Sakwinawir to lek przeciwwirusowy, który odgrywa istotną rolę w leczeniu zakażenia wirusem HIV-1. Stosowany zawsze w połączeniu z innymi lekami, skutecznie hamuje namnażanie wirusa w organizmie, pomagając kontrolować przebieg choroby. Substancja dostępna jest w różnych postaciach i dawkach, a jej stosowanie wymaga przestrzegania ściśle określonych zasad. Sakwinawir nie jest wolny od działań niepożądanych ani ryzyka interakcji z innymi lekami, dlatego przed jego zastosowaniem należy poznać podstawowe informacje na temat bezpieczeństwa oraz najważniejszych przeciwwskazań.

Jak działa sakwinawir?

Sakwinawir należy do grupy inhibitorów proteazy HIV. Hamuje działanie enzymu niezbędnego do powstawania nowych cząstek wirusa, przez co ogranicza namnażanie się wirusa HIV-1 w organizmie. Dzięki temu pomaga w kontroli przebiegu zakażenia HIV, jednak nie prowadzi do całkowitego wyleczenia choroby12.

Dostępne postacie i dawki sakwinawiru

Sakwinawir jest stosowany wyłącznie w połączeniu z rytonawirem oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi56.

Najważniejsze wskazania do stosowania

  • Leczenie dorosłych osób zakażonych wirusem HIV-1, zawsze w skojarzeniu z rytonawirem i innymi lekami przeciwwirusowymi56.

Podstawowe zasady dawkowania

Najczęściej stosowaną dawką dla dorosłych jest 1000 mg sakwinawiru (czyli 2 tabletki po 500 mg lub 5 kapsułek po 200 mg) dwa razy na dobę razem z 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę. Lek należy przyjmować podczas lub po posiłku, zawsze połykając tabletki lub kapsułki w całości78.

Kiedy nie wolno stosować sakwinawiru?

Profil bezpieczeństwa

Sakwinawir może być stosowany u dorosłych, jednak wymaga ostrożności u osób z zaburzeniami wątroby i nerek. Doświadczenie w stosowaniu leku u osób starszych oraz u dzieci i młodzieży jest ograniczone1112.
U kobiet w ciąży lek można stosować tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają potencjalne ryzyko13.
Nie zaleca się karmienia piersią podczas terapii14.
Sakwinawir może powodować zawroty głowy i zmęczenie, co w niewielkim stopniu wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów15.
Ostrożność zaleca się także u pacjentów z hemofilią oraz cukrzycą16.

Przedawkowanie sakwinawiru

Przedawkowanie może powodować objawy takie jak ogólne osłabienie, nudności, wymioty, biegunka, zmęczenie, suchość w jamie ustnej czy spadek ciśnienia. W przypadku przedawkowania należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem i wdrożyć leczenie objawowe oraz monitorować stan pacjenta1718.

Najważniejsze interakcje z innymi lekami

  • Interakcje z rytonawirem są niezbędne do skutecznego działania sakwinawiru, ale mogą też zwiększać ryzyko działań niepożądanych1920.
  • Wiele leków jest przeciwwskazanych do jednoczesnego stosowania, np. niektóre leki przeciwarytmiczne, statyny, benzodiazepiny, leki przeciwgrzybicze, leki przeciwhistaminowe, ryfampicyna910.
  • Szczególną ostrożność należy zachować przy lekach wpływających na metabolizm wątrobowy (CYP3A4) oraz przy stosowaniu preparatów ziołowych, np. dziurawca21.

Najczęstsze działania niepożądane

  • Nudności, biegunka, wymioty, bóle brzucha, wzdęcia2223
  • Zawroty głowy, zmęczenie, bóle głowy
  • Wysypka, świąd, suchość skóry
  • Zaburzenia snu, zmniejszenie popędu płciowego
  • Zaburzenia gospodarki lipidowej i glukozy

Mechanizm działania sakwinawiru

Sakwinawir hamuje proteazę HIV, czyli enzym kluczowy dla namnażania wirusa. Dzięki temu blokuje powstawanie nowych, zakaźnych cząstek HIV i ogranicza rozprzestrzenianie się zakażenia w organizmie12.

Sakwinawir w ciąży

Lek może być stosowany w ciąży tylko wtedy, gdy lekarz uzna, że korzyści przewyższają ryzyko dla płodu. Doświadczenie kliniczne w tej grupie pacjentek jest ograniczone13.

Stosowanie u dzieci

Nie zaleca się stosowania sakwinawiru u dzieci poniżej 16 roku życia ze względu na brak wystarczających danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa1211.

Stosowanie sakwinawiru a prowadzenie pojazdów

Sakwinawir może wywołać zawroty głowy i zmęczenie, dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn15.

Sakwinawir – porównanie substancji czynnych

Sakwinawir, darunawir i lopinawir to leki z grupy inhibitorów proteazy HIV. Różnią się wskazaniami, bezpieczeństwem u dzieci i kobiet w ciąży oraz interakcjami. Porównywane substancje czynne – grupa i...

czytaj więcej ❯❯
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO INVIRASE 500 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka powlekana zawiera 500 mg sakwinawiru w postaci mezylanu sakwinawiru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Laktoza jednowodna: 38,5 mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Tabletka powlekana o kształcie owalno-cylindrycznym, obustronnie wypukłym, z oznaczeniem „SQV 500” po jednej stronie i „Roche” po drugiej, w kolorze od jasnopomarańczowego do szarawego lub brązowawego.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Preparat Invirase wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów zakażonych wirusem HIV-1. Invirase należy stosować tylko w skojarzeniu z rytonawirem i innymi preparatami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Leczenie preparatem Invirase powinno być rozpoczynane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Leczenie skojarzone z rytonawirem Zalecaną dawką preparatu Invirase jest 1000 mg (tabletki powlekane 2 x 500 mg) dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi preparatami przeciwretrowirusowymi.U pacjentów uprzednio nieleczonych, rozpoczynających leczenie produktem Invirase z rytonawirem zalecaną dawką początkową Invirase jest 500 mg (1 x tabletka powlekana 500 mg) dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi przez pierwsze 7 dni terapii. Po 7 dniach zalecaną dawką produktu Invirase jest 1000 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Dawkowanie
    U pacjentów, u których bezpośrednio zmienia się z pominięciem okresu wypłukania, leczenie z innych inhibitorów proteazy przyjmowanych z rytonawirem lub schematów opartych na nienukleozydowych inhibitorach odwrotnej transkryptazy, z wyjątkiem rylpiwiryny (patrz punkt 4.5) powinni rozpoczynać i kontynuować leczenie produktem Invirase w standardowej zalecanej dawce 1000 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę. Zaburzenia czynności nerek: Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby: Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów zakażonych wirusem HIV z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Na podstawie ograniczonych danych wydaje się, że nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Dawkowanie
    Ze względu na zwiększoną zmienność ekspozycji w tej populacji pacjentów zaleca się ścisłe monitorowanie bezpieczeństwa (w tym objawów zaburzenia rytmu serca) i odpowiedzi wirusologicznej. Stosowanie preparatu Invirase w skojarzeniu z rytonawirem jest przeciwwskazane u pacjentów z niewyrównanym zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania i działania sakwinawiru wzmocnionego rytonawirem u pacjentów w wieku poniżej 2 lat zakażonych wirusem HIV. Nie udało się ustalić zaleceń dotyczących skutecznej dawki będącej jednocześnie dawką poniżej progu ryzyka wydłużenia odstępów QT i PR u dzieci w wieku od 2 lat. Dorośli w wieku powyżej 60 lat Doświadczenie dotyczące stosowania produktu Invirase u dorosłych w wieku powyżej 60 lat jest ograniczone. Sposób podawania Tabletki powlekane Invirase należy połykać w całości i przyjmować w tym samym czasie co rytonawir, podczas lub po posiłku (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Preparat Invirase jest przeciwwskazany u pacjentów z:  nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1,  niewyrównaną chorobą wątroby (patrz punkt 4.4),  wrodzonym lub udokumentowanym nabytym wydłużeniem odstępu QT,  zaburzeniami elektrolitowymi, szczególnie z niewyrównaną hypokaliemią,  znaczącą klinicznie bradykardią,  znaczącą klinicznie niewydolnością serca ze zmniejszoną lewokomorową frakcją wyrzutową,  wcześniejszymi objawami niemiarowości w wywiadzie,  jednoczesnym leczeniem którymkolwiek z następujących leków, które mogą powodować interakcje prowadzące do potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.4, 4.5 i 4.8): - leki wydłużające odstęp QT i (lub) PR (patrz punkty 4.4 i 4.5) - midazolam podawany doustnie (środki ostrożności podczas parenteralnego stosowania midazolamu, patrz punkt 4.5), triazolam (możliwość wydłużenia lub nasilenia działania sedatywnego, zahamowania czynności ośrodka oddechowego) - symwastatyna, lowastatyna (zwiększone ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy) - alkaloidy sporyszu (np.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Przeciwwskazania
    ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina i metyloergonowina) (możliwość wystąpienia objawów ostrej toksyczności sporyszu) - ryfampicyna (ryzyko ciężkiego uszkodzenia komórek wątrobowych) (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.8) - kwetiapina (ryzyko śpiączki, patrz punkt 4.5) - lurazydon (możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu reakcji, patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Rozpoczynanie leczenia preparatem Invirase: Produktu Invirase nie należy stosować jako jedynego inhibitora proteazy. Invirase należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z rytonawirem (patrz punkt 4.2). Nie zaleca się stosowania produktu Invirase w skojarzeniu z kobicystatem, gdyż nie ustalono zaleceń dotyczących ich dawkowania w tym skojarzeniu. Pacjentów należy poinformować, że sakwinawir nie wyleczy zakażenia HIV, i że mogą u nich w dalszym ciągu występować choroby związane z zaawansowanym zakażeniem HIV, w tym zakażenia oportunistyczne. Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjentów należy także poinformować, że mogą u nich wystąpić działania niepożądane związane z podawanymi równocześnie innymi lekami. Zaburzenia przewodzenia i repolaryzacji serca: U zdrowych ochotników otrzymujących produkt Invirase wzmocniony rytonawirem obserwowano zależne od dawki wydłużenie odstępów QT i PR (patrz punkt 5.1). Dlatego jednoczesne stosowanie produktu Invirase wzmocnionego rytonawirem z innymi produktami leczniczymi, wydłużającymi odstęp QT i (lub) PR jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Ponieważ wydłużenie odstępów QT i PR może się zwiększać wraz ze zwiększeniem stężenia sakwinawiru, nie należy przekraczać zalecanego dawkowania produktu Invirase wzmocnionego rytonawirem. Z uwagi względu na ryzyko wydłużenia odstępów QT nie badano stosowania produktu Invirase w dawce 2000 mg raz na dobę wzmocnionego rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę i takie dawkowanie nie jest zalecane.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Należy zachować ostrożność podczas stosowania innych produktów leczniczych zwiększających stężenie w osoczu produktu Invirase wzmocnionego rytonawirem. Kobiety oraz pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej podatni na zmiany długości na długość odstępu QT i (lub) PR, związane ze stosowaniem leku.  Postępowanie kliniczne: Należy zwrócić uwagę na wykonanie badań EKG przed rozpoczęciem leczenia oraz kontrolnych po rozpoczęciu leczenia, np. u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki zwiększające ekspozycję na sakwinawir (patrz punkt 4.5). W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących zaburzenia rytmu serca należy prowadzić ciągłe monitorowanie EKG. Jeżeli wystąpią zaburzenia rytmu serca lub wydłużenie odstępu QT lub PR należy przerwać stosowanie produktu Invirase wzmocnionego rytonawirem.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci rozpoczynający leczenie produktem Invirase wzmocnionym rytonawirem: - Należy wykonać badanie EKG u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia: nie należy stosować produktu Invirase wzmocnionego rytonawirem u pacjentów, u których wartość odstępu QT wynosiła powyżej 450 ms. Zaleca się wykonanie badania EKG w trakcie leczenia u pacjentów, u których wartość odstępu QT wynosiła poniżej 450 ms. - U wcześniej nieleczonych pacjentów w czasie rozpoczynania leczenia produktem Invirase z rytonawirem w dawkach odpowiednio 500 mg i 100 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni leczenia, a następnie produktem Invirase w dawce 1000 mg dwa razy na dobę ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę po 7 dniach oraz początkową wartością odstępu QT poniżej 450 ms, zaleca się wykonanie badania EKG po około 10 dniach leczenia.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Specjalne środki ostrozności
    - Leczenie produktem Invirase wzmocnionym rytonawirem należy przerwać u pacjentów, u których w trakcie leczenia stwierdzono zwiększoną wartość odstępu QT powyżej 480 ms lub wydłużenie odstępu o wartość powyżej 20 ms w stosunku do wartości początkowej. Pacjenci leczeni produktem Invirase wzmocnionym rytonawirem i wymagający jednoczesnego przyjmowania innych preparatów, które mogą zwiększać ekspozycję na sakwinawir lub pacjenci leczeni preparatami, które mogą zwiększać ekspozycję na sakwinawir i wymagający jednoczesnego przyjmowania produktu Invirase wzmocnionego rytonawirem, w przypadku, gdy leczenie alternatywne jest niedostępne lub gdy korzyści z leczenia przewyższają ryzyko: - Należy wykonać badanie EKG przed rozpoczęciem leczenia: nie należy rozpoczynać skojarzonego leczenia jednoczesnego u pacjentów, u których wartość odstępu QT wynosi powyżej 450 ms (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Specjalne środki ostrozności
    - U pacjentów, u których początkowa wartość odstępu QT wyniosiła poniżej 450 ms należy wykonywać badania EKG w trakcie leczenia. U pacjentów, u których w trakcie leczenia stwierdzono postępujące wydłużenie odstępu QT do wartości powyżej 480 ms lub wydłużenie odstępu o wartość powyżej 20 ms w stosunku do wartości początkowej, lekarz prowadzący powinien podjąć decyzję dotyczącą przerwania leczenia produktem Invirase wzmocnionym rytonawirem lub leczenia skojarzonego lub obydwu terapii po dokładnej ocenie klinicznej.  Informacje istotne dla pacjenta : Lekarz prowadzący musi zapewnić, że pacjenci są dokładnie poinformowani o zaburzeniach przewodzenia i repolaryzacji serca: - Pacjentów rozpoczynających leczenie produktem Invirase wzmocnionym rytonawirem należy ostrzec o ryzyku zaburzeń rytmu serca związanych z wydłużeniem odstępów QT i PR oraz pouczyć o konieczności informowania lekarza o jakichkolwiek objawach, które mogą wskazywać na zaburzenia rytmu serca (np.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Specjalne środki ostrozności
    kołatanie w klatce piersiowej, omdlenia, objawy przedomdleniowe). - Lekarz powinien zapytać o jakiekolwiek, występujące w rodzinie przypadki nagłej śmierci w młodym wieku, ponieważ mogą one sugerować wrodzone wydłużenie odstępu QT. - Pacjentów należypouczyć o znaczeniu nieprzekraczania zalecanej dawki. - Każdemu pacjentowi (lub opiekunowi pacjenta) należy przypomnieć o konieczności przeczytania Ulotki dla pacjenta dołączonej do opakowania produktu Invirase. Choroby wątroby: Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności stosowania skojarzenia sakwinawiru z rytonawirem u pacjentów z istniejącymi, znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego w tej populacji pacjentów należy stosować sakwinawir w skojarzeniu z rytonawirem z zachowaniem szczególnej ostrożności. Invirase w skojarzeniu z rytonawirem jest przeciwwskazany u pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Specjalne środki ostrozności
    U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu występuje większe ryzyko ciężkich lub potencjalnie śmiertelnych objawów niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku równoczesnego stosowania przeciwwirusowego leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych. U pacjentów z występującymi uprzednio zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, częściej występują zaburzenia czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy je monitorować zgodnie z obowiązującymi w praktyce standardami. Jeżeli są dowody pogorszenia czynności wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia. Na podstawie ograniczonych danych wydaje się, że nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Ze względu na zwiększoną zmienność ekspozycji w tej populacji pacjentów zaleca się ścisłe monitorowanie bezpieczeństwa (w tym objawów zaburzenia rytmu serca) i odpowiedzi wirusologicznej (patrz punkty 4.2 i 5.2). Donoszono o przypadkach zaostrzenia przewlekłych zaburzeń czynności wątroby, w tym nadciśnienia wrotnego, u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, marskością lub innymi zaburzeniami wątroby. Niewydolność nerek: Wydalanie przez nerki stanowi mało istotną drogę eliminacji leku; zasadniczo metabolizm i wydalanie sakwinawiru odbywa się przez wątrobę. Dlatego nie ma konieczności dostosowywania początkowej dawki u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Ponieważ nie badano pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania skojarzenia sakwinawiru z rytonawirem pacjentom z tej grupy.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci z przewlekłymi biegunkami lub zaburzeniami wchłaniania: Brak informacji dotyczących stosowania wzmocnionego sakwinawiru i dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności niewzmocnionego sakwinawiru u pacjentów z przewlekłymi biegunkami lub zaburzeniami wchłaniania. Nie wiadomo, czy pacjenci z takimi zaburzeniami mogą otrzymywać subterapeutyczne dawki sakwinawiru. Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania i działania sakwinawiru wzmocnionego rytonawirem u pacjentów w wieku poniżej 2 lat zakażonych wirusem HIV. Nie udało się ustalić zaleceń dotyczących skutecznej dawki będącej jednocześnie dawką poniżej progu ryzyka wydłużenia odstępów QT i PR u dzieci w wieku od 2 lat. Z tego względu nie zaleca się stosowania w tej grupie pacjentów. Dorośli w wieku powyżej 60 lat: Doświadczenie dotyczące stosowania produktu Invirase u dorosłych w wieku powyżej 60 lat jest ograniczone.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej podatni na zmiany długości odstępu QT i (lub) PR, związane ze stosowaniem leku. Nietolerancja laktozy: Invirase w tabletkach powlekanych 500 mg zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku. Pacjenci z hemofilią: Donoszono o przypadkach zwiększonego krwawienia, w tym o samoistnych krwiakach podskórnych i wylewach krwi do stawów, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy. Niektórym pacjentom dodatkowo podawano czynnik VIII. W ponad połowie opisywanych przypadków, leczenie inhibitorami proteazy było kontynuowane lub wznawiane, jeżeli zostało ono przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowo-skutkowego, ale jego mechanizm nie został wyjaśniony. Dlatego też, pacjentów z hemofilią należy poinformować o możliwości zwiększonego krwawienia.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z kontrolowaniem choroby i stylem życia pacjenta. W niektórych przypadkach zaburzeń lipidowych, istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na ich powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy odpowiednio leczyć. Martwica kości: Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Specjalne środki ostrozności
    combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Interakcje izoenzymu CYP3A4 : sakwinawir może wpływać i zmieniać właściwości farmakokinetyczne innych leków, które są substratami izoenzymu CYP3A4 i (lub) P-gp, i należy go stosować z zachowaniem ostrożności. Z drugiej strony, inne leki indukujące aktywność izoenzymu CYP3A4 mogą również zmniejszać stężenie sakwinawiru w osoczu. Wskazane być może monitorowanie stężenia sakwinawiru w osoczu. Leki o znanych i (lub) potencjalnych interakcjach z sakwinawirem oraz odpowiednie zalecenia są wymienione w Tabeli 1, punkt
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Interakcje
    4.5. Interakcje z rytonawirem: Zalecana dawka preparatu Invirase i rytonawiru wynosi 1000 mg preparatu Invirase oraz 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę. Wykazano związek większych dawek rytonawiru ze zwiększoną częstością występowania działań niepożądanych. Jednoczesne przyjmowanie sakwinawiru i rytonawiru prowadziło do ciężkich działań niepożądanych, głównie cukrzycowej kwasicy ketonowej i zaburzeń czynności wątroby, szczególnie u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie. Interakcje z typranawirem: Jednoczesne przyjmowanie sakwinawiru i typranawiru, wraz z małą dawką rytonawiru w podwójnie wzmocnionym schemacie leczenia prowadziło do istotnego zmniejszenia stężenia sakwinawiru w osoczu (patrz punkt 4.5). Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego podawania wzmocnionego sakwinawiru oraz typranawiru z małą dawką rytonawiru.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Interakcje
    Interakcje z inhibitorami reduktazy HMG-CoA: Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania preparatu Invirase i rytonawiru z atorwastatyną, która jest w mniejszym stopniu metabolizowana przez CYP3A4. W tej sytuacji należy rozważyć zmniejszenie dawki atorwastatyny. Jeżeli wskazane jest leczenie inhibitorami reduktazy HMG-CoA, zaleca się prawastatynę lub fluwastatynę oraz dokładne monitorowanie (patrz punkt 4.5). Doustne środki antykoncepcyjne: W przypadku równoczesnego stosowania preparatu Invirase z rytonawirem stężenie etynyloestradiolu może się zmniejszyć. W przypadku równoczesnego podawania doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny powinno się rozważyć zastosowanie alternatywnych lub dodatkowych metod antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5). Glikokortykosteroidy: Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wzmocnionego sakwinawiru i flutykazonu lub innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Interakcje
    Interakcje z efawirenzem: Wykazano, że jednoczesne przyjmowanie sakwinawiru z rytonawirem i efawirenzem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem hepatotoksyczności. Podczas jednoczesnego podawania sakwinawiru z rytonawirem oraz efawirenzem należy monitorować czynność wątroby. W badaniach zdrowych ochotników oraz chorych zakażonych wirusem HIV nie obserwowano istotnych klinicznie zmian stężenia sakwinawiru, czy efawirenzu (patrz punkt 4.5). 4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Większość badań dotyczących interakcji sakwinawiru z lekami wykonano z zastosowaniem niewzmocnionego preparatu Invirase lub niewzmocnionego sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich. Tylko ograniczona liczba badań została przeprowadzona z preparatem Invirase wzmocnionym rytonawirem lub wzmocnionym rytonawirem sakwinawirem w postaci kapsułek miękkich.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Interakcje
    Obserwacje pochodzące z badań dotyczących interakcji przeprowadzone z niewzmocnionym sakwinawirem nie mogą być reprezentatywne, co do efektów obserwowanych podczas jednoczesnego leczenia sakwinawirem i rytonawirem. Co więcej, wyniki uzyskane podczas stosowania sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich nie mogą stanowić podstawy do przewidywania nasilenia interakcji z preparatem Invirase stosowanym w skojarzeniu z rytonawirem. Sakwinawir jest metabolizowany za pośrednictwem cytochromu P450, z udziałem swoistego izoenzymu CYP3A4, odpowiedzialnego za 90 % metabolizmu wątrobowego sakwinawiru. Ponadto, badania in vitro wykazały, że sakwinawir jest substratem i inhibitorem dla glikoproteiny P (P-gp). Dlatego produkty lecznicze, które są metabolizowane w tym samym szlaku metabolicznym lub zmieniają aktywność CYP3A4 i (lub) P-pg (patrz inne potencjalne interakcje), mogą zmieniać farmakokinetykę sakwinawiru.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Interakcje
    Podobnie sakwinawir może także modyfikować farmakokinetykę innych produktów leczniczych, które są substratami dla CYP3A4 lub P-gp. Rytonawir może wpływać na farmakokinetykę innych produktów leczniczych, ponieważ jest on silnym inhibitorem CYP3A4 i glikoproteiny P (P-gp). Dlatego, w przypadku podawania sakwinawiru jednocześnie z rytonawirem należy rozważyć potencjalne interakcje rytonawiru z innymi produktami leczniczymi (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla preparatu Norvir). Biorąc pod uwagę stwierdzenie zależnego od dawki wydłużenia odstępów QT i PR u zdrowych ochotników otrzymujących produkt Invirase w skojarzeniu z rytonawirem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1), może wystąpić addytywny wpływ na wydłużenie odstępów QT i PR. Dlatego jednoczesne stosowanie produktu Invirase wzmocnionego rytonawirem z innymi produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT i (lub) PR jest przeciwwskazane.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Interakcje
    Jednoczesne stosowanie produktu Invirase z rytonawirem z lekami zwiększającymi ekspozycję na sakwinawir nie jest zalecane i należy go unikać, jeśli dostępne są alternatywne opcje terapeutyczne. W przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest uznawane za konieczne, ponieważ potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko, należy zachować szczególną ostrożność (patrz punkt 4.4, informacje o poszczególnych lekach, patrz Tabela 1). Tabela 1: Interakcje i zalecenia dotyczące dawkowania innych produktów leczniczych
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy w zależności od działania terapeutycznego (dawkaproduktu Invirase zastosowana w badaniu)InterakcjaZalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
    Leki przeciwretrowirusoweNukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTIs):
    - Zalcytabina i (lub) zydowudynaNie ukończono żadnych badań dotyczących interakcji farmakokinetycznych.Stosowanie niewzmocnionego sakwinawiru z zalcytabiną i (lub) zydowudyną badano u dorosłych. Wchłanianie, dystrybucja i eliminacja każdego z tych leków nie zmieniają się, gdy leki te są stosowane jednocześnie.Interakcje z zalcytabiną są mało prawdopodobne, ze względu na różne drogi metabolizmu i wydalania. W przypadku równoczesnego podawania zydowudyny (w dawce 200 mg co 8 godzin) i rytonawiru (w dawce300 mg co 6 godzin) odnotowano zmniejszenie o 25% pola pod krzywą (AUC) zydowudyny.Farmakokinetyka rytonawiru pozostawała niezmieniona.Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania.
    DidanozynaSakwinawir AUC  30%Nie jest wymagane
    dawka pojedyncza 400 mg (sakwinawir / rytonawir1600/100 mg raz na dobę)Sakwinawir Cmax  25% Sakwinawir Cmin dostosowanie dawkowania.
    Fumaran dizoproksyluSakwinawir AUC  1%Nie jest wymagane
    tenofowiru 300 mg raz nadobę (sakwinawir / rytonawir 1000/100 mg dwaSakwinawir Cmax  7% Sakwinawir Cmin dostosowanie dawkowania.
    razy na dobę)
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy w zależności od działania terapeutycznego (dawka produktu Invirasezastosowana w badaniu)InterakcjaZalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
    Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs)
    - Delawirdyna (sakwinawir / rytonawir)- Nie oceniano interakcji zpreparatem Invirase i rytonawirem.
    - Delawirdyna (niewzmocniony sakwinawir)- Sakwinawir AUC ↑ 348%. Obecnie dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i brak danych dotyczących skuteczności tego skojarzenia leków. We wstępnym badaniu na niewielkiej grupie pacjentów, u 13% stwierdzano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w czasie pierwszych kilku tygodni stosowania sakwinawiru w skojarzeniu z delawirdyną (u 6%3 lub 4 stopień).- W przypadku stosowania tego skojarzenia leków należy często monitorować czynność wątroby.
    Efawirenz 600 mg raz na dobę(sakwinawir / rytonawir 1600/200 mg raz na dobę, lubsakwinawir / rytonawir 1000/100 mg dwa razy na dobę, lubsakwinawir / rytonawir 1200/100 mg raz na dobę)Sakwinawir Efawirenz Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania. Należy monitorować czynność wątroby (patrz punkt 4.4).
    RylpiwirynaBezpośrednia zmiana leczeniaze schematu zawierającego rylpiwirynę na produkt Invirase podawany z rytonawirem jest przeciwwskazana, podobnie jak przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie ze względu na możliwość wystąpienia zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca(patrz punkty 4.3 i 4.4).
    - Newirapina(sakwinawir / rytonawir)- Nie oceniano interakcji z preparatem Invirase irytonawirem.
    - Newirapina(niewzmocniony sakwinawir)- Sakwinawir AUC  24% Newirapina AUC - Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy w zależności od działania terapeutycznego (dawka produktu Invirasezastosowana w badaniu)InterakcjaZalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
    Inhibitory proteazy HIV (PIs)
    Atazanawir 300 mg raz na dobę(sakwinawir / rytonawir) 1600/100 mg raz na dobę)Sakwinawir AUC ↑ 60% Sakwinawir Cmax ↑ 42% Rytonawir AUC ↑ 41% Rytonawir Cmax ↑ 34% Atazanawir Brak danych klinicznych na temat równoczesnego stosowania sakwinawiru z rytonawirem wdawce 1000/100 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z atazanawirem.Przeciwwskazany w skojarzeniu z produktem Invirase podawanym z rytonawirem z powodu możliwości wystąpienia zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca (patrz punkty 4.3 i 4.4).
    Fosamprenawir700 mg dwa razy na dobę (sakwinawir / rytonawir 1000/100 mg dwa razy na dobę)Sakwinawir AUC  15% Sakwinawir Cmax  9% Sakwinawir Cmin  24% (pozostało powyżej docelowej wartościprogowej decydującej o skuteczności leczenia).Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania preparatu Invirase i rytonawiru.
    - Indynawir(sakwinawir / rytonawir)- Podawanie małych dawek rytonawiru powodujezwiększenie stężenia indynawiru.Zwiększenie stężenia indynawiru może prowadzić dokamicy nerkowej.
    - Indynawir 800 mg trzy razy na dobę (sakwinawir w dawce pojedynczej 600-1200 mg)- Sakwinawir AUC ↑ 4,6-7,2- krotneIndynawir Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tego skojarzenia.Nie zostało ustalone dawkowanie leków w tym przypadku.
    Lopinawir / rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobę(sakwinawir 1000 mg dwa razy na dobę równocześnie z 2 lub 3 NRTI)Sakwinawir Rytonawir  (skuteczność jako leku wzmacniającego niezmieniona).Lopinawir  (na podstawie historycznego porównania z niewzmocnionym lopinawirem).Przeciwwskazane w skojarzeniu z produktem Invirase podawanym z rytonawirem z powodu możliwości wystąpienia zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca (patrz punkty 4.3 i4.4).
    - Nelfinawir 1250 mg dwa razy na dobę (sakwinawir i rytonawir 1000 mg i 100 mg dwa razy na dobę)- Sakwinawir AUC ↑ 13% (90% CI: 27 - 74↑)Sakwinawir Cmax ↑ 9% (90% CI: 27 - 61↑ )Nelfinawir AUC  6% (90% CI: 28 - 22↑)Nelfinawir Cmax  5% (90% CI: 23 - 16↑)- Skojarzenie nie jest zalecane.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy w zależności od działania terapeutycznego (dawka produktu Invirasezastosowana w badaniu)InterakcjaZalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
    Rytonawir 100 mg dwa razy na dobę(sakwinawir 1000 mg dwa razy na dobę)Sakwinawir ↑ Rytonawir U pacjentów zakażonych HIV podawanie preparatu Invirase lub sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich razem z rytonawirem w dawkach odpowiednio 1000 mg i 100 mg dwa razy na dobę powodowało 24-godzinną ekspozycję ogólnoustrojową na sakwinawir podobną lub większą niż ta uzyskiwana w przypadku podawania sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich w dawce1200 mg trzy razy na dobę (patrzpunkt 5.2).Jest to zatwierdzony schemat leczenia skojarzonego.Dostosowanie dawkowania nie jest zalecane.
    Typranawir / rytonawir (sakwinawir / rytonawir)Sakwinawir Cmin  78%.Stosowanie podwójnie wzmocnionej terapii inhibitorami proteazy, u HIV- pozytywnych dorosłych leczonych wieloma lekami.Nie zaleca się jednoczesnego podawania typranawiru z małą dawką rytonawiru, z sakwinawirem i rytonawirem. Jeżeli takie skojarzenie jest konieczne, zdecydowanie zaleca się kontrolowanie stężenia sakwinawiru w osoczu(patrz punkt 4.4).
    Inhibitory fuzji HIV
    Enfuwirtyd (sakwinawir / rytonawir1000/100 mg dwa razy na dobę)Sakwinawir Enfuwirtyd Nie stwierdzono klinicznie znaczących interakcji.Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania.
    Antagoniści receptora CCR5 HIV
    Marawirok 100 mg dwa razy na dobę (sakwinawir / rytonawir 1000/100 mg dwa razy na dobę)Marawirok: AUC12 ↑ 8,77, Marawirok: Cmax ↑ 3,78Stężenia sakwinawiru i rytonawiru nie były mierzone, spodziewany brak wpływu.Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania sakwinawiru i rytonawiru. Dawkę marawiroku należy zmniejszyć do 150 mg dwa razy na dobę i monitorowaćstężenie.
    Produkty lecznicze zawierające kobicystat
    KobicystatNie oceniano interakcji z produktem Invirase i rytonawirem. Nie zaleca się stosowania kobicystatu w skojarzeniu ze schematami leczenia zawierającymi rytonawir, z powodu podobnego wpływu kobicystatu irytonawiru na CYP3A.Nie zaleca się jedoczesnego podawania produktu Invirase i rytonawiru z produktami leczniczymi zawierającymi kobicystat (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy w zależności od działania terapeutycznego (dawka produktu Invirasezastosowana w badaniu)InterakcjaZalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
    Inne produkty lecznicze Antagonisci adrenoreceptora alfa-1
    AlfuzosynaPrzypuszcza się, że jednoczesne stosowanie alfuzosyny z sakwinawirem wzmocnionym rytonawirem może zwiększać stężenie alfuzosyny w osoczu.Przeciwwskazane w skojarzeniu z produktem Invirase podawanym z rytonawirem z powodu możliwości zwiększenia stężenia alfuzosyny, co może powodować wystąpienie niedociśnienia i potencjalnie zagrażających życiu zaburzeńrytmu serca.
    Leki przeciwarytmiczne
    BeprydylLidokaina (podawana ogólnie)Chinidyna Hydrochinidyna (sakwinawir / rytonawir)Stężenie beprydylu, lidokainy (podawanej ogólnie), chinidyny lub hydrochinidyny może ulec zwiększeniu w przypadku równoczesnego stosowania preparatu Invirase w skojarzeniu z rytonawirem.Przeciwwskazane w skojarzeniu z produktem Invirase podawanym z rytonawirem z powodu możliwości wystąpienia zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca (patrz punkty 4.3 i4.4).
    Amiodaron Flekainid Propafenon(sakwinawir / rytonawir)Stężenia amiodaronu, flekainidu i propafenonu mogą ulec zwiększeniu podczas równoczesnego podawania preparatu Invirase w skojarzeniu z rytonawirem.Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca stosowanie tych leków w skojarzeniu z sakwinawirem i rytonawiremjest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
    Dofetylid(sakwinawir / rytonawir)Chociaż nie przeprowadzono szczegółowych badań, jednoczesne stosowanie produktu Invirase w skojarzeniu z rytonawirem z produktami leczniczymi, które głównie metabolozowane są przez układ CYP3A4, może powodować zwiększenie stężenia tychproduktów leczniczych w osoczu.Przeciwwskazany w skojarzeniu z produktem Invirase podawanym z rytonawirem z powodu możliwości wystąpienia zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca (patrz punkty 4.3 i 4.4).
    Ibutylid Sotalol(sakwinawir / rytonawir)Przeciwwskazany w skojarzeniu z produktem Invirase podawanym z rytonawirem z powodu możliwości wystąpienia zagrażających życiu zaburzeńrytmu serca (patrz punkty 4.3 i 4.4).
    Leki przeciwzakrzepowe
    Warfaryna(sakwinawir / rytonawir)Stężenie warfaryny może ulec zmianie w przypadku jednoczesnego stosowania produktu Invirase zrytonawirem.Zaleca się monitorowanie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego INR (ang.international normalized ratio).
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy w zależności od działania terapeutycznego (dawka produktu Invirasezastosowana w badaniu)InterakcjaZalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
    Leki przeciwdrgawkowe
    - Karbamazepina Fenobarbital Fenytoina(sakwinawir / rytonawir)Nie badano interakcji z produktem Invirase i rytonawirem. Te produkty lecznicze będą indukowały CYP3A4 i w rezultacie mogą zmniejszać stężenie sakwinawiru.Stosować z zachowaniem ostrożności.Zaleca się monitorowanie stężenia sakwinawiru w osoczu (patrz punkt 4.4).
    Leki przeciwdepresyjne
    Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (np. amitryptylina, imipramina, klomipramina) (sakwinawir / rytonawir)Podawanie produktu Invirase i rytonawiru może powodować zwiększenie stężenia trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych.Przeciwwskazane w skojarzeniu z produktem Invirase podawanym z rytonawirem z powodu możliwości wystąpienia zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca (patrz punkty 4.3 i4.4).
    MaprotylinaWydaje się, że metabolizm maprotyliny przebiega z udziałem izoenzymów CYP2D6 i CYP1A2 cytochromu P450. Związane z wydłużeniem odstępu QTc.Przeciwwskazana w skojarzeniu z produktem Invirase z rytonawirem ze względu na potencjalnie zagrażające życiu zaburzenia rytmu serca (patrz punkty 4.3 i4.4).
    Nefazodon(sakwinawir / rytonawir)Nie oceniano interakcji z sakwinawirem i rytonawirem. Nefazodon hamuje CYP3A4. Stężenie sakwinawiru może się zwiększyć.Skojarzenie niezalecane. Stosować z zachowaniem ostrożności ze względu na możliwość zaburzeń rytmu serca. Zaleca się monitorowanie toksycznościsakwinawiru (patrz punkt 4.4).
    Trazodon(sakwinawir / rytonawir)Stężenia trazodonu w osoczu mogą się zwiększyć.Po jednoczesnym podaniu trazodonu i rytonawiru obserwowano działania niepożądane, takie jak nudności, zawroty głowy, niedociśnienie tętnicze i omdlenie.Przeciwwskazany w skojarzeniu z produktem Invirase podawanym z rytonawirem z powodu możliwości wystąpienia zagrażających życiu zaburzeńrytmu serca (patrz punkty 4.3 i 4.4).
    Leki przeciw skazie moczanowej
    KolchicynaPrzypuszcza się, że jednoczesne stosowanie kolchicyny z sakwinawirem wzmocnionym rytonawirem może zwiększać stężenie kolchicyny w osoczu z powodu hamowania glikoproteiny P i (lub) CYP3A4 przez inhibiotor proteazy.Ze względu na możliwe zwiększenie toksyczności związanej z przyjmowaniem kolchicyny (zdarzenia mięśniowo-nerwowe, w tym rabdomioliza), nie zaleca się jednoczesnego stosowania kolchicyny z sakwinawirem wzmocnionym rytonawirem, w szczególności u pacjentów z zaburzoną czynnością nereklub wątroby (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy w zależności od działania terapeutycznego (dawka produktu Invirasezastosowana w badaniu)InterakcjaZalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
    Leki przeciwhistaminowe
    Terfenadyna Astemizol(sakwinawir / rytonawir)Terfenadyna AUC ↑; następstwem tego jest wydłużenie odstępów QTc. Możliwość wystąpienia podobnych interakcji w przypadku astemizolu.Przeciwwskazane w skojarzeniu z produktem Invirase podawanym z rytonawirem ze względu na potencjalnie zagrażające życiu zaburzenia rytmu serca (patrzpunkty 4.3 i 4.4).
    Mizolastyna (sakwinawir / rytonawir)Przeciwwskazana w skojarzeniu z produktem Invirase podawanym z rytonawirem z powodu możliwości wystąpienia zagrażających życiu zaburzeńrytmu serca (patrz punkty 4.3 i 4.4).
    Leki stosowane w zakażeniach
    - Klarytromycyna (sakwinawir / rytonawir)Nie oceniano interakcji w przypadku podawania z produktem Invirase i rytonawirem.Klarytromycyna jest substratem CYP3A4 i jest związana z wydłużeniem odstępu QT.Przeciwwskazana w skojarzeniu z produktem Invirase podawanym z rytonawirem z powodu możliwości wystąpienia zagrażających życiu zaburzeńrytmu serca (patrz punkty 4.3 i 4.4).
    Klarytromycyna500 mg dwa razy na dobę (niewzmocniony sakwinawir 1200 mg trzy razy na dobę)Sakwinawir AUC ↑ 177 % Sakwinawir Cmax ↑ 187 % Klarytromycyna AUC ↑ 40 % Klarytromycyna Cmax ↑ 40 %Przeciwwskazana w skojarzeniu z produktem Invirase podawanym z rytonawirem z powodu możliwości wystąpienia zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca (patrz punkty 4.3 i4.4).
    - Erytromycyna (sakwinawir / rytonawir)Nie oceniano interakcji z produktem Invirase i rytonawirem.Erytromycyna jest substratem CYP3A4 i jest związana z wydłużeniem odstępu QT.Przeciwwskazana w skojarzeniu z produktem Invirase podawanym z rytonawirem z powodu możliwości wystąpienia zagrażających życiu zaburzeńrytmu serca (patrz punkty 4.3 i 4.4).
    Erytromycyna250 mg cztery razy na dobę (niewzmocniony sakwinawir 1200 mg trzy razy na dobę)Sakwinawir AUC ↑ 99 % Sakwinawir Cmax ↑ 106 %Przeciwwskazana w skojarzeniu z produktem Invirase podawanym z rytonawirem z powodu możliwości wystąpienia zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca (patrz punkty 4.3 i 4.4).
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy w zależności od działania terapeutycznego (dawka produktu Invirasezastosowana w badaniu)InterakcjaZalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
    Kwas fusydowy (sakwinawir / rytonawir)Nie przeprowadzono badań. Jednoczesne podawanie kwasu fusydowego i produktu Invirase z rytonawirem może powodować zwiększenie stężenia zarówno kwasu fusydowego, jak i sakwinawiru zrytonawirem w osoczu krwi.
    - Antybiotyki streptograminowe (sakwinawir / rytonawir)Nie badano interakcji z produktem Invirase wzmocnionym rytonawirem. Antybiotyki streptograminowe, takie jak chinuprystyna i dalfoprystyna, hamują CYP3A4. Może się zwiększyć stężenie sakwinawiru.Stosować ostrożnie w związku z możliwością wystąpienia zaburzeń rytmu serca. Zaleca się monitorowanie toksyczności sakwinawiru (patrz punkt 4.4).
    - Halofantryna Pentamidyna Sparfloksacyna (sakwinawir / rytonawir)Przeciwwskazane w skojarzeniu z produktem Invirase podawanym z rytonawirem z powodu możliwości wystąpienia zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca (patrz punkty 4.3 i4.4).
    Leki przeciwgrzybicze
    Ketokonazol 200 mg raz na dobę(sakwinawir / rytonawir 1000/100 mg dwa razy na dobę)Sakwinawir AUC  Sakwinawir Cmax  Rytonawir AUC  Rytonawir Cmax  Ketokonazol AUC ↑ 168% (90% CI 146%-193%)Ketokonazol Cmax ↑ 45% (90% CI 32%-59%)Nie jest wymagane dostosowanie dawki sakwinawiru i rytonawiru w przypadku jednoczesnego podawania ketokonazolu w dawce  200 mg/dobę. Nie zaleca się stosowania dużych dawek ketokonazolu(> 200 mg/dobę).
    Itrakonazol(sakwinawir / rytonawir)Nie badano interakcji z produktemInvirase i rytonawirem.
    Itrakonazol jest umiarkowanie silnym inhibitorem izoenzymu CYP3A4. Możliwe są interakcje.Należy stosować z ostożnością ze względu na możliwość zaburzeń rytmu serca. Zaleca się monitorowanie toksyczności sakwinawiru(patrz punkt 4.4).
    Flukonazol / mykonazol (sakwinawir / rytonawir)Nie oceniano interakcji z produktem Invirase i rytonawirem. Oba produkty są inhibitorami CYP3A4 i mogą zwiększać stężenie sakwinawiru w osoczu.Należy stosować z ostożnością ze względu na możliwość zaburzeń rytmu serca. Zaleca się monitorowanietoksyczności sakwinawiru (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy w zależności od działania terapeutycznego (dawka produktu Invirasezastosowana w badaniu)InterakcjaZalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
    Leki przeciwprątkowe
    Ryfampicyna 600 mg raz na dobę(sakwinawir / rytonawir 1000/100 mg dwa razy na dobę)W badaniu klinicznym po 1 do 5 dniach jednoczesnego stosowania u 11 z 17 (65%) zdrowych ochotników wystąpiły objawy ciężkiego uszkodzenia komórek wątrobowych z > 20-krotnym zwiększeniemaktywności aminotransferaz powyżej górnej granicy normy.Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z produktem Invirase i rytonawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
    Ryfabutyna 150 mg co 3 doby(sakwinawir / rytonawir 1000/100 mg dwa razy na dobę) u zdrowych ochotnikówSakwinawir AUC0-12  13% (90% CI: 31 - 9↑)Sakwinawir Cmax  15% (90% CI: 32 - 7↑)Rytonawir AUC0-12 (90% CI: 10 - 9↑)Rytonawir Cmax (90% CI: 8 - 7↑)Ryfabutyna, aktywna część* AUC0-72 ↑ 134%(90% CI 109%-162%)Ryfabutyna, aktywna część* Cmax ↑ 130%(90% CI 98%-167%)Ryfabutyna AUC0-72 ↑ 53% (90% CI 36%-73%)Ryfabutyna Cmax ↑ 86% (90% CI 57%-119%)* Suma ryfabutyny i metabolitu 25- O-deacetyloryfabutynyAby zapobiec możliwości rozwoju oporności na ryfabutynę u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i gruźlicą, zalecana dawka ryfabutyny wynosi 150 mg co 2 doby lub trzy razy na tydzień przy niezmienionej dawce sakwinawiru/rytonawiru (1000/100 mg dwa razy na dobę).Zalecane jest monitorowanie neutropenii i aktywności enzymów wątrobowych z powodu spodziewanego zwiększenia ekspozycji na ryfabutynę.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy w zależności od działania terapeutycznego (dawka produktu Invirasezastosowana w badaniu)InterakcjaZalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
    Leki przeciwpsychotyczne
    LurazydonW związku z zahamowaniem CYP3A przez sakwinawir/rytonawir oczekuje się zwiększenia stężeń lurazydonu.Jednoczesne stosowanie produktu Invirase z lurazydonem jest przeciwwskazane ze względu na możliwość zwiększenia toksyczności związanej zlurazydonem (patrz punkt 4.3).
    KwetiapinaW związku z hamowaniem CYP3A przez sakwinawir/rytonawir oczekuje się zwiększenia stężeń kwetiapiny.Jednoczesne stosowanie produktu Invirase z kwetiapiną jest przeciwwskazane ze względu na możliwość zwiększenia toksyczności związanej z kwetiapiną.Zwiększenie stężenia kwetiapiny w osoczu może prowadzić do śpiączki (patrzpunkt 4.3).
    Pimozyd(sakwinawir / rytonawir)W przypadku jednoczesnego stosowania produktu Invirase i rytonawiru może zwiększyć się stężenie pimozydu.Pimozyd jest substratem CYP3A4 i jest związany z wydłużeniem odstępu QT.Przeciwwskazany w skojarzeniu z produktem Invirase podawanym z rytonawirem z powodu możliwości wystąpienia zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca (patrz punkty 4.3 i4.4).
    Klozapina Haloperydol Chloropromazyna Mezorydazyna Pochodne fenotiazyny SertyndolSultopryd Tiorydazyna Zyprazydon(sakwinawir / rytonawir)Przeciwwskazane w skojarzeniu z produktem Invirase podawanym z rytonawirem z powodu możliwości wystąpienia zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca (patrz punkty 4.3 i 4.4).
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy w zależności od działania terapeutycznego (dawka produktu Invirasezastosowana w badaniu)InterakcjaZalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
    Benzodiazepiny
    Midazolam 7,5 mgdawka pojedyncza (podanie doustne)(sakwinawir / rytonawir 1000/100 mg dwa razy na dobę)Midazolam AUC ↑ 12,4–krotne Midazolam Cmax ↑ 4,3–krotne Midazolam t1/2 ↑ od 4,7 godzin do 14,9 godzin.Nie są dostępne dane dotyczące jednoczesnego stosowania sakwinawiru wzmocnionego rytonawirem z midazolamem podawanym dożylnie. Badania dotyczące innych modulatorów CYP3A oraz midazolamu stosowanego dożylnie sugerują możliwość 3-4 krotnego zwiększenia stężenia midazolamu w osoczu.Jednoczesne stosowanie preparatu Invirase z rytonawirem i midazolamu podawanego doustnie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W przypadku jednoczesnego stosowania preparatu Invirase i midazolamu podawanego parenteralnie należy zachować ostrożność.Jednoczesne stosowanie preparatu Invirase z midazolamem podawanym dożylnie powinno być prowadzone na oddziale intensywnej terapii lub podobnych oddziałach, które mogą zapewnić ścisły nadzór kliniczny i odpowiednią opiekę medyczną w przypadku wystąpienia zahamowania czynności ośrodka oddechowego i (lub) przedłużającej się sedacji.Należy rozważyć dostosowanie dawkowania, szczególnie w przypadku, jeżeli będzie podana więcej niż jedna dawkamidazolamu.
    Alprazolam Klorazepan Diazepam Flurazepam(sakwinawir / rytonawir)Stężenie tych produktów leczniczych może ulec zwiększeniu w przypadku jednoczesnego stosowania z preparatem Invirase i rytonawirem.Konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjentów, czy nie występuje u nich działanie sedatywne. Konieczne może być zmniejszenie dawkibenzodiazepin.
    Triazolam(sakwinawir / rytonawir)Podczas równoczesnego stosowania preparatu Invirase i rytonawiru stężenie triazolamu może ulec zwiększeniu.Triazolam jest przeciwwskazany w przypadku stosowania sakwinawiru i rytonawiru ze względu na potencjalne ryzyko wydłużenia lub zwiększenia działania sedatywnego oraz zahamowania czynnościośrodka oddechowego (patrz punkt 4.3).
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy w zależności od działania terapeutycznego (dawka produktu Invirasezastosowana w badaniu)InterakcjaZalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
    Antagoniści kanałów wapniowych
    Felodypina, nifedypina, nikardypina, diltiazem, nimodypina, werapamil, amlodypina, nislodypina, isradypina(sakwinawir / rytonawir)Stężenie tych produktów leczniczych może ulec zwiększeniu w przypadku jednoczesnego stosowania z preparatem Invirase i rytonawirem.Zaleca się ostrożność i ścisłe kliniczne monitorowanie pacjentów.
    Kortykosteroidy
    - Deksametazon (sakwinawir / rytonawir)Nie badano interakcji z produktem Invirase i rytonawirem.Deksametazon pobudza CYP3A4 imoże powodować zmniejszenie stężenia sakwinawiru.Stosować z ostrożnością. Zaleca się monitorowanie stężenia sakwinawiru w osoczu (patrz punkt 4.4).
    Flutykazonu propionian 50 μg cztery razy na dobę, donosowo(rytonawir 100 mg dwa razy na dobę)Flutykazonu propionian ↑ Endogenny kortyzol  86%(90% przedział ufności, 82-89%). Bardziej nasilonych działań można oczekiwać, kiedy propionian flutykazonu stosowany jest w postaci wziewnej. Zgłaszano występowanie ogólnoustrojowego działania glikokortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy, u pacjentów otrzymujących rytonawir jednocześnie z propionianem flutykazonu podawanym donosowo lub wziewnie; takie działanie może występować również w przypadku innych glikokortykosteroidów metabolizowanych z udziałem P450 3A, np. budezonidu.Wpływ dużej ogólnoustrojowej ekspozycji na flutykazon na stężenia rytonawiru w surowicy nie jest jeszcze znany.Nie zaleca się jednoczesnego podawania wzmocnionego sakwinawiru z propionianem flutykazonu oraz z innymi glikokortykosteroidami metabolizowanymi z udziałem P450 3A (np. budezonid), chyba że spodziewane korzyści wynikające z leczenia przewyższają potencjalne ryzyko ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć zmniejszenie dawki glikokortykosteroidu wraz z dokładnym kontrolowaniem działania miejscowego i ogólnoustrojowego, lub zmienić glikokortykosteroid na taki, który nie jest substratem CYP3A4 (np. beklometazon). Ponadto, w przypadku odstawiania glikokortykosteroidów może być konieczne stopniowe zmniejszanie dawki przezdłuższy okres.
    Antagoniści receptora endoteliny
    BozentanNie badano. Jednoczesne stosowanie bozentanu z sakwinawirem wzmocnionym rytonawirem może zwiększać stężenie bozentanu w osoczu i zmniejszać stężenie sakwinawiru i rytonawiru w osoczu.Może być konieczne dostosowanie dawkowania bozentanu. W przypadku jednoczesnego stosowania bozentanu z sakwinawirem wzmocnionym rytonawirem, należy monitorować tolerancję bozentanu przez pacjenta.Również zaleca się monitorowanie leczeniazakażenia HIV.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy w zależności od działania terapeutycznego (dawka produktu Invirasezastosowana w badaniu)InterakcjaZalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
    Produkty lecznicze, które są substratami dla glikoproteiny P Glikozydy naparstnicy
    Digoksyna 0,5 mg dawka pojedyncza (sakwinawir / rytonawir1000/100 mg dwa razy na dobę)Digoksyna AUC0-72 ↑ 49% Digoksyna Cmax ↑ 27%Stężenie digoksyny może zmieniać się w czasie. Znacznego zwiększenia stężenia digoksyny można spodziewać się u pacjentów, u których rozpoczyna się leczenie sakwinawirem i rytonawirem, aktórzy już są leczeni digoksyną.Podczas jednoczesnego stosowania preparatu Invirase i rytonawirem oraz digoksyną należy zachować ostrożność. Należy monitorować stężenie digoksyny w surowicy i w razie konieczności zmniejszyć dawkę digoksyny.
    Antagoniści receptorów histaminowych H2
    (sakwinawir / rytonawir)Nie badano interakcji z produktem Invirase i rytonawirem.Sakwinawir AUC ↑ 67%Zwiększenie ekspozycji nie wydaje się mieć znaczenia klinicznego. Nie zaleca siędostosowania dawki sakwinawiru.
    Inhibitory reduktazy HMG-CoA
    Prawastatyna Fluwastatyna (sakwinawir / rytonawir)Nie badano interakcji. Metabolizm prawastatyny i fluwastatyny nie jest zależny od CYP3A4. Nie można wykluczyć interakcji poprzez wpływna transport białek.Interakcje nie są znane. Jeżeli nie jest dostępne inne leczenie, należy stosować pod ścisłą kontrolą (patrz punkt 4.4).
    Symwastatyna Lowastatyna (sakwinawir / rytonawir)Symwastatyna ↑↑ Lowastatyna ↑↑Ich stężenie w osoczu jest wysoce zależne od metabolizmu z udziałem CYP3A4.Zwiększone stężenia symwastatyny i lowastatyny mogą powodować rabdomiolizę. Jednoczesne stosowanie tych produktów leczniczych z preparatem Invirase i rytonawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt4.3).
    Atorwastatyna (sakwinawir / rytonawir)Metabolizm atorwastatyny jest w mniejszym stopniu zależny od CYP3A4.W przypadku równoczesnego stosowania z preparatem Invirase i rytonawirem, należy podać możliwie najmniejszą dawkę atorwastatyny. Pacjent powinien być ściśle monitorowany, czy nie występują u niego przedmiotowe i podmiotowe objawy miopatii (osłabienie mięśni, bóle mięśni, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej w osoczu) (patrzpunkt 4.4).
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Interakcje
    - Ranitydyna - Ranitydyna (niewzmocniony sakwinawir)
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy w zależności od działania terapeutycznego (dawka produktu Invirasezastosowana w badaniu)InterakcjaZalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
    Leki immunosupresyjne
    TakrolimusTakrolimus jest substratem CYP3A4 i glikoproteiny P. W przypadku równoczesnego stosowania takrolimusu z sakwinawirem wzmocnionym rytonawirem spodziewane jest zwiększenie stężenia takrolimusu w osoczu.Stosowanie takrolimusu może byćzwiązane z zaburzeniami rytmu serca typu torsade de pointes.Przeciwwskazane jest równoczesne stosowanie z produktem Invirase z rytonawirem z powodu możliwości wystąpienia, zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca (patrz punkty 4.3 i 4.4).
    CyklosporynaRapamycyna (sakwinawir / rytonawir)W przypadku równoczesnego stosowania preparatu Invirase z rytonawirem stężenia tych produktów leczniczych zwiększają się kilkakrotnie.W przypadku jednoczesnego stosowania z preparatem Invirase i rytonawirem konieczne jest dokładne monitorowanie stężenia terapeutycznego tych lekówimmunosupresyjnych.
    Długo działający agoniści receptorów beta2-adrenergicznych
    SalmeterolPrzypuszcza się, że jednoczesne stosowanie salmeterolu z sakwinawirem wzmocnionym rytonawirem może zwiększać stężenie salmeterolu w osoczu.Skojarzenie nie jest zalecane, ponieważ może powodować zwiększone ryzyko niepożądanych incydentów sercowo-naczyniowych związanych z salmeterolem, takich jak wydłużenie odstępu QT, kołatanie serca iczęstoskurcz zatokowy (patrz punkt 4.4).
    Opioidowe leki przeciwbólowe
    Metadon 60-120 mg raz na dobę(sakwinawir / rytonawir 1000/100 mg dwa razy na dobę)Metadon AUC  19%(9% do 29%, przedział ufności90%).U żadnego z 12 pacjentów nie wystąpiły objawy odstawienne.Przeciwwskazany w skojarzeniu z produktem Invirase podawanym z rytonawirem z powodu możliwości wystąpienia zagrażających życiu zaburzeńrytmu serca (patrz punkty 4.3 i 4.4).
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy w zależności od działania terapeutycznego (dawka produktu Invirasezastosowana w badaniu)InterakcjaZalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
    Doustne środki antykoncepcyjne
    Etynyloestradiol (sakwinawir / rytonawir)W przypadku równoczesnego stosowania preparatu Invirase z rytonawirem stężenie etynyloestradiolu może ulec zmniejszeniu.W przypadku równoczesnego podawania doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny należy rozważyć zastosowanie alternatywnych lub dodatkowych metod antykoncepcyjnych (patrzpunkt 4.4).
    Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5)
    Syldenafil(sakwinawir / rytonawir)Nie oceniano interakcji z produktemInvirase i rytonawirem.
    Syldenafil 100 mg (pojedyncza dawka) (niewzmocniony sakwinawir 1200 mg trzy razy na dobę)Sakwinawir  Syldenafil Cmax ↑ 140% Syldenafil AUC ↑ 210%- Syldenafil jest substratem dla CYP3A4.Przeciwwskazany w skojarzeniu z produktem Invirase podawanym z rytonawirem z powodu możliwości wystąpienia zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca (patrz punkty 4.3 i4.4).
    Wardenafil(sakwinawir / rytonawir)W przypadku równoczesnego podawania z produktem Invirase i rytonawirem stężenie wardenafilu może ulec zwiększeniu.Przeciwwskazany w skojarzeniu z produktem Invirase podawanym z rytonawirem z powodu możliwości wystąpienia zagrażających życiu zaburzeńrytmu serca (patrz punkty 4.3 i 4.4).
    Tadalafil(sakwinawir / rytonawir)W przypadku równoczesnego podawania z preparatem Invirase i rytonawirem stężenie tadalafilu może ulec zwiększeniu.Przeciwwskazany w skojarzeniu z produktem Invirase podawanym z rytonawirem z powodu możliwości wystąpienia zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca (patrz punkty 4.3 i4.4).
    Inhibitory pompy protonowej
    Omeprazol 40 mg raz na dobę (sakwinawir / rytonawir 1000/100 mg dwa razy na dobę)Sakwinawir AUC ↑ 82%(90% przedział ufności 44-131%) Sakwinawir Cmax ↑ 75%(90% przedział ufności 38-123%)Rytonawir Skojarzenie nie jest zalecane.
    Inne inhibitory pompy protonowej (sakwinawir / rytonawir 1000/100 mg dwarazy na dobę)Nie są dostępne dane na temat jednoczesnego stosowania innych inhibitorów pompy protonowej zproduktem Invirase i rytonawirem.Skojarzenie nie jest zalecane.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy w zależności od działania terapeutycznego (dawka produktu Invirasezastosowana w badaniu)InterakcjaZalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
    Inhibitory kinazy tyrozynowej
    Wszystkie inhibitory kinazy tyrozynowej z ryzykiem wydłużenia odstępu QT, np. dazatynib, sunitynibNie badano interakcji z produktem Invirase podawanym z rytonawirem.Przeciwwskazane w skojarzeniu z produktem Invirase podawanym z rytonawirem z powodu możliwości wystąpienia zagrażających życiu zaburzeńrytmu serca (patrz punkty 4.3 i 4.4).
    Inne
    Alkaloidy sporyszu (np. ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina i metylergonowina) (sakwinawir / rytonawir)Jednoczesne stosowanie preparatu Invirase z rytonawirem może spowodować zwiększenie stężenia alkaloidów sporyszu i w konsekwencji, zwiększenie ryzyka wystąpienia objawów ostrejtoksyczności.Jednoczesne stosowanie produktu Invirase z rytonawirem i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
    - Sok grapefruitowy (sakwinawir / rytonawir)- Nie oceniano interakcji zpreparatem Invirase i rytonawirem.
    - Sok grapefruitowy (dawka pojedyncza) (niewzmocniony sakwinawir)większym stężeniu)- Nie wydaje się, aby to zwiększenie było istotne z klinicznego punktu widzenia. Nie jest wymagane dostosowaniedawki.
    - Kapsułki zawierające czosnek(sakwinawir / rytonawir)- Nie oceniano interakcji zpreparatem Invirase i rytonawirem.
    - Kapsułki zawierające czosnek(przybliżona dawka stanowiąca równowartość dwóch 4-gramowych ząbków czosnku na dobę) (niewzmocniony sakwinawir 1200 mg trzy razy na dobę)- Sakwinawir AUC  51% Sakwinawir Ctrough  49% (po 8 godzinach po podaniu dawki) Sakwinawir Cmax  54%.- Pacjenci leczeni sakwinawirem nie mogą przyjmować kapsułek zawierających czosnek ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia sakwinawiru w osoczu oraz utraty odpowiedzi wirusologicznej i wystąpienia oporności na jeden lub więcej leków stosowanych w leczeniuprzeciwretrowirusowym.
    - Ziele dziurawca(Hypericum perforatum) (sakwinawir / rytonawir)Nie oceniano interakcji z produktem Invirase i rytonawirem.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Interakcje
    - Sakwinawir ↑ 50% (sok grapefruitowy o normalnym stężeniu) - Sakwinawir ↑ 100% (sok grapefruitowy o dwukrotnie
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy w zależności od działania terapeutycznego (dawka produktu Invirasezastosowana w badaniu)InterakcjaZalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
    - Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) (niewzmocniony sakwinawir)Stężenie niewzmocnionego sakwinawiru w osoczu może ulec zmniejszeniu w przypadku jednoczesnego stosowania preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum). Jest to spowodowane indukcją przez ziele dziurawca enzymów biorących udział w metabolizmie leku i (lub) transportu białek.Preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca nie należy przyjmować jednocześnie z produktem Invirase. Jeśli pacjent już stosuje preparaty zawierające ziele dziurawca, należy przerwać ich stosowanie, sprawdzić miano wirusa oraz, jeśli to możliwe, stężenia sakwinawiru. Po zaprzestaniu przyjmowania ziela dziurawca, stężenie sakwinawiru może ulec zwiększeniu i konieczne może być dostosowanie dawki sakwinawiru. Działanie indukujące spowodowane zielem dziurawca może utrzymywać przez co najmniej dwa tygodnie po zaprzestaniuleczenia.
    Inne możliwe interakcjeProdukty lecznicze będące substratami dla CYP3A4
    m.in. dapson, dyzopiramid, chinina, fentanyl i alfentanylChociaż nie przeprowadzono specyficznych badań, równoczesne podawanie preparatu Invirase i rytonawiru z produktami leczniczymi, które są metabolizowane głównie przez CYP3A4 może doprowadzić do zwiększenia stężenia tychproduktów leczniczych w osoczu.Przeciwwskazane w skojarzeniu z produktem Invirase podawanym z rytonawirem z powodu możliwości wystąpienia zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca (patrz punkty 4.3 i 4.4).
    Produkty lecznicze wpływające na przewód pokarmowy
    MetoklopramidNie zostało wyjaśnione, czy produkty lecznicze skracające czas pasażu przez przewód pokarmowy mogą zmniejszać stężeniesakwinawiru w osoczu.
    Cyzapryd(sakwinawir / rytonawir)Chociaż nie przeprowadzono szczegółowych badań, jednoczesne stosowanie produktu Invirase w skojarzeniu z rytonawirem z produktami leczniczymi, które głównie metabolozowane są przez układ CYP3A4, może powodowaćzwiększenie stężenia tych produktów leczniczych w osoczu.Przeciwwskazany w skojarzeniu z produktem Invirase podawanym z rytonawirem z powodu możliwości wystąpienia zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca (patrz punkty 4.3 i 4.4).
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Interakcje
    Produkt leczniczy w zależności od działania terapeutycznego (dawka produktu Invirasezastosowana w badaniu)InterakcjaZalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
    Dyfemanil(sakwinawir / rytonawir)Przeciwwskazany w skojarzeniu z produktem Invirase podawanym z rytonawirem z powodu możliwości wystąpienia zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca (patrz punkty 4.3 i4.4).
    Leki rozszerzające naczynia (obwodowe)
    Winkamina podawana dożylniePrzeciwwskazany w skojarzeniu z produktem Invirase podawanym z rytonawirem z powodu możliwości wystąpienia zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca (patrz punkty 4.3 i4.4).
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Interakcje
    Objaśnienia:  zmniejszenie, ↑ zwiększenie,  bez zmian, ↑↑ znaczące zwiększenie
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża: Ocena wyników z badań na zwierzętach nie wskazuje na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ na rozwój zarodka lub płodu, przebieg ciąży oraz rozwój około- i pourodzeniowy. Doświadczenie kliniczne ze stosowaniem sakwinawiru u kobiet w ciąży jest ograniczone. Rzadko donoszono o występowaniu wrodzonych wad rozwojowych i innych nieprawidłowości (niebędących wrodzonymi wadami rozwojowymi) u dzieci kobiet, które w trakcie ciąży otrzymywały sakwinawir w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Jednak, dotychczasowe, dostępne dane są niewystarczające i nie określono specyficznych zagrożeń dla płodu związanych z podawaniem leku. Dlatego też sakwinawir może być stosowany w ciąży tylko w przypadku, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią: Brak jest badań na zwierzętach laboratoryjnych i badań u ludzi dotyczących wydzielania sakwinawiru do mleka.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Nie można ocenić ryzyka wystąpienia niepożądanych reakcji na sakwinawir u karmionych piersią niemowląt. Dlatego karmienie piersią należy przerwać przed rozpoczęciem przyjmowania sakwinawiru. Aby uniknąć przeniesienia zakażenia wirusem HIV, zaleca się, aby kobiety zakażone HIV w żadnym wypadku nie karmiły piersią niemowląt.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Invirase może wpływać w niewielkim stopniu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia preparatem Invirase zgłaszano zawroty głowy, zmęczenie oraz zaburzenia widzenia. Nie prowadzono badań dotyczących wpływu sakwinawiru na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dostępne są ograniczone dane z dwóch badań klinicznych, w których bezpieczeństwo sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich (w dawce 1000 mg dwa razy na dobę) stosowanego w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę) przez co najmniej 48 tygodni oceniano u 311 pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi, które mogły wiązać się w co najmniej możliwym stopniu z przyjmowaniem sakwinawiru wzmocnionego rytonawirem (działaniami niepożądanymi) w ramach leczenia przeciwretrowirusowego były: nudności, biegunka, uczucie nadmiernego zmęczenia, wymioty, wzdęcia i bóle brzucha. Najcięższymi (stopień 3 i 4) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: niedokrwistość, cukrzyca, biegunka, nudności, wymioty i zmęczenie.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Działania niepożądane
    W celu uzyskania kompleksowych zaleceń dotyczących dostosowania dawkowania i informacji na temat związanych ze stosowaniem leku działań niepożądanych rytonawiru i innych produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z sakwinawirem lekarze powinni zapoznać się z treścią Charakterystyki Produktu Leczniczego dla każdego z tych produktów leczniczych. b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane w dwóch głównych badaniach dotyczących stosowania sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich (w dawce 1000 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę) przez co najmniej 48 tygodni przedstawiono w Tabeli 2. Lista obejmuje również działania niepożądane (zarówno ciężkie, jak i nie- ciężkie) zgłaszane spontanicznie po wprowadzeniu leku do obrotu, dla których nie da się wykluczyć zależności przyczynowej z przyjmowaniem sakwinawiru. Działania niepożądane przedstawione są zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Działania niepożądane
    Częstość występowania działań niepożądanych przedstawiono zgodnie z następującą konwencją MedDRA: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do < 1/10), niezbyt często (  1/1 000 do < 1/100), rzadko (  1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2: Częstość występowania działań niepożądanych oraz znacznych odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych u dorosłych pacjentów na podstawie badań klinicznych i zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Działania niepożądane
    Układy i narządyCzęstość występowania działaniaDziałania niepożądane
    Zaburzenia krwi i układu chłonnego
    Bardzo częstoZmniejszona liczba płytek krwi
    CzęstoNiedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby limfocytów,zmniejszenie liczby leukocytów we krwi
    Niezbyt częstoNeutropenia
    Zaburzenia oka
    Niezbyt częstoZaburzenia widzenia
    Zaburzenia układu immunologicznego
    CzęstoNadwrażliwość
    Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
    Bardzo częstoZwiększenie stężenia cholesterolu we krwi,zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi
    CzęstoCukrzyca, jadłowstręt, zwiększenie apetytu
    Niezbyt częstoZmniejszenie apetytu
    Zaburzenia psychiczne
    CzęstoZmniejszenie popędu płciowego, zaburzenia snu
    Zaburzenia układu nerwowego
    CzęstoParestezje, neuropatia obwodowa, zawrotygłowy, zaburzenia smaku, ból głowy
    Niezbyt częstoSenność, drgawki
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Działania niepożądane
    Układy i narządyCzęstość występowania działaniaDziałania niepożądane
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
    CzęstoDuszność
    Zaburzenia żołądka i jelit
    Bardzo częstoBiegunka, nudności
    CzęstoWymioty, wzdęcia, ból brzucha, ból w nadbrzuszu, zaparcia, suchość w jamie ustnej, niestrawność, odbijania ze zwracaniem treści żołądkowej, wzdęcia z oddawaniem wiatrów,wysychanie warg, luźne stolce
    Niezbyt częstoZapalenie trzustki
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
    Bardzo częstoZwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększeniestężenia lipoprotein o niskiej gęstości
    CzęstoZwiększenie stężenia bilirubiny we krwi,zwiększenie aktywności amylazy we krwi
    Niezbyt częstoZapalenie wątroby, żółtaczka
    Zaburzenia nerek i dróg moczowych
    CzęstoZwiększenie stężenia kreatyniny we krwi
    Niezbyt częstoNiewydolność nerek
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
    CzęstoŁysienie, sucha skóra, wyprysk, lipoatrofia,świąd, wysypka
    Niezbyt częstoZespół Stevensa-Johnsona, pęcherzowe zapalenieskóry
    Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
    CzęstoKurcze mięśni
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
    CzęstoOsłabienie, zmęczenie, nadmierny przyrost tkanki tłuszczowej, złe samopoczucie
    Niezbyt częstoOwrzodzenie błon śluzowych
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Działania niepożądane
    c. Opis wybranych działań niepożądanych Parametry metaboliczne W czasie leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zgłaszano zwiększoną skłonność do krwawień, w tym spontaniczne krwiaki skórne i stawowe u pacjentów chorych na hemofilię typu A i B leczonych inhibitorami proteazy (patrz punkt 4.4). Podczas leczenia inhibitorami proteazy, w szczególności w skojarzeniu z analogami nukleozydów, obserwowano: zwiększenie aktywności CK, bóle mięśniowe, zapalenie mięśni oraz rzadko rabdomiolizę (rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych). Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Działania niepożądane
    U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). d. Dzieci i młodzież Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z badania z udziałem dzieci (NV20911, n = 18), w którym bezpieczeństwo stosowania sakwinawiru w postaci kapsułek twardych (w dawce 50 mg/kg mc. dwa razy na dobę, nie więcej niż 1000 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce w postaci roztworu doustnego (3 mg/kg mc. dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała od 5 do < 15 kg, 2,5 mg/kg mc.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Działania niepożądane
    dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała od 15 do 40 kg i 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała > 40 kg) oceniano u dzieci w wieku od 4 miesięcy do 6 lat. U czterech pacjentów uczestniczących w badaniu wystąpiło pięć działań niepożądanych, które uznano za związane z leczeniem w ramach badania. Były to: wymioty (3 pacjentów), ból brzucha (1 pacjent) i biegunka (1 pacjent). W badaniu nie zaobserwowano żadnych nieoczekiwanych działań niepożądanych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Doświadczenia dotyczące przedawkowania sakwinawiru są ograniczone. Jakkolwiek ostre lub przewlekłe przedawkowanie samego sakwinawiru nie powodowało poważnych powikłań, w skojarzeniu z innymi inhibitorami proteazy obserwowano takie objawy przedmiotowe i podmiotowe, jak ogólne osłabienie, zmęczenie, biegunka, nudności, wymioty, wypadanie włosów, suchość w jamie ustnej, zmniejszone stężenie sodu we krwi, zmniejszenie masy ciała i ortostatyczny spadek ciśnienia krwi. W przypadku przedawkowania sakwinawiru nie ma swoistego antidotum. Leczenie przedawkowania sakwinawiru polega na ogólnym postępowaniu podtrzymującym, obejmującym monitorowanie parametrów życiowych i EKG oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Można rozważyć działania zapobiegające dalszemu wchłanianiu, jeśli istnieją wskazania. Ponieważ sakwinawir w dużym stopniu wiąże się z białkami, jest mało prawdopodobne, aby dializa mogła w istotny sposób dopomóc w usunięciu substancji czynnej.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Lek przeciwwirusowy, kod ATC J05A E01 Mechanizm działania: Proteaza HIV jest niezbędnym enzymem wirusowym potrzebnym do specyficznego rozdzielania poliprotein gag i gag-pol wirusa. Sakwinawir selektywnie hamuje proteazę HIV zapobiegając w ten sposób wytwarzaniu dojrzałych, zakaźnych cząstek wirusa. Wydłużenie odstępu QT i PR na elektrokardiogramie: Wpływ terapeutycznych (1000/100 mg dwa razy na dobę) oraz supraterapeutycznych (1500/100 mg dwa razy na dobę) dawek produktu Invirase w skojarzeniu z rytonawirem na odstęp QT oceniano w poczwórnie skrzyżowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo i substancją czynną (moksyfloksacyna 400 mg) badaniu na zdrowych ochotnikach, mężczyznach i kobietach, w wieku od 18 do 55 lat (N = 59). W trzecim dniu dawkowania badanie EKG prowadzono przez 20 godzin.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Jako punkt czasowy wybrano dzień 3., ponieważ we wcześniejszym 14-dniowym badaniu farmakokinetycznym z wielokrotną dawką ekspozycja farmakokinetyczna była najwyższa w tym dniu. W dniu 3. średnie wartości C max były odpowiednio około 3- i 4-krotnie większe w przypadku dawek terapeutycznych i supraterapeutycznych, w porównaniu do średniej wartości C max obserwowanej w stanie stacjonarnym po podaniu dawki terapeutycznej pacjentom zakażonym HIV. W dniu 3 górna granica jednostronnego, 95-procentowego przedziału ufności dla maksymalnej różnicy średnich w skorygowanym względem wartości wyjściowej QTcS (właściwy dla badania, skorygowany o częstość akcji serca QT), przed podaniem dawki, między grupami otrzymującymi lek aktywny i placebo wynosiła >10 ms dla dwóch grup otrzymujących leczenie produktem Invirase w skojarzeniu z rytonawirem (patrz wyniki w Tabeli 3).
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dawka supraterapeutyczna produktu Invirase w skojarzeniu z rytonawirem okazała się mieć większy wpływ na odstęp QT niż dawka terapeutyczna. Jednak nie jest pewne, czy zaobserwowano maksymalne działanie dla obu dawek. W grupie pacjentów otrzymujących dawkę terapeutyczną i supraterapeutyczną, u odpowiednio 11% i 18% pacjentów QTcS był pomiędzy 450 a 480 ms. Nie zaobserwowano wydłużenia odstępu QT > 500 ms i w badaniu nie wystąpił żaden epizod torsade de pointes (patrz także punkt 4.4). Tabela 3: Maksymalna średnia ddQTcS † (ms) w dniu 3. dla dawki terapeutycznej produktu Invirase w skojarzeniu z rytonawirem, dawki supraterapeutycznej produktu Invirase w skojarzeniu z rytonawirem oraz aktywnej kontroli moksyfloksacyną u zdrowych ochotników w badaniu Thorough QT (TQT).
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    LeczeniePunkt czasowy po dawceŚredni ddQTcSBłądstandardowyGórny 95% PUddQTcS
    Invirase/rytonawir1000/100 mg dwa razy na dobę12 godzin18,861,9122,01
    Invirase/rytonawir1500/100 mg dwa razy na dobę20 godzin30,221,9133,36
    Moksyfloksacyna^4 godziny12,181,9315,36
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    † Różnica pochodna QTcS skorygowanego względem wartości wyjściowych, przed podaniem dawki, między grupami otrzymującymi lek aktywny i placebo ^ 400 mg podawano wyłącznie w dniu 3. Uwaga: QTcS w tym badaniu był QT/RR 0319 dla mężczyzn i QT/RR 0337 dla kobiet, podobnie do korekcji wg Fridericia (QTcF=QT/RR 0333 ). W badaniu tym obserwowano także odstęp PR > 200 ms u odpowiednio 40% i 47% pacjentów otrzymujących produkt Invirase w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 1000/100 mg, dwa razy na dobę i 1500/100 mg, dwa razy na dobę w dniu 3. Odstęp PR > 200 ms obserwowano u 3% pacjentów w grupie kontrolnej otrzymującej aktywne leczenie (moksyfloksacynę) i u 5% w grupie z placebo. Maksymalne, średnie zmiany odstępu PR względem wartości początkowej przed podaniem dawki, wynosiły 25 ms i 34 ms w dwóch grupach otrzymujących Invirase w skojarzeniu z rytonawirem w dawce, odpowiednio 1000/100 mg dwa razy na dobę i 1500/100 mg dwa razy na dobę (patrz także punkt 4.4).
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Omdlenia oraz stany przedomdleniowe występowały częściej niż oczekiwano i obserwowano je częściej w grupie otrzymującej sakwinawir (11 z 13). Znaczenie kliniczne wyników tego badania z udziałem zdrowych ochotników dla stosowania produktu Invirase w skojarzeniu z rytonawirem u pacjentów zakażonych HIV jest niejasne, ale należy unikać stosowania produktu Invirase w skojarzeniu z rytonawirem w dawkach większych niż 1000/100 mg dwa razy na dobę. W 2-tygodniowym, otwartym badaniu obserwacyjnym u 23 wcześniej nieleczonych pacjentów zakażonych HIV-1, którzy rozpoczęli leczenie produktem Invirase w skojarzeniu z rytonawirem, oceniano wpływ rozpoczęcia leczenia z zastosowaniem produktu Invirase z rytonawirem w dawkach odpowiednio 500 mg i 100 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z 2 NRTI przez pierwsze 7 dni leczenia, a następnie produktu Invirase z rytonawirem w dawkach odpowiednio 1000 mg i 100 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z 2 NRTI przez kolejne 7 dni na skorygowany odstęp QT (QTc), farmakokinetykę (PK) oraz wiremię.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    EKG oraz oznaczenia PK wykonano w 3., 4., 7., 10. i 14. dniu zmodyfikowanego leczenia produktem Invirase z rytonawirem. Podstawową zmienną tego badania była maksymalna zmiana QTcF (∆QTcF dense ) względem skupionych wartości początkowych. Na podstawie porównania krzyżowego z badaniem innej populacji zmodyfikowany schemat dawkowania produktu Invirase z rytonawirem zmniejszył średnie maksymalne ∆QTcF dense w pierwszym tygodniu leczenia w porównaniu z taką samą wartością u zdrowych ochotników, którzy otrzymywali standardowy schemat dawkowania produktu Invirase z rytonawirem w 3. dniu badania TQT (tabela 4). Tylko u 2/21 (9%) pacjentów w ciągu wszystkich dni badania wystąpiła maksymalna zmiana QTcF względem skupionych wartości początkowych ≥ 30 ms po zastosowaniu zmodyfikowanego schematu dawkowania produktu Invirase z rytonawirem w populacji wcześniej nieleczonych pacjentów zakażonych HIV-1; a maksymalna średnia zmiana QTcF względem skupionych wartości początkowych wynosiła < 10 ms we wszystkich dniach badania.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wyniki te sugerują, że na podstawie porównania krzyżowego z badaniem innej populacji (tabela 4) zmodyfikowany schemat dawkowania produktu Invirase z rytonawirem zmniejsza zmienność QTc. Odsetek pacjentów z udokumentowanym wydłużeniem odstępu PR > 200 ms w tym badaniu wynosił od 3/22 (14%) (dzień 3.) do 8/21 (38%) (dzień 14.). Po zastosowaniu zmodyfikowanego schematu dawkowania produktu Invirase z rytonawirem ekspozycja na sakwinawir osiągnęła wartość maksymalną w dniu 3. i zmniejszyła się do najmniejszych wartości w dniu 7. pod wpływem indukcyjnym rytonawiru, podczas gdy w dniu 14. parametry farmakokinetycznie sakwinawiru (następujące po pełnych dawkach produktu Invirase i rytonawiru w drugim tygodniu) zbliżyły się do zakresu historycznych średnich wartości dla sakwinawiru w stanie stacjonarnym u pacjentów zakażonych HIV-1 (tabela 9).
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Średnie C max produktu Invirase w zmodyfikowanym schemacie dawkowania produktu Invirase z rytonawirem było o około 53–83% mniejsze w dniach badania u pacjentów zakażonych HIV-1 w stosunku do średniego C max osiąganego u zdrowych ochotników w dniu 3. badania TQT. Stałe zmniejszenia miana HIV-RNA obserwowano u wszystkich wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymujących Invirase z rytonawirem w zmodyfikowanym schemacie dawkowania w ciągu 2-tygodniowego okresu leczenia, co sugeruje supresję wirusa HIV w czasie badania. W zmodyfikowanym schemacie nie oceniano skuteczności długoterminowej. Tabela 4: Podsumowanie parametrów elektrokardiograficznych po zastosowaniu zmodyfikowanego schematu dawkowania produktu Invirase z rytonawirem u wcześniej nieleczonych pacjentów zakażonych HIV-1 rozpoczynających leczenie produktem Invirase z rytonawirem.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    ParametrDzień 3 500/100mg(n = 22)Dzień 4 500/100mg(n = 21)Dzień 7 500/100mg(n = 21)Dzień 101000/100mg(n = 21)Dzień 14 1000/100mg(n = 21)BadanieTQTDzień 3* (n = 57)
    Średnia maksymalna∆QTcFdense ms (SD)3,26 ±7,010,52 ±9,257,13 ±7,3611,97 ±11,557,48 ± 8,4632,2 ± 13,4
    Pacjenci z maksymalną∆QTcFdense > 30 ms (%)0002/21 (9%)029/57(51%)
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    *dane historyczne z badania Thorough QT przeprowadzonego u zdrowych ochotników. Aktywność przeciwwirusowa in vitro: Sakwinawir wykazuje działanie przeciwwirusowe w stosunku do szeregu szczepów laboratoryjnych jak również szczepów HIV-1 wyizolowanych z materiału klinicznego przy typowych wartościach EC 50 i EC 90 w zakresie odpowiednio 1-10 nM i 5-50 nM, bez widocznej różnicy pomiędzy podtypami B i nie-B. Odpowiadające im skorygowane wartości EC 50 w surowicy (50% surowica ludzka) mieściły się w zakresie od 25 nM do 250 nM. W szczepach HIV-2 wyizolowanych z materiału klinicznego stwierdzono wartości EC 50 w zakresie od 0,3 nM do 2,4 nM. Oporność Aktywność przeciwwirusowa w zależności od wyjściowego genotypu i fenotypu: Na podstawie retrospektywnej analizy badań klinicznych RESIST 1 i 2 oraz analizy dużej kohorty szpitalnej (Marcelin i wsp. 2007) opracowano genotypowe i fenotypowe kliniczne wartości graniczne prognozujące kliniczną skuteczność sakwinawiru wzmocnionego rytonawirem.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wykazano, że wyjściowy fenotyp określający wrażliwość na sakwinawir (zmiana wrażliwości w stosunku do wartości referencyjnej w badaniu PhenoSense) jest czynnikiem prognozującym wynik wirusologiczny. Zmniejszenie odpowiedzi wirusologicznej obserwowano po raz pierwszy, kiedy zmiana była większa niż 2,3-krotna, podczas gdy poprawa wirusologiczna nie była obserwowana wcale, kiedy zmiana była większa niż 12-krotna. Marcelin i wsp. (2007) zidentyfikowali dziewięć kodonów proteazy (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M), które były związane z obniżeniem odpowiedzi wirusologicznej na sakwinawir/rytonawir (1000/100 mg dwa razy na dobę) u 138 pacjentów nieleczonych uprzednio sakwinawirem. Występowanie 3 lub więcej mutacji było związane ze zmniejszoną odpowiedzią na sakwinawir/rytonawir.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zależność pomiędzy liczbą tych mutacji związanych z opornością na sakwinawir a odpowiedzią wirusologiczną została potwierdzona w niezależnym badaniu klinicznym (RESIST 1 i 2) obejmującym populację pacjentów, którzy leczeni byli większą liczbą leków, wśród których 54% było wcześniej leczonych sakwinawirem (p=0,0133, patrz tabela 5). U trzech pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie, stwierdzono przed leczeniem obecność mutacji G48V, uprzednio zidentyfikowanej in vitro jako mutacja punktowa sakwinawiru. Tabela 5: Odpowiedź wirusologiczna na sakwinawir/rytonawir w zależności od początkowej liczby mutacji związanych z opornością na sakwinawir
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Początkowa liczba mutacji związanych z opornością na sakwinawir*Marcelin i wsp. (2007)RESIST 1 i 2
    Populacja nieleczona SQVPopulacja nieleczona/leczona SQV
    N=138Zmiana miana HIV-1 RNA w stosunku do wartości początkowejpo 12-20 tygodniachN=114Zmiana miana HIV-1 RNA w stosunku do wartości początkowejpo 4 tygodniach
    035-2,242-2,04
    129-1,883-1,69
    224-1,4314-1,57
    330-0,5228-1,41
    49-0,1840-0,75
    56-0,1117-0,44
    65-0,3090,08
    70-10,24
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    * Mutacje należące do wzorca mutacji na sakwinawir: L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M Wyniki badań klinicznych z udziałem pacjentów uprzednio nieleczonych i leczonych W badaniu MaxCmin1 oceniano bezpieczeństwo i skuteczność leczenia sakwinawirem w postaci kapsułek miękkich z rytonawirem w dawce odpowiednio 1000 mg i 100 mg dwa razy na dobę oraz dwoma nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NNRTI) w porównaniu do leczenia indynawirem z rytonawirem w dawce odpowiednio 800 mg i 100 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z dwoma NRTI /NNRTI u ponad 300 pacjentów (zarówno u leczonych, jak i nigdy nieleczonych inhibitorami proteazy). Leczenie skojarzone sakwinawirem i rytonawirem wykazało większą skuteczność wirusologiczną w porównaniu z leczeniem indynawirem i rytonawirem uwzględniając fakt, że zmiana leczenia traktowana była jako niepowodzenie wirusologiczne.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W badaniu MaxCmin2 oceniano bezpieczeństwo i skuteczność leczenia sakwinawirem w postaci kapsułek miękkich z rytonawirem w dawce odpowiednio 1000 mg i 100 mg dwa razy na dobę oraz dwoma nukleozydowymi/nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI/NNRTI) w porównaniu do leczenia lopinawirem z rytonawirem w dawce odpowiednio 400 mg i 100 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z dwoma NRTI/NNRTI u 324 pacjentów (zarówno u leczonych, jak i nigdy nieleczonych inhibitorami proteazy). Żaden pacjent w ramieniu otrzymującym lopinawir z rytonawirem nie był wcześniej leczony lopinawirem, podczas gdy w ramieniu otrzymującym sakwinawir z rytonawirem 16 pacjentów było wcześniej leczonych sakwinawirem. Tabela 6: Dane demograficzne pacjentów w badaniach MaxCmin1 i MaxCmin2 †
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    MaxCmin1MaxCmin2
    SQV/rIDV/rSQV/rLPV/r
    N=148N=158N=161N=163
    PłećMężczyzna82%74%81%76%
    Rasa (Biała, Czarna, Azjatycka) %86/9/182/12/475/19/174/19/2
    Wiek, mediana, lata39404040
    Kategoria CDC C (%)32%28%32%31%
    Uprzednio nieleczeni lekamiprzeciwretrowirusowymi (%)28%22%31%34%
    Uprzednio nieleczeni inhibitoramiproteazy (%)41%38%48%48%
    Mediana HIV-1 RNA, log10 kopii/ml(IQR) na początku badania4,0(1,7-5,1)3,9(1,7-5,2)4,4(3,1-5,1)4,6(3,5-5,3)
    Mediana liczby limfocytów CD4+,komórek/mm3 (IQR) na początku badania272(135-420)280(139-453)241(86-400)239(95-420)
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    † dane pochodzące z raportu badania klinicznego Tabela 7: Wyniki 48 w tygodniu badania MaxCmin1 i MaxCmin2 †
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    WynikiMaxCmin1MaxCmin2
    SQV/rIDV/rSQV/rLPV/r
    Włączone przypisane leczenien (%)148(94%)158(99%)161(94%)163(98%)
    Przerwane przypisane leczenie, n (%)40(27%)64(41%)48(30%)23(14%)
    P=0,01P=0,001
    Niepowodzeniewirusologiczne ITT/e*#36/148 (24%)41/158 (26%)53/161(33%)29/163 (18%)
    P=0,76P=0,002
    Odsetek pacjentów z wiremią< 50 kopii/ml w 48. tygodniu, ITT/e#97/144 (67%)106/154 (69%)90/158 (57%)106/162 (65%)
    P >0,05‡P=0,12
    Odsetek pacjentów z wiremią< 50 kopii/ml w 48. tygodniu, Kontynuacja leczenia82/104 (79%)73/93 (78%)84/113 (74%)97/138 (70%)
    P>0,05‡P=0,48
    Mediana wzrostu liczby limfocytów CD4 w 48.tygodniu (komórki/mm3)8573110106
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    * W obydwu badaniach: U pacjentów z wiremią < 200 kopii/ml niepowodzenie wirusologiczne definiowano jako > 200 kopii/ml. MaxCmin1: dla pacjentów z wiremią > 200 kopii/ml niepowodzenie wirusologiczne defniowano jako każdy wzrost o > 0,5 log i (lub) wiremia > 50 000 kopii/ml w 4 tygodniu, > 5000 kopii/ml w tygodniu 12 lub > 200 kopii/ml w tygodniu 24 lub później. MaxCmin2: każdy wzrost o > 0,5 log podczas kolejnych wizyt; zmniejszenie o < 0,5 log, jeżeli wiremia wynosiła > 200 kopii/ml w 4 tygodniu; zmniejszenie o < 1,0 log w stosunku do wartości początkowych, jeżeli wiremia wynosiła > 200 kopii/ml w 12 tygodniu oraz > 200 kopii/ml w 24 tygodniu. # ITT/e = (Intent-to-treat)/exposed (analiza zgodnie z zaplanowanym leczeniem/pacjenci eksponowani na lek) † dane pochodzące z raportu badania klinicznego ‡ dane pochodzące z publikacji badania MaxCmin1 Dane kliniczne pochodzące z badań u dzieci i młodzieży Farmakokinetyka, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sakwinawiru oceniano w wieloośrodkowym, otwartym badaniu przeprowadzonym u 18 dzieci w wieku od 4 miesięcy do poniżej 6 lat, w których sakwinawir (50 mg/kg mc.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    dwa razy na dobę aż do dawki dla dorosłych 1000 mg dwa razy na dobę) był podawany w skojarzeniu z rytonawirem w postaci roztworu doustnego (3 mg/kg mc. dwa razy na dobę dla masy ciała od 5 do <15 kg, 2,5 mg/kg mc. dwa razy na dobę dla masy ciała od 15 do 40 kg i 100 mg dwa razy na dobę dla masy ciała >40 kg) plus ≥2 leki należące do schematu podstawowego leków przeciwretrowirusowych. Niemowlęta i małe dzieci zostały podzielone na dwie grupy: Grupa A „Grupa młodsza” w wieku od 4 miesięcy do poniżej 2 lat (n=5) i Grupa B „Grupa starsza” w wieku od 2 lat do poniżej 6 lat (n=13). W „Grupie starszej” liczba pacjentów z wiremią < 400 kopii/ml w 48 tygodniu wynosiła 11 z 13. Liczba pacjentów z wiremią < 50 kopii/ml wynosiła 9 z 13 w tym samym okresie czasu. Liczba limfocytów CD4 (wyrażona w procentach CD4) wzrosła średnio o 2,97% w tym samym okresie 48 tygodni. Zakres badań był zbyt wąski by pozwalał na wyciągnięcie wniosków dotyczących korzyści klinicznych.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Sakwinawir ulega zasadniczo całkowitemu zmetabolizowaniu przez cytochrom CYP3A4. Rytonawir hamuje metabolizm sakwinawiru, co zwiększa („efekt wzmocnienia”) stężenie sakwinawiru w osoczu. Wchłanianie: U dorosłych pacjentów zakażonych wirusem HIV leczenie preparatem Invirase w skojarzeniu z rytonawirem w dawkach odpowiednio 1000 mg i 100 mg dwa razy na dobę powodowało ogólnoustrojową ekspozycję na sakwinawir w ciągu 24 godzin taką samą lub większą niż uzyskiwaną w czasie stosowania sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich w monoterapii w dawce 1200 mg trzy razy na dobę (patrz tabela 8). Farmakokinetyka sakwinawiru wykazuje stabilność w ciągu długotrwałego leczenia. Tabela 8: Średnie wartości (%CV) AUC, C max i C min sakwinawiru u pacjentów po wielokrotnym podaniu preparatu Invirase, sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich, Invirase w skojarzeniu z rytonawirem, sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich w skojarzeniu z rytonawirem .
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    LeczenienAUCτ(ngh/ml)AUC0-24(ngh/ml) †Cmax (ng/ml)Cmin (ng/ml)
    Invirase (kapsułki twarde)600 mg 3 razy na dobę10866 (62)2598197 (75)75 (82)
    Sakwinawir, kapsułkimiękkie 1200 mg 3 razy na dobę317249 (85)21 7472181 (74)216 (84)
    Invirase (tabletki) 1000 mg 2 razy na dobę plus rytonawir 100 mg2 razy na dobę (na czczo)*2210 320(2530-30 327)206401509(355-4101)313(70-1725) ††
    Invirase (tabletki) 1000 mg 2 razy na dobę plus rytonawir 100 mg2 razy na dobę (po spożyciu tłustego posiłku)*2234 926(11 826-105 992)69 8525208(1536-14369)1179(334-5176) ††
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
     = przerwa między dawkami, np. 8 godzin w przypadku dawkowania trzy razy na dobę i 12 godzin w przypadku dawkowania dwa razy na dobę. C min = stężenie w osoczu obserwowane na końcu przerwy między dawkami (przed następną dawką). * = średnie geometryczne wyników (min - max) † = dane uzyskane podczas dawkowania 3 lub 2 razy na dobę †† = wartości C trough U 8 zdrowych ochotników, którzy otrzymali pojedynczą dawkę 600 mg (3 x kapsułka twarda 200 mg) preparatu Invirase po obfitym śniadaniu, bezwzględna dostępność biologiczna wyniosła średnio 4 % (przedział ufności 73 %, zakres: 1 % - 9 %). Uważa się, że niska dostępność biologiczna wiąże się z niepełnym wchłanianiem leku i znacznym efektem pierwszego przejścia przez wątrobę. Wykazano, że pH żołądka jest jedynie mało istotnym czynnikiem przyczyniającym się do znacznego wzrostu dostępności biologicznej stwierdzanego po podaniu leku z pokarmem.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Nie ustalono całkowitej dostępności biologicznej sakwinawiru podawanego równocześnie z rytonawirem u ludzi. Wykazano równoważność biologiczną twardych kapsułek i tabletek powlekanych preparatu Invirase stosowanego po posiłku i w skojarzeniu z rytonawirem. Skuteczność leczenia u pacjentów dotychczas nieleczonych jest związana z C min wynoszącym w przybliżeniu 50 ng/ml i AUC 0-24 około 20 000 ng  h/ml. Skuteczność leczenia pacjentów już uprzednio leczonych związana jest z C min wynoszącym w przybliżeniu 100 ng/ml i AUC 0-24 około 20 000 ng  h/ml. U wcześniej nieleczonych pacjentów zakażonych HIV-1 rozpoczynających leczenie produktem Invirase z rytonawirem w zmodyfikowanym schemacie dawkowania 500 mg produktu Invirase dwa razy na dobę razem z 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę przez pierwsze 7 dni leczenia i zwiększonym do 1000 mg produktu Invirase dwa razy na dobę razem z 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę przez kolejne 7 dni, ogólnoustrojowa ekspozycja na sakwinawir w trakcie trwania badania na ogół osiągała lub przekraczała zakres historycznych wartości w stanie stacjonarnym po zastosowaniu standardowego schematu dawkowania produktu Invirase i rytonawiru: odpowiednio 1000 mg i 100 mg dwa razy na dobę (patrz tabele 9 i 8).
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Tabela 9: Średnie (CV%) wartości parametrów farmakokinetycznych po zastosowaniu zmodyfikowanego schematu dawkowania produktu Invirase z rytonawirem u wcześniej nieleczonych pacjentów zakażonych HIV-1 rozpoczynających leczenie produktem Invirase i rytonawirem.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    ParametrDzień 3 500/100 mg (n = 22)Dzień 4 500/100 mg (n = 21)Dzień 7 500/100 mg (n = 21)Dzień 10 1000/100 mg (n = 21)Dzień 14 1000/100 mg (n = 21)
    AUC0-12(ng*h/ml)27 100 (35,7)20 300 (39,9)12 600 (54,5)34 200 (48,4)31 100 (49,6)
    Cmax (ng/ml)4030 (29,1)2960 (40,2)1960 (53,3)5300 (36,0)4860 (46,8)
    C12 (ng/ml)899 (64,9)782 (62,4)416 (98,5)1220 (91,6)1120 (80,9)
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W badaniach in vitro wykazano, że sakwinawir jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp). Wpływ pokarmu: W badaniu przeprowadzonym metodą skrzyżowanej próby u 22 pacjentów zakażonych HIV leczonych Invirase z rytonawirem w dawkach 1000 mg/100 mg 2 razy na dobę i otrzymujących 3 kolejne dawki leku na czczo lub po spożyciu wysokotłuszczowego i wysokokalorycznego posiłku (46 g tłuszczu, 1 091 Kcal), wartość AUC 0-12 , C max i C through sakwinawiru na czczo były o około 70% mniejsze w porównaniu do wartości mierzonych po spożyciu wysokotłuszczowego posiłku. Prawie wszyscy pacjenci z wyjątkiem jednego uzyskali wartość C trough sakwinawiru powyżej progu terapeutycznego (100 ng/ml) na czczo. Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic w profilu farmakokinetycznym rytonawiru po podaniu na czczo i po spożyciu posiłku, natomiast wartość C through rytonawiru była mniejsza po podaniu na czczo w porównaniu do wartości oznaczonej po podaniu wraz z posiłkiem (średnia geometryczna 245 w porównaniu 348 ng/ml).
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Preparat Invirase w skojarzeniu z rytonawirem należy podawać podczas lub po spożyciu posiłku. Dystrybucja u dorosłych: Sakwinawir ulega wydajnej dystrybucji do tkanek. Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po dożylnym podaniu dawki 12 mg sakwinawiru wynosiła 700 litrów (CV 39 %). Wykazano, że sakwinawir wiąże się w około 97 % z białkami osocza do stężenia 30 μg/ml. U dwóch pacjentów otrzymujących Invirase w dawce 600 mg trzy razy na dobę, stężenia sakwinawiru w płynie mózgowo-rdzeniowym były nieistotne w porównaniu do stężeń w odpowiadającym im próbkach osocza. Biotransformacja i wydalanie u dorosłych: Badania in vitro z użyciem mikrosomów wątroby ludzkiej wykazały, że metabolizm sakwinawiru odbywa się za pośrednictwem cytochromu P450, z udziałem swoistego izoenzymu CYP3A4 odpowiedzialnego za ponad 90 % metabolizmu wątrobowego sakwinawiru. W oparciu o badania in vitro wykazano, że sakwinawir jest szybko metabolizowany do jedno- i dwuhydroksylowanych nieaktywnych związków.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W badaniu z użyciem 600 mg sakwinawiru znakowanego 14 C (n = 8), w ciągu 4 dni podawania odzyskiwano 88 % i 1 % doustnie podanej radioaktywności, odpowiednio z kału i z moczu. U czterech pacjentów, którym podano dożylnie 10,5 mg sakwinawiru znaczonego 14 C, odzyskano w ciągu czterech dni od podania, odpowiednio 81% i 3% substancji radioaktywnej z kału i moczu. Po podaniu doustnym, 13 % sakwinawiru krążącego w osoczu występowało w postaci niezmienionej, a reszta w postaci metabolitów. Po podaniu dożylnym, 66 % krążącego sakwinawiru występowało w postaci niezmienionej, a pozostała część - w postaci metabolitów, co sugeruje, że sakwinawir w znacznym stopniu ulega efektowi pierwszego przejścia. Doświadczenia in vitro wykazały, że metabolizm wątrobowy sakwinawiru ulega wysyceniu w stężeniach powyżej 2 μg/ml.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Ogólnoustrojowy klirens sakwinawiru był wysoki i wynosił 1,14 l/h/kg (CV 12 %), nieznacznie powyżej wątrobowego przepływu osocza i wykazywał stałą wartość po dawkach dożylnych 6 mg, 36 mg i 72 mg. Średni czas obecności sakwinawiru w organizmie wynosił 7 godzin (n = 8). Szczególne populacje pacjentów Różnice podczas leczenia preparatem Invirase z rytonawirem zależne od płci: Podczas badań biodostępności porównujących preparat Invirase 500 mg tabletki powlekane z preparatem Invirase 200 mg kapsułki twarde, podawanych w skojarzeniu z rytonawirem, wykazano większą ekspozycję na sakwinawir u kobiet niż u mężczyzn (AUC średnio o 56 % większe i C max średnio o 26 % większe). Nie ma dowodów na to, że wiek i masa ciała mogą wpływać na wyniki tego badania. Ograniczone dane z kontrolowanych badań klinicznych obejmujących zarejestrowane dawkowanie nie wykazały większych różnic w skuteczności i profilu bezpieczeństwa pomiędzy mężczyznami a kobietami.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę sakwinawiru/rytonawiru (1000 mg/100 mg dwa razy na dobę przez 14 dni) w stanie stacjonarnym był badany u 7 pacjentów zakażonych HIV z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child-Pugh stopień B, 7 - 9 punktów). Badanie obejmowało grupę kontrolną składającą się z 7 pacjentów zakażonych HIV z prawidłową czynnością wątroby pasujących do pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby pod względem wieku, płci, masy ciała i palenia tytoniu. U pacjentów zakażonych HIV z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby średnie wartości (w nawiasie % współczynnik zmienności) dla AUC 0-12 i C max sakwinawiru wynosiły odpowiednio 24,3 (102%) µg·h/ml i 3,6 (83%) µg/ml. Odpowiadające im wartości w grupie kontrolnej wynosiły 28,5 (71%) µg·h/ml i 4,3 (68%) µg/ml.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Geometryczny stosunek średnich (stosunek parametrów farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby) (przedział ufności 90%) wynosił 0,7 (0,3 do 1,6) zarówno dla AUC 0-12 , jak C max , co sugeruje około 30% zmniejszenie ekspozycji farmakokinetycznej u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Wyniki uzyskano na podstawie całkowitych stężeń (pula związana i niezwiązana z białkiem). Nie badano stężeń puli niezwiązanej z białkiem w stanie stacjonarnym. Na podstawie ograniczonych danych wydaje się, ż nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na zwiększoną zmienność ekspozycji w tej populacji pacjentów zaleca się ścisłe monitorowanie bezpieczeństwa (w tym objawów zaburzenia rytmu serca) i odpowiedzi wirusologicznej (patrz punkt 4.2 i 4.4).
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dzieci i młodzież : Informacje farmakokinetyczne dotyczące stanu równowagi dynamicznej pochodzą z badania NV20911 przeprowadzonego wśród zakażonych wirusem HIV dzieci i młodzieży. W badaniu tym 5 pacjentów miało <2 lat i 13 miało od 2 do <6 lat i otrzymywało 50mg/kg mc.sakwinawiru dwa razy na dobę (nie przekraczano dawki 1000 mg dwa razy na dobę) wzmocnionego rytonawirem w dawce 3 mg/kg mc. dla pacjentów o masie ciała w zakresie od 5 do <15 kg lub 2,5 mg/kg mc. dla pacjentów o masie ciała w zakresie od 15 do 40 kg (nie przekraczano dawki 100 mg dwa razy na dobę). Szesnaścioro z 18 dzieci nie mogło przełykać Invirase w kapsułkach twardych i otrzymywało lek po otwarciu kapsułek i zmieszanie ich zawartości z różnymi podłożami. Parametry ekspozycji farmakokinetycznej dla “Grupy starszej” są wymienione, poniżej w tabeli 10,. Wyniki dla „Grupy młodszej” nie są przedstawione jako, że dane są ograniczone z powodu małej liczebności grupy.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Tabela 10: Parametry farmakokinetyczne sakwinawiru w stanie stacjonarnym u dzieci zakażonych wirusem HIV
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Średnia ± SD (% CV) parametrówfarmakokinetycznych sakwinawiru*
    BadanieGrupa wiekowa(lata)NAUC0-12h(ng•h/mL)Ctrough (ng/mL)Cmax (ng/mL)
    NV209112 do < 6 lat1338000 ± 18100(48%)1860 ± 1060(57%)5570 ± 2780(50%)
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    * Wszystkie parametry znormalizowano do dawki 50 mg/kg mc. Ekspozycje na sakwinawir w stanie równowagi dynamicznej obserwowane w badaniach z udziałem dzieci były znacząco większe niż dane historyczne w badaniach z udziałem dorosłych, w których obserwowano zależne od dawki i ekspozycji wydłużenie odstępów QTc i PR (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra i przewlekła: Sakwinawir był dobrze tolerowany w badaniach doustnej toksyczności ostrej i przewlekłej u myszy, szczurów, psów i marmozet. Mutagenność: Badania mutagenności i genotoksyczności, odpowiednio z aktywacją i bez aktywacji metabolicznej wykazały, że sakwinawir nie wykazuje in vitro działania mutagennego ani w komórkach bakteryjnych (test Amesa) ani w komórkach ssaków (test mutacji genu V79/HPRT w komórkach płucnych chomika chińskiego). Sakwinawir nie wywołuje in vivo uszkodzenia chromosomów w teście mikrojądrowym u myszy ani in vitro w ludzkich limfocytach krwi obwodowej oraz nie wywołuje in vitro pierwotnych uszkodzeń DNA w teście nieplanowanej syntezy DNA. Rakotwórczość: Nie wykazano aktywności rakotwórczej po podawaniu mezylanu sakwinawiru przez okres od 96 do 104 tygodni u szczurów i myszy.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Stężenia w osoczu (wartości AUC) u szczurów (maksymalna dawka 1000 mg/kg/dobę) i u myszy (maksymalna dawka 2500 mg/kg/dobę) były mniejsze od oczekiwanych, uzyskiwanych u ludzi podczas stosowania produktu Invirase wzmocnionego rytonawirem w zalecanych dawkach klinicznych. Toksyczność reprodukcyjna: Produkt nie wywierał wpływu na płodność, rozwój okołourodzeniowy i pourodzeniowy, a działania embriotoksyczne i teratogenne nie były obserwowane u szczurów ani u królików przy stężeniach w osoczu mniejszych od tych, uzyskiwanych u ludzi przyjmujących zalecane dawki produktu Invirase wzmocnionego rytonawirem. Badania dystrybucji leku u tych gatunków wykazały, że sakwinawir w niewielkim stopniu (mniej niż 5% stężenia w osoczu matki) przenika przez barierę łożyskową. Bezpieczeństwo farmakologiczne: W klonowanej ludzkiej tkance sercowej przekaźnictwo kanału potasowego (hERG) in vitro było hamowane o 75% przy 30µM sakwinawiru.
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Sakwinawir hamował zarówno prąd hERG, jak i prąd kanału Ca ++ typu L z wartościami IC 50 wynoszącymi odpowiednio 4,7 i 6,3 µM. W badaniu dystrybucji w mięśniu sercowym u szczurów obserwowano około 2-krotnie większą kumulację sakwinawiru w sercu w porównaniu do osocza po jednoczesnym podaniu sakwinawiru i rytonawiru. Znaczenie kliniczne tych wyników badań przedklinicznych jest nieznane, jednakże u ludzi obserwowano zaburzenia przewodnictwa sercowego i repolaryzacji podczas jednoczesnego leczenia sakwinawirem i rytonawirem (patrz punkt 4.4 i 5.1).
  • CHPL leku Invirase, tabletki powlekane, 500 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna, Kroskarmeloza sodowa, Powidon, Laktoza (jednowodna), Magnezu stearynian. Otoczka tabletki: Hypromeloza, Tytanu dwutlenek (E 171), Talk, Trójoctan glicerolu, Żółty i czerwony tlenek żelaza (E 172). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Plastikowa butelka (HDPE) zawierająca 120 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO INVIRASE 200 mg kapsułki twarde. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna kapsułka zawiera 200 mg sakwinawiru w postaci mesylanu sakwinawiru. Substancja pomocnicza: Zawiera laktozę jednowodną: 63,3 mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Kapsułka koloru jasnobrązowego i zielonego, nieprzezroczysta, z nadrukiem „ROCHE” i kodem „0245”umieszczonym na każdej z połówek otoczki kapsułki.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Preparat Invirase wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów zakażonych wirusem HIV-1. Invirase należy stosować tylko w skojarzeniu z rytonawirem i innymi preparatami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie preparatem Invirase powinno być rozpoczynane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dorośli i dzieci w wieku powyżej 16 lat: Leczenie skojarzone z rytonawirem Zalecaną dawką preparatu Invirase jest 1000 mg (5 x 200 mg) dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi preparatami przeciwretrowirusowymi. Kapsułki Invirase należy połykać w całości w tym samym czasie co rytonawir podczas lub po spożyciu posiłku (patrz punkt 5.2). Leczenie skojarzone z innymi inhibitorami proteazy (PIs) i nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy Jeżeli preparat Invirase w skojarzeniu z rytonawirem jest podawany jednocześnie z innymi inhibitorami proteazy (np. nelfinawirem, indynawirem i delawirdyną) może być konieczne zmniejszenie dawki, ponieważ te produkty lecznicze mogą powodować zwiększenie stężenia sakwinawiru w osoczu (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Dawkowanie
    Zaburzenie czynności nerek i wątroby: Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek lub łagodnym zaburzeniem czynności wątroby. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Stosowanie preparatu Invirase w skojarzeniu z rytonawirem jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci w wieku poniżej 16 lat oraz dorośli w wieku powyżej 60 lat: Doświadczenie dotyczące stosowania preparatu Invirase u dzieci w wieku poniżej 16 lat oraz u dorosłych w wieku powyżej 60 lat jest ograniczone. Zarówno u dzieci, jak i dorosłych, Invirase należy podawać tylko w skojarzeniu z rytonawirem.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Preparat Invirase w skojarzeniu z rytonawirem jest przeciwwskazany u pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby (patrz punkt 4.4). Preparat Invirase w skojarzeniu z rytonawirem nie powinien być podawany razem z innymi produktami leczniczymi, które mogą dawać interakcje i w rezultacie objawy niepożądane potencjalnie zagrażające życiu. Do produktów leczniczych, które nie powinny być stosowane jednocześnie z preparatem Invirase i rytonawirem, należą:  terfenadyna, astemizol, pimozyd, cyzapryd, amiodaron, propafenon i flekainid (możliwość wystąpienia zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca)  midazolam, triazolam (możliwość wydłużenia lub nasilenia działania sedatywnego, zahamowanie czynności ośrodka oddechowego)  symwastatyna, lowastatyna (zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy)  alkaloidy sporyszu (np.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Przeciwwskazania
    ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina i metyloergonowina) (możliwość wystąpienia objawów ostrej toksyczności)  ryfampicyna (ryzyko wystąpienia ciężkiego uszkodzenia komórek wątrobowych) (patrz punkt 4.5, 4.5 i 4.8).
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Rozpoczynanie leczenia: Preparat Invirase nie powinien być stosowany jako jedyny inhibitor proteazy. Powinien być stosowany wyłącznie w skojarzeniu z rytonawirem (patrz punkt 4.2). Pacjentów należy poinformować, że sakwinawir nie wyleczy zakażenia HIV, i że mogą u nich w dalszym ciągu występować choroby związane z zaawansowanym zakażeniem HIV, w tym zakażenia oportunistyczne. Pacjentów należy także poinformować, że mogą u nich wystąpić działania niepożądane związane z podawanymi równocześnie innymi lekami. Choroby wątroby: Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania skojarzenia sakwinawiru z rytonawirem u pacjentów z istniejącymi, znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego w tej populacji pacjentów należy stosować sakwinawir w skojarzeniu z rytonawirem z zachowaniem szczególnej ostrożności.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Invirase w skojarzeniu z rytonawirem jest przeciwwskazany u pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C poddawanych skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu występuje większe ryzyko ciężkich lub potencjalnie śmiertelnych objawów niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku równoczesnego stosowania przeciwwirusowego leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych. U pacjentów z występującymi uprzednio zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, częściej występują zaburzenia czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy je monitorować zgodnie z obowiązującymi w praktyce standardami. Jeżeli są dowody pogorszenia czynności wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W przypadkach łagodnych zaburzeń czynności wątroby, nie ma konieczności dostosowania początkowego dawkowania. Stosowanie preparatu Invirase w skojarzeniu z rytonawirem u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby nie było badane. Z powodu braku tych badań należy zachować ostrożność ze względu na możliwość wystąpienia zwiększonego stężenia sakwinawiru i (lub) zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych u takich pacjentów. Donoszono o przypadkach zaostrzenia przewlekłych zaburzeń czynności wątroby, w tym nadciśnienia wrotnego, u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, marskością lub innymi zaburzeniami wątroby. Niewydolność nerek: Wydalanie przez nerki stanowi mało istotną drogę eliminacji leku; zasadniczo metabolizm i wydalanie sakwinawiru odbywa się przez wątrobę. Dlatego nie ma konieczności dostosowywania początkowej dawki u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Ponieważ nie badano pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania skojarzenia sakwinawiru z rytonawirem pacjentom z tej grupy. Pacjenci z przewlekłymi biegunkami lub zaburzeniami wchłaniania: Brak jest informacji dotyczących stosowania sakwinawiru wzmocnionego rytonawirem i dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności stosowania niewzmocnionego sakwinawiru u pacjentów z przewlekłymi biegunkami lub zaburzeniami wchłaniania. Nie jest wiadomo, czy pacjenci z takimi zaburzeniami mogą otrzymywać subterapeutyczne dawki sakwinawiru. Dzieci w wieku poniżej 16 lat oraz dorośli w wieku powyżej 60 lat: Doświadczenie dotyczące stosowania preparatu Invirase u dzieci w wieku poniżej 16 lat oraz dorosłych w wieku powyżej 60 lat jest ograniczone. Zarówno u dzieci, jak i dorosłych, Invirase należy podawać tylko w skojarzeniu z rytonawirem. Nietolerancja laktozy: Invirase w kapsułkach 200 mg zawiera laktozę.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy Lappa lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku. Pacjenci z hemofilią: Donoszono o przypadkach zwiększonego krwawienia, w tym o samoistnych krwiakach podskórnych i wylewach krwi do stawów, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy. Niektórym pacjentom dodatkowo podawano czynnik VIII. W ponad połowie opisywanych przypadków, leczenie inhibitorami proteazy było kontynuowane lub wznawiane, jeżeli zostało ono przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowo-skutkowego, ale jego mechanizm nie został wyjaśniony. Dlatego też, pacjenci z hemofilią powinni być poinformowani o możliwości zwiększonego krwawienia. Cukrzyca i hiperglikemia: U pacjentów przyjmujących inhibitory proteazy notowano wystąpienie nowych przypadków cukrzycy, hiperglikemii lub zaostrzenia się objawów już istniejącej cukrzycy.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    U niektórych z tych pacjentów hiperglikemia miała ciężki przebieg i w niektórych przypadkach towarzyszyła jej kwasica ketonowa. U wielu pacjentów występowały inne choroby, z których część wymagała podawania leków związanych z pojawieniem się cukrzycy lub hiperglikemii. Lipodystrofia: Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe jest związane z redystrybucją tkanki tłuszczowej (lipodystrofią) u pacjentów zakażonych HIV. Odległe następstwa tego działania nie są obecnie znane. Wiedza na temat mechanizmu powstawania jest niekompletna. Istnieje hipoteza o związku między stłuszczeniem narządów a inhibitorami proteazy (PI) i między lipoatrofią a nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI). Zwiększone ryzyko lipodystrofii związane było z czynnikami osobniczymi, takimi jak podeszły wiek i z czynnikami związanymi z lekami, takimi jak dłuższe leczenie przeciwretrowirusowe i związane z nim zaburzenia metaboliczne.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Badanie pacjenta powinno uwzględniać w części przedmiotowej opis rozmieszczenia tkanki tłuszczowej. Należy rozważyć pomiary na czczo stężenia lipidów w surowicy krwi oraz stężenia glukozy we krwi. Zaburzenia lipidowe należy odpowiednio leczyć (patrz punkt 4.8). Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii .
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Interakcje z rytonawirem: Zalecana dawka preparatu Invirase i rytonawiru wynosi 1000 mg preparatu Invirase oraz 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę. Wykazano związek większych dawek rytonawiru ze zwiększoną częstością występowania działań niepożądanych. Jednoczesne przyjmowanie sakwinawiru i rytonawiru prowadziło do ciężkich działań niepożądanych, głównie cukrzycowej kwasicy ketonowej i zaburzeń czynności wątroby, szczególnie u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie. Interakcje z typranawirem: Jednoczesne przyjmowanie sakwinawiru i typranawiru z małą dawką rytonawiru w podwójnie wzmocnionym schemacie leczenia prowadziło do istotnego zmniejszenia stężenia sakwinawiru w osoczu (patrz punkt 4.5). Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego podawania wzmocnionego sakwinawiru oraz typranawiru z małą dawką rytonawiru.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Interakcje z inhibitorami reduktazy HMG-CoA: Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania preparatu Invirase i rytonawiru z atorwastatyną, która jest w mniejszym stopniu metabolizowana przez CYP3A4. W tej sytuacji należy rozważyć zmniejszenie dawki atorwastatyny. Jeżeli wskazane jest leczenie inhibitorami reduktazy HMG-CoA, zaleca się prawastatynę lub fluwastatynę (patrz punkt 4.5). Doustne środki antykoncepcyjne: W przypadku równoczesnego stosowania preparatu Invirase z rytonawirem stężenie etynyloestradiolu może się zmniejszyć. W przypadku podawania równoczesnego doustnych środków antykoncepcyjnych opartych na estrogenach powinno się rozważyć zastosowanie alternatywnych lub dodatkowych metod antykoncepcyjnych. Glikokortykosteroidy: Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wzmocnionego sakwinawiru i flutikazonu, lub innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka układowego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Interakcje z efawirenzem: Wykazano, że jednoczesne przyjmowanie sakwinawiru z rytonawirem i efawirenzem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem hepatotoksyczności. Podczas jednoczesnego podawania sakwinawiru z rytonawirem oraz efawirenzem należy monitorować czynność wątroby. W badaniach zdrowych ochotników oraz chorych zakażonych wirusem HIV nie obserwowano istotnych klinicznie zmian stężenia sakwinawiru, czy efawirenzu (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    4.5. Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Większość badań dotyczących interakcji sakwinawiru z lekami wykonano z zastosowaniem niewzmocnionego preparatu Invirase lub niewzmocnionego sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich (preparatu Fortovase). Tylko ograniczona liczba badań została przeprowadzona z preparatem Invirase wzmocnionym rytonawirem lub wzmocnionym rytonawirem sakwinawirem w postaci kapsułek miękkich. Obserwacje pochodzące z badań dotyczących interakcji przeprowadzone z niewzmocnionym sakwinawirem nie mogą być reprezentatywne, co do efektów obserwowanych podczas jednoczesnego leczenia sakwinawirem i rytonawirem. Co więcej, wyniki uzyskane podczas stosowania sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich nie mogą stanowić podstawy do przewidywania nasilenia interakcji z preparatem Invirase stosowanym w skojarzeniu z rytonawirem.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    Sakwinawir jest metabolizowany za pośrednictwem cytochromu P450, z udziałem swoistego izoenzymu CYP3A4, odpowiedzialnego za 90 % metabolizmu wątrobowego sakwinawiru. Ponadto, badania in vitro wykazały, że sakwinawir jest substratem i inhibitorem dla glikoproteiny P (P-gp). Dlatego produkty lecznicze, które są metabolizowane w tym samym szlaku metabolicznym lub zmieniają aktywność CYP3A4 i (lub) P-pg (patrz inne potencjalne interakcje), mogą zmieniać farmakokinetykę sakwinawiru. Podobnie sakwinawir może także modyfikować farmakokinetykę innych produktów leczniczych, które są substratami dla CYP3A4 lub P-gp. Rytonawir może wpływać na farmakokinetykę innych produktów leczniczych, ponieważ jest on silnym inhibitorem CYP3A4 i glikoproteiny P (P-gp). Dlatego, w przypadku podawania sakwinawiru jednocześnie z rytonawirem należy rozważyć potencjalne interakcje rytonawiru z innymi produktami leczniczymi (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla preparatu Norvir).
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    Leki przeciwretrowirusowe Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTIs): Zalcytabina i (lub) zydowudyna : Sakwinawir z rytonawirem: Nie ukończono żadnych badań dotyczących interakcji farmakokinetycznych w przypadku jednoczesnego stosowania zalcytabiny i (lub) zydowudyny oraz sakwinawiru z rytonawirem. Jakkolwiek interakcje z zalcytabiną są mało prawdopodobne, ze względu na to, że ten produkt leczniczy ma inne drogi metabolizmu i wydalania i jest mało prawdopodobne, aby wpływał na wchłanianie sakwinawiru i rytonawiru. W przypadku jednoczesnego podawania zydowudyny w dawce 200 mg co 8 godzin i rytonawiru w dawce 300 mg co 6 godzin odnotowano zmniejszenie o 25 % pola pod krzywą (AUC) zydowudyny, podczas gdy zydowudyna nie wpływała na farmakokinetykę rytonawiru. W przypadku równoczesnego podawania zydowudyny i rytonawiru nie jest wymagane dostosowanie dawkowania zydowudyny.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    Sakwinawir: U dorosłych przeprowadzono badania dotyczących jednoczesnego stosowania preparatu Invirase z zalcytabiną i (lub) zydowudyną. W przypadku równoczesnego stosowania tych produktów leczniczych, wchłanianie, dystrybucja i wydalanie każdego z nich pozostają niezmienione. Dydanozyna: Sakwinawir z rytonawirem: U ośmiu zdrowych ochotników, którzy otrzymywali leczenie skojarzone sakwinawirem w postaci kapsułek miękkich i rytonawirem w dawkach odpowiednio 1600 mg i 100 mg raz na dobę przez 2 tygodnie badano wpływ pojedynczej dawki dydanozyny 400 mg na farmakokinetykę sakwinawiru. Dydanozyna powodowała zmniejszenie pola pod krzywą (AUC) i C max sakwinawiru odpowiednio o około 30 % i 25 %, natomiast nie wpływała znacząco na C min sakwinawiru. Zmiany te mają wątpliwe znaczenie kliniczne. Tenofowir: Sakwinawir z rytonawirem: Równoczesne podawanie fumaranu dizoproksylu tenofowiru ze skojarzeniem preparatu Invirase i rytonawiru w dawce 1000 mg i 100 mg nie wpływało w sposób istotny klinicznie na ekspozycję na sakwinawir.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    U 18 zakażonych wirusem HIV pacjentów leczonych skojarzeniem preparatu Invirase i rytonawiru w dawce 1000 mg i 100 mg dwa razy na dobę i fumaranem dizoproksylu tenofowiru w dawce 300 mg raz na dobę wartości AUC i C max sakwinawiru były o 1 % i 7 % mniejsze niż stwierdzane w przypadku stosowania samego skojarzenia sakwinawiru z rytonawirem. Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania w przypadku równoczesnego podawania preparatu Invirase wzmocnionego rytonawirem z fumaranem dizoproksylu tenofowiru. Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs): Delawirdyna: Sakwinawir z rytonawirem: Nie oceniano interakcji pomiędzy preparatem Invirase i rytonawirem a delawirdyną. Sakwinawir: Równoczesne podawanie delawirdyny z preparatem Invirase powodowało zwiększenie AUC sakwinawiru w osoczu o 348 %. Obecnie dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa, zaś brak jest danych o skuteczności stosowania tego skojarzenia leków.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    We wstępnych badaniach na niewielkiej grupie pacjentów, u 13 % stwierdzano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (u 6 % 3 lub 4 stopień) w czasie pierwszych kilku tygodni stosowania sakwinawiru w skojarzeniu z delawirdyną. W przypadku stosowania tego skojarzenia leków należy często monitorować czynność wątroby. Efawirenz : Sakwinawir z rytonawirem: W badaniu u 24 zdrowych ochotników, którzy otrzymywali leczenie skojarzone sakwinawirem w postaci kapsułek miękkich, rytonawirem i efawirenzem w dawkach odpowiednio 1600 mg, 200 mg i 600 mg raz na dobę nie odnotowano klinicznie znaczących zmian stężeń zarówno sakwinawiru, jak i efawirenzu. W dwóch dodatkowych badaniach u pacjentów zakażonych HIV badano efekt równoczesnego podawania efawirenzu zarówno we wzmocnionym schemacie dwa razy na dobę (Invirase i rytonawir w dawkach odpowiednio 1000 mg i 100 mg dwa razy na dobę) (n=32), jak i we wzmocnionym schemacie raz na dobę (sakwinawir w postaci kapsułek miękkich i rytonawir w dawkach odpowiednio 1200 mg i 100 mg raz na dobę) (n=35).
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    W obu badaniach nie stwierdzono znaczących klinicznie zmian w stężeniach zarówno sakwinawiru, jak i efawirenzu. Newirapina : Sakwinawir z rytonawirem: Nie oceniano interakcji pomiędzy preparatem Invirase i rytonawirem a newirapiną. Sakwinawir: Równoczesne podawanie newirapiny z preparatem Invirase powodowało zmniejszenie AUC sakwinawiru w osoczu o 24 %, przy braku zmian AUC newirapiny. To zmniejszenie AUC nie wydaje się być istotne klinicznie, tak więc nie zaleca się dostosowania dawkowania preparatu Invirase lub newirapiny. Inhibitory proteazy HIV (PIs): Atazanawir: Sakwinawir z rytonawirem: Równoczesne podawanie preparatu Invirase i rytonawiru w dawkach 1600 mg i 100 mg raz na dobę z atazanawirem w dawce 300 mg raz na dobę 18 pacjentom zakażonym wirusem HIV doprowadziło do uzyskania wartości AUC sakwinawiru i C max odpowiednio o 60 % i 42 % większych niż w przypadku stosowania wyłącznie preparatu Invirase i rytonawiru (w dawkach 1600 mg i 100 mg raz na dobę).
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    Stwierdzono zwiększenie wartości AUC i C max rytonawiru odpowiednio o 41 % i 34 %, podczas gdy parametry farmakokinetyczne atazanawiru pozostały bez zmian. Brak jest danych klinicznych na temat zatwierdzonego schematu równoczesnego stosowania sakwinawiru z rytonawirem i atazanawiru. Fosamprenawir: Sakwinawir z rytonawirem: Równoczesne stosowanie fosamprenawiru ze skojarzeniem preparatu Invirase i rytonawir w dawkach 1000 mg i 100 mg nie wpływało w istotny klinicznie sposób na ekspozycję na sakwinawir. U 18 zakażonych wirusem HIV pacjentów leczonych skojarzeniem preparatu Invirase i rytonawiru w dawkach 1000 mg i 100 mg i fosamprenawirem w dawce 700 mg dwa razy na dobę wartości AUC i C max sakwinawiru były o 15 % i 9 % mniejsze niż w przypadku stosowania wyłącznie sakwinawiru z rytonawirem. C min sakwinawiru pozostało powyżej docelowej wartości progowej decydującej o skuteczności leczenia (zmniejszyło się o 24 % - z 508 do 386 ng/ml).
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania w przypadku stosowania preparatu Invirase wzmocnionego rytonawirem z fosamprenawirem. Indynawir: Sakwinawir z rytonawirem: Podawanie małych dawek rytonawiru powoduje zwiększenie stężenia indynawiru, co może prowadzić do kamicy nerkowej. Sakwinawir: Jednoczesne podawanie indynawiru (800 mg trzy razy na dobę) z pojedynczą dawką preparatu Invirase (600 mg) lub sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich (800 mg lub 1200 mg) u sześciu zdrowych ochotników powodowało w każdej z grup 4,6 – 7,2-krotne zwiększenie AUC 0-24 sakwinawiru w osoczu. Stężenie indynawiru w osoczu pozostawało niezmienione. Aktualnie brak jest danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania tego skojarzenia. Nie zostało ustalone dawkowanie leków w tym przypadku. Lopinawir : Sakwinawir z rytonawirem: Parametry farmakokinetyczne sakwinawiru, rytonawiru i lopinawiru badano u pacjentów zakażonych wirusem HIV leczonych albo skojarzeniem sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich z rytonawirem w dawce 1000 mg i 100 mg dwa razy na dobę równocześnie z 2 lub 3 NRTI (n=32) albo skojarzeniem sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich z rytonawirem w dawce 1000 mg dwa razy na dobę i preparatem złożonym z lopinawiru i rytonawiru w dawce 400 mg i 100 mg dwa razy na dobę (n=45).
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    Lopinawir nie zmieniał farmakokinetyki wzmocnionego sakwinawiru. Ekspozycja na rytonawir była istotnie mniejsza u pacjentów przyjmujących lopinawir, co nie wpłynęło jednak na jego skuteczność jako leku wzmacniającego. Nie stwierdzono zmian stężenia lopinawiru podczas stosowania skojarzenia lopinawiru z rytonawirem i sakwinawiru na podstawie historycznego porównania z samym skojarzeniem lopinawiru z rytonawirem. Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania w razie skojarzonego stosowania wzmocnionego rytonawirem preparatu Invirase z lopinawirem. Nelfinawir: Sakwinawir z rytonawirem: Nie oceniano interakcji pomiędzy preparatem Invirase i rytonawirem a nelfinawirem. Sakwinawir: Równoczesne podanie pojedynczej dawki 1200 mg sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich w czwartym dniu podawania nelfinawiru (w dawce 750 mg trzy razy na dobę) 14 pacjentom zakażonym HIV, powodowało, że wartości AUC i C max sakwinawiru były większe odpowiednio o 392 % i 179 % niż po podaniu samego sakwinawiru.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    Równoczesne podanie pojedynczej dawki 750 mg nelfinawiru w czwartym dniu podawania sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich (w dawce 1200 mg trzy razy na dobę) tym samym pacjentom, powodowało, że wartości AUC nelfinawiru były o 18 % większe niż po podaniu samego nelfinawiru, podczas gdy wartości C max pozostały nie zmienione. Terapia czterolekowa sakwinawirem w postaci kapsułek miękkich i nelfinawirem razem z dwoma nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy powoduje dłużej utrzymującą się odpowiedź (wydłużenie czasu do wirusologicznego nawrotu) niż terapia trzylekowa razem z jednym inhibitorem proteazy. Terapia była zazwyczaj dobrze tolerowana, aczkolwiek jednoczesne podawanie nelfinawiru i sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich powodowało umiarkowane zwiększenie częstości występowania biegunki. Rytonawir: U zdrowych ochotników wykazano, że sakwinawir nie zmienia farmakokinetyki rytonawiru po podawaniu doustnie pojedynczej lub wielokrotnych dawek.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    Rytonawir hamuje metabolizm sakwinawiru, co powoduje znaczne zwiększenie stężenia sakwinawiru w osoczu. U pacjentów zakażonych HIV podawanie preparatu Invirase lub sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich razem z rytonawirem w dawkach odpowiednio 1000 mg i 100 mg dwa razy na dobę powodowało 24-godzinną ekspozycję ogólnoustrojową na sakwinawir podobną lub większą niż ta uzyskiwana w przypadku podawania sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich w dawce 1200 mg trzy razy na dobę (patrz punkt 5.2). Typranawir : Sakwinawir/rytonawir: W badaniu klinicznym dotyczącym stosowania podwójnie wzmocnionej terapii złożonej, opartej na inhibitorach proteazy u HIV-pozytywnych dorosłych leczonych uprzednio wieloma lekami, typranawir podawany jednocześnie z małą dawką rytonawiru powodował zmniejszenie o 78% C min sakwinawiru. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego podawania typranawiru z małą dawką rytonawiru z sakwinawirem i rytonawirem.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    Niemniej jednak, jeżeli takie skojarzenie jest konieczne, zdecydowanie zaleca się kontrolowanie stężenia sakwinawiru w osoczu. Inhibitory fuzji HIV: Enfuwirtyd : Sakwinawir z rytonawirem: W badaniu u 12 pacjentów zakażonych HIV, którzy otrzymywali enfuwirtyd równocześnie z leczeniem skojarzonym sakwinawirem w postaci kapsułek miękkich i rytonawirem w dawkach odpowiednio 1000 mg i 100 mg dwa razy na dobę nie stwierdzono klinicznie znaczących interakcji. Inne preparaty lecznicze Leki przeciwarytmiczne: Beprydyl, lidokaina podawana ogólnie, chinidyna: Stężenie tych produktów leczniczych może ulec zwiększeniu w przypadku równoczesnego stosowania preparatu Invirase w skojarzeniu z rytonawirem. W przypadku równoczesnego stosowania powyższych leków przeciwarytmicznych z preparatem Invirase w skojarzeniu z rytonawirem, zaleca się ostrożność i, jeśli to możliwe, monitorowanie stężenia leczniczego.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    Amiodaron, flekainid i propafenon: stężenia tych produktów leczniczych mogą ulec zwiększeniu podczas równoczesnego podawania preparatu Invirase w skojarzeniu z rytonawirem. Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca jednoczesne stosowanie amiodaronu, flekainidu i propafenonu z preparatem Invirase i rytonawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Leki przeciwzakrzepowe: Warfaryna: Stężenie warfaryny może ulec zmianie. Zaleca się monitorowanie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego INR (ang. international normalized ratio). Leki przeciwdrgawkowe: Karbamazepina, fenobarbital, fenytoina: Preparaty te indukują CYP3A4 i mogą zmniejszać stężenie sakwinawiru w przypadku podawania samego preparatu Invirase, bez rytonawiru. Nie oceniano interakcji w przypadku równoczesnego podawania tych produktów leczniczych z preparatem Invirase i rytonawirem. Leki przeciwdepresyjne: Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (np.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    amitryptylina, imipramina): Podawanie preparatu Invirase i rytonawiru może powodować zwiększenie stężenia trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. W przypadku jednoczesnego podawania preparatu Invirase i rytonawiru zaleca się monitorowanie stężenia terapeutycznego trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Nefazodon : Hamuje CYP3A4 i może zwiększać stężenie sakwinawiru. Jeżeli nefazodon stosowany jest równocześnie z sakwinawirem, zaleca się monitorowanie toksyczności sakwinawiru. Nie oceniano interakcji pomiędzy preparatem Invirase i rytonawirem a nefazodonem. Leki przeciwhistaminowe: Terfenadyna, astemizol : Równoczesne podawanie terfenadyny i sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich prowadzi do zwiększenia ekspozycji (AUC) na terfenadynę, której następstwem jest wydłużenie odstępów QTc. Dlatego, terfenadyna jest przeciwwskazana u pacjentów otrzymujących sakwinawir lub sakwinawir z rytonawirem.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    Ze względu na możliwość wystąpienia podobnych interakcji, nie należy podawać sakwinawiru lub sakwinawiru z rytonawirem jednocześnie z astemizolem (patrz punkt 4.3). Leki stosowane w zakażeniach: Klarytromycyna : Sakwinawir z rytonawirem: Nie oceniano interakcji w przypadku równoczesnego podawania klarytromycyny z preparatem Invirase i rytonawirem. Sakwinawir: Równoczesne podawanie klarytromycyny (w dawce 500 mg dwa razy na dobę) i sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich (w dawce 1200 mg trzy razy na dobę) 12 zdrowym ochotnikom powodowało, że w stanie stacjonarnym wartości AUC i C max sakwinawiru były większe odpowiednio o 177 % i 187 % niż po podaniu samego sakwinawiru. Wartości AUC i C max klarytromycyny były o około 40 % większe niż te obserwowane po podaniu samej klarytromycyny. Nie jest wymagane dostosowanie dawki w przypadku równoczesnego podawania tych dwóch produktów leczniczych przez ograniczony czas i w badanych dawkach.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    Erytromycyna: Sakwinawir z rytonawirem: Nie oceniano interakcji w przypadku równoczesnego podawania erytromycyny z preparatem Invirase i rytonawirem. Sakwinawir: Jednoczesne podawanie erytromycyny (250 mg cztery razy na dobę) i sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich (w dawce 1200 mg trzy razy na dobę) 22 pacjentom zakażonym HIV powodowało zwiększenie w stanie stacjonarnym wartości AUC i C max sakwinawiru o 99 % i 106 % w porównaniu do wartości uzyskanych w przypadku stosowania sakwinawiru w monoterapii. Nie jest wymagane dostosowanie dawki w przypadku równoczesnego podawania tych dwóch produktów leczniczych. Antybiotyki streptograminowe, takie jak chinuprystyna i dalfoprystyna : Hamują CYP3A4 i mogą zwiększać stężenie sakwinawiru. Jeżeli te produkty lecznicze są stosowane równocześnie z sakwinawirem, zaleca się monitorowanie toksyczności sakwinawiru. Nie oceniano interakcji pomiędzy preparatem Invirase i rytonawirem a chinuprystyną i dalfoprystyną.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    Leki przeciwgrzybicze: Ketokonazol: Sakwinawir z rytonawirem: Nie oceniano interakcji w przypadku równoczesnego podawania ketokonazolu z preparatem Invirase i rytonawirem. Sakwinawir: Równoczesne podawanie ketokonazolu (w dawce 200 mg raz na dobę) i preparatu Invirase (w dawce 600 mg trzy razy na dobę) u 12 zdrowych ochotników powodowało zwiększenie wartości AUC sakwinawiru o około 160 % w stanie stacjonarnym (6. dzień leczenia) bez zwiększenia okresu półtrwania w fazie eliminacji czy zmian szybkości wchłaniania. Farmakokinetyka ketokonazolu nie zmieniła się w przypadku jednoczesnego podawania sakwinawiru w dawce 600 mg trzy razy na dobę. Nie jest wymagane dostosowanie dawki żadnego z tych dwóch produktów leczniczych w przypadku ich równoczesnego podawania w badanych dawkach. Itrakonazol: Sakwinawir z rytonawirem: Nie oceniano interakcji w przypadku równoczesnego podawania itrakonazolu z preparatem Invirase i rytonawirem.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    Sakwinawir: podobnie jak ketokonazol, itrakonazol jest umiarkowanie silnym inhibitorem izoenzymu CYP3A4 i możliwe są interakcje o podobnym nasileniu. W przypadku jednoczesnego stosowania itrakonazolu z sakwinawirem, zaleca się monitorowanie toksyczności sakwinawiru. Flukonazol, mykonazol: nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z tymi produktami leczniczymi. Leki przeciwprątkowe: Ryfampicyna: Sakwinawir z rytonawirem: W badaniu oceniającym interakcje pomiędzy ryfampicyną w dawce 600 mg raz na dobę i preparatem Invirase podawanym z rytonawirem w dawce odpowiednio 1000 mg i 100 mg dwa razy na dobę, po 1 do 5 dniach jednoczesnego stosowania u 11 z 17 (65 %) zdrowych ochotników wystąpiły objawy ciężkiego uszkodzenia komórek wątrobowych z > 20- krotnym zwiększeniem aktywności aminotransferaz powyżej górnej granicy normy. W związku z tym jednoczesne stosowanie ryfampicyny z preparatem Invirase wzmocnionym rytonawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    Ryfabutyna : Sakwinawir z rytonawirem: Nie oceniano jednoczesnego podawania ryfabutyny oraz sakwinawiru i rytonawiru w dawce 1000/100 mg dwa razy na dobę. Na podstawie doświadczenia dotyczącego stosowania inhibitorów proteazy wzmocnionych małą dawką rytonawiru zaleca się zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg co 3 dzień. Należy uważnie monitorować pacjentów przyjmujących ryfabutynę z preparatem Invirase i rytonawirem, kontrolując badania czynności wątroby oraz obecność zdarzeń niepożądanych związanych z przyjmowaniem ryfabutyny. Może być konieczne dalsze zmniejszenie dawki ryfabutyny. Zaleca się kontrolowanie terapeutycznych stężeń sakwinawiru. Benzodiazepiny: Midazolam : Sakwinawir z rytonawirem: Nie oceniano interakcji w przypadku równoczesnego podawania midazolamu z preparatem Invirase i rytonawirem.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    Midazolam jest przeciwwskazany w przypadku jednoczesnego stosowania preparatu Invirase i rytonawiru ze względu na ryzyko potencjalnego wydłużenia lub nasilenia działania sedatywnego oraz zahamowania czynności ośrodka oddechowego (patrz punkt 4.3). Sakwinawir: Równoczesne podanie doustnie jednorazowej dawki midazolamu (7,5 mg) po trzech lub pięciu dniach podawania sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich (w dawce 1200 mg trzy razy na dobę) u 12 zdrowych ochotników w podwójnie ślepej skrzyżowanej próbie powodowało zwiększenie C max midazolamu do 235 % i AUC do 514 % w porównaniu z grupą kontrolną. Sakwinawir wydłużał okres półtrwania w fazie eliminacji stosowanego doustnie midazolamu z 4,3 do 10,9 godzin i zwiększał całkowitą biodostępność z 41 % do 90 %. Podczas leczenia sakwinawirem u ochotników występowały zaburzenia sprawności psychomotorycznej oraz nasilenie działania sedatywnego.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    Alprazolam, klorazepan, diazepam, flurazepam, : W przypadku jednoczesnego stosowania z preparatem Invirase i z rytonawirem stężenie tych produktów leczniczych może ulec zwiększeniu. Zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów w celu stwierdzenia, czy występuje działanie sedatywne. Konieczne może być zmniejszenie dawki benzodiazepin. Triazolam : Podczas równoczesnego stosowania preparatu Invirase i rytonawiru stężenie triazolamu może ulec zwiększeniu. Triazolam jest przeciwwskazany w przypadku stosowania preparatu Invirase i rytonawiru ze względu na potencjalne ryzyko wydłużenia lub zwiększenia działania sedatywnego oraz zahamowania czynności ośrodka oddechowego (patrz punkt 4.3). Antagoniści kanałów wapniowych: Felodypina, nifedypina, nikardypina, diltiazem, nimodypina, werapamil, amlodypina, nislodypina, isradypina : W przypadku jednoczesnego stosowania z preparatem Invirase i z rytonawirem stężenie tych produktów leczniczych może ulec zwiększeniu.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    Zaleca się ostrożność i ścisłe monitorowanie pacjentów. Kortykosteroidy: Deksametazon : Hamuje CYP3A4 i może powodować zmniejszenie stężenia sakwinawiru. Stosować z ostrożnością, sakwinawir może być mniej skuteczny w przypadku równoczesnego podawania z tymi produktami leczniczymi. Interakcje pomiędzy deksametazonem a preparatem Invirase i rytonawirem nie zostały zbadane. Propionian flutikazonu (interakcja z rytonawirem) : W badaniu klinicznym, w którym zdrowym osobom podawano przez siedem dni rytonawir w kapsułkach po 100 mg dwa razy na dobę, łącznie z 50  g propionianu flutikazonu podawanym donosowo (4 razy na dobę), stężenia propionianu flutikazonu w surowicy uległy istotnemu zwiększeniu, a stężenia endogennego kortyzolu zmniejszyły się o około 86 % (90 % przedział ufności, 82-89 %). Bardziej nasilonych działań można oczekiwać kiedy propionian flutikazonu stosowany jest w postaci wziewnej.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    Zgłaszano występowanie układowego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowanie czynności kory nadnerczy, u pacjentów otrzymujących rytonawir jednocześnie z propionianem flutikazonu podawanym donosowo lub wziewnie; takie działanie może występować również w przypadku innych kortykosteroidów metabolizowanych przy udziale P450 3A, np. budezonidu. Dlatego też, nie zaleca się łącznego podawania sakwinawiru i tych glikokortykosteroidów, o ile spodziewane korzyści leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka układowego działania kortykosteroidów (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć zmniejszenie dawki glikokortykosteroidów i dokładnie monitorować leczenie pod kątem ich działań miejscowych i układowych, lub zmienić glikokortykosteroid na taki, który nie jest substratem CYP3A4 (np. beklometazon). Ponadto, w przypadku odstawiania glikokortykosteroidów może być konieczne stopniowe zmniejszanie dawki przez dłuższy okres czasu.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    Wpływ wysokiej układowej ekspozycji flutikazonu na stężenia rytonawiru w surowicy nie jest jeszcze znany. Antagoniści receptorów histaminowych H 2 : Ranitydyna : Sakwinawir z rytonawirem: Nie oceniano interakcji w przypadku równoczesnego podawania ranitydyny z preparatem Invirase i rytonawirem. Sakwinawir: W badaniu przeprowadzonym u 12 zdrowych ochotników płci męskiej stwierdzano zwiększoną ekspozycję na sakwinawir w przypadku równoczesnego podawania preparatu Invirase z ranitydyną i posiłkiem w porównaniu do preparatu Invirase przyjmowanego tylko z posiłkiem. Uzyskane wartości AUC sakawinawiru były większe o 67 %. To zwiększenie ekspozycji nie wydaje się mieć znaczenia klinicznego, tak więc nie zaleca się dostosowania dawki sakwinawiru. Inhibitory reduktazy HMG-CoA: Prawastatyna, fluwastatyna : Nie są metabolizowane przez CYP3A4, w związku z tym nie oczekuje się interakcji z inhibitorami proteazy, w tym z rytonawirem.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    Jeżeli wskazane jest leczenie inhibitorami reduktazy HMG-CoA, zarówno prawastatyna, jak i fluwastatyna są lekami zalecanymi. Symwastatyna, lowastatyna : Są wysoce zależne od metabolizmu CYP3A4 i ich stężenie w osoczu znacząco się zwiększa podczas jednoczesnego stosowania z preparatem Invirase i rytonawirem. Zwiększone stężenie tych produktów leczniczych może powodować rabdomiolizę, dlatego ich jednoczesne stosowanie z preparatem Invirase i rytonawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna : Mniej zależy od metabolizmu CYP3A4. W przypadku równoczesnego stosowania z preparatem Invirase i rytonawirem, należy podać najmniejszą z możliwych dawkę atorwastatyny. Pacjent powinien być ściśle monitorowany, czy nie występują objawy miopatii (osłabienie mięśni, bóle mięśni, zwiększenie stężenia kinezy kreatynowej w osoczu).
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    Leki immunosupresyjne: Cyklosporyna, takrolimus, rapamycyna : W przypadku równoczesnego stosowania preparatu Invirase z rytonawirem stężenia tych produktów leczniczych zwiększają się kilkakrotnie. W tym przypadku konieczne jest dokładne monitorowanie stężenia terapeutycznego leków immunosupresyjnych. Narkotyczne leki przeciwbólowe: Metadon : W przypadku jednoczesnego stosowania preparatu Invirase z rytonawirem stężenie metadonu może zmniejszyć się. Konieczne może być zwiększenie dawkowania metadonu. Leki neuroleptyczne: Pimozyd: W przypadku jednoczesnego stosowania preparatu Invirase i rytonawiru stężenie pimozydu może zwiększyć się. Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca, jednoczesne stosowanie pimozydu z preparatem Invirase i rytonawirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    Doustne środki antykoncepcyjne: Etynyloestradiol : W przypadku równoczesnego stosowania preparatu Invirase z rytonawirem stężenie etynyloestradiolu może się zmniejszyć. W przypadku równoczesnego podawania doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny należy rozważyć zastosowanie alternatywnych lub dodatkowych metod antykoncepcyjnych. Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5): Syldenafil : Równoczesne podanie syldenafilu (100 mg jednorazowo), substratu dla CYP 3A4, i sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich (1200 mg trzy razy na dobę) po osiągnięciu stanu równowagi, powodowało zwiększenie C max syldenafilu o 140 % i zwiększenie AUC syldenafilu o 210 %. Syldenafil nie ma wpływu na profil farmakokinetyczny sakwinawiru. W przypadku równoczesnego stosowania z preparatem Invirase i rytonawirem należy podawać syldenafil z ostrożnością i w zmniejszonej dawce, nie większej niż 25 mg co 48 godzin oraz zwiększyć monitorowanie działania niepożądane.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    Wardenafil : W przypadku równoczesnego podawania z preparatem Invirase i rytonawirem stężenie wardenafilu może zwiększyć się. Dlatego w takim przypadku należy stosować wardenafil z ostrożnością i w zmniejszonej dawce nie większej niż 2, 5 mg co 72 godziny oraz zwiększyć monitorowanie działań niepożądanych. Tadalafil : W przypadku równoczesnego podawania z preparatem Invirase i rytonawirem stężenie tadalafilu może zwiększyć się. Dlatego w takim przypadku należy stosować tadalafil z ostrożnością i w zmniejszonej dawce nie większej niż 10 mg co 72 godziny oraz zwiększyć monitorowanie działań niepożądanych. Inhibitory pompy protonowej: Omeprazol: Równoczesne podawanie omeprazolu (40 mg jeden raz na dobę) z preparatem Invirase i rytonawirem (odpowiednio 1000 mg i 100 mg 2 razy na dobę) 18 zdrowym ochotnikom spowodowało wzrost wartość AUC oraz C max w stanie ustalonym o odpowiednio 82% (90% przedział ufności 44- 131%) i 75% (90% przedział ufności 38-123%), w porównaniu z ochotnikami otrzymującymi tylko Invirase z rytonawirem.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    Jeśli omeprazol jest podawany równocześnie z preparatem Invirase i rytonawirem, należy monitorować potencjalne działanie toksyczne sakwinawiru. Stężenie osoczowe rytonawiru nie uległo istotnej zmianie po podaniu omeprazolu. Inne: Alkaloidy sporyszu (np. ergotaminy, dihydroergotaminy, ergonowiny i metylergonowiny): Podczas jednoczesnego stosowania preparatu Invirase z rytonawirem stężenie alkaloidów sporyszu może zwiększyć się i, w konsekwencji, zwiększyć ryzyko wystąpienia objawów ostrej toksyczności. Dlatego jednoczesne stosowanie preparatu Invirase z rytonawirem i alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Sok grapefruitowy: Sakwinawir z rytonawirem: Nie oceniano interakcji pomiędzy sokiem grapefruitowym a preparatem Invirase i rytonawirem. Sakwinawir: U zdrowych ochotników jednorazowe zażycie preparatu Invirase razem z sokiem grapefruitowym zwiększyło ekspozycję na sakwinawir o 50 % w przypadku soku grapefruitowego o normalnym stężeniu i o 100 % w przypadku soku o dwukrotnie silniejszym stężeniu.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    Nie sądzi się, aby wzrost ten był istotny z klinicznego punktu widzenia, a więc nie zaleca się zmieniania dawki sakwinawiru. Kapsułki zawierające czosnek: Sakwinawir z rytonawirem: Nie oceniano interakcji pomiędzy kapsułkami czosnku a preparatem Invirase i rytonawirem. Sakwinawir: Jednoczesne podawanie kapsułek zawierających czosnek (przybliżona dawka stanowiąca równowartość dwóch 4 - gramowych ząbków czosnku na dobę) i sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich w dawce 1200 mg trzy razy na dobę 9 zdrowym ochotnikom spowodowało zmniejszenie wartości AUC sakwinawiru o 51 % oraz zmniejszenie o 49 % najmniejszego średniego stężenia po 8 godzinach po podaniu dawki. Średnie stężenie C max sakwinawiru zmniejszyło się o 54 %. Dlatego pacjenci leczeni sakwinawirem nie mogą przyjmować kapsułek zawierających czosnek ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia sakwinawiru w osoczu oraz utraty odpowiedzi wirusologicznej i wystąpienia oporności na jeden lub więcej leków stosowanych w leczeniu przeciwretrowirusowym.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    Ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ) : Sakwinawir z rytonawirem: Nie oceniano interakcji pomiędzy zielem dziurawca a preparatem Invirase i rytonawirem. Sakwinawir: Stężenie sakwinawiru w osoczu może się zmniejszyć w przypadku jednoczesnego stosowania preparatów ziołowych zawierających w swoim składzie ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ). Powodem tego jest indukcja enzymów biorących udział w metabolizmie leku i (lub) w transporcie białek przez ziele dziurawca. Preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca nie należy przyjmować jednocześnie z preparatem Invirase. Jeśli pacjent już stosuje ziele dziurawca, powinien przestać go przyjmować i należy u niego sprawdzić miano wirusa oraz, jeśli to możliwe, stężenia sakwinawiru. Po zaprzestaniu przyjmowania ziela dziurawca, stężenie sakwinawiru może zwiększyć się i może być konieczne dostosowanie dawki preparatu Fortovase.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    Działanie indukujące spowodowane zielem dziurawca może utrzymywać przez przynajmniej dwa tygodnie po zaprzestaniu leczenia. Inne możliwe interakcje Produkty lecznicze będące substratami dla CYP3A4: Chociaż nie przeprowadzono specyficznych badań, równoczesne podawanie preparatu Invirase i rytonawiru z produktami leczniczymi, które są metabolizowane głównie przez CYP3A4 (m.in. dapson, dyzopiramid, chinina, fentanyl i alfentanyl), może doprowadzić do zwiększenia stężenia tych produktów leczniczych w osoczu. Dlatego też należy zachować ostrożność w przypadku ich jednoczesnego stosowania. Produkty lecznicze będące substratami dla glikoproteiny P: Jednoczesne stosowanie preparatu Invirase z rytonawirem i produktami leczniczymi, które są substratami glikoprotein P (np. digoksyną), może prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu tych produktów leczniczych, dlatego zaleca się monitorowanie w celu wykrycia objawów toksyczności.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    Produkty lecznicze skracające czas pasażu przez przewód pokarmowy: Nie zostało wyjaśnione, czy produkty lecznicze skracające czas pasażu przez przewód pokarmowy (np. metoklopramid) mogą zmniejszać stężenie sakwinawiru w osoczu. 4.6 Ciąża i laktacja Ciąża: Ocena wyników z badań na zwierzętach nie wskazuje na bezpośredni ani pośredni niekorzystny wpływ na rozwój zarodka lub płodu, przebieg ciąży oraz rozwój około - i pourodzeniowy. Doświadczenie kliniczne ze stosowaniem sakwinawiru u kobiet w ciąży jest ograniczone. Rzadko donoszono o występowaniu wrodzonych wad rozwojowych i innych nieprawidłowości (nie będących wrodzonymi wadami rozwojowymi) u dzieci kobiet, które w trakcie ciąży otrzymywały sakwinawir w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Jednak, dotychczasowe, dostępne dane są niewystarczające i nie określono specyficznych zagrożeń dla płodu związanych z podawaniem leku.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    Dlatego też sakwinawir może być stosowany w ciąży tylko w przypadku, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu (patrz punkt 5.3). Laktacja: Brak jest badań na zwierzętach laboratoryjnych i badań u ludzi dotyczących wydzielania sakwinawiru do mleka. Nie można ocenić ryzyka wystąpienia niepożądanych reakcji na sakwinawir u karmionych piersią niemowląt. Dlatego karmienie piersią należy przerwać przed rozpoczęciem przyjmowania sakwinawiru. Aby uniknąć przeniesienia zakażenia wirusem HIV, zaleca się, aby kobiety zakażone HIV w żadnym wypadku nie karmiły piersią niemowląt. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Invirase może wpływać w niewielkim stopniu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    Podczas leczenia preparatem Invirase zgłaszano zawroty głowy oraz zmęczenie.Nie prowadzono badań dotyczących wpływu sakwinawiru na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych. 4.8 Działania niepożądane Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi, które mogły wiązać się w co najmniej możliwym stopniu z przyjmowaniem sakwinawiru wzmocnionego rytonawirem (reakcjami niepożądanymi) w ramach leczenia przeciwretrowirusowego były: nudności, biegunka, uczucie zmęczenia, wymioty, wzdęcia i bóle brzucha. W celu uzyskania kompleksowych zaleceń dotyczących dostosowania dawkowania i informacji na temat związanych ze stosowaniem leku działań niepożądanych rytonawiru i innych produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z sakwinawirem lekarze powinni zapoznać się z treścią Charakterystyk Produktu Leczniczego dla każdego z tych produktów leczniczych.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Dane dotyczące reakcji niepożądanych pochodzące z badań klinicznych, w których stosowano sakwinawir wzmocniony rytonawirem Stosunkowo niewiele danych jest dostępnych z dwóch badań oceniających bezpieczeństwo sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich (w dawce 1000 mg dwa razy na dobę) stosowanego w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę) przez co najmniej 48 tygodni u 311 pacjentów. W tabeli 1 przedstawiono zestawienie reakcji niepożądanych z tych dwóch głównych badań.Wykaz obejmuje również istotne odchylenia wyników badań laboratoryjnych,, które zaobserwowano podczas stosowania sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich w skojarzeniu z rytonawirem (po 48 tygodniach).
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    Tabela 1: Częstość występowania reakcji niepożądanych, jak również istotnych odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych z badania MaxCmin1 i MaxCmin2 (Bardzo często (≥ 10 %), często (≥ 1 % i < 10 %))
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    OrganizmReakcje niepożądane
    Częstość występowania
    reakcji
    Stopnie 3 i 4Wszystkie stopnie
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoCzęsto NiedokrwistośćNiedokrwistość
    Zaburzenia układu immunologicznegoCzęstoNadwrażliwość
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaCzęsto CukrzycaCukrzyca, anoreksja, zwiększonełaknienie
    Zaburzenia psychiczneCzęstoZmniejszenie popędu płciowego, zaburzenia snu
    Zaburzenia układu nerwowegoCzęstoParestezje, neuropatia obwodowa, zawroty głowy, zaburzenia smaku, bóle głowy
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaCzęsto Duszność
    Zaburzenia żołądka i jelit
    Bardzo częstoBiegunka, nudności
    CzęstoBiegunka, nudności,Wymioty, wzdęcia, ból brzucha, ból w
    wymiotynadbrzuszu, zaparcia, suchość w jamie
    ustnej, niestrawność, odbijania ze
    zwracaniem treści żołądkowej, wzdęcia z
    oddawaniem wiatrów, wysychanie warg,
    luźne stolce
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejCzęsto Nabyta lipodystrofiaNabyta lipodystrofia, łysienie, sucha skóra, wyprysk, lipoatrofia, świąd, wysypka
    Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejCzęstoSkurcze mięśni
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaCzęsto ZmęczenieOsłabienie, zmęczenie, nadmierny przyrost tkanki tłuszczowej, złesamopoczucie
    Badania dodatkoweBardzo częstoZwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi, zwiększenie stężenia lipoproteino niskiej gęstości, zmniejszenie liczby płytek krwi
    CzęstoZwiększenie aktywności amylazy we
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby limfocytów,zmniejszenie liczby leukocytów we krwi
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    Doświadczenia związane ze stosowaniem sakwinawiru po wprowadzeniu na rynek Poniżej zestawiono ciężkie i nieciężkie działania niepożądane zgłaszane spontanicznie po wprowadzeniu preparatów do obrotu, (gdy sakwinawir był stosowany jako jedyny inhibitor proteazy lub w skojarzeniu z rytonawirem), niewymienione dotychczas w punkcie 4.8, co do których nie można było wykluczyć związku przyczynowego z sakwinawirem Ponieważ dane te pochodzą z raportów spontanicznych, częstość występowania tych reakcji niepożądanych nie jest znana.  Zaburzenia układu immunologicznego: nadwrażliwość.  Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: - Cukrzyca lub hiperglikemia, czasem ze współistniejącą kwasicą ketonową (patrz punkt 4.4). - Lipodystrofia: Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, u pacjentów zakażonych HIV było związane ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej (lipodystrofia) obejmującą utratę tkanki tłuszczowej obwodowej i w okolicy twarzy, zwiększenie tkanki tłuszczowej wewnątrzbrzusznej i okołonarządowej, przerost piersi i odkładanie się tkanki tłuszczowej w okolicy grzbietowo-szyjnej (bawoli kark).
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    - Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe jest związane z zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak hipertrójglicerydemia, hipercholesterolemia, insulinooporność, hiperglikemia i nadmiar mleczanów we krwi (patrz punkt 4.4).  Zaburzenia układu nerwowego: senność, napady padaczkowe.  Zaburzenia naczyń: zgłaszano zwiększoną skłonność do krwawień, w tym spontaniczne krwiaki skórne i stawowe u pacjentów chorych na hemofilię typu A i B leczonych inhibitorami proteazy (patrz punkt 4.4).  Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zapalenie wątroby.  Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości: Podczas leczenia inhibitorami proteazy, w szczególności w skojarzeniu z analogami nukleozydów, obserwowano: zwiększenie aktywności CK, bóle mięśniowe, zapalenie mięśni oraz rzadko rabdomiolizę (rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych).  Zaburzenia nerek i dróg moczowych: zaburzenia czynności nerek.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
     U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne (patrz punkt 4.4). 4.9 Przedawkowanie Opisano dwa przypadki przedawkowania niewzmocnionego preparatu Invirase. W pierwszym z nich pacjent przekroczył zalecaną dobową dawkę sakwinawiru i zażył 8000 mg jednorazowo. Leczenie polegało na wywoływaniu wymiotów w ciągu dwóch godzin po połknięciu leku. Nie zaobserwowano żadnych następstw przedawkowania. W drugim przypadku pacjent spożył 2,4 g preparatu Invirase oraz 600 mg rytonawiru, w następstwie czego pojawił się ból gardła, który ustąpił po 6 godzinach. W przeprowadzonym wąskim badaniu eksploracyjnym, w którym stosowano doustnie sakwinawir w dawce 3600 mg na dobę, w ciągu pierwszych 16 tygodni leczenia nie stwierdzono zwiększenia toksyczności leku.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Interakcje
    Odnotowano dwa przypadki przedawkowania niewzmocnionego sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich (w pierwszym przypadku dawka sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich była nieznana, w drugim przypadku dawka jednorazowa leku wynosiła od 3,6 g do 4 g). Nie odnotowano jakichkolwiek reakcji niepożądanych w żadnym z tych przypadków.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Ciąża i laktacja Ciąża: Ocena wyników z badań na zwierzętach nie wskazuje na bezpośredni ani pośredni niekorzystny wpływ na rozwój zarodka lub płodu, przebieg ciąży oraz rozwój około - i pourodzeniowy. Doświadczenie kliniczne ze stosowaniem sakwinawiru u kobiet w ciąży jest ograniczone. Rzadko donoszono o występowaniu wrodzonych wad rozwojowych i innych nieprawidłowości (nie będących wrodzonymi wadami rozwojowymi) u dzieci kobiet, które w trakcie ciąży otrzymywały sakwinawir w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Jednak, dotychczasowe, dostępne dane są niewystarczające i nie określono specyficznych zagrożeń dla płodu związanych z podawaniem leku. Dlatego też sakwinawir może być stosowany w ciąży tylko w przypadku, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu (patrz punkt 5.3). Laktacja: Brak jest badań na zwierzętach laboratoryjnych i badań u ludzi dotyczących wydzielania sakwinawiru do mleka.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Nie można ocenić ryzyka wystąpienia niepożądanych reakcji na sakwinawir u karmionych piersią niemowląt. Dlatego karmienie piersią należy przerwać przed rozpoczęciem przyjmowania sakwinawiru. Aby uniknąć przeniesienia zakażenia wirusem HIV, zaleca się, aby kobiety zakażone HIV w żadnym wypadku nie karmiły piersią niemowląt.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Invirase może wpływać w niewielkim stopniu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Podczas leczenia preparatem Invirase zgłaszano zawroty głowy oraz zmęczenie.Nie prowadzono badań dotyczących wpływu sakwinawiru na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi, które mogły wiązać się w co najmniej możliwym stopniu z przyjmowaniem sakwinawiru wzmocnionego rytonawirem (reakcjami niepożądanymi) w ramach leczenia przeciwretrowirusowego były: nudności, biegunka, uczucie zmęczenia, wymioty, wzdęcia i bóle brzucha. W celu uzyskania kompleksowych zaleceń dotyczących dostosowania dawkowania i informacji na temat związanych ze stosowaniem leku działań niepożądanych rytonawiru i innych produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z sakwinawirem lekarze powinni zapoznać się z treścią Charakterystyk Produktu Leczniczego dla każdego z tych produktów leczniczych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Działania niepożądane
    Dane dotyczące reakcji niepożądanych pochodzące z badań klinicznych, w których stosowano sakwinawir wzmocniony rytonawirem Stosunkowo niewiele danych jest dostępnych z dwóch badań oceniających bezpieczeństwo sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich (w dawce 1000 mg dwa razy na dobę) stosowanego w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę) przez co najmniej 48 tygodni u 311 pacjentów. W tabeli 1 przedstawiono zestawienie reakcji niepożądanych z tych dwóch głównych badań.Wykaz obejmuje również istotne odchylenia wyników badań laboratoryjnych,, które zaobserwowano podczas stosowania sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich w skojarzeniu z rytonawirem (po 48 tygodniach). Tabela 1: Częstość występowania reakcji niepożądanych, jak również istotnych odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych z badania MaxCmin1 i MaxCmin2 (Bardzo często (≥ 10 %), często (≥ 1 % i < 10 %))
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Działania niepożądane
    OrganizmReakcje niepożądane
    Częstość występowania
    reakcji
    Stopnie 3 i 4Wszystkie stopnie
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoCzęsto NiedokrwistośćNiedokrwistość
    Zaburzenia układu immunologicznegoCzęstoNadwrażliwość
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaCzęsto CukrzycaCukrzyca, anoreksja, zwiększonełaknienie
    Zaburzenia psychiczneCzęstoZmniejszenie popędu płciowego, zaburzenia snu
    Zaburzenia układu nerwowegoCzęstoParestezje, neuropatia obwodowa, zawroty głowy, zaburzenia smaku, bóle głowy
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaCzęsto Duszność
    Zaburzenia żołądka i jelit
    Bardzo częstoBiegunka, nudności
    CzęstoBiegunka, nudności,Wymioty, wzdęcia, ból brzucha, ból w
    wymiotynadbrzuszu, zaparcia, suchość w jamie
    ustnej, niestrawność, odbijania ze
    zwracaniem treści żołądkowej, wzdęcia z
    oddawaniem wiatrów, wysychanie warg,
    luźne stolce
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejCzęsto Nabyta lipodystrofiaNabyta lipodystrofia, łysienie, sucha skóra, wyprysk, lipoatrofia, świąd, wysypka
    Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejCzęstoSkurcze mięśni
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaCzęsto ZmęczenieOsłabienie, zmęczenie, nadmierny przyrost tkanki tłuszczowej, złesamopoczucie
    Badania dodatkoweBardzo częstoZwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi, zwiększenie stężenia lipoproteino niskiej gęstości, zmniejszenie liczby płytek krwi
    CzęstoZwiększenie aktywności amylazy we
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Działania niepożądane
    krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby limfocytów,zmniejszenie liczby leukocytów we krwi
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Działania niepożądane
    Doświadczenia związane ze stosowaniem sakwinawiru po wprowadzeniu na rynek Poniżej zestawiono ciężkie i nieciężkie działania niepożądane zgłaszane spontanicznie po wprowadzeniu preparatów do obrotu, (gdy sakwinawir był stosowany jako jedyny inhibitor proteazy lub w skojarzeniu z rytonawirem), niewymienione dotychczas w punkcie 4.8, co do których nie można było wykluczyć związku przyczynowego z sakwinawirem Ponieważ dane te pochodzą z raportów spontanicznych, częstość występowania tych reakcji niepożądanych nie jest znana.  Zaburzenia układu immunologicznego: nadwrażliwość.  Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: - Cukrzyca lub hiperglikemia, czasem ze współistniejącą kwasicą ketonową (patrz punkt 4.4). - Lipodystrofia: Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, u pacjentów zakażonych HIV było związane ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej (lipodystrofia) obejmującą utratę tkanki tłuszczowej obwodowej i w okolicy twarzy, zwiększenie tkanki tłuszczowej wewnątrzbrzusznej i okołonarządowej, przerost piersi i odkładanie się tkanki tłuszczowej w okolicy grzbietowo-szyjnej (bawoli kark).
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Działania niepożądane
    - Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe jest związane z zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak hipertrójglicerydemia, hipercholesterolemia, insulinooporność, hiperglikemia i nadmiar mleczanów we krwi (patrz punkt 4.4).  Zaburzenia układu nerwowego: senność, napady padaczkowe.  Zaburzenia naczyń: zgłaszano zwiększoną skłonność do krwawień, w tym spontaniczne krwiaki skórne i stawowe u pacjentów chorych na hemofilię typu A i B leczonych inhibitorami proteazy (patrz punkt 4.4).  Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zapalenie wątroby.  Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki łącznej i kości: Podczas leczenia inhibitorami proteazy, w szczególności w skojarzeniu z analogami nukleozydów, obserwowano: zwiększenie aktywności CK, bóle mięśniowe, zapalenie mięśni oraz rzadko rabdomiolizę (rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych).  Zaburzenia nerek i dróg moczowych: zaburzenia czynności nerek.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Działania niepożądane
     U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Opisano dwa przypadki przedawkowania niewzmocnionego preparatu Invirase. W pierwszym z nich pacjent przekroczył zalecaną dobową dawkę sakwinawiru i zażył 8000 mg jednorazowo. Leczenie polegało na wywoływaniu wymiotów w ciągu dwóch godzin po połknięciu leku. Nie zaobserwowano żadnych następstw przedawkowania. W drugim przypadku pacjent spożył 2,4 g preparatu Invirase oraz 600 mg rytonawiru, w następstwie czego pojawił się ból gardła, który ustąpił po 6 godzinach. W przeprowadzonym wąskim badaniu eksploracyjnym, w którym stosowano doustnie sakwinawir w dawce 3600 mg na dobę, w ciągu pierwszych 16 tygodni leczenia nie stwierdzono zwiększenia toksyczności leku. Odnotowano dwa przypadki przedawkowania niewzmocnionego sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich (w pierwszym przypadku dawka sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich była nieznana, w drugim przypadku dawka jednorazowa leku wynosiła od 3,6 g do 4 g).
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Przedawkowanie
    Nie odnotowano jakichkolwiek reakcji niepożądanych w żadnym z tych przypadków.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Lek przeciwwirusowy, kod ATC J05A E01 Mechanizm działania: Proteaza HIV specyficznie rozdziela białka prekursorowe wirusa w zakażonych komórkach, co stanowi zasadniczy krok do wytworzenia w pełni ukształtowanych, zakaźnych cząstek wirusa. Białka te zawierają miejsca rozszczepiania, które są rozpoznawane wyłącznie przez proteazy HIV i pokrewnych wirusów. Sakwinawir pobudza takie miejsca rozszczepiania dopasowując się ściśle do aktywnych miejsc proteazy HIV-1 i HIV- 2 i działa jako odwracalny i wybiórczy inhibitor. Powinowactwo sakwinawiru do proteazy HIV jest około 50 000 razy większe niż do ludzkich proteaz. In vitro sakwinawir blokuje formowanie się zakaźnych cząstek wirusa i dzięki temu hamuje szerzenie się zakażenia na zdrowe komórki. Aktywność przeciwwirusowa in vitro: W przeciwieństwie do analogów nukleozydów (zydowudyna i inne) sakwinawir działa bezpośrednio na wybrane enzymy wirusowe.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Nie wymaga on aktywacji metabolicznej, co rozszerza jego potencjalne działanie na komórki w stanie spoczynku. W liniach limfoblastoidalnych i monocytarnych oraz w pierwotnych hodowlach limfocytów i monocytów zakażonych szczepami laboratoryjnymi lub szczepami wyizolowanymi z materiału klinicznego HIV-1, sakwinawir jest aktywny w stężeniach nanomolarnych. Doświadczenia na hodowlach komórkowych wykazują, że sakwinawir w skojarzeniu z dwoma lub trzema różnymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (w tym z zydowudyną, zalcytabiną, dydanozyną, lamiwudyną, stawudyną i newirapiną) nasila synergistyczne przeciwwirusowe działanie przeciwko HIV-1 bez zwiększania cytotoksyczności, i działa synergistycznie w skojarzeniu z lopinawirem. Działania farmakodynamiczne: We wczesnych badaniach klinicznych u pacjentów zakażonych wirusem HIV-1 oceniano wpływ stosowania niewzmocnionego sakwinawiru w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi na kliniczne punkty końcowe i markery biologiczne.W późniejszych badaniach oceniano wpływ stosowania sakwinawiru wzmocnionego rytonawirem podawanego w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi na markery biologiczne (liczbę limfocytów CD4 i poziom HIV-RNA w osoczu) u pacjentów zakażonych wirusem HIV-1.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Badanie kliniczne przeprowadzone ze wzmocnionym sakwinawirem w postaci kapsułek miękkich W badaniu MaxCmin 1 oceniano bezpieczeństwo i skuteczność leczenia sakwinawirem w postaci kapsułek miękkich z rytonawirem w dawce odpowiednio 1000 mg i 100 mg dwa razy na dobę oraz dwoma nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NNRTI) w porównaniu do leczenia indynawirem z rytonawirem w dawce odpowiednio 800 mg i 100 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z dwoma NRTI /NNRTI u ponad 300 pacjentów (zarówno u leczonych, jak i nigdy nie leczonych inhibitorami proteazy). Leczenie skojarzone sakwinawirem i rytonawirem wykazało większą skuteczność wirusologiczną w porównaniu z leczeniem indynawirem i rytonawirem uwzględniając fakt, że zmiana leczenia traktowana była jako niepowodzenie wirusologiczne.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W badaniu MaxCmin 2 oceniano bezpieczeństwo i skuteczność leczenia sakwinawirem w postaci kapsułek miękkich z rytonawirem w dawce odpowiednio 1000 mg i 100 mg dwa razy na dobę oraz dwoma nukleozydowymi/nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI/NNRTI) w porównaniu do leczenia lopinawirem z rytonawirem w dawce odpowiednio 400 mg i 100 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z dwoma NRTI /NNRTI u 324 pacjentów (zarówno u leczonych, jak i nigdy nieleczonych inhibitorami proteazy). Żaden pacjent w ramieniu otrzymującym lopinawir z rytonawirem nie był wcześniej leczony lopinawirem, podczas gdy w ramieniu otrzymującym sakwinawir z rytonawirem 16 pacjentów było wcześniej leczonych sakwinawirem. W tabeli 3 przedstawiono charakterystykę demograficzną dla badań MaxCmin1 oraz MaxCmin2, a w tabeli 4 przydział do grup oraz wyniki skuteczności w badaniach MaxCmin 1 i MaxCmin 2. Tabela 3: Dane demograficzne pacjentów w badaniach MaxCmin1 i MaxCmin2 †
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    MaxCmin1MaxCmin2
    SQV/rN=148IDV/rN=158SQV/rN=161LPV/rN=163
    Płeć Mężczyzna Kobieta82%18%74%26%81%19%76%24%
    Rasa BiałaCzarna Azjatycka86%9%1%82%12%4%75%19%1%74%19%2%
    Wiek, mediana, lata (IQR)39(34-48)40(34-46)40(35-50)40(35-47)
    Kategoria CDC C (%)32%28%32%31%
    Uprzednio nieleczeni lekami przeciwretrowirusowymi (%)28%22%31%34%
    Uprzednio nieleczeni inhibitoramiproteazy (%)41%38%48%48%
    Mediana HIV-1 RNA, log10 kopii/ml (IQR) na początkubadania4,0(1,7-5,1)3,9(1,7-5,2)4,4(3,1-5,1)4,6(3,5-5,3)
    Wiremia < 400 kopii/ml na początku badania38%39%22%21%
    Mediana liczby limfocytów CD4+, kom/mm3 (IQR) napoczątku badania272(135-420)280(139-453)241(86-400)239(95-420)
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    † dane pochodzące z raportu badania klinicznego Tabela 4: Wyniki w 48 tygodniu badania MaxCmin1 i MaxCmin2 †
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    WynikiStan na tydzień 48MaxCmin1MaxCmin2
    SQV/rIDV/rSQV/rLPV/r
    Liczba pacjentów zrandomizowanychN=158N=159N=172N=167
    Włączone przypisane leczenien (%)148(94%)158(99%)161(94%)163(98%)
    Przerwane przypisane leczenie, n (%)40(27%)64(41%)48(30%)23(14%)
    P=0,01P=0,001
    Przyczyny przerwania terapii n, (%)
    Niepowodzeniewirusologiczne2 (5%)3 (5%)3 (6%)0
    Zgon1 (3%)1 (2%)3 (6%)0
    Kliniczne zdarzenie niepożądane niepowikłane zgonem22 (55%)45 (70%)21 (44%)12 (52%)
    Laboratoryjne zdarzenieniepożądane2 (5%)4 (6%)1 (2%)1 (4%)
    Decyzja pacjenta5 (13%)3 (5%)8 (17%)7 (30%)
    Brak danych z okresu obserwacji3 (8%)5 (8%)4 (8%)2 (9%)
    Inne5 (13%)3 (5%)8 (17%)1 (4%)
    Zakończone 48 tygodni przyjmowania przypisanego leczenia108 (73%)94 (59%)113 (70%)140 (86%)
    Pacjenci z wynikiem w 48.tygodniu137 (93%)148 (94%)146 (91%)158 (97%)
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    † dane pochodzące z raportu badania klinicznego Table 4 (cd): Wyniki w 48 tygodniu badania MaxCmin1 i MaxCmin2 †
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    WynikiStan na tydzień 48Wyniki wirusologiczne i immunologiczneMaxCmin1MaxCmin2
    SQV/rIDV/rSQV/rLPV/r
    Niepowodzenie wirusologiczne*36/148 ( 24%)41/158 (26%)53/161 (33%)29/163 (18%)
    P=0.76P=0.002
    Niepowodzenie wirusologiczne, zmiana/przerwanie = niepowodzenie51/148 (34%)77/158 (49%)63/161 (39%)40/161 (25%)
    P=0.01P=0.005
    Odsetek pacjentów z wiremią< 50 kopii/mlw 48 tygodniu, ITT/e#97/144 (67%)106/154 (69%)90/158 (57%)106/162 (65%)
    P >0.05‡P=0.12
    Odsetek pacjentów z wiremią< 50 kopii/ml w 48. tygodniu, ITT/e/s##82/144 (57%)73/158 (46%)84/158 (53%)97/162 (60%)
    P=0.048‡P=0.23
    Odsetek pacjentów z wiremią< 50 kopii/ml w 48. tygodniu, Kontynuacja leczenia82/104 (79%)73/93 (78%)84/113 (74%)97/138 (70%)
    P>0.05‡P=0.48
    Odsetek pacjentów z wiremią< 400 kopii/ml w 48. tygodniu, ITT/e#118/148 (80%)122/158 (77%)108/158 (68%)129/162 (80%)
    P=NAP=0.02
    Odsetek pacjentów z wiremią< 400 kopii/ml w 48. tygodniu, ITT/e/s##102/148 (69%)84/158 (53%)98/158 (62%)120/162 (74%)
    P=NAP =0.02
    Odsetek pacjentów z wiremią< 400 kopii/ml w 48. tygodniu, Kontynuacja leczenia102/108 (94%)84/93 (90%)100/113 (88%)120/138 (87%)
    P=NAP=0.96
    Mediana wzrostu liczbylimfocytów CD4 w 48. tygodniu (kom./mm3)8573110106
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    * W obydwu badaniach: U pacjentów z wiremią < 200 kopii/ml niepowodzenie wirusologiczne definiowano jako > 200 kopii/ml. MaxCmin1: dla pacjentów z wiremią > 200 kopii/ml niepowodzenie wirusologiczne defniowano jako każdy wzrost o > 0.5 log i (lub) wiremia > 50000 kopii/ml w 4 tygodniu, > 5000 kopii/ml w tygodniu 12 lub > 200 kopii/ml w tygodniu 24 lub później. MaxCmin2: każdy wzrost o > 0.5 log podczas kolejnych wizyt; zmniejszenie o < 0,5 log, jeżeli wiremia wynosiła > 200 kopii/ml w 4 tygodniu; zmniejszenie o < 1.0 log w stosunku do wartości początkowych, jeżeli wiremia wynosiła > 200 kopii/ml w 12. tygodniu oraz > 200 kopii/ml w 24. tygodniu. # ITT/e = (Intent-to-treat)/exposed (analiza zgodnie z zaplanowanym leczeniem/pacjenci eksponowani na lek) ## ITT/e/s = (Intent-to-treat)/exposed/switch (analiza zgodnie z zaplanowanym leczeniem/pacjenci eksponowani na lek)/zmiana / przerwanie = niepowodzenie † dane pochodzące z raportu badania klinicznego ‡ dane pochodzące z publikacji badania MaxCmin1 NA= brak danych Możliwość wystąpienia oporności lub oporność krzyżowa na sakwinawir: Oporność: Celem leczenia przeciwretrowirusowego jest zahamowanie replikacji wirusa poniżej poziomu oznaczalności wiremii.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Niecałkowite zahamowanie replikacji wirusa może doprowadzić do rozwoju oporności lekowej na jeden lub więcej leków. Oporność na lek jest mierzona jako zmiana wrażliwości wirusa na lek w hodowli (oporność fenotypowa) lub sekwencji aminokwasów proteazy (oporność genotypowa). Pomiary wrażliwości na leki w hodowli in vitro prowadzi się na podstawie oznaczenia IC 50 substancji czynnej, sakwinawiru, przy czym mogą one nie być reprezentacyjne dla częstości lub wielkości oporności lub oporności krzyżowej in vivo w trakcie stosowania wzmocnionego preparatu Invirase w klinice, kiedy to ekspozycja na sakwinawir jest zwiększona w wyniku równoczesnego podawania rytonawiru w niskiej dawce. W obrębie opornych izolowanych wirusów pobranych po niepowodzeniu schematów leczenia obejmujących podawanie niewzmocnionego sakwinawiru znaleziono dwie pierwotne mutacje proteazy wirusowej (L90M i G48V, pierwsza z nich występuje częściej, natomiast jednoczesne występowanie obu mutacji należy do rzadkości, nawet w przypadku monoterapii sakwinawirem).
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Mutacje G48V i L90M powodują niewielkiego stopnia (zwykle 10-krotnie mniejsze) zmniejszenie wrażliwości na sakwinawir mierzonej in vitro . Równocześnie lub nawet przed pierwotnymi mutacjami nadającymi oporność mogą następować wtórne mutacje (np. L10I/V, K20R, M36I/L, A71T, V82X), które mogą wiązać się z jeszcze większym obniżeniem wrażliwości na sakwinawir. W jednym badaniu 24 izolowanych wirusów zawierających G48V i (lub) L90M po leczeniu preparatem Invirase jako jedynym inhibitorem proteazy wykazano geometryczne średnie zmniejszenie wrażliwości (zwiększenie IC 50 ) o 7,3 raza w porównaniu do początkowych wyników (zakres 1,2 do 97 razy). Ogólna częstość występowania genotypowej oporności na proteazy skierowanej przeciw sakwinawirowi obserwowana w kohorcie 51 pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego, po trwającym średnio 46 tygodni (zakres: 15 - 50 tygodni) leczeniu niewzmocnionym sakwinawirem w postaci kapsułek miękkich w dawce 1200 mg trzy razy na dobę w skojarzeniu z 2 NRTI wwyniosła 4 %.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Istnieje niewiele danych na temat rozwoju oporności wśród wyizolowanych wirusów pobranych po niepowodzeniu leczenia wzmocnionym preparatem Invirase. Oporność krzyżowa: Oporne mutacje wyselekcjonowane przez jeden lek mogą w zasadzie również powodować zmniejszenie wrażliwości wirusa na inne leki, szczególnie należące do tej samej grupy. Zjawisko takie nazywa się opornością krzyżową. Wystąpienie oporności krzyżowej może powodować osłabienie odpowiedzi wirusologicznej na stosowane leczenie. Wykorzystanie danych dotyczących testów fenotypowej i (lub) genotypowej oporności w przypadku niewystarczającej supresji wirusa lub niepowodzenia wirusologicznego może poprawić skuteczność leczenia w przyszłości. Oporność krzyżowa pomiędzy sakwinawirem a inhibitorami odwrotnej transkryptazy: Wystąpienie oporności krzyżowej pomiędzy sakwinawirem i inhibitorami odwrotnej transkryptazy jest mało prawdopodobne ze względu na to, że działają one na różne enzymy.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wyizolowane szczepy wirusa HIV oporne na zydowudynę są wrażliwe na sakwinawir i odwrotnie, wyizolowane wirusy HIV oporne na sakwinawir są wrażliwe na zydowudynę. Oporność krzyżowa na inne inhibitory proteazy: W 4 badaniach klinicznych z zastosowaniem niewzmocnionego preparatu zidentyfikowano 22 izolowane wirusy jako oporne na sakwinawir po 24- 147 tygodniach leczenia. Określano wrażliwość in vitro każdego wyizolowanego szczepu wirusa na indynawir, rytonawir, nelfinawir i amprenawir. Spośród nich w 6/22 przypadkach nie wykazano oporności krzyżowej w stosunku do innych inhibitorów, podczas gdy w 4/22 przypadkach wykazano szeroką oporność krzyżową. Pozostałych 12/22 przypadków utrzymywało wrażliwość na co najmniej jeden z innych inhibitorów proteazy. Oporność krzyżowa na lopinawir nie została jeszcze określona w badaniach szczepów wyizolowanych z materiału klinicznego, chociaż badania laboratoryjne łańcuchów z podstawieniem w pozycjach 10, 84 i 90 lub 10, 48, 82 i 90 nie wykazywały znacząco mniejszej wrażliwości na in vitro lopinawir.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Oporność krzyżowa po stosowaniu innych inhibitorów proteazy: Wirusy z wysokim poziomem oporności na inne inhibitory proteazy niekoniecznie muszą wykazywać oporność in vitro na sakwinawiru. Badania klonów molekularnych zawierających oporne mutacje związane z rytonawirem, nelfinawirem lub amprenawirem wykazywały znaczącą oporność na te poszczególne inhibitory proteazy, natomiast nie we wszystkich przypadkach na sakwinawir. W badaniach klinicznych u 32 osobników leczonych uprzednio indynawirem lub rytonawirem, jednak nieleczonych dotychczas sakwinawirem, u 81 % z 32 osobników wykazano zmniejszoną wrażliwość na indynawir, u 59 % na rytonawir, a u 40 % na sakwinawir na początku leczenia. Po 24 tygodniach leczenia preparatem Invirase 1000 mg w skojarzeniu z rytonawirem 100 mg podawanymi dwa razy na dobę oraz efawirenzem i analogami nukleozydów, średnie zmniejszenie poziomu HIV-RNA w osoczu wynosiło 0,9 log 10 kopii/ml u pacjentów z opornością fenotypową na sakwinawir w porównaniu do 1,52 log 10 kopii/ml u tych bez oporności (p=0,03).
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Uzyskano stężęnie kopii RNA wirusa HIV poniżej 50/ml po 24 tygodniach u 58 % pacjentów z wirusem wrażliwym na sakwinawir i u 25 % pacjentów z wirusem o zmniejszonej (> 10-krotnie) wrażliwości na sakwinawir. Średnia liczba opornych mutacji w genie proteazy u osobników z fenotypową opornością na sakwinawir wynosiła 5,5 (zakres 4-8), natomiast u osobników wrażliwych na sakwinawir wartość ta wynosiła 3 (zakres 0-6) (p=0,0003). Jakkolwiek, rozległe leczenie inhibitorami proteazy po niepowodzeniu leczniczym może prowadzić do szerokiej oporności krzyżowej w kompleksowym, dynamicznym procesie. Nadwrażliwość u zmutowanych wirusów: Część wyizolowanych wirusów ze zmniejszoną wrażliwością na inne inhibitory proteazy może mieć do zwiększona wrażliwość (nadwrażliwość) na działanie hamujące sakwinawiru, np. wirusy z podstawieniem D30N po leczeniu nelfinawirem, czy wirusy zawierające kompleksowe podstawienie cząsteczek obejmujące 150V.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wiele wirusów z podstawieniem w miejscu 82, często selekcjonowanych przez leczenie indynawirem lub rytonawirem, może zarówno utrzymywać stałą, jak i wykazywać zwiększoną wrażliwość na sakwinawir. Znaczenie kliniczne nadwrażliwości na sakwinawir nie zostało jeszcze ustalone.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Sakwinawir ulega zasadniczo całkowitemu zmetabolizowaniu przez cytochrom CYP3A4. Rytonawir hamuje metabolizm sakwinawiru, co zwiększa („efekt wzmocnienia”) stężenie sakwinawiru w osoczu. Wchłanianie i biodostępność u dorosłych: U pacjentów zakażonych wirusem HIV leczenie preparatem Invirase w skojarzeniu z rytonawirem w dawkach odpowiednio 1000 mg i 100 mg dwa razy na dobę powodowało ogólnoustrojową ekspozycję na sakwinawir w ciągu 24 godzin taką samą lub większą niż uzyskiwaną w czasie stosowania sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich w monoterapii w dawce 1200 mg trzy razy na dobę (patrz tabela 5). Farmakokinetyka sakwinawiru wykazuje stabilność w ciągu długotrwałego leczenia. Tabela 5: Średnie wartości (%CV) AUC, C max i C min sakwinawiru u pacjentów po wielokrotnym podaniu preparatu Invirase, sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich, Invirase w skojarzeniu z rytonawirem, sakwinawiru w postaci kapsułek miękkichw skojarzeniu z rytonawirem
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    LeczenienAUCτ(ngh/ml)AUC0-24(ngh/ml)↑Cmax (ng/ml)Cmin (ng/ml)
    Invirase (kapsułki10866 (62)2598197 (75)75 (82)
    twarde) 600 mg
    3 razy na dobę
    Sakwinawir,317249 (85)21 7472181 (74)216 (84)
    kapsułki miękkie
    1200 mg 3 razy na
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
                                                                           dobę                                                                          
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Invirase (tabletki)2210 32020 6401509313
    1000 mg 2 razy na(2530-30 327)(355-4101)(70-1725) ††
    dobę plus
    rytonawir 100 mg
    2 razy na dobę (na
    czczo)*
    Invirase (tabletki)2234 92669 85252081179
    1000 mg 2 razy na(11 826-105 992)(1536-14 369)(334-5176) ††
    dobę plus
    rytonawir 100 mg
    2 razy na dobę (po
    spożyciu tłustego
    posiłku)*
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
     = przerwa między dawkami, np. 8 godzin w przypadku dawkowania 3 razy na dobę i 12 godzin w przypadku dawkowania 2 razy na dobę C min = stężenie w osoczu obserwowane na końcu przerwy między dawkami (przed następną dawką) * średnie geometryczne wyników (min - max) † dane uzyskane podczas dawkowania 3 lub 2 razy na dobę †† wartości C trough U 8 zdrowych ochotników, którzy otrzymali pojedynczą dawkę 600 mg leku (3 x kapsułka twarda 200 mg) preparatu Invirase po obfitym śniadaniu bezwzględna dostępność biologiczna wyniosła średnio 4 % (przedział ufności 73 %, zakres: 1 % - 9 %). Uważa się, że niska dostępność biologiczna wiąże się z niepełnym wchłanianiem leku i znacznym efektem pierwszego przejścia przez wątrobę. Wykazano, że pH żołądka jest jedynie mało istotnym czynnikiem przyczyniającym się do znacznego wzrostu dostępności biologicznej stwierdzanego po podaniu leku z pokarmem. Nie ustalono całkowitej dostępności biologicznej sakwinawiru podawanego równocześnie z rytonawirem u ludzi.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wykazano równoważność biologiczną twardych kapsułek i tabletek powlekanych preparatu Invirase stosowanego po posiłku i w skojarzeniu z rytonawirem. Skuteczność leczenia u pacjentów dotychczas nieleczonych jest związana z C min wynoszącym w przybliżeniu 50 ng/ml i AUC 0-24 około 20 000 ng·h/ml. Skuteczność leczenia pacjentów już uprzednio leczonych związana jest z C min wynoszącym w przybliżeniu 100 ng/ml i AUC 0-24 około 20 000 ng·h/ml. W badaniach in vitro wykazano, że sakwinawir jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp). Wpływ pokarmu: W badaniu przeprowadzonym metodą skrzyżowanej próby u 22 pacjentów zakażonych HIV leczonych Invirase z rytonawirem w dawkach 1000 mg/100 mg 2 razy na dobę i otrzymujących 3 kolejne dawki leku na czczo lub po spożyciu wysokotłuszczowego i wysokokalorycznego posiłku (46 g tłuszczu, 1 091 kcal), wartości AUC 0-12 , C max i C through sakwinawiru na czczo były o około 70% mniejsze w porównaniu do wartości mierzonych po spożyciu wysokotłuszczowego posiłku.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Prawie wszyscy pacjenci z wyjątkiem jednego uzyskali wartość C trough sakwinawiru powyżej progu terapeutycznego (100 ng/ml) na czczo. Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic w profile farmakokinetycznym rytonawiru po podaniu na czczo i po spożyciu posiłku, natomiast wartość C through rytonawiru była mniejsza po podaniu na czczo w porównaniu do wartości oznaczonej po podaniu z posiłkiem (średnia geometryczna 245 w porównaniu do 348 ng/ml). Preparat Invirase w skojarzeniu z rytonawirem należy podawać podczas lub po spożyciu posiłku. Dystrybucja u dorosłych: Sakwinawir ulega wydajnej dystrybucji do tkanek. Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po dożylnym podaniu dawki 12 mg sakwinawiru wynosiła 700 litrów (CV 39 %). Wykazano, że sakwinawir wiąże się w około 97 % z białkami osocza do stężenia 30 µ g/ml.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    U dwóch pacjentów otrzymujących Invirase w dawce 600 mg trzy razy na dobę, stężenia sakwinawiru w płynie mózgowo-rdzeniowym były nieistotne w porównaniu do stężeń w odpowiadającym im próbkach osocza. Metabolizm i wydalanie u dorosłych: Badania in vitro z użyciem mikrosomów wątroby ludzkiej wykazały, że metabolizm sakwinawiru odbywa się za pośrednictwem cytochromu P450, z udziałem swoistego izoenzymu CYP3A4 odpowiedzialnego za ponad 90 % metabolizmu wątrobowego sakwinawiru. W oparciu o badania in vitro wykazano, że sakwinawir jest szybko metabolizowany do jedno- i dwuhydroksylowanych nieaktywnych związków. W badaniu z użyciem 600 mg sakwinawiru znakowanego 14 C (n = 8), w ciągu 4 dni podawania odzyskiwano 88 % i 1 % doustnie podanej radioaktywności odpowiednio z kału i z moczu. U czterech pacjentów, którym podano dożylnie 10,5 mg sakwinawiru znaczonego 14 C, odzyskano w ciągu czterech dni od podania, odpowiednio 81% i 3% substancji radioaktywnej z kału i moczu.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Po podaniu doustnym, 13 % sakwinawiru krążącego w osoczu występowało w postaci nie zmienionej, a reszta w postaci metabolitów. Po podaniu dożylnym, 66 % krążącego sakwinawiru występowało w postaci nie zmienionej, a pozostała część - w postaci metabolitów, co sugeruje, że sakwinawir w znacznym stopniu ulega efektowi pierwszego przejścia. Doświadczenia in vitro wykazały, że metabolizm wątrobowy sakwinawiru ulega wysyceniu w stężeniach powyżej 2 µ g/ml. Ogólnoustrojowy klirens sakwinawiru był wysoki i wynosił 1,14 l/h/kg (CV 12 %), nieznacznie powyżej wątrobowego przepływu osocza i wykazywał stałą wartość po dawkach dożylnych 6 mg, 36 mg i 72 mg. Średni czas obecności sakwinawiru w ustroju wynosił 7 godzin (n = 8). Szczególne populacje pacjentów Różnice podczas leczenia preparatami Invirase z rytonawirem zależne od płci: Podczas badań biodostępności porównujących preparat Invirase 500 mg tabletki powlekane z preparatem Invirase 200 mg kapsułki twarde, podawanych w skojarzeniu z rytonawirem, zauważono większą ekspozycję na sakwinawir u kobiet niż u mężczyzn (AUC średnio o 56 % większe i C max średnio o 26 % większe).
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Nie ma dowodów na to, że wiek i masa ciała mogą wpływać na wyniki tego badania. Ograniczone dane z kontrolowanych badań klinicznych obejmujących zarejestrowane dawkowanie nie wykazały większych różnic w skuteczności i profilu bezpieczeństwa pomiędzy mężczyznami a kobietami.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra i przewlekła: Sakwinawir był dobrze tolerowany w badaniach ostrej i przewlekłej toksyczności po podaniu doustnym u myszy, szczurów, psów i małp szerokonosych w dawkach zapewniających maksymalną ekspozycję (wartości AUC), które były odpowiednio około 1,5-, 1,0-, 4 do 9- i 3-razy większe w porównaniu do uzyskiwanych u ludzi, przyjmujących zalecane dawki. Mutagenność: Odpowiednie badania z aktywacja i bez aktywacji metabolicznej wykazały, że sakwinawir nie wykazuje działania mutagennego ani genotoksycznego. Rakotwórczość: Nie wykazano aktywności rakotwórczej po podawaniu mesylanu sakwinawiru przez okres od 96 do 104 tygodni u szczurów (maksymalna dawka 1000 mg/kg/dobę) i myszy (maksymalna dawka 2500 mg/kg/dobę). Ekspozycja (wartości AUC) u badanych gatunków odpowiadała 60 % AUC uzyskiwanego u ludzi podczas stosowania sakwinawiru w postaci kapsułek miękkich w zalecanych klinicznych dawkach lub w dawkach równoważnych.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Toksyczność reprodukcyjna: (Patrz punkt 4.6). Lek nie wywierał wpływu na płodność i zdolności reprodukcji u szczurów przy narażeniu (wartości AUC) stanowiącym około 50 % tych uzyskiwanych u ludzi, leczonych zalecanymi dawkami. Badania dotyczące wpływu sakwinawiru na reprodukcję nie wykazały działania embriotoksycznego czy teratogennego u szczurów przy ekspozycji (wartości AUC) wynoszącym około 50 % tych uzyskiwanych u ludzi przyjmujących zalecane dawki oraz u królików przy narażeniu (wartości AUC) wynoszącym około 40 % tych uzyskiwanych u ludzi. Badania dystrybucji leku u tych gatunków wykazały, że sakwinawir w niewielkim stopniu (mniej niż 5 % stężenia w osoczu matki) przenika przez barierę łożyskową. Badania na szczurach wykazały, że od późnego okresu ciąży do końca laktacji, ekspozycja na sakwinawir nie miała wpływu na przeżycie, wzrost i rozwój potomstwa do czasu odstawienia od piersi, przy stężeniach w osoczu (wartości AUC) wynoszących około 50 % tych uzyskiwanych u ludzi, leczonych zalecanymi dawkami.
  • CHPL leku Invirase, kapsułki twarde, 200 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skład kapsułki: Laktoza (bezwodna), Celuloza mikrokrystaliczna, Powidon, Sól sodowa glikolanu skrobi, Talk, Stearynian magnezu. Otoczka kapsułki: Żelatyna, Czarny, czerwony i żółty tlenek żelaza (E172), Indygokarmina (E132), Dwutlenek tytanu (E171). Farba do nadruku: Dwutlenek tytanu (E171), Szelak, Lecytyna sojowa, Polidymetylosiloksan. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres trwałości 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki ze szkła oranżowego zamykane plastikową zakrętką, zawierające po 270 kapsułek preparatu Invirase. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO REZOLSTA 800 mg/150 mg tabletki powlekane. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 800 mg darunawiru (w postaci etanolanu) i 150 mg kobicystatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Różowa, owalna tabletka o wymiarach 23 mm x 11,5 mm z wytłoczonym oznakowaniem „800” po jednej stronie i „TG” po drugiej stronie.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy REZOLSTA jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) u pacjentów dorosłych i młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat i masie ciała co najmniej 40 kg). Wytycznych do zastosowania produktu leczniczego REZOLSTA powinny dostarczyć wyniki badań genotypu (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania u dorosłych i młodzieży w wieku co najmniej 12 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg, to jedna tabletka przyjmowana raz na dobę z posiłkiem. Pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Zalecany schemat dawkowania to jedna powlekana tabletka REZOLSTA przyjmowana raz na dobę z posiłkiem. Pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Jedna powlekana tabletka REZOLSTA raz na dobę w trakcie posiłku może być stosowana u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lecz bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml, a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10 6 /l (patrz punkt 4.1). * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Dawkowanie
    U innych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej lub gdy niedostępna jest ocena genotypu HIV-1, nie zaleca się stosowania produktu REZOLSTA i należy zastosować inny schemat leczenia przeciwretrowirusowego. Należy zapoznać się z dawkowaniem przedstawionym w charakterystykach innych przeciwretrowirusowych produktów leczniczych. Pominięcie dawki Gdy od pominięcia dawki produktu REZOLSTA upłynęło nie więcej niż 12 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu REZOLSTA tak szybko, jak to możliwe, wraz z posiłkiem. Jeśli stwierdzono to później niż po 12 godzinach od zwykłej pory przyjmowania leku, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty w ciągu 4 godzin od przyjęcia produktu leczniczego, należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę produktu REZOLSTA z posiłkiem.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Dawkowanie
    Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po więcej niż 4 godzinach od przyjęcia produktu leczniczego, pacjent nie musi przyjmować kolejnej dawki produktu REZOLSTA aż do następnej pory ustalonej w schemacie. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania produktu w tej populacji pacjentów są ograniczone i dlatego produkt REZOLSTA należy stosować z ostrożnością u pacjentów w wieku ponad 65 lat (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki produktu REZOLSTA u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Darunawir i kobicystat są metabolizowane przez wątrobę. Odrębne badania z użyciem darunawiru/rytonawiru i kobicystatu wskazują, że nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) ani umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh), jakkolwiek należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu REZOLSTA u tych pacjentów.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Dawkowanie
    Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania darunawiru lub kobicystatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i (lub) kobicystat oraz pogarszać ich profil bezpieczeństwa. Z tego powodu produktu REZOLSTA nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Kobicystat zmniejszał szacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem REZOLSTA u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 ml/min, jeśli którykolwiek z jednocześnie stosowanych produktów leczniczych (np. emtricytabina, lamiwudyna, tenofowir dyzoproksylu (w postaci fumaranu, fosforanu lub bursztynianu) lub dipiwoksyl adefowiru) wymaga dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Dawkowanie
    W związku z bardzo ograniczonym wydalaniem przez nerki kobicystatu i darunawiru, nie są wymagane szczególne środki ostrożności ani dostosowanie dawki produktu REZOLSTA u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nie badano darunawiru, kobicystatu, ani połączenia obu tych leków u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można przedstawić zaleceń dla tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dodatkowe informacje patrz Charakterystyki Produktu Leczniczego dla kobicystatu. Dzieci i młodzież Nie zbadano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu REZOLSTA u dzieci w wieku od 3 do 11 lat lub o masie ciała poniżej 40 kg (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). Brak dostępnych danych. Nie należy stosować produktu REZOLSTA u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 i 5.3). Ciąża i połóg Leczenie produktem leczniczym REZOLSTA w czasie ciąży skutkuje małą ekspozycją na darunawir (patrz punkty 4.4 i 5.2).
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Dawkowanie
    Dlatego nie należy rozpoczynać terapii produktem leczniczym REZOLSTA w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii produktem REZOLSTA należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.6). Jako alternatywę można rozważyć darunawir/rytonawir. Sposób podania Podanie doustne. Tabletki należy połykać w całości, by zapewnić przyjęcie całej dawki darunawiru i kobicystatu. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całej tabletki, produkt REZOLSTA można podzielić na dwie części za pomocą przecinaka do tabletek, a całą dawkę należy zażyć natychmiast po podzieleniu. Należy poinstruować pacjentów, aby przyjmowali produkt REZOLSTA w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Skojarzone stosowanie z silnymi induktorami CYP3A, takimi jak wymienione poniżej produkty lecznicze, ze względu na możliwość utraty działania terapeutycznego (patrz punkt 4.5): - karbamazepina, fenobarbital, fenytoina - ryfamipicyna - lopinawir z rytonawirem - dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum) . Skojarzone stosowanie z produktami leczniczymi, takimi jak wymienione poniżej, z powodu możliwości wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (patrz punkt 4.5): - alfuzosyna - amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna - astemizol, terfenadyna - kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5) - ryfamipicyna - pochodne alkaloidów sporyszu (np.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Przeciwwskazania
    dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina) - cyzapryd - dapoksetyna - domperydon - naloksegol - lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5) - elbaswir z grazoprewirem - triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawania midazolamu parenteralnie, patrz punkt 4.5) - syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil - symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5) - tikagrelor.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirusologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirusologicznej należy wykonać badania oporności. Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną α 1. Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Dlatego nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych z wiązań z kwaśną glikoproteiną α 1 (patrz punkt 4.5). Pacjenci stosujący wcześniej terapię przeciwretrowirusową Nie należy stosować produktu REZOLSTA u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, u których występuje jedna lub więcej mutacji (DRV-RAM) lub wiremia HIV- 1 RNA wynosi ≥ 100 000 kopii/ml, czy też liczba komórek CD4+ wynosi < 100 x 10 6 /l (patrz punkt 4.2). Nie badano w tej populacji innych niż ≥ 2 NRTI skojarzeń z optymalnym, podstawowym zestawem leków (OBR, ang. optimised background regimens ).
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1). Ciąża Leczenie darunawirem/kobicystatem w dawkach 800/150 mg w drugim i trzecim trymestrze ciąży skutkowało małą ekspozycją na darunawir, a stężenia C min zmniejszyły się o około 90% (patrz punkt 5.2). Stężenie kobicystatu jest zmniejszone, co może skutkować niewystarczającym wzmocnieniem właściwości farmakokinetycznych. Znaczne zmniejszenie ekspozycji na darunawir może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego i zwiększonego ryzyka przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko. Dlatego nie należy rozpoczynać terapii produktem leczniczym REZOLSTA w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii produktem leczniczym REZOLSTA, należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.6). Jako alternatywę można rozważyć darunawir z małą dawką rytonawiru.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci w podeszłym wieku Ponieważ dostępne informacje dotyczące stosowania produktu REZOLSTA u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone, należy zachować ostrożność ze względu na częściej występującą u nich osłabioną czynność wątroby oraz choroby współistniejące lub stosowane inne rodzaje leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ciężkie reakcje skórne W trakcie programu badań klinicznych darunawiru/rytonawiru (n = 3063), u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi. Rzadko obserwowano zespół DRESS (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms ) i zespół Stevensa-Johnsona (< 0,1%), a po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Należy natychmiast przerwać stosowanie produktu REZOLSTA, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować m.in. ciężką wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany patologiczne w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub) eozynofilię. Wysypka występowała częściej u pacjentów wcześniej poddawanych terapii, otrzymujących schematy zawierające darunawir/rytonawir + raltegrawir niż u pacjentów otrzymujących darunawir/rytonawir bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru/rytonawiru (patrz punkt 4.8). Pacjenci z alergią na sulfonamidy Darunawir zawiera grupę sulfonamidową. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu REZOLSTA u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy. Hepatotoksyczność Podczas stosowania darunawiru/rytonawiru zgłaszano przypadki zapalenia wątroby indukowanego lekiem (np.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Specjalne środki ostrozności
    ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby). W trakcie programu badań klinicznych (3063 badanych) u 0,5% pacjentów, otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową z zastosowaniem darunawiru/rytonawiru, wystąpiło zapalenie wątroby. U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby, obejmujące ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych. Przed rozpoczęciem terapii produktem REZOLSTA należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz monitorować pacjentów w trakcie leczenia.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Szczególnie podczas kilku pierwszych miesięcy leczenia produktem REZOLSTA należy rozważyć zwiększenie częstości badań AspAT/AlAT u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością lub u pacjentów, którzy mieli podwyższone aktywności transaminaz przed leczeniem. W razie wystąpienia nowych oznak lub pogorszenia się istniejących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) objawów takich jak: zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosujących produkt REZOLSTA, należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia. Pacjenci z chorobami współistniejącymi Zaburzenia czynności wątroby Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania produktu REZOLSTA, darunawiru lub kobicystatu u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby i dlatego przeciwwskazane jest podawanie produktu REZOLSTA pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu REZOLSTA u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Kobicystat zmniejszał szacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach. Ten wpływ na stężenie kreatyniny w osoczu, prowadzący do zmniejszenia szacowanego klirensu kreatyniny, należy wziąć pod uwagę, podając produkt REZOLSTA pacjentom, u których szacowany klirens kreatyniny wykorzystuje się w celu nadzoru terapii, w tym dostosowania dawek jednocześnie stosowanych produktów leczniczych. Dodatkowe informacje patrz Charakterystyki Produktu Leczniczego dla kobicystatu. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem REZOLSTA u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 ml/min, podczas jednoczesnego podawania jednego lub więcej leków, wymagających dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny [np.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Specjalne środki ostrozności
    emtrycytabina, lamiwudyna, tenofowir dyzoproksylu (w postaci fumaranu, fosforanu lub bursztynianu) lub dypiwoksyl adefowiru] (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania. Darunawir i kobicystat w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, jest więc mało prawdopodobne, by można je było w dużym stopniu usunąć w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej (patrz punkty 4.2 i 5.2). Aktualnie dostępne dane są niewystarczające by ocenić, czy jednoczesne podawanie tenofowiru dyzoproksylu i kobicystatu wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony nerek w porównaniu ze schematami zawierającymi dyzoproksyl tenofowiru bez kobicystatu. Pacjenci z hemofilią Donoszono o zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych u pacjentów z hemofilią typu A i B, leczonych w terapii przeciwwirusowej lekami z grupy inhibitorów proteazy (PI).
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli uprzednio zostało ono przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy zatem poinformować o możliwości nasilenia krwawień. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Martwica kości Chociaż uważa się, że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji, podwyższony wskaźnik masy ciała - BMI) odnotowano przypadki martwicy kości, szczególnie wśród pacjentów z zaawansowaną chorobą, spowodowaną przez zakażenie HIV i (lub) poddawanych długotrwałemu skojarzonemu leczeniu lekami przeciwretrowirusowymi (ang. combination antiretroviral therapy , CART). Pacjentów należy poinformować o konieczności zwrócenia się do lekarza w razie wystąpienia bólu, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się. Zespół zapalnej rekonstrukcji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności, w momencie wdrożenia skojarzonego leczenia lekami przeciwretrowirusowymi (CART), może dojść do wystąpienia odczynu zapalnego na bezobjawowe lub śladowe patogeny oportunistyczne, który powoduje ciężkie zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zwykle tego typu reakcje obserwowano w okresie pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej. Typowymi przykładami takiej reakcji są: cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc, wywołane przez Pneumocystis jirovecii (znanego wcześniej jako Pneumocystis carinii) . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Dodatkowo, w badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru z małą dawką rytonawiru obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca. Zgłaszano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu odpornościowego (reaktywacja immunologiczna), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą się ujawnić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Interakcje z produktami leczniczymi Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A oraz glikoproteiną P (P-gp) (patrz punkt 4.5). Produktu REZOLSTA nie należy stosować w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, które wymagają wzmocnienia farmakokinetycznego, gdyż nie ustalono zaleceń dawkowania dla takiego połączenia. Produktu REZOLSTA nie należy stosować jednocześnie z produktami zawierającymi rytonawir lub kobicystat ani w schematach zawierających rytonawir lub kobicystat. W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie jest induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 czy UGT1A1. W razie zmiany leczenia z rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego na kobicystat, należy zachować ostrożność przez pierwsze 2 tygodnie leczenia produktem REZOLSTA, szczególnie jeśli dawka któregokolwiek jednocześnie podawanego produktu leczniczego była dostosowywana podczas stosowania rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu REZOLSTA u dzieci (w wieku od 3 do 11 lat). Nie należy stosować produktu REZOLSTA u dzieci w wieku poniżej 3 lat (patrz punkty 4.2 i 5.3). Produkt REZOLSTA zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, więc uznaje się, że jest „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkt ten zawiera darunawir i kobicystat, dlatego interakcje stwierdzone dla darunawiru (w skojarzeniu z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru) lub dla kobicystatu wyznaczają interakcje, jakie mogą wystąpić podczas stosowania produktu REZOLSTA. Badania dotyczące interakcji z darunawirem/kobicystatem, darunawirem/rytonawirem i z kobicystatem przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produkty lecznicze, na które może wpływać darunawir/kobicystat Darunawir jest inhibitorem CYP3A, słabym inhibitorem CYP2D6 i inhibitorem P-gp. Kobicystat jest inhibitorem CYP3A i słabym inhibitorem CYP2D6. Kobicystat hamuje transportery glikoproteiny P (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 i OATP1B3. Nie należy się spodziewać hamowania przez kobicystat: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ani CYP2C19. Nie należy się spodziewać indukcji przez kobicystat CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 ani P-gp (MDR1).
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Interakcje
    Jednoczesne podawanie darunawiru/kobicystatu i produktów leczniczych, metabolizowanych głównie przez CYP3A lub transportowanych przez glikoprotenę P, BCRP, MATE1, OATP1B1 i OATP1B3, może skutkować zwiększoną ekspozycją układową na te produkty, co może zwiększyć lub wydłużyć ich działanie terapeutyczne i nasilić działania niepożądane (patrz punkt 4.3 lub poniższa tabela). Nie wolno stosować produktu REZOLSTA w połączeniu z produktami leczniczymi, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i w przypadku których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny). Jednoczesne podawanie produktu REZOLSTA z produktami leczniczymi, których czynny metabolit powstaje przy udziale CYP3A, może skutkować zmniejszeniem stężenia tych czynnych metabolitów, potencjalnie prowadząc do utraty działania terapeutycznego. Interakcje te opisano w poniższej tabeli interakcji.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Interakcje
    Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir/ kobicystat Darunawir i kobicystat są metabolizowane przez CYP3A. Stosowanie produktów leczniczych indukujących CYP3A może spowodować zwiększenie klirensu darunawiru i kobicystatu, co prowadzi do zmniejszenia ich stężenia w osoczu (np.: efawirenz, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, ryfampicyna, ryfapentyna, ryfabutyna, dziurawiec zwyczajny) (patrz punkt 4.3 i poniższa tabela interakcji). Jednoczesne podawanie produktu REZOLSTA w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które hamują CYP3A, może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i kobicystatu, co prowadzi do zwiększenia ich stężenia w osoczu (np. azolowe leki przeciwgrzybicze, takie jak klotrymazol). Interakcje z tymi lekami opisane są w tabeli poniżej. Produktu REZOLSTA nie należy stosować jednocześnie z produktami zawierającymi rytonawir lub w schematach zawierających rytonawir lub kobicystat.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Interakcje
    Produktu REZOLSTA nie należy stosować w skojarzeniu z poszczególnymi składnikami produktu REZOLSTA (darunawirem i kobicystatem). Produktu REZOLSTA nie należy stosować w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, które wymagają wzmocnienia farmakokinetycznego, gdyż nie ustalono zaleceń dawkowania dla takiego połączenia. Tabela interakcji W tabeli poniżej wymieniono spodziewane interakcje między produktem REZOLSTA i lekami przeciwretrowirusowymi oraz produktami leczniczymi niebędącymi lekami przeciwretrowirusowymi, wyznaczone na podstawie stwierdzonych interakcji z darunawirem/rytonawirem, darunawirem/kobicystatem i z kobicystatem. Profil interakcji darunawiru zależy od tego, czy rytonawir czy kobicystat stosowany jest jako wzmacniacz farmakokinetyczny, dlatego zalecenia do stosowania darunawiru w skojarzeniu z innym lekiem mogą być różne. W poniższej tabeli wskazano, kiedy zalecenia dla produktu REZOLSTA różnią się od zaleceń dla darunawiru wzmocnionego małą dawką rytonawiru.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Interakcje
    Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla produktu PREZISTA w celu uzyskania dalszych informacji. Poniższa lista przykładów interakcji lekowych nie jest wyczerpująca, dlatego należy zapoznać się z charakterystyką każdego leku podawanego jednocześnie z produktem REZOLSTA, w celu uzyskania informacji dotyczących szlaków metabolizmu i interakcji, potencjalnych zagrożeń i konkretnych działań, które należy podjąć w odniesieniu do jednoczesnego podawania.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Interakcje
    INTERAKCJE Z INNYMI PRODUKTAMI LECZNICZYMI I ZALECANE DAWKI
    Przykłady produktów leczniczych według grup terapeutycznychInterakcjaZalecenia dotyczące stosowania skojarzonego
    LEKI PRZECIW WIRUSOWI HIV
    Inhibitory transferu łańcucha integrazy
    DolutegrawirNa podstawie teoretycznych rozważań nie przewiduje się, by dolutegrawir wpływał nafarmakokinetykę produktu REZOLSTA.Produkt REZOLSTA i dolutegrawir można stosować bez modyfikacjidawki.
    RaltegrawirWyniki niektórych badań wskazują, że raltegrawir może powodować niewielkie zmniejszenie stężenia darunawiru w osoczu.Obecnie wpływ raltegrawiru na stężenie darunawiru w osoczu nie wydaje się klinicznie istotny. Produkt REZOLSTA w skojarzeniu z raltegrawirem można stosować bezmodyfikacji dawki.
    HIV NRTI (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
    Dydanozyna400 mg jeden raz na dobęNa podstawie teoretycznych rozważań nie przewiduje się interakcji wynikającychz mechanizmów działania.Skojarzone podawanie produktu REZOLSTA z dydanozyną nie wymaga modyfikacji dawki.W razie skojarzonego stosowania - dydanozynę podaje się na pusty żołądek 1 godzinę przed lub 2 godziny po zastosowaniu produktuREZOLSTA (przyjmowanego podczas posiłku).
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Interakcje
    Dyzoproksyl tenofowiru**badanie przeprowadzono z zastosowaniem fumaranu dyzoproksylu tenofowiruNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie tenofowiruw osoczu (hamowanie glikoproteiny P)Skojarzone podawanie produktu REZOLSTA z dyzoproksylem tenofowiru nie wymaga modyfikacji dawki.Jeśli produkt REZOLSTA podaje się łącznie z dyzoproksylem tenofowiru, może być wskazane monitorowanie czynności nerek, zwłaszczau pacjentów ze współistniejącą chorobą układową lub chorobą nerek, albo u pacjentów przyjmujących leki uszkadzające nerki.
    Emtrycytabina/ alafenamid tenofowiruAlafenamid tenofowiru ↔ Tenofowir ↑Zalecana dawka emtrycytabiny z alafenamidem tenofowiru to 200/10 mg raz na dobę podczasstosowania z produktem REZOLSTA.
    Abakawir Emtrycytabina Lamiwudyna Stawudyna ZydowudynaNie przewiduje się interakcji pomiędzy produktem REZOLSTA, w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru, a innymi lekami z grupy NRTI, ze względu na odmienne drogi ich wydalania (tj. emtrycytabina, lamiwudyna, stawudyna, zydowudyna głównie są usuwane przez nerki), a w metabolizmie abakawir niebierze udział CYP.Produkt REZOLSTA można przyjmować z lekami z grupy NRTI bez zmiany dawki.
    HIV NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
    EfawirenzNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że efawirenz będzie zmniejszał stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A)Nie zaleca się skojarzonego stosowania produktu REZOLSTA i efawirenzu.Te zalecenia różnią się od zaleceń dotyczących stosowania darunawiru wzmocnionego rytonawirem. W celu uzyskania dalszych informacji, patrz Charakterystyki Produktu Leczniczegodla darunawiru.
    EtrawirynaNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że etrawiryna będzie zmniejszała stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A)Nie zaleca się skojarzonego stosowania produktu REZOLSTA i etrawiryny.Te zalecenia różnią się od zaleceń dotyczących stosowania darunawiru wzmocnionego rytonawirem. W celu uzyskania dalszych informacji, patrzCharakterystyki Produktu Leczniczego dla darunawiru.
    NewirapinaNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że newirapina będzie zmniejszała stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A). Przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie newirapiny w osoczu (hamowanie CYP3A)Nie zaleca się skojarzonego stosowania produktu REZOLSTA i newirapiny.Te zalecenia różnią się od zaleceń dotyczących stosowania darunawiru wzmocnionego rytonawirem. W celu uzyskania dalszych informacji, patrz Charakterystyki Produktu Leczniczegodla darunawiru.
    RylpiwirynaNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie rylpiwiryny w osoczu (hamowanie CYP3A)Skojarzone podawanie produktu REZOLSTA z rylpiwiryną nie wymaga modyfikacji dawki, gdyż spodziewane zwiększenie stężeniarylpiwiryny nie uważa się za istotne klinicznie.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Interakcje
    ANTAGONIŚCI CCR5
    Marawirok150 mg dwa razy na dobęNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie marawiroku (hamowanie CYP3A)Dawka marawiroku stosowanego w skojarzeniu z produktemREZOLSTA powinna wynosić 150 mg dwa razy na dobę. Dalsze informacje patrz Charakterystyki Produktu Leczniczego dla marawiroku.
    ANTAGONIŚCI RECEPTORA α1-ADRENERGICZNEGO
    AlfuzosynaNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie alfuzosyny(hamowanie CYP3A)Jednoczesne stosowanie produktu REZOLSTA i alfuzosyny jest przeciwwskazane.(patrz punkt 4.3).
    LEKI ANESTETYCZNE
    AlfentanylNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie alfentanylu w osoczu.Jednoczesne stosowanie z produktem REZOLSTA może wymagać zmniejszenia dawki alfentanylui monitorowania, ze względu na ryzyko wystąpienia przedłużającej sięlub opóźnionej depresji oddechowej.
    LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE SOK ŻOŁĄDKOWY
    Wodorotlenek glinu/ magnezuWęglan wapniaNa podstawie teoretycznych rozważań nie przewiduje się interakcji wynikającejz mechanizmów działania.Skojarzone podawanie produktu REZOLSTA z lekami zobojętniającymi nie wymaga modyfikacji dawki.
    LEKI PRZECIWDŁAWICOWE/PRZECIWARYTMICZNE
    Dyzopyramid FlekainidLidokaina (podawana ogólnie) Meksyletyna PropafenonAmiodaron Beprydyl Dronedaron Iwabradyna Chinidyna RanolazynaNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenia leków przeciwarytmicznych (hamowanie CYP3A i (lub) CYP2D6)Należy zachować ostrożność, w razie możliwości oceniać stężenie terapeutyczne tych leków przeciwarytmicznych, gdy są podawane w skojarzeniu z produktem REZOLSTA.Jednoczesne podawanie amiodaronu, beprydylu, dronedaronu, iwabradyny, chinidyny lub ranolazyny i produktu REZOLSTA jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
    DigoksynaNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie digoksyny w osoczu (hamowanie glikoproteiny P)Zaleca się, aby w początkowym okresie pacjentom stosującym produkt REZOLSTA podawać digoksynęw możliwie najmniejszej dawce. Dawkowanie digoksyny należy ostrożnie zwiększać, w celu osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego, oceniając jednocześnieogólny stan kliniczny pacjenta.
    ANTYBIOTYKI
    KlarytromycynaNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że klarytromycyna będzie zwiększała stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (hamowanie CYP3A). Stężenia klarytromycyny mogą zwiększać się w razie jednoczesnego zastosowania produktu REZOLSTA (hamowanie CYP3A)Należy zachować ostrożność, gdy podaje się klarytromycynęw skojarzeniu z produktem REZOLSTA.W przypadku pacjentówz zaburzeniami czynności nerek należy zapoznać się z Charakterystykami Produktu Leczniczego dlaklarytromycyny w celu ustalenia dawki.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Interakcje
    LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE/INHIBITORY AGREGACJI PŁYTEK
    Apiksaban RywaroksabanNa podsawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że jednoczesne podawanie produktu REZOLSTA z tymi lekami przeciwzakrzepowymi może zwiększać stężenia leków przeciwzakrzepowych (hamowanie CYP3A i (lub)glikoproteiny P).Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu REZOLSTA z bezpośrednim doustnym lekiemprzeciwzakrzepowym (DOAC), który jest metabolizowany przez CYP3A4i transportowany przez glikoproteinę P, ponieważ może to prowadzić do zwiększonego ryzykakrwawienia.
    Eteksylan dabigatranu EdoksabanTikagrelorKlopidogreleteksylan dabigatranu (150 mg): darunawir/kobicystat 800/150 mg w pojedynczej dawce:dabigatran AUC ↑ 164% dabigatran Cmax ↑ 164%darunawir/kobicystat 800/150 mg raz na dobę:dabigatran AUC ↑ 88% dabigatran Cmax ↑ 99%Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że jednoczesne podawanie produktu REZOLSTA z tikagrelorem może zwiększać stężenie tikagreloru(hamowanie CYP3A i (lub) glikoproteiny P)Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że jednoczesne podawanie produktu REZOLSTA z klopidogrelem może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu w osoczu, co może zmniejszyć aktywność przeciwpłytkowąklopidogrelu.Wymagane jest monitorowanie kliniczne i zmniejszenie dawki w przypadku jednoczesnegopodawania DOAC transportowanego przez glikoproteinę P, ale nie metabolizowanego przez CYP3A4, w tym eteksylanu dabigatranui edoksabanu, z produktem leczniczym REZOLSTA.Jednoczesne stosowanie produktu REZOLSTA i tikagreloru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).Jednoczesne stosowanie produktu REZOLSTA z klopidogrelem nie jest zalecane.Zaleca się stosowanie innych leków przeciwpłytkowych, na które nie wpływa hamowanie CYP ani indukcja (np.prasugrel) (patrzpunkt 4.3).
    WarfarynaNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zmieniać stężenia warfaryny w osoczu.Zaleca się monitorowanie międzynarodowego znormalizowanego współczynnika (INR) podczas skojarzonegostosowania warfaryny z produktem REZOLSTA.
    LEKI PRZECIWPADACZKOWE
    Karbamazepina Fenobarbital FenytoinaNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że leki przeciwpadaczkowe będą zmniejszać stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A).Jednoczesne stosowanie produktu REZOLSTA z tymi lekami jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
    KlonazepamNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenie klonazepamuw osoczu (hamowanie CYP3A)Zaleca się obserwację kliniczną podczas skojarzonego stosowania produktu REZOLSTA zklonazepamem.
    LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
    Suplementy ziołowe Ziele dziurawcaNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że ziele dziurawca będzie zmniejszać stężenie darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A)Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca i produktu REZOLSTA jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Interakcje
    Paroksetyna SertralinaAmitryptylina Dezypramina Imipramina Nortryptylina TrazodonNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwdepresyjnych w osoczu (hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A).Jednak wcześniejsze dane dotyczące darunawiru wzmocnionego rytonawirem wykazały zmniejszenie stężenia tych leków przeciwdepresyjnych w osoczu (nieznany mechanizm); to ostatnie działanie może być swoiste dla rytonawiru.Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwdepresyjnych w osoczu (hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A)W razie konieczności stosowania tych leków przeciwdepresyjnych w skojarzeniu z produktem REZOLSTA zaleca się obserwację kliniczną, potrzebna może też być zmiana dawkowania leków przeciwdepresyjnych.
    LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE
    MetforminaNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia metforminyw osoczu (hamowanie MATE1)Zaleca się dokładną obserwację pacjenta i modyfikację dawki metforminy u pacjentówprzyjmujących produkt REZOLSTA.
    LEKI PRZECIWWYMIOTNE
    DomperydonNie badanoJednoczesne podawanie domperydonu i produktu leczniczego REZOLSTA jest przeciwwskazane.
    LEKI PRZECIWGRZYBICZE
    Klotrymazol Flukonazol Itrakonazol Izawukonazol PozakonazolWorykonazolNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwgrzybiczych w osoczu, a leki przeciwgrzybicze mogą zwiększać stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu [hamowanie CYP3A i (lub)glikoproteiny P].Skojarzenie worykonazolu z produktem REZOLSTA może zwiększać lub zmniejszać stężenia worykonazolu.Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie kliniczne.Jeśli wymagane jest skojarzone stosowanie, to dobowa dawka itrakonazolu nie powinna przekraczać 200 mg.Worykonazolu nie należy stosować w skojarzeniu z produktem REZOLSTA, chyba że zastosowanie worykonazolu jest uzasadnione oceną stosunkukorzyści do ryzyka.
    LEKI PRZECIW DNIE MOCZANOWEJ
    KolchicynaNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia kolchicyny w osoczu (hamowanie CYP3A i (lub) glikoproteiny P)Zaleca się zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania kolchicynyu pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub wątroby, jeśli konieczne jest zastosowanie produktu REZOLSTA. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek przeciwwskazane jest podawanie kolchicynyw skojarzeniu z produktem REZOLSTA (patrz punkt 4.3).
    LEKI PRZECIWMALARYCZNE
    Artemeter/ LumefantrynaNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia lumefantryny w osoczu (hamowanie CYP3A)Skojarzone podawanie produktu REZOLSTAi artemeteru/lumefantryny nie wymaga modyfikacji dawki; ale z powodu zwiększenia narażenia na lumefantrynę; należy zachowaćostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Interakcje
    LEKI PRZECIWGRUŹLICZE
    RyfampicynaNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że ryfampicyna będzie zmniejszać stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A)Skojarzone podawanie ryfampicyny i produktu REZOLSTA jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
    Ryfabutyna RyfapentynaNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że te leki przeciwgruźlicze będą zmniejszać stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A)Nie zaleca się skojarzonego stosowania produktu REZOLSTA z ryfabutyną lub ryfapentyną.Jeśli takie skojarzenie jest potrzebne, dawka ryfabutyny wynosi 150 mg3 razy w tygodniu w ustalonych dniach (np. poniedziałek-środa- piątek). Należy zintensyfikować obserwację pacjentów pod kątem działań niepożądanych związanych z ryfabutyną, w tym neutropeniii zapalenia błony naczyniowej oka,z powodu spodziewanego zwiększenia ekspozycji na ryfabutynę. Nie badano zmniejszania dawki ryfabutyny.Należy pamiętać, że podawanie dwa razy w tygodniu dawki 150 mg może nie zapewniać optymalnej ekspozycji na ryfabutynę, co może prowadzić do oporności na ryfamycynęi niepowodzenia leczenia. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne, dotyczące właściwego leczenia gruźlicy u pacjentów zakażonych HIV.Ta wytyczna różni się od wytycznej dla darunawiru wzmocnionego rytonawirem. W celu uzyskania dalszych informacji patrz Charakterystyki Produktu Leczniczegodla darunawiru.
    LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE
    Dasatynib Nilotynib Winblastyna WinkrystynaEwerolimus IrynotekanNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwnowotworowych w osoczu (hamowanie CYP3A)Stężenia tych produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniuz produktem REZOLSTA mogą się zwiększać, co może skutkować nasileniem zdarzeń niepożądanych zwykle im towarzyszących.Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu jednegoz tych leków przeciwnowotworowych z produktem REZOLSTA.Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu lub irynotekanu i produktu REZOLSTA.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Interakcje
    LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE/NEUROLEPTYKI
    Perfenazyna Rysperydon TiorydazynaLurazydon PimozydSertyndol KwetiapinaNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwpsychotycznych w osoczu [hamowanie CYP3A, CYP2D6 i (lub) glikoproteiny P]Zaleca się obserwację kliniczną, gdy produkt REZOLSTA jest jednocześnie podawany z perfenazyną, rysperydonem, lub tiorydazyną.Należy rozważyć zmniejszenie dawek tych leków przeciwpsychotycznych podczas jednoczesnego stosowaniaz produktem REZOLSTA.Jednoczesne podawanie produktu REZOLSTA i lurazydonu, pimozydu,kwetiapiny lub sertyndolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
    ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW BETA-ADRENERGICZNYCH
    Karwedilol Metoprolol TimololNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych antagonistów receptorów beta- adrenergicznych (hamowanie CYP3A)Zaleca się obserwację kliniczną, gdy produkt REZOLSTA jest stosowany jednocześnie z antagonistami receptorów beta-adrenergicznych, należy rozważyć mniejsze ich dawki.
    ANTAGONIŚCI KANAŁÓW WAPNIOWYCH
    Amlodypina Diltiazem Felodypina Nikardypina NifedypinaWerapamilNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zwiększać stężenie antagonistów kanałów wapniowych w osoczu (hamowanie CYP3A i (lub) CYP2D6)Zaleca się obserwację kliniczną działań terapeutycznychi niepożądanych, jeśli leki te przyjmowane są jednocześnie z produktem REZOLSTA.
    KORTYKOSTEROIDY
    Kortykosteroidy metabolizowane głównie przez CYP3A (w tym betametazon, budezonid, flutykazon, mometazon, prednizon, triamcynolon).Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych kortykosteroidów w osoczu (hamowanie CYP3A)Jednoczesne stosowanie produktu REZOLSTA i kortykosteroidów (wszystkie drogi podania) metabolizowanych przez CYP3A, może zwiększyć ryzyko ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy.Jednoczesne stosowanie produktu z kortykosteroidami,metabolizowanymi przez CYP3A, nie jest zalecane, chyba że możliwa korzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko; w takim przypadku pacjenta należy obserwować w celu wykrycia ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów.Należy rozważyć stosowanie alternatywnych kortykosteroidów, których metabolizm w mniejszym stopniu zależy od CYP3A, np. beklometazonu, szczególniew przypadku jeśli stosuje się je długotrwale.
    Deksametazon (ogólnie)Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że deksametazon (podawany ogólnie) będzie zmniejszać stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A)Przy skojarzonym ogólnoustrojowym stosowaniu deksametazonu z produktem REZOLSTA, zaleca się zachowanie ostrożności.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Interakcje
    ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINOWYCH
    BozentanNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że bozentan będzie zmniejszać stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A). Przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia bozentanuw osoczu (hamowanie CYP3A)Nie zaleca się stosowania produktu REZOLSTA w skojarzeniu z bozentanem.
    LEKI PRZECIW WIRUSOWI ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C O BEZPOŚREDNIM DZIAŁANIU
    inhibitory proteazy NS3-4A
    Elbaswir/grazoprewirNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zwiększać ekspozycję na grazoprewir (hamowanie OATP1B i CYP3A)Stosowanie produktu REZOLSTA z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
    Glekaprewir/ pibrentaswirNa podstawie teoretycznych rozważań produkt REZOLSTA może zwiększać ekspozycję na glekaprewir i pibrentaswir (hamowanie P-gp, BCRP i (lub)OATP1B1/3)Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu REZOLSTA z glekaprewirem/pibrentaswirem.
    INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A
    Atorwastatyna Fluwastatyna Pitawastatyna Prawastatyna RozuwastatynaLowastatyna SymwastatynaAtorwastatyna (10 mg raz na dobę): atorwastatyna AUC ↑ 290% atorwastatyna Cmax ↑ 319% atorwastatyna Cmin NDRozuwastyna (10 mg raz na dobę): rozuwastyna AUC ↑ 93% rozuwastyna Cmax ↑ 277% rozuwastyna Cmin NDNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia fluwastatyny, pitawastatyny, prawastatyny, lowastatyny i symwastatyny w osoczu [hamowanie CYP3A i (lub) transportu]Jednoczesne stosowanie inhibitora reduktazy HMG Co-A i produktu REZOLSTA może zwiększać stężenie leków hipolipemicznych w osoczu, co może prowadzić do zdarzeń niepożądanych, takich jak miopatia.Gdy wymagane jest skojarzone podawanie inhibitorów reduktazy HMG CO-A i produktu REZOLSTA, zaleca się rozpoczęcie od możliwie najmniejszej dawki i stopniowe dostosowywanie, aż do osiągnięcia pożądanego skutku klinicznego, przy jednoczesnym monitorowaniu bezpieczeństwa.Stosowanie produktu REZOLSTA z lowastatyną i symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
    INNE CZYNNIKI MODYFIKUJĄCE LIPIDY
    LomitapidNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że jednocześnie podawany produkt leczniczy REZOLSTA będzie zwiększać stopień narażenia na lomitapid(hamowanie CYP3A)Skojarzone podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
    ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2
    Cymetydyna Famotydyna NizatydynaRanitydynaNa podstawie teoretycznych rozważań nie przewiduje się interakcji wynikającej z mechanizmów działania.Skojarzone podawanie produktu REZOLSTA z antagonistami receptora H2 nie wymaga modyfikacji dawki.
    LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
    Cyklosporyna Syrolimus TakrolimusEwerolimusNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków immunosupresyjnych w osoczu (hamowanie CYP3A)Należy koniecznie prowadzić terapeutyczne monitorowanie leków immunosupresyjnych, gdy stosuje się je jednocześnie z produktem REZOLSTA.Nie zaleca się skojarzonego podawania produktu REZOLSTA i ewerolimusu.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Interakcje
    AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA STOSOWANE WZIEWNIE
    SalmeterolNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia salmeterolu w osoczu (hamowanie CYP3A)Nie zaleca się podawania produktu REZOLSTA w skojarzeniuz salmeterolem. To skojarzenie może skutkować zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowych zdarzeń niepożądanych wywołanych salmeterolem, w tym wydłużeniem odstępu QT, kołataniem sercai tachykardią zatokową.
    NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE/ LECZENIE UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW
    Buprenorfina/nalokso nNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zwiększać stężenia buprenorfiny i (lub) norbuprenorfiny w osoczu.Modyfikacja dawki buprenorfiny może nie być konieczna podczas skojarzonego podawania z produktem REZOLSTA, lecz zaleca się dokładną obserwację kliniczną, czy niewystępują objawy toksyczności opioidowej.
    MetadonNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zwiększać stężenia metadonu w osoczu.Wykazano niewielkie zmniejszenie stężeń metadonu w osoczu w przypadku stosowania z darunawirem wzmocnionym rytonawirem. W celu uzyskania dalszych informacji patrz Charakterystyki Produktu Leczniczego dla darunawiru.Przy rozpoczynaniu skojarzonego podawania produktu REZOLSTA nie jest wymagane dostosowanie dawki metadonu. Zaleca się obserwację kliniczną, gdyż u niektórych pacjentów może być konieczne dostosowanie terapii podtrzymującej.
    Fentanyl Oksykodon TramadolNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zwiększać stężenia tych lekówprzeciwbólowych w osoczu [hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A]Zaleca się obserwację kliniczną, gdy produkt REZOLSTA jest stosowany jednocześnie z tymi lekami przeciwbólowymi.
    LEKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJĄCE ESTROGEN
    Drospirenon (3 mg raz na dobę)Etynyloestradiol (0,02 mg raz na dobę)Noretysterondrospirenon AUC ↑ 58% drospirenon Cmax ↑ 15% drospirenon Cmin NDetynyloestradiol AUC  30% etynyloestradiol Cmax  14% etynyloestradiol Cmin NDNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zmieniać stężenia noretysteronuw osoczu (hamowanie CYP3A, indukcja UGT/SULT)Zaleca się stosowanie alternatywnych lub dodatkowych środków antykoncepcyjnych, jeśli razemz produktem REZOLSTA stosuje się środki antykoncepcyjne zawierające estrogen.Pacjentki stosujące estrogen w ramach hormonalnej terapii zastępczej należy monitorować kliniczniew poszukiwaniu objawów niedoboru estrogenów.Podczas skojarzonego stosowania produktu REZOLSTA z produktem zawierającym drospirenon, zaleca się obserwację kliniczną z powodu możliwości wystąpienia hiperkaliemii.
    ANTAGONIŚCI RECEPTORA OPIOIDOWEGO
    NaloksegolNie badano.Jednoczesne podawanie naloksegolu i produktu leczniczego REZOLSTAjest przeciwwskazane.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Interakcje
    INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)
    Leczenie zaburzeń erekcjiSyldenafil Tadalafil WardenafilAwanafilNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych inhibitorów PDE-5 w osoczu (hamowanie CYP3A).Konieczne jest zachowanie ostrożności podczas skojarzonego stosowania inhibitorów PDE-5w leczeniu zaburzeń erekcji, z produktem REZOLSTA.Jeśli wskazane jest, aby produkt REZOLSTA stosować jednocześnie z syldenafilem, wardenafilem lub tadalafilem, zalecane jest, aby dawka pojedyncza dla syldenafilu nie przekraczała 25 mg na 48 godzin,wardenafilu 2,5 mg na 72 godziny, a tadalafilu 10 mg na 72 godziny.Stosowanie awanafilu w skojarzeniu z produktem REZOLSTA jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
    Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnegoSyldenafil TadalafilNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych inhibitorów PDE-5 w osoczu (hamowanie CYP3A).Nie ustalono bezpiecznej i skutecznej dawki syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnegow skojarzeniu z produktem REZOLSTA. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych. związanychz syldenafilem (m.in. zaburzenia widzenia, obniżenie ciśnienia tętniczego, przedłużona erekcja i omdlenia). Dlatego skojarzonepodawanie syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego z produktem REZOLSTA jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3)Nie zaleca się skojarzonego podawania produktu REZOLSTAi tadalafilu stosowanego w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego.
    INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ
    Dekslansoprazol Esomeprazol Lansoprazol OmeprazolPantoprazol RabeprazolNa podstawie teoretycznych rozważań nie przewiduje się interakcji wynikającejz mechanizmów działania.Skojarzone podawanie produktu REZOLSTA z inhibitorami pompy protonowej nie wymaga modyfikacji dawki.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Interakcje
    LEKI SEDATYWNE/NASENNE
    Buspiron Klorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenteralnie) ZolpidemMidazolam (doustnie) TriazolamNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków sedatywnych/nasennych w osoczu (hamowanie CYP3A)Zaleca się obserwację kliniczną, gdy produkt REZOLSTA jest stosowany jednocześnie z tymi lekami sedatywnymi/nasennymi; należy rozważyć mniejsze ich dawki.Należy zachować ostrożność przy skojarzonym stosowaniu produktu REZOLSTA i midazolamu podawanego pozajelitowo.Stosowanie produktu REZOLSTA z midazolamem podawanym pozajelitowo powinno odbywać się tylko na oddziałach intensywnejterapii bądź w podobnych miejscach, gdzie zapewnione jest monitorowanie kliniczne i odpowiednia opieka medyczna w razie zatrzymania oddychania i (lub) przedłużonej sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, szczególnie jeśli podaje się więcej niż jedną dawkę midazolamu.Produktu REZOLSTA nie wolno stosować w skojarzeniuz przyjmowanym doustniemidazolamem ani triazolamem (patrz punkt 4.3)
    LEKI PRZECIW PRZEDWCZESNEMU WYTRYSKOWI
    DapoksetynaNie badano.Jednoczesne podawanie dapoksetyny i produktu leczniczego REZOLSTA jest przeciwwskazane.
    LEKI UROLOGICZNE
    Fezoterodyna SolifenacynaNie badano.Stosować z ostrożnością. Obserwować w celu wykrycia działań niepożądanych fezoterodyny lub solifenacyny. Może być konieczne zmniejszenie dawki fezoterodyny lubsolifenacyny
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań z użyciem darunawiru lub kobicystatu u kobiet ciężarnych. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Leczenie darunawirem/kobicystatem 800/150 mg w czasie ciąży skutkowało małą ekspozycją na darunawir (patrz punkt 5.2), co może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem niepowodzenia wirusologicznego i zwiększonym ryzykiem przeniesienia zakażenia HIV na dziecko. Nie należy rozpoczynać terapii produktem leczniczym REZOLSTA w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii produktem leczniczym REZOLSTA, należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy darunawir lub kobicystat przenikają do mleka ludzkiego.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Badania na szczurach wykazały, że darunawir przenika do mleka samic, a w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc. na dobę) jest toksyczny dla potomstwa. Badania na zwierzętach wykazały, że kobicystat przenika do mleka. Z powodu możliwości wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią dzieci, należy poinformować kobiety, aby nie karmiły piersią podczas stosowania produktu REZOLSTA. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu darunawiru lub kobicystatu na płodność u ludzi. Nie stwierdzono wpływu na krycie czy płodność u zwierząt (patrz punkt 5.3). Na podstawie badań u zwierząt, nie przewiduje się wpływu produktu REZOLSTA na rozród ani na płodność.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn REZOLSTA może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia schematami zawierającymi darunawir podawany z kobicystatem zgłaszano u niektórych pacjentów występowanie zawrotów głowy. Należy o tym pamiętać, oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Całkowity profil bezpieczeństwa REZOLSTA opiera się na dostępnych danych z badań klinicznych darunawiru wzmocnionego kobicystatem lub rytonawirem, kobicystatu oraz na dostępnych danych post-marketingowych dotyczących stosowania darunawiru/rytonawiru. Ponieważ produkt REZOLSTA zawiera darunawir i kobicystat, można spodziewać się wystąpienia działań niepożądanych związanych z każdym ze składników. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stwierdzonymi w zbiorczych danych z badania 3. fazy GS-US-216-130 i ramienia otrzymującego produkt REZOLSTA w badaniu 3. fazy TMC114FD2HTX3001 były: biegunka (23%), nudności (17%), wysypka (13%) i ból głowy (10%). Ciężkie działania niepożądane były następujące: cukrzyca, nadwrażliwość na lek, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, wysypka, zespół Stevensa-Johnsona i wymioty.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Działania niepożądane
    Wszystkie te ciężkie działania niepożądane wystąpiły u jednej (0,1%) osoby, z wyjątkiem wysypki, która wystąpiła u 4 (0,6%) osób. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w trakcie programu badań klinicznych darunawiru/rytonawiru, a także spontanicznie, były: biegunka, nudności, wysypka, ból głowy i wymioty. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: ostra niewydolność nerek, zawał mięśnia sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwica kości, biegunka, zapalenie wątroby i gorączka. W analizie z 96 tygodni profil bezpieczeństwa skojarzenia darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę w terapii pacjentów wcześniej nieleczonych, był podobny do stwierdzonego u osób stosujących skojarzenie darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, uprzednio leczonych. Wyjątkiem były nudności, które stwierdzano częściej u osób wcześniej nieleczonych. Były one określone jako nudności o łagodnym nasileniu.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Działania niepożądane
    Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz kategorii częstości. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kategorie częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane darunawiru/kobicystatu stwierdzone u dorosłych pacjentów.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówCzęstość występowaniaDziałanie niepożądane
    Zaburzenia układu immunologicznego
    częstonadwrażliwość (na lek)
    niezbyt częstozespół zapalnej reaktywacji immunologicznej
    Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
    częstojadłowstręt, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia
    niezbyt częstocukrzyca, dyslipidemia, hiperglikemia, hiperlipidemia
    Zaburzenia psychiczne
    częstonietypowe sny
    Zaburzenia układu nerwowego
    bardzo częstoból głowy
    Zaburzenia żołądka i jelit
    bardzo częstobiegunka, nudności
    częstowymioty, ból brzucha, wzdęcie brzucha, dyspepsja, wzdęcia
    niezbyt częstoostre zapalenie trzustki, zwiększona aktywność enzymów trzustkowych
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
    częstozwiększona aktywność enzymów wątrobowych
    niezbyt częstozapalenie wątroby*, cytolityczne zapalenie wątroby*
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
    bardzo częstowysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa, świądowa, uogólniona wysypka i alergiczne zapalenie skóry)
    częstoświąd
    niezbyt częstozespół Stevensa-Johnsona#, obrzęk, pokrzywka
    rzadkoreakcja na lek z eozynofilią i objawami układowymi*
    nieznanemartwica toksyczno-rozpływna naskórka*, ostra uogólniona osutka krostkowa*
    Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
    częstoból mięśni
    niezbyt częstomartwica kości*
    Zaburzenia nerek i dróg moczowych
    rzadkonefropatia kryształowa*§
    Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
    niezbyt częstoginekomastia*
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
    częstoZmęczenie, astenia
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Działania niepożądane
    Badania diagnostyczne
    częstozwiększone stężenie kreatyniny we krwi
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Działania niepożądane
    * tych działań niepożądanych nie zgłaszano w badaniach klinicznych z darunawirem /kobicystatem, ale zostały odnotowane podczas leczenia darunawirem /rytonawirem i można również spodziewać się ich wystąpienia podczas stosowania darunawiru/kobicystatu. # Biorąc również pod uwagę dane z badań klinicznych DRV/COBI/emtrycytabiny/alafenamidu tenofowiru, zespół Stevensa-Johnsona występował rzadko (u 1 z 2551 pacjentów) zgodnie z programem badań klinicznych DRV/rtv (patrz Ciężkie reakcje skórne w punkcie 4.4). § działanie niepożądane zidentyfikowane w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Zgodnie z wytycznymi dotyczącymi charakterystyki produktu leczniczego (rewizja 2, wrzesień 2009), częstość występowania tego działania niepożądanego w warunkach po wprowadzeniu do obrotu została określona przy użyciu „zasady 3”.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych Wysypka W badaniach klinicznych darunawiru/rytonawiru i darunawiru/kobicystatu wysypka miała przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie, często występując w trakcie pierwszych czterech tygodni leczenia i ustępując wraz z kontynuacją dotychczasowego leczenia (patrz punkt 4.4). Zbiorcze dane z jednoramiennego badania, oceniającego darunawir w dawce 800 mg raz na dobę, w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę i innym lekami przeciwretrowirusowymi i jednego ramienia z badania, w którym podawano produkt REZOLSTA 800/150 mg raz na dobę z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, wykazały, że 1,9% pacjentów przerwało leczenie z powodu wysypki. Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Działania niepożądane
    Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe W przypadku stosowania inhibitorów proteazy HIV, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami z grupy NRTI, zgłaszano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK), występowanie mialgii, zapalenia mięśni i rzadko rabdomiolizy. Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z innymi powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, z zaawansowanym zakażeniem HIV lub długotrwałą ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Nie jest znana częstość występowania (patrz punkt 4.4). Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności, w momencie wdrożenia skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART), może dojść do reakcji zapalnej na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Działania niepożądane
    Zaobserwowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię Zgłaszano występowanie przypadków nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię, otrzymujących leki przeciwretrowirusowe z grupy inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie szacowanego klirensu kreatyniny Kobicystat zmniejszał szacowany klirens kreatyniny z powodu hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach nerkowych. Zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu, w efekcie hamującego działania kobicystatu, zwykle nie przekraczało 0,4 mg/dl. Wpływ kobicystatu na stężenie kreatyniny w surowicy badano w badaniu fazy 1 u osób z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥ 80 ml/min, n = 12) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR:50-79 ml/min, n = 18).
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Działania niepożądane
    Zmianę szacowanego wskaźnika filtracji kłębuszkowej, wyliczonego metodą Cockcrofta-Gaulta (eGFR CG ) od wartości wyjściowych, stwierdzano w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia kobicystatem w dawce 150 mg, u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (-9,9 ± 13,1 ml/min) i u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (-11,9 ± 7,0 ml/min). To zmniejszenie eGFR CG było przemijające po odstawieniu kobicystatu i nie wpływało na rzeczywisty wskaźnik filtracji kłębuszkowej, co określono za pomocą klirensu próbnego leku iohexol. W jednoramiennym badaniu fazy 3 (GS-US-216-130), stwierdzono zmniejszenie eGFR CG w tygodniu 2., co utrzymywało się do tygodnia 48. Średnia zmiana eGFR CG od wartości początkowych wyniosła –9,6 ml/min w tygodniu 2, i –9,6 ml/min w tygodniu 48. W ramieniu REZOLSTA badania 3. fazy TMC114FD2HTX3001, średnia zmiana eGFR CG w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła -11,1 ml/min w 48.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Działania niepożądane
    tygodniu, a średnia zmiana eGFR cystatyny C w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła +2,9 ml/min/1,73 m² w 48. tygodniu. Dalsze informacje patrz Charakterystyki Produktu Leczniczego kobicystatu. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo składników produktu REZOLSTA oceniano u młodzieży w wieku od 12 do mniej niż 18 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg, w badaniu klinicznym GS-US-216-0128 (pacjenci wcześniej leczeni, z supresją wirusologiczną, N = 7). Analizy bezpieczeństwa z tego badania nie wykazały u młodzieży nowych zagadnień dotyczących bezpieczeństwa, w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa darunawiru i kobicystatu u osób dorosłych. Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C Dostępne są ograniczone dane o zastosowaniu produktu REZOLSTA u pacjentów z współistniejącym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i (lub) C.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Działania niepożądane
    W grupie leczonych uprzednio 1968 pacjentów, otrzymujących darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę, stwierdzono współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C u 236 osób. Ci pacjenci częściej mieli zwiększoną aktywność wątrobowych aminotransferaz, zarówno wyjściową, jak i wynikającą z leczenia, niż badani bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Doświadczenia dotyczące ostrego przedawkowania produktu REZOLSTA lub darunawiru w skojarzeniu z kobicystatem u ludzi są ograniczone. Pojedyncze dawki do 3200 mg samego darunawiru w postaci roztworu doustnego i darunawiru w tabletkach do 1600 mg w skojarzeniu z rytonawirem podawano zdrowym ochotnikom i nie obserwowano objawów niepożądanych. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu REZOLSTA. Postępowanie po przedawkowaniu produktu REZOLSTA polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowaniu objawów czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ darunawir i kobicystat w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby dializa mogła istotnie wpłynąć na usunięcie substancji czynnych.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, mieszanina leków przeciwwirusowych stosowanych w zakażeniach HIV, kod ATC: J05AR14. Mechanizm działania Darunawir jest inhibitorem dimeryzacji i aktywności katalitycznej proteazy HIV-1 ( K D = 4,5 x 10 12 M). Wybiórczo hamuje rozszczepienie zakodowanego w HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem, zapobiegając w ten sposób tworzeniu się dojrzałych zakaźnych cząstek wirusa. Kobicystat jest inhibitorem typu „mechanism-based” (MBI) cytochromu P450 należącego do podrodziny CYP3A. Hamowanie przez kobicystat metabolizmu odbywającego się za pośrednictwem CYP3A, zwiększa ekspozycję układową substratów CYP3A, takich jak darunawir, których biodostępność jest ograniczana, a okres półtrwania jest skracany przez metabolizm zależny od CYP3A.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Działanie przeciwwirusowe in vitro Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową przeciwko laboratoryjnym szczepom i klinicznym izolatom HIV-1 oraz laboratoryjnym szczepom HIV-2 w ostro zarażonych liniach komórkowych limfocytów T, ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej oraz monocytach/makrofagach z medianą wartości średniego stężenia skutecznego EC 50 w zakresie od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml). Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową in vitro przeciwko szerokiemu zestawowi pierwotnych izolatów HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F, G) i grupy O z medianą wartości EC 50 w zakresie od < 0,1 do 4,3 nM. Wartości EC 50 plasują się znacznie poniżej 50% wartości komórkowego stężenia toksycznego mieszczącego się w zakresie 87 μM do > 100 μM. Kobicystat nie ma wykrywalnego działania przeciwko HIV-1 i nie antagonizuje działania przeciwwirusowego darunawiru. Oporność Selekcja in vitro opornych na darunawir wirusów HIV-1 ze szczepów typu dzikiego trwała długo (> 3 lat).
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wyselekcjonowane wirusy były niezdolne do wzrostu w obecności darunawiru w stężeniach powyżej 400 nM. Wirusy, wyselekcjonowane w tych warunkach i wykazujące zmniejszoną podatność na działanie darunawiru (od 23 do 50 razy), zawierały od 2 do 4 zamienionych aminokwasów w genie proteazy. Zmniejszonej podatności (wrażliwości) na darunawir wirusów uzyskanych w eksperymentalnej selekcji nie można wyjaśnić pojawieniem się tych mutacji proteazy. Profil oporności produktu REZOLSTA zależy od darunawiru. Kobicystat nie wpływa na selekcję żadnych, związanych z opornością mutacji HIV, w związku z brakiem właściwości przeciwwirusowych. Profil oporności produktu REZOLSTA opiera się na wynikach dwóch badań fazy 3 z zastosowaniem darunawiru/rytonawiru, przeprowadzonych u wcześniej nieleczonych (ARTEMIS) i wcześniej leczonych (ODIN) pacjentów oraz analizie danych z 48 tygodni badania GS-US-216-130 u nieleczonych i leczonych wcześniej pacjentów.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Stwierdzono małą częstość rozwoju opornych wirusów HIV-1 u pacjentów niestosujących wcześniej terapii ART, leczonych po raz pierwszy produktem REZOLSTA lub darunawirem/rytonawirem 800/100 mg raz na dobę w skojarzeniu z innymi lekami ART, oraz u pacjentów, którzy stosowali wcześniej terapię ART, bez mutacji towarzyszących oporności na darunawir (DRV-RAM) i otrzymywali produkt REZOLSTA lub darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę w skojarzeniu z innymi lekami ART. Poniższa tabela przedstawia rozwój mutacji proteazy HIV-1 i utratę wrażliwości na inhibitory proteazy HIV, jako niepowodzenia wirusologiczne w punktach końcowych badań GS-US-216-130, ARTEMIS i ODIN.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    GS-US-216-130aARTEMISbODINb
    Pacjenci wcześniej nieleczeni darunawir/kobicy stat 800/150 mg raz na dobęN = 295Pacjenci wcześniej leczeni darunawir/kobicyst at 800/150 mgraz na dobę N = 18Pacjenci wcześniej nieleczeni darunawir/rytona wir800/100 mg raz na dobę N = 343Pacjenci wcześniej leczeni darunawir/rytona wir800/100 mg raz na dobę N = 294Pacjenci wcześniej leczeni darunawir/rytona wir600/100 mg dwa razy na dobęN = 296
    Liczba badanych z niepowodzeniem wirusologicznym i dane genotypów rozwijających mutacje c w punkcie końcowym badania, n/N
    Pierwotne (główne) mutacje PI Mutacje RAM dla PI0/82/81/71/70/434/431/607/600/424/42
    Liczba badanych z niepowodzeniem wirusologicznym i dane fenotypów wykazujących utratę wrażliwości na PIw punkcie końcowym badania w porównaniu do punktu wyjścia d, n/N
    inhibitory proteazydarunawir amprenawir atazanawir indynawir lopinawir sakwinawirtypranawir0/80/80/80/80/80/80/80/70/70/70/70/70/70/70/390/390/390/390/390/390/391/581/582/562/571/580/560/580/410/400/400/400/400/400/41
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    a Niepowodzenia wirusologiczne, wybrane do badania oporności, zdefiniowano jako: nigdy nieosiągnięta supresja: zmniejszenie miana HIV-1 RNA < 1 log 10 z punktu wyjścia i ≥ 50 kopii/ml w tygodniu 8. potwierdzone podczas następnej wizyty; nawrót: HIV-1 RNA < 50 kopii/ml po czym potwierdzone miano HIV-1 RNA do ≥ 400 kopii/ml lub potwierdzone zwiększenie > 1 log 10 HIV-1 RNA z nadiru; przerwanie leczenia z mianem HIV-1 RNA ≥ 400 kopii/ml podczas ostatniej wizyty b Niepowodzenia wirusologiczne zgodnie z algorytmem TLOVR non-VF censored (czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej z wyłączeniem niepowodzeń niewirusologicznych) (HIV-1 RNA > 50 kopii/ml) c listy IAS-USA d W badaniu GS-US-216-130 nie był dostępny wyjściowy fenotyp Oporność krzyżowa Wśród wirusologicznych niepowodzeń badania GS-US-216-130 nie stwierdzono oporności krzyżowej z innymi inhibitorami proteazy. Informacje dotyczące badań ARTEMIS i ODIN - patrz powyższa tabela.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wyniki badań klinicznych Działanie przeciwwirusowe produktu REZOLSTA wynika z działania jego składnika - darunawiru. Działanie kobicystatu jako wzmacniacza farmakokinetyki darunawiru wykazano w badaniach farmakokinetycznych. W tych badaniach ekspozycja na darunawir, podawany w dawce 800 mg, wzmocniony kobicystatem w dawce 150 mg, była zbieżna z uzyskiwaną po wzmocnieniu rytonawirem w dawce 100 mg. Darunawir, jako składnik produktu REZOLSTA, jest biorównoważny z darunawirem w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę, podawanymi jednocześnie jako oddzielne produkty lecznicze (patrz punkt 5.2). Dowody na skuteczność produktu REZOLSTA raz na dobę opierają się na analizie danych z 48 tygodni badania GS-US-216-130 u pacjentów wcześniej niepoddawanych i poddawanych terapii ART, badania TMC114FD2HTX3001 u pacjentów nieotrzymujących wcześniej terapii ART, oraz dwóch badań fazy 3 ARTEMIS i ODIN, przeprowadzonych z zastosowaniem darunawiru/rytonawiru 800/100 mg raz na dobę u pacjentów, odpowiednio, wcześniej niepoddawanych i poddawanych terapii ART.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Opis badań klinicznych produktu REZOLSTA u dorosłych Skuteczność darunawiru w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę u pacjentów, którzy nie byli poddawani i byli poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Badanie GS-US-216-130 jest jednoramiennym otwartym badaniem fazy 3, oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność darunawiru z kobicystatem u 313 dorosłych pacjentów z zakażeniem HIV-1 (295 wcześniej nieleczonych i 18 wcześniej leczonych). Ci pacjenci otrzymywali darunawir w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę i wybranym przez badacza optymalnym, podstawowym zestawem leków (OBR), zawierającym 2 czynne leki z grupy NRTI. Pacjenci z zakażeniem HIV-1, zakwalifikowani do tego badania, podczas fazy przesiewowej mieli genotyp niewykazujący mutacji RAM na darunawir i miano HIV-1 RNA ≥ 1000 kopii/ml.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W poniższej tabeli przedstawiono dane dotyczące skuteczności z analizy po 48 tygodniach badania GS-US-216-130:
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    GS-US-216-130
    Wyniki w Tygodniu 48.Pacjenci wcześniej nieleczeni darunawir/kobicystat 800/150 mgraz na dobę + OBR N = 295Pacjenci wcześniej leczeni darunawir/kobicystat 800/150 mgraz na dobę+ OBR N = 18Wszyscy badani pacjenci darunawir/kobicystat 800/150 mg raz na dobę+ OBR N = 313
    HIV-1 RNA< 50 kopi/mla245 (83,1%)8 (44,4%)253 (80,8%)
    średnia zmiana miana HIV-1 RNA z punktuwyjścia (log10 kopii/ml)-3,01-2,39-2,97
    średnia zmiana liczby komórek CD4+ z punktuwyjściab+174+102+170
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    a Ustalenia zgodnie z algorytmem TLOVR (TLOVR = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej). b Ustalenia zgodne z ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF) Skuteczność produktu złożonego zawierającego darunawir/kobicystat w stałej dawce 800/150 mg przyjmowanego raz na dobę u pacjentów wcześniej nieleczonych ART Badanie TMC114FD2HTX3001 jest randomizowanym, aktywnie kontrolowanym, podwójnie zaślepionym, badaniem 3. fazy, mającym na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa darunawiru/kobicystatu/emtrycytabiny/alafenamidu tenofowiru w porównaniu do produktu złożonego zawierającego darunawir/kobicystat w stałej dawce + emtrycytabina/fumaran tenofowiru dyzoproksylu. W ramieniu leczonym produktem złożonym darunawir/kobicystat leczono 363 dorosłych, wcześniej nieleczonych pacjentów zakażonych wirusem HIV-1. Pacjenci z zakażeniem HIV-1, którzy kwalifikowali się do tego badania, mieli miano HIV-1 RNA w osoczu ≥ 1000 kopii/ml.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Poniższa tabela pokazuje 48-tygodniowe dane dotyczące skuteczności ramienia darunawir/kobicystat w badaniu TMC114FD2HTX3001:
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    TMC114FD2HTX3001 (ramię darunawir/kobicystat)
    Wyniki w Tygodniu 48.Wcześniej nieleczeni darunawir/kobicystat 800/150 mg raz na dobę+ emtrycytabina/fumaran tenofowiru dyzoproksylu N = 363
    HIV-1 RNA < 50 kopii/mla321 (88,4%)
    Niepowodzeniewirusologicznea12 (3,3%)
    Brak danych wirusologicznych w oknie48-tygodnia30 (8,3%)
    zmiana liczby komórek CD4+z punktu wyjściab+173,8
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    a Ustalenia zgodnie z algorytmem Snapshot. b Nieukończenie jest traktowane jako niepowodzenie leczenia: pacjentom, którzy przedwcześnie przerwali leczenie przypisana jest zmiana równa 0 Opis badań klinicznych darunawiru/rytonawiru u dorosłych Skuteczność darunawiru w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę u pacjentów, którzy nie byli poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Dowody skuteczności darunawiru/rytonawiru 800/100 mg raz na dobę są oparte o analizy danych z 192 tygodni z randomizowanego, kontrolowanego, otwartego badania 3 fazy ARTEMIS , u wcześniej nieleczonych pacjentów zakażonych HIV-1, porównującego darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę, ze skojarzeniem lopinawir/rytonawir 800/200 mg na dobę (podawanych w dwóch dawkach podzielonych lub raz na dobę). W obu ramionach zastosowano ustalony, podstawowy schemat, składający się z fumaranu tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę i emtrycytabiny 200 mg raz na dobę.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Poniższa tabela pokazuje dane dotyczące skuteczności z analiz z 48. i 96. tygodnia badania ARTEMIS :
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    ARTEMIS
    Tydzień 48.aTydzień 96.b
    Wynikidarunawir/ rytonawir 800/100 mg raz na dobę N = 343lopinawir/ rytonawir 800/200 mg na dobęN = 346Różnica pomiędzy kuracjami (95%przedziałufności różnicy)darunawir / rytonawir 800/100 mg raz na dobę N = 343lopinawir/ rytonawir 800/200 mg na dobęN = 346Różnica pomiędzy kuracjami (95%przedziałufności różnicy)
    HIV-1 RNA83,7%78,3%5,3%79,0%70,8%8,2%
    < 50 kopii /mlc(287)(271)(-0,5; 11,2)d(271)(245)(1,7; 14,7)d
    Wszyscy pacjenci
    Z wyjściowym85,8%84,5%1,3%80,5%75,2%5,3%
    HIV-RNA(194/226)(191/226)(-5,2; 7,9)d(182/226)(170/226)(-2,3; 13,0)d
    < 100 000
    Z wyjściowym HIV-RNA≥ 100 00079,5%(93/117)66,7%(80/120)12,8%(1,6; 24,1)d76,1%(89/117)62,5%(75/120)13,6%(1,9; 25,3)d
    Z wyjściową liczbą komórek CD4+< 20079,4%(112/141)70,3%(104/148)9,2%(-0,8; 19,2)d78,7%(111/141)64,9%(96/148)13,9%(3,5; 24,2)d
    Z wyjściową86,6%84,3%2,3%79,2%75,3%4,0%
    liczbą komórekCD4+≥ 200(175/202)(167/198)(-4,6; 9,2)d(160/202)(149/198)(-4,3; 12,2)d
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    mediana zmiany liczby komórek CD4+ wporównaniu do początku badania(x 106/l)e+137+141+171+188
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    a Dane z analizy z tygodnia 48. b Dane z analizy z tygodnia 96. c Ustalenia zgodnie z algorytmem TLOVR (TLOVR = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej). d Na podstawie przybliżenia normalnego różnicy odpowiedzi % e Nieukończenie jest traktowane jako niepowodzenie leczenia: pacjentom, którzy przedwcześnie przerwali leczenie przypisana jest zmiana równa 0. Skuteczność nie gorszą od komparatora ( non inferiority ) w odpowiedzi wirologicznej na terapię darunawir/rytonawir, zdefiniowaną jako odsetek pacjentów z poziomem HIV-1 RNA w osoczu < 50 kopii/ml, wykazano (w zdefiniowanym wstępnie 12% marginesie non inferiority) zarówno dla populacji ITT ( Intent-To-Treat ) oraz OP ( On Protocol ) w analizie 48 tygodni. Te wyniki zostały potwierdzone w analizie z 96 tygodni leczenia w badaniu ARTEMIS . Wyniki te utrzymywały się do 192 tygodni leczenia w badaniu ARTEMIS .
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Skuteczność darunawiru w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Badanie ODIN jest randomizowanym, otwartym badaniem 3 fazy, porównującym schematy leczenia darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę versus darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, u poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej pacjentów z infekcją HIV-1 z przesiewowym badaniem genotypowania oporności niewykazującym mutacji RAM dla darunawiru (tj. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) oraz przesiewową wiremią HIV-1 RNA > 1000 kopii/ml. Analiza skuteczności opiera się na 48 tygodniach leczenia (patrz poniższa tabela). W obu ramionach badania stosowano OBR składający się z ≥ 2 leków NRTI.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    ODIN
    Tydzień 48.
    Wynikidarunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę+ OBR n = 294darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę + OBRn = 296Różnica pomiędzy kuracjami(95% przedział ufności różnicy)
    HIV-1 RNA < 50 kopii/mla72,1% (212)70,9% (210)1,2% (-6,1; 8,5)b
    Z wyjściową wiremią
    HIV-1 RNA (kopii/ml)
    < 100 00077,6% (198/255)73,2% (194/265)4,4% (-3,0; 11,9)
    ≥ 100 00035,9% (14/39)51,6% (16/31)-15,7% (-39,2; 7,7)
    Z wyjściową liczbą
    komórek CD4+ (x 106/l)
    ≥ 10075,1% (184/245)72,5% (187/258)2,6% (-5,1; 10,3)
    < 10057,1% (28/49)60,5% (23/38)-3,4% (-24,5; 17,8)
    Z kladem HIV-1
    typu B70,4% (126/179)64,3% (128/199)6,1% (-3,4; 15,6)
    typu AE90,5% (38/42)91,2% (31/34)-0,7% (-14,0; 12,6)
    typu C72,7% (32/44)78,8% (26/33)-6,1% (-2,6; 13,7)
    innec55,2% (16/29)83,3% (25/30)-28,2% (-51,0; -5,3)
    Średnia zmiana liczby komórek CD4+ z punktu wyjścia(x 106/l)e+108+112-5d (-25; 16)
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    a Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR b Na podstawie przybliżenia normalnego różnicy odpowiedzi % c Klady A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF i CRF06_CPX d Różnica średnich e Ustalenia zgodne z ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF) Po 48 tygodniach odpowiedź wirusologiczna, definiowana jako odsetek pacjentów z wiremią HIV-1 RNA < 50 kopii/ml, po zastosowaniu leczenia darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę, okazała się nie gorsza (w predefiniowanym marginesie 12% non-inferiority ) od schematu darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, dla obu populacji ITT i OP. Nie należy stosować produktu REZOLSTA u pacjentów z jedną lub więcej mutacją (DRV-RAM), towarzyszącą oporności na darunawir lub wiremią HIV-1 RNA ≥ 100,000 kopii/ml, czy liczbą komórek CD4+ < 100 x 10 6 /l (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dzieci i młodzież Stosowanie produktu REZOLSTA u młodzieży w wieku od 12 lat do mniej niż 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg oparte jest na badaniach u dorosłych i badaniu GS-US-216-0128 u nastolatków z zakażeniem wirusem HIV-1, oceniających składniki produktu REZOLSTA. Dodatkowe informacje pomocnicze można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego darunawiru i kobicystatu. W otwartym badaniu fazy 2/3 GS-US-216-0128 oceniano skuteczność, bezpieczeństwo i farmakokinetykę darunawiru w dawce 800 mg i kobicystatu w dawce 150 mg (podawanych jako osobne tabletki) oraz co najmniej 2 NRTI u 7 zakażonych HIV-1, wcześniej leczonych nastolatków z supresją wirusologiczną (patrz punkt 5.2). Pacjenci otrzymywali ustabilizowany schemat przeciwretrowirusowy (przez co najmniej 3 miesiące), składający się z darunawiru podawanego z rytonawirem w połączeniu z 2 NRTI. Rytonawir zmieniono na kobicystat w dawce 150 mg raz na dobę i kontynuowano podawanie darunawiru (N = 7) oraz 2 NRTI.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wyniki wirusologiczne u wcześniej otrzymujących terapię ART nastolatków z supresją wirusologiczną w 48. tygodniu
    GS-US-216-0128
    Wyniki w 48. tygodniuDarunavir/kobicystat + co najmniej 2 NRTI (N = 7)
    HIV-1 RNA < 50 kopii/ml wg metody FDA Snapshot85,7% (6)
    Mediana procentowej zmiany od wartości wyjściowej komórek CD4+a-6,1%
    Mediana zmiany liczby komórek CD4 + w stosunku dowartości wyjściowej a-342 komórek/mm³
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    a bez ekstrapolacji (stwierdzone dane) Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego REZOLSTA w jednej lub wielu podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia HIV-1.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne W badaniu biodostępności u zdrowych osób wykazano porównywalną ekspozycję na darunawir pomiędzy produktem REZOLSTA, a schematem leczenia darunawirem/rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę w stanie stacjonarnym i po posiłkach. U zdrowych osób wykazano też biorównoważność pomiędzy produktem REZOLSTA, a schematem leczenia darunawirem/kobicystatem w dawkach 800/150 mg, podawanymi jako osobne produkty na czczo i po posiłkach. Wchłanianie Darunawir Bezwzględna biodostępność po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg samego darunawiru wynosi około 37%. Darunawir był szybko wchłaniany po podaniu doustnym produktu REZOLSTA zdrowym ochotnikom. Maksymalne stężenie darunawiru w osoczu w obecności kobicystatu jest z reguły osiągane w ciągu 3 do 4,5 godzin. Po podaniu doustnym produktu REZOLSTA zdrowym ochotnikom maksymalne stężenia kobicystatu stwierdzano w ciągu 2 do 5 godzin od podania.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Po podaniu z posiłkiem względna biodostępność darunawiru jest o 1,7 razy większa w porównaniu z podaniem na czczo. Tabletki REZOLSTA powinny być zatem przyjmowane z pokarmem. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na produkt REZOLSTA. Dystrybucja Darunawir Darunawir w około 95% wiąże się z białkami osocza, głównie z kwaśną glikoproteiną α 1 . Po podaniu dożylnie objętość dystrybucji samego darunawiru wynosiła 88,1 ± 59,0 l (średnia ± SD) i ulegała zwiększeniu do 131 ± 49,9 l (średnia ± OS) w obecności rytonawiru, stosowanego w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Kobicystat Kobicystat wiąże się z białkami osocza w 97 do 98%, a średnia proporcja stężeń w osoczu do krwi wynosi około 2. Metabolizm Darunawir Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, że darunawir jest metabolizowany przede wszystkim w procesie oksydacji. Darunawir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie z udziałem CYP i prawie wyłącznie przez izoenzym CYP3A4.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Podanie zdrowym ochotnikom jednorazowej dawki znakowanego izotopem 14 C darunawiru, w skojarzeniu z rytonawirem (400/100 mg) wykazało, że większość aktywności promieniotwórczej w osoczu pochodziła z macierzystej substancji czynnej. W organizmie ludzkim wykryto co najmniej 3 utlenione metabolity darunawiru. Każdy wykazuje aktywność co najmniej 10-krotnie mniejszą niż darunawir w odniesieniu do szczepu dzikiego wirusa HIV. Kobicystat Kobicystat jest metabolizowany drogą utleniania za pośrednictwem CYP3A (głównie) i CYP2D6 (w mniejszym stopniu) i nie ulega glukuronidacji. Po podaniu doustnym kobicystatu znakowanego 14C, niezmieniony kobicystat w osoczu odpowiadał za 99% radioaktywności we krwi krążącej. W moczu i kale stwierdzano mniejsze stężenia metabolitów, co nie wpływało na hamujące działanie kobicystatu na CYP3A.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Eliminacja Darunawir Po podaniu wynoszącej 400/100 mg dawki znakowanego izotopem 14 C darunawiru, w skojarzeniu z rytonawirem, w kale i w moczu wykrywa się, odpowiednio, około 79,5% i 13,9% podanej dawki 14 C darunawiru. W niezmienionej postaci wydala się w kale i moczu, odpowiednio, 41,2% i 7,7% podanej dawki darunawiru. Okres półtrwania w fazie końcowej darunawiru wynosi około 15 godzin przy skojarzonym stosowaniu z rytonawirem. Wewnątrznaczyniowy klirens darunawiru, podanego indywidualnie (150 mg) i w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru, wynosi odpowiednio 32,8 l/h i 5,9 l/h. Kobicystat Po podaniu doustnym kobicystatu znakowanego 14 C, 86% i 8,2% dawki odzyskano, odpowiednio, w kale i w moczu. Mediana końcowego okresu półtrwania kobicystatu w osoczu po podaniu produktu REZOLSTA wynosi około 3 - 4 godzin.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Dostępne dane farmakokinetyczne dla różnych składników produktu REZOLSTA wskazują, że nie było klinicznie istotnych różnic w ekspozycji między osobami dorosłymi i młodzieżą. Ponadto w badaniu GS-US-216-0128 oceniono farmakokinetykę darunawiru w dawce 800 mg jednocześnie z kobicystatem w dawce 150 mg u 7 nastolatków w wieku od 12 do mniej niż 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg. Średnia geometryczna ekspozycji u młodzieży (AUC tau ) była podobna dla darunawiru i większa o 19% dla kobicystatu w porównaniu z ekspozycjami uzyskanymi u dorosłych, którzy otrzymywali darunawir w dawce 800 mg jednocześnie z kobicystatem w dawce 150 mg w badaniu GS-US-216-0130. Różnicy stwierdzonej dla kobicystatu nie uznano za istotną klinicznie.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dorośli w badaniuGS-US-216-0130, tydzień 24(Odniesienie)aŚrednia (%CV) GLSMMłodzież w badaniu GS-US-216-0128, dzień 10(Test)b Średnia (%CV)GLSMProporcja GLSM (90% CI)(Test/odniesienie)
    N.60c7
    DRVParametr PK
    AUC tau (h.ng/ml)d81646 (32,2)7753480877 (29,5)772171,00 (0,79 - 1,26)
    C max (ng/ml)7663 (25,1)74227506 (21,7)73190,99 (0,83 - 1,17)
    C tau (ng/ml)d1311 (74,0)9471087 (91,6)6760,71 (0,34 - 1,48)
    Parametr PK COBI
    AUC tau (h.ng/ml)d7596 (48,1)70228741 (34,9)83301,19 (0,95 - 1,48)
    C max (ng/ml)991 (33,4)9451116 (20,0)10951,16 (1,00 - 1,35)
    C tau (ng/ml)d32,8 (289,4)17,2e28,3 (157,2)22,0e1,28 (0,51 - 3,22)
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    a dane z 24-tygodni intensywnej oceny PK od osób, które otrzymały DRV 800 mg + COBI 150 mg. b dane z 10 dni intensywnej oceny PK od osób, które otrzymały DRV 800 mg + COBI 150 mg. c N=59 dla AUC tau i C tau . d Stężenie w fazie początkowej (0 godzin) zastosowano jako surogat dla stężenia po 24 godzinach w celu oszacowania AUC tau i C tau w badaniu GS-US-216-0128. e N=57 i N=5 dla GLSM C tau , odpowiednio, w badaniu GS-US-216-0130 i badaniu GS-US-216-0128. Pacjenci w podeszłym wieku Darunawir Dostępna jest tylko ograniczona liczba danych dla tej populacji. Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji osób zakażonych wirusem HIV wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie różnią się istotnie w obrębie grupy wiekowej od 18 do 75 lat (n = 12, wiek ≥ i 65 lat) (patrz punkt 4.4). Dostępna jest jednak tylko ograniczona liczba danych dotyczących stosowania leku u pacjentów powyżej 65 roku życia.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Kobicystat Nie dokonano pełnej oceny farmakokinetyki kobicystatu u osób w podeszłym wieku (w wieku 65 lat lub starszych). Płeć Darunawir Analiza właściwości farmakokinetycznych wykazała nieznacznie większą ekspozycję na darunawir (16,8%) u kobiet zakażonych wirusem HIV niż u mężczyzn. Różnica ta nie ma znaczenia klinicznego. Kobicystat Nie wykryto istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce kobicystatu ze względu na płeć. Zaburzenia czynności nerek Nie badano produktu REZOLSTA u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Darunawir Wyniki badania zrównoważonego odnośnie do masy z zastosowaniem znakowanego 14 C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem wskazują, że około 7,7% podanej dawki darunawiru jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Chociaż nie oceniano działania darunawiru u osób z zaburzeniami czynności nerek, analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie zmieniają się istotnie u pacjentów zakażonych HIV z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 - 60 ml/min, n = 20) (patrz punkty 4.2 i 4.4).
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Kobicystat Przeprowadzono badanie farmakokinetyki kobicystatu z udziałem pacjentów niezakażonych HIV-1 z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce kobicystatu pomiędzy pacjentami z ciężką niewydolnością nerek, a osobami zdrowymi, co jest spójne z małym klirensem nerkowym kobicystatu. Zaburzenia czynności wątroby Nie badano produktu REZOLSTA u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Darunawir Darunawir jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę. W badaniu przeprowadzonym z zastosowaniem wielokrotnych dawek darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem (600/100 mg) dwa razy na dobę wykazano, że całkowite stężenia darunawiru w osoczu u osób z łagodnymi (klasa A wg skali Child-Pugh, n = 8) i umiarkowanymi (klasa B wg skali Child-Pugh, n = 8) zaburzeniami czynności wątroby, były porównywalne ze stężeniami obserwowanymi u osób zdrowych.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Jednakże, stężenia wolnej frakcji darunawiru były odpowiednio większe o około 55% (klasa A wg skali Child-Pugh) oraz 100% (klasa B wg skali Child-Pugh). Znaczenie kliniczne tego wzrostu nie jest znane. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu REZOLSTA u tych pacjentów. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę darunawiru nie był jeszcze badany (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Kobicystat Kobicystat jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki kobicystatu z udziałem pacjentów niezakażonych HIV-1 z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce kobicystatu pomiędzy pacjentami z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, a osobami zdrowymi. Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu REZOLSTA u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Nie przeprowadzono badań nad wpływem ciężkich zaburzeń czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh) na farmakokinetykę kobicystatu. Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) wirusem zapalenia wątroby typu C Nie było wystarczających danych farmakokinetycznych w badaniach klinicznych, by określić wpływ zakażenia WZW B i (lub) WZW C na farmakokinetykę darunawiru i kobicystatu (patrz punkty 4.4 i 4.8). Ciąża i połóg Leczenie produktem leczniczym REZOLSTA w czasie ciąży skutkuje małą ekspozycją na darunawir. U kobiet otrzymujących produkt leczniczy REZOLSTA w trakcie drugiego trymestru ciąży, średnie osobnicze wartości C max , AUC 24h i C min całkowitego darunawiru były, odpowiednio, o 49%, 56% i 92% mniejsze, w porównaniu do połogu; w trakcie trzeciego trymestru ciąży, wartości C max , AUC 24h i C min całkowitego darunawiru były, odpowiednio, o 37%, 50% i 89% mniejsze w porównaniu do połogu.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wolna frakcja była także znacznie zmniejszona, w tym stężenia C min były mniejsze o około 90%. Główną przyczyną tych niskich ekspozycji jest znaczne zmniejszenie ekspozycji na kobicystat, wynikające ze związanej z ciążą indukcji enzymów (patrz poniżej).
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Parametry farmakokinetyczne całkowitego darunawiru podczas podawania darunawiru/kobicystatu 800/150 mg raz na dobę, jako składników schematu przeciwretrowirusowego, w czasie drugiego trymestru ciąży, trzeciego trymestru ciąży orazw połogu
    Parametry farmakokinetyczne całkowitego darunawiru(średnia ± SD)Drugi trymestr ciąży (n = 7)Trzeci trymestr ciąży (n = 6)Połóg (6-12 tygodni)(n = 6)
    Cmax, ng/ml4340 ± 16164910 ± 9707918 ± 2199
    AUC24h, ng.h/ml47293 ± 1905847991 ± 987999613 ± 34862
    Cmin, ng/ml168 ± 149184 ± 991538 ± 1344
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Ekspozycja na kobicystat była mniejsza w czasie ciąży, co mogło prowadzić do suboptymalnego wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych darunawiru. W czasie drugiego trymestru ciąży C max , AUC 24h i C min kobicystatu były, odpowiednio, o 50%, 63% i 83% mniejsze w porównaniu z połogiem. W czasie trzeciego trymestru ciąży C max , AUC 24h i C min , były, odpowiednio, o 27%, 49% i 83% mniejsze w porównaniu z połogiem.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Darunawir Przeprowadzono badania toksyczności darunawiru na zwierzętach przy ekspozycji dochodzącej do poziomu ekspozycji klinicznej: z samym darunawirem u myszy, szczurów i psów oraz darunawirem w skojarzeniu z rytonawirem u szczurów i psów. W badaniach toksyczności, po kilkukrotnym podaniu u myszy, szczurów i psów stwierdzone efekty leczenia darunawirem były ograniczone. U gryzoni, jako narządy docelowe działania leku, wskazano układ krwiotwórczy, układ krzepnięcia, wątrobę i gruczoł tarczowy. Zaobserwowano zmienne, ale ograniczone zmniejszenie parametrów czerwonych ciałek krwi oraz wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji. Obserwowano zmiany w wątrobie (przerost hepatocytów, wakuolizacja, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych) i tarczycy (przerost pęcherzyków tarczycy).
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    U szczurów stosowanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem prowadziło do nieznacznego nasilenia wpływu na parametry krwinek czerwonych, wątroby i tarczycy oraz zwiększenia częstości występowania włóknienia wysepek trzustkowych (tylko u samców szczurów) w porównaniu z leczeniem samym darunawirem. U psów nie wykryto poważniejszych działań toksycznych, ani nie zidentyfikowano narządów docelowych po ekspozycji równej z ekspozycją kliniczną w zalecanych dawkach. W badaniach przeprowadzonych na szczurach stwierdzono zmniejszenie liczby ciałek żółtych oraz implantacji zarodków w wypadku działań toksycznych na organizm matki. W innych przypadkach nie stwierdzono wpływu na łączenie się w pary lub płodność podczas stosowania darunawiru w dawkach do 1 000 mg/kg/dobę i przy poziomach ekspozycji poniżej (AUC 0,5-krotny) dawek zalecanych u ludzi.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Przy tych samych wielkościach dawek nie obserwowano działania teratogennego podczas stosowania samego darunawiru u szczurów i królików, ani podczas stosowania z rytonawirem u myszy. Ekspozycja na lek była niższa niż zalecana w praktyce klinicznej u ludzi. W ocenie rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów, darunawir stosowany sam i w skojarzeniu z rytonawirem, powodował przejściowe zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przed zakończeniem ssania oraz nieznaczne opóźnienie momentu otwarcia oczu i uszu. Stosowanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem powodowało, iż w 15 dniu karmienia, u mniejszej liczby potomstwa obserwowano odruch obronny, obserwowano także ograniczenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji. Ten efekt może wynikać z ekspozycji potomstwa na substancję czynną przenikającą do mleka i (lub) działania toksycznego na organizm matki.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Po zaprzestaniu karmienia mlekiem matki nie obserwowano zaburzeń podczas stosowania darunawiru samego lub w skojarzeniu z rytonawirem. U niektórych młodych szczurów, otrzymujących darunawir do wieku 23 - 26 dni życia, obserwowano zwiększenie śmiertelności z drgawkami. Stężenie w osoczu, wątrobie i mózgu, pomiędzy 5, a 11 dniem życia, były znacząco wyższe niż u dorosłych szczurów po porównywalnych dawkach w mg/kg. Po 23 dniu życia stężenia były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów. Te zwiększone stężenia wynikały prawdopodobnie, przynajmniej częściowo, z niedojrzałości układu enzymatycznego, biorącego udział w metabolizmie leków u młodych zwierząt. Nie stwierdzono wpływu na śmiertelność młodych szczurów podczas podawania darunawiru w dawkach 1 000 mg/kg (pojedyncza dawka) w 26 dniu życia, ani 500 mg/kg (powtarzalne dawki) od 23 do 50 dnia życia, a stężenia i profil toksyczności były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Ze względu na niejednoznaczność danych, opisujących stopień rozwoju bariery krew-mózg u człowieka oraz enzymów wątrobowych, produkt REZOLSTA nie powinien być stosowany u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym darunawiru przeprowadzano podając lek myszom i szczurom przez okres do 104 tygodni drogą doustną przez zgłębnik. Dobowe dawki wynosiły, odpowiednio: 150, 450 i 1 000 mg/kg u myszy oraz 50, 150 i 500 mg/kg u szczurów. Zaobserwowano, zależne od dawki, zwiększenie zapadalności na gruczolaka i raka wątrobowokomórkowego u samców i samic obydwu gatunków. U samców szczurów zaobserwowano ponadto występowanie gruczolaka pęcherzykowego tarczycy. Podawanie darunawiru nie powodowało statystycznie istotnego zwiększenia występowalności jakichkolwiek innych nowotworów łagodnych lub złośliwych u myszy ani szczurów. Uważa się, że zaobserwowane nowotwory wątrobowokomórkowe i nowotwory tarczycy u gryzoni mają niewielki związek z sytuacją u ludzi.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Wielokrotne podanie darunawiru szczurom powodowało indukcję enzymów mikrosomalnych wątroby oraz zwiększone wydalanie hormonu tarczycy, co jest czynnikiem predestynującym do rozwoju nowotworów tarczycy u szczurów, lecz nie u ludzi. Dla największych badanych dawek, ekspozycje ustrojowe na darunawir, podawany jednocześnie z rytonawirem (w oparciu o wielkość pola powierzchni pod krzywą - AUC), stanowiły 0,4-0,7 razy (myszy) i 0,7-1 raz (szczury) ekspozycji zaobserwowanych u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki terapeutycznej. Podawanie darunawiru przez 2 lata przy ekspozycji równej lub niższej od stosowanej u ludzi, u myszy i szczurów zaobserwowano zmiany w nerkach (odpowiednio nerczyca i przewlekła nefropatia postępująca). Darunawir nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego w przeprowadzonej serii badań in vivo i in vitro, obejmujących również odwracalną mutację bakterii (test Amesa), aberracje chromosomowe ludzkich limfocytów oraz przeprowadzony in vivo test mikrojądrowy u myszy.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Kobicystat Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksycznego wpływu na rozwój u szczurów i królików nie wykazano działań teratogennych. U szczurów występowały zmiany kostnienia w kręgosłupie i mostku po zastosowaniu dawek toksycznych dla matek. Badania ex vivo na królikach i in vivo na psach wskazują, że kobicystat, w stężeniu co najmniej 10-krotnie większym niż w przypadku ekspozycji u człowieka w zalecanej dawce dobowej 150 mg, wykazuje niewielką zdolność do wydłużania odcinka QT i może nieznacznie wydłużyć odcinek PR oraz osłabić czynność lewej komory serca. Długoterminowe badania rakotwórczości kobicystatu u szczurów wykazały działanie rakotwórcze swoiste dla tego gatunku, uważane za nieistotne dla ludzi.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Długoterminowe badania rakotwórczości u myszy nie wykazały żadnego potencjału rakotwórczego.
  • CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Hypromeloza Krzemionka koloidalna Celuloza mikrokrystaliczna silikonowana Krospowidon Magnezu stearynian Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany Makrogol 3350 Tytanu dwutlenek Talk Żelaza tlenek czerwony Żelaza tlenek czarny 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6 tygodni po otwarciu butelki. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z białego polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) zawierająca 30 tabletek, z zamknięciem polipropylenowym (PP) z zabezpieczeniem przed dziećmi. Opakowanie zawiera jedną butelkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Darunavir Zentiva, 800 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 800 mg darunawiru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 0,576 mg czerwieni koszenilowej (E 124), laku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Gładkie, owalne, obustronnie wypukłe, ciemnoczerwone tabletki powlekane o długości około 19 mm i szerokości około 10 mm.
  • CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Darunavir Zentiva stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1). Produkt Darunavir Zentiva stosowany w skojarzeniu z kobicystatem jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) u pacjentów dorosłych i młodzieży (w wieku 12 lat lub starszej, o masie ciała co najmniej 40 kg) (patrz punkt 4.2). Produkt Darunavir Zentiva, tabletki o mocy 800 mg może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania w leczeniu zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u osób dorosłych, dzieci i młodzieży w wieku od 3 lat i masie ciała co najmniej 40 kg które: wcześniej nie były poddawane terapii przeciwretrowirusowej (ang. ART) (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
    Wskazania do stosowania
    wcześniej były poddawane terapii przeciwretrowirusowej, bez mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/l. Należy wziąć pod uwagę badanie genotypowania podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Zentiva u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).
  • CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Zentiva, należy poinformować pacjentów, aby nie zmieniali dawkowania, sposobu podania oraz nie przerywali leczenia bez konsultacji z lekarzem prowadzącym. Profil interakcji darunawiru zależy od tego, czy stosuje się rytonawir czy też kobicystat jako wzmacniacz farmakokinetyczny. Dlatego darunawir może mieć różne przeciwwskazania i zalecenia do jednoczesnego stosowania z innymi lekami zależnie od tego, czy jest wzmacniany rytonawirem, czy kobicystatem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). Dawkowanie Produkt Darunavir Zentiva należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi.
  • CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
    Dawkowanie
    W związku z tym, przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Zentiva należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego kobicystatu lub rytonawiru. Kobicystatu nie zaleca się w schematach stosowanych dwa razy na dobę ani do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat i masie ciała mniejszej niż 40 kg. Darunawir jest dostępny także w postaci zawiesiny doustnej do stosowania u pacjentów, którzy mają trudności z połykaniem tabletek (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego darunawiru w postaci zawiesiny doustnej). Dorośli pacjenci, u których wcześniej nie stosowano terapii przeciwretrowirusowej Zalecany schemat dawkowania to 800 mg raz na dobę przyjmowany razem z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę lub rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę podczas posiłku. Tabletki Darunavir Zentiva o mocy 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę. Dorośli pacjenci, u których wcześniej stosowano terapię przeciwretrowirusow?
  • CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
    Dawkowanie
    Zalecane są następujące schematy dawkowania: U pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, bez mutacji (DRV- RAM)* towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml, a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/l (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat 800 mg raz na dobę z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę lub rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę z posiłkiem. Tabletki Darunavir Zentiva o mocy 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę. U wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lub jeśli badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne, zalecany schemat to 600 mg dwa razy na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę z posiłkiem (patrz Charakterystyki Produktu Leczniczego dla darunawir o mocy 75 mg, 150 mg, Darunavir Zentiva 600 mg, tabletki lub 100 mg/ml zawiesina doustna zawierająca darunawir).
  • CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
    Dawkowanie
    * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Stosowanie produktu Darunavir Zentiva u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. Zalecany schemat dawkowania to 800 mg raz na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę z posiłkiem lub 800 mg raz na dobę, przyjmowane razem z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę, z jedzeniem (u młodzieży w wieku 12 lat i starszych). Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z produktem Darunavir Zentiva u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat. Stosowanie produktu Darunavir Zentiva u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową. Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z produktem Darunavir Zentiva u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat.
  • CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
    Dawkowanie
    Zalecane są następujące schematy dawkowania: U pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, bez mutacji (DRV- RAM)* towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml, a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/l (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat 800 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę z posiłkiem lub 800 mg raz na dobę przyjmowane razem z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę, z jedzeniem (u młodzieży w wieku 12 lat i starszych). Tabletki Darunavir Zentiva o mocy 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę. Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z produktem Darunavir Zentiva u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat. U wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lub jeśli badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne zalecany schemat opisują Charakterystyki Produktów Leczniczych zawierających darunawir 100 mg/ml zawiesina doustna oraz tabletki darunavir o mocy 75 mg, 150 mg lub Darunavir Zentiva 600 mg.
  • CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
    Dawkowanie
    * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Pominięcie dawki W przypadku gdy od pominięcia jednej dawki produktu Darunavir Zentiva i (lub) kobicystatu lub rytonawiru przyjmowanego raz na dobę, upłynęło nie więcej niż 12 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Darunavir Zentiva i kobicystatu lub rytonawiru tak szybko, jak to możliwe wraz z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 12 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Powyższe wytyczne są oparte na okresie półtrwania darunawiru w obecności kobicystatu lub rytonawiru i około 24-godzinnych przerwach zalecanych w dawkowaniu. Jeśli przed upływem 4 godzin od przyjęcia leku u pacjenta wystąpią wymioty, należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę produktu Darunavir Zentiva z kobicystatem lub rytonawirem razem z jedzeniem.
  • CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
    Dawkowanie
    Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po upływie więcej niż 4 godzin od przyjęcia leku, nie ma potrzeby przyjmowania kolejnej dawki produktu Darunavir Zentiva z kobicystatem lub rytonawirem do następnego regularnie ustalonego terminu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Ilość danych dotyczących stosowania produktu w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego produkt Darunavir Zentiva należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym nasileniu (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh) jednak, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Darunavir Zentiva u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
  • CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
    Dawkowanie
    Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać jego profil bezpieczeństwa. Z tego powodu produktu Darunavir Zentiva nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie badano kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń do stosowania darunawiru z kobicystatem u tych pacjentów. Kobicystat hamuje wydzielanie kreatyniny w kanalikach i może powodować umiarkowane zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu oraz niewielki spadek klirensu kreatyniny. Dlatego wykorzystanie klirensu kreatyniny do oceny czynności wydzielniczej nerek może być zafałszowane.
  • CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
    Dawkowanie
    Nie należy rozpoczynać podawania kobicystatu jako wzmacniacza farmakokinetycznego darunawiru u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 ml/min, jeśli którykolwiek z jednocześnie stosowanych leków wymaga dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny np.: emtrycytabina, lamiwudyna, tenofowir dizoproksyl (jako fumaran, fosforan lub bursztynian) lub dipiwoksyl adefowiru. 3. Dodatkowe informacje patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kobicystatu. Dzieci i młodzież Nie należy stosować produktu Darunavir Zentiva u dzieci: w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 oraz 5.3), lub, o masie ciała mniejszej niż 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji (patrz punkt 5.1). Produktu Darunavir Zentiva przyjmowanego wraz z kobicystatem nie należy stosować u dzieci w wieku od 3 do 11 lat, o masie ciała < 40 kg, ponieważ nie ustalono dawki kobicystatu, która może być stosowana w tych dzieci (patrz punkty 4.4 i 5.3).
  • CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
    Dawkowanie
    Produkt Darunavir Zentiva, 800 mg, w postaci tabletek nie jest odpowiedni do stosowania w tej grupie pacjentów. Dostępne są inne postacie, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego darunawir 75 mg, 150 mg i Darunavir Zentiva 600 mg tabletki oraz zawiesina doustna 100 mg/ml. Ciąża i połóg Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru z rytonawirem w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży produkt Darunavir Zentiva z rytonawirem można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2). Leczenie darunawirem w dawce 800 mg z kobicystatem w dawce150 mg w czasie ciąży skutkuje małą ekspozycją na darunawir (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dlatego nie należy rozpoczynać terapii produktem leczniczym Darunavir Zentiva z kobicystatem w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii produktem leczniczym Darunavir Zentiva z kobicystatem, należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.6).
  • CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
    Dawkowanie
    Jako alternatywę można rozważyć produkt leczniczy Darunavir Zentiva z rytonawirem. Sposób podawania Należy poinstruować pacjentów aby przyjmowali produkt Darunavir Zentiva z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
  • CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Skojarzone stosowanie z wymienionymi poniżej produktami leczniczymi skutkuje spodziewanym zmniejszeniem stężenia darunawiru, rytonawiru i kobicystatu w osoczu oraz przyczynia się do utraty działania terapeutycznego (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dotyczy darunawiru wzmocnionego rytonawirem jak i kobicystatem: Produkt złożony zawierający lopinawir i rytonawir (patrz punkt 4.5). Silne induktory CYP3A ryfampicyna i produkty roślinne zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum). Przy jednoczesnym podaniu oczekuje się zmniejszenia stężeń darunawiru, rytonawiru, i kobicystatu, co może prowadzić do utraty działania leczniczego i możliwego rozwoju oporności (patrz punkty 4.4 i 4.5).
  • CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
    Przeciwwskazania
    Dotyczy darunawiru wzmocnionego kobicystatem lecz nie rytonawirem: Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A jest przeciwwskazane, gdyż mogą one zmniejszyć ekspozycję na kobicystat i darunawir prowadząc do utraty działania leczniczego. Silne induktory CYP3A to np. karbamazepina, fenobarbital i fenytoina (patrz punkty 4.4 i 4.5). Darunawir wzmocniony zarówno rytonawirem jak i kobicystatem hamuje wydalanie substancji czynnych, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A, co skutkuje zwiększoną ekspozycją na jednocześnie podawany produkt leczniczy. Z tego względu, przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie z tymi produktami leczniczymi, których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (dotyczy darunawiru wzmocnionego zarówno rytonawirem jak i kobicystatem).
  • CHPL leku Darunavir Zentiva, tabletki powlekane, 800 mg
    Przeciwwskazania
    Do tych substancji czynnych zalicza się np.: alfuzosynę; amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradynę, chinidynę, ranolazynę; astemizol, terfenadynę; kolchicynę, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5); pochodne alkaloidów sporyszu (np.: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina); elbaswir/grazoprewir; cyzapryd; dapoksetynę; domperydon; naloksegol; lurazydon, pimozyd, kwetiapinę, sertindol (patrz punkt 4.5); triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawania parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5); syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil; symwastatynę, lowastatynę i lomitapid (patrz punkt 4.5); dabigatran, tikagrelor (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Darunavir Sandoz, 600 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg darunawiru (Darunavirum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 2,592 mg żółcieni pomarańczowej (E110). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Pomarańczowe, owalne tabletki powlekane z wytłoczonym symbolem ‘600’ po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Wymiary: około 20,1 mm x 10,1 mm
  • CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Darunavir Sandoz stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1), patrz punkt 4.2. Tabletki produktu leczniczego Darunavir Sandoz można stosować w celu zapewnienia odpowiedniego schematu dawkowania (patrz punkt 4.2): w leczeniu zakażenia HIV-1 u dorosłych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej (ang. antiretroviral treatment, ART), w tym u pacjentów uprzednio intensywnie leczonych; w leczeniu zakażenia HIV-1 u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 3 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg. Przy podejmowaniu decyzji o rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Sandoz w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy uwzględnić leczenie stosowane w przeszłości u danego pacjenta oraz rodzaje mutacji związane ze stosowaniem różnych leków.
  • CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
    Wskazania do stosowania
    Wytycznych do zastosowania produktu Darunavir Sandoz powinny dostarczyć wyniki badań genotypu lub fenotypu (jeśli są dostępne) oraz przebieg dotychczasowego leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
  • CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, że po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Sandoz nie wolno zmieniać dawkowania, sposobu podawania ani przerywać leczenia bez omówienia tego z lekarzem prowadzącym. Produkt Darunavir Sandoz należy zawsze podawać doustnie razem z rytonawirem w małej dawce (który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku) oraz w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Darunavir Sandoz należy zapoznać się z Charakterystyką produktu leczniczego rytonawiru. Dawkowanie Dorośli pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej (ART): Zalecana dawka wynosi 600 mg dwa razy na dobę razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę, przyjmowana z jedzeniem.
  • CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
    Dawkowanie
    W celu podania dawki 600 mg dwa razy na dobę można zastosować tabletki produktu Darunavir Sandoz o mocy 600 mg. Dorośli pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej: Zalecane dawkowanie u pacjentów niepoddawanych uprzednio ART, patrz ChPL Darunavir Sandoz o mocy 800 mg. Dzieci i młodzież (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej: W poniższej tabeli przedstawiono zależną od masy ciała dawkę produktu Darunavir Sandoz i rytonawiru u dzieci i młodzieży. Zalecana dawka darunawiru z rytonawiremᵃ w leczeniu dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej Masa ciała (kg) ≥15 kg do <30 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥30 kg do <40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 675 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 800 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę Dzieci i młodzież (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową: Zwykle zalecane jest przyjmowanie produktu Darunavir Sandoz dwa razy na dobę razem z rytonawirem i jedzeniem.
  • CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
    Dawkowanie
    Schemat przyjmowania produktu Darunavir Sandoz raz na dobę z rytonawirem i z jedzeniem można stosować u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, ale bez mutacji (DRV-RAM)* związanych z opornością na darunawir i u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ ≥ 00 x 10⁶/l. * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V Zalecana dawka darunawiru z rytonawiremᵃ w leczeniu dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusow? Masa ciała (kg) ≥15 kg do <30 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥30 kg do <40 kg: Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 375 mg darunawiru z 50 mg rytonawiru dwa razy na dobę Masa ciała (kg) ≥40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 800 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę W populacji dzieci i młodzieży poddanej wcześniej terapii przeciwretrowirusowej zaleca się ocenę genotypu HIV.
  • CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
    Dawkowanie
    Jeśli oceny takiej nie można przeprowadzić, u dzieci i młodzieży nieleczonej wcześniej inhibitorem proteazy HIV zaleca się stosowanie schematu Darunavir Sandoz z rytonawirem raz na dobę, a u dzieci i młodzieży otrzymującej wcześniej terapię inhibitorem proteazy HIV zaleca się dawkowanie produktu Darunavir Sandoz z rytonawirem dwa razy na dobę. Stosowanie tabletek darunawiru o mocy 75 mg i 150 mg w celu uzyskania zalecanej dawki jest właściwe, gdy istnieje możliwość nadwrażliwości na szczególne barwniki zawarte w produkcie leczniczym Darunavir Sandoz o mocy 600 mg. Pominięcie dawki Pacjentów należy poinstruować, że jeśli od pominięcia dawki produktu Darunavir Sandoz i (lub) rytonawiru upłynęło nie więcej niż 6 godzin, przepisaną dawkę produktu Darunavir Sandoz i rytonawiru należy przyjąć wraz z posiłkiem tak szybko, jak to możliwe. Jeśli upłynęło więcej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, tylko kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu.
  • CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
    Dawkowanie
    Podstawą powyższych zaleceń jest 15-godzinny okres półtrwania darunawiru w obecności rytonawiru i zalecany odstęp między kolejnymi dawkami wynoszący około 12 godzin. Jeśli w ciągu 4 godzin od przyjęcia leku u pacjenta wystąpią wymioty, należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę produktu Darunavir Sandoz z rytonawirem razem z jedzeniem. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po upływie 4 godzin od przyjęcia leku, nie ma potrzeby przyjmowania kolejnej dawki produktu Darunavir Sandoz z rytonawirem do następnej zaplanowanej pory przyjęcia dawki. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Ze względu na ograniczone dane dla tej populacji pacjentów, produkt leczniczy Darunavir Sandoz należy stosować u nich z ostrożnością (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Darunawir jest metabolizowany przez wątrobę.
  • CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
    Dawkowanie
    U pacjentów z lekkimi (klasa A wg skali Childa- Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B wg skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne, ale podczas stosowania u nich produktu leczniczego Darunavir Sandoz należy zachować ostrożność. Brak dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać jego profil bezpieczeństwa. Z tego względu produktu Darunavir Sandoz nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha), patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2. Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkty 4.4 i 5.2).
  • CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
    Dawkowanie
    Dzieci i młodzież: Produktu leczniczego Darunavir Sandoz z rytonawirem nie należy stosować u dzieci o masie ciała mniejszej niż 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów tej grupy (patrz punkt 5.1). Produktu leczniczego Darunavir Sandoz z rytonawirem nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względów bezpieczeństwa (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). Ciąża i połóg Modyfikacja dawki darunawiru z rytonawirem w czasie ciąży lub połogu nie jest konieczna. Produkt leczniczy Darunavir Sandoz z rytonawirem należy stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2). Sposób podawania Pacjentom należy zalecić przyjmowanie produktu Darunavir Sandoz z małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
  • CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha). Jednoczesne stosowanie silnych induktorów izoenzymu CYP3A, takich jak ryfampicyna z produktem Darunavir Sandoz podawanym z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie ze złożonym produktem leczniczym zawierającym lopinawir z rytonawirem (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z roślinnymi preparatami zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum perforatum), patrz punkt 4.5. Jednoczesne stosowanie produktu Darunavir Sandoz podawanego z małą dawką rytonawiru z substancjami czynnymi, których klirens zależy w dużym stopniu od CYP3A i których zwiększone stężenie w osoczu powoduje ciężkie i (lub) zagrażające życiu zdarzenia.
  • CHPL leku Darunavir Sandoz, tabletki powlekane, 600 mg
    Przeciwwskazania
    Do tych substancji czynnych należą między innymi: alfuzosyna amiodaron, bepridyl, dronedaron, chinidyna, iwabradyna, ranolazyna, działająca ogólnie lidokaina astemizol, terfenadyna kolchicyna stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5) pochodne alkaloidów sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metyloergonowina) elbaswir z grazoprewirem cyzapryd dapoksetyna domperydon naloksegol lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertyndol (patrz punkt 4.5) triazolam, midazolam podawane doustnie (środki ostrożności dla midazolamu podawanego pozajelitowo, patrz punkt 4.5) syldenafil (stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego), awanafil symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5) tikagrelor (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 14,24 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 10,42 mg glikolu propylenowego (E1520). Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 28,47 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 20,84 mg glikolu propylenowego (E1520).
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 1,44 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E 110). Każda tabletka powlekana zawiera 56,96 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 41,66 mg glikolu propylenowego (E1520). Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 2,88 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E 110). Każda tabletka powlekana zawiera 113,90 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 83,33 mg glikolu propylenowego (E1520). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Białe tabletki kształtu kapsułki z wytłoczonym oznakowaniem „75” po jednej stronie, o wymiarach: długość 9.4 ± 0.2 mm, szerokość 4.5 ± 0.2 mm i grubość 3.4 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Białe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „150” po jednej stronie, o wymiarach: długość 13.8 ± 0.2 mm, szerokość 7.0 ± 0.2 mm i grubość 3.6 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Pomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „300” po jednej stronie, o wymiarach: długość 16.1 ± 0.2 mm, szerokość 8.1 ± 0.2 mm i grubość 5.2 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane Pomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „600” po jednej stronie, o wymiarach: długość 20.2 ± 0.2 mm, szerokość 10.2 ± 0.2 mm i grubość 6.8 ± 0.4 mm.
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Darunavir Synoptis stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) (patrz punkt 4.2). Produkt Darunavir Synoptis, tabletki 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania (patrz punkt 4.2): w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u stosujących wcześniej terapię przeciwretrowirusową dorosłych pacjentów, w tym leczonych wcześniej intensywnie lekami przeciwretrowirusowymi; w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 3 lat i masie ciała co najmniej 15 kg. Decydując się na rozpoczęcie leczenia produktem Darunavir Synoptis w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy przede wszystkim uwzględnić leczenie stosowane w przeszłości u danego pacjenta oraz typy mutacji związane ze stosowaniem różnych leków.
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
    Wskazania do stosowania
    Wytycznych do zastosowania produktu Darunavir Synoptis powinny dostarczyć wyniki badań genotypu i fenotypu (jeśli są dostępne), a także dotychczasowy przebieg leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez fachowego pracownika opieki zdrowotnej mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, aby po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Synoptis nie zmieniali dawkowania, sposobu podania ani nie przerywali leczenia bez zalecenia fachowego pracownika opieki zdrowotnej. Dawkowanie Darunavir Synoptis należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Synoptis należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru. Darunawir w postaci zawiesiny doustnej i tabletkek o innych mocach może być dostępny do skonstruowania odpowiedniego schematu dawkowania, gdy istnieje możliwość nadwrażliwości na określone substancje barwiące lub trudności w połykaniu tabletek darunawiru.
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
    Dawkowanie
    Dorośli pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Zalecana dawka produktu Darunavir Synoptis wynosi 600 mg dwa razy na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę z jedzeniem. Darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg można stosować w celu utworzenia schematu dawkowania 600 mg dwa razy na dobę. Dorośli pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Informacje dotyczące zaleceń dawkowania produktu u pacjentów, którzy nie otrzymywali terapii przeciwretrowirusowej znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla produktu Darunavir Synoptis 400 mg i 800 mg, tabletki powlekane. Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. W poniższej tabeli przedstawiono zależną od masy ciała dawkę darunawiru i rytonawiru u dzieci i młodzieży.
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
    Dawkowanie
    Zalecana dawka darunawiru i rytonawiru dla dzieci i młodzieży (od 3 do 17 lat), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowejᵃ Masa ciała (kg) ≥ 15 kg do < 30 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥ 30 kg do < 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 675 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥ 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 800 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę ᵃ rytonawir w postaci roztworu doustnego: 80 mg/mL Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kg), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową. Zwykle zalecane jest przyjmowanie produktu Darunavir Synoptis dwa razy na dobę, razem z rytonawirem i jedzeniem.
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
    Dawkowanie
    Schemat przyjmowania produktu Darunavir Synoptis raz na dobę z rytonawirem i z jedzeniem można stosować u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lecz bez mutacji (DRV- RAM)* związanych z opornością na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/L. * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Poniższa tabela przedstawia dawkowanie darunaviru i rytonawiru u dzieci i młodzieży w zależności od masy ciała. Zalecana dawka darunawiru z małą dawką rytonawiru nie powinna przekraczać zalecanej dawki dla dorosłych (600/100 mg dwa razy na dobę lub 800/100 mg raz na dobę). Zalecana dawka darunawiru i rytonawiru, w leczeniu dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat), którzy zostali poddani wcześniej terapiiᵃ Masa ciała (kg) ≥ 15 kg–< 30 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 375 mg darunawiru/50 mg rytonawiru.
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
    Dawkowanie
    dwa razy na dobę Masa ciała (kg) ≥ 30 kg–< 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 675 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 450 mg darunawiru/60 mg rytonawiru. dwa razy na dobę Masa ciała (kg) ≥ 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 800 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru dwa razy na dobę a z rytonawirem w postaci roztworu doustnego: 80 mg/mL W populacji dzieci i młodzieży poddanej wcześniej terapii przeciwretrowirusowej zaleca się ocenę genotypu HIV. Jednak, gdy niedostępna jest ocena genotypu HIV, u dzieci i młodzieży, u których nie stosowano wcześniej terapii inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu Darunavir Synoptis/rytonawir raz na dobę, a u dzieci i młodzieży, u których stosowano wcześniej terapię inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu Darunavir Synoptis/rytonawir dwa razy na dobę.
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
    Dawkowanie
    Pominięcie dawki W przypadku, gdy od pominięcia jednej dawki produktu Darunavir Synoptis i (lub) rytonawiru upłynęło nie więcej niż 6 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Darunavir Synoptis i rytonawiru tak szybko, jak to możliwe, wraz z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Powyższe wytyczne są oparte na 15-godzinnym okresie półtrwania darunawiru w obecności rytonawiru i około 12-godzinnych przerwach zalecanych w dawkowaniu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Ilość danych dotyczących stosowania produktu w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego Darunavir Synoptis należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę.
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
    Dawkowanie
    Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh), jednak należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać profil bezpieczeństwa leku. Z tego powodu darunawiru nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie należy stosować darunawiru/rytonawiru u dzieci o masie ciała poniżej 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
    Dawkowanie
    Nie należy stosować darunawiru/rytonawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). Schemat dawkowania darunawiru i rytonawiru w zależności od masy ciała podano w tabelach powyżej. Ciąża i połóg Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru/rytonawiru w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży produkt Darunavir Synoptis/rytonawir można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2). Sposób podania Należy poinstruować pacjentów aby przyjmowali produkt Darunavir Synoptis z małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Stosowanie ryfampicyny razem z darunawirem, podawanym jednocześnie z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 4.5). Stosowanie produktu złożonego zawierającego lopinawir i rytonawir w skojarzeniu z darunawirem (patrz punkt 4.5). Stosowanie jednocześnie z produktami ziołowymi zawierającymi dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce u pacjentów przyjmujących substancje czynne, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych.
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 75 mg
    Przeciwwskazania
    Do tych substancji czynnych należą np.: alfuzosyna; amiodaron, beprydyl, droneandron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna; astemizol, terfenadyna; kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5); pochodne alkaloidów sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina); elbaswir/grazoprewir; cyzapryd; dapoksetyna; domperidone; naloksegol; lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5); triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawanego parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5); syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil; symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5); dabigatran, tikagrelor (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 14,24 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 10,42 mg glikolu propylenowego (E1520). Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 28,47 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 20,84 mg glikolu propylenowego (E1520).
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 1,44 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E 110). Każda tabletka powlekana zawiera 56,96 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 41,66 mg glikolu propylenowego (E1520). Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 2,88 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E 110). Każda tabletka powlekana zawiera 113,90 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 83,33 mg glikolu propylenowego (E1520). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Białe tabletki kształtu kapsułki z wytłoczonym oznakowaniem „75” po jednej stronie, o wymiarach: długość 9.4 ± 0.2 mm, szerokość 4.5 ± 0.2 mm i grubość 3.4 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Białe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „150” po jednej stronie, o wymiarach: długość 13.8 ± 0.2 mm, szerokość 7.0 ± 0.2 mm i grubość 3.6 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Pomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „300” po jednej stronie, o wymiarach: długość 16.1 ± 0.2 mm, szerokość 8.1 ± 0.2 mm i grubość 5.2 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane Pomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „600” po jednej stronie, o wymiarach: długość 20.2 ± 0.2 mm, szerokość 10.2 ± 0.2 mm i grubość 6.8 ± 0.4 mm.
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Darunavir Synoptis stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) (patrz punkt 4.2). Produkt Darunavir Synoptis, tabletki 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania (patrz punkt 4.2): w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u stosujących wcześniej terapię przeciwretrowirusową dorosłych pacjentów, w tym leczonych wcześniej intensywnie lekami przeciwretrowirusowymi; w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 3 lat i masie ciała co najmniej 15 kg. Decydując się na rozpoczęcie leczenia produktem Darunavir Synoptis w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy przede wszystkim uwzględnić leczenie stosowane w przeszłości u danego pacjenta oraz typy mutacji związane ze stosowaniem różnych leków.
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
    Wskazania do stosowania
    Wytycznych do zastosowania produktu Darunavir Synoptis powinny dostarczyć wyniki badań genotypu i fenotypu (jeśli są dostępne), a także dotychczasowy przebieg leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez fachowego pracownika opieki zdrowotnej mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, aby po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Synoptis nie zmieniali dawkowania, sposobu podania ani nie przerywali leczenia bez zalecenia fachowego pracownika opieki zdrowotnej. Dawkowanie Darunavir Synoptis należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Synoptis należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru. Darunawir w postaci zawiesiny doustnej i tabletkek o innych mocach może być dostępny do skonstruowania odpowiedniego schematu dawkowania, gdy istnieje możliwość nadwrażliwości na określone substancje barwiące lub trudności w połykaniu tabletek darunawiru.
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
    Dawkowanie
    Dorośli pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej: Zalecana dawka produktu Darunavir Synoptis wynosi 600 mg dwa razy na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę z jedzeniem. Darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg można stosować w celu utworzenia schematu dawkowania 600 mg dwa razy na dobę. Dorośli pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej: Informacje dotyczące zaleceń dawkowania produktu u pacjentów, którzy nie otrzymywali terapii przeciwretrowirusowej znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla produktu Darunavir Synoptis 400 mg i 800 mg, tabletki powlekane. Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. W poniższej tabeli przedstawiono zależną od masy ciała dawkę darunawiru i rytonawiru u dzieci i młodzieży.
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
    Dawkowanie
    Zalecana dawka darunawiru i rytonawiru dla dzieci i młodzieży (od 3 do 17 lat), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowejᵃ Masa ciała (kg) ≥ 15 kg do < 30 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥ 30 kg do < 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 675 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥ 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 800 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę ᵃ rytonawir w postaci roztworu doustnego: 80 mg/mL Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kg), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową. Zwykle zalecane jest przyjmowanie produktu Darunavir Synoptis dwa razy na dobę, razem z rytonawirem i jedzeniem.
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
    Dawkowanie
    Schemat przyjmowania produktu Darunavir Synoptis raz na dobę z rytonawirem i z jedzeniem można stosować u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lecz bez mutacji (DRV- RAM)* związanych z opornością na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/L. * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Poniższa tabela przedstawia dawkowanie darunaviru i rytonawiru u dzieci i młodzieży w zależności od masy ciała. Zalecana dawka darunawiru z małą dawką rytonawiru nie powinna przekraczać zalecanej dawki dla dorosłych (600/100 mg dwa razy na dobę lub 800/100 mg raz na dobę). Zalecana dawka darunawiru i rytonawiru, w leczeniu dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat), którzy zostali poddani wcześniej terapiiᵃ Masa ciała (kg) ≥ 15 kg–< 30 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 375 mg darunawiru/50 mg rytonawiru.
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
    Dawkowanie
    dwa razy na dobę Masa ciała (kg) ≥ 30 kg–< 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 675 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 450 mg darunawiru/60 mg rytonawiru. dwa razy na dobę Masa ciała (kg) ≥ 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 800 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru dwa razy na dobę a z rytonawirem w postaci roztworu doustnego: 80 mg/mL W populacji dzieci i młodzieży poddanej wcześniej terapii przeciwretrowirusowej zaleca się ocenę genotypu HIV. Jednak, gdy niedostępna jest ocena genotypu HIV, u dzieci i młodzieży, u których nie stosowano wcześniej terapii inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu Darunavir Synoptis/rytonawir raz na dobę, a u dzieci i młodzieży, u których stosowano wcześniej terapię inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu Darunavir Synoptis/rytonawir dwa razy na dobę.
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
    Dawkowanie
    Pominięcie dawki: W przypadku, gdy od pominięcia jednej dawki produktu Darunavir Synoptis i (lub) rytonawiru upłynęło nie więcej niż 6 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Darunavir Synoptis i rytonawiru tak szybko, jak to możliwe, wraz z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Powyższe wytyczne są oparte na 15-godzinnym okresie półtrwania darunawiru w obecności rytonawiru i około 12-godzinnych przerwach zalecanych w dawkowaniu. Szczególne grupy pacjentów: Pacjenci w podeszłym wieku: Ilość danych dotyczących stosowania produktu w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego Darunavir Synoptis należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę.
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
    Dawkowanie
    Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh), jednak należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać profil bezpieczeństwa leku. Z tego powodu darunawiru nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Nie należy stosować darunawiru/rytonawiru u dzieci o masie ciała poniżej 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
    Dawkowanie
    Nie należy stosować darunawiru/rytonawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). Schemat dawkowania darunawiru i rytonawiru w zależności od masy ciała podano w tabelach powyżej. Ciąża i połóg: Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru/rytonawiru w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży produkt Darunavir Synoptis/rytonawir można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2). Sposób podania: Należy poinstruować pacjentów aby przyjmowali produkt Darunavir Synoptis z małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Stosowanie ryfampicyny razem z darunawirem, podawanym jednocześnie z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 4.5). Stosowanie produktu złożonego zawierającego lopinawir i rytonawir w skojarzeniu z darunawirem (patrz punkt 4.5). Stosowanie jednocześnie z produktami ziołowymi zawierającymi dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce u pacjentów przyjmujących substancje czynne, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych.
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 150 mg
    Przeciwwskazania
    Do tych substancji czynnych należą np.: alfuzosyna; amiodaron, beprydyl, droneandron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna; astemizol, terfenadyna; kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5); pochodne alkaloidów sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina); elbaswir/grazoprewir; cyzapryd; dapoksetyna; domperidone; naloksegol; lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5); triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawanego parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5); syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil; symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5); dabigatran, tikagrelor (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Darunavir Synoptis, 400 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 800 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Darunavir Synoptis, 400 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 400 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 0,2496 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E110). Każda tabletka powlekana zawiera 75,94 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 55,55 mg glikolu propylenowego (E1520). Darunavir Synoptis, 800 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 800 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 151,88 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 111,1 mg glikolu propylenowego (E1520). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Darunavir Synoptis, 400 mg, tabletki powlekane Jasnopomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem "400" po jednej stronie, o wymiarach: długość 18,2 ± 0,2 mm, szerokość 9,2 ± 0,2 mm i grubość 5,7 ± 0,4 mm. Darunavir Synoptis, 800 mg, tabletki powlekane Ciemnoczerwone, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem "800" po jednej stronie, o wymiarach: długość 21,4 ± 0,2 mm, szerokość 10,8 ± 0,2 mm i grubość 8,0 ± 0,4 mm.
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Darunavir Synoptis stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1). Produkt Darunavir Synoptis stosowany w skojarzeniu z kobicystatem jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) u pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.2). Produkt Darunavir Synoptis, tabletki 400 mg, 800 mg może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania w leczeniu zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u osób dorosłych i młodzieży w wieku od 3 lat i masie ciała co najmniej 40 kg które: wcześniej nie były poddawane terapii przeciwretrowirusowej (ang. ART) (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
    Wskazania do stosowania
    wcześniej były poddawane terapii przeciwretrowirusowej, i nie miały mutacji (DRV-RAM) towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10 /L. Należy wziąć pod uwagę badanie genotypowania podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu leczenia Darunavir Synoptis u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej (patrz punkty 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez fachowego pracownika opieki zdrowotnej mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, aby po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Synoptis nie zmieniali dawkowania, sposobu podania ani nie przerywali leczenia bez zalecenia fachowego pracownika opieki zdrowotnej. Profil interakcji darunawiru zależy od tego, czy stosuje się rytonawir czy też kobicystat jako wzmacniacz farmakokinetyczny. Dlatego darunawir może mieć różne przeciwwskazania i zalecenia do jednoczesnego stosowania z innymi lekami zależnie od tego, czy jest wzmacniany rytonawirem czy kobicystatem (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). Dawkowanie Darunavir Synoptis należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi.
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
    Dawkowanie
    Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Synoptis należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego kobicystatu lub rytonawiru. Kobicystatu nie zaleca się w schematach stosowanych dwa razy na dobę ani do stosowania u dzieci i młodzieży. Darunavir Synoptis jest dostępny także w postaci doustnej zawiesiny do stosowania u pacjentów, którzy mają trudności z połykaniem tabletek. Dorośli pacjenci, u których wcześniej nie stosowano terapii przeciwretrowirusowej Zalecany schemat dawkowania to 800 mg raz na dobę razem z kobicystatem 150 mg raz na dobę lub rytonawirem 100 mg raz na dobę podczas posiłku. Tabletki Darunavir Synoptis 400 mg lub 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę. Dorośli pacjenci, u których wcześniej stosowano terapię przeciwretrowirusow?
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
    Dawkowanie
    Zalecane są następujące schematy dawkowania: U pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL, a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10 /L (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat 800 mg raz na dobę z kobicystatem 150 mg raz na dobę lub rytonawirem 100 mg raz na dobę, z pożywieniem. Tabletki Darunavir Synoptis o mocy 400 mg lub 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę. U wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lub u których badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne zalecany schemat to 600 mg dwa razy na dobę z rytonawirem 100 mg dwa razy na dobę, z pożywieniem (patrz Charakterystyki Produktów Leczniczych darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg lub 600 mg tabletki). * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
    Dawkowanie
    Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. Zalecana dawka darunawiru wynosi 800 mg raz na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę z jedzeniem. Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z darunawirem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Stosowanie produktu Darunavir Synoptis u młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kilogramów) u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową. Nie ustalono dawki kobicystatu do stosowania razem z darunawirem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Zalecane schematy dawkowania są następujące: U pacjentów, u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową, bez mutacji (DRV- RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10 /L (patrz punkt 4.1), można zastosować schemat darunawir w dawce 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę z jedzeniem.
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
    Dawkowanie
    Tabletki Darunavir Synoptis o mocy 400 mg lub 800 mg mogą służyć do konstruowania schematu podawania 800 mg raz na dobę. U wszystkich pozostałych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lub u których badanie genotypowania HIV-1 jest niedostępne zalecany schemat dawkowania opisują Charakterystyki Produktów Leczniczych darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg lub 600 mg, tabletki. * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Pominięcie dawki W przypadku gdy od pominięcia jednej dawki produktu Darunavir Synoptis i (lub) kobicystatu lub rytonawiru przyjmowanych raz na dobę upłynęło nie więcej niż 12 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Darunavir Synoptis i kobicystatu lub rytonawiru tak szybko, jak to możliwe wraz z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 12 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu.
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
    Dawkowanie
    Powyższe wytyczne są oparte na okresie półtrwania darunawiru w obecności kobicystatu lub rytonawiru i około 24-godzinnych przerwach zalecanych w dawkowaniu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Ilość danych dotyczących stosowania produktu w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego Darunavir Synoptis należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh), jednak należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać profil bezpieczeństwa leku.
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
    Dawkowanie
    Z tego powodu darunawiru nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania darunawiru/rytonawiru (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie badano kobicystatu u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można ustalić zaleceń do stosowania darunawiru /kobicystatu u tych pacjentów. Kobicystat hamuje wydzielanie kreatyniny w kanalikach i może powodować umiarkowane zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu oraz niewielki spadek klirensu kreatyniny. Dlatego wykorzystanie klirensu kreatyniny do oceny czynności wydzielniczej nerek może być zafałszowane. Nie należy rozpoczynać podawania kobicystatu jako wzmacniacza farmakokinetycznego darunawiru u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 mL/min, jeśli którykolwiek z jednocześnie stosowanych leków wymaga dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny, np.: emtricytabina, lamiwudyna, fumaran dyzoproksylu tenofowiru, lub dipiwoksyl adefowiru.
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
    Dawkowanie
    Dodatkowe informacje patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego kobicystatu. Dzieci i młodzież Nie należy stosować produktu Darunavir Synoptis u dzieci w wieku poniżej 3 lat i masie ciała co najmniej 15 kg (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). Dzieci niepoddawane wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej (w wieku od 3 do 17 lat lub i masie ciała co najmniej 40 kg) Zalecany schemat dawkowania to 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę przyjmowane razem z jedzeniem. Młodzież poddawana wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 40 kg) U wcześniej leczonych osób bez mutacji DRV-RAM*, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 106/L można zastosować schemat 800 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę przyjmowane razem z jedzeniem. mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
    Dawkowanie
    Aby poznać zalecenia dotyczące dawkowania produktu u dzieci i młodzieży patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg i 600 mg tabletki oraz zawiesina doustna 100 mg/ml. Nie ustalono w tej populacji pacjentów dawki kobicystatu, jaką należy stosować razem z darunawirem. Ciąża i połóg Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru/rytonawiru w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży darunawir z rytonawirem można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2). Sposób podania Należy poinstruować pacjentów aby przyjmowali produkt Darunavir Synoptis z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Jednoczesne stosowanie z wymienionymi poniżej produktami leczniczymi ze względu na spodziewane zmniejszenie stężenia w osoczu darunawiru, rytonawiru i kobicystatu oraz utraty działania terapeutycznego (patrz punkty 4.4 i 4.5). Dotyczy darunawiru wzmocnionego rytonawirem jak i kobicystatem: Produkt złożony zawierający lopinawir i rytonawir (patrz punkt 4.5). Silne induktory CYP3A ryfampicyna i preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum). Przy jednoczesnym podaniu oczekuje się zmniejszenia stężeń darunawiru, rytonawiru i kobicystatu, co może prowadzić do utraty działania leczniczego i możliwego rozwoju oporności (patrz punkty 4.4 i 4.5).
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
    Przeciwwskazania
    Dotyczy darunawiru wzmocnionego kobicystatem lecz nie rytonawirem: Darunawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukcję CYP3A niż darunawir wzmocniony rytonawirem. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A jest przeciwwskazane, gdyż mogą one zmniejszyć ekspozycję na kobicystat i darunawir prowadząc do utraty działania leczniczego. Silne induktory CYP3A to np. karbamazepina, fenobarbital i fenytoina (patrz punkty 4.4 i 4.5). Darunawir wzmocniony zarówno rytonawirem jak i kobicystatem hamuje wydalanie substancji czynnych, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A, co skutkuje zwiększoną ekspozycją na jednocześnie podawany produkt leczniczy. Dlatego przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie z tymi produktami leczniczymi, których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (dotyczy darunawiru wzmocnionego zarówno rytonawirem jak i kobicystatem).
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 400 mg
    Przeciwwskazania
    Do tych substancji czynnych należą np.: alfuzosyna; amiodaron, beprydyl, droneandron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna; astemizol, terfenadyna; kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5); pochodne alkaloidów sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina); elbaswir/grazoprewir; cyzapryd; dapoksetyna; domperidone; naloksegol; lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5); triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawanego parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5); syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil; symwastatyna i lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5); dabigatran, tikagrelor (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 75 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 14,24 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 10,42 mg glikolu propylenowego (E1520). Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 28,47 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 20,84 mg glikolu propylenowego (E1520).
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 300 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 1,44 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E 110). Każda tabletka powlekana zawiera 56,96 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 41,66 mg glikolu propylenowego (E1520). Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg darunawiru (w postaci darunawiru z glikolem propylenowym). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 2,88 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E 110). Każda tabletka powlekana zawiera 113,90 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka powlekana zawiera 83,33 mg glikolu propylenowego (E1520). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Darunavir Synoptis, 75 mg, tabletki powlekane Białe tabletki kształtu kapsułki z wytłoczonym oznakowaniem „75” po jednej stronie, o wymiarach: długość 9.4 ± 0.2 mm, szerokość 4.5 ± 0.2 mm i grubość 3.4 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 150 mg, tabletki powlekane Białe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „150” po jednej stronie, o wymiarach: długość 13.8 ± 0.2 mm, szerokość 7.0 ± 0.2 mm i grubość 3.6 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 300 mg, tabletki powlekane Pomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „300” po jednej stronie, o wymiarach: długość 16.1 ± 0.2 mm, szerokość 8.1 ± 0.2 mm i grubość 5.2 ± 0.3 mm. Darunavir Synoptis, 600 mg, tabletki powlekane Pomarańczowe, owalne tabletki z wytłoczonym oznakowaniem „600” po jednej stronie, o wymiarach: długość 20.2 ± 0.2 mm, szerokość 10.2 ± 0.2 mm i grubość 6.8 ± 0.4 mm.
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Darunavir Synoptis stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) (patrz punkt 4.2). Produkt Darunavir Synoptis, tabletki 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg może być stosowany do tworzenia odpowiednich schematów dawkowania (patrz punkt 4.2): w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u stosujących wcześniej terapię przeciwretrowirusową dorosłych pacjentów, w tym leczonych wcześniej intensywnie lekami przeciwretrowirusowymi; w celu leczenia zakażeń wywołanych przez wirus HIV-1 u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 3 lat i masie ciała co najmniej 15 kg. Decydując się na rozpoczęcie leczenia produktem Darunavir Synoptis w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce należy przede wszystkim uwzględnić leczenie stosowane w przeszłości u danego pacjenta oraz typy mutacji związane ze stosowaniem różnych leków.
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
    Wskazania do stosowania
    Wytycznych do zastosowania produktu Darunavir Synoptis powinny dostarczyć wyniki badań genotypu i fenotypu (jeśli są dostępne), a także dotychczasowy przebieg leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez fachowego pracownika opieki zdrowotnej mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, aby po rozpoczęciu leczenia produktem Darunavir Synoptis nie zmieniali dawkowania, sposobu podania ani nie przerywali leczenia bez zalecenia fachowego pracownika opieki zdrowotnej. Dawkowanie Darunavir Synoptis należy zawsze podawać doustnie w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Synoptis należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru. Darunawir w postaci zawiesiny doustnej i tabletkek o innych mocach może być dostępny do skonstruowania odpowiedniego schematu dawkowania, gdy istnieje możliwość nadwrażliwości na określone substancje barwiące lub trudności w połykaniu tabletek darunawiru.
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
    Dawkowanie
    Dorośli pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej: Zalecana dawka produktu Darunavir Synoptis wynosi 600 mg dwa razy na dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę z jedzeniem. Darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg można stosować w celu utworzenia schematu dawkowania 600 mg dwa razy na dobę. Dorośli pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej: Informacje dotyczące zaleceń dawkowania produktu u pacjentów, którzy nie otrzymywali terapii przeciwretrowirusowej znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego dla produktu Darunavir Synoptis 400 mg i 800 mg, tabletki powlekane. Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. W poniższej tabeli przedstawiono zależną od masy ciała dawkę darunawiru i rytonawiru u dzieci i młodzieży.
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
    Dawkowanie
    Zalecana dawka darunawiru i rytonawiru dla dzieci i młodzieży (od 3 do 17 lat), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowejᵃ Masa ciała (kg) ≥ 15 kg do < 30 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥ 30 kg do < 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 675 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę Masa ciała (kg) ≥ 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 800 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę ᵃ rytonawir w postaci roztworu doustnego: 80 mg/mL Stosowanie darunawiru u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i masie ciała co najmniej 15 kg), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową. Zwykle zalecane jest przyjmowanie produktu Darunavir Synoptis dwa razy na dobę, razem z rytonawirem i jedzeniem.
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
    Dawkowanie
    Schemat przyjmowania produktu Darunavir Synoptis raz na dobę z rytonawirem i z jedzeniem można stosować u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lecz bez mutacji (DRV- RAM)* związanych z opornością na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/mL a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10⁶/L. * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Poniższa tabela przedstawia dawkowanie darunaviru i rytonawiru u dzieci i młodzieży w zależności od masy ciała. Zalecana dawka darunawiru z małą dawką rytonawiru nie powinna przekraczać zalecanej dawki dla dorosłych (600/100 mg dwa razy na dobę lub 800/100 mg raz na dobę). Zalecana dawka darunawiru i rytonawiru, w leczeniu dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat), którzy zostali poddani wcześniej terapiiᵃ Masa ciała (kg) ≥ 15 kg–< 30 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 375 mg darunawiru/50 mg rytonawiru.
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
    Dawkowanie
    dwa razy na dobę Masa ciała (kg) ≥ 30 kg–< 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 675 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 450 mg darunawiru/60 mg rytonawiru. dwa razy na dobę Masa ciała (kg) ≥ 40 kg: Dawka (raz na dobę z jedzeniem) 800 mg darunawiru/100 mg rytonawiru raz na dobę; Dawka (dwa razy na dobę z jedzeniem) 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru dwa razy na dobę a z rytonawirem w postaci roztworu doustnego: 80 mg/mL W populacji dzieci i młodzieży poddanej wcześniej terapii przeciwretrowirusowej zaleca się ocenę genotypu HIV. Jednak, gdy niedostępna jest ocena genotypu HIV, u dzieci i młodzieży, u których nie stosowano wcześniej terapii inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu Darunavir Synoptis/rytonawir raz na dobę, a u dzieci i młodzieży, u których stosowano wcześniej terapię inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu Darunavir Synoptis/rytonawir dwa razy na dobę.
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
    Dawkowanie
    Pominięcie dawki: W przypadku, gdy od pominięcia jednej dawki produktu Darunavir Synoptis i (lub) rytonawiru upłynęło nie więcej niż 6 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu Darunavir Synoptis i rytonawiru tak szybko, jak to możliwe, wraz z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Powyższe wytyczne są oparte na 15-godzinnym okresie półtrwania darunawiru w obecności rytonawiru i około 12-godzinnych przerwach zalecanych w dawkowaniu. Szczególne grupy pacjentów: Pacjenci w podeszłym wieku: Ilość danych dotyczących stosowania produktu w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego Darunavir Synoptis należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę.
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
    Dawkowanie
    Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh), jednak należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać profil bezpieczeństwa leku. Z tego powodu darunawiru nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Nie należy stosować darunawiru/rytonawiru u dzieci o masie ciała poniżej 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
    Dawkowanie
    Nie należy stosować darunawiru/rytonawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). Schemat dawkowania darunawiru i rytonawiru w zależności od masy ciała podano w tabelach powyżej. Ciąża i połóg: Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru/rytonawiru w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży produkt Darunavir Synoptis/rytonawir można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2). Sposób podania: Należy poinstruować pacjentów aby przyjmowali produkt Darunavir Synoptis z małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Stosowanie ryfampicyny razem z darunawirem, podawanym jednocześnie z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 4.5). Stosowanie produktu złożonego zawierającego lopinawir i rytonawir w skojarzeniu z darunawirem (patrz punkt 4.5). Stosowanie jednocześnie z produktami ziołowymi zawierającymi dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.5). Skojarzone stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce u pacjentów przyjmujących substancje czynne, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych.
  • CHPL leku Darunavir Synoptis, tabletki powlekane, 300 mg
    Przeciwwskazania
    Do tych substancji czynnych należą np.: alfuzosyna; amiodaron, beprydyl, droneandron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna; astemizol, terfenadyna; kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5); pochodne alkaloidów sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina); elbaswir/grazoprewir; cyzapryd; dapoksetyna; domperidone; naloksegol; lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5); triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawanego parenteralnie midazolamu, patrz punkt 4.5); syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil; symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5); dabigatran, tikagrelor (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kaletra (80 mg + 20 mg)/ml roztwór doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy 1 ml produktu Kaletra roztwór doustny zawiera 80 mg lopinawiru oraz 20 mg rytonawiru, który nasila właściwości farmakokinetyczne lopinawiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każdy 1 ml zawiera 356,3 mg alkoholu (42,4% v/v), 168,6 mg syropu kukurydzianego o dużej zawartości fruktozy, 152,7 mg glikolu propylenowego (15,3% w/v) (patrz punkt 4.3), 10,2 mg polioksyetylenowanego oleju rycynowego 40 i 4,1 mg potasu acesulfamu (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny Roztwór ma barwę od jasnożółtej do pomarańczowej.
  • CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kaletra w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi jest wskazany w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV-1) u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 14 dni i starszych. Wybór produktu Kaletra do leczenia pacjentów zakażonych HIV-1, leczonych uprzednio inhibitorami proteazy, powinien opierać się na indywidualnych badaniach oporności wirusa oraz analizie prowadzonego w przeszłości leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1).
  • CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Kaletra powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli i młodzież Zalecana dawka produktu Kaletra roztwór doustny wynosi 5 ml (400/100 mg) dwa razy na dobę, z jedzeniem. Dzieci (w wieku od 14 dni i starsze) U dzieci zaleca się stosowanie postaci roztworu doustnego w celu jak najdokładniejszego ustalenia dawki wyliczonej na podstawie powierzchni lub masy ciała. Jeśli jednak uzna się za konieczne podawanie stałej postaci doustnej u dzieci o masie ciała poniżej 40 kg lub o powierzchni ciała od 0,5 do 1,4 m 2 i zdolnych do połykania tabletek, można stosować produkt Kaletra tabletki 100 mg/25 mg. Stosowaną u dorosłych dawkę produktu Kaletra tabletki (400/100 mg dwa razy na dobę) można podawać dzieciom o masie ciała wynoszącej 40 kg lub więcej lub o powierzchni ciała ( body surface area – BSA) * powyżej 1,4 m 2 .
  • CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
    Dawkowanie
    Tabletki Kaletra podaje się doustnie i należy je połykać w całości, bez rozgryzania, przełamywania lub rozkruszania. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Kaletra tabletki powlekane 100 mg/25 mg. Należy brać pod uwagę całkowitą ilość alkoholu i glikolu propylenowego pochodzących ze wszystkich leków, w tym produktu Kaletra roztwór doustny, które mają być podane niemowlętom, aby uniknąć toksycznego działania tych substancji pomocniczych (patrz punkt 4.4). Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci w wieku od 14 dni do 6 miesięcy
  • CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
    Dawkowanie
    Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci w wieku od 2 tygodni do 6 miesięcy
    Ustalone na podstawie masy ciała(mg/kg)Ustalone na podstawie powierzchni ciała(mg/m2)*Częstość podawania
    16/4 mg/kg(co odpowiada 0,2 ml/kg)300/75 mg/m2(co odpowiada 3,75 ml/ m2)Podawane dwa razy na dobę z jedzeniem
  • CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
    Dawkowanie
    * Powierzchnię ciała (pc.) można obliczyć za pomocą następującego wzoru: pc. (m 2 ) =  [wzrost (cm) × masa ciała (kg) / 3600] Zaleca się, aby produktu Kaletra nie podawać w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną u pacjentów w wieku poniżej 6 miesięcy. Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 6 miesięcy do poniżej 18 lat Bez podawanego jednocześnie efawirenzu lub newirapiny Tabele poniżej zawierają zalecenia dotyczące dawkowania produktu Kaletra roztwór doustny ustalanego na podstawie masy ciała i powierzchni ciała pacjenta.
  • CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
    Dawkowanie
    Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci ustalanego na podstawie masy ciała pacjenta* w wieku > 6 miesięcy do 18 lat
    Masa ciała (kg)Dawka roztworu doustnego dwa razy na dobę (dawka w mg/kg mc.)Objętość roztworu doustnego dwa razy na dobę przyjmowanego z jedzeniem (80 mg lopinawiru/20 mgrytonawiru w ml)**
    7 do < 15 kg7 do 10 kg> 10 do < 15 kg12/3 mg/kg mc.1,25 ml1,75 ml
    ≥ 15 do 40 kg15 do 20 kg10/2,5 mg/kg mc.2,25 ml2,75 ml3,50 ml4,00 ml4,75 ml
    ≥ 40 kgPatrz zalecenia dotyczące dawkowania u dorosłych
  • CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
    Dawkowanie
    > 20 do 25 kg > 25 do 30 kg > 30 do 35 kg > 35 do 40 kg * Zalecenia dotyczące dawkowania ustalanego na podstawie masy ciała pacjenta oparte są na ograniczonych danych. ** Objętość (ml) roztworu doustnego stanowi średnią dawkę dla danego zakresu masy ciała pacjenta.
  • CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
    Dawkowanie
    Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci dawki 230/57,5 mg/m2 pc. w wieku > 6 miesięcy do < 18 lat
    Powierzchnia ciała* (m2)Dawka roztworu doustnego dwa razy na dobę (dawka w mg)
    0,250,7 ml (57,5/14,4 mg)
    0,401,2 ml (96/24 mg)
    0,501,4 ml (115/28,8 mg)
    0,752,2 ml (172,5/43,1 mg)
    0,802,3 ml (184/46 mg)
    1,002,9 ml (230/57,5 mg)
    1,253,6 ml (287,5/71,9 mg)
    1,33,7 ml (299/74,8 mg)
    1,44,0 ml (322/80,5 mg)
    1,54,3 ml (345/86,3 mg)
    1,75 ml (402,5/100,6 mg)
  • CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
    Dawkowanie
    * Powierzchnię ciała (pc.) można obliczyć za pomocą następującego wzoru: pc. (m 2 ) =  [wzrost (cm) × masa ciała (kg) / 3600] Jednoczesne leczenie efawirenzem lub newirapiną Dawka 230/57,5 mg/m 2 pc. może być niewystarczająca u niektórych dzieci leczonych produktem Kaletra w skojarzeniu z newirapiną lub efawirenzem. U tych pacjentów dawkę produktu Kaletra należy zwiększyć do 300/75 mg/m 2 pc. Nie należy przekraczać zalecanej dawki 533/133 mg lub 6,5 ml dwa razy na dobę. Dzieci w wieku poniżej 14 dni i noworodki przedwcześnie urodzone Produktu Kaletra roztwór doustny nie należy podawać noworodkom, zanim nie osiągną wieku postkoncepcyjnego (ang. postmenstrual age , czas od pierwszego dnia ostatniej miesiączki matki do narodzin plus czas, który upłynął od narodzin) 42 tygodni i wieku pourodzeniowego co najmniej 14 dni (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
    Dawkowanie
    Niewydolność wątroby U pacjentów zakażonych HIV z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby obserwowano około 30% zwiększenie AUC lopinawiru, ale nie oczekuje się, aby miało to znaczenie kliniczne (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Produktu Kaletra nie należy stosować u tych pacjentów (patrz punkt 4.3). Niewydolność nerek Klirens nerkowy lopinawiru i rytonawiru jest nieistotny i dlatego nie oczekuje się zwiększenia ich stężeń w osoczu u pacjentów z niewydolnością nerek. Lopinawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami i dlatego jest mało prawdopodobne, że będą w znacznym stopniu usunięte z organizmu podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej. Sposób podawania Produkt Kaletra należy podawać doustnie, zawsze z jedzeniem (patrz punkt 5.2). Dawkę należy podawać za pomocą specjalnej strzykawki dozującej z podziałką, o pojemności 2 ml lub 5 ml, dobranej w zależności od przepisanej objętości leku.
  • CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężka niewydolność wątroby. Kaletra zawiera lopinawir i rytonawir, które są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Produktu Kaletra nie należy podawać jednocześnie z lekami, których klirens w znacznym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A, a podwyższenie stężenia tych leków w osoczu jest związane z ciężkimi i (lub) zagrażającymi życiu działaniami niepożądanymi. Do leków tych zalicza się: Grupa farmakoterapeutyczna Produkty lecznicze w danej grupie Uzasadnienie Zwiększenie stężenia jednocześnie podawanego produktu leczniczego
  • CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
    Przeciwwskazania
    Antagonista receptora adrenergicznego α1AlfuzosynaZwiększone stężenia alfuzosyny w osoczu mogą doprowadzić do ciężkiego niedociśnienia tętniczego. Jednoczesne podawanie z alfuzosynąjest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
    Leki przeciwdławicoweRanolazynaZwiększone stężenie ranolazyny w osoczu może
    zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających
    życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
    Leki przeciwarytmiczneAmiodaron,Zwiększone stężenia amiodaronu i dronedaronu
    dronedaron,w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka
    zaburzeń rytmu serca lub innych ciężkich
    działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
    AntybiotykKwas fusydowyZwiększone stężenia kwasu fusydowego w
    osoczu. W zakażeniach dermatologicznych
    jednoczesne podawanie z kwasem fusydowym
    jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
    LekiNeratynibZwiększone stężenia neratynibu w osoczu mogą
    przeciwnowotworowezwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających
    życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
    WenetoklaksZwiększone stężenia wenetoklaksu w osoczu.
    Zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w
    momencie rozpoczynania podawania dawki i
    podczas fazy stopniowego zwiększania dawki
    (patrz punkt 4.5).
    Leki przeciw dnieKolchicynaZwiększone stężenia kolchicyny w osoczu.
    moczanowejMożliwość wystąpienia ciężkich i (lub)
    zagrażających życiu działań niepożądanych
    u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
    i (lub) wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.5).
    LekiAstemizol, terfenadynaZwiększone stężenia astemizolu i terfenadyny w
    przeciwhistaminoweosoczu. Z tego powodu zwiększenie ryzyka
    ciężkich zaburzeń rytmu serca wywołanych
    przez te produkty (patrz punkt 4.5).
    LekiLurazydonZwiększone stężenie lurazydonu w osoczu może
    przeciwpsychotyczne/zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających
  • CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
    Przeciwwskazania
    leki neuroleptyczne                              życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).     Pimozyd Zwiększone stężenia pimozydu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń hematologicznych lub ciężkich działań niepożądanych wywołanych przez ten produkt (patrz punkt 4.5). Kwetiapina Zwiększone stężenia kwetiapiny w osoczu, co
  • CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
    Przeciwwskazania
    może prowadzić do śpiączki. Równoczesnepodawanie kwetiapiny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
    Alkaloidy sporyszuDihydroergotamina,Zwiększone stężenia pochodnych sporyszu w
    ergonowina,osoczu prowadzące do ostrego zatrucia
    ergotamina,sporyszem, w tym skurczu naczyń i
    metyloergonowinaniedokrwienia (patrz punkt 4.5).
    Lek pobudzającyCyzaprydZwiększone stężenia cyzaprydu w osoczu. Z
    perystaltykę przewodutego powodu, zwiększenie ryzyka ciężkich
    pokarmowegozaburzeń rytmu serca wywołanych przez ten
    produkt (patrz punkt 4.5).
    Leki działająceElbaswir/grazoprewirPodwyższone ryzyko zwiększenia aktywności
    bezpośrednio na wirusaminotransferazy alaninowej (AlAT) (patrz
  • CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
    Przeciwwskazania
    zapalenia wątroby typu                                                 punkt 4.5).                               C Leki modyfikujące stężenie lipidów we krwi Ombitaswir/parytaprewir /rytonawir z dazabuwirem lub bez dazabuwiru Zwiększone stężenia parytaprewiru w osoczu, a tym samym podwyższenie ryzyka zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) (patrz punkt 4.5). Inhibitory reduktazy HMG-CoA Lowastatyna, symwastatyna Zwiększone stężenia lowastatyny i symwastatyny w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
    Przeciwwskazania
    Inhibitor mikrosomalnego białka transportującego triglicerydy (MTTP) Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 Lomitapid Zwiększone stężenia lomitapidu w osoczu (patrz punkt 4.5). Awanafil Zwiększone stężenia awanafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5). (PDE5)                                                                                                                                   Syldenafil Przeciwwskazany wyłącznie w przypadku, gdy stosowany jest w leczeniu nadciśnienia płucnego (ang .
  • CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
    Przeciwwskazania
    pulmonary arterial hypertension, PAH). Zwiększone stężenia syldenafilu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie możliwości wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem syldenafilu (do których zalicza się niedociśnienie tętnicze i omdlenie). Podawanie w skojarzeniu z syldenafilem u pacjentów z zaburzeniami erekcji, patrz punkt 4.4 i punkt 4.5. Wardenafil Zwiększone stężenia wardenafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Leki uspokajające, leki nasenne Podawany doustnie midazolam, triazolam Zwiększone stężenia podawanego doustnie midazolamu i triazolamu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka skrajnej sedacji i depresji oddechowej wywołanej przez te leki. Zachowanie ostrożności podczas pozajelitowego podawania midazolamu, patrz punkt 4.5. Zmniejszenie stężenia produktów leczniczych zawierających lopinawir + rytonawir Preparaty ziołowe Dziurawiec zwyczajny Preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężeń w osoczu i osłabienia działania klinicznego lopinawiru i                                                            rytonawiru (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml
    Przeciwwskazania
                    Stosowanie produktu Kaletra roztwór doustny jest przeciwwskazane u dzieci w wieku poniżej 14 dni, kobiet w ciąży, pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek oraz pacjentów leczonych disulfiramem lub metronidazolem ze względu na możliwość działania toksycznego glikolu propylenowego, występującego w preparacie jako substancja pomocnicza (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kaletra 200 mg/50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg lopinawiru oraz 50 mg rytonawiru, który nasila właściwości farmakokinetyczne lopinawiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Czerwona z wytłoczonym „AL” na jednej stronie.
  • CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kaletra w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi jest wskazany w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV-1) u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 2 lat. Wybór produktu Kaletra do leczenia pacjentów zakażonych HIV-1, leczonych uprzednio inhibitorami proteazy, powinien opierać się na indywidualnych badaniach oporności wirusa oraz analizie prowadzonego w przeszłości leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1).
  • CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Kaletra powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Tabletki produktu Kaletra należy połykać w całości, nie wolno ich żuć, łamać lub rozkruszać. Dawkowanie Dorośli i młodzież Zazwyczaj zalecana dawka produktu Kaletra tabletki wynosi 400/100 mg (dwie tabletki po 200/50 mg) podawane dwa razy na dobę, z jedzeniem lub bez. U dorosłych pacjentów, gdy podczas leczenia konieczne jest podawanie pacjentowi leku raz na dobę, produkt Kaletra tabletki można stosować w dawce 800/200 mg (cztery tabletki po 200/50 mg) raz na dobę, z jedzeniem lub bez. Podawanie produktu raz na dobę należy ograniczyć tylko do dorosłych pacjentów z bardzo małą liczbą mutacji opornych na inhibitor proteazy (PI) (tzn. mniej niż 3 mutacje oporne na PI zgodnie z wynikami badań klinicznych, pełna charakterystyka populacji patrz punkt 5.1) oraz należy liczyć się z ryzykiem słabszego utrzymywania się supresji wirusologicznej (patrz punkt 5.1) oraz większym ryzykiem wystąpienia biegunki (patrz punkt 4.8) niż podczas zalecanego zwykle dawkowania dwa razy na dobę.
  • CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
    Dawkowanie
    Pacjenci, którzy mają trudności w połykaniu, mogą stosować lek w postaci roztworu doustnego. Odnośnie dawkowania, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Kaletra roztwór doustny. Dzieci (w wieku 2 lat i powyżej) Dawka produktu Kaletra tabletki (400/100 mg dwa razy na dobę), stosowana u dorosłych, może być podana dzieciom o masie ciała 40 kg lub większej lub o powierzchni ciała (pc.)* większej niż 1,4 m 2 . Dawkowanie u dzieci o masie ciała mniejszej niż 40 kg lub o powierzchni ciała między 0,5 i 1,4 m 2 , które są zdolne do połykania tabletek, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Kaletra tabletki powlekane 100 mg/25 mg. W przypadku dzieci, które nie są zdolne do połykania tabletek, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Kaletra roztwór doustny. Na podstawie aktualnie dostępnych danych, produktu Kaletra nie należy stosować raz na dobę u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1). * Powierzchnię ciała (pc.) można obliczyć za pomocą następującego wzoru: pc.
  • CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
    Dawkowanie
    (m 2 ) =  [wzrost (cm) × masa ciała (kg) / 3600] Dzieci w wieku poniżej 2 lat Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kaletra u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Leczenie skojarzone: efawirenz lub newirapina Tabela poniżej zawiera zalecenia dotyczące dawkowania produktu Kaletra tabletki w zależności od powierzchni ciała, gdy produkt Kaletra stosowany jest w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną u dzieci.
  • CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
    Dawkowanie
    Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci w przypadku stosowania w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną
    Powierzchnia ciała (m2)Zalecane dawkowanie lopinawiru z rytonawirem (mg) dwa razy na dobęWłaściwe dawkowanie można uzyskać stosując produkt Kaletra tabletki w obu dostępnych dawkach – 100/25 mg i200/50 mg*
     0,5 do  0,8200/50 mg
     0,8 do  1,2300/75 mg
     1,2 do  1,4400/100 mg
     1,4500/125 mg
  • CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
    Dawkowanie
    * Tabletek produktu Kaletra nie wolno żuć, łamać lub rozkruszać. Niewydolność wątroby U pacjentów zakażonych HIV z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby obserwowano około 30% zwiększenie narażenia na lopinawir, ale nie oczekuje się, aby miało to znaczenie kliniczne (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Produktu Kaletra nie wolno stosować u tych pacjentów (patrz punkt 4.3). Niewydolność nerek Klirens nerkowy lopinawiru i rytonawiru jest nieistotny i dlatego nie oczekuje się zwiększenia ich stężeń w osoczu u pacjentów z niewydolnością nerek. Lopinawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami i dlatego jest mało prawdopodobne, że będą w znacznym stopniu usunięte z organizmu podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej. Ciąża i okres po porodzie  W okresie ciąży i po porodzie nie ma konieczności zmiany dawkowania lopinawiru z rytonawirem.
  • CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
    Dawkowanie
     Kobietom w ciąży nie zaleca się podawania lopinawiru z rytonawirem raz na dobę ze względu na brak danych farmakokinetycznych i klinicznych. Sposób podawania Produkt Kaletra tabletki należy podawać doustnie. Tabletki należy połykać w całości, nie wolno ich żuć, łamać lub rozkruszać. Produkt Kaletra tabletki można stosować z jedzeniem lub bez jedzenia.
  • CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężka niewydolność wątroby. Kaletra zawiera lopinawir i rytonawir, które są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Produktu Kaletra nie należy podawać jednocześnie z lekami, których klirens w znacznym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A, a podwyższenie stężenia tych leków w osoczu jest związane z ciężkimi i (lub) zagrażającymi życiu działaniami niepożądanymi. Do leków tych zalicza się: Grupa farmakoterapeutyczna Produkty lecznicze w danej grupie Uzasadnienie Zwiększenie stężenia jednocześnie podawanego produktu leczniczego
  • CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
    Przeciwwskazania
    Antagonista receptora adrenergicznego α1AlfuzosynaZwiększone stężenia alfuzosyny w osoczu mogą doprowadzić do ciężkiego niedociśnieniatętniczego. Jednoczesne podawanie z alfuzosyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
    Leki przeciwdławicoweRanolazynaZwiększone stężenie ranolazyny w osoczu może
    zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających
    życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
    Leki przeciwarytmiczneAmiodaron, dronedaronZwiększone stężenia amiodaronu i dronedaronu
    w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka
    zaburzeń rytmu serca lub innych ciężkich
    działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
    AntybiotykKwas fusydowyZwiększone stężenia kwasu fusydowego w
    osoczu. W zakażeniach dermatologicznych
    jednoczesne podawanie z kwasem fusydowym
    jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
    LekiNeratynibZwiększone stężenia neratynibu w osoczu mogą
    przeciwnowotworowezwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających
    życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
    WenetoklaksZwiększone stężenia wenetoklaksu w osoczu.
    Zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w
    momencie rozpoczynania podawania dawki i
    podczas fazy stopniowego zwiększania dawki
    (patrz punkt 4.5).
    Leki przeciw dnieKolchicynaZwiększone stężenia kolchicyny w osoczu.
    moczanowejMożliwość wystąpienia ciężkich i (lub)
    zagrażających życiu działań niepożądanych
    u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
    i (lub) wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.5).
    LekiAstemizol, terfenadynaZwiększone stężenia astemizolu i terfenadyny w
    przeciwhistaminoweosoczu. Z tego powodu zwiększenie ryzyka
    ciężkich zaburzeń rytmu serca wywołanych
    przez te produkty (patrz punkt 4.5).
    LekiLurazydonZwiększone stężenie lurazydonu w osoczu może
    przeciwpsychotyczne/zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających
  • CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
    Przeciwwskazania
    leki neuroleptyczne                                 życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).    
  • CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
    Przeciwwskazania
    PimozydZwiększone stężenia pimozydu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń hematologicznych lub ciężkich działań niepożądanych wywołanych przez ten produkt(patrz punkt 4.5).
    KwetiapinaZwiększone stężenia kwetiapiny w osoczu, co może prowadzić do śpiączki. Równoczesne podawanie kwetiapiny jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.5).
    Alkaloidy sporyszuDihydroergotamina, ergonowina, ergotamina,metyloergonowinaZwiększone stężenia pochodnych sporyszu w osoczu prowadzące do ostrego zatrucia sporyszem, w tym skurczu naczyń iniedokrwienia (patrz punkt 4.5).
    Lek pobudzający perystaltykę przewodu pokarmowegoCyzaprydZwiększone stężenia cyzaprydu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń rytmu serca wywołanych przez tenprodukt (patrz punkt 4.5).
    Leki działającebezpośrednio na wirus zapalenia wątroby typuElbaswir/grazoprewirPodwyższone ryzyko zwiększenia aktywnościaminotransferazy alaninowej (AlAT) (patrz punkt 4.5).
    COmbitaswir/parytaprewir/ rytonawir z dazabuwirem lub bez dazabuwiruZwiększone stężenia parytaprewiru w osoczu, a tym samym podwyższenie ryzyka zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej(AlAT) (patrz punkt 4.5).
    Leki modyfikujące stężenie lipidów we krwi
    Inhibitory reduktazyLowastatyna,Zwiększone stężenia lowastatyny i
    HMG-CoAInhibitorsymwastatynaLomitapidsymwastatyny w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.5).Zwiększone stężenia lomitapidu w osoczu (patrz
    mikrosomalnego białkatransportującego triglicerydy (MTTP)punkt 4.5).
    Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE5)AwanafilZwiększone stężenia awanafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5).
    SyldenafilPrzeciwwskazany wyłącznie w przypadku, gdy stosowany jest w leczeniu nadciśnienia płucnego (ang. pulmonary arterial hypertension, PAH). Zwiększone stężenia syldenafilu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie możliwości wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem syldenafilu (do których zalicza się niedociśnienie tętnicze i omdlenie). Podawanie w skojarzeniu zsyldenafilem u pacjentów z zaburzeniami erekcji, patrz punkt 4.4 i punkt 4.5.
    WardenafilZwiększone stężenia wardenafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5).
  • CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg
    Przeciwwskazania
    Leki uspokajające, leki nasenne Podawany doustnie midazolam, triazolam Zwiększone stężenia podawanego doustnie midazolamu i triazolamu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka skrajnej sedacji i depresji oddechowej wywołanej przez te leki. Zachowanie ostrożności podczas pozajelitowego podawania midazolamu, patrz punkt 4.5. Zmniejszenie stężenia produktów leczniczych zawierających lopinawir + rytonawir Preparaty ziołowe Dziurawiec zwyczajny Preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężeń w osoczu i osłabienia działania klinicznego lopinawiru i rytonawiru (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kaletra 100 mg/25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg lopinawiru oraz 25 mg rytonawiru, który nasila właściwości farmakokinetyczne lopinawiru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Bladoróżowa z wytłoczonym „AC” na jednej stronie.
  • CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kaletra w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi jest wskazany w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV-1) u dzieci w wieku powyżej 2 lat, młodzieży i dorosłych. Wybór produktu Kaletra do leczenia pacjentów zakażonych HIV-1, leczonych uprzednio inhibitorami proteazy, powinien opierać się na indywidualnych badaniach oporności wirusa oraz analizie prowadzonego w przeszłości leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1).
  • CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Kaletra powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Tabletki produktu Kaletra należy połykać w całości, nie wolno ich żuć, łamać lub rozkruszać. Dawkowanie Dorośli i młodzież Zazwyczaj zalecana dawka produktu Kaletra tabletki wynosi 400/100 mg (dwie tabletki po 200/50 mg) podawane dwa razy na dobę, z jedzeniem lub bez. U dorosłych pacjentów, gdy podczas leczenia konieczne jest podawanie pacjentowi leku raz na dobę, produkt Kaletra tabletki można stosować w dawce 800/200 mg (cztery tabletki po 200/50 mg) raz na dobę, z jedzeniem lub bez. Podawanie produktu raz na dobę należy ograniczyć tylko do dorosłych pacjentów z bardzo małą liczbą mutacji opornych na inhibitor proteazy (PI) (tzn. mniej niż 3 mutacje oporne na PI zgodnie z wynikami badań klinicznych, pełna charakterystyka populacji patrz punkt 5.1) oraz należy liczyć się z ryzykiem słabszego utrzymywania się supresji wirusologicznej (patrz punkt 5.1) oraz większym ryzykiem wystąpienia biegunki (patrz punkt 4.8) niż podczas zalecanego zwykle dawkowania dwa razy na dobę.
  • CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
    Dawkowanie
    Pacjenci, którzy mają trudności w połykaniu, mogą stosować lek w postaci roztworu doustnego. Odnośnie dawkowania, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Kaletra roztwór doustny. Dzieci (w wieku 2 lat i powyżej) Stosowana u dorosłych dawka produktu Kaletra tabletki (400/100 mg dwa razy na dobę), może być podawana dzieciom o masie ciała 40 kg lub większej lub o powierzchni ciała (pc.)* większej niż 1,4 m 2 . U dzieci o masie ciała mniejszej niż 40 kg i pc. między 0,5 i 1,4 m 2 , które są zdolne do połykania tabletek, patrz zalecenia odnośnie dawkowania w tabelach poniżej. W przypadku dzieci, które nie są zdolne połknąć tabletek, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Kaletra roztwór doustny. Na podstawie aktualnie dostępnych danych, produktu Kaletra nie należy stosować raz na dobę u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1). Przed przepisaniem produktu Kaletra tabletki 100/25 mg należy ocenić, czy małe dzieci są w stanie połknąć tabletki w całości.
  • CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
    Dawkowanie
    Jeśli nie ma pewności, że dziecko jest zdolne do połknięcia tabletki produktu Kaletra, należy przepisać produkt Kaletra roztwór doustny. Tabela poniżej zawiera zalecenia dotyczące dawkowania produktu Kaletra tabletki 100/25 mg w zależności od masy ciała i powierzchni ciała pacjenta.
  • CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
    Dawkowanie
    Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci w przypadku gdy efawirenz lub newirapina nie są stosowane w skojarzeniu*
    Masa ciała (kg)Powierzchnia ciała (m2)Zalecana liczba tabletek 100/25 mg dwa razy na dobę
    15 do 25 0,5 do  0,92 tabletki (200/50 mg)
    >25 do 35 0,9 do  1,43 tabletki (300/75 mg)
    >35 1,44 tabletki (400/100 mg)
  • CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
    Dawkowanie
    *Zalecenia dotyczące dawkowania ustalonego na podstawie masy ciała pacjenta oparte są na ograniczonych danych. Dla wygody pacjenta, można rozważyć stosowanie wyłącznie produktu Kaletra tabletki 200/50 mg lub w połączeniu z produktem Kaletra tabletki 100/25 mg tak, aby uzyskać zalecaną dawkę. * Powierzchnię ciała (pc.) można obliczyć za pomocą następującego wzoru: pc. (m 2 ) =  [wzrost (cm) × masa ciała (kg) / 3600] Dzieci w wieku poniżej 2 lat Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kaletra u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Leczenie skojarzone: efawirenz lub newirapina Tabela poniżej zawiera zalecenia dotyczące dawkowania produktu Kaletra tabletki 100/25 mg w zależności od powierzchni ciała, gdy produkt Kaletra stosowany jest w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną u dzieci.
  • CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
    Dawkowanie
    Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci w przypadkustosowania w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną
    Powierzchnia ciała (m2)Zalecana liczba tabletek 100/25 mg dwa razy na dobę
     0,5 do  0,82 tabletki (200/50 mg)
     0,8 do  1,23 tabletki (300/75 mg)
     1,2 do  1,44 tabletki (400/100 mg)
     1,45 tabletek (500/125 mg)
  • CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
    Dawkowanie
    Dla wygody pacjenta, można rozważyć stosowanie wyłącznie produktu Kaletra tabletki 200/50 mg lub w połączeniu z produktem Kaletra tabletki 100/25 mg tak, aby uzyskać zalecaną dawkę. Niewydolność wątroby. U pacjentów zakażonych HIV z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby obserwowano około 30% zwiększenie narażenia na lopinawir, ale nie oczekuje się, aby miało to znaczenie kliniczne (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Produktu Kaletra nie wolno stosować u tych pacjentów (patrz punkt 4.3). Niewydolność nerek Klirens nerkowy lopinawiru i rytonawiru jest nieistotny i dlatego nie oczekuje się zwiększenia ich stężeń w osoczu u pacjentów z niewydolnością nerek. Lopinawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami i dlatego jest mało prawdopodobne, że będą w znacznym stopniu usunięte z organizmu podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej.
  • CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
    Dawkowanie
    Ciąża i okres po porodzie  W okresie ciąży i po porodzie nie ma konieczności zmiany dawkowania lopinawiru z rytonawirem.  Kobietom w ciąży nie zaleca się podawania lopinawiru z rytonawirem raz na dobę ze względu na brak danych farmakokinetycznych i klinicznych. Sposób podawania Produkt Kaletra tabletki należy podawać doustnie. Tabletki należy połykać w całości, nie wolno ich żuć, łamać lub rozkruszać. Produkt Kaletra tabletki można stosować z jedzeniem lub bez jedzenia.
  • CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężka niewydolność wątroby. Kaletra zawiera lopinawir i rytonawir, które są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Produktu Kaletra nie należy podawać jednocześnie z lekami, których klirens w znacznym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A, a podwyższenie stężenia tych leków w osoczu jest związane z ciężkimi i (lub) zagrażającymi życiu działaniami niepożądanymi. Do leków tych zalicza się: Grupa farmakoterapeutyczna Produkty lecznicze w danej grupie Uzasadnienie Zwiększenie stężenia jednocześnie podawanego produktu leczniczego
  • CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
    Przeciwwskazania
    Antagonista receptora adrenergicznego α1AlfuzosynaZwiększone stężenia alfuzosyny w osoczu mogą doprowadzić do ciężkiego niedociśnienia tętniczego. Jednoczesne podawanie z alfuzosynąjest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
    Leki przeciwdławicoweRanolazynaZwiększone stężenie ranolazyny w osoczu może
    zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających
    życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
    Leki przeciwarytmiczneAmiodaron, dronedaronZwiększone stężenia amiodaronu i dronedaronu
    w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka
    zaburzeń rytmu serca lub innych ciężkich
    działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
    AntybiotykKwas fusydowyZwiększone stężenia kwasu fusydowego w
    osoczu. W zakażeniach dermatologicznych
    jednoczesne podawanie z kwasem fusydowym
    jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
    Przeciwwskazania
    Leki przeciwnowotworoweNeratynibZwiększone stężenia neratynibu w osoczu mogązwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).
    WenetoklaksZwiększone stężenia wenetoklaksu w osoczu.
    Zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza w
    momencie rozpoczynania podawania dawki i
    podczas fazy stopniowego zwiększania dawki
    (patrz punkt 4.5).
    Leki przeciw dnieKolchicynaZwiększone stężenia kolchicyny w osoczu.
    moczanowejMożliwość wystąpienia ciężkich i (lub)
    zagrażających życiu działań niepożądanych
    u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
    i (lub) wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.5).
    LekiAstemizol, terfenadynaZwiększone stężenia astemizolu i terfenadyny
    przeciwhistaminowew osoczu. Z tego powodu zwiększenie ryzyka
    ciężkich zaburzeń rytmu serca wywołanych
    przez te produkty (patrz punkt 4.5).
    LekiLurazydonZwiększone stężenie lurazydonu w osoczu może
    przeciwpsychotyczne/zwiększyć ryzyko ciężkich i (lub) zagrażających
  • CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
    Przeciwwskazania
    leki neuroleptyczne                                życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).  Pimozyd Zwiększone stężenia pimozydu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń hematologicznych lub ciężkich działań niepożądanych wywołanych przez ten produkt (patrz punkt 4.5). Kwetiapina Zwiększone stężenia kwetiapiny w osoczu, co może prowadzić do śpiączki. Równoczesne podawanie kwetiapiny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5). Alkaloidy sporyszu Dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina Zwiększone stężenia pochodnych sporyszu w osoczu prowadzące do ostrego zatrucia sporyszem, w tym skurczu naczyń i niedokrwienia (patrz punkt 4.5). Lek pobudzający perystaltykę przewodu pokarmowego Leki działające bezpośrednio na wirus zapalenia wątroby typu Cyzapryd Zwiększone stężenia cyzaprydu w osoczu.
  • CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
    Przeciwwskazania
    Z tego powodu, zwiększenie ryzyka ciężkich zaburzeń rytmu serca wywołanych przez ten produkt (patrz punkt 4.5). Elbaswir/grazoprewir Podwyższone ryzyko zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) (patrz                                                punkt 4.5).                               C Leki modyfikujące stężenie lipidów we krwi Ombitaswir/parytaprewir/ rytonawir z dazabuwirem lub bez dazabuwiru Zwiększone stężenia parytaprewiru w osoczu, a tym samym podwyższenie ryzyka zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
    Przeciwwskazania
    Inhibitory reduktazy HMG-CoA Lowastatyna, symwastatyna Zwiększone stężenia lowastatyny i symwastatyny w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz punkt 4.5). Inhibitor mikrosomalnego białka transportującego triglicerydy (MTTP) Lomitapid Zwiększone stężenia lomitapidu w osoczu (patrz punkt 4.5). Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 Awanafil Zwiększone stężenia awanafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5). (PDE5)                                                                                                                                   Syldenafil Przeciwwskazany wyłącznie w przypadku, gdy stosowany jest w leczeniu nadciśnienia płucnego (ang .
  • CHPL leku Kaletra, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg
    Przeciwwskazania
    pulmonary arterial hypertension, PAH). Zwiększone stężenia syldenafilu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie możliwości wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem syldenafilu (do których zalicza się niedociśnienie tętnicze i omdlenie). Podawanie w skojarzeniu z syldenafilem u pacjentów z zaburzeniami erekcji, patrz punkt 4.4 i punkt 4.5. Wardenafil Zwiększone stężenia wardenafilu w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Leki uspokajające, leki nasenne Podawany doustnie midazolam, triazolam Zwiększone stężenia podawanego doustnie midazolamu i triazolamu w osoczu. Z tego powodu, zwiększenie ryzyka skrajnej sedacji i depresji oddechowej wywołanej przez te leki. Zachowanie ostrożności podczas pozajelitowego podawania midazolamu, patrz punkt 4.5. Zmniejszenie stężenia produktów leczniczych zawierających lopinawir + rytonawir Preparaty ziołowe Dziurawiec zwyczajny Preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężeń w osoczu i osłabienia działania klinicznego lopinawiru i rytonawiru (patrz punkt 4.5).

Zobacz również:

REKLAMA