Jak powstaje zespół Devica - podstawy patogenezy NMOSD

Zespół Devica (neuromyelitis optica spectrum disorder – NMOSD) to rzadka choroba autoimmunologiczna ośrodkowego układu nerwowego, której patogeneza została znacznie lepiej poznana w ostatnich latach1. W przeciwieństwie do stwardnienia rozsianego, które pierwotnie było uważane za chorobę demielinizacyjną, zespół Devica jest obecnie klasyfikowany jako autoimmunologiczna astrocytopatia1.

Rola przeciwciał AQP4-IgG w patogenezie

Centralną rolę w patogenezie zespołu Devica odgrywają przeciwciała klasy IgG skierowane przeciwko akwaporynie-4 (AQP4-IgG), które są obecne u około 70-80% pacjentów z tym schorzeniem12. Akwaporyna-4 jest głównym kanałem wodnym w ośrodkowym układzie nerwowym, zlokalizowanym przede wszystkim w wyrostkach stóp astrocytów oraz błonach komórek ependymalnych1.

Przeciwciała AQP4-IgG są produkowane obwodowo, a następnie przedostają się przez barierę krew-mózg do ośrodkowego układu nerwowego3. Istnieją silne dowody wskazujące, że te przeciwciała są wytwarzane poza ośrodkowym układem nerwowym, co potwierdza fakt, że ich stężenie w surowicy jest około 500 razy wyższe niż w płynie mózgowo-rdzeniowym4.

Ważne: Przeciwciała AQP4-IgG należą do podklasy IgG1, która wymaga współpracy z komórkami T pomocniczymi, co wskazuje na udział limfocytów T CD4+ w rozwoju tej odpowiedzi immunologicznej3.

Mechanizmy uszkodzenia komórkowego

Po przedostaniu się do ośrodkowego układu nerwowego, przeciwciała AQP4-IgG wiążą się z zewnątrzkomórkowymi epitopami akwaporyny-4 obecnymi na błonie komórkowej astrocytów5. To wiązanie uruchamia dwa główne mechanizmy uszkodzenia komórkowego Zobacz więcej: Mechanizmy cytotoksyczności w zespole Devica - CDC i ADCC:

  • Cytotoksyczność zależna od dopełniacza (CDC) – wiązanie przeciwciał aktywuje klasyczny szlak dopełniacza, prowadząc do tworzenia kompleksu atakującego błonę (MAC)
  • Cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał (ADCC) – mechanizm angażujący komórki efektorowe, takie jak komórki NK i makrofagi

Aktywacja dopełniacza prowadzi do produkcji czynników zapalnych C3a i C5a, które wraz z czynnikiem wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) zwiększają przepuszczalność naczyniową i tworzą gradient chemotaktyczny6. Rezultatem jest rekrutacja neutrofili, eozynofili, bazofilów, mastocytów, komórek NK i makrofagów6.

Pierwotne uszkodzenie astrocytów i wtórne skutki

Charakterystyczną cechą patogenezy zespołu Devica jest pierwotne uszkodzenie astrocytów, które następnie prowadzi do wtórnych zmian w innych typach komórek7. Astrocyty pełnią kluczowe funkcje w utrzymaniu homeostazy ośrodkowego układu nerwowego, w tym regulację poziomu glutaminianu i równowagi energetycznej8.

Po uszkodzeniu astrocytów dochodzi do:

  • Utraty wsparcia troficznego dla oligodendrocytów
  • Zaburzeń w usuwaniu nadmiaru neurotransmiterów
  • Wtórnej demielinizacji
  • Uszkodzenia neuronów i utraty aksonów
Istotne: W przeciwieństwie do stwardnienia rozsianego, w zespole Devica uszkodzenie aksonów poprzedza demielinizację, co podkreśla pierwotną rolę uszkodzenia astrocytów w patogenezie choroby9.

Rola barier krew-mózg w patogenezie

Kluczowym elementem patogenezy zespołu Devica jest naruszenie bariery krew-mózg, które umożliwia przedostanie się przeciwciał AQP4-IgG do ośrodkowego układu nerwowego Zobacz więcej: Bariera krew-mózg w zespole Devica - mechanizmy uszkodzenia. Badania wykazały, że surowica pacjentów z zespołem Devica może powodować uszkodzenie bariery krew-mózg przez nieznany mechanizm10.

U pacjentów z zespołem Devica wykryto przeciwciała skierowane przeciwko komórkom śródbłonka naczyń mózgowych, które są różne od przeciwciał anty-AQP411. Te przeciwciała mogą redukować ekspresję białek połączeń ścisłych, które stanowią podstawę bariery krew-mózg, prawdopodobnie poprzez autokrynną sekrecję czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego11.

Czynniki genetyczne i środowiskowe

Patogeneza zespołu Devica obejmuje również predyspozycje genetyczne. Choroba jest względnie częstsza w populacjach niekaukaskich w porównaniu do stwardnienia rozsianego, które częściej występuje u Europejczyków12. Dodatkowo, obecność przeciwciał AQP4-IgG jest związana z określonymi haplotypami HLA, takimi jak HLA-DRB1*03 w populacjach francuskich i brazylijskich oraz HLA-DPB1*0501 w populacjach japońskich i chińskich12.

Czynniki środowiskowe również mogą odgrywać rolę w inicjacji choroby. W około 30% przypadków zespołu Devica wystąpienie objawów neurologicznych poprzedzone było infekcją wirusową lub bakteryjną13. Szczególnie często obserwowano związek z zakażeniem wirusem ospy wietrznej i prątkiem gruźlicy13.

Znaczenie interleukiny-6 w procesie chorobowym

Interleukina-6 (IL-6) odgrywa kluczową rolę w patogenezie zespołu Devica, będąc podwyższona zarówno w płynie mózgowo-rdzeniowym, jak i w surowicy pacjentów, szczególnie u osób z ciężkim przebiegiem choroby14. Ta prozapalna cytokina może być również wydzielana przez aktywowane astrocyty i zwiększa przeżywalność limfocytów B produkujących przeciwciała AQP4-IgG oraz produkcję przeciwciał14.

IL-6 jest zaangażowana w rozwój limfocytów T CD4+ wydzielających IL-17 (komórki Th17), które są implikowane w wiele chorób autoimmunologicznych14. Komórki Th17 i ich główny produkt, IL-17, są zwiększone w surowicy pacjentów z zespołem Devica, co sugeruje ich udział w patogenezie choroby14.

Współczesne rozumienie patogenezy

Obecne rozumienie patogenezy zespołu Devica wskazuje na wieloetapowy proces, który rozpoczyna się od niezidentyfikowanego bodźca antygenengo u genetycznie predysponowanych osób15. Ten bodziec prowadzi do produkcji krążących immunoglobulin (przeciwciał AQP4-IgG), które następnie przedostają się przez naruszoną barierę krew-mózg do ośrodkowego układu nerwowego15.

Końcowym efektem tych procesów jest demielinizacja, martwica i utrata aksonów, przy czym regiony bogate w akwaporynę-4, takie jak rdzeń kręgowy, nerwy wzrokowe i okolice okołokomorowe, ponoszą główne konsekwencje uszkodzenia15. Ta specyficzna dystrybucja zmian patologicznych wyjaśnia charakterystyczny obraz kliniczny zespołu Devica, obejmujący głównie zapalenie nerwów wzrokowych i poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego.

Pytania i odpowiedzi

Co powoduje zespół Devica na poziomie komórkowym?

Zespół Devica powstaje przez atak przeciwciał AQP4-IgG na akwaporynę-4 w astrocytach, co prowadzi do aktywacji dopełniacza i uszkodzenia tych komórek, a następnie wtórnej demielinizacji i uszkodzenia neuronów.

Dlaczego zespół Devica atakuje głównie nerwy wzrokowe i rdzeń kręgowy?

Te struktury zawierają największe stężenie akwaporyny-4, szczególnie w postaci agregatów na wyrostkach stóp astrocytów, co czyni je głównymi celami dla przeciwciał AQP4-IgG.

Jak przeciwciała AQP4-IgG przedostają się do mózgu?

Przeciwciała są produkowane obwodowo i przedostają się przez naruszoną barierę krew-mózg, prawdopodobnie w wyniku procesu zapalnego inicjowanego przez limfocyty T.

Czy czynniki genetyczne wpływają na rozwój zespołu Devica?

Tak, istnieją predyspozycje genetyczne związane z określonymi haplotypami HLA, a choroba częściej występuje w populacjach niekaukaskich niż u osób pochodzenia europejskiego.

Jaką rolę odgrywa interleukina-6 w patogenezie zespołu Devica?

IL-6 jest kluczową cytokiną prozapalną, która zwiększa produkcję przeciwciał AQP4-IgG, promuje rozwój komórek Th17 i zwiększa przepuszczalność bariery krew-mózg.

REKLAMA