Agalzydaza beta to enzym stosowany w leczeniu rzadkiej, dziedzicznej choroby Fabry’ego. Pozwala spowolnić postęp choroby i złagodzić jej objawy, poprawiając jakość życia pacjentów. Lek podawany jest w formie dożylnej infuzji, a jego stosowanie wymaga ścisłego nadzoru medycznego. Agalzydaza beta jest dostępna w kilku postaciach i dawkach, co pozwala na dostosowanie leczenia do indywidualnych potrzeb pacjenta.

Jak działa agalzydaza beta?

Agalzydaza beta to enzym z grupy leków stosowanych w enzymatycznej terapii zastępczej. Jej zadaniem jest uzupełnienie niedoboru naturalnego enzymu α-galaktozydazy A w organizmie, co jest główną przyczyną choroby Fabry’ego. Dzięki temu substancja pomaga usuwać szkodliwe substancje z komórek i zapobiegać uszkodzeniom narządów12.

Dostępne postacie i dawki agalzydazy beta

  • Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, fiolka 5 mg (po rozpuszczeniu 5 mg/ml)34
  • Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, fiolka 35 mg (po rozpuszczeniu 5 mg/ml)34

Agalzydaza beta nie występuje w połączeniach z innymi substancjami czynnymi34.

Wskazania do stosowania

  • Długotrwała enzymatyczna terapia zastępcza u osób z potwierdzoną chorobą Fabry’ego (niedobór α-galaktozydazy A)56
  • Stosowanie zarówno u dorosłych, jak i u dzieci od 8. roku życia56

Dawkowanie

Najczęściej stosowana dawka to 1 mg/kg masy ciała, podawana raz na dwa tygodnie w formie dożylnej infuzji78. Dawkowanie może być dostosowane do wieku i masy ciała pacjenta.

Przeciwwskazania

Agalzydaza beta nie powinna być stosowana u osób z nadwrażliwością (alergią) na tę substancję czynną lub inne składniki preparatu, jeśli reakcja miała ciężki, zagrażający życiu charakter (np. wstrząs anafilaktyczny)910.

Profil bezpieczeństwa

Nie zaleca się stosowania agalzydazy beta w czasie ciąży i karmienia piersią, chyba że jest to bezwzględnie konieczne1112. Brak danych na temat wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów, ale niektóre działania niepożądane, takie jak zawroty głowy czy zmęczenie, mogą ją ograniczać1314. Osoby starsze i z niewydolnością nerek mogą stosować standardowe dawki, natomiast u pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek skuteczność może być ograniczona1516. Nie przeprowadzono badań u osób z niewydolnością wątroby1516.

Przedawkowanie

W badaniach klinicznych stosowano dawki nawet do 3 mg/kg masy ciała, a ich profil bezpieczeństwa nie różnił się od zalecanych dawek1718. W razie podejrzenia przedawkowania należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Interakcje

Nie należy stosować agalzydazy beta razem z lekami takimi jak chlorochina, amiodaron, monobenzon lub gentamycyna, ponieważ mogą one zmniejszać skuteczność terapii1920. Nie odnotowano innych istotnych interakcji z popularnymi lekami.

Najczęstsze działania niepożądane

Mechanizm działania

Agalzydaza beta działa poprzez zastępowanie brakującego enzymu α-galaktozydazy A, co umożliwia rozkładanie i usuwanie szkodliwych substancji nagromadzonych w komórkach organizmu. Dzięki temu pomaga spowolnić lub zatrzymać postęp choroby Fabry’ego i chronić narządy przed nieodwracalnymi uszkodzeniami2526.

Stosowanie w ciąży

Nie zaleca się stosowania agalzydazy beta u kobiet w ciąży, chyba że korzyści z leczenia przewyższają potencjalne ryzyko2728.

Stosowanie u dzieci

Agalzydaza beta może być stosowana u dzieci od 8. roku życia. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci młodszych2930.

Stosowanie u kierowców

Nie ma jednoznacznych danych na temat wpływu agalzydazy beta na zdolność prowadzenia pojazdów, jednak niektóre działania niepożądane, takie jak zawroty głowy czy zmęczenie, mogą ją ograniczać3132.

Agalzydaza beta – porównanie substancji czynnych

Agalzydaza beta, imigluceraza i migalastat to nowoczesne terapie stosowane w rzadkich chorobach genetycznych, takich jak choroba Fabry’ego i Gauchera. Różnią się mechanizmem działania i zakresem wskaz...

czytaj więcej ❯❯
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme zawiera 35 mg agalzydazy beta. Po dodaniu 7,2 ml wody do wstrzykiwań, każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme zawiera 5 mg/ml (35 mg/7 ml) agalzydazy beta. Rekonstytuowany koncentrat należy rozcieńczyć (patrz punkt 6.6). Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme zawiera 5 mg agalzydazy beta. Po dodaniu 1,1 ml wody do wstrzykiwań, każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme zawiera 5 mg/ml agalzydazy beta. Rekonstytuowany koncentrat należy rozcieńczyć (patrz punkt 6.6).
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Agalzydaza beta jest postacią ludzkiej α -galaktozydazy A i wytwarzana jest metodą rekombinacji DNA z użyciem hodowli komórek jajnika chomika chińskiego (CHO). Sekwencja aminokwasów postaci rekombinowanej, jak również sekwencja nukleotydów, która ją koduje są identyczne z naturalną postacią α -galaktozydazy A. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Liofilizat lub proszek o barwie białej lub białawej.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Fabrazyme jest stosowany w długotrwałej enzymatycznej terapii zastępczej u pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem choroby Fabry’ego (niedobór α -galaktozydazy A). Produkt leczniczy Fabrazyme jest wskazany do stosowania u dorosłych, dzieci i młodzieży w wieku 8 lat i starszych.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Fabrazyme powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z chorobą Fabry’ego lub innymi dziedzicznymi chorobami metabolicznymi. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Fabrazyme wynosi 1 mg/kg mc. podawana raz na dwa tygodnie w infuzji dożylnej. Infuzje produktu leczniczego Fabrazyme w domu można rozważyć u pacjentów, którzy dobrze je tolerują. Decyzja o przeprowadzaniu infuzji w domu powinna zostać podjęta zgodnie z oceną i zaleceniem lekarza prowadzącego. Pacjenci, u których podczas infuzji domowych występują reakcje niepożądane muszą natychmiast przerwać infuzję i skorzystać z pomocy fachowego personelu medycznego. Przeprowadzenie kolejnych infuzji może wymagać warunków klinicznych. Dawka i szybkość infuzji w domu powinny być stałe i nie należy ich zmieniać bez nadzoru fachowego personelu medycznego.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Dawkowanie
    Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z niewydolnością nerek nie ma konieczności zmiany dawki leku. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań u pacjentów z niewydolnością wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Fabrazyme u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, dlatego nie można obecnie zalecić schematu dawkowania u tych pacjentów. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Fabrazyme u dzieci w wieku od 0 do 7 lat. Aktualnie dostępne dane są przedstawione w punktach 5.1 i 5.2, jednak na ich podstawie nie można zalecić schematu dawkowania u dzieci w wieku od 5 do 7 lat. Brak dostępnych danych dotyczących dzieci w wieku od 0 do 4 lat. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u dzieci w wieku 8-16 lat U pacjentów o masie ciała <30 kg, maksymalna szybkość infuzji powinna wynosić 0,25 mg/min (15 mg/godz.).
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Dawkowanie
    Sposób podawania Produkt leczniczy Fabrazyme należy podawać we wlewie dożylnym ( iv .). Początkowa szybkość infuzji ( iv .) nie powinna być większa niż 0,25 mg/min (15 mg/godzinę). Szybkość infuzji można zmniejszyć w przypadku wystąpienia reakcji związanych z infuzją. Po ustaleniu tolerancji pacjenta, szybkość podawania można zwiększać w zakresie od 0,05 do 0,083 mg/min (zakres od 3 do 5 mg/godz.) podczas każdej kolejnej infuzji. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z klasyczną postacią choroby, szybkość infuzji zwiększano stopniowo, aż do osiągnięcia minimalnego czasu infuzji wynoszącego 2 godziny. Osiągnięto go po podaniu 8 początkowych infuzji z szybkością 0,25 mg/min (15 mg/godz.), bez żadnych reakcji związanych z infuzją (ang. Infusion associated reactions , IARs), zmiany szybkości infuzji lub przerwania infuzji.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Dawkowanie
    Dalsze skrócenie czasu infuzji do 1,5 godziny było możliwe u pacjentów, u których nie wystąpiły nowe IARs podczas ostatnich 10 infuzji lub nie zgłoszono ciężkich działań niepożądanych podczas ostatnich 5 infuzji. Każdy wzrost szybkości o 0,083 mg/min (~5 mg/godz.) był utrzymywany przez 3 kolejne infuzje, bez żadnych nowych IARs, zmiany szybkości infuzji lub przerwania infuzji przed kolejnym zwiększeniem szybkości infuzji. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Zagrażająca życiu nadwrażliwość (reakcja anafilaktyczna) na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Immunogenność Ponieważ agalzydaza beta (r-hαGAL) jest rekombinowanym białkiem, u pacjentów z niewielką lub z brakiem rezydualnej aktywności enzymu można spodziewać się pojawienia przeciwciał IgG. U większości pacjentów przeciwciała IgG przeciwko r-hαGAL pojawiają się najczęściej w ciągu 3 miesięcy od pierwszego podania produktu leczniczego Fabrazyme. Podczas badań klinicznych w miarę upływu czasu, u większości serododatnich pacjentów stwierdzono zarówno zmniejszenie miana przeciwciał (na podstawie więcej niż czterokrotnego zmniejszenia miana przeciwciał pomiędzy najwyższym pomiarem a ostatnim pomiarem u 40% pacjentów), tolerancję (brak wykrywalnych przeciwciał potwierdzony przez 2 kolejne analizy radioimmunoprecypitacji u 14% pacjentów) jak i brak zmian (35% pacjentów).
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Reakcje związane z infuzją U pacjentów z przeciwciałami przeciwko r-hαGAL istnieje większe ryzyko wystąpienia reakcji związanych z infuzją (IARs), które są określane jako reakcje niepożądane występujące w dniu podania infuzji. W przypadku takich pacjentów, podczas ponownego podawania agalzydazy beta należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stężenie przeciwciał. Podczas badań klinicznych u sześćdziesięciu siedmiu procent (67%) pacjentów wystąpiła przynajmniej jedna reakcja związana z infuzją (patrz punkt 4.8). Częstość występowania takich reakcji malała wraz z upływem czasu. Podczas badań klinicznych pacjenci, u których pojawiły się łagodne lub umiarkowane reakcje związane z infuzją podczas leczenia agalzydazą beta kontynuowali leczenie po zmniejszeniu szybkości podawania produktu leczniczego (~ 0,15 mg/min; 10 mg/godzinę) i (lub) stosowaniu premedykacji lekami przeciwhistaminowymi, paracetamolem, ibuprofenem i (lub) kortykosteroidami.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Nadwrażliwość Tak, jak w przypadku innych podawanych dożylnie produktów leczniczych zawierających białko, mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości typu alergicznego. U niewielkiej liczby pacjentów wystąpiły reakcje przypominające nadwrażliwość wczesną (Typu I). Jeśli wystąpią ciężkie reakcje typu alergicznego lub typu anafilaktycznego, należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego Fabrazyme i rozpocząć odpowiednie leczenie. Należy przestrzegać aktualnych standardów medycznych obowiązujących w leczeniu nagłych przypadków. W badaniu klinicznym sześciu pacjentom z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał IgE lub z dodatnim wynikiem testu skórnego na produkt ponownie, ostrożnie podawano produkt leczniczy Fabrazyme. Podczas tego badania klinicznego produkt był podawany w małej dawce i z mniejszą szybkością infuzji ( 1 / 2 dawki leczniczej z 1 / 25 początkowej standardowo zalecanej szybkości).
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jeśli pacjent toleruje produkt leczniczy, dawkę można zwiększyć do osiągnięcia dawki leczniczej wynoszącej 1 mg/kg mc., a w miarę dalszej poprawy tolerancji szybkość podawania można stopniowo zwiększać. Pacjenci z zaawansowaną chorobą nerek U pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek wpływ leczenia produktem leczniczym Fabrazyme na nerki może być ograniczony. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji i badań in vitro dotyczących metabolizmu. Biorąc pod uwagę metabolizm agalzydazy beta, nie wydaje się, aby uczestniczyła ona w interakcjach z innymi produktami leczniczymi, w których pośredniczy cytochrom P450. Produktu leczniczego Fabrazyme nie należy podawać z chlorochiną, amiodaronem, monobenzonem czy gentamycyną z powodu teoretycznego ryzyka zahamowania aktywności wewnątrzkomórkowej α -galaktozydazy A.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania agalzydazy beta u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozwój zarodka/płodu (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Fabrazyme nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Agalzydaza beta może przenikać do mleka ludzkiego. Ze względu na brak danych dotyczących oddziaływania agalzydazy beta na niemowlęta karmione mlekiem matki, zaleca się zaprzestanie karmienia piersią w trakcie leczenia produktem leczniczym Fabrazyme. Płodność Nie przeprowadzono badań oceniających potencjalny wpływ produktu leczniczego Fabrazyme na płodność.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Fabrazyme wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w dniu jego podania, ponieważ mogą wystąpić zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, senność, zawroty głowy pochodzenia obwodowego (błędnikowego) i omdlenia (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ponieważ agalzydaza beta (r-hαGAL) jest białkiem rekombinowanym, u pacjentów z niewielką rezydualną aktywnością enzymu lub jej brakiem można spodziewać się pojawienia przeciwciał IgG. U pacjentów z przeciwciałami przeciwko r-hαGAL istnieje większe ryzyko wystąpienia reakcji związanych z infuzją (IARs). U niewielkiej liczby pacjentów wystąpiły reakcje przypominające nadwrażliwość wczesną (Typu I) (patrz punkt 4.4). Do bardzo częstych reakcji niepożądanych należały: dreszcze, gorączka, uczucie zimna, nudności, wymioty, ból głowy i parestezje. U sześćdziesięciu siedmiu procent (67%) pacjentów wystąpiła przynajmniej jedna reakcja związana z infuzją. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano reakcje anafilaktoidalne. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych obejmujących 168 pacjentów (154 mężczyzn i 14 kobiet) leczonych produktem leczniczym Fabrazyme podawanym w dawce 1 mg/kg mc.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Działania niepożądane
    co dwa tygodnie w co najmniej jednej infuzji w okresie do 5 lat zostały wymienione w tabeli poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i konwencją dotyczącą częstości występowania (bardzo często >1/10, często ≥1/100 do <1/10 i niezbyt często ≥1/1000 do <1/100). Wystąpienie działania niepożądanego u pojedynczego pacjenta jest określone jako niezbyt częste, z uwagi na względnie małą liczbę leczonych pacjentów. W poniższej tabeli uwzględniono również działania niepożądane zgłoszone tylko w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, z częstością występowania określoną jako „nieznana” (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Opisane reakcje niepożądane miały przeważnie przebieg łagodny do umiarkowanego: Częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem produktem leczniczym Fabrazyme
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układówi narządówBardzoczęstoCzęstoNiezbyt częstoCzęstość nieznana
    Zakażenia i zarażeniapasożytnicze---zapalenie jamynosowo-gardłowejzapalenie błonyśluzowej nosa---
    Zaburzenia układuimmunologicznego---------reakcja anafilaktoidalna
    Zaburzenia układu nerwowegoból głowy, parestezjezawroty głowy, senność, niedoczulica, pieczenie, letarg,omdlenieprzeczulica, drżenie---
    Zaburzenia oka---zwiększonełzawienieswędzenie oczu,przekrwienie oczu---
    Zaburzenia uchai błędnika---szum w uszach,zawroty głowyobrzęk uszny, bólucha---
    Zaburzenia serca---tachykardia, kołatanie serca,bradykardiabradykardia zatokowa---
    Zaburzenia naczyniowe---nagłe zaczerwienienie twarzy, nadciśnienie tętnicze, bladość, niedociśnienie tętnicze, uderzeniagorącaobwodowe uczucie zimna-
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia---duszność, przekrwienie nosa, ucisk w gardle, świszczący oddech, kaszel, zaostrzenie dusznościskurcz oskrzeli, ból gardła i krtani, wyciek wodnisty z nosa, szybki oddech, przekrwieniegórnych dróg oddechowychniedotlenienie
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Działania niepożądane
    Zaburzenia żołądka i jelitnudności, wymiotyból brzucha, ból w nadbrzuszu, dyskomfort w nadbrzuszu, dolegliwości żołądkowe, niedoczulica jamyustnej, biegunkadyspepsja, dysfagia---
    Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej---świąd, pokrzywka, wysypka, rumień, świąd uogólniony, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, wysypka grudkowo-plamkowasinica marmurkowata, wysypka rumieniowata, wysypka ze świądem, odbarwienie skóry, dyskomfort skóryleukocytoklastyczne zapalenie naczyń
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej---ból w kończynach, ból mięśni, ból pleców, skurcze mięśni, ból stawów, napięcie mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowaból mięśniowo- szkieletowy---
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniadreszcze, gorączka, uczucie chłoduzmęczenie, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, uczucie gorąca, obrzęk kończyn, ból, astenia, ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy, hipertermiauczucie gorąca i zimna, objawy grypopodobne, ból w miejscu infuzji, reakcje w miejscu infuzji, zakrzepica w miejscu wstrzyknięcia, złesamopoczucie, obrzęk---
    Badania diagnostyczne---------zmniejszone nasycenie krwi tlenem
    Dla potrzeb niniejszej tabeli ≥1% jest określone jako działania niepożądane występujące u 2 lub więcej pacjentów.Terminologię działań niepożądanych określono według MedDRA.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane z infuzją W większości przypadków reakcje związane z infuzją występowały w postaci gorączki i dreszczy. Dodatkowo objawy obejmowały łagodne lub umiarkowane uczucie duszności, niedotlenienie (zmniejszone nasycenie krwi tlenem), ucisk w gardle, dyskomfort w klatce piersiowej, napady gorąca, świąd, pokrzywkę, obrzęk twarzy, obrzęk naczynioruchowy, nieżyt nosa, skurcz oskrzeli, przyspieszony oddech, głośny oddech, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, tachykardię, kołatanie serca, ból brzucha, nudności, wymioty, ból związany z infuzją leku, w tym ból kończyn, ból mięśni oraz ból głowy. Reakcje związane z infuzją opanowano poprzez zmniejszenie szybkości infuzji oraz jednoczesne podawanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych, leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów. Przynajmniej jedna reakcja związana z infuzją występowała u sześćdziesięciu siedmiu procent (67%) pacjentów.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Działania niepożądane
    Częstość występowania tych reakcji malała wraz z upływem czasu. Większość tych reakcji niepożądanych związanych z podawaniem leku można przypisać tworzeniu się przeciwciał IgG i (lub) aktywacji układu dopełniacza. U niewielkiej liczby pacjentów wykryto przeciwciała IgE (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Ograniczone informacje z badań klinicznych sugerują, że profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Fabrazyme u dzieci w wieku 5-7 lat, leczonych dawką 0,5 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 1 mg/kg mc. co 4 tygodnie jest podobny do pacjentów (w wieku ponad 7 lat) leczonych 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Działania niepożądane
    Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych stosowano dawki do 3 mg/kg mc.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, enzymy. Kod ATC: A16AB04. Choroba Fabry’ego Choroba Fabry’ego jest dziedziczną, heterogenną, wieloukładową chorobą progresywną, występującą zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet. Charakteryzuje się niedoborem α -galaktozydazy. W wyniku zmniejszenia lub braku aktywności α -galaktozydazy dochodzi do zwiększenia stężenia GL-3 i związanej z nim rozpuszczalnej formy lizo-GL-3 w osoczu oraz spichrzenia GL-3 w lizosomach wielu typów komórek, w tym w komórkach śródbłonkowych i miąższowych, ostatecznie prowadząc do zagrażającego życiu pogorszenia się stanu klinicznego wskutek powikłań nerkowych, sercowych i mózgowo-naczyniowych. Mechanizm działania Uzasadnieniem do stosowania enzymatycznej terapii zastępczej jest przywrócenie aktywności enzymatycznej do poziomu wystarczającego do usunięcia nagromadzonego podłoża w tkankach narządów, w ten sposób zapobiegając, stabilizując lub odwracając postępujące pogarszanie się czynności tych narządów przed wystąpieniem nieodwracalnych zmian.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Po podaniu dożylnym agalzydaza beta jest szybko usuwana z układu krążenia i wychwytywana przez lizosomy komórek śródbłonka naczyń oraz komórek miąższowych, najprawdopodobniej z udziałem receptorów mannozo-6-fosforanowych, mannozowych i receptorów asialoglikoproteinowych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Fabrazyme oceniono w dwóch badaniach z udziałem dzieci, w jednym badaniu określającym dawkę, w dwóch badaniach kontrolowanych placebo prowadzonych metodą podwójnego zaślepienia wyniku oraz w jednym, otwartym badaniu będącym kontynuacją wcześniej prowadzonego badania z udziałem zarówno mężczyzn, jak i kobiet, które opublikowano w literaturze naukowej. W badaniu określającym dawkę dokonano oceny działania dawek 0,3 mg/kg mc., 1 mg/kg mc. i 3 mg/kg mc. co dwa tygodnie oraz 1 mg/kg mc. i 3 mg/kg mc. co dwa dni. Przy wszystkich dawkach zaobserwowano zmniejszenie GL-3 w nerkach, sercu, skórze i osoczu.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Złogi GL-3 w osoczu ulegały zmniejszeniu w zależności od dawki, ale zmniejszenie to było mniej wyraźne podczas podawania dawki 0,3 mg/kg mc. Reakcje związane z infuzją również były zależne od dawki. W pierwszym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo z udziałem 58 pacjentów z klasycznym fenotypem choroby Fabry’ego (56 mężczyzn oraz 2 kobiety), produkt leczniczy Fabrazyme okazał się skuteczny w usuwaniu GL-3 ze śródbłonka naczyń nerek po 20 tygodniach leczenia. Usunięcie GL-3 stwierdzono u 69% (20/29) pacjentów leczonych produktem leczniczym Fabrazyme, czego nie stwierdzono u żadnego pacjenta, któremu podawano placebo (p <0,001). Wynik ten został następnie potwierdzony statystycznie istotnym zmniejszeniem złogów GL-3 w nerkach, sercu i skórze ocenianych wspólnie oraz w poszczególnych narządach u pacjentów otrzymujących agalzydazę beta, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (p <0,001).
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ponadto w otwartym badaniu będącym kontynuacją wcześniej prowadzonego badania, po leczeniu agalzydazą beta wykazano utrzymujące się zmniejszenie ilości złogów GL-3 w śródbłonku naczyniowym nerek. Taki wynik uzyskano u 47 z 49 pacjentów (96%), których stan można było ocenić w 6. miesiącu badania oraz u 8 z 8 pacjentów (100%), których stan można było ocenić na koniec badania (łącznie nie dłużej niż do 5 lat leczenia). Zmniejszenie ilości złogów GL-3 uzyskano również w kilku innych rodzajach komórek nerek. W wyniku zastosowanego leczenia stężenia GL-3 w osoczu szybko osiągnęły wartości prawidłowe, które utrzymywały się przez 5 lat. U większości pacjentów czynność nerek mierzona wielkością filtracji kłębuszkowej i stężeniem kreatyniny w surowicy oraz białkomoczem pozostała stabilna. Jednak u niektórych pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek, wpływ leczenia produktem leczniczym Fabrazyme na czynność nerek był ograniczony.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pomimo, że nie prowadzono specjalnych badań w celu oceny wpływu produktu na podmiotowe i przedmiotowe objawy neurologiczne, wyniki zastosowania enzymatycznej terapii zastępczej wskazują na możliwość uzyskania u pacjentów zmniejszenia bólu i poprawę jakości życia. Przeprowadzono inne badanie kliniczne kontrolowane placebo metodą podwójnego zaślepienia wyniku z udziałem 82 pacjentów z klasycznym fenotypem choroby Fabry’ego (72 mężczyzn oraz 10 kobiet), które miało na celu ustalenie, czy produkt leczniczy Fabrazyme zmniejsza częstość występowania chorób nerek, serca i naczyń mózgowych lub zgonu. Wskaźnik zdarzeń klinicznych był znacznie niższy u pacjentów leczonych produktem leczniczym Fabrazyme w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo [zmniejszenie ryzyka = 53%, populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (ang. intent-to-treat (p=0,0577); zmniejszenie ryzyka = 61% dla populacji według protokołu (p=0,0341].
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Podobny wynik uzyskano dla zdarzeń związanych z nerkami, sercem i naczyniami mózgu. Dwa duże badania obserwacyjne obejmowały grupę pacjentów (n=89 do 105), którzy otrzymywali standardową dawkę produktu leczniczego Fabrazyme (1,0 mg/kg co 2 tygodnie) lub zmniejszoną dawkę (0,3-0,5 mg/kg co 2 tygodnie); w tej drugiej grupie podawano następnie agalzydazę alfa (0,2 mg/kg co 2 tygodnie) lub następowała bezpośrednia zmiana na agalzydazę alfa (0,2 mg/kg co 2 tygodnie). Ze względu na obserwacyjny, wieloośrodkowy charakter tych badań, oparty na rzeczywistych warunkach klinicznych w różnych ośrodkach klinicznych, istnieją czynniki zakłócające interpretację wyników, w tym wybór pacjentów i przydział grup terapeutycznych oraz inne, dostępne parametry. Ze względu na rzadkość choroby Fabry'ego badane populacje pokrywały się, a grupy terapeutyczne w odpowiednich grupach badanych były małe.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ponadto, większość pacjentów z cięższą postacią choroby, zwłaszcza mężczyźni, pozostawała na standardowej dawce produktu leczniczego Fabrazyme, podczas gdy zmiana leczenia następowała częściej u pacjentów z lżejszą postacią choroby oraz u kobiet. Dlatego należy ostrożnie interpretować porównania między grupami. W grupie otrzymującej standardową dawkę produktu leczniczego Fabrazyme nie stwierdzono istotnych zmian w czynności serca, nerek lub narządów układu nerwowego ani w objawach związanych z chorobą Fabry'ego. Podobnie, nie obserwowano istotnych zmian w czynności serca ani funkcjach neurologicznych u pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Fabrazyme w zmniejszonej dawce. Jednak u pacjentów leczonych mniejszą dawką obserwowano pogorszenie parametrów nerkowych mierzonych w oparciu o szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) (p <0,05).
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Roczne spadki wartości eGFR były słabiej wyrażone u pacjentów, u których ponownie zastosowano standardową dawkę produktu leczniczego Fabrazyme. Wyniki te są zgodne z danymi z 10-letniej obserwacji w kanadyjskim rejestrze pacjentów z chorobą Fabry’ego (ang. Canadian Fabry Disease Initiative Registry , CFDI). W badaniach obserwacyjnych zauważono nasilenie objawów związanych z chorobą Fabry'ego (np. ból żołądka i jelit, biegunka) u pacjentów, którzy otrzymali zmniejszone dawki agalzydazy beta. Dodatkowo, po wprowadzeniu produktu do obrotu uzyskano wyniki z badań pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie produktem leczniczym Fabrazyme od dawki 1 mg/kg stosowanej co 2 tygodnie i otrzymywali stopniowo zmniejszaną dawkę przez dłuższy czas. U niektórych z tych pacjentów obserwowano zwiększenie częstości występowania następujących objawów: ból, parestezje i biegunka; ponadto obserwowano zaburzenia serca, ośrodkowego układu nerwowego i nerek. Te objawy są typowe w przebiegu choroby Fabry’ego.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W analizie przeprowadzonej w ramach rejestru pacjentów z chorobą Fabry’ego (Fabry Registry) częstość występowania (95% przedział ufności) pierwszego ciężkiego zdarzenia klinicznego u pacjentów płci męskiej z klasyczną postacią choroby, leczonych produktem leczniczym Fabrazyme z utrzymującymi się przeciwciałami IgG przeciw agalzydazie beta, wynosiła odpowiednio 43,98 (18,99; 86,66), 48,60 (32,03; 70,70) i 56,07 (30,65; 94,07) na 1000 osobolat, odpowiednio w grupach z niskim, średnim i wysokim maksymalnym mianem przeciwciał. Te zaobserwowane różnice nie były istotne statystycznie. Dzieci i młodzież W jednym otwartym badaniu u dzieci, szesnastu pacjentów z chorobą Fabry’ego (w wieku 8-16 lat; 14 płci męskiej, 2 płci żeńskiej) leczono przez jeden rok dawką 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Zmniejszenie złogów GL-3 w śródbłonku naczyniowym powierzchownej warstwy skóry uzyskano u wszystkich pacjentów, u których były one obecne w pomiarze wyjściowym.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U dwóch pacjentek występowały niewielkie złogi GL-3 (lub ich nie było) w śródbłonku naczyniowym powierzchownej warstwy skóry, co spowodowało, że wniosek ten odnosi się wyłącznie do pacjentów płci męskiej. W dodatkowym, 5-letnim, otwartym badaniu u dzieci, 31 pacjentów płci męskiej, w wieku od 5 do 18 lat, podzielono losowo, przed wystąpieniem objawów klinicznych dotyczących głównych narządów, i leczono dwoma schematami dawkowania z mniejszymi dawkami agalzydazy beta, 0,5 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 1 mg/kg mc. co 4 tygodnie. Wyniki w obu grupach badanych były podobne. Podczas leczenia, u 19/27 pacjentów, którzy ukończyli badanie bez zwiększania dawki, złogi GL-3 w śródbłonku naczyniowym powierzchniowej warstwy skóry zostały zredukowane do zera lub utrzymane na poziomie zera we wszystkich punktach czasowych po rozpoczęciu leczenia.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Obie biopsje nerek, pobrane na początku jak i po 5 latach, zostały wykonane w podgrupie 6 pacjentów: u wszystkich, złogi GL-3 w śródbłonku naczyniowym nerek zredukowano do zera, natomiast wysoce zmienne efekty zaobserwowano w przypadku złogów GL-3 w podocytach, z ich zmniejszeniem u 3 pacjentów. Dziesięciu (10) pacjentów, zgodnie z protokołem spełniło kryteria zwiększenia dawki, dwóm (2) zwiększono dawkę do zalecanej dawki 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po dożylnym podaniu agalzydazy beta dorosłym pacjentom w dawkach 0,3 mg/kg mc., 1 mg/kg mc. i 3 mg/kg mc. wartości AUC wzrastały bardziej niż proporcjonalnie do dawki z powodu zmniejszonego klirensu, co wskazuje na jego wysycenie. Okres półtrwania w fazie eliminacji nie zależał od dawki i zawierał się w przedziale od 45 do 100 minut. Po podaniu w infuzji agalzydazy beta dorosłym pacjentom przez w przybliżeniu 300 minut w dawce 1 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie, średnie stężenie C max w osoczu wynosiło od 2000 ng/ml do 3500 ng/ml, a wartość AUC inf od 370 µ g  min/ml do 780 µ g  min/ml. Wartość V ss wynosiła od 8,3 l do 40,8 l, klirens osoczowy od 119 ml/min do 345 ml/min, a średni okres półtrwania w fazie eliminacji od 80 do 120 minut. Agalzydaza beta jest białkiem i dlatego przypuszcza się, że jest metabolizowana na drodze hydrolizy wiązań peptydowych.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Tak, więc nie wydaje się, aby upośledzona czynność wątroby wpływała na farmakokinetykę agalzydazy beta w sposób istotny klinicznie. Uważa się, że eliminacja agalzydazy beta przez nerki jest mniej znaczącą drogą jej usuwania. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę produktu leczniczego Fabrazyme oceniano również w dwóch badaniach z udziałem dzieci. W jednym z tych badań, 15 dzieci, z dostępnymi danymi farmakokinetycznymi, w wieku od 8,5 do 16 lat, o masie ciała od 27,1 do 64,9 kg, leczono dawką 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie. W tej populacji masa ciała nie miała wpływu na klirens (Cl) agalzydazy beta. Początkowy klirens wynosił 77 ml/min przy objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym (V ss ) wynoszącej 2,6 l; okres półtrwania wynosił 55 min. Po serokonwersji IgG nastąpiło zmniejszenie klirensu do 35 ml/min, zwiększenie V ss do 5,4 l i okresu półtrwania do 240 min. W powiązaniu ze zmianami serokonwersji wystąpiło dwu-, trzykrotne zwiększenie ekspozycji na podstawie AUC i C max .
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Po zwiększeniu ekspozycji po serokonwersji nie wystąpiły nieoczekiwane problemy dotyczące bezpieczeństwa stosowania. W innym badaniu, 30 dzieci, z dostępnymi danymi farmakokinetycznymi, w wieku od 5 do 18 lat leczono dwoma schematami z mniejszymi dawkami, 0,5 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 1 mg/kg mc. co 4 tygodnie, średnia wartość Cl wyniosła odpowiednio 4,6 i 2,3 ml/min/kg mc., średnia wartość V ss wyniosła odpowiednio 0,27 i 0,22 l/kg, a średnia wartość okresu półtrwania w fazie eliminacji wyniosła odpowiednio 88 i 107 minut. Po serokonwersji IgG nie stwierdzono wyraźnej zmiany wartości Cl (odpowiednio: +24% i +6%), podczas gdy wartość V ss była 1,8 i 2,2-krotnie większa, przy niewielkim spadku końcowej wartości C max (odpowiednio: do -34% i -11%) oraz braku zmiany wartości AUC (odpowiednio: -19% i -6%).
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jednorazowym lub wielokrotnym oraz toksycznego wpływu na rozwój zarodka/płodu nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań dotyczących innych stadiów rozwoju. Nie podejrzewa się genotoksycznego ani rakotwórczego działania produktu.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Sodu diwodorofosforan jednowodny (E339) Disodu fosforan siedmiowodny (E339) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ponieważ nie przeprowadzono badań dotyczących zgodności, nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi w tej samej infuzji. 6.3 Okres ważności 3 lata. Rekonstytuowane i rozcieńczone roztwory Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania produktu leczniczego przed użyciem ponosi użytkownik. Rekonstytuowany roztwór nie może być przechowywany i należy go natychmiast rozcieńczyć; tylko rozcieńczony roztwór może być przechowywany do 24 godzin w temperaturze 2  C-8  C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C–8  C).
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Dane farmaceutyczne
    Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Produkt leczniczy Fabrazyme 35 mg jest dostępny w 20 ml fiolkach z przezroczystego szkła typu I. Fiolka zamknięta jest silikonowym korkiem butylowym, aluminiowym kołnierzem zabezpieczającym oraz plastikową zrywalną nakrywką. Wielkości opakowań: 1, 5 i 10 fiolek w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Produkt leczniczy Fabrazyme 5 mg jest dostępny w 5 ml fiolkach z przezroczystego szkła typu I. Fiolka zamknięta jest silikonowym korkiem butylowym, aluminiowym kołnierzem zabezpieczającym oraz plastikową zrywalną nakrywką. Wielkości opakowań: 1, 5 i 10 fiolek w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Dane farmaceutyczne
    6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji musi być rekonstytuowany w wodzie do wstrzykiwań, a następnie rozcieńczony 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań i podany w infuzji dożylnej. Należy wykonywać w warunkach aseptycznych . Na podstawie masy ciała pacjenta należy określić liczbę fiolek potrzebnych do rekonstytucji produktu, a następnie należy wyjąć je z lodówki, aby osiągnęły temperaturę pokojową (około 30 minut). Każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme przeznaczona jest do jednorazowego użytku. Rekonstytucja Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każdą fiolkę produktu leczniczego Fabrazyme 35 mg należy rekonstytuować w 7,2 ml wody do wstrzykiwań. Należy unikać gwałtownego wstrzykiwania wody do fiolki z proszkiem oraz spienienia roztworu.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Dane farmaceutyczne
    W tym celu do fiolki należy dodawać pojedynczymi kroplami wodę do wstrzykiwań, a nie bezpośrednio na liofilizat. Każdą fiolkę należy delikatnie okręcać i przechylać. Fiolki nie należy odwracać, wirować ani wstrząsać. Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każdą fiolkę produktu leczniczego Fabrazyme 5 mg należy rekonstytuować w 1,1 ml wody do wstrzykiwań. Należy unikać gwałtownego wstrzykiwania wody do fiolki z proszkiem oraz spienienia roztworu. W tym celu do fiolki należy dodawać pojedynczymi kroplami wodę do wstrzykiwań, a nie bezpośrednio na liofilizat. Każdą fiolkę należy delikatnie okręcać i przechylać. Fiolki nie należy odwracać, wirować ani wstrząsać. Rekonstytuowany roztwór zawiera 5 mg agalzydazy beta w 1 ml i jest przezroczystym, bezbarwnym roztworem o pH około 7,0. Przed rozcieńczaniem rekonstytuowanego roztworu, należy sprawdzić w każdej fiolce, czy nie zawiera on jakichkolwiek cząstek stałych lub czy nie zmienił barwy.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Dane farmaceutyczne
    Nie należy używać roztworu, jeśli zauważy się obecność cząstek stałych w roztworze lub zmianę zabarwienia roztworu. Po rekonstytucji zaleca się natychmiastowe rozcieńczenie roztworu w celu zminimalizowania tworzenia się cząstek stałych w miarę upływu czasu. Rozcieńczanie Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Przed dodaniem rekonstytuowanego produktu leczniczego Fabrazyme w objętości koniecznej do uzyskania dawki dla pacjenta, zaleca się usunięcie równoważnej objętości 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań z worka do infuzji. Należy usunąć powietrze z worka do infuzji, aby zminimalizować powierzchnię oddziaływania powietrza i płynu. Z każdej fiolki należy powoli pobrać 7 ml (równowartość 35 mg) rekonstytuowanego roztworu do uzyskania całkowitej objętości koniecznej do otrzymania dawki dla pacjenta. Nie należy używać igieł z filtrem i należy unikać tworzenia się piany.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Dane farmaceutyczne
    Następnie należy powoli wstrzyknąć rekonstytuowany roztwór bezpośrednio do 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (nie do ewentualnej przestrzeni powietrznej), do uzyskania końcowego stężenia w zakresie od 0,05 mg/ml do 0,7 mg/ml. Łączną objętość 0,9% roztworu chlorku sodu do infuzji (od 50 do 500 ml) należy określić na podstawie indywidualnej dawki. W przypadku dawek mniejszych niż 35 mg należy stosować minimum 50 ml, w przypadku dawek od 35 mg do 70 mg należy stosować minimum 100 ml, w przypadku dawek od 70 mg do 100 mg należy stosować minimum 250 ml, a w przypadku dawek przekraczających 100 mg należy stosować tylko 500 ml. Worek do infuzji należy delikatnie odwrócić lub masować, aby wymieszać rozcieńczony roztwór. Nie należy wstrząsać ani poruszać nadmiernie workiem do infuzji. Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Przed dodaniem rekonstytuowanego produktu leczniczego Fabrazyme w objętości koniecznej do uzyskania dawki dla pacjenta, zaleca się usunięcie równoważnej objętości 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań z worka do infuzji.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Dane farmaceutyczne
    Należy usunąć powietrze z worka do infuzji, aby zminimalizować powierzchnię oddziaływania powietrza i płynu. Z każdej fiolki należy powoli pobrać 1 ml (równowartość 5 mg) rekonstytuowanego roztworu do uzyskania całkowitej objętości koniecznej do otrzymania dawki dla pacjenta. Nie należy używać igieł z filtrem i należy unikać tworzenia się piany. Następnie należy powoli wstrzyknąć rekonstytuowany roztwór bezpośrednio do 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (nie do ewentualnej przestrzeni powietrznej), do uzyskania końcowego stężenia w zakresie od 0,05 mg/ml do 0,7 mg/ml. Łączną objętość 0,9% roztworu chlorku sodu do infuzji (od 50 do 500 ml) należy określić na podstawie indywidualnej dawki. W przypadku dawek mniejszych niż 35 mg należy stosować minimum 50 ml, w przypadku dawek od 35 mg do 70 mg należy stosować minimum 100 ml, w przypadku dawek od 70 mg do 100 mg należy stosować minimum 250 ml, a w przypadku dawek przekraczających 100 mg należy stosować tylko 500 ml.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Dane farmaceutyczne
    Worek do infuzji należy delikatnie odwrócić lub masować, aby wymieszać rozcieńczony roztwór. Nie należy wstrząsać ani poruszać nadmiernie workiem do infuzji. Podawanie Zaleca się podawanie rozcieńczonego roztworu przez wbudowany filtr 0,2 µm o małej zdolności wiązania białek, aby usunąć wszystkie cząsteczki białkowe które nie powodują jakiejkolwiek utraty aktywności agalzydazy beta. Początkowa szybkość infuzji ( iv .) nie może przekraczać 0,25 mg/min (15 mg/godz.). Szybkość infuzji można zmniejszyć w przypadku wystąpienia reakcji związanych z infuzją. Po ustaleniu tolerancji pacjenta, szybkość podawania można zwiększać w zakresie od 0,05 do 0,083 mg/min (zakres od 3 do 5 mg/godz.) podczas każdej kolejnej infuzji. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z klasyczną postacią choroby, szybkość infuzji zwiększano stopniowo, aż do osiągnięcia minimalnego czas infuzji wynoszącego 2 godziny.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 35 mg
    Dane farmaceutyczne
    Osiągnięto go po podaniu 8 początkowych infuzji z szybkością 0,25 mg/min (15 mg/godz.), bez żadnych IARs, zmiany szybkości infuzji lub przerwania infuzji. Dalsze skrócenie czasu infuzji do 1,5 godziny było możliwe u pacjentów, u których nie wystąpiły nowe IARs podczas ostatnich 10 infuzji lub nie zgłoszono ciężkich działań niepożądanych podczas ostatnich 5 infuzji. Każdy wzrost szybkości o 0,083 mg/min (~5 mg/godz.) był utrzymywany przez 3 kolejne infuzje, bez żadnych nowych IARs, zmiany szybkości infuzji lub przerwania infuzji przed kolejnym zwiększeniem szybkości infuzji. U pacjentów o masie ciała <30 kg, maksymalna szybkość infuzji powinna wynosić 0,25 mg/min (15 mg/godz.). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Replagal 1 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 1 mg agalzydazy alfa*. Fiolka zawierająca 3,5 ml koncentratu zawiera 3,5 mg agalzydazy alfa. * agalzydaza alfa jest ludzkim białkiem α-galaktozydazą A wytwarzaną techniką inżynierii genetycznej w hodowli komórek ludzkich. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera 14,2 mg sodu na fiolkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Przezroczysty i bezbarwny roztwór.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Replagal jest wskazany w długotrwałej enzymatycznej terapii zastępczej u pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem choroby Fabry’ego (niedobór α-galaktozydazy A).
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Replagal powinien prowadzić lekarz z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z chorobą Fabry’ego lub innymi dziedzicznymi chorobami metabolicznymi. Dawkowanie Replagal jest podawany w dawce 0,2 mg/kg masy ciała, co drugi tydzień, w infuzji dożylnej trwającej około 40 minut. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat i obecnie nie można ustalić sposobu dawkowania u tych pacjentów, gdyż nie zbadano bezpieczeństwa i skuteczności leku w tych grupach chorych. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Obecność rozległego uszkodzenia nerek (eGFR <60 ml/min.) może ograniczać odpowiedź nerek na enzymatyczną terapię zastępczą.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Dawkowanie
    Dostępne dane dotyczące dializowanych pacjentów lub pacjentów po transplantacji nerek są ograniczone. Nie zaleca się modyfikacji dawki. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Replagal u dzieci w wieku od 0 do 6 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Podczas badań klinicznych prowadzonych u dzieci (w wieku 7-18 lat), które otrzymywały produkt leczniczy Replagal w dawce 0,2 mg/kg mc., nie wystąpiły nieoczekiwane zdarzenia dotyczące bezpieczeństwa stosowania (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Podawać roztwór do infuzji przez 40 minut, używając dostępu dożylnego z filtrem. Nie podawać produktu Replagal jednocześnie z innymi lekami przez ten sam dostęp dożylny.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Dawkowanie
    W przypadku pacjentów, którzy dobrze tolerują infuzje, można rozważyć podawanie infuzji produktu Replagal w warunkach domowych oraz podawanie przez pacjenta w obecności odpowiedzialnej osoby dorosłej lub przez opiekuna pacjenta (samodzielne podawanie). Decyzja o zmianie na podawanie infuzji w warunkach domowych i (lub) samodzielnym podawaniu powinna być podjęta przez lekarza prowadzącego po dokonaniu oceny i przekazaniu zaleceń. Przed rozpoczęciem samodzielnego podawania, lekarz prowadzący i (lub) pielęgniarka powinni zapewnić pacjentowi i (lub) opiekunowi odpowiednie szkolenie. Dawka i szybkość podawanej w warunkach domowych infuzji powinny pozostać stałe i nie należy ich zmieniać bez nadzoru pracownika opieki zdrowotnej. Samodzielne podawanie powinno być ściśle monitorowane przez lekarza prowadzącego.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Dawkowanie
    Każdy pacjent, u którego wystąpią działania niepożądane podczas podawania infuzji w warunkach domowych lub samodzielnego podawania, musi natychmiast przerwać infuzję i zwrócić się o pomoc do fachowego personelu medycznego. Kolejne infuzje mogą wymagać wykonania w warunkach szpitalnych.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje idiosynkratyczne związane z podaniem infuzji U 13,7 % dorosłych pacjentów leczonych produktem Replagal podczas badań klinicznych występowały objawy nadwrażliwości typu alergicznego związane z podaniem infuzji. U czterech z 17 (23,5 %) pacjentów pediatrycznych w wieku ≥7 lat włączonych do badań klinicznych wystąpiła co najmniej jedna reakcja związana z podaniem infuzji w trakcie okresu leczenia obejmującego 4,5 roku (średni czas trwania leczenia wynosi około 4 lat). U trzech z 8 (37,5 %) pacjentów pediatrycznych w wieku <7 lat wystąpiła co najmniej jedna reakcja związana z podaniem infuzji w trakcie średniego okresu obserwacji wynoszącego 4,2 roku. Najczęstszymi objawami były dreszcze, ból głowy, nudności, gorączka, zaczerwienienie twarzy i zmęczenie.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Ciężkie reakcje związane z podaniem infuzji występowały niezbyt często: zgłaszano objawy takie jak gorączka, dreszcze, częstoskurcz, wysypka, nudności/wymioty, obrzęk naczynioruchowy z uczuciem ucisku w gardle, świst oddechowy i opuchnięcie języka. Inne objawy związane z podaniem infuzji mogą obejmować zawroty głowy i nadmierne pocenie się. Przegląd zdarzeń sercowych wykazał, że reakcje związane z podaniem infuzji mogą być powiązane ze stresem hemodynamicznym uruchamiającym zdarzenia sercowe u pacjentów z istniejącymi wcześniej sercowymi objawami choroby Fabry’ego. Początek występowania objawów związanych z podaniem infuzji miał miejsce najczęściej 2-4 miesiące po rozpoczęciu leczenia produktem Replagal, jednak sporadycznie zgłaszano również późniejszy początek występowania objawów (po roku). Objawy zmniejszały się wraz z upływem czasu. Jeśli wystąpią łagodne lub umiarkowane odczyny w trakcie podawania infuzji, należy natychmiast podąć odpowiednie postępowanie.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Infuzję można chwilowo przerwać (5 do 10 minut) aż do ustąpienia objawów, po czym można ją wznowić. Łagodne i przemijające objawy mogą nie wymagać leczenia lub przerwania infuzji. Ponadto podanie doustnie lub dożylnie przed rozpoczęciem podawania produktu Replagal środków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów na 1 – 24 godziny przed infuzją może zapobiec wystąpieniu objawów w przypadkach, w których konieczne było leczenie objawowe. Reakcje nadwrażliwości Zgłaszano reakcje nadwrażliwości. Jeśli wystąpią ciężkie reakcje nadwrażliwości lub anafilaktyczne, należy natychmiast przerwać podawanie produktu Replagal i podjąć odpowiednie leczenie. Należy przestrzegać aktualnych standardów medycznych leczenia w nagłych przypadkach. Przeciwciała przeciwko białku Podobnie jak w przypadkach innych produktów leczniczych zawierających białko, u pacjentów mogą pojawić się przeciwciała przeciwko białkom.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    U około 24 % mężczyzn leczonych produktem Replagal zaobserwowano niskie miano powstających przeciwciał IgG. Na podstawie ograniczonych danych stwierdzono, że ten odsetek jest mniejszy (7 %) w populacji dzieci i młodzieży płci męskiej. Przeciwciała IgG powstały po około 3-12 miesiącach leczenia. Po 12 miesiącach do 54 miesięcy leczenia produktem Replagal u 17 % pacjentów nadal wykrywano przeciwciała. Natomiast u 7 % pacjentów, u których wykryto przeciwciała wykazano wytworzenie się tolerancji immunologicznej, na podstawie zniknięcia mian przeciwciał IgG w czasie leczenia. U pozostałych 76 % pacjentów nie wykrywano przeciwciał przez cały okres leczenia. U pacjentów pediatrycznych w wieku > 7 lat u 1 na 16 pacjentów płci męskiej w trakcie trwania badania stwierdzono obecność przeciwciał klasy IgG przeciwko agalzydazie alfa. W przypadku tego pacjenta nie wykryto nasilenia działań niepożądanych.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    U pacjentów pediatrycznych w wieku < 7 lat u 0 na 7 pacjentów płci męskiej stwierdzono obecność przeciwciał klasy IgG przeciwko agalzydazie alfa. W trakcie badań klinicznych u bardzo ograniczonej liczby pacjentów zgłaszano wyniki dodatnie dotyczące obecności przeciwciał IgE, niezwiązanej z reakcją anafilaktyczną. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek W przypadku ciężkiego uszkodzenia nerek odpowiedź nerek na enzymatyczną terapię zastępczą może być ograniczona, prawdopodobnie w wyniku nieodwracalnych zmian patologicznych w nerkach. W takich wypadkach zaburzenie czynności nerek utrzymuje się w przewidywanych granicach naturalnej progresji choroby. Sód Produkt leczniczy zawiera 14,2 mg sodu na fiolkę co odpowiada 0,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkt Replagal nie może być stosowany z chlorochiną, amiodaronem, benzochiną lub gentamycyną, gdyż substancje te potencjalnie hamują aktywność wewnątrzkomórkowej α-galaktozydazy. Alfa-galaktozydaza A, będąc sama enzymem, najprawdopodobniej nie będzie wchodzić w interakcje poprzez układ enzymatyczny cytochromu P450. W badaniach klinicznych leków przeciw bólom neuropatycznym (takich jak karbamazepina, fenytoina, gabapentyna) podawanych jednocześnie z α-galaktozydazą A nie zaobserwowano objawów interakcji.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania produktu Replagal w czasie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży lub rozwój zarodka i (lub) płodu narażonego na działanie produktu podczas organogenezy (patrz punkt 5.3). Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania tego produktu leczniczego kobietom w ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy Replagal przenika do mleka ludzkiego. Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania leku kobietom karmiącym piersią. Płodność Nie obserwowano żadnego wpływu na płodność samców podczas badań reprodukcji prowadzonych na szczurach.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Replagal nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej odnotowywane działania niepożądane wiązały się z odczynami po infuzji, które występowały u 13,7 % dorosłych pacjentów leczonych produktem Replagal podczas badań klinicznych. Większość działań niepożądanych miała nasilenie łagodne do umiarkowanego. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 1 przedstawia działania niepożądane, zaobserwowane u 344 pacjentów leczonych produktem Replagal w badaniach klinicznych, w tym 21 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek w wywiadzie, 30 pacjentów pediatrycznych (<18 lat) i 17 pacjentek oraz spontaniczne zgłoszenia po wprowadzeniu produktu do obrotu. Informacje przedstawiono za pomocą klasyfikacji według układów i narządów oraz częstości występowania (bardzo często  1/10; często  1/100 do < 1/10; niezbyt często  1/1 000 do < 1/100).
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Działania niepożądane
    Działania niepożądane umieszczone w kategorii o częstości „częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)” pochodzą ze spontanicznych zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Występowanie zdarzenia u pojedynczego pacjenta jest określone jako niezbyt częste z punktu widzenia liczby leczonych pacjentów. U każdego pacjenta może wystąpić kilka działań niepożądanych. Stwierdzono następujące działania niepożądane po podaniu agalzydazy alfa:
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Działania niepożądane
    Tabela 1
    Klasyfikacja według układów i narządówDziałanie niepożądane
    Bardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoNieznana
    Zaburzenia metabolizmui odżywianiaobrzęki obwodowe
    Zaburzenia układu nerwowegoból głowy, zawroty głowy, ból neuropatyczny, drżenie, niedoczulica,parestezjezaburzenia smaku, hipersomniaomamy węchowe
    Zaburzenia okawzmożone łzawieniepogorszonyodruch rogówki
    Zaburzenia uchai błędnikaszumy usznenasiloneszumy uszne
    Zaburzenia sercakołatanie sercatachykardia, migotanie przedsionkówtachyarytmiachoroba niedokrwienna serca, niewydolność serca, skurcze komorowedodatkowe
    Zaburzenia naczyniowenadciśnienie, niedociśnienie, zaczerwienienietwarzy
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersiaduszność, kaszel, zapalenie nosogardzieli,zapalenie gardłachrypka, zespół cieśni gardłowej, wyciek wodnisty z nosazmniejszone nasycenie tlenem, nasilona wydzielinaw gardle
    Zaburzenia żołądka i jelitwymioty, nudności, ból brzucha,biegunkauczucie dyskomfortu w jamie brzusznej
    Zaburzenia skóryi tkanki podskórnejwysypkapokrzywka, rumień, świąd, trądzik,nadmierne pocenie sięobrzęk naczynioruchowy, sinica marmurkowata
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe, tkanki łącznej i kościból stawów, ból kończyn, ból mięśni, ból plecówuczucie dyskomfortu w obrębie mięśnii kośćca, obrzęk obwodowy, obrzęki stawówuczucie ciężkości
    Zaburzenia układuimmunologicznegonadwrażliwośćreakcjaanafilaktyczna
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Działania niepożądane
    Tabela 1
    Klasyfikacja według układów i narządówDziałanie niepożądane
    Bardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoNieznana
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaból w klatce piersiowej, dreszcze, gorączka, ból, astenia, zmęczenieuczucie uciskuw klatce piersiowej, nasilenie zmęczenia, uczucie gorąca, uczucie zimna, objawy grypopodobne,dyskomfort, złe samopoczuciewysypka w miejscu podania
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Działania niepożądane
    Patrz również punkt 4.4. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane z podaniem infuzji zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu (patrz również punkt 4.4) mogą obejmować zdarzenia dotyczące serca, takie jak arytmie serca (migotanie przedsionków, dodatkowe komorowe skurcze serca, tachyarytmia), choroba niedokrwienna serca i niewydolność krążenia u pacjentów z chorobą Fabry’ego obejmującą struktury serca. Najczęściej występujące działania niepożądane związane z infuzją były łagodne i obejmowały dreszcze, gorączkę, nagłe zaczerwienienie twarzy, ból głowy, nudności, duszności, drżenie i świąd. Objawy związane z infuzją mogą również obejmować zawroty głowy, nadmierne pocenie się, niedociśnienie, kaszel, wymioty i zmęczenie. Zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne. Dzieci i młodzież Działania niepożądane obserwowane w populacji pediatrycznej (dzieci i młodzież) były zasadniczo podobne do działań niepożądanych obserwowanych u dorosłych.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Działania niepożądane
    Jednak częściej występowały reakcje związane z podaniem infuzji (gorączka, duszność, ból w klatce piersiowej) i nasilenie bólu. Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci z chorobami nerek Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek w wywiadzie były podobne do tych zgłaszanych w ogólnej populacji pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych stosowano dawki do 0,4 mg/kg mc. podawane raz w tygodniu. Ich profil bezpieczeństwa nie różnił się od profilu bezpieczeństwa zalecanej dawki 0,2 mg/kg mc. podawanej co dwa tygodnie.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm – Enzymy. Kod ATC: A16AB03 Mechanizm działania Choroba Fabry’ego jest zaburzeniem polegającym na spichrzaniu glikosfingolipidów, spowodowanym niedoborem aktywności enzymu lizosomalnego α-galaktozydazy A, co prowadzi do kumulacji globotriaozyloceramidu (oznaczonego symbolem Gb3 lub GL-3, zwanego również triheksozydem ceramidu (CTH)), substratu glikosfingolipidowego dla α-galaktozydazy A. Agalzydaza alfa katalizuje hydrolizę Gb3, odszczepiając końcową resztę galaktozy od cząsteczki. Leczenie enzymem spowodowało zmniejszenie gromadzenia się Gb3 w wielu typach komórek, w tym w komórkach śródbłonka i śródmiąższowych. Agalzydaza alfa została wytworzona w hodowli komórek ludzkich, aby zapewnić profil glikozylacji u ludzi, który wpływa na wychwyt przez receptory fosforanu-6-mannozy na powierzchni komórek docelowych. W badaniach rejestracyjnych stosowano dawkę 0,2 mg/kg mc.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    w infuzji dożylnej przez 40 minut. Tę dawkę dobrano w celu uzyskania czasowego wysycenia internalizacji agalzydazy alfa w receptorach mannozo-6-fosforanu w hepatocytach oraz zapewnienia dystrybucji enzymu do tkanek innych ważnych narządów. Dane kliniczne wskazują, że do spowodowania odpowiedzi farmakodynamicznej jest konieczna dawka co najmniej 0,1 mg/kg mc. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Replagal oceniano w dwóch badaniach randomizowanych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, oraz w otwartym badaniu dodatkowym. Ogółem do badań zakwalifikowano (na podstawie danych klinicznych i biochemicznych) czterdziestu pacjentów z rozpoznaniem choroby Fabry'ego. Pacjenci otrzymywali zalecaną dawkę produktu Replagal 0,2 mg/kg mc. Dwudziestu pięciu pacjentów zakończyło pierwszy etap badań i wzięło udział w badaniu dodatkowym. Po 6 miesiącach leczenia ból mierzony za pomocą zwalidowanej skali pomiaru bólu (ang.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Brief Pain Inventory ) zmniejszył się znacząco u pacjentów leczonych produktem Replagal w porównaniu do grupy przyjmującej placebo (p=0,021). Wiązało się to ze znaczącym zmniejszeniem ilości leków przeciwbólowych stosowanych w przewlekłym bólu neuropatycznym i liczbą dni, w których leczono ból. W kolejnych badaniach z udziałem dzieci i młodzieży płci męskiej powyżej 7 lat obserwowano zmniejszenie bólu po 9 i 12 miesiącach leczenia lekiem Replagal, w porównaniu do pomiaru wyjściowego odnotowanego przed rozpoczęciem leczenia. Takie zmniejszenie bólu utrzymywało się przez 4 lata leczenia lekiem Replagal u 9 pacjentów (u pacjentów 7 – 18 lat). Leczenie produktem Replagal trwające od 12 do 18 miesięcy powodowało poprawę jakości życia (QoL), mierzoną za pomocą zwalidowanych instrumentów. Po 6 miesiącach u pacjentów leczonych produktem Replagal ustabilizowała się czynność nerek w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo, u których czynność nerek pogorszyła się.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Biopsja nerek pacjentów leczonych produktem Replagal ujawniła znaczące zwiększenie frakcji prawidłowych kłębuszków nerkowych i znaczące zmniejszenie frakcji kłębuszków nerkowych z poszerzeniem mezangialnym, czego nie stwierdzono w biopsji pacjentów otrzymujących placebo. Po 12 – 18 miesiącach leczenia podtrzymującego produktem Replagal poprawiła się czynność nerek, którą mierzono na podstawie współczynnika filtracji kłębuszkowej inuliny o 8,7 ± 3,7 ml/min (p=0,030). Leczenie trwające dłużej (48-54 miesięcy) powodowało stabilizację GFR u pacjentów płci męskiej z prawidłowym wynikiem wyjściowym GFR (≥ 90 ml/min/1,73 m 2 ) i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (GFR od 60 do < 90 ml/min/1,73 m 2 ) oraz spowolnienie pogorszenia czynności nerek i progresji do wystąpienia schyłkowej choroby nerek u pacjentów płci męskiej z chorobą Fabry’ego, z cięższymi zaburzeniami czynności nerek (GFR od 30 do < 60 ml/min/1,73 m 2 ) .
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    W drugim badaniu, piętnastu pacjentów z powiększoną lewą komorą serca zakończyło udział w 6-miesięcznym badaniu kontrolowanym placebo i w otwartym poszerzonym badaniu. W badaniu kontrolowanym leczenie produktem Replagal spowodowało zmniejszenie masy lewej komory o 11,5 g (pomiar za pomocą rezonansu magnetycznego - MRI), podczas gdy u pacjentów otrzymujących placebo stwierdzono zwiększenie masy lewej komory serca o 21,8 g. Poza tym, w pierwszym badaniu obejmującym 25 pacjentów, produkt Replagal wpłynął na znaczące zmniejszenie masy serca po 12-18 miesiącach leczenia podtrzymującego (p<0,001). Stosowanie produktu Replagal wiązało się również z poprawą kurczliwości mięśnia sercowego, zmniejszeniem średniego okresu trwania zespołu QRS i jednoczesnym zmniejszeniem grubości przegrody serca w badaniu echokardiograficznym. W przeprowadzonych badaniach, u dwóch pacjentów z blokiem prawej odnogi pęczka Hisa po leczeniu produktem Replagal nastąpiła normalizacja czynności serca.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Następnie w otwartych badaniach klinicznych, za pomocą badania echokardiograficznego wykazano znaczące zmniejszenie (w stosunku do pomiaru wyjściowego) masy lewej komory serca u pacjentów płci męskiej jak i żeńskiej, z chorobą Fabry’ego leczonych produktem Replagal przez 24 do 36 miesięcy. Zmniejszeniu masy lewej komory (obserwowanemu podczas badania echokardiograficznego u pacjentów płci męskiej i żeńskiej z chorobą Fabry’ego, leczonych produktem Replagal przez 24 do 36 miesięcy) towarzyszyła istotna poprawa objawów wg klasyfikacji NYHA i CCS, u pacjentów z chorobą Fabry’ego z ciężką niewydolnością serca lub objawami dławicy w badaniu wyjściowym. W porównaniu do placebo, leczenie produktem Replagal zmniejszyło również odkładanie Gb3. Po 6 miesiącach leczenia zaobserwowano zmniejszenie stężenia Gb3 (średnio o około 20-50 %) w surowicy, osadzie z moczu, w tkankach wątroby, nerek i serca pobranych w biopsji.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Po 12-18 miesiącach leczenia zaobserwowano zmniejszenie o 50-80 % stężenia Gb3 w surowicy i osadzie z moczu. Efekty metaboliczne były także związane z klinicznie istotnym zwiększeniem masy ciała, zwiększoną potliwością i zwiększeniem energii. Zgodnie z skutecznością kliniczną produktu Replagal, stosowanie enzymu zmniejszyło odkładanie się Gb3 w wielu typach komórek, w tym w komórkach nabłonkowych kłębuszków i cewek nerkowych, komórkach nabłonkowych naczyń włosowatych w nerkach i komórkach mięśnia sercowego (nie badano komórek nabłonkowych naczyń włosowatych serca i skóry). U dzieci i młodzieży płci męskiej z chorobą Fabry’ego po 6 miesiącach leczenia produktem Replagal w dawce 0,2 mg/kg mc. stężenie Gb3 w osoczu zmniejszyło się o 40-50 % i taki stan utrzymywał się po 4 latach leczenia u 11 pacjentów. W przypadku pacjentów dobrze tolerujących infuzję produktu Replagal można brać pod uwagę podawanie produktu w warunkach domowych.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży płci męskiej ≥ 7 lat z chorobą Fabry'ego hiperfiltracja może stanowić najwcześniejszy objaw udziału nerek w tej chorobie. W ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia lekiem Replagal obserwowano u nich zmniejszenie większego niż prawidłowy współczynnika filtracji kłębuszkowej (eGFR). Po upływie rocznego leczenia agalzydazą alfa w dawce 0,2 mg/kg mc. co drugi tydzień, nieprawidłowo wysoka szacunkowa wielkość filtracji kłębuszkowej zmniejszyła się z 143,4 ± 6,8 do 121,3 ± 5,6 ml/min/1,73 m 2 w tej podgrupie i takie szacunkowe wielkości filtracji kłębuszkowej pozostały stabilne w prawidłowym zakresie przez 4 lata leczenia lekiem Replagal w dawce 0,2 mg/kg mc. podobnie jak wartości szacunkowej wielkości filtracji kłębuszkowej u pacjentów bez takiej hiperfiltracji.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    U pacjentów pediatrycznych płci męskiej ≥ 7 lat zróżnicowanie częstości akcji serca nie było prawidłowe w początkowym pomiarze i poprawiło się po 6 miesiącach leczenia lekiem Replagal u 15 chłopców. Taka poprawa utrzymywała się przez 6,5 roku leczenia lekiem Replagal w dawce 0,2 mg/kg mc. w otwartym długotrwałym badaniu dodatkowym u 9 chłopców. U 9 chłopców ze stosunkiem indeksu masy lewej komory (ang. Left ventricular mass , LVMI) do wzrostu 2,7 pozostającym w prawidłowym zakresie w przypadku dzieci (<39 g/m , u chłopców) w początkowym badaniu, indeks pozostawał stabilny na poziomie poniżej progu przerostu lewej komory (ang. Left ventricular hypertrophy , LVH) przez cały okres leczenia - trwający 6,5 roku. W drugim badaniu prowadzonym u 14 pacjentów w wieku ≥ 7 lat, wyniki dotyczące zróżnicowania częstości akcji serca były zgodne z wcześniejszymi wynikami. W tym badaniu LVH występował tylko u jednego pacjenta na początku badania i pozostawał stabilny w miarę upływu czasu.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    W przypadku pacjentów w wieku od 0 do 7 lat można uznać, że ograniczone dane nie wskazują na swoiste problemy w zakresie bezpieczeństwa stosowania. Badanie przeprowadzone u pacjentów zmieniających agalzydazę beta na Replagal (agalzydaza alfa) Stu pacjentów [wcześniej nie leczonych (n=29) lub leczonych agalzydazą beta, którzy zmienili lek na Replagal (n=71)] leczono przez maksymalnie do 30 miesięcy podczas otwartego badania, prowadzonego bez grupy kontrolnej. Analiza wykazała, że ciężkie działania niepożądane obserwowano u 39,4 % pacjentów, którzy wcześniej byli leczeni agalzydazą beta w porównaniu do 31,0 % pacjentów nie leczonych przed włączeniem do badania. U pacjentów wcześniej leczonych agalzydazą beta, którzy zmienili ten lek na Replagal, profil bezpieczeństwa stosowania był zgodny z profilem obserwowanym podczas innych badań klinicznych.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Działania niepożądane związane z infuzją wystąpiły u 9 pacjentów wcześniej nieleczonych, co stanowi 31,0 % w porównaniu do 27 pacjentów, którzy zmienili lek, co stanowi 38,0 %. Badanie z różnymi schematami dawkowania Podczas otwartego, randomizowanego badania nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic pomiędzy dorosłymi pacjentami leczonymi przez 52 tygodnie dawką 0,2 mg/kg mc. podawaną dożylnie co drugi tydzień (n=20), a pacjentami leczonymi dawką 0,2 mg/kg mc. podawaną co tydzień (n=19) w zakresie średniej zmiany w odniesieniu do pomiaru wyjściowego indeksu masy lewej komory serca (ang. LVMI) lub innych punktów końcowych (stan czynności serca, czynności nerek i aktywność farmakodynamiczna). W badaniu, w każdej leczonej grupie indeks masy lewej komory serca (LVMI) pozostawał stabilny w okresie leczenia.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Łączna częstość występowania ciężkich działań niepożądanych według grupy leczonej nie wykazywała żadnego oczywistego wpływu schematu leczenia na profil ciężkich działań niepożądanych poszczególnych leczonych grup. Immunogenność Nie wykazano, aby obecność przeciwciał przeciwko agalzydazie alfa miała jakikolwiek klinicznie istotny wpływ na bezpieczeństwo (np. odczyny po podaniu infuzji) lub skuteczność leku.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Pojedyncze dawki w zakresie od 0,007 mg do 0,2 mg enzymu na kg masy ciała podawano pacjentom płci męskiej w 20-40 minutowych infuzjach dożylnych, natomiast kobietom podawano 0,2 mg enzymu na kg masy ciała w postaci 40-minutowych infuzji dożylnych. Dawka enzymu nie wpływała istotnie na właściwości farmakokinetyczne. Po podaniu pojedynczej dożylnej dawki 0,2 mg/kg mc., agalzydaza alfa miała dwufazowy profil dystrybucji i eliminacji z krążenia. Parametry farmakokinetyczne u kobiet i mężczyzn nie wykazywały zasadniczych różnic. Okres półtrwania wynosił u mężczyzn około 108 ± 17 minut, podczas gdy u kobiet 89 ± 28, a objętość dystrybucji stanowiła około 17 % masy ciała u obu płci. Klirens znormalizowany w stosunku do masy ciała wynosił 2,66 ml/min/kg mc. i 2,10 ml/min/kg mc. odpowiednio u mężczyzn i kobiet.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Na podstawie podobieństwa parametrów farmakokinetycznych agalzydazy alfa u mężczyzn i kobiet przewiduje się, że dystrybucja tkankowa w głównych tkankach i narządach organizmu będzie się przedstawiać podobnie u mężczyzn i kobiet. Po 6 miesiącach leczenia produktem Replagal u 12 z 28 pacjentów płci męskiej wykazano zmianę właściwości farmakokinetycznych, w tym wyraźne zwiększenie klirensu. Zmiany te były związane ze stwierdzeniem niskiego miana przeciwciał przeciwko agalzydazie alfa, ale wśród badanych pacjentów nie zaobserwowano klinicznie znamiennych skutków dotyczących bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności leku. Na podstawie analizy tkanek pobranych biopsyjnie z wątroby mężczyzn z chorobą Fabry’ego przed i po podaniu leku, oceniono, że okres półtrwania w tkankach przekroczył 24 godziny, a wychwyt enzymu w wątrobie wynosił 10 % podanej dawki. Agalzydaza alfa jest białkiem. Nie należy spodziewać się, że będzie wiązać się z innymi białkami.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Należy spodziewać się, że jej metabolizm będzie przebiegać takim szlakiem jak innych białek, np. hydroliza do aminokwasów. Agalzydaza alfa prawdopodobnie nie będzie wchodzić w interakcje z innymi lekami. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Uważa się, że wydalanie agalzydazy alfa przez nerki ma mniejsze znaczenie dla drogi wydalania, gdyż parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się w zaburzeniach czynności nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Przypuszcza się, że metabolizm polega na hydrolizie do aminokwasów, zatem można się spodziewać, że zaburzenie czynności wątroby nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne agalzydazy alfa w sposób istotny klinicznie. Dzieci i młodzież U dzieci w wieku 7-18 lat lek Replagal podawany w dawce 0,2 mg/kg mc. był usuwany z krążenia szybciej niż u dorosłych. Średni klirens leku Replagal u dzieci w wieku 7-11 lat, u młodzieży w wieku 12-18 lat i u dorosłych wynosił odpowiednio 4,2 ml/min./kg mc., 3,1 ml/min./kg mc. i 2,3 ml/min./kg mc.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dane farmakodynamiczne sugerują, że podczas podawania leku Replagal w dawce wynoszącej 0,2 mg/kg mc. zmniejszenie stężenia Gb3 w osoczu jest mniej więcej porównywalne u małych dzieci i u młodzieży (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie należy się spodziewać działania genotoksycznego lub rakotwórczego. Badania toksycznego wpływu na rozród u samic szczurów i królików nie wykazały wpływu leku na ciążę i rozwój płodu. Nie przeprowadzono badań obejmujących okres okołoporodowy i rozwój potomstwa. Nie wiadomo, czy Replagal przenika przez łożysko.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu diwodorofosforan jednowodny Polisorbat 20 Sodu chlorek Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata. Wykazano trwałość chemiczną i fizyczną rozcieńczonego roztworu przez 24 godziny w temperaturze 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie jest zużyty natychmiast, odpowiedzialność za dalszy okres oraz warunki przechowywania przed zastosowaniem ponosi użytkownik, przy czym zwykle okres ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2 do 8  C, chyba że rozcieńczenie zostało wykonane w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach jałowych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C).
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 3,5 ml koncentratu do sporządzania roztworów do infuzji w 5 ml fiolce (szkło typu 1) z korkiem z kauczuku butylowego pokrytego fluorożywicą i aluminiową uszczelką zespoloną ze zdejmowanym wieczkiem. Opakowanie zawiera 1, 4 lub 10 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania  Należy obliczyć dawkę i liczbę potrzebnych fiolek produktu Replagal.  Każda zmiana dawki powinna nastąpić wyłącznie na polecenie lekarza prowadzącego.  Rozcieńczyć całą objętość potrzebnego koncentratu produktu Replagal w 100 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu (9 mg/ml) do infuzji. Należy dbać o zachowanie jałowości przygotowywanego roztworu, gdyż Replagal nie zawiera żadnych środków konserwujących lub bakteriostatycznych. Należy przestrzegać zasad aseptyki. Po rozcieńczeniu należy delikatnie wymieszać roztwór, ale go nie wstrząsać.
  • CHPL leku Replagal, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
     Produkt nie zawiera środka konserwującego, dlatego zaleca się, aby jego podawanie rozpocząć zaraz po rozcieńczeniu, tak szybko jak to jest możliwe (patrz punkt 6.3).  Przed podaniem roztwór należy obejrzeć w celu wykrycia nierozpuszczalnych zanieczyszczeń i zmiany barwy.  Roztwór produktu Replagal przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme zawiera 35 mg agalzydazy beta. Po dodaniu 7,2 ml wody do wstrzykiwań, każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme zawiera 5 mg/ml (35 mg/7 ml) agalzydazy beta. Rekonstytuowany koncentrat należy rozcieńczyć (patrz punkt 6.6). Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme zawiera 5 mg agalzydazy beta. Po dodaniu 1,1 ml wody do wstrzykiwań, każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme zawiera 5 mg/ml agalzydazy beta. Rekonstytuowany koncentrat należy rozcieńczyć (patrz punkt 6.6).
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Agalzydaza beta jest postacią ludzkiej α -galaktozydazy A i wytwarzana jest metodą rekombinacji DNA z użyciem hodowli komórek jajnika chomika chińskiego (CHO). Sekwencja aminokwasów postaci rekombinowanej, jak również sekwencja nukleotydów, która ją koduje są identyczne z naturalną postacią α -galaktozydazy A. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Liofilizat lub proszek o barwie białej lub białawej.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Fabrazyme jest stosowany w długotrwałej enzymatycznej terapii zastępczej u pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem choroby Fabry’ego (niedobór α -galaktozydazy A). Produkt leczniczy Fabrazyme jest wskazany do stosowania u dorosłych, dzieci i młodzieży w wieku 8 lat i starszych.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Fabrazyme powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z chorobą Fabry’ego lub innymi dziedzicznymi chorobami metabolicznymi. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Fabrazyme wynosi 1 mg/kg mc. podawana raz na dwa tygodnie w infuzji dożylnej. Infuzje produktu leczniczego Fabrazyme w domu można rozważyć u pacjentów, którzy dobrze je tolerują. Decyzja o przeprowadzaniu infuzji w domu powinna zostać podjęta zgodnie z oceną i zaleceniem lekarza prowadzącego. Pacjenci, u których podczas infuzji domowych występują reakcje niepożądane muszą natychmiast przerwać infuzję i skorzystać z pomocy fachowego personelu medycznego. Przeprowadzenie kolejnych infuzji może wymagać warunków klinicznych. Dawka i szybkość infuzji w domu powinny być stałe i nie należy ich zmieniać bez nadzoru fachowego personelu medycznego.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Dawkowanie
    Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z niewydolnością nerek nie ma konieczności zmiany dawki leku. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań u pacjentów z niewydolnością wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Fabrazyme u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, dlatego nie można obecnie zalecić schematu dawkowania u tych pacjentów. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Fabrazyme u dzieci w wieku od 0 do 7 lat. Aktualnie dostępne dane są przedstawione w punktach 5.1 i 5.2, jednak na ich podstawie nie można zalecić schematu dawkowania u dzieci w wieku od 5 do 7 lat. Brak dostępnych danych dotyczących dzieci w wieku od 0 do 4 lat. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u dzieci w wieku 8-16 lat U pacjentów o masie ciała <30 kg, maksymalna szybkość infuzji powinna wynosić 0,25 mg/min (15 mg/godz.).
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Dawkowanie
    Sposób podawania Produkt leczniczy Fabrazyme należy podawać we wlewie dożylnym ( iv .). Początkowa szybkość infuzji ( iv .) nie powinna być większa niż 0,25 mg/min (15 mg/godzinę). Szybkość infuzji można zmniejszyć w przypadku wystąpienia reakcji związanych z infuzją. Po ustaleniu tolerancji pacjenta, szybkość podawania można zwiększać w zakresie od 0,05 do 0,083 mg/min (zakres od 3 do 5 mg/godz.) podczas każdej kolejnej infuzji. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z klasyczną postacią choroby, szybkość infuzji zwiększano stopniowo, aż do osiągnięcia minimalnego czasu infuzji wynoszącego 2 godziny. Osiągnięto go po podaniu 8 początkowych infuzji z szybkością 0,25 mg/min (15 mg/godz.), bez żadnych reakcji związanych z infuzją (ang. Infusion associated reactions , IARs), zmiany szybkości infuzji lub przerwania infuzji.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Dawkowanie
    Dalsze skrócenie czasu infuzji do 1,5 godziny było możliwe u pacjentów, u których nie wystąpiły nowe IARs podczas ostatnich 10 infuzji lub nie zgłoszono ciężkich działań niepożądanych podczas ostatnich 5 infuzji. Każdy wzrost szybkości o 0,083 mg/min (~5 mg/godz.) był utrzymywany przez 3 kolejne infuzje, bez żadnych nowych IARs, zmiany szybkości infuzji lub przerwania infuzji przed kolejnym zwiększeniem szybkości infuzji. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Zagrażająca życiu nadwrażliwość (reakcja anafilaktyczna) na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Immunogenność Ponieważ agalzydaza beta (r-hαGAL) jest rekombinowanym białkiem, u pacjentów z niewielką lub z brakiem rezydualnej aktywności enzymu można spodziewać się pojawienia przeciwciał IgG. U większości pacjentów przeciwciała IgG przeciwko r-hαGAL pojawiają się najczęściej w ciągu 3 miesięcy od pierwszego podania produktu leczniczego Fabrazyme. Podczas badań klinicznych w miarę upływu czasu, u większości serododatnich pacjentów stwierdzono zarówno zmniejszenie miana przeciwciał (na podstawie więcej niż czterokrotnego zmniejszenia miana przeciwciał pomiędzy najwyższym pomiarem a ostatnim pomiarem u 40% pacjentów), tolerancję (brak wykrywalnych przeciwciał potwierdzony przez 2 kolejne analizy radioimmunoprecypitacji u 14% pacjentów) jak i brak zmian (35% pacjentów).
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Reakcje związane z infuzją U pacjentów z przeciwciałami przeciwko r-hαGAL istnieje większe ryzyko wystąpienia reakcji związanych z infuzją (IARs), które są określane jako reakcje niepożądane występujące w dniu podania infuzji. W przypadku takich pacjentów, podczas ponownego podawania agalzydazy beta należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.8). Należy monitorować stężenie przeciwciał. Podczas badań klinicznych u sześćdziesięciu siedmiu procent (67%) pacjentów wystąpiła przynajmniej jedna reakcja związana z infuzją (patrz punkt 4.8). Częstość występowania takich reakcji malała wraz z upływem czasu. Podczas badań klinicznych pacjenci, u których pojawiły się łagodne lub umiarkowane reakcje związane z infuzją podczas leczenia agalzydazą beta kontynuowali leczenie po zmniejszeniu szybkości podawania produktu leczniczego (~ 0,15 mg/min; 10 mg/godzinę) i (lub) stosowaniu premedykacji lekami przeciwhistaminowymi, paracetamolem, ibuprofenem i (lub) kortykosteroidami.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Nadwrażliwość Tak, jak w przypadku innych podawanych dożylnie produktów leczniczych zawierających białko, mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości typu alergicznego. U niewielkiej liczby pacjentów wystąpiły reakcje przypominające nadwrażliwość wczesną (Typu I). Jeśli wystąpią ciężkie reakcje typu alergicznego lub typu anafilaktycznego, należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego Fabrazyme i rozpocząć odpowiednie leczenie. Należy przestrzegać aktualnych standardów medycznych obowiązujących w leczeniu nagłych przypadków. W badaniu klinicznym sześciu pacjentom z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał IgE lub z dodatnim wynikiem testu skórnego na produkt ponownie, ostrożnie podawano produkt leczniczy Fabrazyme. Podczas tego badania klinicznego produkt był podawany w małej dawce i z mniejszą szybkością infuzji ( 1 / 2 dawki leczniczej z 1 / 25 początkowej standardowo zalecanej szybkości).
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jeśli pacjent toleruje produkt leczniczy, dawkę można zwiększyć do osiągnięcia dawki leczniczej wynoszącej 1 mg/kg mc., a w miarę dalszej poprawy tolerancji szybkość podawania można stopniowo zwiększać. Pacjenci z zaawansowaną chorobą nerek U pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek wpływ leczenia produktem leczniczym Fabrazyme na nerki może być ograniczony. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji i badań in vitro dotyczących metabolizmu. Biorąc pod uwagę metabolizm agalzydazy beta, nie wydaje się, aby uczestniczyła ona w interakcjach z innymi produktami leczniczymi, w których pośredniczy cytochrom P450. Produktu leczniczego Fabrazyme nie należy podawać z chlorochiną, amiodaronem, monobenzonem czy gentamycyną z powodu teoretycznego ryzyka zahamowania aktywności wewnątrzkomórkowej α -galaktozydazy A.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania agalzydazy beta u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozwój zarodka/płodu (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Fabrazyme nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Agalzydaza beta może przenikać do mleka ludzkiego. Ze względu na brak danych dotyczących oddziaływania agalzydazy beta na niemowlęta karmione mlekiem matki, zaleca się zaprzestanie karmienia piersią w trakcie leczenia produktem leczniczym Fabrazyme. Płodność Nie przeprowadzono badań oceniających potencjalny wpływ produktu leczniczego Fabrazyme na płodność.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Fabrazyme wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w dniu jego podania, ponieważ mogą wystąpić zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, senność, zawroty głowy pochodzenia obwodowego (błędnikowego) i omdlenia (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ponieważ agalzydaza beta (r-hαGAL) jest białkiem rekombinowanym, u pacjentów z niewielką rezydualną aktywnością enzymu lub jej brakiem można spodziewać się pojawienia przeciwciał IgG. U pacjentów z przeciwciałami przeciwko r-hαGAL istnieje większe ryzyko wystąpienia reakcji związanych z infuzją (IARs). U niewielkiej liczby pacjentów wystąpiły reakcje przypominające nadwrażliwość wczesną (Typu I) (patrz punkt 4.4). Do bardzo częstych reakcji niepożądanych należały: dreszcze, gorączka, uczucie zimna, nudności, wymioty, ból głowy i parestezje. U sześćdziesięciu siedmiu procent (67%) pacjentów wystąpiła przynajmniej jedna reakcja związana z infuzją. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano reakcje anafilaktoidalne. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych obejmujących 168 pacjentów (154 mężczyzn i 14 kobiet) leczonych produktem leczniczym Fabrazyme podawanym w dawce 1 mg/kg mc.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Działania niepożądane
    co dwa tygodnie w co najmniej jednej infuzji w okresie do 5 lat zostały wymienione w tabeli poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i konwencją dotyczącą częstości występowania (bardzo często >1/10, często ≥1/100 do <1/10 i niezbyt często ≥1/1000 do <1/100). Wystąpienie działania niepożądanego u pojedynczego pacjenta jest określone jako niezbyt częste, z uwagi na względnie małą liczbę leczonych pacjentów. W poniższej tabeli uwzględniono również działania niepożądane zgłoszone tylko w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, z częstością występowania określoną jako „nieznana” (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Opisane reakcje niepożądane miały przeważnie przebieg łagodny do umiarkowanego: Częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem produktem leczniczym Fabrazyme
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układówi narządówBardzoczęstoCzęstoNiezbyt częstoCzęstość nieznana
    Zakażenia i zarażeniapasożytnicze---zapalenie jamynosowo-gardłowejzapalenie błonyśluzowej nosa---
    Zaburzenia układuimmunologicznego---------reakcja anafilaktoidalna
    Zaburzenia układu nerwowegoból głowy, parestezjezawroty głowy, senność, niedoczulica, pieczenie, letarg,omdlenieprzeczulica, drżenie---
    Zaburzenia oka---zwiększonełzawienieswędzenie oczu,przekrwienie oczu---
    Zaburzenia uchai błędnika---szum w uszach,zawroty głowyobrzęk uszny, bólucha---
    Zaburzenia serca---tachykardia, kołatanie serca,bradykardiabradykardia zatokowa---
    Zaburzenia naczyniowe---nagłe zaczerwienienie twarzy, nadciśnienie tętnicze, bladość, niedociśnienie tętnicze, uderzeniagorącaobwodowe uczucie zimna-
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia---duszność, przekrwienie nosa, ucisk w gardle, świszczący oddech, kaszel, zaostrzenie dusznościskurcz oskrzeli, ból gardła i krtani, wyciek wodnisty z nosa, szybki oddech, przekrwieniegórnych dróg oddechowychniedotlenienie
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Działania niepożądane
    Zaburzenia żołądka i jelitnudności, wymiotyból brzucha, ból w nadbrzuszu, dyskomfort w nadbrzuszu, dolegliwości żołądkowe, niedoczulica jamyustnej, biegunkadyspepsja, dysfagia---
    Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej---świąd, pokrzywka, wysypka, rumień, świąd uogólniony, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, wysypka grudkowo-plamkowasinica marmurkowata, wysypka rumieniowata, wysypka ze świądem, odbarwienie skóry, dyskomfort skóryleukocytoklastyczne zapalenie naczyń
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej---ból w kończynach, ból mięśni, ból pleców, skurcze mięśni, ból stawów, napięcie mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowaból mięśniowo- szkieletowy---
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniadreszcze, gorączka, uczucie chłoduzmęczenie, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, uczucie gorąca, obrzęk kończyn, ból, astenia, ból w klatce piersiowej, obrzęk twarzy, hipertermiauczucie gorąca i zimna, objawy grypopodobne, ból w miejscu infuzji, reakcje w miejscu infuzji, zakrzepica w miejscu wstrzyknięcia, złesamopoczucie, obrzęk---
    Badania diagnostyczne---------zmniejszone nasycenie krwi tlenem
    Dla potrzeb niniejszej tabeli ≥1% jest określone jako działania niepożądane występujące u 2 lub więcej pacjentów.Terminologię działań niepożądanych określono według MedDRA.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane z infuzją W większości przypadków reakcje związane z infuzją występowały w postaci gorączki i dreszczy. Dodatkowo objawy obejmowały łagodne lub umiarkowane uczucie duszności, niedotlenienie (zmniejszone nasycenie krwi tlenem), ucisk w gardle, dyskomfort w klatce piersiowej, napady gorąca, świąd, pokrzywkę, obrzęk twarzy, obrzęk naczynioruchowy, nieżyt nosa, skurcz oskrzeli, przyspieszony oddech, głośny oddech, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, tachykardię, kołatanie serca, ból brzucha, nudności, wymioty, ból związany z infuzją leku, w tym ból kończyn, ból mięśni oraz ból głowy. Reakcje związane z infuzją opanowano poprzez zmniejszenie szybkości infuzji oraz jednoczesne podawanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych, leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów. Przynajmniej jedna reakcja związana z infuzją występowała u sześćdziesięciu siedmiu procent (67%) pacjentów.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Działania niepożądane
    Częstość występowania tych reakcji malała wraz z upływem czasu. Większość tych reakcji niepożądanych związanych z podawaniem leku można przypisać tworzeniu się przeciwciał IgG i (lub) aktywacji układu dopełniacza. U niewielkiej liczby pacjentów wykryto przeciwciała IgE (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Ograniczone informacje z badań klinicznych sugerują, że profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Fabrazyme u dzieci w wieku 5-7 lat, leczonych dawką 0,5 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 1 mg/kg mc. co 4 tygodnie jest podobny do pacjentów (w wieku ponad 7 lat) leczonych 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Działania niepożądane
    Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych stosowano dawki do 3 mg/kg mc.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, enzymy. Kod ATC: A16AB04. Choroba Fabry’ego Choroba Fabry’ego jest dziedziczną, heterogenną, wieloukładową chorobą progresywną, występującą zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet. Charakteryzuje się niedoborem α -galaktozydazy. W wyniku zmniejszenia lub braku aktywności α -galaktozydazy dochodzi do zwiększenia stężenia GL-3 i związanej z nim rozpuszczalnej formy lizo-GL-3 w osoczu oraz spichrzenia GL-3 w lizosomach wielu typów komórek, w tym w komórkach śródbłonkowych i miąższowych, ostatecznie prowadząc do zagrażającego życiu pogorszenia się stanu klinicznego wskutek powikłań nerkowych, sercowych i mózgowo-naczyniowych. Mechanizm działania Uzasadnieniem do stosowania enzymatycznej terapii zastępczej jest przywrócenie aktywności enzymatycznej do poziomu wystarczającego do usunięcia nagromadzonego podłoża w tkankach narządów, w ten sposób zapobiegając, stabilizując lub odwracając postępujące pogarszanie się czynności tych narządów przed wystąpieniem nieodwracalnych zmian.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Po podaniu dożylnym agalzydaza beta jest szybko usuwana z układu krążenia i wychwytywana przez lizosomy komórek śródbłonka naczyń oraz komórek miąższowych, najprawdopodobniej z udziałem receptorów mannozo-6-fosforanowych, mannozowych i receptorów asialoglikoproteinowych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Fabrazyme oceniono w dwóch badaniach z udziałem dzieci, w jednym badaniu określającym dawkę, w dwóch badaniach kontrolowanych placebo prowadzonych metodą podwójnego zaślepienia wyniku oraz w jednym, otwartym badaniu będącym kontynuacją wcześniej prowadzonego badania z udziałem zarówno mężczyzn, jak i kobiet, które opublikowano w literaturze naukowej. W badaniu określającym dawkę dokonano oceny działania dawek 0,3 mg/kg mc., 1 mg/kg mc. i 3 mg/kg mc. co dwa tygodnie oraz 1 mg/kg mc. i 3 mg/kg mc. co dwa dni. Przy wszystkich dawkach zaobserwowano zmniejszenie GL-3 w nerkach, sercu, skórze i osoczu.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Złogi GL-3 w osoczu ulegały zmniejszeniu w zależności od dawki, ale zmniejszenie to było mniej wyraźne podczas podawania dawki 0,3 mg/kg mc. Reakcje związane z infuzją również były zależne od dawki. W pierwszym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo z udziałem 58 pacjentów z klasycznym fenotypem choroby Fabry’ego (56 mężczyzn oraz 2 kobiety), produkt leczniczy Fabrazyme okazał się skuteczny w usuwaniu GL-3 ze śródbłonka naczyń nerek po 20 tygodniach leczenia. Usunięcie GL-3 stwierdzono u 69% (20/29) pacjentów leczonych produktem leczniczym Fabrazyme, czego nie stwierdzono u żadnego pacjenta, któremu podawano placebo (p <0,001). Wynik ten został następnie potwierdzony statystycznie istotnym zmniejszeniem złogów GL-3 w nerkach, sercu i skórze ocenianych wspólnie oraz w poszczególnych narządach u pacjentów otrzymujących agalzydazę beta, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (p <0,001).
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ponadto w otwartym badaniu będącym kontynuacją wcześniej prowadzonego badania, po leczeniu agalzydazą beta wykazano utrzymujące się zmniejszenie ilości złogów GL-3 w śródbłonku naczyniowym nerek. Taki wynik uzyskano u 47 z 49 pacjentów (96%), których stan można było ocenić w 6. miesiącu badania oraz u 8 z 8 pacjentów (100%), których stan można było ocenić na koniec badania (łącznie nie dłużej niż do 5 lat leczenia). Zmniejszenie ilości złogów GL-3 uzyskano również w kilku innych rodzajach komórek nerek. W wyniku zastosowanego leczenia stężenia GL-3 w osoczu szybko osiągnęły wartości prawidłowe, które utrzymywały się przez 5 lat. U większości pacjentów czynność nerek mierzona wielkością filtracji kłębuszkowej i stężeniem kreatyniny w surowicy oraz białkomoczem pozostała stabilna. Jednak u niektórych pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek, wpływ leczenia produktem leczniczym Fabrazyme na czynność nerek był ograniczony.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pomimo, że nie prowadzono specjalnych badań w celu oceny wpływu produktu na podmiotowe i przedmiotowe objawy neurologiczne, wyniki zastosowania enzymatycznej terapii zastępczej wskazują na możliwość uzyskania u pacjentów zmniejszenia bólu i poprawę jakości życia. Przeprowadzono inne badanie kliniczne kontrolowane placebo metodą podwójnego zaślepienia wyniku z udziałem 82 pacjentów z klasycznym fenotypem choroby Fabry’ego (72 mężczyzn oraz 10 kobiet), które miało na celu ustalenie, czy produkt leczniczy Fabrazyme zmniejsza częstość występowania chorób nerek, serca i naczyń mózgowych lub zgonu. Wskaźnik zdarzeń klinicznych był znacznie niższy u pacjentów leczonych produktem leczniczym Fabrazyme w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo [zmniejszenie ryzyka = 53%, populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (ang. intent-to-treat (p=0,0577); zmniejszenie ryzyka = 61% dla populacji według protokołu (p=0,0341].
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Podobny wynik uzyskano dla zdarzeń związanych z nerkami, sercem i naczyniami mózgu. Dwa duże badania obserwacyjne obejmowały grupę pacjentów (n=89 do 105), którzy otrzymywali standardową dawkę produktu leczniczego Fabrazyme (1,0 mg/kg co 2 tygodnie) lub zmniejszoną dawkę (0,3-0,5 mg/kg co 2 tygodnie); w tej drugiej grupie podawano następnie agalzydazę alfa (0,2 mg/kg co 2 tygodnie) lub następowała bezpośrednia zmiana na agalzydazę alfa (0,2 mg/kg co 2 tygodnie). Ze względu na obserwacyjny, wieloośrodkowy charakter tych badań, oparty na rzeczywistych warunkach klinicznych w różnych ośrodkach klinicznych, istnieją czynniki zakłócające interpretację wyników, w tym wybór pacjentów i przydział grup terapeutycznych oraz inne, dostępne parametry. Ze względu na rzadkość choroby Fabry'ego badane populacje pokrywały się, a grupy terapeutyczne w odpowiednich grupach badanych były małe.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ponadto, większość pacjentów z cięższą postacią choroby, zwłaszcza mężczyźni, pozostawała na standardowej dawce produktu leczniczego Fabrazyme, podczas gdy zmiana leczenia następowała częściej u pacjentów z lżejszą postacią choroby oraz u kobiet. Dlatego należy ostrożnie interpretować porównania między grupami. W grupie otrzymującej standardową dawkę produktu leczniczego Fabrazyme nie stwierdzono istotnych zmian w czynności serca, nerek lub narządów układu nerwowego ani w objawach związanych z chorobą Fabry'ego. Podobnie, nie obserwowano istotnych zmian w czynności serca ani funkcjach neurologicznych u pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Fabrazyme w zmniejszonej dawce. Jednak u pacjentów leczonych mniejszą dawką obserwowano pogorszenie parametrów nerkowych mierzonych w oparciu o szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) (p <0,05).
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Roczne spadki wartości eGFR były słabiej wyrażone u pacjentów, u których ponownie zastosowano standardową dawkę produktu leczniczego Fabrazyme. Wyniki te są zgodne z danymi z 10-letniej obserwacji w kanadyjskim rejestrze pacjentów z chorobą Fabry’ego (ang. Canadian Fabry Disease Initiative Registry , CFDI). W badaniach obserwacyjnych zauważono nasilenie objawów związanych z chorobą Fabry'ego (np. ból żołądka i jelit, biegunka) u pacjentów, którzy otrzymali zmniejszone dawki agalzydazy beta. Dodatkowo, po wprowadzeniu produktu do obrotu uzyskano wyniki z badań pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie produktem leczniczym Fabrazyme od dawki 1 mg/kg stosowanej co 2 tygodnie i otrzymywali stopniowo zmniejszaną dawkę przez dłuższy czas. U niektórych z tych pacjentów obserwowano zwiększenie częstości występowania następujących objawów: ból, parestezje i biegunka; ponadto obserwowano zaburzenia serca, ośrodkowego układu nerwowego i nerek. Te objawy są typowe w przebiegu choroby Fabry’ego.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W analizie przeprowadzonej w ramach rejestru pacjentów z chorobą Fabry’ego (Fabry Registry) częstość występowania (95% przedział ufności) pierwszego ciężkiego zdarzenia klinicznego u pacjentów płci męskiej z klasyczną postacią choroby, leczonych produktem leczniczym Fabrazyme z utrzymującymi się przeciwciałami IgG przeciw agalzydazie beta, wynosiła odpowiednio 43,98 (18,99; 86,66), 48,60 (32,03; 70,70) i 56,07 (30,65; 94,07) na 1000 osobolat, odpowiednio w grupach z niskim, średnim i wysokim maksymalnym mianem przeciwciał. Te zaobserwowane różnice nie były istotne statystycznie. Dzieci i młodzież W jednym otwartym badaniu u dzieci, szesnastu pacjentów z chorobą Fabry’ego (w wieku 8-16 lat; 14 płci męskiej, 2 płci żeńskiej) leczono przez jeden rok dawką 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie. Zmniejszenie złogów GL-3 w śródbłonku naczyniowym powierzchownej warstwy skóry uzyskano u wszystkich pacjentów, u których były one obecne w pomiarze wyjściowym.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U dwóch pacjentek występowały niewielkie złogi GL-3 (lub ich nie było) w śródbłonku naczyniowym powierzchownej warstwy skóry, co spowodowało, że wniosek ten odnosi się wyłącznie do pacjentów płci męskiej. W dodatkowym, 5-letnim, otwartym badaniu u dzieci, 31 pacjentów płci męskiej, w wieku od 5 do 18 lat, podzielono losowo, przed wystąpieniem objawów klinicznych dotyczących głównych narządów, i leczono dwoma schematami dawkowania z mniejszymi dawkami agalzydazy beta, 0,5 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 1 mg/kg mc. co 4 tygodnie. Wyniki w obu grupach badanych były podobne. Podczas leczenia, u 19/27 pacjentów, którzy ukończyli badanie bez zwiększania dawki, złogi GL-3 w śródbłonku naczyniowym powierzchniowej warstwy skóry zostały zredukowane do zera lub utrzymane na poziomie zera we wszystkich punktach czasowych po rozpoczęciu leczenia.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Obie biopsje nerek, pobrane na początku jak i po 5 latach, zostały wykonane w podgrupie 6 pacjentów: u wszystkich, złogi GL-3 w śródbłonku naczyniowym nerek zredukowano do zera, natomiast wysoce zmienne efekty zaobserwowano w przypadku złogów GL-3 w podocytach, z ich zmniejszeniem u 3 pacjentów. Dziesięciu (10) pacjentów, zgodnie z protokołem spełniło kryteria zwiększenia dawki, dwóm (2) zwiększono dawkę do zalecanej dawki 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po dożylnym podaniu agalzydazy beta dorosłym pacjentom w dawkach 0,3 mg/kg mc., 1 mg/kg mc. i 3 mg/kg mc. wartości AUC wzrastały bardziej niż proporcjonalnie do dawki z powodu zmniejszonego klirensu, co wskazuje na jego wysycenie. Okres półtrwania w fazie eliminacji nie zależał od dawki i zawierał się w przedziale od 45 do 100 minut. Po podaniu w infuzji agalzydazy beta dorosłym pacjentom przez w przybliżeniu 300 minut w dawce 1 mg/kg mc. raz na dwa tygodnie, średnie stężenie C max w osoczu wynosiło od 2000 ng/ml do 3500 ng/ml, a wartość AUC inf od 370 µ g  min/ml do 780 µ g  min/ml. Wartość V ss wynosiła od 8,3 l do 40,8 l, klirens osoczowy od 119 ml/min do 345 ml/min, a średni okres półtrwania w fazie eliminacji od 80 do 120 minut. Agalzydaza beta jest białkiem i dlatego przypuszcza się, że jest metabolizowana na drodze hydrolizy wiązań peptydowych.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Tak, więc nie wydaje się, aby upośledzona czynność wątroby wpływała na farmakokinetykę agalzydazy beta w sposób istotny klinicznie. Uważa się, że eliminacja agalzydazy beta przez nerki jest mniej znaczącą drogą jej usuwania. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę produktu leczniczego Fabrazyme oceniano również w dwóch badaniach z udziałem dzieci. W jednym z tych badań, 15 dzieci, z dostępnymi danymi farmakokinetycznymi, w wieku od 8,5 do 16 lat, o masie ciała od 27,1 do 64,9 kg, leczono dawką 1 mg/kg mc. co 2 tygodnie. W tej populacji masa ciała nie miała wpływu na klirens (Cl) agalzydazy beta. Początkowy klirens wynosił 77 ml/min przy objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym (V ss ) wynoszącej 2,6 l; okres półtrwania wynosił 55 min. Po serokonwersji IgG nastąpiło zmniejszenie klirensu do 35 ml/min, zwiększenie V ss do 5,4 l i okresu półtrwania do 240 min. W powiązaniu ze zmianami serokonwersji wystąpiło dwu-, trzykrotne zwiększenie ekspozycji na podstawie AUC i C max .
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Po zwiększeniu ekspozycji po serokonwersji nie wystąpiły nieoczekiwane problemy dotyczące bezpieczeństwa stosowania. W innym badaniu, 30 dzieci, z dostępnymi danymi farmakokinetycznymi, w wieku od 5 do 18 lat leczono dwoma schematami z mniejszymi dawkami, 0,5 mg/kg mc. co 2 tygodnie lub 1 mg/kg mc. co 4 tygodnie, średnia wartość Cl wyniosła odpowiednio 4,6 i 2,3 ml/min/kg mc., średnia wartość V ss wyniosła odpowiednio 0,27 i 0,22 l/kg, a średnia wartość okresu półtrwania w fazie eliminacji wyniosła odpowiednio 88 i 107 minut. Po serokonwersji IgG nie stwierdzono wyraźnej zmiany wartości Cl (odpowiednio: +24% i +6%), podczas gdy wartość V ss była 1,8 i 2,2-krotnie większa, przy niewielkim spadku końcowej wartości C max (odpowiednio: do -34% i -11%) oraz braku zmiany wartości AUC (odpowiednio: -19% i -6%).
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jednorazowym lub wielokrotnym oraz toksycznego wpływu na rozwój zarodka/płodu nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań dotyczących innych stadiów rozwoju. Nie podejrzewa się genotoksycznego ani rakotwórczego działania produktu.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Sodu diwodorofosforan jednowodny (E339) Disodu fosforan siedmiowodny (E339) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ponieważ nie przeprowadzono badań dotyczących zgodności, nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi w tej samej infuzji. 6.3 Okres ważności 3 lata. Rekonstytuowane i rozcieńczone roztwory Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania produktu leczniczego przed użyciem ponosi użytkownik. Rekonstytuowany roztwór nie może być przechowywany i należy go natychmiast rozcieńczyć; tylko rozcieńczony roztwór może być przechowywany do 24 godzin w temperaturze 2  C-8  C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C–8  C).
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Dane farmaceutyczne
    Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Produkt leczniczy Fabrazyme 35 mg jest dostępny w 20 ml fiolkach z przezroczystego szkła typu I. Fiolka zamknięta jest silikonowym korkiem butylowym, aluminiowym kołnierzem zabezpieczającym oraz plastikową zrywalną nakrywką. Wielkości opakowań: 1, 5 i 10 fiolek w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Produkt leczniczy Fabrazyme 5 mg jest dostępny w 5 ml fiolkach z przezroczystego szkła typu I. Fiolka zamknięta jest silikonowym korkiem butylowym, aluminiowym kołnierzem zabezpieczającym oraz plastikową zrywalną nakrywką. Wielkości opakowań: 1, 5 i 10 fiolek w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Dane farmaceutyczne
    6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji musi być rekonstytuowany w wodzie do wstrzykiwań, a następnie rozcieńczony 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań i podany w infuzji dożylnej. Należy wykonywać w warunkach aseptycznych . Na podstawie masy ciała pacjenta należy określić liczbę fiolek potrzebnych do rekonstytucji produktu, a następnie należy wyjąć je z lodówki, aby osiągnęły temperaturę pokojową (około 30 minut). Każda fiolka produktu leczniczego Fabrazyme przeznaczona jest do jednorazowego użytku. Rekonstytucja Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każdą fiolkę produktu leczniczego Fabrazyme 35 mg należy rekonstytuować w 7,2 ml wody do wstrzykiwań. Należy unikać gwałtownego wstrzykiwania wody do fiolki z proszkiem oraz spienienia roztworu.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Dane farmaceutyczne
    W tym celu do fiolki należy dodawać pojedynczymi kroplami wodę do wstrzykiwań, a nie bezpośrednio na liofilizat. Każdą fiolkę należy delikatnie okręcać i przechylać. Fiolki nie należy odwracać, wirować ani wstrząsać. Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każdą fiolkę produktu leczniczego Fabrazyme 5 mg należy rekonstytuować w 1,1 ml wody do wstrzykiwań. Należy unikać gwałtownego wstrzykiwania wody do fiolki z proszkiem oraz spienienia roztworu. W tym celu do fiolki należy dodawać pojedynczymi kroplami wodę do wstrzykiwań, a nie bezpośrednio na liofilizat. Każdą fiolkę należy delikatnie okręcać i przechylać. Fiolki nie należy odwracać, wirować ani wstrząsać. Rekonstytuowany roztwór zawiera 5 mg agalzydazy beta w 1 ml i jest przezroczystym, bezbarwnym roztworem o pH około 7,0. Przed rozcieńczaniem rekonstytuowanego roztworu, należy sprawdzić w każdej fiolce, czy nie zawiera on jakichkolwiek cząstek stałych lub czy nie zmienił barwy.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Dane farmaceutyczne
    Nie należy używać roztworu, jeśli zauważy się obecność cząstek stałych w roztworze lub zmianę zabarwienia roztworu. Po rekonstytucji zaleca się natychmiastowe rozcieńczenie roztworu w celu zminimalizowania tworzenia się cząstek stałych w miarę upływu czasu. Rozcieńczanie Fabrazyme 35 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Przed dodaniem rekonstytuowanego produktu leczniczego Fabrazyme w objętości koniecznej do uzyskania dawki dla pacjenta, zaleca się usunięcie równoważnej objętości 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań z worka do infuzji. Należy usunąć powietrze z worka do infuzji, aby zminimalizować powierzchnię oddziaływania powietrza i płynu. Z każdej fiolki należy powoli pobrać 7 ml (równowartość 35 mg) rekonstytuowanego roztworu do uzyskania całkowitej objętości koniecznej do otrzymania dawki dla pacjenta. Nie należy używać igieł z filtrem i należy unikać tworzenia się piany.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Dane farmaceutyczne
    Następnie należy powoli wstrzyknąć rekonstytuowany roztwór bezpośrednio do 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (nie do ewentualnej przestrzeni powietrznej), do uzyskania końcowego stężenia w zakresie od 0,05 mg/ml do 0,7 mg/ml. Łączną objętość 0,9% roztworu chlorku sodu do infuzji (od 50 do 500 ml) należy określić na podstawie indywidualnej dawki. W przypadku dawek mniejszych niż 35 mg należy stosować minimum 50 ml, w przypadku dawek od 35 mg do 70 mg należy stosować minimum 100 ml, w przypadku dawek od 70 mg do 100 mg należy stosować minimum 250 ml, a w przypadku dawek przekraczających 100 mg należy stosować tylko 500 ml. Worek do infuzji należy delikatnie odwrócić lub masować, aby wymieszać rozcieńczony roztwór. Nie należy wstrząsać ani poruszać nadmiernie workiem do infuzji. Fabrazyme 5 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Przed dodaniem rekonstytuowanego produktu leczniczego Fabrazyme w objętości koniecznej do uzyskania dawki dla pacjenta, zaleca się usunięcie równoważnej objętości 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań z worka do infuzji.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Dane farmaceutyczne
    Należy usunąć powietrze z worka do infuzji, aby zminimalizować powierzchnię oddziaływania powietrza i płynu. Z każdej fiolki należy powoli pobrać 1 ml (równowartość 5 mg) rekonstytuowanego roztworu do uzyskania całkowitej objętości koniecznej do otrzymania dawki dla pacjenta. Nie należy używać igieł z filtrem i należy unikać tworzenia się piany. Następnie należy powoli wstrzyknąć rekonstytuowany roztwór bezpośrednio do 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (nie do ewentualnej przestrzeni powietrznej), do uzyskania końcowego stężenia w zakresie od 0,05 mg/ml do 0,7 mg/ml. Łączną objętość 0,9% roztworu chlorku sodu do infuzji (od 50 do 500 ml) należy określić na podstawie indywidualnej dawki. W przypadku dawek mniejszych niż 35 mg należy stosować minimum 50 ml, w przypadku dawek od 35 mg do 70 mg należy stosować minimum 100 ml, w przypadku dawek od 70 mg do 100 mg należy stosować minimum 250 ml, a w przypadku dawek przekraczających 100 mg należy stosować tylko 500 ml.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Dane farmaceutyczne
    Worek do infuzji należy delikatnie odwrócić lub masować, aby wymieszać rozcieńczony roztwór. Nie należy wstrząsać ani poruszać nadmiernie workiem do infuzji. Podawanie Zaleca się podawanie rozcieńczonego roztworu przez wbudowany filtr 0,2 µm o małej zdolności wiązania białek, aby usunąć wszystkie cząsteczki białkowe które nie powodują jakiejkolwiek utraty aktywności agalzydazy beta. Początkowa szybkość infuzji ( iv .) nie może przekraczać 0,25 mg/min (15 mg/godz.). Szybkość infuzji można zmniejszyć w przypadku wystąpienia reakcji związanych z infuzją. Po ustaleniu tolerancji pacjenta, szybkość podawania można zwiększać w zakresie od 0,05 do 0,083 mg/min (zakres od 3 do 5 mg/godz.) podczas każdej kolejnej infuzji. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z klasyczną postacią choroby, szybkość infuzji zwiększano stopniowo, aż do osiągnięcia minimalnego czas infuzji wynoszącego 2 godziny.
  • CHPL leku Fabrazyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 5 mg
    Dane farmaceutyczne
    Osiągnięto go po podaniu 8 początkowych infuzji z szybkością 0,25 mg/min (15 mg/godz.), bez żadnych IARs, zmiany szybkości infuzji lub przerwania infuzji. Dalsze skrócenie czasu infuzji do 1,5 godziny było możliwe u pacjentów, u których nie wystąpiły nowe IARs podczas ostatnich 10 infuzji lub nie zgłoszono ciężkich działań niepożądanych podczas ostatnich 5 infuzji. Każdy wzrost szybkości o 0,083 mg/min (~5 mg/godz.) był utrzymywany przez 3 kolejne infuzje, bez żadnych nowych IARs, zmiany szybkości infuzji lub przerwania infuzji przed kolejnym zwiększeniem szybkości infuzji. U pacjentów o masie ciała <30 kg, maksymalna szybkość infuzji powinna wynosić 0,25 mg/min (15 mg/godz.). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cerezyme 400 jednostek proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 400 jednostek* imiglucerazy**. Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu zawiera 40 jednostek (ok. 1 mg) imiglucerazy (400 j./10 ml). Przed użyciem każda fiolka wymaga dalszego rozcieńczania (patrz punkt 6.6). * Jednostka aktywności enzymu (j.) jest definiowana jako ilość enzymu, która katalizuje hydrolizę jednego mikromola syntetycznego substratu para-nitrofenylo- β -D-glukopiranozydu (pNP-Glc) na minutę w temperaturze 37°C. ** Imigluceraza to zmodyfikowana postać ludzkiej kwaśnej β -glukozydazy wytwarzanej technologią rekombinacji DNA w hodowli komórek jajnika chomika chińskiego (CHO, Chinese Hamster Ovary), z modyfikacją mannozy zapewniającej powinowactwo do makrofagów. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda fiolka zawiera 41 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Cerezyme jest białym lub białawym proszkiem.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Cerezyme (imigluceraza) jest wskazany do stosowania w długotrwałej enzymatycznej terapii zastępczej u pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem choroby Gauchera typu 1 (bez neuropatii) lub typu 3 (z przewlekłą neuropatią), u których występują klinicznie znaczące objawy tej choroby, niezwiązane z układem nerwowym. Objawy choroby Gauchera niezwiązane z układem nerwowym obejmują jeden lub więcej spośród wymienionych stanów: • niedokrwistość, po wykluczeniu innych przyczyn, takich jak niedobór żelaza • małopłytkowość • choroba kości, po wykluczeniu innych przyczyn, takich jak niedobór witaminy D • powiększenie wątroby lub śledziony
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być prowadzone przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu choroby Gauchera. Dawkowanie Z uwagi na heterogeniczny i wieloukładowy charakter choroby Gauchera, dawkowanie należy dobrać indywidualnie dla każdego pacjenta na podstawie kompleksowej oceny wszystkich objawów klinicznych choroby. Po uzyskaniu wyraźnej indywidualnej odpowiedzi na leczenie obejmującej wszystkie istotne objawy kliniczne, dawkę i częstość podawania można zmodyfikować, aby zapewnić utrzymanie osiągniętych optymalnych parametrów objawów klinicznych lub uzyskać dalszą poprawę tych parametrów, które nadal są nieprawidłowe. Została potwierdzona skuteczność pełnego zakresu schematów dawkowania wobec niektórych lub wszystkich objawów choroby, niezwiązanych z układem nerwowym. Początkowe dawki 60 jednostek/kg mc.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Dawkowanie
    raz na 2 tygodnie przyniosły poprawę parametrów hematologicznych i narządowych w ciągu 6 miesięcy leczenia, a dalsze stosowanie doprowadziło albo do zatrzymania progresji, albo do poprawy zmian kostnych. Wykazano, że podawanie leku w dawkach zaledwie 15 jednostek/kg mc. raz na dwa tygodnie powodowało poprawę parametrów hematologicznych i ustępowanie powiększenia narządów wewnętrznych, lecz nie doprowadziło do poprawy parametrów zmian kostnych. Infuzje podaje się zazwyczaj z częstością raz na 2 tygodnie; dla takiej częstości podawania dostępnych jest najwięcej danych. Dzieci i młodzież Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku u dzieci i młodzieży. Nie ustalono skuteczności produktu leczniczego Cerezyme w leczeniu objawów neurologicznych u pacjentów z chorobą Gauchera z przewlekłą neuropatią i nie można zalecić żadnego specjalnego schematu dawkowania w przypadku takich objawów klinicznych (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Dawkowanie
    Sposób podawania Po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu produkt leczniczy podaje się w infuzji dożylnej. Podczas pierwszych infuzji produktu leczniczego Cerezyme szybkość infuzji nie powinna być większa niż 0,5 j./kg mc./min. Podczas kolejnych podań leku szybkość infuzji można zwiększyć maksymalnie do 1 j./kg mc./min. Zwiększanie szybkości infuzji powinien nadzorować lekarz. Infuzję domową produktu leczniczego Cerezyme można rozważyć w przypadku pacjentów, którzy dobrze tolerują infuzje przez kilka miesięcy. Decyzję o przejściu pacjenta na infuzję domową należy podjąć po ocenie i zaleceniach lekarza prowadzącego. Infuzje produktu leczniczego Cerezyme wykonywane przez pacjenta lub opiekuna wymagają przeszkolenia przez pracownika ochrony zdrowia w warunkach klinicznych. Pacjent lub opiekun zostaną poinstruowani w zakresie technik infuzji i prowadzenia dzienniczka leczenia.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Dawkowanie
    Pacjenci, u których podczas infuzji występują działania niepożądane powinni natychmiast przerwać infuzję i zgłosić się po pomoc do pracowników ochrony zdrowia. Konieczne może być wykonywanie kolejnych infuzji w warunkach klinicznych. Dawka i szybkość infuzji w warunkach domowych powinny pozostawać stałe i nie zmieniane bez nadzoru pracowników ochrony zdrowia. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Zachęca się lekarzy i pracowników ochrony zdrowia do zgłaszania pacjentów z chorobą Gauchera do „Rejestru ICGG choroby Gauchera” (patrz punkt 5.1), włącznie z pacjentami z przewlekłymi objawami neuropatycznymi.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Aktualne dane uzyskane na podstawie testów przesiewowych ELISA, dodatkowo potwierdzane metodą radioimmunoprecypitacji wskazują, że podczas pierwszego roku leczenia przeciwciała klasy IgG skierowane przeciwko imiglucerazie tworzą się u około 15% leczonych pacjentów. Wydaje się, że jeśli u pacjentów mają się wytworzyć przeciwciała IgG, to zwykle tworzą się one w czasie pierwszych 6 miesięcy leczenia, natomiast tworzenie się przeciwciał przeciwko produktowi leczniczemu Cerezyme po 12 miesiącach leczenia zdarza się rzadko. Zaleca się, aby pacjenci, u których podejrzewa się zmniejszoną reakcję na leczenie byli okresowo monitorowani w celu wykrycia przeciwciał klasy IgG skierowanych przeciwko imiglucerazie. Pacjenci z przeciwciałami przeciw imiglucerazie są w większym stopniu zagrożeni wystąpieniem reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Specjalne środki ostrozności
    Jeżeli u pacjenta stwierdza się reakcje wskazujące na nadwrażliwość, zaleca się przeprowadzenie dodatkowych badań przeciwciał przeciwko imiglucerazie. Podobnie jak w przypadku innych leków zawierających białko, podawanych dożylnie, możliwe jest wystąpienie (jednak niezbyt często) poważnych reakcji nadwrażliwości typu alergicznego. Jeśli takie reakcje wystąpią, zaleca się natychmiastowe przerwanie infuzji produktu leczniczego Cerezyme i podanie odpowiednich leków. Należy przestrzegać aktualnych standardów leczenia doraźnego. Pacjenci, u których powstały przeciwciała lub objawy nadwrażliwości na produkt leczniczy Ceredase (alglucerazę), powinni być leczeni z zachowaniem ostrożności przy podawaniu produktu leczniczego Cerezyme (imiglucerazy). Sód Produkt leczniczy zawiera 41 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 2% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Podawany jest w 0,9% roztworze chlorku sodu do infuzji (patrz punkt 6.6).
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Specjalne środki ostrozności
    Powinni to uwzględnić pacjenci stosujący dietę z kontrolowaną zawartością sodu. Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Brak jest danych na temat interakcji.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dostępne ograniczone doświadczenie dotyczące 150 pacjentek w ciąży (obejmujące głównie spontaniczne zgłoszenia i przegląd literatury) sugeruje, że stosowanie produktu leczniczego Cerezyme jest korzystne w leczeniu zasadniczej choroby Gauchera w czasie ciąży. Ponadto, dane te wskazują na brak toksyczności produktu leczniczego Cerezyme, powodującej deformacje u płodu, chociaż dowody nie są statystycznie silne. Śmierć płodu zgłaszano rzadko, przy czym nie jest jasne, czy miała ona związek ze stosowaniem produktu leczniczego Cerezyme, czy z zasadniczą chorobą Gauchera. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach, dotyczących oceny działania produktu leczniczego Cerezyme na ciążę, rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy. Nie wiadomo, czy produkt leczniczy Cerezyme przenika przez łożysko do rozwijającego się płodu.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    U pacjentek z chorobą Gauchera będących w ciąży lub planujących ciążę, w każdym przypadku należy dokonać oceny ryzyka i korzyści wynikających z leczenia. U pacjentek z chorobą Gauchera, które zajdą w ciążę, może dojść do nasilenia choroby w czasie ciąży i połogu. Obejmuje to zwiększone ryzyko wystąpienia objawów kostnych, nasilenia cytopenii, krwawienia i konieczności transfuzji. Wiadomo, że zarówno ciąża jak i karmienie wpływają na hemostazę wapniową u matki i przyspieszają obrót kostny. Może to przyczyniać się do nasilenia choroby układu szkieletowego w chorobie Gauchera. U kobiet, które wcześniej nie były leczone, zaleca się rozważenie rozpoczęcia leczenia przed poczęciem, w celu zapewnienia jak najlepszego stanu zdrowia. U kobiet stosujących produkt leczniczy Cerezyme należy rozważyć kontynuację leczenia przez cały okres ciąży.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    W celu indywidualnego doboru dawki w zależności od potrzeb pacjentki i odpowiedzi na leczenie, należy ściśle monitorować ciążę i objawy kliniczne choroby Gauchera. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy ta substancja czynna przenika do mleka kobiecego, jednak prawdopodobnie enzym jest trawiony w przewodzie pokarmowym dziecka.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Cerezyme nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymieniono w poniższej tabeli według klasyfikacji narządów i układów oraz częstości (często (  1/100 do < 1/10), niezbyt często (  1/1000 do < 1/100) i rzadko (  1/10 000 do < 1/1 000)). W każdej grupie częstość występowania działań niepożądanych przedstawiono w kolejności zmniejszającego się nasilenia.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządów MedDRACzęstoNiezbyt częstoRzadko
    Zaburzenia układu nerwowegoZawroty głowy, ból głowy, parestezje*
    Zaburzenia sercaCzęstoskurcz*,sinica*
    Zaburzenia naczynioweZaczerwienienie*, niedociśnienie*
    Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersiaDuszność*, kaszel*
    Zaburzenia żołądka i jelitWymioty, nudności,spastyczne bóle brzucha, biegunka
    Zaburzenia układu immunologicznegoReakcje nadwrażliwościReakcje anafilaktyczne
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejPokrzywka/obrzęknaczynioruchowy*, świąd*, wysypka*
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznejBól stawów, ból pleców*
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Działania niepożądane
    Zaburzenia ogólne iDyskomfort w
    stany w miejscu podaniamiejscu infuzji,
    pieczenie w miejscu
    infuzji, obrzęk w
    miejscu infuzji,
    jałowy ropień w
    miejscu infuzji,
    dyskomfort w klatce
    piersiowej*,
    gorączka, dreszcze,
    zmęczenie
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Działania niepożądane
    Objawy świadczące o reakcji nadwrażliwości (zaznaczone * w tabeli powyżej) odnotowano ogółem u około 3% pacjentów. Początek występowania tych objawów był obserwowany podczas lub wkrótce po infuzji. Objawy te zwykle ustępowały po podaniu leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów. W razie wystąpienia ww. objawów, pacjentom zaleca się przerwanie infuzji i skontaktowanie się z lekarzem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Nie zaobserwowano żadnego przypadku przedawkowania. W leczeniu pacjentów stosowano dawki do 240 j./kg mc. raz na dwa tygodnie.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: enzymy – imigluceraza (rekombinowana β -glukocerebrozydaza ukierunkowana na makrofagi), kod ATC: A16AB02. Mechanizm działania Choroba Gauchera jest dziedziczonym recesywnie, rzadkim zaburzeniem metabolicznym spowodowanym niedoborem enzymu lizosomalnego, kwaśnej β -glukozydazy. Ten enzym rozkłada glukozyloceramid (główny składnik tłuszczowy błon komórkowych) na glukozę i ceramid. U pacjentów z chorobą Gauchera dochodzi do zaburzenia rozkładu glukozyloceramidu, co prowadzi do nagromadzenia znacznych ilości substratu w obrębie lizosomów makrofagów (komórki Gauchera) oraz do wtórnych, rozległych zmian chorobowych. Komórki Gauchera najczęściej występują w wątrobie, śledzionie i szpiku kostnym oraz niekiedy również w płucach, nerkach i jelitach. Choroba Gauchera charakteryzuje się heterogennym, zróżnicowanym fenotypem klinicznym. Najczęstsze objawy choroby to hepatosplenomegalia, małopłytkowość, niedokrwistość i zaburzenia kostne.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    Powikłania ze strony układu kostnego często są najbardziej obciążającymi objawami choroby Gauchera, upośledzającymi sprawność pacjenta. Do powikłań kostnych zalicza się nacieki szpiku kostnego, martwicę kości, ból kości i przełomy kostne, osteopenię i osteoporozę, złamania patologiczne i upośledzenie wzrostu. W przebiegu choroby Gauchera wytwarzane są nadmierne ilości glukozy i zwiększa się wydatek energetyczny w spoczynku, co może wywoływać przewlekłe zmęczenie i wyniszczenie pacjentów. U pacjentów cierpiących na chorobę Gauchera mogą również występować przewlekłe odczyny zapalne o niewielkim nasileniu. Poza tym chorobie Gauchera towarzyszy zwiększenie ryzyka zaburzeń dotyczących immunoglobulin, np. hiperimmunoglobulinemia, gammapatia poliklonalna, gammapatia monoklonalna o nieustalonym znaczeniu (MGUS) oraz szpiczak mnogi. Choroba Gauchera na ogół przebiega w sposób postępujący, a wraz z postępem choroby narasta ryzyko nieodwracalnych powikłań narządowych.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    Objawy kliniczne choroby Gauchera mogą niekorzystnie wpływać na jakość życia pacjentów. Choroba Gauchera wiąże się ze zwiększoną chorobowością i umieralnością pacjentów w młodym wieku. Jeśli w dzieciństwie występują objawy przedmiotowe i podmiotowe, zwykle sugeruje to chorobę Gauchera o cięższym przebiegu. Choroba Gauchera może prowadzić do spowolnienia wzrostu i opóźnienia dojrzewania płciowego u dzieci. Wiadomo, że chorobie Gauchera może towarzyszyć nadciśnienie płucne. Ryzyko nadciśnienia płucnego zwiększa się po splenektomii. W większości przypadków stosowanie produktu leczniczego Cerezyme zmniejsza konieczność wykonywania splenektomii, a rozpoczęcie leczenia tym lekiem we wczesnym okresie choroby wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka nadciśnienia płucnego. Po rozpoznaniu choroby Gauchera i w trakcie jej leczenia zaleca się rutynowe badania w kierunku nadciśnienia płucnego.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    Szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem płucnym należy stosować odpowiednie dawki produktu leczniczego Cerezyme, zapewniające kontrolę objawów choroby Gauchera. W takim przypadku należy również ocenić potrzebę swoistego leczenia nadciśnienia płucnego. Działanie farmakodynamiczne Podanie imiglucerazy (rekombinowana, kwaśna ß-glukozydaza z powinowactwem do makrofagów) uzupełnia niedobór enzymatyczny i umożliwia hydrolizę glukozyloceramidu. Przeciwdziała to pierwotnym zaburzeniom patofizjologicznym i zapobiega wtórnym zmianom chorobowym. Produkt leczniczy Cerezyme zapewnia zmniejszenie rozmiarów śledziony i wątroby, poprawę lub normalizację małopłytkowości, niedokrwistości, gęstości mineralnej kości i obciążenia szpiku kostnego oraz łagodzi lub usuwa ból kości i przełomy kostne. Produkt leczniczy Cerezyme zmniejsza spoczynkowy wydatek energetyczny. Wykazano, że produkt leczniczy Cerezyme korzystnie wpływa na aspekty psychiczne i fizyczne jakości życia w chorobie Gauchera.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    Produkt leczniczy Cerezyme zmniejsza stężenie chitotriozydazy, bioznacznika odpowiedzi na leczenie i przeładowania makrofagów glukozyloceramidem. Wykazano, że u dzieci produkt leczniczy Cerezyme umożliwia prawidłowy rozwój, powoduje przyspieszenie wzrostu i umożliwia osiągnięcie prawidłowego wzrostu i gęstości mineralnej kości po osiągnięciu wieku dorosłego. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Szybkość i zakres odpowiedzi na leczenie zależy od zastosowanej dawki produktu leczniczego Cerezyme. Na ogół poprawę można szybciej zaważyć w układach narządów o szybszym metabolizmie (np. układ krwiotwórczy) niż w układach o wolniejszym metabolizmie (np. układ kostny). W analizie dużej grupy pacjentów z rozpoznaniem choroby Gauchera typu 1 (Rejestr ICGG choroby Gauchera, n=528) stwierdzono, że podawanie produktu leczniczego Cerezyme w dawkach 15, 30 i 60 j./kg mc.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    raz na 2 tygodnie wpływa na parametry krwiotwórcze i trzewne (liczba płytek krwi, stężenie hemoglobiny, objętość śledziony i wątroby) w sposób zależny od dawki i czasu leczenia. Wykazano, że u pacjentów otrzymujących dawkę 60 j./kg mc. raz na 2 tygodnie nastąpiła szybsza poprawa i większy maksymalny efekt leczenia niż u pacjentów otrzymujących mniejsze dawki. Analogicznie, na podstawie analizy gęstości mineralnej kości metodą DXA u 342 pacjentów (rejestr ICGG choroby Gauchera) prawidłową gęstość mineralną kości po 8 latach leczenia uzyskano u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Cerezyme w dawce 60 j./kg mc. raz na 2 tygodnie, a nie stwierdzono w grupach otrzymujących mniejsze dawki 15 i 30 j./kg mc. raz na 2 tygodnie (Wenstrup i wsp. 2007). W badaniu oceniającym 2 grupy pacjentów leczonych średnią dawką 80 j./mc. raz na 4 tygodnie oraz średnią dawką 30 j./kg mc.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    raz na 4 tygodnie, u pacjentów z obciążeniem szpiku kostnego  6 po 24 miesiącach stosowania produktu leczniczego Cerezyme, zmniejszenie obciążenia o 2 pkt osiągnięto u większej liczby osób w grupie leczonej większą dawką (33%; n=22) niż w grupie otrzymującej mniejsze dawki (10%; n=13) (de Fost i wsp. 2006). Stosowanie produktu leczniczego Cerezyme w dawce 60 j./kg mc. raz na 2 tygodnie powoduje złagodzenie bólu kości już po 3 miesiącach, zmniejszenie nasilenia przełomów kostnych w ciągu 12 miesięcy oraz poprawę gęstości mineralnej kości po 24 miesiącach leczenia (Sims i wsp. 2008). Infuzje najczęściej wykonuje się raz na 2 tygodnie (patrz punkt 4.2). U dorosłych pacjentów z chorobą Gauchera typu 1 o stabilnym przebiegu, w leczeniu podtrzymującym badano dawkowanie raz na 4 tygodnie w takiej samej dawce sumarycznej jak w schemacie dwutygodniowym.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    W porównaniu do wartości wyjściowych, zmiany parametrów hemoglobiny, płytek, wielkości wątroby i śledziony, przełomu kostnego i choroby kostnej zawarte we wcześniej zdefiniowanym łącznym punkcie końcowym: celu leczniczym polegającym na osiągnięciu lub utrzymaniu choroby Gauchera o stabilnym przebiegu dotyczącym parametrów hematologicznych i trzewnych, zawierały dodatkowy punkt końcowy. W 24. miesiącu badania 63% pacjentów leczonych raz na 4 tygodnie i 81% pacjentów leczonych raz na 2 tygodnie spełniało łączny punkt końcowy; nie odnotowano znaczącej statystycznie różnicy (CI 95%, -0,357 – 0,058). 89% pacjentów leczonych raz na 4 tygodnie i 100% pacjentów leczonych raz na 2 tygodnie spełniało punkt końcowy dotyczący celu leczniczego; nie odnotowano znaczącej statystycznie różnicy (CI 95%, -0,231 – 0,060).
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Właściwości farmakodynamiczne
    Schemat infuzji polegający na podaniu dawki leku raz na 4 tygodnie może stanowić opcję leczniczą dla niektórych dorosłych pacjentów z utrzymującą się chorobą Gauchera typu 1 o stabilnym przebiegu, chociaż dane kliniczne są ograniczone. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych dotyczących skuteczności produktu leczniczego Cerezyme w leczeniu objawów neurologicznych choroby. Dlatego nie można wyciągnąć żadnych wniosków co do wpływu enzymatycznej terapii zastępczej na objawy neurologiczne tej choroby. Zachęca się personel medyczny i pracowników ochrony zdrowia do zgłaszania pacjentów z chorobą Gauchera, również tych z przewlekłymi objawami neurologicznymi, do „Rejestru ICGG choroby Gauchera“. Dane pacjenta w tym rejestrze są zbierane anonimowo. Celem „Rejestru ICGG choroby Gauchera“ jest przyczynienie się do lepszego zrozumienia choroby Gauchera i ocena skuteczności enzymatycznej terapii zastępczej, co docelowo pozwoli na skuteczniejsze i bardziej bezpieczne stosowanie produktu leczniczego Cerezyme.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne W trakcie trwających jedną godzinę infuzji dożylnych 4 dawek imiglucerazy (7,5, 15, 30, 60 jednostek/kg mc.) stan równowagi aktywności enzymatycznej był osiągany w ciągu 30 minut. Po infuzji aktywność enzymatyczna w osoczu gwałtownie malała, a okres półtrwania wynosił od 3,6 do 10,4 minut. Osoczowy klirens leku wynosił od 9,8 do 20,3 ml/min/kg, (wartość średnia ± odchylenie standardowe (SD): 14,5 ± 4,0 ml/min/kg). Objętość dystrybucji skorygowana w stosunku do masy ciała zawierała się pomiędzy 0,09 a 0,15 l/kg (wartość średnia ± SD: 0,12 ± 0,02 l/kg). Zmienne te nie wydawały się zależeć od dawki lub czasu trwania infuzji, jednakże trzeba zaznaczyć, że dla każdej z dawek i czasu infuzji oceniano zaledwie 1-2 pacjentów.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu jednorazowym i wielokrotnym oraz genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Sodu cytrynian (do ustalenia pH) Kwas cytrynowy jednowodny (do ustalenia pH) Polisorbat 80 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Zamknięte fiolki: 3 lata Rozcieńczony roztwór: Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek powinien być zużyty zaraz po rozcieńczeniu. Jeżeli nie zostanie zużyty natychmiast, za jego przechowywanie i stan przed użyciem odpowiada użytkownik, przy czym przechowywanie nie powinno być dłuższe niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, z dala od źródeł światła. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 ° C – 8 ° C). Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy Cerezyme jest dostarczany w fiolkach ze szkła borokrzemianowego (bezbarwnego) typu I, zawierających 20 ml. Zamknięcie fiolki stanowi silikonowany korek polibutylowy z zabezpieczającym kapslem ze zrywalną częścią. Aby zapewnić wystarczającą objętość potrzebną do dokładnego dawkowania, w każdej fiolce znajduje się 0,6 ml nadmiaru. Wielkość opakowania: 1, 5 lub 25 fiolek w pudełku tekturowym. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Każda fiolka produktu leczniczego Cerezyme jest przeznaczona do jednorazowego użytku. Proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji należy rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań, rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu do infuzji, a następnie podawać w infuzji dożylnej.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    Na podstawie indywidualnego schematu dawkowania dla danego pacjenta należy wyliczyć liczbę fiolek przeznaczonych do rozpuszczania i wyjąć potrzebną liczbę fiolek z lodówki. Można dokonać niewielkiej korekty dawkowania, aby uniknąć konieczności wyrzucania fiolek wykorzystanych tylko częściowo. Dawki można zaokrąglać do najbliższej pełnej fiolki w taki sposób, by w rozliczeniu miesięcznym podana dawka leku nie odbiegała znacząco od zaplanowanej. Wykonywać w warunkach aseptycznych . Rozpuszczanie Każdą fiolkę należy rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań w ilości 10,2 ml, unikając gwałtownego uderzenia strumienia wody do wstrzykiwań w proszek, zaś podczas ostrożnego mieszania należy unikać pienienia się roztworu. Łączna ilość płynu po rozpuszczeniu wynosi 10,6 ml. Wartość pH otrzymanego roztworu wynosi w przybliżeniu 6,2. Po rozpuszczeniu jest to przezroczysty, bezbarwny płyn, niezawierający nierozpuszczonych cząstek. Powstały roztwór należy dodatkowo rozcieńczyć.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    Przed dalszym rozcieńczaniem należy wizualnie sprawdzić, czy w przygotowanym roztworze w żadnej z fiolek nie występują dodatkowo nierozpuszczone cząstki i czy roztwór jest bezbarwny. Nie stosować fiolek, w których widoczne są nierozpuszczone cząstki lub zabarwienie. Po rozpuszczeniu należy natychmiast rozcieńczyć zawartość fiolek i nie przechowywać ich do późniejszego wykorzystania. Rozcieńczanie Uzyskany roztwór zawiera 40 jednostek imiglucerazy/ml. Z każdej fiolki z otrzymanej ilości roztworu można pobrać dokładnie objętość 10,0 ml (co odpowiada 400 jednostkom). Pobrać po 10,0 ml roztworu z każdej fiolki i połączyć ze sobą pobrane roztwory. Następnie rozcieńczyć połączone roztwory 0,9% roztworem chlorku sodu do infuzji do łącznej objętości 100 do 200 ml. Ostrożnie wymieszać przygotowany roztwór. Podanie Zaleca się podawanie rozcieńczonego roztworu przez podłączony szeregowo filtr 0,2 µm wiążący niskocząsteczkowe białko, w celu usunięcia wszelkich cząstek białka.
  • CHPL leku Cerezyme, proszek do przygotowania koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji, 400 j.m.
    Dane farmaceutyczne
    Nie spowoduje to utraty aktywności imiglucerazy. Zaleca się, by rozcieńczony roztwór podać przed upływem 3 godzin. Produkt rozcieńczony 0,9% roztworem chlorku sodu do infuzji zachowuje stabilność chemiczną przy przechowywaniu do 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C pod warunkiem ochrony przed światłem; jednak czystość mikrobiologiczna leku będzie zależeć od tego, czy rozpuszczanie i rozcieńczanie prowadzono w warunkach jałowych. Produkt leczniczy Cerezyme nie zawiera żadnych środków konserwujących. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Galafold 123 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera migalastatu chlorowodorek, odpowiadający 123 mg migalastatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Kapsułka twarda rozmiar 2 (6,4x18,0 mm) z nieprzezroczystym niebieskim wieczkiem i nieprzezroczystym białym korpusem z czarnym nadrukiem „A1001”, zawierająca proszek barwy białej do bladobrązowej.
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Galafold jest wskazany do długotrwałego leczenia osób dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i powyżej z potwierdzonym rozpoznaniem choroby Fabry`ego (niedobór α-galaktozydazy A) z wrażliwą mutacją (patrz tabele w punkcie 5.1).
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Galafold powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza specjalistę posiadającego doświadczenie w zakresie diagnostyki i leczenia choroby Fabry`ego. Galafold nie jest przeznaczony do jednoczesnego stosowania z enzymatyczną terapią zastępczą (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania to 123 mg migalastatu (jedna kapsułka) przyjmowane co drugi dzień o tej samej porze. Pominięcie dawki Produktu Galafold nie należy przyjmować w ciągu 2 kolejnych dni. W przypadku całkowitego pominięcia dawki w ciągu dnia należy przyjąć pominiętą dawkę produktu Galafold tylko w przypadku, gdy nastąpi to w ciągu 12 godzin od normalnej godziny przyjęcia dawki. Jeśli upłynęło ponad 12 godzin należy wznowić przyjmowanie produktu Galafold w dniu i porze przyjęcia kolejnej dawki przestrzegając harmonogramu przewidującego dawkowanie co drugi dzień.
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Dawkowanie
    Populacje szczególne Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagana modyfikacja dawki zależnie od wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się stosowania produktu Galafold u pacjentów z chorobą Fabry`ego, u których szacowana wartość GFR wynosi poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagana modyfikacja dawki produktu Galafold u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Młodzież w wieku ≥ 12 do < 18 lat o masie ciała ≥ 45 kg 123 mg migalastatu (jedna kapsułka) przyjmowane co drugi dzień o tej samej porze (patrz punkt 5.2). Dzieci w wieku <12 lat Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Galafold u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Do podawania doustnego. Wchłanianie leku Galafold ulega zmniejszeniu o 40%, gdy jest on podawany z pokarmem i o 60%, gdy jest przyjmowany z kawą (patrz punkt 4.5 i 5.2).
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Dawkowanie
    W związku z tym nie należy spożywać pokarmu ani kofeiny w ciągu co najmniej 2 godzin przed przyjęciem i 2 godzin po przyjęciu produktu Galafold. Należy pozostać na czczo przez co najmniej 4 godziny (patrz punkt 4.5). W tym 4-godzinnym okresie pozostawania na czczo można spożywać wodę (bez dodatków, smakową, słodzoną), soki owocowe bez miąższu i napoje gazowane niezawierające kofeiny. Dla zapewnienia optymalnych korzyści dla pacjenta Galafold należy przyjmować co drugi dzień o tej samej porze dnia. Kapsułki należy połykać w całości. Kapsułek nie należy kroić, rozgniatać ani rozgryzać.
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zalecane jest okresowe monitorowanie czynności nerek, parametrów echokardiograficznych i markerów biochemicznych (co 6 miesięcy) u pacjentów, u których wdrożono leczenie produktem migalastatu lub zmieniono leczenie na produkt migalastatu. W przypadku znaczącego pogorszenia klinicznego należy rozważyć dodatkową ocenę kliniczną lub przerwanie leczenia produktem Galafold. Galafold nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z niewrażliwymi mutacjami (patrz punkt 5.1). U pacjentów leczonych produktem Galafold nie obserwowano zmniejszenia białkomoczu. Galafold nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, którą zdefiniowano jako szacowaną wartość GFR poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 (patrz punkt 5.2). Ograniczone dane wskazują, że jednoczesne podawanie pojedynczej dawki produktu migalastatu i standardowej enzymatycznej terapii zastępczej w postaci wlewu powoduje zwiększenie ekspozycji na agalzydazę wynoszące do 5 razy.
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Badanie wykazało również, że agalzydaza nie ma wpływu na farmakokinetykę migalastatu. Galafold nie jest przeznaczony do jednoczesnego stosowania z enzymatyczną terapią zastępczą. Dzieci i młodzież Kapsułki zawierające 123 mg migalastatu nie są przeznaczone dla dzieci (≥ 12 lat) o masie ciała mniejszej niż 45 kg (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Na podstawie danych in vitro migalastat nie jest induktorem CYP1A2, 2B6 i 3A4. Ponadto migalastat nie jest inhibitorem ani substratem CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4/5. Migalastat nie jest substratem dla MDR1 ani BCRP, ani nie jest inhibitorem ludzkich transporterów pompy lekowej BCRP, MDR1 i BSEP. Ponadto migalastat nie jest substratem dla MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 ani OCT2, ani nie jest inhibitorem ludzkich transporterów wychwytu OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 i MATE2-K. Wpływ innych produktów leczniczych na migalastat Jednoczesne podawanie migalastatu z kofeiną obniża ogólnoustrojową ekspozycję na migalastat (AUC i C max ), co może zmniejszyć skuteczność produktu leczniczego Galafold (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Interakcje
    Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Galafold z kofeiną przez co najmniej 2 godziny przed przyjęciem i 2 godziny po przyjęciu produktu leczniczego Galafold (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Nie zaleca się stosowania produktu Galafold u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Ciąża Dane dotyczące stosowania produktu Galafold u kobiet w okresie ciąży są ograniczone. U królików obserwowano toksyczność rozwojową jedynie w dawkach toksycznych dla matki (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu Galafold w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy Galafold przenika do mleka ludzkiego. Wykazano jednak, obecność migalastatu w mleku szczurów w trakcie laktacji. W związku z tym nie można wykluczyć ryzyka ekspozycji na migalastat u karmionego piersią niemowlęcia. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie lekiem Galafold, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie badano wpływu produktu Galafold na płodność u ludzi.
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Przemijająca i całkowicie odwracalna niepłodność u samców szczurów była związana z leczeniem migalastatem we wszystkich ocenianych dawkach. Pełną odwracalność obserwowano po 4 tygodniach od odstawienia leczenia. Podobne obserwacje odnotowano w badaniach przedklinicznych po leczeniu innymi iminocukrami (patrz punkt 5.3). Migalastat nie wpływał na płodność u samic szczurów.
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Galafold nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszą reakcją niepożądaną był ból głowy, który występował u około 10% pacjentów otrzymujących Galafold. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstotliwość zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości reakcje niepożądane przedstawiono w kolejności malejącej w każdej klasie układów i narządów. Tabela 1: Reakcje niepożądane na Galafold
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówBardzo częstoCzęsto
    Zaburzenia psychicznedepresja
    Zaburzenia układu nerwowegoból głowyparestezja zawroty głowy niedoczulica
    Zaburzenia ucha i błędnikazawroty głowy pochodzenia błędnikowego
    Zaburzenia sercakołatanie serca
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaduszność krwawienia z nosa
    Zaburzenia żołądka i jelitbiegunka nudności bóle brzucha zaparciasuchość w jamie ustnej parcie na stolec niestrawność
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejwysypka świąd
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznejskurcze mięśni bóle mięśniowe kręcz szyiból kończyny
    Zaburzenia nerek i dróg moczowychbiałkomocz
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówBardzo częstoCzęsto
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniazmęczenie ból
    Badania diagnostycznewzrost stężenia fosfokinazy kreatynowej we krwizwiększenie masy ciała
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Działania niepożądane
    Młodzież Ocena bezpieczeństwa przeprowadzona u 21 pacjentów nastoletnich (w wieku od 12 do < 18 lat i o masie ciała ≥ 45 kg) jest oparta na danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych w okresie jednego roku w prowadzonym metodą otwartej próby badaniu AT1001-020, w którym uczestnicy stosowali taki sam schemat dawkowania, jak osoby dorosłe (patrz punkt 5.2). Nie zaobserwowano specyficznych dla wieku różnic w działaniach niepożądanych między młodzieżą a uczestnikami dorosłymi. Na podstawie tych danych przewiduje się, że częstość występowania, rodzaj i stopień nasilenia działań niepożądanych u młodzieży będą takie same jak u osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Działania niepożądane
    Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie W razie przedawkowania zalecane jest postepowanie ogólne. Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi zgłaszanymi przy dawkach produktu Galafold wynoszących do 1250 mg i 2000 mg były odpowiednio ból głowy i zawroty głowy.
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne produkty działające na przewód pokarmowy i metabolizm, różne produkty działające na przewód pokarmowy i metabolizm, kod ATC: A16AX14 Choroba Fabry`ego jest postępującą chorobą spichrzeniową związaną z chromosomem X, występującą u mężczyzn i kobiet. Mutacje w genie GLA powodujące chorobę Fabry`ego skutkują niedoborem enzymu lizosomalnego  -galaktozydazy A (α-Gal A), który jest wymagany do metabolizmu substratu glikosfingolipidów (np. GL-3, lizo-Gb 3 ). Zmniejszona aktywność α-Gal A jest zatem związana ze stopniową kumulacją substratu w podatnych narządach i tkankach, co prowadzi do zachorowalności i śmiertelności związanej z chorobą Fabry`ego. Mechanizm działania Niektóre mutacje GLA mogą skutkować produkcją nieprawidłowo sfałdowanych i niestabilnych zmutowanych postaci α-Gal A.
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Migalastat jest farmakologicznym szaperonem czyli molekułą opiekuńczą, którego struktura umożliwia selektywne i odwracalne wiązanie z wysokim powinowactwem z miejscami aktywnymi niektórych zmutowanych form α-Gal A, których genotypy określa się jako mutacje wrażliwe. Wiązanie migalastatu powoduje stabilizację tych zmutowanych form α-Gal A w ergastoplazmie i przyspiesza ich odpowiednie kierowanie do lizosomów. Po ich przejściu do lizosomów, dysocjacja migalastatu przywraca aktywność α-Gal A, prowadząc do katabolizmu GL-3 i powiązanych substratów. Mutacje GLA wrażliwe na leczenie produktem Galafold wymieniono poniżej w tabeli 2. Mutacje GLA są także dostępne dla personelu medycznego na stronie www.galafoldamenabilitytable.com . Wymienione zmiany nukleotydów reprezentują potencjalne zmiany sekwencji DNA, które powodują mutację aminokwasów. Mutacja aminokwasów (zmiana sekwencji białka) jest najbardziej istotna podczas ustalania wrażliwości na leczenie.
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W przypadku występowania podwójnej mutacji na tym samym chromosomie (u mężczyzn i kobiet), pacjent jest wrażliwy na leczenie, jeżeli podwójna mutacja występuje w jednym wpisie w tabeli 2 (np. D55V/Q57L). W przypadku występowania podwójnej mutacji na różnych chromosomach (wyłącznie u kobiet), pacjent jest wrażliwy na leczenie, jeżeli jedna z poszczególnych mutacji jest zawarta w tabeli 2. Tabela 2: Tabela wrażliwości na Galafold (migalastat)
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zmiana nukleotyduZmiana nukleotyduZmiana sekwencji białkowej
    c.7C>Gc.C7GL3V
    c.8T>Cc.T8CL3P
    c.[11G>T; 620A>C]c.G11T/A620CR4M/Y207S
    c.13A>Gc.A13GN5D
    c.15C>Gc.C15GN5K
    c.16C>Ac.C16AP6T
    c.16C>Tc.C16TP6S
    c.17C>Ac.C17AP6Q
    c.17C>Gc.C17GP6R
    c.17C>Tc.C17TP6L
    c.19G>Ac.G19AE7K
    c.20A>Tc.A20TE7V
    c.21A>Tc.A21TE7D
    c.22C>Ac.C22AL8I
    c.23T>Ac.T23AL8Q
    c.23T>Cc.T23CL8P
    c.25C>Tc.C25TH9Y
    c.26A>Gc.A26GH9R
    c.26A>Tc.A26TH9L
    c.27T>Ac.T27AH9Q
    c.28C>Ac.C28AL10M
    c.28C>Gc.C28GL10V
    c.29T>Ac.T29AL10Q
    c.29T>Cc.T29CL10P
    c.29T>Gc.T29GL10R
    c.31G>Ac.G31AG11S
    c.31G>Cc.G31CG11R
    c.31G>Tc.G31TG11C
    c.32G>Ac.G32AG11D
    c.32G>Tc.G32TG11V
    c.34T>Ac.T34AC12S
    c.34T>Cc.T34CC12R
    c.34T>Gc.T34GC12G
    c.35G>Ac.G35AC12Y
    c.37G>Ac.G37AA13T
    c.37G>Cc.G37CA13P
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zmiana nukleotyduZmiana nukleotyduZmiana sekwencji białkowej
    c.38C>Ac.C38AA13E
    c.38C>Gc.C38GA13G
    c.40C>Gc.C40GL14V
    c.40C>Tc.C40TL14F
    c.41T>Ac.T41AL14H
    c.43G>Ac.G43AA15T
    c.44C>Gc.C44GA15G
    c.49C>Ac.C49AR17S
    c.49C>Gc.C49GR17G
    c.49C>Tc.C49TR17C
    c.50G>Ac.G50AR17H
    c.50G>Cc.G50CR17P
    c.52T>Ac.T52AF18I
    c.53T>Gc.T53GF18C
    c.54C>Gc.C54GF18L
    c.58G>Cc.G58CA20P
    c.59C>Ac.C59AA20D
    c.59C>Gc.C59GA20G
    c.62T>Ac.T62AL21H
    c.64G>Ac.G64AV22I
    c.64G>Cc.G64CV22L
    c.64G>Tc.G64TV22F
    c.65T>Cc.T65CV22A
    c.65T>Gc.T65GV22G
    c.67T>Ac.T67AS23T
    c.67T>Cc.T67CS23P
    c.[70T>A; 1255A>G]c.T70A/A1255GW24R/N419D
    c.70T>C lub c.70T>Ac.T70C lub c.T70AW24R
    c.70T>Gc.T70GW24G
    c.71G>Cc.G71CW24S
    c.72G>C lub c.72G>Tc.G72C lub c.G72TW24C
    c.73G>Cc.G73CD25H
    c.77T>Ac.T77AI26N
    c.79C>Ac.C79AP27T
    c.79C>Gc.C79GP27A
    c.79C>Tc.C79TP27S
    c.80C>Tc.C80TP27L
    c.82G>Cc.G82CG28R
    c.82G>Tc.G82TG28W
    c.83G>Ac.G83AG28E
    c.85G>Cc.G85CA29P
    c.86C>Ac.C86AA29D
    c.86C>Gc.C86GA29G
    c.86C>Tc.C86TA29V
    c.88A>Gc.A88GR30G
    c.94C>Ac.C94AL32M
    c.94C>Gc.C94GL32V
    c.95T>Ac.T95AL32Q
    c.95T>Cc.T95CL32P
    c.95T>Gc.T95GL32R
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zmiana nukleotyduZmiana nukleotyduZmiana sekwencji białkowej
    c.97G>Cc.G97CD33H
    c.97G>Tc.G97TD33Y
    c.98A>Cc.A98CD33A
    c.98A>Gc.A98GD33G
    c.98A>Tc.A98TD33V
    c.99C>Gc.C99GD33E
    c.100A>Cc.A100CN34H
    c.100A>Gc.A100GN34D
    c.101A>Cc.A101CN34T
    c.101A>Gc.A101GN34S
    c.102T>G lub c.102T>Ac.T102G lub c.T102AN34K
    c.103G>C lub c.103G>Ac.G103C lub c.G103AG35R
    c.104G>Ac.G104AG35E
    c.104G>Cc.G104CG35A
    c.104G>Tc.G104TG35V
    c.106T>Ac.T106AL36M
    c.106T>Gc.T106GL36V
    c.107T>Cc.T107CL36S
    c.107T>Gc.T107GL36W
    c.108G>C lub c.108G>Tc.G108C lub c.G108TL36F
    c.109G>Ac.G109AA37T
    c.109G>Tc.G109TA37S
    c.110C>Ac.C110AA37E
    c.110C>Gc.C110GA37G
    c.110C>Tc.C110TA37V
    c.112A>Gc.A112GR38G
    c.112A>Tc.A112TR38W
    c.113G>Tc.G113TR38M
    c.114G>Cc.G114CR38S
    c.115A>Gc.A115GT39A
    c.115A>Tc.A115TT39S
    c.116C>Ac.C116AT39K
    c.116C>Gc.C116GT39R
    c.116C>Tc.C116TT39M
    c.121A>Gc.A121GT41A
    c.122C>Ac.C122AT41N
    c.122C>Gc.C122GT41S
    c.122C>Tc.C122TT41I
    c.124A>C lub c.124A>Tc.A124C lub c.A124TM42L
    c.124A>Gc.A124GM42V
    c.125T>Ac.T125AM42K
    c.125T>Cc.T125CM42T
    c.125T>Gc.T125GM42R
    c.126G>A lub c.126G>C lub c.126G>Tc.G126A lub c.G126C lub c.G126TM42I
    c.128G>Cc.G128CG43A
    c.133C>Ac.C133AL45M
    c.133C>Gc.C133GL45V
    c.136C>Ac.C136AH46N
    c.136C>Gc.C136GH46D
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zmiana nukleotyduZmiana nukleotyduZmiana sekwencji białkowej
    c.137A>Cc.A137CH46P
    c.138C>Gc.C138GH46Q
    c.142G>Cc.G142CE48Q
    c.143A>Cc.A143CE48A
    c.149T>Ac.T149AF50Y
    c.151A>Gc.A151GM51V
    c.152T>Ac.T152AM51K
    c.152T>Cc.T152CM51T
    c.152T>Gc.T152GM51R
    c.153G>A lub c.153G>T lub c.153G>Cc.G153A lub c.G153T lub c.G153CM51I
    c.157A>Cc.A157CN53H
    c.[157A>C; 158A>T]c.A157C/A158TN53L
    c.157A>Gc.A157GN53D
    c.157A>Tc.A157TN53Y
    c.158A>Cc.A158CN53T
    c.158A>Gc.A158GN53S
    c.158A>Tc.A158TN53I
    c.159C>G lub c.159C>Ac.C159G lub c.C159AN53K
    c.160C>Gc.C160GL54V
    c.160C>Tc.C160TL54F
    c.161T>Ac.T161AL54H
    c.161T>Cc.T161CL54P
    c.161T>Gc.T161GL54R
    c.163G>Cc.G163CD55H
    c.163G>Tc.G163TD55Y
    c.164A>Cc.A164CD55A
    c.164A>Gc.A164GD55G
    c.164A>Tc.A164TD55V
    c.[164A>T; 170A>T]c.A164T/A170TD55V/Q57L
    c.165C>Gc.C165GD55E
    c.167G>Ac.G167AC56Y
    c.167G>Tc.G167TC56F
    c.168C>Gc.C168GC56W
    c.170A>Gc.A170GQ57R
    c.170A>Tc.A170TQ57L
    c.172G>Ac.G172AE58K
    c.175G>Ac.G175AE59K
    c.175G>Cc.G175CE59Q
    c.176A>Cc.A176CE59A
    c.176A>Gc.A176GE59G
    c.176A>Tc.A176TE59V
    c.177G>Cc.G177CE59D
    c.178C>Ac.C178AP60T
    c.178C>Gc.C178GP60A
    c.178C>Tc.C178TP60S
    c.179C>Ac.C179AP60Q
    c.179C>Gc.C179GP60R
    c.179C>Tc.C179TP60L
    c.182A>Tc.A182TD61V
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zmiana nukleotyduZmiana nukleotyduZmiana sekwencji białkowej
    c.183T>Ac.T183AD61E
    c.184_185insTAGc.184_185insTAGS62delinsLA
    c.184T>Cc.T184CS62P
    c.184T>Gc.T184GS62A
    c.185C>Ac.C185AS62Y
    c.185C>Gc.C185GS62C
    c.185C>Tc.C185TS62F
    c.190A>Cc.A190CI64L
    c.190A>Gc.A190GI64V
    c.193A>Gc.A193GS65G
    c.193A>Tc.A193TS65C
    c.195T>Ac.T195AS65R
    c.196G>Ac.G196AE66K
    c.197A>Gc.A197GE66G
    c.197A>Tc.A197TE66V
    c.198G>Cc.G198CE66D
    c.199A>Cc.A199CK67Q
    c.199A>Gc.A199GK67E
    c.200A>Cc.A200CK67T
    c.200A>Tc.A200TK67M
    c.201G>Cc.G201CK67N
    c.202C>Ac.C202AL68I
    c.205T>Ac.T205AF69I
    c.206T>Ac.T206AF69Y
    c.207C>A lub c.207C>Gc.C207A lub c.C207GF69L
    c.208A>Tc.A208TM70L
    c.209T>Ac.T209AM70K
    c.209T>Gc.T209GM70R
    c.210G>Cc.G210CM70I
    c.211G>Cc.G211CE71Q
    c.212A>Cc.A212CE71A
    c.212A>Gc.A212GE71G
    c.212A>Tc.A212TE71V
    c.213G>Cc.G213CE71D
    c.214A>Gc.A214GM72V
    c.214A>Tc.A214TM72L
    c.215T>Cc.T215CM72T
    c.216G>A lub c.216G>T lub c.216G>Cc.G216A lub c.G216T lub c.G216CM72I
    c.217G>Ac.G217AA73T
    c.217G>Tc.G217TA73S
    c.218C>Tc.C218TA73V
    c.[218C>T; 525C>G]c.C218T/C525GA73V/D175E
    c.220G>Ac.G220AE74K
    c.221A>Gc.A221GE74G
    c.221A>Tc.A221TE74V
    c.222G>Cc.G222CE74D
    c.223C>Tc.C223TL75F
    c.224T>Cc.T224CL75P
    c.226A>Gc.A226GM76V
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zmiana nukleotyduZmiana nukleotyduZmiana sekwencji białkowej
    c.227T>Cc.T227CM76T
    c.229G>Ac.G229AV77I
    c.229G>Cc.G229CV77L
    c.232T>Cc.T232CS78P
    c.233C>Tc.C233TS78L
    c.235G>Ac.G235AE79K
    c.235G>Cc.G235CE79Q
    c.236A>Cc.A236CE79A
    c.236A>Gc.A236GE79G
    c.236A>Tc.A236TE79V
    c.237A>Tc.A237TE79D
    c.238G>Ac.G238AG80S
    c.238G>Tc.G238TG80C
    c.239G>Ac.G239AG80D
    c.239G>Cc.G239CG80A
    c.239G>Tc.G239TG80V
    c.242G>Tc.G242TW81L
    c.244A>Gc.A244GK82E
    c.245A>Cc.A245CK82T
    c.245A>Gc.A245GK82R
    c.245A>Tc.A245TK82M
    c.246G>Cc.G246CK82N
    c.247G>Ac.G247AD83N
    c.248A>Cc.A248CD83A
    c.248A>Gc.A248GD83G
    c.248A>Tc.A248TD83V
    c.249T>Ac.T249AD83E
    c.250G>Ac.G250AA84T
    c.250G>Cc.G250CA84P
    c.250G>Tc.G250TA84S
    c.251C>Ac.C251AA84E
    c.251C>Gc.C251GA84G
    c.251C>Tc.C251TA84V
    c.253G>Ac.G253AG85S
    c.[253G>A; 254G>A]c.G253A/G254AG85N
    c.[253G>A; 254G>T; 255T>G]c.G253A/G254T/T255GG85M
    c.253G>Cc.G253CG85R
    c.253G>Tc.G253TG85C
    c.254G>Ac.G254AG85D
    c.254G>Cc.G254CG85A
    c.257A>Tc.A257TY86F
    c.260A>Gc.A260GE87G
    c.261G>C lub c.261G>Tc.G261C lub c.G261TE87D
    c.262T>Ac.T262AY88N
    c.262T>Cc.T262CY88H
    c.263A>Cc.A263CY88S
    c.263A>Gc.A263GY88C
    c.265C>Gc.C265GL89V
    c.265C>Tc.C265TL89F
    c.271A>Cc.A271CI91L
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zmiana nukleotyduZmiana nukleotyduZmiana sekwencji białkowej
    c.271A>Tc.A271TI91F
    c.272T>Cc.T272CI91T
    c.272T>Gc.T272GI91S
    c.273T>Gc.T273GI91M
    c.286A>Gc.A286GM96V
    c.286A>Tc.A286TM96L
    c.287T>Cc.T287CM96T
    c.288G>A lub c.288G>T lub c.288G>Cc.G288A lub c.G288T lub c.G288CM96I
    c.289G>Ac.G289AA97T
    c.289G>Cc.G289CA97P
    c.289G>Tc.G289TA97S
    c.290C>Ac.C290AA97D
    c.290C>Tc.C290TA97V
    c.293C>Ac.C293AP98H
    c.293C>Gc.C293GP98R
    c.293C>Tc.C293TP98L
    c.295C>Gc.C295GQ99E
    c.296A>Cc.A296CQ99P
    c.296A>Gc.A296GQ99R
    c.296A>Tc.A296TQ99L
    c.301G>Cc.G301CD101H
    c.302A>Cc.A302CD101A
    c.302A>Gc.A302GD101G
    c.302A>Tc.A302TD101V
    c.303T>Ac.T303AD101E
    c.304T>Ac.T304AS102T
    c.304T>Cc.T304CS102P
    c.304T>Gc.T304GS102A
    c.305C>Tc.C305TS102L
    c.310G>Ac.G310AG104S
    c.311G>Ac.G311AG104D
    c.311G>Cc.G311CG104A
    c.311G>Tc.G311TG104V
    c.313A>Gc.A313GR105G
    c.314G>Ac.G314AR105K
    c.314G>Cc.G314CR105T
    c.314G>Tc.G314TR105I
    c.316C>Ac.C316AL106I
    c.316C>Gc.C316GL106V
    c.316C>Tc.C316TL106F
    c.317T>Ac.T317AL106H
    c.317T>Cc.T317CL106P
    c.319C>Ac.C319AQ107K
    c.319C>Gc.C319GQ107E
    c.320A>Gc.A320GQ107R
    c.321G>Cc.G321CQ107H
    c.322G>Ac.G322AA108T
    c.323C>Ac.C323AA108E
    c.323C>Tc.C323TA108V
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zmiana nukleotyduZmiana nukleotyduZmiana sekwencji białkowej
    c.325G>Ac.G325AD109N
    c.325G>Cc.G325CD109H
    c.325G>Tc.G325TD109Y
    c.326A>Cc.A326CD109A
    c.326A>Gc.A326GD109G
    c.327C>Gc.C327GD109E
    c.328C>Ac.C328AP110T
    c.334C>Gc.C334GR112G
    c.335G>Ac.G335AR112H
    c.335G>Tc.G335TR112L
    c.337T>Ac.T337AF113I
    c.337T>C lub c.339T>A lub c.339T>Gc.T337C lub c.T339A lub c.T339GF113L
    c.337T>Gc.T337GF113V
    c.338T>Ac.T338AF113Y
    c.341C>Tc.C341TP114L
    c.343C>Ac.C343AH115N
    c.343C>Gc.C343GH115D
    c.346G>Cc.G346CG116R
    c.350T>Cc.T350CI117T
    c.351T>Gc.T351GI117M
    c.352C>Tc.C352TR118C
    c.361G>Ac.G361AA121T
    c.362C>Tc.C362TA121V
    c.367T>Ac.T367AY123N
    c.367T>Gc.T367GY123D
    c.368A>Cc.A368CY123S
    c.368A>Gc.A368GY123C
    c.368A>Tc.A368TY123F
    c.370G>Ac.G370AV124I
    c.371T>Gc.T371GV124G
    c.373C>Ac.C373AH125N
    c.373C>Gc.C373GH125D
    c.373C>Tc.C373TH125Y
    c.374A>Gc.A374GH125R
    c.374A>Tc.A374TH125L
    c.376A>Gc.A376GS126G
    c.376A>Tc.A376TS126C
    c.377G>Tc.G377TS126I
    c.379A>Gc.A379GK127E
    c.383G>Ac.G383AG128E
    c.383G>Cc.G383CG128A
    c.385C>Gc.C385GL129V
    c.388A>Cc.A388CK130Q
    c.389A>Tc.A389TK130M
    c.390G>Cc.G390CK130N
    c.391C>Gc.C391GL131V
    c.397A>Cc.A397CI133L
    c.397A>Gc.A397GI133V
    c.397A>Tc.A397TI133F
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zmiana nukleotyduZmiana nukleotyduZmiana sekwencji białkowej
    c.398T>Cc.T398CI133T
    c.399T>Gc.T399GI133M
    c.[399T>G; 434T>C]c.T399G/T434CI133M/F145S
    c.403G>Ac.G403AA135T
    c.403G>Tc.G403TA135S
    c.404C>Ac.C404AA135E
    c.404C>Gc.C404GA135G
    c.404C>Tc.C404TA135V
    c.406G>Ac.G406AD136N
    c.407A>Cc.A407CD136A
    c.407A>Tc.A407TD136V
    c.408T>A lub c.408T>Gc.T408A lub c.T408GD136E
    c.409G>Ac.G409AV137I
    c.409G>Cc.G409CV137L
    c.410T>Ac.T410AV137D
    c.410T>Cc.T410CV137A
    c.410T>Gc.T410GV137G
    c.413G>Cc.G413CG138A
    c.415A>Cc.A415CN139H
    c.415A>Tc.A415TN139Y
    c.416A>Gc.A416GN139S
    c.416A>Tc.A416TN139I
    c.417T>Ac.T417AN139K
    c.418A>Cc.A418CK140Q
    c.418A>Gc.A418GK140E
    c.419A>Cc.A419CK140T
    c.419A>Gc.A419GK140R
    c.419A>Tc.A419TK140I
    c.420A>Tc.A420TK140N
    c.421A>Tc.A421TT141S
    c.427G>Ac.G427AA143T
    c.428C>Ac.C428AA143E
    c.428C>Gc.C428GA143G
    c.428C>Tc.C428TA143V
    c.430G>Ac.G430AG144S
    c.430G>Cc.G430CG144R
    c.430G>Tc.G430TG144C
    c.431G>Ac.G431AG144D
    c.431G>Cc.G431CG144A
    c.431G>Tc.G431TG144V
    c.433T>Gc.T433GF145V
    c.434T>Ac.T434AF145Y
    c.434T>Cc.T434CF145S
    c.434T>Gc.T434GF145C
    c.435C>Gc.C435GF145L
    c.436C>Ac.C436AP146T
    c.436C>Gc.C436GP146A
    c.436C>Tc.C436TP146S
    c.437C>Ac.C437AP146H
    c.437C>Gc.C437GP146R
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zmiana nukleotyduZmiana nukleotyduZmiana sekwencji białkowej
    c.437C>Tc.C437TP146L
    c.440G>Cc.G440CG147A
    c.442A>Gc.A442GS148G
    c.442A>Tc.A442TS148C
    c.443G>Cc.G443CS148T
    c.446T>Gc.T446GF149C
    c.449G>Ac.G449AG150E
    c.449G>Tc.G449TG150V
    c.451T>Gc.T451GY151D
    c.452A>Cc.A452CY151S
    c.452A>Gc.A452GY151C
    c.454T>Ac.T454AY152N
    c.454T>Cc.T454CY152H
    c.454T>Gc.T454GY152D
    c.455A>Cc.A455CY152S
    c.455A>Gc.A455GY152C
    c.455A>Tc.A455TY152F
    c.457G>Ac.G457AD153N
    c.457G>Cc.G457CD153H
    c.457G>Tc.G457TD153Y
    c.458A>Cc.A458CD153A
    c.458A>Tc.A458TD153V
    c.465T>A lub c.465T>Gc.T465A lub c.T465GD155E
    c.466G>Ac.G466AA156T
    c.466G>Tc.G466TA156S
    c.467C>Gc.C467GA156G
    c.467C>Tc.C467TA156V
    c.469C>Ac.C469AQ157K
    c.469C>Gc.C469GQ157E
    c.470A>Cc.A470CQ157P
    c.470A>Tc.A470TQ157L
    c.471G>C lub c.471G>Tc.G471C lub c.G471TQ157H
    c.472A>Gc.A472GT158A
    c.472A>Tc.A472TT158S
    c.473C>Ac.C473AT158N
    c.473C>Tc.C473TT158I
    c.475T>Ac.T475AF159I
    c.475T>Gc.T475GF159V
    c.476T>Ac.T476AF159Y
    c.476T>Gc.T476GF159C
    c.477T>Ac.T477AF159L
    c.478G>Ac.G478AA160T
    c.478G>Tc.G478TA160S
    c.479C>Ac.C479AA160D
    c.479C>Gc.C479GA160G
    c.479C>Tc.C479TA160V
    c.481G>Ac.G481AD161N
    c.481G>Cc.G481CD161H
    c.481G>Tc.G481TD161Y
    c.482A>Tc.A482TD161V
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zmiana nukleotyduZmiana nukleotyduZmiana sekwencji białkowej
    c.484T>Gc.T484GW162G
    c.485G>Cc.G485CW162S
    c.490G>Ac.G490AV164I
    c.490G>Tc.G490TV164L
    c.491T>Cc.T491CV164A
    c.493G>Ac.G493AD165N
    c.493G>Cc.G493CD165H
    c.494A>Cc.A494CD165A
    c.494A>Gc.A494GD165G
    c.495T>Ac.T495AD165E
    c.496_497delinsTCc.496_497delinsTCL166S
    c.496C>Ac.C496AL166M
    c.496C>Gc.C496GL166V
    c.[496C>G; 497T>G]c.C496G/T497GL166G
    c.497T>Ac.T497AL166Q
    c.499C>Ac.C499AL167I
    c.499C>Gc.C499GL167V
    c.505T>Ac.T505AF169I
    c.505T>Gc.T505GF169V
    c.506T>Ac.T506AF169Y
    c.506T>Cc.T506CF169S
    c.506T>Gc.T506GF169C
    c.507T>Ac.T507AF169L
    c.511G>Ac.G511AG171S
    c.512G>Cc.G512CG171A
    c.512G>Tc.G512TG171V
    c.517T>Cc.T517CY173H
    c.518A>Cc.A518CY173S
    c.518A>Gc.A518GY173C
    c.518A>Tc.A518TY173F
    c.520T>Cc.T520CC174R
    c.520T>Gc.T520GC174G
    c.523G>Cc.G523CD175H
    c.523G>Tc.G523TD175Y
    c.524A>Gc.A524GD175G
    c.524A>Tc.A524TD175V
    c.525C>G lub c.525C>Ac.C525G lub c.C525AD175E
    c.526A>Tc.A526TS176C
    c.528T>Ac.T528AS176R
    c.529T>Ac.T529AL177M
    c.529T>Gc.T529GL177V
    c.530T>Cc.T530CL177S
    c.530T>Gc.T530GL177W
    c.531G>Cc.G531CL177F
    c.532G>Ac.G532AE178K
    c.532G>Cc.G532CE178Q
    c.533A>Cc.A533CE178A
    c.533A>Gc.A533GE178G
    c.538T>Ac.T538AL180M
    c.538T>Gc.T538GL180V
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zmiana nukleotyduZmiana nukleotyduZmiana sekwencji białkowej
    c.539T>Cc.T539CL180S
    c.539T>Gc.T539GL180W
    c.540G>C lub c.540G>Tc.G540C lub c.G540TL180F
    c.541G>Ac.G541AA181T
    c.541G>Cc.G541CA181P
    c.542C>Tc.C542TA181V
    c.544G>Tc.G544TD182Y
    c.545A>Cc.A545CD182A
    c.545A>Gc.A545GD182G
    c.545A>Tc.A545TD182V
    c.546T>Ac.T546AD182E
    c.548G>Ac.G548AG183D
    c.548G>Cc.G548CG183A
    c.550T>Ac.T550AY184N
    c.550T>Cc.T550CY184H
    c.551A>Cc.A551CY184S
    c.551A>Gc.A551GY184C
    c.551A>Tc.A551TY184F
    c.553A>Cc.A553CK185Q
    c.553A>Gc.A553GK185E
    c.554A>Cc.A554CK185T
    c.554A>Tc.A554TK185M
    c.555G>Cc.G555CK185N
    c.556C>Ac.C556AH186N
    c.556C>Gc.C556GH186D
    c.556C>Tc.C556TH186Y
    c.557A>Tc.A557TH186L
    c.558C>Gc.C558GH186Q
    c.559_564dupc.559_564dupp.M187_S188dup
    c.559A>Tc.A559TM187L
    c.559A>Gc.A559GM187V
    c.560T>Cc.T560CM187T
    c.561G>T lub c.561G>A lub c.561G>Cc.G561T lub c.G561A lub c.G561CM187I
    c.562T>Ac.T562AS188T
    c.562T>Cc.T562CS188P
    c.562T>Gc.T562GS188A
    c.563C>Ac.C563AS188Y
    c.563C>Gc.C563GS188C
    c.563C>Tc.C563TS188F
    c.565T>Gc.T565GL189V
    c.566T>Cc.T566CL189S
    c.567G>C lub c.567G>Tc.G567C lub c.G567TL189F
    c.568G>Ac.G568AA190T
    c.568G>Tc.G568TA190S
    c.569C>Ac.C569AA190D
    c.569C>Gc.C569GA190G
    c.569C>Tc.C569TA190V
    c.571C>Ac.C571AL191M
    c.571C>Gc.C571GL191V
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zmiana nukleotyduZmiana nukleotyduZmiana sekwencji białkowej
    c.572T>Ac.T572AL191Q
    c.574A>Cc.A574CN192H
    c.574A>Gc.A574GN192D
    c.575A>Cc.A575CN192T
    c.575A>Gc.A575GN192S
    c.576T>Ac.T576AN192K
    c.577A>Gc.A577GR193G
    c.577A>Tc.A577TR193W
    c.578G>Cc.G578CR193T
    c.578G>Tc.G578TR193M
    c.580A>Cc.A580CT194P
    c.580A>Gc.A580GT194A
    c.580A>T lub c.581C>Gc.A580T lub c.C581GT194S
    c.581C>Ac.C581AT194N
    c.581C>Tc.C581TT194I
    c.583G>Ac.G583AG195S
    c.583G>Cc.G583CG195R
    c.583G>Tc.G583TG195C
    c.584G>Tc.G584TG195V
    c.586A>Gc.A586GR196G
    c.587G>Ac.G587AR196K
    c.587G>Cc.G587CR196T
    c.587G>Tc.G587TR196I
    c.589A>Gc.A589GS197G
    c.589A>Tc.A589TS197C
    c.590G>Ac.G590AS197N
    c.590G>Cc.G590CS197T
    c.590G>Tc.G590TS197I
    c.593T>Cc.T593CI198T
    c.593T>Gc.T593GI198S
    c.594T>Gc.T594GI198M
    c.595G>Ac.G595AV199M
    c.595G>Cc.G595CV199L
    c.596T>Ac.T596AV199E
    c.596T>Cc.T596CV199A
    c.596T>Gc.T596GV199G
    c.598T>Ac.T598AY200N
    c.599A>Cc.A599CY200S
    c.599A>Gc.A599GY200C
    c.601T>Ac.T601AS201T
    c.601T>Gc.T601GS201A
    c.602C>Ac.C602AS201Y
    c.602C>Gc.C602GS201C
    c.602C>Tc.C602TS201F
    c.607G>Cc.G607CE203Q
    c.608A>Cc.A608CE203A
    c.608A>Gc.A608GE203G
    c.608A>Tc.A608TE203V
    c.609G>C lub c.609G>Tc.G609C lub c.G609TE203D
    c.610T>Gc.T610GW204G
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zmiana nukleotyduZmiana nukleotyduZmiana sekwencji białkowej
    c.611G>Cc.G611CW204S
    c.611G>Tc.G611TW204L
    c.613C>Ac.C613AP205T
    c.613C>Tc.C613TP205S
    c.614C>Tc.C614TP205L
    c.616C>Ac.C616AL206I
    c.616C>Gc.C616GL206V
    c.616C>Tc.C616TL206F
    c.617T>Ac.T617AL206H
    c.617T>Gc.T617GL206R
    c.619T>Cc.T619CY207H
    c.620A>Cc.A620CY207S
    c.620A>Tc.A620TY207F
    c.623T>Ac.T623AM208K
    c.623T>Gc.T623GM208R
    c.625T>Ac.T625AW209R
    c.625T>Gc.T625GW209G
    c.627G>Cc.G627CW209C
    c.628C>Ac.C628AP210T
    c.628C>Tc.C628TP210S
    c.629C>Ac.C629AP210H
    c.629C>Tc.C629TP210L
    c.631T>Cc.T631CF211L
    c.631T>Gc.T631GF211V
    c.632T>Ac.T632AF211Y
    c.632T>Cc.T632CF211S
    c.632T>Gc.T632GF211C
    c.635A>Cc.A635CQ212P
    c.636A>Tc.A636TQ212H
    c.637A>Cc.A637CK213Q
    c.637A>Gc.A637GK213E
    c.638A>Gc.A638GK213R
    c.638A>Tc.A638TK213M
    c.640C>Ac.C640AP214T
    c.640C>Gc.C640GP214A
    c.640C>Tc.C640TP214S
    c.641C>Ac.C641AP214H
    c.641C>Gc.C641GP214R
    c.641C>Tc.C641TP214L
    c.643A>Cc.A643CN215H
    c.643A>Gc.A643GN215D
    c.643A>Tc.A643TN215Y
    c.644A>Cc.A644CN215T
    c.644A>Gc.A644GN215S
    c.[644A>G; 937G>T]c.A644G/G937TN215S/D313Y
    c.644A>Tc.A644TN215I
    c.645T>Ac.T645AN215K
    c.646T>Ac.T646AY216N
    c.646T>Cc.T646CY216H
    c.646T>Gc.T646GY216D
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zmiana nukleotyduZmiana nukleotyduZmiana sekwencji białkowej
    c.647A>Cc.A647CY216S
    c.647A>Gc.A647GY216C
    c.647A>Tc.A647TY216F
    c.649A>Cc.A649CT217P
    c.649A>Gc.A649GT217A
    c.649A>Tc.A649TT217S
    c.650C>Ac.C650AT217K
    c.650C>Gc.C650GT217R
    c.650C>Tc.C650TT217I
    c.652G>Ac.G652AE218K
    c.652G>Cc.G652CE218Q
    c.653A>Cc.A653CE218A
    c.653A>Gc.A653GE218G
    c.653A>Tc.A653TE218V
    c.654A>Tc.A654TE218D
    c.655A>Cc.A655CI219L
    c.655A>Tc.A655TI219F
    c.656T>Ac.T656AI219N
    c.656T>Cc.T656CI219T
    c.656T>Gc.T656GI219S
    c.657C>Gc.C657GI219M
    c.659G>Ac.G659AR220Q
    c.659G>Cc.G659CR220P
    c.659G>Tc.G659TR220L
    c.661C>Ac.C661AQ221K
    c.661C>Gc.C661GQ221E
    c.662A>Cc.A662CQ221P
    c.662A>Gc.A662GQ221R
    c.662A>Tc.A662TQ221L
    c.663G>Cc.G663CQ221H
    c.664T>Ac.T664AY222N
    c.664T>Cc.T664CY222H
    c.664T>Gc.T664GY222D
    c.665A>Cc.A665CY222S
    c.665A>Gc.A665GY222C
    c.670A>Cc.A670CN224H
    c.671A>Cc.A671CN224T
    c.671A>Gc.A671GN224S
    c.673C>Gc.C673GH225D
    c.679C>Gc.C679GR227G
    c.682A>Cc.A682CN228H
    c.682A>Gc.A682GN228D
    c.683A>Cc.A683CN228T
    c.683A>Gc.A683GN228S
    c.683A>Tc.A683TN228I
    c.685T>Ac.T685AF229I
    c.686T>Ac.T686AF229Y
    c.686T>Cc.T686CF229S
    c.687T>A lub c.687T>Gc.T687A lub c.T687GF229L
    c.688G>Cc.G688CA230P
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zmiana nukleotyduZmiana nukleotyduZmiana sekwencji białkowej
    c.689C>Ac.C689AA230D
    c.689C>Gc.C689GA230G
    c.689C>Tc.C689TA230V
    c.694A>Cc.A694CI232L
    c.694A>Gc.A694GI232V
    c.695T>Cc.T695CI232T
    c.696T>Gc.T696GI232M
    c.698A>Cc.A698CD233A
    c.698A>Gc.A698GD233G
    c.698A>Tc.A698TD233V
    c.699T>Ac.T699AD233E
    c.703T>Ac.T703AS235T
    c.703T>Gc.T703GS235A
    c.710A>Tc.A710TK237I
    c.712A>Gc.A712GS238G
    c.712A>Tc.A712TS238C
    c.713G>Ac.G713AS238N
    c.713G>Cc.G713CS238T
    c.713G>Tc.G713TS238I
    c.715A>Tc.A715TI239L
    c.716T>Cc.T716CI239T
    c.717A>Gc.A717GI239M
    c.718A>Gc.A718GK240E
    c.719A>Gc.A719GK240R
    c.719A>Tc.A719TK240M
    c.720G>C lub c.720G>Tc.G720C lub c.G720TK240N
    c.721A>Tc.A721TS241C
    c.722G>Cc.G722CS241T
    c.722G>Tc.G722TS241I
    c.724A>Cc.A724CI242L
    c.724A>Gc.A724GI242V
    c.724A>Tc.A724TI242F
    c.725T>Ac.T725AI242N
    c.725T>Cc.T725CI242T
    c.725T>Gc.T725GI242S
    c.726C>Gc.C726GI242M
    c.727T>Ac.T727AL243M
    c.727T>Gc.T727GL243V
    c.728T>Cc.T728CL243S
    c.728T>Gc.T728GL243W
    c.729G>C lub c.729G>Tc.G729C lub c.G729TL243F
    c.730G>Ac.G730AD244N
    c.730G>Cc.G730CD244H
    c.730G>Tc.G730TD244Y
    c.731A>Cc.A731CD244A
    c.731A>Gc.A731GD244G
    c.731A>Tc.A731TD244V
    c.732C>Gc.C732GD244E
    c.733T>Gc.T733GW245G
    c.735G>Cc.G735CW245C
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zmiana nukleotyduZmiana nukleotyduZmiana sekwencji białkowej
    c.736A>Gc.A736GT246A
    c.737C>Ac.C737AT246K
    c.737C>Gc.C737GT246R
    c.737C>Tc.C737TT246I
    c.739T>Ac.T739AS247T
    c.739T>Gc.T739GS247A
    c.740C>Ac.C740AS247Y
    c.740C>Gc.C740GS247C
    c.740C>Tc.C740TS247F
    c.742T>Gc.T742GF248V
    c.743T>Ac.T743AF248Y
    c.743T>Gc.T743GF248C
    c.744T>Ac.T744AF248L
    c.745A>Cc.A745CN249H
    c.745A>Gc.A745GN249D
    c.745A>Tc.A745TN249Y
    c.746A>Cc.A746CN249T
    c.746A>Gc.A746GN249S
    c.746A>Tc.A746TN249I
    c.747C>G lub c.747C>Ac.C747G lub c.C747AN249K
    c.748C>Ac.C748AQ250K
    c.748C>Gc.C748GQ250E
    c.749A>Cc.A749CQ250P
    c.749A>Gc.A749GQ250R
    c.749A>Tc.A749TQ250L
    c.750G>Cc.G750CQ250H
    c.751G>Ac.G751AE251K
    c.751G>Cc.G751CE251Q
    c.752A>Gc.A752GE251G
    c.752A>Tc.A752TE251V
    c.754A>Gc.A754GR252G
    c.757A>Gc.A757GI253V
    c.757A>Tc.A757TI253F
    c.758T>Ac.T758AI253N
    c.758T>Cc.T758CI253T
    c.758T>Gc.T758GI253S
    c.760-762delGTT lub c.761-763delc.760_762delGTT lub c.761_763delp.V254del
    c.760G>Tc.G760TV254F
    c.761T>Ac.T761AV254D
    c.761T>Cc.T761CV254A
    c.761T>Gc.T761GV254G
    c.763G>Ac.G763AD255N
    c.763G>Cc.G763CD255H
    c.763G>Tc.G763TD255Y
    c.764A>Cc.A764CD255A
    c.764A>Tc.A764TD255V
    c.765T>Ac.T765AD255E
    c.766G>Cc.G766CV256L
    c.767T>Ac.T767AV256D
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zmiana nukleotyduZmiana nukleotyduZmiana sekwencji białkowej
    c.767T>Gc.T767GV256G
    c.769G>Ac.G769AA257T
    c.769G>Cc.G769CA257P
    c.769G>Tc.G769TA257S
    c.770C>Gc.C770GA257G
    c.770C>Tc.C770TA257V
    c.772G>C lub c.772G>Ac.G772C lub c.G772AG258R
    c.773G>Ac.G773AG258E
    c.773G>Tc.G773TG258V
    c.775C>Ac.C775AP259T
    c.775C>Gc.C775GP259A
    c.775C>Tc.C775TP259S
    c.776C>Ac.C776AP259Q
    c.776C>Gc.C776GP259R
    c.776C>Tc.C776TP259L
    c.778G>Tc.G778TG260W
    c.779G>Ac.G779AG260E
    c.779G>Cc.G779CG260A
    c.781G>Ac.G781AG261S
    c.781G>Cc.G781CG261R
    c.781G>Tc.G781TG261C
    c.782G>Cc.G782CG261A
    c.787A>Cc.A787CN263H
    c.788A>Cc.A788CN263T
    c.788A>Gc.A788GN263S
    c.790G>Ac.G790AD264N
    c.790G>Cc.G790CD264H
    c.790G>Tc.G790TD264Y
    c.793C>Gc.C793GP265A
    c.794C>Ac.C794AP265Q
    c.794C>Tc.C794TP265L
    c.799A>Gc.A799GM267V
    c.799A>Tc.A799TM267L
    c.800T>Cc.T800CM267T
    c.802T>Ac.T802AL268I
    c.804A>Tc.A804TL268F
    c.805G>Ac.G805AV269M
    c.805G>Cc.G805CV269L
    c.806T>Cc.T806CV269A
    c.808A>Cc.A808CI270L
    c.808A>Gc.A808GI270V
    c.809T>Cc.T809CI270T
    c.809T>Gc.T809GI270S
    c.810T>Gc.T810GI270M
    c.811G>Ac.G811AG271S
    c.[811G>A; 937G>T]c.G811A/G937TG271S/D313Y
    c.812G>Ac.G812AG271D
    c.812G>Cc.G812CG271A
    c.814A>Gc.A814GN272D
    c.818T>Ac.T818AF273Y
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zmiana nukleotyduZmiana nukleotyduZmiana sekwencji białkowej
    c.823C>Ac.C823AL275I
    c.823C>Gc.C823GL275V
    c.827G>Ac.G827AS276N
    c.827G>Cc.G827CS276T
    c.829T>Gc.T829GW277G
    c.830G>Tc.G830TW277L
    c.831G>T lub c.831G>Cc.G831T lub c.G831CW277C
    c.832A>Tc.A832TN278Y
    c.833A>Tc.A833TN278I
    c.835C>Gc.C835GQ279E
    c.838C>Ac.C838AQ280K
    c.839A>Gc.A839GQ280R
    c.839A>Tc.A839TQ280L
    c.840A>T lub c.840A>Cc.A840T lub c.A840CQ280H
    c.841G>Cc.G841CV281L
    c.842T>Ac.T842AV281E
    c.842T>Cc.T842CV281A
    c.842T>Gc.T842GV281G
    c.844A>Gc.A844GT282A
    c.844A>Tc.A844TT282S
    c.845C>Tc.C845TT282I
    c.847C>Gc.C847GQ283E
    c.848A>Tc.A848TQ283L
    c.849G>Cc.G849CQ283H
    c.850A>Gc.A850GM284V
    c.850A>Tc.A850TM284L
    c.851T>Cc.T851CM284T
    c.852G>Cc.G852CM284I
    c.853G>Ac.G853AA285T
    c.854C>Gc.C854GA285G
    c.854C>Tc.C854TA285V
    c.856C>Gc.C856GL286V
    c.856C>Tc.C856TL286F
    c.857T>Ac.T857AL286H
    c.860G>Tc.G860TW287L
    c.862G>Cc.G862CA288P
    c.862G>Tc.G862TA288S
    c.863C>Gc.C863GA288G
    c.863C>Tc.C863TA288V
    c.865A>Cc.A865CI289L
    c.865A>Gc.A865GI289V
    c.866T>Cc.T866CI289T
    c.866T>Gc.T866GI289S
    c.868A>C lub c.868A>Tc.A868C lub c.A868TM290L
    c.868A>Gc.A868GM290V
    c.869T>Cc.T869CM290T
    c.870G>A lub c.870G>C lub c.870G>Tc.G870A lub c.G870C lub c.G870TM290I
    c.871G>Ac.G871AA291T
    c.871G>Tc.G871TA291S
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zmiana nukleotyduZmiana nukleotyduZmiana sekwencji białkowej
    c.872C>Gc.C872GA291G
    c.874G>Tc.G874TA292S
    c.875C>Gc.C875GA292G
    c.877C>Ac.C877AP293T
    c.880T>Ac.T880AL294I
    c.880T>Gc.T880GL294V
    c.881T>Cc.T881CL294S
    c.882A>Tc.A882TL294F
    c.883T>Ac.T883AF295I
    c.883T>Gc.T883GF295V
    c.884T>Ac.T884AF295Y
    c.884T>Cc.T884CF295S
    c.884T>Gc.T884GF295C
    c.886A>Gc.A886GM296V
    c.886A>T lub c.886A>Cc.A886T lub c.A886CM296L
    c.887T>Cc.T887CM296T
    c.888G>A lub c.888G>T lub c.888G>Cc.G888A lub c.G888T lub c.G888CM296I
    c.889T>Ac.T889AS297T
    c.892A>Gc.A892GN298D
    c.893A>Cc.A893CN298T
    c.893A>Gc.A893GN298S
    c.893A>Tc.A893TN298I
    c.895G>Ac.G895AD299N
    c.895G>Cc.G895CD299H
    c.897C>G lub c.897C>Ac.C897G lub c.C897AD299E
    c.898C>Ac.C898AL300I
    c.898C>Gc.C898GL300V
    c.898C>Tc.C898TL300F
    c.899T>Cc.T899CL300P
    c.901C>Gc.C901GR301G
    c.902G>Ac.G902AR301Q
    c.902G>Cc.G902CR301P
    c.902G>Tc.G902TR301L
    c.904C>Ac.C904AH302N
    c.904C>Gc.C904GH302D
    c.904C>Tc.C904TH302Y
    c.905A>Tc.A905TH302L
    c.907A>Gc.A907GI303V
    c.907A>Tc.A907TI303F
    c.908T>Ac.T908AI303N
    c.908T>Cc.T908CI303T
    c.908T>Gc.T908GI303S
    c.911G>Ac.G911AS304N
    c.911G>Cc.G911CS304T
    c.911G>Tc.G911TS304I
    c.916C>Gc.C916GQ306E
    c.917A>Cc.A917CQ306P
    c.917A>Tc.A917TQ306L
    c.919G>Ac.G919AA307T
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zmiana nukleotyduZmiana nukleotyduZmiana sekwencji białkowej
    c.919G>Cc.G919CA307P
    c.919G>Tc.G919TA307S
    c.920C>Ac.C920AA307D
    c.920C>Gc.C920GA307G
    c.920C>Tc.C920TA307V
    c.922A>Cc.A922CK308Q
    c.922A>Gc.A922GK308E
    c.923A>Gc.A923GK308R
    c.923A>Tc.A923TK308I
    c.924A>T lub c.924A>Cc.A924T lub c.A924CK308N
    c.925G>Ac.G925AA309T
    c.925G>Cc.G925CA309P
    c.926C>Ac.C926AA309D
    c.926C>Tc.C926TA309V
    c.928C>Ac.C928AL310I
    c.928C>Gc.C928GL310V
    c.928C>Tc.C928TL310F
    c.931C>Ac.C931AL311I
    c.931C>Gc.C931GL311V
    c.934C>Ac.C934AQ312K
    c.934C>Gc.C934GQ312E
    c.935A>Gc.A935GQ312R
    c.935A>Tc.A935TQ312L
    c.936G>T lub c.936G>Cc.G936T lub c.G936CQ312H
    c.937G>Tc.G937TD313Y
    c.[937G>T; 1232G>A]c.G937T/G1232AD313Y/G411D
    c.938A>Gc.A938GD313G
    c.938A>Tc.A938TD313V
    c.939T>Ac.T939AD313E
    c.940A>Gc.A940GK314E
    c.941A>Cc.A941CK314T
    c.941A>Tc.A941TK314M
    c.942G>Cc.G942CK314N
    c.943G>Ac.G943AD315N
    c.943G>Cc.G943CD315H
    c.943G>Tc.G943TD315Y
    c.944A>Cc.A944CD315A
    c.944A>Gc.A944GD315G
    c.944A>Tc.A944TD315V
    c.946G>Ac.G946AV316I
    c.946G>Cc.G946CV316L
    c.947T>Cc.T947CV316A
    c.947T>Gc.T947GV316G
    c.949A>Cc.A949CI317L
    c.949A>Gc.A949GI317V
    c.950T>Cc.T950CI317T
    c.951T>Gc.T951GI317M
    c.952G>Ac.G952AA318T
    c.952G>Cc.G952CA318P
    c.953C>Ac.C953AA318D
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zmiana nukleotyduZmiana nukleotyduZmiana sekwencji białkowej
    c.953C>Tc.C953TA318V
    c.955A>Tc.A955TI319F
    c.956T>Cc.T956CI319T
    c.957C>Gc.C957GI319M
    c.958A>Cc.A958CN320H
    c.959A>Cc.A959CN320T
    c.959A>Gc.A959GN320S
    c.959A>Tc.A959TN320I
    c.961C>Ac.C961AQ321K
    c.962A>Gc.A962GQ321R
    c.962A>Tc.A962TQ321L
    c.963G>C lub c.963G>Tc.G963C lub c.G963TQ321H
    c.964G>Ac.G964AD322N
    c.964G>Cc.G964CD322H
    c.965A>Cc.A965CD322A
    c.965A>Tc.A965TD322V
    c.966C>A lub c.966C>Gc.C966A lub c.C966GD322E
    c.967C>Ac.C967AP323T
    c.968C>Gc.C968GP323R
    c.970T>Gc.T970GL324V
    c.971T>Gc.T971GL324W
    c.973G>Ac.G973AG325S
    c.973G>Cc.G973CG325R
    c.973G>Tc.G973TG325C
    c.974G>Cc.G974CG325A
    c.974G>Tc.G974TG325V
    c.976A>Cc.A976CK326Q
    c.976A>Gc.A976GK326E
    c.977A>Cc.A977CK326T
    c.977A>Gc.A977GK326R
    c.977A>Tc.A977TK326M
    c.978G>C lub c.978G>Tc.G978C lub c.G978TK326N
    c.979C>Gc.C979GQ327E
    c.980A>Cc.A980CQ327P
    c.980A>Tc.A980TQ327L
    c.981A>Tc.A981TQ327H
    c.983G>Cc.G983CG328A
    c.985T>Ac.T985AY329N
    c.985T>Cc.T985CY329H
    c.985T>Gc.T985GY329D
    c.986A>Gc.A986GY329C
    c.986A>Tc.A986TY329F
    c.988C>Ac.C988AQ330K
    c.988C>Gc.C988GQ330E
    c.989A>Cc.A989CQ330P
    c.989A>Gc.A989GQ330R
    c.990G>Cc.G990CQ330H
    c.991C>Gc.C991GL331V
    c.992T>Ac.T992AL331H
    c.992T>Cc.T992CL331P
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zmiana nukleotyduZmiana nukleotyduZmiana sekwencji białkowej
    c.992T>Gc.T992GL331R
    c.994A>Gc.A994GR332G
    c.995G>Cc.G995CR332T
    c.995G>Tc.G995TR332I
    c.996A>Tc.A996TR332S
    c.997C>Gc.C997GQ333E
    c.998A>Cc.A998CQ333P
    c.998A>Tc.A998TQ333L
    c.1000G>Cc.G1000CG334R
    c.1001G>Ac.G1001AG334E
    c.1001G>Tc.G1001TG334V
    c.1003G>Tc.G1003TD335Y
    c.1004A>Cc.A1004CD335A
    c.1004A>Gc.A1004GD335G
    c.1004A>Tc.A1004TD335V
    c.1005C>Gc.C1005GD335E
    c.1006A>Gc.A1006GN336D
    c.1006A>Tc.A1006TN336Y
    c.1007A>Cc.A1007CN336T
    c.1007A>Gc.A1007GN336S
    c.1007A>Tc.A1007TN336I
    c.1009T>Gc.T1009GF337V
    c.1010T>Ac.T1010AF337Y
    c.1010T>Cc.T1010CF337S
    c.1010T>Gc.T1010GF337C
    c.1011T>Ac.T1011AF337L
    c.1012G>Ac.G1012AE338K
    c.1013A>Cc.A1013CE338A
    c.1013A>Gc.A1013GE338G
    c.1013A>Tc.A1013TE338V
    c.1014A>Tc.A1014TE338D
    c.1015G>Ac.G1015AV339M
    c.1016T>Ac.T1016AV339E
    c.1016T>Cc.T1016CV339A
    c.1021G>Cc.G1021CE341Q
    c.1022A>Cc.A1022CE341A
    c.1027C>Ac.C1027AP343T
    c.1027C>Gc.C1027GP343A
    c.1027C>Tc.C1027TP343S
    c.1028C>Tc.C1028TP343L
    c.1030C>Gc.C1030GL344V
    c.1030C>Tc.C1030TL344F
    c.1031T>Gc.T1031GL344R
    c.1033T>Cc.T1033CS345P
    c.1036G>Tc.G1036TG346C
    c.1037G>Ac.G1037AG346D
    c.1037G>Cc.G1037CG346A
    c.1037G>Tc.G1037TG346V
    c.1039T>Ac.T1039AL347I
    c.1043C>Ac.C1043AA348D
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zmiana nukleotyduZmiana nukleotyduZmiana sekwencji białkowej
    c.1046G>Cc.G1046CW349S
    c.1046G>Tc.G1046TW349L
    c.1047G>Cc.G1047CW349C
    c.1048G>Ac.G1048AA350T
    c.1048G>Tc.G1048TA350S
    c.1049C>Gc.C1049GA350G
    c.1049C>Tc.C1049TA350V
    c.1052T>Ac.T1052AV351E
    c.1052T>Cc.T1052CV351A
    c.1054G>Ac.G1054AA352T
    c.1054G>Tc.G1054TA352S
    c.1055C>Gc.C1055GA352G
    c.1055C>Tc.C1055TA352V
    c.1057A>Tc.A1057TM353L
    c.1058T>Ac.T1058AM353K
    c.1058T>Cc.T1058CM353T
    c.1061T>Ac.T1061AI354K
    c.1061T>Gc.T1061GI354R
    c.1063A>Cc.A1063CN355H
    c.1063A>Gc.A1063GN355D
    c.1063A>Tc.A1063TN355Y
    c.1064A>Gc.A1064GN355S
    c.1066C>Gc.C1066GR356G
    c.1066C>Tc.C1066TR356W
    c.1067G>Ac.G1067AR356Q
    c.1067G>Cc.G1067CR356P
    c.1067G>Tc.G1067TR356L
    c.1069C>Gc.C1069GQ357E
    c.1072G>Cc.G1072CE358Q
    c.1073A>Cc.A1073CE358A
    c.1073A>Gc.A1073GE358G
    c.1074G>T lub c.1074G>Cc.G1074T lub c.G1074CE358D
    c.1075A>Cc.A1075CI359L
    c.1075A>Gc.A1075GI359V
    c.1075A>Tc.A1075TI359F
    c.1076T>Ac.T1076AI359N
    c.1076T>Cc.T1076CI359T
    c.1076T>Gc.T1076GI359S
    c.1078G>Ac.G1078AG360S
    c.1078G>Cc.G1078CG360R
    c.1078G>Tc.G1078TG360C
    c.1079G>Ac.G1079AG360D
    c.1079G>Cc.G1079CG360A
    c.1082G>Ac.G1082AG361E
    c.1082G>Cc.G1082CG361A
    c.1084C>Ac.C1084AP362T
    c.1084C>Gc.C1084GP362A
    c.1084C>Tc.C1084TP362S
    c.1085C>Ac.C1085AP362H
    c.1085C>Gc.C1085GP362R
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zmiana nukleotyduZmiana nukleotyduZmiana sekwencji białkowej
    c.1085C>Tc.C1085TP362L
    c.1087C>Ac.C1087AR363S
    c.1087C>Gc.C1087GR363G
    c.1087C>Tc.C1087TR363C
    c.1088G>Ac.G1088AR363H
    c.1088G>Tc.G1088TR363L
    c.1090T>Cc.T1090CS364P
    c.1091C>Gc.C1091GS364C
    c.1093T>Ac.T1093AY365N
    c.1093T>Gc.T1093GY365D
    c.1094A>Cc.A1094CY365S
    c.1094A>Tc.A1094TY365F
    c.1096A>Cc.A1096CT366P
    c.1096A>Tc.A1096TT366S
    c.1097C>Ac.C1097AT366N
    c.1097C>Tc.C1097TT366I
    c.1099A>Cc.A1099CI367L
    c.1099A>Tc.A1099TI367F
    c.1101C>Gc.C1101GI367M
    c.1102G>Ac.G1102AA368T
    c.1102G>Cc.G1102CA368P
    c.1103C>Gc.C1103GA368G
    c.1105G>Ac.G1105AV369I
    c.1105G>Cc.G1105CV369L
    c.1105G>Tc.G1105TV369F
    c.1106T>Cc.T1106CV369A
    c.1106T>Gc.T1106GV369G
    c.1108G>Ac.G1108AA370T
    c.1108G>Cc.G1108CA370P
    c.1109C>Ac.C1109AA370D
    c.1109C>Gc.C1109GA370G
    c.1109C>Tc.C1109TA370V
    c.1111T>Ac.T1111AS371T
    c.1112C>Gc.C1112GS371C
    c.1117G>Ac.G1117AG373S
    c.1117G>Tc.G1117TG373C
    c.1118G>Cc.G1118CG373A
    c.1120A>Gc.A1120GK374E
    c.1121A>Cc.A1121CK374T
    c.1121A>Gc.A1121GK374R
    c.1121A>Tc.A1121TK374I
    c.1123G>Cc.G1123CG375R
    c.1124G>Ac.G1124AG375E
    c.1124G>Cc.G1124CG375A
    c.1126G>Ac.G1126AV376M
    c.1126G>Cc.G1126CV376L
    c.1127T>Ac.T1127AV376E
    c.1127T>Gc.T1127GV376G
    c.1129G>Ac.G1129AA377T
    c.1129G>Cc.G1129CA377P
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zmiana nukleotyduZmiana nukleotyduZmiana sekwencji białkowej
    c.1129G>Tc.G1129TA377S
    c.1130C>Gc.C1130GA377G
    c.1135A>Gc.A1135GN379D
    c.1136A>Cc.A1136CN379T
    c.1136A>Tc.A1136TN379I
    c.1137T>Ac.T1137AN379K
    c.1138C>Ac.C1138AP380T
    c.1138C>Gc.C1138GP380A
    c.1139C>Ac.C1139AP380H
    c.1139C>Gc.C1139GP380R
    c.1139C>Tc.C1139TP380L
    c.1142C>Ac.C1142AA381D
    c.1147T>Ac.T1147AF383I
    c.1148T>Ac.T1148AF383Y
    c.1148T>Gc.T1148GF383C
    c.1150A>Tc.A1150TI384F
    c.1151T>Cc.T1151CI384T
    c.1152C>Gc.C1152GI384M
    c.1153A>Gc.A1153GT385A
    c.1154C>Tc.C1154TT385I
    c.1156C>Ac.C1156AQ386K
    c.1157A>Tc.A1157TQ386L
    c.1158G>Cc.G1158CQ386H
    c.1159C>Ac.C1159AL387I
    c.1159C>Tc.C1159TL387F
    c.1160T>Ac.T1160AL387H
    c.1160T>Gc.T1160GL387R
    c.1162C>Ac.C1162AL388I
    c.1162C>Gc.C1162GL388V
    c.1162C>Tc.C1162TL388F
    c.1163T>Ac.T1163AL388H
    c.1163T>Gc.T1163GL388R
    c.1168G>Ac.G1168AV390M
    c.1171A>Cc.A1171CK391Q
    c.1171A>Gc.A1171GK391E
    c.1172A>Cc.A1172CK391T
    c.1172A>Gc.A1172GK391R
    c.1172A>Tc.A1172TK391I
    c.1173A>Tc.A1173TK391N
    c.1174A>Gc.A1174GR392G
    c.1174A>Tc.A1174TR392W
    c.1175G>Ac.G1175AR392K
    c.1175G>Cc.G1175CR392T
    c.1175G>Tc.G1175TR392M
    c.1177A>Cc.A1177CK393Q
    c.1177A>Gc.A1177GK393E
    c.1178A>Cc.A1178CK393T
    c.1179G>Cc.G1179CK393N
    c.1180C>Ac.C1180AL394I
    c.1181T>Ac.T1181AL394Q
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zmiana nukleotyduZmiana nukleotyduZmiana sekwencji białkowej
    c.1181T>Cc.T1181CL394P
    c.1181T>Gc.T1181GL394R
    c.1183G>Cc.G1183CG395R
    c.1184G>Ac.G1184AG395E
    c.1184G>Cc.G1184CG395A
    c.1186T>Ac.T1186AF396I
    c.1186T>Gc.T1186GF396V
    c.1187T>Gc.T1187GF396C
    c.1188C>Gc.C1188GF396L
    c.1189T>Ac.T1189AY397N
    c.1189T>Cc.T1189CY397H
    c.1190A>Cc.A1190CY397S
    c.1190A>Gc.A1190GY397C
    c.1190A>Tc.A1190TY397F
    c.1192G>Ac.G1192AE398K
    c.1192G>Cc.G1192CE398Q
    c.1193A>Gc.A1193GE398G
    c.1195T>Ac.T1195AW399R
    c.1195T>Gc.T1195GW399G
    c.1198A>Cc.A1198CT400P
    c.1198A>Gc.A1198GT400A
    c.1198A>Tc.A1198TT400S
    c.1199C>Ac.C1199AT400N
    c.1199C>Tc.C1199TT400I
    c.1201T>Ac.T1201AS401T
    c.1201T>Gc.T1201GS401A
    c.1202_1203insGACTTCc.1202_1203insGACTTCp.T400_S401dup
    c.1202C>Tc.C1202TS401L
    c.1204A>Gc.A1204GR402G
    c.1204A>Tc.A1204TR402W
    c.1205G>Cc.G1205CR402T
    c.1205G>Tc.G1205TR402M
    c.1206G>Cc.G1206CR402S
    c.1207T>Gc.T1207GL403V
    c.1208T>Cc.T1208CL403S
    c.1209A>Tc.A1209TL403F
    c.1210A>Gc.A1210GR404G
    c.1211G>Ac.G1211AR404K
    c.1211G>Cc.G1211CR404T
    c.1211G>Tc.G1211TR404I
    c.1212A>Tc.A1212TR404S
    c.1213A>Gc.A1213GS405G
    c.1216C>Gc.C1216GH406D
    c.1217A>Tc.A1217TH406L
    c.1218C>Gc.C1218GH406Q
    c.1219A>Tc.A1219TI407L
    c.1220T>Cc.T1220CI407T
    c.1221A>Gc.A1221GI407M
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zmiana nukleotyduZmiana nukleotyduZmiana sekwencji białkowej
    c.1222A>Cc.A1222CN408H
    c.1222A>Gc.A1222GN408D
    c.1222A>Tc.A1222TN408Y
    c.1223A>Cc.A1223CN408T
    c.1225C>Ac.C1225AP409T
    c.1225C>Gc.C1225GP409A
    c.1225C>Tc.C1225TP409S
    c.1226C>Tc.C1226TP409L
    c.1228A>Gc.A1228GT410A
    c.1228A>Tc.A1228TT410S
    c.1229C>Tc.C1229TT410I
    c.1231G>Ac.G1231AG411S
    c.1231G>Tc.G1231TG411C
    c.1232G>Ac.G1232AG411D
    c.1232G>Cc.G1232CG411A
    c.1232G>Tc.G1232TG411V
    c.1234A>Cc.A1234CT412P
    c.1234A>Gc.A1234GT412A
    c.1234A>Tc.A1234TT412S
    c.1235C>Ac.C1235AT412N
    c.1235C>Tc.C1235TT412I
    c.1237G>Ac.G1237AV413I
    c.1237G>Tc.G1237TV413F
    c.1238T>Gc.T1238GV413G
    c.1240T>Gc.T1240GL414V
    c.1242G>Cc.G1242CL414F
    c.1243C>Ac.C1243AL415I
    c.1244T>Ac.T1244AL415H
    c.1246C>Gc.C1246GQ416E
    c.1247A>Tc.A1247TQ416L
    c.1248G>Cc.G1248CQ416H
    c.1249C>Ac.C1249AL417I
    c.1252G>Ac.G1252AE418K
    c.1252G>Cc.G1252CE418Q
    c.1253A>Cc.A1253CE418A
    c.1253A>Gc.A1253GE418G
    c.1254A>Tc.A1254TE418D
    c.1255A>Gc.A1255GN419D
    c.1255A>Tc.A1255TN419Y
    c.1256A>Cc.A1256CN419T
    c.1256A>Gc.A1256GN419S
    c.1256A>Tc.A1256TN419I
    c.1258A>Cc.A1258CT420P
    c.1258A>Tc.A1258TT420S
    c.1259C>Ac.C1259AT420K
    c.1259C>Gc.C1259GT420R
    c.1261A>Gc.A1261GM421V
    c.1261A>Tc.A1261TM421L
    c.1262T>Ac.T1262AM421K
    c.1262T>Cc.T1262CM421T
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zmiana nukleotyduZmiana nukleotyduZmiana sekwencji białkowej
    c.1262T>Gc.T1262GM421R
    c.1263G>Cc.G1263CM421I
    c.1265A>Cc.A1265CQ422P
    c.1267A>Tc.A1267TM423L
    c.1268T>Ac.T1268AM423K
    c.1268T>Cc.T1268CM423T
    c.1269G>Cc.G1269CM423I
    c.1271C>Tc.C1271TS424L
    c.1275A>Cc.A1275CL425F
    c.1279G>Ac.G1279AD427N
    c.1286T>Gc.T1286GL429R
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Efekty farmakodynamiczne W klinicznych badaniach farmakodynamicznych II fazy leczenie produktem Galafold powodowało najczęściej wzrost aktywności endogennej α-Gal A w krwinkach białych, jak również w skórze i nerkach u większości pacjentów. U pacjentów z wrażliwymi mutacjami stężenie GL-3 w moczu i śródmiąższowych naczyniach włosowatych w nerkach miało tendencje do spadku. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania produktu Galafold oceniano w dwóch głównych badaniach klinicznych III fazy i w dwóch przedłużeniach badania klinicznego prowadzonych metodą otwartej próby (OLE). Wszyscy pacjenci otrzymywali zalecaną dawkę produktu Galafold wynoszącą 123 mg co drugi dzień. Pierwsze badanie kliniczne III fazy (ATTRACT) było randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniem z aktywnym komparatorem, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Galafold w porównaniu z enzymatyczną terapią zastępczą (ERT) (agalzydaza beta, agalzydaza alfa) u 52 pacjentów płci męskiej i żeńskiej z chorobą Fabry`ego, którzy stosowali ERT przed włączeniem do badania klinicznego i u których występowały wrażliwe mutacje (badanie kliniczne z osobami stosującymi wcześniej ERT).
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Badanie kliniczne zostało podzielone na dwa okresy. W pierwszym okresie (18-miesięcznym) pacjenci stosujący wcześniej ERT zostali losowo przydzieleni do grupy przechodzącej z ERT na produkt Galafold lub grupy nadal stosującej ERT. Drugi okres stanowiła opcjonalna 12-miesięczna kontynuacja badania prowadzona metodą otwartej próby, podczas której wszyscy pacjenci otrzymywali produkt Galafold. Drugie badanie kliniczne III fazy (FACETS) było trwającym 6 miesięcy, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem z grupą kontrolną przyjmującą placebo (do 6. miesiąca) z 18-miesięcznym okresem leczenia metodą otwartej próby w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Galafold u 50 pacjentów płci męskiej i żeńskiej z chorobą Fabry`ego, którzy nie otrzymywali wcześniej ERT lub otrzymywali ERT, ale przerwali je na co najmniej 6 miesięcy i u których występowały wrażliwe mutacje (badanie z osobami niestosującymi ERT).
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pierwsze badanie kliniczne OLE (AT1001-041) objęło pacjentów z badań II i III fazy i zostało ukończone. Średni zakres ekspozycji na dawkę migalastatu dostępną w obrocie w wysokości 123 mg co drugi dzień u pacjentów, którzy ukończyli badanie AT1001-041 wynosiła 3,57 (±1,23) lat (n=85). Maksymalna ekspozycja wyniosła 5,6 lat. Drugie badanie kliniczne OLE (AT1001-042) objęło pacjentów przeniesionych z badania OLE AT1001-041 lub bezpośrednio z badania III fazy ATTRACT. Średni zakres ekspozycji na dopuszczoną do obrotu dawkę preparatu Galafold wynoszącą 123 mg co drugi dzień u pacjentów biorących udział w tym badaniu, wyniósł 32,3 (±12,3) miesiąca (n=82). Maksymalny czas ekspozycji wyniósł 51,9 miesiąca. Czynność nerek W badaniu klinicznych u osób stosujących wcześniej ERT czynność nerek pozostawała stabilna przez okres do 18 miesięcy leczenia produktem Galafold.
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Średni wskaźnik zmiany eGFR CKD-EPI w ujęciu rocznym wyniósł -0,40 ml/min/1,73 m 2 (95% CI: -2,272, 1,478; n=34) w grupie przyjmującej Galafold w porównaniu z -1,03 ml/min/1,73 m 2 (95% CI: -3,636, 1,575; n=18) w grupie ERT. Średni wskaźnik zmiany eGFR CKD-EPI od wartości początkowej w ujęciu rocznym u pacjentów leczonych przez 30 miesięcy produktem Galafold wyniósł -1,72 ml/min/1,73 m 2 (95% CI: -2,653, -0,782; n=31). W badaniu klinicznym osób niestosujących ERT i w przedłużeniu badania prowadzonym metodą otwartej próby czynność nerek pozostawała stabilna przez maksymalnie 5 lat leczenia produktem Galafold. Średnio po 3,4 latach leczenia średni wskaźnik zmiany eGFR CKD-EPI w ujęciu rocznym wynosił -0,74 ml/min/1,73 m 2 (95% CI: -1,89, 0,40, n=41). Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w trakcie początkowego 6-miesięcznego okresu z kontrolą placebo.
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Połączono dane dotyczące wskaźnika zmiany współczynnika eGFR CKD-EPI w ujęciu rocznym uzyskane w przypadku uczestników niestosujących wcześniej ERT i uczestników stosujących wcześniej ERT, u których występowały wrażliwe mutacje. Wyniki wykazały, że czas trwania uzyskanej stabilizacji nerek wyniósł maksymalnie 8,6 lat przy corocznym badaniu tempa zmian. W przypadku pacjentów niestosujących wcześniej ERT, po upływie średniego czasu trwania wynoszącego 5,2 lat średni wskaźnik zmiany w ujęciu rocznym względem wartości w punkcie początkowym wyniósł -1,71 ml/min/1,73 m 2 (95% CI: -2,83, -0,60; n=47). W przypadku pacjentów stosujących wcześniej ERT, po upływie średniego czasu trwania wynoszącego 4,3 lat średni wskaźnik zmiany w ujęciu rocznym względem wartości w punkcie początkowym wyniósł -1,78 ml/min/1,73 m 2 (95% CI: -3,76, 0,20; n=49).
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wskaźnik masy lewej komory (LVMi) W badaniu klinicznym u osób otrzymujących wcześniej ERT po 18 miesiącach leczenia produktem Galafold odnotowano istotny statystycznie spadek LVMi (p< 0,05). Wartości wyjściowe wynosiły 95,3 g/m 2 dla grupy Galafold i 92,9 g/m 2 dla grupy ERT, a średnia zmiana LVMi w miesiącu 18 w porównaniu z poziomem wyjściowym wynosiła -6,6 (przedział ufności 95% CI: -11,0, -2,1; n=31) dla Galafold i -2,0 (przedział ufności 95% CI: -11,0, 7,0; n=13) dla ERT. Zmiana LVMi (g/m 2 ) od wartości początkowej do 18. miesiąca u pacjentów z hipertrofią lewej komory (kobiety z wyjściową wartością LVMi > 95 g/m 2 i mężczyźni z wyjściową wartością LVMi > 115 g/m 2 ) wynosiła -8,4 (95% CI: -15,7, 2,6; n=13) dla Galafold i 4,5 (95% CI: -10,7, 18,4; n=5) dla ERT. Po 30 miesiącach leczenia produktem Galafold średnia zmiana LVMi od wartości początkowej wyniosła -3,8 (95% CI: -8,9, 1,3; n=28), a średnia zmiana LVMi od wartości początkowej u pacjentów z hipertrofią lewej komory w punkcie początkowym wyniosła -10,0 (95% CI: -16,6, -3,3; n=10).
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W badaniu klinicznym u osób nieotrzymujących wcześniej ERT Galafold spowodował istotny statystycznie spadek LVMi (p< 0,05); średnia zmiana od wartości wyjściowej po upływie 18. do 24. miesięcy wynosiła 7,7 (95% CI: -15,4, -0,01; n=27). Po obserwacji w ramach OLE, średnia zmiana LVMi po w 36. miesiącu w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła -8,3 (95% CI: -17,1, 0,4; n=25) a w 48. miesiącu -9,1 (95% CI: -20,3, 2,0, n=18). Średnia zmiana LVMi w stosunku do wartości wyjściowej po upływie 18 do 24 miesięcy u pacjentów z hipertrofią lewej komory w punkcie wyjściowym (kobiety z wyjściową wartością LVMi > 95 g/m 2 lub mężczyźni z wyjściową wartością LVMi > 115 g/m 2 ) wyniosła -18,6 (95% CI: -38,2, 1,0; n=8). Po obserwacji w ramach OLE, średnia zmiana LVMi w 36. miesiącu względem wartości wyjściowej u pacjentów z hipertrofią lewej komory w punkcie wyjściowym wyniosła -30,0 (95% CI: -57,9, -2,2; n=4) a w 48. miesiącu 33,1 (95% CI: -60,9, -5,4, n=4).
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic pod względem LVMi w trakcie początkowego 6-miesięcznego okresu z grupą kontrolną otrzymującą placebo. W badaniach klinicznych z udziałem uczestników niestosujących wcześniej ERT i stosujących wcześniej ERT, po okresie obserwacji kontrolnej w ramach kontynuacyjnego badania klinicznego AT1001-042 prowadzonego metodą otwartej próby, średnia zmiana wartości LVMi względem wartości w punkcie początkowym badania AT1001-042 wyniosła, odpowiednio, 1,2 g/m 2 (95% CI: -5,3, 7,7; n=15) oraz -5,6 g/m 2 (95% CI: -28,5, 17,2; n=4) w przypadku pacjentów leczonych produktem Galafold przez średni okres wynoszący, odpowiednio, 2,4 i 2,9 lat (maksymalnie 4,0 lata i 4,3 roku). Podłoże choroby W badaniu klinicznym u osób otrzymujących wcześniej ERT poziom lizo-Gb 3 w osoczu nieznacznie się zwiększył, ale pozostawał niski u pacjentów z wrażliwymi mutacjami leczonymi produktem Galafold przez 30 miesięcy trwania badania.
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Stężenie lizo-Gb 3 w osoczu także pozostało niskie u pacjentów otrzymujących ERT przez okres do 18 miesięcy. W badaniu klinicznym u osób nieleczonych ERT Galafold spowodował istotne statystycznie obniżenie stężenia lizo-Gb 3 w osoczu i inkluzje GL-3 w śródmiąższowych nerkowych naczyniach włosowatych u pacjentów z wrażliwymi mutacjami. Pacjenci losowo przydzieleni do grupy otrzymującej Galafold w etapie 1 wykazywali znamiennie statystycznie większe obniżenie (±SEM) średniego odkładania GL-3 w śródmiąższowych naczyniach włosowatych (-0,25±0,10; -39%) w 6. miesiącu w porównaniu do placebo (+0,07 ± 0,13; +14%) (p=0,008). Pacjenci losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo w etapie 1, u których następnie zmieniono leczenie na Galafold w 6. miesiącu (etap 2) również wykazywali znamienne statystycznie obniżenie odkładania GL-3 w śródmiąższowych naczyniach włosowatych w 12. miesiącu (-0,33±0,15; -58%) (p=0,014).
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zaobserwowano jakościowe obniżenie poziomu GL-3 w różnych typach komórek nerkowych: odpowiednio w podocytach, komórkach mezangialnych i komórkach śródbłonka kłębuszków nerkowych, w ciągu 12 miesięcy leczenia produktem Galafold. Złożone punkty końcowe W badaniu klinicznym u osób otrzymujących wcześniej ERT analiza złożonego punktu końcowego obejmującego zdarzenia nerkowe, sercowe i mózgowo-naczyniowe albo zgon, wykazała, że częstość zdarzeń w grupie leczonej produktem Galafold wyniosła 29%, natomiast w grupie ERT - 44% w okresie 18 miesięcy. Częstość występowania zdarzeń u pacjentów leczonych produktem Galafold przez 30 miesięcy (32%) była podobna jak dla okresu 18 miesięcy. Ocena efektów leczenia przez pacjentów - skala oceny objawów ze strony układu pokarmowego W badaniu klinicznym u osób nieleczonych wcześniej ERT analiza skali oceny objawów ze strony układu pokarmowego wykazała, że leczenie produktem Galafold było związane ze znamienną statystycznie (p<0,05) poprawą w stosunku do placebo od punktu wyjściowego do 6.
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    miesiąca w zakresie biegunki i w zakresie refluksu dla pacjentów z objawami w punkcie wyjściowym. Podczas przedłużenia badania prowadzonego metodą otwartej próby obserwowano znamienną statystycznie (p<0,05) poprawę w stosunku do wartości wyjściowej w zakresie biegunki i niestrawności, z trendem do poprawy w zakresie zaparć. Dzieci i młodzież W badaniu AT1001-020, trwającym 1 rok, wieloośrodkowym badaniu fazy IIIb, prowadzonym metodą otwartej próby bez grupy kontrolnej, oceniano bezpieczeństwo stosowania, farmakokinetykę (PK), farmakodynamikę (PD) i skuteczność migalastatu u 21 pacjentów nastoletnich (w wieku od 12 do < 18 lat i o masie ciała ≥ 45 kg) z chorobą Fabry’ego oraz z wrażliwymi mutacjami genu kodującego α-galaktozydazę A ( GLA ). Uczestnicy nie stosowali wcześniej enzymatycznej terapii zastępczej (enzyme replacement therapy, ERT) albo przerwali ERT na przynajmniej 14 dni przed badaniami przesiewowymi.
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Średnia liczba lat od rozpoznania choroby Fabry’ego wynosiła 9,6 (±4,25) roku. Po 1 roku wyniki dotyczące skuteczności u młodzieży stosującej taki sam schemat dawkowania, jak osoby dorosłe, były zgodne w odniesieniu do parametrów nerkowych, sercowych i farmakodynamicznych, jak również oceny wyników leczenia przez pacjentów. Całkowita średnia (SD) zmiana eGFR w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła -1,6 (15,4) ml/min/1,73 m 2 (n=19). Całkowita średnia (SD) zmiana LVMi w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła -3,9 (13,5) g/m 2 (n=18). Wartość LVMi uległa zmniejszeniu u 10 uczestników i zwiększeniu u 8 uczestników, jednak u wszystkich uczestników pozostała w granicach normy po 12 miesiącach. Wartość wyjściowa stężenia lizo-Gb 3 w osoczu wynosiła 12,00 mg/ml, a całkowita średnia (SD) zmiana wartości stężenia lizo-Gb 3 w osoczu względem wartości wyjściowej wynosiła -0,06 (32,9) (n=19).
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zmniejszenie wartości stężenia lizo-Gb 3 w osoczu względem wartości wyjściowej zaobserwowano u uczestników nieleczonych wcześniej ERT (mediana wynosząca -2,23 ng/ml, n=9), a u uczestników leczonych wcześniej ERT utrzymywało się ono na ogół na tym samym poziomie (mediana wynosząca 0,54 ng/ml, n=10). Nie odnotowano znaczących zmian w ocenie wyników leczenia przez pacjentów. Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Galafold w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu choroby Fabry`ego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Bezwzględna dostępność biologiczna (AUC) dla pojedynczej doustnej dawki migalastatu chlorowodorku wynoszącej 150 mg lub pojedynczego, trwającego 2 godziny wlewu dożylnego w dawce 150 mg wynosiła około 75%. Po podaniu jednorazowej dawki doustnej roztworu migalastatu chlorowodorku wynoszącej 150 mg czas do osiągnięcia najwyższego stężenia w osoczu wynosił około 3 godziny. Ekspozycja osoczowa na migalastat (AUC 0-∞ ) i C max wykazywała u osób dorosłych proporcjonalny do dawki wzrost przy dawkach doustnych migalastatu chlorowodorku wynoszących od 50 mg do 1250 mg. Migalastatu podawany z posiłkiem wysokotłuszczowym albo 1 godzinę przed podaniem wysokotłuszczowego lub lekkiego posiłku, albo 1 godzinę po lekkim posiłku, powodował znaczne zmniejszenie średniej całkowitej ekspozycji na migalastat wynoszące od 37% do 42% (AUC 0-∞ ) i zmniejszenie średniej maksymalnej ekspozycji na migalastat wynoszące od 15% do 40% (C max ) w porównaniu ze stanem na czczo (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W porównaniu z przyjęciem pojedynczej dawki migalastatu z wodą spożycie kawy zawierającej około 190 mg kofeiny powodowało istotne zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej na migalastat (średnie zmniejszenie wartości AUC 0-∞ wynosiło 55% a średnie zmniejszenie wartości C max – 60%). Szybkość wchłaniania (t max ) migalastatu nie różniła się istotnie w przypadku podania go z kofeiną w porównaniu z wodą. Nie obserwowano wpływu w przypadku przyjmowania migalastatu z naturalnymi (sacharoza) i sztucznymi (aspartam lub acesulfam K) środkami słodzącymi (patrz punkt 4.2 i 4.5). Dystrybucja U zdrowych ochotników objętość dystrybucji (V z /F) migalastatu po podaniu wzrastających pojedynczych dawek dobowych (od 25 do 675 mg migalastatu chlorowodorku) wynosiła od 77 do 133 l, co oznacza, że jest on dobrze dystrybuowany do tkanek i jest ona większa niż całkowita zawartość wody w organizmie (42 litry).
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Nie stwierdzono wykrywalnego wiązania z białkami osocza po podaniu [ 14 C]-migalastatu chlorowodorku w zakresie stężeń od 1 do 100  M. Metabolizm Na podstawie danych in vivo, migalastat jest substratem UGT, będącym mniej istotną drogą eliminacji. Migalastat nie jest substratem dla P-glikoproteiny (P-gP) in vitro i uznaje się za mało prawdopodobne, aby migalastat ulegał interakcjom między lekami z cytochromem P450. Badanie farmakokinetyczne u zdrowych ochotników płci męskiej ze 150 mg [ 14 C]-migalastatu chlorowodorku wykazało, że 99% radioznakowanej dawki odzyskanej w osoczu składało się z migalastatu w niezmienionej postaci (77%) i 3 odwodornionych metabolitów sprzężonych z O-glukuronidem, M1 do M3 (13%). Około 9% całkowitej radioaktywności nie zostało określone. Eliminacja Badanie farmakokinetyczne u zdrowych ochotników płci męskiej ze 150 mg [ 14 C]-migalastatu chlorowodorku wykazało, że około 77% radioznakowanej dawki odzyskano w moczu, w tym 55% zostało wydalone jako migalastat w postaci niezmienionej, a 4% jako łączne metabolity M1, M2 i M3.
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Około 5% całkowitej radioaktywności próbki pochodziło z nieokreślonych składników. Około 20% całkowitej radioznakowanej dawki zostało wydalone z kałem, przy czym migalastat w postaci niezmienionej był jedynym oznaczonym składnikiem. Po podaniu wzrastających pojedynczych dawek doustnych (od 25 do 675 mg migalastatu chlorowodorku) nie stwierdzono tendencji do klirensu, CL/F). Dla dawki 150 mg CL/F wynosił około 11 do 14 l/h. Po podaniu tych samych dawek średni okres półtrwania eliminacji (t 1/2 ) wynosił około 3 do 5 godzin. Populacje szczególne Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie badano produktu Galafold u pacjentów z chorobą Fabry`ego, u których GFR wynosi poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 . W badaniu pojedynczej dawki dla produktu Galafold u osób bez choroby Fabry`ego z różnym stopniem niewydolności nerek ekspozycja wzrosła 4,3-krotnie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ).
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Na podstawie metabolizmu i dróg wydalania nie przewiduje się, aby zaburzenia czynności wątroby mogły wpływać na farmakokinetykę migalastatu. Osoby w podeszłym wieku (> 65 lat) Badania kliniczne produktu Galafold obejmowały niewielką liczbę pacjentów w wieku 65 lat i powyżej. Wpływ wieku oceniano w analizie farmakokinetyki populacyjnej na podstawie klirensu osoczowego migalastatu u populacji badanej nieleczonej wcześniej ERT. Różnica klirensu między pacjentami z chorobą Fabry`ego w wieku ≥ 65 lat i < 65 lat wynosiła 20%. Różnicy tej nie uznano za znamienną statystycznie. Dzieci i młodzież Farmakokinetykę migalastatu scharakteryzowano u 20 uczestników nastoletnich (w wieku od 12 do <18 lat i o masie ciała ≥45 kg) z chorobą Fabry’ego, którzy stosowali taki sam schemat dawkowania, jak osoby dorosłe (kapsułka zawierająca 123 mg migalastatu co drugi dzień) w ramach prowadzonego metodą otwartej próby badania fazy IIIb (AT1001-020).
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Przeprowadzono symulację oceny równoważności biologicznej ekspozycji u uczestników nastoletnich (w wieku od 12 do <18 lat) o masie ciała ≥45 kg, którzy przyjmowali 123 mg migalastatu co drugi dzień, w porównaniu z osobami dorosłymi stosującymi ten sam schemat dawkowania. Wyznaczona przy użyciu modelu wartość AUC tau u uczestników nastoletnich (w wieku od 12 do <18 lat) była zbliżona do ekspozycji u osób dorosłych. Płeć Charakterystyka farmakokinetyczna migalastatu nie różniła się znacząco u kobiet i u mężczyzn, ani wśród zdrowych ochotników, ani wśród pacjentów z chorobą Fabry`ego.
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania niekliniczne wskazują brak szczególnego ryzyka dla ludzi na podstawie badań po podaniu dawek jednorazowych i wielokrotnych, z wyjątkiem przemijającej i w pełni odwracalnej niepłodności u samców szczurów związanej z leczeniem migalastatem. Niepłodność związaną z leczeniem migalastatem zgłaszano przy klinicznie istotnych wartościach ekspozycji. Pełną odwracalność obserwowano po 4 tygodniach od odstawienia leczenia. Podobne wyniki uzyskano w badaniach przedklinicznych po leczeniu innymi iminocukrami. W badaniu toksyczności dla zarodków i płodów królików zaobserwowano efekty w postaci obumarcia zarodków i płodów, zmniejszenia średniej masy płodu, opóźnionego kostnienia i nieznacznego zwiększenia częstości występowania drobnych nieprawidłowości w obrębie układu szkieletowego, jedynie w przypadku dawek powodujących toksyczność dla matki.
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W trwającym 104 tygodnie badaniu rakotwórczości u szczurów stwierdzono zwiększoną częstość występowania gruczolaków z komórek wyspowych trzustki u samców przy poziomie dawki 19-krotnie wyższym niż ekspozycja (AUC) przy dawce skutecznej klinicznie. Jest to częsty samoistnie powstający guz u samców szczurów karmionych ad libitum . Z powodu braku podobnych wyników dla samic, braku wyników w zestawie testów genotoksyczności czy w badaniu rakotwórczości na myszach Tg.rasH2 i niestwierdzenia zmian przednowotworowych w trzustce u gryzoni lub małp, to zjawisko u samców szczurów nie jest uważane za związane z leczeniem i jego znaczenie dla ludzi nie jest znane.
  • CHPL leku Galafold, kapsułki twarde, 123 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Skrobia żelowana (kukurydziana) Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Indygokarmin (E132) Tusz do nadruku Szelak Żelaza tlenek czarny Potasu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC / PCTFE / PVC/Al. Wielkość opakowania 14 kapsułek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Zobacz również:

REKLAMA