Przeszczep komórek macierzystych w leczeniu adrenoleukodystrofii

Przeszczep komórek macierzystych krwiotwórczych (HSCT) stanowi złoty standard w leczeniu wczesnej postaci mózgowej adrenoleukodystrofii¹. Ta zaawansowana procedura medyczna może skutecznie zatrzymać progresję neurologiczną choroby, oferując pacjentom szansę na zachowanie funkcji mózgowych i przedłużenie życia². Jednak skuteczność tej terapii jest ściśle uzależniona od czasu jej wdrożenia – im wcześniej zostanie wykonana, tym lepsze są rokowania³.

Mechanizm działania przeszczepu

Przeszczep komórek macierzystych działa poprzez dostarczenie organizmowi zdrowych komórek zdolnych do produkcji prawidłowego białka ALDP, którego brakuje u pacjentów z ALD⁴. Przeszczepione komórki, które nie mają defektu genetycznego, znajdują drogę do mózgu, gdzie wyrażają brakujące lub nieprawidłowo funkcjonujące białko ALD⁵. Ten proces pozwala na zatrzymanie, a w niektórych przypadkach nawet częściowe odwrócenie uszkodzeń mózgu⁶.

Komórki macierzyste używane w leczeniu ALD to hematopoetyczne komórki macierzyste (HSC), które mają zdolność przekształcania się w różne rodzaje komórek krwi⁷. Przeszczepione komórki wydzielają enzymy, które pomagają własnym komórkom pacjenta w przetwarzaniu nadmiaru bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych⁸. Choć mechanizm ten nie jest w pełni poznany naukowo, przeszczepy okazały się skuteczne w praktyce klinicznej⁹.

Źródła komórek macierzystych

Istnieją dwa główne źródła komórek macierzystych wykorzystywanych w leczeniu ALD: szpik kostny (BMT) oraz krew pępowinowa (UCBT)¹⁰. Wybór źródła zależy od dostępności odpowiedniego dawcy oraz indywidualnych charakterystyk pacjenta¹¹. W obu przypadkach celem jest dostarczenie zdrowych komórek macierzystych, które produkują prawidłowo funkcjonujące białko ALD¹².

Przeszczep od zgodnego rodzeństwa daje najlepsze wyniki pod względem bezpieczeństwa, jednak mniej niż 30% pacjentów ma dostęp do takiego dawcy¹³. W przypadku braku zgodnego dawcy w rodzinie, poszukiwania prowadzi się w międzynarodowych rejestrach dawców¹⁴. Proces znalezienia odpowiedniego dawcy może być czasochłonny, co stanowi jedno z ograniczeń tej metody leczenia¹⁵.

Kwalifikacja do przeszczepu

Kwalifikacja do przeszczepu komórek macierzystych wymaga spełnienia ścisłych kryteriów medycznych. Pacjenci muszą mieć potwierdzoną wczesną postać mózgową ALD z wskaźnikiem Loes między 0,5 a 9,0 punktów na 34-punktowej skali¹⁶. Wskaźnik ten określa stopień zaawansowania zmian demielinizacyjnych w mózgu na podstawie badania MRI z kontrastem gadolinu¹⁷.

Kluczowym czynnikiem jest również stan neurologiczny pacjenta, oceniany za pomocą skali funkcji neurologicznych (NFS), która powinna wynosić 0 lub 1 punkt¹⁸. Oznacza to, że pacjent nie może mieć zaawansowanych objawów neurologicznych¹⁹. Wczesne leczenie jest kluczowe, ponieważ przeszczep nie może odwrócić już istniejących uszkodzeń neurologicznych²⁰.

Istnieje bardzo wąskie okno czasowe, w którym przeszczep komórek macierzystych jest skuteczny – między momentem pojawienia się zmian w mózgu widocznych w MRI a wystąpieniem pierwszych objawów u chłopca²¹. Dlatego tak ważne jest regularne monitorowanie bezobjawowych pacjentów z ALD²².

Procedura przeszczepu

Przeszczep komórek macierzystych w ALD to złożona procedura medyczna wymagająca hospitalizacji i intensywnej opieki medycznej²³. Przed przeszczepieniem pacjent musi przejść conditioning – proces przygotowawczy polegający na zniszczeniu własnego układu immunologicznego za pomocą wysokodawkowej chemioterapii i/lub radioterapii²⁴. Ten etap jest konieczny, aby organizm nie odrzucił przeszczepowanych komórek jako obcych²⁵.

Po conditioning następuje infuzja komórek macierzystych, podobna do transfuzji krwi²⁶. Komórki są podawane dożylnie i muszą dotrzeć do szpiku kostnego, gdzie rozpoczną produkcję nowych, zdrowych komórek krwi²⁷. Proces przyjmowania się przeszczepu (engraftment) może trwać kilka tygodni, podczas których pacjent jest szczególnie narażony na zakażenia ze względu na osłabiony układ immunologiczny²⁸.

Cały proces od przygotowania do przeszczepu może trwać miesiące, a rekonwalescencja jest długa²⁹. Pacjenci wymagają ścisłego monitorowania i mogą potrzebować długotrwałego leczenia immunosupresyjnego³⁰.

Skuteczność i wyniki leczenia

Wskaźniki sukcesu przeszczepu komórek macierzystych w ALD stale się poprawiają. W 2016 roku wskaźnik powodzenia wynosił 90-95%³¹. Sukces definiuje się jako zatrzymanie progresji demielinizacji mózgowej i zapobieganie ciężkiej utracie funkcji neurokognitywnych³². Dzieci, które przechodzą przeszczep wystarczająco wcześnie, mogą prowadzić normalne lub niemal normalne życie³³.

Leczenie na wczesnym etapie choroby mózgowej wiąże się z lepszymi wynikami w zakresie przeżycia wolnego od poważnych dysfunkcji oraz ogólnego przeżycia³⁴. Badania wykazały, że przeszczep może skutecznie stabilizować funkcje neurologiczne i zatrzymać postęp choroby³⁵. Jednak istnieje okres około 6-18 miesięcy po przeszczepie, podczas którego progresja choroby może nadal postępować³⁶.

Ważne jest zrozumienie, że nawet w najlepszym scenariuszu dziecko wychodząca z procedury będzie miała bardziej zaawansowane uszkodzenia mózgu niż przed przeszczepieniem³⁷. Jeśli jednak progresja zostanie następnie zatrzymana, może to być wymiana wartą podjęcia³⁸.

Ryzyko i powikłania

Przeszczep komórek macierzystych niesie ze sobą znaczące ryzyko powikłań³⁹. Śmiertelność związana z przeszczepieniem (TRM) może sięgać nawet 40%, szczególnie u pacjentów bez zgodnego dawcy z rodziny⁴⁰. Zniszczenie układu immunologicznego przed przeszczepieniem naraża pacjentów na niemal każdy rodzaj zakażenia⁴¹.

Jednym z najpoważniejszych powikłań jest choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD), która występuje, gdy przeszczepione komórki atakują tkanki pacjenta⁴². Może również dojść do niepowodzenia przeszczepu lub jego odrzucenia⁴³. Dodatkowo istnieje ryzyko zakażeń oportunistycznych ze względu na osłabiony układ immunologiczny⁴⁴.

Czasami dawca może nie być odpowiednio dopasowany, co zwiększa ryzyko powikłań⁴⁵. U pacjentów z późną diagnozą przeszczep może jedynie szybko doprowadzić do całkowicie wegetatywnego stanu⁴⁶. Dlatego decyzja o przeszczepie nie może być podejmowana lekkomyślnie i wymaga starannej analizy ryzyka i korzyści⁴⁷.

Przeszczep u dorosłych

Tradycyjnie lekarze nie wykonywali przeszczepów komórek macierzystych u dorosłych z ALD, ponieważ ryzyko zabiegu uznawano za większe niż potencjalne korzyści⁴⁸. Jednak wraz z poprawą technologii przeszczepów i zwiększeniem bezpieczeństwa procedur, sytuacja ta może ulec zmianie⁴⁹.

Brytyjska służba zdrowia (NHS) opracowała wytyczne kliniczne, które zalecają przeszczep allogeniczny jako rutynowo finansowaną opcję leczenia dla dorosłych pacjentów z mózgową postacią ALD, którzy spełniają określone kryteria⁵⁰. Badania wykazały, że HSCT może spowolnić lub zatrzymać postęp demielinizacji mózgowej u dorosłych mężczyzn⁵¹.

Doświadczenie z HSCT u dorosłych jest jednak bardzo ograniczone, a interwencja często nie jest zalecana⁵². W przypadku dorosłych pacjentów z postacią mózgową coraz częściej rozważa się alternatywne terapie, takie jak leriglitazon⁵³.

Porównanie z terapią genową

Pojawienie się terapii genowej jako alternatywy dla przeszczepu allogenicznego zmienia krajobraz leczenia ALD⁵⁴. Główną zaletą terapii genowej jest brak ryzyka choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi, ponieważ wykorzystuje się własne komórki pacjenta⁵⁵. Ponadto eliminuje się potrzebę poszukiwania zgodnego dawcy⁵⁶.

Terapia genowa wiąże się również z mniejszą toksycznością i wymaga mniej intensywnej chemioterapii⁵⁷. Nie ma ryzyka zakażeń związanych z dawcą ani problemów z dostępnością zgodnych dawców⁵⁸. Jednak terapia genowa jest znacznie droższa i nie jest dostępna we wszystkich krajach⁵⁹.

Wybór między przeszczepieniem allogenicznym a terapią genową powinien być dokonywany indywidualnie dla każdego pacjenta, uwzględniając dostępność zgodnego dawcy, stan kliniczny pacjenta oraz dostęp do różnych opcji terapeutycznych⁶⁰. Oba podejścia mają swoje zalety i wady, które zespół medyczny musi omówić z rodziną⁶¹.