Mutacje genu HGD: rodzaje, lokalizacja i wpływ na funkcję enzymu

Spektrum mutacji w genie HGD odpowiedzialnym za alkaptonurię charakteryzuje się niezwykłą różnorodnością genetyczną, co czyni tę chorobę interesującym modelem do badania związków między genotypem a fenotypem1. Analiza molekularna genu HGO wykazuje szeroki spektrum mutacji, które prowadzą do tego rzadkiego zaburzenia metabolicznego2.

Liczba i rodzaje zidentyfikowanych mutacji

Do chwili obecnej zidentyfikowano ponad 200 różnych wariantów związanych z chorobą, głównie substytucji missense, które zostały opisane u ponad 700 pacjentów z alkaptonurią na całym świecie1. Inne źródła wskazują na co najmniej 115 różnych zmian w genie HGD powodujących alkaptonurię3, podczas gdy niektóre publikacje mówią o 149 różnych wariantach HGD4. Ta różnica w liczbach może wynikać z ciągłego odkrywania nowych mutacji oraz różnych kryteriów klasyfikacji wariantów.

Mutacje te prowadzą do nieprawidłowo funkcjonujących enzymów HGD o różnej aktywności resztkowej, co powoduje nagromadzenie kwasu homogentysowego w płynach ustrojowych i tkankach1. Różnorodność mutacji przekłada się na zróżnicowane skutki biochemiczne i kliniczne u pacjentów z alkaptonurią.

Lokalizacja mutacji w strukturze genu

Mutacje w genie HGD nie rozmieszczają się równomiernie po całej jego długości. Szczególnie często występują w określonych częściach genów, zwłaszcza w eksonach 6, 8, 10 i 1356. Mutacje występują w specyficznych częściach eksonów, co sugeruje istnienie regionów o szczególnym znaczeniu dla funkcji enzymu67.

Hotspoty mutacyjne: Ekson 13 genu HGD zawiera ponad dziesięć patogennych wariantów missense, co wskazuje na szczególną wrażliwość tej domeny białka HGD na zmiany aminokwasowe. Warianty missense w tym regionie najprawdopodobniej będą miały szkodliwy wpływ na funkcję białka8.

Najczęstsze mutacje i ich charakterystyka

Wśród najczęściej opisywanych mutacji znajdują się M368V, V300G i P230S9. Te mutacje reprezentują różne mechanizmy uszkodzenia funkcji enzymu i występują z różną częstością w poszczególnych populacjach. W niektórych badaniach najczęstszą mutacją była p.R58fs, a drugą pod względem częstości p.R225H4.

Przykładem specyficznej mutacji jest wariant c.1078G>C; p.(Gly360Arg) wykryty w rodzinie I w badaniu egipskim, który był wcześniej opisywany u pacjentów z Włoch, Australii, Wielkiej Brytanii, Francji, Hiszpanii, Indii i USA10. Ta mutacja znajduje się w hotspotcie mutacyjnym w eksonie 13 genu HGD, który zawiera ponad dziesięć patogennych wariantów missense.

Nowe warianty i ich identyfikacja

Ciągłe badania prowadzą do odkrywania nowych wariantów genetycznych odpowiedzialnych za alkaptonurię. Przykładem może być nowy wariant missense c.1079G>T; p.(Gly360Val) zidentyfikowany w rodzinie III w badaniu egipskim8. Ten wariant nie był wcześniej opisany w bazie ClinVar, jednak znajduje się w hotspotcie mutacyjnym w eksonie 13 genu HGD.

Innym przykładem nowej mutacji jest wariant c.335T>C powodujący zmianę p.Phe112Ser11. Ta mutacja nonsense jest nowa i nie była wcześniej opisywana w populacji ogólnej ani u pacjentów z alkaptonurią12. Zmiana ta powoduje substytucję fenyloalaniny na serynę, wpływając na wysoce zachowany aminokwas.

Wpływ mutacji na strukturę i funkcję enzymu

Różnorodne mutacje mogą wpływać na funkcję, strukturę lub rozpuszczalność enzymu HGD na różne sposoby6. Normalny enzym HGD to białko składające się z 445 aminokwasów, zmapowane na chromosomie 3q13.337. Enzym ma strukturę heksameru ułożonego w dwa trimery, z których każdy zawiera atom żelaza7.

Mechanizmy uszkodzenia enzymu: Mutacje w genie HGD mogą prowadzić do:

  • Zmian w aktywności katalitycznej enzymu
  • Zaburzeń w strukturze przestrzennej białka
  • Problemów z rozpuszczalnością enzymu
  • Nieprawidłowego fałdowania białka
  • Zmniejszonej stabilności enzymu

Te różne mechanizmy uszkodzenia wyjaśniają, dlaczego różne mutacje mogą prowadzić do podobnych objawów klinicznych, ale o różnym nasileniu. Mutacje prowadzą do produkcji wersji enzymu, która nie funkcjonuje prawidłowo, co skutkuje niemożnością efektywnego rozkładu kwasu homogentysowego13.

Różnice populacyjne w spektrum mutacji

Spektrum mutacji wykazuje różnice między populacjami, co może być związane z efektami założycielskimi i drytem genetycznym w izolowanych populacjach. Na przykład, w badaniu słowackich pacjentów z alkaptonurią, gdzie choroba ma szczególnie wysoką częstość, zidentyfikowano dwie nowe mutacje w genie HGD14. Podobnie, badania różnych grup etnicznych ujawniają specyficzne dla populacji warianty genetyczne.

Identyfikacja podstawowych wariantów genetycznych w rodzinach z alkaptonurią z różnych regionów świata powinna mieć wpływ na politykę zdrowotną społeczności wobec tej choroby8. Zrozumienie spektrum mutacji w różnych populacjach może pomóc w opracowaniu bardziej skutecznych strategii diagnostycznych i terapeutycznych.

Znaczenie kliniczne różnorodności mutacyjnej

Znaczna różnorodność mutacji w genie HGD ma istotne implikacje kliniczne. Różne mutacje mogą prowadzić do różnej aktywności resztkowej enzymu, co może wpływać na wiek wystąpienia objawów, ich nasilenie i przebieg choroby. Zrozumienie tych różnic może być kluczowe dla personalizacji terapii i prognozowania przebiegu choroby u poszczególnych pacjentów.

Pytania i odpowiedzi

Ile mutacji genu HGD jest znanych?

Do tej pory zidentyfikowano ponad 200 różnych wariantów genu HGD związanych z alkaptonurią, głównie substytucji missense opisanych u ponad 700 pacjentów na całym świecie.

W których częściach genu HGD najczęściej występują mutacje?

Mutacje występują szczególnie często w eksonach 6, 8, 10 i 13 genu HGD. Ekson 13 jest szczególnym hotspotem mutacyjnym zawierającym ponad dziesięć patogennych wariantów missense.

Jakie są najczęstsze mutacje w alkaptonurii?

Do najczęstszych mutacji należą M368V, V300G i P230S. W niektórych badaniach najczęstszą mutacją była p.R58fs, a drugą p.R225H.

Czy wciąż odkrywane są nowe mutacje?

Tak, ciągłe badania prowadzą do odkrywania nowych wariantów genetycznych. Przykładem może być nowy wariant c.1079G>T; p.(Gly360Val) zidentyfikowany w badaniu egipskim.

Jak mutacje wpływają na funkcję enzymu?

Mutacje mogą wpływać na funkcję, strukturę lub rozpuszczalność enzymu HGD na różne sposoby, prowadząc do zmniejszonej aktywności katalitycznej lub całkowitej utraty funkcji enzymu.

REKLAMA