wartością na czczo, gdy nie podano jednocześnie ranitydyny. W analizie farmakokinetyki populacyjnej wykazano brak istotnego wpływu podawanych jednocześnie leków zobojętniających (w tym inhibitorów pompy protonowej, antagonistów receptora H2 i leków zobojętniających kwas solny w żołądku) na farmakokinetykę alpelisybu. Dlatego alpelisyb może być podawany jednocześnie z lekami zobojętniającymi, o ile alpelisyb będzie przyjmowany bezpośrednio po posiłku (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Interakcje

Induktory CYP3A4 Podawanie 600 mg ryfampicyny raz na dobę (silny induktor CYP3A4) przez 7 dni, a następnie jednoczesne podawanie z pojedynczą doustną dawką 30 mg alpelisybu w dniu 8., prowadziło do zmniejszenia C max alpelisybu o 38% i AUC o 57% u zdrowych osób dorosłych (N=25). Jednoczesne podawanie ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 15 dni z alpelisybem w dawce 300 mg raz na dobę począwszy od dnia 8. do dnia 15. zmniejszyło C max alpelisybu w stanie stacjonarnym o 59% i AUC o 74%. Jednoczesne podawanie z silnym induktorem CYP3A4 zmniejsza AUC alpelisybu, co może zmniejszać skuteczność alpelisybu. Należy unikać jednoczesnego podawania alpelisybu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. apalutamid, karbamazepina, enzalutamid, mitotan, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca) i należy rozważyć jednoczesne podawanie alternatywnego produktu leczniczego, który nie indukuje lub indukuje w niewielkim stopniu CYP3A4.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Interakcje

Produkty lecznicze, których stężenie osoczowe może zostać zmienione przez alpelisyb Substraty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2B6 Modyfikacja dawki nie jest konieczna w przypadku podawania produktu Piqray jednocześnie z substratami CYP3A4 (np. z ewerolimusem, midazolamem), substratami CYP2C8 (np. z repaglinidem), substratami CYP2C9 (np. z warfaryną), substratami CYP2C19 (np. z omeprazolem). W przypadku substratu CYP2B6 nie zaobserwowano istotnych zmian w ekspozycji podczas jednoczesnego podawania z produktem Piqray, jednak wyniki należy rozpatrywać ostrożnie ze względu na ograniczone dane (patrz punkt 5.2). W badaniu interakcji z innymi lekami, w którym alpelisyb podawano jednocześnie z ewerolimusem będącym wrażliwym substratem CYP3A4, potwierdzono brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych (wzrost wartości AUC o 11,2%) pomiędzy alpelisybem a substratami CYP3A4.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Interakcje

Nie wykazano zmiany ekspozycji na ewerolimus w przypadku podawania alpelisybu w dawkach mieszczących się w przedziale od 250 do 300 mg. U zdrowych osób jednoczesne podawanie substratu CYP2C9 (S-warfaryny) z alpelisybem zwiększało ekspozycję na S-warfarynę średnio o 34% i 19% odpowiednio dla AUC inf i C max w porównaniu z podawaniem samej S-warfaryny, co wskazuje, że alpelisyb jest łagodnym inhibitorem CYP2C9. Substancje będące substratami transporterów Badania in vitro wskazywały, że alpesilib (i [lub] jego metabolit BZG791) ma potencjał do hamowania aktywności transporterów leków OAT3 oraz BCRP i P-gp w jelitach. Należy zachować ostrożność stosując produkt Piqray w skojarzeniu z wrażliwymi substratami tych transporterów o wąskim indeksie terapeutycznym, ponieważ Piqray może zwiększać ekspozycję ustrojową na te substraty.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Interakcje

Hormonalne środki antykoncepcyjne Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych dotyczących oceny możliwych interakcji między alpelisybem a hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Piqray jest wskazany do stosowania u mężczyzn i kobiet po menopauzie. Nie należy stosować go u kobiet, które są w ciąży lub mogą być w ciąży albo karmić piersią (patrz punkt 4.1). Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety zdolne do zajścia w ciążę należy poinformować, że wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania wskazują na możliwość szkodliwego wpływu alpelisybu na rozwijający się płód. W badaniach rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików wykazano, że podanie doustne alpelisybu w okresie organogenezy miało toksyczny wpływ na zarodek i płód oraz działanie teratogenne (patrz punkt 5.3). Kobiety zdolne do zajścia w ciążę, które przyjmują produkt leczniczy Piqray powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji (np. metody podwójnej bariery mechanicznej) w trakcie przyjmowania produktu Piqray i co najmniej przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia tym produktem.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Mężczyźni, których partnerki są w ciąży, mogą być w ciąży lub mogą zajść w ciążę, powinni używać prezerwatyw podczas stosunków płciowych w trakcie przyjmowania produktu Piqray i co najmniej przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia tym produktem. Należy zapoznać się z treścią punktu 4.6 informacji dotyczącej przepisywania produktu leczniczego zawierającego fulwestrant. Ciąża Produkt leczniczy Piqray nie jest wskazany i nie powinien być stosowany u kobiet, które są lub mogą być w ciąży (patrz punkt 4.1). Brak danych dotyczących stosowania alpelisybu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt Piqray nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Piqray u kobiet zdolnych do zajścia w ciążę należy sprawdzić, czy nie są w ciąży.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy alpelisyb przenika do mleka kobiecego lub do mleka samic zwierząt. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowlęcia karmionego piersią zalecane jest powstrzymanie się kobiety od karmienia piersią w czasie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Piqray. Płodność Brak jest dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu alpelisybu na płodność. Na podstawie badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i badań płodności u zwierząt uznano, że alpelisyb może pogorszyć płodność u zdolnych do rozrodu osobników płci męskiej i żeńskiej (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Piqray wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn w przypadku wystąpienia uczucia zmęczenia lub nieostrego widzenia w trakcie leczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa stosowania opiera się na danych pochodzących od 284 pacjentów z grupy otrzymującej produkt leczniczy Piqray w skojarzeniu z fulwestrantem w ramach badania III fazy kontrolowanego placebo i prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (zgłaszanymi z częstością >20% w połączonej populacji pacjentów z mutacją i bez mutacji) były: podwyższenie stężenia glukozy w osoczu (79,2%), zwiększenie stężenia kreatyniny (67,6%), biegunka (59,5%), wzrost aktywności gamma- glutamylotranspeptydazy (53,2%), wysypka (51,8%), zmniejszenie liczby limfocytów (55,3%), nudności (46,8%), wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (44,0%), niedokrwistość (44,0%), zmęczenie (43,3%), wzrost aktywności lipazy (42,6%), zmniejszenie łaknienia (35,9%), zapalenie jamy ustnej (30,3%), wymioty (28,5%), zmniejszenie masy ciała (27,8%), hipokalcemia (27,8%), obniżenie stężenia glukozy w osoczu (26,8%), wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) (22,2%) oraz łysienie (20,4%).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4. (zgłaszanymi z częstością ≥2%) były: podwyższenie stężenia glukozy w osoczu (39,1%), wysypka (19,4%), wzrost aktywności gamma- glutamylotranspeptydazy (12,0%), zmniejszenie liczby limfocytów (9,2%), biegunka (7,0%), wzrost aktywności lipazy (7,0%), hipokaliemia (6,3%), zmęczenie (5,6%), zmniejszenie masy ciała (5,3%), niedokrwistość (4,9%), nadciśnienie tętnicze (4,6%), wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (4,2%), nudności (2,8%), zwiększenie stężenia kreatyniny (2,8%), zapalenie jamy ustnej (2,5%), hipokalcemia (2,1%) oraz zapalenie błon śluzowych (2,1%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia były: hiperglikemia (6,3%), wysypka (4,2%), biegunka (2,8%) i zmęczenie (2,5%) . Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane odnotowane w badaniu klinicznym fazy III i po wprowadzeniu produktu do obrotu (Tabela 7) wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej klasy układów i narządów działania niepożądane wymieniono według częstości występowania, zaczynając od działań najcięższych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Ponadto, poszczególne kategorie częstości podano według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 7 Działania niepożądane obserwowane w badaniu klinicznym fazy III i w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Działania niepożądane

Działanie niepożądane	Dowolny stopień (%)	Stopień 3. lub 4. (%)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenia dróg moczowych1	Bardzo często	29 (10,2)	2 (0,7)*
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość	Bardzo często	125 (44,0)	14 (4,9)*
Zmniejszenie liczby limfocytów	Bardzo często	157 (55,3)	26 (9,2)
Zmniejszenie liczby płytek krwi	Bardzo często	43 (15,1)	4 (1,4)*
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość2	Często	11 (3,9)	2 (0,7)*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Podwyższenie stężenia glukozy w osoczu	Bardzo często	225 (79,2)	111 (39,1)
Zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu	Bardzo często	76 (26,8)	1 (0,4)
Zmniejszenie łaknienia (apetytu)	Bardzo często	102 (35,9)	2 (0,7)*
Hipokaliemia	Bardzo często	42 (14,8)	18 (6,3)
Hipokalcemia	Bardzo często	79 (27,8)	6 (2,1)
Obniżenie stężenia magnezu	Bardzo często	34 (12,0)	1 (0,4)
Odwodnienie	Często	10 (3,5)	1 (0,4)*
Kwasica ketonowa3	Niezbyt często	2 (0,7)	2 (0,7)
Nieketonowy hiperglikemiczny zespół hipermolalny (HHNKS)#	Nieznana	Nieznana	Nieznana
Zaburzenia psychiczne
Bezsenność	Często	22 (7,7)
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy	Bardzo często	55 (19,4)	2 (0,7)*
Zaburzenie smaku4	Bardzo często	44 (15,5)	1 (0,4)*
Zaburzenia oka
Nieostre widzenie	Często	15 (5,3)	1 (0,4)*
Suchość oczu	Często	10 (3,5)
Zapalenie błony naczyniowej oka	Nieznana	Nieznana	Nieznana
Zaburzenia naczyniowe
Nadciśnienie tętnicze	Często	27 (9,5)	13 (4,6)
Obrzęk limfatyczny	Często	16 (5,6)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Zapalenie płuc5	Często	5 (1,8)	1 (0,4)*
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	Bardzo często	169 (59,5)	20 (7.0)*
Nudności	Bardzo często	133 (46,8)	8 (2.8)*
Zapalenie jamy ustnej6	Bardzo często	86 (30,3)	7 (2.5)*
Wymioty	Bardzo często	81 (28,5)	2 (0.7)*
Ból brzucha	Bardzo często	50 (17,6)	4 (1.4)*
Niestrawność	Bardzo często	33 (11,6)
Ból zęba	Często	13 (4,6)	1 (0,4)*
Zapalenie dziąseł	Często	11 (3,9)	1 (0,4)*
Ból dziąseł	Często	9 (3,2)
Zapalenie kącików ust	Często	8 (2,8)
Zapalenie trzustki	Niezbyt często	1 (0,4)	1 (0,4)
Zapalenie okrężnicy#	Nieznana	Nieznana	Nieznana

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka7	Bardzo często	147 (51,8)	55 (19,4)*
Łysienie	Bardzo często	58 (20,4)
Świąd	Bardzo często	53 (18,7)	2 (0,7)*
Suchość skóry8	Bardzo często	53 (18,7)	1 (0,4)*
Rumień9	Często	18 (6,3)	2 (0,7)*
Zapalenie skóry10	Często	10 (3,5)	2 (0,7)*
Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa	Często	5 (1,8)
Rumień wielopostaciowy	Często	3 (1,1)	2 (0,7)*
Zespół Stevensa-Johnsona	Niezbyt często	1 (0,4)	1 (0,4)*
Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)#-	Nieznana	Nieznana	Nieznana
Obrzęk naczynioruchowy#	Nieznana	Nieznana	Nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Kurcze mięśni	Często	22 (7,7)
Ból mięśni	Często	19 (6,7)	1 (0,4)*
Martwica kości szczęki	Często	16 (5,6)	5 (1,8)*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Ostra niewydolność nerek	Często	16 (5,6)	5 (1,8)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Zmęczenie11	Bardzo często	123 (43,3)	16 (5,6)*
Zapalenie błon śluzowych	Bardzo często	56 (19,7)	6 ( 2,1)*
Obrzęki obwodowe	Bardzo często	47 (16,5)
Gorączka	Bardzo często	45 (15,8)	2 (0,7)
Suchość błon śluzowych12	Bardzo często	36 (12,7)	1 (0,4)
Obrzęk13	Często	18 (6,3)
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała	Bardzo często	79 (27,8)	15 (5,3)*
Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi	Bardzo często	192 (67,6)	8 (2,8)*
Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy	Bardzo często	151 (53,2)	34 (12,0)
Zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej	Bardzo często	125 (44,0)	12 (4,2)*
Zwiększenie aktywności lipazy	Bardzo często	121 (42,6)	20 (7,0)
Wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT)	Bardzo często	63 (22,2)	2 (0,7)
Zmniejszenie stężenia albuminy	Bardzo często	41 (14,4)	1 (0,4)
Zwiększenie stężenia hemoglobiny glikowanej	Często	8 ( 2,8)	0
* Nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych stopnia 4.# Działania niepożądane zgłaszane w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu. Pochodzą one ze zgłoszeń spontanicznych, dla których nie zawsze możliwe jest wiarygodne ustalenie częstości występowania lub związku przyczynowego z narażeniem na produkt leczniczy.1 Zakażenie dróg moczowych: w tym także jeden przypadek posocznicy moczopochodnej2 Nadwrażliwość: w tym także alergiczne zapalenie skóry3 Kwasica ketonowa: w tym także cukrzycowa kwasica ketonowa (patrz punkt 4.4)4 Zaburzenia smaku: w tym także utrata smaku, zmniejszone odczuwanie bodźców smakowych5 Zapalenie płuc: w tym także choroba śródmiąższowa płuc6 Zapalenie jamy ustnej: w tym także owrzodzenie aftowe i owrzodzenie jamy ustnej7 Wysypka: w tym także wysypka grudkowo-plamista, wysypka plamkowa, wysypka uogólniona, wysypka grudkowa, swędząca wysypka8 Suchość skóry: w tym także pęknięcia skóry, nadmierne rogowacenie skóry, skóra pergaminowata9 Rumień: w tym także rumień uogólniony10 Zapalenie skóry: w tym także trądzikopodobne zapalenie skóry11 Zmęczenie: w tym także osłabienie psychofizyczne (astenia)12 Suchość błon śluzowych: w tym także suchość w jamie ustnej, suchość sromu i pochwy13 Obrzęk: w tym także opuchlizna twarzy, obrzęk twarzy, obrzęk powiek

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Hiperglikemia Wystąpienie hiperglikemii (FPG >160 mg/dl) zgłoszono u 190 (66,9%) pacjentów; Zdarzenia stopnia 2. (FPG 160-250 mg/dl), 3. (FPG >250-500 mg/dl) i 4. (FPG >500 mg/dl) zgłoszono odpowiednio u 16,2%, 33,8% i 4,6% pacjentów. Na podstawie wyjściowego stężenia glukozy w osoczu na czczo i wyjściowej wartości HbA1c uznano, że 56% pacjentów ma stan przedcukrzycowy (FPG >100-126 mg/dl [od 5,6 do 6,9 mmol/l] lub HbA1c 5,7-6,4%) a 4,2% pacjentów choruje na cukrzycę (FPG ≥126 mg/dl [≥7,0 mmol/l] lub HbA1c ≥6,5%). U 74,8% pacjentów, u których w punkcie wyjścia stwierdzono stan przedcukrzycowy, wystąpiła hiperglikemia (dowolnego stopnia) w trakcie leczenia alpelisybem. W przypadku wszystkich pacjentów z hiperglikemią stopnia ≥2. (FPG ≥160 mg/dl) mediana czasu, jaki upłynął do momentu jej wystąpienia po raz pierwszy, wyniosła 15 dni (przedział: od 5 dni do 900 dni) (na podstawie wyników badań laboratoryjnych).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu utrzymywania się hiperglikemii stopnia ≥2. wynosiła 10 dni (95% CI: od 8 do 13 dni). U pacjentów z hiperglikemią stopnia ≥2. mediana czasu do wystąpienia poprawy (o przynajmniej jeden stopień względem pierwszego zdarzenia) wyniosła 8 dni (95% CI: 8 do 10 dni). U wszystkich pacjentów, którzy kontynuowali leczenie fulwestrantem po zakończeniu przyjmowania produktu Piqray wartości FPG powróciły do stanu wyjściowego (prawidłowego). Hiperglikemię leczono podając leki przeciwcukrzycowe, patrz punkt 4.4. Wysypka Incydenty wysypki (w tym wysypki grudkowo-plamistej, plamkowej, uogólnionej, grudkowej i, swędzącej, zapalenia skóry i trądzikopodobnego zapalenia skóry) zgłoszono u 153 (53,9%) pacjentów. Wysypka miała przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane (stopnia 1. lub 2.) i odpowiadała na leczenie, a w niektórych przypadkach wysypce towarzyszył świąd i suchość skóry. Wysypkę stopnia 2. i 3.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Działania niepożądane

zgłoszono odpowiednio u 13,7% i 20,1% pacjentów, a mediana czasu, jaki upłynął do wystąpienia wysypki po raz pierwszy wyniosła 12 dni (przedział: od 2 dni do 220 dni). Wśród pacjentów, którzy otrzymali profilaktyczne leczenie przeciwwysypkowe, w tym leki przeciwhistaminowe wysypkę zgłaszano rzadziej niż w całej populacji; 26,1% w porównaniu z 53,9% w przypadku wysypki wszystkich stopni nasilenia, 11,4% w porównaniu z 20,1% dla stopnia 3. oraz 3,4% w porównaniu z 4,2% dla wysypki prowadzącej do definitywnego zakończenia stosowania produktu leczniczego Piqray. W związku z tym, można profilaktycznie zacząć podawać leki przeciwhistaminowe w chwili rozpoczęcia leczenia produktem Piqray. Działanie gastrotoksyczne (nudności, biegunka, wymioty) Biegunkę, nudności i wymioty zgłoszono odpowiednio u 59,5%, 46,8% i 28,5% pacjentów (patrz Tabela 7). Biegunkę stopnia 2. i 3. zgłoszono odpowiednio u 19,7% i 7,0% pacjentów, a mediana czasu, jaki upłynął do momentu wystąpienia biegunki stopnia ≥2.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Działania niepożądane

wyniosła 50 dni (przedział: od 1 dnia do 954 dni). W trakcie leczenia produktem Piqray zgłaszano występowanie ciężkiej biegunki i jej następstw klinicznych, takich jak odwodnienie oraz ostre uszkodzenie nerek, które ustąpiły po odpowiedniej interwencji (patrz Tabela 4). U odpowiednio 28/153 (17,6%) i 109/169 (64,5%) pacjentów zastosowano leki przeciwwymiotne (np. ondansetron) i przeciwbiegunkowe (np. loperamid) w celu opanowania objawów. Martwica kości szczęki Wystąpienie martwicy kości szczęki zgłoszono u 5,6% pacjentów (16/284) w grupie leczenia produktem Piqray stosowanym łącznie z fulwestrantem. Piętnastu pacjentów, u których wystąpiła martwica kości szczęki, stosowało jednocześnie bisfosfoniany (np. kwas zoledronowy) lub inhibitory liganda receptora RANK (np. denozumab). Z tego względu, nie można wykluczyć zwiększenia ryzyka rozwoju martwicy kości szczęki u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Piqray i bisfosfoniany lub inhibitory liganda receptora RANK.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Działania niepożądane

Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w wieku ≥65 lat leczonych alpelisybem stosowanym łącznie z fulwestrantem częstość występowania hiperglikemii stopnia 3.-4. była większa (45,3%) niż u pacjentów w wieku <65 lat (33,5%), natomiast u pacjentów w wieku <75 lat hiperglikemię stopnia 3.-4. stwierdzono u 36% pacjentów w porównaniu z 55,9% pacjentów w wieku ≥75 lat. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinni zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Działania niepożądane związane z przedawkowaniem były zgodne z profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego Piqray i obejmowały hiperglikemię, nudności, osłabienie psychofizyczne (astenię) oraz wysypkę. Postępowanie We wszystkich przypadkach przedawkowania, w razie konieczności, należy zastosować ogólne leczenie objawowe i środki wspomagające. Nie jest znane antidotum dla produktu leczniczego Piqray.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01EM03 Mechanizm działania Alpelisyb jest swoistym α inhibitorem kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (ang. phosphatidylinositol3kinase, PI3Kα) klasy I. Mutacje typu „nabycia funkcji” (ang. gain-of-function, GOF) w genie kodującym katalityczną podjednostkę α PI3K (PIK3CA) prowadzą do aktywacji szlaku sygnałowego PI3Kα i AKT, transformacji komórkowej oraz powstawania zmian nowotworowych w modelach in vitro i in vivo . W liniach komórkowych raka piersi alpelisyb hamował fosforylację substancji stanowiących cel PI3K na dalszych etapach szlaku, w tym AKT, i wykazywał aktywność w liniach komórkowych z mutacją PIK3CA. In vivo , alpelisyb hamował szlak sygnałowy PI3K/AKT i ograniczał wzrost zmiany nowotworowej w modelach heteroprzeszczepów, w tym także w modelach raka piersi .

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że zahamowanie PI3K przez alpelisyb powoduje zwiększenie transkrypcji receptora estrogenowego (ER) w komórkach raka piersi. Wykazano wzmocnienie działania przeciwnowotworowego alpelisybu stosowanego w skojarzeniu z fulwestrantem w porównaniu z działaniem każdego z tych leków stosowanych indywidualnie w modelach heteroprzeszczepów wywodzących się z linii komórkowych ER-dodatniego raka piersi z mutacją PIK3CA. Szlak sygnałowy PI3K/AKT odpowiada za homeostazę glukozy, a hiperglikemia jest przewidywaną reakcją niepożądaną wynikającą z zahamowania aktywności PI3K związaną z właściwym molekularnym celem działania inhibitora (ang. on-target). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Produkt leczniczy Piqray oceniano w kluczowym badaniu fazy III, czyli randomizowanym badaniu z grupą kontrolną placebo prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem alpelisybu podawanego w skojarzeniu z fulwestrantem u kobiet po menopauzie oraz mężczyzn z zaawansowanym (nawracającym lokoregionalnie lub rozsianym) rakiem piersi HR+, HER2-, u których stwierdzono progresję lub nawrót choroby w trakcie leczenia opartego na inhibitorze aromatazy(stosowanego w skojarzeniu z inhibitorem CDK4/6 lub bez inhibitora CDK4/6) albo po jego zakończeniu.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 572 pacjentów włączono do dwóch kohort - kohorty osób z rakiem piersi z mutacją PIK3CA i kohorty osób z rakiem piersi bez mutacji PIK3CA. Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 do grupy leczenia alpelisybem podawanym w dawce 300 mg łącznie z fulwestrantem lub do grupy leczenia placebo podawanym łącznie z fulwestrantem. Randomizacji przypisano układ warstwowy na podstawie obecności przerzutów w płucach lub w wątrobie oraz wcześniejszego leczenia inhibitorem/inhibitorami CDK4/6. W kohorcie z mutacją PIK3CA 169 pacjentów z jedną lub więcej mutacjami PIK3CA (C420R, E542K, E545A, E545D [tylko 1635G>T], E545G, E545K, Q546E, Q546R, H1047L, H1047R lub H1047Y) randomizowano do leczenia skojarzonego alpelisybem i fulwestrantem, a 172 pacjentów randomizowano do leczenia skojarzonego placebo i fulwestrantem. W tej kohorcie u 170 (49,9%) pacjentów wykazano przerzuty w płucach/wątrobie, a 20 (5,9%) pacjentów stosowało wcześniej leczenie inhibitorem CDK4/6.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku pacjentów wyniosła 63 lata (przedział: od 25 do 92 lat). 44,9% pacjentów było w wieku co najmniej 65 lat i ≤85 lat. Do badania włączono pacjentów rasy białej (66,3%), żółtej (21,7%) i czarnej lub Afroamerykanów (1,2%). W populacji badanej był jeden mężczyzna włączony do kohorty osób z mutacją PIK3CA, którego leczono alpelisybem i fulwestrantem. Odpowiednio u 66,0% i 33,4% pacjentów stan sprawności wg ECOG wyniósł 0 i 1. U 97,7% pacjentów stosowano wcześniej terapię hormonalną. U 67,7% osób ostatnim rodzajem terapii stosowanej przed włączeniem do badania była terapia hormonalna. Lekami najczęściej stosowanymi w ramach terapii hormonalnej były letrozol i anastrozol. Ostatnim rodzajem terapii hormonalnej stosowanej przed włączeniem do badania była terapia systemowa u 47,8% osób i terapia adjuwantowa u 51,9% osób.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem, u 85,6% pacjentów chorobę uznano za oporną na terapię hormonalną; oporność pierwotną (oporność de novo ) stwierdzono u 13,2% pacjentów, a oporność wtórną (nawrót/ progresję po początkowej odpowiedzi) u 72,4% pacjentów. Dane demograficzne oraz wyjściowe cechy charakterystyczne choroby, wyniki oceny wydolności w skali ECOG, masa guza i rodzaj stosowanego wcześniej leczenia przeciwnowotworowego były dobrze zrównoważone we wszystkich grupach leczenia. W randomizowanej fazie leczenia podawano doustnie alpelisyb w dawce 300 mg lub placebo raz na dobę w sposób nieprzerwany. Fulwestrant w dawce 500 mg podawano domięśniowo w fazie leczenia w 1 i 15 dniu cyklu 1, a następnie w 1 dniu cyklu trwającego 28 dni (podanie ±3 dni). Pacjentom nie wolno było zmieniać leczenia z placebo na alpelisyb w trakcie badania ani po stwierdzeniu progresji choroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia bez progresji choroby (ang.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

progression-free survival, PFS) ustalony przez badacza na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi na leczenie w guzach litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) w wersji 1.1 u pacjentów z mutacją PIK3CA. Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym był całkowity czas przeżycia (ang. overall survival, OS) u pacjentów z mutacją PIK3CA. Pozostałe drugorzędowe punkty końcowe to PFS u pacjentów bez mutacji PIK3CA oraz OS u pacjentów bez mutacji PIK3CA. Pierwotna analiza skuteczności Badanie spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy w ostatecznej analizie PFS (data odcięcia danych: 12 czerwca 2018 r.) wykazując statystycznie istotne wydłużenie PFS w ocenie badacza w kohorcie z mutacją PIK3CA u pacjentów otrzymujących alpelisyb łącznie z fulwestrantem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo łącznie z fulwestrantem z szacunkowym zmniejszeniem ryzyka progresji choroby lub zgonu o 35% na korzyść leczenia alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem (patrz Tabela 8).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 8 Pierwotna analiza skuteczności w badaniu C2301 - podsumowanie wyników dotyczących skuteczności w oparciu o kryteria RECIST (FAS, kohorta z mutacją PIK3CA). Data odcięcia danych: 12 czerwca 2018 r.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Piqray + fulwestrant (n=169)	Placebo + fulwestrant (n=172)
Mediana czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) (miesiące, 95% CI)
Ocena radiologiczna przeprowadzona przez badacza#
Kohorta osób z mutacją PIK3CA	11,0	5,7
(N=341)	(7,5 do 14,5)	(3,7 do 7,4)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,65 (0,50 do 0,85)
Wartość pa	0,00065
Ocena zaślepionej niezależnej komisji weryfikacyjnej*#
Kohorta osób z mutacją PIK3CA	11,1	3,7
(N=173)	(7,3 do 16,8)	(2,1 do 5,6)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,48 (0,32 do 0,71)
Wartość p	Nie dotyczy
CI (ang. confidence interval) = przedział ufności; N = liczba pacjentów a Wartość p uzyskano w jednostronnym teście log-rank ze stratyfikacją. # Na podstawie kryteriów RECIST 1.1* Według metody audytu w oparciu o 50% próbek

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W kohorcie z mutacją PIK3CA w analizach PFS w podgrupach zgodnie z oceną badacza, dokonanych według czynników stratyfikacji randomizacji wykazano zasadniczo spójny efekt terapeutyczny na korzyść grupy leczonej alpelisybem, niezależnie od obecności lub braku przerzutów w płucach/wątrobie. Wśród 20 pacjentów z wcześniejszym leczeniem inhibitorem CDK4/6 współczynnik ryzyka (HR) dla PFS wyniósł 0,48 (95% CI: 0,17; 1,36); mediana PFS wyniosła 1,8 miesiąca (95% CI: 1,7; 3,6) w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem i 5,5 miesiąca (95% CI: 1,6; 16,8) w grupie otrzymującej alpelisyb z fulwestrantem. Wykorzystując dane zgromadzone do daty odcięcia w dniu 12 czerwca 2018 r. wyniki dotyczące PFS w podgrupie pacjentów z opornością na terapię hormonalną (HR=0,64; 95% CI: 0,49; 0,85, n=292) i pacjentów wrażliwych na terapię hormonalną (HR=0,87; 95% CI: 0,35; 2,17, n=39) przemawiały na korzyść leczenia skojarzonego alpelisybem z fulwestrantem.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów z mutacją PIK3CA wrażliwych na terapię hormonalną była ograniczona (n=39) i należy zachować ostrożność przy interpretacji wyników. Wykorzystując dane zgromadzone do daty odcięcia w dniu 12 czerwca 2018 r. całkowity odsetek odpowiedzi u pacjentów ze zmianami możliwymi do zmierzenia w punkcie wyjściowym wyniósł 35,7% (95% CI: 27,4; 44,7) w grupie otrzymującej alpelisyb w skojarzeniu z fulwestrantem i 16,2% (95% CI: 10,4; 23,5) w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem. W trakcie wykonywania ostatecznej analizy OS (data odcięcia danych 23 kwietnia 2020 r.), przeprowadzono opisową analizę efektywności w zakresie PFS. Przy medianie czasu od randomizacji do daty odcięcia danych wynoszącej około 42 miesiące, wyniki PFS były zgodne z wynikami z uzyskanymi w pierwotnej analizie PFS. Oszacowano, że redukcja ryzyka progresji lub zgonu wyniosła 36% na korzyść leczenia alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem (HR=0,64; 95% CI: 0,50; 0,81) (Rycina 1).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 Badanie C2301 - Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający PFS w ocenie badacza (FAS, kohorta z mutacją PIK3CA): aktualizacja opisowa z datą odcięcia danych w dniu 23 kwietnia 2020 r. Censoring Times Alpelisib + Fulv (n/N = 124/169) Placebo + Fulv (n/N = 149/172) Terminy ocenzurowania danych Alpelisyb + fulw. (n/N = 124/169) Placebo + fulw. (n/N = 149/172) Współczynnik ryzyka = 0,64 95% CI [0,50; 0,81] Mediany Kaplana-Meiera (miesiące) Alpelisyb + fulw.: 11,0 Placebo + fulw.: 5,7

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

100. Hazard Ratio = 0.64 95 % CI [0.50;0.81] Kaplan-Meier medians (Months) Alpelisib + Fulv : 11.0 Placebo + Fulv : 5.7 80. Event-free probability (%) Prawdopodobieństwo niewystąpienia zdarzenia (%) 60 40 20 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 Time (Months) Number of subjects still at risk Czas (miesiące) Time (Months) Alpelisib + Fulv Placebo + Fulv Liczba osób pozostających w grupie ryzyka

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas (miesiące)	0	4	8	12	16	20	24	28	32	36	40	44	48	52	56
Alpelisyb + fulw.	169	123	85	66	54	44	37	29	24	18	12	6	1	0	0
Placebo + fulw.	172	89	67	51	40	33	22	13	10	7	4	1	1	1	0

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ostateczna analiza czasu przeżycia całkowitego W chwili przeprowadzania ostatecznej analizy OS badanie nie osiągnęło swojego najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego. W dniu odcięcia danych 23 kwietnia 2020 r., łącznie zgłoszono 87 (51,5%) zgonów w grupie leczonej alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem I 94 (54,7%) zgony w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem. HR wyniósł 0,86 (95% CI: 0,64; 1,15; p=0,15, test jednostronny), a określona granica skuteczności O’Briena-Fleminga p  0,0161 nie została przekroczona. Mediana OS wyniosła 39,3 miesiąca (95% CI: 34,1; 44,9) w grupie leczonej alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem i 31,4 miesiąca (95% CI: 26,8, 41,3) w grupie leczonej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem (Rycina 2). Rycina 2 Analiza najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego w badaniu C2301 – wykres Kaplana-Meiera przedstawiający OS (FAS, kohorta z mutacją PIK3CA) z datą odcięcia danych w dniu 23 kwietnia 2020 r.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Terminy ocenzurowania danych Alpelisyb + fulw. (n/N = 87/169) Placebo + fulw. (n/N = 94/172) Współczynnik ryzyka = 0,86 95% CI [0,64; 1,15] Mediany Kaplana-Meiera (miesiące) Alpelisyb + fulw.: 39,3 Placebo + fulw.: 31,4 Wartość p w teście jednostronnym log-rank = 0,15 100. Prawdopodobieństwo niewystąpienia zdarzenia (%) 80. Censoring Times Alpelisib + Fulv (n/N = 87/169) Placebo + Fulv (n/N = 94/172) Event-free probability (%) 60. Hazard Ratio = 0.86 95 % CI [0.64;1.15] Kaplan-Meier medians (Months) Alpelisib + Fulv : 39.3 Placebo + Fulv : 31.4 Logrank p-value 1-sided = 0.15 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 Time (Months) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 169 162 159 156 145 141 138 133 126 122 172 164 155 150 149 143 133 126 119 115 Licz N b u a m o b s er ó o b f s p u o b z je o c s ts ta s j ti ą ll c a y t c ri h sk w grupie ryzyka Czas (miesiące) Time (Months) Alpelisib + Fulv Placebo + Fulv Czas (miesiące) Alpelisyb + fulw.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo + fulw. 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 112 111 108 103 102 94 91 85 68 56 47 35 26 19 9 4 1 0 111 104 98 92 86 80 74 73 60 49 42 29 20 13 7 6 3 0 U pacjentów poddanych wcześniej leczeniu CDK4/6i (n=20), mediana OS w grupie leczonej alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem wyniosła 29,8 miesiąca (95% CI: 6,7; 38,2), w porównaniu do 12,9 miesiaca w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem (95% CI: 2,5; 34,6) (HR=0,67; 95% CI: 0,21, 2,18). Kohorta bez mutacji PIK3CA U pacjentów, u których w tkance nowotworowej nie stwierdzono mutacji PIK3CA, nie odnotowano korzystnego wpływu na PFS. Wcześniejsze stosowanie fulwestrantu w badaniu CBYL719X2102 Pacjenci, którzy wcześniej stosowali fulwestrant nie zostali włączeni do kluczowego badania. W badaniu I fazy CBYL719X2101 39 pacjentów zgłaszało wcześniejsze stosowane fulwestrantu.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najlepszymi całkowitymi odpowiedziami na leczenie alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem u 21 pacjentów z mutacjami PIK3CA i chorobą mierzalną w chwili przystąpienia do badania była odpowiedź częściowa u 7 pacjentów, stabilizacja choroby u 11 pacjentów i progresja choroby u 2 pacjentów. Zatem skuteczność tego leczenia u pacjentów wcześniej leczonych fulwestrantem nie została ustalona z powodu ograniczonych danych w tamtym czasie (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Piqray we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę alpelisybu oceniano u pacjentów stosujących schemat dawkowania dawką doustną mieszczącą się w przedziale od 30 do 450 mg na dobę. Osoby zdrowe otrzymywały pojedyncze dawki doustne wynoszące od 300 do 400 mg. Farmakokinetyka była porównywalna u pacjentów z chorobami nowotworowymi i u zdrowych osób. Wchłanianie Po podaniu alpelisybu doustnie mediana czasu upływającego do chwili osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (T max ) wahała się w przedziale od 2,0 do 4,0 godzin, niezależnie od podanej dawki, czasu lub schematu dawkowania. Na podstawie modelowania wchłaniania ustalono, że biodostępność jest bardzo duża (>99%) po posiłku, ale mniejsza na czczo (~68,7% w przypadku dawki 300 mg) . Można oczekiwać, że w przypadku podawania alpelisybu codziennie stężenie osoczowe stanu stacjonarnego osiągnięte zostanie u większości pacjentów 3 dni po rozpoczęciu leczenia. Wpływ pokarmu Pokarm wpływa na wchłanianie alpelisybu.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U zdrowych ochotników po podaniu doustnym pojedynczej dawki alpelisybu 300 mg spożycie wysokokalorycznego posiłku bogatego w tłuszcze (985 kalorii i 58,1 g tłuszczu) spowodowało zwiększenie wartości AUC inf o 73%, a wartości C max o 84%, natomiast spożycie niskokalorycznego posiłku o obniżonej zawartości tłuszczu (334 kalorii i 8,7 g tłuszczu) spowodowało zwiększenie wartości AUC inf o 77%, a wartości C max o 145% w porównaniu ze stanem na czczo. Nie stwierdzono istotnej różnicy między wysokokalorycznym posiłkiem bogatym w tłuszcze a niskokalorycznym posiłkiem o obniżonej zawartości tłuszczu pod względem wartości AUC inf , przy stosunku średnich geometrycznych wynoszącym 0,978 (CI: 0,876; 1,09), co wskazuje na to, że ani zawartość tłuszczu, ani całkowita podaż kalorii nie mają znaczącego wpływu na wchłanianie. Możliwą przyczyną wpływu pokarmu na wchłanianie jest zwiększenie rozpuszczalności w przewodzie pokarmowym przez żółć wydzielaną w odpowiedzi na spożycie pokarmu.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dlatego produkt leczniczy Piqray należy przyjmować bezpośrednio po posiłku, codziennie mniej więcej o tej samej porze. Dystrybucja Alpelisyb w stopniu umiarkowanym wiąże się z białkami, przy czym wolna frakcja stanowi 10,8% niezależnie od stężenia. Alpelisyb rozkłada się równo między krwinki czerwone a osocze, przy czym średni stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi in vivo 1,03. Alpelisyb jest substratem ludzkich transporterów usuwających (ang. efflux transporters), dlatego należy spodziewać się, że nie przechodzi przez barierę krew-mózg. Szacuje się, że objętość dystrybucji alpelisybu w stanie stacjonarnym (Vss/F) wynosi 114 litrów (współczynnik zmienności międzyosobniczej CV% = 49%). Metabolizm W badaniach in vitro wykazano, że główny szlak metaboliczny polega na powstawaniu metabolitu BZG791 w wyniku chemicznej i enzymatycznej hydrolizy amidowej, a następnie hydroksylacji z udziałem CYP3A4.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Alpelisyb jest hydrolizowany w ustroju w drodze rozkładu chemicznego i rozkładu enzymatycznego przez wykazujące wszędzie ekspresję wysokowydajne enzymy (esterazy, amidazy, cholinoesterazy) występujące nie tylko w wątrobie. Metabolity powstające przy udziale CYP3A4 i glukuronidy stanowią ~15% podanej dawki; metabolit BZG791 stanowi ~40-45% dawki. Reszta dawki alpelisybu, która została wykryta jako postać niezmieniona alpelisybu w moczu i kale, była wydalana jako alpelisyb lub nie została wchłonięta. Eliminacja Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej po spożyciu pokarmu wykazano, że klirens alpelisybu jest niewielki i wynosi 9,2 l/h (CV% 21%). Okres półtrwania określony w oparciu o dane z populacji niezależnie od wysokości dawki i czasu wynosił od 8 do 9 godzin w stanie równowagi stężenia w przypadku podawania dawki 300 mg raz na dobę.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu masy u ludzi po podaniu doustnym alpelisyb i jego metabolity wykryto głównie w kale (81,0%), jako alpelisyb lub zmetabolizowane do BZG791. Wydalanie z moczem ma pomniejsze znaczenie (13,5%), a alpelisyb wydalany jest w postaci niezmienionej (2%). Po podaniu doustnym [14C]-alpelisybu w dawce pojedynczej, 94,5% całkowitej podanej dawki radioaktywnej odzyskano w ciągu 8 dni. Liniowość lub nieliniowość Wykazano, że po spożyciu posiłku farmakokinetyka ma charakter liniowy w odniesieniu do dawki i czasu w przedziale dawek od 30 do 450 mg. Po podaniu wielokrotnym ekspozycja na alpelisyb (AUC) w stanie stacjonarnym jest tylko nieznacznie większa niż po podaniu w dawce pojedynczej, przy czym średni współczynnik kumulacji wynosił od 1,3 do 1,5 w przypadku schematu dawkowania raz na dobę. Interakcje metaboliczne Substraty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2B6 W badaniu interakcji międzylekowych, jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek alpelisybu 300 mg z pojedynczą dawką wrażliwych substratów CYP3A4 (midazolam), CYP2C8 (repaglinid), CYP2C9 (warfaryna), CYP2C19 (omeprazol) i CYP2B6 (bupropion) podawane w postaci zmieszanej, wykazały brak klinicznie istotnej interakcji farmakokinetycznej.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane dotyczące substratu CYP2B6 (bupropion) należy interpretować ostrożnie ze względu na małą wielkość próbki. U zdrowych osób jednoczesne podawanie substratu CYP2C9 (S-warfaryny) z wielokrotnymi dawkami 300 mg alpelisybu w stanie stacjonarnym zwiększało ekspozycję na S-warfarynę średnio o 34% i 19% odpowiednio dla AUC inf i C max w porównaniu z podawaniem samej S-warfaryny. Oznacza to, że alpelisyb jest łagodnym inhibitorem CYP2C9. W badaniu interakcji międzylekowych z wrażliwym substratem CYP3A4 i P-gp, ewerolimusem, u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, AUC wzrosło o 11,2%. Nie należy spodziewać się wystąpienia klinicznie znaczącej zmiany na skutek interakcji międzylekowych z substratami CYP3A4. Induktory CYP3A4 W badaniu interakcji z innymi lekami, w którym alpelisyb podawano jednocześnie z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4, potwierdzono, że istnieje klinicznie istotna interakcja farmakokinetyczna między alpelisybem a silnymi induktorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Interakcje oparte na transporterach Na podstawie danych z badań in vitro nie można odrzucić hamowania przez alpelisyb [i (lub) jego metabolit BZG791] nerkowego transportera anionów organicznych OAT3 u pacjentów po podaniu dawki terapeutycznej. Wykazano, że w warunkach in vitro alpelisyb wywiera jedynie słabe działanie hamujące wobec wykazujących wszędzie ekspresję transporterów usuwających (P-gp, BCRP, MRP2, BSEP), transporterów substancji rozpuszczonych u wejścia do wątroby (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) i transporterów substancji rozpuszczonych w nerkach (OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K). Stężenie układowe frakcji niezwiązanej w stanie równowagi (lub stężenie u wejścia do wątroby), zarówno w przypadku dawki terapeutycznej, jak i maksymalnej dawki tolerowanej, jest istotnie niższe od ustalonej eksperymentalnie stałej inhibicji dla frakcji niezwiązanej lub IC 50 , dlatego zahamowanie nie przekłada się na istotność kliniczną.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ze względu na duże stężenia alpelisybu w świetle jelita nie można całkowicie wykluczyć wpływu na P-gp i BCRP w jelicie. Szczególne grupy pacjentów Wpływ wieku, masy ciała i płci W analizie farmakokinetyki populacyjnej wykazano, że wiek, masa ciała ani płeć nie wpływają w sposób znaczący klinicznie na poziom ekspozycji ustrojowej na alpelisyb w stopniu wymagającym modyfikacji dawki produktu leczniczego Piqray. Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 18 lat) Nie określono farmakokinetyki produktu leczniczego Piqray u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Osoby w podeszłym wieku (65 lat lub starsze) 117 spośród 284 pacjentów otrzymujących produkt Piqray w badaniu fazy III (w grupie leczenia alpelisybem podawanym łącznie z fulwestrantem) było w wieku ≥65 lat, a 34 pacjentów było w wieku między 75 a 87 lat. Nie obserwowano ogólnych różnic dotyczących ekspozycji na Piqray między tymi pacjentami a osobami młodszymi (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Rasa/pochodzenie etniczne W analizach farmakokinetyki populacyjnej i analizach farmakokinetyki z badania fazy I prowadzonego z udziałem pacjentów z Japonii z chorobami nowotworowymi wykazano, że pochodzenie etniczne nie wpływa w sposób znaczący klinicznie na poziom ekspozycji ustrojowej na produkt leczniczy Piqray. Parametry farmakokinetyczne określone w modelach niekompartmentowych po podaniu produktu leczniczego Piqray w dawce pojedynczej i w wielokrotnych dawkach dobowych u pacjentów z Japonii były bardzo podobne do parametrów obserwowanych w populacji osób rasy białej. Zaburzenia czynności nerek Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej, w której uwzględniono 117 pacjentów z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m 2 ) / (CLcr ≥90 ml/min), 108 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od 60 do <90 ml/min/1,73 m 2 )/ (CLcr od 60 do <90 ml/min) i 45 pacjentów z umiarkowaymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od 30 do <60 ml/min/1,73 m 2 ), wykazano że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie mają wpływu na poziom ekspozycji na alpelisyb (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie badania farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazano, że umiarkowani i ciężkie zaburzenia czynności wątroby mają nieistotny wpływ na poziom ekspozycji na alpelisyb (patrz punkt 4.2). Średnia ekspozycja na alpelisyb zwiększyła się 1,26-krotnie u pacjentów z ciężkimi (GMR: 1,00 dla C max ; 1,26 dla AUC last /AUC inf ) zaburzeniami czynności wątroby. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej, w której uwzględniono 230 pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i 41 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, a nie uwzględniono żadnych pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, popartych dodatkowo wynikami ze specjalnego badania dotyczącego zaburzeń czynności wątroby wykazano, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie mają wpływu na poziom ekspozycji na alpelisyb (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa i toksyczność po podaniu wielokrotnym Większość obserwowanych działań alpelisybu miała związek z jego aktywnością farmakologiczną jako swoistego wobec p110α inhibitora szlaku PI3K, na przykład wpływ na homeostazę glukozy powodujący wystąpienie hiperglikemii oraz ryzyko wzrostu ciśnienia krwi. Głównymi narządami, których dotyczyły działania niepożądane, były: szpik kostny, tkanka limfatyczna, trzustka oraz niektóre narządy rozrodcze u obu płci. Działania na szpik kostny i tkankę limfatyczną były na ogół odwracalne po zaprzestaniu leczenia. Wpływ na trzustkę i narządy rozrodcze nie był w pełni odwracalny, ale wykazano tendencję do odwracalności zmian. We wstępnych badaniach na szczurach wykryto dowody na zmiany zapalne skóry.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego Wykazano zahamowanie czynności kanałów hERG in vitro (IC 50 = 9,4 µM) przy stężeniach ~13- krotnie większych niż narażenie u ludzi po podaniu zalecanej dawki 300 mg/dobę. Nie obserwowano istotnego działania elektrofizjologicznego u psów. Rakotwórczość i mutagenność Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego. Wyniki standardowych badań genotoksyczności z alpelisybem przeprowadzonych w warunkach in vitro były ujemne. Alpelisyb nie miał działania genotoksycznego w badaniu toksyczności po wielokrotnym podaniu dawki leku przeprowadzonym na szczurach, którego integralną częścią była analiza mikrojądrowa, przy poziomie ekspozycji na alpelisyb stanowiącym maksymalnie około 2- krotność szacowanej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu zalecanej dawki 300 mg.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na rozród W badaniach rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików wykazano, że podanie doustne alpelisybu w okresie organogenezy miało toksyczny wpływ na zarodek i płód oraz działanie teratogenne. U szczurów i królików w wyniku prenatalnej ekspozycji na alpelisyb obserwowano zwiększenie częstości występowania obumarcia zarodków przed i po zagnieżdżeniu, zmniejszenia masy ciała płodów oraz nieprawidłowych zmian płodów (powiększenie komory mózgu, zmniejszone kostnienie i wady wrodzone kośćca), począwszy od ekspozycji na poziomie niższym niż u ludzi w przypadku podawania największej zalecanej dawki wynoszącej 300 mg, wskazując na ich potencjalne znaczenie kliniczne. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano działania niepożądane w narządach rozrodczych, takie jak zanik pochwy lub macicy i wahania cyklu rujowego u szczurów, zmniejszona masa gruczołu krokowego i jąder u szczurów i psów oraz zanik gruczołu krokowego u psów przy klinicznie istotnych dawkach ustalonych w oparciu o wartość AUC.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach płodności przeprowadzonych na samcach i samicach szczura obserwowano podobny wpływ na płodność. U samic przy poziomie ekspozycji na alpelisyb (AUC) stanowiącym około dwukrotność ekspozycji u ludzi po podaniu zalecanej dawki 300 mg obserwowano zwiększoną liczbę przed- i poimplantacyjnej utraty zarodków, która skutkowała zmniejszeniem liczby miejsc implantacji i żywych zarodków. U samców ekspozycja stanowiąca około dwukrotność szacowanej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu zalecanej dawki 300 mg nie miała wpływu na płodność i zdolności rozrodcze, w tym liczbę plemników i ich ruchliwość. Jednak przy ekspozycji (AUC) odpowiadającej lub mniejszej niż ekspozycja po podaniu zalecanej dawki 300 mg u ludzi, masa gruczołów dodatkowych (pęcherzyki nasienne, gruczoł krokowy) była zmniejszona, a w badaniu mikroskopowym korelowała z atrofią i (lub) zmniejszonym wydzielaniem, odpowiednio, gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Fototoksyczność W teście fototoksyczności in vitro przeprowadzonym w linii komórkowej fibroblastów mysich Balb/c 3T3 nie stwierdzono znaczącego potencjału fototoksycznego alpelisybu.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Mannitol Karboksymetyloskrobia sodowa Hypromeloza Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Żelaza tlenek, czarny (E172) Żelaza tlenek, czerwony (E172) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Bez specjalnych wymagań dotyczących przechowywania tego produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z PVC/PCTFE/Alu (polichlorku winylu/polichlorotrifluoroetylenu/aluminium) w formie blistra zgrzanego z pudełkiem tekturowym, zawierającego 14 tabletek powlekanych. Piqray 50 mg i 200 mg tabletki powlekane Opakowania zawierające 28 tabletek powlekanych (14 tabletek po 50 mg i 14 tabletek po 200 mg) lub 56 tabletek powlekanych (28 tabletek po 50 mg i 28 tabletek po 200 mg).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowania zbiorcze zawierające 168 tabletek powlekanych (3x 56, każde zawierające 28 tabletek po 50 mg i 28 tabletek po 200 mg). Piqray 150 mg tabletki powlekane Opakowania zawierające 28 lub 56 tabletek powlekanych. Opakowania zbiorcze zawierające 168 (3x 56) tabletek powlekanych. Piqray 200 mg tabletki powlekane Opakowania zawierające 14 lub 28 tabletek powlekanych. Opakowania zbiorcze zawierające 84 (3x 28) tabletki powlekane. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Verzenios 50 mg tabletki powlekane Verzenios 100 mg tabletki powlekane Verzenios 150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Verzenios 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg abemacyklibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 14 mg laktozy jednowodnej. Verzenios 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg abemacyklibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 28 mg laktozy jednowodnej. Verzenios 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg abemacyklibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 42 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Verzenios 50 mg tabletki powlekane Beżowa, owalna tabletka o wymiarach 5,2 x 9,5 mm, z wytłoczeniem “Lilly” na jednej stronie i “50” na drugiej stronie. Verzenios 100 mg tabletki powlekane Biała, owalna tabletka o wymiarach 6,6 x 12,0 mm, z wytłoczeniem “Lilly” na jednej stronie i “100” na drugiej stronie. Verzenios 150 mg tabletki powlekane Żółta, owalna tabletka o wymiarach 7,5 x 13,7 mm, z wytłoczeniem “Lilly” na jednej stronie i “150” na drugiej stronie.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi we wczesnym stadium zaawansowania Produkt leczniczy Verzenios w skojarzeniu z hormonoterapią jest wskazany do stosowania w leczeniu uzupełniającym dorosłych pacjentów we wczesnym stadium raka piersi wykazującego ekspresję receptora hormonalnego (ang. hormone receptor , HR) i niewykazującego ekspresji receptora typu 2. dla ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (ang. human epidermal growth factor receptor 2 , HER2), z przerzutami do węzłów chłonnych, z wysokim ryzykiem wystąpienia nawrotu (patrz punkt 5.1). U kobiet przed menopauzą lub w okresie okołomenopauzalnym terapię hormonalną inhibitorem aromatazy należy stosować w skojarzeniu z agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH). Zaawansowany rak piersi lub rak piersi z przerzutami Verzenios jest wskazany w leczeniu kobiet chorych na raka piersi wykazującego ekspresję receptora hormonalnego (ang. hormone receptor , HR) i niewykazującego ekspresji receptora typu 2.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Wskazania do stosowania

dla ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (ang. human epidermal growth factor receptor 2 , HER2), w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy lub fulwestrantem w ramach pierwszej linii leczenia hormonalnego lub u kobiet, które wcześniej stosowały terapię hormonalną. U kobiet przed menopauzą lub w okresie okołomenopauzalnym terapię hormonalną należy stosować w skojarzeniu z agonistą LHRH.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Verzenios musi być zapoczątkowane i nadzorowane przez lekarzy mających doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka abemacyklibu to 150 mg dwa razy na dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z terapią hormonalną. Informacje dotyczące zalecanego dawkowania leku stosowanego w skojarzeniu w ramach terapii hormonalnej, podano w charakterystyce produktu leczniczego tego leku. Czas trwania leczenia Rak piersi we wczesnym stadium zaawansowania Produkt leczniczy Verzenios należy przyjmować nieprzerwanie przez dwa lata lub do czasu nawrotu choroby albo wystąpienia nieakceptowanych objawów toksyczności. Zaawansowany rak piersi lub rak piersi z przerzutami Produkt leczniczy Verzenios powinien być przyjmowany nieprzerwanie, dopóki leczenie przynosi pacjentce korzyści kliniczne lub do czasu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Należy pouczyć pacjentkę, aby w przypadku wystąpienia wymiotów lub pominięcia dawki produktu Verzenios, następną dawkę przyjęła w wyznaczonym czasie; nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Modyfikacja dawki W przypadku wystąpienia niektórych działań niepożądanych może być wymagane przerwanie podawania i (lub) zmniejszenie dawki produktu, zgodnie z zaleceniami podanymi w Tabelach 1–7. Tabela 1. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki w przypadku działań niepożądanych

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

	Dawka produktu Verzenios terapia skojarzona
Zalecana dawka	150 mg dwa razy na dobę
Pierwsza modyfikacja dawki	100 mg dwa razy na dobę
Druga modyfikacja dawki	50 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Tabela 2. Zalecenia dotyczące sposobu postępowania w przypadku objawów toksyczności hematologicznej Przed rozpoczęciem stosowania produktu Verzenios należy wykonać morfologię krwi z rozmazem, po czym kontrolować ją co dwa tygodnie przez pierwsze dwa miesiące, co miesiąc przez następne dwa miesiące oraz w przypadku wskazań klinicznych. Zalecane jest, aby przed rozpoczęciem leczenia bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ang. absolute neutrophil counts, ANC) wynosiła ≥ 1500/mm 3 , liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm 3 , a stężenie hemoglobiny ≥ 8 g/dl.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Objawy toksycznościa, b	Zalecenia dotyczące sposobu postępowania
Stopnia 1. lub 2.	Modyfikacja dawki nie jest konieczna.
Stopnia 3.	Wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do stopnia 2. lub mniejszego.Zmniejszenie dawki nie jest konieczne.
Stopnia 3. nawracające; lubstopnia 4.	Wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do stopnia 2 lub mniejszego.Wznowić podawanie w dawce zredukowanej o jeden poziom.
Pacjentka wymaga podania czynników wzrostu komórek krwi	Wstrzymać dawkowanie abemacyklibu na co najmniej 48 godzin po podaniu ostatniej dawki czynników wzrostu komórek krwi i do czasu złagodzenia objawów toksyczności do stopnia 2. lub mniejszego.Wznowić podawanie od mniejszej dawki, chyba że dawka już została zmniejszona z powodu objawów toksyczności, które spowodowały konieczność zastosowania czynnika wzrostu.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

a Klasyfikacja wg Ogólnie Przyjętych Kryteriów Terminologii Zdarzeń Niepożądanych Narodowego Instytutu Chorób Nowotworowych (Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) b ANC: Stopnia 1: ANC < DGN – 1500/mm 3 ; Stopnia 2: ANC 1000 – <1500/mm 3 ; Stopnia 3: ANC 500 – <1000/mm 3 ; Stopnia 4: ANC <500/mm 3 DGN = dolna granica normy Tabela 3. Zalecenia dotyczące sposobu postępowania w przypadku biegunki Po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki należy rozpocząć stosowanie leków przeciwbiegunkowych, takich jak loperamid.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Objawy toksyczności a	Zalecenia dotyczące sposobu postępowania
Stopnia 1.	Modyfikacja dawki nie jest konieczna.
Stopnia 2.	Jeśli w ciągu 24 godzin objawy toksyczności nie zmniejszą się do stopnia 1. lub mniejszego, należy wstrzymać dawkowanie do czasu ich ustąpienia.Zmniejszenie dawki nie jest konieczne.
Stopnia 2. utrzymujące się lub nawracające po wznowieniu podawania tej samej dawki, pomimo zastosowania leków wspomagających w dawkach maksymalnych	Wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do stopnia 1. lub mniejszego.Wznowić podawanie w dawce zredukowanej o jeden poziom.
Stopnia 3. lub 4., albo wymagające hospitalizacji

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

a NCI CTCAE Tabela 4. Zalecenia dotyczące sposobu postępowania w przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz Przed rozpoczęciem leczenia produktem Verzenios należy kontrolować aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST), po czym kontrolować je co dwa tygodnie przez pierwsze dwa miesiące, co miesiąc przez następne dwa miesiące oraz w przypadkach wskazanych ze względów klinicznych.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Objawy toksycznościa	Zalecenia dotyczące sposobu postępowania
Stopnia 1. (>GGN – 3,0 x GGN)Stopnia 2. (>3,0–5,0 x GGN)	Modyfikacja dawki nie jest konieczna.
Utrzymujące się lub nawracającestopnia 2., albo stopnia 3.(>5,0-20,0 x GGN)	Wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do poziomu wyjściowego lub do stopnia 1.Wznowić podawanie w dawce zredukowanej o jeden poziom.
Zwiększenie aktywności AST i (lub) ALT > 3 x GGNŁĄCZNIE ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej>2 x GGN, bez cholestazy	Zakończyć leczenie abemacyklibem.
Stopnia 4. (>20,0 x GGN)	Zakończyć leczenie abemacyklibem.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

a NCI CTCAE GGN = górna granica normy Tabela 5. Zalecenia dotyczące sposobu postępowania w przypadku choroby śródmiąższowej płuc (ChŚP)/zapalenia płuc

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Objawy toksycznościa	Zalecenia dotyczące sposobu postępowania
Stopnia 1. lub 2.	Modyfikacja dawki nie jest konieczna.
Przewlekłe lub nawracające objawy toksyczności stopnia 2. nieustępujące pomimo stosowania maksymalnego leczenia wspomagającegow ciągu 7 dni dopoziomu wyjściowego lub dostopnia 1.	Wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do poziomu wyjściowego lub do stopnia 1.Wznowić podawanie w dawce zredukowanej o jeden poziom.
Stopnia 3. lub 4.	Zakończyć leczenie abemacyklibem.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

a NCI CTCAE Tabela 6. Zalecenia dotyczące sposobu postępowania w przypadku wystąpienia żylnych incydentów zakrzepowo-zatorowych

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Objawy toksycznościa	Zalecenia dotyczące sposobu postępowania
Rak piersi we wczesnym stadium zaawansowania
Wszystkich stopni (1, 2, 3 lub 4)	Należy wstrzymać dawkowanie i leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Leczenie abemacyklibem można wznowić, gdy pacjent jest w stabilnym stanie klinicznym.
Zaawansowany rak piersi lub rak piersi z przerzutami
Stopnia 1. lub 2.	Modyfikacja dawki nie jest wymagana.
Stopnia 3. lub 4.	Należy wstrzymać dawkowanie i leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Leczenie abemacyklibem można wznowić, gdy pacjent jest w stabilnym stanie klinicznym.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

a NCI CTCAE Tabela 7. Zalecenia dotyczące sposobu postępowania w przypadku objawów toksyczności niehematologicznej (z wyjątkiem biegunki, zwiększenia aktywności aminotransferaz, choroby śródmiąższowej płuc (ChŚP)/zapalenia płuc i żylnych incydentów zakrzepowo-zatorowych)

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Objawy toksyczności a	Zalecenia dotyczące sposobu postępowania
Stopnia 1. lub 2.	Modyfikacja dawki nie jest konieczna.
Utrzymujące się lub nawracające objawy toksyczności stopnia 2., które pomimo zastosowania maksymalnego leczenia wspomagającego nie zmniejszyły się do poziomu wyjściowego lub do stopnia 1. w ciągu 7 dni	Wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do stopnia 1. lub mniejszego.Wznowić podawanie w dawce zredukowanej o jeden poziom.
Stopnia 3. lub 4.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

a NCI CTCAE Inhibitory CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4. Jeśli nie można uniknąć stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, należy zmniejszyć dawkę abemacyklibu do 100 mg dwa razy na dobę. U pacjentek leczonych dawką abemacyklibu zmniejszoną do 100 mg dwa razy na dobę i u których nie można uniknąć jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4, należy dodatkowo zmniejszyć dawkę abemacyklibu do 50 mg dwa razy na dobę. U pacjentek, u których dawkę abemacyklibu zmniejszono do 50 mg dwa razy na dobę i u których nie można uniknąć jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4, można nadal stosować abemacyklib w tej dawce, ściśle monitorując pacjentki pod kątem występowania objawów toksyczności. Ewentualnie można zmniejszyć dawkę abemacyklibu do 50 mg raz na dobę lub odstawić produkt.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Jeśli odstawiono inhibitor CYP3A4, dawkę abemacyklibu należy zwiększyć do dawki stosowanej przed rozpoczęciem podawania inhibitora CYP3A4 (po upływie czasu odpowiadającego 3–5 okresom półtrwania inhibitora CYP3A4). Szczególne grupy pacjentów Pacjentki w podeszłym wieku Nie jest konieczna modyfikacja dawki ze względu na wiek pacjentki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentek z zaburzeniami czynności nerek o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu, modyfikacja dawki nie jest wymagana. Brak jest danych dotyczących stosowania abemacyklibu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, z krańcową niewydolnością nerek lub u pacjentek poddawanych dializie (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania abemacyklibu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i ściśle je monitorować pod kątem występowania objawów toksyczności.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym (stopień A według klasyfikacji Child-Pugh) lub umiarkowanym nasileniu (stopień B według klasyfikacji Child-Pugh) modyfikacja dawki nie jest wymagana. U pacjentek z ciężkimi (stopień C według klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie częstotliwości stosowania do jednego podania na dobę (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności abemacyklibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat . Dane nie są dostępne. Sposób podawania Verzenios należy przyjmować doustnie. Produkt może być przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Podczas przyjmowania produktu nie należy spożywać grejpfrutów ani soku grejpfrutowego (patrz punkt 4.5). Pacjentki powinny przyjmować dawki codziennie mniej więcej o tej samej porze.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Tabletki należy połykać w całości (pacjentki nie powinny żuć, kruszyć ani dzielić tabletek przed połknięciem).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Neutropenia U pacjentów otrzymujących abemacyklib zgłaszano przypadki neutropenii. U pacjentek, u których wystąpi neutropenia stopnia 3. lub 4., zaleca się modyfikację dawki (patrz punkt 4.2). Przypadki sepsy neutropenicznej zakończone zgonem stwierdzono u <1% pacjentek z rakiem piersi z przerzutami. Pacjentki należy pouczyć, aby zgłaszały wszelkie przypadki gorączki lekarzowi prowadzącemu. Zakażenia lub zarażenia pasożytnicze Zakażenia zgłaszano częściej u pacjentek przyjmujących abemacyklib w skojarzeniu z terapią hormonalną niż u pacjentek otrzymujących terapię hormonalną. U pacjentek otrzymujących abemacyklib zgłaszano przypadki zapalenia płuc bez współwystępującej neutropenii. Zdarzenia zakończone zgonem stwierdzono u <1% pacjentek z rakiem piersi z przerzutami.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentki należy kontrolować w kierunku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych infekcji oraz jeżeli wskazane należy zastosować odpowiednie leczenie. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe zgłoszono u pacjentek leczonych abemacyklibem stosowanym łącznie z terapią hormonalną. Należy monitorować pacjentki w kierunku przedmiotowych i podmiotowych objawów zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej, a w razie ich wystąpienia zastosować odpowiednie leczenie. W zależności od stopnia zaawansowania ŻChZZ, abemacyklib może wymagać modyfikacji dawki (patrz punkt 4.2). Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe W badaniach nad rakiem piersi z przerzutami obserwowano potencjalne zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (ang. arterial thromboembolic events , ATE), w tym udaru niedokrwiennego mózgu i zawału mięśnia sercowego, gdy abemacyklib podawano w skojarzeniu z terapią hormonalną.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z kontynuowaniem leczenia abemacyklibem u pacjentów, u których wystąpi ciężkie tętnicze zdarzenie zakrzepowo-zatorowe. Zwiększenie aktywności aminotransferaz U pacjentek otrzymujących abemacyklib zgłaszano przypadki zwiększenia aktywności ALT i AST. W zależności od stopnia zwiększenia aktywności ALT lub AST konieczna może być modyfikacja dawki abemacyklibu (patrz punkt 4.2). Biegunka Biegunka jest najczęściej występującym działaniem niepożądanym. We wszystkich badaniach klinicznych mediana czasu, jaki upłynął do momentu wystąpienia po raz pierwszy biegunki, wynosiła około 6–8 dni, a mediana czasu trwania biegunki wynosiła 7 do 12 dni (stopnia 2.) i 5 do 8 dni (stopnia 3.). Biegunce może towarzyszyć odwodnienie. Po pojawieniu się pierwszych objawów biegunki należy rozpocząć u pacjentki stosowanie leków przeciwbiegunkowych, takich jak loperamid, zwiększyć doustną podaż płynów i powiadomić lekarza prowadzącego.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentek, u których wystąpi biegunka stopnia ≥2., zaleca się modyfikację dawki (patrz punkt 4.2). Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP)/zapalenie płuc U pacjentów otrzymujących abemacyklib zgłaszano przypadki ChŚP/zapalenia płuc. Pacjentów należy monitorować pod kątem występowania objawów wskazujących na ChŚP/zapalenie płuc i zastosować odpowiednie leczenie. W zależności od stopnia nasilenia ChŚP/zapalenia płuc może być konieczna modyfikacja dawki abemacyklibu (patrz punkt 4.2). U pacjentów z ChŚP/zapaleniem płuc o nasileniu stopnia 3. lub 4. należy na stałe odstawić abemacyklib. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A4 ze względu na ryzyko zmniejszenia skuteczności abemacyklibu (patrz punkt 4.5). Masywny rozsiew z zajęciem narządów miąższowych Nie ma danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania abemacyklibu u pacjentek z masywnym rozsiewem choroby z zajęciem narządów miąższowych (ang. visceral crisis ).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Laktoza Pacjentki z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem nieprawidłowego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinny przyjmować tego produktu. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę abemacyklibu Abemacyklib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 Podawanie abemacyklibu jednocześnie z inhibitorami CYP3A4 może prowadzić do zwiększenia stężenia abemacyklibu w osoczu. U chorych na nowotwór w stadium zaawansowanym i (lub) z przerzutami jednoczesne podawanie inhibitora CYP3A4 klarytromycyny spowodowało 3,4-krotne zwiększenie stężenia abemacyklibu w osoczu oraz 2,5-krotne zwiększenie stężenia osoczowego frakcji niezwiązanej abemacyklibu łącznie z jego aktywnymi metabolitami po korekcie względem mocy. Należy unikać stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 jednocześnie z abemacyklibem. W razie konieczności jednoczesnego podania silnych inhibitorów CYP3A4 należy zmniejszyć dawkę abemacyklibu (patrz punkt 4.2), a następnie uważnie monitorować pod kątem objawów toksyczności.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Do przykładowych lecz nie wyłącznych silnych inhibitorów CYP3A4 zalicza się klarytromycynę, itrakonazol, ketokonazol, lopinawir/rytonawir, posakonazol i worykonazol. Należy unikać spożywania grejpfrutów i soku grejpfrutowego. U pacjentek przyjmujących słabe lub umiarkowane inhibitory CYP3A4, nie jest wymagana modyfikacja dawki. Jednakże, należy ściśle monitorować pacjentki w kierunku objawów toksyczności. Induktory CYP3A4 Podawanie abemacyklibu jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4 ryfampicyną spowodowało zmniejszenie stężenia abemacyklibu w osoczu o 95% oraz stężenia osoczowego frakcji niezwiązanej abemacyklibu łącznie z jego aktywnymi metabolitami po korekcie względem mocy o 77% wykazane na podstawie wartości AUC 0-∞ . Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (takich jak, ale nie wyłącznie: karbamazepiny, fenytoiny, ryfampicyny i ziela dziurawca) ze względu na ryzyko zmniejszenia skuteczności abemacyklibu.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Wpływ abemacyklibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Produkty lecznicze, które są substratami białek transportujących Abemacyklib i jego główne aktywne metabolity hamują aktywność nerkowego transportera kationów organicznych typu 2. (ang. organic cation transporter 2 , OCT2), białka ekstruzji wielolekowej i toksyn (ang. multidrug and extrusion toxin protein , MATE) – MATE1 oraz MATE2-K. In vivo mogą wystąpić interakcje abemacyklibu ze znaczącymi klinicznie substratami tych transporterów, takimi jak dofetylid lub kreatynina (patrz punkt 4.8). W badaniu klinicznym interakcji z metforminą (substrat OCT2, MATE1 i 2) podawaną jednocześnie z abemacyklibem w dawce 400 mg odnotowano małe, ale nieistotne klinicznie zwiększenie (37%) stężenia metforminy w osoczu. Stwierdzono, że wynikało to ze zmniejszenia wydzielania nerkowego przy niezmienionej filtracji kłębuszkowej.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

U zdrowych osób podawanie abemacyklibu jednocześnie z substratem glikoproteiny P (P-gp) loperamidem spowodowało zwiększenie stężenia loperamidu w osoczu o 9% wykazane na podstawie wartości AUC 0-∞ i o 35% wykazane na podstawie wartości C max . Nie uznano tego zjawiska za istotne klinicznie. Jednak na podstawie zahamowania aktywności P-gp i białka warunkującego oporność lekową w raku piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP) obserwowanego w warunkach in vitro po zastosowaniu abemacyklibu ustalono, że w warunkach in vivo istnieje możliwość wystąpienia interakcji abemacyklibu z substratami tych transporterów o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak digoksyna lub eteksylan dabigatranu. W badaniu klinicznym u chorych na raka piersi nie stwierdzono żadnych znaczących klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy abemacyklibem a anastrozolem, fulwestrantem, eksemestanem, letrozolem lub tamoksyfenem.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Obecnie nie wiadomo, czy abemacyklib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych o działaniu systemowym.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji (np. podwójna bariera mechaniczna) w trakcie leczenia i co najmniej przez 3 tygodnie po jego zakończeniu (patrz punkt 4.5). Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania abemacyklibu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu Verzenios w czasie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy abemacyklib wydzielany jest do pokarmu kobiecego. Nie można wykluczyć istnienia zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Pacjentki stosujące abemacyklib nie powinny karmić piersią. Płodność Nie jest znany wpływ stosowania abemacyklibu na płodność u ludzi.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Chociaż nie odnotowano wpływu na płodność u samców szczurów, cytotoksyczny wpływ na męski układ rozrodczy u myszy, szczurów i psów wskazuje na to, że abemacyklib może powodować zaburzenia płodności u osobników płci męskiej. Nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na żeński układ rozrodczy u myszy, szczurów lub psów ani na płodność u samic i wczesny okres rozwoju zarodkowego u szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Verzenios wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentkom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn w przypadku wystąpienia uczucia zmęczenia lub zawrotów głowy w trakcie leczenia produktem Verzenios (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są biegunka, zakażenia, neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, zmęczenie, nudności, wymioty, łysienie i zmniejszenie apetytu. Wśród najczęstszych działań niepożądanych, zdarzenia stopnia ≥3 stanowiły mniej niż 5%, z wyjątkiem neutropenii, leukopenii i biegunki. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli poniżej działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz według częstości występowania. Klasyfikacja częstości występowania jest następująca: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 8. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach fazy III dotyczących stosowania abemacyklibu w skojarzeniu z hormonoterapią a (N = 3559)

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbytczęsto
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Zakażeniab
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia Leukopenia Niedokrwistość TrombocytopeniaLimfopenia h		Neutropenia zgorączką e
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie łaknienia(apetytu)
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy fZaburzenia smaku gZawroty głowy g
Zaburzenia oka		Zwiększone wydzielanie łez	Fotopsja
Zaburzenia naczyniowe		Żylna chorobazakrzepowo-zatorowa c
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Śródmiąższowe zapalenie płuc/zapalenie płuc d
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka WymiotyNudności	Niestrawność f

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

	Zapalenie jamy ustnej f
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie gŚwiąd gWysypka g	Zaburzenia paznokci fSuchość skóry e
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej		Osłabienie mięśni e
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka eZmęczenie
Badania diagnostyczne	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej g Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej g

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

a Abemacyklib w skojarzeniu z anastrozolem, letrozolem, eksemestanem, tamoksyfenem lub fulwestrantem. b Zakażenia obejmują wszystkie zgłoszone terminy zalecane dla kategorii „zakażenia i zarażenia pasożytnicze” klasyfikacji układów i narządów. c Do żylnych incydentów zakrzepowo-zatorowych zalicza się zakrzepicę żył głębokich, zator płucny, zakrzepicę zatok żylnych mózgu, zakrzepicę żyły podobojczykowej, zakrzepicę żyły pachowej, zakrzepicę żyły głównej dolnej i zakrzepicę żył miednicy. d ChŚP/zapalenie płuc w przypadku wczesnej postaci raka piersi obejmuje wszystkie zgłoszone terminy zalecane wg terminologii szczegółowej MedDRA dla śródmiąższowej choroby płuc. W przypadku raka piersi w stadium przerzutów zalecane terminy obejmują śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie płuc, organizujące się zapalenie płuc, zwłóknienie płuc i zarostowe zapalenie oskrzelików. e Uważane za działania niepożądane leku tylko w przypadku raka piersi z przerzutami (MONARCH 2 i MONARCH 3).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

f Uważane za działania niepożądane leku tylko w przypadku wczesnej postaci raka piersi (monarchE). g Występujące często w przypadku wczesnej postaci raka piersi (monarchE), bardzo często w przypadku raka piersi z przerzutami (MONARCH 2 i MONARCH 3). h Występujące często w przypadku raka piersi z przerzutami (MONARCH 2 i MONARCH 3), bardzo często w przypadku wczesnej postaci raka piersi (monarchE). Opis wybranych działań niepożądanych Neutropenia Neutropenię zgłaszano często we wszystkich badaniach. W badaniu monarchE neutropenię zgłoszono u 45,8% pacjentów. Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych stopnia 3. lub 4. (wykryte w badaniach laboratoryjnych) zgłoszono u 19,1% pacjentów otrzymujących abemacyklib w skojarzeniu z terapią hormonalną, przy czym mediana czasu upływającego do momentu jego wystąpienia wynosiła 30 dni, a mediana czasu upływającego do momentu jego ustąpienia wynosiła 16 dni. Neutropenię z gorączką zgłoszono u 0,3% pacjentów.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

W badaniach MONARCH 2 i MONARCH 3 neutropenię zgłoszono u 45,1% pacjentek. Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych stopnia 3. lub 4. (wykryte w badaniach laboratoryjnych) zgłoszono u 28,2% pacjentek otrzymujących abemacyklib w skojarzeniu z inhibitorami aromatazy lub fulwestrantem. Mediana czasu, jaki upłynął do momentu wystąpienia neutropenii stopnia 3. lub 4., wynosiła od 29 do 33 dni, a mediana czasu upływającego do chwili jej ustąpienia wynosiła od 11 do 15 dni. Gorączkę neutropeniczną zgłoszono u 0,9% pacjentów. U pacjentek, u których wystąpi neutropenia stopnia 3. lub 4., zaleca się modyfikację dawki (patrz punkt 4.2). Biegunka Biegunka była najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym (patrz Tabela 8). Częstość jej występowania była największa w pierwszym miesiącu leczenia abemacyklibem i mniejsza w okresie późniejszym. W badaniu monarchE mediana czasu upływającego do momentu wystąpienia pierwszego epizodu biegunki dowolnego stopnia wyniosła 8 dni.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu utrzymywania się biegunki stopnia 2. wynosiła 7 dni, a biegunki stopnia 3. wynosiła 5 dni. W badaniach MONARCH 2 i MONARCH 3 mediana czasu upływającego do momentu wystąpienia pierwszego epizodu biegunki dowolnego stopnia wyniosła około 6 do 8 dni. Mediana czasu trwania biegunki stopnia 2.wynosiła 9 do 12 dni, a biegunki stopnia 3. 6 do 8 dni. Nasilenie biegunki zmniejszało się do poziomu wyjściowego lub do niższego stopnia po zastosowaniu leczenia wspomagającego, na przykład loperamidu i (lub) po modyfikacji dawki (patrz punkt 4.2). Zwiększenie aktywności aminotransferaz W badaniu monarchE często zgłaszano podwyższenie aktywności ALT i AST (odpowiednio 12,3% i 11,8%) u pacjentów otrzymujących abemacyklib w skojarzeniu z terapią hormonalną. Podwyższenie aktywności ALT lub AST stopnia 3. lub 4. (wykryte w badaniach laboratoryjnych) zgłoszono odpowiednio u 2,6% i 1,6% pacjentów. Mediana czasu, jaki upłynął do momentu wystąpienia wzrostu aktywności ALT stopnia 3.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

lub 4., wynosiła 118 dni, a mediana czasu upływającego do chwili jego ustąpienia wynosiła 14,5 dnia. Mediana czasu, jaki upłynął do momentu wystąpienia wzrostu aktywności AST stopnia 3. lub 4., wynosiła 90,5 dnia, a mediana czasu upływającego do chwili jego ustąpienia wynosiła 11 dni. W badaniach MONARCH 2 i MONARCH 3 często zgłaszano podwyższenie aktywności ALT i AST (odpowiednio 15,1% i 14,2%) u pacjentek otrzymujących abemacyklib w skojarzeniu z inhibitorami aromatazy lub fulwestrantem. Zwiększenie aktywności ALT lub AST stopnia 3. lub 4. (wykryte w badaniach laboratoryjnych) zgłoszono u 6,1% i 4,2% pacjentek. Mediana czasu, jaki upłynął do momentu wystąpienia zwiększenia aktywności ALT stopnia 3. lub 4., wynosiła od 57 do 61 dni, a mediana czasu upływającego do chwili jego ustąpienia wynosiła 14 dni. Mediana czasu, jaki upłynął do momentu wystąpienia wzrostu aktywności AST stopnia 3.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

lub 4., wynosiła od 71 do 185 dni, a mediana czasu upływającego do chwili jego ustąpienia wynosiła od 13 do 15 dni. U pacjentek, u których wystąpi zwiększenie aktywności ALT lub AST stopnia 3. lub 4., zaleca się modyfikację dawki (patrz punkt 4.2). Kreatynina Chociaż nie jest to działanie niepożądane, wykazano że abemacyklib powoduje zwiększenie stężenia kreatyniny. W badaniu monarchE u 99,3% pacjentów nastąpił wzrost stężenia kreatyniny w surowicy (wykryty w badaniach laboratoryjnych), a u 0,5% spośród tych pacjentów stwierdzono wzrost stężenia stopnia 3. lub 4. Wśród pacjentów otrzymujących tylko terapię hormonalną wzrost stężenia kreatyniny w surowicy (wszystkich stopni w badaniach laboratoryjnych) zgłosiło 91,0% osób. W badaniach MONARCH 2 i MONARCH 3 u 98,3% pacjentek nastąpił wzrost stężenia kreatyniny w surowicy (wykryty w badaniach laboratoryjnych), a u 1,9% spośród tych pacjentek stwierdzono wzrost stężenia stopnia 3. lub 4.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Wśród pacjentek otrzymujących tylko inhibitor aromatazy lub fulwestrant, wzrost stężenia kreatyniny w surowicy (wszystkich stopni w badaniach laboratoryjnych) zgłosiło 78,4% osób. Wykazano, że abemacyklib powoduje zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy w wyniku zahamowania aktywności transporterów wydzielania kanalikowego w nerkach bez pogorszenia czynności kłębuszków nerkowych (na podstawie oceny klirensu joheksolu) (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy występowało w pierwszym miesiącu podawania abemacyklibu, utrzymywało się na stałym podwyższonym poziomie przez cały okres leczenia i ustępowało po zaprzestaniu leczenia, przy czym nie towarzyszyły mu zmiany markerów czynności nerek, takich jak azot mocznikowy we krwi (BUN), cystatyna C lub wskaźnik filtracji kłębuszkowej wyliczony na podstawie stężenia cystatyny C.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania abemacyklibu może wystąpić uczucie zmęczenia i biegunka. Należy zastosować ogólne leczenie objawowe.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych , kod ATC: L01EF03 Mechanizm działania Abemacyklib jest silnym i wybiórczym inhibitorem zależnych od cyklin kinaz typu 4. i 6. (CDK4 i CDK6), a w analizach enzymatycznych najsilniej hamuje cyklinę D1/CDK4. Abemacyklib uniemożliwia fosforylację białka retinoblastomy (ang. retinoblastoma protein , Rb), blokując w cyklu komórkowym przejście od fazy G1 do fazy S podziałów komórkowych, co prowadzi do zahamowania rozrostu guza. W liniach komórkowych raka piersi z dodatnią ekspresją receptora estrogenowego długotrwałe zahamowanie przez abemacyklib miejsca docelowego uniemożliwiało ponowną aktywację procesu fosforylacji Rb, powodując starzenie się i apoptozę komórek. W warunkach in vitro linie komórek nowotworowych niewykazujących ekspresji Rb i pozbawionych Rb są na ogół mniej wrażliwe na abemacyklib.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W modelach ksenograftu raka piersi abemacyklib podawany bez przerwy raz na dobę w stężeniach znaczących klinicznie sam lub łącznie z lekami przeciwestrogenowymi powodował zmniejszenie rozmiarów zmiany nowotworowej. Działanie farmakodynamiczne U chorych na nowotwory abemacyklib hamuje CDK4 i CDK6, na co wskazuje zahamowanie fosforylacji Rb i topoizomerazy II alfa, powodując zatrzymanie progresji cyklu komórkowego w punkcie restrykcyjnym fazy G1. Elektrofizjologia mięśnia sercowego Wpływ abemacyklibu na odstęp QTcF oceniono u 144 chorych na nowotwory w zaawansowanym stadium. Nie wykryto żadnej dużej zmiany (to znaczy >20 ms) odstępu QTcF przy średnim maksymalnym stężeniu abemacyklibu w stanie stacjonarnym osiągniętym po podaniu leku w dawkach terapeutycznych według ustalonego schematu. W analizie zależności odpowiedzi od poziomu ekspozycji u zdrowych osób, przy ekspozycji odpowiadającej obserwowanej w przypadku podawania dawki 200 mg dwa razy na dobę, abemacyklib nie powodował wydłużenia odstępu QTcF w stopniu istotnym klinicznie.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak piersi we wczesnym stadium zaawansowania Randomizowane badanie fazy 3. monarchE: Verzenios stosowany w skojarzeniu z hormonoterapią Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Verzenios w skojarzeniu z adjuwantową hormonoterapią oceniano w randomizowanym badaniu fazy 3. monarchE prowadzonym metodą otwartej próby w dwóch kohortach u kobiet i mężczyzn z HR-dodatnim, HER2-ujemnym wczesnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych, z wysokim ryzykiem nawrotu. Wysokie ryzyko nawrotu w kohorcie 1 zdefiniowano na podstawie cech klinicznych i patomorfologicznych: obecność ≥4 węzłów chłonnych pachowych z przerzutami (ang. positive axillary lymph nodes, pALN) lub obecność 1-3 pALN i spełnienie co najmniej jednego z następujących kryteriów: wielkość zmiany nowotworowej ≥5 cm lub stopień złośliwości histologicznej G3.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem 5637 pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej przez 2 lata Verzenios w dawce 150 mg dwa razy na dobę łącznie ze standardową hormonoterapią wybraną przez lekarza albo do grupy stosującej tylko standardową hormonoterapię. Randomizacja była stratyfikowana według stosowanej wcześniej chemioterapii, statusu menopauzy oraz regionu. Mężczyzn potraktowano jako osoby po menopauzie. Pacjenci przeszli radykalne leczenie lokoregionalne (z chemioterapią neoadjuwantową lub adjuwantową albo bez chemioterapii). U pacjentów musiały ustąpić ostre działania niepożądane jakiejkolwiek stosowanej wcześniej chemioterapii lub radioterapii. Przed randomizacją wymagany był okres eliminacji z organizmu poprzednio stosowanych leków wynoszący 21 dni po chemioterapii i 14 dni po radioterapii. U pacjentów dozwolone było stosowanie hormonoterapii adjuwantowej maksymalnie przez 12 tygodni przed randomizacją.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia adjuwantowa fulwestrantem nie była dozwolona jako standardowa hormonoterapia. Do udziału w badaniu kwalifikowali się pacjenci, u których wynik oceny sprawności ogólnej według kryteriów ECOG (eastern cooperative oncology group) wynosił 0 lub 1. Z badania wykluczono pacjentów z żylnymi incydentami zakrzepowo-zatorowymi w wywiadzie. Po zakończeniu okresu stosowania badanego leczenia w obydwu grupach terapeutycznych pacjenci nadal otrzymywali hormonoterapię adjuwantową łącznie przez co najmniej 5 lat, a maksymalnie przez 10 lat, jeśli było to właściwe ze względów medycznych. U kobiet przed menopauzą i w okresie okołomenopauzalnym oraz u mężczyzn stosowano agonistów LHRH w razie istnienia wskazań klinicznych. Spośród 5637 pacjentów poddanych randomizacji, 5120 włączono do kohorty 1, co stanowiło 91% populacji ITT. W kohorcie 1 dane demograficzne pacjentów i wyjściowe cechy guza były zrównoważone w grupach terapeutycznych.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku pacjentów włączonych do badania wynosiła około 51 lat (przedział 22-89 lat), 15% pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych, 99% stanowiły kobiety, 71% stanowiły osoby rasy białej (pochodzenie kaukaskie), 24% stanowiły osoby rasy żółtej (pochodzenie azjatyckie), a 5% osoby innych ras. Czterdzieści trzy procent pacjentów stanowiły osoby przed menopauzą lub w wieku okołomenopauzalnym. U większości pacjentów zastosowano wcześniej chemioterapię (u 36% neoadjuwantową, u 62% adjuwantową) i radioterapię (96%). W ramach początkowej hormonoterapii pacjenci otrzymywali letrozol (39%), tamoksyfen (31%), anastrozol (22%) lub eksemestan (8%). U sześćdziesięciu pięciu procent pacjentów wykryto przerzuty w co najmniej 4 węzłach chłonnych, u 41% wykazano stopień złośliwości histologicznej nowotworu G3, a u 24% stwierdzono zmianę nowotworową o wielkości ≥5 cm w chwili resekcji chirurgicznej.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od choroby inwazyjnej (IDFS) w populacji ITT zdefiniowany jako czas liczony od daty randomizacji do momentu stwierdzenia pierwszej wznowy inwazyjnego raka piersi po tej samej stronie, co zmiana pierwotna, regionalnej wznowy inwazyjnego raka piersi, przerzutów odległych, inwazyjnego raka piersi po stronie przeciwnej do zmiany pierwotnej, drugiego pierwotnego inwazyjnego nowotworu innego niż rak piersi lub zgonu z dowolnej przyczyny. Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od przerzutów odległych (DRFS) w populacji ITT zdefiniowany jako czas liczony od daty randomizacji do momentu stwierdzenia po raz pierwszy przerzutów odległych lub zgonu z dowolnej przyczyny. Pierwszorzędowy cel badania został osiągnięty w wyjściowo zaplanowanej analizie śródokresowej (data odcięcia danych: 16 marca 2020 r.).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Statystycznie istotną poprawę IDFS zaobserwowano u pacjentów otrzymujących Verzenios łącznie z hormonoterapią w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko hormonoterapię w populacji ITT. Pozwolenie przyznano dla dużej subpopulacji, kohorcie 1. W kolejnej analizie (data odcięcia danych: 01 kwietnia 2021 r.) 91% pacjentów w kohorcie 1 zakończyło 2-letni okres stosowania badanego leczenia, a mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 27,7 miesiąca. Wyniki dotyczące skuteczności w kohorcie 1 podsumowano w Tabeli 9 i na Rycinie 1. Tabela 9. Badanie monarchE: podsumowanie danych dotyczących skuteczności (populacja z kohorty 1)

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Verzenios stosowany łącznie z hormonoterapiąN = 2555	TylkohormonoterapiaN = 2565
Czas przeżycia wolny od choroby inwazyjnej (IDFS)
Liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie (n, %)	218 (8,5)	318 (12,4)
HR, współczynnik ryzyka (95% CI)	0,680 (0,572; 0,808)
IDFS po 24 miesiącach (%, 95% CI)	92,6 (91,4; 93,5)	89,6 (88,3; 90,8)
Czas przeżycia wolny od przerzutów odległych (DRFS)
Liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie (n, %)	179 (7,0)	266 (10,4)
HR, współczynnik ryzyka (95% CI)	0,669 (0,554; 0,809)
DRFS po 24 miesiącach (%, 95% CI)	94,1 (93,0; 95,0)	91,2 (90,0; 92,3)

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objaśnienie skrótu: CI (ang. confidence interval ) = przedział ufności. Data odcięcia danych: 01 kwietnia 2021 r. Rycina 1. Badanie monarchE: Wykres Kaplana-Meiera dla IDFS (ocena badacza, populacja z kohorty 1)

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objaśnienie skrótów: CI (ang. confidence interval ) = przedział ufności; ET (ang. endocrine therapy ) = terapia hormonalna; HR (ang. hazard ratio ) = współczynnik ryzyka; IDFS (ang. invasive disease-free survival ) = czas przeżycia wolny od choroby inwazyjnej; N = liczba pacjentów w danej populacji. Data odcięcia danych: 01 kwietnia 2021 r. Korzyść odnotowano we wszystkich podgrupach pacjentów wyodrębnionych na podstawie regionu geograficznego, statusu menopauzy i wcześniejszej chemioterapii w obrębie kohorty 1. Zaawansowany rak piersi lub rak piersi z przerzutami Badanie fazy 3. MONARCH 3 z losowym doborem chorych: Verzenios stosowany w skojarzeniu z inhibitorami aromatazy Skuteczność i bezpieczeństwo produktu Verzenios stosowanego w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy (anastrozolem lub letrozolem) oceniano w badaniu fazy 3.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

z losowym doborem chorych MONARCH 3 prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo u kobiet chorych na HR-dodatniego, HER2-ujemnego raka piersi w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, które nie stosowały wcześniej leczenia systemowego z powodu tej choroby. Pacjentki przydzielano w sposób losowy w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej produkt Verzenios w dawce 150 mg dwa razy na dobę łącznie z niesteroidowym inhibitorem aromatazy podawanym codziennie w zaleconej dawce lub do grupy otrzymującej placebo oraz niesteroidowy inhibitor aromatazy według takiego samego schematu. Pierwszorzędowym punktem końcowym był oceniany przez badacza według kryteriów RECIST 1.1 czas przeżycia wolnego od progresji choroby (ang. progression-free survival , PFS); najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały odsetek odpowiedzi obiektywnych (ang. objective response rate , ORR), wskaźnik korzyści klinicznej (ang.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

clinical benefit rate , CBR) i czas przeżycia całkowitego (ang. overall survival , OS). Mediana wieku pacjentek włączonych do badania wyniosła 63 lata (przedział 32–88 lat). Około 39% pacjentek stosowało wcześniej chemioterapię, a 44% stosowało wcześniej leczenie hormonalne w ramach terapii (neo)adiuwantowej. Pacjentki, które stosowały wcześniej (neo)adiuwantową terapię hormonalną, musiały ją ukończyć co najmniej 12 miesięcy przed randomizacją w badaniu. U większości pacjentek (96%) w punkcie wyjścia wykazano chorobę nowotworową z przerzutami. U około 22% pacjentek stwierdzono wyłącznie przerzuty w kościach, a u 53% pacjentek stwierdzono przerzuty w narządach miąższowych. W tym badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący wydłużenia PFS. Wyniki pierwotnej analizy skuteczności podsumowano w Tabeli 10 i na Rycinie 2. Tabela 10. MONARCH 3: Podsumowanie danych dotyczących skuteczności (ocena badacza, grupa pacjentek wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT])

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Verzenios z inhibitorem aromatazy	Placebo z inhibitorem aromatazy
Czas przeżycia wolnego od progresji choroby	N=328	N=165
Ocena badacza, liczba zdarzeń (%)	138 (42,1)	108 (65,5)
Mediana [miesiące] (95% CI)	28,18 (23,51; NU)	14,76 (11,24; 19,20)
Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p	0,540 (0,418; 0,698), p=0,000002
Niezależna analiza radiologiczna, liczba zdarzeń (%)	91 (27,7)	73 (44,2)
Mediana [miesiące] (95% CI)	NU (NU, NU)	19,36 (16,37; 27,91)
Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p	0,465 (0,339; 0,636); p < 0,000001
Odsetek obiektywnych odpowiedzi naleczenieb [%] (95% CI)	49,7 (44,3; 55,1)	37,0 (29,6; 44,3)
Czas utrzymywania się odpowiedzi naleczenie [miesiące] (95% CI)	27,39 (25,74; NU)	17,46 (11,21; 22,19)
Odpowiedź obiektywna u pacjentek z mierzalnymi zmianami chorobowymia	N=267	N=132
Odsetek obiektywnych odpowiedzi naleczenieb [%] (95% CI)	61,0 (55,2; 66,9)	45,5 (37,0; 53,9)
Odpowiedź całkowita, (%)	3,4	0
Odpowiedź częściowa, (%)	57,7	45,5
Wskaźnik korzyści klinicznejc (mierzalne zmiany chorobowe)[%] (95% CI)	79,0 (74,1; 83,9)	69,7 (61,9; 77,5)

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Mierzalne zmiany chorobowe określone na podstawie kryteriów RECIST w wersji 1.1 b Odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa c Odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa + stabilizacja choroby przez  6 miesięcy N = liczba pacjentek; CI (ang. confidence interval) = przedział ufności; NU = nie uzyskano. Rycina 2. MONARCH 3: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (ocena badacza, grupa pacjentek wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT])

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki te odpowiadają znaczącemu klinicznie zmniejszeniu ryzyka progresji choroby lub zgonu o 46% u pacjentek leczonych abemacyklibem stosowanym w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy . Dane dotyczące czasu przeżycia całkowitego w chwili przeprowadzania końcowej analizy PFS (93 zdarzenia odnotowane w obydwu grupach leczenia) były niepełne. Wartość HR wyniosła 1,057 (95% CI: 0,683; 1,633), p=0,8017. W szeregu określonych z góry analiz PFS w podgrupach wykazano wyniki zgodne we wszystkich podgrupach pacjentek, w tym w podgrupach wyodrębnionych w zależności od wieku (<65 lub ≥65 lat), umiejscowienia zmian chorobowych, rodzaju zmian w chorobie zaawansowanej (pierwsze przerzuty lub wznowa pod postacią przerzutów lub wznowa miejscowa), obecności mierzalnych zmian chorobowych, statusu ekspresji receptora progesteronowego oraz wyjściowego stanu sprawności ogólnej wg ECOG.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu stwierdzono u pacjentek z masywnym rozsiewem choroby z zajęciem narządów miąższowych, (HR 0,567 [95% CI: 0,407; 0,789]), mediana PFS 21,6 miesiąca w porównaniu z 14,0 miesiącami; u pacjentek z przerzutami tylko w kościach (HR 0,565 [95% CI: 0,306; 1,044]); oraz u pacjentek z mierzalnymi zmianami chorobowymi (HR 0,517 [95% CI: 0,392; 0,681]). W pierwszej analizie okresowej całkowitego czasu przeżycia zaobserwowano 197 zdarzeń w obu grupach, a współczynnik ryzyka HR wyniósł 0,786 (95% CI: 0,589; 1,049). W drugiej analizie okresowej całkowitego czasu przeżycia zaobserwowano 255 zdarzeń w obu grupach. Mediana OS wyniosła 67,1 miesiąca w grupie leczonej abemacyklibem stosowanym w skojarzeniu z IA i 54,5 miesiąca w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z IA.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponieważ obserwowany współczynnik ryzyka HR 0,754 (95% CI: 0,584; 0,974) nie osiągnął poziomu istotności statystycznej (Rycina 3), badanie jest kontynuowane, aby w pełni określić czas przeżycia całkowitego. Rycina 3. MONARCH 3: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia całkowitego (grupa pacjentek wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT])

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie fazy 3. MONARCH 2 z losowym doborem chorych: Verzenios stosowany w skojarzeniu z fulwestrantem Skuteczność i bezpieczeństwo produktu Verzenios stosowanego w skojarzeniu z fulwestrantem oceniano badaniu fazy 3. MONARCH 2 z losowym doborem chorych prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo u kobiet chorych na HR-dodatniego, HER2- ujemnego raka piersi w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. Pacjentki przydzielano w sposób losowy w stosunku 2:1 do grupy leczonej produktem Verzenios podawanym w dawce 150 mg dwa razy na dobę łącznie z fulwestrantem podawanym w dawce 500 mg w miesięcznych odstępach, z dodatkową dawką 500 mg dwa tygodnie po pierwszej dawce lub do grupy otrzymującej placebo łącznie z fulwestrantem stosowanym według tego samego schematu.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym był oceniany przez badaczy według kryteriów RECIST 1.1 czas przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS); najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), wskaźnik korzyści klinicznej (CBR) i czas przeżycia całkowitego (OS). Mediana wieku pacjentek włączonych do badania wyniosła 60 lat (przedział 32–91 lat). W obu grupach terapeutycznych większość pacjentek stanowiły kobiety rasy białej i kobiety, które nie stosowały wcześniej chemioterapii z powodu choroby z przerzutami. 17% pacjentek było w wieku około- lub przedmenopauzalnym i stosowało agonistę GnRH w celu zahamowania czynności jajników. U około 56% pacjentek stwierdzono przerzuty w narządach miąższowych. U około 25% pacjentek wykazano pierwotną oporność na hormonoterapię (progresja choroby w trakcie terapii hormonalnej w ciągu pierwszych 2 lat stosowania hormonoterapii adiuwantowej lub w ciągu pierwszych 6 miesięcy stosowania pierwszej linii hormonoterapii z powodu raka piersi z przerzutami), a u większości oporność na hormonoterapię rozwinęła się w okresie późniejszym.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

59% pacjentek stosowało ostatnią hormonoterapię w ramach terapii (neo)adiuwantowej, a 38% z powodu choroby z przerzutami. W badaniu tym osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący poprawy w zakresie PFS. Wyniki pierwotnej analizy skuteczności podsumowano w Tabeli 11 i na Rycinie 4. Tabela 11. MONARCH 2: Podsumowanie danych dotyczących skuteczności (ocena badacza, grupa pacjentek wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT])

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Verzenios z fulwestrantem	Placebo zfulwestrantem
Czas przeżycia wolnego od progresji choroby	N=446	N=223
Ocena badacza, liczba zdarzeń (%)	222 (49,8)	157 (70,4)
Mediana [miesiące] (95% CI)	16,4 (14,4; 19,3)	9,3 (7,4; 12,7)
Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p	0,553 (0,449; 0,681), p=0,0000001
Niezależna analiza radiologiczna, liczba zdarzeń (%)	164 (36,8)	124 (55,6)
Mediana [miesiące] (95% CI)	22,4 (18,3; NU)	10,2 (5,8; 14,0)
Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p	0,460 (0,363; 0,584); p <0,000001
Odsetek obiektywnych odpowiedzi naleczenieb [%] (95% CI)	35,2 (30,8; 39,6)	16,1 (11,3; 21,0)
Czas utrzymywania się odpowiedzi na leczenie [miesiące] (95%CI)	NU (18,05; NU)	25,6 (11,9; 25,6)
Odpowiedź obiektywna u pacjentek z mierzalnymi zmianami chorobowymia	N=318	N=164
Odsetek obiektywnych odpowiedzi naleczenieb [%] (95% CI)	48,1 (42,6; 53,6)	21,3 (15,1; 27,6)
Odpowiedź całkowita, (%)	3,5	0
Odpowiedź częściowa, (%)	44,7	21,3
Wskaźnik korzyści klinicznejc (mierzalne zmiany chorobowe)[%] (95% CI)	73,3 (68,4; 78,1)	51,8 (44,2; 59,5)

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Mierzalne zmiany chorobowe określone na podstawie kryteriów RECIST w wersji 1.1 b Odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa c Odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa + stabilizacja choroby przez  6 miesięcy N = liczba pacjentek; CI (ang. confidence interval) = przedział ufności; NU=nie uzyskano Rycina 4. MONARCH 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (ocena badacza, grupa pacjentek wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT])

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki te odpowiadają znaczącemu klinicznie zmniejszeniu ryzyka progresji choroby lub zgonu o 44,7% u pacjentek leczonych produktem Verzenios stosowanym w skojarzeniu z fulwestrantem. Verzenios stosowany łącznie z fulwestrantem spowodował wydłużenie czasu przeżycia bez progresji choroby bez jednoczesnego znaczącego klinicznie lub istotnego pogorszenia jakości życia zależnej od stanu zdrowia. W szeregu określonych z góry analiz PFS w podgrupach wykazano wyniki zgodne we wszystkich podgrupach pacjentek, w tym w podgrupach wyodrębnionych w zależności od wieku (<65 lub ≥65 lat), rasy, regionu geograficznego, umiejscowienia zmian chorobowych, oporności na hormonoterapię, obecności mierzalnych zmian chorobowych, statusu ekspresji receptora progesteronowego oraz statusu menopauzalnego. Stwierdzono zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu u pacjentek z masywnym rozsiewem choroby z zajęciem narządów miąższowych, (HR 0,481 [95% CI: 0,369; 0,627]), mediana PFS 14,7 miesiąca w porównaniu z 6,5 miesiąca; u pacjentek z przerzutami wyłącznie w kościach (HR 0,543 [95% CI: 0,355; 0,833]); oraz u pacjentek z mierzalnymi zmianami chorobowymi (HR 0,523 [95% CI: 0,412; 0,644]).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentek w wieku około- i przedmenopauzalnym współczynnik ryzyka wyniósł 0,415 (95% CI: 0,246; 0,698); u pacjentek niewykazujących ekspresji receptora progesteronowego HR wyniósł 0,509 (95% CI: 0,325; 0,797). PFS był również zgodny w podgrupie pacjentek z chorobą miejscowo zaawansowaną lub w stadium z przerzutami, które nie stosowały wcześniej terapii hormonalnej. W czasie przeprowadzania określonej z góry śródokresowej analizy danych dotyczących czasu przeżycia całkowitego (OS) (data odcięcia danych 20 czerwca 2019 r.) w grupie pacjentek wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. ITT population ) wykazano statystycznie istotną poprawę u pacjentek otrzymujących Verzenios w skojarzeniu z fulwestrantem w porównaniu do grupy pacjentek otrzymujących placebo i fulwestrant. Podsumowanie wyników dotyczących czasu przeżycia całkowitego przedstawiono w Tabeli 12. Tabela 12.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MONARCH 2: Podsumowanie danych dotyczących czasu przeżycia całkowitego (grupa pacjentek wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT])

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Verzenios z fulwestrantem	Placebo zfulwestrantem
Czas przeżycia całkowitego	N = 446	N = 223
Liczba zdarzeń (n, %)	211 (47,3)	127 (57,0)
Mediana OS [miesiące] (95 % CI)	46,7 (39,2; 52,2)	37,3 (34,4; 43,2)
Współczynnik ryzyka (95 % CI)	0,757 (0,606; 0,945)
wartość p	0,0137

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

N = liczba pacjentek; CI (ang. confidence interval ) = przedział ufności; OS (ang. overall survival ) = czas przeżycia całkowitego Analizy dotyczące czasu przeżycia całkowitego według czynników stratyfikacji wykazały OS HR 0,675 (95% CI: 0,511; 0,891) u pacjentek z chorobą trzewną i 0,686 (95% CI: 0,451; 1,043) u pacjentek z pierwotną opornością hormonalną. W czasie przeprowadzania określonej z góry końcowej analizy OS (data odcięcia danych 18 marca 2022 r.) zaobserwowano 440 zdarzeń w 2 grupach terapeutycznych. Poprawa OS zaobserwowana wcześniej w śródokresowej analizie OS (data odcięcia danych 20 czerwca 2019 r.) utrzymała się w grupie leczonej abemacyklibem podawanym łącznie z fulwestrantem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo łącznie z fulwestrantem, przy czym wartość HR wyniosła 0,784 (95% CI: 0,644; 0,955). Mediana OS wyniosła 45,8 miesiąca w grupie leczonej abemacyklibem podawanym łącznie z fulwestrantem i 37,25 miesiąca w grupie otrzymującej placebo łącznie z fulwestrantem.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące czasu przeżycia całkowitego przedstawiono na Rycinie 5. Rycina 5. MONARCH 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia całkowitego (grupa pacjentek wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT])

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Verzenios we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Abemacyklib wchłania się wolno, przy czym wartość T max wynosi 8 godzin, a średnia bezwzględna dostępność biologiczna wynosi około 45%. W przedziale dawek terapeutycznych wynoszącym 50-200 mg, wzrost stężenia osoczowego (AUC) i wartość C max są w przybliżeniu proporcjonalne do dawki. Stężenie stanu stacjonarnego było osiągane w ciągu 5 dni po powtarzanym podawaniu produktu dwa razy na dobę, a na podstawie wartości C max i AUC ustalono, że średnia geometryczna współczynnika kumulacji abemacyklibu wyniosła odpowiednio 3,7 (CV 58%) i 5,8 (CV 65%). Posiłki bogatotłuszczowe zwiększały łączną wartość AUC abemacyklibu i jego aktywnych metabolitów o 9% oraz wartość C max o 26%. Zmian tych nie uznano za istotne klinicznie. W związku z tym abemacyklib może być przyjmowany podczas posiłków lub niezależnie od posiłków. Dystrybucja Abemacyklib w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza u ludzi (średnia związana frakcja wynosi około 96% do 98%).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia geometryczna ogólnoustrojowej objętości dystrybucji wynosi około 750 l (CV 69%), co świadczy o dystrybucji abemacyklibu w tkankach. Stężenia abemacyklibu i jego aktywnych metabolitów w płynie mózgowo-rdzeniowym są porównywalne do stężeń osoczowych niezwiązanej frakcji. Metabolizm Abemacyklib usuwany jest z organizmu przede wszystkim w wyniku metabolizmu wątrobowego. Abemacyklib jest metabolizowany do kilku metabolitów głównie przez cytochrom P450 (CYP) 3A4. Biotransformacja abemacyklibu zachodzi przede wszystkim w drodze hydroksylacji do metabolitu krążącego we krwi, którego wartość AUC stanowi 77% wartości leku macierzystego. Ponadto, we krwi krążą metabolity N-deetylowany i N-deetylohydroksylowany, których wartość AUC stanowi odpowiednio 39% i 15% wartości leku macierzystego. Te metabolity krążące we krwi są aktywne i mają moc podobną do abemacyklibu.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Średnia geometryczna klirensu (CL) wątrobowego abemacyklibu wyniosła 21,8 l/h (CV 39,8%), a średni okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji abemacyklibu u pacjentów wynosił 24,8 godziny (CV 52,1%). Po podaniu doustnie pojedynczej dawki abemacyklibu znakowanego [ 14 C] około 81% podanej dawki wydalane było z kałem, a 3,4% z moczem. Większość dawki wydalanej z kałem stanowiły metabolity. Szczególne grupy pacjentów Wiek, płeć i masa ciała Wiek, płeć i masa ciała nie miały żadnego wpływu na ekspozycję na abemacyklib w analizie farmakokinetyki populacyjnej u chorych na nowotwory (135 mężczyzn i 859 kobiet; przedział wiekowy 24–91 lat; przedział masy ciała 36–175 kg). Zaburzenia czynności wątroby Abemacyklib jest metabolizowany w wątrobie. Zaburzenia czynności wątroby o łagodnym (stopień A według klasyfikacji Child-Pugh) i umiarkowanym nasileniu (stopień B według klasyfikacji Child-Pugh) nie miały wpływu na ekspozycję na abemacyklib.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C według klasyfikacji Child-Pugh) wartość AUC 0-∞ abemacyklibu oraz frakcji niezwiązanej abemacyklibu łącznie z jego aktywnymi metabolitami po korekcie względem mocy zwiększyła się odpowiednio 2,1-krotnie i 2,4-krotnie. Okres półtrwania abemacyklibu wydłużył się z 24 do 55 godzin (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Wartość klirensu nerkowego abemacyklibu i jego metabolitów jest niewielka. Zaburzenia czynności nerek o łagodnym i umiarkowanym nasileniu nie miały wpływu na ekspozycję na abemacyklib. Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, z krańcową niewydolnością nerek lub pacjentów poddawanych dializie.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Główne zmiany w narządach docelowych o potencjalnym znaczeniu dla ludzi wystąpiły w narządach układu pokarmowego, krwiotwórczego i męskim układzie rozrodczym u myszy, szczurów i psów wykazane w badaniach trwających maksymalnie 13 tygodni. Zmiany dotyczące oczu i zastawek serca występowały tylko u gryzoni przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji. Zmiany w płucach i mięśniach szkieletowych występowały tylko u gryzoni, gdy narażenie było przynajmniej 2-krotnie większe niż narażenie występujące u ludzi. Zmiany w nerkach występowały tylko u gryzoni, gdy narażenie było co najmniej 6-krotnie większe niż narażenie występujące u ludzi. Pod koniec trwającego 28 dni okresu rekonwalescencji obserwowano całkowite lub częściowe ustąpienie zmian we wszystkich narządach docelowych, z wyjątkiem wpływu na męski układ rozrodczy.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Genotoksyczność Nie wykazano właściwości mutagennych abemacyklibu w badaniach mutacji powrotnych w komórkach bakteryjnych (test Amesa), ani właściwości klastogennych w teście aberracji chromosomowych in vitro w ludzkich limfocytach krwi obwodowej i w teście mikrojąderkowym in vivo w komórkach szpiku kostnego u szczurów. Rakotwórczość Rakotwórczość abemacyklibu oceniano w trwających 2 lata badaniach u szczurów i myszy. U szczurów codzienne podawanie abemacyklibu doustnie osobnikom płci męskiej spowodowało rozwój łagodnych gruczolaków jądra z komórek śródmiąższowych przy narażeniu stanowiącym około 1,5- krotność narażenia u ludzi w warunkach klinicznych . Ponadto, obserwowano rozrost komórek śródmiąższowych przy narażeniu stanowiącym około 0,1-krotność narażenia u ludzi w warunkach klinicznych. Nie wiadomo, czy te działania będą przekładać się na ryzyko u ludzi. Nie stwierdzono u myszy ani u samic szczurów żadnych zmian nowotworowych, które wynikałyby z podawania abemacyklibu.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zaburzenia płodności Abemacyklib może spowodować zmniejszenie płodności u osobników płci męskiej zdolnych do rozrodu. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, trwających maksymalnie 3 miesiące, związane z abemacyklibem zmiany w jądrach, najądrzach, gruczole krokowym i pęcherzykach nasiennych obejmowały: zmniejszenie masy narządu, wewnątrzkanalikowe resztki komórkowe, hipospermię, poszerzenie kanalików, zmiany zanikowe i zmiany zwyrodnieniowe/martwicę. Te działania występowały u szczurów i psów przy narażeniu stanowiącym odpowiednio około 2- i 0,02- krotność narażenia u ludzi w warunkach klinicznych. W badaniu płodności u samców szczurów abemacyklib nie wywierał żadnego wpływu na rozrodczość. W badaniu płodności u samic i wczesnego okresu rozwoju zarodkowego oraz w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, abemacyklib nie wywierał żadnego wpływu na rozrodczość ani jakiegokolwiek istotnego wpływu na układ rozrodczy samic wskazującego na ryzyko pogorszenia płodności u osobników płci żeńskiej.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność rozwojowa Abemacyklib działał teratogennie i powodował zmniejszenie masy ciała płodu, gdy narażenie u matki było podobne, jak po podaniu dawki zalecanej u ludzi.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna uwodniona Sodu stearylofumaran Otoczka tabletki Verzenios 50 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy (E 1203) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol (E 1521) Talk (E 553b) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Verzenios 100 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy (E 1203) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol (E 1521) Talk (E 553b) Verzenios 150 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy (E 1203) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol (E 1521) Talk (E 553b) Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PCTFE/PE/PVC zamknięte folią aluminiową w opakowaniach zawierających 14, 28, 42, 56, 70 lub 168 tabletek powlekanych. Blistry Aluminium/Aluminium z perforacją oddzielającą pojedyncze dawki, zawierające 28 x 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Verzenios 50 mg tabletki powlekane Verzenios 100 mg tabletki powlekane Verzenios 150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Verzenios 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg abemacyklibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 14 mg laktozy jednowodnej. Verzenios 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg abemacyklibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 28 mg laktozy jednowodnej. Verzenios 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg abemacyklibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 42 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Verzenios 50 mg tabletki powlekane Beżowa, owalna tabletka o wymiarach 5,2 x 9,5 mm, z wytłoczeniem “Lilly” na jednej stronie i “50” na drugiej stronie. Verzenios 100 mg tabletki powlekane Biała, owalna tabletka o wymiarach 6,6 x 12,0 mm, z wytłoczeniem “Lilly” na jednej stronie i “100” na drugiej stronie. Verzenios 150 mg tabletki powlekane Żółta, owalna tabletka o wymiarach 7,5 x 13,7 mm, z wytłoczeniem “Lilly” na jednej stronie i “150” na drugiej stronie.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi we wczesnym stadium zaawansowania Produkt leczniczy Verzenios w skojarzeniu z hormonoterapią jest wskazany do stosowania w leczeniu uzupełniającym dorosłych pacjentów we wczesnym stadium raka piersi wykazującego ekspresję receptora hormonalnego (ang. hormone receptor , HR) i niewykazującego ekspresji receptora typu 2. dla ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (ang. human epidermal growth factor receptor 2 , HER2), z przerzutami do węzłów chłonnych, z wysokim ryzykiem wystąpienia nawrotu (patrz punkt 5.1). U kobiet przed menopauzą lub w okresie okołomenopauzalnym terapię hormonalną inhibitorem aromatazy należy stosować w skojarzeniu z agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH). Zaawansowany rak piersi lub rak piersi z przerzutami Verzenios jest wskazany w leczeniu kobiet chorych na raka piersi wykazującego ekspresję receptora hormonalnego (ang. hormone receptor , HR) i niewykazującego ekspresji receptora typu 2.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Wskazania do stosowania

dla ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (ang. human epidermal growth factor receptor 2 , HER2), w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy lub fulwestrantem w ramach pierwszej linii leczenia hormonalnego lub u kobiet, które wcześniej stosowały terapię hormonalną. U kobiet przed menopauzą lub w okresie okołomenopauzalnym terapię hormonalną należy stosować w skojarzeniu z agonistą LHRH.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Verzenios musi być zapoczątkowane i nadzorowane przez lekarzy mających doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka abemacyklibu to 150 mg dwa razy na dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z terapią hormonalną. Informacje dotyczące zalecanego dawkowania leku stosowanego w skojarzeniu w ramach terapii hormonalnej, podano w charakterystyce produktu leczniczego tego leku. Czas trwania leczenia Rak piersi we wczesnym stadium zaawansowania Produkt leczniczy Verzenios należy przyjmować nieprzerwanie przez dwa lata lub do czasu nawrotu choroby albo wystąpienia nieakceptowanych objawów toksyczności. Zaawansowany rak piersi lub rak piersi z przerzutami Produkt leczniczy Verzenios powinien być przyjmowany nieprzerwanie, dopóki leczenie przynosi pacjentce korzyści kliniczne lub do czasu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Należy pouczyć pacjentkę, aby w przypadku wystąpienia wymiotów lub pominięcia dawki produktu Verzenios, następną dawkę przyjęła w wyznaczonym czasie; nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Modyfikacja dawki W przypadku wystąpienia niektórych działań niepożądanych może być wymagane przerwanie podawania i (lub) zmniejszenie dawki produktu, zgodnie z zaleceniami podanymi w Tabelach 1–7. Tabela 1. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki w przypadku działań niepożądanych

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

	Dawka produktu Verzenios terapia skojarzona
Zalecana dawka	150 mg dwa razy na dobę
Pierwsza modyfikacja dawki	100 mg dwa razy na dobę
Druga modyfikacja dawki	50 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Tabela 2. Zalecenia dotyczące sposobu postępowania w przypadku objawów toksyczności hematologicznej Przed rozpoczęciem stosowania produktu Verzenios należy wykonać morfologię krwi z rozmazem, po czym kontrolować ją co dwa tygodnie przez pierwsze dwa miesiące, co miesiąc przez następne dwa miesiące oraz w przypadku wskazań klinicznych. Zalecane jest, aby przed rozpoczęciem leczenia bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ang. absolute neutrophil counts, ANC) wynosiła ≥ 1500/mm 3 , liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm 3 , a stężenie hemoglobiny ≥ 8 g/dl.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Objawy toksycznościa, b	Zalecenia dotyczące sposobu postępowania
Stopnia 1. lub 2.	Modyfikacja dawki nie jest konieczna.
Stopnia 3.	Wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do stopnia 2. lub mniejszego.Zmniejszenie dawki nie jest konieczne.
Stopnia 3. nawracające; lubstopnia 4.	Wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do stopnia 2 lub mniejszego.Wznowić podawanie w dawce zredukowanej o jeden poziom.
Pacjentka wymaga podania czynników wzrostu komórek krwi	Wstrzymać dawkowanie abemacyklibu na co najmniej 48 godzin po podaniu ostatniej dawki czynników wzrostu komórek krwi i do czasu złagodzenia objawów toksyczności do stopnia 2. lub mniejszego.Wznowić podawanie od mniejszej dawki, chyba że dawka już została zmniejszona z powodu objawów toksyczności, które spowodowały konieczność zastosowania czynnika wzrostu.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

a Klasyfikacja wg Ogólnie Przyjętych Kryteriów Terminologii Zdarzeń Niepożądanych Narodowego Instytutu Chorób Nowotworowych (Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) b ANC: Stopnia 1: ANC < DGN – 1500/mm 3 ; Stopnia 2: ANC 1000 – <1500/mm 3 ; Stopnia 3: ANC 500 – <1000/mm 3 ; Stopnia 4: ANC <500/mm 3 DGN = dolna granica normy Tabela 3. Zalecenia dotyczące sposobu postępowania w przypadku biegunki Po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki należy rozpocząć stosowanie leków przeciwbiegunkowych, takich jak loperamid.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Objawy toksyczności a	Zalecenia dotyczące sposobu postępowania
Stopnia 1.	Modyfikacja dawki nie jest konieczna.
Stopnia 2.	Jeśli w ciągu 24 godzin objawy toksyczności nie zmniejszą się do stopnia 1. lub mniejszego, należy wstrzymać dawkowanie do czasu ich ustąpienia.Zmniejszenie dawki nie jest konieczne.
Stopnia 2. utrzymujące się lub nawracające po wznowieniu podawania tej samej dawki, pomimo zastosowania leków wspomagających w dawkach maksymalnych	Wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do stopnia 1. lub mniejszego.Wznowić podawanie w dawce zredukowanej o jeden poziom.
Stopnia 3. lub 4., albo wymagające hospitalizacji

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

a NCI CTCAE Tabela 4. Zalecenia dotyczące sposobu postępowania w przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz Przed rozpoczęciem leczenia produktem Verzenios należy kontrolować aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST), po czym kontrolować je co dwa tygodnie przez pierwsze dwa miesiące, co miesiąc przez następne dwa miesiące oraz w przypadkach wskazanych ze względów klinicznych.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Objawy toksycznościa	Zalecenia dotyczące sposobu postępowania
Stopnia 1. (>GGN – 3,0 x GGN)Stopnia 2. (>3,0–5,0 x GGN)	Modyfikacja dawki nie jest konieczna.
Utrzymujące się lub nawracającestopnia 2., albo stopnia 3.(>5,0-20,0 x GGN)	Wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do poziomu wyjściowego lub do stopnia 1.Wznowić podawanie w dawce zredukowanej o jeden poziom.
Zwiększenie aktywności AST i (lub) ALT > 3 x GGNŁĄCZNIE ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej>2 x GGN, bez cholestazy	Zakończyć leczenie abemacyklibem.
Stopnia 4. (>20,0 x GGN)	Zakończyć leczenie abemacyklibem.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

a NCI CTCAE GGN = górna granica normy Tabela 5. Zalecenia dotyczące sposobu postępowania w przypadku choroby śródmiąższowej płuc (ChŚP)/zapalenia płuc

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Objawy toksycznościa	Zalecenia dotyczące sposobu postępowania
Stopnia 1. lub 2.	Modyfikacja dawki nie jest konieczna.
Przewlekłe lub nawracające objawy toksyczności stopnia 2. nieustępujące pomimo stosowania maksymalnego leczenia wspomagającegow ciągu 7 dni dopoziomu wyjściowego lub dostopnia 1.	Wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do poziomu wyjściowego lub do stopnia 1.Wznowić podawanie w dawce zredukowanej o jeden poziom.
Stopnia 3. lub 4.	Zakończyć leczenie abemacyklibem.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

a NCI CTCAE Tabela 6. Zalecenia dotyczące sposobu postępowania w przypadku wystąpienia żylnych incydentów zakrzepowo-zatorowych

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Objawy toksycznościa	Zalecenia dotyczące sposobu postępowania
Rak piersi we wczesnym stadium zaawansowania
Wszystkich stopni (1, 2, 3 lub 4)	Należy wstrzymać dawkowanie i leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Leczenie abemacyklibem można wznowić, gdy pacjent jest w stabilnym stanie klinicznym.
Zaawansowany rak piersi lub rak piersi z przerzutami
Stopnia 1. lub 2.	Modyfikacja dawki nie jest wymagana.
Stopnia 3. lub 4.	Należy wstrzymać dawkowanie i leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Leczenie abemacyklibem można wznowić, gdy pacjent jest w stabilnym stanie klinicznym.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

a NCI CTCAE Tabela 7. Zalecenia dotyczące sposobu postępowania w przypadku objawów toksyczności niehematologicznej (z wyjątkiem biegunki, zwiększenia aktywności aminotransferaz, choroby śródmiąższowej płuc (ChŚP)/zapalenia płuc i żylnych incydentów zakrzepowo-zatorowych)

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Objawy toksyczności a	Zalecenia dotyczące sposobu postępowania
Stopnia 1. lub 2.	Modyfikacja dawki nie jest konieczna.
Utrzymujące się lub nawracające objawy toksyczności stopnia 2., które pomimo zastosowania maksymalnego leczenia wspomagającego nie zmniejszyły się do poziomu wyjściowego lub do stopnia 1. w ciągu 7 dni	Wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do stopnia 1. lub mniejszego.Wznowić podawanie w dawce zredukowanej o jeden poziom.
Stopnia 3. lub 4.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

a NCI CTCAE Inhibitory CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4. Jeśli nie można uniknąć stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, należy zmniejszyć dawkę abemacyklibu do 100 mg dwa razy na dobę. U pacjentek leczonych dawką abemacyklibu zmniejszoną do 100 mg dwa razy na dobę i u których nie można uniknąć jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4, należy dodatkowo zmniejszyć dawkę abemacyklibu do 50 mg dwa razy na dobę. U pacjentek, u których dawkę abemacyklibu zmniejszono do 50 mg dwa razy na dobę i u których nie można uniknąć jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4, można nadal stosować abemacyklib w tej dawce, ściśle monitorując pacjentki pod kątem występowania objawów toksyczności. Ewentualnie można zmniejszyć dawkę abemacyklibu do 50 mg raz na dobę lub odstawić produkt.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Jeśli odstawiono inhibitor CYP3A4, dawkę abemacyklibu należy zwiększyć do dawki stosowanej przed rozpoczęciem podawania inhibitora CYP3A4 (po upływie czasu odpowiadającego 3–5 okresom półtrwania inhibitora CYP3A4). Szczególne grupy pacjentów Pacjentki w podeszłym wieku Nie jest konieczna modyfikacja dawki ze względu na wiek pacjentki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentek z zaburzeniami czynności nerek o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu, modyfikacja dawki nie jest wymagana. Brak jest danych dotyczących stosowania abemacyklibu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, z krańcową niewydolnością nerek lub u pacjentek poddawanych dializie (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania abemacyklibu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i ściśle je monitorować pod kątem występowania objawów toksyczności.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym (stopień A według klasyfikacji Child-Pugh) lub umiarkowanym nasileniu (stopień B według klasyfikacji Child-Pugh) modyfikacja dawki nie jest wymagana. U pacjentek z ciężkimi (stopień C według klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie częstotliwości stosowania do jednego podania na dobę (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności abemacyklibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat . Dane nie są dostępne. Sposób podawania Verzenios należy przyjmować doustnie. Produkt może być przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Podczas przyjmowania produktu nie należy spożywać grejpfrutów ani soku grejpfrutowego (patrz punkt 4.5). Pacjentki powinny przyjmować dawki codziennie mniej więcej o tej samej porze.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Tabletki należy połykać w całości (pacjentki nie powinny żuć, kruszyć ani dzielić tabletek przed połknięciem).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Neutropenia U pacjentów otrzymujących abemacyklib zgłaszano przypadki neutropenii. U pacjentek, u których wystąpi neutropenia stopnia 3. lub 4., zaleca się modyfikację dawki (patrz punkt 4.2). Przypadki sepsy neutropenicznej zakończone zgonem stwierdzono u <1% pacjentek z rakiem piersi z przerzutami. Pacjentki należy pouczyć, aby zgłaszały wszelkie przypadki gorączki lekarzowi prowadzącemu. Zakażenia lub zarażenia pasożytnicze Zakażenia zgłaszano częściej u pacjentek przyjmujących abemacyklib w skojarzeniu z terapią hormonalną niż u pacjentek otrzymujących terapię hormonalną. U pacjentek otrzymujących abemacyklib zgłaszano przypadki zapalenia płuc bez współwystępującej neutropenii. Zdarzenia zakończone zgonem stwierdzono u <1% pacjentek z rakiem piersi z przerzutami.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentki należy kontrolować w kierunku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych infekcji oraz jeżeli wskazane należy zastosować odpowiednie leczenie. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe zgłoszono u pacjentek leczonych abemacyklibem stosowanym łącznie z terapią hormonalną. Należy monitorować pacjentki w kierunku przedmiotowych i podmiotowych objawów zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej, a w razie ich wystąpienia zastosować odpowiednie leczenie. W zależności od stopnia zaawansowania ŻChZZ, abemacyklib może wymagać modyfikacji dawki (patrz punkt 4.2). Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe W badaniach nad rakiem piersi z przerzutami obserwowano potencjalne zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (ang. arterial thromboembolic events , ATE), w tym udaru niedokrwiennego mózgu i zawału mięśnia sercowego, gdy abemacyklib podawano w skojarzeniu z terapią hormonalną.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z kontynuowaniem leczenia abemacyklibem u pacjentów, u których wystąpi ciężkie tętnicze zdarzenie zakrzepowo-zatorowe. Zwiększenie aktywności aminotransferaz U pacjentek otrzymujących abemacyklib zgłaszano przypadki zwiększenia aktywności ALT i AST. W zależności od stopnia zwiększenia aktywności ALT lub AST konieczna może być modyfikacja dawki abemacyklibu (patrz punkt 4.2). Biegunka Biegunka jest najczęściej występującym działaniem niepożądanym. We wszystkich badaniach klinicznych mediana czasu, jaki upłynął do momentu wystąpienia po raz pierwszy biegunki, wynosiła około 6–8 dni, a mediana czasu trwania biegunki wynosiła 7 do 12 dni (stopnia 2.) i 5 do 8 dni (stopnia 3.). Biegunce może towarzyszyć odwodnienie. Po pojawieniu się pierwszych objawów biegunki należy rozpocząć u pacjentki stosowanie leków przeciwbiegunkowych, takich jak loperamid, zwiększyć doustną podaż płynów i powiadomić lekarza prowadzącego.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentek, u których wystąpi biegunka stopnia ≥2., zaleca się modyfikację dawki (patrz punkt 4.2). Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP)/zapalenie płuc U pacjentów otrzymujących abemacyklib zgłaszano przypadki ChŚP/zapalenia płuc. Pacjentów należy monitorować pod kątem występowania objawów wskazujących na ChŚP/zapalenie płuc i zastosować odpowiednie leczenie. W zależności od stopnia nasilenia ChŚP/zapalenia płuc może być konieczna modyfikacja dawki abemacyklibu (patrz punkt 4.2). U pacjentów z ChŚP/zapaleniem płuc o nasileniu stopnia 3. lub 4. należy na stałe odstawić abemacyklib. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A4 ze względu na ryzyko zmniejszenia skuteczności abemacyklibu (patrz punkt 4.5). Masywny rozsiew z zajęciem narządów miąższowych Nie ma danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania abemacyklibu u pacjentek z masywnym rozsiewem choroby z zajęciem narządów miąższowych (ang. visceral crisis ).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Laktoza Pacjentki z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem nieprawidłowego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinny przyjmować tego produktu. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę abemacyklibu Abemacyklib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 Podawanie abemacyklibu jednocześnie z inhibitorami CYP3A4 może prowadzić do zwiększenia stężenia abemacyklibu w osoczu. U chorych na nowotwór w stadium zaawansowanym i (lub) z przerzutami jednoczesne podawanie inhibitora CYP3A4 klarytromycyny spowodowało 3,4-krotne zwiększenie stężenia abemacyklibu w osoczu oraz 2,5-krotne zwiększenie stężenia osoczowego frakcji niezwiązanej abemacyklibu łącznie z jego aktywnymi metabolitami po korekcie względem mocy. Należy unikać stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 jednocześnie z abemacyklibem. W razie konieczności jednoczesnego podania silnych inhibitorów CYP3A4 należy zmniejszyć dawkę abemacyklibu (patrz punkt 4.2), a następnie uważnie monitorować pod kątem objawów toksyczności.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Do przykładowych lecz nie wyłącznych silnych inhibitorów CYP3A4 zalicza się klarytromycynę, itrakonazol, ketokonazol, lopinawir/rytonawir, posakonazol i worykonazol. Należy unikać spożywania grejpfrutów i soku grejpfrutowego. U pacjentek przyjmujących słabe lub umiarkowane inhibitory CYP3A4, nie jest wymagana modyfikacja dawki. Jednakże, należy ściśle monitorować pacjentki w kierunku objawów toksyczności. Induktory CYP3A4 Podawanie abemacyklibu jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4 ryfampicyną spowodowało zmniejszenie stężenia abemacyklibu w osoczu o 95% oraz stężenia osoczowego frakcji niezwiązanej abemacyklibu łącznie z jego aktywnymi metabolitami po korekcie względem mocy o 77% wykazane na podstawie wartości AUC 0-∞ . Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (takich jak, ale nie wyłącznie: karbamazepiny, fenytoiny, ryfampicyny i ziela dziurawca) ze względu na ryzyko zmniejszenia skuteczności abemacyklibu.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Wpływ abemacyklibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Produkty lecznicze, które są substratami białek transportujących Abemacyklib i jego główne aktywne metabolity hamują aktywność nerkowego transportera kationów organicznych typu 2. (ang. organic cation transporter 2 , OCT2), białka ekstruzji wielolekowej i toksyn (ang. multidrug and extrusion toxin protein , MATE) – MATE1 oraz MATE2-K. In vivo mogą wystąpić interakcje abemacyklibu ze znaczącymi klinicznie substratami tych transporterów, takimi jak dofetylid lub kreatynina (patrz punkt 4.8). W badaniu klinicznym interakcji z metforminą (substrat OCT2, MATE1 i 2) podawaną jednocześnie z abemacyklibem w dawce 400 mg odnotowano małe, ale nieistotne klinicznie zwiększenie (37%) stężenia metforminy w osoczu. Stwierdzono, że wynikało to ze zmniejszenia wydzielania nerkowego przy niezmienionej filtracji kłębuszkowej.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

U zdrowych osób podawanie abemacyklibu jednocześnie z substratem glikoproteiny P (P-gp) loperamidem spowodowało zwiększenie stężenia loperamidu w osoczu o 9% wykazane na podstawie wartości AUC 0-∞ i o 35% wykazane na podstawie wartości C max . Nie uznano tego zjawiska za istotne klinicznie. Jednak na podstawie zahamowania aktywności P-gp i białka warunkującego oporność lekową w raku piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP) obserwowanego w warunkach in vitro po zastosowaniu abemacyklibu ustalono, że w warunkach in vivo istnieje możliwość wystąpienia interakcji abemacyklibu z substratami tych transporterów o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak digoksyna lub eteksylan dabigatranu. W badaniu klinicznym u chorych na raka piersi nie stwierdzono żadnych znaczących klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy abemacyklibem a anastrozolem, fulwestrantem, eksemestanem, letrozolem lub tamoksyfenem.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Obecnie nie wiadomo, czy abemacyklib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych o działaniu systemowym.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji (np. podwójna bariera mechaniczna) w trakcie leczenia i co najmniej przez 3 tygodnie po jego zakończeniu (patrz punkt 4.5). Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania abemacyklibu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu Verzenios w czasie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy abemacyklib wydzielany jest do pokarmu kobiecego. Nie można wykluczyć istnienia zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Pacjentki stosujące abemacyklib nie powinny karmić piersią. Płodność Nie jest znany wpływ stosowania abemacyklibu na płodność u ludzi.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Chociaż nie odnotowano wpływu na płodność u samców szczurów, cytotoksyczny wpływ na męski układ rozrodczy u myszy, szczurów i psów wskazuje na to, że abemacyklib może powodować zaburzenia płodności u osobników płci męskiej. Nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na żeński układ rozrodczy u myszy, szczurów lub psów ani na płodność u samic i wczesny okres rozwoju zarodkowego u szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Verzenios wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentkom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn w przypadku wystąpienia uczucia zmęczenia lub zawrotów głowy w trakcie leczenia produktem Verzenios (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są biegunka, zakażenia, neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, zmęczenie, nudności, wymioty, łysienie i zmniejszenie apetytu. Wśród najczęstszych działań niepożądanych, zdarzenia stopnia ≥3 stanowiły mniej niż 5%, z wyjątkiem neutropenii, leukopenii i biegunki. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli poniżej działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz według częstości występowania. Klasyfikacja częstości występowania jest następująca: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 8. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach fazy III dotyczących stosowania abemacyklibu w skojarzeniu z hormonoterapią a (N = 3559)

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbytczęsto
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Zakażeniab
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia Leukopenia Niedokrwistość TrombocytopeniaLimfopenia h		Neutropenia zgorączką e
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie łaknienia(apetytu)
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy fZaburzenia smaku gZawroty głowy g
Zaburzenia oka		Zwiększone wydzielanie łez	Fotopsja
Zaburzenia naczyniowe		Żylna chorobazakrzepowo-zatorowa c
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Śródmiąższowe zapalenie płuc/zapalenie płuc d
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka WymiotyNudności	Niestrawność f

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

	Zapalenie jamy ustnej f
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie gŚwiąd gWysypka g	Zaburzenia paznokci fSuchość skóry e
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej		Osłabienie mięśni e
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka eZmęczenie
Badania diagnostyczne	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej g Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej g

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

a Abemacyklib w skojarzeniu z anastrozolem, letrozolem, eksemestanem, tamoksyfenem lub fulwestrantem. b Zakażenia obejmują wszystkie zgłoszone terminy zalecane dla kategorii „zakażenia i zarażenia pasożytnicze” klasyfikacji układów i narządów. c Do żylnych incydentów zakrzepowo-zatorowych zalicza się zakrzepicę żył głębokich, zator płucny, zakrzepicę zatok żylnych mózgu, zakrzepicę żyły podobojczykowej, zakrzepicę żyły pachowej, zakrzepicę żyły głównej dolnej i zakrzepicę żył miednicy. d ChŚP/zapalenie płuc w przypadku wczesnej postaci raka piersi obejmuje wszystkie zgłoszone terminy zalecane wg terminologii szczegółowej MedDRA dla śródmiąższowej choroby płuc. W przypadku raka piersi w stadium przerzutów zalecane terminy obejmują śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie płuc, organizujące się zapalenie płuc, zwłóknienie płuc i zarostowe zapalenie oskrzelików. e Uważane za działania niepożądane leku tylko w przypadku raka piersi z przerzutami (MONARCH 2 i MONARCH 3).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

f Uważane za działania niepożądane leku tylko w przypadku wczesnej postaci raka piersi (monarchE). g Występujące często w przypadku wczesnej postaci raka piersi (monarchE), bardzo często w przypadku raka piersi z przerzutami (MONARCH 2 i MONARCH 3). h Występujące często w przypadku raka piersi z przerzutami (MONARCH 2 i MONARCH 3), bardzo często w przypadku wczesnej postaci raka piersi (monarchE). Opis wybranych działań niepożądanych Neutropenia Neutropenię zgłaszano często we wszystkich badaniach. W badaniu monarchE neutropenię zgłoszono u 45,8% pacjentów. Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych stopnia 3. lub 4. (wykryte w badaniach laboratoryjnych) zgłoszono u 19,1% pacjentów otrzymujących abemacyklib w skojarzeniu z terapią hormonalną, przy czym mediana czasu upływającego do momentu jego wystąpienia wynosiła 30 dni, a mediana czasu upływającego do momentu jego ustąpienia wynosiła 16 dni. Neutropenię z gorączką zgłoszono u 0,3% pacjentów.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

W badaniach MONARCH 2 i MONARCH 3 neutropenię zgłoszono u 45,1% pacjentek. Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych stopnia 3. lub 4. (wykryte w badaniach laboratoryjnych) zgłoszono u 28,2% pacjentek otrzymujących abemacyklib w skojarzeniu z inhibitorami aromatazy lub fulwestrantem. Mediana czasu, jaki upłynął do momentu wystąpienia neutropenii stopnia 3. lub 4., wynosiła od 29 do 33 dni, a mediana czasu upływającego do chwili jej ustąpienia wynosiła od 11 do 15 dni. Gorączkę neutropeniczną zgłoszono u 0,9% pacjentów. U pacjentek, u których wystąpi neutropenia stopnia 3. lub 4., zaleca się modyfikację dawki (patrz punkt 4.2). Biegunka Biegunka była najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym (patrz Tabela 8). Częstość jej występowania była największa w pierwszym miesiącu leczenia abemacyklibem i mniejsza w okresie późniejszym. W badaniu monarchE mediana czasu upływającego do momentu wystąpienia pierwszego epizodu biegunki dowolnego stopnia wyniosła 8 dni.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu utrzymywania się biegunki stopnia 2. wynosiła 7 dni, a biegunki stopnia 3. wynosiła 5 dni. W badaniach MONARCH 2 i MONARCH 3 mediana czasu upływającego do momentu wystąpienia pierwszego epizodu biegunki dowolnego stopnia wyniosła około 6 do 8 dni. Mediana czasu trwania biegunki stopnia 2.wynosiła 9 do 12 dni, a biegunki stopnia 3. 6 do 8 dni. Nasilenie biegunki zmniejszało się do poziomu wyjściowego lub do niższego stopnia po zastosowaniu leczenia wspomagającego, na przykład loperamidu i (lub) po modyfikacji dawki (patrz punkt 4.2). Zwiększenie aktywności aminotransferaz W badaniu monarchE często zgłaszano podwyższenie aktywności ALT i AST (odpowiednio 12,3% i 11,8%) u pacjentów otrzymujących abemacyklib w skojarzeniu z terapią hormonalną. Podwyższenie aktywności ALT lub AST stopnia 3. lub 4. (wykryte w badaniach laboratoryjnych) zgłoszono odpowiednio u 2,6% i 1,6% pacjentów. Mediana czasu, jaki upłynął do momentu wystąpienia wzrostu aktywności ALT stopnia 3.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

lub 4., wynosiła 118 dni, a mediana czasu upływającego do chwili jego ustąpienia wynosiła 14,5 dnia. Mediana czasu, jaki upłynął do momentu wystąpienia wzrostu aktywności AST stopnia 3. lub 4., wynosiła 90,5 dnia, a mediana czasu upływającego do chwili jego ustąpienia wynosiła 11 dni. W badaniach MONARCH 2 i MONARCH 3 często zgłaszano podwyższenie aktywności ALT i AST (odpowiednio 15,1% i 14,2%) u pacjentek otrzymujących abemacyklib w skojarzeniu z inhibitorami aromatazy lub fulwestrantem. Zwiększenie aktywności ALT lub AST stopnia 3. lub 4. (wykryte w badaniach laboratoryjnych) zgłoszono u 6,1% i 4,2% pacjentek. Mediana czasu, jaki upłynął do momentu wystąpienia zwiększenia aktywności ALT stopnia 3. lub 4., wynosiła od 57 do 61 dni, a mediana czasu upływającego do chwili jego ustąpienia wynosiła 14 dni. Mediana czasu, jaki upłynął do momentu wystąpienia wzrostu aktywności AST stopnia 3.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

lub 4., wynosiła od 71 do 185 dni, a mediana czasu upływającego do chwili jego ustąpienia wynosiła od 13 do 15 dni. U pacjentek, u których wystąpi zwiększenie aktywności ALT lub AST stopnia 3. lub 4., zaleca się modyfikację dawki (patrz punkt 4.2). Kreatynina Chociaż nie jest to działanie niepożądane, wykazano że abemacyklib powoduje zwiększenie stężenia kreatyniny. W badaniu monarchE u 99,3% pacjentów nastąpił wzrost stężenia kreatyniny w surowicy (wykryty w badaniach laboratoryjnych), a u 0,5% spośród tych pacjentów stwierdzono wzrost stężenia stopnia 3. lub 4. Wśród pacjentów otrzymujących tylko terapię hormonalną wzrost stężenia kreatyniny w surowicy (wszystkich stopni w badaniach laboratoryjnych) zgłosiło 91,0% osób. W badaniach MONARCH 2 i MONARCH 3 u 98,3% pacjentek nastąpił wzrost stężenia kreatyniny w surowicy (wykryty w badaniach laboratoryjnych), a u 1,9% spośród tych pacjentek stwierdzono wzrost stężenia stopnia 3. lub 4.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Wśród pacjentek otrzymujących tylko inhibitor aromatazy lub fulwestrant, wzrost stężenia kreatyniny w surowicy (wszystkich stopni w badaniach laboratoryjnych) zgłosiło 78,4% osób. Wykazano, że abemacyklib powoduje zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy w wyniku zahamowania aktywności transporterów wydzielania kanalikowego w nerkach bez pogorszenia czynności kłębuszków nerkowych (na podstawie oceny klirensu joheksolu) (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy występowało w pierwszym miesiącu podawania abemacyklibu, utrzymywało się na stałym podwyższonym poziomie przez cały okres leczenia i ustępowało po zaprzestaniu leczenia, przy czym nie towarzyszyły mu zmiany markerów czynności nerek, takich jak azot mocznikowy we krwi (BUN), cystatyna C lub wskaźnik filtracji kłębuszkowej wyliczony na podstawie stężenia cystatyny C.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania abemacyklibu może wystąpić uczucie zmęczenia i biegunka. Należy zastosować ogólne leczenie objawowe.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych , kod ATC: L01EF03 Mechanizm działania Abemacyklib jest silnym i wybiórczym inhibitorem zależnych od cyklin kinaz typu 4. i 6. (CDK4 i CDK6), a w analizach enzymatycznych najsilniej hamuje cyklinę D1/CDK4. Abemacyklib uniemożliwia fosforylację białka retinoblastomy (ang. retinoblastoma protein , Rb), blokując w cyklu komórkowym przejście od fazy G1 do fazy S podziałów komórkowych, co prowadzi do zahamowania rozrostu guza. W liniach komórkowych raka piersi z dodatnią ekspresją receptora estrogenowego długotrwałe zahamowanie przez abemacyklib miejsca docelowego uniemożliwiało ponowną aktywację procesu fosforylacji Rb, powodując starzenie się i apoptozę komórek. W warunkach in vitro linie komórek nowotworowych niewykazujących ekspresji Rb i pozbawionych Rb są na ogół mniej wrażliwe na abemacyklib.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W modelach ksenograftu raka piersi abemacyklib podawany bez przerwy raz na dobę w stężeniach znaczących klinicznie sam lub łącznie z lekami przeciwestrogenowymi powodował zmniejszenie rozmiarów zmiany nowotworowej. Działanie farmakodynamiczne U chorych na nowotwory abemacyklib hamuje CDK4 i CDK6, na co wskazuje zahamowanie fosforylacji Rb i topoizomerazy II alfa, powodując zatrzymanie progresji cyklu komórkowego w punkcie restrykcyjnym fazy G1. Elektrofizjologia mięśnia sercowego Wpływ abemacyklibu na odstęp QTcF oceniono u 144 chorych na nowotwory w zaawansowanym stadium. Nie wykryto żadnej dużej zmiany (to znaczy >20 ms) odstępu QTcF przy średnim maksymalnym stężeniu abemacyklibu w stanie stacjonarnym osiągniętym po podaniu leku w dawkach terapeutycznych według ustalonego schematu. W analizie zależności odpowiedzi od poziomu ekspozycji u zdrowych osób, przy ekspozycji odpowiadającej obserwowanej w przypadku podawania dawki 200 mg dwa razy na dobę, abemacyklib nie powodował wydłużenia odstępu QTcF w stopniu istotnym klinicznie.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak piersi we wczesnym stadium zaawansowania Randomizowane badanie fazy 3. monarchE: Verzenios stosowany w skojarzeniu z hormonoterapią Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Verzenios w skojarzeniu z adjuwantową hormonoterapią oceniano w randomizowanym badaniu fazy 3. monarchE prowadzonym metodą otwartej próby w dwóch kohortach u kobiet i mężczyzn z HR-dodatnim, HER2-ujemnym wczesnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych, z wysokim ryzykiem nawrotu. Wysokie ryzyko nawrotu w kohorcie 1 zdefiniowano na podstawie cech klinicznych i patomorfologicznych: obecność ≥4 węzłów chłonnych pachowych z przerzutami (ang. positive axillary lymph nodes, pALN) lub obecność 1-3 pALN i spełnienie co najmniej jednego z następujących kryteriów: wielkość zmiany nowotworowej ≥5 cm lub stopień złośliwości histologicznej G3.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem 5637 pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej przez 2 lata Verzenios w dawce 150 mg dwa razy na dobę łącznie ze standardową hormonoterapią wybraną przez lekarza albo do grupy stosującej tylko standardową hormonoterapię. Randomizacja była stratyfikowana według stosowanej wcześniej chemioterapii, statusu menopauzy oraz regionu. Mężczyzn potraktowano jako osoby po menopauzie. Pacjenci przeszli radykalne leczenie lokoregionalne (z chemioterapią neoadjuwantową lub adjuwantową albo bez chemioterapii). U pacjentów musiały ustąpić ostre działania niepożądane jakiejkolwiek stosowanej wcześniej chemioterapii lub radioterapii. Przed randomizacją wymagany był okres eliminacji z organizmu poprzednio stosowanych leków wynoszący 21 dni po chemioterapii i 14 dni po radioterapii. U pacjentów dozwolone było stosowanie hormonoterapii adjuwantowej maksymalnie przez 12 tygodni przed randomizacją.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia adjuwantowa fulwestrantem nie była dozwolona jako standardowa hormonoterapia. Do udziału w badaniu kwalifikowali się pacjenci, u których wynik oceny sprawności ogólnej według kryteriów ECOG (eastern cooperative oncology group) wynosił 0 lub 1. Z badania wykluczono pacjentów z żylnymi incydentami zakrzepowo-zatorowymi w wywiadzie. Po zakończeniu okresu stosowania badanego leczenia w obydwu grupach terapeutycznych pacjenci nadal otrzymywali hormonoterapię adjuwantową łącznie przez co najmniej 5 lat, a maksymalnie przez 10 lat, jeśli było to właściwe ze względów medycznych. U kobiet przed menopauzą i w okresie okołomenopauzalnym oraz u mężczyzn stosowano agonistów LHRH w razie istnienia wskazań klinicznych. Spośród 5637 pacjentów poddanych randomizacji, 5120 włączono do kohorty 1, co stanowiło 91% populacji ITT. W kohorcie 1 dane demograficzne pacjentów i wyjściowe cechy guza były zrównoważone w grupach terapeutycznych.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku pacjentów włączonych do badania wynosiła około 51 lat (przedział 22-89 lat), 15% pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych, 99% stanowiły kobiety, 71% stanowiły osoby rasy białej (pochodzenie kaukaskie), 24% stanowiły osoby rasy żółtej (pochodzenie azjatyckie), a 5% osoby innych ras. Czterdzieści trzy procent pacjentów stanowiły osoby przed menopauzą lub w wieku okołomenopauzalnym. U większości pacjentów zastosowano wcześniej chemioterapię (u 36% neoadjuwantową, u 62% adjuwantową) i radioterapię (96%). W ramach początkowej hormonoterapii pacjenci otrzymywali letrozol (39%), tamoksyfen (31%), anastrozol (22%) lub eksemestan (8%). U sześćdziesięciu pięciu procent pacjentów wykryto przerzuty w co najmniej 4 węzłach chłonnych, u 41% wykazano stopień złośliwości histologicznej nowotworu G3, a u 24% stwierdzono zmianę nowotworową o wielkości ≥5 cm w chwili resekcji chirurgicznej.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od choroby inwazyjnej (IDFS) w populacji ITT zdefiniowany jako czas liczony od daty randomizacji do momentu stwierdzenia pierwszej wznowy inwazyjnego raka piersi po tej samej stronie, co zmiana pierwotna, regionalnej wznowy inwazyjnego raka piersi, przerzutów odległych, inwazyjnego raka piersi po stronie przeciwnej do zmiany pierwotnej, drugiego pierwotnego inwazyjnego nowotworu innego niż rak piersi lub zgonu z dowolnej przyczyny. Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od przerzutów odległych (DRFS) w populacji ITT zdefiniowany jako czas liczony od daty randomizacji do momentu stwierdzenia po raz pierwszy przerzutów odległych lub zgonu z dowolnej przyczyny. Pierwszorzędowy cel badania został osiągnięty w wyjściowo zaplanowanej analizie śródokresowej (data odcięcia danych: 16 marca 2020 r.).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Statystycznie istotną poprawę IDFS zaobserwowano u pacjentów otrzymujących Verzenios łącznie z hormonoterapią w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko hormonoterapię w populacji ITT. Pozwolenie przyznano dla dużej subpopulacji, kohorcie 1. W kolejnej analizie (data odcięcia danych: 01 kwietnia 2021 r.) 91% pacjentów w kohorcie 1 zakończyło 2-letni okres stosowania badanego leczenia, a mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 27,7 miesiąca. Wyniki dotyczące skuteczności w kohorcie 1 podsumowano w Tabeli 9 i na Rycinie 1. Tabela 9. Badanie monarchE: podsumowanie danych dotyczących skuteczności (populacja z kohorty 1)

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Verzenios stosowany łącznie z hormonoterapiąN = 2555	TylkohormonoterapiaN = 2565
Czas przeżycia wolny od choroby inwazyjnej (IDFS)
Liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie (n, %)	218 (8,5)	318 (12,4)
HR, współczynnik ryzyka (95% CI)	0,680 (0,572; 0,808)
IDFS po 24 miesiącach (%, 95% CI)	92,6 (91,4; 93,5)	89,6 (88,3; 90,8)
Czas przeżycia wolny od przerzutów odległych (DRFS)
Liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie (n, %)	179 (7,0)	266 (10,4)
HR, współczynnik ryzyka (95% CI)	0,669 (0,554; 0,809)
DRFS po 24 miesiącach (%, 95% CI)	94,1 (93,0; 95,0)	91,2 (90,0; 92,3)

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objaśnienie skrótu: CI (ang. confidence interval ) = przedział ufności. Data odcięcia danych: 01 kwietnia 2021 r. Rycina 1. Badanie monarchE: Wykres Kaplana-Meiera dla IDFS (ocena badacza, populacja z kohorty 1)

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objaśnienie skrótów: CI (ang. confidence interval ) = przedział ufności; ET (ang. endocrine therapy ) = terapia hormonalna; HR (ang. hazard ratio ) = współczynnik ryzyka; IDFS (ang. invasive disease-free survival ) = czas przeżycia wolny od choroby inwazyjnej; N = liczba pacjentów w danej populacji. Data odcięcia danych: 01 kwietnia 2021 r. Korzyść odnotowano we wszystkich podgrupach pacjentów wyodrębnionych na podstawie regionu geograficznego, statusu menopauzy i wcześniejszej chemioterapii w obrębie kohorty 1. Zaawansowany rak piersi lub rak piersi z przerzutami Badanie fazy 3. MONARCH 3 z losowym doborem chorych: Verzenios stosowany w skojarzeniu z inhibitorami aromatazy Skuteczność i bezpieczeństwo produktu Verzenios stosowanego w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy (anastrozolem lub letrozolem) oceniano w badaniu fazy 3.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

z losowym doborem chorych MONARCH 3 prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo u kobiet chorych na HR-dodatniego, HER2-ujemnego raka piersi w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, które nie stosowały wcześniej leczenia systemowego z powodu tej choroby. Pacjentki przydzielano w sposób losowy w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej produkt Verzenios w dawce 150 mg dwa razy na dobę łącznie z niesteroidowym inhibitorem aromatazy podawanym codziennie w zaleconej dawce lub do grupy otrzymującej placebo oraz niesteroidowy inhibitor aromatazy według takiego samego schematu. Pierwszorzędowym punktem końcowym był oceniany przez badacza według kryteriów RECIST 1.1 czas przeżycia wolnego od progresji choroby (ang. progression-free survival , PFS); najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały odsetek odpowiedzi obiektywnych (ang. objective response rate , ORR), wskaźnik korzyści klinicznej (ang.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

clinical benefit rate , CBR) i czas przeżycia całkowitego (ang. overall survival , OS). Mediana wieku pacjentek włączonych do badania wyniosła 63 lata (przedział 32–88 lat). Około 39% pacjentek stosowało wcześniej chemioterapię, a 44% stosowało wcześniej leczenie hormonalne w ramach terapii (neo)adiuwantowej. Pacjentki, które stosowały wcześniej (neo)adiuwantową terapię hormonalną, musiały ją ukończyć co najmniej 12 miesięcy przed randomizacją w badaniu. U większości pacjentek (96%) w punkcie wyjścia wykazano chorobę nowotworową z przerzutami. U około 22% pacjentek stwierdzono wyłącznie przerzuty w kościach, a u 53% pacjentek stwierdzono przerzuty w narządach miąższowych. W tym badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący wydłużenia PFS. Wyniki pierwotnej analizy skuteczności podsumowano w Tabeli 10 i na Rycinie 2. Tabela 10. MONARCH 3: Podsumowanie danych dotyczących skuteczności (ocena badacza, grupa pacjentek wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT])

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Verzenios z inhibitorem aromatazy	Placebo z inhibitorem aromatazy
Czas przeżycia wolnego od progresji choroby	N=328	N=165
Ocena badacza, liczba zdarzeń (%)	138 (42,1)	108 (65,5)
Mediana [miesiące] (95% CI)	28,18 (23,51; NU)	14,76 (11,24; 19,20)
Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p	0,540 (0,418; 0,698), p=0,000002
Niezależna analiza radiologiczna, liczba zdarzeń (%)	91 (27,7)	73 (44,2)
Mediana [miesiące] (95% CI)	NU (NU, NU)	19,36 (16,37; 27,91)
Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p	0,465 (0,339; 0,636); p < 0,000001
Odsetek obiektywnych odpowiedzi naleczenieb [%] (95% CI)	49,7 (44,3; 55,1)	37,0 (29,6; 44,3)
Czas utrzymywania się odpowiedzi naleczenie [miesiące] (95% CI)	27,39 (25,74; NU)	17,46 (11,21; 22,19)
Odpowiedź obiektywna u pacjentek z mierzalnymi zmianami chorobowymia	N=267	N=132
Odsetek obiektywnych odpowiedzi naleczenieb [%] (95% CI)	61,0 (55,2; 66,9)	45,5 (37,0; 53,9)
Odpowiedź całkowita, (%)	3,4	0
Odpowiedź częściowa, (%)	57,7	45,5
Wskaźnik korzyści klinicznejc (mierzalne zmiany chorobowe)[%] (95% CI)	79,0 (74,1; 83,9)	69,7 (61,9; 77,5)

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Mierzalne zmiany chorobowe określone na podstawie kryteriów RECIST w wersji 1.1 b Odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa c Odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa + stabilizacja choroby przez  6 miesięcy N = liczba pacjentek; CI (ang. confidence interval) = przedział ufności; NU = nie uzyskano. Rycina 2. MONARCH 3: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (ocena badacza, grupa pacjentek wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT])

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki te odpowiadają znaczącemu klinicznie zmniejszeniu ryzyka progresji choroby lub zgonu o 46% u pacjentek leczonych abemacyklibem stosowanym w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy . Dane dotyczące czasu przeżycia całkowitego w chwili przeprowadzania końcowej analizy PFS (93 zdarzenia odnotowane w obydwu grupach leczenia) były niepełne. Wartość HR wyniosła 1,057 (95% CI: 0,683; 1,633), p=0,8017. W szeregu określonych z góry analiz PFS w podgrupach wykazano wyniki zgodne we wszystkich podgrupach pacjentek, w tym w podgrupach wyodrębnionych w zależności od wieku (<65 lub ≥65 lat), umiejscowienia zmian chorobowych, rodzaju zmian w chorobie zaawansowanej (pierwsze przerzuty lub wznowa pod postacią przerzutów lub wznowa miejscowa), obecności mierzalnych zmian chorobowych, statusu ekspresji receptora progesteronowego oraz wyjściowego stanu sprawności ogólnej wg ECOG.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu stwierdzono u pacjentek z masywnym rozsiewem choroby z zajęciem narządów miąższowych, (HR 0,567 [95% CI: 0,407; 0,789]), mediana PFS 21,6 miesiąca w porównaniu z 14,0 miesiącami; u pacjentek z przerzutami tylko w kościach (HR 0,565 [95% CI: 0,306; 1,044]); oraz u pacjentek z mierzalnymi zmianami chorobowymi (HR 0,517 [95% CI: 0,392; 0,681]). W pierwszej analizie okresowej całkowitego czasu przeżycia zaobserwowano 197 zdarzeń w obu grupach, a współczynnik ryzyka HR wyniósł 0,786 (95% CI: 0,589; 1,049). W drugiej analizie okresowej całkowitego czasu przeżycia zaobserwowano 255 zdarzeń w obu grupach. Mediana OS wyniosła 67,1 miesiąca w grupie leczonej abemacyklibem stosowanym w skojarzeniu z IA i 54,5 miesiąca w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z IA.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponieważ obserwowany współczynnik ryzyka HR 0,754 (95% CI: 0,584; 0,974) nie osiągnął poziomu istotności statystycznej (Rycina 3), badanie jest kontynuowane, aby w pełni określić czas przeżycia całkowitego. Rycina 3. MONARCH 3: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia całkowitego (grupa pacjentek wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT])

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie fazy 3. MONARCH 2 z losowym doborem chorych: Verzenios stosowany w skojarzeniu z fulwestrantem Skuteczność i bezpieczeństwo produktu Verzenios stosowanego w skojarzeniu z fulwestrantem oceniano badaniu fazy 3. MONARCH 2 z losowym doborem chorych prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo u kobiet chorych na HR-dodatniego, HER2- ujemnego raka piersi w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. Pacjentki przydzielano w sposób losowy w stosunku 2:1 do grupy leczonej produktem Verzenios podawanym w dawce 150 mg dwa razy na dobę łącznie z fulwestrantem podawanym w dawce 500 mg w miesięcznych odstępach, z dodatkową dawką 500 mg dwa tygodnie po pierwszej dawce lub do grupy otrzymującej placebo łącznie z fulwestrantem stosowanym według tego samego schematu.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym był oceniany przez badaczy według kryteriów RECIST 1.1 czas przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS); najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), wskaźnik korzyści klinicznej (CBR) i czas przeżycia całkowitego (OS). Mediana wieku pacjentek włączonych do badania wyniosła 60 lat (przedział 32–91 lat). W obu grupach terapeutycznych większość pacjentek stanowiły kobiety rasy białej i kobiety, które nie stosowały wcześniej chemioterapii z powodu choroby z przerzutami. 17% pacjentek było w wieku około- lub przedmenopauzalnym i stosowało agonistę GnRH w celu zahamowania czynności jajników. U około 56% pacjentek stwierdzono przerzuty w narządach miąższowych. U około 25% pacjentek wykazano pierwotną oporność na hormonoterapię (progresja choroby w trakcie terapii hormonalnej w ciągu pierwszych 2 lat stosowania hormonoterapii adiuwantowej lub w ciągu pierwszych 6 miesięcy stosowania pierwszej linii hormonoterapii z powodu raka piersi z przerzutami), a u większości oporność na hormonoterapię rozwinęła się w okresie późniejszym.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

59% pacjentek stosowało ostatnią hormonoterapię w ramach terapii (neo)adiuwantowej, a 38% z powodu choroby z przerzutami. W badaniu tym osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący poprawy w zakresie PFS. Wyniki pierwotnej analizy skuteczności podsumowano w Tabeli 11 i na Rycinie 4. Tabela 11. MONARCH 2: Podsumowanie danych dotyczących skuteczności (ocena badacza, grupa pacjentek wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT])

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Verzenios z fulwestrantem	Placebo zfulwestrantem
Czas przeżycia wolnego od progresji choroby	N=446	N=223
Ocena badacza, liczba zdarzeń (%)	222 (49,8)	157 (70,4)
Mediana [miesiące] (95% CI)	16,4 (14,4; 19,3)	9,3 (7,4; 12,7)
Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p	0,553 (0,449; 0,681), p=0,0000001
Niezależna analiza radiologiczna, liczba zdarzeń (%)	164 (36,8)	124 (55,6)
Mediana [miesiące] (95% CI)	22,4 (18,3; NU)	10,2 (5,8; 14,0)
Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p	0,460 (0,363; 0,584); p <0,000001
Odsetek obiektywnych odpowiedzi naleczenieb [%] (95% CI)	35,2 (30,8; 39,6)	16,1 (11,3; 21,0)
Czas utrzymywania się odpowiedzi na leczenie [miesiące] (95%CI)	NU (18,05; NU)	25,6 (11,9; 25,6)
Odpowiedź obiektywna u pacjentek z mierzalnymi zmianami chorobowymia	N=318	N=164
Odsetek obiektywnych odpowiedzi naleczenieb [%] (95% CI)	48,1 (42,6; 53,6)	21,3 (15,1; 27,6)
Odpowiedź całkowita, (%)	3,5	0
Odpowiedź częściowa, (%)	44,7	21,3
Wskaźnik korzyści klinicznejc (mierzalne zmiany chorobowe)[%] (95% CI)	73,3 (68,4; 78,1)	51,8 (44,2; 59,5)

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Mierzalne zmiany chorobowe określone na podstawie kryteriów RECIST w wersji 1.1 b Odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa c Odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa + stabilizacja choroby przez  6 miesięcy N = liczba pacjentek; CI (ang. confidence interval) = przedział ufności; NU=nie uzyskano Rycina 4. MONARCH 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (ocena badacza, grupa pacjentek wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT])

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki te odpowiadają znaczącemu klinicznie zmniejszeniu ryzyka progresji choroby lub zgonu o 44,7% u pacjentek leczonych produktem Verzenios stosowanym w skojarzeniu z fulwestrantem. Verzenios stosowany łącznie z fulwestrantem spowodował wydłużenie czasu przeżycia bez progresji choroby bez jednoczesnego znaczącego klinicznie lub istotnego pogorszenia jakości życia zależnej od stanu zdrowia. W szeregu określonych z góry analiz PFS w podgrupach wykazano wyniki zgodne we wszystkich podgrupach pacjentek, w tym w podgrupach wyodrębnionych w zależności od wieku (<65 lub ≥65 lat), rasy, regionu geograficznego, umiejscowienia zmian chorobowych, oporności na hormonoterapię, obecności mierzalnych zmian chorobowych, statusu ekspresji receptora progesteronowego oraz statusu menopauzalnego. Stwierdzono zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu u pacjentek z masywnym rozsiewem choroby z zajęciem narządów miąższowych, (HR 0,481 [95% CI: 0,369; 0,627]), mediana PFS 14,7 miesiąca w porównaniu z 6,5 miesiąca; u pacjentek z przerzutami wyłącznie w kościach (HR 0,543 [95% CI: 0,355; 0,833]); oraz u pacjentek z mierzalnymi zmianami chorobowymi (HR 0,523 [95% CI: 0,412; 0,644]).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentek w wieku około- i przedmenopauzalnym współczynnik ryzyka wyniósł 0,415 (95% CI: 0,246; 0,698); u pacjentek niewykazujących ekspresji receptora progesteronowego HR wyniósł 0,509 (95% CI: 0,325; 0,797). PFS był również zgodny w podgrupie pacjentek z chorobą miejscowo zaawansowaną lub w stadium z przerzutami, które nie stosowały wcześniej terapii hormonalnej. W czasie przeprowadzania określonej z góry śródokresowej analizy danych dotyczących czasu przeżycia całkowitego (OS) (data odcięcia danych 20 czerwca 2019 r.) w grupie pacjentek wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. ITT population ) wykazano statystycznie istotną poprawę u pacjentek otrzymujących Verzenios w skojarzeniu z fulwestrantem w porównaniu do grupy pacjentek otrzymujących placebo i fulwestrant. Podsumowanie wyników dotyczących czasu przeżycia całkowitego przedstawiono w Tabeli 12. Tabela 12.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MONARCH 2: Podsumowanie danych dotyczących czasu przeżycia całkowitego (grupa pacjentek wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT])

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Verzenios z fulwestrantem	Placebo zfulwestrantem
Czas przeżycia całkowitego	N = 446	N = 223
Liczba zdarzeń (n, %)	211 (47,3)	127 (57,0)
Mediana OS [miesiące] (95 % CI)	46,7 (39,2; 52,2)	37,3 (34,4; 43,2)
Współczynnik ryzyka (95 % CI)	0,757 (0,606; 0,945)
wartość p	0,0137

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

N = liczba pacjentek; CI (ang. confidence interval ) = przedział ufności; OS (ang. overall survival ) = czas przeżycia całkowitego Analizy dotyczące czasu przeżycia całkowitego według czynników stratyfikacji wykazały OS HR 0,675 (95% CI: 0,511; 0,891) u pacjentek z chorobą trzewną i 0,686 (95% CI: 0,451; 1,043) u pacjentek z pierwotną opornością hormonalną. W czasie przeprowadzania określonej z góry końcowej analizy OS (data odcięcia danych 18 marca 2022 r.) zaobserwowano 440 zdarzeń w 2 grupach terapeutycznych. Poprawa OS zaobserwowana wcześniej w śródokresowej analizie OS (data odcięcia danych 20 czerwca 2019 r.) utrzymała się w grupie leczonej abemacyklibem podawanym łącznie z fulwestrantem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo łącznie z fulwestrantem, przy czym wartość HR wyniosła 0,784 (95% CI: 0,644; 0,955). Mediana OS wyniosła 45,8 miesiąca w grupie leczonej abemacyklibem podawanym łącznie z fulwestrantem i 37,25 miesiąca w grupie otrzymującej placebo łącznie z fulwestrantem.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące czasu przeżycia całkowitego przedstawiono na Rycinie 5. Rycina 5. MONARCH 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia całkowitego (grupa pacjentek wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT])

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Verzenios we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Abemacyklib wchłania się wolno, przy czym wartość T max wynosi 8 godzin, a średnia bezwzględna dostępność biologiczna wynosi około 45%. W przedziale dawek terapeutycznych wynoszącym 50-200 mg, wzrost stężenia osoczowego (AUC) i wartość C max są w przybliżeniu proporcjonalne do dawki. Stężenie stanu stacjonarnego było osiągane w ciągu 5 dni po powtarzanym podawaniu produktu dwa razy na dobę, a na podstawie wartości C max i AUC ustalono, że średnia geometryczna współczynnika kumulacji abemacyklibu wyniosła odpowiednio 3,7 (CV 58%) i 5,8 (CV 65%). Posiłki bogatotłuszczowe zwiększały łączną wartość AUC abemacyklibu i jego aktywnych metabolitów o 9% oraz wartość C max o 26%. Zmian tych nie uznano za istotne klinicznie. W związku z tym abemacyklib może być przyjmowany podczas posiłków lub niezależnie od posiłków. Dystrybucja Abemacyklib w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza u ludzi (średnia związana frakcja wynosi około 96% do 98%).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia geometryczna ogólnoustrojowej objętości dystrybucji wynosi około 750 l (CV 69%), co świadczy o dystrybucji abemacyklibu w tkankach. Stężenia abemacyklibu i jego aktywnych metabolitów w płynie mózgowo-rdzeniowym są porównywalne do stężeń osoczowych niezwiązanej frakcji. Metabolizm Abemacyklib usuwany jest z organizmu przede wszystkim w wyniku metabolizmu wątrobowego. Abemacyklib jest metabolizowany do kilku metabolitów głównie przez cytochrom P450 (CYP) 3A4. Biotransformacja abemacyklibu zachodzi przede wszystkim w drodze hydroksylacji do metabolitu krążącego we krwi, którego wartość AUC stanowi 77% wartości leku macierzystego. Ponadto, we krwi krążą metabolity N-deetylowany i N-deetylohydroksylowany, których wartość AUC stanowi odpowiednio 39% i 15% wartości leku macierzystego. Te metabolity krążące we krwi są aktywne i mają moc podobną do abemacyklibu.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Średnia geometryczna klirensu (CL) wątrobowego abemacyklibu wyniosła 21,8 l/h (CV 39,8%), a średni okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji abemacyklibu u pacjentów wynosił 24,8 godziny (CV 52,1%). Po podaniu doustnie pojedynczej dawki abemacyklibu znakowanego [ 14 C] około 81% podanej dawki wydalane było z kałem, a 3,4% z moczem. Większość dawki wydalanej z kałem stanowiły metabolity. Szczególne grupy pacjentów Wiek, płeć i masa ciała Wiek, płeć i masa ciała nie miały żadnego wpływu na ekspozycję na abemacyklib w analizie farmakokinetyki populacyjnej u chorych na nowotwory (135 mężczyzn i 859 kobiet; przedział wiekowy 24–91 lat; przedział masy ciała 36–175 kg). Zaburzenia czynności wątroby Abemacyklib jest metabolizowany w wątrobie. Zaburzenia czynności wątroby o łagodnym (stopień A według klasyfikacji Child-Pugh) i umiarkowanym nasileniu (stopień B według klasyfikacji Child-Pugh) nie miały wpływu na ekspozycję na abemacyklib.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C według klasyfikacji Child-Pugh) wartość AUC 0-∞ abemacyklibu oraz frakcji niezwiązanej abemacyklibu łącznie z jego aktywnymi metabolitami po korekcie względem mocy zwiększyła się odpowiednio 2,1-krotnie i 2,4-krotnie. Okres półtrwania abemacyklibu wydłużył się z 24 do 55 godzin (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Wartość klirensu nerkowego abemacyklibu i jego metabolitów jest niewielka. Zaburzenia czynności nerek o łagodnym i umiarkowanym nasileniu nie miały wpływu na ekspozycję na abemacyklib. Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, z krańcową niewydolnością nerek lub pacjentów poddawanych dializie.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Główne zmiany w narządach docelowych o potencjalnym znaczeniu dla ludzi wystąpiły w narządach układu pokarmowego, krwiotwórczego i męskim układzie rozrodczym u myszy, szczurów i psów wykazane w badaniach trwających maksymalnie 13 tygodni. Zmiany dotyczące oczu i zastawek serca występowały tylko u gryzoni przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji. Zmiany w płucach i mięśniach szkieletowych występowały tylko u gryzoni, gdy narażenie było przynajmniej 2-krotnie większe niż narażenie występujące u ludzi. Zmiany w nerkach występowały tylko u gryzoni, gdy narażenie było co najmniej 6-krotnie większe niż narażenie występujące u ludzi. Pod koniec trwającego 28 dni okresu rekonwalescencji obserwowano całkowite lub częściowe ustąpienie zmian we wszystkich narządach docelowych, z wyjątkiem wpływu na męski układ rozrodczy.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Genotoksyczność Nie wykazano właściwości mutagennych abemacyklibu w badaniach mutacji powrotnych w komórkach bakteryjnych (test Amesa), ani właściwości klastogennych w teście aberracji chromosomowych in vitro w ludzkich limfocytach krwi obwodowej i w teście mikrojąderkowym in vivo w komórkach szpiku kostnego u szczurów. Rakotwórczość Rakotwórczość abemacyklibu oceniano w trwających 2 lata badaniach u szczurów i myszy. U szczurów codzienne podawanie abemacyklibu doustnie osobnikom płci męskiej spowodowało rozwój łagodnych gruczolaków jądra z komórek śródmiąższowych przy narażeniu stanowiącym około 1,5- krotność narażenia u ludzi w warunkach klinicznych . Ponadto, obserwowano rozrost komórek śródmiąższowych przy narażeniu stanowiącym około 0,1-krotność narażenia u ludzi w warunkach klinicznych. Nie wiadomo, czy te działania będą przekładać się na ryzyko u ludzi. Nie stwierdzono u myszy ani u samic szczurów żadnych zmian nowotworowych, które wynikałyby z podawania abemacyklibu.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zaburzenia płodności Abemacyklib może spowodować zmniejszenie płodności u osobników płci męskiej zdolnych do rozrodu. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, trwających maksymalnie 3 miesiące, związane z abemacyklibem zmiany w jądrach, najądrzach, gruczole krokowym i pęcherzykach nasiennych obejmowały: zmniejszenie masy narządu, wewnątrzkanalikowe resztki komórkowe, hipospermię, poszerzenie kanalików, zmiany zanikowe i zmiany zwyrodnieniowe/martwicę. Te działania występowały u szczurów i psów przy narażeniu stanowiącym odpowiednio około 2- i 0,02- krotność narażenia u ludzi w warunkach klinicznych. W badaniu płodności u samców szczurów abemacyklib nie wywierał żadnego wpływu na rozrodczość. W badaniu płodności u samic i wczesnego okresu rozwoju zarodkowego oraz w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, abemacyklib nie wywierał żadnego wpływu na rozrodczość ani jakiegokolwiek istotnego wpływu na układ rozrodczy samic wskazującego na ryzyko pogorszenia płodności u osobników płci żeńskiej.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność rozwojowa Abemacyklib działał teratogennie i powodował zmniejszenie masy ciała płodu, gdy narażenie u matki było podobne, jak po podaniu dawki zalecanej u ludzi.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna uwodniona Sodu stearylofumaran Otoczka tabletki Verzenios 50 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy (E 1203) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol (E 1521) Talk (E 553b) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Verzenios 100 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy (E 1203) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol (E 1521) Talk (E 553b) Verzenios 150 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy (E 1203) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol (E 1521) Talk (E 553b) Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PCTFE/PE/PVC zamknięte folią aluminiową w opakowaniach zawierających 14, 28, 42, 56, 70 lub 168 tabletek powlekanych. Blistry Aluminium/Aluminium z perforacją oddzielającą pojedyncze dawki, zawierające 28 x 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Verzenios 50 mg tabletki powlekane Verzenios 100 mg tabletki powlekane Verzenios 150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Verzenios 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg abemacyklibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 14 mg laktozy jednowodnej. Verzenios 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg abemacyklibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 28 mg laktozy jednowodnej. Verzenios 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg abemacyklibu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 42 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Verzenios 50 mg tabletki powlekane Beżowa, owalna tabletka o wymiarach 5,2 x 9,5 mm, z wytłoczeniem “Lilly” na jednej stronie i “50” na drugiej stronie. Verzenios 100 mg tabletki powlekane Biała, owalna tabletka o wymiarach 6,6 x 12,0 mm, z wytłoczeniem “Lilly” na jednej stronie i “100” na drugiej stronie. Verzenios 150 mg tabletki powlekane Żółta, owalna tabletka o wymiarach 7,5 x 13,7 mm, z wytłoczeniem “Lilly” na jednej stronie i “150” na drugiej stronie.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rak piersi we wczesnym stadium zaawansowania Produkt leczniczy Verzenios w skojarzeniu z hormonoterapią jest wskazany do stosowania w leczeniu uzupełniającym dorosłych pacjentów we wczesnym stadium raka piersi wykazującego ekspresję receptora hormonalnego (ang. hormone receptor , HR) i niewykazującego ekspresji receptora typu 2. dla ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (ang. human epidermal growth factor receptor 2 , HER2), z przerzutami do węzłów chłonnych, z wysokim ryzykiem wystąpienia nawrotu (patrz punkt 5.1). U kobiet przed menopauzą lub w okresie okołomenopauzalnym terapię hormonalną inhibitorem aromatazy należy stosować w skojarzeniu z agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH). Zaawansowany rak piersi lub rak piersi z przerzutami Verzenios jest wskazany w leczeniu kobiet chorych na raka piersi wykazującego ekspresję receptora hormonalnego (ang. hormone receptor , HR) i niewykazującego ekspresji receptora typu 2.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Wskazania do stosowania

dla ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (ang. human epidermal growth factor receptor 2 , HER2), w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy lub fulwestrantem w ramach pierwszej linii leczenia hormonalnego lub u kobiet, które wcześniej stosowały terapię hormonalną. U kobiet przed menopauzą lub w okresie okołomenopauzalnym terapię hormonalną należy stosować w skojarzeniu z agonistą LHRH.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Verzenios musi być zapoczątkowane i nadzorowane przez lekarzy mających doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka abemacyklibu to 150 mg dwa razy na dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z terapią hormonalną. Informacje dotyczące zalecanego dawkowania leku stosowanego w skojarzeniu w ramach terapii hormonalnej, podano w charakterystyce produktu leczniczego tego leku. Czas trwania leczenia Rak piersi we wczesnym stadium zaawansowania Produkt leczniczy Verzenios należy przyjmować nieprzerwanie przez dwa lata lub do czasu nawrotu choroby albo wystąpienia nieakceptowanych objawów toksyczności. Zaawansowany rak piersi lub rak piersi z przerzutami Produkt leczniczy Verzenios powinien być przyjmowany nieprzerwanie, dopóki leczenie przynosi pacjentce korzyści kliniczne lub do czasu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Należy pouczyć pacjentkę, aby w przypadku wystąpienia wymiotów lub pominięcia dawki produktu Verzenios, następną dawkę przyjęła w wyznaczonym czasie; nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Modyfikacja dawki W przypadku wystąpienia niektórych działań niepożądanych może być wymagane przerwanie podawania i (lub) zmniejszenie dawki produktu, zgodnie z zaleceniami podanymi w Tabelach 1–7. Tabela 1. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki w przypadku działań niepożądanych

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

	Dawka produktu Verzenios terapia skojarzona
Zalecana dawka	150 mg dwa razy na dobę
Pierwsza modyfikacja dawki	100 mg dwa razy na dobę
Druga modyfikacja dawki	50 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Tabela 2. Zalecenia dotyczące sposobu postępowania w przypadku objawów toksyczności hematologicznej Przed rozpoczęciem stosowania produktu Verzenios należy wykonać morfologię krwi z rozmazem, po czym kontrolować ją co dwa tygodnie przez pierwsze dwa miesiące, co miesiąc przez następne dwa miesiące oraz w przypadku wskazań klinicznych. Zalecane jest, aby przed rozpoczęciem leczenia bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ang. absolute neutrophil counts, ANC) wynosiła ≥ 1500/mm 3 , liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm 3 , a stężenie hemoglobiny ≥ 8 g/dl.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Objawy toksycznościa, b	Zalecenia dotyczące sposobu postępowania
Stopnia 1. lub 2.	Modyfikacja dawki nie jest konieczna.
Stopnia 3.	Wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do stopnia 2. lub mniejszego.Zmniejszenie dawki nie jest konieczne.
Stopnia 3. nawracające; lubstopnia 4.	Wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do stopnia 2 lub mniejszego.Wznowić podawanie w dawce zredukowanej o jeden poziom.
Pacjentka wymaga podania czynników wzrostu komórek krwi	Wstrzymać dawkowanie abemacyklibu na co najmniej 48 godzin po podaniu ostatniej dawki czynników wzrostu komórek krwi i do czasu złagodzenia objawów toksyczności do stopnia 2. lub mniejszego.Wznowić podawanie od mniejszej dawki, chyba że dawka już została zmniejszona z powodu objawów toksyczności, które spowodowały konieczność zastosowania czynnika wzrostu.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

a Klasyfikacja wg Ogólnie Przyjętych Kryteriów Terminologii Zdarzeń Niepożądanych Narodowego Instytutu Chorób Nowotworowych (Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) b ANC: Stopnia 1: ANC < DGN – 1500/mm 3 ; Stopnia 2: ANC 1000 – <1500/mm 3 ; Stopnia 3: ANC 500 – <1000/mm 3 ; Stopnia 4: ANC <500/mm 3 DGN = dolna granica normy Tabela 3. Zalecenia dotyczące sposobu postępowania w przypadku biegunki Po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki należy rozpocząć stosowanie leków przeciwbiegunkowych, takich jak loperamid.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Objawy toksyczności a	Zalecenia dotyczące sposobu postępowania
Stopnia 1.	Modyfikacja dawki nie jest konieczna.
Stopnia 2.	Jeśli w ciągu 24 godzin objawy toksyczności nie zmniejszą się do stopnia 1. lub mniejszego, należy wstrzymać dawkowanie do czasu ich ustąpienia.Zmniejszenie dawki nie jest konieczne.
Stopnia 2. utrzymujące się lub nawracające po wznowieniu podawania tej samej dawki, pomimo zastosowania leków wspomagających w dawkach maksymalnych	Wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do stopnia 1. lub mniejszego.Wznowić podawanie w dawce zredukowanej o jeden poziom.
Stopnia 3. lub 4., albo wymagające hospitalizacji

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

a NCI CTCAE Tabela 4. Zalecenia dotyczące sposobu postępowania w przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz Przed rozpoczęciem leczenia produktem Verzenios należy kontrolować aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST), po czym kontrolować je co dwa tygodnie przez pierwsze dwa miesiące, co miesiąc przez następne dwa miesiące oraz w przypadkach wskazanych ze względów klinicznych.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Objawy toksycznościa	Zalecenia dotyczące sposobu postępowania
Stopnia 1. (>GGN – 3,0 x GGN)Stopnia 2. (>3,0–5,0 x GGN)	Modyfikacja dawki nie jest konieczna.
Utrzymujące się lub nawracającestopnia 2., albo stopnia 3.(>5,0-20,0 x GGN)	Wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do poziomu wyjściowego lub do stopnia 1.Wznowić podawanie w dawce zredukowanej o jeden poziom.
Zwiększenie aktywności AST i (lub) ALT > 3 x GGNŁĄCZNIE ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej>2 x GGN, bez cholestazy	Zakończyć leczenie abemacyklibem.
Stopnia 4. (>20,0 x GGN)	Zakończyć leczenie abemacyklibem.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

a NCI CTCAE GGN = górna granica normy Tabela 5. Zalecenia dotyczące sposobu postępowania w przypadku choroby śródmiąższowej płuc (ChŚP)/zapalenia płuc

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Objawy toksycznościa	Zalecenia dotyczące sposobu postępowania
Stopnia 1. lub 2.	Modyfikacja dawki nie jest konieczna.
Przewlekłe lub nawracające objawy toksyczności stopnia 2. nieustępujące pomimo stosowania maksymalnego leczenia wspomagającegow ciągu 7 dni dopoziomu wyjściowego lub dostopnia 1.	Wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do poziomu wyjściowego lub do stopnia 1.Wznowić podawanie w dawce zredukowanej o jeden poziom.
Stopnia 3. lub 4.	Zakończyć leczenie abemacyklibem.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

a NCI CTCAE Tabela 6. Zalecenia dotyczące sposobu postępowania w przypadku wystąpienia żylnych incydentów zakrzepowo-zatorowych

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Objawy toksycznościa	Zalecenia dotyczące sposobu postępowania
Rak piersi we wczesnym stadium zaawansowania
Wszystkich stopni (1, 2, 3 lub 4)	Należy wstrzymać dawkowanie i leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Leczenie abemacyklibem można wznowić, gdy pacjent jest w stabilnym stanie klinicznym.
Zaawansowany rak piersi lub rak piersi z przerzutami
Stopnia 1. lub 2.	Modyfikacja dawki nie jest wymagana.
Stopnia 3. lub 4.	Należy wstrzymać dawkowanie i leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Leczenie abemacyklibem można wznowić, gdy pacjent jest w stabilnym stanie klinicznym.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

a NCI CTCAE Tabela 7. Zalecenia dotyczące sposobu postępowania w przypadku objawów toksyczności niehematologicznej (z wyjątkiem biegunki, zwiększenia aktywności aminotransferaz, choroby śródmiąższowej płuc (ChŚP)/zapalenia płuc i żylnych incydentów zakrzepowo-zatorowych)

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Objawy toksyczności a	Zalecenia dotyczące sposobu postępowania
Stopnia 1. lub 2.	Modyfikacja dawki nie jest konieczna.
Utrzymujące się lub nawracające objawy toksyczności stopnia 2., które pomimo zastosowania maksymalnego leczenia wspomagającego nie zmniejszyły się do poziomu wyjściowego lub do stopnia 1. w ciągu 7 dni	Wstrzymać dawkowanie do czasu złagodzenia objawów toksyczności do stopnia 1. lub mniejszego.Wznowić podawanie w dawce zredukowanej o jeden poziom.
Stopnia 3. lub 4.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

a NCI CTCAE Inhibitory CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4. Jeśli nie można uniknąć stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, należy zmniejszyć dawkę abemacyklibu do 100 mg dwa razy na dobę. U pacjentek leczonych dawką abemacyklibu zmniejszoną do 100 mg dwa razy na dobę i u których nie można uniknąć jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4, należy dodatkowo zmniejszyć dawkę abemacyklibu do 50 mg dwa razy na dobę. U pacjentek, u których dawkę abemacyklibu zmniejszono do 50 mg dwa razy na dobę i u których nie można uniknąć jednoczesnego podawania silnego inhibitora CYP3A4, można nadal stosować abemacyklib w tej dawce, ściśle monitorując pacjentki pod kątem występowania objawów toksyczności. Ewentualnie można zmniejszyć dawkę abemacyklibu do 50 mg raz na dobę lub odstawić produkt.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Jeśli odstawiono inhibitor CYP3A4, dawkę abemacyklibu należy zwiększyć do dawki stosowanej przed rozpoczęciem podawania inhibitora CYP3A4 (po upływie czasu odpowiadającego 3–5 okresom półtrwania inhibitora CYP3A4). Szczególne grupy pacjentów Pacjentki w podeszłym wieku Nie jest konieczna modyfikacja dawki ze względu na wiek pacjentki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentek z zaburzeniami czynności nerek o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu, modyfikacja dawki nie jest wymagana. Brak jest danych dotyczących stosowania abemacyklibu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, z krańcową niewydolnością nerek lub u pacjentek poddawanych dializie (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania abemacyklibu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i ściśle je monitorować pod kątem występowania objawów toksyczności.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby U pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym (stopień A według klasyfikacji Child-Pugh) lub umiarkowanym nasileniu (stopień B według klasyfikacji Child-Pugh) modyfikacja dawki nie jest wymagana. U pacjentek z ciężkimi (stopień C według klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie częstotliwości stosowania do jednego podania na dobę (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności abemacyklibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat . Dane nie są dostępne. Sposób podawania Verzenios należy przyjmować doustnie. Produkt może być przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Podczas przyjmowania produktu nie należy spożywać grejpfrutów ani soku grejpfrutowego (patrz punkt 4.5). Pacjentki powinny przyjmować dawki codziennie mniej więcej o tej samej porze.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Tabletki należy połykać w całości (pacjentki nie powinny żuć, kruszyć ani dzielić tabletek przed połknięciem).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Neutropenia U pacjentów otrzymujących abemacyklib zgłaszano przypadki neutropenii. U pacjentek, u których wystąpi neutropenia stopnia 3. lub 4., zaleca się modyfikację dawki (patrz punkt 4.2). Przypadki sepsy neutropenicznej zakończone zgonem stwierdzono u <1% pacjentek z rakiem piersi z przerzutami. Pacjentki należy pouczyć, aby zgłaszały wszelkie przypadki gorączki lekarzowi prowadzącemu. Zakażenia lub zarażenia pasożytnicze Zakażenia zgłaszano częściej u pacjentek przyjmujących abemacyklib w skojarzeniu z terapią hormonalną niż u pacjentek otrzymujących terapię hormonalną. U pacjentek otrzymujących abemacyklib zgłaszano przypadki zapalenia płuc bez współwystępującej neutropenii. Zdarzenia zakończone zgonem stwierdzono u <1% pacjentek z rakiem piersi z przerzutami.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentki należy kontrolować w kierunku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych infekcji oraz jeżeli wskazane należy zastosować odpowiednie leczenie. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe zgłoszono u pacjentek leczonych abemacyklibem stosowanym łącznie z terapią hormonalną. Należy monitorować pacjentki w kierunku przedmiotowych i podmiotowych objawów zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej, a w razie ich wystąpienia zastosować odpowiednie leczenie. W zależności od stopnia zaawansowania ŻChZZ, abemacyklib może wymagać modyfikacji dawki (patrz punkt 4.2). Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe W badaniach nad rakiem piersi z przerzutami obserwowano potencjalne zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (ang. arterial thromboembolic events , ATE), w tym udaru niedokrwiennego mózgu i zawału mięśnia sercowego, gdy abemacyklib podawano w skojarzeniu z terapią hormonalną.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z kontynuowaniem leczenia abemacyklibem u pacjentów, u których wystąpi ciężkie tętnicze zdarzenie zakrzepowo-zatorowe. Zwiększenie aktywności aminotransferaz U pacjentek otrzymujących abemacyklib zgłaszano przypadki zwiększenia aktywności ALT i AST. W zależności od stopnia zwiększenia aktywności ALT lub AST konieczna może być modyfikacja dawki abemacyklibu (patrz punkt 4.2). Biegunka Biegunka jest najczęściej występującym działaniem niepożądanym. We wszystkich badaniach klinicznych mediana czasu, jaki upłynął do momentu wystąpienia po raz pierwszy biegunki, wynosiła około 6–8 dni, a mediana czasu trwania biegunki wynosiła 7 do 12 dni (stopnia 2.) i 5 do 8 dni (stopnia 3.). Biegunce może towarzyszyć odwodnienie. Po pojawieniu się pierwszych objawów biegunki należy rozpocząć u pacjentki stosowanie leków przeciwbiegunkowych, takich jak loperamid, zwiększyć doustną podaż płynów i powiadomić lekarza prowadzącego.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentek, u których wystąpi biegunka stopnia ≥2., zaleca się modyfikację dawki (patrz punkt 4.2). Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP)/zapalenie płuc U pacjentów otrzymujących abemacyklib zgłaszano przypadki ChŚP/zapalenia płuc. Pacjentów należy monitorować pod kątem występowania objawów wskazujących na ChŚP/zapalenie płuc i zastosować odpowiednie leczenie. W zależności od stopnia nasilenia ChŚP/zapalenia płuc może być konieczna modyfikacja dawki abemacyklibu (patrz punkt 4.2). U pacjentów z ChŚP/zapaleniem płuc o nasileniu stopnia 3. lub 4. należy na stałe odstawić abemacyklib. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania induktorów CYP3A4 ze względu na ryzyko zmniejszenia skuteczności abemacyklibu (patrz punkt 4.5). Masywny rozsiew z zajęciem narządów miąższowych Nie ma danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania abemacyklibu u pacjentek z masywnym rozsiewem choroby z zajęciem narządów miąższowych (ang. visceral crisis ).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Laktoza Pacjentki z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem nieprawidłowego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinny przyjmować tego produktu. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę abemacyklibu Abemacyklib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 Podawanie abemacyklibu jednocześnie z inhibitorami CYP3A4 może prowadzić do zwiększenia stężenia abemacyklibu w osoczu. U chorych na nowotwór w stadium zaawansowanym i (lub) z przerzutami jednoczesne podawanie inhibitora CYP3A4 klarytromycyny spowodowało 3,4-krotne zwiększenie stężenia abemacyklibu w osoczu oraz 2,5-krotne zwiększenie stężenia osoczowego frakcji niezwiązanej abemacyklibu łącznie z jego aktywnymi metabolitami po korekcie względem mocy. Należy unikać stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 jednocześnie z abemacyklibem. W razie konieczności jednoczesnego podania silnych inhibitorów CYP3A4 należy zmniejszyć dawkę abemacyklibu (patrz punkt 4.2), a następnie uważnie monitorować pod kątem objawów toksyczności.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Do przykładowych lecz nie wyłącznych silnych inhibitorów CYP3A4 zalicza się klarytromycynę, itrakonazol, ketokonazol, lopinawir/rytonawir, posakonazol i worykonazol. Należy unikać spożywania grejpfrutów i soku grejpfrutowego. U pacjentek przyjmujących słabe lub umiarkowane inhibitory CYP3A4, nie jest wymagana modyfikacja dawki. Jednakże, należy ściśle monitorować pacjentki w kierunku objawów toksyczności. Induktory CYP3A4 Podawanie abemacyklibu jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4 ryfampicyną spowodowało zmniejszenie stężenia abemacyklibu w osoczu o 95% oraz stężenia osoczowego frakcji niezwiązanej abemacyklibu łącznie z jego aktywnymi metabolitami po korekcie względem mocy o 77% wykazane na podstawie wartości AUC 0-∞ . Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (takich jak, ale nie wyłącznie: karbamazepiny, fenytoiny, ryfampicyny i ziela dziurawca) ze względu na ryzyko zmniejszenia skuteczności abemacyklibu.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Wpływ abemacyklibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Produkty lecznicze, które są substratami białek transportujących Abemacyklib i jego główne aktywne metabolity hamują aktywność nerkowego transportera kationów organicznych typu 2. (ang. organic cation transporter 2 , OCT2), białka ekstruzji wielolekowej i toksyn (ang. multidrug and extrusion toxin protein , MATE) – MATE1 oraz MATE2-K. In vivo mogą wystąpić interakcje abemacyklibu ze znaczącymi klinicznie substratami tych transporterów, takimi jak dofetylid lub kreatynina (patrz punkt 4.8). W badaniu klinicznym interakcji z metforminą (substrat OCT2, MATE1 i 2) podawaną jednocześnie z abemacyklibem w dawce 400 mg odnotowano małe, ale nieistotne klinicznie zwiększenie (37%) stężenia metforminy w osoczu. Stwierdzono, że wynikało to ze zmniejszenia wydzielania nerkowego przy niezmienionej filtracji kłębuszkowej.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

U zdrowych osób podawanie abemacyklibu jednocześnie z substratem glikoproteiny P (P-gp) loperamidem spowodowało zwiększenie stężenia loperamidu w osoczu o 9% wykazane na podstawie wartości AUC 0-∞ i o 35% wykazane na podstawie wartości C max . Nie uznano tego zjawiska za istotne klinicznie. Jednak na podstawie zahamowania aktywności P-gp i białka warunkującego oporność lekową w raku piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP) obserwowanego w warunkach in vitro po zastosowaniu abemacyklibu ustalono, że w warunkach in vivo istnieje możliwość wystąpienia interakcji abemacyklibu z substratami tych transporterów o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak digoksyna lub eteksylan dabigatranu. W badaniu klinicznym u chorych na raka piersi nie stwierdzono żadnych znaczących klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy abemacyklibem a anastrozolem, fulwestrantem, eksemestanem, letrozolem lub tamoksyfenem.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Obecnie nie wiadomo, czy abemacyklib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych o działaniu systemowym.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji (np. podwójna bariera mechaniczna) w trakcie leczenia i co najmniej przez 3 tygodnie po jego zakończeniu (patrz punkt 4.5). Ciąża Brak jest danych dotyczących stosowania abemacyklibu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu Verzenios w czasie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy abemacyklib wydzielany jest do pokarmu kobiecego. Nie można wykluczyć istnienia zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Pacjentki stosujące abemacyklib nie powinny karmić piersią. Płodność Nie jest znany wpływ stosowania abemacyklibu na płodność u ludzi.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Chociaż nie odnotowano wpływu na płodność u samców szczurów, cytotoksyczny wpływ na męski układ rozrodczy u myszy, szczurów i psów wskazuje na to, że abemacyklib może powodować zaburzenia płodności u osobników płci męskiej. Nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na żeński układ rozrodczy u myszy, szczurów lub psów ani na płodność u samic i wczesny okres rozwoju zarodkowego u szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Verzenios wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentkom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn w przypadku wystąpienia uczucia zmęczenia lub zawrotów głowy w trakcie leczenia produktem Verzenios (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są biegunka, zakażenia, neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, zmęczenie, nudności, wymioty, łysienie i zmniejszenie apetytu. Wśród najczęstszych działań niepożądanych, zdarzenia stopnia ≥3 stanowiły mniej niż 5%, z wyjątkiem neutropenii, leukopenii i biegunki. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli poniżej działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz według częstości występowania. Klasyfikacja częstości występowania jest następująca: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 8. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach fazy III dotyczących stosowania abemacyklibu w skojarzeniu z hormonoterapią a (N = 3559)

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbytczęsto
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Zakażeniab
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia Leukopenia Niedokrwistość TrombocytopeniaLimfopenia h		Neutropenia zgorączką e
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie łaknienia(apetytu)
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy fZaburzenia smaku gZawroty głowy g
Zaburzenia oka		Zwiększone wydzielanie łez	Fotopsja
Zaburzenia naczyniowe		Żylna chorobazakrzepowo-zatorowa c
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Śródmiąższowe zapalenie płuc/zapalenie płuc d
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka WymiotyNudności	Niestrawność f

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

	Zapalenie jamy ustnej f
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Łysienie gŚwiąd gWysypka g	Zaburzenia paznokci fSuchość skóry e
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej		Osłabienie mięśni e
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka eZmęczenie
Badania diagnostyczne	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej g Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej g

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

a Abemacyklib w skojarzeniu z anastrozolem, letrozolem, eksemestanem, tamoksyfenem lub fulwestrantem. b Zakażenia obejmują wszystkie zgłoszone terminy zalecane dla kategorii „zakażenia i zarażenia pasożytnicze” klasyfikacji układów i narządów. c Do żylnych incydentów zakrzepowo-zatorowych zalicza się zakrzepicę żył głębokich, zator płucny, zakrzepicę zatok żylnych mózgu, zakrzepicę żyły podobojczykowej, zakrzepicę żyły pachowej, zakrzepicę żyły głównej dolnej i zakrzepicę żył miednicy. d ChŚP/zapalenie płuc w przypadku wczesnej postaci raka piersi obejmuje wszystkie zgłoszone terminy zalecane wg terminologii szczegółowej MedDRA dla śródmiąższowej choroby płuc. W przypadku raka piersi w stadium przerzutów zalecane terminy obejmują śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie płuc, organizujące się zapalenie płuc, zwłóknienie płuc i zarostowe zapalenie oskrzelików. e Uważane za działania niepożądane leku tylko w przypadku raka piersi z przerzutami (MONARCH 2 i MONARCH 3).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

f Uważane za działania niepożądane leku tylko w przypadku wczesnej postaci raka piersi (monarchE). g Występujące często w przypadku wczesnej postaci raka piersi (monarchE), bardzo często w przypadku raka piersi z przerzutami (MONARCH 2 i MONARCH 3). h Występujące często w przypadku raka piersi z przerzutami (MONARCH 2 i MONARCH 3), bardzo często w przypadku wczesnej postaci raka piersi (monarchE). Opis wybranych działań niepożądanych Neutropenia Neutropenię zgłaszano często we wszystkich badaniach. W badaniu monarchE neutropenię zgłoszono u 45,8% pacjentów. Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych stopnia 3. lub 4. (wykryte w badaniach laboratoryjnych) zgłoszono u 19,1% pacjentów otrzymujących abemacyklib w skojarzeniu z terapią hormonalną, przy czym mediana czasu upływającego do momentu jego wystąpienia wynosiła 30 dni, a mediana czasu upływającego do momentu jego ustąpienia wynosiła 16 dni. Neutropenię z gorączką zgłoszono u 0,3% pacjentów.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

W badaniach MONARCH 2 i MONARCH 3 neutropenię zgłoszono u 45,1% pacjentek. Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych stopnia 3. lub 4. (wykryte w badaniach laboratoryjnych) zgłoszono u 28,2% pacjentek otrzymujących abemacyklib w skojarzeniu z inhibitorami aromatazy lub fulwestrantem. Mediana czasu, jaki upłynął do momentu wystąpienia neutropenii stopnia 3. lub 4., wynosiła od 29 do 33 dni, a mediana czasu upływającego do chwili jej ustąpienia wynosiła od 11 do 15 dni. Gorączkę neutropeniczną zgłoszono u 0,9% pacjentów. U pacjentek, u których wystąpi neutropenia stopnia 3. lub 4., zaleca się modyfikację dawki (patrz punkt 4.2). Biegunka Biegunka była najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym (patrz Tabela 8). Częstość jej występowania była największa w pierwszym miesiącu leczenia abemacyklibem i mniejsza w okresie późniejszym. W badaniu monarchE mediana czasu upływającego do momentu wystąpienia pierwszego epizodu biegunki dowolnego stopnia wyniosła 8 dni.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu utrzymywania się biegunki stopnia 2. wynosiła 7 dni, a biegunki stopnia 3. wynosiła 5 dni. W badaniach MONARCH 2 i MONARCH 3 mediana czasu upływającego do momentu wystąpienia pierwszego epizodu biegunki dowolnego stopnia wyniosła około 6 do 8 dni. Mediana czasu trwania biegunki stopnia 2.wynosiła 9 do 12 dni, a biegunki stopnia 3. 6 do 8 dni. Nasilenie biegunki zmniejszało się do poziomu wyjściowego lub do niższego stopnia po zastosowaniu leczenia wspomagającego, na przykład loperamidu i (lub) po modyfikacji dawki (patrz punkt 4.2). Zwiększenie aktywności aminotransferaz W badaniu monarchE często zgłaszano podwyższenie aktywności ALT i AST (odpowiednio 12,3% i 11,8%) u pacjentów otrzymujących abemacyklib w skojarzeniu z terapią hormonalną. Podwyższenie aktywności ALT lub AST stopnia 3. lub 4. (wykryte w badaniach laboratoryjnych) zgłoszono odpowiednio u 2,6% i 1,6% pacjentów. Mediana czasu, jaki upłynął do momentu wystąpienia wzrostu aktywności ALT stopnia 3.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

lub 4., wynosiła 118 dni, a mediana czasu upływającego do chwili jego ustąpienia wynosiła 14,5 dnia. Mediana czasu, jaki upłynął do momentu wystąpienia wzrostu aktywności AST stopnia 3. lub 4., wynosiła 90,5 dnia, a mediana czasu upływającego do chwili jego ustąpienia wynosiła 11 dni. W badaniach MONARCH 2 i MONARCH 3 często zgłaszano podwyższenie aktywności ALT i AST (odpowiednio 15,1% i 14,2%) u pacjentek otrzymujących abemacyklib w skojarzeniu z inhibitorami aromatazy lub fulwestrantem. Zwiększenie aktywności ALT lub AST stopnia 3. lub 4. (wykryte w badaniach laboratoryjnych) zgłoszono u 6,1% i 4,2% pacjentek. Mediana czasu, jaki upłynął do momentu wystąpienia zwiększenia aktywności ALT stopnia 3. lub 4., wynosiła od 57 do 61 dni, a mediana czasu upływającego do chwili jego ustąpienia wynosiła 14 dni. Mediana czasu, jaki upłynął do momentu wystąpienia wzrostu aktywności AST stopnia 3.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

lub 4., wynosiła od 71 do 185 dni, a mediana czasu upływającego do chwili jego ustąpienia wynosiła od 13 do 15 dni. U pacjentek, u których wystąpi zwiększenie aktywności ALT lub AST stopnia 3. lub 4., zaleca się modyfikację dawki (patrz punkt 4.2). Kreatynina Chociaż nie jest to działanie niepożądane, wykazano że abemacyklib powoduje zwiększenie stężenia kreatyniny. W badaniu monarchE u 99,3% pacjentów nastąpił wzrost stężenia kreatyniny w surowicy (wykryty w badaniach laboratoryjnych), a u 0,5% spośród tych pacjentów stwierdzono wzrost stężenia stopnia 3. lub 4. Wśród pacjentów otrzymujących tylko terapię hormonalną wzrost stężenia kreatyniny w surowicy (wszystkich stopni w badaniach laboratoryjnych) zgłosiło 91,0% osób. W badaniach MONARCH 2 i MONARCH 3 u 98,3% pacjentek nastąpił wzrost stężenia kreatyniny w surowicy (wykryty w badaniach laboratoryjnych), a u 1,9% spośród tych pacjentek stwierdzono wzrost stężenia stopnia 3. lub 4.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Wśród pacjentek otrzymujących tylko inhibitor aromatazy lub fulwestrant, wzrost stężenia kreatyniny w surowicy (wszystkich stopni w badaniach laboratoryjnych) zgłosiło 78,4% osób. Wykazano, że abemacyklib powoduje zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy w wyniku zahamowania aktywności transporterów wydzielania kanalikowego w nerkach bez pogorszenia czynności kłębuszków nerkowych (na podstawie oceny klirensu joheksolu) (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy występowało w pierwszym miesiącu podawania abemacyklibu, utrzymywało się na stałym podwyższonym poziomie przez cały okres leczenia i ustępowało po zaprzestaniu leczenia, przy czym nie towarzyszyły mu zmiany markerów czynności nerek, takich jak azot mocznikowy we krwi (BUN), cystatyna C lub wskaźnik filtracji kłębuszkowej wyliczony na podstawie stężenia cystatyny C.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania abemacyklibu może wystąpić uczucie zmęczenia i biegunka. Należy zastosować ogólne leczenie objawowe.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych , kod ATC: L01EF03 Mechanizm działania Abemacyklib jest silnym i wybiórczym inhibitorem zależnych od cyklin kinaz typu 4. i 6. (CDK4 i CDK6), a w analizach enzymatycznych najsilniej hamuje cyklinę D1/CDK4. Abemacyklib uniemożliwia fosforylację białka retinoblastomy (ang. retinoblastoma protein , Rb), blokując w cyklu komórkowym przejście od fazy G1 do fazy S podziałów komórkowych, co prowadzi do zahamowania rozrostu guza. W liniach komórkowych raka piersi z dodatnią ekspresją receptora estrogenowego długotrwałe zahamowanie przez abemacyklib miejsca docelowego uniemożliwiało ponowną aktywację procesu fosforylacji Rb, powodując starzenie się i apoptozę komórek. W warunkach in vitro linie komórek nowotworowych niewykazujących ekspresji Rb i pozbawionych Rb są na ogół mniej wrażliwe na abemacyklib.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W modelach ksenograftu raka piersi abemacyklib podawany bez przerwy raz na dobę w stężeniach znaczących klinicznie sam lub łącznie z lekami przeciwestrogenowymi powodował zmniejszenie rozmiarów zmiany nowotworowej. Działanie farmakodynamiczne U chorych na nowotwory abemacyklib hamuje CDK4 i CDK6, na co wskazuje zahamowanie fosforylacji Rb i topoizomerazy II alfa, powodując zatrzymanie progresji cyklu komórkowego w punkcie restrykcyjnym fazy G1. Elektrofizjologia mięśnia sercowego Wpływ abemacyklibu na odstęp QTcF oceniono u 144 chorych na nowotwory w zaawansowanym stadium. Nie wykryto żadnej dużej zmiany (to znaczy >20 ms) odstępu QTcF przy średnim maksymalnym stężeniu abemacyklibu w stanie stacjonarnym osiągniętym po podaniu leku w dawkach terapeutycznych według ustalonego schematu. W analizie zależności odpowiedzi od poziomu ekspozycji u zdrowych osób, przy ekspozycji odpowiadającej obserwowanej w przypadku podawania dawki 200 mg dwa razy na dobę, abemacyklib nie powodował wydłużenia odstępu QTcF w stopniu istotnym klinicznie.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rak piersi we wczesnym stadium zaawansowania Randomizowane badanie fazy 3. monarchE: Verzenios stosowany w skojarzeniu z hormonoterapią Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Verzenios w skojarzeniu z adjuwantową hormonoterapią oceniano w randomizowanym badaniu fazy 3. monarchE prowadzonym metodą otwartej próby w dwóch kohortach u kobiet i mężczyzn z HR-dodatnim, HER2-ujemnym wczesnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych, z wysokim ryzykiem nawrotu. Wysokie ryzyko nawrotu w kohorcie 1 zdefiniowano na podstawie cech klinicznych i patomorfologicznych: obecność ≥4 węzłów chłonnych pachowych z przerzutami (ang. positive axillary lymph nodes, pALN) lub obecność 1-3 pALN i spełnienie co najmniej jednego z następujących kryteriów: wielkość zmiany nowotworowej ≥5 cm lub stopień złośliwości histologicznej G3.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem 5637 pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej przez 2 lata Verzenios w dawce 150 mg dwa razy na dobę łącznie ze standardową hormonoterapią wybraną przez lekarza albo do grupy stosującej tylko standardową hormonoterapię. Randomizacja była stratyfikowana według stosowanej wcześniej chemioterapii, statusu menopauzy oraz regionu. Mężczyzn potraktowano jako osoby po menopauzie. Pacjenci przeszli radykalne leczenie lokoregionalne (z chemioterapią neoadjuwantową lub adjuwantową albo bez chemioterapii). U pacjentów musiały ustąpić ostre działania niepożądane jakiejkolwiek stosowanej wcześniej chemioterapii lub radioterapii. Przed randomizacją wymagany był okres eliminacji z organizmu poprzednio stosowanych leków wynoszący 21 dni po chemioterapii i 14 dni po radioterapii. U pacjentów dozwolone było stosowanie hormonoterapii adjuwantowej maksymalnie przez 12 tygodni przed randomizacją.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia adjuwantowa fulwestrantem nie była dozwolona jako standardowa hormonoterapia. Do udziału w badaniu kwalifikowali się pacjenci, u których wynik oceny sprawności ogólnej według kryteriów ECOG (eastern cooperative oncology group) wynosił 0 lub 1. Z badania wykluczono pacjentów z żylnymi incydentami zakrzepowo-zatorowymi w wywiadzie. Po zakończeniu okresu stosowania badanego leczenia w obydwu grupach terapeutycznych pacjenci nadal otrzymywali hormonoterapię adjuwantową łącznie przez co najmniej 5 lat, a maksymalnie przez 10 lat, jeśli było to właściwe ze względów medycznych. U kobiet przed menopauzą i w okresie okołomenopauzalnym oraz u mężczyzn stosowano agonistów LHRH w razie istnienia wskazań klinicznych. Spośród 5637 pacjentów poddanych randomizacji, 5120 włączono do kohorty 1, co stanowiło 91% populacji ITT. W kohorcie 1 dane demograficzne pacjentów i wyjściowe cechy guza były zrównoważone w grupach terapeutycznych.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku pacjentów włączonych do badania wynosiła około 51 lat (przedział 22-89 lat), 15% pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych, 99% stanowiły kobiety, 71% stanowiły osoby rasy białej (pochodzenie kaukaskie), 24% stanowiły osoby rasy żółtej (pochodzenie azjatyckie), a 5% osoby innych ras. Czterdzieści trzy procent pacjentów stanowiły osoby przed menopauzą lub w wieku okołomenopauzalnym. U większości pacjentów zastosowano wcześniej chemioterapię (u 36% neoadjuwantową, u 62% adjuwantową) i radioterapię (96%). W ramach początkowej hormonoterapii pacjenci otrzymywali letrozol (39%), tamoksyfen (31%), anastrozol (22%) lub eksemestan (8%). U sześćdziesięciu pięciu procent pacjentów wykryto przerzuty w co najmniej 4 węzłach chłonnych, u 41% wykazano stopień złośliwości histologicznej nowotworu G3, a u 24% stwierdzono zmianę nowotworową o wielkości ≥5 cm w chwili resekcji chirurgicznej.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od choroby inwazyjnej (IDFS) w populacji ITT zdefiniowany jako czas liczony od daty randomizacji do momentu stwierdzenia pierwszej wznowy inwazyjnego raka piersi po tej samej stronie, co zmiana pierwotna, regionalnej wznowy inwazyjnego raka piersi, przerzutów odległych, inwazyjnego raka piersi po stronie przeciwnej do zmiany pierwotnej, drugiego pierwotnego inwazyjnego nowotworu innego niż rak piersi lub zgonu z dowolnej przyczyny. Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od przerzutów odległych (DRFS) w populacji ITT zdefiniowany jako czas liczony od daty randomizacji do momentu stwierdzenia po raz pierwszy przerzutów odległych lub zgonu z dowolnej przyczyny. Pierwszorzędowy cel badania został osiągnięty w wyjściowo zaplanowanej analizie śródokresowej (data odcięcia danych: 16 marca 2020 r.).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Statystycznie istotną poprawę IDFS zaobserwowano u pacjentów otrzymujących Verzenios łącznie z hormonoterapią w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko hormonoterapię w populacji ITT. Pozwolenie przyznano dla dużej subpopulacji, kohorcie 1. W kolejnej analizie (data odcięcia danych: 01 kwietnia 2021 r.) 91% pacjentów w kohorcie 1 zakończyło 2-letni okres stosowania badanego leczenia, a mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 27,7 miesiąca. Wyniki dotyczące skuteczności w kohorcie 1 podsumowano w Tabeli 9 i na Rycinie 1. Tabela 9. Badanie monarchE: podsumowanie danych dotyczących skuteczności (populacja z kohorty 1)

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Verzenios stosowany łącznie z hormonoterapiąN = 2555	TylkohormonoterapiaN = 2565
Czas przeżycia wolny od choroby inwazyjnej (IDFS)
Liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie (n, %)	218 (8,5)	318 (12,4)
HR, współczynnik ryzyka (95% CI)	0,680 (0,572; 0,808)
IDFS po 24 miesiącach (%, 95% CI)	92,6 (91,4; 93,5)	89,6 (88,3; 90,8)
Czas przeżycia wolny od przerzutów odległych (DRFS)
Liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie (n, %)	179 (7,0)	266 (10,4)
HR, współczynnik ryzyka (95% CI)	0,669 (0,554; 0,809)
DRFS po 24 miesiącach (%, 95% CI)	94,1 (93,0; 95,0)	91,2 (90,0; 92,3)

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objaśnienie skrótu: CI (ang. confidence interval ) = przedział ufności. Data odcięcia danych: 01 kwietnia 2021 r. Rycina 1. Badanie monarchE: Wykres Kaplana-Meiera dla IDFS (ocena badacza, populacja z kohorty 1)

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objaśnienie skrótów: CI (ang. confidence interval ) = przedział ufności; ET (ang. endocrine therapy ) = terapia hormonalna; HR (ang. hazard ratio ) = współczynnik ryzyka; IDFS (ang. invasive disease-free survival ) = czas przeżycia wolny od choroby inwazyjnej; N = liczba pacjentów w danej populacji. Data odcięcia danych: 01 kwietnia 2021 r. Korzyść odnotowano we wszystkich podgrupach pacjentów wyodrębnionych na podstawie regionu geograficznego, statusu menopauzy i wcześniejszej chemioterapii w obrębie kohorty 1. Zaawansowany rak piersi lub rak piersi z przerzutami Badanie fazy 3. MONARCH 3 z losowym doborem chorych: Verzenios stosowany w skojarzeniu z inhibitorami aromatazy Skuteczność i bezpieczeństwo produktu Verzenios stosowanego w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy (anastrozolem lub letrozolem) oceniano w badaniu fazy 3.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

z losowym doborem chorych MONARCH 3 prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo u kobiet chorych na HR-dodatniego, HER2-ujemnego raka piersi w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, które nie stosowały wcześniej leczenia systemowego z powodu tej choroby. Pacjentki przydzielano w sposób losowy w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej produkt Verzenios w dawce 150 mg dwa razy na dobę łącznie z niesteroidowym inhibitorem aromatazy podawanym codziennie w zaleconej dawce lub do grupy otrzymującej placebo oraz niesteroidowy inhibitor aromatazy według takiego samego schematu. Pierwszorzędowym punktem końcowym był oceniany przez badacza według kryteriów RECIST 1.1 czas przeżycia wolnego od progresji choroby (ang. progression-free survival , PFS); najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały odsetek odpowiedzi obiektywnych (ang. objective response rate , ORR), wskaźnik korzyści klinicznej (ang.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

clinical benefit rate , CBR) i czas przeżycia całkowitego (ang. overall survival , OS). Mediana wieku pacjentek włączonych do badania wyniosła 63 lata (przedział 32–88 lat). Około 39% pacjentek stosowało wcześniej chemioterapię, a 44% stosowało wcześniej leczenie hormonalne w ramach terapii (neo)adiuwantowej. Pacjentki, które stosowały wcześniej (neo)adiuwantową terapię hormonalną, musiały ją ukończyć co najmniej 12 miesięcy przed randomizacją w badaniu. U większości pacjentek (96%) w punkcie wyjścia wykazano chorobę nowotworową z przerzutami. U około 22% pacjentek stwierdzono wyłącznie przerzuty w kościach, a u 53% pacjentek stwierdzono przerzuty w narządach miąższowych. W tym badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący wydłużenia PFS. Wyniki pierwotnej analizy skuteczności podsumowano w Tabeli 10 i na Rycinie 2. Tabela 10. MONARCH 3: Podsumowanie danych dotyczących skuteczności (ocena badacza, grupa pacjentek wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT])

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Verzenios z inhibitorem aromatazy	Placebo z inhibitorem aromatazy
Czas przeżycia wolnego od progresji choroby	N=328	N=165
Ocena badacza, liczba zdarzeń (%)	138 (42,1)	108 (65,5)
Mediana [miesiące] (95% CI)	28,18 (23,51; NU)	14,76 (11,24; 19,20)
Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p	0,540 (0,418; 0,698), p=0,000002
Niezależna analiza radiologiczna, liczba zdarzeń (%)	91 (27,7)	73 (44,2)
Mediana [miesiące] (95% CI)	NU (NU, NU)	19,36 (16,37; 27,91)
Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p	0,465 (0,339; 0,636); p < 0,000001
Odsetek obiektywnych odpowiedzi naleczenieb [%] (95% CI)	49,7 (44,3; 55,1)	37,0 (29,6; 44,3)
Czas utrzymywania się odpowiedzi naleczenie [miesiące] (95% CI)	27,39 (25,74; NU)	17,46 (11,21; 22,19)
Odpowiedź obiektywna u pacjentek z mierzalnymi zmianami chorobowymia	N=267	N=132
Odsetek obiektywnych odpowiedzi naleczenieb [%] (95% CI)	61,0 (55,2; 66,9)	45,5 (37,0; 53,9)
Odpowiedź całkowita, (%)	3,4	0
Odpowiedź częściowa, (%)	57,7	45,5
Wskaźnik korzyści klinicznejc (mierzalne zmiany chorobowe)[%] (95% CI)	79,0 (74,1; 83,9)	69,7 (61,9; 77,5)

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Mierzalne zmiany chorobowe określone na podstawie kryteriów RECIST w wersji 1.1 b Odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa c Odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa + stabilizacja choroby przez  6 miesięcy N = liczba pacjentek; CI (ang. confidence interval) = przedział ufności; NU = nie uzyskano. Rycina 2. MONARCH 3: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (ocena badacza, grupa pacjentek wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT])

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki te odpowiadają znaczącemu klinicznie zmniejszeniu ryzyka progresji choroby lub zgonu o 46% u pacjentek leczonych abemacyklibem stosowanym w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy . Dane dotyczące czasu przeżycia całkowitego w chwili przeprowadzania końcowej analizy PFS (93 zdarzenia odnotowane w obydwu grupach leczenia) były niepełne. Wartość HR wyniosła 1,057 (95% CI: 0,683; 1,633), p=0,8017. W szeregu określonych z góry analiz PFS w podgrupach wykazano wyniki zgodne we wszystkich podgrupach pacjentek, w tym w podgrupach wyodrębnionych w zależności od wieku (<65 lub ≥65 lat), umiejscowienia zmian chorobowych, rodzaju zmian w chorobie zaawansowanej (pierwsze przerzuty lub wznowa pod postacią przerzutów lub wznowa miejscowa), obecności mierzalnych zmian chorobowych, statusu ekspresji receptora progesteronowego oraz wyjściowego stanu sprawności ogólnej wg ECOG.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu stwierdzono u pacjentek z masywnym rozsiewem choroby z zajęciem narządów miąższowych, (HR 0,567 [95% CI: 0,407; 0,789]), mediana PFS 21,6 miesiąca w porównaniu z 14,0 miesiącami; u pacjentek z przerzutami tylko w kościach (HR 0,565 [95% CI: 0,306; 1,044]); oraz u pacjentek z mierzalnymi zmianami chorobowymi (HR 0,517 [95% CI: 0,392; 0,681]). W pierwszej analizie okresowej całkowitego czasu przeżycia zaobserwowano 197 zdarzeń w obu grupach, a współczynnik ryzyka HR wyniósł 0,786 (95% CI: 0,589; 1,049). W drugiej analizie okresowej całkowitego czasu przeżycia zaobserwowano 255 zdarzeń w obu grupach. Mediana OS wyniosła 67,1 miesiąca w grupie leczonej abemacyklibem stosowanym w skojarzeniu z IA i 54,5 miesiąca w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z IA.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponieważ obserwowany współczynnik ryzyka HR 0,754 (95% CI: 0,584; 0,974) nie osiągnął poziomu istotności statystycznej (Rycina 3), badanie jest kontynuowane, aby w pełni określić czas przeżycia całkowitego. Rycina 3. MONARCH 3: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia całkowitego (grupa pacjentek wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT])

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie fazy 3. MONARCH 2 z losowym doborem chorych: Verzenios stosowany w skojarzeniu z fulwestrantem Skuteczność i bezpieczeństwo produktu Verzenios stosowanego w skojarzeniu z fulwestrantem oceniano badaniu fazy 3. MONARCH 2 z losowym doborem chorych prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo u kobiet chorych na HR-dodatniego, HER2- ujemnego raka piersi w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. Pacjentki przydzielano w sposób losowy w stosunku 2:1 do grupy leczonej produktem Verzenios podawanym w dawce 150 mg dwa razy na dobę łącznie z fulwestrantem podawanym w dawce 500 mg w miesięcznych odstępach, z dodatkową dawką 500 mg dwa tygodnie po pierwszej dawce lub do grupy otrzymującej placebo łącznie z fulwestrantem stosowanym według tego samego schematu.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym był oceniany przez badaczy według kryteriów RECIST 1.1 czas przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS); najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności obejmowały odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), wskaźnik korzyści klinicznej (CBR) i czas przeżycia całkowitego (OS). Mediana wieku pacjentek włączonych do badania wyniosła 60 lat (przedział 32–91 lat). W obu grupach terapeutycznych większość pacjentek stanowiły kobiety rasy białej i kobiety, które nie stosowały wcześniej chemioterapii z powodu choroby z przerzutami. 17% pacjentek było w wieku około- lub przedmenopauzalnym i stosowało agonistę GnRH w celu zahamowania czynności jajników. U około 56% pacjentek stwierdzono przerzuty w narządach miąższowych. U około 25% pacjentek wykazano pierwotną oporność na hormonoterapię (progresja choroby w trakcie terapii hormonalnej w ciągu pierwszych 2 lat stosowania hormonoterapii adiuwantowej lub w ciągu pierwszych 6 miesięcy stosowania pierwszej linii hormonoterapii z powodu raka piersi z przerzutami), a u większości oporność na hormonoterapię rozwinęła się w okresie późniejszym.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

59% pacjentek stosowało ostatnią hormonoterapię w ramach terapii (neo)adiuwantowej, a 38% z powodu choroby z przerzutami. W badaniu tym osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący poprawy w zakresie PFS. Wyniki pierwotnej analizy skuteczności podsumowano w Tabeli 11 i na Rycinie 4. Tabela 11. MONARCH 2: Podsumowanie danych dotyczących skuteczności (ocena badacza, grupa pacjentek wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT])

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Verzenios z fulwestrantem	Placebo zfulwestrantem
Czas przeżycia wolnego od progresji choroby	N=446	N=223
Ocena badacza, liczba zdarzeń (%)	222 (49,8)	157 (70,4)
Mediana [miesiące] (95% CI)	16,4 (14,4; 19,3)	9,3 (7,4; 12,7)
Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p	0,553 (0,449; 0,681), p=0,0000001
Niezależna analiza radiologiczna, liczba zdarzeń (%)	164 (36,8)	124 (55,6)
Mediana [miesiące] (95% CI)	22,4 (18,3; NU)	10,2 (5,8; 14,0)
Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p	0,460 (0,363; 0,584); p <0,000001
Odsetek obiektywnych odpowiedzi naleczenieb [%] (95% CI)	35,2 (30,8; 39,6)	16,1 (11,3; 21,0)
Czas utrzymywania się odpowiedzi na leczenie [miesiące] (95%CI)	NU (18,05; NU)	25,6 (11,9; 25,6)
Odpowiedź obiektywna u pacjentek z mierzalnymi zmianami chorobowymia	N=318	N=164
Odsetek obiektywnych odpowiedzi naleczenieb [%] (95% CI)	48,1 (42,6; 53,6)	21,3 (15,1; 27,6)
Odpowiedź całkowita, (%)	3,5	0
Odpowiedź częściowa, (%)	44,7	21,3
Wskaźnik korzyści klinicznejc (mierzalne zmiany chorobowe)[%] (95% CI)	73,3 (68,4; 78,1)	51,8 (44,2; 59,5)

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Mierzalne zmiany chorobowe określone na podstawie kryteriów RECIST w wersji 1.1 b Odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa c Odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowa + stabilizacja choroby przez  6 miesięcy N = liczba pacjentek; CI (ang. confidence interval) = przedział ufności; NU=nie uzyskano Rycina 4. MONARCH 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (ocena badacza, grupa pacjentek wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT])

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki te odpowiadają znaczącemu klinicznie zmniejszeniu ryzyka progresji choroby lub zgonu o 44,7% u pacjentek leczonych produktem Verzenios stosowanym w skojarzeniu z fulwestrantem. Verzenios stosowany łącznie z fulwestrantem spowodował wydłużenie czasu przeżycia bez progresji choroby bez jednoczesnego znaczącego klinicznie lub istotnego pogorszenia jakości życia zależnej od stanu zdrowia. W szeregu określonych z góry analiz PFS w podgrupach wykazano wyniki zgodne we wszystkich podgrupach pacjentek, w tym w podgrupach wyodrębnionych w zależności od wieku (<65 lub ≥65 lat), rasy, regionu geograficznego, umiejscowienia zmian chorobowych, oporności na hormonoterapię, obecności mierzalnych zmian chorobowych, statusu ekspresji receptora progesteronowego oraz statusu menopauzalnego. Stwierdzono zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu u pacjentek z masywnym rozsiewem choroby z zajęciem narządów miąższowych, (HR 0,481 [95% CI: 0,369; 0,627]), mediana PFS 14,7 miesiąca w porównaniu z 6,5 miesiąca; u pacjentek z przerzutami wyłącznie w kościach (HR 0,543 [95% CI: 0,355; 0,833]); oraz u pacjentek z mierzalnymi zmianami chorobowymi (HR 0,523 [95% CI: 0,412; 0,644]).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentek w wieku około- i przedmenopauzalnym współczynnik ryzyka wyniósł 0,415 (95% CI: 0,246; 0,698); u pacjentek niewykazujących ekspresji receptora progesteronowego HR wyniósł 0,509 (95% CI: 0,325; 0,797). PFS był również zgodny w podgrupie pacjentek z chorobą miejscowo zaawansowaną lub w stadium z przerzutami, które nie stosowały wcześniej terapii hormonalnej. W czasie przeprowadzania określonej z góry śródokresowej analizy danych dotyczących czasu przeżycia całkowitego (OS) (data odcięcia danych 20 czerwca 2019 r.) w grupie pacjentek wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. ITT population ) wykazano statystycznie istotną poprawę u pacjentek otrzymujących Verzenios w skojarzeniu z fulwestrantem w porównaniu do grupy pacjentek otrzymujących placebo i fulwestrant. Podsumowanie wyników dotyczących czasu przeżycia całkowitego przedstawiono w Tabeli 12. Tabela 12.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MONARCH 2: Podsumowanie danych dotyczących czasu przeżycia całkowitego (grupa pacjentek wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT])

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Verzenios z fulwestrantem	Placebo zfulwestrantem
Czas przeżycia całkowitego	N = 446	N = 223
Liczba zdarzeń (n, %)	211 (47,3)	127 (57,0)
Mediana OS [miesiące] (95 % CI)	46,7 (39,2; 52,2)	37,3 (34,4; 43,2)
Współczynnik ryzyka (95 % CI)	0,757 (0,606; 0,945)
wartość p	0,0137

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

N = liczba pacjentek; CI (ang. confidence interval ) = przedział ufności; OS (ang. overall survival ) = czas przeżycia całkowitego Analizy dotyczące czasu przeżycia całkowitego według czynników stratyfikacji wykazały OS HR 0,675 (95% CI: 0,511; 0,891) u pacjentek z chorobą trzewną i 0,686 (95% CI: 0,451; 1,043) u pacjentek z pierwotną opornością hormonalną. W czasie przeprowadzania określonej z góry końcowej analizy OS (data odcięcia danych 18 marca 2022 r.) zaobserwowano 440 zdarzeń w 2 grupach terapeutycznych. Poprawa OS zaobserwowana wcześniej w śródokresowej analizie OS (data odcięcia danych 20 czerwca 2019 r.) utrzymała się w grupie leczonej abemacyklibem podawanym łącznie z fulwestrantem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo łącznie z fulwestrantem, przy czym wartość HR wyniosła 0,784 (95% CI: 0,644; 0,955). Mediana OS wyniosła 45,8 miesiąca w grupie leczonej abemacyklibem podawanym łącznie z fulwestrantem i 37,25 miesiąca w grupie otrzymującej placebo łącznie z fulwestrantem.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące czasu przeżycia całkowitego przedstawiono na Rycinie 5. Rycina 5. MONARCH 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia całkowitego (grupa pacjentek wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT])

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Verzenios we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Abemacyklib wchłania się wolno, przy czym wartość T max wynosi 8 godzin, a średnia bezwzględna dostępność biologiczna wynosi około 45%. W przedziale dawek terapeutycznych wynoszącym 50-200 mg, wzrost stężenia osoczowego (AUC) i wartość C max są w przybliżeniu proporcjonalne do dawki. Stężenie stanu stacjonarnego było osiągane w ciągu 5 dni po powtarzanym podawaniu produktu dwa razy na dobę, a na podstawie wartości C max i AUC ustalono, że średnia geometryczna współczynnika kumulacji abemacyklibu wyniosła odpowiednio 3,7 (CV 58%) i 5,8 (CV 65%). Posiłki bogatotłuszczowe zwiększały łączną wartość AUC abemacyklibu i jego aktywnych metabolitów o 9% oraz wartość C max o 26%. Zmian tych nie uznano za istotne klinicznie. W związku z tym abemacyklib może być przyjmowany podczas posiłków lub niezależnie od posiłków. Dystrybucja Abemacyklib w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza u ludzi (średnia związana frakcja wynosi około 96% do 98%).

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia geometryczna ogólnoustrojowej objętości dystrybucji wynosi około 750 l (CV 69%), co świadczy o dystrybucji abemacyklibu w tkankach. Stężenia abemacyklibu i jego aktywnych metabolitów w płynie mózgowo-rdzeniowym są porównywalne do stężeń osoczowych niezwiązanej frakcji. Metabolizm Abemacyklib usuwany jest z organizmu przede wszystkim w wyniku metabolizmu wątrobowego. Abemacyklib jest metabolizowany do kilku metabolitów głównie przez cytochrom P450 (CYP) 3A4. Biotransformacja abemacyklibu zachodzi przede wszystkim w drodze hydroksylacji do metabolitu krążącego we krwi, którego wartość AUC stanowi 77% wartości leku macierzystego. Ponadto, we krwi krążą metabolity N-deetylowany i N-deetylohydroksylowany, których wartość AUC stanowi odpowiednio 39% i 15% wartości leku macierzystego. Te metabolity krążące we krwi są aktywne i mają moc podobną do abemacyklibu.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Średnia geometryczna klirensu (CL) wątrobowego abemacyklibu wyniosła 21,8 l/h (CV 39,8%), a średni okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji abemacyklibu u pacjentów wynosił 24,8 godziny (CV 52,1%). Po podaniu doustnie pojedynczej dawki abemacyklibu znakowanego [ 14 C] około 81% podanej dawki wydalane było z kałem, a 3,4% z moczem. Większość dawki wydalanej z kałem stanowiły metabolity. Szczególne grupy pacjentów Wiek, płeć i masa ciała Wiek, płeć i masa ciała nie miały żadnego wpływu na ekspozycję na abemacyklib w analizie farmakokinetyki populacyjnej u chorych na nowotwory (135 mężczyzn i 859 kobiet; przedział wiekowy 24–91 lat; przedział masy ciała 36–175 kg). Zaburzenia czynności wątroby Abemacyklib jest metabolizowany w wątrobie. Zaburzenia czynności wątroby o łagodnym (stopień A według klasyfikacji Child-Pugh) i umiarkowanym nasileniu (stopień B według klasyfikacji Child-Pugh) nie miały wpływu na ekspozycję na abemacyklib.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C według klasyfikacji Child-Pugh) wartość AUC 0-∞ abemacyklibu oraz frakcji niezwiązanej abemacyklibu łącznie z jego aktywnymi metabolitami po korekcie względem mocy zwiększyła się odpowiednio 2,1-krotnie i 2,4-krotnie. Okres półtrwania abemacyklibu wydłużył się z 24 do 55 godzin (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Wartość klirensu nerkowego abemacyklibu i jego metabolitów jest niewielka. Zaburzenia czynności nerek o łagodnym i umiarkowanym nasileniu nie miały wpływu na ekspozycję na abemacyklib. Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, z krańcową niewydolnością nerek lub pacjentów poddawanych dializie.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Główne zmiany w narządach docelowych o potencjalnym znaczeniu dla ludzi wystąpiły w narządach układu pokarmowego, krwiotwórczego i męskim układzie rozrodczym u myszy, szczurów i psów wykazane w badaniach trwających maksymalnie 13 tygodni. Zmiany dotyczące oczu i zastawek serca występowały tylko u gryzoni przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji. Zmiany w płucach i mięśniach szkieletowych występowały tylko u gryzoni, gdy narażenie było przynajmniej 2-krotnie większe niż narażenie występujące u ludzi. Zmiany w nerkach występowały tylko u gryzoni, gdy narażenie było co najmniej 6-krotnie większe niż narażenie występujące u ludzi. Pod koniec trwającego 28 dni okresu rekonwalescencji obserwowano całkowite lub częściowe ustąpienie zmian we wszystkich narządach docelowych, z wyjątkiem wpływu na męski układ rozrodczy.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Genotoksyczność Nie wykazano właściwości mutagennych abemacyklibu w badaniach mutacji powrotnych w komórkach bakteryjnych (test Amesa), ani właściwości klastogennych w teście aberracji chromosomowych in vitro w ludzkich limfocytach krwi obwodowej i w teście mikrojąderkowym in vivo w komórkach szpiku kostnego u szczurów. Rakotwórczość Rakotwórczość abemacyklibu oceniano w trwających 2 lata badaniach u szczurów i myszy. U szczurów codzienne podawanie abemacyklibu doustnie osobnikom płci męskiej spowodowało rozwój łagodnych gruczolaków jądra z komórek śródmiąższowych przy narażeniu stanowiącym około 1,5- krotność narażenia u ludzi w warunkach klinicznych . Ponadto, obserwowano rozrost komórek śródmiąższowych przy narażeniu stanowiącym około 0,1-krotność narażenia u ludzi w warunkach klinicznych. Nie wiadomo, czy te działania będą przekładać się na ryzyko u ludzi. Nie stwierdzono u myszy ani u samic szczurów żadnych zmian nowotworowych, które wynikałyby z podawania abemacyklibu.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zaburzenia płodności Abemacyklib może spowodować zmniejszenie płodności u osobników płci męskiej zdolnych do rozrodu. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, trwających maksymalnie 3 miesiące, związane z abemacyklibem zmiany w jądrach, najądrzach, gruczole krokowym i pęcherzykach nasiennych obejmowały: zmniejszenie masy narządu, wewnątrzkanalikowe resztki komórkowe, hipospermię, poszerzenie kanalików, zmiany zanikowe i zmiany zwyrodnieniowe/martwicę. Te działania występowały u szczurów i psów przy narażeniu stanowiącym odpowiednio około 2- i 0,02- krotność narażenia u ludzi w warunkach klinicznych. W badaniu płodności u samców szczurów abemacyklib nie wywierał żadnego wpływu na rozrodczość. W badaniu płodności u samic i wczesnego okresu rozwoju zarodkowego oraz w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, abemacyklib nie wywierał żadnego wpływu na rozrodczość ani jakiegokolwiek istotnego wpływu na układ rozrodczy samic wskazującego na ryzyko pogorszenia płodności u osobników płci żeńskiej.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność rozwojowa Abemacyklib działał teratogennie i powodował zmniejszenie masy ciała płodu, gdy narażenie u matki było podobne, jak po podaniu dawki zalecanej u ludzi.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna uwodniona Sodu stearylofumaran Otoczka tabletki Verzenios 50 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy (E 1203) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol (E 1521) Talk (E 553b) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Verzenios 100 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy (E 1203) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol (E 1521) Talk (E 553b) Verzenios 150 mg tabletki powlekane Alkohol poliwinylowy (E 1203) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol (E 1521) Talk (E 553b) Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Verzenios, tabletki powlekane, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PCTFE/PE/PVC zamknięte folią aluminiową w opakowaniach zawierających 14, 28, 42, 56, 70 lub 168 tabletek powlekanych. Blistry Aluminium/Aluminium z perforacją oddzielającą pojedyncze dawki, zawierające 28 x 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO IBRANCE 75 mg kapsułki twarde IBRANCE 100 mg kapsułki twarde IBRANCE 125 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY IBRANCE 75 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 75 mg palbocyklibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 56 mg laktozy jednowodnej. IBRANCE 100 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg palbocyklibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 74 mg laktozy jednowodnej. IBRANCE 125 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 125 mg palbocyklibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 93 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułki twarde. IBRANCE 75 mg kapsułki twarde Nieprzezroczysta, twarda kapsułka o jasnopomarańczowym korpusie (z białym nadrukiem „PBC 75”) z jasnopomarańczowym wieczkiem (z białym nadrukiem „Pfizer”).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Długość kapsułki wynosi 18 mm ± 0,3 mm. IBRANCE 100 mg kapsułki twarde Nieprzezroczysta, twarda kapsułka o jasnopomarańczowym korpusie (z białym nadrukiem „PBC 100”) z karmelowym wieczkiem (z białym nadrukiem „Pfizer”). Długość kapsułki wynosi 19,4 mm ± 0,3 mm. IBRANCE 125 mg kapsułki twarde Nieprzezroczysta, twarda kapsułka o karmelowym korpusie (z białym nadrukiem „PBC 125”) z karmelowym wieczkiem (z białym nadrukiem „Pfizer”). Długość kapsułki wynosi 21,7 mm ± 0,3 mm.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy IBRANCE jest wskazany w leczeniu HR-dodatniego (receptor hormonalny), HER2-ujemnego (receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2) raka piersi miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami: - w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy; - w skojarzeniu z fulwestrantem u kobiet po uprzedniej hormonoterapii (patrz punkt 5.1). U kobiet w okresie przed- i okołomenopauzalnym hormonoterapię należy skojarzyć z agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym IBRANCE powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Dawkowanie Zalecana dawka palbocyklibu to 125 mg podawane raz na dobę przez 21 kolejnych dni, po których następuje 7 dni przerwy w leczeniu (schemat 3/1), co stanowi pełny cykl 28 dni. Leczenie produktem leczniczym IBRANCE należy kontynuować, dopóki pacjent odnosi korzyści z leczenia lub do wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności. Podczas jednoczesnego stosowania z palbocyklibem, zalecana dawka letrozolu to 2,5 mg podawane doustnie raz na dobę w sposób ciągły w trakcie 28-dniowego cyklu (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego zawierającego letrozol). Leczenie kobiet w okresie przed- i okołomenopauzalnym palbocyklibem w skojarzeniu z letrozolem należy zawsze skojarzyć z agonistą LHRH (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Podczas jednoczesnego stosowania z palbocyklibem, zalecana dawka fulwestrantu to 500 mg podawane domięśniowo w dniach 1., 15. oraz 29., a następnie raz na miesiąc (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego zawierającego fulwestrant). Pacjentki w okresie przed- i okołomenopauzalnym przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego palbocyklibem i fulwestrantem oraz w jego trakcie powinny być leczone agonistami LHRH zgodnie z miejscową praktyką kliniczną. Pacjentom należy zalecić przyjmowanie dawki produktu leczniczego każdego dnia o tej samej porze. Jeśli wystąpią wymioty lub pacjent zapomni przyjąć dawkę produktu leczniczego, nie powinien w tym samym dniu przyjmować dodatkowej dawki. Kolejną przepisaną dawkę produktu leczniczego należy przyjąć o zwykłej porze. Dostosowanie dawki Modyfikacja dawki produktu leczniczego IBRANCE jest zalecana w oparciu o indywidualny profil bezpieczeństwa i tolerancji.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Ograniczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać tymczasowego przerwania lub opóźnienia przyjęcia dawki i (lub) zmniejszenia dawki albo całkowitego zaprzestania stosowania produktu leczniczego, jak zostało to przedstawione na schematach zmniejszania dawki zamieszczonych w tabelach 1, 2 i 3 (patrz punkty 4.4 i 4.8). Tabela 1. Zalecane dostosowanie dawki produktu IBRANCE ze względu na działania niepożądane

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Poziom dawki	Dawka
Zalecana dawka	125 mg/dobę
Pierwsze zmniejszenie dawki	100 mg/dobę
Drugie zmniejszenie dawki	75 mg/dobę*

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

* Jeśli konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki poniżej 75 mg/dobę, należy przerwać leczenie. Pełną morfologię krwi należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym IBRANCE i na początku każdego cyklu terapii, jak również w dniu 14. pierwszych 2 cykli oraz według wskazań klinicznych. Zaleca się, aby produkt leczniczy IBRANCE podawać pacjentom, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) wynosi ≥1000/mm 3 , a liczba płytek krwi ≥50 000/mm 3 . Tabela 2. Dostosowanie dawki produktu IBRANCE – toksyczność hematologiczna

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Stopień CTCAE	Modyfikacje dawki
Stopień 1 lub 2	Modyfikacja dawki nie jest wymagana.
Stopień 3a	Dzień 1. cykluWstrzymać podawanie IBRANCE, powtórzyć pełną morfologię krwi w ciągu 1 tygodnia. Po uzyskaniu poprawy stanu zdrowia do stopnia ≤2. rozpocząć kolejny cykl według tego samego schematu dawkowania.Dzień 14. pierwszych 2 cykliNależy kontynuować podawanie IBRANCE w aktualnie przyjmowanej dawce do zakończenia cyklu. Powtórzyć pełną morfologię krwi w dniu 21.W przypadku powolnego (>1 tygodnia) ustępowania objawów neutropeniistopnia 3. lub neutropenii stopnia 3. nawracającej w kolejnych cyklach, należy rozważyć zmniejszenie dawki.
Stopień 3 ANCb(<1000 do 500/mm3)+ gorączka ≥38,5ºC i (lub) zakażenie	Wstrzymać podawanie IBRANCE do złagodzenia objawów do stopnia ≤2. Wznowić przyjmowanie produktu w kolejnej mniejszej dawce.
Stopień 4a	Wstrzymać podawanie IBRANCE do złagodzenia objawów do stopnia ≤2.Wznowić przyjmowanie produktu w kolejnej mniejszej dawce.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Stopnie według CTCAE wersja 4.0. ANC = absolute neutrophil counts (całkowita liczba neutrofili); CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (Kryteria opisujące działania niepożądane); DGN = dolna granica normy a Tabela odnosi się do wszystkich hematologicznych działań niepożądanych z wyjątkiem limfopenii (o ile nie wiąże się ze zdarzeniami klinicznymi, np. zakażeniami oportunistycznymi). b ANC: stopień 1: ANC < DGN - 1500/mm 3 ; stopień 2: ANC 1000 - <1500/mm 3 ; stopień 3: ANC 500 - <1000/mm 3 ; stopień 4: ANC <500/mm 3 . Tabela 3. Dostosowanie dawki produktu IBRANCE – toksyczność niehematologiczna

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Stopień CTCAE	Modyfikacje dawki
Stopień 1 lub 2	Modyfikacja dawki nie jest wymagana.
Toksyczność niehematologiczna stopnia≥3. (jeśli utrzymuje się pomimo leczenia)	Wstrzymać do czasu złagodzenia objawów do:Wznowić przyjmowanie produktu w kolejnej mniejszej dawce.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

 stopnia ≤1.;  stopnia ≤2. (o ile nie uznano za zagrożenie bezpieczeństwa pacjenta) Stopnie według CTCAE wersja 4.0. CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (Kryteria opisujące działania niepożądane) Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego IBRANCE u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego IBRANCE u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤1 × górna granica normy [GGN] i aminotransferaza asparaginianowa [AspAT] >1 × GGN lub bilirubina całkowita >1–1,5 × GGN i dowolna wartość AspAT). Nie ma wystarczających danych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita >1,5 × GGN i dowolna wartość AspAT), aby wydać jakiekolwiek zalecenia dotyczące dostosowywania dawki.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby produkt leczniczy IBRANCE należy podawać po dokładnym rozważeniu potencjalnych korzyści i zagrożeń pod ścisłą obserwacją w kierunku objawów toksyczności (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego IBRANCE u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCl] ≥30 ml/min). Nie ma wystarczających danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl <30 ml/min) lub wymagających hemodializ, aby wydać jakiekolwiek zalecenia dotyczące dostosowywania dawki. Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek produkt leczniczy IBRANCE należy podawać po dokładnym rozważeniu potencjalnych korzyści i zagrożeń pod ścisłą obserwacją w kierunku objawów toksyczności (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego IBRANCE u dzieci i młodzieży w wieku ≤18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy IBRANCE należy stosować doustnie. Należy przyjmować go z jedzeniem, najlepiej podczas posiłku, aby zapewnić stałą ekspozycję na palbocyklib (patrz punkt 5.2). Palbocyklibu nie należy przyjmować z grejpfrutami lub sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5). Kapsułki produktu leczniczego IBRANCE należy połykać w całości (przed połknięciem nie wolno ich żuć, kruszyć ani otwierać). Kapsułki nie należy przyjąć, jeśli jest pęknięta lub została w jakikolwiek inny sposób uszkodzona.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie produktów zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Kobiety w wieku przed- i okołomenopauzalnym Ze względu na mechanizm działania inhibitorów aromatazy, u kobiet w wieku przed- i okołomenopauzalnym, którym produkt leczniczy IBRANCE podawany jest w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy, obowiązkowa jest ablacja lub zahamowanie czynności jajników z zastosowaniem agonisty LHRH. Skojarzone stosowanie palbocyklibu z fulwestrantem u kobiet w wieku przed- i okołomenopauzalnym było badane tylko w skojarzeniu z agonistami LHRH. Krytyczna choroba z przerzutami do narządów trzewnych Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności palbocyklibu u pacjentów z krytyczną chorobą z przerzutami do narządów trzewnych (patrz punkt 5.1). Zaburzenia hematologiczne U pacjentów, u których wystąpiły objawy neutropenii w stopniu 3 lub 4, zalecane jest przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki, bądź też opóźnienie rozpoczęcia cyklów leczenia.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy odpowiednio monitorować (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zakażenia Ponieważ produkt leczniczy IBRANCE wykazuje właściwości mielosupresyjne, może powodować u pacjentów większą skłonność do zakażeń. W randomizowanych badaniach klinicznych zakażenia zgłaszano częściej u pacjentów leczonych produktem IBRANCE, niż u pacjentów leczonych w odpowiedniej grupie kontrolnej. Zakażenia w stopniu ciężkości 3 oraz 4 występowały odpowiednio u 4,5% oraz 0,7% pacjentów leczonych produktem IBRANCE w dowolnej kombinacji produktów leczniczych (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów zakażeń i odpowiednio leczyć (patrz punkt 4.2). Lekarze powinni poinformować pacjentów, aby niezwłocznie zgłaszali wszelkie epizody gorączki. Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na brak danych, produkt leczniczy IBRANCE należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności nerek Ze względu na brak danych, produkt leczniczy IBRANCE należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Jednoczesne stosowanie inhibitorów lub induktorów CYP3A4 Silne inhibitory CYP3A4 mogą prowadzić do nasilenia objawów toksyczności (patrz punkt 4.5). Podczas leczenia palbocyklibem należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A. Jednoczesne stosowanie należy rozważyć dopiero po starannej ocenie potencjalnych korzyści i ryzyka. Jeżeli stosowanie z silnym inhibitorem CYP3A4 jest nieuniknione, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego IBRANCE do 75 mg raz na dobę. Po przerwaniu podawania silnego inhibitora należy zwiększyć dawkę produktu leczniczego IBRANCE (po 3–5 okresach półtrwania inhibitora) do dawki stosowanej przed rozpoczęciem leczenia silnym inhibitorem CYP3A (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na palbocyklib, a w konsekwencji do braku skuteczności. W związku z tym należy unikać jednoczesnego stosowania palbocyklibu z silnymi induktorami CYP3A4. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki w przypadku jednoczesnego podawania palbocyklibu z umiarkowanymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5). Kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy Podczas stosowania produktu leczniczego IBRANCE kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Palbocyklib jest metabolizowany głównie przez CYP3A i enzym sulfotransferazę SULT2A1. In vivo palbocyklib jest słabym, zależnym od czasu inhibitorem CYP3A. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę palbocyklibu Wpływ inhibitorów CYP3A Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek 200 mg itrakonazolu i pojedynczej dawki 125 mg palbocyklibu spowodowało zwiększenie całkowitej ekspozycji na palbocyklib (AUC inf ) i maksymalnego stężenia (C max ) odpowiednio o około 87% i 34% w stosunku do podawania pojedynczej dawki 125 mg palbocyklibu w monoterapii. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A, w tym między innymi: klarytromycyny, indynawiru, itrakonazolu, ketokonazolu, lopinawiru/rytonawiru, nefazodonu, nelfinawiru, posakonazolu, sakwinawiru, telaprewiru, telitromycyny i worykonazolu, jak również grejpfrutów lub soku grejpfrutowego (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Interakcje

Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku łagodnych i umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Wpływ induktorów CYP3A Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek 600 mg ryfampicyny i pojedynczej dawki 125 mg palbocyklibu spowodowało zmniejszenie AUC inf i C max palbocyklibu odpowiednio o 85% i 70% w stosunku do podawania pojedynczej dawki 125 mg palbocyklibu w monoterapii. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A, w tym między innymi: karbamazepiny, enzalutamidu, fenytoiny, ryfampicyny i ziela dziurawca zwyczajnego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek dobowych 400 mg modafinilu, umiarkowanego induktora CYP3A, i pojedynczej dawki 125 mg produktu leczniczego IBRANCE spowodowało zmniejszenie AUC inf i C max palbocyklibu odpowiednio o 32% i 11% w stosunku do podawania pojedynczej dawki 125 mg produktu leczniczego IBRANCE w monoterapii.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Interakcje

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki w przypadku podawania umiarkowanych induktorów CYP3A (patrz punkt 4.4). Wpływ na leki hamujące wydzielanie kwasu żołądkowego Po posiłku (o umiarkowanej zawartości tłuszczu) jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek rabeprazolu, inhibitora pompy protonowej, z pojedynczą dawką 125 mg produktu leczniczego IBRANCE spowodowało zmniejszenie C max palbocyklibu o 41%, ale miało ograniczony wpływ na AUC inf (zmniejszenie o 13%) w porównaniu z pojedynczą dawką 125 mg palbocyklibu podawanego w monoterapii. Jednoczesne podawanie na czczo wielokrotnych dawek rabeprazolu, inhibitora pompy protonowej, z pojedynczą dawką 125 mg produktu leczniczego IBRANCE spowodowało zmniejszenie AUC inf i C max palbocyklibu odpowiednio o 62% i 80%. Z uwagi na to produkt leczniczy IBRANCE należy przyjmować wraz z jedzeniem, najlepiej podczas posiłku (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Interakcje

W związku ze zmniejszonym wpływem na pH żołądka antagonistów receptora H2 i działających miejscowo leków zobojętniających kwas żołądkowy w porównaniu do inhibitorów pompy protonowej nie oczekuje się klinicznie istotnego wpływu antagonistów receptora H2 lub miejscowo działających leków zobojętniających na ekspozycję palbocyklibu, jeżeli palbocyklib jest przyjmowany wraz z jedzeniem. Wpływ palbocyklibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Palbocyklib w dawce 125 mg/dobę w stanie stacjonarnym jest słabym, zależnym od czasu inhibitorem CYP3A. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek palbocyklibu z midazolamem spowodowało zwiększenie AUC inf oraz C max midazolamu odpowiednio o 61% i 37% w porównaniu do podawania midazolamu w monoterapii. Może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki wrażliwych na metabolizm substratów CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym (np.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Interakcje

alfentanylu, cyklosporyny, dihydroergotaminy, ergotaminy, ewerolimusu, fentanylu, pimozydu, chinidyny, syrolimusu i takrolimusu) w przypadku jednoczesnego podawania z produktem leczniczym IBRANCE, ponieważ IBRANCE może zwiększać ich ekspozycję. Interakcje farmakologiczne między palbocyklibem i letrozolem Dane z oceny interakcji farmakologicznych w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rakiem piersi wykazały brak interakcji między palbocyklibem i letrozolem w przypadku jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych. Wpływ tamoksyfenu na ekspozycję na palbocyklib Dane z badania interakcji farmakologicznych prowadzonego z udziałem zdrowych mężczyzn wykazały, że ekspozycje na palbocyklib były podobne w przypadku jednoczesnego podawania pojedynczej dawki palbocyklibu z wielokrotnymi dawkami tamoksyfenu oraz palbocyklibu w monoterapii.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Interakcje

Interakcje farmakologiczne między palbocyklibem i fulwestrantem Dane z badania klinicznego z udziałem pacjentów z rakiem piersi wykazały brak istotnych klinicznie interakcji między palbocyklibem i fulwestrantem, gdy oba te produkty lecznicze były podawane jednocześnie. Interakcje farmakologiczne między palbocyklibem i doustnymi środkami antykoncepcyjnymi Nie przeprowadzono badań interakcji farmakologicznych palbocyklibu z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (patrz punkt 4.6). Badania in vitro z uwzględnieniem nośników W oparciu o dane z badań in vitro przewiduje się, że palbocyklib hamuje transport regulowany przez jelitową glikoproteinę P (P-gp) i białko oporności raka piersi (BCRP). Z tego względu jednoczesne podawanie palbocyklibu z produktami leczniczymi, które są substratami P-gp (np. digoksyną, dabigatranem, kolchicyną, prawastatyną) lub BCRP (np. rozuwastatyną, sulfasalazyną), może zwiększać ich efekt terapeutyczny i działania niepożądane.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Interakcje

W oparciu o dane z badań in vitro palbocyklib może hamować wychwyt nośnika kationu organicznego OCT1, a następnie zwiększać ekspozycję na substraty tego nośnika (np. metforminę).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym, które przyjmują ten produkt leczniczy lub ich partnerzy płci męskiej powinni stosować odpowiednie metody antykoncepcji (np. podwójne zabezpieczenie) w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 tygodnie (kobiety) lub 14 tygodni (mężczyźni) po jego zakończeniu (patrz punkt 4.5). Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania palbocyklibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy IBRANCE nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Ani u ludzi, ani na zwierzętach nie przeprowadzono badań oceniających wpływ palbocyklibu na wytwarzanie mleka, obecność palbocyklibu w mleku ludzkim i wpływ palbocyklibu na dziecko karmione piersią.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie wiadomo, czy palbocyklib przenika do mleka ludzkiego. Pacjentki otrzymujące palbocyklib nie powinny karmić piersią. Płodność Nie stwierdzono wpływu na cykl rujowy (samic szczurów), ani kopulację i płodność u szczurów (samce lub samice) w nieklinicznych badaniach nad reprodukcją. Nie uzyskano jednak żadnych danych klinicznych dotyczących płodności u ludzi. Wyniki badań dotyczących męskich narządów rozrodczych (zwyrodnienie kanalików nasiennych w jądrach, hipospermia najądrzy, zmniejszona ruchliwość plemników i gęstość nasienia oraz zmniejszone wydzielanie gruczołu krokowego) uzyskane w nieklinicznych badaniach bezpieczeństwa wykazały, że stosowanie palbocyklibu może negatywnie wpływać na płodność u mężczyzn (patrz punkt 5.3). W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym IBRANCE mężczyźni powinni rozważyć przechowywanie nasienia.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy IBRANCE wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Produkt leczniczy IBRANCE może jednak powodować zmęczenie i w związku z tym pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa produktu leczniczego IBRANCE został ustalony na podstawie danych zebranych od 872 pacjentów z HR-dodatnim, HER2-ujemnym zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, którzy otrzymywali palbocyklib w skojarzeniu z hormonoterapią (N=527 w połączeniu z letrozolem i N=345 w połączeniu z fulwestrantem) w randomizowanych badaniach klinicznych. Najczęściej występującymi (≥20%) działaniami niepożądanymi o dowolnym stopniu ciężkości zgłaszanymi u pacjentów otrzymujących palbocyklib w randomizowanych badaniach klinicznych były: neutropenia, zakażenia, leukopenia, zmęczenie, nudności, zapalenie jamy ustnej, niedokrwistość, łysienie i biegunka. Najczęściej występującymi (≥2%) działaniami niepożądanymi palbocyklibu w stopniu ciężkości ≥3 były: neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, zmęczenie i zakażenia.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Dawkę zmniejszono lub zmodyfikowano z powodu jakiegokolwiek działania niepożądanego u 34,4% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IBRANCE w randomizowanych badaniach klinicznych, niezależnie od kombinacji produktów leczniczych. Stosowanie produktu leczniczego trwale przerwano z powodu wystąpienia jakiegokolwiek działania niepożądanego u 4,1% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IBRANCE w randomizowanych badaniach klinicznych, niezależnie od kombinacji produktów leczniczych. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 4 przedstawiono działania niepożądane zebrane na podstawie danych pacjentów biorących udział w 3 randomizowanych badaniach klinicznych. Mediana czasu trwania leczenia palbocyklibem na podstawie danych wynosiła 12,7 miesiąca. Działania niepożądane podano według klasyfikacji układów i narządów oraz kategorii częstości występowania.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10) i niezbyt często (≥1/1000 do <1/100). Tabela 4. Działania niepożądane zebrane z 3 randomizowanych badaniach klinicznych (N=872)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów CzęstośćPreferowany termina	Wszystkie stopnien (%)	Stopień 3 n (%)	Stopień 4 n (%)
Zakażenia i zarażenia pasożytniczeBardzo częstoZakażeniabZaburzenia krwi i układu chłonnegoBardzo często Neutropeniac Leukopeniad Niedokrwistośće MałopłytkowośćfCzęstoNeutropenia z gorączkąZaburzenia metabolizmu i odżywianiaBardzo częstoZmniejszenie apetytuZaburzenia układu nerwowegoCzęstoZaburzenia smakuZaburzenia okaCzęstoNiewyraźne widzenie Zwiększone łzawienie Zespół suchego okaZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaCzęstoKrwawienie z nosaZaburzenia żołądka i jelitBardzo częstoZapalenie jamy ustnejg NudnościBiegunka WymiotyZaburzenia skóry i tkanki podskórnejBardzo często	477 (54,7)	39 (4,5)	6 (0,7)
703 (80,6)	482 (55,3)	88 (10,1)
394 (45,2)	228 (26,1)	5 (0,6)
241 (27,6)	38 (4,4)	2 (0,2)
166 (19,0)	14 (1,6)	3 (0,3)
14 (1,6)	10 (1,1)	1 (0,1)
138 (15,8)	7 (0,8)	0 (0,0)
74 (8,5)	0 (0,0)	0 (0,0)
38 (4,4)	1 (0,1)	0 (0,0)
50 (5,7)	0 (0,0)	0 (0,0)
31 (3,6)	0 (0,0)	0 (0,0)
73 (8,4)	0 (0,0)	0 (0,0)
252 (28,9)	6 (0,7)	0 (0,0)
298 (34,2)	3 (0,3)	0 (0,0)
214 (24,5)	9 (1,0)	0 (0,0)
149 (17,1)	4 (0,5)	0 (0,0)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów CzęstośćPreferowany termina	Wszystkie stopnie n (%)	Stopień 3 n (%)	Stopień 4 n (%)
Wysypkah ŁysienieCzęstoSuchość skóryZaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaBardzo częstoZmęczenieCzęstoAstenia GorączkaBadania diagnostyczneCzęstoZwiększenie aktywności AlAT Zwiększenie aktywności AspAT	144 (16,5)	6 (0,7)	0 (0,0)
226 (25,9)	Nie dotyczy	Nie dotyczy
82 (9,4)	0 (0,0)	0 (0,0)
342 (39,2)	20 (2,3)	2 (0,2)
112 (12,8)	12 (1,4)	0 (0,0)
108 (12,4)	1 (0,1)	0 (0,0)
70 (8,0%)	15 (1,7)	1 (0,1%)
75 (8,6%)	22 (2,5)	0 (0%)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

AlAT = aminotransferaza alaninowa; AspAT = aminotransferaza asparaginianowa; N/n = liczba pacjentów a Preferowane terminy zostały wymienione zgodnie z klasyfikacją MedDRA 17.1. b Zakażenia obejmują wszystkie preferowane terminy uwzględnione w Zakażeniach i zarażeniach pasożytniczych zgodnie z Klasyfikacją układów i narządów. c Neutropenia obejmuje następujące preferowane terminy: neutropenia, zmniejszenie liczby neurofilów. d Leukopenia obejmuje następujące preferowane terminy: leukopenia, zmniejszenie liczby leukocytów. e Niedokrwistość obejmuje następujące preferowane terminy: niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie hematokrytu. f Małopłytkowość obejmuje następujące preferowane terminy: małopłytkowość, zmniejszenie liczby płytek krwi. g Zapalenie jamy ustnej obejmuje następujące preferowane terminy: aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie warg, zapalenie języka, glossodynia, owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, ból w jamie ustnej, dyskomfort jamy ustnej i gardła, ból jamy ustnej i gardła, zapalenie jamy ustnej.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

h Wysypka obejmuje następujące preferowane terminy: wysypka, wysypka grudkowo-plamista, swędząca wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka grudkowa, zapalenie skóry, wysypka trądzikopodobna, toksyczne wykwity skórne. Opis wybranych działań niepożądanych Ogółem, neutropenię dowolnego stopnia stwierdzono u 703 (80,6%) pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IBRANCE, niezależnie od kombinacji produktów leczniczych. Neutropenię stopnia 3. odnotowano u 482 (55,3%) pacjentów, natomiast neutropenię stopnia 4. odnotowano u 88 (10,1%) pacjentów (patrz tabela 4). Mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu neutropenii dowolnego stopnia wynosiła 15 dni (13, 317), a mediana czasu trwania neutropenii stopnia ≥3. wynosiła 7 dni we wszystkich 3 randomizowanych badaniach klinicznych. Neutropenię z gorączką odnotowano u 0,9% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IBRANCE w skojarzeniu z fulwestrantem oraz u 2,1% pacjentów otrzymujących palbocyklib w skojarzeniu z letrozolem.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Działania niepożądane

Neutropenię z gorączką odnotowano u około 2% pacjentów poddanych działaniu produktu leczniczego IBRANCE, biorąc pod uwagę cały program badań klinicznych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania palbocyklibu mogą wystąpić zarówno objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego (np. nudności, wymioty), jak i toksyczność hematologiczna (np. neutropenia). Należy wówczas zastosować u pacjenta ogólne leczenie wspomagające.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01XE33. Mechanizm działania Palbocyklib jest wysoce selektywnym, odwracalnym inhibitorem kinaz zależnych od cyklin (CDK) 4 i 6. Cyklina D1 i CDK4/6 są aktywowane poprzez różnorodne szlaki sygnałowe, co w konsekwencji prowadzi do proliferacji komórek. Działanie farmakodynamiczne Poprzez hamowanie aktywności CDK4/6, palbocyklib zmniejsza proliferację komórek, blokując przejście cyklu komórkowego z fazy G1 do fazy S. Wyniki testów palbocyklibu w panelu molekularnie profilowanych linii komórkowych raka piersi wykazały wysoką aktywność wobec luminalnych nowotworów piersi, a zwłaszcza nowotworów piersi ER-dodatnich. W badanych liniach komórkowych utrata funkcji białka retinoblastomy (Rb) była związana z mniejszą aktywnością palbocyklibu.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dostępne dane kliniczne zostały umieszczone w punkcie dotyczącym skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa stosowania (patrz punkt 5.1). Analizy mechanistyczne wykazały, że skojarzenie palbocyklibu z antyestrogenami, wspiera ponowną aktywację Rb poprzez hamowanie fosforylacji Rb, co z kolei powoduje ograniczenie aktywności czynników transkrypcyjnych E2F i zahamowanie wzrostu. Badania in vivo z wykorzystaniem ksenograftu ER-dodatniego nowotworu piersi (HBCx-34) pobranego od pacjentów wykazały, że skojarzenie palbocyklibu i letrozolu dodatkowo wydłuża hamowanie fosforylacji Rb, przekazywanie sygnałów i wzrost nowotworu zależny od dawki. Trwają badania dotyczące wpływu ekspresji Rb na aktywność palbocyklibu w świeżych próbkach guza. Elektrofizjologia serca Wpływ palbocyklibu na odstęp QT skorygowany dla częstości rytmu serca (QTc) został oceniony na podstawie zmian na wykresie EKG od wartości początkowej oraz danych farmakokinetycznych zebranych od 77 pacjentów z rakiem piersi.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Górna granica jednostronnego przedziału ufności 95% CI dla zwiększenia QTc od wartości początkowej we wszystkich punktach czasowych przy stężeniach w stanie stacjonarnym po podaniu zalecanej dawki 125 mg (schemat 3/1) była mniejsza niż 8 ms. W związku z tym, podczas podawania zalecanej dawki, nie obserwowano znaczącego wpływu palbocyklibu na odstęp QT. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Randomizowane badanie kliniczne III fazy PALOMA-2: IBRANCE w skojarzeniu z letrozolem Skuteczność palbocyklibu w skojarzeniu z letrozolem w porównaniu do letrozolu w skojarzeniu z placebo oceniano w międzynarodowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych z udziałem kobiet z ER-dodatnim, HER2-ujemnym miejscowo zaawansowanym rakiem piersi niepodlegającym resekcji lub radioterapii z intencją wyleczenia albo rakiem piersi z przerzutami, które nie były wcześniejszej poddawane systemowemu leczeniu przeciwnowotworowemu z powodu choroby zaawansowanej.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 666 kobiet w okresie pomenopauzalnym zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej palbocyklib w skojarzeniu z letrozolem lub do grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z letrozolem i poddanych stratyfikacji w zależności od miejsca występowania choroby (nowotwór z przerzutami do narządów trzewnych w porównaniu do nowotworu bez przerzutów do narządów trzewnych), okresu wolnego od choroby od zakończenia terapii (neo)adjuwantowej do nawrotu choroby ( de novo z przerzutami w porównaniu do  12 miesięcy w porównaniu do >12 miesięcy) oraz w zależności od rodzaju wcześniej stosowanych (neo)adjuwantowych terapii przeciwnowotworowych (stosowana wcześniej hormonoterapia w porównaniu do niestosowanej wcześniej hormonoterapii). Pacjentki z zaawansowanym, objawowym rozsiewem do narządów trzewnych, które były narażone na wystąpienie w krótkim czasie powikłań zagrażających życiu (w tym pacjentki z rozległymi, niekontrolowanymi wysiękami [opłucnowym, osierdziowym, otrzewnowym], zapaleniem naczyń chłonnych płucnych i z ponad 50% zajęciem wątroby) nie zostały włączone do badania.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentki przez cały czas były poddawane ustalonemu leczeniu aż do wystąpienia obiektywnej progresji choroby, nasilenia objawów choroby, niedopuszczalnej toksyczności, zgonu lub wycofania zgody na udział w badaniu klinicznym, którekolwiek nastąpiło pierwsze. Zamiana między grupami leczenia nie była dozwolona. Pacjentki z grup leczenia otrzymujących palbocyklib w skojarzeniu z letrozolem oraz placebo w skojarzeniu z letrozolem zostały bardzo dobrze dopasowane pod względem wyjściowych cech demograficznych i prognostycznych. Mediana wieku pacjentek uczestniczących w tym badaniu wynosiła 62 lata (zakres 28; 89); 48,3% pacjentek otrzymywało chemioterapię, 56,3% otrzymywało terapię antyhormonalną w leczeniu (neo)adjuwantowym przed rozpoznaniem u nich zaawansowanego raka piersi, natomiast 37,2 % pacjentek nie otrzymywało wcześniej systemowego leczenia (neo)adjuwantowego.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentek (97,4%) stwierdzono przerzuty nowotworowe na początku badania, przy czym u 23,6% pacjentek stwierdzono przerzuty jedynie do kości, natomiast u 49,2% pacjentek wystąpiły przerzuty do narządów trzewnych. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS), oceniany przez badacza według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) wersja 1.1. Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności uwzględniały obiektywną odpowiedź (OR), odsetek korzyści klinicznych (CBR), bezpieczeństwo oraz zmiany w jakości życia (QoL). W badaniu zrealizowano podstawowy cel, jakim było wydłużenie PFS. Odnotowany współczynnik hazardu (HR) wyniósł 0,576 (95% przedział ufności [CI]: 0,46; 0,72) na korzyść palbocyklibu w skojarzeniu z letrozolem; jednostronna wartość p <0,000001 w stratyfikowanym teście log-rank.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana PFS w przypadku pacjentek z grupy otrzymującej palbocyklib w skojarzeniu z letrozolem wyniosła 24,8 miesięcy (95% CI: 22,1; NE) i 14,5 miesięcy (95% CI: 12,9; 17,1) w przypadku pacjentek z grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z letrozolem. Dane dotyczące skuteczności leczenia w badaniu PALOMA-2 przedstawiono w tabeli 5, a krzywe Kaplana-Meiera dla PFS przedstawiono na rysunku 1. Tabela 5. Wyniki dotyczące skuteczności leczenia w badaniu PALOMA-2 (populacja pacjentek zakwalifikowanych do leczenia, ITT)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Dzień zaprzestania zbierania danych: 26.02.2016
IBRANCE plus letrozol(N=444)	Placebo plus letrozol(N=222)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia wolny od progresji choroby
Ocena badacza, liczba zdarzeń (%)	194 (43,7%)	137 (61,7%)
Mediana [miesiące (95% CI)]	24,8 (22,1; NE)	14,5 (12,9; 17,1)
Współczynnik hazardu (95% CI) i jednostronna wartość p	0,575 (0,46; 0,72), p<0,000001
Niezależna ocena radiologiczna, liczba zdarzeń (%)	152 (34,2%)	96 (43,2%)
Mediana [miesiące (95% CI)]	30,5 (27,4; NE)	19,3 (16,4; 30,6)
Współczynnik hazardu (95% CI) i jednostronna wartość p	0,653 (0,505; 0,84), p=0,000532
Wyniki drugorzędowych punktów końcowych* (ocena badacza)
OR [% (95% CI)]	42,1 (37,5; 46,9)	34,7 (28,4; 41,3)
OR (choroba mierzalna) [% (95% CI)]	55,3 (49,9; 60,7)	44,4 (36,9; 52,2)
DOR (choroba mierzalna) [miesiące (95% CI)]	22,5 (19,8; 28,0)	16,8 (15,4; 28,5)
CBR [% (95% CI)]	84,9 (81,2; 88,1)	70,3 (63,8; 76,2)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Odpowiedzi uzyskane dla punktów końcowych na podstawie potwierdzonych odpowiedzi. N = liczba pacjentek; CI = przedział ufności; NE = nie do oszacowania; OR = obiektywna odpowiedź; CBR = odsetek korzyści klinicznych; DOR = czas trwania odpowiedzi. Rysunek 1. Krzywe Kaplana-Meiera przedstawiające przeżycie bez progresji choroby (ocena badacza, populacja ITT) – badanie PALOMA-2 1. Progression-Free Survival Probability (%) palbociclib+letrozole palbocyklib + letrozol placebo + letrozol

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji choroby (%)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

00 placebo+letrozole 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0. Number of patients at risk Time (Month) Czas (miesiąc)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Liczba pacjentek z grupy ryzyka

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PAL+LET 444 395 360 328 295 263 238 154 69 29 10 2 PCB+LET 222 171 148 131 116 98 81 54 22 12 4 2 PAL = palbocyklib; LET = letrozol; PCB = placebo W celu sprawdzenia wewnętrznej spójności efektów leczenia przeprowadzono szereg analiz PFS we wcześniej zdefiniowanych, w oparciu o czynniki prognostyczne oraz charakterystykę wyjściową, podgrupach. Zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu na korzyść schematu leczenia opartego na skojarzeniu palbocyklibu z letrozolem obserwowano we wszystkich poszczególnych podgrupach zdefiniowanych za pomocą czynników stratyfikacji i charakterystyki wyjściowej. Było to szczególnie widoczne u pacjentek z przerzutami do narządów trzewnych (HR = 0,67 [95% CI: 0,50; 0,89], mediana przeżycia wolnego od progresji choroby [mPFS] 19,2 miesiąca w porównaniu z 12,9 miesiąca) lub bez przerzutów do narządów trzewnych (HR = 0,48 [95% CI: 0,34; 0,67], mPFS nie osiągnięto (NR) w porównaniu z 16,8 miesiąca) oraz u pacjentek z przerzutami jedynie do kości (HR = 0,36 [95% CI: 0,22; 0,59], mPFS nie osiągnięto w porównaniu z 11,2 miesiąca) lub bez przerzutów jedynie do kości (HR = 0,65 [95% CI: 0,51; 0,84], mPFS 22,2 miesiąca w porównaniu do 14,5 miesiąca).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podobnie, zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu w grupie pacjentek otrzymujących palbocyklib w skojarzeniu z letrozolem obserwowano u 512 pacjentek z rakiem wykazującym ekspresję białka Rb w badaniu immunohistochemicznym (IHC) (HR = 0,531 [95% CI: 0,42; 0,68], mPFS 24,2 miesiące w porównaniu z 13,7 miesiąca). Zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu na korzyść grupy pacjentek otrzymujących palbocyklib w skojarzeniu z letrozolem nie było istotne statystycznie u 51 pacjentek z guzami niewykazującymi ekspresji białka Rb w badaniu IHC (HR = 0,675 [95% CI: 0,31; 1,48], mPFS NR w porównaniu z 18,5 miesiąca). Dodatkowe dane dotyczące skuteczności (OR i TTR) ocenione w podgrupie pacjentek z lub bez przerzutów do narządów trzewnych zostały przedstawione w Tabeli 6. Tabela 6. Wyniki dotyczące skuteczności leczenia w badaniu PALOMA-2 w chorobie z przerzutami lub bez przerzutów do narządów trzewnych (populacja ITT)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Choroba z przerzutami do narządów trzewnych	Choroba bez przerzutów do narządów trzewnych
	IBRANCEplus letrozol (N=214)	Placebo plus letrozol (N=110)	IBRANCEplus letrozol (N=230)	Placebo plus letrozol (N=112)
OR* [% (95% CI)]	55,1(48,2; 61,9)	40,0(30,8; 49,8)	30,0(24,2; 36,4)	29,5(21,2; 38,8)
TTR*, mediana [miesiące(zakres)]	4,3(2,0; 19,5)	5,3(2,6; 16,6)	2,9(2,1; 19,4)	5,4(2,6; 22,2)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Odpowiedzi uzyskane dla punktów końcowych na podstawie potwierdzonych odpowiedzi. N = liczba pacjentek; CI = przedział ufności; OR = obiektywna odpowiedź; TTR = czas do pierwszej odpowiedzi nowotworu. Randomizowane badanie kliniczne III fazy PALOMA-3: IBRANCE w skojarzeniu z fulwestrantem Skuteczność palbocyklibu w skojarzeniu z fulwestrantem w porównaniu do fulwestrantu w skojarzeniu z placebo oceniano w międzynarodowym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych z udziałem kobiet z HR-dodatnim, HER2-ujemnym miejscowo zaawansowanym nowotworem piersi nie podlegającym resekcji lub radioterapii z intencją wyleczenia albo rakiem piersi z przerzutami, niezależnie od ich statusu menopauzalnego, u których progresja choroby nastąpiła po wcześniejszej hormonoterapii w ramach leczenia (neo)adjuwantowego lub leczenia choroby z przerzutami.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem 521 kobiet w okresie przed-, około- i pomenopauzalnym, u których progresja choroby nastąpiła w czasie lub w ciągu 12 miesięcy od zakończenia adjuwantowej terapii hormonalnej lub w czasie bądź w ciągu 1 miesiąca od zakończenia wcześniejszej hormonoterapii w zaawansowanym stadium choroby, przydzielono losowo w stosunku 2:1 do grupy pacjentek otrzymujących palbocyklib w skojarzeniu z fulwestrantem lub do grupy pacjentek otrzymujących placebo w skojarzeniu z fulwestrantem i poddano stratyfikacji w zależności od udokumentowanej wrażliwości na wcześniejszą terapię hormonalną, statusu menopauzalnego na wejściu do badania (okres przed- i okołomenopauzalny w porównaniu do okresu pomenopauzalnego) i obecności przerzutów do narządów trzewnych. Kobiety w wieku przed- i okołomenopauzalnym otrzymywały goserelinę, agonistę LHRH.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentki z zaawansowanym, objawowym masywnym rozsiewem do narządów trzewnych, które były narażone w krótkim czasie na powikłania zagrażające życiu (w tym pacjentki z rozległymi, niekontrolowanymi wysiękami [opłucnowym, osierdziowym, otrzewnowym], zapaleniem naczyń chłonnych płucnych i z ponad 50% zajęciem wątroby) nie zostały włączone do badania. Pacjentki przez cały czas były poddawane ustalonemu leczeniu aż do wystąpienia obiektywnej progresji choroby, nasilenia objawów choroby, niedopuszczalnej toksyczności, śmierci lub wycofania zgody na udział w badaniu klinicznym, którekolwiek nastąpiło pierwsze. Zmiany między grupami leczenia nie było dozwolone. Pacjentki z grup otrzymujących palbocyklib w skojarzeniu z fulwestrantem oraz placebo w skojarzeniu z fulwestrantem zostały bardzo dobrze dopasowane pod względem wyjściowych cech demograficznych i prognostycznych. Mediana wieku pacjentek włączonych do tego badania wynosiła 57 lat (zakres 29; 88).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W każdej grupie leczenia większość pacjentek była rasy białej, wykazywała udokumentowaną wrażliwość na wcześniejszą terapię hormonalną i była po menopauzie. Około 20% pacjentek było w wieku przed- lub okołomenopauzalnym. U wszystkich pacjentek zastosowano wcześniejsze leczenie systemowe, a większość pacjentek w każdej grupie leczenia otrzymywała wcześniej chemioterapię z powodu pierwotnej diagnozy. U ponad połowy pacjentek (62%) stan wydolności fizycznej według klasyfikacji ECOG wynosił 0,60% i występowały przerzuty do narządów trzewnych. Wcześniej poddawanych więcej niż 1 schematowi leczenia hormonalnego z powodu pierwotnej diagnozy było 60% pacjentek. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia bez progresji choroby według oceny badacza oszacowany na podstawie kryteriów RECIST 1.1. Wspomagające analizy PFS były oparte na niezależnej centralnej ocenie radiologicznej.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały OR, CBR, OS, bezpieczeństwo oraz czas do pogorszenia (TTD) nasilenia bólu. W badaniu zrealizowano pierwszorzędowy punkt końcowy, wydłużenie czasu przeżycia bez progresji choroby ocenianego przez badacza podczas analizy okresowej przeprowadzanej po osiągnięciu 82% planowanych zdarzeń PFS; wyniki przekroczyły określoną wcześniej granicę skuteczności wyznaczoną metodą Haybittle-Peto (α=0,00135), wykazując statystycznie istotnie wydłużenie PFS oraz klinicznie istotny wpływ leczenia. Bardziej szczegółowe informacje na temat danych dotyczących skuteczności przedstawiono w tabeli 7. Tabela 7 . Wyniki dotyczące skuteczności – PALOMA-3 (ocena badacza, populacja pacjentek ITT)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Zaktualizowana analiza(termin odcięcia danych: 23.10.2015)
IBRANCEplus fulwestrant (N=347)	Placebo plus fulwestrant(N=174)
Przeżycie bez progresji choroby (PFS)
Liczba zdarzeń (%)	200 (57,6)	133 (76,4)
Mediana [miesiące (95% CI)]	11,2 (9,5; 12,9)	4,6 (3,5; 5,6)
Współczynnik hazardu (95% CI) i wartość p	0,497 (0,398; 0,620), p<0,000001
Drugorzędowe punkty końcowe*
OR [% (95% CI)]	21,0 (16,9; 25,7)	8,6 (4,9; 13,8)
OR (choroba mierzalna) [% (95% CI)]	27,3 (22,1; 33,1)	10,9 (6,2; 17,3)
DOR (choroba mierzalna) [miesiące (95% CI)]	10,4 (8,3; NE)	9,0 (5,6; NE)
CBR [% (95% CI)]	66,3 (61,0; 71,2)	39,7 (32,3; 47,3)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Odpowiedzi uzyskane dla punktów końcowych na podstawie potwierdzonych odpowiedzi. N = liczba pacjentek; CI = przedział ufności; NE = nie do oszacowania; OR = obiektywna odpowiedź; CBR = odsetek korzyści klinicznych; DOR = czas trwania odpowiedzi; PFS = przeżycie bez progresji choroby. 1 palbociclib+fulvestrant placebo+fulvestrant 00 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 palbocyklib + fulwestrant placebo + fulwestrant 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Liczba pacjentek z grupy ryzyka Czas (miesiąc)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji choroby (%) Rysunek 2. Krzywe Kaplana-Meiera przedstawiające przeżycie bez progresji choroby (ocena badacza, populacja ITT) – badanie PALOMA-3

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PAL+FUL 347 276 245 215 189 168 137	69	38	12	2	1
PCB+FUL 174 112 83 62 51 43 29	15	11	4	1

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Progression-Free Survival Probability (%) Time (Month) Number of patients at risk FUL = fulwestrant; PAL = palbocyklib; PCB = placebo Zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu w grupie pacjentek otrzymujących palbocyklib w skojarzeniu z fulwestrantem obserwowano we wszystkich poszczególnych podgrupach pacjentek zdefiniowanych za pomocą czynników stratyfikacji i charakterystyki wyjściowej. Taki efekt był wyraźnie zauważalny u kobiet w okresie przed- i okołomenopauzalnym (HR = 0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]) i u kobiet w okresie pomenopauzalnym (HR = 0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]), i u pacjentek z przerzutami do narządów trzewnych (HR = 0,50 [95% CI: 0,38; 0,65]) oraz u pacjentek bez przerzutów do narządów trzewnych (HR = 0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Korzyści z leczenia odnotowano również niezależnie od wcześniej stosowanych rzutów leczenia w chorobie nowotworowej z przerzutami: 0 rzutów (HR = 0,59 [95% CI: 0,37; 0,93]), 1 rzut (HR = 0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2 rzuty (HR = 0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]) lub 3 rzuty i więcej (HR = 0,59 [95% CI: 0,28; 1,22]).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe dane dotyczące skuteczności (OR i TTR) ocenione w podgrupie pacjentek z lub bez przerzutów do narządów trzewnych zostały przedstawione w Tabeli 8. Tabela 8. Wyniki dotyczące skuteczności leczenia w badaniu PALOMA-3 w chorobie z lub bez przerzutów do narządów trzewnych (populacja ITT)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Choroba z przerzutami do narządów trzewnych	Choroba bez przerzutów do narządów trzewnych
	IBRANCEplus fulwestrant(N=206)	Placebo plus fulwestrant(N=105)	IBRANCEplus fulwestrant(N=141)	Placebo plus fulwestrant(N=69)
OR* [%, (95% CI)]	28,0	6,7	11,3	11,6
	(21,7; 34,3)	(2,7; 13,3)	(6,6; 17,8)	(5,1; 21,6)
TTR*, Mediana [miesiące (zakres)]	3,8(3,5; 14,0)	3,6(3,5; 7,4)	3,7(1,9; 5,7)	3,6(3,4; 3,7)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Odpowiedzi uzyskane dla punktów końcowych na podstawie potwierdzonych odpowiedzi. N = liczba pacjentek; CI = przedział ufności; OR = obiektywna odpowiedź; TTR = czas do pierwszej odpowiedzi nowotworu. Oceny objawów zgłaszanych przez pacjentki dokonywano na podstawie kwestionariusza jakości życia (QLQ)-C30 Europejskiej Organizacji na rzecz Badań i Leczenia Raka (ang. European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) i jego modułu dotyczącego raka piersi (EORTC QLQ- BR23). Łącznie 335 pacjentek z grupy przyjmującej palbocyklib w skojarzeniu z fulwestrantem oraz 166 pacjentek przyjmujących fulwestrant w monoterapii wypełniło kwestionariusz przed rozpoczęciem badania i podczas co najmniej jednej wizyty po rozpoczęciu badania. Czas do pogorszenia nasilenia bólu zdefiniowano jako czas od rozpoczęcia badania do pierwszego pojawienia się ≥10 punktowego wzrostu w stosunku do wartości wyjściowej punktacji określającej nasilenie bólu.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodanie palbocyklibu do fulwestrantu korzystnie wpłynęło na objawy choroby, istotnie opóźniając czas do wystąpienia nasilenia objawów bólowych w porównaniu z grupą otrzymującą placebo i fulwestrant (mediana 8,0 miesięcy w porównaniu do 2,8 miesięcy; HR = 0,64 [95% CI: 0,49; 0,85]; p <0,001). Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego IBRANCE we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę palbocyklibu scharakteryzowano u pacjentów z guzami litymi, w tym z zaawansowanym rakiem piersi, jak również u zdrowych ochotników. Wchłanianie Średnie maksymalne stężenie (C max ) palbocyklibu obserwuje się na ogół od 6 do 12 godzin po podaniu doustnym. Średnia bezwzględna biodostępność palbocyklibu po podaniu doustnej dawki 125 mg wynosi 46%. Wartości pola pod krzywą zależności stężenia leku od czasu (AUC) i C max w zakresie dawek od 25 mg do 225 mg na ogół zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Po wielokrotnym podaniu raz na dobę stan stacjonarny był osiągany w ciągu 8 dni. Po wielokrotnym podaniu raz na dobę mediana wskaźnika kumulacji palbocyklibu wynosi 2,4 (zakres 1,5; 4,2). Wpływ pokarmu Absorpcja palbocyklibu i ekspozycja na ten produkt leczniczy były bardzo małe u około 13% populacji po podaniu na czczo.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przyjmowanie wraz z pokarmem zwiększa ekspozycję na palbocyklib u tej niewielkiej części populacji, ale nie zmienia ekspozycji na palbocyklib u pozostałej części populacji w stopniu istotnym klinicznie. W porównaniu do palbocyklibu podawanego na czczo po całonocnym poszczeniu, posiłki wysokotłuszczowe zwiększały wartości AUC inf i C max palbocyklibu odpowiednio o 21% i 38%, niskotłuszczowe o 12% i 27%, natomiast średniotłuszczowe o 13% i 24%, jeśli były spożywane 1 godzinę przed podaniem dawki palbocyklibu i 2 godziny po jej podaniu. Ponadto spożywanie pokarmów znacznie zmniejszało osobniczą i międzyosobniczą zmienność ekspozycji na palbocyklib. Opierając się na tych wynikach, palbocyklib należy przyjmować wraz z pokarmem (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Wiązanie palbocyklibu z białkami osocza ludzkiego in vitro wynosiło ~85% i nie zależało od stężenia produktu leczniczego. W warunkach in vitro wychwyt palbocyklibu przez ludzkie hepatocyty występował głównie w wyniku biernej dyfuzji.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Palbocyklib nie jest substratem OATP1B1 lub OATP1B3. Metabolizm Badania in vitro i in vivo wykazują, że u ludzi palbocyklib w znacznym stopniu jest metabolizowany w wątrobie. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 125 mg palbocyklibu znakowanego 14 C głównymi podstawowymi szlakami metabolicznymi palbocyklibu u ludzi były utlenianie i sulfonowanie, natomiast drobniejszymi szlakami były acylowanie i glukuronidacja. Palbocyklib był głównym krążącym w osoczu metabolitem pochodzącym z produktu leczniczego. Większość materiału była wydalana w postaci metabolitów. W kale koniugat kwasu sulfaminowego z palbocyklibem stanowił główny składnik pochodzący z produktu leczniczego i odpowiadał 25,8% podanej dawki. W badaniach in vitro na ludzkich hepatocytach, frakcjach cytozolowych i S9 z wątroby oraz rekombinowanych sulfotransferazach (SULT) wykazano, że główną rolę w metabolizmie palbocyklibu odgrywają CYP3A i SULT2A1.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Średnia geometryczna pozornego klirensu po podaniu doustnym (CL/F) palbocyklibu wynosiła 63 l/h, natomiast średni okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi wynosił 28,8 godziny. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki palbocyklibu znakowanego 14 C sześciu zdrowym mężczyznom, 92% (mediana) całkowitej podanej dawki znakowanej radioaktywnie odzyskano w ciągu 15 dni; główną drogą wydalania był kał (74% dawki), 17% dawki zostało wydalone z moczem. Około 2% i 7% podanej dawki palbocyklibu zostało wydalone w kale i moczu, odpowiednio, w postaci niezmienionej. Palbocyklib nie jest inhibitorem CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, ani 2D6 w warunkach in vitro i nie jest induktorem CYP1A2, 2B6, 2C8 i 3A4 w stężeniach klinicznie istotnych. W badaniach in vitro wykazano, że palbocyklib ma niski potencjał do hamowania aktywności nośnika anionów organicznych (OAT)1, OAT3, nośnika kationów organicznych (OCT)2, polipeptydu transportującego aniony organiczne (OATP)1B1, OATP1B3 oraz pompy eksportującej sole kwasów żółciowych (BSEP) w stężeniach istotnych klinicznie.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne populacje Wiek, płeć i masa ciała Opierając się na analizie właściwości farmakokinetycznych przeprowadzonej u 183 pacjentów z rakiem (50 mężczyzn i 133 kobiet w wieku od 22 do 89 lat i masie ciała w przedziale od 38 do 123 kg) stwierdzono, że płeć nie ma wpływu na ekspozycję na palbocyklib, oraz że wiek i masa ciała nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na palbocyklib. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka palbocyklibu nie została przeanalizowana u pacjentów w wieku  18 lat. Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji, która obejmowała 183 pacjentów z rakiem, przy czym u 40 pacjentów występowały łagodne zaburzenia czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤ GGN i AspAT > GGN lub bilirubina całkowita >1,0-1,5 × GGN i dowolna wartość AspAT), stwierdzono, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie mają wpływu na ekspozycję na palbocyklib.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano farmakokinetyki palbocyklibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita >1,5 × GGN i dowolna wartość AspAT). Zaburzenia czynności nerek Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji, która obejmowała 183 pacjentów z rakiem, przy czym u 73 pacjentów występowały łagodne zaburzenia czynności nerek (60 ml/min ≤ CrCl <90 ml/min), a u 29 pacjentów występowały umiarkowane zaburzenia czynności nerek (30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min), stwierdzono, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie mają wpływu na ekspozycję na palbocyklib. Nie badano farmakokinetyki palbocyklibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Pochodzenie etniczne W badaniu PALOMA-3 wykazano, że średnie geometryczne wartości C trough w stanie stacjonarnym były podobne u pacjentów o pochodzeniu japońskim, azjatyckim (wyłączając pacjentów z Japonii) i pacjentów innego pochodzenia niż azjatyckie z zaawansowanym rakiem piersi, pomimo iż średnie geometryczne wartości AUC inf i C max palbocyklibu były odpowiednio 30% i 35% większe u zdrowych pacjentów o pochodzeniu japońskim niż u zdrowych pacjentów pochodzenia innego niż azjatyckie.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto, po podawaniu palbocyklibu w dawce 125 mg raz na dobę według schematu 3/1 profil bezpieczeństwa palbocyklibu u pacjentów o pochodzeniu japońskim był podobny do profilu pacjentów innego pochodzenia niż japońskie. W związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów o pochodzeniu japońskim.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach trwających do 39 tygodni, ustalenia dotyczące głównych narządów docelowych o potencjalnym znaczeniu dla ludzi obejmowały wpływ na układ limfatyczny i krwiotwórczy oraz narządy rozrodcze u samców szczurów i psów. Wpływ na metabolizm glukozy związany był ze zmianami występującymi w trzustce oraz zmianami wtórnymi oczu, zębów, nerek i tkanki tłuszczowej tylko u szczurów, które zostały odnotowane w badaniach trwających ≥15 tygodni. Zmiany kostne zaobserwowano tylko u szczurów po 27 tygodniach leczenia. Ogólnoustrojowe działania toksyczne obserwowano na ogół w przypadku ekspozycji istotnych klinicznie, określonych na podstawie AUC. Ponadto wpływ na układ krążenia (wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie czynności serca oraz zwiększenie odstępu RR i ciśnienia skurczowego) zaobserwowano u telemetrycznie monitorowanych psów przy wartościach ≥4 razy przewyższających kliniczną ekspozycję u ludzi w oparciu o wartość C max .

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po 12-tygodniowym okresie niepodawania leku nie zaobserwowano odwracalności wpływu na homeostazę glukozy, trzustkę, nerki, oczy i kości. Zaobserwowano natomiast częściową i całkowitą odwracalność wpływu leczenia na układ limfatyczny i krwiotwórczy oraz samczy układ rozrodczy, zęby i tkankę tłuszczową. Działanie rakotwórcze Nie przeprowadzono badań rakotwórczego działania palbocyklibu. Genotoksyczność Palbocyklib nie wykazywał działania mutagennego w teście odwrotnej mutacji u bakterii (test Amesa) i nie powodował strukturalnych aberracji chromosomalnych w teście aberracji chromosomów ludzkich limfocytów w warunkach in vitro . Palbocyklib powodował indukcję mikrojąder poprzez działanie aneugeniczne w komórkach jajnika chomika chińskiego w warunkach in vitro oraz w szpiku kostnym samców szczurów w dawkach ≥100 mg/kg mc./dobę.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stwierdzono, że ekspozycja zwierząt na poziomie, po którym nie obserwuje się działania aneugenicznego, około 7 razy przewyższała kliniczną ekspozycję u ludzi na podstawie AUC. Upośledzenie płodności Palbocyklib nie wpływał na kopulację i płodność samic szczurów w żadnej dawce testowanej, do 300 mg/kg mc./dobę (około 3 razy przewyższającej kliniczną ekspozycję u ludzi w oparciu o AUC). Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych w tkance układu rozrodczego samic w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek do 300 mg/kg mc./dobę u szczurów i do 3 mg/kg mc./dobę u psów (odpowiednio, około 5 i 3 razy przewyższających kliniczną ekspozycję u ludzi w oparciu o AUC). Na podstawie wyników badań nieklinicznych przeprowadzonych na szczurach i psach uważa się, że palbocyklib może potencjalnie upośledzać funkcje rozrodcze i płodność u mężczyzn.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stwierdzono, że stosowanie palbocyklibu wpływa na jądra, najądrza, prostatę i pęcherzyk nasienny, powodując między innymi zmniejszenie masy narządów, ich zanik lub degenerację, hipospermię, gromadzenie się resztek komórkowych wewnątrz kanalików, zmniejszenie ruchliwości i gęstości plemników oraz zmniejszenie wydzielania. Takie objawy obserwowano u szczurów i (lub) psów na poziomie subterapeutycznym lub  7-krotnie przewyższającym ekspozycję kliniczną u ludzi na podstawie AUC. Częściową odwracalność wpływu na samcze narządy rozrodcze zaobserwowano u szczurów i psów po, odpowiednio, 4- i 12-tygodniowym okresie niepodawania produktu leczniczego. Pomimo odnotowania powyższych działań niepożądanych na samcze narządy rozrodcze nie stwierdzono wpływu tego produktu leczniczego na kopulację lub płodność u samców szczurów przy założonych poziomach ekspozycji, 13 razy przewyższających ekspozycję kliniczną u ludzi na podstawie AUC.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność rozwojowa Palbocyklib jest odwracalnym inhibitorem kinaz zależnych od cyklin 4 i 6, które biorą udział w regulowaniu cyklu komórkowego. Stosowanie palbocyklibu w okresie ciąży może więc stwarzać ryzyko uszkodzenia płodu. Palbocyklib wykazywał działanie fetotoksyczne u ciężarnych zwierząt. W przypadku podawania dawek ≥100 mg/kg mc./dobę u szczurów obserwowano zwiększoną częstość występowania zmian szkieletowych (zwiększoną częstość występowania żebra na siódmym kręgu szyjnym). Zmniejszoną masę ciała płodów zaobserwowano u szczurów po podaniu toksycznej dla matki dawki 300 mg/kg mc./dobę (przewyższającej 3-krotnie kliniczną ekspozycję u ludzi na podstawie AUC), natomiast zwiększoną częstość występowania zmian szkieletowych, w tym małych paliczków w kończynie przedniej, zaobserwowano u królików po podaniu toksycznej dla matki dawki 20 mg/kg mc./dobę (przewyższającej 4-krotnie kliniczną ekspozycję u ludzi w oparciu o AUC).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie badano rzeczywistego narażenia płodu ani przenikania produktu leczniczego przez łożysko.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Karboksymetyloskrobia sodowa typ A Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Tusz do nadruku Szelak Tytanu dwutlenek (E171) Amonu wodorotlenek (roztwór 28%) Glikol propylenowy Symetykon 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z PVC/PCTFE/PVC/Aluminium zawierający 7 kapsułek twardych (1 kapsułka w gnieździe). Każde pudełko zawiera 21 kapsułek twardych (3 blistry w opakowaniu). Butelka z HDPE z zamknięciem z PP zawierająca 21 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 75 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO IBRANCE 75 mg kapsułki twarde IBRANCE 100 mg kapsułki twarde IBRANCE 125 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY IBRANCE 75 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 75 mg palbocyklibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 56 mg laktozy jednowodnej. IBRANCE 100 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg palbocyklibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 74 mg laktozy jednowodnej. IBRANCE 125 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 125 mg palbocyklibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 93 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułki twarde. IBRANCE 75 mg kapsułki twarde Nieprzezroczysta, twarda kapsułka o jasnopomarańczowym korpusie (z białym nadrukiem „PBC 75”) z jasnopomarańczowym wieczkiem (z białym nadrukiem „Pfizer”).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Długość kapsułki wynosi 18 mm ± 0,3 mm. IBRANCE 100 mg kapsułki twarde Nieprzezroczysta, twarda kapsułka o jasnopomarańczowym korpusie (z białym nadrukiem „PBC 100”) z karmelowym wieczkiem (z białym nadrukiem „Pfizer”). Długość kapsułki wynosi 19,4 mm ± 0,3 mm. IBRANCE 125 mg kapsułki twarde Nieprzezroczysta, twarda kapsułka o karmelowym korpusie (z białym nadrukiem „PBC 125”) z karmelowym wieczkiem (z białym nadrukiem „Pfizer”). Długość kapsułki wynosi 21,7 mm ± 0,3 mm.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy IBRANCE jest wskazany w leczeniu HR-dodatniego (receptor hormonalny), HER2-ujemnego (receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2) raka piersi miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami: - w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy; - w skojarzeniu z fulwestrantem u kobiet po uprzedniej hormonoterapii (patrz punkt 5.1). U kobiet w okresie przed- i okołomenopauzalnym hormonoterapię należy skojarzyć z agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym IBRANCE powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Dawkowanie Zalecana dawka palbocyklibu to 125 mg podawane raz na dobę przez 21 kolejnych dni, po których następuje 7 dni przerwy w leczeniu (schemat 3/1), co stanowi pełny cykl 28 dni. Leczenie produktem leczniczym IBRANCE należy kontynuować, dopóki pacjent odnosi korzyści z leczenia lub do wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności. Podczas jednoczesnego stosowania z palbocyklibem, zalecana dawka letrozolu to 2,5 mg podawane doustnie raz na dobę w sposób ciągły w trakcie 28-dniowego cyklu (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego zawierającego letrozol). Leczenie kobiet w okresie przed- i okołomenopauzalnym palbocyklibem w skojarzeniu z letrozolem należy zawsze skojarzyć z agonistą LHRH (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Dawkowanie

Podczas jednoczesnego stosowania z palbocyklibem, zalecana dawka fulwestrantu to 500 mg podawane domięśniowo w dniach 1., 15. oraz 29., a następnie raz na miesiąc (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego zawierającego fulwestrant). Pacjentki w okresie przed- i okołomenopauzalnym przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego palbocyklibem i fulwestrantem oraz w jego trakcie powinny być leczone agonistami LHRH zgodnie z miejscową praktyką kliniczną. Pacjentom należy zalecić przyjmowanie dawki produktu leczniczego każdego dnia o tej samej porze. Jeśli wystąpią wymioty lub pacjent zapomni przyjąć dawkę produktu leczniczego, nie powinien w tym samym dniu przyjmować dodatkowej dawki. Kolejną przepisaną dawkę produktu leczniczego należy przyjąć o zwykłej porze. Dostosowanie dawki Modyfikacja dawki produktu leczniczego IBRANCE jest zalecana w oparciu o indywidualny profil bezpieczeństwa i tolerancji.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Dawkowanie

Ograniczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać tymczasowego przerwania lub opóźnienia przyjęcia dawki i (lub) zmniejszenia dawki albo całkowitego zaprzestania stosowania produktu leczniczego, jak zostało to przedstawione na schematach zmniejszania dawki zamieszczonych w tabelach 1, 2 i 3 (patrz punkty 4.4 i 4.8). Tabela 1. Zalecane dostosowanie dawki produktu IBRANCE ze względu na działania niepożądane

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Dawkowanie

Poziom dawki	Dawka
Zalecana dawka	125 mg/dobę
Pierwsze zmniejszenie dawki	100 mg/dobę
Drugie zmniejszenie dawki	75 mg/dobę*

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Dawkowanie

* Jeśli konieczne jest dalsze zmniejszenie dawki poniżej 75 mg/dobę, należy przerwać leczenie. Pełną morfologię krwi należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym IBRANCE i na początku każdego cyklu terapii, jak również w dniu 14. pierwszych 2 cykli oraz według wskazań klinicznych. Zaleca się, aby produkt leczniczy IBRANCE podawać pacjentom, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) wynosi ≥1000/mm 3 , a liczba płytek krwi ≥50 000/mm 3 . Tabela 2. Dostosowanie dawki produktu IBRANCE – toksyczność hematologiczna

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Dawkowanie

Stopień CTCAE	Modyfikacje dawki
Stopień 1 lub 2	Modyfikacja dawki nie jest wymagana.
Stopień 3a	Dzień 1. cykluWstrzymać podawanie IBRANCE, powtórzyć pełną morfologię krwi w ciągu 1 tygodnia. Po uzyskaniu poprawy stanu zdrowia do stopnia ≤2. rozpocząć kolejny cykl według tego samego schematu dawkowania.Dzień 14. pierwszych 2 cykliNależy kontynuować podawanie IBRANCE w aktualnie przyjmowanej dawce do zakończenia cyklu. Powtórzyć pełną morfologię krwi w dniu 21.W przypadku powolnego (>1 tygodnia) ustępowania objawów neutropeniistopnia 3. lub neutropenii stopnia 3. nawracającej w kolejnych cyklach, należy rozważyć zmniejszenie dawki.
Stopień 3 ANCb(<1000 do 500/mm3)+ gorączka ≥38,5ºC i (lub) zakażenie	Wstrzymać podawanie IBRANCE do złagodzenia objawów do stopnia ≤2. Wznowić przyjmowanie produktu w kolejnej mniejszej dawce.
Stopień 4a	Wstrzymać podawanie IBRANCE do złagodzenia objawów do stopnia ≤2.Wznowić przyjmowanie produktu w kolejnej mniejszej dawce.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Dawkowanie

Stopnie według CTCAE wersja 4.0. ANC = absolute neutrophil counts (całkowita liczba neutrofili); CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (Kryteria opisujące działania niepożądane); DGN = dolna granica normy a Tabela odnosi się do wszystkich hematologicznych działań niepożądanych z wyjątkiem limfopenii (o ile nie wiąże się ze zdarzeniami klinicznymi, np. zakażeniami oportunistycznymi). b ANC: stopień 1: ANC < DGN - 1500/mm 3 ; stopień 2: ANC 1000 - <1500/mm 3 ; stopień 3: ANC 500 - <1000/mm 3 ; stopień 4: ANC <500/mm 3 . Tabela 3. Dostosowanie dawki produktu IBRANCE – toksyczność niehematologiczna

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Dawkowanie

Stopień CTCAE	Modyfikacje dawki
Stopień 1 lub 2	Modyfikacja dawki nie jest wymagana.
Toksyczność niehematologiczna stopnia≥3. (jeśli utrzymuje się pomimo leczenia)	Wstrzymać do czasu złagodzenia objawów do:Wznowić przyjmowanie produktu w kolejnej mniejszej dawce.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Dawkowanie

 stopnia ≤1.;  stopnia ≤2. (o ile nie uznano za zagrożenie bezpieczeństwa pacjenta) Stopnie według CTCAE wersja 4.0. CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (Kryteria opisujące działania niepożądane) Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego IBRANCE u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego IBRANCE u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤1 × górna granica normy [GGN] i aminotransferaza asparaginianowa [AspAT] >1 × GGN lub bilirubina całkowita >1–1,5 × GGN i dowolna wartość AspAT). Nie ma wystarczających danych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita >1,5 × GGN i dowolna wartość AspAT), aby wydać jakiekolwiek zalecenia dotyczące dostosowywania dawki.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Dawkowanie

Pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby produkt leczniczy IBRANCE należy podawać po dokładnym rozważeniu potencjalnych korzyści i zagrożeń pod ścisłą obserwacją w kierunku objawów toksyczności (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego IBRANCE u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCl] ≥30 ml/min). Nie ma wystarczających danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl <30 ml/min) lub wymagających hemodializ, aby wydać jakiekolwiek zalecenia dotyczące dostosowywania dawki. Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek produkt leczniczy IBRANCE należy podawać po dokładnym rozważeniu potencjalnych korzyści i zagrożeń pod ścisłą obserwacją w kierunku objawów toksyczności (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego IBRANCE u dzieci i młodzieży w wieku ≤18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy IBRANCE należy stosować doustnie. Należy przyjmować go z jedzeniem, najlepiej podczas posiłku, aby zapewnić stałą ekspozycję na palbocyklib (patrz punkt 5.2). Palbocyklibu nie należy przyjmować z grejpfrutami lub sokiem grejpfrutowym (patrz punkt 4.5). Kapsułki produktu leczniczego IBRANCE należy połykać w całości (przed połknięciem nie wolno ich żuć, kruszyć ani otwierać). Kapsułki nie należy przyjąć, jeśli jest pęknięta lub została w jakikolwiek inny sposób uszkodzona.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie produktów zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Kobiety w wieku przed- i okołomenopauzalnym Ze względu na mechanizm działania inhibitorów aromatazy, u kobiet w wieku przed- i okołomenopauzalnym, którym produkt leczniczy IBRANCE podawany jest w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy, obowiązkowa jest ablacja lub zahamowanie czynności jajników z zastosowaniem agonisty LHRH. Skojarzone stosowanie palbocyklibu z fulwestrantem u kobiet w wieku przed- i okołomenopauzalnym było badane tylko w skojarzeniu z agonistami LHRH. Krytyczna choroba z przerzutami do narządów trzewnych Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności palbocyklibu u pacjentów z krytyczną chorobą z przerzutami do narządów trzewnych (patrz punkt 5.1). Zaburzenia hematologiczne U pacjentów, u których wystąpiły objawy neutropenii w stopniu 3 lub 4, zalecane jest przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki, bądź też opóźnienie rozpoczęcia cyklów leczenia.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy odpowiednio monitorować (patrz punkty 4.2 i 4.8). Zakażenia Ponieważ produkt leczniczy IBRANCE wykazuje właściwości mielosupresyjne, może powodować u pacjentów większą skłonność do zakażeń. W randomizowanych badaniach klinicznych zakażenia zgłaszano częściej u pacjentów leczonych produktem IBRANCE, niż u pacjentów leczonych w odpowiedniej grupie kontrolnej. Zakażenia w stopniu ciężkości 3 oraz 4 występowały odpowiednio u 4,5% oraz 0,7% pacjentów leczonych produktem IBRANCE w dowolnej kombinacji produktów leczniczych (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów zakażeń i odpowiednio leczyć (patrz punkt 4.2). Lekarze powinni poinformować pacjentów, aby niezwłocznie zgłaszali wszelkie epizody gorączki. Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na brak danych, produkt leczniczy IBRANCE należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności nerek Ze względu na brak danych, produkt leczniczy IBRANCE należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Jednoczesne stosowanie inhibitorów lub induktorów CYP3A4 Silne inhibitory CYP3A4 mogą prowadzić do nasilenia objawów toksyczności (patrz punkt 4.5). Podczas leczenia palbocyklibem należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A. Jednoczesne stosowanie należy rozważyć dopiero po starannej ocenie potencjalnych korzyści i ryzyka. Jeżeli stosowanie z silnym inhibitorem CYP3A4 jest nieuniknione, należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego IBRANCE do 75 mg raz na dobę. Po przerwaniu podawania silnego inhibitora należy zwiększyć dawkę produktu leczniczego IBRANCE (po 3–5 okresach półtrwania inhibitora) do dawki stosowanej przed rozpoczęciem leczenia silnym inhibitorem CYP3A (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na palbocyklib, a w konsekwencji do braku skuteczności. W związku z tym należy unikać jednoczesnego stosowania palbocyklibu z silnymi induktorami CYP3A4. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki w przypadku jednoczesnego podawania palbocyklibu z umiarkowanymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5). Kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy Podczas stosowania produktu leczniczego IBRANCE kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Palbocyklib jest metabolizowany głównie przez CYP3A i enzym sulfotransferazę SULT2A1. In vivo palbocyklib jest słabym, zależnym od czasu inhibitorem CYP3A. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę palbocyklibu Wpływ inhibitorów CYP3A Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek 200 mg itrakonazolu i pojedynczej dawki 125 mg palbocyklibu spowodowało zwiększenie całkowitej ekspozycji na palbocyklib (AUC inf ) i maksymalnego stężenia (C max ) odpowiednio o około 87% i 34% w stosunku do podawania pojedynczej dawki 125 mg palbocyklibu w monoterapii. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A, w tym między innymi: klarytromycyny, indynawiru, itrakonazolu, ketokonazolu, lopinawiru/rytonawiru, nefazodonu, nelfinawiru, posakonazolu, sakwinawiru, telaprewiru, telitromycyny i worykonazolu, jak również grejpfrutów lub soku grejpfrutowego (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Interakcje

Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku łagodnych i umiarkowanych inhibitorów CYP3A. Wpływ induktorów CYP3A Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek 600 mg ryfampicyny i pojedynczej dawki 125 mg palbocyklibu spowodowało zmniejszenie AUC inf i C max palbocyklibu odpowiednio o 85% i 70% w stosunku do podawania pojedynczej dawki 125 mg palbocyklibu w monoterapii. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A, w tym między innymi: karbamazepiny, enzalutamidu, fenytoiny, ryfampicyny i ziela dziurawca zwyczajnego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek dobowych 400 mg modafinilu, umiarkowanego induktora CYP3A, i pojedynczej dawki 125 mg produktu leczniczego IBRANCE spowodowało zmniejszenie AUC inf i C max palbocyklibu odpowiednio o 32% i 11% w stosunku do podawania pojedynczej dawki 125 mg produktu leczniczego IBRANCE w monoterapii.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Interakcje

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki w przypadku podawania umiarkowanych induktorów CYP3A (patrz punkt 4.4). Wpływ na leki hamujące wydzielanie kwasu żołądkowego Po posiłku (o umiarkowanej zawartości tłuszczu) jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek rabeprazolu, inhibitora pompy protonowej, z pojedynczą dawką 125 mg produktu leczniczego IBRANCE spowodowało zmniejszenie C max palbocyklibu o 41%, ale miało ograniczony wpływ na AUC inf (zmniejszenie o 13%) w porównaniu z pojedynczą dawką 125 mg palbocyklibu podawanego w monoterapii. Jednoczesne podawanie na czczo wielokrotnych dawek rabeprazolu, inhibitora pompy protonowej, z pojedynczą dawką 125 mg produktu leczniczego IBRANCE spowodowało zmniejszenie AUC inf i C max palbocyklibu odpowiednio o 62% i 80%. Z uwagi na to produkt leczniczy IBRANCE należy przyjmować wraz z jedzeniem, najlepiej podczas posiłku (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Interakcje

W związku ze zmniejszonym wpływem na pH żołądka antagonistów receptora H2 i działających miejscowo leków zobojętniających kwas żołądkowy w porównaniu do inhibitorów pompy protonowej nie oczekuje się klinicznie istotnego wpływu antagonistów receptora H2 lub miejscowo działających leków zobojętniających na ekspozycję palbocyklibu, jeżeli palbocyklib jest przyjmowany wraz z jedzeniem. Wpływ palbocyklibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Palbocyklib w dawce 125 mg/dobę w stanie stacjonarnym jest słabym, zależnym od czasu inhibitorem CYP3A. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek palbocyklibu z midazolamem spowodowało zwiększenie AUC inf oraz C max midazolamu odpowiednio o 61% i 37% w porównaniu do podawania midazolamu w monoterapii. Może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki wrażliwych na metabolizm substratów CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym (np.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Interakcje

alfentanylu, cyklosporyny, dihydroergotaminy, ergotaminy, ewerolimusu, fentanylu, pimozydu, chinidyny, syrolimusu i takrolimusu) w przypadku jednoczesnego podawania z produktem leczniczym IBRANCE, ponieważ IBRANCE może zwiększać ich ekspozycję. Interakcje farmakologiczne między palbocyklibem i letrozolem Dane z oceny interakcji farmakologicznych w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rakiem piersi wykazały brak interakcji między palbocyklibem i letrozolem w przypadku jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych. Wpływ tamoksyfenu na ekspozycję na palbocyklib Dane z badania interakcji farmakologicznych prowadzonego z udziałem zdrowych mężczyzn wykazały, że ekspozycje na palbocyklib były podobne w przypadku jednoczesnego podawania pojedynczej dawki palbocyklibu z wielokrotnymi dawkami tamoksyfenu oraz palbocyklibu w monoterapii.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Interakcje

Interakcje farmakologiczne między palbocyklibem i fulwestrantem Dane z badania klinicznego z udziałem pacjentów z rakiem piersi wykazały brak istotnych klinicznie interakcji między palbocyklibem i fulwestrantem, gdy oba te produkty lecznicze były podawane jednocześnie. Interakcje farmakologiczne między palbocyklibem i doustnymi środkami antykoncepcyjnymi Nie przeprowadzono badań interakcji farmakologicznych palbocyklibu z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (patrz punkt 4.6). Badania in vitro z uwzględnieniem nośników W oparciu o dane z badań in vitro przewiduje się, że palbocyklib hamuje transport regulowany przez jelitową glikoproteinę P (P-gp) i białko oporności raka piersi (BCRP). Z tego względu jednoczesne podawanie palbocyklibu z produktami leczniczymi, które są substratami P-gp (np. digoksyną, dabigatranem, kolchicyną, prawastatyną) lub BCRP (np. rozuwastatyną, sulfasalazyną), może zwiększać ich efekt terapeutyczny i działania niepożądane.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Interakcje

W oparciu o dane z badań in vitro palbocyklib może hamować wychwyt nośnika kationu organicznego OCT1, a następnie zwiększać ekspozycję na substraty tego nośnika (np. metforminę).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym, które przyjmują ten produkt leczniczy lub ich partnerzy płci męskiej powinni stosować odpowiednie metody antykoncepcji (np. podwójne zabezpieczenie) w trakcie leczenia i przez co najmniej 3 tygodnie (kobiety) lub 14 tygodni (mężczyźni) po jego zakończeniu (patrz punkt 4.5). Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania palbocyklibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy IBRANCE nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Ani u ludzi, ani na zwierzętach nie przeprowadzono badań oceniających wpływ palbocyklibu na wytwarzanie mleka, obecność palbocyklibu w mleku ludzkim i wpływ palbocyklibu na dziecko karmione piersią.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie wiadomo, czy palbocyklib przenika do mleka ludzkiego. Pacjentki otrzymujące palbocyklib nie powinny karmić piersią. Płodność Nie stwierdzono wpływu na cykl rujowy (samic szczurów), ani kopulację i płodność u szczurów (samce lub samice) w nieklinicznych badaniach nad reprodukcją. Nie uzyskano jednak żadnych danych klinicznych dotyczących płodności u ludzi. Wyniki badań dotyczących męskich narządów rozrodczych (zwyrodnienie kanalików nasiennych w jądrach, hipospermia najądrzy, zmniejszona ruchliwość plemników i gęstość nasienia oraz zmniejszone wydzielanie gruczołu krokowego) uzyskane w nieklinicznych badaniach bezpieczeństwa wykazały, że stosowanie palbocyklibu może negatywnie wpływać na płodność u mężczyzn (patrz punkt 5.3). W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym IBRANCE mężczyźni powinni rozważyć przechowywanie nasienia.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy IBRANCE wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Produkt leczniczy IBRANCE może jednak powodować zmęczenie i w związku z tym pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa produktu leczniczego IBRANCE został ustalony na podstawie danych zebranych od 872 pacjentów z HR-dodatnim, HER2-ujemnym zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, którzy otrzymywali palbocyklib w skojarzeniu z hormonoterapią (N=527 w połączeniu z letrozolem i N=345 w połączeniu z fulwestrantem) w randomizowanych badaniach klinicznych. Najczęściej występującymi (≥20%) działaniami niepożądanymi o dowolnym stopniu ciężkości zgłaszanymi u pacjentów otrzymujących palbocyklib w randomizowanych badaniach klinicznych były: neutropenia, zakażenia, leukopenia, zmęczenie, nudności, zapalenie jamy ustnej, niedokrwistość, łysienie i biegunka. Najczęściej występującymi (≥2%) działaniami niepożądanymi palbocyklibu w stopniu ciężkości ≥3 były: neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, zmęczenie i zakażenia.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Działania niepożądane

Dawkę zmniejszono lub zmodyfikowano z powodu jakiegokolwiek działania niepożądanego u 34,4% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IBRANCE w randomizowanych badaniach klinicznych, niezależnie od kombinacji produktów leczniczych. Stosowanie produktu leczniczego trwale przerwano z powodu wystąpienia jakiegokolwiek działania niepożądanego u 4,1% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IBRANCE w randomizowanych badaniach klinicznych, niezależnie od kombinacji produktów leczniczych. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 4 przedstawiono działania niepożądane zebrane na podstawie danych pacjentów biorących udział w 3 randomizowanych badaniach klinicznych. Mediana czasu trwania leczenia palbocyklibem na podstawie danych wynosiła 12,7 miesiąca. Działania niepożądane podano według klasyfikacji układów i narządów oraz kategorii częstości występowania.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10) i niezbyt często (≥1/1000 do <1/100). Tabela 4. Działania niepożądane zebrane z 3 randomizowanych badaniach klinicznych (N=872)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów CzęstośćPreferowany termina	Wszystkie stopnien (%)	Stopień 3 n (%)	Stopień 4 n (%)
Zakażenia i zarażenia pasożytniczeBardzo częstoZakażeniabZaburzenia krwi i układu chłonnegoBardzo często Neutropeniac Leukopeniad Niedokrwistośće MałopłytkowośćfCzęstoNeutropenia z gorączkąZaburzenia metabolizmu i odżywianiaBardzo częstoZmniejszenie apetytuZaburzenia układu nerwowegoCzęstoZaburzenia smakuZaburzenia okaCzęstoNiewyraźne widzenie Zwiększone łzawienie Zespół suchego okaZaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaCzęstoKrwawienie z nosaZaburzenia żołądka i jelitBardzo częstoZapalenie jamy ustnejg NudnościBiegunka WymiotyZaburzenia skóry i tkanki podskórnejBardzo często	477 (54,7)	39 (4,5)	6 (0,7)
703 (80,6)	482 (55,3)	88 (10,1)
394 (45,2)	228 (26,1)	5 (0,6)
241 (27,6)	38 (4,4)	2 (0,2)
166 (19,0)	14 (1,6)	3 (0,3)
14 (1,6)	10 (1,1)	1 (0,1)
138 (15,8)	7 (0,8)	0 (0,0)
74 (8,5)	0 (0,0)	0 (0,0)
38 (4,4)	1 (0,1)	0 (0,0)
50 (5,7)	0 (0,0)	0 (0,0)
31 (3,6)	0 (0,0)	0 (0,0)
73 (8,4)	0 (0,0)	0 (0,0)
252 (28,9)	6 (0,7)	0 (0,0)
298 (34,2)	3 (0,3)	0 (0,0)
214 (24,5)	9 (1,0)	0 (0,0)
149 (17,1)	4 (0,5)	0 (0,0)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów CzęstośćPreferowany termina	Wszystkie stopnie n (%)	Stopień 3 n (%)	Stopień 4 n (%)
Wysypkah ŁysienieCzęstoSuchość skóryZaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaBardzo częstoZmęczenieCzęstoAstenia GorączkaBadania diagnostyczneCzęstoZwiększenie aktywności AlAT Zwiększenie aktywności AspAT	144 (16,5)	6 (0,7)	0 (0,0)
226 (25,9)	Nie dotyczy	Nie dotyczy
82 (9,4)	0 (0,0)	0 (0,0)
342 (39,2)	20 (2,3)	2 (0,2)
112 (12,8)	12 (1,4)	0 (0,0)
108 (12,4)	1 (0,1)	0 (0,0)
70 (8,0%)	15 (1,7)	1 (0,1%)
75 (8,6%)	22 (2,5)	0 (0%)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Działania niepożądane

AlAT = aminotransferaza alaninowa; AspAT = aminotransferaza asparaginianowa; N/n = liczba pacjentów a Preferowane terminy zostały wymienione zgodnie z klasyfikacją MedDRA 17.1. b Zakażenia obejmują wszystkie preferowane terminy uwzględnione w Zakażeniach i zarażeniach pasożytniczych zgodnie z Klasyfikacją układów i narządów. c Neutropenia obejmuje następujące preferowane terminy: neutropenia, zmniejszenie liczby neurofilów. d Leukopenia obejmuje następujące preferowane terminy: leukopenia, zmniejszenie liczby leukocytów. e Niedokrwistość obejmuje następujące preferowane terminy: niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie hematokrytu. f Małopłytkowość obejmuje następujące preferowane terminy: małopłytkowość, zmniejszenie liczby płytek krwi. g Zapalenie jamy ustnej obejmuje następujące preferowane terminy: aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie warg, zapalenie języka, glossodynia, owrzodzenia jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, ból w jamie ustnej, dyskomfort jamy ustnej i gardła, ból jamy ustnej i gardła, zapalenie jamy ustnej.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Działania niepożądane

h Wysypka obejmuje następujące preferowane terminy: wysypka, wysypka grudkowo-plamista, swędząca wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka grudkowa, zapalenie skóry, wysypka trądzikopodobna, toksyczne wykwity skórne. Opis wybranych działań niepożądanych Ogółem, neutropenię dowolnego stopnia stwierdzono u 703 (80,6%) pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IBRANCE, niezależnie od kombinacji produktów leczniczych. Neutropenię stopnia 3. odnotowano u 482 (55,3%) pacjentów, natomiast neutropenię stopnia 4. odnotowano u 88 (10,1%) pacjentów (patrz tabela 4). Mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu neutropenii dowolnego stopnia wynosiła 15 dni (13, 317), a mediana czasu trwania neutropenii stopnia ≥3. wynosiła 7 dni we wszystkich 3 randomizowanych badaniach klinicznych. Neutropenię z gorączką odnotowano u 0,9% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy IBRANCE w skojarzeniu z fulwestrantem oraz u 2,1% pacjentów otrzymujących palbocyklib w skojarzeniu z letrozolem.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Działania niepożądane

Neutropenię z gorączką odnotowano u około 2% pacjentów poddanych działaniu produktu leczniczego IBRANCE, biorąc pod uwagę cały program badań klinicznych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania palbocyklibu mogą wystąpić zarówno objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego (np. nudności, wymioty), jak i toksyczność hematologiczna (np. neutropenia). Należy wówczas zastosować u pacjenta ogólne leczenie wspomagające.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01XE33. Mechanizm działania Palbocyklib jest wysoce selektywnym, odwracalnym inhibitorem kinaz zależnych od cyklin (CDK) 4 i 6. Cyklina D1 i CDK4/6 są aktywowane poprzez różnorodne szlaki sygnałowe, co w konsekwencji prowadzi do proliferacji komórek. Działanie farmakodynamiczne Poprzez hamowanie aktywności CDK4/6, palbocyklib zmniejsza proliferację komórek, blokując przejście cyklu komórkowego z fazy G1 do fazy S. Wyniki testów palbocyklibu w panelu molekularnie profilowanych linii komórkowych raka piersi wykazały wysoką aktywność wobec luminalnych nowotworów piersi, a zwłaszcza nowotworów piersi ER-dodatnich. W badanych liniach komórkowych utrata funkcji białka retinoblastomy (Rb) była związana z mniejszą aktywnością palbocyklibu.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dostępne dane kliniczne zostały umieszczone w punkcie dotyczącym skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa stosowania (patrz punkt 5.1). Analizy mechanistyczne wykazały, że skojarzenie palbocyklibu z antyestrogenami, wspiera ponowną aktywację Rb poprzez hamowanie fosforylacji Rb, co z kolei powoduje ograniczenie aktywności czynników transkrypcyjnych E2F i zahamowanie wzrostu. Badania in vivo z wykorzystaniem ksenograftu ER-dodatniego nowotworu piersi (HBCx-34) pobranego od pacjentów wykazały, że skojarzenie palbocyklibu i letrozolu dodatkowo wydłuża hamowanie fosforylacji Rb, przekazywanie sygnałów i wzrost nowotworu zależny od dawki. Trwają badania dotyczące wpływu ekspresji Rb na aktywność palbocyklibu w świeżych próbkach guza. Elektrofizjologia serca Wpływ palbocyklibu na odstęp QT skorygowany dla częstości rytmu serca (QTc) został oceniony na podstawie zmian na wykresie EKG od wartości początkowej oraz danych farmakokinetycznych zebranych od 77 pacjentów z rakiem piersi.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Górna granica jednostronnego przedziału ufności 95% CI dla zwiększenia QTc od wartości początkowej we wszystkich punktach czasowych przy stężeniach w stanie stacjonarnym po podaniu zalecanej dawki 125 mg (schemat 3/1) była mniejsza niż 8 ms. W związku z tym, podczas podawania zalecanej dawki, nie obserwowano znaczącego wpływu palbocyklibu na odstęp QT. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Randomizowane badanie kliniczne III fazy PALOMA-2: IBRANCE w skojarzeniu z letrozolem Skuteczność palbocyklibu w skojarzeniu z letrozolem w porównaniu do letrozolu w skojarzeniu z placebo oceniano w międzynarodowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych z udziałem kobiet z ER-dodatnim, HER2-ujemnym miejscowo zaawansowanym rakiem piersi niepodlegającym resekcji lub radioterapii z intencją wyleczenia albo rakiem piersi z przerzutami, które nie były wcześniejszej poddawane systemowemu leczeniu przeciwnowotworowemu z powodu choroby zaawansowanej.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 666 kobiet w okresie pomenopauzalnym zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej palbocyklib w skojarzeniu z letrozolem lub do grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z letrozolem i poddanych stratyfikacji w zależności od miejsca występowania choroby (nowotwór z przerzutami do narządów trzewnych w porównaniu do nowotworu bez przerzutów do narządów trzewnych), okresu wolnego od choroby od zakończenia terapii (neo)adjuwantowej do nawrotu choroby ( de novo z przerzutami w porównaniu do  12 miesięcy w porównaniu do >12 miesięcy) oraz w zależności od rodzaju wcześniej stosowanych (neo)adjuwantowych terapii przeciwnowotworowych (stosowana wcześniej hormonoterapia w porównaniu do niestosowanej wcześniej hormonoterapii). Pacjentki z zaawansowanym, objawowym rozsiewem do narządów trzewnych, które były narażone na wystąpienie w krótkim czasie powikłań zagrażających życiu (w tym pacjentki z rozległymi, niekontrolowanymi wysiękami [opłucnowym, osierdziowym, otrzewnowym], zapaleniem naczyń chłonnych płucnych i z ponad 50% zajęciem wątroby) nie zostały włączone do badania.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentki przez cały czas były poddawane ustalonemu leczeniu aż do wystąpienia obiektywnej progresji choroby, nasilenia objawów choroby, niedopuszczalnej toksyczności, zgonu lub wycofania zgody na udział w badaniu klinicznym, którekolwiek nastąpiło pierwsze. Zamiana między grupami leczenia nie była dozwolona. Pacjentki z grup leczenia otrzymujących palbocyklib w skojarzeniu z letrozolem oraz placebo w skojarzeniu z letrozolem zostały bardzo dobrze dopasowane pod względem wyjściowych cech demograficznych i prognostycznych. Mediana wieku pacjentek uczestniczących w tym badaniu wynosiła 62 lata (zakres 28; 89); 48,3% pacjentek otrzymywało chemioterapię, 56,3% otrzymywało terapię antyhormonalną w leczeniu (neo)adjuwantowym przed rozpoznaniem u nich zaawansowanego raka piersi, natomiast 37,2 % pacjentek nie otrzymywało wcześniej systemowego leczenia (neo)adjuwantowego.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentek (97,4%) stwierdzono przerzuty nowotworowe na początku badania, przy czym u 23,6% pacjentek stwierdzono przerzuty jedynie do kości, natomiast u 49,2% pacjentek wystąpiły przerzuty do narządów trzewnych. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS), oceniany przez badacza według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) wersja 1.1. Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności uwzględniały obiektywną odpowiedź (OR), odsetek korzyści klinicznych (CBR), bezpieczeństwo oraz zmiany w jakości życia (QoL). W badaniu zrealizowano podstawowy cel, jakim było wydłużenie PFS. Odnotowany współczynnik hazardu (HR) wyniósł 0,576 (95% przedział ufności [CI]: 0,46; 0,72) na korzyść palbocyklibu w skojarzeniu z letrozolem; jednostronna wartość p <0,000001 w stratyfikowanym teście log-rank.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana PFS w przypadku pacjentek z grupy otrzymującej palbocyklib w skojarzeniu z letrozolem wyniosła 24,8 miesięcy (95% CI: 22,1; NE) i 14,5 miesięcy (95% CI: 12,9; 17,1) w przypadku pacjentek z grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z letrozolem. Dane dotyczące skuteczności leczenia w badaniu PALOMA-2 przedstawiono w tabeli 5, a krzywe Kaplana-Meiera dla PFS przedstawiono na rysunku 1. Tabela 5. Wyniki dotyczące skuteczności leczenia w badaniu PALOMA-2 (populacja pacjentek zakwalifikowanych do leczenia, ITT)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Dzień zaprzestania zbierania danych: 26.02.2016
IBRANCE plus letrozol(N=444)	Placebo plus letrozol(N=222)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia wolny od progresji choroby
Ocena badacza, liczba zdarzeń (%)	194 (43,7%)	137 (61,7%)
Mediana [miesiące (95% CI)]	24,8 (22,1; NE)	14,5 (12,9; 17,1)
Współczynnik hazardu (95% CI) i jednostronna wartość p	0,575 (0,46; 0,72), p<0,000001
Niezależna ocena radiologiczna, liczba zdarzeń (%)	152 (34,2%)	96 (43,2%)
Mediana [miesiące (95% CI)]	30,5 (27,4; NE)	19,3 (16,4; 30,6)
Współczynnik hazardu (95% CI) i jednostronna wartość p	0,653 (0,505; 0,84), p=0,000532
Wyniki drugorzędowych punktów końcowych* (ocena badacza)
OR [% (95% CI)]	42,1 (37,5; 46,9)	34,7 (28,4; 41,3)
OR (choroba mierzalna) [% (95% CI)]	55,3 (49,9; 60,7)	44,4 (36,9; 52,2)
DOR (choroba mierzalna) [miesiące (95% CI)]	22,5 (19,8; 28,0)	16,8 (15,4; 28,5)
CBR [% (95% CI)]	84,9 (81,2; 88,1)	70,3 (63,8; 76,2)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Odpowiedzi uzyskane dla punktów końcowych na podstawie potwierdzonych odpowiedzi. N = liczba pacjentek; CI = przedział ufności; NE = nie do oszacowania; OR = obiektywna odpowiedź; CBR = odsetek korzyści klinicznych; DOR = czas trwania odpowiedzi. Rysunek 1. Krzywe Kaplana-Meiera przedstawiające przeżycie bez progresji choroby (ocena badacza, populacja ITT) – badanie PALOMA-2 1. Progression-Free Survival Probability (%) palbociclib+letrozole palbocyklib + letrozol placebo + letrozol

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji choroby (%)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

00 placebo+letrozole 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0. Number of patients at risk Time (Month) Czas (miesiąc)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Liczba pacjentek z grupy ryzyka

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PAL+LET 444 395 360 328 295 263 238 154 69 29 10 2 PCB+LET 222 171 148 131 116 98 81 54 22 12 4 2 PAL = palbocyklib; LET = letrozol; PCB = placebo W celu sprawdzenia wewnętrznej spójności efektów leczenia przeprowadzono szereg analiz PFS we wcześniej zdefiniowanych, w oparciu o czynniki prognostyczne oraz charakterystykę wyjściową, podgrupach. Zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu na korzyść schematu leczenia opartego na skojarzeniu palbocyklibu z letrozolem obserwowano we wszystkich poszczególnych podgrupach zdefiniowanych za pomocą czynników stratyfikacji i charakterystyki wyjściowej. Było to szczególnie widoczne u pacjentek z przerzutami do narządów trzewnych (HR = 0,67 [95% CI: 0,50; 0,89], mediana przeżycia wolnego od progresji choroby [mPFS] 19,2 miesiąca w porównaniu z 12,9 miesiąca) lub bez przerzutów do narządów trzewnych (HR = 0,48 [95% CI: 0,34; 0,67], mPFS nie osiągnięto (NR) w porównaniu z 16,8 miesiąca) oraz u pacjentek z przerzutami jedynie do kości (HR = 0,36 [95% CI: 0,22; 0,59], mPFS nie osiągnięto w porównaniu z 11,2 miesiąca) lub bez przerzutów jedynie do kości (HR = 0,65 [95% CI: 0,51; 0,84], mPFS 22,2 miesiąca w porównaniu do 14,5 miesiąca).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podobnie, zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu w grupie pacjentek otrzymujących palbocyklib w skojarzeniu z letrozolem obserwowano u 512 pacjentek z rakiem wykazującym ekspresję białka Rb w badaniu immunohistochemicznym (IHC) (HR = 0,531 [95% CI: 0,42; 0,68], mPFS 24,2 miesiące w porównaniu z 13,7 miesiąca). Zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu na korzyść grupy pacjentek otrzymujących palbocyklib w skojarzeniu z letrozolem nie było istotne statystycznie u 51 pacjentek z guzami niewykazującymi ekspresji białka Rb w badaniu IHC (HR = 0,675 [95% CI: 0,31; 1,48], mPFS NR w porównaniu z 18,5 miesiąca). Dodatkowe dane dotyczące skuteczności (OR i TTR) ocenione w podgrupie pacjentek z lub bez przerzutów do narządów trzewnych zostały przedstawione w Tabeli 6. Tabela 6. Wyniki dotyczące skuteczności leczenia w badaniu PALOMA-2 w chorobie z przerzutami lub bez przerzutów do narządów trzewnych (populacja ITT)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Choroba z przerzutami do narządów trzewnych	Choroba bez przerzutów do narządów trzewnych
	IBRANCEplus letrozol (N=214)	Placebo plus letrozol (N=110)	IBRANCEplus letrozol (N=230)	Placebo plus letrozol (N=112)
OR* [% (95% CI)]	55,1(48,2; 61,9)	40,0(30,8; 49,8)	30,0(24,2; 36,4)	29,5(21,2; 38,8)
TTR*, mediana [miesiące(zakres)]	4,3(2,0; 19,5)	5,3(2,6; 16,6)	2,9(2,1; 19,4)	5,4(2,6; 22,2)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Odpowiedzi uzyskane dla punktów końcowych na podstawie potwierdzonych odpowiedzi. N = liczba pacjentek; CI = przedział ufności; OR = obiektywna odpowiedź; TTR = czas do pierwszej odpowiedzi nowotworu. Randomizowane badanie kliniczne III fazy PALOMA-3: IBRANCE w skojarzeniu z fulwestrantem Skuteczność palbocyklibu w skojarzeniu z fulwestrantem w porównaniu do fulwestrantu w skojarzeniu z placebo oceniano w międzynarodowym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych z udziałem kobiet z HR-dodatnim, HER2-ujemnym miejscowo zaawansowanym nowotworem piersi nie podlegającym resekcji lub radioterapii z intencją wyleczenia albo rakiem piersi z przerzutami, niezależnie od ich statusu menopauzalnego, u których progresja choroby nastąpiła po wcześniejszej hormonoterapii w ramach leczenia (neo)adjuwantowego lub leczenia choroby z przerzutami.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem 521 kobiet w okresie przed-, około- i pomenopauzalnym, u których progresja choroby nastąpiła w czasie lub w ciągu 12 miesięcy od zakończenia adjuwantowej terapii hormonalnej lub w czasie bądź w ciągu 1 miesiąca od zakończenia wcześniejszej hormonoterapii w zaawansowanym stadium choroby, przydzielono losowo w stosunku 2:1 do grupy pacjentek otrzymujących palbocyklib w skojarzeniu z fulwestrantem lub do grupy pacjentek otrzymujących placebo w skojarzeniu z fulwestrantem i poddano stratyfikacji w zależności od udokumentowanej wrażliwości na wcześniejszą terapię hormonalną, statusu menopauzalnego na wejściu do badania (okres przed- i okołomenopauzalny w porównaniu do okresu pomenopauzalnego) i obecności przerzutów do narządów trzewnych. Kobiety w wieku przed- i okołomenopauzalnym otrzymywały goserelinę, agonistę LHRH.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentki z zaawansowanym, objawowym masywnym rozsiewem do narządów trzewnych, które były narażone w krótkim czasie na powikłania zagrażające życiu (w tym pacjentki z rozległymi, niekontrolowanymi wysiękami [opłucnowym, osierdziowym, otrzewnowym], zapaleniem naczyń chłonnych płucnych i z ponad 50% zajęciem wątroby) nie zostały włączone do badania. Pacjentki przez cały czas były poddawane ustalonemu leczeniu aż do wystąpienia obiektywnej progresji choroby, nasilenia objawów choroby, niedopuszczalnej toksyczności, śmierci lub wycofania zgody na udział w badaniu klinicznym, którekolwiek nastąpiło pierwsze. Zmiany między grupami leczenia nie było dozwolone. Pacjentki z grup otrzymujących palbocyklib w skojarzeniu z fulwestrantem oraz placebo w skojarzeniu z fulwestrantem zostały bardzo dobrze dopasowane pod względem wyjściowych cech demograficznych i prognostycznych. Mediana wieku pacjentek włączonych do tego badania wynosiła 57 lat (zakres 29; 88).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W każdej grupie leczenia większość pacjentek była rasy białej, wykazywała udokumentowaną wrażliwość na wcześniejszą terapię hormonalną i była po menopauzie. Około 20% pacjentek było w wieku przed- lub okołomenopauzalnym. U wszystkich pacjentek zastosowano wcześniejsze leczenie systemowe, a większość pacjentek w każdej grupie leczenia otrzymywała wcześniej chemioterapię z powodu pierwotnej diagnozy. U ponad połowy pacjentek (62%) stan wydolności fizycznej według klasyfikacji ECOG wynosił 0,60% i występowały przerzuty do narządów trzewnych. Wcześniej poddawanych więcej niż 1 schematowi leczenia hormonalnego z powodu pierwotnej diagnozy było 60% pacjentek. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia bez progresji choroby według oceny badacza oszacowany na podstawie kryteriów RECIST 1.1. Wspomagające analizy PFS były oparte na niezależnej centralnej ocenie radiologicznej.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały OR, CBR, OS, bezpieczeństwo oraz czas do pogorszenia (TTD) nasilenia bólu. W badaniu zrealizowano pierwszorzędowy punkt końcowy, wydłużenie czasu przeżycia bez progresji choroby ocenianego przez badacza podczas analizy okresowej przeprowadzanej po osiągnięciu 82% planowanych zdarzeń PFS; wyniki przekroczyły określoną wcześniej granicę skuteczności wyznaczoną metodą Haybittle-Peto (α=0,00135), wykazując statystycznie istotnie wydłużenie PFS oraz klinicznie istotny wpływ leczenia. Bardziej szczegółowe informacje na temat danych dotyczących skuteczności przedstawiono w tabeli 7. Tabela 7 . Wyniki dotyczące skuteczności – PALOMA-3 (ocena badacza, populacja pacjentek ITT)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Zaktualizowana analiza(termin odcięcia danych: 23.10.2015)
IBRANCEplus fulwestrant (N=347)	Placebo plus fulwestrant(N=174)
Przeżycie bez progresji choroby (PFS)
Liczba zdarzeń (%)	200 (57,6)	133 (76,4)
Mediana [miesiące (95% CI)]	11,2 (9,5; 12,9)	4,6 (3,5; 5,6)
Współczynnik hazardu (95% CI) i wartość p	0,497 (0,398; 0,620), p<0,000001
Drugorzędowe punkty końcowe*
OR [% (95% CI)]	21,0 (16,9; 25,7)	8,6 (4,9; 13,8)
OR (choroba mierzalna) [% (95% CI)]	27,3 (22,1; 33,1)	10,9 (6,2; 17,3)
DOR (choroba mierzalna) [miesiące (95% CI)]	10,4 (8,3; NE)	9,0 (5,6; NE)
CBR [% (95% CI)]	66,3 (61,0; 71,2)	39,7 (32,3; 47,3)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Odpowiedzi uzyskane dla punktów końcowych na podstawie potwierdzonych odpowiedzi. N = liczba pacjentek; CI = przedział ufności; NE = nie do oszacowania; OR = obiektywna odpowiedź; CBR = odsetek korzyści klinicznych; DOR = czas trwania odpowiedzi; PFS = przeżycie bez progresji choroby. 1 palbociclib+fulvestrant placebo+fulvestrant 00 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 palbocyklib + fulwestrant placebo + fulwestrant 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Liczba pacjentek z grupy ryzyka Czas (miesiąc)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji choroby (%) Rysunek 2. Krzywe Kaplana-Meiera przedstawiające przeżycie bez progresji choroby (ocena badacza, populacja ITT) – badanie PALOMA-3

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PAL+FUL 347 276 245 215 189 168 137	69	38	12	2	1
PCB+FUL 174 112 83 62 51 43 29	15	11	4	1

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Progression-Free Survival Probability (%) Time (Month) Number of patients at risk FUL = fulwestrant; PAL = palbocyklib; PCB = placebo Zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu w grupie pacjentek otrzymujących palbocyklib w skojarzeniu z fulwestrantem obserwowano we wszystkich poszczególnych podgrupach pacjentek zdefiniowanych za pomocą czynników stratyfikacji i charakterystyki wyjściowej. Taki efekt był wyraźnie zauważalny u kobiet w okresie przed- i okołomenopauzalnym (HR = 0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]) i u kobiet w okresie pomenopauzalnym (HR = 0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]), i u pacjentek z przerzutami do narządów trzewnych (HR = 0,50 [95% CI: 0,38; 0,65]) oraz u pacjentek bez przerzutów do narządów trzewnych (HR = 0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Korzyści z leczenia odnotowano również niezależnie od wcześniej stosowanych rzutów leczenia w chorobie nowotworowej z przerzutami: 0 rzutów (HR = 0,59 [95% CI: 0,37; 0,93]), 1 rzut (HR = 0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2 rzuty (HR = 0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]) lub 3 rzuty i więcej (HR = 0,59 [95% CI: 0,28; 1,22]).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe dane dotyczące skuteczności (OR i TTR) ocenione w podgrupie pacjentek z lub bez przerzutów do narządów trzewnych zostały przedstawione w Tabeli 8. Tabela 8. Wyniki dotyczące skuteczności leczenia w badaniu PALOMA-3 w chorobie z lub bez przerzutów do narządów trzewnych (populacja ITT)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Choroba z przerzutami do narządów trzewnych	Choroba bez przerzutów do narządów trzewnych
	IBRANCEplus fulwestrant(N=206)	Placebo plus fulwestrant(N=105)	IBRANCEplus fulwestrant(N=141)	Placebo plus fulwestrant(N=69)
OR* [%, (95% CI)]	28,0	6,7	11,3	11,6
	(21,7; 34,3)	(2,7; 13,3)	(6,6; 17,8)	(5,1; 21,6)
TTR*, Mediana [miesiące (zakres)]	3,8(3,5; 14,0)	3,6(3,5; 7,4)	3,7(1,9; 5,7)	3,6(3,4; 3,7)

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Odpowiedzi uzyskane dla punktów końcowych na podstawie potwierdzonych odpowiedzi. N = liczba pacjentek; CI = przedział ufności; OR = obiektywna odpowiedź; TTR = czas do pierwszej odpowiedzi nowotworu. Oceny objawów zgłaszanych przez pacjentki dokonywano na podstawie kwestionariusza jakości życia (QLQ)-C30 Europejskiej Organizacji na rzecz Badań i Leczenia Raka (ang. European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) i jego modułu dotyczącego raka piersi (EORTC QLQ- BR23). Łącznie 335 pacjentek z grupy przyjmującej palbocyklib w skojarzeniu z fulwestrantem oraz 166 pacjentek przyjmujących fulwestrant w monoterapii wypełniło kwestionariusz przed rozpoczęciem badania i podczas co najmniej jednej wizyty po rozpoczęciu badania. Czas do pogorszenia nasilenia bólu zdefiniowano jako czas od rozpoczęcia badania do pierwszego pojawienia się ≥10 punktowego wzrostu w stosunku do wartości wyjściowej punktacji określającej nasilenie bólu.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodanie palbocyklibu do fulwestrantu korzystnie wpłynęło na objawy choroby, istotnie opóźniając czas do wystąpienia nasilenia objawów bólowych w porównaniu z grupą otrzymującą placebo i fulwestrant (mediana 8,0 miesięcy w porównaniu do 2,8 miesięcy; HR = 0,64 [95% CI: 0,49; 0,85]; p <0,001). Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego IBRANCE we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę palbocyklibu scharakteryzowano u pacjentów z guzami litymi, w tym z zaawansowanym rakiem piersi, jak również u zdrowych ochotników. Wchłanianie Średnie maksymalne stężenie (C max ) palbocyklibu obserwuje się na ogół od 6 do 12 godzin po podaniu doustnym. Średnia bezwzględna biodostępność palbocyklibu po podaniu doustnej dawki 125 mg wynosi 46%. Wartości pola pod krzywą zależności stężenia leku od czasu (AUC) i C max w zakresie dawek od 25 mg do 225 mg na ogół zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Po wielokrotnym podaniu raz na dobę stan stacjonarny był osiągany w ciągu 8 dni. Po wielokrotnym podaniu raz na dobę mediana wskaźnika kumulacji palbocyklibu wynosi 2,4 (zakres 1,5; 4,2). Wpływ pokarmu Absorpcja palbocyklibu i ekspozycja na ten produkt leczniczy były bardzo małe u około 13% populacji po podaniu na czczo.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przyjmowanie wraz z pokarmem zwiększa ekspozycję na palbocyklib u tej niewielkiej części populacji, ale nie zmienia ekspozycji na palbocyklib u pozostałej części populacji w stopniu istotnym klinicznie. W porównaniu do palbocyklibu podawanego na czczo po całonocnym poszczeniu, posiłki wysokotłuszczowe zwiększały wartości AUC inf i C max palbocyklibu odpowiednio o 21% i 38%, niskotłuszczowe o 12% i 27%, natomiast średniotłuszczowe o 13% i 24%, jeśli były spożywane 1 godzinę przed podaniem dawki palbocyklibu i 2 godziny po jej podaniu. Ponadto spożywanie pokarmów znacznie zmniejszało osobniczą i międzyosobniczą zmienność ekspozycji na palbocyklib. Opierając się na tych wynikach, palbocyklib należy przyjmować wraz z pokarmem (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Wiązanie palbocyklibu z białkami osocza ludzkiego in vitro wynosiło ~85% i nie zależało od stężenia produktu leczniczego. W warunkach in vitro wychwyt palbocyklibu przez ludzkie hepatocyty występował głównie w wyniku biernej dyfuzji.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Palbocyklib nie jest substratem OATP1B1 lub OATP1B3. Metabolizm Badania in vitro i in vivo wykazują, że u ludzi palbocyklib w znacznym stopniu jest metabolizowany w wątrobie. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 125 mg palbocyklibu znakowanego 14 C głównymi podstawowymi szlakami metabolicznymi palbocyklibu u ludzi były utlenianie i sulfonowanie, natomiast drobniejszymi szlakami były acylowanie i glukuronidacja. Palbocyklib był głównym krążącym w osoczu metabolitem pochodzącym z produktu leczniczego. Większość materiału była wydalana w postaci metabolitów. W kale koniugat kwasu sulfaminowego z palbocyklibem stanowił główny składnik pochodzący z produktu leczniczego i odpowiadał 25,8% podanej dawki. W badaniach in vitro na ludzkich hepatocytach, frakcjach cytozolowych i S9 z wątroby oraz rekombinowanych sulfotransferazach (SULT) wykazano, że główną rolę w metabolizmie palbocyklibu odgrywają CYP3A i SULT2A1.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Średnia geometryczna pozornego klirensu po podaniu doustnym (CL/F) palbocyklibu wynosiła 63 l/h, natomiast średni okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu u pacjentów z zaawansowanym rakiem piersi wynosił 28,8 godziny. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki palbocyklibu znakowanego 14 C sześciu zdrowym mężczyznom, 92% (mediana) całkowitej podanej dawki znakowanej radioaktywnie odzyskano w ciągu 15 dni; główną drogą wydalania był kał (74% dawki), 17% dawki zostało wydalone z moczem. Około 2% i 7% podanej dawki palbocyklibu zostało wydalone w kale i moczu, odpowiednio, w postaci niezmienionej. Palbocyklib nie jest inhibitorem CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, ani 2D6 w warunkach in vitro i nie jest induktorem CYP1A2, 2B6, 2C8 i 3A4 w stężeniach klinicznie istotnych. W badaniach in vitro wykazano, że palbocyklib ma niski potencjał do hamowania aktywności nośnika anionów organicznych (OAT)1, OAT3, nośnika kationów organicznych (OCT)2, polipeptydu transportującego aniony organiczne (OATP)1B1, OATP1B3 oraz pompy eksportującej sole kwasów żółciowych (BSEP) w stężeniach istotnych klinicznie.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne populacje Wiek, płeć i masa ciała Opierając się na analizie właściwości farmakokinetycznych przeprowadzonej u 183 pacjentów z rakiem (50 mężczyzn i 133 kobiet w wieku od 22 do 89 lat i masie ciała w przedziale od 38 do 123 kg) stwierdzono, że płeć nie ma wpływu na ekspozycję na palbocyklib, oraz że wiek i masa ciała nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na palbocyklib. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka palbocyklibu nie została przeanalizowana u pacjentów w wieku  18 lat. Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji, która obejmowała 183 pacjentów z rakiem, przy czym u 40 pacjentów występowały łagodne zaburzenia czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤ GGN i AspAT > GGN lub bilirubina całkowita >1,0-1,5 × GGN i dowolna wartość AspAT), stwierdzono, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie mają wpływu na ekspozycję na palbocyklib.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano farmakokinetyki palbocyklibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita >1,5 × GGN i dowolna wartość AspAT). Zaburzenia czynności nerek Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji, która obejmowała 183 pacjentów z rakiem, przy czym u 73 pacjentów występowały łagodne zaburzenia czynności nerek (60 ml/min ≤ CrCl <90 ml/min), a u 29 pacjentów występowały umiarkowane zaburzenia czynności nerek (30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min), stwierdzono, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie mają wpływu na ekspozycję na palbocyklib. Nie badano farmakokinetyki palbocyklibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Pochodzenie etniczne W badaniu PALOMA-3 wykazano, że średnie geometryczne wartości C trough w stanie stacjonarnym były podobne u pacjentów o pochodzeniu japońskim, azjatyckim (wyłączając pacjentów z Japonii) i pacjentów innego pochodzenia niż azjatyckie z zaawansowanym rakiem piersi, pomimo iż średnie geometryczne wartości AUC inf i C max palbocyklibu były odpowiednio 30% i 35% większe u zdrowych pacjentów o pochodzeniu japońskim niż u zdrowych pacjentów pochodzenia innego niż azjatyckie.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto, po podawaniu palbocyklibu w dawce 125 mg raz na dobę według schematu 3/1 profil bezpieczeństwa palbocyklibu u pacjentów o pochodzeniu japońskim był podobny do profilu pacjentów innego pochodzenia niż japońskie. W związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów o pochodzeniu japońskim.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach trwających do 39 tygodni, ustalenia dotyczące głównych narządów docelowych o potencjalnym znaczeniu dla ludzi obejmowały wpływ na układ limfatyczny i krwiotwórczy oraz narządy rozrodcze u samców szczurów i psów. Wpływ na metabolizm glukozy związany był ze zmianami występującymi w trzustce oraz zmianami wtórnymi oczu, zębów, nerek i tkanki tłuszczowej tylko u szczurów, które zostały odnotowane w badaniach trwających ≥15 tygodni. Zmiany kostne zaobserwowano tylko u szczurów po 27 tygodniach leczenia. Ogólnoustrojowe działania toksyczne obserwowano na ogół w przypadku ekspozycji istotnych klinicznie, określonych na podstawie AUC. Ponadto wpływ na układ krążenia (wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie czynności serca oraz zwiększenie odstępu RR i ciśnienia skurczowego) zaobserwowano u telemetrycznie monitorowanych psów przy wartościach ≥4 razy przewyższających kliniczną ekspozycję u ludzi w oparciu o wartość C max .

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po 12-tygodniowym okresie niepodawania leku nie zaobserwowano odwracalności wpływu na homeostazę glukozy, trzustkę, nerki, oczy i kości. Zaobserwowano natomiast częściową i całkowitą odwracalność wpływu leczenia na układ limfatyczny i krwiotwórczy oraz samczy układ rozrodczy, zęby i tkankę tłuszczową. Działanie rakotwórcze Nie przeprowadzono badań rakotwórczego działania palbocyklibu. Genotoksyczność Palbocyklib nie wykazywał działania mutagennego w teście odwrotnej mutacji u bakterii (test Amesa) i nie powodował strukturalnych aberracji chromosomalnych w teście aberracji chromosomów ludzkich limfocytów w warunkach in vitro . Palbocyklib powodował indukcję mikrojąder poprzez działanie aneugeniczne w komórkach jajnika chomika chińskiego w warunkach in vitro oraz w szpiku kostnym samców szczurów w dawkach ≥100 mg/kg mc./dobę.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stwierdzono, że ekspozycja zwierząt na poziomie, po którym nie obserwuje się działania aneugenicznego, około 7 razy przewyższała kliniczną ekspozycję u ludzi na podstawie AUC. Upośledzenie płodności Palbocyklib nie wpływał na kopulację i płodność samic szczurów w żadnej dawce testowanej, do 300 mg/kg mc./dobę (około 3 razy przewyższającej kliniczną ekspozycję u ludzi w oparciu o AUC). Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych w tkance układu rozrodczego samic w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek do 300 mg/kg mc./dobę u szczurów i do 3 mg/kg mc./dobę u psów (odpowiednio, około 5 i 3 razy przewyższających kliniczną ekspozycję u ludzi w oparciu o AUC). Na podstawie wyników badań nieklinicznych przeprowadzonych na szczurach i psach uważa się, że palbocyklib może potencjalnie upośledzać funkcje rozrodcze i płodność u mężczyzn.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stwierdzono, że stosowanie palbocyklibu wpływa na jądra, najądrza, prostatę i pęcherzyk nasienny, powodując między innymi zmniejszenie masy narządów, ich zanik lub degenerację, hipospermię, gromadzenie się resztek komórkowych wewnątrz kanalików, zmniejszenie ruchliwości i gęstości plemników oraz zmniejszenie wydzielania. Takie objawy obserwowano u szczurów i (lub) psów na poziomie subterapeutycznym lub  7-krotnie przewyższającym ekspozycję kliniczną u ludzi na podstawie AUC. Częściową odwracalność wpływu na samcze narządy rozrodcze zaobserwowano u szczurów i psów po, odpowiednio, 4- i 12-tygodniowym okresie niepodawania produktu leczniczego. Pomimo odnotowania powyższych działań niepożądanych na samcze narządy rozrodcze nie stwierdzono wpływu tego produktu leczniczego na kopulację lub płodność u samców szczurów przy założonych poziomach ekspozycji, 13 razy przewyższających ekspozycję kliniczną u ludzi na podstawie AUC.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność rozwojowa Palbocyklib jest odwracalnym inhibitorem kinaz zależnych od cyklin 4 i 6, które biorą udział w regulowaniu cyklu komórkowego. Stosowanie palbocyklibu w okresie ciąży może więc stwarzać ryzyko uszkodzenia płodu. Palbocyklib wykazywał działanie fetotoksyczne u ciężarnych zwierząt. W przypadku podawania dawek ≥100 mg/kg mc./dobę u szczurów obserwowano zwiększoną częstość występowania zmian szkieletowych (zwiększoną częstość występowania żebra na siódmym kręgu szyjnym). Zmniejszoną masę ciała płodów zaobserwowano u szczurów po podaniu toksycznej dla matki dawki 300 mg/kg mc./dobę (przewyższającej 3-krotnie kliniczną ekspozycję u ludzi na podstawie AUC), natomiast zwiększoną częstość występowania zmian szkieletowych, w tym małych paliczków w kończynie przedniej, zaobserwowano u królików po podaniu toksycznej dla matki dawki 20 mg/kg mc./dobę (przewyższającej 4-krotnie kliniczną ekspozycję u ludzi w oparciu o AUC).

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie badano rzeczywistego narażenia płodu ani przenikania produktu leczniczego przez łożysko.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Karboksymetyloskrobia sodowa typ A Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Tusz do nadruku Szelak Tytanu dwutlenek (E171) Amonu wodorotlenek (roztwór 28%) Glikol propylenowy Symetykon 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z PVC/PCTFE/PVC/Aluminium zawierający 7 kapsułek twardych (1 kapsułka w gnieździe). Każde pudełko zawiera 21 kapsułek twardych (3 blistry w opakowaniu). Butelka z HDPE z zamknięciem z PP zawierająca 21 kapsułek twardych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Ibrance, kapsułki twarde, 125 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.