Patogeneza achalazji – mechanizm powstawania zaburzeń motoryki przełyku

Achalazja to pierwotne zaburzenie motoryki przełyku, którego patogeneza, mimo intensywnych badań prowadzonych od ponad trzech stuleci, wciąż nie jest w pełni poznana¹. Współczesne rozumienie mechanizmów powstawania tej choroby opiera się na koncepcji progresywnej degeneracji komórek nerwowych w ścianie przełyku, prowadzącej do charakterystycznych zaburzeń funkcjonalnych².

Podstawowym mechanizmem patofizjologicznym achalazji jest utrata hamujących komórek zwojowych w splocie mięśniówkowym (splocie Auerbacha) dystalnego odcinka przełyku i dolnego zwieracza przełyku³. Ta selektywna degeneracja neuronów prowadzi do zaburzenia równowagi między pobudzającą i hamującą innerwacją, co skutkuje niemożnością prawidłowego rozkurczania się dolnego zwieracza przełyku oraz utratą perystaltyki w dystalnym odcinku przełyku⁴.

Neurobiologiczne podstawy choroby

W prawidłowo funkcjonującym przełyku kontrola motoryki opiera się na delikatnej równowadze między neurotransmiterami pobudzającymi (acetylocholina, substancja P) i hamującymi (tlenek azotu, wazoaktywny peptyd jelitowy – VIP)⁵. U pacjentów z achalazją dochodzi do selektywnej utraty neuronów hamujących produkujących tlenek azotu i VIP, podczas gdy neurony cholinergiczne pozostają względnie zachowane⁶.

Badania histopatologiczne wykazują, że w początkowym stadium choroby występuje zapalenie splotu mięśniówkowego z obecnością ganglionitu, ale bez utraty komórek zwojowych czy włóknienia nerwowego⁷. To stadium odpowiada klinicznie achalazji energicznej (obecnie typ III według klasyfikacji manometrycznej wysokiej rozdzielczości). W miarę progresji choroby dochodzi do postępującego niszczenia neuronów hamujących i włóknienia nerwowego, co prowadzi do rozwoju achalazji klasycznej (typy I i II)⁸.

Czynniki autoimmunologiczne

Coraz więcej dowodów wskazuje na autoimmunologiczny charakter achalazji. Obserwacje te obejmują związek choroby z wariantami w regionie HLA-DQ oraz obecność krążących przeciwciał przeciwko neuronom jelitowym u chorych pacjentów². Badania wykazały dwukrotnie wyższą częstość występowania chorób autoimmunologicznych u pacjentów z achalazją, szczególnie cukrzycy typu I i chorób tarczycy⁹.

Mechanizm autoimmunologiczny prawdopodobnie obejmuje atak cytotoksycznych limfocytów T na neurony splotu mięśniówkowego¹⁰. Badania histologiczne próbek pobranych podczas zabiegów wykazały obecność nacieku zapalnego składającego się z limfocytów T CD3/CD8-dodatnich, zmiennej liczby eozynofilów i komórek tucznych, utratę komórek zwojowych oraz neurowłóknienie¹⁰. Te zmiany wydają się występować wcześnie w przebiegu achalazji, co potwierdza autoimmunologiczny kontekst choroby¹¹.

Rola czynników wirusowych

Wiele badań sugeruje, że infekcje wirusowe mogą być czynnikiem wyzwalającym procesy autoimmunologiczne prowadzące do achalazji Zobacz więcej: Rola infekcji wirusowych w rozwoju achalazji - mechanizmy molekularne. Szczególną uwagę zwraca się na wirus opryszczki pospolitej typu 1 (HSV-1), choć badania oceniające limfocyty T u pacjentów z achalazją wykazały reaktywność wobec HSV-1, sugerując możliwość wyzwolenia choroby przez tę infekcję².

Inne wirusy, które mogą odgrywać rolę w patogenezie achalazji, to wirus półpaśca, odry i brodawczaka ludzkiego¹². Mechanizm działania tych patogenów polega prawdopodobnie na molekularnej mimikrze – przeciwciała powstałe przeciwko wirusom mogą atakować neurony przełyku z powodu podobieństwa antygenowego⁴.

Predyspozycje genetyczne

Chociaż większość przypadków achalazji występuje sporadycznie, istnieją dowody na genetyczne uwarunkowanie choroby Zobacz więcej: Genetyczne uwarunkowania achalazji - polimorfizmy i predyspozycje. Przypadki rodzinne, w tym u bliźniąt jednojajowych i rodzeństwa, wskazują na możliwą podstawę genetyczną¹³. Związek z wariantami w regionie HLA-DQ oraz występowanie achalazji w ramach zespołów genetycznych, takich jak zespół Allgrove’a, dodatkowo potwierdza rolę czynników genetycznych¹⁴.

Badania genetyczne zidentyfikowały polimorfizmy w genach kodujących syntazę tlenku azotu, receptory dla wazoaktywnego peptydu jelitowego, interleukiny 23 oraz genu ALADIN¹⁵. Te odkrycia sugerują, że różne warianty genetyczne mogą wpływać na podatność na rozwój achalazji oraz na różnorodność fenotypów choroby.

Współczesne modele patogenetyczne

Na podstawie aktualnej wiedzy można wyróżnić dwa główne mechanizmy prowadzące do dysfunkcji neuronalnej w achalazji. Pierwszy, tradycyjny szlak związany z achalazją klasyczną, charakteryzuje się immunologicznym niszczeniem neuronów splotu mięśniówkowego, prowadzącym do aperystaltyki i zaburzeń rozkurczania dolnego zwieracza przełyku¹⁶.

Drugi mechanizm obejmuje immunologiczne uszkodzenie zapalne, które uszkadza, ale nie niszczy całkowicie neuronów splotu mięśniówkowego, skutkując zaburzeniem równowagi między wpływami pobudzającymi i hamującymi¹⁷. Ten typ zapalenia splotu mięśniówkowego prowadzi do przesadnych, przedwczesnych i szybkich skurczów ciała przełyku, z towarzyszącą lub bez towarzyszącej obstrukcji odpływu z przełyku.

Nowe badania wskazują również na możliwą rolę zapalenia eozynofilowego w mięśniu gładkim przełyku w niektórych fenotypach achalazji typu III i obstrukcji odpływu z połączenia przełykowo-żołądkowego¹⁷. To rodzi pytania o to, czy mechanizm alergiczny lub nadwrażliwościowy może leżeć u podstaw patofizjologii niektórych postaci achalazji.

Perspektywy badawcze

Pomimo znacznego postępu w zrozumieniu patogenezy achalazji, wiele aspektów tej enigmatycznej choroby pozostaje niewyjaśnionych. Przyszłe badania powinny koncentrować się na dokładniejszym określeniu czynników wyzwalających procesy autoimmunologiczne, identyfikacji biomarkerów pozwalających na wczesną diagnostykę oraz opracowaniu terapii celowanych, które mogłyby nie tylko łagodzić objawy, ale także hamować progresję choroby¹⁸.

Zrozumienie złożonych mechanizmów patogenetycznych achalazji ma kluczowe znaczenie dla rozwoju skutecznych metod leczenia i może przyczynić się do opracowania strategii prewencyjnych u osób z wysokim ryzykiem rozwoju tej choroby.