Jak rozwija się rak odbytu - procesy molekularne i komórkowe

Patogeneza raka odbytu stanowi złożony proces molekularny i komórkowy, w którym kluczową rolę odgrywa infekcja wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV). Mechanizm rozwoju tego nowotworu wykazuje uderzające podobieństwo do patogenezy raka szyjki macicy, co czyni go unikalnym wśród nowotworów przewodu pokarmowego1.

Rola wirusa HPV w inicjacji procesu nowotworowego

Wirus brodawczaka ludzkiego, szczególnie typy wysokiego ryzyka 16 i 18, stanowi najważniejszy czynnik etiologiczny w rozwoju raka odbytu. HPV odpowiada za około 90% przypadków tego nowotworu, przy czym typ 16 jest wykrywany w 73% próbek raka odbytu, a typy 16 i 18 łącznie w 84% przypadków2. Co istotne, w przeciwieństwie do raka odbytu, w próbkach raka odbytnicy nie stwierdza się obecności DNA HPV, co podkreśla specyficzną rolę tego wirusa w patogenezie raka odbytu2.

Wirus HPV wykazuje szczególne upodobanie do strefy przejściowej między nabłonkiem płaskim a cylindrycznym w kanale odbytu (squamocolumnar transition zone). To właśnie w tym obszarze cząsteczki wirusa infekują komórki nabłonka podstawnego, inicjując kaskadę zmian prowadzących do transformacji nowotworowej1.

Ważne: Patogeneza raka odbytu jest ściśle powiązana z przewlekłymi procesami zapalnymi wywołanymi przez uporczywą infekcję HPV. Wirus preferuje strefę przejściową w kanale odbytu, gdzie dochodzi do ekspresji wczesnych białek onkogennych E6 i E7, które napędzają proliferację komórkową i zakłócają szlaki supresorów nowotworowych.

Mechanizmy molekularne transformacji nowotworowej

Proces transformacji nowotworowej w raku odbytu opiera się na ekspresji białek onkogennych E6 i E7 kodowanych przez genom HPV. Te białka odgrywają kluczową rolę w zdolności wirusa do promowania proliferacji komórkowej i unikania apoptozy w zainfekowanych komórkach3. Białka E6 i E7 są niezbędne do ustanowienia i utrzymania stanu transformacji, stanowiąc podstawowy mechanizm rozwoju raka płaskonabłonkowego odbytu związanego z HPV4.

Integracja dwuniciowego DNA HPV do genomu komórki gospodarza ułatwia ekspresję wirusowych białek onkogennych E6 i E7, promując onkogenezę nowotworową raka płaskonabłonkowego odbytu4. Proces ten wymaga ekspresji E6 i E7 w celu ustanowienia i utrzymania stanu transformacji, co stanowi złożony mechanizm leżący u podstaw rozwoju raka odbytu związanego z HPV4.

Śródnabłonkowa neoplazja odbytu jako etap przejściowy

Podobnie jak w przypadku raka szyjki macicy, rozwój raka odbytu poprzedza spektrum zmian śródnabłonkowych określanych jako śródnabłonkowa neoplazja odbytu (AIN – Anal Intraepithelial Neoplasia). Klasyfikacja AIN obejmuje trzy stopnie zaawansowania: AIN I (łagodna dysplazja), AIN II (umiarkowana dysplazja) i AIN III (ciężka dysplazja), odpowiadające klasyfikacji CIN stosowanej w przypadku szyjki macicy5.

System gradacji uwzględnia atrybuty histologiczne, w tym nieprawidłowości w różnicowaniu i dojrzewaniu warstw nabłonka płaskiego, głębokość tych nieprawidłowości, aktywność mitotyczną oraz zmiany błon jądrowych5. Progresja AIN do inwazyjnego raka odbytu następuje w 10-11% przypadków, przy czym osoby zakażone HIV mają wyższe wskaźniki konwersji, nawet gdy choroba HIV jest kontrolowana i pomimo braku progresji do AIDS5.

Alteracje genetyczne i szlaki sygnałowe

Profilowanie molekularne raka płaskonabłonkowego odbytu zidentyfikowało powtarzające się mutacje w szlaku sygnałowym PI3K/AKT/mTOR, a także zmiany w genach modyfikujących chromatynę MLL2 i MLL3, które mogą przyczyniać się do inicjacji i progresji nowotworu1. Dodatkowo obserwuje się zmiany genetyczne w kluczowych genach supresorów nowotworowych, w tym TP53 i CDKN2A, przy czym mutacje CDKN2A są częstsze w nowotworach HPV-negatywnych, które wiążą się z gorszymi wynikami klinicznymi1.

Badania ekspresji genów w raku płaskonabłonkowego odbytu wykazały, że mutacje w genach związanych ze szlakiem fosfoinozytol-3-kinazy (PI3K/AKT/mTOR), MLL2 i MLL3 są stosunkowo częste, wraz z różnicową ekspresją genów w odniesieniu do infekcji HPV6. Mutacje w genach supresorów nowotworowych TP53 i CDKN2A korelują istotnie z przypadkami HPV-negatywnymi6.

Mechanizmy oporności na leczenie: Badania wykazują, że szlaki zapalne w tkance, w tym podwyższone poziomy limfocytów T regulatorowych i CXCL2 we krwi obwodowej, są związane z opornością na chemioradioterapię. Szczególnie białko IFITM1 (interferon-induced transmembrane protein 1) stanowi niekorzystny czynnik prognostyczny zarówno na poziomie mRNA, jak i ekspresji białka.

Wpływ stanu immunosupresji na patogenezę

Stan immunosupresji odgrywa kluczową rolę w patogenezie raka odbytu, szczególnie w kontekście współinfekcji HIV i HPV. Mechanizmy, przez które infekcja HIV przyczynia się do zwiększonego ryzyka raka odbytu, obejmują osłabienie ogólnoustrojowej odpowiedzi immunologicznej ze zmniejszoną komórkową odpowiedzią immunologiczną na antygeny HPV oraz zaburzenia miejscowej odpowiedzi immunologicznej w postaci przewlekłego, wywołanego przez HIV stanu zapalnego tkanek na niskim poziomie7.

Dodatkowo występują bezpośrednie interakcje między białkami HIV i HPV w nabłonku, w tym zmniejszenie integralności połączeń ścisłych nabłonka spowodowane przez białka tat i gp120, co zwiększa ryzyko infekcji HPV. Białko tat może również powodować regulację w górę ekspresji onkogenów HPV7. Nabłonek może stanowić potencjalny rezerwuar infekcji HIV, a interakcje HIV-HPV mogą się utrzymywać pomimo dobrej kontroli HIV na terapii antyretrowirusowej, co może częściowo tłumaczyć brak wpływu tej terapii na zmniejszenie zachorowalności na raka odbytu u osób zakażonych HIV7.

Przewlekły stan zapalny jako promotor kancerogenezy

Przewlekły stan zapalny stanowi kolejny kluczowy element patogenezy raka odbytu. Złożona odpowiedź zapalna na infekcję odgrywa znaczącą rolę w tumorogenezie, a przewlekłe zapalenie wiąże się z różnymi mechanizmami patofizjologicznymi prowadzącymi do transformacji komórkowej oraz kilku zmian w odpowiedzi immunologicznej, umożliwiając komórkom nowotworowym unikanie apoptozy i nadzoru immunologicznego8.

W raku odbytu przewlekłe środowisko zapalne powstałe w wyniku infekcji HPV i HIV ułatwia unikanie apoptozy i rozpoznawania immunologicznego, umożliwiając komórkom nowotworowym proliferację i przerzutowanie. W tym procesie uczestniczy kilka szlaków prozapalnych, szczególnie szlak sygnałowy NF-κB3. Szlak PD-1/PD-L1 wydaje się odgrywać centralną rolę w tłumieniu przeciwnowotworowej odporności9.

Czas progresji i czynniki modyfikujące

Badacze uważają, że rozwój nowej infekcji HPV wysokiego ryzyka w raka może trwać od 10 do 20 lat lub dłużej10. Jednak progresja AIN do inwazyjnego raka odbytu przebiega znacznie wolniej i rzadziej niż w przypadku śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy, co sugeruje istnienie istotnych czynników dodatkowych oprócz HPV11. Patogeneza raka odbytu może obejmować kombinację infekcji HPV u gospodarza z obniżoną odpornością, w podatnej tkance, z dodatkiem innych, jak dotąd nieznanych czynników środowiskowych Zobacz więcej: Mechanizmy molekularne transformacji nowotworowej w raku odbytu.

Pytania i odpowiedzi

Jaką rolę odgrywa wirus HPV w rozwoju raka odbytu?

Wirus HPV, szczególnie typy 16 i 18, odpowiada za około 90% przypadków raka odbytu. Wirus infekuje komórki w strefie przejściowej kanału odbytu, produkując białka onkogenne E6 i E7, które zakłócają normalne funkcje komórkowe i prowadzą do transformacji nowotworowej.

Co to jest śródnabłonkowa neoplazja odbytu (AIN)?

AIN to spektrum zmian przedrakowych w nabłonku odbytu, klasyfikowane jako AIN I (łagodna dysplazja), AIN II (umiarkowana) i AIN III (ciężka). Stanowi etap przejściowy między normalnym nabłonkiem a inwazyjnym rakiem, podobnie jak w przypadku szyjki macicy.

Ile czasu trwa rozwój raka odbytu od infekcji HPV?

Proces transformacji od nowej infekcji HPV wysokiego ryzyka do rozwoju raka odbytu może trwać od 10 do 20 lat lub dłużej. Progresja przebiega przez etapy śródnabłonkowej neoplazji odbytu o różnym stopniu zaawansowania.

Jak stan immunosupresji wpływa na rozwój raka odbytu?

Immunosupresja, szczególnie związana z infekcją HIV, zwiększa ryzyko rozwoju raka odbytu poprzez osłabienie odpowiedzi immunologicznej, przewlekły stan zapalny oraz bezpośrednie interakcje między białkami HIV i HPV w nabłonku.

Jakie mutacje genetyczne występują w raku odbytu?

W raku odbytu często obserwuje się mutacje w szlaku PI3K/AKT/mTOR oraz genach MLL2 i MLL3. Mutacje w genach supresorów nowotworowych TP53 i CDKN2A są częstsze w nowotworach HPV-negatywnych i wiążą się z gorszym rokowaniem.

REKLAMA