Patogeneza rozedmy płuc – mechanizmy rozwoju choroby

Rozedma płuc to przewlekła choroba charakteryzująca się trwałym poszerzeniem przestrzeni powietrznych położonych dystalnie w stosunku do oskrzelików końcowych, któremu towarzyszy niszczenie ścian pęcherzyków płucnych bez widocznego włóknienia¹². Patogeneza tej choroby jest złożonym procesem, który nadal stanowi przedmiot intensywnych badań naukowych, choć główne mechanizmy odpowiedzialne za rozwój rozedmy zostały już w znacznej mierze poznane³.

Główne mechanizmy patogenetyczne

Podstawowym mechanizmem prowadzącym do rozwoju rozedmy płuc jest zaburzenie równowagi między aktywnością proteaz i antyproteaz w tkance płucnej³⁴. Ten kluczowy mechanizm został po raz pierwszy opisany w kontekście niedoboru alfa-1-antytrypsyny (AAT), białka krążącego we krwi, które zapobiega uszkadzaniu prawidłowych tkanek organizmu przez leukocyty⁵. Alfa-1-antytrypsyna jest głównym inhibitorem elastazy neutrofilowej, co stanowi podstawę teorii proteaza-antyproteaza⁵.

Przewlekły stan zapalny i zwiększony stres oksydacyjny przyczyniają się do nasilenia procesów destrukcyjnych i/lub zaburzeń w utrzymywaniu i naprawie tkanki płucnej w rozedmie³. Ciągły stan zapalny i stres oksydacyjny prowadzą do uszkodzenia struktury przestrzeni powietrznych i zaburzeń w normalnym utrzymywaniu struktury pęcherzykowej³. Głównym mechanizmem stresu oksydacyjnego jest aktywacja czynnika transkrypcyjnego NF-κB, który z kolei aktywuje transkrypcję cytokin prozapalnych i prowadzi do niszczenia tkanki płucnej⁵.

Rola komórek zapalnych w patogenezie

Po przedłużonym narażeniu na szkodliwy dym, komórki zapalne takie jak makrofagi, neutrofile i limfocyty T są rekrutowane do płuc, odgrywając kluczową rolę w rozwoju rozedmy⁶. Proces rozpoczyna się od aktywacji makrofagów, które uwalniają czynniki chemotaktyczne dla neutrofilów, takie jak leukotrien B4 i interleukina-8⁶. Makrofagi występują w 5-10 razy większej liczbie w płynie z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego u pacjentów z rozedmą¹.

Neutrofile i makrofagi uwalniają różnorodne proteazy, które przyczyniają się do hipersekrecji śluzu⁶. Wraz z makrofagami, uwalnianie proteaz i wolnych rodników nadtlenku wodoru z neutrofilów przyczynia się do zniszczenia nabłonka, ze szczególnym naciskiem na błonę podstawną¹. Dlatego neutrofile są uważane za bardzo ważne w patogenezie rozedmy na poziomie tkankowym, co stanowi element różnicujący od głównie eozynofilowej odpowiedzi zapalnej w drogach oddechowych dotkniętych astmą¹. Cytotoksyczne limfocyty T również przyczyniają się do niszczenia ścian pęcherzykowych poprzez uwalnianie TNF-α i perforyn, które atakują i niszczą komórki nabłonkowe⁶.

Degradacja składników macierzy pozakomórkowej

Katepsyny i proteazy pochodzące z neutrofilów, takie jak elastaza i proteinaza, degradują elastynę, uszkadzając tkankę łączną miąższu płucnego⁶. Zaburzenie równowagi między elastazą i anty-elastazą zwiększa podatność na niszczenie płuc, powodując powiększenie przestrzeni powietrznych⁶. Rozpad włókien elastycznych, zwany elastolizą, jest jednym z charakterystycznych objawów rozedmy⁷. Niedobór alfa-1-antytrypsyny zaburza te mechanizmy ochronne, zwiększając ryzyko rozwoju rozedmy panacinarnej⁶.

Ostatnie badania sugerują, że sama degradacja elastyny nie jest wyłącznie odpowiedzialna za rozwój rozedmy wywołanej paleniem papierosów⁸. Rozpad kolagenu w płucach wydaje się odgrywać rolę współprzyczynową⁸. Znaczenie kolagenu w tej chorobie zostało podkreślone, gdy wykazano, że linia myszy transgenicznych ekspresująca ludzką MMP-1 (kolagenazę) w płucach rozwinęła rozedmę bez wpływu na zawartość elastyny w płucach⁹. Zobacz więcej: Rola proteaz i degradacji macierzy pozakomórkowej w rozedmie

Apoptoza i senescencja komórkowa

Rozedma może wynikać ze zwiększonej śmierci komórek ściany pęcherzykowej i/lub niepowodzenia utrzymywania ściany pęcherzykowej³. Dane silnie wspierają rolę apoptozy w rozedmie³. Utrata komórek śródbłonka naczyń włosowatych pęcherzykowych i małych naczyń włosowatych de facto czyni rozedmę również chorobą naczyniową¹⁰. Pleiotropowy czynnik wzrostu VEGF jest normalnie obficie wyrażany w dorosłej tkance płucnej, a blokada receptora VEGFR lub warunkowe wyłączenie genu VEGF powoduje apoptozę komórek płucnych i rozedmę¹⁰.

Nowoczesne koncepcje patogenetyczne

Najnowsze badania wskazują na rolę nekroptozy – programowanej nekrozy zależnej od mitofagii – w patogenezie rozedmy¹¹¹². Ten nowy mechanizm śmierci komórkowej jest istotny ze względu na zdolność do wytwarzania większej ilości substancji zapalnych podczas procesu śmierci nabłonka, przyczyniając się do uporczywego stanu zapalnego dróg oddechowych, którego nie można wyjaśnić śmiercią komórkową wywodzącą się z apoptozy¹¹.

Badania wykazały również rolę zaburzonej homeostazy żelaza w makrofagach pęcherzykowych jako potencjalnego mechanizmu patogenetycznego¹³¹⁴. Dym papierosowy indukuje gromadzenie żelaza w tych komórkach immunologicznych, zaburzając ich funkcję¹³. Zobacz więcej: Nowoczesne mechanizmy patogenezy rozedmy - apoptoza i nekroptoza

Konsekwencje patofizjologiczne

Proces patogenetyczny prowadzi do dramatycznego spadku powierzchni pęcherzykowej dostępnej do wymiany gazowej²¹⁵. Utrata pojedynczych pęcherzyków z niszczeniem ścian przegrodowych prowadzi do ograniczenia przepływu powietrza przez dwa mechanizmy. Po pierwsze, utrata ściany pęcherzykowej powoduje zmniejszenie sprężystego odrzutu, co następnie ogranicza przepływ powietrza. Po drugie, utrata struktur podpierających pęcherzyki jest pośrednio odpowiedzialna za zwężenie dróg oddechowych, ponownie ograniczając przepływ powietrza¹⁶.

Uszkodzone wewnętrzne ścianki pęcherzyków mogą zostać zniszczone, tworząc jedną dużą przestrzeń powietrzną, którą trudno jest opróżnić w porównaniu z wieloma zdrowymi małymi¹⁷. Pęcherzyki mają teraz mniejszą powierzchnię, która może być wykorzystana do wymiany tlenu i dwutlenku węgla. Ponadto, stare powietrze zostaje uwięzione w dużych pęcherzykach, więc nie ma miejsca na wystarczającą ilość świeżego powietrza¹⁷. W czasie, gdy rozedma jest umiarkowana lub ciężka, utrata sprężystego odrzutu, a nie choroba oskrzelików, jest dominującym mechanizmem ograniczenia przepływu powietrza¹⁵.