Patogeneza adenomiozy – mechanizmy rozwoju schorzenia

Adenomioza to schorzenie macicy charakteryzujące się obecnością tkanki endometrialnej w obrębie miometrium, które dotyka około 20% kobiet w wieku rozrodczym¹. Mimo intensywnych badań, dokładne mechanizmy patogenezy adenomiozy pozostają nie w pełni wyjaśnione, co stanowi wyzwanie zarówno dla zrozumienia choroby, jak i opracowania skutecznych metod leczenia².

Główne teorie patogenezy adenomiozy

Współcześnie naukowcy wyróżniają kilka głównych teorii wyjaśniających powstanie adenomiozy. Każda z nich przedstawia różne mechanizmy, które mogą prowadzić do rozwoju tej choroby²³.

Teoria inwaginacji jest obecnie najszerzej akceptowaną hipotezą dotyczącą patogenezy adenomiozy. Zgodnie z nią, komórki warstwy podstawnej endometrium (basalis) inwaginują do miometrium poprzez uszkodzoną lub nieprawidłową strefę łączącą endometrium z miometrium⁴⁵. Proces ten może być wywołany mechanicznymi urazami granicy endometrium-miometrium, które występują podczas zabiegów chirurgicznych macicy, cesarskich cięć czy intensywnych skurczów macicy⁴.

Teoria metaplazji sugeruje, że adenomioza może powstać de novo w wyniku przemiany pozostałości embrionalnych przewodów Müllera lub komórek macierzystych znajdujących się w miometrium²⁶. Ta alternatywna hipoteza zakłada, że ektopowa tkanka endometrialna nie pochodzi z normalnego endometrium, lecz rozwija się autonomicznie z komórek o potencjale pluripotencjalnym⁷.

Teoria „inwazji z zewnątrz” to najmniej poznana hipoteza, która sugeruje możliwość infiltracji komórek endometrialnych do ściany macicy od strony surowiczej podczas wstecznej miesiączki²³. Mechanizm ten mógłby tłumaczyć współwystępowanie adenomiozy z endometriozą.

Mechanizmy molekularne i komórkowe

Niezależnie od pierwotnego mechanizmu powstania, rozwój adenomiozy wymaga aktywacji szeregu procesów molekularnych i komórkowych. Kluczową rolę odgrywa przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT), proces biologiczny, w którym komórki nabłonkowe nabywają właściwości mezenchymalne, co zwiększa ich zdolność do migracji i inwazji⁸⁹.

Proces EMT w adenomiozie obejmuje trzy główne komponenty: zaburzenie adhezji międzykomórkowej komórek nabłonkowych, migrację i inwazję komórek oraz transformację fenotypu nabłonkowego w kierunku fibroblastopodobnym⁶. Te zmiany umożliwiają komórkom endometrialnym przekroczenie granicy z miometrium i ustanowienie ektopowych ognisk adenomiozowych.

Ważną rolę w patogenezie adenomiozy odgrywają również zaburzenia macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM). Badania wykazują, że w eutopowym endometrium kobiet z adenomiozą występuje obniżona ekspresja lizylooksydazy (LOX), enzymu odpowiedzialnego za usieciowanie białek ECM, co prowadzi do zmniejszenia sztywności macierzy¹⁰. Jednocześnie obserwuje się podwyższoną aktywność metaloproteinaz macierzy (MMP2, MMP3, MMP9), które degradują ECM i ułatwiają inwazję komórek¹⁰ Zobacz więcej: Molekularne mechanizmy inwazji w adenomiozie.

Czynniki hormonalne w patogenezie

Adenomioza jest schorzeniem estrogeno-zależnym, a zaburzenia równowagi hormonalnej odgrywają kluczową rolę w jej rozwoju i progresji³¹¹. Lokalny hiperestrogenizm w tkance endometrialnej kobiet z adenomiozą wynika z kilku mechanizmów.

Po pierwsze, w eutopowym endometrium pacjentek z adenomiozą obserwuje się podwyższoną ekspresję aromatazy cytochromu P450, kluczowego enzymu w syntezie estradiolu¹¹. Po drugie, występuje obniżona aktywność 17-hydroksysteroidowej dehydrogenazy typu 2 (17-HSD2), enzymu odpowiedzialnego za konwersję estradiolu do słabiej działającego estronu¹¹. Te zmiany prowadzą do zwiększonej biosyntezy i zmniejszonej konwersji estradiolu, tworząc lokalne środowisko hiperestrogenowe.

Równie istotna jest oporność na progesteron, która charakteryzuje się obniżoną ekspresją receptora progesteronowego izoformy B (PR-B) w komórkach zrębu endometrium⁸. Ta oporność prowadzi do utraty ochronnego działania progesteronu i może przyczyniać się do niekontrolowanego wzrostu tkanki endometrialnej w miometrium Zobacz więcej: Zaburzenia hormonalne w patogenezie adenomiozy.

Procesy zapalne i immunologiczne

Adenomioza jest obecnie uznawana za przewlekłą chorobę zapalną charakteryzującą się obecnością licznych mediatorów zapalnych zarówno w ogniskach adenomiozowych, jak i w płynie otrzewnowym⁸. Proces zapalny odgrywa kluczową rolę w patogenezie schorzenia na kilku poziomach.

Mikrourazy strefy łączącej endometrium z miometrium prowadzą do lokalnego uwalniania interleukin, szczególnie interleukiny 1β (IL-1β), która z kolei stymuluje produkcję prostaglandyny E2 (PGE2) przez cyklooksygenazę-2 (COX-2)⁷. Ten proces zapalny nie tylko ułatwia inwazję komórek endometrialnych, ale także stymuluje lokalną produkcję estrogenów, tworząc błędne koło patogenetyczne.

W procesach zapalnych biorą również udział makrofagi, płytki krwi i ich wydzielane cytokiny, które prowadzą do przewlekłego stanu zapalnego w strefie łączącej i ułatwiają przyleganie oraz infiltrację komórek endometrialnych¹². Podwyższona ekspresja COX-2 i prostaglandyn obserwowana jest w obecności hormonu uwalniającego kortykotropinę (CRH) i urokortyny (UCN), dwóch silnych peptydów zapalnych, których ekspresja mRNA jest zwiększona u pacjentek z adenomiozą⁸.

Angiogeneza i neurogeneza

Rozwój adenomiozy wiąże się z intensywnymi procesami angiogenezy i neurogenezy, które przyczyniają się zarówno do progresji choroby, jak i do wystąpienia charakterystycznych objawów klinicznych²¹³.

Angiogeneza, czyli tworzenie nowych naczyń krwionośnych z istniejących, występuje fizjologicznie w fazie proliferacyjnej cyklu miesiączkowego. W adenomiozie obserwuje się jednak nieprawidłową i intensyfikowaną waskularyzację¹³. Estrogeny promują mobilizację komórek i integrację mikrososudową, co przyczynia się do zwiększonej podaży krwi do ognisk adenomiozowych i ułatwia ich wzrost.

Neurogeneza, czyli tworzenie nowych połączeń nerwowych, może tłumaczyć intensywność bólu odczuwanego przez pacjentki z adenomiozą. Proces ten, wraz z nieprawidłowymi skurczami macicy i stanem zapalnym, przyczynia się do powstania dysmenorei, obfitych krwawień miesiączkowych i niepłodności charakterystycznych dla tego schorzenia¹⁴.

Czynniki genetyczne i epigenetyczne

Współczesne badania z wykorzystaniem sekwencjonowania nowej generacji (NGS) dostarczyły nowych informacji o podłożu genetycznym adenomiozy. Kluczowym odkryciem było zidentyfikowanie mutacji genu KRAS w 37,1% przypadków adenomiozy¹⁵.

Mutacje KRAS są częściej obserwowane w przypadkach adenomiozy współwystępującej z endometriozą, przy niskiej ekspresji receptora progesteronowego lub po leczeniu dienogestem¹⁵. Gen KRAS koduje białko K-Ras, które jest częścią szlaku sygnałowego RAS/MAPK zaangażowanego w proliferację i różnicowanie komórek¹⁶. Mutacje w tym genie stymulują szlaki zwiększające przeżywalność i proliferację komórek oraz są związane z opornością na progesteron¹⁶.

Badania wieloregionalne wykazały oligoklonalność adenomiozy, przy czym niektóre mutacje wykrywane są również w normalnym endometrium i współwystępującej endometriozie¹⁷. Sugeruje to, że adenomioza i endometrioza mogą mieć wspólną etiologię molekularną, co tłumaczy ich częste współwystępowanie.

Oprócz zmian genetycznych, w patogenezie adenomiozy istotną rolę odgrywają również modyfikacje epigenetyczne, w tym metylacja DNA, modyfikacje histonów i ekspresja mikroRNA¹⁸¹⁹. Te zmiany epigenetyczne mogą wpływać na ekspresję genów zaangażowanych w rozwój i progresję adenomiozy bez zmiany sekwencji DNA.

Współczesne wyzwania w badaniach nad patogenezą

Mimo postępów w zrozumieniu mechanizmów patogenezy adenomiozy, wciąż pozostaje wiele niewyjaśnionych kwestii. Heterogeniczność fenotypów choroby sprawia, że żadna pojedyncza teoria nie może w pełni wytłumaczyć wszystkich obserwowanych form adenomiozy²⁰²¹.

Współczesne badania wskazują, że patogeneza adenomiozy prawdopodobnie nie wynika z jednego mechanizmu, lecz z czasowo zależnej kombinacji różnych procesów. Może to obejmować wczesne procesy EMT, a następnie migrację zbiorową komórek w późniejszych etapach inwazji²². Ta złożoność mechanizmów patogenetycznych wymaga dalszych badań interdyscyplinarnych łączących genetykę, epigenetykę, immunologię i endokrynologię.

Lepsze zrozumienie mechanizmów patogenezy adenomiozy otwiera możliwości opracowania ukierunkowanych terapii, które mogłyby skuteczniej łagodzić objawy niż obecnie dostępne, w dużej mierze nieskuteczne leki². Identyfikacja kluczowych szlaków molekularnych zaangażowanych w rozwój choroby może prowadzić do opracowania terapii celowanych i oceny ryzyka nawrotu po zabiegach oszczędzających macicę.