Patogeneza astmy dziecięcej – mechanizmy rozwoju choroby

Patogeneza astmy dziecięcej stanowi złożony proces obejmujący różnorodne mechanizmy patofizjologiczne, które prowadzą do charakterystycznych objawów choroby. Kluczową rolę odgrywa przewlekłe zapalenie dróg oddechowych typu 2, które rozwija się w wyniku interakcji między predyspozycją genetyczną a czynnikami środowiskowymi¹.

Mechanizmy zapalne w patogenezie astmy

Podstawą patogenezy astmy dziecięcej jest nadmierna odpowiedź zapalna typu 2, która inicjuje się w odpowiedzi na wczesne ekspozycje lub zdarzenia życiowe. Główną rolę odgrywają limfocyty T pomocnicze typu 2 (Th2), które produkują charakterystyczne cytokiny: interleukina-4 (IL-4), IL-5 i IL-13². Te cytokiny Th2 promują produkcję swoistych przeciwciał IgE oraz odpowiedzi eozynofilowe charakterystyczne dla atopii².

Proces zapalny rozpoczyna się od aktywacji komórek tucznych przez cytokiny i inne mediatory. Po wstępnym wdychaniu alergenów u podatnych pacjentów obserwuje się nadekspresję limfocytów Th2 w stosunku do typu Th1, co prowadzi do produkcji swoistych przeciwciał IgE². Kolejne wdychanie alergenu powoduje krzyżowe wiązanie swoistych przeciwciał IgE na powierzchni komórek tucznych, wywołując szybką degranulację i uwalnianie histaminy, prostaglandyny D2 (PGD2) oraz cysteinylowych leukotrienów³.

Rola nabłonka dróg oddechowych

Nabłonek dróg oddechowych odgrywa kluczową rolę w patogenezie astmy dziecięcej, działając jako pierwsza linia obrony przed czynnikami środowiskowymi. W odpowiedzi na uszkodzenie, infekcje i zanieczyszczenia, komórki nabłonkowe produkują cytokiny, w tym limfopoetynę zrębu grasicy (TSLP), IL-25 i IL-33⁴. Te cytokiny pochodzące z nabłonka aktywują wrodzone limfocyty typu 2 (ILC2), które generują cytokiny Th2, takie jak IL-5 i IL-13, indukując zapalenie płuc typu Th2⁴.

Dysfunkcja nabłonka dróg oddechowych przyczynia się do wrażliwości na wczesne infekcje wirusowe, które przygotowują niedojrzałe komórki dendrytyczne do kierowania odpowiedzi Th2 oraz lokalnej sensybilizacji alergenowej⁵. Dysfunkcyjny nabłonek dróg oddechowych jest podatny na działanie czynników środowiskowych, wykazując zwiększoną przepuszczalność dla proteaz alergenowych, infekcji wirusowych, drażniących substancji chemicznych i zanieczyszczeń⁵.

Nadwrażliwość oskrzeli i przebudowa dróg oddechowych

Charakterystyczną cechą astmy jest nadwrażliwość dróg oddechowych, która oznacza nadmierną reakcję oskrzeli na różnorodne bodźce fizyczne, chemiczne lub środowiskowe. Mechanizmy obejmują bezpośrednią stymulację mięśni gładkich dróg oddechowych oraz pośrednią stymulację przez farmakologicznie aktywne substancje z komórek wydzielających mediatory, takich jak komórki tuczne⁶. Stopień nadwrażliwości dróg oddechowych generalnie koreluje z kliniczną ciężkością astmy⁶.

Przewlekłe zapalenie dróg oddechowych prowadzi do zwiększonej nadwrażliwości oskrzeli, co skutkuje skurczem oskrzeli i typowymi objawami świszczącego oddechu, duszności i kaszlu po ekspozycji na alergeny, drażniące czynniki środowiskowe, wirusy, zimne powietrze lub wysiłek⁷. U niektórych pacjentów z przewlekłą astmą ograniczenie przepływu powietrza może być tylko częściowo odwracalne z powodu przebudowy dróg oddechowych⁷.

Przebudowa dróg oddechowych charakteryzuje się pogrubieniem błony podstawnej, odkładaniem kolagenu i złuszczaniem komórek nabłonkowych, co może prowadzić do nieodwracalnych zmian w drogach oddechowych⁸. Proces ten przyspiesza spadek funkcji płuc, szczególnie u pacjentów z ciężką astmą o wczesnym początku⁸. Zobacz więcej: Mechanizmy zapalne w astmie dziecięcej - procesy immunologiczne

Czynniki genetyczne i środowiskowe

Patogeneza astmy dziecięcej wynika ze złożonych i nie w pełni zrozumianych interakcji środowiskowych i genetycznych. Uważa się, że ostatnie zwiększone wskaźniki astmy są spowodowane zmieniającą się epigenetyką oraz zmieniającym się środowiskiem życia⁹. Astma rozpoczynająca się przed 12. rokiem życia jest bardziej prawdopodobnie spowodowana wpływami genetycznymi, podczas gdy początek po 12. roku życia jest bardziej prawdopodobnie spowodowany wpływami środowiskowymi⁹.

System odpornościowy, funkcja płuc i mikrobiom w jelitach i drogach oddechowych rozwijają się równolegle, a dysbioza mikrobiomu może być krytycznym czynnikiem w rozwoju astmy¹. Zwiększony przyrost masy ciała niemowląt i przedwczesne urodzenie to inne czynniki ryzyka rozwoju astmy i obniżonej funkcji płuc¹. Zobacz więcej: Czynniki genetyczne i środowiskowe w astmie dziecięcej

Fenotypy i endotypy astmy dziecięcej

Złożone wzajemne oddziaływanie między różnymi czynnikami wyjaśnia heterogenność astmy u dzieci. Podgrupy pacjentów można zidentyfikować jako fenotypy, oparte na parametrach klinicznych, lub endotypy, oparte na specyficznym mechanizmie patofizjologicznym¹. Najczęstszym i najlepiej opisanym endotypem jest typ T2-wysoki (eozynofilowy), który występuje również u dorosłych. Ten endotyp charakteryzuje się wysokim stopniem atopii, zwiększonymi eozynofilami, wysokimi poziomami cytokin T2 oraz wczesnymi objawami przebudowy dróg oddechowych¹¹.

Endotyp zapalny neutrofilowy został zidentyfikowany u dzieci z ciężką, oporną na leczenie astmą i charakteryzuje się naciekiem neutrofilowym dróg oddechowych, gdzie zaangażowany jest profil immunologiczny skierowany na Th1 lub/i Th17¹¹. Szczegółowa charakterystyka różnych endotypów zapalnych może ukierunkować badania na nowe terapie i przyczynić się do odpowiedniego, opartego na dowodach wyboru najlepszego leczenia dla określonych grup dzieci chorych na astmę¹¹.

Nowe mechanizmy patogenezy

Ostatnie badania wykazują, że nie wszystkie procesy patogenezy astmy są zależne od zapalenia. Istnieją rosnące dowody na to, że procesy niezależne od zapalenia również przyczyniają się do patogenezy astmy¹². Kinazy białkowe, białka adaptorowe, mikroRNA, ORMDL3 i gasdermina B to nowo zidentyfikowane cząsteczki, które napędzają progresję astmy, niezależnie od zapalenia¹².

Szczególnie interesujące są odkrycia dotyczące genu ORMDL3, który jest nadmiernie aktywny u 20-30% pacjentów z astmą dziecięcą i przerywa syntezę cząsteczek lipidowych zwanych sfingolipidami¹³. To, co czyni ten szlak wyjątkowym, to fakt, że nie jest związany z alergenami i nie ma nic wspólnego z zapaleniem¹³. Model ten pokazuje, że astma może wynikać z posiadania zbyt małej ilości określonego typu sfingolipidów, stanowiąc całkowicie nowy szlak patogenezy astmy¹³.

Znaczenie kliniczne i perspektywy terapeutyczne

Obecna wiedza na temat fenotypów zapalnych astmy dziecięcej została pomyślnie zastosowana w leczeniu biologikamidzi eci z ciężką, oporną na terapię astmą, i oczekuje się, że bardziej spersonalizowane opcje leczenia mogą stać się dostępne¹. Zrozumienie mechanizmów patogenezy astmy dziecięcej ma kluczowe znaczenie dla opracowania strategii terapeutycznych, które będą skuteczne dla różnych fenotypów tej choroby¹⁴.

Fenotypy i endotypy astmy pediatrycznej mogą ostatecznie pomóc w poprawie diagnostyki astmy, przewidywaniu rozwoju astmy i leczeniu poszczególnych dzieci w oparciu o charakterystyki kliniczne, czasowe, rozwojowe lub zapalne¹. Bezstronne, oparte na danych grupowanie z wykorzystaniem wielowymiarowego lub systemowego podejścia biologicznego może być potrzebne do lepszego zdefiniowania fenotypów¹.