Patogeneza miażdżycy – mechanizmy rozwoju choroby naczyniowej

Miażdżyca stanowi główny czynnik ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i jest wiodącą przyczyną śmiertelności na świecie¹. Patogeneza tej choroby to skomplikowany proces wieloetapowy, który rozpoczyna się od aktywacji śródbłonka naczyniowego i obejmuje kaskadę zdarzeń prowadzących do akumulacji lipidów, elementów włóknistych oraz zwapnień w ścianie naczynia¹².

Inicjacja procesu miażdżycowego

Proces miażdżycy rozpoczyna się od dysfunkcji śródbłonka naczyniowego, która stanowi pierwszy krok w rozwoju zmian ateromatycznych¹³. Gdy komórki śródbłonka tracą zdolność do utrzymania homeostazy naczyniowej, ściana naczynia staje się podatna na zwężenie naczyń, infiltrację lipidów, adhezję leukocytów, aktywację płytek krwi oraz stres oksydacyjny⁴. Te procesy razem wywołują odpowiedź zapalną, która jest uważana za pierwszy krok formowania blaszki ateromatycznej – tzw. smugi tłuszczowej⁴.

Dysfunkcja śródbłonka może być spowodowana wieloma czynnikami, w tym siłami hemodynamicznymi, które stanowią lokalny czynnik ryzyka aterogenezy poprzez promowanie dysfunkcji śródbłonka⁴. Szczególnie podatne są miejsca rozgałęzień naczyń, zakrzywień oraz obszary, gdzie przepływ laminarny jest zaburzony⁵⁶.

Rola lipoproteiny LDL w patogenezie

Kluczowym elementem patogenezy miażdżycy jest retencja lipoproteiny LDL (lipoproteiny o małej gęstości) w ścianie naczynia oraz jej modyfikacje w błonie wewnętrznej¹⁷. Zgodnie z koncepcją „odpowiedzi na retencję”, kluczowym zdarzeniem inicjującym aterogenezę jest retencja bogatych w cholesterol lipoprotein zawierających apoB w ścianie naczynia, szczególnie w obecności dysfunkcji śródbłonka⁷.

Po przedostaniu się do przestrzeni podśródbłonkowej, uwięzione cząstki LDL ulegają utlenieniu – proces ten jest ułatwiany przez brak ochronnych antyoksydantów osoczowych⁸. Utlenione LDL (ox-LDL) są kluczowymi składnikami zapalnymi, które promują rozwój blaszki miażdżycowej, ponieważ zawierają utlenione lipidy i produkty pochodzące z ich degradacji⁸. Proces utleniania przekształca fosfolipidy w lizofosfolipidy i tworzy sterole z estrów cholesterolu w jądrze lipidowym LDL⁹.

Szczegółowe mechanizmy związane z metabolizmem i modyfikacjami lipoproteiny LDL oraz ich wpływ na rozwój procesu zapalnego zostaną omówione Zobacz więcej: Rola lipoproteiny LDL w patogenezie miażdżycy - mechanizmy molekularne.

Proces zapalny i formowanie komórek piankowatych

Stymulacja śródbłonka, znana również jako aktywacja śródbłonka typu I, występuje gdy czynniki zapalne wywołują odpowiedź, taką jak zmiana napięcia naczyń włosowatych, przepuszczalności lub przechodzenia leukocytów⁸. Aktywowane komórki śródbłonka indukują selektywne rekrutowanie monocytów do błony wewnętrznej⁸.

W przestrzeni podśródbłonkowej monocyty różnicują się w makrofagi, które wytwarzają receptory dla ox-LDL¹⁰. Utlenione LDL są chętnie pochłaniane przez różnicujące się monocyty i komórki mięśni gładkich naczyń (VSMC), co promuje formowanie komórek piankowatych¹. Te komórki piankowate (makrofagi wypełnione kropelkami lipidowymi) gromadzą się, tworząc smugi tłuszczowe – wczesne zmiany miażdżycowe¹¹.

Zapalne makrofagi uwalniają chemokiny i cytokiny, które promują zapalenie blaszki¹². Gdy blaszka rośnie, staje się niestabilna i może ulec pęknięciu¹². Ze względu na zapalne środowisko blaszki, aktywowane są czynniki prokoagulacyjne i wzrasta produkcja fibryny¹².

Rozwój i dojrzewanie blaszki miażdżycowej

W miarę postępu choroby, makrofagi bogate w lipidy i komórki mięśni gładkich produkują składniki macierzy pozakomórkowej (np. kolagen), prowadząc do rozwoju blaszki włóknistej (ateroma)¹¹. Pokrywa włóknista stanowi podśródbłonkową barierę między światłem naczynia a miażdżycowym rdzeniem martwiczym, składającą się z VSMC, które migrowały na stronę światła naczynia oraz macierzy pozakomórkowej pochodzącej od VSMC¹³.

Rdzeń martwiczny stanowi jądro blaszek miażdżycowych. Pokryty pokrywą włóknistą, rdzeń martwiczny składa się z regionu bogatego w lipidy o zmniejszonej liczbie komórek ze zmniejszonym wspierającym kolagenem⁸¹³. Zwapnienie blaszki ateromatycznej to kolejna cecha zaawansowanej miażdżycy, które istnieje jako formacja podobna do kości w obrębie blaszki i jest inicjowane w regionach zapalnych z lokalnym zmniejszeniem włókien kolagenowych¹⁴¹⁵.

Niestabilność i pęknięcie blaszki

Blaszka jest uważana za podatną na uszkodzenie, gdy zmiana wykazuje duży rdzeń martwiczny, cienką pokrywę włóknistą oraz zwiększoną odpowiedź zapalną z powodu ciągłego narażenia na środowisko pro-aterogenne¹⁴. Mechanizmy zaangażowane w pęknięcie blaszki nie są całkowicie zrozumiałe, ale podatność blaszki na uszkodzenia jest związana z grubością pokrywy włóknistej, rozwojem rdzenia martwiczego oraz odpowiedzią zapalną¹⁵.

Komórki zapalne w ateromatycznej blaszce (np. makrofagi) wydzielają metaloproteinazy macierzy, osłabiając włóknistą pokrywę blaszki z powodu rozpadu macierzy pozakomórkowej, co może skutkować pęknięciem włóknistej pokrywy przy niewielkim stresie¹¹. Gdy blaszka pęka lub ulega erozji, przestrzeń podśródbłonkowa jest narażona na kontakt z krwią, wywołując proces koagulacji w celu pokrycia rany¹⁴.

Pęknięcie blaszki naraża materiał trombogenny (np. kolagen), prowadząc do formowania skrzepu z zamknięciem naczynia lub rozprzestrzenianiem się materiału trombogennego¹¹. Proces ten może ostatecznie prowadzić do poważnych powikłań sercowo-naczyniowych, takich jak zawał serca czy udar mózgu.

Szczegółowe aspekty niestabilności blaszki, mechanizmów jej pęknięcia oraz czynników wpływających na podatność na uszkodzenia zostaną dokładnie omówione Zobacz więcej: Niestabilność i pęknięcie blaszki miażdżycowej - mechanizmy powikłań.

Znaczenie kliniczne zrozumienia patogenezy

Zrozumienie molekularnych mechanizmów patogenezy miażdżycy ma kluczowe znaczenie dla opracowania skutecznych strategii terapeutycznych. Rosnące rozumienie procesów zapalnych i mediatorów ujawniło intrygującą różnorodność mechanizmów, które można wykorzystać jako cele terapeutyczne w uzupełnieniu terapii obniżających lipidy¹⁶.

Całość obecnie dostępnych dowodów wskazuje, że im większa absolutna redukcja poziomów LDL-C w osoczu, tym większa redukcja ryzyka ASCVD, bez kompensujących problemów bezpieczeństwa wynikających z intensywnych strategii obniżania lipidów¹⁷. Mechanizmy te pokazują, że miażdżyca nie jest prostym procesem gromadzenia tłuszczu, lecz złożoną chorobą zapalną wymagającą kompleksowego podejścia terapeutycznego.