Patogeneza choroby Bowena – mechanizmy rozwoju nowotworu in situ

Choroba Bowena, będąca rakiem kolczystokomórkowym in situ, rozwija się w wyniku złożonych mechanizmów patogenetycznych, które prowadzą do nieprawidłowego wzrostu komórek w naskórku¹. Patogeneza tego schorzenia jest wieloczynnikowa i obejmuje różnorodne procesy molekularne oraz komórkowe, które ostatecznie skutkują transformacją nowotworową keratynocytów przy zachowaniu ograniczenia do warstwy naskórka².

Główne mechanizmy molekularne rozwoju choroby

Podstawowym mechanizmem patogenetycznym choroby Bowena jest uszkodzenie kwasów nukleinowych komórek skóry, szczególnie DNA, co prowadzi do mutacji i klonalnej ekspansji zmutowanych komórek³. Kluczową rolę w tym procesie odgrywa gen p53, który w warunkach prawidłowych pełni funkcję „strażnika genomu” i kontroluje cykl komórkowy⁴.

Mutacje genu p53 występują w 7-45% przypadków raka kolczystokomórkowego in situ i stanowią wczesne zdarzenie w rozwoju choroby Bowena⁴⁵. Te mutacje mogą być obecne w aż do 90% przypadków raka kolczystokomórkowego, co wskazuje na ich fundamentalne znaczenie w procesie kancerogenezy⁵. Uszkodzenie funkcji białka p53 prowadzi do utraty kontroli nad podziałami komórkowymi, co umożliwia niekontrolowany wzrost komórek naskórka⁶.

Rola promieniowania ultrafioletowego

Promieniowanie ultrafioletowe (UV) stanowi główną przyczynę rozwoju choroby Bowena poprzez bezpośrednie uszkodzenie DNA komórek skóry⁷. Kumulacyjne narażenie na promieniowanie UV powoduje uszkodzenia DNA i immunosupresję, co ułatwia klonalną ekspansję komórek z podstawową mutacją p53¹. Proces ten jest szczególnie istotny u osób rasy kaukaskiej, u których obserwuje się wysoką częstość występowania choroby Bowena¹.

Mechanizm działania promieniowania UV polega na indukowaniu zmian w kwasach nukleinowych komórek skóry, co prowadzi do mutacji i klonowania genu p53⁴. Dodatkowo, promieniowanie UV hamuje odpowiedź immunologiczną, zapobiegając naprawie uszkodzeń i umożliwiając dalszy rozwój zmian nowotworowych³.

Wpływ infekcji wirusowych na patogenezę

Wirusy brodawczaka ludzkiego (HPV) odgrywają istotną rolę w patogenezie choroby Bowena, szczególnie w lokalizacjach narządów płciowych i okołopaznokciowych¹. W chorobie Bowena wykryto kilka podtypów HPV, w tym HPV 16, 18, 31, 33, 35, 54, 58, 61, 62 i 73¹. Szczególnie silne powiązanie z HPV 16 odnotowano w przypadku choroby Bowena sromu¹.

DNA HPV obserwuje się w 31% przypadków pozagenitalnej choroby Bowena, co wskazuje na znaczącą rolę tego czynnika również poza obszarem narządów płciowych¹. Mechanizm działania HPV polega na inaktywacji białek regulatorowych mitozy genów supresorowych nowotworów (p53 i Rb) przez produkty genów E6 i E7, co umożliwia transformację nowotworową⁸. Zobacz więcej: Rola wirusów HPV w patogenezie choroby Bowena

Immunosupresja jako czynnik patogenetyczny

Pacjenci po przeszczepieniu narządów, otrzymujący leki immunosupresyjne takie jak kortykosteroidy systemowe, azatiopryna i cyklosporyna, wykazują zwiększone ryzyko rozwoju choroby Bowena¹. Immunosupresja może aktywować różne szlaki prowadzące do indukcji i promocji nowotworów skóry¹. U pacjentów z immunosupresją obserwuje się również powiązanie z poliomawirusem komórek Merkla¹.

Osłabiony układ immunologiczny może zwiększać ekspresję mutacji p53, co może prowadzić do rozwoju choroby Bowena⁹. Pacjenci z immunosupresją charakteryzują się większą skłonnością do występowania mnogich guzów i bardziej agresywnych form choroby².

Inne czynniki patogenetyczne

Narażenie na arsen stanowi dodatkowy istotny czynnik patogenetyczny w rozwoju choroby Bowena, przy czym schorzenie może rozwinąć się po kilku dekadach od pierwszego kontaktu z tym pierwiastkiem¹. Arsen wywołuje stres oksydacyjny i wyczerpuje przeciwutleniacze, powoduje dysregulację immunologiczną, upośledzenie naprawy DNA, genotoksyczność i zaburzenia w przekazywaniu sygnałów komórkowych¹⁴.

Choroba Bowena może również rozwijać się w następstwie promieniowania jonizującego, termicznych uszkodzeń skóry oraz przewlekłych dermatoz zapalnych, takich jak przewlekły toczeń rumieniowaty czy lupus vulgaris¹. Dodatkowo, terapia PUVA (psoraleny i promieniowanie UV-A) może stanowić czynnik ryzyka rozwoju tego schorzenia¹. Zobacz więcej: Wpływ arsenu i innych czynników chemicznych na rozwój choroby Bowena

Molekularne mechanizmy progresji

W skórze objętej chorobą Bowena obserwuje się wysoką częstość aneuploidii i niestabilności DNA¹. Rozwój inwazyjnego raka kolczystokomórkowego następuje w wyniku destrukcji błony podstawnej za pośrednictwem metaloproteinaz¹. Ten proces jest częstszy u osób starszych i z niedoborem odporności¹.

Badania proteomiczne wykazały, że w procesie progresji z choroby Bowena do inwazyjnego raka kolczystokomórkowego uczestniczą różne białka, w tym TNC, FSCN1, SERPINB1, ACTN1, RAB31, COL3A1, COL1A1 i CD36¹⁰. Te białka są znacząco związane z mechanizmami inwazji i przerzutowania¹⁰. Szczególnie ważną rolę w procesie inwazji i przerzutowania raka kolczystokomórkowego może odgrywać białko RAB31¹⁰.

Odpowiedź immunologiczna w patogenezie

W chorobie Bowena obserwuje się naciek zapalny w skórze właściwej składający się głównie z limfocytów T (55-21%), przy czym podtyp pomocniczy T (TH) przeważa nad podtypem supresorowym/cytotoksycznym (Ts/c) z stosunkiem TH/Ts/c wynoszącym 2,4-1,0¹¹. Ta odpowiedź immunologiczna mediowana przez limfocyty T może tłumaczyć rzadkie występowanie inwazyjnego wzrostu w chorobie Bowena¹¹.

Obecność aktywnej odpowiedzi immunologicznej przeciwnowotworowej może stanowić mechanizm ochronny, ograniczający progresję choroby Bowena do postaci inwazyjnej. Ten aspekt patogenezy podkreśla znaczenie stanu immunologicznego pacjenta w rozwoju i przebiegu schorzenia.