Patogeneza azbestozy – mechanizmy rozwoju choroby

Patogeneza azbestozy, nazywanej również pylicą azbestową, stanowi złożony proces molekularny, który rozwija się w odpowiedzi na wdychanie włókien azbestu. Zrozumienie mechanizmów leżących u podstaw tej choroby jest kluczowe dla lepszego poznania sposobów jej rozwoju i potencjalnych celów terapeutycznych¹.

Podstawowe mechanizmy patogenezy

Zwłóknienie śródmiąższowe uznawane jest za główny mechanizm patogenetyczny azbestozy. Po osadzeniu się włókien azbestu w płucach i ich transmigracji następuje gromadzenie się makrofagów, a następnie fibroblastów, które tworzą podstawę dla rozwoju zwłóknienia¹². Proces ten rozpoczyna się w rozwidleniach pęcherzykowych, gdzie charakteryzuje się napływem makrofagów pęcherzykowych³.

Włókna azbestu, które są zbyt długie, nie mogą być skutecznie fagocytowane przez pojedynczy makrofag. Jedno włókno aktywuje więc wiele komórek, co prowadzi do powstania reakcji zapalnej z produkcją reaktywnych form tlenu (ROS), cytokin i innych mediatorów⁴. Szczególnie niebezpieczne są włókna dłuższe niż 5 mikrometrów⁴.

Rola reaktywnych form tlenu

Reaktywne formy tlenu produkowane przez komórki układu odpornościowego i fagocyty w odpowiedzi na włókna azbestu powodują uszkodzenie oksydacyjne. Te reaktywne formy tlenu oraz transepitelialna migracja włókien uszkadzają pneumocyty typu I¹². Uszkodzone komórki nabłonkowe produkują również beta-czynnik wzrostu fibroblastów, który indukuje zwłóknienie⁶.

Powierzchnia włókien azbestu osadzonych w płucach nabiera żelaza, które jest aktywne redoksowo. To żelazo przechodzi cyklicznie między zredukowaną i utlenioną formą, co może powodować oksydacyjne uszkodzenie DNA w pobliskich komórkach⁷. W większości przypadków włókna azbestu pokryte innymi toksynami, w tym metalami przejściowymi, indukują tworzenie reaktywnych form tlenu⁶⁸.

Aktywacja makrofagów i uwalnianie mediatorów

W próbie fagocytozy ciała obcego makrofagi produkują mediatory zapalne, takie jak czynniki martwicy tkanek, interleukiny oraz stymulację szlaku fosfolipazy C²⁶. Te mediatory odgrywają kluczową rolę w stymulowaniu innych komórek, takich jak limfocyty i miofibroblasty, co prowadzi do proliferacji fibroblastów i zwiększenia liczby komórek w macierzy około 2-krotnie²⁶.

Makrofagi aktywowane przez azbest produkują różnorodne czynniki wzrostu, w tym fibronektynę, płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF), insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF) oraz czynnik wzrostu fibroblastów (FGF), które współdziałają w indukowaniu proliferacji fibroblastów³. Makrofagi produkują również czynniki wzrostu fibroblastów, płytkopochodne czynniki wzrostu oraz insulinopodobne czynniki wzrostu, które powodują zwłóknienie⁸.

Apoptoza komórek nabłonkowych

Apoptoza komórek nabłonka pęcherzykowego, która jest ważnym wczesnym zdarzeniem w azbestozie, jest mediowana przez mitochondria i szlaki śmierci regulowane przez p53 i może być modulowana przez retikulum endoplazmatyczne⁹. Mitochondrialny szlak śmierci jest ważny w mediowaniu apoptozy indukowanej przez azbest we wszystkich odpowiednich komórkach docelowych płuc⁷.

Znaczące dowody przekonująco potwierdzają, że apoptoza komórek nabłonka pęcherzykowego jest ważna w patofizjologii zwłóknienia płuc¹⁰. Białko p53 może indukować wewnętrzną apoptozę poprzez zwiększenie ekspresji genów proapoptotycznych bodźców (np. BAX, NOXA i PUMA) przy jednoczesnym hamowaniu ekspresji antyapoptotycznych członków rodziny Bcl-2¹¹.

Progresja choroby i czynniki wpływające

Ponieważ jest to choroba postępująca, zwłóknienie zwiększa się z czasem⁶⁸. Nasilenie azbestowego zwłóknienia płuc jest związane z całkowitą dawką narażenia⁵¹². Ryzyko choroby jest generalnie związane z czasem trwania i intensywnością narażenia oraz rodzajem, długością i grubością wdychanych włókien¹³.

Osoby prawdopodobnie różnią się podatnością na azbestozę na podstawie różnic w klirensie oddechowym i innych niezidentyfikowanych czynników gospodarza¹⁴. Palenie może prowadzić do zwiększonej szybkości progresji azbestozy, potencjalnie z powodu zakłócenia mechanizmu klirensa śluzowo-rzęskowego wdychanych włókien¹⁵.

Różnice między typami włókien azbestu

Wszystkie typy włókien azbestu są włóknogenne dla płuc. Amfibole, szczególnie włókna krokidolitowe, są znacznie bardziej rakotwórcze dla opłucnej³. W porównaniu z chryzotylami włókna amfibolowe mogą być bardziej toksyczne, ponieważ ich struktura umożliwia im łatwiejsze gromadzenie się w dystalnej części miąższu płucnego i zmniejszenie szybkości klirensu mechanizmu śluzowo-rzęskowego¹⁵ Zobacz więcej: Różnice między typami włókien azbestu w patogenezie.

Mechanizmy molekularne i naprawy DNA

Produkcja mitochondrialnych reaktywnych form tlenu po narażeniu na azbest powoduje uszkodzenie DNA, które musi być skutecznie naprawione; w przeciwnym razie może wywołać apoptozę lub inne mutagenne nieprawidłowości, które przyczyniłyby się do jego potencjału złośliwego¹⁶. Kilka grup wykazało, że nadekspresja mt-hOGG1 osłabia uszkodzenie mtDNA i wewnętrzną apoptozę spowodowaną przez komórki narażone na reaktywne formy tlenu i azbest¹⁶ Zobacz więcej: Mechanizmy molekularne naprawy DNA w azbestozie.

Długoterminowe konsekwencje

W miarę postępu choroby następuje zwiększone zajęcie płuc, które można rozpoznać po utracie pneumocytów typu I i II, a także zwiększeniu liczby makrofagów pęcherzykowych i śródmiąższowych, eozynofilów, limfocytów i neutrofilów¹⁵. Może również wystąpić gromadzenie kolagenu i proliferacja fibroblastów¹⁷.

Najwcześniejsze nieprawidłowości fizjologiczne zauważone u pacjentów narażonych na azbest obejmują obecność hipoksemii wysiłkowej oraz zmniejszenie DLCO i podatności płuc¹⁷. Podczas gdy hipoksemia występuje tylko podczas wysiłku we wczesnym przebiegu choroby, może również wystąpić w spoczynku w bardziej zaawansowanej chorobie¹⁷.