Seleksypag

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Uptravi 100 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 200 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 400 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 600 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 800 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 1000 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 1200 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 1400 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 1600 mikrogramów, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Uptravi 100 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 100 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 200 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 200 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 400 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 400 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 600 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 600 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 800 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 800 mikrogramów seleksypagu.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Uptravi 1000 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 1000 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 1200 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 1200 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 1400 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 1400 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 1600 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 1600 mikrogramów seleksypagu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Uptravi 100 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, jasnożółte tabletki powlekane, o średnicy 3,0 mm, z oznakowaniem „1” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 200 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, jasnożółte tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „2” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 400 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, czerwone tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „4” wytłoczonym po jednej stronie.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Uptravi 600 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, jasnofioletowe tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „6” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 800 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, zielone tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „8” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 1000 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, pomarańczowe tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „10” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 1200 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, ciemnofioletowe tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „12” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 1400 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, ciemnożółte tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „14” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 1600 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, brązowe tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „16” wytłoczonym po jednej stronie.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Uptravi jest wskazany do stosowania w długotrwałym leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) u pacjentów dorosłych z klasą czynnościową II–III według klasyfikacji WHO, w terapii skojarzonej u pacjentów, u których występują objawy niepoddające się leczeniu antagonistami receptorów endoteliny (ang. endothelin receptor antagonists , ERA) i (lub) inhibitorami fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5) lub w monoterapii u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do stosowania u nich tych leków. Wykazano skuteczność w populacji z TNP, w tym TNP idiopatycznym i dziedzicznym, TNP związanym z chorobami tkanki łącznej oraz TNP związanym ze skorygowanymi wrodzonymi prostymi wadami serca (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i monitorowane przez lekarza mającego doświadczenie wleczeniu TNP. Dawkowanie Indywidualne dobieranie dawki U każdego pacjenta należy indywidualnie dobrać dawkę do największej tolerowanej dawki, która może wynosić od 200 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę do 1600 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę (indywidualna dawka podtrzymująca). Zalecana dawka początkowa wynosi 200 mikrogramów podawana dwa razy na dobę, w odstępie około 12 godzin. Dawka jest zwiększana w przyrostach o 200 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę, zwykle w odstępach tygodniowych. Na początku leczenia i przy każdym zwiększeniu dawki zaleca się przyjmowanie pierwszej dawki wieczorem. Podczas zwiększania dawki mogą wystąpić niektóre działania niepożądane, odzwierciedlające mechanizm działania seleksypagu (takie jak ból głowy, biegunka, nudności i wymioty, ból szczęki, ból mięśni, ból w kończynach, ból stawów i nagłe zaczerwienienie twarzy).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Dawkowanie

Zwykle są one przemijające i można je ograniczyć stosując leczenie objawowe (patrz punkt 4.8). Jednak, jeśli dawka pacjenta została zwiększona do dawki, której pacjent nie toleruje, dawkę należy zmniejszyć do poprzedniej tolerowanej dawki. U pacjentów, u których ograniczenie zwiększania dawki było spowodowane innymi przyczynami niż wystąpienie reakcji niepożądanych, odzwierciedlających mechanizm działania seleksypagu, można rozważyć podjęcie drugiej próby zwiększania dawki do największej dawki indywidualnie tolerowanej aż do maksymalnej dawki 1600 mikrogramów dwa razy na dobę. Indywidualna dawka podtrzymująca Należy utrzymać największą tolerowaną dawkę stosowaną w okresie dobierania dawki. Jeśli w miarę upływu czasu leczenie przestaje być tolerowane przez pacjenta, należy rozważyć zastosowanie leczenia objawowego i (lub) zmniejszenie dawki do poprzedniej tolerowanej dawki.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Dawkowanie

Przerwanie leczenia i odstawienie produktu leczniczego Jeśli dawka produktu leczniczego została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie przyjmować pominiętej dawki, jeśli kolejna planowa dawka ma być przyjęta w ciągu 6 godzin. Jeśli pominięto przyjmowanie dawki przez 3 dni lub dłużej, należy ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego Uptravi w mniejszej dawce, a następnie ją zwiększyć. Istnieje ograniczone doświadczenie w zakresie nagłego przerwania przyjmowania seleksypagu u pacjentów z TNP. Nie obserwowano ostrego efektu „z odbicia”. Niemniej, jeśli zostanie podjęta decyzja o przerwaniu przyjmowania produktu leczniczego Uptravi, należy to robić stopniowo podczas wprowadzania alternatywnego produktu leczniczego. Dostosowanie dawki przy jednoczesnym podawaniu umiarkowanych inhibitorów CYP2C8 W przypadku jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów CYP2C8 (np.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Dawkowanie

klopidogrelu, deferazyroksu i teryflunomidu) należy zmniejszyć całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego Uptravi do połowy podając połowę każdej dawki dwa razy na dobę. Alternatywnie, dawkowanie produktu leczniczego Uptravi raz na dobę może być kontynuowane do osiągnięcia połowy dawki dobowej u pacjentów już dobrze kontrolowanych za pomocą schematu dawkowania raz na dobę lub może zostać zastosowane u pacjentów, dla których nie jest dostępna odpowiednia moc dawki (dawek) pozwalająca na dawkowanie dwa razy na dobę z połową dawki. Jeśli leczenie określoną dawką nie jest tolerowane, należy rozważyć leczenie objawowe i (lub) zmniejszenie dawki do kolejnej niższej dawki. Po zaprzestaniu jednoczesnego stosowania umiarkowanego inhibitora CYP2C8 należy odpowiednio zwiększyć całkowitą dawkę dobową produktu Uptravi. Nie należy stosować dawki maksymalnej większej niż 1600 mikrogramów dwa razy na dobę (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Doświadczenie kliniczne u pacjentów w wieku powyżej 75 lat jest ograniczone, dlatego w tej populacji należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Uptravi (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Seleksypagu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C w skali Child-Pugha; patrz punkt 4.4). W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha), dawka początkowa w terapii powinna wynosić 100 mikrogramów dwa razy na dobę, i powinna być zwiększana w tygodniowych odstępach o 100 mikrogramów dwa razy na dobę aż do wystąpienia działań niepożądanych, odzwierciedlających mechanizm działania seleksypagu, które nie mogą być tolerowane lub ograniczone za pomocą leczenia.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Dawkowanie

U tych pacjentów dawka maksymalna wynosi 800 mikrogramów podawana dwa razy na dobę. Alternatywnie, dawkowanie produktu leczniczego Uptravi raz na dobę może być kontynuowane do osiągnięcia połowy dawki dobowej u pacjentów już dobrze kontrolowanych za pomocą schematu dawkowania raz na dobę lub może zostać zastosowane u pacjentów, dla których nie jest dostępna odpowiednia moc dawki (dawek) pozwalająca na dawkowanie dwa razy na dobę z połową dawki. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa A w skali Child-Pugha). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczna zmiana dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie jest konieczna zmiana dawki początkowej u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (szacunkowa wielkość filtracji kłębuszkowej (ang. eGFR) <30 ml/min/1,73 m 2 ); dobieranie dawki należy u tych pacjentów przeprowadzać ostrożnie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności seleksypagu u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Nie zaleca się stosowania seleksypagu u dzieci i młodzieży. Badania na zwierzętach wykazały zwiększone ryzyko wgłobienia, ale kliniczne znaczenie tych informacji nie jest znane (patrz punkt 5.3). Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki powlekane należy przyjmować doustnie rano i wieczorem. Aby poprawić tolerancję, zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Uptravi z pokarmem, a pierwszą zwiększoną dawkę na początku każdej fazy przyjmowania większej dawki, należy przyjąć wieczorem. Tabletki powlekane należy połykać, popijając wodą. Tabletek nie należy dzielić ani kruszyć, ponieważ otoczka tabletki chroni substancję czynną przed światłem. Pacjentom z zaburzeniami wzroku lub niewidomym należy polecić zapewnienie pomocy innej osoby podczas przyjmowania produktu leczniczego Uptravi podczas okresu dobierania dawki.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Ciężka choroba wieńcowa lub niestabilna dławica piersiowa.  Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.  Niewyrównana niewydolność krążenia, jeśli pacjent nie jest pod ścisłą obserwacją lekarza.  Ciężkie arytmie.  Zdarzenia mózgowo-naczyniowe (np. przemijający napad niedokrwienny, udar) w ciągu ostatnich 3 miesięcy.  Wrodzone lub nabyte wady zastawkowe z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności serca niezwiązanymi z nadciśnieniem płucnym.  Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8 (np. gemfibrozylu; patrz punkt 4.5).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Niedociśnienie Seleksypag ma własności rozszerzające naczynia krwionośne, co może powodować zmniejszenie ciśnienia krwi. Przed przepisaniem produktu leczniczego Uptravi, lekarze powinni dokładnie rozważyć, czy działanie rozszerzające naczynia krwionośne może wywierać niekorzystny wpływ u pacjentów z określonymi współistniejącymi chorobami (np. pacjenci przyjmujący leki przeciwnadciśnieniowe lub z niedociśnieniem spoczynkowym, hipowolemią, bardzo dużym zwężeniem drogi odpływu lewej komory lub dysfunkcją autonomiczną) (patrz punkt 4.8). Nadczynność tarczycy Obserwowano nadczynność tarczycy u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Uptravi. Zaleca się przeprowadzanie badań czynnościowych tarczycy jako wskazanie kliniczne w przypadku obecności objawów podmiotowych lub przedmiotowych nadczynności tarczycy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Specjalne środki ostrozności

Zarostowa choroba żył płucnych Zgłaszano przypadki obrzęku płucnego podczas podawania leków rozszerzających naczynia (przede wszystkim prostacyklin) pacjentom z zarostową chorobą żył płucnych. Dlatego też w przypadku wystąpienia objawów obrzęku płucnego podczas podawania produktu leczniczego Uptravi chorym z TNP, należy uwzględnić możliwość wystąpienia zarostowej choroby żył płucnych. Jeśli zostanie to potwierdzone, należy przerwać leczenie. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Doświadczenie kliniczne w zakresie stosowania seleksypagu u pacjentów w wieku powyżej 75 lat jest ograniczone, dlatego w tej populacji należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Uptravi (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Brak doświadczenia klinicznego w zakresie stosowania seleksypagu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C w skali Child-Pugha), dlatego nie należy stosować tej terapii u tych pacjentów.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Specjalne środki ostrozności

Ekspozycja na seleksypag i jego czynne metabolity jest zwiększona u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha; patrz punkt 5.2). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego Uptravi należy zmniejszyć (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas dobierania dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ). Nie ma doświadczenia w stosowaniu produktu leczniczego Uptravi u pacjentów dializowanych (patrz punkt 5.2), dlatego nie należy stosować produktu leczniczego Uptravi u tych pacjentów. Kobiety w wieku rozrodczym Podczas stosowania seleksypagu kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na działanie seleksypagu Seleksypag jest hydrolizowany do czynnego metabolitu przez karboksyloesterazy (patrz punkt 5.2). Zarówno seleksypag, jak i jego czynny metabolit podlegają metabolizmowi utleniającemu głównie przez CYP2C8 i, w mniejszym stopniu, przez CYP3A4. Glukuronidacja czynnego metabolitu jest katalizowana przez UGT1A3 i UGT2B7. Seleksypag i jego czynny metabolit są substratami OATP1B1 i OATP1B3. Seleksypag jest słabym substratem pompy wypływu P-gp. Czynny metabolit jest słabym substratem białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP). Farmakokinetyka seleksypagu i jego czynnego metabolitu nie ulega zmianie pod wpływem warfaryny. Inhibitory CYP2C8 W obecności podawanego dwa razy na dobę gemfibrozylu w dawce 600 mg, silnego inhibitora CYP2C8, ekspozycja na seleksypag wzrastała w przybliżeniu 2-krotnie, natomiast ekspozycja na czynny metabolit, główny czynnik skuteczności, wzrastała w przybliżeniu 11-krotnie.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Interakcje

Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Uptravi z silnymi inhibitorami CYP2C8 (np. gemfibrozylem) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Uptravi z klopidogrelem (dawka nasycająca 300 mg lub dawka podtrzymująca 75 mg raz na dobę), umiarkowanym inhibitorem CYP2C8, nie miało istotnego wpływu na ekspozycję na seleksypag, lecz zwiększało ekspozycję na aktywny metabolit ok. 2,2 i 2,7 razy, po podaniu odpowiednio dawki nasycającej i podtrzymującej. W przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP2C8 (np. klopidogrel, deferazyroks, teryflunomid) całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego Uptravi należy zmniejszyć poprzez zmniejszenie każdej dawki o połowę. Alternatywnie, dawkowanie produktu leczniczego Uptravi raz na dobę w celu osiągnięcia połowy dawki dobowej może być kontynuowane u pacjentów już dobrze kontrolowanych za pomocą schematu dawkowania raz na dobę lub może zostać zastosowane u pacjentów, dla których nie jest dostępna odpowiednia moc dawki (dawek) pozwalająca na dawkowanie dwa razy na dobę z połową dawki.W przypadku przerwania jednoczesnego stosowania umiarkowanego inhibitora CYP2C8 należy odpowiednio zwiększyć całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego Uptravi.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Interakcje

Nie należy stoswać dawki maksymalnej większej nż 1600 mikrogramów dwa razy na dobę. (patrz punkt 4.2). Induktory CYP2C8 W obecności podawanej raz na dobę ryfampicyny w dawce 600 mg, induktora CYP2C8 (i enzymów UGT), ekspozycja na seleksypag pozostawała niezmieniona, natomiast ekspozycja na czynny metabolit zmniejszała się o 50%. Może być wymagana modyfikacja dawki seleksypagu w przypadku jednoczesnego podawania induktorów CYP2C8 (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenytoiny). Inhibitory UGT1A3 i UGT2B7 Nie badano wpływu silnych inhibitorów UGT1A3 i UGT2B7 (kwas walproinowy, probenecyd i flukonazol) na ekspozycję na seleksypag i jego czynne metabolity. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania tych produktów leczniczych jednocześnie z produktem leczniczym Uptravi. Nie można wykluczyć potencjalnych interakcji farmakokinetycznych z silnymi inhibitorami UGT1A3 i UGT2B7.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Interakcje

Inhibitory i leki indukujące CYP3A4 W obecności podawanego dwa razy na dobę 400 mg/100 mg lopinawiru/rytonawiru, silnego inhibitora CYP3A4, ekspozycja na seleksypag wzrastała w przybliżeniu 2-krotnie, natomiast ekspozycja na czynny metabolit seleksypagu pozostawała nie zmieniona. Biorąc pod uwagę 37-krotnie większą moc czynnego metabolitu, to działanie nie ma znaczenia klinicznego. Zważywszy, że silny inhibitor CYP3A4 nie wpłynął na farmakokinetykę czynnego metabolitu, wskazując tym samym, że szlak CYP3A4 nie ma znaczenia w jego eliminacji, zatem nie należy spodziewać się wpływu leków indukujących CYP3A4 na farmakokinetykę czynnego metabolitu. Specjalne terapie stosowane w leczeniu TNP W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, stosowanie seleksypagu w skojarzeniu zarówno z ERA, jak i inhibitorem PDE-5 powodowało zmniejszenie o 30% ekspozycji na czynny metabolit.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Interakcje

Inhibitory transporterów (lopinawir/rytonawir) W obecności podawanego dwa razy na dobę 400 mg/100 mg lopinawiru/rytonawiru, silnego inhibitora OATP (OATP1B1 i OATP1B3) i P-gp, ekspozycja na seleksypag wzrastała w przybliżeniu 2-krotnie, natomiast ekspozycja na czynny metabolit seleksypagu pozostawała nie zmieniona. Biorąc pod uwagę, że działanie farmakologiczne jest powodowane głównie przez czynny metabolit, to działanie nie ma znaczenia klinicznego. Wpływ seleksypagu na działanie innych produktów leczniczych Seleksypag i jego czynny metabolit nie hamują ani nie indukują enzymów cytochromu P450 i białek transportowych w stężeniach klinicznie istotnych. Leki przeciwzakrzepowe lub inhibitory agregacji płytek Seleksypag jest inhibitorem agregacji płytek in vitro . W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, nie stwierdzono zwiększonego ryzyka krwawienia w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu do grupy otrzymującej placebo, w tym u pacjentów otrzymujących seleksypag z lekami przeciwzakrzepowymi (takimi jak heparyna, leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny) lub inhibitorami agregacji płytek.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Interakcje

W badaniu prowadzonym z udziałem zdrowych ochotników seleksypag (400 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę) nie zmieniał ekspozycji na S-warfarynę (substratu CYP2C9) lub R-warfarynę (substratu CYP3A4) po podaniu pojedynczej dawki warfaryny wynoszącej 20 mg. Seleksypag nie wpływał na działanie farmakodynamiczne warfaryny na międzynarodowy współczynnik znormalizowany (ang. International Normalised Ratio , INR). Midazolam W stanie stacjonarnym po zwiększeniu dawki seleksypagu do 1600 mikrogramów dwa razy na dobę nie zaobserwowano klinicznie istotnej zmiany w ekspozycji na midazolam, wrażliwy substrat jelitowy i wątrobowy CYP3A4 lub jego metabolit, 1-hydroksymidazolam. Nie jest konieczne dostosowanie dawki przy jednoczesnym podawaniu seleksypagu i substratów CYP3A4. Hormonalne środki antykoncepcyjne Nie prowadzono specyficznych badań interakcji z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Interakcje

Ponieważ seleksypag nie wywierał wpływu na ekspozycję R-warfaryny i midazolamu (substraty CYP3A4) ani na S-warfaryny (substrat CYP2C9), nie przewiduje się zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas stosowania seleksypagu (patrz punkt 4.4). Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu seleksypag u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Seleksypag i jego główny metabolit, w przypadku gatunków zwierząt badanych podczas badań szkodliwego wpływu na rozród, wykazywały od 20 do 80-krotnie mniejsze potencjalne działanie na receptor prostacykliny (IP) in vitro w porównaniu do ludzi. Dlatego też marginesy bezpieczeństwa dla potencjalnych działań przebiegających za pośrednictwem receptorów IP na układ rozrodczy są odpowiednio mniejsze w porównaniu do działań niezwiązanych z IP (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu Uptravi w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy seleksypag lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów seleksypag i jego metabolity przenikają do mleka samic (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Nie należy stosować produktu Uptravi podczas karmienia piersią. Płodność Brak dostępnych danych klinicznych. Podczas badań u szczurów seleksypag w dużych dawkach powodował przemijające zaburzenia cykli estralnych, które nie wpływały na płodność (patrz punkt 5.3). Znaczenie dla ludzi nie jest znane.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Uptravi wywiera niewielki wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas rozważania zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy uwzględnić jego stan kliniczny i profil reakcji na seleksypag (na przykład bóle głowy, niedociśnienie, patrz punkt 4.8).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą ból głowy, biegunka, nudności i wymioty, ból szczęki, ból mięśni, ból w kończynach, ból stawów i nagłe zaczerwienienia twarzy. Te reakcje występują częściej podczas fazy dobierania dawki. Większość tych działań niepożądanych ma łagodne lub umiarkowane nasilenie. Bezpieczeństwo stosowania seleksypagu oceniano w długoterminowym badaniu 3. fazy, prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą placebo przeprowadzonym u 1 156 pacjentów z objawowym TNP. W przypadku pacjentów otrzymujących seleksypag średni czas trwania leczenia wynosił 76,4 tygodnia (mediana 70,7 tygodnia) w porównaniu do 71,2 tygodnia (mediana 63,7 tygodnia) w przypadku pacjentów otrzymujących placebo. Ekspozycja na seleksypag wynosiła maksymalnie 4,2 roku. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane uzyskane z zasadniczego badania klinicznego podano w tabeli poniżej.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Działania niepożądane

Działania niepożądane uporządkowano wg częstości występowania zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (ang. system organ class , SOC) oraz malejącą ciężkością. Częstości zdefiniowano: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzenia krwii układu chłonnego		Niedokrwistość*Zmniejszenie stężenia

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Działania niepożądane

		hemoglobiny*
Zaburzenia endokrynologiczne		Nadczynność tarczycy*Zmniejszenie stężenia hormonu tyreotropowego
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Zmniejszone łaknienie Zmniejszenie masy ciała
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy*
Zaburzenia serca			Tachykardia zatokowa*
Zaburzenia naczyniowe	Nagłe zaczerwienienietwarzy*	Niedociśnienie*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Zapalenie jamy nosowo-gardłowej (pochodzenia niezakaźnego)	Niedrożność nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka*Wymioty* Nudności*	Ból brzucha Dyspepsja*
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		Wysypka Pokrzywka Rumień
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból szczęk* Ból mięśni* Ból stawów*Ból w kończynach*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania		Ból
* Patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych”.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Działania farmakologiczne związane z dobieraniem dawki i leczeniem podtrzymującym Działania niepożądane związane z mechanizmem działania seleksypagu obserwuje się często, szczególnie w trakcie fazy dobierania indywidualnej dawki. Tabelaryczne zestawienie działań podano poniżej:

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Działania niepożądane

Reakcje niepożądane podobne do tych po zastosowaniu prostacyklin	Dobieranie dawki	Leczenie podtrzymujące
Seleksypag	Placebo	Seleksypag	Placebo
Ból głowy	64%	28%	40%	20%
Biegunka	36%	12%	30%	13%
Nudności	29%	13%	20%	10%
Ból w szczęce	26%	4%	21%	4%
Ból mięśni	15%	5%	9%	3%
Ból w kończynach	14%	5%	13%	6%
Wymioty	14%	4%	8%	6%
Nagłe zaczerwienienie twarzy	11%	4%	10%	3%
Ból stawów	7%	5%	9%	5%

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Działania niepożądane

Te działania są zwykle przemijające i można je ograniczyć stosując leczenie objawowe. 7,5 % pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag przerwało leczenie w związku z tymi działaniami niepożądanymi. Przybliżony odsetek reakcji niepożądanych, które były ciężkie wynosił 2,3% w grupie otrzymującej seleksypag i 0,5% w grupie placebo. W praktyce klinicznej obserwowano, że objawy ze strony przewodu pokarmowego można łagodzić lekami przeciwbiegunkowymi, przeciwwymiotnymi i przeciw nudnościom i (lub) lekami łagodzącymi zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Działania niepożądane związane z bólem często leczono lekami przeciwbólowymi (np. paracetamol). Zmniejszenie stężenia hemoglobiny W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, średnie bezwzględne zmiany stężenia hemoglobiny podczas regularnych wizyt porównywane do pomiaru początkowego wynosiły od  0,34 do  0,02 g/dl w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu do od  0,05 do 0,25 g/dl w grupie placebo.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Działania niepożądane

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny w odniesieniu do pomiaru początkowego do poniżej 10 g/dl obserwowano u 8,6% pacjentów leczonych seleksypagiem i u 5,0% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu 3. fazy z kontrolą placebo, u pacjentów z nowo rozpoznanym TNP, średnie bezwzględne zmiany stężenia hemoglobiny podczas regularnych wizyt w porównaniu z wartością wyjściową wynosiły od -1,77 do -1,26 g/dl w grupie stosującej terapię trójskładnikową (seleksypag, macytentan, tadalafil) w porównaniu z -1,61 do -1,28 g/dl w grupie stosującej terapię dwuskładnikową (placebo, macytentan i tadalafil). Spadek stężenia hemoglobiny poniżej 10 g/dl w stosunku do wartości wyjściowej odnotowano u 19,0% pacjentów w grupie stosującej terapię trójskładnikową i u 14,5% w grupie stosującej terapię dwuskładnikową. Niedokrwistość występowała bardzo często (13,4%) w grupie stosującej terapię trójskładnikową w porównaniu z często występującą (8,3%) w grupie stosującej terapię dwuskładnikową.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Działania niepożądane

Badania czynnościowe tarczycy W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, nadczynność tarczycy obserwowano u 1,6% pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu do braku przypadków w grupie placebo (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie (maksymalnie do  0,3 MU/l od mediany pomiaru początkowego wynoszącej 2,5 MU/l) w zakresie mediany hormonu tyreotropowego obserwowano podczas większości wizyt u pacjentów z grupy seleksypagu. W grupie pacjentów otrzymujących placebo obserwowano niewielką zmianę w zakresie mediany wartości. W żadnej z grup nie obserwowano średnich zmian w zakresie trójjodotyroniny lub tyroksyny. Zwiększenie częstości akcji serca W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, obserwowano przemijające zwiększenie średniej częstości akcji serca o 3–4 uderzenia w okresie 2-4 godzin po podaniu dawki.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Działania niepożądane

Badania EKG wykazały tachykardię zatokową u 11,3% pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu do 8,8% w grupie placebo (patrz punkt 5.1). Niedociśnienie W badaniu kontrolowanym placebo 3. fazy u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, niedociśnienie tętnicze wystąpiło u 5,8% pacjentów z grupy seleksypagu w porównaniu z 3,8% w grupie placebo. Średnie bezwzględne zmiany skurczowego ciśnienia tętniczego krwi podczas regularnych wizyt, w porównaniu do wartości wyjściowej, wahały się od -2,0 do -1,5 mmHg w grupie seleksypagu w porównaniu do -1,3 do 0,0 mmHg w grupie placebo, a rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi wahało się od -1,6 do -0,1 mmHg w grupie seleksypagu w porównaniu do -1,1 do 0,3 mmHg w grupie placebo. Zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego poniżej 90 mmHg odnotowano u 9,7% pacjentów w grupie seleksypagu, w porównaniu z 6,7% w grupie placebo. Dyspepsja W badaniu 3.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Działania niepożądane

fazy z kontrolą placebo u pacjentów z nowo rozpoznanym TNP dyspepsja występowała bardzo często (16,8%) u pacjentów otrzymujących terapię trójskładnikową (seleksypag, macytentan, tadalafil) w porównaniu z często występującą (8,3%) u pacjentów otrzymujących terapię dwuskładnikową (placebo, macytentan i tadalafil). Bezpieczeństwo długoterminowe Spośród 1156 pacjentów, którzy wzięli udział w głównym badaniu, 709 pacjentów weszło do długoterminowego otwartego badania rozszerzonego (330 pacjentów, którzy kontynuowali stosowanie seleksypagu z badania GRIPHON oraz 379 pacjentów, którzy otrzymywali w badaniu GRIPHON placebo i przeszli do stosowania seleksypagu). Długoterminowa obserwacja pacjentów leczonych seleksypagiem przez średni czas leczenia wynoszący 30,5 miesiąca i maksymalnie do 103 miesięcy, wykazała profil bezpieczeństwa podobny do obserwowanego w głównym badaniu klinicznym, opisanym powyżej.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Zgłaszano pojedyncze przypadki przedawkowania maksymalnie do 3 200 mikrogramów. Jedynymi zgłaszanymi następstwami były łagodne, przemijające nudności. W przypadku przedawkowania należy stosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Jest bardzo mało prawdopodobne, aby dializa była skuteczna, ponieważ seleksypag i jego czynny metabolit w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek z wyłączeniem heparyny, Kod ATC: B01AC27 Mechanizm działania Seleksypag jest selektywnym agonistą receptora IP różniącym się od prostacykliny i jej analogów. Seleksypag jest hydrolizowany przez karboksyloesterazy, przekształcając się do swojego czynnego metabolitu, który działa około 37-krotnie silniej niż seleksypag. Seleksypag i jego czynny metabolit są agonistami o wysokim powinowactwie i dużej wybiórczości do receptora IP w porównaniu do innych receptorów prostanoidów (EP 1 –EP 4 , DP, FP i TP). Wybiórczość wobec EP 1 , EP 3 , FP i TP ma znaczenie, ponieważ są to dobrze opisane receptory skurczowe w przewodzie pokarmowym i naczyniach krwionośnych. Wybiórczość względem EP 2 , EP 4 i DP 1 ma znaczenie, ponieważ te receptory pośredniczą w działaniu hamującym na układ odpornościowy.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Stymulacja receptora IP przez seleksypag i czynny metabolit prowadzi do działania rozszerzającego naczynia krwionośne oraz do działania przeciwproliferacyjnego i przeciwzwłóknieniowego. Seleksypag zapobiega remodelingowi serca i płuc w szczurzym modelu TNP i powoduje proporcjonalne zmniejszenie ciśnienia płucnego i obwodowego, wskazując, że rozszerzenie obwodowych naczyń krwionośnych odzwierciedla skuteczność farmakodynamiczną w płucach. Seleksypag nie powoduje odczulania receptorów IP w warunkach in vitro ani tachyfilaksji w modelach szczurzych. Działanie farmakodynamiczne Elektrofizjologia serca W dokładnym badaniu odstępu QT u zdrowych ochotników, wielokrotne podawanie dawek 800 i 1600 mikrogramów seleksypagu dwa razy na dobę nie wykazało wpływu na repolaryzację (odstęp QT c ) ani przewodnictwo (odstępy PR i QRS), natomiast wykazywało łagodne działanie przyspieszające częstość akcji serca (skorygowane dla placebo, dostosowane do pomiaru początkowego zwiększenie częstości akcji serca osiągało 6–7 uderzeń/min po 1,5 do 3 godzin po podaniu 800 mikrogramów seleksypagu i 9–10 uderzeń/min w tych samych punktach czasowych po podaniu 1600 mikrogramów seleksypagu).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Czynniki krzepnięcia W badaniach 1. i 2. fazy obserwowano niewielkie zmniejszenie stężenia czynnika von Willebranda (vWF) w osoczu po podaniu seleksypagu. Jednak wartości stężenia vWF utrzymywały się powyżej dolnej granicy prawidłowego zakresu. Hemodynamika płuc Badanie kliniczne 2. fazy, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo oceniało hemodynamiczne zmienne po 17 tygodniach leczenia u pacjentów z TNP z klasą czynnościową II–III według klasyfikacji WHO, którzy jednocześnie otrzymywali ERA i (lub) inhibitory PDE-5. U pacjentów, którym dobierano wielkość dawki seleksypagu do dawki indywidualnie tolerowanej (200 mikrogramów dwa razy na dobę, zwiększano maksymalnie do 800 mikrogramów dwa razy na dobę; N = 33) osiągnięto statystycznie znamienne średnie zmniejszenie oporu naczyń płucnych o 30,3% (95% przedział ufności [CI]:  44,7%,  12,2%; p = 0,0045) oraz zwiększenie wskaźnika sercowego (średni efekt leczenia) o 0,48 l/min/m 2 (95% CI: 0,13, 0,83) w porównaniu do pacjentów z grupy otrzymującej placebo (N = 10).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczności kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność u pacjentów z TNP Wpływ seleksypagu na progresję TNP wykazano w wieloośrodkowym, długoterminowym, prowadzonym metodą zdarzeniową, badaniu fazy 3. (GRIPHON) (maksymalny czas ekspozycji wynoszący około 4,2 roku), prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w grupach równoległych, z udziałem 1156 pacjentów z objawowym TNP (z klasą czynnościową I–IV w skali WHO). Pacjenci byli randomizowani do grupy otrzymującej placebo (N = 582) lub seleksypag (N = 574) dwa razy na dobę. Dawkę zwiększano w tygodniowych odstępach o 200 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę w celu określenia indywidualnej dawki podtrzymującej (200–1600 mikrogramów dwa razy na dobę). Głównym punktem końcowym był czas do pierwszego pojawienia się zdarzenia zachorowania lub zgonu do zakończenia leczenia, określony jako złożony punkt końcowy zgonu (z wszystkich przyczyn); lub hospitalizacja w związku z TNP; lub progresja TNP powodująca konieczność przeszczepu płuc lub balonowej septostomii przedsionkowej; lub rozpoczęcie leczenia pozajelitowego prostanoidami lub długotrwałej tlenoterapii; lub inne zdarzenia związane z progresją choroby (pacjenci z klasą czynnościową II lub III w skali WHO na początku badania) potwierdzone w 6-minutowym teście chodu (6MWD) w porównaniu do pomiaru początkowego (≥15%) i pogorszenie klasy czynnościowej w skali WHO lub (pacjenci z klasą czynnościową III lub IV w skali WHO na początku badania) potwierdzone skróceniem dystansu w 6MWD w porównaniu do pomiaru początkowego (≥15%) oraz potrzebą rozpoczęcia dodatkowej swoistej terapii TNP.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszystkie zdarzenia zostały potwierdzone przez niezależną komisję orzekającą, przy zaślepieniu przydzielenia pacjentów do grup leczenia. Średnia wieku wynosiła 48,1 lat (zakres wieku 18–80 lat), a większość pacjentów należała do rasy białej (65,0%) i była płci żeńskiej (79,8%). 17,9% pacjentów było w wieku ≥65 lat, a 1,1% ≥75 lat. Około 1%, 46%, 53% i 1% pacjentów było, odpowiednio, z I, II, III i IV klasą czynnościową w skali WHO na początku badania. Idiopatyczne lub dziedziczne TNP stanowiło najczęściej występującą etiologię w populacji badania (58%), a kolejną przyczyną TNP były zaburzenia tkanki łącznej (29%), TNP związane ze skorygowaną wrodzoną prostą wadą serca (10%) oraz TNP wynikające z innych przyczyn (narkotyki i toksyny [2%] i HIV [1%]). Na początku badania większość pacjentów włączonych do badania (80%) było leczonych stabilna dawką leku stosowanego w leczeniu TNP, ERA (15%) lub inhibitorem PDE-5 (32%) lub ERA i inhibitorem PDE-5 (33%) w skojarzeniu.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Łączna mediana czasu trwania leczenia metodą podwójnie ślepej próby wynosiła 63,7 tygodnia w grupie otrzymującej placebo oraz 70,7 tygodnia w grupie seleksypagu. 23% pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag osiągnęło dawkę podtrzymującą w zakresie 200–400 mikrogramów, 31% osiągnęło dawkę w zakresie 600–1000 mikrogramów, a 43% osiągnęło dawkę w zakresie 1200-1600 mikrogramów. Leczenie seleksypagiem w dawce 200–1600 mikrogramów dwa razy na dobę spowodowało zmniejszenie o 40% (współczynnik ryzyka [HR] 0,60; 99% CI: 0,46, 0,78; jednostronna wartość p w teście log-rank <0,0001) występowania zdarzeń zachorowania lub zgonu do 7 dni po podaniu ostatniej dawki w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (Rys. 1). Korzystne działanie seleksypagu wynikało głównie ze zmniejszenia konieczności hospitalizacji pacjentów w związku z TNP oraz zmniejszenia innych zdarzeń związanych z progresją choroby (Tabela 1). Rys.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wykres Kaplana-Meiera dla szacowanego pierwszego zdarzenia zachorowania-zgonu

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 1 Podsumowanie wyników zdarzeń

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe i statystyka	Pacjenci, u których wystąpiły zdarzenia	Porównanie leczenia: seleksypag w porównaniu do placebo
Placebo (N=582)	Seleksypag (N=574)	Zmniejszenie ryzykabezwzględnego	Zmniejszenie ryzyka względnego(99% CI)	HR (99% CI)	wartość p
Zdarzeniezachorowania- zgonua	58,3%	41,8%	16,5%	40%(22%; 54%)	0,60(0,46; 0,78)	< 0,0001
Hospitalizacja w związkuz TNP bn (%)	109(18,7%)	78(13,6%)	5,1%	33%(2%; 54%)	0,67(0,46; 0,98)	0,04
Progresja choroby bn (%)	100(17,2%)	38(6,6%)	10,6%	64%(41%; 78%)	0,36(0,22; 0,59)	< 0,0001
iv./sc. Rozpoczęcie leczenia prostanoidami lub tlenoterapiąb c	15(2,6%)	11(1,9%)	0,7%	32%(90%; 76%)	0,68(0,24; 1,90)	0,53
n (%)
Zgon do zakończenia leczenia + 7 dnidn (%)	37(6,4%)	46(8,0%)	1,7%	17% (107%; 34%)	1,17(0,66, 2,07)	0,77
Zgon do zamknięcia badania dn (%)	105(18,0%)	100(17,4%)	0,6%	3%(39%; 32%)	0,97(0,68; 1,39)	0,42

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; EOT = zakończenie leczenia; HR = współczynnik ryzyka; iv . = dożylnie; TNP = tętnicze nadciśnienie płucne; sc . = podskórnie. a % pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie po 36 miesiącach = 100 × (1 – ocena Kaplana-Meiera); współczynnik ryzyka z modelu ryzyka proporcjonalnego Coxa; jednostronna wartość p w teście log-rank bez stratyfikacji b % pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie w ramach głównego punktu końcowego do EOT + 7 dni; ocena współczynnika ryzyka obliczona za pomocą metody Aalen-Johansena; dwustronna wartość p w teście Gray’a c Obejmuje „konieczność przeszczepu płuc lub balonowej septostomii przedsionkowej” (1 pacjent leczony seleksypagiem i 2 pacjentów otrzymujących placebo) d % pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie do EOT +7 dni lub do zamknięcia badania; współczynnik ryzyka z modelu ryzyka proporcjonalnego Coxa; jednostronna wartość p w teście log-rank bez stratyfikacji Liczbowy wzrost zgonów do zakończenia leczenia +7 dni, ale nie do zakończenia badania, badano dodatkowo za pomocą modeli matematycznych, wykazując, że brak równowagi w zakresie zgonów jest zgodny z założeniem neutralnego wpływu na śmiertelność w wyniku TNP i zmniejszenia zdarzeń bez skutku śmiertelnego.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Jak wykazał współczynnik ryzyka dla trzech wstępnie określonych kategorii (0,60 dla 200-400 mikrogramów dwa razy na dobę, 0,53 dla 600–1000 mikrogramów dwa razy na dobę i 0,64 dla 1200–1600 mikrogramów dwa razy na dobę), obserwowany wpływ seleksypagu, w porównaniu do placebo, na główny punkt końcowy był spójny w zakresie indywidualnie osiągniętej wielkości dawki podtrzymującej, i było to zgodne z łącznym wynikiem leczenia (0,60). Skuteczność kliniczna seleksypagu w zakresie głównego punktu końcowego była zgodna we wszystkich podgrupach według wieku, płci, rasy, etiologii choroby, regionu geograficznego, klasy czynnościowej w skali WHO i zastosowania w monoterapii lub w skojarzeniu z ERA lub inhibitorem PDE-5 lub w trójlekowej terapii skojarzonej z ERA i inhibitorem PDE-5. Czas do zgonu związanego z TNP lub hospitalizacji w związku z TNP oceniano jako dodatkowy punkt końcowy.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Ryzyko zdarzenia dla tego punktu końcowego było zmniejszone o 30% u pacjentów otrzymujących seleksypag w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (HR 0,70, 99 % CI: 0,50, 0,98; wartość p jednostronnego testu log-rank = 0,0031). Odsetki pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie po 36 miesiącach wynosiły, odpowiednio, 28,9% w grupie otrzymującej seleksypag i 41,3% w grupie placebo, przy zmniejszeniu ryzyka bezwzględnego o 12,4%. Liczba pacjentów, u których wystąpiły jako pierwsze zdarzenie zgon w związku z TNP lub hospitalizacja w związku z TNP do zakończenia leczenia wynosiła 102 (17,8%) w grupie otrzymującej seleksypag i 137 (23,5%) w grupie placebo. Zgon w związku z TNP, jako składnik punktu końcowego, obserwowano u 16 (2,8%) pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i u 14 (2,4%) pacjentów w grupie placebo. Hospitalizację w związku z TNP obserwowano u 86 (15,0%) pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i u 123 (21,1%) pacjentów w grupie placebo.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Seleksypag zmniejszał, w porównaniu do placebo, ryzyko hospitalizacji w związku z TNP jako pierwszego zdarzenia leczenia (HR 0,67, 99% CI: 0,46, 0,98; wartość p jednostronnego testu log-rank = 0,04). Łączna liczba zgonów, niezależnie od przyczyn, do zamknięcia badania wyniosła 100 (17,4%) pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i 105 (18,0%) w grupie placebo (HR 0,97, 99% CI: 0,68, 1,39). Liczba zgonów z powodu TNP do zamknięcia badania wyniosła 70 (12,2%) pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i 83 (14,3%) w grupie placebo. Punkty końcowe dotyczące objawów Wydolność wysiłkową oceniano jako drugorzędowy punkt końcowy. Średnia testu 6MWD w pomiarze początkowym wynosiła 376 m (zakres: 90–482 m) i 369 m (zakres: 50–515 m) odpowiednio u pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i u pacjentów otrzymujących placebo. W wyniku leczenia seleksypagiem mediana wpływu na wykonanie testu 6MWD, skorygowana dla placebo, wynosiła 12 m w czasie najmniejszego stężenia leku (tj.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

około 12 godzin po podaniu dawki leku) po 26 tygodniach leczenia (99% CI: 1, 24 m; jednostronna wartość p w teście = 0,0027). U pacjentów nieotrzymujących jednocześnie swoistego leczenia w związku z TNP, zmierzony wpływ leczenia, skorygowany dla placebo wynosił 34 m w czasie najmniejszego stężenia leku (99% CI: 10, 63 m). Jakość życia oceniano w podgrupie pacjentów podczas badania GRIPHON przy użyciu kwestionariusza Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review (CAMPHOR). Po 26 tygodniach leczenia nie stwierdzono istotnego wpływu leczenia w porównaniu do pomiaru początkowego. Długoterminowe dane w TNP Pacjenci włączeni do głównego badania (GRIPHON) zostali dopuszczeni do długoterminowego, otwartego badania rozszerzonego. Łącznie 574 pacjentów było leczonych seleksypagiem w badaniu GRIPHON; spośród nich 330 pacjentów kontynuowało leczenie seleksypagiem w otwartym badaniu rozszerzonym. Mediana czasu obserwacji wynosiła 4,5 roku, a mediana ekspozycji na seleksypag – 3 lata.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W trakcie obserwacji dodano do seleksypagu co najmniej jeden inny produkt leczniczy na TNP u 28,4% pacjentów. Jednak, większość ekspozycji na leczenie (86,3%) u wszystkich 574 pacjentów została skumulowana bez dodawania nowych produktów leczniczych na TNP. Oszacowania Kaplana- Meiera dotyczące przeżycia tych 574 pacjentów w całym badaniu GRIPHON i długoterminowym badaniu rozszerzonym w okresie 1, 2, 5 i 7 lat wynosiły odpowiednio 92%, 85%, 71% i 63%. Przeżywalność po 1, 2, 5 i 7 latach u 273 pacjentów z WHO FC II na początku głównego badania wynosiła odpowiednio 97%, 91%, 80% i 70%, a u 294 pacjentów z WHO FC III na początku badania wynosiła odpowiednio 88%, 80%, 62% i 56%. Biorąc pod uwagę, że dodatkowe leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego zostało rozpoczęte u niewielkiego odsetka pacjentów i że w badaniu rozszerzonym nie było grupy kontrolnej, nie można potwierdzić na podstawie tych danych korzyści dla przeżycia, wynikających z zastosowania seleksypagu.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wstępne trójskładnikowe leczenie skojarzone seleksypagiem, macytentanem i tadalafilem u pacjentów z nowo rozpoznanym TNP W badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, 247 nowo zdiagnozowanych pacjentów z TNP poddano randomizacji w celu oceny działania terapeutycznego wstępnej trójskładnikowej terapii (seleksypag, macytentan i tadalafil) (N = 123) w porównaniu z wstępną dwuskładnikową terapią (placebo, macytentan i tadalafil) (N = 124). Pierwszorzędowy punkt końcowy, zmiana naczyniowego oporu płucnego (ang. pulmonary vascular resistance , PVR) w tygodniu 26., nie wykazał statystycznie istotnej różnicy pomiędzy grupami, wykazując jednocześnie poprawę w stosunku do wartości wyjściowych w obu grupach leczenia (względne zmniejszenie o 54% w grupie wstępnej terapii trójskładnikowej i o 52% w grupie wstępnej terapii dwuskładnikowej).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W ciągu mediany czasu obserwacji wynoszącej 2 lata, zmarło 4 (3,4%) pacjentów w grupie stosującej terapię trójskładnikową i 12 (9,4%) pacjentów w grupie stosującej terapię dwuskładnikową. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Uptravi w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nadciśnienia płucnego, (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę seleksypagu i jego czynnego metabolitu badano głównie u zdrowych ochotników. Farmakokinetyka seleksypagu i jego czynnego metabolitu, zarówno po podaniu pojedynczej, jak i wielokrotnej dawki, była proporcjonalna do wielkości pojedynczej dawki wynoszącej 800 mikrogramów i wielokrotnych dawek do 1800 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę. Po podaniu wielokrotnym stan stacjonarny seleksypagu i jego czynnego metabolitu osiągano w ciągu 3 dni. Po podaniu wielokrotnym nie występowała kumulacja leku w osoczu ani związku macierzystego, ani czynnego metabolitu. U zdrowych osób, międzyosobnicze zróżnicowanie w zakresie ekspozycji (pola pod krzywą stężenia zależnego od czasu dawkowania) w stanie stacjonarnym wynosiło 43% i 39%, odpowiednio, w przypadku seleksypagu i czynnego metabolitu. Wewnątrzosobnicze zróżnicowanie w zakresie ekspozycji wynosiło, odpowiednio, 24% i 19% w przypadku seleksypagu i czynnego metabolitu.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja w przypadku seleksypagu i czynnego metabolitu w stanie stacjonarnym u pacjentów z TNP i u zdrowych ochotników była podobna. Na farmakokinetykę seleksypagu i czynnego metabolitu u pacjentów z TNP nie miało wpływu nasilenie choroby ani nie zmieniało się ono wraz z upływem czasu. Wchłanianie Seleksypag ulega szybkiemu wchłanianiu i hydrolizie do czynnego metabolitu za pośrednictwem karboksyloesteraz. Maksymalne obserwowane stężenia seleksypagu i jego czynnego metabolitu w osoczu były osiągane, odpowiednio, w ciągu 1–3 godzin i 3–4 godzin. Bezwzględna biodostępność seleksypagu u ludzi wynosi w przybliżeniu 49%. Prawdopodobnie wynika to z efektu pierwszego przejścia seleksypagu, ponieważ stężenia czynnego metabolitu w osoczu są podobne po podaniu takiej samej dawki doustnie, jak i dożylnie.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

W obecności pokarmu ekspozycja na seleksypag po podaniu pojedynczej dawki 400 mikrogramów była zwiększona o 10 % u pacjentów rasy białej i zmniejszona o 15% u Japończyków, natomiast ekspozycja na czynny metabolit była zmniejszona o 27% (pacjenci rasy białej) i o 12% (Japończycy). Większa liczba pacjentów zgłaszała występowanie działań niepożądanych po przyjęciu leku na czczo niż po przyjęciu wraz z posiłkiem. Dystrybucja Seleksypag i jego czynny metabolit ulegają w znacznym stopniu wiązaniu z białkami osocza (łącznie w około 99% i w jednakowym zakresie z albuminą i kwaśną alfa-1 glikoproteiną). Objętość dystrybucji seleksypagu w stanie stacjonarnym wynosi 11,7 l. Metabolizm Seleksypag ulega szybkiemu wchłanianiu i hydrolizie do czynnego metabolitu w wątrobie i jelitach za pośrednictwem karboksyloesteraz. Metabolizm utleniający głównie za pośrednictwem CYP2C8 i w mniejszym stopniu za pośrednictwem CYP3A4 prowadzi do powstania hydroksylowanych i dealkilowanych produktów.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

UGT1A3 i UGT2B7 uczestniczą w glukuronidacji czynnego metabolitu. Oprócz czynnego metabolitu, żaden z metabolitów krążących w ludzkim osoczu nie przekracza 3% łącznej ilości materiału związanego z podanym lekiem. Zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z TNP, po podaniu doustnym, ekspozycja w stanie stacjonarnym na czynny metabolit jest około od 3-krotnie do 4-krotnie większa w porównaniu do związku macierzystego. Eliminacja Eliminacja seleksypagu przebiega głównie za pośrednictwem metabolizmu, przy średnim okresie półtrwania wynoszącym 0,8–2,5 godziny. Okres półtrwania czynnego metabolitu wynosi 6,2-13,5 godziny. Całkowity klirens seleksypagu wynosi 17,9 l/godzinę. Wydalanie u zdrowych ochotników było zakończone po 5 dniach od podania i następowało głównie z kałem (stanowiąc około 93% podanej dawki) w porównaniu do 12% z moczem.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Nie obserwowano żadnego klinicznie istotnego wpływu płci, rasy, wieku lub masy ciała na farmakokinetykę seleksypagu i jego czynnego metabolitu zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z TNP. Zaburzenia czynności nerek 1,4–1,7-krotne zwiększenie ekspozycji na seleksypag i jego czynny metabolit (maksymalne stężenie w osoczu i pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu) obserwowano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 pc.). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa A w skali Child-Pugha) lub u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha) ekspozycja na seleksypag była, odpowiednio, od 2 do 4-krotnie większa w porównaniu do zdrowych ochotników.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na czynny metabolit pozostawała niemal niezmieniona u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i była dwukrotnie większa u uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Jedynie dwóch pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C w skali Child -Pugha) otrzymywało seleksypag. Ekspozycja na seleksypag i jego czynny metabolit u tych dwóch pacjentów była podobna do ekspozycji u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha). Na podstawie danych pochodzących z modeli i symulacji z badania prowadzonego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ekspozycja na seleksypag w stanie stacjonarnym u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha) w schemacie podawania leku raz na dobę jest szacowana na około 2-krotnie większą niż u zdrowych ochotników otrzymujących lek w schemacie dwa razy na dobę.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Szacuje się, że ekspozycja na czynny metabolit w stanie stacjonarnym u tych pacjentów w schemacie podawania leku raz na dobę, jest podobna do ekspozycji u zdrowych ochotników otrzymujących lek w schemacie dwa razy na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C w skali Child-Pugha) wykazano podobną szacunkową ekspozycję w stanie stacjonarnym, jak u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w schemacie podawania leku raz na dobę.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności powtarzanych dawek prowadzonych na gryzoniach, znaczne zmniejszenie ciśnienia krwi w wyniku nadmiernego działania farmakologicznego powodowało przemijające oznaki kliniczne oraz zmniejszenie spożycia pokarmu i przyrostu masy ciała. U dorosłych i młodych psów, wskazano jelita i kości/ szpik kostny jako narządy docelowe po leczeniu seleksypagiem. Opóźnienie zamykania płytki kości udowej i (lub) wzrostu płytki nasadowej kości piszczelowej obserwowano u młodych psów. Nie ustalono stężenia bez widocznych działań niepożądanych (ang. no-observed-adverse-effect level , NOAEL). U młodych psów sporadycznie obserwowano wgłobienie wynikające z wpływu związanego z prostacyklinami na perystaltykę jelit. Marginesy bezpieczeństwa stosowania dostosowane do siły receptorów IP wobec aktywnego metabolitu były 2-krotnie większe (w stosunku do całkowitej ekspozycji) w stosunku do terapeutycznej ekspozycji u ludzi.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzono takich wyników w badaniach toksyczności na myszach i szczurach. W związku ze swoistą dla gatunku wrażliwością psów na powstawanie wgłobienia, te wyniki uznaje się za nieistotne dla dorosłych pacjentów. Zwiększenie kostnienia kości i powiązane zmiany w szpiku kostnym stwierdzane podczas badań na psach uważa się za wynikające z aktywacji receptorów EP 4 u psów. Ludzkie receptory EP 4 nie ulegają aktywacji przez seleksypag lub jego czynny metabolit, to działanie jest swoiste dla gatunku, a zatem nie ma znaczenia dla ludzi. Na podstawie wszystkich danych z przeprowadzonych badań genotoksyczności stwierdzono, że seleksypag i jego czynny metabolit nie wykazują genotoksyczności. W prowadzonych przez dwa lata badaniach rakotwórczości, seleksypag powodował zwiększenie częstości gruczolaków tarczycy u myszy i gruczolaków komórek Leydiga u szczurów. Mechanizmy te są swoiste dla gatunków gryzoni.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Krętość tętniczek siatkówki zauważono po dwuletnim podawaniu leku wyłącznie u szczurów. W zakresie mechanicznym, to działanie jest uważane za wywołane przez rozszerzanie naczyń podczas całego życie i wynikające z tego zmiany hemodynamiczne dotyczące oczu. Dodatkowe działania histopatologiczne seleksypagu obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego maksymalne narażenie u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. W badaniach płodności przeprowadzonych na szczurach, przedłużenie cyklu estralnego skutkujące zwiększeniem dni do kopulacji obserwowano przy ekspozycji 173-krotnie większej niż ekspozycja terapeutyczna (na podstawie całkowitej ekspozycji), a stężenie bez obserwowanego efektu było 30-krotnie większe niż ekspozycje terapeutyczne. Poza tym nie stwierdzono wpływu seleksypagu na parametry płodności Seleksypag nie wykazywał działania teratogennego u szczurów i królików (marginesy ekspozycji powyżej ekspozycji terapeutycznej były 13-krotnie większe w przypadku seleksypagu i 43-krotnie większe w przypadku czynnego metabolitu, na podstawie całkowitej ekspozycji).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Marginesy bezpieczeństwa dla potencjalnego wpływu związanego z receptorami prostacyklin (IP) na układ rozrodczy wynosiły 20 w przypadku płodności i odpowiednio 5 i 1 (na podstawie wolnej ekspozycji) dla rozwoju zarodka-płodu u szczurów i królików, po uwzględnieniu różnic w zakresie siły receptorów. W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów nie obserwowano żadnych działań seleksypagu na reprodukcję u matek i miotów.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Skrobia kukurydziana Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Otoczka tabletki Uptravi 100 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Wosk Carnauba Talk Uptravi 200 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Wosk Carnauba Uptravi 400 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Wosk Carnauba Uptravi 600 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Wosk Carnauba Uptravi 800 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Wosk Carnauba Uptravi 1000 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Wosk Carnauba Uptravi 1200 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Wosk Carnauba Uptravi 1400 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Wosk Carnauba Uptravi 1600 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Wosk Carnauba 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności Blister: 4 lata Butelka: 18 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Uptravi 100 mikrogramów, tabletki powlekane Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z odkręcanym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci, zawierająca 1-gramową krzemionkową kapsułkę osuszającą w zakrętce i wkładkę termozgrzewalną. Pudełka zawierające 60 tabletek powlekanych (butelki). Pudełka zawierające 140 tabletek powlekanych (pakiet dobierania dawki, butelki). Uptravi 200 mikrogramów, tabletki powlekane Blister Poliamid/Aluminium/HDPE/polietylen (PE) zawierający środek osuszający/HDPE z folią aluminiową po drugiej stronie. Każdy blister zawiera 10 tabletek powlekanych. Pudełka zawierające 10 lub 60 tabletek powlekanych (1 lub 6 blistrów). Pudełka zawierające 60 lub 140 tabletek powlekanych (pakiety dobierania dawki, 6 lub 14 blistrów).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 200 mcg

Dane farmaceutyczne

Uptravi 400 mikrogramów, 600 mikrogramów, 800 mikrogramów, 1000 mikrogramów, 1200 mikrogramów, 1400 mikrogramów i 1600 mikrogramów, tabletki powlekane Blister Poliamid/Aluminium/HDPE/polietylen (PE) zawierający środek osuszający/HDPE z folią aluminiową po drugiej stronie. Każdy blister zawiera 10 tabletek powlekanych. Pudełka zawierające 60 tabletek powlekanych (6 blistrów). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Uptravi 100 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 200 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 400 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 600 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 800 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 1000 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 1200 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 1400 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 1600 mikrogramów, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Uptravi 100 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 100 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 200 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 200 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 400 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 400 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 600 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 600 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 800 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 800 mikrogramów seleksypagu.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Uptravi 1000 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 1000 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 1200 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 1200 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 1400 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 1400 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 1600 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 1600 mikrogramów seleksypagu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Uptravi 100 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, jasnożółte tabletki powlekane, o średnicy 3,0 mm, z oznakowaniem „1” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 200 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, jasnożółte tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „2” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 400 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, czerwone tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „4” wytłoczonym po jednej stronie.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Uptravi 600 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, jasnofioletowe tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „6” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 800 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, zielone tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „8” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 1000 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, pomarańczowe tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „10” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 1200 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, ciemnofioletowe tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „12” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 1400 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, ciemnożółte tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „14” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 1600 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, brązowe tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „16” wytłoczonym po jednej stronie.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Uptravi jest wskazany do stosowania w długotrwałym leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) u pacjentów dorosłych z klasą czynnościową II–III według klasyfikacji WHO, w terapii skojarzonej u pacjentów, u których występują objawy niepoddające się leczeniu antagonistami receptorów endoteliny (ang. endothelin receptor antagonists , ERA) i (lub) inhibitorami fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5) lub w monoterapii u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do stosowania u nich tych leków. Wykazano skuteczność w populacji z TNP, w tym TNP idiopatycznym i dziedzicznym, TNP związanym z chorobami tkanki łącznej oraz TNP związanym ze skorygowanymi wrodzonymi prostymi wadami serca (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i monitorowane przez lekarza mającego doświadczenie wleczeniu TNP. Dawkowanie Indywidualne dobieranie dawki U każdego pacjenta należy indywidualnie dobrać dawkę do największej tolerowanej dawki, która może wynosić od 200 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę do 1600 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę (indywidualna dawka podtrzymująca). Zalecana dawka początkowa wynosi 200 mikrogramów podawana dwa razy na dobę, w odstępie około 12 godzin. Dawka jest zwiększana w przyrostach o 200 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę, zwykle w odstępach tygodniowych. Na początku leczenia i przy każdym zwiększeniu dawki zaleca się przyjmowanie pierwszej dawki wieczorem. Podczas zwiększania dawki mogą wystąpić niektóre działania niepożądane, odzwierciedlające mechanizm działania seleksypagu (takie jak ból głowy, biegunka, nudności i wymioty, ból szczęki, ból mięśni, ból w kończynach, ból stawów i nagłe zaczerwienienie twarzy).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Dawkowanie

Zwykle są one przemijające i można je ograniczyć stosując leczenie objawowe (patrz punkt 4.8). Jednak, jeśli dawka pacjenta została zwiększona do dawki, której pacjent nie toleruje, dawkę należy zmniejszyć do poprzedniej tolerowanej dawki. U pacjentów, u których ograniczenie zwiększania dawki było spowodowane innymi przyczynami niż wystąpienie reakcji niepożądanych, odzwierciedlających mechanizm działania seleksypagu, można rozważyć podjęcie drugiej próby zwiększania dawki do największej dawki indywidualnie tolerowanej aż do maksymalnej dawki 1600 mikrogramów dwa razy na dobę. Indywidualna dawka podtrzymująca Należy utrzymać największą tolerowaną dawkę stosowaną w okresie dobierania dawki. Jeśli w miarę upływu czasu leczenie przestaje być tolerowane przez pacjenta, należy rozważyć zastosowanie leczenia objawowego i (lub) zmniejszenie dawki do poprzedniej tolerowanej dawki.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Dawkowanie

Przerwanie leczenia i odstawienie produktu leczniczego Jeśli dawka produktu leczniczego została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie przyjmować pominiętej dawki, jeśli kolejna planowa dawka ma być przyjęta w ciągu 6 godzin. Jeśli pominięto przyjmowanie dawki przez 3 dni lub dłużej, należy ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego Uptravi w mniejszej dawce, a następnie ją zwiększyć. Istnieje ograniczone doświadczenie w zakresie nagłego przerwania przyjmowania seleksypagu u pacjentów z TNP. Nie obserwowano ostrego efektu „z odbicia”. Niemniej, jeśli zostanie podjęta decyzja o przerwaniu przyjmowania produktu leczniczego Uptravi, należy to robić stopniowo podczas wprowadzania alternatywnego produktu leczniczego. Dostosowanie dawki przy jednoczesnym podawaniu umiarkowanych inhibitorów CYP2C8 W przypadku jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów CYP2C8 (np.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Dawkowanie

klopidogrelu, deferazyroksu i teryflunomidu) należy zmniejszyć całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego Uptravi do połowy podając połowę każdej dawki dwa razy na dobę. Alternatywnie, dawkowanie produktu leczniczego Uptravi raz na dobę może być kontynuowane do osiągnięcia połowy dawki dobowej u pacjentów już dobrze kontrolowanych za pomocą schematu dawkowania raz na dobę lub może zostać zastosowane u pacjentów, dla których nie jest dostępna odpowiednia moc dawki (dawek) pozwalająca na dawkowanie dwa razy na dobę z połową dawki. Jeśli leczenie określoną dawką nie jest tolerowane, należy rozważyć leczenie objawowe i (lub) zmniejszenie dawki do kolejnej niższej dawki. Po zaprzestaniu jednoczesnego stosowania umiarkowanego inhibitora CYP2C8 należy odpowiednio zwiększyć całkowitą dawkę dobową produktu Uptravi. Nie należy stosować dawki maksymalnej większej niż 1600 mikrogramów dwa razy na dobę (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Doświadczenie kliniczne u pacjentów w wieku powyżej 75 lat jest ograniczone, dlatego w tej populacji należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Uptravi (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Seleksypagu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C w skali Child-Pugha; patrz punkt 4.4). W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha), dawka początkowa w terapii powinna wynosić 100 mikrogramów dwa razy na dobę, i powinna być zwiększana w tygodniowych odstępach o 100 mikrogramów dwa razy na dobę aż do wystąpienia działań niepożądanych, odzwierciedlających mechanizm działania seleksypagu, które nie mogą być tolerowane lub ograniczone za pomocą leczenia.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Dawkowanie

U tych pacjentów dawka maksymalna wynosi 800 mikrogramów podawana dwa razy na dobę. Alternatywnie, dawkowanie produktu leczniczego Uptravi raz na dobę może być kontynuowane do osiągnięcia połowy dawki dobowej u pacjentów już dobrze kontrolowanych za pomocą schematu dawkowania raz na dobę lub może zostać zastosowane u pacjentów, dla których nie jest dostępna odpowiednia moc dawki (dawek) pozwalająca na dawkowanie dwa razy na dobę z połową dawki. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa A w skali Child-Pugha). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczna zmiana dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie jest konieczna zmiana dawki początkowej u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (szacunkowa wielkość filtracji kłębuszkowej (ang. eGFR) <30 ml/min/1,73 m 2 ); dobieranie dawki należy u tych pacjentów przeprowadzać ostrożnie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności seleksypagu u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Nie zaleca się stosowania seleksypagu u dzieci i młodzieży. Badania na zwierzętach wykazały zwiększone ryzyko wgłobienia, ale kliniczne znaczenie tych informacji nie jest znane (patrz punkt 5.3). Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki powlekane należy przyjmować doustnie rano i wieczorem. Aby poprawić tolerancję, zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Uptravi z pokarmem, a pierwszą zwiększoną dawkę na początku każdej fazy przyjmowania większej dawki, należy przyjąć wieczorem. Tabletki powlekane należy połykać, popijając wodą. Tabletek nie należy dzielić ani kruszyć, ponieważ otoczka tabletki chroni substancję czynną przed światłem. Pacjentom z zaburzeniami wzroku lub niewidomym należy polecić zapewnienie pomocy innej osoby podczas przyjmowania produktu leczniczego Uptravi podczas okresu dobierania dawki.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Ciężka choroba wieńcowa lub niestabilna dławica piersiowa.  Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.  Niewyrównana niewydolność krążenia, jeśli pacjent nie jest pod ścisłą obserwacją lekarza.  Ciężkie arytmie.  Zdarzenia mózgowo-naczyniowe (np. przemijający napad niedokrwienny, udar) w ciągu ostatnich 3 miesięcy.  Wrodzone lub nabyte wady zastawkowe z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności serca niezwiązanymi z nadciśnieniem płucnym.  Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8 (np. gemfibrozylu; patrz punkt 4.5).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Niedociśnienie Seleksypag ma własności rozszerzające naczynia krwionośne, co może powodować zmniejszenie ciśnienia krwi. Przed przepisaniem produktu leczniczego Uptravi, lekarze powinni dokładnie rozważyć, czy działanie rozszerzające naczynia krwionośne może wywierać niekorzystny wpływ u pacjentów z określonymi współistniejącymi chorobami (np. pacjenci przyjmujący leki przeciwnadciśnieniowe lub z niedociśnieniem spoczynkowym, hipowolemią, bardzo dużym zwężeniem drogi odpływu lewej komory lub dysfunkcją autonomiczną) (patrz punkt 4.8). Nadczynność tarczycy Obserwowano nadczynność tarczycy u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Uptravi. Zaleca się przeprowadzanie badań czynnościowych tarczycy jako wskazanie kliniczne w przypadku obecności objawów podmiotowych lub przedmiotowych nadczynności tarczycy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Specjalne środki ostrozności

Zarostowa choroba żył płucnych Zgłaszano przypadki obrzęku płucnego podczas podawania leków rozszerzających naczynia (przede wszystkim prostacyklin) pacjentom z zarostową chorobą żył płucnych. Dlatego też w przypadku wystąpienia objawów obrzęku płucnego podczas podawania produktu leczniczego Uptravi chorym z TNP, należy uwzględnić możliwość wystąpienia zarostowej choroby żył płucnych. Jeśli zostanie to potwierdzone, należy przerwać leczenie. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Doświadczenie kliniczne w zakresie stosowania seleksypagu u pacjentów w wieku powyżej 75 lat jest ograniczone, dlatego w tej populacji należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Uptravi (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Brak doświadczenia klinicznego w zakresie stosowania seleksypagu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C w skali Child-Pugha), dlatego nie należy stosować tej terapii u tych pacjentów.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Specjalne środki ostrozności

Ekspozycja na seleksypag i jego czynne metabolity jest zwiększona u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha; patrz punkt 5.2). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego Uptravi należy zmniejszyć (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas dobierania dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ). Nie ma doświadczenia w stosowaniu produktu leczniczego Uptravi u pacjentów dializowanych (patrz punkt 5.2), dlatego nie należy stosować produktu leczniczego Uptravi u tych pacjentów. Kobiety w wieku rozrodczym Podczas stosowania seleksypagu kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na działanie seleksypagu Seleksypag jest hydrolizowany do czynnego metabolitu przez karboksyloesterazy (patrz punkt 5.2). Zarówno seleksypag, jak i jego czynny metabolit podlegają metabolizmowi utleniającemu głównie przez CYP2C8 i, w mniejszym stopniu, przez CYP3A4. Glukuronidacja czynnego metabolitu jest katalizowana przez UGT1A3 i UGT2B7. Seleksypag i jego czynny metabolit są substratami OATP1B1 i OATP1B3. Seleksypag jest słabym substratem pompy wypływu P-gp. Czynny metabolit jest słabym substratem białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP). Farmakokinetyka seleksypagu i jego czynnego metabolitu nie ulega zmianie pod wpływem warfaryny. Inhibitory CYP2C8 W obecności podawanego dwa razy na dobę gemfibrozylu w dawce 600 mg, silnego inhibitora CYP2C8, ekspozycja na seleksypag wzrastała w przybliżeniu 2-krotnie, natomiast ekspozycja na czynny metabolit, główny czynnik skuteczności, wzrastała w przybliżeniu 11-krotnie.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Interakcje

Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Uptravi z silnymi inhibitorami CYP2C8 (np. gemfibrozylem) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Uptravi z klopidogrelem (dawka nasycająca 300 mg lub dawka podtrzymująca 75 mg raz na dobę), umiarkowanym inhibitorem CYP2C8, nie miało istotnego wpływu na ekspozycję na seleksypag, lecz zwiększało ekspozycję na aktywny metabolit ok. 2,2 i 2,7 razy, po podaniu odpowiednio dawki nasycającej i podtrzymującej. W przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP2C8 (np. klopidogrel, deferazyroks, teryflunomid) całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego Uptravi należy zmniejszyć poprzez zmniejszenie każdej dawki o połowę. Alternatywnie, dawkowanie produktu leczniczego Uptravi raz na dobę w celu osiągnięcia połowy dawki dobowej może być kontynuowane u pacjentów już dobrze kontrolowanych za pomocą schematu dawkowania raz na dobę lub może zostać zastosowane u pacjentów, dla których nie jest dostępna odpowiednia moc dawki (dawek) pozwalająca na dawkowanie dwa razy na dobę z połową dawki.W przypadku przerwania jednoczesnego stosowania umiarkowanego inhibitora CYP2C8 należy odpowiednio zwiększyć całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego Uptravi.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Interakcje

Nie należy stoswać dawki maksymalnej większej nż 1600 mikrogramów dwa razy na dobę. (patrz punkt 4.2). Induktory CYP2C8 W obecności podawanej raz na dobę ryfampicyny w dawce 600 mg, induktora CYP2C8 (i enzymów UGT), ekspozycja na seleksypag pozostawała niezmieniona, natomiast ekspozycja na czynny metabolit zmniejszała się o 50%. Może być wymagana modyfikacja dawki seleksypagu w przypadku jednoczesnego podawania induktorów CYP2C8 (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenytoiny). Inhibitory UGT1A3 i UGT2B7 Nie badano wpływu silnych inhibitorów UGT1A3 i UGT2B7 (kwas walproinowy, probenecyd i flukonazol) na ekspozycję na seleksypag i jego czynne metabolity. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania tych produktów leczniczych jednocześnie z produktem leczniczym Uptravi. Nie można wykluczyć potencjalnych interakcji farmakokinetycznych z silnymi inhibitorami UGT1A3 i UGT2B7.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Interakcje

Inhibitory i leki indukujące CYP3A4 W obecności podawanego dwa razy na dobę 400 mg/100 mg lopinawiru/rytonawiru, silnego inhibitora CYP3A4, ekspozycja na seleksypag wzrastała w przybliżeniu 2-krotnie, natomiast ekspozycja na czynny metabolit seleksypagu pozostawała nie zmieniona. Biorąc pod uwagę 37-krotnie większą moc czynnego metabolitu, to działanie nie ma znaczenia klinicznego. Zważywszy, że silny inhibitor CYP3A4 nie wpłynął na farmakokinetykę czynnego metabolitu, wskazując tym samym, że szlak CYP3A4 nie ma znaczenia w jego eliminacji, zatem nie należy spodziewać się wpływu leków indukujących CYP3A4 na farmakokinetykę czynnego metabolitu. Specjalne terapie stosowane w leczeniu TNP W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, stosowanie seleksypagu w skojarzeniu zarówno z ERA, jak i inhibitorem PDE-5 powodowało zmniejszenie o 30% ekspozycji na czynny metabolit.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Interakcje

Inhibitory transporterów (lopinawir/rytonawir) W obecności podawanego dwa razy na dobę 400 mg/100 mg lopinawiru/rytonawiru, silnego inhibitora OATP (OATP1B1 i OATP1B3) i P-gp, ekspozycja na seleksypag wzrastała w przybliżeniu 2-krotnie, natomiast ekspozycja na czynny metabolit seleksypagu pozostawała nie zmieniona. Biorąc pod uwagę, że działanie farmakologiczne jest powodowane głównie przez czynny metabolit, to działanie nie ma znaczenia klinicznego. Wpływ seleksypagu na działanie innych produktów leczniczych Seleksypag i jego czynny metabolit nie hamują ani nie indukują enzymów cytochromu P450 i białek transportowych w stężeniach klinicznie istotnych. Leki przeciwzakrzepowe lub inhibitory agregacji płytek Seleksypag jest inhibitorem agregacji płytek in vitro . W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, nie stwierdzono zwiększonego ryzyka krwawienia w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu do grupy otrzymującej placebo, w tym u pacjentów otrzymujących seleksypag z lekami przeciwzakrzepowymi (takimi jak heparyna, leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny) lub inhibitorami agregacji płytek.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Interakcje

W badaniu prowadzonym z udziałem zdrowych ochotników seleksypag (400 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę) nie zmieniał ekspozycji na S-warfarynę (substratu CYP2C9) lub R-warfarynę (substratu CYP3A4) po podaniu pojedynczej dawki warfaryny wynoszącej 20 mg. Seleksypag nie wpływał na działanie farmakodynamiczne warfaryny na międzynarodowy współczynnik znormalizowany (ang. International Normalised Ratio , INR). Midazolam W stanie stacjonarnym po zwiększeniu dawki seleksypagu do 1600 mikrogramów dwa razy na dobę nie zaobserwowano klinicznie istotnej zmiany w ekspozycji na midazolam, wrażliwy substrat jelitowy i wątrobowy CYP3A4 lub jego metabolit, 1-hydroksymidazolam. Nie jest konieczne dostosowanie dawki przy jednoczesnym podawaniu seleksypagu i substratów CYP3A4. Hormonalne środki antykoncepcyjne Nie prowadzono specyficznych badań interakcji z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Interakcje

Ponieważ seleksypag nie wywierał wpływu na ekspozycję R-warfaryny i midazolamu (substraty CYP3A4) ani na S-warfaryny (substrat CYP2C9), nie przewiduje się zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas stosowania seleksypagu (patrz punkt 4.4). Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu seleksypag u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Seleksypag i jego główny metabolit, w przypadku gatunków zwierząt badanych podczas badań szkodliwego wpływu na rozród, wykazywały od 20 do 80-krotnie mniejsze potencjalne działanie na receptor prostacykliny (IP) in vitro w porównaniu do ludzi. Dlatego też marginesy bezpieczeństwa dla potencjalnych działań przebiegających za pośrednictwem receptorów IP na układ rozrodczy są odpowiednio mniejsze w porównaniu do działań niezwiązanych z IP (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu Uptravi w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy seleksypag lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów seleksypag i jego metabolity przenikają do mleka samic (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Nie należy stosować produktu Uptravi podczas karmienia piersią. Płodność Brak dostępnych danych klinicznych. Podczas badań u szczurów seleksypag w dużych dawkach powodował przemijające zaburzenia cykli estralnych, które nie wpływały na płodność (patrz punkt 5.3). Znaczenie dla ludzi nie jest znane.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Uptravi wywiera niewielki wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas rozważania zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy uwzględnić jego stan kliniczny i profil reakcji na seleksypag (na przykład bóle głowy, niedociśnienie, patrz punkt 4.8).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą ból głowy, biegunka, nudności i wymioty, ból szczęki, ból mięśni, ból w kończynach, ból stawów i nagłe zaczerwienienia twarzy. Te reakcje występują częściej podczas fazy dobierania dawki. Większość tych działań niepożądanych ma łagodne lub umiarkowane nasilenie. Bezpieczeństwo stosowania seleksypagu oceniano w długoterminowym badaniu 3. fazy, prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą placebo przeprowadzonym u 1 156 pacjentów z objawowym TNP. W przypadku pacjentów otrzymujących seleksypag średni czas trwania leczenia wynosił 76,4 tygodnia (mediana 70,7 tygodnia) w porównaniu do 71,2 tygodnia (mediana 63,7 tygodnia) w przypadku pacjentów otrzymujących placebo. Ekspozycja na seleksypag wynosiła maksymalnie 4,2 roku. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane uzyskane z zasadniczego badania klinicznego podano w tabeli poniżej.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Działania niepożądane

Działania niepożądane uporządkowano wg częstości występowania zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (ang. system organ class , SOC) oraz malejącą ciężkością. Częstości zdefiniowano: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzenia krwii układu chłonnego		Niedokrwistość*Zmniejszenie stężenia

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Działania niepożądane

		hemoglobiny*
Zaburzenia endokrynologiczne		Nadczynność tarczycy*Zmniejszenie stężenia hormonu tyreotropowego
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Zmniejszone łaknienie Zmniejszenie masy ciała
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy*
Zaburzenia serca			Tachykardia zatokowa*
Zaburzenia naczyniowe	Nagłe zaczerwienienietwarzy*	Niedociśnienie*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Zapalenie jamy nosowo-gardłowej (pochodzenia niezakaźnego)	Niedrożność nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka*Wymioty* Nudności*	Ból brzucha Dyspepsja*
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		Wysypka Pokrzywka Rumień
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból szczęk* Ból mięśni* Ból stawów*Ból w kończynach*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania		Ból
* Patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych”.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Działania farmakologiczne związane z dobieraniem dawki i leczeniem podtrzymującym Działania niepożądane związane z mechanizmem działania seleksypagu obserwuje się często, szczególnie w trakcie fazy dobierania indywidualnej dawki. Tabelaryczne zestawienie działań podano poniżej:

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Działania niepożądane

Reakcje niepożądane podobne do tych po zastosowaniu prostacyklin	Dobieranie dawki	Leczenie podtrzymujące
Seleksypag	Placebo	Seleksypag	Placebo
Ból głowy	64%	28%	40%	20%
Biegunka	36%	12%	30%	13%
Nudności	29%	13%	20%	10%
Ból w szczęce	26%	4%	21%	4%
Ból mięśni	15%	5%	9%	3%
Ból w kończynach	14%	5%	13%	6%
Wymioty	14%	4%	8%	6%
Nagłe zaczerwienienie twarzy	11%	4%	10%	3%
Ból stawów	7%	5%	9%	5%

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Działania niepożądane

Te działania są zwykle przemijające i można je ograniczyć stosując leczenie objawowe. 7,5 % pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag przerwało leczenie w związku z tymi działaniami niepożądanymi. Przybliżony odsetek reakcji niepożądanych, które były ciężkie wynosił 2,3% w grupie otrzymującej seleksypag i 0,5% w grupie placebo. W praktyce klinicznej obserwowano, że objawy ze strony przewodu pokarmowego można łagodzić lekami przeciwbiegunkowymi, przeciwwymiotnymi i przeciw nudnościom i (lub) lekami łagodzącymi zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Działania niepożądane związane z bólem często leczono lekami przeciwbólowymi (np. paracetamol). Zmniejszenie stężenia hemoglobiny W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, średnie bezwzględne zmiany stężenia hemoglobiny podczas regularnych wizyt porównywane do pomiaru początkowego wynosiły od  0,34 do  0,02 g/dl w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu do od  0,05 do 0,25 g/dl w grupie placebo.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Działania niepożądane

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny w odniesieniu do pomiaru początkowego do poniżej 10 g/dl obserwowano u 8,6% pacjentów leczonych seleksypagiem i u 5,0% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu 3. fazy z kontrolą placebo, u pacjentów z nowo rozpoznanym TNP, średnie bezwzględne zmiany stężenia hemoglobiny podczas regularnych wizyt w porównaniu z wartością wyjściową wynosiły od -1,77 do -1,26 g/dl w grupie stosującej terapię trójskładnikową (seleksypag, macytentan, tadalafil) w porównaniu z -1,61 do -1,28 g/dl w grupie stosującej terapię dwuskładnikową (placebo, macytentan i tadalafil). Spadek stężenia hemoglobiny poniżej 10 g/dl w stosunku do wartości wyjściowej odnotowano u 19,0% pacjentów w grupie stosującej terapię trójskładnikową i u 14,5% w grupie stosującej terapię dwuskładnikową. Niedokrwistość występowała bardzo często (13,4%) w grupie stosującej terapię trójskładnikową w porównaniu z często występującą (8,3%) w grupie stosującej terapię dwuskładnikową.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Działania niepożądane

Badania czynnościowe tarczycy W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, nadczynność tarczycy obserwowano u 1,6% pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu do braku przypadków w grupie placebo (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie (maksymalnie do  0,3 MU/l od mediany pomiaru początkowego wynoszącej 2,5 MU/l) w zakresie mediany hormonu tyreotropowego obserwowano podczas większości wizyt u pacjentów z grupy seleksypagu. W grupie pacjentów otrzymujących placebo obserwowano niewielką zmianę w zakresie mediany wartości. W żadnej z grup nie obserwowano średnich zmian w zakresie trójjodotyroniny lub tyroksyny. Zwiększenie częstości akcji serca W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, obserwowano przemijające zwiększenie średniej częstości akcji serca o 3–4 uderzenia w okresie 2-4 godzin po podaniu dawki.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Działania niepożądane

Badania EKG wykazały tachykardię zatokową u 11,3% pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu do 8,8% w grupie placebo (patrz punkt 5.1). Niedociśnienie W badaniu kontrolowanym placebo 3. fazy u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, niedociśnienie tętnicze wystąpiło u 5,8% pacjentów z grupy seleksypagu w porównaniu z 3,8% w grupie placebo. Średnie bezwzględne zmiany skurczowego ciśnienia tętniczego krwi podczas regularnych wizyt, w porównaniu do wartości wyjściowej, wahały się od -2,0 do -1,5 mmHg w grupie seleksypagu w porównaniu do -1,3 do 0,0 mmHg w grupie placebo, a rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi wahało się od -1,6 do -0,1 mmHg w grupie seleksypagu w porównaniu do -1,1 do 0,3 mmHg w grupie placebo. Zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego poniżej 90 mmHg odnotowano u 9,7% pacjentów w grupie seleksypagu, w porównaniu z 6,7% w grupie placebo. Dyspepsja W badaniu 3.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Działania niepożądane

fazy z kontrolą placebo u pacjentów z nowo rozpoznanym TNP dyspepsja występowała bardzo często (16,8%) u pacjentów otrzymujących terapię trójskładnikową (seleksypag, macytentan, tadalafil) w porównaniu z często występującą (8,3%) u pacjentów otrzymujących terapię dwuskładnikową (placebo, macytentan i tadalafil). Bezpieczeństwo długoterminowe Spośród 1156 pacjentów, którzy wzięli udział w głównym badaniu, 709 pacjentów weszło do długoterminowego otwartego badania rozszerzonego (330 pacjentów, którzy kontynuowali stosowanie seleksypagu z badania GRIPHON oraz 379 pacjentów, którzy otrzymywali w badaniu GRIPHON placebo i przeszli do stosowania seleksypagu). Długoterminowa obserwacja pacjentów leczonych seleksypagiem przez średni czas leczenia wynoszący 30,5 miesiąca i maksymalnie do 103 miesięcy, wykazała profil bezpieczeństwa podobny do obserwowanego w głównym badaniu klinicznym, opisanym powyżej.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Zgłaszano pojedyncze przypadki przedawkowania maksymalnie do 3 200 mikrogramów. Jedynymi zgłaszanymi następstwami były łagodne, przemijające nudności. W przypadku przedawkowania należy stosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Jest bardzo mało prawdopodobne, aby dializa była skuteczna, ponieważ seleksypag i jego czynny metabolit w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek z wyłączeniem heparyny, Kod ATC: B01AC27 Mechanizm działania Seleksypag jest selektywnym agonistą receptora IP różniącym się od prostacykliny i jej analogów. Seleksypag jest hydrolizowany przez karboksyloesterazy, przekształcając się do swojego czynnego metabolitu, który działa około 37-krotnie silniej niż seleksypag. Seleksypag i jego czynny metabolit są agonistami o wysokim powinowactwie i dużej wybiórczości do receptora IP w porównaniu do innych receptorów prostanoidów (EP 1 –EP 4 , DP, FP i TP). Wybiórczość wobec EP 1 , EP 3 , FP i TP ma znaczenie, ponieważ są to dobrze opisane receptory skurczowe w przewodzie pokarmowym i naczyniach krwionośnych. Wybiórczość względem EP 2 , EP 4 i DP 1 ma znaczenie, ponieważ te receptory pośredniczą w działaniu hamującym na układ odpornościowy.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Stymulacja receptora IP przez seleksypag i czynny metabolit prowadzi do działania rozszerzającego naczynia krwionośne oraz do działania przeciwproliferacyjnego i przeciwzwłóknieniowego. Seleksypag zapobiega remodelingowi serca i płuc w szczurzym modelu TNP i powoduje proporcjonalne zmniejszenie ciśnienia płucnego i obwodowego, wskazując, że rozszerzenie obwodowych naczyń krwionośnych odzwierciedla skuteczność farmakodynamiczną w płucach. Seleksypag nie powoduje odczulania receptorów IP w warunkach in vitro ani tachyfilaksji w modelach szczurzych. Działanie farmakodynamiczne Elektrofizjologia serca W dokładnym badaniu odstępu QT u zdrowych ochotników, wielokrotne podawanie dawek 800 i 1600 mikrogramów seleksypagu dwa razy na dobę nie wykazało wpływu na repolaryzację (odstęp QT c ) ani przewodnictwo (odstępy PR i QRS), natomiast wykazywało łagodne działanie przyspieszające częstość akcji serca (skorygowane dla placebo, dostosowane do pomiaru początkowego zwiększenie częstości akcji serca osiągało 6–7 uderzeń/min po 1,5 do 3 godzin po podaniu 800 mikrogramów seleksypagu i 9–10 uderzeń/min w tych samych punktach czasowych po podaniu 1600 mikrogramów seleksypagu).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Czynniki krzepnięcia W badaniach 1. i 2. fazy obserwowano niewielkie zmniejszenie stężenia czynnika von Willebranda (vWF) w osoczu po podaniu seleksypagu. Jednak wartości stężenia vWF utrzymywały się powyżej dolnej granicy prawidłowego zakresu. Hemodynamika płuc Badanie kliniczne 2. fazy, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo oceniało hemodynamiczne zmienne po 17 tygodniach leczenia u pacjentów z TNP z klasą czynnościową II–III według klasyfikacji WHO, którzy jednocześnie otrzymywali ERA i (lub) inhibitory PDE-5. U pacjentów, którym dobierano wielkość dawki seleksypagu do dawki indywidualnie tolerowanej (200 mikrogramów dwa razy na dobę, zwiększano maksymalnie do 800 mikrogramów dwa razy na dobę; N = 33) osiągnięto statystycznie znamienne średnie zmniejszenie oporu naczyń płucnych o 30,3% (95% przedział ufności [CI]:  44,7%,  12,2%; p = 0,0045) oraz zwiększenie wskaźnika sercowego (średni efekt leczenia) o 0,48 l/min/m 2 (95% CI: 0,13, 0,83) w porównaniu do pacjentów z grupy otrzymującej placebo (N = 10).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczności kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność u pacjentów z TNP Wpływ seleksypagu na progresję TNP wykazano w wieloośrodkowym, długoterminowym, prowadzonym metodą zdarzeniową, badaniu fazy 3. (GRIPHON) (maksymalny czas ekspozycji wynoszący około 4,2 roku), prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w grupach równoległych, z udziałem 1156 pacjentów z objawowym TNP (z klasą czynnościową I–IV w skali WHO). Pacjenci byli randomizowani do grupy otrzymującej placebo (N = 582) lub seleksypag (N = 574) dwa razy na dobę. Dawkę zwiększano w tygodniowych odstępach o 200 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę w celu określenia indywidualnej dawki podtrzymującej (200–1600 mikrogramów dwa razy na dobę). Głównym punktem końcowym był czas do pierwszego pojawienia się zdarzenia zachorowania lub zgonu do zakończenia leczenia, określony jako złożony punkt końcowy zgonu (z wszystkich przyczyn); lub hospitalizacja w związku z TNP; lub progresja TNP powodująca konieczność przeszczepu płuc lub balonowej septostomii przedsionkowej; lub rozpoczęcie leczenia pozajelitowego prostanoidami lub długotrwałej tlenoterapii; lub inne zdarzenia związane z progresją choroby (pacjenci z klasą czynnościową II lub III w skali WHO na początku badania) potwierdzone w 6-minutowym teście chodu (6MWD) w porównaniu do pomiaru początkowego (≥15%) i pogorszenie klasy czynnościowej w skali WHO lub (pacjenci z klasą czynnościową III lub IV w skali WHO na początku badania) potwierdzone skróceniem dystansu w 6MWD w porównaniu do pomiaru początkowego (≥15%) oraz potrzebą rozpoczęcia dodatkowej swoistej terapii TNP.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszystkie zdarzenia zostały potwierdzone przez niezależną komisję orzekającą, przy zaślepieniu przydzielenia pacjentów do grup leczenia. Średnia wieku wynosiła 48,1 lat (zakres wieku 18–80 lat), a większość pacjentów należała do rasy białej (65,0%) i była płci żeńskiej (79,8%). 17,9% pacjentów było w wieku ≥65 lat, a 1,1% ≥75 lat. Około 1%, 46%, 53% i 1% pacjentów było, odpowiednio, z I, II, III i IV klasą czynnościową w skali WHO na początku badania. Idiopatyczne lub dziedziczne TNP stanowiło najczęściej występującą etiologię w populacji badania (58%), a kolejną przyczyną TNP były zaburzenia tkanki łącznej (29%), TNP związane ze skorygowaną wrodzoną prostą wadą serca (10%) oraz TNP wynikające z innych przyczyn (narkotyki i toksyny [2%] i HIV [1%]). Na początku badania większość pacjentów włączonych do badania (80%) było leczonych stabilna dawką leku stosowanego w leczeniu TNP, ERA (15%) lub inhibitorem PDE-5 (32%) lub ERA i inhibitorem PDE-5 (33%) w skojarzeniu.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Łączna mediana czasu trwania leczenia metodą podwójnie ślepej próby wynosiła 63,7 tygodnia w grupie otrzymującej placebo oraz 70,7 tygodnia w grupie seleksypagu. 23% pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag osiągnęło dawkę podtrzymującą w zakresie 200–400 mikrogramów, 31% osiągnęło dawkę w zakresie 600–1000 mikrogramów, a 43% osiągnęło dawkę w zakresie 1200-1600 mikrogramów. Leczenie seleksypagiem w dawce 200–1600 mikrogramów dwa razy na dobę spowodowało zmniejszenie o 40% (współczynnik ryzyka [HR] 0,60; 99% CI: 0,46, 0,78; jednostronna wartość p w teście log-rank <0,0001) występowania zdarzeń zachorowania lub zgonu do 7 dni po podaniu ostatniej dawki w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (Rys. 1). Korzystne działanie seleksypagu wynikało głównie ze zmniejszenia konieczności hospitalizacji pacjentów w związku z TNP oraz zmniejszenia innych zdarzeń związanych z progresją choroby (Tabela 1). Rys.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wykres Kaplana-Meiera dla szacowanego pierwszego zdarzenia zachorowania-zgonu

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 1 Podsumowanie wyników zdarzeń

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe i statystyka	Pacjenci, u których wystąpiły zdarzenia	Porównanie leczenia: seleksypag w porównaniu do placebo
Placebo (N=582)	Seleksypag (N=574)	Zmniejszenie ryzykabezwzględnego	Zmniejszenie ryzyka względnego(99% CI)	HR (99% CI)	wartość p
Zdarzeniezachorowania- zgonua	58,3%	41,8%	16,5%	40%(22%; 54%)	0,60(0,46; 0,78)	< 0,0001
Hospitalizacja w związkuz TNP bn (%)	109(18,7%)	78(13,6%)	5,1%	33%(2%; 54%)	0,67(0,46; 0,98)	0,04
Progresja choroby bn (%)	100(17,2%)	38(6,6%)	10,6%	64%(41%; 78%)	0,36(0,22; 0,59)	< 0,0001
iv./sc. Rozpoczęcie leczenia prostanoidami lub tlenoterapiąb c	15(2,6%)	11(1,9%)	0,7%	32%(90%; 76%)	0,68(0,24; 1,90)	0,53
n (%)
Zgon do zakończenia leczenia + 7 dnidn (%)	37(6,4%)	46(8,0%)	1,7%	17% (107%; 34%)	1,17(0,66, 2,07)	0,77
Zgon do zamknięcia badania dn (%)	105(18,0%)	100(17,4%)	0,6%	3%(39%; 32%)	0,97(0,68; 1,39)	0,42

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; EOT = zakończenie leczenia; HR = współczynnik ryzyka; iv . = dożylnie; TNP = tętnicze nadciśnienie płucne; sc . = podskórnie. a % pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie po 36 miesiącach = 100 × (1 – ocena Kaplana-Meiera); współczynnik ryzyka z modelu ryzyka proporcjonalnego Coxa; jednostronna wartość p w teście log-rank bez stratyfikacji b % pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie w ramach głównego punktu końcowego do EOT + 7 dni; ocena współczynnika ryzyka obliczona za pomocą metody Aalen-Johansena; dwustronna wartość p w teście Gray’a c Obejmuje „konieczność przeszczepu płuc lub balonowej septostomii przedsionkowej” (1 pacjent leczony seleksypagiem i 2 pacjentów otrzymujących placebo) d % pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie do EOT +7 dni lub do zamknięcia badania; współczynnik ryzyka z modelu ryzyka proporcjonalnego Coxa; jednostronna wartość p w teście log-rank bez stratyfikacji Liczbowy wzrost zgonów do zakończenia leczenia +7 dni, ale nie do zakończenia badania, badano dodatkowo za pomocą modeli matematycznych, wykazując, że brak równowagi w zakresie zgonów jest zgodny z założeniem neutralnego wpływu na śmiertelność w wyniku TNP i zmniejszenia zdarzeń bez skutku śmiertelnego.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Jak wykazał współczynnik ryzyka dla trzech wstępnie określonych kategorii (0,60 dla 200-400 mikrogramów dwa razy na dobę, 0,53 dla 600–1000 mikrogramów dwa razy na dobę i 0,64 dla 1200–1600 mikrogramów dwa razy na dobę), obserwowany wpływ seleksypagu, w porównaniu do placebo, na główny punkt końcowy był spójny w zakresie indywidualnie osiągniętej wielkości dawki podtrzymującej, i było to zgodne z łącznym wynikiem leczenia (0,60). Skuteczność kliniczna seleksypagu w zakresie głównego punktu końcowego była zgodna we wszystkich podgrupach według wieku, płci, rasy, etiologii choroby, regionu geograficznego, klasy czynnościowej w skali WHO i zastosowania w monoterapii lub w skojarzeniu z ERA lub inhibitorem PDE-5 lub w trójlekowej terapii skojarzonej z ERA i inhibitorem PDE-5. Czas do zgonu związanego z TNP lub hospitalizacji w związku z TNP oceniano jako dodatkowy punkt końcowy.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Ryzyko zdarzenia dla tego punktu końcowego było zmniejszone o 30% u pacjentów otrzymujących seleksypag w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (HR 0,70, 99 % CI: 0,50, 0,98; wartość p jednostronnego testu log-rank = 0,0031). Odsetki pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie po 36 miesiącach wynosiły, odpowiednio, 28,9% w grupie otrzymującej seleksypag i 41,3% w grupie placebo, przy zmniejszeniu ryzyka bezwzględnego o 12,4%. Liczba pacjentów, u których wystąpiły jako pierwsze zdarzenie zgon w związku z TNP lub hospitalizacja w związku z TNP do zakończenia leczenia wynosiła 102 (17,8%) w grupie otrzymującej seleksypag i 137 (23,5%) w grupie placebo. Zgon w związku z TNP, jako składnik punktu końcowego, obserwowano u 16 (2,8%) pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i u 14 (2,4%) pacjentów w grupie placebo. Hospitalizację w związku z TNP obserwowano u 86 (15,0%) pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i u 123 (21,1%) pacjentów w grupie placebo.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Seleksypag zmniejszał, w porównaniu do placebo, ryzyko hospitalizacji w związku z TNP jako pierwszego zdarzenia leczenia (HR 0,67, 99% CI: 0,46, 0,98; wartość p jednostronnego testu log-rank = 0,04). Łączna liczba zgonów, niezależnie od przyczyn, do zamknięcia badania wyniosła 100 (17,4%) pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i 105 (18,0%) w grupie placebo (HR 0,97, 99% CI: 0,68, 1,39). Liczba zgonów z powodu TNP do zamknięcia badania wyniosła 70 (12,2%) pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i 83 (14,3%) w grupie placebo. Punkty końcowe dotyczące objawów Wydolność wysiłkową oceniano jako drugorzędowy punkt końcowy. Średnia testu 6MWD w pomiarze początkowym wynosiła 376 m (zakres: 90–482 m) i 369 m (zakres: 50–515 m) odpowiednio u pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i u pacjentów otrzymujących placebo. W wyniku leczenia seleksypagiem mediana wpływu na wykonanie testu 6MWD, skorygowana dla placebo, wynosiła 12 m w czasie najmniejszego stężenia leku (tj.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

około 12 godzin po podaniu dawki leku) po 26 tygodniach leczenia (99% CI: 1, 24 m; jednostronna wartość p w teście = 0,0027). U pacjentów nieotrzymujących jednocześnie swoistego leczenia w związku z TNP, zmierzony wpływ leczenia, skorygowany dla placebo wynosił 34 m w czasie najmniejszego stężenia leku (99% CI: 10, 63 m). Jakość życia oceniano w podgrupie pacjentów podczas badania GRIPHON przy użyciu kwestionariusza Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review (CAMPHOR). Po 26 tygodniach leczenia nie stwierdzono istotnego wpływu leczenia w porównaniu do pomiaru początkowego. Długoterminowe dane w TNP Pacjenci włączeni do głównego badania (GRIPHON) zostali dopuszczeni do długoterminowego, otwartego badania rozszerzonego. Łącznie 574 pacjentów było leczonych seleksypagiem w badaniu GRIPHON; spośród nich 330 pacjentów kontynuowało leczenie seleksypagiem w otwartym badaniu rozszerzonym. Mediana czasu obserwacji wynosiła 4,5 roku, a mediana ekspozycji na seleksypag – 3 lata.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W trakcie obserwacji dodano do seleksypagu co najmniej jeden inny produkt leczniczy na TNP u 28,4% pacjentów. Jednak, większość ekspozycji na leczenie (86,3%) u wszystkich 574 pacjentów została skumulowana bez dodawania nowych produktów leczniczych na TNP. Oszacowania Kaplana- Meiera dotyczące przeżycia tych 574 pacjentów w całym badaniu GRIPHON i długoterminowym badaniu rozszerzonym w okresie 1, 2, 5 i 7 lat wynosiły odpowiednio 92%, 85%, 71% i 63%. Przeżywalność po 1, 2, 5 i 7 latach u 273 pacjentów z WHO FC II na początku głównego badania wynosiła odpowiednio 97%, 91%, 80% i 70%, a u 294 pacjentów z WHO FC III na początku badania wynosiła odpowiednio 88%, 80%, 62% i 56%. Biorąc pod uwagę, że dodatkowe leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego zostało rozpoczęte u niewielkiego odsetka pacjentów i że w badaniu rozszerzonym nie było grupy kontrolnej, nie można potwierdzić na podstawie tych danych korzyści dla przeżycia, wynikających z zastosowania seleksypagu.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wstępne trójskładnikowe leczenie skojarzone seleksypagiem, macytentanem i tadalafilem u pacjentów z nowo rozpoznanym TNP W badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, 247 nowo zdiagnozowanych pacjentów z TNP poddano randomizacji w celu oceny działania terapeutycznego wstępnej trójskładnikowej terapii (seleksypag, macytentan i tadalafil) (N = 123) w porównaniu z wstępną dwuskładnikową terapią (placebo, macytentan i tadalafil) (N = 124). Pierwszorzędowy punkt końcowy, zmiana naczyniowego oporu płucnego (ang. pulmonary vascular resistance , PVR) w tygodniu 26., nie wykazał statystycznie istotnej różnicy pomiędzy grupami, wykazując jednocześnie poprawę w stosunku do wartości wyjściowych w obu grupach leczenia (względne zmniejszenie o 54% w grupie wstępnej terapii trójskładnikowej i o 52% w grupie wstępnej terapii dwuskładnikowej).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W ciągu mediany czasu obserwacji wynoszącej 2 lata, zmarło 4 (3,4%) pacjentów w grupie stosującej terapię trójskładnikową i 12 (9,4%) pacjentów w grupie stosującej terapię dwuskładnikową. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Uptravi w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nadciśnienia płucnego, (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę seleksypagu i jego czynnego metabolitu badano głównie u zdrowych ochotników. Farmakokinetyka seleksypagu i jego czynnego metabolitu, zarówno po podaniu pojedynczej, jak i wielokrotnej dawki, była proporcjonalna do wielkości pojedynczej dawki wynoszącej 800 mikrogramów i wielokrotnych dawek do 1800 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę. Po podaniu wielokrotnym stan stacjonarny seleksypagu i jego czynnego metabolitu osiągano w ciągu 3 dni. Po podaniu wielokrotnym nie występowała kumulacja leku w osoczu ani związku macierzystego, ani czynnego metabolitu. U zdrowych osób, międzyosobnicze zróżnicowanie w zakresie ekspozycji (pola pod krzywą stężenia zależnego od czasu dawkowania) w stanie stacjonarnym wynosiło 43% i 39%, odpowiednio, w przypadku seleksypagu i czynnego metabolitu. Wewnątrzosobnicze zróżnicowanie w zakresie ekspozycji wynosiło, odpowiednio, 24% i 19% w przypadku seleksypagu i czynnego metabolitu.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja w przypadku seleksypagu i czynnego metabolitu w stanie stacjonarnym u pacjentów z TNP i u zdrowych ochotników była podobna. Na farmakokinetykę seleksypagu i czynnego metabolitu u pacjentów z TNP nie miało wpływu nasilenie choroby ani nie zmieniało się ono wraz z upływem czasu. Wchłanianie Seleksypag ulega szybkiemu wchłanianiu i hydrolizie do czynnego metabolitu za pośrednictwem karboksyloesteraz. Maksymalne obserwowane stężenia seleksypagu i jego czynnego metabolitu w osoczu były osiągane, odpowiednio, w ciągu 1–3 godzin i 3–4 godzin. Bezwzględna biodostępność seleksypagu u ludzi wynosi w przybliżeniu 49%. Prawdopodobnie wynika to z efektu pierwszego przejścia seleksypagu, ponieważ stężenia czynnego metabolitu w osoczu są podobne po podaniu takiej samej dawki doustnie, jak i dożylnie.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

W obecności pokarmu ekspozycja na seleksypag po podaniu pojedynczej dawki 400 mikrogramów była zwiększona o 10 % u pacjentów rasy białej i zmniejszona o 15% u Japończyków, natomiast ekspozycja na czynny metabolit była zmniejszona o 27% (pacjenci rasy białej) i o 12% (Japończycy). Większa liczba pacjentów zgłaszała występowanie działań niepożądanych po przyjęciu leku na czczo niż po przyjęciu wraz z posiłkiem. Dystrybucja Seleksypag i jego czynny metabolit ulegają w znacznym stopniu wiązaniu z białkami osocza (łącznie w około 99% i w jednakowym zakresie z albuminą i kwaśną alfa-1 glikoproteiną). Objętość dystrybucji seleksypagu w stanie stacjonarnym wynosi 11,7 l. Metabolizm Seleksypag ulega szybkiemu wchłanianiu i hydrolizie do czynnego metabolitu w wątrobie i jelitach za pośrednictwem karboksyloesteraz. Metabolizm utleniający głównie za pośrednictwem CYP2C8 i w mniejszym stopniu za pośrednictwem CYP3A4 prowadzi do powstania hydroksylowanych i dealkilowanych produktów.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

UGT1A3 i UGT2B7 uczestniczą w glukuronidacji czynnego metabolitu. Oprócz czynnego metabolitu, żaden z metabolitów krążących w ludzkim osoczu nie przekracza 3% łącznej ilości materiału związanego z podanym lekiem. Zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z TNP, po podaniu doustnym, ekspozycja w stanie stacjonarnym na czynny metabolit jest około od 3-krotnie do 4-krotnie większa w porównaniu do związku macierzystego. Eliminacja Eliminacja seleksypagu przebiega głównie za pośrednictwem metabolizmu, przy średnim okresie półtrwania wynoszącym 0,8–2,5 godziny. Okres półtrwania czynnego metabolitu wynosi 6,2-13,5 godziny. Całkowity klirens seleksypagu wynosi 17,9 l/godzinę. Wydalanie u zdrowych ochotników było zakończone po 5 dniach od podania i następowało głównie z kałem (stanowiąc około 93% podanej dawki) w porównaniu do 12% z moczem.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Nie obserwowano żadnego klinicznie istotnego wpływu płci, rasy, wieku lub masy ciała na farmakokinetykę seleksypagu i jego czynnego metabolitu zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z TNP. Zaburzenia czynności nerek 1,4–1,7-krotne zwiększenie ekspozycji na seleksypag i jego czynny metabolit (maksymalne stężenie w osoczu i pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu) obserwowano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 pc.). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa A w skali Child-Pugha) lub u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha) ekspozycja na seleksypag była, odpowiednio, od 2 do 4-krotnie większa w porównaniu do zdrowych ochotników.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na czynny metabolit pozostawała niemal niezmieniona u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i była dwukrotnie większa u uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Jedynie dwóch pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C w skali Child -Pugha) otrzymywało seleksypag. Ekspozycja na seleksypag i jego czynny metabolit u tych dwóch pacjentów była podobna do ekspozycji u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha). Na podstawie danych pochodzących z modeli i symulacji z badania prowadzonego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ekspozycja na seleksypag w stanie stacjonarnym u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha) w schemacie podawania leku raz na dobę jest szacowana na około 2-krotnie większą niż u zdrowych ochotników otrzymujących lek w schemacie dwa razy na dobę.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Szacuje się, że ekspozycja na czynny metabolit w stanie stacjonarnym u tych pacjentów w schemacie podawania leku raz na dobę, jest podobna do ekspozycji u zdrowych ochotników otrzymujących lek w schemacie dwa razy na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C w skali Child-Pugha) wykazano podobną szacunkową ekspozycję w stanie stacjonarnym, jak u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w schemacie podawania leku raz na dobę.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności powtarzanych dawek prowadzonych na gryzoniach, znaczne zmniejszenie ciśnienia krwi w wyniku nadmiernego działania farmakologicznego powodowało przemijające oznaki kliniczne oraz zmniejszenie spożycia pokarmu i przyrostu masy ciała. U dorosłych i młodych psów, wskazano jelita i kości/ szpik kostny jako narządy docelowe po leczeniu seleksypagiem. Opóźnienie zamykania płytki kości udowej i (lub) wzrostu płytki nasadowej kości piszczelowej obserwowano u młodych psów. Nie ustalono stężenia bez widocznych działań niepożądanych (ang. no-observed-adverse-effect level , NOAEL). U młodych psów sporadycznie obserwowano wgłobienie wynikające z wpływu związanego z prostacyklinami na perystaltykę jelit. Marginesy bezpieczeństwa stosowania dostosowane do siły receptorów IP wobec aktywnego metabolitu były 2-krotnie większe (w stosunku do całkowitej ekspozycji) w stosunku do terapeutycznej ekspozycji u ludzi.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzono takich wyników w badaniach toksyczności na myszach i szczurach. W związku ze swoistą dla gatunku wrażliwością psów na powstawanie wgłobienia, te wyniki uznaje się za nieistotne dla dorosłych pacjentów. Zwiększenie kostnienia kości i powiązane zmiany w szpiku kostnym stwierdzane podczas badań na psach uważa się za wynikające z aktywacji receptorów EP 4 u psów. Ludzkie receptory EP 4 nie ulegają aktywacji przez seleksypag lub jego czynny metabolit, to działanie jest swoiste dla gatunku, a zatem nie ma znaczenia dla ludzi. Na podstawie wszystkich danych z przeprowadzonych badań genotoksyczności stwierdzono, że seleksypag i jego czynny metabolit nie wykazują genotoksyczności. W prowadzonych przez dwa lata badaniach rakotwórczości, seleksypag powodował zwiększenie częstości gruczolaków tarczycy u myszy i gruczolaków komórek Leydiga u szczurów. Mechanizmy te są swoiste dla gatunków gryzoni.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Krętość tętniczek siatkówki zauważono po dwuletnim podawaniu leku wyłącznie u szczurów. W zakresie mechanicznym, to działanie jest uważane za wywołane przez rozszerzanie naczyń podczas całego życie i wynikające z tego zmiany hemodynamiczne dotyczące oczu. Dodatkowe działania histopatologiczne seleksypagu obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego maksymalne narażenie u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. W badaniach płodności przeprowadzonych na szczurach, przedłużenie cyklu estralnego skutkujące zwiększeniem dni do kopulacji obserwowano przy ekspozycji 173-krotnie większej niż ekspozycja terapeutyczna (na podstawie całkowitej ekspozycji), a stężenie bez obserwowanego efektu było 30-krotnie większe niż ekspozycje terapeutyczne. Poza tym nie stwierdzono wpływu seleksypagu na parametry płodności Seleksypag nie wykazywał działania teratogennego u szczurów i królików (marginesy ekspozycji powyżej ekspozycji terapeutycznej były 13-krotnie większe w przypadku seleksypagu i 43-krotnie większe w przypadku czynnego metabolitu, na podstawie całkowitej ekspozycji).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Marginesy bezpieczeństwa dla potencjalnego wpływu związanego z receptorami prostacyklin (IP) na układ rozrodczy wynosiły 20 w przypadku płodności i odpowiednio 5 i 1 (na podstawie wolnej ekspozycji) dla rozwoju zarodka-płodu u szczurów i królików, po uwzględnieniu różnic w zakresie siły receptorów. W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów nie obserwowano żadnych działań seleksypagu na reprodukcję u matek i miotów.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Skrobia kukurydziana Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Otoczka tabletki Uptravi 100 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Wosk Carnauba Talk Uptravi 200 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Wosk Carnauba Uptravi 400 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Wosk Carnauba Uptravi 600 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Wosk Carnauba Uptravi 800 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Wosk Carnauba Uptravi 1000 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Wosk Carnauba Uptravi 1200 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Wosk Carnauba Uptravi 1400 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Wosk Carnauba Uptravi 1600 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Wosk Carnauba 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności Blister: 4 lata Butelka: 18 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Uptravi 100 mikrogramów, tabletki powlekane Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z odkręcanym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci, zawierająca 1-gramową krzemionkową kapsułkę osuszającą w zakrętce i wkładkę termozgrzewalną. Pudełka zawierające 60 tabletek powlekanych (butelki). Pudełka zawierające 140 tabletek powlekanych (pakiet dobierania dawki, butelki). Uptravi 200 mikrogramów, tabletki powlekane Blister Poliamid/Aluminium/HDPE/polietylen (PE) zawierający środek osuszający/HDPE z folią aluminiową po drugiej stronie. Każdy blister zawiera 10 tabletek powlekanych. Pudełka zawierające 10 lub 60 tabletek powlekanych (1 lub 6 blistrów). Pudełka zawierające 60 lub 140 tabletek powlekanych (pakiety dobierania dawki, 6 lub 14 blistrów).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 400 mcg

Dane farmaceutyczne

Uptravi 400 mikrogramów, 600 mikrogramów, 800 mikrogramów, 1000 mikrogramów, 1200 mikrogramów, 1400 mikrogramów i 1600 mikrogramów, tabletki powlekane Blister Poliamid/Aluminium/HDPE/polietylen (PE) zawierający środek osuszający/HDPE z folią aluminiową po drugiej stronie. Każdy blister zawiera 10 tabletek powlekanych. Pudełka zawierające 60 tabletek powlekanych (6 blistrów). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Uptravi 100 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 200 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 400 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 600 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 800 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 1000 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 1200 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 1400 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 1600 mikrogramów, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Uptravi 100 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 100 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 200 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 200 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 400 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 400 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 600 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 600 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 800 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 800 mikrogramów seleksypagu.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Uptravi 1000 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 1000 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 1200 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 1200 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 1400 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 1400 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 1600 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 1600 mikrogramów seleksypagu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Uptravi 100 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, jasnożółte tabletki powlekane, o średnicy 3,0 mm, z oznakowaniem „1” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 200 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, jasnożółte tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „2” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 400 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, czerwone tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „4” wytłoczonym po jednej stronie.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Uptravi 600 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, jasnofioletowe tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „6” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 800 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, zielone tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „8” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 1000 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, pomarańczowe tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „10” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 1200 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, ciemnofioletowe tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „12” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 1400 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, ciemnożółte tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „14” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 1600 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, brązowe tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „16” wytłoczonym po jednej stronie.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Uptravi jest wskazany do stosowania w długotrwałym leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) u pacjentów dorosłych z klasą czynnościową II–III według klasyfikacji WHO, w terapii skojarzonej u pacjentów, u których występują objawy niepoddające się leczeniu antagonistami receptorów endoteliny (ang. endothelin receptor antagonists , ERA) i (lub) inhibitorami fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5) lub w monoterapii u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do stosowania u nich tych leków. Wykazano skuteczność w populacji z TNP, w tym TNP idiopatycznym i dziedzicznym, TNP związanym z chorobami tkanki łącznej oraz TNP związanym ze skorygowanymi wrodzonymi prostymi wadami serca (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i monitorowane przez lekarza mającego doświadczenie wleczeniu TNP. Dawkowanie Indywidualne dobieranie dawki U każdego pacjenta należy indywidualnie dobrać dawkę do największej tolerowanej dawki, która może wynosić od 200 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę do 1600 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę (indywidualna dawka podtrzymująca). Zalecana dawka początkowa wynosi 200 mikrogramów podawana dwa razy na dobę, w odstępie około 12 godzin. Dawka jest zwiększana w przyrostach o 200 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę, zwykle w odstępach tygodniowych. Na początku leczenia i przy każdym zwiększeniu dawki zaleca się przyjmowanie pierwszej dawki wieczorem. Podczas zwiększania dawki mogą wystąpić niektóre działania niepożądane, odzwierciedlające mechanizm działania seleksypagu (takie jak ból głowy, biegunka, nudności i wymioty, ból szczęki, ból mięśni, ból w kończynach, ból stawów i nagłe zaczerwienienie twarzy).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Dawkowanie

Zwykle są one przemijające i można je ograniczyć stosując leczenie objawowe (patrz punkt 4.8). Jednak, jeśli dawka pacjenta została zwiększona do dawki, której pacjent nie toleruje, dawkę należy zmniejszyć do poprzedniej tolerowanej dawki. U pacjentów, u których ograniczenie zwiększania dawki było spowodowane innymi przyczynami niż wystąpienie reakcji niepożądanych, odzwierciedlających mechanizm działania seleksypagu, można rozważyć podjęcie drugiej próby zwiększania dawki do największej dawki indywidualnie tolerowanej aż do maksymalnej dawki 1600 mikrogramów dwa razy na dobę. Indywidualna dawka podtrzymująca Należy utrzymać największą tolerowaną dawkę stosowaną w okresie dobierania dawki. Jeśli w miarę upływu czasu leczenie przestaje być tolerowane przez pacjenta, należy rozważyć zastosowanie leczenia objawowego i (lub) zmniejszenie dawki do poprzedniej tolerowanej dawki.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Dawkowanie

Przerwanie leczenia i odstawienie produktu leczniczego Jeśli dawka produktu leczniczego została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie przyjmować pominiętej dawki, jeśli kolejna planowa dawka ma być przyjęta w ciągu 6 godzin. Jeśli pominięto przyjmowanie dawki przez 3 dni lub dłużej, należy ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego Uptravi w mniejszej dawce, a następnie ją zwiększyć. Istnieje ograniczone doświadczenie w zakresie nagłego przerwania przyjmowania seleksypagu u pacjentów z TNP. Nie obserwowano ostrego efektu „z odbicia”. Niemniej, jeśli zostanie podjęta decyzja o przerwaniu przyjmowania produktu leczniczego Uptravi, należy to robić stopniowo podczas wprowadzania alternatywnego produktu leczniczego. Dostosowanie dawki przy jednoczesnym podawaniu umiarkowanych inhibitorów CYP2C8 W przypadku jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów CYP2C8 (np.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Dawkowanie

klopidogrelu, deferazyroksu i teryflunomidu) należy zmniejszyć całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego Uptravi do połowy podając połowę każdej dawki dwa razy na dobę. Alternatywnie, dawkowanie produktu leczniczego Uptravi raz na dobę może być kontynuowane do osiągnięcia połowy dawki dobowej u pacjentów już dobrze kontrolowanych za pomocą schematu dawkowania raz na dobę lub może zostać zastosowane u pacjentów, dla których nie jest dostępna odpowiednia moc dawki (dawek) pozwalająca na dawkowanie dwa razy na dobę z połową dawki. Jeśli leczenie określoną dawką nie jest tolerowane, należy rozważyć leczenie objawowe i (lub) zmniejszenie dawki do kolejnej niższej dawki. Po zaprzestaniu jednoczesnego stosowania umiarkowanego inhibitora CYP2C8 należy odpowiednio zwiększyć całkowitą dawkę dobową produktu Uptravi. Nie należy stosować dawki maksymalnej większej niż 1600 mikrogramów dwa razy na dobę (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Doświadczenie kliniczne u pacjentów w wieku powyżej 75 lat jest ograniczone, dlatego w tej populacji należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Uptravi (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Seleksypagu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C w skali Child-Pugha; patrz punkt 4.4). W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha), dawka początkowa w terapii powinna wynosić 100 mikrogramów dwa razy na dobę, i powinna być zwiększana w tygodniowych odstępach o 100 mikrogramów dwa razy na dobę aż do wystąpienia działań niepożądanych, odzwierciedlających mechanizm działania seleksypagu, które nie mogą być tolerowane lub ograniczone za pomocą leczenia.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Dawkowanie

U tych pacjentów dawka maksymalna wynosi 800 mikrogramów podawana dwa razy na dobę. Alternatywnie, dawkowanie produktu leczniczego Uptravi raz na dobę może być kontynuowane do osiągnięcia połowy dawki dobowej u pacjentów już dobrze kontrolowanych za pomocą schematu dawkowania raz na dobę lub może zostać zastosowane u pacjentów, dla których nie jest dostępna odpowiednia moc dawki (dawek) pozwalająca na dawkowanie dwa razy na dobę z połową dawki. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa A w skali Child-Pugha). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczna zmiana dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie jest konieczna zmiana dawki początkowej u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (szacunkowa wielkość filtracji kłębuszkowej (ang. eGFR) <30 ml/min/1,73 m 2 ); dobieranie dawki należy u tych pacjentów przeprowadzać ostrożnie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności seleksypagu u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Nie zaleca się stosowania seleksypagu u dzieci i młodzieży. Badania na zwierzętach wykazały zwiększone ryzyko wgłobienia, ale kliniczne znaczenie tych informacji nie jest znane (patrz punkt 5.3). Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki powlekane należy przyjmować doustnie rano i wieczorem. Aby poprawić tolerancję, zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Uptravi z pokarmem, a pierwszą zwiększoną dawkę na początku każdej fazy przyjmowania większej dawki, należy przyjąć wieczorem. Tabletki powlekane należy połykać, popijając wodą. Tabletek nie należy dzielić ani kruszyć, ponieważ otoczka tabletki chroni substancję czynną przed światłem. Pacjentom z zaburzeniami wzroku lub niewidomym należy polecić zapewnienie pomocy innej osoby podczas przyjmowania produktu leczniczego Uptravi podczas okresu dobierania dawki.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Ciężka choroba wieńcowa lub niestabilna dławica piersiowa.  Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.  Niewyrównana niewydolność krążenia, jeśli pacjent nie jest pod ścisłą obserwacją lekarza.  Ciężkie arytmie.  Zdarzenia mózgowo-naczyniowe (np. przemijający napad niedokrwienny, udar) w ciągu ostatnich 3 miesięcy.  Wrodzone lub nabyte wady zastawkowe z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności serca niezwiązanymi z nadciśnieniem płucnym.  Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8 (np. gemfibrozylu; patrz punkt 4.5).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Niedociśnienie Seleksypag ma własności rozszerzające naczynia krwionośne, co może powodować zmniejszenie ciśnienia krwi. Przed przepisaniem produktu leczniczego Uptravi, lekarze powinni dokładnie rozważyć, czy działanie rozszerzające naczynia krwionośne może wywierać niekorzystny wpływ u pacjentów z określonymi współistniejącymi chorobami (np. pacjenci przyjmujący leki przeciwnadciśnieniowe lub z niedociśnieniem spoczynkowym, hipowolemią, bardzo dużym zwężeniem drogi odpływu lewej komory lub dysfunkcją autonomiczną) (patrz punkt 4.8). Nadczynność tarczycy Obserwowano nadczynność tarczycy u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Uptravi. Zaleca się przeprowadzanie badań czynnościowych tarczycy jako wskazanie kliniczne w przypadku obecności objawów podmiotowych lub przedmiotowych nadczynności tarczycy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Specjalne środki ostrozności

Zarostowa choroba żył płucnych Zgłaszano przypadki obrzęku płucnego podczas podawania leków rozszerzających naczynia (przede wszystkim prostacyklin) pacjentom z zarostową chorobą żył płucnych. Dlatego też w przypadku wystąpienia objawów obrzęku płucnego podczas podawania produktu leczniczego Uptravi chorym z TNP, należy uwzględnić możliwość wystąpienia zarostowej choroby żył płucnych. Jeśli zostanie to potwierdzone, należy przerwać leczenie. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Doświadczenie kliniczne w zakresie stosowania seleksypagu u pacjentów w wieku powyżej 75 lat jest ograniczone, dlatego w tej populacji należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Uptravi (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Brak doświadczenia klinicznego w zakresie stosowania seleksypagu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C w skali Child-Pugha), dlatego nie należy stosować tej terapii u tych pacjentów.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Specjalne środki ostrozności

Ekspozycja na seleksypag i jego czynne metabolity jest zwiększona u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha; patrz punkt 5.2). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego Uptravi należy zmniejszyć (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas dobierania dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ). Nie ma doświadczenia w stosowaniu produktu leczniczego Uptravi u pacjentów dializowanych (patrz punkt 5.2), dlatego nie należy stosować produktu leczniczego Uptravi u tych pacjentów. Kobiety w wieku rozrodczym Podczas stosowania seleksypagu kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na działanie seleksypagu Seleksypag jest hydrolizowany do czynnego metabolitu przez karboksyloesterazy (patrz punkt 5.2). Zarówno seleksypag, jak i jego czynny metabolit podlegają metabolizmowi utleniającemu głównie przez CYP2C8 i, w mniejszym stopniu, przez CYP3A4. Glukuronidacja czynnego metabolitu jest katalizowana przez UGT1A3 i UGT2B7. Seleksypag i jego czynny metabolit są substratami OATP1B1 i OATP1B3. Seleksypag jest słabym substratem pompy wypływu P-gp. Czynny metabolit jest słabym substratem białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP). Farmakokinetyka seleksypagu i jego czynnego metabolitu nie ulega zmianie pod wpływem warfaryny. Inhibitory CYP2C8 W obecności podawanego dwa razy na dobę gemfibrozylu w dawce 600 mg, silnego inhibitora CYP2C8, ekspozycja na seleksypag wzrastała w przybliżeniu 2-krotnie, natomiast ekspozycja na czynny metabolit, główny czynnik skuteczności, wzrastała w przybliżeniu 11-krotnie.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Interakcje

Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Uptravi z silnymi inhibitorami CYP2C8 (np. gemfibrozylem) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Uptravi z klopidogrelem (dawka nasycająca 300 mg lub dawka podtrzymująca 75 mg raz na dobę), umiarkowanym inhibitorem CYP2C8, nie miało istotnego wpływu na ekspozycję na seleksypag, lecz zwiększało ekspozycję na aktywny metabolit ok. 2,2 i 2,7 razy, po podaniu odpowiednio dawki nasycającej i podtrzymującej. W przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP2C8 (np. klopidogrel, deferazyroks, teryflunomid) całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego Uptravi należy zmniejszyć poprzez zmniejszenie każdej dawki o połowę. Alternatywnie, dawkowanie produktu leczniczego Uptravi raz na dobę w celu osiągnięcia połowy dawki dobowej może być kontynuowane u pacjentów już dobrze kontrolowanych za pomocą schematu dawkowania raz na dobę lub może zostać zastosowane u pacjentów, dla których nie jest dostępna odpowiednia moc dawki (dawek) pozwalająca na dawkowanie dwa razy na dobę z połową dawki.W przypadku przerwania jednoczesnego stosowania umiarkowanego inhibitora CYP2C8 należy odpowiednio zwiększyć całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego Uptravi.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Interakcje

Nie należy stoswać dawki maksymalnej większej nż 1600 mikrogramów dwa razy na dobę. (patrz punkt 4.2). Induktory CYP2C8 W obecności podawanej raz na dobę ryfampicyny w dawce 600 mg, induktora CYP2C8 (i enzymów UGT), ekspozycja na seleksypag pozostawała niezmieniona, natomiast ekspozycja na czynny metabolit zmniejszała się o 50%. Może być wymagana modyfikacja dawki seleksypagu w przypadku jednoczesnego podawania induktorów CYP2C8 (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenytoiny). Inhibitory UGT1A3 i UGT2B7 Nie badano wpływu silnych inhibitorów UGT1A3 i UGT2B7 (kwas walproinowy, probenecyd i flukonazol) na ekspozycję na seleksypag i jego czynne metabolity. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania tych produktów leczniczych jednocześnie z produktem leczniczym Uptravi. Nie można wykluczyć potencjalnych interakcji farmakokinetycznych z silnymi inhibitorami UGT1A3 i UGT2B7.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Interakcje

Inhibitory i leki indukujące CYP3A4 W obecności podawanego dwa razy na dobę 400 mg/100 mg lopinawiru/rytonawiru, silnego inhibitora CYP3A4, ekspozycja na seleksypag wzrastała w przybliżeniu 2-krotnie, natomiast ekspozycja na czynny metabolit seleksypagu pozostawała nie zmieniona. Biorąc pod uwagę 37-krotnie większą moc czynnego metabolitu, to działanie nie ma znaczenia klinicznego. Zważywszy, że silny inhibitor CYP3A4 nie wpłynął na farmakokinetykę czynnego metabolitu, wskazując tym samym, że szlak CYP3A4 nie ma znaczenia w jego eliminacji, zatem nie należy spodziewać się wpływu leków indukujących CYP3A4 na farmakokinetykę czynnego metabolitu. Specjalne terapie stosowane w leczeniu TNP W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, stosowanie seleksypagu w skojarzeniu zarówno z ERA, jak i inhibitorem PDE-5 powodowało zmniejszenie o 30% ekspozycji na czynny metabolit.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Interakcje

Inhibitory transporterów (lopinawir/rytonawir) W obecności podawanego dwa razy na dobę 400 mg/100 mg lopinawiru/rytonawiru, silnego inhibitora OATP (OATP1B1 i OATP1B3) i P-gp, ekspozycja na seleksypag wzrastała w przybliżeniu 2-krotnie, natomiast ekspozycja na czynny metabolit seleksypagu pozostawała nie zmieniona. Biorąc pod uwagę, że działanie farmakologiczne jest powodowane głównie przez czynny metabolit, to działanie nie ma znaczenia klinicznego. Wpływ seleksypagu na działanie innych produktów leczniczych Seleksypag i jego czynny metabolit nie hamują ani nie indukują enzymów cytochromu P450 i białek transportowych w stężeniach klinicznie istotnych. Leki przeciwzakrzepowe lub inhibitory agregacji płytek Seleksypag jest inhibitorem agregacji płytek in vitro . W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, nie stwierdzono zwiększonego ryzyka krwawienia w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu do grupy otrzymującej placebo, w tym u pacjentów otrzymujących seleksypag z lekami przeciwzakrzepowymi (takimi jak heparyna, leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny) lub inhibitorami agregacji płytek.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Interakcje

W badaniu prowadzonym z udziałem zdrowych ochotników seleksypag (400 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę) nie zmieniał ekspozycji na S-warfarynę (substratu CYP2C9) lub R-warfarynę (substratu CYP3A4) po podaniu pojedynczej dawki warfaryny wynoszącej 20 mg. Seleksypag nie wpływał na działanie farmakodynamiczne warfaryny na międzynarodowy współczynnik znormalizowany (ang. International Normalised Ratio , INR). Midazolam W stanie stacjonarnym po zwiększeniu dawki seleksypagu do 1600 mikrogramów dwa razy na dobę nie zaobserwowano klinicznie istotnej zmiany w ekspozycji na midazolam, wrażliwy substrat jelitowy i wątrobowy CYP3A4 lub jego metabolit, 1-hydroksymidazolam. Nie jest konieczne dostosowanie dawki przy jednoczesnym podawaniu seleksypagu i substratów CYP3A4. Hormonalne środki antykoncepcyjne Nie prowadzono specyficznych badań interakcji z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Interakcje

Ponieważ seleksypag nie wywierał wpływu na ekspozycję R-warfaryny i midazolamu (substraty CYP3A4) ani na S-warfaryny (substrat CYP2C9), nie przewiduje się zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas stosowania seleksypagu (patrz punkt 4.4). Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu seleksypag u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Seleksypag i jego główny metabolit, w przypadku gatunków zwierząt badanych podczas badań szkodliwego wpływu na rozród, wykazywały od 20 do 80-krotnie mniejsze potencjalne działanie na receptor prostacykliny (IP) in vitro w porównaniu do ludzi. Dlatego też marginesy bezpieczeństwa dla potencjalnych działań przebiegających za pośrednictwem receptorów IP na układ rozrodczy są odpowiednio mniejsze w porównaniu do działań niezwiązanych z IP (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu Uptravi w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy seleksypag lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów seleksypag i jego metabolity przenikają do mleka samic (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Nie należy stosować produktu Uptravi podczas karmienia piersią. Płodność Brak dostępnych danych klinicznych. Podczas badań u szczurów seleksypag w dużych dawkach powodował przemijające zaburzenia cykli estralnych, które nie wpływały na płodność (patrz punkt 5.3). Znaczenie dla ludzi nie jest znane.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Uptravi wywiera niewielki wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas rozważania zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy uwzględnić jego stan kliniczny i profil reakcji na seleksypag (na przykład bóle głowy, niedociśnienie, patrz punkt 4.8).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą ból głowy, biegunka, nudności i wymioty, ból szczęki, ból mięśni, ból w kończynach, ból stawów i nagłe zaczerwienienia twarzy. Te reakcje występują częściej podczas fazy dobierania dawki. Większość tych działań niepożądanych ma łagodne lub umiarkowane nasilenie. Bezpieczeństwo stosowania seleksypagu oceniano w długoterminowym badaniu 3. fazy, prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą placebo przeprowadzonym u 1 156 pacjentów z objawowym TNP. W przypadku pacjentów otrzymujących seleksypag średni czas trwania leczenia wynosił 76,4 tygodnia (mediana 70,7 tygodnia) w porównaniu do 71,2 tygodnia (mediana 63,7 tygodnia) w przypadku pacjentów otrzymujących placebo. Ekspozycja na seleksypag wynosiła maksymalnie 4,2 roku. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane uzyskane z zasadniczego badania klinicznego podano w tabeli poniżej.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Działania niepożądane

Działania niepożądane uporządkowano wg częstości występowania zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (ang. system organ class , SOC) oraz malejącą ciężkością. Częstości zdefiniowano: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzenia krwii układu chłonnego		Niedokrwistość*Zmniejszenie stężenia

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Działania niepożądane

		hemoglobiny*
Zaburzenia endokrynologiczne		Nadczynność tarczycy*Zmniejszenie stężenia hormonu tyreotropowego
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Zmniejszone łaknienie Zmniejszenie masy ciała
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy*
Zaburzenia serca			Tachykardia zatokowa*
Zaburzenia naczyniowe	Nagłe zaczerwienienietwarzy*	Niedociśnienie*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Zapalenie jamy nosowo-gardłowej (pochodzenia niezakaźnego)	Niedrożność nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka*Wymioty* Nudności*	Ból brzucha Dyspepsja*
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		Wysypka Pokrzywka Rumień
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból szczęk* Ból mięśni* Ból stawów*Ból w kończynach*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania		Ból
* Patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych”.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Działania farmakologiczne związane z dobieraniem dawki i leczeniem podtrzymującym Działania niepożądane związane z mechanizmem działania seleksypagu obserwuje się często, szczególnie w trakcie fazy dobierania indywidualnej dawki. Tabelaryczne zestawienie działań podano poniżej:

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Działania niepożądane

Reakcje niepożądane podobne do tych po zastosowaniu prostacyklin	Dobieranie dawki	Leczenie podtrzymujące
Seleksypag	Placebo	Seleksypag	Placebo
Ból głowy	64%	28%	40%	20%
Biegunka	36%	12%	30%	13%
Nudności	29%	13%	20%	10%
Ból w szczęce	26%	4%	21%	4%
Ból mięśni	15%	5%	9%	3%
Ból w kończynach	14%	5%	13%	6%
Wymioty	14%	4%	8%	6%
Nagłe zaczerwienienie twarzy	11%	4%	10%	3%
Ból stawów	7%	5%	9%	5%

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Działania niepożądane

Te działania są zwykle przemijające i można je ograniczyć stosując leczenie objawowe. 7,5 % pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag przerwało leczenie w związku z tymi działaniami niepożądanymi. Przybliżony odsetek reakcji niepożądanych, które były ciężkie wynosił 2,3% w grupie otrzymującej seleksypag i 0,5% w grupie placebo. W praktyce klinicznej obserwowano, że objawy ze strony przewodu pokarmowego można łagodzić lekami przeciwbiegunkowymi, przeciwwymiotnymi i przeciw nudnościom i (lub) lekami łagodzącymi zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Działania niepożądane związane z bólem często leczono lekami przeciwbólowymi (np. paracetamol). Zmniejszenie stężenia hemoglobiny W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, średnie bezwzględne zmiany stężenia hemoglobiny podczas regularnych wizyt porównywane do pomiaru początkowego wynosiły od  0,34 do  0,02 g/dl w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu do od  0,05 do 0,25 g/dl w grupie placebo.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Działania niepożądane

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny w odniesieniu do pomiaru początkowego do poniżej 10 g/dl obserwowano u 8,6% pacjentów leczonych seleksypagiem i u 5,0% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu 3. fazy z kontrolą placebo, u pacjentów z nowo rozpoznanym TNP, średnie bezwzględne zmiany stężenia hemoglobiny podczas regularnych wizyt w porównaniu z wartością wyjściową wynosiły od -1,77 do -1,26 g/dl w grupie stosującej terapię trójskładnikową (seleksypag, macytentan, tadalafil) w porównaniu z -1,61 do -1,28 g/dl w grupie stosującej terapię dwuskładnikową (placebo, macytentan i tadalafil). Spadek stężenia hemoglobiny poniżej 10 g/dl w stosunku do wartości wyjściowej odnotowano u 19,0% pacjentów w grupie stosującej terapię trójskładnikową i u 14,5% w grupie stosującej terapię dwuskładnikową. Niedokrwistość występowała bardzo często (13,4%) w grupie stosującej terapię trójskładnikową w porównaniu z często występującą (8,3%) w grupie stosującej terapię dwuskładnikową.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Działania niepożądane

Badania czynnościowe tarczycy W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, nadczynność tarczycy obserwowano u 1,6% pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu do braku przypadków w grupie placebo (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie (maksymalnie do  0,3 MU/l od mediany pomiaru początkowego wynoszącej 2,5 MU/l) w zakresie mediany hormonu tyreotropowego obserwowano podczas większości wizyt u pacjentów z grupy seleksypagu. W grupie pacjentów otrzymujących placebo obserwowano niewielką zmianę w zakresie mediany wartości. W żadnej z grup nie obserwowano średnich zmian w zakresie trójjodotyroniny lub tyroksyny. Zwiększenie częstości akcji serca W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, obserwowano przemijające zwiększenie średniej częstości akcji serca o 3–4 uderzenia w okresie 2-4 godzin po podaniu dawki.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Działania niepożądane

Badania EKG wykazały tachykardię zatokową u 11,3% pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu do 8,8% w grupie placebo (patrz punkt 5.1). Niedociśnienie W badaniu kontrolowanym placebo 3. fazy u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, niedociśnienie tętnicze wystąpiło u 5,8% pacjentów z grupy seleksypagu w porównaniu z 3,8% w grupie placebo. Średnie bezwzględne zmiany skurczowego ciśnienia tętniczego krwi podczas regularnych wizyt, w porównaniu do wartości wyjściowej, wahały się od -2,0 do -1,5 mmHg w grupie seleksypagu w porównaniu do -1,3 do 0,0 mmHg w grupie placebo, a rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi wahało się od -1,6 do -0,1 mmHg w grupie seleksypagu w porównaniu do -1,1 do 0,3 mmHg w grupie placebo. Zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego poniżej 90 mmHg odnotowano u 9,7% pacjentów w grupie seleksypagu, w porównaniu z 6,7% w grupie placebo. Dyspepsja W badaniu 3.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Działania niepożądane

fazy z kontrolą placebo u pacjentów z nowo rozpoznanym TNP dyspepsja występowała bardzo często (16,8%) u pacjentów otrzymujących terapię trójskładnikową (seleksypag, macytentan, tadalafil) w porównaniu z często występującą (8,3%) u pacjentów otrzymujących terapię dwuskładnikową (placebo, macytentan i tadalafil). Bezpieczeństwo długoterminowe Spośród 1156 pacjentów, którzy wzięli udział w głównym badaniu, 709 pacjentów weszło do długoterminowego otwartego badania rozszerzonego (330 pacjentów, którzy kontynuowali stosowanie seleksypagu z badania GRIPHON oraz 379 pacjentów, którzy otrzymywali w badaniu GRIPHON placebo i przeszli do stosowania seleksypagu). Długoterminowa obserwacja pacjentów leczonych seleksypagiem przez średni czas leczenia wynoszący 30,5 miesiąca i maksymalnie do 103 miesięcy, wykazała profil bezpieczeństwa podobny do obserwowanego w głównym badaniu klinicznym, opisanym powyżej.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Zgłaszano pojedyncze przypadki przedawkowania maksymalnie do 3 200 mikrogramów. Jedynymi zgłaszanymi następstwami były łagodne, przemijające nudności. W przypadku przedawkowania należy stosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Jest bardzo mało prawdopodobne, aby dializa była skuteczna, ponieważ seleksypag i jego czynny metabolit w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek z wyłączeniem heparyny, Kod ATC: B01AC27 Mechanizm działania Seleksypag jest selektywnym agonistą receptora IP różniącym się od prostacykliny i jej analogów. Seleksypag jest hydrolizowany przez karboksyloesterazy, przekształcając się do swojego czynnego metabolitu, który działa około 37-krotnie silniej niż seleksypag. Seleksypag i jego czynny metabolit są agonistami o wysokim powinowactwie i dużej wybiórczości do receptora IP w porównaniu do innych receptorów prostanoidów (EP 1 –EP 4 , DP, FP i TP). Wybiórczość wobec EP 1 , EP 3 , FP i TP ma znaczenie, ponieważ są to dobrze opisane receptory skurczowe w przewodzie pokarmowym i naczyniach krwionośnych. Wybiórczość względem EP 2 , EP 4 i DP 1 ma znaczenie, ponieważ te receptory pośredniczą w działaniu hamującym na układ odpornościowy.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Stymulacja receptora IP przez seleksypag i czynny metabolit prowadzi do działania rozszerzającego naczynia krwionośne oraz do działania przeciwproliferacyjnego i przeciwzwłóknieniowego. Seleksypag zapobiega remodelingowi serca i płuc w szczurzym modelu TNP i powoduje proporcjonalne zmniejszenie ciśnienia płucnego i obwodowego, wskazując, że rozszerzenie obwodowych naczyń krwionośnych odzwierciedla skuteczność farmakodynamiczną w płucach. Seleksypag nie powoduje odczulania receptorów IP w warunkach in vitro ani tachyfilaksji w modelach szczurzych. Działanie farmakodynamiczne Elektrofizjologia serca W dokładnym badaniu odstępu QT u zdrowych ochotników, wielokrotne podawanie dawek 800 i 1600 mikrogramów seleksypagu dwa razy na dobę nie wykazało wpływu na repolaryzację (odstęp QT c ) ani przewodnictwo (odstępy PR i QRS), natomiast wykazywało łagodne działanie przyspieszające częstość akcji serca (skorygowane dla placebo, dostosowane do pomiaru początkowego zwiększenie częstości akcji serca osiągało 6–7 uderzeń/min po 1,5 do 3 godzin po podaniu 800 mikrogramów seleksypagu i 9–10 uderzeń/min w tych samych punktach czasowych po podaniu 1600 mikrogramów seleksypagu).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Czynniki krzepnięcia W badaniach 1. i 2. fazy obserwowano niewielkie zmniejszenie stężenia czynnika von Willebranda (vWF) w osoczu po podaniu seleksypagu. Jednak wartości stężenia vWF utrzymywały się powyżej dolnej granicy prawidłowego zakresu. Hemodynamika płuc Badanie kliniczne 2. fazy, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo oceniało hemodynamiczne zmienne po 17 tygodniach leczenia u pacjentów z TNP z klasą czynnościową II–III według klasyfikacji WHO, którzy jednocześnie otrzymywali ERA i (lub) inhibitory PDE-5. U pacjentów, którym dobierano wielkość dawki seleksypagu do dawki indywidualnie tolerowanej (200 mikrogramów dwa razy na dobę, zwiększano maksymalnie do 800 mikrogramów dwa razy na dobę; N = 33) osiągnięto statystycznie znamienne średnie zmniejszenie oporu naczyń płucnych o 30,3% (95% przedział ufności [CI]:  44,7%,  12,2%; p = 0,0045) oraz zwiększenie wskaźnika sercowego (średni efekt leczenia) o 0,48 l/min/m 2 (95% CI: 0,13, 0,83) w porównaniu do pacjentów z grupy otrzymującej placebo (N = 10).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczności kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność u pacjentów z TNP Wpływ seleksypagu na progresję TNP wykazano w wieloośrodkowym, długoterminowym, prowadzonym metodą zdarzeniową, badaniu fazy 3. (GRIPHON) (maksymalny czas ekspozycji wynoszący około 4,2 roku), prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w grupach równoległych, z udziałem 1156 pacjentów z objawowym TNP (z klasą czynnościową I–IV w skali WHO). Pacjenci byli randomizowani do grupy otrzymującej placebo (N = 582) lub seleksypag (N = 574) dwa razy na dobę. Dawkę zwiększano w tygodniowych odstępach o 200 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę w celu określenia indywidualnej dawki podtrzymującej (200–1600 mikrogramów dwa razy na dobę). Głównym punktem końcowym był czas do pierwszego pojawienia się zdarzenia zachorowania lub zgonu do zakończenia leczenia, określony jako złożony punkt końcowy zgonu (z wszystkich przyczyn); lub hospitalizacja w związku z TNP; lub progresja TNP powodująca konieczność przeszczepu płuc lub balonowej septostomii przedsionkowej; lub rozpoczęcie leczenia pozajelitowego prostanoidami lub długotrwałej tlenoterapii; lub inne zdarzenia związane z progresją choroby (pacjenci z klasą czynnościową II lub III w skali WHO na początku badania) potwierdzone w 6-minutowym teście chodu (6MWD) w porównaniu do pomiaru początkowego (≥15%) i pogorszenie klasy czynnościowej w skali WHO lub (pacjenci z klasą czynnościową III lub IV w skali WHO na początku badania) potwierdzone skróceniem dystansu w 6MWD w porównaniu do pomiaru początkowego (≥15%) oraz potrzebą rozpoczęcia dodatkowej swoistej terapii TNP.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszystkie zdarzenia zostały potwierdzone przez niezależną komisję orzekającą, przy zaślepieniu przydzielenia pacjentów do grup leczenia. Średnia wieku wynosiła 48,1 lat (zakres wieku 18–80 lat), a większość pacjentów należała do rasy białej (65,0%) i była płci żeńskiej (79,8%). 17,9% pacjentów było w wieku ≥65 lat, a 1,1% ≥75 lat. Około 1%, 46%, 53% i 1% pacjentów było, odpowiednio, z I, II, III i IV klasą czynnościową w skali WHO na początku badania. Idiopatyczne lub dziedziczne TNP stanowiło najczęściej występującą etiologię w populacji badania (58%), a kolejną przyczyną TNP były zaburzenia tkanki łącznej (29%), TNP związane ze skorygowaną wrodzoną prostą wadą serca (10%) oraz TNP wynikające z innych przyczyn (narkotyki i toksyny [2%] i HIV [1%]). Na początku badania większość pacjentów włączonych do badania (80%) było leczonych stabilna dawką leku stosowanego w leczeniu TNP, ERA (15%) lub inhibitorem PDE-5 (32%) lub ERA i inhibitorem PDE-5 (33%) w skojarzeniu.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Łączna mediana czasu trwania leczenia metodą podwójnie ślepej próby wynosiła 63,7 tygodnia w grupie otrzymującej placebo oraz 70,7 tygodnia w grupie seleksypagu. 23% pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag osiągnęło dawkę podtrzymującą w zakresie 200–400 mikrogramów, 31% osiągnęło dawkę w zakresie 600–1000 mikrogramów, a 43% osiągnęło dawkę w zakresie 1200-1600 mikrogramów. Leczenie seleksypagiem w dawce 200–1600 mikrogramów dwa razy na dobę spowodowało zmniejszenie o 40% (współczynnik ryzyka [HR] 0,60; 99% CI: 0,46, 0,78; jednostronna wartość p w teście log-rank <0,0001) występowania zdarzeń zachorowania lub zgonu do 7 dni po podaniu ostatniej dawki w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (Rys. 1). Korzystne działanie seleksypagu wynikało głównie ze zmniejszenia konieczności hospitalizacji pacjentów w związku z TNP oraz zmniejszenia innych zdarzeń związanych z progresją choroby (Tabela 1). Rys.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wykres Kaplana-Meiera dla szacowanego pierwszego zdarzenia zachorowania-zgonu

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 1 Podsumowanie wyników zdarzeń

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe i statystyka	Pacjenci, u których wystąpiły zdarzenia	Porównanie leczenia: seleksypag w porównaniu do placebo
Placebo (N=582)	Seleksypag (N=574)	Zmniejszenie ryzykabezwzględnego	Zmniejszenie ryzyka względnego(99% CI)	HR (99% CI)	wartość p
Zdarzeniezachorowania- zgonua	58,3%	41,8%	16,5%	40%(22%; 54%)	0,60(0,46; 0,78)	< 0,0001
Hospitalizacja w związkuz TNP bn (%)	109(18,7%)	78(13,6%)	5,1%	33%(2%; 54%)	0,67(0,46; 0,98)	0,04
Progresja choroby bn (%)	100(17,2%)	38(6,6%)	10,6%	64%(41%; 78%)	0,36(0,22; 0,59)	< 0,0001
iv./sc. Rozpoczęcie leczenia prostanoidami lub tlenoterapiąb c	15(2,6%)	11(1,9%)	0,7%	32%(90%; 76%)	0,68(0,24; 1,90)	0,53
n (%)
Zgon do zakończenia leczenia + 7 dnidn (%)	37(6,4%)	46(8,0%)	1,7%	17% (107%; 34%)	1,17(0,66, 2,07)	0,77
Zgon do zamknięcia badania dn (%)	105(18,0%)	100(17,4%)	0,6%	3%(39%; 32%)	0,97(0,68; 1,39)	0,42

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; EOT = zakończenie leczenia; HR = współczynnik ryzyka; iv . = dożylnie; TNP = tętnicze nadciśnienie płucne; sc . = podskórnie. a % pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie po 36 miesiącach = 100 × (1 – ocena Kaplana-Meiera); współczynnik ryzyka z modelu ryzyka proporcjonalnego Coxa; jednostronna wartość p w teście log-rank bez stratyfikacji b % pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie w ramach głównego punktu końcowego do EOT + 7 dni; ocena współczynnika ryzyka obliczona za pomocą metody Aalen-Johansena; dwustronna wartość p w teście Gray’a c Obejmuje „konieczność przeszczepu płuc lub balonowej septostomii przedsionkowej” (1 pacjent leczony seleksypagiem i 2 pacjentów otrzymujących placebo) d % pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie do EOT +7 dni lub do zamknięcia badania; współczynnik ryzyka z modelu ryzyka proporcjonalnego Coxa; jednostronna wartość p w teście log-rank bez stratyfikacji Liczbowy wzrost zgonów do zakończenia leczenia +7 dni, ale nie do zakończenia badania, badano dodatkowo za pomocą modeli matematycznych, wykazując, że brak równowagi w zakresie zgonów jest zgodny z założeniem neutralnego wpływu na śmiertelność w wyniku TNP i zmniejszenia zdarzeń bez skutku śmiertelnego.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Jak wykazał współczynnik ryzyka dla trzech wstępnie określonych kategorii (0,60 dla 200-400 mikrogramów dwa razy na dobę, 0,53 dla 600–1000 mikrogramów dwa razy na dobę i 0,64 dla 1200–1600 mikrogramów dwa razy na dobę), obserwowany wpływ seleksypagu, w porównaniu do placebo, na główny punkt końcowy był spójny w zakresie indywidualnie osiągniętej wielkości dawki podtrzymującej, i było to zgodne z łącznym wynikiem leczenia (0,60). Skuteczność kliniczna seleksypagu w zakresie głównego punktu końcowego była zgodna we wszystkich podgrupach według wieku, płci, rasy, etiologii choroby, regionu geograficznego, klasy czynnościowej w skali WHO i zastosowania w monoterapii lub w skojarzeniu z ERA lub inhibitorem PDE-5 lub w trójlekowej terapii skojarzonej z ERA i inhibitorem PDE-5. Czas do zgonu związanego z TNP lub hospitalizacji w związku z TNP oceniano jako dodatkowy punkt końcowy.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Ryzyko zdarzenia dla tego punktu końcowego było zmniejszone o 30% u pacjentów otrzymujących seleksypag w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (HR 0,70, 99 % CI: 0,50, 0,98; wartość p jednostronnego testu log-rank = 0,0031). Odsetki pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie po 36 miesiącach wynosiły, odpowiednio, 28,9% w grupie otrzymującej seleksypag i 41,3% w grupie placebo, przy zmniejszeniu ryzyka bezwzględnego o 12,4%. Liczba pacjentów, u których wystąpiły jako pierwsze zdarzenie zgon w związku z TNP lub hospitalizacja w związku z TNP do zakończenia leczenia wynosiła 102 (17,8%) w grupie otrzymującej seleksypag i 137 (23,5%) w grupie placebo. Zgon w związku z TNP, jako składnik punktu końcowego, obserwowano u 16 (2,8%) pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i u 14 (2,4%) pacjentów w grupie placebo. Hospitalizację w związku z TNP obserwowano u 86 (15,0%) pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i u 123 (21,1%) pacjentów w grupie placebo.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Seleksypag zmniejszał, w porównaniu do placebo, ryzyko hospitalizacji w związku z TNP jako pierwszego zdarzenia leczenia (HR 0,67, 99% CI: 0,46, 0,98; wartość p jednostronnego testu log-rank = 0,04). Łączna liczba zgonów, niezależnie od przyczyn, do zamknięcia badania wyniosła 100 (17,4%) pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i 105 (18,0%) w grupie placebo (HR 0,97, 99% CI: 0,68, 1,39). Liczba zgonów z powodu TNP do zamknięcia badania wyniosła 70 (12,2%) pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i 83 (14,3%) w grupie placebo. Punkty końcowe dotyczące objawów Wydolność wysiłkową oceniano jako drugorzędowy punkt końcowy. Średnia testu 6MWD w pomiarze początkowym wynosiła 376 m (zakres: 90–482 m) i 369 m (zakres: 50–515 m) odpowiednio u pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i u pacjentów otrzymujących placebo. W wyniku leczenia seleksypagiem mediana wpływu na wykonanie testu 6MWD, skorygowana dla placebo, wynosiła 12 m w czasie najmniejszego stężenia leku (tj.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

około 12 godzin po podaniu dawki leku) po 26 tygodniach leczenia (99% CI: 1, 24 m; jednostronna wartość p w teście = 0,0027). U pacjentów nieotrzymujących jednocześnie swoistego leczenia w związku z TNP, zmierzony wpływ leczenia, skorygowany dla placebo wynosił 34 m w czasie najmniejszego stężenia leku (99% CI: 10, 63 m). Jakość życia oceniano w podgrupie pacjentów podczas badania GRIPHON przy użyciu kwestionariusza Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review (CAMPHOR). Po 26 tygodniach leczenia nie stwierdzono istotnego wpływu leczenia w porównaniu do pomiaru początkowego. Długoterminowe dane w TNP Pacjenci włączeni do głównego badania (GRIPHON) zostali dopuszczeni do długoterminowego, otwartego badania rozszerzonego. Łącznie 574 pacjentów było leczonych seleksypagiem w badaniu GRIPHON; spośród nich 330 pacjentów kontynuowało leczenie seleksypagiem w otwartym badaniu rozszerzonym. Mediana czasu obserwacji wynosiła 4,5 roku, a mediana ekspozycji na seleksypag – 3 lata.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W trakcie obserwacji dodano do seleksypagu co najmniej jeden inny produkt leczniczy na TNP u 28,4% pacjentów. Jednak, większość ekspozycji na leczenie (86,3%) u wszystkich 574 pacjentów została skumulowana bez dodawania nowych produktów leczniczych na TNP. Oszacowania Kaplana- Meiera dotyczące przeżycia tych 574 pacjentów w całym badaniu GRIPHON i długoterminowym badaniu rozszerzonym w okresie 1, 2, 5 i 7 lat wynosiły odpowiednio 92%, 85%, 71% i 63%. Przeżywalność po 1, 2, 5 i 7 latach u 273 pacjentów z WHO FC II na początku głównego badania wynosiła odpowiednio 97%, 91%, 80% i 70%, a u 294 pacjentów z WHO FC III na początku badania wynosiła odpowiednio 88%, 80%, 62% i 56%. Biorąc pod uwagę, że dodatkowe leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego zostało rozpoczęte u niewielkiego odsetka pacjentów i że w badaniu rozszerzonym nie było grupy kontrolnej, nie można potwierdzić na podstawie tych danych korzyści dla przeżycia, wynikających z zastosowania seleksypagu.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wstępne trójskładnikowe leczenie skojarzone seleksypagiem, macytentanem i tadalafilem u pacjentów z nowo rozpoznanym TNP W badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, 247 nowo zdiagnozowanych pacjentów z TNP poddano randomizacji w celu oceny działania terapeutycznego wstępnej trójskładnikowej terapii (seleksypag, macytentan i tadalafil) (N = 123) w porównaniu z wstępną dwuskładnikową terapią (placebo, macytentan i tadalafil) (N = 124). Pierwszorzędowy punkt końcowy, zmiana naczyniowego oporu płucnego (ang. pulmonary vascular resistance , PVR) w tygodniu 26., nie wykazał statystycznie istotnej różnicy pomiędzy grupami, wykazując jednocześnie poprawę w stosunku do wartości wyjściowych w obu grupach leczenia (względne zmniejszenie o 54% w grupie wstępnej terapii trójskładnikowej i o 52% w grupie wstępnej terapii dwuskładnikowej).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W ciągu mediany czasu obserwacji wynoszącej 2 lata, zmarło 4 (3,4%) pacjentów w grupie stosującej terapię trójskładnikową i 12 (9,4%) pacjentów w grupie stosującej terapię dwuskładnikową. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Uptravi w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nadciśnienia płucnego, (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę seleksypagu i jego czynnego metabolitu badano głównie u zdrowych ochotników. Farmakokinetyka seleksypagu i jego czynnego metabolitu, zarówno po podaniu pojedynczej, jak i wielokrotnej dawki, była proporcjonalna do wielkości pojedynczej dawki wynoszącej 800 mikrogramów i wielokrotnych dawek do 1800 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę. Po podaniu wielokrotnym stan stacjonarny seleksypagu i jego czynnego metabolitu osiągano w ciągu 3 dni. Po podaniu wielokrotnym nie występowała kumulacja leku w osoczu ani związku macierzystego, ani czynnego metabolitu. U zdrowych osób, międzyosobnicze zróżnicowanie w zakresie ekspozycji (pola pod krzywą stężenia zależnego od czasu dawkowania) w stanie stacjonarnym wynosiło 43% i 39%, odpowiednio, w przypadku seleksypagu i czynnego metabolitu. Wewnątrzosobnicze zróżnicowanie w zakresie ekspozycji wynosiło, odpowiednio, 24% i 19% w przypadku seleksypagu i czynnego metabolitu.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja w przypadku seleksypagu i czynnego metabolitu w stanie stacjonarnym u pacjentów z TNP i u zdrowych ochotników była podobna. Na farmakokinetykę seleksypagu i czynnego metabolitu u pacjentów z TNP nie miało wpływu nasilenie choroby ani nie zmieniało się ono wraz z upływem czasu. Wchłanianie Seleksypag ulega szybkiemu wchłanianiu i hydrolizie do czynnego metabolitu za pośrednictwem karboksyloesteraz. Maksymalne obserwowane stężenia seleksypagu i jego czynnego metabolitu w osoczu były osiągane, odpowiednio, w ciągu 1–3 godzin i 3–4 godzin. Bezwzględna biodostępność seleksypagu u ludzi wynosi w przybliżeniu 49%. Prawdopodobnie wynika to z efektu pierwszego przejścia seleksypagu, ponieważ stężenia czynnego metabolitu w osoczu są podobne po podaniu takiej samej dawki doustnie, jak i dożylnie.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

W obecności pokarmu ekspozycja na seleksypag po podaniu pojedynczej dawki 400 mikrogramów była zwiększona o 10 % u pacjentów rasy białej i zmniejszona o 15% u Japończyków, natomiast ekspozycja na czynny metabolit była zmniejszona o 27% (pacjenci rasy białej) i o 12% (Japończycy). Większa liczba pacjentów zgłaszała występowanie działań niepożądanych po przyjęciu leku na czczo niż po przyjęciu wraz z posiłkiem. Dystrybucja Seleksypag i jego czynny metabolit ulegają w znacznym stopniu wiązaniu z białkami osocza (łącznie w około 99% i w jednakowym zakresie z albuminą i kwaśną alfa-1 glikoproteiną). Objętość dystrybucji seleksypagu w stanie stacjonarnym wynosi 11,7 l. Metabolizm Seleksypag ulega szybkiemu wchłanianiu i hydrolizie do czynnego metabolitu w wątrobie i jelitach za pośrednictwem karboksyloesteraz. Metabolizm utleniający głównie za pośrednictwem CYP2C8 i w mniejszym stopniu za pośrednictwem CYP3A4 prowadzi do powstania hydroksylowanych i dealkilowanych produktów.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

UGT1A3 i UGT2B7 uczestniczą w glukuronidacji czynnego metabolitu. Oprócz czynnego metabolitu, żaden z metabolitów krążących w ludzkim osoczu nie przekracza 3% łącznej ilości materiału związanego z podanym lekiem. Zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z TNP, po podaniu doustnym, ekspozycja w stanie stacjonarnym na czynny metabolit jest około od 3-krotnie do 4-krotnie większa w porównaniu do związku macierzystego. Eliminacja Eliminacja seleksypagu przebiega głównie za pośrednictwem metabolizmu, przy średnim okresie półtrwania wynoszącym 0,8–2,5 godziny. Okres półtrwania czynnego metabolitu wynosi 6,2-13,5 godziny. Całkowity klirens seleksypagu wynosi 17,9 l/godzinę. Wydalanie u zdrowych ochotników było zakończone po 5 dniach od podania i następowało głównie z kałem (stanowiąc około 93% podanej dawki) w porównaniu do 12% z moczem.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Nie obserwowano żadnego klinicznie istotnego wpływu płci, rasy, wieku lub masy ciała na farmakokinetykę seleksypagu i jego czynnego metabolitu zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z TNP. Zaburzenia czynności nerek 1,4–1,7-krotne zwiększenie ekspozycji na seleksypag i jego czynny metabolit (maksymalne stężenie w osoczu i pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu) obserwowano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 pc.). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa A w skali Child-Pugha) lub u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha) ekspozycja na seleksypag była, odpowiednio, od 2 do 4-krotnie większa w porównaniu do zdrowych ochotników.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na czynny metabolit pozostawała niemal niezmieniona u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i była dwukrotnie większa u uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Jedynie dwóch pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C w skali Child -Pugha) otrzymywało seleksypag. Ekspozycja na seleksypag i jego czynny metabolit u tych dwóch pacjentów była podobna do ekspozycji u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha). Na podstawie danych pochodzących z modeli i symulacji z badania prowadzonego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ekspozycja na seleksypag w stanie stacjonarnym u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha) w schemacie podawania leku raz na dobę jest szacowana na około 2-krotnie większą niż u zdrowych ochotników otrzymujących lek w schemacie dwa razy na dobę.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Szacuje się, że ekspozycja na czynny metabolit w stanie stacjonarnym u tych pacjentów w schemacie podawania leku raz na dobę, jest podobna do ekspozycji u zdrowych ochotników otrzymujących lek w schemacie dwa razy na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C w skali Child-Pugha) wykazano podobną szacunkową ekspozycję w stanie stacjonarnym, jak u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w schemacie podawania leku raz na dobę.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności powtarzanych dawek prowadzonych na gryzoniach, znaczne zmniejszenie ciśnienia krwi w wyniku nadmiernego działania farmakologicznego powodowało przemijające oznaki kliniczne oraz zmniejszenie spożycia pokarmu i przyrostu masy ciała. U dorosłych i młodych psów, wskazano jelita i kości/ szpik kostny jako narządy docelowe po leczeniu seleksypagiem. Opóźnienie zamykania płytki kości udowej i (lub) wzrostu płytki nasadowej kości piszczelowej obserwowano u młodych psów. Nie ustalono stężenia bez widocznych działań niepożądanych (ang. no-observed-adverse-effect level , NOAEL). U młodych psów sporadycznie obserwowano wgłobienie wynikające z wpływu związanego z prostacyklinami na perystaltykę jelit. Marginesy bezpieczeństwa stosowania dostosowane do siły receptorów IP wobec aktywnego metabolitu były 2-krotnie większe (w stosunku do całkowitej ekspozycji) w stosunku do terapeutycznej ekspozycji u ludzi.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzono takich wyników w badaniach toksyczności na myszach i szczurach. W związku ze swoistą dla gatunku wrażliwością psów na powstawanie wgłobienia, te wyniki uznaje się za nieistotne dla dorosłych pacjentów. Zwiększenie kostnienia kości i powiązane zmiany w szpiku kostnym stwierdzane podczas badań na psach uważa się za wynikające z aktywacji receptorów EP 4 u psów. Ludzkie receptory EP 4 nie ulegają aktywacji przez seleksypag lub jego czynny metabolit, to działanie jest swoiste dla gatunku, a zatem nie ma znaczenia dla ludzi. Na podstawie wszystkich danych z przeprowadzonych badań genotoksyczności stwierdzono, że seleksypag i jego czynny metabolit nie wykazują genotoksyczności. W prowadzonych przez dwa lata badaniach rakotwórczości, seleksypag powodował zwiększenie częstości gruczolaków tarczycy u myszy i gruczolaków komórek Leydiga u szczurów. Mechanizmy te są swoiste dla gatunków gryzoni.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Krętość tętniczek siatkówki zauważono po dwuletnim podawaniu leku wyłącznie u szczurów. W zakresie mechanicznym, to działanie jest uważane za wywołane przez rozszerzanie naczyń podczas całego życie i wynikające z tego zmiany hemodynamiczne dotyczące oczu. Dodatkowe działania histopatologiczne seleksypagu obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego maksymalne narażenie u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. W badaniach płodności przeprowadzonych na szczurach, przedłużenie cyklu estralnego skutkujące zwiększeniem dni do kopulacji obserwowano przy ekspozycji 173-krotnie większej niż ekspozycja terapeutyczna (na podstawie całkowitej ekspozycji), a stężenie bez obserwowanego efektu było 30-krotnie większe niż ekspozycje terapeutyczne. Poza tym nie stwierdzono wpływu seleksypagu na parametry płodności Seleksypag nie wykazywał działania teratogennego u szczurów i królików (marginesy ekspozycji powyżej ekspozycji terapeutycznej były 13-krotnie większe w przypadku seleksypagu i 43-krotnie większe w przypadku czynnego metabolitu, na podstawie całkowitej ekspozycji).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Marginesy bezpieczeństwa dla potencjalnego wpływu związanego z receptorami prostacyklin (IP) na układ rozrodczy wynosiły 20 w przypadku płodności i odpowiednio 5 i 1 (na podstawie wolnej ekspozycji) dla rozwoju zarodka-płodu u szczurów i królików, po uwzględnieniu różnic w zakresie siły receptorów. W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów nie obserwowano żadnych działań seleksypagu na reprodukcję u matek i miotów.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Skrobia kukurydziana Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Otoczka tabletki Uptravi 100 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Wosk Carnauba Talk Uptravi 200 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Wosk Carnauba Uptravi 400 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Wosk Carnauba Uptravi 600 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Wosk Carnauba Uptravi 800 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Wosk Carnauba Uptravi 1000 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Wosk Carnauba Uptravi 1200 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Wosk Carnauba Uptravi 1400 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Wosk Carnauba Uptravi 1600 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Wosk Carnauba 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności Blister: 4 lata Butelka: 18 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Uptravi 100 mikrogramów, tabletki powlekane Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z odkręcanym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci, zawierająca 1-gramową krzemionkową kapsułkę osuszającą w zakrętce i wkładkę termozgrzewalną. Pudełka zawierające 60 tabletek powlekanych (butelki). Pudełka zawierające 140 tabletek powlekanych (pakiet dobierania dawki, butelki). Uptravi 200 mikrogramów, tabletki powlekane Blister Poliamid/Aluminium/HDPE/polietylen (PE) zawierający środek osuszający/HDPE z folią aluminiową po drugiej stronie. Każdy blister zawiera 10 tabletek powlekanych. Pudełka zawierające 10 lub 60 tabletek powlekanych (1 lub 6 blistrów). Pudełka zawierające 60 lub 140 tabletek powlekanych (pakiety dobierania dawki, 6 lub 14 blistrów).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 600 mcg

Dane farmaceutyczne

Uptravi 400 mikrogramów, 600 mikrogramów, 800 mikrogramów, 1000 mikrogramów, 1200 mikrogramów, 1400 mikrogramów i 1600 mikrogramów, tabletki powlekane Blister Poliamid/Aluminium/HDPE/polietylen (PE) zawierający środek osuszający/HDPE z folią aluminiową po drugiej stronie. Każdy blister zawiera 10 tabletek powlekanych. Pudełka zawierające 60 tabletek powlekanych (6 blistrów). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Uptravi 100 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 200 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 400 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 600 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 800 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 1000 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 1200 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 1400 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 1600 mikrogramów, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Uptravi 100 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 100 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 200 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 200 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 400 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 400 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 600 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 600 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 800 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 800 mikrogramów seleksypagu.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Uptravi 1000 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 1000 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 1200 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 1200 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 1400 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 1400 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 1600 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 1600 mikrogramów seleksypagu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Uptravi 100 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, jasnożółte tabletki powlekane, o średnicy 3,0 mm, z oznakowaniem „1” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 200 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, jasnożółte tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „2” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 400 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, czerwone tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „4” wytłoczonym po jednej stronie.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Uptravi 600 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, jasnofioletowe tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „6” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 800 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, zielone tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „8” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 1000 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, pomarańczowe tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „10” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 1200 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, ciemnofioletowe tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „12” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 1400 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, ciemnożółte tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „14” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 1600 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, brązowe tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „16” wytłoczonym po jednej stronie.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Uptravi jest wskazany do stosowania w długotrwałym leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) u pacjentów dorosłych z klasą czynnościową II–III według klasyfikacji WHO, w terapii skojarzonej u pacjentów, u których występują objawy niepoddające się leczeniu antagonistami receptorów endoteliny (ang. endothelin receptor antagonists , ERA) i (lub) inhibitorami fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5) lub w monoterapii u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do stosowania u nich tych leków. Wykazano skuteczność w populacji z TNP, w tym TNP idiopatycznym i dziedzicznym, TNP związanym z chorobami tkanki łącznej oraz TNP związanym ze skorygowanymi wrodzonymi prostymi wadami serca (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i monitorowane przez lekarza mającego doświadczenie wleczeniu TNP. Dawkowanie Indywidualne dobieranie dawki U każdego pacjenta należy indywidualnie dobrać dawkę do największej tolerowanej dawki, która może wynosić od 200 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę do 1600 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę (indywidualna dawka podtrzymująca). Zalecana dawka początkowa wynosi 200 mikrogramów podawana dwa razy na dobę, w odstępie około 12 godzin. Dawka jest zwiększana w przyrostach o 200 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę, zwykle w odstępach tygodniowych. Na początku leczenia i przy każdym zwiększeniu dawki zaleca się przyjmowanie pierwszej dawki wieczorem. Podczas zwiększania dawki mogą wystąpić niektóre działania niepożądane, odzwierciedlające mechanizm działania seleksypagu (takie jak ból głowy, biegunka, nudności i wymioty, ból szczęki, ból mięśni, ból w kończynach, ból stawów i nagłe zaczerwienienie twarzy).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Dawkowanie

Zwykle są one przemijające i można je ograniczyć stosując leczenie objawowe (patrz punkt 4.8). Jednak, jeśli dawka pacjenta została zwiększona do dawki, której pacjent nie toleruje, dawkę należy zmniejszyć do poprzedniej tolerowanej dawki. U pacjentów, u których ograniczenie zwiększania dawki było spowodowane innymi przyczynami niż wystąpienie reakcji niepożądanych, odzwierciedlających mechanizm działania seleksypagu, można rozważyć podjęcie drugiej próby zwiększania dawki do największej dawki indywidualnie tolerowanej aż do maksymalnej dawki 1600 mikrogramów dwa razy na dobę. Indywidualna dawka podtrzymująca Należy utrzymać największą tolerowaną dawkę stosowaną w okresie dobierania dawki. Jeśli w miarę upływu czasu leczenie przestaje być tolerowane przez pacjenta, należy rozważyć zastosowanie leczenia objawowego i (lub) zmniejszenie dawki do poprzedniej tolerowanej dawki.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Dawkowanie

Przerwanie leczenia i odstawienie produktu leczniczego Jeśli dawka produktu leczniczego została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie przyjmować pominiętej dawki, jeśli kolejna planowa dawka ma być przyjęta w ciągu 6 godzin. Jeśli pominięto przyjmowanie dawki przez 3 dni lub dłużej, należy ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego Uptravi w mniejszej dawce, a następnie ją zwiększyć. Istnieje ograniczone doświadczenie w zakresie nagłego przerwania przyjmowania seleksypagu u pacjentów z TNP. Nie obserwowano ostrego efektu „z odbicia”. Niemniej, jeśli zostanie podjęta decyzja o przerwaniu przyjmowania produktu leczniczego Uptravi, należy to robić stopniowo podczas wprowadzania alternatywnego produktu leczniczego. Dostosowanie dawki przy jednoczesnym podawaniu umiarkowanych inhibitorów CYP2C8 W przypadku jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów CYP2C8 (np.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Dawkowanie

klopidogrelu, deferazyroksu i teryflunomidu) należy zmniejszyć całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego Uptravi do połowy podając połowę każdej dawki dwa razy na dobę. Alternatywnie, dawkowanie produktu leczniczego Uptravi raz na dobę może być kontynuowane do osiągnięcia połowy dawki dobowej u pacjentów już dobrze kontrolowanych za pomocą schematu dawkowania raz na dobę lub może zostać zastosowane u pacjentów, dla których nie jest dostępna odpowiednia moc dawki (dawek) pozwalająca na dawkowanie dwa razy na dobę z połową dawki. Jeśli leczenie określoną dawką nie jest tolerowane, należy rozważyć leczenie objawowe i (lub) zmniejszenie dawki do kolejnej niższej dawki. Po zaprzestaniu jednoczesnego stosowania umiarkowanego inhibitora CYP2C8 należy odpowiednio zwiększyć całkowitą dawkę dobową produktu Uptravi. Nie należy stosować dawki maksymalnej większej niż 1600 mikrogramów dwa razy na dobę (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Doświadczenie kliniczne u pacjentów w wieku powyżej 75 lat jest ograniczone, dlatego w tej populacji należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Uptravi (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Seleksypagu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C w skali Child-Pugha; patrz punkt 4.4). W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha), dawka początkowa w terapii powinna wynosić 100 mikrogramów dwa razy na dobę, i powinna być zwiększana w tygodniowych odstępach o 100 mikrogramów dwa razy na dobę aż do wystąpienia działań niepożądanych, odzwierciedlających mechanizm działania seleksypagu, które nie mogą być tolerowane lub ograniczone za pomocą leczenia.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Dawkowanie

U tych pacjentów dawka maksymalna wynosi 800 mikrogramów podawana dwa razy na dobę. Alternatywnie, dawkowanie produktu leczniczego Uptravi raz na dobę może być kontynuowane do osiągnięcia połowy dawki dobowej u pacjentów już dobrze kontrolowanych za pomocą schematu dawkowania raz na dobę lub może zostać zastosowane u pacjentów, dla których nie jest dostępna odpowiednia moc dawki (dawek) pozwalająca na dawkowanie dwa razy na dobę z połową dawki. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa A w skali Child-Pugha). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczna zmiana dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie jest konieczna zmiana dawki początkowej u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (szacunkowa wielkość filtracji kłębuszkowej (ang. eGFR) <30 ml/min/1,73 m 2 ); dobieranie dawki należy u tych pacjentów przeprowadzać ostrożnie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności seleksypagu u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Nie zaleca się stosowania seleksypagu u dzieci i młodzieży. Badania na zwierzętach wykazały zwiększone ryzyko wgłobienia, ale kliniczne znaczenie tych informacji nie jest znane (patrz punkt 5.3). Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki powlekane należy przyjmować doustnie rano i wieczorem. Aby poprawić tolerancję, zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Uptravi z pokarmem, a pierwszą zwiększoną dawkę na początku każdej fazy przyjmowania większej dawki, należy przyjąć wieczorem. Tabletki powlekane należy połykać, popijając wodą. Tabletek nie należy dzielić ani kruszyć, ponieważ otoczka tabletki chroni substancję czynną przed światłem. Pacjentom z zaburzeniami wzroku lub niewidomym należy polecić zapewnienie pomocy innej osoby podczas przyjmowania produktu leczniczego Uptravi podczas okresu dobierania dawki.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Ciężka choroba wieńcowa lub niestabilna dławica piersiowa.  Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.  Niewyrównana niewydolność krążenia, jeśli pacjent nie jest pod ścisłą obserwacją lekarza.  Ciężkie arytmie.  Zdarzenia mózgowo-naczyniowe (np. przemijający napad niedokrwienny, udar) w ciągu ostatnich 3 miesięcy.  Wrodzone lub nabyte wady zastawkowe z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności serca niezwiązanymi z nadciśnieniem płucnym.  Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8 (np. gemfibrozylu; patrz punkt 4.5).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Niedociśnienie Seleksypag ma własności rozszerzające naczynia krwionośne, co może powodować zmniejszenie ciśnienia krwi. Przed przepisaniem produktu leczniczego Uptravi, lekarze powinni dokładnie rozważyć, czy działanie rozszerzające naczynia krwionośne może wywierać niekorzystny wpływ u pacjentów z określonymi współistniejącymi chorobami (np. pacjenci przyjmujący leki przeciwnadciśnieniowe lub z niedociśnieniem spoczynkowym, hipowolemią, bardzo dużym zwężeniem drogi odpływu lewej komory lub dysfunkcją autonomiczną) (patrz punkt 4.8). Nadczynność tarczycy Obserwowano nadczynność tarczycy u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Uptravi. Zaleca się przeprowadzanie badań czynnościowych tarczycy jako wskazanie kliniczne w przypadku obecności objawów podmiotowych lub przedmiotowych nadczynności tarczycy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Specjalne środki ostrozności

Zarostowa choroba żył płucnych Zgłaszano przypadki obrzęku płucnego podczas podawania leków rozszerzających naczynia (przede wszystkim prostacyklin) pacjentom z zarostową chorobą żył płucnych. Dlatego też w przypadku wystąpienia objawów obrzęku płucnego podczas podawania produktu leczniczego Uptravi chorym z TNP, należy uwzględnić możliwość wystąpienia zarostowej choroby żył płucnych. Jeśli zostanie to potwierdzone, należy przerwać leczenie. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Doświadczenie kliniczne w zakresie stosowania seleksypagu u pacjentów w wieku powyżej 75 lat jest ograniczone, dlatego w tej populacji należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Uptravi (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Brak doświadczenia klinicznego w zakresie stosowania seleksypagu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C w skali Child-Pugha), dlatego nie należy stosować tej terapii u tych pacjentów.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Specjalne środki ostrozności

Ekspozycja na seleksypag i jego czynne metabolity jest zwiększona u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha; patrz punkt 5.2). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego Uptravi należy zmniejszyć (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas dobierania dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ). Nie ma doświadczenia w stosowaniu produktu leczniczego Uptravi u pacjentów dializowanych (patrz punkt 5.2), dlatego nie należy stosować produktu leczniczego Uptravi u tych pacjentów. Kobiety w wieku rozrodczym Podczas stosowania seleksypagu kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na działanie seleksypagu Seleksypag jest hydrolizowany do czynnego metabolitu przez karboksyloesterazy (patrz punkt 5.2). Zarówno seleksypag, jak i jego czynny metabolit podlegają metabolizmowi utleniającemu głównie przez CYP2C8 i, w mniejszym stopniu, przez CYP3A4. Glukuronidacja czynnego metabolitu jest katalizowana przez UGT1A3 i UGT2B7. Seleksypag i jego czynny metabolit są substratami OATP1B1 i OATP1B3. Seleksypag jest słabym substratem pompy wypływu P-gp. Czynny metabolit jest słabym substratem białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP). Farmakokinetyka seleksypagu i jego czynnego metabolitu nie ulega zmianie pod wpływem warfaryny. Inhibitory CYP2C8 W obecności podawanego dwa razy na dobę gemfibrozylu w dawce 600 mg, silnego inhibitora CYP2C8, ekspozycja na seleksypag wzrastała w przybliżeniu 2-krotnie, natomiast ekspozycja na czynny metabolit, główny czynnik skuteczności, wzrastała w przybliżeniu 11-krotnie.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Interakcje

Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Uptravi z silnymi inhibitorami CYP2C8 (np. gemfibrozylem) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Uptravi z klopidogrelem (dawka nasycająca 300 mg lub dawka podtrzymująca 75 mg raz na dobę), umiarkowanym inhibitorem CYP2C8, nie miało istotnego wpływu na ekspozycję na seleksypag, lecz zwiększało ekspozycję na aktywny metabolit ok. 2,2 i 2,7 razy, po podaniu odpowiednio dawki nasycającej i podtrzymującej. W przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP2C8 (np. klopidogrel, deferazyroks, teryflunomid) całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego Uptravi należy zmniejszyć poprzez zmniejszenie każdej dawki o połowę. Alternatywnie, dawkowanie produktu leczniczego Uptravi raz na dobę w celu osiągnięcia połowy dawki dobowej może być kontynuowane u pacjentów już dobrze kontrolowanych za pomocą schematu dawkowania raz na dobę lub może zostać zastosowane u pacjentów, dla których nie jest dostępna odpowiednia moc dawki (dawek) pozwalająca na dawkowanie dwa razy na dobę z połową dawki.W przypadku przerwania jednoczesnego stosowania umiarkowanego inhibitora CYP2C8 należy odpowiednio zwiększyć całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego Uptravi.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Interakcje

Nie należy stoswać dawki maksymalnej większej nż 1600 mikrogramów dwa razy na dobę. (patrz punkt 4.2). Induktory CYP2C8 W obecności podawanej raz na dobę ryfampicyny w dawce 600 mg, induktora CYP2C8 (i enzymów UGT), ekspozycja na seleksypag pozostawała niezmieniona, natomiast ekspozycja na czynny metabolit zmniejszała się o 50%. Może być wymagana modyfikacja dawki seleksypagu w przypadku jednoczesnego podawania induktorów CYP2C8 (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenytoiny). Inhibitory UGT1A3 i UGT2B7 Nie badano wpływu silnych inhibitorów UGT1A3 i UGT2B7 (kwas walproinowy, probenecyd i flukonazol) na ekspozycję na seleksypag i jego czynne metabolity. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania tych produktów leczniczych jednocześnie z produktem leczniczym Uptravi. Nie można wykluczyć potencjalnych interakcji farmakokinetycznych z silnymi inhibitorami UGT1A3 i UGT2B7.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Interakcje

Inhibitory i leki indukujące CYP3A4 W obecności podawanego dwa razy na dobę 400 mg/100 mg lopinawiru/rytonawiru, silnego inhibitora CYP3A4, ekspozycja na seleksypag wzrastała w przybliżeniu 2-krotnie, natomiast ekspozycja na czynny metabolit seleksypagu pozostawała nie zmieniona. Biorąc pod uwagę 37-krotnie większą moc czynnego metabolitu, to działanie nie ma znaczenia klinicznego. Zważywszy, że silny inhibitor CYP3A4 nie wpłynął na farmakokinetykę czynnego metabolitu, wskazując tym samym, że szlak CYP3A4 nie ma znaczenia w jego eliminacji, zatem nie należy spodziewać się wpływu leków indukujących CYP3A4 na farmakokinetykę czynnego metabolitu. Specjalne terapie stosowane w leczeniu TNP W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, stosowanie seleksypagu w skojarzeniu zarówno z ERA, jak i inhibitorem PDE-5 powodowało zmniejszenie o 30% ekspozycji na czynny metabolit.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Interakcje

Inhibitory transporterów (lopinawir/rytonawir) W obecności podawanego dwa razy na dobę 400 mg/100 mg lopinawiru/rytonawiru, silnego inhibitora OATP (OATP1B1 i OATP1B3) i P-gp, ekspozycja na seleksypag wzrastała w przybliżeniu 2-krotnie, natomiast ekspozycja na czynny metabolit seleksypagu pozostawała nie zmieniona. Biorąc pod uwagę, że działanie farmakologiczne jest powodowane głównie przez czynny metabolit, to działanie nie ma znaczenia klinicznego. Wpływ seleksypagu na działanie innych produktów leczniczych Seleksypag i jego czynny metabolit nie hamują ani nie indukują enzymów cytochromu P450 i białek transportowych w stężeniach klinicznie istotnych. Leki przeciwzakrzepowe lub inhibitory agregacji płytek Seleksypag jest inhibitorem agregacji płytek in vitro . W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, nie stwierdzono zwiększonego ryzyka krwawienia w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu do grupy otrzymującej placebo, w tym u pacjentów otrzymujących seleksypag z lekami przeciwzakrzepowymi (takimi jak heparyna, leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny) lub inhibitorami agregacji płytek.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Interakcje

W badaniu prowadzonym z udziałem zdrowych ochotników seleksypag (400 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę) nie zmieniał ekspozycji na S-warfarynę (substratu CYP2C9) lub R-warfarynę (substratu CYP3A4) po podaniu pojedynczej dawki warfaryny wynoszącej 20 mg. Seleksypag nie wpływał na działanie farmakodynamiczne warfaryny na międzynarodowy współczynnik znormalizowany (ang. International Normalised Ratio , INR). Midazolam W stanie stacjonarnym po zwiększeniu dawki seleksypagu do 1600 mikrogramów dwa razy na dobę nie zaobserwowano klinicznie istotnej zmiany w ekspozycji na midazolam, wrażliwy substrat jelitowy i wątrobowy CYP3A4 lub jego metabolit, 1-hydroksymidazolam. Nie jest konieczne dostosowanie dawki przy jednoczesnym podawaniu seleksypagu i substratów CYP3A4. Hormonalne środki antykoncepcyjne Nie prowadzono specyficznych badań interakcji z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Interakcje

Ponieważ seleksypag nie wywierał wpływu na ekspozycję R-warfaryny i midazolamu (substraty CYP3A4) ani na S-warfaryny (substrat CYP2C9), nie przewiduje się zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas stosowania seleksypagu (patrz punkt 4.4). Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu seleksypag u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Seleksypag i jego główny metabolit, w przypadku gatunków zwierząt badanych podczas badań szkodliwego wpływu na rozród, wykazywały od 20 do 80-krotnie mniejsze potencjalne działanie na receptor prostacykliny (IP) in vitro w porównaniu do ludzi. Dlatego też marginesy bezpieczeństwa dla potencjalnych działań przebiegających za pośrednictwem receptorów IP na układ rozrodczy są odpowiednio mniejsze w porównaniu do działań niezwiązanych z IP (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu Uptravi w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy seleksypag lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów seleksypag i jego metabolity przenikają do mleka samic (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Nie należy stosować produktu Uptravi podczas karmienia piersią. Płodność Brak dostępnych danych klinicznych. Podczas badań u szczurów seleksypag w dużych dawkach powodował przemijające zaburzenia cykli estralnych, które nie wpływały na płodność (patrz punkt 5.3). Znaczenie dla ludzi nie jest znane.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Uptravi wywiera niewielki wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas rozważania zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy uwzględnić jego stan kliniczny i profil reakcji na seleksypag (na przykład bóle głowy, niedociśnienie, patrz punkt 4.8).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą ból głowy, biegunka, nudności i wymioty, ból szczęki, ból mięśni, ból w kończynach, ból stawów i nagłe zaczerwienienia twarzy. Te reakcje występują częściej podczas fazy dobierania dawki. Większość tych działań niepożądanych ma łagodne lub umiarkowane nasilenie. Bezpieczeństwo stosowania seleksypagu oceniano w długoterminowym badaniu 3. fazy, prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą placebo przeprowadzonym u 1 156 pacjentów z objawowym TNP. W przypadku pacjentów otrzymujących seleksypag średni czas trwania leczenia wynosił 76,4 tygodnia (mediana 70,7 tygodnia) w porównaniu do 71,2 tygodnia (mediana 63,7 tygodnia) w przypadku pacjentów otrzymujących placebo. Ekspozycja na seleksypag wynosiła maksymalnie 4,2 roku. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane uzyskane z zasadniczego badania klinicznego podano w tabeli poniżej.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Działania niepożądane

Działania niepożądane uporządkowano wg częstości występowania zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (ang. system organ class , SOC) oraz malejącą ciężkością. Częstości zdefiniowano: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzenia krwii układu chłonnego		Niedokrwistość*Zmniejszenie stężenia

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Działania niepożądane

		hemoglobiny*
Zaburzenia endokrynologiczne		Nadczynność tarczycy*Zmniejszenie stężenia hormonu tyreotropowego
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Zmniejszone łaknienie Zmniejszenie masy ciała
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy*
Zaburzenia serca			Tachykardia zatokowa*
Zaburzenia naczyniowe	Nagłe zaczerwienienietwarzy*	Niedociśnienie*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Zapalenie jamy nosowo-gardłowej (pochodzenia niezakaźnego)	Niedrożność nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka*Wymioty* Nudności*	Ból brzucha Dyspepsja*
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		Wysypka Pokrzywka Rumień
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból szczęk* Ból mięśni* Ból stawów*Ból w kończynach*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania		Ból
* Patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych”.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Działania farmakologiczne związane z dobieraniem dawki i leczeniem podtrzymującym Działania niepożądane związane z mechanizmem działania seleksypagu obserwuje się często, szczególnie w trakcie fazy dobierania indywidualnej dawki. Tabelaryczne zestawienie działań podano poniżej:

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Działania niepożądane

Reakcje niepożądane podobne do tych po zastosowaniu prostacyklin	Dobieranie dawki	Leczenie podtrzymujące
Seleksypag	Placebo	Seleksypag	Placebo
Ból głowy	64%	28%	40%	20%
Biegunka	36%	12%	30%	13%
Nudności	29%	13%	20%	10%
Ból w szczęce	26%	4%	21%	4%
Ból mięśni	15%	5%	9%	3%
Ból w kończynach	14%	5%	13%	6%
Wymioty	14%	4%	8%	6%
Nagłe zaczerwienienie twarzy	11%	4%	10%	3%
Ból stawów	7%	5%	9%	5%

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Działania niepożądane

Te działania są zwykle przemijające i można je ograniczyć stosując leczenie objawowe. 7,5 % pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag przerwało leczenie w związku z tymi działaniami niepożądanymi. Przybliżony odsetek reakcji niepożądanych, które były ciężkie wynosił 2,3% w grupie otrzymującej seleksypag i 0,5% w grupie placebo. W praktyce klinicznej obserwowano, że objawy ze strony przewodu pokarmowego można łagodzić lekami przeciwbiegunkowymi, przeciwwymiotnymi i przeciw nudnościom i (lub) lekami łagodzącymi zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Działania niepożądane związane z bólem często leczono lekami przeciwbólowymi (np. paracetamol). Zmniejszenie stężenia hemoglobiny W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, średnie bezwzględne zmiany stężenia hemoglobiny podczas regularnych wizyt porównywane do pomiaru początkowego wynosiły od  0,34 do  0,02 g/dl w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu do od  0,05 do 0,25 g/dl w grupie placebo.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Działania niepożądane

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny w odniesieniu do pomiaru początkowego do poniżej 10 g/dl obserwowano u 8,6% pacjentów leczonych seleksypagiem i u 5,0% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu 3. fazy z kontrolą placebo, u pacjentów z nowo rozpoznanym TNP, średnie bezwzględne zmiany stężenia hemoglobiny podczas regularnych wizyt w porównaniu z wartością wyjściową wynosiły od -1,77 do -1,26 g/dl w grupie stosującej terapię trójskładnikową (seleksypag, macytentan, tadalafil) w porównaniu z -1,61 do -1,28 g/dl w grupie stosującej terapię dwuskładnikową (placebo, macytentan i tadalafil). Spadek stężenia hemoglobiny poniżej 10 g/dl w stosunku do wartości wyjściowej odnotowano u 19,0% pacjentów w grupie stosującej terapię trójskładnikową i u 14,5% w grupie stosującej terapię dwuskładnikową. Niedokrwistość występowała bardzo często (13,4%) w grupie stosującej terapię trójskładnikową w porównaniu z często występującą (8,3%) w grupie stosującej terapię dwuskładnikową.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Działania niepożądane

Badania czynnościowe tarczycy W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, nadczynność tarczycy obserwowano u 1,6% pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu do braku przypadków w grupie placebo (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie (maksymalnie do  0,3 MU/l od mediany pomiaru początkowego wynoszącej 2,5 MU/l) w zakresie mediany hormonu tyreotropowego obserwowano podczas większości wizyt u pacjentów z grupy seleksypagu. W grupie pacjentów otrzymujących placebo obserwowano niewielką zmianę w zakresie mediany wartości. W żadnej z grup nie obserwowano średnich zmian w zakresie trójjodotyroniny lub tyroksyny. Zwiększenie częstości akcji serca W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, obserwowano przemijające zwiększenie średniej częstości akcji serca o 3–4 uderzenia w okresie 2-4 godzin po podaniu dawki.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Działania niepożądane

Badania EKG wykazały tachykardię zatokową u 11,3% pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu do 8,8% w grupie placebo (patrz punkt 5.1). Niedociśnienie W badaniu kontrolowanym placebo 3. fazy u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, niedociśnienie tętnicze wystąpiło u 5,8% pacjentów z grupy seleksypagu w porównaniu z 3,8% w grupie placebo. Średnie bezwzględne zmiany skurczowego ciśnienia tętniczego krwi podczas regularnych wizyt, w porównaniu do wartości wyjściowej, wahały się od -2,0 do -1,5 mmHg w grupie seleksypagu w porównaniu do -1,3 do 0,0 mmHg w grupie placebo, a rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi wahało się od -1,6 do -0,1 mmHg w grupie seleksypagu w porównaniu do -1,1 do 0,3 mmHg w grupie placebo. Zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego poniżej 90 mmHg odnotowano u 9,7% pacjentów w grupie seleksypagu, w porównaniu z 6,7% w grupie placebo. Dyspepsja W badaniu 3.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Działania niepożądane

fazy z kontrolą placebo u pacjentów z nowo rozpoznanym TNP dyspepsja występowała bardzo często (16,8%) u pacjentów otrzymujących terapię trójskładnikową (seleksypag, macytentan, tadalafil) w porównaniu z często występującą (8,3%) u pacjentów otrzymujących terapię dwuskładnikową (placebo, macytentan i tadalafil). Bezpieczeństwo długoterminowe Spośród 1156 pacjentów, którzy wzięli udział w głównym badaniu, 709 pacjentów weszło do długoterminowego otwartego badania rozszerzonego (330 pacjentów, którzy kontynuowali stosowanie seleksypagu z badania GRIPHON oraz 379 pacjentów, którzy otrzymywali w badaniu GRIPHON placebo i przeszli do stosowania seleksypagu). Długoterminowa obserwacja pacjentów leczonych seleksypagiem przez średni czas leczenia wynoszący 30,5 miesiąca i maksymalnie do 103 miesięcy, wykazała profil bezpieczeństwa podobny do obserwowanego w głównym badaniu klinicznym, opisanym powyżej.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Zgłaszano pojedyncze przypadki przedawkowania maksymalnie do 3 200 mikrogramów. Jedynymi zgłaszanymi następstwami były łagodne, przemijające nudności. W przypadku przedawkowania należy stosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Jest bardzo mało prawdopodobne, aby dializa była skuteczna, ponieważ seleksypag i jego czynny metabolit w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek z wyłączeniem heparyny, Kod ATC: B01AC27 Mechanizm działania Seleksypag jest selektywnym agonistą receptora IP różniącym się od prostacykliny i jej analogów. Seleksypag jest hydrolizowany przez karboksyloesterazy, przekształcając się do swojego czynnego metabolitu, który działa około 37-krotnie silniej niż seleksypag. Seleksypag i jego czynny metabolit są agonistami o wysokim powinowactwie i dużej wybiórczości do receptora IP w porównaniu do innych receptorów prostanoidów (EP 1 –EP 4 , DP, FP i TP). Wybiórczość wobec EP 1 , EP 3 , FP i TP ma znaczenie, ponieważ są to dobrze opisane receptory skurczowe w przewodzie pokarmowym i naczyniach krwionośnych. Wybiórczość względem EP 2 , EP 4 i DP 1 ma znaczenie, ponieważ te receptory pośredniczą w działaniu hamującym na układ odpornościowy.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Stymulacja receptora IP przez seleksypag i czynny metabolit prowadzi do działania rozszerzającego naczynia krwionośne oraz do działania przeciwproliferacyjnego i przeciwzwłóknieniowego. Seleksypag zapobiega remodelingowi serca i płuc w szczurzym modelu TNP i powoduje proporcjonalne zmniejszenie ciśnienia płucnego i obwodowego, wskazując, że rozszerzenie obwodowych naczyń krwionośnych odzwierciedla skuteczność farmakodynamiczną w płucach. Seleksypag nie powoduje odczulania receptorów IP w warunkach in vitro ani tachyfilaksji w modelach szczurzych. Działanie farmakodynamiczne Elektrofizjologia serca W dokładnym badaniu odstępu QT u zdrowych ochotników, wielokrotne podawanie dawek 800 i 1600 mikrogramów seleksypagu dwa razy na dobę nie wykazało wpływu na repolaryzację (odstęp QT c ) ani przewodnictwo (odstępy PR i QRS), natomiast wykazywało łagodne działanie przyspieszające częstość akcji serca (skorygowane dla placebo, dostosowane do pomiaru początkowego zwiększenie częstości akcji serca osiągało 6–7 uderzeń/min po 1,5 do 3 godzin po podaniu 800 mikrogramów seleksypagu i 9–10 uderzeń/min w tych samych punktach czasowych po podaniu 1600 mikrogramów seleksypagu).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Czynniki krzepnięcia W badaniach 1. i 2. fazy obserwowano niewielkie zmniejszenie stężenia czynnika von Willebranda (vWF) w osoczu po podaniu seleksypagu. Jednak wartości stężenia vWF utrzymywały się powyżej dolnej granicy prawidłowego zakresu. Hemodynamika płuc Badanie kliniczne 2. fazy, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo oceniało hemodynamiczne zmienne po 17 tygodniach leczenia u pacjentów z TNP z klasą czynnościową II–III według klasyfikacji WHO, którzy jednocześnie otrzymywali ERA i (lub) inhibitory PDE-5. U pacjentów, którym dobierano wielkość dawki seleksypagu do dawki indywidualnie tolerowanej (200 mikrogramów dwa razy na dobę, zwiększano maksymalnie do 800 mikrogramów dwa razy na dobę; N = 33) osiągnięto statystycznie znamienne średnie zmniejszenie oporu naczyń płucnych o 30,3% (95% przedział ufności [CI]:  44,7%,  12,2%; p = 0,0045) oraz zwiększenie wskaźnika sercowego (średni efekt leczenia) o 0,48 l/min/m 2 (95% CI: 0,13, 0,83) w porównaniu do pacjentów z grupy otrzymującej placebo (N = 10).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczności kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność u pacjentów z TNP Wpływ seleksypagu na progresję TNP wykazano w wieloośrodkowym, długoterminowym, prowadzonym metodą zdarzeniową, badaniu fazy 3. (GRIPHON) (maksymalny czas ekspozycji wynoszący około 4,2 roku), prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w grupach równoległych, z udziałem 1156 pacjentów z objawowym TNP (z klasą czynnościową I–IV w skali WHO). Pacjenci byli randomizowani do grupy otrzymującej placebo (N = 582) lub seleksypag (N = 574) dwa razy na dobę. Dawkę zwiększano w tygodniowych odstępach o 200 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę w celu określenia indywidualnej dawki podtrzymującej (200–1600 mikrogramów dwa razy na dobę). Głównym punktem końcowym był czas do pierwszego pojawienia się zdarzenia zachorowania lub zgonu do zakończenia leczenia, określony jako złożony punkt końcowy zgonu (z wszystkich przyczyn); lub hospitalizacja w związku z TNP; lub progresja TNP powodująca konieczność przeszczepu płuc lub balonowej septostomii przedsionkowej; lub rozpoczęcie leczenia pozajelitowego prostanoidami lub długotrwałej tlenoterapii; lub inne zdarzenia związane z progresją choroby (pacjenci z klasą czynnościową II lub III w skali WHO na początku badania) potwierdzone w 6-minutowym teście chodu (6MWD) w porównaniu do pomiaru początkowego (≥15%) i pogorszenie klasy czynnościowej w skali WHO lub (pacjenci z klasą czynnościową III lub IV w skali WHO na początku badania) potwierdzone skróceniem dystansu w 6MWD w porównaniu do pomiaru początkowego (≥15%) oraz potrzebą rozpoczęcia dodatkowej swoistej terapii TNP.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszystkie zdarzenia zostały potwierdzone przez niezależną komisję orzekającą, przy zaślepieniu przydzielenia pacjentów do grup leczenia. Średnia wieku wynosiła 48,1 lat (zakres wieku 18–80 lat), a większość pacjentów należała do rasy białej (65,0%) i była płci żeńskiej (79,8%). 17,9% pacjentów było w wieku ≥65 lat, a 1,1% ≥75 lat. Około 1%, 46%, 53% i 1% pacjentów było, odpowiednio, z I, II, III i IV klasą czynnościową w skali WHO na początku badania. Idiopatyczne lub dziedziczne TNP stanowiło najczęściej występującą etiologię w populacji badania (58%), a kolejną przyczyną TNP były zaburzenia tkanki łącznej (29%), TNP związane ze skorygowaną wrodzoną prostą wadą serca (10%) oraz TNP wynikające z innych przyczyn (narkotyki i toksyny [2%] i HIV [1%]). Na początku badania większość pacjentów włączonych do badania (80%) było leczonych stabilna dawką leku stosowanego w leczeniu TNP, ERA (15%) lub inhibitorem PDE-5 (32%) lub ERA i inhibitorem PDE-5 (33%) w skojarzeniu.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Łączna mediana czasu trwania leczenia metodą podwójnie ślepej próby wynosiła 63,7 tygodnia w grupie otrzymującej placebo oraz 70,7 tygodnia w grupie seleksypagu. 23% pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag osiągnęło dawkę podtrzymującą w zakresie 200–400 mikrogramów, 31% osiągnęło dawkę w zakresie 600–1000 mikrogramów, a 43% osiągnęło dawkę w zakresie 1200-1600 mikrogramów. Leczenie seleksypagiem w dawce 200–1600 mikrogramów dwa razy na dobę spowodowało zmniejszenie o 40% (współczynnik ryzyka [HR] 0,60; 99% CI: 0,46, 0,78; jednostronna wartość p w teście log-rank <0,0001) występowania zdarzeń zachorowania lub zgonu do 7 dni po podaniu ostatniej dawki w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (Rys. 1). Korzystne działanie seleksypagu wynikało głównie ze zmniejszenia konieczności hospitalizacji pacjentów w związku z TNP oraz zmniejszenia innych zdarzeń związanych z progresją choroby (Tabela 1). Rys.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wykres Kaplana-Meiera dla szacowanego pierwszego zdarzenia zachorowania-zgonu

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 1 Podsumowanie wyników zdarzeń

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe i statystyka	Pacjenci, u których wystąpiły zdarzenia	Porównanie leczenia: seleksypag w porównaniu do placebo
Placebo (N=582)	Seleksypag (N=574)	Zmniejszenie ryzykabezwzględnego	Zmniejszenie ryzyka względnego(99% CI)	HR (99% CI)	wartość p
Zdarzeniezachorowania- zgonua	58,3%	41,8%	16,5%	40%(22%; 54%)	0,60(0,46; 0,78)	< 0,0001
Hospitalizacja w związkuz TNP bn (%)	109(18,7%)	78(13,6%)	5,1%	33%(2%; 54%)	0,67(0,46; 0,98)	0,04
Progresja choroby bn (%)	100(17,2%)	38(6,6%)	10,6%	64%(41%; 78%)	0,36(0,22; 0,59)	< 0,0001
iv./sc. Rozpoczęcie leczenia prostanoidami lub tlenoterapiąb c	15(2,6%)	11(1,9%)	0,7%	32%(90%; 76%)	0,68(0,24; 1,90)	0,53
n (%)
Zgon do zakończenia leczenia + 7 dnidn (%)	37(6,4%)	46(8,0%)	1,7%	17% (107%; 34%)	1,17(0,66, 2,07)	0,77
Zgon do zamknięcia badania dn (%)	105(18,0%)	100(17,4%)	0,6%	3%(39%; 32%)	0,97(0,68; 1,39)	0,42

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; EOT = zakończenie leczenia; HR = współczynnik ryzyka; iv . = dożylnie; TNP = tętnicze nadciśnienie płucne; sc . = podskórnie. a % pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie po 36 miesiącach = 100 × (1 – ocena Kaplana-Meiera); współczynnik ryzyka z modelu ryzyka proporcjonalnego Coxa; jednostronna wartość p w teście log-rank bez stratyfikacji b % pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie w ramach głównego punktu końcowego do EOT + 7 dni; ocena współczynnika ryzyka obliczona za pomocą metody Aalen-Johansena; dwustronna wartość p w teście Gray’a c Obejmuje „konieczność przeszczepu płuc lub balonowej septostomii przedsionkowej” (1 pacjent leczony seleksypagiem i 2 pacjentów otrzymujących placebo) d % pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie do EOT +7 dni lub do zamknięcia badania; współczynnik ryzyka z modelu ryzyka proporcjonalnego Coxa; jednostronna wartość p w teście log-rank bez stratyfikacji Liczbowy wzrost zgonów do zakończenia leczenia +7 dni, ale nie do zakończenia badania, badano dodatkowo za pomocą modeli matematycznych, wykazując, że brak równowagi w zakresie zgonów jest zgodny z założeniem neutralnego wpływu na śmiertelność w wyniku TNP i zmniejszenia zdarzeń bez skutku śmiertelnego.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Jak wykazał współczynnik ryzyka dla trzech wstępnie określonych kategorii (0,60 dla 200-400 mikrogramów dwa razy na dobę, 0,53 dla 600–1000 mikrogramów dwa razy na dobę i 0,64 dla 1200–1600 mikrogramów dwa razy na dobę), obserwowany wpływ seleksypagu, w porównaniu do placebo, na główny punkt końcowy był spójny w zakresie indywidualnie osiągniętej wielkości dawki podtrzymującej, i było to zgodne z łącznym wynikiem leczenia (0,60). Skuteczność kliniczna seleksypagu w zakresie głównego punktu końcowego była zgodna we wszystkich podgrupach według wieku, płci, rasy, etiologii choroby, regionu geograficznego, klasy czynnościowej w skali WHO i zastosowania w monoterapii lub w skojarzeniu z ERA lub inhibitorem PDE-5 lub w trójlekowej terapii skojarzonej z ERA i inhibitorem PDE-5. Czas do zgonu związanego z TNP lub hospitalizacji w związku z TNP oceniano jako dodatkowy punkt końcowy.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Ryzyko zdarzenia dla tego punktu końcowego było zmniejszone o 30% u pacjentów otrzymujących seleksypag w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (HR 0,70, 99 % CI: 0,50, 0,98; wartość p jednostronnego testu log-rank = 0,0031). Odsetki pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie po 36 miesiącach wynosiły, odpowiednio, 28,9% w grupie otrzymującej seleksypag i 41,3% w grupie placebo, przy zmniejszeniu ryzyka bezwzględnego o 12,4%. Liczba pacjentów, u których wystąpiły jako pierwsze zdarzenie zgon w związku z TNP lub hospitalizacja w związku z TNP do zakończenia leczenia wynosiła 102 (17,8%) w grupie otrzymującej seleksypag i 137 (23,5%) w grupie placebo. Zgon w związku z TNP, jako składnik punktu końcowego, obserwowano u 16 (2,8%) pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i u 14 (2,4%) pacjentów w grupie placebo. Hospitalizację w związku z TNP obserwowano u 86 (15,0%) pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i u 123 (21,1%) pacjentów w grupie placebo.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Seleksypag zmniejszał, w porównaniu do placebo, ryzyko hospitalizacji w związku z TNP jako pierwszego zdarzenia leczenia (HR 0,67, 99% CI: 0,46, 0,98; wartość p jednostronnego testu log-rank = 0,04). Łączna liczba zgonów, niezależnie od przyczyn, do zamknięcia badania wyniosła 100 (17,4%) pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i 105 (18,0%) w grupie placebo (HR 0,97, 99% CI: 0,68, 1,39). Liczba zgonów z powodu TNP do zamknięcia badania wyniosła 70 (12,2%) pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i 83 (14,3%) w grupie placebo. Punkty końcowe dotyczące objawów Wydolność wysiłkową oceniano jako drugorzędowy punkt końcowy. Średnia testu 6MWD w pomiarze początkowym wynosiła 376 m (zakres: 90–482 m) i 369 m (zakres: 50–515 m) odpowiednio u pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i u pacjentów otrzymujących placebo. W wyniku leczenia seleksypagiem mediana wpływu na wykonanie testu 6MWD, skorygowana dla placebo, wynosiła 12 m w czasie najmniejszego stężenia leku (tj.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

około 12 godzin po podaniu dawki leku) po 26 tygodniach leczenia (99% CI: 1, 24 m; jednostronna wartość p w teście = 0,0027). U pacjentów nieotrzymujących jednocześnie swoistego leczenia w związku z TNP, zmierzony wpływ leczenia, skorygowany dla placebo wynosił 34 m w czasie najmniejszego stężenia leku (99% CI: 10, 63 m). Jakość życia oceniano w podgrupie pacjentów podczas badania GRIPHON przy użyciu kwestionariusza Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review (CAMPHOR). Po 26 tygodniach leczenia nie stwierdzono istotnego wpływu leczenia w porównaniu do pomiaru początkowego. Długoterminowe dane w TNP Pacjenci włączeni do głównego badania (GRIPHON) zostali dopuszczeni do długoterminowego, otwartego badania rozszerzonego. Łącznie 574 pacjentów było leczonych seleksypagiem w badaniu GRIPHON; spośród nich 330 pacjentów kontynuowało leczenie seleksypagiem w otwartym badaniu rozszerzonym. Mediana czasu obserwacji wynosiła 4,5 roku, a mediana ekspozycji na seleksypag – 3 lata.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W trakcie obserwacji dodano do seleksypagu co najmniej jeden inny produkt leczniczy na TNP u 28,4% pacjentów. Jednak, większość ekspozycji na leczenie (86,3%) u wszystkich 574 pacjentów została skumulowana bez dodawania nowych produktów leczniczych na TNP. Oszacowania Kaplana- Meiera dotyczące przeżycia tych 574 pacjentów w całym badaniu GRIPHON i długoterminowym badaniu rozszerzonym w okresie 1, 2, 5 i 7 lat wynosiły odpowiednio 92%, 85%, 71% i 63%. Przeżywalność po 1, 2, 5 i 7 latach u 273 pacjentów z WHO FC II na początku głównego badania wynosiła odpowiednio 97%, 91%, 80% i 70%, a u 294 pacjentów z WHO FC III na początku badania wynosiła odpowiednio 88%, 80%, 62% i 56%. Biorąc pod uwagę, że dodatkowe leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego zostało rozpoczęte u niewielkiego odsetka pacjentów i że w badaniu rozszerzonym nie było grupy kontrolnej, nie można potwierdzić na podstawie tych danych korzyści dla przeżycia, wynikających z zastosowania seleksypagu.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wstępne trójskładnikowe leczenie skojarzone seleksypagiem, macytentanem i tadalafilem u pacjentów z nowo rozpoznanym TNP W badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, 247 nowo zdiagnozowanych pacjentów z TNP poddano randomizacji w celu oceny działania terapeutycznego wstępnej trójskładnikowej terapii (seleksypag, macytentan i tadalafil) (N = 123) w porównaniu z wstępną dwuskładnikową terapią (placebo, macytentan i tadalafil) (N = 124). Pierwszorzędowy punkt końcowy, zmiana naczyniowego oporu płucnego (ang. pulmonary vascular resistance , PVR) w tygodniu 26., nie wykazał statystycznie istotnej różnicy pomiędzy grupami, wykazując jednocześnie poprawę w stosunku do wartości wyjściowych w obu grupach leczenia (względne zmniejszenie o 54% w grupie wstępnej terapii trójskładnikowej i o 52% w grupie wstępnej terapii dwuskładnikowej).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W ciągu mediany czasu obserwacji wynoszącej 2 lata, zmarło 4 (3,4%) pacjentów w grupie stosującej terapię trójskładnikową i 12 (9,4%) pacjentów w grupie stosującej terapię dwuskładnikową. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Uptravi w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nadciśnienia płucnego, (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę seleksypagu i jego czynnego metabolitu badano głównie u zdrowych ochotników. Farmakokinetyka seleksypagu i jego czynnego metabolitu, zarówno po podaniu pojedynczej, jak i wielokrotnej dawki, była proporcjonalna do wielkości pojedynczej dawki wynoszącej 800 mikrogramów i wielokrotnych dawek do 1800 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę. Po podaniu wielokrotnym stan stacjonarny seleksypagu i jego czynnego metabolitu osiągano w ciągu 3 dni. Po podaniu wielokrotnym nie występowała kumulacja leku w osoczu ani związku macierzystego, ani czynnego metabolitu. U zdrowych osób, międzyosobnicze zróżnicowanie w zakresie ekspozycji (pola pod krzywą stężenia zależnego od czasu dawkowania) w stanie stacjonarnym wynosiło 43% i 39%, odpowiednio, w przypadku seleksypagu i czynnego metabolitu. Wewnątrzosobnicze zróżnicowanie w zakresie ekspozycji wynosiło, odpowiednio, 24% i 19% w przypadku seleksypagu i czynnego metabolitu.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja w przypadku seleksypagu i czynnego metabolitu w stanie stacjonarnym u pacjentów z TNP i u zdrowych ochotników była podobna. Na farmakokinetykę seleksypagu i czynnego metabolitu u pacjentów z TNP nie miało wpływu nasilenie choroby ani nie zmieniało się ono wraz z upływem czasu. Wchłanianie Seleksypag ulega szybkiemu wchłanianiu i hydrolizie do czynnego metabolitu za pośrednictwem karboksyloesteraz. Maksymalne obserwowane stężenia seleksypagu i jego czynnego metabolitu w osoczu były osiągane, odpowiednio, w ciągu 1–3 godzin i 3–4 godzin. Bezwzględna biodostępność seleksypagu u ludzi wynosi w przybliżeniu 49%. Prawdopodobnie wynika to z efektu pierwszego przejścia seleksypagu, ponieważ stężenia czynnego metabolitu w osoczu są podobne po podaniu takiej samej dawki doustnie, jak i dożylnie.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

W obecności pokarmu ekspozycja na seleksypag po podaniu pojedynczej dawki 400 mikrogramów była zwiększona o 10 % u pacjentów rasy białej i zmniejszona o 15% u Japończyków, natomiast ekspozycja na czynny metabolit była zmniejszona o 27% (pacjenci rasy białej) i o 12% (Japończycy). Większa liczba pacjentów zgłaszała występowanie działań niepożądanych po przyjęciu leku na czczo niż po przyjęciu wraz z posiłkiem. Dystrybucja Seleksypag i jego czynny metabolit ulegają w znacznym stopniu wiązaniu z białkami osocza (łącznie w około 99% i w jednakowym zakresie z albuminą i kwaśną alfa-1 glikoproteiną). Objętość dystrybucji seleksypagu w stanie stacjonarnym wynosi 11,7 l. Metabolizm Seleksypag ulega szybkiemu wchłanianiu i hydrolizie do czynnego metabolitu w wątrobie i jelitach za pośrednictwem karboksyloesteraz. Metabolizm utleniający głównie za pośrednictwem CYP2C8 i w mniejszym stopniu za pośrednictwem CYP3A4 prowadzi do powstania hydroksylowanych i dealkilowanych produktów.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

UGT1A3 i UGT2B7 uczestniczą w glukuronidacji czynnego metabolitu. Oprócz czynnego metabolitu, żaden z metabolitów krążących w ludzkim osoczu nie przekracza 3% łącznej ilości materiału związanego z podanym lekiem. Zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z TNP, po podaniu doustnym, ekspozycja w stanie stacjonarnym na czynny metabolit jest około od 3-krotnie do 4-krotnie większa w porównaniu do związku macierzystego. Eliminacja Eliminacja seleksypagu przebiega głównie za pośrednictwem metabolizmu, przy średnim okresie półtrwania wynoszącym 0,8–2,5 godziny. Okres półtrwania czynnego metabolitu wynosi 6,2-13,5 godziny. Całkowity klirens seleksypagu wynosi 17,9 l/godzinę. Wydalanie u zdrowych ochotników było zakończone po 5 dniach od podania i następowało głównie z kałem (stanowiąc około 93% podanej dawki) w porównaniu do 12% z moczem.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Nie obserwowano żadnego klinicznie istotnego wpływu płci, rasy, wieku lub masy ciała na farmakokinetykę seleksypagu i jego czynnego metabolitu zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z TNP. Zaburzenia czynności nerek 1,4–1,7-krotne zwiększenie ekspozycji na seleksypag i jego czynny metabolit (maksymalne stężenie w osoczu i pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu) obserwowano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 pc.). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa A w skali Child-Pugha) lub u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha) ekspozycja na seleksypag była, odpowiednio, od 2 do 4-krotnie większa w porównaniu do zdrowych ochotników.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na czynny metabolit pozostawała niemal niezmieniona u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i była dwukrotnie większa u uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Jedynie dwóch pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C w skali Child -Pugha) otrzymywało seleksypag. Ekspozycja na seleksypag i jego czynny metabolit u tych dwóch pacjentów była podobna do ekspozycji u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha). Na podstawie danych pochodzących z modeli i symulacji z badania prowadzonego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ekspozycja na seleksypag w stanie stacjonarnym u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha) w schemacie podawania leku raz na dobę jest szacowana na około 2-krotnie większą niż u zdrowych ochotników otrzymujących lek w schemacie dwa razy na dobę.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Szacuje się, że ekspozycja na czynny metabolit w stanie stacjonarnym u tych pacjentów w schemacie podawania leku raz na dobę, jest podobna do ekspozycji u zdrowych ochotników otrzymujących lek w schemacie dwa razy na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C w skali Child-Pugha) wykazano podobną szacunkową ekspozycję w stanie stacjonarnym, jak u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w schemacie podawania leku raz na dobę.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności powtarzanych dawek prowadzonych na gryzoniach, znaczne zmniejszenie ciśnienia krwi w wyniku nadmiernego działania farmakologicznego powodowało przemijające oznaki kliniczne oraz zmniejszenie spożycia pokarmu i przyrostu masy ciała. U dorosłych i młodych psów, wskazano jelita i kości/ szpik kostny jako narządy docelowe po leczeniu seleksypagiem. Opóźnienie zamykania płytki kości udowej i (lub) wzrostu płytki nasadowej kości piszczelowej obserwowano u młodych psów. Nie ustalono stężenia bez widocznych działań niepożądanych (ang. no-observed-adverse-effect level , NOAEL). U młodych psów sporadycznie obserwowano wgłobienie wynikające z wpływu związanego z prostacyklinami na perystaltykę jelit. Marginesy bezpieczeństwa stosowania dostosowane do siły receptorów IP wobec aktywnego metabolitu były 2-krotnie większe (w stosunku do całkowitej ekspozycji) w stosunku do terapeutycznej ekspozycji u ludzi.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzono takich wyników w badaniach toksyczności na myszach i szczurach. W związku ze swoistą dla gatunku wrażliwością psów na powstawanie wgłobienia, te wyniki uznaje się za nieistotne dla dorosłych pacjentów. Zwiększenie kostnienia kości i powiązane zmiany w szpiku kostnym stwierdzane podczas badań na psach uważa się za wynikające z aktywacji receptorów EP 4 u psów. Ludzkie receptory EP 4 nie ulegają aktywacji przez seleksypag lub jego czynny metabolit, to działanie jest swoiste dla gatunku, a zatem nie ma znaczenia dla ludzi. Na podstawie wszystkich danych z przeprowadzonych badań genotoksyczności stwierdzono, że seleksypag i jego czynny metabolit nie wykazują genotoksyczności. W prowadzonych przez dwa lata badaniach rakotwórczości, seleksypag powodował zwiększenie częstości gruczolaków tarczycy u myszy i gruczolaków komórek Leydiga u szczurów. Mechanizmy te są swoiste dla gatunków gryzoni.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Krętość tętniczek siatkówki zauważono po dwuletnim podawaniu leku wyłącznie u szczurów. W zakresie mechanicznym, to działanie jest uważane za wywołane przez rozszerzanie naczyń podczas całego życie i wynikające z tego zmiany hemodynamiczne dotyczące oczu. Dodatkowe działania histopatologiczne seleksypagu obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego maksymalne narażenie u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. W badaniach płodności przeprowadzonych na szczurach, przedłużenie cyklu estralnego skutkujące zwiększeniem dni do kopulacji obserwowano przy ekspozycji 173-krotnie większej niż ekspozycja terapeutyczna (na podstawie całkowitej ekspozycji), a stężenie bez obserwowanego efektu było 30-krotnie większe niż ekspozycje terapeutyczne. Poza tym nie stwierdzono wpływu seleksypagu na parametry płodności Seleksypag nie wykazywał działania teratogennego u szczurów i królików (marginesy ekspozycji powyżej ekspozycji terapeutycznej były 13-krotnie większe w przypadku seleksypagu i 43-krotnie większe w przypadku czynnego metabolitu, na podstawie całkowitej ekspozycji).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Marginesy bezpieczeństwa dla potencjalnego wpływu związanego z receptorami prostacyklin (IP) na układ rozrodczy wynosiły 20 w przypadku płodności i odpowiednio 5 i 1 (na podstawie wolnej ekspozycji) dla rozwoju zarodka-płodu u szczurów i królików, po uwzględnieniu różnic w zakresie siły receptorów. W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów nie obserwowano żadnych działań seleksypagu na reprodukcję u matek i miotów.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Skrobia kukurydziana Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Otoczka tabletki Uptravi 100 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Wosk Carnauba Talk Uptravi 200 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Wosk Carnauba Uptravi 400 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Wosk Carnauba Uptravi 600 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Wosk Carnauba Uptravi 800 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Wosk Carnauba Uptravi 1000 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Wosk Carnauba Uptravi 1200 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Wosk Carnauba Uptravi 1400 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Wosk Carnauba Uptravi 1600 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Wosk Carnauba 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności Blister: 4 lata Butelka: 18 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Uptravi 100 mikrogramów, tabletki powlekane Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z odkręcanym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci, zawierająca 1-gramową krzemionkową kapsułkę osuszającą w zakrętce i wkładkę termozgrzewalną. Pudełka zawierające 60 tabletek powlekanych (butelki). Pudełka zawierające 140 tabletek powlekanych (pakiet dobierania dawki, butelki). Uptravi 200 mikrogramów, tabletki powlekane Blister Poliamid/Aluminium/HDPE/polietylen (PE) zawierający środek osuszający/HDPE z folią aluminiową po drugiej stronie. Każdy blister zawiera 10 tabletek powlekanych. Pudełka zawierające 10 lub 60 tabletek powlekanych (1 lub 6 blistrów). Pudełka zawierające 60 lub 140 tabletek powlekanych (pakiety dobierania dawki, 6 lub 14 blistrów).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 800 mcg

Dane farmaceutyczne

Uptravi 400 mikrogramów, 600 mikrogramów, 800 mikrogramów, 1000 mikrogramów, 1200 mikrogramów, 1400 mikrogramów i 1600 mikrogramów, tabletki powlekane Blister Poliamid/Aluminium/HDPE/polietylen (PE) zawierający środek osuszający/HDPE z folią aluminiową po drugiej stronie. Każdy blister zawiera 10 tabletek powlekanych. Pudełka zawierające 60 tabletek powlekanych (6 blistrów). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Uptravi 100 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 200 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 400 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 600 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 800 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 1000 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 1200 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 1400 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 1600 mikrogramów, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Uptravi 100 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 100 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 200 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 200 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 400 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 400 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 600 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 600 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 800 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 800 mikrogramów seleksypagu.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Uptravi 1000 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 1000 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 1200 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 1200 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 1400 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 1400 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 1600 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 1600 mikrogramów seleksypagu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Uptravi 100 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, jasnożółte tabletki powlekane, o średnicy 3,0 mm, z oznakowaniem „1” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 200 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, jasnożółte tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „2” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 400 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, czerwone tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „4” wytłoczonym po jednej stronie.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Uptravi 600 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, jasnofioletowe tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „6” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 800 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, zielone tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „8” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 1000 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, pomarańczowe tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „10” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 1200 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, ciemnofioletowe tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „12” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 1400 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, ciemnożółte tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „14” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 1600 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, brązowe tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „16” wytłoczonym po jednej stronie.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Uptravi jest wskazany do stosowania w długotrwałym leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) u pacjentów dorosłych z klasą czynnościową II–III według klasyfikacji WHO, w terapii skojarzonej u pacjentów, u których występują objawy niepoddające się leczeniu antagonistami receptorów endoteliny (ang. endothelin receptor antagonists , ERA) i (lub) inhibitorami fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5) lub w monoterapii u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do stosowania u nich tych leków. Wykazano skuteczność w populacji z TNP, w tym TNP idiopatycznym i dziedzicznym, TNP związanym z chorobami tkanki łącznej oraz TNP związanym ze skorygowanymi wrodzonymi prostymi wadami serca (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i monitorowane przez lekarza mającego doświadczenie wleczeniu TNP. Dawkowanie Indywidualne dobieranie dawki U każdego pacjenta należy indywidualnie dobrać dawkę do największej tolerowanej dawki, która może wynosić od 200 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę do 1600 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę (indywidualna dawka podtrzymująca). Zalecana dawka początkowa wynosi 200 mikrogramów podawana dwa razy na dobę, w odstępie około 12 godzin. Dawka jest zwiększana w przyrostach o 200 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę, zwykle w odstępach tygodniowych. Na początku leczenia i przy każdym zwiększeniu dawki zaleca się przyjmowanie pierwszej dawki wieczorem. Podczas zwiększania dawki mogą wystąpić niektóre działania niepożądane, odzwierciedlające mechanizm działania seleksypagu (takie jak ból głowy, biegunka, nudności i wymioty, ból szczęki, ból mięśni, ból w kończynach, ból stawów i nagłe zaczerwienienie twarzy).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Dawkowanie

Zwykle są one przemijające i można je ograniczyć stosując leczenie objawowe (patrz punkt 4.8). Jednak, jeśli dawka pacjenta została zwiększona do dawki, której pacjent nie toleruje, dawkę należy zmniejszyć do poprzedniej tolerowanej dawki. U pacjentów, u których ograniczenie zwiększania dawki było spowodowane innymi przyczynami niż wystąpienie reakcji niepożądanych, odzwierciedlających mechanizm działania seleksypagu, można rozważyć podjęcie drugiej próby zwiększania dawki do największej dawki indywidualnie tolerowanej aż do maksymalnej dawki 1600 mikrogramów dwa razy na dobę. Indywidualna dawka podtrzymująca Należy utrzymać największą tolerowaną dawkę stosowaną w okresie dobierania dawki. Jeśli w miarę upływu czasu leczenie przestaje być tolerowane przez pacjenta, należy rozważyć zastosowanie leczenia objawowego i (lub) zmniejszenie dawki do poprzedniej tolerowanej dawki.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Dawkowanie

Przerwanie leczenia i odstawienie produktu leczniczego Jeśli dawka produktu leczniczego została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie przyjmować pominiętej dawki, jeśli kolejna planowa dawka ma być przyjęta w ciągu 6 godzin. Jeśli pominięto przyjmowanie dawki przez 3 dni lub dłużej, należy ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego Uptravi w mniejszej dawce, a następnie ją zwiększyć. Istnieje ograniczone doświadczenie w zakresie nagłego przerwania przyjmowania seleksypagu u pacjentów z TNP. Nie obserwowano ostrego efektu „z odbicia”. Niemniej, jeśli zostanie podjęta decyzja o przerwaniu przyjmowania produktu leczniczego Uptravi, należy to robić stopniowo podczas wprowadzania alternatywnego produktu leczniczego. Dostosowanie dawki przy jednoczesnym podawaniu umiarkowanych inhibitorów CYP2C8 W przypadku jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów CYP2C8 (np.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Dawkowanie

klopidogrelu, deferazyroksu i teryflunomidu) należy zmniejszyć całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego Uptravi do połowy podając połowę każdej dawki dwa razy na dobę. Alternatywnie, dawkowanie produktu leczniczego Uptravi raz na dobę może być kontynuowane do osiągnięcia połowy dawki dobowej u pacjentów już dobrze kontrolowanych za pomocą schematu dawkowania raz na dobę lub może zostać zastosowane u pacjentów, dla których nie jest dostępna odpowiednia moc dawki (dawek) pozwalająca na dawkowanie dwa razy na dobę z połową dawki. Jeśli leczenie określoną dawką nie jest tolerowane, należy rozważyć leczenie objawowe i (lub) zmniejszenie dawki do kolejnej niższej dawki. Po zaprzestaniu jednoczesnego stosowania umiarkowanego inhibitora CYP2C8 należy odpowiednio zwiększyć całkowitą dawkę dobową produktu Uptravi. Nie należy stosować dawki maksymalnej większej niż 1600 mikrogramów dwa razy na dobę (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Doświadczenie kliniczne u pacjentów w wieku powyżej 75 lat jest ograniczone, dlatego w tej populacji należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Uptravi (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Seleksypagu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C w skali Child-Pugha; patrz punkt 4.4). W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha), dawka początkowa w terapii powinna wynosić 100 mikrogramów dwa razy na dobę, i powinna być zwiększana w tygodniowych odstępach o 100 mikrogramów dwa razy na dobę aż do wystąpienia działań niepożądanych, odzwierciedlających mechanizm działania seleksypagu, które nie mogą być tolerowane lub ograniczone za pomocą leczenia.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Dawkowanie

U tych pacjentów dawka maksymalna wynosi 800 mikrogramów podawana dwa razy na dobę. Alternatywnie, dawkowanie produktu leczniczego Uptravi raz na dobę może być kontynuowane do osiągnięcia połowy dawki dobowej u pacjentów już dobrze kontrolowanych za pomocą schematu dawkowania raz na dobę lub może zostać zastosowane u pacjentów, dla których nie jest dostępna odpowiednia moc dawki (dawek) pozwalająca na dawkowanie dwa razy na dobę z połową dawki. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa A w skali Child-Pugha). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczna zmiana dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie jest konieczna zmiana dawki początkowej u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (szacunkowa wielkość filtracji kłębuszkowej (ang. eGFR) <30 ml/min/1,73 m 2 ); dobieranie dawki należy u tych pacjentów przeprowadzać ostrożnie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności seleksypagu u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Nie zaleca się stosowania seleksypagu u dzieci i młodzieży. Badania na zwierzętach wykazały zwiększone ryzyko wgłobienia, ale kliniczne znaczenie tych informacji nie jest znane (patrz punkt 5.3). Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki powlekane należy przyjmować doustnie rano i wieczorem. Aby poprawić tolerancję, zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Uptravi z pokarmem, a pierwszą zwiększoną dawkę na początku każdej fazy przyjmowania większej dawki, należy przyjąć wieczorem. Tabletki powlekane należy połykać, popijając wodą. Tabletek nie należy dzielić ani kruszyć, ponieważ otoczka tabletki chroni substancję czynną przed światłem. Pacjentom z zaburzeniami wzroku lub niewidomym należy polecić zapewnienie pomocy innej osoby podczas przyjmowania produktu leczniczego Uptravi podczas okresu dobierania dawki.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Ciężka choroba wieńcowa lub niestabilna dławica piersiowa.  Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.  Niewyrównana niewydolność krążenia, jeśli pacjent nie jest pod ścisłą obserwacją lekarza.  Ciężkie arytmie.  Zdarzenia mózgowo-naczyniowe (np. przemijający napad niedokrwienny, udar) w ciągu ostatnich 3 miesięcy.  Wrodzone lub nabyte wady zastawkowe z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności serca niezwiązanymi z nadciśnieniem płucnym.  Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8 (np. gemfibrozylu; patrz punkt 4.5).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Niedociśnienie Seleksypag ma własności rozszerzające naczynia krwionośne, co może powodować zmniejszenie ciśnienia krwi. Przed przepisaniem produktu leczniczego Uptravi, lekarze powinni dokładnie rozważyć, czy działanie rozszerzające naczynia krwionośne może wywierać niekorzystny wpływ u pacjentów z określonymi współistniejącymi chorobami (np. pacjenci przyjmujący leki przeciwnadciśnieniowe lub z niedociśnieniem spoczynkowym, hipowolemią, bardzo dużym zwężeniem drogi odpływu lewej komory lub dysfunkcją autonomiczną) (patrz punkt 4.8). Nadczynność tarczycy Obserwowano nadczynność tarczycy u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Uptravi. Zaleca się przeprowadzanie badań czynnościowych tarczycy jako wskazanie kliniczne w przypadku obecności objawów podmiotowych lub przedmiotowych nadczynności tarczycy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Specjalne środki ostrozności

Zarostowa choroba żył płucnych Zgłaszano przypadki obrzęku płucnego podczas podawania leków rozszerzających naczynia (przede wszystkim prostacyklin) pacjentom z zarostową chorobą żył płucnych. Dlatego też w przypadku wystąpienia objawów obrzęku płucnego podczas podawania produktu leczniczego Uptravi chorym z TNP, należy uwzględnić możliwość wystąpienia zarostowej choroby żył płucnych. Jeśli zostanie to potwierdzone, należy przerwać leczenie. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Doświadczenie kliniczne w zakresie stosowania seleksypagu u pacjentów w wieku powyżej 75 lat jest ograniczone, dlatego w tej populacji należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Uptravi (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Brak doświadczenia klinicznego w zakresie stosowania seleksypagu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C w skali Child-Pugha), dlatego nie należy stosować tej terapii u tych pacjentów.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Specjalne środki ostrozności

Ekspozycja na seleksypag i jego czynne metabolity jest zwiększona u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha; patrz punkt 5.2). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego Uptravi należy zmniejszyć (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas dobierania dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ). Nie ma doświadczenia w stosowaniu produktu leczniczego Uptravi u pacjentów dializowanych (patrz punkt 5.2), dlatego nie należy stosować produktu leczniczego Uptravi u tych pacjentów. Kobiety w wieku rozrodczym Podczas stosowania seleksypagu kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na działanie seleksypagu Seleksypag jest hydrolizowany do czynnego metabolitu przez karboksyloesterazy (patrz punkt 5.2). Zarówno seleksypag, jak i jego czynny metabolit podlegają metabolizmowi utleniającemu głównie przez CYP2C8 i, w mniejszym stopniu, przez CYP3A4. Glukuronidacja czynnego metabolitu jest katalizowana przez UGT1A3 i UGT2B7. Seleksypag i jego czynny metabolit są substratami OATP1B1 i OATP1B3. Seleksypag jest słabym substratem pompy wypływu P-gp. Czynny metabolit jest słabym substratem białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP). Farmakokinetyka seleksypagu i jego czynnego metabolitu nie ulega zmianie pod wpływem warfaryny. Inhibitory CYP2C8 W obecności podawanego dwa razy na dobę gemfibrozylu w dawce 600 mg, silnego inhibitora CYP2C8, ekspozycja na seleksypag wzrastała w przybliżeniu 2-krotnie, natomiast ekspozycja na czynny metabolit, główny czynnik skuteczności, wzrastała w przybliżeniu 11-krotnie.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Interakcje

Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Uptravi z silnymi inhibitorami CYP2C8 (np. gemfibrozylem) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Uptravi z klopidogrelem (dawka nasycająca 300 mg lub dawka podtrzymująca 75 mg raz na dobę), umiarkowanym inhibitorem CYP2C8, nie miało istotnego wpływu na ekspozycję na seleksypag, lecz zwiększało ekspozycję na aktywny metabolit ok. 2,2 i 2,7 razy, po podaniu odpowiednio dawki nasycającej i podtrzymującej. W przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP2C8 (np. klopidogrel, deferazyroks, teryflunomid) całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego Uptravi należy zmniejszyć poprzez zmniejszenie każdej dawki o połowę. Alternatywnie, dawkowanie produktu leczniczego Uptravi raz na dobę w celu osiągnięcia połowy dawki dobowej może być kontynuowane u pacjentów już dobrze kontrolowanych za pomocą schematu dawkowania raz na dobę lub może zostać zastosowane u pacjentów, dla których nie jest dostępna odpowiednia moc dawki (dawek) pozwalająca na dawkowanie dwa razy na dobę z połową dawki.W przypadku przerwania jednoczesnego stosowania umiarkowanego inhibitora CYP2C8 należy odpowiednio zwiększyć całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego Uptravi.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Interakcje

Nie należy stoswać dawki maksymalnej większej nż 1600 mikrogramów dwa razy na dobę. (patrz punkt 4.2). Induktory CYP2C8 W obecności podawanej raz na dobę ryfampicyny w dawce 600 mg, induktora CYP2C8 (i enzymów UGT), ekspozycja na seleksypag pozostawała niezmieniona, natomiast ekspozycja na czynny metabolit zmniejszała się o 50%. Może być wymagana modyfikacja dawki seleksypagu w przypadku jednoczesnego podawania induktorów CYP2C8 (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenytoiny). Inhibitory UGT1A3 i UGT2B7 Nie badano wpływu silnych inhibitorów UGT1A3 i UGT2B7 (kwas walproinowy, probenecyd i flukonazol) na ekspozycję na seleksypag i jego czynne metabolity. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania tych produktów leczniczych jednocześnie z produktem leczniczym Uptravi. Nie można wykluczyć potencjalnych interakcji farmakokinetycznych z silnymi inhibitorami UGT1A3 i UGT2B7.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Interakcje

Inhibitory i leki indukujące CYP3A4 W obecności podawanego dwa razy na dobę 400 mg/100 mg lopinawiru/rytonawiru, silnego inhibitora CYP3A4, ekspozycja na seleksypag wzrastała w przybliżeniu 2-krotnie, natomiast ekspozycja na czynny metabolit seleksypagu pozostawała nie zmieniona. Biorąc pod uwagę 37-krotnie większą moc czynnego metabolitu, to działanie nie ma znaczenia klinicznego. Zważywszy, że silny inhibitor CYP3A4 nie wpłynął na farmakokinetykę czynnego metabolitu, wskazując tym samym, że szlak CYP3A4 nie ma znaczenia w jego eliminacji, zatem nie należy spodziewać się wpływu leków indukujących CYP3A4 na farmakokinetykę czynnego metabolitu. Specjalne terapie stosowane w leczeniu TNP W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, stosowanie seleksypagu w skojarzeniu zarówno z ERA, jak i inhibitorem PDE-5 powodowało zmniejszenie o 30% ekspozycji na czynny metabolit.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Interakcje

Inhibitory transporterów (lopinawir/rytonawir) W obecności podawanego dwa razy na dobę 400 mg/100 mg lopinawiru/rytonawiru, silnego inhibitora OATP (OATP1B1 i OATP1B3) i P-gp, ekspozycja na seleksypag wzrastała w przybliżeniu 2-krotnie, natomiast ekspozycja na czynny metabolit seleksypagu pozostawała nie zmieniona. Biorąc pod uwagę, że działanie farmakologiczne jest powodowane głównie przez czynny metabolit, to działanie nie ma znaczenia klinicznego. Wpływ seleksypagu na działanie innych produktów leczniczych Seleksypag i jego czynny metabolit nie hamują ani nie indukują enzymów cytochromu P450 i białek transportowych w stężeniach klinicznie istotnych. Leki przeciwzakrzepowe lub inhibitory agregacji płytek Seleksypag jest inhibitorem agregacji płytek in vitro . W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, nie stwierdzono zwiększonego ryzyka krwawienia w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu do grupy otrzymującej placebo, w tym u pacjentów otrzymujących seleksypag z lekami przeciwzakrzepowymi (takimi jak heparyna, leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny) lub inhibitorami agregacji płytek.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Interakcje

W badaniu prowadzonym z udziałem zdrowych ochotników seleksypag (400 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę) nie zmieniał ekspozycji na S-warfarynę (substratu CYP2C9) lub R-warfarynę (substratu CYP3A4) po podaniu pojedynczej dawki warfaryny wynoszącej 20 mg. Seleksypag nie wpływał na działanie farmakodynamiczne warfaryny na międzynarodowy współczynnik znormalizowany (ang. International Normalised Ratio , INR). Midazolam W stanie stacjonarnym po zwiększeniu dawki seleksypagu do 1600 mikrogramów dwa razy na dobę nie zaobserwowano klinicznie istotnej zmiany w ekspozycji na midazolam, wrażliwy substrat jelitowy i wątrobowy CYP3A4 lub jego metabolit, 1-hydroksymidazolam. Nie jest konieczne dostosowanie dawki przy jednoczesnym podawaniu seleksypagu i substratów CYP3A4. Hormonalne środki antykoncepcyjne Nie prowadzono specyficznych badań interakcji z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Interakcje

Ponieważ seleksypag nie wywierał wpływu na ekspozycję R-warfaryny i midazolamu (substraty CYP3A4) ani na S-warfaryny (substrat CYP2C9), nie przewiduje się zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas stosowania seleksypagu (patrz punkt 4.4). Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu seleksypag u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Seleksypag i jego główny metabolit, w przypadku gatunków zwierząt badanych podczas badań szkodliwego wpływu na rozród, wykazywały od 20 do 80-krotnie mniejsze potencjalne działanie na receptor prostacykliny (IP) in vitro w porównaniu do ludzi. Dlatego też marginesy bezpieczeństwa dla potencjalnych działań przebiegających za pośrednictwem receptorów IP na układ rozrodczy są odpowiednio mniejsze w porównaniu do działań niezwiązanych z IP (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu Uptravi w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy seleksypag lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów seleksypag i jego metabolity przenikają do mleka samic (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Nie należy stosować produktu Uptravi podczas karmienia piersią. Płodność Brak dostępnych danych klinicznych. Podczas badań u szczurów seleksypag w dużych dawkach powodował przemijające zaburzenia cykli estralnych, które nie wpływały na płodność (patrz punkt 5.3). Znaczenie dla ludzi nie jest znane.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Uptravi wywiera niewielki wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas rozważania zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy uwzględnić jego stan kliniczny i profil reakcji na seleksypag (na przykład bóle głowy, niedociśnienie, patrz punkt 4.8).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą ból głowy, biegunka, nudności i wymioty, ból szczęki, ból mięśni, ból w kończynach, ból stawów i nagłe zaczerwienienia twarzy. Te reakcje występują częściej podczas fazy dobierania dawki. Większość tych działań niepożądanych ma łagodne lub umiarkowane nasilenie. Bezpieczeństwo stosowania seleksypagu oceniano w długoterminowym badaniu 3. fazy, prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą placebo przeprowadzonym u 1 156 pacjentów z objawowym TNP. W przypadku pacjentów otrzymujących seleksypag średni czas trwania leczenia wynosił 76,4 tygodnia (mediana 70,7 tygodnia) w porównaniu do 71,2 tygodnia (mediana 63,7 tygodnia) w przypadku pacjentów otrzymujących placebo. Ekspozycja na seleksypag wynosiła maksymalnie 4,2 roku. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane uzyskane z zasadniczego badania klinicznego podano w tabeli poniżej.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Działania niepożądane

Działania niepożądane uporządkowano wg częstości występowania zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (ang. system organ class , SOC) oraz malejącą ciężkością. Częstości zdefiniowano: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzenia krwii układu chłonnego		Niedokrwistość*Zmniejszenie stężenia

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Działania niepożądane

		hemoglobiny*
Zaburzenia endokrynologiczne		Nadczynność tarczycy*Zmniejszenie stężenia hormonu tyreotropowego
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Zmniejszone łaknienie Zmniejszenie masy ciała
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy*
Zaburzenia serca			Tachykardia zatokowa*
Zaburzenia naczyniowe	Nagłe zaczerwienienietwarzy*	Niedociśnienie*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Zapalenie jamy nosowo-gardłowej (pochodzenia niezakaźnego)	Niedrożność nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka*Wymioty* Nudności*	Ból brzucha Dyspepsja*
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		Wysypka Pokrzywka Rumień
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból szczęk* Ból mięśni* Ból stawów*Ból w kończynach*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania		Ból
* Patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych”.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Działania farmakologiczne związane z dobieraniem dawki i leczeniem podtrzymującym Działania niepożądane związane z mechanizmem działania seleksypagu obserwuje się często, szczególnie w trakcie fazy dobierania indywidualnej dawki. Tabelaryczne zestawienie działań podano poniżej:

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Działania niepożądane

Reakcje niepożądane podobne do tych po zastosowaniu prostacyklin	Dobieranie dawki	Leczenie podtrzymujące
Seleksypag	Placebo	Seleksypag	Placebo
Ból głowy	64%	28%	40%	20%
Biegunka	36%	12%	30%	13%
Nudności	29%	13%	20%	10%
Ból w szczęce	26%	4%	21%	4%
Ból mięśni	15%	5%	9%	3%
Ból w kończynach	14%	5%	13%	6%
Wymioty	14%	4%	8%	6%
Nagłe zaczerwienienie twarzy	11%	4%	10%	3%
Ból stawów	7%	5%	9%	5%

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Działania niepożądane

Te działania są zwykle przemijające i można je ograniczyć stosując leczenie objawowe. 7,5 % pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag przerwało leczenie w związku z tymi działaniami niepożądanymi. Przybliżony odsetek reakcji niepożądanych, które były ciężkie wynosił 2,3% w grupie otrzymującej seleksypag i 0,5% w grupie placebo. W praktyce klinicznej obserwowano, że objawy ze strony przewodu pokarmowego można łagodzić lekami przeciwbiegunkowymi, przeciwwymiotnymi i przeciw nudnościom i (lub) lekami łagodzącymi zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Działania niepożądane związane z bólem często leczono lekami przeciwbólowymi (np. paracetamol). Zmniejszenie stężenia hemoglobiny W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, średnie bezwzględne zmiany stężenia hemoglobiny podczas regularnych wizyt porównywane do pomiaru początkowego wynosiły od  0,34 do  0,02 g/dl w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu do od  0,05 do 0,25 g/dl w grupie placebo.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Działania niepożądane

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny w odniesieniu do pomiaru początkowego do poniżej 10 g/dl obserwowano u 8,6% pacjentów leczonych seleksypagiem i u 5,0% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu 3. fazy z kontrolą placebo, u pacjentów z nowo rozpoznanym TNP, średnie bezwzględne zmiany stężenia hemoglobiny podczas regularnych wizyt w porównaniu z wartością wyjściową wynosiły od -1,77 do -1,26 g/dl w grupie stosującej terapię trójskładnikową (seleksypag, macytentan, tadalafil) w porównaniu z -1,61 do -1,28 g/dl w grupie stosującej terapię dwuskładnikową (placebo, macytentan i tadalafil). Spadek stężenia hemoglobiny poniżej 10 g/dl w stosunku do wartości wyjściowej odnotowano u 19,0% pacjentów w grupie stosującej terapię trójskładnikową i u 14,5% w grupie stosującej terapię dwuskładnikową. Niedokrwistość występowała bardzo często (13,4%) w grupie stosującej terapię trójskładnikową w porównaniu z często występującą (8,3%) w grupie stosującej terapię dwuskładnikową.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Działania niepożądane

Badania czynnościowe tarczycy W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, nadczynność tarczycy obserwowano u 1,6% pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu do braku przypadków w grupie placebo (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie (maksymalnie do  0,3 MU/l od mediany pomiaru początkowego wynoszącej 2,5 MU/l) w zakresie mediany hormonu tyreotropowego obserwowano podczas większości wizyt u pacjentów z grupy seleksypagu. W grupie pacjentów otrzymujących placebo obserwowano niewielką zmianę w zakresie mediany wartości. W żadnej z grup nie obserwowano średnich zmian w zakresie trójjodotyroniny lub tyroksyny. Zwiększenie częstości akcji serca W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, obserwowano przemijające zwiększenie średniej częstości akcji serca o 3–4 uderzenia w okresie 2-4 godzin po podaniu dawki.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Działania niepożądane

Badania EKG wykazały tachykardię zatokową u 11,3% pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu do 8,8% w grupie placebo (patrz punkt 5.1). Niedociśnienie W badaniu kontrolowanym placebo 3. fazy u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, niedociśnienie tętnicze wystąpiło u 5,8% pacjentów z grupy seleksypagu w porównaniu z 3,8% w grupie placebo. Średnie bezwzględne zmiany skurczowego ciśnienia tętniczego krwi podczas regularnych wizyt, w porównaniu do wartości wyjściowej, wahały się od -2,0 do -1,5 mmHg w grupie seleksypagu w porównaniu do -1,3 do 0,0 mmHg w grupie placebo, a rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi wahało się od -1,6 do -0,1 mmHg w grupie seleksypagu w porównaniu do -1,1 do 0,3 mmHg w grupie placebo. Zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego poniżej 90 mmHg odnotowano u 9,7% pacjentów w grupie seleksypagu, w porównaniu z 6,7% w grupie placebo. Dyspepsja W badaniu 3.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Działania niepożądane

fazy z kontrolą placebo u pacjentów z nowo rozpoznanym TNP dyspepsja występowała bardzo często (16,8%) u pacjentów otrzymujących terapię trójskładnikową (seleksypag, macytentan, tadalafil) w porównaniu z często występującą (8,3%) u pacjentów otrzymujących terapię dwuskładnikową (placebo, macytentan i tadalafil). Bezpieczeństwo długoterminowe Spośród 1156 pacjentów, którzy wzięli udział w głównym badaniu, 709 pacjentów weszło do długoterminowego otwartego badania rozszerzonego (330 pacjentów, którzy kontynuowali stosowanie seleksypagu z badania GRIPHON oraz 379 pacjentów, którzy otrzymywali w badaniu GRIPHON placebo i przeszli do stosowania seleksypagu). Długoterminowa obserwacja pacjentów leczonych seleksypagiem przez średni czas leczenia wynoszący 30,5 miesiąca i maksymalnie do 103 miesięcy, wykazała profil bezpieczeństwa podobny do obserwowanego w głównym badaniu klinicznym, opisanym powyżej.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Zgłaszano pojedyncze przypadki przedawkowania maksymalnie do 3 200 mikrogramów. Jedynymi zgłaszanymi następstwami były łagodne, przemijające nudności. W przypadku przedawkowania należy stosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Jest bardzo mało prawdopodobne, aby dializa była skuteczna, ponieważ seleksypag i jego czynny metabolit w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek z wyłączeniem heparyny, Kod ATC: B01AC27 Mechanizm działania Seleksypag jest selektywnym agonistą receptora IP różniącym się od prostacykliny i jej analogów. Seleksypag jest hydrolizowany przez karboksyloesterazy, przekształcając się do swojego czynnego metabolitu, który działa około 37-krotnie silniej niż seleksypag. Seleksypag i jego czynny metabolit są agonistami o wysokim powinowactwie i dużej wybiórczości do receptora IP w porównaniu do innych receptorów prostanoidów (EP 1 –EP 4 , DP, FP i TP). Wybiórczość wobec EP 1 , EP 3 , FP i TP ma znaczenie, ponieważ są to dobrze opisane receptory skurczowe w przewodzie pokarmowym i naczyniach krwionośnych. Wybiórczość względem EP 2 , EP 4 i DP 1 ma znaczenie, ponieważ te receptory pośredniczą w działaniu hamującym na układ odpornościowy.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Stymulacja receptora IP przez seleksypag i czynny metabolit prowadzi do działania rozszerzającego naczynia krwionośne oraz do działania przeciwproliferacyjnego i przeciwzwłóknieniowego. Seleksypag zapobiega remodelingowi serca i płuc w szczurzym modelu TNP i powoduje proporcjonalne zmniejszenie ciśnienia płucnego i obwodowego, wskazując, że rozszerzenie obwodowych naczyń krwionośnych odzwierciedla skuteczność farmakodynamiczną w płucach. Seleksypag nie powoduje odczulania receptorów IP w warunkach in vitro ani tachyfilaksji w modelach szczurzych. Działanie farmakodynamiczne Elektrofizjologia serca W dokładnym badaniu odstępu QT u zdrowych ochotników, wielokrotne podawanie dawek 800 i 1600 mikrogramów seleksypagu dwa razy na dobę nie wykazało wpływu na repolaryzację (odstęp QT c ) ani przewodnictwo (odstępy PR i QRS), natomiast wykazywało łagodne działanie przyspieszające częstość akcji serca (skorygowane dla placebo, dostosowane do pomiaru początkowego zwiększenie częstości akcji serca osiągało 6–7 uderzeń/min po 1,5 do 3 godzin po podaniu 800 mikrogramów seleksypagu i 9–10 uderzeń/min w tych samych punktach czasowych po podaniu 1600 mikrogramów seleksypagu).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Czynniki krzepnięcia W badaniach 1. i 2. fazy obserwowano niewielkie zmniejszenie stężenia czynnika von Willebranda (vWF) w osoczu po podaniu seleksypagu. Jednak wartości stężenia vWF utrzymywały się powyżej dolnej granicy prawidłowego zakresu. Hemodynamika płuc Badanie kliniczne 2. fazy, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo oceniało hemodynamiczne zmienne po 17 tygodniach leczenia u pacjentów z TNP z klasą czynnościową II–III według klasyfikacji WHO, którzy jednocześnie otrzymywali ERA i (lub) inhibitory PDE-5. U pacjentów, którym dobierano wielkość dawki seleksypagu do dawki indywidualnie tolerowanej (200 mikrogramów dwa razy na dobę, zwiększano maksymalnie do 800 mikrogramów dwa razy na dobę; N = 33) osiągnięto statystycznie znamienne średnie zmniejszenie oporu naczyń płucnych o 30,3% (95% przedział ufności [CI]:  44,7%,  12,2%; p = 0,0045) oraz zwiększenie wskaźnika sercowego (średni efekt leczenia) o 0,48 l/min/m 2 (95% CI: 0,13, 0,83) w porównaniu do pacjentów z grupy otrzymującej placebo (N = 10).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczności kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność u pacjentów z TNP Wpływ seleksypagu na progresję TNP wykazano w wieloośrodkowym, długoterminowym, prowadzonym metodą zdarzeniową, badaniu fazy 3. (GRIPHON) (maksymalny czas ekspozycji wynoszący około 4,2 roku), prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w grupach równoległych, z udziałem 1156 pacjentów z objawowym TNP (z klasą czynnościową I–IV w skali WHO). Pacjenci byli randomizowani do grupy otrzymującej placebo (N = 582) lub seleksypag (N = 574) dwa razy na dobę. Dawkę zwiększano w tygodniowych odstępach o 200 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę w celu określenia indywidualnej dawki podtrzymującej (200–1600 mikrogramów dwa razy na dobę). Głównym punktem końcowym był czas do pierwszego pojawienia się zdarzenia zachorowania lub zgonu do zakończenia leczenia, określony jako złożony punkt końcowy zgonu (z wszystkich przyczyn); lub hospitalizacja w związku z TNP; lub progresja TNP powodująca konieczność przeszczepu płuc lub balonowej septostomii przedsionkowej; lub rozpoczęcie leczenia pozajelitowego prostanoidami lub długotrwałej tlenoterapii; lub inne zdarzenia związane z progresją choroby (pacjenci z klasą czynnościową II lub III w skali WHO na początku badania) potwierdzone w 6-minutowym teście chodu (6MWD) w porównaniu do pomiaru początkowego (≥15%) i pogorszenie klasy czynnościowej w skali WHO lub (pacjenci z klasą czynnościową III lub IV w skali WHO na początku badania) potwierdzone skróceniem dystansu w 6MWD w porównaniu do pomiaru początkowego (≥15%) oraz potrzebą rozpoczęcia dodatkowej swoistej terapii TNP.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszystkie zdarzenia zostały potwierdzone przez niezależną komisję orzekającą, przy zaślepieniu przydzielenia pacjentów do grup leczenia. Średnia wieku wynosiła 48,1 lat (zakres wieku 18–80 lat), a większość pacjentów należała do rasy białej (65,0%) i była płci żeńskiej (79,8%). 17,9% pacjentów było w wieku ≥65 lat, a 1,1% ≥75 lat. Około 1%, 46%, 53% i 1% pacjentów było, odpowiednio, z I, II, III i IV klasą czynnościową w skali WHO na początku badania. Idiopatyczne lub dziedziczne TNP stanowiło najczęściej występującą etiologię w populacji badania (58%), a kolejną przyczyną TNP były zaburzenia tkanki łącznej (29%), TNP związane ze skorygowaną wrodzoną prostą wadą serca (10%) oraz TNP wynikające z innych przyczyn (narkotyki i toksyny [2%] i HIV [1%]). Na początku badania większość pacjentów włączonych do badania (80%) było leczonych stabilna dawką leku stosowanego w leczeniu TNP, ERA (15%) lub inhibitorem PDE-5 (32%) lub ERA i inhibitorem PDE-5 (33%) w skojarzeniu.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Łączna mediana czasu trwania leczenia metodą podwójnie ślepej próby wynosiła 63,7 tygodnia w grupie otrzymującej placebo oraz 70,7 tygodnia w grupie seleksypagu. 23% pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag osiągnęło dawkę podtrzymującą w zakresie 200–400 mikrogramów, 31% osiągnęło dawkę w zakresie 600–1000 mikrogramów, a 43% osiągnęło dawkę w zakresie 1200-1600 mikrogramów. Leczenie seleksypagiem w dawce 200–1600 mikrogramów dwa razy na dobę spowodowało zmniejszenie o 40% (współczynnik ryzyka [HR] 0,60; 99% CI: 0,46, 0,78; jednostronna wartość p w teście log-rank <0,0001) występowania zdarzeń zachorowania lub zgonu do 7 dni po podaniu ostatniej dawki w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (Rys. 1). Korzystne działanie seleksypagu wynikało głównie ze zmniejszenia konieczności hospitalizacji pacjentów w związku z TNP oraz zmniejszenia innych zdarzeń związanych z progresją choroby (Tabela 1). Rys.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wykres Kaplana-Meiera dla szacowanego pierwszego zdarzenia zachorowania-zgonu

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 1 Podsumowanie wyników zdarzeń

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe i statystyka	Pacjenci, u których wystąpiły zdarzenia	Porównanie leczenia: seleksypag w porównaniu do placebo
Placebo (N=582)	Seleksypag (N=574)	Zmniejszenie ryzykabezwzględnego	Zmniejszenie ryzyka względnego(99% CI)	HR (99% CI)	wartość p
Zdarzeniezachorowania- zgonua	58,3%	41,8%	16,5%	40%(22%; 54%)	0,60(0,46; 0,78)	< 0,0001
Hospitalizacja w związkuz TNP bn (%)	109(18,7%)	78(13,6%)	5,1%	33%(2%; 54%)	0,67(0,46; 0,98)	0,04
Progresja choroby bn (%)	100(17,2%)	38(6,6%)	10,6%	64%(41%; 78%)	0,36(0,22; 0,59)	< 0,0001
iv./sc. Rozpoczęcie leczenia prostanoidami lub tlenoterapiąb c	15(2,6%)	11(1,9%)	0,7%	32%(90%; 76%)	0,68(0,24; 1,90)	0,53
n (%)
Zgon do zakończenia leczenia + 7 dnidn (%)	37(6,4%)	46(8,0%)	1,7%	17% (107%; 34%)	1,17(0,66, 2,07)	0,77
Zgon do zamknięcia badania dn (%)	105(18,0%)	100(17,4%)	0,6%	3%(39%; 32%)	0,97(0,68; 1,39)	0,42

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; EOT = zakończenie leczenia; HR = współczynnik ryzyka; iv . = dożylnie; TNP = tętnicze nadciśnienie płucne; sc . = podskórnie. a % pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie po 36 miesiącach = 100 × (1 – ocena Kaplana-Meiera); współczynnik ryzyka z modelu ryzyka proporcjonalnego Coxa; jednostronna wartość p w teście log-rank bez stratyfikacji b % pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie w ramach głównego punktu końcowego do EOT + 7 dni; ocena współczynnika ryzyka obliczona za pomocą metody Aalen-Johansena; dwustronna wartość p w teście Gray’a c Obejmuje „konieczność przeszczepu płuc lub balonowej septostomii przedsionkowej” (1 pacjent leczony seleksypagiem i 2 pacjentów otrzymujących placebo) d % pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie do EOT +7 dni lub do zamknięcia badania; współczynnik ryzyka z modelu ryzyka proporcjonalnego Coxa; jednostronna wartość p w teście log-rank bez stratyfikacji Liczbowy wzrost zgonów do zakończenia leczenia +7 dni, ale nie do zakończenia badania, badano dodatkowo za pomocą modeli matematycznych, wykazując, że brak równowagi w zakresie zgonów jest zgodny z założeniem neutralnego wpływu na śmiertelność w wyniku TNP i zmniejszenia zdarzeń bez skutku śmiertelnego.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Jak wykazał współczynnik ryzyka dla trzech wstępnie określonych kategorii (0,60 dla 200-400 mikrogramów dwa razy na dobę, 0,53 dla 600–1000 mikrogramów dwa razy na dobę i 0,64 dla 1200–1600 mikrogramów dwa razy na dobę), obserwowany wpływ seleksypagu, w porównaniu do placebo, na główny punkt końcowy był spójny w zakresie indywidualnie osiągniętej wielkości dawki podtrzymującej, i było to zgodne z łącznym wynikiem leczenia (0,60). Skuteczność kliniczna seleksypagu w zakresie głównego punktu końcowego była zgodna we wszystkich podgrupach według wieku, płci, rasy, etiologii choroby, regionu geograficznego, klasy czynnościowej w skali WHO i zastosowania w monoterapii lub w skojarzeniu z ERA lub inhibitorem PDE-5 lub w trójlekowej terapii skojarzonej z ERA i inhibitorem PDE-5. Czas do zgonu związanego z TNP lub hospitalizacji w związku z TNP oceniano jako dodatkowy punkt końcowy.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Ryzyko zdarzenia dla tego punktu końcowego było zmniejszone o 30% u pacjentów otrzymujących seleksypag w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (HR 0,70, 99 % CI: 0,50, 0,98; wartość p jednostronnego testu log-rank = 0,0031). Odsetki pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie po 36 miesiącach wynosiły, odpowiednio, 28,9% w grupie otrzymującej seleksypag i 41,3% w grupie placebo, przy zmniejszeniu ryzyka bezwzględnego o 12,4%. Liczba pacjentów, u których wystąpiły jako pierwsze zdarzenie zgon w związku z TNP lub hospitalizacja w związku z TNP do zakończenia leczenia wynosiła 102 (17,8%) w grupie otrzymującej seleksypag i 137 (23,5%) w grupie placebo. Zgon w związku z TNP, jako składnik punktu końcowego, obserwowano u 16 (2,8%) pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i u 14 (2,4%) pacjentów w grupie placebo. Hospitalizację w związku z TNP obserwowano u 86 (15,0%) pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i u 123 (21,1%) pacjentów w grupie placebo.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Seleksypag zmniejszał, w porównaniu do placebo, ryzyko hospitalizacji w związku z TNP jako pierwszego zdarzenia leczenia (HR 0,67, 99% CI: 0,46, 0,98; wartość p jednostronnego testu log-rank = 0,04). Łączna liczba zgonów, niezależnie od przyczyn, do zamknięcia badania wyniosła 100 (17,4%) pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i 105 (18,0%) w grupie placebo (HR 0,97, 99% CI: 0,68, 1,39). Liczba zgonów z powodu TNP do zamknięcia badania wyniosła 70 (12,2%) pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i 83 (14,3%) w grupie placebo. Punkty końcowe dotyczące objawów Wydolność wysiłkową oceniano jako drugorzędowy punkt końcowy. Średnia testu 6MWD w pomiarze początkowym wynosiła 376 m (zakres: 90–482 m) i 369 m (zakres: 50–515 m) odpowiednio u pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i u pacjentów otrzymujących placebo. W wyniku leczenia seleksypagiem mediana wpływu na wykonanie testu 6MWD, skorygowana dla placebo, wynosiła 12 m w czasie najmniejszego stężenia leku (tj.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

około 12 godzin po podaniu dawki leku) po 26 tygodniach leczenia (99% CI: 1, 24 m; jednostronna wartość p w teście = 0,0027). U pacjentów nieotrzymujących jednocześnie swoistego leczenia w związku z TNP, zmierzony wpływ leczenia, skorygowany dla placebo wynosił 34 m w czasie najmniejszego stężenia leku (99% CI: 10, 63 m). Jakość życia oceniano w podgrupie pacjentów podczas badania GRIPHON przy użyciu kwestionariusza Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review (CAMPHOR). Po 26 tygodniach leczenia nie stwierdzono istotnego wpływu leczenia w porównaniu do pomiaru początkowego. Długoterminowe dane w TNP Pacjenci włączeni do głównego badania (GRIPHON) zostali dopuszczeni do długoterminowego, otwartego badania rozszerzonego. Łącznie 574 pacjentów było leczonych seleksypagiem w badaniu GRIPHON; spośród nich 330 pacjentów kontynuowało leczenie seleksypagiem w otwartym badaniu rozszerzonym. Mediana czasu obserwacji wynosiła 4,5 roku, a mediana ekspozycji na seleksypag – 3 lata.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W trakcie obserwacji dodano do seleksypagu co najmniej jeden inny produkt leczniczy na TNP u 28,4% pacjentów. Jednak, większość ekspozycji na leczenie (86,3%) u wszystkich 574 pacjentów została skumulowana bez dodawania nowych produktów leczniczych na TNP. Oszacowania Kaplana- Meiera dotyczące przeżycia tych 574 pacjentów w całym badaniu GRIPHON i długoterminowym badaniu rozszerzonym w okresie 1, 2, 5 i 7 lat wynosiły odpowiednio 92%, 85%, 71% i 63%. Przeżywalność po 1, 2, 5 i 7 latach u 273 pacjentów z WHO FC II na początku głównego badania wynosiła odpowiednio 97%, 91%, 80% i 70%, a u 294 pacjentów z WHO FC III na początku badania wynosiła odpowiednio 88%, 80%, 62% i 56%. Biorąc pod uwagę, że dodatkowe leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego zostało rozpoczęte u niewielkiego odsetka pacjentów i że w badaniu rozszerzonym nie było grupy kontrolnej, nie można potwierdzić na podstawie tych danych korzyści dla przeżycia, wynikających z zastosowania seleksypagu.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wstępne trójskładnikowe leczenie skojarzone seleksypagiem, macytentanem i tadalafilem u pacjentów z nowo rozpoznanym TNP W badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, 247 nowo zdiagnozowanych pacjentów z TNP poddano randomizacji w celu oceny działania terapeutycznego wstępnej trójskładnikowej terapii (seleksypag, macytentan i tadalafil) (N = 123) w porównaniu z wstępną dwuskładnikową terapią (placebo, macytentan i tadalafil) (N = 124). Pierwszorzędowy punkt końcowy, zmiana naczyniowego oporu płucnego (ang. pulmonary vascular resistance , PVR) w tygodniu 26., nie wykazał statystycznie istotnej różnicy pomiędzy grupami, wykazując jednocześnie poprawę w stosunku do wartości wyjściowych w obu grupach leczenia (względne zmniejszenie o 54% w grupie wstępnej terapii trójskładnikowej i o 52% w grupie wstępnej terapii dwuskładnikowej).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W ciągu mediany czasu obserwacji wynoszącej 2 lata, zmarło 4 (3,4%) pacjentów w grupie stosującej terapię trójskładnikową i 12 (9,4%) pacjentów w grupie stosującej terapię dwuskładnikową. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Uptravi w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nadciśnienia płucnego, (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę seleksypagu i jego czynnego metabolitu badano głównie u zdrowych ochotników. Farmakokinetyka seleksypagu i jego czynnego metabolitu, zarówno po podaniu pojedynczej, jak i wielokrotnej dawki, była proporcjonalna do wielkości pojedynczej dawki wynoszącej 800 mikrogramów i wielokrotnych dawek do 1800 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę. Po podaniu wielokrotnym stan stacjonarny seleksypagu i jego czynnego metabolitu osiągano w ciągu 3 dni. Po podaniu wielokrotnym nie występowała kumulacja leku w osoczu ani związku macierzystego, ani czynnego metabolitu. U zdrowych osób, międzyosobnicze zróżnicowanie w zakresie ekspozycji (pola pod krzywą stężenia zależnego od czasu dawkowania) w stanie stacjonarnym wynosiło 43% i 39%, odpowiednio, w przypadku seleksypagu i czynnego metabolitu. Wewnątrzosobnicze zróżnicowanie w zakresie ekspozycji wynosiło, odpowiednio, 24% i 19% w przypadku seleksypagu i czynnego metabolitu.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja w przypadku seleksypagu i czynnego metabolitu w stanie stacjonarnym u pacjentów z TNP i u zdrowych ochotników była podobna. Na farmakokinetykę seleksypagu i czynnego metabolitu u pacjentów z TNP nie miało wpływu nasilenie choroby ani nie zmieniało się ono wraz z upływem czasu. Wchłanianie Seleksypag ulega szybkiemu wchłanianiu i hydrolizie do czynnego metabolitu za pośrednictwem karboksyloesteraz. Maksymalne obserwowane stężenia seleksypagu i jego czynnego metabolitu w osoczu były osiągane, odpowiednio, w ciągu 1–3 godzin i 3–4 godzin. Bezwzględna biodostępność seleksypagu u ludzi wynosi w przybliżeniu 49%. Prawdopodobnie wynika to z efektu pierwszego przejścia seleksypagu, ponieważ stężenia czynnego metabolitu w osoczu są podobne po podaniu takiej samej dawki doustnie, jak i dożylnie.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

W obecności pokarmu ekspozycja na seleksypag po podaniu pojedynczej dawki 400 mikrogramów była zwiększona o 10 % u pacjentów rasy białej i zmniejszona o 15% u Japończyków, natomiast ekspozycja na czynny metabolit była zmniejszona o 27% (pacjenci rasy białej) i o 12% (Japończycy). Większa liczba pacjentów zgłaszała występowanie działań niepożądanych po przyjęciu leku na czczo niż po przyjęciu wraz z posiłkiem. Dystrybucja Seleksypag i jego czynny metabolit ulegają w znacznym stopniu wiązaniu z białkami osocza (łącznie w około 99% i w jednakowym zakresie z albuminą i kwaśną alfa-1 glikoproteiną). Objętość dystrybucji seleksypagu w stanie stacjonarnym wynosi 11,7 l. Metabolizm Seleksypag ulega szybkiemu wchłanianiu i hydrolizie do czynnego metabolitu w wątrobie i jelitach za pośrednictwem karboksyloesteraz. Metabolizm utleniający głównie za pośrednictwem CYP2C8 i w mniejszym stopniu za pośrednictwem CYP3A4 prowadzi do powstania hydroksylowanych i dealkilowanych produktów.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

UGT1A3 i UGT2B7 uczestniczą w glukuronidacji czynnego metabolitu. Oprócz czynnego metabolitu, żaden z metabolitów krążących w ludzkim osoczu nie przekracza 3% łącznej ilości materiału związanego z podanym lekiem. Zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z TNP, po podaniu doustnym, ekspozycja w stanie stacjonarnym na czynny metabolit jest około od 3-krotnie do 4-krotnie większa w porównaniu do związku macierzystego. Eliminacja Eliminacja seleksypagu przebiega głównie za pośrednictwem metabolizmu, przy średnim okresie półtrwania wynoszącym 0,8–2,5 godziny. Okres półtrwania czynnego metabolitu wynosi 6,2-13,5 godziny. Całkowity klirens seleksypagu wynosi 17,9 l/godzinę. Wydalanie u zdrowych ochotników było zakończone po 5 dniach od podania i następowało głównie z kałem (stanowiąc około 93% podanej dawki) w porównaniu do 12% z moczem.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Nie obserwowano żadnego klinicznie istotnego wpływu płci, rasy, wieku lub masy ciała na farmakokinetykę seleksypagu i jego czynnego metabolitu zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z TNP. Zaburzenia czynności nerek 1,4–1,7-krotne zwiększenie ekspozycji na seleksypag i jego czynny metabolit (maksymalne stężenie w osoczu i pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu) obserwowano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 pc.). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa A w skali Child-Pugha) lub u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha) ekspozycja na seleksypag była, odpowiednio, od 2 do 4-krotnie większa w porównaniu do zdrowych ochotników.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na czynny metabolit pozostawała niemal niezmieniona u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i była dwukrotnie większa u uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Jedynie dwóch pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C w skali Child -Pugha) otrzymywało seleksypag. Ekspozycja na seleksypag i jego czynny metabolit u tych dwóch pacjentów była podobna do ekspozycji u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha). Na podstawie danych pochodzących z modeli i symulacji z badania prowadzonego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ekspozycja na seleksypag w stanie stacjonarnym u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha) w schemacie podawania leku raz na dobę jest szacowana na około 2-krotnie większą niż u zdrowych ochotników otrzymujących lek w schemacie dwa razy na dobę.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Szacuje się, że ekspozycja na czynny metabolit w stanie stacjonarnym u tych pacjentów w schemacie podawania leku raz na dobę, jest podobna do ekspozycji u zdrowych ochotników otrzymujących lek w schemacie dwa razy na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C w skali Child-Pugha) wykazano podobną szacunkową ekspozycję w stanie stacjonarnym, jak u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w schemacie podawania leku raz na dobę.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności powtarzanych dawek prowadzonych na gryzoniach, znaczne zmniejszenie ciśnienia krwi w wyniku nadmiernego działania farmakologicznego powodowało przemijające oznaki kliniczne oraz zmniejszenie spożycia pokarmu i przyrostu masy ciała. U dorosłych i młodych psów, wskazano jelita i kości/ szpik kostny jako narządy docelowe po leczeniu seleksypagiem. Opóźnienie zamykania płytki kości udowej i (lub) wzrostu płytki nasadowej kości piszczelowej obserwowano u młodych psów. Nie ustalono stężenia bez widocznych działań niepożądanych (ang. no-observed-adverse-effect level , NOAEL). U młodych psów sporadycznie obserwowano wgłobienie wynikające z wpływu związanego z prostacyklinami na perystaltykę jelit. Marginesy bezpieczeństwa stosowania dostosowane do siły receptorów IP wobec aktywnego metabolitu były 2-krotnie większe (w stosunku do całkowitej ekspozycji) w stosunku do terapeutycznej ekspozycji u ludzi.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzono takich wyników w badaniach toksyczności na myszach i szczurach. W związku ze swoistą dla gatunku wrażliwością psów na powstawanie wgłobienia, te wyniki uznaje się za nieistotne dla dorosłych pacjentów. Zwiększenie kostnienia kości i powiązane zmiany w szpiku kostnym stwierdzane podczas badań na psach uważa się za wynikające z aktywacji receptorów EP 4 u psów. Ludzkie receptory EP 4 nie ulegają aktywacji przez seleksypag lub jego czynny metabolit, to działanie jest swoiste dla gatunku, a zatem nie ma znaczenia dla ludzi. Na podstawie wszystkich danych z przeprowadzonych badań genotoksyczności stwierdzono, że seleksypag i jego czynny metabolit nie wykazują genotoksyczności. W prowadzonych przez dwa lata badaniach rakotwórczości, seleksypag powodował zwiększenie częstości gruczolaków tarczycy u myszy i gruczolaków komórek Leydiga u szczurów. Mechanizmy te są swoiste dla gatunków gryzoni.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Krętość tętniczek siatkówki zauważono po dwuletnim podawaniu leku wyłącznie u szczurów. W zakresie mechanicznym, to działanie jest uważane za wywołane przez rozszerzanie naczyń podczas całego życie i wynikające z tego zmiany hemodynamiczne dotyczące oczu. Dodatkowe działania histopatologiczne seleksypagu obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego maksymalne narażenie u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. W badaniach płodności przeprowadzonych na szczurach, przedłużenie cyklu estralnego skutkujące zwiększeniem dni do kopulacji obserwowano przy ekspozycji 173-krotnie większej niż ekspozycja terapeutyczna (na podstawie całkowitej ekspozycji), a stężenie bez obserwowanego efektu było 30-krotnie większe niż ekspozycje terapeutyczne. Poza tym nie stwierdzono wpływu seleksypagu na parametry płodności Seleksypag nie wykazywał działania teratogennego u szczurów i królików (marginesy ekspozycji powyżej ekspozycji terapeutycznej były 13-krotnie większe w przypadku seleksypagu i 43-krotnie większe w przypadku czynnego metabolitu, na podstawie całkowitej ekspozycji).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Marginesy bezpieczeństwa dla potencjalnego wpływu związanego z receptorami prostacyklin (IP) na układ rozrodczy wynosiły 20 w przypadku płodności i odpowiednio 5 i 1 (na podstawie wolnej ekspozycji) dla rozwoju zarodka-płodu u szczurów i królików, po uwzględnieniu różnic w zakresie siły receptorów. W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów nie obserwowano żadnych działań seleksypagu na reprodukcję u matek i miotów.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Skrobia kukurydziana Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Otoczka tabletki Uptravi 100 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Wosk Carnauba Talk Uptravi 200 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Wosk Carnauba Uptravi 400 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Wosk Carnauba Uptravi 600 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Wosk Carnauba Uptravi 800 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Wosk Carnauba Uptravi 1000 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Wosk Carnauba Uptravi 1200 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Wosk Carnauba Uptravi 1400 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Wosk Carnauba Uptravi 1600 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Wosk Carnauba 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności Blister: 4 lata Butelka: 18 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Uptravi 100 mikrogramów, tabletki powlekane Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z odkręcanym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci, zawierająca 1-gramową krzemionkową kapsułkę osuszającą w zakrętce i wkładkę termozgrzewalną. Pudełka zawierające 60 tabletek powlekanych (butelki). Pudełka zawierające 140 tabletek powlekanych (pakiet dobierania dawki, butelki). Uptravi 200 mikrogramów, tabletki powlekane Blister Poliamid/Aluminium/HDPE/polietylen (PE) zawierający środek osuszający/HDPE z folią aluminiową po drugiej stronie. Każdy blister zawiera 10 tabletek powlekanych. Pudełka zawierające 10 lub 60 tabletek powlekanych (1 lub 6 blistrów). Pudełka zawierające 60 lub 140 tabletek powlekanych (pakiety dobierania dawki, 6 lub 14 blistrów).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1000 mcg

Dane farmaceutyczne

Uptravi 400 mikrogramów, 600 mikrogramów, 800 mikrogramów, 1000 mikrogramów, 1200 mikrogramów, 1400 mikrogramów i 1600 mikrogramów, tabletki powlekane Blister Poliamid/Aluminium/HDPE/polietylen (PE) zawierający środek osuszający/HDPE z folią aluminiową po drugiej stronie. Każdy blister zawiera 10 tabletek powlekanych. Pudełka zawierające 60 tabletek powlekanych (6 blistrów). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Uptravi 100 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 200 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 400 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 600 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 800 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 1000 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 1200 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 1400 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 1600 mikrogramów, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Uptravi 100 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 100 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 200 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 200 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 400 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 400 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 600 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 600 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 800 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 800 mikrogramów seleksypagu.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Uptravi 1000 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 1000 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 1200 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 1200 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 1400 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 1400 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 1600 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 1600 mikrogramów seleksypagu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Uptravi 100 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, jasnożółte tabletki powlekane, o średnicy 3,0 mm, z oznakowaniem „1” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 200 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, jasnożółte tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „2” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 400 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, czerwone tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „4” wytłoczonym po jednej stronie.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Uptravi 600 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, jasnofioletowe tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „6” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 800 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, zielone tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „8” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 1000 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, pomarańczowe tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „10” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 1200 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, ciemnofioletowe tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „12” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 1400 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, ciemnożółte tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „14” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 1600 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, brązowe tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „16” wytłoczonym po jednej stronie.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Uptravi jest wskazany do stosowania w długotrwałym leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) u pacjentów dorosłych z klasą czynnościową II–III według klasyfikacji WHO, w terapii skojarzonej u pacjentów, u których występują objawy niepoddające się leczeniu antagonistami receptorów endoteliny (ang. endothelin receptor antagonists , ERA) i (lub) inhibitorami fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5) lub w monoterapii u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do stosowania u nich tych leków. Wykazano skuteczność w populacji z TNP, w tym TNP idiopatycznym i dziedzicznym, TNP związanym z chorobami tkanki łącznej oraz TNP związanym ze skorygowanymi wrodzonymi prostymi wadami serca (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i monitorowane przez lekarza mającego doświadczenie wleczeniu TNP. Dawkowanie Indywidualne dobieranie dawki U każdego pacjenta należy indywidualnie dobrać dawkę do największej tolerowanej dawki, która może wynosić od 200 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę do 1600 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę (indywidualna dawka podtrzymująca). Zalecana dawka początkowa wynosi 200 mikrogramów podawana dwa razy na dobę, w odstępie około 12 godzin. Dawka jest zwiększana w przyrostach o 200 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę, zwykle w odstępach tygodniowych. Na początku leczenia i przy każdym zwiększeniu dawki zaleca się przyjmowanie pierwszej dawki wieczorem. Podczas zwiększania dawki mogą wystąpić niektóre działania niepożądane, odzwierciedlające mechanizm działania seleksypagu (takie jak ból głowy, biegunka, nudności i wymioty, ból szczęki, ból mięśni, ból w kończynach, ból stawów i nagłe zaczerwienienie twarzy).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Dawkowanie

Zwykle są one przemijające i można je ograniczyć stosując leczenie objawowe (patrz punkt 4.8). Jednak, jeśli dawka pacjenta została zwiększona do dawki, której pacjent nie toleruje, dawkę należy zmniejszyć do poprzedniej tolerowanej dawki. U pacjentów, u których ograniczenie zwiększania dawki było spowodowane innymi przyczynami niż wystąpienie reakcji niepożądanych, odzwierciedlających mechanizm działania seleksypagu, można rozważyć podjęcie drugiej próby zwiększania dawki do największej dawki indywidualnie tolerowanej aż do maksymalnej dawki 1600 mikrogramów dwa razy na dobę. Indywidualna dawka podtrzymująca Należy utrzymać największą tolerowaną dawkę stosowaną w okresie dobierania dawki. Jeśli w miarę upływu czasu leczenie przestaje być tolerowane przez pacjenta, należy rozważyć zastosowanie leczenia objawowego i (lub) zmniejszenie dawki do poprzedniej tolerowanej dawki.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Dawkowanie

Przerwanie leczenia i odstawienie produktu leczniczego Jeśli dawka produktu leczniczego została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie przyjmować pominiętej dawki, jeśli kolejna planowa dawka ma być przyjęta w ciągu 6 godzin. Jeśli pominięto przyjmowanie dawki przez 3 dni lub dłużej, należy ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego Uptravi w mniejszej dawce, a następnie ją zwiększyć. Istnieje ograniczone doświadczenie w zakresie nagłego przerwania przyjmowania seleksypagu u pacjentów z TNP. Nie obserwowano ostrego efektu „z odbicia”. Niemniej, jeśli zostanie podjęta decyzja o przerwaniu przyjmowania produktu leczniczego Uptravi, należy to robić stopniowo podczas wprowadzania alternatywnego produktu leczniczego. Dostosowanie dawki przy jednoczesnym podawaniu umiarkowanych inhibitorów CYP2C8 W przypadku jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów CYP2C8 (np.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Dawkowanie

klopidogrelu, deferazyroksu i teryflunomidu) należy zmniejszyć całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego Uptravi do połowy podając połowę każdej dawki dwa razy na dobę. Alternatywnie, dawkowanie produktu leczniczego Uptravi raz na dobę może być kontynuowane do osiągnięcia połowy dawki dobowej u pacjentów już dobrze kontrolowanych za pomocą schematu dawkowania raz na dobę lub może zostać zastosowane u pacjentów, dla których nie jest dostępna odpowiednia moc dawki (dawek) pozwalająca na dawkowanie dwa razy na dobę z połową dawki. Jeśli leczenie określoną dawką nie jest tolerowane, należy rozważyć leczenie objawowe i (lub) zmniejszenie dawki do kolejnej niższej dawki. Po zaprzestaniu jednoczesnego stosowania umiarkowanego inhibitora CYP2C8 należy odpowiednio zwiększyć całkowitą dawkę dobową produktu Uptravi. Nie należy stosować dawki maksymalnej większej niż 1600 mikrogramów dwa razy na dobę (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Doświadczenie kliniczne u pacjentów w wieku powyżej 75 lat jest ograniczone, dlatego w tej populacji należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Uptravi (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Seleksypagu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C w skali Child-Pugha; patrz punkt 4.4). W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha), dawka początkowa w terapii powinna wynosić 100 mikrogramów dwa razy na dobę, i powinna być zwiększana w tygodniowych odstępach o 100 mikrogramów dwa razy na dobę aż do wystąpienia działań niepożądanych, odzwierciedlających mechanizm działania seleksypagu, które nie mogą być tolerowane lub ograniczone za pomocą leczenia.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Dawkowanie

U tych pacjentów dawka maksymalna wynosi 800 mikrogramów podawana dwa razy na dobę. Alternatywnie, dawkowanie produktu leczniczego Uptravi raz na dobę może być kontynuowane do osiągnięcia połowy dawki dobowej u pacjentów już dobrze kontrolowanych za pomocą schematu dawkowania raz na dobę lub może zostać zastosowane u pacjentów, dla których nie jest dostępna odpowiednia moc dawki (dawek) pozwalająca na dawkowanie dwa razy na dobę z połową dawki. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa A w skali Child-Pugha). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczna zmiana dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie jest konieczna zmiana dawki początkowej u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (szacunkowa wielkość filtracji kłębuszkowej (ang. eGFR) <30 ml/min/1,73 m 2 ); dobieranie dawki należy u tych pacjentów przeprowadzać ostrożnie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności seleksypagu u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Nie zaleca się stosowania seleksypagu u dzieci i młodzieży. Badania na zwierzętach wykazały zwiększone ryzyko wgłobienia, ale kliniczne znaczenie tych informacji nie jest znane (patrz punkt 5.3). Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki powlekane należy przyjmować doustnie rano i wieczorem. Aby poprawić tolerancję, zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Uptravi z pokarmem, a pierwszą zwiększoną dawkę na początku każdej fazy przyjmowania większej dawki, należy przyjąć wieczorem. Tabletki powlekane należy połykać, popijając wodą. Tabletek nie należy dzielić ani kruszyć, ponieważ otoczka tabletki chroni substancję czynną przed światłem. Pacjentom z zaburzeniami wzroku lub niewidomym należy polecić zapewnienie pomocy innej osoby podczas przyjmowania produktu leczniczego Uptravi podczas okresu dobierania dawki.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Ciężka choroba wieńcowa lub niestabilna dławica piersiowa.  Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.  Niewyrównana niewydolność krążenia, jeśli pacjent nie jest pod ścisłą obserwacją lekarza.  Ciężkie arytmie.  Zdarzenia mózgowo-naczyniowe (np. przemijający napad niedokrwienny, udar) w ciągu ostatnich 3 miesięcy.  Wrodzone lub nabyte wady zastawkowe z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności serca niezwiązanymi z nadciśnieniem płucnym.  Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8 (np. gemfibrozylu; patrz punkt 4.5).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Niedociśnienie Seleksypag ma własności rozszerzające naczynia krwionośne, co może powodować zmniejszenie ciśnienia krwi. Przed przepisaniem produktu leczniczego Uptravi, lekarze powinni dokładnie rozważyć, czy działanie rozszerzające naczynia krwionośne może wywierać niekorzystny wpływ u pacjentów z określonymi współistniejącymi chorobami (np. pacjenci przyjmujący leki przeciwnadciśnieniowe lub z niedociśnieniem spoczynkowym, hipowolemią, bardzo dużym zwężeniem drogi odpływu lewej komory lub dysfunkcją autonomiczną) (patrz punkt 4.8). Nadczynność tarczycy Obserwowano nadczynność tarczycy u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Uptravi. Zaleca się przeprowadzanie badań czynnościowych tarczycy jako wskazanie kliniczne w przypadku obecności objawów podmiotowych lub przedmiotowych nadczynności tarczycy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Specjalne środki ostrozności

Zarostowa choroba żył płucnych Zgłaszano przypadki obrzęku płucnego podczas podawania leków rozszerzających naczynia (przede wszystkim prostacyklin) pacjentom z zarostową chorobą żył płucnych. Dlatego też w przypadku wystąpienia objawów obrzęku płucnego podczas podawania produktu leczniczego Uptravi chorym z TNP, należy uwzględnić możliwość wystąpienia zarostowej choroby żył płucnych. Jeśli zostanie to potwierdzone, należy przerwać leczenie. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Doświadczenie kliniczne w zakresie stosowania seleksypagu u pacjentów w wieku powyżej 75 lat jest ograniczone, dlatego w tej populacji należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Uptravi (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Brak doświadczenia klinicznego w zakresie stosowania seleksypagu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C w skali Child-Pugha), dlatego nie należy stosować tej terapii u tych pacjentów.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Specjalne środki ostrozności

Ekspozycja na seleksypag i jego czynne metabolity jest zwiększona u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha; patrz punkt 5.2). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego Uptravi należy zmniejszyć (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas dobierania dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ). Nie ma doświadczenia w stosowaniu produktu leczniczego Uptravi u pacjentów dializowanych (patrz punkt 5.2), dlatego nie należy stosować produktu leczniczego Uptravi u tych pacjentów. Kobiety w wieku rozrodczym Podczas stosowania seleksypagu kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na działanie seleksypagu Seleksypag jest hydrolizowany do czynnego metabolitu przez karboksyloesterazy (patrz punkt 5.2). Zarówno seleksypag, jak i jego czynny metabolit podlegają metabolizmowi utleniającemu głównie przez CYP2C8 i, w mniejszym stopniu, przez CYP3A4. Glukuronidacja czynnego metabolitu jest katalizowana przez UGT1A3 i UGT2B7. Seleksypag i jego czynny metabolit są substratami OATP1B1 i OATP1B3. Seleksypag jest słabym substratem pompy wypływu P-gp. Czynny metabolit jest słabym substratem białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP). Farmakokinetyka seleksypagu i jego czynnego metabolitu nie ulega zmianie pod wpływem warfaryny. Inhibitory CYP2C8 W obecności podawanego dwa razy na dobę gemfibrozylu w dawce 600 mg, silnego inhibitora CYP2C8, ekspozycja na seleksypag wzrastała w przybliżeniu 2-krotnie, natomiast ekspozycja na czynny metabolit, główny czynnik skuteczności, wzrastała w przybliżeniu 11-krotnie.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Interakcje

Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Uptravi z silnymi inhibitorami CYP2C8 (np. gemfibrozylem) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Uptravi z klopidogrelem (dawka nasycająca 300 mg lub dawka podtrzymująca 75 mg raz na dobę), umiarkowanym inhibitorem CYP2C8, nie miało istotnego wpływu na ekspozycję na seleksypag, lecz zwiększało ekspozycję na aktywny metabolit ok. 2,2 i 2,7 razy, po podaniu odpowiednio dawki nasycającej i podtrzymującej. W przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP2C8 (np. klopidogrel, deferazyroks, teryflunomid) całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego Uptravi należy zmniejszyć poprzez zmniejszenie każdej dawki o połowę. Alternatywnie, dawkowanie produktu leczniczego Uptravi raz na dobę w celu osiągnięcia połowy dawki dobowej może być kontynuowane u pacjentów już dobrze kontrolowanych za pomocą schematu dawkowania raz na dobę lub może zostać zastosowane u pacjentów, dla których nie jest dostępna odpowiednia moc dawki (dawek) pozwalająca na dawkowanie dwa razy na dobę z połową dawki.W przypadku przerwania jednoczesnego stosowania umiarkowanego inhibitora CYP2C8 należy odpowiednio zwiększyć całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego Uptravi.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Interakcje

Nie należy stoswać dawki maksymalnej większej nż 1600 mikrogramów dwa razy na dobę. (patrz punkt 4.2). Induktory CYP2C8 W obecności podawanej raz na dobę ryfampicyny w dawce 600 mg, induktora CYP2C8 (i enzymów UGT), ekspozycja na seleksypag pozostawała niezmieniona, natomiast ekspozycja na czynny metabolit zmniejszała się o 50%. Może być wymagana modyfikacja dawki seleksypagu w przypadku jednoczesnego podawania induktorów CYP2C8 (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenytoiny). Inhibitory UGT1A3 i UGT2B7 Nie badano wpływu silnych inhibitorów UGT1A3 i UGT2B7 (kwas walproinowy, probenecyd i flukonazol) na ekspozycję na seleksypag i jego czynne metabolity. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania tych produktów leczniczych jednocześnie z produktem leczniczym Uptravi. Nie można wykluczyć potencjalnych interakcji farmakokinetycznych z silnymi inhibitorami UGT1A3 i UGT2B7.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Interakcje

Inhibitory i leki indukujące CYP3A4 W obecności podawanego dwa razy na dobę 400 mg/100 mg lopinawiru/rytonawiru, silnego inhibitora CYP3A4, ekspozycja na seleksypag wzrastała w przybliżeniu 2-krotnie, natomiast ekspozycja na czynny metabolit seleksypagu pozostawała nie zmieniona. Biorąc pod uwagę 37-krotnie większą moc czynnego metabolitu, to działanie nie ma znaczenia klinicznego. Zważywszy, że silny inhibitor CYP3A4 nie wpłynął na farmakokinetykę czynnego metabolitu, wskazując tym samym, że szlak CYP3A4 nie ma znaczenia w jego eliminacji, zatem nie należy spodziewać się wpływu leków indukujących CYP3A4 na farmakokinetykę czynnego metabolitu. Specjalne terapie stosowane w leczeniu TNP W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, stosowanie seleksypagu w skojarzeniu zarówno z ERA, jak i inhibitorem PDE-5 powodowało zmniejszenie o 30% ekspozycji na czynny metabolit.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Interakcje

Inhibitory transporterów (lopinawir/rytonawir) W obecności podawanego dwa razy na dobę 400 mg/100 mg lopinawiru/rytonawiru, silnego inhibitora OATP (OATP1B1 i OATP1B3) i P-gp, ekspozycja na seleksypag wzrastała w przybliżeniu 2-krotnie, natomiast ekspozycja na czynny metabolit seleksypagu pozostawała nie zmieniona. Biorąc pod uwagę, że działanie farmakologiczne jest powodowane głównie przez czynny metabolit, to działanie nie ma znaczenia klinicznego. Wpływ seleksypagu na działanie innych produktów leczniczych Seleksypag i jego czynny metabolit nie hamują ani nie indukują enzymów cytochromu P450 i białek transportowych w stężeniach klinicznie istotnych. Leki przeciwzakrzepowe lub inhibitory agregacji płytek Seleksypag jest inhibitorem agregacji płytek in vitro . W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, nie stwierdzono zwiększonego ryzyka krwawienia w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu do grupy otrzymującej placebo, w tym u pacjentów otrzymujących seleksypag z lekami przeciwzakrzepowymi (takimi jak heparyna, leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny) lub inhibitorami agregacji płytek.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Interakcje

W badaniu prowadzonym z udziałem zdrowych ochotników seleksypag (400 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę) nie zmieniał ekspozycji na S-warfarynę (substratu CYP2C9) lub R-warfarynę (substratu CYP3A4) po podaniu pojedynczej dawki warfaryny wynoszącej 20 mg. Seleksypag nie wpływał na działanie farmakodynamiczne warfaryny na międzynarodowy współczynnik znormalizowany (ang. International Normalised Ratio , INR). Midazolam W stanie stacjonarnym po zwiększeniu dawki seleksypagu do 1600 mikrogramów dwa razy na dobę nie zaobserwowano klinicznie istotnej zmiany w ekspozycji na midazolam, wrażliwy substrat jelitowy i wątrobowy CYP3A4 lub jego metabolit, 1-hydroksymidazolam. Nie jest konieczne dostosowanie dawki przy jednoczesnym podawaniu seleksypagu i substratów CYP3A4. Hormonalne środki antykoncepcyjne Nie prowadzono specyficznych badań interakcji z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Interakcje

Ponieważ seleksypag nie wywierał wpływu na ekspozycję R-warfaryny i midazolamu (substraty CYP3A4) ani na S-warfaryny (substrat CYP2C9), nie przewiduje się zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas stosowania seleksypagu (patrz punkt 4.4). Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu seleksypag u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Seleksypag i jego główny metabolit, w przypadku gatunków zwierząt badanych podczas badań szkodliwego wpływu na rozród, wykazywały od 20 do 80-krotnie mniejsze potencjalne działanie na receptor prostacykliny (IP) in vitro w porównaniu do ludzi. Dlatego też marginesy bezpieczeństwa dla potencjalnych działań przebiegających za pośrednictwem receptorów IP na układ rozrodczy są odpowiednio mniejsze w porównaniu do działań niezwiązanych z IP (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu Uptravi w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy seleksypag lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów seleksypag i jego metabolity przenikają do mleka samic (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Nie należy stosować produktu Uptravi podczas karmienia piersią. Płodność Brak dostępnych danych klinicznych. Podczas badań u szczurów seleksypag w dużych dawkach powodował przemijające zaburzenia cykli estralnych, które nie wpływały na płodność (patrz punkt 5.3). Znaczenie dla ludzi nie jest znane.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Uptravi wywiera niewielki wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas rozważania zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy uwzględnić jego stan kliniczny i profil reakcji na seleksypag (na przykład bóle głowy, niedociśnienie, patrz punkt 4.8).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą ból głowy, biegunka, nudności i wymioty, ból szczęki, ból mięśni, ból w kończynach, ból stawów i nagłe zaczerwienienia twarzy. Te reakcje występują częściej podczas fazy dobierania dawki. Większość tych działań niepożądanych ma łagodne lub umiarkowane nasilenie. Bezpieczeństwo stosowania seleksypagu oceniano w długoterminowym badaniu 3. fazy, prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą placebo przeprowadzonym u 1 156 pacjentów z objawowym TNP. W przypadku pacjentów otrzymujących seleksypag średni czas trwania leczenia wynosił 76,4 tygodnia (mediana 70,7 tygodnia) w porównaniu do 71,2 tygodnia (mediana 63,7 tygodnia) w przypadku pacjentów otrzymujących placebo. Ekspozycja na seleksypag wynosiła maksymalnie 4,2 roku. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane uzyskane z zasadniczego badania klinicznego podano w tabeli poniżej.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Działania niepożądane

Działania niepożądane uporządkowano wg częstości występowania zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (ang. system organ class , SOC) oraz malejącą ciężkością. Częstości zdefiniowano: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzenia krwii układu chłonnego		Niedokrwistość*Zmniejszenie stężenia

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Działania niepożądane

		hemoglobiny*
Zaburzenia endokrynologiczne		Nadczynność tarczycy*Zmniejszenie stężenia hormonu tyreotropowego
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Zmniejszone łaknienie Zmniejszenie masy ciała
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy*
Zaburzenia serca			Tachykardia zatokowa*
Zaburzenia naczyniowe	Nagłe zaczerwienienietwarzy*	Niedociśnienie*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Zapalenie jamy nosowo-gardłowej (pochodzenia niezakaźnego)	Niedrożność nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka*Wymioty* Nudności*	Ból brzucha Dyspepsja*
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		Wysypka Pokrzywka Rumień
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból szczęk* Ból mięśni* Ból stawów*Ból w kończynach*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania		Ból
* Patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych”.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Działania farmakologiczne związane z dobieraniem dawki i leczeniem podtrzymującym Działania niepożądane związane z mechanizmem działania seleksypagu obserwuje się często, szczególnie w trakcie fazy dobierania indywidualnej dawki. Tabelaryczne zestawienie działań podano poniżej:

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Działania niepożądane

Reakcje niepożądane podobne do tych po zastosowaniu prostacyklin	Dobieranie dawki	Leczenie podtrzymujące
Seleksypag	Placebo	Seleksypag	Placebo
Ból głowy	64%	28%	40%	20%
Biegunka	36%	12%	30%	13%
Nudności	29%	13%	20%	10%
Ból w szczęce	26%	4%	21%	4%
Ból mięśni	15%	5%	9%	3%
Ból w kończynach	14%	5%	13%	6%
Wymioty	14%	4%	8%	6%
Nagłe zaczerwienienie twarzy	11%	4%	10%	3%
Ból stawów	7%	5%	9%	5%

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Działania niepożądane

Te działania są zwykle przemijające i można je ograniczyć stosując leczenie objawowe. 7,5 % pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag przerwało leczenie w związku z tymi działaniami niepożądanymi. Przybliżony odsetek reakcji niepożądanych, które były ciężkie wynosił 2,3% w grupie otrzymującej seleksypag i 0,5% w grupie placebo. W praktyce klinicznej obserwowano, że objawy ze strony przewodu pokarmowego można łagodzić lekami przeciwbiegunkowymi, przeciwwymiotnymi i przeciw nudnościom i (lub) lekami łagodzącymi zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Działania niepożądane związane z bólem często leczono lekami przeciwbólowymi (np. paracetamol). Zmniejszenie stężenia hemoglobiny W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, średnie bezwzględne zmiany stężenia hemoglobiny podczas regularnych wizyt porównywane do pomiaru początkowego wynosiły od  0,34 do  0,02 g/dl w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu do od  0,05 do 0,25 g/dl w grupie placebo.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Działania niepożądane

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny w odniesieniu do pomiaru początkowego do poniżej 10 g/dl obserwowano u 8,6% pacjentów leczonych seleksypagiem i u 5,0% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu 3. fazy z kontrolą placebo, u pacjentów z nowo rozpoznanym TNP, średnie bezwzględne zmiany stężenia hemoglobiny podczas regularnych wizyt w porównaniu z wartością wyjściową wynosiły od -1,77 do -1,26 g/dl w grupie stosującej terapię trójskładnikową (seleksypag, macytentan, tadalafil) w porównaniu z -1,61 do -1,28 g/dl w grupie stosującej terapię dwuskładnikową (placebo, macytentan i tadalafil). Spadek stężenia hemoglobiny poniżej 10 g/dl w stosunku do wartości wyjściowej odnotowano u 19,0% pacjentów w grupie stosującej terapię trójskładnikową i u 14,5% w grupie stosującej terapię dwuskładnikową. Niedokrwistość występowała bardzo często (13,4%) w grupie stosującej terapię trójskładnikową w porównaniu z często występującą (8,3%) w grupie stosującej terapię dwuskładnikową.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Działania niepożądane

Badania czynnościowe tarczycy W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, nadczynność tarczycy obserwowano u 1,6% pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu do braku przypadków w grupie placebo (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie (maksymalnie do  0,3 MU/l od mediany pomiaru początkowego wynoszącej 2,5 MU/l) w zakresie mediany hormonu tyreotropowego obserwowano podczas większości wizyt u pacjentów z grupy seleksypagu. W grupie pacjentów otrzymujących placebo obserwowano niewielką zmianę w zakresie mediany wartości. W żadnej z grup nie obserwowano średnich zmian w zakresie trójjodotyroniny lub tyroksyny. Zwiększenie częstości akcji serca W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, obserwowano przemijające zwiększenie średniej częstości akcji serca o 3–4 uderzenia w okresie 2-4 godzin po podaniu dawki.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Działania niepożądane

Badania EKG wykazały tachykardię zatokową u 11,3% pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu do 8,8% w grupie placebo (patrz punkt 5.1). Niedociśnienie W badaniu kontrolowanym placebo 3. fazy u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, niedociśnienie tętnicze wystąpiło u 5,8% pacjentów z grupy seleksypagu w porównaniu z 3,8% w grupie placebo. Średnie bezwzględne zmiany skurczowego ciśnienia tętniczego krwi podczas regularnych wizyt, w porównaniu do wartości wyjściowej, wahały się od -2,0 do -1,5 mmHg w grupie seleksypagu w porównaniu do -1,3 do 0,0 mmHg w grupie placebo, a rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi wahało się od -1,6 do -0,1 mmHg w grupie seleksypagu w porównaniu do -1,1 do 0,3 mmHg w grupie placebo. Zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego poniżej 90 mmHg odnotowano u 9,7% pacjentów w grupie seleksypagu, w porównaniu z 6,7% w grupie placebo. Dyspepsja W badaniu 3.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Działania niepożądane

fazy z kontrolą placebo u pacjentów z nowo rozpoznanym TNP dyspepsja występowała bardzo często (16,8%) u pacjentów otrzymujących terapię trójskładnikową (seleksypag, macytentan, tadalafil) w porównaniu z często występującą (8,3%) u pacjentów otrzymujących terapię dwuskładnikową (placebo, macytentan i tadalafil). Bezpieczeństwo długoterminowe Spośród 1156 pacjentów, którzy wzięli udział w głównym badaniu, 709 pacjentów weszło do długoterminowego otwartego badania rozszerzonego (330 pacjentów, którzy kontynuowali stosowanie seleksypagu z badania GRIPHON oraz 379 pacjentów, którzy otrzymywali w badaniu GRIPHON placebo i przeszli do stosowania seleksypagu). Długoterminowa obserwacja pacjentów leczonych seleksypagiem przez średni czas leczenia wynoszący 30,5 miesiąca i maksymalnie do 103 miesięcy, wykazała profil bezpieczeństwa podobny do obserwowanego w głównym badaniu klinicznym, opisanym powyżej.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Zgłaszano pojedyncze przypadki przedawkowania maksymalnie do 3 200 mikrogramów. Jedynymi zgłaszanymi następstwami były łagodne, przemijające nudności. W przypadku przedawkowania należy stosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Jest bardzo mało prawdopodobne, aby dializa była skuteczna, ponieważ seleksypag i jego czynny metabolit w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek z wyłączeniem heparyny, Kod ATC: B01AC27 Mechanizm działania Seleksypag jest selektywnym agonistą receptora IP różniącym się od prostacykliny i jej analogów. Seleksypag jest hydrolizowany przez karboksyloesterazy, przekształcając się do swojego czynnego metabolitu, który działa około 37-krotnie silniej niż seleksypag. Seleksypag i jego czynny metabolit są agonistami o wysokim powinowactwie i dużej wybiórczości do receptora IP w porównaniu do innych receptorów prostanoidów (EP 1 –EP 4 , DP, FP i TP). Wybiórczość wobec EP 1 , EP 3 , FP i TP ma znaczenie, ponieważ są to dobrze opisane receptory skurczowe w przewodzie pokarmowym i naczyniach krwionośnych. Wybiórczość względem EP 2 , EP 4 i DP 1 ma znaczenie, ponieważ te receptory pośredniczą w działaniu hamującym na układ odpornościowy.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Stymulacja receptora IP przez seleksypag i czynny metabolit prowadzi do działania rozszerzającego naczynia krwionośne oraz do działania przeciwproliferacyjnego i przeciwzwłóknieniowego. Seleksypag zapobiega remodelingowi serca i płuc w szczurzym modelu TNP i powoduje proporcjonalne zmniejszenie ciśnienia płucnego i obwodowego, wskazując, że rozszerzenie obwodowych naczyń krwionośnych odzwierciedla skuteczność farmakodynamiczną w płucach. Seleksypag nie powoduje odczulania receptorów IP w warunkach in vitro ani tachyfilaksji w modelach szczurzych. Działanie farmakodynamiczne Elektrofizjologia serca W dokładnym badaniu odstępu QT u zdrowych ochotników, wielokrotne podawanie dawek 800 i 1600 mikrogramów seleksypagu dwa razy na dobę nie wykazało wpływu na repolaryzację (odstęp QT c ) ani przewodnictwo (odstępy PR i QRS), natomiast wykazywało łagodne działanie przyspieszające częstość akcji serca (skorygowane dla placebo, dostosowane do pomiaru początkowego zwiększenie częstości akcji serca osiągało 6–7 uderzeń/min po 1,5 do 3 godzin po podaniu 800 mikrogramów seleksypagu i 9–10 uderzeń/min w tych samych punktach czasowych po podaniu 1600 mikrogramów seleksypagu).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Czynniki krzepnięcia W badaniach 1. i 2. fazy obserwowano niewielkie zmniejszenie stężenia czynnika von Willebranda (vWF) w osoczu po podaniu seleksypagu. Jednak wartości stężenia vWF utrzymywały się powyżej dolnej granicy prawidłowego zakresu. Hemodynamika płuc Badanie kliniczne 2. fazy, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo oceniało hemodynamiczne zmienne po 17 tygodniach leczenia u pacjentów z TNP z klasą czynnościową II–III według klasyfikacji WHO, którzy jednocześnie otrzymywali ERA i (lub) inhibitory PDE-5. U pacjentów, którym dobierano wielkość dawki seleksypagu do dawki indywidualnie tolerowanej (200 mikrogramów dwa razy na dobę, zwiększano maksymalnie do 800 mikrogramów dwa razy na dobę; N = 33) osiągnięto statystycznie znamienne średnie zmniejszenie oporu naczyń płucnych o 30,3% (95% przedział ufności [CI]:  44,7%,  12,2%; p = 0,0045) oraz zwiększenie wskaźnika sercowego (średni efekt leczenia) o 0,48 l/min/m 2 (95% CI: 0,13, 0,83) w porównaniu do pacjentów z grupy otrzymującej placebo (N = 10).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczności kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność u pacjentów z TNP Wpływ seleksypagu na progresję TNP wykazano w wieloośrodkowym, długoterminowym, prowadzonym metodą zdarzeniową, badaniu fazy 3. (GRIPHON) (maksymalny czas ekspozycji wynoszący około 4,2 roku), prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w grupach równoległych, z udziałem 1156 pacjentów z objawowym TNP (z klasą czynnościową I–IV w skali WHO). Pacjenci byli randomizowani do grupy otrzymującej placebo (N = 582) lub seleksypag (N = 574) dwa razy na dobę. Dawkę zwiększano w tygodniowych odstępach o 200 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę w celu określenia indywidualnej dawki podtrzymującej (200–1600 mikrogramów dwa razy na dobę). Głównym punktem końcowym był czas do pierwszego pojawienia się zdarzenia zachorowania lub zgonu do zakończenia leczenia, określony jako złożony punkt końcowy zgonu (z wszystkich przyczyn); lub hospitalizacja w związku z TNP; lub progresja TNP powodująca konieczność przeszczepu płuc lub balonowej septostomii przedsionkowej; lub rozpoczęcie leczenia pozajelitowego prostanoidami lub długotrwałej tlenoterapii; lub inne zdarzenia związane z progresją choroby (pacjenci z klasą czynnościową II lub III w skali WHO na początku badania) potwierdzone w 6-minutowym teście chodu (6MWD) w porównaniu do pomiaru początkowego (≥15%) i pogorszenie klasy czynnościowej w skali WHO lub (pacjenci z klasą czynnościową III lub IV w skali WHO na początku badania) potwierdzone skróceniem dystansu w 6MWD w porównaniu do pomiaru początkowego (≥15%) oraz potrzebą rozpoczęcia dodatkowej swoistej terapii TNP.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszystkie zdarzenia zostały potwierdzone przez niezależną komisję orzekającą, przy zaślepieniu przydzielenia pacjentów do grup leczenia. Średnia wieku wynosiła 48,1 lat (zakres wieku 18–80 lat), a większość pacjentów należała do rasy białej (65,0%) i była płci żeńskiej (79,8%). 17,9% pacjentów było w wieku ≥65 lat, a 1,1% ≥75 lat. Około 1%, 46%, 53% i 1% pacjentów było, odpowiednio, z I, II, III i IV klasą czynnościową w skali WHO na początku badania. Idiopatyczne lub dziedziczne TNP stanowiło najczęściej występującą etiologię w populacji badania (58%), a kolejną przyczyną TNP były zaburzenia tkanki łącznej (29%), TNP związane ze skorygowaną wrodzoną prostą wadą serca (10%) oraz TNP wynikające z innych przyczyn (narkotyki i toksyny [2%] i HIV [1%]). Na początku badania większość pacjentów włączonych do badania (80%) było leczonych stabilna dawką leku stosowanego w leczeniu TNP, ERA (15%) lub inhibitorem PDE-5 (32%) lub ERA i inhibitorem PDE-5 (33%) w skojarzeniu.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Łączna mediana czasu trwania leczenia metodą podwójnie ślepej próby wynosiła 63,7 tygodnia w grupie otrzymującej placebo oraz 70,7 tygodnia w grupie seleksypagu. 23% pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag osiągnęło dawkę podtrzymującą w zakresie 200–400 mikrogramów, 31% osiągnęło dawkę w zakresie 600–1000 mikrogramów, a 43% osiągnęło dawkę w zakresie 1200-1600 mikrogramów. Leczenie seleksypagiem w dawce 200–1600 mikrogramów dwa razy na dobę spowodowało zmniejszenie o 40% (współczynnik ryzyka [HR] 0,60; 99% CI: 0,46, 0,78; jednostronna wartość p w teście log-rank <0,0001) występowania zdarzeń zachorowania lub zgonu do 7 dni po podaniu ostatniej dawki w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (Rys. 1). Korzystne działanie seleksypagu wynikało głównie ze zmniejszenia konieczności hospitalizacji pacjentów w związku z TNP oraz zmniejszenia innych zdarzeń związanych z progresją choroby (Tabela 1). Rys.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wykres Kaplana-Meiera dla szacowanego pierwszego zdarzenia zachorowania-zgonu

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 1 Podsumowanie wyników zdarzeń

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe i statystyka	Pacjenci, u których wystąpiły zdarzenia	Porównanie leczenia: seleksypag w porównaniu do placebo
Placebo (N=582)	Seleksypag (N=574)	Zmniejszenie ryzykabezwzględnego	Zmniejszenie ryzyka względnego(99% CI)	HR (99% CI)	wartość p
Zdarzeniezachorowania- zgonua	58,3%	41,8%	16,5%	40%(22%; 54%)	0,60(0,46; 0,78)	< 0,0001
Hospitalizacja w związkuz TNP bn (%)	109(18,7%)	78(13,6%)	5,1%	33%(2%; 54%)	0,67(0,46; 0,98)	0,04
Progresja choroby bn (%)	100(17,2%)	38(6,6%)	10,6%	64%(41%; 78%)	0,36(0,22; 0,59)	< 0,0001
iv./sc. Rozpoczęcie leczenia prostanoidami lub tlenoterapiąb c	15(2,6%)	11(1,9%)	0,7%	32%(90%; 76%)	0,68(0,24; 1,90)	0,53
n (%)
Zgon do zakończenia leczenia + 7 dnidn (%)	37(6,4%)	46(8,0%)	1,7%	17% (107%; 34%)	1,17(0,66, 2,07)	0,77
Zgon do zamknięcia badania dn (%)	105(18,0%)	100(17,4%)	0,6%	3%(39%; 32%)	0,97(0,68; 1,39)	0,42

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; EOT = zakończenie leczenia; HR = współczynnik ryzyka; iv . = dożylnie; TNP = tętnicze nadciśnienie płucne; sc . = podskórnie. a % pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie po 36 miesiącach = 100 × (1 – ocena Kaplana-Meiera); współczynnik ryzyka z modelu ryzyka proporcjonalnego Coxa; jednostronna wartość p w teście log-rank bez stratyfikacji b % pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie w ramach głównego punktu końcowego do EOT + 7 dni; ocena współczynnika ryzyka obliczona za pomocą metody Aalen-Johansena; dwustronna wartość p w teście Gray’a c Obejmuje „konieczność przeszczepu płuc lub balonowej septostomii przedsionkowej” (1 pacjent leczony seleksypagiem i 2 pacjentów otrzymujących placebo) d % pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie do EOT +7 dni lub do zamknięcia badania; współczynnik ryzyka z modelu ryzyka proporcjonalnego Coxa; jednostronna wartość p w teście log-rank bez stratyfikacji Liczbowy wzrost zgonów do zakończenia leczenia +7 dni, ale nie do zakończenia badania, badano dodatkowo za pomocą modeli matematycznych, wykazując, że brak równowagi w zakresie zgonów jest zgodny z założeniem neutralnego wpływu na śmiertelność w wyniku TNP i zmniejszenia zdarzeń bez skutku śmiertelnego.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Jak wykazał współczynnik ryzyka dla trzech wstępnie określonych kategorii (0,60 dla 200-400 mikrogramów dwa razy na dobę, 0,53 dla 600–1000 mikrogramów dwa razy na dobę i 0,64 dla 1200–1600 mikrogramów dwa razy na dobę), obserwowany wpływ seleksypagu, w porównaniu do placebo, na główny punkt końcowy był spójny w zakresie indywidualnie osiągniętej wielkości dawki podtrzymującej, i było to zgodne z łącznym wynikiem leczenia (0,60). Skuteczność kliniczna seleksypagu w zakresie głównego punktu końcowego była zgodna we wszystkich podgrupach według wieku, płci, rasy, etiologii choroby, regionu geograficznego, klasy czynnościowej w skali WHO i zastosowania w monoterapii lub w skojarzeniu z ERA lub inhibitorem PDE-5 lub w trójlekowej terapii skojarzonej z ERA i inhibitorem PDE-5. Czas do zgonu związanego z TNP lub hospitalizacji w związku z TNP oceniano jako dodatkowy punkt końcowy.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Ryzyko zdarzenia dla tego punktu końcowego było zmniejszone o 30% u pacjentów otrzymujących seleksypag w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (HR 0,70, 99 % CI: 0,50, 0,98; wartość p jednostronnego testu log-rank = 0,0031). Odsetki pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie po 36 miesiącach wynosiły, odpowiednio, 28,9% w grupie otrzymującej seleksypag i 41,3% w grupie placebo, przy zmniejszeniu ryzyka bezwzględnego o 12,4%. Liczba pacjentów, u których wystąpiły jako pierwsze zdarzenie zgon w związku z TNP lub hospitalizacja w związku z TNP do zakończenia leczenia wynosiła 102 (17,8%) w grupie otrzymującej seleksypag i 137 (23,5%) w grupie placebo. Zgon w związku z TNP, jako składnik punktu końcowego, obserwowano u 16 (2,8%) pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i u 14 (2,4%) pacjentów w grupie placebo. Hospitalizację w związku z TNP obserwowano u 86 (15,0%) pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i u 123 (21,1%) pacjentów w grupie placebo.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Seleksypag zmniejszał, w porównaniu do placebo, ryzyko hospitalizacji w związku z TNP jako pierwszego zdarzenia leczenia (HR 0,67, 99% CI: 0,46, 0,98; wartość p jednostronnego testu log-rank = 0,04). Łączna liczba zgonów, niezależnie od przyczyn, do zamknięcia badania wyniosła 100 (17,4%) pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i 105 (18,0%) w grupie placebo (HR 0,97, 99% CI: 0,68, 1,39). Liczba zgonów z powodu TNP do zamknięcia badania wyniosła 70 (12,2%) pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i 83 (14,3%) w grupie placebo. Punkty końcowe dotyczące objawów Wydolność wysiłkową oceniano jako drugorzędowy punkt końcowy. Średnia testu 6MWD w pomiarze początkowym wynosiła 376 m (zakres: 90–482 m) i 369 m (zakres: 50–515 m) odpowiednio u pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i u pacjentów otrzymujących placebo. W wyniku leczenia seleksypagiem mediana wpływu na wykonanie testu 6MWD, skorygowana dla placebo, wynosiła 12 m w czasie najmniejszego stężenia leku (tj.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

około 12 godzin po podaniu dawki leku) po 26 tygodniach leczenia (99% CI: 1, 24 m; jednostronna wartość p w teście = 0,0027). U pacjentów nieotrzymujących jednocześnie swoistego leczenia w związku z TNP, zmierzony wpływ leczenia, skorygowany dla placebo wynosił 34 m w czasie najmniejszego stężenia leku (99% CI: 10, 63 m). Jakość życia oceniano w podgrupie pacjentów podczas badania GRIPHON przy użyciu kwestionariusza Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review (CAMPHOR). Po 26 tygodniach leczenia nie stwierdzono istotnego wpływu leczenia w porównaniu do pomiaru początkowego. Długoterminowe dane w TNP Pacjenci włączeni do głównego badania (GRIPHON) zostali dopuszczeni do długoterminowego, otwartego badania rozszerzonego. Łącznie 574 pacjentów było leczonych seleksypagiem w badaniu GRIPHON; spośród nich 330 pacjentów kontynuowało leczenie seleksypagiem w otwartym badaniu rozszerzonym. Mediana czasu obserwacji wynosiła 4,5 roku, a mediana ekspozycji na seleksypag – 3 lata.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W trakcie obserwacji dodano do seleksypagu co najmniej jeden inny produkt leczniczy na TNP u 28,4% pacjentów. Jednak, większość ekspozycji na leczenie (86,3%) u wszystkich 574 pacjentów została skumulowana bez dodawania nowych produktów leczniczych na TNP. Oszacowania Kaplana- Meiera dotyczące przeżycia tych 574 pacjentów w całym badaniu GRIPHON i długoterminowym badaniu rozszerzonym w okresie 1, 2, 5 i 7 lat wynosiły odpowiednio 92%, 85%, 71% i 63%. Przeżywalność po 1, 2, 5 i 7 latach u 273 pacjentów z WHO FC II na początku głównego badania wynosiła odpowiednio 97%, 91%, 80% i 70%, a u 294 pacjentów z WHO FC III na początku badania wynosiła odpowiednio 88%, 80%, 62% i 56%. Biorąc pod uwagę, że dodatkowe leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego zostało rozpoczęte u niewielkiego odsetka pacjentów i że w badaniu rozszerzonym nie było grupy kontrolnej, nie można potwierdzić na podstawie tych danych korzyści dla przeżycia, wynikających z zastosowania seleksypagu.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wstępne trójskładnikowe leczenie skojarzone seleksypagiem, macytentanem i tadalafilem u pacjentów z nowo rozpoznanym TNP W badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, 247 nowo zdiagnozowanych pacjentów z TNP poddano randomizacji w celu oceny działania terapeutycznego wstępnej trójskładnikowej terapii (seleksypag, macytentan i tadalafil) (N = 123) w porównaniu z wstępną dwuskładnikową terapią (placebo, macytentan i tadalafil) (N = 124). Pierwszorzędowy punkt końcowy, zmiana naczyniowego oporu płucnego (ang. pulmonary vascular resistance , PVR) w tygodniu 26., nie wykazał statystycznie istotnej różnicy pomiędzy grupami, wykazując jednocześnie poprawę w stosunku do wartości wyjściowych w obu grupach leczenia (względne zmniejszenie o 54% w grupie wstępnej terapii trójskładnikowej i o 52% w grupie wstępnej terapii dwuskładnikowej).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W ciągu mediany czasu obserwacji wynoszącej 2 lata, zmarło 4 (3,4%) pacjentów w grupie stosującej terapię trójskładnikową i 12 (9,4%) pacjentów w grupie stosującej terapię dwuskładnikową. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Uptravi w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nadciśnienia płucnego, (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę seleksypagu i jego czynnego metabolitu badano głównie u zdrowych ochotników. Farmakokinetyka seleksypagu i jego czynnego metabolitu, zarówno po podaniu pojedynczej, jak i wielokrotnej dawki, była proporcjonalna do wielkości pojedynczej dawki wynoszącej 800 mikrogramów i wielokrotnych dawek do 1800 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę. Po podaniu wielokrotnym stan stacjonarny seleksypagu i jego czynnego metabolitu osiągano w ciągu 3 dni. Po podaniu wielokrotnym nie występowała kumulacja leku w osoczu ani związku macierzystego, ani czynnego metabolitu. U zdrowych osób, międzyosobnicze zróżnicowanie w zakresie ekspozycji (pola pod krzywą stężenia zależnego od czasu dawkowania) w stanie stacjonarnym wynosiło 43% i 39%, odpowiednio, w przypadku seleksypagu i czynnego metabolitu. Wewnątrzosobnicze zróżnicowanie w zakresie ekspozycji wynosiło, odpowiednio, 24% i 19% w przypadku seleksypagu i czynnego metabolitu.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja w przypadku seleksypagu i czynnego metabolitu w stanie stacjonarnym u pacjentów z TNP i u zdrowych ochotników była podobna. Na farmakokinetykę seleksypagu i czynnego metabolitu u pacjentów z TNP nie miało wpływu nasilenie choroby ani nie zmieniało się ono wraz z upływem czasu. Wchłanianie Seleksypag ulega szybkiemu wchłanianiu i hydrolizie do czynnego metabolitu za pośrednictwem karboksyloesteraz. Maksymalne obserwowane stężenia seleksypagu i jego czynnego metabolitu w osoczu były osiągane, odpowiednio, w ciągu 1–3 godzin i 3–4 godzin. Bezwzględna biodostępność seleksypagu u ludzi wynosi w przybliżeniu 49%. Prawdopodobnie wynika to z efektu pierwszego przejścia seleksypagu, ponieważ stężenia czynnego metabolitu w osoczu są podobne po podaniu takiej samej dawki doustnie, jak i dożylnie.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

W obecności pokarmu ekspozycja na seleksypag po podaniu pojedynczej dawki 400 mikrogramów była zwiększona o 10 % u pacjentów rasy białej i zmniejszona o 15% u Japończyków, natomiast ekspozycja na czynny metabolit była zmniejszona o 27% (pacjenci rasy białej) i o 12% (Japończycy). Większa liczba pacjentów zgłaszała występowanie działań niepożądanych po przyjęciu leku na czczo niż po przyjęciu wraz z posiłkiem. Dystrybucja Seleksypag i jego czynny metabolit ulegają w znacznym stopniu wiązaniu z białkami osocza (łącznie w około 99% i w jednakowym zakresie z albuminą i kwaśną alfa-1 glikoproteiną). Objętość dystrybucji seleksypagu w stanie stacjonarnym wynosi 11,7 l. Metabolizm Seleksypag ulega szybkiemu wchłanianiu i hydrolizie do czynnego metabolitu w wątrobie i jelitach za pośrednictwem karboksyloesteraz. Metabolizm utleniający głównie za pośrednictwem CYP2C8 i w mniejszym stopniu za pośrednictwem CYP3A4 prowadzi do powstania hydroksylowanych i dealkilowanych produktów.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

UGT1A3 i UGT2B7 uczestniczą w glukuronidacji czynnego metabolitu. Oprócz czynnego metabolitu, żaden z metabolitów krążących w ludzkim osoczu nie przekracza 3% łącznej ilości materiału związanego z podanym lekiem. Zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z TNP, po podaniu doustnym, ekspozycja w stanie stacjonarnym na czynny metabolit jest około od 3-krotnie do 4-krotnie większa w porównaniu do związku macierzystego. Eliminacja Eliminacja seleksypagu przebiega głównie za pośrednictwem metabolizmu, przy średnim okresie półtrwania wynoszącym 0,8–2,5 godziny. Okres półtrwania czynnego metabolitu wynosi 6,2-13,5 godziny. Całkowity klirens seleksypagu wynosi 17,9 l/godzinę. Wydalanie u zdrowych ochotników było zakończone po 5 dniach od podania i następowało głównie z kałem (stanowiąc około 93% podanej dawki) w porównaniu do 12% z moczem.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Nie obserwowano żadnego klinicznie istotnego wpływu płci, rasy, wieku lub masy ciała na farmakokinetykę seleksypagu i jego czynnego metabolitu zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z TNP. Zaburzenia czynności nerek 1,4–1,7-krotne zwiększenie ekspozycji na seleksypag i jego czynny metabolit (maksymalne stężenie w osoczu i pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu) obserwowano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 pc.). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa A w skali Child-Pugha) lub u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha) ekspozycja na seleksypag była, odpowiednio, od 2 do 4-krotnie większa w porównaniu do zdrowych ochotników.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na czynny metabolit pozostawała niemal niezmieniona u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i była dwukrotnie większa u uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Jedynie dwóch pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C w skali Child -Pugha) otrzymywało seleksypag. Ekspozycja na seleksypag i jego czynny metabolit u tych dwóch pacjentów była podobna do ekspozycji u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha). Na podstawie danych pochodzących z modeli i symulacji z badania prowadzonego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ekspozycja na seleksypag w stanie stacjonarnym u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha) w schemacie podawania leku raz na dobę jest szacowana na około 2-krotnie większą niż u zdrowych ochotników otrzymujących lek w schemacie dwa razy na dobę.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Szacuje się, że ekspozycja na czynny metabolit w stanie stacjonarnym u tych pacjentów w schemacie podawania leku raz na dobę, jest podobna do ekspozycji u zdrowych ochotników otrzymujących lek w schemacie dwa razy na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C w skali Child-Pugha) wykazano podobną szacunkową ekspozycję w stanie stacjonarnym, jak u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w schemacie podawania leku raz na dobę.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności powtarzanych dawek prowadzonych na gryzoniach, znaczne zmniejszenie ciśnienia krwi w wyniku nadmiernego działania farmakologicznego powodowało przemijające oznaki kliniczne oraz zmniejszenie spożycia pokarmu i przyrostu masy ciała. U dorosłych i młodych psów, wskazano jelita i kości/ szpik kostny jako narządy docelowe po leczeniu seleksypagiem. Opóźnienie zamykania płytki kości udowej i (lub) wzrostu płytki nasadowej kości piszczelowej obserwowano u młodych psów. Nie ustalono stężenia bez widocznych działań niepożądanych (ang. no-observed-adverse-effect level , NOAEL). U młodych psów sporadycznie obserwowano wgłobienie wynikające z wpływu związanego z prostacyklinami na perystaltykę jelit. Marginesy bezpieczeństwa stosowania dostosowane do siły receptorów IP wobec aktywnego metabolitu były 2-krotnie większe (w stosunku do całkowitej ekspozycji) w stosunku do terapeutycznej ekspozycji u ludzi.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzono takich wyników w badaniach toksyczności na myszach i szczurach. W związku ze swoistą dla gatunku wrażliwością psów na powstawanie wgłobienia, te wyniki uznaje się za nieistotne dla dorosłych pacjentów. Zwiększenie kostnienia kości i powiązane zmiany w szpiku kostnym stwierdzane podczas badań na psach uważa się za wynikające z aktywacji receptorów EP 4 u psów. Ludzkie receptory EP 4 nie ulegają aktywacji przez seleksypag lub jego czynny metabolit, to działanie jest swoiste dla gatunku, a zatem nie ma znaczenia dla ludzi. Na podstawie wszystkich danych z przeprowadzonych badań genotoksyczności stwierdzono, że seleksypag i jego czynny metabolit nie wykazują genotoksyczności. W prowadzonych przez dwa lata badaniach rakotwórczości, seleksypag powodował zwiększenie częstości gruczolaków tarczycy u myszy i gruczolaków komórek Leydiga u szczurów. Mechanizmy te są swoiste dla gatunków gryzoni.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Krętość tętniczek siatkówki zauważono po dwuletnim podawaniu leku wyłącznie u szczurów. W zakresie mechanicznym, to działanie jest uważane za wywołane przez rozszerzanie naczyń podczas całego życie i wynikające z tego zmiany hemodynamiczne dotyczące oczu. Dodatkowe działania histopatologiczne seleksypagu obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego maksymalne narażenie u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. W badaniach płodności przeprowadzonych na szczurach, przedłużenie cyklu estralnego skutkujące zwiększeniem dni do kopulacji obserwowano przy ekspozycji 173-krotnie większej niż ekspozycja terapeutyczna (na podstawie całkowitej ekspozycji), a stężenie bez obserwowanego efektu było 30-krotnie większe niż ekspozycje terapeutyczne. Poza tym nie stwierdzono wpływu seleksypagu na parametry płodności Seleksypag nie wykazywał działania teratogennego u szczurów i królików (marginesy ekspozycji powyżej ekspozycji terapeutycznej były 13-krotnie większe w przypadku seleksypagu i 43-krotnie większe w przypadku czynnego metabolitu, na podstawie całkowitej ekspozycji).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Marginesy bezpieczeństwa dla potencjalnego wpływu związanego z receptorami prostacyklin (IP) na układ rozrodczy wynosiły 20 w przypadku płodności i odpowiednio 5 i 1 (na podstawie wolnej ekspozycji) dla rozwoju zarodka-płodu u szczurów i królików, po uwzględnieniu różnic w zakresie siły receptorów. W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów nie obserwowano żadnych działań seleksypagu na reprodukcję u matek i miotów.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Skrobia kukurydziana Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Otoczka tabletki Uptravi 100 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Wosk Carnauba Talk Uptravi 200 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Wosk Carnauba Uptravi 400 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Wosk Carnauba Uptravi 600 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Wosk Carnauba Uptravi 800 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Wosk Carnauba Uptravi 1000 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Wosk Carnauba Uptravi 1200 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Wosk Carnauba Uptravi 1400 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Wosk Carnauba Uptravi 1600 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Wosk Carnauba 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności Blister: 4 lata Butelka: 18 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Uptravi 100 mikrogramów, tabletki powlekane Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z odkręcanym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci, zawierająca 1-gramową krzemionkową kapsułkę osuszającą w zakrętce i wkładkę termozgrzewalną. Pudełka zawierające 60 tabletek powlekanych (butelki). Pudełka zawierające 140 tabletek powlekanych (pakiet dobierania dawki, butelki). Uptravi 200 mikrogramów, tabletki powlekane Blister Poliamid/Aluminium/HDPE/polietylen (PE) zawierający środek osuszający/HDPE z folią aluminiową po drugiej stronie. Każdy blister zawiera 10 tabletek powlekanych. Pudełka zawierające 10 lub 60 tabletek powlekanych (1 lub 6 blistrów). Pudełka zawierające 60 lub 140 tabletek powlekanych (pakiety dobierania dawki, 6 lub 14 blistrów).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1200 mcg

Dane farmaceutyczne

Uptravi 400 mikrogramów, 600 mikrogramów, 800 mikrogramów, 1000 mikrogramów, 1200 mikrogramów, 1400 mikrogramów i 1600 mikrogramów, tabletki powlekane Blister Poliamid/Aluminium/HDPE/polietylen (PE) zawierający środek osuszający/HDPE z folią aluminiową po drugiej stronie. Każdy blister zawiera 10 tabletek powlekanych. Pudełka zawierające 60 tabletek powlekanych (6 blistrów). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Uptravi 100 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 200 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 400 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 600 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 800 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 1000 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 1200 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 1400 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 1600 mikrogramów, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Uptravi 100 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 100 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 200 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 200 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 400 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 400 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 600 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 600 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 800 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 800 mikrogramów seleksypagu.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Uptravi 1000 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 1000 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 1200 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 1200 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 1400 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 1400 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 1600 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 1600 mikrogramów seleksypagu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Uptravi 100 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, jasnożółte tabletki powlekane, o średnicy 3,0 mm, z oznakowaniem „1” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 200 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, jasnożółte tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „2” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 400 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, czerwone tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „4” wytłoczonym po jednej stronie.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Uptravi 600 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, jasnofioletowe tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „6” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 800 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, zielone tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „8” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 1000 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, pomarańczowe tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „10” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 1200 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, ciemnofioletowe tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „12” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 1400 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, ciemnożółte tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „14” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 1600 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, brązowe tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „16” wytłoczonym po jednej stronie.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Uptravi jest wskazany do stosowania w długotrwałym leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) u pacjentów dorosłych z klasą czynnościową II–III według klasyfikacji WHO, w terapii skojarzonej u pacjentów, u których występują objawy niepoddające się leczeniu antagonistami receptorów endoteliny (ang. endothelin receptor antagonists , ERA) i (lub) inhibitorami fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5) lub w monoterapii u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do stosowania u nich tych leków. Wykazano skuteczność w populacji z TNP, w tym TNP idiopatycznym i dziedzicznym, TNP związanym z chorobami tkanki łącznej oraz TNP związanym ze skorygowanymi wrodzonymi prostymi wadami serca (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i monitorowane przez lekarza mającego doświadczenie wleczeniu TNP. Dawkowanie Indywidualne dobieranie dawki U każdego pacjenta należy indywidualnie dobrać dawkę do największej tolerowanej dawki, która może wynosić od 200 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę do 1600 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę (indywidualna dawka podtrzymująca). Zalecana dawka początkowa wynosi 200 mikrogramów podawana dwa razy na dobę, w odstępie około 12 godzin. Dawka jest zwiększana w przyrostach o 200 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę, zwykle w odstępach tygodniowych. Na początku leczenia i przy każdym zwiększeniu dawki zaleca się przyjmowanie pierwszej dawki wieczorem. Podczas zwiększania dawki mogą wystąpić niektóre działania niepożądane, odzwierciedlające mechanizm działania seleksypagu (takie jak ból głowy, biegunka, nudności i wymioty, ból szczęki, ból mięśni, ból w kończynach, ból stawów i nagłe zaczerwienienie twarzy).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Dawkowanie

Zwykle są one przemijające i można je ograniczyć stosując leczenie objawowe (patrz punkt 4.8). Jednak, jeśli dawka pacjenta została zwiększona do dawki, której pacjent nie toleruje, dawkę należy zmniejszyć do poprzedniej tolerowanej dawki. U pacjentów, u których ograniczenie zwiększania dawki było spowodowane innymi przyczynami niż wystąpienie reakcji niepożądanych, odzwierciedlających mechanizm działania seleksypagu, można rozważyć podjęcie drugiej próby zwiększania dawki do największej dawki indywidualnie tolerowanej aż do maksymalnej dawki 1600 mikrogramów dwa razy na dobę. Indywidualna dawka podtrzymująca Należy utrzymać największą tolerowaną dawkę stosowaną w okresie dobierania dawki. Jeśli w miarę upływu czasu leczenie przestaje być tolerowane przez pacjenta, należy rozważyć zastosowanie leczenia objawowego i (lub) zmniejszenie dawki do poprzedniej tolerowanej dawki.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Dawkowanie

Przerwanie leczenia i odstawienie produktu leczniczego Jeśli dawka produktu leczniczego została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie przyjmować pominiętej dawki, jeśli kolejna planowa dawka ma być przyjęta w ciągu 6 godzin. Jeśli pominięto przyjmowanie dawki przez 3 dni lub dłużej, należy ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego Uptravi w mniejszej dawce, a następnie ją zwiększyć. Istnieje ograniczone doświadczenie w zakresie nagłego przerwania przyjmowania seleksypagu u pacjentów z TNP. Nie obserwowano ostrego efektu „z odbicia”. Niemniej, jeśli zostanie podjęta decyzja o przerwaniu przyjmowania produktu leczniczego Uptravi, należy to robić stopniowo podczas wprowadzania alternatywnego produktu leczniczego. Dostosowanie dawki przy jednoczesnym podawaniu umiarkowanych inhibitorów CYP2C8 W przypadku jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów CYP2C8 (np.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Dawkowanie

klopidogrelu, deferazyroksu i teryflunomidu) należy zmniejszyć całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego Uptravi do połowy podając połowę każdej dawki dwa razy na dobę. Alternatywnie, dawkowanie produktu leczniczego Uptravi raz na dobę może być kontynuowane do osiągnięcia połowy dawki dobowej u pacjentów już dobrze kontrolowanych za pomocą schematu dawkowania raz na dobę lub może zostać zastosowane u pacjentów, dla których nie jest dostępna odpowiednia moc dawki (dawek) pozwalająca na dawkowanie dwa razy na dobę z połową dawki. Jeśli leczenie określoną dawką nie jest tolerowane, należy rozważyć leczenie objawowe i (lub) zmniejszenie dawki do kolejnej niższej dawki. Po zaprzestaniu jednoczesnego stosowania umiarkowanego inhibitora CYP2C8 należy odpowiednio zwiększyć całkowitą dawkę dobową produktu Uptravi. Nie należy stosować dawki maksymalnej większej niż 1600 mikrogramów dwa razy na dobę (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Doświadczenie kliniczne u pacjentów w wieku powyżej 75 lat jest ograniczone, dlatego w tej populacji należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Uptravi (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Seleksypagu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C w skali Child-Pugha; patrz punkt 4.4). W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha), dawka początkowa w terapii powinna wynosić 100 mikrogramów dwa razy na dobę, i powinna być zwiększana w tygodniowych odstępach o 100 mikrogramów dwa razy na dobę aż do wystąpienia działań niepożądanych, odzwierciedlających mechanizm działania seleksypagu, które nie mogą być tolerowane lub ograniczone za pomocą leczenia.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Dawkowanie

U tych pacjentów dawka maksymalna wynosi 800 mikrogramów podawana dwa razy na dobę. Alternatywnie, dawkowanie produktu leczniczego Uptravi raz na dobę może być kontynuowane do osiągnięcia połowy dawki dobowej u pacjentów już dobrze kontrolowanych za pomocą schematu dawkowania raz na dobę lub może zostać zastosowane u pacjentów, dla których nie jest dostępna odpowiednia moc dawki (dawek) pozwalająca na dawkowanie dwa razy na dobę z połową dawki. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa A w skali Child-Pugha). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczna zmiana dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie jest konieczna zmiana dawki początkowej u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (szacunkowa wielkość filtracji kłębuszkowej (ang. eGFR) <30 ml/min/1,73 m 2 ); dobieranie dawki należy u tych pacjentów przeprowadzać ostrożnie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności seleksypagu u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Nie zaleca się stosowania seleksypagu u dzieci i młodzieży. Badania na zwierzętach wykazały zwiększone ryzyko wgłobienia, ale kliniczne znaczenie tych informacji nie jest znane (patrz punkt 5.3). Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki powlekane należy przyjmować doustnie rano i wieczorem. Aby poprawić tolerancję, zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Uptravi z pokarmem, a pierwszą zwiększoną dawkę na początku każdej fazy przyjmowania większej dawki, należy przyjąć wieczorem. Tabletki powlekane należy połykać, popijając wodą. Tabletek nie należy dzielić ani kruszyć, ponieważ otoczka tabletki chroni substancję czynną przed światłem. Pacjentom z zaburzeniami wzroku lub niewidomym należy polecić zapewnienie pomocy innej osoby podczas przyjmowania produktu leczniczego Uptravi podczas okresu dobierania dawki.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Ciężka choroba wieńcowa lub niestabilna dławica piersiowa.  Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.  Niewyrównana niewydolność krążenia, jeśli pacjent nie jest pod ścisłą obserwacją lekarza.  Ciężkie arytmie.  Zdarzenia mózgowo-naczyniowe (np. przemijający napad niedokrwienny, udar) w ciągu ostatnich 3 miesięcy.  Wrodzone lub nabyte wady zastawkowe z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności serca niezwiązanymi z nadciśnieniem płucnym.  Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8 (np. gemfibrozylu; patrz punkt 4.5).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Niedociśnienie Seleksypag ma własności rozszerzające naczynia krwionośne, co może powodować zmniejszenie ciśnienia krwi. Przed przepisaniem produktu leczniczego Uptravi, lekarze powinni dokładnie rozważyć, czy działanie rozszerzające naczynia krwionośne może wywierać niekorzystny wpływ u pacjentów z określonymi współistniejącymi chorobami (np. pacjenci przyjmujący leki przeciwnadciśnieniowe lub z niedociśnieniem spoczynkowym, hipowolemią, bardzo dużym zwężeniem drogi odpływu lewej komory lub dysfunkcją autonomiczną) (patrz punkt 4.8). Nadczynność tarczycy Obserwowano nadczynność tarczycy u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Uptravi. Zaleca się przeprowadzanie badań czynnościowych tarczycy jako wskazanie kliniczne w przypadku obecności objawów podmiotowych lub przedmiotowych nadczynności tarczycy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Specjalne środki ostrozności

Zarostowa choroba żył płucnych Zgłaszano przypadki obrzęku płucnego podczas podawania leków rozszerzających naczynia (przede wszystkim prostacyklin) pacjentom z zarostową chorobą żył płucnych. Dlatego też w przypadku wystąpienia objawów obrzęku płucnego podczas podawania produktu leczniczego Uptravi chorym z TNP, należy uwzględnić możliwość wystąpienia zarostowej choroby żył płucnych. Jeśli zostanie to potwierdzone, należy przerwać leczenie. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Doświadczenie kliniczne w zakresie stosowania seleksypagu u pacjentów w wieku powyżej 75 lat jest ograniczone, dlatego w tej populacji należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Uptravi (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Brak doświadczenia klinicznego w zakresie stosowania seleksypagu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C w skali Child-Pugha), dlatego nie należy stosować tej terapii u tych pacjentów.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Specjalne środki ostrozności

Ekspozycja na seleksypag i jego czynne metabolity jest zwiększona u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha; patrz punkt 5.2). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego Uptravi należy zmniejszyć (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas dobierania dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ). Nie ma doświadczenia w stosowaniu produktu leczniczego Uptravi u pacjentów dializowanych (patrz punkt 5.2), dlatego nie należy stosować produktu leczniczego Uptravi u tych pacjentów. Kobiety w wieku rozrodczym Podczas stosowania seleksypagu kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na działanie seleksypagu Seleksypag jest hydrolizowany do czynnego metabolitu przez karboksyloesterazy (patrz punkt 5.2). Zarówno seleksypag, jak i jego czynny metabolit podlegają metabolizmowi utleniającemu głównie przez CYP2C8 i, w mniejszym stopniu, przez CYP3A4. Glukuronidacja czynnego metabolitu jest katalizowana przez UGT1A3 i UGT2B7. Seleksypag i jego czynny metabolit są substratami OATP1B1 i OATP1B3. Seleksypag jest słabym substratem pompy wypływu P-gp. Czynny metabolit jest słabym substratem białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP). Farmakokinetyka seleksypagu i jego czynnego metabolitu nie ulega zmianie pod wpływem warfaryny. Inhibitory CYP2C8 W obecności podawanego dwa razy na dobę gemfibrozylu w dawce 600 mg, silnego inhibitora CYP2C8, ekspozycja na seleksypag wzrastała w przybliżeniu 2-krotnie, natomiast ekspozycja na czynny metabolit, główny czynnik skuteczności, wzrastała w przybliżeniu 11-krotnie.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Interakcje

Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Uptravi z silnymi inhibitorami CYP2C8 (np. gemfibrozylem) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Uptravi z klopidogrelem (dawka nasycająca 300 mg lub dawka podtrzymująca 75 mg raz na dobę), umiarkowanym inhibitorem CYP2C8, nie miało istotnego wpływu na ekspozycję na seleksypag, lecz zwiększało ekspozycję na aktywny metabolit ok. 2,2 i 2,7 razy, po podaniu odpowiednio dawki nasycającej i podtrzymującej. W przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP2C8 (np. klopidogrel, deferazyroks, teryflunomid) całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego Uptravi należy zmniejszyć poprzez zmniejszenie każdej dawki o połowę. Alternatywnie, dawkowanie produktu leczniczego Uptravi raz na dobę w celu osiągnięcia połowy dawki dobowej może być kontynuowane u pacjentów już dobrze kontrolowanych za pomocą schematu dawkowania raz na dobę lub może zostać zastosowane u pacjentów, dla których nie jest dostępna odpowiednia moc dawki (dawek) pozwalająca na dawkowanie dwa razy na dobę z połową dawki.W przypadku przerwania jednoczesnego stosowania umiarkowanego inhibitora CYP2C8 należy odpowiednio zwiększyć całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego Uptravi.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Interakcje

Nie należy stoswać dawki maksymalnej większej nż 1600 mikrogramów dwa razy na dobę. (patrz punkt 4.2). Induktory CYP2C8 W obecności podawanej raz na dobę ryfampicyny w dawce 600 mg, induktora CYP2C8 (i enzymów UGT), ekspozycja na seleksypag pozostawała niezmieniona, natomiast ekspozycja na czynny metabolit zmniejszała się o 50%. Może być wymagana modyfikacja dawki seleksypagu w przypadku jednoczesnego podawania induktorów CYP2C8 (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenytoiny). Inhibitory UGT1A3 i UGT2B7 Nie badano wpływu silnych inhibitorów UGT1A3 i UGT2B7 (kwas walproinowy, probenecyd i flukonazol) na ekspozycję na seleksypag i jego czynne metabolity. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania tych produktów leczniczych jednocześnie z produktem leczniczym Uptravi. Nie można wykluczyć potencjalnych interakcji farmakokinetycznych z silnymi inhibitorami UGT1A3 i UGT2B7.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Interakcje

Inhibitory i leki indukujące CYP3A4 W obecności podawanego dwa razy na dobę 400 mg/100 mg lopinawiru/rytonawiru, silnego inhibitora CYP3A4, ekspozycja na seleksypag wzrastała w przybliżeniu 2-krotnie, natomiast ekspozycja na czynny metabolit seleksypagu pozostawała nie zmieniona. Biorąc pod uwagę 37-krotnie większą moc czynnego metabolitu, to działanie nie ma znaczenia klinicznego. Zważywszy, że silny inhibitor CYP3A4 nie wpłynął na farmakokinetykę czynnego metabolitu, wskazując tym samym, że szlak CYP3A4 nie ma znaczenia w jego eliminacji, zatem nie należy spodziewać się wpływu leków indukujących CYP3A4 na farmakokinetykę czynnego metabolitu. Specjalne terapie stosowane w leczeniu TNP W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, stosowanie seleksypagu w skojarzeniu zarówno z ERA, jak i inhibitorem PDE-5 powodowało zmniejszenie o 30% ekspozycji na czynny metabolit.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Interakcje

Inhibitory transporterów (lopinawir/rytonawir) W obecności podawanego dwa razy na dobę 400 mg/100 mg lopinawiru/rytonawiru, silnego inhibitora OATP (OATP1B1 i OATP1B3) i P-gp, ekspozycja na seleksypag wzrastała w przybliżeniu 2-krotnie, natomiast ekspozycja na czynny metabolit seleksypagu pozostawała nie zmieniona. Biorąc pod uwagę, że działanie farmakologiczne jest powodowane głównie przez czynny metabolit, to działanie nie ma znaczenia klinicznego. Wpływ seleksypagu na działanie innych produktów leczniczych Seleksypag i jego czynny metabolit nie hamują ani nie indukują enzymów cytochromu P450 i białek transportowych w stężeniach klinicznie istotnych. Leki przeciwzakrzepowe lub inhibitory agregacji płytek Seleksypag jest inhibitorem agregacji płytek in vitro . W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, nie stwierdzono zwiększonego ryzyka krwawienia w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu do grupy otrzymującej placebo, w tym u pacjentów otrzymujących seleksypag z lekami przeciwzakrzepowymi (takimi jak heparyna, leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny) lub inhibitorami agregacji płytek.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Interakcje

W badaniu prowadzonym z udziałem zdrowych ochotników seleksypag (400 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę) nie zmieniał ekspozycji na S-warfarynę (substratu CYP2C9) lub R-warfarynę (substratu CYP3A4) po podaniu pojedynczej dawki warfaryny wynoszącej 20 mg. Seleksypag nie wpływał na działanie farmakodynamiczne warfaryny na międzynarodowy współczynnik znormalizowany (ang. International Normalised Ratio , INR). Midazolam W stanie stacjonarnym po zwiększeniu dawki seleksypagu do 1600 mikrogramów dwa razy na dobę nie zaobserwowano klinicznie istotnej zmiany w ekspozycji na midazolam, wrażliwy substrat jelitowy i wątrobowy CYP3A4 lub jego metabolit, 1-hydroksymidazolam. Nie jest konieczne dostosowanie dawki przy jednoczesnym podawaniu seleksypagu i substratów CYP3A4. Hormonalne środki antykoncepcyjne Nie prowadzono specyficznych badań interakcji z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Interakcje

Ponieważ seleksypag nie wywierał wpływu na ekspozycję R-warfaryny i midazolamu (substraty CYP3A4) ani na S-warfaryny (substrat CYP2C9), nie przewiduje się zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas stosowania seleksypagu (patrz punkt 4.4). Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu seleksypag u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Seleksypag i jego główny metabolit, w przypadku gatunków zwierząt badanych podczas badań szkodliwego wpływu na rozród, wykazywały od 20 do 80-krotnie mniejsze potencjalne działanie na receptor prostacykliny (IP) in vitro w porównaniu do ludzi. Dlatego też marginesy bezpieczeństwa dla potencjalnych działań przebiegających za pośrednictwem receptorów IP na układ rozrodczy są odpowiednio mniejsze w porównaniu do działań niezwiązanych z IP (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu Uptravi w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy seleksypag lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów seleksypag i jego metabolity przenikają do mleka samic (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Nie należy stosować produktu Uptravi podczas karmienia piersią. Płodność Brak dostępnych danych klinicznych. Podczas badań u szczurów seleksypag w dużych dawkach powodował przemijające zaburzenia cykli estralnych, które nie wpływały na płodność (patrz punkt 5.3). Znaczenie dla ludzi nie jest znane.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Uptravi wywiera niewielki wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas rozważania zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy uwzględnić jego stan kliniczny i profil reakcji na seleksypag (na przykład bóle głowy, niedociśnienie, patrz punkt 4.8).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą ból głowy, biegunka, nudności i wymioty, ból szczęki, ból mięśni, ból w kończynach, ból stawów i nagłe zaczerwienienia twarzy. Te reakcje występują częściej podczas fazy dobierania dawki. Większość tych działań niepożądanych ma łagodne lub umiarkowane nasilenie. Bezpieczeństwo stosowania seleksypagu oceniano w długoterminowym badaniu 3. fazy, prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą placebo przeprowadzonym u 1 156 pacjentów z objawowym TNP. W przypadku pacjentów otrzymujących seleksypag średni czas trwania leczenia wynosił 76,4 tygodnia (mediana 70,7 tygodnia) w porównaniu do 71,2 tygodnia (mediana 63,7 tygodnia) w przypadku pacjentów otrzymujących placebo. Ekspozycja na seleksypag wynosiła maksymalnie 4,2 roku. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane uzyskane z zasadniczego badania klinicznego podano w tabeli poniżej.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Działania niepożądane

Działania niepożądane uporządkowano wg częstości występowania zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (ang. system organ class , SOC) oraz malejącą ciężkością. Częstości zdefiniowano: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzenia krwii układu chłonnego		Niedokrwistość*Zmniejszenie stężenia

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Działania niepożądane

		hemoglobiny*
Zaburzenia endokrynologiczne		Nadczynność tarczycy*Zmniejszenie stężenia hormonu tyreotropowego
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Zmniejszone łaknienie Zmniejszenie masy ciała
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy*
Zaburzenia serca			Tachykardia zatokowa*
Zaburzenia naczyniowe	Nagłe zaczerwienienietwarzy*	Niedociśnienie*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Zapalenie jamy nosowo-gardłowej (pochodzenia niezakaźnego)	Niedrożność nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka*Wymioty* Nudności*	Ból brzucha Dyspepsja*
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		Wysypka Pokrzywka Rumień
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból szczęk* Ból mięśni* Ból stawów*Ból w kończynach*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania		Ból
* Patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych”.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Działania farmakologiczne związane z dobieraniem dawki i leczeniem podtrzymującym Działania niepożądane związane z mechanizmem działania seleksypagu obserwuje się często, szczególnie w trakcie fazy dobierania indywidualnej dawki. Tabelaryczne zestawienie działań podano poniżej:

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Działania niepożądane

Reakcje niepożądane podobne do tych po zastosowaniu prostacyklin	Dobieranie dawki	Leczenie podtrzymujące
Seleksypag	Placebo	Seleksypag	Placebo
Ból głowy	64%	28%	40%	20%
Biegunka	36%	12%	30%	13%
Nudności	29%	13%	20%	10%
Ból w szczęce	26%	4%	21%	4%
Ból mięśni	15%	5%	9%	3%
Ból w kończynach	14%	5%	13%	6%
Wymioty	14%	4%	8%	6%
Nagłe zaczerwienienie twarzy	11%	4%	10%	3%
Ból stawów	7%	5%	9%	5%

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Działania niepożądane

Te działania są zwykle przemijające i można je ograniczyć stosując leczenie objawowe. 7,5 % pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag przerwało leczenie w związku z tymi działaniami niepożądanymi. Przybliżony odsetek reakcji niepożądanych, które były ciężkie wynosił 2,3% w grupie otrzymującej seleksypag i 0,5% w grupie placebo. W praktyce klinicznej obserwowano, że objawy ze strony przewodu pokarmowego można łagodzić lekami przeciwbiegunkowymi, przeciwwymiotnymi i przeciw nudnościom i (lub) lekami łagodzącymi zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Działania niepożądane związane z bólem często leczono lekami przeciwbólowymi (np. paracetamol). Zmniejszenie stężenia hemoglobiny W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, średnie bezwzględne zmiany stężenia hemoglobiny podczas regularnych wizyt porównywane do pomiaru początkowego wynosiły od  0,34 do  0,02 g/dl w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu do od  0,05 do 0,25 g/dl w grupie placebo.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Działania niepożądane

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny w odniesieniu do pomiaru początkowego do poniżej 10 g/dl obserwowano u 8,6% pacjentów leczonych seleksypagiem i u 5,0% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu 3. fazy z kontrolą placebo, u pacjentów z nowo rozpoznanym TNP, średnie bezwzględne zmiany stężenia hemoglobiny podczas regularnych wizyt w porównaniu z wartością wyjściową wynosiły od -1,77 do -1,26 g/dl w grupie stosującej terapię trójskładnikową (seleksypag, macytentan, tadalafil) w porównaniu z -1,61 do -1,28 g/dl w grupie stosującej terapię dwuskładnikową (placebo, macytentan i tadalafil). Spadek stężenia hemoglobiny poniżej 10 g/dl w stosunku do wartości wyjściowej odnotowano u 19,0% pacjentów w grupie stosującej terapię trójskładnikową i u 14,5% w grupie stosującej terapię dwuskładnikową. Niedokrwistość występowała bardzo często (13,4%) w grupie stosującej terapię trójskładnikową w porównaniu z często występującą (8,3%) w grupie stosującej terapię dwuskładnikową.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Działania niepożądane

Badania czynnościowe tarczycy W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, nadczynność tarczycy obserwowano u 1,6% pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu do braku przypadków w grupie placebo (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie (maksymalnie do  0,3 MU/l od mediany pomiaru początkowego wynoszącej 2,5 MU/l) w zakresie mediany hormonu tyreotropowego obserwowano podczas większości wizyt u pacjentów z grupy seleksypagu. W grupie pacjentów otrzymujących placebo obserwowano niewielką zmianę w zakresie mediany wartości. W żadnej z grup nie obserwowano średnich zmian w zakresie trójjodotyroniny lub tyroksyny. Zwiększenie częstości akcji serca W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, obserwowano przemijające zwiększenie średniej częstości akcji serca o 3–4 uderzenia w okresie 2-4 godzin po podaniu dawki.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Działania niepożądane

Badania EKG wykazały tachykardię zatokową u 11,3% pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu do 8,8% w grupie placebo (patrz punkt 5.1). Niedociśnienie W badaniu kontrolowanym placebo 3. fazy u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, niedociśnienie tętnicze wystąpiło u 5,8% pacjentów z grupy seleksypagu w porównaniu z 3,8% w grupie placebo. Średnie bezwzględne zmiany skurczowego ciśnienia tętniczego krwi podczas regularnych wizyt, w porównaniu do wartości wyjściowej, wahały się od -2,0 do -1,5 mmHg w grupie seleksypagu w porównaniu do -1,3 do 0,0 mmHg w grupie placebo, a rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi wahało się od -1,6 do -0,1 mmHg w grupie seleksypagu w porównaniu do -1,1 do 0,3 mmHg w grupie placebo. Zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego poniżej 90 mmHg odnotowano u 9,7% pacjentów w grupie seleksypagu, w porównaniu z 6,7% w grupie placebo. Dyspepsja W badaniu 3.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Działania niepożądane

fazy z kontrolą placebo u pacjentów z nowo rozpoznanym TNP dyspepsja występowała bardzo często (16,8%) u pacjentów otrzymujących terapię trójskładnikową (seleksypag, macytentan, tadalafil) w porównaniu z często występującą (8,3%) u pacjentów otrzymujących terapię dwuskładnikową (placebo, macytentan i tadalafil). Bezpieczeństwo długoterminowe Spośród 1156 pacjentów, którzy wzięli udział w głównym badaniu, 709 pacjentów weszło do długoterminowego otwartego badania rozszerzonego (330 pacjentów, którzy kontynuowali stosowanie seleksypagu z badania GRIPHON oraz 379 pacjentów, którzy otrzymywali w badaniu GRIPHON placebo i przeszli do stosowania seleksypagu). Długoterminowa obserwacja pacjentów leczonych seleksypagiem przez średni czas leczenia wynoszący 30,5 miesiąca i maksymalnie do 103 miesięcy, wykazała profil bezpieczeństwa podobny do obserwowanego w głównym badaniu klinicznym, opisanym powyżej.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Zgłaszano pojedyncze przypadki przedawkowania maksymalnie do 3 200 mikrogramów. Jedynymi zgłaszanymi następstwami były łagodne, przemijające nudności. W przypadku przedawkowania należy stosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Jest bardzo mało prawdopodobne, aby dializa była skuteczna, ponieważ seleksypag i jego czynny metabolit w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek z wyłączeniem heparyny, Kod ATC: B01AC27 Mechanizm działania Seleksypag jest selektywnym agonistą receptora IP różniącym się od prostacykliny i jej analogów. Seleksypag jest hydrolizowany przez karboksyloesterazy, przekształcając się do swojego czynnego metabolitu, który działa około 37-krotnie silniej niż seleksypag. Seleksypag i jego czynny metabolit są agonistami o wysokim powinowactwie i dużej wybiórczości do receptora IP w porównaniu do innych receptorów prostanoidów (EP 1 –EP 4 , DP, FP i TP). Wybiórczość wobec EP 1 , EP 3 , FP i TP ma znaczenie, ponieważ są to dobrze opisane receptory skurczowe w przewodzie pokarmowym i naczyniach krwionośnych. Wybiórczość względem EP 2 , EP 4 i DP 1 ma znaczenie, ponieważ te receptory pośredniczą w działaniu hamującym na układ odpornościowy.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Stymulacja receptora IP przez seleksypag i czynny metabolit prowadzi do działania rozszerzającego naczynia krwionośne oraz do działania przeciwproliferacyjnego i przeciwzwłóknieniowego. Seleksypag zapobiega remodelingowi serca i płuc w szczurzym modelu TNP i powoduje proporcjonalne zmniejszenie ciśnienia płucnego i obwodowego, wskazując, że rozszerzenie obwodowych naczyń krwionośnych odzwierciedla skuteczność farmakodynamiczną w płucach. Seleksypag nie powoduje odczulania receptorów IP w warunkach in vitro ani tachyfilaksji w modelach szczurzych. Działanie farmakodynamiczne Elektrofizjologia serca W dokładnym badaniu odstępu QT u zdrowych ochotników, wielokrotne podawanie dawek 800 i 1600 mikrogramów seleksypagu dwa razy na dobę nie wykazało wpływu na repolaryzację (odstęp QT c ) ani przewodnictwo (odstępy PR i QRS), natomiast wykazywało łagodne działanie przyspieszające częstość akcji serca (skorygowane dla placebo, dostosowane do pomiaru początkowego zwiększenie częstości akcji serca osiągało 6–7 uderzeń/min po 1,5 do 3 godzin po podaniu 800 mikrogramów seleksypagu i 9–10 uderzeń/min w tych samych punktach czasowych po podaniu 1600 mikrogramów seleksypagu).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Czynniki krzepnięcia W badaniach 1. i 2. fazy obserwowano niewielkie zmniejszenie stężenia czynnika von Willebranda (vWF) w osoczu po podaniu seleksypagu. Jednak wartości stężenia vWF utrzymywały się powyżej dolnej granicy prawidłowego zakresu. Hemodynamika płuc Badanie kliniczne 2. fazy, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo oceniało hemodynamiczne zmienne po 17 tygodniach leczenia u pacjentów z TNP z klasą czynnościową II–III według klasyfikacji WHO, którzy jednocześnie otrzymywali ERA i (lub) inhibitory PDE-5. U pacjentów, którym dobierano wielkość dawki seleksypagu do dawki indywidualnie tolerowanej (200 mikrogramów dwa razy na dobę, zwiększano maksymalnie do 800 mikrogramów dwa razy na dobę; N = 33) osiągnięto statystycznie znamienne średnie zmniejszenie oporu naczyń płucnych o 30,3% (95% przedział ufności [CI]:  44,7%,  12,2%; p = 0,0045) oraz zwiększenie wskaźnika sercowego (średni efekt leczenia) o 0,48 l/min/m 2 (95% CI: 0,13, 0,83) w porównaniu do pacjentów z grupy otrzymującej placebo (N = 10).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczności kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność u pacjentów z TNP Wpływ seleksypagu na progresję TNP wykazano w wieloośrodkowym, długoterminowym, prowadzonym metodą zdarzeniową, badaniu fazy 3. (GRIPHON) (maksymalny czas ekspozycji wynoszący około 4,2 roku), prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w grupach równoległych, z udziałem 1156 pacjentów z objawowym TNP (z klasą czynnościową I–IV w skali WHO). Pacjenci byli randomizowani do grupy otrzymującej placebo (N = 582) lub seleksypag (N = 574) dwa razy na dobę. Dawkę zwiększano w tygodniowych odstępach o 200 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę w celu określenia indywidualnej dawki podtrzymującej (200–1600 mikrogramów dwa razy na dobę). Głównym punktem końcowym był czas do pierwszego pojawienia się zdarzenia zachorowania lub zgonu do zakończenia leczenia, określony jako złożony punkt końcowy zgonu (z wszystkich przyczyn); lub hospitalizacja w związku z TNP; lub progresja TNP powodująca konieczność przeszczepu płuc lub balonowej septostomii przedsionkowej; lub rozpoczęcie leczenia pozajelitowego prostanoidami lub długotrwałej tlenoterapii; lub inne zdarzenia związane z progresją choroby (pacjenci z klasą czynnościową II lub III w skali WHO na początku badania) potwierdzone w 6-minutowym teście chodu (6MWD) w porównaniu do pomiaru początkowego (≥15%) i pogorszenie klasy czynnościowej w skali WHO lub (pacjenci z klasą czynnościową III lub IV w skali WHO na początku badania) potwierdzone skróceniem dystansu w 6MWD w porównaniu do pomiaru początkowego (≥15%) oraz potrzebą rozpoczęcia dodatkowej swoistej terapii TNP.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszystkie zdarzenia zostały potwierdzone przez niezależną komisję orzekającą, przy zaślepieniu przydzielenia pacjentów do grup leczenia. Średnia wieku wynosiła 48,1 lat (zakres wieku 18–80 lat), a większość pacjentów należała do rasy białej (65,0%) i była płci żeńskiej (79,8%). 17,9% pacjentów było w wieku ≥65 lat, a 1,1% ≥75 lat. Około 1%, 46%, 53% i 1% pacjentów było, odpowiednio, z I, II, III i IV klasą czynnościową w skali WHO na początku badania. Idiopatyczne lub dziedziczne TNP stanowiło najczęściej występującą etiologię w populacji badania (58%), a kolejną przyczyną TNP były zaburzenia tkanki łącznej (29%), TNP związane ze skorygowaną wrodzoną prostą wadą serca (10%) oraz TNP wynikające z innych przyczyn (narkotyki i toksyny [2%] i HIV [1%]). Na początku badania większość pacjentów włączonych do badania (80%) było leczonych stabilna dawką leku stosowanego w leczeniu TNP, ERA (15%) lub inhibitorem PDE-5 (32%) lub ERA i inhibitorem PDE-5 (33%) w skojarzeniu.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Łączna mediana czasu trwania leczenia metodą podwójnie ślepej próby wynosiła 63,7 tygodnia w grupie otrzymującej placebo oraz 70,7 tygodnia w grupie seleksypagu. 23% pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag osiągnęło dawkę podtrzymującą w zakresie 200–400 mikrogramów, 31% osiągnęło dawkę w zakresie 600–1000 mikrogramów, a 43% osiągnęło dawkę w zakresie 1200-1600 mikrogramów. Leczenie seleksypagiem w dawce 200–1600 mikrogramów dwa razy na dobę spowodowało zmniejszenie o 40% (współczynnik ryzyka [HR] 0,60; 99% CI: 0,46, 0,78; jednostronna wartość p w teście log-rank <0,0001) występowania zdarzeń zachorowania lub zgonu do 7 dni po podaniu ostatniej dawki w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (Rys. 1). Korzystne działanie seleksypagu wynikało głównie ze zmniejszenia konieczności hospitalizacji pacjentów w związku z TNP oraz zmniejszenia innych zdarzeń związanych z progresją choroby (Tabela 1). Rys.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wykres Kaplana-Meiera dla szacowanego pierwszego zdarzenia zachorowania-zgonu

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 1 Podsumowanie wyników zdarzeń

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe i statystyka	Pacjenci, u których wystąpiły zdarzenia	Porównanie leczenia: seleksypag w porównaniu do placebo
Placebo (N=582)	Seleksypag (N=574)	Zmniejszenie ryzykabezwzględnego	Zmniejszenie ryzyka względnego(99% CI)	HR (99% CI)	wartość p
Zdarzeniezachorowania- zgonua	58,3%	41,8%	16,5%	40%(22%; 54%)	0,60(0,46; 0,78)	< 0,0001
Hospitalizacja w związkuz TNP bn (%)	109(18,7%)	78(13,6%)	5,1%	33%(2%; 54%)	0,67(0,46; 0,98)	0,04
Progresja choroby bn (%)	100(17,2%)	38(6,6%)	10,6%	64%(41%; 78%)	0,36(0,22; 0,59)	< 0,0001
iv./sc. Rozpoczęcie leczenia prostanoidami lub tlenoterapiąb c	15(2,6%)	11(1,9%)	0,7%	32%(90%; 76%)	0,68(0,24; 1,90)	0,53
n (%)
Zgon do zakończenia leczenia + 7 dnidn (%)	37(6,4%)	46(8,0%)	1,7%	17% (107%; 34%)	1,17(0,66, 2,07)	0,77
Zgon do zamknięcia badania dn (%)	105(18,0%)	100(17,4%)	0,6%	3%(39%; 32%)	0,97(0,68; 1,39)	0,42

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; EOT = zakończenie leczenia; HR = współczynnik ryzyka; iv . = dożylnie; TNP = tętnicze nadciśnienie płucne; sc . = podskórnie. a % pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie po 36 miesiącach = 100 × (1 – ocena Kaplana-Meiera); współczynnik ryzyka z modelu ryzyka proporcjonalnego Coxa; jednostronna wartość p w teście log-rank bez stratyfikacji b % pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie w ramach głównego punktu końcowego do EOT + 7 dni; ocena współczynnika ryzyka obliczona za pomocą metody Aalen-Johansena; dwustronna wartość p w teście Gray’a c Obejmuje „konieczność przeszczepu płuc lub balonowej septostomii przedsionkowej” (1 pacjent leczony seleksypagiem i 2 pacjentów otrzymujących placebo) d % pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie do EOT +7 dni lub do zamknięcia badania; współczynnik ryzyka z modelu ryzyka proporcjonalnego Coxa; jednostronna wartość p w teście log-rank bez stratyfikacji Liczbowy wzrost zgonów do zakończenia leczenia +7 dni, ale nie do zakończenia badania, badano dodatkowo za pomocą modeli matematycznych, wykazując, że brak równowagi w zakresie zgonów jest zgodny z założeniem neutralnego wpływu na śmiertelność w wyniku TNP i zmniejszenia zdarzeń bez skutku śmiertelnego.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Jak wykazał współczynnik ryzyka dla trzech wstępnie określonych kategorii (0,60 dla 200-400 mikrogramów dwa razy na dobę, 0,53 dla 600–1000 mikrogramów dwa razy na dobę i 0,64 dla 1200–1600 mikrogramów dwa razy na dobę), obserwowany wpływ seleksypagu, w porównaniu do placebo, na główny punkt końcowy był spójny w zakresie indywidualnie osiągniętej wielkości dawki podtrzymującej, i było to zgodne z łącznym wynikiem leczenia (0,60). Skuteczność kliniczna seleksypagu w zakresie głównego punktu końcowego była zgodna we wszystkich podgrupach według wieku, płci, rasy, etiologii choroby, regionu geograficznego, klasy czynnościowej w skali WHO i zastosowania w monoterapii lub w skojarzeniu z ERA lub inhibitorem PDE-5 lub w trójlekowej terapii skojarzonej z ERA i inhibitorem PDE-5. Czas do zgonu związanego z TNP lub hospitalizacji w związku z TNP oceniano jako dodatkowy punkt końcowy.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Ryzyko zdarzenia dla tego punktu końcowego było zmniejszone o 30% u pacjentów otrzymujących seleksypag w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (HR 0,70, 99 % CI: 0,50, 0,98; wartość p jednostronnego testu log-rank = 0,0031). Odsetki pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie po 36 miesiącach wynosiły, odpowiednio, 28,9% w grupie otrzymującej seleksypag i 41,3% w grupie placebo, przy zmniejszeniu ryzyka bezwzględnego o 12,4%. Liczba pacjentów, u których wystąpiły jako pierwsze zdarzenie zgon w związku z TNP lub hospitalizacja w związku z TNP do zakończenia leczenia wynosiła 102 (17,8%) w grupie otrzymującej seleksypag i 137 (23,5%) w grupie placebo. Zgon w związku z TNP, jako składnik punktu końcowego, obserwowano u 16 (2,8%) pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i u 14 (2,4%) pacjentów w grupie placebo. Hospitalizację w związku z TNP obserwowano u 86 (15,0%) pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i u 123 (21,1%) pacjentów w grupie placebo.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Seleksypag zmniejszał, w porównaniu do placebo, ryzyko hospitalizacji w związku z TNP jako pierwszego zdarzenia leczenia (HR 0,67, 99% CI: 0,46, 0,98; wartość p jednostronnego testu log-rank = 0,04). Łączna liczba zgonów, niezależnie od przyczyn, do zamknięcia badania wyniosła 100 (17,4%) pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i 105 (18,0%) w grupie placebo (HR 0,97, 99% CI: 0,68, 1,39). Liczba zgonów z powodu TNP do zamknięcia badania wyniosła 70 (12,2%) pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i 83 (14,3%) w grupie placebo. Punkty końcowe dotyczące objawów Wydolność wysiłkową oceniano jako drugorzędowy punkt końcowy. Średnia testu 6MWD w pomiarze początkowym wynosiła 376 m (zakres: 90–482 m) i 369 m (zakres: 50–515 m) odpowiednio u pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i u pacjentów otrzymujących placebo. W wyniku leczenia seleksypagiem mediana wpływu na wykonanie testu 6MWD, skorygowana dla placebo, wynosiła 12 m w czasie najmniejszego stężenia leku (tj.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

około 12 godzin po podaniu dawki leku) po 26 tygodniach leczenia (99% CI: 1, 24 m; jednostronna wartość p w teście = 0,0027). U pacjentów nieotrzymujących jednocześnie swoistego leczenia w związku z TNP, zmierzony wpływ leczenia, skorygowany dla placebo wynosił 34 m w czasie najmniejszego stężenia leku (99% CI: 10, 63 m). Jakość życia oceniano w podgrupie pacjentów podczas badania GRIPHON przy użyciu kwestionariusza Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review (CAMPHOR). Po 26 tygodniach leczenia nie stwierdzono istotnego wpływu leczenia w porównaniu do pomiaru początkowego. Długoterminowe dane w TNP Pacjenci włączeni do głównego badania (GRIPHON) zostali dopuszczeni do długoterminowego, otwartego badania rozszerzonego. Łącznie 574 pacjentów było leczonych seleksypagiem w badaniu GRIPHON; spośród nich 330 pacjentów kontynuowało leczenie seleksypagiem w otwartym badaniu rozszerzonym. Mediana czasu obserwacji wynosiła 4,5 roku, a mediana ekspozycji na seleksypag – 3 lata.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W trakcie obserwacji dodano do seleksypagu co najmniej jeden inny produkt leczniczy na TNP u 28,4% pacjentów. Jednak, większość ekspozycji na leczenie (86,3%) u wszystkich 574 pacjentów została skumulowana bez dodawania nowych produktów leczniczych na TNP. Oszacowania Kaplana- Meiera dotyczące przeżycia tych 574 pacjentów w całym badaniu GRIPHON i długoterminowym badaniu rozszerzonym w okresie 1, 2, 5 i 7 lat wynosiły odpowiednio 92%, 85%, 71% i 63%. Przeżywalność po 1, 2, 5 i 7 latach u 273 pacjentów z WHO FC II na początku głównego badania wynosiła odpowiednio 97%, 91%, 80% i 70%, a u 294 pacjentów z WHO FC III na początku badania wynosiła odpowiednio 88%, 80%, 62% i 56%. Biorąc pod uwagę, że dodatkowe leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego zostało rozpoczęte u niewielkiego odsetka pacjentów i że w badaniu rozszerzonym nie było grupy kontrolnej, nie można potwierdzić na podstawie tych danych korzyści dla przeżycia, wynikających z zastosowania seleksypagu.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wstępne trójskładnikowe leczenie skojarzone seleksypagiem, macytentanem i tadalafilem u pacjentów z nowo rozpoznanym TNP W badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, 247 nowo zdiagnozowanych pacjentów z TNP poddano randomizacji w celu oceny działania terapeutycznego wstępnej trójskładnikowej terapii (seleksypag, macytentan i tadalafil) (N = 123) w porównaniu z wstępną dwuskładnikową terapią (placebo, macytentan i tadalafil) (N = 124). Pierwszorzędowy punkt końcowy, zmiana naczyniowego oporu płucnego (ang. pulmonary vascular resistance , PVR) w tygodniu 26., nie wykazał statystycznie istotnej różnicy pomiędzy grupami, wykazując jednocześnie poprawę w stosunku do wartości wyjściowych w obu grupach leczenia (względne zmniejszenie o 54% w grupie wstępnej terapii trójskładnikowej i o 52% w grupie wstępnej terapii dwuskładnikowej).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W ciągu mediany czasu obserwacji wynoszącej 2 lata, zmarło 4 (3,4%) pacjentów w grupie stosującej terapię trójskładnikową i 12 (9,4%) pacjentów w grupie stosującej terapię dwuskładnikową. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Uptravi w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nadciśnienia płucnego, (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę seleksypagu i jego czynnego metabolitu badano głównie u zdrowych ochotników. Farmakokinetyka seleksypagu i jego czynnego metabolitu, zarówno po podaniu pojedynczej, jak i wielokrotnej dawki, była proporcjonalna do wielkości pojedynczej dawki wynoszącej 800 mikrogramów i wielokrotnych dawek do 1800 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę. Po podaniu wielokrotnym stan stacjonarny seleksypagu i jego czynnego metabolitu osiągano w ciągu 3 dni. Po podaniu wielokrotnym nie występowała kumulacja leku w osoczu ani związku macierzystego, ani czynnego metabolitu. U zdrowych osób, międzyosobnicze zróżnicowanie w zakresie ekspozycji (pola pod krzywą stężenia zależnego od czasu dawkowania) w stanie stacjonarnym wynosiło 43% i 39%, odpowiednio, w przypadku seleksypagu i czynnego metabolitu. Wewnątrzosobnicze zróżnicowanie w zakresie ekspozycji wynosiło, odpowiednio, 24% i 19% w przypadku seleksypagu i czynnego metabolitu.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja w przypadku seleksypagu i czynnego metabolitu w stanie stacjonarnym u pacjentów z TNP i u zdrowych ochotników była podobna. Na farmakokinetykę seleksypagu i czynnego metabolitu u pacjentów z TNP nie miało wpływu nasilenie choroby ani nie zmieniało się ono wraz z upływem czasu. Wchłanianie Seleksypag ulega szybkiemu wchłanianiu i hydrolizie do czynnego metabolitu za pośrednictwem karboksyloesteraz. Maksymalne obserwowane stężenia seleksypagu i jego czynnego metabolitu w osoczu były osiągane, odpowiednio, w ciągu 1–3 godzin i 3–4 godzin. Bezwzględna biodostępność seleksypagu u ludzi wynosi w przybliżeniu 49%. Prawdopodobnie wynika to z efektu pierwszego przejścia seleksypagu, ponieważ stężenia czynnego metabolitu w osoczu są podobne po podaniu takiej samej dawki doustnie, jak i dożylnie.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

W obecności pokarmu ekspozycja na seleksypag po podaniu pojedynczej dawki 400 mikrogramów była zwiększona o 10 % u pacjentów rasy białej i zmniejszona o 15% u Japończyków, natomiast ekspozycja na czynny metabolit była zmniejszona o 27% (pacjenci rasy białej) i o 12% (Japończycy). Większa liczba pacjentów zgłaszała występowanie działań niepożądanych po przyjęciu leku na czczo niż po przyjęciu wraz z posiłkiem. Dystrybucja Seleksypag i jego czynny metabolit ulegają w znacznym stopniu wiązaniu z białkami osocza (łącznie w około 99% i w jednakowym zakresie z albuminą i kwaśną alfa-1 glikoproteiną). Objętość dystrybucji seleksypagu w stanie stacjonarnym wynosi 11,7 l. Metabolizm Seleksypag ulega szybkiemu wchłanianiu i hydrolizie do czynnego metabolitu w wątrobie i jelitach za pośrednictwem karboksyloesteraz. Metabolizm utleniający głównie za pośrednictwem CYP2C8 i w mniejszym stopniu za pośrednictwem CYP3A4 prowadzi do powstania hydroksylowanych i dealkilowanych produktów.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

UGT1A3 i UGT2B7 uczestniczą w glukuronidacji czynnego metabolitu. Oprócz czynnego metabolitu, żaden z metabolitów krążących w ludzkim osoczu nie przekracza 3% łącznej ilości materiału związanego z podanym lekiem. Zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z TNP, po podaniu doustnym, ekspozycja w stanie stacjonarnym na czynny metabolit jest około od 3-krotnie do 4-krotnie większa w porównaniu do związku macierzystego. Eliminacja Eliminacja seleksypagu przebiega głównie za pośrednictwem metabolizmu, przy średnim okresie półtrwania wynoszącym 0,8–2,5 godziny. Okres półtrwania czynnego metabolitu wynosi 6,2-13,5 godziny. Całkowity klirens seleksypagu wynosi 17,9 l/godzinę. Wydalanie u zdrowych ochotników było zakończone po 5 dniach od podania i następowało głównie z kałem (stanowiąc około 93% podanej dawki) w porównaniu do 12% z moczem.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Nie obserwowano żadnego klinicznie istotnego wpływu płci, rasy, wieku lub masy ciała na farmakokinetykę seleksypagu i jego czynnego metabolitu zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z TNP. Zaburzenia czynności nerek 1,4–1,7-krotne zwiększenie ekspozycji na seleksypag i jego czynny metabolit (maksymalne stężenie w osoczu i pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu) obserwowano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 pc.). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa A w skali Child-Pugha) lub u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha) ekspozycja na seleksypag była, odpowiednio, od 2 do 4-krotnie większa w porównaniu do zdrowych ochotników.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na czynny metabolit pozostawała niemal niezmieniona u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i była dwukrotnie większa u uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Jedynie dwóch pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C w skali Child -Pugha) otrzymywało seleksypag. Ekspozycja na seleksypag i jego czynny metabolit u tych dwóch pacjentów była podobna do ekspozycji u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha). Na podstawie danych pochodzących z modeli i symulacji z badania prowadzonego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ekspozycja na seleksypag w stanie stacjonarnym u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha) w schemacie podawania leku raz na dobę jest szacowana na około 2-krotnie większą niż u zdrowych ochotników otrzymujących lek w schemacie dwa razy na dobę.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Szacuje się, że ekspozycja na czynny metabolit w stanie stacjonarnym u tych pacjentów w schemacie podawania leku raz na dobę, jest podobna do ekspozycji u zdrowych ochotników otrzymujących lek w schemacie dwa razy na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C w skali Child-Pugha) wykazano podobną szacunkową ekspozycję w stanie stacjonarnym, jak u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w schemacie podawania leku raz na dobę.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności powtarzanych dawek prowadzonych na gryzoniach, znaczne zmniejszenie ciśnienia krwi w wyniku nadmiernego działania farmakologicznego powodowało przemijające oznaki kliniczne oraz zmniejszenie spożycia pokarmu i przyrostu masy ciała. U dorosłych i młodych psów, wskazano jelita i kości/ szpik kostny jako narządy docelowe po leczeniu seleksypagiem. Opóźnienie zamykania płytki kości udowej i (lub) wzrostu płytki nasadowej kości piszczelowej obserwowano u młodych psów. Nie ustalono stężenia bez widocznych działań niepożądanych (ang. no-observed-adverse-effect level , NOAEL). U młodych psów sporadycznie obserwowano wgłobienie wynikające z wpływu związanego z prostacyklinami na perystaltykę jelit. Marginesy bezpieczeństwa stosowania dostosowane do siły receptorów IP wobec aktywnego metabolitu były 2-krotnie większe (w stosunku do całkowitej ekspozycji) w stosunku do terapeutycznej ekspozycji u ludzi.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzono takich wyników w badaniach toksyczności na myszach i szczurach. W związku ze swoistą dla gatunku wrażliwością psów na powstawanie wgłobienia, te wyniki uznaje się za nieistotne dla dorosłych pacjentów. Zwiększenie kostnienia kości i powiązane zmiany w szpiku kostnym stwierdzane podczas badań na psach uważa się za wynikające z aktywacji receptorów EP 4 u psów. Ludzkie receptory EP 4 nie ulegają aktywacji przez seleksypag lub jego czynny metabolit, to działanie jest swoiste dla gatunku, a zatem nie ma znaczenia dla ludzi. Na podstawie wszystkich danych z przeprowadzonych badań genotoksyczności stwierdzono, że seleksypag i jego czynny metabolit nie wykazują genotoksyczności. W prowadzonych przez dwa lata badaniach rakotwórczości, seleksypag powodował zwiększenie częstości gruczolaków tarczycy u myszy i gruczolaków komórek Leydiga u szczurów. Mechanizmy te są swoiste dla gatunków gryzoni.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Krętość tętniczek siatkówki zauważono po dwuletnim podawaniu leku wyłącznie u szczurów. W zakresie mechanicznym, to działanie jest uważane za wywołane przez rozszerzanie naczyń podczas całego życie i wynikające z tego zmiany hemodynamiczne dotyczące oczu. Dodatkowe działania histopatologiczne seleksypagu obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego maksymalne narażenie u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. W badaniach płodności przeprowadzonych na szczurach, przedłużenie cyklu estralnego skutkujące zwiększeniem dni do kopulacji obserwowano przy ekspozycji 173-krotnie większej niż ekspozycja terapeutyczna (na podstawie całkowitej ekspozycji), a stężenie bez obserwowanego efektu było 30-krotnie większe niż ekspozycje terapeutyczne. Poza tym nie stwierdzono wpływu seleksypagu na parametry płodności Seleksypag nie wykazywał działania teratogennego u szczurów i królików (marginesy ekspozycji powyżej ekspozycji terapeutycznej były 13-krotnie większe w przypadku seleksypagu i 43-krotnie większe w przypadku czynnego metabolitu, na podstawie całkowitej ekspozycji).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Marginesy bezpieczeństwa dla potencjalnego wpływu związanego z receptorami prostacyklin (IP) na układ rozrodczy wynosiły 20 w przypadku płodności i odpowiednio 5 i 1 (na podstawie wolnej ekspozycji) dla rozwoju zarodka-płodu u szczurów i królików, po uwzględnieniu różnic w zakresie siły receptorów. W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów nie obserwowano żadnych działań seleksypagu na reprodukcję u matek i miotów.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Skrobia kukurydziana Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Otoczka tabletki Uptravi 100 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Wosk Carnauba Talk Uptravi 200 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Wosk Carnauba Uptravi 400 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Wosk Carnauba Uptravi 600 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Wosk Carnauba Uptravi 800 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Wosk Carnauba Uptravi 1000 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Wosk Carnauba Uptravi 1200 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Wosk Carnauba Uptravi 1400 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Wosk Carnauba Uptravi 1600 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Wosk Carnauba 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności Blister: 4 lata Butelka: 18 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Uptravi 100 mikrogramów, tabletki powlekane Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z odkręcanym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci, zawierająca 1-gramową krzemionkową kapsułkę osuszającą w zakrętce i wkładkę termozgrzewalną. Pudełka zawierające 60 tabletek powlekanych (butelki). Pudełka zawierające 140 tabletek powlekanych (pakiet dobierania dawki, butelki). Uptravi 200 mikrogramów, tabletki powlekane Blister Poliamid/Aluminium/HDPE/polietylen (PE) zawierający środek osuszający/HDPE z folią aluminiową po drugiej stronie. Każdy blister zawiera 10 tabletek powlekanych. Pudełka zawierające 10 lub 60 tabletek powlekanych (1 lub 6 blistrów). Pudełka zawierające 60 lub 140 tabletek powlekanych (pakiety dobierania dawki, 6 lub 14 blistrów).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1400 mcg

Dane farmaceutyczne

Uptravi 400 mikrogramów, 600 mikrogramów, 800 mikrogramów, 1000 mikrogramów, 1200 mikrogramów, 1400 mikrogramów i 1600 mikrogramów, tabletki powlekane Blister Poliamid/Aluminium/HDPE/polietylen (PE) zawierający środek osuszający/HDPE z folią aluminiową po drugiej stronie. Każdy blister zawiera 10 tabletek powlekanych. Pudełka zawierające 60 tabletek powlekanych (6 blistrów). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Uptravi 100 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 200 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 400 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 600 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 800 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 1000 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 1200 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 1400 mikrogramów, tabletki powlekane Uptravi 1600 mikrogramów, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Uptravi 100 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 100 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 200 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 200 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 400 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 400 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 600 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 600 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 800 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 800 mikrogramów seleksypagu.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Uptravi 1000 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 1000 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 1200 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 1200 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 1400 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 1400 mikrogramów seleksypagu. Uptravi 1600 mikrogramów, tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 1600 mikrogramów seleksypagu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Uptravi 100 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, jasnożółte tabletki powlekane, o średnicy 3,0 mm, z oznakowaniem „1” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 200 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, jasnożółte tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „2” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 400 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, czerwone tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „4” wytłoczonym po jednej stronie.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Uptravi 600 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, jasnofioletowe tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „6” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 800 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, zielone tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „8” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 1000 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, pomarańczowe tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „10” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 1200 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, ciemnofioletowe tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „12” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 1400 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, ciemnożółte tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „14” wytłoczonym po jednej stronie. Uptravi 1600 mikrogramów, tabletki powlekane Okrągłe, brązowe tabletki powlekane, o średnicy 7,3 mm, z oznakowaniem „16” wytłoczonym po jednej stronie.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Uptravi jest wskazany do stosowania w długotrwałym leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) u pacjentów dorosłych z klasą czynnościową II–III według klasyfikacji WHO, w terapii skojarzonej u pacjentów, u których występują objawy niepoddające się leczeniu antagonistami receptorów endoteliny (ang. endothelin receptor antagonists , ERA) i (lub) inhibitorami fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5) lub w monoterapii u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do stosowania u nich tych leków. Wykazano skuteczność w populacji z TNP, w tym TNP idiopatycznym i dziedzicznym, TNP związanym z chorobami tkanki łącznej oraz TNP związanym ze skorygowanymi wrodzonymi prostymi wadami serca (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i monitorowane przez lekarza mającego doświadczenie wleczeniu TNP. Dawkowanie Indywidualne dobieranie dawki U każdego pacjenta należy indywidualnie dobrać dawkę do największej tolerowanej dawki, która może wynosić od 200 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę do 1600 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę (indywidualna dawka podtrzymująca). Zalecana dawka początkowa wynosi 200 mikrogramów podawana dwa razy na dobę, w odstępie około 12 godzin. Dawka jest zwiększana w przyrostach o 200 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę, zwykle w odstępach tygodniowych. Na początku leczenia i przy każdym zwiększeniu dawki zaleca się przyjmowanie pierwszej dawki wieczorem. Podczas zwiększania dawki mogą wystąpić niektóre działania niepożądane, odzwierciedlające mechanizm działania seleksypagu (takie jak ból głowy, biegunka, nudności i wymioty, ból szczęki, ból mięśni, ból w kończynach, ból stawów i nagłe zaczerwienienie twarzy).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Dawkowanie

Zwykle są one przemijające i można je ograniczyć stosując leczenie objawowe (patrz punkt 4.8). Jednak, jeśli dawka pacjenta została zwiększona do dawki, której pacjent nie toleruje, dawkę należy zmniejszyć do poprzedniej tolerowanej dawki. U pacjentów, u których ograniczenie zwiększania dawki było spowodowane innymi przyczynami niż wystąpienie reakcji niepożądanych, odzwierciedlających mechanizm działania seleksypagu, można rozważyć podjęcie drugiej próby zwiększania dawki do największej dawki indywidualnie tolerowanej aż do maksymalnej dawki 1600 mikrogramów dwa razy na dobę. Indywidualna dawka podtrzymująca Należy utrzymać największą tolerowaną dawkę stosowaną w okresie dobierania dawki. Jeśli w miarę upływu czasu leczenie przestaje być tolerowane przez pacjenta, należy rozważyć zastosowanie leczenia objawowego i (lub) zmniejszenie dawki do poprzedniej tolerowanej dawki.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Dawkowanie

Przerwanie leczenia i odstawienie produktu leczniczego Jeśli dawka produktu leczniczego została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie przyjmować pominiętej dawki, jeśli kolejna planowa dawka ma być przyjęta w ciągu 6 godzin. Jeśli pominięto przyjmowanie dawki przez 3 dni lub dłużej, należy ponownie rozpocząć podawanie produktu leczniczego Uptravi w mniejszej dawce, a następnie ją zwiększyć. Istnieje ograniczone doświadczenie w zakresie nagłego przerwania przyjmowania seleksypagu u pacjentów z TNP. Nie obserwowano ostrego efektu „z odbicia”. Niemniej, jeśli zostanie podjęta decyzja o przerwaniu przyjmowania produktu leczniczego Uptravi, należy to robić stopniowo podczas wprowadzania alternatywnego produktu leczniczego. Dostosowanie dawki przy jednoczesnym podawaniu umiarkowanych inhibitorów CYP2C8 W przypadku jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów CYP2C8 (np.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Dawkowanie

klopidogrelu, deferazyroksu i teryflunomidu) należy zmniejszyć całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego Uptravi do połowy podając połowę każdej dawki dwa razy na dobę. Alternatywnie, dawkowanie produktu leczniczego Uptravi raz na dobę może być kontynuowane do osiągnięcia połowy dawki dobowej u pacjentów już dobrze kontrolowanych za pomocą schematu dawkowania raz na dobę lub może zostać zastosowane u pacjentów, dla których nie jest dostępna odpowiednia moc dawki (dawek) pozwalająca na dawkowanie dwa razy na dobę z połową dawki. Jeśli leczenie określoną dawką nie jest tolerowane, należy rozważyć leczenie objawowe i (lub) zmniejszenie dawki do kolejnej niższej dawki. Po zaprzestaniu jednoczesnego stosowania umiarkowanego inhibitora CYP2C8 należy odpowiednio zwiększyć całkowitą dawkę dobową produktu Uptravi. Nie należy stosować dawki maksymalnej większej niż 1600 mikrogramów dwa razy na dobę (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Doświadczenie kliniczne u pacjentów w wieku powyżej 75 lat jest ograniczone, dlatego w tej populacji należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Uptravi (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Seleksypagu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C w skali Child-Pugha; patrz punkt 4.4). W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha), dawka początkowa w terapii powinna wynosić 100 mikrogramów dwa razy na dobę, i powinna być zwiększana w tygodniowych odstępach o 100 mikrogramów dwa razy na dobę aż do wystąpienia działań niepożądanych, odzwierciedlających mechanizm działania seleksypagu, które nie mogą być tolerowane lub ograniczone za pomocą leczenia.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Dawkowanie

U tych pacjentów dawka maksymalna wynosi 800 mikrogramów podawana dwa razy na dobę. Alternatywnie, dawkowanie produktu leczniczego Uptravi raz na dobę może być kontynuowane do osiągnięcia połowy dawki dobowej u pacjentów już dobrze kontrolowanych za pomocą schematu dawkowania raz na dobę lub może zostać zastosowane u pacjentów, dla których nie jest dostępna odpowiednia moc dawki (dawek) pozwalająca na dawkowanie dwa razy na dobę z połową dawki. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa A w skali Child-Pugha). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczna zmiana dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie jest konieczna zmiana dawki początkowej u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (szacunkowa wielkość filtracji kłębuszkowej (ang. eGFR) <30 ml/min/1,73 m 2 ); dobieranie dawki należy u tych pacjentów przeprowadzać ostrożnie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności seleksypagu u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Nie zaleca się stosowania seleksypagu u dzieci i młodzieży. Badania na zwierzętach wykazały zwiększone ryzyko wgłobienia, ale kliniczne znaczenie tych informacji nie jest znane (patrz punkt 5.3). Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki powlekane należy przyjmować doustnie rano i wieczorem. Aby poprawić tolerancję, zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego Uptravi z pokarmem, a pierwszą zwiększoną dawkę na początku każdej fazy przyjmowania większej dawki, należy przyjąć wieczorem. Tabletki powlekane należy połykać, popijając wodą. Tabletek nie należy dzielić ani kruszyć, ponieważ otoczka tabletki chroni substancję czynną przed światłem. Pacjentom z zaburzeniami wzroku lub niewidomym należy polecić zapewnienie pomocy innej osoby podczas przyjmowania produktu leczniczego Uptravi podczas okresu dobierania dawki.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Ciężka choroba wieńcowa lub niestabilna dławica piersiowa.  Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.  Niewyrównana niewydolność krążenia, jeśli pacjent nie jest pod ścisłą obserwacją lekarza.  Ciężkie arytmie.  Zdarzenia mózgowo-naczyniowe (np. przemijający napad niedokrwienny, udar) w ciągu ostatnich 3 miesięcy.  Wrodzone lub nabyte wady zastawkowe z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności serca niezwiązanymi z nadciśnieniem płucnym.  Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8 (np. gemfibrozylu; patrz punkt 4.5).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Niedociśnienie Seleksypag ma własności rozszerzające naczynia krwionośne, co może powodować zmniejszenie ciśnienia krwi. Przed przepisaniem produktu leczniczego Uptravi, lekarze powinni dokładnie rozważyć, czy działanie rozszerzające naczynia krwionośne może wywierać niekorzystny wpływ u pacjentów z określonymi współistniejącymi chorobami (np. pacjenci przyjmujący leki przeciwnadciśnieniowe lub z niedociśnieniem spoczynkowym, hipowolemią, bardzo dużym zwężeniem drogi odpływu lewej komory lub dysfunkcją autonomiczną) (patrz punkt 4.8). Nadczynność tarczycy Obserwowano nadczynność tarczycy u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Uptravi. Zaleca się przeprowadzanie badań czynnościowych tarczycy jako wskazanie kliniczne w przypadku obecności objawów podmiotowych lub przedmiotowych nadczynności tarczycy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Specjalne środki ostrozności

Zarostowa choroba żył płucnych Zgłaszano przypadki obrzęku płucnego podczas podawania leków rozszerzających naczynia (przede wszystkim prostacyklin) pacjentom z zarostową chorobą żył płucnych. Dlatego też w przypadku wystąpienia objawów obrzęku płucnego podczas podawania produktu leczniczego Uptravi chorym z TNP, należy uwzględnić możliwość wystąpienia zarostowej choroby żył płucnych. Jeśli zostanie to potwierdzone, należy przerwać leczenie. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Doświadczenie kliniczne w zakresie stosowania seleksypagu u pacjentów w wieku powyżej 75 lat jest ograniczone, dlatego w tej populacji należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Uptravi (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Brak doświadczenia klinicznego w zakresie stosowania seleksypagu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C w skali Child-Pugha), dlatego nie należy stosować tej terapii u tych pacjentów.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Specjalne środki ostrozności

Ekspozycja na seleksypag i jego czynne metabolity jest zwiększona u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha; patrz punkt 5.2). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego Uptravi należy zmniejszyć (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas dobierania dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ). Nie ma doświadczenia w stosowaniu produktu leczniczego Uptravi u pacjentów dializowanych (patrz punkt 5.2), dlatego nie należy stosować produktu leczniczego Uptravi u tych pacjentów. Kobiety w wieku rozrodczym Podczas stosowania seleksypagu kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na działanie seleksypagu Seleksypag jest hydrolizowany do czynnego metabolitu przez karboksyloesterazy (patrz punkt 5.2). Zarówno seleksypag, jak i jego czynny metabolit podlegają metabolizmowi utleniającemu głównie przez CYP2C8 i, w mniejszym stopniu, przez CYP3A4. Glukuronidacja czynnego metabolitu jest katalizowana przez UGT1A3 i UGT2B7. Seleksypag i jego czynny metabolit są substratami OATP1B1 i OATP1B3. Seleksypag jest słabym substratem pompy wypływu P-gp. Czynny metabolit jest słabym substratem białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP). Farmakokinetyka seleksypagu i jego czynnego metabolitu nie ulega zmianie pod wpływem warfaryny. Inhibitory CYP2C8 W obecności podawanego dwa razy na dobę gemfibrozylu w dawce 600 mg, silnego inhibitora CYP2C8, ekspozycja na seleksypag wzrastała w przybliżeniu 2-krotnie, natomiast ekspozycja na czynny metabolit, główny czynnik skuteczności, wzrastała w przybliżeniu 11-krotnie.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Interakcje

Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Uptravi z silnymi inhibitorami CYP2C8 (np. gemfibrozylem) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Uptravi z klopidogrelem (dawka nasycająca 300 mg lub dawka podtrzymująca 75 mg raz na dobę), umiarkowanym inhibitorem CYP2C8, nie miało istotnego wpływu na ekspozycję na seleksypag, lecz zwiększało ekspozycję na aktywny metabolit ok. 2,2 i 2,7 razy, po podaniu odpowiednio dawki nasycającej i podtrzymującej. W przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP2C8 (np. klopidogrel, deferazyroks, teryflunomid) całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego Uptravi należy zmniejszyć poprzez zmniejszenie każdej dawki o połowę. Alternatywnie, dawkowanie produktu leczniczego Uptravi raz na dobę w celu osiągnięcia połowy dawki dobowej może być kontynuowane u pacjentów już dobrze kontrolowanych za pomocą schematu dawkowania raz na dobę lub może zostać zastosowane u pacjentów, dla których nie jest dostępna odpowiednia moc dawki (dawek) pozwalająca na dawkowanie dwa razy na dobę z połową dawki.W przypadku przerwania jednoczesnego stosowania umiarkowanego inhibitora CYP2C8 należy odpowiednio zwiększyć całkowitą dawkę dobową produktu leczniczego Uptravi.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Interakcje

Nie należy stoswać dawki maksymalnej większej nż 1600 mikrogramów dwa razy na dobę. (patrz punkt 4.2). Induktory CYP2C8 W obecności podawanej raz na dobę ryfampicyny w dawce 600 mg, induktora CYP2C8 (i enzymów UGT), ekspozycja na seleksypag pozostawała niezmieniona, natomiast ekspozycja na czynny metabolit zmniejszała się o 50%. Może być wymagana modyfikacja dawki seleksypagu w przypadku jednoczesnego podawania induktorów CYP2C8 (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenytoiny). Inhibitory UGT1A3 i UGT2B7 Nie badano wpływu silnych inhibitorów UGT1A3 i UGT2B7 (kwas walproinowy, probenecyd i flukonazol) na ekspozycję na seleksypag i jego czynne metabolity. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania tych produktów leczniczych jednocześnie z produktem leczniczym Uptravi. Nie można wykluczyć potencjalnych interakcji farmakokinetycznych z silnymi inhibitorami UGT1A3 i UGT2B7.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Interakcje

Inhibitory i leki indukujące CYP3A4 W obecności podawanego dwa razy na dobę 400 mg/100 mg lopinawiru/rytonawiru, silnego inhibitora CYP3A4, ekspozycja na seleksypag wzrastała w przybliżeniu 2-krotnie, natomiast ekspozycja na czynny metabolit seleksypagu pozostawała nie zmieniona. Biorąc pod uwagę 37-krotnie większą moc czynnego metabolitu, to działanie nie ma znaczenia klinicznego. Zważywszy, że silny inhibitor CYP3A4 nie wpłynął na farmakokinetykę czynnego metabolitu, wskazując tym samym, że szlak CYP3A4 nie ma znaczenia w jego eliminacji, zatem nie należy spodziewać się wpływu leków indukujących CYP3A4 na farmakokinetykę czynnego metabolitu. Specjalne terapie stosowane w leczeniu TNP W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, stosowanie seleksypagu w skojarzeniu zarówno z ERA, jak i inhibitorem PDE-5 powodowało zmniejszenie o 30% ekspozycji na czynny metabolit.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Interakcje

Inhibitory transporterów (lopinawir/rytonawir) W obecności podawanego dwa razy na dobę 400 mg/100 mg lopinawiru/rytonawiru, silnego inhibitora OATP (OATP1B1 i OATP1B3) i P-gp, ekspozycja na seleksypag wzrastała w przybliżeniu 2-krotnie, natomiast ekspozycja na czynny metabolit seleksypagu pozostawała nie zmieniona. Biorąc pod uwagę, że działanie farmakologiczne jest powodowane głównie przez czynny metabolit, to działanie nie ma znaczenia klinicznego. Wpływ seleksypagu na działanie innych produktów leczniczych Seleksypag i jego czynny metabolit nie hamują ani nie indukują enzymów cytochromu P450 i białek transportowych w stężeniach klinicznie istotnych. Leki przeciwzakrzepowe lub inhibitory agregacji płytek Seleksypag jest inhibitorem agregacji płytek in vitro . W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, nie stwierdzono zwiększonego ryzyka krwawienia w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu do grupy otrzymującej placebo, w tym u pacjentów otrzymujących seleksypag z lekami przeciwzakrzepowymi (takimi jak heparyna, leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny) lub inhibitorami agregacji płytek.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Interakcje

W badaniu prowadzonym z udziałem zdrowych ochotników seleksypag (400 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę) nie zmieniał ekspozycji na S-warfarynę (substratu CYP2C9) lub R-warfarynę (substratu CYP3A4) po podaniu pojedynczej dawki warfaryny wynoszącej 20 mg. Seleksypag nie wpływał na działanie farmakodynamiczne warfaryny na międzynarodowy współczynnik znormalizowany (ang. International Normalised Ratio , INR). Midazolam W stanie stacjonarnym po zwiększeniu dawki seleksypagu do 1600 mikrogramów dwa razy na dobę nie zaobserwowano klinicznie istotnej zmiany w ekspozycji na midazolam, wrażliwy substrat jelitowy i wątrobowy CYP3A4 lub jego metabolit, 1-hydroksymidazolam. Nie jest konieczne dostosowanie dawki przy jednoczesnym podawaniu seleksypagu i substratów CYP3A4. Hormonalne środki antykoncepcyjne Nie prowadzono specyficznych badań interakcji z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Interakcje

Ponieważ seleksypag nie wywierał wpływu na ekspozycję R-warfaryny i midazolamu (substraty CYP3A4) ani na S-warfaryny (substrat CYP2C9), nie przewiduje się zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas stosowania seleksypagu (patrz punkt 4.4). Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu seleksypag u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Seleksypag i jego główny metabolit, w przypadku gatunków zwierząt badanych podczas badań szkodliwego wpływu na rozród, wykazywały od 20 do 80-krotnie mniejsze potencjalne działanie na receptor prostacykliny (IP) in vitro w porównaniu do ludzi. Dlatego też marginesy bezpieczeństwa dla potencjalnych działań przebiegających za pośrednictwem receptorów IP na układ rozrodczy są odpowiednio mniejsze w porównaniu do działań niezwiązanych z IP (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu Uptravi w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy seleksypag lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów seleksypag i jego metabolity przenikają do mleka samic (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Nie należy stosować produktu Uptravi podczas karmienia piersią. Płodność Brak dostępnych danych klinicznych. Podczas badań u szczurów seleksypag w dużych dawkach powodował przemijające zaburzenia cykli estralnych, które nie wpływały na płodność (patrz punkt 5.3). Znaczenie dla ludzi nie jest znane.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Uptravi wywiera niewielki wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas rozważania zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy uwzględnić jego stan kliniczny i profil reakcji na seleksypag (na przykład bóle głowy, niedociśnienie, patrz punkt 4.8).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą ból głowy, biegunka, nudności i wymioty, ból szczęki, ból mięśni, ból w kończynach, ból stawów i nagłe zaczerwienienia twarzy. Te reakcje występują częściej podczas fazy dobierania dawki. Większość tych działań niepożądanych ma łagodne lub umiarkowane nasilenie. Bezpieczeństwo stosowania seleksypagu oceniano w długoterminowym badaniu 3. fazy, prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą placebo przeprowadzonym u 1 156 pacjentów z objawowym TNP. W przypadku pacjentów otrzymujących seleksypag średni czas trwania leczenia wynosił 76,4 tygodnia (mediana 70,7 tygodnia) w porównaniu do 71,2 tygodnia (mediana 63,7 tygodnia) w przypadku pacjentów otrzymujących placebo. Ekspozycja na seleksypag wynosiła maksymalnie 4,2 roku. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane uzyskane z zasadniczego badania klinicznego podano w tabeli poniżej.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Działania niepożądane

Działania niepożądane uporządkowano wg częstości występowania zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (ang. system organ class , SOC) oraz malejącą ciężkością. Częstości zdefiniowano: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzenia krwii układu chłonnego		Niedokrwistość*Zmniejszenie stężenia

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Działania niepożądane

		hemoglobiny*
Zaburzenia endokrynologiczne		Nadczynność tarczycy*Zmniejszenie stężenia hormonu tyreotropowego
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Zmniejszone łaknienie Zmniejszenie masy ciała
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy*
Zaburzenia serca			Tachykardia zatokowa*
Zaburzenia naczyniowe	Nagłe zaczerwienienietwarzy*	Niedociśnienie*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Zapalenie jamy nosowo-gardłowej (pochodzenia niezakaźnego)	Niedrożność nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka*Wymioty* Nudności*	Ból brzucha Dyspepsja*
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		Wysypka Pokrzywka Rumień
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból szczęk* Ból mięśni* Ból stawów*Ból w kończynach*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania		Ból
* Patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych”.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Działania farmakologiczne związane z dobieraniem dawki i leczeniem podtrzymującym Działania niepożądane związane z mechanizmem działania seleksypagu obserwuje się często, szczególnie w trakcie fazy dobierania indywidualnej dawki. Tabelaryczne zestawienie działań podano poniżej:

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Działania niepożądane

Reakcje niepożądane podobne do tych po zastosowaniu prostacyklin	Dobieranie dawki	Leczenie podtrzymujące
Seleksypag	Placebo	Seleksypag	Placebo
Ból głowy	64%	28%	40%	20%
Biegunka	36%	12%	30%	13%
Nudności	29%	13%	20%	10%
Ból w szczęce	26%	4%	21%	4%
Ból mięśni	15%	5%	9%	3%
Ból w kończynach	14%	5%	13%	6%
Wymioty	14%	4%	8%	6%
Nagłe zaczerwienienie twarzy	11%	4%	10%	3%
Ból stawów	7%	5%	9%	5%

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Działania niepożądane

Te działania są zwykle przemijające i można je ograniczyć stosując leczenie objawowe. 7,5 % pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag przerwało leczenie w związku z tymi działaniami niepożądanymi. Przybliżony odsetek reakcji niepożądanych, które były ciężkie wynosił 2,3% w grupie otrzymującej seleksypag i 0,5% w grupie placebo. W praktyce klinicznej obserwowano, że objawy ze strony przewodu pokarmowego można łagodzić lekami przeciwbiegunkowymi, przeciwwymiotnymi i przeciw nudnościom i (lub) lekami łagodzącymi zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Działania niepożądane związane z bólem często leczono lekami przeciwbólowymi (np. paracetamol). Zmniejszenie stężenia hemoglobiny W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, średnie bezwzględne zmiany stężenia hemoglobiny podczas regularnych wizyt porównywane do pomiaru początkowego wynosiły od  0,34 do  0,02 g/dl w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu do od  0,05 do 0,25 g/dl w grupie placebo.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Działania niepożądane

Zmniejszenie stężenia hemoglobiny w odniesieniu do pomiaru początkowego do poniżej 10 g/dl obserwowano u 8,6% pacjentów leczonych seleksypagiem i u 5,0% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu 3. fazy z kontrolą placebo, u pacjentów z nowo rozpoznanym TNP, średnie bezwzględne zmiany stężenia hemoglobiny podczas regularnych wizyt w porównaniu z wartością wyjściową wynosiły od -1,77 do -1,26 g/dl w grupie stosującej terapię trójskładnikową (seleksypag, macytentan, tadalafil) w porównaniu z -1,61 do -1,28 g/dl w grupie stosującej terapię dwuskładnikową (placebo, macytentan i tadalafil). Spadek stężenia hemoglobiny poniżej 10 g/dl w stosunku do wartości wyjściowej odnotowano u 19,0% pacjentów w grupie stosującej terapię trójskładnikową i u 14,5% w grupie stosującej terapię dwuskładnikową. Niedokrwistość występowała bardzo często (13,4%) w grupie stosującej terapię trójskładnikową w porównaniu z często występującą (8,3%) w grupie stosującej terapię dwuskładnikową.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Działania niepożądane

Badania czynnościowe tarczycy W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, nadczynność tarczycy obserwowano u 1,6% pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu do braku przypadków w grupie placebo (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie (maksymalnie do  0,3 MU/l od mediany pomiaru początkowego wynoszącej 2,5 MU/l) w zakresie mediany hormonu tyreotropowego obserwowano podczas większości wizyt u pacjentów z grupy seleksypagu. W grupie pacjentów otrzymujących placebo obserwowano niewielką zmianę w zakresie mediany wartości. W żadnej z grup nie obserwowano średnich zmian w zakresie trójjodotyroniny lub tyroksyny. Zwiększenie częstości akcji serca W badaniu 3. fazy, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonym u pacjentów z TNP, obserwowano przemijające zwiększenie średniej częstości akcji serca o 3–4 uderzenia w okresie 2-4 godzin po podaniu dawki.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Działania niepożądane

Badania EKG wykazały tachykardię zatokową u 11,3% pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu do 8,8% w grupie placebo (patrz punkt 5.1). Niedociśnienie W badaniu kontrolowanym placebo 3. fazy u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, niedociśnienie tętnicze wystąpiło u 5,8% pacjentów z grupy seleksypagu w porównaniu z 3,8% w grupie placebo. Średnie bezwzględne zmiany skurczowego ciśnienia tętniczego krwi podczas regularnych wizyt, w porównaniu do wartości wyjściowej, wahały się od -2,0 do -1,5 mmHg w grupie seleksypagu w porównaniu do -1,3 do 0,0 mmHg w grupie placebo, a rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi wahało się od -1,6 do -0,1 mmHg w grupie seleksypagu w porównaniu do -1,1 do 0,3 mmHg w grupie placebo. Zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego poniżej 90 mmHg odnotowano u 9,7% pacjentów w grupie seleksypagu, w porównaniu z 6,7% w grupie placebo. Dyspepsja W badaniu 3.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Działania niepożądane

fazy z kontrolą placebo u pacjentów z nowo rozpoznanym TNP dyspepsja występowała bardzo często (16,8%) u pacjentów otrzymujących terapię trójskładnikową (seleksypag, macytentan, tadalafil) w porównaniu z często występującą (8,3%) u pacjentów otrzymujących terapię dwuskładnikową (placebo, macytentan i tadalafil). Bezpieczeństwo długoterminowe Spośród 1156 pacjentów, którzy wzięli udział w głównym badaniu, 709 pacjentów weszło do długoterminowego otwartego badania rozszerzonego (330 pacjentów, którzy kontynuowali stosowanie seleksypagu z badania GRIPHON oraz 379 pacjentów, którzy otrzymywali w badaniu GRIPHON placebo i przeszli do stosowania seleksypagu). Długoterminowa obserwacja pacjentów leczonych seleksypagiem przez średni czas leczenia wynoszący 30,5 miesiąca i maksymalnie do 103 miesięcy, wykazała profil bezpieczeństwa podobny do obserwowanego w głównym badaniu klinicznym, opisanym powyżej.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Zgłaszano pojedyncze przypadki przedawkowania maksymalnie do 3 200 mikrogramów. Jedynymi zgłaszanymi następstwami były łagodne, przemijające nudności. W przypadku przedawkowania należy stosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Jest bardzo mało prawdopodobne, aby dializa była skuteczna, ponieważ seleksypag i jego czynny metabolit w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek z wyłączeniem heparyny, Kod ATC: B01AC27 Mechanizm działania Seleksypag jest selektywnym agonistą receptora IP różniącym się od prostacykliny i jej analogów. Seleksypag jest hydrolizowany przez karboksyloesterazy, przekształcając się do swojego czynnego metabolitu, który działa około 37-krotnie silniej niż seleksypag. Seleksypag i jego czynny metabolit są agonistami o wysokim powinowactwie i dużej wybiórczości do receptora IP w porównaniu do innych receptorów prostanoidów (EP 1 –EP 4 , DP, FP i TP). Wybiórczość wobec EP 1 , EP 3 , FP i TP ma znaczenie, ponieważ są to dobrze opisane receptory skurczowe w przewodzie pokarmowym i naczyniach krwionośnych. Wybiórczość względem EP 2 , EP 4 i DP 1 ma znaczenie, ponieważ te receptory pośredniczą w działaniu hamującym na układ odpornościowy.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Stymulacja receptora IP przez seleksypag i czynny metabolit prowadzi do działania rozszerzającego naczynia krwionośne oraz do działania przeciwproliferacyjnego i przeciwzwłóknieniowego. Seleksypag zapobiega remodelingowi serca i płuc w szczurzym modelu TNP i powoduje proporcjonalne zmniejszenie ciśnienia płucnego i obwodowego, wskazując, że rozszerzenie obwodowych naczyń krwionośnych odzwierciedla skuteczność farmakodynamiczną w płucach. Seleksypag nie powoduje odczulania receptorów IP w warunkach in vitro ani tachyfilaksji w modelach szczurzych. Działanie farmakodynamiczne Elektrofizjologia serca W dokładnym badaniu odstępu QT u zdrowych ochotników, wielokrotne podawanie dawek 800 i 1600 mikrogramów seleksypagu dwa razy na dobę nie wykazało wpływu na repolaryzację (odstęp QT c ) ani przewodnictwo (odstępy PR i QRS), natomiast wykazywało łagodne działanie przyspieszające częstość akcji serca (skorygowane dla placebo, dostosowane do pomiaru początkowego zwiększenie częstości akcji serca osiągało 6–7 uderzeń/min po 1,5 do 3 godzin po podaniu 800 mikrogramów seleksypagu i 9–10 uderzeń/min w tych samych punktach czasowych po podaniu 1600 mikrogramów seleksypagu).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Czynniki krzepnięcia W badaniach 1. i 2. fazy obserwowano niewielkie zmniejszenie stężenia czynnika von Willebranda (vWF) w osoczu po podaniu seleksypagu. Jednak wartości stężenia vWF utrzymywały się powyżej dolnej granicy prawidłowego zakresu. Hemodynamika płuc Badanie kliniczne 2. fazy, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo oceniało hemodynamiczne zmienne po 17 tygodniach leczenia u pacjentów z TNP z klasą czynnościową II–III według klasyfikacji WHO, którzy jednocześnie otrzymywali ERA i (lub) inhibitory PDE-5. U pacjentów, którym dobierano wielkość dawki seleksypagu do dawki indywidualnie tolerowanej (200 mikrogramów dwa razy na dobę, zwiększano maksymalnie do 800 mikrogramów dwa razy na dobę; N = 33) osiągnięto statystycznie znamienne średnie zmniejszenie oporu naczyń płucnych o 30,3% (95% przedział ufności [CI]:  44,7%,  12,2%; p = 0,0045) oraz zwiększenie wskaźnika sercowego (średni efekt leczenia) o 0,48 l/min/m 2 (95% CI: 0,13, 0,83) w porównaniu do pacjentów z grupy otrzymującej placebo (N = 10).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczności kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność u pacjentów z TNP Wpływ seleksypagu na progresję TNP wykazano w wieloośrodkowym, długoterminowym, prowadzonym metodą zdarzeniową, badaniu fazy 3. (GRIPHON) (maksymalny czas ekspozycji wynoszący około 4,2 roku), prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w grupach równoległych, z udziałem 1156 pacjentów z objawowym TNP (z klasą czynnościową I–IV w skali WHO). Pacjenci byli randomizowani do grupy otrzymującej placebo (N = 582) lub seleksypag (N = 574) dwa razy na dobę. Dawkę zwiększano w tygodniowych odstępach o 200 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę w celu określenia indywidualnej dawki podtrzymującej (200–1600 mikrogramów dwa razy na dobę). Głównym punktem końcowym był czas do pierwszego pojawienia się zdarzenia zachorowania lub zgonu do zakończenia leczenia, określony jako złożony punkt końcowy zgonu (z wszystkich przyczyn); lub hospitalizacja w związku z TNP; lub progresja TNP powodująca konieczność przeszczepu płuc lub balonowej septostomii przedsionkowej; lub rozpoczęcie leczenia pozajelitowego prostanoidami lub długotrwałej tlenoterapii; lub inne zdarzenia związane z progresją choroby (pacjenci z klasą czynnościową II lub III w skali WHO na początku badania) potwierdzone w 6-minutowym teście chodu (6MWD) w porównaniu do pomiaru początkowego (≥15%) i pogorszenie klasy czynnościowej w skali WHO lub (pacjenci z klasą czynnościową III lub IV w skali WHO na początku badania) potwierdzone skróceniem dystansu w 6MWD w porównaniu do pomiaru początkowego (≥15%) oraz potrzebą rozpoczęcia dodatkowej swoistej terapii TNP.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszystkie zdarzenia zostały potwierdzone przez niezależną komisję orzekającą, przy zaślepieniu przydzielenia pacjentów do grup leczenia. Średnia wieku wynosiła 48,1 lat (zakres wieku 18–80 lat), a większość pacjentów należała do rasy białej (65,0%) i była płci żeńskiej (79,8%). 17,9% pacjentów było w wieku ≥65 lat, a 1,1% ≥75 lat. Około 1%, 46%, 53% i 1% pacjentów było, odpowiednio, z I, II, III i IV klasą czynnościową w skali WHO na początku badania. Idiopatyczne lub dziedziczne TNP stanowiło najczęściej występującą etiologię w populacji badania (58%), a kolejną przyczyną TNP były zaburzenia tkanki łącznej (29%), TNP związane ze skorygowaną wrodzoną prostą wadą serca (10%) oraz TNP wynikające z innych przyczyn (narkotyki i toksyny [2%] i HIV [1%]). Na początku badania większość pacjentów włączonych do badania (80%) było leczonych stabilna dawką leku stosowanego w leczeniu TNP, ERA (15%) lub inhibitorem PDE-5 (32%) lub ERA i inhibitorem PDE-5 (33%) w skojarzeniu.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Łączna mediana czasu trwania leczenia metodą podwójnie ślepej próby wynosiła 63,7 tygodnia w grupie otrzymującej placebo oraz 70,7 tygodnia w grupie seleksypagu. 23% pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag osiągnęło dawkę podtrzymującą w zakresie 200–400 mikrogramów, 31% osiągnęło dawkę w zakresie 600–1000 mikrogramów, a 43% osiągnęło dawkę w zakresie 1200-1600 mikrogramów. Leczenie seleksypagiem w dawce 200–1600 mikrogramów dwa razy na dobę spowodowało zmniejszenie o 40% (współczynnik ryzyka [HR] 0,60; 99% CI: 0,46, 0,78; jednostronna wartość p w teście log-rank <0,0001) występowania zdarzeń zachorowania lub zgonu do 7 dni po podaniu ostatniej dawki w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (Rys. 1). Korzystne działanie seleksypagu wynikało głównie ze zmniejszenia konieczności hospitalizacji pacjentów w związku z TNP oraz zmniejszenia innych zdarzeń związanych z progresją choroby (Tabela 1). Rys.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wykres Kaplana-Meiera dla szacowanego pierwszego zdarzenia zachorowania-zgonu

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 1 Podsumowanie wyników zdarzeń

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe i statystyka	Pacjenci, u których wystąpiły zdarzenia	Porównanie leczenia: seleksypag w porównaniu do placebo
Placebo (N=582)	Seleksypag (N=574)	Zmniejszenie ryzykabezwzględnego	Zmniejszenie ryzyka względnego(99% CI)	HR (99% CI)	wartość p
Zdarzeniezachorowania- zgonua	58,3%	41,8%	16,5%	40%(22%; 54%)	0,60(0,46; 0,78)	< 0,0001
Hospitalizacja w związkuz TNP bn (%)	109(18,7%)	78(13,6%)	5,1%	33%(2%; 54%)	0,67(0,46; 0,98)	0,04
Progresja choroby bn (%)	100(17,2%)	38(6,6%)	10,6%	64%(41%; 78%)	0,36(0,22; 0,59)	< 0,0001
iv./sc. Rozpoczęcie leczenia prostanoidami lub tlenoterapiąb c	15(2,6%)	11(1,9%)	0,7%	32%(90%; 76%)	0,68(0,24; 1,90)	0,53
n (%)
Zgon do zakończenia leczenia + 7 dnidn (%)	37(6,4%)	46(8,0%)	1,7%	17% (107%; 34%)	1,17(0,66, 2,07)	0,77
Zgon do zamknięcia badania dn (%)	105(18,0%)	100(17,4%)	0,6%	3%(39%; 32%)	0,97(0,68; 1,39)	0,42

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; EOT = zakończenie leczenia; HR = współczynnik ryzyka; iv . = dożylnie; TNP = tętnicze nadciśnienie płucne; sc . = podskórnie. a % pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie po 36 miesiącach = 100 × (1 – ocena Kaplana-Meiera); współczynnik ryzyka z modelu ryzyka proporcjonalnego Coxa; jednostronna wartość p w teście log-rank bez stratyfikacji b % pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie w ramach głównego punktu końcowego do EOT + 7 dni; ocena współczynnika ryzyka obliczona za pomocą metody Aalen-Johansena; dwustronna wartość p w teście Gray’a c Obejmuje „konieczność przeszczepu płuc lub balonowej septostomii przedsionkowej” (1 pacjent leczony seleksypagiem i 2 pacjentów otrzymujących placebo) d % pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie do EOT +7 dni lub do zamknięcia badania; współczynnik ryzyka z modelu ryzyka proporcjonalnego Coxa; jednostronna wartość p w teście log-rank bez stratyfikacji Liczbowy wzrost zgonów do zakończenia leczenia +7 dni, ale nie do zakończenia badania, badano dodatkowo za pomocą modeli matematycznych, wykazując, że brak równowagi w zakresie zgonów jest zgodny z założeniem neutralnego wpływu na śmiertelność w wyniku TNP i zmniejszenia zdarzeń bez skutku śmiertelnego.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Jak wykazał współczynnik ryzyka dla trzech wstępnie określonych kategorii (0,60 dla 200-400 mikrogramów dwa razy na dobę, 0,53 dla 600–1000 mikrogramów dwa razy na dobę i 0,64 dla 1200–1600 mikrogramów dwa razy na dobę), obserwowany wpływ seleksypagu, w porównaniu do placebo, na główny punkt końcowy był spójny w zakresie indywidualnie osiągniętej wielkości dawki podtrzymującej, i było to zgodne z łącznym wynikiem leczenia (0,60). Skuteczność kliniczna seleksypagu w zakresie głównego punktu końcowego była zgodna we wszystkich podgrupach według wieku, płci, rasy, etiologii choroby, regionu geograficznego, klasy czynnościowej w skali WHO i zastosowania w monoterapii lub w skojarzeniu z ERA lub inhibitorem PDE-5 lub w trójlekowej terapii skojarzonej z ERA i inhibitorem PDE-5. Czas do zgonu związanego z TNP lub hospitalizacji w związku z TNP oceniano jako dodatkowy punkt końcowy.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Ryzyko zdarzenia dla tego punktu końcowego było zmniejszone o 30% u pacjentów otrzymujących seleksypag w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (HR 0,70, 99 % CI: 0,50, 0,98; wartość p jednostronnego testu log-rank = 0,0031). Odsetki pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie po 36 miesiącach wynosiły, odpowiednio, 28,9% w grupie otrzymującej seleksypag i 41,3% w grupie placebo, przy zmniejszeniu ryzyka bezwzględnego o 12,4%. Liczba pacjentów, u których wystąpiły jako pierwsze zdarzenie zgon w związku z TNP lub hospitalizacja w związku z TNP do zakończenia leczenia wynosiła 102 (17,8%) w grupie otrzymującej seleksypag i 137 (23,5%) w grupie placebo. Zgon w związku z TNP, jako składnik punktu końcowego, obserwowano u 16 (2,8%) pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i u 14 (2,4%) pacjentów w grupie placebo. Hospitalizację w związku z TNP obserwowano u 86 (15,0%) pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i u 123 (21,1%) pacjentów w grupie placebo.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Seleksypag zmniejszał, w porównaniu do placebo, ryzyko hospitalizacji w związku z TNP jako pierwszego zdarzenia leczenia (HR 0,67, 99% CI: 0,46, 0,98; wartość p jednostronnego testu log-rank = 0,04). Łączna liczba zgonów, niezależnie od przyczyn, do zamknięcia badania wyniosła 100 (17,4%) pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i 105 (18,0%) w grupie placebo (HR 0,97, 99% CI: 0,68, 1,39). Liczba zgonów z powodu TNP do zamknięcia badania wyniosła 70 (12,2%) pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i 83 (14,3%) w grupie placebo. Punkty końcowe dotyczące objawów Wydolność wysiłkową oceniano jako drugorzędowy punkt końcowy. Średnia testu 6MWD w pomiarze początkowym wynosiła 376 m (zakres: 90–482 m) i 369 m (zakres: 50–515 m) odpowiednio u pacjentów w grupie otrzymującej seleksypag i u pacjentów otrzymujących placebo. W wyniku leczenia seleksypagiem mediana wpływu na wykonanie testu 6MWD, skorygowana dla placebo, wynosiła 12 m w czasie najmniejszego stężenia leku (tj.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

około 12 godzin po podaniu dawki leku) po 26 tygodniach leczenia (99% CI: 1, 24 m; jednostronna wartość p w teście = 0,0027). U pacjentów nieotrzymujących jednocześnie swoistego leczenia w związku z TNP, zmierzony wpływ leczenia, skorygowany dla placebo wynosił 34 m w czasie najmniejszego stężenia leku (99% CI: 10, 63 m). Jakość życia oceniano w podgrupie pacjentów podczas badania GRIPHON przy użyciu kwestionariusza Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review (CAMPHOR). Po 26 tygodniach leczenia nie stwierdzono istotnego wpływu leczenia w porównaniu do pomiaru początkowego. Długoterminowe dane w TNP Pacjenci włączeni do głównego badania (GRIPHON) zostali dopuszczeni do długoterminowego, otwartego badania rozszerzonego. Łącznie 574 pacjentów było leczonych seleksypagiem w badaniu GRIPHON; spośród nich 330 pacjentów kontynuowało leczenie seleksypagiem w otwartym badaniu rozszerzonym. Mediana czasu obserwacji wynosiła 4,5 roku, a mediana ekspozycji na seleksypag – 3 lata.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W trakcie obserwacji dodano do seleksypagu co najmniej jeden inny produkt leczniczy na TNP u 28,4% pacjentów. Jednak, większość ekspozycji na leczenie (86,3%) u wszystkich 574 pacjentów została skumulowana bez dodawania nowych produktów leczniczych na TNP. Oszacowania Kaplana- Meiera dotyczące przeżycia tych 574 pacjentów w całym badaniu GRIPHON i długoterminowym badaniu rozszerzonym w okresie 1, 2, 5 i 7 lat wynosiły odpowiednio 92%, 85%, 71% i 63%. Przeżywalność po 1, 2, 5 i 7 latach u 273 pacjentów z WHO FC II na początku głównego badania wynosiła odpowiednio 97%, 91%, 80% i 70%, a u 294 pacjentów z WHO FC III na początku badania wynosiła odpowiednio 88%, 80%, 62% i 56%. Biorąc pod uwagę, że dodatkowe leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego zostało rozpoczęte u niewielkiego odsetka pacjentów i że w badaniu rozszerzonym nie było grupy kontrolnej, nie można potwierdzić na podstawie tych danych korzyści dla przeżycia, wynikających z zastosowania seleksypagu.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wstępne trójskładnikowe leczenie skojarzone seleksypagiem, macytentanem i tadalafilem u pacjentów z nowo rozpoznanym TNP W badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, 247 nowo zdiagnozowanych pacjentów z TNP poddano randomizacji w celu oceny działania terapeutycznego wstępnej trójskładnikowej terapii (seleksypag, macytentan i tadalafil) (N = 123) w porównaniu z wstępną dwuskładnikową terapią (placebo, macytentan i tadalafil) (N = 124). Pierwszorzędowy punkt końcowy, zmiana naczyniowego oporu płucnego (ang. pulmonary vascular resistance , PVR) w tygodniu 26., nie wykazał statystycznie istotnej różnicy pomiędzy grupami, wykazując jednocześnie poprawę w stosunku do wartości wyjściowych w obu grupach leczenia (względne zmniejszenie o 54% w grupie wstępnej terapii trójskładnikowej i o 52% w grupie wstępnej terapii dwuskładnikowej).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W ciągu mediany czasu obserwacji wynoszącej 2 lata, zmarło 4 (3,4%) pacjentów w grupie stosującej terapię trójskładnikową i 12 (9,4%) pacjentów w grupie stosującej terapię dwuskładnikową. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Uptravi w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nadciśnienia płucnego, (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę seleksypagu i jego czynnego metabolitu badano głównie u zdrowych ochotników. Farmakokinetyka seleksypagu i jego czynnego metabolitu, zarówno po podaniu pojedynczej, jak i wielokrotnej dawki, była proporcjonalna do wielkości pojedynczej dawki wynoszącej 800 mikrogramów i wielokrotnych dawek do 1800 mikrogramów podawanych dwa razy na dobę. Po podaniu wielokrotnym stan stacjonarny seleksypagu i jego czynnego metabolitu osiągano w ciągu 3 dni. Po podaniu wielokrotnym nie występowała kumulacja leku w osoczu ani związku macierzystego, ani czynnego metabolitu. U zdrowych osób, międzyosobnicze zróżnicowanie w zakresie ekspozycji (pola pod krzywą stężenia zależnego od czasu dawkowania) w stanie stacjonarnym wynosiło 43% i 39%, odpowiednio, w przypadku seleksypagu i czynnego metabolitu. Wewnątrzosobnicze zróżnicowanie w zakresie ekspozycji wynosiło, odpowiednio, 24% i 19% w przypadku seleksypagu i czynnego metabolitu.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja w przypadku seleksypagu i czynnego metabolitu w stanie stacjonarnym u pacjentów z TNP i u zdrowych ochotników była podobna. Na farmakokinetykę seleksypagu i czynnego metabolitu u pacjentów z TNP nie miało wpływu nasilenie choroby ani nie zmieniało się ono wraz z upływem czasu. Wchłanianie Seleksypag ulega szybkiemu wchłanianiu i hydrolizie do czynnego metabolitu za pośrednictwem karboksyloesteraz. Maksymalne obserwowane stężenia seleksypagu i jego czynnego metabolitu w osoczu były osiągane, odpowiednio, w ciągu 1–3 godzin i 3–4 godzin. Bezwzględna biodostępność seleksypagu u ludzi wynosi w przybliżeniu 49%. Prawdopodobnie wynika to z efektu pierwszego przejścia seleksypagu, ponieważ stężenia czynnego metabolitu w osoczu są podobne po podaniu takiej samej dawki doustnie, jak i dożylnie.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

W obecności pokarmu ekspozycja na seleksypag po podaniu pojedynczej dawki 400 mikrogramów była zwiększona o 10 % u pacjentów rasy białej i zmniejszona o 15% u Japończyków, natomiast ekspozycja na czynny metabolit była zmniejszona o 27% (pacjenci rasy białej) i o 12% (Japończycy). Większa liczba pacjentów zgłaszała występowanie działań niepożądanych po przyjęciu leku na czczo niż po przyjęciu wraz z posiłkiem. Dystrybucja Seleksypag i jego czynny metabolit ulegają w znacznym stopniu wiązaniu z białkami osocza (łącznie w około 99% i w jednakowym zakresie z albuminą i kwaśną alfa-1 glikoproteiną). Objętość dystrybucji seleksypagu w stanie stacjonarnym wynosi 11,7 l. Metabolizm Seleksypag ulega szybkiemu wchłanianiu i hydrolizie do czynnego metabolitu w wątrobie i jelitach za pośrednictwem karboksyloesteraz. Metabolizm utleniający głównie za pośrednictwem CYP2C8 i w mniejszym stopniu za pośrednictwem CYP3A4 prowadzi do powstania hydroksylowanych i dealkilowanych produktów.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

UGT1A3 i UGT2B7 uczestniczą w glukuronidacji czynnego metabolitu. Oprócz czynnego metabolitu, żaden z metabolitów krążących w ludzkim osoczu nie przekracza 3% łącznej ilości materiału związanego z podanym lekiem. Zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z TNP, po podaniu doustnym, ekspozycja w stanie stacjonarnym na czynny metabolit jest około od 3-krotnie do 4-krotnie większa w porównaniu do związku macierzystego. Eliminacja Eliminacja seleksypagu przebiega głównie za pośrednictwem metabolizmu, przy średnim okresie półtrwania wynoszącym 0,8–2,5 godziny. Okres półtrwania czynnego metabolitu wynosi 6,2-13,5 godziny. Całkowity klirens seleksypagu wynosi 17,9 l/godzinę. Wydalanie u zdrowych ochotników było zakończone po 5 dniach od podania i następowało głównie z kałem (stanowiąc około 93% podanej dawki) w porównaniu do 12% z moczem.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Nie obserwowano żadnego klinicznie istotnego wpływu płci, rasy, wieku lub masy ciała na farmakokinetykę seleksypagu i jego czynnego metabolitu zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z TNP. Zaburzenia czynności nerek 1,4–1,7-krotne zwiększenie ekspozycji na seleksypag i jego czynny metabolit (maksymalne stężenie w osoczu i pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu) obserwowano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 pc.). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa A w skali Child-Pugha) lub u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha) ekspozycja na seleksypag była, odpowiednio, od 2 do 4-krotnie większa w porównaniu do zdrowych ochotników.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na czynny metabolit pozostawała niemal niezmieniona u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i była dwukrotnie większa u uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Jedynie dwóch pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C w skali Child -Pugha) otrzymywało seleksypag. Ekspozycja na seleksypag i jego czynny metabolit u tych dwóch pacjentów była podobna do ekspozycji u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha). Na podstawie danych pochodzących z modeli i symulacji z badania prowadzonego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ekspozycja na seleksypag w stanie stacjonarnym u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha) w schemacie podawania leku raz na dobę jest szacowana na około 2-krotnie większą niż u zdrowych ochotników otrzymujących lek w schemacie dwa razy na dobę.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Szacuje się, że ekspozycja na czynny metabolit w stanie stacjonarnym u tych pacjentów w schemacie podawania leku raz na dobę, jest podobna do ekspozycji u zdrowych ochotników otrzymujących lek w schemacie dwa razy na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C w skali Child-Pugha) wykazano podobną szacunkową ekspozycję w stanie stacjonarnym, jak u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w schemacie podawania leku raz na dobę.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności powtarzanych dawek prowadzonych na gryzoniach, znaczne zmniejszenie ciśnienia krwi w wyniku nadmiernego działania farmakologicznego powodowało przemijające oznaki kliniczne oraz zmniejszenie spożycia pokarmu i przyrostu masy ciała. U dorosłych i młodych psów, wskazano jelita i kości/ szpik kostny jako narządy docelowe po leczeniu seleksypagiem. Opóźnienie zamykania płytki kości udowej i (lub) wzrostu płytki nasadowej kości piszczelowej obserwowano u młodych psów. Nie ustalono stężenia bez widocznych działań niepożądanych (ang. no-observed-adverse-effect level , NOAEL). U młodych psów sporadycznie obserwowano wgłobienie wynikające z wpływu związanego z prostacyklinami na perystaltykę jelit. Marginesy bezpieczeństwa stosowania dostosowane do siły receptorów IP wobec aktywnego metabolitu były 2-krotnie większe (w stosunku do całkowitej ekspozycji) w stosunku do terapeutycznej ekspozycji u ludzi.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzono takich wyników w badaniach toksyczności na myszach i szczurach. W związku ze swoistą dla gatunku wrażliwością psów na powstawanie wgłobienia, te wyniki uznaje się za nieistotne dla dorosłych pacjentów. Zwiększenie kostnienia kości i powiązane zmiany w szpiku kostnym stwierdzane podczas badań na psach uważa się za wynikające z aktywacji receptorów EP 4 u psów. Ludzkie receptory EP 4 nie ulegają aktywacji przez seleksypag lub jego czynny metabolit, to działanie jest swoiste dla gatunku, a zatem nie ma znaczenia dla ludzi. Na podstawie wszystkich danych z przeprowadzonych badań genotoksyczności stwierdzono, że seleksypag i jego czynny metabolit nie wykazują genotoksyczności. W prowadzonych przez dwa lata badaniach rakotwórczości, seleksypag powodował zwiększenie częstości gruczolaków tarczycy u myszy i gruczolaków komórek Leydiga u szczurów. Mechanizmy te są swoiste dla gatunków gryzoni.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Krętość tętniczek siatkówki zauważono po dwuletnim podawaniu leku wyłącznie u szczurów. W zakresie mechanicznym, to działanie jest uważane za wywołane przez rozszerzanie naczyń podczas całego życie i wynikające z tego zmiany hemodynamiczne dotyczące oczu. Dodatkowe działania histopatologiczne seleksypagu obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego maksymalne narażenie u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. W badaniach płodności przeprowadzonych na szczurach, przedłużenie cyklu estralnego skutkujące zwiększeniem dni do kopulacji obserwowano przy ekspozycji 173-krotnie większej niż ekspozycja terapeutyczna (na podstawie całkowitej ekspozycji), a stężenie bez obserwowanego efektu było 30-krotnie większe niż ekspozycje terapeutyczne. Poza tym nie stwierdzono wpływu seleksypagu na parametry płodności Seleksypag nie wykazywał działania teratogennego u szczurów i królików (marginesy ekspozycji powyżej ekspozycji terapeutycznej były 13-krotnie większe w przypadku seleksypagu i 43-krotnie większe w przypadku czynnego metabolitu, na podstawie całkowitej ekspozycji).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Marginesy bezpieczeństwa dla potencjalnego wpływu związanego z receptorami prostacyklin (IP) na układ rozrodczy wynosiły 20 w przypadku płodności i odpowiednio 5 i 1 (na podstawie wolnej ekspozycji) dla rozwoju zarodka-płodu u szczurów i królików, po uwzględnieniu różnic w zakresie siły receptorów. W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów nie obserwowano żadnych działań seleksypagu na reprodukcję u matek i miotów.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Skrobia kukurydziana Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Otoczka tabletki Uptravi 100 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Wosk Carnauba Talk Uptravi 200 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Wosk Carnauba Uptravi 400 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Wosk Carnauba Uptravi 600 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Wosk Carnauba Uptravi 800 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Wosk Carnauba Uptravi 1000 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Wosk Carnauba Uptravi 1200 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Wosk Carnauba Uptravi 1400 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Wosk Carnauba Uptravi 1600 mikrogramów, tabletka powlekana Hypromeloza (E464) Glikol propylenowy (E1520) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Wosk Carnauba 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności Blister: 4 lata Butelka: 18 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Uptravi 100 mikrogramów, tabletki powlekane Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z odkręcanym zamknięciem zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci, zawierająca 1-gramową krzemionkową kapsułkę osuszającą w zakrętce i wkładkę termozgrzewalną. Pudełka zawierające 60 tabletek powlekanych (butelki). Pudełka zawierające 140 tabletek powlekanych (pakiet dobierania dawki, butelki). Uptravi 200 mikrogramów, tabletki powlekane Blister Poliamid/Aluminium/HDPE/polietylen (PE) zawierający środek osuszający/HDPE z folią aluminiową po drugiej stronie. Każdy blister zawiera 10 tabletek powlekanych. Pudełka zawierające 10 lub 60 tabletek powlekanych (1 lub 6 blistrów). Pudełka zawierające 60 lub 140 tabletek powlekanych (pakiety dobierania dawki, 6 lub 14 blistrów).

CHPL leku Uptravi, tabletki powlekane, 1600 mcg

Dane farmaceutyczne

Uptravi 400 mikrogramów, 600 mikrogramów, 800 mikrogramów, 1000 mikrogramów, 1200 mikrogramów, 1400 mikrogramów i 1600 mikrogramów, tabletki powlekane Blister Poliamid/Aluminium/HDPE/polietylen (PE) zawierający środek osuszający/HDPE z folią aluminiową po drugiej stronie. Każdy blister zawiera 10 tabletek powlekanych. Pudełka zawierające 60 tabletek powlekanych (6 blistrów). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VELETRI, 0,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji VELETRI, 1,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 0,531 mg epoprostenolu sodowego, co odpowiada 0,5 mg epoprostenolu (Epoprostenolum). Jeden mililitr roztoru po rekonstytucji zawiera 0,1 miligrama epoprostenolu (w postaci epoprostenolu sodowego) (0,5 mg epoprostenolu w 5 ml rozpuszczalnika). Każda fiolka zawiera 1,593 mg epoprostenolu sodowego, co odpowiada 1,5 mg epoprostenolu (Epoprostenolum). Jeden mililitr roztoru po rekonstytucji zawiera 0,3 miligrama epoprostenolu (w postaci epoprostenolu sodowego) (1,5 mg epoprostenolu w 5 ml rozpuszczalnika). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji Proszek w kolorze białym do białawego. pH rozcieńczonego roztworu, patrz punkt 4.4.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Wskazania do stosowania produktu VELETRI: Tętnicze nadciśnienie płucne Hemodializa Produkt VELETRI jest wskazany do stosowania w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (samoistnego lub wrodzonego, a także związanego z chorobami tkanki łącznej) u pacjentów w klasie czynnościowej III-IV według WHO, w celu poprawy wydolności wysiłkowej (patrz punkt 5.1). Produkt VELETRI jest wskazany do stosowania podczas hemodializy w sytuacjach nagłych, w których zastosowanie heparyny obarczone jest wysokim ryzykiem wywołania lub nasilenia krwawienia lub jeśli stosowanie heparyny jest przeciwwskazane z innych przyczyn (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Tętnicze nadciśnienie płucne Produkt VELETRI jest przeznaczony do podawania wyłącznie w ciągłej infuzji dożylnej. Leczenie musi być rozpoczynane i monitorowane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego. Zakres dawek w podawaniu krótkotrwałym Poniższą procedurę należy przeprowadzić w szpitalu wyposażonym we właściwy sprzęt do resuscytacji. W celu określenia szybkości długotrwałej infuzji należy dokonać oceny zakresu dawek w trakcie krótkotrwałego podawania leku przez obwodowe lub centralne dojście żylne. Infuzję należy rozpocząć od dawki 2 nanogramów/kg mc./min i zwiększać o 2 nanogramy/kg mc./min co 15 minut lub więcej, aż do uzyskania maksymalnego korzystnego efektu hemodynamicznego lub wystąpienia działania farmakologicznego ograniczającego dalsze zwiększanie dawki.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Dawkowanie

Jeśli stosowana początkowo dawka 2 nanogramy/kg mc./min nie jest tolerowana przez pacjenta, należy określić mniejszą tolerowaną przez pacjenta dawkę. Długotrwała ciągła infuzja Długotrwała ciągła infuzja produktu leczniczego VELETRI powinna być podawana przez centralny dostęp dożylny. Dopuszczalne jest czasowe podawanie poprzez obwodowe wkłucie żylne, przez czas niezbędny do założenia dostępu centralnego. Długotrwała infuzja powinna być rozpoczęta od dawki mniejszej o 4 nanogramy/kg mc./min od maksymalnej tolerowanej dawki, która została ustalona wcześniej, podczas określania zakresu dawek w trakcie krótkotrwałego podawania. Jeżeli maksymalna tolerowana dawka wynosi 5 nanogramów/kg mc./min lub mniej, długotrwałą infuzję należy rozpocząć od dawki 1 ng/kg mc./min. Dostosowanie dawkowania Zmiany szybkości długotrwałej infuzji powinny być dokonywane w oparciu o utrzymywanie się, nasilenie bądź ponowne wystąpienie objawów tętniczego nadciśnienia płucnego, lub w oparciu o wystąpienie działań niepożądanych spowodowanych stosowaniem nadmiernych dawek produktu leczniczego VELETRI.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Dawkowanie

Generalnie należy oczekiwać, że zaistnieje konieczność zwiększenia dawki w porównaniu z dawką, którą podawano na początku długotrwałej infuzji. Należy rozważyć zwiększenie dawki, jeżeli objawy tętniczego nadciśnienia płucnego utrzymują się lub wystąpiły ponownie po początkowej poprawie. Szybkość infuzji należy zwiększać jednorazowo o 1 do 2 nanogramów/kg mc./min w odstępach czasu wystarczających dla oceny odpowiedzi klinicznej pacjenta; odstępy takie powinny wynosić co najmniej 15 minut. Po ustaleniu nowej szybkości infuzji należy obserwować pacjenta i monitorować jego ciśnienie krwi w pozycji stojącej i leżącej oraz częstość akcji serca przez kilka godzin, aby upewnić się, że nowa dawka jest tolerowana. W trakcie długotrwałej infuzji wystąpienie zależnych od dawki objawów farmakologicznych (podobnych do objawów obserwowanych w czasie krótkotrwałego podawania w celu określenia zakresu dawek) może wymagać zmniejszenia szybkości infuzji.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Dawkowanie

Jednakże objawy niepożądane mogą czasami ustąpić bez zmiany dawkowania. Dawkowanie powinno być zmniejszane stopniowo, o 2 nanogramy/kg mc./min, w odstępach 15-minutowych lub dłuższych, aż do ustąpienia objawów ograniczających dawkę. Należy unikać nagłego odstawienia produktu VELETRI lub gwałtownego, znacznego zmniejszenia szybkości infuzji z uwagi na ryzyko ostrego nawrotu objawów (efektu odbicia), który może prowadzić do zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4). Z wyjątkiem sytuacji zagrożenia życia pacjenta (np. utrata świadomości, zapaść itp.) szybkość infuzji powinna być zmieniana wyłącznie na polecenie lekarza. Hemodializa Produkt VELETRI przeznaczony jest do podawania wyłącznie w ciągłej infuzji dożylnej albo bezpośrednio do przewodów doprowadzających krew do dializatora. U dorosłych za skuteczny uznano następujący schemat infuzji: Przed dializą: 4 nanogramy/kg mc./min dożylnie przez 15 min. Podczas dializy: 4 nanogramy/kg mc./min do wejścia tętniczego dializatora.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Dawkowanie

Infuzję należy przerwać jednocześnie z zakończeniem dializy. Zalecane dawkowanie podczas hemodializy może być zwiększone wyłącznie, jeśli jednocześnie uważnie monitorowane jest ciśnienie tętnicze krwi pacjenta. Pacjenci w podeszłym wieku Brak informacji na temat stosowania produktu leczniczego VELETRI u pacjentów w wieku powyżej 65 lat podczas hemodializy lub w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego. Generalnie, w przypadku pacjentów w podeszłym wieku dawkę należy dobierać bardzo ostrożnie z uwagi na większą częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, nerek (w przypadku tętniczego nadciśnienia płucnego) lub serca oraz ze względu na choroby towarzyszące lub stosowanie innych leków. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu VELETRI u dzieci. Sposób podawania Długotrwałe podawanie produktu VELETRI prowadzone jest drogą dożylną przez centralny cewnik żylny przy użyciu przenośnej pompy infuzyjnej.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Dawkowanie

Pacjent musi być odpowiednio przeszkolony w zakresie wszystkich aspektów pielęgnacji centralnego cewnika żylnego, aseptycznego przygotowywania roztworu produktu VELETRI do infuzji dożylnej, jak również przygotowywania i wymiany zbiornika z lekiem w pompie infuzyjnej oraz zestawu do infuzji. Dodatkowe informacje dotyczące możliwych odpowiednich materiałów, pomp ambulatoryjnych oraz instrukcji dotyczących podłączania systemów dostępu i.v., przeznaczonych do podawania produktu VELETRI, wymienione są w punkcie 6.6. Zmniejszenie ryzyka zakażenia krwi związanego z cewnikiem Szczególną uwagę należy zwrócić na zalecenia podane poniżej oraz w punkcie 4.4, bowiem ich przestrzeganie może zmniejszyć ryzyko zakażeń krwi związanych z cewnikiem. Pielęgnacja centralnego cewnika żylnego i miejsca wyjścia cewnika powinna być zgodna z przyjętymi zasadami medycznymi.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Dawkowanie

Wolno stosować wyłącznie zestawy infuzyjne z przepływowym filtrem 0,22 mikrona, umieszczonym pomiędzy pompą infuzyjną, a centralnym cewnikiem żylnym. Zaleca się stosowanie filtrów z hydrofilową membraną z polieterosulfonu. Zestaw do infuzji i filtr przepływowy muszą być wymieniane co 48 godzin lub częściej (patrz punkt 6.6). Przygotowanie roztworu produktu leczniczego VELETRI do podania dożylnego Roztwór po rekonstytucji należy skontrolować przed dalszym rozcieńczeniem. Nie wolno podawać produktu w razie stwierdzenia zmiany zabarwienia roztworu lub obecności cząstek stałych. Po rekonstytucji roztwór należy natychmiast rozcieńczyć do ostatecznego stężenia. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Produktu VELETRI nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus).

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produkt VELETRI jest przeciwwskazany u pacjentów: ze stwierdzoną nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, z zastoinową niewydolnością serca spowodowaną ciężką dysfunkcją lewej komory. Produktu VELETRI nie wolno stosować długotrwale u pacjentów, u których w czasie określania zakresu dawek wystąpił obrzęk płuc.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wartość pH rozcieńczonego, gotowego do podania roztworu maleje wraz z rozcieńczeniem, i wynosi od 12,0 dla stężenia 90 000 ng/ml przez 11,7 dla stężenia 45 000 ng/ml do 11,0 dla stężenia 3000 ng/ml. W związku z tym podawanie do żył obwodowych powinno być ograniczone do krótkiego okresu, z zastosowaniem małego stężenia. Z powodu wysokiego pH końcowego roztworu do infuzji podczas podawania leku należy zachować szczególną ostrożność, aby uniknąć podania leku poza światło naczynia, co grozi uszkodzeniem otaczających tkanek. Produkt VELETRI jest lekiem silnie rozszerzającym naczynia krwionośne, zarówno krążenia płucnego jak i systemowego. Działanie leku na układ krążenia zanika w ciągu 30 minut od zakończenia infuzji. Produkt VELETRI jest silnym inhibitorem agregacji płytek, dlatego należy brać pod uwagę zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych, w szczególności u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi podczas podawania produktu leczniczego VELETRI, należy zmniejszyć dawkę lub przerwać infuzję. W razie przedawkowania produktu, zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi może być znaczne i może prowadzić do utraty świadomości (patrz punkt 4.9). Podczas podawania produktu leczniczego VELETRI należy monitorować ciśnienie tętnicze krwi i częstość akcji serca. Produkt VELETRI może spowodować zarówno spowolnienie jak i przyspieszenie rytmu serca. Uważa się, że zmiany te zależą zarówno od początkowej częstości akcji serca, jak i od szybkości infuzji produktu leczniczego VELETRI. Wpływ produktu leczniczego VELETRI na częstość akcji serca może być maskowany przez równoczesne stosowanie leków wpływających na odruchy sercowo-naczyniowe. Należy zachować wyjątkową ostrożność u pacjentów z chorobą wieńcową. Zgłaszano przypadki zwiększenia stężenia glukozy w surowicy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Rozpuszczalnik nie zawiera żadnych środków konserwujących, dlatego fiolkę należy użyć tylko jeden raz, a następnie wyrzucić. Tętnicze nadciśnienie płucne U niektórych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, w czasie krótkotrwałego podawania produktu w celu określenia zakresu dawek, dochodzi do wystąpienia obrzęku płuc, który może być związany z żylno-okluzyjną chorobą płuc. Produktu VELETRI nie wolno stosować długotrwale u pacjentów, u których w czasie określania zakresu dawek wystąpił obrzęk płuc (patrz punkt 4.3). Należy unikać nagłego odstawienia leku lub przerwania infuzji, z wyjątkiem sytuacji zagrożenia życia pacjenta. Nagłe przerwanie leczenia może wywołać nawrót tętniczego nadciśnienia płucnego (efekt odbicia), prowadzący do zawrotów głowy, osłabienia, nasilonej duszności i mogący prowadzić do zgonu pacjenta (patrz punkt 4.2). Produkt VELETRI podawany jest w ciągłej infuzji przez założony na stałe centralny dostęp żylny, za pomocą małej przenośnej pompy infuzyjnej.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Tym samym leczenie produktem VELETRI wymaga zaangażowania samego pacjenta w sterylne przygotowywanie leku, jego podawanie i dbałość o założony na stałe centralny dostęp żylny, jak również wymaga zapewnienia pacjentowi dostępu do intensywnej i nieustannej edukacji. Podczas przygotowywania leku i pielęgnacji dostępu żylnego należy stosować zasady aseptyki. Nawet krótka przerwa w podawaniu produktu VELETRI może spowodować gwałtowne, objawowe pogorszenie stanu pacjenta. Decyzję o podawaniu produktu VELETRI w tętniczym nadciśnieniu płucnym należy podejmować w oparciu o świadomość pacjenta, że istnieje duże prawdopodobieństwo konieczności leczenia produktem VELETRI przez długi czas, prawdopodobnie przez lata. Należy również wziąć pod uwagę zdolność pacjenta do zaakceptowania oraz do odpowiedniej pielęgnacji i obsługi założonego na stałe dostępu żylnego i pompy infuzyjnej.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Hemodializa Działanie produktu VELETRI obniżające ciśnienie tętnicze krwi może być nasilone przez zastosowanie buforu octanowego w płynie dializacyjnym podczas hemodializy. Podczas hemodializy z zastosowaniem produktu VELETRI należy upewnić się, że pojemność minutowa serca utrzymywana jest na poziomie zapewniającym niezmniejszony transport tlenu do tkanek obwodowych. Produkt VELETRI nie jest typowym lekiem przeciwkrzepliwym. Epoprostenol był z powodzeniem stosowany zamiast heparyny podczas hemodializy, jednakże w niewielkim odsetku dializ nastąpiło krzepnięcie krwi w obiegu dializatora, wymagające przerwania dializy. Podczas stosowania samego epoprostenolu, pomiary takich parametrów jak aktywowany czas krzepnięcia krwi, mogą być mało wiarygodne. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w fiolce, więc uznaje się go za „wolny od sodu”.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zaleca się standardowe monitorowanie parametrów krzepnięcia krwi u pacjentów, którzy podczas podawania produktu VELETRI otrzymują równocześnie leki przeciwkrzepliwe. Rozszerzające naczynia działanie produktu VELETRI może nasilać lub ulegać nasileniu przez równoczesne stosowanie innych produktów rozszerzających naczynia. Podobnie jak odnotowano w przypadku innych analogów prostaglandyn, produkt VELETRI może zmniejszać skuteczność trombolityczną tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA) poprzez zwiększenie jego klirensu wątrobowego. W razie równoczesnego stosowania produktu VELETRI i NLPZ lub innych leków wpływających na agregację płytek, może dojść do zwiększenia ryzyka krwawienia. U pacjentów otrzymujących digoksynę po rozpoczęciu stosowania produktu VELETRI może dojść do zwiększenia stężenia digoksyny, które – chociaż przemijające – może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów podatnych na toksyczne działanie digoksyny.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania epoprostenolu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Wobec braku alternatywnych leków epoprostenol może być stosowany u kobiet, które zdecydują się na kontynuację ciąży, pomimo znanego zagrożenia związanego z tętniczym nadciśnieniem płucnym w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy epoprostenol lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia produktem VELETRI należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak jest danych dotyczących wpływu epoprostenolu na płodność u ludzi. Badania wpływu na reprodukcję na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Tętnicze nadciśnienie płucne i leczenie tej choroby może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Brak danych dotyczących wpływu produktu VELETRI stosowanego podczas hemodializy na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Zdarzenia niepożądane zostały przedstawione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często ≥ 1/10 (≥ 10%); często ≥ 1/100 i < 1/10 (≥ 1% i < 10%); niezbyt często ≥ 1/1 000 i < 1/100 (≥ 0,1% i < 1%); rzadko ≥ 1/10 000 i < 1/1 000 (≥ 0,01% i < 0,1%); bardzo rzadko < 1/10 000 (< 0,01%) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: Posocznica (przeważnie związana z systemem do podawania produktu VELETRI) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Zmniejszenie liczby płytek, krwawienie o różnej lokalizacji (np. płucne, z przewodu pokarmowego, z nosa, wewnątrzczaszkowe, pozabiegowe, zaotrzewnowe) Nieznana: Splenomegalia, hipersplenizm Zaburzenia endokrynologiczne Bardzo rzadko: Nadczynność tarczycy Zaburzenia psychiczne Często: Lęk, nerwowość Bardzo rzadko: Pobudzenie Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Bóle głowy Zaburzenia serca Często: Częstoskurcz Rzadko: Rzadkoskurcz Nieznana: Niewydolność serca ze zwiększoną pojemnością minutow?

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: Uderzenia gorąca na twarzy (widoczne nawet u znieczulonych pacjentów) Często: Niedociśnienie Bardzo rzadko: Bladość Nieznana: Wodobrzusze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Nieznana: Obrzęk płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Nudności, wymioty, biegunka Często: Kolka brzuszna, niekiedy zgłaszana jako uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej Niezbyt często: Suchość w jamie ustnej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka Niezbyt często: Nadmierna potliwość Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Ból szczęki Często: Bóle stawów Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Ból (nieokreślony) Często: Ból w miejscu wstrzyknięcia*, ból w klatce piersiowej Rzadko: Miejscowe zakażenie* Bardzo rzadko: Rumień w okolicy wkłucia*, zatkanie długiego cewnika dożylnego*, męczliwość, ucisk w klatce piersiowej Badania diagnostyczne Nieznana: Zwiększenie stężenia glukozy we krwi * Związane z systemem do podawania epoprostenolu 1 Odnotowano zakażenia związane z cewnikiem, wywołane przez mikroorganizmy nie zawsze uważane za patogeny (w tym mikrokoki).

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Działania niepożądane

2 Odnotowano częstoskurcz w reakcji na podanie epoprostenolu w dawkach 5 nanogramów/kg mc./min i mniejszych. 3 Rzadkoskurcz, niekiedy z towarzyszącym niedociśnieniem ortostatycznym, występował u zdrowych ochotników przy podawaniu epoprostenolu w dawkach przekraczających 5 nanogramów/kg mc./min. Rzadkoskurcz związany ze znacznym zmniejszeniem skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi wystąpił po podaniu dożylnym epoprostenolu w dawce odpowiadającej dawce 30 nanogramów/kg mc./min u zdrowych świadomych ochotników. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Głównym objawem przedawkowania będzie najprawdopodobniej niedociśnienie. Zasadniczo objawy obserwowane po przedawkowaniu produktu VELETRI odpowiadają nasilonym objawom działania farmakologicznego leku (tj. niedociśnieniu i jego powikłaniom). W razie przedawkowania należy zmniejszyć dawkę lub przerwać infuzję i wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące, np. zwiększenie objętości osocza i(lub) modyfikację szybkości podawania leku przez pompę infuzyjną.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, leki hamujące agregację płytek z wyłączeniem heparyny, kod ATC: B01AC09. Wartość pH produktu VELETRI jest większa niż pH innych produktów zawierających epoprostenol. W porównaniu z innymi rozcieńczonymi roztworami epoprostenolu, które buforowane są przy użyciu glicyny, produkt VELETRI zawiera argininę o mniejszej pojemności buforowej. W związku z tym wartość pH rozcieńczonego roztworu ma większy zakres. Wartość pH roztworu maleje wraz z rozcieńczeniem od 12,0 dla stężenia 90 000 ng/ml przez 11,7 dla stężenia 45 000 ng/ml do 11,0 dla stężenia 3 000 ng/ml. Badania opisane poniżej w podpunkcie „Rezultat działania farmakodynamicznego” dotyczą badań przeprowadzonych z użyciem roztworu epoprostenolu buforowanego glicyną i o wartości pH od 10,3 do 10,8 (Flolan).

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania Jednosodowa sól epoprostenolu, naturalnie występującej prostaglandyny produkowanej przez błonę wewnętrzną naczyń krwionośnych. Epoprostenol jest najsilniejszym ze znanych inhibitorów agregacji płytek krwi. Jest także silnym lekiem rozszerzającym naczynia. Większość swych działań epoprostenol wywiera przez stymulację cyklazy adenylowej, co prowadzi do zwiększenia wewnątrzkomórkowego stężenia cyklicznego 3’5’ adenozynomonofosforanu (cAMP). Podczas badania ludzkich płytek krwi została opisana sekwencja stymulacji cyklazy adenylowej i następującej po niej aktywacji fosfodiesterazy. Zwiększone stężenie cAMP reguluje wewnątrzkomórkowe stężenie wapnia poprzez stymulację jego usuwania, co ostatecznie prowadzi do zahamowania agregacji płytek krwi przez zmniejszenie stężenia wapnia w cytoplazmie, od którego zależą zmiany kształtu płytek, agregacja i reakcje uwalniania.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Wykazano, że infuzja z szybkością 4 nanogramy/kg mc./min przez 30 minut nie ma istotnego wpływu na częstość akcji serca ani ciśnienie tętnicze krwi, chociaż po tej dawce może wystąpić zaczerwienienie twarzy. Tętnicze nadciśnienie płucne Stwierdzono, że dożylna infuzja epoprostenolu w czasie do 15 minut wywołuje zależne od dawki zwiększenie wskaźnika sercowego (ang. cardiac index – CI) i pojemności wyrzutowej (ang. stroke volume – SV) oraz zależne od dawki zmniejszenie naczyniowego oporu płucnego (ang. pulmonary vascular resistance – PVR), całkowitego oporu płucnego (ang. total pulmonary resistance – TPR) i średniego układowego ciśnienia tętniczego (ang. mean systemic arterial pressure – SAPm). Wpływ epoprostenolu na średnie ciśnienie w tętnicy płucnej (ang. mean pulmonary artery pressure – PAPm) u pacjentów z samoistnym lub wrodzonym nadciśnieniem płucnym był zmienny i niewielki.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Hemodializa Wpływ epoprostenolu na agregację płytek jest zależny od dawki po dożylnym podawaniu leku w dawkach od 2 do 16 ng/kg mc./min. Przy podawaniu epoprostenolu w dawkach równych bądź większych niż 4 ng/kg mc./min obserwuje się znaczące zahamowanie agregacji płytek krwi indukowanej przez adenozynodifosforan. Stwierdzono, że wpływ epoprostenolu na płytki krwi zanika po 2 godzinach od zakończenia infuzji. Parametry hemodynamiczne powracają do wartości sprzed podania leku w czasie 10 minut od zakończenia 60-minutowej infuzji epoprostenolu w dawkach od 1 do 16 ng/kg mc./min. Epoprostenol w większych dawkach (20 ng/kg mc./min) rozprasza krążące agregaty płytek krwi i nawet dwukrotnie wydłuża czas krwawienia powierzchniowego. Epoprostenol zwiększa o około 50% aktywność przeciwkrzepliwą heparyny prawdopodobnie poprzez zmniejszenie uwalniania czynnika neutralizującego heparynę.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Tętnicze nadciśnienie płucne Długotrwałe stosowanie epoprostenolu w ciągłej infuzji u pacjentów z samoistnym lub wrodzonym tętniczym nadciśnieniem płucnym oceniano w 2 prospektywnych badaniach prowadzonych metodą otwartą z randomizacją, trwających 8 i 12 tygodni (odpowiednio, N=25 i N=81), w których porównywano stosowanie epoprostenolu w skojarzeniu z leczeniem konwencjonalnym z samym leczeniem konwencjonalnym. Leczenie konwencjonalne było różne u różnych pacjentów i obejmowało niektóre lub wszystkie z następujących leków: leki przeciwzakrzepowe – zasadniczo u wszystkich pacjentów; doustne leki rozszerzające naczynia krwionośne, leki moczopędne i digoksynę – u połowy do dwóch trzecich pacjentów; podawanie tlenu – u około połowy pacjentów. Wszyscy pacjenci byli sklasyfikowani do klasy czynnościowej III lub IV wg NYHA, za wyjątkiem 2 pacjentów sklasyfikowanych do klasy II.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponieważ wyniki tych dwóch badań były podobne, przedstawione zostały wyniki zbiorcze. Mediana wartości początkowych dla testu marszu 6-minutowego w obu badaniach wynosiła 301 metrów w grupie pacjentów otrzymujących epoprostenol w skojarzeniu z leczeniem konwencjonalnym i 266 metrów w grupie pacjentów otrzymujących wyłącznie leczenie konwencjonalne. Wskaźniki poprawy w zakresie wskaźnika sercowego (0,33 wobec −0,12 l/min/m2), pojemności wyrzutowej (6,01 wobec −1,32 ml/skurcz), saturacji krwi tętniczej tlenem (1,62 wobec −0,85%), średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (−5,39 wobec 1,45 mmHg), średniego ciśnienia w prawym przedsionku (−2,26 wobec 0,59 mmHg), całkowitego oporu płucnego (−4,52 wobec 1,41 jedn. Wooda), płucnego oporu naczyniowego (−3,60 wobec 1,27 jedn. Wooda) i układowego oporu naczyniowego (−4,31 wobec 0,18 jedn. Wooda) różniły się statystycznie pomiędzy pacjentami, którzy otrzymywali długookresowo epoprostenol, a pacjentami, którzy go nie otrzymywali.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie układowe ciśnienie tętnicze nie różniło się statystycznie znamiennie pomiędzy tymi dwoma grupami (−4,33 vs. −3,05 mmHg). Poprawa parametrów hemodynamicznych utrzymywała się podczas podawania epoprostenolu przez co najmniej 36 miesięcy w badaniu prowadzonym metodą otwartą bez randomizacji. Statystycznie znamienną poprawę wydolności wysiłkowej (p=0,001), mierzonej w teście marszu 6-minutowego stwierdzono u pacjentów otrzymujących epoprostenol dożylnie w trybie ciągłym w połączeniu z leczeniem konwencjonalnym (N=52) przez 8 lub 12 tygodni w porównaniu do pacjentów otrzymujących jedynie leczenie konwencjonalne (N=54) (zbiorcze wyniki w zakresie zmiany w stosunku do stanu początkowego po 8 i 12 tygodniach wyniosły – mediana: 49 wobec −4 metry; średnia: 55 wobec −4 metry). Poprawa występowała już w pierwszym tygodniu leczenia. Na końcu okresu leczenia w 12-tygodniowym badaniu stwierdzono poprawę przeżycia u pacjentów sklasyfikowanych do III i IV klasy wg NYHA.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie pacjentów otrzymujących wyłącznie leczenie konwencjonalne zmarło ośmiu z 40 pacjentów (20%), natomiast w grupie 41 pacjentów otrzymujących epoprostenol nie nastąpił żaden zgon (p=0,003). Długotrwałą ciągłą infuzję epoprostenolu u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym w przebiegu twardziny układowej (PAH/SSD) badano w prospektywnym badaniu prowadzonym metodą otwartą z randomizacją, trwającym 12 tygodni, w którym porównywano stosowanie epoprostenolu w połączeniu z leczeniem konwencjonalnym (N=56) ze stosowaniem samego leczenia konwencjonalnego (N=55). Wszyscy pacjenci byli sklasyfikowani do klasy czynnościowej III lub IV wg NYHA, za wyjątkiem 5 pacjentów sklasyfikowanych do klasy II. Leczenie konwencjonalne było różne u różnych pacjentów i obejmowało niektóre lub wszystkie z następujących leków: leki przeciwzakrzepowe – zasadniczo u wszystkich pacjentów; podawanie tlenu i leki moczopędne – u dwóch trzecich pacjentów; doustne leki rozszerzające naczynia krwionośne – u 40% pacjentów i digoksynę – u jednej trzeciej pacjentów.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym kryterium końcowej oceny skuteczności była w tym badaniu poprawa wydolności w teście marszu 6-minutowego. Mediana wartości początkowych wynosiła 270 metrów w grupie pacjentów otrzymujących epoprostenol w skojarzeniu z leczeniem konwencjonalnym i 240 metrów w grupie pacjentów otrzymujących wyłącznie leczenie konwencjonalne. Stwierdzono statystycznie znamienne zwiększenie wskaźnika sercowego (CI) oraz statystycznie znamienne zmniejszenie średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (PAPm), średniego ciśnienia w prawym przedsionku (RAPm), płucnego oporu naczyniowego (PVR) i średniego układowego ciśnienia tętniczego (SAPm) po 12 tygodniach leczenia u pacjentów otrzymujących długookresowo epoprostenol w porównaniu z pacjentami nie przyjmującymi tego leku.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Z powodu niestabilności chemicznej, znacznej siły działania i krótkiego okresu półtrwania, nie opracowano precyzyjnej i właściwej metody oznaczania stężenia epoprostenolu w płynach biologicznych. Epoprostenol podany dożylnie ulega szybkiej dystrybucji z krwi do tkanek. W warunkach fizjologicznego pH i temperatury epoprostenol rozkłada się samoistnie do 6-okso-prostaglandyny F1 alfa chociaż zachodzi również niewielki enzymatyczny rozkład do innych produktów. Po podaniu ludziom znakowanego radioaktywnie epoprostenolu wykryto co najmniej 16 metabolitów, z których 10 zostało zidentyfikowanych pod względem budowy chemicznej. W odróżnieniu od wielu innych prostaglandyn, epoprostenol nie jest metabolizowany w czasie przejścia przez krążenie płucne. Szacuje się, że okres półtrwania u ludzi (samoistny rozkład do 6-okso-prostaglandyny F1 alfa) jest nie dłuższy niż 6 minut, a wyniki badań degradacji epoprostenolu w warunkach in vitro w pełnej ludzkiej krwi wskazują, że może osiągać wartości zaledwie 2-3 minut.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu ludziom znakowanego epoprostenolu wykrywano w moczu i kale dawkę promieniowania stanowiącą odpowiednio 82% i 4% podanej dawki.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono długookresowych badań na zwierzętach oceniających potencjalne działanie rakotwórcze epoprostenolu.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Arginina Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata Okres ważności roztworu po rekonstytucji/rozcieńczonego roztworu do infuzji: Po rekonstytucji roztwór należy natychmiast rozcieńczyć do ostatecznego stężenia. Rozcieńczony roztwór powinien być przechowywany w pojemniku do podawania leku w celu ochrony przed światłem; może być przechowywany w takich warunkach przez okres do 8 dni w temperaturze 2˚C do 8˚C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu (przed rekonstytucją). Nie zamrażać. Po rekonstytucji roztwór należy natychmiast rozcieńczyć do ostatecznego stężenia (patrz punkt 4.2, punkt 6.3 i punkt 6.6).

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

Produkt VELETRI rozcieńczony do ostatecznego stężenia w pojemniku systemu do podawania leku zgodnie z instrukcją może być podawany w temperaturze pokojowej (25°C) natychmiast po rozcieńczeniu lub po przechowywaniu przez okres do 8 dni w temperaturze 2˚C do 8˚C, zgodnie z warunkami określonymi w Tabeli 2 w punkcie 6.6. Nie wystawiać całkowicie rozcieńczonego roztworu na bezpośrednie działanie światła słonecznego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek do sporządzania roztworu do infuzji: Fiolka o poj. 10 ml z bezbarwnego szkła (typu I) zamknięta korkiem gumowym i aluminiową nakładką typu „flip-off” (z tarczą w białym kolorze w przypadku fiolek 0,5 mg oraz z tarczą w czerwonym kolorze w przypadku fiolek 1,5 mg). Wielkość opakowania: Tętnicze nadciśnienie płucne Dostępne są następujące dwa rodzaje opakowań do stosowania w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego: jedna fiolka z proszkiem 0,5 mg. jedna fiolka z proszkiem 1,5 mg.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

Hemodializa Następujące opakowanie jest dostępne do stosowania w hemodializie: jedna fiolka z proszkiem 0,5 mg. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Odpowiednie pompy ambulatoryjne nadające się do podawania produktu VELETRI obejmują: CADD-Legacy 1 CADD-Legacy PLUS CADD-Solis VIP (zmienny profil infuzji) Produkowane przez firmę Smiths Medical. Stwierdzono, że następujące elementy wyposażenia pomp nadają się do podawania produktu VELETRI: Jednorazowy kasetowy pojemnik na lek CADD o pojemności 50 ml; 100 ml firmy Smiths Medical. Zestaw do infuzji CADD z przepływowym filtrem 0,2 mikrona (zestaw do infuzji CADD z męskim złączem luer, filtrem pęcherzyków powietrza 0,2 mikrona, zaciskiem i wbudowanym zaworem antylewarowym z męskim złączem luer) firmy Smiths Medical.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

Na podstawie dostępnych danych z badań wewnętrznych i instrukcji producenta dotyczących akcesoriów do stosowania, materiały do przygotowania i podawania, które mogą być kompatybilne, obejmują: Akryl Terpolimer akrylonitrylo-butadieno-styrenowy (ABS) Poliwęglan Polieterosulfon Polipropylen Politetrafluoroetylen (PTFE) Poliuretan Chlorek poliwinylu (PVC) (plastyfikowany za pomocą DEHP) Silikon Nie wiadomo, czy politereftalan etylenu (PET) i glikol politereftalanu etylenu (PETG) są kompatybilne z produktem VELETRI, ponieważ materiały te nie były testowane z produktem VELETRI, dlatego nie zaleca się stosowania tych materiałów. Zaleca się, aby pompa infuzyjna nie była przenoszona w ciągłym kontakcie ze skórą, aby uniknąć zmian temperatury kasety. Podczas podłączania zestawu przedłużającego należy upewnić się, że w przestrzeni pomiędzy systemem dostępu i.v. a luer lock nie ma rozcieńczonego roztworu.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

Pierwsze krople pochodzące z zestawu przedłużającego należy dokładnie zetrzeć przed podłączeniem zestawu przedłużającego do systemu dostępu i.v. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Stabilność roztworów produktu VELETRI jest uzależniona od wartości pH. Proszek do sporządzania roztworu do infuzji musi być rekonstytuowany przy użyciu jałowej wody do wstrzykiwań lub 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Do dalszego rozcieńczenia należy użyć tego samego rozcieńczalnika, który został użyty do rekonstytucji jałowego liofilizowanego proszku.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VELETRI, 0,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji VELETRI, 1,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 0,531 mg epoprostenolu sodowego, co odpowiada 0,5 mg epoprostenolu (Epoprostenolum). Jeden mililitr roztoru po rekonstytucji zawiera 0,1 miligrama epoprostenolu (w postaci epoprostenolu sodowego) (0,5 mg epoprostenolu w 5 ml rozpuszczalnika). Każda fiolka zawiera 1,593 mg epoprostenolu sodowego, co odpowiada 1,5 mg epoprostenolu (Epoprostenolum). Jeden mililitr roztoru po rekonstytucji zawiera 0,3 miligrama epoprostenolu (w postaci epoprostenolu sodowego) (1,5 mg epoprostenolu w 5 ml rozpuszczalnika). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do infuzji Proszek w kolorze białym do białawego. pH rozcieńczonego roztworu, patrz punkt 4.4.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Wskazania do stosowania produktu VELETRI: Tętnicze nadciśnienie płucne Produkt VELETRI jest wskazany do stosowania w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (samoistnego lub wrodzonego, a także związanego z chorobami tkanki łącznej) u pacjentów w klasie czynnościowej III-IV według WHO, w celu poprawy wydolności wysiłkowej (patrz punkt 5.1). Hemodializa Produkt VELETRI jest wskazany do stosowania podczas hemodializy w sytuacjach nagłych, w których zastosowanie heparyny obarczone jest wysokim ryzykiem wywołania lub nasilenia krwawienia lub jeśli stosowanie heparyny jest przeciwwskazane z innych przyczyn (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Tętnicze nadciśnienie płucne Produkt VELETRI jest przeznaczony do podawania wyłącznie w ciągłej infuzji dożylnej. Leczenie musi być rozpoczynane i monitorowane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego. Zakres dawek w podawaniu krótkotrwałym Poniższą procedurę należy przeprowadzić w szpitalu wyposażonym we właściwy sprzęt do resuscytacji. W celu określenia szybkości długotrwałej infuzji należy dokonać oceny zakresu dawek w trakcie krótkotrwałego podawania leku przez obwodowe lub centralne dojście żylne. Infuzję należy rozpocząć od dawki 2 nanogramów/kg mc./min i zwiększać o 2 nanogramy/kg mc./min co 15 minut lub więcej, aż do uzyskania maksymalnego korzystnego efektu hemodynamicznego lub wystąpienia działania farmakologicznego ograniczającego dalsze zwiększanie dawki.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Dawkowanie

Jeśli stosowana początkowo dawka 2 nanogramy/kg mc./min nie jest tolerowana przez pacjenta, należy określić mniejszą tolerowaną przez pacjenta dawkę. Długotrwała ciągła infuzja Długotrwała ciągła infuzja produktu leczniczego VELETRI powinna być podawana przez centralny dostęp dożylny. Dopuszczalne jest czasowe podawanie poprzez obwodowe wkłucie żylne, przez czas niezbędny do założenia dostępu centralnego. Długotrwała infuzja powinna być rozpoczęta od dawki mniejszej o 4 nanogramy/kg mc./min od maksymalnej tolerowanej dawki, która została ustalona wcześniej, podczas określania zakresu dawek w trakcie krótkotrwałego podawania. Jeżeli maksymalna tolerowana dawka wynosi 5 nanogramów/kg mc./min lub mniej, długotrwałą infuzję należy rozpocząć od dawki 1 ng/kg mc./min. Dostosowanie dawkowania Zmiany szybkości długotrwałej infuzji powinny być dokonywane w oparciu o utrzymywanie się, nasilenie bądź ponowne wystąpienie objawów tętniczego nadciśnienia płucnego, lub w oparciu o wystąpienie działań niepożądanych spowodowanych stosowaniem nadmiernych dawek produktu leczniczego VELETRI.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Dawkowanie

Generalnie należy oczekiwać, że zaistnieje konieczność zwiększenia dawki w porównaniu z dawką, którą podawano na początku długotrwałej infuzji. Należy rozważyć zwiększenie dawki, jeżeli objawy tętniczego nadciśnienia płucnego utrzymują się lub wystąpiły ponownie po początkowej poprawie. Szybkość infuzji należy zwiększać jednorazowo o 1 do 2 nanogramów/kg mc./min w odstępach czasu wystarczających dla oceny odpowiedzi klinicznej pacjenta; odstępy takie powinny wynosić co najmniej 15 minut. Po ustaleniu nowej szybkości infuzji należy obserwować pacjenta i monitorować jego ciśnienie krwi w pozycji stojącej i leżącej oraz częstość akcji serca przez kilka godzin, aby upewnić się, że nowa dawka jest tolerowana. W trakcie długotrwałej infuzji wystąpienie zależnych od dawki objawów farmakologicznych (podobnych do objawów obserwowanych w czasie krótkotrwałego podawania w celu określenia zakresu dawek) może wymagać zmniejszenia szybkości infuzji.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Dawkowanie

Jednakże objawy niepożądane mogą czasami ustąpić bez zmiany dawkowania. Dawkowanie powinno być zmniejszane stopniowo, o 2 nanogramy/kg mc./min, w odstępach 15-minutowych lub dłuższych, aż do ustąpienia objawów ograniczających dawkę. Należy unikać nagłego odstawienia produktu VELETRI lub gwałtownego, znacznego zmniejszenia szybkości infuzji z uwagi na ryzyko ostrego nawrotu objawów (efektu odbicia), który może prowadzić do zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4). Z wyjątkiem sytuacji zagrożenia życia pacjenta (np. utrata świadomości, zapaść itp.) szybkość infuzji powinna być zmieniana wyłącznie na polecenie lekarza. Hemodializa Produkt VELETRI przeznaczony jest do podawania wyłącznie w ciągłej infuzji dożylnej albo bezpośrednio do przewodów doprowadzających krew do dializatora. U dorosłych za skuteczny uznano następujący schemat infuzji: Przed dializą: 4 nanogramy/kg mc./min dożylnie przez 15 min. Podczas dializy: 4 nanogramy/kg mc./min do wejścia tętniczego dializatora.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Dawkowanie

Infuzję należy przerwać jednocześnie z zakończeniem dializy. Zalecane dawkowanie podczas hemodializy może być zwiększone wyłącznie, jeśli jednocześnie uważnie monitorowane jest ciśnienie tętnicze krwi pacjenta. Pacjenci w podeszłym wieku Brak informacji na temat stosowania produktu leczniczego VELETRI u pacjentów w wieku powyżej 65 lat podczas hemodializy lub w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego. Generalnie, w przypadku pacjentów w podeszłym wieku dawkę należy dobierać bardzo ostrożnie z uwagi na większą częstość występowania zaburzeń czynności wątroby, nerek (w przypadku tętniczego nadciśnienia płucnego) lub serca oraz ze względu na choroby towarzyszące lub stosowanie innych leków. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu VELETRI u dzieci. Sposób podawania Długotrwałe podawanie produktu VELETRI prowadzone jest drogą dożylną przez centralny cewnik żylny przy użyciu przenośnej pompy infuzyjnej.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Dawkowanie

Pacjent musi być odpowiednio przeszkolony w zakresie wszystkich aspektów pielęgnacji centralnego cewnika żylnego, aseptycznego przygotowywania roztworu produktu VELETRI do infuzji dożylnej, jak również przygotowywania i wymiany zbiornika z lekiem w pompie infuzyjnej oraz zestawu do infuzji. Dodatkowe informacje dotyczące możliwych odpowiednich materiałów, pomp ambulatoryjnych oraz instrukcji dotyczących podłączania systemów dostępu i.v., przeznaczonych do podawania produktu VELETRI, wymienione są w punkcie 6.6. Zmniejszenie ryzyka zakażenia krwi związanego z cewnikiem Szczególną uwagę należy zwrócić na zalecenia podane poniżej oraz w punkcie 4.4, bowiem ich przestrzeganie może zmniejszyć ryzyko zakażeń krwi związanych z cewnikiem. Pielęgnacja centralnego cewnika żylnego i miejsca wyjścia cewnika powinna być zgodna z przyjętymi zasadami medycznymi.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Dawkowanie

Wolno stosować wyłącznie zestawy infuzyjne z przepływowym filtrem 0,22 mikrona, umieszczonym pomiędzy pompą infuzyjną, a centralnym cewnikiem żylnym. Zaleca się stosowanie filtrów z hydrofilową membraną z polieterosulfonu. Zestaw do infuzji i filtr przepływowy muszą być wymieniane co 48 godzin lub częściej (patrz punkt 6.6). Przygotowanie roztworu produktu leczniczego VELETRI do podania dożylnego Roztwór po rekonstytucji należy skontrolować przed dalszym rozcieńczeniem. Nie wolno podawać produktu w razie stwierdzenia zmiany zabarwienia roztworu lub obecności cząstek stałych. Po rekonstytucji roztwór należy natychmiast rozcieńczyć do ostatecznego stężenia. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Produktu VELETRI nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus).

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produkt VELETRI jest przeciwwskazany u pacjentów: ze stwierdzoną nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, z zastoinową niewydolnością serca spowodowaną ciężką dysfunkcją lewej komory. Produktu VELETRI nie wolno stosować długotrwale u pacjentów, u których w czasie określania zakresu dawek wystąpił obrzęk płuc.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wartość pH rozcieńczonego, gotowego do podania roztworu maleje wraz z rozcieńczeniem, i wynosi od 12,0 dla stężenia 90 000 ng/ml przez 11,7 dla stężenia 45 000 ng/ml do 11,0 dla stężenia 3000 ng/ml. W związku z tym podawanie do żył obwodowych powinno być ograniczone do krótkiego okresu, z zastosowaniem małego stężenia. Z powodu wysokiego pH końcowego roztworu do infuzji podczas podawania leku należy zachować szczególną ostrożność, aby uniknąć podania leku poza światło naczynia, co grozi uszkodzeniem otaczających tkanek. Produkt VELETRI jest lekiem silnie rozszerzającym naczynia krwionośne, zarówno krążenia płucnego jak i systemowego. Działanie leku na układ krążenia zanika w ciągu 30 minut od zakończenia infuzji. Produkt VELETRI jest silnym inhibitorem agregacji płytek, dlatego należy brać pod uwagę zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych, w szczególności u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi podczas podawania produktu leczniczego VELETRI, należy zmniejszyć dawkę lub przerwać infuzję. W razie przedawkowania produktu, zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi może być znaczne i może prowadzić do utraty świadomości (patrz punkt 4.9). Podczas podawania produktu leczniczego VELETRI należy monitorować ciśnienie tętnicze krwi i częstość akcji serca. Produkt VELETRI może spowodować zarówno spowolnienie jak i przyspieszenie rytmu serca. Uważa się, że zmiany te zależą zarówno od początkowej częstości akcji serca, jak i od szybkości infuzji produktu leczniczego VELETRI. Wpływ produktu leczniczego VELETRI na częstość akcji serca może być maskowany przez równoczesne stosowanie leków wpływających na odruchy sercowo-naczyniowe. Należy zachować wyjątkową ostrożność u pacjentów z chorobą wieńcową. Zgłaszano przypadki zwiększenia stężenia glukozy w surowicy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Rozpuszczalnik nie zawiera żadnych środków konserwujących, dlatego fiolkę należy użyć tylko jeden raz, a następnie wyrzucić. Tętnicze nadciśnienie płucne U niektórych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, w czasie krótkotrwałego podawania produktu w celu określenia zakresu dawek, dochodzi do wystąpienia obrzęku płuc, który może być związany z żylno-okluzyjną chorobą płuc. Produktu VELETRI nie wolno stosować długotrwale u pacjentów, u których w czasie określania zakresu dawek wystąpił obrzęk płuc (patrz punkt 4.3). Należy unikać nagłego odstawienia leku lub przerwania infuzji, z wyjątkiem sytuacji zagrożenia życia pacjenta. Nagłe przerwanie leczenia może wywołać nawrót tętniczego nadciśnienia płucnego (efekt odbicia), prowadzący do zawrotów głowy, osłabienia, nasilonej duszności i mogący prowadzić do zgonu pacjenta (patrz punkt 4.2). Produkt VELETRI podawany jest w ciągłej infuzji przez założony na stałe centralny dostęp żylny, za pomocą małej przenośnej pompy infuzyjnej.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Tym samym leczenie produktem VELETRI wymaga zaangażowania samego pacjenta w sterylne przygotowywanie leku, jego podawanie i dbałość o założony na stałe centralny dostęp żylny, jak również wymaga zapewnienia pacjentowi dostępu do intensywnej i nieustannej edukacji. Podczas przygotowywania leku i pielęgnacji dostępu żylnego należy stosować zasady aseptyki. Nawet krótka przerwa w podawaniu produktu VELETRI może spowodować gwałtowne, objawowe pogorszenie stanu pacjenta. Decyzję o podawaniu produktu VELETRI w tętniczym nadciśnieniu płucnym należy podejmować w oparciu o świadomość pacjenta, że istnieje duże prawdopodobieństwo konieczności leczenia produktem VELETRI przez długi czas, prawdopodobnie przez lata. Należy również wziąć pod uwagę zdolność pacjenta do zaakceptowania oraz do odpowiedniej pielęgnacji i obsługi założonego na stałe dostępu żylnego i pompy infuzyjnej.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Hemodializa Działanie produktu VELETRI obniżające ciśnienie tętnicze krwi może być nasilone przez zastosowanie buforu octanowego w płynie dializacyjnym podczas hemodializy. Podczas hemodializy z zastosowaniem produktu VELETRI należy upewnić się, że pojemność minutowa serca utrzymywana jest na poziomie zapewniającym niezmniejszony transport tlenu do tkanek obwodowych. Produkt VELETRI nie jest typowym lekiem przeciwkrzepliwym. Epoprostenol był z powodzeniem stosowany zamiast heparyny podczas hemodializy, jednakże w niewielkim odsetku dializ nastąpiło krzepnięcie krwi w obiegu dializatora, wymagające przerwania dializy. Podczas stosowania samego epoprostenolu, pomiary takich parametrów jak aktywowany czas krzepnięcia krwi, mogą być mało wiarygodne. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w fiolce, więc uznaje się go za „wolny od sodu”.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zaleca się standardowe monitorowanie parametrów krzepnięcia krwi u pacjentów, którzy podczas podawania produktu VELETRI otrzymują równocześnie leki przeciwkrzepliwe. Rozszerzające naczynia działanie produktu VELETRI może nasilać lub ulegać nasileniu przez równoczesne stosowanie innych produktów rozszerzających naczynia. Podobnie jak odnotowano w przypadku innych analogów prostaglandyn, produkt VELETRI może zmniejszać skuteczność trombolityczną tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA) poprzez zwiększenie jego klirensu wątrobowego. W razie równoczesnego stosowania produktu VELETRI i NLPZ lub innych leków wpływających na agregację płytek, może dojść do zwiększenia ryzyka krwawienia. U pacjentów otrzymujących digoksynę po rozpoczęciu stosowania produktu VELETRI może dojść do zwiększenia stężenia digoksyny, które – chociaż przemijające – może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów podatnych na toksyczne działanie digoksyny.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania epoprostenolu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Wobec braku alternatywnych leków epoprostenol może być stosowany u kobiet, które zdecydują się na kontynuację ciąży, pomimo znanego zagrożenia związanego z tętniczym nadciśnieniem płucnym w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy epoprostenol lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia produktem VELETRI należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak jest danych dotyczących wpływu epoprostenolu na płodność u ludzi. Badania wpływu na reprodukcję na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Tętnicze nadciśnienie płucne i leczenie tej choroby może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Brak danych dotyczących wpływu produktu VELETRI stosowanego podczas hemodializy na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Zdarzenia niepożądane zostały przedstawione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często ≥ 1/10 (≥ 10%); często ≥ 1/100 i < 1/10 (≥ 1% i < 10%); niezbyt często ≥ 1/1 000 i < 1/100 (≥ 0,1% i < 1%); rzadko ≥ 1/10 000 i < 1/1 000 (≥ 0,01% i < 0,1%); bardzo rzadko < 1/10 000 (< 0,01%) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: Posocznica (przeważnie związana z systemem do podawania produktu VELETRI) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Zmniejszenie liczby płytek, krwawienie o różnej lokalizacji (np. płucne, z przewodu pokarmowego, z nosa, wewnątrzczaszkowe, pozabiegowe, zaotrzewnowe) Nieznana: Splenomegalia, hipersplenizm Zaburzenia endokrynologiczne Bardzo rzadko: Nadczynność tarczycy Zaburzenia psychiczne Często: Lęk, nerwowość Bardzo rzadko: Pobudzenie Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Bóle głowy Zaburzenia serca Często: Częstoskurcz Rzadko: Rzadkoskurcz Nieznana: Niewydolność serca ze zwiększoną pojemnością minutow?

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: Uderzenia gorąca na twarzy (widoczne nawet u znieczulonych pacjentów) Często: Niedociśnienie Bardzo rzadko: Bladość Nieznana: Wodobrzusze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Nieznana: Obrzęk płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Nudności, wymioty, biegunka Często: Kolka brzuszna, niekiedy zgłaszana jako uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej Niezbyt często: Suchość w jamie ustnej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka Niezbyt często: Nadmierna potliwość Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Ból szczęki Często: Bóle stawów Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Ból (nieokreślony) Często: Ból w miejscu wstrzyknięcia*, ból w klatce piersiowej Rzadko: Miejscowe zakażenie* Bardzo rzadko: Rumień w okolicy wkłucia*, zatkanie długiego cewnika dożylnego*, męczliwość, ucisk w klatce piersiowej Badania diagnostyczne Nieznana: Zwiększenie stężenia glukozy we krwi * Związane z systemem do podawania epoprostenolu 1 Odnotowano zakażenia związane z cewnikiem, wywołane przez mikroorganizmy nie zawsze uważane za patogeny (w tym mikrokoki).

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Działania niepożądane

2 Odnotowano częstoskurcz w reakcji na podanie epoprostenolu w dawkach 5 nanogramów/kg mc./min i mniejszych. 3 Rzadkoskurcz, niekiedy z towarzyszącym niedociśnieniem ortostatycznym, występował u zdrowych ochotników przy podawaniu epoprostenolu w dawkach przekraczających 5 nanogramów/kg mc./min. Rzadkoskurcz związany ze znacznym zmniejszeniem skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi wystąpił po podaniu dożylnym epoprostenolu w dawce odpowiadającej dawce 30 nanogramów/kg mc./min u zdrowych świadomych ochotników. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Głównym objawem przedawkowania będzie najprawdopodobniej niedociśnienie. Zasadniczo objawy obserwowane po przedawkowaniu produktu VELETRI odpowiadają nasilonym objawom działania farmakologicznego leku (tj. niedociśnieniu i jego powikłaniom). W razie przedawkowania należy zmniejszyć dawkę lub przerwać infuzję i wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące, np. zwiększenie objętości osocza i(lub) modyfikację szybkości podawania leku przez pompę infuzyjną.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzakrzepowe, leki hamujące agregację płytek z wyłączeniem heparyny, kod ATC: B01AC09. Wartość pH produktu VELETRI jest większa niż pH innych produktów zawierających epoprostenol. W porównaniu z innymi rozcieńczonymi roztworami epoprostenolu, które buforowane są przy użyciu glicyny, produkt VELETRI zawiera argininę o mniejszej pojemności buforowej. W związku z tym wartość pH rozcieńczonego roztworu ma większy zakres. Wartość pH roztworu maleje wraz z rozcieńczeniem od 12,0 dla stężenia 90 000 ng/ml przez 11,7 dla stężenia 45 000 ng/ml do 11,0 dla stężenia 3 000 ng/ml. Badania opisane poniżej w podpunkcie „Rezultat działania farmakodynamicznego” dotyczą badań przeprowadzonych z użyciem roztworu epoprostenolu buforowanego glicyną i o wartości pH od 10,3 do 10,8 (Flolan).

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania Jednosodowa sól epoprostenolu, naturalnie występującej prostaglandyny produkowanej przez błonę wewnętrzną naczyń krwionośnych. Epoprostenol jest najsilniejszym ze znanych inhibitorów agregacji płytek krwi. Jest także silnym lekiem rozszerzającym naczynia. Większość swych działań epoprostenol wywiera przez stymulację cyklazy adenylowej, co prowadzi do zwiększenia wewnątrzkomórkowego stężenia cyklicznego 3’5’ adenozynomonofosforanu (cAMP). Podczas badania ludzkich płytek krwi została opisana sekwencja stymulacji cyklazy adenylowej i następnie aktywacji fosfodiesterazy. Zwiększone stężenie cAMP reguluje wewnątrzkomórkowe stężenie wapnia poprzez stymulację jego usuwania, co ostatecznie prowadzi do zahamowania agregacji płytek krwi przez zmniejszenie stężenia wapnia w cytoplazmie, od którego zależą zmiany kształtu płytek, agregacja i reakcje uwalniania.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Wykazano, że infuzja z szybkością 4 nanogramy/kg mc./min przez 30 minut nie ma istotnego wpływu na częstość akcji serca ani ciśnienie tętnicze krwi, chociaż po tej dawce może wystąpić zaczerwienienie twarzy. Tętnicze nadciśnienie płucne Stwierdzono, że dożylna infuzja epoprostenolu w czasie do 15 minut wywołuje zależne od dawki zwiększenie wskaźnika sercowego (ang. cardiac index – CI) i pojemności wyrzutowej (ang. stroke volume – SV) oraz zależne od dawki zmniejszenie naczyniowego oporu płucnego (ang. pulmonary vascular resistance – PVR), całkowitego oporu płucnego (ang. total pulmonary resistance – TPR) i średniego układowego ciśnienia tętniczego (ang. mean systemic arterial pressure – SAPm). Wpływ epoprostenolu na średnie ciśnienie w tętnicy płucnej (ang. mean pulmonary artery pressure – PAPm) u pacjentów z samoistnym lub wrodzonym nadciśnieniem płucnym był zmienny i niewielki.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Hemodializa Wpływ epoprostenolu na agregację płytek jest zależny od dawki po dożylnym podawaniu leku w dawkach od 2 do 16 ng/kg mc./min. Przy podawaniu epoprostenolu w dawkach równych bądź większych niż 4 ng/kg mc./min obserwuje się znaczące zahamowanie agregacji płytek krwi indukowanej przez adenozynodifosforan. Stwierdzono, że wpływ epoprostenolu na płytki krwi zanika po 2 godzinach od zakończenia infuzji. Parametry hemodynamiczne powracają do wartości sprzed podania leku w czasie 10 minut od zakończenia 60-minutowej infuzji epoprostenolu w dawkach od 1 do 16 ng/kg mc./min. Epoprostenol w większych dawkach (20 ng/kg mc./min) rozprasza krążące agregaty płytek krwi i nawet dwukrotnie wydłuża czas krwawienia powierzchniowego. Epoprostenol zwiększa o około 50% aktywność przeciwkrzepliwą heparyny prawdopodobnie poprzez zmniejszenie uwalniania czynnika neutralizującego heparynę.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Tętnicze nadciśnienie płucne Długotrwałe stosowanie epoprostenolu w ciągłej infuzji u pacjentów z samoistnym lub wrodzonym tętniczym nadciśnieniem płucnym oceniano w 2 prospektywnych badaniach prowadzonych metodą otwartą z randomizacją, trwających 8 i 12 tygodni (odpowiednio, N=25 i N=81), w których porównywano stosowanie epoprostenolu w skojarzeniu z leczeniem konwencjonalnym z samym leczeniem konwencjonalnym. Leczenie konwencjonalne było różne u różnych pacjentów i obejmowało niektóre lub wszystkie z następujących leków: leki przeciwzakrzepowe – zasadniczo u wszystkich pacjentów; doustne leki rozszerzające naczynia krwionośne, leki moczopędne i digoksynę – u połowy do dwóch trzecich pacjentów; podawanie tlenu – u około połowy pacjentów. Wszyscy pacjenci byli sklasyfikowani do klasy czynnościowej III lub IV wg NYHA, za wyjątkiem 2 pacjentów sklasyfikowanych do klasy II.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponieważ wyniki tych dwóch badań były podobne, przedstawione zostały wyniki zbiorcze. Mediana wartości początkowych dla testu marszu 6-minutowego w obu badaniach wynosiła 301 metrów w grupie pacjentów otrzymujących epoprostenol w skojarzeniu z leczeniem konwencjonalnym i 266 metrów w grupie pacjentów otrzymujących wyłącznie leczenie konwencjonalne. Wskaźniki poprawy w zakresie wskaźnika sercowego (0,33 wobec −0,12 l/min/m2), pojemności wyrzutowej (6,01 wobec −1,32 ml/skurcz), saturacji krwi tętniczej tlenem (1,62 wobec −0,85%), średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (−5,39 wobec 1,45 mmHg), średniego ciśnienia w prawym przedsionku (−2,26 wobec 0,59 mmHg), całkowitego oporu płucnego (−4,52 wobec 1,41 jedn. Wooda), płucnego oporu naczyniowego (−3,60 wobec 1,27 jedn. Wooda) i układowego oporu naczyniowego (−4,31 wobec 0,18 jedn. Wooda) różniły się statystycznie pomiędzy pacjentami, którzy otrzymywali długookresowo epoprostenol, a pacjentami, którzy go nie otrzymywali.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie układowe ciśnienie tętnicze nie różniło się statystycznie znamiennie pomiędzy tymi dwoma grupami (−4,33 vs. −3,05 mmHg). Poprawa parametrów hemodynamicznych utrzymywała się podczas podawania epoprostenolu przez co najmniej 36 miesięcy w badaniu prowadzonym metodą otwartą bez randomizacji. Statystycznie znamienną poprawę wydolności wysiłkowej (p=0,001), mierzonej w teście marszu 6-minutowego stwierdzono u pacjentów otrzymujących epoprostenol dożylnie w trybie ciągłym w połączeniu z leczeniem konwencjonalnym (N=52) przez 8 lub 12 tygodni w porównaniu do pacjentów otrzymujących jedynie leczenie konwencjonalne (N=54) (zbiorcze wyniki w zakresie zmiany w stosunku do stanu początkowego po 8 i 12 tygodniach wyniosły – mediana: 49 wobec −4 metry; średnia: 55 wobec −4 metry). Poprawa występowała już w pierwszym tygodniu leczenia. Na końcu okresu leczenia w 12-tygodniowym badaniu stwierdzono poprawę przeżycia u pacjentów sklasyfikowanych do III i IV klasy wg NYHA.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie pacjentów otrzymujących wyłącznie leczenie konwencjonalne zmarło ośmiu z 40 pacjentów (20%), natomiast w grupie 41 pacjentów otrzymujących epoprostenol nie nastąpił żaden zgon (p=0,003). Długotrwałą ciągłą infuzję epoprostenolu u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym w przebiegu twardziny układowej (PAH/SSD) badano w prospektywnym badaniu prowadzonym metodą otwartą z randomizacją, trwającym 12 tygodni, w którym porównywano stosowanie epoprostenolu w połączeniu z leczeniem konwencjonalnym (N=56) ze stosowaniem samego leczenia konwencjonalnego (N=55). Wszyscy pacjenci byli sklasyfikowani do klasy czynnościowej III lub IV wg NYHA, za wyjątkiem 5 pacjentów sklasyfikowanych do klasy II. Leczenie konwencjonalne było różne u różnych pacjentów i obejmowało niektóre lub wszystkie z następujących leków: leki przeciwzakrzepowe – zasadniczo u wszystkich pacjentów; podawanie tlenu i leki moczopędne – u dwóch trzecich pacjentów; doustne leki rozszerzające naczynia krwionośne – u 40% pacjentów i digoksynę – u jednej trzeciej pacjentów.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym kryterium końcowej oceny skuteczności była w tym badaniu poprawa wydolności w teście marszu 6-minutowego. Mediana wartości początkowych wynosiła 270 metrów w grupie pacjentów otrzymujących epoprostenol w skojarzeniu z leczeniem konwencjonalnym i 240 metrów w grupie pacjentów otrzymujących wyłącznie leczenie konwencjonalne. Stwierdzono statystycznie znamienne zwiększenie wskaźnika sercowego (CI) oraz statystycznie znamienne zmniejszenie średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (PAPm), średniego ciśnienia w prawym przedsionku (RAPm), płucnego oporu naczyniowego (PVR) i średniego układowego ciśnienia tętniczego (SAPm) po 12 tygodniach leczenia u pacjentów otrzymujących długookresowo epoprostenol w porównaniu z pacjentami nie przyjmującymi tego leku. Po upływie 12 tygodni stosowania statystycznie znamienną poprawę w stosunku do wartości początkowych wydolności wysiłkowej (p<0,001), mierzonej w teście marszu 6-minutowego, stwierdzono u pacjentów otrzymujących epoprostenol w skojarzeniu z leczeniem konwencjonalnym w porównaniu do pacjentów otrzymujących jedynie leczenie konwencjonalne (mediana: 63,5 wobec −36,0 metrów; średnia: 42,9 wobec −40,7 metra).

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U niektórych pacjentów poprawa występowała już pod koniec pierwszego tygodnia leczenia. Zwiększenie wydolności wysiłkowej było związane ze statystycznie znamiennym zmniejszeniem nasilenia duszności, mierzonej z użyciem skali Borga (ang. Borg Dyspnea Index). W 12 tygodniu leczenia nastąpiła poprawa w zakresie klasy czynnościowej wg NYHA u 21 spośród 51 (41%) pacjentów otrzymujących epoprostenol, natomiast taka poprawa nie nastąpiła u żadnego z 48 pacjentów leczonych jedynie leczeniem konwencjonalnym. Jednakże u większej liczby pacjentów w obydwu grupach (28/51 [55%] w grupie z epoprostenolem i 35/48 [73%] w grupie z samym leczeniem konwencjonalnym) nie stwierdzono zmiany w zakresie klasy czynnościowej, a u 2/51 (4%) pacjentów w grupie z epoprostenolem i 13/48 (27%) w grupie z samym leczeniem konwencjonalnym nastąpiło pogorszenie.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono statystycznie znamiennej różnicy w zakresie przeżycia po 12 tygodniach u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym w przebiegu twardziny układowej (PAH/SSD) leczonych epoprostenolem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi jedynie leczenie konwencjonalne. Do zakończenia okresu leczenia zmarło 4 z 56 (7%) pacjentów otrzymujących epoprostenol oraz 5 z 55 (9%) pacjentów otrzymujących jedynie leczenie konwencjonalne. 5.2 Hemodializa Przeprowadzono sześć badań kontrolowanych heparyną oraz pięć badań w stanach nagłych, w których oceniano przydatność epoprostenolu podczas prowadzenia hemodializy z zastosowaniem różnych technik. Główne kryteria oceny skuteczności obejmowały: usuwanie azotu mocznikowego i kreatyniny podczas hemodializy, usuwanie płynu podczas hemodializy (ultrafiltracja) oraz krzepnięcie krwi w krążeniu pozaustrojowym.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Istotne krzepnięcie krwi (wymagające przerwania hemodializy lub wymiany sztucznej nerki) wystąpiło w około 9% (N=56) wszystkich dializ, w których stosowano epoprostenol i w <1% (N=1) dializ, w których stosowano heparynę w dużych badaniach kontrolowanych i w badaniach w stanach nagłych. Większość dializ z zastosowaniem epoprostenolu (67%), które wymagały wymiany sztucznej nerki zostało następnie zakończonych z zastosowaniem epoprostenolu, bez kolejnego epizodu krzepnięcia. Jednakże 9 z 27 dializ z zastosowaniem epoprostenolu zakończyło się niepowodzeniem, pomimo wielu prób. Niezależnie od trudności technicznych, które występowały rzadko podczas stosowania obydwu metod, istotne krzepnięcie krwi ograniczające możliwość przeprowadzenia dializy nie wystąpiło w 93% wszystkich dializ z użyciem epoprostenolu i 99% wszystkich dializ z użyciem heparyny.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Niewielkie krzepnięcie (wymagające interwencji, ale nie wymagające przerwania dializy ani wymiany sztucznej nerki) zgłaszano częściej podczas dializy z zastosowaniem epoprostenolu niż podczas stosowania heparyny. Niewielkie krzepnięcie nie wystąpiło w żadnym przypadku dializy z zastosowaniem heparyny, natomiast wystąpiło w 5% (n =32) dializ z zastosowaniem epoprostenolu. Widoczne krzepnięcie (niewymagające interwencji) odnotowano w kolejnych 31% przypadków dializ z zastosowaniem epoprostenolu i 5% dializ z zastosowaniem heparyny. Aby wykazać, że u pacjentów poddawanych hemodializie, u których istnieje zwiększone ryzyko krwotoku, krwawienia występują rzadziej w przypadku stosowania epoprostenolu niż w przypadku stosowania heparyny, przeprowadzono 2 duże prospektywne badania z grupą kontrolną. Każdy z pacjentów miał losowo przydzieloną sekwencję dializ z zastosowaniem heparyny lub epoprostenolu i otrzymał do 6 dializ w jednym badaniu i do 3 dializ w drugim badaniu.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ryzyko krwawienia określono w następujący sposób: Bardzo duże ryzyko – obecność czynnego krwawienia w momencie rozpoczęcia dializy Duże ryzyko – występowanie w ciągu 3 dni poprzedzających dializę czynnego krwawienia, które zakończyło się przed rozpoczęciem dializy; rany chirurgiczne lub pourazowe powstałe w ciągu 3 dni poprzedzających dializę W dużych badaniach z grupą kontrolną u 12 pacjentów z bardzo dużym ryzykiem krwotoku przeprowadzono 35 zabiegów hemodializy z zastosowaniem epoprostenolu, natomiast u 11 takich pacjentów przeprowadzono 28 zabiegów hemodializy z zastosowaniem heparyny. W badaniach w stanach nagłych u 16 pacjentów przeprowadzono 24 zabiegi hemodializy z zastosowaniem epoprostenolu. W dużych badaniach z grupą kontrolną, po podsumowaniu wszystkich zabiegów hemodializy dla każdego ze stosowanych leków (heparyna lub epoprostenol), u pacjentów otrzymujących heparynę stwierdzono więcej krwawień w dniu poprzedzającym dializę (N=13/17 wobec 8/23), w dniu przeprowadzenia dializy (N=25/28 wobec 16/35) i w pierwszym dniu po przeprowadzeniu dializy (N=16/24 wobec 5/24), niż w tym samym czasie u pacjentów otrzymujących epoprostenol.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, u których trwało krwawienie, oceniano zmiany ciężkości krwawienia. Ciężkość krwawienia u tych pacjentów ulegała poprawie częściej przy stosowaniu epoprostenolu w dniu poprzedzającym dializę i w dniu dializy (przed dializą: N=4/8; w dniu dializy: N=6/16) niż przy stosowaniu heparyny (przed dializą: N=4/13; w dniu dializy: N=4/25). Jednakże odwrotny efekt obserwowano w dniach następujących po przeprowadzeniu dializy: epoprostenol (N=1/5) w porównaniu do heparyny (N=8/16). Ciężkość krwawienia zwiększyła się jedynie w 1 przypadku w dniu dializy z zastosowaniem epoprostenolu (N=1/16), natomiast podczas stosowania heparyny zwiększyła się w 5 przypadkach w dniu dializy (N=5/25) i w 2 przypadkach (N=2/13) w dniu poprzedzającym dializę. U pacjentów, u których nie stwierdzono ewidentnych cech krwawienia tuż przed wykonaniem pierwszej dializy w trakcie badania, ale u których krwawienie wystąpiło w ciągu 3 poprzednich dni, ryzyko krwotoku określono jako duże.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W dużych badaniach z grupą kontrolną u dziewiętnastu pacjentów przeprowadzono 51 zabiegów hemodializy z zastosowaniem heparyny, a u 19 pacjentów przeprowadzono 44 zabiegi hemodializy z zastosowaniem epoprostenolu. Po podsumowaniu danych dotyczących wszystkich zabiegów hemodializy stwierdzono, że u niewiele większej liczby pacjentów otrzymujących epoprostenol wystąpiło krwawienie w dniu poprzedzającym dializę (N=12/25 wobec 8/32), w dniu przeprowadzenia dializy (23/44 wobec 14/51) i w pierwszym dniu po przeprowadzeniu dializy (8/34 wobec 5/44), niż w tym samym czasie u pacjentów otrzymujących heparynę.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Z powodu niestabilności chemicznej, znacznej siły działania i krótkiego okresu półtrwania, nie opracowano precyzyjnej i właściwej metody oznaczania stężenia epoprostenolu w płynach biologicznych. Epoprostenol podany dożylnie ulega szybkiej dystrybucji z krwi do tkanek. W warunkach fizjologicznego pH i temperatury epoprostenol rozkłada się samoistnie do 6-okso-prostaglandyny F1 alfa chociaż zachodzi również niewielki enzymatyczny rozkład do innych produktów. Po podaniu ludziom znakowanego radioaktywnie epoprostenolu wykryto co najmniej 16 metabolitów, z których 10 zostało zidentyfikowanych pod względem budowy chemicznej. W odróżnieniu od wielu innych prostaglandyn, epoprostenol nie jest metabolizowany w czasie przejścia przez krążenie płucne. Szacuje się, że okres półtrwania u ludzi (samoistny rozkład do 6-okso-prostaglandyny F1 alfa) jest nie dłuższy niż 6 minut, a wyniki badań degradacji epoprostenolu w warunkach in vitro w pełnej ludzkiej krwi wskazują, że może osiągać wartości zaledwie 2-3 minut.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu ludziom znakowanego epoprostenolu wykrywano w moczu i kale dawkę promieniowania stanowiącą odpowiednio 82% i 4% podanej dawki.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono długookresowych badań na zwierzętach oceniających potencjalne działanie rakotwórcze epoprostenolu.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Arginina Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata Okres ważności roztworu po rekonstytucji/rozcieńczonego roztworu do infuzji. Po rekonstytucji roztwór należy natychmiast rozcieńczyć do ostatecznego stężenia. Rozcieńczony roztwór powinien być przechowywany w pojemniku do podawania leku w celu ochrony przed światłem; może być przechowywany w takich warunkach przez okres do 8 dni w temperaturze 2˚C do 8˚C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu (przed rekonstytucją). Nie zamrażać. Po rekonstytucji roztwór należy natychmiast rozcieńczyć do ostatecznego stężenia (patrz punkt 4.2, punkt 6.3 i punkt 6.6).

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Dane farmaceutyczne

Produkt VELETRI rozcieńczony do ostatecznego stężenia w pojemniku systemu do podawania leku zgodnie z instrukcją może być podawany w temperaturze pokojowej (25°C) natychmiast po rozcieńczeniu lub po przechowywaniu przez okres do 8 dni w temperaturze 2˚C do 8˚C, zgodnie z warunkami określonymi w Tabeli 2 w punkcie 6.6. Nie wystawiać całkowicie rozcieńczonego roztworu na bezpośrednie działanie światła słonecznego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek do sporządzania roztworu do infuzji: Fiolka o poj. 10 ml z bezbarwnego szkła (typu I) zamknięta korkiem gumowym i aluminiową nakładką typu „flip-off” (z tarczą w białym kolorze w przypadku fiolek 0,5 mg oraz z tarczą w czerwonym kolorze w przypadku fiolek 1,5 mg). Wielkość opakowania: Tętnicze nadciśnienie płucne: dostępne są następujące dwa rodzaje opakowań do stosowania w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego: jedna fiolka z proszkiem 0,5 mg. jedna fiolka z proszkiem 1,5 mg.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Dane farmaceutyczne

Hemodializa: następujące opakowanie jest dostępne do stosowania w hemodializie: jedna fiolka z proszkiem 0,5 mg. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Odpowiednie pompy ambulatoryjne nadające się do podawania produktu VELETRI obejmują: CADD-Legacy 1 CADD-Legacy PLUS CADD-Solis VIP (zmienny profil infuzji) Produkowane przez firmę Smiths Medical. Stwierdzono, że następujące elementy wyposażenia pomp nadają się do podawania produktu VELETRI: Jednorazowy kasetowy pojemnik na lek CADD o pojemności 50 ml; 100 ml firmy Smiths Medical. Zestaw do infuzji CADD z przepływowym filtrem 0,2 mikrona (zestaw do infuzji CADD z męskim złączem luer, filtrem pęcherzyków powietrza 0,2 mikrona, zaciskiem i wbudowanym zaworem antylewarowym z męskim złączem luer) firmy Smiths Medical.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Dane farmaceutyczne

Na podstawie dostępnych danych z badań wewnętrznych i instrukcji producenta dotyczących akcesoriów do stosowania, materiały do przygotowania i podawania, które mogą być kompatybilne, obejmują: Akryl Terpolimer akrylonitrylo-butadieno-styrenowy (ABS) Poliwęglan Polieterosulfon Polipropylen Politetrafluoroetylen (PTFE) Poliuretan Chlorek poliwinylu (PVC) (plastyfikowany za pomocą DEHP) Silikon Nie wiadomo, czy politereftalan etylenu (PET) i glikol politereftalanu etylenu (PETG) są kompatybilne z produktem VELETRI, ponieważ materiały te nie były testowane z produktem VELETRI, dlatego nie zaleca się stosowania tych materiałów. Zaleca się, aby pompa infuzyjna nie była przenoszona w ciągłym kontakcie ze skórą, aby uniknąć zmian temperatury kasety. Podczas podłączania zestawu przedłużającego należy upewnić się, że w przestrzeni pomiędzy systemem dostępu i.v. a luer lock nie ma rozcieńczonego roztworu.

CHPL leku Veletri, proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 1,5 mg

Dane farmaceutyczne

Pierwsze krople pochodzące z zestawu przedłużającego należy dokładnie zetrzeć przed podłączeniem zestawu przedłużającego do systemu dostępu i.v. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Stabilność roztworów produktu VELETRI jest uzależniona od wartości pH. Proszek do sporządzania roztworu do infuzji musi być rekonstytuowany przy użyciu jałowej wody do wstrzykiwań lub 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Do dalszego rozcieńczenia należy użyć tego samego rozcieńczalnika, który został użyty do rekonstytucji jałowego liofilizowanego proszku.

CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Iloprost Zentiva, 10 mikrogramów/ml, roztwór do nebulizacji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułka z 1 ml roztworu zawiera 10 mikrogramów iloprostu (Iloprostum) w postaci trometamolu iloprostu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 1 ml zawiera 0,81 mg etanolu 96%. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do nebulizacji. Klarowny i bezbarwny roztwór wolny od widocznych cząstek.

CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania W celu poprawy wydolności wysiłkowej i zmniejszenia objawów u dorosłych pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem płucnym, zakwalifikowanych do III klasy czynnościowej według klasyfikacji NYHA.

CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Zastosować odpowiednie urządzenie do inhalacji (nebulizator). Iloprost Zentiva Breelib I-Neb AAD Venta-Neb Leczenie produktem leczniczym Iloprost Zentiva powinien rozpocząć i monitorować wyłącznie lekarz mający doświadczenie w leczeniu nadciśnienia płucnego. Dawkowanie Dawka na jedną inhalację Rozpoczynając leczenie produktem leczniczym Iloprost Zentiva pierwsza dawka iloprostu podawana w inhalacji powinna wynosić 2,5 mikrograma podawanego przez ustnik nebulizatora. W przypadku dobrej tolerancji, dawkę należy zwiększyć do 5 mikrogramów iloprostu i utrzymać takie dawkowanie. W przypadku słabej tolerancji dawki 5 mikrogramów, dawka ta powinna być zmniejszona do 2,5 mikrograma iloprostu. Dawka dobowa Dawkę przeznaczoną na jedną inhalację, należy podawać 6 do 9 razy na dobę, zgodnie z indywidualnymi potrzebami i tolerancją pacjenta.

CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml

Dawkowanie

Czas trwania leczenia Czas trwania leczenia zależy od stanu klinicznego pacjenta i oceny lekarza. W przypadku pogorszenia się stanu zdrowia pacjentów podczas stosowania tego leczenia, należy rozważyć dożylne leczenie prostacykliną. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Wydalanie iloprostu z organizmu jest spowolnione u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). W przypadku takich pacjentów, aby nie dopuścić do niepożądanej kumulacji leku w ciągu dnia, należy zachować szczególną ostrożność podczas początkowego dostosowywania dawki produktu. Początkowo należy podawać dawki 2,5 mikrograma iloprostu stosując produkt leczniczy Iloprost Zentiva 10 mikrogramów/ml, zachowując 3-4-godzinną przerwę między kolejnymi aplikacjami produktu leczniczego (odpowiada to podawaniu produktu maksymalnie 6 razy na dobę). Następnie przerwy w dawkowaniu można ostrożnie skracać na podstawie indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta.

CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml

Dawkowanie

Jeśli wskazana jest dawka do 5 mikrogramów iloprostu, ponownie należy zastosować 3-4-godzinne przerwy między dawkami, a następnie skracać je zależnie od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta. Kumulacja iloprostu w następstwie kilkudniowego leczenia jest mało prawdopodobna, z uwagi na nocne przerwy w podawaniu produktu leczniczego. Zaburzenia czynności nerek Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny >30 ml/min (określonym na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy krwi metodą Cockrofta i Gaulta). Pacjentów z klirensem kreatyniny ≤30 ml/min nie poddawano ocenie w badaniach klinicznych. Dane dotyczące iloprostu podawanego dożylnie wskazują, że jego wydalanie jest spowolnione u pacjentów z niewydolnością nerek wymagających dializy. Dlatego należy stosować takie same zalecenia dotyczące dawkowania jak u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz powyżej).

CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności iloprostu u dzieci w wieku do 18 lat. Nie ma dostępnych danych z kontrolowanych badań klinicznych. Sposób podawania Produkt leczniczy Iloprost Zentiva jest przeznaczony do podawania wziewnego z nebulizatora. W celu minimalizacji niezamierzonej ekspozycji zalecane jest zapewnienie odpowiedniej wentylacji pomieszczenia. Gotowy do użycia roztwór do nebulizacji produktu leczniczego Iloprost Zentiva podaje się za pomocą odpowiedniego inhalatora (nebulizatora) (patrz poniżej oraz punkt 6.6). Pacjenci leczeni za pomocą jednego typu nebulizatora, nie powinni zmieniać jego rodzaju bez ścisłego nadzoru lekarza prowadzącego, ponieważ wykazano, że różne nebulizatory wytwarzają aerozole o nieco innych właściwościach fizycznych i szybkość podawania roztworu może być większa (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml

Dawkowanie

• Breelib Breelib to podręczny, zasilany baterią, aktywowany oddechem, system do nebulizacji z technologią wibrującej siatki. Iloprost Zentiva, 10 mikrogramów/ml roztwór do nebulizacji (ampułka 1 ml) dostarcza 2,5 mikrograma iloprostu do ustnika nebulizatora Breelib. W przypadku rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Iloprost Zentiva lub zmiany z innego urządzenia, do pierwszej inhalacji należy zastosować ampułkę 1 ml produktu Iloprost Zentiva, 10 mikrogramów/ml (patrz punkt 4.4). Jeśli inhalacja produktem leczniczym Iloprost Zentiva, 10 mikrogramów/ml jest dobrze tolerowana dawkę należy zwiększyć stosując dostępne na rynku produkty lecznicze zawierające 20 mikrogramów/ml iloprostu. Następnie należy utrzymać takie dawkowanie. W przypadku słabej tolerancji większej dawki, dawkę należy zmniejszyć poprzez zastosowanie ampułki 1 ml produktu Iloprost Zentiva, 10 mikrogramów/ml (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml

Dawkowanie

Czas jednej inhalacji przy zastosowaniu nebulizatora Breelib wynosi około 3 minuty, co wiąże się z szybszym podawaniem produktu za pomocą nebulizatora Breelib w porównaniu z innymi nebulizatorami. Pacjenci rozpoczynający leczenie produktem Iloprost Zentiva lub zmieniający nebulizator na Breelib powinni być pod ścisłym nadzorem lekarza prowadzącego aby zapewnić, że dawka i szybkość inhalacji są dobrze tolerowane. Używając nebulizatora Breelib należy stosować się do instrukcji dostarczonych z urządzeniem. Komorę lekową należy wypełnić produktem leczniczym Iloprost Zentiva bezpośrednio przed użyciem. • I-Neb AAD Aparat I-Neb AAD jest przenośnym, ręcznym systemem do nebulizacji z technologią wibrującej siatki. System ten wytwarza kropelki za pomocą ultradźwięków, które wymuszają przejście roztworu przez siatkę. Wykazano, że nebulizator I-Neb AAD jest odpowiedni do podawania produktu leczniczego Iloprost Zentiva 10 mikrogramów/ml. Masowa mediana aerodynamicznej średnicy (ang.

CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml

Dawkowanie

Mass Median Aerodynamic Diameter, MMAD) aerozolu mierzona przy użyciu systemów nebulizacji aparatu I-Neb wyposażonego w dysk o mocy 10 wynosiła około 2 mikrometry. Dawka dostarczana aparatem I-Neb AAD jest kontrolowana przez komorę przeznaczoną na lek, wraz z dyskiem kontrolnym. Każda komora na lek jest oznaczona kolorem i ma dysk kontrolny oznaczony odpowiednim kolorem. Rozpoczynając leczenie produktem leczniczym Iloprost Zentiva przy użyciu systemu I-Neb pierwsza dawka iloprostu podawana w inhalacji powinna wynosić 2,5 mikrograma podawanego przez ustnik nebulizatora przy zastosowaniu ampułki 1 ml produktu leczniczego Iloprost Zentiva. W przypadku dobrej tolerancji dawkę należy zwiększyć do 5 mikrogramów iloprostu stosując ampułkę 1 ml produktu leczniczego Iloprost Zentiva i utrzymać takie dawkowanie. W przypadku słabej tolerancji dawki 5 mikrogramów, dawkę należy zmniejszyć do 2,5 mikrogramów iloprostu.

CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml

Dawkowanie

Nebulizator monitoruje wzorzec oddechowy w celu określenia czasu rozpylenia, koniecznego do podania wstępnie ustalonej dawki 2,5 mikrograma lub 5 mikrogramów iloprostu. Dla dawki 2,5 mikrograma produktu leczniczego Iloprost Zentiva używana jest komora na lek z czerwoną zasuwką i czerwonym dyskiem kontrolnym. Dla dawki 5 mikrogramów produktu leczniczego Iloprost Zentiva używana jest komora na lek z purpurową zasuwką i purpurowym dyskiem kontrolnym. Przy każdej inhalacji z zastosowaniem aparatu I-Neb AAD, bezpośrednio przed użyciem, należy przenieść do komory na lek zawartość jednej ampułki 1 ml produktu leczniczego Iloprost Zentiva. Produkt leczniczy Dawka I-Neb AAD Szacowany czas inhalacji Zasuwka komory na lek: czerwona, Dysk kontrolny: czerwony, Iloprost Zentiva 2,5 μg, szacowany czas inhalacji: 3,2 min Zasuwka komory na lek: purpurowa, Dysk kontrolny: purpurowy, Iloprost Zentiva 5 μg, szacowany czas inhalacji: 6,5 min • Venta-Neb Wykazano, że produkt leczniczy Iloprost Zentiva roztwór do nebulizacji (2 ampułki) można podawać, stosując Venta-Neb – ultradźwiękowy przenośny nebulizator o zasilaniu bateryjnym.

CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml

Dawkowanie

Zmierzona wartość MMAD kropelek aerozolu wyniosła 2,6 mikrometrów. Rozpoczynając leczenie produktem leczniczym Iloprost Zentiva z użyciem nebulizatora Venta-Neb, pierwsza dawka podawana w inhalacji powinna wynosić 2,5 mikrograma iloprostu podawanego przez ustnik nebulizatora, przy zastosowaniu dwóch ampułek po 1 ml produktu leczniczego Iloprost Zentiva. W przypadku dobrej tolerancji dawkę należy zwiększyć do 5 mikrogramów iloprostu przy zastosowaniu dwóch ampułek po 1 ml produktu leczniczego Iloprost Zentiva i utrzymać takie dawkowanie. W przypadku słabej tolerancji dawki 5 mikrogramów, dawk ę należy zmniejszyć do 2,5 mikrogramów iloprostu. Bezpośrednio przed każdym zabiegiem inhalacji z zastosowaniem aparatu Venta-Neb, do komory na lek w nebulizatorze, należy wprowadzić zawartość dwóch ampułek o pojemności 1 ml produktu leczniczego Iloprost Zentiva. Można stosować dwa rodzaje programów: P1 Program 1: 5 mikrogramów substancji czynnej w ustniku; 25 inhalacji.

CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml

Dawkowanie

P2 Program 2: 2,5 mikrograma substancji czynnej w ustniku; 10 inhalacji. Wyboru ustalonego programu dokonuje lekarz. Aparat Venta-Neb wizualnie i akustycznie sygnalizuje moment inhalacji. Działanie nebulizatora zostaje zatrzymane po podaniu ustalonej dawki. Aby uzyskać optymalny rozmiar cząstek produktu leczniczego Iloprost Zentiva roztwór do nebulizacji, należy posłużyć się zielonym deflektorem. Szczegółowe informacje przedstawiono w instrukcji obsługi nebulizatora Venta-Neb. Produkt leczniczy Dawka iloprostu w ustniku Szacowany czas inhalacji Iloprost Zentiva 2,5 μg, szacowany czas inhalacji: 4 min Iloprost Zentiva 5 μg, szacowany czas inhalacji: 8 min Inne systemy nebulizacji Nie określono skuteczności i tolerancji inhalacji iloprostu podawanego za pomocą innych systemów nebulizacji z odmienną charakterystyką nebulizacji roztworu iloprostu.

CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stany, w których wpływ produktu leczniczego Iloprost Zentiva na płytki krwi może zwiększyć ryzyko krwotoku (np. aktywne wrzody trawienne, uraz, krwotok wewnątrzczaszkowy). Ciężka choroba niedokrwienna serca lub niestabilna dławica piersiowa. Zawał mięśnia sercowego przebyty w ciągu ostatnich sześciu miesięcy. Niewyrównana niewydolność serca, jeżeli nie jest pod ścisłą kontrolą lekarza. Ciężkie zaburzenia rytmu serca. Zaburzenia naczyniowo-mózgowe (np. przemijające niedokrwienie mózgu, udar) przebyte w ciągu ostatnich 3 miesięcy. Nadciśnienie płucne spowodowane chorobą zarostową żył. Wrodzone lub nabyte wady zastawkowe z istotnymi klinicznie zaburzeniami czynności mięśnia sercowego nie związane z nadciśnieniem płucnym.

CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosowania produktu leczniczego Iloprost Zentiva nie zaleca się pacjentom z niestabilnym nadciśnieniem płucnym z zaawansowaną prawokomorową niewydolnością serca. W przypadku pogorszenia się lub zaostrzenia prawokomorowej niewydolności serca należy rozważyć zastosowanie innego leczenia. 5. Niedociśnienie tętnicze Rozpoczynając podawanie produktu leczniczego Iloprost Zentiva należy sprawdzić ciśnienie tętnicze krwi. Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu pacjentom z niskim ciśnieniem tętniczym krwi i u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym lub otrzymujących produkty lecznicze zmniejszające ciśnienie krwi, aby nie dopuścić do dalszego zmniejszenia ciśnienia - hipotonii. Nie należy rozpoczynać podawania produktu leczniczego Iloprost Zentiva pacjentom ze skurczowym ciśnieniem tętniczym krwi poniżej 85 mmHg.

CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

Lekarze powinni wziąć pod uwagę współistniejące choroby lub jednocześnie podawane produkty lecznicze, które mogłyby zwiększać ryzyko niedociśnienia i omdlenia (patrz punkt 4.5). Omdlenie Działanie iloprostu w inhalacji rozszerzające naczynia w płucach jest krótkotrwałe (od jednej do dwóch godzin). Omdlenie jest częstym objawem samej choroby i może również pojawić się w trakcie leczenia. Pacjenci, u których występuje omdlenie w związku z nadciśnieniem płucnym, powinni unikać nadmiernego wysiłku, na przykład w trakcie ćwiczeń fizycznych. Przed wysiłkiem fizycznym korzystna może być inhalacja. Zwiększone występowanie omdlenia może świadczyć o nieprawidłowościach terapeutycznych, niedostatecznej skuteczności i (lub) nasileniu choroby. Należy wówczas rozważyć dostosowanie i (lub) zmianę terapii (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z chorobami układu oddechowego Inhalacja produktem leczniczym Iloprost Zentiva może pociągać za sobą ryzyko wystąpienia skurczów oskrzeli u pacjentów z nadwrażliwością oskrzelową (patrz punkt 4.8). Ponadto, nie ustalono korzyści stosowania produktu leczniczego Iloprost Zentiva u pacjentów ze współistniejącą przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) oraz ciężką astmą. Pacjentów ze współistniejącymi ostrymi zakażeniami płuc, POChP i ciężką astmą należy uważnie obserwować. Choroba zarostowa żył płucnych Leki rozszerzające naczynia płucne mogą znacznie pogorszyć stan układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z chorobą zarostową żył płucnych. Jeżeli wystąpią objawy obrzęku płuc to może to wskazywać na chorobę zarostową żył płucnych. W takiej sytuacji należy przerwać leczenie produktem leczniczym Iloprost Zentiva. Przerwanie terapii W razie przerwania terapii produktem leczniczym Iloprost Zentiva podawanym w inhalacji nie jest wykluczone ryzyko nawrotu choroby.

CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

Po zaprzestaniu terapii, należy bardzo uważnie obserwować pacjenta i rozważyć alternatywną metodę leczenia u poważnie chorych pacjentów. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Dane dotyczące iloprostu podawanego dożylnie wskazują, że jego wydalanie jest spowolnione u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i u pacjentów z niewydolnością nerek wymagającą dializy (patrz punkt 5.2). Zaleca się ostrożne dostosowywanie początkowej dawki z zachowaniem 3-4-godzinnych przerw między dawkami (patrz punkt 4.2). Stężenie glukozy w surowicy krwi Podczas długotrwałego, trwającego do roku leczenia psów klatratem iloprostu podawanym doustnie, wystąpiło niewielkie zwiększenie stężenia glukozy w surowicy krwi na czczo. Nie można wykluczyć, że podczas długotrwałego leczenia produktem leczniczym Iloprost Zentiva objaw ten wystąpi także u ludzi.

CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

Niepożądana ekspozycja na produkt leczniczy Iloprost Zentiva Aby zminimalizować możliwość niezamierzonej ekspozycji na lek, zaleca się podawanie produktu leczniczego Iloprost Zentiva w inhalacji za pomocą nebulizatorów z systemem uwalniania leku wyzwalanym przez wdech pacjenta (takich jak Breelib lub I-Neb) oraz zapewnienie odpowiedniej wentylacji pomieszczenia. Noworodki, niemowlęta i kobiety w ciąży nie powinny być wystawiane na działanie produktu leczniczego Iloprost Zentiva rozproszonego w powietrzu. 6. Kontakt ze skórą i oczami, spożycie doustne Produkt leczniczy Iloprost Zentiva roztwór do nebulizacji nie powinien stykać się ze skórą i oczami. Należy unikać doustnego spożycia roztworu Iloprost Zentiva. W trakcie nebulizacji nie wolno stosować maski na twarz i należy używać tylko ustnika. Iloprost Zentiva zawiera etanol Ten produkt leczniczy zawiera 0,78 mg alkoholu (etanolu) w 1 ml roztworu do nebulizacji, co odpowiada 0,81 mg 96% (v/v) etanolu.

CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

Niewielka ilość alkoholu w tym produkcie nie wywołuje żadnych zauważalnych skutków. Zmiana na nebulizator Breelib Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania nebulizatora Breelib. W przypadku zmiany z innego urządzenia na nebulizator Breelib, do pierwszej inhalacji należy zastosować Iloprost Zentiva dostarczając 2,5 mikrogramów iloprostu przez ustnik nebulizatora pod ścisłym nadzorem lekarza prowadzącego, aby zapewnić dobrą tolerancję szybszej inhalacji nebulizatorem Breelib. Podanie dawki 2,5 mikrograma odnosi się również do pacjentów, którzy byli leczeni stosując inhalacje w dawce 5 mikrogramów, z użyciem innego urządzenia (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Iloprost może nasilać działanie leków rozszerzających naczynia, obniżających ciśnienie i w konsekwencji powodujących ryzyko wystąpienia niedociśnienia (patrz punkt 4.4). Zalecana jest ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego Iloprost Zentiva z innymi lekami obniżającymi ciśnienie lub rozszerzającymi naczynia, ponieważ może być konieczne dostosowanie dawki. Ze względu na to, że iloprost hamuje czynność płytek krwi, jego stosowanie z poniższymi substancjami może nasilać hamowanie czynności płytek krwi spowodowane iloprostem, tym samym zwiększając ryzyko krwawień: innymi lekami przeciwzakrzepowymi, takimi jak: heparyna, doustne leki przeciwzakrzepowe (zarówno pochodne kumaryny jak i bezpośrednie inhibitory krzepnięcia), lub z innymi inhibitorami agregacji płytek krwi, takimi jak: kwas acetylosalicylowy, niesteroidowe leki przeciwzapalne, nieselektywne inhibitory fosfodiesterazy, takie jak pentoksyfilina, selektywne inhibitory fosfodiesterazy 3 (PDE3), takie jak cilostazol lub anagrelid, tyklopidyna, klopidogrel, antagoniści glikoproteiny IIb/IIIa, takie jak: abcyksymab, eptifibatyd, tyrofiban, defibrotyd.

CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml

Interakcje

Zaleca się obserwację pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe lub inne inhibitory agregacji płytek krwi zgodnie z ogólnie przyjętą praktyką medyczną. Dożylna infuzja iloprostu nie ma wpływu ani na właściwości farmakokinetyczne wielokrotnych dawek doustnych digoksyny, ani na farmakokinetykę jednocześnie podawanego pacjentom tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA). Choć nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych, badania in vitro dotyczące hamowania aktywności enzymów cytochromu P450 przez iloprost wskazują, że nie ma on istotnego wpływu na hamowanie metabolizmu leków przebiegającego z udziałem tych enzymów.

CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia lekiem Iloprost Zentiva. Ciąża Kobiety z nadciśnieniem płucnym (PH) powinny unikać ciąży, ponieważ może to prowadzić do zagrażającego życiu zaostrzenia choroby. Badania na zwierzętach wykazały wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania iloprostu u kobiet w okresie ciąży. W przypadku zajścia w ciążę, uwzględniając potencjalne korzyści dla matki, stosowanie produktu leczniczego Iloprost Zentiva w okresie ciąży można rozważyć, tylko po przeprowadzeniu starannej analizy stosunku korzyści do ryzyka, u tych kobiet, które zdecydują się na kontynuację ciąży, mimo ryzyka nadciśnienia płucnego. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy iloprost lub metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów obserwowano bardzo niskie stężenia iloprostu w mleku (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka dla karmionego piersią dziecka i zaleca się unikanie karmienia piersią podczas leczenia produktem leczniczym Iloprost Zentiva. Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu iloprostu na płodność.

CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Iloprost Zentiva wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w przypadku pacjentów, u których występują takie objawy niedociśnienia jak zawroty głowy. Rozpoczynając leczenie należy zachować ostrożność do czasu ustalenia ewentualnych objawów niepożądanych u danego pacjenta.

CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Po podaniu iloprostu, poza miejscowymi działaniami niepożądanymi wynikającymi z jego podania za pomocą inhalacji, takimi jak kaszel, występują działania niepożądane związane z właściwościami farmakologicznymi prostacyklin. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi (≥ 20%) w trakcie badań klinicznych były: rozszerzenie naczyń (w tym niedociśnienie), ból głowy i kaszel. Najcięższymi działaniami niepożądanymi były: niedociśnienie, przypadki krwawień i skurcz oskrzeli. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane przedstawione poniżej określono na podstawie danych zebranych z badań klinicznych fazy II i III z udziałem 131 pacjentów przyjmujących iloprost oraz danych z nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10) i często (≥1/100 do <1/10).

CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane, które były zgłaszane tylko w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu do obrotu i dla których na podstawie danych z badań klinicznych nie mogła być określona częstość występowania, są wymienione w kolumnie „Częstość nieznana”. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Zgłaszano przypadki przedawkowania. Objawy przedawkowania są związane głównie z rozszerzającym naczynia efektem iloprostu. Często obserwowanymi objawami przedawkowania są zawroty głowy, ból głowy, nagłe zaczerwienienie twarzy, nudności, ból szczęki lub ból pleców. Możliwe jest wystąpienie niedociśnienia, zwiększonego ciśnienia tętniczego, bradykardii lub tachykardii, wymiotów, biegunki oraz bólu kończyn. Postępowanie Nie jest znane specyficzne antidotum. Zaleca się przerwanie inhalacji, monitorowanie pacjenta i leczenie objawowe.

CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, inhibitory agregacji płytek krwi z wyjątkiem heparyny, kod ATC: B01AC11. Iloprost, substancja czynna produktu leczniczego Iloprost Zentiva, jest syntetycznym analogiem prostacykliny. W badaniach in vitro zaobserwowano następujące działania farmakologiczne: Hamowanie agregacji płytek krwi, przylegania płytek krwi i reakcji uwalniania Rozszerzenie tętniczek i żyłek Wzrost gęstości naczyń włosowatych i zmniejszenie podwyższonej przepuszczalności naczyń wywołanej przez mediatory, takie jak serotonina lub histamina w mikrokrążeniu Stymulacja endogennego potencjalnego działania fibrynolitycznego. Działania farmakologiczne po podaniu iloprostu w inhalacji: Bezpośrednie rozszerzenie naczyń łożyska tętniczego płuc występuje ze znaczną poprawą kolejno ciśnienia w tętnicach płucnych, płucnego oporu naczyniowego, rzutu serca oraz poprawą saturacji mieszanej krwi żylnej.

CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W małym, randomizowanym, przeprowadzanym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo 12-tygodniowym badaniu (badanie STEP), 34 pacjentów leczonych bozentanem w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 16 tygodni - których stan hemodynamiczny przed włączeniem do badania był stabilny - tolerowało dodanie podawanego wziewnie iloprostu w stężeniu 10 mikrogramów/ml (do 5 mikrogramów 6 do 9 razy na dobę w czasie aktywności dziennej). Średnia dawka dobowa podawana wziewnie wynosiła 27 mikrogramów, a średnia liczba inhalacji na dobę wynosiła 5,6. Ostre reakcje niepożądane u pacjentów otrzymujących jednocześnie bozentan i iloprost były zgodne z zaobserwowanymi w bardziej obszernym doświadczeniu zebranym podczas badania fazy 3 z udziałem pacjentów otrzymujących tylko iloprost. Nie można wyciągnąć miarodajnych wniosków dowodzących skuteczności tego połączenia, ponieważ wielkość próby była ograniczona i badanie trwało zbyt krótko.

CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nie ma dostępnych danych dotyczących badań klinicznych, w których porównywano by bezpośrednio pacjentów podczas ostrej reakcji hemodynamicznej po podaniu dożylnym iloprostu oraz po podaniu wziewnym. Zaobserwowane właściwości hemodynamiczne sugerują ostrą odpowiedź z preferencyjnym oddziaływaniem leczenia wziewnego na naczynia płuc. Rozszerzanie naczyń płuc po każdej inhalacji stabilizuje się w ciągu 1-2 godzin. Uważa się jednak, że wartość przewidywanej ostrej odpowiedzi hemodynamicznej jest ograniczona, gdyż ostra odpowiedź nie we wszystkich przypadkach koreluje z długotrwałymi korzyściami z leczenia podawanym wziewnie iloprostem. Skuteczność u dorosłych pacjentów z nadciśnieniem płucnym Przeprowadzono randomizowane, wieloośrodkowe badanie kliniczne fazy III, metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną placebo (badanie RRA02997) na 203 dorosłych pacjentach (wziewny iloprost w stężeniu 10 mikrogramów/ml: N = 101; placebo n = 102) ze stabilnym nadciśnieniem płucnym.

CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podawany w inhalacji iloprost (lub placebo) dodano do dotychczasowego schematu leczenia pacjentów, który mógł obejmować stosowanie w skojarzeniu leków przeciwzakrzepowych, leków rozszerzających naczynia (np. antagonistów kanału wapniowego), diuretyków, terapii tlenowej i naparstnicy, ale nie PGI2 (prostacykliny lub jej analogów). U 108 włączonych do badania pacjentów rozpoznano pierwotne nadciśnienie płucne, u 95 zdiagnozowano wtórne nadciśnienie płucne, z czego u 56 pacjentów występowała przewlekła choroba zakrzepowo-zatorowa, u 34 choroba tkanki łącznej (w tym zespół CREST i twardzina skóry), a u 4 brano pod uwagę związek z przyjmowaniem produktu leczniczego zmniejszającego łaknienie. Wartości mierzone podczas wstępnego testu - 6-minutowego marszu, odzwierciedlały umiarkowane ograniczenie wysiłkowe – w grupie otrzymującej iloprost średni dystans wynosił 332 metry (mediana: 340 metrów), a w grupie placebo średnio 315 metrów (mediana: 321 metrów).

CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie otrzymującej iloprost średnia dobowa inhalowana dawka wynosiła 30 mikrogramów (w zakresie od 12,5 mikrograma do 45 mikrogramów na dobę). Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności zdefiniowanym dla tego badania było kryterium łącznej odpowiedzi składającej się z poprawy wydolności wysiłkowej (test - 6-minutowy marsz) po 12 tygodniach o co najmniej 10% w porównaniu z wartością wyjściową oraz poprawa o co najmniej jedną klasę NYHA po 12 tygodniach w porównaniu z wartością wyjściową, oraz brak pogorszenia nadciśnienia płucnego lub zgonu przed upływem 12 tygodni. Wskaźnik odpowiedzi na iloprost wyniósł 16,8% (17/101), a wskaźnik odpowiedzi w grupie placebo wyniósł 4,9% (5/102) (p = 0,007). W grupie otrzymującej iloprost średnia zmiana dystansu w odniesieniu do wartości wyjściowej po 12 tygodniach leczenia w 6-minutowym teście chodzenia obejmowała wydłużenie dystansu o 22 metry (-3,3 metra w grupie placebo, brak danych o zgonach lub brakujących wartościach).

CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie otrzymującej iloprost klasa NYHA uległa poprawie u 26% pacjentów (placebo: 15%) (p = 0,032), u 67,7% pacjentów pozostała bez zmian (placebo: 76%), a pogorszyła się u 6,3% pacjentów (placebo: 9%). Inwazyjna ocena parametrów hemodynamicznych była dokonana podczas wizyty początkowej i po 12 tygodniach leczenia. Analiza podgrupy wykazała, że nie zaobserwowano działania terapeutycznego w porównaniu do placebo w teście 6-minutowego marszu w podgrupie pacjentów z wtórnym nadciśnieniem płucnym. W podgrupie 49 pacjentów z pierwotnym nadciśnieniem płucnym, otrzymujących wziewnie iloprost przez 12 tygodni (46 pacjentów w grupie placebo) zaobserwowano średni przyrost dystansu w teście 6-minutowego marszu o 44,7 metra od średniej wartości wyjściowej 329 metrów w porównaniu ze zmianą -7,4 metra od średniej wartości wyjściowej 324 metry w grupie placebo (nie ma danych o zgonach lub brakujących wartościach).

CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Nie prowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania iloprostu u dzieci z nadciśnieniem płucnym.

CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Podczas podawania iloprostu w stężeniu 10 mikrogramów/ml w inhalacji pacjentom z nadciśnieniem płucnym lub zdrowym ochotnikom (dawka iloprostu w ustniku: 5 mikrogramów: czas inhalacji od 4,6 do 10,6 min), średnie największe stężenie leku w surowicy krwi wynoszące od około 100 do 200 pikogramów/ml wystąpiło pod koniec inhalacji. Wartości tych stężeń zmniejszają się wraz z okresami półtrwania wynoszącymi w przybliżeniu od 5 do 25 minut. W ciągu 30 minut do 2 godzin po zakończeniu inhalacji iloprost nie jest wykrywalny w centralnym kompartmencie (wartość graniczna oceny ilościowej: 25 pikogramów/ml). Dystrybucja Nie prowadzono badań klinicznych po inhalacji. Po infuzji dożylnej objętość dystrybucji w stanie równowagi u zdrowych uczestników badań wynosiła 0,6 do 0,8 l/kg mc.

CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Całkowite wiązanie się iloprostu z białkami osocza krwi jest niezależne od stężenia w zakresie 30 do 3000 pikogramów/ml i wynosi około 60%, z czego 75% to wiązanie z albuminami. Metabolizm Nie prowadzono badań klinicznych w celu zbadania metabolizmu iloprostu po inhalacji iloprostu. Po podaniu dożylnym iloprost jest w znacznym stopniu metabolizowany przez ß-oksydację łańcucha po stronie karboksylowej. Substancja czynna w stanie niezmienionym nie jest eliminowana. Głównym metabolitem jest tetranor-iloprost, który znajduje się w moczu w wolnej i sprzężonej postaci. Tetranor-iloprost jest farmakologicznie nieaktywny, jak wykazały badania na zwierzętach. Wyniki badań in vitro ujawniają, że metabolizm zależny od cytochromu CYP 450 odgrywa jedynie niewielką rolę w biotransformacji iloprostu. Dalsze badania in vitro sugerują, że metabolizm iloprostu w płucach po podaniu dożylnym i po inhalacji jest podobny. Eliminacja Nie prowadzono badań klinicznych po inhalacji.

CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

U uczestników badań z prawidłową czynnością nerek i wątroby wydalanie iloprostu po infuzji dożylnej charakteryzuje się w większości przypadków dwufazowym profilem ze średnimi okresami półtrwania w granicach 3 do 5 minut i 15 do 30 minut. Klirens całkowity iloprostu wynosi około 20 ml/kg/min, co wskazuje na pozawątrobowy metabolizm iloprostu. Przeprowadzono bilans masowy u zdrowych osobników z użyciem radioizotopu 3H-iloprostu. Po infuzji dożylnej odzysk całkowitej radioaktywności wynosił 81%, a w moczu i kale odpowiednio 68% i 12%. Metabolity były wydalane z osocza krwi i moczu w dwóch fazach, dla których obliczono okresy półtrwania wynoszące około 2 i 5 godzin (osocze krwi) oraz 2 i 18 godzin (mocz). Farmakokinetyka po zastosowaniu różnych nebulizatorów Nebulizator Breelib: Farmakokinetykę iloprostu badano w randomizowanym krzyżowym badaniu u 27 pacjentów stosujących iloprost 10 mikrogramów/ml przy użyciu nebulizatora I-Neb po inhalacji pojedynczymi dawkami 2,5 lub 5 mikrogramów iloprostu z użyciem nebulizatora Breelib lub I-Neb AAD.

CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Po inhalacji tych dawek za pomocą nebulizatora Breelib, maksymalne stężenia leku w osoczu (Cmax) i ekspozycja systemowa (AUC [0–tlast]) zwiększały się proporcjonalnie do dawki. Cmax i AUC (0–tlast) po inhalacji 5 mikrogramów iloprostu podanego w postaci iloprostu 20 mikrogramów/ml używając nebulizatora Breelib były odpowiednio o 77% i 42% wyższe w porównaniu z inhalacją tej samej dawki, gdy stosowano iloprost 10 mikrogramów/ml i system I-Neb AAD. Wartości Cmax i AUC (0–tlast) iloprostu po inhalacji z użyciem nebulizatora Breelib mieściły się w zakresie obserwowanym dla iloprostu 10 mikrogramów/ml w różnych badaniach klinicznych z wykorzystaniem innych inhalatorów. Nebulizator I-Neb AAD: Farmakokinetykę w swoistych warunkach badawczych przedłużonych czasów inhalacji badano w randomizowanym badaniu krzyżowym z udziałem 19 zdrowych dorosłych mężczyzn po inhalacji pojedynczych dawek iloprostu 10 mikrogramów/ml i iloprostu 20 mikrogramów/ml (dawka 5 mikrogramów iloprostu w ustniku) z użyciem nebulizatora I-Neb.

CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Odnotowano porównywalne wartości ekspozycji systemowej (AUC (0–tlast)) i wyższe o około 30% wartości maksymalnego stężenia w surowicy (Cmax) po inhalacji iloprostu 20 mikrogramów/ml w porównaniu z iloprostem 10 mikrogramów/ml, co jest zgodne z obserwowanym krótszym czasem inhalacji przy użyciu iloprostu 20 mikrogramów/ml. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek W badaniu dotyczącym dożylnej infuzji iloprostu u pacjentów z końcową niewydolnością nerek poddawanych przerywanej dializie, wykazano znacznie niższy klirens (średni klirens = 5 ± 2 ml/min/kg mc.) niż u pacjentów z niewydolnością nerek nie poddawanych przerywanej dializie (średni klirens = 18 ± 2 ml/min/kg mc.). Zaburzenia czynności wątroby Ponieważ iloprost w znacznym stopniu jest metabolizowany w wątrobie, zaburzenia czynności wątroby wpływają na stężenie substancji czynnej w osoczu krwi.

CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu z udziałem 8 pacjentów z marskością wątroby, którym podawano lek dożylnie oszacowano na podstawie otrzymanych wyników, że średni klirens iloprostu wynosi 10 ml/min/kg mc. Płeć Płeć nie ma znaczenia klinicznego w farmakokinetyce iloprostu. Osoby w podeszłym wieku Nie badano farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ogólna W badaniach nad ostrą toksycznością pojedyncze dożylne i doustne dawki iloprostu powodowały silne objawy zatrucia lub zgon (podanie dożylne) w dawkach większych mniej więcej o dwa rzędy wielkości od dożylnej dawki terapeutycznej. Uwzględniając silne działanie farmakologiczne iloprostu i wymagane dawki lecznicze, wyniki uzyskane w badaniach nad ostrą toksycznością nie wskazują na ryzyko ostrych działań niepożądanych u ludzi. Jak należało się spodziewać dla prostacykliny, iloprost wywoływał skutki hemodynamiczne (rozszerzenie naczyń, zaczerwienienie skóry, niedociśnienie, hamowanie czynności płytek krwi, niewydolność oddechowa) i ogólne objawy zatrucia, takie jak: apatia, zaburzenia chodu i zmiany postawy. Ciągła infuzja dożylna lub podskórna iloprostu trwająca do 26 tygodni u gryzoni i nie-gryzoni, w dawkach, które w stosunku do ludzi przekraczały ekspozycję ogólnoustrojową od 14 do 47 razy (na podstawie stężenia w osoczu krwi) nie wpływała toksycznie na narządy.

CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zaobserwowano jedynie spodziewane działanie farmakologiczne, takie jak: niedociśnienie, zaczerwienienie skóry, duszność i nasilona perystaltyka jelit. W badaniu długotrwałego stosowania inhalacji u szczurów trwającym 26 tygodni, największa dawka wynosząca 48,7 mikrogramów/kg mc. na dobę została „zidentyfikowana jako dawka bez obserwowanych działań niepożądanych” (ang. no observed adverse effect level, NOAEL). Ekspozycje ogólnoustrojowe przekraczały ekspozycje terapeutyczne u ludzi po inhalacji o wartości większe niż 10 (Cmax, zbiorcze AUC). Potencjalna genotoksyczność, genotoksyczność nowotworowa Badania dotyczące działania genotoksycznego zarówno in vitro (na komórkach bakteryjnych, komórkach ssaków, ludzkich limfocytach) jak i in vivo (test mikrojądrowy) nie dostarczyły dowodów na działanie mutagenne. W badaniach genotoksyczności nowotworowej na szczurach i myszach nie zaobserwowano potencjalnej genotoksyczności nowotworowej iloprostu.

CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczne działanie na reprodukcję W badaniach nad toksycznością dla embrionów i płodów na szczurach ciągłe podawanie dożylne iloprostu prowadziło do nieprawidłowości pojedynczych paliczków przednich łap u niektórych płodów/młodych niezależnie od dawki. Zmian tych nie uważa się za działanie teratogenne, ale najprawdopodobniej są one związane z opóźnieniem wzrostu wywoływanym przez iloprost w późnym etapie organogenezy z powodu zmian hemodynamicznych w obrębie płodu i łożyska (ang. foetoplacental unit). Nie zaobserwowano zaburzeń rozwoju pourodzeniowego i zdolności rozrodczych wychowanego potomstwa, co wskazuje, że zaobserwowane opóźnienie wzrostu u szczurów było wyrównane w okresie rozwoju pourodzeniowego. W porównywalnych badaniach embriotoksyczności na królikach i małpach, nie zaobserwowano zniekształcenia palców ani innych poważniejszych zniekształceń budowy nawet po zastosowaniu znacznie większych dawek, przekraczających wielokrotnie dawki podawane ludziom.

CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów zaobserwowano niewielkie przenikanie iloprostu i (lub) jego metabolitów do mleka (mniej niż 1% dawki iloprostu podawanej dożylnie). Nie zaobserwowano zaburzeń rozwoju pourodzeniowego i zdolności rozrodczych u zwierząt narażonych na lek w czasie laktacji. Potencjalna miejscowa tolerancja, uczulenie kontaktowe i potencjalna antygenowość W badaniach inhalacji na szczurach podawanie iloprostu w stężeniu 20 mikrogramów/ml do 26 tygodni nie wywoływało żadnego miejscowego podrażnienia górnych ani dolnych dróg oddechowych. Testy uczulania skóry (test maksymalizacji) i badania antygenowości na świnkach morskich nie wykazały działania uczulającego.

CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Etanol 96% Trometamol Sodu chlorek Kwas solny rozcieńczony (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania produktu leczniczego. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułki z przezroczystego szkła typu I, oznakowane niebieskim pierścieniem, zawierające 1 ml roztworu do nebulizacji (objętość do ekstrakcji) w szczelnie zamkniętej ampułce, umieszczone w blistrze z folii PVC, w tekturowym pudełku. Zawartość opakowania: 10 x 1 ml 30 x 1 ml 40 x 1 ml 42 x 1 ml 160 x 1 ml 168 x 1 ml Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Iloprost Zentiva, roztwór do nebulizacji, 10 mcg/ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed każdą inhalacją całą zawartość jednej otwartej ampułki produktu leczniczego Iloprost Zentiva należy przenieść bezpośrednio do komory na lek. Po każdej inhalacji należy się pozbyć wszelkich pozostałości roztworu znajdujących się w nebulizatorze. Ponadto, należy dokładnie przestrzegać instrukcji dotyczących higieny i czyszczenia nebulizatorów, dostarczonych przez producenta wyrobu. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.