Etiologia zespołu Gilberta - genetyczne podłoże schorzenia

Zespół Gilberta to częste genetyczne schorzenie wątroby, które wynika z dziedzicznej mutacji wpływającej na metabolizm bilirubiny1. Jest to autosomalnie recesywne zaburzenie prowadzące do łagodnej lub umiarkowanej hiperbilirubinemii nieskoniugowanej1. Schorzenie to zostało po raz pierwszy opisane na początku XX wieku przez Gilberta, Castaigne’a i Lereboulette’a1.

Genetyczne podłoże zespołu Gilberta

Główną przyczyną zespołu Gilberta jest mutacja w genie UGT1A1 (uridine diphosphoglucuronate-glucuronosyltransferase 1A1)2. Gen ten zawiera instrukcje do produkcji enzymu bilirubin-UGT, który znajduje się głównie w komórkach wątroby i jest niezbędny do usuwania bilirubiny z organizmu2. U osób z zespołem Gilberta zmutowany gen UGT1A1 produkuje jedynie około 30% normalnej ilości enzymów potrzebnych do prawidłowego przetwarzania bilirubiny3.

Ważne: Mutacja w genie UGT1A1 powoduje 70-80% redukcję aktywności enzymu glukuronylotransferazy, co jest bezpośrednią przyczyną gromadzenia się bilirubiny nieskoniugowanej we krwi. To genetyczne upośledzenie nie wpływa na inne funkcje wątroby i nie prowadzi do uszkodzenia tego narządu.

Najczęstszą mutacją genetyczną powodującą zespół Gilberta w wielu populacjach jest wariant znany jako UGT1A1*2824. Ta mutacja występuje w regionie promotorowym genu UGT1A1, który kontroluje produkcję enzymu bilirubin-UGT24. Mutacja genetyczna upośledza produkcję enzymu, co prowadzi do zaburzeń w przetwarzaniu bilirubiny4.

Mechanizm dziedziczenia

Zespół Gilberta jest dziedziczony w sposób autosomalny recesywny5. Oznacza to, że aby rozwinąć schorzenie, osoba musi dziedziczyć dwie kopie zmutowanego genu – jedną od każdego z rodziców67. Zmutowany gen powodujący zespół Gilberta jest powszechny w populacji – wiele osób nosi jedną kopię tego genu89.

Interesujące jest to, że osoby posiadające tylko jedną kopię zmutowanego genu mogą mieć nieznacznie podwyższone poziomy bilirubiny nieskoniugowanej, ale nie rozwijają zespołu Gilberta7. Z powodów, które nie są w pełni zrozumiane, nie wszystkie osoby posiadające dwie kopie zmutowanego genu rozwijają poziomy bilirubiny we krwi wystarczająco wysokie do postawienia diagnozy zespołu Gilberta710.

Różnorodność mutacji genetycznych

Odkryto ponad 100 różnych mutacji związanych z zespołem Gilberta, z różną częstością występowania w różnych grupach etnicznych511. W populacji kaukaskiej zespół Gilberta najczęściej wiąże się z homozygotycznym polimorfizmem A(TA)7TAA w regionie promotorowym genu UGT1A15. Dodatkowo do etiologii zespołu Gilberta przyczyniają się także warianty sekwencyjne12.

Uwaga genetyczna: Ze względu na różnorodność mutacji genetycznych powodujących zespół Gilberta, testy genetyczne nie powinny być używane jako definitywna metoda diagnostyczna tego schorzenia. Diagnostyka opiera się głównie na wykluczeniu innych przyczyn podwyższonej bilirubiny i charakterystycznym obrazie klinicznym.

Częstość występowania w populacji

Zespół Gilberta to powszechne schorzenie, które szacunkowo dotyka od 3% do 7% populacji amerykańskiej2. W niektórych grupach etnicznych częstość może być jeszcze wyższa – w niektórych populacjach białych może dotyczyć nawet 1 na 10 osób13. Schorzenie występuje na całym świecie, ale niektóre mutacje pojawiają się częściej w określonych populacjach2. Zespół Gilberta jest częściej diagnozowany u mężczyzn niż u kobiet6.

Mechanizm powstawania objawów

W prawidłowych warunkach bilirubina, która powstaje w wyniku rozpadu starych czerwonych krwinek, jest przetwarzana przez wątrobę przy pomocy enzymu UGT1A114. Bez odpowiedniej ilości tego enzymu organizm nie może prawidłowo przetwarzać bilirubiny14. W wyniku tego bilirubina nieskoniugowana nie jest szybko glukuronidowana, ponieważ osoby z zespołem Gilberta mają tylko 30% normalnej funkcji enzymu bilirubin-UGT10. W rezultacie bilirubina nieskoniugowana gromadzi się w organizmie, powodując łagodną hiperbilirubinemię10.

Czynniki wyzwalające objawy

Różnorodne czynniki mogą prowokować hiperbilirubinemię nieskoniugowaną i żółtaczkę u pacjentów z zespołem Gilberta1. Do powszechnych czynników wyzwalających należą: poszczenie, reakcje hemolityczne, choroby gorączkowe, menstruacja oraz wysiłek fizyczny1. Wartość bilirubiny zazwyczaj powraca do normy w ciągu 12-24 godzin przy normalnej diecie5. Szczegółowe informacje na temat mechanizmów wyzwalających objawy znajdziesz Zobacz więcej: Czynniki wyzwalające objawy zespołu Gilberta.

Znaczenie kliniczne i rokowanie

Zespół Gilberta nie jest szkodliwy i nie prowadzi do poważniejszych chorób15. Nie ma dowodów sugerujących, że stan ten jest szkodliwy lub prowadzi do bardziej poważnych chorób15. Ponieważ zespół Gilberta jest dziedziczny, nie można go zapobiec3. Nie jest związany z nawykami żywieniowymi, czynnikami środowiskowymi ani poważnymi problemami wątroby, takimi jak marskość czy zapalenie wątroby typu C16. Szczegółowe informacje o długoterminowych konsekwencjach i znaczeniu prognostycznym zespołu Gilberta omówiono Zobacz więcej: Długoterminowe konsekwencje i znaczenie prognostyczne zespołu Gilberta.

Pytania i odpowiedzi

Czy zespół Gilberta jest dziedziczny?

Tak, zespół Gilberta jest schorzeniem genetycznym dziedziczonym w sposób autosomalny recesywny. Aby rozwinąć chorobę, należy dziedziczyć zmutowany gen od obojga rodziców.

Jaki gen jest odpowiedzialny za zespół Gilberta?

Zespół Gilberta jest spowodowany mutacją w genie UGT1A1, który koduje enzym odpowiedzialny za przetwarzanie bilirubiny w wątrobie.

Jak często występuje zespół Gilberta?

Zespół Gilberta dotyka około 3-10% populacji, w zależności od grupy etnicznej. W niektórych populacjach może występować nawet u 1 na 10 osób.

Czy można zapobiec zespołowi Gilberta?

Nie, ponieważ zespół Gilberta jest schorzeniem genetycznym dziedziczonym od rodziców, nie można mu zapobiec. Nie jest związany z stylem życia czy czynnikami środowiskowymi.

Czy wszyscy nosiciele mutacji rozwijają zespół Gilberta?

Nie, nawet osoby z dwiema kopiami zmutowanego genu nie zawsze rozwijają objawy zespołu Gilberta. Dodatkowo potrzebne mogą być inne czynniki, które utrudniają proces glukuronidacji.

REKLAMA