Patogeneza drżenia samoistnego – mechanizmy powstawania choroby

Drżenie samoistne to najczęstsze zaburzenie ruchu na świecie, jednak jego patogeneza długo pozostawała zagadką dla naukowców¹. Współczesne badania ujawniają coraz więcej szczegółów dotyczących złożonych mechanizmów prowadzących do rozwoju tej choroby, wskazując na neurodegeneracyjny charakter schorzenia z charakterystycznymi zmianami strukturalnymi i funkcjonalnymi w mózgu².

Centralna rola móżdżku w patogenezie

Móżdżek odgrywa kluczową rolę w patogenezie drżenia samoistnego, co potwierdzają liczne badania neurochirurgiczne, neurofizjologiczne oraz post mortem¹. Struktury mózgowe zaangażowane w mechanizm choroby obejmują jądra oliwki dolnej, móżdżek, jądro czerwienne, wzgórze oraz korę mózgową, tworząc razem sieć mózgowo-wzgórzowo-korową³.

Najważniejsze zmiany patologiczne w móżdżku dotyczą komórek Purkinjego, które są szczególnie wrażliwe na uszkodzenia. Badania pośmiertne wykazały znaczną utratę tych komórek, obecność ogniskowych pęchnięć aksonalnych oraz zmiany w ich dendrytach². Komórki Purkinjego są odpowiedzialne za uwalnianie kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), który jest głównym neurotransmiterem hamującym w móżdżku⁴.

Zaburzenia układu GABAergicznego

Jedną z głównych hipotez dotyczących patogenezy drżenia samoistnego są zaburzenia w przekaźnictwie GABAergicznym w móżdżku⁵. System GABA jest kluczowy dla prawidłowego funkcjonowania móżdżku, a jego dysfunkcja może prowadzić do nieprawidłowych oscylacji neuronalnych. Badania wykazały znaczne zmniejszenie poziomu receptorów GABA w jądrach zębatych móżdżku u pacjentów z drżeniem samoistnym, przy czym stopień tych zmian koreluje z czasem trwania choroby⁶.

Dysfunkcja GABAergiczna w jądrach zębatych móżdżku i pniu mózgu, prawdopodobnie spowodowana neurodegeneracją w tych regionach, może prowadzić do drżączej aktywności w obrębie obwodu mózgowo-wzgórzowo-korowego⁶. Ten mechanizm tłumaczy, dlaczego leki zwiększające aktywność receptorów GABA-A są najskuteczniejsze w leczeniu drżenia⁷ Zobacz więcej: Zaburzenia układu GABAergicznego w drżeniu samoistnym.

Nieprawidłowe oscylacje mózgowe i reorganizacja połączeń

Najnowsze badania z wykorzystaniem elektroencefalografii móżdżkowej ujawniły, że u pacjentów z drżeniem samoistnym występują nadmierne oscylacje mózgowe o częstotliwości 4-12 Hz w móżdżku, które nie są obecne u osób zdrowych⁸. Te nieprawidłowe fale mózgowe są bezpośrednio odpowiedzialne za powstawanie drżenia, a ich nasilenie koreluje z ciężkością objawów⁹.

Mechanizm powstawania tych oscylacji wiąże się z nieprawidłowym rozrostem włókien pnących móżdżku i zwiększoną liczbą połączeń synaptycznych między włóknami pnącymi a komórkami Purkinjego⁹. Za regulację tych połączeń odpowiada białko zwane receptorem glutaminianowym delta 2 (GluRδ2). Gdy ekspresja tego białka jest obniżona, nadmiarowe synapsy nie są eliminowane, co prowadzi do powstania zbyt wielu połączeń neuronalnych¹⁰ Zobacz więcej: Nieprawidłowe połączenia synaptyczne i oscylacje w drżeniu samoistnym.

Hipoteza neurodegeneracyjna

Postępujący charakter choroby oraz jej ścisły związek z wiekiem stanowią główne argumenty przemawiające za neurodegeneracyjną podstawą drżenia samoistnego¹¹. Badania pośmiertne wykazują charakterystyczne zmiany histopatologiczne w mózgu, w tym utratę komórek Purkinjego, nieprawidłowości jąder zębatych oraz obecność ciałek Lewy’ego w miejscu sinawym u niektórych pacjentów¹².

Niektóre z obserwowanych zmian patologicznych, takie jak ogniskowe pęchnięcia aksonalne komórek Purkinjego, pęcznienie i regresja drzewka dendrytycznego oraz śmierć komórek Purkinjego, mają prawdopodobnie charakter pierwotny i zwyrodnieniowy². Z kolei inne zmiany, jak zwiększenie tworzenia nawrotnych kolateral aksonalnych komórek Purkinjego i przerost aksonalnych wyrostków GABAergicznych komórek koszykowych, mogą być reakcjami kompensacyjnymi mającymi na celu przywrócenie GABAergicznego napięcia móżdżku¹³.

Zaburzenia homeostazy glutaminianu

Kolejnym ważnym mechanizmem w patogenezie drżenia samoistnego są zaburzenia w metabolizmie glutaminianu, głównego neurotransmiteru pobudzającego w mózgu. Badania wykazały znaczne zmniejszenie poziomu białka EAAT2 (transportera aminokwasów pobudzających typu 2) w korze móżdżkowej u pacjentów z drżeniem samoistnym¹⁴.

EAAT2 jest odpowiedzialny za usuwanie glutaminianu ze szczeliny synaptycznej, a jego niedobór może prowadzić do nadmiernego gromadzenia się tego neurotransmiteru. Jedna z hipotez sugeruje, że drżenie samoistne powstaje w wyniku nadmiernego pobudzenia glutaminianergicznych włókien pnących oliwkowo-móżdżkowych, co prowadzi do eksytotoksycznej śmierci komórek Purkinjego¹⁴.

Czynniki genetyczne i środowiskowe

Około połowy przypadków drżenia samoistnego ma podłoże genetyczne, choć konkretny gen odpowiedzialny za chorobę nie został jeszcze zidentyfikowany¹⁵. Ta forma nazywana jest drżeniem rodzinnym i dziedziczona jest w sposób autosomalny dominujący. Zmienność wieku zachorowania, obecność przypadków sporadycznych oraz niepełna zgodność występowania drżenia samoistnego u bliźniąt jednojajowych sugerują, że czynniki środowiskowe również odgrywają istotną rolę¹⁵.

Najnowsze badania genetyczne zidentyfikowały 12 wariantów sekwencyjnych w 11 loci genowych związanych z ryzykiem rozwoju drżenia samoistnego, w tym geny CA3 i CPLX1¹⁶. Gen CA3 koduje anhydrazę węglanową III, a inhibitory anhydrazy węglanowej wykazują działanie przeciwdrżące. Z kolei CPLX1 koduje kompleksynę-1, która reguluje uwalnianie neurotransmiterów¹⁶.

Perspektywy terapeutyczne wynikające z poznania patogenezy

Zrozumienie mechanizmów patogenezy drżenia samoistnego otwiera nowe możliwości terapeutyczne. Odkrycie roli nadmiernych oscylacji móżdżkowych sugeruje, że techniki neuromodulacji, takie jak przezskórna stymulacja prądem stałym (tDCS) lub przezskórna stymulacja magnetyczna (TMS), mogą być skuteczne w redukcji drżenia¹⁷.

Ponadto, poznanie roli białka GluRδ2 w regulacji połączeń synaptycznych może prowadzić do opracowania leków zwiększających ekspresję tego białka w mózgu, co mogłoby zmniejszyć nasilenie drżenia¹⁷. Badania nad receptorami adenozynowymi A1 oraz receptorami dopaminowymi D3 również mogą dostarczyć podstaw do rozwoju nowych terapii¹⁸.