Wedolizumab – mechanizm działania

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Entyvio 300 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 300 mg wedolizumabu. Po rozpuszczeniu każdy ml roztworu zawiera 60 mg wedolizumabu. Wedolizumab jest humanizowanym monoklonalnym przeciwciałem IgG 1 , wytwarzanym z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese hamster ovary , CHO) z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały lub białawy liofilizowany krążek lub proszek.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Produkt Entyvio jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, którzy nie reagują wystarczająco, przestali reagować na leczenie lub nie tolerują leczenia konwencjonalnego lub antagonistami czynnika martwicy nowotworów-alfa (TNFα). Choroba Leśniowskiego-Crohna Produkt Entyvio jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, którzy nie reagują wystarczająco, przestali reagować na leczenie lub nie tolerują leczenia konwencjonalnego lub antagonistami czynnika martwicy nowotworów-alfa (TNFα). Zapalenie błony śluzowej zbiornika jelitowego Produkt Entyvio jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim czynnym przewlekłym zapaleniem błony śluzowej zbiornika jelitowego, u których z powodu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego wykonano proktokolektomię z zespoleniem krętniczo- odbytowym, a odpowiedź na antybiotykoterapię u tych pacjentów była niewystarczająca lub przestali oni reagować na antybiotykoterapię.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, choroby Leśniowskiego-Crohna lub zapalenia błony śluzowej zbiornika jelitowego (patrz punkt 4.4). Pacjentowi należy przekazać ulotkę informacyjną dotyczącą leku. Dawkowanie Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Zalecany schemat dawkowania wedolizumabu podawanego dożylnie obejmuje dawkę 300 mg podawaną w infuzji dożylnej w tygodniu 0, tygodniu 2 i tygodniu 6, a następnie co 8 tygodni. W razie braku widocznej korzyści terapeutycznej u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w ciągu 10 tygodni należy przerwać leczenie (patrz punkt 5.1). U pacjentów, u których doszło do zmniejszenia odpowiedzi na leczenie, korzystne może być zwiększenie częstości dawkowania do 300 mg wedolizumabu podawanego dożylnie co 4 tygodnie.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Dawkowanie

U pacjentów, którzy zareagowali na leczenie wedolizumabem można zmniejszyć dawkę i (lub) odstawić kortykosteroidy zgodnie z przyjętym standardem opieki. Wznowienie leczenia Jeśli leczenie wedolizumabem zostało przerwane a istnieje konieczność wznowienia leczenia wedolizumabem podawanym dożylnie, można rozważyć podawanie produktu co 4 tygodnie (patrz punkt 5.1). Okres przerwy w leczeniu w badaniach klinicznych wynosił do 1 roku. Podczas wznowienia leczenia ponownie uzyskano skuteczność wedolizumabu bez dowodów zwiększonej częstości i nasilenia działań niepożądanych lub reakcji związanych z infuzją (patrz punkt 4.8). Choroba Leśniowskiego-Crohna Zalecany schemat dawkowania obejmuje 300 mg wedolizumabu podawanego w infuzji dożylnej w tygodniu 0, 2 i 6, a następnie co 8 tygodni. W przypadku pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna bez widocznej odpowiedzi na leczenie korzystne może być podanie dożylnie wedolizumabu w tygodniu 10 (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Dawkowanie

U pacjentów reagujących na leczenie należy kontynuować podawanie produktu co 8 tygodni, od tygodnia 14. W razie braku widocznej korzyści terapeutycznej u pacjenta z chorobą Leśniowskiego-Crohna w ciągu 14 tygodni, należy przerwać leczenie (patrz punkt 5.1). U części pacjentów, u których doszło do zmniejszenia odpowiedzi na leczenie, korzystne może być zwiększenie częstości dawkowania do 300 mg wedolizumabu podawanego dożylnie co 4 tygodnie. U pacjentów, którzy zareagowali na leczenie wedolizumabem można zmniejszyć dawkę i (lub) odstawić kortykosteroidy zgodnie z przyjętym standardem opieki. Wznowienie leczenia W razie przerwania leczenia i konieczności wznowienia leczenia produktem Entyvio można rozważyć podawanie produktu co 4 tygodnie (patrz punkt 5.1). Okres przerwy w leczeniu w badaniach klinicznych wynosił do 1 roku.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Dawkowanie

Podczas wznowienia leczenia ponownie uzyskano skuteczność wedolizumabu, bez dowodów zwiększonej częstości i nasilenia działań niepożądanych lub reakcji związanych z infuzją (patrz punkt 4.8). Zapalenie błony śluzowej zbiornika jelitowego Zalecany schemat dawkowania to 300 mg wedolizumabu podawanego w infuzji dożylnej w 0., 2. i 6. tygodniu, a następnie co 8 tygodni. Leczenie wedolizumabem powinno być rozpoczęte równolegle ze standardową antybiotykoterapią (np. cyprofloksacyna podawana przez cztery tygodnie) (patrz punkt 5.1). Przerwanie leczenia powinno być rozpatrywane, jeżeli do 14. tygodnia leczenia wedolizumabem nie zaobserwowano żadnych dowodów na korzyści terapeutyczne leczenia. Ponowne leczenie Brak jest dostępnych danych dotyczących ponownego leczenia u pacjentów z zapaleniem błony śluzowej zbiornika jelitowego. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Dawkowanie

Analizy farmakokinetyki populacyjnej nie wykazały zależności od wieku (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby Nie badano stosowania wedolizumabu w tych populacjach pacjentów. Nie ma zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności wedolizumabu u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Entyvio 300 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji przeznaczony jest wyłącznie do podawania dożylnego. Przed podaniem dożylnym produkt należy rozpuścić, a następnie rozcieńczyć. Produkt Entyvio 300 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji podaje się w infuzji dożylnej trwającej 30 minut. Pacjentów należy obserwować w trakcie i po podaniu infuzji (patrz punkt 4.4). Zalecenia dotyczące rozpuszczania i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne ciężkie zakażenia, takie jak gruźlica ( ang . TB) posocznica, cytomegalia, listerioza oraz zakażenia oportunistyczne, takie jak postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (ang. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy , PML) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W celu zapewnienia właściwej opieki w przypadku wystąpienia ostrych reakcji nadwrażliwości, włączając wstrząs anafilaktyczny, wedolizumab należy podawać dożylnie w placówkach ochrony zdrowia. W trakcie podawania wedolizumabu dożylnie należy zapewnić bezpośrednią możliwość odpowiedniego monitorowania pacjenta i postępowania medycznego. Podczas infuzji wszyscy pacjenci powinni być objęci ciągłą obserwacją. W przypadku pierwszych dwóch infuzji pacjentów należy także obserwować przez około 2 godziny po zakończeniu infuzji pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów ostrej reakcji nadwrażliwości. Przy kolejnych infuzjach pacjentów należy obserwować przez około 1 godzinę po zakończeniu infuzji. Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje związane z infuzją i reakcje nadwrażliwości W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie reakcji związanych z infuzją (ang. infusion-related reactions , IRR) i reakcji nadwrażliwości; większość tych reakcji miała nasilenie łagodne lub umiarkowane (patrz punkt 4.8). W razie wystąpienia ciężkiej IRR, reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji należy natychmiast przerwać podawanie produktu Entyvio i wdrożyć odpowiednie leczenie (np. adrenalinę i leki przeciwhistaminowe) (patrz punkt 4.3). W razie wystąpienia łagodnej lub umiarkowanej IRR można zmniejszyć szybkość podawania lub wstrzymać infuzję i wdrożyć odpowiednie leczenie. Po ustąpieniu łagodnej lub umiarkowanej IRR można kontynuować infuzję. U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną IRR na wedolizumab w wywiadzie, w celu zminimalizowania zagrożenia, można rozważyć zastosowanie premedykacji (np. lekiem przeciwhistaminowym, hydrokortyzonem i (lub) paracetamolem) przed kolejną infuzją (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia Wedolizumab jest działającym selektywnie w obrębie jelit antagonistą integryny bez ogólnoustrojowego działania immunosupresyjnego (patrz punkt 5.1). Należy mieć świadomość potencjalnego zwiększenia ryzyka zakażeń oportunistycznych lub zakażeń, dla których jelito stanowi barierę obronną (patrz punkt 4.8). Nie wolno rozpoczynać leczenia wedolizumabem u pacjentów z czynnym, ciężkim zakażeniem do czasu opanowania zakażenia; należy rozważyć wstrzymanie leczenia u pacjentów, u których dojdzie do ciężkiego zakażenia podczas długotrwałego leczenia wedolizumabem. Należy zachować ostrożność przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu wedolizumabu u pacjentów z opanowanym, przewlekłym ciężkim zakażeniem lub nawracającymi ciężkimi zakażeniami w wywiadzie. Przed, podczas i po zakończeniu leczenia pacjentów należy dokładnie obserwować, czy występują u nich zakażenia. Wedolizumab jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną gruźlicą (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia wedolizumabem pacjenci muszą przejść badanie przesiewowe wykluczające gruźlicę zgodnie z lokalnie przyjętą praktyką. W razie rozpoznania utajonej gruźlicy przed rozpoczęciem leczenia wedolizumabem należy wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwgruźlicze zgodnie z miejscowymi wytycznymi. W przypadku pacjentów, u których rozpoznano gruźlicę podczas leczenia wedolizumabem należy przerwać leczenie wedolizumabem do czasu ustąpienia zakażenia gruźliczego. Niektórzy antagoniści integryny i niektóre ogólnoustrojowe środki immunosupresyjne związane są z występowaniem postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (ang. PML, progressive multifocal leukoencephalopathy), rzadkiego i często prowadzącego do zgonu zakażenia oportunistycznego wywoływanego przez wirusa Johna Cunninghama (ang. JC virus ). Wedolizumab, wiążąc się z integryną α 4 β 7 występującą na powierzchni limfocytów związanych z jelitem wywiera działanie immunosupresyjne specyficzne dla jelita.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaobserwowano ogólnoustrojowego działania immunosupresyjnego u zdrowych ochotników, jednakże działanie produktu na ogólnoustrojową czynność układu odpornościowego u pacjentów z chorobą zapalną jelit jest nieznane. Personel medyczny powinien obserwować pacjentów leczonych wedolizumabem pod kątem pojawienia się nowych lub nasilenia przedmiotowych i podmiotowych objawów neurologicznych określonych w materiałach informacyjnych i rozważyć konsultację neurologiczną w razie ich wystąpienia. W razie podejrzenia PML należy wstrzymać leczenie wedolizumabem, a w razie jego potwierdzenia należy zaprzestać leczenia. Nowotwory złośliwe U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego-Crohna ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego jest zwiększone. Produkty o działaniu immunomodulującym mogą zwiększyć ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Wcześniejsze i jednoczesne stosowanie produktów biologicznych Nie ma danych z badań klinicznych obejmujących stosowanie wedolizumabu u pacjentów leczonych wcześniej natalizumabem lub rituksymabem. Należy zachować ostrożność przy rozważaniu stosowania wedolizumabu u takich pacjentów. Pacjenci z wcześniejszą ekspozycją na natalizumab powinni odczekać co najmniej 12 tygodni przed rozpoczęciem leczenia wedolizumabem, chyba że stan kliniczny pacjenta wymaga innego postępowania. Nie ma danych z badań klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania wedolizumabu z biologicznymi produktami immunosupresyjnymi. W związku z tym nie zaleca się stosowania wedolizumabu w tej grupie pacjentów. Szczepionki zawierające żywe drobnoustroje i doustne W badaniu kontrolowanym placebo z udziałem zdrowych ochotników pojedyncza dawka 750 mg wedolizumabu nie obniżyła wskaźników ochrony odpornościowej przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B u osób, które otrzymały domięśniowo 3 dawki rekombinowanego antygenu powierzchniowego zapalenia wątroby typu B.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci po ekspozycji na wedolizumab mieli mniejsze wskaźniki serokonwersji po otrzymaniu doustnej szczepionki przeciwko cholerze zawierającej zabite bakterie. Wpływ na inne szczepionki doustne i donosowe jest nieznany. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia wedolizumabem wszyscy pacjenci uzupełnili pominięte szczepienia zgodnie z aktualnymi lokalnymi zaleceniami dotyczącymi szczepień. Pacjenci leczeni wedolizumabem mogą w dalszym ciągu otrzymywać szczepionki inne niż zawierające żywe drobnoustroje. Nie ma danych na temat wtórnego przeniesienia zakażenia przez szczepionki zawierające żywe drobnoustroje u pacjentów otrzymujących wedolizumab. Podanie szczepionki przeciwko grypie powinno być wykonane przez wstrzyknięcie zgodnie z rutynową praktyką kliniczną. Inne szczepionki zawierające żywe drobnoustroje mogą być podawane jednocześnie z wedolizumabem tylko wtedy, gdy korzyści będą zdecydowanie przeważać nad zagrożeniem.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Indukcja remisji choroby Leśniowskiego-Crohna U niektórych pacjentów indukcja remisji choroby Leśniowskiego-Crohna może trwać do 14 tygodni. Przyczyny tego zjawiska nie są do końca znane i są prawdopodobnie związane z mechanizmem działania produktu. Należy wziąć to pod uwagę, zwłaszcza u pacjentów ze zdiagnozowaną wcześniej ciężką, czynną postacią choroby Leśniowskiego-Crohna nieleczonych wcześniej antagonistami czynnika martwicy nowotworów-alfa (TNFα). (Patrz także punkt 5.1.) Analizy eksploracyjne podgrup pochodzące z badań klinicznych pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna wskazują, że wedolizumab podawany pacjentom nieotrzymującym jednocześnie kortykosteroidów może być mniej skuteczny w indukcji remisji choroby Leśniowskiego-Crohna w porównaniu z pacjentami otrzymującymi już wcześniej kortykosteroidy (niezależnie od jednoczesnego stosowania immunomodulatorów; patrz punkt 5.1).

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Wedolizumab badano u dorosłych pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego-Crohna, którzy otrzymywali jednocześnie kortykosteroidy, środki immunomodulujące (azatiopryna, 6-merkaptopuryna i metotreksat) oraz pochodne kwasu aminosalicylowego. Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że jednoczesne podawanie tych środków nie miało znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę wedolizumabu. Wedolizumab był podawany jednocześnie z antybiotykami u dorosłych pacjentów z zapaleniem błony śluzowej zbiornika jelitowego (patrz punkt 5.1). Nie badano farmakokinetyki wedolizumabu u pacjentów z zapaleniem błony śluzowej zbiornika jelitowego (patrz punkt 5.2). Nie badano wpływu wedolizumabu na farmakokinetykę stosowanych jednocześnie produktów leczniczych będących w powszechnym użyciu.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Interakcje

Szczepienia Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania wedolizumabu i szczepionek zawierających żywe drobnoustroje, a zwłaszcza doustnych szczepionek zawierających żywe drobnoustroje (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Aby zapobiec ciąży kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednią metodę antykoncepcji i kontynuować ją przez co najmniej 18 tygodni po otrzymaniu ostatniej dawki. Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania wedolizumabu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jako środek ostrożności zaleca się unikanie stosowania wedolizumabu w okresie ciąży, chyba że korzyści wyraźnie przeważają nad potencjalnym zagrożeniem zarówno dla matki jak i dla płodu. Karmienie piersią Stwierdzono obecność wedolizumabu w mleku ludzkim. Wpływ wedolizumabu na dzieci karmione piersią i wpływ na wytwarzanie mleka jest nieznany.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W badaniu dotyczącym laktacji, w którym oceniano stężenie wedolizumabu w mleku matek karmiących z czynną postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego-Crohna leczonych wedolizumabem, stężenie wedolizumabu w mleku matki wynosiło mniej więcej od 0,4% do 2,2% stężenia w surowicy matki ustalonego na podstawie archiwalnych badań dotyczących wedolizumabu. Szacowana średnia dobowa dawka wedolizumabu przyjmowana przez niemowlę wyniosła 0,02 mg/kg mc./dobę, co odpowiada około 21% średniej dawki dobowej dla matki skorygowanej o masę ciała. Zastosowanie wedolizumabu u kobiet karmiących piersią należy rozważyć, biorąc pod uwagę stosunek korzyści z leczenia dla matki do potencjalnego zagrożenia dla niemowlęcia. Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu wedolizumabu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach wpływ na płodność samców i samic nie był formalnie oceniany (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Wedolizumab wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, bowiem u niewielkiej liczby pacjentów zaobserwowano zawroty głowy.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zakażenia (takie jak zapalenie jamy nosowo-gardłowej, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, grypa i zapalenie zatok), ból głowy, nudności, gorączka, zmęczenie, kaszel, ból stawów. U pacjentów leczonych wedolizumabem zgłaszano także działania niepożądane w miejscu podania infuzji (wraz z takimi objawami, jak duszność, skurcze oskrzeli, pokrzywka, zaczerwienienie, wysypka, podwyższone ciśnienie krwi i przyspieszone bicie serca). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe zestawienie działań niepożądanych oparte jest na doświadczeniu z badań klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu; działania wymienione są zgodnie z klasyfikacją układów i narządów.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

W klasyfikacji układów i narządów działania niepożądane są uszeregowane w zależności od częstości występowania w następujących kategoriach: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 1. Działania niepożądane

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Częstość	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zapalenie jamy nosowo-gardłowej
Często	Zapalenie płuc,zakażenie Clostridium difficile,zapalenie oskrzeli,zapalenie przewodu pokarmowego, zakażenie górnych dróg oddechowych,grypa, zapalenie zatok,zapalenie gardła, półpasiec
Niezbyt często	Zakażenie dróg oddechowych, kandydoza sromu i pochwy,kandydoza jamy ustnej
Zaburzenia układu immunologicznego	Bardzo rzadko	Reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy
Często	Parestezje
Zaburzenia oka	Niezbyt często	Niewyraźne widzenie
Zaburzenia naczyniowe	Często	Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Ból jamy ustnej i gardła, niedrożność nosa,kaszel
Nieznana	Śródmiąższowa choroba płuc
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Ropień odbytu, szczelina odbytu, nudności, niestrawność, zaparcie,rozdęcie jamy brzusznej, wzdęcie z oddawaniem wiatrów, guzki krwawnicze odbytu,krwotok z odbytnicy*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka, świąd, wyprysk, rumień, nocne poty,trądzik
Niezbyt często	Zapalenie mieszków włosowych
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Bóle stawów
Często	Skurcze mięśni, ból pleców, osłabienie mięśni, zmęczenie,bóle kończyn

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Częstość	Działania niepożądane
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Gorączka,reakcje związane z infuzją (astenia* i dyskomfort w klatce piersiowej*), reakcja w miejscu infuzji (obejmująca: ból w miejscu infuzji ipodrażnienie w miejscu infuzji)
Niezbyt często	Dreszcze, uczucie zimna
*Zgłoszone w badaniu EARNEST (zapalenie błony śluzowej zbiornika jelitowego)

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane związane z infuzją W kontrolowanych placebo badaniach GEMINI 1 i 2 u 4% pacjentów (z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i chorobą Leśniowskiego-Crohna) otrzymujących wedolizumab dożylnie i 3% pacjentów otrzymujących placebo wystąpiło działanie niepożądane, zdefiniowane przez badacza jako reakcja związana z infuzją (IRR) (patrz punkt 4.4). Żadne z pojedynczych zdarzeń zgłoszonych w terminologii jako IRR nie występowało z częstością ponad 1%. Większość IRR miała nasilenie łagodne lub umiarkowane, a < 1% konieczne było przerwanie leczenia w ramach badania. Obserwowane IRR ustępowały bez lub po minimalnej interwencji po zakończeniu infuzji. Większość reakcji związanych z infuzją wystąpiła w ciągu 2 pierwszych godzin. Wśród pacjentów, u których wystąpiła reakcja związana z infuzją większa liczba reakcji w ciągu pierwszych 2 godzin po zakończeniu infuzji wystąpiła u pacjentów otrzymujących wedolizumab dożylnie niż u pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

Większość reakcji związanych z infuzją nie była ciężka i wystąpiła w trakcie infuzji lub w ciągu godziny od jej zakończenia. Zgłoszono jedno ciężkie działanie niepożądane w postaci IRR u pacjenta z chorobą Leśniowskiego-Crohna podczas drugiej infuzji (zgłoszone objawy obejmowały duszność, skurcz oskrzeli, pokrzywkę, uderzenia gorąca, wysypkę oraz zwiększenie ciśnienia krwi i częstości serca), które skutecznie opanowano, przerywając infuzję oraz podając lek przeciwhistaminowy i hydrokortyzon dożylnie. Wśród pacjentów, którzy otrzymywali wedolizumab dożylnie w tygodniu 0 i 2, a następnie placebo nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania IRR po wznowieniu leczenia wedolizumabem podawanym dożylnie po utracie odpowiedzi. W badaniu EARNEST prowadzonym z grupą kontrolną (zapalenie błony śluzowej zbiornika jelitowego) z wedolizumabem podawanym dożylnym reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje związane z podawaniem infuzji, odnotowano u 3 z 51 uczestników badania (5,9%) w grupie wedolizumabu i u 2 z 51 uczestników badania (3,9%) w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

Zgodnie z preferowaną terminologią to: owrzodzenie jamy ustnej, obrzęk, obrzęk obwodowy, dolegliwości w klatce piersiowej, astenia, ostry uraz nerek, zaburzenia obturacyjne w drogach oddechowych i nagłe zaczerwienienie twarzy. Wszystkie zdarzenia były zgłaszane jako zdarzenia o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym, żadne z nich nie zostało uznane za poważne i żadne z nich nie spowodowało przerwania badania. Zakażenia W kontrolowanych badaniach GEMINI 1 i 2 (z udziałem pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i chorobą Leśniowskiego-Crohna) wskaźnik występowania zakażeń wynosił 0,85 na pacjento-rok wśród pacjentów otrzymujących wedolizumab dożylnie oraz 0,70 na pacjenta-rok wśród pacjentów otrzymujących placebo. Zakażenia te obejmowały głównie zapalenie jamy nosowo-gardłowej, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok i zakażenia dróg moczowych. Większość pacjentów kontynuowała leczenie wedolizumabem po ustąpieniu zakażenia.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

W kontrolowanych badaniach GEMINI 1 i 2 wskaźnik występowania ciężkich zakażeń wynosił 0,07 na pacjento-rok wśród pacjentów otrzymujących wedolizumab dożylnie oraz 0,06 na pacjento-rok wśród pacjentów otrzymujących placebo. Nie stwierdzono znaczącego wzrostu wskaźnika występowania ciężkich zakażeń wraz z czasem trwania leczenia. W badaniu EARNEST prowadzonym z grupą kontrolną (zapalenie błony śluzowej zbiornika jelitowego) z wedolizumabem podawanym dożylnie jedynie u 1 z 51 uczestników badania (2,0%) w grupie wedolizumabu wystąpiło poważne zakażenie w postaci zapalenia żołądka i jelit. Uczestnik badania był hospitalizowany w celu obserwacji, nastąpiła u niego poprawa stanu zdrowia i ukończył badanie. W badaniach kontrolowanych i w badaniach otwartych z udziałem dorosłych pacjentów (z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i chorobą LeśniowskiegoCrohna) leczonych wedolizumabem podawanym dożylnie zgłaszano ciężkie zakażenia obejmujące gruźlicę, posocznicę (w niektórych przypadkach zakończoną zgonem), posocznicę spowodowaną przez Salmonella , zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych spowodowane przez Listeria monocytogenes oraz zapalenie jelita grubego spowodowane przez wirusa cytomegalii.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych wedolizumabu podawanego dożylnie (u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i chorobą Leśniowskiego-Crohna) częstość zakażeń u pacjentów leczonych wedolizumabem z BMI 30 kg/m 2 pc. i powyżej była większa niż u pacjentów z BMI poniżej 30 kg/m 2 pc. W badaniach klinicznych wedolizumabu podawanego dożylnie (u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i chorobą Leśniowskiego-Crohna) nieco większą częstość występowania ciężkich zakażeń zgłaszano u pacjentów leczonych wedolizumabem, którzy byli wcześniej leczeni antagonistami TNFα w porównaniu do pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni antagonistami TNFα. Nowotwory złośliwe Wyniki uzyskane do tej pory z programu badań klinicznych nie wskazują na zwiększenia ryzyka nowotworów złośliwych w związku z leczeniem wedolizumabem, jednakże liczba nowotworów złośliwych była mała, a ekspozycja długoterminowa była ograniczona. Obecnie trwa długoterminowa obserwacja w kierunku bezpieczeństwa.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych podawano dożylnie dawki do 10 mg/kg (około 2,5-krotnie większe od zalecanej dawki). W badaniach klinicznych nie stwierdzono toksyczności wymagającej zmniejszenia dawki.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: środki immunosupresyjne, selektywne środki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA33. Mechanizm działania Wedolizumab jest selektywnym wobec jelit biologicznym produktem immunosupresyjnym. Jest to humanizowane przeciwciało monoklonalne, które wiąże się swoiście z integryną α 4 β 7 , która ulega preferencyjnej ekspresji na wychwytywanych w jelitach pomocniczych limfocytach T. Wedolizumab, wiążąc się z α 4 β 7 na odpowiednich limfocytach, hamuje ich przyleganie do cząsteczki adhezyjnej MAdCAM-1 (ang. mucosal addressin cell adhesion molecule-1 ), ale nie do cząsteczki adhezyjnej VCAM-1(ang. vascular cell adhesion molecule-1 ). MAdCAM-1 ulega ekspresji głównie na komórkach śródbłonka naczyń jelita i odgrywa zasadniczą rolę w zatrzymywaniu limfocytów T w obrębie błony śluzowej przewodu pokarmowego. Wedolizumab nie wiąże się ani nie hamuje działania integryny α 4 β 1 i α E β 7 .

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Integryna α 4 β 7 ulega ekspresji na dowolnej populacji pomocniczych limfocytów T pamięci, które preferencyjnie migrują do przewodu pokarmowego i wywołują stan zapalny charakterystyczny dla wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby Leśniowskiego-Crohna. Obie te choroby są przewlekłymi chorobami zapalnymi przewodu pokarmowego o podłożu immunologicznym. Wedolizumab zmniejsza stan zapalny przewodu pokarmowego u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, chorobą Leśniowskiego-Crohna i zapaleniem błony śluzowej zbiornika jelitowego. Hamowanie interakcji integryny α 4 β 7 z MAdCAM-1 przez wedolizumab zapobiega przenikaniu pomocniczych limfocytów T pamięci, wychwytywanych w jelitach przez śródbłonek naczyń, do tkanki miąższowej u małp naczelnych i powoduje odwracalne, 3-krotne zwiększenie liczby tych komórek we krwi obwodowej.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mysi prekursor wedolizumabu łagodził stan zapalny przewodu pokarmowego w zapaleniu jelita grubego u tamaryny białoczubej, stanowiącym model wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. U zdrowych ochotników, pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego-Crohna wedolizumab nie powoduje zwiększenia liczby neutrofili, bazofili, eozynofili, pomocniczych limfocytów B, cytotoksycznych limfocytów T, łącznie wszystkich pomocniczych limfocytów T, monocytów ani komórek NK (ang. natural killer ) we krwi obwodowej. Nie powoduje też widocznej leukocytozy. W doświadczalnym autoimmunologicznym zapaleniu mózgu i rdzenia u małp naczelnych, stanowiącym model stwardnienia rozsianego, wedolizumab nie wpływał na nadzór immunologiczny oraz odczyn zapalny w ośrodkowym układzie nerwowym. Wedolizumab nie wpływał na odpowiedzi immunologiczną prowokowaną antygenem w skórze właściwej i mięśniach (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z drugiej strony wedolizumab hamował odpowiedź immunologiczną na prowokację antygenem w przewodzie pokarmowym u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.4). Immunogenność U pacjentów leczonych wedolizumabem mogą pojawić się przeciwciała przeciwko wedolizumabowi, przy czym większość z nich stanowią przeciwciała neutralizujące. Tworzenie się przeciwciał przeciwko wedolizumabowi wiąże się ze zwiększeniem klirensu wedolizumabu i niższymi wskaźnikami remisji klinicznej. U pacjentów, u których pojawiły się przeciwciała przeciwko wedolizumabowi, zgłaszano występowanie reakcji związanych z infuzją po podaniu wedolizumabu w postaci infuzji. Działanie farmakodynamiczne W badaniach klinicznych obejmujących podawanie wedolizumabu dożylnie w dawkach od 2 do 10 mg/kg u pacjentów zaobserwowano > 95% wysycenie receptorów α 4 β 7 w subpopulacji krążących limfocytów zaangażowanych w nadzór immunologiczny na poziomie jelita.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wedolizumab nie wpływał na ukierunkowaną migrację limfocytów CD4 + i CD8 + do OUN, co potwierdził brak zmiany stosunku CD4 + /CD8 + w płynie mózgowo-rdzeniowym przed podaniem i po podaniu wedolizumabu zdrowym ochotnikom. Dane te są zgodne z obserwacjami dotyczącymi małp naczelnych, u których nie wykryto żadnego działania na nadzór immunologiczny w OUN. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wedolizumabu podawanego dożylnie w leczeniu dorosłych pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim (ocena w skali Mayo od 6 do 12, z oceną w podskali endoskopowej ≥ 2) zostały wykazane w podwójnie zaślepionym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, dla punktów końcowych skuteczności ocenianych w tygodniu 6 i tygodniu 52 (GEMINI 1).

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów włączonych do badania stwierdzano w wywiadzie brak skuteczności co najmniej jednej konwencjonalnej metody leczenia, w tym kortykosteroidami, lekami immunomodulującymi i (lub) antagonistą TNFα, infliksymabem (w tym pacjenci z pierwotnym brakiem reakcji na leczenie). Dopuszczalne było jednoczesne stosowanie stałych dawek doustnych pochodnych kwasu aminosalicylowego, kortykosteroidów i (lub) leków immunomodulujących. Do celów oceny punktów końcowych w tygodniu 6, 374 pacjentów randomizowano (w stosunku 3:2) metodą podwójnie ślepej próby do grupy otrzymującej 300 mg wedolizumabu lub placebo w tygodniu 0 i tygodniu 2. Głównym kryterium oceny był odsetek pacjentów z odpowiedzią kliniczną (zdefiniowaną jako zmniejszenie łącznej oceny w skali Mayo o  3 punkty oraz  30% wobec oceny wyjściowej z towarzyszącym zmniejszeniem oceny w podskali krwawienia z odbytu o  1 punkt lub zmniejszeniem bezwzględnej oceny w podskali krwawienia z odbytu o ≤ 1 punkt) w tygodniu 6.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W Tabeli 2 przedstawione są wyniki dla głównego kryterium i drugorzędnych kryteriów oceny.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2. Wyniki oceny skuteczności w tygodniu 6 badania GEMINI 1
Kryterium oceny końcowej	Placebon = 149	Wedolizumab iv.n = 225
Odpowiedź kliniczna	26%	47%*
Remisja kliniczna§	5%	17%†
Wygojenie błony śluzowej¶	25%	41%‡
*p < 0,0001†p ≤ 0,001‡p < 0,05§Remisja kliniczna: Łączna ocena w skali Mayo ≤ 2 punkty, ocena w żadnej z podskal nie jest większa niż 1 punkt.¶Wygojenie błony śluzowej: ocena w podskali endoskopowej skali Mayo ≤ 1 punkt.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Korzystny wpływ wedolizumabu na odpowiedź kliniczną, remisję kliniczną i wygojenie błony śluzowej zaobserwowano zarówno u pacjentów bez uprzedniej ekspozycji na antagonistę TNFα, jak i u pacjentów, u których uprzednie leczenie antagonistą TNFα było nieskuteczne. W badaniu GEMINI 1 dwie kohorty pacjentów otrzymywały wedolizumab w tygodniu 0 i tygodniu 2: pacjentów w kohorcie 1 randomizowano metodą podwójnie ślepej próby do grupy otrzymującej 300 mg wedolizumabu lub placebo, a pacjenci w kohorcie 2 otrzymywali 300 mg wedolizumabu metodą otwartą. W celu oceny skuteczności w tygodniu 52, 373 pacjentów z kohorty 1 i 2, którzy otrzymywali wedolizumab i uzyskali odpowiedź kliniczną w tygodniu 6, randomizowano metodą podwójnie ślepej próby (w stosunku 1:1:1) do jednego z następujących schematów leczenia rozpoczynających się w tygodniu 6: 300 mg wedolizumabu co 8 tygodni, 300 mg wedolizumabu co 4 tygodnie lub placebo co 4 tygodnie.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Począwszy od tygodnia 6, pacjenci, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną i otrzymywali kortykosteroidy, byli zobowiązani do stopniowego zmniejszania dawki kortykosteroidu. Głównym kryterium oceny końcowej był odsetek pacjentów z remisją kliniczną w tygodniu 52. W Tabeli 3 przedstawione są wyniki dla głównego i drugorzędowych kryteriów oceny.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3. Wyniki oceny skuteczności w tygodniu 52 badania GEMINI 1
Punkt końcowy	Placebon = 126*	Wedolizumab iv.co 8 tygodnin = 122	Wedolizumab iv. co 4 tygodnien = 125
Remisja kliniczna	16%	42%†	45%†
Trwała odpowiedź kliniczna¶	24%	57%†	52%†
Wygojenie błony śluzowej	20%	52%†	56%†
Trwała remisja kliniczna#	9%	20%§	24%‡
Remisja kliniczna bez kortykosteroidów♠	14%	31%§	45%†
*Grupa placebo obejmuje pacjentów, którzy otrzymywali wedolizumab w tygodniu 0 itygodniu 2, i zostali zrandomizowani do otrzymywania placebo od tygodnia 6 do tygodnia 52.†p < 0,0001‡p < 0,001§p < 0,05¶Trwała odpowiedź kliniczna: Odpowiedź kliniczna w tygodniu 6 i tygodniu 52#Trwała remisja kliniczna: Remisja kliniczna w tygodniu 6 i tygodniu 52♠Remisja kliniczna bez kortykosteroidów: Pacjenci stosujący doustne kortykosteroidy w punkcie początkowym, którzy rozpoczęli odstawianie kortykosteroidów w tygodniu 6 i znajdowali się w stanie remisji klinicznej w tygodniu 52. Liczebność poszczególnych grup pacjentów była następująca: n = 72 dla placebo, n = 70 dla wedolizumabu co 8 tygodni i n = 73 dlawedolizumabu co 4 tygodnie.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analizy eksploracyjne dostarczyły dodatkowych danych na temat głównych badanych subpopulacji. Około jedna trzecia pacjentów stosowała uprzednio leczenie antagonistą TNFα, które okazało się nieskuteczne. Wśród tych pacjentów, 37% otrzymujących wedolizumab co 8 tygodni, 35% otrzymujących wedolizumab co 4 tygodnie, oraz 5% otrzymujących placebo osiągnęło remisję kliniczną w tygodniu 52. Poprawę w zakresie trwałej odpowiedzi klinicznej (47%, 43%, 16%), wygojenia błony śluzowej (42%, 48%, 8%), trwałej remisji klinicznej (21%, 13%, 3%) i remisji klinicznej bez kortykosteroidów (23%, 32%, 4%) zaobserwowano w populacji pacjentów z uprzednią nieskutecznością leczenia antagonistą TNFα, otrzymujących odpowiednio wedolizumab co 8 tygodni, wedolizumab co 4 tygodnie i placebo. Pacjenci, którzy nie uzyskali odpowiedzi w tygodniu 6 pozostali w badaniu i otrzymywali wedolizumab co 4 tygodnie.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź kliniczna zdefiniowana według częściowej skali Mayo została uzyskana w tygodniu 10 i tygodniu 14 przez większe odsetki pacjentów otrzymujących wedolizumab (odpowiednio 32% i 39%) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 15% i 21%). Pacjenci, u których doszło do utraty odpowiedzi podczas leczenia wedolizumabem podawanym co 8 tygodni, mogli uczestniczyć w badaniu otwartym i otrzymywać wedolizumab co 4 tygodnie. Wśród tych pacjentów 25% pacjentów uzyskało remisję kliniczną w tygodniu 28 i tygodniu 52. Pacjenci, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną po otrzymaniu wedolizumabu w tygodniu 0 i 2, a następnie zostali randomizowani do grupy placebo (od tygodnia 6 do 52), w wyniku czego utracili odpowiedź kliniczną, mogli uczestniczyć w badaniu otwartym i otrzymywać wedolizumab co 4 tygodnie. Wśród tych pacjentów 45% pacjentów uzyskało remisję kliniczną po 28 tygodniach, a 36% pacjentów po 52 tygodniach.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu otwartym, wykazano korzyści z leczenia wedolizumabem w odniesieniu do cząstkowych ocen skali Mayo, remisji klinicznej i odpowiedzi klinicznej do 196 tygodni. W ocenie jakości życia (ang. HRQoL) użyto swoistego dla choroby kwestionariusza oceny choroby zapalnej jelit (ang. IBDQ) oraz kwestionariuszy ogólnych SF-36 i EQ-5D. Analizy eksploracyjne wskazują na znaczącą klinicznie poprawę, jaka wystąpiła w grupach otrzymujących wedolizumab. Poprawa ta była znamiennie większa w porównaniu z grupą placebo w tygodniu 6 i tygodniu 52 w kwestionariuszach EQ-5D i EQ-5D VAS, wszystkich podskal kwestionariusza IBDQ (objawy ze strony jelit, czynność układów, funkcjonowanie emocjonalne i funkcjonowanie społeczne) oraz wszystkich podskal SF-36, w tym łącznej oceny fizycznej (ang. PCS) i łącznej oceny zdrowia psychicznego (ang. MCS).

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Choroba Leśniowskiego-Crohna Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wedolizumabu dożylnie w leczeniu dorosłych pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim (ocena w skali aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna [CDAI] od 220 do 450) oceniano w 2 badaniach (GEMINI 2 i 3). U pacjentów włączonych do badania stwierdzano w wywiadzie brak skuteczności co najmniej jednej konwencjonalnej metody leczenia, w tym kortykosteroidów, leków immunomodulujących i/lub antagonisty TNFα (w tym pacjenci z pierwotnym brakiem reakcji na leczenie). Dopuszczalne było jednoczesne stosowanie stałych dawek doustnych kortykosteroidów, leków immunomodulujących i antybiotyków. Badanie GEMINI 2 było prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i kontrolą placebo. Punkty końcowe skuteczności oceniano w tygodniu 6 i tygodniu 52.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów (n = 368) randomizowano metodą podwójnie ślepej próby (w stosunku 3:2) do grupy otrzymującej dwie dawki 300 mg wedolizumabu, lub do grupy otrzymującej placebo w tygodniu 0 i tygodniu 2. Dwa główne kryteria oceny końcowej obejmowały odsetek pacjentów z remisją kliniczną (zdefiniowaną jako ocena w skali CDAI ≤ 150 punktów) w tygodniu 6 oraz odsetek pacjentów z poprawą w zakresie odpowiedzi klinicznej (zdefiniowaną jako zmniejszenie oceny w skali CDAI o ≥ 100 punktów wobec oceny wyjściowej) w tygodniu 6 (patrz Tabela 4). Badanie GEMINI 2 obejmowało 2 kohorty pacjentów, którzy otrzymywali wedolizumab w tygodniach 0 i 2: pacjentów w kohorcie 1 randomizowano metodą podwójnie ślepej próby do grupy otrzymującej 300 mg wedolizumabu lub placebo, a pacjenci w kohorcie 2 otrzymywali 300 mg wedolizumabu metodą otwartą.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W celu oceny skuteczności w tygodniu 52, 461 pacjentów z kohorty 1 i 2, którzy otrzymywali wedolizumab i uzyskali odpowiedź kliniczną (zdefiniowaną jako zmniejszenie oceny w skali CDAI o ≥ 70 punktów wobec oceny wyjściowej) w tygodniu 6 randomizowano metodą podwójnie ślepej próby (w stosunku 1:1:1) do jednego z następujących schematów leczenia rozpoczynających się w tygodniu 6: 300 mg wedolizumabu co 8 tygodni, 300 mg wedolizumabu co 4 tygodnie, lub placebo co 4 tygodnie. Pacjenci z odpowiedzią kliniczną widoczną w tygodniu 6 byli zobowiązani do stopniowego zmniejszania dawki kortykosteroidów. Głównym kryterium oceny końcowej był odsetek pacjentów z remisją kliniczną w tygodniu 52 (patrz Tabela 5). Badanie GEMINI 3 (drugie podwójnie zaślepione, randomizowane badanie kontrolowane placebo) oceniało skuteczność w tygodniu 6 i tygodniu 10 w podgrupie pacjentów z uprzednim brakiem skuteczności co najmniej 1 konwencjonalnej metody leczenia i brakiem skuteczności leczenia antagonistą TNFα (w tym pacjenci z pierwotnym brakiem reakcji na leczenie), jak również w ogólnej populacji, obejmującej także pacjentów z uprzednim brakiem skuteczności co najmniej 1 konwencjonalnej metody leczenia i nieleczonych uprzednio antagonistą TNFα.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci (n = 416), z których około 75% stanowili pacjentów z uprzednim brakiem skuteczności leczenia antagonistą TNFα, randomizowano metodą podwójnie ślepej próby (w stosunku 1:1) do grupy otrzymującej 300 mg wedolizumabu lub placebo w tygodniach 0, 2 i 6. Głównym kryterium oceny końcowej był odsetek pacjentów z remisją kliniczną w tygodniu 6 w podgrupie pacjentów z uprzednim brakiem skuteczności leczenia antagonistą TNFα. Zgodnie z danymi w Tabeli 4, nie osiągnięto głównego kryterium oceny końcowej, jednakże analizy eksploracyjne wykazały, że wyniki były klinicznie znaczące.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4. Wyniki skuteczności w tygodniu 6 i tygodniu 10 w badaniach GEMINI 2 i 3
BadaniePunkt końcowy	Placebo	Wedolizumab iv.
Badanie GEMINI 2
Remisja kliniczna, tydzień 6
Razem	7% (n = 148)	15%* (n = 220)
Nieskuteczność antagonisty(ów) TNFα	4% (n = 70)	11% (n = 105)
Nieleczeni antagonistą TNFα	9% (n = 76)	17% (n = 109)
Poprawa odpowiedzi klinicznej, tydzień 6
Razem	26% (n = 148)	31%† (n = 220)
Nieskuteczność antagonisty(ów) TNFα	23% (n = 70)	24% (n = 105)
Nieleczeni antagonistą TNFα	30% (n = 76)	42% (n = 109)
Zmiana wartości CRP w surowicy od wartości wyjściowej do tygodnia 6, mediana (µg/ml)
Razem‡	-0,5 (n = 147)	-0,9 (n = 220)
Badanie GEMINI 3
Remisja kliniczna, tydzień 6
Razem‡	12% (n = 207)	19% (n = 209)
Nieskuteczność antagonisty(ów) TNFα¶	12% (n = 157)	15%§ (n = 158)
Nieleczeni antagonistą TNFα	12% (n = 50)	31% (n = 51)
Remisja kliniczna, tydzień 10
Razem	13% (n = 207)	29% (n = 209)
Nieskuteczność antagonisty(ów) TNFα¶,‡	12% (n = 157)	27% (n = 158)
Nieleczeni antagonistą TNFα	16% (n = 50)	35% (n = 51)
Utrzymująca się remisja kliniczna#,¶
Razem	8% (n = 207)	15% (n = 209)
Nieskuteczność antagonisty(ów) TNFα¶,‡	8% (n = 157)	12% (n = 158)
Nieleczeni antagonistą TNFα	8% (n = 50)	26% (n = 51)
Poprawa odpowiedzi klinicznej, tydzień 6
Razem^	23% (n = 207)	39% (n = 209)
Nieskuteczność antagonisty(ów) TNFα‡	22% (n = 157)	39% (n = 158)
Nieleczeni antagonistą TNFα^	24% (n = 50)	39% (n = 51)
*p < 0,05†wynik nieznamienny statystycznie‡drugorzędne kryterium oceny końcowej będzie oceniane jako eksploracyjne w zaplanowanej procedurze testowania statystycznego§wynik nieznamienny statystycznie, w związku z czym inne kryteria oceny końcowej nie były testowane statystycznie¶n = 157 dla placebo i n = 158 dla wedolizumabu#Utrzymująca się remisja kliniczna: remisja kliniczna w tygodniach 6 i 10^Eksploracyjne kryterium skuteczności leczenia

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5. Wyniki skuteczności w tygodniu 52 badania GEMINI 2
	Placebon = 153*	Wedolizumab iv. co 8 tygodnin = 154	Wedolizumab iv. co 4 tygodnien = 154
Remisja kliniczna	22%	39%†	36%‡
Poprawa odpowiedzi klinicznej	30%	44%‡	45%‡
Remisja kliniczna bez kortykosteroidów§	16%	32%‡	29%‡
Trwała remisja kliniczna¶	14%	21%	16%
*Grupa placebo obejmuje pacjentów, którzy otrzymywali wedolizumab w tygodniu 0 i tygodniu 2, izostali zrandomizowani do otrzymywania placebo od tygodnia 6 do tygodnia 52.†p < 0,001‡p < 0,05§Remisja kliniczna bez kortykosteroidów: Pacjenci stosujący doustne kortykosteroidy w punkcie początkowym, którzy rozpoczęli odstawianie kortykosteroidów w tygodniu 6 i znajdowali się w stanie remisji klinicznej w tygodniu 52. Liczebność poszczególnych grup pacjentów była następująca: n = 82 dla placebo, n = 82 dla wedolizumabu co 8 tygodni i n = 80 dla wedolizumabu co 4 tygodnie.¶Trwała remisja kliniczna: Remisja kliniczna podczas ≥ 80% wizyt badania włącznie z wizytą końcową (tydzień 52).

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analizy eksploracyjne oceniły wpływ jednoczesnego stosowania kortykosteroidów i leków immunomodulujących na indukcję remisji przez wedolizumab. Leczenie skojarzone, zwłaszcza w skojarzeniu z kortykosteroidami, wydaje się być skuteczniejsze w indukcji remisji choroby Leśniowskiego-Crohna niż wedolizumab w monoterapii lub w skojarzeniu z jednocześnie podawanymi lekami immunomodulującymi, których wskaźnik remisji nieznacznie różni się od placebo. Wskaźnik remisji klinicznej w badaniu GEMINI 2 w tygodniu 6 wynosił 10% (różnica wobec placebo 2%; 95% CI: -6, 10) przy podawaniu bez kortykosteroidów w porównaniu do 20% (różnica wobec placebo 14%; 95% CI: -1, 29) przy podawaniu jednocześnie z kortykosteroidami. Wskaźnik remisji klinicznej w badaniu GEMINI 3 w tygodniu 6 i 10 wynosił odpowiednio 18% (różnica wobec placebo 3%; 95% CI: -7, 13) oraz 22% (różnica wobec placebo 8%; 95% CI: -3, 19) przy podawaniu bez kortykosteroidów w porównaniu do 20% (różnica wobec placebo 11%; 95% CI: 2, 20) oraz 35% (różnica wobec placebo 23%; 95% CI: 12, 33) przy podawaniu jednocześnie z kortykosteroidami.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie to obserwowano niezależnie od tego, czy podawano jednocześnie leki immunomodulujące, czy też nie. Analizy eksploracyjne dostarczyły dodatkowych danych na temat głównych badanych subpopulacji. Około połowę populacji badania GEMINI 2 stanowili pacjenci z uprzednim brakiem skuteczności leczenia antagonistą TNFα. Wśród tych pacjentów, 28% otrzymujących wedolizumab co 8 tygodni, 27% otrzymujących wedolizumab co 4 tygodnie oraz 13% otrzymujących placebo uzyskało remisję kliniczną w tygodniu 52. Poprawę odpowiedzi klinicznej uzyskano u odpowiednio 29%, 38% i 21% pacjentów, a remisję kliniczną bez kortykosteroidów uzyskano u odpowiednio 24%, 16% i 0% pacjentów. Pacjenci, którzy nie uzyskali odpowiedzi w tygodniu 6 badania GEMINI 2 pozostali w badaniu i otrzymywali wedolizumab co 4 tygodnie.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawę odpowiedzi klinicznej zaobserwowano w tygodniu 10 i tygodniu 14 u większego odsetka pacjentów otrzymujących wedolizumab (odpowiednio 16% i 22%) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 7% i 12%). Nie stwierdzono klinicznie znaczącej różnicy w zakresie remisji klinicznej pomiędzy grupami w ocenianych punktach czasowych. Analizy remisji klinicznej w tygodniu 52 u pacjentów, którzy nie uzyskali odpowiedzi w tygodniu 6, ale uzyskali odpowiedź w tygodniu 10 lub tygodniu 14 wskazują, że u niereagujących pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna korzystne może być podanie dawki wedolizumabu w tygodniu 10. Pacjenci w badaniu GEMINI 2, u których doszło do utraty odpowiedzi podczas leczenia wedolizumabem podawanym co 8 tygodni, mogli uczestniczyć w badaniu otwartym i otrzymywać wedolizumab co 4 tygodnie. Wśród tych pacjentów 23% uzyskało remisję kliniczną w tygodniu 28, a 32% pacjentów w tygodniu 52.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną po otrzymaniu wedolizumabu w tygodniu 0 i 2 i zostali następnie randomizowani do grupy otrzymującej placebo (od tygodnia 6 do 52), w wyniku czego utracili odpowiedź kliniczną, mogli uczestniczyć w badaniu otwartym i otrzymywać wedolizumab co 4 tygodnie. Wśród tych pacjentów 46% chorych uzyskało remisję kliniczną po 28 tygodniach, a 41% pacjentów po 52 tygodniach. W stanowiącym kontynuację otwartym badaniu remisja kliniczna i odpowiedź kliniczna były obserwowane u pacjentów do 196 tygodni. Analizy eksploracyjne wykazały znaczącą klinicznie poprawę, jaka wystąpiła w grupach otrzymujących wedolizumab co 4 tygodnie i co 8 tygodni w badaniu GEMINI 2. Poprawa ta była znamiennie większa w porównaniu z grupą placebo od punktu początkowego do tygodnia 52 w kwestionariuszach EQ-5D i EQ-5D VAS, łącznej oceny w skali IBDQ oraz podskal kwestionariusza IBDQ dotyczących objawów ze strony jelita i funkcjonowania ogólnego.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zapalenie błony śluzowej zbiornika jelitowego Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wedolizumabu podawanego dożylnie w leczeniu dorosłych pacjentów z przewlekłym zapaleniem błony śluzowej zbiornika jelitowego wykazano w randomizowanym badaniu, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w którym oceniano skuteczność leczenia w tygodniu 14. i tygodniu 34. (badanie EARNEST). Pacjenci włączeni do badania przeszli proktokolektomię i z zespoleniem krętniczo- odbytowym (ang. ileal pouch anal anastomosis, IPAA) w przypadku wrzodziejącego zapalenia jelita grubego co najmniej na rok przed randomizacją i rozwinęło się u nich czynne przewlekłe zapalenie błony śluzowej zbiornika jelitowego (zdefiniowane jako antybiotykozależne (nawracające) lub antybiotykooporne), z wynikiem początkowym zmodyfikowanego wskaźnika aktywności zapalenia błony śluzowej zbiornika jelitowego (ang.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

modified Pouchitis Disease Activity Index, mPDAI) ≥ 5 i wynikiem badania endoskopowego ≥ 2. Wszyscy pacjenci otrzymywali jednocześnie antybiotykoterapię cyprofloksacyną w dawce 500 mg dwa razy na dobę od rozpoczęcia leczenia do 4 tygodnia. W razie konieczności w trakcie badania pacjenci otrzymywali dodatkową antybiotykoterapię, w tym w przypadku zaostrzenia zapalenia błony śluzowej zbiornika jelitowego. Pacjenci (n = 102) zostali przydzieleni losowo (1:1) do grupy otrzymującej wedolizumab dożylnie w dawce 300 mg lub placebo dożylnie w 0., 2. i 6. tygodniu, a następnie co 8 tygodni, do 30 tygodnia. Głównym punktem końcowym była remisja kliniczna (zdefiniowana jako wynik mPDAI < 5 i zmniejszenie całkowitego wyniku mPDAI o ≥ 2 punkty w stosunku do pomiaru początkowego) w 14. tygodniu. W tabeli 6 przedstawiono wyniki głównych i drugorzędowych punktów końcowych w 14. tygodniu, a w tabeli 7 wyniki drugorzędowych punktów końcowych w 34. tygodniu. Tabela 6.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki skuteczności badania EARNEST w tygodniu 14.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Placebon = 51	Wedolizumab i.v.n = 51	Różnica Wedolizumab-Placebo (95% CI)[punkty procentowe]
Remisja kliniczna*	9,8%	31,4%†	21,6 (4,9; 37,5)
Remisja PDAI‡	9,8%	35,3%	25,5 (8,0; 41,4)
Odpowiedź kliniczna§	33,3%	62,7%	29,4 (8,0; 47,6)
*Remisja kliniczna jest definiowana jako wynik mPDAI < 5 i zmniejszenie całkowitego wyniku mPDAI o ≥ 2punkty w stosunku do pomiaru początkowego.† p < 0,05‡Remisja PDAI jest określana jako wynik PDAI < 7 i zmniejszenie wyniku PDAI o ≥ 3 punkty w stosunku do pomiaru początkowego.§Odpowiedź kliniczna jest definiowana jako zmniejszenie wyniku mPDAI o ≥ 2 punkty w stosunku do pomiaru początkowego.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7. Wyniki skuteczności badania EARNEST w tygodniu 34.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Placebon = 51	Wedolizumab i.v.n = 51	Różnica Wedolizumab-Placebo (95% CI)[punkty procentowe]
Remisja kliniczna*	17,6%	35,3%	17,6 (0,3; 35,1)
Remisja PDAI‡	17,6%	37,3%	19,6 (1,9; 37,0)
Odpowiedź kliniczna§	29,4%	51,0%	21,6 (1,9; 39,8)
*Remisja kliniczna jest definiowana jako wynik mPDAI < 5 i zmniejszenie całkowitego wyniku mPDAI o ≥ 2punkty w stosunku do pomiaru początkowego.‡Remisja PDAI jest określana jako wynik PDAI < 7 i zmniejszenie wyniku PDAI o ≥ 3 punkty w stosunku do pomiaru początkowego.§Odpowiedź kliniczna jest definiowana jako zmniejszenie wyniku mPDAI o ≥ 2 punkty w stosunku do pomiaru początkowego.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Około dwie trzecie pacjentów otrzymało wcześniejsze leczenie (pacjenci z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub z zapaleniem błony śluzowej zbiornika jelitowego) antagonistą TNFα (33 pacjentów w grupie wedolizumabu i 31 pacjentów w grupach przyjmujących placebo). Spośród tych pacjentów 33,3% pacjentów w grupie wedolizumabu uzyskało remisję kliniczną w 14 tygodniu w porównaniu do 9,7% pacjentów w grupie placebo. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Entyvio w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego, chorobie Leśniowskiego-Crohna i z zapaleniem błony śluzowej zbiornika jelitowego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę wedolizumabu po podaniu jednorazowym i wielokrotnym badano u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego-Crohna o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim. Farmakokinetyka wedolizumabu nie była badana u pacjentów z zapaleniem błony śluzowej zbiornika jelitowego, niemniej oczekuje się, że będzie podobna do tej u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim czynnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego-Crohna. U pacjentów otrzymujących 300 mg wedolizumabu w 30-minutowej infuzji dożylnej w tygodniach 0 i 2, średnie minimalne stężenie w surowicy w tygodniu 6 wynosiło 27,9 µg/ml (SD ± 15,51) u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i 26,8 µg/ml (SD ± 17,45) u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna. W badaniach wedolizumabu podawanego dożylnie począwszy od tygodnia 6 pacjenci otrzymywali dożylnie 300 mg wedolizumabu co 8 lub co 4 tygodnie.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego średnie minimalne stężenie w surowicy w stanie stacjonarnym wynosiło odpowiednio 11,2 µg/ml (SD ± 7,24) i 38,3 µg/ml (SD ± 24,43). U pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna średnie minimalne stężenie w surowicy w stanie stacjonarnym wynosiło odpowiednio 13,0 µg/ml (SD ± 9,08) i 34,8 µg/ml (SD ± 22,55). Dystrybucja Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że objętość dystrybucji wedolizumabu wynosi około 5 litrów. Nie oceniano wiązania wedolizumabu z białkami osocza. Wedolizumab jest leczniczym przeciwciałem monoklonalnym i nie oczekuje się jego wiązania z białkami osocza. Wedolizumab po podaniu dożylnym nie przekracza bariery krew-mózg. U zdrowych ochotników, którym podano dożylnie 450 mg wedolizumabu nie stwierdzono jego obecności w płynie mózgowo-rdzeniowym.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Analizy farmakokinetyki populacyjnej oparte na danych dotyczących podania dożylnego i podskórnego wskazują, że klirens wedolizumabu wynosi około 0,162 litra/dobę (na drodze eliminacji liniowej), a okres półtrwania w surowicy wynosi 26 dni. Dokładny szlak wydalania wedolizumabu jest nieznany. Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że małe stężenie albumin, duża masa ciała oraz uprzednie leczenie lekami przeciwko TNF mogą zwiększać klirens wedolizumabu, jednakże zakres działania tych czynników nie jest uważany za klinicznie znaczący. Liniowość Wedolizumab wykazuje liniową farmakokinetykę przy stężeniu w surowicy przekraczającym 1 µg/ml. Szczególne populacje Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że wiek nie ma wpływu na klirens wedolizumabu u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego-Crohna. Oczekuje się, że wiek nie wpłynie na klirens wedolizumabu u pacjentów z zapaleniem błony śluzowej zbiornika jelitowego.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ zaburzenia czynności nerek lub wątroby na farmakokinetykę wedolizumabu.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono długoterminowych badań oceniających działanie rakotwórcze wedolizumabu u zwierząt, ponieważ nie ma modeli reakcji farmakologicznej dla przeciwciał monoklonalnych. W 13- i 26-tygodniowych badaniach toksykologicznych u gatunków wykazujących reakcję farmakologiczną (makak jawajski) nie stwierdzono hiperplazji komórek ani immunomodulacji na poziomie ogólnoustrojowym, które mogłyby teoretycznie być wynikiem działania onkogennego. Ponadto nie stwierdzono wpływu wedolizumabu na wskaźnik proliferacji ani na cytotoksyczność w linii komórek ludzkiego nowotworu z ekspresją integryny α 4 β 7 w warunkach in vitro .

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono badań wedolizumabu dotyczących wpływu na płodność u zwierząt. Nie można ostatecznie ocenić wpływu na narządy rozrodcze samców w badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym na makakach jawajskich. Biorąc pod uwagę brak wiązania wedolizumabu z tkanką rozrodczą samców u małp i ludzi, i brak zaobserwowanych zmian płodności samców u myszy z wyłączonym genem integryny β7, nie oczekuje się, aby wedolizumab wywierał wpływ na płodność mężczyzn. Podawanie wedolizumabu ciężarnym samicom makaka jawajskiego przez większość okresu ciąży nie spowodowało widocznego działania teratogennego ani nie miało wpływu na rozwój wewnątrzmaciczny lub pourodzeniowy potomstwa do wieku 6 miesięcy. Małe stężenie (< 300 µg/l) wedolizumabu wykryto w 28. dniu po porodzie w mleku 3 z 11 samic makaka jawajskiego, które otrzymywały wedolizumab w dawce 100 mg/kg co 2 tygodnie, natomiast nie wykryto go u samic otrzymujących wedolizumab w dawce 10 mg/kg.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-histydyna L-histydyny monochlorowodorek L-argininy chlorowodorek Sacharoza Polisorbat 80 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata Wykazano, że stabilność roztworu po rekonstytucji w fiolce wynosi 8 godzin w temperaturze 2°C-8°C. Wykazano, że stabilność roztworu rozcieńczonego w 0,9% roztworze chlorku sodu (9 mg/ml) do wstrzykiwań w worku infuzyjnym wynosi 12 godzin w temperaturze 20°C-25°C lub 24 godziny w temperaturze 2°C-8°C. Wykazano, że łączna stabilność wedolizumabu w fiolce i w worku infuzyjnym zawierającym 0,9% roztwór chlorku sodu (9 mg/ml) do wstrzykiwań wynosi łącznie 12 godzin w temperaturze 20°C-25°C lub 24 godziny w temperaturze 2°C-8°C.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Dane farmaceutyczne

Ten 24-godzinny okres przechowywania może obejmować maksymalnie 8 godzin w temperaturze 2°C-8°C dla roztworu po rekonstytucji w fiolce oraz maksymalnie 12 godzin w temperaturze 20°C-25°C dla rozcieńczonego roztworu w worku infuzyjnym z zaznaczeniem, że worek infuzyjny musi być przechowywany w lodówce (2°C-8°C) do końca 24-godzinnego okresu przechowywania. Nie zamrażać roztworu po rekonstytucji znajdującego się w fiolce ani rozcieńczonego roztworu znajdującego się w worku infuzyjnym.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Dane farmaceutyczne

	Warunki przechowywania
Lodówka (2°C-8°C)	20°C-25°C
Roztwór po rekonstytucji w fiolce	8 godzin	Nie przechowywać1
Roztwór po rozcieńczeniu w 0,9% roztworze chlorku sodu (9 mg/ml) do wstrzykiwań	24 godziny2,3	12 godzin2

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Dane farmaceutyczne

1 Dopuszcza się przeznaczenie maksymalnie 30 minut na rekonstytucję roztworu 2. Ten okres zakłada natychmiastowe rozcieńczenie sporządzonego roztworu w 0,9% roztworze chlorku sodu (9 mg/ml) do wstrzykiwań i jego przechowywanie wyłącznie w worku infuzyjnym. Okres, przez jaki roztwór po rekonstytucji był przechowywany w fiolce, należy odjąć od okresu, przez jaki roztwór może być przechowywany w worku infuzyjnym. 3. Ten okres może obejmować maksymalnie 12 godzin w temperaturze 20°C-25°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji w fiolce (20 ml) ze szkła typu I, zamkniętej gumowym korkiem i aluminiowym kapslem, zabezpieczonym plastikową nakładką. Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Instrukcja rekonstytucji i podawania infuzji 1. Podczas przygotowywania produktu leczniczego Entyvio roztwór do infuzji dożylnej należy stosować zasady aseptyki. 2. Zdjąć z fiolki plastikową nakładkę i przetrzeć fiolkę gazikiem nasączonym alkoholem. Wedolizumab należy rozpuścić przy użyciu igły o rozmiarze 21-25 G w 4,8 ml jałowej wody do wstrzykiwań w temperaturze pokojowej (20°C-25°C). 3. Wkłuć igłę do fiolki przez środek korka i skierować strumień płynu na ściankę fiolki, aby uniknąć nadmiernego pienienia. 4. Delikatnie poruszać fiolką ruchem obrotowym przez co najmniej 15 sekund. Nie wstrząsać energicznie i nie odwracać fiolki. 5. Pozostawić fiolkę na okres do 20 minut w temperaturze pokojowej (20°C-25°C), aby umożliwić rozpuszczenie i opadnięcie piany; w tym czasie fiolką można poruszać ruchem obrotowym i należy sprawdzać, czy proszek uległ rozpuszczeniu.

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Dane farmaceutyczne

Jeżeli nie rozpuścił się całkowicie w ciągu 20 minut, odczekać jeszcze 10 minut. 6. Przed rozpuszczeniem należy sprawdzić wzrokowo, czy przygotowany roztwór nie zawiera cząstek stałych ani nie jest przebarwiony. Roztwór powinien być przezroczysty lub opalizujący, bezbarwny do jasnożółtego i wolny od cząstek stałych. Nie wolno podawać rekonstytuowanego roztworu o nietypowym kolorze lub zawierającego cząstki stałe. 7. Po rozpuszczeniu należy 3 razy delikatnie odwrócić fiolkę do góry dnem. 8. Natychmiast pobrać 5 ml (300 mg) rekonstytuowanego roztworu produktu Entyvio przy użyciu strzykawki z igłą 21-25 G. 9. Dodać 5 ml (300 mg) rekonstytuowanego roztworu produktu Entyvio do 250 ml jałowego, 0,9% roztworu chlorku sodu (9 mg/ml) do wstrzykiwań i delikatnie zamieszać workiem do infuzji (nie ma potrzeby pobierania 5 ml 0,9% roztworu chlorku sodu (9 mg/ml) do wstrzykiwań z worka do infuzji przed dodaniem roztworu Entyvio).

CHPL leku Entyvio, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Dane farmaceutyczne

Nie dodawać innych produktów leczniczych do przygotowanego do infuzji roztworu ani do zestawu do podawania infuzji. Podawać roztwór przez 30 minut (patrz punkt 4.2). Po rekonstytucji roztwór do infuzji należy zużyć jak najszybciej. Nie przechowywać żadnej niezużytej części roztworu po rekonstytucji lub roztworu do infuzji do późniejszego użycia. Każda fiolka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Entyvio 108 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Entyvio 108 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Entyvio 108 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 108 mg wedolizumabu w 0,68 ml. Entyvio 108 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 108 mg wedolizumabu w 0,68 ml. Wedolizumab jest humanizowanym monoklonalnym przeciwciałem IgG 1 wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese hamster ovary , CHO) z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań). Roztwór bezbarwny do jasnożółtego.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Produkt Entyvio jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, którzy nie reagują wystarczająco, przestali reagować na leczenie lub nie tolerują leczenia konwencjonalnego lub antagonistami czynnika martwicy nowotworów-alfa (TNFα). Choroba Leśniowskiego-Crohna Produkt Entyvio jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, którzy nie reagują wystarczająco, przestali reagować na leczenie lub nie tolerują leczenia konwencjonalnego lub antagonistami czynnika martwicy nowotworów-alfa (TNFα).

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego lub choroby Leśniowskiego-Crohna (patrz punkt 4.4). Pacjentowi należy przekazać ulotkę informacyjną dotyczącą leku. Dawkowanie Wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna Zalecany schemat dawkowania wedolizumabu podawanego podskórnie jako leczenia podtrzymującego, po co najmniej 2 infuzjach dożylnych, to 108 mg podawane we wstrzyknięciu podskórnym co 2 tygodnie. Pierwszą dawkę podskórną należy podać zamiast następnej zaplanowanej dawki dożylnej, a następnie podawać co 2 tygodnie. Schemat dawkowania dożylnego, patrz punkt 4.2 ChPL produktu leczniczego Entyvio 300 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Dawkowanie

Brak wystarczających danych do ustalenia, czy pacjenci, u których występuje zmniejszenie odpowiedzi na leczenie podtrzymujące wedolizumabem, odnieśliby korzyść ze zwiększenia częstości dawkowania. Brak danych dotyczących zmiany leczenia pacjentów z wedolizumabu podawanego podskórnie na wedolizumab podawany dożylnie w okresie leczenia podtrzymującego. U pacjentów, którzy zareagowali na leczenie wedolizumabem, można zmniejszyć dawkę i (lub) odstawić kortykosteroidy zgodnie z przyjętym standardem opieki. Wznowienie leczenia i pominięte dawki Jeśli leczenie wedolizumabem podawanym podskórnie zostanie przerwane lub pacjent pominął przyjęcie zaplanowanej dawki (dawek) wedolizumabu, należy doradzić pacjentowi jak najszybsze wstrzyknięcie kolejnej dawki podskórnej, a następnie przyjmowanie leku co 2 tygodnie. Okres przerwy w leczeniu w badaniach klinicznych wynosił do 46 tygodni.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Dawkowanie

Podczas wznowienia leczenia z podawaniem wedolizumabu podskórnie uzyskano skuteczność bez dowodów zwiększonej częstości i nasilenia działań niepożądanych lub reakcji związanych z iniekcją w miejscu podania podskórnego (patrz punkt 4.8). Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Analizy farmakokinetyki populacyjnej nie wykazały zależności od wieku (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby Nie badano stosowania wedolizumabu w tych populacjach pacjentów. Nie ma zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności wedolizumabu u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 17 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Entyvio roztwór do wstrzykiwań (w ampułko-strzykawce lub wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym) jest przeznaczony wyłącznie do podawania podskórnego.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Dawkowanie

Jeśli lekarz uzna to za właściwe, po odpowiednim przeszkoleniu w zakresie prawidłowej techniki podawania podskórnego, pacjent lub jego opiekun może podawać wedolizumab podskórnie samodzielnie. W odpowiedniej ulotce dla pacjenta podano wyczerpujące instrukcje dotyczące podawania leku przy użyciu ampułko-strzykawki lub półautomatycznego wstrzykiwacza napełnionego. W celu uzyskania dodatkowych instrukcji dotyczących przygotowania i specjalnych środków ostrożności dotyczących obchodzenia się z produktem leczniczym patrz punkt 6.6.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne ciężkie zakażenia, takie jak gruźlica ( ang . TB) posocznica, cytomegalia, listerioza oraz zakażenia oportunistyczne, takie jak postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (ang. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy , PML) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje nadwrażliwości W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie reakcji nadwrażliwości; większość tych reakcji miała nasilenie łagodne lub umiarkowane (patrz punkt 4.8). W razie reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji należy natychmiast przerwać podawanie wedolizumabu i wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.3). Zakażenia Wedolizumab jest działającym selektywnie w obrębie jelit antagonistą integryny bez ogólnoustrojowego działania immunosupresyjnego (patrz punkt 5.1). Należy mieć świadomość potencjalnego zwiększenia ryzyka zakażeń oportunistycznych lub zakażeń, dla których jelito stanowi barierę obronną (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie wolno rozpoczynać leczenia u pacjentów z czynnym, ciężkim zakażeniem do czasu opanowania zakażenia; należy rozważyć wstrzymanie leczenia u pacjentów, u których dojdzie do ciężkiego zakażenia podczas długotrwałego leczenia wedolizumabem. Należy zachować ostrożność przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu wedolizumabu u pacjentów z opanowanym, przewlekłym ciężkim zakażeniem lub nawracającymi ciężkimi zakażeniami w wywiadzie. Przed, podczas i po zakończeniu leczenia pacjentów należy dokładnie obserwować, czy występują u nich zakażenia. Wedolizumab jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną gruźlicą (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem leczenia wedolizumabem pacjenci muszą przejść badanie przesiewowe wykluczające gruźlicę zgodnie z lokalnie przyjętą praktyką. W razie rozpoznania utajonej gruźlicy przed rozpoczęciem leczenia wedolizumabem należy wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwgruźlicze zgodnie z miejscowymi wytycznymi.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów, u których rozpoznano gruźlicę podczas leczenia wedolizumabem należy przerwać leczenie wedolizumabem do czasu ustąpienia zakażenia gruźliczego. Niektórzy antagoniści integryny i niektóre ogólnoustrojowe środki immunosupresyjne związane są z występowaniem postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (ang. PML, progressive multifocal leukoencephalopathy), rzadkiego i często prowadzącego do zgonu zakażenia oportunistycznego wywoływanego przez wirusa Johna Cunninghama (ang. JC virus ). Wedolizumab, wiążąc się z integryną α 4 β 7 występującą na powierzchni limfocytów związanych z jelitem wywiera działanie immunosupresyjne specyficzne dla jelita. Nie zaobserwowano ogólnoustrojowego działania immunosupresyjnego u zdrowych ochotników, jednakże działanie produktu na ogólnoustrojową czynność układu odpornościowego u pacjentów z chorobą zapalną jelit jest nieznane.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Specjalne środki ostrozności

Personel medyczny powinien obserwować pacjentów leczonych wedolizumabem pod kątem pojawienia się nowych lub nasilenia przedmiotowych i podmiotowych objawów neurologicznych określonych w materiałach informacyjnych i rozważyć konsultację neurologiczną w razie ich wystąpienia. W razie podejrzenia PML należy wstrzymać leczenie wedolizumabem, a w razie jego potwierdzenia należy zaprzestać leczenia. Nowotwory złośliwe U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego-Crohna ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego jest zwiększone. Produkty o działaniu immunomodulującym mogą zwiększyć ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego (patrz punkt 4.8). Wcześniejsze i jednoczesne stosowanie produktów biologicznych Nie ma danych z badań klinicznych obejmujących stosowanie wedolizumabu u pacjentów leczonych wcześniej natalizumabem lub rituksymabem. Należy zachować ostrożność przy rozważaniu stosowania wedolizumabu u takich pacjentów.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z wcześniejszą ekspozycją na natalizumab powinni odczekać co najmniej 12 tygodni przed rozpoczęciem leczenia wedolizumabem, chyba że stan kliniczny pacjenta wymaga innego postępowania. Nie ma danych z badań klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania wedolizumabu z biologicznymi produktami immunosupresyjnymi. W związku z tym nie zaleca się stosowania wedolizumabu w tej grupie pacjentów. Żywe i doustne szczepionki W badaniu kontrolowanym placebo z udziałem zdrowych ochotników pojedyncza dawka 750 mg wedolizumabu nie obniżyła wskaźników ochrony odpornościowej przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B u osób, które otrzymały domięśniowo 3 dawki rekombinowanego antygenu powierzchniowego zapalenia wątroby typu B. Pacjenci po ekspozycji na wedolizumab mieli mniejsze wskaźniki serokonwersji po otrzymaniu doustnej szczepionki przeciwko cholerze zawierającej zabite bakterie. Wpływ na inne szczepionki doustne i donosowe jest nieznany.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia wedolizumabem wszyscy pacjenci uzupełnili pominięte szczepienia zgodnie z aktualnymi lokalnymi zaleceniami dotyczącymi szczepień. Pacjenci leczeni wedolizumabem mogą w dalszym ciągu otrzymywać szczepionki inne niż żywe. Nie ma danych na temat wtórnego przeniesienia zakażenia przez żywe szczepionki u pacjentów otrzymujących wedolizumab. Podanie szczepionki przeciwko grypie powinno być wykonane przez wstrzyknięcie zgodnie z rutynową praktyką kliniczną. Inne żywe szczepionki mogą być podawane jednocześnie z wedolizumabem tylko wtedy, gdy korzyści będą zdecydowanie przeważać nad zagrożeniem. Indukcja remisji choroby Leśniowskiego-Crohna U niektórych pacjentów indukcja remisji choroby Leśniowskiego-Crohna może trwać do 14 tygodni. Przyczyny tego zjawiska nie są do końca znane i są prawdopodobnie związane z mechanizmem działania produktu.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy wziąć to pod uwagę, zwłaszcza u pacjentów ze zdiagnozowaną wcześniej ciężką, czynną postacią choroby Leśniowskiego-Crohna nieleczonych wcześniej antagonistami czynnika martwicy nowotworów-alfa (TNFα). (Patrz także punkt 5.1.). Analizy eksploracyjne podgrup pochodzące z badań klinicznych pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna wskazują, że wedolizumab podawany pacjentom nieotrzymującym jednocześnie kortykosteroidów może być mniej skuteczny w indukcji remisji choroby Leśniowskiego-Crohna w porównaniu z pacjentami otrzymującymi już wcześniej kortykosteroidy (niezależnie od jednoczesnego stosowania immunomodulatorów; patrz punkt 5.1). Zawartość sodu Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Wedolizumab badano u dorosłych pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego-Crohna, którzy otrzymywali jednocześnie kortykosteroidy, środki immunomodulujące (azatiopryna, 6-merkaptopuryna i metotreksat) oraz pochodne kwasu aminosalicylowego. Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że jednoczesne podawanie tych środków nie miało znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę wedolizumabu. Nie badano wpływu wedolizumabu na farmakokinetykę stosowanych jednocześnie produktów leczniczych będących w powszechnym użyciu. Szczepienia Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania wedolizumabu i żywych szczepionek, a zwłaszcza żywych szczepionek doustnych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Aby zapobiec ciąży kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednią metodę antykoncepcji i kontynuować ją przez co najmniej 18 tygodni po otrzymaniu ostatniej dawki. Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania wedolizumabu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jako środek ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Entyvio w okresie ciąży, chyba że korzyści wyraźnie przeważają nad potencjalnym zagrożeniem zarówno dla matki jak i dla płodu. Karmienie piersią Stwierdzono obecność wedolizumabu w mleku ludzkim. Wpływ wedolizumabu na dzieci karmione piersią i wpływ na wytwarzanie mleka jest nieznany.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W badaniu dotyczącym laktacji, w którym oceniano stężenie wedolizumabu w mleku matek karmiących z czynną postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego-Crohna leczonych wedolizumabem, stężenie wedolizumabu w mleku matki wynosiło mniej więcej od 0,4% do 2,2% stężenia w surowicy matki ustalonego na podstawie archiwalnych badań dotyczących wedolizumabu. Szacowana średnia dobowa dawka wedolizumabu przyjmowana przez niemowlę wyniosła 0,02 mg/kg mc./dobę, co odpowiada około 21% średniej dawki dobowej dla matki skorygowanej o masę ciała. Zastosowanie wedolizumabu u kobiet karmiących piersią należy rozważyć, biorąc pod uwagę stosunek korzyści z leczenia dla matki do potencjalnego zagrożenia dla niemowlęcia. Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu wedolizumabu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach wpływ na płodność samców i samic nie był formalnie oceniany (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Wedolizumab wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, bowiem u niewielkiej liczby pacjentów zaobserwowano zawroty głowy.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zakażenia (takie jak zapalenie jamy nosowo-gardłowej, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, grypa i zapalenie zatok), ból głowy, nudności, gorączka, zmęczenie, kaszel, ból stawów. Z wyjątkiem reakcji w miejscu wstrzyknięcia (po podaniu podskórnym) nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w ogólnym profilu bezpieczeństwa stosowania i działań niepożądanych u pacjentów, którzy otrzymywali wedolizumab podskórnie, w porównaniu do profilu bezpieczeństwa stosowania obserwowanego w badaniach klinicznych wedolizumabu podawanego dożylnie. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe zestawienie działań niepożądanych oparte jest na doświadczeniu z badań klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu; działania wymienione są zgodnie z klasyfikacją układów i narządów.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Działania niepożądane

W klasyfikacji układów i narządów działania niepożądane są uszeregowane w zależności od częstości występowania w następujących kategoriach: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 1. Działania niepożądane

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zapalenie jamy nosowo-gardłowej
Często	Zapalenie płuc,zakażenie Clostridium difficilezapalenie oskrzeli,zapalenie przewodu pokarmowego, zakażenie górnych dróg oddechowych,grypa, zapalenie zatok,zapalenie gardła, półpasiec
Niezbyt często	Zakażenie dróg oddechowych,kandydoza sromu i pochwy, kandydoza jamy ustnej
Zaburzenia układu immunologicznego	Bardzo rzadko	Reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy
Często	Parestezje
Zaburzenia oka	Niezbyt często	Niewyraźne widzenie
Zaburzenia naczyniowe	Często	Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Ból jamy ustnej i gardła, niedrożność nosa, kaszel
Nieznana	Śródmiąższowa choroba płuc
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Ropień odbytu, szczelina odbytu, nudności, niestrawność, zaparcie,rozdęcie jamy brzusznej,wzdęcie z oddawaniem wiatrów, guzki krwawnicze odbytu
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka, świąd, wyprysk, rumień,nocne poty, trądzik
Niezbyt często	Zapalenie mieszków włosowych
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Bóle stawów
Często	Skurcze mięśni, ból pleców, osłabienie mięśni, zmęczenie,bóle kończyn
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Gorączka,reakcja w miejscu infuzji (obejmująca: ból w miejscu infuzji i podrażnienie w miejscu infuzji), reakcja związana z infuzją,reakcje w miejscu podania#
Niezbyt często	Dreszcze, uczucie zimna

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Działania niepożądane

# Dotyczy jedynie podania podskórnie. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w miejscu podania Reakcje w miejscu podania (w tym ból, obrzęk, rumień lub świąd) zgłaszano u 5,1% pacjentów otrzymujących wedolizumab podskórnie (zbiorcza analiza bezpieczeństwa). Żadna z nich nie spowodowała przerwania badanego leczenia ani zmian schematu dawkowania. Większość reakcji w miejscu podania ustąpiła w ciągu 1-4 dni. Nie było doniesień o reakcji anafilaktycznej po podskórnym podaniu wedolizumabu. Zakażenia W kontrolowanych badaniach GEMINI 1 i 2 wedolizumabu podawanego dożylnie wskaźnik występowania zakażeń wynosił 0,85 na pacjento-rok wśród pacjentów otrzymujących wedolizumab oraz 0,70 na pacjenta-rok wśród pacjentów otrzymujących placebo. Zakażenia te obejmowały głównie zapalenie jamy nosowo-gardłowej, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok i zakażenia dróg moczowych. Większość pacjentów kontynuowała leczenie wedolizumabem po ustąpieniu zakażenia.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Działania niepożądane

W kontrolowanych badaniach GEMINI 1 i 2 wedolizumabu podawanego dożylnie wskaźnik występowania ciężkich zakażeń wynosił 0,07 na pacjento-rok wśród pacjentów otrzymujących wedolizumab oraz 0,06 na pacjento-rok wśród pacjentów otrzymujących placebo. Nie stwierdzono znaczącego wzrostu wskaźnika występowania ciężkich zakażeń wraz z czasem trwania leczenia. W badaniach kontrolowanych i w badaniach otwartych z udziałem dorosłych pacjentów leczonych wedolizumabem podawanym dożylnie zgłaszano ciężkie zakażenia obejmujące gruźlicę, posocznicę (w niektórych przypadkach zakończoną zgonem), posocznicę spowodowaną przez Salmonella , zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych spowodowane przez Listeria monocytogenes oraz zapalenie jelita grubego spowodowane przez wirusa cytomegalii. W badaniach klinicznych wedolizumabu podawanego podskórnie częstość zakażeń u pacjentów leczonych wedolizumabem wynosiła 0,26 na pacjento-rok.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi zakażeniami było zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli i grypa. W badaniach klinicznych wedolizumabu podawanego podskórnie częstość ciężkich zakażeń u pacjentów leczonych wedolizumabem podawanym podskórnie wynosiła 0,02 na pacjento-rok. W badaniach klinicznych wedolizumabu podawanego dożylnie i podskórnie częstość zakażeń u pacjentów leczonych wedolizumabem z BMI 30 kg/m 2 pc. i powyżej była większa niż u pacjentów z BMI mniejszym niż 30 kg/m 2 pc. W badaniach klinicznych wedolizumabu podawanego dożylnie i podskórnie nieco większą częstość występowania ciężkich zakażeń zgłaszano u pacjentów leczonych wedolizumabem, którzy byli wcześniej leczeni antagonistami TNFα w porównaniu do pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni antagonistami TNFα.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Działania niepożądane

Nowotwory złośliwe Wyniki uzyskane do tej pory z programu badań klinicznych nie wskazują na zwiększenia ryzyka nowotworów złośliwych w związku z leczeniem wedolizumabem, jednakże liczba nowotworów złośliwych była mała, a ekspozycja długoterminowa była ograniczona. Obecnie trwa długoterminowa obserwacja w kierunku bezpieczeństwa. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych podawano dożylnie dawki do 10 mg/kg (około 2,5-krotnie większe od zalecanej dawki). W badaniach klinicznych nie stwierdzono toksyczności wymagającej zmniejszenia dawki.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: środki immunosupresyjne, selektywne środki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA33. Mechanizm działania Wedolizumab jest selektywnym wobec jelit biologicznym produktem immunosupresyjnym. Jest to humanizowane przeciwciało monoklonalne, które wiąże się swoiście z integryną α 4 β 7 , która ulega preferencyjnej ekspresji na wychwytywanych w jelitach pomocniczych limfocytach T. Wedolizumab, wiążąc się z α 4 β 7 na odpowiednich limfocytach, hamuje ich przyleganie do cząsteczki adhezyjnej MAdCAM-1 (ang. mucosal addressin cell adhesion molecule-1 ), ale nie do cząsteczki adhezyjnej VCAM-1(ang. vascular cell adhesion molecule-1 ). MAdCAM-1 ulega ekspresji głównie na komórkach śródbłonka naczyń jelita i odgrywa zasadniczą rolę w zatrzymywaniu limfocytów T w obrębie błony śluzowej przewodu pokarmowego. Wedolizumab nie wiąże się ani nie hamuje działania integryny α 4 β 1 i α E β 7 .

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Integryna α 4 β 7 ulega ekspresji na dowolnej populacji pomocniczych limfocytów T pamięci, które preferencyjnie migrują do przewodu pokarmowego i wywołują stan zapalny charakterystyczny dla wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby Leśniowskiego-Crohna. Obie te choroby są przewlekłymi chorobami zapalnymi przewodu pokarmowego o podłożu immunologicznym. Wedolizumab zmniejsza stan zapalny przewodu pokarmowego u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i chorobą Leśniowskiego-Crohna. Hamowanie interakcji integryny α 4 β 7 z MAdCAM-1 przez wedolizumab zapobiega przenikaniu pomocniczych limfocytów T pamięci, wychwytywanych w jelitach przez śródbłonek naczyń, do tkanki miąższowej u małp naczelnych i powoduje odwracalne, 3-krotne zwiększenie liczby tych komórek we krwi obwodowej. Mysi prekursor wedolizumabu łagodził stan zapalny przewodu pokarmowego w zapaleniu jelita grubego u tamaryny białoczubej, stanowiącym model wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U zdrowych ochotników, pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego-Crohna wedolizumab nie powoduje zwiększenia liczby neutrofili, bazofili, eozynofili, pomocniczych limfocytów B, cytotoksycznych limfocytów T, łącznie wszystkich pomocniczych limfocytów T, monocytów ani komórek NK (ang. natural killer ) we krwi obwodowej. Nie powoduje też widocznej leukocytozy. W doświadczalnym autoimmunologicznym zapaleniu mózgu i rdzenia u małp naczelnych, stanowiącym model stwardnienia rozsianego, wedolizumab nie wpływał na nadzór immunologiczny oraz odczyn zapalny w ośrodkowym układzie nerwowym. Wedolizumab nie wpływał na odpowiedzi immunologiczną prowokowaną antygenem w skórze właściwej i mięśniach (patrz punkt 4.4). Z drugiej strony wedolizumab hamował odpowiedź immunologiczną na prowokację antygenem w przewodzie pokarmowym u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Immunogenność U pacjentów leczonych wedolizumabem mogą pojawić się przeciwciała przeciwko wedolizumabowi, przy czym większość z nich stanowią przeciwciała neutralizujące. Tworzenie się przeciwciał przeciwko wedolizumabowi wiąże się ze zwiększeniem klirensu wedolizumabu i niższymi wskaźnikami remisji klinicznej. Działanie farmakodynamiczne W badaniach klinicznych obejmujących podawanie wedolizumabu dożylnie w dawkach od 2 do 10 mg/kg u pacjentów zaobserwowano > 95% wysycenie receptorów α 4 β 7 w subpopulacji krążących limfocytów zaangażowanych w nadzór immunologiczny na poziomie jelita. Wedolizumab nie wpływał na ukierunkowaną migrację limfocytów CD4 + i CD8 + do OUN, co potwierdził brak zmiany stosunku CD4 + /CD8 + w płynie mózgowo-rdzeniowym przed podaniem i po podaniu wedolizumabu zdrowym ochotnikom. Dane te są zgodne z obserwacjami dotyczącymi małp naczelnych, u których nie wykryto żadnego działania na nadzór immunologiczny w OUN.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Wrzodziejące zapalenie jelita grubego — wedolizumab do podawania dożylnego Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wedolizumabu podawanego dożylnie w leczeniu dorosłych pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim (ocena w skali Mayo od 6 do 12, z oceną w podskali endoskopowej ≥ 2) zostały wykazane w podwójnie zaślepionym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, dla punktów końcowych skuteczności ocenianych w tygodniu 6 i tygodniu 52 (GEMINI 1). U pacjentów włączonych do badania stwierdzano w wywiadzie brak skuteczności co najmniej 1 konwencjonalnej metody leczenia, w tym kortykosteroidami, lekami immunomodulującymi i (lub) antagonistą TNFα, infliksymabem (w tym pacjenci z pierwotnym brakiem reakcji na leczenie). Dopuszczalne było jednoczesne stosowanie stałych dawek doustnych pochodnych kwasu aminosalicylowego, kortykosteroidów i (lub) leków immunomodulujących.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do celów oceny punktów końcowych w tygodniu 6, 374 pacjentów randomizowano (w stosunku 3:2) metodą podwójnie ślepej próby do grupy otrzymującej 300 mg wedolizumabu lub placebo w tygodniu 0 i tygodniu 2. Głównym kryterium oceny był odsetek pacjentów z odpowiedzią kliniczną (zdefiniowaną jako zmniejszenie łącznej oceny w skali Mayo o  3 punkty oraz  30% wobec oceny wyjściowej z towarzyszącym zmniejszeniem oceny w podskali krwawienia z odbytu o  1 punkt lub zmniejszeniem bezwzględnej oceny w podskali krwawienia z odbytu o ≤ 1 punkt) w tygodniu 6. W Tabeli 2 przedstawione są wyniki dla głównego kryterium i drugorzędnych kryteriów oceny.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2. Wyniki oceny skuteczności w tygodniu 6 badania GEMINI 1
Kryterium oceny końcowej	Placebon = 149	Wedolizumabn = 225
Odpowiedź kliniczna	26%	47%*
Remisja kliniczna§	5%	17%†
Wygojenie błony śluzowej¶	25%	41%‡
*p < 0,0001†p ≤ 0,001‡p < 0,05§Remisja kliniczna: Łączna ocena w skali Mayo ≤ 2 punkty, ocena w żadnej z podskal nie jest większa niż 1 punkt.¶Wygojenie błony śluzowej: ocena w podskali endoskopowej skali Mayo ≤ 1 punkt.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Korzystny wpływ wedolizumabu na odpowiedź kliniczną, remisję kliniczną i wygojenie błony śluzowej zaobserwowano zarówno u pacjentów bez uprzedniej ekspozycji na antagonistę TNFα, jak i u pacjentów, u których uprzednie leczenie antagonistą TNFα było nieskuteczne. W badaniu GEMINI 1 2 kohorty pacjentów otrzymywały wedolizumab w tygodniu 0 i tygodniu 2: pacjentów w kohorcie 1 randomizowano metodą podwójnie ślepej próby do grupy otrzymującej 300 mg wedolizumabu lub placebo, a pacjenci w kohorcie 2 otrzymywali 300 mg wedolizumabu metodą otwartą. W celu oceny skuteczności w tygodniu 52, 373 pacjentów z kohorty 1 i 2, którzy otrzymywali wedolizumab i uzyskali odpowiedź kliniczną w tygodniu 6, randomizowano metodą podwójnie ślepej próby (w stosunku 1:1:1) do 1 z następujących schematów leczenia rozpoczynających się w tygodniu 6: 300 mg wedolizumabu co 8 tygodni, 300 mg wedolizumabu co 4 tygodnie, lub placebo co 4 tygodnie.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Począwszy od tygodnia 6, pacjenci, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną i otrzymywali kortykosteroidy byli zobowiązani do stopniowego zmniejszania dawki kortykosteroidu. Głównym kryterium oceny końcowej był odsetek pacjentów z remisją kliniczną w tygodniu 52. W Tabeli 3 przedstawione są wyniki dla głównego i drugorzędowych kryteriów oceny.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3. Wyniki oceny skuteczności w tygodniu 52 badania GEMINI 1
Kryterium oceny końcowej	Placebon = 126*	Wedolizumab iv.co 8 tygodnin = 122	Wedolizumab iv. co 4 tygodnien = 125
Remisja kliniczna	16%	42%†	45%†
Trwała odpowiedź kliniczna¶	24%	57%†	52%†
Wygojenie błony śluzowej	20%	52%†	56%†
Trwała remisja kliniczna#	9%	20%§	24%‡
Remisja kliniczna bez kortykosteroidów♠	14%	31%§	45%†
*Grupa placebo obejmuje pacjentów, którzy otrzymywali wedolizumab w tygodniu 0 i tygodniu 2, i zostali zrandomizowani do otrzymywania placebo od tygodnia 6 do tygodnia 52.†p < 0,0001‡p < 0,001§p < 0,05¶Trwała odpowiedź kliniczna: Odpowiedź kliniczna w tygodniu 6 i tygodniu 52#Trwała remisja kliniczna: Remisja kliniczna w tygodniu 6 i tygodniu 52♠Remisja kliniczna bez kortykosteroidów: Pacjenci stosujący doustne kortykosteroidy w punkcie początkowym, którzy rozpoczęli odstawianie kortykosteroidów w tygodniu 6 i znajdowali się w stanie remisji klinicznej w tygodniu 52. Liczebność poszczególnych grup pacjentów była następująca: n = 72 dla placebo, n = 70 dla wedolizumabu co 8 tygodni i n = 73 dla wedolizumabu co 4 tygodnie.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analizy eksploracyjne dostarczyły dodatkowych danych na temat głównych badanych subpopulacji. Około jedna trzecia pacjentów stosowała uprzednio leczenie antagonistą TNFα, które okazało się nieskuteczne. Wśród tych pacjentów, 37% otrzymujących wedolizumab co 8 tygodni, 35% otrzymujących wedolizumab co 4 tygodnie, oraz 5% otrzymujących placebo osiągnęło remisję kliniczną w tygodniu 52. Poprawę w zakresie trwałej odpowiedzi klinicznej (47%, 43%, 16%), wygojenia błony śluzowej (42%, 48%, 8%), trwałej remisji klinicznej (21%, 13%, 3%) i remisji klinicznej bez kortykosteroidów (23%, 32%, 4%) zaobserwowano w populacji pacjentów z uprzednią nieskutecznością leczenia antagonistą TNFα, otrzymujących odpowiednio wedolizumab co 8 tygodni, wedolizumab co 4 tygodnie i placebo. Pacjenci, którzy nie uzyskali odpowiedzi w tygodniu 6 pozostali w badaniu i otrzymywali wedolizumab co 4 tygodnie.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź kliniczna zdefiniowana według częściowej skali Mayo została uzyskana w tygodniu 10 i tygodniu 14 przez większe odsetki pacjentów otrzymujących wedolizumab (odpowiednio 32% i 39%) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 15% i 21%). Pacjenci, u których doszło do utraty odpowiedzi podczas leczenia wedolizumabem podawanym co 8 tygodni, mogli uczestniczyć w badaniu otwartym i otrzymywać wedolizumab co 4 tygodnie. Wśród tych pacjentów 25% pacjentów uzyskało remisję kliniczną w tygodniu 28 i tygodniu 52. Pacjenci, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną po otrzymaniu wedolizumabu w tygodniu 0 i 2, a następnie zostali randomizowani do grupy placebo (od tygodnia 6 do 52), w wyniku czego utracili odpowiedź kliniczną, mogli uczestniczyć w badaniu otwartym i otrzymywać wedolizumab co 4 tygodnie. Wśród tych pacjentów 45% pacjentów uzyskało remisję kliniczną po 28 tygodniach, a 36% pacjentów po 52 tygodniach.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu otwartym, wykazano korzyści z leczenia wedolizumabem w odniesieniu do cząstkowych ocen skali Mayo, remisji klinicznej i odpowiedzi klinicznej do 196 tygodni. W ocenie jakości życia (ang. HRQoL) użyto swoistego dla choroby kwestionariusza oceny choroby zapalnej jelit (ang. IBDQ) oraz kwestionariuszy ogólnych SF-36 i EQ-5D. Analizy eksploracyjne wskazują na znaczącą klinicznie poprawę, jaka wystąpiła w grupach otrzymujących wedolizumab. Poprawa ta była znamiennie większa w porównaniu z grupą placebo w tygodniu 6 i tygodniu 52 w kwestionariuszach EQ-5D i EQ-5D VAS, wszystkich podskal kwestionariusza IBDQ (objawy ze strony jelit, czynność układów, funkcjonowanie emocjonalne i funkcjonowanie społeczne) oraz wszystkich podskal SF-36, w tym łącznej oceny fizycznej (ang. PCS) i łącznej oceny zdrowia psychicznego (ang. MCS).

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego - wedolizumab do podawania podskórnego Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wedolizumabu podawanego podskórnie w leczeniu dorosłych pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim (wynik w skali Mayo od 6 do 12 z endoskopowym wynikiem cząstkowym ≥ 2) wykazano w randomizowanym badaniu klinicznym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, oceniającym punkty końcowe skuteczności w 52 tygodniu (VISIBLE 1). Pacjenci włączeni do badania VISIBLE 1 (n = 383) mieli niepowodzenie co najmniej 1 konwencjonalnej terapii, w tym niepowodzenie leczenia kortykosteroidami, lekami immunomodulującymi i (lub) antagonistami TNFα (w tym pacjenci z pierwotnym brakiem odpowiedzi). Dozwolone było jednoczesne podawanie stabilnych dawek doustnych aminosalicylanów, kortykosteroidów i (lub) leków immunomodulujących.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy w badaniu otwartym leczenia wedolizumabem podawanym dożylnie uzyskali odpowiedź kliniczną w 6 tygodniu, kwalifikowali się do randomizacji. Do oceny punktów końcowych w 52 tygodniu 216 (56,4%) pacjentów zostało zrandomizowanych i leczonych metodą podwójnie ślepej próby (2:1:1) zgodnie z 1 z następujących schematów: wedolizumab podawany podskórnie w dawce 108 mg co 2 tygodnie, wedolizumab podawany dożylnie w dawce 300 mg co 8 tygodni lub placebo. Wyjściowe dane demograficzne były podobne u pacjentów w grupach otrzymujących wedolizumab i placebo. Wyjściowy wynik w skali Mayo wynosił od 9 do 12 (ciężkie wrzodziejące zapalenie jelita grubego) u około 62% i od 6 do 8 w skali Mayo (umiarkowane wrzodziejące zapalenie jelita grubego) u około 38% pacjentów całej populacji badania. Pierwszorzędowy punkt końcowy badania jakim była remisja kliniczna zdefiniowano jako wynik w pełnej skali Mayo wynoszący ≤ 2 punkty i brak indywidualnego wyniku cząstkowego w tej skali > 1 punkt w 52 tygodniu u pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną w 6 tygodniu leczenia indukcyjnego wedolizumabem podawanym dożylnie.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź kliniczną zdefiniowano jako zmniejszenie wyniku w całkowitej skali Mayo o ≥ 3 punkty i ≥ 30% w stosunku do wartości wyjściowej z jednoczesnym zmniejszeniem wyniku cząstkowego odnoszącego się do krwawienia z odbytnicy o ≥ 1 punkt lub wyniku bezwzględnego krwawienia z odbytnicy o ≤ 2 punkty i brakiem jakiegokolwiek cząstkowego wyniku w tej skali > 1 punkt. W Tabeli 4 przedstawiono ocenione wyniki z pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych. Tabela 4. Wyniki skuteczności w tygodniu 52 badania VISIBLE I

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowya	Placebobn = 56	Wedolizumab sc. 108 mgco 2 tygodnien = 106	Wedolizumab iv.300 mgco 8 tygodnin = 54	Szacunkowa ocenac różnic w zakresie leczenia (95% CI)Wedolizumab sc. w porównaniu doplacebo	WartośćPc
Remisja klinicznad	14,3%	46,2%	42,6%	32,3 (19,7, 45,0)	p < 0,001
Wygojenie błony śluzoweje	21,4%	56,6%	53,7%	35,7 (22,1, 49,3)	p < 0,001
Trwała odpowiedź klinicznaf	28,6%	64,2%	72,2%	36,1 (21,2, 50,9)	p < 0,001
Trwała remisjaklinicznag	5,4%	15,1%	16,7%	9,7 (-6,6, 25,7)	p = 0,076(NS)
Remisja bezstosowania kortykosteroidówh	8,3%	28,9%	28,6%	20,6 (-4,5, 43,7)	p = 0,067 (NS)

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Punkty końcowe są przedstawione w kolejności, w której przeprowadzono badanie stałej sekwencji w celu kontroli błędu typu 1 przy 5% b Grupa placebo obejmuje pacjentów, którzy otrzymali dożylnie wedolizumab w 0 tygodniu i 2 tygodniu i zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo od 6 tygodnia do 52 tygodnia. c Szacunkowa ocena w zakresie różnic leczenia i wartości p dla wszystkich punktów końcowych na podstawie metody Cochrane’a-Mantela-Haenszela d Remisja kliniczna: wynik w pełnej skali Mayo wynoszący ≤ 2 punkty i brak cząstkowego wyniku > 1 punkt w 52 tygodniu e Wygojenie błony śluzowej: wynik cząstkowy oceny endoskopowej Mayo ≤ 1 punkt f Trwała odpowiedź kliniczna: odpowiedź kliniczna występująca w tygodniach 6 i 52 g Trwała remisja kliniczna: remisja kliniczna występująca w tygodniach 6 i 52 h Remisja kliniczna bez stosowania kortykosteroidów: pacjenci przyjmujący doustne kortykosteroidy na początku badania, którzy przerwali przyjmowanie kortykosteroidów i byli w remisji klinicznej w 52 tygodniu.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów przyjmujących doustne kortykosteroidy na początku badania wynosiła n = 24 w przypadku placebo, n = 45 w przypadku wedolizumabu podawanego podskórnie i n = 21 w przypadku wedolizumabu podawanego dożylnie NS = nieistotne statystycznie (2-stronna wartość p > 0,05) Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe analizowano w podgrupach pacjentów, u których niepowodzeniem zakończyło się wcześniejsze leczenie antagonistą TNFα (37%; n = 80), i u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni antagonistą TNFα (63%; n = 136). Wyniki badanych pacjentów leczonych placebo i wedolizumabem podawanym podskórnie w tych podgrupach przedstawiono w Tabeli 5. Tabela 5. Wyniki badania VISIBLE 1 w 52 tygodniu analizowane z uwzględnieniem odpowiedzi na wcześniejsze leczenie antagonistą TNFα

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie co 2 tygodnie
	Placebo	Wedolizumab sc. 108 mg
Niepowodzenie wcześniejszego leczenia antagonistą TNFα	n = 19	n = 39
Remisja kliniczna	5,3%	33,3%
Wygojenie błony śluzowej	5,3%	46,2%
Trwała odpowiedź kliniczna	15,8%	66,7%
Trwała remisja kliniczna	0%	2,6%
Remisja kliniczna bez stosowania kortykosteroidów	8,3%	27,3%
Bez wcześniejszego leczenia antagonistą TNFα	n = 37	n = 67
Remisja kliniczna	18,9%	53,7%
Wygojenie błony śluzowej	29,7%	62,7%
Trwała odpowiedź kliniczna	35,1%	62,7%
Trwała remisja kliniczna	8,1%	22,4%
Remisja kliniczna bez stosowaniakortykosteroidów b	8,3%	30,4%

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Pacjenci, u których niepowodzeniem zakończyło się wcześniejsze leczenie antagonistą TNFα i którzy stosowali doustne kortykosteroidy na początku badania, n = 12 w przypadku placebo i n = 22 w przypadku wedolizumabu podawanego podskórnie b Pacjenci, którzy nie byli wcześniej leczeni antagonistami TNFα i stosowali doustnie kortykosteroidy na początku badania, n = 12 w przypadku placebo i n = 23 w przypadku wedolizumabu podawanego podskórnie Jakość życia związaną ze zdrowiem (HRQOL) oceniono za pomocą Kwestionariusza choroby zapalnej jelit (ang. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ), narzędzia specyficznego dla choroby oraz kwestionariusza EuroQol-5 Dimension (EQ-5D, w tym EQ 5D VAS), który jest pomiarem ogólnym. Wydajność w pracy została oceniona za pomocą kwestionariusza wydajności w pracy i upośledzenia aktywności (ang. work productivity and activity impairment questionnaire, WPAI-UC).

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów leczonych wedolizumabem podawanym podskórnie poprawa wyników IBDQ, EQ5D i WPAIUC w 52 tygodniu utrzymywała się w większym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo. Pacjenci, którzy ukończyli badanie VISIBLE 1, mogli wziąć udział w trwającym otwartym badaniu dodatkowym prowadzonym w celu oceny długoterminowego bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leczenia wedolizumabem podawanym podskórnie u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego-Crohna. Pacjenci uczestniczący w badaniu VISIBLE 1, którzy nie uzyskali odpowiedzi klinicznej w 6 tygodniu, otrzymali trzecią dawkę wedolizumabu 300 mg w infuzji dożylnej w 6 tygodniu. Spośród pacjentów, którzy otrzymali trzecią dawkę wedolizumabu 300 mg w infuzji dożylnej w 6 tygodniu, 79,7% (114/143) uzyskało odpowiedź kliniczną w 14 tygodniu.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną w 14 tygodniu, mogli wziąć udział w otwartym badaniu dodatkowym i otrzymywać wedolizumab podawany podskórnie w dawce 108 mg co 2 tygodnie. Remisję kliniczną ocenianą na podstawie wyniku w częściowej skali Mayo (standardowo pomiar ten obejmuje 3 z 4 ocenianych podskal pełnej skali Mayo: częstość wypróżnień, krwawienie z odbytu i ogólna ocena lekarza) osiągnęło 39,2% (40/102) z tych pacjentów w 40 tygodniu po zmianie leczenia na wedolizumab podawany podskórnie w otwartym badaniu dodatkowym. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy leczonej wedolizumabem podawanym dożylnie w badaniu VISIBLE 1 otrzymywali wedolizumab w dawce 300 mg dożylnie w tygodniach 0, 2 i 6, a następnie co 8 tygodni, aż do 52 tygodnia. W 52 tygodniu pacjenci ci wzięli udział w otwartym badaniu dodatkowym i otrzymywali wedolizumab podskórnie w dawce 108 mg co 2 tygodnie.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Remisja kliniczna oceniana na podstawie wyniku w częściowej skali Mayo utrzymała się u 77% pacjentów w 24 tygodniu po zmianie leczenia na wedolizumab podawany podskórnie w otwartym badaniu dodatkowym. Choroba Leśniowskiego-Crohna — wedolizumab do podawania dożylnego Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wedolizumabu podawanego dożylnie w leczeniu dorosłych pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim (ocena w skali aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna [CDAI] od 220 do 450) oceniano w 2 badaniach (GEMINI 2 i 3). U pacjentów włączonych do badania stwierdzano w wywiadzie brak skuteczności co najmniej 1 konwencjonalnej metody leczenia, w tym kortykosteroidów, leków immunomodulujących i/lub antagonisty TNFα (w tym pacjenci z pierwotnym brakiem reakcji na leczenie). Dopuszczalne było jednoczesne stosowanie stałych dawek doustnych kortykosteroidów, leków immunomodulujących i antybiotyków.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie GEMINI 2 było prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i kontrolą placebo. Punkty końcowe skuteczności oceniano w tygodniu 6 i tygodniu 52. Pacjentów (n = 368) randomizowano metodą podwójnie ślepej próby (w stosunku 3:2) do grupy otrzymującej 2 dawki 300 mg wedolizumabu, lub do grupy otrzymującej placebo w tygodniu 0 i tygodniu 2. Dwa główne kryteria oceny końcowej obejmowały odsetek pacjentów z remisją kliniczną (zdefiniowaną jako ocena w skali CDAI ≤ 150 punktów) w tygodniu 6, oraz odsetek pacjentów z poprawą w zakresie odpowiedzi klinicznej (zdefiniowaną jako zmniejszenie oceny w skali CDAI o ≥ 100 punktów wobec oceny wyjściowej) w tygodniu 6 (patrz Tabela 6). Badanie GEMINI 2 obejmowało 2 kohorty pacjentów, którzy otrzymywali wedolizumab w tygodniach 0 i 2: pacjentów w kohorcie 1 randomizowano metodą podwójnie ślepej próby do grupy otrzymującej 300 mg wedolizumabu lub placebo, a pacjenci w kohorcie 2 otrzymywali 300 mg wedolizumabu metodą otwartą.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W celu oceny skuteczności w tygodniu 52, 461 pacjentów z kohorty 1 i 2, którzy otrzymywali wedolizumab i uzyskali odpowiedź kliniczną (zdefiniowaną jako zmniejszenie oceny w skali CDAI o ≥ 70 punktów wobec oceny wyjściowej) w tygodniu 6 randomizowano metodą podwójnie ślepej próby (w stosunku 1:1:1) do 1 z następujących schematów leczenia rozpoczynających się w tygodniu 6: 300 mg wedolizumabu co 8 tygodni, 300 mg wedolizumabu co 4 tygodnie, lub placebo co 4 tygodnie. Pacjenci z odpowiedzią kliniczną widoczną w tygodniu 6 byli zobowiązani do stopniowego zmniejszania dawki kortykosteroidów. Głównym kryterium oceny końcowej był odsetek pacjentów z remisją kliniczną w tygodniu 52 (patrz Tabela 7). Badanie GEMINI 3 (drugie podwójnie zaślepione, randomizowane badanie kontrolowane placebo) oceniało skuteczność w tygodniu 6 i tygodniu 10 w podgrupie pacjentów z uprzednim brakiem skuteczności co najmniej 1 konwencjonalnej metody leczenia i brakiem skuteczności leczenia antagonistą TNFα (w tym pacjenci z pierwotnym brakiem reakcji na leczenie), jak również w ogólnej populacji, obejmującej także pacjentów z uprzednim brakiem skuteczności co najmniej 1 konwencjonalnej metody leczenia i nieleczonych uprzednio antagonistą TNFα.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci (n = 416), z których około 75% stanowili pacjentów z uprzednim brakiem skuteczności leczenia antagonistą TNFα, randomizowano metodą podwójnie ślepej próby (w stosunku 1:1) do grupy otrzymującej 300 mg wedolizumabu lub placebo w tygodniach 0, 2 i 6. Głównym kryterium oceny końcowej był odsetek pacjentów z remisją kliniczną w tygodniu 6 w podgrupie pacjentów z uprzednim brakiem skuteczności leczenia antagonistą TNFα. Zgodnie z danymi w Tabeli 6, nie osiągnięto głównego kryterium oceny końcowej, jednakże analizy eksploracyjne wykazały, że wyniki były klinicznie znaczące.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6. Wyniki skuteczności w tygodniu 6 i tygodniu 10 w badaniach GEMINI 2 i 3
BadanieKryterium oceny końcowej badania	Placebo	Wedolizumab iv.
Badanie GEMINI 2
Remisja kliniczna, tydzień 6
Razem	7% (n = 148)	15%* (n = 220)
Nieskuteczność antagonisty(ów) TNFα	4% (n = 70)	11% (n = 105)
Nieleczeni antagonistą TNFα	9% (n = 76)	17% (n = 109)
Poprawa odpowiedzi klinicznej, tydzień 6
Razem	26% (n = 148)	31%† (n = 220)
Nieskuteczność antagonisty(ów) TNFα	23% (n = 70)	24% (n = 105)
Nieleczeni antagonistą TNFα	30% (n = 76)	42% (n = 109)
Zmiana wartości CRP w surowicy od wartości wyjściowej do tygodnia 6, mediana (µg/ml)
Razem‡	-0,5 (n = 147)	-0,9 (n = 220)
Badanie GEMINI 3
Remisja kliniczna, tydzień 6
Razem‡	12% (n = 207)	19% (n = 209)
Nieskuteczność antagonisty(ów) TNFα¶	12% (n = 157)	15%§ (n = 158)
Nieleczeni antagonistą TNFα	12% (n = 50)	31% (n = 51)
Remisja kliniczna, tydzień 10
Razem	13% (n = 207)	29% (n = 209)
Nieskuteczność antagonisty(ów) TNFα¶,‡	12% (n = 157)	27% (n = 158)
Nieleczeni antagonistą TNFα	16% (n = 50)	35% (n = 51)
Utrzymująca się remisja kliniczna#,¶
Razem	8% (n = 207)	15% (n = 209)
Nieskuteczność antagonisty(ów) TNFα¶,‡	8% (n = 157)	12% (n = 158)
Nieleczeni antagonistą TNFα	8% (n = 50)	26% (n = 51)
Poprawa odpowiedzi klinicznej, tydzień 6
Razem^	23% (n = 207)	39% (n = 209)
Nieskuteczność antagonisty(ów) TNFα‡	22% (n = 157)	39% (n = 158)
Nieleczeni antagonistą TNFα^	24% (n = 50)	39% (n = 51)
*p < 0,05†wynik nieznamienny statystycznie‡drugorzędne kryterium oceny końcowej będzie oceniane jako eksploracyjne w zaplanowanej procedurze testowania statystycznego§wynik nieznamienny statystycznie, w związku z czym inne kryteria oceny końcowej nie były testowane statystycznie¶n = 157 dla placebo i n = 158 dla wedolizumabu#Utrzymująca się remisja kliniczna: remisja kliniczna w tygodniach 6 i 10^Eksploracyjne kryterium skuteczności leczenia

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7. Wyniki skuteczności w tygodniu 52 badania GEMINI 2
	Placebon = 153*	Wedolizumab iv. co 8 tygodnin = 154	Wedolizumab iv. co 4 tygodnien = 154
Remisja kliniczna	22%	39%†	36%‡
Poprawa odpowiedzi klinicznej	30%	44%‡	45%‡
Remisja kliniczna bez kortykosteroidów§	16%	32%‡	29%‡
Trwała remisja kliniczna¶	14%	21%	16%
*Grupa placebo obejmuje pacjentów, którzy otrzymywali wedolizumab w tygodniu 0 i tygodniu 2, i zostali zrandomizowani do otrzymywania placebo od tygodnia 6 do tygodnia 52.†p < 0,001‡p < 0,05§Remisja kliniczna bez kortykosteroidów: Pacjenci stosujący doustne kortykosteroidy w punkcie początkowym, którzy rozpoczęli odstawianie kortykosteroidów w tygodniu 6 i znajdowali się w stanie remisji klinicznej w tygodniu 52. Liczebność poszczególnych grup pacjentów była następująca: n = 82 dla placebo, n = 82 dla wedolizumabu co 8 tygodni i n = 80 dla wedolizumabu co 4 tygodnie.¶Trwała remisja kliniczna: Remisja kliniczna podczas ≥ 80% wizyt badania włącznie z wizytą końcową (tydzień 52).

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analizy eksploracyjne oceniły wpływ jednoczesnego stosowania kortykosteroidów i leków immunomodulujących na indukcję remisji przez wedolizumab. Leczenie skojarzone, zwłaszcza w skojarzeniu z kortykosteroidami, wydaje się być skuteczniejsze w indukcji remisji choroby Leśniowskiego-Crohna niż wedolizumab w monoterapii lub w skojarzeniu z jednocześnie podawanymi lekami immunomodulującymi, których wskaźnik remisji nieznacznie różni się od placebo. Wskaźnik remisji klinicznej w badaniu GEMINI 2 w tygodniu 6 wynosił 10% (różnica wobec placebo 2%; 95% CI: -6, 10) przy podawaniu bez kortykosteroidów w porównaniu do 20% (różnica wobec placebo 14%; 95% CI: -1, 29) przy podawaniu jednocześnie z kortykosteroidami. Wskaźnik remisji klinicznej w badaniu GEMINI 3 w tygodniu 6 i 10 wynosił odpowiednio 18% (różnica wobec placebo 3%; 95% CI: -7, 13) oraz 22% (różnica wobec placebo 8%; 95% CI: -3, 19) przy podawaniu bez kortykosteroidów w porównaniu do 20% (różnica wobec placebo 11%; 95% CI: 2, 20) oraz 35% (różnica wobec placebo 23%; 95% CI: 12, 33) przy podawaniu jednocześnie z kortykosteroidami.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie to obserwowano niezależnie od tego, czy podawano jednocześnie leki immunomodulujące, czy też nie. Analizy eksploracyjne dostarczyły dodatkowych danych na temat głównych badanych subpopulacji. Około połowę populacji badania GEMINI 2 stanowili pacjenci z uprzednim brakiem skuteczności leczenia antagonistą TNFα. Wśród tych pacjentów, 28% otrzymujących wedolizumab co 8 tygodni, 27% otrzymujących wedolizumab co 4 tygodnie oraz 13% otrzymujących placebo uzyskało remisję kliniczną w tygodniu 52. Poprawę odpowiedzi klinicznej uzyskano u odpowiednio 29%, 38% i 21% pacjentów, a remisję kliniczną bez kortykosteroidów uzyskano u odpowiednio 24%, 16% i 0% pacjentów. Pacjenci, którzy nie uzyskali odpowiedzi w tygodniu 6 badania GEMINI 2 pozostali w badaniu i otrzymywali wedolizumab co 4 tygodnie.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawę odpowiedzi klinicznej zaobserwowano w tygodniu 10 i tygodniu 14 u większego odsetka pacjentów otrzymujących wedolizumab (odpowiednio 16% i 22%) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 7% i 12%). Nie stwierdzono klinicznie znaczącej różnicy w zakresie remisji klinicznej pomiędzy grupami w ocenianych punktach czasowych. Analizy remisji klinicznej w tygodniu 52 u pacjentów, którzy nie uzyskali odpowiedzi w tygodniu 6, ale uzyskali odpowiedź w tygodniu 10 lub tygodniu 14 wskazują, że u niereagujących pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna korzystne może być podanie dawki wedolizumabu w tygodniu 10. Pacjenci w badaniu GEMINI 2, u których doszło do utraty odpowiedzi podczas leczenia wedolizumabem podawanym co 8 tygodni, mogli uczestniczyć w badaniu otwartym i otrzymywać wedolizumab co 4 tygodnie. Wśród tych pacjentów 23% uzyskało remisję kliniczną w tygodniu 28, a 32% pacjentów w tygodniu 52.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną po otrzymaniu wedolizumabu w tygodniu 0 i 2 i zostali następnie randomizowani do grupy otrzymującej placebo (od tygodnia 6 do 52), w wyniku czego utracili odpowiedź kliniczną, mogli uczestniczyć w badaniu otwartym i otrzymywać wedolizumab co 4 tygodnie. Wśród tych pacjentów 46% chorych uzyskało remisję kliniczną po 28 tygodniach, a 41% pacjentów po 52 tygodniach. W stanowiącym kontynuację otwartym badaniu remisja kliniczna i odpowiedź kliniczna były obserwowane u pacjentów do 196 tygodni. Analizy eksploracyjne wykazały znaczącą klinicznie poprawę, jaka wystąpiła w grupach otrzymujących wedolizumab co 4 tygodnie i co 8 tygodni w badaniu GEMINI 2. Poprawa ta była znamiennie większa w porównaniu z grupą placebo od punktu początkowego do tygodnia 52 w kwestionariuszach EQ-5D i EQ-5D VAS, łącznej oceny w skali IBDQ oraz podskal kwestionariusza IBDQ dotyczących objawów ze strony jelita i funkcjonowania ogólnego.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Choroba Leśniowskiego-Crohna — wedolizumab do podawania podskórnego Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wedolizumabu podawanego podskórnie w leczeniu dorosłych pacjentów z czynną chorobą Leśniowskiego-Crohna o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim (wynik w skali CDAI od 220 do 450) wykazano w randomizowanym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, oceniającym punkty końcowe skuteczności w 52 tygodniu (VISIBLE 2). Do badania VISIBLE 2 włączono pacjentów (n = 644) z niewystarczającą odpowiedzią, utratą odpowiedzi lub nietolerancją jednej z konwencjonalnych terapii, w tym leczenia kortykosteroidami, lekami immunomodulującymi i (lub) antagonistami TNFα (w tym pacjentów z pierwotnym brakiem odpowiedzi). Dozwolone było jednoczesne podawanie stabilnych dawek doustnych aminosalicylanów, kortykosteroidów i (lub) leków immunomodulujących.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy podczas otwartego badania klinicznego uzyskali odpowiedź kliniczną na leczenie wedolizumabem podawanym dożylnie w 6 tygodniu, kwalifikowali się do randomizacji. W celu oceny punktów końcowych 52 tygodnia 409 (64%) pacjentów zostało zrandomizowanych i leczonych w ramach podwójnie ślepej próby (2:1) w grupie otrzymującej wedolizumab podskórnie 108 mg (n = 275) lub placebo podskórnie (n = 134) co 2 tygodnie. Wyjściowe dane demograficzne były podobne zarówno u pacjentów w grupach otrzymujących wedolizumab jak i placebo. Wyjściowy wynik w skali CDAI wynosił > 330 (ciężka choroba Leśniowskiego-Crohna) u około 41% i ≤ 330 (umiarkowana choroba Leśniowskiego-Crohna) u około 59% pacjentów całej populacji badania. Począwszy od 6 tygodnia pacjenci, u których uzyskano odpowiedź kliniczną (zdefiniowaną jako zmniejszenie wyniku w skali CDAI o ≥ 70 punktów w stosunku do wartości wyjściowej) i otrzymywali kortykosteroidy, byli zobowiązani do rozpoczęcia schematu zmniejszania dawki przyjmowanych kortykosteroidów.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z remisją kliniczną (wynik w skali CDAI ≤ 150) w 52 tygodniu. Drugorzędowymi punktami końcowymi był odsetek pacjentów ze zwiększoną odpowiedzią kliniczną (zmniejszenie wyniku w skali CDAI o ≥ 100 punktów w stosunku do wartości wyjściowej) w 52 tygodniu, odsetek pacjentów z remisją bez przyjmowania kortykosteroidów (pacjenci przyjmujący doustne kortykosteroidy na początku, którzy przerwali stosowanie kortykosteroidów i byli w fazie remisji klinicznej) w 52 tygodniu oraz odsetek pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni antagonistami TNFα, a którzy osiągnęli remisję kliniczną (wynik w skali CDAI ≤ 150) w 52 tygodniu. W Tabeli 8 przedstawiono wyniki dla pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 8. Wyniki skuteczności w 52 tygodniu badania VISIBLE 2
Punkt końcowy*	Placebo†n = 134	Wedolizumab sc. 108 mgco 2 tygodnien = 275	Szacunkowa‡ różnica w zakresie leczenia(95% CI)Wedolizumab sc. w porównaniu doplacebo	Wartość p‡
Remisja kliniczna§	34,3%	48,0%	13,7 (3,8, 23,7)	p = 0,008
Zwiększenie odpowiedzi klinicznej#	44,8%	52,0%	7,3 (-3,0, 17,5)	p = 0,167 (NS)
Remisja bez stosowaniakortykosteroidów**	18,2%	45,3%	27,1 (11,9, 42,3)	p = 0,002‡‡
Remisja kliniczna upacjentów nieleczonych antagonistą TNFᆆ	42,9%	48,6%	4,3 (-11,6, 20,3)	p = 0,591‡‡
*Punkty końcowe są przedstawione w kolejności, w której przeprowadzono badanie stałej sekwencji w celu kontroli błędu typu 1 przy 5%† Grupa placebo obejmuje pacjentów, którzy otrzymali dożylnie wedolizumab w 0 tygodniu i 2 tygodniu i zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo od 6 tygodnia do 52 tygodnia.‡Szacunkowa ocena w zakresie różnic leczenia i wartości p dla wszystkich punktów końcowych na podstawie metody Cochrane’a-Mantela-Haenszela§Remisja kliniczna: ocena w skali CDAI ≤ 150, w 52 tyg.#Zwiększenie odpowiedzi klinicznej ≥ 100-punktowe zmniejszenie wyniku w skali CDAI w stosunku do wartości wyjściowej (tydzień 0) w 52 tygodniu**Remisja kliniczna bez stosowania kortykosteroidów: pacjenci przyjmujący doustne kortykosteroidy na początku badania, którzy przerwali przyjmowanie kortykosteroidów i byli w remisji klinicznej w 52 tygodniu. Liczba pacjentów przyjmujących doustne kortykosteroidy na początku badania wynosiła n = 44 w przypadku placebo i n = 95 w przypadku wedolizumabu podawanego podskórnie.††Remisja kliniczna (wynik w skali CDAI ≤ 150, w 52 tygodniu) u pacjentów wcześniej nieleczonych antagonistami TNFα (n = 63 w grupie placebo; n = 107 w grupie otrzymującej wedolizumab podawany podskórnie‡‡ nominalna wartość pNS = nieistotne statystycznie (2-punktowa wartość > 0,05)

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe analizowano w podgrupach pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni antagonistami TNFα (42%; n = 170), pacjentów, u których nastąpiło niepowodzenie wcześniejszego leczenia antagonistami TNFα (51%; n = 210) oraz pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni antagonistą TNFα, ale leczenie nie zakończyło się niepowodzeniem (7%; n = 29). Wyniki badanych pacjentów leczonych placebo lub wedolizumabem podawanym podskórnie w tych podgrupach przedstawiono w Tabelach 9 i 10.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 9. Wyniki skuteczności w 52 tygodniu u pacjentów nieleczonych wcześniej antagonistąTNFα w badaniu VISIBLE 2
Punkt końcowy	Placebon = 63	Wedolizumab sc. 108 mgco 2 tygodnien = 107	Różnica w leczeniu (95% CI)Wedolizumab sc. w porównaniu do placebo
Remisja kliniczna	42,9%	48,6%	4,3 (-11,6, 20,3)
Zwiększona odpowiedźkliniczna	47,6%	54,2%	4,4 (-11,6, 20,3)
Remisja bez stosowaniakortykosteroidów**	18,2%	41,0%	22,8 (-3,2, 46,8)
** Pacjenci, którzy nie byli wcześniej leczeni antagonistami TNFα i stosowali doustnie kortykosteroidy na początku badania, n = 22 w przypadku placebo i n = 39 w przypadku wedolizumabu podawanego podskórnie

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 10. Wyniki skuteczności w 52 tygodniu u pacjentów z niepowodzeniem leczeniaantagonistą TNFα w badaniu VISIBLE 2
Punkt końcowy	Placebon = 59	Wedolizumab sc. 108 mgco 2 tygodnien = 151	Różnica w leczeniu (95% CI)Wedolizumab s.c. w porównaniu do placebo
Remisja kliniczna	28,8%	46,4%	17,6 (3,8, 31,4)
Zwiększona odpowiedź kliniczna	45,8%	49,0%	3,2 (-11,8, 18,2)
Remisja bez stosowania kortykosteroidów**	15,0%	46,2%	31,2 (5,2, 54,5)
** Pacjenci, u których niepowodzeniem zakończyło się wcześniejsze leczenie antagonistą TNFα i którzy stosowali doustne kortykosteroidy na początku badania, n = 20 w przypadku placebo i n = 52 w przypadku wedolizumabu podawanego podskórnie

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Właściwości farmakodynamiczne

HRQOL oceniano za pomocą IBDQ, narzędzia specyficznego dla choroby oraz kwestionariusza EQ5D (w tym EQ-5D VAS), który jest pomiarem ogólnym. Wydajność w pracy oceniano za pomocą kwestionariusza WPAI-CD. Poprawa w zakresie ocen kwestionariuszy IBDQ, EQ-5D i WPAI-CD w 52 tygodniu utrzymywała się w większym zakresie u pacjentów leczonych wedolizumabem podawanym podskórnie niż u pacjentów otrzymujących placebo. Pacjenci, którzy ukończyli badanie VISIBLE 2, mogli wziąć udział w trwającym otwartym badaniu dodatkowym prowadzonym w celu oceny długoterminowego bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leczenia wedolizumabem podawanym podskórnie u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego-Crohna. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Entyvio w 1 lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego i chorobie Leśniowskiego-Crohna (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę wedolizumabu po podaniu jednorazowym i wielokrotnym badano u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego-Crohna o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim. Wchłanianie U pacjentów otrzymujących 300 mg wedolizumabu podawanego dożylnie w 30-minutowej infuzji dożylnej w tygodniach 0 i 2 średnie minimalne stężenie w surowicy w tygodniu 6 wynosiło 27,9 µg/ml (SD ± 15,51) u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i 26,8 µg/ml (SD ± 17,45) u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna. W badaniach wedolizumabu podawanego dożylnie począwszy od tygodnia 6 pacjenci otrzymywali 300 mg wedolizumabu dożylnie co 8 lub co 4 tygodnie. U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego średnie minimalne stężenie w surowicy w stanie stacjonarnym wynosiło odpowiednio 11,2 µg/ml (SD ± 7,24) i 38,3 µg/ml (SD ± 24,43).

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna średnie minimalne stężenie w surowicy w stanie stacjonarnym wynosiło odpowiednio 13,0 µg/ml (SD ± 9,08) i 34,8 µg/ml (SD ± 22,55). W badaniach u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego-Crohna otrzymujących wedolizumab podawany podskórnie, począwszy od 6 tygodnia, pacjenci otrzymywali 108 mg wedolizumabu co 2 tygodnie. Średnie minimalne stężenia w surowicy w stanie stacjonarnym wynosiły 35,8 μg/ml (SD ± 15,2) u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i 31,4 μg/ml (SD ± 14,7) u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna. Biodostępność wedolizumabu po podskórnym podaniu pojedynczej dawki 108 mg w porównaniu do dożylnego podania pojedynczej dawki wynosiła około 75%. Mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy (t max ) wynosiła 7 dni (zakres od 3 do 14 dni), a średnie maksymalne stężenie w surowicy (C max ) wynosiło 15,4 μg/ml (SD ± 3,2).

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że objętość dystrybucji wedolizumabu wynosi około 5 litrów. Nie oceniano wiązania wedolizumabu z białkami osocza. Wedolizumab jest leczniczym przeciwciałem monoklonalnym i nie oczekuje się jego wiązania z białkami osocza. Wedolizumab po podaniu dożylnym nie przekracza bariery krew-mózg. U zdrowych ochotników, którym podano dożylnie 450 mg wedolizumabu nie stwierdzono jego obecności w płynie mózgowo-rdzeniowym. Eliminacja Analizy farmakokinetyki populacyjnej oparte na danych dotyczących podania dożylnego i podskórnego wskazują, że klirens wedolizumabu wynosi około 0,162 litra/dobę (na drodze eliminacji liniowej), a okres półtrwania w surowicy wynosi 26 dni. Dokładny szlak wydalania wedolizumabu jest nieznany. Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że małe stężenie albumin, duża masa ciała oraz uprzednie leczenie lekami przeciwko TNF mogą zwiększać klirens wedolizumabu, jednakże zakres działania tych czynników nie jest uważany za klinicznie znaczący.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość Wedolizumab wykazuje liniową farmakokinetykę przy stężeniu w surowicy przekraczającym 1 µg/ml. Szczególne populacje Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że wiek nie ma wpływu na klirens wedolizumabu u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego-Crohna. Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ zaburzenia czynności nerek lub wątroby na farmakokinetykę wedolizumabu.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono długoterminowych badań oceniających działanie rakotwórcze wedolizumabu u zwierząt, ponieważ nie ma modeli reakcji farmakologicznej dla przeciwciał monoklonalnych. W 13- i 26-tygodniowych badaniach toksykologicznych u gatunków wykazujących reakcję farmakologiczną (makak jawajski) nie stwierdzono hiperplazji komórek ani immunomodulacji na poziomie ogólnoustrojowym, które mogłyby teoretycznie być wynikiem działania onkogennego. Ponadto nie stwierdzono wpływu wedolizumabu na wskaźnik proliferacji ani na cytotoksyczność w linii komórek ludzkiego nowotworu z ekspresją integryny α 4 β 7 w warunkach in vitro .

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono badań wedolizumabu dotyczących wpływu na płodność u zwierząt. Nie można ostatecznie ocenić wpływu na narządy rozrodcze samców w badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym na makakach jawajskich. Biorąc pod uwagę brak wiązania wedolizumabu z tkanką rozrodczą samców u małp i ludzi, i brak zaobserwowanych zmian płodności samców u myszy z wyłączonym genem integryny β7, nie oczekuje się, aby wedolizumab wywierał wpływ na płodność mężczyzn. Podawanie wedolizumabu ciężarnym samicom makaka jawajskiego przez większość okresu ciąży nie spowodowało widocznego działania teratogennego ani nie miało wpływu na rozwój wewnątrzmaciczny lub pourodzeniowy potomstwa do wieku 6 miesięcy. Małe stężenie (< 300 µg/l) wedolizumabu wykryto w 28. dniu po porodzie w mleku 3 z 11 samic makaka jawajskiego, które otrzymywały wedolizumab w dawce 100 mg/kg co 2 tygodnie, natomiast nie wykryto go u samic otrzymujących wedolizumab w dawce 10 mg/kg.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas cytrynowy jednowodny Sodu cytrynian dwuwodny L-histydyna L-histydyny monochlorowodorek L-argininy chlorowodorek Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 24 miesiące 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). W celu ochrony przed światłem ampułko-strzykawki lub wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym. Nie zamrażać. W razie konieczności pojedynczą ampułko-strzykawkę lub wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony można przechowywać poza lodówką chronione przed światłem w temperaturze pokojowej (do 25°C) przez okres do 7 dni. Nie używać ampułko-strzykawki ani wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego, jeśli pozostawały poza lodówką przez ponad 7 dni.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Entyvio 108 mg, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Roztwór do wstrzykiwań w strzykawce o pojemności 1 ml ze szkła typu I z przymocowaną cienkościenną igłą 27 G, 1,27 cm. Strzykawka ma gumową osłonę igły zamkniętą w plastikowej osłonie i gumowy korek. Wedolizumab do podawania podskórnego w ampułko-strzykawce to jednorazowy zestaw do ręcznego wstrzykiwania leku. Każda ampułko-strzykawka jest wyposażona w urządzenie zabezpieczające, które uruchamia się, aby wysunąć i zablokować osłonę igły po zakończeniu wstrzyknięcia. Opakowania zawierające 1 lub 2 ampułko-strzykawki i opakowania zbiorcze zawierające 6 (6 opakowań z 1) ampułko-strzykawek. Entyvio 108 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym w strzykawce o pojemności 1 ml ze szkła typu I z przymocowaną cienkościenną igłą 27 G, 1,27 cm.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Dane farmaceutyczne

Strzykawka ma gumową osłonę igły zamkniętą w plastikowej osłonie i gumowy korek. Wedolizumab do podawania podskórnego we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym to jednorazowy zestaw do ręcznego wstrzykiwania leku. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony jest wyposażony w automatyczną osłonę igły, która wysuwa się i blokuje igłę po wyprowadzeniu urządzenia z miejsca wstrzyknięcia. Opakowania z 1 lub 2 wstrzykiwaczami półautomatycznymi napełnionymi i opakowania zbiorcze z 6 (6 opakowań po 1) wstrzykiwaczami półautomatycznymi napełnionymi. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Instrukcja podawania Po wyjęciu ampułko-strzykawki lub wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego z lodówki należy odczekać 30 minut przed podaniem, aby roztwór osiągnął temperaturę pokojową.

CHPL leku Entyvio, roztwór do wstrzykiwań, 108 mg

Dane farmaceutyczne

Nie należy pozostawiać ampułko-strzykawki ani wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego narażonych na bezpośrednie działanie promieni słonecznych. Nie zamrażać. Nie używać, jeśli produkt został zamrożony. Przed podaniem należy skontrolować roztwór wzrokowo pod kątem obecności cząstek materii i odbarwień. Roztwór powinien być bezbarwny do jasnożółtego. Nie używać ampułko-strzykawki ani wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego, jeśli widoczne są cząstki materii lub odbarwienia. Każda ampułko-strzykawki lub wstrzykiwacz półautomatyczny przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Remicade 100 mg proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 100 mg infliksymabu ( infliximabum ). Infliksymab jest chimerycznym ludzko-mysim przeciwciałem monoklonalnym IgG1, wytwarzanym przez mysią linię komórkową hybridoma przy zastosowaniu technologii rekombinacji DNA. Po rozpuszczeniu każdy ml zawiera 10 mg infliksymabu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu). Proszek jest w postaci liofilizowanej białej peletki.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) Produkt leczniczy Remicade w skojarzeniu z metotreksatem jest wskazany w ograniczaniu objawów podmiotowych i przedmiotowych oraz poprawy sprawności fizycznej u:  dorosłych pacjentów z aktywną postacią choroby niedostatecznie reagujących na leczenie przeciwreumatycznymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (ang. disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARDs), w tym metotreksatem.  dorosłych pacjentów z ciężką, czynną i postępującą postacią choroby, którzy wcześniej nie byli leczeni metotreksatem lub innymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARDs). W tych grupach pacjentów, badania radiologiczne wykazywały zmniejszenie postępu uszkodzenia stawów (patrz punkt 5.1). Choroba Crohna u dorosłych Produkt leczniczy Remicade jest wskazany w:  leczeniu umiarkowanej do ciężkiej, czynnej postaci choroby Crohna u dorosłych pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na pełny i właściwy schemat leczenia kortykosteroidami i (lub) środkami immunosupresyjnymi lub leczenie było źle tolerowane, lub były przeciwwskazania do takiego leczenia.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wskazania do stosowania

 leczenie czynnej postaci choroby Crohna z przetokami u dorosłych pacjentów, którzy nie reagowali na prawidłowo prowadzone standardowe leczenie (w tym antybiotyki, drenaż i leczenie immunosupresyjne). Choroba Crohna u dzieci Produkt leczniczy Remicade jest wskazany w leczeniu ciężkiej, czynnej postaci choroby Crohna u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat, które nie zareagowały na konwencjonalne leczenie, w tym leczenie kortykosteroidami, leczenie immunomodulacyjne i podstawowe leczenie dietetyczne, lub u których występowała nietolerancja czy też przeciwwskazania do takich sposobów leczenia. Produkt leczniczy Remicade badano wyłącznie w skojarzeniu ze standardowym leczeniem immunosupresyjnym. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Produkt leczniczy Remicade jest wskazany w leczeniu umiarkowanej lub ciężkiej czynnej postaci wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dorosłych pacjentów, którzy niedostatecznie reagują na leczenie standardowe, w tym leczenie kortykosteroidami i 6-merkaptopuryną (6-MP) lub azatiopryną (AZA), lub leczenie było źle tolerowane, lub były przeciwwskazania do takiego leczenia.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wskazania do stosowania

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Produkt leczniczy Remicade jest wskazany w leczeniu ciężkiej czynnej postaci wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat, którzy niedostatecznie reagują na leczenie standardowe, w tym leczenie kortykosteroidami i 6-MP lub AZA, lub leczenie było źle tolerowane, lub były przeciwwskazania do takiego leczenia. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Produkt leczniczy Remicade jest wskazany w leczeniu ciężkiej, czynnej postaci zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u dorosłych pacjentów, którzy niewystarczająco zareagowali na konwencjonalne leczenie. Łuszczycowe zapalenie stawów Produkt leczniczy Remicade jest wskazany w leczeniu aktywnej i postępującej postaci łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych, kiedy odpowiedź na poprzednie leczenie lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARDs) była niewystarczająca.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Remicade należy podawać:  w skojarzeniu z metotreksatem  lub sam u pacjentów, u których leczenie metotreksatem było źle tolerowane, lub były przeciwwskazania do takiego leczenia W badaniach radiologicznych, u pacjentów z wielostawową symetryczną postacią łuszczycowego zapalenia stawów wykazano, że leczenie produktem leczniczym Remicade poprawia aktywność fizyczną oraz zmniejsza szybkość postępu uszkodzeń stawów obwodowych (patrz punkt 5.1). Łuszczyca Produkt leczniczy Remicade jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej łuszczycy plackowatej u dorosłych pacjentów, którzy przestali reagować na leczenie, mają przeciwwskazania, lub nie tolerują innych schematów leczenia ogólnego w tym leczenia cyklosporyną, metotreksatem lub PUVA (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Remicade powinno być rozpoczęte i prowadzone przez wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w diagnostyce i leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalnych chorób jelit, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, łuszczycowego zapalenia stawów lub łuszczycy. Produkt leczniczy Remicade należy podawać dożylnie. Infuzje produktu leczniczego Remicade powinny być wykonywane przez doświadczony personel medyczny, przeszkolony w wykrywaniu wszelkich problemów związanych z infuzjami. Pacjenci leczeni produktem leczniczym Remicade powinni otrzymać ulotkę dla pacjenta i kartę przypominającą dla pacjenta. W czasie leczenia produktem leczniczym Remicade, dawki stosowanych jednocześnie innych leków np. kortykosteroidów, czy leków immunosupresyjnych powinny być zoptymalizowane. Dawkowanie Dorośli (w wieku ≥ 18 lat) Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) 3 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej. Kolejne infuzje w dawce 3 mg/kg mc.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

podawane są po 2 i 6 tygodniach od pierwszej infuzji, a następnie co 8 tygodni. Produkt leczniczy Remicade musi być podawany równocześnie z metotreksatem. Dostępne dane wskazują, że odpowiedź kliniczną uzyskuje się w ciągu 12 tygodni leczenia. Jeśli odpowiedź pacjenta nie jest odpowiednia lub po tym okresie odpowiedź zaniknie, należy rozważyć stopniowe zwiększenie dawki o około 1,5 mg/kg mc., do maksymalnej dawki 7,5 mg/kg mc., co 8 tygodni. Alternatywnie można rozważyć podawanie dawki 3 mg/kg mc., w odstępie co 4 tygodnie. Jeśli uzyskano odpowiednią odpowiedź u pacjentów należy kontynuować leczenie wybraną dawką lub z wybraną częstością podawania. Należy dokładnie rozważyć kontynuację leczenia u pacjentów, u których nie stwierdzono korzyści leczniczej w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia lub po dostosowaniu dawki. Umiarkowana do ciężkiej, czynna postać choroby Crohna 5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej, a następnie dodatkowo 5 mg/kg mc.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

po 2 tygodniach od pierwszego podania leku. Jeśli pacjent nie odpowiada na leczenie po podaniu 2 dawek nie należy stosować dodatkowego leczenia infliksymabem. Dostępne dane nie uzasadniają dalszego leczenia infliksymabem pacjentów, którzy nie odpowiedzieli w ciągu 6 tygodni na podanie pierwszej infuzji. U pacjentów odpowiadających na leczenie, zaleca się następujące alternatywne sposoby dalszego leczenia:  Podtrzymanie: kolejne infuzje w dawce 5 mg/kg mc. po 6 tygodniach po podaniu pierwszej dawki, a następnie infuzje co 8 tygodni lub  Ponowne podanie: infuzja w dawce 5 mg/kg mc. jeśli objawy choroby wystąpią ponownie (patrz poniżej „Ponowne podanie” i punkt 4.4). Pomimo braku porównawczych doniesień, istnieją ograniczone dane wskazujące, że u pacjentów, którzy wyjściowo odpowiedzieli na leczenie po podaniu dawki 5 mg/kg mc., ale u których następnie doszło do zaniku odpowiedzi, można odpowiedź na leczenie przywrócić poprzez zwiększenie dawki leku (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Należy dokładnie rozważyć dalsze kontynuowanie leczenia u pacjentów, u których nie obserwowano żadnej korzyści terapeutycznej po dostosowaniu dawki leku. Postać czynna choroby Crohna z przetokami 5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej, a następnie po 2 i 6 tygodniach od pierwszego podania należy podać dodatkowe infuzje w dawce 5 mg/kg mc. Jeśli pacjent nie odpowiada na leczenie po podaniu 3 dawek nie należy kontynuować leczenia infliksymabem. U pacjentów odpowiadających na leczenie, zaleca się następujące alternatywne sposoby dalszego leczenia:  Podtrzymanie: kolejne infuzje w dawce 5 mg/kg mc. co 8 tygodni lub  Ponowne podanie: infuzja w dawce 5 mg/kg mc. jeśli objawy podmiotowe lub przedmiotowe choroby nawrócą, a następnie infuzje w dawce 5 mg/kg mc. co 8 tygodni (patrz poniżej „Ponowne podanie” i punkt 4.4).

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Pomimo braku porównawczych doniesień, istnieją ograniczone dane wskazujące, że u pacjentów, którzy wyjściowo odpowiedzieli na leczenie po podaniu dawki 5 mg/kg mc., ale u których następnie doszło do zaniku odpowiedzi, można odpowiedź na leczenie przywrócić poprzez zwiększenie dawki leku (patrz punkt 5.1). Należy dokładnie rozważyć dalsze kontynuowanie leczenia u pacjentów, u których nie obserwowano żadnej korzyści terapeutycznej po dostosowaniu dawki leku. Doświadczenie z ponownym podawaniem w przypadku nawrotu objawów podmiotowych lub przedmiotowych choroby Crohna jest ograniczone. Brak porównawczych wyników dotyczących stosunku korzyści do ryzyka z innymi alternatywnymi metodami ciągłego leczenia. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego 5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej. Następnie po 2 i 6 tygodniach od pierwszego podania należy podać dodatkowe infuzje w dawce 5 mg/kg mc., a potem co 8 tygodni.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Z dostępnych danych wynika, że odpowiedź kliniczną uzyskuje się w ciągu 14 tygodni leczenia, tj. po podaniu trzech dawek. Należy dokładnie rozważyć kontynuację leczenia u pacjentów, u których nie stwierdzono korzyści leczniczej w czasie tego okresu. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa 5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej. Następnie po 2 i 6 tygodniach od pierwszego podania należy podać dodatkowe infuzje w dawce 5 mg/kg mc., a potem co 6 do 8 tygodni. Jeśli pacjent nie zareaguje na leczenie do 6 tygodnia (tj. po podaniu 2 dawek) nie należy podawać kolejnych dawek infliksymabu. Łuszczycowe zapalenie stawów 5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej. Następnie po 2 i 6 tygodniach od pierwszego podania należy podać dodatkowe infuzje w dawce 5 mg/kg mc., a potem co 8 tygodni. Łuszczyca 5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej. Następnie po 2 i 6 tygodniach od pierwszego podania należy podać dodatkowe infuzje w dawce 5 mg/kg mc., a potem co 8 tygodni.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Jeśli pacjent nie zareaguje na leczenie po 14 tygodniach (tj. po podaniu 4 dawek) nie należy podawać kolejnych dawek infliksymabu. Ponowne podanie w chorobie Crohna i reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS) Jeśli wystąpi nawrót objawów podmiotowych i przedmiotowych choroby, produkt leczniczy Remicade można podać ponownie w ciągu 16 tygodni od ostatniej infuzji. W badaniach klinicznych reakcje nadwrażliwości typu późnego obserwowano niezbyt często. Występowały one gdy przerwa w stosowaniu produktu leczniczego Remicade była krótsza niż 1 rok (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nie oceniono skuteczności i bezpieczeństwa ponownego stosowania produktu leczniczego Remicade po przerwie dłuższej niż 16 tygodni. Dotyczy to zarówno pacjentów z chorobą Crohna jak i z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Ponowne podanie we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ponownego podawania inaczej niż co 8 tygodni (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Ponowne podanie w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ponownego podawania inaczej niż co 6 do 8 tygodni (patrz punkty 4.4 i 4.8). Ponowne podanie w łuszczycowym zapaleniu stawów Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ponownego podawania inaczej niż co 8 tygodni (patrz punkty 4.4 i 4.8). Ponowne podanie w łuszczycy Ograniczone doświadczenie dotyczące ponownego podania w łuszczycy jednej dawki produktu leczniczego Remicade po 20-tygodniowej przerwie wskazuje na zmniejszenie skuteczności i zwiększenie liczby przypadków łagodnych lub średnio nasilonych reakcji związanych z infuzją w porównaniu do pierwszego kursu leczenia (patrz punkt 5.1). Ograniczone doświadczenie dotyczące ponownego leczenia po kolejnym rzucie choroby za pomocą schematów reindukcyjnych wskazuje na większy odsetek reakcji na wlew, w tym poważnych reakcji na wlew, w porównaniu do 8-tygodniowego leczenia podtrzymującego (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Ponowne podanie leku w poszczególnych wskazaniach W przypadku przerwania leczenia podtrzymującego i potrzeby ponownego włączenia produktu nie zaleca się stosowania schematu reindukcyjnego (patrz punkt 4.8). W tej sytuacji produkt leczniczy Remicade należy ponownie podać w dawce pojedynczej, a następnie w dawce podtrzymującej zgodnie z powyższymi zaleceniami. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono specjalnych badań produktu leczniczego Remicade w populacji pacjentów w podeszłym wieku. W badaniach klinicznych nie obserwowano większej różnicy w klirensie lub objętości dystrybucji w zależności od wieku pacjenta. Nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). W celu uzyskania większej ilości informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Remicade u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 4.4 i 4.8). Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby Produktu leczniczego Remicade nie badano w tych grupach pacjentów.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Nie można podać żadnych zaleceń dotyczących dawki leku (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Choroba Crohna (6 do 17 lat) 5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej, następnie infuzje w dawce 5 mg/kg mc. po 2 i 6 tygodniach od pierwszej infuzji, a potem co 8 tygodni. Dostępne dane nie uzasadniają dalszego leczenia infliksymabem u dzieci i młodzieży, które nie zareagowały w ciągu pierwszych 10 tygodni leczenia (patrz punkt 5.1). Niektórzy pacjenci mogą wymagać krótszych przerw między poszczególnymi dawkami, aby utrzymać korzyści kliniczne, podczas gdy u innych mogą wystarczyć dłuższe przerwy. U pacjentów, u których odstęp między dawkami skrócono do mniej niż 8 tygodni, ryzyko wystąpienia działań niepożądanych może być większe. W przypadku osób, u których po zmianie odstępu między dawkami nie wykazano żadnych oznak wskazujących na dodatkowe korzyści terapeutyczne, należy starannie rozważyć możliwość kontynuowania terapii według schematu ze skróconym odstępem.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Remicade u dzieci z chorobą Crohna w wieku poniżej 6 lat. Aktualne dane farmakokinetyczne przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (6 do 17 lat) 5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej, następnie infuzje w dawce 5 mg/kg mc. po 2 i 6 tygodniach od pierwszej infuzji, a potem co 8 tygodni. Dostępne dane nie uzasadniają dalszego leczenia infliksymabem u dzieci i młodzieży, które nie zareagowały w ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia (patrz punkt 5.1). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Remicade u dzieci z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w wieku poniżej 6 lat. Aktualne dane farmakokinetyczne przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Łuszczyca Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Remicade u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat w leczeniu łuszczycy. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Remicade u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat w leczeniu młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, łuszczycowego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Młodzieńcze reumatoidalne zapalenie stawów Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Remicade u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat w leczeniu młodzieńczego reumatoidalnego zapalenia stawów.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Produkt leczniczy Remicade powinien być podawany w infuzji dożylnej trwającej 2 godziny. Wszystkich pacjentów, którym podano produkt leczniczy Remicade należy obserwować przez co najmniej 1-2 godzin po infuzji, aby zauważyć ostre reakcje związane z infuzją leku. Musi być dostępny zestaw reanimacyjny, taki jak adrenalina, leki przeciwhistaminowe, kortykosteroidy oraz aparatura do sztucznego oddychania. Pacjenci mogą otrzymać wcześniej np. lek przeciwhistaminowy, hydrokortyzon i (lub) paracetamol; można również zmniejszyć szybkość infuzji, w celu zmniejszenia ryzyka reakcji związanych z infuzją, szczególnie w przypadkach, gdy reakcje związane z infuzją występowały w przeszłości (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Krótszy czas podawania wlewu we wskazaniach dla dorosłych U starannie wybranych dorosłych pacjentów, którzy tolerowali przynajmniej trzy początkowe 2-godzinne wlewy produktu leczniczego Remicade (faza indukcji) i otrzymują leczenie podtrzymujące, można uwzględnić podanie kolejnych wlewów w czasie nie krótszym niż 1 godzina. Jeśli w wyniku podania krótszego wlewu u pacjenta wystąpi reakcja poinfuzyjna, a leczenie ma być kontynuowane, można rozważyć wolniejsze tempo podawania wlewu. Nie przeprowadzono badań dotyczących krótszego czasu podawania wlewu w dawkach > 6 mg/kg mc. (patrz punkt 4.8). Instrukcje dotyczące przygotowania i sposobu podawania, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne białka mysie lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z gruźlicą lub innymi ciężkimi zakażeniami, takimi jak posocznica, ropnie i zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4). Pacjenci z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością serca (NYHA klasa III/IV) (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje związane z infuzją i nadwrażliwość Stosowanie infliksymabu było związane z wystąpieniem ostrych reakcji związanych z infuzją, w tym wstrząsu anafilaktycznego i reakcji nadwrażliwości typu późnego (patrz punkt 4.8). Ostre reakcje związane z infuzją, w tym wstrząs anafilaktyczny, mogą rozwinąć się w czasie infuzji (w ciągu kilku sekund) lub w ciągu kilku godzin po infuzji. Jeśli wystąpią ostre reakcje związane z infuzją, należy natychmiast przerwać infuzję. Musi być dostępny zestaw reanimacyjny, w skład którego wchodzi; adrenalina, środki przeciwhistaminowe, kortykosteroidy oraz aparatura do sztucznego oddychania. Aby zapobiec umiarkowanym i przemijającym reakcjom związanym z infuzją, pacjent może wcześniej otrzymać np.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

leki przeciwhistaminowe, hydrokortyzon i (lub) paracetamol. Mogące się tworzyć przeciwciała przeciwko infliksymabowi są związane ze wzrostem częstości występowania reakcji związanych z infuzją. Mała część reakcji związanych z infuzją należała do poważnych reakcji alergicznych. Obserwowano związek między powstawaniem przeciwciał wobec infliksymabu i skróceniem trwania odpowiedzi na leczenie. Jednoczesne podanie immunomodulatorów było związane ze zmniejszeniem liczby przypadków powstawania przeciwciał wobec infliksymabu i częstości występowania reakcji związanych z infuzją. Działanie jednocześnie stosowanego leczenia immunomodulacyjnego było lepiej wyrażone u epizodycznie leczonych pacjentów niż u pacjentów otrzymujących leczenie podtrzymujące. Pacjenci, którzy przerywają leczenie immunosupresyjne przed lub podczas leczenia produktem leczniczym Remicade, mają zwiększone ryzyko powstawania tych przeciwciał.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Przeciwciała wobec infliksymabu nie zawsze są możliwe do wykrycia w próbkach surowicy. Jeśli wystąpią poważne reakcje należy zastosować leczenie objawowe i nie wolno podawać kolejnych infuzji produktu leczniczego Remicade (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych obserwowano reakcje nadwrażliwości typu późnego. Z dostępnych danych wynika, że ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości typu późnego zwiększa się wraz z wydłużeniem przerwy pomiędzy kolejnymi podaniami produktu leczniczego Remicade. Należy zalecić pacjentowi, aby w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek opóźnionego działania niepożądanego natychmiast zasięgnął porady lekarskiej (patrz punkt 4.8). Pacjenci leczeni ponownie po długiej przerwie, muszą być bardzo uważnie obserwowani z uwagi na możliwość wystąpienia objawów nadwrażliwości typu późnego.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia Pacjenci muszą być uważnie monitorowani z uwagi na możliwość wystąpienia zakażeń, w tym zakażeń gruźliczych zarówno przed, podczas, jak i po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Remicade. Eliminacja infliksymabu może trwać do 6 miesięcy, dlatego bardzo istotna jest obserwacja pacjentów w tym okresie. Leczenie produktem leczniczym Remicade należy przerwać jeśli u pacjenta wystąpią objawy poważnego zakażenia lub posocznicy. U pacjentów z przewlekłym zakażeniem lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie, w tym u pacjentów poddanych leczeniu immunosupresyjnemu, należy zachować szczególną ostrożność rozważając podanie produktu leczniczego Remicade. Pacjentom należy doradzić aby, jeśli to możliwe, unikali narażenia na czynniki potencjalnie zwiększające ryzyko zakażenia. Czynnik martwicy nowotworu alfa (ang. tumour necrosis factor alfa, TNF α ) pośredniczy w zapaleniu i moduluje komórkową odpowiedź immunologiczną.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Dane doświadczalne wskazują, że TNF α jest istotny dla wewnątrzkomórkowego zwalczania zakażeń. Badania kliniczne wskazują, że obrona gospodarza przeciw zakażeniom jest zmniejszona u niektórych pacjentów leczonych infliksymabem. Należy zauważyć, że zahamowanie TNF α może maskować objawy zakażenia, takie jak np. gorączkę. Wczesne rozpoznanie nietypowych objawów klinicznych poważnych zakażeń i rzadkich, typowych objawów klinicznych oraz nietypowych zakażeń ma największy wpływ na skrócenie czasu do postawienia diagnozy i rozpoczęcia leczenia. Pacjenci przyjmujący leki blokujące TNF są bardziej podatni na ciężkie zakażenia. U pacjentów leczonych infliksymabem obserwowano występowanie gruźlicy, zakażeń bakteryjnych, w tym posocznicy i zapalenia płuc, inwazyjnych zakażeń grzybiczych, wirusowych i innych zakażeń oportunistycznych.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Niektóre z tych zakażeń prowadziły do zgonu; najczęściej obserwowano zakażenia oportunistyczne ze współczynnikiem śmiertelności > 5%, w tym pneumocystozę, kandydozę, listeriozę i aspergilozę. Pacjentów leczonych produktem leczniczym Remicade, u których wystąpiło nowe zakażenie należy poddać bardzo dokładnej obserwacji oraz całościowemu procesowi diagnostycznemu. Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie lub posocznica, należy przerwać podawanie produktu leczniczego Remicade i rozpocząć odpowiednie leczenie przeciwbakteryjne lub przeciwgrzybiczne do czasu opanowania zakażenia. Gruźlica Obserwowano przypadki czynnej gruźlicy u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Remicade. Należy zauważyć, że w większości przypadków była to gruźlica z lokalizacją pozapłucną lub gruźlica prosówkowa. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Remicade, każdy pacjent musi być zbadany w kierunku występowania czynnej lub utajonej gruźlicy.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Badanie to powinno obejmować szczegółowy wywiad dotyczący przebycia gruźlicy lub ewentualnych kontaktów z osobami chorymi na gruźlicę i wcześniejszego i (lub) aktualnego leczenia immunosupresyjnego. Należy również przeprowadzić u wszystkich pacjentów (można zastosować miejscowe zalecenia) odpowiednie badania przesiewowe (na przykład próba tuberkulinowa, rentgen klatki piersiowej i (lub) test wydzielania interferonu gamma). Zaleca się, aby przeprowadzenie tych badań odnotować w karcie przypominającej dla pacjenta. Należy pamiętać, że może wystąpić fałszywie ujemny wynik próby tuberkulinowej, zwłaszcza u ciężko chorych pacjentów lub pacjentów z obniżoną odpornością. W przypadku zdiagnozowania czynnej gruźlicy nie można rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Remicade (patrz punkt 4.3). Jeśli istnieje podejrzenie utajonej gruźlicy, należy to skonsultować z lekarzem posiadającym doświadczenie w leczeniu gruźlicy.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

We wszystkich sytuacjach opisanych poniżej, należy bardzo dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko płynące z leczenia produktem leczniczym Remicade. W przypadku zdiagnozowania utajonej gruźlicy przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Remicade należy podjąć profilaktyczne leczenie przeciwgruźlicze utajonej gruźlicy zgodnie z lokalnymi zaleceniami. U pacjentów z kilkoma czynnikami ryzyka gruźlicy lub poważnym czynnikiem ryzyka gruźlicy i ujemnym testem w kierunku gruźlicy utajonej, należy rozważyć leczenie przeciwgruźlicze przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Remicade. Zastosowanie leczenia przeciwgruźliczego przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Remicade należy także rozważyć u pacjentów z wywiadem utajonej lub czynnej gruźlicy w przeszłości, gdy nie można uzyskać potwierdzenia, czy otrzymali oni odpowiednie leczenie.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Remicade obserwowano przypadki czynnej gruźlicy podczas leczenia gruźlicy utajonej i po jego zakończeniu. Wszystkich pacjentów należy informować o konieczności kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów wskazujących na wystąpienie gruźlicy (uporczywy kaszel, wyniszczenie/utrata masy ciała, stany podgorączkowe) podczas leczenia produktem leczniczym Remicade. Inwazyjne zakażenia grzybicze U pacjentów leczonych produktem leczniczym Remicade należy podejrzewać inwazyjne zakażenie grzybicze, takie jak aspergiloza, kandydoza, pneumocystoza, histoplazmoza, kokcydioidomykoza lub blastomykoza, w przypadku wystąpienia ciężkiej choroby układowej. Należy również skonsultować się z lekarzem specjalizującym się w rozpoznawaniu i leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych na wczesnym etapie podczas badania tych pacjentów.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Inwazyjne zakażenia grzybicze mogą występować raczej w postaci choroby rozsianej, niż umiejscowionej, a u niektórych pacjentów z czynnym zakażeniem badania w kierunku antygenów i przeciwciał mogą dawać wyniki ujemne. Należy wdrożyć odpowiednią przeciwgrzybiczą terapię empiryczną, jednocześnie prowadząc badania diagnostyczne, z uwzględnieniem zarówno ryzyka ciężkiej infekcji grzybiczej, jak i ryzyka leczenia przeciwgrzybiczego. U pacjentów, którzy zamieszkiwali lub podróżowali na terenach endemicznego występowania inwazyjnych zakażeń grzybiczych takich jak histoplazmoza, kokcydioidomykoza lub blastomykoza, należy wnikliwie ocenić stosunek korzyści do ryzyka podawania produktu leczniczego Remicade przed rozpoczęciem leczenia tym lekiem. Choroba Crohna z przetokami U pacjentów z chorobą Crohna z przetokami z ostrymi, ropnymi przetokami nie wolno rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Remicade do czasu wykluczenia obecności źródła możliwej infekcji w szczególności ropnia (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Wznowa wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) U pacjentów otrzymujących inhibitor TNF, w tym infliksymab, którzy byli długotrwałymi nosicielami wirusa HBV występowała wznowa wirusowego zapalenia wątroby typu B. W niektórych przypadkach doszło do zgonów. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Remicade należy wykonać badania w kierunku zakażenia HBV. U pacjentów z dodatnimi wynikami badań w kierunku HBV zaleca się przeprowadzenie konsultacji z lekarzem z doświadczeniem w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosicieli wirusa zapalenia wątroby typu B, którzy wymagają leczenia produktem leczniczym Remicade, należy bardzo dokładnie monitorować w celu wykrycia objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia HBV w czasie leczenia produktem leczniczym Remicade oraz kilka miesięcy po zakończeniu terapii.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Odpowiednie dane dotyczące leczenia pacjentów, którzy są nosicielami wirusa HBV, lekami przeciwwirusowymi w połączeniu z leczeniem inhibitorami TNF w celu zahamowania wznowy HBV, nie są dostępne. U pacjentów, u których doszło do wznowy wirusowego zapalenia wątroby typu B, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Remicade i rozpocząć stosowanie skutecznego leczenia przeciwwirusowego oraz właściwego leczenia wspomagającego. Przypadki dotyczące wątroby i dróg żółciowych Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano przypadki żółtaczki i nieinfekcyjnego zapalenia wątroby, niektóre z objawami autoimmunologicznego zapalenia wątroby. W pojedynczych przypadkach w wyniku niewydolności wątroby doszło do przeszczepienia wątroby lub zgonu. Pacjentów z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi dysfunkcji wątroby należy badać w kierunku uszkodzenia wątroby.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpi żółtaczka i (lub) aktywność AlAT jest ≥ 5 razy większa niż górna granica normy, należy zaniechać stosowania produktu leczniczego Remicade i wykonać dokładne badania występujących zaburzeń. Równoczesne podanie inhibitorów TNF-alfa i anakinry W badaniach klinicznych jednoczesne podanie anakinry i innego związku hamującego TNF α - etanerceptu było związane z ciężkimi zakażeniami i neutropenią bez zwiększenia skuteczności w porównaniu do etanerceptu stosowanego osobno. Ze względu na rodzaj działań niepożądanych obserwowanych po podaniu etanerceptu w skojarzeniu z anakinrą można spodziewać się wystąpienia podobnych działań niepożądanych po podaniu anakinry i innych związków hamujących TNF α . Z tego względu nie zaleca się kojarzenia produktu leczniczego Remicade z anakinrą. Równoczesne podanie inhibitorów TNF-alfa i abataceptu W badaniach klinicznych równoczesne podawanie antagonistów TNF i abataceptu było związane ze zwiększonym ryzykiem występowania zakażeń, w tym ciężkich zakażeń, w porównaniu z samymi antagonistami TNF, natomiast nie prowadziło do uzyskania większej korzyści klinicznej.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Remicade w skojarzeniu z abataceptem. Równoczesne podawanie innych leków biologicznych Dane dotyczące podawania infliksymabu równocześnie z innymi produktami leczniczymi biologicznymi stosowanymi w leczeniu takich samych chorób, jakie leczy się infliksymabem, są niewystarczające. Nie zaleca się podawania infliksymabu równocześnie z tymi lekami biologicznymi ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka zakażenia, a także wystąpienia innych potencjalnych interakcji farmakologicznych. Zmiana jednego produktu leczniczego biologicznego z grupy DMARDS na inny produkt leczniczy biologiczny z grupy DMARDS Podczas zmiany jednego produktu leczniczego biologicznego na inny produkt leczniczy biologiczny należy zachować ostrożność, a pacjenci powinni być nadal monitorowani, gdyż nakładanie się na siebie działań leków biologicznych może spowodować dodatkowe zwiększenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, w tym zakażenia.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Szczepienia Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Remicade pacjenci otrzymali w miarę możliwości wszystkie szczepionki, jakie powinni przyjąć zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi kalendarza szczepień. Pacjenci stosujący infliksymab mogą być jednocześnie szczepieni, z wyłączeniem szczepionek zawierających żywe drobnoustroje (patrz punkty 4.5 i 4.6). W podgrupie 90 dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów uczestniczących w badaniu ASPIRE u podobnego odsetka pacjentów w każdej grupie leczenia (metotreksat plus: placebo [n = 17], Remicade w dawce 3 mg/kg mc. [n = 27] lub 6 mg/kg mc. [n = 46]) uzyskano skuteczne dwukrotne zwiększenie miana przeciwciał po podaniu poliwalentnej szczepionki przeciwko pneumokokom, co świadczy o tym, że produkt leczniczy Remicade nie zakłóca humoralnej odpowiedzi immunologicznej niezależnej od limfocytów T.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednak wyniki badań przedstawione w opublikowanych artykułach dotyczące stosowania produktu leczniczego w różnych wskazaniach (np. w reumatoidalnym zapaleniu stawów, łuszczycy, chorobie Crohna) wskazują na to, że szczepionki niezawierające żywych drobnoustrojów podawane w trakcie leczenia anty-TNF, w tym produktu leczniczego Remicade, mogą wywołać słabszą odpowiedź immunologiczną niż u pacjentów nieotrzymujących leczenia anty-TNF. Szczepionki zawierające żywe drobnoustroje/czynniki zakaźne o zastosowaniu terapeutycznym Dane dotyczące odpowiedzi na szczepienie i rozwoju wtórnego zakażenia po podaniu szczepionek zawierających żywe drobnoustroje u pacjentów otrzymujących leczenie anty-TNF są ograniczone. Po podaniu szczepionek zawierających żywe drobnoustroje może dojść do rozwoju zakażeń klinicznych, w tym także zakażeń rozsianych. Nie zaleca się jednoczesnego podawania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje z produktem leczniczym Remicade.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Ekspozycja niemowlęcia w okresie życia płodowego U niemowląt narażonych w okresie życia płodowego na infliksymab, zgłaszano przypadki zgonów z powodu rozsianego zakażenia prątkami Bacillus Calmette-Guérin (ang. Bacillus Calmette-Guérin, BCG) po podaniu szczepionki BCG po porodzie. Po porodzie zaleca się zachowanie dwunastomiesięcznego okresu oczekiwania przed podaniem szczepionek zawierających żywe drobnoustroje niemowlętom narażonym w okresie życia płodowego na infliksymab. Jeżeli stężenia infliksymabu w surowicy u niemowlęcia są niewykrywalne lub infliksymab podawano wyłącznie w pierwszym trymestrze ciąży, można rozważyć podanie szczepionki zawierającej żywe drobnoustroje we wcześniejszym terminie, gdy szczepienie wiąże się z wyraźną korzyścią kliniczną dla danego niemowlęcia (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Ekspozycja niemowlęcia karmionego piersią Nie zaleca się podawania szczepionki zawierającej żywe drobnoustroje niemowlęciu karmionemu piersią w czasie, gdy matka przyjmuje infliksymab, chyba że stężenia infliksymabu w surowicy u niemowlęcia są niewykrywalne (patrz punkt 4.6). Czynniki zakaźne o zastosowaniu terapeutycznym Podanie innych czynników zakaźnych o zastosowaniu terapeutycznym, takich jak atenuowane bakterie (np. szczepionka BCG podawana dopęcherzowo w ramach immunoterapii przeciwnowotworowej), może spowodować rozwój zakażeń klinicznych, w tym także zakażeń rozsianych. Nie zaleca się podawania czynników zakaźnych o zastosowaniu terapeutycznym jednocześnie z produktem leczniczym Remicade. Zjawiska autoimmunizacyjne Względny niedobór TNF α wywołany leczeniem anty-TNF może spowodować uruchomienie zjawisk autoimmunizacyjnych.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli u chorego leczonego produktem leczniczym Remicade wystąpią objawy wskazujące na zespół toczniopodobny oraz stwierdzone zostaną przeciwciała przeciw dwuniciowemu DNA, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Remicade (patrz punkt 4.8). Przypadki neurologiczne Stosowanie czynników hamujących aktywność TNF, takich jak infliksymab, związane jest z przypadkami pojawienia się lub nasilenia objawów klinicznych i (lub) radiologicznym potwierdzeniem chorób demielinizacyjnych ośrodkowego układu nerwowego, w tym stwardnienia rozsianego i chorób demielinizacyjnych obwodowego układu nerwowego, w tym zespołu Guillain-Barré. Zaleca się dokładne rozważenie korzyści i ryzyka podawania anty-TNF pacjentom z istniejącymi wcześniej lub ostatnio zaistniałymi objawami zaburzeń demielinizacyjnych przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Remicade. Jeśli rozwiną się te zaburzenia, należy rozważyć zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Remicade.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Nowotwory złośliwe i choroby limfoproliferacyjne W tych badaniach klinicznych czynników hamujących aktywność TNF, które były kontrolowane, stwierdzono większą ilość przypadków nowotworów złośliwych w tym chłoniaków u pacjentów otrzymujących związki hamujące aktywność TNF niż u pacjentów grup kontrolnych. W czasie badań klinicznych dla wszystkich zarejestrowanych wskazań częstość występowania chłoniaków u pacjentów leczonych produktem leczniczym Remicade była większa niż oczekiwana w populacji ogólnej, ale chłoniaki występowały rzadko. W okresie porejestracyjnym u pacjentów leczonych antagonistą TNF opisywano przypadki białaczki. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, z wieloletnią wysoką aktywnością choroby, stwierdza się zwiększone wyjściowe ryzyko zachorowania na chłoniaka lub białaczkę, co dodatkowo utrudnia ocenę ryzyka.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W eksploracyjnym badaniu klinicznym oceniającym zastosowanie produktu leczniczego Remicade u pacjentów ze średnio nasiloną lub ciężką przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP), stwierdzono występowanie większej ilości nowotworów u pacjentów leczonych produktem leczniczym Remicade niż u pacjentów grupy kontrolnej. Wszyscy pacjenci byli nałogowymi palaczami. U pacjentów o zwiększonym ryzyku wystąpienia nowotworów złośliwych z powodu nałogowego palenia należy zachować ostrożność rozważając leczenie. Biorąc pod uwagę obecną wiedzę nie można wykluczyć ryzyka rozwoju chłoniaka lub innego nowotworu złośliwego u pacjentów leczonych czynnikami hamującymi aktywność TNF (patrz punkt 4.8). U pacjentów z nowotworem złośliwym w wywiadzie lub rozważając kontynuację leczenia u pacjentów, u których wystąpił nowotwór złośliwy, należy zachować ostrożność rozważając leczenie czynnikami hamującymi aktywność TNF.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy również zachować ostrożność u pacjentów z łuszczycą, u których stosowano intensywne leczenie immunosupresyjne lub długotrwałe leczenie PUVA. W okresie porejestracyjnym u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych (do 22. roku życia) leczonych antagonistami TNF (początek leczenia w wieku ≤ 18 lat) opisywano przypadki nowotworów złośliwych, z których część zakończyła się zgonem. W około połowie przypadków były to chłoniaki. Pozostałe przypadki stanowiły różnorodne nowotwory złośliwe, w tym rzadkie nowotwory zwykle związane z immunosupresją. Nie można wykluczyć ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych u pacjentów leczonych antagonistami TNF. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano przypadki chłoniaka T-komórkowego wątroby i śledziony (ang. hepatosplenic T-cell lymphoma, HSTCL) u pacjentów leczonych czynnikami hamującymi TNF, w tym infliksymabem. Ten rzadki rodzaj chłoniaka T-komórkowego ma bardzo szybki przebieg i zwykle kończy się śmiercią.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Prawie wszyscy pacjenci otrzymali AZA lub 6-MP jednocześnie z antagonistą TNF lub bezpośrednio przed jego przyjęciem. Zdecydowana większość przypadków tej choroby w czasie leczenia produktem leczniczym Remicade wystąpiła u pacjentów z chorobą Crohna lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego; w większości dotyczyły one młodzieży i młodych dorosłych mężczyzn. Należy rozważyć potencjalne ryzyko leczenia skojarzonego azatiopryną lub 6-merkaptopuryną z produktem leczniczym Remicade. Nie można wykluczyć ryzyka rozwoju chłoniaka T-komórkowego wątrobowo-śledzionowego u pacjentów leczonych produktem leczniczym Remicade (patrz punkt 4.8). U pacjentów przyjmujących leki blokujące aktywność TNF, w tym produkt leczniczy Remicade, zgłaszano przypadki występowania czerniaka i raka z komórek Merkla (patrz punkt 4.8). Zaleca się przeprowadzanie okresowych badań skóry, zwłaszcza u pacjentów, u których stwierdza się czynniki ryzyka rozwoju raka skóry.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Populacyjne retrospektywne badanie kohortowe na podstawie danych ze szwedzkich rejestrów medycznych wykazało zwiększoną częstość występowania raka szyjki macicy u kobiet z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych infliksymabem w porównaniu do pacjentek nieleczonych wcześniej lekami biologicznymi lub populacji ogólnej, w tym kobiet w wieku powyżej 60 lat. Należy kontynuować rutynowe badania przesiewowe u kobiet leczonych produktem leczniczym Remicade, w tym u kobiet w wieku powyżej 60 lat. Wszystkich pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, którzy mają zwiększone ryzyko wystąpienia dysplazji lub raka jelita grubego (na przykład pacjenci z długotrwającym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych) oraz pacjentów, którzy wcześniej mieli dysplazję lub raka jelita grubego, należy przed rozpoczęciem leczenia i w czasie trwania choroby badać w regularnych odstępach czasu w kierunku dysplazji.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Badanie powinno obejmować kolonoskopię i biopsje zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Obecnie dostępne dane nie wykazują, że leczenie infliksymabem wpływa na ryzyko rozwoju dysplazji i raka jelita grubego. Ponieważ nie określono prawdopodobieństwa zwiększonego ryzyka rozwoju raka u pacjentów z nowo zdiagnozowaną dysplazją leczonych produktem leczniczym Remicade, ryzyko i korzyści wynikające z kontynuowania leczenia dla każdego pacjenta powinny być dokładnie rozważone przez lekarza. Niewydolność serca Produkt leczniczy Remicade należy ostrożnie podawać pacjentom z umiarkowaną niewydolnością serca (NYHA klasa I/II). Pacjentów należy bardzo uważnie monitorować, a w razie wystąpienia nowych objawów niewydolności serca lub nasilania się istniejących (patrz punkty 4.3 i 4.8) nie wolno kontynuować leczenia produktem leczniczym Remicade.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje hematologiczne U pacjentów przyjmujących leki blokujące aktywność TNF, w tym produkt leczniczy Remicade, obserwowano przypadki niedokrwistości aplastycznej, leukopenii, neutropenii oraz trombocytopenii. Wszyscy pacjenci powinni zostać poinstruowani o konieczności zasięgnięcia porady lekarskiej, jeśli wystąpią u nich objawy przedmiotowe lub podmiotowe mogące wskazywać na dyskrazję (np. utrzymująca się gorączka, powstawanie siniaków, krwawienie, bladość). U pacjentów z potwierdzonymi istotnymi zaburzeniami hematologicznymi należy rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Remicade. Inne Doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Remicade u pacjentów po zabiegach chirurgicznych, włączając plastykę stawu, jest ograniczone. W przypadku planowania zabiegu operacyjnego należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania infliksymabu.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci wymagający przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego podczas leczenia produktem leczniczym Remicade, muszą być bardzo uważnie monitorowani czy występują u nich ewentualne zakażenia, dlatego należy zastosować odpowiednie środki. W przypadku choroby Crohna brak odpowiedzi na leczenie może wskazywać na obecność ustalonego włókniejącego zwężenia jelita, która może wymagać leczenia chirurgicznego. Nie ma dowodu wskazujacego, że infliksymab pogarsza lub powoduje wystąpienia włókniejącego zwężenia jelita. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Częstość występowania ciężkich zakażeń była większa u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, leczonych produktem leczniczym Remicade, niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Część zakażeń miała skutek śmiertelny. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku ze względu na ryzyko wystąpienia zakażenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Dzieci i młodzież Zakażenia W badaniach klinicznych zakażenia zgłaszano u większego odsetka dzieci w porównaniu do pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8). Szczepienia Zaleca się, aby dzieci przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Remicade otrzymały w miarę możliwości wszystkie szczepionki, jakie powinny przyjąć w danym wieku zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi kalendarza szczepień. Dzieci i młodzież stosujący infliksymab mogą być jednocześnie szczepieni, z wyłączeniem szczepionek zawierających żywe drobnoustroje (patrz punkty 4.5 i 4.6). Nowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne W okresie porejestracyjnym u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych (w wieku do 22 lat) leczonych antagonistami TNF (początek leczenia w wieku ≤ 18 lat), w tym Remicade, opisywano przypadki nowotworów złośliwych, z których część zakończyła się zgonem. W około połowie przypadków były to chłoniaki.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pozostałe przypadki stanowiły różnorodne nowotwory złośliwe, w tym rzadkie nowotwory zwykle związane z immunosupresją. Nie można wykluczyć ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych u dzieci i młodzieży leczonych antagonistami TNF. Po wprowadzeniu produktu leczniczego na rynek obserwowano przypadki chłoniaka T-komórkowego wątrobowo-śledzionowego u pacjentów leczonych czynnikami hamującymi TNF, w tym infliksymabem. Ten rzadki rodzaj chłoniaka T-komórkowego ma bardzo szybki przebieg i zwykle kończy się śmiercią. Prawie wszyscy pacjenci otrzymali AZA lub 6-MP jednocześnie z antagonistą TNF lub bezpośrednio przed jego przyjęciem. Zdecydowana większość przypadków tej choroby w czasie leczenia produktem leczniczym Remicade wystąpiła u pacjentów z chorobą Crohna lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego; w większości dotyczyły one młodzieży i młodych dorosłych mężczyzn. Należy rozważyć potencjalne ryzyko leczenia skojarzonego AZA lub 6-MP z produktem leczniczym Remicade.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie można wykluczyć ryzyka rozwoju chłoniaka T-komórkowego wątroby i śledziony u pacjentów leczonych produktem leczniczym Remicade (patrz punkt 4.8). Zawartość sodu Produkt leczniczy Remicade zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za ”wolny od sodu”. Produkt leczniczy Remicade jest jednak rozcieńczany w 0,9% (9 mg/ml) roztworze chlorku sodu do infuzji. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. U pacjentów z RZS, łuszczycowym zapaleniem stawów i chorobą Crohna wykazano, że jednoczesne podawanie metotreksatu lub innych immunomodulatorów i infliksymabu ogranicza tworzenie przeciwciał skierowanych przeciwko infliksymabowi i zwiększa jego stężenie w surowicy krwi. Jednakże wyniki te nie są pewne z uwagi na ograniczenia zastosowanej metody oznaczania infliksymabu i przeciwciał przeciwko infliksymabowi w surowicy. Kortykosteroidy nie wykazują istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę infliksymabu. Nie zaleca się kojarzenia produktu leczniczego Remicade z innymi biologicznymi, produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu tych samych chorób, w których podaje się produkt leczniczy Remicade, w tym także z anakinrą i abataceptem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Interakcje

Nie zaleca się równoczesnego stosowania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje z produktem leczniczym Remicade. Nie zaleca się także podawania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje niemowlętom narażonym w okresie życia płodowego na infliksymab przez 12 miesięcy po porodzie. Jeżeli stężenia infliksymabu w surowicy u niemowlęcia są niewykrywalne lub infliksymab podawano wyłącznie w pierwszym trymestrze ciąży, można rozważyć podanie szczepionki zawierającej żywe drobnoustroje we wcześniejszym terminie, gdy szczepienie wiąże się z wyraźną korzyścią kliniczną dla danego niemowlęcia (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się podawania szczepionki zawierającej żywe drobnoustroje niemowlęciu karmionemu piersią w czasie, gdy matka przyjmuje infliksymab, chyba że stężenia infliksymabu w surowicy u niemowlęcia są niewykrywalne (patrz punkty 4.4 i 4.6). Nie zaleca się podawania czynników zakaźnych o zastosowaniu terapeutycznym jednocześnie z produktem leczniczym Remicade (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych, aby zapobiec zajściu w ciążę. Stosowanie środków antykoncepcyjnych powinno obejmować również okres co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu ostatniego leczenia produktem leczniczym Remicade. Ciąża Umiarkowana liczba prospektywnie rejestrowanych ciąż, zakończonych żywym urodzeniem o znanym zakończeniu w czasie których zastosowano infliksymab, w tym około 1100 ciąż w czasie których stosowano infliksymab w pierwszym trymestrze, nie wskazuje na zwiększenie odsetka wad rozwojowych u noworodków. Na podstawie badania obserwacyjnego prowadzonego w północnej Europie, u kobiet u których stosowano infliksymab w czasie ciąży (z jednoczesnym stosowaniem lub bez jednoczesnego stosowania leków immunomodulacyjnych/kortykosteroidów, 270 ciąż) zaobserwowano zwiększone ryzyko (OR, 95% CI; wartość p) wykonania cesarskiego cięcia (1,50; 1,14-1,96; p = 0,0032), wystąpienia porodu przedwczesnego (1,48; 1,05-2,09; p = 0,024), noworodków za małych w stosunku do wieku ciążowego (2,79; 1,54-5,04; p = 0,0007) oraz noworodków z niską masą urodzeniową (2,03; 1,41-2,94; p = 0,0002) w porównaniu do kobiet u których stosowano wyłącznie leki immunomodulacyjne/kortykosteroidy (6460 ciąż).

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Potencjalne znaczenie narażenia na infliksymab i (lub) nasilenia choroby podstawowej w tych przypadkach pozostaje niejasne. Z uwagi na hamowanie TNFα, infliksymab podawany w czasie ciąży może zaburzać prawidłową odpowiedź immunologiczną u noworodków. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u myszy, z zastosowaniem analogicznego przeciwciała, które wybiórczo hamuje aktywność mysiego TNFα, nie stwierdzono działania toksycznego na organizm matki oraz działania embriotoksycznego i teratogennego (patrz punkt 5.3). Dostępne doświadczenie kliniczne jest ograniczone. Infliksymab należy stosować u kobiet w okresie ciąży wyłącznie, jeśli jest to bezwzględnie konieczne. Infliksymab przenika przez łożysko i był wykrywany w surowicy niemowląt do 12 miesięcy po porodzie. Niemowlęta narażone w okresie życia płodowego na infliksymab mogą być w grupie zwiększonego ryzyka zakażenia, w tym ciężkiego rozsianego zakażenia, które może zagrażać życiu.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie zaleca się podawania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje (np. szczepionki BCG) niemowlętom, narażonym w okresie życia płodowego na infliksymab przez 12 miesięcy po porodzie (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli stężenia infliksymabu w surowicy u niemowlęcia są niewykrywalne lub infliksymab podawano wyłącznie w pierwszym trymestrze ciąży, można rozważyć podanie szczepionki zawierającej żywe drobnoustroje we wcześniejszym terminie, gdy szczepienie wiąże się z wyraźną korzyścią kliniczną dla danego niemowlęcia. Zgłaszano również przypadki agranulocytozy (patrz punkt 4.8). Karmienie piersią Ograniczone dane z opublikowanej literatury wskazują, że infliksymab był wykrywany w niewielkich ilościach w mleku ludzkim w stężeniach do 5% stężenia w surowicy u matki. Infliksymab był także wykrywany w surowicy u niemowlęcia po ekspozycji na infliksymab podczas karmienia piersią.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Chociaż przewiduje się, że ekspozycja ogólnoustrojowa u niemowlęcia karmionego piersią będzie niska, ponieważ infliksymab jest w znacznym stopniu rozkładany w przewodzie pokarmowym, nie zaleca się podawania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje niemowlęciu karmionemu piersią w czasie, gdy matka przyjmuje infliksymab, chyba że stężenia infliksymabu w surowicy u niemowlęcia są niewykrywalne. Można rozważyć stosowanie infliksymabu podczas karmienia piersią. Płodność Niepełne wyniki badań przedklinicznych nie pozwalają określić wpływu infliksymabu na płodność i funkcje rozrodcze (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Remicade może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu produktu leczniczego Remicade mogą wystąpić zawroty głowy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym były zakażenia górnych dróg oddechowych, które występowały u 25,3% pacjentów przyjmujących infliksymab, w porównaniu do 16,5% w grupie kontrolnej. Do najcięższych działań niepożądanych, związanych ze stosowaniem czynników blokujących TNF, zgłaszanych w związku ze stosowaniem produktu leczniczego Remicade należały reaktywacja HBV, zastoinowa niewydolność serca (ang. congestive heart failure, CHF), ciężkie zakażenia (w tym posocznica, zakażenia oportunistyczne oraz gruźlica), choroba posurowicza (opóźnione reakcje nadwrażliwości), reakcje hematologiczne, toczeń rumieniowaty układowy/zespół toczniopodobny, zaburzenia demielinizacyjne, zdarzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych, chłoniak, HSTCL, białaczka, rak z komórek Merkla, czerniak, nowotwory u dzieci, sarkoidoza/reakcja sarkoidopodobna, ropień jelita lub ropień okołoodbytniczy (w przebiegu choroby Crohna) oraz ciężkie reakcje związane z infuzją (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym W Tabeli 1 przedstawione są działania niepożądane, zebrane z danych z badań klinicznych, jak również działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego na rynek, obejmujące także przypadki zakończone zgonem. Działania niepożądane uporządkowane według klasyfikacji układów narządowych uporządkowano wg. następujących kategorii częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1 Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytniczeBardzo często: Zakażenia wirusowe (np. grypa, zakażenia wirusem herpes).Często: Zakażenia bakteryjne (np. posocznica, zapalenie tkanki łącznej, ropień).Niezbyt często: Gruźlica, zakażenia grzybicze (np. kandydoza, grzybica paznokci).

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Rzadko: Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zakażenia oportunistyczne (takie jak inwazyjne zakażenia grzybicze [pneumocystoza, histoplazmoza, aspergiloza, kokcydioidomykoza, kryptokokoza, blastomykoza], zakażenia bakteryjne [zakażenia atypowymi mykobakteriami, listerioza, salmonelloza] oraz zakażenia wirusowe [wirus cytomegalii]), zakażenia pasożytnicze, reaktywacja zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B.Częstość nieznana: Zakażenie z przełamania po zaszczepieniu (po narażeniu w okresie życia płodowego na infliksymab)*.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)Rzadko: Chłoniak, chłoniak nieziarniczy, choroba Hodgkina, białaczka, czerniak, rak szyjki macicy.Częstość nieznana: Chłoniak T-komórkowy wątrobowo-śledzionowy (szczególnie u młodzieży oraz młodych dorosłych mężczyzn z chorobą Crohna lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego), rakz komórek Merkla, mięsak Kaposiego.

Zaburzenia krwi i układu chłonnegoCzęsto: Neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych.Niezbyt często: Małopłytkowość, limfopenia, limfocytoza.Rzadko: Agranulocytoza (w tym u niemowląt po narażeniu w okresie życia płodowego na infliksymab), zakrzepowa plamica małopłytkowa, pancytopenia, niedokrwistość hemolityczna,samoistna plamica małopłytkowa.

Zaburzenia układu immunologicznegoCzęsto: Reakcje alergiczne ze strony układu oddechowego.Niezbyt często: Reakcje anafilaktyczne, zespół toczniopodobny, choroba posurowicza, objawy przypominające chorobę posurowiczą.Rzadko: Wstrząs anafilaktyczny, zapalenie naczyń, reakcja sarkoidopodobna.

Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaNiezbyt często: Dyslipidemia.

Zaburzenia psychiczneCzęsto: Depresja, bezsenność.Niezbyt często: Amnezja, pobudzenie, splątanie, senność, nerwowość.Rzadko: Apatia.

Zaburzenia układu nerwowegoBardzo często: Ból głowy.Często: Zawroty głowy pochodzenia błędnikowegoi pozabłędnikowego, niedoczulica, parestezja.Niezbyt często: Napad padaczkowy, neuropatia.Rzadko: Poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego, choroby demielinizacyjne ośrodkowego układu nerwowego (choroba podobna do stwardnienia rozsianego i zapalenie nerwu wzrokowego), choroby demielinizacyjne obwodowego układu nerwowego (takie jak: zespół Guillain-Barré, przewlekła demielinizacyjna polineuropatia zapalna i wieloogniskowa neuropatia ruchowa).Częstość nieznana: Incydenty naczyniowo-mózgowe występujące w ścisłym związku czasowym z infuzją.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia okaCzęsto: Zapalenie spojówek.Niezbyt często: Zapalenie rogówki, obrzęk okołooczodołowy, jęczmień.Rzadko: Wewnętrzne zapalenie oka.Częstość nieznana: Przemijająca utrata wzroku występująca w czasie infuzji lub w ciągu 2 godzin po infuzji.

Zaburzenia sercaCzęsto: Tachykardia, kołatania serca.Niezbyt często: Niewydolność serca (nowe zachorowania lub nasilenie), arytmia, omdlenia, bradykardia.Rzadko: Sinica, wysięk osierdziowy.Częstość nieznana: Niedokrwienie mięśnia sercowego/zawał mięśnia sercowego.

Zaburzenia naczynioweCzęsto: Niedociśnienie, nadciśnienie tętnicze, siniaki, uderzenia gorąca, zaczerwienienie twarzy.Niezbyt często: Niedokrwienie obwodowe, zakrzepowe zapalenie żył, krwiaki.Rzadko: Niewydolność krążenia, wybroczyny, skurcz naczyń.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaBardzo często: Zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok.Często: Zakażenia dolnych dróg oddechowych (np. zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc), duszność, krwawienie z nosa.Niezbyt często: Obrzęk płuc, skurcz oskrzeli, zapalenie opłucnej, wysięk opłucnowy.Rzadko: Śródmiąższowe choroby płuc (w tym choroba gwałtownie postępująca, zwłóknienie płuc oraz zapalenie płuc).

Zaburzenia żołądka i jelitBardzo często: Bóle brzucha, nudności.Często: Krwotoki żołądkowo-jelitowe, biegunka, dyspepsja, refluks żołądkowo-przełykowy, zaparcie.Niezbyt często: Perforacja jelit, zwężenie jelit, zapalenie uchyłka, zapalenie trzustki, zapalenie warg.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychCzęsto: Zaburzenia czynności wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferaz.Niezbyt często: Zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątrobowych, zapalenie pęcherzyka żółciowego.Rzadko: Autoimmunologiczne zapalenie wątroby, żółtaczka.Częstość nieznana: Niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejCzęsto: Nowe zachorowania lub zaostrzenie łuszczycy, w tym łuszczyca krostkowa (pierwotnie dłoni i stóp), pokrzywka, wysypka, świąd, nadmierne pocenie, sucha skóra, grzybica skóry, wyprysk, łysienie.Niezbyt często: Wysypka pęcherzowa, łojotok, trądzik różowaty, brodawka skórna, hiperkeratoza, nieprawidłowa pigmentacja skóry.Rzadko: Martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespółStevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, czyraczność, linijna IgA dermatoza pęcherzowa (ang. linear IgA bullous dermatosis, LABD), ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP), reakcje liszajowate.Częstość nieznana: Nasilenie objawów zapalenia skórno-mięśniowego.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejCzęsto: Bóle stawów, bóle mięśni, ból pleców.

Zaburzenia nerek i dróg moczowychCzęsto: Zakażenie układu moczowego.Niezbyt często: Odmiedniczkowe zapalenie nerek.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersiNiezbyt często: Zapalenie pochwy.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaBardzo często: Reakcje związane z infuzją, ból.Często: Ból w klatce piersiowej, zmęczenie, gorączka, reakcje w miejscu podania, dreszcze, obrzęk.Niezbyt często: Zaburzenia procesów gojenia.Rzadko: Zmiany ziarniniakowe.

Badania diagnostyczneNiezbyt często: Dodatnie autoprzeciwciała.Rzadko: Nieprawidłowy układ dopełniacza.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

* w tym gruźlica bydlęca (rozsiane zakażenie BCG), patrz punkt 4.4 Opis wybranych działań niepożądanych Objawy związane z infuzją Reakcje związane z infuzją zdefiniowano w badaniach klinicznych jako każde zdarzenie niepożądane występujące w czasie infuzji lub w ciągu 1 godziny po infuzji. W badaniach klinicznych III fazy, u około 18% pacjentów leczonych infliksymabem w porównaniu z 5% pacjentów otrzymujących placebo wystąpiły reakcje związane z infuzją. Reakcja poinfuzyjna wystąpiła u większej liczby pacjentów z grupy przyjmującej infliksymab w monoterapii niż u pacjentów przyjmujących infliksymab jednocześnie z lekami immunomodulującymi. Zaprzestano leczenia u około 3% pacjentów z powodu działań związanych z infuzją. Objawy ustąpiły u wszystkich pacjentów w wyniku wdrożenia odpowiedniego leczenia lub samoistnie.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

W grupie leczonej infliksymabem, w której reakcja poinfuzyjna wystąpiła w fazie indukcji (do 6 tygodnia), w okresie leczenia podtrzymującego (od 7 do 54 tygodnia) reakcja poinfuzyjna wystąpiła u 27% pacjentów. W grupie, w której w fazie indukcji nie wystąpiła reakcja poinfuzyjna, w okresie leczenia podtrzymującego wystąpiła ona u 9% pacjentów. W badaniu klinicznym pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (ASPIRE), czas trwania pierwszych trzech wlewów miał wynosić ponad 2 godziny. U pacjentów, u których nie wystąpiły ciężkie reakcje poinfuzyjne, czas trwania kolejnych wlewów mógł być skrócony do nie mniej niż 40 minut. W tym badaniu klinicznym, 66% pacjentów (687 na 1040) otrzymało przynajmniej jedną infuzję o skróconym czasie trwania - 90 minut lub krócej, a 44% pacjentów (454 na 1040) otrzymało przynajmniej jedną infuzję o skróconym czasie trwania - 60 minut lub krócej.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Wśród pacjentów leczonych infliksymabem, którzy otrzymali przynajmniej jedną infuzję o skróconym czasie trwania, reakcje związane z infuzją wystąpiły u 15% pacjentów a ciężkie reakcje związane z infuzją u 0,4% pacjentów. W badaniu klinicznym SONIC z udziałem pacjentów z chorobą Crohna reakcje związane z infuzją wystąpiły u 16,6% (27/163) pacjentów przyjmujących infliksymab w monoterapii, u 5% (9/179) pacjentów przyjmujących infliksymab w skojarzeniu z AZA oraz u 5,6% (9/161) pacjentów przyjmujących AZA w monoterapii. Jedna ciężka reakcja związana z infuzją (< 1%) wystąpiła u pacjenta przyjmującego infliksymab w monoterapii. Z doświadczenia po wprowadzeniu produktu leczniczego Remicade do obrotu, z jego podawaniem związane były przypadki reakcji rzekomoanafilaktycznych, w tym obrzęku krtani/gardła i ciężkiego skurczu oskrzeli oraz drgawek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Obserwowano przypadki przemijającej utraty wzroku występujące w czasie infuzji lub w ciągu 2 godzin po infuzji produktu leczniczego Remicade. Obserwowano przypadki (niektóre ze skutkiem śmiertelnym) niedokrwienia mięśnia sercowego/zawału mięśnia sercowego oraz zaburzeń rytmu serca. Niektóre z nich występowały w ścisłym związku czasowym z infuzją infliksymabu. Obserwowano również incydenty naczyniowo-mózgowe występujące w ścisłym związku czasowym z infuzją infliksymabu. Reakcje na wlew po ponownym podaniu produktu leczniczego Remicade Przeprowadzono badanie kliniczne u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką łuszczycą mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa długotrwałego leczenia podtrzymującego za pomocą produktu leczniczego Remicade w porównaniu z ponownym leczeniem według schematu indukcyjnego (maksymalnie cztery wlewy w tygodniu zerowym, 2., 6. i 14.) po rzucie choroby. Pacjenci nie otrzymywali równolegle żadnych leków immunosupresyjnych.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Poważne reakcje na wlew stwierdzono u 4% (8/219) pacjentów z grupy poddanej ponownemu leczeniu oraz u < 1% (1/222) pacjentów z grupy poddanej leczeniu podtrzymującemu. Większość poważnych reakcji na wlew miało miejsce podczas drugiego wlewu w 2. tygodniu. Odstęp pomiędzy ostatnią dawką podtrzymującą a pierwszą dawką reindukcyjną wynosił od 35 do 231 dni. Objawy obejmowały między innymi duszność, pokrzywkę, obrzęk twarzy i niedociśnienie. We wszystkich przypadkach leczenie produktem leczniczym Remicade przerwano i (lub) zastosowano inne leczenie, uzyskując całkowite ustąpienie objawów przedmiotowych i podmiotowych. Nadwrażliwość typu późnego W badaniach klinicznych reakcje nadwrażliwości typu późnego obserwowano niezbyt często. Występowały one, gdy przerwa w stosowaniu produktu leczniczego Remicade była krótsza niż 1 rok. W badaniach dotyczących łuszczycy reakcje nadwrażliwości typu późnego występowały we wczesnym okresie leczenia.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Objawy podmiotowe i przedmiotowe obejmowały bóle mięśni i (lub) bóle stawów, z gorączką i (lub) wysypką. U niektórych pacjentów występował świąd, obrzęk twarzy, dłoni lub warg, utrudnione połykanie, pokrzywka, bóle gardła i bóle głowy. Brak wystarczających danych dotyczących częstości występowania reakcji nadwrażliwości typu późnego po przerwie w stosowaniu produktu leczniczego Remicade dłuższej niż 1 rok. Jednakże ograniczone dane z badań klinicznych wskazują, że ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości typu późnego zwiększa się wraz z wydłużeniem przerwy pomiędzy kolejnymi podaniami produktu leczniczego Remicade (patrz punkt 4.4). W trwającym rok badaniu klinicznym z powtarzanymi infuzjami u pacjentów z chorobą Crohna (ACCENT I study) częstość występowania objawów przypominających chorobę posurowiczą wynosiła 2,4%.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Immunogenność U pacjentów, u których powstały przeciwciała przeciwko infliksymabowi było większe prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji związanych z infuzją niż u tych, którzy nie mieli przeciwciał (około 2-3 razy). Równoczesne zastosowanie leczenia immunosupresyjnego wydaje się zmniejszać częstość reakcji związanych z infuzją. W badaniach klinicznych po podaniu jednorazowym i wielokrotnym infliksymabu w dawkach od 1 do 20 mg/kg mc., wykryto przeciwciała przeciwko infliksymabowi u 14% pacjentów poddanych leczeniu immunosupresyjnemu i u 24% pacjentów niepoddanych leczeniu immunosupresyjnemu. Wśród pacjentów z RZS, którzy otrzymali zalecony schemat powtarzanego leczenia metotreksatem, przeciwciała przeciwko infliksymabowi wystąpiły u 8% leczonych. U pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, którym podawano infliksymab w dawce 5 mg/kg mc.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

sam lub w skojarzeniu z metotreksatem, obecność przeciwciał stwierdzono u 15% pacjentów (przeciwciała były obecne u 4% pacjentów otrzymujących metotreksat i u 26% pacjentów, którzy nie stosowali metotreksatu przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Remicade). U pacjentów z chorobą Crohna, którzy otrzymywali leczenie podtrzymujące, przeciwciała przeciwko infliksymabowi wystąpiły u 3,3% pacjentów przyjmujących leki immunosupresyjne oraz u 13,3% pacjentów, którzy ich nie przyjmowali. Częstość występowania przeciwciał była 2-3 razy większa niż u pacjentów leczonych epizodycznie. Z powodu ograniczeń metody, negatywny wynik nie wykluczał obecności przeciwciał skierowanych przeciwko infliksymabowi. U pacjentów, u których oznaczono wysokie miano przeciwciał przeciwko infliksymabowi, odnotowano zmniejszenie skuteczności leku.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

U pacjentów z łuszczycą, u których stosowano infliksymab w leczeniu podtrzymującym bez równoczesnego podawania immunomodulatorów, przeciwciała wobec infliksymabu powstały u około 28% pacjentów (patrz punkt 4.4: „Reakcje związane z infuzją i nadwrażliwość”). Zakażenia U pacjentów leczonych produktem leczniczym Remicade obserwowano występowanie gruźlicy, zakażeń bakteryjnych, w tym posocznicy i zapalenia płuc, inwazyjnych zakażeń grzybiczych, wirusowych i innych zakażeń oportunistycznych. Niektóre z tych zakażeń prowadziły do zgonu; najczęściej obserwowano zakażenia oportunistyczne ze współczynnikiem śmiertelności > 5%, w tym pneumocystozę, kandydozę, listeriozę i aspergilozę (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych 36% pacjentów leczonych infliksymabem było leczonych z powodu zakażeń w porównaniu do 25% pacjentów, którym podawano placebo.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów częstość występowania ciężkich zakażeń, w tym zapalenia płuc, była większa u pacjentów leczonych infliksymabem w skojarzeniu z metotreksatem niż u pacjentów leczonych samym metotreksatem, szczególnie po podaniu dawek 6 mg/kg mc. lub większych (patrz punkt 4.4). W spontanicznych raportach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zakażenia są najczęściej występującym ciężkim działaniem niepożądanym. Niektóre z tych przypadków prowadziły do zgonu. Prawie 50% opisanych zgonów związanych było z wystąpieniem zakażenia. Informowano o wystąpieniu śmiertelnych przypadków gruźlicy, w tym gruźlicy prosówkowej i gruźlicy o pozapłucnej lokalizacji (patrz punkt 4.4). Nowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne W badaniach klinicznych infliksymabu, w których leczono 5780 pacjentów, obejmujących 5494 pacjento/lat, stwierdzono 5 przypadków chłoniaków i 26 przypadków nowotworów złośliwych, które nie były chłoniakami, w porównaniu z brakiem chłoniaków i 1 przypadkiem nowotworu złośliwego, który nie był chłoniakiem, u 1600 pacjentów w grupie placebo, obejmującej 941 pacjento/lat.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

W trwającej do 5 lat długotrwałej obserwacji bezpieczeństwa stosowania u pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych infliksymabu i obejmującej 6234 pacjento/lat (3210 pacjentów) stwierdzono 5 przypadków chłoniaków i 38 przypadków nowotworów złośliwych niebędących chłoniakami. Informowano o przypadkach nowotworów złośliwych, w tym chłoniaków, zgłoszonych po wprowadzeniu produktu leczniczego na rynek (patrz punkt 4.4). W eksploracyjnym badaniu klinicznym obejmującym pacjentów ze średnionasiloną lub ciężką POChP, którzy palili papierosy w czasie badania lub w przeszłości, 157 dorosłych pacjentów leczono produktem leczniczym Remicade w dawkach podobnych do stosowanych w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i choroby Crohna. U dziewięciu z nich ujawniły się nowotwory, w tym 1 przypadek chłoniaka. Mediana czasu obserwacji wynosiła 0,8 lat (częstość 5,7% [95% CI 2,65%-10,6%]).

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Stwierdzono jeden przypadek nowotworu wśród 77 pacjentów grupy kontrolnej (mediana czasu obserwacji wynosiła 0,8 lat (częstość 1,3% [95% CI 0,03%-7,0%]). Większość nowotworów rozwinęła się w obrębie płuc lub głowy i szyi. Populacyjne, retrospektywne badanie kohortowe wykazało zwiększoną częstość występowania raka szyjki macicy u kobiet z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych infliksymabem w porównaniu do pacjentek nieleczonych wcześniej lekami biologicznymi lub populacji ogólnej, w tym kobiet w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4). Ponadto w okresie po dopuszczeniu do obrotu stwierdzono przypadki chłoniaka T-komórkowego wątrobowo-śledzionowego u pacjentów leczonych produktem leczniczym Remicade. Zdecydowana większość tych przypadków dotyczyła pacjentów z chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Większość z nich dotyczyła młodzieży oraz młodych dorosłych mężczyzn (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Niewydolność serca W II fazie badań oceniających wpływ produktu leczniczego Remicade na wystąpienie CHF, obserwowano w grupie pacjentów leczonych produktem leczniczym Remicade większą śmiertelność z powodu nasilającej się niewydolności serca, szczególnie wśród pacjentów otrzymujących dawki większe niż 10 mg/kg mc. (tj. podwójna maksymalna zatwierdzona dawka). W tym badaniu 150 pacjentom z klasą III-IV NYHA CHF (pojemność wyrzutowa lewej komory ≤ 35%) podano 3 infuzje produktu leczniczego Remicade w dawce 5 mg/kg mc., 10 mg/kg mc. lub placebo przez okres 6 tygodni. Do 38 tygodnia zmarło 9 ze 101 pacjentów leczonych produktem leczniczym Remicade (2 otrzymujących dawkę 5 mg/kg mc. i 7 otrzymujących dawkę 10 mg/kg mc.) w porównaniu do jednego zgonu, który nastąpił wśród 49 pacjentów z grupy placebo.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu stwierdzono przypadki nasilenia niewydolności serca u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Remicade, u których występowały lub nie czynniki precypitujące. Istnieją również doniesienia o nowych przypadkach niewydolności serca, w tym u pacjentów bez choroby serca w wywiadzie. Niektórzy z tych pacjentów mieli mniej niż 50 lat. Przypadki dotyczące wątroby i dróg żółciowych W badaniach klinicznych u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Remicade obserwowano łagodne do średnio nasilonego zwiększenie aktywności AlAT i AspAT bez rozwoju w kierunku ciężkiego uszkodzenia wątroby. Obserwowano zwiększenie aktywności AlAT ≥ 5 razy niż górna granica normy (patrz Tabela 2). Zwiększenie aktywności aminotransferaz (częściej AlAT niż AspAT) obserwowano u większej liczby pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Remicade niż grupy kontrolnej, zarówno w czasie stosowania produktu leczniczego Remicade w monoterapii jak i w czasie stosowania w skojarzeniu z innymi związkami immunosupresyjnymi.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

W większości przypadków zaburzenia aktywności aminotransferaz były przemijające. Jednakże, u niewielkiej grupy pacjentów stwierdzono dłużej trwające zwiększenie aktywności. Można stwierdzić, że pacjenci, u których wystąpiło zwiększenie aktywności AlAT i AspAT nie mieli objawów, a zaburzenia zmniejszyły się lub ustąpiły albo w czasie dalszego podawania produktu leczniczego albo po zaprzestaniu jego podawania lub modyfikacji leczenia skojarzonego. Po wprowadzeniu do obrotu, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Remicade, obserwowano przypadki żółtaczki i zapalenia wątroby, niektóre z objawami autoimmunologicznego zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Tabela 2 Stosunek ilościowy pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT w badaniach klinicznych

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Wskazania	Liczba pacjentów3	Średni czas obserwacji(tygodnie)4	≥ 3 x górna granica normy	≥ 5 x górna granica normy
placebo	infliksymab	placebo	infliksymab	placebo	infliksymab	placebo	infliksyimab
Reumatoidaln e zapalenie stawów1	375	1087	58,1	58,3	3,2%	3,9%	0,8%	0,9%
Choroba Crohna2	324	1034	53,7	54,0	2,2%	4,9%	0,0%	1,5%
Choroba Crohnau dzieci	Nie dotyczy	139	Nie dotyczy	53,0	Nie dotyczy	4,4%	Nie dotyczy	1,5%
Wrzodziejące zapalenie jelita	242	482	30,1	30,8	1,2%	2,5%	0,4%	0,6%
Wrzodziejące zapaleniejelita u dzieci i młodzieży	Nie dotyczy	60	Nie dotyczy	49,4	Nie dotyczy	6,7%	Nie dotyczy	1,7%

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Wskazania	Liczba pacjentów3	Średni czas obserwacji (tygodnie)4	≥ 3 x górna granica normy	≥ 5 x górna granica normy
placebo	infliksymab	placebo	infliksymab	placebo	infliksymab	placebo	infliksyimab
Zesztywniając e zapalenie stawów kręgosłupa	76	275	24,1	101,9	0,0%	9,5%	0,0%	3,6%
Łuszczyca stawowa	98	191	18,1	39,1	0,0%	6,8%	0,0%	2,1%
Łuszczyca plackowata	281	1175	16,1	50,1	0,4%	7,7%	0,0%	3,4%

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

1 Pacjenci w grupie placebo otrzymywali metotreksat, natomiast pacjenci w grupie infliksymabu otrzymywali infliksymab i metotreksat. 2. W 2 badaniach klinicznych III fazy dotyczących choroby Crohna, ACCENT I i ACCENT II, pacjenci w grupie placebo otrzymali dawkę początkową 5 mg/kg mc. infliksymabu na początku badania oraz placebo w fazie podtrzymującej. Pacjenci, którzy byli przydzieleni do grupy podtrzymującej placebo a następnie do infliksymabu, są uwzględnieni w grupie infliksymabu w analizie AlAT. W badaniu klinicznym fazy IIIb dotyczącym choroby Crohna, SONIC, oprócz infuzji z placebo infliksymabu pacjenci z grupy placebo przyjmowali również AZA 2,5 mg/kg mc./dobę jako czynną kontrolę. 3. Liczba pacjentów, u których badano AlAT. 4. Średni czas obserwacji na podstawie leczonych pacjentów.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Przeciwciała przeciwjądrowe (ANA)/Przeciwciała przeciwko dwuniciowemu DNA (dsDNA) W wyniku obserwacji pacjentów w badaniach klinicznych u około połowy pacjentów leczonych infliksymabem, u których na początku leczenia nie wykryto ANA, stwierdzono obecność tych przeciwciał w trakcie leczenia, w porównaniu do około jednej piątej pacjentów z grupy placebo. Przeciwciała przeciw dwuniciowemu dsDNA stwierdzono u około 17% pacjentów leczonych infliksymabem w porównaniu z 0% pacjentów z grupy placebo. 57% pacjentów leczonych infliksymabem pozostało anty-ds DNA pozytywnych w czasie ostatniego oznaczenia. Jednakże doniesienia o występowaniu tocznia i zespołu toczniopodobnego nie zdarzają się często (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Pacjenci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów Produkt leczniczy Remicade był oceniany w badaniu klinicznym obejmującym 120 pacjentów (zakres wieku 4-17 lat) z czynną postacią młodzieńczego reumatoidalnego zapalenia stawów mimo stosowania metotreksatu.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Pacjenci otrzymywali 3 lub 6 mg/kg mc. infliksymabu według schematu trzech dawek (odpowiednio w tygodniu 0, 2, 6 lub w tygodniu 14, 16, 20), po którym zastosowano leczenie podtrzymujące co 8 tygodni w połączeniu z metotreksatem. Reakcje związane z infuzją Reakcje związane z infuzją wystąpiły u 35% pacjentów z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymujących 3 mg/kg mc., w porównaniu z 17,5% pacjentów otrzymujących 6 mg/kg mc. W grupie otrzymującej 3 mg/kg mc. u 4 z 60 pacjentów wystąpiła ciężka reakcja związana z infuzją i u 3 pacjentów zaobserwowano możliwą reakcję anafilaktyczną (z czego 2 przypadki należały do ciężkich reakcji związanych z infuzją). W grupie otrzymującej 6 mg/kg mc., u 2 spośród 57 pacjentów wystąpiła ciężka reakcja związana z infuzją, z czego u jednego mogła mieć charakter reakcji anafilaktycznej (patrz punkt 4.4). Immunogenność Przeciwciała przeciwko infliksymabowi wystąpiły u 38% pacjentów otrzymujących 3 mg/kg mc.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

w porównaniu z 12% pacjentów otrzymujących 6 mg/kg mc. Miano przeciwciał było wyraźnie wyższe w przypadku stosowania 3 mg/kg mc. w porównaniu z 6 mg/kg mc. Infekcje Infekcje występowały u 68% (41/60) dzieci otrzymujących 3 mg/kg mc. w ciągu 52 tygodni, u 65% (37/57) dzieci otrzymujących infliksymab 6 mg/kg mc. w ciągu 38 tygodni i u 47% (28/60) dzieci otrzymujących placebo w ciągu 14 tygodni (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież chore na chorobę Crohna W badaniu klinicznym REACH (patrz punkt 5.1) stwierdzono częstsze występowanie niżej wymienionych działań niepożądanych u dzieci z chorobą Crohna, niż u dorosłych: niedokrwistość (10,7%), krew w stolcu (9,7%), leukopenia (8,7%), zaczerwienienie twarzy (8,7%), zakażenie wirusowe (7,8%), neutropenia (6,8%), zakażenie bakteryjne (5,8%) i reakcja alergiczna dróg oddechowych (5,8%). Ponadto stwierdzono występowanie złamania kości (6,8%), jednak nie ustalono związku przyczynowego. Pozostałe szczególne uwagi przedstawiono poniżej.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Reakcje związane z infuzją W badaniu REACH, u 17,5% zrandomizowanych pacjentów wykazano jedną lub więcej reakcji związanych z infuzją. Nie stwierdzono ciężkich reakcji związanych z infuzją, a u 2 uczestników badania REACH wykazano niezaliczaną do ciężkich reakcję anafilaktyczną. Immunogenność U 3 (2,9%) badanych dzieci stwierdzono przeciwciała przeciw infliksymabowi. Infekcje W badaniu klinicznym REACH infekcje stwierdzono u 56,3% randomizowanych uczestników badania leczonych infliksymabem. Infekcje stwierdzano częściej u pacjentów otrzymujących infuzje w odstępie 8 tygodni, niż u pacjentów otrzymujących infuzje w odstępie 12 tygodni (odpowiednio 73,6% i 38,0%), natomiast ciężkie infekcje stwierdzono u 3 pacjentów w grupie z odstępami 8-tygodniowymi oraz u 4 pacjentów w grupie z odstępami 12-tygodniowymi w leczeniu podtrzymującym. Najczęściej zgłaszanymi infekcjami było zakażenie górnych dróg oddechowych i zapalenie gardła, a najczęściej zgłaszaną ciężką infekcją był ropień.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Zgłoszono 3 przypadki zapalenia płuc (w tym 1 ciężki) i 2 przypadki półpaśca (obydwa nie były ciężkie). Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Działania niepożądane zgłaszane w badaniach dotyczących leczenia wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dzieci i młodzieży (C0168T72) oraz u dorosłych (ACT 1 i ACT 2) były na ogół takie same. Najczęściej występującymi w badaniu C0168T72 działaniami niepożądanymi były zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie gardła, bóle brzucha, gorączka i bóle głowy. Najczęściej występującym zdarzeniem niepożądanym było zaostrzenie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, przy czym częstość występowania tego zdarzenia niepożądanego była większa w grupie otrzymującej leczenie co 12 tygodni niż w grupie otrzymującej leczenie co 8 tygodni. Reakcje związane z infuzją dożylną Ogółem u 8 (13,3%) spośród 60 leczonych pacjentów wystąpiła co najmniej jedna reakcja na wlew, przy czym 4 z 22 przypadków (18,2%) stwierdzono w grupie, w której leczenie podtrzymujące stosowano raz na 8 tygodni, a 3 z 23 przypadków (13,0%) stwierdzono w grupie otrzymującej leczenie podtrzymujące raz na 12 tygodni.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Nie zgłoszono żadnych ciężkich reakcji na wlew. We wszystkich przypadkach reakcja na wlew miała nasilenie łagodne do umiarkowanego. Immunogenność Do 54. tygodnia przeciwciała skierowane przeciwko infliksymabowi wykryto u 4 pacjentów (7,7%). Zakażenia W badaniu C0168T72 zakażenia zgłoszono u 31 (51,7%) spośród 60 leczonych pacjentów, a 22 uczestników (36,7%) wymagało zastosowania leków przeciwbakteryjnych podawanych drogą doustną lub pozajelitową. Odsetek pacjentów uczestniczących w badaniu C0168T72, u których stwierdzono zakażenie, był zbliżony do odsetka odnotowanego w badaniu dotyczącym leczenia choroby Crohna u dzieci i młodzieży (REACH), ale wyższy niż odsetek wykryty w badaniach dotyczących leczenia wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u osób dorosłych (ACT 1 i ACT 2). Całkowita częstość występowania zakażeń w badaniu C0168T72 wyniosła 13/22 (59%) w grupie, w której leczenie podtrzymujące stosowano raz na 8 tygodni i 14/23 (60,9%) w grupie otrzymującej leczenie podtrzymujące raz na 12 tygodni.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi infekcjami w obrębie układu oddechowego były zakażenia górnych dróg oddechowych (7/60 [12%]) oraz zapalenie gardła (5/60 [8%]). Przypadki ciężkich zakażeń zgłoszono u 12% (7/60) wszystkich leczonych pacjentów. W tym badaniu więcej pacjentów liczyła grupa dzieci w wieku od 12 do 17 lat niż grupa dzieci w wieku od 6 do 11 lat (45/60 [75,0%]) w porównaniu z 15/60 [25,0%]). Chociaż liczba pacjentów w każdej podgrupie jest zbyt mała, aby można było wyciągnąć jakiekolwiek rozstrzygające wnioski dotyczące wpływu wieku na zdarzenia związane z bezpieczeństwem leczenia, w młodszej grupie wiekowej odsetek pacjentów, u których wystąpiły ciężkie zdarzenia niepożądane i którzy zrezygnowali z leczenia z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych, był większy niż w starszej grupie wiekowej. Choć odsetek pacjentów z zakażeniami był również wysoki w młodszej grupie wiekowej, jeśli chodzi o ciężkie zakażenia wskaźnik zachorowań był podobny w obu wyodrębnionych grupach wiekowych.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Ogółem odsetek przypadków wystąpienia zdarzeń niepożądanych i reakcji na wlew był zbliżony w grupie dzieci w wieku od 6 do 11 lat i w wieku od 12 do 17 lat. Doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu Po wprowadzeniu do obrotu, w grupie ciężkich działań niepożądanych związanych z infliksymabem w populacji dziecięcej zgłaszano spontanicznie między innymi: chłoniaki T-komórkowe wątroby i śledziony, przejściowe zaburzenia dotyczące enzymów wątrobowych, zespoły toczniopodobne i obecność autoprzeciwciał (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dodatkowe informacje dotyczące populacji szczególnych Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów częstość występowania ciężkich zakażeń była większa u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, leczonych infliksymabem w skojarzeniu z metotreksatem (11,3%), niż u pacjentów poniżej 65. roku życia (4,6%).

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

W przypadku pacjentów leczonych samym metotreksatem częstość występowania ciężkich zakażeń wynosiła 5,2% u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, zaś 2,7% wśród pacjentów poniżej 65. roku życia (patrz 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie stwierdzono przypadków przedawkowania produktu leczniczego. Podanie pojedynczych dawek do 20 mg/kg mc. nie powodowało objawów toksyczności.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inhibitory czynnika martwicy nowotworu alfa (TNF α ), kod ATC: L04AB02. Mechanizm działania Infliksymab jest chimerycznym ludzko-mysim przeciwciałem monoklonalnym, wiążącym się z dużym powinowactwem zarówno z rozpuszczalną, jak i transbłonową formą ludzkiego czynnika martwicy nowotworu alfa (ang. tumour necrosis factor, TNF α ) ale nie wiążącym się z limfotoksyną α (TNF β ). Działanie farmakodynamiczne Infliksymab hamuje funkcjonalną aktywność TNF α w różnorodnych testach biologicznych in vitro. Infliksymab zapobiega chorobie u transgenicznych myszy, u których rozwija się zapalenie wielostawowe jako wynik konstytucyjnej ekspresji ludzkiego TNF α . Kiedy podano go po wystąpieniu objawów choroby umożliwiał gojenie uszkodzonych stawów. In vivo , infliksymab szybko tworzy stabilne kompleksy z ludzkim TNF α , co jest równoznaczne z utratą aktywności biologicznej przez TNF α .

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zwiększone stężenie TNF α oznaczane w stawach pacjentów chorych na RZS korelowało z większą aktywnością choroby. W RZS leczenie infliksymabem zmniejszało naciek komórek zapalnych do objętych stanem zapalnym stawów, jak również ekspresję cząsteczek odpowiedzialnych za adhezję komórkową, chemotaktyczność i degradację tkanek. Po leczeniu infliksymabem występowało u pacjentów zmniejszenie stężenia interleukiny 6 (IL-6) i białka C-reaktywnego (ang. C-reactive protein, CRP) w surowicy, oraz zwiększenie stężenia hemoglobiny u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów z wyjściowo obniżonym stężeniem hemoglobiny, w porównaniu do wyników wyjściowych. Ponadto po stymulacji mitogennej in vitro nie wykazywano znacznego zmniejszenia liczby limfocytów we krwi obwodowej ani reakcji rozrostowej w porównaniu z komórkami nieleczonych pacjentów. U pacjentów z łuszczycą leczenie infliksymabem spowodowało zmniejszenie zapalenia naskórka i normalizację różnicowania keratynocytów w blaszkach łuszczycowych.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W łuszczycowym zapaleniu stawów krótkotrwałe leczenie produktem leczniczym Remicade zmniejsza liczbę komórek T i naczyń krwionośnych w błonie maziowej i skórnych zmianach łuszczycowych. Histologiczna ocena wycinków okrężnicy, pobieranych przed i 4 tygodnie po podaniu infliksymabu, wykazała znaczne zmniejszenie oznaczalnego TNF α . Leczenie infliksymabem pacjentów z chorobą Crohna związane było także ze znacznym zmniejszeniem zwykle podwyższonego stężenia wskaźnika stanu zapalnego - białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy. Całkowita liczba białych krwinek, we krwi obwodowej pacjentów leczonych infliksymabem, ulegała tylko nieznacznym zmianom, chociaż zmiany w liczbie limfocytów, monocytów i krwinek białych obojętnochłonnych odzwierciedlały przesunięcia w kierunku normy. Jednojądrzaste komórki krwi obwodowej (ang.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

peripheral blood mononuclear cells, PBMC) pacjentów leczonych infliksymabem wykazywały niezmniejszoną odpowiedź proliferacyjną na bodźce, w porównaniu z komórkami pacjentów nieleczonych. W wyniku leczenia infliksymabem nie obserwowano żadnych istotnych zmian w produkcji cytokin przez stymulowane PBMC. Analiza komórek jednojądrzastych blaszki właściwej, otrzymanych w wyniku biopsji błony śluzowej jelita wykazała, że leczenie infliksymabem spowodowało zmniejszenie liczby komórek zdolnych do wydzielania TNF α i interferonu γ. Dodatkowe badania histologiczne udowodniły, że leczenie infliksymabem zmniejsza napływ komórek zapalnych do obszarów jelit dotkniętych chorobą oraz obecność wskaźników stanu zapalnego w tych miejscach. Ocena endoskopowa błony śluzowej jelita wykazała cechy gojenia błony śluzowej u pacjentów leczonych infliksymabem.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów u dorosłych Skuteczność infliksymabu oceniano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych podstawowych badaniach klinicznych: ATTRACT i ASPIRE. W obu badaniach zezwolono na jednoczesne stosowanie stałych dawek kwasu foliowego, doustnych kortykosteroidów (≤ 10 mg/dobę) i (lub) niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Głównym punktem oceny było zmniejszenie objawów choroby według kryteriów American College of Rheumatology (ACR) (ACR20 dla badania ATTRACT, punkt ACR-N dla badania ASPIRE), zapobieganie zniszczeniu stawów i poprawa sprawności fizycznej. Zmniejszenie objawów choroby określano jako co najmniej 20% poprawę (ACR 20), biorąc pod uwagę liczbę tkliwych i obrzękniętych stawów oraz 3 z 5 następujących kryteriów: (1) ogólna ocena według lekarza, (2) ogólna ocena według pacjenta, (3) ocena sprawności fizycznej, (4) wizualna analogowa skala bólu i (5) szybkość opadania krwinek czerwonych lub stężenie białka C-reaktywnego.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ACR-N stosuje te same kryteria co ACR20. Obliczany jest przez określenie najmniejszego procentu poprawy w liczbie obrzękniętych i tkliwych stawów oraz mediany pozostałych 5 kryteriów ocenianych w ACR. Zniszczenie stawów (nadżerki i zwężenie szpar stawowych) rąk i stóp, oceniano w odniesieniu do stanu wyjściowego w/g skali Sharpa w modyfikacji van der Hejde (0-440). Kwestionariusz Oceny Zdrowia (ang. The Health Assessment Questionnaire, HAQ; skala 0-3) był zastosowano do oceny zmian sprawności fizycznej pacjenta w odniesieniu do stanu wyjściowego. Podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie kliniczne ATTRACT oceniało odpowiedź w 30., 54. i 102. tygodniu u 428 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów czynnym mimo leczenia metotreksatem. Około 50% pacjentów zaliczono do III stopnia w klasyfikacji wydolności czynnościowej. Pacjenci otrzymywali placebo lub infliksymab w dawce 3 mg/kg mc. lub 10 mg/kg mc. w 0., 2. i 6. tygodniu, a następnie co 4 lub 8 tygodni.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przez 6 miesięcy przed włączeniem do badania wszyscy pacjenci przyjmowali stałe dawki metotreksatu (mediana 15 mg/tydzień) i dawki te pozostały niezmienione w czasie badania. Wynik po 54 tygodniach leczenia (ACR20, ocena wg skali Sharpa w modyfikacji van der Heijde i HAQ) przedstawiono w Tabeli 3. Większy stopień poprawy klinicznej (ACR 50 i ACR 70) obserwowano we wszystkich grupach leczonych infliksymabem, w porównaniu do grupy leczonej tylko metotreksatem. Po 54 tygodniach leczenia we wszystkich grupach pacjentów leczonych infliksymabem obserwowano zmniejszenie stopnia zniszczenia stawów (nadżerki i zwężenie szpar stawowych) (Tabela 3). Wynik obserwowany po 54 tygodniach leczenia utrzymywał się do 102 tygodni. Z powodu liczby pacjentów wyłączonych z obserwacji nie można określić wielkości różnicy działania między grupą leczoną infliksymabem lub tylko metotreksatem. Tabela 3 Wpływ na ACR 20, zniszczenie stawów i sprawność fizyczną po 54 tygodniach leczenia, ATTRACT

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	kontrolaa	Infliksymabb	wszyscy leczeni
3 mg/kg mc.co 8 tyg.	3 mg/kg mc.co 4 tyg.	10 mg/kg mc.co 8 tyg.	10 mg/kg mc.co 4 tyg.
Liczba pacjentówz odpowiedzią ACR20/	15/88	36/86	41/86	51/87	48/81	176/340
Pacjenci oceniani (%)c	(17%)	(42%)	(48%)	(59%)	(59%)	(52%)
Całkowity wskaźnikd (skala Sharpzmodyfikowana przez van der Heijde)
Zmiana w stosunku do stanu przed leczeniem (średnia±SDc)	7,0 ± 10,3	1,3 ± 6,0	1,6 ± 8,5	0,2 ± 3,6	-0,7 ± 3,8	0,6 ± 5,9
Medianac (zakres)	4,0(0,5;9,7)	0,5(-1,5;3,0)	0,1(-2,5;3,0)	0,5(-1,5;2,0)	-0,5(-3,0;1,5)	0,0(-1,8;2,0)
Pacjenci bez objawów pogorszenia/pacjenci oceniani (%)c	13/64 (20%)	34/71 (48%)	35/71 (49%)	37/77 (48%)	44/66 (67%)	150/285 (53%)
Zmiana w HAQw stosunku do stanu przed leczeniemw czasiee(oceniani pacjenci)	87	86	85	87	81	339
Średnia±SDc	0,2 ± 0,3	0,4 ± 0,3	0,5 ± 0,4	0,5 ± 0,5	0,4 ± 0,4	0,4 ± 0,4

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a grupa kontrolna = wszyscy pacjenci mieli czynne RZS mimo leczenia stałymi dawkami metotreksatu przez okres 6 miesięcy przed włączeniem. Dawki metotreksatu pozostały niezmienione przez całe badanie. W czasie badania dozwolone było jednoczesne stosowanie stałych dawek doustnych kortykosteroidów (≤ 10 mg/dobę) i (lub) NLPZ. Podawano również uzupełniająco kwas foliowy. b dawki infliksymabu podawano w skojarzeniu z metotreksatem i kwasem foliowym, z kortykosteroidami i (lub) NLPZ. c p < 0,001, dla każdej grupy leczonej infliksymabem wobec grupy kontrolnej. d większe wartości wskazują większe zniszczenie stawów. e HAQ = Kwestionariusz Oceny Zdrowia; większe wartości wskazują mniejszy stopień kalectwa. W badaniu klinicznym ASPIRE oceniono odpowiedź w 54. tygodniu u 1004 pacjentów nieleczonych wcześniej metotreksatem we wczesnej fazie (≤ 3 lata trwania choroby, mediana 0,6 roku) aktywnego RZS (mediana liczby obrzękniętych i tkliwych stawów wynosiła odpowiednio 19 i 31).

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci otrzymywali metotreksat (do 8 tygodnia osiągnięto dawkę 20 mg/tydzień) i placebo lub infliksymab w dawce 3 mg/kg mc. lub 6 mg/kg mc. w 0., 2. i 6. tygodniu, a następnie co 8 tygodni. Wyniki uzyskane w 54. tygodniu przedstawiono w Tabeli 4. Obliczając liczbę pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź ACR20, 50 i 70 po 54 tygodniach leczenia obu dawkami infliksymabu + metotreksat stwierdzono statystycznie istotną, większą poprawę, określaną na podstawie objawów choroby, w porównaniu do grupy otrzymującej sam metotreksat. W badaniu ASPIRE ponad 90% pacjentów miało wykonane co najmniej dwa badania rentgenowskie. W grupie otrzymującej infliksymab + metotreksat w porównaniu do grupy otrzymującej sam metotreksat obserwowano zmniejszenie wskaźnika progresji zmian strukturalnych w 30. i 54. tygodniu. Tabela 4 Wpływ na ACRn, zniszczenie stawów i sprawność fizyczną po 54 tygodniach leczenia, ASPIRE

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo+ MTX	infliksymab + metotreksat
3 mg/kg mc.	6 mg/kg mc.	Obie grupy
Liczba pacjentów	282	359	363	722
Procent polepszenia ACR
Średnia±SDa	24,8 ± 59,7	37,3 ± 52,8	42,0 ± 47,3	39,6 ± 50,1
Zmiana w stosunku do stanu przed leczeniem w całkowitym wskaźniku Sharp zmodyfikowanym przez vander Heijdeb
Średnia±SDa	3,70 ± 9,61	0,42 ± 5,82	0,51 ± 5,55	0,46 ± 5,68
Mediana	0,43	0,00	0,00	0,00
Zmiana w HAQ w stosunku do stanuprzed leczeniem uśredniona w czasie pomiędzy 30. i 54. tygodniemc
Średnia±SDd	0,68 ± 0,63	0,80 ± 0,65	0,88 ± 0,65	0,84 ± 0,65

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a p < 0,001, dla każdej grupy leczonej infliksymabem wobec grupy kontrolnej. b większe wartości wskazują większe zniszczenie stawów. c HAQ = Kwestionariusz Oceny Zdrowia; większe wartości wskazują mniejszy stopień kalectwa. d p = 0,030 i < 0,001 odpowiednio dla grup leczonych 3 mg/kg mc. i 6 mg/kg mc. wobec grupy placebo + metotreksat. Dane potwierdzające dostosowywanie dawki w reumatoidalnym zapaleniu stawów pochodzą z badań: ATTRACT, ASPIRE i START. START było to randomizowane, wieloośrodkowe, z podwójnie ślepą próbą, grup równoległych w trzech ramionach badanie bezpieczeństwa. W jednym z ramion badania (grupa 2., n = 329) u pacjentów, u których nie występowała właściwa odpowiedź zezwalano na zwiększanie dawki o 1,5 mg/kg mc. z 3 do 9 mg/kg mc. Większość (67%) tych pacjentów nie wymagała zwiększania dawki. Odpowiedź kliniczną osiągnięto u 80% pacjentów, którzy wymagali zwiększenia dawki i większość z nich (64%) wymagała tylko jednego zwiększenia dawki o 1,5 mg/kg mc.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Choroba Crohna u dorosłych Leczenie indukujące w umiarkowanej do ciężkiej, czynnej postaci choroby Crohna Skuteczność jednorazowego podania oceniano u 108 pacjentów z czynną postacią choroby Crohna (indeks aktywności choroby Crohna (ang. Crohn’s Disease Activity Index, CDAI) ≥ 220 ≤ 400), w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu zależności efektu od dawki. 27 spośród tych 108 pacjentów otrzymywało zalecaną dawkę 5 mg/kg mc. U wszystkich pacjentów wcześniejsze, konwencjonalne leczenie nie przyniosło odpowiedniego efektu. Dozwolone było równoczesne stosowanie ustalonych dawek środków konwencjonalnych. 92% pacjentów nadal otrzymywało takie leczenie. Głównym punktem końcowym badania był współczynnik pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź kliniczna, określona jako zmniejszenie CDAI po 4 tygodniach o ≥ 70 punktów w stosunku do wartości wyjściowej, u których nie zwiększono dawkowania środków leczniczych lub liczby zabiegów chirurgicznych spowodowanych chorobą Crohna.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź kliniczna po 4 tygodniach byli obserwowani do 12. tygodnia. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały współczynnik pacjentów z kliniczną remisją w 4. tygodniu (CDAI < 150) oraz odpowiedzią kliniczną w pozostałym czasie. W czwartym tygodniu od podania pojedynczej dawki, odpowiedź kliniczną osiągnięto u 22/27 (81%) pacjentów otrzymujących infliksymab w dawce 5 mg/kg mc., w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, w której odpowiedź uzyskano u 4/25 (16%) pacjentów (p < 0,001). Podobnie w 4. tygodniu, kliniczną remisję uzyskano u 13/27 (48%) pacjentów leczonych infliksymabem (CDAI < 150), podczas gdy w grupie placebo współczynnik ten wyniósł 1/25 (4%). Odpowiedź obserwowano po 2 tygodniach, z maksymalnym nasileniem po 4 tygodniach. W czasie ostatniej oceny, w 12. tygodniu, 13/27 (48%) pacjentów leczonych infliksymabem nadal odpowiadało na leczenie.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie podtrzymujące w umiarkowanej do ciężkiej, czynnej postaci choroby Crohna u dorosłych Skuteczność wielokrotnych infuzji infliksymabu badano w rocznym badaniu (ACCENT I). Całkowita liczba 573 pacjentów z umiarkowanie do ciężko nasiloną aktywną chorobą Crohna (CDAI ≥ 220 ≤ 400) otrzymała pojedynczą infuzję 5 mg/kg mc. w 0. tygodniu badania. Grupa 178 z 580 włączonych pacjentów (30,7%) była zdefiniowana jako grupa pacjentów z ciężką postacią choroby (CDAI > 300 z współistniejącym leczeniem kortykosteroidami i (lub) lekami immunosupresyjnymi), co odpowiadało populacji zdefiniowanej zgodnie ze wskazaniem (patrz punkt 4.1). W 2. tygodniu, u wszystkich pacjentów przeprowadzono ocenę odpowiedzi klinicznej, a następnie pacjentów zrandomizowano do jednej z 3 grup: grupy placebo, grupy otrzymującej 5 mg/kg mc. i grupy otrzymującej 10 mg/kg mc. Pacjenci z wszystkich 3 grup otrzymywali kolejne infuzje w 2. i 6. tygodniu, a następnie co 8 tygodni.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z grupy 573 zrandomizowanych pacjentów, u 335 (58%) pacjentów uzyskano odpowiedź kliniczną przed końcem 2. tygodnia. Ci pacjenci zostali sklasyfikowani jako Pacjenci odpowiadający na leczenie w 2. tygodniu oraz zostali objęci wstępną analizą (patrz Tabela 5). Spośród pacjentów sklasyfikowanych jako nieodpowiadający na leczenie w 2. tygodniu, u 32% (26/81) pacjentów z grupy placebo oraz 42% (68/163) z grupy otrzymującej infliksymab uzyskano odpowiedź kliniczną przed końcem 6. tygodnia. Po tym okresie pomiędzy poszczególnymi grupami nie wykazano żadnych różnic w liczbie pacjentów, u których uzyskano późną odpowiedź. Dwoma głównymi punktami końcowymi badania były: współczynnik pacjentów, u których uzyskano remisję kliniczną (CDAI < 150) w 30. tygodniu oraz czas mierzony do chwili utraty odpowiedzi u pacjentów obserwowanych przez 54. tygodni. Zmniejszanie dawek kortykosteroidów było dozwolone po zakończeniu 6. tygodnia.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5 Wpływ na współczynnik odpowiedzi i remisji, dane z badania klinicznego ACCENT I (pacjenci odpowiadający na leczenie w 2. tygodniu )

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	ACCENT I (pacjenci odpowiadający na leczenie w 2. tygodniu)% pacjentów
Grupa placebo (n = 110)	Grupa otrzymująca infliksymab 5 mg/kg mc.(n = 113)(wartość p)	Grupa otrzymująca infliksymab 10 mg/kg mc.(n = 112)(wartość p)
Mediana czasu do utraty odpowiedzi na leczenie przez 54 tygodni	19 tygodni	38 tygodni(0,002)	> 54 tygodni(< 0,001)

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tydzień 30.
Odpowiedź klinicznaa	27,3	51,3(< 0,001)	59,1(< 0,001)
Remisja kliniczna	20,9	38,9(0,003)	45,5(< 0,001)
Remisja wolna od steroidów	10,7 (6/56)	31,0 (18/58)(0,008)	36,8 (21/57)(0,001)
Tydzień 54.
Odpowiedź klinicznaa	15,5	38,1(< 0,001)	47,7(< 0,001)
Remisja kliniczna	13,6	28,3(0,007)	38,4(< 0,001)
Remisja wolna od steroidów w dawce podtrzymującejb	5,7 (3/53)	17,9 (10/56)(0,075)	28,6 (16/56)(0,002)

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Redukcja wskaźnika CDAI ≥ 25% i ≥ 70 punktów. b Wskaźnik CDAI < 150 w tygodniu 30. i 54. oraz brak leczenia kortykosteroidami w ciągu 3 miesięcy poprzedzających Tydzień 54. w przypadku pacjentów, którzy wyjściowo przyjmowali kortykosteroidy. Począwszy od 14. tygodnia, pacjentom, u których uzyskano odpowiedź na leczenie, ale u których następnie nie obserwowano dalszej korzyści klinicznej, zezwolono na zmianę dawki infliksymabu na dawkę o 5 mg/kg mc. większą od dawki stosowanej w grupie, do której zostali wyjściowo randomizowani. Osiemdziesiąt dziewięć procent (50/56) pacjentów, u których odpowiedź na leczenie zaniknęła w czasie stosowania dawki 5 mg/kg mc., ponowną odpowiedź uzyskano po 14 tygodniach leczenia infliksymabem w dawce 10 mg/kg mc. Poprawę wskaźników jakości życia, redukcję liczby hospitalizacji związanych z chorobą oraz dawki stosowanych kortykosteroidów obserwowano w grupie pacjentów otrzymujących infliksymab w porównaniu z grupą placebo w tygodniu 30. i 54.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Infliksymab podawany z AZA lub bez niego oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym kontrolowanym aktywnym lekiem (SONIC) z udziałem 508 dorosłych pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej chorobą Crohna (CDAI ≥ 220 ≤ 450), którzy nie przyjmowali wcześniej leków biologicznych ani immunosupresyjnych i mediana czasu trwania choroby wynosiła 2,3 roku. Początkowo 27,4% pacjentów przyjmowało kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, 14,2% pacjentów przyjmowało budesonid, a 54,3% pacjentów przyjmowało 5-ASA. Pacjentów zrandomizowano do grup przyjmujących AZA w monoterapii, infliksymab w monoterapii lub kombinację infliksymab + AZA. Infliksymab podawano w dawce 5 mg/kg mc. w tygodniu 0., 2. i 6., a następnie co 8 tygodni. AZA podawano w dawce 2,5 mg/kg mc. na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była remisja kliniczna bez kortykosteroidów w 26.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu, definiowana jako pacjenci w remisji klinicznej (CDAI < 150), którzy przez przynajmniej 3 tygodnie nie przyjmowali doustnych kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym (prednizon lub lek równoważny) lub budesonidu w dawce > 6 mg/dobę. Wyniki przedstawiono w Tabeli 6. Odsetek pacjentów, u których w 26. tygodniu wystąpiło gojenie śluzówkowe, był znacznie wyższy w grupie przyjmującej terapię skojarzoną infliksymab + AZA (43,9%, p < 0,001) oraz w grupach przyjmujących infliksymab w monoterapii (30,1%, p = 0,023) w porównaniu do grupy przyjmujących AZA w monoterapii (16,5%). Tabela 6 Odsetek pacjentów osiągających remisję kliniczną bez kortykosteroidów w 26. tygodniu, SONIC

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	AZAMonoterapia	Infliksymab Monoterapia	Infliksymab + AZA Terapia skojarzona
26. tydzień
Wszyscy zrandomizowani pacjenci	30,0% (51/170)	44,4% (75/169) (p = 0,006)*	56,8% (96/169) (p < 0,001)*

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* wartości p reprezentują każdą grupę przyjmującą infliksymab względem AZA w monoterapii. Podobne tendencje w osiąganiu remisji klinicznej bez kortykosteroidów obserwowano w 50. tygodniu. Ponadto u pacjentów przyjmujących infliksymab zaobserwowano poprawę jakości życia mierzonej za pomocą kwestionariusza IBDQ. Leczenie indukujące w czynnej postaci choroby Crohna z przetokami Skuteczność oceniano również w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu, u 94 pacjentów z chorobą Crohna z przetokami, obecnymi przez co najmniej 3 miesiące. W grupie tej 31 pacjentów było leczonych infliksymabem w dawce 5 mg/kg mc. Około 93% tych pacjentów otrzymywało uprzednio antybiotyki lub środki immunosupresyjne. Dozwolone było równoczesne podawanie ustalonych dawek leków konwencjonalnych i 83% pacjentów kontynuowało leczenie stosując co najmniej jeden z tych schematów leczenia. Pacjenci otrzymywali 3 dawki infliksymabu, albo placebo, w 0., 2. i 6. tygodniu.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów obserwowano przez 26 tygodni. Głównym punktem końcowym badania była liczba pacjentów, u których odnotowano odpowiedź kliniczną, określoną jako zmniejszenie liczby przetok sączących pod łagodnym uciskiem, w czasie dwóch kolejnych wizyt (w odstępie 4 tygodni), o nie mniej niż 50% w stosunku do wartości wyjściowych, bez zwiększania dawkowania innych środków leczniczych stosowanych w chorobie Crohna lub konieczności zabiegu chirurgicznego spowodowanego tą chorobą. Odpowiedź kliniczną odnotowano u sześćdziesięciu ośmiu procent (21/31) pacjentów leczonych infliksymabem otrzymujących dawkę 5 mg/kg mc., w porównaniu z 26% (8/31) pacjentów, którym podawano placebo (p = 0,002). Mediana czasu pojawienia się odpowiedzi na leczenie w grupie leczonej infliksymabem wynosiła 2 tygodnie. Mediana czasu utrzymywania się poprawy wynosiła 12 tygodni.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowo, zamknięcie wszystkich przetok nastąpiło u 55% pacjentów leczonych infliksymabem w porównaniu z 13% pacjentów, którym podawano placebo (p = 0,001). Leczenie podtrzymujące w czynnej postaci choroby Crohna z przetokami Skuteczność powtarzanych infuzji infliksymabu u pacjentów z chorobą Crohna z przetokami badano w rocznym badaniu (ACCENT II). Każdy z 306 pacjentów otrzymał 3 dawki infliksymabu w ilości 5 mg/kg mc. w 0., 2. i 6. tygodniu. Na początku 87% pacjentów miało przetoki okołoodbytnicze, 14% brzuszne i 9% odbytniczo-pochwowe. Mediana CDAI wynosiła 180. W 14. tygodniu, w grupie 282 pacjentów przeprowadzono ocenę odpowiedzi klinicznej, a następnie wszyscy pacjenci zostali zrandomizowani do grupy placebo albo grupy otrzymującej infliksymab w dawce 5 mg/kg mc. co 8 tygodni przez 46 tygodni. U pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie w 14. tygodniu (195/282) przeprowadzono ocenę punktu końcowego, który stanowił czas mierzony od randomizacji do utraty odpowiedzi (Tabela 7).

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszanie dawek kortykosteroidów było dozwolone po zakończeniu 6. tygodnia. Tabela 7 Wpływ na współczynnik odpowiedzi, dane z badania klinicznego ACCENT II (Pacjenci odpowiadający na leczenie w 14. tygodniu )

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	ACCENT II(Pacjenci odpowiadający na leczenie w 14. tygodniu)
Grupa placebo (n = 99)	Grupa otrzymująca infliksymab (5 mg/kg mc.)(n = 96)	Wartość p
Mediana czasu do utraty odpowiedzi na leczenie przez 54 tygodni	14 tygodni	> 40 tygodni	< 0,001
Tydzień 54.
Odpowiedź – wpływ na przetoki (%)a	23,5	46,2	0,001
Całkowita odpowiedź – wpływ na przetoki (%)b	19,4	36,3	0,009

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a ≥ 50% redukcja liczby drożnych przetok od dnia rozpoczęcia badania klinicznego w czasie ≥ 4 tygodni. b Brak drożnych przetok. Począwszy od 22. tygodnia, pacjentom, u których uzyskano odpowiedź na leczenie, ale następnie odpowiedź zanikła, umożliwiono ponowne rozpoczęcie aktywnego leczenia infliksymabem podawanym raz na 8 tygodni w dawce o 5 mg/kg mc. większej od dawki stosowanej w grupie, do której pacjenci zostali wyjściowo randomizowani. W grupie pacjentów otrzymującej infliksymab w dawce 5 mg/kg mc., u których po 22. tygodniu z powodu utraty odpowiedzi na leczenie przetok, zwiększono dawkę, u 57% (12/21) uzyskano odpowiedź na leczenie infliksymabem w dawce 10 mg/kg mc. co 8 tygodni. Nie było istotnej różnicy pomiędzy grupą placebo i grupą otrzymującą infliksymab w liczbie pacjentów z trwale zamkniętymi wszystkimi przetokami przez 54 tygodnie, obecności objawów takich jak ból odbytu, ropień i zakażenie dróg moczowych lub w liczbie nowo utworzonych przetok w czasie leczenia.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie infliksymabem stosowanym w schemacie podtrzymującym raz na 8 tygodni znacząco obniżyło liczbę hospitalizacji związanych z chorobą oraz liczbę zabiegów chirurgicznych w porównaniu z grupą placebo. Dodatkowo obserwowano redukcję ilości stosowanych kortykosteroidów oraz poprawę wskaźników jakości życia. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dorosłych Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Remicade oceniono w dwóch (ACT 1 i ACT 2) randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów z umiarkowaną lub ciężką aktywną postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (wskaźnik Mayo od 6 do 12; ocena endoskopowa ≥ 2), którzy niedostatecznie reagują na leczenie standardowe [doustne kortykosteroidy, aminosalicylany i (lub) immunomodulatory (6-MP lub AZA)]. Zezwolono na jednoczesne stosowanie stałej dawki podawanych doustnie aminosalicylanów, kortykosteroidów i (lub) immunomodulatorów (6-MP lub AZA).

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obu badaniach pacjentów randomizowano do grup otrzymujących placebo, 5 mg/kg mc. produktu leczniczego Remicade lub 10 mg/kg mc. produktu leczniczego Remicade w 0., 2., 6. i 14. tygodniu, a badaniu ACT 1 dodatkowo w 30., 38. i 46. tygodniu. Na zmniejszenie dawki kortykosteroidów zezwolono po 8. tygodniu. Tabela 8 Wpływ na odpowiedź kliniczną, remisję kliniczną i wyleczenie błony śluzowej po 8 i 30 tygodniach leczenia. Zebrane dane z ACT1 i 2.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Infliksymab
5 mg/kg mc.	10 mg/kg mc.	Obie grupy
Liczba pacjentów	244	242	242	484
Procent pacjentów z odpowiedzią kliniczną i utrzymującą się odpowiedzią kliniczną
Odpowiedź kliniczna w 8. tygodniua	33,2%	66,9%	65,3%	66,1%
Odpowiedź klinicznaw 30. tygodniua	27,9%	49,6%	55,4%	52,5%
Utrzymująca się odpowiedź (odpowiedź kliniczna w 8.i 30. tygodniu)a	19,3%	45,0%	49,6%	47,3%
Procent pacjentów z remisją kliniczną i utrzymującą się remisją kliniczną
Remisja kliniczna w 8. tygodniua	10,2%	36,4%	29,8%	33,1%
Remisja kliniczna w 30. tygodniua	13,1%	29,8%	36,4%	33,1%
Utrzymująca się remisja (remisja kliniczna w 8.i 30. tygodniu)a	5,3%	19,0%	24,4%	21,7%

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Procent pacjentów z wyleczoną błoną śluzową
Wyleczenie błony śluzowej w 8. tygodniua	32,4%	61,2%	60,3%	60,7%
Wyleczenie błony śluzowej w 30. tygodniua	27,5%	48,3%	52,9%	50,6%

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a p < 0,001, dla każdej grupy leczonej infliksymabem wobec grupy kontrolnej. Skuteczność produktu leczniczego Remicade do 54. tygodnia oceniono w badaniu klinicznym ACT 1. W 54. tygodniu 44,9% pacjentów leczonych infliksymabem było w stanie odpowiedzi klinicznej w porównaniu do 19,8% pacjentów z grupy otrzymującej placebo (p < 0,001). W 54. tygodniu remisja kliniczna i wyleczenie błony śluzowej występowało u większej ilości pacjentów leczonych infliksymabem w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (odpowiednio 34,6% vs. 16,5%; p < 0,001 i 46,1% vs. 18,2%; p < 0,001). Liczba pacjentów z utrzymującą się odpowiedzią i utrzymującą się remisją w 54. tygodniu była większa w grupie leczonej infliksymabem niż w grupie otrzymującej placebo (odpowiednio 37,9% vs. 14,0%; p < 0,001 i 20,2% vs. 6,6%; p < 0,001). Większa liczba pacjentów leczonych infliksymabem mogła nie stosować kortykosteroidów w czasie remisji klinicznej w porównaniu do grupy otrzymującej placebo zarówno w 30.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu (22,3% vs. 7,2%, p < 0,001, dane zbiorcze z badań ACT 1 i ACT 2) jak i w 54. tygodniu (21,0% vs. 8,9%; p = 0,022, dane z badania ACT 1). Zbiorcza analiza danych uzyskanych z badań ACT 1 i ACT 2 oraz ich rozszerzeń, prowadzona od chwili rozpoczęcia badania przez kolejne 54 tygodnie, wykazała zmniejszenie liczby hospitalizacji z powodu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego oraz zmniejszenie liczby procedur chirurgicznych u pacjentów leczonych infliksymabem. Liczba hospitalizacji z powodu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego była znacząco mniejsza w grupie pacjentów leczonych infliksymabem w dawce 5 i 10 mg/kg mc. w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (średnia liczba hospitalizacji na 100 pacjentów w ciągu roku wynosiła: 21 oraz 19 w porównaniu z liczbą 40 w grupie placebo, dla p = 0,019 i p = 0,007, odpowiednio).

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba procedur chirurgicznych związanych z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego była także mniejsza w grupie pacjentów leczonych infliksymabem w dawce 5 i 10 mg/kg mc. w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (średnia liczba procedur chirurgicznych na 100 pacjentów w ciągu roku wynosiła: 22 oraz 19 w porównaniu z liczbą 34 w grupie placebo, dla p = 0,145 i p = 0,022, odpowiednio). Z badań ACT 1 i ACT 2 oraz ich rozszerzeń uzyskano zbiorcze dane dotyczące odsetka pacjentów poddanych kolektomii przeprowadzonej w czasie 54-tygodniowego okresu trwania badania po pierwszym dożylnym podaniu badanego leku, niezależnie od dnia zabiegu.W porównaniu z grupą pacjentów otrzymującą placebo (36/244 lub 14,8%) zabieg kolektomii przeprowadzono u mniejszej liczby pacjentów leczonych infliksymabem w dawce 5 mg/kg mc. (28/242 lub 11,6% [N.S.]) oraz w dawce 10 mg/kg mc. (18/242 lub 7,4% [p = 0,011]).

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie liczby przypadków kolektomii było także oceniania w innym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym (C0168Y06) u pacjentów hospitalizowanych (n = 45) z umiarkowaną lub ciężką czynną postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, którzy nie odpowiedzieli na dożylnie podane kortykosteroidy, przez co znaleźli się w grupie zwiększonego ryzyka kolektomii. Wykazano, że liczba kolektomii znacząco zmniejszyła się w ciągu 3 miesięcy badania u pacjentów, którzy otrzymali pojedynczą w dawkę 5 mg/kg mc. infliksymabu w porównaniu z grupą, która otrzymała placebo (odpowiednio 29,2% w porównaniu z 66,7%, p = 0,017). W badaniach ACT 1 i ACT 2 wykazano, że infliksymab poprawiał jakość życia, co znalazło potwierdzenie w postaci statystycznie istotnego polepszenia obu specyficznych wskaźników choroby, IBDQ i w ogólnym krótkim formularzu oceniającym 36 kryteriów – SF-36.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa u dorosłych Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania infliksymabu oceniono w dwóch wieloośrodkowych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach przeprowadzonych u pacjentów z czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa (wskaźnik aktywności choroby BASDAI [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, ang. BASDAI] ≥ 4 oraz ból kręgosłupa ≥ 4 w skali 1-10). W pierwszym badaniu (P01522), w czasie trwającej 3 miesiące fazy podwójnego zaślepienia, 70 pacjentów otrzymało 5 mg/kg mc. infliksymabu lub placebo w 0., 2., 6. tygodniu (obie grupy liczyły po 35 pacjentów). W 12. tygodniu pacjenci, którzy wcześniej przyjmowali placebo, zaczęli otrzymywać infliksymab w dawce 5 mg/kg mc. podawanej co 6 tygodni. Leczenie kontynuowano do 54. tygodnia. Po pierwszym roku badania, 53 pacjentów kontynuowało udział w badaniu otwartym trwającym do 102. tygodnia.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W drugim badaniu klinicznym (ASSERT), 279 pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej placebo (Grupa 1, n = 78) lub infliksymab w dawce 5 mg/kg mc. (Grupa 2, n = 201), podawane w 0., 2. i 6. tygodniu leczenia, a następnie co 6 tygodni do 24. tygodnia. Po tym okresie wszyscy pacjenci otrzymywali infliksymab co 6 tygodni. Leczenie kontynuowano do 96. tygodnia. Pacjenci Grupy 1 otrzymywali infliksymab w dawce 5 mg/kg mc. W Grupie 2 począwszy od 36. tygodnia podawania leku, pacjenci ze wskaźnikiem aktywności choroby BASDAI ≥ 3 w czasie dwóch kolejnych wizyt, otrzymywali 7,5 mg/kg mc. infliksymabu co 6 tygodni aż do 96. tygodnia. W badaniu ASSERT poprawę kliniczną obserwowano już w 2. tygodniu leczenia. Przeprowadzona w 24. tygodniu ocena skuteczności leczenia ASAS 20 wykazała odpowiedź kliniczną u 15/78 (19%) pacjentów z grupy przyjmującej placebo oraz u 123/201 (61%) z grupy leczonej infliksymabem w dawce 5 mg/kg mc. (p < 0,001).

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 95 pacjentów Grupy 2 kontynuowano podawanie infliksymabu w dawce 5 mg/kg mc. co 6 tygodni. W 102. tygodniu leczenie infliksymabem stosowano nadal u 80 pacjentów, spośród których 71 (89%) chorych odpowiedziało na leczenie już w czasie wstępnej oceny skuteczności leczenia (ASAS 20). W badaniu P01522 poprawę kliniczną obserwowano również już w 2. tygodniu leczenia. W 12. tygodniu zmniejszenie aktywności choroby ocenianej wskaźnikiem BASDAI 50 obserwowano u 3/35 (9%) pacjentów z grupy przyjmującej placebo oraz u 20/35 (57%) z grupy leczonej infliksymabem w dawce 5 mg/kg mc. (p < 0,01). U 53 pacjentów kontynuowano podawanie infliksymabu w dawce 5 mg/kg mc. co 6 tygodni. W 102. tygodniu leczenie infliksymabem stosowano nadal u 49 pacjentów, spośród których 30 (61%) odpowiedziało na leczenie wg kryterium BASDAI 50.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W dwóch powyższych badaniach, sprawność fizyczna i jakość życia oceniana wg współczynnika sprawności funkcjonalnej BASFI oraz skali oceniającej składową fizyczną, wchodzącej w skład skali oceny jakości życia SF-36 (SF 36), uległy również znaczącej poprawie. Łuszczycowe zapalenie stawów u dorosłych Skuteczność i bezpieczeństwo u pacjentów z aktywną postacią łuszczycowego zapalenia stawów oceniono w dwóch wieloośrodkowych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach. W pierwszym badaniu klinicznym (IMPACT), skuteczność i bezpieczeństwo badano u 104 pacjentów z aktywną postacią wielostawowego, łuszczycowego zapalenia stawów. W czasie trwającej 16 tygodni fazy zaślepienia pacjenci otrzymywali w 0., 2., 6. i 14. tygodniu 5 mg/kg mc. infliksymabu lub placebo (obie grupy liczyły po 52 pacjentów). Od 16. tygodnia pacjenci, którzy otrzymywali placebo zaczęli otrzymywać infliksymab. W efekcie wszyscy pacjenci otrzymywali 5 mg/kg mc. infliksymabu co 8 tygodni do 46. tygodnia.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po pierwszym roku badania, 78 pacjentów wzięło udział w trwającym do 98. tygodnia badaniu otwartym. W drugim badaniu klinicznym (IMPACT 2), skuteczność i bezpieczeństwo infliksymabu badano u 200 pacjentów z aktywną postacią łuszczycowego zapalenia stawów (≥ 5 obrzękniętych stawów i ≥ 5 tkliwych stawów). Czterdzieści sześć procent pacjentów przyjmowało ustaloną dawkę metotreksatu (≤ 25 mg/tydzień). W czasie trwającej 24 tygodnie fazy zaślepienia pacjenci otrzymywali w 0., 2., 6., 14. i 22. tygodniu 5 mg/kg mc. infliksymabu lub placebo (obie grupy liczyły po 100 pacjentów). W 16. tygodniu 47 pacjentów otrzymujących placebo z < 10% zmniejszeniem obrzmienia stawów i tkliwości mięśni zostało włączonych do grupy otrzymującej infliksymab (wczesne zaprzestanie). W 24. tygodniu wszyscy pacjenci otrzymujący placebo rozpoczęli leczenie infliksymabem. U wszystkich pacjentów leczenie kontynuowano do 46. tygodnia.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podstawowe wyniki skuteczności w badaniu IMPACT i IMPACT 2 zebrano poniżej w Tabeli 9: Tabela 9 Wpływ na ACR i PASI w badaniu IMPACT i IMPACT 2

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	IMPACT	IMPACT 2*
Placebo (tydzień 16)	Infliksymab (tydzień 16)	Infliksymab (tydzień 98)	Placebo (tydzień 24)	Infliksymab (tydzień 24)	Infliksymab (tydzień 54)
Pacjenci randomizowani	52	52	Nie dotyczya	100	100	100
Odpowiedź ACR (% pacjentów)
N	52	52	78	100	100	100
Odpowiedź ACR 20*	5(10%)	34 (65%)	48 (62%)	16 (16%)	54 (54%)	53 (53%)
Odpowiedź ACR 50*	0(0%)	24 (46%)	35 (45%)	4 (4%)	41(41%)	33 (33%)
Odpowiedź ACR 70*	0(0%)	15 (29%)	27 (35%)	2 (2%)	27 (27%)	20 (20%)
Odpowiedź PASI (% pacjentów)b
N				87	83	82
Odpowiedź PASI 75**				1 (1%)	50 (60%)	40 (48,8%)

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Analiza ITT, w której pacjentów z brakującymi wynikami kwalifikowano jako nie odpowiadających na leczenie. a Wyniki w 98. tygodniu badania IMPACT obejmują pacjentów otrzymujących od początku infliksymab i pacjentów otrzymujących początkowo placebo, a następnie infliksymab, którzy wzięli udział w badaniu otwartym. b Na podstawie wyników u pacjentów z PASI > 2,5 na początku badania IMPACT i pacjentów z zajęciem > 3% powierzchni skóry przez zmiany łuszczycowe w badaniu IMPACT 2. ** Nie obejmuje odpowiedzi PASI 75 w badaniu IMPACT ze względu na małą liczbę N; p < 0,001 dla grupy otrzymującej infliksymab vs. placebo w 24. tygodniu IMPACT 2. W badaniu IMPACT i IMPACT 2, odpowiedź kliniczna, obserwowano od 2. tygodnia, utrzymywała się odpowiednio do 98. i 54. tygodnia. Wykazano skuteczność działania stosując leczenie bez metotreksatu i w skojarzeniu z metotreksatem.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów leczonych infliksymabem stwierdzono zmniejszenie wartości parametrów obwodowej aktywności charakterystycznej dla łuszczycowego zapalenia stawów (takich jak: liczba obrzękniętych stawów, liczba bolesnych/tkliwych stawów, zapalenie palców i obecność entezopatii). Ocenę zmian radiologicznych przeprowadzono w badaniu klinicznym IMPACT2. Zdjęcia radiologiczne rąk i stóp wykonano na początku badania, a następnie w 24. i 54. tygodniu. Leczenie infliksymabem spowodowało zmniejszenie tempa postępu uszkodzenia stawów obwodowych w porównaniu z grupą placebo w punkcie końcowym badania ocenianym w 24. tygodniu, mierzonym jako zmiana wskaźnika w stosunku do stanu wyjściowego według całkowitego zmodyfikowanego wskaźnika vdH-S (średnio ± SD [wskaźnik odchylenia standardowego] wynosił 0,82 ± 2,62 w grupie placebo w porównaniu z -0,70 ± 2,53 w grupie pacjentów otrzymujących infliksymab; p < 0,001).

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie pacjentów otrzymujących infliksymab, średnia zmiana w całkowitym zmodyfikowanym wskaźniku vdH-S pozostawała niższa od 0 w 54. tygodniu badania. Pacjenci leczeni infliksymabem wykazywali istotne polepszenie sprawności fizycznej ocenianej wg HAQ. W badaniu IMPACT 2 istotne polepszenie związanej ze zdrowiem jakości życia wykazano także oceniając fizyczną i umysłową część skali oceny SF-36. Łuszczyca u dorosłych Skuteczność infliksymabu oceniono w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą: SPIRIT i EXPRESS. Pacjenci biorący udział w obu badaniach mieli łuszczycę plackowatą (Obszar Zajętej Powierzchnia Ciała [ang. Body Surface Area, BSA] ≥ 10% i Wskaźnik Nasilenia Zmian Łuszczycowych [ang. Psoriasis Area and Severity Index, PASI] ≥ 12). Głównym punktem końcowym w obu badaniach był procent pacjentów, u których w 10. tygodniu wystąpiła ≥ 75% poprawa wskaźnika PASI w stosunku do wartości wyjściowej.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie SPIRIT oceniało skuteczność wprowadzającego leczenia infliksymabem u 249 pacjentów z łuszczycą plackowatą, u których zastosowano wcześniej leczenie PUVA lub inną terapię ogólną. Pacjenci otrzymywali infuzje infliksymabu (3 mg/kg mc. lub 5 mg/kg mc.) lub placebo w 0., 2. i 6. tygodniu. Pacjenci z wynikiem ≥ 3 w skali PGA (ang. Patient Global Assessment) otrzymywali dodatkową infuzję tego samego leczenia w 26. tygodniu. W badaniu SPIRIT ilość pacjentów osiągających PASI 75 w 10. tygodniu leczenia wynosiła 71,7% w grupie otrzymującej 3 mg/kg mc. infliksymabu, 87,9% w grupie otrzymującej 5 mg/kg mc. infliksymabu i 5,9% w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001). W 26. tygodniu, 20 tygodni po podaniu ostatniej dawki pierwszego kursu, 30% pacjentów otrzymujących infliksymab w dawce 5 mg/kg mc. i 13,8% pacjentów otrzymujących infliksymab w dawce 3 mg/kg mc. miało PASI 75. Pomiędzy 6. a 26.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniem objawy łuszczycy stopniowo nawracały z medianą czasu do nawrotu choroby > 20 tygodni. Nie stwierdzono wystąpienia nasilonego nawrotu. W badaniu EXPRESS oceniano skuteczność wprowadzającego i podtrzymującego leczenia infliksymabem u 378 pacjentów z łuszczycą plackowatą. Pacjenci otrzymywali infuzję infliksymabu w dawce 5 mg/kg mc.- lub placebo - w 0., 2. i 6. tygodniu a następnie leczenie podtrzymujące co 8 tygodni do 22. tygodnia w grupie placebo i do 46. tygodnia w grupie otrzymującej infliksymab. W 24. tygodniu badania, u pacjentów otrzymujących wcześniej placebo, rozpoczęto podawanie infliksymabu (5 mg/kg mc.). Do oceny łuszczycy paznokci zastosowano Wskaźnik Ciężkości Przebiegu Łuszczycy Paznokci (ang. Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI). Następnie stosowano leczenie podtrzymujące infliksymabem (5 mg/kg mc.). 71,4% pacjentów leczono wcześniej PUVA, metotreksatem, cyklosporyną lub acitretyną, chociaż nie byli oni koniecznie oporni na leczenie.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podstawowe wyniki zebrano w Tabeli 10. U pacjentów otrzymujących infliksymab istotne odpowiedzi PASI 50 stwierdzono w czasie pierwszej wizyty (2. tydzień) a odpowiedzi PASI 75 w czasie drugiej wizyty (6. tydzień). Skuteczność w podgrupie pacjentów leczonych wcześniej terapiami ogólnymi była podobna do skuteczności w całej badanej populacji. Tabela 10 Podsumowanie odpowiedzi PASI i PGA oraz odsetek pacjentów z brakiem zmian na paznokciach w 10., 24. i 50 tygodniu. Badanie EXPRESS

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo → Infliksymab 5 mg/kg mc.(w 24. tygodniu)	Infliksymab 5 mg/kg mc.
Tydzień 10.
n	77	301
≥ 90% polepszenie	1 (1,3%)	172 (57,1%)a
≥ 75% polepszenie	2 (2,6%)	242 (80,4%)a
≥ 50% polepszenie	6 (7,8%)	274 (91,0%)
PGA brak zmian (0) lub zmiany minimalne (1)	3 (3,9%)	242 (82,9%)ab
PGA brak zmian (0), zmiany minimalne (1) lub słabo nasilone (2)	14 (18,2%)	275 (94,2%)ab
Tydzień 24.
n	77	276
≥ 90% polepszenie	1 (1,3%)	161 (58,3%)a
≥ 75% polepszenie	3 (3,9%)	227 (82,2%)a
≥ 50% polepszenie	5 (6,5%)	248 (89,9%)
PGA brak zmian (0) lub zmiany minimalne (1)	2 (2,6%)	203 (73,6%)a
PGA brak zmian (0), zmiany minimalne (1) lub słabo nasilone (2)	15 (19,5%)	246 (89,1%)a
Tydzień 50.
n	68	281

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo → Infliksymab 5 mg/kg mc.(w 24. tygodniu)	Infliksymab 5 mg/kg mc.
≥ 90% polepszenie	34 (50,0%)	127 (45,2%)
≥ 75% polepszenie	52 (76,5%)	170 (60,5%)
≥ 50% polepszenie	61 (89,7%)	193 (68,7%)
PGA brak zmian (0) lub zmiany minimalne (1)	46 (67,6%)	149 (53,0%)
PGA brak zmian (0), zmiany minimalne (1) lub słabo nasilone (2)	59 (86,8%)	189 (67,3%)
Brak zmian na wszystkich paznokciachc
Tydzień 10.	1/65 (1,5%)	16/235 (6,8%)
Tydzień 24.	3/65 (4,6%)	58/223 (26,0%)a
Tydzień 50.	27/64 (42,2%)	92/226 (40,7%)

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a p < 0,001, dla każdej grupy leczonej infliksymabem wobec kontroli. b n = 292. c Analiza była oparta na chorych z wyjściowymi zmianami łuszczycowi paznokci (81,8% chorych). Średni wskaźnik wyjściowy NAPSI wynosił 4,6 i 4,3 w grupie infliksymabu i grupie placebo. Znacząca poprawa w stosunku do danych wyjściowych była obserwowana w DLQI (p < 0,001) oraz w składowych fizycznych i psychicznych skali SF 36 (p < 0,001 dla każdej porównywanej składowej). Dzieci i młodzież Choroba Crohna u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) W badaniu klinicznym REACH 112 pacjentów (w wieku od 6 do 17 lat, medianą wieku 13,0 lat) z umiarkowaną do ciężkiej, czynną postacią choroby Crohna (mediana pediatryczna CDAI 40) i z niewystarczającą odpowiedzią na standardowe metody leczenia otrzymywało infliksymab 5 mg/kg mc. w tygodniach 0., 2. i 6. Wszyscy pacjenci przyjmowali stałe dawki 6 MP, AZA lub MTX (35% otrzymywało również kortykosteroidy przed rozpoczęciem badania).

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy zgodnie z oceną prowadzącego badanie wykazali odpowiedź kliniczną w 10. tygodniu, zostali zrandomizowani do poszczególnych grup otrzymujących 5 mg/kg mc. infliksymabu co 8 tygodni lub co 12 tygodni jako leczenie podtrzymujące. Jeżeli podczas leczenia podtrzymującego pacjent utracił odpowiedź, mógł mieć zastosowaną większą dawkę 10 mg/kg mc.) i (lub) krótszy przedział dawkowania (co 8 tygodni). U trzydziestu dwóch (32) podlegających ocenie pacjentów dziecięcych zmieniono schemat dawkowania (9 uczestników w grupie otrzymującej leczenie podtrzymujące co 8 tygodni i 23 uczestników co 12 tygodni). Po zmianie schematu dawkowania u dwudziestu czterech (75,0%) z tej grupy pacjentów zaobserwowano ponowne zwiększenie odpowiedzi klinicznej. Odsetek pacjentów z odpowiedzią kliniczną w tygodniu 10. wyniósł 88,4% (99/112). Odsetek pacjentów uzyskujących remisję kliniczną w tygodniu 10. wyniósł 58,9% (66/112). W 30.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu odsetek pacjentów z remisją kliniczną był wyższy w grupie stosujacej schemat leczenia podtrzymującego 8-tygodniowy (59,6%, 31/52) w porównaniu do 12-tygodniowego (35,3%, 18/51; p = 0,013). W tygodniu 54. wyniki wynosiły odpowiednio 55,8% (29/52) i 23,5% (12/51) w grupie leczonej w schemacie podtrzymujacym co 8-tygodni i co12-tygodni (p < 0,001). Dane na temat przetok określono na podstawie pediatrycznego wskaźnika aktywności choroby Crohna (ang. Pediatric Crohn's Disease Activity Index, PCDAI). Spośród 22 uczestników mających przetoki przed rozpoczęciem badania 63,6% (14/22), 59,1% (13/22) i 68,2% (15/22) rozwinęło pełną odpowiedź w odniesieniu do przetok odpowiednio w 10., 30. i 54. tygodniu w połączonych grupach leczenia podtrzymującego co 8 tygodni i co 12 tygodni. Ponadto odnotowano statystycznie i klinicznie istotną poprawę jakości życia i wzrostu, jak również istotne ograniczenie stosowania kortykosteroidów w stosunku do wartości początkowych.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży (6 do 17 lat) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność infliksymabu oceniano w wieloośrodkowym otwartym badaniu klinicznym z randomizacją, prowadzonym w grupach równoległych (C0168T72) u 60 dzieci w wieku od 6 do 17 lat (mediana wieku 14,5 roku) z umiarkowaną do ciężkiej, czynnej postaci wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (wskaźnik Mayo od 6 do 12; ocena endoskopowa ≥ 2), którzy niedostatecznie reagują na leczenie standardowe. W punkcie wyjścia 53% pacjentów przyjmowało lek immunomodulujący (6 MP, AZA i/lub MTX), a 62% pacjentów przyjmowało kortykosteroidy. Po tygodniu 0. możliwe było odstawienie leków immunomodulujących i stopniowe zmniejszenie dawki kortykosteroidów. U wszystkich pacjentów zastosowano leczenie indukujące remisję infliksymabem w dawce wynoszącej 5 mg/kg mc. podanym w tygodniu 0., 2. i 6. Pacjentom, którzy nie odpowiedzieli na leczenie infliksymabem w tygodniu 8.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

(n = 15), nie podano więcej produktu leczniczego i poddano ich obserwacji pod kątem bezpieczeństwa leczenia. W 8. tygodniu 45 pacjentów randomizowano do grup leczenia podtrzymującego infliksymabem w dawce wynoszącej 5 mg/kg mc. podawanym raz na 8 lub raz na 12 tygodni. Odsetek pacjentów, u których po 8 tygodniach uzyskano odpowiedź kliniczną, wyniósł 73,3% (44/60). Odpowiedź kliniczna po 8 tygodniach była podobna u osób przyjmujących jednocześnie w punkcie wyjścia lek immunomodulujący i u osób nieprzyjmujących takiego leku. Po 8 tygodniach remisję kliniczną stwierdzono na podstawie wyniku uzyskanego w pediatrycznej skali aktywności choroby PUCAI (Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index) u 33,3% (17/51) pacjentów. W 54. tygodniu odsetek pacjentów, u których stwierdzono remisję kliniczną na podstawie wyniku w skali PUCAI, wyniósł 38% (8/21) w grupie, w której leczenie podtrzymujące stosowano raz na 8 tygodni i 18% (4/22) w grupie otrzymującej leczenie podtrzymujące raz na 12 tygodni.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku pacjentów leczonych w punkcie wyjścia kortykosteroidami, odsetek pacjentów w stanie remisji, którzy nie stosowali kortykosteroidów w 54. tygodniu, wyniósł 38,5% (5/13) w grupie, w której leczenie podtrzymujące stosowano raz na 8 tygodni i 0% (0/13) w grupie otrzymującej leczenie podtrzymujące raz na 12 tygodni. W tym badaniu grupa pacjentów w wieku od 12 do 17 lat była bardziej liczna niż grupa dzieci w wieku od 6 do 11 lat (45/60 w porównaniu z 15/60). Chociaż liczba pacjentów w każdej podgrupie jest za mała, aby można było wyciągnąć jakiekolwiek rozstrzygające wnioski dotyczące wpływu wieku, w młodszej grupie wiekowej odsetek pacjentów, u których zwiększono dawkę lub którzy zrezygnowali z leczenia z powodu niewystarczającej skuteczności, był większy. Inne wskazania u dzieci i młodzieży Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Remicade we wszystkich podgupach populacji dzieci i młodzieży w reumatoidalnym zapaleniu stawów, młodzieńczym idiopatycznym zapaleniu stawów, łuszczycowym zapaleniu stawów, zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa, łuszczycy i chorobie Crohna (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Jednorazowa infuzja dożylna w dawce 1, 5, 10 lub 20 mg/kg mc. infliksymabu powodowała proporcjonalne do dawki zwiększenie stężenia maksymalnego (C max ) w surowicy i pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC). Objętość dystrybucji w stanie równowagi (mediana V d od 3,0 do 4,1 litra) nie zależała od podanej dawki i wskazywała, że infliksymab jest głównie dystrybuowany w kompartmencie naczyniowym. Nie stwierdzono zależności farmakokinetyki od czasu. Nie określono dróg eliminacji infliksymabu. Nie wykryto infliksymabu w postaci niezmienionej w moczu. Nie obserwowano większej różnicy w klirensie lub objętości dystrybucji w zależności od wieku i masy ciała u pacjentów z RZS. Nie badano famakokinetyki infliksymabu u pacjentów w wieku podeszłym. Nie prowadzono badań u pacjentów z chorobami nerek lub wątroby. Po pojedynczych dawkach 3, 5 lub 10 mg/kg mc. mediana wartości stężenia C max wynosiła odpowiednio 77, 118 i 277 mikrograma/ml.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Mediana końcowego okresu półtrwania w zakresie tych dawek wynosiła od 8 do 9,5 dni. U większości pacjentów infliksymab był wykrywalny w surowicy krwi w ciągu 8 tygodni po podaniu dawki pojedynczej 5 mg/kg mc. w chorobie Crohna oraz po podaniu dawki podtrzymującej 3 mg/kg mc. co 8 tygodni w RZS. Ponowne podanie infliksymabu (5 mg/kg mc. w 0., 2. i 6. tygodniu w chorobie Crohna z przetokami, 3 lub 10 mg/kg mc. co 4 lub 8 tygodni w RZS) nieznacznie wpłynęło na kumulację infliksymabu w surowicy po podaniu drugiej dawki. Nie obserwowano kumulacji leku w surowicy, która miałaby znaczenie kliniczne. U większości pacjentów z chorobą Crohna z przetokami można było wykryć infliksymab w surowicy w ciągu 12 tygodni (zakres 4-28 tygodni) od podania. Dzieci i młodzież Populacyjna analiza farmakokinetyczna przeprowadzona na podstawie danych uzyskanych od pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (N = 60), chorobą Crohna (N = 112), młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (N = 117) i chorobą Kawasaki (N = 16) w ogólnym przedziale wiekowym od 2 miesięcy do 17 lat wykazała, że ekspozycja na infliksymab była uzależniona od masy ciała w sposób nieliniowy.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przy podaniu 5 mg/kg mc. produktu leczniczego Remicade co 8 tygodni przewidywana mediana ekspozycji na infliksymab w stanie stacjonarnym (pole pod krzywą zmian stężenia w czasie w stanie stacjonarnym, AUC ss ) u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat była o około 20% niższa niż przewidywana mediana ekspozycji na lek w stanie stacjonarnym u osób dorosłych. Przewidywana mediana wartości AUC ss u dzieci w wieku od 2 do poniżej 6 lat była o około 40% niższa niż u osób dorosłych, choć liczba pacjentów, których dane posłużyły do oszacowania tej wielkości, jest ograniczona.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Infliksymab nie wchodzi w reakcje krzyżowe z TNF α innych gatunków niż człowiek i szympans. Dlatego też konwencjonalne przedkliniczne dane o bezpieczeństwie infliksymabu są ograniczone. Badania wpływu na rozrodczość wykonane u myszy z zastosowaniem analogicznego przeciwciała, które selektywnie hamowało aktywność funkcjonalną mysiego TNF α , nie wykazały toksycznego wpływu na samice, działania embriotoksycznego czy teratogennego. Badania płodności i ogólnych funkcji rozrodczych wykazały, że w wyniku podawania tego samego analogicznego przeciwciała zmniejszyła się liczba ciężarnych myszy. Nie wiadomo czy to działanie było wynikiem wpływu na samce i (lub) samice. W 6 miesięcznym badaniu u myszy, w którym zastosowano to samo analogiczne przeciwciało przeciw mysiemu TNF α , u niektórych narażonych samców myszy obserwowano złogi na torebce soczewki.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wykonano specjalnych badań okulistycznych u pacjentów w celu zbadania znaczenia tego efektu dla ludzi. Nie przeprowadzano długoterminowych badań oceny karcynogenności infliksymabu. Badania na myszach z niedoborem TNF α nie wykazały wzrostu guzów, po prowokacji znanymi czynnikami wywołującymi i (lub) nasilającymi ich wzrost.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Polisorbat 80 Sodu diwodorofosforan Disodu fosforan 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Przed rekonstytucją: 3 lata w temperaturze 2°C-8°C. Remicade można przechowywać w temperaturze poniżej 25°C jednorazowo przez okres nie dłuższy niż 6 miesięcy, ale nieprzekraczający pierwotnego terminu ważności. Nowy termin ważności należy zapisać na opakowaniu. Po wyjęciu z lodówki, leku Remicade nie wolno schładzać ponownie w celu dalszego przechowywania. Po rekonstytucji i rozcieńczeniu: Stabilność chemiczna i fizyczna roztworu po rozcieńczeniu została wykazana w okresie do 28 dni w temperaturze 2°C do 8°C oraz przez dodatkowe 24 godziny w temperaturze 25°C po wyjęciu z lodówki. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, roztwór do infuzji należy podać natychmiast.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem leku odpowiada osoba podająca lek. Roztwór musi być przechowywany w temperaturze od 2°C do 8°C nie dłużej niż 24 godziny, o ile rekonstytucję/rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Warunki przechowywania produktu leczniczego w temperaturze poniżej 25°C przed rekonstytucją, patrz punkt 6.3. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka ze szkła typu I z gumowym korkiem i aluminiowym kapslem zabezpieczonym plastikowym kapturkiem. Produkt leczniczy Remicade dostępny jest w opakowaniach zawierających 1, 2, 3, 4 lub 5 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania 1.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Należy obliczyć dawkę i konieczną liczbę fiolek produktu leczniczego Remicade. Każda fiolka produktu leczniczego Remicade zawiera 100 mg infliksymabu. Należy określić całkowitą potrzebną objętość rozpuszczonego produktu leczniczego Remicade. 2. W warunkach aseptycznych rozpuścić zawartość każdej fiolki w 10 ml wody do wstrzykiwań, używając strzykawki wyposażonej w igłę o rozmiarze 21 (0,8 mm) lub mniejszym. Usunąć kapturek z fiolki i przetrzeć wierzch wacikiem zwilżonym 70% alkoholem. Igłę strzykawki wprowadzić przez środek gumowego korka do wnętrza fiolki i skierować strumień wody do wstrzykiwań na ściankę fiolki. Delikatnie wzruszyć roztwór przez obracanie fiolką, aby rozpuścić liofilizowany proszek. Unikać długiego i energicznego poruszania fiolką. NIE WSTRZĄSAĆ FIOLKI. W czasie rozpuszczania może wystąpić pienienie. Roztwór po rozpuszczeniu pozostawić na 5 minut. Sprawdzić, czy roztwór jest bezbarwny lub lekko żółty i wykazuje opalizację.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Infliksymab jest białkiem, dlatego w roztworze może pojawić się kilka przezroczystych cząstek. Nie należy stosować w przypadku stwierdzenia obecności nieprzejrzystych cząstek, przebarwienia roztworu lub występowania innych ciał obcych. 3. Całą objętość rozpuszczonego produktu leczniczego Remicade rozcieńczyć w 0,9% (9 mg/ml) roztworze chlorku sodu do infuzji do objętości 250 ml. Nie należy rozcieńczać rozpuszczonego produktu leczniczego Remicade przy użyciu żadnego innego rozpuszczalnika. Rozcieńczenie można uzyskać przez pobranie z butelki lub worka infuzyjnego zawierającego 250 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do infuzji objętości równej objętości rozpuszczonego produktu leczniczego Remicade. Całą objętość rozpuszczonego produktu leczniczego Remicade należy powoli dodać do butelki lub worka infuzyjnego o pojemności 250 ml. Delikatnie wymieszać. W przypadku objętości większej niż 250 ml należy użyć większego worka infuzyjnego (np.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

o pojemności 500 ml, 1000 ml) albo kilku worków infuzyjnych o pojemności 250 ml, aby mieć pewność że stężenie roztworu do infuzji nie przekroczy 4 mg/ml. Jeśli po rekonstytucji i rozcieńczeniu roztwór do infuzji jest przechowywany w lodówce, przed przystąpieniem do punktu 4 (infuzji) roztwór do infuzji musi być pozostawiony w temperaturze pokojowej do osiągnięcia temperatury 25°C przez 3 godziny. Przechowywanie w temperaturze 2°C-8°C powyżej 24 godzin dotyczy jedynie produktu leczniczego Remicade przygotowanego w worku infuzyjnym. 4. Roztwór do infuzji podawać przez okres nie krótszy niż zalecany czas infuzji (patrz punkt 4.2). Zestaw do infuzji należy stosować wyłącznie z jałowym, apirogennym filtrem wiążącym niskocząsteczkowe białka (wielkość porów 1,2 mikrometra lub mniej). Produkt leczniczy nie zawiera środków konserwujących, a zatem zaleca się rozpoczęcie podawania roztworu do infuzji jak najszybciej, w ciągu 3 godzin po rozpuszczeniu i rozcieńczeniu.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Jeśli produkt nie zostanie podany natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem leku odpowiada osoba podająca lek. Roztwór musi być przechowywany w temperaturze od 2°C do 8°C nie dłużej niż 24 godziny, o ile rekonstytucję/rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych (patrz punkt 6.3 powyżej). Nie należy przechowywać niezużytej porcji roztworu do ponownego zastosowania. 5. Nie wykonano badań fizycznych i biochemicznych niezgodności, w celu oceny stosowania produktu leczniczego Remicade z innymi środkami. Nie należy prowadzić infuzji produktu leczniczego Remicade równocześnie z innymi środkami w tym samym zestawie do infuzji dożylnych. 6. Produkt leczniczy Remicade należy przed podaniem obejrzeć w celu wykrycia obecności cząstek lub przebarwienia. Roztworu nie wolno używać w przypadku stwierdzenia widocznych, nieprzejrzystych cząstek, odbarwienia roztworu lub występowania ciał obcych. 7.

CHPL leku Remicade, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Remsima 120 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Remsima 120 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Remsima 120 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda jednodawkowa ampułko-strzykawka o pojemności 1 ml zawiera 120 mg infliksymabu*. Remsima 120 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy jednodawkowy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony o pojemności 1 ml zawiera 120 mg infliksymabu*. * Infliksymab jest chimerycznym ludzko-mysim przeciwciałem monoklonalnym IgG1, wytwarzanym przez mysią linię komórkową hybrydoma przy zastosowaniu technologii rekombinacji DNA. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Sorbitol w ilości 45 mg na 1 ml Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcia). Klarowny do opalizującego, bezbarwny do bladobrązowego roztwór.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) Produkt leczniczy Remsima w skojarzeniu z metotreksatem jest wskazany w ograniczaniu objawów podmiotowych i przedmiotowych oraz poprawy sprawności fizycznej u:  dorosłych pacjentów z aktywną postacią choroby niedostatecznie reagujących na leczenie przeciwreumatycznymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (ang. disease-modifying anti- rheumatic drugs, DMARDs), w tym metotreksatem.  dorosłych pacjentów z ciężką, czynną i postępującą postacią choroby, którzy wcześniej nie byli leczeni metotreksatem lub innymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARDs). W tych grupach pacjentów, badania radiologiczne wykazywały zmniejszenie postępu uszkodzenia stawów (patrz punkt 5.1). Choroba Leśniowskiego-Crohna Produkt leczniczy Remsima jest wskazany w:  leczeniu umiarkowanej do ciężkiej, czynnej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna u dorosłych pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na pełny i właściwy schemat leczenia kortykosteroidami i (lub) środkami immunosupresyjnymi lub leczenie było źle tolerowane, lub były przeciwwskazania do takiego leczenia.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Wskazania do stosowania

 leczeniu czynnej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna z przetokami u dorosłych pacjentów, którzy nie reagowali na prawidłowo prowadzone standardowe leczenie (w tym antybiotyki, drenaż i leczenie immunosupresyjne). Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Produkt leczniczy Remsima jest wskazany w leczeniu umiarkowanej lub ciężkiej czynnej postaci wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dorosłych pacjentów, którzy niedostatecznie reagują na leczenie standardowe, w tym leczenie kortykosteroidami i 6-merkaptopuryną (6-MP) lub azatiopryną (AZA), lub leczenie było źle tolerowane, lub były przeciwwskazania do takiego leczenia. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Produkt leczniczy Remsima jest wskazany w leczeniu ciężkiej, czynnej postaci zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa u dorosłych pacjentów, którzy niewystarczająco zareagowali na konwencjonalne leczenie.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Wskazania do stosowania

Łuszczycowe zapalenie stawów Produkt leczniczy Remsima jest wskazany w leczeniu aktywnej i postępującej postaci łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych, kiedy odpowiedź na poprzednie leczenie lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARD) była niewystarczająca. Produkt leczniczy Remsima należy podawać:  w skojarzeniu z metotreksatem  lub sam u pacjentów, u których leczenie metotreksatem było źle tolerowane, lub były przeciwwskazania do takiego leczenia. W badaniach radiologicznych, u pacjentów z wielostawową symetryczną postacią łuszczycowego zapalenia stawów wykazano, że leczenie infliksymabem poprawia aktywność fizyczną oraz zmniejsza szybkość postępu uszkodzeń stawów obwodowych (patrz punkt 5.1). Łuszczyca Produkt leczniczy Remsima jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej łuszczycy plackowatej u dorosłych pacjentów, którzy przestali reagować na leczenie, mają przeciwwskazania, lub nie tolerują innych schematów leczenia ogólnego, w tym leczenia cyklosporyną, metotreksatem lub psoralenami i naświetlaniami promieniami UVA (PUVA) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Remsima powinno być rozpoczęte i prowadzone przez wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w diagnostyce i leczeniu schorzeń, w przypadku których wskazane jest stosowanie produktu leczniczego Remsima. Pacjenci leczeni produktem leczniczym Remsima powinni otrzymać ulotkę dla pacjenta i kartę przypominającą dla pacjenta. Instrukcja użycia podana jest w ulotce dla pacjenta. Kolejne wstrzyknięcia produktu leczniczego Remsima pacjenci mogą wykonywać samodzielnie po odbyciu odpowiedniego przeszkolenia w technice wykonywania wstrzyknięć podskórnych, jeśli ich lekarz uzna, że będzie to stosowne w ich przypadku, i w razie konieczności pod dalszą obserwacją medyczną. Należy ocenić, czy pacjent jest w stanie stosować podskórnie produkt w domu, i doradzić pacjentom, aby przed przyjęciem kolejnej dawki informowali swoich lekarzy o wystąpieniu jakichkolwiek objawów reakcji alergicznej.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Dawkowanie

Jeśli u pacjentów wystąpią objawy poważnych reakcji alergicznych, powinni oni natychmiast zwrócić się po pomoc medyczną (patrz punkt 4.4). W czasie leczenia produktem leczniczym Remsima, dawki stosowanych jednocześnie innych leków, np. kortykosteroidów czy leków immunosupresyjnych, powinny być zoptymalizowane. Ważne jest, aby sprawdzić etykiety produktu celem upewnienia się, że pacjentowi podaje się przepisany mu produkt leczniczy w prawidłowej postaci (dożylny lub podskórny). Produkt leczniczy podskórny Remsima nie jest przeznaczony do podawania dożylnego i powinien być podawany wyłącznie drogą podskórnego wstrzyknięcia. Dawkowanie Dorośli (≥18 lat) Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) Leczenie produktem leczniczym Remsima podawanym podskórnie należy rozpocząć od dawek nasycających infliksymabu, które mogą być podawane dożylnie lub podskórnie.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Dawkowanie

Jeśli stosuje się dawki podskórne, produkt leczniczy Remsima 120 mg należy podać we wstrzyknięciu podskórnym, następnie wykonywać dodatkowe wstrzyknięcia podskórne 1, 2, 3 i 4 tygodnie po pierwszym wstrzyknięciu, a następnie co 2 tygodnie. Jeśli podczas rozpoczęcia terapii podano dożylne dawki nasycające infliksymabu, dwie infuzje infliksymabu w dawce 3 mg/kg powinny być podane w odstępie 2 tygodni. Pierwszy cykl leczenia produktem leczniczym Remsima podawanym podskórnie powinien zostać rozpoczęty jako terapia podtrzymująca 4 tygodnie po drugim podaniu dożylnym. Zalecana dawka podtrzymująca podskórnego produktu leczniczego Remsima wynosi 120 mg co 2 tygodnie. Produkt leczniczy Remsima musi być podawany równocześnie z metotreksatem. Dostępne dane wskazują, że odpowiedź kliniczną uzyskuje się w ciągu 12 tygodni leczenia. Należy dokładnie rozważyć kontynuację leczenia u pacjentów, u których nie stwierdzono korzyści leczniczej w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Dawkowanie

Umiarkowana do ciężkiej, czynna postać choroby Crohna Leczenie produktem leczniczym Remsima podawanym podskórnie powinno zostać rozpoczęte jako terapia podtrzymująca 4 tygodnie po ostatnim podaniu dwóch dożylnych infuzji infliksymabu w dawce 5 mg/kg wykonanych w odstępie 2 tygodni. Zalecana dawka podskórnego produktu leczniczego Remsima wynosi 120 mg co 2 tygodnie. Jeśli pacjent nie odpowiada na leczenie po 2 dawkach infuzji dożylnej, nie należy stosować dodatkowego leczenia infliksymabem. Dostępne dane nie uzasadniają dalszego leczenia infliksymabem pacjentów, którzy nie odpowiedzieli w ciągu 6 tygodni na podanie pierwszej infuzji. Postać czynna choroby Leśniowskiego-Crohna z przetokami Produkt Remsima 120 mg podaje się we wstrzyknięciu podskórnym 4 tygodnie po ostatnim podaniu dwóch infuzji dożylnych infliksymabu w dawce 5 mg/kg w odstępie 2 tygodni. Zalecana dawka podskórnego produktu leczniczego Remsima wynosi 120 mg co 2 tygodnie.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Dawkowanie

Jeśli pacjent nie odpowiada na leczenie po podaniu 6 dawek (tj. 2 infuzji dożylnych i 4 iniekcji podskórnych), nie należy stosować dodatkowego leczenia infliksymabem. Doświadczenie z ponownym podawaniem w przypadku nawrotu objawów podmiotowych lub przedmiotowych choroby Leśniowskiego-Crohna jest ograniczone. Brak porównawczych wyników dotyczących stosunku korzyści do ryzyka z innymi alternatywnymi metodami ciągłego leczenia. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Leczenie produktem leczniczym Remsima podawanym podskórnie powinno zostać rozpoczęte jako terapia podtrzymująca 4 tygodnie po ostatnim podaniu dwóch dożylnych infuzji infliksymabu w dawce 5 mg/kg wykonanych w odstępie 2 tygodni. Zalecana dawka podskórnego produktu leczniczego Remsima wynosi 120 mg co 2 tygodnie. Z dostępnych danych wynika, że odpowiedź kliniczną uzyskuje się w ciągu 14 tygodni leczenia, tj. po 2 infuzjach dożylnych i 4 iniekcjach podskórnych (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Dawkowanie

Należy dokładnie rozważyć kontynuację leczenia u pacjentów, u których nie stwierdzono korzyści leczniczej w czasie tego okrop esu. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Leczenie produktem leczniczym Remsima podawanym podskórnie powinno zostać rozpoczęte jako terapia podtrzymująca 4 tygodnie po ostatnim podaniu dwóch dożylnych infuzji infliksymabu w dawce 5 mg/kg wykonanych w odstępie 2 tygodni. Zalecana dawka podskórnego produktu leczniczego Remsima wynosi 120 mg co 2 tygodnie. Jeśli pacjent nie zareaguje w ciągu 6 tygodni (tj. po 2 infuzjach dożylnych), nie należy stosować dodatkowego leczenia infliksymabem. Łuszczycowe zapalenie stawów Leczenie produktem leczniczym Remsima podawanym podskórnie powinno zostać rozpoczęte jako terapia podtrzymująca 4 tygodnie po ostatnim podaniu dwóch dożylnych infuzji infliksymabu w dawce 5 mg/kg wykonanych w odstępie 2 tygodni. Zalecana dawka podskórnego produktu leczniczego Remsima wynosi 120 mg co 2 tygodnie.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Dawkowanie

Łuszczyca Leczenie produktem leczniczym Remsima podawanym podskórnie powinno zostać rozpoczęte jako terapia podtrzymująca 4 tygodnie po ostatnim podaniu dwóch dożylnych infuzji infliksymabu w dawce 5 mg/kg wykonanych w odstępie 2 tygodni. Zalecana dawka podskórnego produktu leczniczego Remsima wynosi 120 mg co 2 tygodnie. Jeśli pacjent nie odpowiada na leczenie po 14 tygodniach (tj. po podaniu 2 infuzji dożylnych i 5 iniekcji podskórnych), nie należy stosować dodatkowego leczenia infliksymabem. Ponowne podanie w chorobie Leśniowskiego-Crohna i reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS) Doświadczenia dotyczące podawanego dożylnie infliksymabu wskazują, że jeśli wystąpi nawrót objawów podmiotowych i przedmiotowych choroby, infliksymab można podać ponownie w ciągu 16 tygodni od ostatniego podania. W badaniach klinicznych dotyczących podawanego dożylnie infliksymabu reakcje nadwrażliwości typu późnego obserwowano niezbyt często.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Dawkowanie

Występowały one, gdy przerwa w stosowaniu infliksymabu była krótsza niż 1 rok (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nie oceniono skuteczności i bezpieczeństwa ponownego stosowania infliksymabu po przerwie dłuższej niż 16 tygodni. Dotyczy to zarówno pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna jak i z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Ponowne podanie we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego Z doświadczeń dotyczących infliksymabu podawanego dożylnie wynika, że nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności jego ponownego podawania w innych odstępach czasowych niż co 8 tygodni (patrz punkty 4.4 i 4.8). Ponowne podanie w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa Z doświadczeń dotyczących infliksymabu podawanego dożylnie wynika, że nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności jego ponownego podawania w innych odstępach czasowych niż co 6 do 8 tygodni (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Dawkowanie

Ponowne podanie w łuszczycowym zapaleniu stawów Z doświadczeń dotyczących infliksymabu podawanego dożylnie wynika, że nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności jego ponownego podawania w innych odstępach czasowych niż co 8 tygodni (patrz punkty 4.4 i 4.8). Ponowne podanie w łuszczycy Ograniczone doświadczenie dotyczące ponownego podania w łuszczycy jednej dawki dożylnej infliksymabu po 20-tygodniowej przerwie wskazuje na zmniejszenie skuteczności i zwiększenie częstości występowania łagodnych lub średnio nasilonych reakcji związanych z infuzją w porównaniu do początkowego kursu leczenia indukcyjnego (patrz punkt 5.1). Ograniczone doświadczenie dotyczące ponownego leczenia dożylnym infliksymabem po kolejnym rzucie choroby za pomocą schematów reindukcyjnych wskazuje na większą częstość występowania reakcji na wlew, w tym poważnych, w porównaniu do 8-tygodniowego leczenia podtrzymującego infliksymabem dożylnym (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Dawkowanie

Ponowne podanie w poszczególnych wskazaniach W przypadku przerwania leczenia podtrzymującego i potrzeby jego wznowienia nie zaleca się stosowania schematu reindukcyjnego infliksymabem dożylnym (patrz punkt 4.8). W takiej sytuacji należy wznowić stosowanie infliksymabu w postaci jednej dawki infliksymabu podawanego dożylnie, a następnie dawek podtrzymujących infliksymabu podawanych podskórnie, cztery tygodnie po podaniu ostatniej dawki infliksymabu drogą dożylną, zgodnie z zaleceniami opisanymi powyżej. Zmiana na postać podskórną produktu Remsima i zmiana z postaci podskórnej produktu Remsima w różnych wskazaniach Po przejściu z dożylnej terapii podtrzymującej infliksymabem na podskórną postać produktu leczniczego Remsima, podskórną postać produktu leczniczego można podać 8 tygodni po ostatnim podaniu infuzji dożylnej.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Dawkowanie

Nie ma wystarczających informacji dotyczących przechodzenia na podskórną postać produktu leczniczego Remsima u pacjentów, którzy otrzymywali co 8 tygodni infuzje dożylne infliksymabu w dawkach wyższych niż 3 mg/kg w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów lub 5 mg/kg w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna co 8 tygodni. Brak informacji dotyczących przechodzenia pacjentów z podskórnej postaci produktu leczniczego na dożylną postać produktu leczniczego Remsima. Pominięcie przyjęcia dawki Jeśli pacjenci pominą wstrzyknięcie podskórnej postaci produktu leczniczego Remsima, należy ich poinstruować, aby natychmiast przyjęli pominiętą dawkę, jeśli od planowego czasu przyjęcia pominiętej dawki nie upłynęło więcej niż 7 dni, po czym kontynuowali swój oryginalny harmonogram przyjmowania leku. Jeśli od planowego czasu przyjęcia pominiętej dawki upłynęło 8 lub więcej dni, pacjentów należy poinstruować, aby opuścili pominiętą dawkę, poczekali do czasu przyjęcia następnej planowej dawki, po czym kontynuowali swój oryginalny harmonogram przyjmowania leku.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono specjalnych badań produktu leczniczego infliksymabu w populacji pacjentów w podeszłym wieku. W badaniach klinicznych dotyczących stosowania dożylnej postaci produktu leczniczego infliksymabu nie obserwowano większej różnicy w klirensie lub objętości dystrybucji w zależności od wieku pacjenta i oczekuje się tego samego w przypadku podskórnej postaci produktu leczniczego. Nie ma konieczności dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). W celu uzyskania większej ilości informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania infliksymabu u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 4.4 i 4.8). Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby Nie badano infliksymabu w tej grupie pacjentów. Nie można podać żadnych zaleceń dotyczących dawki leku (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono jeszcze bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności terapii podskórnej produktem leczniczym Remsima u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Dawkowanie

Brak jest danych na ten temat. Produkt leczniczy Remsima zaleca się w związku z tym stosować podskórnie tylko u osób dorosłych. Sposób podawania Roztwór do wstrzykiwań Remsima 120 mg w ampułko-strzykawce lub we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym podaje się wyłącznie drogą podskórnego wstrzyknięcia. Pełne instrukcje użycia podano w ulotce dla pacjenta. W przypadku pierwszych dwóch dożylnych infuzji pacjenci mogą otrzymać wcześniej np. lek przeciwhistaminowy, hydrokortyzon i (lub) paracetamol; można również zmniejszyć szybkość infuzji, w celu zmniejszenia ryzyka reakcji związanych z infuzją, szczególnie w przypadkach, gdy reakcje związane z infuzją występowały w przeszłości (patrz punkt 4.4). Po pierwszym podskórnym wstrzyknięciu lekarz powinien dopilnować, aby pacjenci byli odpowiednio obserwowani pod kątem występowania wszelkich reakcji układowych na wstrzyknięcie oraz lokalnych reakcji w miejscu wstrzyknięcia.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne białka mysie lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z gruźlicą lub innymi ciężkimi zakażeniami, takimi jak posocznica, ropnie i zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4). Pacjenci z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością serca (NYHA klasa III/IV) (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcja układowa na wstrzyknięcie/lokalna reakcja w miejscu wstrzyknięcia/nadwrażliwość Stosowanie infliksymabu było związane z wystąpieniem reakcji układowych na wstrzyknięcie, wstrząsu anafilaktycznego i reakcji nadwrażliwości typu późnego (patrz punkt 4.8). Ostre reakcje, w tym wstrząs anafilaktyczny, mogą rozwinąć się w czasie (w ciągu kilku sekund) lub w ciągu kilku godzin po podaniu infliksymabu. Jeśli wystąpią ostre reakcje, należy natychmiast zwrócić się po pomoc medyczną. Z tego powodu dożylnie podawany lek powinien być początkowo podawany w miejscach, gdzie natychmiastowo dostępny jest zestaw reanimacyjny, w skład którego wchodzi: adrenalina, środki przeciwhistaminowe, kortykosteroidy oraz aparatura do sztucznego oddychania.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Aby zapobiec łagodnym i przemijającym reakcjom, pacjent może wcześniej otrzymać np. leki przeciwhistaminowe, hydrokortyzon i (lub) paracetamol. Lokalne reakcje w miejscu wstrzyknięcia o charakterze na ogół łagodnym do umiarkowanego obejmowały następujące reakcje ograniczone do miejsca wstrzyknięcia: rumień, ból, świąd, opuchnięcie, stwardnienie, zasinienie, krwiak, obrzęk, chłód, parestezję, krwotok, podrażnienie, wysypkę, owrzodzenie, pokrzywkę, pęcherzyki w miejscu wstrzyknięcia i utworzenie się strupa. Odnotowywano je jako związane z podskórnym podawaniem infliksymabu. Większość tych reakcji może wystąpić natychmiast lub w ciągu 24 godzin po wstrzyknięciu podskórnym. Większość tych reakcji ustępowała samorzutnie bez stosowania jakiegokolwiek leczenia. Mogące się tworzyć przeciwciała przeciwko infliksymabowi są związane ze wzrostem częstości występowania reakcji związanych z infuzją, gdy lek podawany jest drogą infuzji dożylnej.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Mała część reakcji związanych z infuzją należała do poważnych reakcji alergicznych. W przypadku dożylnego podawania infliksymabu obserwowano również związek między powstawaniem przeciwciał wobec infliksymabu i skróceniem trwania odpowiedzi na leczenie. Jednoczesne podanie immunomodulatorów było związane ze zmniejszeniem się liczby przypadków powstawania przeciwciał wobec infliksymabu, a w przypadku infliksymabu podawanego dożylnie ze zmniejszeniem się częstości występowania reakcji związanych z infuzją. Działanie jednocześnie stosowanego leczenia immunomodulacyjnego było lepiej wyrażone u epizodycznie leczonych pacjentów niż u pacjentów otrzymujących leczenie podtrzymujące. Pacjenci, którzy przerywają leczenie immunosupresyjne przed lub podczas leczenia infliksymabem, mają zwiększone ryzyko powstawania tych przeciwciał. Przeciwciała wobec infliksymabu nie zawsze są możliwe do wykrycia w próbkach surowicy.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpią poważne reakcje, należy zastosować leczenie objawowe i nie wolno już więcej podawać infliksymabu (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych obserwowano reakcje nadwrażliwości typu późnego. Z dostępnych danych wynika, że ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości typu późnego zwiększa się wraz z wydłużeniem przerwy pomiędzy kolejnymi podaniami infliksymabu. Należy zalecić pacjentowi, aby w przypadku wystąpienia jakiejkolwiek opóźnionej reakcji niepożądanego natychmiast zasięgnął porady lekarskiej (patrz punkt 4.8). Pacjenci leczeni ponownie po długiej przerwie, muszą być bardzo uważnie obserwowani z uwagi na możliwość wystąpienia objawów nadwrażliwości typu późnego. Zakażenia Pacjenci muszą być uważnie monitorowani z uwagi na możliwość wystąpienia zakażeń, w tym zakażeń gruźliczych zarówno przed, podczas, jak i po zakończeniu leczenia infliksymabem. Eliminacja infliksymabu może trwać do 6 miesięcy, dlatego bardzo istotna jest obserwacja pacjentów w tym okresie.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie infliksymabem należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpią objawy poważnego zakażenia lub posocznicy. U pacjentów z przewlekłym zakażeniem lub nawracającymi zakażeniami w wywiadzie, w tym u pacjentów poddanych leczeniu immunosupresyjnemu, należy zachować szczególną ostrożność rozważając podanie infliksymabu. Pacjentom należy doradzić aby, jeśli to możliwe, unikali narażenia na czynniki potencjalnie zwiększające ryzyko zakażenia. Czynnik martwicy nowotworu alfa (ang. tumour necrosis factor alpha, TNF α ) pośredniczy w zapaleniu i moduluje komórkową odpowiedź immunologiczną. Dane doświadczalne wskazują, że TNF α jest istotny dla wewnątrzkomórkowego zwalczania zakażeń. Badania kliniczne wskazują, że obrona gospodarza przeciw zakażeniom jest zmniejszona u niektórych pacjentów leczonych infliksymabem. Należy zauważyć, że zahamowanie TNF α może maskować objawy zakażenia, takie jak np. gorączkę.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Wczesne rozpoznanie nietypowych objawów klinicznych poważnych zakażeń i rzadkich, typowych objawów klinicznych oraz nietypowych zakażeń ma największy wpływ na skrócenie czasu do postawienia diagnozy i rozpoczęcia leczenia. Pacjenci przyjmujący leki blokujące TNF są bardziej podatni na ciężkie zakażenia. U pacjentów leczonych infliksymabem obserwowano występowanie gruźlicy, zakażeń bakteryjnych, w tym posocznicy i zapalenia płuc, inwazyjnych zakażeń grzybiczych, wirusowych i innych zakażeń oportunistycznych. Niektóre z tych zakażeń prowadziły do zgonu; najczęściej obserwowano zakażenia oportunistyczne ze współczynnikiem śmiertelności > 5%, w tym pneumocystozę, kandydozę, listeriozę i aspergilozę. Pacjentów leczonych infliksymabem, u których wystąpiło nowe zakażenie, należy poddać bardzo dokładnej obserwacji oraz całościowemu procesowi diagnostycznemu.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie lub posocznica, należy przerwać podawanie infliksymabu i rozpocząć odpowiednie leczenie przeciwbakteryjne lub przeciwgrzybiczne do czasu opanowania zakażenia. Gruźlica Obserwowano przypadki czynnej gruźlicy u pacjentów przyjmujących infliksymab. Należy zauważyć, że w większości przypadków była to gruźlica z lokalizacją pozapłucną lub gruźlica prosówkowa. Przed rozpoczęciem leczenia infliksymabem każdy pacjent musi być zbadany w kierunku występowania czynnej lub utajonej gruźlicy. Badanie to powinno obejmować szczegółowy wywiad dotyczący przebycia gruźlicy lub ewentualnych kontaktów z osobami chorymi na gruźlicę i wcześniejszego i (lub) aktualnego leczenia immunosupresyjnego. Należy również przeprowadzić u wszystkich pacjentów (można zastosować miejscowe zalecenia) odpowiednie badania przesiewowe (na przykład próba tuberkulinowa, rentgen klatki piersiowej i (lub) test wydzielania interferonu gamma).

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się, aby przeprowadzenie tych badań odnotować w karcie przypominającej dla pacjenta. Należy pamiętać, że może wystąpić fałszywie ujemny wynik próby tuberkulinowej, zwłaszcza u ciężko chorych pacjentów lub pacjentów z obniżoną odpornością. W przypadku zdiagnozowania czynnej gruźlicy nie można rozpoczynać leczenia infliksymabem (patrz punkt 4.3). Jeśli istnieje podejrzenie utajonej gruźlicy, należy to skonsultować z lekarzem posiadającym doświadczenie w leczeniu gruźlicy. We wszystkich sytuacjach opisanych poniżej, należy bardzo dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko płynące z leczenia infliksymabem. W przypadku zdiagnozowania utajonej gruźlicy przed rozpoczęciem leczenia infliksymabem należy podjąć leczenie przeciwgruźlicze utajonej gruźlicy zgodnie z lokalnymi zaleceniami. U pacjentów z kilkoma czynnikami ryzyka gruźlicy lub poważnym czynnikiem ryzyka gruźlicy i ujemnym testem w kierunku gruźlicy utajonej, należy rozważyć leczenie przeciwgruźlicze przed rozpoczęciem leczenia infliksymabem.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Zastosowanie leczenia przeciwgruźliczego przed rozpoczęciem leczenia infliksymabem należy także rozważyć u pacjentów z wywiadem utajonej lub czynnej gruźlicy w przeszłości, gdy nie można uzyskać potwierdzenia, czy otrzymali oni odpowiednie leczenie. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy infliksymab obserwowano przypadki czynnej gruźlicy podczas leczenia gruźlicy utajonej i po jego zakończeniu. Wszystkich pacjentów należy informować o konieczności kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów wskazujących na wystąpienie gruźlicy (uporczywy kaszel, wyniszczenie/utrata masy ciała, stany podgorączkowe) podczas leczenia infliksymabem. Inwazyjne zakażenia grzybicze U pacjentów leczonych infliksymabem należy podejrzewać inwazyjne zakażenie grzybicze, takie jak aspergiloza, kandydoza, pneumocystoza, histoplazmoza, kokcydioidomykoza lub blastomykoza, w przypadku wystąpienia ciężkiej choroby układowej.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy również skonsultować się z lekarzem specjalizującym się w rozpoznawaniu i leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych na wczesnym etapie podczas badania tych pacjentów. Inwazyjne zakażenia grzybicze mogą występować raczej w postaci choroby rozsianej, niż umiejscowionej, a u niektórych pacjentów z czynnym zakażeniem badania w kierunku antygenów i przeciwciał mogą dawać wyniki ujemne. Należy wdrożyć odpowiednią przeciwgrzybiczą terapię empiryczną, jednocześnie prowadząc badania diagnostyczne, z uwzględnieniem zarówno ryzyka ciężkiego zakażenia grzybiczego, jak i ryzyka leczenia przeciwgrzybiczego. U pacjentów, którzy zamieszkiwali lub podróżowali na terenach endemicznego występowania inwazyjnych zakażeń grzybiczych takich jak histoplazmoza, kokcydioidomykoza lub blastomykoza, należy wnikliwie ocenić stosunek korzyści do ryzyka podawania infliksymabu przed rozpoczęciem leczenia tym lekiem.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Choroba Leśniowskiego-Crohna z przetokami U pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna z przetokami z ostrymi, ropnymi przetokami nie wolno rozpoczynać leczenia infliksymabem do czasu wykluczenia obecności źródła możliwego zakażenia, w szczególności ropnia (patrz punkt 4.3). Wznowa wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) U pacjentów otrzymujących inhibitor TNF, w tym infliksymab, którzy byli długotrwałymi nosicielami wirusa HBV, występowała wznowa wirusowego zapalenia wątroby typu B. W niektórych przypadkach doszło do zgonów. Przed rozpoczęciem leczenia infliksymabem należy wykonać badania w kierunku zakażenia HBV. U pacjentów z dodatnimi wynikami badań w kierunku HBV zaleca się przeprowadzenie konsultacji z lekarzem z doświadczeniem w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B. Nosicieli wirusa zapalenia wątroby typu B, którzy wymagają leczenia produktem leczniczym Remsima, należy bardzo dokładnie monitorować w celu wykrycia objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia HBV w czasie leczenia infliksymabem oraz kilka miesięcy po zakończeniu terapii.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Odpowiednie dane dotyczące leczenia pacjentów, którzy są nosicielami wirusa HBV, lekami przeciwwirusowymi w połączeniu z leczeniem inhibitorami TNF w celu zahamowania wznowy HBV nie są dostępne. U pacjentów, u których doszło do wznowy wirusowego zapalenia wątroby typu B, należy przerwać leczenie infliksymabem i rozpocząć stosowanie skutecznego leczenia przeciwwirusowego oraz właściwego leczenia wspomagającego. Przypadki dotyczące wątroby i dróg żółciowych Po wprowadzeniu infliksymabu do obrotu obserwowano przypadki żółtaczki i nieinfekcyjnego zapalenia wątroby, niektóre z objawami autoimmunologicznego zapalenia wątroby. W pojedynczych przypadkach w wyniku niewydolności wątroby doszło do przeszczepienia wątroby lub zgonu. Pacjentów z objawami podmiotowymi i przedmiotowymi dysfunkcji wątroby należy badać w kierunku uszkodzenia wątroby.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpi żółtaczka i (lub) aktywność AlAT jest ≥ 5 razy większa niż górna granica normy, należy zaniechać stosowania infliksymabu i wykonać dokładne badania występujących zaburzeń. Równoczesne podanie inhibitorów TNF-alfa i anakinry W badaniach klinicznych jednoczesne podanie anakinry i innego związku hamującego TNF α - etanerceptu było związane z ciężkimi zakażeniami i neutropenią bez zwiększenia skuteczności w porównaniu do etanerceptu stosowanego osobno. Ze względu na rodzaj reakcji niepożądanych obserwowanych po podaniu etanerceptu w skojarzeniu z anakinrą można spodziewać się wystąpienia podobnych działań niepożądanych po podaniu anakinry i innych związków hamujących TNF α . Z tego względu nie zaleca się kojarzenia infliksymabu z anakinrą. Równoczesne podanie inhibitorów TNF-alfa i abataceptu W badaniach klinicznych równoczesne podawanie antagonistów TNF i abataceptu było związane ze zwiększonym ryzykiem występowania zakażeń, w tym ciężkich zakażeń, w porównaniu z samymi antagonistami TNF, natomiast nie prowadziło do uzyskania większej korzyści klinicznej.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się stosowania infliksymabu w skojarzeniu z abataceptem. Równoczesne podawanie innych leków biologicznych Dane dotyczące podawania infliksymabu równocześnie z innymi produktami leczniczymi biologicznymi stosowanymi w leczeniu takich samych chorób, jakie leczy się infliksymabem, są niewystarczające. Nie zaleca się podawania infliksymabu równocześnie z tymi lekami biologicznymi ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka zakażenia, a także wystąpienia innych potencjalnych interakcji farmakologicznych. Zmiana jednego produktu leczniczego biologicznego z grupy DMARDS na inny produkt leczniczy biologiczny z grupy DMARDS Podczas zmiany jednego produktu leczniczego biologicznego na inny produkt leczniczy biologiczny należy zachować ostrożność, a pacjenci powinni być nadal monitorowani, gdyż nakładanie się na siebie działań leków biologicznych może spowodować dodatkowe zwiększenie ryzyka wystąpienia reakcji niepożądanych, w tym zakażenia.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Szczepienia Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Remsima pacjenci otrzymali w miarę możliwości wszystkie szczepionki, jakie powinni przyjąć zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi kalendarza szczepień. Pacjenci stosujący infliksymab mogą być jednocześnie szczepieni, z wyłączeniem szczepionek zawierających żywe drobnoustroje (patrz punkty 4.5 i 4.6). W podgrupie 90 dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów uczestniczących w badaniu ASPIRE u podobnego odsetka pacjentów w każdej grupie leczenia (metotreksat plus: placebo [n = 17], infliksymab w dawce 3 mg/kg mc. [n = 27] lub 6 mg/kg mc. [n = 46]) uzyskano skuteczne dwukrotne zwiększenie miana przeciwciał po podaniu poliwalentnej szczepionki przeciwko pneumokokom, co świadczy o tym, że infliksymab nie zakłóca humoralnej odpowiedzi immunologicznej niezależnej od limfocytów T.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednak wyniki badań przedstawione w opublikowanych artykułach dotyczące stosowania produktu leczniczego w różnych wskazaniach (np. w reumatoidalnym zapaleniu stawów, łuszczycy, chorobie Leśniowskiego-Crohna) wskazują na to, że szczepionki niezawierające żywych drobnoustrojów podawane w trakcie leczenia anty-TNF, w tym infliksymabu, mogą wywołać słabszą odpowiedź immunologiczną niż u pacjentów nieleczonych anty-TNF. Szczepionki zawierające żywe drobnoustroje/czynniki zakaźne o zastosowaniu terapeutycznym Dane dotyczące odpowiedzi na szczepienie i rozwoju wtórnego zakażenia po podaniu szczepionek zawierających żywe drobnoustroje u pacjentów otrzymujących leczenie anty-TNF są ograniczone. Po podaniu szczepionek zawierających żywe drobnoustroje może dojść do rozwoju zakażeń klinicznych, w tym także zakażeń rozsianych. Nie zaleca się jednoczesnego podawania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje z infliksymabem.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Ekspozycja niemowlęcia w okresie życia płodowego U niemowląt narażonych w okresie życia płodowego na infliksymab, zgłaszano przypadki zgonów z powodu rozsianego zakażenia prątkami Bacillus Calmette-Guérin (ang. Bacillus Calmette-Guérin , BCG) po podaniu szczepionki BCG po porodzie. Po porodzie zaleca się zachowanie dwunastomiesięcznego okresu oczekiwania przed podaniem szczepionek zawierających żywe drobnoustroje niemowlętom narażonym w okresie życia płodowego na infliksymab. Jeżeli stężenia infliksymabu w surowicy u niemowlęcia są niewykrywalne lub infliksymab podawano wyłącznie w pierwszym trymestrze ciąży, można rozważyć podanie szczepionki zawierającej żywe drobnoustroje we wcześniejszym terminie, gdy szczepienie wiąże się z wyraźną korzyścią kliniczną dla danego niemowlęcia (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Ekspozycja niemowlęcia karmionego piersią Nie zaleca się podawania szczepionki zawierającej żywe drobnoustroje niemowlęciu karmionemu piersią w czasie, gdy matka przyjmuje infliksymab, chyba że stężenia infliksymabu w surowicy u niemowlęcia są niewykrywalne (patrz punkt 4.6). Czynniki zakaźne o zastosowaniu terapeutycznym Podanie innych czynników zakaźnych o zastosowaniu terapeutycznym, takich jak atenuowane bakterie (np. szczepionka BCG podawana dopęcherzowo w ramach immunoterapii przeciwnowotworowej), może spowodować rozwój zakażeń klinicznych, w tym także zakażeń rozsianych. Nie zaleca się podawania czynników zakaźnych o zastosowaniu terapeutycznym jednocześnie z infliksymabem. Zjawiska autoimmunizacyjne Względny niedobór TNF α wywołany leczeniem anty-TNF może spowodować uruchomienie zjawisk autoimmunizacyjnych.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli u chorego leczonego infliksymabem wystąpią objawy wskazujące na zespół toczniopodobny oraz stwierdzone zostaną przeciwciała przeciw dwuniciowemu DNA, należy przerwać leczenie infliksymabem (patrz punkt 4.8). Przypadki neurologiczne Stosowanie czynników hamujących aktywność TNF, takich jak infliksymab, związane jest z przypadkami pojawienia się lub nasilenia objawów klinicznych i (lub) radiologicznym potwierdzeniem chorób demielinizacyjnych ośrodkowego układu nerwowego, w tym stwardnienia rozsianego, i chorób demielinizacyjnych obwodowego układu nerwowego, w tym zespołu Guillain- Barré. Zaleca się dokładne rozważenie korzyści i ryzyka podawania anty-TNF pacjentom z istniejącymi wcześniej lub ostatnio zaistniałymi objawami zaburzeń demielinizacyjnych przed rozpoczęciem leczenia infliksymabem. Jeśli rozwiną się te zaburzenia, należy rozważyć zaprzestanie leczenia infliksymabem.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Nowotwory złośliwe i choroby limfoproliferacyjne W tych badaniach klinicznych czynników hamujących aktywność TNF, które były kontrolowane, stwierdzono większą ilość przypadków nowotworów złośliwych, w tym chłoniaków, u pacjentów otrzymujących związki hamujące aktywność TNF niż u pacjentów grup kontrolnych. W czasie badań klinicznych infliksymabu dla wszystkich zarejestrowanych wskazań częstość występowania chłoniaków u pacjentów leczonych infliksymabem była większa niż oczekiwana w populacji ogólnej, ale chłoniaki występowały rzadko. W okresie porejestracyjnym u pacjentów leczonych antagonistą TNF opisywano przypadki białaczki. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, z wieloletnią wysoką aktywnością choroby, stwierdza się zwiększone wyjściowe ryzyko zachorowania na chłoniaka lub białaczkę, co dodatkowo utrudnia ocenę ryzyka.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

W eksploracyjnym badaniu klinicznym oceniającym zastosowanie infliksymabu u pacjentów ze średnio nasiloną lub ciężką przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP), stwierdzono występowanie większej ilości nowotworów u pacjentów leczonych infliksymabem niż u pacjentów grupy kontrolnej. Wszyscy pacjenci byli nałogowymi palaczami. U pacjentów o zwiększonym ryzyku wystąpienia nowotworów złośliwych z powodu nałogowego palenia należy zachować ostrożność rozważając leczenie. Biorąc pod uwagę obecną wiedzę nie można wykluczyć ryzyka rozwoju chłoniaka lub innego nowotworu złośliwego u pacjentów leczonych czynnikami hamującymi aktywność TNF (patrz punkt 4.8). U pacjentów z nowotworem złośliwym w wywiadzie lub rozważając kontynuację leczenia u pacjentów, u których wystąpił nowotwór złośliwy, należy zachować ostrożność rozważając leczenie czynnikami hamującymi aktywność TNF.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy również zachować ostrożność u pacjentów z łuszczycą, u których stosowano intensywne leczenie immunosupresyjne lub długotrwałe leczenie PUVA. Chociaż podawanie podskórne nie jest wskazane w przypadku dzieci w wieku poniżej 18 lat, należy odnotować, że u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych (do 22. roku życia) leczonych antagonistami TNF (początek leczenia w wieku ≤ 18 lat), w tym infliksymabem w okresie porejestracyjnym, opisywano przypadki nowotworów złośliwych, z których część zakończyła się zgonem. W około połowie przypadków były to chłoniaki. Pozostałe przypadki stanowiły różnorodne nowotwory złośliwe, w tym rzadkie nowotwory zwykle związane z immunosupresją. Nie można wykluczyć ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych u pacjentów leczonych antagonistami TNF. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano przypadki chłoniaka T-komórkowego wątroby i śledziony (ang.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

hepatosplenic T-cell lymphoma, HSTCL) u pacjentów leczonych czynnikami hamującymi TNF w tym infliksymabem. Ten rzadki rodzaj chłoniaka T-komórkowego ma bardzo szybki przebieg i zwykle kończy się śmiercią. Prawie wszyscy pacjenci otrzymali AZA lub 6-MP jednocześnie z antagonistą TNF lub bezpośrednio przed jego przyjęciem. Zdecydowana większość przypadków tej choroby w czasie leczenia infliksymabem wystąpiła u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i w większości dotyczyły one młodzieży i młodych dorosłych mężczyzn. Należy rozważyć potencjalne ryzyko leczenia skojarzonego azatiopryną lub 6-merkaptopuryną z infliksymabem. Nie można wykluczyć ryzyka rozwoju chłoniaka T-komórkowego wątrobowo-śledzionowego u pacjentów leczonych infliksymabem (patrz punkt 4.8). U pacjentów przyjmujących leki blokujące aktywność TNF, w tym infliksymab, zgłaszano przypadki występowania czerniaka i raka z komórek Merkla (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się przeprowadzanie okresowych badań skóry, zwłaszcza u pacjentów, u których stwierdza się czynniki ryzyka rozwoju raka skóry. Populacyjne retrospektywne badanie kohortowe na podstawie danych ze szwedzkich rejestrów medycznych wykazało zwiększoną częstość występowania raka szyjki macicy u kobiet z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych infliksymabem w porównaniu do pacjentek nieleczonych wcześniej lekami biologicznymi lub populacji ogólnej, w tym kobiet w wieku powyżej 60 lat. Należy kontynuować rutynowe badania przesiewowe u kobiet leczonych infliksymabem, w tym u kobiet w wieku powyżej 60 lat. Wszystkich pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, którzy mają zwiększone ryzyko wystąpienia dysplazji lub raka jelita grubego (na przykład pacjenci z długotrwającym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych) oraz pacjentów, którzy wcześniej mieli dysplazję lub raka jelita grubego, należy przed rozpoczęciem leczenia i w czasie trwania choroby badać w regularnych odstępach czasu w kierunku dysplazji.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Badanie powinno obejmować kolonoskopię i biopsje zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Obecnie dostępne dane nie wykazują, że leczenie infliksymabem wpływa na ryzyko rozwoju dysplazji i raka jelita grubego. Ponieważ nie określono prawdopodobieństwa zwiększonego ryzyka rozwoju raka u pacjentów z nowo zdiagnozowaną dysplazją leczonych infliksymabem, ryzyko i korzyści wynikające z kontynuowania leczenia dla każdego pacjenta powinny być dokładnie rozważone przez lekarza. Niewydolność serca Infliksymab należy ostrożnie podawać pacjentom z łagodną niewydolnością serca (NYHA klasa I/II). Pacjentów należy bardzo uważnie monitorować, a w razie wystąpienia nowych objawów niewydolności serca lub nasilania się istniejących (patrz punkty 4.3 i 4.8) nie wolno kontynuować leczenia infliksymabem. Reakcje hematologiczne U pacjentów przyjmujących leki blokujące aktywność TNF, w tym infliksymab, obserwowano przypadki pancytopenii, leukopenii, neutropenii oraz trombocytopenii.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

Wszyscy pacjenci powinni zostać poinstruowani o konieczności zasięgnięcia porady lekarskiej, jeśli wystąpią u nich objawy przedmiotowe lub podmiotowe mogące wskazywać na dyskrazję (np. utrzymująca się gorączka, powstawanie siniaków, krwawienie, bladość). U pacjentów z potwierdzonymi istotnymi zaburzeniami hematologicznymi należy rozważyć przerwanie leczenia infliksymabem. Inne Doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa stosowania infliksymabu u pacjentów po zabiegach chirurgicznych, włączając plastykę stawu, jest ograniczone. W przypadku planowania zabiegu operacyjnego należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania infliksymabu. Pacjenci wymagający przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego podczas leczenia infliksymabem muszą być bardzo uważnie monitorowani, czy występują u nich ewentualne zakażenia, dlatego należy zastosować odpowiednie środki.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku choroby Leśniowskiego-Crohna brak odpowiedzi na leczenie może wskazywać na obecność ustalonego włókniejącego zwężenia jelita, która może wymagać leczenia chirurgicznego. Nie ma dowodu wskazującego, że infliksymab pogarsza lub powoduje wystąpienia włókniejącego zwężenia jelita. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Częstość występowania ciężkich zakażeń była większa u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, leczonych infliksymabem, niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Część zakażeń miała skutek śmiertelny. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku ze względu na ryzyko wystąpienia zakażenia (patrz punkt 4.8). Zawartość sodu i sorbitolu Produkt leczniczy Remsima zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, tj. jest uznawany za ”wolny od sodu” i 45 mg sorbitolu na 1 ml (w każdej 120 mg dawce).

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. U pacjentów z RZS, łuszczycowym zapaleniem stawów i chorobą Leśniowskiego-Crohna wykazano, że jednoczesne podawanie metotreksatu lub innych immunomodulatorów i infliksymabu ogranicza tworzenie przeciwciał skierowanych przeciwko infliksymabowi i zwiększa jego stężenie w surowicy krwi. Jednakże wyniki te nie są pewne z uwagi na ograniczenia zastosowanej metody oznaczania infliksymabu i przeciwciał przeciwko infliksymabowi w surowicy. Kortykosteroidy nie wykazują istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę infliksymabu. Nie zaleca się kojarzenia infliksymabu z innymi biologicznymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu tych samych chorób, w których podaje się infliksymab, w tym także z anakinrą i abataceptem (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się równoczesnego stosowania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje z infliksymabem.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Interakcje

Nie zaleca się także podawania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje niemowlętom narażonym w okresie życia płodowego na infliksymab przez 12 miesięcy po porodzie. Jeżeli stężenia infliksymabu w surowicy u niemowlęcia są niewykrywalne lub infliksymab podawano wyłącznie w pierwszym trymestrze ciąży, można rozważyć podanie szczepionki zawierającej żywe drobnoustroje we wcześniejszym terminie, gdy szczepienie wiąże się z wyraźną korzyścią kliniczną dla danego niemowlęcia (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się podawania szczepionki zawierającej żywe drobnoustroje niemowlęciu karmionemu piersią w czasie, gdy matka przyjmuje infliksymab, chyba że stężenia infliksymabu w surowicy u niemowlęcia są niewykrywalne (patrz punkty 4.4 i 4.6). Nie zaleca się podawania czynników zakaźnych o zastosowaniu terapeutycznym jednocześnie z infliksymabem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych, aby zapobiec zajściu w ciążę. Stosowanie środków antykoncepcyjnych powinno obejmować również okres co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu ostatniego leczenia infliksymabem. Ciąża Umiarkowana liczba prospektywnie rejestrowanych ciąż, zakończonych żywym urodzeniem o znanym zakończeniu w czasie których zastosowano infliksymab, w tym około 1100 ciąż w czasie których stosowano infliksymab w pierwszym trymestrze, nie wskazuje na zwiększenie odsetka wad rozwojowych u noworodków. Na podstawie badania obserwacyjnego prowadzonego w północnej Europie, u kobiet u których stosowano infliksymab w czasie ciąży (z jednoczesnym stosowaniem lub bez jednoczesnego stosowania leków immunomodulacyjnych/kortykosteroidów, 270 ciąż) zaobserwowano zwiększone ryzyko (OR, 95% CI; wartość p) wykonania cesarskiego cięcia (1,50; 1,14-1,96; p = 0,0032), wystąpienia porodu przedwczesnego (1,48; 1,05-2,09; p = 0,024), noworodków za małych w stosunku do wieku ciążowego (2,79; 1,54-5,04; p = 0,0007) oraz noworodków z niską masą urodzeniową (2,03; 1,41-2,94; p = 0,0002) w porównaniu do kobiet u których stosowano wyłącznie leki immunomodulacyjne/kortykosteroidy (6460 ciąż).

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Potencjalne znaczenie narażenia na infliksymab i (lub) nasilenia choroby podstawowej w tych przypadkach pozostaje niejasne. Z uwagi na hamowanie TNF α , infliksymab podawany w czasie ciąży może zaburzać prawidłową odpowiedź immunologiczną u noworodków. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u myszy, z zastosowaniem analogicznego przeciwciała, które wybiórczo hamuje aktywność mysiego TNF α , nie stwierdzono działania toksycznego na organizm matki oraz działania embriotoksycznego i teratogennego (patrz punkt 5.3). Dostępne doświadczenie kliniczne jest ograniczone, Infliksymab należy stosować u kobiet w okresie ciąży wyłącznie, jeśli jest to bezwzględnie konieczne. Infliksymab przenika przez łożysko i był wykrywany w surowicy niemowląt do 12 miesięcy po porodzie. Niemowlęta narażone w okresie życia płodowego na infliksymab mogą być w grupie zwiększonego ryzyka zakażenia, w tym ciężkiego rozsianego zakażenia, które może zagrażać życiu.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie zaleca się podawania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje (np. szczepionki BCG) niemowlętom, narażonym w okresie życia płodowego na infliksymab przez 12 miesięcy po porodzie (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli stężenia infliksymabu w surowicy u niemowlęcia są niewykrywalne lub infliksymab podawano wyłącznie w pierwszym trymestrze ciąży, można rozważyć podanie szczepionki zawierającej żywe drobnoustroje we wcześniejszym terminie, gdy szczepienie wiąże się z wyraźną korzyścią kliniczną dla danego niemowlęcia. Zgłaszano również przypadki agranulocytozy (patrz punkt 4.8). Karmienie piersią Ograniczone dane z opublikowanej literatury wskazują, że infliksymab był wykrywany w niewielkich ilościach w mleku ludzkim w stężeniach do 5% stężenia w surowicy u matki. Infliksymab był także wykrywany w surowicy u niemowlęcia po ekspozycji na infliksymab podczas karmienia piersią.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Chociaż przewiduje się, że ekspozycja ogólnoustrojowa u niemowlęcia karmionego piersią będzie niska, ponieważ infliksymab jest w znacznym stopniu rozkładany w przewodzie pokarmowym, nie zaleca się podawania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje niemowlęciu karmionemu piersią w czasie, gdy matka przyjmuje infliksymab, chyba że stężenia infliksymabu w surowicy u niemowlęcia są niewykrywalne. Można rozważyć stosowanie infliksymabu podczas karmienia piersią. Płodność Niepełne wyniki badań przedklinicznych nie pozwalają określić wpływu infliksymabu na płodność i funkcje rozrodcze (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Remsima może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu infliksymabu mogą wystąpić zawroty głowy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych dotyczących infliksymabu najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym były zakażenia górnych dróg oddechowych, które występowały u 25,3% pacjentów przyjmujących infliksymab, w porównaniu do 16,5% w grupie kontrolnej. Do najcięższych działań niepożądanych, związanych ze stosowaniem czynników blokujących TNF, zgłaszanych w związku ze stosowaniem infliksymabu należały reaktywacja HBV, zastoinowa niewydolność serca (ang. congestive heart failure, CHF), ciężkie zakażenia (w tym posocznica, zakażenia oportunistyczne oraz gruźlica), choroba posurowicza (opóźnione reakcje nadwrażliwości), reakcje hematologiczne, toczeń rumieniowaty układowy/zespół toczniopodobny, zaburzenia demielinizacyjne, zdarzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych, chłoniak, HSTCL, białaczka, rak z komórek Merkla, czerniak, sarkoidoza/ reakcja sarkoidopodobna, ropień jelita lub ropień okołoodbytniczy (w przebiegu choroby Leśniowskiego-Crohna) oraz ciężkie reakcje związane z infuzją (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa podskórnej postaci produktu leczniczego Remsima od pacjentów z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (określony u 168 pacjentów z grupy przyjmującej infliksymab podskórnie i 175 pacjentów z grupy przyjmującej infliksymab dożylnie), aktywną chorobą Leśniowskiego-Crohna (określony u 59 pacjentów z grupy przyjmującej infliksymab podskórnie i u 38 pacjentów z grupy przyjmującej infliksymab dożylnie) i aktywnym wrzodziejącym zapaleniem okrężnicy (określony u 38 pacjentów z grupy przyjmującej infliksymab podskórnie i 40 pacjentów z grupy przyjmującej infliksymab dożylnie) u pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów był ogólnie podobny do profilu bezpieczeństwa dożylnej postaci produktu leczniczego. Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym W Tabeli 1 przedstawione są działania niepożądane, zebrane z danych z badań klinicznych, jak również działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego na rynek, obejmujące także przypadki zakończone zgonem.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane uporządkowane według klasyfikacji układów narządowych uporządkowano wg. następujących kategorii częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1 Działania niepożądane podawanego dożylnie infliksymabu obserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytniczeBardzo często: Zakażenia wirusowe (np. grypa, zakażenia wirusem herpes).Często: Zakażenia bakteryjne (np. posocznica, zapalenie tkanki łącznej, ropień).Niezbyt często: Gruźlica, zakażenia grzybicze (np. kandydoza, grzybicapaznokci)).Rzadko: Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zakażenia oportunistyczne (takie jak inwazyjne zakażenia grzybicze [pneumocystoza, histoplazmoza, aspergiloza, kokcydioidomykoza, kryptokokoza, blastomykoza], zakażenia bakteryjne [zakażenia atypowymi mykobakteriami, listerioza, salmonelloza] oraz zakażenia wirusowe [wirus cytomegalii]),zakażenia pasożytnicze, reaktywacja zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Działania niepożądane

Częstość nieznana: Zakażenie z przełamania po zaszczepieniu (po narażeniu wokresie życia płodowego na infliksymab)*.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)Rzadko: Chłoniak, chłoniak nieziarniczy, choroba Hodgkina, białaczka,czerniak, rak szyjki macicy.Częstość nieznana: Chłoniak T-komórkowy wątrobowo-śledzionowy (szczególnieu młodzieży oraz młodych dorosłych mężczyzn z chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelitagrubego), rak z komórek Merkla, mięsak Kaposiego.

Zaburzenia krwi i układu chłonnegoCzęsto: Neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych.Niezbyt często: Małopłytkowość, limfopenia, limfocytoza.Rzadko: Agranulocytoza (w tym u niemowląt po narażeniu w okresie życia płodowego na infliksymab), zakrzepowa plamicamałopłytkowa, pancytopenia, niedokrwistość hemolityczna, samoistna plamica małopłytkowa.

Zaburzenia układu immunologicznegoCzęsto: Reakcje alergiczne ze strony układu oddechowego.Niezbyt często: Reakcje anafilaktyczne, zespół toczniopodobny, chorobaposurowicza, objawy przypominające chorobę posurowiczą.Rzadko: Wstrząs anafilaktyczny, zapalenie naczyń, reakcjasarkoidopodobna.

Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaNiezbyt często: Dyslipidemia.

Zaburzenia psychiczneCzęsto: Depresja, bezsenność.Niezbyt często: Amnezja, pobudzenie, splątanie, senność, nerwowość.Rzadko: Apatia.

Zaburzenia układu nerwowegoBardzo często: Ból głowy.Często: Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego i pozabłędnikowego, niedoczulica, parestezja.Niezbyt często: Napad padaczkowy, neuropatia.Rzadko: Poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego, choroby demielinizacyjne ośrodkowego układu nerwowego (choroba podobna do stwardnienia rozsianego i zapalenie nerwu wzrokowego), choroby demielinizacyjne obwodowego układu nerwowego (takie jak: zespół Guillain-Barré, przewlekła demielinizacyjna polineuropatia zapalna i wieloogniskowa neuropatia ruchowa).Częstość nieznana: Incydenty naczyniowo-mózgowe występujące w ścisłymzwiązku czasowym z infuzją.

Zaburzenia okaCzęsto: Zapalenie spojówek.Niezbyt często: Zapalenie rogówki, obrzęk okołooczodołowy, jęczmień.Rzadko: Wewnętrzne zapalenie oka.Częstość nieznana: Przemijająca utrata wzroku występująca w czasie infuzji lubw ciągu 2 godzin po infuzji.

Zaburzenia sercaCzęsto: Tachykardia, kołatania serca.Niezbyt często: Niewydolność serca (nowe zachorowania lub nasilenie),arytmia, omdlenia, bradykardia.Rzadko: Sinica, wysięk osierdziowy.Częstość nieznana: Niedokrwienie mięśnia sercowego/zawał mięśnia sercowego.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia naczynioweCzęsto: Niedociśnienie, nadciśnienie tętnicze, siniaki, uderzenia gorąca, zaczerwienienie twarzy.Niezbyt często: Niedokrwienie obwodowe, zakrzepowe zapalenie żył, krwiaki.Rzadko: Niewydolność krążenia, wybroczyny, skurcz naczyń.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaBardzo często: Zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok.Często: Zakażenia dolnych dróg oddechowych (np. zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc), duszność, krwawienie z nosa.Niezbyt często: Obrzęk płuc, skurcz oskrzeli, zapalenie opłucnej, wysiękopłucnowy.Rzadko: Śródmiąższowe choroby płuc (w tym choroba gwałtownie postępująca, zwłóknienie płuc oraz zapalenie płuc).

Zaburzenia żołądka i jelitBardzo często: Bóle brzucha, nudności.Często: Krwotoki żołądkowo-jelitowe, biegunka, dyspepsja, refluksżołądkowo-przełykowy, zaparcie.Niezbyt często: Perforacja jelit, zwężenie jelit, zapalenie uchyłka, zapalenietrzustki, zapalenie warg.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychCzęsto: Zaburzenia czynności wątroby, zwiększenie aktywnościaminotransferaz.Niezbyt często: Zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątrobowych,zapalenie pęcherzyka żółciowego.Rzadko: Autoimmunologiczne zapalenie wątroby, żółtaczka.Częstość nieznana: Niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejCzęsto: Nowe zachorowania lub zaostrzenie łuszczycy, w tym łuszczyca krostkowa (pierwotnie dłoni i stóp), pokrzywka, wysypka, świąd, nadmierne pocenie, sucha skóra, grzybica skóry, wyprysk, łysienie.Niezbyt często: Wysypka pęcherzowa, łojotok, trądzik różowaty, brodawkaskórna, hiperkeratoza, nieprawidłowa pigmentacja skóry.Rzadko: Martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa- Johnsona, rumień wielopostaciowy, czyraczność, linijna IgA dermatoza pęcherzowa (ang. linear IgA bullous dermatosis, LABD), ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP), reakcje liszajowate.Częstość nieznana: Nasilenie objawów zapalenia skórno-mięśniowego.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejCzęsto: Bóle stawów, bóle mięśni, ból pleców.

Zaburzenia nerek i dróg moczowychCzęsto: Zakażenie układu moczowego.Niezbyt często: Odmiedniczkowe zapalenie nerek.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersiNiezbyt często: Zapalenie pochwy.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaBardzo często: Reakcje związane z infuzją, ból.Często: Ból w klatce piersiowej, zmęczenie, gorączka, reakcje w miejscu podania, dreszcze, obrzęk.Niezbyt często: Zaburzenia procesów gojenia.Rzadko: Zmiany ziarniniakowe.

Badania diagnostyczneNiezbyt często: Dodatnie autoprzeciwciała.Rzadko: Nieprawidłowy układ dopełniacza.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Działania niepożądane

* w tym gruźlica bydlęca (rozsiane zakażenie BCG), patrz punkt 4.4 Opis wybranych działań niepożądanych Reakcja układowa na wstrzyknięcie i lokalna reakcja w miejscu wstrzyknięcia u dorosłych pacjentów, którym podawano podskórną postać produktu leczniczego Remsima Profil bezpieczeństwa podskórnej postaci produktu leczniczego Remsima stosowanego w skojarzeniu z metotreksatem określono w prowadzonym w grupach równoległych badaniu fazy I/III z udziałem pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów. Populacja badana pod kątem bezpieczeństwa składała się ze 168 pacjentów w grupie przyjmującej produkt leczniczy Remsima podskórnie i 175 pacjentów w grupie przyjmującej produkt leczniczy Remsima dożylnie. Szczegóły dotyczące badania można znaleźć w punkcie 5.1. Wskaźnik częstości występowania reakcji układowych na wstrzyknięcie (np.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Działania niepożądane

wysypki, świądu, zaczerwienienia twarzy i obrzęku) wynosiła 1,2 pacjenta na 100 pacjentolat w grupie pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Remsima podskórnie (od Tygodnia 6) i 2,1 pacjenta na 100 pacjentolat w grupie pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Remsima dożylnie, którzy przeszli na przyjmowanie produktu leczniczego Remsima podskórnie (od Tygodnia 30). Wszystkie reakcje układowe na wstrzyknięcie miały charakter łagodny do umiarkowanego. Wskaźnik częstości występowania lokalnych reakcji w miejscu wstrzyknięcia (np. rumienia, bólu, świądu i opuchnięcia w miejscu wstrzyknięcia) wynosiła 17,6 pacjenta na 100 pacjentolat w grupie pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Remsima podskórnie (od Tygodnia 6) i 21,4 pacjenta na 100 pacjentolat u pacjentów, którzy przeszli na przyjmowanie produktu leczniczego Remsima podskórnie (od Tygodnia 30).

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Działania niepożądane

Większość tych reakcji miała charakter łagodny do umiarkowanego i ustępowała samorzutnie w ciągu jednego dnia bez stosowania jakiegokolwiek leczenia. W ramach badania fazy I z udziałem pacjentów z czynną postacią choroby Leśniowskiego-Crohna i czynną postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, populacja objęta analizą bezpieczeństwa była złożona z 97 pacjentów należących do grupy przyjmującej produkt leczniczy Remsima podskórnie (59 pacjentów z czynną postacią choroby Leśniowskiego-Crohna i 38 pacjentów z czynną postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego) oraz 78 pacjentów należących do grupy przyjmującej produkt leczniczy Remsima dożylnie (38 pacjentów z czynną postacią choroby Leśniowskiego-Crohna i 40 pacjentów z czynną postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego) uczestniczących w części 1. i części 2. badania. Szczegółowe informacje dotyczące badania znajdują się w punkcie 5.1. Częstość występowania reakcji ogólnoustrojowych na wstrzyknięcie (np.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Działania niepożądane

nudności i zawrotów głowy) w grupie przyjmującej produkt leczniczy Remsima podskórnie wynosiła 2,3 pacjenta na 100 pacjento- lat (począwszy od tygodnia 6.), a w grupie przyjmującej produkt leczniczy Remsima dożylnie, która przeszła na produkt leczniczy Remsima podawany podskórnie (począwszy od tygodnia 30.), nie zgłaszano żadnych reakcji ogólnoustrojowych na wstrzyknięcie. Częstość występowania reakcji zlokalizowanych w miejscu wstrzyknięcia (np. rumienia, bólu, świądu, zasinienia w miejscu wstrzyknięcia) wynosiła 23,3 pacjenta na 100 pacjento-lat w grupie przyjmującej produkt leczniczy Remsima podskórnie (począwszy od tygodnia 6.) i 7,5 pacjenta na 100 pacjento-lat w grupie przyjmującej produkt leczniczy Remsima dożylnie, która przeszła na produkt leczniczy Remsima podawany podskórnie (począwszy od tygodnia 30.). Wszystkie te reakcje miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego i najczęściej ustępowały samoistnie, bez żadnego leczenia w ciągu kilku dni.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Działania niepożądane

Z doświadczenia po wprowadzeniu infliksymabu do obrotu, z jego podawaniem drogą dożylną związane były przypadki reakcji rzekomoanafilaktycznych, w tym obrzęku krtani/gardła i ciężkiego skurczu oskrzeli oraz drgawek (patrz punkt 4.4). Obserwowano przypadki przemijającej utraty wzroku występujące w czasie infuzji lub w ciągu 2 godzin po infuzji infliksymabu. Obserwowano przypadki (niektóre ze skutkiem śmiertelnym) niedokrwienia mięśnia sercowego/zawału mięśnia sercowego oraz zaburzeń rytmu serca. Niektóre z nich występowały w ścisłym związku czasowym z infuzją infliksymabu. Obserwowano również incydenty naczyniowo-mózgowe występujące w ścisłym związku czasowym z infuzją infliksymabu. Nadwrażliwość typu późnego W badaniach klinicznych reakcje nadwrażliwości typu późnego obserwowano niezbyt często. Występowały one, gdy przerwa w stosowaniu infliksymabu była krótsza niż 1 rok.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Działania niepożądane

W badaniach dotyczących łuszczycy z zastosowaniem podawanego dożylnie infliksymabu reakcje nadwrażliwości typu późnego występowały we wczesnym okresie leczenia. Objawy podmiotowe i przedmiotowe obejmowały bóle mięśni i (lub) bóle stawów, z gorączką i (lub) wysypką. U niektórych pacjentów występował świąd, obrzęk twarzy, dłoni lub warg, utrudnione połykanie, pokrzywka, bóle gardła i bóle głowy. Brak wystarczających danych dotyczących częstości występowania reakcji nadwrażliwości typu późnego po przerwie w stosowaniu infliksymabu dłuższej niż 1 rok. Jednakże ograniczone dane z badań klinicznych wskazują, że ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości typu późnego zwiększa się wraz z wydłużeniem przerwy pomiędzy kolejnymi podaniami infliksymabu (patrz punkt 4.4). W trwającym rok badaniu klinicznym z powtarzanymi infuzjami podawanego dożylnie infliksymabu u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna (badanie ACCENT I) częstość występowania objawów przypominających chorobę posurowiczą wynosiła 2,4%.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Działania niepożądane

Immunogenność Dożylna postać produktu leczniczego U pacjentów, u których powstały przeciwciała przeciwko infliksymabowi, było większe prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji związanych z infuzją niż u tych, którzy nie mieli przeciwciał (około 2-3 razy). Równoczesne zastosowanie leczenia immunosupresyjnego wydaje się zmniejszać częstość reakcji związanych z infuzją. W badaniach klinicznych po podaniu jednorazowym i wielokrotnym infliksymabu w dawkach od 1 do 20 mg/kg mc., wykryto przeciwciała przeciwko infliksymabowi u 14% pacjentów poddanych leczeniu immunosupresyjnemu i u 24% pacjentów niepoddanych leczeniu immunosupresyjnemu. Wśród pacjentów z RZS, którzy otrzymali zalecony schemat powtarzanego leczenia metotreksatem, przeciwciała przeciwko infliksymabowi wystąpiły u 8% leczonych. U pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, którym podawano infliksymab w dawce 5 mg/kg mc.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Działania niepożądane

sam lub w skojarzeniu z metotreksatem, obecność przeciwciał stwierdzono u 15% pacjentów (przeciwciała były obecne u 4% pacjentów otrzymujących metotreksat i u 26% pacjentów, którzy nie stosowali metotreksatu przed rozpoczęciem leczenia). U pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, którzy otrzymywali leczenie podtrzymujące, przeciwciała przeciwko infliksymabowi wystąpiły u 3,3% pacjentów przyjmujących leki immunosupresyjne oraz u 13,3% pacjentów, którzy ich nie przyjmowali. Częstość występowania przeciwciał była 2-3 razy większa niż u pacjentów leczonych epizodycznie. Z powodu ograniczeń metody, negatywny wynik nie wykluczał obecności przeciwciał skierowanych przeciwko infliksymabowi. U pacjentów, u których oznaczono wysokie miano przeciwciał przeciwko infliksymabowi, odnotowano zmniejszenie skuteczności leku.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Działania niepożądane

U pacjentów z łuszczycą, u których stosowano infliksymab w leczeniu podtrzymującym bez równoczesnego podawania immunomodulatorów, przeciwciała wobec infliksymabu powstały u około 28% pacjentów (patrz punkt 4.4: „Reakcja układowa na wstrzyknięcie/lokalna reakcja w miejscu wstrzyknięcia/nadwrażliwość”). Ze względu na to, że wyniki analiz immunogenności są zależne od testów, porównanie częstości występowania przeciwciał przeciwko infliksymabowi opisanej w niniejszym punkcie z częstością występowania przeciwciał określoną w ramach innych badań może być mylące. Podskórna postać produktu leczniczego U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymujących leczenie podtrzymujące częstość występowania przeciwciał przeciwko infliksymabowi po podawaniu go podskórnie okazała się nie większa niż w przypadku podawania infliksymabu dożylnie i przeciwciała przeciwko infliksymabowi nie miały istotnego wpływu na skuteczność (ustalona na podstawie wskaźnika aktywności choroby w 28 stawach [DAS28] i kryteriów 20 American College of Rheumatology [ACR20]) i na profil bezpieczeństwa.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Działania niepożądane

Wśród pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego poddawanych leczeniu podtrzymującemu częstość występowania przeciwciał przeciwko infliksymabowi nie była wyższa wśród pacjentów, którzy przyjmowali infliksymab podskórnie, w porównaniu z pacjentami przyjmującymi infliksymab dożylnie, a przeciwciała przeciwko infliksymabowi nie miały istotnego wpływu na skuteczność (określaną na podstawie odpowiedzi klinicznej i remisji klinicznej według wskaźnika CDAI u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna albo wyniku częściowej oceny w skali Mayo u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego), ani na profil bezpieczeństwa. Zakażenia U pacjentów leczonych infliksymabem obserwowano występowanie gruźlicy, zakażeń bakteryjnych, w tym posocznicy i zapalenia płuc, inwazyjnych zakażeń grzybiczych, wirusowych i innych zakażeń oportunistycznych.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Działania niepożądane

Niektóre z tych zakażeń prowadziły do zgonu; najczęściej obserwowano zakażenia oportunistyczne ze współczynnikiem śmiertelności > 5%, w tym pneumocystozę, kandydozę, listeriozę i aspergilozę (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych 36% pacjentów leczonych infliksymabem było leczonych z powodu zakażeń w porównaniu do 25% pacjentów, którym podawano placebo. W badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów częstość występowania ciężkich zakażeń, w tym zapalenia płuc, była większa u pacjentów leczonych infliksymabem w skojarzeniu z metotreksatem niż u pacjentów leczonych samym metotreksatem, szczególnie po podaniu dawek 6 mg/kg mc. lub większych (patrz punkt 4.4). W spontanicznych raportach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zakażenia są najczęściej występującym ciężkim działaniem niepożądanymi. Niektóre z tych przypadków prowadziły do zgonu. Prawie 50% opisanych zgonów związanych było z wystąpieniem zakażenia.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Działania niepożądane

Informowano o wystąpieniu śmiertelnych przypadków gruźlicy, w tym gruźlicy prosówkowej i gruźlicy o pozapłucnej lokalizacji (patrz punkt 4.4). Nowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne W badaniach klinicznych infliksymabu, w których leczono 5 780 pacjentów, obejmujących 5 494 pacjento-lat, stwierdzono 5 przypadków chłoniaków i 26 przypadków nowotworów złośliwych, które nie były chłoniakami, w porównaniu z brakiem chłoniaków i 1 przypadkiem nowotworu złośliwego, który nie był chłoniakiem, u 1 600 pacjentów w grupie placebo, obejmującej 941 pacjento-lat. W trwającej do 5 lat długotrwałej obserwacji bezpieczeństwa stosowania u pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych infliksymabu i obejmującej 6 234 pacjento-lat (3 210 pacjentów) stwierdzono 5 przypadków chłoniaków i 38 przypadków nowotworów złośliwych niebędących chłoniakami. Informowano o przypadkach nowotworów złośliwych, w tym chłoniaków, zgłoszonych po wprowadzeniu produktu leczniczego na rynek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Działania niepożądane

W eksploracyjnym badaniu klinicznym obejmującym pacjentów ze średnio nasiloną lub ciężką POChP, którzy palili papierosy w czasie badania lub w przeszłości, 157 dorosłych pacjentów leczono infliksymabem w dawkach podobnych do stosowanych w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i choroby Leśniowskiego-Crohna. U dziewięciu z nich ujawniły się nowotwory, w tym 1 przypadek chłoniaka. Mediana czasu obserwacji wynosiła 0,8 roku (częstość 5,7% [95% CI 2,65%-10,6%]). Stwierdzono jeden przypadek nowotworu wśród 77 pacjentów grupy kontrolnej (mediana czasu obserwacji wynosiła 0,8 roku (częstość 1,3% [95% CI 0,03%-7,0%]). Większość nowotworów rozwinęła się w obrębie płuc lub głowy i szyi. Populacyjne, retrospektywne badanie kohortowe wykazało zwiększoną częstość występowania raka szyjki macicy u kobiet z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych infliksymabem w porównaniu do pacjentek nieleczonych wcześniej lekami biologicznymi lub populacji ogólnej, w tym kobiet w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Działania niepożądane

Ponadto, w okresie po dopuszczeniu do obrotu stwierdzono, przypadki chłoniaka T-komórkowego wątrobowo-śledzionowego u pacjentów leczonych infliksymabem, Zdecydowana większość tych przypadków dotyczyła pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Większość z nich dotyczyła młodzieży oraz młodych dorosłych mężczyzn (patrz punkt 4.4). Niewydolność serca W II fazie badań oceniających wpływ infliksymabu na wystąpienie CHF, obserwowano w grupie pacjentów leczonych infliksymabem większą śmiertelność z powodu nasilającej się niewydolności serca, szczególnie wśród pacjentów otrzymujących dawki większe niż 10 mg/kg mc. (tj. podwójna maksymalna zatwierdzona dawka). W tym badaniu 150 pacjentom z klasą III-IV NYHA CHF (pojemność wyrzutowa lewej komory ≤ 3 5%) podano 3 infuzje infliksymabu w dawce 5 mg/kg mc., 10 mg/kg mc. lub placebo przez okres 6 tygodni. Do 38 tygodnia zmarło 9 ze 101 pacjentów leczonych infliksymabem (2 otrzymujących dawkę 5 mg/kg mc.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Działania niepożądane

i 7 otrzymujących dawkę 10 mg/kg mc.) w porównaniu do jednego zgonu, który nastąpił wśród 49 pacjentów z grupy placebo. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu stwierdzono przypadki nasilenia niewydolności serca u pacjentów przyjmujących infliksymab, u których występowały lub nie czynniki precypitujące. Istnieją również doniesienia o nowych przypadkach niewydolności serca, w tym u pacjentów bez choroby serca w wywiadzie. Niektórzy z tych pacjentów mieli mniej niż 50 lat. Przypadki dotyczące wątroby i dróg żółciowych W badaniach klinicznych u pacjentów przyjmujących infliksymab obserwowano łagodne lub średnio nasilone zwiększenie aktywności AlAT i AspAT bez rozwoju w kierunku ciężkiego uszkodzenia wątroby. Obserwowano zwiększenie aktywności AlAT ≥ 5 razy niż górna granica normy (patrz Tabela 2).

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności aminotransferaz (częściej AlAT niż AspAT) obserwowano u większej liczby pacjentów otrzymujących infliksymab niż grupy kontrolnej, zarówno w czasie stosowania infliksymabu w monoterapii, jak i w czasie stosowania w skojarzeniu z innymi związkami immunosupresyjnymi. W większości przypadków zaburzenia aktywności aminotransferaz były przemijające. Jednakże, u niewielkiej grupy pacjentów stwierdzono dłużej trwające zwiększenie aktywności. Można stwierdzić, że pacjenci, u których wystąpiło zwiększenie aktywności AlAT i AspAT, nie mieli objawów, a zaburzenia zmniejszyły się lub ustąpiły albo w czasie dalszego podawania infliksymabu albo po zaprzestaniu jego podawania lub modyfikacji leczenia skojarzonego. Po wprowadzeniu do obrotu, u pacjentów otrzymujących infliksymab, obserwowano przypadki żółtaczki i zapalenia wątroby, niektóre z objawami autoimmunologicznego zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Działania niepożądane

Tabela 2 Stosunek ilościowy pacjentów ze zwiększoną aktywnością ALT w badaniach klinicznych ze stosowaniem dożylnie podawanego infliksymabu

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Działania niepożądane

Wskazania	Liczba pacjentów3	Średni czas obserwacji (tygodnie)4	≥ 3 x górna granica normy	≥ 5 x górna granica normy
placebo	infliksy-mab	placebo	infliksy-mab	placebo	infliksy-mab	placebo	infliksy-mab
Reumatoidalne zapalenie stawów1	375	1 087	58,1	58,3	3,2%	3,9%	0,8%	0,9%
ChorobaLeśniowskiego-Crohna2	324	1 034	53,7	54,0	2,2%	4,9%	0,0%	1,5%
Wrzodziejącezapalenie jelita	242	482	30,1	30,8	1,2%	2,5%	0,4%	0,6%
Zesztywniając e zapalenie stawówkręgosłupa	76	275	24,1	101,9	0,0%	9,5%	0,0%	3,6%
Łuszczycastawowa	98	191	18,1	39,1	0,0%	6,8%	0,0%	2,1%
Łuszczycaplackowata	281	1 175	16,1	50,1	0,4%	7,7%	0,0%	3,4%

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Działania niepożądane

1. Pacjenci w grupie placebo otrzymywali metotreksat, natomiast pacjenci w grupie infliksymabu otrzymywali infliksymab i metotreksat. 2. W 2 badaniach klinicznych III fazy dotyczących choroby Leśniowskiego-Crohna, ACCENT I i ACCENT II, pacjenci w grupie placebo otrzymali dawkę początkową 5 mg/kg mc. infliksymabu na początku badania oraz placebo w fazie podtrzymującej. Pacjenci, którzy byli przydzieleni do grupy podtrzymującej placebo a następnie do infliksymabu, są uwzględnieni w grupie infliksymabu w analizie AlAT. W badaniu klinicznym fazy IIIb dotyczącym choroby Leśniowskiego-Crohna, SONIC, oprócz infuzji z placebo infliksymabu pacjenci z grupy placebo przyjmowali również AZA 2,5 mg/kg mc./dobę jako czynną kontrolę. 3. Liczba pacjentów, u których badano ALT. 4. Średni czas obserwacji na podstawie leczonych pacjentów.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Działania niepożądane

Przeciwciała przeciwjądrowe (ANA)/Przeciwciała przeciwko dwuniciowemu DNA (dsDNA) W wyniku obserwacji pacjentów w badaniach klinicznych u około połowy pacjentów leczonych infliksymabem, u których na początku leczenia nie wykryto ANA, stwierdzono obecność tych przeciwciał w trakcie leczenia, w porównaniu do około jednej piątej pacjentów z grupy placebo. Przeciwciała przeciw dwuniciowemu dsDNA stwierdzono u około 17% pacjentów leczonych infliksymabem w porównaniu z 0% pacjentów z grupy placebo. 57% pacjentów leczonych infliksymabem pozostało anty-ds DNA pozytywnych w czasie ostatniego oznaczenia. Jednakże doniesienia o występowaniu tocznia i zespołu toczniopodobnego nie zdarzają się często (patrz punkt 4.4). Inne populacje szczególne Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów częstość występowania ciężkich zakażeń była większa u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, leczonych infliksymabem w skojarzeniu z metotreksatem (11,3%), niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat (4,6%).

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Działania niepożądane

W przypadku pacjentów leczonych samym metotreksatem częstość występowania ciężkich zakażeń wynosiła 5,2% u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, zaś 2,7% wśród pacjentów w wieku poniżej 65 lat (patrz 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Podanie dożylne pojedynczych dawek do 20 mg/kg mc. nie powodowało objawów toksyczności i nie powodowało ich wielokrotne podawanie podskórnej postaci produktu leczniczego Remsima w dawkach do 240 mg. Nie ma specjalnego leczenia przedawkowania produktu leczniczego Remsima. W przypadku przedawkowania pacjenta należy leczyć objawowo i w miarę potrzeby stosować środki pomocnicze.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory czynnika martwicy nowotworu alfa (TNF α ), kod ATC: L04AB02. Remsima jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Mechanizm działania Infliksymab jest chimerycznym ludzko-mysim przeciwciałem monoklonalnym, wiążącym się z dużym powinowactwem zarówno z rozpuszczalną, jak i transbłonową formą ludzkiego czynnika martwicy nowotworu alfa (ang. tumour necrosis factor, TNF α ) ale nie wiążącym się z limfotoksyną α (TNF ß ). Działanie farmakodynamiczne Infliksymab hamuje funkcjonalną aktywność TNF α w różnorodnych testach biologicznych in vitro. Infliksymab zapobiega chorobie u transgenicznych myszy, u których rozwija się zapalenie wielostawowe jako wynik konstytucyjnej ekspresji ludzkiego TNF α . Kiedy podano go po wystąpieniu objawów choroby, umożliwiał gojenie uszkodzonych stawów.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

In vivo , infliksymab szybko tworzy stabilne kompleksy z ludzkim TNF α , co jest równoznaczne z utratą aktywności biologicznej przez TNF α . Zwiększone stężenie TNF α oznaczane w stawach pacjentów chorych na RZS korelowało z większą aktywnością choroby. W RZS leczenie infliksymabem zmniejszało naciek komórek zapalnych do objętych stanem zapalnym stawów, jak również ekspresję cząsteczek odpowiedzialnych za adhezję komórkową, chemotaktyczność i degradację tkanek. Po leczeniu infliksymabem występowało u pacjentów zmniejszenie stężenia interleukiny 6 (IL-6) i białka C-reaktywnego (ang. C-reactive protein , CRP) w surowicy, oraz zwiększenie stężenia hemoglobiny u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów z wyjściowo obniżonym stężeniem hemoglobiny, w porównaniu do wyników wyjściowych. Ponadto po stymulacji mitogennej in vitro nie wykazywano znacznego zmniejszenia liczby limfocytów we krwi obwodowej ani reakcji rozrostowej w porównaniu z komórkami nieleczonych pacjentów.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z łuszczycą leczenie infliksymabem spowodowało zmniejszenie zapalenia naskórka i normalizację różnicowania keratynocytów w blaszkach łuszczycowych. W łuszczycowym zapaleniu stawów krótkotrwałe leczenie infliksymabem zmniejsza liczbę komórek T i naczyń krwionośnych w błonie maziowej i skórnych zmianach łuszczycowych. Histologiczna ocena wycinków okrężnicy, pobieranych przed i 4 tygodnie po podaniu infliksymabu, wykazała znaczne zmniejszenie oznaczalnego TNF α . Leczenie infliksymabem pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna związane było także ze znacznym zmniejszeniem zwykle podwyższonego stężenia wskaźnika stanu zapalnego - białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy. Całkowita liczba białych krwinek, we krwi obwodowej pacjentów leczonych infliksymabem, ulegała tylko nieznacznym zmianom, chociaż zmiany w liczbie limfocytów, monocytów i krwinek białych obojętnochłonnych odzwierciedlały przesunięcia w kierunku normy. Jednojądrzaste komórki krwi obwodowej (ang.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PBMC- peripheral blood mononuclear cells, PBMC) pacjentów leczonych infliksymabem wykazywały niezmniejszoną odpowiedź proliferacyjną na bodźce, w porównaniu z komórkami pacjentów nieleczonych. W wyniku leczenia infliksymabem nie obserwowano żadnych istotnych zmian w produkcji cytokin przez stymulowane PBMC. Analiza komórek jednojądrzastych blaszki właściwej, otrzymanych w wyniku biopsji błony śluzowej jelita wykazała, że leczenie infliksymabem spowodowało zmniejszenie liczby komórek zdolnych do wydzielania TNF α i interferonu γ. Dodatkowe badania histologiczne udowodniły, że leczenie infliksymabem zmniejsza napływ komórek zapalnych do obszarów jelit dotkniętych chorobą oraz obecność wskaźników stanu zapalnego w tych miejscach. Ocena endoskopowa błony śluzowej jelita wykazała cechy gojenia błony śluzowej u pacjentów leczonych infliksymabem.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów u dorosłych Dożylna postać produktu leczniczego Skuteczność dożylnej postaci produktu leczniczego infliksymabu oceniano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie zaślepionych podstawowych badaniach klinicznych: ATTRACT i ASPIRE. W obu badaniach zezwolono na jednoczesne stosowanie stałych dawek kwasu foliowego, doustnych kortykosteroidów (≤ 10 mg/dobę) i (lub) niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Głównym punktem oceny było zmniejszenie objawów choroby według kryteriów ACR (ACR20 dla badania ATTRACT, punkt ACR-N dla badania ASPIRE), zapobieganie zniszczeniu stawów i poprawa sprawności fizycznej. Zmniejszenie objawów choroby określano jako co najmniej 20% poprawę (ACR20), biorąc pod uwagę liczbę tkliwych i obrzękniętych stawów oraz 3 z 5 następujących kryteriów: (1) ogólna ocena według lekarza, (2) ogólna ocena według pacjenta, (3) ocena sprawności fizycznej, (4) wizualna analogowa skala bólu i (5) szybkość opadania krwinek czerwonych lub stężenie białka C-reaktywnego.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ACR-N stosuje te same kryteria co ACR20. Obliczany jest przez określenie najmniejszego procentu poprawy w liczbie obrzękniętych i tkliwych stawów oraz mediany pozostałych 5 kryteriów ocenianych w ACR. Zniszczenie stawów (nadżerki i zwężenie szpar stawowych) rąk i stóp oceniano w odniesieniu do stanu wyjściowego w/g skali Sharpa w modyfikacji van der Hejde (0-440). Kwestionariusz Oceny Zdrowia (ang. The Health Assessment Questionnaire-HAQ; skala 0-3) był zastosowany do oceny zmian sprawności fizycznej pacjenta w odniesieniu do stanu wyjściowego. Podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie kliniczne ATTRACT oceniało odpowiedź w 30, 54. i 102. tygodniu u 428 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów czynnym mimo leczenia metotreksatem. Około 50% pacjentów zaliczono do III stopnia w klasyfikacji wydolności czynnościowej. Pacjenci otrzymywali placebo lub infliksymab w dawce 3 mg/kg mc. lub 10 mg/kg mc. w 0., 2. i 6. tygodniu, a następnie co 4 lub 8 tygodni.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przez 6 miesięcy przed włączeniem do badania wszyscy pacjenci przyjmowali stałe dawki metotreksatu (mediana 15 mg/tydzień) i dawki te pozostały niezmienione w czasie badania. Wynik po 54 tygodniach leczenia (ACR20, ocena wg skali Sharpa w modyfikacji van der Heijde i HAQ) przedstawiono w Tabeli 3. Większy stopień poprawy klinicznej (ACR50 i ACR70) obserwowano we wszystkich grupach leczonych infliksymabem, w porównaniu do grupy leczonej tylko metotreksatem. Po 54 tygodniach leczenia we wszystkich grupach pacjentów leczonych infliksymabem obserwowano zmniejszenie stopnia zniszczenia stawów (nadżerki i zwężenie szpar stawowych) (Tabela 3). Wynik obserwowany po 54 tygodniach leczenia utrzymywał się do 102 tygodni. Z powodu liczby pacjentów wyłączonych z obserwacji nie można określić wielkości różnicy działania między grupą leczoną infliksymabem lub tylko metotreksatem. Tabela 3 Wpływ na ACR20, zniszczenie stawów i sprawność fizyczną po 54 tygodniach leczenia, ATTRACT

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Infliksymabb
	kontrolaa	3 mg/kg mc.co 8 tyg.	3 mg/kg mc.co 4 tyg.	10 mg/kg mc.co 8 tyg.	10 mg/kg mc.co 4 tyg.	wszyscy leczeni
Liczba pacjentów z	15/88	36/86	41/86	51/87	48/81	176/340
odpowiedzią ACR20/Pacjenci oceniani (%)c	(17%)	(42%)	(48%)	(59%)	(59%)	(52%)
Całkowity wskaźnikd (skala Sharp zmodyfikowana przez van der Heijde)
Zmiana w stosunku do	7,0 ± 10,3	1,3 ± 6,0	1,6 ± 8,5	0,2 ± 3,6	-0,7 ± 3,8	0,6 ± 5,9
stanu przed leczeniem(średnia ± SDc) Medianac	4,0	0,5	0,1	0,5	-0,5	0,0
(zakres)	(0,5;9,7)	(-1,5;3,0)	(-2,5;3,0)	(-1,5;2,0)	(-3,0;1,5)	(-1,8;2,0)
Pacjenci bez objawów	13/64	34/71	35/71	37/77	44/66	150/285
pogorszenia/pacjenci oceniani (%)c	(20%)	(48%)	(49%)	(48%)	(67%)	(53%)
Zmiana w HAQ w
stosunku do stanu przedleczeniem w czasiee
(oceniani pacjenci)	87	86	85	87	81	339
Średnia ± SDc	0,2 ± 0,3	0,4 ± 0,3	0,5 ± 0,4	0,5 ± 0,5	0,4 ± 0,4	0,4 ± 0,4

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a grupa kontrolna = wszyscy pacjenci mieli czynne RZS mimo leczenia stałymi dawkami metotreksatu przez okres 6 miesięcy przed włączeniem. Dawki metotreksatu pozostały niezmienione przez całe badanie. W czasie badania dozwolone było jednoczesne stosowanie stałych dawek doustnych kortykosteroidów (≤ 10 mg/dobę) i (lub) NLPZ. Podawano również uzupełniająco kwas foliowy. b dawki infliksymabu podawano w skojarzeniu z metotreksatem i kwasem foliowym, z kortykosteroidami i (lub) NLPZ. c p< 0,001, dla każdej grupy leczonej infliksymabem wobec grupy kontrolnej. d większe wartości wskazują większe zniszczenie stawów. e HAQ = Kwestionariusz Oceny Zdrowia; większe wartości wskazują mniejszy stopień kalectwa. W badaniu klinicznym ASPIRE oceniono odpowiedź w 54 tygodniu u 1 004 pacjentów nieleczonych wcześniej metotreksatem we wczesnej fazie (≤ 3 lata trwania choroby, mediana 0,6 roku) aktywnego RZS (mediana liczby obrzękniętych i tkliwych stawów wynosiła odpowiednio 19 i 31).

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci otrzymywali metotreksat (do 8 tygodnia osiągnięto dawkę 20 mg/tydzień) i placebo lub infliksymab w dawce 3 mg/kg mc. lub 6 mg/kg mc. w 0., 2. i 6. tygodniu, a następnie co 8 tygodni. Wyniki uzyskane w 54. tygodniu przedstawiono w Tabeli 4. Obliczając liczbę pacjentów, którzy osiągnęli odpowiedź ACR20, 50 i 70 po 54 tygodniach leczenia obu dawkami infliksymabu + metotreksat, stwierdzono statystycznie istotną, większą poprawę, określaną na podstawie objawów choroby, w porównaniu do grupy otrzymującej sam metotreksat. W badaniu ASPIRE ponad 90% pacjentów miało wykonane co najmniej dwa badania rentgenowskie. W grupie otrzymującej infliksymab + metotreksat w porównaniu do grupy otrzymującej sam metotreksat obserwowano zmniejszenie wskaźnika progresji zmian strukturalnych w 30. i 54. tygodniu. Tabela 4 Wpływ na ACRn, zniszczenie stawów i sprawność fizyczną po 54 tygodniach leczenia, ASPIR E

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

infliksymab + metotreksat        Placebo
	+ MTX	3 mg/kg mc.	6 mg/kg mc.	Obie grupy
Liczba pacjentów	282	359	363	722
Procent polepszenia ACR
Średnia ± SDa	24,8 ± 59,7	37,3 ± 52,8	42,0 ± 47,3	39,6 ± 50,1
Zmiana w stosunku do stanu przed leczeniem w całkowitym wskaźniku Sharp zmodyfikowanymprzez van der Heijde b
Średnia ± SDa	3,70 ± 9,61	0,42 ± 5,82	0,51 ± 5,55	0,46 ± 5,68
Mediana	0,43	0,00	0,00	0,00
Zmiana w HAQ w stosunku do stanu przed leczeniem uśredniona w czasie pomiędzy 30 i 54 tygodniem

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia ± SD d 0,68 ± 0,63 0,80 ± 0,65 0,88 ± 0,65 0,84 ± 0,65 a p < 0,001, dla każdej grupy leczonej infliksymabem wobec grupy kontrolnej. b większe wartości wskazują większe zniszczenie stawów. c HAQ = Kwestionariusz Oceny Zdrowia; większe wartości wskazują mniejszy stopień kalectwa. d p = 0,030 i < 0,001 odpowiednio dla grup leczonych 3 mg/kg mc. i 6 mg/kg mc. wobec grupy placebo + metotreksat. Dane potwierdzające dostosowywanie dawki w reumatoidalnym zapaleniu stawów pochodzą z badań: ATTRACT, ASPIRE i START. START było to randomizowane, wieloośrodkowe badanie bezpieczeństwa grup równoległych w trzech ramionach z podwójnie ślepą próbą. W jednym z ramion badania (grupa 2., n=329) u pacjentów, u których nie występowała właściwa odpowiedź, zezwalano na zwiększanie dawki o 1,5 mg/kg mc. z 3 do 9 mg/kg mc. Większość (67%) tych pacjentów nie wymagała zwiększania dawki.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź kliniczną osiągnięto u 80% pacjentów, którzy wymagali zwiększenia dawki, i większość z nich (64%) wymagała tylko jednego zwiększenia dawki o 1,5 mg/kg mc. Podskórna postać produktu leczniczego Skuteczność podawanego podskórnie infliksymabu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów oceniano w randomizowanym, prowadzonym w grupach równoległych, podstawowym badaniu fazy I/III składającym się z dwóch części: części 1, mającej na celu ustalenie optymalnej dawki podawanego podskórnie infliksymabu, oraz części 2, mającej na celu wykazanie niemniejszej skuteczności podawanego podskórnie infliksymabu w porównaniu z infliksymabem podawanym dożylnie w badaniu podwójnie zaślepionym. W części 2 tego badania z 357 pacjentów włączonych do badania, którzy otrzymywali dożylnie 2 dawki 3 mg/kg produktu leczniczego Remsima w Tygodniach 0 i 2, 167 pacjentów zostało zrandomizowanych do otrzymywania podskórnie produktu leczniczego Remsima 120 mg w Tygodniu 6 i co 2 tygodnie aż do Tygodnia 54, podczas gdy 176 zostało zrandomizowanych do otrzymywania dożylnie produktu leczniczego Remsima w dawce 3 mg/kg w Tygodniach 6, 14 i 22, a następnie przeszło do otrzymywania podskórnie produktu leczniczego Remsima 120 mg w Tygodniu 30 raz na 2 tygodnie aż do Tygodnia 54.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednocześnie podawany był metotreksat. Głównym punktem końcowym badania była różnica w wynikach leczenia określona na podstawie zmiany w stosunku do punktu wyjściowego w wartości wskaźnika DAS28 (z uwzględnieniem poziomu CRP) w Tygodniu 22. Różnicę w wynikach leczenia oszacowano na 0,27 z odpowiadającą jej dolną granicą dwustronnego 95% przedziału ufności [PU] wynoszącą 0,02 (95% PU: 0,02, 0,52) i była ona większa od wstępnie określonego marginesu niemniejszej skuteczności na poziomie -0,6, co wskazywało na niemniejszą skuteczność podskórnej postaci produktu leczniczego Remsima niż dożylnej postaci produktu leczniczego Remsima. Analiza innych punktów końcowych dotyczących skuteczności wykazała, że profil skuteczności podskórnej postaci produktu leczniczego Remsima był ogólnie porównywalny z profilem skuteczności dożylnej postaci produktu leczniczego Remsima u pacjentów z RZS pod względem aktywności choroby mierzonej za pomocą wskaźnika DAS28 (z uwzględnieniem poziomu CRP i OB) oraz odpowiedzi ACR do Tygodnia 54.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oznacza to, że wyniki DAS28 (CRP) i DAS28 (OB) stopniowo się zmniejszały w każdym punkcie czasowym od punktu wyjściowego do Tygodnia 54 w każdej grupie leczenia (patrz odpowiednio Tabela 5 i Tabela 6). Tabela 5 Średnie (OS) rzeczywiste wartości wskaźnika DAS28 (CRP i OB) DAS28 (CRP) DAS28 (OB)

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Remsimadożylny	Remsimapodskórny	Remsimadożylny	Remsimapodskórny
3 mg/kgb	120 mg	3 mg/kgb	120 mg
Wizyta	(N = 174)	(N = 165)	(N = 174)	(N = 165)
Punkt wyjściowy	5,9 (0,8)	6,0 (0,8)	6,6 (0,8)	6,7 (0,8)
Tydzień 6	4,1 (1,2)	4,0 (1,2)	4,8 (1,3)	4,6 (1,2)
Tydzień 22	3,5 (1,2)a	3,3 (1,1)a	4,1 (1,3)	4,0 (1,1)
Tydzień 54	2,9 (1,2)b	2,8 (1,1)	3,4 (1,3)b	3,4 (1,2)

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Dwustronny 95% PU dla różnicy w średniej zmianie od punktu wyjściowego w wartości wskaźnika DAS28 (CRP) w Tygodniu 22 był dużo wyższy niż wstępnie określony margines niemniejszej skuteczności na poziomie -0.6 b Dożylna postać produktu leczniczego Remsima został zmieniony na Podskórna postać produktu leczniczego Remsima w Tygodniu 30 Tabela 6 Odsetek pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź kliniczna zgodnie z kryteriami ACR ACR20 ACR50 ACR70 Wizyta Remsima dożylny 3 mg/kg a (N = 174) Remsima podskórny 120 mg (N = 165) Remsima dożylny 3 mg/kg a (N = 174) Remsima podskórny 120 mg (N = 165) Remsima dożylny 3 mg/kg a (N = 174) Remsima podskórny 120 mg (N = 165) Tydzień 6 103 (59,2%) 107 (64,8%) 45 (25,9%) 47 (28,5%) 18 (10,3%) 19 (11,5%) Tydzień 22 137 (78,7%) 139 (84,2%) 90 (51,7%) 85 (51,5%) 49 (28,2%) 46 (27,9%) Tydzień 54 125 (71,8%) a 132 (80,0%) 101 (58,0%) a 108 (65,5%) 68 (39,1%) a 77 (46,7%) a Dożylna postać produktu leczniczego Remsima został zmieniony na Podskórna postać produktu leczniczego Remsima w Tygodniu 30 Nie ma badań klinicznych dotyczących produktu leczniczego Remsima 120 mg podawanego podskórnie bez dożylnej dawki nasycającej infliksymabu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednak farmakokinetyka populacyjna oraz modelowanie i symulacje farmakokinetyczne/farmakodynamiczne pozwoliły przewidzieć porównywalną ekspozycję na infliksymab (AUC przez 8 tygodni) i skuteczność (odpowiedź DAS28 i ACR20) począwszy od 6 tygodnia u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych produktem Remsima 120 mg bez dożylnych dawek nasycających infliksymabu w porównaniu z podawaniem produktu Remsima dożylnie w dawce 3 mg/kg w tygodniu 0, 2 i 6, a następnie co 8 tygodni. Choroba Leśniowskiego-Crohna u dorosłych Dożylna postać produktu leczniczego Leczenie indukujące w umiarkowanej do ciężkiej, czynnej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna Skuteczność jednorazowego podania dożylnej postaci infliksymabu oceniano u 108 pacjentów z czynną postacią choroby Leśniowskiego-Crohna (indeks aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna (ang. Crohn’s Disease Activity Index, CDAI) ≥ 220 ≤ 400), w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu zależności efektu od dawki.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

27 spośród ww. 108 pacjentów otrzymywało zalecaną dawkę 5 mg/kg mc. U wszystkich pacjentów wcześniejsze, konwencjonalne leczenie nie przyniosło odpowiedniego efektu. Dozwolone było równoczesne stosowanie ustalonych dawek środków konwencjonalnych. 92% pacjentów nadal otrzymywało takie leczenie. Głównym punktem końcowym badania był współczynnik pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź kliniczna, określona jako zmniejszenie CDAI po 4 tygodniach o ≥ 70 punktów w stosunku do wartości wyjściowej, u których nie zwiększono dawkowania środków leczniczych lub liczby zabiegów chirurgicznych spowodowanych chorobą Leśniowskiego-Crohna. Pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź kliniczna po 4 tygodniach, byli obserwowani do 12. tygodnia. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały współczynnik pacjentów z kliniczną remisją w 4. tygodniu (CDAI< 150) oraz odpowiedzią kliniczną w pozostałym czasie.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W czwartym tygodniu od podania pojedynczej dawki, odpowiedź kliniczną osiągnięto u 22/27 (81%) pacjentów otrzymujących infliksymab w dawce 5 mg/kg mc., w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, w której odpowiedź uzyskano u 4/25 (16%) pacjentów (p< 0,001). Podobnie w 4. tygodniu, kliniczną remisję uzyskano u 13/27 (48%) pacjentów leczonych infliksymabem (CDAI< 150), podczas gdy w grupie placebo współczynnik ten wyniósł 1/25 (4%). Odpowiedź obserwowano po 2 tygodniach, z maksymalnym nasileniem po 4 tygodniach. W czasie ostatniej oceny, w 12. tygodniu, 13/27 (48%) pacjentów leczonych infliksymabem nadal odpowiadało na leczenie. Leczenie podtrzymujące w umiarkowanej do ciężkiej, czynnej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna u dorosłych Skuteczność wielokrotnych infuzji podawanego dożylnie infliksymabu badano w rocznym badaniu (ACCENT I).

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowita liczba 573 pacjentów z umiarkowanie do ciężko nasiloną aktywną chorobą Leśniowskiego- Leśniowskiego-Crohna (CDAI ≥ 220 ≤ 400) otrzymała pojedynczą infuzję 5 mg/kg mc. w 0. tygodniu badania. Grupa 178 z 580 włączonych pacjentów (30,7%) była zdefiniowana jako grupa pacjentów z ciężką postacią choroby (CDAI> 300 z współistniejącym leczeniem kortykosteroidami i (lub) lekami immunosupresyjnymi), co odpowiadało populacji zdefiniowanej zgodnie ze wskazaniem (patrz punkt 4.1). W 2. tygodniu, u wszystkich pacjentów przeprowadzono ocenę odpowiedzi klinicznej, a następnie pacjentów zrandomizowano do jednej z 3 grup: grupy placebo, grupy otrzymującej 5 mg/kg mc. i grupy otrzymującej 10 mg/kg mc. Pacjenci z wszystkich 3 grup otrzymywali kolejne infuzje w 2. i 6. tygodniu, a następnie co 8 tygodni. Z grupy 573 zrandomizowanych pacjentów, u 335 (58%) pacjentów uzyskano odpowiedź kliniczną przed końcem 2. tygodnia.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ci pacjenci zostali sklasyfikowani jako pacjenci odpowiadający na leczenie w 2. tygodniu oraz zostali objęci wstępną analizą (patrz Tabela 7). Spośród pacjentów sklasyfikowanych jako nieodpowiadający na leczenie w 2. tygodniu, u 32% (26/81) pacjentów z grupy placebo oraz 42% (68/163) z grupy otrzymującej infliksymab uzyskano odpowiedź kliniczną przed końcem 6. tygodnia. Po tym okresie pomiędzy poszczególnymi grupami nie wykazano żadnych różnic w liczbie pacjentów, u których uzyskano późną odpowiedź. Dwoma głównymi punktami końcowymi badania były: współczynnik pacjentów, u których uzyskano remisję kliniczną (CDAI < 150) w 30. tygodniu, oraz czas mierzony do chwili utraty odpowiedzi u pacjentów obserwowanych przez 54. tygodni. Zmniejszanie dawek kortykosteroidów było dozwolone po zakończeniu 6. tygodnia. Tabela 7 Wpływ na współczynnik odpowiedzi i remisji, dane z badania klinicznego ACCENT I (pacjenci odpowiadający na leczenie w 2.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu ) ACCENT I (pacjenci odpowiadający na leczenie w 2. tygodniu) % pacjentów

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Grupa placebo	Grupa otrzymująca infliksymab 5 mg/	Grupa otrzymująca infliksymab
(n=110)	kg mc.	10 mg/kg mc.
	(n=113)	(n=112)
	(wartość p)	(wartość p)
Mediana czasu do utraty odpowiedzi	19 tygodni	38 tygodni	> 54 tygodni
na leczenie przez 54 tygodni		(0,002)	(< 0,001)
Tydzień 30.Odpowiedź klinicznaa	27,3	51,3	59,1
		(< 0,001)	(< 0,001)
Remisja kliniczna	20,9	38,9	45,5
		(0,003)	(< 0,001)
Remisja wolna od steroidów	10,7 (6/56)	31,0 (18/58)	36,8 (21/57)
		(0,008)	(0,001)
Tydzień 54.Odpowiedź klinicznaa	15,5	38,1	47,7
		(< 0,001)	(< 0,001)
Remisja kliniczna	13,6	28,3	38,4
		(0,007)	(< 0,001)
Remisja wolna od steroidów w dawcepodtrzymującejb	5,7 (3/53)	17,9 (10/56)(0,075)	28,6 (16/56)(0,002)

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Redukcja wskaźnika CDAI ≥ 25% i ≥ 70 punktów. b Wskaźnik CDAI< 150 w tygodniu 30. i 54. oraz brak leczenia kortykosteroidami w ciągu 3 miesięcy poprzedzających tydzień 54 w przypadku pacjentów, którzy wyjściowo przyjmowali kortykosteroidy. Począwszy od 14 tygodnia, pacjentom, u których uzyskano odpowiedź na leczenie, ale u których następnie nie obserwowano dalszej korzyści klinicznej, zezwolono na zmianę dawki infliksymabu na dawkę o 5 mg/kg mc. większą od dawki stosowanej w grupie, do której zostali wyjściowo randomizowani. U osiemdziesięciu dziewięciu procent (50/56) pacjentów, u których odpowiedź na leczenie zaniknęła w czasie stosowania dawki 5 mg/kg mc., ponowną odpowiedź uzyskano po 14 tygodniach leczenia infliksymabem w dawce 10 mg/kg mc. Poprawę wskaźników jakości życia, redukcję liczby hospitalizacji związanych z chorobą oraz dawki stosowanych kortykosteroidów obserwowano w grupie pacjentów otrzymujących infliksymab w porównaniu z grupą placebo w tygodniu 30. i 54.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Infliksymab podawany z AZA lub bez niego oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym kontrolowanym aktywnym lekiem (SONIC) z udziałem 508 dorosłych pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej chorobą Leśniowskiego-Crohna (CDAI ≥ 220 ≤ 450), którzy nie przyjmowali wcześniej leków biologicznych ani immunosupresyjnych i u których mediana czasu trwania choroby wynosiła 2,3 roku. Początkowo 27,4% pacjentów przyjmowało kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym, 14,2% pacjentów przyjmowało budesonid, a 54,3% pacjentów przyjmowało 5-ASA. Pacjentów zrandomizowano do grup przyjmujących AZA w monoterapii, infliksymab w monoterapii lub kombinację infliksymab + AZA. Infliksymab podawano w dawce 5 mg/kg mc. w tygodniu 0., 2. i 6., a następnie co 8 tygodni. AZA podawano w dawce 2,5 mg/kg mc. na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była remisja kliniczna bez kortykosteroidów w 26.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu, definiowana jako pacjenci w remisji klinicznej (CDAI < 150), którzy przez przynajmniej 3 tygodnie nie przyjmowali doustnych kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym (prednizon lub lek równoważny) lub budesonidu w dawce > 6 mg/dobę. Wyniki przedstawiono w Tabeli 8. Odsetek pacjentów, u których w 26 tygodniu wystąpiło gojenie śluzówkowe, był znacznie wyższy w grupie przyjmującej terapię skojarzoną infliksymab + AZA (43,9%, p< 0,001) oraz w grupach przyjmujących infliksymab w monoterapii (30,1%, p=0,023) w porównaniu do grupy przyjmujących AZA w monoterapii (16,5%). Tabela 8 Odsetek pacjentów osiągających remisję kliniczną bez kortykosteroidów w 26. tygodniu, SONIC 26. tydzień AZA Monoterapia Infliksymab Monoterapia Infliksymab + AZA Terapia skojarzona Wszyscy zrandomizowani pacjenci 30,0% (51/170) 44,4% (75/169) (p=0,006)* 56,8% (96/169) (p<0,001)* * wartości p reprezentują każdą grupę przyjmującą infliksymab względem AZA w monoterapii.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podobne tendencje w osiąganiu remisji klinicznej bez kortykosteroidów obserwowano w 50. tygodniu. Ponadto u pacjentów przyjmujących infliksymab zaobserwowano poprawę jakości życia mierzonej za pomocą kwestionariusza IBDQ. Leczenie indukujące w czynnej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna z przetokami Skuteczność oceniano również w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu, u 94 pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna z przetokami, obecnymi przez co najmniej 3 miesiące. W grupie tej 31 pacjentów było leczonych postacią dożylną infliksymabu w dawce 5 mg/kg mc. Około 93% tych pacjentów otrzymywało uprzednio antybiotyki lub środki immunosupresyjne. Dozwolone było równoczesne podawanie ustalonych dawek leków konwencjonalnych i 83% pacjentów kontynuowało leczenie stosując co najmniej jeden z tych schematów leczenia. Pacjenci otrzymywali 3 dawki infliksymabu, albo placebo, w 0., 2. i 6. tygodniu. Pacjentów obserwowano przez 26 tygodni.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym punktem końcowym badania była liczba pacjentów, u których odnotowano odpowiedź kliniczną, określoną jako zmniejszenie liczby przetok sączących pod łagodnym uciskiem, w czasie dwóch kolejnych wizyt (w odstępie 4 tygodni), o nie mniej niż 50% w stosunku do wartości wyjściowych, bez zwiększania dawkowania innych środków leczniczych stosowanych w chorobie Leśniowskiego-Crohna lub konieczności zabiegu chirurgicznego spowodowanego tą chorobą. Odpowiedź kliniczną odnotowano u sześćdziesięciu ośmiu procent (21/31) pacjentów leczonych infliksymabem otrzymujących dawkę 5 mg/kg mc., w porównaniu z 26% (8/31) pacjentów, którym podawano placebo (p=0,002). Mediana czasu pojawienia się odpowiedzi na leczenie w grupie leczonej infliksymabem wynosiła 2 tygodnie. Mediana czasu utrzymywania się poprawy wynosiła 12 tygodni. Dodatkowo, zamknięcie wszystkich przetok nastąpiło u 55% pacjentów leczonych infliksymabem w porównaniu z 13% pacjentów, którym podawano placebo (p=0,001).

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie podtrzymujące w czynnej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna z przetokami Skuteczność powtarzanych infuzji infliksymabu u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna z przetokami badano w rocznym badaniu (ACCENT II). Każdy z 306 pacjentów otrzymał 3 dawki podawanego dożylnie infliksymabu w ilości 5 mg/kg mc. w 0., 2. i 6. tygodniu. Na początku 87% pacjentów miało przetoki okołoodbytnicze, 14% brzuszne i 9% odbytniczo-pochwowe. Mediana CDAI wynosiła 180. W 14. tygodniu, w grupie 282 pacjentów przeprowadzono ocenę odpowiedzi klinicznej, a następnie wszyscy pacjenci zostali zrandomizowani do grupy placebo albo grupy otrzymującej infliksymab w dawce 5 mg/kg mc. co 8 tygodni przez 46 tygodni. U pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie w 14. tygodniu (195/282), przeprowadzono ocenę punktu końcowego, który stanowił czas mierzony od randomizacji do utraty odpowiedzi (Tabela 9). Zmniejszanie dawek kortykosteroidów było dozwolone po zakończeniu 6. tygodnia.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 9 Wpływ na współczynnik odpowiedzi, dane z badania klinicznego ACCENT II (pacjenci odpowiadający na leczenie w 14. tygodniu ) ACCENT II (pacjenci odpowiadający na leczenie w 14. tygodniu)

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Grupa placebo	Grupa	Wartość p
(n=99)	otrzymująca
	infliksymab
	(5 mg/kg mc.)
	(n=96)
Mediana czasu do utraty odpowiedzi	14 tygodni	> 40 tygodni	< 0,001
na leczenie przez 54 tygodni
Tydzień 54.Odpowiedź – wpływ na przetoki (%) a	23,5	46,2	0,001
Całkowita odpowiedź – wpływ naprzetoki (%) b	19,4	36,3	0,009

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a ≥ 50% redukcja liczby drożnych przetok od dnia rozpoczęcia badania klinicznego w czasie ≥ 4 tygodni. b Brak drożnych przetok. Począwszy od 22. tygodnia, pacjentom, u których uzyskano odpowiedź na leczenie, ale następnie odpowiedź zanikła, umożliwiono ponowne rozpoczęcie aktywnego leczenia infliksymabem podawanym raz na 8 tygodni w dawce o 5 mg/kg mc. większej od dawki stosowanej w grupie, do której pacjenci zostali wyjściowo randomizowani. W grupie pacjentów otrzymującej infliksymab w dawce 5 mg/kg mc., u których po 22 tygodniu z powodu utraty odpowiedzi na leczenie przetok zwiększono dawkę, u 57% (12/21) uzyskano odpowiedź na leczenie infliksymabem w dawce 10 mg/kg mc. co 8 tygodni. Nie było istotnej różnicy pomiędzy grupą placebo i grupą otrzymującą infliksymab w liczbie pacjentów z trwale zamkniętymi wszystkimi przetokami przez 54 tygodnie, obecności objawów takich jak ból odbytu, ropień i zakażenie dróg moczowych lub w liczbie nowo utworzonych przetok w czasie leczenia.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie infliksymabem stosowanym w schemacie podtrzymującym raz na 8 tygodni znacząco obniżyło liczbę hospitalizacji związanych z chorobą oraz liczbę zabiegów chirurgicznych w porównaniu z grupą placebo. Dodatkowo obserwowano redukcję ilości stosowanych kortykosteroidów oraz poprawę wskaźników jakości życia. Podskórna postać produktu leczniczego Skuteczność infliksymabu podawanego podskórnie pacjentom z czynną postacią choroby Leśniowskiego-Crohna i czynną postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego oceniano w ramach randomizowanego, prowadzonego metodą otwartej próby w grupach równoległych badania fazy I złożonego z dwóch części: części 1. mającej na celu określenie optymalnej dawki infliksymabu podawanego podskórnie, i części 2. mającej na celu wykazanie równoważności infliksymabu podawanego podskórnie w porównaniu z infliksymabem podawanym dożylnie pod względem farmakokinetyki. W części 1.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tego badania 45 pacjentów z czynną postacią choroby Leśniowskiego-Crohna włączono do grupy przyjmującej dwie dawki 5 mg/kg produktu leczniczego Remsima dożylnie w tygodniach 0. i 2., a następnie 44 pacjentów zrandomizowano do czterech kohort przyjmujących produkt leczniczy Remsima w dawce 5 mg/kg dożylnie (n=13) w tygodniu 6. i co osiem tygodni do tygodnia 54., produkt leczniczy Remsima w dawce 120 mg podskórnie (n=11), produkt leczniczy Remsima w dawce 180 mg podskórnie (n=12) albo produkt leczniczy Remsima w dawce 240 mg podskórnie (n=8) w tygodniu 6. i co dwa tygodnie do tygodnia 54. W części 2. tego badania spośród 136 pacjentów (57 pacjentów z czynną postacią choroby Leśniowskiego-Crohna i 79 pacjentów z czynną postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego), których włączono do grupy przyjmującej dwie dawki 5 mg/kg produktu leczniczego Remsima dożylnie w tygodniach 0.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

i 2., 66 pacjentów (28 pacjentów z czynną postacią choroby Leśniowskiego- Leśniowskiego-Crohna i 38 pacjentów z czynną postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego) zrandomizowano do grupy przyjmującej produkt leczniczy Remsima w dawce 120/240 mg podskórnie w tygodniu 6. i co dwa tygodnie do tygodnia 54., zaś 65 pacjentów (25 pacjentów z czynną postacią choroby Leśniowskiego-Crohna i 40 pacjentów z czynną postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego) zrandomizowano do grupy przyjmującej produkt leczniczy Remsima w dawce 5 mg/kg dożylnie w tygodniach 6., 14. i 22., a następnie przeszli oni na podskórną postać produktu leczniczego Remsima w dawce 120/240 mg w tygodniu 30. i przyjmowali go co dwa tygodnie do tygodnia 54. Dawkę produktu Remsima do podawania podskórnego wynoszącą 120/240 mg określono na podstawie masy ciała w tygodniu 6. w przypadku pacjentów przyjmujących produkt Remsima drogą podskórną oraz w tygodniu 30.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

w przypadku pacjentów, którzy zmienili lek na produkt Remsima do stosowania podskórnego (120 mg w przypadku pacjentów o masie ciała <80 kg, 240 mg w przypadku pacjentów o masie ciała ≥80 kg). W przypadku pacjentów z czynną postacią choroby Leśniowskiego-Crohna wyniki opisowe skuteczności produktu leczniczego Remsima w dawce 120 mg do podawania podskórnego były co do zasady porównywalne z wynikami uzyskanymi w przypadku produktu leczniczego Remsima w dawce 5 mg/kg do podawania dożylnego w zakresie odpowiedzi klinicznej (wskaźnik odpowiedzi CDAI-70 definiowany jako obniżenie wyniku oceny CDAI o ≥70 punktów, a wskaźnik odpowiedzi CDAI-100 definiowany jako zmiana o ≥100 punktów względem wartości w punkcie początkowym), remisji klinicznej (definiowanej jako całkowity wynik oceny CDAI wynoszący <150 punktów) i wyników oceny endoskopowej (odpowiedź endoskopowa definiowana jako obniżenie o ≥50% łącznego wyniku oceny według Uproszczonej punktacji endoskopowej oceny dla choroby Leśniowskiego-Crohna [Simplified Endoscopic Activity Score for Crohn’s Disease, SES-CD] względem wartości w punkcie początkowym i remisja endoskopowa definiowana jako całkowity wynik oceny w skali SES-CD wynoszący ≤2 punkty).

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dorosłych Dożylna postać produktu leczniczego Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność podawanego dożylnie infliksymabu oceniono w dwóch (ACT 1 i ACT 2) randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów z umiarkowaną lub ciężką aktywną postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (wskaźnik Mayo od 6 do 12; ocena endoskopowa ≥ 2), którzy niedostatecznie reagują na leczenie standardowe [doustne kortykosteroidy, aminosalicylany i (lub) immunomodulatory (6-MP lub AZA)]. Zezwolono na jednoczesne stosowanie stałej dawki podawanych doustnie aminosalicylanów, kortykosteroidów i (lub) immunomodulatorów (6-MP lub AZA). W obu badaniach pacjentów randomizowano do grup otrzymujących placebo, 5 mg/kg mc. infliksymabu lub 10 mg/kg mc. infliksymabu w 0., 2., 6. i 14. tygodniu, a w badaniu ATC 1 dodatkowo w 30., 38. i 46. tygodniu. Na zmniejszenie dawki kortykosteroidów zezwolono po 8. tygodniu.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 10 Wpływ na odpowiedź kliniczną, remisję kliniczną i wyleczenie błony śluzowej po 8 i 30 tygodniach leczenia. Zebrane dane z ACT 1 i 2. Infliksymab Placebo 5 mg/kg mc. 10 mg/kg mc. Obie grupy Liczba pacjentów 244 242 242 484 Procent pacjentów z odpowiedzią kliniczną i utrzymującą się odpowiedzią kliniczną

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź kliniczna
w 8. tygodniua	33,2%	66,9%	65,3%	66,1%
Odpowiedź klinicznaw 30. tygodniua	27,9%	49,6%	55,4%	52,5%
Utrzymująca się odpowiedź
(odpowiedź kliniczna w 8.i 30. tygodniu)a	19,3%	45,0%	49,6%	47,3%
Procent pacjentów z remisją kliniczną i utrzymującą się remisją kliniczną
Remisja kliniczna w 8. tygodniua	10,2%	36,4%	29,8%	33,1%
Remisja klinicznaw 30. tygodniua	13,1%	29,8%	36,4%	33,1%
Utrzymująca się remisja
(remisja kliniczna w 8.i 30. tygodniu)a	5,3%	19,0%	24,4%	21,7%
Procent pacjentów z wyleczoną błoną śluzowąWyleczenie błony śluzowej
w 8. tygodniua	32,4%	61,2%	60,3%	60,7%
Wyleczenie błony śluzowejw 30. tygodniua	27,5%	48,3%	52,9%	50,6%

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a p< 0,001, dla każdej grupy leczonej infliksymabem wobec grupy kontrolnej. Skuteczność infliksymabu do 54. tygodnia oceniono w badaniu klinicznym ACT 1. W 54. tygodniu 44,9% pacjentów leczonych infliksymabem było w stanie odpowiedzi klinicznej w porównaniu do 19,8% pacjentów z grupy otrzymującej placebo (p< 0,001). W 54. tygodniu remisja kliniczna i wyleczenie błony śluzowej występowało u większej ilości pacjentów leczonych infliksymabem w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (odpowiednio 34,6% vs. 16,5%; p< 0,001 i 46,1% vs. 18,2%; p< 0,001). Liczba pacjentów z utrzymującą się odpowiedzią i utrzymującą się remisją w 54. tygodniu była większa w grupie leczonej infliksymabem niż w grupie otrzymującej placebo (odpowiednio 37,9% vs. 14,0%; p< 0,001 i 20,2% vs. 6,6%; p< 0,001). Większa liczba pacjentów leczonych infliksymabem mogła nie stosować kortykosteroidów w czasie remisji klinicznej w porównaniu do grupy otrzymującej placebo zarówno w 30. tygodniu (22,3% vs.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

7,2%, p < 0,001, dane zbiorcze z badań ACT 1 i ACT 2) jak i w 54. tygodniu (21,0% vs. 8,9%; p=0,022, dane z badania ACT 1). Zbiorcza analiza danych uzyskanych z badań ACT 1 i ACT 2 oraz ich rozszerzeń, prowadzona od chwili rozpoczęcia badania przez kolejne 54 tygodnie, wykazała zmniejszenie liczby hospitalizacji z powodu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego oraz zmniejszenie liczby procedur chirurgicznych u pacjentów leczonych infliksymabem. Liczba hospitalizacji z powodu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego była znacząco mniejsza w grupie pacjentów leczonych infliksymabem w dawce 5 i 10 mg/kg mc. w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (średnia liczba hospitalizacji na 100 pacjentów w ciągu roku wynosiła: 21 oraz 19 w porównaniu z liczbą 40 w grupie placebo, dla p=0,019 i p=0,007, odpowiednio). Liczba procedur chirurgicznych związanych z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego była także mniejsza w grupie pacjentów leczonych infliksymabem w dawce 5 i 10 mg/kg mc.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (średnia liczba procedur chirurgicznych na 100 pacjentów w ciągu roku wynosiła: 22 oraz 19 w porównaniu z liczbą 34 w grupie placebo, dla p=0,145 i p=0,022, odpowiednio). Z badań ACT 1 i ACT 2 oraz ich rozszerzeń uzyskano zbiorcze dane dotyczące odsetka pacjentów poddanych kolektomii przeprowadzonej w czasie 54-tygodniowego okresu trwania badania po pierwszym dożylnym podaniu badanego leku, niezależnie od dnia zabiegu. W porównaniu z grupą pacjentów otrzymującą placebo (36/244 lub 14,8%) zabieg kolektomii przeprowadzono u mniejszej liczby pacjentów leczonych infliksymabem w dawce 5 mg/kg mc. (28/242 lub 11,6% [N.S.]) oraz w dawce 10 mg/kg mc. (18/242 lub 7,4% [p=0,011]). Zmniejszenie liczby przypadków kolektomii było także ocenione w innym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym (C0168Y06) u pacjentów hospitalizowanych (n=45) z umiarkowaną lub ciężką czynną postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, którzy nie odpowiedzieli na dożylnie podane kortykosteroidy, przez co znaleźli się w grupie zwiększonego ryzyka kolektomii.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że liczba kolektomii znacząco zmniejszyła się w ciągu 3 miesięcy badania u pacjentów, którzy otrzymali pojedynczą w dawkę 5 mg/kg mc. infliksymabu w porównaniu z grupą, która otrzymała placebo (odpowiednio 29,2% w porównaniu z 66,7%, p=0,017). W badaniach ACT 1 i ACT 2 wykazano, że infliksymab poprawiał jakość życia, co znalazło potwierdzenie w postaci statystycznie istotnego polepszenia obu specyficznych wskaźników choroby, IBDQ i w ogólnym krótkim formularzu oceniającym 36 kryteriów – SF-36. Podskórna postać produktu leczniczego Skuteczność infliksymabu podawanego podskórnie pacjentom z czynną postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego oceniano w ramach Części 2 randomizowanego, prowadzonego metodą otwartej próby w grupach równoległych badania fazy I. Szczegółowe informacje na temat badania znajdują się w Rozdziale 5.1 dotyczącym postaci podskórnej leku w chorobie Leśniowskiego-Crohna.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku pacjentów z czynną postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego wyniki opisowej skuteczności produktu leczniczego Remsima w dawce 120 mg do podawania podskórnego były co do zasady porównywalne z wynikami uzyskanymi w przypadku produktu leczniczego Remsima w dawce 5 mg/kg do podawania dożylnego w zakresie odpowiedzi klinicznej (definiowanej jako obniżenie względem wartości w punkcie początkowym całkowitego wyniku w skali Mayo o co najmniej 3 punkty i co najmniej 30% albo obniżenie względem wartości w punkcie początkowym cząstkowego wyniku w skali Mayo o co najmniej 2 punkty przy jednoczesnym obniżeniu względem wartości w punkcie początkowym wyniku cząstkowego oceny krwawień z odbytu o co najmniej 1 punkt lub z wartością bezwzględną wyniku cząstkowego oceny krwawień z odbytu równą 0 albo 1), remisji klinicznej (definiowanej jako całkowity wynik w skali Mayo wynoszący ≤2 punkty, przy czym żaden z wyników cząstkowych nie jest wyższy niż 1 punkt, albo cząstkowy wynik w skali Mayo wynoszący ≤1 punkt) i gojenia śluzówkowego (definiowanego jako całkowity endoskopowy wynik cząstkowy wynoszący 0 albo 1 na podstawie systemu oceny Mayo).

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa u dorosłych Dożylna postać produktu leczniczego Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania podawanego dożylnie infliksymabu oceniono w dwóch wieloośrodkowych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach przeprowadzonych u pacjentów z czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa (wskaźnik aktywności choroby BASDAI [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, ang. BASDAI] ≥ 4 oraz ból kręgosłupa ≥ 4 w skali 1-10). W pierwszym badaniu (P01522), w czasie trwającej 3 miesiące fazy podwójnego zaślepienia, 70 pacjentów otrzymało 5 mg/kg mc. infliksymabu lub placebo w 0., 2., 6. tygodniu (obie grupy liczyły po 35 pacjentów). W 12. tygodniu pacjenci, którzy wcześniej przyjmowali placebo, zaczęli otrzymywać infliksymab w dawce 5 mg/kg mc. podawanej co 6 tygodni. Leczenie kontynuowano do 54. tygodnia. Po pierwszym roku badania, 53 pacjentów kontynuowało udział w badaniu otwartym trwającym do 102. tygodnia.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W drugim badaniu klinicznym (ASSERT), 279 pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej placebo (Grupa 1, n=78) lub infliksymab w dawce 5 mg/kg mc. (Grupa 2, n=201), podawane w 0., 2. i 6. tygodniu leczenia, a następnie co 6 tygodni do 24. tygodnia. Po tym okresie wszyscy pacjenci otrzymywali infliksymab co 6 tygodni. Leczenie kontynuowano do 96. tygodnia. Pacjenci Grupy 1 otrzymywali infliksymab w dawce 5 mg/kg mc. W Grupie 2 począwszy od 36. tygodnia podawania leku, pacjenci ze wskaźnikiem aktywności choroby BASDAI ≥ 3 w czasie dwóch kolejnych wizyt, otrzymywali 7,5 mg/kg mc. infliksymabu co 6 tygodni aż do 96. tygodnia. W badaniu ASSERT poprawę kliniczną obserwowano już w 2. tygodniu leczenia. Przeprowadzona w 24. tygodniu ocena skuteczności leczenia ASAS 20 wykazała odpowiedź kliniczną u 15/78 (19%) pacjentów z grupy przyjmującej placebo oraz u 123/201 (61%) z grupy leczonej infliksymabem w dawce 5 mg/kg mc. (p< 0,001).

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 95 pacjentów Grupy 2 kontynuowano podawanie infliksymabu w dawce 5 mg/kg mc. co 6 tygodni. W 102. tygodniu leczenie infliksymabem stosowano nadal u 80 pacjentów, spośród których 71 (89%) chorych odpowiedziało na leczenie już w czasie wstępnej oceny skuteczności leczenia (ASAS 20). W badaniu P01522 poprawę kliniczną obserwowano również już w 2. tygodniu leczenia. W 12. tygodniu zmniejszenie aktywności choroby ocenianej wskaźnikiem BASDAI 50 obserwowano u 3/35 (9%) pacjentów z grupy przyjmującej placebo oraz u 20/35 (57%) z grupy leczonej infliksymabem w dawce 5 mg/kg mc. (p< 0,01). U 53 pacjentów kontynuowano podawanie infliksymabu w dawce 5 mg/kg mc. co 6 tygodni. W 102. tygodniu leczenie infliksymabem stosowano nadal u 49 pacjentów, spośród których 30 (61%) odpowiedziało na leczenie wg kryterium BASDAI 50.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W dwóch powyższych badaniach, sprawność fizyczna i jakość życia oceniana wg współczynnika sprawności funkcjonalnej BASFI oraz skali oceniającej składową fizyczną, wchodzącej w skład skali oceny jakości życia SF-36 (SF 36), uległy również znaczącej poprawie. Łuszczycowe zapalenie stawów u dorosłych Dożylna postać produktu leczniczego Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dożylnej postaci infliksymabu u pacjentów z aktywną postacią łuszczycowego zapalenia stawów oceniono w dwóch wieloośrodkowych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach. W pierwszym badaniu klinicznym (IMPACT), skuteczność i bezpieczeństwo badano u 104 pacjentów z aktywną postacią wielostawowego, łuszczycowego zapalenia stawów. W czasie trwającej 16 tygodni fazy zaślepienia pacjenci otrzymywali w 0., 2., 6. i 14. tygodniu 5 mg/kg mc. infliksymabu lub placebo (obie grupy liczyły po 52 pacjentów). Od 16 tygodnia pacjenci, którzy otrzymywali placebo, zaczęli otrzymywać infliksymab.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W efekcie wszyscy pacjenci otrzymywali 5 mg/kg mc. infliksymabu co 8 tygodni do 46. tygodnia. Po pierwszym roku badania, 78 pacjentów wzięło udział w trwającym do 98. tygodnia badaniu otwartym. W drugim badaniu klinicznym (IMPACT 2), skuteczność i bezpieczeństwo infliksymabu badano u 200 pacjentów z aktywną postacią łuszczycowego zapalenia stawów (≥ 5 obrzękniętych stawów i ≥ 5 tkliwych stawów). Czterdzieści sześć procent pacjentów przyjmowało ustaloną dawkę metotreksatu (≤ 25 mg/tydzień). W czasie trwającej 24 tygodnie fazy zaślepienia pacjenci otrzymywali w 0., 2., 6., 14. i 22. tygodniu 5 mg/kg mc. infliksymabu lub placebo (obie grupy liczyły po 100 pacjentów). W 16. tygodniu 47 pacjentów otrzymujących placebo z < 10% zmniejszeniem obrzmienia stawów i tkliwości stawów zostało włączonych do grupy otrzymującej infliksymab (wczesne zaprzestanie). W 24. tygodniu wszyscy pacjenci otrzymujący placebo rozpoczęli leczenie infliksymabem. U wszystkich pacjentów leczenie kontynuowano do 46.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia. Podstawowe wyniki skuteczności w badaniu IMPACT i IMPACT 2 zebrano poniżej w Tabeli 11: Tabela 11 Wpływ na ACR i PASI w badaniu IMPACT i IMPACT 2

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

		IMPACT			IMPACT 2*
Placebo	Infliksymab	Infliksymab	Placebo	Infliksymab	Infliksymab
(tydzień 16)	(tydzień 16)	(tydzień 98)	(tydzień 24)	(tydzień 24)	(tydzień 54)
Pacjenci randomizowani	52	52	Nie dotyczya	100	100	100
Odpowiedź ACR
(% pacjentów)
N	52	52	78	100	100	100
Odpowiedź	5(10%)	34 (65%)	48 (62%)	16 (16%)	54 (54%)	53 (53%)
ACR 20*
Odpowiedź	0(0%)	24 (46%)	35 (45%)	4 (4%)	41(41%)	33 (33%)
ACR 50*
Odpowiedź	0(0%)	15 (29%)	27 (35%)	2 (2%)	27 (27%)	20 (20%)
ACR 70*
Odpowiedź PASI(% pacjentów)b
N				87	83	82
Odpowiedź				1 (1%)	50 (60%)	40 (48.8%)
PASI 75**

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Analiza ITT, w której pacjentów z brakującymi wynikami kwalifikowano jako nie odpowiadających na leczenie. a Wyniki w 98. tygodniu badania IMPACT obejmują pacjentów otrzymujących od początku infliksymab i pacjentów otrzymujących początkowo placebo, a następnie infliksymab, którzy wzięli udział w badaniu otwartym. b Na podstawie wyników u pacjentów z PASI > 2,5 na początku badania IMPACT i pacjentów z zajęciem > 3% powierzchni skóry przez zmiany łuszczycowe w badaniu IMPACT 2. ** Nie obejmuje odpowiedzi PASI 75 w badaniu IMPACT ze względu na małą liczbę N; p< 0,001 dla grupy otrzymującej infliksymab vs. placebo w 24. tygodniu IMPACT 2. W badaniu IMPACT i IMPACT 2, odpowiedź kliniczna, obserwowana od 2. tygodnia, utrzymywała się odpowiednio do 98. i 54. tygodnia. Wykazano skuteczność działania stosując leczenie bez metotreksatu i w skojarzeniu z metotreksatem.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów leczonych infliksymabem stwierdzono zmniejszenie wartości parametrów obwodowej aktywności charakterystycznej dla łuszczycowego zapalenia stawów (takich jak: liczba obrzękniętych stawów, liczba bolesnych/tkliwych stawów, zapalenie palców i obecność entezopatii). Ocenę zmian radiologicznych przeprowadzono w badaniu klinicznym IMPACT 2. Zdjęcia radiologiczne rąk i stóp wykonano na początku badania, a następnie w 24. i 54. tygodniu. Leczenie infliksymabem spowodowało zmniejszenie tempa postępu uszkodzenia stawów obwodowych w porównaniu z grupą placebo w punkcie końcowym badania ocenianym w 24. tygodniu, mierzonym jako zmiana wskaźnika w stosunku do stanu wyjściowego według całkowitego zmodyfikowanego wskaźnika vdH-S (średnio ± SD [wskaźnik odchylenia standardowego] wynosił 0,82 ± 2,62 w grupie placebo w porównaniu z -0,70 ± 2,53 w grupie pacjentów otrzymujących infliksymab; p< 0,001).

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie pacjentów otrzymujących infliksymab, średnia zmiana w całkowitym zmodyfikowanym wskaźniku vdH-S pozostawała niższa od 0 w 54. tygodniu badania. Pacjenci leczeni infliksymabem wykazywali istotne polepszenie sprawności fizycznej ocenianej wg HAQ. W badaniu IMPACT 2 istotne polepszenie związanej ze zdrowiem jakości życia wykazano także oceniając fizyczną i umysłową część skali oceny SF-36. Łuszczyca u dorosłych Dożylna postać produktu leczniczego Skuteczność dożylnej postaci infliksymabu oceniono w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą: SPIRIT i EXPRESS. Pacjenci biorący udział w obu badaniach mieli łuszczycę plackowatą (Obszar Zajętej Powierzchnia Ciała [ang. Body Surface Area – BSA] ≥ 10% i Wskaźnik Nasilenia Zmian Łuszczycowych [ang. Psoriasis Area and Severity Index - PASI] ≥ 12). Głównym punktem końcowym w obu badaniach był procent pacjentów, u których w 10.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu wystąpiła ≥ 75% poprawa wskaźnika PASI w stosunku do wartości wyjściowej. Badanie SPIRIT oceniało skuteczność wprowadzającego leczenia infliksymabem u 249 pacjentów z łuszczycą plackowatą, u których zastosowano wcześniej leczenie PUVA lub inną terapię ogólną. Pacjenci otrzymywali infuzje infliksymabu (3 mg/kg mc. lub 5 mg/kg mc.) lub placebo w 0., 2. i 6. tygodniu. Pacjenci z wynikiem ≥ 3 w skali PGA (ang. Patient Global Assessment) otrzymywali dodatkową infuzję tego samego leczenia w 26. tygodniu. W badaniu SPIRIT ilość pacjentów osiągających PASI 75 w 10. tygodniu leczenia wynosiła 71,7% w grupie otrzymującej 3 mg/kg mc. infliksymabu, 87,9% w grupie otrzymującej 5 mg/kg mc. infliksymabu i 5,9% w grupie otrzymującej placebo (p< 0,001). W 26. tygodniu, 20 tygodni po podaniu ostatniej dawki pierwszego kursu, 30% pacjentów otrzymujących infliksymab w dawce 5 mg/kg mc. i 13,8% pacjentów otrzymujących infliksymab w dawce 3 mg/kg mc. miało PASI 75. Pomiędzy 6. a 26.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniem objawy łuszczycy stopniowo nawracały z medianą czasu do nawrotu choroby > 20 tygodni. Nie stwierdzono wystąpienia nasilonego nawrotu. W badaniu EXPRESS oceniano skuteczność wprowadzającego i podtrzymującego leczenia infliksymabem u 378 pacjentów z łuszczycą plackowatą. Pacjenci otrzymywali infuzję infliksymabu w dawce 5 mg/kg mc.- lub placebo - w 0., 2. i 6. tygodniu a następnie leczenie podtrzymujące co 8 tygodni do 22. tygodnia w grupie placebo i do 46. tygodnia w grupie otrzymującej infliksymab. W 24. tygodniu badania, u pacjentów otrzymujących wcześniej placebo, rozpoczęto podawanie infliksymabu (5 mg/kg mc.). Do oceny łuszczycy paznokci zastosowano Wskaźnik Ciężkości Przebiegu Łuszczycy Paznokci (ang. Nail Psoriasis Severity Index , NAPSI). Następnie stosowano leczenie podtrzymujące infliksymabem (5 mg/kg mc.). 71,4% pacjentów leczono wcześniej PUVA, metotreksatem, cyklosporyną lub acytretyną, chociaż nie byli oni koniecznie oporni na leczenie.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podstawowe wyniki zebrano w Tabeli 12. U pacjentów otrzymujących infliksymab istotne odpowiedzi PASI 50 stwierdzono w czasie pierwszej wizyty (2. tydzień) a odpowiedzi PASI 75 w czasie drugiej wizyty (6. tydzień). Skuteczność w podgrupie pacjentów leczonych wcześniej terapiami ogólnymi była podobna do skuteczności w całej badanej populacji. Tabela 12 Podsumowanie odpowiedzi PASI i PGA oraz odsetek pacjentów z brakiem zmian na paznokciach w 10., 24. i 50. tygodniu. Badanie EXPRESS

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo → Infliksymab5 mg/kg mc.(w 24. tygodniu)	Infliksymab 5 mg/kg mc.
Tydzień 10
n	77	301
≥ 90% polepszenie	1 (1,3%)	172 (57,1%)a
≥ 75% polepszenie	2 (2,6%)	242 (80,4%)a
≥ 50% polepszenie	6 (7,8%)	274 (91,0%)
PGA brak zmian (0) lub zmiany minimalne (1)	3 (3,9%)	242 (82,9%)ab
PGA brak zmian (0), zmiany minimalne (1) lubsłabo nasilone (2)	14 (18,2%)	275 (94,2%)ab
Tydzień 24
n	77	276
≥ 90% polepszenie	1 (1,3%)	161 (58,3%)a
≥ 75% polepszenie	3 (3,9%)	227 (82,2%)a
≥ 50% polepszenie	5 (6,5%)	248 (89,9%)
PGA brak zmian (0) lub zmiany minimalne (1)	2 (2,6%)	203 (73,6%)a
PGA brak zmian (0), zmiany minimalne (1) lubsłabo nasilone (2)	15 (19,5%)	246 (89,1%)a

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo → Infliksymab5 mg/kg mc.(w 24. tygodniu)	Infliksymab 5 mg/kg mc.
Tydzień 50
n	68	281
≥ 90% polepszenie	34 (50,0%)	127 (45,2%)
≥ 75% polepszenie	52 (76,5%)	170 (60,5%)
≥ 50% polepszenie	61 (89,7%)	193 (68,7%)
PGA brak zmian (0) lub zmiany minimalne (1)	46 (67,6%)	149 (53,0%)
PGA brak zmian (0), zmiany minimalne (1) lub
słabo nasilone (2)Brak zmian na wszystkich paznokciachc	59 (86,8%)	189 (67,3%)
Tydzień 10.	1/65 (1,5%)	16/235 (6,8%)
Tydzień 24.	3/65 (4,6%)	58/223 (26,0%)a
Tydzień 50.	27/64 (42,2%)	92/226 (40,7%)

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a p< 0,001, dla każdej grupy leczonej infliksymabem wobec kontroli. b n=292. c Analiza była oparta na chorych z wyjściowymi zmianami łuszczycowi paznokci (81,8% chorych). Średni wskaźnik wyjściowy NAPSI wynosił 4,6 i 4,3 w grupie infliksymabu i grupie placebo. Znacząca poprawa w stosunku do danych wyjściowych była obserwowana w DLQI (p< 0,001) oraz w składowych fizycznych i psychicznych skali SF-36 (p< 0,001 dla każdej porównywanej składowej). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego infliksymab we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w reumatoidalnym zapaleniu stawów, młodzieńczym idiopatycznym zapaleniu stawów, łuszczycowym zapaleniu stawów, zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa, łuszczycy i chorobie Leśniowskiego-Crohna (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie i dystrybucja Jednorazowe podskórne wstrzyknięcie w dawce 120, 180 i 240 mg infliksymabu powodowało mniej więcej proporcjonalne do dawki zwiększenie stężenia maksymalnego (C max ) w surowicy i pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC). Pozorna objętość dystrybucji w fazie końcowej (średnia wynosząca od 7,3 do 8,8 litra) nie zależała od podanej dawki. Po podaniu podskórnym jednorazowych dawek 120, 180 i 240 mg infliksymabu zdrowym uczestnikom średnie wartości C max wynosiły odpowiednio 10,0, 15,1 i 23,1 µg/ml i w przypadku wszystkich dawek infliksymab można było wykryć w surowicy krwi przez przynajmniej 12 następnych tygodni. Biodostępność podskórnie podawanego infliksymabu ustalona w analizie populacyjnej PK wynosiła 62% (95% PU: 60–64%).

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu podskórnym infliksymabu w dawce 120 mg co 2 tygodnie (od Tygodnia 6 po podaniu dożylnym 2 dawek infliksymabu w Tygodniach 0 i 2) pacjentom z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów jednocześnie leczonym za pomocą MTX mediana (CV%) C trough w Tygodniu 22 (stanie stacjonarnym) wynosiła 12,8 µg/ml (80,1%). Po podaniu podskórnym infliksymabu w dawce 120 mg co 2 tygodnie (od Tygodnia 6 po podaniu dożylnym 2 dawek infliksymabu w Tygodniach 0 i 2) pacjentom z czynnym aktywna choroba Leśniowskiego-Crohna i aktywne wrzodziejące zapalenie jelita grubego zapaleniem stawów mediana (CV%) C trough w Tygodniu 22 (stanie stacjonarnym) wynosiła 20,1 µg/ml (48,9%). Zgodnie z wynikami analiz PK uzyskanymi w ramach badań klinicznych z udziałem pacjentów z czynną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów, czynną postacią choroby Leśniowskiego- Leśniowskiego-Crohna i czynną postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego oraz wynikami populacyjnego modelowania PK, stężenia bezpośrednio przed podaniem dawki (C trough ) w stanie stacjonarnym będą wyższe po podaniu podskórnym infliksymabu w dawce 120 mg co dwa tygodnie, niż po podaniu dożylnym infliksymabu w dawce 5 mg/kg co osiem tygodni.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W przypadku pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymujących dawkę podskórną przewidywana mediana wartości AUC wynosiła 17 400 μg·h/ml w tygodniach od 0 do 6, czyli była około 1,8 razy mniejsza od przewidywanej mediany wartości AUC dla grupy przyjmującej dożylne dawki infliksymabu (32 100 μg·h/ml). Natomiast przewidywana mediana wartości AUC w tygodniach od 6 do 14 była porównywalna pomiędzy dwoma schematami początkowego dawkowania podskórnego i dożylnego (odpowiednio 19 600 i 18 100 μg·h/ml). Eliminacja Nie określono dróg eliminacji infliksymabu. Nie wykryto infliksymabu w postaci niezmienionej w moczu. Nie obserwowano większej różnicy w klirensie lub objętości dystrybucji w zależności od wieku i masy ciała u pacjentów z RZS. W badaniach z udziałem zdrowych uczestników średni (± SD) pozorny klirens podawanego podskórnie produktu leczniczego Remsima 120 mg wynosił 19,3 ± 6,9 ml/godz.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z RZS średni (± SD) klirens podawanego podskórnie produktu leczniczego Remsima 120 mg wynosił 18,8 ± 8,3 ml/godz. w stanie stacjonarnym. W badaniach z udziałem pacjentów z aktywną chorobą Leśniowskiego-Crohna i aktywnym wrzodziejącym zapaleniem okrężnicy średni pozorny klirens (± SD) produktu leczniczego Remsima 120 mg, podawanego podskórnie wynosił 16,1 ± 6,9 ml/godz. w stanie stacjonarnym. Średni końcowy okres półtrwania wynosił od 11,3 dni do 13,7 dni dla dawek 120, 180 i 240 mg infliksymabu podawanego podskórnie zdrowym uczestnikom. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie badano farmakokinetyki infliksymabu wstrzykiwanego drogą podskórną u pacjentów w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Nie zaleca się podawać podskórnie produktu leczniczego Remsima dzieciom i młodzieży i brak jest danych na temat stosowania podawanego podskórnie produktu leczniczego Remsima w populacji dzieci i młodzieży.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby i nerek Nie przeprowadzono badań nad infliksymabem u pacjentów z chorobą wątroby lub nerek.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Infliksymab nie wchodzi w reakcje krzyżowe z TNF α innych gatunków niż człowiek i szympans. Dlatego też konwencjonalne przedkliniczne dane o bezpieczeństwie infliksymabu są ograniczone. Badania wpływu na rozrodczość wykonane u myszy z zastosowaniem analogicznego przeciwciała, które selektywnie hamowało aktywność funkcjonalną mysiego TNF α , nie wykazały toksycznego wpływu na samice, działania embriotoksycznego czy teratogennego. Badania płodności i ogólnych funkcji rozrodczych wykazały, że w wyniku podawania tego samego analogicznego przeciwciała zmniejszyła się liczba ciężarnych myszy. Nie wiadomo, czy to działanie było wynikiem wpływu na samce i (lub) samice. W 6 miesięcznym badaniu u myszy, w którym zastosowano to samo analogiczne przeciwciało przeciw mysiemu TNF α , u niektórych narażonych samców myszy obserwowano złogi na torebce soczewki.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie wykonano specjalnych badań okulistycznych u pacjentów w celu zbadania znaczenia tego efektu dla ludzi. Nie przeprowadzano długoterminowych badań oceny karcynogenności infliksymabu. Badania na myszach z niedoborem TNF α nie wykazały wzrostu guzów po prowokacji znanymi czynnikami wywołującymi i (lub) nasilającymi ich wzrost. Podawanie podskórne produktu leczniczego Remsima białym królikom w Nowej Zelandii było dobrze tolerowane w rzeczywistych stężeniach, jakie mają być stosowane u ludzi.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas octowy Trójwodny octan sodu Sorbitol Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać produkt leczniczy w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Produkt leczniczy można przechowywać w temperaturach do 25°C przez okres do 28 dni. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie użyty w ciągu tych 28 dni, należy go wyrzucić. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Remsima 120 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Remsima 120 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce jednorazowego użytku (szkło typu I) z korkiem tłoczka (z elastomeru powleczonego warstwą FluroTec) i igłą ze sztywną osłoną.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowania:  1 ampułko-strzykawka (1 ml sterylnego roztworu) z 2 gazikami nasączonymi alkoholem.  2 ampułko-strzykawki (1 ml sterylnego roztworu) z 2 gazikami nasączonymi alkoholem.  4 ampułko-strzykawki (1 ml sterylnego roztworu) z 4 gazikami nasączonymi alkoholem.  6 ampułko-strzykawki (1 ml sterylnego roztworu) z 6 gazikami nasączonymi alkoholem. Remsima 120 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce z automatycznym zabezpieczeniem igły Remsima 120 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce jednorazowego użytku z automatycznym zabezpieczeniem igły. Strzykawka wykonana jest ze szkła typu I i wyposażona w korek tłoczka (z elastomeru powleczonego warstwą FluroTec) i igłę ze sztywną osłoną. Opakowania:  1 ampułko-strzykawka z automatycznym zabezpieczeniem igły (1 ml sterylnego roztworu) z 2 gazikami nasączonymi alkoholem.  2 ampułko-strzykawki z automatycznym zabezpieczeniem igły (1 ml sterylnego roztworu) z 2 gazikami nasączonymi alkoholem.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Dane farmaceutyczne

 4 ampułko-strzykawki z automatycznym zabezpieczeniem igły (1 ml sterylnego roztworu) z 4 gazikami nasączonymi alkoholem.  6 ampułko-strzykawki z automatycznym zabezpieczeniem igły (1 ml sterylnego roztworu) z 6 gazikami nasączonymi alkoholem. Remsima 120 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Remsima 120 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu jednorazowego użytku. Strzykawka wykonana jest ze szkła typu I i wyposażona w korek tłoczka (z elastomeru powleczonego warstwą FluroTec) i igłę ze sztywną osłoną. Opakowania:  1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony (1 ml sterylnego roztworu) z 2 gazikami nasączonymi alkoholem.  2 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione (1 ml sterylnego roztworu) z 2 gazikami nasączonymi alkoholem.  4 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione (1 ml sterylnego roztworu) z 4 gazikami nasączonymi alkoholem.  6 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione (1 ml sterylnego roztworu) z 6 gazikami nasączonymi alkoholem.

CHPL leku Remsima, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 120 mg

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Remsima jest klarownym do opalizującego, bezbarwnym do bladobrązowego roztworem. Nie używać, jeśli roztwór jest mętny, przebarwiony lub zawiera widoczne cząsteczki stałe. Po użyciu umieścić ampułko-strzykawkę/ ampułko-strzykawkę z automatycznym zabezpieczeniem igły/wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony w odpornym na przebicie pojemniku i usunąć zgodnie z wymogami lokalnych przepisów. Nie przeznaczać urządzenia do wstrzykiwań do recyklingu. Produkt leczniczy przechowywać zawsze w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Humira 40 mg/0,8 ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka 0,8 ml (dawka pojedyncza) zawiera 40 mg adalimumabu. Adalimumab jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym uzyskiwanym przez ekspresję w komórkach jajnika chomika chińskiego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. (wstrzyknięcie) Przezroczysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Produkt Humira w skojarzeniu z metotreksatem jest wskazany w leczeniu czynnego wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, u pacjentów w wieku od 2 lat, gdy odpowiedź na jeden lub więcej leków modyfikujących przebieg choroby (ang . disease-modifying anti-rheumatic drugs , DMARDs) okazała się niewystarczająca. Produkt Humira można stosować w monoterapii, jeśli metotreksat jest źle tolerowany lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest niewskazane (skuteczność stosowania w monoterapii, patrz punkt 5.1). Produktu Humira nie badano u pacjentów w wieku poniżej 2 lat. Zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych Produkt Humira jest wskazany w leczeniu czynnej postaci zapalenia stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie lub gdy nie było ono tolerowane (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg

Wskazania do stosowania

Łuszczyca zwyczajna (plackowata) u dzieci i młodzieży Produkt Humira jest wskazany w leczeniu ciężkiej przewlekłej postaci łuszczycy zwyczajnej (plackowatej) u dzieci i młodzieży w wieku od 4 lat, które wykazały niewystarczającą odpowiedź na leczenie miejscowe i fototerapie lub nie kwalifikują się do takiego leczenia. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych (Hidradenitis Suppurativa, HS) u młodzieży Produkt Humira jest wskazany w leczeniu czynnego ropnego zapalenia apokrynowych gruczołów potowych (trądzik odwrócony, acne inversa) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u młodzieży w wieku od 12 lat z niewystarczającą odpowiedzią na konwencjonalne leczenie układowe HS (patrz punkty 5.1 i 5.2). Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży Produkt Humira jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej, czynnej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat), które wykazały niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie, w tym leczenie żywieniowe jako terapię pierwotną i lek z grupy kortykosteroidów i (lub) lek immunomodulujący, lub u których występowała nietolerancja lub przeciwwskazania do stosowania takich rodzajów leczenia.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg

Wskazania do stosowania

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Produkt Humira jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego czynnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat), które wykazały niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie, w tym kortykosteroidy i (lub) 6-merkaptopurynę (6-MP) lub azatioprynę (AZA), lub wtedy gdy nie tolerują takiego rodzaju leczenia lub jest ono przeciwwskazane ze względów medycznych. Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży Produkt Humira jest wskazany w leczeniu przewlekłego nieinfekcyjnego zapalenia przedniego odcinka błony naczyniowej oka u pacjentów w wieku od 2 lat, którzy wykazywali niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie lub gdy jest ono nietolerowane lub, u których leczenie konwencjonalne jest niewłaściwe.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Humira powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze specjaliści posiadający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób, w których produkt Humira jest wskazany. Zaleca się lekarzom okulistom, aby przed rozpoczęciem leczenia produktem Humira skonsultowali się z odpowiednim lekarzem specjalistą (patrz punkt 4.4). Pacjenci leczeni produktem Humira powinni otrzymać „Kartę Przypominającą dla Pacjenta”. Po odpowiednim przeszkoleniu zapoznającym z techniką wstrzykiwania, pacjenci mogą sami wstrzykiwać sobie produkt Humira, jeśli lekarz uzna to za właściwe i w razie potrzeby zleci wizytę kontrolną. W czasie leczenia produktem Humira należy zoptymalizować inne stosowane jednocześnie leczenie [np. kortykosteroidami i (lub) lekami immunomodulującymi].

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg

Dawkowanie

Dawkowanie Dzieci i młodzież Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów u pacjentów w wieku od 2 lat Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, w wieku od 2 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 1). Produkt Humira podaje się co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 1. Dawka produktu Humira u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania 10 kg do < 30 kg 20 mg co drugi tydzień ≥ 30 kg 40 mg co drugi tydzień Dostępne dane wskazują, że odpowiedź kliniczna następuje zazwyczaj w ciągu 12 tygodni leczenia. Należy ponownie dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie w tym okresie. Stosowanie produktu Humira u pacjentów w wieku poniżej 2 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg

Dawkowanie

Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych, w wieku od 6 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 2). Produkt Humira podaje się co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 2. Dawka produktu Humira u pacjentów z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania 15 kg do < 30 kg 20 mg co drugi tydzień ≥ 30 kg 40 mg co drugi tydzień Produktu Humira nie badano u pacjentów z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych w wieku poniżej 6 lat. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg

Dawkowanie

Łuszczyca zwyczajna (plackowata) u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z łuszczycą zwyczajną (plackowatą) w wieku od 4 do 17 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 3). Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 3. Dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwyczajną (plackowatą) Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania 15 kg to < 30 kg Dawka początkowa 20 mg, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, 20 mg podawane co drugi tydzień ≥ 30 kg Dawka początkowa 40 mg, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, 40 mg podawane co drugi tydzień Należy dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie dłużej niż 16 tygodni u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie w tym okresie. Jeśli wskazane jest powtórne leczenie produktem Humira, należy postępować zgodnie z powyższymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania i czasu trwania leczenia.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg

Dawkowanie

Bezpieczeństwo stosowania produktu Humira u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwyczajną (plackowatą) oceniano przez średnio 13 miesięcy. Stosowanie produktu Humira u pacjentów w wieku poniżej 4 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych u młodzieży (w wieku od 12 lat, o masie ciała co najmniej 30 kg) Nie ma badań klinicznych produktu Humira u pacjentów w wieku młodzieńczym z HS. Dawkowanie produktu Humira u tych pacjentów ustalono na podstawie modelowania farmakokinetyki i symulacji (patrz punkt 5.2). Zalecana dawka produktu Humira to 80 mg w tygodniu 0, a następnie począwszy od 1. tygodnia 40 mg co drugi tydzień, podawane we wstrzyknięciu podskórnym.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg

Dawkowanie

U pacjentów w wieku młodzieńczym z niewystarczającą odpowiedzią na produkt Humira w dawce 40 mg co drugi tydzień można rozważyć zwiększenie dawkowania do 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień. Jeśli to konieczne, w okresie leczenia produktem Humira można kontynuować stosowanie antybiotyków. Zaleca się, aby w okresie leczenia produktem Humira pacjenci codziennie przemywali zmiany skórne wywołane przez HS środkiem antyseptycznym o działaniu miejscowym. Należy ponownie dokładnie rozważyć czy kontynuować leczenie dłużej niż przez 12 tygodni u pacjenta, u którego w tym okresie nie nastąpiła poprawa. W przypadku przerwania leczenia, można powtórnie zastosować produkt Humira, jeśli to wskazane. Należy okresowo oceniać korzyści i ryzyko związane z długookresową terapią (patrz dane dotyczące dorosłych pacjentów w punkcie 5.1). Stosowanie produktu Humira u dzieci w wieku poniżej 12 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg

Dawkowanie

Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, w wieku od 6 do 17 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 4). Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 4. Dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego-Crohna

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg

Dawkowanie

Masa ciała pacjenta	Dawka indukcyjna	Dawka podtrzymująca począwszy od4. tygodnia
< 40 kg	Jeśli istnieje potrzeba uzyskania szybszej odpowiedzi na leczenie, uwzględniając, że ryzyko zdarzeń niepożądanych może być większe, kiedy stosuje się wyższą dawkę indukcyjną, można zastosować następujący schemat dawkowania:	20 mg co drugi tydzień
≥ 40 kg	Jeśli istnieje potrzeba uzyskania szybszej odpowiedzi na leczenie, uwzględniając, że ryzyko zdarzeń niepożądanych może być większe, kiedy stosuje się wyższą dawkę indukcyjną, można zastosować następujący schemat dawkowania:	40 mg co drugi tydzień

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg

Dawkowanie

 40 mg w tygodniu 0 i 20 mg w 2. tygodniu  80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu  80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu  160 mg w tygodniu 0 i 80 mg w 2. tygodniu U pacjentów, u których odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca, może być korzystne zwiększenie dawkowania:  < 40 kg: 20 mg co tydzień  ≥ 40 kg: 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień Należy dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie do 12. tygodnia. Stosowanie produktu Humira u dzieci w wieku poniżej 6 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, w wieku od 6 do 17 lat, ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 5). Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 5.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg

Dawkowanie

Dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg

Dawkowanie

Masa ciała pacjenta	Dawka indukcyjna	Dawka podtrzymująca począwszy od 4. tygodnia*
< 40 kg
≥ 40 kg

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg

Dawkowanie

• 80 mg w 0. tygodniu (podawane jako dwa wstrzyknięcia 40 mg w jednym dniu) oraz • 40 mg w 2. tygodniu (podawane jako jedno wstrzyknięcie 40 mg) • 40 mg co drugi tydzień • 160 mg w 0. tygodniu (podawane jako cztery wstrzyknięcia 40 mg w jednym dniu lub jako dwa wstrzyknięcia 40 mg na dobę w dwóch kolejnych dniach) oraz • 80 mg w 2. tygodniu (podawane jako dwa wstrzyknięcia 40 mg w jednym dniu) • 80 mg co drugi tydzień * Pacjenci pediatryczni, którzy ukończyli 18 lat podczas leczenia produktem Humira, powinni kontynuować leczenie przepisaną dawką podtrzymującą. Należy dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie dłużej niż 8 tygodni u pacjentów, którzy nie wykazali oznak odpowiedzi na leczenie w tym okresie. Stosowanie produktu Humira u pacjentów w wieku poniżej 6 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg

Dawkowanie

Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z zapalaniem błony naczyniowej oka w wieku od 2 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 6). Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. W zapaleniu błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży nie ma doświadczenia w leczeniu produktem Humira bez jednoczesnego leczenia metotreksatem. Tabela 6. Dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania < 30 kg 20 mg co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem ≥ 30 kg 40 mg co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem Rozpoczynając leczenie produktem Humira, dawkę nasycającą 40 mg u pacjentów < 30 kg lub 80 mg u pacjentów ≥ 30 kg można podać jeden tydzień przed rozpoczęciem leczenia podtrzymującego. Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania dawki nasycającej produktu Humira u dzieci w wieku < 6 lat (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg

Dawkowanie

Stosowanie produktu Humira u dzieci w wieku poniżej 2 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Zaleca się coroczną ocenę korzyści i ryzyka związanego z kontynuacją długookresowego leczenia (patrz punkt 5.1). Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby Nie badano stosowania produktu Humira w tych populacjach pacjentów. Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania podano w ulotce dołączonej do opakowania. Produkt Humira jest dostępny w innych mocach dawki i (lub) postaciach.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynna gruźlica lub inne ciężkie zakażenia takie, jak posocznica i zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4). Umiarkowana i ciężka niewydolność serca (klasa III/IV wg NYHA) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Humira 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Humira 40 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Humira 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka 0,8 ml (dawka pojedyncza) zawiera 40 mg adalimumabu. Humira 40 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz 0,8 ml (dawka pojedyncza) zawiera 40 mg adalimumabu. Adalimumab jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym uzyskiwanym przez ekspresję w komórkach jajnika chomika chińskiego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. (wstrzyknięcie) Przezroczysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Produkt Humira w skojarzeniu z metotreksatem jest wskazany w: ▪ leczeniu czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów, gdy odpowiedź na leki modyfikujące przebieg choroby, w tym metotreksat, okazała się niewystarczająca. ▪ leczeniu ciężkiego, czynnego i postępującego reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni metotreksatem. Produkt Humira można stosować w monoterapii, jeśli metotreksat jest źle tolerowany lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest niewskazane. Wykazano, że produkt leczniczy Humira stosowany z metotreksatem zmniejsza szybkość postępu uszkodzenia stawów, mierzonego radiologicznie oraz powoduje poprawę stanu czynnościowego.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml

Wskazania do stosowania

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Produkt Humira w skojarzeniu z metotreksatem jest wskazany w leczeniu czynnego wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, u pacjentów w wieku od 2 lat, gdy odpowiedź na jeden lub więcej leków modyfikujących przebieg choroby (ang. disease-modifying anti-rheumatic drugs , DMARDs) okazała się niewystarczająca. Produkt Humira można stosować w monoterapii, jeśli metotreksat jest źle tolerowany lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest niewskazane (skuteczność stosowania w monoterapii, patrz punkt 5.1). Produktu Humira nie badano u pacjentów w wieku poniżej 2 lat. Zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych Produkt Humira jest wskazany w leczeniu czynnej postaci zapalenia stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie lub gdy nie było ono tolerowane (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml

Wskazania do stosowania

Osiowa spondyloartropatia Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK) Produkt Humira jest wskazany w leczeniu dorosłych z ciężkim czynnym zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, gdy odpowiedź na standardowe leczenie jest niezadowalająca. Osiowa spondyloartropatia bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla ZZSK Produkt Humira jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z ciężką osiową spondyloartropatią bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla ZZSK, ale z obiektywnymi objawami przedmiotowymi zapalenia w postaci zwiększonego stężenia białka C-reaktywnego lub potwierdzonymi badaniem metodą rezonansu magnetycznego, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) lub ich nie tolerują. Łuszczycowe zapalenie stawów Produkt Humira jest wskazany w leczeniu czynnego i postępującego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych, gdy odpowiedź na uprzednio stosowane leki modyfikujące przebieg choroby, okazała się niewystarczająca.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml

Wskazania do stosowania

Wykazano, że produkt Humira zmniejsza szybkość postępu uszkodzenia stawów obwodowych mierzoną radiologicznie u pacjentów z wielostawowymi symetrycznymi podtypami choroby (patrz punkt 5.1) oraz powoduje poprawę stanu czynnościowego. Łuszczyca Produkt Humira jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej przewlekłej postaci łuszczycy zwyczajnej (plackowatej) u dorosłych pacjentów, którzy są kandydatami do leczenia systemowego. Łuszczyca zwyczajna (plackowata) u dzieci i młodzieży Produkt Humira jest wskazany w leczeniu ciężkiej przewlekłej postaci łuszczycy zwyczajnej (plackowatej) u dzieci i młodzieży w wieku od 4 lat, które wykazały niewystarczającą odpowiedź na leczenie miejscowe i fototerapie lub nie kwalifikują się do takiego leczenia. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych (Hidradenitis Suppurativa, HS) Produkt Humira jest wskazany w leczeniu czynnego ropnego zapalenia apokrynowych gruczołów potowych (trądzik odwrócony, acne inversa) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z niewystarczającą odpowiedzią na standardowe leczenie układowe HS (patrz punkty 5.1 i 5.2).

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml

Wskazania do stosowania

Choroba Leśniowskiego-Crohna Produkt Humira jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej, czynnej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna u dorosłych pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi na pełny i odpowiedni kurs leczenia kortykosteroidem oraz (lub) lekiem immunosupresyjnym lub nie tolerują takiego leczenia lub jest ono u nich przeciwwskazane ze względów medycznych. Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży Produkt Humira jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej, czynnej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat), które wykazały niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie, w tym leczenie żywieniowe jako terapię pierwotną i lek z grupy kortykosteroidów i (lub) lek immunomodulujący, lub u których występowała nietolerancja lub przeciwwskazania do stosowania takich rodzajów leczenia.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml

Wskazania do stosowania

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Produkt Humira jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego czynnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dorosłych pacjentów, którzy nie wykazali wystarczającej odpowiedzi na standardowe leczenie, w tym kortykosteroidy i 6-merkaptopurynę (6-MP) lub azatioprynę (AZA), lub wtedy gdy nie tolerują takiego leczenia lub jest ono przeciwwskazane ze względów medycznych. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Produkt Humira jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego czynnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat), które wykazały niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie, w tym kortykosteroidy i (lub) 6-merkaptopurynę (6-MP) lub azatioprynę (AZA), lub wtedy gdy nie tolerują takiego rodzaju leczenia lub jest ono przeciwwskazane ze względów medycznych.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml

Wskazania do stosowania

Zapalenie błony naczyniowej oka Produkt Humira jest wskazany w leczeniu nieinfekcyjnego zapalenia błony naczyniowej oka części pośredniej, odcinka tylnego i całej błony naczyniowej u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie kortykosteroidami, u pacjentów u których konieczne jest zmniejszenie dawki kortykosteroidów lub leczenie kortykosteroidami jest niewłaściwe. Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży Produkt Humira jest wskazany w leczeniu przewlekłego nieinfekcyjnego zapalenia przedniego odcinka błony naczyniowej oka u pacjentów w wieku od 2 lat, którzy wykazywali niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie lub gdy jest ono nietolerowane lub, u których leczenie konwencjonalne jest niewłaściwe.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Humira powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze specjaliści posiadający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób, w których produkt Humira jest wskazany. Zaleca się lekarzom okulistom, aby przed rozpoczęciem leczenia produktem Humira skonsultowali się z odpowiednim lekarzem specjalistą (patrz punkt 4.4). Pacjenci leczeni produktem Humira powinni otrzymać „Kartę Przypominającą dla Pacjenta”. Po odpowiednim przeszkoleniu zapoznającym z techniką wstrzykiwania, pacjenci mogą sami wstrzykiwać sobie produkt Humira, jeśli lekarz uzna to za właściwe i w razie potrzeby zleci wizytę kontrolną. W czasie leczenia produktem Humira należy zoptymalizować inne stosowane jednocześnie leczenie [np. kortykosteroidami i (lub) lekami immunomodulującymi].

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml

Dawkowanie

Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka produktu Humira u dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wynosi 40 mg adalimumabu podawane co drugi tydzień w pojedynczej dawce we wstrzyknięciu podskórnym. W czasie leczenia produktem Humira należy kontynuować podawanie metotreksatu. W czasie leczenia produktem Humira można kontynuować podawanie glikokortykosteroidów, salicylanów, niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub leków przeciwbólowych. Odnośnie stosowania w skojarzeniu z innymi niż metotreksat lekami modyfikującymi przebieg choroby, patrz punkty 4.4 i 5.1. W przypadku monoterapii u niektórych pacjentów, u których występuje zmniejszenie odpowiedzi na leczenie produktem Humira 40 mg co drugi tydzień, może być korzystne zwiększenie dawkowania adalimumabu do 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień. Z dostępnych danych wynika, że odpowiedź kliniczna następuje zazwyczaj w ciągu 12 tygodni leczenia.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml

Dawkowanie

Należy ponownie rozważyć czy kontynuować leczenie u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie w tym okresie. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Przerwanie podawania leku Może być konieczne przerwanie podawania leku, np. przed zabiegiem chirurgicznym lub jeśli wystąpi ciężkie zakażenie. Z dostępnych danych wynika, że wznowienie podawania produktu Humira, po uprzednim zaprzestaniu leczenia przez 70 dni lub dłużej spowodowało taką samą odpowiedź kliniczną, a profil bezpieczeństwa był podobny jak w okresie przed przerwaniem podawania leku. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, osiowa spondyloartropatia bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla ZZSK i łuszczycowe zapalenie stawów Zalecana dawka produktu Humira dla pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, osiową spondyloartropatią bez zmian radiograficznych charakterystycznych dla ZZSK i dla pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów wynosi 40 mg adalimumabu podawane co drugi tydzień w pojedynczej dawce we wstrzyknięciu podskórnym.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml

Dawkowanie

Z dostępnych danych wynika, że odpowiedź kliniczna następuje zazwyczaj w ciągu 12 tygodni leczenia. Należy ponownie rozważyć, czy kontynuować leczenie u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie w tym okresie. Łuszczyca Zalecana dawka produktu Humira u dorosłych pacjentów wynosi 80 mg podskórnie jako dawka początkowa, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, 40 mg podskórnie co drugi tydzień. Należy ponownie dokładnie rozważyć czy kontynuować leczenie dłużej niż przez 16 tygodni u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie w tym okresie. Po upływie 16 tygodni, u pacjentów, którzy nie wykazali wystarczającej odpowiedzi na leczenie produktem Humira 40 mg co drugi tydzień, może być korzystne zwiększenie dawkowania do 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml

Dawkowanie

U pacjenta z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie po zwiększeniu dawkowania należy powtórnie dokładnie rozważyć oczekiwane korzyści i potencjalne ryzyko związane z dalszym stosowaniem produktu Humira 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień (patrz punkt 5.1). Jeśli osiągnie się wystarczającą odpowiedź na leczenie dawką 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień, można następnie zmniejszyć dawkowanie do 40 mg co drugi tydzień. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych Zalecany schemat dawkowania produktu Humira u dorosłych pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych (HS) to początkowo 160 mg w 1. dniu (podawane jako cztery wstrzyknięcia dawki 40 mg jednego dnia lub jako dwa wstrzyknięcia dawki 40 mg na dobę w dwóch kolejnych dniach), a następnie 80 mg dwa tygodnie później w 15.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml

Dawkowanie

dniu (jako dwa wstrzyknięcia dawki 40 mg podawane jednego dnia). Dwa tygodnie później (29. dzień) należy kontynuować leczenie stosując dawkę 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień (jako dwa wstrzyknięcia 40 mg jednego dnia). Jeśli to konieczne, w okresie leczenia produktem Humira można kontynuować stosowanie antybiotyków. Zaleca się, aby w okresie leczenia produktem Humira pacjenci codziennie przemywali zmiany skórne wywołane przez HS środkiem antyseptycznym o działaniu miejscowym. Należy ponownie dokładnie rozważyć czy kontynuować leczenie dłużej niż przez 12 tygodni u pacjenta, u którego w tym okresie nie nastąpiła poprawa. W przypadku przerwania leczenia, można powtórnie zastosować produkt Humira 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień (patrz punkt 5.1). Należy okresowo oceniać korzyści i ryzyko związane z kontynuacją długookresowego leczenia (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml

Dawkowanie

Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Choroba Leśniowskiego-Crohna Zalecany schemat dawkowania produktu Humira w okresie indukcji u dorosłych pacjentów z czynną postacią choroby Leśniowskiego-Crohna o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego to dawka 80 mg w tygodniu 0, a następnie 40 mg w 2. tygodniu. Jeśli istnieje potrzeba uzyskania szybszej odpowiedzi na leczenie, można zastosować następujący schemat dawkowania: 160 mg w tygodniu 0 (jako cztery wstrzyknięcia 40 mg jednego dnia lub jako dwa wstrzyknięcia 40 mg na dobę przez dwa kolejne dni), a następnie 80 mg w 2. tygodniu (jako dwa wstrzyknięcia 40 mg jednego dnia). Należy jednak zdawać sobie sprawę, że ryzyko zdarzeń niepożądanych jest większe podczas indukcji. Po leczeniu indukcyjnym, zalecana dawka wynosi 40 mg co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml

Dawkowanie

Ewentualnie, jeśli pacjent przerwał stosowanie produktu Humira, a objawy przedmiotowe i podmiotowe choroby nawróciły, można ponownie zacząć podawanie produktu Humira. Doświadczenie związane z wznowieniem podawania po upływie więcej niż 8 tygodni od podania poprzedniej dawki jest niewielkie. Podczas leczenia podtrzymującego można stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów zgodnie z zaleceniami praktyki klinicznej. U niektórych pacjentów, u których występuje zmniejszenie odpowiedzi na leczenie produktem Humira 40 mg co drugi tydzień może być korzystne zwiększenie dawkowania do 40 mg co tydzień lub 80 mg produktu Humira co drugi tydzień. U niektórych pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi na leczenie do 4. tygodnia może być korzystne kontynuowanie leczenia podtrzymującego do 12. tygodnia włącznie. Należy ponownie dokładnie rozważyć czy kontynuować leczenie u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie w tym okresie.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml

Dawkowanie

Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Zalecany schemat dawkowania produktu Humira w okresie leczenia indukcyjnego u dorosłych pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego wynosi 160 mg w tygodniu 0 (jako cztery wstrzyknięcia 40 mg jednego dnia lub jako dwa wstrzyknięcia 40 mg na dobę przez dwa kolejne dni) oraz 80 mg w 2. tygodniu (jako dwa wstrzyknięcia 40 mg jednego dnia). Po leczeniu indukcyjnym, zalecana dawka wynosi 40 mg co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. Podczas leczenia podtrzymującego, można stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów zgodnie z wytycznymi praktyki klinicznej. U niektórych pacjentów, u których występuje zmniejszenie odpowiedzi na leczenie dawką 40 mg co drugi tydzień, może być korzystne zwiększenie dawkowania do 40 mg produktu Humira co tydzień lub 80 mg produktu Humira co drugi tydzień.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml

Dawkowanie

Dostępne dane wskazują, że odpowiedź kliniczną zazwyczaj osiąga się w ciągu 2 – 8 tygodni leczenia. Nie należy kontynuować leczenia produktem Humira u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie w tym okresie. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Zapalenie błony naczyniowej oka Zalecana dawka produktu Humira u dorosłych pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka to dawka początkowa 80 mg, a następnie po tygodniu od podania dawki początkowej, dawka 40 mg podawana co drugi tydzień. Doświadczenie w rozpoczynaniu leczenia wyłącznie produktem Humira jest ograniczone. Leczenie produktem Humira można rozpocząć w skojarzeniu z kortykosteroidami oraz (lub) innymi niebiologicznymi lekami immunomodulującymi. Po upływie dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem Humira, dawkę jednocześnie stosowanych kortykosteroidów można stopniowo zmniejszać, zgodnie z praktyką kliniczną.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml

Dawkowanie

Zaleca się coroczną ocenę korzyści i ryzyka związanego z kontynuacją długookresowego leczenia (patrz punkt 5.1). Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Specjalne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagana zmiana dawkowania. Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby Nie badano stosowania produktu Humira w tych populacjach pacjentów. Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów u pacjentów w wieku od 2 lat Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów w wieku od 2 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 1). Produkt Humira podaje się co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 1.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml

Dawkowanie

Dawka produktu Humira u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania 10 kg do < 30 kg 20 mg co drugi tydzień ≥ 30 kg 40 mg co drugi tydzień Dostępne dane wskazują, że odpowiedź kliniczna następuje zazwyczaj w ciągu 12 tygodni leczenia. Należy ponownie dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie w tym okresie. Stosowanie produktu Humira u pacjentów w wieku poniżej 2 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych w wieku od 6 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 2). Produkt Humira podaje się co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 2.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml

Dawkowanie

Dawka produktu Humira u pacjentów z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania 15 kg do < 30 kg 20 mg co drugi tydzień ≥ 30 kg 40 mg co drugi tydzień Produktu Humira nie badano u pacjentów z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych w wieku poniżej 6 lat. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Łuszczycowe zapalenie stawów i osiowa spondyloartropatia, w tym zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Stosowanie produktu Humira u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa i łuszczycowe zapalenie stawów. Łuszczyca zwyczajna (plackowata) u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z łuszczycą zwyczajną (plackowatą) w wieku od 4 do 17 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 3).

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml

Dawkowanie

Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 3. Dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwyczajną (plackowatą) Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania 15 kg do < 30 kg Dawka początkowa 20 mg, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, 20 mg podawane co drugi tydzień ≥ 30 kg Dawka początkowa 40 mg, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, 40 mg podawane co drugi tydzień Należy dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie dłużej niż 16 tygodni u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie w tym okresie. Jeśli wskazane jest powtórne leczenie produktem Humira, należy postępować zgodnie z powyższymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania i czasu trwania leczenia. Bezpieczeństwo stosowania produktu Humira u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwyczajną (plackowatą) oceniano przez średnio 13 miesięcy. Stosowanie produktu Humira u pacjentów w wieku poniżej 4 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml

Dawkowanie

Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych u młodzieży (w wieku od 12 lat, o masie ciała co najmniej 30 kg) Nie ma badań klinicznych produktu Humira u pacjentów w wieku młodzieńczym z HS. Dawkowanie produktu Humira u tych pacjentów ustalono na podstawie modelowania farmakokinetyki i symulacji (patrz punkt 5.2). Zalecana dawka produktu Humira to 80 mg w tygodniu 0, a następnie począwszy od 1. tygodnia 40 mg co drugi tydzień, podawane we wstrzyknięciu podskórnym. U pacjentów w wieku młodzieńczym z niewystarczającą odpowiedzią na produkt Humira w dawce 40 mg co drugi tydzień można rozważyć zwiększenie dawkowania do 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień. Jeśli to konieczne, w okresie leczenia produktem Humira można kontynuować stosowanie antybiotyków.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml

Dawkowanie

Zaleca się, aby w okresie leczenia produktem Humira pacjenci codziennie przemywali zmiany skórne wywołane przez HS środkiem antyseptycznym o działaniu miejscowym. Należy ponownie dokładnie rozważyć czy kontynuować leczenie dłużej niż przez 12 tygodni u pacjenta, u którego w tym okresie nie nastąpiła poprawa. W przypadku przerwania leczenia, można powtórnie zastosować produkt Humira, jeśli to wskazane. Należy okresowo oceniać korzyści i ryzyko związane z długookresową terapią (patrz dane dotyczące dorosłych pacjentów w punkcie 5.1). Stosowanie produktu Humira u dzieci w wieku poniżej 12 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna w wieku od 6 do 17 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 4).

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml

Dawkowanie

Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 4. Dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego-Crohna

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml

Dawkowanie

Masa ciała pacjenta	Dawka indukcyjna	Dawka podtrzymująca począwszy od4. tygodnia
< 40 kg	Jeśli istnieje potrzeba uzyskania szybszej odpowiedzi na leczenie, uwzględniając, że ryzyko zdarzeń niepożądanych może być większe kiedy stosuje się wyższą dawkę indukcyjną, można zastosować następujący schemat dawkowania:	20 mg co drugi tydzień
≥ 40 kg	Jeśli istnieje potrzeba uzyskania szybszej odpowiedzi na leczenie, uwzględniając, że ryzyko zdarzeń niepożądanych może być większe kiedy stosuje się wyższą dawkę indukcyjną, można zastosować następujący schemat dawkowania:	40 mg co drugi tydzień

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml

Dawkowanie

 40 mg w tygodniu 0 i 20 mg w 2. tygodniu  80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu  80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu  160 mg w tygodniu 0 i 80 mg w 2. tygodniu U pacjentów, u których odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca, może być korzystne zwiększenie dawkowania:  < 40 kg: 20 mg co tydzień  ≥ 40 kg: 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień Należy dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie do 12. tygodnia. Stosowanie produktu Humira u dzieci w wieku poniżej 6 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, w wieku od 6 do 17 lat, ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 5). Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 5.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml

Dawkowanie

Dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml

Dawkowanie

Masa ciała pacjenta	Dawka indukcyjna	Dawka podtrzymująca, począwszy od 4. tygodnia*
< 40 kg
≥ 40 kg

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml

Dawkowanie

• 80 mg w 0. tygodniu (podawane jako dwa wstrzyknięcia 40 mg w jednym dniu) oraz • 40 mg w 2. tygodniu (podawane jako jedno wstrzyknięcie 40 mg) • 40 mg co drugi tydzień • 160 mg w 0. tygodniu (podawane jako cztery wstrzyknięcia 40 mg w jednym dniu lub jako dwa wstrzyknięcia 40 mg na dobę w dwóch kolejnych dniach) oraz • 80 mg w 2. tygodniu (podawane jako dwa wstrzyknięcia 40 mg w jednym dniu) • 80 mg co drugi tydzień * Pacjenci pediatryczni, którzy ukończyli 18 lat podczas leczenia produktem Humira, powinni kontynuować leczenie przepisaną dawką podtrzymującą. Należy dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie dłużej niż 8 tygodni u pacjentów, którzy nie wykazali oznak odpowiedzi na leczenie w tym okresie. Stosowanie produktu Humira u pacjentów w wieku poniżej 6 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml

Dawkowanie

Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z zapalaniem błony naczyniowej oka w wieku od 2 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 6). Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. W zapaleniu błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży nie ma doświadczenia w leczeniu produktem Humira bez jednoczesnego leczenia metotreksatem. Tabela 6. Dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania < 30 kg 20 mg co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem ≥ 30 kg 40 mg co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem Rozpoczynając leczenie produktem Humira, dawkę nasycającą 40 mg u pacjentów < 30 kg lub 80 mg u pacjentów ≥ 30 kg można podać jeden tydzień przed rozpoczęciem leczenia podtrzymującego. Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania dawki nasycającej produktu Humira u dzieci w wieku <6 lat (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml

Dawkowanie

Stosowanie produktu Humira u dzieci w wieku poniżej 2 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Zaleca się coroczną ocenę korzyści i ryzyka związanego z kontynuacją długookresowego leczenia (patrz punkt 5.1). Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Sposób podawania Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania podano w ulotce dołączonej do opakowania. Produkt Humira jest dostępny w innych mocach dawki i (lub) postaciach.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,4 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynna gruźlica lub inne ciężkie zakażenia takie, jak posocznica i zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4). Umiarkowana i ciężka niewydolność serca (klasa III/IV wg NYHA) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Humira 80 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Humira 80 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Humira 80 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka 0,8 ml (dawka pojedyncza) zawiera 80 mg adalimumabu. Humira 80 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz 0,8 ml (dawka pojedyncza) zawiera 80 mg adalimumabu. Adalimumab jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym uzyskiwanym przez ekspresję w komórkach jajnika chomika chińskiego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. (wstrzyknięcie) Przezroczysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów Produkt Humira w skojarzeniu z metotreksatem jest wskazany w: ▪ leczeniu czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów, gdy odpowiedź na leki modyfikujące przebieg choroby, w tym metotreksat, okazała się niewystarczająca. ▪ leczeniu ciężkiego, czynnego i postępującego reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni metotreksatem. Produkt Humira można stosować w monoterapii, jeśli metotreksat jest źle tolerowany lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest niewskazane. Wykazano, że produkt leczniczy Humira stosowany z metotreksatem zmniejsza szybkość postępu uszkodzenia stawów, mierzonego radiologicznie oraz powoduje poprawę stanu czynnościowego.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml

Wskazania do stosowania

Łuszczyca Produkt Humira jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej przewlekłej postaci łuszczycy zwyczajnej (plackowatej) u dorosłych pacjentów, którzy są kandydatami do leczenia systemowego. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych (Hidradenitis Suppurativa, HS) Produkt Humira jest wskazany w leczeniu czynnego ropnego zapalenia apokrynowych gruczołów potowych (trądzik odwrócony, acne inversa) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z niewystarczającą odpowiedzią na standardowe leczenie układowe HS (patrz punkty 5.1 i 5.2). Choroba Leśniowskiego-Crohna Produkt Humira jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej, czynnej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna u dorosłych pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi na pełny i odpowiedni kurs leczenia kortykosteroidem oraz (lub) lekiem immunosupresyjnym lub nie tolerują takiego leczenia lub jest ono u nich przeciwwskazane ze względów medycznych.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml

Wskazania do stosowania

Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży Produkt Humira jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej, czynnej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat), które wykazały niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie, w tym leczenie żywieniowe jako terapię pierwotną i lek z grupy kortykosteroidów i (lub) lek immunomodulujący, lub u których występowała nietolerancja lub przeciwwskazania do stosowania takich rodzajów leczenia. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Produkt Humira jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego czynnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dorosłych pacjentów, którzy nie wykazali wystarczającej odpowiedzi na standardowe leczenie, w tym kortykosteroidy i 6-merkaptopurynę (6-MP) lub azatioprynę (AZA), lub wtedy gdy nie tolerują takiego leczenia lub jest ono przeciwwskazane ze względów medycznych.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml

Wskazania do stosowania

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Produkt Humira jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego czynnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat), które wykazały niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie, w tym kortykosteroidy i (lub) 6-merkaptopurynę (6-MP) lub azatioprynę (AZA), lub wtedy gdy nie tolerują takiego rodzaju leczenia lub jest ono przeciwwskazane ze względów medycznych. Zapalenie błony naczyniowej oka Produkt Humira jest wskazany w leczeniu nieinfekcyjnego zapalenia błony naczyniowej oka części pośredniej, odcinka tylnego i całej błony naczyniowej u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie kortykosteroidami, u pacjentów u których konieczne jest zmniejszenie dawki kortykosteroidów lub leczenie kortykosteroidami jest niewłaściwe.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml

Wskazania do stosowania

Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży Produkt Humira jest wskazany w leczeniu przewlekłego nieinfekcyjnego zapalenia przedniego odcinka błony naczyniowej oka u pacjentów w wieku od 2 lat, którzy wykazywali niewystarczającą odpowiedź na konwencjonalne leczenie lub gdy jest ono nietolerowane lub, u których leczenie konwencjonalne jest niewłaściwe.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Humira powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze specjaliści posiadający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób, w których produkt Humira jest wskazany. Zaleca się lekarzom okulistom, aby przed rozpoczęciem leczenia produktem Humira skonsultowali się z odpowiednim lekarzem specjalistą (patrz punkt 4.4). Pacjenci leczeni produktem Humira powinni otrzymać „Kartę Przypominającą dla Pacjenta”. Po odpowiednim przeszkoleniu zapoznającym z techniką wstrzykiwania, pacjenci mogą sami wstrzykiwać sobie produkt Humira, jeśli lekarz uzna to za właściwe i w razie potrzeby zleci wizytę kontrolną. W czasie leczenia produktem Humira należy zoptymalizować inne stosowane jednocześnie leczenie [np. kortykosteroidami i (lub) lekami immunomodulującymi].

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml

Dawkowanie

Dawkowanie Reumatoidalne zapalenie stawów Zalecana dawka produktu Humira u dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wynosi 40 mg adalimumabu podawane co drugi tydzień w pojedynczej dawce we wstrzyknięciu podskórnym. W czasie leczenia produktem Humira należy kontynuować podawanie metotreksatu. W czasie leczenia produktem Humira można kontynuować podawanie glikokortykosteroidów, salicylanów, niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub leków przeciwbólowych. Odnośnie stosowania w skojarzeniu z innymi niż metotreksat lekami modyfikującymi przebieg choroby, patrz punkty 4.4 i 5.1. W przypadku monoterapii u niektórych pacjentów, u których występuje zmniejszenie odpowiedzi na leczenie produktem Humira w dawce 40 mg co drugi tydzień, może być korzystne zwiększenie dawkowania adalimumabu do 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień. Z dostępnych danych wynika, że odpowiedź kliniczna następuje zazwyczaj w ciągu 12 tygodni leczenia.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml

Dawkowanie

Należy ponownie rozważyć czy kontynuować leczenie u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie w tym okresie. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Łuszczyca Zalecana dawka produktu Humira u dorosłych pacjentów wynosi 80 mg podskórnie jako dawka początkowa, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, 40 mg podskórnie co drugi tydzień. Produkt Humira 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce i (lub) we wstrzykiwaczu jest dostępny jako dawka podtrzymująca. Należy ponownie dokładnie rozważyć czy kontynuować leczenie dłużej niż przez 16 tygodni u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie w tym okresie. Po upływie 16 tygodni, u pacjentów, którzy nie wykazali wystarczającej odpowiedzi na leczenie produktem Humira 40 mg co drugi tydzień, może być korzystne zwiększenie dawkowania do 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml

Dawkowanie

U pacjenta z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie po zwiększeniu dawkowania należy powtórnie dokładnie rozważyć oczekiwane korzyści i potencjalne ryzyko związane z dalszym stosowaniem produktu Humira 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień (patrz punkt 5.1). Jeśli osiągnie się wystarczającą odpowiedź na leczenie dawką 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień, dawkę można następnie zmniejszyć do 40 mg co drugi tydzień. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych Zalecany schemat dawkowania produktu Humira u dorosłych pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych (HS) to początkowo 160 mg w 1. dniu (podawane jako dwa wstrzyknięcia dawki 80 mg jednego dnia lub jako jedno wstrzyknięcie dawki 80 mg na dobę w dwóch kolejnych dniach), a następnie 80 mg dwa tygodnie później w 15. dniu. Dwa tygodnie później (29.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml

Dawkowanie

dzień) należy kontynuować leczenie stosując dawkę 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień. Jeśli to konieczne, w okresie leczenia produktem Humira można kontynuować stosowanie antybiotyków. Zaleca się, aby w okresie leczenia produktem Humira pacjenci codziennie przemywali zmiany skórne wywołane przez HS środkiem antyseptycznym o działaniu miejscowym. Należy ponownie dokładnie rozważyć czy kontynuować leczenie dłużej niż przez 12 tygodni u pacjenta, u którego w tym okresie nie nastąpiła poprawa. W przypadku przerwania leczenia, można powtórnie zastosować produkt Humira 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień (patrz punkt 5.1). Należy okresowo oceniać korzyści i ryzyko związane z kontynuacją długookresowego leczenia (patrz punkt 5.1). Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml

Dawkowanie

Choroba Leśniowskiego-Crohna Zalecany schemat dawkowania produktu Humira w okresie indukcji u dorosłych pacjentów z czynną postacią choroby Leśniowskiego-Crohna o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego to dawka 80 mg w tygodniu 0, a następnie 40 mg w 2. tygodniu. Jeśli istnieje potrzeba uzyskania szybszej odpowiedzi na leczenie, można zastosować następujący schemat dawkowania: 160 mg w tygodniu 0 (podawane jako dwa wstrzyknięcia dawki 80 mg jednego dnia lub jako jedno wstrzyknięcie dawki 80 mg na dobę w dwóch kolejnych dniach), a następnie 80 mg w 2. tygodniu. Należy jednak zdawać sobie sprawę, że ryzyko zdarzeń niepożądanych jest większe podczas indukcji. Po leczeniu indukcyjnym, zalecana dawka wynosi 40 mg co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. Ewentualnie, jeśli pacjent przerwał stosowanie produktu Humira, a objawy przedmiotowe i podmiotowe choroby nawróciły, można ponownie zacząć podawanie produktu Humira.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml

Dawkowanie

Doświadczenie związane z wznowieniem podawania po upływie więcej niż 8 tygodni od podania poprzedniej dawki jest niewielkie. Podczas leczenia podtrzymującego można stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów zgodnie z zaleceniami praktyki klinicznej. U niektórych pacjentów, u których występuje zmniejszenie odpowiedzi na leczenie produktem Humira 40 mg co drugi tydzień, może być korzystne zwiększenie dawkowania do 40 mg produktu Humira co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień. U niektórych pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi na leczenie do 4. tygodnia może być korzystne kontynuowanie leczenia podtrzymującego do 12. tygodnia włącznie. Należy ponownie dokładnie rozważyć czy kontynuować leczenie u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie w tym okresie. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml

Dawkowanie

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Zalecany schemat dawkowania produktu Humira w okresie leczenia indukcyjnego u dorosłych pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego nasileniu umiarkowanym do ciężkiego wynosi 160 mg w tygodniu 0 (podawane jako dwa wstrzyknięcia dawki 80 mg jednego dnia lub jako jedno wstrzyknięcie dawki 80 mg na dobę w dwóch kolejnych dniach) oraz 80 mg w 2. tygodniu. Po leczeniu indukcyjnym, zalecana dawka wynosi 40 mg co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. Podczas leczenia podtrzymującego, można stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidów zgodnie z wytycznymi praktyki klinicznej. U niektórych pacjentów, u których występuje zmniejszenie odpowiedzi na leczenie dawką 40 mg co drugi tydzień, może być korzystne zwiększenie dawkowania do 40 mg produktu Humira co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień. Dostępne dane wskazują, że odpowiedź kliniczną zazwyczaj osiąga się w ciągu 2 – 8 tygodni leczenia.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml

Dawkowanie

Nie należy kontynuować leczenia produktem Humira u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie w tym okresie. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Zapalenie błony naczyniowej oka Zalecana dawka produktu Humira u dorosłych pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka to dawka początkowa 80 mg, a następnie po tygodniu od podania dawki początkowej, dawka 40 mg podawana co drugi tydzień. Produkt Humira 40 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce i (lub) we wstrzykiwaczu jest dostępny jako dawka podtrzymująca. Doświadczenie w rozpoczynaniu leczenia wyłącznie produktem Humira jest ograniczone. Leczenie produktem Humira można rozpocząć w skojarzeniu z kortykosteroidami oraz (lub) innymi niebiologicznymi lekami immunomodulującymi.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml

Dawkowanie

Po upływie dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia produktem Humira, dawkę jednocześnie stosowanych kortykosteroidów można stopniowo zmniejszać, zgodnie z praktyką kliniczną. Zaleca się coroczną ocenę korzyści i ryzyka związanego z kontynuacją długookresowego leczenia (patrz punkt 5.1). Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Specjalne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagana zmiana dawkowania. Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby Nie badano stosowania produktu Humira w tych populacjach pacjentów. Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież Łuszczyca zwyczajna (plackowata) u dzieci i młodzieży Ustalono bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Humira u dzieci i młodzieży w wieku od 4 do 17 lat w łuszczycy zwyczajnej (plackowatej). Zalecana dawka produktu Humira nie powinna być większa niż 40 mg.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml

Dawkowanie

Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych u młodzieży (w wieku od 12 lat, o masie ciała co najmniej 30 kg) Nie ma badań klinicznych produktu Humira u pacjentów w wieku młodzieńczym z HS. Dawkowanie produktu Humira u tych pacjentów ustalono na podstawie modelowania farmakokinetyki i symulacji (patrz punkt 5.2). Zalecana dawka produktu Humira to 80 mg w tygodniu 0, a następnie począwszy od 1. tygodnia 40 mg co drugi tydzień, podawane we wstrzyknięciu podskórnym. U pacjentów w wieku młodzieńczym z niewystarczającą odpowiedzią na produkt Humira w dawce 40 mg co drugi tydzień można rozważyć zwiększenie dawkowania do 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień. Jeśli to konieczne, w okresie leczenia produktem Humira można kontynuować stosowanie antybiotyków. Zaleca się, aby w okresie leczenia produktem Humira pacjenci codziennie przemywali zmiany skórne wywołane przez HS środkiem antyseptycznym o działaniu miejscowym.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml

Dawkowanie

Należy ponownie dokładnie rozważyć czy kontynuować leczenie dłużej niż przez 12 tygodni u pacjenta, u którego w tym okresie nie nastąpiła poprawa. W przypadku przerwania leczenia, można powtórnie zastosować produkt Humira, jeśli to wskazane. Należy okresowo oceniać korzyści i ryzyko związane z długookresową terapią (patrz dane dotyczące dorosłych pacjentów w punkcie 5.1). Stosowanie produktu Humira u dzieci w wieku poniżej 12 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna w wieku od 6 do 17 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 1). Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 1. Dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego-Crohna

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml

Dawkowanie

Masa ciała pacjenta	Dawka indukcyjna	Dawka podtrzymująca począwszy od4. tygodnia
< 40 kg	Jeśli istnieje potrzeba uzyskania szybszej odpowiedzi na leczenie, uwzględniając, że ryzyko zdarzeń niepożądanych może być większe kiedy stosuje się wyższą dawkę indukcyjną, można zastosować następujący schemat dawkowania:	20 mg co drugi tydzień
≥ 40 kg	Jeśli istnieje potrzeba uzyskania szybszej odpowiedzi na leczenie, uwzględniając, że ryzyko zdarzeń niepożądanych może być większe kiedy stosuje się wyższą dawkę indukcyjną, można zastosować następujący schemat dawkowania:	40 mg co drugi tydzień

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml

Dawkowanie

 40 mg w tygodniu 0 i 20 mg w 2. tygodniu  80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu  80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu  160 mg w tygodniu 0 i 80 mg w 2. tygodniu U pacjentów, u których odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca, może być korzystne zwiększenie dawkowania:  < 40 kg: 20 mg co tydzień  ≥ 40 kg: 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień Należy dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie do 12. tygodnia. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Stosowanie produktu Humira u dzieci w wieku poniżej 6 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, w wieku od 6 do 17 lat, ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 2). Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 2.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml

Dawkowanie

Dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml

Dawkowanie

Masa ciała pacjenta	Dawka indukcyjna	Dawka podtrzymująca, począwszy od 4. tygodnia*
< 40 kg
≥ 40 kg

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml

Dawkowanie

• 80 mg w 0. tygodniu (podawane jako jedno wstrzyknięcie 80 mg) oraz • 40 mg w 2. tygodniu (podawane jako jedno wstrzyknięcie 40 mg) • 40 mg co drugi tydzień • 160 mg w 0. tygodniu (podawane jako dwa wstrzyknięcia 80 mg w jednym dniu lub jako dwa wstrzyknięcia 80 mg na dobę w dwóch kolejnych dniach) oraz • 80 mg w 2. tygodniu (podawane jako jedno wstrzyknięcie 80 mg) • 80 mg co drugi tydzień * Pacjenci pediatryczni, którzy ukończyli 18 lat podczas leczenia produktem Humira, powinni kontynuować leczenie przepisaną dawką podtrzymującą. Należy dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie dłużej niż 8 tygodni u pacjentów, którzy nie wykazali oznak odpowiedzi na leczenie w tym okresie. Stosowanie produktu Humira u pacjentów w wieku poniżej 6 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml

Dawkowanie

Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka, w wieku od 2 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 3). Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. W zapaleniu błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży nie ma doświadczenia w leczeniu produktem Humira bez jednoczesnego leczenia metotreksatem. Tabela 3. Dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania < 30 kg 20 mg co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem ≥ 30 kg 40 mg co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem Rozpoczynając leczenie produktem Humira, dawkę nasycającą 40 mg u pacjentów < 30 kg lub 80 mg u pacjentów ≥ 30 kg można podać jeden tydzień przed rozpoczęciem leczenia podtrzymującego.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml

Dawkowanie

Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania dawki nasycającej produktu Humira u dzieci w wieku < 6 lat (patrz punkt 5.2). Stosowanie produktu Humira u dzieci w wieku poniżej 2 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Zaleca się coroczną ocenę korzyści i ryzyka związanego z kontynuacją długookresowego leczenia (patrz punkt 5.1). Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Sposób podawania Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania podano w ulotce dołączonej do opakowania. Produkt Humira jest dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 80 mg/0,8 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynna gruźlica lub inne ciężkie zakażenia takie, jak posocznica i zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4). Umiarkowana i ciężka niewydolność serca (klasa III/IV wg NYHA) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Humira 20 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułko-strzykawka 0,2 ml (dawka pojedyncza) zawiera 20 mg adalimumabu. Adalimumab jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym uzyskiwanym przez ekspresję w komórkach jajnika chomika chińskiego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. (wstrzyknięcie) Przezroczysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Produkt Humira w skojarzeniu z metotreksatem jest wskazany w leczeniu czynnego wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, u pacjentów w wieku od 2 lat, gdy odpowiedź na jeden lub więcej leków modyfikujących przebieg choroby (ang. disease-modifying anti-rheumatic drugs , DMARDs) okazała się niewystarczająca. Produkt Humira można stosować w monoterapii, jeśli metotreksat jest źle tolerowany lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest niewskazane (skuteczność stosowania w monoterapii, patrz punkt 5.1). Produktu Humira nie badano u pacjentów w wieku poniżej 2 lat. Zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych Produkt Humira jest wskazany w leczeniu czynnej postaci zapalenia stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie lub gdy nie było ono tolerowane (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Wskazania do stosowania

Łuszczyca zwyczajna (plackowata) u dzieci i młodzieży Produkt Humira jest wskazany w leczeniu ciężkiej przewlekłej postaci łuszczycy zwyczajnej (plackowatej) u dzieci i młodzieży w wieku od 4 lat, które wykazały niewystarczającą odpowiedź na leczenie miejscowe i fototerapie lub nie kwalifikują się do takiego leczenia. Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży Produkt Humira jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej, czynnej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat), które wykazały niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie, w tym leczenie żywieniowe jako terapię pierwotną i lek z grupy kortykosteroidów i (lub) lek immunomodulujący, lub u których występowała nietolerancja lub przeciwwskazania do stosowania takich rodzajów leczenia. Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży Produkt Humira jest wskazany w leczeniu przewlekłego nieinfekcyjnego zapalenia przedniego odcinka błony naczyniowej oka u pacjentów w wieku od 2 lat, którzy wykazywali niewystarczającą odpowiedź na konwencjonalne leczenie lub gdy jest ono nietolerowane lub, u których leczenie standardowe jest niewłaściwe.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Humira powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze specjaliści posiadający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób, w których produkt Humira jest wskazany. Zaleca się lekarzom okulistom, aby przed rozpoczęciem leczenia produktem Humira skonsultowali się z odpowiednim lekarzem specjalistą (patrz punkt 4.4). Pacjenci leczeni produktem Humira powinni otrzymać „Kartę Przypominającą dla Pacjenta”. Po odpowiednim przeszkoleniu zapoznającym z techniką wstrzykiwania, pacjenci mogą sami wstrzykiwać sobie produkt Humira, jeśli lekarz uzna to za właściwe i w razie potrzeby zleci wizytę kontrolną. W czasie leczenia produktem Humira należy zoptymalizować inne stosowane jednocześnie leczenie [np. kortykosteroidami i (lub) lekami immunomodulującymi].

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

Dawkowanie Dzieci i młodzież Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów u pacjentów w wieku od 2 lat Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, w wieku od 2 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 1). Produkt Humira podaje się co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 1. Dawka produktu Humira u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania 10 kg do < 30 kg 20 mg co drugi tydzień ≥ 30 kg 40 mg co drugi tydzień Dostępne dane wskazują, że odpowiedź kliniczna następuje zazwyczaj w ciągu 12 tygodni leczenia. Należy ponownie dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie w tym okresie. Stosowanie produktu Humira u pacjentów w wieku poniżej 2 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych, w wieku od 6 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 2). Produkt Humira podaje się co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 2. Dawka produktu Humira u pacjentów z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania 15 kg do < 30 kg 20 mg co drugi tydzień ≥ 30 kg 40 mg co drugi tydzień Produktu Humira nie badano u pacjentów z zapaleniem stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych w wieku poniżej 6 lat. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

Łuszczyca zwyczajna (plackowata) u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z łuszczycą zwyczajną (plackowatą) w wieku od 4 do 17 lat ustalana jest w zależności od masy ciała (Tabela 3). Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 3. Dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwyczajną (plackowatą) Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania 15 kg do < 30 kg Dawka początkowa 20 mg, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, 20 mg podawane co drugi tydzień ≥ 30 kg Dawka początkowa 40 mg, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, 40 mg podawane co drugi tydzień Należy dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie dłużej niż 16 tygodni u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie w tym okresie. Jeśli wskazane jest powtórne leczenie produktem Humira, należy postępować zgodnie z powyższymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania i czasu trwania leczenia.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

Bezpieczeństwo stosowania produktu Humira u dzieci i młodzieży z łuszczycą zwyczajną (plackowatą) oceniano przez średnio 13 miesięcy. Stosowanie produktu Humira u pacjentów w wieku poniżej 4 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Humira u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, w wieku od 6 do 17 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 4). Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 4. Dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego-Crohna

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

Masa ciała pacjenta	Dawka indukcyjna	Dawka podtrzymującapocząwszy od4. tygodnia
< 40 kg	Jeśli istnieje potrzeba uzyskania szybszej odpowiedzi na leczenie, uwzględniając, że ryzyko zdarzeń niepożądanych może być większe, kiedy stosuje się wyższą dawkę indukcyjną, można zastosować następujący schemat dawkowania:	20 mg co drugi tydzień
≥ 40 kg	Jeśli istnieje potrzeba uzyskania szybszej odpowiedzi na leczenie, uwzględniając, że ryzyko zdarzeń niepożądanych może być większe, kiedy stosuje się wyższą dawkę indukcyjną, można zastosować następujący schemat dawkowania:	40 mg co drugi tydzień

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

 40 mg w tygodniu 0 i 20 mg w 2. tygodniu  80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu  80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu  160 mg w tygodniu 0 i 80 mg w 2. tygodniu U pacjentów, u których odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca, może być korzystne zwiększenie dawkowania:  < 40 kg: 20 mg co tydzień  ≥ 40 kg: 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień Należy dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie u pacjenta, który nie odpowiedział na leczenie do 12. tygodnia. Stosowanie produktu Humira u dzieci wieku poniżej 6 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka, w wieku od 2 lat ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (Tabela 5). Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

U dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka nie ma doświadczenia w leczeniu produktem Humira bez jednoczesnego leczenia metotreksatem. Tabela 5. Dawka produktu Humira u dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka Masa ciała pacjenta Schemat dawkowania < 30 kg 20 mg co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem ≥ 30 kg 40 mg co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem Rozpoczynając leczenie produktem Humira, dawkę nasycającą 40 mg u pacjentów < 30 kg lub 80 mg u pacjentów ≥ 30 kg można podać jeden tydzień przed rozpoczęciem leczenia podtrzymującego. Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania dawki nasycającej produktu Humira u dzieci w wieku < 6 lat (patrz punkt 5.2). Stosowanie produktu Humira u dzieci w wieku poniżej 2 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Zaleca się coroczną ocenę korzyści i ryzyka związanego z kontynuacją długookresowego leczenia (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

Produkt Humira może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby Nie badano stosowania produktu Humira w tych populacjach pacjentów. Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Produkt Humira podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania podano w ulotce dołączonej do opakowania. Produkt Humira jest dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach.

CHPL leku Humira, roztwór do wstrzykiwań, 20 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynna gruźlica lub inne ciężkie zakażenia takie, jak posocznica i zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4). Umiarkowana i ciężka niewydolność serca (klasa III/IV wg NYHA) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Hulio 40 mg/0,8 ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka 0,8 ml (dawka pojedyncza) zawiera 40 mg adalimumabu. Adalimumab jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym produkowanym w komórkach jajnika chomika chińskiego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka zawiera 38,2 mg sorbitolu (E 420). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Przezroczysty lub lekko opalizujący roztwór, bezbarwny lub o barwie jasnobrązowawo-żółtej.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Produkt Hulio w skojarzeniu z metotreksatem jest wskazany w leczeniu czynnego wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów u pacjentów w wieku od 2 lat, gdy odpowiedź na jeden lub więcej leków modyfikujących przebieg choroby (DMARD) okazała się niewystarczająca. Produkt Hulio można stosować w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub gdy dalsze leczenie metotreksatem jest niewskazane (skuteczność stosowania w monoterapii, patrz punkt 5.1). Adalimumabu nie badano u pacjentów w wieku poniżej 2 lat. Zapalenie stawów związane z zapaleniem przyczepów ścięgien Produkt Hulio jest wskazany w leczeniu czynnej postaci zapalenia stawów związanego z zapaleniem przyczepów ścięgien u pacjentów w wieku 6 lat i starszych, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie lub nietolerancję takiego leczenia (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Wskazania do stosowania

Łuszczyca plackowata u dzieci i młodzieży Produkt Hulio jest wskazany w leczeniu ciężkiej przewlekłej postaci łuszczycy plackowatej u dzieci i młodzieży w wieku od 4 lat, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie miejscowe i fototerapie lub nie kwalifikują się one do takiego leczenia. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych (łac. hidradenitis suppurativa , HS) u młodzieży Produkt Hulio jest wskazany w leczeniu czynnego ropnego zapalenia apokrynowych gruczołów potowych (trądzik odwrócony, łac. acne inversa ) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u młodzieży w wieku od 12 lat z niewystarczającą odpowiedzią na konwencjonalne leczenie układowe HS (patrz punkty 5.1 i 5.2). Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży Produkt Hulio jest wskazany w leczeniu umiarkowanej do ciężkiej czynnej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat), u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na leczenie standardowe, w tym leczenie żywieniowe jako terapię pierwotną, na leczenie lekiem z grupy kortykosteroidów i (lub) lekiem immunomodulujący bądź u których występowała nietolerancja lub przeciwwskazania do stosowania takiego leczenia.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Wskazania do stosowania

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Produkt Hulio jest wskazany w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego czynnego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 lat), które wykazały niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie, w tym kortykosteroidy i (lub) 6-merkaptopurynę (6-MP) lub azatioprynę (AZA), lub wtedy gdy nie tolerują takiego rodzaju leczenia lub jest ono przeciwwskazane ze względów medycznych. Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży (ang. uveitis , UV) Produkt Hulio jest wskazany w leczeniu przewlekłego niezakaźnego zapalenia błony naczyniowej przedniego odcinka oka u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie konwencjonalne, nietolerancję leczenia konwencjonalnego lub u których leczenie konwencjonalne jest niewłaściwe.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Hulio powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze specjaliści posiadający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób, w których produkt Hulio jest wskazany. Lekarzom okulistom zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia produktem Hulio skonsultowali się z odpowiednim lekarzem specjalistą (patrz punkt 4.4). Pacjenci leczeni produktem Hulio powinni otrzymać „Kartę przypominającą dla pacjenta”. Po odpowiednim przeszkoleniu zapoznającym z techniką wykonywania wstrzyknięć, pacjenci mogą samodzielnie wstrzykiwać sobie produkt Hulio, jeśli lekarz uzna to za wskazane i w razie potrzeby zleci wizytę kontrolną. W czasie leczenia produktem Hulio należy zoptymalizować inne jednocześnie stosowane leczenie (np. kortykosteroidami i (lub) środkami immunomodulującymi).

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Dawkowanie

Dawkowanie Dzieci i młodzież Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów u pacjentów w wieku od 2 lat Zalecaną dawkę produktu Hulio dla pacjentów w wieku od 2 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów ustala się na podstawie masy ciała pacjenta (tabela 1). Produkt Hulio podaje się co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 1: Dawka produktu Hulio u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Dawkowanie

Masa ciała pacjenta	Schemat dawkowania
od 10 kg do < 30 kg	20 mg co drugi tydzień
≥ 30 kg	40 mg co drugi tydzień

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Dawkowanie

Z dostępnych danych wynika, że odpowiedź kliniczna występuje zazwyczaj w ciągu 12. tygodni leczenia. U pacjenta nieodpowiadającego na leczenie w tym okresie należy ponownie dokładnie rozważyć kontynuowanie terapii. Stosowanie adalimumabu u pacjentów w wieku poniżej 2 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Hulio może być dostępny w innych mocach dawki i (lub) postaciach farmaceutycznych w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Zapalenie stawów związane z zapaleniem przyczepów ścięgien Zalecaną dawkę produktu Hulio u pacjentów w wieku 6 lat z zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgien ustala się na podstawie masy ciała pacjenta (tabela 2). Produkt Hulio podaje się co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 2: Dawka produktu Hulio u pacjentów z zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgien

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Dawkowanie

Masa ciała pacjenta	Schemat dawkowania
od 15 kg do < 30 kg	20 mg co drugi tydzień
≥ 30 kg	40 mg co drugi tydzień

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Dawkowanie

Nie badano stosowania adalimumabu u pacjentów z zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgien w wieku poniżej 6 lat. Produkt Hulio może być dostępny w innych mocach dawki i (lub) postaciach w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Łuszczyca plackowata u dzieci i młodzieży Zalecaną dawkę produktu Hulio u pacjentów w wieku od 4 do 17 lat z łuszczycą plackowatą ustala się na podstawie masy ciała pacjenta (tabela 3). Produkt Hulio podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 3: Dawka produktu Hulio u dzieci i młodzieży z łuszczycą plackowatą

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Dawkowanie

Masa ciała pacjenta	Schemat dawkowania
od 15 kg do < 30 kg	Dawka początkowa 20 mg, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, dawka 20 mg podawana co drugi tydzień
≥ 30 kg	Dawka początkowa 40 mg, a następnie po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, dawka 40 mg podawana co drugi tydzień

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Dawkowanie

Należy dokładnie rozważyć, czy jest wskazana kontynuacja leczenia dłużej niż 16 tygodni u pacjenta, u którego nie wystąpiła odpowiedź na leczenie w tym okresie. Jeśli wskazane jest powtórne leczenie produktem Hulio, należy postępować zgodnie z powyższymi zaleceniami dotyczącymi dawkowania i czasu trwania leczenia. Bezpieczeństwo stosowania adalimumabu u dzieci i młodzieży z łuszczycą plackowatą oceniano przez średnio 13 miesięcy. Stosowanie adalimumabu u dzieci w wieku poniżej 4 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Hulio może być dostępny w innych mocach dawki i (lub) postaciach farmaceutycznych w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych u młodzieży (w wieku od 12 lat, o masie ciała co najmniej 30 kg) Brak jest badań klinicznych ze stosowaniem adalimumabu u pacjentów w wieku młodzieńczym z HS. Dawkowanie adalimumabu u tych pacjentów ustalono na podstawie modelowania i symulacji farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu Hulio to 80 mg w tygodniu 0, a następnie, począwszy od 1. tygodnia, 40 mg co drugi tydzień we wstrzyknięciu podskórnym. U pacjentów w wieku młodzieńczym z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie produktem Hulio w dawce 40 mg podawanej co drugi tydzień, można rozważyć zwiększenie dawki do 40 mg podawanej raz w tygodniu lub dawki 80 mg podawanej do drugi tydzień. Jeśli to konieczne, w okresie leczenia produktem Hulio można kontynuować stosowanie antybiotyków. Zaleca się, aby w okresie leczenia produktem Hulio pacjenci codziennie przemywali zmiany skórne wywołane przez HS środkiem antyseptycznym o działaniu miejscowym. Należy ponownie dokładnie rozważyć kontynuację leczenia dłużej niż przez 12 tygodni u pacjentów, u których w tym okresie nie nastąpiła poprawa. Jeśli wskazane jest przerwanie leczenia, można powtórnie wprowadzić stosowanie produktu Hulio.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Dawkowanie

Należy okresowo oceniać korzyści i ryzyko związane z długotrwałą terapią (patrz dane dotyczące dorosłych pacjentów w punkcie 5.1). Stosowanie produktu Hulio u dzieci w wieku poniżej 12 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Hulio może być dostępny w innych mocach dawki i (lub) postaciach farmaceutycznych w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży Zalecaną dawkę produktu Hulio dla pacjentów w wieku od 6 do 17 lat z chorobą Leśniowskiego- Crohna ustala się na podstawie masy ciała pacjenta (tabela 4). Produkt Hulio podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 4: Dawka produktu Hulio u dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego-Crohna

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Dawkowanie

Masa ciała pacjenta	Dawka indukcyjna	Dawka podtrzymująca, począwszyod 4. tygodnia
< 40 kg	Jeśli istnieje konieczność uzyskania szybszej odpowiedzina leczenie, przy uwzględnieniu, że ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych może być większe, gdy stosuje się większą dawkę indukcyjną, można zastosować następujące dawkowanie:	20 mg co drugi tydzień
≥ 40 kg	Jeśli istnieje konieczność uzyskania szybszej odpowiedzi na leczenie, przy uwzględnieniu, że ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych może być większe, gdy stosuje się większą dawkę indukcyjną, można zastosować następujące dawkowanie:	40 mg co drugi tydzień

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Dawkowanie

 40 mg w tygodniu 0 i 20 mg w 2. tygodniu  80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu  80 mg w tygodniu 0 i 40 mg w 2. tygodniu  160 mg w tygodniu 0 i 80 mg w 2. tygodniu U pacjentów, u których odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca, może być korzystne zwiększenie dawki:  < 40 kg: 20 mg co tydzień  ≥ 40 kg: 40 mg co tydzień lub 80 mg co drugi tydzień. Należy ponownie dokładnie rozważyć, czy kontynuacja leczenia jest wskazana u pacjenta, u którego nie wystąpiła odpowiedź na leczenie do 12. tygodnia. Stosowanie adalimumabu u dzieci w wieku poniżej 6 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Hulio może być dostępny w innych mocach dawki i (lub) postaciach farmaceutycznych w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Zalecana dawka produktu Hulio u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, w wieku od 6 do 17 lat, ustalana jest w zależności od masy ciała pacjenta (tabela 5).

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Dawkowanie

Produkt Hulio podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Tabela 5. Dawka produktu Hulio u dzieci i młodzieży z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Dawkowanie

Masa ciała pacjenta	Dawka indukcyjna	Dawka podtrzymująca począwszy od4. tygodnia*
< 40 kg
≥ 40 kg

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Dawkowanie

• 80 mg w 0. tygodniu (podawane jako dwa wstrzyknięcia 40 mg w jednym dniu) oraz • 40 mg w 2. tygodniu (podawane jako jedno wstrzyknięcie 40 mg) • 40 mg co drugi tydzień • 160 mg w 0. tygodniu (podawane jako cztery wstrzyknięcia 40 mg w jednym dniu lub jako dwa wstrzyknięcia 40 mg na dobę w dwóch kolejnych dniach) oraz • 80 mg w 2. tygodniu (podawane jako dwa wstrzyknięcia 40 mg w jednym dniu) • 80 mg co drugi tydzień * Pacjenci pediatryczni, którzy ukończyli 18 lat podczas leczenia produktem Hulio, powinni kontynuować leczenie przepisaną dawką podtrzymującą. Należy dokładnie rozważyć, czy kontynuować leczenie dłużej niż 8 tygodni u pacjentów, którzy nie wykazali oznak odpowiedzi na leczenie w tym okresie. Stosowanie produktu Hulio u pacjentów w wieku poniżej 6 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Produkt Hulio może być dostępny w innych dawkach i (lub) postaciach farmaceutycznych w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Dawkowanie

Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży (ang. uveitis, UV) Zalecaną dawkę produktu Hulio u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat z zapaleniem błony naczyniowej oka ustala się na podstawie masy ciała pacjenta (tabela 6). Produkt Hulio podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. W przypadku zapalenia błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży nie ma doświadczenia w leczeniu produktem Hulio bez jednoczesnego leczenia metotreksatem. Tabela 6: Dawka produktu Hulio u dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Dawkowanie

Masa ciała pacjenta	Schemat dawkowania
< 30 kg	20 mg co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem
≥ 30 kg	40 mg co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Dawkowanie

Rozpoczynając terapię produktem Hulio, jeden tydzień przed rozpoczęciem terapii podtrzymującej można podać dawkę nasycającą wynoszącą 40 mg u pacjentów o masie ciała < 30 kg oraz 80 mg u pacjentów o masie ciała ≥ 30 kg. Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania dawki nasycającej produktu Hulio u dzieci w wieku < 6 lat (patrz punkt 5.2). Stosowanie produktu Hulio u dzieci w wieku poniżej 2 lat nie jest właściwe w tym wskazaniu. Zaleca się coroczną ocenę korzyści i zagrożeń związanych z kontynuacją długotrwałego leczenia (patrz punkt 5.1). Produkt Hulio może być dostępny w innych mocach dawki i (lub) postaciach farmaceutycznych w zależności od indywidualnych potrzeb terapeutycznych. Upośledzenie czynności nerek i (lub) wątroby Nie badano stosowania adalimumabu w tych grupach pacjentów. Brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Produkt Hulio podaje się we wstrzyknięciu podskórnym.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Dawkowanie

Szczegółowe instrukcje dotyczące stosowania podano w ulotce dołączonej do opakowania. Dla pacjentów, którym należy podawać pełną dawkę 40 mg w jednym wstrzyknięciu, dostępne są także wstrzykiwacze zawierające dawkę 40 mg i ampułko-strzykawki zawierające dawkę 40 mg.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynna gruźlica lub inne ciężkie zakażenia, takie jak posocznica i zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4). Umiarkowana do ciężkiej niewydolność serca (klasa III/IV wg NYHA) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikacja produktu W celu jak najdokładniejszego ustalenia, jakie biologiczne produkty lecznicze zastosowano, należy czytelnie zanotować nazwę i numer serii podanego produktu. Zakażenia Pacjenci otrzymujący leki z grupy antagonistów TNF (ang. tumor necrosis factor ) są bardziej podatni na ciężkie zakażenia. Upośledzenie czynności płuc może zwiększyć ryzyko rozwoju zakażeń. W związku z tym przed leczeniem, w trakcie leczenia i po zakończeniu terapii adalimumabem pacjentów należy poddawać dokładnej obserwacji pod kątem występowania zakażeń, w tym gruźlicy. Ponieważ eliminacja adalimumabu z ustroju może trwać nawet 4 miesiące, należy kontynuować obserwację pacjenta przez ten okres. Leczenia produktem Hulio nie należy rozpoczynać u pacjentów z czynnym zakażeniem, w tym z przewlekłymi lub miejscowymi zakażeniami, do czasu opanowania zakażenia.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów narażonych na zakażenie prątkiem gruźlicy i pacjentów, którzy podróżowali w rejonach o wysokim ryzyku zachorowania na gruźlicę lub występujące endemicznie grzybice, takie jak histoplazmoza, kokcydioidomykoza bądź blastomykoza, przed rozpoczęciem terapii należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem produktem Hulio (patrz Inne zakażenia oportunistyczne). Pacjentów, u których w czasie leczenia produktem Hulio wystąpi nowe zakażenie, należy dokładnie obserwować i wykonać u nich badania diagnostyczne w pełnym zakresie. Jeśli u pacjenta wystąpi nowe ciężkie zakażenie lub posocznica, należy zastosować odpowiednie leczenie przeciwdrobnoustrojowe lub przeciwgrzybicze, a podawanie produktu Hulio należy wstrzymać do czasu opanowania zakażenia. Lekarze powinni zachować ostrożność, rozważając użycie adalimumabu u pacjentów z nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub ze schorzeniami, które mogą zwiększać skłonność do zakażeń, co obejmuje też jednoczesne stosowanie immunosupresyjnych produktów leczniczych.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie zakażenia U pacjentów otrzymujących adalimumab zgłaszano ciężkie zakażenia, w tym posocznicę, spowodowaną zakażeniem bakteryjnym, zakażeniem wywołanym przez prątki, inwazyjnym zakażeniem grzybiczym, pasożytniczym lub wirusowym, a także inne oportunistyczne zakażenia, takie jak listerioza, legionelloza i zakażenie Pneumocystis . Do innych ciężkich zakażeń odnotowanych w badaniach klinicznych zalicza się zapalenie płuc, odmiedniczkowe zapalenie nerek, infekcyjne zapalenie stawów oraz posocznicę. W związku z zakażeniami zgłaszano przypadki hospitalizacji lub zgonów. Gruźlica U pacjentów otrzymujących adalimumab odnotowano przypadki gruźlicy, w tym jej reaktywacji i nowe zachorowania na gruźlicę. Zgłoszenia obejmowały przypadki gruźlicy płucnej i pozapłucnej (tzn. rozsianej). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Hulio wszystkich pacjentów należy poddać badaniom w celu wykluczenia zarówno czynnej, jak i nieczynnej („utajonej”) gruźlicy.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Badanie powinno zawierać szczegółową, dokonaną przez lekarza ocenę wywiadu dotyczącego wcześniej przebytej przez pacjenta gruźlicy lub możliwości wcześniejszego narażenia na kontakt z osobami z czynną postacią gruźlicy oraz stosowanego wcześniej i (lub) obecnie leczenia immunosupresyjnego. U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić odpowiednie badania przesiewowe (tzn. skórną próbę tuberkulinową i badanie RTG klatki piersiowej) (zastosowanie mogą mieć lokalne zalecenia). Zaleca się odnotowanie tych badań i ich wyników w „Karcie przypominającej dla pacjenta”. Lekarze powinni pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych wyników skórnych odczynów tuberkulinowych, zwłaszcza u ciężko chorych pacjentów oraz pacjentów z osłabioną odpornością. W przypadku rozpoznania czynnej gruźlicy nie wolno rozpoczynać leczenia produktem Hulio (patrz punkt 4.3). We wszystkich opisanych poniżej sytuacjach należy bardzo dokładnie rozważyć stosunek korzyści do zagrożeń związanych z leczeniem.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku podejrzenia utajonej gruźlicy należy skonsultować się z lekarzem z doświadczeniem w leczeniu gruźlicy. W przypadku rozpoznania utajonej gruźlicy, przed rozpoczęciem podawania produktu Hulio należy rozpocząć odpowiednie profilaktyczne leczenie przeciwgruźlicze, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Zastosowanie profilaktycznego leczenia przeciwgruźliczego przed rozpoczęciem stosowania produktu Hulio należy również rozważyć u pacjentów z kilkoma lub z istotnymi czynnikami ryzyka i ujemnym wynikiem badania w kierunku gruźlicy oraz u pacjentów z utajoną lub czynną gruźlicą w przeszłości, u których nie można potwierdzić zastosowania odpowiedniego leczenia. Mimo zastosowania profilaktycznego leczenia przeciwgruźliczego u pacjentów leczonych adalimumabem wystąpiły przypadki reaktywacji gruźlicy. U niektórych pacjentów, wcześniej z powodzeniem leczonych z powodu czynnej gruźlicy, w czasie stosowania adalimumabu ponownie doszło do rozwoju gruźlicy.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy poinstruować, aby zgłosili się do lekarza w przypadku pojawienia się objawów klinicznych wskazujących na wystąpienie gruźlicy (takich jak uporczywy kaszel, wyniszczenie/zmniejszenie masy ciała, stan podgorączkowy, apatia) w czasie leczenia produktem Hulio lub po jego zakończeniu. Inne zakażenia oportunistyczne U pacjentów otrzymujących adalimumab obserwowano zakażenia oportunistyczne, w tym inwazyjne zakażenia grzybicze. Zakażenia te nie zawsze rozpoznawano u pacjentów otrzymujących leki z grupy antagonistów TNF, co powodowało opóźnienia w zastosowaniu odpowiedniego leczenia, niekiedy prowadzące do zgonu. U pacjentów, u których wystąpią takie objawy przedmiotowe i podmiotowe jak: gorączka, złe samopoczucie, zmniejszenie masy ciała, poty, kaszel, duszność i (lub) nacieki w płucach lub inna ciężka choroba ogólnoustrojowa ze współistniejącym wstrząsem lub bez wstrząsu, należy podejrzewać inwazyjne zakażenie grzybicze i natychmiast przerwać podawanie produktu Hulio.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów tych rozpoznanie oraz zastosowanie empirycznej terapii przeciwgrzybiczej należy ustalić w porozumieniu z lekarzem specjalizującym się w leczeniu pacjentów z inwazyjnymi zakażeniami grzybiczymi. Reaktywacja zapalenia wątroby typu B U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa HBV (tzn. takich, u których wykryto antygen powierzchniowy HBV) i otrzymujących lek z grupy antagonistów TNF, w tym adalimumab, wystąpiła reaktywacja zapalenia wątroby typu B. W niektórych przypadkach doszło do zgonu. Należy wykonać u pacjentów badania w kierunku zakażenia HBV przed rozpoczęciem leczenia adalimumabem. W przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia HBV zaleca się konsultację u lekarza specjalizującego się w leczeniu zapalenia wątroby typu B. Nosicieli HBV, którzy wymagają leczenia adalimumabem, przez cały okres terapii i przez kilka miesięcy po jej zakończeniu należy dokładnie obserwować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów czynnego zakażenia HBV.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Nie są dostępne wystarczające dane dotyczące leczenia pacjentów będących nosicielami HBV lekami przeciwwirusowymi w połączeniu z antagonistami TNF w celu zapobiegania reaktywacji HBV. U pacjentów, u których wystąpi reaktywacja zakażenia HBV, należy zaprzestać podawanie produktu Hulio i rozpocząć stosowanie skutecznego leczenia przeciwwirusowego oraz odpowiedniego leczenia podtrzymującego. Zdarzenia neurologiczne Stosowanie antagonistów TNF, w tym adalimumabu, rzadko wiązano z wystąpieniem nowych przypadków lub z nasileniem się istniejących objawów klinicznych i (lub) radiologicznych chorób demielinizacyjnych ośrodkowego układu nerwowego, w tym stwardnienia rozsianego, zapalenia nerwu wzrokowego i obwodowych chorób demielinizacyjnych, m.in zespołu Guillaina-Barrégo. Należy zachować ostrożność rozważając zastosowanie adalimumabu u pacjentów z zaburzeniami demielinizacyjnymi ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego, które występowały wcześniej lub ujawniły się niedawno.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć zaprzestanie podawania produktu Hulio, jeśli wystąpi którekolwiek z tych zaburzeń. Stwierdzono, że istnieje związek pomiędzy zapaleniem części pośredniej błony naczyniowej oka a zaburzeniami demielinizacyjnymi ośrodkowego układu nerwowego. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Hulio u pacjentów z niezakaźnym zapaleniem części pośredniej błony naczyniowej oka należy wykonać badanie neurologiczne, a także regularnie wykonywać takie badanie w trakcie leczenia w celu oceny już występujących lub rozwijających się zaburzeń demielinizacyjnych ośrodkowego układu nerwowego. Reakcje alergiczne Ciężkie reakcje alergiczne związane ze stosowaniem adalimumabu w badaniach klinicznych występowały rzadko. Reakcje alergiczne inne niż ciężkie związane ze stosowaniem adalimumabu obserwowano podczas badań klinicznych niezbyt często. Odnotowano przypadki ciężkich reakcji alergicznych, w tym anafilaksji po podaniu adalimumabu.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpi reakcja anafilaktyczna lub inna ciężka reakcja alergiczna należy natychmiast zakończyć podawanie produktu Hulio i rozpocząć odpowiednie leczenie. Działanie immunosupresyjne W badaniu z udziałem 64 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych adalimumabem nie stwierdzono działania hamującego reakcje nadwrażliwości typu późnego, zmniejszenia stężenia immunoglobulin ani zmian w liczbie limfocytów T, B, NK, monocytów/makrofagów, ani granulocytów obojętnochłonnych. Nowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne W kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących leki z grupy antagonistów TNF zaobserwowano więcej przypadków nowotworów złośliwych, w tym chłoniaka, wśród pacjentów otrzymujących lek z grupy antagonistów TNF w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej. Przypadki takie występowały jednak rzadko. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki białaczki u pacjentów przyjmujących leki z grupy antagonistów TNF.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko wystąpienia chłoniaka i białaczki jest większe u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów charakteryzującym się długotrwałym, wysoce aktywnym procesem zapalnym, co komplikuje ocenę ryzyka. Przy obecnym stanie wiedzy nie można wykluczyć możliwości ryzyka rozwoju chłoniaków, białaczki i innych nowotworów złośliwych u pacjentów leczonych antagonistą TNF. Po wprowadzeniu do obrotu odnotowano przypadki nowotworów złośliwych, niekiedy zakończonych zgonem wśród dzieci, młodzieży i młodych osób dorosłych (w wieku do 22 lat), które leczono antagonistami TNF, w tym adalimumabem (rozpoczęcie leczenia ≤18. roku życia). Chłoniaki stanowiły około połowy przypadków. W pozostałych przypadkach były to rozmaite nowotwory złośliwe, w tym rzadko występujące nowotwory złośliwe zazwyczaj związane z immunosupresją. Nie można wykluczyć ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych u dzieci i młodzieży otrzymujących leki z grupy antagonistów TNF.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Z danych po wprowadzeniu do obrotu zebrano informacje o rzadko występujących przypadkach chłoniaka T-komórkowego wątrobowo-śledzionowego u pacjentów leczonych adalimumabem. Ten rzadki typ chłoniaka T-komórkowego ma bardzo agresywny przebieg i zwykle powoduje zgon. Niektóre z opisanych chłoniaków T-komórkowych wątrobowo-śledzionowych stwierdzonych podczas stosowania adalimumabu wystąpiły u młodych pacjentów dorosłych leczonych jednocześnie azatiopryną lub 6-merkaptopuryną z powodu choroby zapalnej jelit. Należy dokładnie rozważyć potencjalne ryzyko związane ze skojarzonym stosowaniem azatiopryny lub 6-merkaptopuryny i adalimumabu. Nie można wykluczyć ryzyka rozwoju chłoniaka T-komórkowego wątrobowo- śledzionowego u pacjentów leczonych produktem Hulio (patrz punkt 4.8). Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z nowotworem złośliwym w wywiadzie ani pacjentów, u których kontynuowano leczenie adalimumabem po wystąpieniu nowotworu złośliwego.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Z tego względu należy zachować szczególną ostrożność, rozważając zastosowanie adalimumabu u takich pacjentów (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem Hulio należy wszystkich pacjentów, a w szczególności pacjentów ze stwierdzonym w wywiadzie intensywnym leczeniem immunosupresyjnym oraz pacjentów z łuszczycą leczonych w przeszłości metodą PUVA (ang. psoralen + ultraviolet light A ), poddać badaniu na obecność innego niż czerniak raka skóry. Wśród pacjentów leczonych antagonistami TNF, w tym adalimumabem, odnotowano również przypadki czerniaka i raka z komórek Merkla (patrz punkt 4.8). W eksploracyjnym badaniu klinicznym oceniającym stosowanie infliksymabu (innego antagonisty TNF) u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego odnotowano większą liczbę nowotworów złośliwych, głównie płuc lub głowy i szyi, wśród pacjentów leczonych infliksymabem w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Wszyscy pacjenci byli nałogowymi palaczami w wywiadzie. Należy zatem zachować ostrożność podczas stosowania jakiegokolwiek antagonisty TNF u pacjentów z POChP oraz u pacjentów, u których ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego jest zwiększone z powodu nałogowego palenia wyrobów tytoniowych. Na podstawie obecnie dostępnych danych nie można stwierdzić, czy leczenie adalimumabem ma wpływ na ryzyko rozwoju dysplazji lub raka jelita grubego. W przypadku wszystkich pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia dysplazji lub raka jelita grubego (na przykład pacjentów z długotrwałym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych) oraz pacjentów z dysplazją lub rakiem jelita grubego w wywiadzie, przed leczeniem i przez cały okres choroby należy poddawać w regularnych odstępach czasu badaniom w kierunku dysplazji.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Taka ocena powinna obejmować kolonoskopię oraz wykonanie biopsji zgodnie z miejscowymi zaleceniami. Reakcje hematologiczne Rzadko odnotowano przypadki pancytopenii, w tym niedokrwistości aplastycznej, w związku ze stosowaniem antagonistów TNF. Podczas stosowania adalimumabu zgłaszano zdarzenia niepożądane ze strony układu krwiotwórczego, w tym istotny z medycznego punktu widzenia niedobór krwinek (np. trombocytopenię, leukopenię). Wszystkim pacjentom stosującym produkt Hulio należy zalecić, aby natychmiast zgłosili się do lekarza w przypadku pojawienia się przedmiotowych i podmiotowych objawów wskazujących na skazy krwotoczne (takich jak utrzymująca się gorączka, wylewy podskórne, krwawienie, bladość). U pacjentów z potwierdzonymi istotnymi zaburzeniami hematologicznymi należy rozważyć zaprzestanie leczenia adalimumabem.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Szczepienia Podobne reakcje przeciwciał na standardową 23-walentną szczepionkę przeciw pneumokokowemu zapaleniu płuc oraz triwalentną szczepionkę przeciw grypie zaobserwowano w badaniu przeprowadzonym z udziałem 226 dorosłych pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, którym podawano adalimumab lub placebo. Nie ma dostępnych danych na temat wtórnego przenoszenia zakażenia przez żywe szczepionki u pacjentów otrzymujących adalimumab. Zaleca się, aby u dzieci, jeśli to możliwe, przed rozpoczęciem leczenia adalimumabem wykonano wszystkie szczepienia zgodnie z obowiązującym kalendarzem szczepień. Pacjenci leczeni adalimumabem mogą jednocześnie otrzymywać szczepionki z wyjątkiem szczepionek żywych. U niemowląt narażonych na adalimumab w okresie życia płodowego nie zaleca się stosowania żywych szczepionek (np. szczepionki przeciwgruźliczej, BCG) przez okres 5 miesięcy od przyjęcia przez matkę ostatniej dawki adalimumabu w okresie ciąży.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Zastoinowa niewydolność serca W badaniu klinicznym dotyczącym innego antagonisty TNF zaobserwowano pogorszenie zastoinowej niewydolności serca i zwiększoną śmiertelność w wyniku zastoinowej niewydolności serca. U pacjentów otrzymujących adalimumab również odnotowano przypadki pogorszenia zastoinowej niewydolności serca. Należy zachować ostrożność, stosując adalimumab u pacjentów z łagodną niewydolnością serca (klasa I/II wg NYHA). Adalimumab jest przeciwwskazany w umiarkowanej do ciężkiej niewydolności serca (patrz punkt 4.3). Należy przerwać leczenie produktem Hulio u pacjentów, u których pojawią się nowe objawy zastoinowej niewydolności serca lub wystąpi zaostrzenie istniejących objawów. Procesy autoimmunologiczne Leczenie produktem Hulio może prowadzić do powstania autoprzeciwciał. Nie jest znany wpływ długotrwałego leczenia adalimumabem na rozwój chorób autoimmunologicznych.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli po leczeniu produktem Hulio u pacjenta wystąpią objawy wskazujące na zespół toczniopodobny, a wynik oznaczenia przeciwciał przeciw dwuniciowemu DNA będzie dodatni, nie należy kontynuować leczenia produktem Hulio (patrz punkt 4.8). Jednoczesne podawanie biologicznych DMARD lub antagonistów TNF Przypadki ciężkich zakażeń obserwowano podczas badań klinicznych, w których podawano jednocześnie anakinrę i etanercept (inny antagonista TNF), bez dodatkowych korzyści klinicznych w porównaniu ze stosowaniem wyłącznie etanerceptu. Ze względu na charakter zdarzeń niepożądanych obserwowanych podczas leczenia skojarzonego etanerceptem i anakinrą, podobne działanie toksyczne może wystąpić w wyniku stosowania anakinry w połączeniu z innymi antagonistami TNF. Nie zaleca się zatem stosowania adalimumabu w skojarzeniu z anakinrą (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się jednoczesnego podawania adalimumabu z innymi biologicznymi DMARD (takimi jak anakinra i abatacept) lub innymi antagonistami TNF ze względu na możliwość zwiększonego ryzyka rozwoju zakażeń, w tym ciężkich zakażeń i innych potencjalnych interakcji farmakologicznych (patrz punkt 4.5). Zabiegi chirurgiczne Doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa wykonywania zabiegów chirurgicznych u pacjentów leczonych adalimumabem jest ograniczone. W razie planowania zabiegu chirurgicznego należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania adalimumabu. Pacjenta, który ma zostać poddany zabiegowi chirurgicznemu podczas przyjmowania produktu Hulio, należy ściśle obserwować pod kątem rozwoju zakażeń, a w razie konieczności należy podjąć odpowiednie działania. Doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa wykonywania artroplastyki u pacjentów przyjmujących adalimumab jest ograniczone.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Specjalne środki ostrozności

Niedrożność jelita cienkiego Brak odpowiedzi na leczenie choroby Leśniowskiego-Crohna może wskazywać na obecność trwałego, zwłókniałego zwężenia, które może wymagać leczenia chirurgicznego. Dostępne dane wskazują na to, że adalimumab nie powoduje nasilenia zwężeń ani nie wpływa na ich powstanie. Pacjenci w podeszłym wieku Częstość występowania ciężkich zakażeń u leczonych adalimumabem pacjentów w wieku powyżej 65 lat (3,7%) była większa niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat (1,5%). Niektóre z zakażeń zakończyły się zgonem. Podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku należy zwrócić szczególną uwagę na ryzyko rozwoju zakażenia. Dzieci i młodzież Patrz „Szczepienia” powyżej. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Sorbitol Ten produkt zawiera sorbitol (E 420). Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie powinni przyjmować/otrzymywać tego produktu. Sód Ten produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w dawce wynoszącej 0,8 ml, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Stosowanie adalimumabu badano w reumatoidalnym zapaleniem stawów, wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i łuszczycowym zapaleniem stawów u pacjentów przyjmujących adalimumab w monoterapii oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie metotreksat. Rozwój przeciwciał był większy w przypadku stosowania adalimumabu w monoterapii niż w przypadku stosowania adalimumabu wraz z metotreksatem. Podawanie adalimumabu bez metotreksatu powodowało zwiększony rozwój przeciwciał, zwiększenie klirensu i zmniejszenie skuteczności adalimumabu (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się stosowania produktu Hulio w skojarzeniu z anakinrą (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się stosowania produktu Hulio w skojarzeniu z abataceptem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety zdolne do zajścia w ciążę Kobiety zdolne do zajścia w ciążę powinny rozważyć stosowanie odpowiednich metod zapobiegania ciąży i ich kontynuowanie przez co najmniej pięć miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu Hulio. Ciąża Znaczna liczba (około 2100) prospektywnie rejestrowanych ciąż narażonych na adalimumab, zakończonych żywym urodzeniem o znanym zakończeniu, w tym ponad 1 500 ciąż narażonych w pierwszym trymestrze, nie wskazuje na zwiększenie odsetka wad rozwojowych u noworodków. Do prospektywnych rejestrów kohortowych włączono 257 kobiet z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) lub chorobą Leśniowskiego-Crohna (ChLC) leczonych adalimumabem co najmniej w pierwszym trymestrze ciąży i 120 kobiet z RZS lub ChLC nieleczonych adalimumabem. Głównym punktem końcowym była częstość występowania urodzeń z ciężką wadą wrodzoną.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Współczynnik ciąż zakończonych urodzeniem przynajmniej jednego żywego noworodka z ciężką wadą wrodzoną wynosił 6/69 (8,7%) u kobiet z RZS leczonych adalimumabem i 5/74 (6,8%) u nieleczonych kobiet z RZS (nieskorygowany OR 1,31, 95% CI 0,38-4,52) oraz 16/152 (10,5%) u kobiet z ChLC leczonych adalimumabem i 3/32 (9,4%) u nieleczonych kobiet z ChLC (nieskorygowany OR 1,14, 95% CI 0,31- 4,16). Skorygowany OR (uwzględniający różnice wyjściowe) wynosił 1,10 (95% CI 0,45-2,73) łącznie dla RZS i ChLC. Dla drugorzędnych punktów końcowych: samoistnych poronień, niewielkich wad wrodzonych, przedwczesnego porodu, wielkości płodu, ciężkich lub oportunistycznych zakażeń, nie było wyraźnej różnicy między kobietami leczonymi a nieleczonymi adalimumabem; nie raportowano także martwych urodzeń oraz nowotworów. Na interpretację danych mogą mieć wpływ ograniczenia metodologiczne badania, w tym mała wielkość próby oraz brak randomizacji.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W badaniu dotyczącym toksycznego wpływu na rozwój potomstwa prowadzonym na małpach nie wykazano szkodliwego wpływu na matkę, embriotoksyczności ani działania teratogennego. Nie są dostępne niekliniczne dane dotyczące pourodzeniowej toksyczności adalimumabu (patrz punkt 5.3). Ze względu na hamujące działanie na TNFα adalimumab podawany w okresie ciąży może wpływać na prawidłową odpowiedź immunologiczną u noworodka. Adalimumab należy stosować w okresie ciąży, tylko jeśli jest to bezwzględnie konieczne. Adalimumab może przenikać przez łożysko do surowicy niemowląt, których matki leczono w okresie ciąży adalimumabem. W wyniku tego u niemowląt może wystąpić zwiększone ryzyko rozwoju zakażenia. U niemowląt narażonych na działanie adalimumabu w okresie życia płodowego nie zaleca się podawania żywych szczepionek (np. szczepionki przeciwgruźliczej, BCG) przez 5 miesięcy od przyjęcia przez matkę ostatniej dawki adalimumabu w okresie ciąży.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Ograniczone dane opublikowane w literaturze wskazują, że adalimumab przenika do mleka matki w bardzo niewielkich stężeniach i występuje w mleku matki w stężeniu od 0,1% do 1% stężenia w surowicy matki. Podawane doustnie białka immunoglobuliny G przechodzą wewnątrzjelitową proteolizę i mają niską biodostępność. Nie przewiduje się wpływu na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią. W wyniku tego adalimumab może być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Brak danych przedklinicznych dotyczących wpływu adalimumabu na płodność.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Hulio może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu produktu Hulio mogą wystąpić zawroty głowy i zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Adalimumab oceniano u 9506 pacjentów uczestniczących w trwających 60 miesięcy lub dłużej kluczowych badaniach prowadzonych metodą otwartej próby z grupą kontrolną. W badaniach tych uczestniczyli pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów o krótkim i długim przebiegu choroby, młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgien) oraz pacjenci z osiową spondyloartropatią (zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa i osiową spondyloartropatią bez zmian radiologicznych charakterystycznych dla zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa), łuszczycowym zapaleniem stawów, chorobą Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, łuszczycą, ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych oraz zapaleniem błony naczyniowej oka.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Działania niepożądane

W kluczowych badaniach z grupą kontrolną uczestniczyło 6089 pacjentów przyjmujących adalimumab i 3801 pacjentów otrzymujących placebo lub substancję czynną porównawczą w okresie prowadzenia badania kontrolowanego. Odsetek pacjentów, u których zakończono leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych podczas kluczowych badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby i z udziałem grup kontrolnych wynosił 5,9% u pacjentów przyjmujących adalimumab i 5,4% u pacjentów w grupach kontrolnych. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zakażenia (takie jak zapalenie śluzówki nosa i gardła, zakażenie górnych dróg oddechowych i zapalenie zatok), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (rumień, świąd, krwotok, ból lub obrzęk), ból głowy i bóle mięśniowo-szkieletowe. Podczas stosowania adalimumabu odnotowano ciężkie działania niepożądane.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Działania niepożądane

Leki z grupy antagonistów TNF, takie jak adalimumab, działają na układ immunologiczny i ich stosowanie może wpływać na mechanizmy obronne organizmu skierowane przeciw zakażeniom i nowotworom złośliwym. W związku ze stosowaniem adalimumabu zgłaszano również wystąpienie zakażeń powodujących zgon i zagrażających życiu (w tym posocznicy, zakażeń oportunistycznych i gruźlicy), reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B i wystąpienie różnych nowotworów złośliwych (w tym białaczki, chłoniaka i chłoniaka T-komórkowego wątrobowo-śledzionowego). Odnotowano również przypadki ciężkich zaburzeń hematologicznych, neurologicznych i autoimmunologicznych. Zalicza się do nich rzadko występujące przypadki pancytopenii, niedokrwistości aplastycznej, zaburzeń demielinizacyjnych ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego oraz zgłaszane przypadki tocznia, zespołu toczniopodobnego i zespołu Stevensa- Johnsona.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Na ogół typ i częstość występowania zdarzeń niepożądanych u dzieci i młodzieży były podobne do obserwowanych u dorosłych pacjentów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższy wykaz działań niepożądanych opracowano na podstawie danych uzyskanych w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu. W tabeli 7 poniżej działania niepożądane uszeregowano wg klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Wymieniono działania występujące z największą częstością w różnych wskazaniach. Gwiazdka (*) w kolumnie Układ/narząd oznacza, że w punktach 4.3, 4.4 i 4.8 podano dodatkowe informacje.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Działania niepożądane

Tabela 7: Działania niepożądane

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Działania niepożądane

Układ/narząd	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze*	bardzo często	zakażenia dróg oddechowych (w tym zakażenia dolnych i górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc, zapalenie zatok, zapaleniegardła, zapalenie nosa i gardła oraz zapalenie płuc wywołane przez wirus opryszczki)
często	zakażenia ogólnoustrojowe (w tym posocznica, kandydoza i grypa),zakażenia jelitowe (w tym wirusowe zapalenie żołądka i jelit),zakażenia skóry i tkanek miękkich (w tym zanokcica, zapalenie tkanki łącznej, liszajec, martwicze zapalenie powięzi i półpasiec), zakażenia ucha,zakażenia jamy ustnej (w tym zakażenie wirusem opryszczki pospolitej, opryszczka wargowa i zakażenia zębów),zakażenia dróg rodnych (w tym zakażenie grzybicze sromu i pochwy),zakażenia dróg moczowych (w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek), zakażeniagrzybicze, zakażenia stawów
niezbyt często	zakażenia układu nerwowego (w tym wirusowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych), zakażenia oportunistyczne i gruźlica (w tym kokcydioidomykoza, histoplazmoza i zakażenie Mycobacterium avium complex), zakażenia bakteryjne, zakażenia oka,zapalenie uchyłków jelita1)
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbielei polipy)*	często	rak skóry z wyjątkiem czerniaka (w tym rak podstawnokomórkowy i rak płaskonabłonkowy),nowotwór łagodny
niezbyt często	chłoniak**,nowotwór narządów litych (w tym rak sutka, nowotwór płuca i nowotwór tarczycy),czerniak**

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Działania niepożądane

Układ/narząd	Częstość występowania	Działania niepożądane
	rzadko	białaczka1)
nieznana	wątrobowo-śledzionowy chłoniak z komórek T1),rak z komórek Merkla (neuroendokrynny nowotwór złośliwy skóry)1),mięsak Kaposiego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego*	bardzo często	leukopenia (w tym neutropenia i agranulocytoza),niedokrwistość
często	leukocytoza, małopłytkowość
niezbyt często	samoistna plamica małopłytkowa
rzadko	pancytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego*	często	nadwrażliwość,reakcje alergiczne (w tym alergia sezonowa)
niezbyt często	sarkoidoza1),zapalenie naczyń krwionośnych
rzadko	anafilaksja1)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	bardzo często	zwiększenie stężenia lipidów
często	hipokaliemia,zwiększenie stężenia kwasu moczowego, nieprawidłowe stężenie sodu we krwi, hipokalcemia,hiperglikemia, hipofosfatemia, odwodnienie
Zaburzenia psychiczne	często	zmiany nastroju (w tym depresja), niepokój,bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego*	bardzo często	ból głowy
często	zaburzenia czucia (w tym niedoczulica), migrena,ucisk korzenia nerwowego
niezbyt często	incydent naczyniowo-mózgowy1), drżenie,neuropatia
rzadko	stwardnienie rozsiane,zaburzenia demielinizacyjne (np. zapalenie nerwu wzrokowego, zespół Guillaina-Barrégo)1)
Zaburzenia oka	często	zaburzenia widzenia, zapalenie spojówek, zapalenie brzegów powiek,obrzęk oka
niezbyt często	podwójne widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika	często	zawroty głowy
niezbyt często	głuchota, szumy uszne
Zaburzenia serca	często	tachykardia
niezbyt często	zawał mięśnia sercowego1), zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca
rzadko	zatrzymanie akcji serca
Zaburzenia naczyniowe	często	nadciśnienie tętnicze,

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Działania niepożądane

Układ/narząd	Częstość występowania	Działania niepożądane
		zaczerwienienie skóry z uczuciem gorąca, krwiak
niezbyt często	tętniak aorty,niedrożność naczyń tętniczych, zakrzepowe zapalenie żył
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia*	często	astma,duszność, kaszel
niezbyt często	zatorowość płucna1), śródmiąższowa choroba płuc,przewlekła obturacyjna choroba płuc, zapalenie płuc,wysięk opłucnowy1)
rzadko	włóknienie płuc1)
Zaburzenia żołądka i jelit	bardzo często	ból brzucha, nudności i wymioty
często	krwotok z przewodu pokarmowego, niestrawność,choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, zespół Sjögrena
niezbyt często	zapalenie trzustki, dysfagia,obrzęk twarzy
rzadko	perforacja jelita1)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych*	bardzo często	zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
niezbyt często	zapalenie pęcherzyka żółciowego i kamica żółciowa,stłuszczenie wątroby, zwiększenie stężenia bilirubiny
rzadko	zapalenie wątroby,reaktywacja zapalenia wątroby typu B1), autoimmunologiczne zapalenie wątroby1)
nieznana	niewydolność wątroby1)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	bardzo często	wysypka (w tym wysypka złuszczająca)
często	nasilenie lub wystąpienie łuszczycy (w tym łuszczycy krostkowej dłoni i stóp)1), pokrzywka,wylew podskórny (w tym plamica), zapalenie skóry (w tym wyprysk), łamliwość paznokci,nadmierna potliwość, łysienie1),świąd
niezbyt często	poty nocne, bliznowacenie
rzadko	rumień wielopostaciowy1), zespół Stevensa-Johnsona1), obrzęk naczynioruchowy1),zapalenie naczyń skóry1), liszajowate zmiany skórne1)
nieznana	nasilenie objawów zapalenia skórno- mięśniowego1)
	bardzo często	bóle mięśniowo-szkieletowe

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Działania niepożądane

Układ/narząd	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	często	skurcze mięśni (w tym zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatynowej we krwi)
niezbyt często	rabdomioliza,toczeń rumieniowaty układowy
rzadko	zespół toczniopodobny1)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	często	upośledzenie czynności nerek, krwiomocz
niezbyt często	oddawanie moczu w nocy
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	niezbyt często	zaburzenia erekcji
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania*	bardzo często	reakcja w miejscu wstrzyknięcia (w tym rumieńw miejscu wstrzyknięcia)
często	ból w klatce piersiowej, obrzęk,gorączka1)
niezbyt często	stan zapalny
Badania diagnostyczne*	często	zaburzenia krzepnięcia krwi i krwawienia (w tym wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji),dodatni test w kierunku autoprzeciwciał (w tym przeciwciał przeciw dwuniciowemu DNA), zwiększona aktywnośćdehydrogenazy mleczanowej we krwi
nieznana	zwiększenie masy ciała2
Urazy, zatruciai powikłania po zabiegach	często	upośledzenie gojenia ran

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Działania niepożądane

* dodatkowe informacje są dostępne w punktach 4.3, 4.4 i 4.8. ** z uwzględnieniem badań kontynuacyjnych prowadzonych metodą otwartej próby. 1) z uwzględnieniem danych zgłaszanych spontanicznie. 2) W okresie leczenia trwającego 4–6 miesięcy w przypadku adalimumabu średnia zmiana masy ciała względem wartości początkowej wynosiła 0,3–1,0 kg we wskazaniach do stosowania u osób dorosłych, a w przypadku placebo (minus) -0,4–0,4 kg. W długotrwałych badaniach przedłużonych ze średnim czasem narażenia wynoszącym około 1–2 lat i bez grupy kontrolnej, obserwowano też zwiększenie masy ciała o 5–6 kg, zwłaszcza u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna oraz z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Mechanizm warunkujący to działanie nie jest w pełni wyjaśniony, ale może mieć związek z przeciwzapalnym działaniem adalimumabu.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Działania niepożądane

Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych Profil bezpieczeństwa u pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych leczonych adalimumabem podawanym raz w tygodniu był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa adalimumabu. Zapalenie błony naczyniowej oka Profil bezpieczeństwa u pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka leczonych adalimumabem podawanym co drugi tydzień był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa adalimumabu. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W kluczowych badaniach klinicznych z grupą kontrolną z udziałem dorosłych i dzieci u 12,9% pacjentów leczonych adalimumabem wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia [rumień i (lub) świąd, krwotok, ból lub obrzęk] w porównaniu z 7,2% pacjentów otrzymujących placebo lub substancję czynną porównawczą. Na ogół reakcje w miejscu wstrzyknięcia nie wymagały zaprzestania stosowania produktu.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Działania niepożądane

Zakażenia W kluczowych badaniach klinicznych z grupą kontrolną z udziałem dorosłych i dzieci wskaźnik zakażeń wynosił 1,51 na pacjentorok wśród pacjentów leczonych adalimumabem i 1,46 na pacjentorok wśród pacjentów otrzymujących placebo i w grupie kontrolnej leczonej aktywnie. Występowały przeważnie takie zakażenia, jak zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, zakażenia górnych dróg oddechowych oraz zapalenie zatok. Większość pacjentów kontynuowało leczenie adalimumabem po ustąpieniu zakażenia. Częstość występowania ciężkich zakażeń wynosiła 0,04 na pacjentorok u pacjentów leczonych adalimumabem i 0,03 na pacjentorok u pacjentów otrzymujących placebo i w grupie kontrolnej leczonej aktywnie. W badaniach klinicznych z grupą kontrolną oraz prowadzonych metodą otwartej próby dotyczących stosowania adalimumabu u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży odnotowano przypadki ciężkich zakażeń (w tym zakażeń prowadzących do zgonu, które występowały rzadko) łącznie z przypadkami gruźlicy (w tym gruźlicy prosówkowej i pozapłucnej) oraz inwazyjnych zakażeń oportunistycznych (takich jak rozsiana lub pozapłucna histoplazmoza, blastomykoza, kokcydioidomykoza, zakażenie Pneumocystis , kandydoza, aspergiloza i listerioza).

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Działania niepożądane

Większość przypadków gruźlicy wystąpiła podczas pierwszych ośmiu miesięcy leczenia i może być wyrazem zaostrzenia utajonego procesu chorobowego. Nowotwory złośliwe i zaburzenia limfoproliferacyjne Podczas badań klinicznych nie zaobserwowano przypadków nowotworów złośliwych u 249 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży po zastosowaniu adalimumabu u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgien), przy ekspozycji wynoszącej 655,6 pacjentolat. Ponadto nie zaobserwowano przypadków rozwoju nowotworów złośliwych u 192 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży podczas badań klinicznych dotyczących stosowania adalimumabu u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, przy ekspozycji wynoszącej 498,1 pacjentolat.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Działania niepożądane

W badaniu klinicznym dotyczącym stosowania adalimumabu u dzieci i młodzieży z przewlekłą łuszczycą plackowatą nie zaobserwowano przypadków rozwoju nowotworów złośliwych u 77 pacjentów, przy ekspozycji wynoszącej 80,0 pacjentolat. W badaniu klinicznym dotyczącym stosowania adalimumabu u dzieci i młodzieży z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego nie zaobserwowano nowotworów złośliwych u 93 pacjentów przy ekspozycji wynoszącej 65,3 pacjentolat. W badaniu klinicznym dotyczącym stosowania adalimumabu u dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka nie zaobserwowano przypadków rozwoju nowotworów złośliwych u 60 pacjentów, przy ekspozycji wynoszącej 58,4 pacjentolat. W czasie kontrolowanej części kluczowych badań klinicznych dotyczących stosowania adalimumabu u osób dorosłych, trwających co najmniej 12 tygodni, u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, osiową spondyloartropatią bez zmian radiologicznych charakterystycznych dla zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą, ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych, chorobą Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i zapaleniem błony naczyniowej oka obserwowany współczynnik występowania (95% przedział ufności) nowotworów złośliwych, innych niż chłoniak i rak skóry niebędący czerniakiem, wynosił 6,8 (4,4; 10,5) na 1000 pacjentolat u 5291 pacjentów leczonych adalimumabem w porównaniu z wartością 6,3 (3,4; 11,8) na 1000 pacjentolat u 3444 pacjentów z grup kontrolnych (mediana czasu trwania leczenia wynosiła 4,0 miesiące u pacjentów leczonych adalimumabem oraz 3,8 miesiąca u pacjentów z grup kontrolnych).

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Działania niepożądane

Współczynnik występowania (95% przedział ufności) nowotworów złośliwych skóry innych niż czerniak wynosił 8,8 (6,0; 13,0) na 1000 pacjentolat u pacjentów leczonych adalimumabem oraz 3,2 (1,3; 7,6) na 1000 pacjentolat u pacjentów z grup kontrolnych. Wśród tych nowotworów złośliwych skóry współczynniki występowania (95% przedział ufności) nowotworów płaskonabłonkowych wynosiły 2,7 (1,4; 5,4) na 1000 pacjentolat u pacjentów leczonych adalimumabem i 0,6 (0,1; 4,5) na 1000 pacjentolat u pacjentów z grup kontrolnych. Współczynnik występowania (95% przedział ufności) chłoniaków wynosił 0,7 (0,2; 2,7) na 1000 pacjentolat u pacjentów leczonych adalimumabem oraz 0,6 (0,1; 4,5) na 1000 pacjentolat u pacjentów z grup kontrolnych. Rozpatrując łącznie kontrolowane części tych badań klinicznych oraz trwające obecnie i zakończone ich badania kontynuacyjne prowadzone metodą otwartej próby, o medianie czasu trwania wynoszącej około 3,3 roku, obejmujące 6427 pacjentów i ponad 26 439 pacjentolat terapii, obserwowany współczynnik występowania nowotworów złośliwych, innych niż chłoniak i nowotwory złośliwe skóry niebędące czerniakiem, wynosi około 8,5 na 1000 pacjentolat.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Działania niepożądane

Obserwowany współczynnik występowania nowotworów złośliwych skóry niebędących czerniakiem wynosi około 9,6 na 1000 pacjentolat, natomiast obserwowany współczynnik występowania chłoniaków – około 1,3 na 1000 pacjentolat. Na podstawie danych zebranych w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu w okresie od stycznia 2003 roku do grudnia 2010 roku, głównie u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, odnotowany współczynnik występowania nowotworów złośliwych wynosi około 2,7 na 1000 pacjentolat. Odnotowane współczynniki występowania nowotworów złośliwych skóry niebędących czerniakami i chłoniaków wynoszą, odpowiednio, około 0,2 i 0,3 na 1000 pacjentolat (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu produktu do obrotu informowano o występujących rzadko przypadkach chłoniaka T- komórkowego wątrobowo-śledzionowego u pacjentów leczonych adalimumabem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Działania niepożądane

Autoprzeciwciała Próbki surowicy pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów biorących udział w badaniach I−V badano wielokrotnie na obecność autoprzeciwciał. W tych badaniach klinicznych u 11,9% pacjentów leczonych adalimumabem i u 8,1% pacjentów otrzymujących placebo lub substancję czynną porównawczą, którzy mieli ujemne miana przeciwciał przeciwjądrowych przed rozpoczęciem badania, stwierdzono dodatnie miana w 24. tygodniu. Spośród 3441 osób leczonych adalimumabem w ramach wszystkich badań z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i łuszczycowym zapaleniem stawów, u dwóch pacjentów wystąpiły objawy kliniczne wskazujące na wystąpienie zespołu toczniopodobnego. Stan pacjentów poprawił się po zakończeniu leczenia. U żadnego z pacjentów nie wystąpiło toczniowe zapalenie nerek ani objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III dotyczących stosowania adalimumabu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów i łuszczycowym zapaleniem stawów, w których okres kontrolny trwał od 4 do 104 tygodni, zwiększenie aktywności ALT ≥3 x górnej granicy normy wystąpiło u 3,7% pacjentów leczonych adalimumabem oraz u 1,6% pacjentów w grupach kontrolnych. W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III dotyczących stosowania adalimumabu u pacjentów w wieku od 4 do 17 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów oraz u pacjentów w wieku od 6 do 17 lat z zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgien odnotowano zwiększenie aktywności ALT ≥3 x górnej granicy normy wystąpiło u 6,1% pacjentów leczonych adalimumabem oraz u 1,3% pacjentów w grupach kontrolnych. W większości przypadków zwiększenie aktywności ALT obserwowano podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Działania niepożądane

W badaniu klinicznym fazy III dotyczącym stosowania adalimumabu u pacjentów w wieku od 2 do <4 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów nie odnotowano zwiększenia aktywności ALT ≥3 x górnej granicy normy. W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III dotyczących stosowania adalimumabu u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, w których okres kontrolny trwał od 4 do 52 tygodni, zwiększenie aktywności ALT ≥3 x górnej granicy normy wystąpiło u 0,9% pacjentów leczonych adalimumabem oraz u 0,9% pacjentów w grupach kontrolnych. W badaniu fazy III dotyczącym stosowania adalimumabu u dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego-Crohna oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dwóch schematów dawkowania podtrzymującego, ustalonego w zależności od masy ciała pacjenta, następującego po indukcji zależnymi od masy ciała dawkami.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Działania niepożądane

W okresie do 52 tygodni leczenia zwiększenie aktywności ALT ≥3 x górnej granicy normy wystąpiło u 2,6% (5/192) pacjentów, z których 4 osoby wyjściowo otrzymywały jednocześnie leki immunosupresyjne. W kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III dotyczących stosowania adalimumabu u pacjentów z łuszczycą plackowatą, w których okres kontrolny trwał od 12 do 24 tygodni, zwiększenie aktywności ALT ≥3 x górnej granicy normy wystąpiło u 1,8% pacjentów leczonych adalimumabem oraz u 1,8% pacjentów w grupach kontrolnych. W badaniu klinicznym fazy III dotyczącym stosowania adalimumabu u dzieci i młodzieży z łuszczycą plackowatą nie stwierdzono zwiększenia aktywności ALT ≥3 x górnej granicy normy. W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących stosowania adalimumabu (dawka początkowa 160 mg w tygodniu 0. i 80 mg w 2. tygodniu, a następnie, począwszy od 4.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Działania niepożądane

tygodnia, 40 mg co tydzień) u pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych, w których okres kontrolny trwał od 12 do 16 tygodni, zwiększenie aktywności ALT ≥3 x górnej granicy normy wystąpiło u 0,3% pacjentów leczonych adalimumabem oraz u 0,6% pacjentów w grupach kontrolnych. W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących stosowania adalimumabu (dawka początkowa 80 mg w tygodniu 0., a następnie, począwszy od 1. tygodnia, 40 mg co drugi tydzień) u dorosłych pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka w okresie do 80 tygodni, z medianą ekspozycji wynoszącą 166,5 dnia oraz 105,0 dni, odpowiednio, u pacjentów leczonych adalimumabem i pacjentów w grupach kontrolnych, zwiększenie aktywności ALT ≥3 x górnej granicy normy wystąpiło u 2,4% pacjentów leczonych adalimumabem oraz u 2,4% pacjentów w grupach kontrolnych.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Działania niepożądane

W kontrolowanym badaniu klinicznym fazy III dotyczącym stosowania adalimumabu u dzieci i młodzieży z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (N=93), w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dawki podtrzymującej 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień (N=31) i dawki podtrzymującej 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień (N=32), podawanych po dawkach indukcyjnych zależnych od masy ciała wynoszących 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu i 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu (N=63) lub po dawkach indukcyjnych 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. tygodniu, placebo w 1. tygodniu i 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu (N=30), zwiększenie aktywności ALT ≥ 3 x GGN wystąpiło u 1,1% (1/93) pacjentów. W badaniach klinicznych we wszystkich wskazaniach pacjenci ze zwiększoną aktywnością ALT nie mieli objawów, a w większości przypadków zwiększenie aktywności było przejściowe i ustępowało podczas kontynuacji leczenia.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Działania niepożądane

Jednakże po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów otrzymujących adalimumab odnotowano przypadki niewydolności wątroby oraz mniej ciężkich zaburzeń wątroby, które mogą poprzedzać niewydolność wątroby, takich jak zapalenie wątroby, w tym autoimmunologiczne zapalenie wątroby. Jednoczesne leczenie azatiopryną/6-merkaptopuryną W badaniach z udziałem dorosłych z chorobą Leśniowskiego-Crohna obserwowano większą częstość występowania nowotworów złośliwych i poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z zakażeniami w związku z leczeniem skojarzonym adalimumabem i azatiopryną/6-merkaptopuryną w porównaniu ze stosowaniem adalimumabu w monoterapii. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Podczas badań klinicznych nie stwierdzono działań toksycznych ograniczających dawkę. Najwyższy oceniany poziom dawkowania to wielokrotna dawka dożylna wynosząca 10 mg/kg mc., czyli w przybliżeniu 15 razy więcej niż zalecana dawka.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne. Inhibitory czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α). Kod ATC: L04AB04 Hulio jest biopodobnym produktem leczniczym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu. Mechanizm działania Adalimumab wiąże się swoiście z TNF i neutralizuje jego funkcje biologiczne, hamując interakcje TNF z receptorami TNF p55 i p75 na powierzchni komórki. Ponadto adalimumab moduluje odpowiedzi biologiczne indukowane lub regulowane przez TNF, w tym zmiany w stężeniach cząsteczek adhezji międzykomórkowej odpowiadających za migrację leukocytów (ELAM-1, VCAM-1 i ICAM-1; wartość IC50 wynosi 0,1–0,2 nM). Działanie farmakodynamiczne Po leczeniu adalimumabem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów obserwowano szybkie zmniejszenie się poziomu wskaźników fazy ostrej zapalenia (stężenie białka C-reaktywnego [CRP] i odczyn Biernackiego [OB)]) oraz stężenia cytokin (IL-6) w surowicy w porównaniu z wartościami przed rozpoczęciem leczenia.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po podaniu adalimumabu zmniejszeniu uległy również stężenia metaloproteinaz macierzy (MMP-1 i MMP-3), które powodują przebudowę tkanek odpowiedzialną za zniszczenie chrząstki. U pacjentów leczonych adalimumabem zwykle obserwowano poprawę hematologicznych wskaźników przewlekłego zapalenia. Po leczeniu adalimumabem obserwowano także szybkie zmniejszenie się stężenia CRP u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów, chorobą Leśniowskiego- Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych. U pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna stwierdzono zmniejszenie liczby komórek z ekspresją wskaźników zapalenia w jelicie grubym, w tym znaczące zmniejszenie ekspresji TNF-α. Badania endoskopowe błony śluzowej jelit wykazały gojenie się śluzówki u pacjentów leczonych adalimumabem.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dorośli z reumatoidalnym zapaleniem stawów We wszystkich badaniach klinicznych dotyczących stosowania adalimumabu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów oceniano jego działanie u ponad 3000 osób. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania adalimumabu oceniono w pięciu randomizowanych badaniach, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem grup kontrolnych. U niektórych pacjentów leczenie trwało do 120 miesięcy. W badaniu RA I oceniano 271 pacjentów w wieku ≥18 lat z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, którzy w przeszłości byli bez powodzenia leczeni przynajmniej jednym lekiem modyfikującym przebieg choroby; skuteczność metotreksatu stosowanego w dawce od 12,5 mg do 25 mg (10 mg, gdy nie tolerowali metotreksatu) raz w tygodniu była niedostateczna i dawka metotreksatu utrzymywana była na stałym poziomie od 10 mg do 25 mg raz w tygodniu.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dawkę 20, 40 lub 80 mg adalimumabu lub placebo podawano co drugi tydzień przez 24 tygodnie. W badaniu RA II oceniano 544 pacjentów w wieku ≥18 lat z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, którzy w przeszłości byli bez powodzenia leczeni przynajmniej jednym lekiem modyfikującym przebieg choroby. Pacjentom podawano adalimumab w dawce 20 mg lub 40 mg we wstrzyknięciu podskórnym co drugi tydzień i placebo w pozostałych tygodniach lub adalimumab co tydzień przez 26 tygodni. Grupie nieotrzymującej leku podawano co tydzień placebo przez ten sam okres. Stosowanie innych leków modyfikujących przebieg choroby było niedozwolone. W badaniu RA III oceniano 619 pacjentów w wieku ≥18 lat z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których metotreksat w dawce od 12,5 mg do 25 mg był nieskuteczny lub pacjenci nie tolerowali metotreksatu stosowanego w dawce 10 mg raz w tygodniu. W badaniu tym uczestniczyły trzy grupy.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentom w pierwszej grupie podawano raz w tygodniu wstrzyknięcia placebo przez okres 52 tygodni. Pacjenci w drugiej grupie otrzymywali raz w tygodniu adalimumab w dawce 20 mg przez okres 52 tygodni. Pacjenci w trzeciej grupie przyjmowali raz na dwa tygodnie adalimumab w dawce 40 mg oraz placebo we wstrzyknięciach w pozostałych tygodniach. Po zakończeniu pierwszych 52 tygodni leczenia 457 pacjentów włączono do otwartej fazy przedłużenia badania, w ramach której kontynuowano podawanie adalimumabu w dawce 40 mg / metotreksat (ang. methotrexate , MTX) co drugi tydzień przez okres maksymalnie 10 lat. W badaniu RA IV u 636 pacjentów w wieku ≥18 lat z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, oceniano przede wszystkim bezpieczeństwo stosowania leczenia. Pacjenci wcześniej nie przyjmowali innych leków modyfikujących przebieg choroby bądź też mogli kontynuować stosowane wcześniej leczenie przeciwreumatyczne pod warunkiem, że nie było ono zmieniane przez okres co najmniej 28 dni.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dotyczyło to takich leków, jak metotreksat, leflunomid, hydroksychlorochina, sulfasalazyna i (lub) sole złota. Pacjentom losowo przydzielono leczenie adalimumabem w dawce 40 mg lub placebo stosowane raz na dwa tygodnie przez okres 24 tygodni. W badaniu RA V oceniano 799 dorosłych pacjentów z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów we wczesnej postaci (średni czas trwania choroby krótszy niż 9 miesięcy) o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, którym nie podawano wcześniej metotreksatu. W badaniu tym przez 104 tygodnie oceniano skuteczność skojarzonego leczenia adalimumabem podawanym w dawce 40 mg co drugi tydzień i metotreksatem, adalimumabem stosowanym w dawce 40 mg co drugi tydzień w monoterapii oraz metotreksatem w monoterapii pod kątem łagodzenia objawów klinicznych i szybkości progresji uszkodzeń stawów w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po zakończeniu pierwszych 104 tygodni leczenia 497 pacjentów włączono do otwartej fazy przedłużenia badania, w ramach której kontynuowano podawanie adalimumabu w dawce 40 mg co drugi tydzień przez okres maksymalnie 10 lat. Głównym punktem końcowym w badaniach RA I, II i III oraz drugoplanowym punktem końcowym w badaniu RA IV był procentowy odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź 20 w skali ACR w 24. lub 26. tygodniu badania. Głównym punktem końcowym w badaniu RA V był procentowy odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź w skali ACR (ang. American College of Rheumatology ) 50 w 52. tygodniu badania. Dodatkowym głównym punktem końcowym w badaniach RA III i V było spowolnienie progresji choroby (stwierdzone w badaniu RTG) oceniane po upływie 52 tygodni. W badaniu RA III pierwszoplanowy punkt końcowy stanowiły również zmiany dotyczące jakości życia.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź w skali ACR W badaniach RA I, II i III odsetki pacjentów leczonych adalimumabem, u których uzyskano odpowiedzi ACR 20, 50 i 70, były zbliżone. Wyniki uzyskane po stosowaniu dawki 40 mg raz na dwa tygodnie przedstawiono w tabeli 8. Tabela 8: Odpowiedzi w skali ACR w badaniach z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo (odsetki pacjentów)

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź	Badanie RA Ia**	Badanie RA IIa**	Badanie RA IIIa**
Placebo/MTXc n=60	Adalimumabb/MTXc n=63	Placebo n=110	Adalimumabb n=113	Placebo/MTXc n=200	Adalimumabb/MTXc n=207
ACR 20
6 miesięcy	13,3%	65,1%	19,1%	46,0%	29,5%	63,3%
12 miesięcy	Niedotyczy	Nie dotyczy	Niedotyczy	Nie dotyczy	24,0%	58,9%
ACR 50
6 miesięcy	6,7%	52,4%	8,2%	22,1%	9,5%	39,1%
12 miesięcy	Niedotyczy	Nie dotyczy	Niedotyczy	Nie dotyczy	9,5%	41,5%
ACR 70
6 miesięcy	3,3%	23,8%	1,8%	12,4%	2,5%	20,8%
12 miesięcy	Niedotyczy	Nie dotyczy	Niedotyczy	Nie dotyczy	4,5%	23,2%

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Badanie RA I w 24. tygodniu, badanie RA II w 26. tygodniu, badanie RA III w 24. i 52. tygodniu b adalimumab w dawce 40 mg, podawany co drugi tydzień c MTX = metotreksat **p <0,01; adalimumab w porównaniu z placebo W badaniach RA I-IV wszystkie indywidualne składowe kryteriów odpowiedzi w skali ACR (liczba bolesnych i obrzękniętych stawów, ocena stopnia aktywności choroby i dolegliwości bólowych według lekarza i według pacjenta, wskaźniki niepełnosprawności [HAQ] oraz wartości CRP [mg/dl]) uległy poprawie wg oceny w tygodniu 24. lub 26. w porównaniu z parametrami w grupie otrzymującej placebo. W badaniu RA III poprawa utrzymywała się do 52. tygodnia włącznie. W prowadzonej metodą otwartej próby fazie kontynuacyjnej badania RA III u większości pacjentów wykazujących odpowiedź na leczenie w skali ACR odpowiedź ta utrzymywała się podczas obserwacji prowadzonej przez okres do 10 lat.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

114 osób spośród 207 pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej adalimumab w dawce 40 mg raz na dwa tygodnie kontynuowało to leczenie przez okres 5 lat. Wśród tych osób u 86 pacjentów (75,4%) stwierdzono odpowiedź ACR 20, u 72 pacjentów (63,2%) – odpowiedź ACR 50, a u 41 pacjentów (36%) – odpowiedź ACR 70. 81 osób spośród 207 pacjentów kontynuowało leczenie adalimumabem stosowanym co drugi tydzień w dawce 40 mg przez okres 10 lat. Wśród tych osób u 64 pacjentów (79,0%) stwierdzono odpowiedź ACR 20, u 56 pacjentów (69,1%) – odpowiedź ACR 50, a u 43 pacjentów (53,1%) – odpowiedź ACR 70. W badaniu RA IV odpowiedź ACR 20 u pacjentów leczonych adalimumabem w połączeniu ze standardową terapią była w sposób statystycznie znamienny większa niż u pacjentów otrzymujących placebo wraz ze standardowym leczeniem (p <0,001).

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach RA I-IV u pacjentów leczonych adalimumabem uzyskano statystycznie znamienne odpowiedzi ACR 20 i ACR 50 w porównaniu z grupami otrzymującymi placebo już w tydzień lub dwa tygodnie po rozpoczęciu leczenia. W badaniu RA V z udziałem pacjentów z wczesną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów, którym nie podawano wcześniej metotreksatu, rezultatem terapii skojarzonej adalimumabem i metotreksatem, na podstawie oceny w 52. tygodniu, była szybsza i znacząco większa odpowiedź na leczenie wg kryteriów ACR niż w przypadku metotreksatu stosowanego w monoterapii i adalimumabu w monoterapii. Odpowiedzi te utrzymywały się w 104. tygodniu (patrz tabela 9). Tabela 9: Odpowiedzi w skali ACR w badaniu RA V (odsetki pacjentów)

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź	MTX n=257	Adalimumab n=274	Adalimumab/MTX n=268	Wartośćpa	Wartośćpb	Wartośćpc
ACR 20
52. tydzień	62,6%	54,4%	72,8%	0,013	˂0,001	0,043
104. tydzień	56,0%	49,3%	69,4%	0,002	˂0,001	0,140
ACR 50
52. tydzień	45,9%	41,2%	61,6%	<0,001	˂0,001	0,317
104. tydzień	42,8%	36,9%	59,0%	<0,001	˂0,001	0,162
ACR 70
52. tydzień	27,2%	25,9%	45,5%	<0,001	˂0,001	0,656
104. tydzień	28,4%	28,1%	46,6%	<0,001	˂0,001	0,864

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Wartość p z porównania w parach przy użyciu testu U Manna-Whitneya, leczenia metotreksatem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem. b Wartość p z porównania w parach przy użyciu testu U Manna-Whitneya, leczenia adalimumabem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem. c Wartość p z porównania w parach przy użyciu testu U Manna-Whitneya, leczenia adalimumabem w monoterapii oraz leczenia metotreksatem w monoterapii. W prowadzonej metodą otwartej próby fazie kontynuacyjnej badania RA V odsetki odpowiedzi na leczenie w skali ACR utrzymywały się, gdy leczenie kontynuowano przez okres do 10 lat. 170 osób spośród 542 pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej adalimumab w dawce 40 mg raz na dwa tygodnie kontynuowało to leczenie przez okres 10 lat. Wśród tych osób u 154 pacjentów (90,6%) stwierdzono odpowiedź ACR 20, u 127 pacjentów (74,7%) – odpowiedź ACR 50, a u 102 pacjentów (60,0%) – odpowiedź ACR 70. W 52.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu u 42,9% pacjentów, którzy otrzymywali leczenie skojarzone adalimumabem i metotreksatem, uzyskano stan remisji klinicznej (DAS28 [CRP] <2,6) w porównaniu z 20,6% pacjentów, którzy otrzymywali metotreksat w monoterapii, i 23,4% pacjentów, którzy otrzymywali adalimumab w monoterapii. Leczenie skojarzone adalimumabem i metotreksatem przewyższało pod względem klinicznym i statystycznym stosowanie metotreksatu (p <0,001) oraz adalimumabu w monoterapii (p <0,001) w zakresie osiągnięcia małego stopnia aktywności choroby u pacjentów z niedawno rozpoznanym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Odpowiedzi na leczenie w obu grupach z monoterapią były zbliżone (p = 0,447). Spośród 342 uczestników badania, którym pierwotnie losowo przydzielono leczenie adalimumabem w monoterapii lub leczenie skojarzone adalimumabem i metotreksatem, a następnie włączono ich do badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby, 171 pacjentów ukończyło trwające 10 lat leczenie adalimumabem.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród tych osób odnotowano 109 (63,7%) przypadków utrzymywania się stanu remisji choroby po upływie 10 lat. Odpowiedź w ocenie radiologicznej W badaniu RA III, w którym średni czas trwania reumatoidalnego zapalenia stawów u pacjentów leczonych adalimumabem wynosił około 11 lat, strukturalne uszkodzenie stawów oceniano radiologicznie i opisywano jako zmianę wyniku oceny w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa (ang. Total Sharp Score, TSS) i jej składowych, skali oceny nadżerek oraz skali oceny zwężenia szpar stawowych. Po 6 i 12 miesiącach u pacjentów leczonych adalimumabem i metotreksatem w skojarzeniu wykazano w badaniu radiologicznym istotnie mniejszą progresję zmian chorobowych niż u pacjentów przyjmujących metotreksat w monoterapii (patrz tabela 10). W fazie kontynuacyjnej prowadzonej metodą otwartej próby badania RA III spowolnienie progresji uszkodzeń strukturalnych utrzymywało się przez 8 i 10 lat w podgrupie pacjentów.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po 8 latach poddano ocenie radiologicznej 81 osób spośród 207 pacjentów pierwotnie leczonych adalimumabem podawanym co drugi tydzień w dawce 40 mg. Wśród tych osób u 48 pacjentów nie wykazano progresji uszkodzeń strukturalnych, co definiowano jako zmianę w stosunku do wartości wyjściowej wyniku oceny w zmodyfikowanej skali TSS (mTSS) wynoszącą 0,5 lub mniej. Po 10 latach poddano ocenie radiologicznej 79 osób spośród 207 pacjentów pierwotnie leczonych adalimumabem podawanym co drugi tydzień w dawce 40 mg. Wśród tych osób u 40 pacjentów nie wykazano progresji uszkodzeń strukturalnych, co definiowano jako zmianę w stosunku do wartości wyjściowej w skali mTSS wynoszącą 0,5 lub mniej. Tabela 10: Badanie RA III: średnie zmiany na podstawie oceny radiologicznej w okresie 12 miesięcy

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo/MTXa	Adalimumab/MTX 40 mg co drugi tydzień	Placebo/MTX - Adalimumab/MTX (95 % przedziałufnościb)	Wartość p
Wynik oceny w całkowitej skali Sharpa	2,7	0,1	2,6 (1,4; 3,8)	<0,001c
Wynik w skali oceny nadżerek	1,6	0,0	1,6 (0,9; 2,2)	˂0,001
Wynik w skalioceny ZSSd	1,0	0,1	0,9 (0,3; 1,4)	0,002

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a metotreksat b 95% przedziały ufności dla różnic w zmianie punktacji oceny między metotreksatem i adalimumabem. c na podstawie analizy rang d zwężenie szpar stawowych W badaniu RA V strukturalne uszkodzenie stawów oceniano radiologicznie i opisywano jako zmianę wyniku oceny w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa (patrz tabela 11). Tabela 11: Badanie RA V: średnie zmiany na podstawie oceny radiologicznej w 52. tygodniu

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	MTX n=257 (95%przedział ufności)	Adalimumab n=274 (95%przedział ufności)	Adalimumab/M TXn=268(95% przedział ufności)	Wartość pa	Wartość pb	Wartość pc
Wynik ocenyw całkowitej skali Sharpa	5,7 (4,2-7,3)	3,0 (1,7-4,3)	1,3 (0,5-2,1)	˂0,001	0,0020	˂0,001

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik w skali oceny nadżerek	3,7 (2,7-4,7)	1,7 (1,0-2,4)	0,8 (0,4-1,2)	˂0,001	0,0082	˂0,001
Wynik w skali oceny ZSS	2,0 (1,2-2,8)	1,3 (0,5-2,1)	0,5 (0-1,0)	˂0,001	0,0037	0,151

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Wartość p z porównania w parach przy użyciu testu U Manna-Whitneya, leczenia metotreksatem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem. b Wartość p z porównania w parach przy użyciu testu U Manna-Whitneya, leczenia adalimumabem w monoterapii oraz leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem. c Wartość p z porównania w parach przy użyciu testu U Manna-Whitneya, leczenia adalimumabem w monoterapii oraz leczenia metotreksatem w monoterapii. Po 52 i 104 tygodniach leczenia procentowy odsetek pacjentów bez progresji choroby (zmiana wartości wyjściowej oceny w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa ≤0,5) był znacząco większy w przypadku leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem (odpowiednio, 63,8% i 61,2%) w porównaniu ze stosowaniem metotreksatu w monoterapii (odpowiednio, 37,4% i 33,5%; p <0,001) i adalimumabu w monoterapii (odpowiednio, 50,7%; p <0,002 i 44,5%; p <0,001).

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W prowadzonej metodą otwartej próby kontynuacji badania RA V średnia zmiana wartości wyjściowych oceny w zmodyfikowanej całkowitej skali Sharpa w 10. roku wynosiła 10,8, 9,2 i 3,9 u pacjentów, którym pierwotnie przydzielono losowo leczenie, odpowiednio, metotreksatem w monoterapii, adalimumabem w monoterapii oraz terapię skojarzoną adalimumabem i metotreksatem. Odsetki pacjentów bez progresji choroby na podstawie oceny radiologicznej wynosiły, odpowiednio, 31,3%, 23,7% i 36,7%. Jakość życia i funkcjonowanie fizyczne Związaną ze stanem zdrowia jakość życia oraz funkcjonowanie fizyczne oceniano przy użyciu wskaźnika niepełnosprawności na podstawie kwestionariusza oceny stanu zdrowia (ang. Health Assessment Questionnaire , HAQ) w czterech głównych, odpowiednio i prawidłowo kontrolowanych badaniach klinicznych. Wskaźnik ten stanowił wcześniej określony pierwszoplanowy punkt końcowy oceniany w 52. tygodniu w badaniu RA III.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku wszystkich dawek / schematów dawkowania adalimumabu w wymienionych czterech badaniach w 6. miesiącu wykazano statystycznie znamiennie większą poprawę wyjściowego wskaźnika niepełnosprawności HAQ w porównaniu z placebo, a w badaniu RA III ten sam wynik zaobserwowano w 52. tygodniu. Punktacja skróconego formularza oceny stanu zdrowia (ang. Short Form Health Survey , SF 36) dla wszystkich dawek / schematów dawkowania adalimumabu w wymienionych czterech badaniach potwierdza te wyniki. Uzyskano statystycznie znamienny wynik oceny składowej dotyczącej sprawności fizycznej (ang. Physical Component Summary , PCS) oraz statystycznie znamienny wynik oceny dotyczącej dolegliwości bólowych i witalności dla dawki 40 mg stosowanej co drugi tydzień. Stwierdzono statystycznie znamienne zmniejszenie stopnia zmęczenia mierzonego w punktacji oceny czynnościowej osób przewlekle chorych (ang.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Functional Assessment of Chronic Illness Therapy , FACIT) we wszystkich trzech badaniach, w których oceniano ten parametr (badania RA I, III i IV). W badaniu RA III u większości pacjentów, u których uzyskano poprawę funkcjonowania fizycznego i kontynuowano leczenie, poprawa utrzymywała się do 520. tygodnia włącznie (120 miesięcy). Poprawę jakości życia oceniano do 156. tygodnia (36 miesięcy) i w tym okresie stwierdzono utrzymywanie się poprawy. W badaniu RA V wskaźnik niepełnosprawności HAQ oraz składowa kwestionariusza SF 36 dotycząca sprawności fizycznej wykazały w 52. tygodniu większą poprawę (p <0,001) w przypadku leczenia skojarzonego adalimumabem i metotreksatem niż w przypadku stosowania metotreksatu w monoterapii oraz adalimumabu w monoterapii. Poprawa ta utrzymywała się do 104. tygodnia włącznie. U 250 uczestników, którzy ukończyli otwarte badanie kontynuacyjne, poprawa funkcjonowania fizycznego utrzymywała się przez cały 10-letni okres leczenia.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Łuszczyca plackowata u dorosłych Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu badano u dorosłych pacjentów z przewlekłą łuszczycą plackowatą (zmiany chorobowe obejmujące ≥10% powierzchni ciała oraz wskaźnik PASI ≥12 lub ≥10), którzy kwalifikowali się do leczenia układowego lub fototerapii w ramach badań klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją. 73% pacjentów zakwalifikowanych do badań I i II dotyczących łuszczycy, poddanych zostało uprzednio leczeniu układowemu lub fototerapii. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania adalimumabu badano również u dorosłych pacjentów z przewlekłą łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego ze współistniejącą łuszczycą dłoni i (lub) stóp, którzy kwalifikowali się do leczenia układowego w ramach randomizowanego badania klinicznego prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby (badanie III dotyczące łuszczycy). W badaniu I (REVEAL) dotyczącym łuszczycy oceniano 1212 pacjentów w ramach trzech okresów leczenia.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W okresie A pacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie, po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, w dawce 40 mg podawanej co drugi tydzień. Po 16 tygodniach leczenia pacjenci, u których odpowiedź na leczenie wynosiła co najmniej PASI 75 (poprawa punktacji PASI o co najmniej 75% w stosunku do wartości wyjściowej), przystępowali do okresu B prowadzonego metodą otwartą i otrzymywali raz na dwa tygodnie adalimumab w dawce 40 mg. Pacjenci, u których odpowiedź na leczenie wynosiła ≥PASI 75 w 33. tygodniu, a pierwotnie byli przydzieleni losowo do grupy otrzymującej aktywne leczenie w ramach okresu A, podczas okresu C byli ponownie losowo przydzielani do grupy otrzymującej adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień lub placebo przez dodatkowe 19 tygodni. We wszystkich leczonych grupach średnia wyjściowa wartość PASI wynosiła 18,9, a wyjściowy wynik oceny zmian chorobowych w skali PGA (ang.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Physician Global Assessment ) wahał się od „umiarkowanych” (53% uczestników), poprzez „ciężkie” (41%), do „bardzo ciężkich” (6%). W badaniu II dotyczącym łuszczycy (CHAMPION) u 271 pacjentów porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania adalimumabu wobec metotreksatu i placebo. Pacjenci otrzymywali placebo; metotreksat w dawce początkowej 7,5 mg, zwiększanej następnie do 12. tygodnia w taki sposób, że dawka maksymalna wynosiła 25 mg; lub adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie (po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej) w dawce 40 mg podawanej co drugi tydzień przez 16 tygodni. Nie są dostępne dane porównujące stosowanie adalimumabu i MTX przez okres dłuższy niż 16 tygodni terapii. W przypadku pacjentów przyjmujących MTX, u których w 8. i (lub) 12. tygodniu uzyskano odpowiedź co najmniej PASI 50, nie kontynuowano zwiększania dawki.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

We wszystkich leczonych grupach średnia wyjściowa wartość PASI wynosiła 19,7, a wyjściowy wynik oceny zmian chorobowych w skali PGA wahał się od „łagodnych” (<1%), poprzez „umiarkowane” (48%), do „ciężkich” (46%) lub „bardzo ciężkich” (6%). Pacjenci uczestniczący we wszystkich badaniach klinicznych fazy II i III dotyczących łuszczycy mogli zostać włączeni do badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby, w ramach którego podawano adalimumab przez co najmniej 108 dodatkowych tygodni. W badaniach I i II dotyczących łuszczycy głównym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których w 16. tygodniu uzyskano PASI 75 w stosunku do wartości wyjściowej (patrz tabele 12 i 13). Tabela 12: Badanie I dotyczące łuszczycy (REVEAL): wyniki oceny skuteczności po 16. tygodniach

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo N=398 n (%)	Adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzieńN=814 n (%)
≥PASI 75a	26 (6,5)	578 (70,9)b
PASI 100	3 (0,8)	163 (20,0)b
PGA: brak zmian / minimalne zmiany	17 (4,3)	506 (62,2)b

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Odsetek pacjentów uzyskujących odpowiedź PASI 75 obliczano jako współczynnik korygowany względem ośrodków. b p<0,001; adalimumab w porównaniu z placebo Tabela 13: Badanie II dotyczące łuszczycy (CHAMPION): wyniki oceny skuteczności po 16. tygodniach

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo N=53 n (%)	MTX N=110 n (%)	Adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień N=108n (%)
≥ PASI 75	10 (18,9)	39 (35,5)	86 (79,6)a,b
PASI 100	1 (1,9)	8 (7,3)	18 (16,7)c,d
PGA: brak zmian / minimalne zmiany	6 (11,3)	33 (30,0)	79 (73,1)a,b

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a p<0,001; adalimumab w porównaniu z placebo b p<0,001; adalimumab w porównaniu z metotreksatem c p<0,01; adalimumab w porównaniu z placebo d p<0,05; adalimumab w porównaniu z metotreksatem W badaniu I dotyczącym łuszczycy u 28% pacjentów, u których uzyskano odpowiedź PASI 75 i którzy zostali w 33. tygodniu powtórnie zrandomizowani do grupy otrzymującej placebo, w porównaniu z 5% pacjentów kontynuujących leczenie adalimumabem (p <0,001), wystąpiła „utrata dostatecznej odpowiedzi na leczenie” (punktacja PASI po 33. tygodniu oraz w 52. tygodniu lub przed 52. tygodniem, której wynikiem była odpowiedź < PASI 50 względem wartości wyjściowych z co najmniej 6-punktowym zwiększeniem w punktacji PASI w stosunku do 33. tygodnia). Wśród pacjentów, którzy utracili dostateczną odpowiedź na leczenie po powtórnym losowym przydzieleniu do grupy otrzymującej placebo, a których następnie włączono do badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby, u 38% (25/66) i 55% (36/66) osób ponownie uzyskano odpowiedź PASI 75 po, odpowiednio, 12 i 24 tygodniach powtórnego leczenia.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 233 pacjentów, u których w 16. i 33. tygodniu wykazano odpowiedź PASI 75, otrzymywało adalimumab przez 52 tygodnie w ramach badania I dotyczącego łuszczycy, a następnie kontynuowało leczenie adalimumabem w badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby. U tych pacjentów, po dodatkowych 108 tygodniach leczenia w badaniu otwartym (łącznie 160 tygodni), odsetki odpowiedzi PASI 75 i wynik oceny zmian chorobowych w skali PGA określany jako „brak zmian” lub „minimalne zmiany” wynosiły, odpowiednio, 74,7% i 59,0%. Analiza, w której za osoby nieodpowiadające na leczenie uznano wszystkich pacjentów, którzy przerwali udział w badaniu z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych lub braku skuteczności leczenia bądź też u których zwiększono dawkę, wykazała odsetki odpowiedzi PASI 75 i wynik w skali PGA określany jako „brak zmian” lub „minimalne zmiany” wśród tych pacjentów wynoszące, odpowiednio, 69,6% i 55,7% po dodatkowych 108 tygodniach leczenia metodą otwartej próby (łącznie 160 tygodni).

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

U łącznie 347 pacjentów wykazujących trwałą odpowiedź na leczenie dokonano oceny w okresie odstawienia leczenia oraz po wznowieniu terapii w ramach badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby. W okresie odstawienia leczenia objawy łuszczycy z czasem nawróciły, a mediana czasu do nawrotu (zmniejszenie wyniku oceny w skali PGA do „umiarkowanych zmian” lub jeszcze bardziej nasilonych) wynosiła około 5 miesięcy. U żadnego z tych pacjentów w okresie odstawienia leczenia nie nastąpił pełny nawrót objawów choroby. Po 16 tygodniach powtórnego leczenia odpowiedź w postaci wyniku oceny w skali PGA „brak zmian” lub „minimalne zmiany” uzyskano łącznie u 76,5% (218 z 285) pacjentów, którzy wznowili leczenie, niezależnie od tego, czy doszło do nawrotu objawów w okresie odstawienia leczenia (69,1% [123 ze 178] pacjentów, u których w okresie odstawienia leczenia doszło do nawrotu objawów choroby i 88,8% [95 ze 107] pacjentów, u których nie doszło do nawrotu objawów).

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Profile bezpieczeństwa obserwowane w okresie powtórnej terapii i w okresie przed odstawieniem leczenia były zbliżone. W 16. tygodniu wykazano znaczącą poprawę wskaźnika DLQI (ang. Dermatology Life Quality Index ) w stosunku do wartości wyjściowych w porównaniu z placebo (badania I i II) oraz metotreksatu (badanie II). W badaniu I poprawa łącznego wyniku oceny składowych dotyczących funkcjonowania w sferze fizycznej i psychicznej kwestionariusza SF-36 była również znacząca w porównaniu z placebo. W badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby wśród pacjentów, u których zwiększono dawkę z 40 mg co drugi tydzień do 40 mg raz na tydzień z powodu odpowiedzi PASI mniejszej niż 50%, u 26,4% (92/349) i 37,8% (132/349) osób uzyskano odpowiedź PASI 75 w odpowiednio, 12. oraz 24. tygodniu.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu III dotyczącym łuszczycy (REACH) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania adalimumabu w porównaniu z placebo u 72 pacjentów z przewlekłą łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim oraz z łuszczycą dłoni i (lub) stóp. Pacjenci otrzymywali adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie w dawce 40 mg podawanej co drugi tydzień (po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej), lub placebo przez 16 tygodni. W 16. tygodniu u statystycznie znamiennie większego odsetka pacjentów, którzy otrzymywali adalimumab, uzyskano wynik oceny w skali PGA w postaci „brak zmian” lub „prawie całkowity brak zmian” w przypadku objawów występujących na dłoniach i (lub) stopach w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (odpowiednio, 30,6% w porównaniu z 4,3% [P=0,014]). W badaniu IV dotyczącym łuszczycy porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania adalimumabu i placebo u 217 dorosłych pacjentów z łuszczycą paznokci o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie w dawce 40 mg co drugi tydzień (po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej) lub placebo przez 26 tygodni. Kolejną fazą było leczenie adalimumabem metodą otwartej próby przez dodatkowych 26 tygodni. W ocenie łuszczycy paznokci stosowano wskaźnik mNAPSI (ang. Modified Nail Psoriasis Severity Index ), PGA-F (ang. Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis ) oraz NAPSI (ang. Nail Psoriasis Severity Index ) (patrz tabela 14). U pacjentów z łuszczycą paznokci o zmianach obejmujących różne powierzchnie skóry (≥10% [60% pacjentów] oraz <10% i ≥5% [40% pacjentów]) wykazano korzyści leczenia adalimumabem. Tabela 14: Badanie IV dotyczące łuszczycy: wyniki oceny skuteczności po 16, 26 i 52 tygodniach

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Po 16 tygodniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo	Po 26 tygodniach z grupą kontrolnąotrzymującą placebo	Po52 tygodniach metodą otwartej próby
Placebo N=108	Adalimumab w dawce40 mg co drugi tydzień N=109	Placebo N=108	Adalimumab w dawce40 mg co drugi tydzień N=109	Adalimumab w dawce40 mg co drugi tydzień N=80
≥ mNAPSI 75 (%)	2,9	26,0a	3,4	46,6a	65,0
PGA-F: brak zmian / minimalne zmiany oraz co najmniej 2-stopniowa poprawa (%)	2,9	29,7a	6,9	48,9a	61,3
Procentowa zmiana całkowitego wskaźnika NAPSI w ocenie paznokci	-7,8	-44,2 a	-11,5	-56,2a	-72,2
a p < 0,001; adalimumab w porównaniu z placebo

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W 26. tygodniu u pacjentów leczonych adalimumabem wykazano statystycznie znamienną poprawę wskaźnika DLQI w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych u dorosłych Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania adalimumabu oceniano w ramach randomizowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz w badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby z udziałem dorosłych pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych (HS) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których występował brak tolerancji, istniały przeciwwskazania lub też wykazano niedostateczną odpowiedź ogólnoustrojową na antybiotykoterapię trwającą co najmniej 3 miesiące. U pacjentów uczestniczących w badaniach HS-I i HS-II występowała choroba w II lub III stopniu zaawansowania klinicznego wg Hurley z obecnością co najmniej 3 ropni lub guzków zapalnych.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu HS-I (PIONEER I) oceniano 307 pacjentów w ramach 2 okresów leczenia. W okresie A pacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w dawce początkowej 160 mg w tygodniu 0., w dawce 80 mg w 2. tygodniu, a następnie w dawce 40 mg raz w tygodniu, począwszy od 4. tygodnia aż do 11. tygodnia. W czasie trwania badania niedozwolone było jednoczesne stosowanie antybiotyków. Po 12 tygodniach leczenia pacjentów, którzy w okresie A otrzymywali adalimumab, w ramach okresu B ponownie zrandomizowano do jednej z trzech grup (adalimumab w dawce 40 mg raz w tygodniu, adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień lub placebo od 12. do 35. tygodnia). Pacjentom, którym w okresie A losowo przydzielono stosowanie placebo, w ramach okresu B przydzielono leczenie adalimumabem w dawce 40 mg raz na tydzień. W badaniu HS-II (PIONEER II) oceniano 326 pacjentów w ramach 2 okresów leczenia. W okresie A pacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w dawce początkowej 160 mg w tygodniu 0., w dawce 80 mg w 2.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu, a następnie w dawce 40 mg raz w tygodniu, począwszy od 4. tygodnia aż do 11. tygodnia. W czasie trwania badania 19,3% pacjentów kontynuowało doustną antybiotykoterapię, którą stosowali w momencie przystąpienia do badania. Po 12 tygodniach leczenia pacjentów, którzy w okresie A otrzymywali adalimumab, w ramach okresu B ponownie losowo przydzielono do jednej z trzech grup (adalimumab w dawce 40 mg raz w tygodniu, adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień lub placebo od 12. do 35. tygodnia). Pacjentom, którym w okresie A losowo przydzielono stosowanie placebo, w ramach okresu B również przydzielono placebo. Pacjenci uczestniczący w badaniach HS-I i HS-II mogli zostać włączeni do badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby, w którym podawano adalimumab w dawce 40 mg raz na tydzień. Średnie narażenie w całej populacji otrzymującej adalimumab wynosiło 762 dni.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Przez cały okres trwania wszystkich 3 badań pacjenci codziennie stosowali przemywanie środkiem antyseptycznym o działaniu miejscowym. Odpowiedź kliniczna Zmniejszenie zmian zapalnych i zapobieganie nasileniu się ropni i sączących przetok oceniano na podstawie odpowiedzi klinicznej HiSCR (ang. Hidradenitis Suppurativa Clinical Response) ; co najmniej 50% zmniejszenie całkowitej liczby ropni i guzków zapalnych bez zwiększenia liczby ropni i liczby sączących przetok w porównaniu z punktem wyjścia). Zmniejszenie nasilenia skórnych dolegliwości bólowych związanych z HS oceniano, stosując numeryczną skalę nasilenia bólu u pacjentów, u których w chwili przystąpienia do badania wynik oceny wyjściowej wynosił co najmniej 3 punkty w skali 11-punktowej. W 12. tygodniu odpowiedź HiSCR uzyskano u znacząco większego odsetka pacjentów leczonych adalimumabem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. W 12.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu u znacząco większego odsetka uczestników badania HS-II wykazano klinicznie istotne złagodzenie skórnych dolegliwości bólowych związanych z HS (patrz tabela 15). W trakcie początkowych 12 tygodni leczenia u pacjentów leczonych adalimumabem występowało znacząco zmniejszone ryzyko nasilenia objawów choroby. Tabela 15: Badania HS I II: wyniki oceny skuteczności po 12 tygodniach

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie HS I	Badanie HS II
Placebo	Adalimumabw dawce 40 mg raz na tydzień	Placebo	Adalimumabw dawce 40 mg raz na tydzień
Odpowiedź HiSCR (ang.	N = 154	N = 153	N=163	N=163
Hidradenitis suppurativa	40 (26,0%)	64 (41,8%)*	45 (27,6%)	96 (58,9%)***
clinical response)a
≥30% złagodzenie skórnych	N = 109	N = 122	N=111	N=105
dolegliwości bólowychb	27 (24,8%)	34 (27,9%)	23 (20,7%)	48 (45,7%)***

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

* P <0,05; *** P <0,001; adalimumab w stosunku do placebo a Spośród wszystkich randomizowanych pacjentów. b Spośród pacjentów z początkowym wynikiem oceny stopnia nasilenia skórnych dolegliwości bólowych związanych z HS wynoszącym >3 punkty w numerycznej skali oceny nasilenia bólu 0–10; 0 = brak dolegliwości bólowych; 10 = najsilniejszy wyobrażalny ból. Leczenie adalimumabem w dawce 40 mg podawanej raz na tydzień powodowało znaczące zmniejszenie ryzyka nasilenia się ropni i sączących przetok. U około dwukrotnie większego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej placebo w pierwszych 12 tygodniach trwania badań HS-I i HS-II, w porównaniu z pacjentami w grupie otrzymującej adalimumab, wystąpiło nasilenie się ropni (odpowiednio, 23,0% w stosunku do 11,4%) i sączących przetok (odpowiednio, 30,0% w stosunku do 13,9%). W porównaniu z placebo w 12.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu wykazano większą poprawę w stosunku do punktu wyjścia dotyczącą jakości życia związanej ze stanem zdrowia pod kątem objawów skórnych, mierzonej wskaźnikiem DLQI (ang. Dermatology Life Quality Index ; badania HS-I i HS-II); ogólnego stopnia zadowolenia pacjenta z leczenia farmakologicznego ocenianego na podstawie kwestionariusza TSQM (ang. Treatment Satisfaction Questionnaire – medication ; badania HS-I i HS-II) oraz stanu zdrowia w aspekcie fizycznym ocenianego na podstawie łącznego wyniku oceny składowej dotyczącej sprawności fizycznej (ang. Physical Component Summary , PCS) kwestionariusza SF-36 (badanie HS-I). U pacjentów z co najmniej częściową odpowiedzią na leczenie adalimumabem w dawce 40 mg raz na tydzień, stwierdzoną w 12. tygodniu, odsetek odpowiedzi HiSCR w 36. tygodniu był większy u pacjentów, którzy kontynuowali cotygodniowe stosowanie adalimumabu, niż u pacjentów, u których częstość dawkowania zmniejszono do schematu raz na dwa tygodnie lub u których zaprzestano leczenia (patrz tabela 16).

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 16: Odsetek pacjentów a uzyskujących odpowiedź HiSCR b w 24. i 36. tygodniu, którym powtórnie przydzielono leczenie w 12. tygodniu po wcześniejszym stosowaniu adalimumabu raz w tygodniu.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo (zaprzestanie leczenia)N = 73	Adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień N = 70	Adalimumab w dawce 40 mg raz na tydzień N = 70
24. tydzień	24 (32,9%)	36 (51,4%)	40 (57,1%)
36. tydzień	22 (30,1%)	28 (40,0%)	39 (55,7%)

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Pacjenci z co najmniej częściową odpowiedzią na leczenie adalimumabem w dawce 40 mg raz w tygodniu po 12 tygodniach leczenia. b Pacjenci spełniający określone w protokole kryteria utraty odpowiedzi na leczenie lub nieuzyskujący poprawy musieli przerwać udział w badaniach i byli klasyfikowani jako osoby nieodpowiadające na leczenie. Wśród pacjentów, u których wykazano co najmniej częściową odpowiedź na leczenie w 12. tygodniu i którym w sposób ciągły podawano adalimumab raz w tygodniu, odsetek odpowiedzi HiSCR w 48. tygodniu wynosił 68,3%, a w 96. tygodniu – 65,1%. W trakcie dłuższego leczenia adalimumabem w dawce 40 mg podawanej raz na tydzień przez 96 tygodni nie zidentyfikowano nowych informacji o bezpieczeństwie. Wśród pacjentów, u których zaprzestano leczenia adalimumabem w 12. tygodniu w badaniach HS-I i HS-II, odsetek odpowiedzi HiSCR w okresie 12 tygodni po powtórnym włączeniu adalimumabu w dawce 40 mg podawanej raz w tygodniu powrócił do poziomu zbliżonego do wartości odnotowanej przed odstawieniem leczenia (56,0%).

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Choroba Leśniowskiego-Crohna u dorosłych Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano u ponad 1500 pacjentów z czynną chorobą Leśniowskiego-Crohna o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (wskaźnik CDAI [ang. Crohn’s Disease Activity Index ] o wartości ≥220 i ≤450) w badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo. Dozwolone było jednoczesne stosowanie stałych dawek aminosalicylanów, kortykosteroidów oraz leków immunomodulujących i 80% pacjentów kontynuowało przyjmowanie co najmniej jednego z tych produktów leczniczych. W dwóch badaniach dotyczących choroby Leśniowskiego-Crohna (ChLC) oceniano indukcję remisji klinicznej (określanej jako wartość wskaźnika CDAI <150): w badaniu ChLC I (CLASSIC) i badaniu ChLC II (GAIN). W badaniu ChLC I losowo przydzielono 299 pacjentów nieleczonych wcześniej lekiem z grupy antagonistów TNF do jednej z czterech grup otrzymujących: placebo w tygodniu 0. i 2.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu; adalimumab w dawce 160 mg w tygodniu 0. i w dawce 80 mg w 2. tygodniu; adalimumab w dawce 80 mg w tygodniu 0. i w dawce 40 mg w 2. tygodniu; oraz adalimumab w dawce 40 mg w tygodniu 0. i w dawce 20 mg w 2. tygodniu. W badaniu ChLC II losowo przydzielono 325 pacjentów, którzy przestali wykazywać odpowiedź na leczenie infliksymabem lub nie tolerowali infliksymabu, do grupy przyjmującej adalimumab w dawce 160 mg w tygodniu 0. i w dawce 80 mg w 2. tygodniu, lub do grupy otrzymującej placebo w tygodniu 0. i w 2. tygodniu. Osoby, które pierwotnie nie odpowiadały na leczenie, wykluczono z udziału w badaniach i dlatego pacjentów tych nie poddawano dalszej ocenie. W badaniu ChLC III (CHARM) oceniano stopień utrzymywania się remisji klinicznej. W ramach tego badania 854 pacjentów otrzymywało metodą otwartej próby dawkę 80 mg w tygodniu 0. i 40 mg w 2. tygodniu. W 4.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu pacjentom losowo przydzielono dawkę 40 mg podawaną co drugi tydzień, dawkę 40 mg podawaną raz na tydzień lub placebo, a całkowity czas trwania badania wynosił 56 tygodni. Pacjentów, u których w 4. tygodniu stwierdzono odpowiedź kliniczną (zmniejszenie wskaźnika CDAI ≥70), poddano stratyfikacji, a ich dane oraz dane osób niewykazujących odpowiedzi klinicznej w 4. tygodniu analizowano osobno. Po upływie 8 tygodni dozwolone było stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidu. Odsetki przypadków indukcji remisji i odpowiedzi na leczenie w badaniach ChLC I II przedstawiono w tabeli 17. Tabela 17: Indukcja remisji i odpowiedzi klinicznej (odsetki pacjentów)

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie ChLC I: pacjenci wcześniej nieleczeni infliksymabem	Badanie ChLC I: pacjenci wcześniej leczeni infliksymabem
	Placebo N=74	Adalimumab 80/40 mg N = 75	Adalimumab 160/80 mg N=76	Placebo N=166	Adalimumab 160/80 mg N=159
4. tydzień
Remisja kliniczna	12%	24%	36%*	7%	21%*
Odpowiedź kliniczna (CR-100)	24%	37%	49%**	25%	38%**

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszystkie wartości p są wynikiem porównania parami odsetków dotyczących adalimumabu w stosunku do placebo. * p < 0,001 ** p < 0,01 Przed upływem 8 tygodni zaobserwowano zbliżone wskaźniki remisji dla schematów indukcji z zastosowaniem dawek 160/80 mg i 80/40 mg, a zdarzenia niepożądane stwierdzano częściej w grupie otrzymującej dawki 160/80 mg. W badaniu ChLC III w 4. tygodniu odpowiedź kliniczną stwierdzono u 58% (499/854) pacjentów, których oceniono w analizie pierwotnej. Wśród pacjentów wykazujących odpowiedź kliniczną w 4. tygodniu, u 48% osób stosowano wcześniej inny lek z grupy antagonistów TNF. Odsetki przypadków utrzymywania się remisji i odpowiedzi na leczenie przedstawiono w tabeli 18. Wskaźniki remisji klinicznej utrzymywały się na względnie stałym poziomie niezależnie od uprzednio stosowanego leku z grupy antagonistów TNF. W 56.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu stwierdzono, że liczba hospitalizacji w związku z chorobą oraz liczba zabiegów chirurgicznych zmniejszyły się w sposób statystycznie znamienny w grupie leczonej adalimumabem w porównaniu z placebo. Tabela 18: Utrzymywanie się remisji i odpowiedzi klinicznej (odsetki pacjentów)

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Adalimumab w dawce 40 mg co drugi tydzień	Adalimumab w dawce 40 mg raz na tydzień
26. tydzień	N=170	N=172	N=157
Remisja kliniczna	17%	40%*	47%*
Odpowiedź kliniczna (CR-100)	27%	52%*	52%*
Pacjenci w stanie remisji bez przyjmowania steroidów przez ≥90 dnia	3% (2/66)	19% (11/58)**	15% (11/74)**
56. tydzień	N=170	N=172	N=157
Remisja kliniczna	12%	36%*	41%*
Odpowiedź kliniczna (CR-100)	17%	41%*	48%*
Pacjenci w stanie remisji bez przyjmowania steroidów przez ≥90 dnia	5% (3/66)	29% (17/58)*	20% (15/74)**

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

* wartość p <0,001 dla adalimumabu w porównaniu z placebo, porównanie parami odsetków * wartość p <0,02 dla adalimumabu w porównaniu z placebo, porównanie parami odsetków a spośród pacjentów otrzymujących kortykosteroidy w chwili włączenia do badania Wśród pacjentów, u których nie stwierdzono odpowiedzi na leczenie w 4. tygodniu, przed upływem 12. tygodnia na leczenie odpowiedziało 43% osób otrzymujących leczenie podtrzymujące z zastosowaniem adalimumabu w porównaniu z 30% pacjentów otrzymujących placebo. Wyniki te sugerują, że kontynuowanie leczenia podtrzymującego do 12. tygodnia włącznie może być korzystne u pacjentów, u których nie wykazano odpowiedzi na leczenie przed upływem 4. tygodnia. Kontynuacja leczenia przez okres dłuższy niż 12 tygodni nie powodowała znacząco większej odpowiedzi na leczenie (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

117/276 uczestników badania ChLC I oraz 272/777 uczestników badań ChLC II i III poddano obserwacji przez co najmniej 3 lata leczenia adalimumabem metodą otwartej próby. Odpowiednio 88 i 189 pacjentów pozostawało w stanie remisji klinicznej. Odpowiedź kliniczną (CR-100) utrzymano u, odpowiednio, 102 i 233 pacjentów. Jakość życia W badaniach ChLC I II statystycznie znamienną poprawę całkowitej oceny według swoistego dla choroby kwestionariusza IBDQ (ang. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire ) uzyskano w 4. tygodniu w przypadku pacjentów losowo przydzielonych do grup otrzymujących adalimumab w dawkach 80/40 mg i 160/80 mg w porównaniu z placebo. Poprawę obserwowano również w 26. i 56. tygodniu w badaniu ChLC III w grupach leczonych adalimumabem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Zapalenie błony naczyniowej oka u dorosłych Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu u dorosłych pacjentów z niezakaźnym zapaleniem błony naczyniowej oka w części pośredniej, odcinka tylnego i całej błony naczyniowej, z wyłączeniem pacjentów z izolowaną postacią zapalenia błony naczyniowej odcinka przedniego, oceniano w dwóch badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo (UV I i II).

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w dawce początkowej 80 mg, a następnie, po upływie jednego tygodnia od podania dawki początkowej, w dawce 40 mg podawanej co drugi tydzień. Dozwolone było podawanie jednego niebiologicznego leku immunosupresyjnego w stałych dawkach. W badaniu UV I oceniano 217 pacjentów z aktywnym zapaleniem błony naczyniowej oka pomimo leczenia kortykosteroidami (prednizon podawany doustnie w dawce od 10 do 60 mg/dobę). Przez 2 tygodnie przed przystąpieniem do badania wszyscy pacjenci otrzymywali standardową dawkę prednizonu 60 mg/dobę, którą następnie stopniowo zmniejszano, zgodnie z obowiązującym schematem, aż do całkowitego zaprzestania podawania kortykosteroidu przed upływem 15. tygodnia. W badaniu UV II oceniano 226 pacjentów z nieaktywną postacią zapalenia błony naczyniowej oka, u których w punkcie początkowym konieczne było długotrwałe leczenie kortykosteroidami (prednizon podawany doustnie w dawce od 10 do 35 mg/dobę) w celu kontroli objawów choroby.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Następnie u pacjentów stopniowo zmniejszano dawki, zgodnie z obowiązującym schematem, aż do całkowitego zaprzestania podawania kortykosteroidu przed upływem 19. tygodnia. W obu badaniach głównym punktem końcowym oceny skuteczności był „czas do niepowodzenia leczenia”. Niepowodzenie leczenia definiowano, stosując wieloskładnikowy wynik leczenia oceniany na podstawie zmian zapalnych siatkówki oraz naczyniówki i (lub) zmian zapalnych naczyń siatkówki, stopnia wysięku komórek zapalnych w komorze przedniej, stopnia zmętnienia ciała szklistego i najlepszej skorygowanej ostrości wzroku. Pacjenci, którzy ukończyli badania UV I i UV II byli kwalifikowani do niekontrolowanego długoterminowego badania kontynuacyjnego o pierwotnie zaplanowanym czasie trwania 78 tygodni. Pacjentom pozwolono kontynuować leczenie badanym produktem po 78. tygodniu, dopóki adalimumab był dla nich dostępny.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź kliniczna Wyniki obu badań wykazały statystycznie znamienne zmniejszenie ryzyka niepowodzenia leczenia u pacjentów leczonych adalimumabem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (patrz tabela 19). W obu badaniach wykazano wczesny i utrzymujący się wpływ adalimumabu na odsetek przypadków niepowodzenia leczenia w stosunku do placebo (patrz rycina 1). Tabela 19: Czas do niepowodzenia leczenia w badaniach UV I i UV II

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza leczenia	N	Niepowodzenie N (%)	Mediana czasu do niepowodzenialeczenia (miesiące)	HRa	CI 95%dla HRa	Wartość pb
Czas do niepowodzenia leczenia w 6. tygodniu lub po 6. tygodniu w badaniu UV I
Analiza pierwotna (ITT)
Placebo	107	84 (78,5)	3,0	--	--	--
Adalimumab	110	60 (54,5)	5,6	0,50	0,36; 0,70	<0,001
Czas do niepowodzenia leczenia w 2. tygodniu lub po 2. tygodniu w badaniu UV II
Analiza pierwotna (ITT)
Placebo	111	61 (55,0)	8,3	--	--	--
Adalimumab	115	45 (39,1)	NEc	0,57	0,39; 0,84	0,004

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Uwaga: Niepowodzenie leczenia w 6. tygodniu lub po 6. tygodniu (badanie UV I) bądź w 2. tygodniu lub po 2. tygodniu (badanie UV II) liczono jako zdarzenie. W przypadku pacjentów wykluczonych z badania z innych przyczyn niż niepowodzenie leczenia dokonywano cenzurowania (obserwacja ucięta) w czasie wykluczenia z badania. a Wartość HR dla adalimumabu w stosunku do placebo na podstawie regresji hazardu proporcjonalnego z leczeniem jako czynnikiem. b Wartość p dla hipotezy dwustronnej na podstawie testu logarytmicznego rang. c NE = niemożliwe do oszacowania (ang. not estimable ). Zdarzenie wystąpiło u mniej niż połowy zagrożonych uczestników badania. Badanie UV I Leczenie CZAS (MIESIĄCE) Placebo Adalimumab

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

ODSETEK PRZYPADKÓW NIEPOWODZENIA LECZENIA (%) Rycina 1: Krzywe Kaplana-Meiera oceniające czas do niepowodzenia leczenia w 6. tygodniu lub po 6. tygodniu (badanie UV I) bądź w 2. tygodniu lub po 2. tygodniu (badanie UV II) Badanie UV II Leczenie CZAS (MIESIĄCE) Placebo Adalimumab

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

ODSETEK PRZYPADKÓW NIEPOWODZENIA LECZENIA (%) Uwaga: P# = placebo (liczba zdarzeń / liczba zagrożonych pacjentów); A# = adalimumab (liczba zdarzeń / liczba zagrożonych pacjentów). W badaniu UV I statystycznie znamienne różnice na korzyść adalimumabu w stosunku do placebo zaobserwowano dla każdego ze składowych niepowodzenia leczenia. W badaniu UV II statystycznie znamienne różnice zaobserwowano wyłącznie dla ostrości wzroku, natomiast w przypadku pozostałych składowych dane liczbowe były korzystniejsze dla adalimumabu. Wśród 424 uczestników długoterminowego badania kontynuacyjnego bez grupy kontrolnej, stanowiącego przedłużenie badań UV I i UV II, w przypadku 60 uczestników stwierdzono brak spełnienia kryteriów badania (np. z powodu odchyleń lub z powodu wtórnych powikłań retinopatii cukrzycowej, operacji zaćmy lub witrektomii) i nie uwzględniono ich w pierwotnej analizie dotyczącej skuteczności.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród 364 pozostałych pacjentów 269 możliwych do oceny osób (74%) otrzymało w fazie otwartej próby leczenie adalimumabem przez 78 tygodni. Na podstawie danych z obserwacji u 216 (80,3%) pacjentów stwierdzono brak aktywności choroby (brak aktywnych zmian zapalnych; stopień wysięku komórek zapalnych w komorze przedniej ≤0,5+; stopień zmętnienia ciała szklistego ≤0,5+) przy jednoczesnym stosowaniu steroidu w dawce ≤7,5 mg na dobę, a u 178 (66,2%) osób stwierdzono brak aktywności choroby bez stosowania steroidu. W 78. tygodniu najlepsza skorygowana ostrość wzroku uległa poprawie lub utrzymała się na poprzednim poziomie (pogorszenie o <5 liter) w przypadku 88,6% oczu. Na ogół, dane uzyskane po 78. tygodniu były zgodne z tymi wynikami, ale liczba pacjentów włączonych do badania zmniejszyła się po tym czasie. W sumie spośród pacjentów, którzy przed 78.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniem przerwali udział badaniu, 18% osób przerwało udział z powodu zdarzeń niepożądanych, a 8% pacjentów z powodu niewystarczającej odpowiedzi na leczenie adalimumabem. Jakość życia Zgłaszane przez pacjentów efekty leczenia dotyczące funkcjonowania związanego ze wzrokiem oceniano w obu badaniach klinicznych za pomocą kwestionariusza NEI VFQ-25. Dane liczbowe były korzystniejsze dla adalimumabu w większości podskal kwestionariusza ze statystycznie znamiennymi średnimi różnicami dla ogólnej oceny widzenia, bólu gałki ocznej, widzenia do bliży i zdrowia psychicznego oraz całkowitej oceny w badaniu UV I oraz ogólnej oceny widzenia i zdrowia psychicznego w badaniu UV II. Efekty związane ze wzrokiem nie przemawiały liczbowo na korzyść adalimumabu w przypadku widzenia barwnego w badaniu UV I oraz widzenia barwnego, widzenia obwodowego i widzenia do bliży w badaniu UV II. Immunogenność W trakcie leczenia adalimumabem może dojść do rozwoju przeciwciał przeciwko adalimumabowi.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tworzenie przeciwciał przeciw adalimumabowi jest związane ze zwiększeniem klirensu i zmniejszeniem skuteczności adalimumabu. Nie stwierdza się wyraźnej korelacji pomiędzy obecnością przeciwciał przeciw adalimumabowi i występowaniem zdarzeń niepożądanych. Dzieci i młodzież Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (WMIZS) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w dwóch badaniach klinicznych (pJIA I II) u dzieci z czynną postacią wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów lub MIZS o dalszym przebiegu wielostawowym, u których występowały rozmaite typy początku MIZS (najczęściej seronegatywne (RF-) lub seropozytywne (RF+) zapalenie wielostawowe lub rozszerzająca się postać skąpostawowa). Badanie pJIA I Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w ramach wieloośrodkowego, badania klinicznego prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją w grupach równoległych u 171 dzieci (w wieku od 4 do 17 lat) z WMIZS.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W fazie wstępnej prowadzonej metodą otwartej próby przeprowadzono stratyfikację pacjentów do dwóch grup: grupy leczonej metotreksatem (MTX) lub grupy nieleczonej MTX. Pacjenci w grupie nieleczonej MTX nigdy nie byli leczeni MTX lub też zaprzestano u nich stosowania MTX co najmniej dwa tygodnie przed podaniem badanego adalimumabu. Pacjenci w dalszym ciągu otrzymywali stałe dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i (lub) prednizon (≤0,2 mg/kg mc./dobę lub maksymalnie 10 mg/dobę). W fazie wstępnej prowadzonej metodą otwartej próby wszyscy pacjenci otrzymywali adalimumab w dawce od 24 do maksymalnie 40 mg/m 2 pc. co drugi tydzień przez 16 tygodni. Rozkład pacjentów wg wieku oraz dawki minimalnej, mediany dawki i dawki maksymalnej otrzymywanych w fazie wstępnej prowadzonej metodą otwartej próby przedstawiono w tabeli 20. Tabela 20: Rozkład pacjentów wg wieku i dawki adalimumabu otrzymywanej w fazie wstępnej prowadzonej metodą otwartej próby

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa wiekowa	Wyjściowa liczba pacjentów n (%)	Dawka minimalna, mediana dawki i dawka maksymalna
od 4 do 7 lat	31 (18,1)	10, 20 oraz 25 mg
od 8 do 12 lat	71 (41,5)	20, 25 oraz 40 mg
od 13 do 17 lat	69 (40,4)	25, 40 oraz 40 mg

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci wykazujący odpowiedź 30 w pediatrycznej skali ACR w 16. tygodniu kwalifikowali się do randomizacji do fazy podwójnie ślepej próby i otrzymywali adalimumab w dawce od 24 do maksymalnie 40 mg/m 2 pc. lub placebo co drugi tydzień przez dodatkowe 32 tygodnie lub do momentu zaostrzenia choroby. Kryteria zaostrzenia choroby określono jako pogorszenie o ≥30% w stosunku do wartości wyjściowych w odniesieniu do ≥3 z 6 kryteriów podstawowych w pediatrycznej skali ACR, obecność ≥2 zaatakowanych czynną chorobą stawów oraz poprawę o >30% nie więcej niż w 1 z 6 kryteriów. Po 32 tygodniach lub w momencie nasilenia objawów choroby pacjenci kwalifikowali się do włączenia do fazy kontynuacyjnej prowadzonej metodą otwartej próby. Tabela 21: Odpowiedzi 30 w pediatrycznej skali ACR w badaniu MIZS

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa	MTX	Bez MTX
Faza
Faza wstępna otwarta: 16 tygodni
Odpowiedź 30w skali pediatrycznej ACR (n/N)	94,1% (80/85)	74,4% (64/86)
Wyniki dotyczące oceny skuteczności
Faza z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby: 32 tygodnie	Adalimumab/MTX (N = 38)	Placebo/MTX (N = 37)	Adalimumab (N = 30)	Placebo (N = 28)
Przypadki nasilenia objawów choroby pod koniec32. tygodniaa (n/N)	36,8% (14/38)	64,9% (24/37)b	43,3% (13/30)	71,4% (20/28)c
Mediana czasudo nasilenia objawów choroby	>32 tygodnie	20 tygodni	>32 tygodnie	14 tygodni

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Odpowiedzi 30/50/70 w pediatrycznej skali ACR w 48. tygodniu znacząco większe niż u pacjentów otrzymujących placebo. b p = 0,015 c p = 0,031 Wśród osób, u których uzyskano odpowiedź na leczenie w 16. tygodniu (n = 144), odpowiedzi 30/50/70/90 w pediatrycznej skali ACR utrzymywały się przez okres do sześciu lat w fazie kontynuacyjnej prowadzonej metodą otwartej próby u pacjentów, którzy otrzymywali adalimumab przez cały okres trwania badania. Ogółem 19 pacjentów (11 w grupie wiekowej od 4 do 12 lat w punkcie początkowym oraz 8 pacjentów w grupie wiekowej od 13 do 17 lat w punkcie początkowym) leczono przez 6 lat lub dłużej. Na ogół odpowiedzi na leczenie były lepsze i u mniejszej liczby pacjentów stwierdzono rozwój przeciwciał podczas stosowania adalimumabu w skojarzeniu z MTX w porównaniu ze stosowaniem adalimumabu w monoterapii.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Biorąc pod uwagę te wyniki, zaleca się stosowanie adalimumabu w skojarzeniu z MTX lub stosowanie leku w monoterapii u pacjentów, dla których MTX nie jest odpowiedni (patrz punkt 4.2). Badanie pJIA II Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w ramach wieloośrodkowego badania klinicznego prowadzonego metodą otwartej próby u 32 dzieci (w wieku od 2 do <4 lat lub w wieku 4 lat i starszych, o masie ciała <15 kg) z umiarkowanym do ciężkiego czynnym wielostawowym MIZS. Pacjenci otrzymywali adalimumab w dawce od 24 do maksymalnie 40 mg/m 2 pc. co drugi tydzień jako dawkę pojedynczą we wstrzyknięciu podskórnym przez co najmniej 24 tygodnie. W trakcie badania u większości pacjentów stosowano jednocześnie MTX, a u mniejszej liczby informowano o stosowaniu kortykosteroidów lub NLPZ. W 12. i 24. tygodniu odpowiedź 30 w pediatrycznej skali ACR wynosiła, odpowiednio, 93,5% i 90,0%, gdy zastosowano analizę obserwowanych danych.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetki uczestników badania, u których uzyskano odpowiedź 50/70/90 w pediatrycznej skali ACR w 12. i 24. tygodniu, wynosiły, odpowiednio, 90,3%/61,3%/38,7% oraz 83,3%/73,3%/36,7%. Wśród osób, które odpowiedziały na leczenie (odpowiedź 30 w pediatrycznej skali ACR) w 24. tygodniu (n=27 spośród 30 pacjentów), odpowiedź 30 w pediatrycznej skali ACR utrzymywała się przez okres do 60 tygodni fazie kontynuacyjnej prowadzonej metodą otwartej próby u pacjentów, którzy przez cały ten okres otrzymywali adalimumab. Ogółem 20 uczestników badania leczono przez 60 tygodni lub dłużej. Zapalenie stawów związane z zapaleniem przyczepów ścięgien Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w wieloośrodkowym, badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją u 46 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgien o nasileniu umiarkowanym.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów zrandomizowano do grupy przyjmującej adalimumab w dawce od 24 do maksymalnie 40 mg/m 2 pc. lub do grupy otrzymującej placebo co drugi tydzień przez 12 tygodni. Po fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby nastąpiła faza badania prowadzona metodą otwartą, podczas której pacjenci otrzymywali adalimumab w dawce od 24 do maksymalnie 40 mg/m 2 pc. we wstrzyknięciu podskórnym co drugi tydzień przez dodatkowy okres do 192 tygodni. Głównym punktem końcowym była procentowa zmiana liczby objętych czynną chorobą stawów (obrzęk z innego powodu niż zniekształcenie lub stawy, w których wystąpiło ograniczenie ruchomości oraz ból lub tkliwość) w okresie od punktu wyjścia do 12. tygodnia, która wyniosła średnio -62,6% (mediana zmiany procentowej -88,9%) w grupie przyjmującej adalimumab w porównaniu z wartością -11,6% (mediana zmiany procentowej -50,0%) w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa pod względem liczby objętych czynną chorobą stawów utrzymywała się w fazie badania prowadzonej metodą otwartą do 156. tygodnia w przypadku 26 z 31 (84%) pacjentów w grupie otrzymującej adalimumab, którzy kontynuowali udział w badaniu. U większości pacjentów odnotowano kliniczną poprawę pod względem drugoplanowych punktów końcowych takich jak, liczba przyczepów ścięgnistych objętych zapaleniem, liczba tkliwych stawów, liczba obrzękniętych stawów oraz odpowiedź 50 i 70 według pediatrycznej skali ACR; poprawa ta nie była jednak istotna statystycznie. Łuszczyca plackowata u dzieci i młodzieży Skuteczność adalimumabu oceniano w badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i grupą kontrolną u 114 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 4 lat z ciężką postacią przewlekłej łuszczycy plackowatej (wynik ogólnej oceny dokonywanej przez lekarza [ang.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Physician’s Global Assessment , PGA]: ≥4; lub zmienione chorobowo >20% powierzchni ciała; lub zmienione chorobowo >10% powierzchni ciała z bardzo grubymi zmianami; lub wskaźnik PASI (ang. Psoriasis Area and Severity Index ) ≥20 lub ≥10 z istotnymi klinicznie zmianami chorobowymi skóry twarzy, genitaliów, dłoni/stóp) niewystarczająco kontrolowaną przy zastosowaniu leczenia miejscowego i helioterapii lub fototerapii. Pacjenci otrzymywali adalimumab w dawce 0,8 mg/kg mc. co drugi tydzień (maksymalnie 40 mg); 0,4 mg/kg mc. co drugi tydzień (do 20 mg) lub metotreksat w dawce 0,1–0,4 mg/kg mc. raz w tygodniu (maksymalnie 25 mg). W 16. tygodniu odpowiedź na leczenie świadczącą o skuteczności (np. PASI 75) wykazano u większej liczby pacjentów, którym losowo przydzielono leczenie adalimumabem w dawce 0,8 mg/kg mc., niż u pacjentów, którym losowo przydzielono leczenie adalimumabem w dawce 0,4 mg/kg mc. co drugi tydzień lub MTX.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 22: Łuszczyca plackowata u dzieci i młodzieży: wyniki oceny skuteczności w 16. tygodniu

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	MTXa N=37	Adalimumab 0,8 mg/kg mc. co drugi tydzieńN=38
PASI 75b	12 (32,4%)	22 (57,9%)
PGA: brak zmian / minimalne zmianyc	15 (40,5%)	23 (60,5%)

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a MTX = metotreksat b P=0,027; adalimumab w dawce 0,8 mg/kg mc. w porównaniu z MTX c P=0,083, adalimumab w dawce 0,8 mg/kg mc. w porównaniu z MTX U pacjentów, u których uzyskano odpowiedź PASI 75 oraz wynik oceny w skali PGA „brak zmian” lub „minimalne zmiany”, zaprzestano leczenia na okres do 36 tygodni i obserwowano ich w zakresie braku kontroli choroby (tzn. pogorszenia wyniku oceny w skali PGA o co najmniej dwa stopnie). Następnie pacjentów tych powtórnie poddano leczeniu adalimumabem w dawce 0,8 mg/kg mc. podawanej co drugi tydzień przez kolejnych 16 tygodni. Podczas powtórnej terapii stwierdzono podobne odsetki odpowiedzi na leczenie, jak w poprzednim okresie prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby: odpowiedź PASI 75 u 78,9% (15 z 19 pacjentów) i wynik oceny w skali PGA „brak zmian” lub „minimalne zmiany” u 52,6% (10 z 19 pacjentów).

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W fazie badania prowadzonej metodą otwartej próby odpowiedzi PASI 75 oraz wynik „brak zmian” lub „minimalne zmiany” w skali PGA utrzymywały się przez (maksymalnie) dodatkowe 52 tygodnie i nie odnotowano nowych informacji o bezpieczeństwie stosowania. Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych (łac. hidradenitis suppurativa, HS) u młodzieży Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania adalimumabu u pacjentów w wieku młodzieńczym z HS. Skuteczność adalimumabu w leczeniu HS u pacjentów w wieku młodzieńczym przewiduje się na podstawie wykazanej skuteczności i zależności między ekspozycją na adalimumab i odpowiedzią na leczenie u dorosłych pacjentów z HS oraz prawdopodobieństwa, że przebieg choroby, patofizjologia i działanie leku są zasadniczo zbliżone do parametrów stwierdzonych u dorosłych przy tym samym poziomie ekspozycji.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Bezpieczeństwo stosowania zalecanej dawki adalimumabu w grupie młodzieży z HS określono na podstawie profilu bezpieczeństwa adalimumabu stosowanego w podobnych lub częściej podawanych dawkach w różnych wskazaniach zarówno u dorosłych, jak i u dzieci oraz młodzieży (patrz punkt 5.2). Choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży Stosowanie adalimumabu oceniano w wieloośrodkowym, badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją, którego celem była ocena skuteczności i bezpieczeństwa leczenia indukcyjnego i podtrzymującego dawkami ustalonymi w zależności od masy ciała pacjenta (<40 kg lub ≥40 kg) u 192 pacjentów w wieku pomiędzy 6. a 17. (włącznie) rokiem życia, z chorobą Leśniowskiego-Crohna o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, określonym na podstawie wskaźnika PCDAI (ang. Paediatric Crohn's Disease Activity Index ) o wartości >30.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Włączano pacjentów, u których wcześniej stosowane w związku z chorobą Leśniowskiego-Crohna standardowe leczenie (w tym lek z grupy kortykosteroidów lub lek immunomodulujący) zakończyło się niepowodzeniem. Ponadto mogli mieć w wywiadzie utratę odpowiedzi na leczenie infliksymabem lub nietolerancję infliksymabu we wcześniejszym okresie leczenia. U wszystkich pacjentów stosowano leczenie indukcyjne metodą otwartej próby w dawce ustalonej na podstawie masy ciała w punkcie początkowym: 160 mg w tygodniu 0. i 80 mg w 2. tygodniu w przypadku pacjentów o masie ciała wynoszącej ≥40 kg oraz odpowiednio, 80 mg i 40 mg w przypadku pacjentów o masie ciała <40 kg. W 4. tygodniu pacjentom losowo przydzielono, w stosunku liczbowym 1:1, jeden z dwóch schematów leczenia podtrzymującego w zależności od ich masy ciała – stosowanie małej dawki lub standardowej dawki, w sposób opisany w tabeli 23. Tabela 23: Schemat leczenia podtrzymującego

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Masa ciała pacjenta	Mała dawka	Standardowa dawka
< 40 kg	10 mg co drugi tydzień	20 mg co drugi tydzień
≥ 40 kg	20 mg co drugi tydzień	40 mg co drugi tydzień

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki oceny skuteczności Głównym punktem końcowym była remisja kliniczna w 26. tygodniu, określona jako wartość wskaźnika PCDAI ≤ 10. Odsetki przypadków remisji klinicznej i odpowiedzi klinicznej (co definiowano jako zmniejszenie wartości PCDAI o co najmniej 15 punktów w stosunku do wartości wyjściowej) przedstawiono w tabeli 24. Odsetki przypadków zaprzestania stosowania kortykosteroidów lub leków immunomodulujących przedstawiono w tabeli 25. Tabela 24: Badanie dotyczące choroby Leśniowskiego-Crohna z udziałem dzieci i młodzieży – remisja i odpowiedź kliniczna według wskaźnika PCDAI

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Standardowa dawka 40/20 mg co drugi tydzieńN = 93	Mała dawka 20/10 mg co drugi tydzieńN = 95	Wartość p*
26. tydzień
Remisja kliniczna	38,7%	28,4%	0,075
Odpowiedź kliniczna	59,1%	48,4%	0,073
52. tydzień
Remisja kliniczna	33,3%	23,2%	0,100
Odpowiedź kliniczna	41,9%	28,4%	0,038

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

* Wartość p – dawka standardowa w porównaniu z małą dawką. Tabela 25: Badanie dotyczące choroby Leśniowskiego-Crohna z udziałem dzieci i młodzieży – zaprzestanie stosowania kortykosteroidów lub leków immunomodulujących i remisja przetok

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Standardowa dawka40/20 mg co drugi tydzień	Mała dawka 20/10 mg co drugi tydzień	Wartość p1
Odstawienie kortykosteroidów	N= 33	N=38
26. tydzień	84,8%	65,8%	0,066
52. tydzień	69,7%	60,5%	0,420
Odstawienie leków immunomodulujących2	N=60	N=57
52. tydzień	30,0%	29,8%	0,983
Remisja przetok3	N=15	N=21
26. tydzień	46,7%	38,1%	0,608
52. tydzień	40,0%	23,8%	0,303

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wartość p – dawka standardowa w porównaniu z małą dawką. 2. Jeśli pacjent spełniał kryterium odpowiedzi klinicznej, leczenie immunosupresyjne można było przerwać wyłącznie w 26. tygodniu lub po 26. tygodniu, według uznania badacza. 3. Definiowana jako zamknięcie wszystkich przetok czynnych w punkcie początkowym, które obserwowano podczas co najmniej 2 kolejnych wizyt po rozpoczęciu badania. W obu leczonych grupach w 26. i 52. tygodniu obserwowano statystycznie znamienne zwiększenie (poprawę) wskaźnika masy ciała i tempa wzrostu w stosunku do wartości wyjściowych. W obu grupach obserwowano również znamienną statystycznie i klinicznie poprawę parametrów jakości życia (w tym w badaniu IMPACT III) w stosunku do wartości wyjściowych. Stu pacjentów (n=100) z badania klinicznego z udziałem dzieci i młodzieży z chorobą Leśniowskiego- Crohna kontynuowało leczenie w długoterminowym badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po 5 latach leczenia adalimumabem, spośród 50 pacjentów nadal uczestniczących w badaniu, 74,0% (37/50) w dalszym ciągu wykazywało stan remisji klinicznej, a 92,0% (46/50) pacjentów nadal wykazywało odpowiedź kliniczną wg wskaźnika PCDAI. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą u 93 pacjentów pediatrycznych w wieku od 5 do 17 lat z umiarkowanym do ciężkiego wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (ocena aktywności choroby w skali Mayo od 6 do 12 punktów z oceną obrazu endoskopowego od 2 do 3 punktów, potwierdzona przez centralną weryfikację badania endoskopowego), którzy wykazali niewystarczającą odpowiedź na standardowe leczenie lub go nie tolerowali. Około 16% pacjentów biorących udział w badaniu było uprzednio poddanych nieskutecznemu leczeniu antagonistą TNF.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentom, którzy w chwili włączenia do badania otrzymywali kortykosteroidy, zezwolono na stopniowe zmniejszanie ich dawki po upływie 4. tygodnia. W fazie indukcyjnej badania, 77 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 3:2 do grup otrzymujących adalimumab podawany metodą podwójnie ślepej próby, w dawce indukcyjnej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu lub w dawce indukcyjnej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. tygodniu, placebo w 1. tygodniu i 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu. Obie grupy otrzymywały 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) w 4. i 6. tygodniu. Po wprowadzeniu zmiany do projektu badania, pozostałych 16 pacjentów, którzy zostali włączeni do fazy indukcyjnej, otrzymało w badaniu otwartym adalimumab w dawce indukcyjnej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu. W 8.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu, 62 pacjentów, którzy wykazywali odpowiedź kliniczną wg częściowej skali Mayo (ang. Partial Mayo Score , PMS; zdefiniowaną jako zmniejszenie oceny wg PMS o ≥ 2 punkty i ≥ 30% względem wartości wyjściowej), zostało przydzielonych losowo w stosunku 1:1 do grup otrzymujących leczenie podtrzymujące adalimumabem, podawane metodą podwójnie ślepej próby w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień lub w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień. Przed wprowadzeniem zmiany do projektu badania, 12 dodatkowym pacjentom, którzy wykazywali odpowiedź kliniczną wg PMS, przydzielono losowo placebo, ale nie uwzględniono ich w konfirmacyjnej analizie skuteczności. Zaostrzenie choroby zdefiniowano jako wzrost oceny wg PMS o co najmniej 3 punkty (u pacjentów z oceną wg PMS od 0 do 2 w 8. tygodniu), o co najmniej 2 punkty (u pacjentów z oceną wg PMS od 3 do 4 w 8. tygodniu) lub o co najmniej 1 punkt (u pacjentów z oceną wg PMS od 5 do 6 w 8. tygodniu).

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy spełniali kryteria zaostrzenia choroby w 12. lub po 12. tygodniu, zostali przydzieleni losowo do otrzymywania dawki reindukcyjnej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) lub 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg), a następnie kontynuowali oni przyjmowanie odpowiednich dawek podtrzymujących. Wyniki dotyczące skuteczności Współistniejącymi, pierwszorzędowymi punktami końcowymi były remisja kliniczna wg PMS (zdefiniowana jako ocena punktowa PMS ≤ 2 oraz brak oceny punktowej > 1 dla któregoś parametru) w 8. tygodniu oraz remisja kliniczna wg pełnej skali Mayo (ang. Full Mayo Score , FMS) (zdefiniowana jako ocena punktowa w skali Mayo ≤ 2 oraz brak oceny punktowej > 1 dla któregoś parametru) w 52. tygodniu u pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź kliniczną wg PMS w 8. tygodniu. Wskaźniki remisji klinicznej wg PMS w 8. tygodniu u pacjentów w każdej grupie leczenia indukcyjnego adalimumabem metodą podwójnie ślepej próby zostały przedstawione w tabeli 26.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 26: Remisja kliniczna wg PMS w 8. tygodniu

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Adalimumaba maksymalnie 160 mg w 0. tygodniu/ placebo w 1. tygodniuN=30	Adalimumabb, cmaksymalnie 160 mgw 0. i 1. tygodniuN=47
Remisja kliniczna	13/30 (43,3%)	28/47 (59,6%)
a Adalimumab w dawce 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. tygodniu, placebo w 1. tygodniu i adalimumab w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.b Adalimumab w dawce 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu i w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.c Nie obejmuje dawki indukcyjnej adalimumabu podawanej metodą otwartej próby, wynoszącej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg)w 2. tygodniu.Uwaga 1: Obie grupy leczenia indukcyjnego otrzymywały 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) w 4. i 6. tygodniu.Uwaga 2: Uznano, że pacjenci dla których brak było danych liczbowych w 8. tygodniu, nie osiągnęli punktu końcowego.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W 52. tygodniu oceniono remisję kliniczną wg FMS u pacjentów z odpowiedzią na leczenie w 8. tygodniu, odpowiedź kliniczną wg FMS (zdefiniowaną jako zmniejszenie oceny punktowej w skali Mayo o ≥ 3 punkty i ≥ 30% w stosunku do wartości wyjściowej) u pacjentów z odpowiedzią w 8. tygodniu, gojenie się błony śluzowej wg FMS (zdefiniowane jako ocena parametru endoskopowego w skali Mayo ≤ 1) u pacjentów z odpowiedzią w 8. tygodniu, remisję kliniczną wg FMS u pacjentów będących w remisji w 8. tygodniu oraz odsetek uczestników badania pozostających w remisji bez stosowania kortykosteroidów wg FMS wśród odpowiadających na leczenie w 8. tygodniu. Ocenie poddano pacjentów, którzy otrzymywali adalimumab podawany metodą podwójnie ślepej próby w dawkach podtrzymujących maksymalnie 40 mg co drugi tydzień (0,6 mg/kg) oraz maksymalnie 40 mg co tydzień (0,6 mg/kg) (tabela 27). Tabela 27: Wyniki skuteczności w 52. tygodniu

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Adalimumaba maksymalnie 40 mg co drugi tydzieńN=31	Adalimumabb maksymalnie 40 mg co tydzieńN=31
Remisja kliniczna u odpowiadających na leczenie wg PMS w 8. tygodniu	9/31 (29,0%)	14/31 (45,2%)
Odpowiedź kliniczna uodpowiadających na leczenie wg PMS w 8. tygodniu	19/31 (61,3%)	21/31 (67,7%)
Wygojenie błony śluzowej u odpowiadających na leczenie wg PMS w 8. tygodniu	12/31 (38,7%)	16/31 (51,6%)
Remisja kliniczna u pozostających w remisji wg PMS w 8. tygodniu	9/21 (42,9%)	10/22 (45,5%)
Remisja bez stosowania kortykosteroidów u odpowiadających na leczenie wg PMS w 8. tygodniuc	4/13 (30,8%)	5/16 (31,3%)
a Adalimumab w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień.b Adalimumab w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień.c U pacjentów przyjmujących jednocześnie kortykosteroidy w czasie włączenia do badania.Uwaga: Pacjentów, dla których brak było danych liczbowych w 52. tygodniu lub których przydzielono losowo do leczenia reindukcyjnego lub podtrzymującego, uznano za nieodpowiadających na leczeniezgodnie z punktami końcowymi badania w 52. tygodniu.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowymi, eksploracyjnymi punktami końcowymi dla oceny skuteczności były odpowiedź kliniczna według pediatrycznego współczynnika aktywności wrzodziejącego jelita grubego (ang. Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index , PUCAI) (zdefiniowana jako zmniejszenie oceny wg PUCAI o ≥ 20 punktów w stosunku do wartości wyjściowej) oraz remisja kliniczna wg PUCAI (zdefiniowana jako wartość wskaźnika PUCAI < 10) w 8. i 52. tygodniu (tabela 28). Tabela 28: Wyniki dotyczące eksploracyjnych punktów końcowych wg PUCAI

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	8. tydzień
	Adalimumaba maksymalnie 160 mg w 0. tygodniu / placebo w 1. tygodniuN=30	Adalimumabb,c maksymalnie 160 mgw 0. i 1. tygodniuN=47
Remisja kliniczna wg PUCAI	10/30 (33,3%)	22/47 (46,8%)
Odpowiedź kliniczna wgPUCAI	15/30 (50,0%)	32/47 (68,1%)
	52. tydzień
Adalimumabd maksymalnie 40 mg co drugitydzień	Adalimumabe maksymalnie 40 mg co tydzieńN=31

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	N=31
Remisja kliniczna wg PUCAI u pacjentów wykazujących odpowiedź wg PMS w8. tygodniu	14/31 (45,2%)	18/31 (58,1%)
Odpowiedź kliniczna wg PUCAI u pacjentów wykazujących odpowiedź wgPMS w 8. tygodniu	18/31 (58,1%)	16/31 (51,6%)
a Adalimumab w dawce 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. tygodniu, placebo w 1. tygodniu i adalimumab w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.b Adalimumab w dawce 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu i w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w 2. tygodniu.c Nie obejmuje dawki indukcyjnej adalimumabu podawanej metodą otwartej próby wynoszącej 2,4 mg/kg (maksymalnie 160 mg) w 0. i 1. tygodniu oraz 1,2 mg/kg (maksymalnie 80 mg) w2. tygodniu.d Adalimumab w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień.e Adalimumab w dawce 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień.Uwaga 1: Obie grupy leczenia indukcyjnego otrzymywały 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) w 4. i6. tygodniu.Uwaga 2: Uznano, że pacjenci, dla których brak było danych liczbowych w 8. tygodniu, nie osiągnęli punktu końcowego.Uwaga 3: Pacjentów, dla których brak było danych liczbowych w 52. tygodniu lub którychprzydzielono losowo do leczenia reindukcyjnego lub podtrzymującego, uznano za nieodpowiadających na leczenie zgodnie z punktami końcowymi badania w 52. tygodniu.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dwóch na sześciu pacjentów (33%) leczonych adalimumabem, którzy otrzymali leczenie reindukcyjne w trakcie leczenia podtrzymującego, osiągnęło odpowiedź kliniczną wg FMS w 52. tygodniu. Jakość życia W grupach leczonych adalimumabem zaobserwowano znaczącą klinicznie poprawę w stosunku do wartości wyjściowej w zakresie oceny punktowej wg wypełnianego przez opiekuna kwestionariusza IMPACT III oraz kwestionariusza pogorszenia wydajności pracy i aktywności życiowej (ang. Work Productivity and Activity Impairment , WPAI). W grupach leczonych adalimumabem, u pacjentów otrzymujących dużą dawkę podtrzymującą wynoszącą maksymalnie 40 mg (0,6 mg/kg) co tydzień, zaobserwowano znaczące klinicznie zwiększenie (poprawę) szybkości wzrostu oraz wskaźnika masy ciała (BMI) w stosunku do wartości wyjściowej. Zapalenie błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży (uveitis, UV) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność adalimumabu oceniano w badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i grupą kontrolną z udziałem 90 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat z aktywnym, związanym z MIZS, niezakaźnym zapaleniem błony naczyniowej przedniego odcinka oka, u których leczenie metotreksatem przez co najmniej 12 tygodni było nieskuteczne.

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali placebo lub adalimumab w dawce 20 mg (przy masie ciała <30 kg) bądź adalimumab w dawce 40 mg (przy masie ciała ≥30 kg) co drugi tydzień w skojarzeniu z metotreksatem w dawce, jaką otrzymywali w punkcie początkowym. Głównym punktem końcowym był „czas do niepowodzenia leczenia”. Kryteriami niepowodzenia leczenia były: nasilenie się stanu zapalnego oka lub utrzymujący się brak poprawy, częściowa poprawa z wystąpieniem utrzymujących się współistniejących chorób oka lub nasilenie się współistniejących chorób oka, niedozwolone jednoczesne stosowanie produktów leczniczych oraz przerwanie leczenia na dłuższy czas. Odpowiedź kliniczna W porównaniu z placebo adalimumab powodował znaczące wydłużenie czasu do niepowodzenia leczenia (patrz rycina 2, p <0,0001 na podstawie testu logarytmicznego rang).

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu do niepowodzenia leczenia wynosiła 24,1 tygodnia u uczestników badania otrzymujących placebo, natomiast w przypadku uczestników leczonych adalimumabem mediany czasu do niepowodzenia leczenia nie można było oznaczyć, ponieważ niepowodzenie leczenia wystąpiło u mniej niż połowy tych pacjentów. Stosowanie adalimumabu powodowało znaczące zmniejszenie ryzyka niepowodzenia leczenia o 75% w porównaniu z placebo, co wykazano na podstawie wartości hazardu względnego (ang. hazard ratio , HR = 0,25 [95% CI: 0,12; 0,49]). Rycina 2: Krzywe Kaplana-Meiera oceniające czas do niepowodzenia leczenia w badaniu klinicznym dotyczącym zapalenia błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml

Właściwości farmakodynamiczne

PRAWDOPODOBIEŃSTWO NIEPOWODZENIA LECZENIA

CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakodynamiczne CZAS (TYGODNIE) Leczenie --- Placebo — Adalimumab Uwaga: P = placebo (liczba zagrożonych pacjentów); H = adalimumab (liczba zagrożonych pacjentów). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie i dystrybucja Po podaniu podskórnym dawki 24 mg/m 2 pc. (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień pacjentom w wieku od 4 do 17 lat z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (WMIZS) średnie minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym (wartości oznaczane od 20. do 48. tygodnia) wynosiło 5,6 ± 5,6 μg/ml (102% CV), gdy adalimumab stosowano bez metotreksatu oraz 10,9 ± 5,2 μg/ml (47,7% CV), gdy jednocześnie stosowano metotreksat. U pacjentów z wielostawowym MIZS, w wieku od 2 do < 4 lat lub w wieku 4 lat i starszych o masie ciała wynoszącej < 15 kg, którym podawano adalimumab w dawce 24 mg/m 2 pc., średnie minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym wynosiło 6,0 ± 6,1 μg/ml (101% CV), gdy adalimumab stosowano bez metotreksatu, i 7,9 ± 5,6 μg/ml (71,2% CV), gdy jednocześnie stosowano metotreksat. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakokinetyczne U pacjentów w wieku od 6 do 17 lat z zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgien, po podaniu dawki 24 mg/m 2 pc. (maksymalnie 40 mg) podskórnie co drugi tydzień, średnie najmniejsze stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym (wartości oznaczane w 24. tygodniu) wynosiło 8,8 ± 6,6 μg/ml, gdy adalimumab stosowano bez metotreksatu i 11,8 ± 4,3 μg/ml, gdy jednocześnie stosowano metotreksat. Po podaniu dawki 0,8 mg/kg mc. (maksymalnie 40 mg) podskórnie co drugi tydzień pacjentom z grupy dzieci i młodzieży z przewlekłą łuszczycą plackowatą średnie minimalne stężenie adalimumabu w stanie stacjonarnym ± SD wynosiło w przybliżeniu 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV). Ekspozycję na adalimumab u młodzieży z HS określano, stosując modelowanie populacyjne i symulację w oparciu o farmakokinetykę adalimumabu w różnych wskazaniach u dzieci i młodzieży (łuszczyca u dzieci i młodzieży, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży oraz zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakokinetyczne Zalecany schemat dawkowania u młodzieży z HS to 40 mg co drugi tydzień. Ponieważ na ekspozycję na adalimumab może wpływać masa ciała, u młodzieży z większą masą ciała i niewystarczającą odpowiedzią na leczenie może być korzystne zastosowanie dawki 40 mg raz w tygodniu zalecanej dla dorosłych. U pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z umiarkowaną do ciężkiej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna, w okresie indukcji prowadzonym metodą otwartej próby, dawka adalimumabu wynosiła 160/80 mg lub 80/40 mg, odpowiednio, w tygodniach 0 i 2., w zależności od masy ciała (punkt odcięcia stanowiła wartość 40 kg). W 4. tygodniu pacjentów przydzielono losowo, w stosunku 1:1, do grup otrzymujących leczenie podtrzymujące z dawką standardową (40/20 mg co drugi tydzień) lub małą dawką (20/10 mg co drugi tydzień) w zależności od masy ciała. Średnie (±SD) minimalne stężenie adalimumabu uzyskane w 4. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakokinetyczne tygodniu wynosiło 15,7 ± 6,6 μg/ml u pacjentów o masie ciała ≥40 kg (160/80 mg) oraz 10,6 ± 6,1 μg/ml u pacjentów o masie ciała <40 kg (80/40 mg). U pacjentów, którzy pozostali w przydzielonych im losowo grupach leczenia, średnie (±SD) minimalne stężenie adalimumabu uzyskane w 52. tygodniu wynosiło 9,5 ± 5,6 μg/ml w grupie otrzymującej dawkę standardową oraz 3,5 ± 2,2 μg/ml w grupie otrzymującej małą dawkę. Średnie minimalne stężenia utrzymywały się u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie adalimumabem podawanym co drugi tydzień przez 52 tygodnie. U pacjentów, u których zwiększono częstość podawania dawki ze schematu co drugi tydzień na podawanie raz w tygodniu, średnie (±SD) stężenie adalimumabu w 52. tygodniu wynosiło 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg co tydzień) oraz 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg co tydzień). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycję na adalimumab u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z zapaleniem błony naczyniowej oka określano, stosując modelowanie populacyjne i symulację w oparciu o farmakokinetykę w innych wskazaniach u dzieci i młodzieży (łuszczyca u dzieci i młodzieży, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, choroba Leśniowskiego-Crohna u dzieci i młodzieży oraz zapalenie stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych). Nie są dostępne informacje o ekspozycji klinicznej po stosowaniu dawki nasycającej u dzieci w wieku < 6 lat. Przewidywane wartości ekspozycji wskazują na to, że w przypadku nieobecności metotreksatu dawka nasycająca może powodować początkowe zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej. Związek ekspozycji z odpowiedzią na leczenie u dzieci i młodzieży Na podstawie danych z badań klinicznych z udziałem pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i zapaleniem stawów związanym z zapaleniem przyczepów ścięgien) stwierdzono związek pomiędzy poziomem ekspozycji i odpowiedzią na leczenie pomiędzy stężeniem w osoczu a wskaźnikiem PedACR 50. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakokinetyczne Pozorne stężenie adalimumabu w osoczu dające 50% maksymalnego prawdopodobieństwa odpowiedzi PedACR 50 (EC50) wynosiło 3 μg/ml (95% CI: 1-6 μg/ml). Związek pomiędzy poziomem ekspozycji i odpowiedzią na leczenie pomiędzy stężeniem adalimumabu i skutecznością u dzieci i młodzieży z ciężką postacią przewlekłej łuszczycy plackowatej stwierdzono dla odpowiedzi PASI 75 i wyniku oceny w skali PGA „bez zmian” lub „minimalne zmiany”. Odsetki odpowiedzi PASI 75 i wyniku oceny w skali PGA „bez zmian” lub „minimalne zmiany” zwiększały się wraz ze wzrostem stężeń adalimumabu, w obu przypadkach przy zbliżonej pozornej wartości EC50 wynoszącej w przybliżeniu 4,5 μg/ml (95% CI, odpowiednio: 0,4-47,6 i 1,9–10,5). Dorośli Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 40 mg wchłanianie i dystrybucja adalimumabu przebiegały wolno, a maksymalne stężenie w surowicy wystąpiło po około 5 dniach po podaniu. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakokinetyczne Średnia bezwzględna biodostępność adalimumabu po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 40 mg, oszacowana na podstawie trzech badań, wynosiła 64%. Po podaniu dożylnym pojedynczych dawek w zakresie od 0,25 do 10 mg/kg mc. stężenia były proporcjonalne do wielkości dawki. Po podaniu dawki 0,5 mg/kg mc. (~40 mg) klirens wynosił od 11 do 15 ml/h; objętość dystrybucji (Vss) wynosiła od 5 do 6 l, a średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji trwał około 2 tygodnie. Stężenie adalimumabu w płynie maziowym pobranym od kilkunastu pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów wynosiło 31–96% wartości stężenia w surowicy. Po podaniu podskórnym adalimumabu w dawce 40 mg co drugi tydzień dorosłym pacjentom z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło około 5 μg/ml (gdy nie podawano jednocześnie metotreksatu) oraz od 8 do 9 μg/ml (gdy jednocześnie podawano metotreksat). CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu podskórnym dawki 20, 40 i 80 mg co drugi tydzień i co tydzień minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym wzrastało w przybliżeniu proporcjonalnie do wielkości dawki. U dorosłych pacjentów z łuszczycą średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło 5 μg/ml, gdy adalimumab stosowano w dawce 40 mg co drugi tydzień w monoterapii. U dorosłych pacjentów z ropnym zapaleniem apokrynowych gruczołów potowych po podaniu adalimumabu w dawce 160 mg w tygodniu 0, a następnie w dawce 80 mg w 2. tygodniu, minimalne stężenie adalimumabu w surowicy wynosiło w przybliżeniu od 7 do 8 μg/ml w 2. i 4. tygodniu. W okresie leczenia adalimumabem w dawce 40 mg podawanej raz w tygodniu średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym w okresie od 12. tygodnia do 36. tygodnia łącznie wynosiło w przybliżeniu od 8 do 10 μg/ml. U pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna po podaniu adalimumabu w dawce nasycającej 80 mg w tygodniu 0, a następnie w dawce 40 mg w 2. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakokinetyczne tygodniu, w okresie indukcji uzyskano minimalne stężenie adalimumabu w surowicy wynoszące około 5,5 μg/ml. Po podaniu adalimumabu w dawce nasycającej 160 mg w tygodniu 0, a następnie w dawce 80 mg w 2. tygodniu, w okresie indukcji uzyskano minimalne stężenie adalimumabu w surowicy wynoszące około 12 μg/ml. U pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna, którzy otrzymywali dawkę podtrzymującą 40 mg adalimumabu co drugi tydzień, średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło około 7 μg/ml. Po podskórnym podaniu dawki zależnej od masy ciała wynoszącej 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co drugi tydzień pacjentom pediatrycznym z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, średnie minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym w 52. tygodniu wynosiło 5,01 ± 3,28 µg/ml. W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali 0,6 mg/kg (maksymalnie 40 mg) co tydzień, średnie (± SD) minimalne stężenie adalimumabu w surowicy w stanie stacjonarnym w 52. tygodniu wynosiło 15,7 ± 5,60 μg/ml. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakokinetyczne U dorosłych pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka po podaniu dawki nasycającej 80 mg adalimumabu w tygodniu 0, a następnie dawki 40 mg co drugi tydzień, począwszy od 1. tygodnia, średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło w przybliżeniu od 8 do 10 μg/ml. Farmakokinetyczne i farmakokinetyczno/farmakodynamiczne modelowanie i symulacja populacji przewidywały porównywalną ekspozycję na adalimumab i skuteczność u pacjentów leczonych dawką 80 mg co drugi tydzień w porównaniu z dawką 40 mg co tydzień (w tym dorosłych pacjentów z RZS, HS, WZJG, ChLC lub łuszczycą, pacjentów z młodzieńczym HS oraz dzieci i młodzież ≥ 40 kg z ChLC i WZJG). Eliminacja Populacyjne analizy farmakokinetyczne uwzględniające dane uzyskane od ponad 1300 pacjentów z RZS ujawniły tendencję do zwiększania się pozornego klirensu adalimumabu wraz ze zwiększeniem masy ciała. Po uwzględnieniu różnic w masie ciała wydaje się, że płeć i wiek mają znikomy wpływ na klirens adalimumabu. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Właściwości farmakokinetyczne Stwierdzono, że stężenie wolnego adalimumabu w surowicy (niezwiązanego z przeciwciałami przeciw adalimumabowi) było niższe u pacjentów, u których możliwe było oznaczenie miana przeciwciał przeciwko adalimumabowi. Upośledzenie czynności wątroby lub nerek Nie badano stosowania adalimumabu u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby lub nerek. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z badań dotyczących toksyczności po podaniu dawki pojedynczej i po podaniu wielokrotnym oraz badań genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Toksyczny wpływ adalimumabu na rozwój zarodka i płodu oraz wpływ w okresie okołourodzeniowym badano u makaków jawajskich, którym podawano dawki 0, 30 i 100 mg/kg mc. (9–17 małp w grupie). Nie stwierdzono szkodliwego działania adalimumabu na płody. Nie wykonano badań dotyczących działania rakotwórczego adalimumabu ani standardowej oceny szkodliwego działania adalimumabu na płodność i noworodka ze względu na brak odpowiednich modeli dla przeciwciała o ograniczonej reaktywności krzyżowej przeciw TNF u gryzoni oraz rozwój przeciwciał neutralizujących u tego gatunku. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Monosodu glutaminian Sorbitol (E420) Metionina Polisorbat 80 Kwas solny (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Hulio 40 mg roztwór do wstrzykiwań w fiolce jednorazowego użycia (szkło typu I) z gumowym korkiem (guma butylowa pokryta powłoką fluoropolimerową), aluminiową nakładką i zdejmowanym wieczkiem typu flip-off. Każde pojedyncze opakowanie zawiera 1 fiolkę (0,8 ml jałowego roztworu), 1 pustą jałową strzykawkę, 1 jałową igłę, 1 jałową nasadkę na fiolkę i 2 gaziki nasączone alkoholem. CHPL leku Hulio, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/0,8 ml Dane farmaceutyczne Opakowanie zbiorcze zawiera 2 fiolki (2 opakowania z 1 fiolką). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Używamy plików cookie Strona wykorzystuje pliki cookies, aby zapewnić użytkownikom jak najwyższy komfort korzystania z serwisu, personalizować treści i reklamy, udostępniać funkcje społecznościowe oraz analizować ruch w Internecie. Dane te mogą obejmować Twój adres IP, identyfikatory plików cookie oraz dane przeglądarki. Przetwarzanie Twoich danych osobowych odbywa się zgodnie z Polityką prywatności. Klikając przycisk „Akceptuję”, wyrażasz zgodę na korzystanie z plików cookies oraz przetwarzanie Twoich danych osobowych w celach marketingowych, takich jak dopasowanie reklam do Twoich preferencji i analiza efektywności reklam. Masz prawo do wycofania zgody, dostępu, sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania danych. Szczegóły na temat przetwarzania danych osobowych znajdują się w Polityce prywatności. Akceptuję