Rola przeciwciał matczynych w uszkadzaniu układu przewodzącego płodu

Autoimmunologiczny wrodzony blok serca stanowi przykład pasywnie nabytej choroby immunologicznej, która charakteryzuje się obecnością przeciwciał matczynych skierowanych przeciwko składnikom kompleksu ribonukleoproteiny Ro/SSA i La/SSB1. Proces ten głównie wpływa na sercowy układ przewodzący i występuje u 2-5% ciąż u kobiet z dodatnimi przeciwciałami anty-Ro/SSA i anty-La/SSB2.

Mechanizm przejścia przeciwciał przez łożysko

Uszkodzenie układu przewodzącego zwykle występuje między 16. a 24. tygodniem ciąży, w okresie, gdy przeciwciała matczyne najczęściej przechodzą przez łożysko poprzez receptor FcRn trofoblastu3. Przeciwciała matczyne klasy IgG przeciwko antygenom Ro i La są skutecznie transportowane przez łożysko i zostały wykryte zarówno u matek, jak i dzieci z całkowitym wrodzonym blokiem serca4.

Obecność przeciwciał anty-Ro/SSA i anty-La/SSB w tkance serca płodów umierających z powodu wrodzonego bloku serca, wraz z depozytami dopełniacza, włóknieniem i zwapnieniem, została wykazana ponad 20 lat temu, dostarczając pierwszego związku między przeciwciałami matczynymi a patogenezą bloku serca5.

Hipoteza kanałów wapniowych

Przeciwciała matczyne wiążą się z kanałami wapniowymi typu L w płodowych kardiomocytach, szczególnie tych w węźle AV, i odwracalnie hamują prąd tych kanałów3. Ten mechanizm został poparty indukcją bloku przedsionkowo-komorowego w perfundowanym sercu Langendorffa pośrednio oraz przez eksperymenty patch-clamp na izolowanych kardiomocytach bezpośrednio6.

Przeciwciała są również uważane za zdolne do internalizacji i degradacji kanału, śmierci komórkowej i ostatecznie włóknienia6. Przewlekły efekt przeciwciał matczynych na serce płodu został zaproponowany jako mediowany przez wiązanie przeciwciał z kanałami wapniowymi i następującą internalizację oraz degradację7.

Hipoteza kanałów wapniowych: Jest obecnie uznawana za najbardziej atrakcyjną teorię wyjaśniającą patogenezę choroby. Przeciwciała anty-Ro mogą bezpośrednio wiązać się z kanałami wapniowymi typu L i znacząco hamować związane z nimi prądy, prowadząc do zaburzeń przewodnictwa.

Specyficzność przeciwciał anty-Ro52

Przeciwciała skierowane przeciwko składnikowi 52-kDa antygenu Ro pozostają przeciwciałami najściślej związanymi z wrodzonym blokiem serca8. Badania wykazały, że tylko przeciwciała specyficzne dla domeny p200 Ro52 indukują blok serca u potomstwa, ale przeciwciała skierowane przeciwko innym domenom Ro52 tego nie robią9.

Dwufazowy model patogenezy

Ambrosi i Wahren-Herlenius zaproponowali dwufazowy model łączący hipotezę apoptozy z hipotezą krzyżowej reaktywności w celu wyjaśnienia, jak przeciwciała z krążenia matczynego prowadzą do płodowego autoimmunologicznego bloku serca10.

Hipoteza apoptozy

Hipoteza apoptozy sugeruje, że przeciwciała mogą wiązać się z powierzchniami komórek przechodzących programowaną śmierć komórkową po wejściu do cyklu płodowego, powodując fragmentację apoptotyczną10. Płodowe kardiomocyty człowieka są podatne na apoptozę, co sprzyja translokacji antygenów SSA i SSB na powierzchnię11.

Formowanie kompleksów immunologicznych hamuje fizjologiczne usuwanie apoptotycznych kardiomocytów11. “Efekt kaskady” czynników komórkowych obejmuje rekrutację białych krwinek i dopełniacza, indukuje immunologiczną odpowiedź zapalną i odpowiedź włóknieniową, ostatecznie prowadząc do uszkodzenia komórek przewodzących serca10.

Hipoteza krzyżowej reaktywności

Hipoteza krzyżowej reaktywności sugeruje, że płodowy blok serca jest głównie związany z nieprawidłową regulacją kanałów wapniowych10. Zgodnie z tą hipotezą przeciwciała matczyne anty-Ro/La, lub przynajmniej ich podzbiór, wiążą się z błonowymi białkami serca zaangażowanymi w kontrolę generowania lub przewodzenia sygnału elektrycznego, interferując z ich funkcją7.

Proces zapalny i włóknienie

Gromadzenie apoptotycznych kardiomocytów, stan zapalny, rozległe włóknienie, zwapnienie i bliznowacenie odgrywają ważną rolę w indukcji autoimmunologicznego wrodzonego bloku serca11. Proces patofizjologiczny płodowego bloku serca jest agresywny i nieodwracalny, ze względu na zlokalizowane uszkodzenie kardiomocytów i komórek przewodzących oraz formowanie włóknienia12.

W sercu płodów, które zmarły z powodu autoimmunologicznego wrodzonego bloku serca, badania histologiczne ujawniły, że apoptotyczne kardiomocyty były szeroko rozprzestrzenione, szczególnie w węźle zatokowym i przedsionkowo-komorowym11. W obecności przeciwciał anty-Ro/SS-A i anty-La/SS-B możliwe są zapalenie mięśnia sercowego, krwotok i martwica, które mogą skutkować włóknieniem, a nawet zwapnieniem układu przewodzącego4.

Proces nieodwracalny: Po rozpoczęciu procesu zapalnego i włóknieniowego uszkodzenia stają się nieodwracalne. Dlatego wczesne wykrywanie i interwencja są kluczowe dla poprawy rokowania płodu.

Czynniki modulujące i dodatkowe mechanizmy

Biorąc pod uwagę niską penetrację, wydaje się uzasadnione, że inne czynniki ryzyka mogą wpływać na autoimmunologiczne uszkodzenie płodowego układu przewodzącego serca, takie jak warianty tła genetycznego i dysfunkcja łożyskowa12. Sekwencje białkowe allelu argininy 308 w promotorze czynnika martwicy nowotworów alfa i allelu leucyny 10 w transformującym czynniku wzrostu beta u płodów były znacząco związane z występowaniem immunologicznego bloku serca12.

Rola interferonu typu I

Liczne badania sugerują, że interferon typu I może przyczyniać się do patogenezy autoimmunologicznego wrodzonego bloku serca11. Zwiększone poziomy interferonu alfa (INF-α) zostały stwierdzone w 78% przypadków w niedawnym badaniu i zwiększają ekspresję MHC klasy II na monocytach CD14+3.

Związek z infekcjami wirusowymi

Autoimmunologiczny wrodzony blok serca może być związany z infekcją wirusową. Zostało zgłoszone, że antygeny Ro/SSA w płodowych kardiomocytach z autoimmunologicznym blokiem serca mogą ulegać translokacji na powierzchnię komórkową po infekcji wirusem cytomegalii11. Sekwencja zdarzeń może być następująca: przed lub podczas wczesnego stadium ciąży matka doznaje łagodnej, być może nierozpoznanej infekcji wirusowej, na którą wytwarza przeciwciała Ro lub La13.

Markery biochemiczne uszkodzenia

Analiza krwi pępowinowej wykazała, że poziomy białka C-reaktywnego, N-końcowego pro-B-type natriuretycznego peptydu (NT-proBNP), metaloproteinaz macierzy (szczególnie typu 2), plazminogenu i aktywatora plazminogenu urokinazy są zwiększone w przypadkach tocznia noworodkowego z ciężkim uszkodzeniem serca14. To stanowi dalszy dowód na hipotezę, że immunologicznie mediowany stan zapalny i włóknienie są związane z tymi zmianami14.

Pytania i odpowiedzi

Jak przeciwciała matczyne powodują wrodzony blok serca?

Przeciwciała anty-Ro i anty-La przechodzą przez łożysko i wiążą się z kanałami wapniowymi w kardiomocytach płodu, hamując ich funkcję. To prowadzi do apoptozy komórek, reakcji zapalnej, włóknienia i zwapnienia układu przewodzącego, skutkując nieodwracalnym blokiem serca.

W którym okresie ciąży dochodzi do uszkodzenia układu przewodzącego?

Uszkodzenie układu przewodzącego zwykle występuje między 16. a 24. tygodniem ciąży. To okres, gdy przeciwciała matczyne najczęściej przechodzą przez łożysko i mogą uszkodzić rozwijające się struktury przewodzące serca płodu.

Dlaczego nie wszystkie dzieci matek z przeciwciałami anty-Ro rozwijają blok serca?

Mimo obecności przeciwciał, blok serca rozwija się tylko u 2-5% dzieci. Wskazuje to na rolę dodatkowych czynników, takich jak predyspozycje genetyczne, dysfunkcja łożyskowa czy infekcje wirusowe, które mogą modyfikować proces chorobowy.

Czy proces autoimmunologicznego uszkodzenia serca jest odwracalny?

Niestety, po rozpoczęciu procesu zapalnego i włóknieniowego uszkodzenia stają się nieodwracalne. Dlatego kluczowe jest wczesne wykrywanie i monitorowanie ciąż u kobiet z przeciwciałami anty-Ro/La w celu ewentualnej interwencji.

REKLAMA