Etiologia zespołu Angelmana - mechanizmy genetyczne

Zespół Angelmana to rzadkie schorzenie neurologiczne o podłożu genetycznym, które dotyka około jednego na 15 000 żywo urodzonych dzieci1. Choroba ta jest spowodowana utratą funkcji genu UBE3A, który odgrywa kluczową rolę w prawidłowym rozwoju i funkcjonowaniu układu nerwowego2. Zrozumienie mechanizmów genetycznych leżących u podstaw zespołu Angelmana jest fundamentalne dla właściwej diagnozy, prognozowania przebiegu choroby oraz rozwoju potencjalnych terapii.

Gen UBE3A i jego znaczenie

Centralną rolę w patogenezie zespołu Angelmana odgrywa gen UBE3A (ubiquitin protein ligase E3A), zlokalizowany na chromosomie 15 w regionie 15q11-133. Gen ten koduje enzym o nazwie ligaza białka ubikwityny E3A, który pełni istotną funkcję w regulacji komunikacji między komórkami nerwowymi4. Białko UBE3A działa poprzez oznaczanie innych białek do usunięcia z komórki, co jest procesem niezbędnym dla utrzymania prawidłowej homeostazy białkowej, szczególnie ważnej w synapsach – miejscach komunikacji między neuronami5.

Unikalną cechą genu UBE3A jest jego specyficzny wzorzec ekspresji w mózgu. W większości tkanek organizmu aktywne są obie kopie tego genu – zarówno pochodząca od matki (materna), jak i od ojca (paterna). Jednak w neuronach mózgu i rdzenia kręgowego aktywna jest wyłącznie kopia materna, podczas gdy kopia paterna zostaje wyciszona w procesie zwanym imprintingiem genomowym26. Ten mechanizm sprawia, że w przypadku uszkodzenia lub braku matczynej kopii genu UBE3A, mózg nie ma dostępu do funkcjonalnego białka, co prowadzi do rozwoju zespołu Angelmana.

Ważne: W zespole Angelmana tylko materna kopia genu UBE3A jest aktywna w mózgu, dlatego jakiekolwiek uszkodzenie tej kopii prowadzi do całkowitego braku funkcjonalnego białka w układzie nerwowym. Paterna kopia genu pozostaje wyciszona przez mechanizm imprintingu genetycznego i nie może zastąpić uszkodzonej kopii matczynej.

Główne mechanizmy genetyczne

Zespół Angelmana może powstać na skutek czterech głównych mechanizmów genetycznych, które prowadzą do utraty funkcji matczynej kopii genu UBE3A78. Każdy z tych mechanizmów ma różną częstość występowania i może wiązać się z nieco odmiennym nasileniem objawów klinicznych.

Najczęstszym mechanizmem, odpowiedzialnym za około 70-75% przypadków zespołu Angelmana, jest delecja fragmentu matczynego chromosomu 15 w regionie 15q11-1389. Ta delecja usuwa nie tylko gen UBE3A, ale również inne ważne geny zlokalizowane w tym regionie, co może tłumaczyć dlaczego pacjenci z delecjami często prezentują cięższy obraz kliniczny i są bardziej narażeni na rozwój ciężkiej padaczki10. Szczegółowe omówienie tego mechanizmu znajduje się na stronie poświęconej delecjom chromosomalnym Zobacz więcej: Delecje chromosomalne w zespole Angelmana - główna przyczyna.

Drugi mechanizm to mutacje punktowe w matczynej kopii genu UBE3A, które stanowią przyczynę około 10-20% przypadków11. Mutacje te mogą być różnego typu – od mutacji prowadzących do przedwczesnego zakończenia syntezy białka (mutacje nonsensowne), po mutacje zmieniające pojedyncze aminokwasy w białku (mutacje missense)12. Więcej informacji na temat różnych typów mutacji i ich konsekwencji klinicznych można znaleźć Zobacz więcej: Mutacje punktowe genu UBE3A w zespole Angelmana.

Trzeci mechanizm, zwany ojcowską dysomią uniparentalną (UPD), występuje w około 3-7% przypadków11. W tej sytuacji dziecko dziedziczy obie kopie chromosomu 15 od ojca, podczas gdy brakuje chromosomu matczynego. Ponieważ obie ojcowskie kopie genu UBE3A są wyciszone przez imprinting, mózg nie ma dostępu do funkcjonalnego białka8.

Czwarty mechanizm to defekty centrum imprintingu, które występują w około 3-5% przypadków911. Centrum imprintingu to region chromosomu odpowiedzialny za kontrolę tego, które geny są aktywne, a które wyciszone. Defekt w tym regionie może spowodować, że materna kopia genu UBE3A zachowuje się jak paterna i zostaje nieprawidłowo wyciszona8.

Statystyki genetyczne: Delecje chromosomalne stanowią około 70-75% przypadków, mutacje punktowe 10-20%, ojcowska dysomia uniparentalna 3-7%, a defekty centrum imprintingu 3-5%. W około 10-15% przypadków przyczyna genetyczna pozostaje nieznana mimo zaawansowanych badań.

Przypadki o nieznanej etiologii

Pomimo znacznego postępu w diagnostyce genetycznej, w około 10-15% przypadków zespołu Angelmana nie udaje się zidentyfikować konkretnej przyczyny genetycznej1013. Pacjenci ci spełniają kryteria kliniczne rozpoznania zespołu Angelmana, ale wszystkie standardowe badania genetyczne dają wyniki prawidłowe. Przypuszcza się, że w tych przypadkach mogą być odpowiedzialne jeszcze nierozpoznane mutacje wpływające na gen UBE3A lub proces imprintingu genomowego14.

Rozwój nowych technik diagnostycznych, takich jak sekwencjonowanie całego genomu czy analiza metylacji DNA, stopniowo zwiększa odsetek przypadków, w których udaje się zidentyfikować przyczynę genetyczną. Obecnie dzięki zastosowaniu kombinacji różnych testów genetycznych można ustalić podłoże genetyczne w około 90% przypadków zespołu Angelmana15.

Dziedziczenie a mutacje de novo

Zdecydowana większość przypadków zespołu Angelmana nie jest dziedziczona, lecz powstaje w wyniku spontanicznych zmian genetycznych występujących podczas tworzenia się komórek rozrodczych lub we wczesnym rozwoju embryonalnym416. Te spontaniczne mutacje, zwane mutacjami de novo, są procesami losowymi i nie można ich przewidzieć ani zapobiec im.

Jednak w rzadkich przypadkach zespół Angelmana może być dziedziczony. Dotyczy to przede wszystkim niektórych mutacji punktowych genu UBE3A oraz pewnych typów defektów centrum imprintingu9. W rodzinach, gdzie występuje dziedziczna forma zespołu Angelmana, ryzyko nawrotu w kolejnym potomstwie jest znacznie wyższe niż w populacji ogólnej. Matki z mutacją genu UBE3A mają 50% prawdopodobieństwo przekazania tej mutacji dziecku17.

Perspektywy badawcze

Dokładne poznanie mechanizmów genetycznych zespołu Angelmana otwiera nowe możliwości terapeutyczne. Naukowcy na całym świecie pracują nad metodami „odciszenia” ojcowskiej kopii genu UBE3A, która jest obecna w komórkach, ale nieaktywna18. Badania na modelach mysich wykazały, że możliwe jest odwrócenie objawów zespołu Angelmana, co daje nadzieję na opracowanie skutecznej terapii dla ludzi119.

Inne kierunki badań obejmują terapię genową mającą na celu dostarczenie funkcjonalnej kopii genu UBE3A bezpośrednio do komórek nerwowych oraz farmakoterapię ukierunkowaną na mechanizmy molekularne związane z funkcją białka UBE3A. Te innowacyjne podejścia znajdują się w różnych fazach badań preklinicznych i klinicznych, oferując nadzieję pacjentom i ich rodzinom na przyszłość.

Pytania i odpowiedzi

Co powoduje zespół Angelmana?

Zespół Angelmana jest spowodowany brakiem funkcjonowania genu UBE3A na chromosomie 15. Najczęściej wynika to z delecji fragmentu matczynego chromosomu (70-75% przypadków), ale może też być spowodowany mutacjami punktowymi, defektami imprintingu lub ojcowską dysomią uniparentalną.

Czy zespół Angelmana jest dziedziczny?

W większości przypadków zespół Angelmana nie jest dziedziczny - około 90-95% przypadków powstaje w wyniku spontanicznych mutacji de novo. Tylko niewielki odsetek przypadków, głównie związanych z mutacjami punktowymi genu UBE3A, może być dziedziczony od rodziców.

Dlaczego tylko materna kopia genu UBE3A jest aktywna?

W mózgu działa mechanizm zwany imprintingiem genomowym, który powoduje wyciszenie ojcowskiej kopii genu UBE3A. Dlatego tylko materna kopia jest aktywna w neuronach, co sprawia, że jakiekolwiek uszkodzenie tej kopii prowadzi do zespołu Angelmana.

Czy można zapobiec zespołowi Angelmana?

Zespołu Angelmana nie można zapobiec, ponieważ w większości przypadków wynika z losowych zmian genetycznych występujących podczas rozwoju płodowego. Te spontaniczne mutacje są nieprzewidywalne i niezależne od działań rodziców.

Jakie jest ryzyko nawrotu w rodzinie?

W przypadku mutacji de novo ryzyko nawrotu w kolejnym dziecku jest bardzo niskie (około 1% powyżej ryzyka populacyjnego). Jednak w rzadkich przypadkach dziedzicznych, gdy rodzic jest nosicielem mutacji, ryzyko może sięgać 50%.

REKLAMA