Patogeneza astmy – mechanizmy powstawania i rozwoju choroby

Patogeneza astmy stanowi jeden z najbardziej złożonych procesów chorobowych w pneumonologii, obejmujący wieloetapowe mechanizmy prowadzące do charakterystycznych objawów tej przewlekłej choroby zapalnej dróg oddechowych. Współczesne rozumienie patogenezy astmy znacząco ewoluowało w ciągu ostatnich 25 lat, ujawniając skomplikowane interakcje między czynnikami genetycznymi, immunologicznymi i środowiskowymi¹.

Podstawowe mechanizmy patogenetyczne

Centralnym elementem patogenezy astmy jest przewlekłe zapalenie dróg oddechowych, które ma fundamentalne znaczenie dla rozwoju nadreaktywności oskrzeli, ograniczenia przepływu powietrza oraz przewlekłego charakteru choroby¹. Proces zapalny w astmie charakteryzuje się specyficznym wzorcem komórkowym z dominacją komórek Th2, eozynofili i komórek tucznych².

Patofizjologia astmy obejmuje trzy główne komponenty: zapalenie oskrzeli, nadreaktywność dróg oddechowych oraz przebudowę strukturalną tkanek. Zapalenie może przybierać formę ostrą, podostrą lub przewlekłą, a obecność obrzęku dróg oddechowych i zwiększonego wydzielania śluzu dodatkowo przyczynia się do ograniczenia przepływu powietrza i reaktywności oskrzeli³.

Rola odpowiedzi immunologicznej typu Th2

Aberracyjna odpowiedź zapalna typu Th2 stanowi najważniejszy proces patologiczny w astmie, mediowany przez cytokiny Th2, takie jak interleukina-5 (IL-5), IL-4 i IL-13. Około 50% przypadków astmy łagodnej do umiarkowanej oraz znaczna część ciężkiej astmy jest indukowana przez zapalenie zależne od Th2⁴.

Limfocyty Th2 odgrywają integralną rolę, produkując serię interleukin (IL-4, IL-5, IL-13) oraz GM-CSF, które pomagają w komunikacji z innymi komórkami i podtrzymują zapalenie⁵. Zapalenie typu Th2 przebiega w dwóch głównych fazach: uczuleniu i prowokacji. W fazie uczulenia alergeny wnikające do dolnych dróg oddechowych są przetwarzane przez komórki prezentujące antygen i przedstawiane komórkom Th2, które wydzielają cytokiny Th2⁶.

Mechanizmy wczesnej i późnej fazy odpowiedzi astmatycznej

Zaostrzenie astmy przebiega w dwóch fazach: wczesnej i późnej. Faza wczesna jest inicjowana przez przeciwciała IgE, które są uczulone i uwalniane przez komórki plazmatyczne. Z komórek tucznych uwalniane są histamina, prostaglandyny i leukotrieny, które z kolei powodują skurcz mięśni gładkich i zwężenie dróg oddechowych⁷.

W ciągu kilku kolejnych godzin występuje faza późna, w której eozynofile, bazofile, neutrofile oraz pomocnicze i pamięciowe limfocyty T lokalizują się również w płucach, powodując skurcz oskrzeli i wywołując zapalenie⁵. Rozpoznanie obu tych mechanizmów jest krytyczne dla ukierunkowania terapii na łagodzenie zarówno skurczu oskrzeli, jak i zapalenia, w zależności od ciężkości choroby Zobacz więcej: Mechanizmy odpowiedzi immunologicznej w astmie - faza wczesna i późna.

Nadreaktywność dróg oddechowych

Nadreaktywność dróg oddechowych stanowi kluczową cechę astmy i polega na przesadnej odpowiedzi skurczowej oskrzeli, zwykle na różne bodźce⁵. Mechanizmy wpływające na nadreaktywność dróg oddechowych są wielorakie i obejmują zapalenie, dysfunkcyjną neuroregulację oraz zmiany strukturalne, przy czym zapalenie wydaje się być głównym czynnikiem determinującym stopień nadreaktywności dróg oddechowych⁸.

Obecność nadreaktywności dróg oddechowych w astmie stanowi przesadną odpowiedź na liczne bodźce egzogenne i endogenne. Mechanizmy te obejmują bezpośrednią stymulację mięśni gładkich dróg oddechowych oraz pośrednią stymulację przez farmakologicznie aktywne substancje pochodzące z komórek wydzielających mediatory, takich jak komórki tuczne lub niezmielinizowane neurony czuciowe³.

Przebudowa dróg oddechowych i zmiany strukturalne

Przebudowa dróg oddechowych obejmuje aktywację wielu komórek strukturalnych, z wynikającymi z tego trwałymi zmianami w drogach oddechowych, które zwiększają obstrukację przepływu powietrza i reaktywność dróg oddechowych oraz sprawiają, że pacjent jest mniej wrażliwy na terapię⁹. Proces przebudowy zachodzi poprzez przejście komórek nabłonkowych do mezenchymalnych, zwiększając zawartość mięśni gładkich¹⁰.

Długotrwałe zapalenie uszkadza drogi oddechowe i indukuje przebudowę dróg oddechowych, obejmującą włóknienie podnabłonkowe pod błoną podstawną, przerost mięśni gładkich oraz hiperplazję gruczołów podśluzówkowych. Skutkuje to nieuleczalną astmą, prezentującą się nieodwracalnym ograniczeniem przepływu powietrza i uporczywą nadreaktywnością dróg oddechowych¹¹. Dodatkowo, eozynofile mogą dodatkowo zaostrzać przebudowę dróg oddechowych ze względu na ich uwalnianie TGF-B i cytokin poprzez interakcje z komórkami tucznymi Zobacz więcej: Przebudowa dróg oddechowych w astmie - mechanizmy i konsekwencje.

Czynniki genetyczne i środowiskowe

Interakcje gen-środowisko są ważne dla ekspresji astmy. Istnieją mechanizmy fenotypu astmy, które mają silną korelację z dziedziczeniem, ale mechanizm jest bardziej złożony, ponieważ astma nie podąża za wzorcem mendlowskim. Astma jest najprawdopodobniej przenoszona przez wiele genów, z pewną różnorodnością heterogenności loci i dziedziczenia poligenicznego, co prowadzi do wieloaspektowej ekspresji astmy⁷.

Atopia lub przeciwciała IgE atakują specyficzne antygeny lub zanieczyszczenia, co może przyczyniać się do choroby. Wpływ wirusowych infekcji dróg oddechowych na rozwój astmy może zależeć od interakcji z atopią⁹. Nasze zrozumienie patogenezy astmy i mechanizmów leżących u jej podstaw obejmuje teraz koncepcję, że interakcje gen-środowisko są krytycznymi czynnikami w rozwoju zapalenia dróg oddechowych i ostatecznej zmiany fizjologii płuc charakterystycznej dla klinicznej astmy.