Jak powstaje atypowa hiperplazja piersi - procesy molekularne i komórkowe

Atypowa hiperplazja piersi to złożone schorzenie, które rozwija się w wyniku wieloetapowego procesu przekształcania zdrowych komórek nabłonka piersi w komórki o cechach atypowych1. Patogeneza tego stanu obejmuje zaburzenia na poziomie molekularnym, genetycznym i komórkowym, które prowadzą do utraty normalnej kontroli wzrostu i podziału komórek2.

Molekularne podstawy rozwoju atypowej hiperplazji

Proces powstawania atypowej hiperplazji piersi rozpoczyna się od zmian w DNA komórek nabłonkowych. DNA komórki zawiera instrukcje określające jej funkcjonowanie, a gdy dochodzi do uszkodzeń tych instrukcji, komórka otrzymuje sygnał do nadprodukcji kolejnych komórek13. Te zmiany prowadzą do powstania hiperplazji – nagromadzenia się komórek w tkance piersi, które następnie przybierają atypowy wygląd, różniący się od normalnych komórek piersi.

Badania molekularne wykazały, że atypowa hiperplazja charakteryzuje się zaawansowanymi zmianami genomowymi, w tym aneuploidią, utratą heterozygotyczności oraz wielkoskalowymi reorganizacjami chromosomowymi, takimi jak amplifikacje i duże delecje4. Wiele z tych zmian jest wspólnych z synchronicznym rakiem piersi, co potwierdza ważną rolę atypowej hiperplazji jako zmiany prekursorowej4.

Ważne: Atypowa hiperplazja reprezentuje bardzo wczesny etap procesu przekształcania zdrowych komórek w komórki nowotworowe. Teoretycznie, jeśli komórki atypowej hiperplazji będą mogły dalej rosnąć, mogą uzyskać kolejne zmiany w DNA i stać się komórkami nowotworowymi1.

Rola estrogenów w patogenezie

Jednym z głównych czynników inicjujących zmiany genomowe w komórkach piersi są estrogeny2. Estrogeny i ich metabolity są związane z wielokrotnymi efektami uszkadzającymi DNA, prowadząc do defektywnej kontroli wzrostu, szczególnie w komórkach progenitorowych luminalnych25.

Długotrwałe narażenie na estrogeny przez całe życie kobiety prawdopodobnie reprezentuje ciągłą akumulację zmian genomowych i uszkodzeń, co może prowadzić do rozwoju atypowych zmian proliferacyjnych w piersi56. Badania genetyczne wykazały, że atypowa hiperplazja piersi charakteryzuje się 99-genową sygnaturą, która umożliwia rozróżnienie tkanek histologicznie normalnych od tkanek z atypową hiperplazją w 81% przypadków7. Zobacz więcej: Rola estrogenów w rozwoju atypowej hiperplazji piersi

Zmiany w ekspresji genów i białek

Badania molekularne zidentyfikowały ważne czynniki związane z niekontrolowaną proliferacją komórek w atypowej hiperplazji. Należą do nich nadekspresja cykliny D1, inaktywacja p16, inaktywacja HOXA oraz aktywacja telomerazy8. Te zmiany mogą prowadzić do zahamowania śmierci komórki i rozwoju złośliwości.

Szczególnie istotne są zmiany w ekspresji genów związanych z sygnalizacją estrogenową. Utrata ekspresji SFRP1 jest znaczącym regulatorem profili transkrypcyjnych atypowej hiperplazji, napędzając wcześniej niezidentyfikowane zmiany wpływające na odpowiedzi na estrogeny i prawdopodobnie inne szlaki sygnałowe79. Zobacz więcej: Zmiany genetyczne i molekularne w atypowej hiperplazji piersi

Niestabilność chromosomowa i aneuplodia

Aneuplodia jest ważnym wskaźnikiem niestabilności chromosomowej, powodującym znaczną deregulację transkryptomu, stres wywołany aneuploidią i przyczyniający się do dalszej progresji w szlaku kancerogenezy10. Przyczyny aneuploidii w atypowej hiperplazji nie są jasne, jednak zaobserwowano zmiany w wielu genach, o których wiadomo, że przyczyniają się do aneuploidii11.

Mechanizm progresji: Zmiany chromosomowe obserwowane w atypowych hiperplazjach są podobne do tych obecnych w raku piersi i są zgodne z propozycją, że atypowe hiperplazje są zmianami preneoplastycznymi i częścią kontinuum w krokach prowadzących do raka piersi10.

Metylacja DNA i niestabilność genomowa

Metylacja DNA odgrywa nie tylko rolę w powstawaniu atypowej hiperplazji i znacząco przyczynia się do jej niestabilności genomowej, ale także odgrywa ważną rolę w późniejszej progresji do złośliwości11. Obecność dysfunkcyjnego białka p53 może mieć rozległe skutki w tych komórkach, w tym utratę zatrzymania cyklu komórkowego i apoptozy, zmienioną naprawę DNA oraz niestabilność genomową11.

Kontinuum zmian w kierunku nowotworu

Atypowa hiperplazja jest uważana za część złożonego procesu przejściowego komórek, które mogą gromadzić się i ewoluować w raka piersi1213. Progresja do raka piersi zazwyczaj obejmuje następujące etapy: proces rozpoczyna się, gdy normalne rozwój i wzrost komórek zostają zakłócone, powodując nadprodukcję komórek o normalnym wyglądzie (hiperplazja), następnie nadmiar komórek nakłada się jeden na drugi i zaczyna przybierać nieprawidłowy wygląd (atypowa hiperplazja), później nieprawidłowe komórki kontynuują progresję w wyglądzie i mnożeniu, ewoluując w raka in situ, w którym komórki nowotworowe pozostają ograniczone do przewodów mlecznych, a w końcu nieprawidłowe komórki gromadzą się w przewodzie i kontynuują mnożenie oraz przejście, aby stać się komórkami nowotworowymi – rak inwazyjny ma tendencję do inwazji otaczających tkanek, naczyń krwionośnych lub kanałów chłonnych.

Badania wykazały, że praktycznie wszystkie geny wykazujące zmienioną ekspresję w atypowej hiperplazji przewodowej (ADH) w porównaniu z tkanką normalną lub nieproliferacyjną, utrzymują lub zwiększają tę różnicę ekspresji w raku przewodowym in situ i inwazyjnym raku piersi11. Te odkrycia wskazują, że wiele cech kancerogenezy atypowej hiperplazji jest wspólnych z sporadycznym rakiem piersi i ma silny potencjał kancerogenny dla przyszłego rozwoju metachronicznego raka piersi.

Pytania i odpowiedzi

Jak estrogeny wpływają na rozwój atypowej hiperplazji piersi?

Estrogeny i ich metabolity powodują wielokrotne efekty uszkadzające DNA, prowadząc do defektywnej kontroli wzrostu komórek, szczególnie w komórkach progenitorowych luminalnych. Długotrwałe narażenie na estrogeny przez całe życie kobiety reprezentuje ciągłą akumulację zmian genomowych i uszkodzeń.

Jakie zmiany molekularne zachodzą w komórkach przy atypowej hiperplazji?

Atypowa hiperplazja charakteryzuje się zaawansowanymi zmianami genomowymi, w tym aneuploidią, utratą heterozygotyczności, wielkoskalowymi reorganizacjami chromosomowymi, nadekspresją cykliny D1, inaktywacją p16 i aktywacją telomerazy.

Czy atypowa hiperplazja zawsze prowadzi do raka piersi?

Nie, atypowa hiperplazja nie zawsze prowadzi do raka. Jest to bardzo wczesny etap procesu przekształcania zdrowych komórek w nowotworowe. Teoretycznie komórki mogą uzyskać kolejne zmiany DNA i stać się nowotworowymi, ale wymaga to dalszych badań.

Jaka jest rola metylacji DNA w rozwoju atypowej hiperplazji?

Metylacja DNA odgrywa ważną rolę w powstawaniu atypowej hiperplazji i znacząco przyczynia się do jej niestabilności genomowej. Bierze także udział w późniejszej progresji do złośliwości poprzez wpływ na ekspresję genów supresorowych.

Dlaczego atypowa hiperplazja jest uważana za zmianę prekursorową?

Atypowa hiperplazja dzieli wiele zmian molekularnych i genomowych z rakiem piersi. Zmiany chromosomowe są podobne do tych w raku piersi, co potwierdza, że atypowa hiperplazja jest częścią kontinuum zmian prowadzących od zdrowych komórek do nowotworu.

REKLAMA