| Sakubitryl/w alsartann=4 187 CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakodynamicznen (%) Enalapryl n=4 212 CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakodynamicznen (%) Współczynnik ryzyka (95% CI) Względne zmniejsze nie ryzyka Wartość p *** Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmujący zgon CV i hospitalizacje z powodu niewydolności serca * 914 (21,83) 1 117 (26,52) 0,80 (0,73; 0,87) 20% 0,0000002 Poszczególne składowe pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego Zgon CV** 558 (13,33) 693 (16,45) 0,80 (0,71; 0,89) 20% 0,00004 Pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca 537 (12,83) 658 (15,62) 0,79 (0,71; 0,89) 21% 0,00004 Drugorzędowy punkt końcowy Śmiertelność całkowita 711 (16,98) 835 (19,82) 0,84 (0,76; 0,93) 16% 0,0005 *Pierwszorzędowy punkt końcowy definiowano jako czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia czyli zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca. **Zgon CV obejmuje wszystkich pacjentów, którzy zmarli do daty stanowiącej punkt odcięcia obserwacji, niezależnie od wcześniejszych hospitalizacji. ***Jednostronna wartość p CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakodynamicznePełna analizowana grupa Estymator KM dla skumulowanej częstości niewydolności serca (%) Estymator KM dla skumulowanej częstości niewydolności serca (%) Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera przedstawiające pierwszorzędowy złożony punkt końcowy i jego składową, zgon CV CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakodynamiczne| Entresto 4187 | 3922 | 3663 3018 | 2257 | 1544 | 896 | 249 | Entresto 4187 | 4056 | 3891 | 3282 | 2478 | 1716 | 1005 | 280 | | Enalapril 4212 | 3883 | 3579 2922 | 2123 | 1488 | 853 | 236 | Enalapril 4212 | 4051 | 3860 | 3231 | 2410 | 1726 | 994 | 279 |
CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakodynamiczneCzas do wystąpienia zgonu CV lub pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca w badaniu PARADIGM-HF 40. Czas do wystąpienia zgonu CV w badaniu PARADIGM-HF 40 30. Enalapryl (n=4212) Entresto (n=4187) 30. Enalapryl (n=4212) Entresto (n=4187) p<0,0001 HR (95%CI): 0,799 (0,715; 0,893) 20 p<0,0001 10. HR (95%CI): 0,798 (0,731; 0,871) 20 10 0 0 0 180 360 540 720 900 1080 1260 0 180 360 540 720 900 1080 1260 Czas od randomizacji (dni) Liczba pacjentów podlegających ryz yku Czas od randomizacji (dni) Liczba pacjentów podlegających ryzyku CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakodynamiczneBadanie TITRATION Badanie TITRATION było 12-tygodniowym badaniem bezpieczeństwa i tolerancji z udziałem 538 pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (stopnia II-IV wg klasyfikacji NYHA) i zaburzeniami funkcji skurczowej (frakcja wyrzutowa lewej komory ≤35%), którzy przed włączeniem do badania nie otrzymywali inhibitora ACE lub terapii ARB bądź przyjmowali różne dawki inhibitorów ACE lub ARB. Pacjenci otrzymywali dawkę początkową sakubitrylu/walsartanu w wysokości 50 mg dwa razy na dobę, po czym dawkę tę stopniowo zwiększano do 100 mg dwa razy na dobę, a następnie do dawki docelowej 200 mg dwa razy na dobę w ciągu 3 lub 6 tygodni. Więcej pacjentów nieotrzymujących wcześniej leczenia inhibitorem ACE lub ARB, bądź otrzymujących leczenie małymi dawkami (odpowiadającymi <10 mg enalaprylu/dobę) było w stanie osiągnąć i utrzymać leczenie dawką 200 mg sakubitrylu/walsartanu, gdy dawkę tę osiągano w ciągu 6 tygodni (84,8%) w porównaniu z pacjentami, u których dawkę stopniowo zwiększano w okresie 3 tygodni (73,6%). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakodynamiczneOgółem 76% pacjentów osiągnęło i utrzymało leczenie dawką docelową sakubitrylu/walsartanu wynoszącą 200 mg dwa razy na dobę, bez przerywania leczenia ani zmniejszania dawki przez 12 tygodni. Dzieci i młodzież PANORAMA-HF Badanie III fazy PANORAMA-HF było międzynarodowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, porównującym leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem z enalaprylem u 375 dzieci i młodzieży w wieku od 1. miesiąca życia do <18 lat, z niewydolnością serca spowodowaną zaburzeniami czynności skurczowej lewej komory (LVEF ≤45% lub frakcją skracania ≤22,5%). Głównym celem badania było ustalenie, czy sakubitryl/walsartan miał przewagę nad enalaprylem u dzieci i młodzieży z HF w okresie leczenia trwającym 52 tygodnie, na podstawie punktu końcowego opartego na uszeregowanej ocenie globalnej. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakodynamicznePierwszorzędowy punkt końcowy oparty na uszeregowanej ocenie globalnej uzyskiwano dokonując oceny pacjentów (od wyników najgorszych do najlepszych) uwzględniając takie zdarzenia kliniczne, jak zgon, rozpoczęcie mechanicznego podtrzymywania czynności życiowych, skierowanie na pilną transplantację serca, pogorszenie HF, miary wydolności czynnościowej (wyniki w klasyfikacji NYHA/ROSS) i objawy niewydolności serca zgłaszane przez pacjenta (skala ogólnego wrażenia w ocenie pacjenta [ang. Patient Global Impression Scale, PGIS]). Pacjenci z systemową prawą komorą lub pojedynczymi komorami oraz pacjenci z kardiomiopatią restrykcyjną lub przerostową byli wykluczeni z badania. Docelowa dawka podtrzymująca sakubitrylu/walsartanu wynosiła 2,3 mg/kg mc. dwa razy na dobę u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia oraz 3,1 mg/kg mc. dwa razy na dobę u pacjentów w wieku od 1. roku życia do <18 lat, przy czym dawka maksymalna wynosiła 200 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakodynamiczneDocelowa dawka podtrzymująca enalaprylu wynosiła 0,15 mg/kg mc. dwa razy na dobę u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia i 0,2 mg/kg mc. dwa razy na dobę u pacjentów w wieku od 1. roku życia do <18 lat, przy czym maksymalna dawka wynosiła 10 mg dwa razy na dobę. W badaniu 9 pacjentów było w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia, 61 pacjentów było w wieku od 1. roku życia do <2 lat, 85 pacjentów było w wieku od 2 lat do <6 lat, a 220 pacjentów było w wieku od 6 do <18 lat. W punkcie początkowym 15,7% pacjentów było w I klasie czynnościowej według NYHA/ROSS, 69,3% pacjentów było w II klasie czynnościowej, 14,4% pacjentów było w III klasie czynnościowej, a 0,5% było w klasie IV. Średnia wartość LVEF wyniosła 32%. Najczęstsze przyczyny niewydolności serca miały związek z występowaniem kardiomiopatii (63,5%). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakodynamicznePrzed udziałem w badaniu pacjenci byli najczęściej leczeni inhibitorami ACE/ARB (93%), lekami beta- adrenolitycznymi (70%), antagonistami aldosteronu (70%) i lekami moczopędnymi (84%). Iloraz szans Manna-Whitneya dla pierwszorzędowego punktu końcowego opartego na uszeregowanej ocenie globalnej wyniósł 0,907 (95% CI 0,75, 1,14), liczbowo przemawiając na korzyść leczenia skojarzonego sakubitrylem/walsartanem (patrz Tabela 4). Sakubitryl/walsartan i enalapryl wykazywały porównywalną klinicznie znaczącą poprawę w odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych, czyli zmiany klasy czynnościowej według NYHA/ROSS i wyniku w skali PGIS w porównaniu ze stanem wyjściowym. Po 52 tygodniach zmiany dotyczące klas czynnościowych według NYHA/ROSS względem stanu początkowego przedstawiały się następująco: poprawa u 37,7% i 34,0%; bez zmian u 50,6% i 56,6%; pogorszenie u 11,7% i 9,4% pacjentów leczonych odpowiednio sakubitrylem/walsartanem i enalaprylem. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakodynamicznePodobnie, zmiany wyniku w skali PGIS względem wartości początkowych przedstawiały się następująco: poprawa u 35,5% i 34,8%; bez zmian u 48,0% i 47,5%; pogorszenie u 16,5% i 17,7% pacjentów leczonych odpowiednio sakubitrylem/walsartanem i enalaprylem. Stężenie NT-proBNP znacznie zmniejszyło się w obu grupach terapeutycznych względem wartości początkowych. Wielkość redukcji stężenia NT-proBNP po zastosowaniu produktu leczniczego Entresto była podobna do analogicznych wartości obserwowanych u dorosłych pacjentów z niewydolnością serca w badaniu PARADIGM HF. Ponieważ leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem spowodowało poprawę wyników terapii i zmniejszenie stężenia NT-proBNP w badaniu PARADIGM-HF, zmniejszenie stężenia NT-proBNP w połączeniu z poprawą w zakresie objawów i parametrów czynnościowych obserwowane w badaniu PANORAMA- HF względem stanu wyjściowego uznano za słuszną podstawę pozwalającą wnioskować o wystąpieniu korzyści klinicznych u dzieci i młodzieży z niewydolnością serca. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakodynamiczneOcena skuteczności sakubitrylu/walsartanu u pacjentów w wieku poniżej 1. roku życia nie była możliwa ze względu na za małą liczbę pacjentów w tej grupie wiekowej. Tabela 4 Wpływ leczenia na pierwszorzędowy punkt końcowy oparty na uszeregowanej ocenie globalnej w badaniu PANORAMA-HF CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakodynamiczne | Sakubitryl/walsartan N=187 | Enalapryl N=188 | Wpływ leczenia | | Pierwszorzędowy | Prawdopodobieństwo | Prawdopodobieństwo | Iloraz szans** | | punkt końcowy | korzystnego wyniku | korzystnego wyniku | (95% CI) | | oparty na | leczenia (%)* | leczenia (%)* | | | uszeregowanej | | | | | ocenie globalnej | 52,4 | 47,6 | 0,907 (0,72; 1,14) |
CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakodynamiczne*Prawdopodobieństwo korzystnego wyniku leczenia lub prawdopodobieństwo z rozkładu Manna- Whitneya (ang. Mann-Whitney probability, MWP) w odniesieniu do danej terapii obliczano na podstawie odsetka wygranych w porównaniach parami wyniku uszeregowanej oceny globalnej pomiędzy pacjentami leczonymi sakubitrylem/walsartanem a pacjentami leczonymi enalaprylem (każdy wyższy wynik liczy się jako jedna wygrana, a każdy równy wynik liczy się jako pół wygranej). **Iloraz szans Manna-Whitneya obliczono dzieląc szacunkową wartość MWP dla enalaprylu przez szacunkową wartość MWP dla sakubitrylu/walsartanu, przy czym iloraz szans <1 przemawia na korzyść sakubitrylu/walsartanu, a >1 – na korzyść enalaprylu. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Walsartan wchodzący w skład sakubitrylu/walsartanu ma większą biodostępność niż walsartan zawarty w innych lekach w postaci tabletek dostępnych na rynku; 26 mg, 51 mg i 103 mg walsartanu zawartego w sakubitrylu/walsartanie jest równoważne odpowiednio 40 mg, 80 mg i 160 mg walsartanu zawartego w innych produktach w postaci tabletek dostępnych na rynku. Populacja osób dorosłych Wchłanianie Po podaniu doustnym sakubitryl/walsartan dysocjuje na walsartan i prolek, sakubitryl. Sakubitryl jest dalej metabolizowany do aktywnego metabolitu, LBQ657. Związki te osiągają maksymalne stężenia w osoczu odpowiednio po 2 godzinach, 1 godzinie i 2 godzinach. Szacuje się, że bezwzględna biodostępność sakubitrylu i walsartanu po podaniu doustnym wynosi odpowiednio ponad 60% i 23%. Po leczeniu sakubitrylem/walsartanem według schematu dawkowania dwa razy na dobę, stężenie stacjonarne sakubitrylu, LBQ657 i walsartanu osiągano w ciągu trzech dni. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakokinetyczneW stanie stacjonarnym nie dochodzi do istotnej kumulacji sakubitrylu i walsartanu, natomiast obserwuje się 1,6-krotną kumulację LBQ657. Podanie z posiłkiem nie ma klinicznie istotnego wpływu na AUC sakubitrylu, LBQ657 i walsartanu. Sakubitryl/walsartan może być podawany z pokarmem lub bez. Dystrybucja Sakubitryl, LBQ657 i walsartan w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza (94-97%). Porównanie ekspozycji osocza i CSF wykazało, że LBQ657 przenika przez barierę krew-mózg w ograniczonym stopniu (0,28%). Średnia pozorna objętość dystrybucji walsartanu i sakubitrylu wyniosła odpowiednio 75 litrów do 103 litrów. Metabolizm Sakubitryl jest łatwo przekształcany do LBQ657 przez karboksyloesterazy 1b i 1c; LBQ657 nie jest dalej metabolizowany w znaczącym stopniu. Walsartan podlega minimalnym przemianom metabolicznym, ponieważ zaledwie około 20% dawki jest odzyskiwane w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano metabolit hydroksylowy walsartanu w małych stężeniach (<10%). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakokinetyczneZ uwagi na minimalny metabolizm sakubitrylu i walsartanu za pośrednictwem enzymów CYP450, nie należy spodziewać się, by jednoczesne podawanie produktów leczniczych oddziałujących na enzymy CYP450 miało wpływ na farmakokinetykę. Badania metabolizmu w warunkach in vitro wskazują na niski potencjał do wystąpienia interakcji opartych na CYP450, ponieważ metabolizm sakubitrylu/walsartanu za pośrednictwem enzymów CYP450 jest ograniczony. Skojarzenie sakubitrylu z walsartanem nie indukuje ani nie hamuje aktywności enzymów CYP450. Eliminacja Po podaniu doustnym 52-68% sakubitrylu (głównie w postaci LBQ657) oraz ~13% walsartanu i jego metabolitów jest wydalanych z moczem; 37-48% sakubitrylu (głównie w postaci LBQ657) oraz 86% walsartanu i jego metabolitów jest wydalane z kałem. Sakubitryl, LBQ657 i walsartan są eliminowane z osocza ze średnim okresem półtrwania (T ½ ) wynoszącym odpowiednio około 1,43 godzin, 11,48 godzin i 9,90 godzin. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakokinetyczneLiniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka sakubitrylu, LBQ657 i walsartanu była w przybliżeniu liniowa w zakresie badanych dawek sakubitrylu/walsartanu wynoszących od 24 mg sakubitrylu/26 mg walsartanu do 97 mg sakubitrylu/103 mg walsartanu. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Ekspozycja na LBQ657 i walsartan zwiększa się u pacjentów w wieku powyżej 65 lat odpowiednio o 42% i 30% w porównaniu z pacjentami w młodszym wieku. Zaburzenia czynności nerek Obserwowano korelację pomiędzy czynnością nerek a AUC LBQ657 u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu łagodnym do ciężkiego. AUC LBQ657 u pacjentów z umiarkowanymi (30 ml/min/1,73 m 2 eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 ) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (15 ml/min/1,73 m 2 eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) było 1,4 razy i 2,2 razy większe w porównaniu z pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (60 ml/min/1,73 m 2 eGFR <90 ml/min/1,73 m 2 ), stanowiącymi największą grupę pacjentów włączonych do badania PARADIGM-HF. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakokinetyczneAUC walsartanu było podobne u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Nie przeprowadzono badań u pacjentów poddawanych dializie. Jednak LBQ657 i walsartan w dużym stopniu wiążą się z białkami osocza i dlatego jest mało prawdopodobne, aby mogły być one skutecznie usunięte z ustroju podczas dializy. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego ekspozycja na sakubitryl zwiększyła się odpowiednio 1,5- i 3,4- krotnie, ekspozycja na LBQ657 zwiększyła się 1,5- i 1,9-krotnie, a ekspozycja na walsartan zwiększyła się 1,2-krotnie i 2,1-krotnie w porównaniu do podania leku odpowiadającym im zdrowym ochotnikom. Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego, ekspozycja na wolne stężenia LBQ657 zwiększyła się odpowiednio 1,47- i 3,08-krotnie, a ekspozycja na wolne stężenia walsartanu zwiększyła się odpowiednio 1,09- i 2,20-krotnie w porównaniu do podania leku odpowiadającym im zdrowym ochotnikom. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakokinetyczneNie badano sakubitrylu/walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, żółciową marskością wątroby lub cholestazą (patrz punkty 4.3 i 4.4). Wpływ płci Farmakokinetyka sakubitrylu/walsartanu (sakubitryl, LBQ657 i walsartan) jest podobna u mężczyzn i kobiet. Populacja dzieci i młodzieży Farmakokinetykę sakubitrylu/walsartanu oceniano u dzieci i młodzieży z niewydolnością serca w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia oraz od 1. roku życia do <18 lat i ocena ta wskazywała, że profil farmakokinetyki sakubitrylu/walsartanu u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych jest podobny. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne (w tym badania z poszczególnymi składnikami, sakubitrylem i walsartanem i (lub) skojarzeniem sakubitrylu z walsartanem), wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości i wpływu na płodność nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Płodność, reprodukcja i rozwój Leczenie sakubitrylem/walsartanem podczas organogenezy spowodowało zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu szczurów po podaniu dawek ≥49 mg sakubitrylu/51 mg walsartanu/kg mc./dobę (≤0,72-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi [MRHD] na podstawie AUC) i królików po podaniu dawek ≥4,9 mg sakubitrylu/5,1 mg walsartanu/kg mc./dobę (2-krotność i 0,03-krotność MRHD odpowiednio na podstawie AUC walsartanu i LBQ657). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieLek ma działanie teratogenne, co stwierdzono na podstawie niewielkiej częstości występowania wodogłowia u płodów związanego z podaniem dawek toksycznych dla matki, obserwowanego u królików po podaniu sakubitrylu/walsartanu w dawce ≥4,9 mg sakubitrylu/5,1 mg walsartanu/kg mc./dobę. U płodów królika po podaniu dawki bez działań toksycznych na matkę (1,46 mg sakubitrylu/1,54 mg walsartanu/kg mc./dobę) obserwowano zaburzenia w układzie sercowo-naczyniowym (głównie kardiomegalię). U królików po podaniu sakubitrylu/walsartanu w dawce 4,9 mg sakubitrylu/5,1 mg walsartanu/kg mc./dobę obserwowano niewielki wzrost występowania dwóch zmian w kośćcu płodu (zniekształcenie jednego z segmentów mostka płodowego, dwudzielne kostnienie segmentów mostka). Działania niepożądane sakubitrylu/walsartanu na zarodek i płód przypisuje się antagonistycznemu wpływowi na receptor angiotensyny (patrz punkt 4.6). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieLeczenie sakubitrylem podczas organogenezy skutkowało śmiertelnością zarodka i płodu oraz toksycznym wpływem na zarodek i płód (zmniejszona masa ciała płodu i wady kośćca) u królików, którym podawano dawki powodujące toksyczny wpływ na matkę (500 mg/kg mc./dobę; 5,7-krotność MRHD na podstawie pola AUC LBQ657). Po podaniu dawek >50 mg/kg mc./dobę obserwowano niewielkie uogólnione opóźnienia kostnienia. Tej obserwacji nie uważa się za działanie niepożądane. Nie stwierdzono dowodów na toksyczne działanie na zarodek i płód lub działanie teratogenne u szczurów leczonych sakubitrylem. Najwyższe stężenie sakubitrylu, po którym nie obserwowano działań niepożądanych na zarodek i płód (NOAEL) wyniosło przynajmniej 750 mg/kg mc./dobę u szczurów i 200 mg/kg mc./dobę u królików (2,2-krotność MRHD na podstawie pola AUC LBQ657). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieBadania przed- i pourodzeniowego rozwoju szczurów, przeprowadzone z podaniem sakubitrylu w dużych dawkach do 750 mg/kg mc./dobę (2,2-krotność MRHD na podstawie AUC) i walsartanu w dawkach do 600 mg/kg mc./dobę (0,86-krotność MRHD na podstawie AUC) wskazują, że leczenie sakubitrylem/walsartanem podczas organogenezy, ciąży i laktacji może wpływać na rozwój i przeżycie potomstwa. Inne wyniki badań przedklinicznych Sakubitryl/walsartan Wpływ sakubitrylu/walsartanu na stężenia amyloidu-β w płynie mózgowo-rdzeniowym i tkance mózgowej oceniano u młodych (2-4 letnich) osobników małp cynomolgus leczonych sakubitrylem/walsartanem (24 mg sakubitrylu/26 mg walsartanu/kg mc./dobę) przez dwa tygodnie. W tym badaniu klirens Aβ z płynu mózgowo-rdzeniowego małp cynomolgus był zmniejszony, powodując zwiększenie stężenia Aβ1-40, 1-42 i 1-38 w płynie mózgowo-rdzeniowym; nie stwierdzono analogicznego zwiększenia stężenia Aβ w mózgu. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieNie obserwowano zwiększenia stężenia Aβ1-40 i 1-42 w płynie mózgowo-rdzeniowym w dwutygodniowym badaniu z udziałem zdrowych ochotników (patrz punkt 5.1). Ponadto, badanie toksykologiczne przeprowadzone na małpach cynomolgus leczonych sakubitrylem/walsartanem podawanym w dawce 146 mg sakubitrylu/154 mg walsartanu/kg mc./dobę przez 39 tygodni nie wykazało obecności blaszek amyloidowych w mózgu. W tym badaniu nie dokonano jednak ilościowego pomiaru zawartości amyloidu. Sakubitryl U młodych szczurów leczonych sakubitrylem (w 7. do 70. dnia po urodzeniu) odnotowano spowolnienie rozwoju masy kości i wydłużenia się kości związanych z wiekiem przy około 2-krotnie większej ekspozycji na aktywny metabolit sakubitrylu, LBQ657, ustalanej na podstawie AUC, w oparciu o dawkę sakubitrylu/walsartanu stosowaną u dzieci i młodzieży w badaniach klinicznych, wynoszącą 3,1 mg/kg mc. dwa razy na dobę. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieMechanizm występowania tych zjawisk u młodych osobników szczura, a w konsekwencji ich znaczenie dla populacji dzieci i młodzieży są nieznane. Badanie przeprowadzone na dorosłych osobnikach szczura wykazało jedynie minimalny przejściowy efekt hamujący na gęstość mineralną kości i brak takiego wpływu na wszelkie inne parametry istotne dla wzrostu kości, co wskazuje na brak istotnego wpływu sakubitrylu na kości w populacji pacjentów dorosłych w normalnych warunkach. Nie można jednak wykluczyć łagodnego przejściowego wpływu sakubitrylu na wczesną fazę gojenia się złamań u dorosłych. Dane kliniczne uzyskane u dzieci i młodzieży (badanie PANORAMA-HF) nie wykazały dowodów na wpływ sakubitrylu/walsartanu na masę ciała, wzrost, obwód głowy i częstość złamań. Gęstość kości nie była mierzona w tym badaniu. Jednak dane dotyczące długotrwałego stosowania u dzieci i młodzieży w odniesieniu do wzrostu (kości) i częstości złamań nie są dostępne. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieWalsartan U młodych osobników szczura leczonych walsartanem (w 7. do 70. dnia po urodzeniu) nawet tak małe dawki jak 1 mg/kg mc./dobę powodowały utrzymujące się, nieodwracalne zmiany w nerkach polegające na występowaniu nefropatii cewek nerkowych (której niekiedy towarzyszyła martwica nabłonka cewek nerkowych) i poszerzeniu miednicy. Te zmiany w nerkach są spodziewanym, nadmiernym działaniem farmakologicznym inhibitorów konwertazy angiotensyny i antagonisty receptora angiotensyny II typu 1; działania takie obserwuje się w przypadku podawania szczurom w pierwszych 13 dniach życia. Okres ten pokrywa się z 36-tygodniową ciążą u ludzi, która sporadycznie może wydłużyć się do 44 tygodni od poczęcia dziecka. U ludzi osiąganie dojrzałości czynnościowej przez nerki jest procesem trwającym nieprzerwanie w ciągu pierwszego roku życia. Dlatego nie można wykluczyć znaczenia klinicznego tych obserwacji dla dzieci w wieku poniżej 1. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieroku życia, natomiast dane przedkliniczne nie wskazują na występowanie zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 1. roku życia. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Krospowidon, typ A Magnezu stearynian Talk Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka Entresto 24 mg/26 mg tabletki powlekane Hypromeloza, typ 2910 (3 mPa·s) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol (4000) Talk Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek czarny (E 172) Entresto 49 mg/51 mg tabletki powlekane Hypromeloza, typ 2910 (3 mPa·s) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol (4000) Talk Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Entresto 97 mg/103 mg tabletki powlekane Hypromeloza, typ 2910 (3 mPa·s) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol (4000) Talk Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek czarny (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Dane farmaceutycznePrzechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z PVC/PVDC. Entresto 24 mg/26 mg tabletki powlekane Wielkość opakowań: 14, 20, 28, 56 lub 196 tabletek powlekanych i opakowania zbiorcze zawierające 196 (7 opakowań po 28) tabletek powlekanych. Entresto 49 mg/51 mg tabletki powlekane Wielkość opakowań: 14, 20, 28, 56, 168 lub 196 tabletek powlekanych i opakowania zbiorcze zawierające 168 (3 opakowania po 56) lub 196 (7 opakowań po 28) tabletek powlekanych. Entresto 97 mg/103 mg tabletki powlekane Wielkość opakowań: 14, 20, 28, 56, 168 lub 196 tabletek powlekanych i opakowania zbiorcze zawierające 168 (3 opakowania po 56) lub 196 (7 opakowań po 28) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Entresto 24 mg/26 mg tabletki powlekane Entresto 49 mg/51 mg tabletki powlekane Entresto 97 mg/103 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Entresto 24 mg/ 26 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 24,3 mg sakubitrylu i 25,7 mg walsartanu (w postaci kompleksu soli sodowych sakubitrylu i walsartanu). Entresto 49 mg/51 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 48,6 mg sakubitrylu i 51,4 mg walsartanu (w postaci kompleksu soli sodowych sakubitrylu i walsartanu). Entresto 97 mg/103 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 97,2 mg sakubitrylu i 102,8 mg walsartanu (w postaci kompleksu soli sodowych sakubitrylu i walsartanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Entresto 24 mg/26 mg tabletki powlekane Fioletowo-biała, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana ze ściętymi krawędziami, bez linii podziału, z wytłoczonym oznakowaniem „NVR” po jednej stronie i „LZ” po drugiej stronie tabletki. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaPrzybliżone wymiary tabletki to 13,1 mm x 5,2 mm. Entresto 49 mg/51 mg tabletki powlekane Bladożółta, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana ze ściętymi krawędziami, bez linii podziału, z wytłoczonym oznakowaniem „NVR” po jednej stronie i „L1” po drugiej stronie tabletki. Przybliżone wymiary tabletki to 13,1 mm x 5,2 mm. Entresto 97 mg/103 mg tabletki powlekane Jasnoróżowa, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana ze ściętymi krawędziami, bez linii podziału, z wytłoczonym oznakowaniem „NVR” po jednej stronie i napisem „L11” po drugiej stronie tabletki. Przybliżone wymiary tabletki to 15,1 mm x 6,0 mm. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Niewydolność serca u dorosłych Produkt leczniczy Entresto jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w leczeniu objawowej, przewlekłej niewydolności serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (patrz punkt 5.1). Niewydolność serca u dzieci i młodzieży Produkt leczniczy Entresto jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku jednego roku i starszych w leczeniu objawowej, przewlekłej niewydolności serca z zaburzeniami czynności skurczowej lewej komory (patrz punkt 5.1). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Uwagi ogólne Nie należy podawać produktu leczniczego Entresto jednocześnie z inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE) lub z antagonistą receptora angiotensyny II (ang. angiotensin receptor blocker, ARB). Nie wolno rozpoczynać podawania produktu leczniczego Entresto przez co najmniej 36 godzin od przerwania leczenia inhibitorem ACE (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5) ze względu na potencjalne ryzyko obrzęku naczynioruchowego podczas jednoczesnego leczenia inhibitorem ACE. Walsartan zawarty w produkcie leczniczym Entresto ma większą biodostępność niż walsartan zawarty w innych lekach dostępnych w obrocie w postaci tabletek (patrz punkt 5.2). W przypadku pominięcia dawki, pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o wyznaczonej porze. Niewydolność serca u dorosłych Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Entresto to jedna tabletka 49 mg/51 mg podawana dwa razy na dobę, z wyjątkiem opisanych niżej sytuacji. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg DawkowaniePo 2-4 tygodniach dawkę tę należy podwoić do dawki docelowej, czyli jednej tabletki 97 mg/103 mg podawanej dwa razy na dobę, w zależności od tolerancji pacjenta (patrz punkt 5.1). Jeśli u pacjenta wystąpią problemy z tolerancją leku (skurczowe ciśnienie krwi [SBP] 95 mmHg, objawy niedociśnienia, hiperkaliemia, zaburzenia czynności nerek), zaleca się dostosowanie jednocześnie podawanych leków, czasowe obniżenie dawki lub przerwanie podawania produktu leczniczego Entresto (patrz punkt 4.4). W badaniu PARADIGM-HF produkt leczniczy Entresto był podawany w połączeniu z innymi lekami stosowanymi w niewydolności serca, zamiast inhibitora ACE lub innego ARB (patrz punkt 5.1). Doświadczenie u pacjentów nieprzyjmujących obecnie inhibitora ACE lub ARB lub przyjmujących małe dawki tych produktów leczniczych jest ograniczone, dlatego u tych pacjentów zaleca się dawkę początkową 24 mg/26 mg dwa razy na dobę i powolne zwiększanie dawki (podwajanie dawki co 3-4 tygodnie) (patrz „Badanie TITRATION” w punkcie 5.1). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg DawkowanieNie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów ze stężeniem potasu w surowicy >5,4 mmol/l lub z SBP <100 mmHg (patrz punkt 4.4). U pacjentów z SBP 100 do 110 mmHg należy rozważyć podanie dawki początkowej 24 mg/26 mg dwa razy na dobę. Niewydolność serca u dzieci W Tabeli 1 przedstawiono dawki zalecane u dzieci i młodzieży. Zalecaną dawkę należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę. Dawkę należy zwiększać co 2-4 tygodnie aż do osiągnięcia dawki docelowej, w zależności od tolerancji pacjenta. Produkt leczniczy Entresto tabletki powlekane nie jest odpowiedni dla dzieci o masie ciała mniejszej niż 40 kg. Dla tych pacjentów dostępny jest produkt leczniczy Entresto w postaci granulatu. Tabela 1 Zalecany schemat zwiększania dawki CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Dawkowanie| Masa ciała pacjenta | Do podawania dwa razy na dobę | | Połowa dawki początkowej * | Dawka początkowa | Dawka pośrednia | Dawka docelowa | | Dzieci i młodzież o masie ciała poniżej 40 kg | 0,8 mg/kg mc.# | 1,6 mg/kg mc.# | 2,3 mg/kg mc.# | 3,1 mg/kg mc.# | | Dzieci i młodzież o masie ciała co najmniej 40 kg, mniej niż50 kg | 0,8 mg/kg mc.# | 24 mg/26 mg | 49 mg/51 mg | 72 mg/78 mg | | Dzieci i młodzież o masie ciała co najmniej 50 kg | 24 mg/26 mg | 49 mg/51 mg | 72 mg/78 mg | 97 mg/103 mg |
CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Dawkowanie* Połowa dawki początkowej jest zalecana u pacjentów, którzy nie przyjmują inhibitora ACE lub ARB lub którzy przyjmują małe dawki tych produktów leczniczych, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (wyliczony wskaźnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] <60 ml/min/1,73 m 2 ) i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz szczególne populacje pacjentów). #Dawki 0,8 mg/kg mc., 1,6 mg/kg mc., 2,3 mg/kg mc. i 3,1 mg/kg mc. odnoszą się do łącznej ilości sakubitrylu i walsartanu i należy je podawać w postaci granulatu. U pacjentów nieprzyjmujących obecnie inhibitora ACE lub ARB bądź przyjmujących małe dawki tych produktów leczniczych zaleca się zastosowanie połowy dawki początkowej. U dzieci i młodzieży o masie ciała od 40 kg do mniej niż 50 kg zaleca się dawkę początkową wynoszącą 0,8 mg/kg mc. dwa razy na dobę (podawaną w postaci granulatu). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg DawkowaniePo rozpoczęciu leczenia dawkę należy zwiększać do osiągnięcia standardowej dawki początkowej zgodnie z zalecanym schematem zwiększania dawki podanym w Tabeli 1 i dostosowywać ją co 3-4 tygodnie. Na przykład dziecko o masie ciała 25 kg, które wcześniej nie przyjmowało inhibitora ACE powinno rozpoczynać leczenie połową standardowej dawki początkowej, co odpowiada dawce 20 mg (25 kg 0,8 mg/kg mc.) dwa razy na dobę, podawanej w postaci granulatu. Po zaokrągleniu do najbliższej liczby całych kapsułek dawka ta odpowiada 2 kapsułkom po 6 mg/6 mg sakubitrylu/walsartanu podawanym dwa razy na dobę. Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów ze stężeniem potasu w surowicy >5,3 mmol/l lub z SBP <5-tego percentyla dla wieku pacjenta. Jeśli u pacjentów wystąpią problemy z tolerancją leczenia (SBP <5-tego percentyla dla wieku pacjenta, objawowa hipotensja, hiperkaliemia, zaburzenia czynności nerek), zaleca się dostosowanie dawki przyjmowanych jednocześnie produktów leczniczych, czasowe zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia produktem Entresto (patrz punkt 4.4). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg DawkowanieSzczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku dawka leku powinna być dostosowana do stanu czynnościowego nerek. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 60-90 ml/min/1,73 m 2 ). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m 2 ) należy rozważyć podanie połowy dawki początkowej. Ponieważ doświadczenie kliniczne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) jest ograniczone (patrz punkt 5.1), produkt leczniczy Entresto należy stosować z zachowaniem ostrożności i zaleca się stosowanie połowy dawki początkowej. U dzieci i młodzieży o masie ciała od 40 kg do mniej niż 50 kg zaleca się stosowanie dawki początkowej 0,8 mg/kg mc. dwa razy na dobę (podawanej w postaci granulatu). Po rozpoczęciu leczenia dawkę należy zwiększać zgodnie z zalecanym schematem zwiększania dawki co 2-4 tygodnie. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg DawkowanieBrak jest doświadczenia ze stosowaniem produktu leczniczego Entresto u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, dlatego stosowanie produktu leczniczego Entresto w tej grupie pacjentów nie jest zalecane. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki, gdy produkt leczniczy Entresto jest podawany pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A w skali Child-Pugh). Doświadczenie kliniczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B w skali Child-Pugh) lub z wartościami aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)/ aminotransferazy alaninowej (AlAT) powyżej dwukrotności górnej granicy normy jest ograniczone. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Entresto u tych pacjentów i zaleca się stosowanie połowy dawki początkowej (patrz punkty 4.4 i 5.2). U dzieci i młodzieży o masie ciała od 40 kg do mniej niż 50 kg zaleca się stosowanie dawki początkowej 0,8 mg/kg mc. dwa razy na dobę (podawanej w postaci granulatu). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg DawkowaniePo rozpoczęciu leczenia dawkę należy zwiększać zgodnie z zalecanym schematem zwiększania dawki co 2-4 tygodnie. Produkt leczniczy Entresto jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, marskością żółciową lub cholestazą (stopnia C w skali Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Entresto u dzieci w wieku poniżej 1. roku życia . Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Entresto może być podawany z pokarmem lub bez (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać popijając szklanką wody. Nie zaleca się dzielenia lub rozkruszania tabletek. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE (patrz punkty 4.4 i 4.5). Produktu leczniczego Entresto nie wolno stosować do 36 godzin od zakończenia terapii inhibitorem ACE. Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorem ACE lub ARB (patrz punkt 4.4). Dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zawierających aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.4 i 4.5). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, marskość żółciowa i cholestaza (patrz punkt 4.2). Drugi lub trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.6). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) Leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem z inhibitorem ACE jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.3). Nie wolno rozpoczynać leczenia sakubitrylem/walsartanem do 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki inhibitora ACE. Po przerwaniu stosowania sakubitrylu/walsartanu nie wolno rozpoczynać leczenia inhibitorem ACE do 36 godzin od zażycia ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Nie zaleca się leczenia skojarzonego sakubitrylem/walsartanem z bezpośrednimi inhibitorami reniny, takimi jak aliskiren (patrz punkt 4.5). Leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem z produktami leczniczymi zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.3 i 4.5). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Specjalne środki ostrozności Produkt leczniczy Entresto zawiera walsartan i dlatego nie należy go stosować jednocześnie z innym produktem leczniczym zawierającym ARB (patrz punkty 4.2 i 4.5). Niedociśnienie Nie należy rozpoczynać leczenia do chwili, gdy SBP wyniesie 100 mmHg u dorosłych pacjentów lub ≥5-tego percentyla SBP dla wieku u dzieci i młodzieży. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z SBP poniżej tych wartości (patrz punkt 5.1). U dorosłych pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem podczas badań klinicznych zgłaszano przypadki objawowego niedociśnienia (patrz punkt 4.8), zwłaszcza u pacjentów w wieku 65 lat, pacjentów z chorobami nerek i pacjentów z małym SBP (<112 mmHg). Rozpoczynając leczenie lub podczas zwiększania dawki sakubitrylu/walsartanu należy rutynowo monitorować ciśnienie krwi. Jeśli wystąpi niedociśnienie, zaleca się tymczasowe stopniowe zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania sakubitrylu/walsartanu (patrz punkt 4.2). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Specjalne środki ostroznościNależy rozważyć dostosowanie dawki leków moczopędnych, jednocześnie podawanych leków przeciwnadciśnieniowych oraz leczenie innych przyczyn niedociśnienia (np. hipowolemii). Wystąpienie objawowego niedociśnienia jest bardziej prawdopodobne u pacjentów odwodnionych, np. w wyniku leczenia moczopędnego, diety z ograniczoną podażą soli, biegunki lub wymiotów. Przed rozpoczęciem leczenia sakubitrylem/walsartanem należy skorygować niedobór sodu i (lub) płynów, jednak podejmując działania korygujące należy wziąć pod uwagę ryzyko przewodnienia. Zaburzenia czynności nerek Ocena stanu pacjentów z niewydolnością serca powinna zawsze obejmować ocenę czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ryzyko wystąpienia niedociśnienia jest większe (patrz punkt 4.2). Doświadczenie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (wyliczony GFR <30 ml/min/1,73m 2 ) jest bardzo ograniczone i ci pacjenci mogą podlegać największemu ryzyku niedociśnienia (patrz punkt 4.2). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Specjalne środki ostroznościBrak jest doświadczenia u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i stosowanie sakubitrylu/walsartanu w tej grupie pacjentów nie jest zalecane. Pogorszenie czynności nerek Stosowanie sakubitrylu/walsartanu może być związane z pogorszeniem czynności nerek. Ryzyko to może być dodatkowo zwiększone w przypadku odwodnienia lub jednoczesnego stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć stopniowe zmniejszenie dawki u pacjentów, u których wystąpi klinicznie istotne pogorszenie czynności nerek. Hiperkaliemia Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli stężenie potasu w surowicy jest >5,4 mmol/l u dorosłych pacjentów i >5,3 mmol/l u dzieci i młodzieży. Stosowanie sakubitrylu/walsartanu może być związane ze zwiększonym ryzykiem hiperkaliemii, chociaż może również wystąpić hipokaliemia (patrz punkt 4.8). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Specjalne środki ostroznościZaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy, szczególnie u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak zaburzenia czynności nerek, cukrzyca lub hipoaldosteronizm, oraz u pacjentów stosujących dietę bogatą w potas lub u pacjentów przyjmujących antagonistów receptora mineralokortykoidowego (patrz punkt 4.2). Jeśli u pacjentów wystąpi klinicznie istotna hiperkaliemia, zaleca się dostosowanie jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych lub tymczasowe stopniowe zmniejszenie dawek bądź przerwanie podawania. Jeśli stężenie potasu w surowicy wyniesie >5,4 mmol/l, należy rozważyć przerwanie leczenia. Obrzęk naczynioruchowy U pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego. Jeśli wystąpi obrzęk naczynioruchowy, należy natychmiast przerwać stosowanie sakubitrylu/walsartanu i rozpocząć odpowiednie leczenie oraz monitorowanie pacjenta aż do całkowitego i trwałego ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Specjalne środki ostroznościNie wolno wznawiać leczenia. W przypadkach potwierdzonego obrzęku naczynioruchowego z obrzmieniem ograniczonym do twarzy i warg, stan ten na ogół ustępował bez leczenia, chociaż podanie leków antyhistaminowych łagodziło objawy. Obrzęk naczynioruchowy przebiegający z obrzękiem krtani może zagrażać życiu. Gdy obrzęk dotyczy języka, głośni lub krtani, które mogą spowodować niedrożność dróg oddechowych, należy szybko zastosować odpowiednie leczenie, np. podanie roztworu adrenaliny w stężeniu 1 mg/1 ml (0,3-0,5 ml) i (lub) odpowiednie postępowanie udrażniające drogi oddechowe. Pacjenci z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie nie uczestniczyli w badaniach. Z uwagi na możliwość zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania sakubitrylu/walsartanu u tych pacjentów. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Specjalne środki ostroznościSakubitryl/walsartan jest przeciwwskazany u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie związanym z wcześniejszym stosowaniem inhibitora ACE lub ARB bądź u pacjentów z dziedzicznym lub idiopatycznym obrzękiem naczynioworuchowym (patrz punkt 4.3). Pacjenci rasy czarnej są bardziej podatni na wystąpienie obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.8). Pacjenci ze zwężeniem tętnicy nerkowej Sakubitryl/walsartan mogą zwiększać stężenie mocznika we krwi i stężenie kreatyniny w surowicy u pacjentów z obustronnym lub jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej i zaleca się monitorowanie czynności nerek. Pacjenci w IV klasie czynnościowej wg New York Heart Association (NYHA) Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie sakubitrylem/walsartanem u pacjentów w IV klasie czynnościowej wg NYHA ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne w tej populacji. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Specjalne środki ostroznościPeptyd natriuretyczny typu B (BNP) BNP nie jest właściwym biomarkerem niewydolności serca u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem, ponieważ jest on substratem neprylizyny (patrz punkt 5.1). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Doświadczenie kliniczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B w skali Child-Pugh) lub z wartościami AST/ALT powyżej dwukrotności górnej granicy normy jest ograniczone. U tych pacjentów ekspozycja na lek może być zwiększona, a bezpieczeństwo stosowania nie zostało ustalone. Dlatego zaleca się ostrożność podając lek tym pacjentom (patrz punkt 4.2 i 5.2). Sakubitryl/walsartan są przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, marskością żółciową lub cholestazą (stopnia C w skali Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Specjalne środki ostroznościZaburzenia psychiczne Ze stosowaniem sakubitrylu/walsartanu wiązało się występowanie zdarzeń niepożądanych ze strony OUN takich jak omamy, paranoja i zaburzenia snu, które występowały w kontekście zaburzeń psychotycznych. Jeśli u pacjenta wystąpią takie zdarzenia, należy rozważyć zakończenie leczenia sakubitrylem/walsartanem. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę 97 mg/103 mg, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje skutkujące przeciwwskazaniem do stosowania Inhibitory ACE Jednoczesne stosowanie sakubitrylu/walsartanu i inhibitorów ACE jest przeciwwskazane, ponieważ jednoczesne zahamowanie neprylizyny (NEP) i ACE może zwiększać ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Nie wolno rozpoczynać leczenia sakubitrylem/walsartanem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki inhibitora ACE. Nie wolno rozpoczynać leczenia inhibitorem ACE wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu (patrz punkty 4.2 i 4.3). Aliskiren Jednoczesne stosowanie sakubitrylu/walsartanu i produktów leczniczych zawierających aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR<60 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkt 4.3). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg InterakcjeLeczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem z bezpośrednimi inhibitorami reniny, takimi jak aliskiren nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Skojarzenie sakubitrylu/walsartanu z aliskirenem może być związane z większą częstością występowania takich działań niepożądanych jak niedociśnienie, hiperkaliemia i pogorszenie czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) (patrz punkty 4.3 i 4.4). Interakcje powodujące, że leczenie skojarzone jest niezalecane Sakubitryl/walsartan zawiera walsartan i dlatego nie należy go stosować jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi ARB (patrz punkt 4.4). Interakcje wymagające środków ostrożności Substraty OATP1B1 i OATP1B3, np. statyny Dane in vitro wskazują, że sakubitryl hamuje transportery OATP1B1 i OATP1B3. Produkt leczniczy Entresto może zatem zwiększać AUC substratów OATP1B1 i OATP1B3, takich jak statyny. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg InterakcjeJednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu zwiększało C max atorwastatyny i jej metabolitów nawet 2-krotnie, a w przypadku AUC wzrost ten był nawet 1,3-krotny. Należy zachować ostrożność podając sakubitryl/walsartan jednocześnie ze statynami. Podczas stosowania symwastatyny jednocześnie z produktem Entresto nie zaobserwowano istotnej klinicznie interakcji. Inhibitory PDE5, w tym syldenafil Przyjęcie pojedynczej dawki syldenafilu w stanie stabilnego wysycenia sakubitrylu/walsartanu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym było związane z istotnie większym obniżeniem ciśnienia krwi w porównaniu z monoterapią sakubitrylem/walsartanem. Dlatego należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie syldenafilem lub innym inhibitorem PDE5 u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem. Potas Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (triamterenu, amylorydu), antagonistów receptora mineralokortykoidowego (np. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Interakcjespironolaktonu, eplerenonu), suplementów potasu, substytutów soli zawierających potas lub innych środków (takich jak heparyna) może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy oraz do zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy. W przypadku jednoczesnego stosowania sakubitrylu/walsartanu z tymi środkami zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.4). Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy -2 (COX-2) U pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów odwodnionych (w tym osób przyjmujących leki moczopędne) lub pacjentów z obniżoną czynnością nerek jednoczesne stosowanie sakubitrylu/walsartanu i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek. Dlatego zaleca się monitorowanie czynności nerek podczas rozpoczynania lub modyfikacji leczenia u pacjentów stosujących sakubitryl/walsartan jednocześnie z NLPZ (patrz punkt 4.4). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg InterakcjeLit Odnotowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i jego toksyczności podczas jednoczesnego stosowania litu z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II, w tym sakubitrylem/walsartanem. Dlatego nie zaleca się takiego leczenia skojarzonego. Jeśli takie leczenie skojarzone okaże się konieczne, zaleca się staranne monitorowanie stężenia litu w surowicy. W przypadku jednoczesnego stosowania leku moczopędnego, ryzyko toksyczności litu może się zwiększyć. Furosemid Jednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu i furosemidu nie miało wpływu na farmakokinetykę sakubitrylu/walsartanu, ale zmniejszało wartości C max i AUC furosemidu odpowiednio o 50% i 28%. O ile nie obserwowano istotnych zmian w objętości moczu, wydalanie sodu z moczem było zmniejszone po 4 godzinach i 24 godzinach od jednoczesnego podania. Przeciętna dawka dobowa furosemidu nie była zmieniana od dawki wyjściowej do końca badania PARADIGM-HF u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg InterakcjeAzotany, np. nitrogliceryna Nie obserwowano interakcji pomiędzy sakubitrylem/walsartanem a dożylnie podawaną nitrogliceryną w odniesieniu do redukcji ciśnienia krwi. Jednoczesne podawanie nitrogliceryny i sakubitrylu/walsartanu było związane z różnicą w częstości akcji serca pomiędzy grupami leczenia wynoszącą 5 uderzeń na minutę w porównaniu z monoterapią nitrogliceryną. Podobny wpływ na częstość akcji serca może wystąpić, gdy sakubitryl/walsartan jest podawany jednocześnie z azotanami w postaci podjęzykowej, doustnej lub przezskórnej. Na ogół nie ma konieczności dostosowania dawki. Transportery OATP i MRP2 Aktywne metabolity sakubitrylu (LBQ657) i walsartanu są substratami OATP1B1, OATP1B3, OAT1 i OAT3; walsartan jest także substratem MRP2. Dlatego jednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu i inhibitorów OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (np. ryfampicyny, cyklosporyny), OAT1 (np. tenofowiru, cydofowiru) lub MRP2 (np. rytonawiru) może zwiększać AUC LBQ657 lub walsartanu. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg InterakcjeNależy zachować należytą ostrożność podczas rozpoczynania lub kończenia jednoczesnego leczenia takimi produktami leczniczymi. Metformina Jednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu z metforminą powodowało zmniejszenie zarówno C max , jak i AUC metforminy o 23%. Znaczenie kliniczne tych danych jest nieznane. Dlatego rozpoczynając leczenie sakubitrylem/walsartanem u pacjentów otrzymujących metforminę należy ocenić stan kliniczny pacjentów. Brak istotnych interakcji Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji, gdy sakubitryl/walsartan były podawane jednocześnie z digoksyną, warfaryną, hydrochlorotiazydem, amlodypiną, omeprazolem, karwedilolem lub skojarzeniem lewonorgestrelu/etynyloestradiolu. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Stosowanie sakubitrylu/walsartanu nie jest zalecane w pierwszym trymestrze ciąży i jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3). Walsartan Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działań teratogennych po narażeniu na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są jednoznaczne; nie można jednak wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Mimo braku danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka związanego z podaniem ARB, podobne ryzyko może występować w tej grupie produktów leczniczych. Jeśli ciągłe leczenie ARB nie jest niezbędne, pacjentki planujące ciążę powinny przejść na leczenie innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie ARB należy natychmiast przerwać i w razie konieczności rozpocząć alternatywną terapię. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęWiadomo, że narażenie na ARB w drugim i trzecim trymestrze ciąży wywołuje toksyczne działanie na płód (osłabienie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i toksyczne działania u noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemię). W przypadku narażenia na ARB od drugiego trymestru ciąży, zaleca się ultrasonograficzną kontrolę czynności nerek i czaszki. Niemowlęta, których matki przyjmowały ARB należy uważnie obserwować w celu wykrycia niedociśnienia (patrz punkt 4.3). Sakubitryl Brak jest danych dotyczących stosowania sakubitrylu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Sakubitryl/walsartan Brak jest danych dotyczących stosowania sakubitrylu/walsartanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, którym podawano sakubitryl/walsartan wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sakubitryl/walsartan przenika do mleka ludzkiego. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęSkładniki produktu leczniczego Entresto, sakubitryl i walsartan, przenikały do mleka karmiących szczurów (patrz punkt 5.3). Ze względu na ryzyko działań niepożądanych u noworodków/dzieci karmionych piersią, nie zaleca się stosowania leku podczas karmienia piersią. Należy podjąć decyzję, czy zaprzestać karmienia piersią, czy przerwać stosowanie produktu leczniczego Entresto podczas karmienia piersią, biorąc pod uwagę znaczenie stosowania sakubitrylu/walsartanu dla matki. Płodność Brak jest dostępnych danych dotyczących wpływu sakubitrylu+walsartanu na płodność człowieka. Nie wykazano zaburzeń płodności w badaniach z tym lekiem na samcach i samicach szczura (patrz punkt 5.3). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Skojarzenie sakubitrylu z walsartanem wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy pamiętać, że sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub uczucie zmęczenia. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u dorosłych podczas leczenia sakubitrylem/walsartanem była niedociśnienie (17,6%), hiperkaliemia (11,6%) i zaburzenia czynności nerek (10,1%) (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego (0,5%) (patrz opis wybranych działań niepożądanych). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały przedstawione według klasyfikacji układów i narządów oraz według częstości występowania, poczynając od najczęstszych zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane uszeregowano według zmniejszającego się nasilenia. Tabela 2 Wykaz działań niepożądanych CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów | Terminologia zalecana | Kategoria częstości | | Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Niedokrwistość | Często | | Zaburzenia układu immunologicznego | Nadwrażliwość | Niezbyt często | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Hiperkaliemia* | Bardzo często | | Hipokaliemia | Często | | Hipoglikemia | Często | | Hiponatremia | Niezbyt często | | Zaburzenia psychiczne | Omamy** | Rzadko | | Zaburzenia snu | Rzadko | | Paranoja | Bardzo rzadko | | Zaburzenia układu nerwowego | Zawroty głowy | Często | | Ból głowy | Często | | Omdlenia | Często | | Ortostatyczne zawroty głowy | Niezbyt często | | Zaburzenia ucha i błędnika | Zawroty głowy | Często | | Zaburzenia naczyniowe | Niedociśnienie* | Bardzo często | | Hipotonia ortostatyczna | Często | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Kaszel | Często | | Zaburzenia żołądka i jelit | Biegunka | Często | | Nudności | Często | | Zapalenie żołądka | Często | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Świąd | Niezbyt często | | Wysypka | Niezbyt często | | Obrzęk naczynioruchowy* | Niezbyt często | | Zaburzenia nerek i dróg moczowych | Zaburzenia czynności nerek* | Bardzo często | | Niewydolność nerek (niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek) | Często | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Uczucie zmęczenia | Często | | Osłabienie | Często |
CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Działania niepożądane*Patrz opis wybranych działań niepożądanych. **W tym omamy słuchowe i wzrokowe Opis wybranych działań niepożądanych Obrzęk naczynioruchowy U pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego. W badaniu PARADIGM-HF obrzęk naczynioruchowy zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem w porównaniu z 0,2% pacjentów leczonych enalaprylem. Większą częstość występowania obrzęku naczynioruchowego zgłaszano u pacjentów rasy czarnej leczonych sakubitrylem/walsartanem (2,4%) i enalaprylem (0,5%) (patrz punkt 4.4). Hiperkaliemia i stężenie potasu w surowicy W badaniu PARADIGM-HF hiperkaliemię i stężenia potasu w surowicy >5,4 mmol/l zgłaszano odpowiednio u 11,6% i 19,7% pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem oraz u 14,0% i 21,1% pacjentów leczonych enalaprylem. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Działania niepożądaneCiśnienie krwi W badaniu PARADIGM-HF niedociśnienie i klinicznie istotne niskie skurczowe ciśnienie krwi (<90 mmHg oraz spadek o >20 mmHg względem wartości wyjściowych) zgłaszano odpowiednio u 17,6% i 4,76% pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem w porównaniu z 11,9% i 2,67% pacjentów leczonych enalaprylem. Zaburzenia czynności nerek W badaniu PARADIGM-HF zaburzenia czynności nerek były zgłaszane u 10,1% pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem i 11,5% pacjentów leczonych enalaprylem. Dzieci i młodzież W badaniu PANORAMA-HF bezpieczeństwo stosowania sakubitrylu/walsartanu w porównaniu z enalaprylem oceniano w randomizowanym, 52-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną stosującą aktywne leczenie, w którym uczestniczyło 375 dzieci i młodzieży z niewydolnością serca w wieku od 1. miesiąca życia do <18 lat. Profil bezpieczeństwa obserwowany u dzieci i młodzieży w wieku od 1. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Działania niepożądanemiesiąca życia do <18 lat, otrzymujących leczenie sakubitrylem/walsartanem był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u dorosłych pacjentów. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia były ograniczone. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby lub zaburzeniami czynności nerek w stopniu umiarkowanym do ciężkiego są ograniczone. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Dane dotyczące przedawkowania u ludzi są ograniczone. U zdrowych dorosłych ochotników badano podanie pojedynczej dawki 583 mg sakubitrylu/617 mg walsartanu oraz dawek wielokrotnych wynoszących 437 mg sakubitrylu/463 mg walsartanu (14 dni) i były one dobrze tolerowane. Najbardziej prawdopodobnym objawem przedawkowania jest niedociśnienie, z uwagi na obniżenie ciśnienia krwi wywołane działaniem sakubitrylu/walsartanu. Należy zastosować leczenie objawowe. Ten produkt leczniczy prawdopodobnie nie jest usuwany z ustroju podczas hemodializy z uwagi na wysoki stopień wiązania z białkami (patrz punkt 5.2). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające na układ renina-angiotensyna; antagoniści receptora angiotensyny II, inne mieszaniny, kod ATC: C09DX04 Mechanizm działania Skojarzenie sakubitrylu/walsartanu charakteryzuje się mechanizmem działania właściwym dla blokera receptora angiotensyny i inhibitora neprylizyny poprzez jednoczesne hamowanie neprylizyny (obojętnej endopeptydazy; NEP) za pośrednictwem LBQ657, aktywnego metabolitu proleku sakubitrylu oraz poprzez blokowanie receptora angiotensyny II typu 1 (AT1) przez walsartan. Komplementarne korzyści dla układu sercowo-naczyniowego związane ze stosowaniem sakubitrylu/walsartanu u pacjentów z niewydolnością serca przypisuje się zwiększeniu stężenia peptydów rozkładanych przez neprylizynę, takich jak peptydy natriuretyczne (NP), przez LBQ657 i jednoczesnemu zahamowaniu działania angiotensyny II przez walsartan. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamiczneDziałanie NP polega na aktywacji związanych z błoną receptorów sprzężonych z cyklazą guanylową, co skutkuje zwiększeniem stężenia przekaźnika II rzędu, cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP), co może prowadzić do rozszerzenia naczyń, wydalania sodu z moczem i diurezy, zwiększenia wskaźnika przesączania kłębuszkowego i przepływu krwi przez nerki, zahamowania uwalniania reniny i aldosteronu, zmniejszenia aktywności układu współczulnego oraz działań zapobiegających przerostowi i włóknieniu. Walsartan hamuje niekorzystne działanie angiotensyny II na układ sercowo-naczyniowy i nerki poprzez selektywną blokadę receptora AT1, a także hamuje uwalnianie aldosteronu zależne od angiotensyny II. Zapobiega to długotrwałej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron, która mogłaby spowodować zwężenie naczyń, zatrzymanie sodu i płynów przez nerki, aktywację wzrostu i proliferacji komórek, a w konsekwencji nieprawidłową przebudowę układu sercowo-naczyniowego. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamiczneDziałanie farmakodynamiczne Działanie farmakodynamiczne sakubitrylu/walsartanu było oceniane po podaniu pojedynczej dawki leku i dawek wielokrotnych osobom zdrowym i pacjentom z niewydolnością serca, i odpowiada ono jednoczesnemu zahamowaniu neprylizyny i blokadzie układu RAA. W 7-dniowym badaniu kontrolowanym walsartanem u pacjentów ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (HFrEF) podanie sakubitrylu/walsartanu spowodowało początkowe nasilenie natriurezy, zwiększenie stężenia cGMP w moczu oraz zmniejszenie osoczowego stężenia środkowego fragmentu propeptydu natriuretycznego typu A(MR-proANP) i N-końcowego propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) w porównaniu z walsartanem. W 21-dniowym badaniu z udziałem pacjentów z HFrEF skojarzenie sakubitrylu z walsartanem znamiennie zwiększało stężenie ANP i cGMP w moczu oraz stężenie cGMP w osoczu, a także zmniejszało osoczowe stężenia NT-proBNP, aldosteronu i endoteliny-1 w porównaniu z wartościami wyjściowymi. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamiczneRównież receptor AT1 był blokowany, o czym świadczyło zwiększenie aktywności reniny w osoczu i zwiększenie stężenia reniny w osoczu. W badaniu PARADIGM-HF skojarzenie sakubitrylu z walsartanem w porównaniu z enalaprylem, zmniejszało stężenie NT-proBNP w osoczu, natomiast zwiększało stężenie BNP w osoczu i stężenie cGMP w moczu. W badaniu PANORAMA-HF obserwowano zmniejszenie stężenia NT-proBNP w 4 i 12 tygodniu w grupie leczonej sakubitrylem/walsartanem (40,2% i 49,8%) i w grupie leczonej enalaprylem (18,0% i 44,9%) w porównaniu ze stanem początkowym. Stężenie NT-proBNP dalej zmniejszało się w trakcie badania osiągając po 52 tygodniach redukcję o 65,1% w grupie leczonej sakubitrylem/walsartanem i o 61,6% w grupie leczonej enalaprylem w porównaniu z wartościami wyjściowymi. BNP nie jest właściwym biomarkerem niewydolności serca u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem, ponieważ BNP jest substratem neprylizyny (patrz punkt 4.4). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamiczneNT-proBNP nie jest substratem neprylizyny i dlatego jest bardziej odpowiednim biomarkerem. W szczegółowym badaniu klinicznym poświęconym QTc, przeprowadzonym z udziałem zdrowych mężczyzn, pojedyncze dawki sakubitrylu/walsartanu w wysokości 194 mg sakubitrylu/206 mg walsartanu i 583 mg sakubitrylu/617 mg walsartanu nie mały wpływu na repolaryzację serca. Neprylizyna jest jednym z licznych enzymów uczestniczących w klirensie amyloidu-β (Aβ) w mózgu i płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF). Podawanie zdrowym ochotnikom sakubitrylu/walsartanu w dawce 194 mg sakubitrylu/206 mg walsartanu raz na dobę przez dwa tygodnie wiązało się ze zwiększeniem stężenia Aβ1-38 w CSF w porównaniu z placebo; nie odnotowano zmian w stężeniach Aβ1-40 i 1-42 w CSF. Znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane (patrz punkt 5.3). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W niektórych publikacjach dawki 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg i 97 mg/103 mg określano odpowiednio jako dawki 50, 100 i 200 mg. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamiczneBadanie PARADIGM-HF Badanie PARADIGM-HF, podstawowe badanie rejestracyjne III fazy, było międzynarodowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem z udziałem 8 442 pacjentów, porównującym sakubitryl/walsartan z enalaprylem. Leki te podawano dorosłym pacjentom z przewlekłą niewydolnością serca stopnia II-IV wg klasyfikacji NYHA i zmniejszoną frakcją wyrzutową (frakcja wyrzutowa lewej komory [LVEF] ≤40%, później zmieniona na 35%), oprócz innych leków stosowanych w niewydolności serca. Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy stanowił zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych (CV) lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca (HF). Pacjenci z SBP <100 mmHg, ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zostali wykluczeni podczas kwalifikacji i dlatego ich dane nie były badane prospektywnie. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamiczneW okresie przed badaniem, pacjenci otrzymywali właściwe leczenie standardowymi lekami, do których należały inhibitory ACE /ARB (>99%), leki beta-adrenolityczne (94%), antagoniści receptora mineralokortykoidowego (58%) i diuretyki (82%). Mediana czasu obserwacji wyniosła 27 miesięcy, a pacjenci byli leczeni przez okres do 4,3 roku. Przed rozpoczęciem sekwencyjnego, pojedynczo zaślepionego okresu wstępnego, pacjentom odstawiono inhibitor ACE lub ARB. W okresie wstępnym badania, pacjenci otrzymywali leczenie enalaprylem w dawce 10 mg dwa razy na dobę, a następnie rozpoczynali pojedynczo zaślepione leczenie sakubitrylem/walsartanem w dawce 100 mg dwa razy na dobę, którą zwiększano do 200 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.8, w którym podano informacje o przypadkach przerwania leczenia w tym okresie). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamiczneNastępnie pacjenci zostali zrandomizowani do podwójnie zaślepionego okresu badania, w którym otrzymywali sakubitryl/walsartan w dawce 200 mg lub enalapryl w dawce 10 mg dwa razy na dobę [sakubitryl/walsartan (n=4 209); enalapryl (n=4 233)]. Średni wiek badanej populacji wyniósł 64 lata, a 19% pacjentów było w wieku 75 lat lub starszych. W chwili randomizacji 70% pacjentów zakwalifikowano do stopnia II wg klasyfikacji NYHA, 24% do stopnia III, a 0,7% do stopnia IV. Średnia wartość LVEF wyniosła 29%, a u 963 pacjentów (11,4%) początkowa wartość LVEF wyniosła >35% i 40%. W grupie leczonej sakubitrylem/walsartanem 76% pacjentów pozostawało na docelowej dawce wynoszącej 200 mg dwa razy na dobę pod koniec badania (średnia dawka dobowa 375 mg). W grupie enalaprylu 75% pacjentów pozostawało na dawce docelowej 10 mg dwa razy na dobę pod koniec badania (średnia dawka dobowa 18,9 mg). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamiczneSkojarzenie sakubitrylu z walsartanem miało przewagę nad enalaprylem, zmniejszając ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca do 21,8%, w porównaniu z 26,5% pacjentami leczonymi enalaprylem. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 4,7% dla złożonego punktu końcowego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca, 3,1% dla samego zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych i 2,8% dla pierwszej hospitalizacji z powodu HF. Względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 20% w porównaniu z enalaprylem (patrz Tabela 3). Działanie to obserwowano na wczesnym etapie leczenia i utrzymywało się ono przez cały czas trwania badania (patrz Rycina 1). Oba elementy składowe przyczyniły się do zmniejszenia ryzyka. Nagła śmierć stanowiła 45% zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i jej ryzyko było zmniejszone o 20% u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem w porównaniu z pacjentami leczonymi enalaprylem (współczynnik ryzyka [HR] 0,80; p=0,0082). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamiczneZaburzenie czynności serca jako pompy stanowiło 26% zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i jego ryzyko było zmniejszone o 21% u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem w porównaniu z pacjentami leczonymi enalaprylem (HR 0,79; p=0,0338). Zmniejszenie ryzyka było konsekwentnie obserwowane we wszystkich podgrupach wyodrębnionych ze względu na: płeć, wiek, rasę, położenie geograficzne, stopień niewydolności serca w klasyfikacji NYHA (II/III), frakcję wyrzutową, czynność nerek, występowanie cukrzycy lub nadciśnienia, wcześniejsze leczenie niewydolności serca i migotanie przedsionków. Skojarzenie sakubitrylu z walsartanem poprawiało przeżycie przy znamiennym zmniejszeniu śmiertelności z dowolnej przyczyny o 2,8% (sakubitryl/walsartan, 17%, enalapryl, 19,8%). Względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 16% w porównaniu z enalaprylem (patrz Tabela 3). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamiczneTabela 3 Wpływ leczenia na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy, jego składowe i śmiertelność całkowitą podczas mediany obserwacji wynoszącej 27 miesięcy CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamiczne | Sakubitryl/w alsartann=4 187 CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamicznen (%) Enalapryl n=4 212 CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamicznen (%) Współczynnik ryzyka (95% CI) Względne zmniejsze nie ryzyka Wartość p *** Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmujący zgon CV i hospitalizacje z powodu niewydolności serca * 914 (21,83) 1 117 (26,52) 0,80 (0,73; 0,87) 20% 0,0000002 Poszczególne składowe pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego Zgon CV** 558 (13,33) 693 (16,45) 0,80 (0,71; 0,89) 20% 0,00004 Pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca 537 (12,83) 658 (15,62) 0,79 (0,71; 0,89) 21% 0,00004 Drugorzędowy punkt końcowy Śmiertelność całkowita 711 (16,98) 835 (19,82) 0,84 (0,76; 0,93) 16% 0,0005 *Pierwszorzędowy punkt końcowy definiowano jako czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia czyli zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca. **Zgon CV obejmuje wszystkich pacjentów, którzy zmarli do daty stanowiącej punkt odcięcia obserwacji, niezależnie od wcześniejszych hospitalizacji. ***Jednostronna wartość p CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamicznePełna analizowana grupa Estymator KM dla skumulowanej częstości niewydolności serca (%) Estymator KM dla skumulowanej częstości niewydolności serca (%) Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera przedstawiające pierwszorzędowy złożony punkt końcowy i jego składową, zgon CV CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamiczne| Entresto 4187 | 3922 | 3663 3018 | 2257 | 1544 | 896 | 249 | Entresto 4187 | 4056 | 3891 | 3282 | 2478 | 1716 | 1005 | 280 | | Enalapril 4212 | 3883 | 3579 2922 | 2123 | 1488 | 853 | 236 | Enalapril 4212 | 4051 | 3860 | 3231 | 2410 | 1726 | 994 | 279 |
CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamiczneCzas do wystąpienia zgonu CV lub pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca w badaniu PARADIGM-HF 40. Czas do wystąpienia zgonu CV w badaniu PARADIGM-HF 40 30. Enalapryl (n=4212) Entresto (n=4187) 30. Enalapryl (n=4212) Entresto (n=4187) p<0,0001 HR (95%CI): 0,799 (0,715; 0,893) 20 p<0,0001 10. HR (95%CI): 0,798 (0,731; 0,871) 20 10 0 0 0 180 360 540 720 900 1080 1260 0 180 360 540 720 900 1080 1260 Czas od randomizacji (dni) Liczba pacjentów podlegających ryz yku Czas od randomizacji (dni) Liczba pacjentów podlegających ryzyku CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamiczneBadanie TITRATION Badanie TITRATION było 12-tygodniowym badaniem bezpieczeństwa i tolerancji z udziałem 538 pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (stopnia II-IV wg klasyfikacji NYHA) i zaburzeniami funkcji skurczowej (frakcja wyrzutowa lewej komory ≤35%), którzy przed włączeniem do badania nie otrzymywali inhibitora ACE lub terapii ARB bądź przyjmowali różne dawki inhibitorów ACE lub ARB. Pacjenci otrzymywali dawkę początkową sakubitrylu/walsartanu w wysokości 50 mg dwa razy na dobę, po czym dawkę tę stopniowo zwiększano do 100 mg dwa razy na dobę, a następnie do dawki docelowej 200 mg dwa razy na dobę w ciągu 3 lub 6 tygodni. Więcej pacjentów nieotrzymujących wcześniej leczenia inhibitorem ACE lub ARB, bądź otrzymujących leczenie małymi dawkami (odpowiadającymi <10 mg enalaprylu/dobę) było w stanie osiągnąć i utrzymać leczenie dawką 200 mg sakubitrylu/walsartanu, gdy dawkę tę osiągano w ciągu 6 tygodni (84,8%) w porównaniu z pacjentami, u których dawkę stopniowo zwiększano w okresie 3 tygodni (73,6%). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamiczneOgółem 76% pacjentów osiągnęło i utrzymało leczenie dawką docelową sakubitrylu/walsartanu wynoszącą 200 mg dwa razy na dobę, bez przerywania leczenia ani zmniejszania dawki przez 12 tygodni. Dzieci i młodzież PANORAMA-HF Badanie III fazy PANORAMA-HF było międzynarodowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, porównującym leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem z enalaprylem u 375 dzieci i młodzieży w wieku od 1. miesiąca życia do <18 lat, z niewydolnością serca spowodowaną zaburzeniami czynności skurczowej lewej komory (LVEF ≤45% lub frakcją skracania ≤22,5%). Głównym celem badania było ustalenie, czy sakubitryl/walsartan miał przewagę nad enalaprylem u dzieci i młodzieży z HF w okresie leczenia trwającym 52 tygodnie, na podstawie punktu końcowego opartego na uszeregowanej ocenie globalnej. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamicznePierwszorzędowy punkt końcowy oparty na uszeregowanej ocenie globalnej uzyskiwano dokonując oceny pacjentów (od wyników najgorszych do najlepszych) uwzględniając takie zdarzenia kliniczne, jak zgon, rozpoczęcie mechanicznego podtrzymywania czynności życiowych, skierowanie na pilną transplantację serca, pogorszenie HF, miary wydolności czynnościowej (wyniki w klasyfikacji NYHA/ROSS) i objawy niewydolności serca zgłaszane przez pacjenta (skala ogólnego wrażenia w ocenie pacjenta [ang. Patient Global Impression Scale, PGIS]). Pacjenci z systemową prawą komorą lub pojedynczymi komorami oraz pacjenci z kardiomiopatią restrykcyjną lub przerostową byli wykluczeni z badania. Docelowa dawka podtrzymująca sakubitrylu/walsartanu wynosiła 2,3 mg/kg mc. dwa razy na dobę u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia oraz 3,1 mg/kg mc. dwa razy na dobę u pacjentów w wieku od 1. roku życia do <18 lat, przy czym dawka maksymalna wynosiła 200 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamiczneDocelowa dawka podtrzymująca enalaprylu wynosiła 0,15 mg/kg mc. dwa razy na dobę u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia i 0,2 mg/kg mc. dwa razy na dobę u pacjentów w wieku od 1. roku życia do <18 lat, przy czym maksymalna dawka wynosiła 10 mg dwa razy na dobę. W badaniu 9 pacjentów było w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia, 61 pacjentów było w wieku od 1. roku życia do <2 lat, 85 pacjentów było w wieku od 2 lat do <6 lat, a 220 pacjentów było w wieku od 6 do <18 lat. W punkcie początkowym 15,7% pacjentów było w I klasie czynnościowej według NYHA/ROSS, 69,3% pacjentów było w II klasie czynnościowej, 14,4% pacjentów było w III klasie czynnościowej, a 0,5% było w klasie IV. Średnia wartość LVEF wyniosła 32%. Najczęstsze przyczyny niewydolności serca miały związek z występowaniem kardiomiopatii (63,5%). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamicznePrzed udziałem w badaniu pacjenci byli najczęściej leczeni inhibitorami ACE/ARB (93%), lekami beta- adrenolitycznymi (70%), antagonistami aldosteronu (70%) i lekami moczopędnymi (84%). Iloraz szans Manna-Whitneya dla pierwszorzędowego punktu końcowego opartego na uszeregowanej ocenie globalnej wyniósł 0,907 (95% CI 0,75, 1,14), liczbowo przemawiając na korzyść leczenia skojarzonego sakubitrylem/walsartanem (patrz Tabela 4). Sakubitryl/walsartan i enalapryl wykazywały porównywalną klinicznie znaczącą poprawę w odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych, czyli zmiany klasy czynnościowej według NYHA/ROSS i wyniku w skali PGIS w porównaniu ze stanem wyjściowym. Po 52 tygodniach zmiany dotyczące klas czynnościowych według NYHA/ROSS względem stanu początkowego przedstawiały się następująco: poprawa u 37,7% i 34,0%; bez zmian u 50,6% i 56,6%; pogorszenie u 11,7% i 9,4% pacjentów leczonych odpowiednio sakubitrylem/walsartanem i enalaprylem. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamicznePodobnie, zmiany wyniku w skali PGIS względem wartości początkowych przedstawiały się następująco: poprawa u 35,5% i 34,8%; bez zmian u 48,0% i 47,5%; pogorszenie u 16,5% i 17,7% pacjentów leczonych odpowiednio sakubitrylem/walsartanem i enalaprylem. Stężenie NT-proBNP znacznie zmniejszyło się w obu grupach terapeutycznych względem wartości początkowych. Wielkość redukcji stężenia NT-proBNP po zastosowaniu produktu leczniczego Entresto była podobna do analogicznych wartości obserwowanych u dorosłych pacjentów z niewydolnością serca w badaniu PARADIGM HF. Ponieważ leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem spowodowało poprawę wyników terapii i zmniejszenie stężenia NT-proBNP w badaniu PARADIGM-HF, zmniejszenie stężenia NT-proBNP w połączeniu z poprawą w zakresie objawów i parametrów czynnościowych obserwowane w badaniu PANORAMA- HF względem stanu wyjściowego uznano za słuszną podstawę pozwalającą wnioskować o wystąpieniu korzyści klinicznych u dzieci i młodzieży z niewydolnością serca. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamiczneOcena skuteczności sakubitrylu/walsartanu u pacjentów w wieku poniżej 1. roku życia nie była możliwa ze względu na za małą liczbę pacjentów w tej grupie wiekowej. Tabela 4 Wpływ leczenia na pierwszorzędowy punkt końcowy oparty na uszeregowanej ocenie globalnej w badaniu PANORAMA-HF CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamiczne | Sakubitryl/walsartan N=187 | Enalapryl N=188 | Wpływ leczenia | | Pierwszorzędowy | Prawdopodobieństwo | Prawdopodobieństwo | Iloraz szans** | | punkt końcowy | korzystnego wyniku | korzystnego wyniku | (95% CI) | | oparty na | leczenia (%)* | leczenia (%)* | | | uszeregowanej | | | | | ocenie globalnej | 52,4 | 47,6 | 0,907 (0,72; 1,14) |
CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamiczne*Prawdopodobieństwo korzystnego wyniku leczenia lub prawdopodobieństwo z rozkładu Manna- Whitneya (ang. Mann-Whitney probability, MWP) w odniesieniu do danej terapii obliczano na podstawie odsetka wygranych w porównaniach parami wyniku uszeregowanej oceny globalnej pomiędzy pacjentami leczonymi sakubitrylem/walsartanem a pacjentami leczonymi enalaprylem (każdy wyższy wynik liczy się jako jedna wygrana, a każdy równy wynik liczy się jako pół wygranej). **Iloraz szans Manna-Whitneya obliczono dzieląc szacunkową wartość MWP dla enalaprylu przez szacunkową wartość MWP dla sakubitrylu/walsartanu, przy czym iloraz szans <1 przemawia na korzyść sakubitrylu/walsartanu, a >1 – na korzyść enalaprylu. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Walsartan wchodzący w skład sakubitrylu/walsartanu ma większą biodostępność niż walsartan zawarty w innych lekach w postaci tabletek dostępnych na rynku; 26 mg, 51 mg i 103 mg walsartanu zawartego w sakubitrylu/walsartanie jest równoważne odpowiednio 40 mg, 80 mg i 160 mg walsartanu zawartego w innych produktach w postaci tabletek dostępnych na rynku. Populacja osób dorosłych Wchłanianie Po podaniu doustnym sakubitryl/walsartan dysocjuje na walsartan i prolek, sakubitryl. Sakubitryl jest dalej metabolizowany do aktywnego metabolitu, LBQ657. Związki te osiągają maksymalne stężenia w osoczu odpowiednio po 2 godzinach, 1 godzinie i 2 godzinach. Szacuje się, że bezwzględna biodostępność sakubitrylu i walsartanu po podaniu doustnym wynosi odpowiednio ponad 60% i 23%. Po leczeniu sakubitrylem/walsartanem według schematu dawkowania dwa razy na dobę, stężenie stacjonarne sakubitrylu, LBQ657 i walsartanu osiągano w ciągu trzech dni. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakokinetyczneW stanie stacjonarnym nie dochodzi do istotnej kumulacji sakubitrylu i walsartanu, natomiast obserwuje się 1,6-krotną kumulację LBQ657. Podanie z posiłkiem nie ma klinicznie istotnego wpływu na AUC sakubitrylu, LBQ657 i walsartanu. Sakubitryl/walsartan może być podawany z pokarmem lub bez. Dystrybucja Sakubitryl, LBQ657 i walsartan w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza (94-97%). Porównanie ekspozycji osocza i CSF wykazało, że LBQ657 przenika przez barierę krew-mózg w ograniczonym stopniu (0,28%). Średnia pozorna objętość dystrybucji walsartanu i sakubitrylu wyniosła odpowiednio 75 litrów do 103 litrów. Metabolizm Sakubitryl jest łatwo przekształcany do LBQ657 przez karboksyloesterazy 1b i 1c; LBQ657 nie jest dalej metabolizowany w znaczącym stopniu. Walsartan podlega minimalnym przemianom metabolicznym, ponieważ zaledwie około 20% dawki jest odzyskiwane w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano metabolit hydroksylowy walsartanu w małych stężeniach (<10%). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakokinetyczneZ uwagi na minimalny metabolizm sakubitrylu i walsartanu za pośrednictwem enzymów CYP450, nie należy spodziewać się, by jednoczesne podawanie produktów leczniczych oddziałujących na enzymy CYP450 miało wpływ na farmakokinetykę. Badania metabolizmu w warunkach in vitro wskazują na niski potencjał do wystąpienia interakcji opartych na CYP450, ponieważ metabolizm sakubitrylu/walsartanu za pośrednictwem enzymów CYP450 jest ograniczony. Skojarzenie sakubitrylu z walsartanem nie indukuje ani nie hamuje aktywności enzymów CYP450. Eliminacja Po podaniu doustnym 52-68% sakubitrylu (głównie w postaci LBQ657) oraz ~13% walsartanu i jego metabolitów jest wydalanych z moczem; 37-48% sakubitrylu (głównie w postaci LBQ657) oraz 86% walsartanu i jego metabolitów jest wydalane z kałem. Sakubitryl, LBQ657 i walsartan są eliminowane z osocza ze średnim okresem półtrwania (T ½ ) wynoszącym odpowiednio około 1,43 godzin, 11,48 godzin i 9,90 godzin. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakokinetyczneLiniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka sakubitrylu, LBQ657 i walsartanu była w przybliżeniu liniowa w zakresie badanych dawek sakubitrylu/walsartanu wynoszących od 24 mg sakubitrylu/26 mg walsartanu do 97 mg sakubitrylu/103 mg walsartanu. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Ekspozycja na LBQ657 i walsartan zwiększa się u pacjentów w wieku powyżej 65 lat odpowiednio o 42% i 30% w porównaniu z pacjentami w młodszym wieku. Zaburzenia czynności nerek Obserwowano korelację pomiędzy czynnością nerek a AUC LBQ657 u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu łagodnym do ciężkiego. AUC LBQ657 u pacjentów z umiarkowanymi (30 ml/min/1,73 m 2 eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 ) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (15 ml/min/1,73 m 2 eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) było 1,4 razy i 2,2 razy większe w porównaniu z pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (60 ml/min/1,73 m 2 eGFR <90 ml/min/1,73 m 2 ), stanowiącymi największą grupę pacjentów włączonych do badania PARADIGM-HF. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakokinetyczneAUC walsartanu było podobne u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Nie przeprowadzono badań u pacjentów poddawanych dializie. Jednak LBQ657 i walsartan w dużym stopniu wiążą się z białkami osocza i dlatego jest mało prawdopodobne, aby mogły być one skutecznie usunięte z ustroju podczas dializy. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego ekspozycja na sakubitryl zwiększyła się odpowiednio 1,5- i 3,4- krotnie, ekspozycja na LBQ657 zwiększyła się 1,5- i 1,9-krotnie, a ekspozycja na walsartan zwiększyła się 1,2-krotnie i 2,1-krotnie w porównaniu do podania leku odpowiadającym im zdrowym ochotnikom. Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego, ekspozycja na wolne stężenia LBQ657 zwiększyła się odpowiednio 1,47- i 3,08-krotnie, a ekspozycja na wolne stężenia walsartanu zwiększyła się odpowiednio 1,09- i 2,20-krotnie w porównaniu do podania leku odpowiadającym im zdrowym ochotnikom. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakokinetyczneNie badano sakubitrylu/walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, żółciową marskością wątroby lub cholestazą (patrz punkty 4.3 i 4.4). Wpływ płci Farmakokinetyka sakubitrylu/walsartanu (sakubitryl, LBQ657 i walsartan) jest podobna u mężczyzn i kobiet. Populacja dzieci i młodzieży Farmakokinetykę sakubitrylu/walsartanu oceniano u dzieci i młodzieży z niewydolnością serca w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia oraz od 1. roku życia do <18 lat i ocena ta wskazywała, że profil farmakokinetyki sakubitrylu/walsartanu u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych jest podobny. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne (w tym badania z poszczególnymi składnikami, sakubitrylem i walsartanem i (lub) skojarzeniem sakubitrylu z walsartanem), wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości i wpływu na płodność nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Płodność, reprodukcja i rozwój Leczenie sakubitrylem/walsartanem podczas organogenezy spowodowało zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu szczurów po podaniu dawek ≥49 mg sakubitrylu/51 mg walsartanu/kg mc./dobę (≤0,72-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi [MRHD] na podstawie AUC) i królików po podaniu dawek ≥4,9 mg sakubitrylu/5,1 mg walsartanu/kg mc./dobę (2-krotność i 0,03-krotność MRHD odpowiednio na podstawie AUC walsartanu i LBQ657). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieLek ma działanie teratogenne, co stwierdzono na podstawie niewielkiej częstości występowania wodogłowia u płodów związanego z podaniem dawek toksycznych dla matki, obserwowanego u królików po podaniu sakubitrylu/walsartanu w dawce ≥4,9 mg sakubitrylu/5,1 mg walsartanu/kg mc./dobę. U płodów królika po podaniu dawki bez działań toksycznych na matkę (1,46 mg sakubitrylu/1,54 mg walsartanu/kg mc./dobę) obserwowano zaburzenia w układzie sercowo-naczyniowym (głównie kardiomegalię). U królików po podaniu sakubitrylu/walsartanu w dawce 4,9 mg sakubitrylu/5,1 mg walsartanu/kg mc./dobę obserwowano niewielki wzrost występowania dwóch zmian w kośćcu płodu (zniekształcenie jednego z segmentów mostka płodowego, dwudzielne kostnienie segmentów mostka). Działania niepożądane sakubitrylu/walsartanu na zarodek i płód przypisuje się antagonistycznemu wpływowi na receptor angiotensyny (patrz punkt 4.6). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieLeczenie sakubitrylem podczas organogenezy skutkowało śmiertelnością zarodka i płodu oraz toksycznym wpływem na zarodek i płód (zmniejszona masa ciała płodu i wady kośćca) u królików, którym podawano dawki powodujące toksyczny wpływ na matkę (500 mg/kg mc./dobę; 5,7-krotność MRHD na podstawie pola AUC LBQ657). Po podaniu dawek >50 mg/kg mc./dobę obserwowano niewielkie uogólnione opóźnienia kostnienia. Tej obserwacji nie uważa się za działanie niepożądane. Nie stwierdzono dowodów na toksyczne działanie na zarodek i płód lub działanie teratogenne u szczurów leczonych sakubitrylem. Najwyższe stężenie sakubitrylu, po którym nie obserwowano działań niepożądanych na zarodek i płód (NOAEL) wyniosło przynajmniej 750 mg/kg mc./dobę u szczurów i 200 mg/kg mc./dobę u królików (2,2-krotność MRHD na podstawie pola AUC LBQ657). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieBadania przed- i pourodzeniowego rozwoju szczurów, przeprowadzone z podaniem sakubitrylu w dużych dawkach do 750 mg/kg mc./dobę (2,2-krotność MRHD na podstawie AUC) i walsartanu w dawkach do 600 mg/kg mc./dobę (0,86-krotność MRHD na podstawie AUC) wskazują, że leczenie sakubitrylem/walsartanem podczas organogenezy, ciąży i laktacji może wpływać na rozwój i przeżycie potomstwa. Inne wyniki badań przedklinicznych Sakubitryl/walsartan Wpływ sakubitrylu/walsartanu na stężenia amyloidu-β w płynie mózgowo-rdzeniowym i tkance mózgowej oceniano u młodych (2-4 letnich) osobników małp cynomolgus leczonych sakubitrylem/walsartanem (24 mg sakubitrylu/26 mg walsartanu/kg mc./dobę) przez dwa tygodnie. W tym badaniu klirens Aβ z płynu mózgowo-rdzeniowego małp cynomolgus był zmniejszony, powodując zwiększenie stężenia Aβ1-40, 1-42 i 1-38 w płynie mózgowo-rdzeniowym; nie stwierdzono analogicznego zwiększenia stężenia Aβ w mózgu. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieNie obserwowano zwiększenia stężenia Aβ1-40 i 1-42 w płynie mózgowo-rdzeniowym w dwutygodniowym badaniu z udziałem zdrowych ochotników (patrz punkt 5.1). Ponadto, badanie toksykologiczne przeprowadzone na małpach cynomolgus leczonych sakubitrylem/walsartanem podawanym w dawce 146 mg sakubitrylu/154 mg walsartanu/kg mc./dobę przez 39 tygodni nie wykazało obecności blaszek amyloidowych w mózgu. W tym badaniu nie dokonano jednak ilościowego pomiaru zawartości amyloidu. Sakubitryl U młodych szczurów leczonych sakubitrylem (w 7. do 70. dnia po urodzeniu) odnotowano spowolnienie rozwoju masy kości i wydłużenia się kości związanych z wiekiem przy około 2-krotnie większej ekspozycji na aktywny metabolit sakubitrylu, LBQ657, ustalanej na podstawie AUC, w oparciu o dawkę sakubitrylu/walsartanu stosowaną u dzieci i młodzieży w badaniach klinicznych, wynoszącą 3,1 mg/kg mc. dwa razy na dobę. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieMechanizm występowania tych zjawisk u młodych osobników szczura, a w konsekwencji ich znaczenie dla populacji dzieci i młodzieży są nieznane. Badanie przeprowadzone na dorosłych osobnikach szczura wykazało jedynie minimalny przejściowy efekt hamujący na gęstość mineralną kości i brak takiego wpływu na wszelkie inne parametry istotne dla wzrostu kości, co wskazuje na brak istotnego wpływu sakubitrylu na kości w populacji pacjentów dorosłych w normalnych warunkach. Nie można jednak wykluczyć łagodnego przejściowego wpływu sakubitrylu na wczesną fazę gojenia się złamań u dorosłych. Dane kliniczne uzyskane u dzieci i młodzieży (badanie PANORAMA-HF) nie wykazały dowodów na wpływ sakubitrylu/walsartanu na masę ciała, wzrost, obwód głowy i częstość złamań. Gęstość kości nie była mierzona w tym badaniu. Jednak dane dotyczące długotrwałego stosowania u dzieci i młodzieży w odniesieniu do wzrostu (kości) i częstości złamań nie są dostępne. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieWalsartan U młodych osobników szczura leczonych walsartanem (w 7. do 70. dnia po urodzeniu) nawet tak małe dawki jak 1 mg/kg mc./dobę powodowały utrzymujące się, nieodwracalne zmiany w nerkach polegające na występowaniu nefropatii cewek nerkowych (której niekiedy towarzyszyła martwica nabłonka cewek nerkowych) i poszerzeniu miednicy. Te zmiany w nerkach są spodziewanym, nadmiernym działaniem farmakologicznym inhibitorów konwertazy angiotensyny i antagonisty receptora angiotensyny II typu 1; działania takie obserwuje się w przypadku podawania szczurom w pierwszych 13 dniach życia. Okres ten pokrywa się z 36-tygodniową ciążą u ludzi, która sporadycznie może wydłużyć się do 44 tygodni od poczęcia dziecka. U ludzi osiąganie dojrzałości czynnościowej przez nerki jest procesem trwającym nieprzerwanie w ciągu pierwszego roku życia. Dlatego nie można wykluczyć znaczenia klinicznego tych obserwacji dla dzieci w wieku poniżej 1. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieroku życia, natomiast dane przedkliniczne nie wskazują na występowanie zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 1. roku życia. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Krospowidon, typ A Magnezu stearynian Talk Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka Entresto 24 mg/26 mg tabletki powlekane Hypromeloza, typ 2910 (3 mPa·s) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol (4000) Talk Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek czarny (E 172) Entresto 49 mg/51 mg tabletki powlekane Hypromeloza, typ 2910 (3 mPa·s) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol (4000) Talk Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Entresto 97 mg/103 mg tabletki powlekane Hypromeloza, typ 2910 (3 mPa·s) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol (4000) Talk Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek czarny (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Dane farmaceutycznePrzechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z PVC/PVDC. Entresto 24 mg/26 mg tabletki powlekane Wielkość opakowań: 14, 20, 28, 56 lub 196 tabletek powlekanych i opakowania zbiorcze zawierające 196 (7 opakowań po 28) tabletek powlekanych. Entresto 49 mg/51 mg tabletki powlekane Wielkość opakowań: 14, 20, 28, 56, 168 lub 196 tabletek powlekanych i opakowania zbiorcze zawierające 168 (3 opakowania po 56) lub 196 (7 opakowań po 28) tabletek powlekanych. Entresto 97 mg/103 mg tabletki powlekane Wielkość opakowań: 14, 20, 28, 56, 168 lub 196 tabletek powlekanych i opakowania zbiorcze zawierające 168 (3 opakowania po 56) lub 196 (7 opakowań po 28) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Entresto 24 mg/26 mg tabletki powlekane Entresto 49 mg/51 mg tabletki powlekane Entresto 97 mg/103 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Entresto 24 mg/ 26 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 24,3 mg sakubitrylu i 25,7 mg walsartanu (w postaci kompleksu soli sodowych sakubitrylu i walsartanu). Entresto 49 mg/51 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 48,6 mg sakubitrylu i 51,4 mg walsartanu (w postaci kompleksu soli sodowych sakubitrylu i walsartanu). Entresto 97 mg/103 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 97,2 mg sakubitrylu i 102,8 mg walsartanu (w postaci kompleksu soli sodowych sakubitrylu i walsartanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Entresto 24 mg/26 mg tabletki powlekane Fioletowo-biała, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana ze ściętymi krawędziami, bez linii podziału, z wytłoczonym oznakowaniem „NVR” po jednej stronie i „LZ” po drugiej stronie tabletki. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaPrzybliżone wymiary tabletki to 13,1 mm x 5,2 mm. Entresto 49 mg/51 mg tabletki powlekane Bladożółta, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana ze ściętymi krawędziami, bez linii podziału, z wytłoczonym oznakowaniem „NVR” po jednej stronie i „L1” po drugiej stronie tabletki. Przybliżone wymiary tabletki to 13,1 mm x 5,2 mm. Entresto 97 mg/103 mg tabletki powlekane Jasnoróżowa, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana ze ściętymi krawędziami, bez linii podziału, z wytłoczonym oznakowaniem „NVR” po jednej stronie i napisem „L11” po drugiej stronie tabletki. Przybliżone wymiary tabletki to 15,1 mm x 6,0 mm. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Niewydolność serca u dorosłych Produkt leczniczy Entresto jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w leczeniu objawowej, przewlekłej niewydolności serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (patrz punkt 5.1). Niewydolność serca u dzieci i młodzieży Produkt leczniczy Entresto jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku jednego roku i starszych w leczeniu objawowej, przewlekłej niewydolności serca z zaburzeniami czynności skurczowej lewej komory (patrz punkt 5.1). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Uwagi ogólne Nie należy podawać produktu leczniczego Entresto jednocześnie z inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE) lub z antagonistą receptora angiotensyny II (ang. angiotensin receptor blocker, ARB). Nie wolno rozpoczynać podawania produktu leczniczego Entresto przez co najmniej 36 godzin od przerwania leczenia inhibitorem ACE (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5) ze względu na potencjalne ryzyko obrzęku naczynioruchowego podczas jednoczesnego leczenia inhibitorem ACE. Walsartan zawarty w produkcie leczniczym Entresto ma większą biodostępność niż walsartan zawarty w innych lekach dostępnych w obrocie w postaci tabletek (patrz punkt 5.2). W przypadku pominięcia dawki, pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o wyznaczonej porze. Niewydolność serca u dorosłych Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Entresto to jedna tabletka 49 mg/51 mg podawana dwa razy na dobę, z wyjątkiem opisanych niżej sytuacji. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg DawkowaniePo 2-4 tygodniach dawkę tę należy podwoić do dawki docelowej, czyli jednej tabletki 97 mg/103 mg podawanej dwa razy na dobę, w zależności od tolerancji pacjenta (patrz punkt 5.1). Jeśli u pacjenta wystąpią problemy z tolerancją leku (skurczowe ciśnienie krwi [SBP] 95 mmHg, objawy niedociśnienia, hiperkaliemia, zaburzenia czynności nerek), zaleca się dostosowanie jednocześnie podawanych leków, czasowe obniżenie dawki lub przerwanie podawania produktu leczniczego Entresto (patrz punkt 4.4). W badaniu PARADIGM-HF produkt leczniczy Entresto był podawany w połączeniu z innymi lekami stosowanymi w niewydolności serca, zamiast inhibitora ACE lub innego ARB (patrz punkt 5.1). Doświadczenie u pacjentów nieprzyjmujących obecnie inhibitora ACE lub ARB lub przyjmujących małe dawki tych produktów leczniczych jest ograniczone, dlatego u tych pacjentów zaleca się dawkę początkową 24 mg/26 mg dwa razy na dobę i powolne zwiększanie dawki (podwajanie dawki co 3-4 tygodnie) (patrz „Badanie TITRATION” w punkcie 5.1). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg DawkowanieNie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów ze stężeniem potasu w surowicy >5,4 mmol/l lub z SBP <100 mmHg (patrz punkt 4.4). U pacjentów z SBP 100 do 110 mmHg należy rozważyć podanie dawki początkowej 24 mg/26 mg dwa razy na dobę. Niewydolność serca u dzieci W Tabeli 1 przedstawiono dawki zalecane u dzieci i młodzieży. Zalecaną dawkę należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę. Dawkę należy zwiększać co 2-4 tygodnie aż do osiągnięcia dawki docelowej, w zależności od tolerancji pacjenta. Produkt leczniczy Entresto tabletki powlekane nie jest odpowiedni dla dzieci o masie ciała mniejszej niż 40 kg. Dla tych pacjentów dostępny jest produkt leczniczy Entresto w postaci granulatu. Tabela 1 Zalecany schemat zwiększania dawki CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Dawkowanie| Masa ciała pacjenta | Do podawania dwa razy na dobę | | Połowa dawki początkowej * | Dawka początkowa | Dawka pośrednia | Dawka docelowa | | Dzieci i młodzież o masie ciała poniżej 40 kg | 0,8 mg/kg mc.# | 1,6 mg/kg mc.# | 2,3 mg/kg mc.# | 3,1 mg/kg mc.# | | Dzieci i młodzież o masie ciała co najmniej 40 kg, mniej niż50 kg | 0,8 mg/kg mc.# | 24 mg/26 mg | 49 mg/51 mg | 72 mg/78 mg | | Dzieci i młodzież o masie ciała co najmniej 50 kg | 24 mg/26 mg | 49 mg/51 mg | 72 mg/78 mg | 97 mg/103 mg |
CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Dawkowanie* Połowa dawki początkowej jest zalecana u pacjentów, którzy nie przyjmują inhibitora ACE lub ARB lub którzy przyjmują małe dawki tych produktów leczniczych, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (wyliczony wskaźnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] <60 ml/min/1,73 m 2 ) i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz szczególne populacje pacjentów). #Dawki 0,8 mg/kg mc., 1,6 mg/kg mc., 2,3 mg/kg mc. i 3,1 mg/kg mc. odnoszą się do łącznej ilości sakubitrylu i walsartanu i należy je podawać w postaci granulatu. U pacjentów nieprzyjmujących obecnie inhibitora ACE lub ARB bądź przyjmujących małe dawki tych produktów leczniczych zaleca się zastosowanie połowy dawki początkowej. U dzieci i młodzieży o masie ciała od 40 kg do mniej niż 50 kg zaleca się dawkę początkową wynoszącą 0,8 mg/kg mc. dwa razy na dobę (podawaną w postaci granulatu). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg DawkowaniePo rozpoczęciu leczenia dawkę należy zwiększać do osiągnięcia standardowej dawki początkowej zgodnie z zalecanym schematem zwiększania dawki podanym w Tabeli 1 i dostosowywać ją co 3-4 tygodnie. Na przykład dziecko o masie ciała 25 kg, które wcześniej nie przyjmowało inhibitora ACE powinno rozpoczynać leczenie połową standardowej dawki początkowej, co odpowiada dawce 20 mg (25 kg 0,8 mg/kg mc.) dwa razy na dobę, podawanej w postaci granulatu. Po zaokrągleniu do najbliższej liczby całych kapsułek dawka ta odpowiada 2 kapsułkom po 6 mg/6 mg sakubitrylu/walsartanu podawanym dwa razy na dobę. Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów ze stężeniem potasu w surowicy >5,3 mmol/l lub z SBP <5-tego percentyla dla wieku pacjenta. Jeśli u pacjentów wystąpią problemy z tolerancją leczenia (SBP <5-tego percentyla dla wieku pacjenta, objawowa hipotensja, hiperkaliemia, zaburzenia czynności nerek), zaleca się dostosowanie dawki przyjmowanych jednocześnie produktów leczniczych, czasowe zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia produktem Entresto (patrz punkt 4.4). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg DawkowanieSzczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku dawka leku powinna być dostosowana do stanu czynnościowego nerek. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 60-90 ml/min/1,73 m 2 ). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m 2 ) należy rozważyć podanie połowy dawki początkowej. Ponieważ doświadczenie kliniczne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) jest ograniczone (patrz punkt 5.1), produkt leczniczy Entresto należy stosować z zachowaniem ostrożności i zaleca się stosowanie połowy dawki początkowej. U dzieci i młodzieży o masie ciała od 40 kg do mniej niż 50 kg zaleca się stosowanie dawki początkowej 0,8 mg/kg mc. dwa razy na dobę (podawanej w postaci granulatu). Po rozpoczęciu leczenia dawkę należy zwiększać zgodnie z zalecanym schematem zwiększania dawki co 2-4 tygodnie. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg DawkowanieBrak jest doświadczenia ze stosowaniem produktu leczniczego Entresto u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, dlatego stosowanie produktu leczniczego Entresto w tej grupie pacjentów nie jest zalecane. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki, gdy produkt leczniczy Entresto jest podawany pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A w skali Child-Pugh). Doświadczenie kliniczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B w skali Child-Pugh) lub z wartościami aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)/ aminotransferazy alaninowej (AlAT) powyżej dwukrotności górnej granicy normy jest ograniczone. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Entresto u tych pacjentów i zaleca się stosowanie połowy dawki początkowej (patrz punkty 4.4 i 5.2). U dzieci i młodzieży o masie ciała od 40 kg do mniej niż 50 kg zaleca się stosowanie dawki początkowej 0,8 mg/kg mc. dwa razy na dobę (podawanej w postaci granulatu). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg DawkowaniePo rozpoczęciu leczenia dawkę należy zwiększać zgodnie z zalecanym schematem zwiększania dawki co 2-4 tygodnie. Produkt leczniczy Entresto jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, marskością żółciową lub cholestazą (stopnia C w skali Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Entresto u dzieci w wieku poniżej 1. roku życia . Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Entresto może być podawany z pokarmem lub bez (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać popijając szklanką wody. Nie zaleca się dzielenia lub rozkruszania tabletek. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE (patrz punkty 4.4 i 4.5). Produktu leczniczego Entresto nie wolno stosować do 36 godzin od zakończenia terapii inhibitorem ACE. Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorem ACE lub ARB (patrz punkt 4.4). Dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zawierających aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.4 i 4.5). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, marskość żółciowa i cholestaza (patrz punkt 4.2). Drugi lub trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.6). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) Leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem z inhibitorem ACE jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.3). Nie wolno rozpoczynać leczenia sakubitrylem/walsartanem do 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki inhibitora ACE. Po przerwaniu stosowania sakubitrylu/walsartanu nie wolno rozpoczynać leczenia inhibitorem ACE do 36 godzin od zażycia ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Nie zaleca się leczenia skojarzonego sakubitrylem/walsartanem z bezpośrednimi inhibitorami reniny, takimi jak aliskiren (patrz punkt 4.5). Leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem z produktami leczniczymi zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.3 i 4.5). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Specjalne środki ostrozności Produkt leczniczy Entresto zawiera walsartan i dlatego nie należy go stosować jednocześnie z innym produktem leczniczym zawierającym ARB (patrz punkty 4.2 i 4.5). Niedociśnienie Nie należy rozpoczynać leczenia do chwili, gdy SBP wyniesie 100 mmHg u dorosłych pacjentów lub ≥5-tego percentyla SBP dla wieku u dzieci i młodzieży. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z SBP poniżej tych wartości (patrz punkt 5.1). U dorosłych pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem podczas badań klinicznych zgłaszano przypadki objawowego niedociśnienia (patrz punkt 4.8), zwłaszcza u pacjentów w wieku 65 lat, pacjentów z chorobami nerek i pacjentów z małym SBP (<112 mmHg). Rozpoczynając leczenie lub podczas zwiększania dawki sakubitrylu/walsartanu należy rutynowo monitorować ciśnienie krwi. Jeśli wystąpi niedociśnienie, zaleca się tymczasowe stopniowe zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania sakubitrylu/walsartanu (patrz punkt 4.2). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Specjalne środki ostroznościNależy rozważyć dostosowanie dawki leków moczopędnych, jednocześnie podawanych leków przeciwnadciśnieniowych oraz leczenie innych przyczyn niedociśnienia (np. hipowolemii). Wystąpienie objawowego niedociśnienia jest bardziej prawdopodobne u pacjentów odwodnionych, np. w wyniku leczenia moczopędnego, diety z ograniczoną podażą soli, biegunki lub wymiotów. Przed rozpoczęciem leczenia sakubitrylem/walsartanem należy skorygować niedobór sodu i (lub) płynów, jednak podejmując działania korygujące należy wziąć pod uwagę ryzyko przewodnienia. Zaburzenia czynności nerek Ocena stanu pacjentów z niewydolnością serca powinna zawsze obejmować ocenę czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ryzyko wystąpienia niedociśnienia jest większe (patrz punkt 4.2). Doświadczenie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (wyliczony GFR <30 ml/min/1,73m 2 ) jest bardzo ograniczone i ci pacjenci mogą podlegać największemu ryzyku niedociśnienia (patrz punkt 4.2). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Specjalne środki ostroznościBrak jest doświadczenia u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i stosowanie sakubitrylu/walsartanu w tej grupie pacjentów nie jest zalecane. Pogorszenie czynności nerek Stosowanie sakubitrylu/walsartanu może być związane z pogorszeniem czynności nerek. Ryzyko to może być dodatkowo zwiększone w przypadku odwodnienia lub jednoczesnego stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć stopniowe zmniejszenie dawki u pacjentów, u których wystąpi klinicznie istotne pogorszenie czynności nerek. Hiperkaliemia Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli stężenie potasu w surowicy jest >5,4 mmol/l u dorosłych pacjentów i >5,3 mmol/l u dzieci i młodzieży. Stosowanie sakubitrylu/walsartanu może być związane ze zwiększonym ryzykiem hiperkaliemii, chociaż może również wystąpić hipokaliemia (patrz punkt 4.8). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Specjalne środki ostroznościZaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy, szczególnie u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak zaburzenia czynności nerek, cukrzyca lub hipoaldosteronizm, oraz u pacjentów stosujących dietę bogatą w potas lub u pacjentów przyjmujących antagonistów receptora mineralokortykoidowego (patrz punkt 4.2). Jeśli u pacjentów wystąpi klinicznie istotna hiperkaliemia, zaleca się dostosowanie jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych lub tymczasowe stopniowe zmniejszenie dawek bądź przerwanie podawania. Jeśli stężenie potasu w surowicy wyniesie >5,4 mmol/l, należy rozważyć przerwanie leczenia. Obrzęk naczynioruchowy U pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego. Jeśli wystąpi obrzęk naczynioruchowy, należy natychmiast przerwać stosowanie sakubitrylu/walsartanu i rozpocząć odpowiednie leczenie oraz monitorowanie pacjenta aż do całkowitego i trwałego ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Specjalne środki ostroznościNie wolno wznawiać leczenia. W przypadkach potwierdzonego obrzęku naczynioruchowego z obrzmieniem ograniczonym do twarzy i warg, stan ten na ogół ustępował bez leczenia, chociaż podanie leków antyhistaminowych łagodziło objawy. Obrzęk naczynioruchowy przebiegający z obrzękiem krtani może zagrażać życiu. Gdy obrzęk dotyczy języka, głośni lub krtani, które mogą spowodować niedrożność dróg oddechowych, należy szybko zastosować odpowiednie leczenie, np. podanie roztworu adrenaliny w stężeniu 1 mg/1 ml (0,3-0,5 ml) i (lub) odpowiednie postępowanie udrażniające drogi oddechowe. Pacjenci z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie nie uczestniczyli w badaniach. Z uwagi na możliwość zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania sakubitrylu/walsartanu u tych pacjentów. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Specjalne środki ostroznościSakubitryl/walsartan jest przeciwwskazany u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie związanym z wcześniejszym stosowaniem inhibitora ACE lub ARB bądź u pacjentów z dziedzicznym lub idiopatycznym obrzękiem naczynioworuchowym (patrz punkt 4.3). Pacjenci rasy czarnej są bardziej podatni na wystąpienie obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.8). Pacjenci ze zwężeniem tętnicy nerkowej Sakubitryl/walsartan mogą zwiększać stężenie mocznika we krwi i stężenie kreatyniny w surowicy u pacjentów z obustronnym lub jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej i zaleca się monitorowanie czynności nerek. Pacjenci w IV klasie czynnościowej wg New York Heart Association (NYHA) Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie sakubitrylem/walsartanem u pacjentów w IV klasie czynnościowej wg NYHA ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne w tej populacji. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Specjalne środki ostroznościPeptyd natriuretyczny typu B (BNP) BNP nie jest właściwym biomarkerem niewydolności serca u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem, ponieważ jest on substratem neprylizyny (patrz punkt 5.1). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Doświadczenie kliniczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B w skali Child-Pugh) lub z wartościami AST/ALT powyżej dwukrotności górnej granicy normy jest ograniczone. U tych pacjentów ekspozycja na lek może być zwiększona, a bezpieczeństwo stosowania nie zostało ustalone. Dlatego zaleca się ostrożność podając lek tym pacjentom (patrz punkt 4.2 i 5.2). Sakubitryl/walsartan są przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, marskością żółciową lub cholestazą (stopnia C w skali Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Specjalne środki ostroznościZaburzenia psychiczne Ze stosowaniem sakubitrylu/walsartanu wiązało się występowanie zdarzeń niepożądanych ze strony OUN takich jak omamy, paranoja i zaburzenia snu, które występowały w kontekście zaburzeń psychotycznych. Jeśli u pacjenta wystąpią takie zdarzenia, należy rozważyć zakończenie leczenia sakubitrylem/walsartanem. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę 97 mg/103 mg, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje skutkujące przeciwwskazaniem do stosowania Inhibitory ACE Jednoczesne stosowanie sakubitrylu/walsartanu i inhibitorów ACE jest przeciwwskazane, ponieważ jednoczesne zahamowanie neprylizyny (NEP) i ACE może zwiększać ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Nie wolno rozpoczynać leczenia sakubitrylem/walsartanem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki inhibitora ACE. Nie wolno rozpoczynać leczenia inhibitorem ACE wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu (patrz punkty 4.2 i 4.3). Aliskiren Jednoczesne stosowanie sakubitrylu/walsartanu i produktów leczniczych zawierających aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR<60 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkt 4.3). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg InterakcjeLeczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem z bezpośrednimi inhibitorami reniny, takimi jak aliskiren nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Skojarzenie sakubitrylu/walsartanu z aliskirenem może być związane z większą częstością występowania takich działań niepożądanych jak niedociśnienie, hiperkaliemia i pogorszenie czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) (patrz punkty 4.3 i 4.4). Interakcje powodujące, że leczenie skojarzone jest niezalecane Sakubitryl/walsartan zawiera walsartan i dlatego nie należy go stosować jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi ARB (patrz punkt 4.4). Interakcje wymagające środków ostrożności Substraty OATP1B1 i OATP1B3, np. statyny Dane in vitro wskazują, że sakubitryl hamuje transportery OATP1B1 i OATP1B3. Produkt leczniczy Entresto może zatem zwiększać AUC substratów OATP1B1 i OATP1B3, takich jak statyny. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg InterakcjeJednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu zwiększało C max atorwastatyny i jej metabolitów nawet 2-krotnie, a w przypadku AUC wzrost ten był nawet 1,3-krotny. Należy zachować ostrożność podając sakubitryl/walsartan jednocześnie ze statynami. Podczas stosowania symwastatyny jednocześnie z produktem Entresto nie zaobserwowano istotnej klinicznie interakcji. Inhibitory PDE5, w tym syldenafil Przyjęcie pojedynczej dawki syldenafilu w stanie stabilnego wysycenia sakubitrylu/walsartanu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym było związane z istotnie większym obniżeniem ciśnienia krwi w porównaniu z monoterapią sakubitrylem/walsartanem. Dlatego należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie syldenafilem lub innym inhibitorem PDE5 u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem. Potas Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (triamterenu, amylorydu), antagonistów receptora mineralokortykoidowego (np. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Interakcjespironolaktonu, eplerenonu), suplementów potasu, substytutów soli zawierających potas lub innych środków (takich jak heparyna) może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy oraz do zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy. W przypadku jednoczesnego stosowania sakubitrylu/walsartanu z tymi środkami zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.4). Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy -2 (COX-2) U pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów odwodnionych (w tym osób przyjmujących leki moczopędne) lub pacjentów z obniżoną czynnością nerek jednoczesne stosowanie sakubitrylu/walsartanu i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek. Dlatego zaleca się monitorowanie czynności nerek podczas rozpoczynania lub modyfikacji leczenia u pacjentów stosujących sakubitryl/walsartan jednocześnie z NLPZ (patrz punkt 4.4). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg InterakcjeLit Odnotowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i jego toksyczności podczas jednoczesnego stosowania litu z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II, w tym sakubitrylem/walsartanem. Dlatego nie zaleca się takiego leczenia skojarzonego. Jeśli takie leczenie skojarzone okaże się konieczne, zaleca się staranne monitorowanie stężenia litu w surowicy. W przypadku jednoczesnego stosowania leku moczopędnego, ryzyko toksyczności litu może się zwiększyć. Furosemid Jednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu i furosemidu nie miało wpływu na farmakokinetykę sakubitrylu/walsartanu, ale zmniejszało wartości C max i AUC furosemidu odpowiednio o 50% i 28%. O ile nie obserwowano istotnych zmian w objętości moczu, wydalanie sodu z moczem było zmniejszone po 4 godzinach i 24 godzinach od jednoczesnego podania. Przeciętna dawka dobowa furosemidu nie była zmieniana od dawki wyjściowej do końca badania PARADIGM-HF u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg InterakcjeAzotany, np. nitrogliceryna Nie obserwowano interakcji pomiędzy sakubitrylem/walsartanem a dożylnie podawaną nitrogliceryną w odniesieniu do redukcji ciśnienia krwi. Jednoczesne podawanie nitrogliceryny i sakubitrylu/walsartanu było związane z różnicą w częstości akcji serca pomiędzy grupami leczenia wynoszącą 5 uderzeń na minutę w porównaniu z monoterapią nitrogliceryną. Podobny wpływ na częstość akcji serca może wystąpić, gdy sakubitryl/walsartan jest podawany jednocześnie z azotanami w postaci podjęzykowej, doustnej lub przezskórnej. Na ogół nie ma konieczności dostosowania dawki. Transportery OATP i MRP2 Aktywne metabolity sakubitrylu (LBQ657) i walsartanu są substratami OATP1B1, OATP1B3, OAT1 i OAT3; walsartan jest także substratem MRP2. Dlatego jednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu i inhibitorów OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (np. ryfampicyny, cyklosporyny), OAT1 (np. tenofowiru, cydofowiru) lub MRP2 (np. rytonawiru) może zwiększać AUC LBQ657 lub walsartanu. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg InterakcjeNależy zachować należytą ostrożność podczas rozpoczynania lub kończenia jednoczesnego leczenia takimi produktami leczniczymi. Metformina Jednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu z metforminą powodowało zmniejszenie zarówno C max , jak i AUC metforminy o 23%. Znaczenie kliniczne tych danych jest nieznane. Dlatego rozpoczynając leczenie sakubitrylem/walsartanem u pacjentów otrzymujących metforminę należy ocenić stan kliniczny pacjentów. Brak istotnych interakcji Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji, gdy sakubitryl/walsartan były podawane jednocześnie z digoksyną, warfaryną, hydrochlorotiazydem, amlodypiną, omeprazolem, karwedilolem lub skojarzeniem lewonorgestrelu/etynyloestradiolu. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Stosowanie sakubitrylu/walsartanu nie jest zalecane w pierwszym trymestrze ciąży i jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3). Walsartan Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działań teratogennych po narażeniu na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są jednoznaczne; nie można jednak wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Mimo braku danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka związanego z podaniem ARB, podobne ryzyko może występować w tej grupie produktów leczniczych. Jeśli ciągłe leczenie ARB nie jest niezbędne, pacjentki planujące ciążę powinny przejść na leczenie innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie ARB należy natychmiast przerwać i w razie konieczności rozpocząć alternatywną terapię. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęWiadomo, że narażenie na ARB w drugim i trzecim trymestrze ciąży wywołuje toksyczne działanie na płód (osłabienie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i toksyczne działania u noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemię). W przypadku narażenia na ARB od drugiego trymestru ciąży, zaleca się ultrasonograficzną kontrolę czynności nerek i czaszki. Niemowlęta, których matki przyjmowały ARB należy uważnie obserwować w celu wykrycia niedociśnienia (patrz punkt 4.3). Sakubitryl Brak jest danych dotyczących stosowania sakubitrylu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Sakubitryl/walsartan Brak jest danych dotyczących stosowania sakubitrylu/walsartanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, którym podawano sakubitryl/walsartan wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sakubitryl/walsartan przenika do mleka ludzkiego. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęSkładniki produktu leczniczego Entresto, sakubitryl i walsartan, przenikały do mleka karmiących szczurów (patrz punkt 5.3). Ze względu na ryzyko działań niepożądanych u noworodków/dzieci karmionych piersią, nie zaleca się stosowania leku podczas karmienia piersią. Należy podjąć decyzję, czy zaprzestać karmienia piersią, czy przerwać stosowanie produktu leczniczego Entresto podczas karmienia piersią, biorąc pod uwagę znaczenie stosowania sakubitrylu/walsartanu dla matki. Płodność Brak jest dostępnych danych dotyczących wpływu sakubitrylu+walsartanu na płodność człowieka. Nie wykazano zaburzeń płodności w badaniach z tym lekiem na samcach i samicach szczura (patrz punkt 5.3). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Skojarzenie sakubitrylu z walsartanem wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy pamiętać, że sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub uczucie zmęczenia. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u dorosłych podczas leczenia sakubitrylem/walsartanem była niedociśnienie (17,6%), hiperkaliemia (11,6%) i zaburzenia czynności nerek (10,1%) (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego (0,5%) (patrz opis wybranych działań niepożądanych). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały przedstawione według klasyfikacji układów i narządów oraz według częstości występowania, poczynając od najczęstszych zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane uszeregowano według zmniejszającego się nasilenia. Tabela 2 Wykaz działań niepożądanych CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów | Terminologia zalecana | Kategoria częstości | | Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Niedokrwistość | Często | | Zaburzenia układu immunologicznego | Nadwrażliwość | Niezbyt często | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Hiperkaliemia* | Bardzo często | | Hipokaliemia | Często | | Hipoglikemia | Często | | Hiponatremia | Niezbyt często | | Zaburzenia psychiczne | Omamy** | Rzadko | | Zaburzenia snu | Rzadko | | Paranoja | Bardzo rzadko | | Zaburzenia układu nerwowego | Zawroty głowy | Często | | Ból głowy | Często | | Omdlenia | Często | | Ortostatyczne zawroty głowy | Niezbyt często | | Zaburzenia ucha i błędnika | Zawroty głowy | Często | | Zaburzenia naczyniowe | Niedociśnienie* | Bardzo często | | Hipotonia ortostatyczna | Często | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Kaszel | Często | | Zaburzenia żołądka i jelit | Biegunka | Często | | Nudności | Często | | Zapalenie żołądka | Często | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Świąd | Niezbyt często | | Wysypka | Niezbyt często | | Obrzęk naczynioruchowy* | Niezbyt często | | Zaburzenia nerek i dróg moczowych | Zaburzenia czynności nerek* | Bardzo często | | Niewydolność nerek (niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek) | Często | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Uczucie zmęczenia | Często | | Osłabienie | Często |
CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Działania niepożądane*Patrz opis wybranych działań niepożądanych. **W tym omamy słuchowe i wzrokowe Opis wybranych działań niepożądanych Obrzęk naczynioruchowy U pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego. W badaniu PARADIGM-HF obrzęk naczynioruchowy zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem w porównaniu z 0,2% pacjentów leczonych enalaprylem. Większą częstość występowania obrzęku naczynioruchowego zgłaszano u pacjentów rasy czarnej leczonych sakubitrylem/walsartanem (2,4%) i enalaprylem (0,5%) (patrz punkt 4.4). Hiperkaliemia i stężenie potasu w surowicy W badaniu PARADIGM-HF hiperkaliemię i stężenia potasu w surowicy >5,4 mmol/l zgłaszano odpowiednio u 11,6% i 19,7% pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem oraz u 14,0% i 21,1% pacjentów leczonych enalaprylem. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Działania niepożądaneCiśnienie krwi W badaniu PARADIGM-HF niedociśnienie i klinicznie istotne niskie skurczowe ciśnienie krwi (<90 mmHg oraz spadek o >20 mmHg względem wartości wyjściowych) zgłaszano odpowiednio u 17,6% i 4,76% pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem w porównaniu z 11,9% i 2,67% pacjentów leczonych enalaprylem. Zaburzenia czynności nerek W badaniu PARADIGM-HF zaburzenia czynności nerek były zgłaszane u 10,1% pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem i 11,5% pacjentów leczonych enalaprylem. Dzieci i młodzież W badaniu PANORAMA-HF bezpieczeństwo stosowania sakubitrylu/walsartanu w porównaniu z enalaprylem oceniano w randomizowanym, 52-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną stosującą aktywne leczenie, w którym uczestniczyło 375 dzieci i młodzieży z niewydolnością serca w wieku od 1. miesiąca życia do <18 lat. Profil bezpieczeństwa obserwowany u dzieci i młodzieży w wieku od 1. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Działania niepożądanemiesiąca życia do <18 lat, otrzymujących leczenie sakubitrylem/walsartanem był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u dorosłych pacjentów. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia były ograniczone. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby lub zaburzeniami czynności nerek w stopniu umiarkowanym do ciężkiego są ograniczone. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Dane dotyczące przedawkowania u ludzi są ograniczone. U zdrowych dorosłych ochotników badano podanie pojedynczej dawki 583 mg sakubitrylu/617 mg walsartanu oraz dawek wielokrotnych wynoszących 437 mg sakubitrylu/463 mg walsartanu (14 dni) i były one dobrze tolerowane. Najbardziej prawdopodobnym objawem przedawkowania jest niedociśnienie, z uwagi na obniżenie ciśnienia krwi wywołane działaniem sakubitrylu/walsartanu. Należy zastosować leczenie objawowe. Ten produkt leczniczy prawdopodobnie nie jest usuwany z ustroju podczas hemodializy z uwagi na wysoki stopień wiązania z białkami (patrz punkt 5.2). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające na układ renina-angiotensyna; antagoniści receptora angiotensyny II, inne mieszaniny, kod ATC: C09DX04 Mechanizm działania Skojarzenie sakubitrylu/walsartanu charakteryzuje się mechanizmem działania właściwym dla blokera receptora angiotensyny i inhibitora neprylizyny poprzez jednoczesne hamowanie neprylizyny (obojętnej endopeptydazy; NEP) za pośrednictwem LBQ657, aktywnego metabolitu proleku sakubitrylu oraz poprzez blokowanie receptora angiotensyny II typu 1 (AT1) przez walsartan. Komplementarne korzyści dla układu sercowo-naczyniowego związane ze stosowaniem sakubitrylu/walsartanu u pacjentów z niewydolnością serca przypisuje się zwiększeniu stężenia peptydów rozkładanych przez neprylizynę, takich jak peptydy natriuretyczne (NP), przez LBQ657 i jednoczesnemu zahamowaniu działania angiotensyny II przez walsartan. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamiczneDziałanie NP polega na aktywacji związanych z błoną receptorów sprzężonych z cyklazą guanylową, co skutkuje zwiększeniem stężenia przekaźnika II rzędu, cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP), co może prowadzić do rozszerzenia naczyń, wydalania sodu z moczem i diurezy, zwiększenia wskaźnika przesączania kłębuszkowego i przepływu krwi przez nerki, zahamowania uwalniania reniny i aldosteronu, zmniejszenia aktywności układu współczulnego oraz działań zapobiegających przerostowi i włóknieniu. Walsartan hamuje niekorzystne działanie angiotensyny II na układ sercowo-naczyniowy i nerki poprzez selektywną blokadę receptora AT1, a także hamuje uwalnianie aldosteronu zależne od angiotensyny II. Zapobiega to długotrwałej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron, która mogłaby spowodować zwężenie naczyń, zatrzymanie sodu i płynów przez nerki, aktywację wzrostu i proliferacji komórek, a w konsekwencji nieprawidłową przebudowę układu sercowo-naczyniowego. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamiczneDziałanie farmakodynamiczne Działanie farmakodynamiczne sakubitrylu/walsartanu było oceniane po podaniu pojedynczej dawki leku i dawek wielokrotnych osobom zdrowym i pacjentom z niewydolnością serca, i odpowiada ono jednoczesnemu zahamowaniu neprylizyny i blokadzie układu RAA. W 7-dniowym badaniu kontrolowanym walsartanem u pacjentów ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (HFrEF) podanie sakubitrylu/walsartanu spowodowało początkowe nasilenie natriurezy, zwiększenie stężenia cGMP w moczu oraz zmniejszenie osoczowego stężenia środkowego fragmentu propeptydu natriuretycznego typu A(MR-proANP) i N-końcowego propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) w porównaniu z walsartanem. W 21-dniowym badaniu z udziałem pacjentów z HFrEF skojarzenie sakubitrylu z walsartanem znamiennie zwiększało stężenie ANP i cGMP w moczu oraz stężenie cGMP w osoczu, a także zmniejszało osoczowe stężenia NT-proBNP, aldosteronu i endoteliny-1 w porównaniu z wartościami wyjściowymi. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamiczneRównież receptor AT1 był blokowany, o czym świadczyło zwiększenie aktywności reniny w osoczu i zwiększenie stężenia reniny w osoczu. W badaniu PARADIGM-HF skojarzenie sakubitrylu z walsartanem w porównaniu z enalaprylem, zmniejszało stężenie NT-proBNP w osoczu, natomiast zwiększało stężenie BNP w osoczu i stężenie cGMP w moczu. W badaniu PANORAMA-HF obserwowano zmniejszenie stężenia NT-proBNP w 4 i 12 tygodniu w grupie leczonej sakubitrylem/walsartanem (40,2% i 49,8%) i w grupie leczonej enalaprylem (18,0% i 44,9%) w porównaniu ze stanem początkowym. Stężenie NT-proBNP dalej zmniejszało się w trakcie badania osiągając po 52 tygodniach redukcję o 65,1% w grupie leczonej sakubitrylem/walsartanem i o 61,6% w grupie leczonej enalaprylem w porównaniu z wartościami wyjściowymi. BNP nie jest właściwym biomarkerem niewydolności serca u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem, ponieważ BNP jest substratem neprylizyny (patrz punkt 4.4). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamiczneNT-proBNP nie jest substratem neprylizyny i dlatego jest bardziej odpowiednim biomarkerem. W szczegółowym badaniu klinicznym poświęconym QTc, przeprowadzonym z udziałem zdrowych mężczyzn, pojedyncze dawki sakubitrylu/walsartanu w wysokości 194 mg sakubitrylu/206 mg walsartanu i 583 mg sakubitrylu/617 mg walsartanu nie mały wpływu na repolaryzację serca. Neprylizyna jest jednym z licznych enzymów uczestniczących w klirensie amyloidu-β (Aβ) w mózgu i płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF). Podawanie zdrowym ochotnikom sakubitrylu/walsartanu w dawce 194 mg sakubitrylu/206 mg walsartanu raz na dobę przez dwa tygodnie wiązało się ze zwiększeniem stężenia Aβ1-38 w CSF w porównaniu z placebo; nie odnotowano zmian w stężeniach Aβ1-40 i 1-42 w CSF. Znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane (patrz punkt 5.3). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W niektórych publikacjach dawki 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg i 97 mg/103 mg określano odpowiednio jako dawki 50, 100 i 200 mg. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamiczneBadanie PARADIGM-HF Badanie PARADIGM-HF, podstawowe badanie rejestracyjne III fazy, było międzynarodowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem z udziałem 8 442 pacjentów, porównującym sakubitryl/walsartan z enalaprylem. Leki te podawano dorosłym pacjentom z przewlekłą niewydolnością serca stopnia II-IV wg klasyfikacji NYHA i zmniejszoną frakcją wyrzutową (frakcja wyrzutowa lewej komory [LVEF] ≤40%, później zmieniona na 35%), oprócz innych leków stosowanych w niewydolności serca. Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy stanowił zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych (CV) lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca (HF). Pacjenci z SBP <100 mmHg, ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zostali wykluczeni podczas kwalifikacji i dlatego ich dane nie były badane prospektywnie. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamiczneW okresie przed badaniem, pacjenci otrzymywali właściwe leczenie standardowymi lekami, do których należały inhibitory ACE /ARB (>99%), leki beta-adrenolityczne (94%), antagoniści receptora mineralokortykoidowego (58%) i diuretyki (82%). Mediana czasu obserwacji wyniosła 27 miesięcy, a pacjenci byli leczeni przez okres do 4,3 roku. Przed rozpoczęciem sekwencyjnego, pojedynczo zaślepionego okresu wstępnego, pacjentom odstawiono inhibitor ACE lub ARB. W okresie wstępnym badania, pacjenci otrzymywali leczenie enalaprylem w dawce 10 mg dwa razy na dobę, a następnie rozpoczynali pojedynczo zaślepione leczenie sakubitrylem/walsartanem w dawce 100 mg dwa razy na dobę, którą zwiększano do 200 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.8, w którym podano informacje o przypadkach przerwania leczenia w tym okresie). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamiczneNastępnie pacjenci zostali zrandomizowani do podwójnie zaślepionego okresu badania, w którym otrzymywali sakubitryl/walsartan w dawce 200 mg lub enalapryl w dawce 10 mg dwa razy na dobę [sakubitryl/walsartan (n=4 209); enalapryl (n=4 233)]. Średni wiek badanej populacji wyniósł 64 lata, a 19% pacjentów było w wieku 75 lat lub starszych. W chwili randomizacji 70% pacjentów zakwalifikowano do stopnia II wg klasyfikacji NYHA, 24% do stopnia III, a 0,7% do stopnia IV. Średnia wartość LVEF wyniosła 29%, a u 963 pacjentów (11,4%) początkowa wartość LVEF wyniosła >35% i 40%. W grupie leczonej sakubitrylem/walsartanem 76% pacjentów pozostawało na docelowej dawce wynoszącej 200 mg dwa razy na dobę pod koniec badania (średnia dawka dobowa 375 mg). W grupie enalaprylu 75% pacjentów pozostawało na dawce docelowej 10 mg dwa razy na dobę pod koniec badania (średnia dawka dobowa 18,9 mg). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamiczneSkojarzenie sakubitrylu z walsartanem miało przewagę nad enalaprylem, zmniejszając ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca do 21,8%, w porównaniu z 26,5% pacjentami leczonymi enalaprylem. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 4,7% dla złożonego punktu końcowego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca, 3,1% dla samego zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych i 2,8% dla pierwszej hospitalizacji z powodu HF. Względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 20% w porównaniu z enalaprylem (patrz Tabela 3). Działanie to obserwowano na wczesnym etapie leczenia i utrzymywało się ono przez cały czas trwania badania (patrz Rycina 1). Oba elementy składowe przyczyniły się do zmniejszenia ryzyka. Nagła śmierć stanowiła 45% zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i jej ryzyko było zmniejszone o 20% u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem w porównaniu z pacjentami leczonymi enalaprylem (współczynnik ryzyka [HR] 0,80; p=0,0082). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamiczneZaburzenie czynności serca jako pompy stanowiło 26% zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i jego ryzyko było zmniejszone o 21% u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem w porównaniu z pacjentami leczonymi enalaprylem (HR 0,79; p=0,0338). Zmniejszenie ryzyka było konsekwentnie obserwowane we wszystkich podgrupach wyodrębnionych ze względu na: płeć, wiek, rasę, położenie geograficzne, stopień niewydolności serca w klasyfikacji NYHA (II/III), frakcję wyrzutową, czynność nerek, występowanie cukrzycy lub nadciśnienia, wcześniejsze leczenie niewydolności serca i migotanie przedsionków. Skojarzenie sakubitrylu z walsartanem poprawiało przeżycie przy znamiennym zmniejszeniu śmiertelności z dowolnej przyczyny o 2,8% (sakubitryl/walsartan, 17%, enalapryl, 19,8%). Względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 16% w porównaniu z enalaprylem (patrz Tabela 3). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamiczneTabela 3 Wpływ leczenia na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy, jego składowe i śmiertelność całkowitą podczas mediany obserwacji wynoszącej 27 miesięcy CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamiczne | Sakubitryl/w alsartann=4 187 CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamicznen (%) Enalapryl n=4 212 CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamicznen (%) Współczynnik ryzyka (95% CI) Względne zmniejsze nie ryzyka Wartość p *** Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmujący zgon CV i hospitalizacje z powodu niewydolności serca * 914 (21,83) 1 117 (26,52) 0,80 (0,73; 0,87) 20% 0,0000002 Poszczególne składowe pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego Zgon CV** 558 (13,33) 693 (16,45) 0,80 (0,71; 0,89) 20% 0,00004 Pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca 537 (12,83) 658 (15,62) 0,79 (0,71; 0,89) 21% 0,00004 Drugorzędowy punkt końcowy Śmiertelność całkowita 711 (16,98) 835 (19,82) 0,84 (0,76; 0,93) 16% 0,0005 *Pierwszorzędowy punkt końcowy definiowano jako czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia czyli zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca. **Zgon CV obejmuje wszystkich pacjentów, którzy zmarli do daty stanowiącej punkt odcięcia obserwacji, niezależnie od wcześniejszych hospitalizacji. ***Jednostronna wartość p CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamicznePełna analizowana grupa Estymator KM dla skumulowanej częstości niewydolności serca (%) Estymator KM dla skumulowanej częstości niewydolności serca (%) Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera przedstawiające pierwszorzędowy złożony punkt końcowy i jego składową, zgon CV CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamiczne| Entresto 4187 | 3922 | 3663 3018 | 2257 | 1544 | 896 | 249 | Entresto 4187 | 4056 | 3891 | 3282 | 2478 | 1716 | 1005 | 280 | | Enalapril 4212 | 3883 | 3579 2922 | 2123 | 1488 | 853 | 236 | Enalapril 4212 | 4051 | 3860 | 3231 | 2410 | 1726 | 994 | 279 |
CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamiczneCzas do wystąpienia zgonu CV lub pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca w badaniu PARADIGM-HF 40. Czas do wystąpienia zgonu CV w badaniu PARADIGM-HF 40 30. Enalapryl (n=4212) Entresto (n=4187) 30. Enalapryl (n=4212) Entresto (n=4187) p<0,0001 HR (95%CI): 0,799 (0,715; 0,893) 20 p<0,0001 10. HR (95%CI): 0,798 (0,731; 0,871) 20 10 0 0 0 180 360 540 720 900 1080 1260 0 180 360 540 720 900 1080 1260 Czas od randomizacji (dni) Liczba pacjentów podlegających ryz yku Czas od randomizacji (dni) Liczba pacjentów podlegających ryzyku CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamiczneBadanie TITRATION Badanie TITRATION było 12-tygodniowym badaniem bezpieczeństwa i tolerancji z udziałem 538 pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (stopnia II-IV wg klasyfikacji NYHA) i zaburzeniami funkcji skurczowej (frakcja wyrzutowa lewej komory ≤35%), którzy przed włączeniem do badania nie otrzymywali inhibitora ACE lub terapii ARB bądź przyjmowali różne dawki inhibitorów ACE lub ARB. Pacjenci otrzymywali dawkę początkową sakubitrylu/walsartanu w wysokości 50 mg dwa razy na dobę, po czym dawkę tę stopniowo zwiększano do 100 mg dwa razy na dobę, a następnie do dawki docelowej 200 mg dwa razy na dobę w ciągu 3 lub 6 tygodni. Więcej pacjentów nieotrzymujących wcześniej leczenia inhibitorem ACE lub ARB, bądź otrzymujących leczenie małymi dawkami (odpowiadającymi <10 mg enalaprylu/dobę) było w stanie osiągnąć i utrzymać leczenie dawką 200 mg sakubitrylu/walsartanu, gdy dawkę tę osiągano w ciągu 6 tygodni (84,8%) w porównaniu z pacjentami, u których dawkę stopniowo zwiększano w okresie 3 tygodni (73,6%). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamiczneOgółem 76% pacjentów osiągnęło i utrzymało leczenie dawką docelową sakubitrylu/walsartanu wynoszącą 200 mg dwa razy na dobę, bez przerywania leczenia ani zmniejszania dawki przez 12 tygodni. Dzieci i młodzież PANORAMA-HF Badanie III fazy PANORAMA-HF było międzynarodowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, porównującym leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem z enalaprylem u 375 dzieci i młodzieży w wieku od 1. miesiąca życia do <18 lat, z niewydolnością serca spowodowaną zaburzeniami czynności skurczowej lewej komory (LVEF ≤45% lub frakcją skracania ≤22,5%). Głównym celem badania było ustalenie, czy sakubitryl/walsartan miał przewagę nad enalaprylem u dzieci i młodzieży z HF w okresie leczenia trwającym 52 tygodnie, na podstawie punktu końcowego opartego na uszeregowanej ocenie globalnej. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamicznePierwszorzędowy punkt końcowy oparty na uszeregowanej ocenie globalnej uzyskiwano dokonując oceny pacjentów (od wyników najgorszych do najlepszych) uwzględniając takie zdarzenia kliniczne, jak zgon, rozpoczęcie mechanicznego podtrzymywania czynności życiowych, skierowanie na pilną transplantację serca, pogorszenie HF, miary wydolności czynnościowej (wyniki w klasyfikacji NYHA/ROSS) i objawy niewydolności serca zgłaszane przez pacjenta (skala ogólnego wrażenia w ocenie pacjenta [ang. Patient Global Impression Scale, PGIS]). Pacjenci z systemową prawą komorą lub pojedynczymi komorami oraz pacjenci z kardiomiopatią restrykcyjną lub przerostową byli wykluczeni z badania. Docelowa dawka podtrzymująca sakubitrylu/walsartanu wynosiła 2,3 mg/kg mc. dwa razy na dobę u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia oraz 3,1 mg/kg mc. dwa razy na dobę u pacjentów w wieku od 1. roku życia do <18 lat, przy czym dawka maksymalna wynosiła 200 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamiczneDocelowa dawka podtrzymująca enalaprylu wynosiła 0,15 mg/kg mc. dwa razy na dobę u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia i 0,2 mg/kg mc. dwa razy na dobę u pacjentów w wieku od 1. roku życia do <18 lat, przy czym maksymalna dawka wynosiła 10 mg dwa razy na dobę. W badaniu 9 pacjentów było w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia, 61 pacjentów było w wieku od 1. roku życia do <2 lat, 85 pacjentów było w wieku od 2 lat do <6 lat, a 220 pacjentów było w wieku od 6 do <18 lat. W punkcie początkowym 15,7% pacjentów było w I klasie czynnościowej według NYHA/ROSS, 69,3% pacjentów było w II klasie czynnościowej, 14,4% pacjentów było w III klasie czynnościowej, a 0,5% było w klasie IV. Średnia wartość LVEF wyniosła 32%. Najczęstsze przyczyny niewydolności serca miały związek z występowaniem kardiomiopatii (63,5%). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamicznePrzed udziałem w badaniu pacjenci byli najczęściej leczeni inhibitorami ACE/ARB (93%), lekami beta- adrenolitycznymi (70%), antagonistami aldosteronu (70%) i lekami moczopędnymi (84%). Iloraz szans Manna-Whitneya dla pierwszorzędowego punktu końcowego opartego na uszeregowanej ocenie globalnej wyniósł 0,907 (95% CI 0,75, 1,14), liczbowo przemawiając na korzyść leczenia skojarzonego sakubitrylem/walsartanem (patrz Tabela 4). Sakubitryl/walsartan i enalapryl wykazywały porównywalną klinicznie znaczącą poprawę w odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych, czyli zmiany klasy czynnościowej według NYHA/ROSS i wyniku w skali PGIS w porównaniu ze stanem wyjściowym. Po 52 tygodniach zmiany dotyczące klas czynnościowych według NYHA/ROSS względem stanu początkowego przedstawiały się następująco: poprawa u 37,7% i 34,0%; bez zmian u 50,6% i 56,6%; pogorszenie u 11,7% i 9,4% pacjentów leczonych odpowiednio sakubitrylem/walsartanem i enalaprylem. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamicznePodobnie, zmiany wyniku w skali PGIS względem wartości początkowych przedstawiały się następująco: poprawa u 35,5% i 34,8%; bez zmian u 48,0% i 47,5%; pogorszenie u 16,5% i 17,7% pacjentów leczonych odpowiednio sakubitrylem/walsartanem i enalaprylem. Stężenie NT-proBNP znacznie zmniejszyło się w obu grupach terapeutycznych względem wartości początkowych. Wielkość redukcji stężenia NT-proBNP po zastosowaniu produktu leczniczego Entresto była podobna do analogicznych wartości obserwowanych u dorosłych pacjentów z niewydolnością serca w badaniu PARADIGM HF. Ponieważ leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem spowodowało poprawę wyników terapii i zmniejszenie stężenia NT-proBNP w badaniu PARADIGM-HF, zmniejszenie stężenia NT-proBNP w połączeniu z poprawą w zakresie objawów i parametrów czynnościowych obserwowane w badaniu PANORAMA- HF względem stanu wyjściowego uznano za słuszną podstawę pozwalającą wnioskować o wystąpieniu korzyści klinicznych u dzieci i młodzieży z niewydolnością serca. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamiczneOcena skuteczności sakubitrylu/walsartanu u pacjentów w wieku poniżej 1. roku życia nie była możliwa ze względu na za małą liczbę pacjentów w tej grupie wiekowej. Tabela 4 Wpływ leczenia na pierwszorzędowy punkt końcowy oparty na uszeregowanej ocenie globalnej w badaniu PANORAMA-HF CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamiczne | Sakubitryl/walsartan N=187 | Enalapryl N=188 | Wpływ leczenia | | Pierwszorzędowy | Prawdopodobieństwo | Prawdopodobieństwo | Iloraz szans** | | punkt końcowy | korzystnego wyniku | korzystnego wyniku | (95% CI) | | oparty na | leczenia (%)* | leczenia (%)* | | | uszeregowanej | | | | | ocenie globalnej | 52,4 | 47,6 | 0,907 (0,72; 1,14) |
CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamiczne*Prawdopodobieństwo korzystnego wyniku leczenia lub prawdopodobieństwo z rozkładu Manna- Whitneya (ang. Mann-Whitney probability, MWP) w odniesieniu do danej terapii obliczano na podstawie odsetka wygranych w porównaniach parami wyniku uszeregowanej oceny globalnej pomiędzy pacjentami leczonymi sakubitrylem/walsartanem a pacjentami leczonymi enalaprylem (każdy wyższy wynik liczy się jako jedna wygrana, a każdy równy wynik liczy się jako pół wygranej). **Iloraz szans Manna-Whitneya obliczono dzieląc szacunkową wartość MWP dla enalaprylu przez szacunkową wartość MWP dla sakubitrylu/walsartanu, przy czym iloraz szans <1 przemawia na korzyść sakubitrylu/walsartanu, a >1 – na korzyść enalaprylu. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Walsartan wchodzący w skład sakubitrylu/walsartanu ma większą biodostępność niż walsartan zawarty w innych lekach w postaci tabletek dostępnych na rynku; 26 mg, 51 mg i 103 mg walsartanu zawartego w sakubitrylu/walsartanie jest równoważne odpowiednio 40 mg, 80 mg i 160 mg walsartanu zawartego w innych produktach w postaci tabletek dostępnych na rynku. Populacja osób dorosłych Wchłanianie Po podaniu doustnym sakubitryl/walsartan dysocjuje na walsartan i prolek, sakubitryl. Sakubitryl jest dalej metabolizowany do aktywnego metabolitu, LBQ657. Związki te osiągają maksymalne stężenia w osoczu odpowiednio po 2 godzinach, 1 godzinie i 2 godzinach. Szacuje się, że bezwzględna biodostępność sakubitrylu i walsartanu po podaniu doustnym wynosi odpowiednio ponad 60% i 23%. Po leczeniu sakubitrylem/walsartanem według schematu dawkowania dwa razy na dobę, stężenie stacjonarne sakubitrylu, LBQ657 i walsartanu osiągano w ciągu trzech dni. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakokinetyczneW stanie stacjonarnym nie dochodzi do istotnej kumulacji sakubitrylu i walsartanu, natomiast obserwuje się 1,6-krotną kumulację LBQ657. Podanie z posiłkiem nie ma klinicznie istotnego wpływu na AUC sakubitrylu, LBQ657 i walsartanu. Sakubitryl/walsartan może być podawany z pokarmem lub bez. Dystrybucja Sakubitryl, LBQ657 i walsartan w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza (94-97%). Porównanie ekspozycji osocza i CSF wykazało, że LBQ657 przenika przez barierę krew-mózg w ograniczonym stopniu (0,28%). Średnia pozorna objętość dystrybucji walsartanu i sakubitrylu wyniosła odpowiednio 75 litrów do 103 litrów. Metabolizm Sakubitryl jest łatwo przekształcany do LBQ657 przez karboksyloesterazy 1b i 1c; LBQ657 nie jest dalej metabolizowany w znaczącym stopniu. Walsartan podlega minimalnym przemianom metabolicznym, ponieważ zaledwie około 20% dawki jest odzyskiwane w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano metabolit hydroksylowy walsartanu w małych stężeniach (<10%). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakokinetyczneZ uwagi na minimalny metabolizm sakubitrylu i walsartanu za pośrednictwem enzymów CYP450, nie należy spodziewać się, by jednoczesne podawanie produktów leczniczych oddziałujących na enzymy CYP450 miało wpływ na farmakokinetykę. Badania metabolizmu w warunkach in vitro wskazują na niski potencjał do wystąpienia interakcji opartych na CYP450, ponieważ metabolizm sakubitrylu/walsartanu za pośrednictwem enzymów CYP450 jest ograniczony. Skojarzenie sakubitrylu z walsartanem nie indukuje ani nie hamuje aktywności enzymów CYP450. Eliminacja Po podaniu doustnym 52-68% sakubitrylu (głównie w postaci LBQ657) oraz ~13% walsartanu i jego metabolitów jest wydalanych z moczem; 37-48% sakubitrylu (głównie w postaci LBQ657) oraz 86% walsartanu i jego metabolitów jest wydalane z kałem. Sakubitryl, LBQ657 i walsartan są eliminowane z osocza ze średnim okresem półtrwania (T ½ ) wynoszącym odpowiednio około 1,43 godzin, 11,48 godzin i 9,90 godzin. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakokinetyczneLiniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka sakubitrylu, LBQ657 i walsartanu była w przybliżeniu liniowa w zakresie badanych dawek sakubitrylu/walsartanu wynoszących od 24 mg sakubitrylu/26 mg walsartanu do 97 mg sakubitrylu/103 mg walsartanu. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Ekspozycja na LBQ657 i walsartan zwiększa się u pacjentów w wieku powyżej 65 lat odpowiednio o 42% i 30% w porównaniu z pacjentami w młodszym wieku. Zaburzenia czynności nerek Obserwowano korelację pomiędzy czynnością nerek a AUC LBQ657 u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu łagodnym do ciężkiego. AUC LBQ657 u pacjentów z umiarkowanymi (30 ml/min/1,73 m 2 eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 ) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (15 ml/min/1,73 m 2 eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) było 1,4 razy i 2,2 razy większe w porównaniu z pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (60 ml/min/1,73 m 2 eGFR <90 ml/min/1,73 m 2 ), stanowiącymi największą grupę pacjentów włączonych do badania PARADIGM-HF. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakokinetyczneAUC walsartanu było podobne u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Nie przeprowadzono badań u pacjentów poddawanych dializie. Jednak LBQ657 i walsartan w dużym stopniu wiążą się z białkami osocza i dlatego jest mało prawdopodobne, aby mogły być one skutecznie usunięte z ustroju podczas dializy. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego ekspozycja na sakubitryl zwiększyła się odpowiednio 1,5- i 3,4- krotnie, ekspozycja na LBQ657 zwiększyła się 1,5- i 1,9-krotnie, a ekspozycja na walsartan zwiększyła się 1,2-krotnie i 2,1-krotnie w porównaniu do podania leku odpowiadającym im zdrowym ochotnikom. Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego, ekspozycja na wolne stężenia LBQ657 zwiększyła się odpowiednio 1,47- i 3,08-krotnie, a ekspozycja na wolne stężenia walsartanu zwiększyła się odpowiednio 1,09- i 2,20-krotnie w porównaniu do podania leku odpowiadającym im zdrowym ochotnikom. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakokinetyczneNie badano sakubitrylu/walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, żółciową marskością wątroby lub cholestazą (patrz punkty 4.3 i 4.4). Wpływ płci Farmakokinetyka sakubitrylu/walsartanu (sakubitryl, LBQ657 i walsartan) jest podobna u mężczyzn i kobiet. Populacja dzieci i młodzieży Farmakokinetykę sakubitrylu/walsartanu oceniano u dzieci i młodzieży z niewydolnością serca w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia oraz od 1. roku życia do <18 lat i ocena ta wskazywała, że profil farmakokinetyki sakubitrylu/walsartanu u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych jest podobny. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne (w tym badania z poszczególnymi składnikami, sakubitrylem i walsartanem i (lub) skojarzeniem sakubitrylu z walsartanem), wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości i wpływu na płodność nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Płodność, reprodukcja i rozwój Leczenie sakubitrylem/walsartanem podczas organogenezy spowodowało zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu szczurów po podaniu dawek ≥49 mg sakubitrylu/51 mg walsartanu/kg mc./dobę (≤0,72-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi [MRHD] na podstawie AUC) i królików po podaniu dawek ≥4,9 mg sakubitrylu/5,1 mg walsartanu/kg mc./dobę (2-krotność i 0,03-krotność MRHD odpowiednio na podstawie AUC walsartanu i LBQ657). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieLek ma działanie teratogenne, co stwierdzono na podstawie niewielkiej częstości występowania wodogłowia u płodów związanego z podaniem dawek toksycznych dla matki, obserwowanego u królików po podaniu sakubitrylu/walsartanu w dawce ≥4,9 mg sakubitrylu/5,1 mg walsartanu/kg mc./dobę. U płodów królika po podaniu dawki bez działań toksycznych na matkę (1,46 mg sakubitrylu/1,54 mg walsartanu/kg mc./dobę) obserwowano zaburzenia w układzie sercowo-naczyniowym (głównie kardiomegalię). U królików po podaniu sakubitrylu/walsartanu w dawce 4,9 mg sakubitrylu/5,1 mg walsartanu/kg mc./dobę obserwowano niewielki wzrost występowania dwóch zmian w kośćcu płodu (zniekształcenie jednego z segmentów mostka płodowego, dwudzielne kostnienie segmentów mostka). Działania niepożądane sakubitrylu/walsartanu na zarodek i płód przypisuje się antagonistycznemu wpływowi na receptor angiotensyny (patrz punkt 4.6). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieLeczenie sakubitrylem podczas organogenezy skutkowało śmiertelnością zarodka i płodu oraz toksycznym wpływem na zarodek i płód (zmniejszona masa ciała płodu i wady kośćca) u królików, którym podawano dawki powodujące toksyczny wpływ na matkę (500 mg/kg mc./dobę; 5,7-krotność MRHD na podstawie pola AUC LBQ657). Po podaniu dawek >50 mg/kg mc./dobę obserwowano niewielkie uogólnione opóźnienia kostnienia. Tej obserwacji nie uważa się za działanie niepożądane. Nie stwierdzono dowodów na toksyczne działanie na zarodek i płód lub działanie teratogenne u szczurów leczonych sakubitrylem. Najwyższe stężenie sakubitrylu, po którym nie obserwowano działań niepożądanych na zarodek i płód (NOAEL) wyniosło przynajmniej 750 mg/kg mc./dobę u szczurów i 200 mg/kg mc./dobę u królików (2,2-krotność MRHD na podstawie pola AUC LBQ657). CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieBadania przed- i pourodzeniowego rozwoju szczurów, przeprowadzone z podaniem sakubitrylu w dużych dawkach do 750 mg/kg mc./dobę (2,2-krotność MRHD na podstawie AUC) i walsartanu w dawkach do 600 mg/kg mc./dobę (0,86-krotność MRHD na podstawie AUC) wskazują, że leczenie sakubitrylem/walsartanem podczas organogenezy, ciąży i laktacji może wpływać na rozwój i przeżycie potomstwa. Inne wyniki badań przedklinicznych Sakubitryl/walsartan Wpływ sakubitrylu/walsartanu na stężenia amyloidu-β w płynie mózgowo-rdzeniowym i tkance mózgowej oceniano u młodych (2-4 letnich) osobników małp cynomolgus leczonych sakubitrylem/walsartanem (24 mg sakubitrylu/26 mg walsartanu/kg mc./dobę) przez dwa tygodnie. W tym badaniu klirens Aβ z płynu mózgowo-rdzeniowego małp cynomolgus był zmniejszony, powodując zwiększenie stężenia Aβ1-40, 1-42 i 1-38 w płynie mózgowo-rdzeniowym; nie stwierdzono analogicznego zwiększenia stężenia Aβ w mózgu. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieNie obserwowano zwiększenia stężenia Aβ1-40 i 1-42 w płynie mózgowo-rdzeniowym w dwutygodniowym badaniu z udziałem zdrowych ochotników (patrz punkt 5.1). Ponadto, badanie toksykologiczne przeprowadzone na małpach cynomolgus leczonych sakubitrylem/walsartanem podawanym w dawce 146 mg sakubitrylu/154 mg walsartanu/kg mc./dobę przez 39 tygodni nie wykazało obecności blaszek amyloidowych w mózgu. W tym badaniu nie dokonano jednak ilościowego pomiaru zawartości amyloidu. Sakubitryl U młodych szczurów leczonych sakubitrylem (w 7. do 70. dnia po urodzeniu) odnotowano spowolnienie rozwoju masy kości i wydłużenia się kości związanych z wiekiem przy około 2-krotnie większej ekspozycji na aktywny metabolit sakubitrylu, LBQ657, ustalanej na podstawie AUC, w oparciu o dawkę sakubitrylu/walsartanu stosowaną u dzieci i młodzieży w badaniach klinicznych, wynoszącą 3,1 mg/kg mc. dwa razy na dobę. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieMechanizm występowania tych zjawisk u młodych osobników szczura, a w konsekwencji ich znaczenie dla populacji dzieci i młodzieży są nieznane. Badanie przeprowadzone na dorosłych osobnikach szczura wykazało jedynie minimalny przejściowy efekt hamujący na gęstość mineralną kości i brak takiego wpływu na wszelkie inne parametry istotne dla wzrostu kości, co wskazuje na brak istotnego wpływu sakubitrylu na kości w populacji pacjentów dorosłych w normalnych warunkach. Nie można jednak wykluczyć łagodnego przejściowego wpływu sakubitrylu na wczesną fazę gojenia się złamań u dorosłych. Dane kliniczne uzyskane u dzieci i młodzieży (badanie PANORAMA-HF) nie wykazały dowodów na wpływ sakubitrylu/walsartanu na masę ciała, wzrost, obwód głowy i częstość złamań. Gęstość kości nie była mierzona w tym badaniu. Jednak dane dotyczące długotrwałego stosowania u dzieci i młodzieży w odniesieniu do wzrostu (kości) i częstości złamań nie są dostępne. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieWalsartan U młodych osobników szczura leczonych walsartanem (w 7. do 70. dnia po urodzeniu) nawet tak małe dawki jak 1 mg/kg mc./dobę powodowały utrzymujące się, nieodwracalne zmiany w nerkach polegające na występowaniu nefropatii cewek nerkowych (której niekiedy towarzyszyła martwica nabłonka cewek nerkowych) i poszerzeniu miednicy. Te zmiany w nerkach są spodziewanym, nadmiernym działaniem farmakologicznym inhibitorów konwertazy angiotensyny i antagonisty receptora angiotensyny II typu 1; działania takie obserwuje się w przypadku podawania szczurom w pierwszych 13 dniach życia. Okres ten pokrywa się z 36-tygodniową ciążą u ludzi, która sporadycznie może wydłużyć się do 44 tygodni od poczęcia dziecka. U ludzi osiąganie dojrzałości czynnościowej przez nerki jest procesem trwającym nieprzerwanie w ciągu pierwszego roku życia. Dlatego nie można wykluczyć znaczenia klinicznego tych obserwacji dla dzieci w wieku poniżej 1. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieroku życia, natomiast dane przedkliniczne nie wskazują na występowanie zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 1. roku życia. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Krospowidon, typ A Magnezu stearynian Talk Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka Entresto 24 mg/26 mg tabletki powlekane Hypromeloza, typ 2910 (3 mPa·s) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol (4000) Talk Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek czarny (E 172) Entresto 49 mg/51 mg tabletki powlekane Hypromeloza, typ 2910 (3 mPa·s) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol (4000) Talk Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Entresto 97 mg/103 mg tabletki powlekane Hypromeloza, typ 2910 (3 mPa·s) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol (4000) Talk Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek czarny (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. CHPL leku Entresto, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Dane farmaceutycznePrzechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z PVC/PVDC. Entresto 24 mg/26 mg tabletki powlekane Wielkość opakowań: 14, 20, 28, 56 lub 196 tabletek powlekanych i opakowania zbiorcze zawierające 196 (7 opakowań po 28) tabletek powlekanych. Entresto 49 mg/51 mg tabletki powlekane Wielkość opakowań: 14, 20, 28, 56, 168 lub 196 tabletek powlekanych i opakowania zbiorcze zawierające 168 (3 opakowania po 56) lub 196 (7 opakowań po 28) tabletek powlekanych. Entresto 97 mg/103 mg tabletki powlekane Wielkość opakowań: 14, 20, 28, 56, 168 lub 196 tabletek powlekanych i opakowania zbiorcze zawierające 168 (3 opakowania po 56) lub 196 (7 opakowań po 28) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Neparvis 24 mg/26 mg tabletki powlekane Neparvis 49 mg/51 mg tabletki powlekane Neparvis 97 mg/103 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Neparvis 24 mg/ 26 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 24,3 mg sakubitrylu i 25,7 mg walsartanu (w postaci kompleksu soli sodowych sakubitrylu i walsartanu). Neparvis 49 mg/51 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 48,6 mg sakubitrylu i 51,4 mg walsartanu (w postaci kompleksu soli sodowych sakubitrylu i walsartanu). Neparvis 97 mg/103 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 97,2 mg sakubitrylu i 102,8 mg walsartanu (w postaci kompleksu soli sodowych sakubitrylu i walsartanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Neparvis 24 mg/26 mg tabletki powlekane Fioletowo-biała, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana ze ściętymi krawędziami, bez linii podziału, z wytłoczonym oznakowaniem „NVR” po jednej stronie i „LZ” po drugiej stronie tabletki. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaPrzybliżone wymiary tabletki to 13,1 mm x 5,2 mm. Neparvis 49 mg/51 mg tabletki powlekane Bladożółta, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana ze ściętymi krawędziami, bez linii podziału, z wytłoczonym oznakowaniem „NVR” po jednej stronie i „L1” po drugiej stronie tabletki. Przybliżone wymiary tabletki to 13,1 mm x 5,2 mm. Neparvis 97 mg/103 mg tabletki powlekane Jasnoróżowa, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana ze ściętymi krawędziami, bez linii podziału, z wytłoczonym oznakowaniem „NVR” po jednej stronie i napisem „L11” po drugiej stronie tabletki. Przybliżone wymiary tabletki to 15,1 mm x 6,0 mm. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Niewydolność serca u dorosłych Produkt leczniczy Neparvis jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w leczeniu objawowej, przewlekłej niewydolności serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (patrz punkt 5.1). Niewydolność serca u dzieci i młodzieży Produkt leczniczy Neparvis jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku jednego roku i starszych w leczeniu objawowej, przewlekłej niewydolności serca z zaburzeniami czynności skurczowej lewej komory (patrz punkt 5.1). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Uwagi ogólne Nie należy podawać produktu leczniczego Neparvis jednocześnie z inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE) lub z antagonistą receptora angiotensyny II (ang. angiotensin receptor blocker, ARB). Nie wolno rozpoczynać podawania produktu leczniczego Neparvis przez co najmniej 36 godzin od przerwania leczenia inhibitorem ACE (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5) ze względu na potencjalne ryzyko obrzęku naczynioruchowego podczas jednoczesnego leczenia inhibitorem ACE. Walsartan zawarty w produkcie leczniczym Neparvis ma większą biodostępność niż walsartan zawarty w innych lekach dostępnych w obrocie w postaci tabletek (patrz punkt 5.2). W przypadku pominięcia dawki, pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o wyznaczonej porze. Niewydolność serca u dorosłych Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Neparvis to jedna tabletka 49 mg/51 mg podawana dwa razy na dobę, z wyjątkiem opisanych niżej sytuacji. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg DawkowaniePo 2-4 tygodniach dawkę tę należy podwoić do dawki docelowej, czyli jednej tabletki 97 mg/103 mg podawanej dwa razy na dobę, w zależności od tolerancji pacjenta (patrz punkt 5.1). Jeśli u pacjenta wystąpią problemy z tolerancją leku (skurczowe ciśnienie krwi [SBP] 95 mmHg, objawy niedociśnienia, hiperkaliemia, zaburzenia czynności nerek), zaleca się dostosowanie jednocześnie podawanych leków, czasowe obniżenie dawki lub przerwanie podawania produktu leczniczego Neparvis (patrz punkt 4.4). W badaniu PARADIGM-HF produkt leczniczy Neparvis był podawany w połączeniu z innymi lekami stosowanymi w niewydolności serca, zamiast inhibitora ACE lub innego ARB (patrz punkt 5.1). Doświadczenie u pacjentów nieprzyjmujących obecnie inhibitora ACE lub ARB lub przyjmujących małe dawki tych produktów leczniczych jest ograniczone, dlatego u tych pacjentów zaleca się dawkę początkową 24 mg/ 26 mg dwa razy na dobę i powolne zwiększanie dawki (podwajanie dawki co 3-4 tygodnie) (patrz „Badanie TITRATION” w punkcie 5.1). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg DawkowanieNie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów ze stężeniem potasu w surowicy >5,4 mmol/l lub z SBP <100 mmHg (patrz punkt 4.4). U pacjentów z SBP 100 do 110 mmHg należy rozważyć podanie dawki początkowej 24 mg/26 mg dwa razy na dobę. Niewydolność serca u dzieci W Tabeli 1 przedstawiono dawki zalecane u dzieci i młodzieży. Zalecaną dawkę należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę. Dawkę należy zwiększać co 2-4 tygodnie aż do osiągnięcia dawki docelowej, w zależności od tolerancji pacjenta. Produkt leczniczy Neparvis tabletki powlekane nie jest odpowiedni dla dzieci o masie ciała mniejszej niż 40 kg. Dla tych pacjentów dostępny jest produkt leczniczy Neparvis w postaci granulatu. Tabela 1 Zalecany schemat zwiększania dawki CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Dawkowanie| Masa ciała pacjenta | Do podawania dwa razy na dobę | | Połowa dawki początkowej * | Dawka początkowa | Dawka pośrednia | Dawka docelowa | | Dzieci i młodzież o masie ciała poniżej 40 kg | 0,8 mg/kg mc.# | 1,6 mg/kg mc.# | 2,3 mg/kg mc.# | 3,1 mg/kg mc.# | | Dzieci i młodzież o masie ciała co najmniej 40 kg, mniej niż50 kg | 0,8 mg/kg mc.# | 24 mg/26 mg | 49 mg/51 mg | 72 mg/78 mg | | Dzieci i młodzież o masie ciała co najmniej 50 kg | 24 mg/26 mg | 49 mg/51 mg | 72 mg/78 mg | 97 mg/103 mg |
CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Dawkowanie* Połowa dawki początkowej jest zalecana u pacjentów, którzy nie przyjmują inhibitora ACE lub ARB lub którzy przyjmują małe dawki tych produktów leczniczych, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (wyliczony wskaźnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] <60 ml/min/1,73 m 2 ) i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz szczególne populacje pacjentów). #Dawki 0,8 mg/kg mc., 1,6 mg/kg mc., 2,3 mg/kg mc. i 3,1 mg/kg mc. odnoszą się do łącznej ilości sakubitrylu i walsartanu i należy je podawać w postaci granulatu. U pacjentów nieprzyjmujących obecnie inhibitora ACE lub ARB bądź przyjmujących małe dawki tych produktów leczniczych zaleca się zastosowanie połowy dawki początkowej. U dzieci i młodzieży o masie ciała od 40 kg do mniej niż 50 kg zaleca się dawkę początkową wynoszącą 0,8 mg/kg mc. dwa razy na dobę (podawaną w postaci granulatu). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg DawkowaniePo rozpoczęciu leczenia dawkę należy zwiększać do osiągnięcia standardowej dawki początkowej zgodnie z zalecanym schematem zwiększania dawki podanym w Tabeli 1 i dostosowywać ją co 3-4 tygodnie. Na przykład dziecko o masie ciała 25 kg, które wcześniej nie przyjmowało inhibitora ACE powinno rozpoczynać leczenie połową standardowej dawki początkowej, co odpowiada dawce 20 mg (25 kg 0,8 mg/kg mc.) dwa razy na dobę, podawanej w postaci granulatu. Po zaokrągleniu do najbliższej liczby całych kapsułek dawka ta odpowiada 2 kapsułkom po 6 mg/6 mg sakubitrylu/walsartanu podawanym dwa razy na dobę. Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów ze stężeniem potasu w surowicy >5,3 mmol/l lub z SBP <5-tego percentyla dla wieku pacjenta. Jeśli u pacjentów wystąpią problemy z tolerancją leczenia (SBP <5-tego percentyla dla wieku pacjenta, objawowa hipotensja, hiperkaliemia, zaburzenia czynności nerek), zaleca się dostosowanie dawki przyjmowanych jednocześnie produktów leczniczych, czasowe zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia produktem Neparvis (patrz punkt 4.4). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg DawkowanieSzczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku dawka leku powinna być dostosowana do stanu czynnościowego nerek. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 60-90 ml/min/1,73 m 2 ). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m 2 ) należy rozważyć podanie połowy dawki początkowej. Ponieważ doświadczenie kliniczne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) jest ograniczone (patrz punkt 5.1), produkt leczniczy Neparvis należy stosować z zachowaniem ostrożności i zaleca się stosowanie połowy dawki początkowej. U dzieci i młodzieży o masie ciała od 40 kg do mniej niż 50 kg zaleca się stosowanie dawki początkowej 0,8 mg/kg mc. dwa razy na dobę (podawanej w postaci granulatu). Po rozpoczęciu leczenia dawkę należy zwiększać zgodnie z zalecanym schematem zwiększania dawki co 2-4 tygodnie. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg DawkowanieBrak jest doświadczenia ze stosowaniem produktu leczniczego Neparvis u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, dlatego stosowanie produktu leczniczego Neparvis w tej grupie pacjentów nie jest zalecane. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki, gdy produkt leczniczy Neparvis jest podawany pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A w skali Child-Pugh). Doświadczenie kliniczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B w skali Child-Pugh) lub z wartościami aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)/ aminotransferazy alaninowej (AlAT) powyżej dwukrotności górnej granicy normy jest ograniczone. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Neparvis u tych pacjentów i zaleca się stosowanie połowy dawki początkowej (patrz punkty 4.4 i 5.2). U dzieci i młodzieży o masie ciała od 40 kg do mniej niż 50 kg zaleca się stosowanie dawki początkowej 0,8 mg/kg mc. dwa razy na dobę (podawanej w postaci granulatu). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg DawkowaniePo rozpoczęciu leczenia dawkę należy zwiększać zgodnie z zalecanym schematem zwiększania dawki co 2-4 tygodnie. Produkt leczniczy Neparvis jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, marskością żółciową lub cholestazą (stopnia C w skali Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Neparvis u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 1. roku życia . Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Neparvis może być podawany z pokarmem lub bez (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać popijając szklanką wody. Nie zaleca się dzielenia lub rozkruszania tabletek. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE (patrz punkty 4.4 i 4.5). Produktu leczniczego Neparvis nie wolno stosować do 36 godzin od zakończenia terapii inhibitorem ACE. Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorem ACE lub ARB (patrz punkt 4.4). Dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zawierających aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.4 i 4.5). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, marskość żółciowa i cholestaza (patrz punkt 4.2). Drugi lub trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.6). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) Leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem z inhibitorem ACE jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.3). Nie wolno rozpoczynać leczenia sakubitrylem/walsartanem do 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki inhibitora ACE. Po przerwaniu stosowania sakubitrylu/walsartanu nie wolno rozpoczynać leczenia inhibitorem ACE do 36 godzin od zażycia ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Nie zaleca się leczenia skojarzonego sakubitrylem/walsartanem z bezpośrednimi inhibitorami reniny, takimi jak aliskiren (patrz punkt 4.5). Leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem z produktami leczniczymi zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.3 i 4.5). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Specjalne środki ostrozności Produkt leczniczy Neparvis zawiera walsartan i dlatego nie należy go stosować jednocześnie z innym produktem leczniczym zawierającym ARB (patrz punkty 4.2 i 4.5). Niedociśnienie Nie należy rozpoczynać leczenia do chwili, gdy SBP wyniesie 100 mmHg. u dorosłych pacjentów lub ≥5-tego percentyla SBP dla wieku u dzieci i młodzieży. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z SBP poniżej tych wartości (patrz punkt 5.1). U dorosłych pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem podczas badań klinicznych zgłaszano przypadki objawowego niedociśnienia (patrz punkt 4.8), zwłaszcza u pacjentów w wieku 65 lat, pacjentów z chorobami nerek i pacjentów z małym SBP (<112 mmHg). Rozpoczynając leczenie lub podczas zwiększania dawki sakubitrylu/walsartanu należy rutynowo monitorować ciśnienie krwi. Jeśli wystąpi niedociśnienie, zaleca się tymczasowe stopniowe zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania sakubitrylu/walsartanu (patrz punkt 4.2). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Specjalne środki ostroznościNależy rozważyć dostosowanie dawki leków moczopędnych, jednocześnie podawanych leków przeciwnadciśnieniowych oraz leczenie innych przyczyn niedociśnienia (np. hipowolemii). Wystąpienie objawowego niedociśnienia jest bardziej prawdopodobne u pacjentów odwodnionych, np. w wyniku leczenia moczopędnego, diety z ograniczoną podażą soli, biegunki lub wymiotów. Przed rozpoczęciem leczenia sakubitrylem/walsartanem należy skorygować niedobór sodu i (lub) płynów, jednak podejmując działania korygujące należy wziąć pod uwagę ryzyko przewodnienia. Zaburzenia czynności nerek Ocena stanu pacjentów z niewydolnością serca powinna zawsze obejmować ocenę czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ryzyko wystąpienia niedociśnienia jest większe (patrz punkt 4.2). Doświadczenie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (wyliczony GFR <30 ml/min/1,73m 2 ) jest bardzo ograniczone i ci pacjenci mogą podlegać największemu ryzyku niedociśnienia (patrz punkt 4.2). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Specjalne środki ostroznościBrak jest doświadczenia u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i stosowanie sakubitrylu/walsartanu w tej grupie pacjentów nie jest zalecane. Pogorszenie czynności nerek Stosowanie sakubitrylu/walsartanu może być związane z pogorszeniem czynności nerek. Ryzyko to może być dodatkowo zwiększone w przypadku odwodnienia lub jednoczesnego stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć stopniowe zmniejszenie dawki u pacjentów, u których wystąpi klinicznie istotne pogorszenie czynności nerek. Hiperkaliemia Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli stężenie potasu w surowicy jest >5,4 mmol/l u dorosłych pacjentów i >5,3 mmol/l u dzieci i młodzieży. Stosowanie sakubitrylu/walsartanu może być związane ze zwiększonym ryzykiem hiperkaliemii, chociaż może również wystąpić hipokaliemia (patrz punkt 4.8). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Specjalne środki ostroznościZaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy, szczególnie u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak zaburzenia czynności nerek, cukrzyca lub hipoaldosteronizm, oraz u pacjentów stosujących dietę bogatą w potas lub u pacjentów przyjmujących antagonistów receptora mineralokortykoidowego (patrz punkt 4.2). Jeśli u pacjentów wystąpi klinicznie istotna hiperkaliemia, zaleca się dostosowanie jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych lub tymczasowe stopniowe zmniejszenie dawek bądź przerwanie podawania. Jeśli stężenie potasu w surowicy wyniesie >5,4 mmol/l, należy rozważyć przerwanie leczenia. Obrzęk naczynioruchowy U pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego. Jeśli wystąpi obrzęk naczynioruchowy, należy natychmiast przerwać stosowanie sakubitrylu/walsartanu i rozpocząć odpowiednie leczenie oraz monitorowanie pacjenta aż do całkowitego i trwałego ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Specjalne środki ostroznościNie wolno wznawiać leczenia. W przypadkach potwierdzonego obrzęku naczynioruchowego z obrzmieniem ograniczonym do twarzy i warg, stan ten na ogół ustępował bez leczenia, chociaż podanie leków antyhistaminowych łagodziło objawy. Obrzęk naczynioruchowy przebiegający z obrzękiem krtani może zagrażać życiu. Gdy obrzęk dotyczy języka, głośni lub krtani, które mogą spowodować niedrożność dróg oddechowych, należy szybko zastosować odpowiednie leczenie, np. podanie roztworu adrenaliny w stężeniu 1 mg/1 ml (0,3-0,5 ml) i (lub) odpowiednie postępowanie udrażniające drogi oddechowe. Pacjenci z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie nie uczestniczyli w badaniach. Z uwagi na możliwość zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania sakubitrylu/walsartanu u tych pacjentów. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Specjalne środki ostroznościSakubitryl/walsartan jest przeciwwskazany u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie związanym z wcześniejszym stosowaniem inhibitora ACE lub ARB bądź u pacjentów z dziedzicznym lub idiopatycznym obrzękiem naczynioworuchowym (patrz punkt 4.3). Pacjenci rasy czarnej są bardziej podatni na wystąpienie obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.8). Pacjenci ze zwężeniem tętnicy nerkowej Sakubitryl/walsartan mogą zwiększać stężenie mocznika we krwi i stężenie kreatyniny w surowicy u pacjentów z obustronnym lub jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej i zaleca się monitorowanie czynności nerek. Pacjenci w IV klasie czynnościowej wg New York Heart Association (NYHA) Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie sakubitrylem/walsartanem u pacjentów w IV klasie czynnościowej wg NYHA ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne w tej populacji. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Specjalne środki ostroznościPeptyd natriuretyczny typu B (BNP) BNP nie jest właściwym biomarkerem niewydolności serca u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem, ponieważ jest on substratem neprylizyny (patrz punkt 5.1). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Doświadczenie kliniczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B w skali Child-Pugh) lub z wartościami AST/ALT powyżej dwukrotności górnej granicy normy jest ograniczone. U tych pacjentów ekspozycja na lek może być zwiększona, a bezpieczeństwo stosowania nie zostało ustalone. Dlatego zaleca się ostrożność podając lek tym pacjentom (patrz punkt 4.2 i 5.2). Sakubitryl/walsartan są przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, marskością żółciową lub cholestazą (stopnia C w skali Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Specjalne środki ostroznościZaburzenia psychiczne Ze stosowaniem sakubitrylu/walsartanu wiązało się występowanie zdarzeń niepożądanych ze strony OUN takich jak omamy, paranoja i zaburzenia snu, które występowały w kontekście zaburzeń psychotycznych. Jeśli u pacjenta wystąpią takie zdarzenia, należy rozważyć zakończenie leczenia sakubitrylem/walsartanem. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę 97 mg/103 mg, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje skutkujące przeciwwskazaniem do stosowania Inhibitory ACE Jednoczesne stosowanie sakubitrylu/walsartanu i inhibitorów ACE jest przeciwwskazane, ponieważ jednoczesne zahamowanie neprylizyny (NEP) i ACE może zwiększać ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Nie wolno rozpoczynać leczenia sakubitrylem/walsartanem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki inhibitora ACE. Nie wolno rozpoczynać leczenia inhibitorem ACE wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu (patrz punkty 4.2 i 4.3). Aliskiren Jednoczesne stosowanie sakubitrylu/walsartanu i produktów leczniczych zawierających aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR<60 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkt 4.3). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg InterakcjeLeczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem z bezpośrednimi inhibitorami reniny, takimi jak aliskiren nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Skojarzenie sakubitrylu/walsartanu z aliskirenem może być związane z większą częstością występowania takich działań niepożądanych jak niedociśnienie, hiperkaliemia i pogorszenie czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) (patrz punkty 4.3 i 4.4). Interakcje powodujące, że leczenie skojarzone jest niezalecane Sakubitryl/walsartan zawiera walsartan i dlatego nie należy go stosować jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi ARB (patrz punkt 4.4). Interakcje wymagające środków ostrożności Substraty OATP1B1 i OATP1B3, np. statyny Dane in vitro wskazują, że sakubitryl hamuje transportery OATP1B1 i OATP1B3. Produkt leczniczy Neparvis może zatem zwiększać AUC substratów OATP1B1 i OATP1B3, takich jak statyny. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg InterakcjeJednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu zwiększało C max atorwastatyny i jej metabolitów nawet 2-krotnie, a w przypadku AUC wzrost ten był nawet 1,3-krotny. Należy zachować ostrożność podając sakubitryl/walsartan jednocześnie ze statynami. Podczas stosowania symwastatyny jednocześnie z produktem Neparvis nie zaobserwowano istotnej klinicznie interakcji. Inhibitory PDE5, w tym syldenafil Przyjęcie pojedynczej dawki syldenafilu w stanie stabilnego wysycenia sakubitrylu/walsartanu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym było związane z istotnie większym obniżeniem ciśnienia krwi w porównaniu z monoterapią sakubitrylem/walsartanem. Dlatego należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie syldenafilem lub innym inhibitorem PDE5 u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem. Potas Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (triamterenu, amylorydu), antagonistów receptora mineralokortykoidowego (np. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Interakcjespironolaktonu, eplerenonu), suplementów potasu, substytutów soli zawierających potas lub innych środków (takich jak heparyna) może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy oraz do zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy. W przypadku jednoczesnego stosowania sakubitrylu/walsartanu z tymi środkami zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.4). Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy -2 (COX-2) U pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów odwodnionych (w tym osób przyjmujących leki moczopędne) lub pacjentów z obniżoną czynnością nerek jednoczesne stosowanie sakubitrylu/walsartanu i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek. Dlatego zaleca się monitorowanie czynności nerek podczas rozpoczynania lub modyfikacji leczenia u pacjentów stosujących sakubitryl/walsartan jednocześnie z NLPZ (patrz punkt 4.4). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg InterakcjeLit Odnotowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i jego toksyczności podczas jednoczesnego stosowania litu z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II, w tym sakubitrylem/walsartanem. Dlatego nie zaleca się takiego leczenia skojarzonego. Jeśli takie leczenie skojarzone okaże się konieczne, zaleca się staranne monitorowanie stężenia litu w surowicy. W przypadku jednoczesnego stosowania leku moczopędnego, ryzyko toksyczności litu może się zwiększyć. Furosemid Jednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu i furosemidu nie miało wpływu na farmakokinetykę sakubitrylu/walsartanu, ale zmniejszało wartości C max i AUC furosemidu odpowiednio o 50% i 28%. O ile nie obserwowano istotnych zmian w objętości moczu, wydalanie sodu z moczem było zmniejszone po 4 godzinach i 24 godzinach od jednoczesnego podania. Przeciętna dawka dobowa furosemidu nie była zmieniana od dawki wyjściowej do końca badania PARADIGM-HF u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg InterakcjeAzotany, np. nitrogliceryna Nie obserwowano interakcji pomiędzy sakubitrylem/walsartanem a dożylnie podawaną nitrogliceryną w odniesieniu do redukcji ciśnienia krwi. Jednoczesne podawanie nitrogliceryny i sakubitrylu/walsartanu było związane z różnicą w częstości akcji serca pomiędzy grupami leczenia wynoszącą 5 uderzeń na minutę w porównaniu z monoterapią nitrogliceryną. Podobny wpływ na częstość akcji serca może wystąpić, gdy sakubitryl/walsartan jest podawany jednocześnie z azotanami w postaci podjęzykowej, doustnej lub przezskórnej. Na ogół nie ma konieczności dostosowania dawki. Transportery OATP i MRP2 Aktywne metabolity sakubitrylu (LBQ657) i walsartanu są substratami OATP1B1, OATP1B3, OAT1 i OAT3; walsartan jest także substratem MRP2. Dlatego jednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu i inhibitorów OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (np. ryfampicyny, cyklosporyny), OAT1 (np. tenofowiru, cydofowiru) lub MRP2 (np. rytonawiru) może zwiększać AUC LBQ657 lub walsartanu. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg InterakcjeNależy zachować należytą ostrożność podczas rozpoczynania lub kończenia jednoczesnego leczenia takimi produktami leczniczymi. Metformina Jednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu z metforminą powodowało zmniejszenie zarówno C max , jak i AUC metforminy o 23%. Znaczenie kliniczne tych danych jest nieznane. Dlatego rozpoczynając leczenie sakubitrylem/walsartanem u pacjentów otrzymujących metforminę należy ocenić stan kliniczny pacjentów. Brak istotnych interakcji Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji, gdy sakubitryl/walsartan były podawane jednocześnie z digoksyną, warfaryną, hydrochlorotiazydem, amlodypiną, omeprazolem, karwedilolem lub skojarzeniem lewonorgestrelu/etynyloestradiolu. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Stosowanie sakubitrylu/walsartanu nie jest zalecane w pierwszym trymestrze ciąży i jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3). Walsartan Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działań teratogennych po narażeniu na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są jednoznaczne; nie można jednak wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Mimo braku danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka związanego z podaniem ARB, podobne ryzyko może występować w tej grupie produktów leczniczych. Jeśli ciągłe leczenie ARB nie jest niezbędne, pacjentki planujące ciążę powinny przejść na leczenie innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie ARB należy natychmiast przerwać i w razie konieczności rozpocząć alternatywną terapię. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęWiadomo, że narażenie na ARB w drugim i trzecim trymestrze ciąży wywołuje toksyczne działanie na płód (osłabienie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i toksyczne działania u noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemię). W przypadku narażenia na ARB od drugiego trymestru ciąży, zaleca się ultrasonograficzną kontrolę czynności nerek i czaszki. Niemowlęta, których matki przyjmowały ARB należy uważnie obserwować w celu wykrycia niedociśnienia (patrz punkt 4.3). Sakubitryl Brak jest danych dotyczących stosowania sakubitrylu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Sakubitryl/walsartan Brak jest danych dotyczących stosowania sakubitrylu/walsartanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, którym podawano sakubitryl/walsartan wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sakubitryl/walsartan przenika do mleka ludzkiego. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęSkładniki produktu leczniczego Neparvis, sakubitryl i walsartan, przenikały do mleka karmiących szczurów (patrz punkt 5.3). Ze względu na ryzyko działań niepożądanych u noworodków/dzieci karmionych piersią, nie zaleca się stosowania leku podczas karmienia piersią. Należy podjąć decyzję, czy zaprzestać karmienia piersią, czy przerwać stosowanie produktu leczniczego Neparvis podczas karmienia piersią, biorąc pod uwagę znaczenie stosowania sakubitrylu/walsartanu dla matki. Płodność Brak jest dostępnych danych dotyczących wpływu sakubitrylu/walsartanu na płodność człowieka. Nie wykazano zaburzeń płodności w badaniach z tym lekiem na samcach i samicach szczura (patrz punkt 5.3). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Skojarzenie sakubitrylu z walsartanem wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy pamiętać, że sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub uczucie zmęczenia. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u dorosłych podczas leczenia sakubitrylem/walsartanem była niedociśnienie (17,6%), hiperkaliemia (11,6%) i zaburzenia czynności nerek (10,1%) (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego (0,5%) (patrz opis wybranych działań niepożądanych). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały przedstawione według klasyfikacji układów i narządów oraz według częstości występowania, poczynając od najczęstszych zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstotliwości działania niepożądane uszeregowano według zmniejszającego się nasilenia. Tabela 2 Wykaz działań niepożądanych CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów | Terminologia zalecana | Kategoria częstości | | Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Niedokrwistość | Często | | Zaburzenia układuimmunologicznego | Nadwrażliwość | Niezbyt często | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Hiperkaliemia* | Bardzo często | | Hipokaliemia | Często | | Hipoglikemia | Często | | Hiponatremia | Niezbyt często | | Zaburzenia psychiczne | Omamy** | Rzadko | | Zaburzenia snu | Rzadko | | Paranoja | Bardzo rzadko | | Zaburzenia układu nerwowego | Zawroty głowy | Często | | Ból głowy | Często | | Omdlenia | Często | | Ortostatyczne zawroty głowy | Niezbyt często | | Zaburzenia ucha i błędnika | Zawroty głowy | Często | | Zaburzenia naczyniowe | Niedociśnienie* | Bardzo często | | Hipotonia ortostatyczna | Często | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Kaszel | Często | | Zaburzenia żołądka i jelit | Biegunka | Często | | Nudności | Często | | Zapalenie żołądka | Często | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Świąd | Niezbyt często | | Wysypka | Niezbyt często | | Obrzęk naczynioruchowy* | Niezbyt często | | Zaburzenia nerek i dróg moczowych | Zaburzenia czynności nerek* | Bardzo często | | Niewydolność nerek(niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek) | Często | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Uczucie zmęczenia | Często | | Osłabienie | Często |
CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Działania niepożądane*Patrz opis wybranych działań niepożądanych. **W tym omamy słuchowe i wzrokowe Opis wybranych działań niepożądanych Obrzęk naczynioruchowy U pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego. W badaniu PARADIGM-HF obrzęk naczynioruchowy zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem w porównaniu z 0,2% pacjentów leczonych enalaprylem. Większą częstość występowania obrzęku naczynioruchowego zgłaszano u pacjentów rasy czarnej leczonych sakubitrylem/walsartanem (2,4%) i enalaprylem (0,5%) (patrz punkt 4.4). Hiperkaliemia i stężenie potasu w surowicy W badaniu PARADIGM-HF hiperkaliemię i stężenia potasu w surowicy >5,4 mmol/l zgłaszano odpowiednio u 11,6% i 19,7% pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem oraz u 14,0% i 21,1% pacjentów leczonych enalaprylem. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Działania niepożądaneCiśnienie krwi W badaniu PARADIGM-HF niedociśnienie i klinicznie istotne niskie skurczowe ciśnienie krwi (<90 mmHg oraz spadek o >20 mmHg względem wartości wyjściowych) zgłaszano odpowiednio u 17,6% i 4,76% pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem w porównaniu z 11,9% i 2,67% pacjentów leczonych enalaprylem. Zaburzenia czynności nerek W badaniu PARADIGM-HF zaburzenia czynności nerek były zgłaszane u 10,1% pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem i 11,5% pacjentów leczonych enalaprylem. Dzieci i młodzież W badaniu PANORAMA-HF bezpieczeństwo stosowania sakubitrylu/walsartanu w porównaniu z enalaprylem oceniano w randomizowanym, 52-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną stosującą aktywne leczenie, w którym uczestniczyło 375 dzieci i młodzieży z niewydolnością serca w wieku od 1. miesiąca życia do <18 lat. Profil bezpieczeństwa obserwowany u dzieci i młodzieży w wieku od 1. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Działania niepożądanemiesiąca życia do <18 lat, otrzymujących leczenie sakubitrylem/walsartanem był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u dorosłych pacjentów. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia były ograniczone. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby lub zaburzeniami czynności nerek w stopniu umiarkowanym do ciężkiego są ograniczone. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Dane dotyczące przedawkowania u ludzi są ograniczone. U zdrowych dorosłych ochotników badano podanie pojedynczej dawki 583 mg sakubitrylu/617 mg walsartanu oraz dawek wielokrotnych wynoszących 437 mg sakubitrylu/463 mg walsartanu (14 dni) i były one dobrze tolerowane. Najbardziej prawdopodobnym objawem przedawkowania jest niedociśnienie, z uwagi na obniżenie ciśnienia krwi wywołane działaniem sakubitrylu/walsartanu. Należy zastosować leczenie objawowe. Ten produkt leczniczy prawdopodobnie nie jest usuwany z ustroju podczas hemodializy z uwagi na wysoki stopień wiązania z białkami (patrz punkt 5.2). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające na układ renina-angiotensyna; antagoniści receptora angiotensyny II, inne mieszaniny, kod ATC: C09DX04 Mechanizm działania Skojarzenie sakubitrylu/walsartanu charakteryzuje się mechanizmem działania właściwym dla blokera receptora angiotensyny i inhibitora neprylizyny poprzez jednoczesne hamowanie neprylizyny (obojętnej endopeptydazy; NEP) za pośrednictwem LBQ657, aktywnego metabolitu proleku sakubitrylu oraz poprzez blokowanie receptora angiotensyny II typu 1 (AT1) przez walsartan. Komplementarne korzyści dla układu sercowo-naczyniowego związane ze stosowaniem sakubitrylu/walsartanu u pacjentów z niewydolnością serca przypisuje się zwiększeniu stężenia peptydów rozkładanych przez neprylizynę, takich jak peptydy natriuretyczne (NP), przez LBQ657 i jednoczesnemu zahamowaniu działania angiotensyny II przez walsartan. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakodynamiczneDziałanie NP polega na aktywacji związanych z błoną receptorów sprzężonych z cyklazą guanylową, co skutkuje zwiększeniem stężenia przekaźnika II rzędu, cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP), co może prowadzić do rozszerzenia naczyń, wydalania sodu z moczem i diurezy, zwiększenia wskaźnika przesączania kłębuszkowego i przepływu krwi przez nerki, zahamowania uwalniania reniny i aldosteronu, zmniejszenia aktywności układu współczulnego oraz działań zapobiegających przerostowi i włóknieniu. Walsartan hamuje niekorzystne działanie angiotensyny II na układ sercowo-naczyniowy i nerki poprzez selektywną blokadę receptora AT1, a także hamuje uwalnianie aldosteronu zależne od angiotensyny II. Zapobiega to długotrwałej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron, która mogłaby spowodować zwężenie naczyń, zatrzymanie sodu i płynów przez nerki, aktywację wzrostu i proliferacji komórek, a w konsekwencji nieprawidłową przebudowę układu sercowo-naczyniowego. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakodynamiczneDziałanie farmakodynamiczne Działanie farmakodynamiczne sakubitrylu/walsartanu było oceniane po podaniu pojedynczej dawki leku i dawek wielokrotnych osobom zdrowym i pacjentom z niewydolnością serca, i odpowiada ono jednoczesnemu zahamowaniu neprylizyny i blokadzie układu RAA. W 7-dniowym badaniu kontrolowanym walsartanem u pacjentów ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (HFrEF) podanie sakubitrylu/walsartanu spowodowało początkowe nasilenie natriurezy, zwiększenie stężenia cGMP w moczu oraz zmniejszenie osoczowego stężenia środkowego fragmentu propeptydu natriuretycznego typu A(MR-proANP) i N-końcowego propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) w porównaniu z walsartanem. W 21-dniowym badaniu z udziałem pacjentów z HFrEF skojarzenie sakubitrylu z walsartanem znamiennie zwiększało stężenie ANP i cGMP w moczu oraz stężenie cGMP w osoczu, a także zmniejszało osoczowe stężenia NT-proBNP, aldosteronu i endoteliny-1 w porównaniu z wartościami wyjściowymi. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakodynamiczneRównież receptor AT1 był blokowany, o czym świadczyło zwiększenie aktywności reniny w osoczu i zwiększenie stężenia reniny w osoczu. W badaniu PARADIGM-HF skojarzenie sakubitrylu z walsartanem w porównaniu z enalaprylem, zmniejszało stężenie NT-proBNP w osoczu, natomiast zwiększało stężenie BNP w osoczu i stężenie cGMP w moczu. W badaniu PANORAMA-HF obserwowano zmniejszenie stężenia NT-proBNP w 4 i 12 tygodniu w grupie leczonej sakubitrylem/walsartanem (40,2% i 49,8%) i w grupie leczonej enalaprylem (18,0% i 44,9%) w porównaniu ze stanem początkowym. Stężenie NT-proBNP dalej zmniejszało się w trakcie badania osiągając po 52 tygodniach redukcję o 65,1% w grupie leczonej sakubitrylem/walsartanem i o 61,6% w grupie leczonej enalaprylem w porównaniu z wartościami wyjściowymi. BNP nie jest właściwym biomarkerem niewydolności serca u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem, ponieważ BNP jest substratem neprylizyny (patrz punkt 4.4). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakodynamiczneNT-proBNP nie jest substratem neprylizyny i dlatego jest bardziej odpowiednim biomarkerem. W szczegółowym badaniu klinicznym poświęconym QTc, przeprowadzonym z udziałem zdrowych mężczyzn, pojedyncze dawki sakubitrylu/walsartanu w wysokości 194 mg sakubitrylu/206 mg walsartanu i 583 mg sakubitrylu/617 mg walsartanu nie mały wpływu na repolaryzację serca. Neprylizyna jest jednym z licznych enzymów uczestniczących w klirensie amyloidu-β (Aβ) w mózgu i płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF). Podawanie zdrowym ochotnikom sakubitrylu/walsartanu w dawce 194 mg sakubitrylu/206 mg walsartanu raz na dobę przez dwa tygodnie wiązało się ze zwiększeniem stężenia Aβ1-38 w CSF w porównaniu z placebo; nie odnotowano zmian w stężeniach Aβ1-40 i 1-42 w CSF. Znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane (patrz punkt 5.3). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W niektórych publikacjach dawki 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg i 97 mg/103 mg określano odpowiednio jako dawki 50, 100 i 200 mg. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakodynamiczneBadanie PARADIGM-HF Badanie PARADIGM-HF, podstawowe badanie rejestracyjne III fazy, było międzynarodowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem z udziałem 8 442 pacjentów, porównującym sakubitryl/walsartan z enalaprylem. Leki te podawano dorosłym pacjentom z przewlekłą niewydolnością serca stopnia II-IV wg klasyfikacji NYHA i zmniejszoną frakcją wyrzutową (frakcja wyrzutowa lewej komory [LVEF] ≤40%, później zmieniona na 35%), oprócz innych leków stosowanych w niewydolności serca. Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy stanowił zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych (CV) lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca (HF). Pacjenci z SBP <100 mmHg, ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zostali wykluczeni podczas kwalifikacji i dlatego ich dane nie były badane prospektywnie. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakodynamiczneW okresie przed badaniem, pacjenci otrzymywali właściwe leczenie standardowymi lekami, do których należały inhibitory ACE /ARB (>99%), leki beta-adrenolityczne (94%), antagoniści receptora mineralokortykoidowego (58%) i diuretyki (82%). Mediana czasu obserwacji wyniosła 27 miesięcy, a pacjenci byli leczeni przez okres do 4,3 roku. Przed rozpoczęciem sekwencyjnego, pojedynczo zaślepionego okresu wstępnego, pacjentom odstawiono inhibitor ACE lub ARB. W okresie wstępnym badania, pacjenci otrzymywali leczenie enalaprylem w dawce 10 mg dwa razy na dobę, a następnie rozpoczynali pojedynczo zaślepione leczenie sakubitrylem/walsartanem w dawce 100 mg dwa razy na dobę, którą zwiększano do 200 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.8, w którym podano informacje o przypadkach przerwania leczenia w tym okresie). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakodynamiczneNastępnie pacjenci zostali zrandomizowani do podwójnie zaślepionego okresu badania, w którym otrzymywali sakubitryl/walsartan w dawce 200 mg lub enalapryl w dawce 10 mg dwa razy na dobę [sakubitryl/walsartan (n=4 209); enalapryl (n=4 233)]. Średni wiek badanej populacji wyniósł 64 lata, a 19% pacjentów było w wieku 75 lat lub starszych. W chwili randomizacji 70% pacjentów zakwalifikowano do stopnia II wg klasyfikacji NYHA, 24% do stopnia III, a 0,7% do stopnia IV. Średnia wartość LVEF wyniosła 29%, a u 963 pacjentów (11,4%) początkowa wartość LVEF wyniosła >35% i 40%. W grupie leczonej sakubitrylem/walsartanem 76% pacjentów pozostawało na docelowej dawce wynoszącej 200 mg dwa razy na dobę pod koniec badania (średnia dawka dobowa 375 mg). W grupie enalaprylu 75% pacjentów pozostawało na dawce docelowej 10 mg dwa razy na dobę pod koniec badania (średnia dawka dobowa 18,9 mg). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakodynamiczneSkojarzenie sakubitrylu z walsartanem miało przewagę nad enalaprylem, zmniejszając ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca do 21,8%, w porównaniu z 26,5% pacjentami leczonymi enalaprylem. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 4,7% dla złożonego punktu końcowego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca, 3,1% dla samego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i 2,8% dla pierwszej hospitalizacji z powodu HF. Względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 20% w porównaniu z enalaprylem (patrz Tabela 3). Działanie to obserwowano na wczesnym etapie leczenia i utrzymywało się ono przez cały czas trwania badania (patrz Rycina 1). Oba elementy składowe przyczyniły się do zmniejszenia ryzyka. Nagła śmierć stanowiła 45% zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i jej ryzyko było zmniejszone o 20% u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem w porównaniu z pacjentami leczonymi enalaprylem (współczynnik ryzyka [HR] 0,80; p=0,0082). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakodynamiczneZaburzenie czynności serca jako pompy stanowiło 26% zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i jego ryzyko było zmniejszone o 21% u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem w porównaniu z pacjentami leczonymi enalaprylem (HR 0,79; p=0,0338). Zmniejszenie ryzyka było konsekwentnie obserwowane we wszystkich podgrupach wyodrębnionych ze względu na: płeć, wiek, rasę, położenie geograficzne, stopień niewydolności serca w klasyfikacji NYHA (II/III), frakcję wyrzutową, czynność nerek, występowanie cukrzycy lub nadciśnienia, wcześniejsze leczenie niewydolności serca i migotanie przedsionków. Skojarzenie sakubitrylu z walsartanem poprawiało przeżycie przy znamiennym zmniejszeniu śmiertelności z dowolnej przyczyny o 2,8% (sakubitryl/walsartan, 17%, enalapryl, 19,8%). Względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 16% w porównaniu z enalaprylem (patrz Tabela 3). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakodynamiczneTabela 3 Wpływ leczenia na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy, jego składowe i śmiertelność całkowitą podczas mediany obserwacji wynoszącej 27 miesięcy CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakodynamiczne | Sakubitryl/w alsartann=4 187 CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakodynamicznen (%) Enalapryl n=4 212 CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakodynamicznen (%) Współczynnik ryzyka (95% CI) Względne zmniejsze nie ryzyka Wartość p *** Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmujący zgon CV i hospitalizacje z powodu niewydolności serca * 914 (21,83) 1 117 (26,52) 0,80 (0,73; 0,87) 20% 0,0000002 Poszczególne składowe pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego Zgon CV** 558 (13,33) 693 (16,45) 0,80 (0,71; 0,89) 20% 0,00004 Pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca 537 (12,83) 658 (15,62) 0,79 (0,71; 0,89) 21% 0,00004 Drugorzędowy punkt końcowy Śmiertelność całkowita 711 (16,98) 835 (19,82) 0,84 (0,76; 0,93) 16% 0,0005 *Pierwszorzędowy punkt końcowy definiowano jako czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia czyli zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca. **Zgon CV obejmuje wszystkich pacjentów, którzy zmarli do daty stanowiącej punkt odcięcia obserwacji, niezależnie od wcześniejszych hospitalizacji. ***Jednostronna wartość p CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakodynamicznePełna analizowana grupa Estymator KM dla skumulowanej częstości niewydolności serca (%) Estymator KM dla skumulowanej częstości niewydolności serca (%) Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera przedstawiające pierwszorzędowy złożony punkt końcowy i jego składową, zgon CV CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakodynamiczne| Neparvis 4187 | 3922 | 3663 3018 | 2257 | 1544 | 896 | 249 | Neparvis 4187 | 4056 | 3891 | 3282 | 2478 | 1716 | 1005 | 280 | | Enalapril 4212 | 3883 | 3579 2922 | 2123 | 1488 | 853 | 236 | Enalapril 4212 | 4051 | 3860 | 3231 | 2410 | 1726 | 994 | 279 |
CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakodynamiczneCzas do wystąpienia zgonu CV lub pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca w badaniu PARADIGM-HF 40. Czas do wystąpienia zgonu CV w badaniu PARADIGM-HF 40 30. Enalapryl (n=4212) Neparvis (n=4187) 30. Enalapryl (n=4212) Neparvis (n=4187) p<0,0001 HR (95%CI): 0,799 (0,715; 0,893) 20 20 10 p<0,0001 HR (95%CI): 0,798 (0,731; 0,871) 10 0 0 0 180 360 540 720 900 1080 1260 0 180 360 540 720 900 1080 1260 Czas od randomizacji (dni) Czas od randomizacji (dni) Liczba pacjentów podlegających ryzyku Liczba pacjentów podlegających ryzyku CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakodynamiczneBadanie TITRATION Badanie TITRATION było 12-tygodniowym badaniem bezpieczeństwa i tolerancji z udziałem 538 pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (stopnia II-IV wg klasyfikacji NYHA) i zaburzeniami funkcji skurczowej (frakcja wyrzutowa lewej komory ≤35%), którzy przed włączeniem do badania nie otrzymywali inhibitora ACE lub terapii ARB bądź przyjmowali różne dawki inhibitorów ACE lub ARB. Pacjenci otrzymywali dawkę początkową sakubitrylu/walsartanu w wysokości 50 mg dwa razy na dobę, po czym dawkę tę stopniowo zwiększano do 100 mg dwa razy na dobę, a następnie do dawki docelowej 200 mg dwa razy na dobę w ciągu 3 lub 6 tygodni. Więcej pacjentów nieotrzymujących wcześniej leczenia inhibitorem ACE lub ARB, bądź otrzymujących leczenie małymi dawkami (odpowiadającymi <10 mg enalaprylu/dobę) było w stanie osiągnąć i utrzymać leczenie dawką 200 mg sakubitrylu/walsartanu, gdy dawkę tę osiągano w ciągu 6 tygodni (84,8%) w porównaniu z pacjentami, u których dawkę stopniowo zwiększano w okresie 3 tygodni (73,6%). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakodynamiczneOgółem 76% pacjentów osiągnęło i utrzymało leczenie dawką docelową sakubitrylu/walsartanu wynoszącą 200 mg dwa razy na dobę, bez przerywania leczenia ani zmniejszania dawki przez 12 tygodni. Dzieci i młodzież PANORAMA-HF Badanie III fazy PANORAMA-HF było międzynarodowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, porównującym leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem z enalaprylem u 375 dzieci i młodzieży w wieku od 1. miesiąca życia do <18 lat, z niewydolnością serca spowodowaną zaburzeniami czynności skurczowej lewej komory (LVEF ≤45% lub frakcją skracania ≤22,5%). Głównym celem badania było ustalenie, czy sakubitryl/walsartan miał przewagę nad enalaprylem u dzieci i młodzieży z HF w okresie leczenia trwającym 52 tygodnie, na podstawie punktu końcowego opartego na uszeregowanej ocenie globalnej. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakodynamicznePierwszorzędowy punkt końcowy oparty na uszeregowanej ocenie globalnej uzyskiwano dokonując oceny pacjentów (od wyników najgorszych do najlepszych) uwzględniając takie zdarzenia kliniczne, jak zgon, rozpoczęcie mechanicznego podtrzymywania czynności życiowych, skierowanie na pilną transplantację serca, pogorszenie HF, miary wydolności czynnościowej (wyniki w klasyfikacji NYHA/ROSS) i objawy niewydolności serca zgłaszane przez pacjenta (skala ogólnego wrażenia w ocenie pacjenta [ang. Patient Global Impression Scale, PGIS]). Pacjenci z systemową prawą komorą lub pojedynczymi komorami oraz pacjenci z kardiomiopatią restrykcyjną lub przerostową byli wykluczeni z badania. Docelowa dawka podtrzymująca sakubitrylu/walsartanu wynosiła 2,3 mg/kg mc. dwa razy na dobę u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia oraz 3,1 mg/kg mc. dwa razy na dobę u pacjentów w wieku od 1. roku życia do <18 lat, przy czym dawka maksymalna wynosiła 200 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakodynamiczneDocelowa dawka podtrzymująca enalaprylu wynosiła 0,15 mg/kg mc. dwa razy na dobę u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia i 0,2 mg/kg mc. dwa razy na dobę u pacjentów w wieku od 1. roku życia do <18 lat, przy czym maksymalna dawka wynosiła 10 mg dwa razy na dobę. W badaniu 9 pacjentów było w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia, 61 pacjentów było w wieku od 1. roku życia do <2 lat, 85 pacjentów było w wieku od 2 lat do <6 lat, a 220 pacjentów było w wieku od 6 do <18 lat. W punkcie początkowym 15,7% pacjentów było w I klasie czynnościowej według NYHA/ROSS, 69,3% pacjentów było w II klasie czynnościowej, 14,4% pacjentów było w III klasie czynnościowej, a 0,5% było w klasie IV. Średnia wartość LVEF wyniosła 32%. Najczęstsze przyczyny niewydolności serca miały związek z występowaniem kardiomiopatii (63,5%). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakodynamicznePrzed udziałem w badaniu pacjenci byli najczęściej leczeni inhibitorami ACE/ARB (93%), lekami beta- adrenolitycznymi (70%), antagonistami aldosteronu (70%) i lekami moczopędnymi (84%). Iloraz szans Manna-Whitneya dla pierwszorzędowego punktu końcowego opartego na uszeregowanej ocenie globalnej wyniósł 0,907 (95% CI 0,75, 1,14), liczbowo przemawiając na korzyść leczenia skojarzonego sakubitrylem/walsartanem (patrz Tabela 4). Sakubitryl/walsartan i enalapryl wykazywały porównywalną klinicznie znaczącą poprawę w odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych, czyli zmiany klasy czynnościowej według NYHA/ROSS i wyniku w skali PGIS w porównaniu ze stanem wyjściowym. Po 52 tygodniach zmiany dotyczące klas czynnościowych według NYHA/ROSS względem stanu początkowego przedstawiały się następująco: poprawa u 37,7% i 34,0%; bez zmian u 50,6% i 56,6%; pogorszenie u 11,7% i 9,4% pacjentów leczonych odpowiednio sakubitrylem/walsartanem i enalaprylem. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakodynamicznePodobnie, zmiany wyniku w skali PGIS względem wartości początkowych przedstawiały się następująco: poprawa u 35,5% i 34,8%; bez zmian u 48,0% i 47,5%; pogorszenie u 16,5% i 17,7% pacjentów leczonych odpowiednio sakubitrylem/walsartanem i enalaprylem. Stężenie NT-proBNP znacznie zmniejszyło się w obu grupach terapeutycznych względem wartości początkowych. Wielkość redukcji stężenia NT-proBNP po zastosowaniu produktu leczniczego Neparvis była podobna do analogicznych wartości obserwowanych u dorosłych pacjentów z niewydolnością serca w badaniu PARADIGM HF. Ponieważ leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem spowodowało poprawę wyników terapii i zmniejszenie stężenia NT-proBNP w badaniu PARADIGM-HF, zmniejszenie stężenia NT-proBNP w połączeniu z poprawą w zakresie objawów i parametrów czynnościowych obserwowane w badaniu PANORAMA- HF względem stanu wyjściowego uznano za słuszną podstawę pozwalającą wnioskować o wystąpieniu korzyści klinicznych u dzieci i młodzieży z niewydolnością serca. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakodynamiczneOcena skuteczności sakubitrylu/walsartanu u pacjentów w wieku poniżej 1. roku życia nie była możliwa ze względu na za małą liczbę pacjentów w tej grupie wiekowej. Tabela 4 Wpływ leczenia na pierwszorzędowy punkt końcowy oparty na uszeregowanej ocenie globalnej w badaniu PANORAMA-HF CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakodynamiczne | Sakubitryl/walsartan N=187 | Enalapryl N=188 | Wpływ leczenia | | Pierwszorzędowy | Prawdopodobieństwo | Prawdopodobieństwo | Iloraz szans** | | punkt końcowy | korzystnego wyniku | korzystnego wyniku | (95% CI) | | oparty na | leczenia (%)* | leczenia (%)* | | | uszeregowanej | | | | | ocenie globalnej | 52,4 | 47,6 | 0,907 (0,72; 1,14) |
CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakodynamiczne*Prawdopodobieństwo korzystnego wyniku leczenia lub prawdopodobieństwo z rozkładu Manna- Whitneya (ang. Mann-Whitney probability, MWP) w odniesieniu do danej terapii obliczano na podstawie odsetka wygranych w porównaniach parami wyniku uszeregowanej oceny globalnej pomiędzy pacjentami leczonymi sakubitrylem/walsartanem a pacjentami leczonymi enalaprylem (każdy wyższy wynik liczy się jako jedna wygrana, a każdy równy wynik liczy się jako pół wygranej). **Iloraz szans Manna-Whitneya obliczono dzieląc szacunkową wartość MWP dla enalaprylu przez szacunkową wartość MWP dla sakubitrylu/walsartanu, przy czym iloraz szans <1 przemawia na korzyść sakubitrylu/walsartanu, a >1 – na korzyść enalaprylu. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Walsartan wchodzący w skład sakubitrylu/walsartanu ma większą biodostępność niż walsartan zawarty w innych lekach w postaci tabletek dostępnych na rynku; 26 mg, 51 mg i 103 mg walsartanu zawartego w sakubitrylu/walsartanie jest równoważne odpowiednio 40 mg, 80 mg i 160 mg walsartanu zawartego w innych produktach w postaci tabletek dostępnych na rynku. Populacja osób dorosłych Wchłanianie Po podaniu doustnym sakubitryl/walsartan dysocjuje na walsartan i prolek, sakubitryl. Sakubitryl jest dalej metabolizowany do aktywnego metabolitu, LBQ657. Związki te osiągają maksymalne stężenia w osoczu odpowiednio po 2 godzinach, 1 godzinie i 2 godzinach. Szacuje się, że bezwzględna biodostępność sakubitrylu i walsartanu po podaniu doustnym wynosi odpowiednio ponad 60% i 23%. Po leczeniu sakubitrylem/walsartanem według schematu dawkowania dwa razy na dobę, stężenie stacjonarne sakubitrylu, LBQ657 i walsartanu osiągano w ciągu trzech dni. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakokinetyczneW stanie stacjonarnym nie dochodzi do istotnej kumulacji sakubitrylu i walsartanu, natomiast obserwuje się 1,6-krotną kumulację LBQ657. Podanie z posiłkiem nie ma klinicznie istotnego wpływu na AUC sakubitrylu, LBQ657 i walsartanu. Sakubitryl/walsartan może być podawany z pokarmem lub bez. Dystrybucja Sakubitryl, LBQ657 i walsartan w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza (94-97%). Porównanie ekspozycji osocza i CSF wykazało, że LBQ657 przenika przez barierę krew-mózg w ograniczonym stopniu (0,28%). Średnia pozorna objętość dystrybucji walsartanu i sakubitrylu wyniosła odpowiednio 75 litrów do 103 litrów. Metabolizm Sakubitryl jest łatwo przekształcany do LBQ657 przez karboksyloesterazy 1b i 1c; LBQ657 nie jest dalej metabolizowany w znaczącym stopniu. Walsartan podlega minimalnym przemianom metabolicznym, ponieważ zaledwie około 20% dawki jest odzyskiwane w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano metabolit hydroksylowy walsartanu w małych stężeniach (<10%). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakokinetyczneZ uwagi na minimalny metabolizm sakubitrylu i walsartanu za pośrednictwem enzymów CYP450, nie należy spodziewać się, by jednoczesne podawanie produktów leczniczych oddziałujących na enzymy CYP450 miało wpływ na farmakokinetykę. Badania metabolizmu w warunkach in vitro wskazują na niski potencjał do wystąpienia interakcji opartych na CYP450, ponieważ metabolizm sakubitrylu/walsartanu za pośrednictwem enzymów CYP450 jest ograniczony. Skojarzenie sakubitrylu z walsartanem nie indukuje ani nie hamuje aktywności enzymów CYP450. Eliminacja Po podaniu doustnym 52-68% sakubitrylu (głównie w postaci LBQ657) oraz ~13% walsartanu i jego metabolitów jest wydalanych z moczem; 37-48% sakubitrylu (głównie w postaci LBQ657) oraz 86% walsartanu i jego metabolitów jest wydalane z kałem. Sakubitryl, LBQ657 i walsartan są eliminowane z osocza ze średnim okresem półtrwania (T ½ ) wynoszącym odpowiednio około 1,43 godzin, 11,48 godzin i 9,90 godzin. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakokinetyczneLiniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka sakubitrylu, LBQ657 i walsartanu była w przybliżeniu liniowa w zakresie badanych dawek sakubitrylu/walsartanu wynoszących od 24 mg sakubitrylu/26 mg walsartanu do 97 mg sakubitrylu/103 mg walsartanu. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Ekspozycja na LBQ657 i walsartan zwiększa się u pacjentów w wieku powyżej 65 lat odpowiednio o 42% i 30% w porównaniu z pacjentami w młodszym wieku. Zaburzenia czynności nerek Obserwowano korelację pomiędzy czynnością nerek a AUC LBQ657 u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu łagodnym do ciężkiego. AUC LBQ657 u pacjentów z umiarkowanymi (30 ml/min/1,73 m 2 eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 ) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (15 ml/min/1,73 m 2 eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) było 1,4 razy i 2,2 razy większe w porównaniu z pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (60 ml/min/1,73 m 2 eGFR <90 ml/min/1,73 m 2 ), stanowiącymi największą grupę pacjentów włączonych do badania PARADIGM-HF. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakokinetyczneAUC walsartanu było podobne u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Nie przeprowadzono badań u pacjentów poddawanych dializie. Jednak LBQ657 i walsartan w dużym stopniu wiążą się z białkami osocza i dlatego jest mało prawdopodobne, aby mogły być one skutecznie usunięte z ustroju podczas dializy. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego ekspozycja na sakubitryl zwiększyła się odpowiednio 1,5- i 3,4- krotnie, ekspozycja na LBQ657 zwiększyła się 1,5- i 1,9-krotnie, a ekspozycja na walsartan zwiększyła się 1,2-krotnie i 2,1-krotnie w porównaniu do podania leku odpowiadającym im zdrowym ochotnikom. Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego, ekspozycja na wolne stężenia LBQ657 zwiększyła się odpowiednio 1,47- i 3,08-krotnie, a ekspozycja na wolne stężenia walsartanu zwiększyła się odpowiednio 1,09- i 2,20-krotnie w porównaniu do podania leku odpowiadającym im zdrowym ochotnikom. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Właściwości farmakokinetyczneNie badano sakubitrylu/walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, żółciową marskością wątroby lub cholestazą (patrz punkty 4.3 i 4.4). Wpływ płci Farmakokinetyka sakubitrylu/walsartanu (sakubitryl, LBQ657 i walsartan) jest podobna u mężczyzn i kobiet. Populacja dzieci i młodzieży Farmakokinetykę sakubitrylu/walsartanu oceniano u dzieci i młodzieży z niewydolnością serca w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia oraz od 1. roku życia do <18 lat i ocena ta wskazywała, że profil farmakokinetyki sakubitrylu/walsartanu u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych jest podobny. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne (w tym badania z poszczególnymi składnikami, sakubitrylem i walsartanem i (lub) skojarzeniem sakubitrylu z walsartanem), wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości i wpływu na płodność nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Płodność, reprodukcja i rozwój Leczenie sakubitrylem/walsartanem podczas organogenezy spowodowało zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu szczurów po podaniu dawek ≥49 mg sakubitrylu/51 mg walsartanu/kg mc./dobę (≤0,72-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi [MRHD] na podstawie AUC) i królików po podaniu dawek ≥4,9 mg sakubitrylu/5,1 mg walsartanu/kg mc./dobę (2-krotność i 0,03-krotność MRHD odpowiednio na podstawie AUC walsartanu i LBQ657). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieLek ma działanie teratogenne, co stwierdzono na podstawie niewielkiej częstości występowania wodogłowia u płodów związanego z podaniem dawek toksycznych dla matki, obserwowanego u królików po podaniu sakubitrylu/walsartanu w dawce ≥4,9 mg sakubitrylu/5,1 mg walsartanu/kg mc./dobę. U płodów królika po podaniu dawki bez działań toksycznych na matkę (1,46 mg sakubitrylu/1,54 mg walsartanu/kg mc./dobę) obserwowano zaburzenia w układzie sercowo-naczyniowym (głównie kardiomegalię). U królików po podaniu sakubitrylu/walsartanu w dawce 4,9 mg sakubitrylu/5,1 mg walsartanu/kg mc./dobę obserwowano niewielki wzrost występowania dwóch zmian w kośćcu płodu (zniekształcenie jednego z segmentów mostka płodowego, dwudzielne kostnienie segmentów mostka). Działania niepożądane sakubitrylu/walsartanu na zarodek i płód przypisuje się antagonistycznemu wpływowi na receptor angiotensyny (patrz punkt 4.6). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieLeczenie sakubitrylem podczas organogenezy skutkowało śmiertelnością zarodka i płodu oraz toksycznym wpływem na zarodek i płód (zmniejszona masa ciała płodu i wady kośćca) u królików, którym podawano dawki powodujące toksyczny wpływ na matkę (500 mg/kg mc./dobę; 5,7-krotność MRHD na podstawie pola AUC LBQ657). Po podaniu dawek >50 mg/kg mc./dobę obserwowano niewielkie uogólnione opóźnienia kostnienia. Tej obserwacji nie uważa się za działanie niepożądane. Nie stwierdzono dowodów na toksyczne działanie na zarodek i płód lub działanie teratogenne u szczurów leczonych sakubitrylem. Najwyższe stężenie sakubitrylu, po którym nie obserwowano działań niepożądanych na zarodek i płód (NOAEL) wyniosło przynajmniej 750 mg/kg mc./dobę u szczurów i 200 mg/kg mc./dobę u królików (2,2-krotność MRHD na podstawie pola AUC LBQ657). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieBadania przed- i pourodzeniowego rozwoju szczurów, przeprowadzone z podaniem sakubitrylu w dużych dawkach do 750 mg/kg mc./dobę (2,2-krotność MRHD na podstawie AUC) i walsartanu w dawkach do 600 mg/kg mc./dobę (0,86-krotność MRHD na podstawie AUC) wskazują, że leczenie sakubitrylem/walsartanem podczas organogenezy, ciąży i laktacji może wpływać na rozwój i przeżycie potomstwa. Inne wyniki badań przedklinicznych Sakubitryl/walsartan Wpływ sakubitrylu/walsartanu na stężenia amyloidu-β w płynie mózgowo-rdzeniowym i tkance mózgowej oceniano u młodych (2-4 letnich) osobników małp cynomolgus leczonych sakubitrylem/walsartanem (24 mg sakubitrylu/26 mg walsartanu/kg mc./dobę) przez dwa tygodnie. W tym badaniu klirens Aβ z płynu mózgowo-rdzeniowego małp cynomolgus był zmniejszony, powodując zwiększenie stężenia Aβ1-40, 1-42 i 1-38 w płynie mózgowo-rdzeniowym; nie stwierdzono analogicznego zwiększenia stężenia Aβ w mózgu. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieNie obserwowano zwiększenia stężenia Aβ1-40 i 1-42 w płynie mózgowo-rdzeniowym w dwutygodniowym badaniu z udziałem zdrowych ochotników (patrz punkt 5.1). Ponadto, badanie toksykologiczne przeprowadzone na małpach cynomolgus leczonych sakubitrylem/walsartanem podawanym w dawce 146 mg sakubitrylu/154 mg walsartanu/kg mc./dobę przez 39 tygodni nie wykazało obecności blaszek amyloidowych w mózgu. W tym badaniu nie dokonano jednak ilościowego pomiaru zawartości amyloidu. Sakubitryl U młodych szczurów leczonych sakubitrylem (w 7. do 70. dnia po urodzeniu) odnotowano spowolnienie rozwoju masy kości i wydłużenia się kości związanych z wiekiem przy około 2-krotnie większej ekspozycji na aktywny metabolit sakubitrylu, LBQ657, ustalanej na podstawie AUC, w oparciu o dawkę sakubitrylu/walsartanu stosowaną u dzieci i młodzieży w badaniach klinicznych, wynoszącą 3,1 mg/kg mc. dwa razy na dobę. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieMechanizm występowania tych zjawisk u młodych osobników szczura, a w konsekwencji ich znaczenie dla populacji dzieci i młodzieży są nieznane.. Badanie przeprowadzone na dorosłych osobnikach szczura wykazało jedynie minimalny przejściowy efekt hamujący na gęstość mineralną kości i brak takiego wpływu na wszelkie inne parametry istotne dla wzrostu kości, co wskazuje na brak istotnego wpływu sakubitrylu na kości w populacji pacjentów dorosłych w normalnych warunkach. Nie można jednak wykluczyć łagodnego przejściowego wpływu sakubitrylu na wczesną fazę gojenia się złamań u dorosłych. Dane kliniczne uzyskane u dzieci i młodzieży (badanie PANORAMA-HF) nie wykazały dowodów na wpływ sakubitrylu/walsartanu na masę ciała, wzrost, obwód głowy i częstość złamań. Gęstość kości nie była mierzona w tym badaniu. Jednak dane dotyczące długotrwałego stosowania u dzieci i młodzieży w odniesieniu do wzrostu (kości) i częstości złamań nie są dostępne. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieWalsartan U młodych osobników szczura leczonych walsartanem (w 7. do 70. dnia po urodzeniu) nawet tak małe dawki jak 1 mg/kg mc./dobę powodowały utrzymujące się, nieodwracalne zmiany w nerkach polegające na występowaniu nefropatii cewek nerkowych (której niekiedy towarzyszyła martwica nabłonka cewek nerkowych) i poszerzeniu miednicy. Te zmiany w nerkach są spodziewanym, nadmiernym działaniem farmakologicznym inhibitorów konwertazy angiotensyny i antagonisty receptora angiotensyny II typu 1; działania takie obserwuje się w przypadku podawania szczurom w pierwszych 13 dniach życia. Okres ten pokrywa się z 36-tygodniową ciążą u ludzi, która sporadycznie może wydłużyć się do 44 tygodni od poczęcia dziecka. U ludzi osiąganie dojrzałości czynnościowej przez nerki jest procesem trwającym nieprzerwanie w ciągu pierwszego roku życia. Dlatego nie można wykluczyć znaczenia klinicznego tych obserwacji dla dzieci w wieku poniżej 1. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieroku życia, natomiast dane przedkliniczne nie wskazują na występowanie zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 1. roku życia. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Krospowidon, typ A Magnezu stearynian Talk Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka Neparvis 24 mg/26 mg tabletki powlekane Hypromeloza, typ 2910 (3 mPa·s) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol (4000) Talk Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek czarny (E 172) Neparvis 49 mg/51 mg tabletki powlekane Hypromeloza, typ 2910 (3 mPa·s) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol (4000) Talk Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Neparvis 97 mg/103 mg tabletki powlekane Hypromeloza, typ 2910 (3 mPa·s) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol (4000) Talk Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek czarny (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 24 mg + 26 mg Dane farmaceutycznePrzechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z PVC/PVDC. Neparvis 24 mg/26 mg tabletki powlekane Wielkość opakowań: 14, 20, 28 lub 56 tabletek powlekanych i opakowania zbiorcze zawierające 196 (7 opakowań po 28) tabletek powlekanych. Neparvis 49 mg/51 mg tabletki powlekane Wielkość opakowań: 14, 20, 28 lub 56 tabletek powlekanych i opakowania zbiorcze zawierające 168 (3 opakowania po 56) lub 196 (7 opakowań po 28) tabletek powlekanych. Neparvis 97 mg/103 mg tabletki powlekane Wielkość opakowań: 14, 20, 28 lub 56 tabletek powlekanych i opakowania zbiorcze zawierające 168 (3 opakowania po 56) lub 196 (7 opakowań po 28) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Neparvis 24 mg/26 mg tabletki powlekane Neparvis 49 mg/51 mg tabletki powlekane Neparvis 97 mg/103 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Neparvis 24 mg/ 26 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 24,3 mg sakubitrylu i 25,7 mg walsartanu (w postaci kompleksu soli sodowych sakubitrylu i walsartanu). Neparvis 49 mg/51 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 48,6 mg sakubitrylu i 51,4 mg walsartanu (w postaci kompleksu soli sodowych sakubitrylu i walsartanu). Neparvis 97 mg/103 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 97,2 mg sakubitrylu i 102,8 mg walsartanu (w postaci kompleksu soli sodowych sakubitrylu i walsartanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Neparvis 24 mg/26 mg tabletki powlekane Fioletowo-biała, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana ze ściętymi krawędziami, bez linii podziału, z wytłoczonym oznakowaniem „NVR” po jednej stronie i „LZ” po drugiej stronie tabletki. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaPrzybliżone wymiary tabletki to 13,1 mm x 5,2 mm. Neparvis 49 mg/51 mg tabletki powlekane Bladożółta, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana ze ściętymi krawędziami, bez linii podziału, z wytłoczonym oznakowaniem „NVR” po jednej stronie i „L1” po drugiej stronie tabletki. Przybliżone wymiary tabletki to 13,1 mm x 5,2 mm. Neparvis 97 mg/103 mg tabletki powlekane Jasnoróżowa, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana ze ściętymi krawędziami, bez linii podziału, z wytłoczonym oznakowaniem „NVR” po jednej stronie i napisem „L11” po drugiej stronie tabletki. Przybliżone wymiary tabletki to 15,1 mm x 6,0 mm. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Niewydolność serca u dorosłych Produkt leczniczy Neparvis jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w leczeniu objawowej, przewlekłej niewydolności serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (patrz punkt 5.1). Niewydolność serca u dzieci i młodzieży Produkt leczniczy Neparvis jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku jednego roku i starszych w leczeniu objawowej, przewlekłej niewydolności serca z zaburzeniami czynności skurczowej lewej komory (patrz punkt 5.1). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Uwagi ogólne Nie należy podawać produktu leczniczego Neparvis jednocześnie z inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE) lub z antagonistą receptora angiotensyny II (ang. angiotensin receptor blocker, ARB). Nie wolno rozpoczynać podawania produktu leczniczego Neparvis przez co najmniej 36 godzin od przerwania leczenia inhibitorem ACE (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5) ze względu na potencjalne ryzyko obrzęku naczynioruchowego podczas jednoczesnego leczenia inhibitorem ACE. Walsartan zawarty w produkcie leczniczym Neparvis ma większą biodostępność niż walsartan zawarty w innych lekach dostępnych w obrocie w postaci tabletek (patrz punkt 5.2). W przypadku pominięcia dawki, pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o wyznaczonej porze. Niewydolność serca u dorosłych Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Neparvis to jedna tabletka 49 mg/51 mg podawana dwa razy na dobę, z wyjątkiem opisanych niżej sytuacji. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg DawkowaniePo 2-4 tygodniach dawkę tę należy podwoić do dawki docelowej, czyli jednej tabletki 97 mg/103 mg podawanej dwa razy na dobę, w zależności od tolerancji pacjenta (patrz punkt 5.1). Jeśli u pacjenta wystąpią problemy z tolerancją leku (skurczowe ciśnienie krwi [SBP] 95 mmHg, objawy niedociśnienia, hiperkaliemia, zaburzenia czynności nerek), zaleca się dostosowanie jednocześnie podawanych leków, czasowe obniżenie dawki lub przerwanie podawania produktu leczniczego Neparvis (patrz punkt 4.4). W badaniu PARADIGM-HF produkt leczniczy Neparvis był podawany w połączeniu z innymi lekami stosowanymi w niewydolności serca, zamiast inhibitora ACE lub innego ARB (patrz punkt 5.1). Doświadczenie u pacjentów nieprzyjmujących obecnie inhibitora ACE lub ARB lub przyjmujących małe dawki tych produktów leczniczych jest ograniczone, dlatego u tych pacjentów zaleca się dawkę początkową 24 mg/ 26 mg dwa razy na dobę i powolne zwiększanie dawki (podwajanie dawki co 3-4 tygodnie) (patrz „Badanie TITRATION” w punkcie 5.1). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg DawkowanieNie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów ze stężeniem potasu w surowicy >5,4 mmol/l lub z SBP <100 mmHg (patrz punkt 4.4). U pacjentów z SBP 100 do 110 mmHg należy rozważyć podanie dawki początkowej 24 mg/26 mg dwa razy na dobę. Niewydolność serca u dzieci W Tabeli 1 przedstawiono dawki zalecane u dzieci i młodzieży. Zalecaną dawkę należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę. Dawkę należy zwiększać co 2-4 tygodnie aż do osiągnięcia dawki docelowej, w zależności od tolerancji pacjenta. Produkt leczniczy Neparvis tabletki powlekane nie jest odpowiedni dla dzieci o masie ciała mniejszej niż 40 kg. Dla tych pacjentów dostępny jest produkt leczniczy Neparvis w postaci granulatu. Tabela 1 Zalecany schemat zwiększania dawki CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Dawkowanie| Masa ciała pacjenta | Do podawania dwa razy na dobę | | Połowa dawki początkowej * | Dawka początkowa | Dawka pośrednia | Dawka docelowa | | Dzieci i młodzież o masie ciała poniżej 40 kg | 0,8 mg/kg mc.# | 1,6 mg/kg mc.# | 2,3 mg/kg mc.# | 3,1 mg/kg mc.# | | Dzieci i młodzież o masie ciała co najmniej 40 kg, mniej niż50 kg | 0,8 mg/kg mc.# | 24 mg/26 mg | 49 mg/51 mg | 72 mg/78 mg | | Dzieci i młodzież o masie ciała co najmniej 50 kg | 24 mg/26 mg | 49 mg/51 mg | 72 mg/78 mg | 97 mg/103 mg |
CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Dawkowanie* Połowa dawki początkowej jest zalecana u pacjentów, którzy nie przyjmują inhibitora ACE lub ARB lub którzy przyjmują małe dawki tych produktów leczniczych, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (wyliczony wskaźnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] <60 ml/min/1,73 m 2 ) i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz szczególne populacje pacjentów). #Dawki 0,8 mg/kg mc., 1,6 mg/kg mc., 2,3 mg/kg mc. i 3,1 mg/kg mc. odnoszą się do łącznej ilości sakubitrylu i walsartanu i należy je podawać w postaci granulatu. U pacjentów nieprzyjmujących obecnie inhibitora ACE lub ARB bądź przyjmujących małe dawki tych produktów leczniczych zaleca się zastosowanie połowy dawki początkowej. U dzieci i młodzieży o masie ciała od 40 kg do mniej niż 50 kg zaleca się dawkę początkową wynoszącą 0,8 mg/kg mc. dwa razy na dobę (podawaną w postaci granulatu). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg DawkowaniePo rozpoczęciu leczenia dawkę należy zwiększać do osiągnięcia standardowej dawki początkowej zgodnie z zalecanym schematem zwiększania dawki podanym w Tabeli 1 i dostosowywać ją co 3-4 tygodnie. Na przykład dziecko o masie ciała 25 kg, które wcześniej nie przyjmowało inhibitora ACE powinno rozpoczynać leczenie połową standardowej dawki początkowej, co odpowiada dawce 20 mg (25 kg 0,8 mg/kg mc.) dwa razy na dobę, podawanej w postaci granulatu. Po zaokrągleniu do najbliższej liczby całych kapsułek dawka ta odpowiada 2 kapsułkom po 6 mg/6 mg sakubitrylu/walsartanu podawanym dwa razy na dobę. Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów ze stężeniem potasu w surowicy >5,3 mmol/l lub z SBP <5-tego percentyla dla wieku pacjenta. Jeśli u pacjentów wystąpią problemy z tolerancją leczenia (SBP <5-tego percentyla dla wieku pacjenta, objawowa hipotensja, hiperkaliemia, zaburzenia czynności nerek), zaleca się dostosowanie dawki przyjmowanych jednocześnie produktów leczniczych, czasowe zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia produktem Neparvis (patrz punkt 4.4). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg DawkowanieSzczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku dawka leku powinna być dostosowana do stanu czynnościowego nerek. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 60-90 ml/min/1,73 m 2 ). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m 2 ) należy rozważyć podanie połowy dawki początkowej. Ponieważ doświadczenie kliniczne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) jest ograniczone (patrz punkt 5.1), produkt leczniczy Neparvis należy stosować z zachowaniem ostrożności i zaleca się stosowanie połowy dawki początkowej. U dzieci i młodzieży o masie ciała od 40 kg do mniej niż 50 kg zaleca się stosowanie dawki początkowej 0,8 mg/kg mc. dwa razy na dobę (podawanej w postaci granulatu). Po rozpoczęciu leczenia dawkę należy zwiększać zgodnie z zalecanym schematem zwiększania dawki co 2-4 tygodnie. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg DawkowanieBrak jest doświadczenia ze stosowaniem produktu leczniczego Neparvis u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, dlatego stosowanie produktu leczniczego Neparvis w tej grupie pacjentów nie jest zalecane. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki, gdy produkt leczniczy Neparvis jest podawany pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A w skali Child-Pugh). Doświadczenie kliniczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B w skali Child-Pugh) lub z wartościami aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)/ aminotransferazy alaninowej (AlAT) powyżej dwukrotności górnej granicy normy jest ograniczone. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Neparvis u tych pacjentów i zaleca się stosowanie połowy dawki początkowej (patrz punkty 4.4 i 5.2). U dzieci i młodzieży o masie ciała od 40 kg do mniej niż 50 kg zaleca się stosowanie dawki początkowej 0,8 mg/kg mc. dwa razy na dobę (podawanej w postaci granulatu). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg DawkowaniePo rozpoczęciu leczenia dawkę należy zwiększać zgodnie z zalecanym schematem zwiększania dawki co 2-4 tygodnie. Produkt leczniczy Neparvis jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, marskością żółciową lub cholestazą (stopnia C w skali Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Neparvis u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 1. roku życia . Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Neparvis może być podawany z pokarmem lub bez (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać popijając szklanką wody. Nie zaleca się dzielenia lub rozkruszania tabletek. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE (patrz punkty 4.4 i 4.5). Produktu leczniczego Neparvis nie wolno stosować do 36 godzin od zakończenia terapii inhibitorem ACE. Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorem ACE lub ARB (patrz punkt 4.4). Dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zawierających aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.4 i 4.5). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, marskość żółciowa i cholestaza (patrz punkt 4.2). Drugi lub trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.6). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) Leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem z inhibitorem ACE jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.3). Nie wolno rozpoczynać leczenia sakubitrylem/walsartanem do 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki inhibitora ACE. Po przerwaniu stosowania sakubitrylu/walsartanu nie wolno rozpoczynać leczenia inhibitorem ACE do 36 godzin od zażycia ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Nie zaleca się leczenia skojarzonego sakubitrylem/walsartanem z bezpośrednimi inhibitorami reniny, takimi jak aliskiren (patrz punkt 4.5). Leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem z produktami leczniczymi zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.3 i 4.5). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Specjalne środki ostrozności Produkt leczniczy Neparvis zawiera walsartan i dlatego nie należy go stosować jednocześnie z innym produktem leczniczym zawierającym ARB (patrz punkty 4.2 i 4.5). Niedociśnienie Nie należy rozpoczynać leczenia do chwili, gdy SBP wyniesie 100 mmHg. u dorosłych pacjentów lub ≥5-tego percentyla SBP dla wieku u dzieci i młodzieży. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z SBP poniżej tych wartości (patrz punkt 5.1). U dorosłych pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem podczas badań klinicznych zgłaszano przypadki objawowego niedociśnienia (patrz punkt 4.8), zwłaszcza u pacjentów w wieku 65 lat, pacjentów z chorobami nerek i pacjentów z małym SBP (<112 mmHg). Rozpoczynając leczenie lub podczas zwiększania dawki sakubitrylu/walsartanu należy rutynowo monitorować ciśnienie krwi. Jeśli wystąpi niedociśnienie, zaleca się tymczasowe stopniowe zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania sakubitrylu/walsartanu (patrz punkt 4.2). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Specjalne środki ostroznościNależy rozważyć dostosowanie dawki leków moczopędnych, jednocześnie podawanych leków przeciwnadciśnieniowych oraz leczenie innych przyczyn niedociśnienia (np. hipowolemii). Wystąpienie objawowego niedociśnienia jest bardziej prawdopodobne u pacjentów odwodnionych, np. w wyniku leczenia moczopędnego, diety z ograniczoną podażą soli, biegunki lub wymiotów. Przed rozpoczęciem leczenia sakubitrylem/walsartanem należy skorygować niedobór sodu i (lub) płynów, jednak podejmując działania korygujące należy wziąć pod uwagę ryzyko przewodnienia. Zaburzenia czynności nerek Ocena stanu pacjentów z niewydolnością serca powinna zawsze obejmować ocenę czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ryzyko wystąpienia niedociśnienia jest większe (patrz punkt 4.2). Doświadczenie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (wyliczony GFR <30 ml/min/1,73m 2 ) jest bardzo ograniczone i ci pacjenci mogą podlegać największemu ryzyku niedociśnienia (patrz punkt 4.2). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Specjalne środki ostroznościBrak jest doświadczenia u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i stosowanie sakubitrylu/walsartanu w tej grupie pacjentów nie jest zalecane. Pogorszenie czynności nerek Stosowanie sakubitrylu/walsartanu może być związane z pogorszeniem czynności nerek. Ryzyko to może być dodatkowo zwiększone w przypadku odwodnienia lub jednoczesnego stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć stopniowe zmniejszenie dawki u pacjentów, u których wystąpi klinicznie istotne pogorszenie czynności nerek. Hiperkaliemia Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli stężenie potasu w surowicy jest >5,4 mmol/l u dorosłych pacjentów i >5,3 mmol/l u dzieci i młodzieży. Stosowanie sakubitrylu/walsartanu może być związane ze zwiększonym ryzykiem hiperkaliemii, chociaż może również wystąpić hipokaliemia (patrz punkt 4.8). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Specjalne środki ostroznościZaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy, szczególnie u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak zaburzenia czynności nerek, cukrzyca lub hipoaldosteronizm, oraz u pacjentów stosujących dietę bogatą w potas lub u pacjentów przyjmujących antagonistów receptora mineralokortykoidowego (patrz punkt 4.2). Jeśli u pacjentów wystąpi klinicznie istotna hiperkaliemia, zaleca się dostosowanie jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych lub tymczasowe stopniowe zmniejszenie dawek bądź przerwanie podawania. Jeśli stężenie potasu w surowicy wyniesie >5,4 mmol/l, należy rozważyć przerwanie leczenia. Obrzęk naczynioruchowy U pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego. Jeśli wystąpi obrzęk naczynioruchowy, należy natychmiast przerwać stosowanie sakubitrylu/walsartanu i rozpocząć odpowiednie leczenie oraz monitorowanie pacjenta aż do całkowitego i trwałego ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Specjalne środki ostroznościNie wolno wznawiać leczenia. W przypadkach potwierdzonego obrzęku naczynioruchowego z obrzmieniem ograniczonym do twarzy i warg, stan ten na ogół ustępował bez leczenia, chociaż podanie leków antyhistaminowych łagodziło objawy. Obrzęk naczynioruchowy przebiegający z obrzękiem krtani może zagrażać życiu. Gdy obrzęk dotyczy języka, głośni lub krtani, które mogą spowodować niedrożność dróg oddechowych, należy szybko zastosować odpowiednie leczenie, np. podanie roztworu adrenaliny w stężeniu 1 mg/1 ml (0,3-0,5 ml) i (lub) odpowiednie postępowanie udrażniające drogi oddechowe. Pacjenci z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie nie uczestniczyli w badaniach. Z uwagi na możliwość zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania sakubitrylu/walsartanu u tych pacjentów. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Specjalne środki ostroznościSakubitryl/walsartan jest przeciwwskazany u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie związanym z wcześniejszym stosowaniem inhibitora ACE lub ARB bądź u pacjentów z dziedzicznym lub idiopatycznym obrzękiem naczynioworuchowym (patrz punkt 4.3). Pacjenci rasy czarnej są bardziej podatni na wystąpienie obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.8). Pacjenci ze zwężeniem tętnicy nerkowej Sakubitryl/walsartan mogą zwiększać stężenie mocznika we krwi i stężenie kreatyniny w surowicy u pacjentów z obustronnym lub jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej i zaleca się monitorowanie czynności nerek. Pacjenci w IV klasie czynnościowej wg New York Heart Association (NYHA) Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie sakubitrylem/walsartanem u pacjentów w IV klasie czynnościowej wg NYHA ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne w tej populacji. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Specjalne środki ostroznościPeptyd natriuretyczny typu B (BNP) BNP nie jest właściwym biomarkerem niewydolności serca u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem, ponieważ jest on substratem neprylizyny (patrz punkt 5.1). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Doświadczenie kliniczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B w skali Child-Pugh) lub z wartościami AST/ALT powyżej dwukrotności górnej granicy normy jest ograniczone. U tych pacjentów ekspozycja na lek może być zwiększona, a bezpieczeństwo stosowania nie zostało ustalone. Dlatego zaleca się ostrożność podając lek tym pacjentom (patrz punkt 4.2 i 5.2). Sakubitryl/walsartan są przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, marskością żółciową lub cholestazą (stopnia C w skali Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Specjalne środki ostroznościZaburzenia psychiczne Ze stosowaniem sakubitrylu/walsartanu wiązało się występowanie zdarzeń niepożądanych ze strony OUN takich jak omamy, paranoja i zaburzenia snu, które występowały w kontekście zaburzeń psychotycznych. Jeśli u pacjenta wystąpią takie zdarzenia, należy rozważyć zakończenie leczenia sakubitrylem/walsartanem. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę 97 mg/103 mg, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje skutkujące przeciwwskazaniem do stosowania Inhibitory ACE Jednoczesne stosowanie sakubitrylu/walsartanu i inhibitorów ACE jest przeciwwskazane, ponieważ jednoczesne zahamowanie neprylizyny (NEP) i ACE może zwiększać ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Nie wolno rozpoczynać leczenia sakubitrylem/walsartanem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki inhibitora ACE. Nie wolno rozpoczynać leczenia inhibitorem ACE wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu (patrz punkty 4.2 i 4.3). Aliskiren Jednoczesne stosowanie sakubitrylu/walsartanu i produktów leczniczych zawierających aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR<60 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkt 4.3). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg InterakcjeLeczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem z bezpośrednimi inhibitorami reniny, takimi jak aliskiren nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Skojarzenie sakubitrylu/walsartanu z aliskirenem może być związane z większą częstością występowania takich działań niepożądanych jak niedociśnienie, hiperkaliemia i pogorszenie czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) (patrz punkty 4.3 i 4.4). Interakcje powodujące, że leczenie skojarzone jest niezalecane Sakubitryl/walsartan zawiera walsartan i dlatego nie należy go stosować jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi ARB (patrz punkt 4.4). Interakcje wymagające środków ostrożności Substraty OATP1B1 i OATP1B3, np. statyny Dane in vitro wskazują, że sakubitryl hamuje transportery OATP1B1 i OATP1B3. Produkt leczniczy Neparvis może zatem zwiększać AUC substratów OATP1B1 i OATP1B3, takich jak statyny. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg InterakcjeJednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu zwiększało C max atorwastatyny i jej metabolitów nawet 2-krotnie, a w przypadku AUC wzrost ten był nawet 1,3-krotny. Należy zachować ostrożność podając sakubitryl/walsartan jednocześnie ze statynami. Podczas stosowania symwastatyny jednocześnie z produktem Neparvis nie zaobserwowano istotnej klinicznie interakcji. Inhibitory PDE5, w tym syldenafil Przyjęcie pojedynczej dawki syldenafilu w stanie stabilnego wysycenia sakubitrylu/walsartanu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym było związane z istotnie większym obniżeniem ciśnienia krwi w porównaniu z monoterapią sakubitrylem/walsartanem. Dlatego należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie syldenafilem lub innym inhibitorem PDE5 u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem. Potas Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (triamterenu, amylorydu), antagonistów receptora mineralokortykoidowego (np. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Interakcjespironolaktonu, eplerenonu), suplementów potasu, substytutów soli zawierających potas lub innych środków (takich jak heparyna) może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy oraz do zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy. W przypadku jednoczesnego stosowania sakubitrylu/walsartanu z tymi środkami zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.4). Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy -2 (COX-2) U pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów odwodnionych (w tym osób przyjmujących leki moczopędne) lub pacjentów z obniżoną czynnością nerek jednoczesne stosowanie sakubitrylu/walsartanu i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek. Dlatego zaleca się monitorowanie czynności nerek podczas rozpoczynania lub modyfikacji leczenia u pacjentów stosujących sakubitryl/walsartan jednocześnie z NLPZ (patrz punkt 4.4). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg InterakcjeLit Odnotowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i jego toksyczności podczas jednoczesnego stosowania litu z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II, w tym sakubitrylem/walsartanem. Dlatego nie zaleca się takiego leczenia skojarzonego. Jeśli takie leczenie skojarzone okaże się konieczne, zaleca się staranne monitorowanie stężenia litu w surowicy. W przypadku jednoczesnego stosowania leku moczopędnego, ryzyko toksyczności litu może się zwiększyć. Furosemid Jednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu i furosemidu nie miało wpływu na farmakokinetykę sakubitrylu/walsartanu, ale zmniejszało wartości C max i AUC furosemidu odpowiednio o 50% i 28%. O ile nie obserwowano istotnych zmian w objętości moczu, wydalanie sodu z moczem było zmniejszone po 4 godzinach i 24 godzinach od jednoczesnego podania. Przeciętna dawka dobowa furosemidu nie była zmieniana od dawki wyjściowej do końca badania PARADIGM-HF u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg InterakcjeAzotany, np. nitrogliceryna Nie obserwowano interakcji pomiędzy sakubitrylem/walsartanem a dożylnie podawaną nitrogliceryną w odniesieniu do redukcji ciśnienia krwi. Jednoczesne podawanie nitrogliceryny i sakubitrylu/walsartanu było związane z różnicą w częstości akcji serca pomiędzy grupami leczenia wynoszącą 5 uderzeń na minutę w porównaniu z monoterapią nitrogliceryną. Podobny wpływ na częstość akcji serca może wystąpić, gdy sakubitryl/walsartan jest podawany jednocześnie z azotanami w postaci podjęzykowej, doustnej lub przezskórnej. Na ogół nie ma konieczności dostosowania dawki. Transportery OATP i MRP2 Aktywne metabolity sakubitrylu (LBQ657) i walsartanu są substratami OATP1B1, OATP1B3, OAT1 i OAT3; walsartan jest także substratem MRP2. Dlatego jednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu i inhibitorów OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (np. ryfampicyny, cyklosporyny), OAT1 (np. tenofowiru, cydofowiru) lub MRP2 (np. rytonawiru) może zwiększać AUC LBQ657 lub walsartanu. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg InterakcjeNależy zachować należytą ostrożność podczas rozpoczynania lub kończenia jednoczesnego leczenia takimi produktami leczniczymi. Metformina Jednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu z metforminą powodowało zmniejszenie zarówno C max , jak i AUC metforminy o 23%. Znaczenie kliniczne tych danych jest nieznane. Dlatego rozpoczynając leczenie sakubitrylem/walsartanem u pacjentów otrzymujących metforminę należy ocenić stan kliniczny pacjentów. Brak istotnych interakcji Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji, gdy sakubitryl/walsartan były podawane jednocześnie z digoksyną, warfaryną, hydrochlorotiazydem, amlodypiną, omeprazolem, karwedilolem lub skojarzeniem lewonorgestrelu/etynyloestradiolu. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Stosowanie sakubitrylu/walsartanu nie jest zalecane w pierwszym trymestrze ciąży i jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3). Walsartan Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działań teratogennych po narażeniu na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są jednoznaczne; nie można jednak wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Mimo braku danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka związanego z podaniem ARB, podobne ryzyko może występować w tej grupie produktów leczniczych. Jeśli ciągłe leczenie ARB nie jest niezbędne, pacjentki planujące ciążę powinny przejść na leczenie innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie ARB należy natychmiast przerwać i w razie konieczności rozpocząć alternatywną terapię. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęWiadomo, że narażenie na ARB w drugim i trzecim trymestrze ciąży wywołuje toksyczne działanie na płód (osłabienie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i toksyczne działania u noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemię). W przypadku narażenia na ARB od drugiego trymestru ciąży, zaleca się ultrasonograficzną kontrolę czynności nerek i czaszki. Niemowlęta, których matki przyjmowały ARB należy uważnie obserwować w celu wykrycia niedociśnienia (patrz punkt 4.3). Sakubitryl Brak jest danych dotyczących stosowania sakubitrylu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Sakubitryl/walsartan Brak jest danych dotyczących stosowania sakubitrylu/walsartanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, którym podawano sakubitryl/walsartan wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sakubitryl/walsartan przenika do mleka ludzkiego. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęSkładniki produktu leczniczego Neparvis, sakubitryl i walsartan, przenikały do mleka karmiących szczurów (patrz punkt 5.3). Ze względu na ryzyko działań niepożądanych u noworodków/dzieci karmionych piersią, nie zaleca się stosowania leku podczas karmienia piersią. Należy podjąć decyzję, czy zaprzestać karmienia piersią, czy przerwać stosowanie produktu leczniczego Neparvis podczas karmienia piersią, biorąc pod uwagę znaczenie stosowania sakubitrylu/walsartanu dla matki. Płodność Brak jest dostępnych danych dotyczących wpływu sakubitrylu/walsartanu na płodność człowieka. Nie wykazano zaburzeń płodności w badaniach z tym lekiem na samcach i samicach szczura (patrz punkt 5.3). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Skojarzenie sakubitrylu z walsartanem wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy pamiętać, że sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub uczucie zmęczenia. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u dorosłych podczas leczenia sakubitrylem/walsartanem była niedociśnienie (17,6%), hiperkaliemia (11,6%) i zaburzenia czynności nerek (10,1%) (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego (0,5%) (patrz opis wybranych działań niepożądanych). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały przedstawione według klasyfikacji układów i narządów oraz według częstości występowania, poczynając od najczęstszych zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstotliwości działania niepożądane uszeregowano według zmniejszającego się nasilenia. Tabela 2 Wykaz działań niepożądanych CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów | Terminologia zalecana | Kategoria częstości | | Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Niedokrwistość | Często | | Zaburzenia układuimmunologicznego | Nadwrażliwość | Niezbyt często | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Hiperkaliemia* | Bardzo często | | Hipokaliemia | Często | | Hipoglikemia | Często | | Hiponatremia | Niezbyt często | | Zaburzenia psychiczne | Omamy** | Rzadko | | Zaburzenia snu | Rzadko | | Paranoja | Bardzo rzadko | | Zaburzenia układu nerwowego | Zawroty głowy | Często | | Ból głowy | Często | | Omdlenia | Często | | Ortostatyczne zawroty głowy | Niezbyt często | | Zaburzenia ucha i błędnika | Zawroty głowy | Często | | Zaburzenia naczyniowe | Niedociśnienie* | Bardzo często | | Hipotonia ortostatyczna | Często | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Kaszel | Często | | Zaburzenia żołądka i jelit | Biegunka | Często | | Nudności | Często | | Zapalenie żołądka | Często | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Świąd | Niezbyt często | | Wysypka | Niezbyt często | | Obrzęk naczynioruchowy* | Niezbyt często | | Zaburzenia nerek i dróg moczowych | Zaburzenia czynności nerek* | Bardzo często | | Niewydolność nerek(niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek) | Często | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Uczucie zmęczenia | Często | | Osłabienie | Często |
CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Działania niepożądane*Patrz opis wybranych działań niepożądanych. **W tym omamy słuchowe i wzrokowe Opis wybranych działań niepożądanych Obrzęk naczynioruchowy U pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego. W badaniu PARADIGM-HF obrzęk naczynioruchowy zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem w porównaniu z 0,2% pacjentów leczonych enalaprylem. Większą częstość występowania obrzęku naczynioruchowego zgłaszano u pacjentów rasy czarnej leczonych sakubitrylem/walsartanem (2,4%) i enalaprylem (0,5%) (patrz punkt 4.4). Hiperkaliemia i stężenie potasu w surowicy W badaniu PARADIGM-HF hiperkaliemię i stężenia potasu w surowicy >5,4 mmol/l zgłaszano odpowiednio u 11,6% i 19,7% pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem oraz u 14,0% i 21,1% pacjentów leczonych enalaprylem. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Działania niepożądaneCiśnienie krwi W badaniu PARADIGM-HF niedociśnienie i klinicznie istotne niskie skurczowe ciśnienie krwi (<90 mmHg oraz spadek o >20 mmHg względem wartości wyjściowych) zgłaszano odpowiednio u 17,6% i 4,76% pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem w porównaniu z 11,9% i 2,67% pacjentów leczonych enalaprylem. Zaburzenia czynności nerek W badaniu PARADIGM-HF zaburzenia czynności nerek były zgłaszane u 10,1% pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem i 11,5% pacjentów leczonych enalaprylem. Dzieci i młodzież W badaniu PANORAMA-HF bezpieczeństwo stosowania sakubitrylu/walsartanu w porównaniu z enalaprylem oceniano w randomizowanym, 52-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną stosującą aktywne leczenie, w którym uczestniczyło 375 dzieci i młodzieży z niewydolnością serca w wieku od 1. miesiąca życia do <18 lat. Profil bezpieczeństwa obserwowany u dzieci i młodzieży w wieku od 1. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Działania niepożądanemiesiąca życia do <18 lat, otrzymujących leczenie sakubitrylem/walsartanem był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u dorosłych pacjentów. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia były ograniczone. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby lub zaburzeniami czynności nerek w stopniu umiarkowanym do ciężkiego są ograniczone. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Dane dotyczące przedawkowania u ludzi są ograniczone. U zdrowych dorosłych ochotników badano podanie pojedynczej dawki 583 mg sakubitrylu/617 mg walsartanu oraz dawek wielokrotnych wynoszących 437 mg sakubitrylu/463 mg walsartanu (14 dni) i były one dobrze tolerowane. Najbardziej prawdopodobnym objawem przedawkowania jest niedociśnienie, z uwagi na obniżenie ciśnienia krwi wywołane działaniem sakubitrylu/walsartanu. Należy zastosować leczenie objawowe. Ten produkt leczniczy prawdopodobnie nie jest usuwany z ustroju podczas hemodializy z uwagi na wysoki stopień wiązania z białkami (patrz punkt 5.2). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające na układ renina-angiotensyna; antagoniści receptora angiotensyny II, inne mieszaniny, kod ATC: C09DX04 Mechanizm działania Skojarzenie sakubitrylu/walsartanu charakteryzuje się mechanizmem działania właściwym dla blokera receptora angiotensyny i inhibitora neprylizyny poprzez jednoczesne hamowanie neprylizyny (obojętnej endopeptydazy; NEP) za pośrednictwem LBQ657, aktywnego metabolitu proleku sakubitrylu oraz poprzez blokowanie receptora angiotensyny II typu 1 (AT1) przez walsartan. Komplementarne korzyści dla układu sercowo-naczyniowego związane ze stosowaniem sakubitrylu/walsartanu u pacjentów z niewydolnością serca przypisuje się zwiększeniu stężenia peptydów rozkładanych przez neprylizynę, takich jak peptydy natriuretyczne (NP), przez LBQ657 i jednoczesnemu zahamowaniu działania angiotensyny II przez walsartan. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamiczneDziałanie NP polega na aktywacji związanych z błoną receptorów sprzężonych z cyklazą guanylową, co skutkuje zwiększeniem stężenia przekaźnika II rzędu, cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP), co może prowadzić do rozszerzenia naczyń, wydalania sodu z moczem i diurezy, zwiększenia wskaźnika przesączania kłębuszkowego i przepływu krwi przez nerki, zahamowania uwalniania reniny i aldosteronu, zmniejszenia aktywności układu współczulnego oraz działań zapobiegających przerostowi i włóknieniu. Walsartan hamuje niekorzystne działanie angiotensyny II na układ sercowo-naczyniowy i nerki poprzez selektywną blokadę receptora AT1, a także hamuje uwalnianie aldosteronu zależne od angiotensyny II. Zapobiega to długotrwałej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron, która mogłaby spowodować zwężenie naczyń, zatrzymanie sodu i płynów przez nerki, aktywację wzrostu i proliferacji komórek, a w konsekwencji nieprawidłową przebudowę układu sercowo-naczyniowego. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamiczneDziałanie farmakodynamiczne Działanie farmakodynamiczne sakubitrylu/walsartanu było oceniane po podaniu pojedynczej dawki leku i dawek wielokrotnych osobom zdrowym i pacjentom z niewydolnością serca, i odpowiada ono jednoczesnemu zahamowaniu neprylizyny i blokadzie układu RAA. W 7-dniowym badaniu kontrolowanym walsartanem u pacjentów ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (HFrEF) podanie sakubitrylu/walsartanu spowodowało początkowe nasilenie natriurezy, zwiększenie stężenia cGMP w moczu oraz zmniejszenie osoczowego stężenia środkowego fragmentu propeptydu natriuretycznego typu A(MR-proANP) i N-końcowego propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) w porównaniu z walsartanem. W 21-dniowym badaniu z udziałem pacjentów z HFrEF skojarzenie sakubitrylu z walsartanem znamiennie zwiększało stężenie ANP i cGMP w moczu oraz stężenie cGMP w osoczu, a także zmniejszało osoczowe stężenia NT-proBNP, aldosteronu i endoteliny-1 w porównaniu z wartościami wyjściowymi. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamiczneRównież receptor AT1 był blokowany, o czym świadczyło zwiększenie aktywności reniny w osoczu i zwiększenie stężenia reniny w osoczu. W badaniu PARADIGM-HF skojarzenie sakubitrylu z walsartanem w porównaniu z enalaprylem, zmniejszało stężenie NT-proBNP w osoczu, natomiast zwiększało stężenie BNP w osoczu i stężenie cGMP w moczu. W badaniu PANORAMA-HF obserwowano zmniejszenie stężenia NT-proBNP w 4 i 12 tygodniu w grupie leczonej sakubitrylem/walsartanem (40,2% i 49,8%) i w grupie leczonej enalaprylem (18,0% i 44,9%) w porównaniu ze stanem początkowym. Stężenie NT-proBNP dalej zmniejszało się w trakcie badania osiągając po 52 tygodniach redukcję o 65,1% w grupie leczonej sakubitrylem/walsartanem i o 61,6% w grupie leczonej enalaprylem w porównaniu z wartościami wyjściowymi. BNP nie jest właściwym biomarkerem niewydolności serca u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem, ponieważ BNP jest substratem neprylizyny (patrz punkt 4.4). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamiczneNT-proBNP nie jest substratem neprylizyny i dlatego jest bardziej odpowiednim biomarkerem. W szczegółowym badaniu klinicznym poświęconym QTc, przeprowadzonym z udziałem zdrowych mężczyzn, pojedyncze dawki sakubitrylu/walsartanu w wysokości 194 mg sakubitrylu/206 mg walsartanu i 583 mg sakubitrylu/617 mg walsartanu nie mały wpływu na repolaryzację serca. Neprylizyna jest jednym z licznych enzymów uczestniczących w klirensie amyloidu-β (Aβ) w mózgu i płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF). Podawanie zdrowym ochotnikom sakubitrylu/walsartanu w dawce 194 mg sakubitrylu/206 mg walsartanu raz na dobę przez dwa tygodnie wiązało się ze zwiększeniem stężenia Aβ1-38 w CSF w porównaniu z placebo; nie odnotowano zmian w stężeniach Aβ1-40 i 1-42 w CSF. Znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane (patrz punkt 5.3). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W niektórych publikacjach dawki 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg i 97 mg/103 mg określano odpowiednio jako dawki 50, 100 i 200 mg. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamiczneBadanie PARADIGM-HF Badanie PARADIGM-HF, podstawowe badanie rejestracyjne III fazy, było międzynarodowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem z udziałem 8 442 pacjentów, porównującym sakubitryl/walsartan z enalaprylem. Leki te podawano dorosłym pacjentom z przewlekłą niewydolnością serca stopnia II-IV wg klasyfikacji NYHA i zmniejszoną frakcją wyrzutową (frakcja wyrzutowa lewej komory [LVEF] ≤40%, później zmieniona na 35%), oprócz innych leków stosowanych w niewydolności serca. Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy stanowił zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych (CV) lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca (HF). Pacjenci z SBP <100 mmHg, ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zostali wykluczeni podczas kwalifikacji i dlatego ich dane nie były badane prospektywnie. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamiczneW okresie przed badaniem, pacjenci otrzymywali właściwe leczenie standardowymi lekami, do których należały inhibitory ACE /ARB (>99%), leki beta-adrenolityczne (94%), antagoniści receptora mineralokortykoidowego (58%) i diuretyki (82%). Mediana czasu obserwacji wyniosła 27 miesięcy, a pacjenci byli leczeni przez okres do 4,3 roku. Przed rozpoczęciem sekwencyjnego, pojedynczo zaślepionego okresu wstępnego, pacjentom odstawiono inhibitor ACE lub ARB. W okresie wstępnym badania, pacjenci otrzymywali leczenie enalaprylem w dawce 10 mg dwa razy na dobę, a następnie rozpoczynali pojedynczo zaślepione leczenie sakubitrylem/walsartanem w dawce 100 mg dwa razy na dobę, którą zwiększano do 200 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.8, w którym podano informacje o przypadkach przerwania leczenia w tym okresie). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamiczneNastępnie pacjenci zostali zrandomizowani do podwójnie zaślepionego okresu badania, w którym otrzymywali sakubitryl/walsartan w dawce 200 mg lub enalapryl w dawce 10 mg dwa razy na dobę [sakubitryl/walsartan (n=4 209); enalapryl (n=4 233)]. Średni wiek badanej populacji wyniósł 64 lata, a 19% pacjentów było w wieku 75 lat lub starszych. W chwili randomizacji 70% pacjentów zakwalifikowano do stopnia II wg klasyfikacji NYHA, 24% do stopnia III, a 0,7% do stopnia IV. Średnia wartość LVEF wyniosła 29%, a u 963 pacjentów (11,4%) początkowa wartość LVEF wyniosła >35% i 40%. W grupie leczonej sakubitrylem/walsartanem 76% pacjentów pozostawało na docelowej dawce wynoszącej 200 mg dwa razy na dobę pod koniec badania (średnia dawka dobowa 375 mg). W grupie enalaprylu 75% pacjentów pozostawało na dawce docelowej 10 mg dwa razy na dobę pod koniec badania (średnia dawka dobowa 18,9 mg). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamiczneSkojarzenie sakubitrylu z walsartanem miało przewagę nad enalaprylem, zmniejszając ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca do 21,8%, w porównaniu z 26,5% pacjentami leczonymi enalaprylem. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 4,7% dla złożonego punktu końcowego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca, 3,1% dla samego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i 2,8% dla pierwszej hospitalizacji z powodu HF. Względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 20% w porównaniu z enalaprylem (patrz Tabela 3). Działanie to obserwowano na wczesnym etapie leczenia i utrzymywało się ono przez cały czas trwania badania (patrz Rycina 1). Oba elementy składowe przyczyniły się do zmniejszenia ryzyka. Nagła śmierć stanowiła 45% zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i jej ryzyko było zmniejszone o 20% u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem w porównaniu z pacjentami leczonymi enalaprylem (współczynnik ryzyka [HR] 0,80; p=0,0082). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamiczneZaburzenie czynności serca jako pompy stanowiło 26% zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i jego ryzyko było zmniejszone o 21% u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem w porównaniu z pacjentami leczonymi enalaprylem (HR 0,79; p=0,0338). Zmniejszenie ryzyka było konsekwentnie obserwowane we wszystkich podgrupach wyodrębnionych ze względu na: płeć, wiek, rasę, położenie geograficzne, stopień niewydolności serca w klasyfikacji NYHA (II/III), frakcję wyrzutową, czynność nerek, występowanie cukrzycy lub nadciśnienia, wcześniejsze leczenie niewydolności serca i migotanie przedsionków. Skojarzenie sakubitrylu z walsartanem poprawiało przeżycie przy znamiennym zmniejszeniu śmiertelności z dowolnej przyczyny o 2,8% (sakubitryl/walsartan, 17%, enalapryl, 19,8%). Względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 16% w porównaniu z enalaprylem (patrz Tabela 3). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamiczneTabela 3 Wpływ leczenia na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy, jego składowe i śmiertelność całkowitą podczas mediany obserwacji wynoszącej 27 miesięcy CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamiczne | Sakubitryl/w alsartann=4 187 CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamicznen (%) Enalapryl n=4 212 CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamicznen (%) Współczynnik ryzyka (95% CI) Względne zmniejsze nie ryzyka Wartość p *** Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmujący zgon CV i hospitalizacje z powodu niewydolności serca * 914 (21,83) 1 117 (26,52) 0,80 (0,73; 0,87) 20% 0,0000002 Poszczególne składowe pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego Zgon CV** 558 (13,33) 693 (16,45) 0,80 (0,71; 0,89) 20% 0,00004 Pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca 537 (12,83) 658 (15,62) 0,79 (0,71; 0,89) 21% 0,00004 Drugorzędowy punkt końcowy Śmiertelność całkowita 711 (16,98) 835 (19,82) 0,84 (0,76; 0,93) 16% 0,0005 *Pierwszorzędowy punkt końcowy definiowano jako czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia czyli zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca. **Zgon CV obejmuje wszystkich pacjentów, którzy zmarli do daty stanowiącej punkt odcięcia obserwacji, niezależnie od wcześniejszych hospitalizacji. ***Jednostronna wartość p CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamicznePełna analizowana grupa Estymator KM dla skumulowanej częstości niewydolności serca (%) Estymator KM dla skumulowanej częstości niewydolności serca (%) Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera przedstawiające pierwszorzędowy złożony punkt końcowy i jego składową, zgon CV CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamiczne| Neparvis 4187 | 3922 | 3663 3018 | 2257 | 1544 | 896 | 249 | Neparvis 4187 | 4056 | 3891 | 3282 | 2478 | 1716 | 1005 | 280 | | Enalapril 4212 | 3883 | 3579 2922 | 2123 | 1488 | 853 | 236 | Enalapril 4212 | 4051 | 3860 | 3231 | 2410 | 1726 | 994 | 279 |
CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamiczneCzas do wystąpienia zgonu CV lub pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca w badaniu PARADIGM-HF 40. Czas do wystąpienia zgonu CV w badaniu PARADIGM-HF 40 30. Enalapryl (n=4212) Neparvis (n=4187) 30. Enalapryl (n=4212) Neparvis (n=4187) p<0,0001 HR (95%CI): 0,799 (0,715; 0,893) 20 20 10 p<0,0001 HR (95%CI): 0,798 (0,731; 0,871) 10 0 0 0 180 360 540 720 900 1080 1260 0 180 360 540 720 900 1080 1260 Czas od randomizacji (dni) Czas od randomizacji (dni) Liczba pacjentów podlegających ryzyku Liczba pacjentów podlegających ryzyku CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamiczneBadanie TITRATION Badanie TITRATION było 12-tygodniowym badaniem bezpieczeństwa i tolerancji z udziałem 538 pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (stopnia II-IV wg klasyfikacji NYHA) i zaburzeniami funkcji skurczowej (frakcja wyrzutowa lewej komory ≤35%), którzy przed włączeniem do badania nie otrzymywali inhibitora ACE lub terapii ARB bądź przyjmowali różne dawki inhibitorów ACE lub ARB. Pacjenci otrzymywali dawkę początkową sakubitrylu/walsartanu w wysokości 50 mg dwa razy na dobę, po czym dawkę tę stopniowo zwiększano do 100 mg dwa razy na dobę, a następnie do dawki docelowej 200 mg dwa razy na dobę w ciągu 3 lub 6 tygodni. Więcej pacjentów nieotrzymujących wcześniej leczenia inhibitorem ACE lub ARB, bądź otrzymujących leczenie małymi dawkami (odpowiadającymi <10 mg enalaprylu/dobę) było w stanie osiągnąć i utrzymać leczenie dawką 200 mg sakubitrylu/walsartanu, gdy dawkę tę osiągano w ciągu 6 tygodni (84,8%) w porównaniu z pacjentami, u których dawkę stopniowo zwiększano w okresie 3 tygodni (73,6%). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamiczneOgółem 76% pacjentów osiągnęło i utrzymało leczenie dawką docelową sakubitrylu/walsartanu wynoszącą 200 mg dwa razy na dobę, bez przerywania leczenia ani zmniejszania dawki przez 12 tygodni. Dzieci i młodzież PANORAMA-HF Badanie III fazy PANORAMA-HF było międzynarodowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, porównującym leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem z enalaprylem u 375 dzieci i młodzieży w wieku od 1. miesiąca życia do <18 lat, z niewydolnością serca spowodowaną zaburzeniami czynności skurczowej lewej komory (LVEF ≤45% lub frakcją skracania ≤22,5%). Głównym celem badania było ustalenie, czy sakubitryl/walsartan miał przewagę nad enalaprylem u dzieci i młodzieży z HF w okresie leczenia trwającym 52 tygodnie, na podstawie punktu końcowego opartego na uszeregowanej ocenie globalnej. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamicznePierwszorzędowy punkt końcowy oparty na uszeregowanej ocenie globalnej uzyskiwano dokonując oceny pacjentów (od wyników najgorszych do najlepszych) uwzględniając takie zdarzenia kliniczne, jak zgon, rozpoczęcie mechanicznego podtrzymywania czynności życiowych, skierowanie na pilną transplantację serca, pogorszenie HF, miary wydolności czynnościowej (wyniki w klasyfikacji NYHA/ROSS) i objawy niewydolności serca zgłaszane przez pacjenta (skala ogólnego wrażenia w ocenie pacjenta [ang. Patient Global Impression Scale, PGIS]). Pacjenci z systemową prawą komorą lub pojedynczymi komorami oraz pacjenci z kardiomiopatią restrykcyjną lub przerostową byli wykluczeni z badania. Docelowa dawka podtrzymująca sakubitrylu/walsartanu wynosiła 2,3 mg/kg mc. dwa razy na dobę u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia oraz 3,1 mg/kg mc. dwa razy na dobę u pacjentów w wieku od 1. roku życia do <18 lat, przy czym dawka maksymalna wynosiła 200 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamiczneDocelowa dawka podtrzymująca enalaprylu wynosiła 0,15 mg/kg mc. dwa razy na dobę u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia i 0,2 mg/kg mc. dwa razy na dobę u pacjentów w wieku od 1. roku życia do <18 lat, przy czym maksymalna dawka wynosiła 10 mg dwa razy na dobę. W badaniu 9 pacjentów było w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia, 61 pacjentów było w wieku od 1. roku życia do <2 lat, 85 pacjentów było w wieku od 2 lat do <6 lat, a 220 pacjentów było w wieku od 6 do <18 lat. W punkcie początkowym 15,7% pacjentów było w I klasie czynnościowej według NYHA/ROSS, 69,3% pacjentów było w II klasie czynnościowej, 14,4% pacjentów było w III klasie czynnościowej, a 0,5% było w klasie IV. Średnia wartość LVEF wyniosła 32%. Najczęstsze przyczyny niewydolności serca miały związek z występowaniem kardiomiopatii (63,5%). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamicznePrzed udziałem w badaniu pacjenci byli najczęściej leczeni inhibitorami ACE/ARB (93%), lekami beta- adrenolitycznymi (70%), antagonistami aldosteronu (70%) i lekami moczopędnymi (84%). Iloraz szans Manna-Whitneya dla pierwszorzędowego punktu końcowego opartego na uszeregowanej ocenie globalnej wyniósł 0,907 (95% CI 0,75, 1,14), liczbowo przemawiając na korzyść leczenia skojarzonego sakubitrylem/walsartanem (patrz Tabela 4). Sakubitryl/walsartan i enalapryl wykazywały porównywalną klinicznie znaczącą poprawę w odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych, czyli zmiany klasy czynnościowej według NYHA/ROSS i wyniku w skali PGIS w porównaniu ze stanem wyjściowym. Po 52 tygodniach zmiany dotyczące klas czynnościowych według NYHA/ROSS względem stanu początkowego przedstawiały się następująco: poprawa u 37,7% i 34,0%; bez zmian u 50,6% i 56,6%; pogorszenie u 11,7% i 9,4% pacjentów leczonych odpowiednio sakubitrylem/walsartanem i enalaprylem. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamicznePodobnie, zmiany wyniku w skali PGIS względem wartości początkowych przedstawiały się następująco: poprawa u 35,5% i 34,8%; bez zmian u 48,0% i 47,5%; pogorszenie u 16,5% i 17,7% pacjentów leczonych odpowiednio sakubitrylem/walsartanem i enalaprylem. Stężenie NT-proBNP znacznie zmniejszyło się w obu grupach terapeutycznych względem wartości początkowych. Wielkość redukcji stężenia NT-proBNP po zastosowaniu produktu leczniczego Neparvis była podobna do analogicznych wartości obserwowanych u dorosłych pacjentów z niewydolnością serca w badaniu PARADIGM HF. Ponieważ leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem spowodowało poprawę wyników terapii i zmniejszenie stężenia NT-proBNP w badaniu PARADIGM-HF, zmniejszenie stężenia NT-proBNP w połączeniu z poprawą w zakresie objawów i parametrów czynnościowych obserwowane w badaniu PANORAMA- HF względem stanu wyjściowego uznano za słuszną podstawę pozwalającą wnioskować o wystąpieniu korzyści klinicznych u dzieci i młodzieży z niewydolnością serca. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamiczneOcena skuteczności sakubitrylu/walsartanu u pacjentów w wieku poniżej 1. roku życia nie była możliwa ze względu na za małą liczbę pacjentów w tej grupie wiekowej. Tabela 4 Wpływ leczenia na pierwszorzędowy punkt końcowy oparty na uszeregowanej ocenie globalnej w badaniu PANORAMA-HF CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamiczne | Sakubitryl/walsartan N=187 | Enalapryl N=188 | Wpływ leczenia | | Pierwszorzędowy | Prawdopodobieństwo | Prawdopodobieństwo | Iloraz szans** | | punkt końcowy | korzystnego wyniku | korzystnego wyniku | (95% CI) | | oparty na | leczenia (%)* | leczenia (%)* | | | uszeregowanej | | | | | ocenie globalnej | 52,4 | 47,6 | 0,907 (0,72; 1,14) |
CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakodynamiczne*Prawdopodobieństwo korzystnego wyniku leczenia lub prawdopodobieństwo z rozkładu Manna- Whitneya (ang. Mann-Whitney probability, MWP) w odniesieniu do danej terapii obliczano na podstawie odsetka wygranych w porównaniach parami wyniku uszeregowanej oceny globalnej pomiędzy pacjentami leczonymi sakubitrylem/walsartanem a pacjentami leczonymi enalaprylem (każdy wyższy wynik liczy się jako jedna wygrana, a każdy równy wynik liczy się jako pół wygranej). **Iloraz szans Manna-Whitneya obliczono dzieląc szacunkową wartość MWP dla enalaprylu przez szacunkową wartość MWP dla sakubitrylu/walsartanu, przy czym iloraz szans <1 przemawia na korzyść sakubitrylu/walsartanu, a >1 – na korzyść enalaprylu. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Walsartan wchodzący w skład sakubitrylu/walsartanu ma większą biodostępność niż walsartan zawarty w innych lekach w postaci tabletek dostępnych na rynku; 26 mg, 51 mg i 103 mg walsartanu zawartego w sakubitrylu/walsartanie jest równoważne odpowiednio 40 mg, 80 mg i 160 mg walsartanu zawartego w innych produktach w postaci tabletek dostępnych na rynku. Populacja osób dorosłych Wchłanianie Po podaniu doustnym sakubitryl/walsartan dysocjuje na walsartan i prolek, sakubitryl. Sakubitryl jest dalej metabolizowany do aktywnego metabolitu, LBQ657. Związki te osiągają maksymalne stężenia w osoczu odpowiednio po 2 godzinach, 1 godzinie i 2 godzinach. Szacuje się, że bezwzględna biodostępność sakubitrylu i walsartanu po podaniu doustnym wynosi odpowiednio ponad 60% i 23%. Po leczeniu sakubitrylem/walsartanem według schematu dawkowania dwa razy na dobę, stężenie stacjonarne sakubitrylu, LBQ657 i walsartanu osiągano w ciągu trzech dni. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakokinetyczneW stanie stacjonarnym nie dochodzi do istotnej kumulacji sakubitrylu i walsartanu, natomiast obserwuje się 1,6-krotną kumulację LBQ657. Podanie z posiłkiem nie ma klinicznie istotnego wpływu na AUC sakubitrylu, LBQ657 i walsartanu. Sakubitryl/walsartan może być podawany z pokarmem lub bez. Dystrybucja Sakubitryl, LBQ657 i walsartan w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza (94-97%). Porównanie ekspozycji osocza i CSF wykazało, że LBQ657 przenika przez barierę krew-mózg w ograniczonym stopniu (0,28%). Średnia pozorna objętość dystrybucji walsartanu i sakubitrylu wyniosła odpowiednio 75 litrów do 103 litrów. Metabolizm Sakubitryl jest łatwo przekształcany do LBQ657 przez karboksyloesterazy 1b i 1c; LBQ657 nie jest dalej metabolizowany w znaczącym stopniu. Walsartan podlega minimalnym przemianom metabolicznym, ponieważ zaledwie około 20% dawki jest odzyskiwane w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano metabolit hydroksylowy walsartanu w małych stężeniach (<10%). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakokinetyczneZ uwagi na minimalny metabolizm sakubitrylu i walsartanu za pośrednictwem enzymów CYP450, nie należy spodziewać się, by jednoczesne podawanie produktów leczniczych oddziałujących na enzymy CYP450 miało wpływ na farmakokinetykę. Badania metabolizmu w warunkach in vitro wskazują na niski potencjał do wystąpienia interakcji opartych na CYP450, ponieważ metabolizm sakubitrylu/walsartanu za pośrednictwem enzymów CYP450 jest ograniczony. Skojarzenie sakubitrylu z walsartanem nie indukuje ani nie hamuje aktywności enzymów CYP450. Eliminacja Po podaniu doustnym 52-68% sakubitrylu (głównie w postaci LBQ657) oraz ~13% walsartanu i jego metabolitów jest wydalanych z moczem; 37-48% sakubitrylu (głównie w postaci LBQ657) oraz 86% walsartanu i jego metabolitów jest wydalane z kałem. Sakubitryl, LBQ657 i walsartan są eliminowane z osocza ze średnim okresem półtrwania (T ½ ) wynoszącym odpowiednio około 1,43 godzin, 11,48 godzin i 9,90 godzin. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakokinetyczneLiniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka sakubitrylu, LBQ657 i walsartanu była w przybliżeniu liniowa w zakresie badanych dawek sakubitrylu/walsartanu wynoszących od 24 mg sakubitrylu/26 mg walsartanu do 97 mg sakubitrylu/103 mg walsartanu. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Ekspozycja na LBQ657 i walsartan zwiększa się u pacjentów w wieku powyżej 65 lat odpowiednio o 42% i 30% w porównaniu z pacjentami w młodszym wieku. Zaburzenia czynności nerek Obserwowano korelację pomiędzy czynnością nerek a AUC LBQ657 u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu łagodnym do ciężkiego. AUC LBQ657 u pacjentów z umiarkowanymi (30 ml/min/1,73 m 2 eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 ) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (15 ml/min/1,73 m 2 eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) było 1,4 razy i 2,2 razy większe w porównaniu z pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (60 ml/min/1,73 m 2 eGFR <90 ml/min/1,73 m 2 ), stanowiącymi największą grupę pacjentów włączonych do badania PARADIGM-HF. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakokinetyczneAUC walsartanu było podobne u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Nie przeprowadzono badań u pacjentów poddawanych dializie. Jednak LBQ657 i walsartan w dużym stopniu wiążą się z białkami osocza i dlatego jest mało prawdopodobne, aby mogły być one skutecznie usunięte z ustroju podczas dializy. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego ekspozycja na sakubitryl zwiększyła się odpowiednio 1,5- i 3,4- krotnie, ekspozycja na LBQ657 zwiększyła się 1,5- i 1,9-krotnie, a ekspozycja na walsartan zwiększyła się 1,2-krotnie i 2,1-krotnie w porównaniu do podania leku odpowiadającym im zdrowym ochotnikom. Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego, ekspozycja na wolne stężenia LBQ657 zwiększyła się odpowiednio 1,47- i 3,08-krotnie, a ekspozycja na wolne stężenia walsartanu zwiększyła się odpowiednio 1,09- i 2,20-krotnie w porównaniu do podania leku odpowiadającym im zdrowym ochotnikom. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Właściwości farmakokinetyczneNie badano sakubitrylu/walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, żółciową marskością wątroby lub cholestazą (patrz punkty 4.3 i 4.4). Wpływ płci Farmakokinetyka sakubitrylu/walsartanu (sakubitryl, LBQ657 i walsartan) jest podobna u mężczyzn i kobiet. Populacja dzieci i młodzieży Farmakokinetykę sakubitrylu/walsartanu oceniano u dzieci i młodzieży z niewydolnością serca w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia oraz od 1. roku życia do <18 lat i ocena ta wskazywała, że profil farmakokinetyki sakubitrylu/walsartanu u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych jest podobny. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne (w tym badania z poszczególnymi składnikami, sakubitrylem i walsartanem i (lub) skojarzeniem sakubitrylu z walsartanem), wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości i wpływu na płodność nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Płodność, reprodukcja i rozwój Leczenie sakubitrylem/walsartanem podczas organogenezy spowodowało zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu szczurów po podaniu dawek ≥49 mg sakubitrylu/51 mg walsartanu/kg mc./dobę (≤0,72-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi [MRHD] na podstawie AUC) i królików po podaniu dawek ≥4,9 mg sakubitrylu/5,1 mg walsartanu/kg mc./dobę (2-krotność i 0,03-krotność MRHD odpowiednio na podstawie AUC walsartanu i LBQ657). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieLek ma działanie teratogenne, co stwierdzono na podstawie niewielkiej częstości występowania wodogłowia u płodów związanego z podaniem dawek toksycznych dla matki, obserwowanego u królików po podaniu sakubitrylu/walsartanu w dawce ≥4,9 mg sakubitrylu/5,1 mg walsartanu/kg mc./dobę. U płodów królika po podaniu dawki bez działań toksycznych na matkę (1,46 mg sakubitrylu/1,54 mg walsartanu/kg mc./dobę) obserwowano zaburzenia w układzie sercowo-naczyniowym (głównie kardiomegalię). U królików po podaniu sakubitrylu/walsartanu w dawce 4,9 mg sakubitrylu/5,1 mg walsartanu/kg mc./dobę obserwowano niewielki wzrost występowania dwóch zmian w kośćcu płodu (zniekształcenie jednego z segmentów mostka płodowego, dwudzielne kostnienie segmentów mostka). Działania niepożądane sakubitrylu/walsartanu na zarodek i płód przypisuje się antagonistycznemu wpływowi na receptor angiotensyny (patrz punkt 4.6). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieLeczenie sakubitrylem podczas organogenezy skutkowało śmiertelnością zarodka i płodu oraz toksycznym wpływem na zarodek i płód (zmniejszona masa ciała płodu i wady kośćca) u królików, którym podawano dawki powodujące toksyczny wpływ na matkę (500 mg/kg mc./dobę; 5,7-krotność MRHD na podstawie pola AUC LBQ657). Po podaniu dawek >50 mg/kg mc./dobę obserwowano niewielkie uogólnione opóźnienia kostnienia. Tej obserwacji nie uważa się za działanie niepożądane. Nie stwierdzono dowodów na toksyczne działanie na zarodek i płód lub działanie teratogenne u szczurów leczonych sakubitrylem. Najwyższe stężenie sakubitrylu, po którym nie obserwowano działań niepożądanych na zarodek i płód (NOAEL) wyniosło przynajmniej 750 mg/kg mc./dobę u szczurów i 200 mg/kg mc./dobę u królików (2,2-krotność MRHD na podstawie pola AUC LBQ657). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieBadania przed- i pourodzeniowego rozwoju szczurów, przeprowadzone z podaniem sakubitrylu w dużych dawkach do 750 mg/kg mc./dobę (2,2-krotność MRHD na podstawie AUC) i walsartanu w dawkach do 600 mg/kg mc./dobę (0,86-krotność MRHD na podstawie AUC) wskazują, że leczenie sakubitrylem/walsartanem podczas organogenezy, ciąży i laktacji może wpływać na rozwój i przeżycie potomstwa. Inne wyniki badań przedklinicznych Sakubitryl/walsartan Wpływ sakubitrylu/walsartanu na stężenia amyloidu-β w płynie mózgowo-rdzeniowym i tkance mózgowej oceniano u młodych (2-4 letnich) osobników małp cynomolgus leczonych sakubitrylem/walsartanem (24 mg sakubitrylu/26 mg walsartanu/kg mc./dobę) przez dwa tygodnie. W tym badaniu klirens Aβ z płynu mózgowo-rdzeniowego małp cynomolgus był zmniejszony, powodując zwiększenie stężenia Aβ1-40, 1-42 i 1-38 w płynie mózgowo-rdzeniowym; nie stwierdzono analogicznego zwiększenia stężenia Aβ w mózgu. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieNie obserwowano zwiększenia stężenia Aβ1-40 i 1-42 w płynie mózgowo-rdzeniowym w dwutygodniowym badaniu z udziałem zdrowych ochotników (patrz punkt 5.1). Ponadto, badanie toksykologiczne przeprowadzone na małpach cynomolgus leczonych sakubitrylem/walsartanem podawanym w dawce 146 mg sakubitrylu/154 mg walsartanu/kg mc./dobę przez 39 tygodni nie wykazało obecności blaszek amyloidowych w mózgu. W tym badaniu nie dokonano jednak ilościowego pomiaru zawartości amyloidu. Sakubitryl U młodych szczurów leczonych sakubitrylem (w 7. do 70. dnia po urodzeniu) odnotowano spowolnienie rozwoju masy kości i wydłużenia się kości związanych z wiekiem przy około 2-krotnie większej ekspozycji na aktywny metabolit sakubitrylu, LBQ657, ustalanej na podstawie AUC, w oparciu o dawkę sakubitrylu/walsartanu stosowaną u dzieci i młodzieży w badaniach klinicznych, wynoszącą 3,1 mg/kg mc. dwa razy na dobę. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieMechanizm występowania tych zjawisk u młodych osobników szczura, a w konsekwencji ich znaczenie dla populacji dzieci i młodzieży są nieznane.. Badanie przeprowadzone na dorosłych osobnikach szczura wykazało jedynie minimalny przejściowy efekt hamujący na gęstość mineralną kości i brak takiego wpływu na wszelkie inne parametry istotne dla wzrostu kości, co wskazuje na brak istotnego wpływu sakubitrylu na kości w populacji pacjentów dorosłych w normalnych warunkach. Nie można jednak wykluczyć łagodnego przejściowego wpływu sakubitrylu na wczesną fazę gojenia się złamań u dorosłych. Dane kliniczne uzyskane u dzieci i młodzieży (badanie PANORAMA-HF) nie wykazały dowodów na wpływ sakubitrylu/walsartanu na masę ciała, wzrost, obwód głowy i częstość złamań. Gęstość kości nie była mierzona w tym badaniu. Jednak dane dotyczące długotrwałego stosowania u dzieci i młodzieży w odniesieniu do wzrostu (kości) i częstości złamań nie są dostępne. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieWalsartan U młodych osobników szczura leczonych walsartanem (w 7. do 70. dnia po urodzeniu) nawet tak małe dawki jak 1 mg/kg mc./dobę powodowały utrzymujące się, nieodwracalne zmiany w nerkach polegające na występowaniu nefropatii cewek nerkowych (której niekiedy towarzyszyła martwica nabłonka cewek nerkowych) i poszerzeniu miednicy. Te zmiany w nerkach są spodziewanym, nadmiernym działaniem farmakologicznym inhibitorów konwertazy angiotensyny i antagonisty receptora angiotensyny II typu 1; działania takie obserwuje się w przypadku podawania szczurom w pierwszych 13 dniach życia. Okres ten pokrywa się z 36-tygodniową ciążą u ludzi, która sporadycznie może wydłużyć się do 44 tygodni od poczęcia dziecka. U ludzi osiąganie dojrzałości czynnościowej przez nerki jest procesem trwającym nieprzerwanie w ciągu pierwszego roku życia. Dlatego nie można wykluczyć znaczenia klinicznego tych obserwacji dla dzieci w wieku poniżej 1. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieroku życia, natomiast dane przedkliniczne nie wskazują na występowanie zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 1. roku życia. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Krospowidon, typ A Magnezu stearynian Talk Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka Neparvis 24 mg/26 mg tabletki powlekane Hypromeloza, typ 2910 (3 mPa·s) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol (4000) Talk Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek czarny (E 172) Neparvis 49 mg/51 mg tabletki powlekane Hypromeloza, typ 2910 (3 mPa·s) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol (4000) Talk Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Neparvis 97 mg/103 mg tabletki powlekane Hypromeloza, typ 2910 (3 mPa·s) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol (4000) Talk Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek czarny (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 49 mg + 51 mg Dane farmaceutycznePrzechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z PVC/PVDC. Neparvis 24 mg/26 mg tabletki powlekane Wielkość opakowań: 14, 20, 28 lub 56 tabletek powlekanych i opakowania zbiorcze zawierające 196 (7 opakowań po 28) tabletek powlekanych. Neparvis 49 mg/51 mg tabletki powlekane Wielkość opakowań: 14, 20, 28 lub 56 tabletek powlekanych i opakowania zbiorcze zawierające 168 (3 opakowania po 56) lub 196 (7 opakowań po 28) tabletek powlekanych. Neparvis 97 mg/103 mg tabletki powlekane Wielkość opakowań: 14, 20, 28 lub 56 tabletek powlekanych i opakowania zbiorcze zawierające 168 (3 opakowania po 56) lub 196 (7 opakowań po 28) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Neparvis 24 mg/26 mg tabletki powlekane Neparvis 49 mg/51 mg tabletki powlekane Neparvis 97 mg/103 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Neparvis 24 mg/ 26 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 24,3 mg sakubitrylu i 25,7 mg walsartanu (w postaci kompleksu soli sodowych sakubitrylu i walsartanu). Neparvis 49 mg/51 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 48,6 mg sakubitrylu i 51,4 mg walsartanu (w postaci kompleksu soli sodowych sakubitrylu i walsartanu). Neparvis 97 mg/103 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 97,2 mg sakubitrylu i 102,8 mg walsartanu (w postaci kompleksu soli sodowych sakubitrylu i walsartanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Neparvis 24 mg/26 mg tabletki powlekane Fioletowo-biała, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana ze ściętymi krawędziami, bez linii podziału, z wytłoczonym oznakowaniem „NVR” po jednej stronie i „LZ” po drugiej stronie tabletki. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaPrzybliżone wymiary tabletki to 13,1 mm x 5,2 mm. Neparvis 49 mg/51 mg tabletki powlekane Bladożółta, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana ze ściętymi krawędziami, bez linii podziału, z wytłoczonym oznakowaniem „NVR” po jednej stronie i „L1” po drugiej stronie tabletki. Przybliżone wymiary tabletki to 13,1 mm x 5,2 mm. Neparvis 97 mg/103 mg tabletki powlekane Jasnoróżowa, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana ze ściętymi krawędziami, bez linii podziału, z wytłoczonym oznakowaniem „NVR” po jednej stronie i napisem „L11” po drugiej stronie tabletki. Przybliżone wymiary tabletki to 15,1 mm x 6,0 mm. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Niewydolność serca u dorosłych Produkt leczniczy Neparvis jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w leczeniu objawowej, przewlekłej niewydolności serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (patrz punkt 5.1). Niewydolność serca u dzieci i młodzieży Produkt leczniczy Neparvis jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku jednego roku i starszych w leczeniu objawowej, przewlekłej niewydolności serca z zaburzeniami czynności skurczowej lewej komory (patrz punkt 5.1). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Uwagi ogólne Nie należy podawać produktu leczniczego Neparvis jednocześnie z inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE) lub z antagonistą receptora angiotensyny II (ang. angiotensin receptor blocker, ARB). Nie wolno rozpoczynać podawania produktu leczniczego Neparvis przez co najmniej 36 godzin od przerwania leczenia inhibitorem ACE (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5) ze względu na potencjalne ryzyko obrzęku naczynioruchowego podczas jednoczesnego leczenia inhibitorem ACE. Walsartan zawarty w produkcie leczniczym Neparvis ma większą biodostępność niż walsartan zawarty w innych lekach dostępnych w obrocie w postaci tabletek (patrz punkt 5.2). W przypadku pominięcia dawki, pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o wyznaczonej porze. Niewydolność serca u dorosłych Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Neparvis to jedna tabletka 49 mg/51 mg podawana dwa razy na dobę, z wyjątkiem opisanych niżej sytuacji. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg DawkowaniePo 2-4 tygodniach dawkę tę należy podwoić do dawki docelowej, czyli jednej tabletki 97 mg/103 mg podawanej dwa razy na dobę, w zależności od tolerancji pacjenta (patrz punkt 5.1). Jeśli u pacjenta wystąpią problemy z tolerancją leku (skurczowe ciśnienie krwi [SBP] 95 mmHg, objawy niedociśnienia, hiperkaliemia, zaburzenia czynności nerek), zaleca się dostosowanie jednocześnie podawanych leków, czasowe obniżenie dawki lub przerwanie podawania produktu leczniczego Neparvis (patrz punkt 4.4). W badaniu PARADIGM-HF produkt leczniczy Neparvis był podawany w połączeniu z innymi lekami stosowanymi w niewydolności serca, zamiast inhibitora ACE lub innego ARB (patrz punkt 5.1). Doświadczenie u pacjentów nieprzyjmujących obecnie inhibitora ACE lub ARB lub przyjmujących małe dawki tych produktów leczniczych jest ograniczone, dlatego u tych pacjentów zaleca się dawkę początkową 24 mg/ 26 mg dwa razy na dobę i powolne zwiększanie dawki (podwajanie dawki co 3-4 tygodnie) (patrz „Badanie TITRATION” w punkcie 5.1). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg DawkowanieNie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów ze stężeniem potasu w surowicy >5,4 mmol/l lub z SBP <100 mmHg (patrz punkt 4.4). U pacjentów z SBP 100 do 110 mmHg należy rozważyć podanie dawki początkowej 24 mg/26 mg dwa razy na dobę. Niewydolność serca u dzieci W Tabeli 1 przedstawiono dawki zalecane u dzieci i młodzieży. Zalecaną dawkę należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę. Dawkę należy zwiększać co 2-4 tygodnie aż do osiągnięcia dawki docelowej, w zależności od tolerancji pacjenta. Produkt leczniczy Neparvis tabletki powlekane nie jest odpowiedni dla dzieci o masie ciała mniejszej niż 40 kg. Dla tych pacjentów dostępny jest produkt leczniczy Neparvis w postaci granulatu. Tabela 1 Zalecany schemat zwiększania dawki CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Dawkowanie| Masa ciała pacjenta | Do podawania dwa razy na dobę | | Połowa dawki początkowej * | Dawka początkowa | Dawka pośrednia | Dawka docelowa | | Dzieci i młodzież o masie ciała poniżej 40 kg | 0,8 mg/kg mc.# | 1,6 mg/kg mc.# | 2,3 mg/kg mc.# | 3,1 mg/kg mc.# | | Dzieci i młodzież o masie ciała co najmniej 40 kg, mniej niż50 kg | 0,8 mg/kg mc.# | 24 mg/26 mg | 49 mg/51 mg | 72 mg/78 mg | | Dzieci i młodzież o masie ciała co najmniej 50 kg | 24 mg/26 mg | 49 mg/51 mg | 72 mg/78 mg | 97 mg/103 mg |
CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Dawkowanie* Połowa dawki początkowej jest zalecana u pacjentów, którzy nie przyjmują inhibitora ACE lub ARB lub którzy przyjmują małe dawki tych produktów leczniczych, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (wyliczony wskaźnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] <60 ml/min/1,73 m 2 ) i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz szczególne populacje pacjentów). #Dawki 0,8 mg/kg mc., 1,6 mg/kg mc., 2,3 mg/kg mc. i 3,1 mg/kg mc. odnoszą się do łącznej ilości sakubitrylu i walsartanu i należy je podawać w postaci granulatu. U pacjentów nieprzyjmujących obecnie inhibitora ACE lub ARB bądź przyjmujących małe dawki tych produktów leczniczych zaleca się zastosowanie połowy dawki początkowej. U dzieci i młodzieży o masie ciała od 40 kg do mniej niż 50 kg zaleca się dawkę początkową wynoszącą 0,8 mg/kg mc. dwa razy na dobę (podawaną w postaci granulatu). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg DawkowaniePo rozpoczęciu leczenia dawkę należy zwiększać do osiągnięcia standardowej dawki początkowej zgodnie z zalecanym schematem zwiększania dawki podanym w Tabeli 1 i dostosowywać ją co 3-4 tygodnie. Na przykład dziecko o masie ciała 25 kg, które wcześniej nie przyjmowało inhibitora ACE powinno rozpoczynać leczenie połową standardowej dawki początkowej, co odpowiada dawce 20 mg (25 kg 0,8 mg/kg mc.) dwa razy na dobę, podawanej w postaci granulatu. Po zaokrągleniu do najbliższej liczby całych kapsułek dawka ta odpowiada 2 kapsułkom po 6 mg/6 mg sakubitrylu/walsartanu podawanym dwa razy na dobę. Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów ze stężeniem potasu w surowicy >5,3 mmol/l lub z SBP <5-tego percentyla dla wieku pacjenta. Jeśli u pacjentów wystąpią problemy z tolerancją leczenia (SBP <5-tego percentyla dla wieku pacjenta, objawowa hipotensja, hiperkaliemia, zaburzenia czynności nerek), zaleca się dostosowanie dawki przyjmowanych jednocześnie produktów leczniczych, czasowe zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia produktem Neparvis (patrz punkt 4.4). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg DawkowanieSzczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku dawka leku powinna być dostosowana do stanu czynnościowego nerek. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 60-90 ml/min/1,73 m 2 ). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m 2 ) należy rozważyć podanie połowy dawki początkowej. Ponieważ doświadczenie kliniczne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) jest ograniczone (patrz punkt 5.1), produkt leczniczy Neparvis należy stosować z zachowaniem ostrożności i zaleca się stosowanie połowy dawki początkowej. U dzieci i młodzieży o masie ciała od 40 kg do mniej niż 50 kg zaleca się stosowanie dawki początkowej 0,8 mg/kg mc. dwa razy na dobę (podawanej w postaci granulatu). Po rozpoczęciu leczenia dawkę należy zwiększać zgodnie z zalecanym schematem zwiększania dawki co 2-4 tygodnie. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg DawkowanieBrak jest doświadczenia ze stosowaniem produktu leczniczego Neparvis u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, dlatego stosowanie produktu leczniczego Neparvis w tej grupie pacjentów nie jest zalecane. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki, gdy produkt leczniczy Neparvis jest podawany pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A w skali Child-Pugh). Doświadczenie kliniczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B w skali Child-Pugh) lub z wartościami aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)/ aminotransferazy alaninowej (AlAT) powyżej dwukrotności górnej granicy normy jest ograniczone. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Neparvis u tych pacjentów i zaleca się stosowanie połowy dawki początkowej (patrz punkty 4.4 i 5.2). U dzieci i młodzieży o masie ciała od 40 kg do mniej niż 50 kg zaleca się stosowanie dawki początkowej 0,8 mg/kg mc. dwa razy na dobę (podawanej w postaci granulatu). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg DawkowaniePo rozpoczęciu leczenia dawkę należy zwiększać zgodnie z zalecanym schematem zwiększania dawki co 2-4 tygodnie. Produkt leczniczy Neparvis jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, marskością żółciową lub cholestazą (stopnia C w skali Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Neparvis u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 1. roku życia . Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Neparvis może być podawany z pokarmem lub bez (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać popijając szklanką wody. Nie zaleca się dzielenia lub rozkruszania tabletek. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE (patrz punkty 4.4 i 4.5). Produktu leczniczego Neparvis nie wolno stosować do 36 godzin od zakończenia terapii inhibitorem ACE. Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorem ACE lub ARB (patrz punkt 4.4). Dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zawierających aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.4 i 4.5). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, marskość żółciowa i cholestaza (patrz punkt 4.2). Drugi lub trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.6). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) Leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem z inhibitorem ACE jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.3). Nie wolno rozpoczynać leczenia sakubitrylem/walsartanem do 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki inhibitora ACE. Po przerwaniu stosowania sakubitrylu/walsartanu nie wolno rozpoczynać leczenia inhibitorem ACE do 36 godzin od zażycia ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Nie zaleca się leczenia skojarzonego sakubitrylem/walsartanem z bezpośrednimi inhibitorami reniny, takimi jak aliskiren (patrz punkt 4.5). Leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem z produktami leczniczymi zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.3 i 4.5). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Specjalne środki ostrozności Produkt leczniczy Neparvis zawiera walsartan i dlatego nie należy go stosować jednocześnie z innym produktem leczniczym zawierającym ARB (patrz punkty 4.2 i 4.5). Niedociśnienie Nie należy rozpoczynać leczenia do chwili, gdy SBP wyniesie 100 mmHg. u dorosłych pacjentów lub ≥5-tego percentyla SBP dla wieku u dzieci i młodzieży. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z SBP poniżej tych wartości (patrz punkt 5.1). U dorosłych pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem podczas badań klinicznych zgłaszano przypadki objawowego niedociśnienia (patrz punkt 4.8), zwłaszcza u pacjentów w wieku 65 lat, pacjentów z chorobami nerek i pacjentów z małym SBP (<112 mmHg). Rozpoczynając leczenie lub podczas zwiększania dawki sakubitrylu/walsartanu należy rutynowo monitorować ciśnienie krwi. Jeśli wystąpi niedociśnienie, zaleca się tymczasowe stopniowe zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania sakubitrylu/walsartanu (patrz punkt 4.2). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Specjalne środki ostroznościNależy rozważyć dostosowanie dawki leków moczopędnych, jednocześnie podawanych leków przeciwnadciśnieniowych oraz leczenie innych przyczyn niedociśnienia (np. hipowolemii). Wystąpienie objawowego niedociśnienia jest bardziej prawdopodobne u pacjentów odwodnionych, np. w wyniku leczenia moczopędnego, diety z ograniczoną podażą soli, biegunki lub wymiotów. Przed rozpoczęciem leczenia sakubitrylem/walsartanem należy skorygować niedobór sodu i (lub) płynów, jednak podejmując działania korygujące należy wziąć pod uwagę ryzyko przewodnienia. Zaburzenia czynności nerek Ocena stanu pacjentów z niewydolnością serca powinna zawsze obejmować ocenę czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ryzyko wystąpienia niedociśnienia jest większe (patrz punkt 4.2). Doświadczenie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (wyliczony GFR <30 ml/min/1,73m 2 ) jest bardzo ograniczone i ci pacjenci mogą podlegać największemu ryzyku niedociśnienia (patrz punkt 4.2). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Specjalne środki ostroznościBrak jest doświadczenia u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i stosowanie sakubitrylu/walsartanu w tej grupie pacjentów nie jest zalecane. Pogorszenie czynności nerek Stosowanie sakubitrylu/walsartanu może być związane z pogorszeniem czynności nerek. Ryzyko to może być dodatkowo zwiększone w przypadku odwodnienia lub jednoczesnego stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć stopniowe zmniejszenie dawki u pacjentów, u których wystąpi klinicznie istotne pogorszenie czynności nerek. Hiperkaliemia Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli stężenie potasu w surowicy jest >5,4 mmol/l u dorosłych pacjentów i >5,3 mmol/l u dzieci i młodzieży. Stosowanie sakubitrylu/walsartanu może być związane ze zwiększonym ryzykiem hiperkaliemii, chociaż może również wystąpić hipokaliemia (patrz punkt 4.8). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Specjalne środki ostroznościZaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy, szczególnie u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak zaburzenia czynności nerek, cukrzyca lub hipoaldosteronizm, oraz u pacjentów stosujących dietę bogatą w potas lub u pacjentów przyjmujących antagonistów receptora mineralokortykoidowego (patrz punkt 4.2). Jeśli u pacjentów wystąpi klinicznie istotna hiperkaliemia, zaleca się dostosowanie jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych lub tymczasowe stopniowe zmniejszenie dawek bądź przerwanie podawania. Jeśli stężenie potasu w surowicy wyniesie >5,4 mmol/l, należy rozważyć przerwanie leczenia. Obrzęk naczynioruchowy U pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego. Jeśli wystąpi obrzęk naczynioruchowy, należy natychmiast przerwać stosowanie sakubitrylu/walsartanu i rozpocząć odpowiednie leczenie oraz monitorowanie pacjenta aż do całkowitego i trwałego ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Specjalne środki ostroznościNie wolno wznawiać leczenia. W przypadkach potwierdzonego obrzęku naczynioruchowego z obrzmieniem ograniczonym do twarzy i warg, stan ten na ogół ustępował bez leczenia, chociaż podanie leków antyhistaminowych łagodziło objawy. Obrzęk naczynioruchowy przebiegający z obrzękiem krtani może zagrażać życiu. Gdy obrzęk dotyczy języka, głośni lub krtani, które mogą spowodować niedrożność dróg oddechowych, należy szybko zastosować odpowiednie leczenie, np. podanie roztworu adrenaliny w stężeniu 1 mg/1 ml (0,3-0,5 ml) i (lub) odpowiednie postępowanie udrażniające drogi oddechowe. Pacjenci z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie nie uczestniczyli w badaniach. Z uwagi na możliwość zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania sakubitrylu/walsartanu u tych pacjentów. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Specjalne środki ostroznościSakubitryl/walsartan jest przeciwwskazany u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie związanym z wcześniejszym stosowaniem inhibitora ACE lub ARB bądź u pacjentów z dziedzicznym lub idiopatycznym obrzękiem naczynioworuchowym (patrz punkt 4.3). Pacjenci rasy czarnej są bardziej podatni na wystąpienie obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.8). Pacjenci ze zwężeniem tętnicy nerkowej Sakubitryl/walsartan mogą zwiększać stężenie mocznika we krwi i stężenie kreatyniny w surowicy u pacjentów z obustronnym lub jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej i zaleca się monitorowanie czynności nerek. Pacjenci w IV klasie czynnościowej wg New York Heart Association (NYHA) Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie sakubitrylem/walsartanem u pacjentów w IV klasie czynnościowej wg NYHA ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne w tej populacji. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Specjalne środki ostroznościPeptyd natriuretyczny typu B (BNP) BNP nie jest właściwym biomarkerem niewydolności serca u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem, ponieważ jest on substratem neprylizyny (patrz punkt 5.1). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Doświadczenie kliniczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B w skali Child-Pugh) lub z wartościami AST/ALT powyżej dwukrotności górnej granicy normy jest ograniczone. U tych pacjentów ekspozycja na lek może być zwiększona, a bezpieczeństwo stosowania nie zostało ustalone. Dlatego zaleca się ostrożność podając lek tym pacjentom (patrz punkt 4.2 i 5.2). Sakubitryl/walsartan są przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, marskością żółciową lub cholestazą (stopnia C w skali Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Specjalne środki ostroznościZaburzenia psychiczne Ze stosowaniem sakubitrylu/walsartanu wiązało się występowanie zdarzeń niepożądanych ze strony OUN takich jak omamy, paranoja i zaburzenia snu, które występowały w kontekście zaburzeń psychotycznych. Jeśli u pacjenta wystąpią takie zdarzenia, należy rozważyć zakończenie leczenia sakubitrylem/walsartanem. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę 97 mg/103 mg, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje skutkujące przeciwwskazaniem do stosowania Inhibitory ACE Jednoczesne stosowanie sakubitrylu/walsartanu i inhibitorów ACE jest przeciwwskazane, ponieważ jednoczesne zahamowanie neprylizyny (NEP) i ACE może zwiększać ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Nie wolno rozpoczynać leczenia sakubitrylem/walsartanem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki inhibitora ACE. Nie wolno rozpoczynać leczenia inhibitorem ACE wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu (patrz punkty 4.2 i 4.3). Aliskiren Jednoczesne stosowanie sakubitrylu/walsartanu i produktów leczniczych zawierających aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR<60 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkt 4.3). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg InterakcjeLeczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem z bezpośrednimi inhibitorami reniny, takimi jak aliskiren nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Skojarzenie sakubitrylu/walsartanu z aliskirenem może być związane z większą częstością występowania takich działań niepożądanych jak niedociśnienie, hiperkaliemia i pogorszenie czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) (patrz punkty 4.3 i 4.4). Interakcje powodujące, że leczenie skojarzone jest niezalecane Sakubitryl/walsartan zawiera walsartan i dlatego nie należy go stosować jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi ARB (patrz punkt 4.4). Interakcje wymagające środków ostrożności Substraty OATP1B1 i OATP1B3, np. statyny Dane in vitro wskazują, że sakubitryl hamuje transportery OATP1B1 i OATP1B3. Produkt leczniczy Neparvis może zatem zwiększać AUC substratów OATP1B1 i OATP1B3, takich jak statyny. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg InterakcjeJednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu zwiększało C max atorwastatyny i jej metabolitów nawet 2-krotnie, a w przypadku AUC wzrost ten był nawet 1,3-krotny. Należy zachować ostrożność podając sakubitryl/walsartan jednocześnie ze statynami. Podczas stosowania symwastatyny jednocześnie z produktem Neparvis nie zaobserwowano istotnej klinicznie interakcji. Inhibitory PDE5, w tym syldenafil Przyjęcie pojedynczej dawki syldenafilu w stanie stabilnego wysycenia sakubitrylu/walsartanu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym było związane z istotnie większym obniżeniem ciśnienia krwi w porównaniu z monoterapią sakubitrylem/walsartanem. Dlatego należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie syldenafilem lub innym inhibitorem PDE5 u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem. Potas Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (triamterenu, amylorydu), antagonistów receptora mineralokortykoidowego (np. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Interakcjespironolaktonu, eplerenonu), suplementów potasu, substytutów soli zawierających potas lub innych środków (takich jak heparyna) może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy oraz do zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy. W przypadku jednoczesnego stosowania sakubitrylu/walsartanu z tymi środkami zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.4). Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy -2 (COX-2) U pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów odwodnionych (w tym osób przyjmujących leki moczopędne) lub pacjentów z obniżoną czynnością nerek jednoczesne stosowanie sakubitrylu/walsartanu i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek. Dlatego zaleca się monitorowanie czynności nerek podczas rozpoczynania lub modyfikacji leczenia u pacjentów stosujących sakubitryl/walsartan jednocześnie z NLPZ (patrz punkt 4.4). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg InterakcjeLit Odnotowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i jego toksyczności podczas jednoczesnego stosowania litu z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II, w tym sakubitrylem/walsartanem. Dlatego nie zaleca się takiego leczenia skojarzonego. Jeśli takie leczenie skojarzone okaże się konieczne, zaleca się staranne monitorowanie stężenia litu w surowicy. W przypadku jednoczesnego stosowania leku moczopędnego, ryzyko toksyczności litu może się zwiększyć. Furosemid Jednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu i furosemidu nie miało wpływu na farmakokinetykę sakubitrylu/walsartanu, ale zmniejszało wartości C max i AUC furosemidu odpowiednio o 50% i 28%. O ile nie obserwowano istotnych zmian w objętości moczu, wydalanie sodu z moczem było zmniejszone po 4 godzinach i 24 godzinach od jednoczesnego podania. Przeciętna dawka dobowa furosemidu nie była zmieniana od dawki wyjściowej do końca badania PARADIGM-HF u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg InterakcjeAzotany, np. nitrogliceryna Nie obserwowano interakcji pomiędzy sakubitrylem/walsartanem a dożylnie podawaną nitrogliceryną w odniesieniu do redukcji ciśnienia krwi. Jednoczesne podawanie nitrogliceryny i sakubitrylu/walsartanu było związane z różnicą w częstości akcji serca pomiędzy grupami leczenia wynoszącą 5 uderzeń na minutę w porównaniu z monoterapią nitrogliceryną. Podobny wpływ na częstość akcji serca może wystąpić, gdy sakubitryl/walsartan jest podawany jednocześnie z azotanami w postaci podjęzykowej, doustnej lub przezskórnej. Na ogół nie ma konieczności dostosowania dawki. Transportery OATP i MRP2 Aktywne metabolity sakubitrylu (LBQ657) i walsartanu są substratami OATP1B1, OATP1B3, OAT1 i OAT3; walsartan jest także substratem MRP2. Dlatego jednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu i inhibitorów OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (np. ryfampicyny, cyklosporyny), OAT1 (np. tenofowiru, cydofowiru) lub MRP2 (np. rytonawiru) może zwiększać AUC LBQ657 lub walsartanu. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg InterakcjeNależy zachować należytą ostrożność podczas rozpoczynania lub kończenia jednoczesnego leczenia takimi produktami leczniczymi. Metformina Jednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu z metforminą powodowało zmniejszenie zarówno C max , jak i AUC metforminy o 23%. Znaczenie kliniczne tych danych jest nieznane. Dlatego rozpoczynając leczenie sakubitrylem/walsartanem u pacjentów otrzymujących metforminę należy ocenić stan kliniczny pacjentów. Brak istotnych interakcji Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji, gdy sakubitryl/walsartan były podawane jednocześnie z digoksyną, warfaryną, hydrochlorotiazydem, amlodypiną, omeprazolem, karwedilolem lub skojarzeniem lewonorgestrelu/etynyloestradiolu. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Stosowanie sakubitrylu/walsartanu nie jest zalecane w pierwszym trymestrze ciąży i jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3). Walsartan Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działań teratogennych po narażeniu na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są jednoznaczne; nie można jednak wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Mimo braku danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka związanego z podaniem ARB, podobne ryzyko może występować w tej grupie produktów leczniczych. Jeśli ciągłe leczenie ARB nie jest niezbędne, pacjentki planujące ciążę powinny przejść na leczenie innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie ARB należy natychmiast przerwać i w razie konieczności rozpocząć alternatywną terapię. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęWiadomo, że narażenie na ARB w drugim i trzecim trymestrze ciąży wywołuje toksyczne działanie na płód (osłabienie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i toksyczne działania u noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemię). W przypadku narażenia na ARB od drugiego trymestru ciąży, zaleca się ultrasonograficzną kontrolę czynności nerek i czaszki. Niemowlęta, których matki przyjmowały ARB należy uważnie obserwować w celu wykrycia niedociśnienia (patrz punkt 4.3). Sakubitryl Brak jest danych dotyczących stosowania sakubitrylu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Sakubitryl/walsartan Brak jest danych dotyczących stosowania sakubitrylu/walsartanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, którym podawano sakubitryl/walsartan wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sakubitryl/walsartan przenika do mleka ludzkiego. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęSkładniki produktu leczniczego Neparvis, sakubitryl i walsartan, przenikały do mleka karmiących szczurów (patrz punkt 5.3). Ze względu na ryzyko działań niepożądanych u noworodków/dzieci karmionych piersią, nie zaleca się stosowania leku podczas karmienia piersią. Należy podjąć decyzję, czy zaprzestać karmienia piersią, czy przerwać stosowanie produktu leczniczego Neparvis podczas karmienia piersią, biorąc pod uwagę znaczenie stosowania sakubitrylu/walsartanu dla matki. Płodność Brak jest dostępnych danych dotyczących wpływu sakubitrylu/walsartanu na płodność człowieka. Nie wykazano zaburzeń płodności w badaniach z tym lekiem na samcach i samicach szczura (patrz punkt 5.3). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Skojarzenie sakubitrylu z walsartanem wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy pamiętać, że sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub uczucie zmęczenia. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u dorosłych podczas leczenia sakubitrylem/walsartanem była niedociśnienie (17,6%), hiperkaliemia (11,6%) i zaburzenia czynności nerek (10,1%) (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego (0,5%) (patrz opis wybranych działań niepożądanych). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały przedstawione według klasyfikacji układów i narządów oraz według częstości występowania, poczynając od najczęstszych zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstotliwości działania niepożądane uszeregowano według zmniejszającego się nasilenia. Tabela 2 Wykaz działań niepożądanych CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów | Terminologia zalecana | Kategoria częstości | | Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Niedokrwistość | Często | | Zaburzenia układuimmunologicznego | Nadwrażliwość | Niezbyt często | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Hiperkaliemia* | Bardzo często | | Hipokaliemia | Często | | Hipoglikemia | Często | | Hiponatremia | Niezbyt często | | Zaburzenia psychiczne | Omamy** | Rzadko | | Zaburzenia snu | Rzadko | | Paranoja | Bardzo rzadko | | Zaburzenia układu nerwowego | Zawroty głowy | Często | | Ból głowy | Często | | Omdlenia | Często | | Ortostatyczne zawroty głowy | Niezbyt często | | Zaburzenia ucha i błędnika | Zawroty głowy | Często | | Zaburzenia naczyniowe | Niedociśnienie* | Bardzo często | | Hipotonia ortostatyczna | Często | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Kaszel | Często | | Zaburzenia żołądka i jelit | Biegunka | Często | | Nudności | Często | | Zapalenie żołądka | Często | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Świąd | Niezbyt często | | Wysypka | Niezbyt często | | Obrzęk naczynioruchowy* | Niezbyt często | | Zaburzenia nerek i dróg moczowych | Zaburzenia czynności nerek* | Bardzo często | | Niewydolność nerek(niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek) | Często | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Uczucie zmęczenia | Często | | Osłabienie | Często |
CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Działania niepożądane*Patrz opis wybranych działań niepożądanych. **W tym omamy słuchowe i wzrokowe Opis wybranych działań niepożądanych Obrzęk naczynioruchowy U pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego. W badaniu PARADIGM-HF obrzęk naczynioruchowy zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem w porównaniu z 0,2% pacjentów leczonych enalaprylem. Większą częstość występowania obrzęku naczynioruchowego zgłaszano u pacjentów rasy czarnej leczonych sakubitrylem/walsartanem (2,4%) i enalaprylem (0,5%) (patrz punkt 4.4). Hiperkaliemia i stężenie potasu w surowicy W badaniu PARADIGM-HF hiperkaliemię i stężenia potasu w surowicy >5,4 mmol/l zgłaszano odpowiednio u 11,6% i 19,7% pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem oraz u 14,0% i 21,1% pacjentów leczonych enalaprylem. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Działania niepożądaneCiśnienie krwi W badaniu PARADIGM-HF niedociśnienie i klinicznie istotne niskie skurczowe ciśnienie krwi (<90 mmHg oraz spadek o >20 mmHg względem wartości wyjściowych) zgłaszano odpowiednio u 17,6% i 4,76% pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem w porównaniu z 11,9% i 2,67% pacjentów leczonych enalaprylem. Zaburzenia czynności nerek W badaniu PARADIGM-HF zaburzenia czynności nerek były zgłaszane u 10,1% pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem i 11,5% pacjentów leczonych enalaprylem. Dzieci i młodzież W badaniu PANORAMA-HF bezpieczeństwo stosowania sakubitrylu/walsartanu w porównaniu z enalaprylem oceniano w randomizowanym, 52-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną stosującą aktywne leczenie, w którym uczestniczyło 375 dzieci i młodzieży z niewydolnością serca w wieku od 1. miesiąca życia do <18 lat. Profil bezpieczeństwa obserwowany u dzieci i młodzieży w wieku od 1. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Działania niepożądanemiesiąca życia do <18 lat, otrzymujących leczenie sakubitrylem/walsartanem był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u dorosłych pacjentów. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia były ograniczone. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby lub zaburzeniami czynności nerek w stopniu umiarkowanym do ciężkiego są ograniczone. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Dane dotyczące przedawkowania u ludzi są ograniczone. U zdrowych dorosłych ochotników badano podanie pojedynczej dawki 583 mg sakubitrylu/617 mg walsartanu oraz dawek wielokrotnych wynoszących 437 mg sakubitrylu/463 mg walsartanu (14 dni) i były one dobrze tolerowane. Najbardziej prawdopodobnym objawem przedawkowania jest niedociśnienie, z uwagi na obniżenie ciśnienia krwi wywołane działaniem sakubitrylu/walsartanu. Należy zastosować leczenie objawowe. Ten produkt leczniczy prawdopodobnie nie jest usuwany z ustroju podczas hemodializy z uwagi na wysoki stopień wiązania z białkami (patrz punkt 5.2). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające na układ renina-angiotensyna; antagoniści receptora angiotensyny II, inne mieszaniny, kod ATC: C09DX04 Mechanizm działania Skojarzenie sakubitrylu/walsartanu charakteryzuje się mechanizmem działania właściwym dla blokera receptora angiotensyny i inhibitora neprylizyny poprzez jednoczesne hamowanie neprylizyny (obojętnej endopeptydazy; NEP) za pośrednictwem LBQ657, aktywnego metabolitu proleku sakubitrylu oraz poprzez blokowanie receptora angiotensyny II typu 1 (AT1) przez walsartan. Komplementarne korzyści dla układu sercowo-naczyniowego związane ze stosowaniem sakubitrylu/walsartanu u pacjentów z niewydolnością serca przypisuje się zwiększeniu stężenia peptydów rozkładanych przez neprylizynę, takich jak peptydy natriuretyczne (NP), przez LBQ657 i jednoczesnemu zahamowaniu działania angiotensyny II przez walsartan. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamiczneDziałanie NP polega na aktywacji związanych z błoną receptorów sprzężonych z cyklazą guanylową, co skutkuje zwiększeniem stężenia przekaźnika II rzędu, cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP), co może prowadzić do rozszerzenia naczyń, wydalania sodu z moczem i diurezy, zwiększenia wskaźnika przesączania kłębuszkowego i przepływu krwi przez nerki, zahamowania uwalniania reniny i aldosteronu, zmniejszenia aktywności układu współczulnego oraz działań zapobiegających przerostowi i włóknieniu. Walsartan hamuje niekorzystne działanie angiotensyny II na układ sercowo-naczyniowy i nerki poprzez selektywną blokadę receptora AT1, a także hamuje uwalnianie aldosteronu zależne od angiotensyny II. Zapobiega to długotrwałej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron, która mogłaby spowodować zwężenie naczyń, zatrzymanie sodu i płynów przez nerki, aktywację wzrostu i proliferacji komórek, a w konsekwencji nieprawidłową przebudowę układu sercowo-naczyniowego. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamiczneDziałanie farmakodynamiczne Działanie farmakodynamiczne sakubitrylu/walsartanu było oceniane po podaniu pojedynczej dawki leku i dawek wielokrotnych osobom zdrowym i pacjentom z niewydolnością serca, i odpowiada ono jednoczesnemu zahamowaniu neprylizyny i blokadzie układu RAA. W 7-dniowym badaniu kontrolowanym walsartanem u pacjentów ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (HFrEF) podanie sakubitrylu/walsartanu spowodowało początkowe nasilenie natriurezy, zwiększenie stężenia cGMP w moczu oraz zmniejszenie osoczowego stężenia środkowego fragmentu propeptydu natriuretycznego typu A(MR-proANP) i N-końcowego propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) w porównaniu z walsartanem. W 21-dniowym badaniu z udziałem pacjentów z HFrEF skojarzenie sakubitrylu z walsartanem znamiennie zwiększało stężenie ANP i cGMP w moczu oraz stężenie cGMP w osoczu, a także zmniejszało osoczowe stężenia NT-proBNP, aldosteronu i endoteliny-1 w porównaniu z wartościami wyjściowymi. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamiczneRównież receptor AT1 był blokowany, o czym świadczyło zwiększenie aktywności reniny w osoczu i zwiększenie stężenia reniny w osoczu. W badaniu PARADIGM-HF skojarzenie sakubitrylu z walsartanem w porównaniu z enalaprylem, zmniejszało stężenie NT-proBNP w osoczu, natomiast zwiększało stężenie BNP w osoczu i stężenie cGMP w moczu. W badaniu PANORAMA-HF obserwowano zmniejszenie stężenia NT-proBNP w 4 i 12 tygodniu w grupie leczonej sakubitrylem/walsartanem (40,2% i 49,8%) i w grupie leczonej enalaprylem (18,0% i 44,9%) w porównaniu ze stanem początkowym. Stężenie NT-proBNP dalej zmniejszało się w trakcie badania osiągając po 52 tygodniach redukcję o 65,1% w grupie leczonej sakubitrylem/walsartanem i o 61,6% w grupie leczonej enalaprylem w porównaniu z wartościami wyjściowymi. BNP nie jest właściwym biomarkerem niewydolności serca u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem, ponieważ BNP jest substratem neprylizyny (patrz punkt 4.4). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamiczneNT-proBNP nie jest substratem neprylizyny i dlatego jest bardziej odpowiednim biomarkerem. W szczegółowym badaniu klinicznym poświęconym QTc, przeprowadzonym z udziałem zdrowych mężczyzn, pojedyncze dawki sakubitrylu/walsartanu w wysokości 194 mg sakubitrylu/206 mg walsartanu i 583 mg sakubitrylu/617 mg walsartanu nie mały wpływu na repolaryzację serca. Neprylizyna jest jednym z licznych enzymów uczestniczących w klirensie amyloidu-β (Aβ) w mózgu i płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF). Podawanie zdrowym ochotnikom sakubitrylu/walsartanu w dawce 194 mg sakubitrylu/206 mg walsartanu raz na dobę przez dwa tygodnie wiązało się ze zwiększeniem stężenia Aβ1-38 w CSF w porównaniu z placebo; nie odnotowano zmian w stężeniach Aβ1-40 i 1-42 w CSF. Znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane (patrz punkt 5.3). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W niektórych publikacjach dawki 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg i 97 mg/103 mg określano odpowiednio jako dawki 50, 100 i 200 mg. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamiczneBadanie PARADIGM-HF Badanie PARADIGM-HF, podstawowe badanie rejestracyjne III fazy, było międzynarodowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem z udziałem 8 442 pacjentów, porównującym sakubitryl/walsartan z enalaprylem. Leki te podawano dorosłym pacjentom z przewlekłą niewydolnością serca stopnia II-IV wg klasyfikacji NYHA i zmniejszoną frakcją wyrzutową (frakcja wyrzutowa lewej komory [LVEF] ≤40%, później zmieniona na 35%), oprócz innych leków stosowanych w niewydolności serca. Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy stanowił zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych (CV) lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca (HF). Pacjenci z SBP <100 mmHg, ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zostali wykluczeni podczas kwalifikacji i dlatego ich dane nie były badane prospektywnie. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamiczneW okresie przed badaniem, pacjenci otrzymywali właściwe leczenie standardowymi lekami, do których należały inhibitory ACE /ARB (>99%), leki beta-adrenolityczne (94%), antagoniści receptora mineralokortykoidowego (58%) i diuretyki (82%). Mediana czasu obserwacji wyniosła 27 miesięcy, a pacjenci byli leczeni przez okres do 4,3 roku. Przed rozpoczęciem sekwencyjnego, pojedynczo zaślepionego okresu wstępnego, pacjentom odstawiono inhibitor ACE lub ARB. W okresie wstępnym badania, pacjenci otrzymywali leczenie enalaprylem w dawce 10 mg dwa razy na dobę, a następnie rozpoczynali pojedynczo zaślepione leczenie sakubitrylem/walsartanem w dawce 100 mg dwa razy na dobę, którą zwiększano do 200 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.8, w którym podano informacje o przypadkach przerwania leczenia w tym okresie). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamiczneNastępnie pacjenci zostali zrandomizowani do podwójnie zaślepionego okresu badania, w którym otrzymywali sakubitryl/walsartan w dawce 200 mg lub enalapryl w dawce 10 mg dwa razy na dobę [sakubitryl/walsartan (n=4 209); enalapryl (n=4 233)]. Średni wiek badanej populacji wyniósł 64 lata, a 19% pacjentów było w wieku 75 lat lub starszych. W chwili randomizacji 70% pacjentów zakwalifikowano do stopnia II wg klasyfikacji NYHA, 24% do stopnia III, a 0,7% do stopnia IV. Średnia wartość LVEF wyniosła 29%, a u 963 pacjentów (11,4%) początkowa wartość LVEF wyniosła >35% i 40%. W grupie leczonej sakubitrylem/walsartanem 76% pacjentów pozostawało na docelowej dawce wynoszącej 200 mg dwa razy na dobę pod koniec badania (średnia dawka dobowa 375 mg). W grupie enalaprylu 75% pacjentów pozostawało na dawce docelowej 10 mg dwa razy na dobę pod koniec badania (średnia dawka dobowa 18,9 mg). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamiczneSkojarzenie sakubitrylu z walsartanem miało przewagę nad enalaprylem, zmniejszając ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca do 21,8%, w porównaniu z 26,5% pacjentami leczonymi enalaprylem. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 4,7% dla złożonego punktu końcowego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca, 3,1% dla samego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i 2,8% dla pierwszej hospitalizacji z powodu HF. Względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 20% w porównaniu z enalaprylem (patrz Tabela 3). Działanie to obserwowano na wczesnym etapie leczenia i utrzymywało się ono przez cały czas trwania badania (patrz Rycina 1). Oba elementy składowe przyczyniły się do zmniejszenia ryzyka. Nagła śmierć stanowiła 45% zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i jej ryzyko było zmniejszone o 20% u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem w porównaniu z pacjentami leczonymi enalaprylem (współczynnik ryzyka [HR] 0,80; p=0,0082). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamiczneZaburzenie czynności serca jako pompy stanowiło 26% zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i jego ryzyko było zmniejszone o 21% u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem w porównaniu z pacjentami leczonymi enalaprylem (HR 0,79; p=0,0338). Zmniejszenie ryzyka było konsekwentnie obserwowane we wszystkich podgrupach wyodrębnionych ze względu na: płeć, wiek, rasę, położenie geograficzne, stopień niewydolności serca w klasyfikacji NYHA (II/III), frakcję wyrzutową, czynność nerek, występowanie cukrzycy lub nadciśnienia, wcześniejsze leczenie niewydolności serca i migotanie przedsionków. Skojarzenie sakubitrylu z walsartanem poprawiało przeżycie przy znamiennym zmniejszeniu śmiertelności z dowolnej przyczyny o 2,8% (sakubitryl/walsartan, 17%, enalapryl, 19,8%). Względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 16% w porównaniu z enalaprylem (patrz Tabela 3). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamiczneTabela 3 Wpływ leczenia na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy, jego składowe i śmiertelność całkowitą podczas mediany obserwacji wynoszącej 27 miesięcy CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamiczne | Sakubitryl/w alsartann=4 187 CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamicznen (%) Enalapryl n=4 212 CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamicznen (%) Współczynnik ryzyka (95% CI) Względne zmniejsze nie ryzyka Wartość p *** Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmujący zgon CV i hospitalizacje z powodu niewydolności serca * 914 (21,83) 1 117 (26,52) 0,80 (0,73; 0,87) 20% 0,0000002 Poszczególne składowe pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego Zgon CV** 558 (13,33) 693 (16,45) 0,80 (0,71; 0,89) 20% 0,00004 Pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca 537 (12,83) 658 (15,62) 0,79 (0,71; 0,89) 21% 0,00004 Drugorzędowy punkt końcowy Śmiertelność całkowita 711 (16,98) 835 (19,82) 0,84 (0,76; 0,93) 16% 0,0005 *Pierwszorzędowy punkt końcowy definiowano jako czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia czyli zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca. **Zgon CV obejmuje wszystkich pacjentów, którzy zmarli do daty stanowiącej punkt odcięcia obserwacji, niezależnie od wcześniejszych hospitalizacji. ***Jednostronna wartość p CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamicznePełna analizowana grupa Estymator KM dla skumulowanej częstości niewydolności serca (%) Estymator KM dla skumulowanej częstości niewydolności serca (%) Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera przedstawiające pierwszorzędowy złożony punkt końcowy i jego składową, zgon CV CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamiczne| Neparvis 4187 | 3922 | 3663 3018 | 2257 | 1544 | 896 | 249 | Neparvis 4187 | 4056 | 3891 | 3282 | 2478 | 1716 | 1005 | 280 | | Enalapril 4212 | 3883 | 3579 2922 | 2123 | 1488 | 853 | 236 | Enalapril 4212 | 4051 | 3860 | 3231 | 2410 | 1726 | 994 | 279 |
CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamiczneCzas do wystąpienia zgonu CV lub pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca w badaniu PARADIGM-HF 40. Czas do wystąpienia zgonu CV w badaniu PARADIGM-HF 40 30. Enalapryl (n=4212) Neparvis (n=4187) 30. Enalapryl (n=4212) Neparvis (n=4187) p<0,0001 HR (95%CI): 0,799 (0,715; 0,893) 20 20 10 p<0,0001 HR (95%CI): 0,798 (0,731; 0,871) 10 0 0 0 180 360 540 720 900 1080 1260 0 180 360 540 720 900 1080 1260 Czas od randomizacji (dni) Czas od randomizacji (dni) Liczba pacjentów podlegających ryzyku Liczba pacjentów podlegających ryzyku CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamiczneBadanie TITRATION Badanie TITRATION było 12-tygodniowym badaniem bezpieczeństwa i tolerancji z udziałem 538 pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (stopnia II-IV wg klasyfikacji NYHA) i zaburzeniami funkcji skurczowej (frakcja wyrzutowa lewej komory ≤35%), którzy przed włączeniem do badania nie otrzymywali inhibitora ACE lub terapii ARB bądź przyjmowali różne dawki inhibitorów ACE lub ARB. Pacjenci otrzymywali dawkę początkową sakubitrylu/walsartanu w wysokości 50 mg dwa razy na dobę, po czym dawkę tę stopniowo zwiększano do 100 mg dwa razy na dobę, a następnie do dawki docelowej 200 mg dwa razy na dobę w ciągu 3 lub 6 tygodni. Więcej pacjentów nieotrzymujących wcześniej leczenia inhibitorem ACE lub ARB, bądź otrzymujących leczenie małymi dawkami (odpowiadającymi <10 mg enalaprylu/dobę) było w stanie osiągnąć i utrzymać leczenie dawką 200 mg sakubitrylu/walsartanu, gdy dawkę tę osiągano w ciągu 6 tygodni (84,8%) w porównaniu z pacjentami, u których dawkę stopniowo zwiększano w okresie 3 tygodni (73,6%). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamiczneOgółem 76% pacjentów osiągnęło i utrzymało leczenie dawką docelową sakubitrylu/walsartanu wynoszącą 200 mg dwa razy na dobę, bez przerywania leczenia ani zmniejszania dawki przez 12 tygodni. Dzieci i młodzież PANORAMA-HF Badanie III fazy PANORAMA-HF było międzynarodowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, porównującym leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem z enalaprylem u 375 dzieci i młodzieży w wieku od 1. miesiąca życia do <18 lat, z niewydolnością serca spowodowaną zaburzeniami czynności skurczowej lewej komory (LVEF ≤45% lub frakcją skracania ≤22,5%). Głównym celem badania było ustalenie, czy sakubitryl/walsartan miał przewagę nad enalaprylem u dzieci i młodzieży z HF w okresie leczenia trwającym 52 tygodnie, na podstawie punktu końcowego opartego na uszeregowanej ocenie globalnej. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamicznePierwszorzędowy punkt końcowy oparty na uszeregowanej ocenie globalnej uzyskiwano dokonując oceny pacjentów (od wyników najgorszych do najlepszych) uwzględniając takie zdarzenia kliniczne, jak zgon, rozpoczęcie mechanicznego podtrzymywania czynności życiowych, skierowanie na pilną transplantację serca, pogorszenie HF, miary wydolności czynnościowej (wyniki w klasyfikacji NYHA/ROSS) i objawy niewydolności serca zgłaszane przez pacjenta (skala ogólnego wrażenia w ocenie pacjenta [ang. Patient Global Impression Scale, PGIS]). Pacjenci z systemową prawą komorą lub pojedynczymi komorami oraz pacjenci z kardiomiopatią restrykcyjną lub przerostową byli wykluczeni z badania. Docelowa dawka podtrzymująca sakubitrylu/walsartanu wynosiła 2,3 mg/kg mc. dwa razy na dobę u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia oraz 3,1 mg/kg mc. dwa razy na dobę u pacjentów w wieku od 1. roku życia do <18 lat, przy czym dawka maksymalna wynosiła 200 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamiczneDocelowa dawka podtrzymująca enalaprylu wynosiła 0,15 mg/kg mc. dwa razy na dobę u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia i 0,2 mg/kg mc. dwa razy na dobę u pacjentów w wieku od 1. roku życia do <18 lat, przy czym maksymalna dawka wynosiła 10 mg dwa razy na dobę. W badaniu 9 pacjentów było w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia, 61 pacjentów było w wieku od 1. roku życia do <2 lat, 85 pacjentów było w wieku od 2 lat do <6 lat, a 220 pacjentów było w wieku od 6 do <18 lat. W punkcie początkowym 15,7% pacjentów było w I klasie czynnościowej według NYHA/ROSS, 69,3% pacjentów było w II klasie czynnościowej, 14,4% pacjentów było w III klasie czynnościowej, a 0,5% było w klasie IV. Średnia wartość LVEF wyniosła 32%. Najczęstsze przyczyny niewydolności serca miały związek z występowaniem kardiomiopatii (63,5%). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamicznePrzed udziałem w badaniu pacjenci byli najczęściej leczeni inhibitorami ACE/ARB (93%), lekami beta- adrenolitycznymi (70%), antagonistami aldosteronu (70%) i lekami moczopędnymi (84%). Iloraz szans Manna-Whitneya dla pierwszorzędowego punktu końcowego opartego na uszeregowanej ocenie globalnej wyniósł 0,907 (95% CI 0,75, 1,14), liczbowo przemawiając na korzyść leczenia skojarzonego sakubitrylem/walsartanem (patrz Tabela 4). Sakubitryl/walsartan i enalapryl wykazywały porównywalną klinicznie znaczącą poprawę w odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych, czyli zmiany klasy czynnościowej według NYHA/ROSS i wyniku w skali PGIS w porównaniu ze stanem wyjściowym. Po 52 tygodniach zmiany dotyczące klas czynnościowych według NYHA/ROSS względem stanu początkowego przedstawiały się następująco: poprawa u 37,7% i 34,0%; bez zmian u 50,6% i 56,6%; pogorszenie u 11,7% i 9,4% pacjentów leczonych odpowiednio sakubitrylem/walsartanem i enalaprylem. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamicznePodobnie, zmiany wyniku w skali PGIS względem wartości początkowych przedstawiały się następująco: poprawa u 35,5% i 34,8%; bez zmian u 48,0% i 47,5%; pogorszenie u 16,5% i 17,7% pacjentów leczonych odpowiednio sakubitrylem/walsartanem i enalaprylem. Stężenie NT-proBNP znacznie zmniejszyło się w obu grupach terapeutycznych względem wartości początkowych. Wielkość redukcji stężenia NT-proBNP po zastosowaniu produktu leczniczego Neparvis była podobna do analogicznych wartości obserwowanych u dorosłych pacjentów z niewydolnością serca w badaniu PARADIGM HF. Ponieważ leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem spowodowało poprawę wyników terapii i zmniejszenie stężenia NT-proBNP w badaniu PARADIGM-HF, zmniejszenie stężenia NT-proBNP w połączeniu z poprawą w zakresie objawów i parametrów czynnościowych obserwowane w badaniu PANORAMA- HF względem stanu wyjściowego uznano za słuszną podstawę pozwalającą wnioskować o wystąpieniu korzyści klinicznych u dzieci i młodzieży z niewydolnością serca. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamiczneOcena skuteczności sakubitrylu/walsartanu u pacjentów w wieku poniżej 1. roku życia nie była możliwa ze względu na za małą liczbę pacjentów w tej grupie wiekowej. Tabela 4 Wpływ leczenia na pierwszorzędowy punkt końcowy oparty na uszeregowanej ocenie globalnej w badaniu PANORAMA-HF CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamiczne | Sakubitryl/walsartan N=187 | Enalapryl N=188 | Wpływ leczenia | | Pierwszorzędowy | Prawdopodobieństwo | Prawdopodobieństwo | Iloraz szans** | | punkt końcowy | korzystnego wyniku | korzystnego wyniku | (95% CI) | | oparty na | leczenia (%)* | leczenia (%)* | | | uszeregowanej | | | | | ocenie globalnej | 52,4 | 47,6 | 0,907 (0,72; 1,14) |
CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakodynamiczne*Prawdopodobieństwo korzystnego wyniku leczenia lub prawdopodobieństwo z rozkładu Manna- Whitneya (ang. Mann-Whitney probability, MWP) w odniesieniu do danej terapii obliczano na podstawie odsetka wygranych w porównaniach parami wyniku uszeregowanej oceny globalnej pomiędzy pacjentami leczonymi sakubitrylem/walsartanem a pacjentami leczonymi enalaprylem (każdy wyższy wynik liczy się jako jedna wygrana, a każdy równy wynik liczy się jako pół wygranej). **Iloraz szans Manna-Whitneya obliczono dzieląc szacunkową wartość MWP dla enalaprylu przez szacunkową wartość MWP dla sakubitrylu/walsartanu, przy czym iloraz szans <1 przemawia na korzyść sakubitrylu/walsartanu, a >1 – na korzyść enalaprylu. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Walsartan wchodzący w skład sakubitrylu/walsartanu ma większą biodostępność niż walsartan zawarty w innych lekach w postaci tabletek dostępnych na rynku; 26 mg, 51 mg i 103 mg walsartanu zawartego w sakubitrylu/walsartanie jest równoważne odpowiednio 40 mg, 80 mg i 160 mg walsartanu zawartego w innych produktach w postaci tabletek dostępnych na rynku. Populacja osób dorosłych Wchłanianie Po podaniu doustnym sakubitryl/walsartan dysocjuje na walsartan i prolek, sakubitryl. Sakubitryl jest dalej metabolizowany do aktywnego metabolitu, LBQ657. Związki te osiągają maksymalne stężenia w osoczu odpowiednio po 2 godzinach, 1 godzinie i 2 godzinach. Szacuje się, że bezwzględna biodostępność sakubitrylu i walsartanu po podaniu doustnym wynosi odpowiednio ponad 60% i 23%. Po leczeniu sakubitrylem/walsartanem według schematu dawkowania dwa razy na dobę, stężenie stacjonarne sakubitrylu, LBQ657 i walsartanu osiągano w ciągu trzech dni. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakokinetyczneW stanie stacjonarnym nie dochodzi do istotnej kumulacji sakubitrylu i walsartanu, natomiast obserwuje się 1,6-krotną kumulację LBQ657. Podanie z posiłkiem nie ma klinicznie istotnego wpływu na AUC sakubitrylu, LBQ657 i walsartanu. Sakubitryl/walsartan może być podawany z pokarmem lub bez. Dystrybucja Sakubitryl, LBQ657 i walsartan w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza (94-97%). Porównanie ekspozycji osocza i CSF wykazało, że LBQ657 przenika przez barierę krew-mózg w ograniczonym stopniu (0,28%). Średnia pozorna objętość dystrybucji walsartanu i sakubitrylu wyniosła odpowiednio 75 litrów do 103 litrów. Metabolizm Sakubitryl jest łatwo przekształcany do LBQ657 przez karboksyloesterazy 1b i 1c; LBQ657 nie jest dalej metabolizowany w znaczącym stopniu. Walsartan podlega minimalnym przemianom metabolicznym, ponieważ zaledwie około 20% dawki jest odzyskiwane w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano metabolit hydroksylowy walsartanu w małych stężeniach (<10%). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakokinetyczneZ uwagi na minimalny metabolizm sakubitrylu i walsartanu za pośrednictwem enzymów CYP450, nie należy spodziewać się, by jednoczesne podawanie produktów leczniczych oddziałujących na enzymy CYP450 miało wpływ na farmakokinetykę. Badania metabolizmu w warunkach in vitro wskazują na niski potencjał do wystąpienia interakcji opartych na CYP450, ponieważ metabolizm sakubitrylu/walsartanu za pośrednictwem enzymów CYP450 jest ograniczony. Skojarzenie sakubitrylu z walsartanem nie indukuje ani nie hamuje aktywności enzymów CYP450. Eliminacja Po podaniu doustnym 52-68% sakubitrylu (głównie w postaci LBQ657) oraz ~13% walsartanu i jego metabolitów jest wydalanych z moczem; 37-48% sakubitrylu (głównie w postaci LBQ657) oraz 86% walsartanu i jego metabolitów jest wydalane z kałem. Sakubitryl, LBQ657 i walsartan są eliminowane z osocza ze średnim okresem półtrwania (T ½ ) wynoszącym odpowiednio około 1,43 godzin, 11,48 godzin i 9,90 godzin. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakokinetyczneLiniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka sakubitrylu, LBQ657 i walsartanu była w przybliżeniu liniowa w zakresie badanych dawek sakubitrylu/walsartanu wynoszących od 24 mg sakubitrylu/26 mg walsartanu do 97 mg sakubitrylu/103 mg walsartanu. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Ekspozycja na LBQ657 i walsartan zwiększa się u pacjentów w wieku powyżej 65 lat odpowiednio o 42% i 30% w porównaniu z pacjentami w młodszym wieku. Zaburzenia czynności nerek Obserwowano korelację pomiędzy czynnością nerek a AUC LBQ657 u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu łagodnym do ciężkiego. AUC LBQ657 u pacjentów z umiarkowanymi (30 ml/min/1,73 m 2 eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 ) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (15 ml/min/1,73 m 2 eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) było 1,4 razy i 2,2 razy większe w porównaniu z pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (60 ml/min/1,73 m 2 eGFR <90 ml/min/1,73 m 2 ), stanowiącymi największą grupę pacjentów włączonych do badania PARADIGM-HF. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakokinetyczneAUC walsartanu było podobne u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Nie przeprowadzono badań u pacjentów poddawanych dializie. Jednak LBQ657 i walsartan w dużym stopniu wiążą się z białkami osocza i dlatego jest mało prawdopodobne, aby mogły być one skutecznie usunięte z ustroju podczas dializy. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego ekspozycja na sakubitryl zwiększyła się odpowiednio 1,5- i 3,4- krotnie, ekspozycja na LBQ657 zwiększyła się 1,5- i 1,9-krotnie, a ekspozycja na walsartan zwiększyła się 1,2-krotnie i 2,1-krotnie w porównaniu do podania leku odpowiadającym im zdrowym ochotnikom. Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego, ekspozycja na wolne stężenia LBQ657 zwiększyła się odpowiednio 1,47- i 3,08-krotnie, a ekspozycja na wolne stężenia walsartanu zwiększyła się odpowiednio 1,09- i 2,20-krotnie w porównaniu do podania leku odpowiadającym im zdrowym ochotnikom. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Właściwości farmakokinetyczneNie badano sakubitrylu/walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, żółciową marskością wątroby lub cholestazą (patrz punkty 4.3 i 4.4). Wpływ płci Farmakokinetyka sakubitrylu/walsartanu (sakubitryl, LBQ657 i walsartan) jest podobna u mężczyzn i kobiet. Populacja dzieci i młodzieży Farmakokinetykę sakubitrylu/walsartanu oceniano u dzieci i młodzieży z niewydolnością serca w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia oraz od 1. roku życia do <18 lat i ocena ta wskazywała, że profil farmakokinetyki sakubitrylu/walsartanu u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych jest podobny. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne (w tym badania z poszczególnymi składnikami, sakubitrylem i walsartanem i (lub) skojarzeniem sakubitrylu z walsartanem), wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości i wpływu na płodność nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Płodność, reprodukcja i rozwój Leczenie sakubitrylem/walsartanem podczas organogenezy spowodowało zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu szczurów po podaniu dawek ≥49 mg sakubitrylu/51 mg walsartanu/kg mc./dobę (≤0,72-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi [MRHD] na podstawie AUC) i królików po podaniu dawek ≥4,9 mg sakubitrylu/5,1 mg walsartanu/kg mc./dobę (2-krotność i 0,03-krotność MRHD odpowiednio na podstawie AUC walsartanu i LBQ657). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieLek ma działanie teratogenne, co stwierdzono na podstawie niewielkiej częstości występowania wodogłowia u płodów związanego z podaniem dawek toksycznych dla matki, obserwowanego u królików po podaniu sakubitrylu/walsartanu w dawce ≥4,9 mg sakubitrylu/5,1 mg walsartanu/kg mc./dobę. U płodów królika po podaniu dawki bez działań toksycznych na matkę (1,46 mg sakubitrylu/1,54 mg walsartanu/kg mc./dobę) obserwowano zaburzenia w układzie sercowo-naczyniowym (głównie kardiomegalię). U królików po podaniu sakubitrylu/walsartanu w dawce 4,9 mg sakubitrylu/5,1 mg walsartanu/kg mc./dobę obserwowano niewielki wzrost występowania dwóch zmian w kośćcu płodu (zniekształcenie jednego z segmentów mostka płodowego, dwudzielne kostnienie segmentów mostka). Działania niepożądane sakubitrylu/walsartanu na zarodek i płód przypisuje się antagonistycznemu wpływowi na receptor angiotensyny (patrz punkt 4.6). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieLeczenie sakubitrylem podczas organogenezy skutkowało śmiertelnością zarodka i płodu oraz toksycznym wpływem na zarodek i płód (zmniejszona masa ciała płodu i wady kośćca) u królików, którym podawano dawki powodujące toksyczny wpływ na matkę (500 mg/kg mc./dobę; 5,7-krotność MRHD na podstawie pola AUC LBQ657). Po podaniu dawek >50 mg/kg mc./dobę obserwowano niewielkie uogólnione opóźnienia kostnienia. Tej obserwacji nie uważa się za działanie niepożądane. Nie stwierdzono dowodów na toksyczne działanie na zarodek i płód lub działanie teratogenne u szczurów leczonych sakubitrylem. Najwyższe stężenie sakubitrylu, po którym nie obserwowano działań niepożądanych na zarodek i płód (NOAEL) wyniosło przynajmniej 750 mg/kg mc./dobę u szczurów i 200 mg/kg mc./dobę u królików (2,2-krotność MRHD na podstawie pola AUC LBQ657). CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieBadania przed- i pourodzeniowego rozwoju szczurów, przeprowadzone z podaniem sakubitrylu w dużych dawkach do 750 mg/kg mc./dobę (2,2-krotność MRHD na podstawie AUC) i walsartanu w dawkach do 600 mg/kg mc./dobę (0,86-krotność MRHD na podstawie AUC) wskazują, że leczenie sakubitrylem/walsartanem podczas organogenezy, ciąży i laktacji może wpływać na rozwój i przeżycie potomstwa. Inne wyniki badań przedklinicznych Sakubitryl/walsartan Wpływ sakubitrylu/walsartanu na stężenia amyloidu-β w płynie mózgowo-rdzeniowym i tkance mózgowej oceniano u młodych (2-4 letnich) osobników małp cynomolgus leczonych sakubitrylem/walsartanem (24 mg sakubitrylu/26 mg walsartanu/kg mc./dobę) przez dwa tygodnie. W tym badaniu klirens Aβ z płynu mózgowo-rdzeniowego małp cynomolgus był zmniejszony, powodując zwiększenie stężenia Aβ1-40, 1-42 i 1-38 w płynie mózgowo-rdzeniowym; nie stwierdzono analogicznego zwiększenia stężenia Aβ w mózgu. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieNie obserwowano zwiększenia stężenia Aβ1-40 i 1-42 w płynie mózgowo-rdzeniowym w dwutygodniowym badaniu z udziałem zdrowych ochotników (patrz punkt 5.1). Ponadto, badanie toksykologiczne przeprowadzone na małpach cynomolgus leczonych sakubitrylem/walsartanem podawanym w dawce 146 mg sakubitrylu/154 mg walsartanu/kg mc./dobę przez 39 tygodni nie wykazało obecności blaszek amyloidowych w mózgu. W tym badaniu nie dokonano jednak ilościowego pomiaru zawartości amyloidu. Sakubitryl U młodych szczurów leczonych sakubitrylem (w 7. do 70. dnia po urodzeniu) odnotowano spowolnienie rozwoju masy kości i wydłużenia się kości związanych z wiekiem przy około 2-krotnie większej ekspozycji na aktywny metabolit sakubitrylu, LBQ657, ustalanej na podstawie AUC, w oparciu o dawkę sakubitrylu/walsartanu stosowaną u dzieci i młodzieży w badaniach klinicznych, wynoszącą 3,1 mg/kg mc. dwa razy na dobę. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieMechanizm występowania tych zjawisk u młodych osobników szczura, a w konsekwencji ich znaczenie dla populacji dzieci i młodzieży są nieznane.. Badanie przeprowadzone na dorosłych osobnikach szczura wykazało jedynie minimalny przejściowy efekt hamujący na gęstość mineralną kości i brak takiego wpływu na wszelkie inne parametry istotne dla wzrostu kości, co wskazuje na brak istotnego wpływu sakubitrylu na kości w populacji pacjentów dorosłych w normalnych warunkach. Nie można jednak wykluczyć łagodnego przejściowego wpływu sakubitrylu na wczesną fazę gojenia się złamań u dorosłych. Dane kliniczne uzyskane u dzieci i młodzieży (badanie PANORAMA-HF) nie wykazały dowodów na wpływ sakubitrylu/walsartanu na masę ciała, wzrost, obwód głowy i częstość złamań. Gęstość kości nie była mierzona w tym badaniu. Jednak dane dotyczące długotrwałego stosowania u dzieci i młodzieży w odniesieniu do wzrostu (kości) i częstości złamań nie są dostępne. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieWalsartan U młodych osobników szczura leczonych walsartanem (w 7. do 70. dnia po urodzeniu) nawet tak małe dawki jak 1 mg/kg mc./dobę powodowały utrzymujące się, nieodwracalne zmiany w nerkach polegające na występowaniu nefropatii cewek nerkowych (której niekiedy towarzyszyła martwica nabłonka cewek nerkowych) i poszerzeniu miednicy. Te zmiany w nerkach są spodziewanym, nadmiernym działaniem farmakologicznym inhibitorów konwertazy angiotensyny i antagonisty receptora angiotensyny II typu 1; działania takie obserwuje się w przypadku podawania szczurom w pierwszych 13 dniach życia. Okres ten pokrywa się z 36-tygodniową ciążą u ludzi, która sporadycznie może wydłużyć się do 44 tygodni od poczęcia dziecka. U ludzi osiąganie dojrzałości czynnościowej przez nerki jest procesem trwającym nieprzerwanie w ciągu pierwszego roku życia. Dlatego nie można wykluczyć znaczenia klinicznego tych obserwacji dla dzieci w wieku poniżej 1. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieroku życia, natomiast dane przedkliniczne nie wskazują na występowanie zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 1. roku życia. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Krospowidon, typ A Magnezu stearynian Talk Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka Neparvis 24 mg/26 mg tabletki powlekane Hypromeloza, typ 2910 (3 mPa·s) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol (4000) Talk Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek czarny (E 172) Neparvis 49 mg/51 mg tabletki powlekane Hypromeloza, typ 2910 (3 mPa·s) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol (4000) Talk Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Neparvis 97 mg/103 mg tabletki powlekane Hypromeloza, typ 2910 (3 mPa·s) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol (4000) Talk Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek czarny (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. CHPL leku Neparvis, tabletki powlekane, 97 mg + 103 mg Dane farmaceutycznePrzechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z PVC/PVDC. Neparvis 24 mg/26 mg tabletki powlekane Wielkość opakowań: 14, 20, 28 lub 56 tabletek powlekanych i opakowania zbiorcze zawierające 196 (7 opakowań po 28) tabletek powlekanych. Neparvis 49 mg/51 mg tabletki powlekane Wielkość opakowań: 14, 20, 28 lub 56 tabletek powlekanych i opakowania zbiorcze zawierające 168 (3 opakowania po 56) lub 196 (7 opakowań po 28) tabletek powlekanych. Neparvis 97 mg/103 mg tabletki powlekane Wielkość opakowań: 14, 20, 28 lub 56 tabletek powlekanych i opakowania zbiorcze zawierające 168 (3 opakowania po 56) lub 196 (7 opakowań po 28) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Entresto 6 mg/6 mg granulat w otwieranych kapsułkach Entresto 15 mg/16 mg granulat w otwieranych kapsułkach 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Entresto 6 mg/6 mg granulat w otwieranych kapsułkach Każda kapsułka zawiera cztery granulki, co odpowiada 6,1 mg sakubitrylu i 6,4 mg walsartanu (w postaci kompleksu soli sodowych sakubitrylu i walsartanu). Entresto 15 mg/16 mg granulat w otwieranych kapsułkach Każda kapsułka zawiera dziesięć granulek, co odpowiada 15,18 mg sakubitrylu i 16,07 mg walsartanu (w postaci kompleksu soli sodowych sakubitrylu i walsartanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat w otwieranych kapsułkach (granulki w kapsułce) Granulat to okrągłe, obustronnie wypukłe granulki o barwie białej do żółtawej i średnicy około 2 mm. Granulki znajdują się w kapsułce twardej, którą należy otworzyć przed podaniem. CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaEntresto 6 mg/6 mg granulat w otwieranych kapsułkach Kapsułka składa się z białego wieczka oznaczonego czerwonym napisem „04” i przezroczystego korpusu oznaczonego czerwonym napisem „NVR”. Na korpusie i wieczku kapsułki wydrukowano strzałkę. Entresto 15 mg/16 mg granulat w otwieranych kapsułkach Kapsułka składa się z żółtego wieczka oznaczonego czerwonym napisem „10” i przezroczystego korpusu oznaczonego czerwonym napisem „NVR”. Na korpusie i wieczku kapsułki wydrukowano strzałkę. CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Niewydolność serca u dzieci i młodzieży Produkt leczniczy Entresto jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku jednego roku i starszych w leczeniu objawowej, przewlekłej niewydolności serca z zaburzeniami czynności skurczowej lewej komory (patrz punkt 5.1). CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Uwagi ogólne Nie należy podawać produktu leczniczego Entresto jednocześnie z inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE) lub z antagonistą receptora angiotensyny II (ang. angiotensin receptor blocker, ARB). Nie wolno rozpoczynać podawania produktu leczniczego Entresto przez co najmniej 36 godzin od przerwania leczenia inhibitorem ACE (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5) ze względu na potencjalne ryzyko obrzęku naczynioruchowego podczas jednoczesnego leczenia inhibitorem ACE. Walsartan zawarty w produkcie leczniczym Entresto ma większą biodostępność niż walsartan zawarty w innych lekach dostępnych w obrocie w postaci tabletek (patrz punkt 5.2). W przypadku pominięcia dawki, pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o wyznaczonej porze. Niewydolność serca u dzieci W Tabeli 1 przedstawiono dawki zalecane u dzieci i młodzieży. Zalecaną dawkę należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę. CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg DawkowanieDawkę należy zwiększać co 2-4 tygodnie aż do osiągnięcia dawki docelowej, w zależności od tolerancji pacjenta. Najmniejsza zalecana dawka wynosi 6 mg/6 mg. Dawki można zaokrąglać w górę lub w dół do najbliższej kombinacji całych kapsułek 6 mg/6 mg i (lub) 15 mg/16 mg. Zaokrąglając dawkę w górę lub w dół w fazie stopniowego zwiększania dawki należy uwzględnić postępujące zwiększanie dawki aż do osiągnięcia dawki docelowej. U pacjentów o masie ciała ponad 40 kg można zastosować produkt leczniczy Entresto tabletki powlekane. Tabela 1 Zalecany schemat zwiększania dawki CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Dawkowanie| Masa ciała pacjenta | Do podawania dwa razy na dobę | | Połowa dawki początkowej * | Dawka początkowa | Dawka pośrednia | Dawka docelowa | | Dzieci i młodzież o masie ciałaponiżej 40 kg | 0,8 mg/kgmc.# | 1,6 mg/kg mc.# | 2,3 mg/kgmc.# | 3,1 mg/kgmc.# | | Dzieci i młodzież o masie ciała co najmniej 40 kg, mniej niż 50 kg | 0,8 mg/kg mc.# | 24 mg/26 mg | 49 mg/51 mg | 72 mg/78 mg | | Dzieci i młodzież o masie ciała co najmniej 50 kg | 24 mg/26 mg | 49 mg/51 mg | 72 mg/78 mg | 97 mg/103 mg |
CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Dawkowanie* Połowa dawki początkowej jest zalecana u pacjentów, którzy nie przyjmują inhibitora ACE lub ARB lub którzy przyjmują małe dawki tych produktów leczniczych, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (wyliczony wskaźnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] <60 ml/min/1,73 m 2 ) i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz szczególne populacje pacjentów). #Dawki 0,8 mg/kg mc., 1,6 mg/kg mc., 2,3 mg/kg mc. i 3,1 mg/kg mc. odnoszą się do łącznej ilości sakubitrylu i walsartanu i należy je podawać w postaci granulatu. U pacjentów nieprzyjmujących obecnie inhibitora ACE lub ARB bądź przyjmujących małe dawki tych produktów leczniczych zaleca się zastosowanie połowy dawki początkowej. U dzieci i młodzieży o masie ciała od 40 kg do mniej niż 50 kg zaleca się dawkę początkową wynoszącą 0,8 mg/kg mc. dwa razy na dobę (podawaną w postaci granulatu). CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg DawkowaniePo rozpoczęciu leczenia dawkę należy zwiększać do osiągnięcia standardowej dawki początkowej zgodnie z zalecanym schematem zwiększania dawki podanym w Tabeli 1 i dostosowywać ją co 3-4 tygodnie. Na przykład dziecko o masie ciała 25 kg, które wcześniej nie przyjmowało inhibitora ACE powinno rozpoczynać leczenie połową standardowej dawki początkowej, co odpowiada dawce 20 mg (25 kg 0,8 mg/kg mc.) dwa razy na dobę, podawanej w postaci granulatu. Po zaokrągleniu do najbliższej liczby całych kapsułek dawka ta odpowiada 2 kapsułkom po 6 mg/6 mg sakubitrylu/walsartanu podawanym dwa razy na dobę. Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów ze stężeniem potasu w surowicy >5,3 mmol/l lub ze skurczowym ciśnieniem krwi (SBP) <5-tego percentyla dla wieku pacjenta. Jeśli u pacjentów wystąpią problemy z tolerancją leczenia (SBP <5-tego percentyla dla wieku pacjenta, objawowa hipotensja, hiperkaliemia, zaburzenia czynności nerek), zaleca się dostosowanie dawki przyjmowanych jednocześnie produktów leczniczych, czasowe zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia produktem Entresto (patrz punkt 4.4). CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg DawkowanieSzczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 60-90 ml/min/1,73 m 2 ). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m 2 ) należy rozważyć podanie połowy dawki początkowej. Ponieważ doświadczenie kliniczne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) jest ograniczone (patrz punkt 5.1), produkt leczniczy Entresto należy stosować z zachowaniem ostrożności i zaleca się stosowanie połowy dawki początkowej. U dzieci i młodzieży o masie ciała od 40 kg do mniej niż 50 kg zaleca się stosowanie dawki początkowej 0,8 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Po rozpoczęciu leczenia dawkę należy zwiększać zgodnie z zalecanym schematem zwiększania dawki co 2-4 tygodnie. CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg DawkowanieBrak jest doświadczenia ze stosowaniem produktu leczniczego Entresto u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, dlatego stosowanie produktu leczniczego Entresto w tej grupie pacjentów nie jest zalecane. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki, gdy produkt leczniczy Entresto jest podawany pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A w skali Child-Pugh). Doświadczenie kliniczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B w skali Child-Pugh) lub z wartościami aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)/ aminotransferazy alaninowej (AlAT) powyżej dwukrotności górnej granicy normy jest ograniczone. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Entresto u tych pacjentów i zaleca się stosowanie połowy dawki początkowej (patrz punkty 4.4 i 5.2). U dzieci i młodzieży o masie ciała od 40 kg do mniej niż 50 kg zaleca się stosowanie dawki początkowej 0,8 mg/kg mc. dwa razy na dobę. CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg DawkowaniePo rozpoczęciu leczenia dawkę należy zwiększać zgodnie z zalecanym schematem zwiększania dawki co 2-4 tygodnie. Produkt leczniczy Entresto jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, marskością żółciową lub cholestazą (stopnia C w skali Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Entresto u dzieci w wieku poniżej 1. roku życia . Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Entresto w postaci granulatu podaje się przez otwarcie kapsułki i rozsypanie jej zawartości na niewielkiej ilości miękkiego pokarmu (o objętości 1 do 2 łyżeczek). Pokarm z granulkami należy natychmiast spożyć. Aby przyjąć wymaganą dawkę pacjenci mogą otrzymać zawartość kapsułki 6 mg/6 mg (z białym wieczkiem) lub 15 mg/16 mg (z żółtym wieczkiem) lub obu kapsułek (patrz punkt 6.6). Kapsułki nie wolno połykać. CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg DawkowaniePo przyjęciu granulatu pustą kapsułkę należy wyrzucić i nie należy jej połykać. CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE (patrz punkty 4.4 i 4.5). Produktu leczniczego Entresto nie wolno stosować do 36 godzin od zakończenia terapii inhibitorem ACE. Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorem ACE lub ARB (patrz punkt 4.4). Dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zawierających aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.4 i 4.5). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, marskość żółciowa i cholestaza (patrz punkt 4.2). Drugi lub trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.6). CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) Leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem z inhibitorem ACE jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.3). Nie wolno rozpoczynać leczenia sakubitrylem/walsartanem do 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki inhibitora ACE. Po przerwaniu stosowania sakubitrylu/walsartanu nie wolno rozpoczynać leczenia inhibitorem ACE do 36 godzin od zażycia ostatniej dawki sakubitrylu+walsartanu (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Nie zaleca się leczenia skojarzonego sakubitrylem/walsartanem z bezpośrednimi inhibitorami reniny, takimi jak aliskiren (patrz punkt 4.5). Leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem z produktami leczniczymi zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.3 i 4.5). CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Specjalne środki ostrozności Produkt leczniczy Entresto zawiera walsartan i dlatego nie należy go stosować jednocześnie z innym produktem leczniczym zawierającym ARB (patrz punkty 4.2 i 4.5). Niedociśnienie Nie należy rozpoczynać leczenia do chwili, gdy SBP wyniesie 100 mmHg u dorosłych pacjentów lub ≥5-tego percentyla SBP dla wieku u dzieci i młodzieży. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z SBP poniżej tych wartości (patrz punkt 5.1). U dorosłych pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem podczas badań klinicznych zgłaszano przypadki objawowego niedociśnienia (patrz punkt 4.8), zwłaszcza u pacjentów w wieku 65 lat, pacjentów z chorobami nerek i pacjentów z małym SBP (<112 mmHg). Rozpoczynając leczenie lub podczas zwiększania dawki sakubitrylu/walsartanu należy rutynowo monitorować ciśnienie krwi. Jeśli wystąpi niedociśnienie, zaleca się tymczasowe stopniowe zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania sakubitrylu/walsartanu (patrz punkt 4.2). CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Specjalne środki ostroznościNależy rozważyć dostosowanie dawki leków moczopędnych, jednocześnie podawanych leków przeciwnadciśnieniowych oraz leczenie innych przyczyn niedociśnienia (np. hipowolemii). Wystąpienie objawowego niedociśnienia jest bardziej prawdopodobne u pacjentów odwodnionych, np. w wyniku leczenia moczopędnego, diety z ograniczoną podażą soli, biegunki lub wymiotów. Przed rozpoczęciem leczenia sakubitrylem/walsartanem należy skorygować niedobór sodu i (lub) płynów, jednak podejmując działania korygujące należy wziąć pod uwagę ryzyko przewodnienia. Zaburzenia czynności nerek Ocena stanu pacjentów z niewydolnością serca powinna zawsze obejmować ocenę czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ryzyko wystąpienia niedociśnienia jest większe (patrz punkt 4.2). Doświadczenie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (wyliczony GFR <30 ml/min/1,73m 2 ) jest bardzo ograniczone i ci pacjenci mogą podlegać największemu ryzyku niedociśnienia (patrz punkt 4.2). CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Specjalne środki ostroznościBrak jest doświadczenia u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i stosowanie sakubitrylu/walsartanu w tej grupie pacjentów nie jest zalecane. Pogorszenie czynności nerek Stosowanie sakubitrylu/walsartanu może być związane z pogorszeniem czynności nerek. Ryzyko to może być dodatkowo zwiększone w przypadku odwodnienia lub jednoczesnego stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć stopniowe zmniejszenie dawki u pacjentów, u których wystąpi klinicznie istotne pogorszenie czynności nerek. Hiperkaliemia Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli stężenie potasu w surowicy jest >5,4 mmol/l u dorosłych pacjentów i >5,3 mmol/l u dzieci i młodzieży. Stosowanie sakubitrylu/walsartanu może być związane ze zwiększonym ryzykiem hiperkaliemii, chociaż może również wystąpić hipokaliemia (patrz punkt 4.8). CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Specjalne środki ostroznościZaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy, szczególnie u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak zaburzenia czynności nerek, cukrzyca lub hipoaldosteronizm, oraz u pacjentów stosujących dietę bogatą w potas lub u pacjentów przyjmujących antagonistów receptora mineralokortykoidowego (patrz punkt 4.2). Jeśli u pacjentów wystąpi klinicznie istotna hiperkaliemia, zaleca się dostosowanie jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych lub tymczasowe stopniowe zmniejszenie dawek bądź przerwanie podawania. Jeśli stężenie potasu w surowicy wyniesie >5,4 mmol/l, należy rozważyć przerwanie leczenia. Obrzęk naczynioruchowy U pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego. Jeśli wystąpi obrzęk naczynioruchowy, należy natychmiast przerwać stosowanie sakubitrylu/walsartanu i rozpocząć odpowiednie leczenie oraz monitorowanie pacjenta aż do całkowitego i trwałego ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych. CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Specjalne środki ostroznościNie wolno wznawiać leczenia. W przypadkach potwierdzonego obrzęku naczynioruchowego z obrzmieniem ograniczonym do twarzy i warg, stan ten na ogół ustępował bez leczenia, chociaż podanie leków antyhistaminowych łagodziło objawy. Obrzęk naczynioruchowy przebiegający z obrzękiem krtani może zagrażać życiu. Gdy obrzęk dotyczy języka, głośni lub krtani, które mogą spowodować niedrożność dróg oddechowych, należy szybko zastosować odpowiednie leczenie, np. podanie roztworu adrenaliny w stężeniu 1 mg/1 ml (0,3-0,5 ml) i (lub) odpowiednie postępowanie udrażniające drogi oddechowe. Pacjenci z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie nie uczestniczyli w badaniach. Z uwagi na możliwość zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania sakubitrylu/walsartanu u tych pacjentów. CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Specjalne środki ostroznościSakubitryl/walsartan jest przeciwwskazany u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie związanym z wcześniejszym stosowaniem inhibitora ACE lub ARB bądź u pacjentów z dziedzicznym lub idiopatycznym obrzękiem naczynioworuchowym (patrz punkt 4.3). Pacjenci rasy czarnej są bardziej podatni na wystąpienie obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.8). Pacjenci ze zwężeniem tętnicy nerkowej Sakubitryl/walsartan mogą zwiększać stężenie mocznika we krwi i stężenie kreatyniny w surowicy u pacjentów z obustronnym lub jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej i zaleca się monitorowanie czynności nerek. Pacjenci w IV klasie czynnościowej wg New York Heart Association (NYHA) Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie sakubitrylem/walsartanem u pacjentów w IV klasie czynnościowej wg NYHA ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne w tej populacji. CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Specjalne środki ostroznościPeptyd natriuretyczny typu B (BNP) BNP nie jest właściwym biomarkerem niewydolności serca u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem, ponieważ jest on substratem neprylizyny (patrz punkt 5.1). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Doświadczenie kliniczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B w skali Child-Pugh) lub z wartościami AST/ALT powyżej dwukrotności górnej granicy normy jest ograniczone. U tych pacjentów ekspozycja na lek może być zwiększona, a bezpieczeństwo stosowania nie zostało ustalone. Dlatego zaleca się ostrożność podając lek tym pacjentom (patrz punkt 4.2 i 5.2). Sakubitryl/walsartan są przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, marskością żółciową lub cholestazą (stopnia C w skali Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Specjalne środki ostroznościZaburzenia psychiczne Ze stosowaniem sakubitrylu/walsartanu wiązało się występowanie zdarzeń niepożądanych ze strony OUN takich jak omamy, paranoja i zaburzenia snu, które występowały w kontekście zaburzeń psychotycznych. Jeśli u pacjenta wystąpią takie zdarzenia, należy rozważyć zakończenie leczenia sakubitrylem/walsartanem. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę 97 mg/103 mg, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje skutkujące przeciwwskazaniem do stosowania Inhibitory ACE Jednoczesne stosowanie sakubitrylu/walsartanu i inhibitorów ACE jest przeciwwskazane, ponieważ jednoczesne zahamowanie neprylizyny (NEP) i ACE może zwiększać ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Nie wolno rozpoczynać leczenia sakubitrylem/walsartanem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki inhibitora ACE. Nie wolno rozpoczynać leczenia inhibitorem ACE wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu (patrz punkty 4.2 i 4.3). Aliskiren Jednoczesne stosowanie sakubitrylu/walsartanu i produktów leczniczych zawierających aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR<60 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkt 4.3). CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg InterakcjeLeczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem z bezpośrednimi inhibitorami reniny, takimi jak aliskiren nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Skojarzenie sakubitrylu/walsartanu z aliskirenem może być związane z większą częstością występowania takich działań niepożądanych jak niedociśnienie, hiperkaliemia i pogorszenie czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) (patrz punkty 4.3 i 4.4). Interakcje powodujące, że leczenie skojarzone jest niezalecane Sakubitryl/walsartan zawiera walsartan i dlatego nie należy go stosować jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi ARB (patrz punkt 4.4). Interakcje wymagające środków ostrożności Substraty OATP1B1 i OATP1B3, np. statyny Dane in vitro wskazują, że sakubitryl hamuje transportery OATP1B1 i OATP1B3. Produkt leczniczy Entresto może zatem zwiększać AUC substratów OATP1B1 i OATP1B3, takich jak statyny. CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg InterakcjeJednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu zwiększało C max atorwastatyny i jej metabolitów nawet 2-krotnie, a w przypadku AUC wzrost ten był nawet 1,3-krotny. Należy zachować ostrożność podając sakubitryl/walsartan jednocześnie ze statynami. Podczas stosowania symwastatyny jednocześnie z produktem Entresto nie zaobserwowano istotnej klinicznie interakcji. Inhibitory PDE5, w tym syldenafil Przyjęcie pojedynczej dawki syldenafilu w stanie stabilnego wysycenia sakubitrylu/walsartanu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym było związane z istotnie większym obniżeniem ciśnienia krwi w porównaniu z monoterapią sakubitrylem/walsartanem. Dlatego należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie syldenafilem lub innym inhibitorem PDE5 u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem. Potas Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (triamterenu, amylorydu), antagonistów receptora mineralokortykoidowego (np. CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Interakcjespironolaktonu, eplerenonu), suplementów potasu, substytutów soli zawierających potas lub innych środków (takich jak heparyna) może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy oraz do zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy. W przypadku jednoczesnego stosowania sakubitrylu/walsartanu z tymi środkami zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.4). Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy -2 (COX-2) U pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów odwodnionych (w tym osób przyjmujących leki moczopędne) lub pacjentów z obniżoną czynnością nerek jednoczesne stosowanie sakubitrylu/walsartanu i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek. Dlatego zaleca się monitorowanie czynności nerek podczas rozpoczynania lub modyfikacji leczenia u pacjentów stosujących sakubitryl/walsartan jednocześnie z NLPZ (patrz punkt 4.4). CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg InterakcjeLit Odnotowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i jego toksyczności podczas jednoczesnego stosowania litu z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II, w tym sakubitrylem/walsartanem. Dlatego nie zaleca się takiego leczenia skojarzonego. Jeśli takie leczenie skojarzone okaże się konieczne, zaleca się staranne monitorowanie stężenia litu w surowicy. W przypadku jednoczesnego stosowania leku moczopędnego, ryzyko toksyczności litu może się zwiększyć. Furosemid Jednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu i furosemidu nie miało wpływu na farmakokinetykę sakubitrylu/walsartanu, ale zmniejszało wartości C max i AUC furosemidu odpowiednio o 50% i 28%. O ile nie obserwowano istotnych zmian w objętości moczu, wydalanie sodu z moczem było zmniejszone po 4 godzinach i 24 godzinach od jednoczesnego podania. Przeciętna dawka dobowa furosemidu nie była zmieniana od dawki wyjściowej do końca badania PARADIGM-HF u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem. CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg InterakcjeAzotany, np. nitrogliceryna Nie obserwowano interakcji pomiędzy sakubitrylem/walsartanem a dożylnie podawaną nitrogliceryną w odniesieniu do redukcji ciśnienia krwi. Jednoczesne podawanie nitrogliceryny i sakubitrylu/walsartanu było związane z różnicą w częstości akcji serca pomiędzy grupami leczenia wynoszącą 5 uderzeń na minutę w porównaniu z monoterapią nitrogliceryną. Podobny wpływ na częstość akcji serca może wystąpić, gdy sakubitryl/walsartan jest podawany jednocześnie z azotanami w postaci podjęzykowej, doustnej lub przezskórnej. Na ogół nie ma konieczności dostosowania dawki. Transportery OATP i MRP2 Aktywne metabolity sakubitrylu (LBQ657) i walsartanu są substratami OATP1B1, OATP1B3, OAT1 i OAT3; walsartan jest także substratem MRP2. Dlatego jednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu i inhibitorów OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (np. ryfampicyny, cyklosporyny), OAT1 (np. tenofowiru, cydofowiru) lub MRP2 (np. rytonawiru) może zwiększać AUC LBQ657 lub walsartanu. CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg InterakcjeNależy zachować należytą ostrożność podczas rozpoczynania lub kończenia jednoczesnego leczenia takimi produktami leczniczymi. Metformina Jednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu z metforminą powodowało zmniejszenie zarówno C max , jak i AUC metforminy o 23%. Znaczenie kliniczne tych danych jest nieznane. Dlatego rozpoczynając leczenie sakubitrylem/walsartanem u pacjentów otrzymujących metforminę należy ocenić stan kliniczny pacjentów. Brak istotnych interakcji Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji, gdy sakubitryl/walsartan były podawane jednocześnie z digoksyną, warfaryną, hydrochlorotiazydem, amlodypiną, omeprazolem, karwedilolem lub skojarzeniem lewonorgestrelu/etynyloestradiolu. CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Stosowanie sakubitrylu/walsartanu nie jest zalecane w pierwszym trymestrze ciąży i jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3). Walsartan Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działań teratogennych po narażeniu na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są jednoznaczne; nie można jednak wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Mimo braku danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka związanego z podaniem ARB, podobne ryzyko może występować w tej grupie produktów leczniczych. Jeśli ciągłe leczenie ARB nie jest niezbędne, pacjentki planujące ciążę powinny przejść na leczenie innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie ARB należy natychmiast przerwać i w razie konieczności rozpocząć alternatywną terapię. CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęWiadomo, że narażenie na ARB w drugim i trzecim trymestrze ciąży wywołuje toksyczne działanie na płód (osłabienie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i toksyczne działania u noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemię). W przypadku narażenia na ARB od drugiego trymestru ciąży, zaleca się ultrasonograficzną kontrolę czynności nerek i czaszki. Niemowlęta, których matki przyjmowały ARB należy uważnie obserwować w celu wykrycia niedociśnienia (patrz punkt 4.3). Sakubitryl Brak jest danych dotyczących stosowania sakubitrylu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Sakubitryl/walsartan Brak jest danych dotyczących stosowania sakubitrylu/walsartanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, którym podawano sakubitryl/walsartan wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sakubitryl/walsartan przenika do mleka ludzkiego. CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęSkładniki produktu leczniczego Entresto, sakubitryl i walsartan, przenikały do mleka karmiących szczurów (patrz punkt 5.3). Ze względu na ryzyko działań niepożądanych u noworodków/dzieci karmionych piersią, nie zaleca się stosowania leku podczas karmienia piersią. Należy podjąć decyzję, czy zaprzestać karmienia piersią, czy przerwać stosowanie produktu leczniczego Entresto podczas karmienia piersią, biorąc pod uwagę znaczenie stosowania sakubitrylu/walsartanu dla matki. Płodność Brak jest dostępnych danych dotyczących wpływu sakubitrylu/walsartanu na płodność człowieka. Nie wykazano zaburzeń płodności w badaniach z tym lekiem na samcach i samicach szczura (patrz punkt 5.3). CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Skojarzenie sakubitrylu z walsartanem wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy pamiętać, że sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub uczucie zmęczenia. CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u dorosłych podczas leczenia sakubitrylem/walsartanem była niedociśnienie (17,6%), hiperkaliemia (11,6%) i zaburzenia czynności nerek (10,1%) (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego (0,5%) (patrz opis wybranych działań niepożądanych). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały przedstawione według klasyfikacji układów i narządów oraz według częstości występowania, poczynając od najczęstszych zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane uszeregowano według zmniejszającego się nasilenia. Tabela 2 Wykaz działań niepożądanych CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów | Terminologia zalecana | Kategoria częstości | | Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Niedokrwistość | Często | | Zaburzenia układuimmunologicznego | Nadwrażliwość | Niezbyt często | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Hiperkaliemia* | Bardzo często | | Hipokaliemia | Często | | Hipoglikemia | Często | | Hiponatremia | Niezbyt często | | Zaburzenia psychiczne | Omamy** | Rzadko | | Zaburzenia snu | Rzadko | | Paranoja | Bardzo rzadko | | Zaburzenia układu nerwowego | Zawroty głowy | Często | | Ból głowy | Często | | Omdlenia | Często | | Ortostatyczne zawroty głowy | Niezbyt często | | Zaburzenia ucha i błędnika | Zawroty głowy | Często | | Zaburzenia naczyniowe | Niedociśnienie* | Bardzo często | | Hipotonia ortostatyczna | Często | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Kaszel | Często | | Zaburzenia żołądka i jelit | Biegunka | Często | | Nudności | Często | | Zapalenie żołądka | Często | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Świąd | Niezbyt często | | Wysypka | Niezbyt często | | Obrzęk naczynioruchowy* | Niezbyt często | | Zaburzenia nerek i dróg moczowych | Zaburzenia czynności nerek* | Bardzo często | | Niewydolność nerek (niewydolność nerek, ostraniewydolność nerek) | Często | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Uczucie zmęczenia | Często | | Osłabienie | Często |
CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Działania niepożądane*Patrz opis wybranych działań niepożądanych. **W tym omamy słuchowe i wzrokowe Opis wybranych działań niepożądanych Obrzęk naczynioruchowy U pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego. W badaniu PARADIGM-HF obrzęk naczynioruchowy zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem w porównaniu z 0,2% pacjentów leczonych enalaprylem. Większą częstość występowania obrzęku naczynioruchowego zgłaszano u pacjentów rasy czarnej leczonych sakubitrylem/walsartanem (2,4%) i enalaprylem (0,5%) (patrz punkt 4.4). Hiperkaliemia i stężenie potasu w surowicy W badaniu PARADIGM-HF hiperkaliemię i stężenia potasu w surowicy >5,4 mmol/l zgłaszano odpowiednio u 11,6% i 19,7% pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem oraz u 14,0% i 21,1% pacjentów leczonych enalaprylem. CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Działania niepożądaneCiśnienie krwi W badaniu PARADIGM-HF niedociśnienie i klinicznie istotne niskie skurczowe ciśnienie krwi (<90 mmHg oraz spadek o >20 mmHg względem wartości wyjściowych) zgłaszano odpowiednio u 17,6% i 4,76% pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem w porównaniu z 11,9% i 2,67% pacjentów leczonych enalaprylem. Zaburzenia czynności nerek W badaniu PARADIGM-HF zaburzenia czynności nerek były zgłaszane u 10,1% pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem i 11,5% pacjentów leczonych enalaprylem. Dzieci i młodzież W badaniu PANORAMA-HF bezpieczeństwo stosowania sakubitrylu/walsartanu w porównaniu z enalaprylem oceniano w randomizowanym, 52-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną stosującą aktywne leczenie, w którym uczestniczyło 375 dzieci i młodzieży z niewydolnością serca w wieku od 1. miesiąca życia do <18 lat. Profil bezpieczeństwa obserwowany u dzieci i młodzieży w wieku od 1. CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Działania niepożądanemiesiąca życia <18 lat, otrzymujących leczenie sakubitrylem/walsartanem był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u dorosłych pacjentów. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia były ograniczone. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby lub zaburzeniami czynności nerek w stopniu umiarkowanym do ciężkiego są ograniczone. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Dane dotyczące przedawkowania u ludzi są ograniczone. U zdrowych dorosłych ochotników badano podanie pojedynczej dawki 583 mg sakubitrylu/617 mg walsartanu oraz dawek wielokrotnych wynoszących 437 mg sakubitrylu/463 mg walsartanu (14 dni) i były one dobrze tolerowane. Najbardziej prawdopodobnym objawem przedawkowania jest niedociśnienie, z uwagi na obniżenie ciśnienia krwi wywołane działaniem sakubitrylu/walsartanu. Należy zastosować leczenie objawowe. Ten produkt leczniczy prawdopodobnie nie jest usuwany z ustroju podczas hemodializy z uwagi na wysoki stopień wiązania z białkami (patrz punkt 5.2). CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające na układ renina-angiotensyna; antagoniści receptora angiotensyny II, inne mieszaniny, kod ATC: C09DX04 Mechanizm działania Skojarzenie sakubitrylu/walsartanu charakteryzuje się mechanizmem działania właściwym dla blokera receptora angiotensyny i inhibitora neprylizyny poprzez jednoczesne hamowanie neprylizyny (obojętnej endopeptydazy; NEP) za pośrednictwem LBQ657, aktywnego metabolitu proleku sakubitrylu oraz poprzez blokowanie receptora angiotensyny II typu 1 (AT1) przez walsartan. Komplementarne korzyści dla układu sercowo-naczyniowego związane ze stosowaniem sakubitrylu/walsartanu u pacjentów z niewydolnością serca przypisuje się zwiększeniu stężenia peptydów rozkładanych przez neprylizynę, takich jak peptydy natriuretyczne (NP), przez LBQ657 i jednoczesnemu zahamowaniu działania angiotensyny II przez walsartan. CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Właściwości farmakodynamiczneDziałanie NP polega na aktywacji związanych z błoną receptorów sprzężonych z cyklazą guanylową, co skutkuje zwiększeniem stężenia przekaźnika II rzędu, cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP), co może prowadzić do rozszerzenia naczyń, wydalania sodu z moczem i diurezy, zwiększenia wskaźnika przesączania kłębuszkowego i przepływu krwi przez nerki, zahamowania uwalniania reniny i aldosteronu, zmniejszenia aktywności układu współczulnego oraz działań zapobiegających przerostowi i włóknieniu. Walsartan hamuje niekorzystne działanie angiotensyny II na układ sercowo-naczyniowy i nerki poprzez selektywną blokadę receptora AT1, a także hamuje uwalnianie aldosteronu zależne od angiotensyny II. Zapobiega to długotrwałej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron, która mogłaby spowodować zwężenie naczyń, zatrzymanie sodu i płynów przez nerki, aktywację wzrostu i proliferacji komórek, a w konsekwencji nieprawidłową przebudowę układu sercowo-naczyniowego. CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Właściwości farmakodynamiczneDziałanie farmakodynamiczne Działanie farmakodynamiczne sakubitrylu/walsartanu było oceniane po podaniu pojedynczej dawki leku i dawek wielokrotnych osobom zdrowym i pacjentom z niewydolnością serca, i odpowiada ono jednoczesnemu zahamowaniu neprylizyny i blokadzie układu RAA. W 7-dniowym badaniu kontrolowanym walsartanem u pacjentów ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (HFrEF) podanie sakubitrylu/walsartanu spowodowało początkowe nasilenie natriurezy, zwiększenie stężenia cGMP w moczu oraz zmniejszenie osoczowego stężenia środkowego fragmentu propeptydu natriuretycznego typu A(MR-proANP) i N-końcowego propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) w porównaniu z walsartanem. W 21-dniowym badaniu z udziałem pacjentów z HFrEF skojarzenie sakubitrylu z walsartanem znamiennie zwiększało stężenie ANP i cGMP w moczu oraz stężenie cGMP w osoczu, a także zmniejszało osoczowe stężenia NT-proBNP, aldosteronu i endoteliny-1 w porównaniu z wartościami wyjściowymi. CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Właściwości farmakodynamiczneRównież receptor AT1 był blokowany, o czym świadczyło zwiększenie aktywności reniny w osoczu i zwiększenie stężenia reniny w osoczu. W badaniu PARADIGM-HF skojarzenie sakubitrylu z walsartanem w porównaniu z enalaprylem, zmniejszało stężenie NT-proBNP w osoczu, natomiast zwiększało stężenie BNP w osoczu i stężenie cGMP w moczu. W badaniu PANORAMA-HF obserwowano zmniejszenie stężenia NT-proBNP w 4 i 12 tygodniu w grupie leczonej sakubitrylem/walsartanem (40,2% i 49,8%) i w grupie leczonej enalaprylem (18,0% i 44,9%) w porównaniu ze stanem początkowym. Stężenie NT-proBNP dalej zmniejszało się w trakcie badania osiągając po 52 tygodniach redukcję o 65,1% w grupie leczonej sakubitrylem/walsartanem i o 61,6% w grupie leczonej enalaprylem w porównaniu z wartościami wyjściowymi. BNP nie jest właściwym biomarkerem niewydolności serca u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem, ponieważ BNP jest substratem neprylizyny (patrz punkt 4.4). CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Właściwości farmakodynamiczneNT-proBNP nie jest substratem neprylizyny i dlatego jest bardziej odpowiednim biomarkerem. W szczegółowym badaniu klinicznym poświęconym QTc, przeprowadzonym z udziałem zdrowych mężczyzn, pojedyncze dawki sakubitrylu/walsartanu w wysokości 194 mg sakubitrylu/206 mg walsartanu i 583 mg sakubitrylu/617 mg walsartanu nie mały wpływu na repolaryzację serca. Neprylizyna jest jednym z licznych enzymów uczestniczących w klirensie amyloidu-β (Aβ) w mózgu i płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF). Podawanie zdrowym ochotnikom sakubitrylu/walsartanu w dawce 194 mg sakubitrylu/206 mg walsartanu raz na dobę przez dwa tygodnie wiązało się ze zwiększeniem stężenia Aβ1-38 w CSF w porównaniu z placebo; nie odnotowano zmian w stężeniach Aβ1-40 i 1-42 w CSF. Znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane (patrz punkt 5.3). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W niektórych publikacjach dawki 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg i 97 mg/103 mg określano odpowiednio jako dawki 50, 100 i 200 mg. CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Właściwości farmakodynamiczneBadanie PARADIGM-HF Badanie PARADIGM-HF, podstawowe badanie rejestracyjne III fazy, było międzynarodowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem z udziałem 8 442 pacjentów, porównującym sakubitryl/walsartan z enalaprylem. Leki te podawano dorosłym pacjentom z przewlekłą niewydolnością serca stopnia II-IV wg klasyfikacji NYHA i zmniejszoną frakcją wyrzutową (frakcja wyrzutowa lewej komory [LVEF] ≤40%, później zmieniona na 35%), oprócz innych leków stosowanych w niewydolności serca. Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy stanowił zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych (CV) lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca (HF). Pacjenci z SBP <100 mmHg, ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zostali wykluczeni podczas kwalifikacji i dlatego ich dane nie były badane prospektywnie. CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Właściwości farmakodynamiczneW okresie przed badaniem, pacjenci otrzymywali właściwe leczenie standardowymi lekami, do których należały inhibitory ACE /ARB (>99%), leki beta-adrenolityczne (94%), antagoniści receptora mineralokortykoidowego (58%) i diuretyki (82%). Mediana czasu obserwacji wyniosła 27 miesięcy, a pacjenci byli leczeni przez okres do 4,3 roku. Przed rozpoczęciem sekwencyjnego, pojedynczo zaślepionego okresu wstępnego, pacjentom odstawiono inhibitor ACE lub ARB. W okresie wstępnym badania, pacjenci otrzymywali leczenie enalaprylem w dawce 10 mg dwa razy na dobę, a następnie rozpoczynali pojedynczo zaślepione leczenie sakubitrylem/walsartanem w dawce 100 mg dwa razy na dobę, którą zwiększano do 200 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.8, w którym podano informacje o przypadkach przerwania leczenia w tym okresie). CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Właściwości farmakodynamiczneNastępnie pacjenci zostali zrandomizowani do podwójnie zaślepionego okresu badania, w którym otrzymywali sakubitryl/walsartan w dawce 200 mg lub enalapryl w dawce 10 mg dwa razy na dobę [sakubitryl/walsartan (n=4 209); enalapryl (n=4 233)]. Średni wiek badanej populacji wyniósł 64 lata, a 19% pacjentów było w wieku 75 lat lub starszych. W chwili randomizacji 70% pacjentów zakwalifikowano do stopnia II wg klasyfikacji NYHA, 24% do stopnia III, a 0,7% do stopnia IV. Średnia wartość LVEF wyniosła 29%, a u 963 pacjentów (11,4%) początkowa wartość LVEF wyniosła >35% i 40%. W grupie leczonej sakubitrylem/walsartanem 76% pacjentów pozostawało na docelowej dawce wynoszącej 200 mg dwa razy na dobę pod koniec badania (średnia dawka dobowa 375 mg). W grupie enalaprylu 75% pacjentów pozostawało na dawce docelowej 10 mg dwa razy na dobę pod koniec badania (średnia dawka dobowa 18,9 mg). CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Właściwości farmakodynamiczneSkojarzenie sakubitrylu z walsartanem miało przewagę nad enalaprylem, zmniejszając ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca do 21,8%, w porównaniu z 26,5% pacjentami leczonymi enalaprylem. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 4,7% dla złożonego punktu końcowego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca, 3,1% dla samego zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych i 2,8% dla pierwszej hospitalizacji z powodu HF. Względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 20% w porównaniu z enalaprylem (patrz Tabela 3). Działanie to obserwowano na wczesnym etapie leczenia i utrzymywało się ono przez cały czas trwania badania (patrz Rycina 1). Oba elementy składowe przyczyniły się do zmniejszenia ryzyka. Nagła śmierć stanowiła 45% zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i jej ryzyko było zmniejszone o 20% u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem w porównaniu z pacjentami leczonymi enalaprylem (współczynnik ryzyka [HR] 0,80; p=0,0082). CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Właściwości farmakodynamiczneZaburzenie czynności serca jako pompy stanowiło 26% zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i jego ryzyko było zmniejszone o 21% u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem w porównaniu z pacjentami leczonymi enalaprylem (HR 0,79; p=0,0338). Zmniejszenie ryzyka było konsekwentnie obserwowane we wszystkich podgrupach wyodrębnionych ze względu na: płeć, wiek, rasę, położenie geograficzne, stopień niewydolności serca w klasyfikacji NYHA (II/III), frakcję wyrzutową, czynność nerek, występowanie cukrzycy lub nadciśnienia, wcześniejsze leczenie niewydolności serca i migotanie przedsionków. Skojarzenie sakubitrylu z walsartanem poprawiało przeżycie przy znamiennym zmniejszeniu śmiertelności z dowolnej przyczyny o 2,8% (sakubitryl/walsartan, 17%, enalapryl, 19,8%). Względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 16% w porównaniu z enalaprylem (patrz Tabela 3). CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Właściwości farmakodynamiczneTabela 3 Wpływ leczenia na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy, jego składowe i śmiertelność całkowitą podczas mediany obserwacji wynoszącej 27 miesięcy CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Właściwości farmakodynamiczne | Sakubitryl/w alsartann=4 187 CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Właściwości farmakodynamicznen (%) Enalapryl n=4 212 CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Właściwości farmakodynamicznen (%) Współczynnik ryzyka (95% CI) Względne zmniejsze nie ryzyka Wartość p *** Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmujący zgon CV i hospitalizacje z powodu niewydolności serca * 914 (21,83) 1 117 (26,52) 0,80 (0,73; 0,87) 20% 0,0000002 Poszczególne składowe pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego Zgon CV** 558 (13,33) 693 (16,45) 0,80 (0,71; 0,89) 20% 0,00004 Pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca 537 (12,83) 658 (15,62) 0,79 (0,71; 0,89) 21% 0,00004 Drugorzędowy punkt końcowy Śmiertelność całkowita 711 (16,98) 835 (19,82) 0,84 (0,76; 0,93) 16% 0,0005 *Pierwszorzędowy punkt końcowy definiowano jako czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia czyli zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca. **Zgon CV obejmuje wszystkich pacjentów, którzy zmarli do daty stanowiącej punkt odcięcia obserwacji, niezależnie od wcześniejszych hospitalizacji. ***Jednostronna wartość p CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Właściwości farmakodynamicznePełna analizowana grupa Estymator KM dla skumulowanej częstości niewydolności serca (%) Estymator KM dla skumulowanej częstości niewydolności serca (%) Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera przedstawiające pierwszorzędowy złożony punkt końcowy i jego składową, zgon CV CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Właściwości farmakodynamiczne| Entresto 4187 | 3922 | 3663 3018 | 2257 | 1544 | 896 | 249 | Entresto 4187 | 4056 | 3891 | 3282 | 2478 | 1716 | 1005 | 280 | | Enalapril 4212 | 3883 | 3579 2922 | 2123 | 1488 | 853 | 236 | Enalapril 4212 | 4051 | 3860 | 3231 | 2410 | 1726 | 994 | 279 |
CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Właściwości farmakodynamiczneCzas do wystąpienia zgonu CV lub pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca w badaniu PARADIGM-HF 40. Czas do wystąpienia zgonu CV w badaniu PARADIGM-HF 40 30. Enalapryl (n=4212) Entresto (n=4187) 30. Enalapryl (n=4212) Entresto (n=4187) p<0,0001 HR (95%CI): 0,799 (0,715; 0,893) 20 p<0,0001 10. HR (95%CI): 0,798 (0,731; 0,871) 20 10 0 0 0 180 360 540 720 900 1080 1260 0 180 360 540 720 900 1080 1260 Czas od randomizacji (dni) Liczba pacjentów podlegających ryz yku Czas od randomizacji (dni) Liczba pacjentów podlegających ryzyku CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Właściwości farmakodynamiczneBadanie TITRATION Badanie TITRATION było 12-tygodniowym badaniem bezpieczeństwa i tolerancji z udziałem 538 pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (stopnia II-IV wg klasyfikacji NYHA) i zaburzeniami funkcji skurczowej (frakcja wyrzutowa lewej komory ≤35%), którzy przed włączeniem do badania nie otrzymywali inhibitora ACE lub terapii ARB bądź przyjmowali różne dawki inhibitorów ACE lub ARB. Pacjenci otrzymywali dawkę początkową sakubitrylu/walsartanu w wysokości 50 mg dwa razy na dobę, po czym dawkę tę stopniowo zwiększano do 100 mg dwa razy na dobę, a następnie do dawki docelowej 200 mg dwa razy na dobę w ciągu 3 lub 6 tygodni. Więcej pacjentów nieotrzymujących wcześniej leczenia inhibitorem ACE lub ARB, bądź otrzymujących leczenie małymi dawkami (odpowiadającymi <10 mg enalaprylu/dobę) było w stanie osiągnąć i utrzymać leczenie dawką 200 mg sakubitrylu/walsartanu, gdy dawkę tę osiągano w ciągu 6 tygodni (84,8%) w porównaniu z pacjentami, u których dawkę stopniowo zwiększano w okresie 3 tygodni (73,6%). CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Właściwości farmakodynamiczneOgółem 76% pacjentów osiągnęło i utrzymało leczenie dawką docelową sakubitrylu/walsartanu wynoszącą 200 mg dwa razy na dobę, bez przerywania leczenia ani zmniejszania dawki przez 12 tygodni. Dzieci i młodzież PANORAMA-HF Badanie III fazy PANORAMA-HF było międzynarodowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, porównującym leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem z enalaprylem u 375 dzieci i młodzieży w wieku od 1. miesiąca życia do <18 lat, z niewydolnością serca spowodowaną zaburzeniami czynności skurczowej lewej komory (LVEF ≤45% lub frakcją skracania ≤22,5%). Głównym celem badania było ustalenie, czy sakubitryl/walsartan miał przewagę nad enalaprylem u dzieci i młodzieży z HF w okresie leczenia trwającym 52 tygodnie, na podstawie punktu końcowego opartego na uszeregowanej ocenie globalnej. CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Właściwości farmakodynamicznePierwszorzędowy punkt końcowy oparty na uszeregowanej ocenie globalnej uzyskiwano dokonując oceny pacjentów (od wyników najgorszych do najlepszych) uwzględniając takie zdarzenia kliniczne, jak zgon, rozpoczęcie mechanicznego podtrzymywania czynności życiowych, skierowanie na pilną transplantację serca, pogorszenie HF, miary wydolności czynnościowej (wyniki w klasyfikacji NYHA/ROSS) i objawy niewydolności serca zgłaszane przez pacjenta (skala ogólnego wrażenia w ocenie pacjenta [ang. Patient Global Impression Scale, PGIS]). Pacjenci z systemową prawą komorą lub pojedynczymi komorami oraz pacjenci z kardiomiopatią restrykcyjną lub przerostową byli wykluczeni z badania. Docelowa dawka podtrzymująca sakubitrylu/walsartanu wynosiła 2,3 mg/kg mc. dwa razy na dobę u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia oraz 3,1 mg/kg mc. dwa razy na dobę u pacjentów w wieku od 1. roku życia do <18 lat, przy czym dawka maksymalna wynosiła 200 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Właściwości farmakodynamiczneDocelowa dawka podtrzymująca enalaprylu wynosiła 0,15 mg/kg mc. dwa razy na dobę u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia i 0,2 mg/kg mc. dwa razy na dobę u pacjentów w wieku od 1. roku życia do <18 lat, przy czym maksymalna dawka wynosiła 10 mg dwa razy na dobę. W badaniu 9 pacjentów było w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia, 61 pacjentów było w wieku od 1. roku życia do <2 lat, 85 pacjentów było w wieku od 2 lat do <6 lat, a 220 pacjentów było w wieku od 6 do <18 lat. W punkcie początkowym 15,7% pacjentów było w I klasie czynnościowej według NYHA/ROSS, 69,3% pacjentów było w II klasie czynnościowej, 14,4% pacjentów było w III klasie czynnościowej, a 0,5% było w klasie IV. Średnia wartość LVEF wyniosła 32%. Najczęstsze przyczyny niewydolności serca miały związek z występowaniem kardiomiopatii (63,5%). CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Właściwości farmakodynamicznePrzed udziałem w badaniu pacjenci byli najczęściej leczeni inhibitorami ACE/ARB (93%), lekami beta- adrenolitycznymi (70%), antagonistami aldosteronu (70%) i lekami moczopędnymi (84%). Iloraz szans Manna-Whitneya dla pierwszorzędowego punktu końcowego opartego na uszeregowanej ocenie globalnej wyniósł 0,907 (95% CI 0,72, 1,14), liczbowo przemawiając na korzyść leczenia skojarzonego sakubitrylem/walsartanem (patrz Tabela 4). Sakubitryl/walsartan i enalapryl wykazywały porównywalną klinicznie znaczącą poprawę w odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych, czyli zmiany klasy czynnościowej według NYHA/ROSS i wyniku w skali PGIS w porównaniu ze stanem wyjściowym. Po 52 tygodniach zmiany dotyczące klas czynnościowych według NYHA/ROSS względem stanu początkowego przedstawiały się następująco: poprawa u 37,7% i 34,0%; bez zmian u 50,6% i 56,6%; pogorszenie u 11,7% i 9,4% pacjentów leczonych odpowiednio sakubitrylem/walsartanem i enalaprylem. CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Właściwości farmakodynamicznePodobnie, zmiany wyniku w skali PGIS względem wartości początkowych przedstawiały się następująco: poprawa u 35,5% i 34,8%; bez zmian u 48,0% i 47,5%; pogorszenie u 16,5% i 17,7% pacjentów leczonych odpowiednio sakubitrylem/walsartanem i enalaprylem. Stężenie NT-proBNP znacznie zmniejszyło się w obu grupach terapeutycznych względem wartości początkowych. Wielkość redukcji stężenia NT-proBNP po zastosowaniu produktu leczniczego Entresto była podobna do analogicznych wartości obserwowanych u dorosłych pacjentów z niewydolnością serca w badaniu PARADIGM HF. Ponieważ leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem spowodowało poprawę wyników terapii i zmniejszenie stężenia NT-proBNP w badaniu PARADIGM-HF, zmniejszenie stężenia NT-proBNP w połączeniu z poprawą w zakresie objawów i parametrów czynnościowych obserwowane w badaniu PANORAMA- HF względem stanu wyjściowego uznano za słuszną podstawę pozwalającą wnioskować o wystąpieniu korzyści klinicznych u dzieci i młodzieży z niewydolnością serca. CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Właściwości farmakodynamiczneOcena skuteczności sakubitrylu/walsartanu u pacjentów w wieku poniżej 1. roku życia nie była możliwa ze względu na za małą liczbę pacjentów w tej grupie wiekowej. Tabela 4 Wpływ leczenia na pierwszorzędowy punkt końcowy oparty na uszeregowanej ocenie globalnej w badaniu PANORAMA-HF CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Właściwości farmakodynamiczne | Sakubitryl/walsartan N=187 | Enalapryl N=188 | Wpływ leczenia | | Pierwszorzędowy | Prawdopodobieństwo | Prawdopodobieństwo | Iloraz szans** | | punkt końcowy | korzystnego wyniku | korzystnego wyniku | (95% CI) | | oparty na | leczenia (%)* | leczenia (%)* | | | uszeregowanej | | | | | ocenie globalnej | 52,4 | 47,6 | 0,907 (0,72; 1,14) |
CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Właściwości farmakodynamiczne*Prawdopodobieństwo korzystnego wyniku leczenia lub prawdopodobieństwo z rozkładu Manna- Whitneya (ang. Mann-Whitney probability, MWP) w odniesieniu do danej terapii obliczano na podstawie odsetka wygranych w porównaniach parami wyniku uszeregowanej oceny globalnej pomiędzy pacjentami leczonymi sakubitrylem/walsartanem a pacjentami leczonymi enalaprylem (każdy wyższy wynik liczy się jako jedna wygrana, a każdy równy wynik liczy się jako pół wygranej). **Iloraz szans Manna-Whitneya obliczono dzieląc szacunkową wartość MWP dla enalaprylu przez szacunkową wartość MWP dla sakubitrylu/walsartanu, przy czym iloraz szans <1 przemawia na korzyść sakubitrylu/walsartanu, a >1 – na korzyść enalaprylu. CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Walsartan wchodzący w skład sakubitrylu/walsartanu ma większą biodostępność niż walsartan zawarty w innych lekach w postaci tabletek dostępnych na rynku; 26 mg, 51 mg i 103 mg walsartanu zawartego w sakubitrylu/walsartanie jest równoważne odpowiednio 40 mg, 80 mg i 160 mg walsartanu zawartego w innych produktach w postaci tabletek dostępnych na rynku. Populacja dzieci i młodzieży Farmakokinetykę sakubitrylu/walsartanu oceniano u dzieci i młodzieży z niewydolnością serca w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia oraz od 1. roku życia do <18 lat i ocena ta wskazywała, że profil farmakokinetyki sakubitrylu/walsartanu u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych jest podobny. Populacja osób dorosłych Wchłanianie Po podaniu doustnym sakubitryl/walsartan dysocjuje na walsartan i prolek, sakubitryl. Sakubitryl jest dalej metabolizowany do aktywnego metabolitu, LBQ657. CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Właściwości farmakokinetyczneZwiązki te osiągają maksymalne stężenia w osoczu odpowiednio po 2 godzinach, 1 godzinie i 2 godzinach. Szacuje się, że bezwzględna biodostępność sakubitrylu i walsartanu po podaniu doustnym wynosi odpowiednio ponad 60% i 23%. Po leczeniu sakubitrylem/walsartanem według schematu dawkowania dwa razy na dobę, stężenie stacjonarne sakubitrylu, LBQ657 i walsartanu osiągano w ciągu trzech dni. W stanie stacjonarnym nie dochodzi do istotnej kumulacji sakubitrylu i walsartanu, natomiast obserwuje się 1,6-krotną kumulację LBQ657. Podanie z posiłkiem nie ma klinicznie istotnego wpływu na AUC sakubitrylu, LBQ657 i walsartanu. Sakubitryl/walsartan może być podawany z pokarmem lub bez. Dystrybucja Sakubitryl, LBQ657 i walsartan w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza (94-97%). Porównanie ekspozycji osocza i CSF wykazało, że LBQ657 przenika przez barierę krew-mózg w ograniczonym stopniu (0,28%). CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Właściwości farmakokinetyczneŚrednia pozorna objętość dystrybucji walsartanu i sakubitrylu wyniosła odpowiednio 75 litrów do 103 litrów. Metabolizm Sakubitryl jest łatwo przekształcany do LBQ657 przez karboksyloesterazy 1b i 1c; LBQ657 nie jest dalej metabolizowany w znaczącym stopniu. Walsartan podlega minimalnym przemianom metabolicznym, ponieważ zaledwie około 20% dawki jest odzyskiwane w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano metabolit hydroksylowy walsartanu w małych stężeniach (<10%). Z uwagi na minimalny metabolizm sakubitrylu i walsartanu za pośrednictwem enzymów CYP450, nie należy spodziewać się, by jednoczesne podawanie produktów leczniczych oddziałujących na enzymy CYP450 miało wpływ na farmakokinetykę. Badania metabolizmu w warunkach in vitro wskazują na niski potencjał do wystąpienia interakcji opartych na CYP450, ponieważ metabolizm sakubitrylu/walsartanu za pośrednictwem enzymów CYP450 jest ograniczony. CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Właściwości farmakokinetyczneSkojarzenie sakubitrylu z walsartanem nie indukuje ani nie hamuje aktywności enzymów CYP450. Eliminacja Po podaniu doustnym 52-68% sakubitrylu (głównie w postaci LBQ657) oraz ~13% walsartanu i jego metabolitów jest wydalanych z moczem; 37-48% sakubitrylu (głównie w postaci LBQ657) oraz 86% walsartanu i jego metabolitów jest wydalane z kałem. Sakubitryl, LBQ657 i walsartan są eliminowane z osocza ze średnim okresem półtrwania (T ½ ) wynoszącym odpowiednio około 1,43 godzin, 11,48 godzin i 9,90 godzin. Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka sakubitrylu, LBQ657 i walsartanu była w przybliżeniu liniowa w zakresie badanych dawek sakubitrylu/walsartanu wynoszących od 24 mg sakubitrylu/26 mg walsartanu do 97 mg sakubitrylu/103 mg walsartanu. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Obserwowano korelację pomiędzy czynnością nerek a AUC LBQ657 u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu łagodnym do ciężkiego. CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Właściwości farmakokinetyczneAUC LBQ657 u pacjentów z umiarkowanymi (30 ml/min/1,73 m 2 eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 ) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (15 ml/min/1,73 m 2 eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) było 1,4 razy i 2,2 razy większe w porównaniu z pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (60 ml/min/1,73 m 2 eGFR <90 ml/min/1,73 m 2 ), stanowiącymi największą grupę pacjentów włączonych do badania PARADIGM-HF. AUC walsartanu było podobne u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Nie przeprowadzono badań u pacjentów poddawanych dializie. Jednak LBQ657 i walsartan w dużym stopniu wiążą się z białkami osocza i dlatego jest mało prawdopodobne, aby mogły być one skutecznie usunięte z ustroju podczas dializy. CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Właściwości farmakokinetyczneZaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego ekspozycja na sakubitryl zwiększyła się odpowiednio 1,5- i 3,4- krotnie, ekspozycja na LBQ657 zwiększyła się 1,5- i 1,9-krotnie, a ekspozycja na walsartan zwiększyła się 1,2-krotnie i 2,1-krotnie w porównaniu do podania leku odpowiadającym im zdrowym ochotnikom. Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego, ekspozycja na wolne stężenia LBQ657 zwiększyła się odpowiednio 1,47- i 3,08-krotnie, a ekspozycja na wolne stężenia walsartanu zwiększyła się odpowiednio 1,09- i 2,20-krotnie w porównaniu do podania leku odpowiadającym im zdrowym ochotnikom. Nie badano sakubitrylu/walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, żółciową marskością wątroby lub cholestazą (patrz punkty 4.3 i 4.4). Wpływ płci Farmakokinetyka sakubitrylu/walsartanu (sakubitryl, LBQ657 i walsartan) jest podobna u mężczyzn i kobiet. CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne (w tym badania z poszczególnymi składnikami, sakubitrylem i walsartanem i (lub) skojarzeniem sakubitrylu z walsartanem), wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości i wpływu na płodność nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Płodność, reprodukcja i rozwój Leczenie sakubitrylem/walsartanem podczas organogenezy spowodowało zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu szczurów po podaniu dawek ≥49 mg sakubitrylu/51 mg walsartanu/kg mc./dobę (≤0,72-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi [MRHD] na podstawie AUC) i królików po podaniu dawek ≥4,9 mg sakubitrylu/5,1 mg walsartanu/kg mc./dobę (2-krotność i 0,03-krotność MRHD odpowiednio na podstawie AUC walsartanu i LBQ657). CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieLek ma działanie teratogenne, co stwierdzono na podstawie niewielkiej częstości występowania wodogłowia u płodów związanego z podaniem dawek toksycznych dla matki, obserwowanego u królików po podaniu sakubitrylu/walsartanu w dawce ≥4,9 mg sakubitrylu/5,1 mg walsartanu/kg mc./dobę. U płodów królika po podaniu dawki bez działań toksycznych na matkę (1,46 mg sakubitrylu/1,54 mg walsartanu/kg mc./dobę) obserwowano zaburzenia w układzie sercowo-naczyniowym (głównie kardiomegalię). U królików po podaniu sakubitrylu/walsartanu w dawce 4,9 mg sakubitrylu/5,1 mg walsartanu/kg mc./dobę obserwowano niewielki wzrost występowania dwóch zmian w kośćcu płodu (zniekształcenie jednego z segmentów mostka płodowego, dwudzielne kostnienie segmentów mostka). Działania niepożądane sakubitrylu/walsartanu na zarodek i płód przypisuje się antagonistycznemu wpływowi na receptor angiotensyny (patrz punkt 4.6). CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieLeczenie sakubitrylem podczas organogenezy skutkowało śmiertelnością zarodka i płodu oraz toksycznym wpływem na zarodek i płód (zmniejszona masa ciała płodu i wady kośćca) u królików, którym podawano dawki powodujące toksyczny wpływ na matkę (500 mg/kg mc./dobę; 5,7-krotność MRHD na podstawie pola AUC LBQ657). Po podaniu dawek >50 mg/kg mc./dobę obserwowano niewielkie uogólnione opóźnienia kostnienia. Tej obserwacji nie uważa się za działanie niepożądane. Nie stwierdzono dowodów na toksyczne działanie na zarodek i płód lub działanie teratogenne u szczurów leczonych sakubitrylem. Najwyższe stężenie sakubitrylu, po którym nie obserwowano działań niepożądanych na zarodek i płód (NOAEL) wyniosło przynajmniej 750 mg/kg mc./dobę u szczurów i 200 mg/kg mc./dobę u królików (2,2-krotność MRHD na podstawie pola AUC LBQ657). CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieBadania przed- i pourodzeniowego rozwoju szczurów, przeprowadzone z podaniem sakubitrylu w dużych dawkach do 750 mg/kg mc./dobę (2,2-krotność MRHD na podstawie AUC) i walsartanu w dawkach do 600 mg/kg mc./dobę (0,86-krotność MRHD na podstawie AUC) wskazują, że leczenie sakubitrylem/walsartanem podczas organogenezy, ciąży i laktacji może wpływać na rozwój i przeżycie potomstwa. Inne wyniki badań przedklinicznych Sakubitryl/walsartan Wpływ sakubitrylu/walsartanu na stężenia amyloidu-β w płynie mózgowo-rdzeniowym i tkance mózgowej oceniano u młodych (2-4 letnich) osobników małp cynomolgus leczonych sakubitrylem/walsartanem (24 mg sakubitrylu/26 mg walsartanu/kg mc./dobę) przez dwa tygodnie. W tym badaniu klirens Aβ z płynu mózgowo-rdzeniowego małp cynomolgus był zmniejszony, powodując zwiększenie stężenia Aβ1-40, 1-42 i 1-38 w płynie mózgowo-rdzeniowym; nie stwierdzono analogicznego zwiększenia stężenia Aβ w mózgu. CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieNie obserwowano zwiększenia stężenia Aβ1-40 i 1-42 w płynie mózgowo-rdzeniowym w dwutygodniowym badaniu z udziałem zdrowych ochotników (patrz punkt 5.1). Ponadto, badanie toksykologiczne przeprowadzone na małpach cynomolgus leczonych sakubitrylem/walsartanem podawanym w dawce 146 mg sakubitrylu/154 mg walsartanu/kg mc./dobę przez 39 tygodni nie wykazało obecności blaszek amyloidowych w mózgu. W tym badaniu nie dokonano jednak ilościowego pomiaru zawartości amyloidu. Sakubitryl U młodych szczurów leczonych sakubitrylem (w 7. do 70. dnia po urodzeniu) odnotowano spowolnienie rozwoju masy kości i wydłużenia się kości związanych z wiekiem przy około 2-krotnie większej ekspozycji na aktywny metabolit sakubitrylu, LBQ657, ustalanej na podstawie AUC, w oparciu o dawkę sakubitrylu/walsartanu stosowaną u dzieci i młodzieży w badaniach klinicznych, wynoszącą 3,1 mg/kg mc. dwa razy na dobę. CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieMechanizm występowania tych zjawisk u młodych osobników szczura, a w konsekwencji ich znaczenie dla populacji dzieci i młodzieży są nieznane. Badanie przeprowadzone na dorosłych osobnikach szczura wykazało jedynie minimalny przejściowy efekt hamujący na gęstość mineralną kości i brak takiego wpływu na wszelkie inne parametry istotne dla wzrostu kości, co wskazuje na brak istotnego wpływu sakubitrylu na kości w populacji pacjentów dorosłych w normalnych warunkach. Nie można jednak wykluczyć łagodnego przejściowego wpływu sakubitrylu na wczesną fazę gojenia się złamań u dorosłych. Dane kliniczne uzyskane u dzieci i młodzieży (badanie PANORAMA-HF) nie wykazały dowodów na wpływ sakubitrylu/walsartanu na masę ciała, wzrost, obwód głowy i częstość złamań. Gęstość kości nie była mierzona w tym badaniu. Jednak dane dotyczące długotrwałego stosowania u dzieci i młodzieży w odniesieniu do wzrostu (kości) i częstości złamań nie są dostępne. CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieWalsartan U młodych osobników szczura leczonych walsartanem (w 7. do 70. dnia po urodzeniu) nawet tak małe dawki jak 1 mg/kg mc./dobę powodowały utrzymujące się, nieodwracalne zmiany w nerkach polegające na występowaniu nefropatii cewek nerkowych (której niekiedy towarzyszyła martwica nabłonka cewek nerkowych) i poszerzeniu miednicy. Te zmiany w nerkach są spodziewanym, nadmiernym działaniem farmakologicznym inhibitorów konwertazy angiotensyny i antagonisty receptora angiotensyny II typu 1; działania takie obserwuje się w przypadku podawania szczurom w pierwszych 13 dniach życia. Okres ten pokrywa się z 36-tygodniową ciążą u ludzi, która sporadycznie może wydłużyć się do 44 tygodni od poczęcia dziecka. U ludzi osiąganie dojrzałości czynnościowej przez nerki jest procesem trwającym nieprzerwanie w trakcie pierwszego roku życia. Dlatego nie można wykluczyć znaczenia klinicznego tych obserwacji dla dzieci w wieku poniżej 1. CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieroku życia, natomiast dane przedkliniczne nie wskazują na występowanie zastrzeżeń do bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 1. roku życia. CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń granulki Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna Talk Otoczka Kopolimer metakrylanu butylu zasadowy Talk Kwas stearynowy Sodu laurylosiarczan Składniki kapsułki Entresto 6 mg/6 mg granulat w otwieranych kapsułkach Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Entresto 5 mg/16 mg granulat w otwieranych kapsułkach Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek, żółty (E172) Tusz do nadruku Szelak Glikol propylenowy Żelaza tlenek, czerwony (E172) Roztwór amoniaku (stężony) Potasu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. CHPL leku Entresto, granulat, 6 mg/6 mg Dane farmaceutyczne6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z PA/Aluminium/PVC Entresto 6 mg/6 mg granulat w otwieranych kapsułkach Wielkość opakowań: 60 kapsułek Entresto 15 mg/16 mg granulat w otwieranych kapsułkach Wielkość opakowań: 60 kapsułek 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Stosowanie u dzieci i młodzieży Należy poinstruować pacjentów i opiekunów, aby ostrożnie otwierali kapsułkę(i) w taki sposób, by uniknąć rozsypania lub rozproszenia zawartości kapsułki w powietrzu. Zaleca się trzymanie kapsułki pionowo kolorowym wieczkiem do góry i zdjęcie wieczka z korpusu kapsułki. Zawartość kapsułki należy rozsypać na miękkim pokarmie o objętości 1 do 2 łyżeczek, w małym pojemniku. Pokarm zawierający granulki musi zostać natychmiast spożyty. Puste kapsułki należy natychmiast wyrzucić. CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Entresto 6 mg/6 mg granulat w otwieranych kapsułkach Entresto 15 mg/16 mg granulat w otwieranych kapsułkach 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Entresto 6 mg/6 mg granulat w otwieranych kapsułkach Każda kapsułka zawiera cztery granulki, co odpowiada 6,1 mg sakubitrylu i 6,4 mg walsartanu (w postaci kompleksu soli sodowych sakubitrylu i walsartanu). Entresto 15 mg/16 mg granulat w otwieranych kapsułkach Każda kapsułka zawiera dziesięć granulek, co odpowiada 15,18 mg sakubitrylu i 16,07 mg walsartanu (w postaci kompleksu soli sodowych sakubitrylu i walsartanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat w otwieranych kapsułkach (granulki w kapsułce) Granulat to okrągłe, obustronnie wypukłe granulki o barwie białej do żółtawej i średnicy około 2 mm. Granulki znajdują się w kapsułce twardej, którą należy otworzyć przed podaniem. CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaEntresto 6 mg/6 mg granulat w otwieranych kapsułkach Kapsułka składa się z białego wieczka oznaczonego czerwonym napisem „04” i przezroczystego korpusu oznaczonego czerwonym napisem „NVR”. Na korpusie i wieczku kapsułki wydrukowano strzałkę. Entresto 15 mg/16 mg granulat w otwieranych kapsułkach Kapsułka składa się z żółtego wieczka oznaczonego czerwonym napisem „10” i przezroczystego korpusu oznaczonego czerwonym napisem „NVR”. Na korpusie i wieczku kapsułki wydrukowano strzałkę. CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Niewydolność serca u dzieci i młodzieży Produkt leczniczy Entresto jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku jednego roku i starszych w leczeniu objawowej, przewlekłej niewydolności serca z zaburzeniami czynności skurczowej lewej komory (patrz punkt 5.1). CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Uwagi ogólne Nie należy podawać produktu leczniczego Entresto jednocześnie z inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE) lub z antagonistą receptora angiotensyny II (ang. angiotensin receptor blocker, ARB). Nie wolno rozpoczynać podawania produktu leczniczego Entresto przez co najmniej 36 godzin od przerwania leczenia inhibitorem ACE (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5) ze względu na potencjalne ryzyko obrzęku naczynioruchowego podczas jednoczesnego leczenia inhibitorem ACE. Walsartan zawarty w produkcie leczniczym Entresto ma większą biodostępność niż walsartan zawarty w innych lekach dostępnych w obrocie w postaci tabletek (patrz punkt 5.2). W przypadku pominięcia dawki, pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o wyznaczonej porze. Niewydolność serca u dzieci W Tabeli 1 przedstawiono dawki zalecane u dzieci i młodzieży. Zalecaną dawkę należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę. CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg DawkowanieDawkę należy zwiększać co 2-4 tygodnie aż do osiągnięcia dawki docelowej, w zależności od tolerancji pacjenta. Najmniejsza zalecana dawka wynosi 6 mg/6 mg. Dawki można zaokrąglać w górę lub w dół do najbliższej kombinacji całych kapsułek 6 mg/6 mg i (lub) 15 mg/16 mg. Zaokrąglając dawkę w górę lub w dół w fazie stopniowego zwiększania dawki należy uwzględnić postępujące zwiększanie dawki aż do osiągnięcia dawki docelowej. U pacjentów o masie ciała ponad 40 kg można zastosować produkt leczniczy Entresto tabletki powlekane. Tabela 1 Zalecany schemat zwiększania dawki CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Dawkowanie| Masa ciała pacjenta | Do podawania dwa razy na dobę | | Połowa dawki początkowej * | Dawka początkowa | Dawka pośrednia | Dawka docelowa | | Dzieci i młodzież o masie ciałaponiżej 40 kg | 0,8 mg/kgmc.# | 1,6 mg/kg mc.# | 2,3 mg/kgmc.# | 3,1 mg/kgmc.# | | Dzieci i młodzież o masie ciała co najmniej 40 kg, mniej niż 50 kg | 0,8 mg/kg mc.# | 24 mg/26 mg | 49 mg/51 mg | 72 mg/78 mg | | Dzieci i młodzież o masie ciała co najmniej 50 kg | 24 mg/26 mg | 49 mg/51 mg | 72 mg/78 mg | 97 mg/103 mg |
CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Dawkowanie* Połowa dawki początkowej jest zalecana u pacjentów, którzy nie przyjmują inhibitora ACE lub ARB lub którzy przyjmują małe dawki tych produktów leczniczych, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (wyliczony wskaźnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] <60 ml/min/1,73 m 2 ) i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz szczególne populacje pacjentów). #Dawki 0,8 mg/kg mc., 1,6 mg/kg mc., 2,3 mg/kg mc. i 3,1 mg/kg mc. odnoszą się do łącznej ilości sakubitrylu i walsartanu i należy je podawać w postaci granulatu. U pacjentów nieprzyjmujących obecnie inhibitora ACE lub ARB bądź przyjmujących małe dawki tych produktów leczniczych zaleca się zastosowanie połowy dawki początkowej. U dzieci i młodzieży o masie ciała od 40 kg do mniej niż 50 kg zaleca się dawkę początkową wynoszącą 0,8 mg/kg mc. dwa razy na dobę (podawaną w postaci granulatu). CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg DawkowaniePo rozpoczęciu leczenia dawkę należy zwiększać do osiągnięcia standardowej dawki początkowej zgodnie z zalecanym schematem zwiększania dawki podanym w Tabeli 1 i dostosowywać ją co 3-4 tygodnie. Na przykład dziecko o masie ciała 25 kg, które wcześniej nie przyjmowało inhibitora ACE powinno rozpoczynać leczenie połową standardowej dawki początkowej, co odpowiada dawce 20 mg (25 kg 0,8 mg/kg mc.) dwa razy na dobę, podawanej w postaci granulatu. Po zaokrągleniu do najbliższej liczby całych kapsułek dawka ta odpowiada 2 kapsułkom po 6 mg/6 mg sakubitrylu/walsartanu podawanym dwa razy na dobę. Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów ze stężeniem potasu w surowicy >5,3 mmol/l lub ze skurczowym ciśnieniem krwi (SBP) <5-tego percentyla dla wieku pacjenta. Jeśli u pacjentów wystąpią problemy z tolerancją leczenia (SBP <5-tego percentyla dla wieku pacjenta, objawowa hipotensja, hiperkaliemia, zaburzenia czynności nerek), zaleca się dostosowanie dawki przyjmowanych jednocześnie produktów leczniczych, czasowe zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia produktem Entresto (patrz punkt 4.4). CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg DawkowanieSzczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 60-90 ml/min/1,73 m 2 ). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m 2 ) należy rozważyć podanie połowy dawki początkowej. Ponieważ doświadczenie kliniczne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) jest ograniczone (patrz punkt 5.1), produkt leczniczy Entresto należy stosować z zachowaniem ostrożności i zaleca się stosowanie połowy dawki początkowej. U dzieci i młodzieży o masie ciała od 40 kg do mniej niż 50 kg zaleca się stosowanie dawki początkowej 0,8 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Po rozpoczęciu leczenia dawkę należy zwiększać zgodnie z zalecanym schematem zwiększania dawki co 2-4 tygodnie. CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg DawkowanieBrak jest doświadczenia ze stosowaniem produktu leczniczego Entresto u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, dlatego stosowanie produktu leczniczego Entresto w tej grupie pacjentów nie jest zalecane. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki, gdy produkt leczniczy Entresto jest podawany pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A w skali Child-Pugh). Doświadczenie kliniczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B w skali Child-Pugh) lub z wartościami aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)/ aminotransferazy alaninowej (AlAT) powyżej dwukrotności górnej granicy normy jest ograniczone. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Entresto u tych pacjentów i zaleca się stosowanie połowy dawki początkowej (patrz punkty 4.4 i 5.2). U dzieci i młodzieży o masie ciała od 40 kg do mniej niż 50 kg zaleca się stosowanie dawki początkowej 0,8 mg/kg mc. dwa razy na dobę. CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg DawkowaniePo rozpoczęciu leczenia dawkę należy zwiększać zgodnie z zalecanym schematem zwiększania dawki co 2-4 tygodnie. Produkt leczniczy Entresto jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, marskością żółciową lub cholestazą (stopnia C w skali Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Entresto u dzieci w wieku poniżej 1. roku życia . Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Entresto w postaci granulatu podaje się przez otwarcie kapsułki i rozsypanie jej zawartości na niewielkiej ilości miękkiego pokarmu (o objętości 1 do 2 łyżeczek). Pokarm z granulkami należy natychmiast spożyć. Aby przyjąć wymaganą dawkę pacjenci mogą otrzymać zawartość kapsułki 6 mg/6 mg (z białym wieczkiem) lub 15 mg/16 mg (z żółtym wieczkiem) lub obu kapsułek (patrz punkt 6.6). Kapsułki nie wolno połykać. CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg DawkowaniePo przyjęciu granulatu pustą kapsułkę należy wyrzucić i nie należy jej połykać. CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE (patrz punkty 4.4 i 4.5). Produktu leczniczego Entresto nie wolno stosować do 36 godzin od zakończenia terapii inhibitorem ACE. Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorem ACE lub ARB (patrz punkt 4.4). Dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zawierających aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.4 i 4.5). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, marskość żółciowa i cholestaza (patrz punkt 4.2). Drugi lub trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.6). CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) Leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem z inhibitorem ACE jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.3). Nie wolno rozpoczynać leczenia sakubitrylem/walsartanem do 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki inhibitora ACE. Po przerwaniu stosowania sakubitrylu/walsartanu nie wolno rozpoczynać leczenia inhibitorem ACE do 36 godzin od zażycia ostatniej dawki sakubitrylu+walsartanu (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Nie zaleca się leczenia skojarzonego sakubitrylem/walsartanem z bezpośrednimi inhibitorami reniny, takimi jak aliskiren (patrz punkt 4.5). Leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem z produktami leczniczymi zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.3 i 4.5). CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Specjalne środki ostrozności Produkt leczniczy Entresto zawiera walsartan i dlatego nie należy go stosować jednocześnie z innym produktem leczniczym zawierającym ARB (patrz punkty 4.2 i 4.5). Niedociśnienie Nie należy rozpoczynać leczenia do chwili, gdy SBP wyniesie 100 mmHg u dorosłych pacjentów lub ≥5-tego percentyla SBP dla wieku u dzieci i młodzieży. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z SBP poniżej tych wartości (patrz punkt 5.1). U dorosłych pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem podczas badań klinicznych zgłaszano przypadki objawowego niedociśnienia (patrz punkt 4.8), zwłaszcza u pacjentów w wieku 65 lat, pacjentów z chorobami nerek i pacjentów z małym SBP (<112 mmHg). Rozpoczynając leczenie lub podczas zwiększania dawki sakubitrylu/walsartanu należy rutynowo monitorować ciśnienie krwi. Jeśli wystąpi niedociśnienie, zaleca się tymczasowe stopniowe zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania sakubitrylu/walsartanu (patrz punkt 4.2). CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Specjalne środki ostroznościNależy rozważyć dostosowanie dawki leków moczopędnych, jednocześnie podawanych leków przeciwnadciśnieniowych oraz leczenie innych przyczyn niedociśnienia (np. hipowolemii). Wystąpienie objawowego niedociśnienia jest bardziej prawdopodobne u pacjentów odwodnionych, np. w wyniku leczenia moczopędnego, diety z ograniczoną podażą soli, biegunki lub wymiotów. Przed rozpoczęciem leczenia sakubitrylem/walsartanem należy skorygować niedobór sodu i (lub) płynów, jednak podejmując działania korygujące należy wziąć pod uwagę ryzyko przewodnienia. Zaburzenia czynności nerek Ocena stanu pacjentów z niewydolnością serca powinna zawsze obejmować ocenę czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ryzyko wystąpienia niedociśnienia jest większe (patrz punkt 4.2). Doświadczenie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (wyliczony GFR <30 ml/min/1,73m 2 ) jest bardzo ograniczone i ci pacjenci mogą podlegać największemu ryzyku niedociśnienia (patrz punkt 4.2). CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Specjalne środki ostroznościBrak jest doświadczenia u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i stosowanie sakubitrylu/walsartanu w tej grupie pacjentów nie jest zalecane. Pogorszenie czynności nerek Stosowanie sakubitrylu/walsartanu może być związane z pogorszeniem czynności nerek. Ryzyko to może być dodatkowo zwiększone w przypadku odwodnienia lub jednoczesnego stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć stopniowe zmniejszenie dawki u pacjentów, u których wystąpi klinicznie istotne pogorszenie czynności nerek. Hiperkaliemia Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli stężenie potasu w surowicy jest >5,4 mmol/l u dorosłych pacjentów i >5,3 mmol/l u dzieci i młodzieży. Stosowanie sakubitrylu/walsartanu może być związane ze zwiększonym ryzykiem hiperkaliemii, chociaż może również wystąpić hipokaliemia (patrz punkt 4.8). CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Specjalne środki ostroznościZaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy, szczególnie u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak zaburzenia czynności nerek, cukrzyca lub hipoaldosteronizm, oraz u pacjentów stosujących dietę bogatą w potas lub u pacjentów przyjmujących antagonistów receptora mineralokortykoidowego (patrz punkt 4.2). Jeśli u pacjentów wystąpi klinicznie istotna hiperkaliemia, zaleca się dostosowanie jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych lub tymczasowe stopniowe zmniejszenie dawek bądź przerwanie podawania. Jeśli stężenie potasu w surowicy wyniesie >5,4 mmol/l, należy rozważyć przerwanie leczenia. Obrzęk naczynioruchowy U pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego. Jeśli wystąpi obrzęk naczynioruchowy, należy natychmiast przerwać stosowanie sakubitrylu/walsartanu i rozpocząć odpowiednie leczenie oraz monitorowanie pacjenta aż do całkowitego i trwałego ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych. CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Specjalne środki ostroznościNie wolno wznawiać leczenia. W przypadkach potwierdzonego obrzęku naczynioruchowego z obrzmieniem ograniczonym do twarzy i warg, stan ten na ogół ustępował bez leczenia, chociaż podanie leków antyhistaminowych łagodziło objawy. Obrzęk naczynioruchowy przebiegający z obrzękiem krtani może zagrażać życiu. Gdy obrzęk dotyczy języka, głośni lub krtani, które mogą spowodować niedrożność dróg oddechowych, należy szybko zastosować odpowiednie leczenie, np. podanie roztworu adrenaliny w stężeniu 1 mg/1 ml (0,3-0,5 ml) i (lub) odpowiednie postępowanie udrażniające drogi oddechowe. Pacjenci z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie nie uczestniczyli w badaniach. Z uwagi na możliwość zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania sakubitrylu/walsartanu u tych pacjentów. CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Specjalne środki ostroznościSakubitryl/walsartan jest przeciwwskazany u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie związanym z wcześniejszym stosowaniem inhibitora ACE lub ARB bądź u pacjentów z dziedzicznym lub idiopatycznym obrzękiem naczynioworuchowym (patrz punkt 4.3). Pacjenci rasy czarnej są bardziej podatni na wystąpienie obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.8). Pacjenci ze zwężeniem tętnicy nerkowej Sakubitryl/walsartan mogą zwiększać stężenie mocznika we krwi i stężenie kreatyniny w surowicy u pacjentów z obustronnym lub jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej i zaleca się monitorowanie czynności nerek. Pacjenci w IV klasie czynnościowej wg New York Heart Association (NYHA) Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie sakubitrylem/walsartanem u pacjentów w IV klasie czynnościowej wg NYHA ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne w tej populacji. CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Specjalne środki ostroznościPeptyd natriuretyczny typu B (BNP) BNP nie jest właściwym biomarkerem niewydolności serca u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem, ponieważ jest on substratem neprylizyny (patrz punkt 5.1). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Doświadczenie kliniczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B w skali Child-Pugh) lub z wartościami AST/ALT powyżej dwukrotności górnej granicy normy jest ograniczone. U tych pacjentów ekspozycja na lek może być zwiększona, a bezpieczeństwo stosowania nie zostało ustalone. Dlatego zaleca się ostrożność podając lek tym pacjentom (patrz punkt 4.2 i 5.2). Sakubitryl/walsartan są przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, marskością żółciową lub cholestazą (stopnia C w skali Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Specjalne środki ostroznościZaburzenia psychiczne Ze stosowaniem sakubitrylu/walsartanu wiązało się występowanie zdarzeń niepożądanych ze strony OUN takich jak omamy, paranoja i zaburzenia snu, które występowały w kontekście zaburzeń psychotycznych. Jeśli u pacjenta wystąpią takie zdarzenia, należy rozważyć zakończenie leczenia sakubitrylem/walsartanem. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę 97 mg/103 mg, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje skutkujące przeciwwskazaniem do stosowania Inhibitory ACE Jednoczesne stosowanie sakubitrylu/walsartanu i inhibitorów ACE jest przeciwwskazane, ponieważ jednoczesne zahamowanie neprylizyny (NEP) i ACE może zwiększać ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Nie wolno rozpoczynać leczenia sakubitrylem/walsartanem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki inhibitora ACE. Nie wolno rozpoczynać leczenia inhibitorem ACE wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu (patrz punkty 4.2 i 4.3). Aliskiren Jednoczesne stosowanie sakubitrylu/walsartanu i produktów leczniczych zawierających aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR<60 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkt 4.3). CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg InterakcjeLeczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem z bezpośrednimi inhibitorami reniny, takimi jak aliskiren nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Skojarzenie sakubitrylu/walsartanu z aliskirenem może być związane z większą częstością występowania takich działań niepożądanych jak niedociśnienie, hiperkaliemia i pogorszenie czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) (patrz punkty 4.3 i 4.4). Interakcje powodujące, że leczenie skojarzone jest niezalecane Sakubitryl/walsartan zawiera walsartan i dlatego nie należy go stosować jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi ARB (patrz punkt 4.4). Interakcje wymagające środków ostrożności Substraty OATP1B1 i OATP1B3, np. statyny Dane in vitro wskazują, że sakubitryl hamuje transportery OATP1B1 i OATP1B3. Produkt leczniczy Entresto może zatem zwiększać AUC substratów OATP1B1 i OATP1B3, takich jak statyny. CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg InterakcjeJednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu zwiększało C max atorwastatyny i jej metabolitów nawet 2-krotnie, a w przypadku AUC wzrost ten był nawet 1,3-krotny. Należy zachować ostrożność podając sakubitryl/walsartan jednocześnie ze statynami. Podczas stosowania symwastatyny jednocześnie z produktem Entresto nie zaobserwowano istotnej klinicznie interakcji. Inhibitory PDE5, w tym syldenafil Przyjęcie pojedynczej dawki syldenafilu w stanie stabilnego wysycenia sakubitrylu/walsartanu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym było związane z istotnie większym obniżeniem ciśnienia krwi w porównaniu z monoterapią sakubitrylem/walsartanem. Dlatego należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie syldenafilem lub innym inhibitorem PDE5 u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem. Potas Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (triamterenu, amylorydu), antagonistów receptora mineralokortykoidowego (np. CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Interakcjespironolaktonu, eplerenonu), suplementów potasu, substytutów soli zawierających potas lub innych środków (takich jak heparyna) może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy oraz do zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy. W przypadku jednoczesnego stosowania sakubitrylu/walsartanu z tymi środkami zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.4). Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy -2 (COX-2) U pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów odwodnionych (w tym osób przyjmujących leki moczopędne) lub pacjentów z obniżoną czynnością nerek jednoczesne stosowanie sakubitrylu/walsartanu i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek. Dlatego zaleca się monitorowanie czynności nerek podczas rozpoczynania lub modyfikacji leczenia u pacjentów stosujących sakubitryl/walsartan jednocześnie z NLPZ (patrz punkt 4.4). CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg InterakcjeLit Odnotowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i jego toksyczności podczas jednoczesnego stosowania litu z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II, w tym sakubitrylem/walsartanem. Dlatego nie zaleca się takiego leczenia skojarzonego. Jeśli takie leczenie skojarzone okaże się konieczne, zaleca się staranne monitorowanie stężenia litu w surowicy. W przypadku jednoczesnego stosowania leku moczopędnego, ryzyko toksyczności litu może się zwiększyć. Furosemid Jednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu i furosemidu nie miało wpływu na farmakokinetykę sakubitrylu/walsartanu, ale zmniejszało wartości C max i AUC furosemidu odpowiednio o 50% i 28%. O ile nie obserwowano istotnych zmian w objętości moczu, wydalanie sodu z moczem było zmniejszone po 4 godzinach i 24 godzinach od jednoczesnego podania. Przeciętna dawka dobowa furosemidu nie była zmieniana od dawki wyjściowej do końca badania PARADIGM-HF u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem. CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg InterakcjeAzotany, np. nitrogliceryna Nie obserwowano interakcji pomiędzy sakubitrylem/walsartanem a dożylnie podawaną nitrogliceryną w odniesieniu do redukcji ciśnienia krwi. Jednoczesne podawanie nitrogliceryny i sakubitrylu/walsartanu było związane z różnicą w częstości akcji serca pomiędzy grupami leczenia wynoszącą 5 uderzeń na minutę w porównaniu z monoterapią nitrogliceryną. Podobny wpływ na częstość akcji serca może wystąpić, gdy sakubitryl/walsartan jest podawany jednocześnie z azotanami w postaci podjęzykowej, doustnej lub przezskórnej. Na ogół nie ma konieczności dostosowania dawki. Transportery OATP i MRP2 Aktywne metabolity sakubitrylu (LBQ657) i walsartanu są substratami OATP1B1, OATP1B3, OAT1 i OAT3; walsartan jest także substratem MRP2. Dlatego jednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu i inhibitorów OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (np. ryfampicyny, cyklosporyny), OAT1 (np. tenofowiru, cydofowiru) lub MRP2 (np. rytonawiru) może zwiększać AUC LBQ657 lub walsartanu. CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg InterakcjeNależy zachować należytą ostrożność podczas rozpoczynania lub kończenia jednoczesnego leczenia takimi produktami leczniczymi. Metformina Jednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu z metforminą powodowało zmniejszenie zarówno C max , jak i AUC metforminy o 23%. Znaczenie kliniczne tych danych jest nieznane. Dlatego rozpoczynając leczenie sakubitrylem/walsartanem u pacjentów otrzymujących metforminę należy ocenić stan kliniczny pacjentów. Brak istotnych interakcji Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji, gdy sakubitryl/walsartan były podawane jednocześnie z digoksyną, warfaryną, hydrochlorotiazydem, amlodypiną, omeprazolem, karwedilolem lub skojarzeniem lewonorgestrelu/etynyloestradiolu. CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Stosowanie sakubitrylu/walsartanu nie jest zalecane w pierwszym trymestrze ciąży i jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3). Walsartan Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działań teratogennych po narażeniu na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są jednoznaczne; nie można jednak wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Mimo braku danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka związanego z podaniem ARB, podobne ryzyko może występować w tej grupie produktów leczniczych. Jeśli ciągłe leczenie ARB nie jest niezbędne, pacjentki planujące ciążę powinny przejść na leczenie innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie ARB należy natychmiast przerwać i w razie konieczności rozpocząć alternatywną terapię. CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęWiadomo, że narażenie na ARB w drugim i trzecim trymestrze ciąży wywołuje toksyczne działanie na płód (osłabienie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i toksyczne działania u noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemię). W przypadku narażenia na ARB od drugiego trymestru ciąży, zaleca się ultrasonograficzną kontrolę czynności nerek i czaszki. Niemowlęta, których matki przyjmowały ARB należy uważnie obserwować w celu wykrycia niedociśnienia (patrz punkt 4.3). Sakubitryl Brak jest danych dotyczących stosowania sakubitrylu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Sakubitryl/walsartan Brak jest danych dotyczących stosowania sakubitrylu/walsartanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, którym podawano sakubitryl/walsartan wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sakubitryl/walsartan przenika do mleka ludzkiego. CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęSkładniki produktu leczniczego Entresto, sakubitryl i walsartan, przenikały do mleka karmiących szczurów (patrz punkt 5.3). Ze względu na ryzyko działań niepożądanych u noworodków/dzieci karmionych piersią, nie zaleca się stosowania leku podczas karmienia piersią. Należy podjąć decyzję, czy zaprzestać karmienia piersią, czy przerwać stosowanie produktu leczniczego Entresto podczas karmienia piersią, biorąc pod uwagę znaczenie stosowania sakubitrylu/walsartanu dla matki. Płodność Brak jest dostępnych danych dotyczących wpływu sakubitrylu/walsartanu na płodność człowieka. Nie wykazano zaburzeń płodności w badaniach z tym lekiem na samcach i samicach szczura (patrz punkt 5.3). CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Skojarzenie sakubitrylu z walsartanem wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy pamiętać, że sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub uczucie zmęczenia. CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u dorosłych podczas leczenia sakubitrylem/walsartanem była niedociśnienie (17,6%), hiperkaliemia (11,6%) i zaburzenia czynności nerek (10,1%) (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego (0,5%) (patrz opis wybranych działań niepożądanych). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały przedstawione według klasyfikacji układów i narządów oraz według częstości występowania, poczynając od najczęstszych zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane uszeregowano według zmniejszającego się nasilenia. Tabela 2 Wykaz działań niepożądanych CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów | Terminologia zalecana | Kategoria częstości | | Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Niedokrwistość | Często | | Zaburzenia układuimmunologicznego | Nadwrażliwość | Niezbyt często | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Hiperkaliemia* | Bardzo często | | Hipokaliemia | Często | | Hipoglikemia | Często | | Hiponatremia | Niezbyt często | | Zaburzenia psychiczne | Omamy** | Rzadko | | Zaburzenia snu | Rzadko | | Paranoja | Bardzo rzadko | | Zaburzenia układu nerwowego | Zawroty głowy | Często | | Ból głowy | Często | | Omdlenia | Często | | Ortostatyczne zawroty głowy | Niezbyt często | | Zaburzenia ucha i błędnika | Zawroty głowy | Często | | Zaburzenia naczyniowe | Niedociśnienie* | Bardzo często | | Hipotonia ortostatyczna | Często | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Kaszel | Często | | Zaburzenia żołądka i jelit | Biegunka | Często | | Nudności | Często | | Zapalenie żołądka | Często | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Świąd | Niezbyt często | | Wysypka | Niezbyt często | | Obrzęk naczynioruchowy* | Niezbyt często | | Zaburzenia nerek i dróg moczowych | Zaburzenia czynności nerek* | Bardzo często | | Niewydolność nerek (niewydolność nerek, ostraniewydolność nerek) | Często | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Uczucie zmęczenia | Często | | Osłabienie | Często |
CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Działania niepożądane*Patrz opis wybranych działań niepożądanych. **W tym omamy słuchowe i wzrokowe Opis wybranych działań niepożądanych Obrzęk naczynioruchowy U pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego. W badaniu PARADIGM-HF obrzęk naczynioruchowy zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem w porównaniu z 0,2% pacjentów leczonych enalaprylem. Większą częstość występowania obrzęku naczynioruchowego zgłaszano u pacjentów rasy czarnej leczonych sakubitrylem/walsartanem (2,4%) i enalaprylem (0,5%) (patrz punkt 4.4). Hiperkaliemia i stężenie potasu w surowicy W badaniu PARADIGM-HF hiperkaliemię i stężenia potasu w surowicy >5,4 mmol/l zgłaszano odpowiednio u 11,6% i 19,7% pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem oraz u 14,0% i 21,1% pacjentów leczonych enalaprylem. CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Działania niepożądaneCiśnienie krwi W badaniu PARADIGM-HF niedociśnienie i klinicznie istotne niskie skurczowe ciśnienie krwi (<90 mmHg oraz spadek o >20 mmHg względem wartości wyjściowych) zgłaszano odpowiednio u 17,6% i 4,76% pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem w porównaniu z 11,9% i 2,67% pacjentów leczonych enalaprylem. Zaburzenia czynności nerek W badaniu PARADIGM-HF zaburzenia czynności nerek były zgłaszane u 10,1% pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem i 11,5% pacjentów leczonych enalaprylem. Dzieci i młodzież W badaniu PANORAMA-HF bezpieczeństwo stosowania sakubitrylu/walsartanu w porównaniu z enalaprylem oceniano w randomizowanym, 52-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną stosującą aktywne leczenie, w którym uczestniczyło 375 dzieci i młodzieży z niewydolnością serca w wieku od 1. miesiąca życia do <18 lat. Profil bezpieczeństwa obserwowany u dzieci i młodzieży w wieku od 1. CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Działania niepożądanemiesiąca życia <18 lat, otrzymujących leczenie sakubitrylem/walsartanem był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u dorosłych pacjentów. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia były ograniczone. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby lub zaburzeniami czynności nerek w stopniu umiarkowanym do ciężkiego są ograniczone. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Dane dotyczące przedawkowania u ludzi są ograniczone. U zdrowych dorosłych ochotników badano podanie pojedynczej dawki 583 mg sakubitrylu/617 mg walsartanu oraz dawek wielokrotnych wynoszących 437 mg sakubitrylu/463 mg walsartanu (14 dni) i były one dobrze tolerowane. Najbardziej prawdopodobnym objawem przedawkowania jest niedociśnienie, z uwagi na obniżenie ciśnienia krwi wywołane działaniem sakubitrylu/walsartanu. Należy zastosować leczenie objawowe. Ten produkt leczniczy prawdopodobnie nie jest usuwany z ustroju podczas hemodializy z uwagi na wysoki stopień wiązania z białkami (patrz punkt 5.2). CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające na układ renina-angiotensyna; antagoniści receptora angiotensyny II, inne mieszaniny, kod ATC: C09DX04 Mechanizm działania Skojarzenie sakubitrylu/walsartanu charakteryzuje się mechanizmem działania właściwym dla blokera receptora angiotensyny i inhibitora neprylizyny poprzez jednoczesne hamowanie neprylizyny (obojętnej endopeptydazy; NEP) za pośrednictwem LBQ657, aktywnego metabolitu proleku sakubitrylu oraz poprzez blokowanie receptora angiotensyny II typu 1 (AT1) przez walsartan. Komplementarne korzyści dla układu sercowo-naczyniowego związane ze stosowaniem sakubitrylu/walsartanu u pacjentów z niewydolnością serca przypisuje się zwiększeniu stężenia peptydów rozkładanych przez neprylizynę, takich jak peptydy natriuretyczne (NP), przez LBQ657 i jednoczesnemu zahamowaniu działania angiotensyny II przez walsartan. CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Właściwości farmakodynamiczneDziałanie NP polega na aktywacji związanych z błoną receptorów sprzężonych z cyklazą guanylową, co skutkuje zwiększeniem stężenia przekaźnika II rzędu, cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP), co może prowadzić do rozszerzenia naczyń, wydalania sodu z moczem i diurezy, zwiększenia wskaźnika przesączania kłębuszkowego i przepływu krwi przez nerki, zahamowania uwalniania reniny i aldosteronu, zmniejszenia aktywności układu współczulnego oraz działań zapobiegających przerostowi i włóknieniu. Walsartan hamuje niekorzystne działanie angiotensyny II na układ sercowo-naczyniowy i nerki poprzez selektywną blokadę receptora AT1, a także hamuje uwalnianie aldosteronu zależne od angiotensyny II. Zapobiega to długotrwałej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron, która mogłaby spowodować zwężenie naczyń, zatrzymanie sodu i płynów przez nerki, aktywację wzrostu i proliferacji komórek, a w konsekwencji nieprawidłową przebudowę układu sercowo-naczyniowego. CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Właściwości farmakodynamiczneDziałanie farmakodynamiczne Działanie farmakodynamiczne sakubitrylu/walsartanu było oceniane po podaniu pojedynczej dawki leku i dawek wielokrotnych osobom zdrowym i pacjentom z niewydolnością serca, i odpowiada ono jednoczesnemu zahamowaniu neprylizyny i blokadzie układu RAA. W 7-dniowym badaniu kontrolowanym walsartanem u pacjentów ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (HFrEF) podanie sakubitrylu/walsartanu spowodowało początkowe nasilenie natriurezy, zwiększenie stężenia cGMP w moczu oraz zmniejszenie osoczowego stężenia środkowego fragmentu propeptydu natriuretycznego typu A(MR-proANP) i N-końcowego propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) w porównaniu z walsartanem. W 21-dniowym badaniu z udziałem pacjentów z HFrEF skojarzenie sakubitrylu z walsartanem znamiennie zwiększało stężenie ANP i cGMP w moczu oraz stężenie cGMP w osoczu, a także zmniejszało osoczowe stężenia NT-proBNP, aldosteronu i endoteliny-1 w porównaniu z wartościami wyjściowymi. CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Właściwości farmakodynamiczneRównież receptor AT1 był blokowany, o czym świadczyło zwiększenie aktywności reniny w osoczu i zwiększenie stężenia reniny w osoczu. W badaniu PARADIGM-HF skojarzenie sakubitrylu z walsartanem w porównaniu z enalaprylem, zmniejszało stężenie NT-proBNP w osoczu, natomiast zwiększało stężenie BNP w osoczu i stężenie cGMP w moczu. W badaniu PANORAMA-HF obserwowano zmniejszenie stężenia NT-proBNP w 4 i 12 tygodniu w grupie leczonej sakubitrylem/walsartanem (40,2% i 49,8%) i w grupie leczonej enalaprylem (18,0% i 44,9%) w porównaniu ze stanem początkowym. Stężenie NT-proBNP dalej zmniejszało się w trakcie badania osiągając po 52 tygodniach redukcję o 65,1% w grupie leczonej sakubitrylem/walsartanem i o 61,6% w grupie leczonej enalaprylem w porównaniu z wartościami wyjściowymi. BNP nie jest właściwym biomarkerem niewydolności serca u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem, ponieważ BNP jest substratem neprylizyny (patrz punkt 4.4). CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Właściwości farmakodynamiczneNT-proBNP nie jest substratem neprylizyny i dlatego jest bardziej odpowiednim biomarkerem. W szczegółowym badaniu klinicznym poświęconym QTc, przeprowadzonym z udziałem zdrowych mężczyzn, pojedyncze dawki sakubitrylu/walsartanu w wysokości 194 mg sakubitrylu/206 mg walsartanu i 583 mg sakubitrylu/617 mg walsartanu nie mały wpływu na repolaryzację serca. Neprylizyna jest jednym z licznych enzymów uczestniczących w klirensie amyloidu-β (Aβ) w mózgu i płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF). Podawanie zdrowym ochotnikom sakubitrylu/walsartanu w dawce 194 mg sakubitrylu/206 mg walsartanu raz na dobę przez dwa tygodnie wiązało się ze zwiększeniem stężenia Aβ1-38 w CSF w porównaniu z placebo; nie odnotowano zmian w stężeniach Aβ1-40 i 1-42 w CSF. Znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane (patrz punkt 5.3). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W niektórych publikacjach dawki 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg i 97 mg/103 mg określano odpowiednio jako dawki 50, 100 i 200 mg. CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Właściwości farmakodynamiczneBadanie PARADIGM-HF Badanie PARADIGM-HF, podstawowe badanie rejestracyjne III fazy, było międzynarodowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem z udziałem 8 442 pacjentów, porównującym sakubitryl/walsartan z enalaprylem. Leki te podawano dorosłym pacjentom z przewlekłą niewydolnością serca stopnia II-IV wg klasyfikacji NYHA i zmniejszoną frakcją wyrzutową (frakcja wyrzutowa lewej komory [LVEF] ≤40%, później zmieniona na 35%), oprócz innych leków stosowanych w niewydolności serca. Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy stanowił zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych (CV) lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca (HF). Pacjenci z SBP <100 mmHg, ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zostali wykluczeni podczas kwalifikacji i dlatego ich dane nie były badane prospektywnie. CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Właściwości farmakodynamiczneW okresie przed badaniem, pacjenci otrzymywali właściwe leczenie standardowymi lekami, do których należały inhibitory ACE /ARB (>99%), leki beta-adrenolityczne (94%), antagoniści receptora mineralokortykoidowego (58%) i diuretyki (82%). Mediana czasu obserwacji wyniosła 27 miesięcy, a pacjenci byli leczeni przez okres do 4,3 roku. Przed rozpoczęciem sekwencyjnego, pojedynczo zaślepionego okresu wstępnego, pacjentom odstawiono inhibitor ACE lub ARB. W okresie wstępnym badania, pacjenci otrzymywali leczenie enalaprylem w dawce 10 mg dwa razy na dobę, a następnie rozpoczynali pojedynczo zaślepione leczenie sakubitrylem/walsartanem w dawce 100 mg dwa razy na dobę, którą zwiększano do 200 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.8, w którym podano informacje o przypadkach przerwania leczenia w tym okresie). CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Właściwości farmakodynamiczneNastępnie pacjenci zostali zrandomizowani do podwójnie zaślepionego okresu badania, w którym otrzymywali sakubitryl/walsartan w dawce 200 mg lub enalapryl w dawce 10 mg dwa razy na dobę [sakubitryl/walsartan (n=4 209); enalapryl (n=4 233)]. Średni wiek badanej populacji wyniósł 64 lata, a 19% pacjentów było w wieku 75 lat lub starszych. W chwili randomizacji 70% pacjentów zakwalifikowano do stopnia II wg klasyfikacji NYHA, 24% do stopnia III, a 0,7% do stopnia IV. Średnia wartość LVEF wyniosła 29%, a u 963 pacjentów (11,4%) początkowa wartość LVEF wyniosła >35% i 40%. W grupie leczonej sakubitrylem/walsartanem 76% pacjentów pozostawało na docelowej dawce wynoszącej 200 mg dwa razy na dobę pod koniec badania (średnia dawka dobowa 375 mg). W grupie enalaprylu 75% pacjentów pozostawało na dawce docelowej 10 mg dwa razy na dobę pod koniec badania (średnia dawka dobowa 18,9 mg). CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Właściwości farmakodynamiczneSkojarzenie sakubitrylu z walsartanem miało przewagę nad enalaprylem, zmniejszając ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca do 21,8%, w porównaniu z 26,5% pacjentami leczonymi enalaprylem. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 4,7% dla złożonego punktu końcowego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca, 3,1% dla samego zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych i 2,8% dla pierwszej hospitalizacji z powodu HF. Względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 20% w porównaniu z enalaprylem (patrz Tabela 3). Działanie to obserwowano na wczesnym etapie leczenia i utrzymywało się ono przez cały czas trwania badania (patrz Rycina 1). Oba elementy składowe przyczyniły się do zmniejszenia ryzyka. Nagła śmierć stanowiła 45% zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i jej ryzyko było zmniejszone o 20% u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem w porównaniu z pacjentami leczonymi enalaprylem (współczynnik ryzyka [HR] 0,80; p=0,0082). CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Właściwości farmakodynamiczneZaburzenie czynności serca jako pompy stanowiło 26% zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i jego ryzyko było zmniejszone o 21% u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem w porównaniu z pacjentami leczonymi enalaprylem (HR 0,79; p=0,0338). Zmniejszenie ryzyka było konsekwentnie obserwowane we wszystkich podgrupach wyodrębnionych ze względu na: płeć, wiek, rasę, położenie geograficzne, stopień niewydolności serca w klasyfikacji NYHA (II/III), frakcję wyrzutową, czynność nerek, występowanie cukrzycy lub nadciśnienia, wcześniejsze leczenie niewydolności serca i migotanie przedsionków. Skojarzenie sakubitrylu z walsartanem poprawiało przeżycie przy znamiennym zmniejszeniu śmiertelności z dowolnej przyczyny o 2,8% (sakubitryl/walsartan, 17%, enalapryl, 19,8%). Względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 16% w porównaniu z enalaprylem (patrz Tabela 3). CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Właściwości farmakodynamiczneTabela 3 Wpływ leczenia na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy, jego składowe i śmiertelność całkowitą podczas mediany obserwacji wynoszącej 27 miesięcy CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Właściwości farmakodynamiczne | Sakubitryl/w alsartann=4 187 CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Właściwości farmakodynamicznen (%) Enalapryl n=4 212 CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Właściwości farmakodynamicznen (%) Współczynnik ryzyka (95% CI) Względne zmniejsze nie ryzyka Wartość p *** Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmujący zgon CV i hospitalizacje z powodu niewydolności serca * 914 (21,83) 1 117 (26,52) 0,80 (0,73; 0,87) 20% 0,0000002 Poszczególne składowe pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego Zgon CV** 558 (13,33) 693 (16,45) 0,80 (0,71; 0,89) 20% 0,00004 Pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca 537 (12,83) 658 (15,62) 0,79 (0,71; 0,89) 21% 0,00004 Drugorzędowy punkt końcowy Śmiertelność całkowita 711 (16,98) 835 (19,82) 0,84 (0,76; 0,93) 16% 0,0005 *Pierwszorzędowy punkt końcowy definiowano jako czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia czyli zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca. **Zgon CV obejmuje wszystkich pacjentów, którzy zmarli do daty stanowiącej punkt odcięcia obserwacji, niezależnie od wcześniejszych hospitalizacji. ***Jednostronna wartość p CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Właściwości farmakodynamicznePełna analizowana grupa Estymator KM dla skumulowanej częstości niewydolności serca (%) Estymator KM dla skumulowanej częstości niewydolności serca (%) Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera przedstawiające pierwszorzędowy złożony punkt końcowy i jego składową, zgon CV CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Właściwości farmakodynamiczne| Entresto 4187 | 3922 | 3663 3018 | 2257 | 1544 | 896 | 249 | Entresto 4187 | 4056 | 3891 | 3282 | 2478 | 1716 | 1005 | 280 | | Enalapril 4212 | 3883 | 3579 2922 | 2123 | 1488 | 853 | 236 | Enalapril 4212 | 4051 | 3860 | 3231 | 2410 | 1726 | 994 | 279 |
CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Właściwości farmakodynamiczneCzas do wystąpienia zgonu CV lub pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca w badaniu PARADIGM-HF 40. Czas do wystąpienia zgonu CV w badaniu PARADIGM-HF 40 30. Enalapryl (n=4212) Entresto (n=4187) 30. Enalapryl (n=4212) Entresto (n=4187) p<0,0001 HR (95%CI): 0,799 (0,715; 0,893) 20 p<0,0001 10. HR (95%CI): 0,798 (0,731; 0,871) 20 10 0 0 0 180 360 540 720 900 1080 1260 0 180 360 540 720 900 1080 1260 Czas od randomizacji (dni) Liczba pacjentów podlegających ryz yku Czas od randomizacji (dni) Liczba pacjentów podlegających ryzyku CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Właściwości farmakodynamiczneBadanie TITRATION Badanie TITRATION było 12-tygodniowym badaniem bezpieczeństwa i tolerancji z udziałem 538 pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (stopnia II-IV wg klasyfikacji NYHA) i zaburzeniami funkcji skurczowej (frakcja wyrzutowa lewej komory ≤35%), którzy przed włączeniem do badania nie otrzymywali inhibitora ACE lub terapii ARB bądź przyjmowali różne dawki inhibitorów ACE lub ARB. Pacjenci otrzymywali dawkę początkową sakubitrylu/walsartanu w wysokości 50 mg dwa razy na dobę, po czym dawkę tę stopniowo zwiększano do 100 mg dwa razy na dobę, a następnie do dawki docelowej 200 mg dwa razy na dobę w ciągu 3 lub 6 tygodni. Więcej pacjentów nieotrzymujących wcześniej leczenia inhibitorem ACE lub ARB, bądź otrzymujących leczenie małymi dawkami (odpowiadającymi <10 mg enalaprylu/dobę) było w stanie osiągnąć i utrzymać leczenie dawką 200 mg sakubitrylu/walsartanu, gdy dawkę tę osiągano w ciągu 6 tygodni (84,8%) w porównaniu z pacjentami, u których dawkę stopniowo zwiększano w okresie 3 tygodni (73,6%). CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Właściwości farmakodynamiczneOgółem 76% pacjentów osiągnęło i utrzymało leczenie dawką docelową sakubitrylu/walsartanu wynoszącą 200 mg dwa razy na dobę, bez przerywania leczenia ani zmniejszania dawki przez 12 tygodni. Dzieci i młodzież PANORAMA-HF Badanie III fazy PANORAMA-HF było międzynarodowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, porównującym leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem z enalaprylem u 375 dzieci i młodzieży w wieku od 1. miesiąca życia do <18 lat, z niewydolnością serca spowodowaną zaburzeniami czynności skurczowej lewej komory (LVEF ≤45% lub frakcją skracania ≤22,5%). Głównym celem badania było ustalenie, czy sakubitryl/walsartan miał przewagę nad enalaprylem u dzieci i młodzieży z HF w okresie leczenia trwającym 52 tygodnie, na podstawie punktu końcowego opartego na uszeregowanej ocenie globalnej. CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Właściwości farmakodynamicznePierwszorzędowy punkt końcowy oparty na uszeregowanej ocenie globalnej uzyskiwano dokonując oceny pacjentów (od wyników najgorszych do najlepszych) uwzględniając takie zdarzenia kliniczne, jak zgon, rozpoczęcie mechanicznego podtrzymywania czynności życiowych, skierowanie na pilną transplantację serca, pogorszenie HF, miary wydolności czynnościowej (wyniki w klasyfikacji NYHA/ROSS) i objawy niewydolności serca zgłaszane przez pacjenta (skala ogólnego wrażenia w ocenie pacjenta [ang. Patient Global Impression Scale, PGIS]). Pacjenci z systemową prawą komorą lub pojedynczymi komorami oraz pacjenci z kardiomiopatią restrykcyjną lub przerostową byli wykluczeni z badania. Docelowa dawka podtrzymująca sakubitrylu/walsartanu wynosiła 2,3 mg/kg mc. dwa razy na dobę u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia oraz 3,1 mg/kg mc. dwa razy na dobę u pacjentów w wieku od 1. roku życia do <18 lat, przy czym dawka maksymalna wynosiła 200 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Właściwości farmakodynamiczneDocelowa dawka podtrzymująca enalaprylu wynosiła 0,15 mg/kg mc. dwa razy na dobę u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia i 0,2 mg/kg mc. dwa razy na dobę u pacjentów w wieku od 1. roku życia do <18 lat, przy czym maksymalna dawka wynosiła 10 mg dwa razy na dobę. W badaniu 9 pacjentów było w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia, 61 pacjentów było w wieku od 1. roku życia do <2 lat, 85 pacjentów było w wieku od 2 lat do <6 lat, a 220 pacjentów było w wieku od 6 do <18 lat. W punkcie początkowym 15,7% pacjentów było w I klasie czynnościowej według NYHA/ROSS, 69,3% pacjentów było w II klasie czynnościowej, 14,4% pacjentów było w III klasie czynnościowej, a 0,5% było w klasie IV. Średnia wartość LVEF wyniosła 32%. Najczęstsze przyczyny niewydolności serca miały związek z występowaniem kardiomiopatii (63,5%). CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Właściwości farmakodynamicznePrzed udziałem w badaniu pacjenci byli najczęściej leczeni inhibitorami ACE/ARB (93%), lekami beta- adrenolitycznymi (70%), antagonistami aldosteronu (70%) i lekami moczopędnymi (84%). Iloraz szans Manna-Whitneya dla pierwszorzędowego punktu końcowego opartego na uszeregowanej ocenie globalnej wyniósł 0,907 (95% CI 0,72, 1,14), liczbowo przemawiając na korzyść leczenia skojarzonego sakubitrylem/walsartanem (patrz Tabela 4). Sakubitryl/walsartan i enalapryl wykazywały porównywalną klinicznie znaczącą poprawę w odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych, czyli zmiany klasy czynnościowej według NYHA/ROSS i wyniku w skali PGIS w porównaniu ze stanem wyjściowym. Po 52 tygodniach zmiany dotyczące klas czynnościowych według NYHA/ROSS względem stanu początkowego przedstawiały się następująco: poprawa u 37,7% i 34,0%; bez zmian u 50,6% i 56,6%; pogorszenie u 11,7% i 9,4% pacjentów leczonych odpowiednio sakubitrylem/walsartanem i enalaprylem. CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Właściwości farmakodynamicznePodobnie, zmiany wyniku w skali PGIS względem wartości początkowych przedstawiały się następująco: poprawa u 35,5% i 34,8%; bez zmian u 48,0% i 47,5%; pogorszenie u 16,5% i 17,7% pacjentów leczonych odpowiednio sakubitrylem/walsartanem i enalaprylem. Stężenie NT-proBNP znacznie zmniejszyło się w obu grupach terapeutycznych względem wartości początkowych. Wielkość redukcji stężenia NT-proBNP po zastosowaniu produktu leczniczego Entresto była podobna do analogicznych wartości obserwowanych u dorosłych pacjentów z niewydolnością serca w badaniu PARADIGM HF. Ponieważ leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem spowodowało poprawę wyników terapii i zmniejszenie stężenia NT-proBNP w badaniu PARADIGM-HF, zmniejszenie stężenia NT-proBNP w połączeniu z poprawą w zakresie objawów i parametrów czynnościowych obserwowane w badaniu PANORAMA- HF względem stanu wyjściowego uznano za słuszną podstawę pozwalającą wnioskować o wystąpieniu korzyści klinicznych u dzieci i młodzieży z niewydolnością serca. CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Właściwości farmakodynamiczneOcena skuteczności sakubitrylu/walsartanu u pacjentów w wieku poniżej 1. roku życia nie była możliwa ze względu na za małą liczbę pacjentów w tej grupie wiekowej. Tabela 4 Wpływ leczenia na pierwszorzędowy punkt końcowy oparty na uszeregowanej ocenie globalnej w badaniu PANORAMA-HF CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Właściwości farmakodynamiczne | Sakubitryl/walsartan N=187 | Enalapryl N=188 | Wpływ leczenia | | Pierwszorzędowy | Prawdopodobieństwo | Prawdopodobieństwo | Iloraz szans** | | punkt końcowy | korzystnego wyniku | korzystnego wyniku | (95% CI) | | oparty na | leczenia (%)* | leczenia (%)* | | | uszeregowanej | | | | | ocenie globalnej | 52,4 | 47,6 | 0,907 (0,72; 1,14) |
CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Właściwości farmakodynamiczne*Prawdopodobieństwo korzystnego wyniku leczenia lub prawdopodobieństwo z rozkładu Manna- Whitneya (ang. Mann-Whitney probability, MWP) w odniesieniu do danej terapii obliczano na podstawie odsetka wygranych w porównaniach parami wyniku uszeregowanej oceny globalnej pomiędzy pacjentami leczonymi sakubitrylem/walsartanem a pacjentami leczonymi enalaprylem (każdy wyższy wynik liczy się jako jedna wygrana, a każdy równy wynik liczy się jako pół wygranej). **Iloraz szans Manna-Whitneya obliczono dzieląc szacunkową wartość MWP dla enalaprylu przez szacunkową wartość MWP dla sakubitrylu/walsartanu, przy czym iloraz szans <1 przemawia na korzyść sakubitrylu/walsartanu, a >1 – na korzyść enalaprylu. CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Walsartan wchodzący w skład sakubitrylu/walsartanu ma większą biodostępność niż walsartan zawarty w innych lekach w postaci tabletek dostępnych na rynku; 26 mg, 51 mg i 103 mg walsartanu zawartego w sakubitrylu/walsartanie jest równoważne odpowiednio 40 mg, 80 mg i 160 mg walsartanu zawartego w innych produktach w postaci tabletek dostępnych na rynku. Populacja dzieci i młodzieży Farmakokinetykę sakubitrylu/walsartanu oceniano u dzieci i młodzieży z niewydolnością serca w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia oraz od 1. roku życia do <18 lat i ocena ta wskazywała, że profil farmakokinetyki sakubitrylu/walsartanu u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych jest podobny. Populacja osób dorosłych Wchłanianie Po podaniu doustnym sakubitryl/walsartan dysocjuje na walsartan i prolek, sakubitryl. Sakubitryl jest dalej metabolizowany do aktywnego metabolitu, LBQ657. CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Właściwości farmakokinetyczneZwiązki te osiągają maksymalne stężenia w osoczu odpowiednio po 2 godzinach, 1 godzinie i 2 godzinach. Szacuje się, że bezwzględna biodostępność sakubitrylu i walsartanu po podaniu doustnym wynosi odpowiednio ponad 60% i 23%. Po leczeniu sakubitrylem/walsartanem według schematu dawkowania dwa razy na dobę, stężenie stacjonarne sakubitrylu, LBQ657 i walsartanu osiągano w ciągu trzech dni. W stanie stacjonarnym nie dochodzi do istotnej kumulacji sakubitrylu i walsartanu, natomiast obserwuje się 1,6-krotną kumulację LBQ657. Podanie z posiłkiem nie ma klinicznie istotnego wpływu na AUC sakubitrylu, LBQ657 i walsartanu. Sakubitryl/walsartan może być podawany z pokarmem lub bez. Dystrybucja Sakubitryl, LBQ657 i walsartan w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza (94-97%). Porównanie ekspozycji osocza i CSF wykazało, że LBQ657 przenika przez barierę krew-mózg w ograniczonym stopniu (0,28%). CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Właściwości farmakokinetyczneŚrednia pozorna objętość dystrybucji walsartanu i sakubitrylu wyniosła odpowiednio 75 litrów do 103 litrów. Metabolizm Sakubitryl jest łatwo przekształcany do LBQ657 przez karboksyloesterazy 1b i 1c; LBQ657 nie jest dalej metabolizowany w znaczącym stopniu. Walsartan podlega minimalnym przemianom metabolicznym, ponieważ zaledwie około 20% dawki jest odzyskiwane w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano metabolit hydroksylowy walsartanu w małych stężeniach (<10%). Z uwagi na minimalny metabolizm sakubitrylu i walsartanu za pośrednictwem enzymów CYP450, nie należy spodziewać się, by jednoczesne podawanie produktów leczniczych oddziałujących na enzymy CYP450 miało wpływ na farmakokinetykę. Badania metabolizmu w warunkach in vitro wskazują na niski potencjał do wystąpienia interakcji opartych na CYP450, ponieważ metabolizm sakubitrylu/walsartanu za pośrednictwem enzymów CYP450 jest ograniczony. CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Właściwości farmakokinetyczneSkojarzenie sakubitrylu z walsartanem nie indukuje ani nie hamuje aktywności enzymów CYP450. Eliminacja Po podaniu doustnym 52-68% sakubitrylu (głównie w postaci LBQ657) oraz ~13% walsartanu i jego metabolitów jest wydalanych z moczem; 37-48% sakubitrylu (głównie w postaci LBQ657) oraz 86% walsartanu i jego metabolitów jest wydalane z kałem. Sakubitryl, LBQ657 i walsartan są eliminowane z osocza ze średnim okresem półtrwania (T ½ ) wynoszącym odpowiednio około 1,43 godzin, 11,48 godzin i 9,90 godzin. Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka sakubitrylu, LBQ657 i walsartanu była w przybliżeniu liniowa w zakresie badanych dawek sakubitrylu/walsartanu wynoszących od 24 mg sakubitrylu/26 mg walsartanu do 97 mg sakubitrylu/103 mg walsartanu. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Obserwowano korelację pomiędzy czynnością nerek a AUC LBQ657 u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu łagodnym do ciężkiego. CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Właściwości farmakokinetyczneAUC LBQ657 u pacjentów z umiarkowanymi (30 ml/min/1,73 m 2 eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 ) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (15 ml/min/1,73 m 2 eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) było 1,4 razy i 2,2 razy większe w porównaniu z pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (60 ml/min/1,73 m 2 eGFR <90 ml/min/1,73 m 2 ), stanowiącymi największą grupę pacjentów włączonych do badania PARADIGM-HF. AUC walsartanu było podobne u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Nie przeprowadzono badań u pacjentów poddawanych dializie. Jednak LBQ657 i walsartan w dużym stopniu wiążą się z białkami osocza i dlatego jest mało prawdopodobne, aby mogły być one skutecznie usunięte z ustroju podczas dializy. CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Właściwości farmakokinetyczneZaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego ekspozycja na sakubitryl zwiększyła się odpowiednio 1,5- i 3,4- krotnie, ekspozycja na LBQ657 zwiększyła się 1,5- i 1,9-krotnie, a ekspozycja na walsartan zwiększyła się 1,2-krotnie i 2,1-krotnie w porównaniu do podania leku odpowiadającym im zdrowym ochotnikom. Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego, ekspozycja na wolne stężenia LBQ657 zwiększyła się odpowiednio 1,47- i 3,08-krotnie, a ekspozycja na wolne stężenia walsartanu zwiększyła się odpowiednio 1,09- i 2,20-krotnie w porównaniu do podania leku odpowiadającym im zdrowym ochotnikom. Nie badano sakubitrylu/walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, żółciową marskością wątroby lub cholestazą (patrz punkty 4.3 i 4.4). Wpływ płci Farmakokinetyka sakubitrylu/walsartanu (sakubitryl, LBQ657 i walsartan) jest podobna u mężczyzn i kobiet. CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne (w tym badania z poszczególnymi składnikami, sakubitrylem i walsartanem i (lub) skojarzeniem sakubitrylu z walsartanem), wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości i wpływu na płodność nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Płodność, reprodukcja i rozwój Leczenie sakubitrylem/walsartanem podczas organogenezy spowodowało zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu szczurów po podaniu dawek ≥49 mg sakubitrylu/51 mg walsartanu/kg mc./dobę (≤0,72-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi [MRHD] na podstawie AUC) i królików po podaniu dawek ≥4,9 mg sakubitrylu/5,1 mg walsartanu/kg mc./dobę (2-krotność i 0,03-krotność MRHD odpowiednio na podstawie AUC walsartanu i LBQ657). CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieLek ma działanie teratogenne, co stwierdzono na podstawie niewielkiej częstości występowania wodogłowia u płodów związanego z podaniem dawek toksycznych dla matki, obserwowanego u królików po podaniu sakubitrylu/walsartanu w dawce ≥4,9 mg sakubitrylu/5,1 mg walsartanu/kg mc./dobę. U płodów królika po podaniu dawki bez działań toksycznych na matkę (1,46 mg sakubitrylu/1,54 mg walsartanu/kg mc./dobę) obserwowano zaburzenia w układzie sercowo-naczyniowym (głównie kardiomegalię). U królików po podaniu sakubitrylu/walsartanu w dawce 4,9 mg sakubitrylu/5,1 mg walsartanu/kg mc./dobę obserwowano niewielki wzrost występowania dwóch zmian w kośćcu płodu (zniekształcenie jednego z segmentów mostka płodowego, dwudzielne kostnienie segmentów mostka). Działania niepożądane sakubitrylu/walsartanu na zarodek i płód przypisuje się antagonistycznemu wpływowi na receptor angiotensyny (patrz punkt 4.6). CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieLeczenie sakubitrylem podczas organogenezy skutkowało śmiertelnością zarodka i płodu oraz toksycznym wpływem na zarodek i płód (zmniejszona masa ciała płodu i wady kośćca) u królików, którym podawano dawki powodujące toksyczny wpływ na matkę (500 mg/kg mc./dobę; 5,7-krotność MRHD na podstawie pola AUC LBQ657). Po podaniu dawek >50 mg/kg mc./dobę obserwowano niewielkie uogólnione opóźnienia kostnienia. Tej obserwacji nie uważa się za działanie niepożądane. Nie stwierdzono dowodów na toksyczne działanie na zarodek i płód lub działanie teratogenne u szczurów leczonych sakubitrylem. Najwyższe stężenie sakubitrylu, po którym nie obserwowano działań niepożądanych na zarodek i płód (NOAEL) wyniosło przynajmniej 750 mg/kg mc./dobę u szczurów i 200 mg/kg mc./dobę u królików (2,2-krotność MRHD na podstawie pola AUC LBQ657). CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieBadania przed- i pourodzeniowego rozwoju szczurów, przeprowadzone z podaniem sakubitrylu w dużych dawkach do 750 mg/kg mc./dobę (2,2-krotność MRHD na podstawie AUC) i walsartanu w dawkach do 600 mg/kg mc./dobę (0,86-krotność MRHD na podstawie AUC) wskazują, że leczenie sakubitrylem/walsartanem podczas organogenezy, ciąży i laktacji może wpływać na rozwój i przeżycie potomstwa. Inne wyniki badań przedklinicznych Sakubitryl/walsartan Wpływ sakubitrylu/walsartanu na stężenia amyloidu-β w płynie mózgowo-rdzeniowym i tkance mózgowej oceniano u młodych (2-4 letnich) osobników małp cynomolgus leczonych sakubitrylem/walsartanem (24 mg sakubitrylu/26 mg walsartanu/kg mc./dobę) przez dwa tygodnie. W tym badaniu klirens Aβ z płynu mózgowo-rdzeniowego małp cynomolgus był zmniejszony, powodując zwiększenie stężenia Aβ1-40, 1-42 i 1-38 w płynie mózgowo-rdzeniowym; nie stwierdzono analogicznego zwiększenia stężenia Aβ w mózgu. CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieNie obserwowano zwiększenia stężenia Aβ1-40 i 1-42 w płynie mózgowo-rdzeniowym w dwutygodniowym badaniu z udziałem zdrowych ochotników (patrz punkt 5.1). Ponadto, badanie toksykologiczne przeprowadzone na małpach cynomolgus leczonych sakubitrylem/walsartanem podawanym w dawce 146 mg sakubitrylu/154 mg walsartanu/kg mc./dobę przez 39 tygodni nie wykazało obecności blaszek amyloidowych w mózgu. W tym badaniu nie dokonano jednak ilościowego pomiaru zawartości amyloidu. Sakubitryl U młodych szczurów leczonych sakubitrylem (w 7. do 70. dnia po urodzeniu) odnotowano spowolnienie rozwoju masy kości i wydłużenia się kości związanych z wiekiem przy około 2-krotnie większej ekspozycji na aktywny metabolit sakubitrylu, LBQ657, ustalanej na podstawie AUC, w oparciu o dawkę sakubitrylu/walsartanu stosowaną u dzieci i młodzieży w badaniach klinicznych, wynoszącą 3,1 mg/kg mc. dwa razy na dobę. CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieMechanizm występowania tych zjawisk u młodych osobników szczura, a w konsekwencji ich znaczenie dla populacji dzieci i młodzieży są nieznane. Badanie przeprowadzone na dorosłych osobnikach szczura wykazało jedynie minimalny przejściowy efekt hamujący na gęstość mineralną kości i brak takiego wpływu na wszelkie inne parametry istotne dla wzrostu kości, co wskazuje na brak istotnego wpływu sakubitrylu na kości w populacji pacjentów dorosłych w normalnych warunkach. Nie można jednak wykluczyć łagodnego przejściowego wpływu sakubitrylu na wczesną fazę gojenia się złamań u dorosłych. Dane kliniczne uzyskane u dzieci i młodzieży (badanie PANORAMA-HF) nie wykazały dowodów na wpływ sakubitrylu/walsartanu na masę ciała, wzrost, obwód głowy i częstość złamań. Gęstość kości nie była mierzona w tym badaniu. Jednak dane dotyczące długotrwałego stosowania u dzieci i młodzieży w odniesieniu do wzrostu (kości) i częstości złamań nie są dostępne. CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieWalsartan U młodych osobników szczura leczonych walsartanem (w 7. do 70. dnia po urodzeniu) nawet tak małe dawki jak 1 mg/kg mc./dobę powodowały utrzymujące się, nieodwracalne zmiany w nerkach polegające na występowaniu nefropatii cewek nerkowych (której niekiedy towarzyszyła martwica nabłonka cewek nerkowych) i poszerzeniu miednicy. Te zmiany w nerkach są spodziewanym, nadmiernym działaniem farmakologicznym inhibitorów konwertazy angiotensyny i antagonisty receptora angiotensyny II typu 1; działania takie obserwuje się w przypadku podawania szczurom w pierwszych 13 dniach życia. Okres ten pokrywa się z 36-tygodniową ciążą u ludzi, która sporadycznie może wydłużyć się do 44 tygodni od poczęcia dziecka. U ludzi osiąganie dojrzałości czynnościowej przez nerki jest procesem trwającym nieprzerwanie w trakcie pierwszego roku życia. Dlatego nie można wykluczyć znaczenia klinicznego tych obserwacji dla dzieci w wieku poniżej 1. CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieroku życia, natomiast dane przedkliniczne nie wskazują na występowanie zastrzeżeń do bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 1. roku życia. CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń granulki Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna Talk Otoczka Kopolimer metakrylanu butylu zasadowy Talk Kwas stearynowy Sodu laurylosiarczan Składniki kapsułki Entresto 6 mg/6 mg granulat w otwieranych kapsułkach Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Entresto 5 mg/16 mg granulat w otwieranych kapsułkach Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek, żółty (E172) Tusz do nadruku Szelak Glikol propylenowy Żelaza tlenek, czerwony (E172) Roztwór amoniaku (stężony) Potasu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. CHPL leku Entresto, granulat, 15 mg/16 mg Dane farmaceutyczne6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z PA/Aluminium/PVC Entresto 6 mg/6 mg granulat w otwieranych kapsułkach Wielkość opakowań: 60 kapsułek Entresto 15 mg/16 mg granulat w otwieranych kapsułkach Wielkość opakowań: 60 kapsułek 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Stosowanie u dzieci i młodzieży Należy poinstruować pacjentów i opiekunów, aby ostrożnie otwierali kapsułkę(i) w taki sposób, by uniknąć rozsypania lub rozproszenia zawartości kapsułki w powietrzu. Zaleca się trzymanie kapsułki pionowo kolorowym wieczkiem do góry i zdjęcie wieczka z korpusu kapsułki. Zawartość kapsułki należy rozsypać na miękkim pokarmie o objętości 1 do 2 łyżeczek, w małym pojemniku. Pokarm zawierający granulki musi zostać natychmiast spożyty. Puste kapsułki należy natychmiast wyrzucić. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Neparvis 6 mg/6 mg granulat w otwieranych kapsułkach Neparvis 15 mg/16 mg granulat w otwieranych kapsułkach 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Neparvis 6 mg/6 mg granulat w otwieranych kapsułkach Każda kapsułka zawiera cztery granulki, co odpowiada 6,1 mg sakubitrylu i 6,4 mg walsartanu (w postaci kompleksu soli sodowych sakubitrylu i walsartanu). Neparvis 15 mg/16 mg granulat w otwieranych kapsułkach Każda kapsułka zawiera dziesięć granulek, co odpowiada 15,18 mg sakubitrylu i 16,07 mg walsartanu (w postaci kompleksu soli sodowych sakubitrylu i walsartanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat w otwieranych kapsułkach (granulki w kapsułce) Granulat to okrągłe, obustronnie wypukłe granulki o barwie białej do żółtawej i średnicy około 2 mm. Granulki znajdują się w kapsułce twardej, którą należy otworzyć przed podaniem. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaNeparvis 6 mg/6 mg granulat w otwieranych kapsułkach Kapsułka składa się z białego wieczka oznaczonego czerwonym napisem „04” i przezroczystego korpusu oznaczonego czerwonym napisem „NVR”. Na korpusie i wieczku kapsułki wydrukowano strzałkę. Neparvis 15 mg/16 mg granulat w otwieranych kapsułkach Kapsułka składa się z żółtego wieczka oznaczonego czerwonym napisem „10” i przezroczystego korpusu oznaczonego czerwonym napisem „NVR”. Na korpusie i wieczku kapsułki wydrukowano strzałkę. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Niewydolność serca u dzieci i młodzieży Produkt leczniczy Neparvis jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku jednego roku i starszych w leczeniu objawowej, przewlekłej niewydolności serca z zaburzeniami czynności skurczowej lewej komory (patrz punkt 5.1). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Uwagi ogólne Nie należy podawać produktu leczniczego Neparvis jednocześnie z inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE) lub z antagonistą receptora angiotensyny II (ang. angiotensin receptor blocker, ARB). Nie wolno rozpoczynać podawania produktu leczniczego Neparvis przez co najmniej 36 godzin od przerwania leczenia inhibitorem ACE (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5) ze względu na potencjalne ryzyko obrzęku naczynioruchowego podczas jednoczesnego leczenia inhibitorem ACE. Walsartan zawarty w produkcie leczniczym Neparvis ma większą biodostępność niż walsartan zawarty w innych lekach dostępnych w obrocie w postaci tabletek (patrz punkt 5.2). W przypadku pominięcia dawki, pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o wyznaczonej porze. Niewydolność serca u dzieci W Tabeli 1 przedstawiono dawki zalecane u dzieci i młodzieży. Zalecaną dawkę należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg DawkowanieDawkę należy zwiększać co 2-4 tygodnie aż do osiągnięcia dawki docelowej, w zależności od tolerancji pacjenta. Najmniejsza zalecana dawka wynosi 6 mg/6 mg. Dawki można zaokrąglać w górę lub w dół do najbliższej kombinacji całych kapsułek 6 mg/6 mg i (lub) 15 mg/16 mg. Zaokrąglając dawkę w górę lub w dół w fazie stopniowego zwiększania dawki należy uwzględnić postępujące zwiększanie dawki aż do osiągnięcia dawki docelowej. U pacjentów o masie ciała ponad 40 kg można zastosować produkt leczniczy Neparvis tabletki powlekane. Tabela 1 Zalecany schemat zwiększania dawki CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Dawkowanie| Masa ciała pacjenta | Do podawania dwa razy na dobę | | Połowa dawki początkowej * | Dawka początkowa | Dawka pośrednia | Dawka docelowa | | Dzieci i młodzież o masie ciałaponiżej 40 kg | 0,8 mg/kgmc.# | 1,6 mg/kg mc.# | 2,3 mg/kgmc.# | 3,1 mg/kgmc.# | | Dzieci i młodzież o masie ciała co najmniej 40 kg, mniej niż 50 kg | 0,8 mg/kg mc.# | 24 mg/26 mg | 49 mg/51 mg | 72 mg/78 mg | | Dzieci i młodzież o masie ciała co najmniej 50 kg | 24 mg/26 mg | 49 mg/51 mg | 72 mg/78 mg | 97 mg/103 mg |
CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Dawkowanie* Połowa dawki początkowej jest zalecana u pacjentów, którzy nie przyjmują inhibitora ACE lub ARB lub którzy przyjmują małe dawki tych produktów leczniczych, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (wyliczony wskaźnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] <60 ml/min/1,73 m 2 ) i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz szczególne populacje pacjentów). #Dawki 0,8 mg/kg mc., 1,6 mg/kg mc., 2,3 mg/kg mc. i 3,1 mg/kg mc. odnoszą się do łącznej ilości sakubitrylu i walsartanu i należy je podawać w postaci granulatu. U pacjentów nieprzyjmujących obecnie inhibitora ACE lub ARB bądź przyjmujących małe dawki tych produktów leczniczych zaleca się zastosowanie połowy dawki początkowej. U dzieci i młodzieży o masie ciała od 40 kg do mniej niż 50 kg zaleca się dawkę początkową wynoszącą 0,8 mg/kg mc. dwa razy na dobę (podawaną w postaci granulatu). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg DawkowaniePo rozpoczęciu leczenia dawkę należy zwiększać do osiągnięcia standardowej dawki początkowej zgodnie z zalecanym schematem zwiększania dawki podanym w Tabeli 1 i dostosowywać ją co 3-4 tygodnie. Na przykład dziecko o masie ciała 25 kg, które wcześniej nie przyjmowało inhibitora ACE powinno rozpoczynać leczenie połową standardowej dawki początkowej, co odpowiada dawce 20 mg (25 kg 0,8 mg/kg mc.) dwa razy na dobę, podawanej w postaci granulatu. Po zaokrągleniu do najbliższej liczby całych kapsułek dawka ta odpowiada 2 kapsułkom po 6 mg/6 mg sakubitrylu/walsartanu podawanym dwa razy na dobę. Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów ze stężeniem potasu w surowicy >5,3 mmol/l lub ze skurczowym ciśnieniem krwi (SBP) <5-tego percentyla dla wieku pacjenta. Jeśli u pacjentów wystąpią problemy z tolerancją leczenia (SBP <5-tego percentyla dla wieku pacjenta, objawowa hipotensja, hiperkaliemia, zaburzenia czynności nerek), zaleca się dostosowanie dawki przyjmowanych jednocześnie produktów leczniczych, czasowe zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia produktem Neparvis (patrz punkt 4.4). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg DawkowanieSzczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 60-90 ml/min/1,73 m 2 ). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m 2 ) należy rozważyć podanie połowy dawki początkowej. Ponieważ doświadczenie kliniczne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) jest ograniczone (patrz punkt 5.1), produkt leczniczy Neparvis należy stosować z zachowaniem ostrożności i zaleca się stosowanie połowy dawki początkowej. U dzieci i młodzieży o masie ciała od 40 kg do mniej niż 50 kg zaleca się stosowanie dawki początkowej 0,8 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Po rozpoczęciu leczenia dawkę należy zwiększać zgodnie z zalecanym schematem zwiększania dawki co 2-4 tygodnie. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg DawkowanieBrak jest doświadczenia ze stosowaniem produktu leczniczego Neparvis u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, dlatego stosowanie produktu leczniczego Neparvis w tej grupie pacjentów nie jest zalecane. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki, gdy produkt leczniczy Neparvis jest podawany pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A w skali Child-Pugh). Doświadczenie kliniczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B w skali Child-Pugh) lub z wartościami aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)/ aminotransferazy alaninowej (AlAT) powyżej dwukrotności górnej granicy normy jest ograniczone. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Neparvis u tych pacjentów i zaleca się stosowanie połowy dawki początkowej (patrz punkty 4.4 i 5.2). U dzieci i młodzieży o masie ciała od 40 kg do mniej niż 50 kg zaleca się stosowanie dawki początkowej 0,8 mg/kg mc. dwa razy na dobę. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg DawkowaniePo rozpoczęciu leczenia dawkę należy zwiększać zgodnie z zalecanym schematem zwiększania dawki co 2- 4 tygodnie. Produkt leczniczy Neparvis jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, marskością żółciową lub cholestazą (stopnia C w skali Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Neparvis u dzieci w wieku poniżej 1. roku życia . Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Neparvis w postaci granulatu podaje się przez otwarcie kapsułki i rozsypanie jej zawartości na niewielkiej ilości miękkiego pokarmu (o objętości 1 do 2 łyżeczek). Pokarm z granulkami należy natychmiast spożyć. Aby przyjąć wymaganą dawkę pacjenci mogą otrzymać zawartość kapsułki 6 mg/6 mg (z białym wieczkiem) lub 15 mg/16 mg (z żółtym wieczkiem) lub obu kapsułek (patrz punkt 6.6). Kapsułki nie wolno połykać. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg DawkowaniePo przyjęciu granulatu pustą kapsułkę należy wyrzucić i nie należy jej połykać. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE (patrz punkty 4.4 i 4.5). Produktu leczniczego Neparvis nie wolno stosować do 36 godzin od zakończenia terapii inhibitorem ACE. Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorem ACE lub ARB (patrz punkt 4.4). Dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zawierających aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.4 i 4.5). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, marskość żółciowa i cholestaza (patrz punkt 4.2). Drugi lub trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.6). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) Leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem z inhibitorem ACE jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.3). Nie wolno rozpoczynać leczenia sakubitrylem/walsartanem do 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki inhibitora ACE. Po przerwaniu stosowania sakubitrylu/walsartanu nie wolno rozpoczynać leczenia inhibitorem ACE do 36 godzin od zażycia ostatniej dawki sakubitrylu+walsartanu (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Nie zaleca się leczenia skojarzonego sakubitrylem/walsartanem z bezpośrednimi inhibitorami reniny, takimi jak aliskiren (patrz punkt 4.5). Leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem z produktami leczniczymi zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.3 i 4.5). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Specjalne środki ostrozności Produkt leczniczy Neparvis zawiera walsartan i dlatego nie należy go stosować jednocześnie z innym produktem leczniczym zawierającym ARB (patrz punkty 4.2 i 4.5). Niedociśnienie Nie należy rozpoczynać leczenia do chwili, gdy SBP wyniesie 100 mmHg u dorosłych pacjentów lub ≥5-tego percentyla SBP dla wieku u dzieci i młodzieży. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z SBP poniżej tych wartości (patrz punkt 5.1). U dorosłych pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem podczas badań klinicznych zgłaszano przypadki objawowego niedociśnienia (patrz punkt 4.8), zwłaszcza u pacjentów w wieku 65 lat, pacjentów z chorobami nerek i pacjentów z małym SBP (<112 mmHg). Rozpoczynając leczenie lub podczas zwiększania dawki sakubitrylu/walsartanu należy rutynowo monitorować ciśnienie krwi. Jeśli wystąpi niedociśnienie, zaleca się tymczasowe stopniowe zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania sakubitrylu/walsartanu (patrz punkt 4.2). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Specjalne środki ostroznościNależy rozważyć dostosowanie dawki leków moczopędnych, jednocześnie podawanych leków przeciwnadciśnieniowych oraz leczenie innych przyczyn niedociśnienia (np. hipowolemii). Wystąpienie objawowego niedociśnienia jest bardziej prawdopodobne u pacjentów odwodnionych, np. w wyniku leczenia moczopędnego, diety z ograniczoną podażą soli, biegunki lub wymiotów. Przed rozpoczęciem leczenia sakubitrylem/walsartanem należy skorygować niedobór sodu i (lub) płynów, jednak podejmując działania korygujące należy wziąć pod uwagę ryzyko przewodnienia. Zaburzenia czynności nerek Ocena stanu pacjentów z niewydolnością serca powinna zawsze obejmować ocenę czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ryzyko wystąpienia niedociśnienia jest większe (patrz punkt 4.2). Doświadczenie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (wyliczony GFR <30 ml/min/1,73m 2 ) jest bardzo ograniczone i ci pacjenci mogą podlegać największemu ryzyku niedociśnienia (patrz punkt 4.2). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Specjalne środki ostroznościBrak jest doświadczenia u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i stosowanie sakubitrylu/walsartanu w tej grupie pacjentów nie jest zalecane. Pogorszenie czynności nerek Stosowanie sakubitrylu/walsartanu może być związane z pogorszeniem czynności nerek. Ryzyko to może być dodatkowo zwiększone w przypadku odwodnienia lub jednoczesnego stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć stopniowe zmniejszenie dawki u pacjentów, u których wystąpi klinicznie istotne pogorszenie czynności nerek. Hiperkaliemia Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli stężenie potasu w surowicy jest >5,4 mmol/l u dorosłych pacjentów i >5,3 mmol/l u dzieci i młodzieży. Stosowanie sakubitrylu/walsartanu może być związane ze zwiększonym ryzykiem hiperkaliemii, chociaż może również wystąpić hipokaliemia (patrz punkt 4.8). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Specjalne środki ostroznościZaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy, szczególnie u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak zaburzenia czynności nerek, cukrzyca lub hipoaldosteronizm, oraz u pacjentów stosujących dietę bogatą w potas lub u pacjentów przyjmujących antagonistów receptora mineralokortykoidowego (patrz punkt 4.2). Jeśli u pacjentów wystąpi klinicznie istotna hiperkaliemia, zaleca się dostosowanie jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych lub tymczasowe stopniowe zmniejszenie dawek bądź przerwanie podawania. Jeśli stężenie potasu w surowicy wyniesie >5,4 mmol/l, należy rozważyć przerwanie leczenia. Obrzęk naczynioruchowy U pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego. Jeśli wystąpi obrzęk naczynioruchowy, należy natychmiast przerwać stosowanie sakubitrylu/walsartanu i rozpocząć odpowiednie leczenie oraz monitorowanie pacjenta aż do całkowitego i trwałego ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Specjalne środki ostroznościNie wolno wznawiać leczenia. W przypadkach potwierdzonego obrzęku naczynioruchowego z obrzmieniem ograniczonym do twarzy i warg, stan ten na ogół ustępował bez leczenia, chociaż podanie leków antyhistaminowych łagodziło objawy. Obrzęk naczynioruchowy przebiegający z obrzękiem krtani może zagrażać życiu. Gdy obrzęk dotyczy języka, głośni lub krtani, które mogą spowodować niedrożność dróg oddechowych, należy szybko zastosować odpowiednie leczenie, np. podanie roztworu adrenaliny w stężeniu 1 mg/1 ml (0,3-0,5 ml) i (lub) odpowiednie postępowanie udrażniające drogi oddechowe. Pacjenci z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie nie uczestniczyli w badaniach. Z uwagi na możliwość zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania sakubitrylu/walsartanu u tych pacjentów. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Specjalne środki ostroznościSakubitryl/walsartan jest przeciwwskazany u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie związanym z wcześniejszym stosowaniem inhibitora ACE lub ARB bądź u pacjentów z dziedzicznym lub idiopatycznym obrzękiem naczynioworuchowym (patrz punkt 4.3). Pacjenci rasy czarnej są bardziej podatni na wystąpienie obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.8). Pacjenci ze zwężeniem tętnicy nerkowej Sakubitryl/walsartan mogą zwiększać stężenie mocznika we krwi i stężenie kreatyniny w surowicy u pacjentów z obustronnym lub jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej i zaleca się monitorowanie czynności nerek. Pacjenci w IV klasie czynnościowej wg New York Heart Association (NYHA) Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie sakubitrylem/walsartanem u pacjentów w IV klasie czynnościowej wg NYHA ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne w tej populacji. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Specjalne środki ostroznościPeptyd natriuretyczny typu B (BNP) BNP nie jest właściwym biomarkerem niewydolności serca u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem, ponieważ jest on substratem neprylizyny (patrz punkt 5.1). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Doświadczenie kliniczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B w skali Child-Pugh) lub z wartościami AST/ALT powyżej dwukrotności górnej granicy normy jest ograniczone. U tych pacjentów ekspozycja na lek może być zwiększona, a bezpieczeństwo stosowania nie zostało ustalone. Dlatego zaleca się ostrożność podając lek tym pacjentom (patrz punkt 4.2 i 5.2). Sakubitryl/walsartan są przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, marskością żółciową lub cholestazą (stopnia C w skali Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Specjalne środki ostroznościZaburzenia psychiczne Ze stosowaniem sakubitrylu/walsartanu wiązało się występowanie zdarzeń niepożądanych ze strony OUN takich jak omamy, paranoja i zaburzenia snu, które występowały w kontekście zaburzeń psychotycznych. Jeśli u pacjenta wystąpią takie zdarzenia, należy rozważyć zakończenie leczenia sakubitrylem/walsartanem. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę 97 mg/103 mg, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje skutkujące przeciwwskazaniem do stosowania Inhibitory ACE Jednoczesne stosowanie sakubitrylu/walsartanu i inhibitorów ACE jest przeciwwskazane, ponieważ jednoczesne zahamowanie neprylizyny (NEP) i ACE może zwiększać ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Nie wolno rozpoczynać leczenia sakubitrylem/walsartanem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki inhibitora ACE. Nie wolno rozpoczynać leczenia inhibitorem ACE wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu (patrz punkty 4.2 i 4.3). Aliskiren Jednoczesne stosowanie sakubitrylu/walsartanu i produktów leczniczych zawierających aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR<60 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkt 4.3). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg InterakcjeLeczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem z bezpośrednimi inhibitorami reniny, takimi jak aliskiren nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Skojarzenie sakubitrylu/walsartanu z aliskirenem może być związane z większą częstością występowania takich działań niepożądanych jak niedociśnienie, hiperkaliemia i pogorszenie czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) (patrz punkty 4.3 i 4.4). Interakcje powodujące, że leczenie skojarzone jest niezalecane Sakubitryl/walsartan zawiera walsartan i dlatego nie należy go stosować jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi ARB (patrz punkt 4.4). Interakcje wymagające środków ostrożności Substraty OATP1B1 i OATP1B3, np. statyny Dane in vitro wskazują, że sakubitryl hamuje transportery OATP1B1 i OATP1B3. Produkt leczniczy Neparvis może zatem zwiększać AUC substratów OATP1B1 i OATP1B3, takich jak statyny. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg InterakcjeJednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu zwiększało C max atorwastatyny i jej metabolitów nawet 2-krotnie, a w przypadku AUC wzrost ten był nawet 1,3-krotny. Należy zachować ostrożność podając sakubitryl/walsartan jednocześnie ze statynami. Podczas stosowania symwastatyny jednocześnie z produktem Neparvis nie zaobserwowano istotnej klinicznie interakcji. Inhibitory PDE5, w tym syldenafil Przyjęcie pojedynczej dawki syldenafilu w stanie stabilnego wysycenia sakubitrylu/walsartanu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym było związane z istotnie większym obniżeniem ciśnienia krwi w porównaniu z monoterapią sakubitrylem/walsartanem. Dlatego należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie syldenafilem lub innym inhibitorem PDE5 u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem. Potas Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (triamterenu, amylorydu), antagonistów receptora mineralokortykoidowego (np. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Interakcjespironolaktonu, eplerenonu), suplementów potasu, substytutów soli zawierających potas lub innych środków (takich jak heparyna) może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy oraz do zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy. W przypadku jednoczesnego stosowania sakubitrylu/walsartanu z tymi środkami zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.4). Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy -2 (COX-2) U pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów odwodnionych (w tym osób przyjmujących leki moczopędne) lub pacjentów z obniżoną czynnością nerek jednoczesne stosowanie sakubitrylu/walsartanu i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek. Dlatego zaleca się monitorowanie czynności nerek podczas rozpoczynania lub modyfikacji leczenia u pacjentów stosujących sakubitryl/walsartan jednocześnie z NLPZ (patrz punkt 4.4). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg InterakcjeLit Odnotowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i jego toksyczności podczas jednoczesnego stosowania litu z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II, w tym sakubitrylem/walsartanem. Dlatego nie zaleca się takiego leczenia skojarzonego. Jeśli takie leczenie skojarzone okaże się konieczne, zaleca się staranne monitorowanie stężenia litu w surowicy. W przypadku jednoczesnego stosowania leku moczopędnego, ryzyko toksyczności litu może się zwiększyć. Furosemid Jednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu i furosemidu nie miało wpływu na farmakokinetykę sakubitrylu/walsartanu, ale zmniejszało wartości C max i AUC furosemidu odpowiednio o 50% i 28%. O ile nie obserwowano istotnych zmian w objętości moczu, wydalanie sodu z moczem było zmniejszone po 4 godzinach i 24 godzinach od jednoczesnego podania. Przeciętna dawka dobowa furosemidu nie była zmieniana od dawki wyjściowej do końca badania PARADIGM-HF u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg InterakcjeAzotany, np. nitrogliceryna Nie obserwowano interakcji pomiędzy sakubitrylem/walsartanem a dożylnie podawaną nitrogliceryną w odniesieniu do redukcji ciśnienia krwi. Jednoczesne podawanie nitrogliceryny i sakubitrylu/walsartanu było związane z różnicą w częstości akcji serca pomiędzy grupami leczenia wynoszącą 5 uderzeń na minutę w porównaniu z monoterapią nitrogliceryną. Podobny wpływ na częstość akcji serca może wystąpić, gdy sakubitryl/walsartan jest podawany jednocześnie z azotanami w postaci podjęzykowej, doustnej lub przezskórnej. Na ogół nie ma konieczności dostosowania dawki. Transportery OATP i MRP2 Aktywne metabolity sakubitrylu (LBQ657) i walsartanu są substratami OATP1B1, OATP1B3, OAT1 i OAT3; walsartan jest także substratem MRP2. Dlatego jednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu i inhibitorów OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (np. ryfampicyny, cyklosporyny), OAT1 (np. tenofowiru, cydofowiru) lub MRP2 (np. rytonawiru) może zwiększać AUC LBQ657 lub walsartanu. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg InterakcjeNależy zachować należytą ostrożność podczas rozpoczynania lub kończenia jednoczesnego leczenia takimi produktami leczniczymi. Metformina Jednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu z metforminą powodowało zmniejszenie zarówno C max , jak i AUC metforminy o 23%. Znaczenie kliniczne tych danych jest nieznane. Dlatego rozpoczynając leczenie sakubitrylem/walsartanem u pacjentów otrzymujących metforminę należy ocenić stan kliniczny pacjentów. Brak istotnych interakcji Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji, gdy sakubitryl/walsartan były podawane jednocześnie z digoksyną, warfaryną, hydrochlorotiazydem, amlodypiną, omeprazolem, karwedilolem lub skojarzeniem lewonorgestrelu/etynyloestradiolu. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Stosowanie sakubitrylu/walsartanu nie jest zalecane w pierwszym trymestrze ciąży i jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3). Walsartan Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działań teratogennych po narażeniu na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są jednoznaczne; nie można jednak wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Mimo braku danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka związanego z podaniem ARB, podobne ryzyko może występować w tej grupie produktów leczniczych. Jeśli ciągłe leczenie ARB nie jest niezbędne, pacjentki planujące ciążę powinny przejść na leczenie innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie ARB należy natychmiast przerwać i w razie konieczności rozpocząć alternatywną terapię. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęWiadomo, że narażenie na ARB w drugim i trzecim trymestrze ciąży wywołuje toksyczne działanie na płód (osłabienie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i toksyczne działania u noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemię). W przypadku narażenia na ARB od drugiego trymestru ciąży, zaleca się ultrasonograficzną kontrolę czynności nerek i czaszki. Niemowlęta, których matki przyjmowały ARB należy uważnie obserwować w celu wykrycia niedociśnienia (patrz punkt 4.3). Sakubitryl Brak jest danych dotyczących stosowania sakubitrylu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Sakubitryl/walsartan Brak jest danych dotyczących stosowania sakubitrylu/walsartanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, którym podawano sakubitryl/walsartan wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sakubitryl/walsartan przenika do mleka ludzkiego. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęSkładniki produktu leczniczego Neparvis, sakubitryl i walsartan, przenikały do mleka karmiących szczurów (patrz punkt 5.3). Ze względu na ryzyko działań niepożądanych u noworodków/dzieci karmionych piersią, nie zaleca się stosowania leku podczas karmienia piersią. Należy podjąć decyzję, czy zaprzestać karmienia piersią, czy przerwać stosowanie produktu leczniczego Neparvis podczas karmienia piersią, biorąc pod uwagę znaczenie stosowania sakubitrylu/walsartanu dla matki. Płodność Brak jest dostępnych danych dotyczących wpływu sakubitrylu/walsartanu na płodność człowieka. Nie wykazano zaburzeń płodności w badaniach z tym lekiem na samcach i samicach szczura (patrz punkt 5.3). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Skojarzenie sakubitrylu z walsartanem wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy pamiętać, że sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub uczucie zmęczenia. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u dorosłych podczas leczenia sakubitrylem/walsartanem była niedociśnienie (17,6%), hiperkaliemia (11,6%) i zaburzenia czynności nerek (10,1%) (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego (0,5%) (patrz opis wybranych działań niepożądanych). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały przedstawione według klasyfikacji układów i narządów oraz według częstości występowania, poczynając od najczęstszych zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane uszeregowano według zmniejszającego się nasilenia. Tabela 2 Wykaz działań niepożądanych CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów | Terminologia zalecana | Kategoria częstości | | Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Niedokrwistość | Często | | Zaburzenia układuimmunologicznego | Nadwrażliwość | Niezbyt często | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Hiperkaliemia* | Bardzo często | | Hipokaliemia | Często | | Hipoglikemia | Często | | Hiponatremia | Niezbyt często | | Zaburzenia psychiczne | Omamy** | Rzadko | | Zaburzenia snu | Rzadko | | Paranoja | Bardzo rzadko | | Zaburzenia układu nerwowego | Zawroty głowy | Często | | Ból głowy | Często | | Omdlenia | Często | | Ortostatyczne zawroty głowy | Niezbyt często | | Zaburzenia ucha i błędnika | Zawroty głowy | Często | | Zaburzenia naczyniowe | Niedociśnienie* | Bardzo często | | Hipotonia ortostatyczna | Często | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Kaszel | Często | | Zaburzenia żołądka i jelit | Biegunka | Często | | Nudności | Często | | Zapalenie żołądka | Często | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Świąd | Niezbyt często | | Wysypka | Niezbyt często | | Obrzęk naczynioruchowy* | Niezbyt często | | Zaburzenia nerek i dróg moczowych | Zaburzenia czynności nerek* | Bardzo często | | Niewydolność nerek (niewydolność nerek, ostraniewydolność nerek) | Często | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Uczucie zmęczenia | Często | | Osłabienie | Często |
CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Działania niepożądane*Patrz opis wybranych działań niepożądanych. **W tym omamy słuchowe i wzrokowe Opis wybranych działań niepożądanych Obrzęk naczynioruchowy U pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego. W badaniu PARADIGM-HF obrzęk naczynioruchowy zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem w porównaniu z 0,2% pacjentów leczonych enalaprylem. Większą częstość występowania obrzęku naczynioruchowego zgłaszano u pacjentów rasy czarnej leczonych sakubitrylem/walsartanem (2,4%) i enalaprylem (0,5%) (patrz punkt 4.4). Hiperkaliemia i stężenie potasu w surowicy W badaniu PARADIGM-HF hiperkaliemię i stężenia potasu w surowicy >5,4 mmol/l zgłaszano odpowiednio u 11,6% i 19,7% pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem oraz u 14,0% i 21,1% pacjentów leczonych enalaprylem. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Działania niepożądaneCiśnienie krwi W badaniu PARADIGM-HF niedociśnienie i klinicznie istotne niskie skurczowe ciśnienie krwi (<90 mmHg oraz spadek o >20 mmHg względem wartości wyjściowych) zgłaszano odpowiednio u 17,6% i 4,76% pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem w porównaniu z 11,9% i 2,67% pacjentów leczonych enalaprylem. Zaburzenia czynności nerek W badaniu PARADIGM-HF zaburzenia czynności nerek były zgłaszane u 10,1% pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem i 11,5% pacjentów leczonych enalaprylem. Dzieci i młodzież W badaniu PANORAMA-HF bezpieczeństwo stosowania sakubitrylu/walsartanu w porównaniu z enalaprylem oceniano w randomizowanym, 52-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną stosującą aktywne leczenie, w którym uczestniczyło 375 dzieci i młodzieży z niewydolnością serca w wieku od 1. miesiąca życia do <18 lat. Profil bezpieczeństwa obserwowany u dzieci i młodzieży w wieku od 1. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Działania niepożądanemiesiąca życia <18 lat, otrzymujących leczenie sakubitrylem/walsartanem był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u dorosłych pacjentów. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia były ograniczone. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby lub zaburzeniami czynności nerek w stopniu umiarkowanym do ciężkiego są ograniczone. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Dane dotyczące przedawkowania u ludzi są ograniczone. U zdrowych dorosłych ochotników badano podanie pojedynczej dawki 583 mg sakubitrylu/617 mg walsartanu oraz dawek wielokrotnych wynoszących 437 mg sakubitrylu/463 mg walsartanu (14 dni) i były one dobrze tolerowane. Najbardziej prawdopodobnym objawem przedawkowania jest niedociśnienie, z uwagi na obniżenie ciśnienia krwi wywołane działaniem sakubitrylu/walsartanu. Należy zastosować leczenie objawowe. Ten produkt leczniczy prawdopodobnie nie jest usuwany z ustroju podczas hemodializy z uwagi na wysoki stopień wiązania z białkami (patrz punkt 5.2). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające na układ renina-angiotensyna; antagoniści receptora angiotensyny II, inne mieszaniny, kod ATC: C09DX04 Mechanizm działania Skojarzenie sakubitrylu/walsartanu charakteryzuje się mechanizmem działania właściwym dla blokera receptora angiotensyny i inhibitora neprylizyny poprzez jednoczesne hamowanie neprylizyny (obojętnej endopeptydazy; NEP) za pośrednictwem LBQ657, aktywnego metabolitu proleku sakubitrylu oraz poprzez blokowanie receptora angiotensyny II typu 1 (AT1) przez walsartan. Komplementarne korzyści dla układu sercowo-naczyniowego związane ze stosowaniem sakubitrylu/walsartanu u pacjentów z niewydolnością serca przypisuje się zwiększeniu stężenia peptydów rozkładanych przez neprylizynę, takich jak peptydy natriuretyczne (NP), przez LBQ657 i jednoczesnemu zahamowaniu działania angiotensyny II przez walsartan. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Właściwości farmakodynamiczneDziałanie NP polega na aktywacji związanych z błoną receptorów sprzężonych z cyklazą guanylową, co skutkuje zwiększeniem stężenia przekaźnika II rzędu, cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP), co może prowadzić do rozszerzenia naczyń, wydalania sodu z moczem i diurezy, zwiększenia wskaźnika przesączania kłębuszkowego i przepływu krwi przez nerki, zahamowania uwalniania reniny i aldosteronu, zmniejszenia aktywności układu współczulnego oraz działań zapobiegających przerostowi i włóknieniu. Walsartan hamuje niekorzystne działanie angiotensyny II na układ sercowo-naczyniowy i nerki poprzez selektywną blokadę receptora AT1, a także hamuje uwalnianie aldosteronu zależne od angiotensyny II. Zapobiega to długotrwałej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron, która mogłaby spowodować zwężenie naczyń, zatrzymanie sodu i płynów przez nerki, aktywację wzrostu i proliferacji komórek, a w konsekwencji nieprawidłową przebudowę układu sercowo-naczyniowego. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Właściwości farmakodynamiczneDziałanie farmakodynamiczne Działanie farmakodynamiczne sakubitrylu/walsartanu było oceniane po podaniu pojedynczej dawki leku i dawek wielokrotnych osobom zdrowym i pacjentom z niewydolnością serca, i odpowiada ono jednoczesnemu zahamowaniu neprylizyny i blokadzie układu RAA. W 7-dniowym badaniu kontrolowanym walsartanem u pacjentów ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (HFrEF) podanie sakubitrylu/walsartanu spowodowało początkowe nasilenie natriurezy, zwiększenie stężenia cGMP w moczu oraz zmniejszenie osoczowego stężenia środkowego fragmentu propeptydu natriuretycznego typu A(MR-proANP) i N-końcowego propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) w porównaniu z walsartanem. W 21-dniowym badaniu z udziałem pacjentów z HFrEF skojarzenie sakubitrylu z walsartanem znamiennie zwiększało stężenie ANP i cGMP w moczu oraz stężenie cGMP w osoczu, a także zmniejszało osoczowe stężenia NT-proBNP, aldosteronu i endoteliny-1 w porównaniu z wartościami wyjściowymi. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Właściwości farmakodynamiczneRównież receptor AT1 był blokowany, o czym świadczyło zwiększenie aktywności reniny w osoczu i zwiększenie stężenia reniny w osoczu. W badaniu PARADIGM-HF skojarzenie sakubitrylu z walsartanem w porównaniu z enalaprylem, zmniejszało stężenie NT-proBNP w osoczu, natomiast zwiększało stężenie BNP w osoczu i stężenie cGMP w moczu. W badaniu PANORAMA-HF obserwowano zmniejszenie stężenia NT-proBNP w 4 i 12 tygodniu w grupie leczonej sakubitrylem/walsartanem (40,2% i 49,8%) i w grupie leczonej enalaprylem (18,0% i 44,9%) w porównaniu ze stanem początkowym. Stężenie NT-proBNP dalej zmniejszało się w trakcie badania osiągając po 52 tygodniach redukcję o 65,1% w grupie leczonej sakubitrylem/walsartanem i o 61,6% w grupie leczonej enalaprylem w porównaniu z wartościami wyjściowymi. BNP nie jest właściwym biomarkerem niewydolności serca u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem, ponieważ BNP jest substratem neprylizyny (patrz punkt 4.4). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Właściwości farmakodynamiczneNT-proBNP nie jest substratem neprylizyny i dlatego jest bardziej odpowiednim biomarkerem. W szczegółowym badaniu klinicznym poświęconym QTc, przeprowadzonym z udziałem zdrowych mężczyzn, pojedyncze dawki sakubitrylu/walsartanu w wysokości 194 mg sakubitrylu/206 mg walsartanu i 583 mg sakubitrylu/617 mg walsartanu nie mały wpływu na repolaryzację serca. Neprylizyna jest jednym z licznych enzymów uczestniczących w klirensie amyloidu-β (Aβ) w mózgu i płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF). Podawanie zdrowym ochotnikom sakubitrylu/walsartanu w dawce 194 mg sakubitrylu/206 mg walsartanu raz na dobę przez dwa tygodnie wiązało się ze zwiększeniem stężenia Aβ1-38 w CSF w porównaniu z placebo; nie odnotowano zmian w stężeniach Aβ1-40 i 1-42 w CSF. Znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane (patrz punkt 5.3). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W niektórych publikacjach dawki 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg i 97 mg/103 mg określano odpowiednio jako dawki 50, 100 i 200 mg. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Właściwości farmakodynamiczneBadanie PARADIGM-HF Badanie PARADIGM-HF, podstawowe badanie rejestracyjne, było międzynarodowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem z udziałem 8 442 pacjentów, porównującym sakubitryl/walsartan z enalaprylem. Leki te podawano dorosłym pacjentom z przewlekłą niewydolnością serca stopnia II-IV wg klasyfikacji NYHA i zmniejszoną frakcją wyrzutową (frakcja wyrzutowa lewej komory [LVEF] ≤40%, później zmieniona na 35%), oprócz innych leków stosowanych w niewydolności serca. Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy stanowił zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych (CV) lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca (HF). Pacjenci z SBP <100 mmHg, ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zostali wykluczeni podczas kwalifikacji i dlatego ich dane nie były badane prospektywnie. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Właściwości farmakodynamiczneW okresie przed badaniem, pacjenci otrzymywali właściwe leczenie standardowymi lekami, do których należały inhibitory ACE /ARB (>99%), leki beta-adrenolityczne (94%), antagoniści receptora mineralokortykoidowego (58%) i diuretyki (82%). Mediana czasu obserwacji wyniosła 27 miesięcy, a pacjenci byli leczeni przez okres do 4,3 roku. Przed rozpoczęciem sekwencyjnego, pojedynczo zaślepionego okresu wstępnego, pacjentom odstawiono inhibitor ACE lub ARB. W okresie wstępnym badania, pacjenci otrzymywali leczenie enalaprylem w dawce 10 mg dwa razy na dobę, a następnie rozpoczynali pojedynczo zaślepione leczenie sakubitrylem/walsartanem w dawce 100 mg dwa razy na dobę, którą zwiększano do 200 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.8, w którym podano informacje o przypadkach przerwania leczenia w tym okresie). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Właściwości farmakodynamiczneNastępnie pacjenci zostali zrandomizowani do podwójnie zaślepionego okresu badania, w którym otrzymywali sakubitryl/walsartan w dawce 200 mg lub enalapryl w dawce 10 mg dwa razy na dobę [sakubitryl/walsartan (n=4 209); enalapryl (n=4 233)]. Średni wiek badanej populacji wyniósł 64 lata, a 19% pacjentów było w wieku 75 lat lub starszych. W chwili randomizacji 70% pacjentów zakwalifikowano do stopnia II wg klasyfikacji NYHA, 24% do stopnia III, a 0,7% do stopnia IV. Średnia wartość LVEF wyniosła 29%, a u 963 pacjentów (11,4%) początkowa wartość LVEF wyniosła >35% i 40%. W grupie leczonej sakubitrylem/walsartanem 76% pacjentów pozostawało na docelowej dawce wynoszącej 200 mg dwa razy na dobę pod koniec badania (średnia dawka dobowa 375 mg). W grupie enalaprylu 75% pacjentów pozostawało na dawce docelowej 10 mg dwa razy na dobę pod koniec badania (średnia dawka dobowa 18,9 mg). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Właściwości farmakodynamiczneSkojarzenie sakubitrylu z walsartanem miało przewagę nad enalaprylem, zmniejszając ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca do 21,8%, w porównaniu z 26,5% pacjentami leczonymi enalaprylem. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 4,7% dla złożonego punktu końcowego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca, 3,1% dla samego zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych i 2,8% dla pierwszej hospitalizacji z powodu HF. Względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 20% w porównaniu z enalaprylem (patrz Tabela 3). Działanie to obserwowano na wczesnym etapie leczenia i utrzymywało się ono przez cały czas trwania badania (patrz Rycina 1). Oba elementy składowe przyczyniły się do zmniejszenia ryzyka. Nagła śmierć stanowiła 45% zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i jej ryzyko było zmniejszone o 20% u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem w porównaniu z pacjentami leczonymi enalaprylem (współczynnik ryzyka [HR] 0,80; p=0,0082). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Właściwości farmakodynamiczneZaburzenie czynności serca jako pompy stanowiło 26% zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i jego ryzyko było zmniejszone o 21% u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem w porównaniu z pacjentami leczonymi enalaprylem (HR 0,79; p=0,0338). Zmniejszenie ryzyka było konsekwentnie obserwowane we wszystkich podgrupach wyodrębnionych ze względu na: płeć, wiek, rasę, położenie geograficzne, stopień niewydolności serca w klasyfikacji NYHA (II/III), frakcję wyrzutową, czynność nerek, występowanie cukrzycy lub nadciśnienia, wcześniejsze leczenie niewydolności serca i migotanie przedsionków. Skojarzenie sakubitrylu z walsartanem poprawiało przeżycie przy znamiennym zmniejszeniu śmiertelności z dowolnej przyczyny o 2,8% (sakubitryl/walsartan, 17%, enalapryl, 19,8%). Względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 16% w porównaniu z enalaprylem (patrz Tabela 3). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Właściwości farmakodynamiczneTabela 3 Wpływ leczenia na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy, jego składowe i śmiertelność całkowitą podczas mediany obserwacji wynoszącej 27 miesięcy CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Właściwości farmakodynamiczne | Sakubitryl/w alsartann=4 187 CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Właściwości farmakodynamicznen (%) Enalapryl n=4 212 CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Właściwości farmakodynamicznen (%) Współczynnik ryzyka (95% CI) Względne zmniejsze nie ryzyka Wartość p *** Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmujący zgon CV i hospitalizacje z powodu niewydolności serca * 914 (21,83) 1 117 (26,52) 0,80 (0,73; 0,87) 20% 0,0000002 Poszczególne składowe pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego Zgon CV** 558 (13,33) 693 (16,45) 0,80 (0,71; 0,89) 20% 0,00004 Pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca 537 (12,83) 658 (15,62) 0,79 (0,71; 0,89) 21% 0,00004 Drugorzędowy punkt końcowy Śmiertelność całkowita 711 (16,98) 835 (19,82) 0,84 (0,76; 0,93) 16% 0,0005 *Pierwszorzędowy punkt końcowy definiowano jako czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia czyli zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca. **Zgon CV obejmuje wszystkich pacjentów, którzy zmarli do daty stanowiącej punkt odcięcia obserwacji, niezależnie od wcześniejszych hospitalizacji. ***Jednostronna wartość p CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Właściwości farmakodynamicznePełna analizowana grupa Estymator KM dla skumulowanej częstości niewydolności serca (%) Estymator KM dla skumulowanej częstości niewydolności serca (%) Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera przedstawiające pierwszorzędowy złożony punkt końcowy i jego składową, zgon CV CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Właściwości farmakodynamiczne| Entresto 4187 | 3922 | 3663 3018 | 2257 | 1544 | 896 | 249 | Entresto 4187 | 4056 | 3891 | 3282 | 2478 | 1716 | 1005 | 280 | | Enalapril 4212 | 3883 | 3579 2922 | 2123 | 1488 | 853 | 236 | Enalapril 4212 | 4051 | 3860 | 3231 | 2410 | 1726 | 994 | 279 |
CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Właściwości farmakodynamiczneCzas do wystąpienia zgonu CV lub pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca w badaniu PARADIGM-HF 40. Czas do wystąpienia zgonu CV w badaniu PARADIGM-HF 40 30. Enalapryl (n=4212) Entresto (n=4187) 30. Enalapryl (n=4212) Entresto (n=4187) p<0,0001 HR (95%CI): 0,799 (0,715; 0,893) 20 p<0,0001 10. HR (95%CI): 0,798 (0,731; 0,871) 20 10 0 0 180 360 540 720 900 1080 1260 0 0 180 360 540 720 900 1080 1260 Czas od randomizacji (dni) Liczba pacjentów podlegających ryz yku Czas od randomizacji (dni) Liczba pacjentów podlegających ryzyku CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Właściwości farmakodynamiczneBadanie TITRATION Badanie TITRATION było 12-tygodniowym badaniem bezpieczeństwa i tolerancji z udziałem 538 pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (stopnia II-IV wg klasyfikacji NYHA) i zaburzeniami funkcji skurczowej (frakcja wyrzutowa lewej komory ≤35%), którzy przed włączeniem do badania nie otrzymywali inhibitora ACE lub terapii ARB bądź przyjmowali różne dawki inhibitorów ACE lub ARB. Pacjenci otrzymywali dawkę początkową sakubitrylu/walsartanu w wysokości 50 mg dwa razy na dobę, po czym dawkę tę stopniowo zwiększano do 100 mg dwa razy na dobę, a następnie do dawki docelowej 200 mg dwa razy na dobę w ciągu 3 lub 6 tygodni. Więcej pacjentów nieotrzymujących wcześniej leczenia inhibitorem ACE lub ARB, bądź otrzymujących leczenie małymi dawkami (odpowiadającymi <10 mg enalaprylu/dobę) było w stanie osiągnąć i utrzymać leczenie dawką 200 mg sakubitrylu/walsartanu, gdy dawkę tę osiągano w ciągu 6 tygodni (84,8%) w porównaniu z pacjentami, u których dawkę stopniowo zwiększano w okresie 3 tygodni (73,6%). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Właściwości farmakodynamiczneOgółem 76% pacjentów osiągnęło i utrzymało leczenie dawką docelową sakubitrylu/walsartanu wynoszącą 200 mg dwa razy na dobę, bez przerywania leczenia ani zmniejszania dawki przez 12 tygodni. Dzieci i młodzież PANORAMA-HF Badanie III fazy PANORAMA-HF było międzynarodowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, porównującym leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem z enalaprylem u 375 dzieci i młodzieży w wieku od 1. miesiąca życia do <18 lat, z niewydolnością serca spowodowaną zaburzeniami czynności skurczowej lewej komory (LVEF ≤45% lub frakcją skracania ≤22,5%). Głównym celem badania było ustalenie, czy sakubitryl/walsartan miał przewagę nad enalaprylem u dzieci i młodzieży z HF w okresie leczenia trwającym 52 tygodnie, na podstawie punktu końcowego opartego na uszeregowanej ocenie globalnej. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Właściwości farmakodynamicznePierwszorzędowy punkt końcowy oparty na uszeregowanej ocenie globalnej uzyskiwano dokonując oceny pacjentów (od wyników najgorszych do najlepszych) uwzględniając takie zdarzenia kliniczne, jak zgon, rozpoczęcie mechanicznego podtrzymywania czynności życiowych, skierowanie na pilną transplantację serca, pogorszenie HF, miary wydolności czynnościowej (wyniki w klasyfikacji NYHA/ROSS) i objawy niewydolności serca zgłaszane przez pacjenta (skala ogólnego wrażenia w ocenie pacjenta [ang. Patient Global Impression Scale, PGIS]). Pacjenci z systemową prawą komorą lub pojedynczymi komorami oraz pacjenci z kardiomiopatią restrykcyjną lub przerostową byli wykluczeni z badania. Docelowa dawka podtrzymująca sakubitrylu/walsartanu wynosiła 2,3 mg/kg mc. dwa razy na dobę u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia oraz 3,1 mg/kg mc. dwa razy na dobę u pacjentów w wieku od 1. roku życia do <18 lat, przy czym dawka maksymalna wynosiła 200 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Właściwości farmakodynamiczneDocelowa dawka podtrzymująca enalaprylu wynosiła 0,15 mg/kg mc. dwa razy na dobę u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia i 0,2 mg/kg mc. dwa razy na dobę u pacjentów w wieku od 1. roku życia do <18 lat, przy czym maksymalna dawka wynosiła 10 mg dwa razy na dobę. W badaniu 9 pacjentów było w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia, 61 pacjentów było w wieku od 1. roku życia do <2 lat, 85 pacjentów było w wieku od 2 lat do <6 lat, a 220 pacjentów było w wieku od 6 do <18 lat. W punkcie początkowym 15,7% pacjentów było w I klasie czynnościowej według NYHA/ROSS, 69,3% pacjentów było w II klasie czynnościowej, 14,4% pacjentów było w III klasie czynnościowej, a 0,5% było w klasie IV. Średnia wartość LVEF wyniosła 32%. Najczęstsze przyczyny niewydolności serca miały związek z występowaniem kardiomiopatii (63,5%). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Właściwości farmakodynamicznePrzed udziałem w badaniu pacjenci byli najczęściej leczeni inhibitorami ACE/ARB (93%), lekami beta- adrenolitycznymi (70%), antagonistami aldosteronu (70%) i lekami moczopędnymi (84%). Iloraz szans Manna-Whitneya dla pierwszorzędowego punktu końcowego opartego na uszeregowanej ocenie globalnej wyniósł 0,907 (95% CI 0,72, 1,14), liczbowo przemawiając na korzyść leczenia skojarzonego sakubitrylem/walsartanem (patrz Tabela 4). Sakubitryl/walsartan i enalapryl wykazywały porównywalną klinicznie znaczącą poprawę w odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych, czyli zmiany klasy czynnościowej według NYHA/ROSS i wyniku w skali PGIS w porównaniu ze stanem wyjściowym. Po 52 tygodniach zmiany dotyczące klas czynnościowych według NYHA/ROSS względem stanu początkowego przedstawiały się następująco: poprawa u 37,7% i 34,0%; bez zmian u 50,6% i 56,6%; pogorszenie u 11,7% i 9,4% pacjentów leczonych odpowiednio sakubitrylem/walsartanem i enalaprylem. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Właściwości farmakodynamicznePodobnie, zmiany wyniku w skali PGIS względem wartości początkowych przedstawiały się następująco: poprawa u 35,5% i 34,8%; bez zmian u 48,0% i 47,5%; pogorszenie u 16,5% i 17,7% pacjentów leczonych odpowiednio sakubitrylem/walsartanem i enalaprylem. Stężenie NT-proBNP znacznie zmniejszyło się w obu grupach terapeutycznych względem wartości początkowych. Wielkość redukcji stężenia NT-proBNP po zastosowaniu produktu leczniczego Neparvis była podobna do analogicznych wartości obserwowanych u dorosłych pacjentów z niewydolnością serca w badaniu PARADIGM HF. Ponieważ leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem spowodowało poprawę wyników terapii i zmniejszenie stężenia NT-proBNP w badaniu PARADIGM-HF, zmniejszenie stężenia NT-proBNP w połączeniu z poprawą w zakresie objawów i parametrów czynnościowych obserwowane w badaniu PANORAMA- HF względem stanu wyjściowego uznano za słuszną podstawę pozwalającą wnioskować o wystąpieniu korzyści klinicznych u dzieci i młodzieży z niewydolnością serca. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Właściwości farmakodynamiczneOcena skuteczności sakubitrylu/walsartanu u pacjentów w wieku poniżej 1. roku życia nie była możliwa ze względu na za małą liczbę pacjentów w tej grupie wiekowej. Tabela 4 Wpływ leczenia na pierwszorzędowy punkt końcowy oparty na uszeregowanej ocenie globalnej w badaniu PANORAMA-HF CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Właściwości farmakodynamiczne | Sakubitryl/walsartan N=187 | Enalapryl N=188 | Wpływ leczenia | | Pierwszorzędowy | Prawdopodobieństwo | Prawdopodobieństwo | Iloraz szans** | | punkt końcowy | korzystnego wyniku | korzystnego wyniku | (95% CI) | | oparty na | leczenia (%)* | leczenia (%)* | | | uszeregowanej | | | | | ocenie globalnej | 52,4 | 47,6 | 0,907 (0,72; 1,14) |
CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Właściwości farmakodynamiczne*Prawdopodobieństwo korzystnego wyniku leczenia lub prawdopodobieństwo z rozkładu Manna- Whitneya (ang. Mann-Whitney probability, MWP) w odniesieniu do danej terapii obliczano na podstawie odsetka wygranych w porównaniach parami wyniku uszeregowanej oceny globalnej pomiędzy pacjentami leczonymi sakubitrylem/walsartanem a pacjentami leczonymi enalaprylem (każdy wyższy wynik liczy się jako jedna wygrana, a każdy równy wynik liczy się jako pół wygranej). **Iloraz szans Manna-Whitneya obliczono dzieląc szacunkową wartość MWP dla enalaprylu przez szacunkową wartość MWP dla sakubitrylu/walsartanu, przy czym iloraz szans <1 przemawia na korzyść sakubitrylu/walsartanu, a >1 – na korzyść enalaprylu. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Walsartan wchodzący w skład sakubitrylu/walsartanu ma większą biodostępność niż walsartan zawarty w innych lekach w postaci tabletek dostępnych na rynku; 26 mg, 51 mg i 103 mg walsartanu zawartego w sakubitrylu/walsartanie jest równoważne odpowiednio 40 mg, 80 mg i 160 mg walsartanu zawartego w innych produktach w postaci tabletek dostępnych na rynku. Populacja dzieci i młodzieży Farmakokinetykę sakubitrylu/walsartanu oceniano u dzieci i młodzieży z niewydolnością serca w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia oraz od 1. roku życia do <18 lat i ocena ta wskazywała, że profil farmakokinetyki sakubitrylu/walsartanu u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych jest podobny. Populacja osób dorosłych Wchłanianie Po podaniu doustnym sakubitryl/walsartan dysocjuje na walsartan i prolek, sakubitryl. Sakubitryl jest dalej metabolizowany do aktywnego metabolitu, LBQ657. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Właściwości farmakokinetyczneZwiązki te osiągają maksymalne stężenia w osoczu odpowiednio po 2 godzinach, 1 godzinie i 2 godzinach. Szacuje się, że bezwzględna biodostępność sakubitrylu i walsartanu po podaniu doustnym wynosi odpowiednio ponad 60% i 23%. Po leczeniu sakubitrylem/walsartanem według schematu dawkowania dwa razy na dobę, stężenie stacjonarne sakubitrylu, LBQ657 i walsartanu osiągano w ciągu trzech dni. W stanie stacjonarnym nie dochodzi do istotnej kumulacji sakubitrylu i walsartanu, natomiast obserwuje się 1,6-krotną kumulację LBQ657. Podanie z posiłkiem nie ma klinicznie istotnego wpływu na AUC sakubitrylu, LBQ657 i walsartanu. Sakubitryl/walsartan może być podawany z pokarmem lub bez. Dystrybucja Sakubitryl, LBQ657 i walsartan w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza (94-97%). Porównanie ekspozycji osocza i CSF wykazało, że LBQ657 przenika przez barierę krew-mózg w ograniczonym stopniu (0,28%). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Właściwości farmakokinetyczneŚrednia pozorna objętość dystrybucji walsartanu i sakubitrylu wyniosła odpowiednio 75 litrów do 103 litrów. Metabolizm Sakubitryl jest łatwo przekształcany do LBQ657 przez karboksyloesterazy 1b i 1c; LBQ657 nie jest dalej metabolizowany w znaczącym stopniu. Walsartan podlega minimalnym przemianom metabolicznym, ponieważ zaledwie około 20% dawki jest odzyskiwane w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano metabolit hydroksylowy walsartanu w małych stężeniach (<10%). Z uwagi na minimalny metabolizm sakubitrylu i walsartanu za pośrednictwem enzymów CYP450, nie należy spodziewać się, by jednoczesne podawanie produktów leczniczych oddziałujących na enzymy CYP450 miało wpływ na farmakokinetykę. Badania metabolizmu w warunkach in vitro wskazują na niski potencjał do wystąpienia interakcji opartych na CYP450, ponieważ metabolizm sakubitrylu/walsartanu za pośrednictwem enzymów CYP450 jest ograniczony. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Właściwości farmakokinetyczneSkojarzenie sakubitrylu z walsartanem nie indukuje ani nie hamuje aktywności enzymów CYP450. Eliminacja Po podaniu doustnym 52-68% sakubitrylu (głównie w postaci LBQ657) oraz ~13% walsartanu i jego metabolitów jest wydalanych z moczem; 37-48% sakubitrylu (głównie w postaci LBQ657) oraz 86% walsartanu i jego metabolitów jest wydalane z kałem. Sakubitryl, LBQ657 i walsartan są eliminowane z osocza ze średnim okresem półtrwania (T ½ ) wynoszącym odpowiednio około 1,43 godzin, 11,48 godzin i 9,90 godzin. Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka sakubitrylu, LBQ657 i walsartanu była w przybliżeniu liniowa w zakresie badanych dawek sakubitrylu/walsartanu wynoszących od 24 mg sakubitrylu/26 mg walsartanu do 97 mg sakubitrylu/103 mg walsartanu. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Obserwowano korelację pomiędzy czynnością nerek a AUC LBQ657 u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu łagodnym do ciężkiego. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Właściwości farmakokinetyczneAUC LBQ657 u pacjentów z umiarkowanymi (30 ml/min/1,73 m 2 eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 ) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (15 ml/min/1,73 m 2 eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) było 1,4 razy i 2,2 razy większe w porównaniu z pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (60 ml/min/1,73 m 2 eGFR <90 ml/min/1,73 m 2 ), stanowiącymi największą grupę pacjentów włączonych do badania PARADIGM-HF. AUC walsartanu było podobne u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Nie przeprowadzono badań u pacjentów poddawanych dializie. Jednak LBQ657 i walsartan w dużym stopniu wiążą się z białkami osocza i dlatego jest mało prawdopodobne, aby mogły być one skutecznie usunięte z ustroju podczas dializy. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Właściwości farmakokinetyczneZaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego ekspozycja na sakubitryl zwiększyła się odpowiednio 1,5- i 3,4- krotnie, ekspozycja na LBQ657 zwiększyła się 1,5- i 1,9-krotnie, a ekspozycja na walsartan zwiększyła się 1,2-krotnie i 2,1-krotnie w porównaniu do podania leku odpowiadającym im zdrowym ochotnikom. Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego, ekspozycja na wolne stężenia LBQ657 zwiększyła się odpowiednio 1,47- i 3,08-krotnie, a ekspozycja na wolne stężenia walsartanu zwiększyła się odpowiednio 1,09- i 2,20-krotnie w porównaniu do podania leku odpowiadającym im zdrowym ochotnikom. Nie badano sakubitrylu/walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, żółciową marskością wątroby lub cholestazą (patrz punkty 4.3 i 4.4). Wpływ płci Farmakokinetyka sakubitrylu/walsartanu (sakubitryl, LBQ657 i walsartan) jest podobna u mężczyzn i kobiet. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne (w tym badania z poszczególnymi składnikami, sakubitrylem i walsartanem i (lub) skojarzeniem sakubitrylu z walsartanem), wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości i wpływu na płodność nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Płodność, reprodukcja i rozwój Leczenie sakubitrylem/walsartanem podczas organogenezy spowodowało zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu szczurów po podaniu dawek ≥49 mg sakubitrylu/51 mg walsartanu/kg mc./dobę (≤0,72-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi [MRHD] na podstawie AUC) i królików po podaniu dawek ≥4,9 mg sakubitrylu/5,1 mg walsartanu/kg mc./dobę (2-krotność i 0,03-krotność MRHD odpowiednio na podstawie AUC walsartanu i LBQ657). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieLek ma działanie teratogenne, co stwierdzono na podstawie niewielkiej częstości występowania wodogłowia u płodów związanego z podaniem dawek toksycznych dla matki, obserwowanego u królików po podaniu sakubitrylu/walsartanu w dawce ≥4,9 mg sakubitrylu/5,1 mg walsartanu/kg mc./dobę. U płodów królika po podaniu dawki bez działań toksycznych na matkę (1,46 mg sakubitrylu/1,54 mg walsartanu/kg mc./dobę) obserwowano zaburzenia w układzie sercowo-naczyniowym (głównie kardiomegalię). U królików po podaniu sakubitrylu/walsartanu w dawce 4,9 mg sakubitrylu/5,1 mg walsartanu/kg mc./dobę obserwowano niewielki wzrost występowania dwóch zmian w kośćcu płodu (zniekształcenie jednego z segmentów mostka płodowego, dwudzielne kostnienie segmentów mostka). Działania niepożądane sakubitrylu/walsartanu na zarodek i płód przypisuje się antagonistycznemu wpływowi na receptor angiotensyny (patrz punkt 4.6). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieLeczenie sakubitrylem podczas organogenezy skutkowało śmiertelnością zarodka i płodu oraz toksycznym wpływem na zarodek i płód (zmniejszona masa ciała płodu i wady kośćca) u królików, którym podawano dawki powodujące toksyczny wpływ na matkę (500 mg/kg mc./dobę; 5,7-krotność MRHD na podstawie pola AUC LBQ657). Po podaniu dawek >50 mg/kg mc./dobę obserwowano niewielkie uogólnione opóźnienia kostnienia. Tej obserwacji nie uważa się za działanie niepożądane. Nie stwierdzono dowodów na toksyczne działanie na zarodek i płód lub działanie teratogenne u szczurów leczonych sakubitrylem. Najwyższe stężenie sakubitrylu, po którym nie obserwowano działań niepożądanych na zarodek i płód (NOAEL) wyniosło przynajmniej 750 mg/kg mc./dobę u szczurów i 200 mg/kg mc./dobę u królików (2,2-krotność MRHD na podstawie pola AUC LBQ657). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieBadania przed- i pourodzeniowego rozwoju szczurów, przeprowadzone z podaniem sakubitrylu w dużych dawkach do 750 mg/kg mc./dobę (2,2-krotność MRHD na podstawie AUC) i walsartanu w dawkach do 600 mg/kg mc./dobę (0,86-krotność MRHD na podstawie AUC) wskazują, że leczenie sakubitrylem/walsartanem podczas organogenezy, ciąży i laktacji może wpływać na rozwój i przeżycie potomstwa. Inne wyniki badań przedklinicznych Sakubitryl/walsartan Wpływ sakubitrylu/walsartanu na stężenia amyloidu-β w płynie mózgowo-rdzeniowym i tkance mózgowej oceniano u młodych (2-4 letnich) osobników małp cynomolgus leczonych sakubitrylem/walsartanem (24 mg sakubitrylu/26 mg walsartanu/kg mc./dobę) przez dwa tygodnie. W tym badaniu klirens Aβ z płynu mózgowo-rdzeniowego małp cynomolgus był zmniejszony, powodując zwiększenie stężenia Aβ1-40, 1-42 i 1-38 w płynie mózgowo-rdzeniowym; nie stwierdzono analogicznego zwiększenia stężenia Aβ w mózgu. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieNie obserwowano zwiększenia stężenia Aβ1-40 i 1-42 w płynie mózgowo-rdzeniowym w dwutygodniowym badaniu z udziałem zdrowych ochotników (patrz punkt 5.1). Ponadto, badanie toksykologiczne przeprowadzone na małpach cynomolgus leczonych sakubitrylem/walsartanem podawanym w dawce 146 mg sakubitrylu/154 mg walsartanu/kg mc./dobę przez 39 tygodni nie wykazało obecności blaszek amyloidowych w mózgu. W tym badaniu nie dokonano jednak ilościowego pomiaru zawartości amyloidu. Sakubitryl U młodych szczurów leczonych sakubitrylem (w 7. do 70. dnia po urodzeniu) odnotowano spowolnienie rozwoju masy kości i wydłużenia się kości związanych z wiekiem przy około 2-krotnie większej ekspozycji na aktywny metabolit sakubitrylu, LBQ657, ustalanej na podstawie AUC, w oparciu o dawkę sakubitrylu/walsartanu stosowaną u dzieci i młodzieży w badaniach klinicznych, wynoszącą 3,1 mg/kg mc. dwa razy na dobę. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieMechanizm występowania tych zjawisk u młodych osobników szczura, a w konsekwencji ich znaczenie dla populacji dzieci i młodzieży są nieznane. Badanie przeprowadzone na dorosłych osobnikach szczura wykazało jedynie minimalny przejściowy efekt hamujący na gęstość mineralną kości i brak takiego wpływu na wszelkie inne parametry istotne dla wzrostu kości, co wskazuje na brak istotnego wpływu sakubitrylu na kości w populacji pacjentów dorosłych w normalnych warunkach. Nie można jednak wykluczyć łagodnego przejściowego wpływu sakubitrylu na wczesną fazę gojenia się złamań u dorosłych. Dane kliniczne uzyskane u dzieci i młodzieży (badanie PANORAMA-HF) nie wykazały dowodów na wpływ sakubitrylu/walsartanu na masę ciała, wzrost, obwód głowy i częstość złamań. Gęstość kości nie była mierzona w tym badaniu. Jednak dane dotyczące długotrwałego stosowania u dzieci i młodzieży w odniesieniu do wzrostu (kości) i częstości złamań nie są dostępne. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieWalsartan U młodych osobników szczura leczonych walsartanem (w 7. do 70. dnia po urodzeniu) nawet tak małe dawki jak 1 mg/kg mc./dobę powodowały utrzymujące się, nieodwracalne zmiany w nerkach polegające na występowaniu nefropatii cewek nerkowych (której niekiedy towarzyszyła martwica nabłonka cewek nerkowych) i poszerzeniu miednicy. Te zmiany w nerkach są spodziewanym, nadmiernym działaniem farmakologicznym inhibitorów konwertazy angiotensyny i antagonisty receptora angiotensyny II typu 1; działania takie obserwuje się w przypadku podawania szczurom w pierwszych 13 dniach życia. Okres ten pokrywa się z 36-tygodniową ciążą u ludzi, która sporadycznie może wydłużyć się do 44 tygodni od poczęcia dziecka. U ludzi osiąganie dojrzałości czynnościowej przez nerki jest procesem trwającym nieprzerwanie w trakcie pierwszego roku życia. Dlatego nie można wykluczyć znaczenia klinicznego tych obserwacji dla dzieci w wieku poniżej 1. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieroku życia, natomiast dane przedkliniczne nie wskazują na występowanie zastrzeżeń do bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 1. roku życia. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń granulki Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna Talk Otoczka Kopolimer metakrylanu butylu zasadowy Talk Kwas stearynowy Sodu laurylosiarczan Składniki kapsułki Neparvis 6 mg/6 mg granulat w otwieranych kapsułkach Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Neparvis 5 mg/16 mg granulat w otwieranych kapsułkach Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek, żółty (E172) Tusz do nadruku Szelak Glikol propylenowy Żelaza tlenek, czerwony (E172) Roztwór amoniaku (stężony) Potasu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 6 mg + 6 mg Dane farmaceutyczne6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z PA/Aluminium/PVC Neparvis 6 mg/6 mg granulat w otwieranych kapsułkach Wielkość opakowań: 60 kapsułek Neparvis 15 mg/16 mg granulat w otwieranych kapsułkach Wielkość opakowań: 60 kapsułek 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Stosowanie u dzieci i młodzieży Należy poinstruować pacjentów i opiekunów, aby ostrożnie otwierali kapsułkę(i) w taki sposób, by uniknąć rozsypania lub rozproszenia zawartości kapsułki w powietrzu. Zaleca się trzymanie kapsułki pionowo kolorowym wieczkiem do góry i zdjęcie wieczka z korpusu kapsułki. Zawartość kapsułki należy rozsypać na miękkim pokarmie o objętości 1 do 2 łyżeczek, w małym pojemniku. Pokarm zawierający granulki musi zostać natychmiast spożyty. Puste kapsułki należy natychmiast wyrzucić. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Neparvis 6 mg/6 mg granulat w otwieranych kapsułkach Neparvis 15 mg/16 mg granulat w otwieranych kapsułkach 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Neparvis 6 mg/6 mg granulat w otwieranych kapsułkach Każda kapsułka zawiera cztery granulki, co odpowiada 6,1 mg sakubitrylu i 6,4 mg walsartanu (w postaci kompleksu soli sodowych sakubitrylu i walsartanu). Neparvis 15 mg/16 mg granulat w otwieranych kapsułkach Każda kapsułka zawiera dziesięć granulek, co odpowiada 15,18 mg sakubitrylu i 16,07 mg walsartanu (w postaci kompleksu soli sodowych sakubitrylu i walsartanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Granulat w otwieranych kapsułkach (granulki w kapsułce) Granulat to okrągłe, obustronnie wypukłe granulki o barwie białej do żółtawej i średnicy około 2 mm. Granulki znajdują się w kapsułce twardej, którą należy otworzyć przed podaniem. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutycznaNeparvis 6 mg/6 mg granulat w otwieranych kapsułkach Kapsułka składa się z białego wieczka oznaczonego czerwonym napisem „04” i przezroczystego korpusu oznaczonego czerwonym napisem „NVR”. Na korpusie i wieczku kapsułki wydrukowano strzałkę. Neparvis 15 mg/16 mg granulat w otwieranych kapsułkach Kapsułka składa się z żółtego wieczka oznaczonego czerwonym napisem „10” i przezroczystego korpusu oznaczonego czerwonym napisem „NVR”. Na korpusie i wieczku kapsułki wydrukowano strzałkę. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Niewydolność serca u dzieci i młodzieży Produkt leczniczy Neparvis jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku jednego roku i starszych w leczeniu objawowej, przewlekłej niewydolności serca z zaburzeniami czynności skurczowej lewej komory (patrz punkt 5.1). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Uwagi ogólne Nie należy podawać produktu leczniczego Neparvis jednocześnie z inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE) lub z antagonistą receptora angiotensyny II (ang. angiotensin receptor blocker, ARB). Nie wolno rozpoczynać podawania produktu leczniczego Neparvis przez co najmniej 36 godzin od przerwania leczenia inhibitorem ACE (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5) ze względu na potencjalne ryzyko obrzęku naczynioruchowego podczas jednoczesnego leczenia inhibitorem ACE. Walsartan zawarty w produkcie leczniczym Neparvis ma większą biodostępność niż walsartan zawarty w innych lekach dostępnych w obrocie w postaci tabletek (patrz punkt 5.2). W przypadku pominięcia dawki, pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o wyznaczonej porze. Niewydolność serca u dzieci W Tabeli 1 przedstawiono dawki zalecane u dzieci i młodzieży. Zalecaną dawkę należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg DawkowanieDawkę należy zwiększać co 2-4 tygodnie aż do osiągnięcia dawki docelowej, w zależności od tolerancji pacjenta. Najmniejsza zalecana dawka wynosi 6 mg/6 mg. Dawki można zaokrąglać w górę lub w dół do najbliższej kombinacji całych kapsułek 6 mg/6 mg i (lub) 15 mg/16 mg. Zaokrąglając dawkę w górę lub w dół w fazie stopniowego zwiększania dawki należy uwzględnić postępujące zwiększanie dawki aż do osiągnięcia dawki docelowej. U pacjentów o masie ciała ponad 40 kg można zastosować produkt leczniczy Neparvis tabletki powlekane. Tabela 1 Zalecany schemat zwiększania dawki CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Dawkowanie| Masa ciała pacjenta | Do podawania dwa razy na dobę | | Połowa dawki początkowej * | Dawka początkowa | Dawka pośrednia | Dawka docelowa | | Dzieci i młodzież o masie ciałaponiżej 40 kg | 0,8 mg/kgmc.# | 1,6 mg/kg mc.# | 2,3 mg/kgmc.# | 3,1 mg/kgmc.# | | Dzieci i młodzież o masie ciała co najmniej 40 kg, mniej niż 50 kg | 0,8 mg/kg mc.# | 24 mg/26 mg | 49 mg/51 mg | 72 mg/78 mg | | Dzieci i młodzież o masie ciała co najmniej 50 kg | 24 mg/26 mg | 49 mg/51 mg | 72 mg/78 mg | 97 mg/103 mg |
CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Dawkowanie* Połowa dawki początkowej jest zalecana u pacjentów, którzy nie przyjmują inhibitora ACE lub ARB lub którzy przyjmują małe dawki tych produktów leczniczych, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (wyliczony wskaźnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] <60 ml/min/1,73 m 2 ) i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz szczególne populacje pacjentów). #Dawki 0,8 mg/kg mc., 1,6 mg/kg mc., 2,3 mg/kg mc. i 3,1 mg/kg mc. odnoszą się do łącznej ilości sakubitrylu i walsartanu i należy je podawać w postaci granulatu. U pacjentów nieprzyjmujących obecnie inhibitora ACE lub ARB bądź przyjmujących małe dawki tych produktów leczniczych zaleca się zastosowanie połowy dawki początkowej. U dzieci i młodzieży o masie ciała od 40 kg do mniej niż 50 kg zaleca się dawkę początkową wynoszącą 0,8 mg/kg mc. dwa razy na dobę (podawaną w postaci granulatu). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg DawkowaniePo rozpoczęciu leczenia dawkę należy zwiększać do osiągnięcia standardowej dawki początkowej zgodnie z zalecanym schematem zwiększania dawki podanym w Tabeli 1 i dostosowywać ją co 3-4 tygodnie. Na przykład dziecko o masie ciała 25 kg, które wcześniej nie przyjmowało inhibitora ACE powinno rozpoczynać leczenie połową standardowej dawki początkowej, co odpowiada dawce 20 mg (25 kg 0,8 mg/kg mc.) dwa razy na dobę, podawanej w postaci granulatu. Po zaokrągleniu do najbliższej liczby całych kapsułek dawka ta odpowiada 2 kapsułkom po 6 mg/6 mg sakubitrylu/walsartanu podawanym dwa razy na dobę. Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów ze stężeniem potasu w surowicy >5,3 mmol/l lub ze skurczowym ciśnieniem krwi (SBP) <5-tego percentyla dla wieku pacjenta. Jeśli u pacjentów wystąpią problemy z tolerancją leczenia (SBP <5-tego percentyla dla wieku pacjenta, objawowa hipotensja, hiperkaliemia, zaburzenia czynności nerek), zaleca się dostosowanie dawki przyjmowanych jednocześnie produktów leczniczych, czasowe zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia produktem Neparvis (patrz punkt 4.4). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg DawkowanieSzczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 60-90 ml/min/1,73 m 2 ). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m 2 ) należy rozważyć podanie połowy dawki początkowej. Ponieważ doświadczenie kliniczne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) jest ograniczone (patrz punkt 5.1), produkt leczniczy Neparvis należy stosować z zachowaniem ostrożności i zaleca się stosowanie połowy dawki początkowej. U dzieci i młodzieży o masie ciała od 40 kg do mniej niż 50 kg zaleca się stosowanie dawki początkowej 0,8 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Po rozpoczęciu leczenia dawkę należy zwiększać zgodnie z zalecanym schematem zwiększania dawki co 2-4 tygodnie. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg DawkowanieBrak jest doświadczenia ze stosowaniem produktu leczniczego Neparvis u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, dlatego stosowanie produktu leczniczego Neparvis w tej grupie pacjentów nie jest zalecane. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki, gdy produkt leczniczy Neparvis jest podawany pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A w skali Child-Pugh). Doświadczenie kliniczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B w skali Child-Pugh) lub z wartościami aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)/ aminotransferazy alaninowej (AlAT) powyżej dwukrotności górnej granicy normy jest ograniczone. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Neparvis u tych pacjentów i zaleca się stosowanie połowy dawki początkowej (patrz punkty 4.4 i 5.2). U dzieci i młodzieży o masie ciała od 40 kg do mniej niż 50 kg zaleca się stosowanie dawki początkowej 0,8 mg/kg mc. dwa razy na dobę. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg DawkowaniePo rozpoczęciu leczenia dawkę należy zwiększać zgodnie z zalecanym schematem zwiększania dawki co 2- 4 tygodnie. Produkt leczniczy Neparvis jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, marskością żółciową lub cholestazą (stopnia C w skali Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Neparvis u dzieci w wieku poniżej 1. roku życia . Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Neparvis w postaci granulatu podaje się przez otwarcie kapsułki i rozsypanie jej zawartości na niewielkiej ilości miękkiego pokarmu (o objętości 1 do 2 łyżeczek). Pokarm z granulkami należy natychmiast spożyć. Aby przyjąć wymaganą dawkę pacjenci mogą otrzymać zawartość kapsułki 6 mg/6 mg (z białym wieczkiem) lub 15 mg/16 mg (z żółtym wieczkiem) lub obu kapsułek (patrz punkt 6.6). Kapsułki nie wolno połykać. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg DawkowaniePo przyjęciu granulatu pustą kapsułkę należy wyrzucić i nie należy jej połykać. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE (patrz punkty 4.4 i 4.5). Produktu leczniczego Neparvis nie wolno stosować do 36 godzin od zakończenia terapii inhibitorem ACE. Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorem ACE lub ARB (patrz punkt 4.4). Dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zawierających aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.4 i 4.5). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, marskość żółciowa i cholestaza (patrz punkt 4.2). Drugi lub trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.6). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) Leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem z inhibitorem ACE jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.3). Nie wolno rozpoczynać leczenia sakubitrylem/walsartanem do 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki inhibitora ACE. Po przerwaniu stosowania sakubitrylu/walsartanu nie wolno rozpoczynać leczenia inhibitorem ACE do 36 godzin od zażycia ostatniej dawki sakubitrylu+walsartanu (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Nie zaleca się leczenia skojarzonego sakubitrylem/walsartanem z bezpośrednimi inhibitorami reniny, takimi jak aliskiren (patrz punkt 4.5). Leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem z produktami leczniczymi zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkty 4.3 i 4.5). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Specjalne środki ostrozności Produkt leczniczy Neparvis zawiera walsartan i dlatego nie należy go stosować jednocześnie z innym produktem leczniczym zawierającym ARB (patrz punkty 4.2 i 4.5). Niedociśnienie Nie należy rozpoczynać leczenia do chwili, gdy SBP wyniesie 100 mmHg u dorosłych pacjentów lub ≥5-tego percentyla SBP dla wieku u dzieci i młodzieży. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z SBP poniżej tych wartości (patrz punkt 5.1). U dorosłych pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem podczas badań klinicznych zgłaszano przypadki objawowego niedociśnienia (patrz punkt 4.8), zwłaszcza u pacjentów w wieku 65 lat, pacjentów z chorobami nerek i pacjentów z małym SBP (<112 mmHg). Rozpoczynając leczenie lub podczas zwiększania dawki sakubitrylu/walsartanu należy rutynowo monitorować ciśnienie krwi. Jeśli wystąpi niedociśnienie, zaleca się tymczasowe stopniowe zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania sakubitrylu/walsartanu (patrz punkt 4.2). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Specjalne środki ostroznościNależy rozważyć dostosowanie dawki leków moczopędnych, jednocześnie podawanych leków przeciwnadciśnieniowych oraz leczenie innych przyczyn niedociśnienia (np. hipowolemii). Wystąpienie objawowego niedociśnienia jest bardziej prawdopodobne u pacjentów odwodnionych, np. w wyniku leczenia moczopędnego, diety z ograniczoną podażą soli, biegunki lub wymiotów. Przed rozpoczęciem leczenia sakubitrylem/walsartanem należy skorygować niedobór sodu i (lub) płynów, jednak podejmując działania korygujące należy wziąć pod uwagę ryzyko przewodnienia. Zaburzenia czynności nerek Ocena stanu pacjentów z niewydolnością serca powinna zawsze obejmować ocenę czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ryzyko wystąpienia niedociśnienia jest większe (patrz punkt 4.2). Doświadczenie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (wyliczony GFR <30 ml/min/1,73m 2 ) jest bardzo ograniczone i ci pacjenci mogą podlegać największemu ryzyku niedociśnienia (patrz punkt 4.2). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Specjalne środki ostroznościBrak jest doświadczenia u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i stosowanie sakubitrylu/walsartanu w tej grupie pacjentów nie jest zalecane. Pogorszenie czynności nerek Stosowanie sakubitrylu/walsartanu może być związane z pogorszeniem czynności nerek. Ryzyko to może być dodatkowo zwiększone w przypadku odwodnienia lub jednoczesnego stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć stopniowe zmniejszenie dawki u pacjentów, u których wystąpi klinicznie istotne pogorszenie czynności nerek. Hiperkaliemia Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli stężenie potasu w surowicy jest >5,4 mmol/l u dorosłych pacjentów i >5,3 mmol/l u dzieci i młodzieży. Stosowanie sakubitrylu/walsartanu może być związane ze zwiększonym ryzykiem hiperkaliemii, chociaż może również wystąpić hipokaliemia (patrz punkt 4.8). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Specjalne środki ostroznościZaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy, szczególnie u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak zaburzenia czynności nerek, cukrzyca lub hipoaldosteronizm, oraz u pacjentów stosujących dietę bogatą w potas lub u pacjentów przyjmujących antagonistów receptora mineralokortykoidowego (patrz punkt 4.2). Jeśli u pacjentów wystąpi klinicznie istotna hiperkaliemia, zaleca się dostosowanie jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych lub tymczasowe stopniowe zmniejszenie dawek bądź przerwanie podawania. Jeśli stężenie potasu w surowicy wyniesie >5,4 mmol/l, należy rozważyć przerwanie leczenia. Obrzęk naczynioruchowy U pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego. Jeśli wystąpi obrzęk naczynioruchowy, należy natychmiast przerwać stosowanie sakubitrylu/walsartanu i rozpocząć odpowiednie leczenie oraz monitorowanie pacjenta aż do całkowitego i trwałego ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Specjalne środki ostroznościNie wolno wznawiać leczenia. W przypadkach potwierdzonego obrzęku naczynioruchowego z obrzmieniem ograniczonym do twarzy i warg, stan ten na ogół ustępował bez leczenia, chociaż podanie leków antyhistaminowych łagodziło objawy. Obrzęk naczynioruchowy przebiegający z obrzękiem krtani może zagrażać życiu. Gdy obrzęk dotyczy języka, głośni lub krtani, które mogą spowodować niedrożność dróg oddechowych, należy szybko zastosować odpowiednie leczenie, np. podanie roztworu adrenaliny w stężeniu 1 mg/1 ml (0,3-0,5 ml) i (lub) odpowiednie postępowanie udrażniające drogi oddechowe. Pacjenci z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie nie uczestniczyli w badaniach. Z uwagi na możliwość zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania sakubitrylu/walsartanu u tych pacjentów. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Specjalne środki ostroznościSakubitryl/walsartan jest przeciwwskazany u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym w wywiadzie związanym z wcześniejszym stosowaniem inhibitora ACE lub ARB bądź u pacjentów z dziedzicznym lub idiopatycznym obrzękiem naczynioworuchowym (patrz punkt 4.3). Pacjenci rasy czarnej są bardziej podatni na wystąpienie obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.8). Pacjenci ze zwężeniem tętnicy nerkowej Sakubitryl/walsartan mogą zwiększać stężenie mocznika we krwi i stężenie kreatyniny w surowicy u pacjentów z obustronnym lub jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej. Należy zachować ostrożność u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej i zaleca się monitorowanie czynności nerek. Pacjenci w IV klasie czynnościowej wg New York Heart Association (NYHA) Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie sakubitrylem/walsartanem u pacjentów w IV klasie czynnościowej wg NYHA ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne w tej populacji. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Specjalne środki ostroznościPeptyd natriuretyczny typu B (BNP) BNP nie jest właściwym biomarkerem niewydolności serca u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem, ponieważ jest on substratem neprylizyny (patrz punkt 5.1). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Doświadczenie kliniczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B w skali Child-Pugh) lub z wartościami AST/ALT powyżej dwukrotności górnej granicy normy jest ograniczone. U tych pacjentów ekspozycja na lek może być zwiększona, a bezpieczeństwo stosowania nie zostało ustalone. Dlatego zaleca się ostrożność podając lek tym pacjentom (patrz punkt 4.2 i 5.2). Sakubitryl/walsartan są przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, marskością żółciową lub cholestazą (stopnia C w skali Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Specjalne środki ostroznościZaburzenia psychiczne Ze stosowaniem sakubitrylu/walsartanu wiązało się występowanie zdarzeń niepożądanych ze strony OUN takich jak omamy, paranoja i zaburzenia snu, które występowały w kontekście zaburzeń psychotycznych. Jeśli u pacjenta wystąpią takie zdarzenia, należy rozważyć zakończenie leczenia sakubitrylem/walsartanem. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę 97 mg/103 mg, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje skutkujące przeciwwskazaniem do stosowania Inhibitory ACE Jednoczesne stosowanie sakubitrylu/walsartanu i inhibitorów ACE jest przeciwwskazane, ponieważ jednoczesne zahamowanie neprylizyny (NEP) i ACE może zwiększać ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Nie wolno rozpoczynać leczenia sakubitrylem/walsartanem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki inhibitora ACE. Nie wolno rozpoczynać leczenia inhibitorem ACE wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu (patrz punkty 4.2 i 4.3). Aliskiren Jednoczesne stosowanie sakubitrylu/walsartanu i produktów leczniczych zawierających aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR<60 ml/min/1,73 m 2 ) (patrz punkt 4.3). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg InterakcjeLeczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem z bezpośrednimi inhibitorami reniny, takimi jak aliskiren nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Skojarzenie sakubitrylu/walsartanu z aliskirenem może być związane z większą częstością występowania takich działań niepożądanych jak niedociśnienie, hiperkaliemia i pogorszenie czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) (patrz punkty 4.3 i 4.4). Interakcje powodujące, że leczenie skojarzone jest niezalecane Sakubitryl/walsartan zawiera walsartan i dlatego nie należy go stosować jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi ARB (patrz punkt 4.4). Interakcje wymagające środków ostrożności Substraty OATP1B1 i OATP1B3, np. statyny Dane in vitro wskazują, że sakubitryl hamuje transportery OATP1B1 i OATP1B3. Produkt leczniczy Neparvis może zatem zwiększać AUC substratów OATP1B1 i OATP1B3, takich jak statyny. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg InterakcjeJednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu zwiększało C max atorwastatyny i jej metabolitów nawet 2-krotnie, a w przypadku AUC wzrost ten był nawet 1,3-krotny. Należy zachować ostrożność podając sakubitryl/walsartan jednocześnie ze statynami. Podczas stosowania symwastatyny jednocześnie z produktem Neparvis nie zaobserwowano istotnej klinicznie interakcji. Inhibitory PDE5, w tym syldenafil Przyjęcie pojedynczej dawki syldenafilu w stanie stabilnego wysycenia sakubitrylu/walsartanu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym było związane z istotnie większym obniżeniem ciśnienia krwi w porównaniu z monoterapią sakubitrylem/walsartanem. Dlatego należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie syldenafilem lub innym inhibitorem PDE5 u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem. Potas Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (triamterenu, amylorydu), antagonistów receptora mineralokortykoidowego (np. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Interakcjespironolaktonu, eplerenonu), suplementów potasu, substytutów soli zawierających potas lub innych środków (takich jak heparyna) może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy oraz do zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy. W przypadku jednoczesnego stosowania sakubitrylu/walsartanu z tymi środkami zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.4). Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy -2 (COX-2) U pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów odwodnionych (w tym osób przyjmujących leki moczopędne) lub pacjentów z obniżoną czynnością nerek jednoczesne stosowanie sakubitrylu/walsartanu i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek. Dlatego zaleca się monitorowanie czynności nerek podczas rozpoczynania lub modyfikacji leczenia u pacjentów stosujących sakubitryl/walsartan jednocześnie z NLPZ (patrz punkt 4.4). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg InterakcjeLit Odnotowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i jego toksyczności podczas jednoczesnego stosowania litu z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II, w tym sakubitrylem/walsartanem. Dlatego nie zaleca się takiego leczenia skojarzonego. Jeśli takie leczenie skojarzone okaże się konieczne, zaleca się staranne monitorowanie stężenia litu w surowicy. W przypadku jednoczesnego stosowania leku moczopędnego, ryzyko toksyczności litu może się zwiększyć. Furosemid Jednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu i furosemidu nie miało wpływu na farmakokinetykę sakubitrylu/walsartanu, ale zmniejszało wartości C max i AUC furosemidu odpowiednio o 50% i 28%. O ile nie obserwowano istotnych zmian w objętości moczu, wydalanie sodu z moczem było zmniejszone po 4 godzinach i 24 godzinach od jednoczesnego podania. Przeciętna dawka dobowa furosemidu nie była zmieniana od dawki wyjściowej do końca badania PARADIGM-HF u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg InterakcjeAzotany, np. nitrogliceryna Nie obserwowano interakcji pomiędzy sakubitrylem/walsartanem a dożylnie podawaną nitrogliceryną w odniesieniu do redukcji ciśnienia krwi. Jednoczesne podawanie nitrogliceryny i sakubitrylu/walsartanu było związane z różnicą w częstości akcji serca pomiędzy grupami leczenia wynoszącą 5 uderzeń na minutę w porównaniu z monoterapią nitrogliceryną. Podobny wpływ na częstość akcji serca może wystąpić, gdy sakubitryl/walsartan jest podawany jednocześnie z azotanami w postaci podjęzykowej, doustnej lub przezskórnej. Na ogół nie ma konieczności dostosowania dawki. Transportery OATP i MRP2 Aktywne metabolity sakubitrylu (LBQ657) i walsartanu są substratami OATP1B1, OATP1B3, OAT1 i OAT3; walsartan jest także substratem MRP2. Dlatego jednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu i inhibitorów OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (np. ryfampicyny, cyklosporyny), OAT1 (np. tenofowiru, cydofowiru) lub MRP2 (np. rytonawiru) może zwiększać AUC LBQ657 lub walsartanu. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg InterakcjeNależy zachować należytą ostrożność podczas rozpoczynania lub kończenia jednoczesnego leczenia takimi produktami leczniczymi. Metformina Jednoczesne podawanie sakubitrylu/walsartanu z metforminą powodowało zmniejszenie zarówno C max , jak i AUC metforminy o 23%. Znaczenie kliniczne tych danych jest nieznane. Dlatego rozpoczynając leczenie sakubitrylem/walsartanem u pacjentów otrzymujących metforminę należy ocenić stan kliniczny pacjentów. Brak istotnych interakcji Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji, gdy sakubitryl/walsartan były podawane jednocześnie z digoksyną, warfaryną, hydrochlorotiazydem, amlodypiną, omeprazolem, karwedilolem lub skojarzeniem lewonorgestrelu/etynyloestradiolu. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Stosowanie sakubitrylu/walsartanu nie jest zalecane w pierwszym trymestrze ciąży i jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3). Walsartan Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działań teratogennych po narażeniu na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są jednoznaczne; nie można jednak wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Mimo braku danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka związanego z podaniem ARB, podobne ryzyko może występować w tej grupie produktów leczniczych. Jeśli ciągłe leczenie ARB nie jest niezbędne, pacjentki planujące ciążę powinny przejść na leczenie innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie ARB należy natychmiast przerwać i w razie konieczności rozpocząć alternatywną terapię. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęWiadomo, że narażenie na ARB w drugim i trzecim trymestrze ciąży wywołuje toksyczne działanie na płód (osłabienie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i toksyczne działania u noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemię). W przypadku narażenia na ARB od drugiego trymestru ciąży, zaleca się ultrasonograficzną kontrolę czynności nerek i czaszki. Niemowlęta, których matki przyjmowały ARB należy uważnie obserwować w celu wykrycia niedociśnienia (patrz punkt 4.3). Sakubitryl Brak jest danych dotyczących stosowania sakubitrylu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Sakubitryl/walsartan Brak jest danych dotyczących stosowania sakubitrylu/walsartanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, którym podawano sakubitryl/walsartan wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sakubitryl/walsartan przenika do mleka ludzkiego. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęSkładniki produktu leczniczego Neparvis, sakubitryl i walsartan, przenikały do mleka karmiących szczurów (patrz punkt 5.3). Ze względu na ryzyko działań niepożądanych u noworodków/dzieci karmionych piersią, nie zaleca się stosowania leku podczas karmienia piersią. Należy podjąć decyzję, czy zaprzestać karmienia piersią, czy przerwać stosowanie produktu leczniczego Neparvis podczas karmienia piersią, biorąc pod uwagę znaczenie stosowania sakubitrylu/walsartanu dla matki. Płodność Brak jest dostępnych danych dotyczących wpływu sakubitrylu/walsartanu na płodność człowieka. Nie wykazano zaburzeń płodności w badaniach z tym lekiem na samcach i samicach szczura (patrz punkt 5.3). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Skojarzenie sakubitrylu z walsartanem wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy pamiętać, że sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub uczucie zmęczenia. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u dorosłych podczas leczenia sakubitrylem/walsartanem była niedociśnienie (17,6%), hiperkaliemia (11,6%) i zaburzenia czynności nerek (10,1%) (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego (0,5%) (patrz opis wybranych działań niepożądanych). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały przedstawione według klasyfikacji układów i narządów oraz według częstości występowania, poczynając od najczęstszych zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane uszeregowano według zmniejszającego się nasilenia. Tabela 2 Wykaz działań niepożądanych CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Działania niepożądane| Klasyfikacja układów i narządów | Terminologia zalecana | Kategoria częstości | | Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Niedokrwistość | Często | | Zaburzenia układuimmunologicznego | Nadwrażliwość | Niezbyt często | | Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | Hiperkaliemia* | Bardzo często | | Hipokaliemia | Często | | Hipoglikemia | Często | | Hiponatremia | Niezbyt często | | Zaburzenia psychiczne | Omamy** | Rzadko | | Zaburzenia snu | Rzadko | | Paranoja | Bardzo rzadko | | Zaburzenia układu nerwowego | Zawroty głowy | Często | | Ból głowy | Często | | Omdlenia | Często | | Ortostatyczne zawroty głowy | Niezbyt często | | Zaburzenia ucha i błędnika | Zawroty głowy | Często | | Zaburzenia naczyniowe | Niedociśnienie* | Bardzo często | | Hipotonia ortostatyczna | Często | | Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | Kaszel | Często | | Zaburzenia żołądka i jelit | Biegunka | Często | | Nudności | Często | | Zapalenie żołądka | Często | | Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Świąd | Niezbyt często | | Wysypka | Niezbyt często | | Obrzęk naczynioruchowy* | Niezbyt często | | Zaburzenia nerek i dróg moczowych | Zaburzenia czynności nerek* | Bardzo często | | Niewydolność nerek (niewydolność nerek, ostraniewydolność nerek) | Często | | Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Uczucie zmęczenia | Często | | Osłabienie | Często |
CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Działania niepożądane*Patrz opis wybranych działań niepożądanych. **W tym omamy słuchowe i wzrokowe Opis wybranych działań niepożądanych Obrzęk naczynioruchowy U pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego. W badaniu PARADIGM-HF obrzęk naczynioruchowy zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem w porównaniu z 0,2% pacjentów leczonych enalaprylem. Większą częstość występowania obrzęku naczynioruchowego zgłaszano u pacjentów rasy czarnej leczonych sakubitrylem/walsartanem (2,4%) i enalaprylem (0,5%) (patrz punkt 4.4). Hiperkaliemia i stężenie potasu w surowicy W badaniu PARADIGM-HF hiperkaliemię i stężenia potasu w surowicy >5,4 mmol/l zgłaszano odpowiednio u 11,6% i 19,7% pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem oraz u 14,0% i 21,1% pacjentów leczonych enalaprylem. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Działania niepożądaneCiśnienie krwi W badaniu PARADIGM-HF niedociśnienie i klinicznie istotne niskie skurczowe ciśnienie krwi (<90 mmHg oraz spadek o >20 mmHg względem wartości wyjściowych) zgłaszano odpowiednio u 17,6% i 4,76% pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem w porównaniu z 11,9% i 2,67% pacjentów leczonych enalaprylem. Zaburzenia czynności nerek W badaniu PARADIGM-HF zaburzenia czynności nerek były zgłaszane u 10,1% pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem i 11,5% pacjentów leczonych enalaprylem. Dzieci i młodzież W badaniu PANORAMA-HF bezpieczeństwo stosowania sakubitrylu/walsartanu w porównaniu z enalaprylem oceniano w randomizowanym, 52-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną stosującą aktywne leczenie, w którym uczestniczyło 375 dzieci i młodzieży z niewydolnością serca w wieku od 1. miesiąca życia do <18 lat. Profil bezpieczeństwa obserwowany u dzieci i młodzieży w wieku od 1. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Działania niepożądanemiesiąca życia <18 lat, otrzymujących leczenie sakubitrylem/walsartanem był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u dorosłych pacjentów. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia były ograniczone. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby lub zaburzeniami czynności nerek w stopniu umiarkowanym do ciężkiego są ograniczone. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Dane dotyczące przedawkowania u ludzi są ograniczone. U zdrowych dorosłych ochotników badano podanie pojedynczej dawki 583 mg sakubitrylu/617 mg walsartanu oraz dawek wielokrotnych wynoszących 437 mg sakubitrylu/463 mg walsartanu (14 dni) i były one dobrze tolerowane. Najbardziej prawdopodobnym objawem przedawkowania jest niedociśnienie, z uwagi na obniżenie ciśnienia krwi wywołane działaniem sakubitrylu/walsartanu. Należy zastosować leczenie objawowe. Ten produkt leczniczy prawdopodobnie nie jest usuwany z ustroju podczas hemodializy z uwagi na wysoki stopień wiązania z białkami (patrz punkt 5.2). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki działające na układ renina-angiotensyna; antagoniści receptora angiotensyny II, inne mieszaniny, kod ATC: C09DX04 Mechanizm działania Skojarzenie sakubitrylu/walsartanu charakteryzuje się mechanizmem działania właściwym dla blokera receptora angiotensyny i inhibitora neprylizyny poprzez jednoczesne hamowanie neprylizyny (obojętnej endopeptydazy; NEP) za pośrednictwem LBQ657, aktywnego metabolitu proleku sakubitrylu oraz poprzez blokowanie receptora angiotensyny II typu 1 (AT1) przez walsartan. Komplementarne korzyści dla układu sercowo-naczyniowego związane ze stosowaniem sakubitrylu/walsartanu u pacjentów z niewydolnością serca przypisuje się zwiększeniu stężenia peptydów rozkładanych przez neprylizynę, takich jak peptydy natriuretyczne (NP), przez LBQ657 i jednoczesnemu zahamowaniu działania angiotensyny II przez walsartan. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Właściwości farmakodynamiczneDziałanie NP polega na aktywacji związanych z błoną receptorów sprzężonych z cyklazą guanylową, co skutkuje zwiększeniem stężenia przekaźnika II rzędu, cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP), co może prowadzić do rozszerzenia naczyń, wydalania sodu z moczem i diurezy, zwiększenia wskaźnika przesączania kłębuszkowego i przepływu krwi przez nerki, zahamowania uwalniania reniny i aldosteronu, zmniejszenia aktywności układu współczulnego oraz działań zapobiegających przerostowi i włóknieniu. Walsartan hamuje niekorzystne działanie angiotensyny II na układ sercowo-naczyniowy i nerki poprzez selektywną blokadę receptora AT1, a także hamuje uwalnianie aldosteronu zależne od angiotensyny II. Zapobiega to długotrwałej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron, która mogłaby spowodować zwężenie naczyń, zatrzymanie sodu i płynów przez nerki, aktywację wzrostu i proliferacji komórek, a w konsekwencji nieprawidłową przebudowę układu sercowo-naczyniowego. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Właściwości farmakodynamiczneDziałanie farmakodynamiczne Działanie farmakodynamiczne sakubitrylu/walsartanu było oceniane po podaniu pojedynczej dawki leku i dawek wielokrotnych osobom zdrowym i pacjentom z niewydolnością serca, i odpowiada ono jednoczesnemu zahamowaniu neprylizyny i blokadzie układu RAA. W 7-dniowym badaniu kontrolowanym walsartanem u pacjentów ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (HFrEF) podanie sakubitrylu/walsartanu spowodowało początkowe nasilenie natriurezy, zwiększenie stężenia cGMP w moczu oraz zmniejszenie osoczowego stężenia środkowego fragmentu propeptydu natriuretycznego typu A(MR-proANP) i N-końcowego propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) w porównaniu z walsartanem. W 21-dniowym badaniu z udziałem pacjentów z HFrEF skojarzenie sakubitrylu z walsartanem znamiennie zwiększało stężenie ANP i cGMP w moczu oraz stężenie cGMP w osoczu, a także zmniejszało osoczowe stężenia NT-proBNP, aldosteronu i endoteliny-1 w porównaniu z wartościami wyjściowymi. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Właściwości farmakodynamiczneRównież receptor AT1 był blokowany, o czym świadczyło zwiększenie aktywności reniny w osoczu i zwiększenie stężenia reniny w osoczu. W badaniu PARADIGM-HF skojarzenie sakubitrylu z walsartanem w porównaniu z enalaprylem, zmniejszało stężenie NT-proBNP w osoczu, natomiast zwiększało stężenie BNP w osoczu i stężenie cGMP w moczu. W badaniu PANORAMA-HF obserwowano zmniejszenie stężenia NT-proBNP w 4 i 12 tygodniu w grupie leczonej sakubitrylem/walsartanem (40,2% i 49,8%) i w grupie leczonej enalaprylem (18,0% i 44,9%) w porównaniu ze stanem początkowym. Stężenie NT-proBNP dalej zmniejszało się w trakcie badania osiągając po 52 tygodniach redukcję o 65,1% w grupie leczonej sakubitrylem/walsartanem i o 61,6% w grupie leczonej enalaprylem w porównaniu z wartościami wyjściowymi. BNP nie jest właściwym biomarkerem niewydolności serca u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem, ponieważ BNP jest substratem neprylizyny (patrz punkt 4.4). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Właściwości farmakodynamiczneNT-proBNP nie jest substratem neprylizyny i dlatego jest bardziej odpowiednim biomarkerem. W szczegółowym badaniu klinicznym poświęconym QTc, przeprowadzonym z udziałem zdrowych mężczyzn, pojedyncze dawki sakubitrylu/walsartanu w wysokości 194 mg sakubitrylu/206 mg walsartanu i 583 mg sakubitrylu/617 mg walsartanu nie mały wpływu na repolaryzację serca. Neprylizyna jest jednym z licznych enzymów uczestniczących w klirensie amyloidu-β (Aβ) w mózgu i płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF). Podawanie zdrowym ochotnikom sakubitrylu/walsartanu w dawce 194 mg sakubitrylu/206 mg walsartanu raz na dobę przez dwa tygodnie wiązało się ze zwiększeniem stężenia Aβ1-38 w CSF w porównaniu z placebo; nie odnotowano zmian w stężeniach Aβ1-40 i 1-42 w CSF. Znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane (patrz punkt 5.3). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W niektórych publikacjach dawki 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg i 97 mg/103 mg określano odpowiednio jako dawki 50, 100 i 200 mg. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Właściwości farmakodynamiczneBadanie PARADIGM-HF Badanie PARADIGM-HF, podstawowe badanie rejestracyjne, było międzynarodowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem z udziałem 8 442 pacjentów, porównującym sakubitryl/walsartan z enalaprylem. Leki te podawano dorosłym pacjentom z przewlekłą niewydolnością serca stopnia II-IV wg klasyfikacji NYHA i zmniejszoną frakcją wyrzutową (frakcja wyrzutowa lewej komory [LVEF] ≤40%, później zmieniona na 35%), oprócz innych leków stosowanych w niewydolności serca. Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy stanowił zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych (CV) lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca (HF). Pacjenci z SBP <100 mmHg, ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zostali wykluczeni podczas kwalifikacji i dlatego ich dane nie były badane prospektywnie. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Właściwości farmakodynamiczneW okresie przed badaniem, pacjenci otrzymywali właściwe leczenie standardowymi lekami, do których należały inhibitory ACE /ARB (>99%), leki beta-adrenolityczne (94%), antagoniści receptora mineralokortykoidowego (58%) i diuretyki (82%). Mediana czasu obserwacji wyniosła 27 miesięcy, a pacjenci byli leczeni przez okres do 4,3 roku. Przed rozpoczęciem sekwencyjnego, pojedynczo zaślepionego okresu wstępnego, pacjentom odstawiono inhibitor ACE lub ARB. W okresie wstępnym badania, pacjenci otrzymywali leczenie enalaprylem w dawce 10 mg dwa razy na dobę, a następnie rozpoczynali pojedynczo zaślepione leczenie sakubitrylem/walsartanem w dawce 100 mg dwa razy na dobę, którą zwiększano do 200 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.8, w którym podano informacje o przypadkach przerwania leczenia w tym okresie). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Właściwości farmakodynamiczneNastępnie pacjenci zostali zrandomizowani do podwójnie zaślepionego okresu badania, w którym otrzymywali sakubitryl/walsartan w dawce 200 mg lub enalapryl w dawce 10 mg dwa razy na dobę [sakubitryl/walsartan (n=4 209); enalapryl (n=4 233)]. Średni wiek badanej populacji wyniósł 64 lata, a 19% pacjentów było w wieku 75 lat lub starszych. W chwili randomizacji 70% pacjentów zakwalifikowano do stopnia II wg klasyfikacji NYHA, 24% do stopnia III, a 0,7% do stopnia IV. Średnia wartość LVEF wyniosła 29%, a u 963 pacjentów (11,4%) początkowa wartość LVEF wyniosła >35% i 40%. W grupie leczonej sakubitrylem/walsartanem 76% pacjentów pozostawało na docelowej dawce wynoszącej 200 mg dwa razy na dobę pod koniec badania (średnia dawka dobowa 375 mg). W grupie enalaprylu 75% pacjentów pozostawało na dawce docelowej 10 mg dwa razy na dobę pod koniec badania (średnia dawka dobowa 18,9 mg). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Właściwości farmakodynamiczneSkojarzenie sakubitrylu z walsartanem miało przewagę nad enalaprylem, zmniejszając ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca do 21,8%, w porównaniu z 26,5% pacjentami leczonymi enalaprylem. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 4,7% dla złożonego punktu końcowego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca, 3,1% dla samego zgonu z przyczyn sercowo- naczyniowych i 2,8% dla pierwszej hospitalizacji z powodu HF. Względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 20% w porównaniu z enalaprylem (patrz Tabela 3). Działanie to obserwowano na wczesnym etapie leczenia i utrzymywało się ono przez cały czas trwania badania (patrz Rycina 1). Oba elementy składowe przyczyniły się do zmniejszenia ryzyka. Nagła śmierć stanowiła 45% zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i jej ryzyko było zmniejszone o 20% u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem w porównaniu z pacjentami leczonymi enalaprylem (współczynnik ryzyka [HR] 0,80; p=0,0082). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Właściwości farmakodynamiczneZaburzenie czynności serca jako pompy stanowiło 26% zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i jego ryzyko było zmniejszone o 21% u pacjentów leczonych sakubitrylem/walsartanem w porównaniu z pacjentami leczonymi enalaprylem (HR 0,79; p=0,0338). Zmniejszenie ryzyka było konsekwentnie obserwowane we wszystkich podgrupach wyodrębnionych ze względu na: płeć, wiek, rasę, położenie geograficzne, stopień niewydolności serca w klasyfikacji NYHA (II/III), frakcję wyrzutową, czynność nerek, występowanie cukrzycy lub nadciśnienia, wcześniejsze leczenie niewydolności serca i migotanie przedsionków. Skojarzenie sakubitrylu z walsartanem poprawiało przeżycie przy znamiennym zmniejszeniu śmiertelności z dowolnej przyczyny o 2,8% (sakubitryl/walsartan, 17%, enalapryl, 19,8%). Względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 16% w porównaniu z enalaprylem (patrz Tabela 3). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Właściwości farmakodynamiczneTabela 3 Wpływ leczenia na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy, jego składowe i śmiertelność całkowitą podczas mediany obserwacji wynoszącej 27 miesięcy CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Właściwości farmakodynamiczne | Sakubitryl/w alsartann=4 187 CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Właściwości farmakodynamicznen (%) Enalapryl n=4 212 CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Właściwości farmakodynamicznen (%) Współczynnik ryzyka (95% CI) Względne zmniejsze nie ryzyka Wartość p *** Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmujący zgon CV i hospitalizacje z powodu niewydolności serca * 914 (21,83) 1 117 (26,52) 0,80 (0,73; 0,87) 20% 0,0000002 Poszczególne składowe pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego Zgon CV** 558 (13,33) 693 (16,45) 0,80 (0,71; 0,89) 20% 0,00004 Pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca 537 (12,83) 658 (15,62) 0,79 (0,71; 0,89) 21% 0,00004 Drugorzędowy punkt końcowy Śmiertelność całkowita 711 (16,98) 835 (19,82) 0,84 (0,76; 0,93) 16% 0,0005 *Pierwszorzędowy punkt końcowy definiowano jako czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia czyli zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca. **Zgon CV obejmuje wszystkich pacjentów, którzy zmarli do daty stanowiącej punkt odcięcia obserwacji, niezależnie od wcześniejszych hospitalizacji. ***Jednostronna wartość p CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Właściwości farmakodynamicznePełna analizowana grupa Estymator KM dla skumulowanej częstości niewydolności serca (%) Estymator KM dla skumulowanej częstości niewydolności serca (%) Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera przedstawiające pierwszorzędowy złożony punkt końcowy i jego składową, zgon CV CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Właściwości farmakodynamiczne| Entresto 4187 | 3922 | 3663 3018 | 2257 | 1544 | 896 | 249 | Entresto 4187 | 4056 | 3891 | 3282 | 2478 | 1716 | 1005 | 280 | | Enalapril 4212 | 3883 | 3579 2922 | 2123 | 1488 | 853 | 236 | Enalapril 4212 | 4051 | 3860 | 3231 | 2410 | 1726 | 994 | 279 |
CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Właściwości farmakodynamiczneCzas do wystąpienia zgonu CV lub pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca w badaniu PARADIGM-HF 40. Czas do wystąpienia zgonu CV w badaniu PARADIGM-HF 40 30. Enalapryl (n=4212) Entresto (n=4187) 30. Enalapryl (n=4212) Entresto (n=4187) p<0,0001 HR (95%CI): 0,799 (0,715; 0,893) 20 p<0,0001 10. HR (95%CI): 0,798 (0,731; 0,871) 20 10 0 0 180 360 540 720 900 1080 1260 0 0 180 360 540 720 900 1080 1260 Czas od randomizacji (dni) Liczba pacjentów podlegających ryz yku Czas od randomizacji (dni) Liczba pacjentów podlegających ryzyku CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Właściwości farmakodynamiczneBadanie TITRATION Badanie TITRATION było 12-tygodniowym badaniem bezpieczeństwa i tolerancji z udziałem 538 pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (stopnia II-IV wg klasyfikacji NYHA) i zaburzeniami funkcji skurczowej (frakcja wyrzutowa lewej komory ≤35%), którzy przed włączeniem do badania nie otrzymywali inhibitora ACE lub terapii ARB bądź przyjmowali różne dawki inhibitorów ACE lub ARB. Pacjenci otrzymywali dawkę początkową sakubitrylu/walsartanu w wysokości 50 mg dwa razy na dobę, po czym dawkę tę stopniowo zwiększano do 100 mg dwa razy na dobę, a następnie do dawki docelowej 200 mg dwa razy na dobę w ciągu 3 lub 6 tygodni. Więcej pacjentów nieotrzymujących wcześniej leczenia inhibitorem ACE lub ARB, bądź otrzymujących leczenie małymi dawkami (odpowiadającymi <10 mg enalaprylu/dobę) było w stanie osiągnąć i utrzymać leczenie dawką 200 mg sakubitrylu/walsartanu, gdy dawkę tę osiągano w ciągu 6 tygodni (84,8%) w porównaniu z pacjentami, u których dawkę stopniowo zwiększano w okresie 3 tygodni (73,6%). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Właściwości farmakodynamiczneOgółem 76% pacjentów osiągnęło i utrzymało leczenie dawką docelową sakubitrylu/walsartanu wynoszącą 200 mg dwa razy na dobę, bez przerywania leczenia ani zmniejszania dawki przez 12 tygodni. Dzieci i młodzież PANORAMA-HF Badanie III fazy PANORAMA-HF było międzynarodowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, porównującym leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem z enalaprylem u 375 dzieci i młodzieży w wieku od 1. miesiąca życia do <18 lat, z niewydolnością serca spowodowaną zaburzeniami czynności skurczowej lewej komory (LVEF ≤45% lub frakcją skracania ≤22,5%). Głównym celem badania było ustalenie, czy sakubitryl/walsartan miał przewagę nad enalaprylem u dzieci i młodzieży z HF w okresie leczenia trwającym 52 tygodnie, na podstawie punktu końcowego opartego na uszeregowanej ocenie globalnej. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Właściwości farmakodynamicznePierwszorzędowy punkt końcowy oparty na uszeregowanej ocenie globalnej uzyskiwano dokonując oceny pacjentów (od wyników najgorszych do najlepszych) uwzględniając takie zdarzenia kliniczne, jak zgon, rozpoczęcie mechanicznego podtrzymywania czynności życiowych, skierowanie na pilną transplantację serca, pogorszenie HF, miary wydolności czynnościowej (wyniki w klasyfikacji NYHA/ROSS) i objawy niewydolności serca zgłaszane przez pacjenta (skala ogólnego wrażenia w ocenie pacjenta [ang. Patient Global Impression Scale, PGIS]). Pacjenci z systemową prawą komorą lub pojedynczymi komorami oraz pacjenci z kardiomiopatią restrykcyjną lub przerostową byli wykluczeni z badania. Docelowa dawka podtrzymująca sakubitrylu/walsartanu wynosiła 2,3 mg/kg mc. dwa razy na dobę u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia oraz 3,1 mg/kg mc. dwa razy na dobę u pacjentów w wieku od 1. roku życia do <18 lat, przy czym dawka maksymalna wynosiła 200 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Właściwości farmakodynamiczneDocelowa dawka podtrzymująca enalaprylu wynosiła 0,15 mg/kg mc. dwa razy na dobę u dzieci w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia i 0,2 mg/kg mc. dwa razy na dobę u pacjentów w wieku od 1. roku życia do <18 lat, przy czym maksymalna dawka wynosiła 10 mg dwa razy na dobę. W badaniu 9 pacjentów było w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia, 61 pacjentów było w wieku od 1. roku życia do <2 lat, 85 pacjentów było w wieku od 2 lat do <6 lat, a 220 pacjentów było w wieku od 6 do <18 lat. W punkcie początkowym 15,7% pacjentów było w I klasie czynnościowej według NYHA/ROSS, 69,3% pacjentów było w II klasie czynnościowej, 14,4% pacjentów było w III klasie czynnościowej, a 0,5% było w klasie IV. Średnia wartość LVEF wyniosła 32%. Najczęstsze przyczyny niewydolności serca miały związek z występowaniem kardiomiopatii (63,5%). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Właściwości farmakodynamicznePrzed udziałem w badaniu pacjenci byli najczęściej leczeni inhibitorami ACE/ARB (93%), lekami beta- adrenolitycznymi (70%), antagonistami aldosteronu (70%) i lekami moczopędnymi (84%). Iloraz szans Manna-Whitneya dla pierwszorzędowego punktu końcowego opartego na uszeregowanej ocenie globalnej wyniósł 0,907 (95% CI 0,72, 1,14), liczbowo przemawiając na korzyść leczenia skojarzonego sakubitrylem/walsartanem (patrz Tabela 4). Sakubitryl/walsartan i enalapryl wykazywały porównywalną klinicznie znaczącą poprawę w odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych, czyli zmiany klasy czynnościowej według NYHA/ROSS i wyniku w skali PGIS w porównaniu ze stanem wyjściowym. Po 52 tygodniach zmiany dotyczące klas czynnościowych według NYHA/ROSS względem stanu początkowego przedstawiały się następująco: poprawa u 37,7% i 34,0%; bez zmian u 50,6% i 56,6%; pogorszenie u 11,7% i 9,4% pacjentów leczonych odpowiednio sakubitrylem/walsartanem i enalaprylem. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Właściwości farmakodynamicznePodobnie, zmiany wyniku w skali PGIS względem wartości początkowych przedstawiały się następująco: poprawa u 35,5% i 34,8%; bez zmian u 48,0% i 47,5%; pogorszenie u 16,5% i 17,7% pacjentów leczonych odpowiednio sakubitrylem/walsartanem i enalaprylem. Stężenie NT-proBNP znacznie zmniejszyło się w obu grupach terapeutycznych względem wartości początkowych. Wielkość redukcji stężenia NT-proBNP po zastosowaniu produktu leczniczego Neparvis była podobna do analogicznych wartości obserwowanych u dorosłych pacjentów z niewydolnością serca w badaniu PARADIGM HF. Ponieważ leczenie skojarzone sakubitrylem/walsartanem spowodowało poprawę wyników terapii i zmniejszenie stężenia NT-proBNP w badaniu PARADIGM-HF, zmniejszenie stężenia NT-proBNP w połączeniu z poprawą w zakresie objawów i parametrów czynnościowych obserwowane w badaniu PANORAMA- HF względem stanu wyjściowego uznano za słuszną podstawę pozwalającą wnioskować o wystąpieniu korzyści klinicznych u dzieci i młodzieży z niewydolnością serca. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Właściwości farmakodynamiczneOcena skuteczności sakubitrylu/walsartanu u pacjentów w wieku poniżej 1. roku życia nie była możliwa ze względu na za małą liczbę pacjentów w tej grupie wiekowej. Tabela 4 Wpływ leczenia na pierwszorzędowy punkt końcowy oparty na uszeregowanej ocenie globalnej w badaniu PANORAMA-HF CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Właściwości farmakodynamiczne | Sakubitryl/walsartan N=187 | Enalapryl N=188 | Wpływ leczenia | | Pierwszorzędowy | Prawdopodobieństwo | Prawdopodobieństwo | Iloraz szans** | | punkt końcowy | korzystnego wyniku | korzystnego wyniku | (95% CI) | | oparty na | leczenia (%)* | leczenia (%)* | | | uszeregowanej | | | | | ocenie globalnej | 52,4 | 47,6 | 0,907 (0,72; 1,14) |
CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Właściwości farmakodynamiczne*Prawdopodobieństwo korzystnego wyniku leczenia lub prawdopodobieństwo z rozkładu Manna- Whitneya (ang. Mann-Whitney probability, MWP) w odniesieniu do danej terapii obliczano na podstawie odsetka wygranych w porównaniach parami wyniku uszeregowanej oceny globalnej pomiędzy pacjentami leczonymi sakubitrylem/walsartanem a pacjentami leczonymi enalaprylem (każdy wyższy wynik liczy się jako jedna wygrana, a każdy równy wynik liczy się jako pół wygranej). **Iloraz szans Manna-Whitneya obliczono dzieląc szacunkową wartość MWP dla enalaprylu przez szacunkową wartość MWP dla sakubitrylu/walsartanu, przy czym iloraz szans <1 przemawia na korzyść sakubitrylu/walsartanu, a >1 – na korzyść enalaprylu. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Walsartan wchodzący w skład sakubitrylu/walsartanu ma większą biodostępność niż walsartan zawarty w innych lekach w postaci tabletek dostępnych na rynku; 26 mg, 51 mg i 103 mg walsartanu zawartego w sakubitrylu/walsartanie jest równoważne odpowiednio 40 mg, 80 mg i 160 mg walsartanu zawartego w innych produktach w postaci tabletek dostępnych na rynku. Populacja dzieci i młodzieży Farmakokinetykę sakubitrylu/walsartanu oceniano u dzieci i młodzieży z niewydolnością serca w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia oraz od 1. roku życia do <18 lat i ocena ta wskazywała, że profil farmakokinetyki sakubitrylu/walsartanu u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych jest podobny. Populacja osób dorosłych Wchłanianie Po podaniu doustnym sakubitryl/walsartan dysocjuje na walsartan i prolek, sakubitryl. Sakubitryl jest dalej metabolizowany do aktywnego metabolitu, LBQ657. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Właściwości farmakokinetyczneZwiązki te osiągają maksymalne stężenia w osoczu odpowiednio po 2 godzinach, 1 godzinie i 2 godzinach. Szacuje się, że bezwzględna biodostępność sakubitrylu i walsartanu po podaniu doustnym wynosi odpowiednio ponad 60% i 23%. Po leczeniu sakubitrylem/walsartanem według schematu dawkowania dwa razy na dobę, stężenie stacjonarne sakubitrylu, LBQ657 i walsartanu osiągano w ciągu trzech dni. W stanie stacjonarnym nie dochodzi do istotnej kumulacji sakubitrylu i walsartanu, natomiast obserwuje się 1,6-krotną kumulację LBQ657. Podanie z posiłkiem nie ma klinicznie istotnego wpływu na AUC sakubitrylu, LBQ657 i walsartanu. Sakubitryl/walsartan może być podawany z pokarmem lub bez. Dystrybucja Sakubitryl, LBQ657 i walsartan w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza (94-97%). Porównanie ekspozycji osocza i CSF wykazało, że LBQ657 przenika przez barierę krew-mózg w ograniczonym stopniu (0,28%). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Właściwości farmakokinetyczneŚrednia pozorna objętość dystrybucji walsartanu i sakubitrylu wyniosła odpowiednio 75 litrów do 103 litrów. Metabolizm Sakubitryl jest łatwo przekształcany do LBQ657 przez karboksyloesterazy 1b i 1c; LBQ657 nie jest dalej metabolizowany w znaczącym stopniu. Walsartan podlega minimalnym przemianom metabolicznym, ponieważ zaledwie około 20% dawki jest odzyskiwane w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano metabolit hydroksylowy walsartanu w małych stężeniach (<10%). Z uwagi na minimalny metabolizm sakubitrylu i walsartanu za pośrednictwem enzymów CYP450, nie należy spodziewać się, by jednoczesne podawanie produktów leczniczych oddziałujących na enzymy CYP450 miało wpływ na farmakokinetykę. Badania metabolizmu w warunkach in vitro wskazują na niski potencjał do wystąpienia interakcji opartych na CYP450, ponieważ metabolizm sakubitrylu/walsartanu za pośrednictwem enzymów CYP450 jest ograniczony. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Właściwości farmakokinetyczneSkojarzenie sakubitrylu z walsartanem nie indukuje ani nie hamuje aktywności enzymów CYP450. Eliminacja Po podaniu doustnym 52-68% sakubitrylu (głównie w postaci LBQ657) oraz ~13% walsartanu i jego metabolitów jest wydalanych z moczem; 37-48% sakubitrylu (głównie w postaci LBQ657) oraz 86% walsartanu i jego metabolitów jest wydalane z kałem. Sakubitryl, LBQ657 i walsartan są eliminowane z osocza ze średnim okresem półtrwania (T ½ ) wynoszącym odpowiednio około 1,43 godzin, 11,48 godzin i 9,90 godzin. Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka sakubitrylu, LBQ657 i walsartanu była w przybliżeniu liniowa w zakresie badanych dawek sakubitrylu/walsartanu wynoszących od 24 mg sakubitrylu/26 mg walsartanu do 97 mg sakubitrylu/103 mg walsartanu. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Obserwowano korelację pomiędzy czynnością nerek a AUC LBQ657 u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu łagodnym do ciężkiego. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Właściwości farmakokinetyczneAUC LBQ657 u pacjentów z umiarkowanymi (30 ml/min/1,73 m 2 eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 ) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (15 ml/min/1,73 m 2 eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) było 1,4 razy i 2,2 razy większe w porównaniu z pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (60 ml/min/1,73 m 2 eGFR <90 ml/min/1,73 m 2 ), stanowiącymi największą grupę pacjentów włączonych do badania PARADIGM-HF. AUC walsartanu było podobne u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Nie przeprowadzono badań u pacjentów poddawanych dializie. Jednak LBQ657 i walsartan w dużym stopniu wiążą się z białkami osocza i dlatego jest mało prawdopodobne, aby mogły być one skutecznie usunięte z ustroju podczas dializy. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Właściwości farmakokinetyczneZaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego ekspozycja na sakubitryl zwiększyła się odpowiednio 1,5- i 3,4- krotnie, ekspozycja na LBQ657 zwiększyła się 1,5- i 1,9-krotnie, a ekspozycja na walsartan zwiększyła się 1,2-krotnie i 2,1-krotnie w porównaniu do podania leku odpowiadającym im zdrowym ochotnikom. Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego, ekspozycja na wolne stężenia LBQ657 zwiększyła się odpowiednio 1,47- i 3,08-krotnie, a ekspozycja na wolne stężenia walsartanu zwiększyła się odpowiednio 1,09- i 2,20-krotnie w porównaniu do podania leku odpowiadającym im zdrowym ochotnikom. Nie badano sakubitrylu/walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, żółciową marskością wątroby lub cholestazą (patrz punkty 4.3 i 4.4). Wpływ płci Farmakokinetyka sakubitrylu/walsartanu (sakubitryl, LBQ657 i walsartan) jest podobna u mężczyzn i kobiet. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne (w tym badania z poszczególnymi składnikami, sakubitrylem i walsartanem i (lub) skojarzeniem sakubitrylu z walsartanem), wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości i wpływu na płodność nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Płodność, reprodukcja i rozwój Leczenie sakubitrylem/walsartanem podczas organogenezy spowodowało zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu szczurów po podaniu dawek ≥49 mg sakubitrylu/51 mg walsartanu/kg mc./dobę (≤0,72-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi [MRHD] na podstawie AUC) i królików po podaniu dawek ≥4,9 mg sakubitrylu/5,1 mg walsartanu/kg mc./dobę (2-krotność i 0,03-krotność MRHD odpowiednio na podstawie AUC walsartanu i LBQ657). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieLek ma działanie teratogenne, co stwierdzono na podstawie niewielkiej częstości występowania wodogłowia u płodów związanego z podaniem dawek toksycznych dla matki, obserwowanego u królików po podaniu sakubitrylu/walsartanu w dawce ≥4,9 mg sakubitrylu/5,1 mg walsartanu/kg mc./dobę. U płodów królika po podaniu dawki bez działań toksycznych na matkę (1,46 mg sakubitrylu/1,54 mg walsartanu/kg mc./dobę) obserwowano zaburzenia w układzie sercowo-naczyniowym (głównie kardiomegalię). U królików po podaniu sakubitrylu/walsartanu w dawce 4,9 mg sakubitrylu/5,1 mg walsartanu/kg mc./dobę obserwowano niewielki wzrost występowania dwóch zmian w kośćcu płodu (zniekształcenie jednego z segmentów mostka płodowego, dwudzielne kostnienie segmentów mostka). Działania niepożądane sakubitrylu/walsartanu na zarodek i płód przypisuje się antagonistycznemu wpływowi na receptor angiotensyny (patrz punkt 4.6). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieLeczenie sakubitrylem podczas organogenezy skutkowało śmiertelnością zarodka i płodu oraz toksycznym wpływem na zarodek i płód (zmniejszona masa ciała płodu i wady kośćca) u królików, którym podawano dawki powodujące toksyczny wpływ na matkę (500 mg/kg mc./dobę; 5,7-krotność MRHD na podstawie pola AUC LBQ657). Po podaniu dawek >50 mg/kg mc./dobę obserwowano niewielkie uogólnione opóźnienia kostnienia. Tej obserwacji nie uważa się za działanie niepożądane. Nie stwierdzono dowodów na toksyczne działanie na zarodek i płód lub działanie teratogenne u szczurów leczonych sakubitrylem. Najwyższe stężenie sakubitrylu, po którym nie obserwowano działań niepożądanych na zarodek i płód (NOAEL) wyniosło przynajmniej 750 mg/kg mc./dobę u szczurów i 200 mg/kg mc./dobę u królików (2,2-krotność MRHD na podstawie pola AUC LBQ657). CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieBadania przed- i pourodzeniowego rozwoju szczurów, przeprowadzone z podaniem sakubitrylu w dużych dawkach do 750 mg/kg mc./dobę (2,2-krotność MRHD na podstawie AUC) i walsartanu w dawkach do 600 mg/kg mc./dobę (0,86-krotność MRHD na podstawie AUC) wskazują, że leczenie sakubitrylem/walsartanem podczas organogenezy, ciąży i laktacji może wpływać na rozwój i przeżycie potomstwa. Inne wyniki badań przedklinicznych Sakubitryl/walsartan Wpływ sakubitrylu/walsartanu na stężenia amyloidu-β w płynie mózgowo-rdzeniowym i tkance mózgowej oceniano u młodych (2-4 letnich) osobników małp cynomolgus leczonych sakubitrylem/walsartanem (24 mg sakubitrylu/26 mg walsartanu/kg mc./dobę) przez dwa tygodnie. W tym badaniu klirens Aβ z płynu mózgowo-rdzeniowego małp cynomolgus był zmniejszony, powodując zwiększenie stężenia Aβ1-40, 1-42 i 1-38 w płynie mózgowo-rdzeniowym; nie stwierdzono analogicznego zwiększenia stężenia Aβ w mózgu. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieNie obserwowano zwiększenia stężenia Aβ1-40 i 1-42 w płynie mózgowo-rdzeniowym w dwutygodniowym badaniu z udziałem zdrowych ochotników (patrz punkt 5.1). Ponadto, badanie toksykologiczne przeprowadzone na małpach cynomolgus leczonych sakubitrylem/walsartanem podawanym w dawce 146 mg sakubitrylu/154 mg walsartanu/kg mc./dobę przez 39 tygodni nie wykazało obecności blaszek amyloidowych w mózgu. W tym badaniu nie dokonano jednak ilościowego pomiaru zawartości amyloidu. Sakubitryl U młodych szczurów leczonych sakubitrylem (w 7. do 70. dnia po urodzeniu) odnotowano spowolnienie rozwoju masy kości i wydłużenia się kości związanych z wiekiem przy około 2-krotnie większej ekspozycji na aktywny metabolit sakubitrylu, LBQ657, ustalanej na podstawie AUC, w oparciu o dawkę sakubitrylu/walsartanu stosowaną u dzieci i młodzieży w badaniach klinicznych, wynoszącą 3,1 mg/kg mc. dwa razy na dobę. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieMechanizm występowania tych zjawisk u młodych osobników szczura, a w konsekwencji ich znaczenie dla populacji dzieci i młodzieży są nieznane. Badanie przeprowadzone na dorosłych osobnikach szczura wykazało jedynie minimalny przejściowy efekt hamujący na gęstość mineralną kości i brak takiego wpływu na wszelkie inne parametry istotne dla wzrostu kości, co wskazuje na brak istotnego wpływu sakubitrylu na kości w populacji pacjentów dorosłych w normalnych warunkach. Nie można jednak wykluczyć łagodnego przejściowego wpływu sakubitrylu na wczesną fazę gojenia się złamań u dorosłych. Dane kliniczne uzyskane u dzieci i młodzieży (badanie PANORAMA-HF) nie wykazały dowodów na wpływ sakubitrylu/walsartanu na masę ciała, wzrost, obwód głowy i częstość złamań. Gęstość kości nie była mierzona w tym badaniu. Jednak dane dotyczące długotrwałego stosowania u dzieci i młodzieży w odniesieniu do wzrostu (kości) i częstości złamań nie są dostępne. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieWalsartan U młodych osobników szczura leczonych walsartanem (w 7. do 70. dnia po urodzeniu) nawet tak małe dawki jak 1 mg/kg mc./dobę powodowały utrzymujące się, nieodwracalne zmiany w nerkach polegające na występowaniu nefropatii cewek nerkowych (której niekiedy towarzyszyła martwica nabłonka cewek nerkowych) i poszerzeniu miednicy. Te zmiany w nerkach są spodziewanym, nadmiernym działaniem farmakologicznym inhibitorów konwertazy angiotensyny i antagonisty receptora angiotensyny II typu 1; działania takie obserwuje się w przypadku podawania szczurom w pierwszych 13 dniach życia. Okres ten pokrywa się z 36-tygodniową ciążą u ludzi, która sporadycznie może wydłużyć się do 44 tygodni od poczęcia dziecka. U ludzi osiąganie dojrzałości czynnościowej przez nerki jest procesem trwającym nieprzerwanie w trakcie pierwszego roku życia. Dlatego nie można wykluczyć znaczenia klinicznego tych obserwacji dla dzieci w wieku poniżej 1. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieroku życia, natomiast dane przedkliniczne nie wskazują na występowanie zastrzeżeń do bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 1. roku życia. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń granulki Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna Talk Otoczka Kopolimer metakrylanu butylu zasadowy Talk Kwas stearynowy Sodu laurylosiarczan Składniki kapsułki Neparvis 6 mg/6 mg granulat w otwieranych kapsułkach Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Neparvis 5 mg/16 mg granulat w otwieranych kapsułkach Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek, żółty (E172) Tusz do nadruku Szelak Glikol propylenowy Żelaza tlenek, czerwony (E172) Roztwór amoniaku (stężony) Potasu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. CHPL leku Neparvis, granulat w kapsułkach otwieranych, 15 mg + 16 mg Dane farmaceutyczne6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z PA/Aluminium/PVC Neparvis 6 mg/6 mg granulat w otwieranych kapsułkach Wielkość opakowań: 60 kapsułek Neparvis 15 mg/16 mg granulat w otwieranych kapsułkach Wielkość opakowań: 60 kapsułek 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Stosowanie u dzieci i młodzieży Należy poinstruować pacjentów i opiekunów, aby ostrożnie otwierali kapsułkę(i) w taki sposób, by uniknąć rozsypania lub rozproszenia zawartości kapsułki w powietrzu. Zaleca się trzymanie kapsułki pionowo kolorowym wieczkiem do góry i zdjęcie wieczka z korpusu kapsułki. Zawartość kapsułki należy rozsypać na miękkim pokarmie o objętości 1 do 2 łyżeczek, w małym pojemniku. Pokarm zawierający granulki musi zostać natychmiast spożyty. Puste kapsułki należy natychmiast wyrzucić. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO LOTENSIN, 5 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka powlekana zawiera 5 mg benazeprylu chlorowodorku (Benazeprili hydrochloridum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 142 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Tabletki owalne, barwy jasnożółtej, z linią podziału po obu stronach. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Leczenie nadciśnienia tętniczego. Leczenie wspomagające w zastoinowej niewydolności serca (w klasie II-IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego - NYHA). CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Lotensin dostępny jest w trzech mocach: 5 mg, 10 mg i 20 mg. Nadciśnienie tętnicze U pacjentów nie stosujących tiazydowych leków moczopędnych zalecana początkowa dawka wynosi 10 mg raz na dobę. Dawkę można zwiększyć do 20 mg na dobę. Dawkowanie należy dostosowywać w zależności od reakcji ciśnienia tętniczego na lek, zwykle co 1 do 2 tygodni. U niektórych pacjentów działanie hipotensyjne może być osłabione pod koniec okresu pomiędzy dawkami. Należy wówczas całkowitą dawkę dobową podzielić na dwie równe dawki. Maksymalna zalecana dawka dobowa produktu leczniczego Lotensin u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wynosi 40 mg. Można ją podawać w jednej dawce lub dwóch dawkach podzielonych. Jeżeli Lotensin nie powoduje dostatecznego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi, można zastosować jednocześnie inny lek hipotensyjny, np. tiazydowy lek moczopędny lub antagonistę wapnia (początkowo w małych dawkach) (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1). CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg DawkowanieJeśli stosowano poprzednio leczenie diuretykami, lek moczopędny należy odstawić na 2-3 dni przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Lotensin, a następnie podać w razie konieczności. Jeżeli nie jest możliwe przerwanie stosowania leków moczopędnych, dawkę początkową produktu leczniczego Lotensin należy zmniejszyć (5 mg zamiast 10 mg), aby uniknąć nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi (patrz punkt 4.4). U pacjentów z klirensem kreatyniny ≥ 30 ml/min. zaleca się podawanie zwykle stosowanych dawek produktu leczniczego Lotensin. Nagłe odstawienie benazeprylu nie wiąże się z gwałtownym wzrostem ciśnienia tętniczego (patrz także punkt 5.1). Pacjenci z klirensem kreatyniny < 30 ml/min. Dawka początkowa wynosi 5 mg. Dawkę można zwiększyć do dawki maksymalnej, tj. 10 mg na dobę. W celu uzyskania dodatkowego działania hipotensyjnego należy zastosować inny lek moczopędny niż tiazydowy lek moczopędny lub inny lek hipotensyjny (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1). CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg DawkowanieZastoinowa niewydolność serca (ZNS) Zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg raz na dobę. W związku z ryzykiem gwałtownego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi po podaniu pierwszej dawki, pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Lotensin po raz pierwszy należy bardzo starannie monitorować (patrz punkt 4.4). Jeżeli po 2-4 tygodniach stosowania nie wystąpi zadowalające zmniejszenie objawów niewydolności serca, dawk ę leku można zwiększyć do 5 mg raz na dobę, pod warunkiem, że u pacjenta nie wystąpiła hipotonia ortostatyczna lub inne istotne działania niepożądane. Zależnie od reakcji klinicznej dawkę można zwiększać do 10 mg lub do dawki maksymalnej, tj. 20 mg raz na dobę, w odpowiednich odstępach czasu. Dawkowanie raz na dobę jest zwykle skuteczne. Niektórzy pacjenci reagują lepiej, gdy stosują lek dwa razy na dobę. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg DawkowanieKontrolowane badania kliniczne wskazują, że u pacjentów z bardziej zaawansowaną niewydolnością serca (klasa IV według NYHA) zwykle można stosować mniejsze dawki produktu leczniczego Lotensin, niż u pacjentów z postacią łagodną do umiarkowanej (klasa II i III według NYHA). U pacjentów z ZNS i klirensem kreatyniny < 30 ml/min. dawkę dobową można zwiększyć do 10 mg, jednakże może okazać się, że początkowa mała dawka (2,5 mg raz na dobę) jest najbardziej odpowiednia (patrz punkt 5.2). Dzieci Dzieci z nadciśnieniem tętniczym (w wieku 7-16 lat, masa ciała ≥ 25 kg) Zazwyczaj zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Lotensin wynosi 0,2 mg/kg mc. (maksymalnie do 10 mg) raz na dobę. Dawkę należy dostosować w zależności od reakcji ciśnienia tętniczego na lek. Stosowanie dawki większej niż 0,6 mg/kg mc. (lub większej niż 40 mg na dobę) nie było badane u dzieci. Nie przeprowadzono badań dotyczących długotrwałego wpływu produktu Lotensin na wzrost i rozwój. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg DawkowanieNie zaleca się stosowania produktu leczniczego Lotensin u dzieci w wieku poniżej 7 lat, u starszych dzieci, które nie mogą połykać tabletek, ani dla których obliczona dawka (mg/kg mc.) nie odpowiada dostępnej mocy tabletek. Stosowanie produktu leczniczego Lotensin nie jest zalecane u dzieci, u których współczynnik przesączania kłębuszkowego wynosi < 30 ml/min., ze względu na niewystarczające dane umożliwiające zalecenie schematu dawkowania w tej grupie pacjentów. Nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Lotensin u dzieci z ZNS, ani z postępującą przewlekłą niewydolnością nerek. Pacjenci w podeszłym wieku Zalecane dawkowanie oraz specjalne środki ostrożności dotyczące osób w podeszłym wieku są takie same, jak u pozostałych dorosłych (patrz punkt 5.2). CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie w związku z wcześniejszym leczeniem inhibitorami ACE, a także dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy. Nadwrażliwość na inne inhibitory ACE lub inne pochodne sulfonamidów. Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.4 i 4.6). Jednoczesne stosowanie z sakubitrylem z walsartanem. Nie rozpoczynać leczenia benazeprylem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem (patrz także punkt 4.4 i 4.5). Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Lotensin z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR < 60 ml/min./1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1). CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcje rzekomoanafilaktyczne lub związane z nimi. U pacjentów leczonych inhibitorami ACE (w tym produktem leczniczym Lotensin) może wystąpić szereg działań niepożądanych. Niektóre z nich są ciężkie, przypuszczalnie z powodu wpływu inhibitorów konwertazy angiotensyny na metabolizm eikozanoidów i polipeptydów, w tym endogennej bradykininy. Reakcje nadwrażliwości mogą występować u pacjentów, u których występowała w przeszłości alergia lub astma oskrzelowa, a także bez alergii lub astmy oskrzelowej w wywiadzie. Nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy Opisywano przypadki występowania obrzęku naczynioruchowego twarzy, warg, języka, głośni i krtani u pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym produktem Lotensin. W takich przypadkach należy natychmiast odstawić produkt Lotensin i zastosować odpowiednie leczenie wraz z obserwacją pacjenta, aż do momentu całkowitego ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg Specjalne środki ostroznościJeśli obrzęk jest ograniczony do twarzy i warg, najczęściej ustępuje bez leczenia lub po zastosowaniu leków przeciwhistaminowych. Obrzęk naczynioruchowy, który obejmuje krtań, jest stanem zagrożenia życia. Jeśli obrzęk obejmuje język, głośnię lub krtań i może prowadzić do niedrożności dróg oddechowych, należy bezzwłocznie zastosować odpowiednie leczenie, np. podać podskórnie adrenalinę w stężeniu 1:1000 (0,3-0,5 ml) i zapewnić drożność dróg oddechowych. Zaobserwowano, że częstość występowania obrzęku naczynioruchowego w trakcie leczenia inhibitorami ACE jest większa u pacjentów rasy czarnej, niż u pacjentów innych ras. U pacjentów, u których w przeszłości występował obrzęk naczynioruchowy niezwiązany z leczeniem inhibitorami ACE, ryzyko tego powikłania w trakcie stosowania inhibitora ACE jest większe (patrz także punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane z powodu zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg Specjalne środki ostroznościNie rozpoczynać leczenia sakubitrylem z walsartanem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki benazeprylu. Nie rozpoczynać leczenia benazeprylem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem (patrz punkty 4.3 i 4.5). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i racekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. syrolimusu, ewerolimusu, temsyrolimusu) lub wildagliptyny może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez) (patrz punkt 4.5). Jeśli pacjent już przyjmuje jakiś inhibitor ACE, należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimusem, ewerolimusem, temsyrolimusem) lub wildagliptyną. Reakcje rzekomoanafilaktyczne podczas leczenia odczulającego przeciwko jadom owadów błonkoskrzydłych Groźne dla życia reakcje rzekomoanafilaktyczne opisano u dwóch pacjentów otrzymujących inhibitory ACE podczas leczenia odczulającego z zastosowaniem jadu owadów błonkoskrzydłych. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg Specjalne środki ostroznościU tych pacjentów uniknięto kolejnych przypadków reakcji rzekomoanafilaktycznych poprzez tymczasowe odstawienie inhibitorów ACE, jednak po ich ponownym nieumyślnym zastosowaniu reakcje wystąpiły powtórnie. Reakcje rzekomoanafilaktyczne podczas hemodializy i plazmaferezy U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE podczas plazmaferezy LDL (lipoprotein o małej gęstości), z użyciem siarczanu dekstranu do absorpcji, opisywano reakcje rzekomoanafilaktyczne. Przed wykonaniem aferezy należy zmienić lek przeciwnadciśnieniowy na lek nie będący inhibitorem ACE. Reakcje rzekomoanafilaktyczne były opisywane u pacjentów dializowanych z użyciem błon dializacyjnych o dużej przepuszczalności (high-flux) i leczonych jednocześnie inhibitorem ACE. U tych pacjentów należy rozważyć użycie innego rodzaju błon dializacyjnych albo zastosowanie leku przeciwnadciśnieniowego z innej grupy. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg Specjalne środki ostroznościNiedociśnienie tętnicze U pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym objawowe niedociśnienie tętnicze obserwuje się rzadko. W przypadku pacjentów z nadciśnieniem tętniczym leczonych inhibitorami ACE, objawowe niedociśnienie tętnicze jest bardziej prawdopodobne u pacjentów ze zmniejszeniem objętości krwi krążącej lub nadmierną utratą sodu spowodowaną długotrwałym stosowaniem leków moczopędnych, ograniczonym spożyciem soli, dializą, biegunką lub wymiotami. Należy wyrównać niedobory płynów i (lub) niedobór sodu przed rozpoczęciem stosowania produktu Lotensin. Jeśli wystąpi niedociśnienie tętnicze, pacjenta należy ułożyć w pozycji na plecach, i jeśli to konieczne, podać dożylnie roztwór soli fizjologicznej. Leczenie można kontynuować, gdy ciśnienie krwi i objętość płynów wrócą do normy. Lotensin można podawać tylko po uzyskaniu normalizacji ciśnienia tętniczego krwi w wyniku zwiększenia objętości płynów. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg Specjalne środki ostroznościU pacjentów z niewydolnością serca (i z niewydolnością nerek lub bez niewydolności nerek) obserwowano objawowe niedociśnienie tętnicze. U pacjentów z ciężką zastoinową niewydolnością serca stosowanie leku z grupy inhibitorów ACE może spowodować nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego, ze skąpomoczem lub postępującą azotemią oraz rzadziej z ostrą niewydolnością nerek. Prawdopodobieństwo jego wystąpienia jest największe u pacjentów z niewydolnością serca o większym stopniu zaawansowania, o czym może świadczyć stosowanie dużych dawek pętlowych leków moczopędnych, hiponatremia lub zaburzenia czynności nerek. U tych pacjentów leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza, najlepiej w szpitalu, oraz kontrolować ich stan ogólny przez pierwsze dwa tygodnie leczenia, a ponadto zapewnić ścisłą kontrolę podczas każdej zmiany dawkowania benazeprylu i (lub) leku moczopędnego. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg Specjalne środki ostroznościPodobne uwagi mogą dotyczyć pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobą naczyń mózgowych, u których nadmierne zmniejszenie ciśnienia tętniczego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu. Agranulocytoza, neutropenia U pacjentów leczonych kaptoprylem - inny lek z grupy inhibitorów ACE, opisywano agranulocytozę i zahamowanie czynności krwiotwórczej szpiku kostnego. Powyższe działania niepożądane występują częściej u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, szczególnie w przypadku pacjentów z kolagenozą naczyń, pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, allopurynolem lub prokainamidem bądź w przypadku współistnienia tych czynników. U niektórych pacjentów z tej grupy rozwinęły się ciężkie zakażenia, które w niewielkiej liczbie przypadków nie reagowały na intensywną antybiotykoterapię. W tej grupie pacjentów zaleca się okresowe kontrolowanie liczby krwinek białych, a pacjentów należy poinstruować, aby zgłaszali wszelkie objawy zakażenia. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg Specjalne środki ostroznościBrak wystarczających danych pochodzących z badań klinicznych z zastosowaniem benazeprylu chlorowodorku, które potwierdzałyby, że powoduje on występowanie agranulocytozy w podobnych przypadkach. U pacjentów z układową zapalną chorobą tkanki łącznej, szczególnie wtedy, gdy wcześniej występowały zaburzenia czynności nerek, należy rozważyć potrzebę kontrolowania liczby białych krwinek. Zapalenie wątroby i niewydolność wątroby Istnieją nieliczne doniesienia o występowaniu zespołu chorobowego rozpoczynającego się od żółtaczki cholestatycznej i postępującego aż do piorunującej martwicy wątroby, niekiedy zakończonego zgonem u pacjentów stosujących inhibitory ACE. Mechanizm tego zespołu nie jest znany. Pacjenci otrzymujący inhibitory ACE, u których wystąpi żółtaczka lub znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, powinni przerwać stosowanie leku i pozostawać pod odpowiednią kontrolą lekarza. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg Specjalne środki ostroznościZaburzenie czynności wątroby Lotensin należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby lub postępującą chorobą wątroby, ponieważ niewielkie zmiany gospodarki wodno-elektrolitowej mogą wywołać śpiączkę wątrobową (patrz ''Niewydolność wątroby''). Stan po przeszczepieniu nerki Ze względu na brak danych dotyczących stosowania benazeprylu chlorowodorku u pacjentów po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki, leczenie benazeprylu chlorowodorkiem nie jest zalecane. Pierwotny hiperaldosteronizm Stosowanie produktu Lotensin nie jest zalecane, gdyż pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie reagują na leki przeciwnadciśnieniowe, które działają poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna. Ciąża Leczenia inhibitorami ACE nie należy rozpoczynać w czasie ciąży. U pacjentek planujących ciążę należy zastosować inne leczenie przeciwnadciśnieniowe o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży, chyba, że dalsze leczenie inhibitorami ACE uważa się za niezbędne. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg Specjalne środki ostroznościW przypadku rozpoznania ciąży, należy natychmiast przerwać leczenie inhibitorami ACE oraz zastosować leczenie alternatywne, jeżeli jest to konieczne (patrz punkt 4.3 oraz 4.6). CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne, leki znieczulające. Działanie hipotensyjne jest zwykle addycyjne co może prowadzić do nasilonego objawowego niedociśnienia tętniczego. Także jednoczesne podawanie benazeprylu z nitrogliceryną, innymi azotanami lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia, może powodować obniżenie ciśnienia tętniczego krwi. W przypadku obniżenia się ciśnienia tętniczego można to zminimalizować, odstawiwszy leki moczopędne na 2-3 dni przed rozpoczęciem stosowania produktu Lotensin (patrz punkt 4.2 oraz punkt 4.4). Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1). CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg InterakcjeLeki zwiększające ryzyko obrzęku naczynioruchowego Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.3 i 4.4). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i racekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. syrolimusu, ewerolimusu, temsyrolimusu) lub wildagliptyny może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4). Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas Mimo że stężenie potasu w surowicy zazwyczaj utrzymuje się w granicach normy, u niektórych pacjentów leczonych benazeprylem może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzające potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas mogą prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg InterakcjeNależy również zachować ostrożność podając benazepryl jednocześnie z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy, takimi jak trimetoprym i ko-trimoksazol (trimetoprym z sulfametoksazolem), ponieważ wiadomo, że trimetoprym działa jak lek moczopędny oszczędzający potas, taki jak amiloryd. Z tego względu, leczenie skojarzone benazeprylem i wymienionymi wyżej lekami nie jest zalecane. Jeśli jednoczesne stosowanie tych leków jest wskazane, należy je podawać z zachowaniem ostrożności i często kontrolować stężenie potasu w surowicy. Sympatykomimetyki Zmniejszenie przeciwnadciśnieniowego działania benazeprylu. Allopurynol, prokainamid, cytostatyki, leki immunosupresyjne, glikokortykosteroidy stosowane ogólnie i inne produkty lecznicze powodujące zmiany w obrazie krwi Zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych, zwłaszcza leukocytozy i leukopenii. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg InterakcjeLit U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE (w tym benazepryl) w trakcie terapii litem obserwowano zwiększenie stężenia litu w surowicy krwi i objawy zatrucia litem. Należy zachować ostrożność stosując te leki jednocześnie oraz zaleca się częste monitorowanie stężenia litu w surowicy. W przypadku jednoczesnego stosowania dodatkowo leku moczopędnego, ryzyko zatrucia litem może być zwiększone. Leki przeciwcukrzycowe U pacjentów z cukrzycą, przyjmujących inhibitory ACE (w tym benazepryl) jednocześnie z insuliną lub doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, może wystąpić hipoglikemia. Dlatego pacjentów tych należy uprzedzić o możliwości wystąpienia hipoglikemii i odpowiednio ich kontrolować. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy stosowany przeciwzapalnie W przypadku podawania inhibitorów ACE jednocześnie z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi działanie przeciwnadciśnieniowe może być osłabione. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg InterakcjeJednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NLPZ może powodować zwiększone ryzyko pogorszenia czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek, a także zwiększenie stężenia potasu w surowicy, zwłaszcza u pacjentów ze stwierdzoną wcześniej osłabioną czynnością nerek. Należy zachować ostrożność podczas stosowania takiego skojarzenia, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Pacjentów należy odpowiednio nawodnić i rozważyć monitorowanie czynności nerek po rozpoczęciu jednoczesnego leczenia, a następnie okresowo. Cyklosporyna Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i cyklosporyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Heparyna Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i heparyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Alkohol Nasilenie działania hipotensyjnego i działania alkoholu. Złoto Reakcje przypominające objawy jak po podaniu azotanów (ang. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg Interakcjenitritoid reaction) (w tym zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i niedociśnienie) rzadko obserwowano u pacjentów stosujących preparaty złota w iniekcjach (sodium aurothiomaleate) i jednocześnie inhibitor ACE. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Stosowanie inhibitorów ACE nie jest zalecane w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4) i jest przeciwwskazane w drugim oraz trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3 i 4.4). Dane epidemiologiczne nie dostarczyły wystarczających dowodów na ryzyko teratogennego wpływu inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze ciąży, jednak nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia tego ryzyka. U pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży, chyba że dalsze leczenie inhibitorami ACE jest niezbędne. W przypadku rozpoznania ciąży należy natychmiast przerwać leczenie inhibitorami ACE, a w razie potrzeby zastosować leczenie alternatywne. Ekspozycja na inhibitory ACE w drugim i trzecim trymestrze ciąży zwiększa ryzyko fetotoksyczności (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i toksycznego wpływu na noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia) (patrz punkt 5.3). CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęW przypadku narażenia na działanie inhibitorów ACE od drugiego trymestru ciąży, zaleca się wykonanie ultrasonograficznego badania czynności nerek oraz czaszki. Noworodki, których matki stosowały inhibitory ACE, należy dokładnie obserwować ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia (patrz punkt 4.3 oraz 4.4). Obserwowano, że inhibitory ACE, stosowane u kobiet w ciąży, mogą powodować obumarcie płodu i zgon noworodka. Karmienie piersi? Ograniczone dane farmakokinetyczne wskazują na bardzo małe stężenie w mleku kobiecym (patrz punkt 5.2). Chociaż stężenie to wydaje się być klinicznie nieistotne, nie zaleca się stosowania benazeprylu podczas karmienia piersią niemowląt urodzonych przed terminem oraz w czasie pierwszych kilku tygodni od urodzenia, ze względu na ryzyko wpływu na układ sercowo – naczyniowy i nerki, jak również ze względu na niewystarczające doświadczenie kliniczne. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęW przypadku starszych niemowląt można rozważyć stosowanie produktu Lotensin podczas karmienia piersią, jeśli leczenie jest konieczne dla matki, a dziecko jest obserwowane ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Tak jak w przypadku innych leków hipotensyjnych, zaleca się zachowanie ostrożności w trakcie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży jest podobny do obserwowanego u dorosłych pacjentów. Brak informacji dotyczących długotrwałego stosowania leku u dzieci i młodzieży oraz jego wpływu na wzrost, dojrzewanie płciowe czy ogólny rozwój. Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z częstością występowania, począwszy od występujących najczęściej, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1 000, <1/100), rzadko (≥1/10 000, <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane produktu Lotensin przedstawiono poniżej. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: zmniejszenie stężenia hemoglobiny, wartości hematokrytu, liczby leukocytów i płytek krwi. Bardzo rzadko: niedokrwistość hemolityczna, małopłytkowość (patrz punkt 4.4). CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg Działania niepożądaneCzęstość nieznana: leukopenia, neutropenia, agranulocytoza (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, obrzęk warg lub twarzy (patrz punkt 4.4). Częstość nieznana: reakcje rzekomoanafilaktyczne (patrz punkt 4.4). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstość nieznana: hiperkaliemia. Zaburzenia psychiczne Rzadko: bezsenność, nerwowość, parestezje. Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy, zawroty głowy. Rzadko: senność. Bardzo rzadko: zaburzenia smaku. Zaburzenia ucha i błędnika Bardzo rzadko: szum w uszach. Zaburzenia serca Często: kołatanie serca, objawy ortostatyczne. Rzadko: niedociśnienie ortostatyczne, ból w klatce piersiowej, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca. Bardzo rzadko: zawał mięśnia sercowego lub epizod niedokrwienny mózgu. Zaburzenia naczyniowe Często: uderzenia gorąca. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: kaszel, objawy ze strony górnych dróg oddechowych. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg Działania niepożądaneZaburzenia żołądka i jelit Często: niespecyficzne zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Rzadko: biegunka, zaparcie, nudności, wymioty, bóle brzucha. Bardzo rzadko: zapalenie trzustki, niedrożność jelit. Częstość nieznana: obrzęk naczynioruchowy jelita cienkiego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko: zapalenie wątroby (głównie cholestatyczne), żółtaczka cholestatyczna (patrz punkt 4.4). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka, nagłe zaczerwienienie twarzy, świąd, nadwrażliwość na światło. Rzadko: pęcherzyca, pokrzywka. Bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona. Częstość nieznana: zaostrzenie łuszczycy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rzadko: bóle stawów, zapalenie stawów, bóle mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: częste oddawanie moczu. Rzadko: zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi. Bardzo rzadko: zaburzenie czynności nerek (patrz punkt 4.4). CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg Działania niepożądaneZaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: uczucie zmęczenia. Po wprowadzeniu benazeprylu do obrotu zgłaszano następujące zdarzenia niepożądane o nieznanej częstości występowania: obrzęk naczynioruchowy jelita cienkiego, reakcje rzekomoanafilaktyczne, hiperkaliemia, agranulocytoza, neutropenia (patrz punkt 4.4). Badania diagnostyczne Tak jak w przypadku innych inhibitorów ACE, u < 0,1% pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym leczonych tylko produktem Lotensin, obserwowano nieznaczne zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (BUN) oraz stężenia kreatyniny w surowicy, które ustępowały po odstawieniu leku. Większe prawdopodobieństwo wystąpienia tych objawów istnieje u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki moczopędne lub u osób ze zwężeniem tętnicy nerkowej (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg Działania niepożądaneUmożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Chociaż dane na temat przedawkowania benazeprylu są ograniczone, głównym objawem przedawkowania, jakiego należałoby się spodziewać, jest nasilone niedociśnienie tętnicze, które może wystąpić z zaburzeniami elektrolitowymi i niewydolnością nerek. Poza tym, wstrząs, osłupienie, bradykardia, zaburzenia stężenia elektrolitów i kreatyniny w surowicy krwi. Postępowanie w przypadku przedawkowania Jeżeli lek został przyjęty niedawno, należy wywołać wymioty, podać węgiel aktywowany w celu zmniejszenia wchłaniania, lek przeczyszczający i (lub) zastosować płukanie żołądka. Czynny metabolit benazeprylat tylko w nieznacznym stopniu jest usuwany drogą dializy. Dlatego też zastosowanie dializy należy rozważyć tylko u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, w celu ułatwienia naturalnej eliminacji leku (patrz punkt 4.4). W przypadku znacznego niedociśnienia tętniczego należy podać dożylnie roztwór soli fizjologicznej. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inhibitory konwertazy angiotensyny; kod ATC: C 09 AA 07 Lotensin (benazeprylu chlorowodorek) jest prolekiem, który po hydrolizie do substancji czynnej, benazeprylatu, hamuje enzym, konwertazę angiotensyny (ACE) i blokuje przekształcenie angiotensyny I w angiotensynę II. Osłabia tym samym wszystkie reakcje, w których pośredniczy angiotensyna II, tzn. skurcz naczyń krwionośnych i pobudzenie wydzielania aldosteronu, który ułatwia wchłanianie zwrotne sodu i wody w kanalikach nerkowych oraz zwiększa pojemność minutową serca. Lotensin osłabia odruchowe (współczulne) przyspieszenie czynności serca, powstałe jako reakcja na rozszerzenie naczyń krwionośnych. Nadciśnienie tętnicze Podobnie jak inne inhibitory ACE, Lotensin hamuje również degradację czynnika rozszerzającego naczynia krwionośne, bradykininy, przez kininazę. Działanie to może mieć znaczenie obniżające ciśnienie tętnicze krwi. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczneLotensin obniża ciśnienie tętnicze we wszystkich fazach nadciśnienia tętniczego, niezależnie od pozycji ciała, podczas której dokonano pomiaru. U większości pacjentów działanie obniżające ciśnienie krwi występuje w ciągu ok. 1 godziny po podaniu pojedynczej dawki doustnie, a maksymalne obniżenie wartości ciśnienia krwi jest osiągane w ciągu 2-4 godzin. Działanie hipotensyjne utrzymuje się co najmniej przez 24 godziny po podaniu leku. Podczas wielokrotnego stosowania, maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi występuje zazwyczaj w ciągu tygodnia i utrzymuje się w czasie długotrwałego leczenia. Lek wykazuje działanie obniżające ciśnienie tętnicze krwi niezależnie od przynależności rasowej, wieku czy początkowej aktywności reninowej osocza krwi. Stosowanie przez pacjentów diety o niskiej lub wysokiej zawartości sodu nie wpływa na działanie hipotensyjne produktu Lotensin. Nagłe odstawienie produktu Lotensin nie prowadzi do gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczneW badaniach przeprowadzonych u zdrowych ochotników, pojedyncze dawki produktu Lotensin powodowały zwiększenie przepływu nerkowego krwi i nie wywierały wpływu na szybkość przesączania kłębuszkowego. Działanie hipotensyjne produktu Lotensin i tiazydopodobnych leków moczopędnych jest synergistyczne. Jednoczesne stosowanie produktu Lotensin z innymi lekami hipotensyjnymi, w tym lekami beta-adrenolitycznymi i antagonistami wapnia, prowadzi zwykle do dalszego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi. Przeprowadzono badania kliniczne z udziałem 107 dzieci w wieku od 7 do 16 lat, z ciśnieniem tętniczym skurczowym lub rozkurczowym powyżej 95. percentyla. Pacjentom podawano benazeprylu chlorowodorek w dawce 0,1 lub 0,2 mg/kg mc., a następnie stopniowo zwiększano dawkę do 0,3 lub 0,6 mg/kg mc., maksymalnie do 40 mg raz na dobę. W czasie fazy zwiększania dawki pacjenci otrzymywali małe dawki benazeprylu chlorowodorku przez 8 dni, średnie dawki przed 7 dni oraz duże przez 14 dni. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczneW dalszej fazie badania ciśnienie skurczowe krwi uległo znacznemu obniżeniu, w porównaniu z początkowym, o 10,8 mmHg u wszystkich pacjentów w obu schematach dawkowania. Ciśnienie rozkurczowe również uległo znacznemu obniżeniu, o 9,3 mmHg u wszystkich badanych. Po 4 tygodniach leczenia 85 pacjentów, których ciśnienie zmniejszyło się w czasie terapii, przyporządkowano losowo do grupy otrzymującej placebo lub benazepryl i obserwowano przez następne 2 tygodnie. Na końcu tego okresu ciśnienie tętnicze (zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe) u dzieci z grupy otrzymującej placebo zwiększyło się o 4 do 6 mmHg w porównaniu z grupą otrzymującą benazepryl. Średni wzrost ciśnienia skurczowego krwi był znacząco większy w grupie placebo (7,9 mmHg) w porównaniu do grupy otrzymującej średnią dawkę (1,0 mmHg), ale nie do grupy otrzymującej dawkę niską (3,9 mmHg) lub wysoką (2,2 mmHg). Nie zaobserwowano więc odpowiedzi zależnej od dawki dla tych trzech dawek. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczneZastoinowa niewydolność serca (ZNS) U pacjentów leczonych wcześniej glikozydami nasercowymi i lekami moczopędnymi, Lotensin powodował zwiększenie pojemności minutowej serca i tolerancji wysiłku fizycznego oraz obniżenie płucnego ciśnienia zaklinowania, układowego oporu naczyniowego i ciśnienia tętniczego krwi. Częstość akcji serca nieznacznie ulegała zmniejszeniu. Lotensin podawany pacjentom z ZNS powodował zmniejszenie uczucia zmęczenia, objawów osłuchowych nad płucami, obrzęków oraz poprawę ZNS (według klasyfikacji NYHA). Badania kliniczne dowiodły, że poprawa wskaźników hemodynamicznych utrzymuje się przez okres 24 godzin, przy podawaniu raz na dobę. Przewlekła postępująca niewydolność nerek (PPNN) W wieloośrodkowym badaniu klinicznym, trwającym 3 lata, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby i grupy kontrolnej otrzymującej placebo, 583 pacjentów z chorobami nerek o różnej etiologii i stężeniem kreatyniny w surowicy krwi w zakresie 1,5 -4,0 mg/dl (klirens kreatyniny 30-60 ml/min.), z nadciśnieniem tętniczym lub bez, zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej placebo raz na dobę lub do grupy otrzymującej Lotensin w dawce 10 mg raz na dobę. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczneW celu utrzymania właściwej kontroli ciśnienia tętniczego w obu grupach, w miarę konieczności podawano dodatkowo inne leki hipotensyjne. W grupie otrzymującej Lotensin o 53% zmniejszyło się względne ryzyko osiągnięcia stadium progresji przewlekłej niewydolności nerek, definiowane jako podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi lub konieczność zastosowania dializy. Wraz z tymi korzystnymi zmianami występowało obniżenie ciśnienia tętniczego krwi i istotne zmniejszenie białkomoczu. U pacjentów z torbielowatością nerek leczonych produktem Lotensin nie wystąpiło zwolnienie progresji niewydolności nerek. Jednakże Lotensin nadal może być u tych pacjentów stosowany w leczeniu nadciśnienia. Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (ang. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczneThe Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową. Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakodynamiczneDlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie i stężenie w osoczu krwi Przynajmniej 37% dawki doustnej benazeprylu chlorowodorku ulega wchłonięciu. Następnie prekursor ten zostaje szybko przekształcony w farmakologicznie czynny metabolit, benazeprylat. Po podaniu benazeprylu chlorowodorku na czczo, maksymalne stężenie benazeprylu i benazeprylatu w osoczu krwi występuje odpowiednio po 30 i 60-90 minutach. Po doustnym podaniu benazeprylu chlorowodorku absolutna biodostępność benazeprylatu stanowi 28% biodostępności w porównaniu do biodostępności po jego dożylnym podaniu. Przyjmowanie tabletek po posiłku opóźnia wchłanianie leku, ale nie zmienia ilości leku wchłoniętego i przekształconego w benazeprylat. Dlatego benazeprylu chlorowodorek można podawać z posiłkiem lub na czczo. W zakresie dawek od 5 do 20 mg, pole pod krzywą (AUC) i maksymalne stężenia benazeprylu i benazeprylatu w osoczu krwi są w przybliżeniu proporcjonalne do wielkości zastosowanej dawki. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakokinetyczneMałe, ale statystycznie istotne odchylenia od proporcjonalnej zależności od dawki, obserwowano po zastosowaniu dawek w szerszym zakresie od 2 do 80 mg. Może to być spowodowane tym, że benazeprylat wiąże się z konwertazą angiotensyny aż do wystąpienia stanu nasycenia. Podczas wielokrotnego podawania (w zakresie dawek 5-20 mg raz na dobę) kinetyka leku nie zmienia się. Benazepryl nie kumuluje się w organizmie, natomiast benazeprylat gromadzi się w organizmie tylko w nieznacznym stopniu. Pole pod krzywą w stanie stacjonarnym jest o ok. 20% większe niż obserwowane w ciągu pierwszej 24-godzinnej przerwy w podawaniu. Okres biologicznego półtrwania benazeprylatu wynosi 10-11 godzin, a stan stacjonarny osiągany jest po 2-3 dniach. Dystrybucja Około 95% benazeprylu i benazeprylatu wiąże się z białkami osocza ludzkiego (głównie z albuminami). Wiek pacjenta nie ma na to wpływu. Objętość dystrybucji benazeprylatu w stanie stacjonarnym wynosi ok. 9 litrów. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakokinetyczneMetabolizm Benazepryl jest w znacznym stopniu metabolizowany. Głównym metabolitem jest benazeprylat, który powstaje w wyniku enzymatycznej hydrolizy, głównie w wątrobie. Dwa pozostałe metabolity to sprzężone postaci benazeprylu i benazeprylatu acyloglukuronianu. Eliminacja Benazepryl jest eliminowany głównie w wyniku metabolizmu. Benazeprylat jest wydalany przez nerki i z żółcią; wydalanie nerkowe stanowi główną drogę eliminacji u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Wydalanie benazeprylatu układowo dostępnego na drodze metabolizmu ma znaczenie drugorzędne. W moczu benazepryl stanowi mniej niż 1%, a benazeprylat ok. 20% doustnej dawki. Benazepryl jest całkowicie eliminowany z osocza po 4 godzinach. Eliminacja benazeprylatu ma przebieg dwufazowy. Biologiczny okres półtrwania w fazie początkowej wynosi ok. 3 godzin, a w fazie końcowej ok. 22 godziny. Końcowa faza eliminacji (od 24. godziny) świadczy o silnym wiązaniu się benazeprylatu z ACE. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakokinetyczneLaktacja U dziewięciu kobiet, po podaniu doustnym 20 mg benazeprylu na dobę przez 3 doby (nie wliczono okresu poporodowego), stwierdzono maksymalne stężenie benazeprylu w mleku wynoszące 0,9 μg/l po godzinie od podania, a stężenie czynnego metabolitu - benazeprylatu wynoszące 2 μg/l po 1,5 godziny od podania. Szacuje się, że niemowlę karmione piersią otrzyma dawkę dobową mniejszą niż 0,14% dawki benazeprylu dobranej na podstawie masy ciała matki. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Dzieci W grupie dzieci i młodzieży (N = 45) z nadciśnieniem, w wieku 7 do 16 lat, otrzymujących wielokrotne dawki benazeprylu chlorowodorku (0,1 do 0,5 mg/kg mc.), klirens benazeprylatu u dzieci w wieku 7 do 12 lat wynosił 0,35 l/h/kg mc., czyli ponad 2-krotnie więcej niż u zdrowych dorosłych otrzymujących pojedynczą dawkę 10 mg (0,13 l/h/kg mc.). U młodzieży (w wieku 13 do 16 lat) klirens ten wynosił 0,17 l/h/kg mc., czyli 27% więcej niż u zdrowych dorosłych. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakokinetyczneOkres półtrwania w końcowej fazie eliminacji benazeprylatu u dzieci i młodzieży wynosił około 5 godzin, czyli 1/3 wartości obserwowanej u dorosłych. Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym Najniższe stężenia benazeprylatu w stanie stacjonarnym zależą od wielkości dawek dobowych. Pacjenci z zastoinową niewydolnością serca (ZNS) Wchłanianie benazeprylu i jego przekształcanie w benazeprylat pozostają niezmienione. Ponieważ wydalanie benazeprylatu u pacjentów z ZNS jest nieznacznie zwolnione, dlatego też w tej grupie najniższe jego stężenie w stanie stacjonarnym jest większe niż u zdrowych osób lub pacjentów z nadciśnieniem. Wiek, lekka do umiarkowanej niewydolność nerek, zespół nerczycowy, zaburzenia czynności wątroby Podeszły wiek, lekka lub umiarkowana niewydolność nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min.), czy też zespół nerczycowy nie wpływają istotnie na kinetykę benazeprylu i benazeprylatu. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakokinetyczneU pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, spowodowanymi marskością wątroby, kinetyka i biodostępność benazeprylatu pozostają niezmienione. U tych pacjentów modyfikowane dawki nie jest konieczne. Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek lub schyłkową chorobą nerek U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min.) kinetyka benazeprylatu jest istotnie zmieniona. W tym przypadku konieczne jest zmniejszenie dawki leku ze względu na wolniejszą jego eliminację oraz zwiększoną kumulację w organizmie tych pacjentów. Benazepryl i benazeprylat są eliminowane z osocza krwi nawet u pacjentów w schyłkowej fazie chorób nerek, a kinetyka ich eliminacji przebiega podobnie, jak u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. W tym przypadku klirens nerkowy jest częściowo wyrównywany przez klirens wątrobowy lub wydalanie w wyniku metabolizmu. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg Właściwości farmakokinetycznePacjenci poddawani hemodializie Systematyczna hemodializa nie zmienia istotnie stężeń benazeprylu i benazeprylatu w osoczu, jeśli rozpocznie się ją przynajmniej 2 godziny po podaniu benazeprylu chlorowodorku. Nie ma zatem konieczności podawania dodatkowych dawek po zakończeniu dializy. W trakcie dializy tylko małe ilości benazeprylatu usuwane są z organizmu. Jednoczesne stosowanie innych leków Następujące leki nie zmieniają parametrów farmakokinetycznych benazeprylu chlorowodorku: hydrochlorotiazyd, furosemid, chlortalidon, digoksyna, propranolol, atenolol, nifedypina, amlodypina, naproksen, kwas acetylosalicylowy, cymetydyna. Również podanie benazeprylu chlorowodorku nie zmienia istotnie farmakokinetyki tych leków (nie badano kinetyki cymetydyny). CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania dotyczące szkodliwego wpływu na zdolność do rozrodu U szczurów obu płci, otrzymujących benazeprylu chlorowodorek w dawkach do 500 mg/kg mc./dobę, nie obserwowano działań niepożądanych wpływających na zdolności reprodukcyjne. U myszy otrzymujących dawki do 150 mg/kg mc./dobę, u szczurów otrzymujących dawki do 500 mg/kg mc./dobę oraz u królików otrzymujących dawki do 5 mg/kg mc./dobę, nie stwierdzono, by benazepryl wykazywał działanie teratogenne ani też wywierał szkodliwy wpływ na rozwój zarodka i płodu. Mutagenność W serii testów in vitro i in vivo nie stwierdzono, by benazepryl wykazywał działanie mutagenne. Rakotwórczość Podawanie szczurom benazeprylu chlorowodorku w dawkach do 150 mg/kg mc./dobę (dawka 250 razy większa niż maksymalna dawka całkowita zalecana dla ludzi), nie dostarczyło żadnych dowodów na działanie rakotwórcze leku. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieNie stwierdzono, by benazeprylu chlorowodorek wykazywał działanie rakotwórcze, gdy taka sama dawka była podawana myszom przez 104 tygodnie. Toksyczność u młodych organizmów Nie przeprowadzono badań nieklinicznych mających na celu określenie możliwego działania toksycznego benazeprylu chlorowodorku na młodociane organizmy. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 5 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Krzemionka koloidalna bezwodna, celuloza mikrokrystaliczna, olej rycynowy uwodorniony, laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana żelowana, krospowidon, hypromeloza, żelaza tlenek żółty, makrogol 8000, talk, tytanu dwutlenek. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze do 30ºC, chronić od wilgoci. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tekturowe pudełko zawiera 28 tabletek powlekanych w blistrach z folii PVC/PE/PVDC lub PA/Al/PVC po 14 tabletek powlekanych. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 10 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO LOTENSIN, 10 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka powlekana zawiera 10 mg benazeprylu chlorowodorku (Benazepri li hydrochloridum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 132 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Tabletki okrągłego kształtu i barwy ciemnożółtej są niepodzielne. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 10 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Leczenie nadciśnienia tętniczego. Leczenie wspomagające w zastoinowej niewydolności serca (klasy II-IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego - NYHA). Postępująca przewlekła niewydolność nerek (klirens kreatyniny 30 do 60 ml/min.). CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 10 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Lotensin dostępny jest w trzech mocach: 5 mg, 10 mg i 20 mg. Nadciśnienie tętnicze: U pacjentów nie stosujących tiazydowych leków moczopędnych zalecana początkowa dawka wynosi 10 mg raz na dobę. Dawkę można zwiększyć do 20 mg na dobę. Dawkowanie należy dostosowywać w zależności od reakcji ciśnienia tętniczego na lek, zwykle co 1 do 2 tygodni. U niektórych pacjentów działanie hipotensyjne może być osłabione pod koniec okresu pomiędzy dawkami. Należy wówczas całkowitą dawkę dobową podzielić na dwie równe dawki. Maksymalna zalecana dawka dobowa produktu leczniczego Lotensin u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wynosi 40 mg. Można ją podawać w jednej dawce lub dwóch dawkach podzielonych. Jeżeli Lotensin nie powoduje dostatecznego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi, można zastosować jednocześnie inny lek hipotensyjny, np. tiazydowy lek moczopędny lub antagonistę wapnia (początkowo w małych dawkach) (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1). CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 10 mg DawkowanieJeśli stosowano poprzednio leczenie diuretykami, lek moczopędny należy odstawić na 2-3 dni przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Lotensin, a następnie podać w razie konieczności. Jeżeli nie jest możliwe przerwanie stosowania leków moczopędnych, dawkę początkową produktu leczniczego Lotensin należy zmniejszyć (5 mg zamiast 10 mg), aby uniknąć nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi (patrz punkt 4.4). U pacjentów z klirensem kreatyniny ≥ 30 ml/min. zaleca się podawanie zwykle stosowanych dawek produktu leczniczego Lotensin. Nagłe odstawienie benazeprylu nie wiąże się z gwałtownym wzrostem ciśnienia tętniczego (patrz także punkt 5.1). Pacjenci z klirensem kreatyniny < 30 ml/min. Dawka początkowa wynosi 5 mg. Dawkę można zwiększyć do dawki maksymalnej, tj. 10 mg na dobę. W celu uzyskania dodatkowego działania hipotensyjnego należy zastosować inny lek moczopędny niż tiazydowy lek moczopędny lub inny lek hipotensyjny (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1). CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 10 mg DawkowanieZastoinowa niewydolność serca (ZNS): Zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg raz na dobę. W związku z ryzykiem gwałtownego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi po podaniu pierwszej dawki, pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Lotensin po raz pierwszy należy bardzo starannie monitorować (patrz punkt 4.4). Jeżeli po 2-4 tygodniach stosowania nie wystąpi zadowalające zmniejszenie objawów niewydolności serca, dawkowanie leku można zwiększyć do 5 mg raz na dobę, pod warunkiem, że u pacjenta nie wystąpiła hipotonia ortostatyczna lub inne istotne działania niepożądane. Zależnie od reakcji klinicznej dawkę można zwiększać do 10 mg lub do dawki maksymalnej, tj. 20 mg raz na dobę, w odpowiednich odstępach czasu. Dawkowanie raz na dobę jest zwykle skuteczne. Niektórzy pacjenci reagują lepiej, gdy stosują lek dwa razy na dobę. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 10 mg DawkowanieKontrolowane badania kliniczne wskazują, że u pacjentów z bardziej zaawansowaną niewydolnością serca (klasa IV według NYHA) zwykle można stosować mniejsze dawki produktu leczniczego Lotensin, niż u pacjentów z postacią łagodną do umiarkowanej (klasa II i III według NYHA). U pacjentów z ZNS i klirensem kreatyniny < 30 ml/min. dawkę dobową można zwiększyć do 10 mg, jednakże może okazać się, że początkowa mała dawka (2,5 mg raz na dobę) jest najbardziej odpowiednia (patrz punkt 5.2). Dzieci: Dzieci z nadciśnieniem tętniczym (w wieku 7-16 lat, masa ciała ≥ 25 kg) zazwyczaj zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Lotensin wynosi 0,2 mg/kg mc. (maksymalnie do 10 mg) raz na dobę. Dawkę należy dostosować w zależności od reakcji ciśnienia tętniczego na lek. Stosowanie dawki większej niż 0,6 mg/kg mc. (lub większej niż 40 mg na dobę) nie było badane u dzieci. Nie przeprowadzono badań dotyczących długotrwałego wpływu produktu leczniczego Lotensin na wzrost i rozwój. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 10 mg DawkowanieNie zaleca się stosowania produktu leczniczego Lotensin u dzieci w wieku poniżej 7 lat, u starszych dzieci, które nie mogą połykać tabletek, ani dla których obliczona dawka (mg/kg mc.) nie odpowiada dostępnej mocy tabletek. Stosowanie produktu leczniczego Lotensin nie jest zalecane u dzieci, u których współczynnik przesączania kłębuszkowego wynosi <30 ml/min, ze względu na niewystarczające dane umożliwiające zalecenie schematu dawkowania w tej grupie pacjentów. Nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Lotensin u dzieci z ZNS, ani z postępującą przewlekłą niewydolnością nerek. Pacjenci w podeszłym wieku: Zalecane dawkowanie oraz specjalne środki ostrożności dotyczące osób w podeszłym wieku są takie same, jak u pozostałych dorosłych (patrz punkt 5.2). CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 10 mg DawkowaniePostępująca przewlekła niewydolność nerek (PPNN): W celu spowolnienia rozwoju przewlekłej niewydolności nerek przebiegającej z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego, zaleca się długotrwałe stosowanie leku w dawce 10 mg raz na dobę. Jeśli konieczne jest dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego, można zastosować inne leki hipotensyjne w skojarzeniu z produktem leczniczym Lotensin (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1). CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 10 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie w związku z wcześniejszym leczeniem inhibitorami ACE, a także dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy. Nadwrażliwość na inne inhibitory ACE lub inne pochodne sulfonamidów. Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.4 i 4.6). Jednoczesne stosowanie z sakubitrylem z walsartanem. Nie rozpoczynać leczenia benazeprylem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem (patrz także punkt 4.4 i 4.5). Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Lotensin z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR < 60 ml/min./1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1). CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 20 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO LOTENSIN, 20 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg benazeprylu chlorowodorku (Benazeprili hydrochloridum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 117 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Tabletki okrągłego kształtu i barwy jasnopomarańczowej są niepodzielne. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 20 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Leczenie nadciśnienia tętniczego. Leczenie wspomagające zastoinowej niewydolności serca (klasy II-IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego - NYHA). CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 20 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Lotensin dostępny jest w trzech mocach: 5 mg, 10 mg i 20 mg. Nadciśnienie tętnicze. U pacjentów nie stosujących tiazydowych leków moczopędnych zalecana, początkowa dawka wynosi 10 mg raz na dobę. Dawkę można zwiększyć do 20 mg na dobę. Dawkowanie należy dostosowywać w zależności od zmian wartości ciśnienia tętniczego, zwykle co 1 do 2 tygodni. U niektórych pacjentów działanie hipotensyjne może być osłabione pod koniec okresu pomiędzy dawkami. Należy wówczas całkowitą dawkę dobową podzielić na dwie równe dawki. Maksymalna zalecana dawka dobowa produktu leczniczego Lotensin u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wynosi 40 mg. Można ją podawać w jednej dawce lub dwóch dawkach podzielonych. Jeżeli Lotensin nie powoduje dostatecznego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi, można zastosować jednocześnie inny lek hipotensyjny, np.: tiazydowy lek moczopędny lub antagonistę wapnia (początkowo w małych dawkach) (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1). CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 20 mg DawkowanieJeśli stosowano poprzednio leczenie diuretykami, lek moczopędny należy odstawić na 2-3 dni przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Lotensin, a następnie podać w razie konieczności. Jeżeli nie jest możliwe przerwanie stosowania leków moczopędnych, dawkę początkową produktu leczniczego Lotensin należy zmniejszyć (5 mg zamiast 10 mg), aby uniknąć nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi (patrz punkt 4.4). U pacjentów z klirensem kreatyniny ≥ 30 ml/min. zaleca się podawanie zwykle stosowanych dawek produktu leczniczego Lotensin. Nagłe odstawienie benazeprylu nie wiąże się z gwałtownym zwiększeniem ciśnienia tętniczego (patrz także punkt 5.1). Pacjenci z klirensem kreatyniny < 30 ml/min. Dawka początkowa wynosi 5 mg. Dawkę można zwiększyć do dawki maksymalnej do 10 mg na dobę. W celu uzyskania dodatkowego działania hipotensyjnego należy zastosować inny lek moczopędny niż tiazydowy lek moczopędny lub inny lek hipotensyjny (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1). CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 20 mg DawkowanieZastoinowa niewydolność serca (ZNS). Zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg raz na dobę. W związku z ryzykiem gwałtownego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi w reakcji na pierwszą dawkę, pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Lotensin po raz pierwszy należy bardzo starannie monitorować (patrz punkt 4.4). Jeżeli po 2-4 tygodniach stosowania objawy niewydolności serca nie ustąpią, dawkę leku można zwiększyć do 5 mg raz na dobę, pod warunkiem, że u pacjenta nie wystąpiła hipotonia ortostatyczna lub inne istotne działania niepożądane. Zależnie od reakcji klinicznej, dawkę można zwiększać do 10 mg lub w ostateczności do 20 mg raz na dobę, w odpowiednich odstępach czasu. Dawkowanie raz na dobę jest zwykle skuteczne. Niektórzy pacjenci reagują lepiej, gdy stosują lek dwa razy na dobę. Kontrolowane badania kliniczne wskazują, że u pacjentów z bardziej zaawansowaną postacią niewydolności serca (klasa IV według NYHA) zwykle można stosować mniejsze dawki produktu leczniczego Lotensin, niż u pacjentów z postacią łagodną do umiarkowanej (klasa II i III według NYHA). CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 20 mg DawkowanieU pacjentów z ZNS i klirensem kreatyniny < 30 ml/min. dawkę dobową można zwiększać do 10 mg, jednakże może okazać się, że początkowa mała dawka (2,5 mg raz na dobę) jest najbardziej odpowiednia (patrz punkt 5.2). Dzieci. Dzieci z nadciśnieniem tętniczym (w wieku 7-16 lat, masa ciała ≥ 25 kg). Zazwyczaj zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Lotensin wynosi 0,2 mg/kg mc. (maksymalnie do 10 mg) raz na dobę. Dawkę należy dostosować w zależności od reakcji ciśnienia tętniczego na lek. Stosowanie dawki większej niż 0,6 mg/kg mc. (lub większej niż 40 mg na dobę) nie było badane u dzieci. Nie przeprowadzono badań dotyczących długotrwałego wpływu produktu leczniczego Lotensin na wzrost i rozwój. Nie zaleca się stosowania produktu Lotensin u dzieci w wieku poniżej 7 lat, u starszych dzieci, które nie mogą połykać tabletek, ani dla których obliczona dawka (mg/kg mc.) nie odpowiada dostępnej mocy tabletek. CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 20 mg DawkowanieStosowanie produktu Lotensin nie jest zalecane u dzieci, u których współczynnik przesączania kłębuszkowego wynosi < 30 ml/min., ze względu na niewystarczające dane umożliwiające zalecenie schematu dawkowania w tej grupie pacjentów. Nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Lotensin u dzieci z ZNS, ani z postępującą przewlekłą niewydolnością nerek. Pacjenci w podeszłym wieku. Zalecane dawkowanie oraz specjalne środki ostrożności dotyczące osób w podeszłym wieku są takie same jak u pozostałych osób dorosłych (patrz punkt 5.2). CHPL leku Lotensin, tabletki powlekane, 20 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie w związku z wcześniejszym leczeniem inhibitorami ACE, a także dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy. Nadwrażliwość na inne inhibitory ACE. Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6). Jednoczesne stosowanie z sakubitrylem z walsartanem. Nie rozpoczynać leczenia benazeprylem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem (patrz także punkt 4.4 i 4.5). Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Lotensin z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR < 60 ml/min./1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1). CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tracleer 62,5 mg tabletki powlekane Tracleer 125 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tracleer 62,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 62,5 mg bozentanu (w postaci bozentanu jednowodnego). Tracleer 125 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 125 mg bozentanu (w postaci bozentanu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy uznaje się za „wolny od sodu”. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletki): Tracleer 62,5 mg tabletki powlekane Tabletki pomarańczowo-białe, okrągłe, dwuwypukłe, powlekane, z wytłoczonym „62,5” na jednej stronie. Tracleer 125 mg tabletki powlekane Tabletki pomarańczowo-białe, owalne, dwuwypukłe, powlekane, z wytłoczonym „125” na jednej stronie. CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) w celu poprawy wydolności wysiłkowej oraz złagodzenia objawów u pacjentów z III klasą czynnościową zaburzeń według klasyfikacji WHO. Wykazano skuteczność w następujących chorobach: pierwotnym (idiopatycznym i dziedzicznym) tętniczym nadciśnieniu płucnym tętniczym nadciśnieniu płucnym powstałym w przebiegu twardziny układowej bez znaczących zmian płucnych tętniczym nadciśnieniu płucnym przebiegającym z wrodzonym przeciekiem „z lewej na prawą” i zespołem Eisenmengera. Wykazano również pewną poprawę u pacjentów z II klasą czynnościową tętniczego nadciśnienia płucnego według klasyfikacji WHO (patrz punkt 5.1). Preparat Tracleer jest również wskazany w zmniejszaniu liczby nowych owrzodzeń na opuszkach palców u pacjentów z twardziną układową i obecnymi owrzodzeniami palców (patrz punkt 5.1). CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Sposób podawania Tabletki należy przyjmować doustnie rano i wieczorem, z pokarmem lub bez pokarmu. Tabletki powlekane należy połknąć, popijając wodą. Należy pouczyć pacjentów, aby nie połykali środka pochłaniającego wilgoć, znajdującego się w białych butelkach z polietylenu o dużej gęstości. Dawkowanie Tętnicze nadciśnienie płucne Leczenie powinno być rozpoczynane i kontrolowane wyłącznie przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu TNP. Do opakowania dołączono kartę ostrzeżeń dla pacjenta zawierającą ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których pacjenci powinni wiedzieć przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Tracleer oraz w jego trakcie. Dorośli U pacjentów dorosłych, leczenie preparatem Tracleer należy rozpoczynać od dawki 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, następnie zwiększać dawkę do dawki podtrzymującej 125 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg DawkowanieTo samo zalecenie stosuje się do wznowienia leczenia preparatem Tracleer po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży wskazują, że stężenie bozentanu w osoczu u dzieci z TNP w wieku od 1 roku do 15 lat było zwykle mniejsze niż u pacjentów dorosłych i nie wzrastało po zwiększeniu dawki preparatu Tracleer do poziomu powyżej 2 mg/kg masy ciała ani po zwiększeniu częstości podawania z dwóch razy na dobę do trzech razy na dobę (patrz punkt 5.2). Zwiększenie dawki lub częstości podawania najprawdopodobniej nie przyniesie dodatkowych korzyści klinicznych. Na podstawie danych farmakokinetycznych zalecana dawka początkowa i podtrzymująca stosowana u dzieci z TNP w wieku 1 roku i starszych wynosi 2 mg/kg mc., rano i wieczorem. U noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym (PPHN) nie wykazano korzyści z włączenia bozentanu do standardowego leczenia. Brak zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkty 5.1 i 5.2). CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg DawkowaniePostępowanie w przypadku klinicznego pogorszenia TNP W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (np. skrócenia dystansu pokonywanego w czasie 6-minutowego testu marszowego o co najmniej 10% w porównaniu z pomiarem dokonanym przed leczeniem) pomimo podawania preparatu Tracleer przez co najmniej 8 tygodni (dawki docelowej przez co najmniej 4 tygodnie), należy rozważyć alternatywne sposoby leczenia. Jednakże niektórzy pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź po 8 tygodniach leczenia preparatem Tracleer, mogą pozytywnie zareagować dopiero po dodatkowych 4 do 8 tygodniach leczenia. W przypadku wystąpienia późnego pogorszenia stanu klinicznego, pomimo leczenia preparatem Tracleer (np. po kilku miesiącach leczenia), należy dokonać ponownej oceny leczenia. U niektórych pacjentów, którzy nie reagują na podawaną dwa razy na dobę dawkę 125 mg preparatu Tracleer, może nieco ulec poprawie wydolność wysiłkowa, kiedy dawka zostaje zwiększona do 250 mg podawanych dwa razy na dobę. CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg DawkowanieNależy ostrożnie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, mając na uwadze, że działanie toksyczne na wątrobę jest zależne od dawki (patrz punkty 4.4 i 5.1). Przerwanie stosowania leku Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące nagłego przerwania podawania preparatu Tracleer u pacjentów z TNP. Nie obserwowano oznak ostrego nawrotu objawów choroby. Jednakże, w celu uniknięcia możliwości wystąpienia szkodliwego pogorszenia stanu klinicznego, spowodowanego potencjalnym nawrotem objawów choroby, należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki (zmniejszanie dawki o połowę przez 3 do 7 dni). W okresie odstawiania preparatu zaleca się intensywniejsze kontrolowanie pacjenta. W przypadku kiedy zostanie podjęta decyzja o zakończeniu leczenia preparatem Tracleer, preparat należy odstawiać stopniowo, jednocześnie wprowadzając inne leczenie. CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg DawkowanieTwardzina układowa z obecnymi owrzodzeniami palców Leczenie powinien rozpoczynać i monitorować wyłącznie lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu twardziny układowej. Do opakowania dołączono kartę ostrzeżeń dla pacjenta zawierającą ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których pacjenci powinni wiedzieć przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Tracleer oraz w jego trakcie. Dorośli Stosowanie preparatu Tracleer należy rozpocząć od dawki 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie zwiększyć do dawki podtrzymującej 125 mg dwa razy na dobę. To samo zalecenie stosuje się w razie wznowienia leczenia preparatem Tracleer po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Doświadczenie z kontrolowanego badania klinicznego w tym wskazaniu jest ograniczone do okresu 6 miesięcy (patrz punkt 5.1). Należy regularnie przeprowadzać ocenę odpowiedzi pacjenta na leczenie i konieczności dalszego leczenia. CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg DawkowanieWymagana jest staranna ocena korzyści do ryzyka z uwzględnieniem hepatotoksyczności bozentanu (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania preparatu Tracleer u dzieci z tym schorzeniem. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby Tracleer jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (tj. klasa A w klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2) nie ma konieczności dostosowania dawki. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. U pacjentów poddawanych dializie nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest konieczne dostosowanie dawki. CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Umiarkowane do ciężkiego zaburzenie czynności wątroby, tj. klasa B lub C w klasyfikacji Childa-Pugha, (patrz punkt 5.2) Wartości początkowe aktywności aminotransferaz wątrobowych, tj. aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT), większe niż 3 wartość górnej granicy normy (GGN; patrz punkt 4.4) Jednoczesne stosowanie cyklosporyny A (patrz punkt 4.5) Ciąża (patrz punkty 4.4 i 4.6) Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.6) CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tracleer 62,5 mg tabletki powlekane Tracleer 125 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tracleer 62,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 62,5 mg bozentanu (w postaci bozentanu jednowodnego). Tracleer 125 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 125 mg bozentanu (w postaci bozentanu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy uznaje się za „wolny od sodu”. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletki): Tracleer 62,5 mg tabletki powlekane Tabletki pomarańczowo-białe, okrągłe, dwuwypukłe, powlekane, z wytłoczonym „62,5” na jednej stronie. Tracleer 125 mg tabletki powlekane Tabletki pomarańczowo-białe, owalne, dwuwypukłe, powlekane, z wytłoczonym „125” na jednej stronie. CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) w celu poprawy wydolności wysiłkowej oraz złagodzenia objawów u pacjentów z III klasą czynnościową zaburzeń według klasyfikacji WHO. Wykazano skuteczność w następujących chorobach: pierwotnym (idiopatycznym i dziedzicznym) tętniczym nadciśnieniu płucnym tętniczym nadciśnieniu płucnym powstałym w przebiegu twardziny układowej bez znaczących zmian płucnych tętniczym nadciśnieniu płucnym przebiegającym z wrodzonym przeciekiem „z lewej na prawą” i zespołem Eisenmengera. Wykazano również pewną poprawę u pacjentów z II klasą czynnościową tętniczego nadciśnienia płucnego według klasyfikacji WHO (patrz punkt 5.1). Preparat Tracleer jest również wskazany w zmniejszaniu liczby nowych owrzodzeń na opuszkach palców u pacjentów z twardziną układową i obecnymi owrzodzeniami palców (patrz punkt 5.1). CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Sposób podawania Tabletki należy przyjmować doustnie rano i wieczorem, z pokarmem lub bez pokarmu. Tabletki powlekane należy połknąć, popijając wodą. Należy pouczyć pacjentów, aby nie połykali środka pochłaniającego wilgoć, znajdującego się w białych butelkach z polietylenu o dużej gęstości. Dawkowanie Tętnicze nadciśnienie płucne Leczenie powinno być rozpoczynane i kontrolowane wyłącznie przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu TNP. Do opakowania dołączono kartę ostrzeżeń dla pacjenta zawierającą ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których pacjenci powinni wiedzieć przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Tracleer oraz w jego trakcie. Dorośli U pacjentów dorosłych, leczenie preparatem Tracleer należy rozpoczynać od dawki 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, następnie zwiększać dawkę do dawki podtrzymującej 125 mg dwa razy na dobę. CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg DawkowanieTo samo zalecenie stosuje się do wznowienia leczenia preparatem Tracleer po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży wskazują, że stężenie bozentanu w osoczu u dzieci z TNP w wieku od 1 roku do 15 lat było zwykle mniejsze niż u pacjentów dorosłych i nie wzrastało po zwiększeniu dawki preparatu Tracleer do poziomu powyżej 2 mg/kg masy ciała ani po zwiększeniu częstości podawania z dwóch razy na dobę do trzech razy na dobę (patrz punkt 5.2). Zwiększenie dawki lub częstości podawania najprawdopodobniej nie przyniesie dodatkowych korzyści klinicznych. Na podstawie danych farmakokinetycznych zalecana dawka początkowa i podtrzymująca stosowana u dzieci z TNP w wieku 1 roku i starszych wynosi 2 mg/kg mc., rano i wieczorem. U noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym (PPHN) nie wykazano korzyści z włączenia bozentanu do standardowego leczenia. Brak zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkty 5.1 i 5.2). CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg DawkowaniePostępowanie w przypadku klinicznego pogorszenia TNP W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (np. skrócenia dystansu pokonywanego w czasie 6-minutowego testu marszowego o co najmniej 10% w porównaniu z pomiarem dokonanym przed leczeniem) pomimo podawania preparatu Tracleer przez co najmniej 8 tygodni (dawki docelowej przez co najmniej 4 tygodnie), należy rozważyć alternatywne sposoby leczenia. Jednakże niektórzy pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź po 8 tygodniach leczenia preparatem Tracleer, mogą pozytywnie zareagować dopiero po dodatkowych 4 do 8 tygodniach leczenia. W przypadku wystąpienia późnego pogorszenia stanu klinicznego, pomimo leczenia preparatem Tracleer (np. po kilku miesiącach leczenia), należy dokonać ponownej oceny leczenia. U niektórych pacjentów, którzy nie reagują na podawaną dwa razy na dobę dawkę 125 mg preparatu Tracleer, może nieco ulec poprawie wydolność wysiłkowa, kiedy dawka zostaje zwiększona do 250 mg podawanych dwa razy na dobę. CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg DawkowanieNależy ostrożnie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, mając na uwadze, że działanie toksyczne na wątrobę jest zależne od dawki (patrz punkty 4.4 i 5.1). Przerwanie stosowania leku Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące nagłego przerwania podawania preparatu Tracleer u pacjentów z TNP. Nie obserwowano oznak ostrego nawrotu objawów choroby. Jednakże, w celu uniknięcia możliwości wystąpienia szkodliwego pogorszenia stanu klinicznego, spowodowanego potencjalnym nawrotem objawów choroby, należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki (zmniejszanie dawki o połowę przez 3 do 7 dni). W okresie odstawiania preparatu zaleca się intensywniejsze kontrolowanie pacjenta. W przypadku kiedy zostanie podjęta decyzja o zakończeniu leczenia preparatem Tracleer, preparat należy odstawiać stopniowo, jednocześnie wprowadzając inne leczenie. CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg DawkowanieTwardzina układowa z obecnymi owrzodzeniami palców Leczenie powinien rozpoczynać i monitorować wyłącznie lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu twardziny układowej. Do opakowania dołączono kartę ostrzeżeń dla pacjenta zawierającą ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których pacjenci powinni wiedzieć przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Tracleer oraz w jego trakcie. Dorośli Stosowanie preparatu Tracleer należy rozpocząć od dawki 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie zwiększyć do dawki podtrzymującej 125 mg dwa razy na dobę. To samo zalecenie stosuje się w razie wznowienia leczenia preparatem Tracleer po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Doświadczenie z kontrolowanego badania klinicznego w tym wskazaniu jest ograniczone do okresu 6 miesięcy (patrz punkt 5.1). Należy regularnie przeprowadzać ocenę odpowiedzi pacjenta na leczenie i konieczności dalszego leczenia. CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg DawkowanieWymagana jest staranna ocena korzyści do ryzyka z uwzględnieniem hepatotoksyczności bozentanu (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania preparatu Tracleer u dzieci z tym schorzeniem. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby Tracleer jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (tj. klasa A w klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2) nie ma konieczności dostosowania dawki. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. U pacjentów poddawanych dializie nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest konieczne dostosowanie dawki. CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Umiarkowane do ciężkiego zaburzenie czynności wątroby, tj. klasa B lub C w klasyfikacji Childa-Pugha, (patrz punkt 5.2) Wartości początkowe aktywności aminotransferaz wątrobowych, tj. aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT), większe niż 3 wartość górnej granicy normy (GGN; patrz punkt 4.4) Jednoczesne stosowanie cyklosporyny A (patrz punkt 4.5) Ciąża (patrz punkty 4.4 i 4.6) Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.6) CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tracleer 32 mg tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera 32 mg bozentanu (w postaci bozentanu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera 3,7 mg aspartamu (E951). Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy uznaje się za „wolny od sodu”. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej: Tabletki bladożółte do brudnobiałych, w kształcie koniczyny, z rowkami dzielącymi na cztery części z jednej strony, z wytłoczonym „32” na drugiej stronie. Tabletkę do sporządzania zawiesiny doustnej można podzielić na cztery równe części. CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) w celu poprawy wydolności wysiłkowej oraz złagodzenia objawów u pacjentów z III klasą czynnościową zaburzeń według klasyfikacji WHO. Wykazano skuteczność w następujących chorobach: pierwotnym (idiopatycznym i dziedzicznym) tętniczym nadciśnieniu płucnym tętniczym nadciśnieniu płucnym powstałym w przebiegu twardziny układowej bez znaczących zmian płucnych tętniczym nadciśnieniu płucnym przebiegającym z wrodzonym przeciekiem „z lewej na prawą” i zespołem Eisenmengera. Wykazano również pewną poprawę u pacjentów z II klasą czynnościową tętniczego nadciśnienia płucnego według klasyfikacji WHO (patrz punkt 5.1). Preparat Tracleer jest również wskazany w zmniejszaniu liczby nowych owrzodzeń na opuszkach palców u pacjentów z twardziną układową i obecnymi owrzodzeniami palców (patrz punkt 5.1). CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Sposób podawania Tabletki należy przyjmować doustnie rano i wieczorem, z pokarmem lub bez pokarmu. Tabletkę do sporządzania zawiesiny doustnej należy dodać do niewielkiej ilości wody na łyżce i mieszać płyn, by przyspieszyć rozpuszczanie przed połknięciem. Następnie należy dodać jeszcze odrobinę wody i ponownie wypić, by upewnić się, że cała dawka została podana. Jeśli to możliwe, należy wypić szklankę wody, by upewnić się, że cały lek został spożyty. W razie konieczności, tabletkę do sporządzania zawiesiny doustnej można podzielić, łamiąc ją wzdłuż wytłoczonych na powierzchni linii podziału (patrz punkt 6.6). Działanie tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej badano tylko u dzieci. Badanie porównujące biodostępność tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i tabletek powlekanych przeprowadzone u dorosłych, wykazało mniejszą ekspozycję na bozentan przy stosowaniu tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej (patrz punkt 5.2). CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg DawkowanieDlatego tabletki do sporządzania zawiesiny, u dorosłych powinny być stosowane wyłącznie u pacjentów, którzy nie mogą przyjąć tabletek powlekanych. Dawkowanie Tętnicze nadciśnienie płucne Leczenie powinno być rozpoczynane i kontrolowane wyłącznie przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu TNP. Do opakowania dołączono kartę ostrzeżeń dla pacjenta zawierającą ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których pacjenci powinni wiedzieć przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Tracleer oraz w jego trakcie. Dorośli U pacjentów dorosłych, leczenie preparatem Tracleer należy rozpoczynać od dawki 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, następnie zwiększać dawkę do dawki podtrzymującej 125 mg dwa razy na dobę. To samo zalecenie stosuje się do wznowienia leczenia preparatem Tracleer po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4). CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg DawkowanieDzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży wskazują, że stężenie bozentanu w osoczu u dzieci z TNP w wieku od 1 roku do 15 lat było zwykle mniejsze niż u pacjentów dorosłych i nie wzrastało po zwiększeniu dawki preparatu Tracleer do poziomu powyżej 2 mg/kg masy ciała ani po zwiększeniu częstości podawania z dwóch razy na dobę do trzech razy na dobę (patrz punkt 5.2). Zwiększenie dawki lub częstości podawania najprawdopodobniej nie przyniesie dodatkowych korzyści klinicznych. Na podstawie danych farmakokinetycznych zalecana dawka początkowa i podtrzymująca stosowana u dzieci z TNP w wieku 1 roku i starszych wynosi 2 mg/kg mc. rano i wieczorem. U noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym (PPHN) nie wykazano korzyści z włączenia bozentanu do standardowego leczenia. Brak zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkty 5.1 i 5.2). Postępowanie w przypadku klinicznego pogorszenia TNP W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (np. CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg Dawkowanieskrócenia dystansu pokonywanego w czasie 6-minutowego testu marszowego o co najmniej 10% w porównaniu z pomiarem dokonanym przed leczeniem) pomimo podawania preparatu Tracleer przez co najmniej 8 tygodni (dawki docelowej przez co najmniej 4 tygodnie), należy rozważyć alternatywne sposoby leczenia. Jednakże niektórzy pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź po 8 tygodniach leczenia preparatem Tracleer, mogą pozytywnie zareagować dopiero po dodatkowych 4 do 8 tygodniach leczenia. W przypadku wystąpienia późnego pogorszenia stanu klinicznego, pomimo leczenia preparatem Tracleer (np. po kilku miesiącach leczenia), należy dokonać ponownej oceny leczenia. U niektórych pacjentów, którzy nie reagują na podawaną dwa razy na dobę dawkę 125 mg preparatu Tracleer, może nieco ulec poprawie wydolność wysiłkowa, kiedy dawka zostaje zwiększona do 250 mg podawanych dwa razy na dobę. CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg DawkowanieNależy ostrożnie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, mając na uwadze, że działanie toksyczne na wątrobę jest zależne od dawki (patrz punkty 4.4 i 5.1). Przerwanie stosowania leku Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące nagłego przerwania podawania preparatu Tracleer u pacjentów z TNP. Nie obserwowano oznak ostrego nawrotu objawów choroby. Jednakże, w celu uniknięcia możliwości wystąpienia szkodliwego pogorszenia stanu klinicznego, spowodowanego potencjalnym nawrotem objawów choroby, należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki (zmniejszanie dawki o połowę przez 3 do 7 dni). W okresie odstawiania preparatu zaleca się intensywniejsze kontrolowanie pacjenta. W przypadku kiedy zostanie podjęta decyzja o zakończeniu leczenia preparatem Tracleer, preparat należy odstawiać stopniowo, jednocześnie wprowadzając inne leczenie. CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg DawkowanieTwardzina układowa z obecnymi owrzodzeniami palców Leczenie powinien rozpoczynać i monitorować wyłącznie lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu twardziny układowej. Do opakowania dołączono kartę ostrzeżeń dla pacjenta zawierającą ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których pacjenci powinni wiedzieć przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Tracleer oraz w jego trakcie. Dorośli Stosowanie preparatu Tracleer należy rozpocząć od dawki 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie zwiększyć do dawki podtrzymującej 125 mg dwa razy na dobę. To samo zalecenie stosuje się w razie wznowienia leczenia preparatem Tracleer po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Doświadczenie z kontrolowanego badania klinicznego w tym wskazaniu jest ograniczone do okresu 6 miesięcy (patrz punkt 5.1). Należy regularnie przeprowadzać ocenę odpowiedzi pacjenta na leczenie i konieczności dalszego leczenia. CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg DawkowanieWymagana jest staranna ocena korzyści do ryzyka z uwzględnieniem hepatotoksyczności bozentanu (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania preparatu Tracleer u dzieci z tym schorzeniem. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby Tracleer jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (tj. stopień A w klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2) nie ma konieczności dostosowania dawki. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. U pacjentów poddawanych dializie nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest konieczne dostosowanie dawki. CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Umiarkowane do ciężkiego zaburzenie czynności wątroby, tj. klasa B lub C w klasyfikacji Childa-Pugha, (patrz punkt 5.2) Wartości początkowe aktywności aminotransferaz wątrobowych, tj. aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT), większe niż 3 wartość górnej granicy normy (GGN; patrz punkt 4.4) Jednoczesne stosowanie cyklosporyny A (patrz punkt 4.5) Ciąża (patrz punkty 4.4 i 4.6) Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.6)
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Leki bez recepty (OTC)
Leki na receptę (RX)
Suplementy diety
Wyroby medyczne
Środki spożywcze
Poradniki
Schorzenia
Substancje czynne
Interakcje
Porady
Kalkulatory
Badania kliniczne