Patogeneza łagodnego upośledzenia funkcji poznawczych (MCI)

Patogeneza łagodnego upośledzenia funkcji poznawczych (MCI) stanowi złożony proces, który nie jest w pełni poznany¹. Substrat patologiczny i molekularny osób z diagnozą MCI nie jest dobrze określony, co wynika z heterogenicznej natury tego stanu klinicznego¹. Mechanizmy patofizjologiczne MCI są wieloczynnikowe i muszą uwzględniać nie tylko konwencjonalne zmiany w postaci płytek i splątków, ale także szeroki zakres deficytów komórkowych, biochemicznych i molekularnych¹.

Heterogeniczność patogenetyczna MCI

Łagodne upośledzenie funkcji poznawczych charakteryzuje się znaczną heterogenicznością zarówno w manifestacjach klinicznych, jak i w etiologii². Biorąc pod uwagę, że MCI o typie amnestycznym często wynika z patologii choroby Alzheimera (AD), nie dziwi fakt, że większość pacjentów z tym typem MCI rozwija kliniczną postać AD w ciągu 6 lat². Formy nieamnestyczne MCI mogą być spowodowane chorobami naczyniowymi mózgu, demencją z ciałami Lewy’ego, chorobą Parkinsona, otępieniami czołowo-skroniowymi, atypową chorobą Alzheimera lub brakiem określonej patologii podstawowej².

Mechanizmy neurodegeneracyjne w MCI

Większość przypadków amnestycznego MCI wynika ze zmian patologicznych charakterystycznych dla choroby Alzheimera, które nie stały się jeszcze na tyle nasilone, aby spowodować kliniczną demencję³. Badania autopsyjne wykonane u pacjentów z MCI o typie amnestycznym wykazały neuropatologię typową dla AD³. Proces ten obejmuje gromadzenie płytek beta-amyloidu oraz splątków neurofibryllarnych, które prowadzą do dysfunkcji synaptycznej i utraty neuronów⁴.

Kluczową rolę w patogenezie MCI odgrywa obwód kory węchowej i hipokampa, który stanowi strategiczny obszar kontroli procesów poznawczych i pierwszą lokalizację zmian związanych z patologią AD⁵. We wczesnych stadiach degradacji synaptycznej w mózgu AD, pierwsze oznaki występują w obrębie szlaku perforującego, następnie neurodegeneracja rozprzestrzenia się na warstwy II-III kory węchowej oraz regiony hipokampa CA3/DG, ostatecznie docierając do obszarów podpodłowych i obejmując cały hipokamp⁵ Zobacz więcej: Zmiany neurodegeneracyjne w łagodnym upośledzeniu funkcji poznawczych.

Zmiany naczyniowe w patogenezie MCI

Znaczna część przypadków MCI, szczególnie w starszym wieku, związana jest z zaburzeniami naczyniowymi mózgu⁶. W 68% przypadków MCI występuje na podłożu zaburzeń naczyniowo-mózgowych, takich jak zmiany patologiczne w naczyniach mózgowych i niewydolność krążenia mózgowego⁶. Istnieją dowody, że zarówno stany naczyniowo-mózgowe, jak i neurodegeneracyjne przyczyniają się do rozwoju MCI, szczególnie zmiany istoty białej i małe zawały lakunarne⁷.

Nadciśnienie tętnicze zostało zidentyfikowane jako czynnik ryzyka upośledzenia funkcji poznawczych, ponieważ wpływa na naczynia mózgowe poprzez różne mechanizmy, w tym udary, leukoarajozę i miażdżycę⁸. Szczególnie istotny jest wpływ cukrzycy, która powoduje wzmożoną neurotoksyczność spowodowaną przez płytki beta-amyloidu wtórnie do zaawansowanych produktów glikacji w ich matriksie⁸ Zobacz więcej: Czynniki naczyniowe w patogenezie łagodnego upośledzenia funkcji poznawczych.

Mechanizmy molekularne i biochemiczne

Na poziomie molekularnym, patogeneza MCI obejmuje szereg zaburzeń biochemicznych i komórkowych. Centralny deficyt cholinergiczny jest obecny w MCI o typie amnestycznym, związany z utratą neuronów w jądrze podstawnym Meyerta⁷. Badania wykazały również zwiększone uszkodzenia oksydacyjne w jądrowym i mitochondrialnym DNA mózgu u osób z MCI⁹.

Istotną rolę odgrywa także stres oksydacyjny, który promuje powstawanie reaktywnych form tlenu (ROS) przy jednoczesnym zmniejszeniu aktywności przeciwutleniającej¹⁰. Dodatkowo obserwuje się zaburzenia metabolizmu mitochondrialnego oraz nieprawidłową agregację białek, które stanowią kluczowe elementy patogenezy MCI¹⁰.

Rola mikrobioty jelitowej

Współczesne badania wskazują na znaczenie osi jelitowo-mózgowej w patogenezie MCI. Zwiększona prevalencja bakterii z rodzaju Bacteroides jest niezależnie związana z występowaniem MCI u pacjentów bez demencji¹². Mechanizm, poprzez który mikrobiota jelitowa wpływa na funkcje poznawcze człowieka, pozostaje nieznany, chociaż badania na zwierzętach silnie wskazują na mikrobiotę jako kluczowy regulator mózgu i zachowania¹³.

Szczególnie istotną rolę odgrywa trimetyloamina N-tlenek (TMAO), metabolit pochodzący z mikrobioty jelitowej, który wykazuje silny związek z MCI¹⁴. TMAO przyczynia się do zwiększenia ryzyka MCI poprzez wpływ na czynniki takie jak nadciśnienie, choroby sercowo-naczyniowe, depresję, cukrzycę i udar¹⁴.

Znaczenie kliniczne zrozumienia patogenezy

Zrozumienie etiologii MCI może dostarczyć użytecznej wiedzy dla prewencji choroby Alzheimera, ponieważ pacjenci z MCI są bliżej AD niż ci bez MCI¹⁵. Kompleksowe zrozumienie stanu neuropatologicznego osób z MCI będzie niezbędne dla odpowiednich interwencji terapeutycznych i realistycznych oczekiwań dotyczących spowolnienia lub zatrzymania pogorszenia klinicznego¹⁶. Przyszłe badania powinny koncentrować się na lepszym zrozumieniu etiologii tego stanu i opracowaniu nowych związków opartych na tej wiedzy¹⁵.