Jak powstaje astrocytoma - molekularne podstawy patogenezy

Patogeneza astrocytoma, znana również jako gwiaździak, stanowi jeden z najbardziej złożonych procesów nowotworowych w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Astrocytoma powstaje z astrocytów – gwiaździstych komórek glejowych, które w warunkach fizjologicznych pełnią funkcje podporowe i metaboliczne dla neuronów1. Proces patogenezy obejmuje szereg molekularnych zaburzeń, które prowadzą do utraty kontroli nad wzrostem i różnicowaniem komórek, ostatecznie skutkując rozwojem guza.

Ważne: Zrozumienie mechanizmów patogenezy astrocytoma ma kluczowe znaczenie dla rozwoju nowych strategii diagnostycznych i terapeutycznych. Identyfikacja specyficznych szlaków molekularnych umożliwia personalizację leczenia w oparciu o profile genetyczne poszczególnych guzów.

Molekularne podstawy transformacji astrocytów

Transformacja nowotworowa astrocytów rozpoczyna się od uszkodzenia DNA, które prowadzi do zmiany instrukcji przekazywanych komórkom. W zdrowych komórkach DNA zawiera precyzyjne wskazówki dotyczące wzrostu, podziału i śmierci komórki w odpowiednim czasie. W komórkach nowotworowych te instrukcje ulegają zaburzeniu, powodując niekontrolowany wzrost i unikanie programowanej śmierci komórki2.

Kluczowym elementem patogenezy jest nieprawidłowa proliferacja astrocytów, która prowadzi do lokalnych efektów poprzez bezpośrednią inwazję i konkurencję o tlen, skutkując niedotlenieniem zdrowego miąższu mózgu1. Mikrośrodowisko guza, obejmujące interakcje z innymi typami komórek, składnikami macierzy pozakomórkowej i naczyniami krwionośnymi, również wpływa na progresję nowotworu1.

Rola mutacji IDH1/IDH2 w patogenezie

Mutacje w genach dehydrogenazy izocytrynianowej (IDH1 i IDH2) stanowią fundamentalną cechę charakteryzującą znaczną część astrocytoma. Gen IDH1 jest zaangażowany w dostarczanie energii komórkom, a jego mutacja prowadzi do produkcji związku chemicznego zwanego 2-hydroksyglutaranem (2-HG)3. Ten onkometabolit gromadzi się w normalnych astrocytach i z czasem powoduje ich aberrację, prowadząc do rozwoju astrocytoma3.

Mechanizm działania 2-HG polega na hamowaniu funkcji enzymatycznej dioksygenaz zależnych od α-ketoglutaranu, które są zaangażowane w demetylację DNA4. To prowadzi do dysregulacji epigenetycznej, która może skutkować rozwojem nowotworu4. Mutacje IDH występują w większości astrocytoma niskiego stopnia i są związane z lepszym rokowaniem w porównaniu z guzami bez tej mutacji3.

Szlaki sygnałowe w patogenezie astrocytoma

Wszystkie typy astrocytoma mają bezpośredni związek z niektórymi onkogennymi kaskadami sygnałowymi. Najczęstszym szlakiem jest kaskada MAPK, w tym RasRafERK, która jest aktywowana wraz z EGFR/AKT/PTEN/mTOR i PDGFR5. Przełomowe badania wykazały, że mutacje BRAF, w tym fuzje KIAA1549:BRAF i mutacja BRAF V600E, są odpowiedzialne za progresję astrocytoma5.

Mechanizm MAPK: Szlak MAPK/ERK jest niezbędny dla wzrostu komórek nowotworowych, a jego hiperaktywacja stanowi krytyczny element w powstawaniu i rozprzestrzenianiu się raka. Aktywacja p38 MAPK jest uważana za potencjalny czynnik onkogenny, który promuje wzrost guza mózgu i oporność na chemioterapię.

Szlak Ras/Raf/MAPK (MEK)/ERK jest najbardziej znaczącą kaskadą sygnałową spośród szlaków transdukcji sygnału MAPK, niezbędną dla przeżycia i wzrostu komórek nowotworowych6. Aktywacja p38 MAPK jest związana z inwazją i przerzutami guza oraz pozytywnie koreluje ze stopniem zaawansowania nowotworu6.

Genetyczne determinanty patogenezy

Badania biologiczne wykazały dowody na to, że mutacje w określonych szlakach molekularnych, takich jak szlaki p53-MDM2-p21 i p16-p15-CDK4-CDK6-RB, są związane z rozwojem i progresją astrocytoma7. Status mutacyjny IDH jest obecnie używany jako pierwotna alteracja molekularna do stratyfikacji rozlanych glejaka u dorosłych7.

W astrocytoma występują również mutacje w genach supresorowych, takich jak Tp53/ATRX i mutant MGMT5. Większość rozlanych astrocytoma infiltrujących, niezależnie od stopnia WHO, ma równoczesne mutacje IDH1 lub IDH2, TP53 i ATRX8. Astrocytoma bez mutacji IDH mają tendencję do odmiennego genotypu i złego rokowania porównywalnego z glejoblakiem8.

Specyficzne mechanizmy w astrocytoma pilocytycznym

Astrocytoma pilocytyczne reprezentuje chorobę jednoszlakową, w której wyłącznie występują pojedyncze nieprawidłości szlaku kinazy aktywowanej mitogenem (MAPK) w niemal wszystkich przypadkach9. Najczęstszym mechanizmem jest tandemowa duplikacja fragmentu 2 Mb chromosomu 7q, prowadząca do fuzji dwóch genów i powstania transformującego białka fuzyjnego, składającego się z N-końca KIAA1549 i domeny kinazy BRAF9.

Białko NF1, zwane neurofibrominą, działa w szlaku kinazy aktywowanej mitogenem (MAP) jako białko aktywujące GTPazę dla RAS, ułatwiając dezaktywację RAS10. Spektrum alteracji szlaku MAPK nie jest równomiernie rozłożone we wszystkich lokalizacjach anatomicznych – fuzja KIAA1549:BRAF jest niezwykle częsta w móżdżku (około 90% przypadków), ale nieco rzadsza namiotu móżdżku11 Zobacz więcej: Szlaki sygnałowe MAPK i PI3K/AKT w patogenezie astrocytoma.

Epigenetyczne aspekty patogenezy

Ważną alteracją epigenetyczną w glejoblaku i innych glejaka jest wyciszenie genu O6-metyloguanina-DNA metyltransferazy (MGMT) poprzez hipermetylację jego promotora12. Metylacja promotora MGMT wycisza ekspresję genu, co ma znaczenie dla odpowiedzi na leczenie4.

Mutacje IDH mogą czynić komórki nowotworowe mniej żywotnymi poprzez zwiększenie ich podatności na uszkodzenia oksydacyjne13. Mutacje TP53 są częste w rozlanym astrocytoma, astrocytoma anaplastycznym i wtórnym glejoblaku i pomagają odróżnić glejaka od glejozy13 Zobacz więcej: Białka supresorowe i regulatory cyklu komórkowego w astrocytoma.

Współczesne rozumienie procesu patogenezy

Współczesna wiedza na temat molekularnej patogenezy rozlanych astrocytoma u dorosłych jest rozległa w porównaniu do stanu sprzed 20 lat, jednak wciąż jesteśmy daleko od zrozumienia szczegółów tego procesu na poziomie molekularnym14. Patogeneza astrocytoma obejmuje inwazję komórek nowotworowych do przyległej normalnej tkanki mózgowej, przy czym zawsze występują mikroskopowe skupiska komórek nowotworowych rozprzestrzeniające się daleko w mózgu15.

Komórki glejaka migrują do różnych regionów mózgu, kierując się przedłużeniem naczyń krwionośnych i kolonizując zdrową przyległą tkankę15. Niekontrolowany i szybki wzrost prowadzi również do zaburzenia chimerycznych i kruchych naczyń w masie guza, skutkując obrzękiem okołoguzowym15.

Pytania i odpowiedzi

Jakie są główne mechanizmy patogenezy astrocytoma?

Główne mechanizmy obejmują mutacje genetyczne (szczególnie IDH1/IDH2), zaburzenia szlaków sygnałowych MAPK i PI3K/AKT/mTOR, dysfunkcję białek supresorowych oraz akumulację onkometabolitu 2-hydroksyglutaranu prowadzącą do dysregulacji epigenetycznej.

Jak mutacje IDH1/IDH2 wpływają na rozwój astrocytoma?

Mutacje IDH1/IDH2 prowadzą do produkcji 2-hydroksyglutaranu, który gromadzi się w astrocytach i powoduje dysregulację epigenetyczną poprzez hamowanie dioksygenaz zależnych od α-ketoglutaranu, co ostatecznie prowadzi do transformacji nowotworowej.

Dlaczego szlak MAPK jest ważny w patogenezie astrocytoma?

Szlak MAPK, szczególnie kaskada Ras/Raf/ERK, jest niezbędny dla wzrostu i przeżycia komórek nowotworowych. Jego hiperaktywacja, często spowodowana mutacjami BRAF, stanowi krytyczny element w powstawaniu i rozprzestrzenianiu się astrocytoma.

Czym różni się patogeneza astrocytoma pilocytycznego od innych typów?

Astrocytoma pilocytyczne to choroba jednoszlakowa, charakteryzująca się wyłącznie alteracjami szlaku MAPK, najczęściej fuzją KIAA1549:BRAF. W przeciwieństwie do innych typów, nie wymaga złożonych mutacji wielu genów.

Jaka jest rola białek supresorowych w rozwoju astrocytoma?

Białka supresorowe jak p53, ATRX i PTEN normalnie kontrolują cykl komórkowy i zapobiegają transformacji nowotworowej. Ich mutacje lub utrata funkcji prowadzi do utraty kontroli nad wzrostem komórek i rozwoju astrocytoma.

REKLAMA