Rylpiwiryna – porównanie substancji czynnych

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg emtrycytabiny, 25 mg rylpiwiryny (w postaci chlorowodorku) oraz 245 mg dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 277 mg laktozy jednowodnej i 4 mikrogramy laku glinowego żółcieni pomarańczowej (E110). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Fioletoworóżowa tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 19 mm × 8,5 mm, z wytłoczonym na jednej stronie oznakowaniem „GSI”, gładka z drugiej strony.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Eviplera jest wskazany do leczenia dorosłych, zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) bez znanej mutacji związanej z opornością na klasę nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (ang. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor , NNRTI), tenofowir lub emtrycytabinę oraz z mianem RNA HIV-1 ≤100 000 kopii/ml (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Wytyczną do stosowania produktu Eviplera powinny być wyniki testów oporności genotypowej i (lub) dane dotyczące oporności w historii choroby (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Eviplera powinna zostać rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka produktu Eviplera to jedna tabletka zażywana doustnie jeden raz na dobę. Produkt Eviplera należy przyjmować z pożywieniem (patrz punkt 5.2). W przypadku, gdy wskazane jest zaprzestanie leczenia jedną z substancji czynnych produktu Eviplera lub gdy niezbędna jest modyfikacja dawkowania, można skorzystać z dostępnych w obrocie produktów zawierających samą emtrycytabinę, sam chlorowodorek rylpiwiryny lub sam dizoproksyl tenofowiru. Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych tych leków. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Eviplera i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Eviplera z pożywieniem i powrócić do zwykłego schematu dawkowania.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Dawkowanie

Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Eviplera i minęło więcej niż 12 godzin, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 4 godzin od przyjęcia produktu Eviplera u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien przyjąć kolejną tabletkę produktu Eviplera z pożywieniem. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 4 godzin od przyjęcia produktu Eviplera, nie jest konieczne przyjmowanie drugiej dawki produktu Eviplera aż do następnej regularnie wyznaczonej dawki. Dostosowanie dawki Jeśli produkt Eviplera jest podawany równocześnie z ryfabutyną, zalecane jest przyjmowanie dodatkowej 25 mg tabletki rylpiwiryny na dobę jednocześnie z produktem Eviplera, przez okres równoczesnego podawania ryfabutyny (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Produktu Eviplera nie badano u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Należy zachować ostrożność podając produkt Eviplera pacjentom w podeszłym wieku (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Dawkowanie

Niewydolność nerek Leczenie produktem Eviplera prowadziło do wczesnego, małego zwiększenia średniego stężenia kreatyniny w surowicy, które nie zmieniało się w czasie i nie jest uznawane za znaczące klinicznie (patrz punkt 4.8). Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem produktu Eviplera raz na dobę u pacjentów z lekką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny (CrCl) 50–80 ml/min). Jednak nie oceniano długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania substancji czynnych produktu Eviplera — emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru — u pacjentów z lekką niewydolnością nerek. Z tego powodu u pacjentów z lekką niewydolnością nerek produkt Eviplera należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad możliwymi zagrożeniami (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt Eviplera nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (CrCl <50 ml/min).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Dawkowanie

U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek konieczne jest dostosowanie odstępów między dawkami emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru, co nie jest możliwe w przypadku tabletki złożonej (patrz punkty 4.4 i 5.2). Niewydolność wątroby Dane dotyczące stosowania produktu Eviplera u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby [stopień A lub B według klasyfikacji Child-Pugh-Turcotte’a (CPT)] są ograniczone. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Eviplera u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby. Produkt Eviplera należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Produktu Eviplera nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji CPT). Z tego powodu produkt Eviplera nie jest zalecany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Dawkowanie

W przypadku przerwania podawania produktu Eviplera pacjentom zakażonym równocześnie HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjentów w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Eviplera u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Ciąża W czasie ciąży obserwowano mniejsze narażenia na rylpiwirynę (jeden ze składników produktu Eviplera), dlatego konieczne jest ścisłe monitorowanie miana wirusa. Ewentualnie, można także rozważyć zmianę na inny schemat terapii przeciwretrowirusowej (patrz punkty 4.4, 4.6, 5.1 i 5.2). Sposób podawania Produkt Eviplera należy przyjmować raz na dobę, doustnie, z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Zalecane jest połykanie produktu Eviplera w całości, popijając wodą.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Dawkowanie

Tabletki powlekanej nie należy żuć, rozgniatać ani dzielić, ponieważ może to mieć wpływ na wchłanianie produktu Eviplera.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu Eviplera nie należy podawać równocześnie z następującymi produktami leczniczymi, ponieważ może wystąpić znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (z powodu indukcji enzymów cytochromu P450 [CYP]3A lub zwiększenia pH w żołądku), co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Eviplera:  leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital, fenytoina  leki przeciwprątkowe: ryfampicyna, ryfapentyna  inhibitory pompy protonowej, takie jak: omeprazol, esomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol  glikokortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym: deksametazon, z wyjątkiem leczenia dawką pojedynczą  ziele dziurawca ( Hypericum perforatum )

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej i rozwój oporności Produktu Eviplera nie oceniano u pacjentów po niepowodzeniu jakiejkolwiek innej terapii przeciwretrowirusowej. Nie ma wystarczających danych uzasadniających stosowanie u pacjentów z uprzednim niepowodzeniem leczenia lekami klasy NNRTI. Wytyczną do stosowania produktu Eviplera powinny być wyniki testów oporności i (lub) dane dotyczące oporności w historii choroby (patrz punkt 5.1). W zbiorczej analizie skuteczności z dwóch badań klinicznych fazy III (C209 [ECHO] i C215 [THRIVE]) trwających 96 tygodni, u pacjentów leczonych emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru + rylpiwiryną z początkowym mianem RNA HIV-1 >100 000 kopii/ml odnotowano większe ryzyko niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej (17,6% w przypadku rylpiwiryny wobec 7,6% w przypadku efawirenzu) w porównaniu z pacjentami z początkowym mianem RNA HIV-1 ≤100 000 kopii/ml (5,9% w przypadku rylpiwiryny wobec 2,4% w przypadku efawirenzu).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Wskaźnik niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej u pacjentów leczonych emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru + rylpiwiryną w 48. tygodniu i 96. tygodniu wynosił odpowiednio 9,5% i 11,5%, a w grupie leczonej emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru + efawirenzem 4,2% i 5,1%. Różnica częstości występowania nowych niepowodzeń terapii przeciwretrowirusowej wynikająca z analizy od 48. tygodnia do 96. tygodnia między grupą leczoną rylpiwiryną a efawirenzem nie była statystycznie znacząca. U pacjentów z początkowym mianem RNA HIV-1 >100 000 kopii/ml, u których wystąpiło niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej, odnotowano większy odsetek związanej z leczeniem oporności na klasę NNRTI. Oporność związana z lamiwudyną/emtrycytabiną wystąpiła u większej liczby pacjentów z niepowodzeniem terapii przeciwretrowirusowej rylpiwiryną niż z niepowodzeniem terapii przeciwretrowirusowej efawirenzem (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Stosowanie rylpiwiryny w dawkach większych niż dawki terapeutyczne (75 mg i 300 mg raz na dobę) było związane z wydłużeniem odstępu QTc w elektrokardiogramie (EKG) (patrz punkty 4.5 i 5.1). Stosowanie rylpiwiryny w zalecanej dawce 25 mg raz na dobę nie jest związane ze znaczącym klinicznie wpływem na QTc. Produkt Eviplera należy stosować ostrożnie w przypadku równoczesnego podawania z produktami leczniczymi o stwierdzonym ryzyku wywoływania częstoskurczu typu torsade de pointes. Równoczesne podawanie innych leków Produktu Eviplera nie należy przyjmować równocześnie z innymi lekami zawierającymi emtrycytabinę, dizoproksyl tenofowiru, alafenamid tenofowiru lub inne analogi cytydyny, takie jak lamiwudyna (patrz punkt 4.5). Produktu Eviplera nie należy przyjmować równocześnie z chlorowodorkiem rylpiwiryny, chyba że jest to konieczne do dostosowania dawki ryfabutyny (patrz punkty 4.2 i 4.5).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Produktu Eviplera nie należy przyjmować równocześnie z adefowirem dipiwoksylu (patrz punkt 4.5). Równoczesne podawanie produktu Eviplera oraz dydanozyny nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Niewydolność nerek Produkt Eviplera nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (CrCl <50 ml/min). U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek konieczne jest dostosowanie odstępów między dawkami emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru, co nie jest możliwe w przypadku tabletki złożonej (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy unikać stosowania produktu Eviplera równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania produktu Eviplera i leków o działaniu nefrotoksycznym, należy co tydzień monitorować czynność nerek (patrz punkty 4.5 i 4.8).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Po rozpoczęciu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w dużych dawkach lub wielokrotnego ich stosowania zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru i z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Jeśli produkt Eviplera podaje się równocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek. Podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru w praktyce klinicznej obserwowano niewydolność nerek, zaburzenie czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego (w tym zespół Fanconiego) (patrz punkt 4.8). U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia produktem Eviplera zaleca się obliczenie CrCl, jak również monitorowanie czynności nerek (CrCl i stężenie fosforanów w surowicy) po dwóch do czterech tygodni leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy u pacjentów bez czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z ryzykiem niewydolności nerek, konieczne jest częstsze monitorowanie czynności nerek. Jeżeli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego produkt Eviplera stężenie fosforanów w surowicy wynosi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy CrCl zmniejszył się do <50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8 zaburzenia czynności kanalika bliższego). Ponieważ produkt Eviplera jest produktem złożonym i nie jest możliwa zmiana odstępów między dawkami poszczególnych substancji czynnych, leczenie produktem Eviplera należy przerwać u pacjentów z potwierdzonym CrCl zmniejszonym do <50 ml/min lub stężeniem fosforanów w surowicy zmniejszonym do <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Przerwanie leczenia produktem Eviplera należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku, gdy wskazane jest zaprzestanie leczenia jedną z substancji czynnych produktu Eviplera lub gdy niezbędna jest modyfikacja dawkowania, można skorzystać z dostępnych w obrocie produktów zawierających samą emtrycytabinę, sam chlorowodorek rylpiwiryny lub sam dizoproksyl tenofowiru. Wpływ na kości W przeprowadzonym podbadaniu w badaniach klinicznych fazy III (C209 i C215), za pomocą metody absorpcjometrii podwójnej energii promieniowania rentgenowskiego (ang. dual energy X-ray absorptiometry , DXA) oceniano w 48. i 96. tygodniu wpływ rylpiwiryny na BMD (gęstość mineralna kości) i BMC (zawartość mineralna kości) u pacjentów w grupie kontrolnej, ogólnej oraz pacjentów otrzymujących leczenie podstawowe. Podbadania DXA wykazały, że małe, ale statystycznie znaczące zmniejszenia w porównaniu z wartościami początkowymi BMD i BMC w całym ciele były podobne dla rylpiwiryny i grupy kontrolnej w 48. i 96. tygodniu.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie było różnicy zmian w stosunku do wartości początkowej BMD i BMC w całym ciele dla rylpiwiryny w porównaniu z grupą kontrolną w populacji ogólnej, ani u leczonych pacjentów z leczeniem podstawowym w tym dizoproksylem tenofowiru. Zmiany w obrębie kości, takie jak osteomalacja, które mogą objawiać się jako utrzymujący się lub pogarszający się ból kości oraz które niekiedy mogą przyczyniać się do złamań, mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki wywołanymi przez dizoproksyl tenofowiru (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych dizoproksylu tenofowiru z randomizacją i grupą kontrolną, trwających do 144 tygodni i obejmujących pacjentów z zakażeniem HIV lub HBV, zaobserwowano zmniejszenie BMD. Takie zmniejszenie BMD zasadniczo ulegało poprawie po zakończeniu leczenia.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy (PI). Ogólnie, w kontekście zmian w obrębie kości związanych ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru oraz ograniczonych danych długoterminowych dotyczących wpływu dizoproksylu tenofowiru na zdrowie kości oraz ryzyko wystąpienia złamania, alternatywne schematy leczenia należy rozważyć u pacjentów z osteoporozą lub ze złamaniami kości w wywiadzie. W przypadku podejrzenia lub stwierdzenia zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczeni przeciwretrowirusowo, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie śmiertelnych objawów niepożądanych ze strony wątroby.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

W celu zapewnienia optymalnego schematu leczenia zakażenia HIV u pacjentów równocześnie zakażonych HBV, lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażenia HIV. W przypadku równoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w terapii wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Eviplera w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV nie zostało ustalone. W badaniach farmakodynamicznych, emtrycytabina i tenofowir, zarówno pojedynczo, jak i w skojarzeniu wykazywały działanie przeciw HBV (patrz punkt 5.1). Przerwanie leczenia produktem Eviplera u pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV, którzy przerwali stosowanie produktu Eviplera, należy ściśle kontrolować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie konieczności może być uzasadnione wznowienie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Schorzenia wątroby Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Eviplera u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby nie zostało ustalone. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów z niewydolnością wątroby. Emtrycytabina nie jest w znaczącym stopniu metabolizowana przez enzymy wątrobowe, tak że wpływ niewydolności wątroby powinien być ograniczony. Dostosowanie dawki chlorowodorku rylpiwiryny u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień A lub B według klasyfikacji CPT) nie jest wymagane. Chlorowodorku rylpiwiryny nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji CPT).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Farmakokinetykę tenofowiru badano u pacjentów z niewydolnością wątroby i u tych pacjentów nie jest konieczne dostosowanie dawki leku. Jest mało prawdopodobne, aby u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby było konieczne dostosowanie dawki produktu Eviplera (patrz punkty 4.2 i 5.2). Produkt Eviplera należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień B według klasyfikacji CPT) i stosowanie nie jest zalecane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji CPT). U pacjentów z wcześniej występującym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy , CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów w przypadku wystąpienia objawów nasilenia się schorzenia wątroby, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Ciężkie reakcje skórne Po wprowadzeniu produktu Eviplera do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych z objawami ogólnoustrojowymi, w tym między innymi wysypki z towarzyszącą gorączką, pęcherze, zapalenie spojówek, obrzęk naczynioruchowy, zwiększone wartości testów czynnościowych wątroby i (lub) eozynofilię. Objawy te ustąpiły po przerwaniu stosowania produktu Eviplera. Jeśli zauważy się wystąpienie ciężkich reakcji skórnych i (lub) dotyczących błon śluzowych, należy przerwać stosowanie produktu Eviplera i rozpocząć odpowiednie leczenie. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne o nieznanej etiologii, a zwłaszcza objawy neurologiczne. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia oceny i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem glikokortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań nad produktem Eviplera z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat. U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek, dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Eviplera u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ciąża W czasie ciąży obserwowano mniejsze narażenia na rylpiwirynę podawaną raz na dobę w dawce 25 mg.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach fazy III (C209 i C215) mniejsze narażenie na rylpiwirynę, podobne do stwierdzanego podczas ciąży, wiązało się ze zwiększonym ryzykiem niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej, dlatego konieczne jest ścisłe monitorowanie miana wirusa (patrz punkty 4.6, 5.1 i 5.2). Ewentualnie, można także rozważyć zmianę na inny schemat terapii przeciwretrowirusowej. Substancje pomocnicze Produkt Eviplera zawiera laktozę jednowodną. Tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt Eviplera zawiera barwnik o nazwie lak glinowy żółcień pomarańczową (E110), który może powodować reakcje alergiczne.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ponieważ produkt Eviplera zawiera emtrycytabinę, chlorowodorek rylpiwiryny i dizoproksyl tenofowiru, każda z interakcji zidentyfikowanych dla tych substancji czynnych może dotyczyć produktu Eviplera. Badania dotyczące interakcji z tymi substancjami czynnymi przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Rylpiwiryna jest metabolizowana głównie przez CYP3A. Produkty lecznicze indukujące lub hamujące CYP3A mogą w związku z tym wpływać na klirens rylpiwiryny (patrz punkt 5.2). Przeciwwskazane równoczesne stosowanie Zaobserwowano, że równoczesne podawanie produktu Eviplera i produktów leczniczych indukujących CYP3A zmniejsza stężenie rylpiwiryny w osoczu, co może potencjalnie prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Eviplera (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Interakcje

Zaobserwowano, że równoczesne podawanie produktu Eviplera i inhibitorów pompy protonowej zmniejsza stężenie rylpiwiryny w osoczu (z powodu zwiększenia pH w żołądku), co może potencjalnie prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Eviplera (patrz punkt 4.3). Niezalecane równoczesne stosowanie Produktu Eviplera nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę, dizoproksyl tenofowiru lub alafenamid tenofowiru. Produktu Eviplera nie należy przyjmować równocześnie z chlorowodorkiem rylpiwiryny, chyba że jest to konieczne do dostosowania dawki ryfabutyny (patrz punkt 4.2). Ze względu na podobieństwo do emtrycytabiny, produktu Eviplera nie należy podawać równocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna (patrz punkt 4.4). Produktu Eviplera nie należy podawać równocześnie z adefowirem dipiwoksylu. Dydanozyna Równoczesne podawanie produktu Eviplera oraz dydanozyny nie jest zalecane (patrz punkt 4.4 i Tabela 1).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wydalane przez nerki Ponieważ emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, równoczesne podawanie produktu Eviplera z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o czynne wydzielanie kanalikowe (np. cydofowir) może prowadzić do zwiększenia stężenia emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) równocześnie podawanych produktów leczniczych w surowicy krwi. Należy unikać stosowania produktu Eviplera równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich, ale nie wszystkie to: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2 (nazywana również aldesleukiną). Inne NNRTI Nie jest zalecane równoczesne podawanie produktu Eviplera z innymi NNRTI.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Interakcje

Równoczesne stosowanie z zalecanym zachowaniem ostrożności Inhibitory enzymów cytochromu P450 Zaobserwowano, że równoczesne podawanie produktu Eviplera z produktami leczniczymi hamującymi aktywność enzymów CYP3A zwiększa stężenie rylpiwiryny w osoczu. Produkty lecznicze wydłużające QT Produkt Eviplera należy stosować ostrożnie w przypadku równoczesnego podawania z produktem leczniczym ze stwierdzonym ryzykiem wywoływania częstoskurczu typu torsade de pointes. Dostępne są ograniczone informacje dotyczące możliwości interakcji farmakodynamicznych między rylpiwiryną a produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT w elektrokardiogramie. W badaniu z udziałem zdrowych osób wykazano, że stosowanie rylpiwiryny w dawkach większych niż dawki terapeutyczne (75 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę) wydłuża odstęp QTc w EKG (patrz punkt 5.1). Substraty glikoproteiny P Rylpiwiryna hamuje glikoproteinę P (P-gp) in vitro (stężenie hamujące IC 50 wynosi 9,2 µM).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Interakcje

W badaniu klinicznym rylpiwiryna nie wywierała istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny. Jednak nie można całkowicie wykluczyć, że rylpiwiryna może zwiększać narażenie na inne produkty lecznicze transportowane przez P-gp, które są bardziej wrażliwe na hamowanie jelitowej P-gp (np. eteksylan dabigatranu). Rylpiwiryna jest inhibitorem in vitro transportera MATE-2K z IC 50 <2,7 nM. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest obecnie nieznane. Inne interakcje Poniżej, w Tabeli 1 wymieniono interakcje zachodzące między produktem Eviplera albo jego substancją czynną lub poszczególnymi substancjami czynnymi i równocześnie podawanymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, i brak zmiany stężenia jako „↔”). Tabela 1: interakcje między produktem Eviplera albo jego substancją czynną lub poszczególnymi substancjami czynnymi i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwretrowirusowe
Nukleozydowe lub nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI/N[t]RTI)
Dydanozyna/Emtrycytabina	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.	Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu Eviplerai dydanozyny (patrz punkt 4.4).Zwiększona ekspozycja ogólnoustrojowa może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z dydanozyną.Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem. Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozynyw dawce 400 mg na dobę wiązało się z znaczącym zmniejszeniem liczby limfocytów CD4+, prawdopodobnie na skutek interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej dydanozyny (tj. postaci aktywnej). Podawanie dydanozyny w zmniejszonej dawce (250 mg) razemz dizoproksylem tenofowiru wiązało się z wysokim odsetkiem przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej podczas badań nad kilkomaskojarzeniami do leczenia zakażenia HIV-1.
Dydanozyna (400 mg raz na dobę)/Rylpiwiryna1	Dydanozyna: AUC: ↑ 12%Cmin: nd.Cmax: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔
Dydanozyna/Dizoproksyl tenofowiru	Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny powoduje zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na dydanozynęo 40–60%.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
Inhibitory proteazy (PI) — wzmocnione (równoczesnym podawaniem rytonawiru w małej dawce)
Atazanawir/Rytonawir/Emtrycytabina	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.	Równoczesne stosowanie produktu Eviplera z PI wzmocnionymi rytonawirem powoduje zwiększenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (hamowanie enzymów CYP3A).Nie jest wymaganedostosowanie dawki.
Atazanawir/Rytonawir/Rylpiwiryna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Atazanawir (300 mg raz na dobę)/Rytonawir (100 mg raz na dobę)/Dizoproksyl tenofowiru (245 mg raz na dobę)	Atazanawir: AUC: ↓ 25%Cmax: ↓ 28%Cmin: ↓ 26%Tenofowir: AUC: ↑ 37%Cmax: ↑ 34%Cmin: ↑ 29%
Darunawir/Rytonawir/Emtrycytabina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Darunawir (800 mg raz na dobę)/Rytonawir (100 mg raz na dobę)/Rylpiwiryna1	Darunawir: AUC: ↔Cmin: ↓ 11%Cmax: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↑ 130%Cmin: ↑ 178%Cmax: ↑ 79%
Darunawir (300 mg raz na dobę)/Rytonawir (100 mg raz na dobę)/Dizoproksyl tenofowiru (245 mg raz na dobę)	Darunawir: AUC: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 22%Cmin: ↑ 37%
Lopinawir/Rytonawir/Emtrycytabina	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.
Lopinawir (400 mg dwa razy na dobę)/Rytonawir (100 mg dwa razy na dobę)/Rylpiwiryna1(kapsułka miękka)	Lopinawir: AUC: ↔Cmin: ↓ 11%Cmax: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↑ 52%Cmin: ↑ 74%Cmax: ↑ 29%
Lopinawir (400 mg dwa razy na dobę)/Rytonawir (100 mg dwa razy na dobę)/Dizoproksyl tenofowiru (245 mg raz na dobę)	Lopinawir/Rytonawir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 32%Cmax: ↔Cmin: ↑ 51%

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
Antagoniści CCR5
Marawirok/Emtrycytabina	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.	Nie są spodziewane interakcje między lekami o znaczeniu klinicznym.Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Marawirok/Rylpiwiryna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
Marawirok (300 mg dwa razy na dobę)/Dizoproksyl tenofowiru (245 mg raz na dobę)	AUC: ↔Cmax: ↔Nie zmierzono stężenia tenofowiru, nie jestspodziewany wpływ.
Inhibitory transferu łańcucha integrazy
Raltegrawir/Emtrycytabina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Nie są spodziewane interakcje między lekami o znaczeniu klinicznym.Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Raltegrawir/Rylpiwiryna	Raltegrawir: AUC: ↑ 9%Cmin: ↑ 27%Cmax: ↑ 10%Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔
Raltegrawir (400 mg dwa razy na dobę)/Dizoproksyl tenofowiru	Raltegrawir: AUC: ↑ 49%C12h: ↑ 3%Cmax: ↑ 64% (mechanizm interakcji nieznany)Tenofowir: AUC: ↓ 10%C12h: ↓ 13%Cmax: ↓ 23%

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
Inne leki przeciwwirusowe
Ledipaswir/Sofosbuwir (90 mg/400 mg raz na dobę)/ Emtrycytabina/Rylpiwiryna/Dizoproksyl tenofowiru (200 mg/25 mg/245 mg raz na dobę)	Ledipaswir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310074: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 40%Cmax: ↔Cmin: ↑ 91%	Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylem tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Sofosbuwir/Welpataswir(400 mg/100 mg raz na dobę)/ Emtrycytabina/Rylpiwiryna/Dizoproksyl tenofowiru(200 mg/25 mg/245 mg raz na dobę)	Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310074: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Welpataswir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 40%Cmax: ↑ 44%Cmin: ↑ 84%	Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylem tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
Sofosbuwir/Welpataswir/ Woksylaprewir (400 mg/100 mg/ 100 mg + 100 mg raz na dobę)5/ Rylpiwiryna/Emtrycytabina(25 mg/200 mg raz na dobę)6	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcjiz produktem Eviplera.Oczekiwane: Sofosbuwir: AUC: ↔Cmaks: ↔GS-3310074: AUC: ↔Cmaks: ↔Cmin: ↔Welpataswir: AUC: ↔Cmaks: ↔Cmin: ↔WoksylaprewirAUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑Cmax: ↑Cmin: ↑	Dostosowanie dawki nie jest zalecane. Zwiększona ekspozycja na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z dizoproksylem tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy dokładnie monitorować czynność nerek (patrzpunkt 4.4).
Sofosbuwir/Emtrycytabina	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Sofosbuwir (400 mg raz na dobę)/Rylpiwiryna (25 mg raz na dobę)	Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↑ 21%GS 3310074: AUC: ↔Cmax: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔
Sofosbuwir/Dizoproksyl tenofowiru	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.
Rybawiryna/Dizoproksyl tenofowiru	Rybawiryna: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: nd.	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
Leki stosowane w leczeniu zakażenia wirusem opryszczki
Famcyklowir/Emtrycytabina	Famcyklowir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: nd.Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: nd.	Nie jest wymaganedostosowanie dawki.
Leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol/Emtrycytabina	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.	Równoczesne stosowanie produktu Eviplera z produktami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli może powodować zwiększenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (hamowanie enzymów CYP3A).Przy dawce 25 mg rylpiwiryny nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Ketokonazol (400 mg raz na dobę)/Rylpiwiryna1	Ketokonazol: AUC: ↓ 24%Cmin: ↓ 66%Cmax: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↑ 49%Cmin: ↑ 76%Cmax: ↑ 30%
Flukonazol2 Itrakonazol2Pozakonazol2 Worykonazol2
Ketokonazol/Dizoproksyl tenofowiru	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.
Leki przeciwprątkowe
Ryfabutyna/Emtrycytabina	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.	Równoczesne podawanie prawdopodobnie powoduje znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (indukcja enzymów CYP3A). Jeśli produkt Eviplera jest podawany równocześnie z ryfabutyną, zalecane jest przyjmowanie dodatkowej 25 mg tabletki rylpiwiryny na dobę jednocześnie z produktem Eviplera, przez okres równoczesnego podawania ryfabutyny.
Ryfabutyna (300 mg raz na dobę)/Rylpiwiryna3	Ryfabutyna:AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔25-O-deacetylo-ryfabutyna: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔
Ryfabutyna (300 mg raz na dobę)/Rylpiwiryna (25 mg raz na dobę)	Rylpiwiryna: AUC: ↓ 42%Cmin: ↓ 48%Cmax: ↓ 31%
Ryfabutyna (300 mg raz na dobę)/Rylpiwiryna (50 mg raz na dobę)	Rylpiwiryna: AUC: ↑ 16%*Cmin: ↔*Cmax: ↑ 43%**w porównaniu z 25 mgrylpiwiryny raz na dobęw monoterapii
Ryfabutyna/Dizoproksyl tenofowiru	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
Ryfampicyna/Emtrycytabina	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.	Produktu Eviplera nie wolno stosować w skojarzeniuz ryfampicyną, ponieważ równoczesne podawanie prawdopodobnie powoduje znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (indukcja enzymów CYP3A). Może to prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Eviplera (patrz punkt 4.3).
Ryfampicyna (600 mg raz na dobę)/Rylpiwirynyna1	Ryfampicyna:AUC: ↔Cmin: nd.Cmax: ↔25-deacetylo-ryfampicyna: AUC: ↓ 9%Cmin: nd.Cmax: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↓ 80%Cmin: ↓ 89%Cmax: ↓ 69%
Ryfampicyna (600 mg raz na dobę)/Dizoproksyl tenofowiru (245 mg raz na dobę)	Ryfampicyna: AUC: ↔Cmax: ↔Tenofowir: AUC: ↔Cmax: ↔
Ryfapentyna2	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadną z substancji czynnych produktu Eviplera.	Produktu Eviplera nie wolno stosować w skojarzeniuz ryfapentyną, ponieważ równoczesne podawanie prawdopodobnie powoduje znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (indukcja enzymów CYP3A). Może to prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktuEviplera (patrz punkt 4.3).
Antybiotyki makrolidowe
Klarytromycyna Erytromycyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadną z substancji czynnych produktu Eviplera.	Skojarzenie produktu Eviplera z tymi antybiotykami makrolidowymi może powodować zwiększenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (hamowanie enzymów CYP3A).W miarę możliwości należy rozważyć alternatywy, takie jakazytromycyna.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina Okskarbazepina Fenobarbital Fenytoina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadną z substancji czynnych produktu Eviplera.	Produktu Eviplera nie wolno stosować w skojarzeniu z tymi produktami przeciwdrgawkowymi, ponieważ równoczesne podawanie może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (indukcja enzymów CYP3A). Może to prowadzić do utraty działaniaterapeutycznego produktu Eviplera (patrz punkt 4.3).
GLIKOKORTYKOSTEROIDY
Deksametazon (ogólnoustrojowo,z wyjątkiem zastosowania w postaci dawki pojedynczej)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadną z substancji czynnych produktu Eviplera.	Produktu Eviplera nie należy stosować w skojarzeniuz deksametazonem o działaniu ogólnoustrojowym(z wyjątkiem dawki pojedynczej), ponieważ równoczesne podawanie może spowodować zależne od dawki znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (indukcja enzymów CYP3A). Może to prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Eviplera (patrz punkt 4.3).Należy rozważyć alternatywnysposób leczenia, zwłaszcza do stosowania długoterminowego.
INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ
Omeprazol/Emtrycytabina	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.	Produktu Eviplera nie wolnostosować w skojarzeniu z inhibitorami pompy protonowej, ponieważ równoczesne podawanieprawdopodobnie powoduje znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (zmniejszenie wchłaniania, zwiększenie pH w żołądku). Może to prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Eviplera (patrzpunkt 4.3).
Omeprazol (20 mg raz na dobę)/Rylpiwiryna1Lanzoprazol2 Rabeprazol2Pantoprazol2 Esomeprazol2	Omeprazol: AUC: ↓ 14%Cmin: nd.Cmax: ↓ 14%Rylpiwiryna: AUC: ↓ 40%Cmin: ↓ 33%Cmax: ↓ 40%
Omeprazol/Dizoproksyl tenofowiru	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2
Famotydyna/Emtrycytabina	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.	Skojarzenie produktu Eviplera i antagonistów receptora H2 należy stosowaćz zachowaniem szczególnej ostrożności, ponieważ równoczesne podawanie może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (zmniejszone wchłanianie, zwiększenie pH w żołądku). Należy stosować wyłącznie takich antagonistów receptora H2, które można podawaćw dawce raz na dobę. Należy stosować ścisły schemat dawkowania z przyjmowaniem antagonistów receptora H2 co najmniej 12 godzin przed przyjęciem lub co najmniej4 godziny po przyjęciu produktu Eviplera.
Famotydyna (40 mg dawka pojedyncza przyjmowana 12 godzin przed rylpiwiryną)/Rylpiwiryna1Cymetydyna2 Nizatydyna2 Ranitydyna2	Rylpiwiryna: AUC: ↓ 9%Cmin: nd.Cmax: ↔
Famotydyna (40 mg dawka pojedyncza przyjmowana 2 godziny przed rylpiwiryną)/Rylpiwiryna1	Rylpiwiryna: AUC: ↓ 76%Cmin: nd.Cmax: ↓ 85%
Famotydyna (40 mg dawka pojedyncza przyjmowana 4 godziny po rylpiwirynie)/Rylpiwiryna1	Rylpiwiryna: AUC: ↑ 13%Cmin: nd.Cmax: ↑ 21%
Famotydyna/Dizoproksyl tenofowiru	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE SOK ŻOŁĄDKOWY
Leki zobojętniające sok żołądkowy (np. wodorotlenek glinu lub magnezu, węglan wapnia)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadną z substancji czynnych produktu Eviplera.	Skojarzenie produktu Eviplera i leków zobojętniających sok żołądkowy należy stosować ostrożnie, ponieważ równoczesne podawanie może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (zmniejszenie wchłaniania, zwiększenie pH w żołądku). Leki zobojętniające sok żołądkowy należy podawać tylko co najmniej 2 godziny przed produktem Eviplera lubco najmniej 4 godziny po produkcie Eviplera.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadon/Emtrycytabina	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.	Nie jest wymagane dostosowanie dawkiw przypadku rozpoczęcia równoczesnego podawania metadonu i produktu Eviplera. Jednak zalecane jest monitorowanie kliniczne, ponieważ leczenie podtrzymujące metadonem może wymagać modyfikacjiu niektórych pacjentów.
Metadon (60–100 mg raz na dobę, dawka dobrana indywidualnie)/Rylpiwiryna	R(-) metadon:AUC: ↓ 16%Cmin: ↓ 22%Cmax: ↓ 14%Rylpiwiryna:AUC: ↔* Cmin: ↔* Cmax: ↔**w oparciu o historyczne grupykontrolne
Metadon/Dizoproksyl tenofowiru	Metadon: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Tenofowir: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔
LEKI PRZECIWBÓLOWE
Paracetamol/Emtrycytabina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Paracetamol (500 mg dawka pojedyncza)/Rylpiwiryna1	Paracetamol: AUC: ↔Cmin: nd.Cmax: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmin: ↑ 26%Cmax: ↔
Paracetamol/Dizoproksyl tenofowiru	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Etynyloestradiol/Noretyndron/Emtrycytabina	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Etynyloestradiol (0,035 mg raz na dobę)/Rylpiwiryna	Etynyloestradiol: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↑ 17%
Noretyndron (1 mg raz na dobę)/Rylpiwiryna	Noretyndron:AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔Rylpiwiryna:AUC: ↔* Cmin: ↔* Cmax: ↔**w oparciu o historyczne grupykontrolne
Etynyloestradiol/Noretyndron/ Dizoproksyl tenofowiru	Etynyloestradiol: AUC: ↔Cmax: ↔Tenofowir: AUC: ↔Cmax: ↔
Norgestymat/Etynyloestradiol/Dizoproksyl tenofowiru	Norgestymat: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: nd.Etynyloestradiol: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Digoksyna/Emtrycytabina	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Digoksyna/Rylpiwiryna	Digoksyna: AUC: ↔Cmin: nd.Cmax: ↔
Digoksyna/Dizoproksyl tenofowiru	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.
PRODUKTY PRZECIWZAKRZEPOWE
Eteksylan dabigatranu	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadną z substancji czynnych produktu Eviplera.	Nie można wykluczyć ryzyka zwiększenia stężenia dabigatranu w osoczu (hamowanie jelitowej P-gp).Skojarzenie produktu Eviplera i eteksylanu dabigatranu należy stosować ostrożnie.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Takrolimus/Dizoproksyl tenofowiru/Emtrycytabina	Takrolimus: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: nd.Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: nd.Tenofowir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: nd.	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE
Metformina/Emtrycytabina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Metformina (850 mg dawka pojedyncza)/Rylpiwiryna	Metformina: AUC: ↔Cmin: nd.Cmax: ↔
Metformina/Dizoproksyl tenofowiru	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.
PRODUKTY ZIOŁOWE
Ziele dziurawca(Hypericum perforatum)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadną z substancji czynnych produktu Eviplera.	Produktu Eviplera nie wolno stosować w skojarzeniuz produktami zawierającymi ziele dziurawca, ponieważ równoczesne podawanie może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu. Może to prowadzić do utraty działaniaterapeutycznego produktu Eviplera (patrz punkt 4.3).
INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A
Atorwastatyna/Emtrycytabina	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Atorwastatyna (40 mg raz na dobę)/Rylpiwiryna1	Atorwastatyna: AUC: ↔Cmin: ↓ 15%Cmax: ↑ 35%Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↓ 9%
Atorwastatyna/Dizoproksyl tenofowiru:	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Eviplera
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)
Syldenafil/Emtrycytabina	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Syldenafil (50 mg dawka pojedyncza)/Rylpiwiryna1	Syldenafil: AUC: ↔Cmin: nd.Cmax: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmin: ↔Cmax: ↔
Wardenafil2 Tadalafil2
Syldenafil/Dizoproksyl tenofowiru	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Interakcje

nd. = nie dotyczy 1. To badanie dotyczące interakcji było przeprowadzone z zastosowaniem dawki większej niż dawka zalecana dla chlorowodorku rylpiwiryny w celu oceny maksymalnego działania na równocześnie podawany produkt leczniczy. Zalecenie dotyczące dawkowania ma zastosowanie dla zalecanej dawki rylpiwiryny 25 mg raz na dobę. 2. Są to produkty lecznicze tej samej klasy, w przypadku których można było przewidzieć podobne interakcje. 3. To badanie dotyczące interakcji było przeprowadzone z dawką większą niż dawka zalecana dla chlorowodorku rylpiwiryny w celu oceny maksymalnego działania na równocześnie podawany produkt leczniczy. 4. Główny metabolit sofosbuwiru w krwiobiegu. 5. Badanie przeprowadzone z zastosowaniem dodatkowej dawki 100 mg woksylaprewiru w celu osiągnięcia ekspozycji na woksylaprewir oczekiwanej u pacjentów z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). 6.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Interakcje

Badanie przeprowadzone z zastosowaniem skojarzenia emtrycytabina/rylpiwiryna/alafenamid tenofowiru w stałej dawce w postaci tabletki.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja mężczyzn i kobiet Podczas stosowania produktu Eviplera konieczne jest stosowanie skutecznej metody antykoncepcji. Ciąża Brak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań dotyczących stosowania produktu Eviplera lub jego składników u kobiet w okresie ciąży. Umiarkowana ilość danych (od 300 do 1000 kobiet w ciąży) wskazuje, że rylpiwiryna nie wywołuje wad rozwojowych ani nie działa szkodliwie na płód i (lub) noworodka (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). W czasie ciąży obserwowano mniejsze narażenia na rylpiwirynę, dlatego konieczne jest ścisłe monitorowanie miana wirusa. Duża liczba danych (ponad 1 000 kobiet w ciąży) z zastosowań produktu w okresie ciąży wskazuje, że emtrycytabina i dizoproksyl tenofowiru nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód i (lub) noworodka.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3) substancji czynnych produktu Eviplera. Można rozważyć zastosowanie produktu Eviplera w okresie ciąży, jeśli jest to konieczne. Karmienie piersią Emtrycytabina i dizoproksyl tenofowiru przenikają do mleka ludzkiego. Nie wiadomo, czy rylpiwiryna przenika do mleka ludzkiego. Rylpiwiryna przenika do mleka samic szczurów. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu produktu Eviplera na organizm noworodków/dzieci. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety należy poinstruować, aby nie karmiły piersią jeśli przyjmują produktu Eviplera. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu produktu Eviplera na płodność u ludzi.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu emtrycytabiny, chlorowodorku rylpiwiryny ani dizoproksylu tenofowiru na płodność.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Eviplera nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia substancjami czynnymi produktu Eviplera zgłaszano przypadki znużenia, zawrotów głowy i senności (patrz punkt 4.8). Należy wziąć to pod uwagę oceniając zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Połączenie emtrycytabiny, rylpiwiryny i dizoproksylu tenofowiru badano w produktach złożonych u pacjentów dotychczas nieleczonych (badania fazy III C209 i C215). Produkt Eviplera czyli jednotabletkowy schemat leczenia, badano u pacjentów ze zmniejszoną wiremią, którzy zmienili leczenie ze schematu obejmującego PI wzmocniony rytonawirem (badanie fazy III GS-US-264-0106) lub efawirenz/emtrycytabinę/dizoproksyl tenofowiru (badanie fazy IIb GS-US-264-0111). U pacjentów dotychczas nieleczonych najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które uważa się, że mają możliwy lub prawdopodobny związek z chlorowodorkiem rylpiwiryny i emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru, były nudności (9%), zawroty głowy (8%), niezwykłe sny (8%), ból głowy (6%), biegunka (5%) i bezsenność (5%) (dane zbiorcze z badań klinicznych fazy III: C209 i C215, patrz punkt 5.1).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Działania niepożądane

U pacjentów ze zmniejszoną wiremią, którzy zmienili leczenie na produkt Eviplera, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które uważa się, że mają możliwy lub prawdopodobny związek z produktem Eviplera, były: znużenie (3%), biegunka (3%), nudności (2%) i bezsenność (2%) (dane obejmujące 48 tygodni z badania fazy III GS-US-264-0106). W tych badaniach profil bezpieczeństwa emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru był zgodny z poprzednimi doświadczeniami z tymi lekami, gdy każdy z nich podawano z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. U pacjentów otrzymujących dizoproksyl tenofowiru rzadko zgłaszano zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek i niezbyt częste przypadki zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego), czasami prowadzące do zmian w obrębie kości (rzadko przyczyniających się do złamań). U pacjentów otrzymujących produkt Eviplera zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Przerwanie leczenia produktem Eviplera pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, przypuszczalnie mające związek z leczeniem (co najmniej możliwy) z zastosowaniem substancji czynnych produktu Eviplera, zgłaszane podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu, zostały wymienione poniżej w Tabeli 2 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określone są jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Tabela 2: podsumowanie tabelaryczne działań niepożądanych związanych produktem Eviplera oparte na doświadczeniach z badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu produktu Eviplera i jego poszczególnych substancji czynnych

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często:	neutropenia1, zmniejszona liczba białych krwinek2, zmniejszone stężenie hemoglobiny2,zmniejszona liczba płytek krwi2
Niezbyt często:	niedokrwistość1, 4
Zaburzenia układu immunologicznego
Często:	reakcja uczuleniowa1
Niezbyt często:	zespół reaktywacji immunologicznej
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często:	zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego (na czczo)2, zwiększone stężeniecholesterolu LDL (na czczo)2, hipofosfatemia3, 5
Często:	hipertriglicerydemia1, 2, hiperglikemia1, zmniejszone łaknienie2
Niezbyt często:	hipokaliemia3, 5
Rzadko:	kwasica mleczanowa3
Zaburzenia psychiczne
Bardzo często:	bezsenność1, 2
Często:	depresja2, nastrój depresyjny2, zaburzenia snu2, niezwykłe sny1, 2
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często:	ból głowy1, 2, 3, zawroty głowy1, 2, 3
Często:	senność2
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	zwiększona aktywność amylazy trzustkowej2, wymioty1, 2, 3, biegunka1, 3, nudności1, 2, 3
Często:	zwiększona aktywność amylazy, w tym amylazy trzustkowej1, zwiększona aktywnośćlipazy w surowicy1, 2, ból brzucha1, 2, 3, dyskomfort w jamie brzusznej2, wzdęcia3, dyspepsja1, gazy3, suchość w jamie ustnej2
Niezbyt często:	zapalenie trzustki3
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo często:	zwiększona aktywność aminotransferaz [AspAT i (lub) AlAT]1, 2, 3
Często:	zwiększone stężenie bilirubiny1, 2
Rzadko:	zapalenie wątroby3, stłuszczenie wątroby3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często:	wysypka1, 2, 3
Często:	wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa1, wysypka krostkowa1, pokrzywka1, przebarwienie skóry (zwiększona pigmentacja)1, 4, wysypka plamkowo-grudkowa1, świąd1
Niezbyt często:	obrzęk naczynioruchowy1, 3, 6, ciężkie reakcje skórne z objawami ogólnoustrojowymi7
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często:	zwiększona aktywność kinazy kreatynowej1
Często:	zmniejszona gęstość mineralna kości3
Niezbyt często:	rabdomioliza3, 5, osłabienie mięśni3, 5
Rzadko:	rozmiękanie kości (objawiające się bólem kości i rzadko przyczyniające się do złamań)3, 5,8, miopatia3, 5
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często:	zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki, w tym zespół Fanconiego3, zwiększenie stężenia kreatyniny3, białkomocz3
Rzadko:	niewydolność nerek (ostra i przewlekła)3, ostra martwica kanalików nerkowych3, zapalenienerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek)3, 8, moczówka prosta pochodzenianerkowego3
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często:	astenia1, 3
Często:	ból1, znużenie2

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Działania niepożądane

1. Działanie niepożądane odnotowane dla emtrycytabiny. 2. Działanie niepożądane odnotowane dla chlorowodorku rylpiwiryny. 3. Działanie niepożądane odnotowane dla dizoproksylu tenofowiru. 4. Gdy emtrycytabinę podawano dzieciom i młodzieży często występowała u nich niedokrwistość, a bardzo często przebarwienie skóry (zwiększona pigmentacja) (patrz punkt 4.8, Dzieci i młodzież ). 5. To działanie niepożądane może wystąpić jako następstwo zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jeśli takie zaburzenia nie występują, uznaje się, że to działanie niepożądane nie jest związane przyczynowo z dizoproksylem tenofowiru. 6. To rzadkie działanie niepożądane dla dizoproksylu tenofowiru. To działanie niepożądane zostało także odnotowane dla emtrycytabiny po wprowadzeniu do obrotu, ale nie było obserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży zakażonych HIV.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Kategorię częstości występowania „niezbyt często” oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych na podstawie łącznej liczby pacjentów otrzymujących emtrycytabinę w tych badaniach klinicznych (n = 1 563). 7. To działanie niepożądane dla produktu Eviplera (w postaci jednej tabletki) zostało odnotowane po wprowadzeniu do obrotu, ale nie było obserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych produktu Eviplera. Kategorię częstości występowania oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych na podstawie łącznej liczby pacjentów otrzymujących produkt Eviplera lub wszystkie jego składniki w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych (n = 1 261). Patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych . 8. To działanie niepożądane dla dizoproksylu tenofowiru zostało odnotowane po wprowadzeniu do obrotu.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Kategorię częstości występowania oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych na podstawie łącznej liczby pacjentów otrzymujących dizoproksyl tenofowiru w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych i w programie rozszerzonego dostępu (n = 7 319). Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Lipidy W 96. tygodniu w zbiorczych danych z badań fazy III C209 i C215 z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych w grupie leczonej rylpiwiryną średnia zmiana od wartości początkowej stężenia cholesterolu całkowitego (na czczo) wynosiła 5 mg/dl, cholesterolu (lipoprotein) o dużej gęstości (HDL) (na czczo) 4 mg/dl, cholesterolu (lipoprotein) o małej gęstości (LDL) (na czczo) 1 mg/dl i triglicerydów (na czczo) −7 mg/dl. Po 48 tygodniach w badaniu fazy III GS-US-264-0106 z udziałem pacjentów ze zmniejszoną wiremią, którzy zmienili leczenie ze schematu obejmującego PI wzmocniony rytonawirem na produkt Eviplera, średnia zmiana od wartości początkowej stężenia cholesterolu całkowitego (na czczo) wynosiła −24 mg/dl, cholesterolu HDL (na czczo) −2 mg/dl, cholesterolu LDL (na czczo) −16 mg/dl i triglicerydów (na czczo) −64 mg/dl.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Niewydolność nerek Ponieważ produkt Eviplera może spowodować uszkodzenie nerek, zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4 i 4.8 Podsumowanie profilu bezpieczeństwa ). Po przerwaniu stosowania dizoproksylu tenofowiru zwykle obserwowano ustąpienie lub zmniejszenie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jednak u niektórych pacjentów wartość CrCl pozostała zmniejszona mimo przerwania stosowania dizoproksylu tenofowiru. Pacjenci z ryzykiem niewydolności nerek (w tym pacjenci, u których od początku istniały czynniki ryzyka zaburzeń czynności nerek, pacjenci z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV oraz pacjenci równocześnie otrzymujący produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym) są narażeni na zwiększone ryzyko niepełnego przywrócenia czynność nerek mimo przerwania stosowania dizoproksylu tenofowiru (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Kwasica mleczanowa Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej w przypadku stosowania dizoproksylu tenofowiru w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Pacjenci z czynnikami predysponującymi, tacy jak pacjenci ze zdekompensowaną chorobą wątroby lub pacjenci przyjmujący jednocześnie leki o znanym działaniu wywołującym kwasicę mleczanową, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas leczenia dizoproksylem tenofowiru, w tym zgon. Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu leczeniu CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Ciężkie reakcje skórne Po wprowadzeniu produktu Eviplera do obrotu zgłaszano ciężkie reakcje skórne z objawami ogólnoustrojowymi, w tym wysypki z towarzyszącą gorączką, pęcherze, zapalenie spojówek, obrzęk naczynioruchowy, zwiększone wartości testów czynnościowych wątroby i (lub) eozynofilię (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Nie zaleca się stosowania produktu Eviplera w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2). W związku z podawaniem emtrycytabiny (jednej z substancji czynnych produktu Eviplera) u dzieci i młodzieży, oprócz działań niepożądanych zgłaszanych u dorosłych, częściej obserwowano następujące działania niepożądane: niedokrwistość — często (9,5%), przebarwienie skóry (zwiększona pigmentacja) — bardzo często (31,8%) (patrz punkt 4.8, Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych). Inne szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań nad produktem Eviplera z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek jest większe u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Eviplera u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Pacjenci z niewydolnością nerek Ponieważ dizoproksyl tenofowiru może powodować nefrotoksyczność, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności nerek u wszystkich pacjentów z niewydolnością nerek leczonych produktem Eviplera (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Pacjenci równocześnie zakażeni HIV/HBV lub HCV Profil działań niepożądanych emtrycytabiny, chlorowodorku rylpiwiryny i dizoproksylu tenofowiru u pacjentów równocześnie zakażonych HIV/HBV lub HIV/HCV był podobny do tego, jaki obserwuje się u pacjentów zakażonych HIV bez równoczesnego zakażenia. Jednak, jak należało się spodziewać w tej populacji pacjentów, zwiększenie aktywności AspAT oraz AlAT występowało częściej niż w ogólnej populacji zakażonych HIV. Zaostrzenie zapalenia wątroby po zaprzestaniu leczenia U pacjentów zakażonych HIV z równoczesnym zakażeniem HBV po zaprzestaniu leczenia występowały kliniczne i laboratoryjne objawy zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania może wystąpić podwyższone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z produktem Eviplera lub jego poszczególnymi substancjami czynnymi. W przypadku przedawkowania, należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające, w tym obserwację stanu klinicznego pacjenta oraz monitorowanie czynności życiowych i EKG (odstęp QT). Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu Eviplera. Do 30% dawki emtrycytabiny i około 10% dawki tenofowiru można usunąć za pomocą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofowir można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej. Ponieważ rylpiwiryna w dużym stopniu wiąże się z białkami, jest mało prawdopodobne, aby dializa prowadziła do znacznego usunięcia substancji czynnej.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Przedawkowanie

Dalsze postępowanie powinno być stosowne do stanu klinicznego lub zgodne z zaleceniami krajowego centrum toksykologicznego, o ile są dostępne.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; połączenia leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu zakażenia HIV. Kod ATC: J05AR08. Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Emtrycytabina jest nukleozydowym analogiem cytydyny. Dizoproksyl tenofowiru w warunkach in vivo ulega przemianie do tenofowiru — analogu monofosforanu nukleozydu (nukleotydu) — monofosforanu adenozyny. Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir działają wybiórczo na HIV-1 i HIV-2 oraz HBV. Rylpiwiryna jest diarylopirymidynowym NNRTI HIV-1. Aktywność rylpiwiryny polega na niekompetycyjnym hamowaniu odwrotnej transkryptazy (ang. reverse transcriptase , RT) HIV-1. Emtrycytabina i tenofowir ulegają fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc odpowiednio trifosforan emtrycytabiny i difosforan tenofowiru. Badania in vitro wykazały, że zarówno emtrycytabina jak i tenofowir mogą ulegać pełnej fosforylacji, gdy znajdują się równocześnie w komórkach.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Trifosforan emtrycytabiny oraz difosforan tenofowiru hamują kompetycyjnie RT HIV-1, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Zarówno trifosforan emtrycytabiny, jak i difosforan tenofowiru są słabymi inhibitorami występujących u ssaków polimeraz DNA, a w warunkach in vitro oraz in vivo brak było dowodów na toksyczny wpływ na mitochondria. Rylpiwiryna nie hamuje ludzkich komórkowych polimeraz DNA α, β ani mitochondrialnej polimerazy DNA γ. Działanie przeciwwirusowe in vitro Potrójne skojarzenie emtrycytabiny, rylpiwiryny i tenofowiru wykazało synergiczne działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej. Działanie przeciwwirusowe emtrycytabiny na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, linii komórek MAGI-CCR5 i komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej. Wartości 50% stężenia skutecznego (EC 50 ) dla emtrycytabiny znajdowały się w zakresie od 0,0013 do 0,64 µM.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Emtrycytabina wykazywała działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na HIV-1 podtypu A, B, C, D, E, F i G (wartości EC 50 w zakresie od 0,007 do 0,075 µM) i działanie swoiste dla poszczególnych szczepów na HIV-2 (wartości EC 50 w zakresie od 0,007 do 1,5 µM). W badaniach nad skojarzeniem emtrycytabiny z NRTI (abakawirem, dydanozyną, lamiwudyną, stawudyną, tenofowirem i zydowudyną), NNRTI (delawirdyną, efawirenzem, newirapiną i rylpiwiryną) oraz PI (amprenawirem, nelfinawirem, ritonawirem i sakwinawirem) obserwowano działanie addytywne do synergicznego. Rylpiwiryna wykazywała działanie na szczepy laboratoryjne HIV-1 typu dzikiego w linii limfocytów T z ostrym zakażeniem z medianą wartości EC 50 dla HIV-1/IIIB wynoszącą 0,73 nM (0,27 ng/ml). Chociaż rylpiwiryna wykazywała ograniczone działanie in vitro na HIV-2 z wartościami EC 50 w zakresie od 2 510 do 10 830 nM (920 do 3 970 ng/ml), leczenie zakażenia HIV-2 chlorowodorkiem rylpiwiryny nie jest zalecane w przypadku braku danych klinicznych.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rylpiwiryna wykazywała również działanie przeciwwirusowe na szeroki panel pierwotnych izolatów HIV-1 grupy M (podtypu A, B, C, D, F, G, H) z wartościami EC 50 w zakresie od 0,07 do 1,01 nM (0,03 do 0,37 ng/ml) i pierwotnych izolatów grupy O z wartościami EC 50 w zakresie od 2,88 do 8,45 nM (1,06 do 3,10 ng/ml). Działanie przeciwwirusowe tenofowiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, pierwotnych monocytach/makrofagach i limfocytach krwi obwodowej. Wartości EC 50 dla tenofowiru znajdowały się w zakresie od 0,04 do 8,5 µM. Tenofowir wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na HIV-1 podtypu A, B, C, D, E, F, G i O (wartości EC 50 w zakresie od 0,5 do 2,2 µM) i działanie swoiste dla poszczególnych szczepów na HIV-2 (wartości EC 50 w zakresie od 1,6 do 5,5 µM).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach nad skojarzeniem tenofowiru z NRTI (abakawirem, dydanozyną, emtrycytabiną, lamiwudyną, stawudyną i zydowudyną), NNRTI (delawirdyną, efawirenzem, newirapiną i rylpiwiryną) oraz PI (amprenawirem, indynawirem, nelfinawirem, rytonawirem i sakwinawirem) obserwowano działanie addytywne do synergicznego. Oporność Biorąc pod uwagę wszystkie dostępne dane z badań in vitro i dane uzyskane od dotychczas nieleczonych pacjentów, następujące, związane z opornością mutacje w RT HIV-1 obecne w punkcie początkowym mogą mieć wpływ na działanie produktu Eviplera: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L oraz połączenie L100I i K103N. Nie można wykluczyć niekorzystnego wpływu mutacji związanych z NNRTI innych niż wymienione powyżej (np. mutacji K103N lub L100I jako pojedynczych mutacji), ponieważ nie badano tego in vivo u wystarczającej liczby pacjentów.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tak jak w przypadku innych przeciwretrowirusowych produktów leczniczych, wytyczną do stosowania produktu Eviplera powinny być wyniki testów oporności i (lub) dane dotyczące oporności w historii choroby (patrz punkt 4.4). Hodowla komórkowa W warunkach in vitro oraz u niektórych pacjentów zakażonych HIV-1 obserwowano oporność na emtrycytabinę lub tenofowir ze względu na rozwój podstawienia M184V lub M184I w RT w przypadku emtrycytabiny lub podstawienia K65R w RT w przypadku tenofowiru. Ponadto, podstawienie K70E w RT HIV-1 zostało wyselekcjonowane przez tenofowir i jest ono przyczyną w niewielkim stopniu zmniejszonej wrażliwości na abakawir, emtrycytabinę, tenofowir i lamiwudynę. Nie zidentyfikowano innych dróg powstawania oporności na emtrycytabinę lub tenofowir. Wirusy oporne na emtrycytabinę z mutacją M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir, zalcytabinę i zydowudynę.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mutacja K65R może być również wyselekcjonowana przez abakawir lub dydanozynę i jest ona przyczyną zmniejszonej wrażliwości na te leki oraz na lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir. Należy unikać stosowania dizoproksylu tenofowiru u pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R. Mutanty HIV-1 K65R, M184V i K65R+M184V pozostały całkowicie wrażliwe na rylpiwirynę. Szczepy oporne na rylpiwirynę były wyselekcjonowane w hodowli komórkowej rozpoczynając od HIV-1 typu dzikiego różnego pochodzenia i podtypów, jak również HIV-1 opornego na NNRTI. Najczęściej obserwowane mutacje związane z opornością, które pojawiły się, obejmowały L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C i M230I. U dotychczas nieleczonych pacjentów zakażonych HIV-1 W analizach oporności zastosowano szerszą definicję niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej niż w podstawowej analizie skuteczności. W skumulowanej analizie oporności danych zbiorczych z 96.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia dotyczącej pacjentów otrzymujących rylpiwirynę w skojarzeniu z emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru większe ryzyko niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej dla pacjentów w grupie leczonej rylpiwiryną obserwowano w ciągu pierwszych 48 tygodni tych badań (11,5% w grupie leczonej rylpiwiryną i 4,2% w grupie leczonej efawirenzem), podczas gdy niskie wskaźniki niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej, podobne między grupami leczenia, były obserwowane w analizie od 48. tygodnia do 96. tygodnia (15 pacjentów lub 2,7% w grupie leczonej rylpiwiryną i 14 pacjentów lub 2,6% w grupie leczonej efawirenzem). Wśród wymienionych niepowodzeń terapii przeciwretrowirusowej 5/15 (rylpiwiryna) i 5/14 (efawirenz) występowało u pacjentów z początkowym mianem wirusa ≤100 000 kopii/ml. W zbiorczej analizie oporności w 96.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu dotyczącej pacjentów otrzymujących emtrycytabinę/dizoproksyl tenofowiru + chlowodorek rylpiwiryny w badaniach klinicznych fazy III C209 i C215; u 78 pacjentów wystąpiło niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej z informacją dotyczącą oporności genotypowej dostępną dla 71 spośród tych pacjentów. W tej analizie mutacje związane z opornością na NNRTI, które rozwijały się najczęściej u tych pacjentów, to: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y i F227C. Najczęstsze mutacje były takie same w analizach w 48. tygodniu i 96. tygodniu. W badaniach obecność mutacji w pozycjach V90I i V189I w punkcie początkowym nie miała wpływu na odpowiedź wirusologiczną. Podstawienie E138K pojawiało się najczęściej podczas leczenia rylpiwiryną, powszechnie w skojarzeniu z podstawieniem M184I. U 52% pacjentów z niepowodzeniem terapii przeciwretrowirusowej w grupie leczonej rylpiwiryną rozwinęły się jednoczesne mutacje NNRTI i NRTI.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mutacje związane z opornością na NRTI, które rozwinęły się w okresie leczenia u 3 lub więcej pacjentów, to: K65R, K70E, M184V/I i K219E. Do 96. tygodnia u mniejszej liczby pacjentów w grupie leczonej rylpiwiryną z początkowym mianem wirusa ≤100 000 kopii/ml pojawiły się związane z opornością podstawienia i (lub) występowała oporność fenotypowa na rylpiwirynę (7/288) niż u pacjentów z początkowym mianem wirusa >100 000 kopii/ml (30/262). Wśród tych pacjentów, u których rozwinęła się oporność na rylpiwirynę, 4/7 pacjentów z początkowym mianem wirusa ≤100 000 kopii/ml i 28/30 pacjentów z początkowym mianem wirusa >100 000 kopii/ml miało oporność krzyżową na inne NNRTI. U zakażonych HIV-1 pacjentów ze zmniejszoną wiremią Badanie GS-US-264-0106 spośród 469 pacjentów leczonych produktem Eviplera [317 pacjentów, u których zmieniono leczenie na produkt Eviplera w punkcie początkowym (grupa leczona produktem Eviplera) i 152 pacjentów, u których zmieniono leczenie w 24.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu (grupa z opóźnioną zmianą leczenia)] przeanalizowano łącznie 7 pacjentów pod względem rozwoju oporności i dla wszystkich były dostępne dane genotypowe oraz fenotypowe. Do 24. tygodnia u dwóch pacjentów, u których zmieniono leczenie na produkt Eviplera w punkcie początkowym (2 z 317 pacjentów, 0,6%) i u jednego pacjenta, u którego nadal stosowano schemat leczenia PI wzmocnionym rytonawirem [grupa, w której nadal stosowano schemat leczenia jak w punkcie początkowym] (1 z 159 pacjentów, 0,6%), rozwinęła się oporność genotypowa i (lub) fenotypowa na badane leki. Po 24. tygodniu, a przed upływem 48. tygodnia, u dwóch dalszych pacjentów z grupy leczonej produktem Eviplera rozwinęła się oporność HIV-1 (łącznie 4 z 469 pacjentów, 0,9%). Pozostałych 3 pacjentów leczonych produktem Eviplera nie wykazało oporności związanej z leczeniem. Najczęstszymi mutacjami związanej z leczeniem oporności u pacjentów leczonych produktem Eviplera były M184V/I i E138K w RT.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci pozostali wrażliwi na tenofowir. Spośród 24 pacjentów leczonych produktem Eviplera, u których HIV-1 wykazywał w punkcie początkowym istniejące wcześniej podstawienie K103N związane z NNRTI, odpowiednio 17 z 18 pacjentów z grupy leczonej produktem Eviplera i 5 z 6 pacjentów z grupy, w której nadal stosowano schemat leczenia jak w punkcie początkowym, do 48. i 24. tygodnia zachowało zmniejszoną wiremię po zmianie leczenia na produkt Eviplera. U jednego pacjenta z istniejącym wcześniej podstawieniem K103N w punkcie początkowym, przed upływem 48 tygodni wystąpiło niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej z powodu oporności związanej z leczeniem. Badanie GS-US-264-0111 Do 48. tygodnia, u dwóch pacjentów z niepowodzeniem terapii przeciwretrowirusowej nie doszło do rozwinięcia oporności związanej z leczeniem, spośród pacjentów, którzy zmienili leczenie ze schematu obejmującego efawirenz/emtrycytabinę/dizoproksyl tenofowiru na produkt Eviplera (0 z 49 pacjentów).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność krzyżowa Nie wykazano znacznej oporności krzyżowej między opornymi na rylpiwirynę wariantami HIV-1 a emtrycytabiną lub tenofowirem lub między wariantami opornymi na emtrycytabinę lub tenofowir i rylpiwirynę. Hodowla komórkowa Emtrycytabina Wirusy oporne na emtrycytabinę z podstawieniem M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę. Wirusy z podstawieniami powodującymi zmniejszoną wrażliwość na stawudynę i zydowudynę - mutacje związane z analogami tymidyny (ang. thymidine analogue-associated mutations , TAM) — (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) lub dydanozynę (L74V) pozostały wrażliwe na emtrycytabinę. HIV-1 zawierający podstawienie K103N lub inne podstawienia związane z opornością na rylpiwirynę lub inne NNRTI był wrażliwy na emtrycytabinę.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Chlorowodorek rylpiwiryny W panelu 67 rekombinowanych laboratoryjnych szczepów HIV-1 z jedną mutacją związaną z opornością w pozycjach RT związanych z opornością na NNRTI, w tym najczęściej występujące K103N i Y181C, rylpiwiryna wykazała działanie przeciwwirusowe na 64 (96%) spośród tych szczepów. Pojedyncze mutacje związane z opornością związane z utratą wrażliwości na rylpiwirynę to: K101P i Y181V/I. Samo podstawienie K103N nie doprowadziło do zmniejszonej wrażliwości na rylpiwirynę, ale skojarzenie K103N i L100I doprowadziło do 7-krotnie zmniejszonej wrażliwości na rylpiwirynę. W innym badaniu podstawienie Y188L doprowadziło do zmniejszonej wrażliwości na rylpiwirynę 9-krotnie dla klinicznych izolatów i 6-krotnie dla ukierunkowanych mutantów. Dizoproksyl tenofowiru Podstawienia K65R jak również K70E są przyczyną zmniejszonej wrażliwości na abakawir, dydanozynę, lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir, ale zachowują wrażliwość na zydowudynę.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, u których HIV-1 wykazał 3 lub więcej TAM, w tym podstawienie RT M41L lub L210W, wykazano zmniejszoną odpowiedź na dizoproksyl tenofowiru. Odpowiedź wirusologiczna na dizoproksyl tenofowiru nie była zmniejszona u pacjentów z HIV-1 z ekspresją podstawienia M184V związanego z opornością na abakawir/emtrycytabinę/lamiwudynę. HIV-1 zawierające podstawienia K103N, Y181C lub związane z rylpiwiryną podstawienia z opornością na NNRTI były wrażliwe na tenofowir. U dotychczas nieleczonych pacjentów Wyniki oporności, w tym oporności krzyżowej na inne NNRTI, u pacjentów otrzymujących chlorowodorek rylpiwiryny w skojarzeniu z emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru w badaniach fazy III (dane zbiorcze z badań C209 i C215) i doświadczających niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej są pokazane w Tabeli 3 poniżej.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3: Wyniki oporności fenotypowej i oporności krzyżowej z badań C209 i C215 (dane zbiorcze) dla pacjentów otrzymujących chlorowodorek rylpiwiryny w skojarzeniu z emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru w 96. tygodniu (w oparciu o analizę oporności)

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	U pacjentów z danymi fenotypowymi (n = 66)	U pacjentówz początkowym mianem wirusa ≤100 000 kopii/ml (n = 22)	U pacjentówz początkowym mianem wirusa>100 000 kopii/ml(n = 44)
Oporność na rylpiwirynę1	31/66	4/22	27/44
Oporność krzyżowa2 na
etrawirynę	28/31	3/4	25/27
efawirenz	27/31	3/4	24/27
newirapinę	13/31	1/4	12/27
Oporność naemtrycytabinę/lamiwudynę (M184I/V)	40/66	9/22	31/44
Oporność na tenefowir (K65R)	2/66	0/22	2/44

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1. Oporność fenotypowa na rylpiwirynę (>3,7-krotna zmiana w porównaniu z grupą kontrolną). 2. Oporność fenotypowa (Antivirogram). U zakażonych HIV-1 pacjentów ze zmniejszoną wiremią W badaniu GS-US-264-0106, 4 z 469 pacjentów, u których zmieniono leczenie ze schematu obejmującego inhibitor proteazy (PI) wzmocniony rytonawirem na produkt Eviplera, miało HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na co najmniej jedną substancję czynną produktu Eviplera do 48. tygodnia. Nowo występującą oporność na emtrycytabinę/lamiwudynę zaobserwowano w 4 przypadkach, a w 2 przypadkach również na rylpiwirynę, ze skutkującą opornością krzyżową na efawirenz (2/2), newirapinę (2/2) i etrawirynę (1/2). Wpływ na elektrokardiogram Wpływ stosowania chlorowodorku rylpiwiryny w zalecanej dawce 25 mg raz na dobę na odstęp QTcF był oceniany w randomizowanym, kontrolowanym placebo i aktywnie (moksifloksacyna 400 mg raz na dobę) badaniu krzyżowym z udziałem 60 zdrowych osób dorosłych z 13 pomiarami w ciągu 24 godzin w stanie stacjonarnym.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowanie chlorowodorku rylpiwiryny w zalecanej dawce 25 mg raz na dobę nie jest związany z klinicznie znaczącym wpływem na QTc. Gdy badano chlorowodorek rylpiwiryny w dawkach większych niż dawki terapeutyczne, 75 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę, u zdrowych osób dorosłych, maksymalne średnie dopasowane czasowo (górna granica 95% przedziału ufności) różnice w odstępie QTcF w porównaniu do placebo po korekcie wartości początkowej wynosiły odpowiednio 10,7 (15,3) i 23,3 (28,4) ms. Podawanie w stanie stacjonarnym chlorowodorku rylpiwiryny w dawkach 75 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę prowadziło do średniego C max odpowiednio około 2,6-krotnie i 6,7-krotnie większego niż średnie C max w stanie stacjonarnym obserwowane z zalecaną dawką chlorowodorku rylpiwiryny 25 mg raz na dobę. Doświadczenie kliniczne Dotychczas nieleczeni pacjenci zakażeni HIV-1 Skuteczność produktu Eviplera opiera się na analizie 96-tygodniowych danych z dwóch randomizowanych, kontrolowanych badań z podwójnie ślepą próbą: C209 i C215.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badań włączono pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo, zakażonych HIV-1 (n = 1 368), u których miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło ≥5 000 kopii/ml i którzy byli przebadani w kierunku wrażliwości na N(t)RTI i nieobecność swoistych mutacji związanych z opornością na NNRTI. Badania były identyczne w zakresie metodyki, z wyjątkiem leczenia podstawowego. Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 by otrzymywali chlorowodorek rylpiwiryny w dawce 25 mg (n = 686) raz na dobę lub efawirenz w dawce 600 mg (n = 682) raz na dobę dodatkowo do leczenia podstawowego. W badaniu C209 (n = 690) leczenie podstawowe składało się z emtrycytabiny/ dizoproksylu tenofowiru. W badaniu C215 (n = 678) leczenie podstawowe składało się z 2 wybranych przez badacza N(t)RTI: emtrycytabiny/dizoproksylu tenofowiru (60%, n = 406) lub lamiwudyny/zydowudyny (30%, n = 204) lub abakawiru z lamiwudyną (10%, n = 68).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W zbiorczej analizie pacjentów z badań C209 i C215 otrzymujących leczenie podstawowe emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru charakterystyka demograficzna i początkowa były zrównoważone między grupą otrzymującą rylpiwirynę i efawirenz. W Tabeli 4 przedstawiono wybraną charakterystykę demograficzną i początkową charakterystykę choroby. Mediana miana RNA HIV-1 w osoczu wynosiła odpowiednio 5,0 i 5,0 log 10 kopii/ml, a mediana liczby CD4+ wynosiła 247 × 10 6 komórek/l i 261 × 10 6 komórek/l dla pacjentów randomizowanych do grupy otrzymującej rylpiwirynę i efawirenz. Tabela 4: charakterystyka demograficzna i początkowa dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo dorosłych pacjentów z zakażeniem HIV-1 w badaniach C209 i C215 (dane zbiorcze dla pacjentów otrzymujących chlorowodorek rylpiwiryny lub efawirenz w skojarzeniu z emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru) w 96. tygodniu

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Rylpiwiryna +Emtrycytabina/Dizoproksyl tenofowiru	Efawirenz +Emtrycytabina/Dizoproksyl tenofowiru
n = 550	n = 546
Charakterystyka demograficzna
Mediana wieku (zakres), lata	36,0	36,0
(18–78)	(19–69)
Płeć
Mężczyzna	78%	79%
Kobieta	22%	21%
Pochodzenie etniczne
Rasa biała	64%	61%
Rasa czarna /afroamerykańska	25%	23%
Rasa azjatycka	10%	13%
Inna	1%	1%
Brak informacji ze względu na lokalne przepisy.	1%	1%
Początkowa charakterystyka choroby
Mediana początkowego mianaRNA HIV-1 w osoczu (zakres),log10 kopii/ml	5,0	5,0
(2–7)	(3–7)
Mediana początkowej liczby komórek CD4+ (zakres), x 106komórek/l	247	261
(1–888)	(1–857)
Odsetek pacjentów równocześnie zakażonych HBV/HCV	7,7%	8,1%

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza podgrup dotycząca odpowiedzi wirusologicznej (RNA HIV-1 <50 kopii/ml) w 48. tygodniu i 96. tygodniu i niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej według początkowego miana wirusa (dane zbiorcze z dwóch badań fazy III: C209 i C215; dla pacjentów otrzymujących leczenie podstawowe emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru) jest przedstawiona w Tabeli 5. Odsetek odpowiedzi (potwierdzone niewykrywalne miano HIV-1 RNA <50 kopii/ml) w 96. tygodniu był porównywalny w grupie leczonej rylpiwiryną i grupie leczonej efawirenzem. Częstość występowania niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej była większa w grupie leczonej rylpiwiryną niż w grupie leczonej efawirenzem w 96. tygodniu, jednak większość niepowodzeń terapii przeciwretrowirusowej występowało w ciągu pierwszych 48 tygodni leczenia. Zaprzestanie leczenia spowodowane działaniami niepożądanymi było częstsze w grupie leczonej efawirenzem w 96. tygodniu niż w grupie leczonej rylpiwiryną.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5: wyniki wirusologiczne leczenia z randomizowanych badań C209 i C215 (dane zbiorcze pacjentów otrzymujących chlorowodorek rylpiwiryny lub efawirenz w skojarzeniu z emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru) w 48. tygodniu (podstawowe) i 96. tygodniu

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Rylpiwiryna +Emtrycytabina/ Dizoproksyltenofowiru	Efawirenz +Emtrycytabina/ Dizoproksyltenofowiru	Rylpiwiryna +Emtrycytabina/ Dizoproksyltenofowiru	Efawirenz +Emtrycytabina/ Dizoproksyltenofowiru
n = 550	n = 546	n = 550	n = 546
	48. tydzień	96. tydzień
Odpowiedź ogólna(RNA HIV-1<50 kopii/ml(TLOVRa))b	83,5% (459/550)	82,4% (450/546)	76,9% (423/550)	77,3% (422/546)
(80,4; 86,6)	(79,2; 85,6)
Według początkowego miana wirusa (kopie/ml)
≤100 000	89,6% (258/288)	84,8% (217/256)	83,7% (241/288)	80,8% (206/255)
(86,1; 93,1)	(80,4; 89,2)
>100 000	76,7% (201/262)	80,3% (233/290)	69,5% (182/262)	74,2% (216/291)
(71,6; 81,8)	(75,8; 84,9)
Według początkowej liczby komórek CD4+ (x 106 komórek/l)
<50	51,7% (15/29)	79,3% (23/29)	48,3%	72,4%
(33,5; 69,9)	(64,6; 94,1)	(28,9; 67,6)	(55,1; 89,7)
≥50–200	80,9% (123/152)	80,7% (109/135)	71,1%	72,6%
(74,7; 87,2)	(74,1; 87,4)	(63,8; 78,3)	(65,0; 80,2)
≥200–350	86,3% (215/249)	82,3% (205/249)	80,7%	78,7%
(82,1; 90,6)	(77,6; 87,1)	(75,8; 85,7)	(73,6; 83,8)
≥350	89,1% (106/119)	85,0% (113/133)	84,0%	80,5%
(83,5; 94,7)	(78,9; 91,0)	(77,4; 90,7)	(73,6; 87,3)
Brak odpowiedzi
Niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej(wszyscy pacjenci)	9,5% (52/550)	4,2% (23/546)	11,5% (63/550)c	5,1% (28/546)d
Według początkowego miana wirusa (kopie/ml)
≤100 000	4,2% (12/288)	2,3% (6/256)	5,9% (17/288)	2,4% (6/255)
>100 000	15,3% (40/262)	5,9% (17/290)	17,6% (46/262)	7,6% (22/291)
Zgon	0	0,2% (1/546)	0	0,7% (4/546)
Przerwanie z powodu działanianiepożądanego	2,2% (12/550)	7,1% (39/546)	3,6% (20/550)	8,1% (44/546)
Przerwanie z powoduinnego niż działanie niepożądanee	4,9% (27/550)	6,0% (33/546)	8% (44/550)	8,8% (48/546)

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

n = całkowita liczba pacjentów w grupie terapeutycznej. a ITT TLOVR (ang. Intention to treat time to loss of virologic response ) = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej zgodny z zaplanowanym leczeniem. b różnica odsetka odpowiedzi wynosi 1% (95% przedział ufności −3% do 6%) przy użyciu normalnego przybliżenia. c wystąpiło 17 nowych niepowodzeń terapii przeciwretrowirusowej między analizą podstawową w 48. tygodniu a 96. tygodniem (6 pacjentów z początkowym mianem wirusa ≤100 000 kopii/ml i 11 pacjentów z początkowym mianem wirusa >100 000 kopii/ml). W analizie podstawowej w 48. tygodniu doszło również do przeklasyfikowania, przy czym najpowszechniejsze było przeklasyfikowanie z niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej na zaprzestanie leczenia z przyczyn innych niż działania niepożądane. d wystąpiło 10 nowych niepowodzeń terapii przeciwretrowirusowej między analizą podstawową w 48. tygodniu a 96.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniem (3 pacjentów z początkowym mianem wirusa ≤100 000 kopii/ml i 7 pacjentów z początkowym mianem wirusa >100 000 kopii/ml). W analizie podstawowej w 48. tygodniu doszło również do przeklasyfikowania, przy czym najpowszechniejsze było przeklasyfikowanie z niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej na zaprzestanie leczenia z przyczyn innych niż działania niepożądane. e np. brak informacji podczas obserwacji, niestosowanie się do wymogów, wycofanie zgody. Wykazano, że emtrycytabina/dizoproksyl tenofowiru + chlorowodorek rylpiwiryny są równoważne pod kątem uzyskania miana RNA HIV-1 <50 kopii/ml w porównaniu z emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru + efawirenzem. U pacjentów otrzymujących leczenie podstawowe emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru średnie zmiany liczby komórek CD4+ w 96. tygodniu w stosunku do wartości początkowych wyniosły odpowiednio +226 x 10 6 komórek/l i +222 x 10 6 komórek/l odpowiednio dla grupy leczonej rylpiwiryną i grupy leczonej efawirenzem.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie było nowych schematów oporności krzyżowej w 96. tygodniu w porównaniu z 48. tygodniem. Wyniki oporności dla pacjentów ze zdefiniowanym w protokole niepowodzeniem terapii przeciwretrowirusowej i opornością fenotypową w 96. tygodniu są przedstawione w Tabeli 6: Tabela 6: wyniki oporności fenotypowej z badań C209 i C215 (dane zbiorcze dla pacjentów otrzymujących chlorowodorek rylpiwiryny lub efawirenz w skojarzeniu z emtrycytabiną/ dizoproksylem tenofowiru) w 96. tygodniu (w oparciu o analizę oporności)

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Rylpiwiryna +Emtrycytabina/Dizoproksyl tenofowiru	Efawirenz +Emtrycytabina/Dizoproksyl tenofowiru
n = 550	n = 546
Oporność naemtrycytabinę/lamiwudynę	7,3% (40/550)	0,9% (5/546)
Oporność na rylpiwirynę	5,6% (31/550)	0
Oporność na efawirenz	5,1% (28/550)	2,2% (12/546)

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z niepowodzeniem leczenia produktem Eviplera, u których wystąpiła oporność na produkt Eviplera obserwowano zazwyczaj oporność krzyżową na inne zatwierdzone do stosowania NNRTI (etrawirynę, efawirenz, newirapinę). Zakażeni HIV-1 pacjenci ze zmniejszoną wiremią Badanie GS-US-264-0106 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zmiany leczenia z PI wzmocnionego rytonawirem w skojarzeniu z dwoma NRTI na produkt Eviplera, będący jednotabletkowym schematem leczenia, poddano ocenie w randomizowanym, otwartym badaniu z udziałem zakażonych HIV-1 osób dorosłych ze zmniejszoną wiremią. Pacjenci musieli otrzymywać pierwsze lub drugie leczenie przeciwretrowirusowe i nie mieć historii niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej, obecnie lub w przeszłości nie wykazywać oporności na jeden z trzech składników produktu Eviplera i musieli wykazywać trwale zmniejszoną wiremię (RNA HIV-1 <50 kopii/ml) przez okres co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do zmiany leczenia na produkt Eviplera w punkcie początkowym (grupa leczona produktem Eviplera, n = 317) lub do pozostania przy swoim schemacie leczenia przeciwretrowirusowego przez 24 tygodnie (grupa, w której nadal stosowano schemat leczenia jak w punkcie początkowym, n = 159) przed zmianą leczenia na produktu Eviplera na kolejne 24 tygodnie (grupa z opóźnioną zmianą leczenia, n = 152). Średni wiek pacjentów wynosił 42 lata (zakres 19–73), 88% stanowili mężczyźni, 77% było rasy białej, 17% rasy czarnej, a 17% było Hiszpanoamerykanami/Latynosami. Średnia liczba komórek CD4 w punkcie początkowym wynosiła 584 x 10 6 komórek/l (zakres 42–1 484). Przeprowadzono stratyfikację randomizacji według stosowania dizoproksylu tenofowiru i (lub) lopinawiru/rytonawiru w schemacie leczenia w punkcie początkowym. Wyniki leczenia po 24 tygodniach przedstawiono w Tabeli 7. Tabela 7: wyniki leczenia z randomizowanego badania GS-US-264-0106 w 24 tygodniu a

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Grupa leczona produktem Eviplera n = 317	Grupa, w której nadal stosowano schemat leczenia jak w punkcie początkowymn = 159
Powodzenie terapii przeciwretrowirusowejpo 24 tygodniach leczeniabRNA HIV-1 <50 kopii/ml	94% (297/317)	90% (143/159)
Niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowejc	1% (3/317)	5% (8/159)
Brak danych wirusologicznych z okna czasowego około 24. tygodnia
Przerwanie przyjmowania leku badanego z powodu działania niepożądanegolub zgonud	2% (6/317)	0%
Przerwanie przyjmowania leku badanego z innych przyczyn oraz ostatnie dostępnemiano RNA HIV-1 <50 kopii/mle	3% (11/317)	3% (5/159)
Brak danych z okna czasowego, ale pacjentprzyjmuje lek badany	0%	2% (3/159)
Zwiększenie liczby komórek CD4w porównaniu do punktu początkowego(x 106 komórek/l)	+10	+22

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Okno czasowe około 24. tygodnia rozciąga się od dnia 127 do 210 (łącznie). b Analiza stanu w danej chwili. c Obejmuje pacjentów z mianem RNA HIV-1 ≥50 kopii/ml w oknie czasowym około 24. tygodnia, pacjentów, którzy wcześnie przerwali leczenie z powodu braku lub utraty skuteczności, pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodów innych niż zdarzenie niepożądane lub zgon i u których w chwili przerwania leczenia miano wirusa wynosiło ≥50 kopii/ml. d Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu w którejkolwiek chwili licząc od dnia 1 do okna czasowego około 24. tygodnia, co skutkuje brakiem danych z leczenia przeciwretrowirusowego w określonym oknie czasowym. e Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodów innych niż zdarzenie niepożądane, zgon lub brak lub utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, brak informacji podczas obserwacji itd.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana leczenia na produkt Eviplera była równoważna odnośnie miana RNA HIV-1 <50 kopii/ml w porównaniu z pacjentami, którzy pozostali przy leczeniu PI wzmocnionym rytonawirem w skojarzeniu z dwoma NRTI [różnica w leczeniu (95% CI): + 3,8% (−1,6% do 9,1%)]. Spośród pacjentów z grupy, w której nadal stosowano schemat leczenia jak w punkcie początkowym przez 24 tygodnie, a następnie zmieniono leczenie na produkt Eviplera, 92% (140/152) pacjentów wykazywało miano RNA HIV-1 <50 kopii/ml po 24 tygodniach leczenia produktem Eviplera, co jest zgodne z wynikami z 24. tygodnia u pacjentów, u których zmieniono leczenie na produkt Eviplera w punkcie początkowym. W 48. tygodniu 89% (283/317) pacjentów randomizowanych do zmiany leczenia na produkt Eviplera w punkcie początkowym (Eviplera) wykazywało miano RNA HIV-1 <50 kopii/ml, 3% (8/317) uznano jako wykazujących niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej (miano RNA HIV-1 ≥50 kopii/ml), a u 8% (26/317) nie było dostępnych danych w oknie czasowym około 48.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia. Spośród wspomnianych 26 pacjentów bez dostępnych danych w oknie czasowym około 48. tygodnia 7 pacjentów przerwało leczenie z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu, 16 pacjentów przerwało leczenie z innych przyczyn, a odnośnie 3 pacjentów brakuje danych, ale przyjmują oni nadal lek badany. Według analizy, w czasie leczenia mediana zmiany liczby komórek CD4 w 48. tygodniu wynosiła +17 x 10 6 komórek/l. 7/317 pacjentów (2%) z grupy leczonej produktem Eviplera oraz 6/152 pacjentów (4%) z grupy z opóźnioną zmianą leczenia przerwało na stałe terapię lekiem badanym z powodu zdarzenia niepożądanego związanego z leczeniem. W grupie, w której nadal stosowano schemat leczenia jak w punkcie początkowym, żaden z pacjentów nie przerwał leczenia z powodu działania niepożądanego związanego z leczeniem.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie GS-US-264-0111 Skuteczność, bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetyka zmiany leczenia z terapii efawirenzem/emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru w schemacie jednotabletkowym na produkt Eviplera w schemacie jednotabletkowym, poddano ocenie w badaniu otwartym z udziałem zakażonych HIV-1 osób dorosłych ze zmniejszoną wiremią. Pacjenci mogli wcześniej przyjmować tylko efawirenz/emtrycytabinę/dizoproksyl tenofowiru przez co najmniej trzy miesiące jako pierwszy schemat leczenia antyretrowirusowego i wyrażali chęć zmiany schematu z powodu nietolerancji efawirenzu. Pacjenci musieli wykazywać trwale zmniejszoną wiremię przez co najmniej 8 tygodni przed włączeniem do badania, obecnie lub w przeszłości nie wykazywać oporności na jeden z trzech składników produktu Eviplera i wykazywać miano RNA HIV-1 <50 kopii/ml w badaniu przesiewowym. U pacjentów dokonano zmiany leczenia z efawirenzu/emtrycytabiny/dizoproksylu tenofowiru na produkt Eviplera bez okresu wypłukiwania.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 49 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę Eviplera, 100% zachowało zmniejszoną wiremię (miano RNA HIV-1 <50 kopii/ml) w 12. i 24. tygodniu. W 48. tygodniu 94% (46/49) pacjentów zachowało zmniejszoną wiremię, a 4% (2/49) uznano jako wykazujących niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej (miano RNA HIV-1 ≥50 kopii/ml). U jednego pacjenta (2%) nie było dostępnych danych w oknie czasowym około 48. tygodnia; przerwano przyjmowanie leku badanego z powodu naruszenia protokołu (tj. z innych przyczyn niż działania niepożądane lub zgon), a ostatnie dostępne miano RNA HIV-1 wynosiło <50 kopii/ml. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Eviplera we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu HIV-1 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ciąża Rylpiwirynę (podawaną jako produkt Eviplera u 16 na 19 pacjentek oraz u 3 na 19 pacjentek otrzymujących inne leczenie podstawowe) poddano ocenie w badaniu TMC114HIV3015 u kobiet w drugim i trzecim trymestrze ciąży oraz po porodzie. Dane farmakokinetyczne wykazały, że całkowite narażenie (AUC) na rylpiwirynę jako składnika schematu przeciwretrowirusowego była około 30% mniejsza podczas ciąży w porównaniu z okresem po porodzie (od 6. do 12. tygodnia). Odpowiedź wirusologiczna była ogólnie zachowana podczas trwania badania: spośród 12 pacjentek, które ukończyły badanie u 10 wystąpiła supresja na końcu badania; u pozostałych 2 pacjentek stwierdzono wzrost miana wirusa tylko po porodzie, a u przynajmniej 1 pacjentki z powodu przypuszczalnie niepełnego przestrzegania zaleceń. Nie doszło do przeniesienia zakażenia z matki na dziecko u 10 dzieci urodzonych przez matki, które ukończyły badanie i w przypadku których status HIV był dostępny.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rylpiwiryna była dobrze tolerowana w czasie ciąży i po porodzie. Nie dokonano żadnych nowych ustaleń dotyczących bezpieczeństwa w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa rylpiwiryny u osób dorosłych z zakażeniem HIV-1 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Biorównoważność jednej tabletki powlekanej produktu Eviplera z jedną kapsułką twardą emtrycytabiny 200 mg, jedną tabletką powlekaną rylpiwiryny (w postaci chlorowodorku) 25 mg i jedną tabletką powlekaną dizoproksylu tenofowiru 245 mg ustalono po podaniu pojedynczej dawki zdrowym osobom po posiłku. Po podaniu doustnym produktu Eviplera z pożywieniem emtrycytabina jest szybko i intensywnie wchłonięta z maksymalnymi stężeniami w osoczu występującymi w ciągu 2,5 godziny po przyjęciu dawki. Maksymalne stężenia tenofowiru są osiągane w osoczu w ciągu 2 godzin, a maksymalne stężenia rylpiwiryny w osoczu są zasadniczo osiągane w ciągu 4–5 godzin. Po podaniu doustnym dizoproksylu tenofowiru pacjentom zakażonym HIV dizoproksyl tenofowiru jest szybko wchłaniany i ulega przemianie do tenofowiru. Całkowitą biodostępność emtrycytabiny uwalnianej z kapsułek twardych 200 mg oceniono na 93%.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Biodostępność tenofowiru po podaniu doustnym uwalnianego z tabletek dizoproksylu tenofowiru u pacjentów na czczo wynosiła około 25%. Całkowita biodostępność rylpiwiryny jest nieznana. Podanie produktu Eviplera zdrowym, dorosłym osobom z lekkim posiłkiem (390 kcal) lub standardowym posiłkiem (540 kcal) prowadziło do zwiększonego narażenia na rylpiwirynę i tenofowir w porównaniu do podawania na czczo. Wartości C max i AUC rylpiwiryny zwiększyły się odpowiednio o 34% i 9% (lekki posiłek) i o 26% i 16% (standardowy posiłek). Wartości C max i AUC tenofowiru zwiększyły się odpowiednio o 12% i 28% (lekki posiłek) i o 32% i 38% (standardowy posiłek). Pożywienie nie miało wpływu na narażenie na emtrycytabinę. Produkt Eviplera należy podawać z pożywieniem w celu zapewnienia optymalnego wchłaniania (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji poszczególnych substancji czynnych, emtrycytabiny i tenofowiru, oszacowano odpowiednio na około 1 400 ml/kg i 800 ml/kg.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po doustnym podaniu poszczególnych substancji czynnych, emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru, emtrycytabina i tenofowir ulegają dystrybucji do całego organizmu. W warunkach in vitro stopień wiązania się emtrycytabiny z białkami osocza ludzkiego wynosił <4% i był niezależny od stężenia w zakresie stężeń emtrycytabiny 0,02 do 200 µg/ml. Stopień wiązania się rylpiwiryny z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminą, w warunkach in vitro wynosi około 99,7%. Stopień wiązania się tenofowiru z białkami osocza lub surowicy w warunkach in vitro wynosił mniej niż odpowiednio 0,7% i 7,2% w zakresie stężeń tenofowiru od 0,01 do 25 µg/ml. Metabolizm Metabolizm emtrycytabiny jest ograniczony. Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3’-sulfotlenku (około 9% dawki) oraz glukuronidację prowadzącą do powstania 2’-O-glukuronidu (około 4% dawki).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania w warunkach in vitro wskazują, że chlorowodorek rylpiwiryny ulega głównie metabolizmowi tlenowemu za pośrednictwem układu CYP3A. W badaniach w warunkach in vitro ustalono, że ani dizoproksyl tenofowiru, ani tenofowir nie stanowią substratów dla enzymów CYP450. Ani emtrycytabina, ani tenofowir w warunkach in vitro nie hamowały metabolizmu leków zachodzącego za pośrednictwem któregokolwiek z głównych ludzkich izoenzymów CYP450 biorących udział w biotransformacji leków. Ponadto emtrycytabina nie hamuje transferazy urydyno-5’-difosfoglukuronylowej, enzymu warunkującego glukuronidację. Eliminacja Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki, a podana dawka jest całkowicie odzyskana z moczem (około 86%) oraz kałem (około 14%). Trzynaście procent dawki emtrycytabiny zostało odzyskane z moczem w postaci trzech metabolitów. Ogólnoustrojowy klirens emtrycytabiny wynosił średnio 307 ml/min. Po podaniu doustnym okres półtrwania w fazie eliminacji emtrycytabiny wynosi około 10 godzin.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji rylpiwiryny wynosi około 45 godzin. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki rylpiwiryny znakowanej [ 14 C] średnio odpowiednio 85% i 6,1% radioaktywności można było odzyskać w kale i w moczu. W kale niezmieniona rylpiwiryna stanowiła średnio 25% podanej dawki. Tylko ilości śladowe niezmienionej rylpiwiryny (<1% dawki) były wykryte w moczu. Tenofowir jest wydalany głównie przez nerki, zarówno na drodze przesączania jak i aktywnego transportu kanalikowego [ludzki nośnik anionów organicznych 1, ang. human organic anion transporter 1 (hOAT1)], przy czym po podaniu dożylnym 70–80% dawki jest wydalane z moczem w stanie niezmienionym. Pozorny klirens tenofowiru wynosił średnio około 307 ml/min. Klirens nerkowy szacuje się na około 210 ml/min, co przewyższa szybkość przesączania kłębuszkowego. Oznacza to, iż czynne wydalanie kanalikowe stanowi ważną składową eliminacji tenofowiru.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym okres półtrwania w fazie eliminacji tenofowiru wynosi około 12 do 18 godzin. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Osoby w podeszłym wieku Analiza farmakokinetyki populacji pacjentów zakażonych HIV wykazała, że farmakokinetyka rylpiwiryny nie różni się w ocenianym przedziale wiekowym (18 do 78 lat), w tym tylko 2 pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych. Płeć Farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru jest podobna u mężczyzn i u kobiet. Nie zaobserwowano znaczących klinicznie różnic w farmakokinetyce rylpiwiryny między mężczyznami i kobietami. Pochodzenie etniczne Nie wykryto znaczących klinicznie różnic ze względu na pochodzenie etniczne. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka emtrycytabiny u niemowląt, dzieci i młodzieży (w wieku od 4 miesięcy do 18 lat) jest na ogół podobna do obserwowanej u dorosłych. Farmakokinetyka rylpiwiryny i dizoproksylu tenofowiru jest w trakcie badań u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci i młodzieży z powodu niewystarczających danych (patrz punkt 4.2). Niewydolność nerek Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem produktu Eviplera raz na dobę u pacjentów z lekką niewydolnością nerek (CrCl 50–80 ml/min). Jednak nie oceniano długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania substancji czynnych produktu Eviplera — emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru — u pacjentów z lekką niewydolnością nerek. Z tego powodu u pacjentów z lekką niewydolnością nerek produkt Eviplera należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad możliwymi zagrożeniami (patrz punkty 4.2 i 4.4). Produkt Eviplera nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (CrCl <50 ml/min).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek konieczne jest dostosowanie odstępów między dawkami emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru, co nie jest możliwe w przypadku tabletki złożonej (patrz punkty 4.2 i 4.4). Parametry farmakokinetyczne zostały określone głównie po podaniu pojedynczych dawek 200 mg emtrycytabiny lub 245 mg dizoproksylu tenofowiru pacjentom niezakażonym HIV z różnym stopniem niewydolności nerek. Stopień niewydolności nerek określono w oparciu o początkową wartość CrCl (prawidłowa czynność nerek — CrCl >80 ml/min; lekka niewydolność — CrCl = 50–79 ml/min; umiarkowana niewydolność — CrCl = 30–49 ml/min oraz ciężka niewydolność — CrCl = 10–29 ml/min). W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, średnie narażenie na emtrycytabinę (%CV) zwiększyło się z 12 (25%) μg•h/ml do 20 (6%) µg•h/ml, 25 (23%) µg•h/ml i 34 (6%) µg•h/ml u pacjentów odpowiednio z lekką, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, średnie narażenie na tenofowir (%CV) zwiększyło się z 2 185 (12%) ng•h/ml do 3 064 (30%) ng•h/ml, 6 009 (42%) ng•h/ml i 15 985 (45%) ng•h/ml odpowiednio u pacjentów z lekką, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek. U pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek (ang . end-stage renal disease , ESRD) wymagających hemodializy, narażenie na lek pomiędzy zabiegami hemodializy znacznie wzrastało w ciągu 72 godzin do 53 µg•h/ml (19%) dla emtrycytabiny, a w ciągu 48 godzin do 42 857 ng•h/ml (29%) dla tenofowiru. Przeprowadzono małe badanie kliniczne w celu oceny bezpieczeństwa stosowania, działania przeciwwirusowego i farmakokinetyki dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu z emtrycytabiną u pacjentów zakażonych HIV i z niewydolnością nerek.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W podgrupie pacjentów z początkową wartością CrCl pomiędzy 50 i 60 ml/min, otrzymujących dawkę raz na dobę, występowało 2- do 4-krotnie zwiększone narażenie na tenofowir i pogarszająca się czynność nerek. Nie badano farmakokinetyki rylpiwiryny u pacjentów z niewydolnością nerek. Eliminacja rylpiwiryny przez nerki jest znikoma. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub ESRD stężenie w osoczu może być zwiększone ze względu na zmianę wchłaniania, dystrybucji i (lub) metabolizmu leku spowodowaną zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ rylpiwiryna w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby była w znacznym stopniu usuwana poprzez hemodializę lub dializę otrzewnową (patrz punkt 4.9). Niewydolność wątroby Nie sugeruje się dostosowania dawki produktu Eviplera, ale zalecane jest zachowanie ostrożności u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Produktu Eviplera nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji CPT).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego powodu produkt Eviplera nie jest zalecany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów o zróżnicowanym stopniu niewydolności wątroby. Chlorowodorek rylpiwiryny jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę. W badaniu porównującym 8 pacjentów z lekką niewydolnością wątroby (stopień A według klasyfikacji CPT) z 8 dopasowanymi osobami z grupy kontrolnej oraz 8 pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień B według klasyfikacji CPT) z 8 dopasowanymi osobami z grupy kontrolnej, narażenie na rylpiwirynę po podaniu dawki wielokrotnej było o 47% większe u pacjentów z lekką niewydolnością wątroby i 5% większe u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Rylpiwiryny nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji CPT) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednak nie można wykluczyć, że narażenie na farmakologicznie aktywną, niezwiązaną rylpiwirynę jest znacznie zwiększone w umiarkowanej niewydolności wątroby. Osobom niezakażonym HIV z różnym stopniem niewydolności wątroby, określonym według klasyfikacji CPT podano pojedynczą dawkę 245 mg dizoproksylu tenofowiru. U osób z niewydolnością wątroby farmakokinetyka tenofowiru nie uległa zasadniczym zmianom, co sugeruje, że w ich przypadku nie jest konieczne dostosowanie dawki. Średnie wartości (%CV) C max oraz AUC 0- ∞ tenofowiru wynosiły u osób z prawidłową czynnością odpowiednio 223 (34,8%) ng/ml i 2.050 (50,8%) ng•h/ml w porównaniu z 289 (46,0%) ng/ml i 2.310 (43,5%) ng•h/ml u osób z umiarkowaną niewydolnością wątroby oraz z 305 (24,8%) ng/ml i 2.740 (44,0%) ng•h/ml u osób z ciężką niewydolnością wątroby.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) wirusem zapalenia wątroby typu C Farmakokinetyka emtrycytabiny u pacjentów zakażonych HBV była na ogół podobna u osób zdrowych i pacjentów zakażonych HIV. Analiza farmakokinetyki populacji wykazała, że równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C nie miało klinicznie znaczącego wpływu na narażenie na rylpiwirynę. Zmiana leczenia ze schematu zawierającego efawirenz Dane dotyczące skuteczności z badania GS-US-264-0111 (patrz punkt 5.1) wskazują na to, że krótki okres zmniejszonej ekspozycji na rylpiwirynę nie ma wpływu na skuteczność przeciwretrowirusową produktu Eviplera. Ze względu na zmniejszenie stężeń efawirenzu w osoczu zmniejszył się efekt indukcyjny i stężenia rylpiwiryny zaczęły się normalizować. W trakcie zmniejszenia stężeń efawirenzu w osoczu i zwiększania stężeń rylpiwiryny w osoczu po zmianie leczenia, u żadnego z pacjentów stężenia efawirenzu lub rylpiwiryny nie znajdowały się w tym samym czasie poniżej ich odpowiednich stężeń IC 90 .

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie jest konieczne dostosowanie dawki po zmianie schematu leczenia obejmującego efawirenz. Ciąża i okres poporodowy Całkowita ekspozycja na rylpiwirynę podawaną raz na dobę w dawce 25 mg jako składnik schematu przeciwretrowirusowego była mniejsza podczas ciąży (podobnie jak w drugim i trzecim trymestrze ciąży) w porównaniu z okresem poporodowym. Zmniejszenie ekspozycji na niezwiązaną (tj. czynną) frakcję rylpiwiryny w czasie ciąży w porównaniu z okresem poporodowym było mniej widoczne niż w przypadku całkowitej ekspozycji na rylpiwirynę. U kobiet otrzymujących rylpiwirynę raz na dobę w dawce 25 mg podczas drugiego trymestru ciąży, średnie wartości wewnątrzosobnicze C max , AUC 24h i C min całkowitej rylpiwiryny były odpowiednio o 21%, 29% i 35% mniejsze w porównaniu do okresu poporodowego, podczas trzeciego trymestru ciąży, wartości C max , AUC 24h i C min były odpowiednio o 20%, 31% i 42% mniejsze w porównaniu do okresu poporodowego.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, dotyczące emtrycytabiny, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Dane niekliniczne, dotyczące chlorowodorku rylpiwiryny, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, rozmieszczenia leku w organizmie, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Działanie toksyczne na wątrobę związane z indukcją enzymów wątrobowych obserwowano u gryzoni. U psów odnotowano objawy podobne do cholestazy.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania działania rakotwórczego rylpiwiryny na myszach i szczurach wykazały potencjalne działanie rakotwórcze swoiste dla tych gatunków, ale są one uznawane za niemające znaczenia dla ludzi. Badania na zwierzętach wykazały ograniczone przenikanie rylpiwiryny przez łożysko. Nie wiadomo, czy rylpiwiryna przenika przez łożysko u kobiet w ciąży. Nie stwierdzono działania teratogennego rylpiwiryny u szczurów ani królików. Dane niekliniczne, dotyczące dizoproksylu tenofowiru, wynikające z badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki uzyskane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, przeprowadzonych na szczurach, psach i małpach, gdzie narażenie było większe lub równe narażeniu występującemu w warunkach klinicznych, i mogące mieć znaczenie w praktyce klinicznej, obejmowały zmiany w nerkach i kościach oraz zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczne oddziaływanie na kościec rozpoznano jako rozmiękanie kości (małpy) oraz zmniejszoną BMD (szczury i psy). Badania dotyczące genotoksyczności i podania wielokrotnego, trwające miesiąc lub krócej, z zastosowaniem skojarzenia emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru, nie wykazały nasilania się działania toksycznego w porównaniu z badaniami poszczególnych substancji czynnych leku.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Polisorbat 20 Powidon Skrobia żelowana kukurydziana Otoczka Hypromeloza Lak glinowy czerwień indygo Laktoza jednowodna Glikol polietylenowy Żelaza tlenek czerwony Lak glinowy żółcień pomarańczowa (E110) Tytanu dwutlenek Triacetyna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki wykonane z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), zaopatrzone w polipropylenowe zamknięcie zabezpieczające przed dostępem dzieci, zawierające 30 tabletek powlekanych oraz żel krzemionkowy jako środek osuszający.

CHPL leku Eviplera, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 245 mg

Dane farmaceutyczne

Dostępne są następujące wielkości opakowań: tekturowe pudełka zawierające 1 butelkę z 30 tabletkami powlekanymi lub opakowania zewnętrzne zawierające 90 (3 butelki po 30) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO EDURANT, 25 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg rylpiwiryny (w postaci chlorowodorku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu : każda tabletka powlekana zawiera 56 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Biała lub prawie biała, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 6,4 mm z wytłoczonym oznakowaniem „TMC” po jednej stronie i „25” po drugiej stronie.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy EDURANT w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, jest wskazany do stosowania u dorosłych, wcześniej nieleczonych, pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1), z wiremią ≤ 100 000 kopii/ml RNA HIV-1. Jak w przypadku innych przeciwretrowirusowych produktów leczniczych, stosując EDURANT należy kierować się badaniami oporności genotypowej (patrz punkt 4.4 i 5.1).

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Dawkowanie EDURANT należy zawsze podawać w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dorośli Zalecaną dawką produktu leczniczego EDURANT jest jedna tabletka 25 mg podawana raz na dobę. EDURANT należy zawsze podawać razem z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Dostosowanie dawki U pacjentów otrzymujących jednocześnie ryfabutynę należy zwiększyć dawkę produktu EDURANT do 50 mg (dwie tabletki po 25 mg) przyjmowanych raz na dobę. Jeśli jednoczesne podawanie ryfabutyny zostanie przerywane, należy zmniejszyć dawkę produktu EDURANT do 25 mg raz na dobę (patrz punkt 4.5). Pominięcie przyjęcia dawki Jeśli od pominięcia dawki produktu leczniczego EDURANT upłynęło nie więcej niż 12 godzin, pacjent powinien przyjąć EDURANT wraz z posiłkiem tak szybko, jak to możliwe i następnie kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Jeśli od pominięcia dawki produktu leczniczego EDURANT upłynęło więcej niż 12 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki, tylko kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Jeśli pacjent zwymiotuje w ciągu 4 godzin od przyjęcia produktu leczniczego EDURANT, powinien przyjąć wraz z posiłkiem jeszcze jedną tabletkę produktu leczniczego EDURANT. Jeśli pacjent zwymiotuje po więcej niż 4 godzinach od przyjęcia produktu leczniczego EDURANT, nie musi przyjmować dodatkowej dawki produktu leczniczego EDURANT, aż do następnej dawki przyjmowanej zgodnie z dotychczasowym schematem. Grupy szczególne Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania produktu leczniczego EDURANT u pacjentów w wieku > 65 lat są ograniczone. Nie jest konieczna zmiana dawkowania produktu leczniczego EDURANT u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). W tej grupie pacjentów EDURANT należy stosować z ostrożnością.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego EDURANT u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat. Brak dostępnych danych. Zaburzenia czynności wątroby Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego ENDURANT u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu lekkim lub umiarkowanym (klasa A lub B w skali Child-Pugh). U pacjentów tych nie ma konieczności modyfikacji dawki produktu leczniczego EDURANT. EDURANT należy stosować z ostrożnością u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano produktu EDURANT u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh). Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego EDURANT u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek ENDURANT badano głównie u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Nie jest konieczna modyfikacji dawki produktu leczniczego EDURANT u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu lekkim lub umiarkowanym. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub krańcową niewydolnością nerek EDURANT należy stosować z ostrożnością. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek, skojarzenie produktu leczniczego EDURANT z silnym inhibitorem CYP3A (np. wzmacniany rytonawirem inhibitor proteazy wirusa HIV) można zastosować wyłącznie wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkt 5.2). Na skutek leczenia produktem leczniczym ENDURANT następowało wczesne nieznaczne zwiększenie średnich stężeń kreatyniny, które utrzymywały się na stałym poziomie i nie uważa się tego za istotne klinicznie (patrz punkt 4.8). Sposób podawania EDURANT należy podawać doustnie, raz dziennie wraz z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Zaleca się, aby tabletki powlekane produktu leczniczego EDURANT połykać w całości, popijając wodą.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Tabletek nie należy żuć ani kruszyć.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu leczniczego EDURANT nie należy stosować w skojarzeniu z następującymi produktami leczniczymi, gdyż może dojść do istotnego zmniejszenia stężeń rylpiwiryny w osoczu (z powodu indukcji enzymu CYP3A lub zwiększenia pH w żołądku), co może powodować utratę skuteczności produktu leczniczego EDURANT(patrz punkt 4.5): - leki przeciwpadaczkowe: karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital, fenytoina; - leki przeciwgruźlicze: ryfampicyna, ryfapentyna; - inhibitory pompy protonowej, takie jak omeprazol, ezomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol; - glikokortykosteroid deksametazon podawany ogólnie, z wyjątkiem dawki jednorazowej; - ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ).

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Niepowodzenie wirusologiczne i rozwój oporności Nie badano produktu leczniczego EDURANT u pacjentów wcześniej poddawanych bez powodzenia jakiemukolwiek innemu leczeniu przeciwretrowirusowemu. Przedstawiona w punkcie 5.1 lista mutacji związanych z opornością na rylpiwirynę może być jedynie wskazówką do stosowania produktu leczniczego EDURANT u pacjentów wcześniej nieleczonych. W zbiorczej analizie skuteczności badań fazy III po 96 tygodniach, u leczonych produktem leczniczym EDURANT pacjentów z początkową wiremią > 100 000 kopii/ml RNA HIV-1 występowało większe ryzyko niepowodzenia wirusologicznego (18,2% EDURANT vs.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

7,9% efawirenz) niż u pacjentów z początkową wiremią ≤ 100 000 kopii/ml RNA HIV-1 (5,7% EDURANT vs. 3,6% efawirenz). Większe ryzyko niepowodzenia wirusologicznego u pacjentów otrzymujących EDURANT zaobserwowano podczas pierwszych 48 tygodni tych badań (patrz punkt 5.1). U pacjentów z początkową wiremią > 100 000 kopii/ml RNA HIV-1, u których nie powiodło się leczenie przeciwwirusowe, częściej występowała oporność związana z leczeniem nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NNRTI). Oporność na lamiwudynę lub emtrycytabinę wystąpiła u większej liczby pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym wśród leczonych produktem leczniczym EDURANT niż wśród leczonych efawirenzem (patrz punkt 5.1). Jak podczas stosowania innych przeciwretrowirusowych produktów leczniczych, stosując EDURANT należy kierować się badaniami oporności (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia sercowo-naczyniowe Podczas stosowania rylpiwiryny w dawkach większych od terapeutycznych (75 mg i 300 mg raz na dobę) stwierdzano wydłużenie odstępu QTc w zapisie EKG (patrz punkty 4.5, 4.8 i 5.2). Stosowanie produktu leczniczego EDURANT w zalecanej dawce 25 mg raz na dobę nie wiąże się z istotnym klinicznie wpływem na odstęp QTc. EDURANT należy stosować z ostrożnością w skojarzeniu z produktami leczniczymi o znanym ryzyku wywoływania torsade de pointes. Zmiana rozmieszczenia tkanki tłuszczowej Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe (CART, ang. combination antiretroviral therapy) u pacjentów zakażonych wirusem HIV jest związane ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej (lipodystrofia). Odległe następstwa tych zmian nie są obecnie znane. Wiedza o ich mechanizmach jest niekompletna. Związek między stłuszczeniem narządowym a inhibitorami proteazy (PI) i między nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI) a lipoatrofią jest hipotetyczny.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększone ryzyko lipodystrofii jest związane z czynnikami osobniczymi, takimi jak podeszły wiek i z czynnikami związanymi z lekami, takimi jak długość prowadzonego leczenia przeciwretrowirusowego i związanymi z nim zaburzeniami metabolicznymi. Badanie kliniczne powinno także obejmować ocenę fizykalnych objawów zmian rozmieszczenia tkanki tłuszczowej. (patrz punkt 4.8). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy ) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8). Ważne informacje o niektórych składnikach produktu leczniczego EDURANT EDURANT zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze wpływające na całkowity wpływ rylpiwiryny na organizm Rylpiwiryna jest metabolizowana głównie z udziałem cytochromu P450 (CYP)3A. Produkty lecznicze, które indukują lub hamują aktywność CYP3A mogą wpływać na klirens rylpiwiryny (patrz punkt 5.2). Podczas jednoczesnego podawania produktu leczniczego EDURANT i produktów leczniczych, które indukują CYP3A stwierdzano zmniejszenie stężeń rylpiwiryny w osoczu, co może zmniejszyć działanie terapeutyczne produktu leczniczego EDURANT. Podczas jednoczesnego podawania produktu leczniczego EDURANT i produktów leczniczych, które hamują CYP3A stwierdzano zwiększenie stężeń rylpiwiryny w osoczu. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego EDURANT i produktów leczniczych, które zwiększają pH może powodować zmniejszenie stężeń rylpiwiryny w osoczu, co może zmniejszyć działanie terapeutyczne produktu leczniczego EDURANT.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Produkty lecznicze, na które wpływa zastosowanie rylpiwiryny Jest mało prawdopodobne, by EDURANT w dawce 25 mg raz na dobę wpływał istotnie klinicznie na całkowity wpływ na organizm produktów leczniczych metabolizowanych przez enzymy CYP. Rylpiwiryna hamuje in vitro glikoproteinę-P (IC 50 wynosi 9,2 μM). W badaniu klinicznym rylpiwiryna nie wpływała znacząco na farmakokinetykę digoksyny. Nie można jednak całkowicie wykluczyć, że rylpiwiryna może zwiększać ekspozycję na inne leki transportowane przez glikoproteinę-P, które są bardziej wrażliwe na hamowanie jelitowej glikoproteiny-P, np.: eteksylanu dabigatranu. Rylpiwiryna w warunkach in vitro jest inhibitorem transportera MATE-2K z IC 50 < 2,7 nM. Znaczenie kliniczne tej obserwacji obecnie nie jest znane. W tabeli 1 przedstawiono potwierdzone i teoretyczne interakcje z wybranymi lekami przeciwretrowirusowymi i innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Tabela interakcji Interakcje między rylpiwiryną i podawanymi jednocześnie produktami leczniczymi przedstawiono w tabeli 1 (zwiększenie przedstawia symbol “↑”, zmniejszenie “↓”, bez zmian “↔”, nie dotyczy “NA”, przedział ufności “CI”).

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Tabela 1. INTERKACJE Z INNYMI PRODUKTAMI LECZNICZYMI I ZALECENE DAWKI
Produkty lecznicze według grup terapeutycznych	InterakcjaŚrednia geometryczna zmiana (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwretrowirusowe
NRTI/N[t]RTI (nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy HIV)
Dydanozyna*#400 mg raz na dobę	dydanozyna AUC ↑ 12% dydanozyna Cmin NA dydanozyna Cmax ↔ rylpiwiryna AUC ↔ rylpiwiryna Cmin ↔rylpiwiryna Cmax ↔	Nie jest konieczna modyfikacja dawki.Dydanozynę należy podawać co najmniej 2 godziny przed podaniem lub 4 godziny po podaniu produktu EDURANT.
Fumaran dizoproksylu tenofowiru*#300 mg raz na dobę	tenofowir AUC ↑ 23% tenofowir Cmin ↑ 24% tenofowir Cmax ↑ 19% rylpiwiryna AUC ↔rylpiwiryna Cmin ↔ rylpiwiryna Cmax ↔	Nie jest konieczna modyfikacja dawki.
Inne NRTI(abakawir, emtrycytabina,lamiwudyna, stawudyna i zydowudyna)	Nie badano. Nie są spodziewane klinicznie istotne interakcje między lekami.	Nie jest konieczna modyfikacja dawki.
NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy HIV)
NNRTI(delawirdyna, efawirenz, etrawiryna, newirapina)	Nie badano.	Nie zaleca się skojarzonego podawania produktu leczniczegoEDURANT z innymi NNRTI.
Inhibitory proteazy HIV (PI) w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru
Darunawir + rytonawir*# 800 mg + 100 mg raz na dobę	darunawir AUC ↔ darunawir Cmin ↓ 11% darunawir Cmax ↔ rylpiwiryna AUC ↑ 130% rylpiwiryna Cmin ↑ 178% rylpiwiryna Cmax ↑ 79%(hamowanie enzymów CYP3A)	Jednoczesne podawanie produktu leczniczego EDURANT ze wzmocnionymi rytonawirem inhibitorami proteazy powoduje zwiększenie stężeń osoczowych rylpiwiryny, lecz nie jest konieczna modyfikacja dawki.
Lopinawir + rytonawir (kapsułka miękka)*# 400 mg + 100 mg dwa razy na dobę	lopinawir AUC ↔ lopinawir Cmin ↓ 11 lopinawir Cmax ↔ rylpiwiryna AUC ↑ 52% rylpiwiryna Cmin ↑ 74% rylpiwiryna Cmax ↑ 29%(hamowanie enzymów CYP3A)
Inne wzmacniane inhibitory proteazy (atazanawir + rytonawir, fosamprenawir + rytonawir, sakwinawir + rytonawir, typranawir +rytonawir)	Nie badano.
Inhibitory proteazy HIV (PI) bez skojarzonego podawania małych dawek rytonawiru
Niewzmacniane inhibitory proteazy (atazanawir, fosamprenawir, indynawir, nelfinawir)	Nie badano. Spodziewane jest zwiększenie całkowitego wpływu rylpiwiryny na organizm.(hamowanie enzymów CYP3A)	Nie jest konieczna modyfikacja dawki.
Antagoniści CCR5
Marawirok	Nie badano. Nie są spodziewaneklinicznie istotne interakcje między lekami.	Nie jest konieczna modyfikacja dawki.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Inhibitory transferu łańcucha integrazy HIV
Raltegrawir*	raltegrawir AUC ↑ 9% raltegrawir Cmin ↑ 27% raltegrawir Cmax ↑ 10% rylpiwiryna AUC ↔ rylpiwiryna Cmin ↔rylpiwiryna Cmax ↔	Nie jest konieczna modyfikacja dawki.
Inne leki przeciwwirusowe
Rybawiryna	Nie badano. Nie są spodziewaneklinicznie istotne interakcje między lekami.	Nie jest konieczna modyfikacja dawki.
Telaprewir*750 mg co 8 godzin	telaprewir AUC ↓ 5% telaprewir Cmin ↓ 11% telaprewir Cmax ↓ 3% rylpiwiryna AUC ↑ 78% rylpiwiryna Cmin ↑ 93%rylpiwiryna Cmax ↑ 49%	Nie jest konieczna modyfikacja dawki.
INNE LEKI
LEKI PRZECIWPADACZKOWE
Karbamazepina Okskarbazepina Fenobarbital Fenytoina	Nie badano. Spodziewane jest znaczne zmniejszenie stężeń rylpiwiryny w osoczu.(indukcja enzymów CYP3A)	Nie podawać produktu leczniczego EDURANT w skojarzeniu z tymi lekami przeciwpadaczkowymi, gdyż może nastąpić utrata działania terapeutycznego produktu leczniczegoEDURANT.
AZOLOWE LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Ketokonazol*#400 mg raz na dobę	ketokonazol AUC ↓ 24% ketokonazol Cmin ↓ 66% ketokonazol Cmax ↔(indukcja CYP3A z powodu dużej dawki rylpiwiryny w badaniu)rylpiwiryna AUC ↑ 49% rylpiwiryna Cmin ↑ 76% rylpiwiryna Cmax ↑ 30%(hamowanie enzymów CYP3A)	Podczas skojarzonego podawania produktu EDURANT w zalecanej dawce 25 mg raz na dobęz ketokonazolem nie jest konieczna modyfikacja dawki.
Flukonazol Itrakonazol Posakonazol Worykonazol	Nie badano. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego EDURANT z azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi może powodować zwiększenie stężeń osoczowych rylpiwiryny.(hamowanie enzymów CYP3A)	Nie jest konieczna modyfikacja dawki.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

LEKI PRZECIW MYKOBAKTERIOM
Ryfabutyna*300 mg raz na dobę†300 mg raz na dobę(+ 25 mg rylpiwiryny raz na dobę)	ryfabutyna AUC ↔ ryfabutyna Cmin ↔ ryfabutyna Cmax ↔25-O-deacetylo-ryfabutyna AUC ↔ 25-O-deacetylo-ryfabutyna Cmin ↔ 25-O-deacetylo-ryfabutyna Cmax ↔rylpiwiryna AUC ↓ 42% rylpiwiryna Cmin ↓ 48% rylpiwiryna Cmax ↓ 31%	Podczas jednoczesnego podawania produktu EDURANT z ryfabutyną, dawka produktu EDURANT powinna być zwiększona z 25 mg do 50 mg raz na dobę. Jeśli jednoczesne podawanie ryfabutyny zostanie przerwane, należy zmniejszyć dawkę produktu EDURANT do 25 mg raz na dobę.
300 mg raz na dobę(+ 50 mg rylpiwiryny raz na dobę)	rylpiwiryna AUC ↑ 16%* rylpiwiryna Cmin ↔* rylpiwiryna Cmax ↑ 43%*
	* w porównaniu z samą rylpiwiryną 25 mg raz na dobę
	(indukcja enzymów CYP3A)
Ryfampicyna*#600 mg raz na dobę	ryfampicyna AUC ↔ ryfampicyna Cmin NA ryfampicyna Cmax ↔25-deacetylo-ryfampicyna AUC ↓ 9% 25-deacetylo-ryfampicyna Cmin NA 25-deacetylo-ryfampicyna Cmax ↔ rylpiwiryna AUC ↓ 80%rylpiwiryna Cmin ↓ 89% rylpiwiryna Cmax ↓ 69%	Nie podawać produktu leczniczego EDURANT w skojarzeniu z ryfampicyną, gdyż jest prawdopodobna utrata działania terapeutycznego produktu leczniczego EDURANT.
	(indukcja enzymów CYP3A)
Ryfapentyna	Nie badano. Spodziewane jest znaczne zmniejszenie stężeń rylpiwiryny w osoczu.(indukcja enzymów CYP3A)	Nie podawać produktu leczniczego EDURANT w skojarzeniu z ryfapentyną, gdyż jest prawdopodobna utrata działaniaterapeutycznego produktu leczniczego EDURANT.
ANTYBIOTYKI MAKROLIDOWE
Klarytromycyna Erytromycyna	Nie badano. Spodziewane jest zwiększenie całkowitego wpływu rylpiwiryny na organizm.(hamowanie enzymów CYP3A)	Jeśli to możliwe, należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia np. azytromycyną.
GLIKOKORTYKOSTEROIDY
Deksametazon (podawany układowo z wyjątkiem dawki jednorazowej)	Nie badano. Spodziewane jest zależne od dawki zmniejszenie stężeń rylpiwiryny w osoczu.(indukcja enzymów CYP3A)	Nie zaleca się skojarzonego podawania produktu leczniczego EDURANT z deksametazonem podawanym układowo (z wyjątkiem jednorazowego podania), gdyż może nastąpić utrata działania terapeutycznego produktu leczniczego EDURANT. Należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia,szczególnie podczas długotrwałej terapii.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ
Omeprazol*#20 mg raz na dobę	omeprazol AUC ↓ 14% omeprazol Cmin NA omeprazol Cmax ↓ 14% rylpiwiryna AUC ↓ 40% rylpiwiryna Cmin ↓ 33% rylpiwiryna Cmax ↓ 40%(zmniejszone wchłanianie z powodu zwiększenia pH w żołądku)	Nie podawać produktu leczniczego EDURANT w skojarzeniuz inhibitorami pompy protonowej, gdyż jest prawdopodobna utrata działania terapeutycznego produktu leczniczego EDURANT.
Lansoprazol Rabeprazol Pantoprazol Ezomeprazol	Nie badano. Spodziewane jest znaczne zmniejszenie stężeń rylpiwiryny w osoczu.(zmniejszone wchłanianie z powodu zwiększenia pH w żołądku)
ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2
Famotydyna*#40 mg pojedyncza dawka przyjęta 12 godzin przed rylpiwiryną	rylpiwiryna AUC ↓ 9% rylpiwiryna Cmin NA rylpiwiryna Cmax ↔	Należy zachować szczególną ostrożność podczas skojarzonego podawania produktu leczniczego EDURANT z antagonistami receptora-H2. Można stosować tylko te leki z grupy antagonistów receptora-H2, które mogą być podawane raz na dobę.Należy stosować dokładny schemat dawkowania z podawaniem antagonisty receptora-H2 co najmniej 12 godzin przed i 4 godziny po podaniu produktu leczniczego EDURANT.
Famotydyna *#40 mg pojedyncza dawka przyjęta 2 godziny przedrylpiwiryną	rylpiwiryna AUC ↓ 76% rylpiwiryna Cmin NA rylpiwiryna Cmax ↓ 85%
	(zmniejszone wchłanianie z powoduzwiększenia pH w żołądku)
Famotydyna *#40 mg pojedyncza dawkaprzyjęta 4 godziny po rylpiwirynie	rylpiwiryna AUC ↑ 13% rylpiwiryna Cmin NA rylpiwiryna Cmax ↑ 21%
Cymetydyna Nizatydyna Ranitydyna	Nie badano.(zmniejszone wchłanianie z powodu zwiększenia pH w żołądku)
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE
Środki zobojętniające (np. tlenek glinu lub magnezu, węglan wapnia)	Nie badano. Spodziewane jest znaczne zmniejszenie stężeń rylpiwiryny w osoczu.(zmniejszone wchłanianie z powodu zwiększenia pH w żołądku)	Należy zachować szczególną ostrożność podczas skojarzonego podawania produktu leczniczego EDURANT z lekami zobojętniającymi. Leki zobojętniające należy podawać wyłącznie co najmniej 2 godziny przed lub conajmniej 4 godziny po zastosowaniu produktu leczniczego EDURANT.
NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadon*	R(-) metadon AUC ↓ 16%	Nie jest konieczna modyfikacja dawki
60-100 mg raz na dobę,	R(-) metadon Cmin ↓ 22%	na początku podawania metadonu w
dawkowanie	R(-) metadon Cmax ↓ 14%	skojarzeniu z produktem leczniczym
indywidualne	rylpiwiryna AUC ↔*	EDURANT. Jednakże zaleca się
	rylpiwiryna Cmin ↔*	obserwację kliniczną, gdyż może być
	rylpiwiryna Cmax ↔*	konieczna modyfikacja leczenia
	* na podstawie danych historycznych	podtrzymującego metadonem u
		niektórych pacjentów.
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Digoksyna*	digoksyna AUC ↔ digoksyna Cmin NAdigoksyna Cmax ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Eteksylan dabigatran	Nie badano. Nie można wykluczyć ryzyka zwiększenia stężeń dabigatranu w osoczu.(hamowanie glikoproteiny P w jelitach)	Należy zachować ostrożność podczas skojarzonego podawania produktu leczniczego EDURANT z eteksylanem dabigatranu.
LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE
Metformina*850 mg pojedyncza dawka	metformina AUC ↔ metformina Cmin NAmetformina Cmax ↔	Nie jest konieczna modyfikacja dawki.
ZIOŁOWE PRODUKTY LECZNICZE
Ziele dziurawca(Hypericum perforatum)	Nie badano. Spodziewane jest znaczne zmniejszenie stężeń rylpiwiryny w osoczu.(indukcja enzymów CYP3A)	Nie przyjmować produktu leczniczego EDURANT w skojarzeniu z produktami zawierającymi ziele dziurawca, gdyż może nastąpić utrata działania terapeutycznego produktuleczniczego EDURANT.
LEKI PRZECIWBÓLOWE
Paracetamol*#500 mg pojedyncza dawka	paracetamol AUC ↔ paracetamol Cmin NA paracetamol Cmax ↔ rylpiwiryna AUC ↔rylpiwiryna Cmin ↑ 26% rylpiwiryna Cmax ↔	Nie jest konieczna modyfikacja dawki.
DOUSTNE LEKI ANTYKONCEPCYJNE
Etynyloestradiol* 0,035 mg raz na dobę Noretysteron*1 mg raz na dobę	etynyloestradiol AUC ↔ etynyloestradiol Cmin ↔ etynyloestradiol Cmax ↑ 17% noretysteron AUC ↔ noretysteron Cmin ↔ noretysteron Cmax ↔ rylpiwiryna AUC ↔* rylpiwiryna Cmin ↔* rylpiwiryna Cmax ↔** na podstawie danych historycznych	Nie jest konieczna modyfikacja dawki.
INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A
Atorwastatyna*# 40 mg raz na dobę	atorwastatyna AUC ↔ atorwastatyna Cmin ↓ 15% atorwastatyna Cmax ↑ 35% rylpiwiryna AUC ↔rylpiwiryna Cmin ↔ rylpiwiryna Cmax ↓ 9%	Nie jest konieczna modyfikacja dawki.
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)
Syldenafil*#50 mg pojedyncza dawka	syldenafil AUC ↔ syldenafil Cmin NA syldenafil Cmax ↔ rylpiwiryna AUC ↔rylpiwiryna Cmin ↔ rylpiwiryna Cmax ↔	Nie jest konieczna modyfikacja dawki.
WardenafilTadalafil	Nie badano.	Nie jest konieczna modyfikacjadawki.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

* Interakcje z produktem leczniczym EDURANT oceniano w badaniu klinicznym. Pozostałe interakcje lekowe są prognostyczne. # Badanie interakcji przeprowadzono stosując większą niż zalecana dawkę produktu leczniczego EDURANT i oceniając maksymalny wpływ na jednocześnie podawany produkt leczniczy. Zalecenia dawkowania odnoszą się do zalecanej dawki produktu leczniczego EDURANT 25 mg podawanej raz na dobę. † Badanie interakcji przeprowadzono stosując większą niż zalecana dawkę produktu leczniczego EDURANT. Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT Dostępne są ograniczone dane dotyczące możliwych interakcji farmakodynamicznych pomiędzy rylpiwiryną a produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QTc w EKG. W badaniu u zdrowych osób zastosowane większe niż terapeutyczna dawki rylpiwiryny (75 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę) powodowały wydłużenie odstępu QTc w EKG (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

EDURANT należy stosować z ostrożnością w skojarzeniu z produktami leczniczymi o znanym ryzyku wywoływania częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających i dobrze kontrolowanych badań farmakokinetyki produktu leczniczego EDURANT u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały brak szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3) i ograniczone przenikanie przez łożysko. Nie wiadomo czy u kobiet w ciąży EDURANT przenika przez łożysko. Nie wykazano teratogenności rylpiwiryny u szczurów i królików. Produktu leczniczego EDURANT nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie wiadomo czy rylpiwiryna przenika do mleka ludzkiego. EDURANT przenika do mleka u szczurów. Z powodu zarówno możliwości przeniesienia HIV, jak i możliwości wystąpienia objawów niepożądanych u karmionego piersią dziecka, należy pouczyć matkę, aby nie karmiła piersią podczas stosowania produktu leczniczego EDURANT. Płodność Brak danych dotyczących wpływu rylpiwiryny na płodność u ludzi.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie stwierdzono w badaniach na zwierzętach istotnego klinicznie wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn EDURANT nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzano badań wpływu produktu leczniczego EDURANT na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów stosujących EDURANT stwierdzano zmęczenie, zawroty głowy i senność, co należy wziąć pod uwagę podczas oceny zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn przez pacjenta.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ocena profilu bezpieczeństwa opiera się na zbiorczych danych z 96 tygodni pochodzących od 1368 pacjentów z kontrolowanych badań fazy III TMC278-C209 (ECHO) i TMC278-C215 (THRIVE), przeprowadzonych u nieleczonych wcześniej przeciwretrowirusowo dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1, z których 686 otrzymywało EDURANT w dawce 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.1). Mediany czasu, w którym pacjent był narażony na działanie produktu leczniczego EDURANT i na działanie efawirenzu wynosiły odpowiednio 104,3 i 104,1 tygodni. Większość działań niepożądanych wystąpiło w pierwszych 48 tygodniach terapii. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 2 zebrano działania niepożądane zgłaszane przez dorosłych pacjentów leczonych produktem leczniczym EDURANT. Wybrane nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych związane z leczeniem (stopnia 3 lub 4), uznane jako działania niepożądane, zawarto w stopce poniżej tabeli 2.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Kategorie częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Tabela 2. Działania niepożądane zgłaszane przez nieleczonych wcześniej przeciwretrowirusowodorosłych pacjentów zakażonych HIV-1, leczonych produktem leczniczym EDURANT (zbiorcze dane z analizy 96 tygodni badań III fazy ECHO i THRIVE) N=686
Klasyfikacja układów i narządów	Kategoria częstości występowania	Działania niepożądane (EDURANT + BR)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	często	zmniejszenie liczby leukocytów# zmniejszenie stężenia hemoglobiny#zmniejszenie liczby płytek krwi#
Zaburzenia układuimmunologicznego	niezbyt często	zespół reaktywacji immunologicznej
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	bardzo często	zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego (na czczo)#zwiększenie stężenia cholesterolu LDL (na czczo)#
często	zmniejszenie apetytuzwiększenie stężenia trójglicerydów (na czczo)#
Zaburzenia psychiczne	bardzo często	bezsenność*
często	niezwykłe sny depresja* zaburzenia snunastrój depresyjny
Zaburzenia układu nerwowego	bardzo często	ból głowy*zawroty głowy
często	senność
Zaburzenia żołądka i jelit	bardzo często	nudnościzwiększona aktywność amylazy trzustkowej#
często	ból brzucha* wymiotyzwiększona aktywność lipazy# dyskomfort w jamie brzusznej suchość w ustach
Zaburzenia wątroby idróg żółciowych	bardzo często	zwiększona aktywność aminotransferaz#
często	zwiększone stężenie bilirubiny#
Zaburzenia skóry itkanki podskórnej	często	wysypka*
Zaburzenia ogólne istany w miejscu podania	często	zmęczenie

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

BR=schemat podstawowy N=liczba badanych * W analizie 96 tygodni kontrolowanych badań fazy III ECHO i THRIVE najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥ 2%) o nasileniu co najmniej umiarkowanym były: depresja (4,1%), ból głowy (3,5%), bezsenność (3,5%), wysypka (2,3%) i ból brzucha (2,0%). # Wybrane nieprawidłowości (stopnia 3 lub 4) wyników badań laboratoryjnych, związane z leczeniem, uznane jako działania niepożądane, raportowane u pacjentów leczonych produktem leczniczym EDURANT w zbiorczych danych z 96 tygodni z badań ECHO i THRIVE były następujące: zwiększenie aktywności amylazy trzustkowej (3,8%), zwiększenie aktywności AspAT (2,3%), zwiększenie aktywności AlAT (1,6%), zwiększenie stężenia cholesterolu LDL (na czczo: 1,5%), zmniejszenie liczby leukocytów (1,2%), zwiększenie aktywności lipazy (0,9%), zwiększenie stężenia bilirubiny (0,7%), zwiększenie stężenia trójglicerydów (na czczo: 0,6%), zmniejszenie stężenia hemoglobiny (0,1%), zmniejszenie liczby trombocytów (0,1%) oraz zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego (na czczo: 0,1%).

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Nie stwierdzono dodatkowych działań niepożądanych u dorosłych pacjentów w badaniach III fazy ECHO i THRIVE pomiędzy tygodniami 48 i 96 ani w czasie 240 tygodni fazy IIb badania TMC278-C204. Nieprawidłowości w badaniach diagnostycznych U pacjentów otrzymujących EDURANT w analizie 96 tygodni badań III fazy ECHO i THRIVE średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej stężenia cholesterolu całkowitego (na czczo) wyniosła 5 mg/dl, HDL (na czczo) 4 mg/dl, LDL (na czczo) 1 mg/dl oraz trójglicerydów (na czczo) -7 mg/dl. W zbiorczych badaniach III fazy ECHO i THRIVE stężenie kreatyniny w osoczu zwiększyło się nieznacznie podczas 96 tygodni leczenia produktem EDURANT. Większość przypadków wystąpiło w ciągu pierwszych czterech tygodni leczenia. Średnia zmiana wyniosła w sumie 0,1 mg/dl (zakres: -0,3 mg/dl do 0,6 mg/dl).

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

U zakwalifikowanych do badań osób z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek stwierdzane zwiększenie stężeń kreatyniny było podobne do obserwowanego u osób z prawidłową czynnością nerek. Zmian tych nie uważa się za istotne klinicznie, gdyż nie odzwierciedlają zmian przesączania kłębuszkowego i żadna osoba badana nie przerwała leczenia z powodu zwiększenia stężenia kreatyniny w osoczu. Zwiększenie stężeń kreatyniny było podobne jak podczas podawania głównych leków z grupy N(t)RTI. W zbiorczych badaniach III fazy ECHO i THRIVE, po 96 tygodniach, stwierdzono całkowitą średnią zmianę stężenia podstawowego kortyzolu w porównaniu do stanu wyjściowego, wynoszącą -19,1 (-30,85; -7,37) nmol/l w grupie przyjmującej EDURANT i -0,6 (-13,29; 12,17)nmol/l w grupie przyjmującej efawirenz. Po 96 tygodniach średnia zmiana stężenia kortyzolu stymulowanego ACTH w porównaniu do stanu wyjściowego była mniejsza w grupie przyjmującej EDURANT (+18,4 ± 8,36 nmol/l) niż w grupie przyjmującej efawirenz (+54,1 ± 7,24 nmol/l).

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Średnie wartości zarówno podstawowych jak i stymulowanych ACTH stężeń kortyzolu w tygodniu 96 mieściły się w zakresach norm. Te zmiany parametrów bezpieczeństwa nadnerczy były nieistotne klinicznie. Nie stwierdzono klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na zaburzenia czynności gonad u dorosłych. Opis wybranych działań niepożądanych Lipodystrofia U pacjentów zakażonych HIV skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe wiązało się ze zmianami rozmieszczenia tkanki tłuszczowej (lipodystrofia), w tym z zanikiem podskórnej tkanki tłuszczowej obwodowej i twarzy, zwiększeniem masy tłuszczu w jamie brzusznej i otłuszczeniem narządów trzewnych, rozrostem piersi oraz nagromadzeniem tkanki tłuszczowej w okolicy grzbietowo-szyjnej (bawoli kark) (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART), wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego EDURANT u dzieci w wieku do lat 18. Brak dostępnych danych. Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C U otrzymujących EDURANT pacjentów jednocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych występowała częściej niż u otrzymujących EDURANT pacjentów bez współistniejącego zakażenia. Ta obserwacja dotyczy także grupy otrzymującej efawirenz. Całkowite działanie farmakokinetyczne rylpiwiryny na organizm u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem był podobny jak u pacjentów bez współistniejącego zakażenia.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego EDURANT. Doświadczenia dotyczące przedawkowania produktu leczniczego EDURANT u ludzi są ograniczone. Leczenie przedawkowania produktu leczniczego EDURANT polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego czynności życiowe, w tym monitorowania objawów czynności życiowych i EKG (odstęp QT), oraz na obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Podanie węgla aktywowanego może pomóc w usunięciu niewchłoniętej substancji czynnej. Ze względu na to, że rylpiwiryna w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby zastosowanie dializoterapii mogło w sposób istotny wpłynąć na usunięcie substancji czynnej z organizmu.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy), kod ATC: J05AG05. Mechanizm działania Rylpiwiryna jest diarylopirymidynowym nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) wirusa HIV-1. Działanie rylpiwiryny polega na niekompetycyjnym hamowaniu odwrotnej transkryptazy (RT) wirusa HIV-1. Rylpiwiryna nie hamuje polimeraz α, β i γ ludzkiego DNA komórkowego. Działanie przeciwwirusowe in vitro Rylpiwiryna wykazuje działanie przeciwwirusowe na laboratoryjne szczepy HIV-1 dzikiego typu w liniach komórkowych limfocytów T w przebiegu ostrego zakażenia, z medianą wartości średniego stężenia skutecznego EC 50 dla HIV-1/IIIB wynoszącą 0,73 nM (0,27 ng/ml). Chociaż rylpiwiryna wykazuje in vitro ograniczone działanie na wirusy HIV-2, z wartościami EC 50 w zakresie od 2510 do 10 830 nM (920 do 3970 ng/ml), to nie zaleca się leczenia zakażeń HIV-2 produktem leczniczym EDURANT ze względu na brak danych klinicznych.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rylpiwiryna także wykazuje działanie przeciwwirusowe na dużą grupę wyodrębnionych szczepów HIV-1 grupy M (podtypy A, B, C, D, F, G, H), z wartościami EC 50 w zakresie od 0,07 do 1,01 nM (0,03 do 0,37 ng/ml) oraz na szczepy grupy O, z wartościami EC 50 w zakresie od 2,88 do 8,45 nM (1,06 do 3,10 ng/ml). Oporność W hodowlach komórkowych W warunkach hodowli komórkowych dokonano selekcji szczepów opornych na rylpiwirynę, począwszy od dzikich typów wirusów HIV-1 różnego pochodzenia i różnych podtypów, aż po wirusy HIV-1 oporne na NNRTI. Najczęściej stwierdzanymi mutacjami związanymi z opornością, które się ujawniały, były: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C i M230I. Oporność na rylpiwirynę określono jako krotność zmiany (FC, ang. Fold change) wartości EC 50 powyżej biologicznej wartości odcięcia (BCO, ang. Biological cut-off ) w teście.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci wcześniej nieleczeni W analizie oporności zastosowano szerszą definicję niepowodzenia wirusologicznego niż w stosowaną w pierwszorzędowej analizie skuteczności. W zbiorczej analizie oporności z 48 tygodni badań fazy III, u 62 (z całkowitej liczby 72) badanych, u których nie powiodło się leczenie przeciwwirusowe w grupie otrzymującej EDURANT, występowała oporność na początku leczenia i w momencie stwierdzenia niepowodzenia. W tej analizie mutacje związane z opornością (ang. Resistance-associated mutations , RAM) na NNRTI, ujawniające się w co najmniej 2 niepowodzeniach wirusologicznych na rylpiwirynie to: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y i F227C. W badaniach tych występowanie mutacji V90I i V189I na początku nie wpływało na odpowiedź. Substytucja E138K występowała najczęściej podczas terapii rylpiwiryną, często jednocześnie z substytucją M184I.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie z 48 tygodni, 31 z 62 niepowodzeń wirusologicznych na rylpiwirynie miało jednocześnie mutacje RAM na NNRTI i NRTI; 17 z tych 31 miało jednocześnie E138K i M184I. Takie same mutacje występowały najczęściej w analizach z 48 i 96 tygodni. W zbiorczej analizie oporności z 96 tygodni odnotowano mniejsze odsetki niepowodzeń wirusologicznych w drugim 48 tygodniowym okresie leczenia niż podczas pierwszych 48 tygodni leczenia. W analizie od tygodnia 48 do tygodnia 96 odnotowano dodatkowe niepowodzenia wirusologiczne: 24 (3,5%) i 14 (2,1%) odpowiednio w grupach otrzymujących EDURANT i efawirenz. Z tych niepowodzeń wirusologicznych 9 z 24 i 4 z 14 wystąpiło odpowiednio u pacjentów z wyjściową wiremią < 100 000 kopi/ml. Uwzględniając wszystkie dostępne dane in vitro i in vivo u wcześniej nieleczonych osób, następujące mutacje związane z opornością mogą wpływać na działanie rylpiwiryny, jeśli występują na początku leczenia: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I i M230L.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Te związane z opornością na rylpiwirynę mutacje mogą być jedynie wskazówką podczas stosowania produktu leczniczego EDURANT u wcześniej nieleczonych osób. Te związane z opornością mutacje pochodzą z badań i in vivo , obejmujących tylko osoby wcześniej nieleczone, i dlatego nie można ich stosować do prognozowania skuteczności rylpiwiryny u osób, u których nie powiodło się leczenie przeciwwirusowe obejmujące leki przeciwretrowirusowe. Jak w przypadku innych przeciwretrowirusowych produktów leczniczych, stosując EDURANT należy kierować się badaniami oporności. Oporność krzyżowa Wirusy z ukierunkowaną mutacją związaną z opornością na NNRTI Rylpiwiryna wykazała działanie przeciwwirusowe na 64 (96%) spośród 67 rekombinowanych laboratoryjnie szczepów HIV-1 z jedną mutacją, związaną z opornością w pozycjach RT związanych z opornością na NNRTI, w tym najczęściej znajdowanych K103N i Y181C.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pojedyncze mutacje związane z opornością, polegającą na utracie wrażliwości na rylpiwirynę, to: K101P, Y181I i Y181V. Substytucja K103N nie skutkowała sama w sobie zmniejszoną wrażliwością na rylpiwirynę, ale występowanie jednocześnie substytucji K103N i L100I powodowało siedmiokrotne zmniejszenie wrażliwości na rylpiwirynę. Rekombinowane wyodrębnione szczepy kliniczne Wrażliwość na rylpiwirynę (FC ≤ BCO) utrzymywała się u 62% z 4786 rekombinowanych wyodrębnionych szczepów klinicznych HIV-1 opornych na efawirenz i (lub) newirapinę. Wcześniej nieleczeni pacjenci zakażeni HIV - 1 W zbiorczej analizie oporności z 96 tygodni badań fazy III (ECHO i THRIVE), spośród 86 badanych, u których nie powiodło się leczenie przeciwwirusowe produktem leczniczym EDURANT stwierdzono oporność na leczenie rylpiwiryną u 42 pacjentów (analiza genotypów). U tych pacjentów odnotowano fenotypową oporność krzyżową na inne leki NNRTI: etrawirynę 32/42, efawirenz 30/42 i newirapinę 16/42.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z wyjściową wiremią ≤ 100 000 kopii/ml, u 9 z 27 pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym na produkcie EDURANT wykazano oporność na leczenie rylpiwiryną (analiza genotypów), z nastepującą częstością fenotypowej oporności krzyżowej: etrawiryna 4/9, efawirenz 3/9 i newirapina 1/9. Wpływ na elektrokardiogram Wpływ produktu leczniczego EDURANT w zalecanej dawce 25 mg raz na dobę na odstęp QTcF oceniano w randomizowanym, skrzyżowanym badaniu z podawaniem placebo i aktywnej kontroli (moksyfloksacyna 400 mg raz na dobę) u 60 zdrowych dorosłych osób, u których wykonano 13 pomiarów w ciągu doby w stanie stacjonarnym. Stosowanie produktu leczniczego EDURANT w zalecanej dawce 25 mg raz na dobę nie wiązało się z klinicznie istotnym wpływem na odstęp QTc. Gdy badano stosowanie większych od terapeutycznych dawek 75 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę produktu leczniczego EDURANT u zdrowych dorosłych osób, maksymalne dopasowane czasowo (95% górna granica przedziału ufności) różnice odstępu QTcF w porównaniu do placebo po korekcie dokonanej na początku, wynosiły odpowiednio 10,7 (15,3) i 23,3 (28,4) ms.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenie maksymalne C max w stanie stacjonarnym podczas podawania produktu leczniczego EDURANT w dawkach 75 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę było odpowiednio około 2,6- i 6,7-krotnie wyższe niż podczas podawania w zalecanej dawce 25 mg raz na dobę. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Wcześniej nieleczeni pacjenci zakażeni HIV - 1 Dowody skuteczności produktu leczniczego EDURANT oparte są na analizach danych z 96 tygodni z 2 randomizowanych, podwójnie zaślepionych, z aktywną kontrolą, badań fazy III TMC278-C209 (ECHO) i TMC278-C215 (THRIVE). Badania były identycznie zaprojektowane, z różnicą w podstawowym schemacie terapii (BR). W analizie skuteczności po 96 tygodniach porównywano odsetek odpowiedzi wirusologicznej [potwierdzenie niewykrywalności miana wirusa (< 50 kopii RNA HIV-1/ml)] u pacjentów otrzymujących EDURANT w dawce 25 mg raz na dobę razem ze schematem podstawowym, z odsetkiem odpowiedzi u pacjentami otrzymującymi efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę razem ze schematem podstawowym.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stwierdzono podobną skuteczność produktu leczniczego EDURANT w każdym z badań, wykazując równoważność z efawirenzem. Nieleczonych wcześniej przeciwretrowirusowo pacjentów zakażonych HIV-1 kwalifikowano do badania, jeśli miano wirusa wynosiło ≥ 5000 kopii RNA HIV-1/ml oraz dobierano pod względem wrażliwości na N(t)RTI i braku ukierunkowanych mutacji związanych z opornością na NNRTI. W badaniu ECHO schemat podstawowy leczenia zawierał leki z grupy N(t)RTI: fumaran tenofowiru dizoproksylu z emtrycytabiną. W badaniu THRIVE schemat podstawowy składał się z 2 wybieranych przez badacza N(t)RTI: fumaranu tenofowiru dizoproksylu z emtrycytabiną lub zydowudyny z lamiwudyną, lub abakawiru z lamiwudyną. W badaniu ECHO podczas randomizacji dokonywano stratyfikacji pod względem oznaczonego miana wirusa. W badaniu THRIVE podczas randomizacji dokonywano stratyfikacji pod względem oznaczonego miana wirusa i schematu podstawowego N(t)RTI.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza ta objęła 690 pacjentów z badania ECHO i 678 pacjentów z badania THRIVE, którzy ukończyli 96 tygodniowe leczenie lub przerwali je wcześniej. Po przeprowadzeniu zbiorczej analizy badań ECHO i THRIVE stwierdzono, że dane demograficzne i charakterystyka początkowa były równoważne w grupach otrzymujących EDURANT i efawirenz. Tabela 3 przedstawia wybrane dane oraz charakterystyki początkowe choroby u pacjentów w grupach otrzymujących EDURANT i efawirenz.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3. Charakterystyki początkowe choroby u nieleczonych wcześniej przeciwretrowirusowo dorosłych osób zakażonych HIV-1 w badaniach ECHO i THRIVE (analiza zbiorcza)
Charakterystyka początkowa choroby	Zbiorcze dane z badań ECHO i THRIVE
EDURANT + BR N=686	Efawirenz + BR N=682
Mediana początkowej wiremii RNA HIV-1 (zakres),log10 kopii/ml	5,0(2-7)	5,0(3-7)
Mediana początkowej liczby komórek CD4+ (zakres), 106/l	249(1-888)	260(1-1137)
Odsetek badanych:z jednoczesnym zakażeniem WZW typu B lub C	7,3%	9,5%

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów otrzymujących następujące
schematy podstawowe:
fumaran tenofowiru dizoproksylu z emtrycytabiną	80,2%	80,1%
zydowudyna z lamiwudyną
abakawir z lamiwudyną	14,7%	15,1%
	5,1%	4,8%

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BR=schemat podstawowy W tabeli 4 poniżej przedstawiono wyniki analizy skuteczności zbiorczych danych z 48 i 96 tygodni badań ECHO i THRIVE u pacjentów leczonych produktem leczniczym EDURANT i efawirenzem. Odsetek odpowiedzi (potwierdzona nieoznaczalna wiremia < 50 kopii/ml RNA HIV-1) w tygodniu 96 był porównywalny pomiędzy grupami otrzymującymi EDURANT i efawirenz. Częstość niepowodzeń wirusologicznych była większa w grupie otrzymującej EDURANT niż w grupie otrzymującej efawirenz w tygodniu 96; jednakże większość niepowodzeń wirusologicznych wystąpiła podczas pierwszych 48 tygodni terapii. Rezygnacje z leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych były częstsze w grupie efawirenzu w tygodniu 96 niż w grupie otrzymującej EDURANT. Większość tych rezygnacji z leczenia wystąpiła podczas pierwszych 48 tygodni terapii.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4. Rezultaty wirusologiczne w badaniach ECHO i THRIVE(dane zbiorcze po 48 tygodniach (pierwsza) i analiza po 96 tygodniach; ITT-TLOVR*)
	Wynik analizy 48 tygodni	Wynik analizy 96 tygodni
	EDURANT+ BR N=686	Efawirenz+ BR N=682	Stwierdzonaróżnica (95% CI)±	EDURANT+ BR N=686	Efawirenz+ BR N=682	Stwierdzonaróżnica (95% CI)±
Odpowiedź	84,3%	82,3%	2,0	77,6%	77,6%	0
(potwierdzona wiremia	(578/686)	(561/682)	(-2,0; 6,0)	(532/686)	(529/682)	(-4,4; 4,4)
< 50 kopii RNA HIV-
1/ml)§#
Brak odpowiedzi
Niepowodzenie leczeniaprzeciwwirusowego†
Zbiorczo	9,0%	4,8%	ND	11,5%	5,9%	ND
	(62/686)	(33/682)		(79/686)	(40/682)
≤ 100 000	3,8%	3,3%	ND	5,7%	3,6%	ND
	(14/368)	(11/330)		(21/368)	(12/329)
> 100 000	15,1%	6,3%	ND	18,2%	7,9%	ND
	(48/318)	(22/352)		(58/318)	(28/353)
Zgon	0,1%	0,4%	ND	0,1%	0,9%	ND
	(1/686)	(3/682)		(1/686)	(6/682)
Rezygnacja z leczenia	2,0%	6,7%	ND	3,8%	7,6%	ND
z powodu działania	(14/686)	(46/682)		(26/682)	(52/682)
niepożądanego
Rezygnacja z leczenia	4,5%	5,7%	ND	7,0%	8,1%	ND
niewynikająca z	(31/686)	(39/682)		(48/682)	(55/682)
działania
niepożądanego¶
Odpowiedź wg podkategorii
Wg początkowego NRTI
Tenofowir/	83,5%	82,4%	1,0	76,9%	77,3%	-0,4%
emtrycytabina	(459/550)	(450/546)	(-3,4; 5,5)	(423/550)	(422/546)	(-5,4; 4,6)
Zydowudyna/	87,1%	80,6%	6,5	81,2%	76,7%	4,5%
lamiwudyna	(88/101)	(83/103)	(-3,6; 16,7)	(82/101)	(79/103)	(-6,8; 15,7)
Abakawir/lamiwudyn	88,6%	84,8%	3,7	77,1%	84,8%	-7,7%
a	(31/35)	(28/33)	(-12,7; 20,1)	(27/35)	(28/33)	(-26,7; 11,3)
Wg początkowego miana wirusa (kopii/ml)
≤ 100 000	90,2%	83,6%	6,6	84,0%	79,9%	4,0
	(332/368)	(276/330)	(1,6; 11,5)	(309/368)	(263/329)	(-1,7; 9,7)
> 100 000	77,4%	81,0%	-3,6	70,1%	75,4%	-5,2
	(246/318)	(285/352)	(-9,8; 2,5)	(223/318)	(266/353)	(-12,0;1,5)

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wg początkowej liczby CD4 (x 106 komórek/l)
< 50	58,8%	80,6%	-21,7	55,9%	69,4%	-13,6
	(20/34)	(29/36)	(-43,0; -0,5)	(19/34)	(25/36)	(-36,4; 9,3)
≥ 50-< 200	80,4%	81,7%	-1,3	71,1%	74,9%	-3,7
	(156/194)	(143/175)	(-9,3; 6,7)	(138/194)	(131/175)	(-12,8; 5,4)
≥ 200-< 350	86,9%	82,4%	4,5	80,5%	79,5%	1,0
	(272/313)	(253/307)	(-1,2; 10,2)	(252/313)	(244/307)	(-5,3; 7,3)
≥ 350	90,3%	82,9%	7,4	85,4%	78,7%	6,8
	(130/144)	(136/164)	(-0,3; 15,0)	(123/144)	(129/164)	(-1,9; 15,4)

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

N=liczba badanych w grupie terapeutycznej; ND= nie określono. * Czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej w grupie leczonej (ang. intent-to-treat time to loss of wirologic response ). ± Na podstawie zwykłego przybliżenia. § U osób badanych wystąpiła odpowiedź wirusologiczna (dwa następujące po sobie wyniki wiremii < 50 kopii/ml) i utrzymała się do tygodnia 48. # Prognozowana różnica w częstości odpowiedzi (95% CI) dla analizy 48 tygodni: 1,6% (-2,2%; 5,3%) oraz dla analizy 96 tygodni : -0,4% (-4,6%; 3,8%)); dla obu wartość p < 0,0001 (non-inferiority z 12% marginesem) z modelu regresji logistycznej, z uwzględnieniem czynników stratyfikacji i badania. † Niepowodzenie wirusologiczne w zbiorczej analizie: osoby z nawrotami (potwierdzona wiremia ≥ 50 kopii/ml po okresie odpowiedzi) lub osoby, które nie osiągnęły nigdy supresji (brak potwierdzonej wiremii < 50 kopii/ml, zarówno w trakcie leczenia, jak i po przerwaniu leczenia z powodu braku lub utraty skuteczności). ¶ np.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

niezgłoszenie się na kolejne wizyty, brak współpracy, wycofanie zgody. Po 96 tygodniach w zbiorczej analizie badań ECHO i THRIVE stwierdzono, że średnia zmiana w porównaniu do stanu wyjściowego liczby komórek CD4+ wyniosła +228  10 6 /l w grupie otrzymującej EDURANT i +219  10 6 /l w grupie otrzymującej efawirenz [szacowana różnica w leczeniu (95% CI): 11,3 (-6,8; 29,4)]. W tabeli 5 przedstawiono wyniki oporności ze zbiorczej analizy oporności po 96 tygodniach u pacjentów, u których nie powiodło się leczenie przeciwwirusowe, jak zdefiniowano w protokole, oraz pary genotypów (na początku i po niepowodzeniu).

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5. Wyniki oporności po zastosowaniu schematu podstawowego NRTI (analiza oporności po 96 tygodniach ze zbiorczych danych z badań ECHO i THRIVE)
	tenofowirz emtrycytabiną	zydowudynaz emtrycytabiną	abakawirz lamiwudyną	wszystkie*
Leczenie produktem EDURANT
Oporność# na emtrycytabinę/lamiwudynę% (n/N)	6,9 (38/550)	3,0 (3/101)	8,6 (3/35)	6,4 (44/686)
Oporność na rylpiwirynę% (n/N)	6,5 (36/550)	3,0 (3/101)	8,6 (3/35)	6,1 (42/686)
Leczenie efawirenzem
Oporność na emtrycytabinę/lamiwudynę% (n/N)	1,1 (6/546)	1,9 (2/103)	3,0 (1/33)	1,3 (9/682)
Oporność na efawirenz% (n/N)	2,4 (13/546)	2,9 (3/103)	3,0 (1/33)	2,5 (17/682)

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Liczba pacjentów, u których nie powiodło się leczenie przeciwwirusowe i pary genotypów (na początku i po niepowodzeniu) wynosiła 71,11 i 4 po zastosowaniu produktu leczniczego EDURANT oraz 30, 10 i 2 po zastosowaniu efawirenzu, w schematach zawierających odpowiednio: tenofowir z emtrycytabiną, zydowudynę z lamiwudyną i abakawir z lamiwudyną. # Oporność definiowano jako ujawnienie się po niepowodzeniu jakiejkolwiek mutacji związanej z opornością. U pacjentów, u których nie powiodło się leczenie produktem leczniczym EDURANT i u których rozwinęła się oporność na EDURANT, stwierdzano zwykle oporność krzyżową na inne zarejestrowane NNRTI (etrawiryna, efawirenz, newirapina). Badanie TMC278-C204 było randomizowanym badaniem fazy IIb, z aktywną kontrolą, prowadzonym u nieleczonych wcześniej przeciwretrowirusowo pacjentów zakażonych HIV-1.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie składało się z 2 części: wstępnej, częściowo zaślepionej, fazy ustalania dawki (zaślepione dawki produktu leczniczego EDURANT), trwającej do 96 tygodni, i z następującej po niej długotrwałej fazy otwartej. W otwartej fazie badania pacjentom na początku losowo przydzielano jedną z trzech dawek produktu leczniczego EDURANT i podawano ją raz na dobę, oprócz leków schematu podstawowego, aż do czasu, gdy wszyscy zaczęli otrzymywać raz na dobę, oprócz leków schematu podstawowego, dawkę produktu leczniczego EDURANT wynoszącą 25 mg, wybraną do stosowania w badaniach fazy III. Pacjenci w grupie kontrolnej w obu częściach badania otrzymywali efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę, oprócz leków schematu podstawowego. Schemat podstawowy zawierał 2 wybrane przez badacza leki z grupy N(t)RTI: zydowudynę z lamiwudyną lub fumaran tenofowiru dizoproksylu z emtrycytabiną.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania TMC278-C204 zakwalifikowano 368 wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1, z mianem wirusa ≥ 5000 kopii RNA HIV-1/ml, otrzymujących poprzednio ≤ 2 tygodnie lek z grupy N(t)RTI lub inhibitor proteazy, niestosujących wcześniej NNRTI i dobranych pod względem wrażliwości na N(t)RTI i braku specyficznych mutacji związanych z opornością na NNRTI. Po 96 tygodniach odsetek pacjentów, u których miano wirusa < 50 kopii RNA HIV-1/ml, otrzymujących EDURANT w dawce 25 mg (N=93) wyniósł 76%, a pacjentów otrzymujących efawirenz (N=89) – 71%. Średnia zmiana z punktu początkowego liczby komórek CD4+ wyniosła 146  10 6 /l u pacjentów otrzymujących EDURANT w dawce 25 mg i 160  10 6 /l u pacjentów otrzymujących efawirenz. Wśród pacjentów, u których w 96. tygodniu wystąpiła odpowiedź, 74% pacjentów otrzymujących EDURANT miało nieoznaczalne miano wirusa (< 50 kopii /ml HIV-1 RNA w tygodniu 240 w porównaniu z 81% pacjentów otrzymujących efawirenz.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizach 240 tygodni nie stwierdzono problemów związanych z bezpieczeństwem stosowania. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków (EMA) wstrzymuje obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego EDURANT w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności HIV-1 pacjentów, którzy nie stosowali wcześniej terapii przeciwretrowirusowej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne rylpiwiryny oceniono u zdrowych dorosłych osób i u wcześniej nieleczonych przeciwretrowirusowo dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1. Całkowity wpływ rylpiwiryny na organizm był ogólnie mniejszy u pacjentów zakażonych wirusem HIV-1 niż u osób zdrowych. Wchłanianie Po podaniu doustnym maksymalne stężenie rylpiwiryny w osoczu jest osiągane zwykle w ciągu 4-5 godzin. Bezwzględna biodostępność produktu leczniczego EDURANT jest nieznana. Wpływ pokarmu na wchłanianie Całkowity wpływ rylpiwiryny na organizm podczas przyjmowania na czczo produktu leczniczego EDURANT był około 40% mniejszy niż podczas przyjmowania ze zwykłym posiłkiem (533 kcal) czy z bogatym w tłuszcze wysokokalorycznym posiłkiem (928 kcal). Gdy EDURANT przyjmowano tylko z bogatobiałkowym napojem odżywczym, całkowity wpływ na organizm był o 50% mniejszy, niż gdy był przyjmowany z posiłkiem.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

EDURANT należy koniecznie przyjmować razem z posiłkiem, aby uzyskać optymalne wchłanianie. Przyjmowanie produktu leczniczego EDURANT na czczo lub tylko z napojem odżywczym może powodować, że stężenie rylpiwiryny w osoczu jest zmniejszone, co może prowadzić do osłabienia działania terapeutycznego produktu leczniczego EDURANT (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Rylpiwiryna w około 99,7% wiąże się in vitro z białkami osocza, głównie z albuminami. Nie badano u ludzi rozmieszczenia rylpiwiryny w innych kompartmentach niż osocze (np. płyn mózgowo-rdzeniowy, wydzieliny narządów płciowych). Metabolizm Badania in vitro wskazują, że rylpiwiryna jest metabolizowana głównie w procesie oksydacji z udziałem cytochromu P450 (CYP) 3A. Eliminacja Okres półtrwania rylpiwiryny w końcowej fazie eliminacji wynosi około 45 godzin. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki rylpiwiryny znakowanej izotopem 14 C, w kale i w moczu wykrywa się odpowiednio około 85% i 6,1% promieniotwórczości.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Około 25% podanej dawki rylpiwiryny jest wydalane z kałem w postaci niezmienionej. Tylko śladowe ilości niezmienionej rylpiwiryny (< 1% dawki) wykryto w moczu. Dodatkowe informacje o szczególnych grupach pacjentów Dzieci i młodzież Farmakokinetyka rylpiwiryny u dzieci i młodzieży jest przedmiotem badań. Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci i młodzieży ze względu na brak wystarczających danych (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji osób zakażonych wirusem HIV wykazała, że właściwości farmakokinetyczne rylpiwiryny nie różnią się istotnie w obrębie badanej grupy wiekowej (od 18 do 78 lat), w skład której wchodziły tylko 3 osoby w wieku 65 lub starsze. Nie jest konieczna modyfikacja dawkowania produktu leczniczego EDURANT u pacjentów w podeszłym wieku. W tej grupie pacjentów EDURANT należy stosować z ostrożnością (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Płeć Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic właściwości farmakokinetycznych rylpiwiryny u mężczyzn i kobiet. Rasa Analiza właściwości farmakokinetycznych u osób zakażonych wirusem HIV wykazała, że rasa nie ma istotnego klinicznie wpływu na całkowity wpływ rylpiwiryny na organizm. Zaburzenia czynności wątroby Rylpiwiryna jest metabolizowana i eliminowana głównie przez wątrobę. W badaniu przeprowadzonym z zastosowaniem wielokrotnych dawek, porównującym ośmiu pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh), z dopasowaną ośmioosobową grupą kontrolną, i ośmiu pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh), z dopasowaną ośmioosobową grupą kontrolną, stwierdzono, że całkowity wpływ rylpiwiryny na organizm jest większe o 47% u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby i większe o 5% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednakże nie można wykluczyć, że całkowity wpływ na organizm czynnej farmakologicznie, niezwiązanej rylpiwiryny będzie zwiększony u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie ma konieczności modyfikacji dawki, lecz zalecane jest zachowanie ostrożności. Nie badano produktu leczniczego EDURANT u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh). Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego EDURANT u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B i (lub) C Analiza właściwości farmakokinetycznych wykazała, że współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B i (lub) C nie ma istotnego klinicznie wpływu na całkowity wpływ rylpiwiryny na organizm. Zaburzenia czynności nerek Nie badano właściwości farmakokinetycznych rylpiwiryny u pacjentów z niewydolnością nerek.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wydalanie rylpiwiryny przez nerki jest nieistotne. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek należy stosować EDURANT z ostrożnością, gdyż stężenia w osoczu mogą zwiększyć się z powodu wtórnych do dysfunkcji nerek zmian wchłaniania, dystrybucji i (lub) metabolizmu leku. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek, produkt leczniczy EDURANT można tylko wtedy stosować w skojarzeniu z silnym inhibitorem CYP3A, gdy korzyści przeważają ryzyko. Ze względu na to, że rylpiwiryna w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby zastosowanie hemodializy lub dializy otrzewnowej mogło w sposób istotny wpłynąć na usunięcie jej z organizmu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Szkodliwość dawek powtarzalnych U gryzoni obserwowano szkodliwe działanie na wątrobę związane z indukcją enzymów wątrobowych. U psów stwierdzano działania podobne do cholestazy. Badania szkodliwego wpływu na reprodukcję Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na zarodki, płody czy reprodukcję. Nie stwierdzono teratogenności rylpiwiryny u szczurów i królików. Po podaniu w dawkach niewywołujących dających się zaobserwować działań niepożądanych (NOAEL, ang. No Observed Adverse Effects Levels ) całkowity wpływ na organizm obserwowany u zarodków i płodów szczurów i królików był odpowiednio 15- i 70-krotnie większy niż taki wpływ u ludzi po podaniu zalecanej dawki 25 mg raz na dobę. Działanie rakotwórcze i mutagenne Badania nad działaniem rakotwórczym rylpiwiryny przeprowadzono podając lek myszom i szczurom przez okres do 104 tygodni drogą doustną, przez zgłębnik.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dla najmniejszych ocenianych dawek w badaniach działania rakotwórczego, całkowity wpływ rylpiwiryny na organizm (określony na podstawie pola powierzchni pod krzywą AUC) był 21-krotnie (myszy) i 3-krotnie (szczury) większy niż całkowity wpływ stwierdzany u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki (25 mg raz na dobę). U szczurów nie stwierdzono występowania związanych z lekiem nowotworów. U myszy zaobserwowano nowotwory wątrobowokomórkowe u samców i samic. Zaobserwowane nowotwory wątrobowokomórkowe u myszy mogą być charakterystyczne dla gryzoni. W przeprowadzonym in vitro teście Amesa z aktywacją metaboliczną lub bez, rylpiwiryna nie wywoływała mutacji powrotnych. Otrzymano również wynik negatywny w przeprowadzonym in vitro w teście chłoniaka u myszy, wykrywającym działanie klastogenne. Rylpiwiryna nie indukowała uszkodzeń chromosomów teście mikrojądrowym in vivo u myszy.

CHPL leku Edurant, tabletki powlekane, 25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Powidon K30 Polisorbat 20 Silikonowana celuloza mikrokrystaliczna Magnezu stearynian Otoczka tabletki Laktoza jednowodna Hypromeloza 2910 6 mPa·s Tytanu dwutlenek E171 Makrogol 3000 Triacetyna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnej butelce w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka o pojemności 75 ml, wykonana z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z zamknięciem polipropylenowym (PP) zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci oraz zaopatrzona w plombę gwarantującą nienaruszalność zamknięcia. Każde pudełko zawiera jedną butelkę z 30 tabletkami. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Odefsey 200 mg/25 mg/25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg emtrycytabiny, chlorowodorek rylpiwiryny, co odpowiada 25 mg rylpiwiryny oraz fumaran alafenamidu tenofowiru, co odpowiada 25 mg alafenamidu tenofowiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 180,3 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Szara tabletka powlekana w kształcie kapsułki o wymiarach 15 mm × 7 mm z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie tabletki i z wytłoczoną liczbą „255” na drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Odefsey jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych i młodzieży (w wieku 12 lat i starszych, o masie ciała co najmniej 35 kg) zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) bez żadnej znanej mutacji związanej z opornością na klasę nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (ang. non-nucleoside reverese transcriptase inhibitor , NNRTI), tenofowir lub emtrycytabinę oraz z mianem RNA HIV-1 ≤ 100 000 kopii/ml (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Należy przyjmować jedną tabletkę raz na dobę z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Odefsey i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Odefsey z pożywieniem i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Odefsey i minęło więcej niż 12 godzin, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 4 godzin od przyjęcia produktu Odefsey u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę z pożywieniem. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 4 godzin od przyjęcia produktu Odefsey, nie jest konieczne przyjmowanie kolejnej dawki produktu Odefsey do czasu następnej regularnie zaplanowanej dawki.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Dawkowanie

Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Odefsey u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Niewydolność nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Odefsey u dorosłych i młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat i o masie ciała co najmniej 35 kg) z oszacowanym klirensem kreatyniny (CrCl) ≥ 30 ml/min. Należy przerwać podawania produktu Odefsey u pacjentów, u których w czasie leczenia oszacowany CrCl zmniejszy się poniżej 30 ml/min (patrz punkt 5.2). Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Odefsey u dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych; jednakże ogólnie należy unikać podawania produktu Odefsey u tych pacjentów, ale można go u nich stosować z zachowaniem ostrożności, jeśli uznano, że potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem (patrz punkty 4.4 i 5.2). W dniach wykonywania hemodializy, produkt Odefsey należy podawać po zakończeniu hemodializy.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Dawkowanie

Należy unikać podawania produktu Odefsey u pacjentów z oszacowanym CrCl w zakresie od ≥ 15 ml/min do < 30 ml/min lub < 15 ml/min, którzy nie są przewlekle hemodializowani, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu Descovy w tych grupach pacjentów. Brak dostępnych danych umożliwiających wydanie zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze schyłkową niewydolnością nerek. Niewydolność wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Odefsey u pacjentów z lekką (stopień A według klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowaną (stopień B według klasyfikacji Childa-Pugha) niewydolnością wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Odefsey u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Produktu Odefsey nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji Childa-Pugha); z tego powodu nie zaleca się stosowania produkt Odefsey u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Odefsey u dzieci w wieku poniżej 12 lat lub o masie ciała < 35 kg. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Odefsey należy przyjmować doustnie, raz na dobę, z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Z powodu gorzkiego smaku zalecane jest, aby tabletki powlekanej nie żuć, nie rozgniatać ani nie dzielić.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produktu Odefsey nie należy podawać równocześnie z następującymi produktami leczniczymi, ponieważ może wystąpić znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (z powodu indukcji enzymów cytochromu P450 [CYP]3A lub zwiększenia pH w żołądku), co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Odefsey (patrz punkt 4.5):  karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital, fenytoina;  ryfabutyna, ryfampicyna i ryfapentyna;  omeprazol, ezomeprazol, dekslanzoprazol, lanzoprazol, pantoprazol i rabeprazol;  deksametazon (w postaci doustnej i parenteralnej), z wyjątkiem leczenia dawką pojedynczą;  dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ).

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Niepowodzenie terapii przeciwwirusowej i rozwój oporności Nie ma wystarczających danych dla uzasadnienia stosowania u pacjentów po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia lekami z klasy NNRTI. Stosując produkt Odefsey należy kierować się wynikami testów oporności i (lub) danymi o wcześniejszej oporności (patrz punkt 5.1). W zbiorczej analizie skuteczności z dwóch badań klinicznych fazy III (C209 [ECHO] i C215 [THRIVE]) prowadzonych przez 96 tygodni u dorosłych pacjentów leczonych emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru + rylpiwiryną z początkowym mianem RNA HIV-1 > 100 000 kopii/ml odnotowano większe ryzyko niepowodzenia terapii przeciwwirusowej (17,6% w przypadku rylpiwiryny w porównaniu z 7,6% w przypadku efawirenzu) w porównaniu z pacjentami z początkowym mianem RNA HIV-1 ≤ 100 000 kopii/ml (5,9% w przypadku rylpiwiryny w porównaniu z 2,4% w przypadku efawirenzu).

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Częstość przypadków niepowodzenia terapii przeciwwirusowej u pacjentów leczonych emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru + rylpiwiryną w 48. tygodniu i 96. tygodniu wyniosła odpowiednio 9,5% i 11,5%, natomiast w grupie leczonej emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru + efawirenzem wyniosła odpowiednio 4,2% i 5,1%. Różnica częstości występowania nowych przypadków niepowodzenia terapii przeciwwirusowej, wynikająca z analizy od 48. do 96. tygodnia między grupą z rylpiwiryną a grupą z efawirenzem nie była istotna statystycznie. U pacjentów z początkowym mianem RNA HIV-1 > 100 000 kopii/ml, u których terapia przeciwwirusowa zakończyła się niepowodzeniem, odnotowano większy odsetek związanej z leczeniem oporności na klasę NNRTI. Oporność związana z lamiwudyną/emtrycytabiną wystąpiła u większej liczby pacjentów, u których niepowodzeniem zakończyło się przeciwwirusowe leczenie rylpiwiryną, niż u pacjentów, u których do niepowodzenia doszło przy leczeniu efawirenzem (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Wyniki dla młodzieży (w wieku od 12 do mniej niż 18 lat) w badaniu C213 były na ogół zgodne z tymi danymi (szczegóły podano w punkcie 5.1). Wyłącznie młodzież w przypadku, której przewiduje się przestrzeganie zaleceń terapii przeciwretrowirusowej powinna być leczona rylpiwiryną, ponieważ suboptymalne przestrzeganie zaleceń może prowadzić do rozwoju oporności i braku możliwości zastosowania dalszych opcji terapeutycznych. Układ sercowo-naczyniowy Stosowanie rylpiwiryny w dawkach większych niż dawki terapeutyczne (75 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę) wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc w elektrokardiogramie (EKG) (patrz punkty 4.5 i 4.9). Stosowanie rylpiwiryny w zalecanej dawce 25 mg raz na dobę nie jest związane ze znaczącym klinicznie wpływem na QTc. Produkt Odefsey należy stosować ostrożnie podczas równoczesnego podawania z produktami leczniczymi o stwierdzonym ryzyku wywoływania częstoskurczu typu torsade de pointes.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci zakażeni równocześnie HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy są leczeni przeciwretrowirusowo, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Odefsey u pacjentów zakażonych równocześnie HIV-1 i wirusem zapalenia wątroby typu C (ang. hepatitis C virus , HCV). Alafenamid tenofowiru wykazuje aktywność przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus , HBV). Przerwanie stosowania produktu Odefsey u pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może się wiązać z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV, którzy przerwali stosowanie produktu Odefsey, należy ściśle monitorować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Choroby wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Odefsey u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z uprzednio istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy , CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. Jeśli u tych pacjentów wystąpią objawy świadczące o nasileniu choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

W odniesieniu do lipidów w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest najwyraźniej widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Głównymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększone napięcie mięśniowe, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy takie zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę te wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne o nieznanej etiologii, a zwłaszcza stany neurologiczne. Powyższe wyniki nie mają wpływu na obecne krajowe zalecenia dotyczące stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przenoszeniu HIV z matki na dziecko.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia oceny i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Podczas reaktywacji immunologicznej odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak zgłaszany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia oportunistyczne U pacjentów przyjmujących produkt Odefsey wciąż mogą rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego tacy pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV. Martwica kości Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem glikokortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Nefrotoksyczność Po wprowadzeniu do obrotu produktów leczniczych zawierających alafenamid tenofowiru u pacjentów stosujących te produkty zgłaszano przypadki zaburzenia czynności nerek, w tym ostrą niewydolność nerek i zaburzenia czynności kanalika bliższego. Nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka nefrotoksyczności w wyniku przewlekłej ekspozycji na małe stężenia tenofowiru ze względu na podawanie alafenamidu tenofowiru (patrz punkt 5.3). Zaleca się, aby u wszystkich pacjentów przed lub w momencie rozpoczęcia leczenia produktem Odefsey wykonać ocenę czynności nerek, a także, aby kontrolować tę czynność w trakcie leczenia stosownie do stanu klinicznego. U pacjentów, u których wystąpi klicznie istotne zmniejszenie czynności nerek lub wystąpią dowody na zaburzenia czynności kanalika bliższego, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Odefsey.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowani Ogólnie należy unikać podawania produktu Odefsey, jednakże można go stosować z zachowaniem ostrożności u osób dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, jeżeli potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem (patrz punkt 4.2). W badaniu emtrycytabiny + alafenamidu tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem + kobicystatem w postaci jednej tabletki (E/C/F/TAF) u pacjentów zakażonych HIV-1 ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, skuteczność utrzymywała się przez 48 tygodni, jednakże ekspozycja na emtrycytabinę była znacznie większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Chociaż nie zidentyfikowano nowych problemów dotyczących bezpieczeństwa, to konsekwencje zwiększonego narażenia na emtrycytabinę pozostają niepewne (patrz punkty 4.8 i 5.2).

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciąża W czasie ciąży obserwowano mniejsze narażenia na rylpiwirynę podawaną raz na dobę w dawce 25 mg. W badaniach fazy III (C209 i C215) mniejsze narażenie na rylpiwirynę, podobne do stwierdzanego w czasie ciąży, wiązało się ze zwiększonym ryzykiem niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej, dlatego konieczne jest ścisłe monitorowanie miana wirusa (patrz punkty 4.6, 5.1 i 5.2). Ewentualnie, można także rozważyć zmianę na inny schemat terapii przeciwretrowirusowej. Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych Nie należy podawać niektórych produktów leczniczych równocześnie z produktem Odefsey (patrz punkty 4.3 i 4.5). Produktu Odefsey nie należy podawać równocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 4.5). Produktu Odefsey nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi: alafenamid tenofowiru, lamiwudynę, dizoproksyl tenofowiru lub dipiwoksyl adefowiru (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Produkt Odefsey zawiera laktozę jednowodną. Tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkt Odefsey jest wskazany do stosowania jako pełny schemat leczenia zakażenia HIV-1 i nie należy podawać go równocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego nie podano informacji dotyczących interakcji lekowych z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Emtrycytabina Przeprowadzone in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji lekowych wykazały, że możliwość wystąpienia interakcji emtrycytabiny z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP jest niewielka. Równoczesne podawanie emtrycytabiny z produktami leczniczymi, które są eliminowane poprzez aktywne wydzielanie kanalikowe, może spowodować zwiększenie stężenia emtrycytabiny i (lub) równocześnie podawanego produktu leczniczego. Produkty lecznicze, które osłabiają czynność nerek, mogą spowodować zwiększenie stężenia emtrycytabiny.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Interakcje

Rylpiwiryna Rylpiwiryna jest metabolizowana głównie przez CYP3A. Stąd produkty lecznicze indukujące lub hamujące CYP3A mogą wpływać na klirens rylpiwiryny (patrz punkt 5.2). Rylpiwiryna hamuje działanie glikoproteiny P (P-gp) w warunkach in vitro (stężenie hamujące 50% aktywności [IC 50 ] wynosi 9,2 µM). W badaniu klinicznym rylpiwiryna nie wpływała znacząco na farmakokinetykę digoksyny. Dodatkowo w klinicznym badaniu interakcji lekowych z alafenamidem tenofowiru, który jest bardziej wrażliwy na hamowanie P-gp w jelitach, rylpiwiryna nie wpływała na ekspozycję na alafenamid tenofowiru podczas równoczesnego podawania, co wskazuje, że rylpiwiryna nie jest inhibitorem P-gp w warunkach in vivo . Rylpiwiryna jest inhibitorem transportera MATE-2K w warunkach in vitro z IC 50 < 2,7 nM. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest obecnie nieznane. Alafenamid tenofowiru Alafenamid tenofowiru jest transportowany przez P-gp i białko oporności raka piersi (ang.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Interakcje

breast cancer resistance protein , BCRP). Produkty lecznicze, które wpływają na aktywność P-gp i BCRP, mogą prowadzić do zmian we wchłanianiu alafenamidu tenofowiru (patrz tabela 1). Oczekuje się, że produkty lecznicze indukujące aktywność P-gp (np. ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenobarbital) będą zmniejszać wchłanianie alafenamidu tenofowiru, powodując zmniejszenie stężenia alafenamidu tenofowiru w osoczu, co może prowadzić do utraty terapeutycznego działania produktu Odefsey i rozwoju oporności. Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Odefsey z innymi produktami leczniczymi hamującymi aktywność P-gp i BCRP (np. z ketokonazolem, flukonazolem, itrakonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, cyklosporyną) będzie zwiększać wchłanianie alafenamidu tenofowiru i jego stężenie w osoczu. Na podstawie danych pochodzących z badania in vitro nie oczekuje się, że równoczesne podawanie alafenamidu tenofowiru i inhibitorów oksydazy ksantyny (np.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Interakcje

febuksostatu) zwiększy ekspozycję ogólnoustrojową na tenofowir in vivo . Alafenamid tenofowiru nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 w warunkach in vitro . Alafenamid tenofowiru nie jest inhibitorem ani induktorem CYP3A w warunkach in vivo . Alafenamid tenofowiru jest substratem polipeptydów transportujących aniony organiczne (ang. organic anion transporting polypeptide , OATP) OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro . Na dystrybucję alafenamidu tenofowiru w organizmie może wpływać aktywność OATP1B1 i OATP1B3. Przeciwwskazanie do równoczesnego stosowania Stwierdzono, że równoczesne podawanie produktu Odefsey i produktów leczniczych indukujących CYP3A zmniejsza stężenie rylpiwiryny w osoczu, co potencjalnie może prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na produkt Odefsey (patrz punkt 4.3) i możliwego rozwoju oporności na rylpiwirynę i leki z klasy NNRTI.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Interakcje

Stwierdzono, że równoczesne podawanie produktu Odefsey z inhibitorami pompy protonowej zmniejsza stężenie rylpiwiryny w osoczu (z powodu zwiększenia pH w żołądku), co potencjalnie może prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na produkt Odefsey (patrz punkt 4.3) i możliwego rozwoju oporności na rylpiwirynę i leki z klasy NNRTI. Równoczesne stosowanie z zaleceniem zachowania ostrożności Inhibitory enzymów CYP Stwierdzono, że równoczesne podawanie produktu Odefsey z produktami leczniczymi hamującymi aktywność enzymu CYP3A zwiększa stężenie rylpiwiryny w osoczu. Produkty lecznicze wydłużające QT Produkt Odefsey należy stosować z ostrożnością podczas równoczesnego podawania z produktem leczniczym o stwierdzonym ryzyku wywoływania częstoskurczu typu torsade de pointes (patrz punkt 4.4). Inne interakcje Alafenamid tenofowiru nie jest inhibitorem ludzkiej glukuronylotransferazy urydynodifosforanu (UGT) 1A1 w warunkach in vitro .

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Interakcje

Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub alafenamid tenofowiru są inhibitorami innych enzymów z grupy UGT. Emtrycytabina nie hamowała reakcji glukuronidacji nieswoistego substratu UGT w warunkach in vitro . Poniżej w tabeli 1 wymieniono interakcje zachodzące między produktem Odefsey lub jego składnikami a równocześnie podawanymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓” i brak zmiany stężenia jako „↔”). Tabela 1: Interakcje między produktem Odefsey lub jego poszczególnymi składnikami a innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana wartościAUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowaniaz produktem Odefsey
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol (400 mg raz na dobę)/rylpiwiryna1	Ketokonazol: AUC: ↓ 24%Cmin: ↓ 66% Cmax: ↔	Nie zaleca się równoczesnego podawania.
	Rylpiwiryna: AUC: ↑ 49%Cmin: ↑ 76%Cmax: ↑ 30% Hamowanie CYP3A
	Oczekiwane: Alafenamid tenofowiru: AUC: ↑Cmax: ↑ Hamowanie P-gp
	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z alafenamidem tenofowiru. Oczekuje się, że równoczesne podawanie ketokonazolu będzie zwiększać stężenie alafenamidu tenofowiru w osoczu (hamowanieP-gp).
Flukonazol	Nie przeprowadzono badań	Nie zaleca się
Itrakonazol	dotyczących interakcji z żadnym ze	równoczesnego
Pozakonazol	składników produktu Odefsey.	podawania.
Worykonazol	Oczekuje się, że równoczesne
	podawanie tych leków
	przeciwgrzybiczych będzie zwiększać
	stężenia rylpiwiryny w osoczu
	(hamowanie CYP3A) i alafenamidu
	tenofowiru (hamowanie P-gp).

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana wartościAUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowaniaz produktem Odefsey
Leki przeciwprątkowe
Ryfampicyna/rylpiwiryna	Ryfampicyna: AUC: ↔Cmin: nd. Cmax: ↔	Równoczesne podawanie jest przeciwwskazane.
	25-dezacetylo-ryfampicyna: AUC: ↓ 9%Cmin: nd. Cmax: ↔
	Rylpiwiryna: AUC: ↓ 80%Cmin: ↓ 89%Cmax: ↓ 69% Indukcja CYP3A
	Oczekiwane: Alafenamid tenofowiru: AUC: ↓Cmax: ↓ Indukcja P-gp
	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z alafenamidem tenofowiru. Równoczesne podawanie prawdopodobnie powoduje znaczącezmniejszenie stężenia alafenamidu tenofowiru w osoczu (indukcja P-gp).
Ryfapentyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Odefsey.Równoczesne podawanie prawdopodobnie powoduje znaczące zmniejszenia stężenia rylpiwiryny w osoczu (indukcja CYP3A)i alafenamidu tenofowiru (indukcjaP-gp).	Równoczesne podawanie jest przeciwwskazane.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana wartościAUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowaniaz produktem Odefsey
Ryfabutyna (300 mg raz na dobę)/rylpiwiryna1	Ryfabutyna: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔	Równoczesne podawanie jest przeciwwskazane.
	25-O-dezacetylo-ryfabutyna: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔
Ryfabutyna (300 mg raz nadobę)/rylpiwiryna	Rylpiwiryna: AUC: ↓ 42%Cmin: ↓ 48%Cmax: ↓ 31% Indukcja CYP3A
	Oczekiwane:Alafenamid tenofowiru:AUC: ↓Cmax: ↓ Indukcja P-gpNie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z alafenamidem tenofowiru. Równoczesne podawanie prawdopodobnie powoduje znaczącezmniejszenie stężenia alafenamidu tenofowiru w osoczu (indukcja P-gp).
Antybiotyki makrolidowe
Klarytromycyna Erytromycyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Odefsey.Skojarzenie produktu Odefsey z tymi antybiotykami makrolidowymi może spowodować zwiększenie stężenia rylpiwiryny (hamowanie CYP3A)i alafenamidu tenofowiru (hamowanieP-gp) w osoczu.	Nie zaleca się równoczesnego podawania.
Leki przeciwwirusowe
Ledipaswir/sofosbuwir (90 mg/400 mg raz na dobę)/rylpiwiryna	Ledipaswir: AUC: ↑ 2%Cmin: ↑ 2%Cmax: ↑ 1%	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
	Sofosbuwir: AUC: ↑ 5%Cmax: ↓ 4%
	Metabolit sofosbuwiru GS-331007: AUC: ↑ 8%Cmin: ↑ 10%Cmax: ↑ 8%
	Rylpiwiryna: AUC: ↓ 5%Cmin: ↓ 7%Cmax: ↓ 3%
Ledipaswir/sofosbuwir (90 mg/400 mg raz na dobę)/alafenamid tenofowiru	Alafenamid tenofowiru: AUC: ↑ 32%Cmax: ↑ 3%

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana wartościAUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowaniaz produktem Odefsey
Sofosbuwir/welpataswir (400 mg/100 mgraz na dobę)/rylpiwiryna2	Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↔Metabolit sofosbuwiru GS-331007: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Welpataswir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir (400 mg/100 mg/100 mg + 100 mg raz na dobę)3/ emtrycytabina/rylpiwyryna/ alafenamid tenofowiru(200 mg/25 mg/25 mg raz na dobę)	Sofosbuwir:AUC: ↔Cmin: nd. Cmax: ↔Metabolit sofosbuwiru GS-331007: AUC: ↔Cmin: nd. Cmax: ↔Welpataswir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Woksylaprewir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Alafenamid tenofowiru: AUC: ↑ 52%Cmin: nd. Cmax: ↑ 32%	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana wartościAUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowaniaz produktem Odefsey
Sofosbuwir (400 mg raz na dobę)/rylpiwiryna (25 mg raz na dobę)	Sofosbuwir:AUC: ↔Cmax: ↑ 21%Metabolit sofosbuwiru GS-331007: AUC: ↔Cmax: ↔ Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔	Nie jest koniecznedostosowanie dawki.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina Okskarbazepina Fenobarbital Fenytoina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Odefsey.Równoczesne podawanie może powodować znaczące zmniejszenie stężenia rylpiwiryny (indukcja CYP3A) i alafenamidu tenofowiru (indukcjaP-gp) w osoczu.	Równoczesne podawanie jest przeciwwskazane.
GLIKOKORTYKOSTEROIDY
Deksametazon (ogólnoustrojowo,z wyjątkiem stosowania dawki pojedynczej)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Odefsey.Oczekuje się znaczącego, zależnego od dawki zmniejszenia stężenia rylpiwiryny w osoczu (indukcjaCYP3A).	Równoczesne podawanie jest przeciwwskazane.
INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ
Omeprazol (20 mg raz na dobę)/rylpiwiryna1	Omeprazol:AUC: ↓ 14%Cmin: nd. Cmax: ↓ 14%Rylpiwiryna:AUC: ↓ 40%Cmin: ↓ 33%Cmax: ↓ 40%Zmniejszone wchłanianie, zwiększeniepH w żołądku	Równoczesne podawanie jest przeciwwskazane.
Lanzoprazol Rabeprazol Pantoprazol Ezomeprazol Dekslanzoprazol	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Odefsey.Oczekuje się znaczącego zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu(zmniejszone wchłanianie, zwiększenie pH w żołądku).	Równoczesne podawanie jest przeciwwskazane.
PRODUKTY ZIOŁOWE
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Odefsey.Równoczesne podawanie może powodować znaczące zmniejszenie stężenia rylpiwiryny (indukcja CYP3A) i alafenamidu tenofowiru (indukcjaP-gp) w osoczu.	Równoczesne podawanie jest przeciwwskazane.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana wartościAUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowaniaz produktem Odefsey
ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2
Famotydyna (pojedyncza dawka 40 mg przyjmowana 12 godzin przed rylpiwiryną)/rylpiwiryna1Famotydyna (pojedyncza dawka 40 mg przyjmowana 2 godziny przed rylpiwiryną)/rylpiwiryna1Famotydyna (pojedyncza dawka 40 mg przyjmowana 4 godziny po rylpiwirynie)/ rylpiwiryna1	Rylpiwiryna:AUC: ↓ 9%Cmin: nd. Cmax: ↔Rylpiwiryna:AUC: ↓ 76%Cmin: nd. Cmax: ↓ 85%Zmniejszone wchłanianie, zwiększenie pH w żołądkuRylpiwiryna: AUC: ↑ 13%Cmin: nd. Cmax: ↑ 21%	Należy stosować wyłącznie takie leki z grupy antagonistów receptora H2, które można podawać w dawce raz na dobę.Należy zachować ścisły schemat dawkowania, przyjmując leki z grupy antagonistów receptora H2 co najmniej12 godzin przed przyjęciem lub co najmniej 4 godziny po przyjęciu produktu Odefsey.
Cymetydyna Nizatydyna Ranitydyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Odefsey.Równoczesne podawanie może spowodować znaczące zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu(zmniejszone wchłanianie, zwiększenie pH w żołądku).
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE SOK ŻOŁĄDKOWY
Leki zobojętniające sok żołądkowy (np. wodorotlenek glinu lub magnezu, węglan wapnia)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Odefsey.Równoczesne podawanie może spowodować znaczące zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu(zmniejszone wchłanianie, zwiększenie pH w żołądku).	Leki zobojętniające sok żołądkowy należy podawać albo co najmniej 2 godziny przed przyjęciem, albo co najmniej 4 godzinypo przyjęciu produktu Odefsey.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana wartościAUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowaniaz produktem Odefsey
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Etynyloestradiol (0,035 mg raz na dobę)/rylpiwirynaNoretyndron (1 mg raz na dobę)/rylpiwiryna	Etynyloestradiol:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↑ 17%Noretyndron:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Rylpiwiryna:AUC: ↔* Cmin: ↔* Cmax: ↔** Na podstawie historycznych danychkontrolnych	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Norgestymat (0,180/0,215/0,250 mg raz na dobę), etynyloestradiol (0,025 mg raz na dobę), emtrycytabina/alafenamid tenofowiru (200/25 mg raz na dobę)	Norelgestromin: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Norgestrel: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Etynyloestradiol: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadon (60-100 mg raz na dobę, dawka dobierana indywidualnie)/rylpiwiryna	R(-) metadon:AUC: ↓ 16%Cmin: ↓ 22%Cmax: ↓ 14%S(+) metadon:AUC: ↓ 16%Cmin: ↓ 21%Cmax: ↓ 13%Rylpiwiryna:AUC: ↔* Cmin: ↔* Cmax: ↔** Na podstawie historycznych danychkontrolnych	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.Zaleca się monitorowanie kliniczne, ponieważu niektórych pacjentów konieczne może być dostosowanie podtrzymującego leczenia metadonem.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana wartościAUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowaniaz produktem Odefsey
LEKI PRZECIWBÓLOWE
Paracetamol (pojedyncza dawka500 mg)/rylpiwiryna1	Paracetamol: AUC: ↔Cmin: nd. Cmax: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmin: ↑ 26% Cmax: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Digoksyna/rylpiwiryna	Digoksyna: AUC: ↔Cmin: nd. Cmax: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Eteksylan dabigatranu	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Odefsey.Nie można wykluczyć ryzyka zwiększenia stężenia dabigatranuw osoczu (hamowanie P-gp w jelitach)	Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Odefsey.Oczekuje się, że równoczesne podawanie cyklosporyny będzie zwiększać stężenie rylpiwiryny (hamowanie CYP3A) i alafenamidu tenofowiru (hamowanie P-gp) wosoczu.	Nie zaleca się równoczesnego podawania.
LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE
Metformina (pojedyncza dawka 850 mg)/rylpiwiryna	Metformina: AUC: ↔Cmin: nd. Cmax: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
INHIBITORY REDUKTAZY HMG-CoA
Atorwastatyna (40 mg raz na dobę)/rylpiwiryna1	Atorwastatyna: AUC: ↔Cmin: ↓ 15%Cmax: ↑ 35%Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↓ 9%	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych.Średnia procentowa zmiana wartościAUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowaniaz produktem Odefsey
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)
Syldenafil (pojedyncza dawka50 mg)/rylpiwiryna1	Syldenafil: AUC: ↔Cmin: nd. Cmax: ↔Rylpiwiryna: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
WardenafilTadalafil	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Odefsey. Są to produkty lecznicze należące do klasy,w której można przewidywać podobne interakcje.	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
LEKI NASENNE I (LUB) USPOKAJAJĄCE
Midazolam (2,5 mg doustnie, dawka pojedyncza)/ alafenamid tenofowiruMidazolam (1 mg dożylnie, dawka pojedyncza)/ alafenamid tenofowiru	Midazolam: AUC: ↑ 12%Cmin: nd. Cmax: ↑ 2%Midazolam: AUC: ↑ 8%Cmin: nd. Cmax: ↓ 1%	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Interakcje

nd. = nie dotyczy 1. To badanie interakcji przeprowadzono z zastosowaniem dawki większej niż zalecana dawka chlorowodorku rylpiwiryny w celu oceny maksymalnego wpływu na równocześnie podawany produkt leczniczy. Zalecenia dotyczące dawkowania mają zastosowanie dla zalecanej dawki rylpiwiryny 25 mg raz na dobę. 2. Badanie przeprowadzane z zastosowaniem emtrycytabiny/rylpiwiryny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru w postaci jednej tabletki. 3. Badanie przeprowadzone z wykorzystaniem dodatkowej dawki woksylaprewiru 100 mg w celu osiągnięcia ekspozycji na woksylaprewir oczekiwanych u pacjentów zakażonych HCV. Badania przeprowadzone z innymi produktami leczniczymi Na podstawie badań dotyczących interakcji lekowych prowadzonych ze składnikami produktu Odefsey nie oczekuje się klinicznie znaczących interakcji podczas stosowania produktu Odefsey w skojarzeniu z następującymi produktami leczniczymi: buprenorfina, nalokson i norbuprenorfina.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym, antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Podczas stosowania produktu Odefsey należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Ciąża Nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań produktu Odefsey lub jego składników u kobiet w okresie ciąży. Istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania alafenamidu tenofowiru u kobiet w okresie ciąży. Umiarkowana ilość danych (od 300 do 1000 kobiet w ciąży) wskazuje, że rylpiwiryna nie wywołuje wad rozwojowych ani nie działa szkodliwie na płód i (lub) noworodka (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). W czasie ciąży obserwowano mniejsze narażenia na rylpiwirynę, dlatego konieczne jest ścisłe monitorowanie miana wirusa. Dane otrzymane z dużej liczby (ponad 1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują, że emtrycytabina nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód i (lub) noworodka.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania na zwierzętach nie wskazują na istnienie bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu składników produktu Odefsey na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt Odefsey w ciąży należy stosować wyłącznie, gdy potencjalne korzyści przeważają możliwe zagrożenie dla płodu. Karmienie piersią Emtrycytabina przenika do mleka ludzkiego. Nie wiadomo, czy rylpiwiryna lub alafenamid tenofowiru przenikają do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach wykazano, że tenofowir przenika do mleka. Rylpiwiryna przenika do mleka samic szczurów. Brak wystarczających danych dotyczących wpływu wszystkich składników produktu Odefsey na organizm noworodków i (lub) dzieci. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety należy poinstruować, aby nie karmiły piersią jeśli przyjmują produkt Odefsey. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu produktu Odefsey na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono szkodliwego wpływu emtrycytabiny, chlorowodorku rylpiwiryny lub alafenamidu tenofowiru na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Odefsey może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia składnikami produktu Odefsey zgłaszano przypadki zmęczenia, zawrotów głowy i senności (patrz punkt 4.8). Należy wziąć to pod uwagę oceniając zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych prowadzonych u dotychczas nieleczonych pacjentów otrzymujących emtrycytabinę + alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem + kobicystatem były nudności (11%), biegunka (7%) i ból głowy (6%). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych obejmujących dotychczas nieleczonych pacjentów przyjmujących chlorowodorek rylpiwiryny w skojarzeniu z emtrycytabiną + fumaranem dizoproksylu tenofowiru były nudności (9%), zawroty głowy (8%), niezwykłe sny (8%), ból głowy (6%), biegunka (5%) i bezsenność (5%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Ocena działań niepożądanych opiera się na danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania uzyskanych ze wszystkich badań fazy II i III, w których pacjenci otrzymywali emtrycytabinę + alafenamid tenofowiru podawane z elwitegrawirem + kobicystatem w postaci jednej tabletki, na zbiorczych danych od pacjentów, którzy otrzymywali rylpiwirynę w dawce 25 mg raz na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, uczestniczących w kontrolowanych badaniach TMC278-C209 i TMC278-C215, pacjentów, którzy otrzymywali produkt Odefsey w badaniach GS-US-366-1216 i GS-US-366-1160, oraz na danych po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane w tabeli 2 są wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz największej częstości występowania. Częstości występowania określone są w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10) lub niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100). Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często:	zmniejszona liczba białych krwinek1, zmniejszone stężenie hemoglobiny1,zmniejszona liczba płytek krwi1
Niezbyt często:	niedokrwistość2
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często:	zespół reaktywacji immunologicznej1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często:	zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego (na czczo)1, zwiększone stężeniecholesterolu LDL (na czczo)1
Często:	zmniejszone łaknienie1, zwiększone stężenie triglicerydów (na czczo)1
Zaburzenia psychiczne
Bardzo często:	bezsenność1
Często:	depresja1, niezwykłe sny1,3, zaburzenia snu1, pogorszenie nastroju1
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często:	ból głowy1,3, zawroty głowy1,3
Często:	senność1
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	nudności1,3, zwiększona aktywność amylazy trzustkowej1
Często:	ból w jamie brzusznej1,3, wymioty1,3, zwiększona aktywność lipazy1, dyskomfortw jamie brzusznej1, uczucie suchości w jamie ustnej1, wzdęcia3, biegunka3
Niezbyt często:	niestrawność3
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo często:	zwiększona aktywność aminotransferaz (AspAT i (lub) AlAT)1
Często:	zwiększone stężenie bilirubiny1
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często:	wysypka1,3
Niezbyt często:	ciężkie reakcje skórne z objawami ogólnoustrojowymi4, obrzęk naczynioruchowy5,6, świąd3, pokrzywka6
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Niezbyt często:	ból stawów3
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często:	zmęczenie1,3

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Działania niepożądane

1. Działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych nad rylpiwiryną. 2. To działanie niepożądane nie było obserwowane podczas badań III fazy dotyczących stosowania emtrycytabiny + alafenamidu tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem + kobicystatem, lub podczas badań III fazy produktu Odefsey, ale zostało odnotowane w badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu produktu do obrotu dla emtrycytabiny stosowanej z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. 3. Działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych z produktami zawierającymi emtrycytabinę + alafenamid tenofowiru. 4. Działanie niepożądane stwierdzone dla emtrycytabiny/rylpiwiryny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru po wprowadzeniu do obrotu. 5. To działanie niepożądane zostało odnotowane dla produktów zawierających emtrycytabinę po wprowadzeniu do obrotu. 6. To działanie niepożądane zostało odnotowane dla produktów zawierających alafenamid tenofowiru po wprowadzeniu do obrotu.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Działania niepożądane

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych: Zmiany stężenia kreatyniny w surowicy dla schematów zawierających rylpiwirynę Zbiorcze dane z badań III fazy TMC278-C209 i TMC278-C215 prowadzonych u dotychczas nieleczonych pacjentów wykazują też, że stężenie kreatyniny w surowicy zwiększyło się, a oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate , eGFR) zmniejszał się w ciągu 96 tygodni leczenia rylpiwiryną. Większa część tego zwiększenia stężenia kreatyniny i zmniejszenia eGFR wystąpiła w ciągu pierwszych czterech tygodni leczenia. W ciągu 96 tygodni leczenia rylpiwiryną stwierdzono średnie zmiany wynoszące 0,1 mg/dl (zakres: od -0,3 mg/dl do 0,6 mg/dl) dla kreatyniny i -13,3 ml/min/1,73 m 2 (zakres: od -63,7 ml/min/1,73 m 2 do 40,1 ml/min/1,73 m 2 ) dla eGFR.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Działania niepożądane

U pacjentów, którzy rozpoczęli udział w tych badaniach, z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek, stwierdzono zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy podobne do występującego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Zwiększone wartości nie odzwierciedlały zmiany w rzeczywistym współczynniku przesączania kłębuszkowego (GFR). Zmiany wyników badań laboratoryjnych dotyczących lipidów W badaniach, które prowadzono u dotychczas nieleczonych pacjentów, otrzymujących emtrycytabinę + alafenamid tenofowiru (FTC + TAF) lub emtrycytabinę + fumaran dizoproksylu tenofowiru (FTC + TDF), obydwa schematy podawano z elwitegrawirem + kobicystatem w postaci tabletki złożonej zawierającej stałe dawki, w obu leczonych grupach w 144. tygodniu odnotowano zwiększenie w stosunku do wartości początkowych następujących parametrów lipidowych mierzonych na czczo: stężenie cholesterolu całkowitego, bezpośredniego cholesterolu transportowanego przez lipoproteinę niskiej gęstości (ang.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Działania niepożądane

low density lipoprotein , LDL) i lipoproteinę wysokiej gęstości (ang. high density lipoprotein , HDL) oraz triglicerydów. Mediana zwiększenia tych parametrów w stosunku do wartości początkowych była większa u pacjentów otrzymujących FTC + TAF niż u pacjentów otrzymujących FTC + TDF (p < 0,001 dla różnicy między grupami terapeutycznymi w zakresie stężenia cholesterolu całkowitego, bezpośredniego cholesterolu LDL i HDL oraz triglicerydów na czczo). Mediana (zakres od 1. do 3. kwartyla) zmiany od początku badania do 144. tygodnia wobec stosunku stężenia cholesterolu całkowitego do stężenia cholesterolu HDL wyniosła 0,2 (-0,3; 0,7) u pacjentów otrzymujących FTC + TAF i 0,1 (-0,4; 0,6) u pacjentów otrzymujących FTC + TDF (p = 0,006 dla różnicy między grupami terapeutycznymi). Zmiana leczenia ze schematu opartego na TDF na produkt Odefsey może prowadzić do nieznacznego zwiększenia stężenia lipidów.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Działania niepożądane

W badaniu obejmującym pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa, którym zmieniono leczenie ze FTC/RPV/TDF na produkt Odefsey (badanie GS-US-366-1216), w grupie otrzymującej produkt Odefsey w porównaniu do wartości początkowych obserwowano zwiększenie, na czczo wartości cholesterolu całkowitego, bezpośredniego cholesterolu LDL, cholesterolu HDL i triglicerydów, natomiast w żadnej grupie leczenia w 96. tygodniu nie obserwowano klinicznie istotnych zmian średnich wartości na czczo w porównaniu do wartości początkowych stosunku cholesterolu całkowitego do cholesterolu HDL. W badaniu obejmującym pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa, którym zmieniono leczenie z EFV/FTC/TDF na produkt Odefsey (badanie GS-US-366-1160), w porównaniu do wartości początkowych w grupie otrzymującej produkt Odefsey obserwowano zmniejszenie wartości na czczo cholesterolu całkowitego i cholesterolu HDL, natomiast w żadnej grupie leczenia w 96.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Działania niepożądane

tygodniu nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian w porównaniu do wartości początkowych, w zakresie średnich wartości na czczo stosunku cholesterolu całkowitego do cholesterolu HDL, bezpośredniego cholesterolu LDL ani triglicerydów. Kortyzol W zbiorczych danych z badań III fazy TMC278-C209 i TMC278-C215 prowadzonych u dotychczas nieleczonych pacjentów stwierdzono ogólną średnią zmianę od początku badania do 96. tygodnia w stosunku do wartości początkowej stężenia kortyzolu wynoszącą -19,1 (-30,85; -7,37) nmol/l w grupie stosującej rylpiwirynę i -0,6 (-13,29; 12,17) nmol/l w grupie stosującej efawirenz. W 96. tygodniu średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej stężenia kortyzolu stymulowanego przez ACTH była mniejsza w grupie stosującej rylpiwirynę (+18,4 ± 8,36 nmol/l) niż w grupie stosującej efawirenz (+54,1 ± 7,24 nmol/l).

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Działania niepożądane

W grupie stosującej rylpiwirynę średnie wartości początkowego stężenia kortyzolu, jak i stężenia kortyzolu stymulowanego przez ACTH mieściły się w zakresie normy w 96. tygodniu. Te zmiany nadnerczowych parametrów dotyczących bezpieczeństwa nie były istotne klinicznie. Nie wystąpiły żadne kliniczne objawy podmiotowe ani przedmiotowe wskazujące na zaburzenia czynności nadnerczy lub gonad u osób dorosłych. Opis wybranych działań niepożądanych Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U zakażonych HIV pacjentów z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Działania niepożądane

Odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub długotrwałą ekspozycją na CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Ciężkie reakcje skórne Ciężkie reakcje skórne z objawami ogólnoustrojowymi były zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu emtrycytabiny/rylpiwiryny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru, co obejmowało wysypki z towarzyszącą gorączką, pęcherzami, zapaleniem spojówek, obrzękiem naczynioruchowym, zwiększonymi wartościami testów czynności wątroby i (lub) eozynofilią.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny + alafenamidu tenofowiru oceniano w ciągu 48 tygodni w otwartym badaniu klinicznym (GS-US-292-0106), w którym 50 dotychczas nieleczonych, zakażonych HIV-1 pacjentów z grupy młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat otrzymywało emtrycytabinę + alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem + kobicystatem w postaci jednej tabletki. W tym badaniu profil bezpieczeństwa u pacjentów z grupy młodzieży był podobny do profilu u osób dorosłych (patrz punkt 5.1). Ocena bezpieczeństwa stosowania rylpiwiryny opiera się na danych z 48 tygodni, pochodzących z otwartego badania z pojedynczą grupą terapeutyczną (TMC278-C213) prowadzonego u 36 pacjentów z grupy młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat i o masie ciała co najmniej 32 kg. Żaden pacjent nie przerwał stosowania rylpiwiryny z powodu działań niepożądanych. Nie stwierdzono żadnych nowych działań niepożądanych w porównaniu z działaniami obserwowanymi u dorosłych.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Działania niepożądane

Większość działań niepożądanych miała nasilenie 1. lub 2. stopnia. Działaniami niepożądanymi (dowolnego stopnia) występującymi bardzo często były ból głowy, depresja, senność i nudności. Nie zgłoszono żadnych nieprawidłowych laboratoryjnych oznaczeń AspAT/AlAT 3. lub 4. stopnia ani niepożądanych działań związanych ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz 3. lub 4. stopnia (patrz punkt 5.1). Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością nerek Bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny + alafenamidu tenofowiru oceniano w ciągu 144 tygodni w otwartym badaniu klinicznym (GS-US-292-0112), w którym 248 pacjentów zakażonych HIV-1, którzy albo nie byli dotychczas leczeni (n = 6), albo wykazywali zmniejszone miano wirusa (n = 242), z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego wyznaczony metodą Cockcrofta-Gaulta [eGFR CG ]: 30-69 ml/min) otrzymywało emtrycytabinę + alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem + kobicystatem w postaci jednej tabletki.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek był podobny do profilu u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 5.1). Bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny + alafenamidu tenofowiru oceniano przez 48 tygodni w badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z pojedynczym ramieniem (GS-US-292-1825), w którym 55 pacjentów zakażonych HIV-1 ze zmniejszonym mianem wirusa oraz ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR CG < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, otrzymywało emtrycytabinę + alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem + kobicystatem w postaci jednej tabletki. Nie zidentyfikowano nowych problemów dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowanych, przyjmujących emtrycytabinę + alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem + kobicystatem w postaci jednej tabletki (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Działania niepożądane

Pacjenci zakażeni równocześnie HIV i HBV Bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny + alafenamidu tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki (elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabina/alafenamid tenofowiru [E/C/F/TAF]) oceniono u 72 pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV, leczonych przeciw HIV w otwartym badaniu klinicznym (GS-US-292-1249) przez 48 tygodni, którym zmieniono aktualny schemat leczenia przeciwretrowirusowego (obejmujący fumaran dizoproksylu tenofowiru [TDF] u 69 z 72 pacjentów) na E/C/F/TAF. Na podstawie tych ograniczonych danych stwierdzono, że profil bezpieczeństwa stosowania emtrycytabiny + alafenamidu tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV był podobny do tego u pacjentów zakażonych tylko HIV-1.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Działania niepożądane

U pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, którzy przyjmują rylpiwirynę, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych było większe niż u pacjentów przyjmujących rylpiwirynę, którzy nie byli równocześnie zakażeni tym wirusem. Farmakokinetyczna ekspozycja na rylpiwirynę u pacjentów z równoczesnym zakażeniem była porównywalna z ekspozycją u pacjentów bez równoczesnego zakażenia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkt 4.8) i w razie konieczności wprowadzić standardowe leczenie wspomagające, w tym obserwację stanu klinicznego pacjenta i monitorowanie czynności życiowych i EKG (odstępu QT). Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu Odefsey. Do 30% dawki emtrycytabiny można usunąć za pomocą hemodializy. Tenofowir jest skutecznie usuwany za pomocą hemodializy przy współczynniku ekstrakcji około 54%. Nie wiadomo, czy emtrycytabinę lub tenofowir można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej. Ponieważ rylpiwiryna w dużym stopniu wiąże się z białkami, jest mało prawdopodobne znaczące usunięcie tej substancji czynnej za pomocą dializy. Dalsze postępowanie powinno być stosowne do stanu klinicznego lub zgodne z zaleceniami krajowego centrum toksykologicznego, o ile są dostępne.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe stosowane ogólnie; leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażenia HIV, produkty złożone, kod ATC: J05AR19 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Emtrycytabina jest nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ang. nucleoside reverse transcriptase inhibitor , NRTI) oraz analogiem 2’-deoksycytydyny. Emtrycytabina ulega fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc trójfosforan emtrycytabiny. Trójfosforan emtrycytabiny kompetycyjnie hamuje odwrotną transkryptazę (ang. reverse transcriptase , RT) HIV-1, powodując zakończenie łańcucha kwasu deoksyrybonukleinowego (ang. deoxyribonucleic acid, DNA). Emtrycytabina wykazuje aktywność przeciwko HIV-1, HIV-2 i HBV. Rylpiwiryna jest diarylopirymidynowym inhibitorem HIV-1 z klasy NNRTI. Rylpiwiryna wykazuje aktywność za pośrednictwem niekompetycyjnego hamowania RT HIV-1.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rylpiwiryna nie hamuje ludzkich komórkowych polimeraz DNA α, β ani mitochondrialnej polimerazy DNA γ. Alafenamid tenofowiru jest nukleotydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ang. nucleotide reverse transcriptase inhibitor , NtRTI) i prolekiem tenofowiru (analogu monofosforanu 2’-deoksyadenozyny). Ze względu na zwiększoną trwałość w osoczu i wewnątrzkomórkową aktywację w wyniku hydrolizy przez katepsynę A, alafenamid tenofowiru jest bardziej skuteczny niż fumaran dizoproksylu tenofowiru w gromadzeniu tenofowiru w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej (ang. peripheral blood mononuclear cells , PBMC) (w tym limfocytach i innych komórkach docelowych dla HIV) i w makrofagach. Następnie wewnątrzkomórkowy tenofowir ulega fosforylacji do farmakologicznie aktywnego metabolitu difosforanu tenofowiru. Difosforan tenofowiru hamuje RT HIV, powodując zakończenie łańcucha DNA. Tenofowir wykazuje aktywność przeciwko HIV-1, HIV-2 i HBV.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie przeciwwirusowe in vitro Skojarzenie emtrycytabiny, rylpiwiryny i alafenamidu tenofowiru nie było antagonistyczne i wykazywało synergistyczne działanie przeciwwirusowe w badaniu tego skojarzenia w hodowli komórkowej. Działanie przeciwwirusowe emtrycytabiny na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano w liniach komórek limfoblastoidalnych, linii komórek MAGI CCR5 i PBMC. Wartości 50% stężenia skutecznego (EC 50 ) dla emtrycytabiny mieściły się w zakresie od 0,0013 do 0,64 μM. Emtrycytabina wykazywała działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na podtyp A, B, C, D, E, F i G HIV-1 (EC 50 w zakresie 0,007 do 0,075 µM) i wykazywała działanie przeciwko HIV-2 (EC 50 w zakresie 0,007 do 1,5 µM). Rylpiwiryna wykazywała działanie przeciwko laboratoryjnym szczepom HIV-1 dzikiego w liniach limfocytów T z ostrym zakażeniem z medianą EC 50 dla HIV-1/IIIB wynoszącą 0,73 nM (0,27 ng/ml).

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rylpiwiryna wykazywała również działanie przeciwwirusowe na szeroki panel pierwotnych izolatów HIV-1 grupy M (podtypy A, B, C, D, F, G, H) z wartościami EC 50 w zakresie od 0,07 do 1,01 nM (0,03 do 0,37 ng/ml), pierwotnych izolatów grupy O z wartościami EC 50 w zakresie od 2,88 do 8,45 nM (1,06 do 3,10 ng/ml), i wykazywała in vitro ograniczone działanie przeciw HIV-2 z wartościami EC 50 w zakresie od 2510 do 10 830 nM (920 do 3970 ng/ml). Działanie przeciwwirusowe alafenamidu tenofowiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 podtypu B oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, PBMC, pierwotnych monocytach i (lub) makrofagach i limfocytach T CD4+. Wartości EC 50 dla alafenamidu tenofowiru mieściły się w zakresie od 2,0 do 14,7 nM. Alafenamid tenofowiru wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej przeciw wszystkim grupom HIV-1 (M, N i O), w tym podtypom A, B, C, D, E, F i G (EC 50 w zakresie od 0,10 do 12,0 nM) i działanie przeciw HIV-2 (EC 50 w zakresie od 0,91 do 2,63 nM).

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność Uwzględniając wszystkie dostępne dane in vitro i dane uzyskane od dotychczas nieleczonych pacjentów, następujące związane z opornością mutacje RT HIV-1, jeśli były obecne na początku leczenia, mogą mieć wpływ na działanie produktu Odefsey: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L i połączenie L100I i K103N. Nie można wykluczyć negatywnego wpływu mutacji związanych z NNRTI innych niż wymienione powyżej (np. mutacji K103N lub L100I jako pojedynczych mutacji), ponieważ nie przebadano tego in vivo u wystarczającej liczby pacjentów. Jak w przypadku innych przeciwretrowirusowych produktów leczniczych, wytyczną stosowania produktu Odefsey powinny być wyniki testów oporności i (lub) dane o wcześniejszej oporności (patrz punkt 4.4). In vitro Zmniejszona wrażliwość na emtrycytabinę jest związana z mutacjami M184V/I w RT HIV-1.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Szczepy oporne na rylpiwirynę były wyselekcjonowane w hodowli komórkowej, począwszy od HIV-1 typu dzikiego różnego pochodzenia i podtypów, jak również HIV-1 opornego na NNRTI. Najczęściej obserwowano pojawienie się m.in. następujących podstawień aminokwasów: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C i M230I. Izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na alafenamid tenofowiru wykazują mutację K65R w RT HIV-1; ponadto przejściowo obserwowano mutację K70E w RT HIV-1. Dotychczas nieleczeni dorośli pacjenci W zbiorczej analizie danych z 144 tygodni uzyskanych w badaniach III fazy GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111 u pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo, którzy przyjmowali elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabinę/alafenamid tenofowiru (E/C/F/TAF), rozwój jednej lub większej liczby pierwotnych mutacji związanych z opornością obserwowano w izolatach HIV-1 od 12 na 866 (1,4%) pacjentów leczonych E/C/F/TAF.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród tych 12 izolatów HIV-1 stwierdzono mutacje: M184V/I (n = 11) i K65R (n = 2) w RT oraz T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) i N155H (n = 2) w integrazie. W zbiorczej analizie danych w 96 tygodniu dotyczących pacjentów otrzymujących emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru (FTC/TDF) + chlorowodorek rylpiwiryny w badaniach klinicznch III fazy TMC278-C209 i TMC278-C215, izolaty HIV-1 uzyskane od 43 pacjentów zawierały substytucje aminokwasów związane z opornością na NNRTI (n = 39) lub NRTI (n = 41). Najczęściej rozwijającymi się mutacjami związanymi z opornością na NNRTI były: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y i F227C. Obecność mutacji V90I i V189I na początku terapii nie miała wpływu na odpowiedź wirusologiczną. W przypadku 52% izolatów HIV-1, w których pojawiła się oporność w grupie stosującej rylpiwirynę, rozwinęły się mutacje obejmujące równocześnie NNRTI i NRTI, z których najczęstszymi były: E138K i M184V.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W izolatach od co najmniej 3 pacjentów wystąpiły następujące mutacje związane z opornością na NRTI: K65R, K70E, M184V/I i K219E. Do 96. tygodnia substytucje związane z opornością i (lub) fenotypowa oporność na rylpiwirynę pojawiły się u mniejszej liczby pacjentów w grupie rylpiwiryny z początkowym mianem wirusa ≤ 100 000 kopii/ml (7/288) niż wśród pacjentów z początkowym mianem wirusa > 100 000 kopii/ml (30/262). Pacjenci ze zmniejszonym mianem wirusa W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa, u których leczenie zmieniono ze schematu zawierającego emtrycytabinę + fumaran dizoproksylu tenofowiru na schemat E/C/F/TAF w postaci jednej tabletki (ang. fixed-dose combination , FDC) (GS-US-292-0109, n = 959), oporność (M184M/I) stwierdzono u jednego pacjenta. Do 96.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia nie wykryto wywołanych leczeniem mutacji związanych z opornością u pacjentów, którym zmieniono leczenie ze schematu emtrycytabina/rylpiwiryna/fumaran dizoproksylu tenofowiru (FTC/RPV/TDF) lub ze schematu efawirenz/emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru (EFV/FTC/TDF) na produkt Odefsey (badanie GS - US - 366 - 1216 i badanie GS - US - 366 - 1160; n = 754). Pacjenci zakażeni równocześnie HIV i HBV Podczas badania klinicznego pacjentów zakażonych HIV ze zmniejszonym mianem wirusa z równoczesnym przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, którzy przyjmowali E/C/F/TAF przez 48 tygodni (GS-US-292-1249, n = 72), 2 pacjentów zakwalifikowano do analizy oporności. Nie stwierdzono u tych 2 pacjentów żadnych podstawień aminokwasów w HIV - 1 i HBV, które mogłyby świadczyć o oporności na którykolwiek ze składników produktu E/C/F/TAF.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oporność krzyżowa Oporne na emtrycytabinę wirusy z substytucją M184V/I były krzyżowo oporne na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę. W panelu 67 rekombinowanych laboratoryjnych szczepów HIV-1 z jedną związaną z opornością mutacją, która występowała w pozycjach RT związanych z opornością na NNRTI, jedynymi pojedynczymi mutacjami powiązanymi z opornością i utratą wrażliwości na rylpiwirynę były K101P i Y181V/I. Substytucja K103N występująca samodzielnie nie powodowała zmniejszenia wrażliwości na rylpiwirynę, ale połączenie K103N i L100I powodowało siedmiokrotne zmniejszenie wrażliwości na rylpiwirynę. W innym badaniu substytucja Y188L powodowała dziewięciokrotne zmniejszenie wrażliwości na rylpiwirynę w przypadku izolatów klinicznych i sześciokrotne zmniejszenie tej wrażliwości w przypadku mutantów ukierunkowanych.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów przyjmujących chlorowodorek rylpiwiryny w skojarzeniu z FTC/TDF w badaniach III fazy (zbiorcze dane z badań TMC278-C209 i TMC278-C215) większość (28/31) izolatów HIV-1 z pojawiającą się fenotypową opornością na rylpiwirynę wykazywała krzyżową oporność na co najmniej jeden inny lek z grupy NNRTI. Substytucje K65R oraz K70E powodują zmniejszenie wrażliwości na abakawir, dydanozynę, lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir, ale zachowują wrażliwość na zydowudynę. Dane kliniczne Skuteczność kliniczną produktu Odefsey ustalono na podstawie badań przeprowadzonych podczas podawania emtrycytabiny + alafenamidu tenofowiru z elwitegrawirem + kobicystatem w postaci jednej tabletki E/C/F/TAF, na podstawie badań przeprowadzonych z zastosowaniem rylpiwiryny z FTC/TDF podawanych osobno lub w postaci jednej tabletki FTC/RPV/TDF i na podstawie badań przeprowadzonych z zastosowaniem produktu Odefsey.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Schematy leczenia zawierające emtrycytabinę + alafenamid tenofowiru Zakażeni HIV-1 dorośli pacjenci dotychczas nieleczeni ze zmniejszonym mianem wirusa W badaniach GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111 pacjenci otrzymywali albo schemat E/C/F/TAF (n = 866), albo elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru (E/C/F/TDF) (n = 867) raz na dobę, w obu przypadkach w postaci jednej tabletki. Średni wiek wynosił 36 lat (zakres: 18-76), 85% pacjentów stanowili mężczyźni, 57% osób było rasy białej, 25% rasy czarnej, a 10% rasy azjatyckiej. Średnie początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło 4,5 log 10 kopii/ml (zakres: 1,3-7,0), a 23% pacjentów miało początkowe miano wirusa > 100 000 kopii/ml. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 427 komórek/mm 3 (zakres: 0-1360), a 13% pacjentów miało liczbę komórek CD4+ < 200 komórek/mm 3 .

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111 wykazano statystycznie lepsze działanie E/C/F/TAF w zakresie osiągania miana RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w porównaniu z E/C/F/TDF w 144. tygodniu. Różnica procentowa wynosiła 4,2% (95% CI: 0,6% do 7,8%). Zbiorcze wyniki leczenia po 48 i 144 tygodniach przedstawiono w tabeli 3. W badaniu GS-US-292-0109 oceniono skuteczność i bezpieczeństwo zmiany leczenia z EFV/FTC/TDF lub ze schematu FTC/TDF plus atazanawir (wzmacniany kobicystatem lub rytonawirem), lub z E/C/F/TDF, na E/C/F/TAF w postaci jednej tabletki, w ramach randomizowanego, otwartego badania z udziałem zakażonych HIV-1 dorosłych pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) (n = 959 osób, u których zmieniono leczenie na E/C/F/TAF; n = 477 osób pozostających przy schemacie początkowym [ang. stayed on baseline regimen , SBR]). Średni wiek pacjentów wynosił 41 lat (zakres: od 21 do 77), 89% stanowili mężczyźni, 67% osób było rasy białej, a 19% rasy czarnej.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 697 komórek/mm 3 (zakres: od 79 do 1951). W badaniu GS-US-292-0109 zmiana leczenia ze schematu na podstawie fumaranu dizoproksylu tenofowiru na E/C/F/TAF pozwoliła na lepsze utrzymywanie miana RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w porównaniu z pozostaniem przy początkowym schemacie leczenia. Zbiorcze wyniki leczenia po 48 tygodniach przedstawiono w tabeli 3. Tabela 3: Wyniki leczenia przeciwwirusowego w badaniach GS-US-292-0104, GS-US-292-0111 w 48. i 144. tygodniu a oraz w badaniu GS-US-292-0109 w 48. tygodniu a

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Dotychczas nieleczeni dorośli w badaniachGS-US-292-0104 i GS-US-292-0111b	Dorośli ze zmniejszonym mianem wirusa w badaniu GS-US-292-0109
	48. tydzień	144. tydzień	48. tydzień
	E/C/F/TAF(n = 866)	E/C/F/TDF(n = 867)	E/C/F/TAF(n = 866)	E/C/F/TDF(n = 867)	E/C/F/TAF(n = 959)	Początkowy schemat leczenia(n = 477)
RNA HIV-1 < 50 kopii/ml	92%	90%	84%	80%	97%	93%
Różnica w leczeniu	2,0% (95% CI: -0,7% do4,7%)	4,2% (95% CI: 0,6%do 7,8%)	4,1% (95% CI: 1,6% do6,7%; p < 0,001c)
RNA HIV-1≥ 50 kopii/mld	4%	4%	5%	4%	1%	1%
Brak danych wirusologicznychw przedziale czasowym48. lub 144. tygodnia	4%	6%	11%	16%	2%	6%
Przerwanie przyjmowania badanego lekuz powodu zdarzenianiepożądanego lub zgone	1%	2%	1%	3%	1%	1%
Przerwanie przyjmowania badanego leku z innych przyczyn i ostatnio dostępne mianoHIV-1 RNA< 50 kopii/mlf	2%	4%	9%	11%	1%	4%
Brak danych w danym przedziale czasu, ale pacjent wciąż jest leczony badanymlekiem	1%	< 1%	1%	1%	0%	< 1%
RNA HIV-1 < 20 kopii/ml	84%	84%	81%	76%
Różnica w leczeniu	0,4% (95% CI:-3,0% do 3,8%)	5,4% (95% CI:1,5% do 9,2%)

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Dotychczas nieleczeni dorośli w badaniachGS-US-292-0104 i GS-US-292-0111b	Dorośli ze zmniejszonym mianem wirusa w badaniuGS-US-292-0109
	48. tydzień	144. tydzień	48. tydzień
	E/C/F/TAF(n = 866)	E/C/F/TDF(n = 867)	E/C/F/TAF(n = 866)	E/C/F/TDF(n = 867)	E/C/F/TAF(n = 959)	Początkowy schemat leczenia (n = 477)
Odsetek (%) pacjentów z RNA HIV-1< 50 kopii/mlpo wcześniejszym schemacie leczeniad
EFV/FTC/TDF					96%	90%
FTC/TDF pluswzmacniany atazanawir					97%	92%
E/C/F/TDF					98%	97%

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Przedział czasowy 48. tygodnia przypadał między 294. a 377. dniem (włącznie); przedział czasowy 144. tygodnia przypadał między 966. a 1049. dniem (włącznie). b W obu badaniach stratyfikowano pacjentów według początkowego miana RNA HIV-1 (≤ 100 000 kopii/ml, > 100 000 kopii/ml do ≤ 400 000 kopii/ml lub > 400 000 kopii/ml), według liczby komórek CD4+ (< 50 komórek/μl, 50-199 komórek/μl lub ≥ 200 komórek/μl) oraz według regionu (Stany Zjednoczone lub spoza Stanów Zjednoczonych). c Istotność p testu przewagi porównującego odsetki przypadków powodzenia leczenia przeciwwirusowego wyznaczono z testu CMH (Cochrana-Mantela-Haenszela) stratyfikowanego według wcześniejszego schematu leczenia (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus wzmacniany atazanawir lub E/C/F/TDF). d Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥ 50 kopii/ml w przedziale czasowym 48. lub 144.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia; pacjentów, którzy wcześnie przerwali leczenie z powodu braku lub utraty skuteczności; pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż zdarzenie niepożądane (ang. Adverse Event , AE), zgon lub brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia mieli miano wirusa ≥ 50 kopii/ml. e Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu AE lub zgonu w dowolnej chwili od dnia 1. do danego przedziału czasowego, jeżeli skutkowało to brakiem danych wirusologicznych dotyczących leczenia w określonym przedziale czasowym. f Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż AE, zgon lub brak lub utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych itp. W badaniach GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111 częstość powodzenia leczenia przeciwwirusowego była podobna w podgrupach pacjentów (według wieku, płci, rasy, początkowego miana RNA HIV-1 lub początkowej liczby komórek CD4+).

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ od początku badania do 48. tygodnia wyniosło 230 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych schematem E/C/F/TAF i 211 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych schematem E/C/F/TDF (p = 0,024) oraz 326 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych E/C/F/TAF i 305 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych E/C/F/TDF (p = 0,06) w 144. tygodniu. Schematy zawierające rylpiwirynę Dotychczas nieleczeni dorośli pacjenci zakażeni HIV-1 Skuteczność rylpiwiryny jest oparta na analizach danych z 96 tygodni z dwóch randomizowanych, kontrolowanych badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów dotychczas nieleczonych (TMC278-C209 i podgrupa emtrycytabiny + fumaranu dizoproksylu tenofowiru z badania TMC278-C215). W zbiorczej analizie danych z badań TMC278-C209 i TMC278-C215 obejmujących 1096 pacjentów, którzy stosowali podstawowy schemat (ang.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

background regimen , BR) złożony z FTC/TDF, dane demograficzne i początkowa charakterystyka pacjentów były zrównoważone między grupami stosującymi rylpiwirynę a stosującymi efawirenz (EFV). Mediana wieku wyniosła 36 lat, 78% pacjentów stanowili mężczyźni, 62% osób było rasy białej, a 24% rasy czarnej. Mediana miana RNA HIV-1 w osoczu wyniosła 5,0 log 10 kopii/ml, a mediana liczby komórek CD4+ wyniosła 255 komórek/mm 3 . W tabeli 4 przedstawiono wyniki dotyczące całkowitej odpowiedzi i analizę podgrup w zależności od odpowiedzi wirusologicznej (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) zarówno po 48, jak i po 96 tygodniach, jak również przypadki niepowodzenia leczenia przeciwwirusowego według początkowego miana wirusa (zbiorcze dane z dwóch badań klinicznych III fazy TMC278-C209 i TMC278-C215 dla pacjentów przyjmujących BR FTC/TDF).

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4: Wyniki leczenia przeciwwirusowego z randomizowanych badań TMC278-C209 i TMC278-C215 (zbiorcze dane pacjentów przyjmujących chlorowodorek rylpiwiryny lub efawirenz w skojarzeniu z FTC/TDF) w 48. tygodniu (analiza podstawowa) i 96. tygodniu

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	RPV + FTC/TDF(n = 550)	EFV + FTC/TDF(n = 546)	RPV + FTC/TDF(n = 550)	EFV + FTC/TDF(n = 546)
	48. tydzień	96. tydzień
Odpowiedź całkowita (RNA HIV-1< 50 kopii/ml[TLOVRa])b	83,5% (459/550)	82,4% (450/546)	76,9% (423/550)	77,3% (422/546)
Według początkowego miana wirusa (kopie/ml)
≤ 100 000	89,6% (258/288)	84,8% (217/256)	83,7% (241/288)	80,8% (206/255)
> 100 000	76,7% (201/262)	80,3% (233/290)	69,5% (182/262)	74,2% (216/291)
Brak odpowiedzi
Niepowodzenie terapiiprzeciwwirusowej (wszyscy pacjenci)	9,5% (52/550)	4,2% (23/546)	11,5% (63/550)c	5,1% (28/546)d
Według początkowego miana wirusa (kopie/ml)
≤ 100 000	4,2% (12/288)	2,3% (6/256)	5,9% (17/288)	2,4% (6/255)
> 100 000	15,3% (40/262)	5,9% (17/290)	17,6% (46/262)	7,6% (22/291)
Zgon	0	0,2% (1/546)	0	0,7% (4/546)
Przerwanie leczenia z powodu AE	2,2% (12/550)	7,1% (39/546)	3,6% (20/550)	8,1% (44/546)
Przerwanie leczenia z powodu innegoniż AEe	4,9% (27/550)	6,0% (33/546)	8% (44/550)	8,8% (48/546)

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

EFV = efawirenz; RPV = rylpiwiryna a ITT TLOVR = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej zgodny z zaplanowanym leczeniem. b Różnica odsetka odpowiedzi w 48. tygodniu wynosi 1% (95% przedział ufności: od -3% do 6%) przy normalnym przybliżeniu. c Wystąpiło 17 nowych przypadków niepowodzenia terapii przeciwwirusowej (6 pacjentów z początkowym mianem wirusa ≤ 100 000 kopii/ml i 11 pacjentów z początkowym mianem wirusa > 100 000 kopii/ml) między analizą podstawową w 48. tygodniu i w tygodniu 96. W analizie podstawowej w 48. tygodniu doszło również do przeklasyfikowania, przy tym najpowszechniejsze było przeklasyfikowanie z niepowodzenia terapii przeciwwirusowej na zaprzestanie leczenia z przyczyn innych niż AE. d Wystąpiło 10 nowych przypadków niepowodzenia terapii przeciwwirusowej (3 pacjentów z początkowym mianem wirusa ≤ 100 000 kopii/ml i 7 pacjentów z początkowym mianem wirusa > 100 000 kopii/ml) między analizą podstawową w 48. tygodniu i w tygodniu 96.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie podstawowej w 48. tygodniu doszło również do przeklasyfikowania, przy tym najpowszechniejsze było przeklasyfikowanie z niepowodzenia terapii przeciwwirusowej na zaprzestanie leczenia z przyczyn innych niż AE. e Np. zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych, nieprzestrzeganie zasad leczenia, wycofanie zgody. Wykazano, że schemat FTC/TDF+chlorowodorek rylpiwiryny był równoważny pod względem uzyskania miana RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w porównaniu do schematu FTC/TDF + efawirenz. Leczenie produktem Odefsey Dorośli pacjenci zakażeni HIV - 1 ze zmniejszonym mianem wirusa W badaniu GS - US - 366 - 1216 skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zmiany leczenia z FTC/RPV/TDF na produkt Odefsey oceniano w badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją u dorosłych pacjentów zakażonych HIV - 1 ze zmniejszonym mianem wirusa. Średni wiek pacjentów wynosił 45 lat (zakres 23−72), 90% stanowili mężczyźni, 75% było rasy białej, a 19% rasy czarnej.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 709 komórek/mm 3 (zakres 104 - 2 527). W badaniu GS - US - 366 - 1160 skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zmiany leczenia z EFV/FTC/TDF na produkt Odefsey oceniano w badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją u dorosłych pacjentów zakażonych HIV - 1 ze zmniejszonym mianem wirusa. Średni wiek pacjentów wynosił 48 lat (zakres 19 − 76), 87% stanowili mężczyźni, 67% było rasy białej, a 27% rasy czarnej. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 700 komórek/mm 3 (zakres: 140 – 1 862). Wyniki leczenia w badaniach GS-US-366-1216 i GS-US-366-1160 przedstawiono w Tabeli 5. Tabela 5: Wyniki leczenia przeciwwirusowego w badaniach GS-US-366-1216 i GS-US-366-1160 w tygodniach 48. a i 96. b

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	GS-US-366-1216	GS-US-366-1160
	Tydzień 48.	Tydzień 96.	Tydzień 48.	Tydzień 96.
	ODE	FTC/	ODE	FTC/	ODE	EFV/	ODE	EFV/
(n = 316)	RPV/	(n = 316)	RPV/	(n = 438)	FTC/	(n = 438)	FTC/
	TDF		TDF		TDF		TDF
	(n = 313)c		(n = 313)c		(n = 437)		(n = 437)
RNA HIV-1< 50 kopii/ml	94%	94%	89%	88%	90%	92%	85%	85%
Różnica	-0,3% (95% CI:	0,7% (95% CI:	-2,0% (95% CI:	0% (95% CI:
pomiędzy	-4,2% do 3,7%)	-4,3% do 5,8%)	-5,9% do 1,8%)	-4,8% do 4,8%)
grupami
leczenia
RNA HIV-1≥ 50 kopii/mld	1%	0%	1%	1%	1%	1%	1%	1%
Brak danych wirusologicznych w przedziale czasowym w 48.lub 96. tygodniu	6%	6%	10%	11%	9%	7%	14%	14%
Przerwanie przyjmowania badanego leku z powodu AE lub zgonui ostatnie dostępne miano RNA HIV-1< 50 kopii/ml	2%	1%	2%	3%	3%	1%	4%	3%
Przerwanie przyjmowania badanego leku z innych przyczyni ostatnie dostępne miano RNA HIV-1< 50 kopii/mle	4%	4%	8%	8%	5%	5%	10%	11%
Brak danych w danym przedziale czasu, ale pacjent nadal jest leczonybadanym lekiem	< 1%	1%	1%	0	1%	1%	<1%	0

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ODE = Odefsey a Przedział czasowy 48. tygodnia przypadał między dniem 295 a 378 (włącznie). b Przedział czasowy 96. tygodnia przypadał między dniem 631 a 714 (włącznie). c Jeden pacjent, który nie był leczony FTC/RPV/TDF przed badaniem przesiewowym, został wyłączony z analizy. d Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥ 50 kopii/ml w przedziale czasowym 48. lub 96. tygodnia; pacjentów, którzy przedwcześnie przerwali leczenie z powodu braku lub utraty skuteczności; pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia mieli miano wirusa ≥ 50 kopii/ml. e Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż zdarzenie niepożądane (AE), zgon lub brak lub utrata skuteczności, np. wycofanie przez pacjenta zgody na udział w badaniu, utrata kontaktu z pacjentem, itp. W 96.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu zmiana leczenia na produkt Odefsey była równoważna w zakresie utrzymania miana RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w porównaniu do pacjentów, którzy kontynuowali leczenie FTC/RPV/TDF lub EFV/FTC/TDF w poszczególnych badaniach. W badaniu GS - US - 366 - 1216 w porównaniu do wartości początkowej średnia zmiana liczby komórek CD4+ w 96. tygodniu wynosiła 12 komórek/mm 3 u pacjentów, którym zmieniono leczenie na produkt Odefsey i 16 komórek/mm 3 u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie FTC/RPV/TDF. W badaniu GS - US - 366 - 1160 w porównaniu do wartości początkowej średnia zmiana liczby komórek CD4+ w 96. tygodniu wynosiła 12 komórek/mm 3 u pacjentów, którym zmieniono leczenie na produkt Odefsey i 6 komórek/mm 3 u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie EFV/FTC/TDF. Dorośli pacjenci zakażeni HIV-1 z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek W badaniu GS-US-292-0112 oceniono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania E/C/F/TAF w postaci jednej tabletki w otwartym badaniu klinicznym z udziałem 242 pacjentów zakażonych HIV-1 ze zmniejszonym mianem wirusa i lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek (eGRF CG : 30–69 ml/min).

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni wiek wyniósł 58 lat (zakres: od 24 do 82), w tym 63 pacjentów (26%) ≥ 65 lat. 79% pacjentów stanowili mężczyźni, 63% osób było rasy białej, 18% rasy czarnej, a 14% rasy azjatyckiej. 35% pacjentów stosowało schemat leczenia bez fumaranu dizoproksylu tenofowiru. Na początku mediana eGFR CG wynosiła 56 ml/min, a 33% pacjentów miało eGFR CG od 30 do 49 ml/min. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 664 komórki/mm 3 (zakres: od 126 do 1 813). W 144. tygodniu u 83,1% (197/237) pacjentów utrzymywało się miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po zmianie leczenia na E/C/F/TAF w postaci jednej tabletki. W badaniu klinicznym GS-US-292-1825 prowadzonym metodą otwartej próby z pojedynczym ramieniem oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania E/C/F/TAF u 55 dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1 ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR CG < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych przez co najmniej 6 miesięcy przed zmianą schematu leczenia na E/C/F/TAF w postaci jednej tabletki.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci mieli zmniejszone miano wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej 6 miesięcy przed zmianą schematu leczenia. Średni wiek wynosił 48 lat (zakres: 23-64). Siedemdziesiąt sześć procent pacjentów stanowili mężczyźni, 82% było rasy czarnej, a 18% rasy białej. Piętnaście procent pacjentów było pochodzenia latynoamerykańskiego. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 545 komórek/mm 3 (zakres: 205-1473). W 48. tygodniu u 81,8% pacjentów (45/55) utrzymało się miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po zmianie schematu leczenia na E/C/F/TAF. Nie stwierdzono istotnych zmian w wynikach badań laboratoryjnych lipidów pobieranych na czczo u pacjentów, którzy zmienili schemat leczenia. Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i HBV Podczas otwartego badania GS-US-292-1249 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania E/C/F/TAF u dorosłych pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV-1 oraz przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Sześćdziesięciu dziewięciu z 72 pacjentów było wcześniej leczonych przeciwretrowirusowo TDF. Na początku leczenia E/C/F/TAF 72 pacjentów miało zmniejszone miano HIV (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej 6 miesięcy przy jednocześnie zmniejszonym lub niezmniejszonym mianem DNA HBV oraz przy wyrównanej chorobie wątroby. Średnia wieku wynosiła 50 lat (zakres: 28–67 lat), 92% pacjentów stanowili mężczyźni, 69% było rasy białej, 18% rasy czarnej i 10% rasy azjatyckiej. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 636 komórek/mm 3 (zakres: 263–1498). Na początku leczenia osiemdziesiąt sześć procent pacjentów (62/72) miało zmniejszone miano HBV (DNA HBV < 29 j.m./ml), a u 42% (30/72) stwierdzono dodatni wynik HBeAg. Spośród pacjentów, którzy mieli dodatni wynik HBeAg na początku leczenia, u 1/30 (3,3%) uzyskano serokonwersję do anty–HBe w 48. tygodniu. Spośród pacjentów, którzy na początku leczenia mieli dodatni wynik HBsAg, u 3/70 (4,3%) uzyskano serokonwersję do anty–HBs w 48.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu. W 48. tygodniu u 92% pacjentów (66/72) utrzymano wiremię RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po zmianie leczenia na E/C/F/TAF. Średnia zmiana liczby komórek CD4+ w porównaniu do wartości początkowej w 48. tygodniu wynosiła -2 komórki/mm 3 . U dziewięćdziesięciu dwóch procent pacjentów (66/72) DNA HBV wynosiło < 29 j.m./ml w 48. tygodniu (przyjęto metodę analizy, gdzie brak danych = niepowodzenie). Spośród 62 pacjentów, u których miano HBV było zmniejszone na początku leczenia, u 59 pacjentów pozostało zmniejszone, a dla 3 pacjentów brakuje danych. Spośród 10 pacjentów, u których miano HBV nie było zmniejszone (DNA HBV ≥ 29 j.m./ml) na początku leczenia, u 7 pacjentów wiremia zmniejszyła się, u 2 pacjentów pozostała wykrywalna, a dla 1 pacjenta brakuje danych. Wartość prawidłową aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) uzyskano u 40% (4/10) pacjentów, u których wartość AlAT przekraczała górną granicę normy na początku leczenia.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane kliniczne, dotyczące stosowania E/C/F/TAF u uprzednio nieleczonych pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV, są ograniczone. Zmiany w wynikach pomiarów gęstości mineralnej kości W badaniach z udziałem dorosłych pacjentów dotychczas nieleczonych stosowanie przez 144 tygodnie E/C/F/TAF w porównaniu z E/C/F/TDF wiązało się z mniejszym zmniejszeniem gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density , BMD) mierzonej metodą absorpcjometrii podwójnej energii promieniowania rentgenowskiego (ang. dual-energy X-ray absorptiometry , DXA) biodra (średnia zmiana: -0,8% w porównaniu do -3,4%, p < 0,001) i kręgosłupa lędźwiowego (średnia zmiana: -0,9% w porównaniu do -3,0%, p < 0,001). Niewielkie poprawy BMD odnotowano w 48. tygodniu po zmianie leczenia na E/C/F/TAF w porównaniu z zachowaniem schematu zawierającego fumaran dizoproksylu tenofowiru. W badaniach klinicznych produktu Odefsey u dorosłych pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa, obserwowano zwiększenie BMD w 96.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu po zmianie leczenia na produkt Odefsey w porównaniu do minimalnych zmian obserwowanych u pacjentów kontynuujących leczenie FTC/RPV/TDF lub EFV/FTC/TDF w kości biodrowej (średnia zmiana o 1,6% u pacjentów leczonych produktem Odefsey wobec -0,6% u pacjentów leczonych FTC/RPV/TDF, p < 0,001; 1,8% u pacjentów leczonych produktem Odefsey wobec -0,6% u pacjentów leczonych EFV/FTC/TDF, p < 0,001) i w kręgosłupie (średnia zmiana o 2,0% u pacjentów leczonych produktem Odefsey wobec -0,3% u pacjentów leczonych FTC/RPV/TDF, p < 0,001; 1,7% u pacjentów leczonych produktem Odefsey wobec 0,1% u pacjentów leczonych schematem EFV/FTC/TDF, p < 0,001). Zmiany w wynikach oznaczeń czynności nerek W badaniach z udziałem dorosłych pacjentów dotychczas nieleczonych stosowanie E/C/F/TAF wiązało się z mniejszym wpływem na parametry czynności nerek (według oznaczenia eGFR CG po 144 tygodniach leczenia, stosunku białka do kreatyniny w moczu [ang.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

urine protein to creatinine ratio , UPCR] i stosunku albuminy do kreatyniny w moczu [ang. urine albumin to creatinine ratio , UACR] po 96 tygodniach leczenia) w porównaniu ze E/C/F/TDF. Podczas 144 tygodni leczenia żaden pacjent nie przerwał leczenia E/C/F/TAF z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczących nerek w porównaniu do 12 pacjentów, którzy przerwali leczenie E/C/F/TDF (p < 0,001). W badaniach klinicznych obejmujących dorosłych pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa przez 96 tygodni leczenia stwierdzono minimalne zmiany lub zmniejszenie albuminurii (UACR) u pacjentów otrzymujących produkt Odefsey w porównaniu do zwiększenia, w porównaniu do wartości początkowej, proteinurii u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie FTC/RPV/TDF lub EFV/FTC/TDF. Patrz również punkt 4.4. Dzieci i młodzież Schemat leczenia zawierający emtrycytabinę + alafenamid tenofowiru W badaniu GS-US-292-0106 oceniano skuteczność, bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetykę E/C/F/TAF w postaci jednej tabletki w badaniu otwartym z udziałem 50 dotychczas nieleczonych pacjentów z grupy młodzieży zakażonych HIV-1.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni wiek pacjentów wynosił 15 lat (zakres: 12–17), 56% stanowiły kobiety, 12% osób było rasy azjatyckiej, a 88% rasy czarnej. Na początku badania mediana miana RNA HIV-1 w osoczu wynosiła 4,7 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 456 komórek/mm 3 (zakres: 95–1 110), a mediana CD4+% wynosiła 23% (zakres: 7–45). Ogółem u 22% pacjentów początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło > 100 000 kopii/ml. W 48. tygodniu 92% (46/50) pacjentów osiągnęło miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml, co było podobne do odsetka odpowiedzi w badaniach z udziałem dotychczas nieleczonych dorosłych zakażonych HIV-1. Do 48. tygodnia nie wykryto pojawiającej się oporności na E/C/F/TAF. Schemat zawierający rylpiwirynę W badaniu TMC278-C213 będącym otwartym badaniem fazy II z pojedynczą grupą terapeutyczną prowadzonym u zakażonych HIV-1 dzieci i młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat i o masie ciała co najmniej 32 kg, którzy wcześniej nie byli leczeni przeciwretrowirusowo, zbadano farmakokinetykę, bezpieczeństwo stosowania, tolerancję i skuteczność rylpiwiryny w dawce 25 mg raz na dobę w skojarzeniu z wybranym przez badacza schematem BR zawierającym dwa leki z grupy NRTI.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu trwania ekspozycji u pacjentów wyniosła 63,5 tygodnia. Mediana wieku trzydziestu sześciu pacjentów wyniosła 14,5 roku; 55,6% stanowiły kobiety, 88,9% osób było rasy czarnej, a 11,1% rasy azjatyckiej. Mediana początkowego miana RNA HIV-1 w osoczu wyniosła 4,8 log 10 kopii/ml, a mediana początkowej liczby komórek CD4+ wyniosła 414 komórek/mm 3 . Odsetek pacjentów z mianem RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w 48. tygodniu (TLOVR) wyniósł 72,2% (26/36). Skojarzeniem NRTI najczęściej stosowanym z rylpiwiryną był FTC/TDF (24 pacjentów [66,7%]). Odsetek pacjentów reagujących na leczenie był większy w grupie osób z początkowym mianem wirusa ≤ 100 000 kopii/ml (78,6%, 22/28) niż w grupie z początkowym mianem wirusa > 100 000 kopii/ml (50,0%, 4/8). Odsetek przypadków niepowodzenia leczenia przeciwwirusowego wyniósł 22,2% (8/36).

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Odefsey w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia ludzkim HIV-1 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Ciąża Rylpiwirynę (jeden ze składników produktu leczniczego Odefsey) w skojarzeniu z leczeniem podstawowym poddano ocenie w badaniu TMC114HIV3015 u 19 kobiet w drugim i trzecim trymestrze ciąży oraz po porodzie. Dane farmakokinetyczne wykazały, że całkowite narażenie (AUC) na rylpiwirynę jako składnika schematu przeciwretrowirusowego było około 30% mniejsze podczas ciąży w porównaniu z okresem poporodowym (6–12 tygodni). Odpowiedź wirusologiczna była ogólnie zachowana podczas trwania badania: z 12 pacjentek, które ukończyły badanie u10 wystąpiła supresja na końcu badania, u kolejnych 2 pacjentek stwierdzono zwiększenie miana wirusa tylko po porodzie, w tym u przynajmniej 1 pacjentki z powodu podejrzewanego niepełnego przestrzegania zaleceń.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie doszło do przeniesienia zakażenia z matki na dziecko u 10 dzieci urodzonych przez matki, które ukończyły badanie i w przypadku których status HIV był dostępny. Rylpiwiryna była dobrze tolerowana w czasie ciąży i po porodzie. Nie dokonano żadnych nowych ustaleń dotyczących bezpieczeństwa w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa rylpiwiryny u osób dorosłych z zakażeniem HIV-1 (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Odefsey: Ekspozycje na emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru były biorównoważne przy porównywaniu jednej powlekanej tabletki produktu Odefsey 200/25/25 mg z elwitegrawirem/kobicystatem/emtrycytabiną/alafenamidem tenofowiru (150/150/200/10 mg) w postaci jednej tabletki po podaniu pojedynczej dawki zdrowym osobom (n = 82) po posiłku. Ekspozycje na rylpiwirynę były biorównoważne przy porównywaniu produktu Odefsey 200/25/25 mg z jedną powlekaną tabletką rylpiwiryny (w postaci chlorowodorku) w dawce 25 mg po podaniu pojedynczej dawki zdrowym osobom (n = 95) po posiłku. Po podaniu doustnym emtrycytabina wchłania się szybko i w dużym stopniu, przy czym maksymalne stężenia w osoczu występują po 1 do 2 godzin po podaniu dawki. Po wielokrotnym podaniu doustnym emtrycytabiny 20 osobom zakażonym HIV-1 powierzchnia pod krzywą stężenia w osoczu w zależności od czasu przez 24-godzinny odstęp między dawkami (AUC) wyniosła 10,0 ± 3,1 h·μg/ml (wartość średnia ± SD).

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym w osoczu 24 godziny po podaniu dawki było nie mniejsze niż średnia wartość IC 90 aktywności in vitro przeciw HIV-1. Bezwzględną biodostępność emtrycytabiny po podaniu 200 mg w kapsułce twardej oszacowano na 93%. Ekspozycja ogólnoustrojowa na emtrycytabinę nie ulegała zmianie, gdy emtrycytabinę podawano z pożywieniem. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie rylpiwiryny w osoczu jest na ogół osiągane w ciągu 4 do 5 godzin. Nie jest znana bezwzględna biodostępność rylpiwiryny. Podawanie produktu Odefsey zdrowym dorosłym osobom wraz z pożywieniem zwiększało ekspozycję na rylpiwirynę (AUC) o 13–72% w porównaniu do warunków na czczo. Po podaniu doustnym alafenamid tenofowiru wchłania się szybko, przy czym maksymalne stężenia w osoczu występują po 15–45 minutach po podaniu dawki.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podawanie produktu Odefsey zdrowym dorosłym ochotnikom wraz z pożywieniem zwiększało ekspozycję na alafenamid tenofowiru (AUC) o 45–53% w porównaniu do warunków na czczo. Zaleca się przyjmowanie produktu Odefsey z pożywieniem. Dystrybucja W warunkach in vitro stopień wiązania emtrycytabiny z białkami osocza ludzkiego wynosił < 4% i był niezależny od stężenia w zakresie 0,02–200 µg/ml. W warunkach in vitro stopień wiązania rylpiwiryny z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminami, wynosi około 99,7%. W warunkach in vitro stopień wiązania tenofowiru z białkami osocza ludzkiego wynosi < 0,7% i jest niezależny od stężenia w zakresie 0,01-25 µg/ml. W warunkach ex vivo stopień wiązania alafenamidu tenofowiru z białkami osocza ludzkiego w próbkach zebranych podczas badań klinicznych wynosił około 80%.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3’-sulfotlenku (około 9% dawki) oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym prowadzące do powstania 2’-O-glukuronidu (około 4% dawki). Emtrycytabina w warunkach in vitro nie hamuje metabolizmu leku za pośrednictwem dowolnych głównych ludzkich izoform CYP biorących udział w biotransformacji leku. Ponadto emtrycytabina nie hamuje glukuronylotransferazy urydyno-5’-difosforanu (UGT) — enzymu odpowiadającego za glukuronidację. Badania in vitro wykazują, że chlorowodorek rylpiwiryny ulega głównie metabolizmowi oksydacyjnemu za pośrednictwem układu CYP3A. Metabolizm jest główną drogą eliminacji alafenamidu tenofowiru u człowieka, co stanowi > 80% dawki doustnej. Badania in vitro wykazały, że alafenamid tenofowiru jest metabolizowany do tenofowiru (głównego metabolitu) przez katepsynę A w komórkach PBMC (w tym w limfocytach i innych komórkach docelowych dla HIV) i w makrofagach oraz przez esterazę karboksylową-1 w hepatocytach.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W warunkach in vivo alafenamid tenofowiru ulega hydrolizacji w komórkach. W wyniku tego powstaje tenofowir (główny metabolit), który ulega fosforylacji do aktywnego metabolitu difosforanu tenofowiru. W badaniach klinicznych z udziałem ludzi po podaniu dawki doustnej 10 mg alafenamidu tenofowiru z emtrycytabiną, kobicystatem i elwitegrawirem, stężenie difosforanu tenofowiru było 4 razy większe w komórkach PBMC, a stężenie tenofowiru > 90% mniejsze w osoczu w porównaniu z dawką doustną 245 mg dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu) podawaną z emtrycytabiną, kobicystatem i elwitegrawirem. W warunkach in vitro alafenamid tenofowiru nie jest metabolizowany przez CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6. Alafenamid tenofowiru jest w minimalnym stopniu metabolizowany przez CYP3A4. Po jednoczesnym podaniu z efawirenzem będącym umiarkowanym induktorem CYP3A narażenie na alafenamid tenofowiru nie było znacząco zmienione.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu alafenamidu tenofowiru radioaktywność 14 C w osoczu wykazywała zależny od czasu profil z alafenamidem tenofowiru jako najliczniejszą substancją w pierwszych kilku godzinach i kwasem moczowym w pozostałym okresie. Eliminacja Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki z całkowitym odzyskiem dawki wydalonej z moczem (około 86%) oraz kałem (około 14%). 13% dawki emtrycytabiny odzyskiwano w moczu w postaci trzech metabolitów. Ogólnoustrojowy klirens emtrycytabiny wynosił średnio 307 ml/min. Po podaniu doustnym okres półtrwania w fazie eliminacji emtrycytabiny wynosi około 10 godzin. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji rylpiwiryny wynosi około 45 godzin. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki rylpiwiryny znakowanej 14 C średnio 85% i 6,1% radioaktywności można było odzyskać odpowiednio w kale i w moczu. W kale niezmieniona rylpiwiryna stanowiła średnio 25% podanej dawki. W moczu wykrywano jedynie śladowe ilości niezmienionej rylpiwiryny (< 1% dawki).

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wydalanie przez nerki niezmienionego alafenamidu tenofowiru ma drugorzędne znaczenie — z moczem wydalane jest < 1% dawki. Alafenamid tenofowiru jest wydalany głównie po metabolicznej przemianie do tenofowiru. Tenofowir jest wydalany z organizmu przez nerki w drodze zarówno przesączania kłębuszkowego, jak i aktywnego wydzielania kanalikowego. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Wiek, płeć i pochodzenie etniczne Nie wykryto istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce emtrycytabiny, rylpiwiryny ani alafenamidu tenofowiru ze względu na wiek, płeć czy pochodzenie etniczne. Dzieci i młodzież Farmakokinetyka rylpiwiryny u dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo pacjentów z grupy młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat zakażonych HIV-1 i przyjmujących rylpiwirynę w dawce 25 mg raz na dobę była porównywalna z farmakokinetyką u zakażonych HIV-1 i dotychczas nieleczonych dorosłych przyjmujących rylpiwirynę w dawce 25 mg raz na dobę.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu C213 nie stwierdzono wpływu masy ciała (33 do 93 kg) na farmakokinetykę rylpiwiryny u dzieci i młodzieży; podobnie jak zaobserwowano u dorosłych. Trwają badania nad farmakokinetyką rylpiwiryny u dzieci w wieku < 12 lat. Ekspozycje na emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru przy podawaniu z elwitegrawirem + kobicystatem stwierdzone u 24 pacjentów z grupy młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat były podobne do ekspozycji osiąganych u dotychczas nieleczonych dorosłych (tabela 6). Tabela 6: Farmakokinetyka emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru u młodzieży i dorosłych dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

	Młodzież	Dorośli
Emtrycytabina + alafenamid tenofowiru	Emtrycytabina + alafenamid tenofowiru
FTCa	TAFb	TFVb	FTCa	TAFc	TFVc
AUCtau (ng·h/ml)	14 424,4 (23,9)	242,8 (57,8)	275,8 (18,4)	11 714,1 (16,6)	206,4 (71,8)	292,6 (27,4)
Cmax (ng/ml)	2265,0 (22,5)	121,7 (46,2)	14,6 (20,0)	2056,3 (20,2)	162,2 (51,1)	15,2 (26,1)
Ctau (ng/ml)	102,4 (38,9)b	nd.	10,0 (19,6)	95,2 (46,7)	nd.	10,6 (28,5)

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

FTC = emtrycytabina; TAF = alafenamid tenofowiru; TFV = tenofowir; nd. = nie dotyczy Dane przedstawiono jako wartości średnie (%CV). a n = 24 pacjentów z grupy młodzieży (GS-US-292-0106); n = 19 dorosłych (GS-US-292-0102). b n = 23 pacjentów z grupy młodzieży (GS-US-292-0106, analiza farmakokinetyki populacji). c n = 539 (TAF) lub 841 (TFV) dorosłych (GS-US-292-0111 i GS-US-292-0104, analiza farmakokinetyki populacji). Niewydolność nerek Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce alafenamidu tenofowiru lub tenofowiru pomiędzy osobami zdrowymi a pacjentami z ciężką niewydolnością nerek (oszacowany CrCl ≥ 15 ml/min i < 30 ml/min) w badaniu fazy I alafenamidu tenofowiru. W oddzielnym badaniu fazy I samej emtrycytabiny, średnia ekspozycja ogólnoustrojowa na emtrycytabinę była większa u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg·h/ml) niż u osób z prawidłową czynnością nerek (11,8 µg·h/ml).

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania emtrycytabiny + alafenamid tenofowiru u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (szacowany CrCl ≥ 15 ml/min i < 30 ml/min). Ekspozycje na emtrycytabinę i tenofowir u 12 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, którzy otrzymywali emtrycytabinę + alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem + kobicystatem w postaci jednej tabletki (E/C/F/TAF) w badaniu GS-US-292-1825 były znacząco większe, niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce alafenamidu tenofowiru u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowanych, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Nie zidentyfikowano nowych problemów dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowanych, przyjmujących emtrycytabinę + alafenamid tenofowiru, podawanych w skojarzeniu z elwitegrawirem + kobicystatem w postaci jednej tabletki (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak danych na temat farmakokinetyki emtrycytabiny lub alafenamidu tenofowiru u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), niepoddawanych przewlekle hemodializie. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru u tych pacjentów. Nie badano farmakokinetyki rylpiwiryny u pacjentów z niewydolnością nerek. Wydalanie rylpiwiryny przez nerki jest nieistotne. U pacjentów z ciężką lub schyłkową niewydolnością nerek stężenia w osoczu mogą być zwiększone wskutek zmiany wchłaniania, dystrybucji i (lub) metabolizmu leku w następstwie zaburzenia czynności nerek. Ponieważ rylpiwiryna w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, by można ją było w znaczącym stopniu usunąć za pomocą hemodializy lub dializy otrzewnowej (patrz punkt 4.9).

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niewydolność wątroby Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów z niewydolnością wątroby o różnym stopniu nasilenia; jednakże emtrycytabina nie jest w znaczącym stopniu metabolizowana przez enzymy wątrobowe, więc wpływ niewydolności wątroby powinien być ograniczony. Chlorowodorek rylpiwiryny jest głównie metabolizowany i wydalany przez wątrobę. W badaniu porównującym 8 pacjentów z lekką niewydolnością wątroby (stopień A według klasyfikacji Childa-Pugha) z 8 dopasowanymi osobami z grupy kontrolnej oraz 8 pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień B według klasyfikacji Childa-Pugha) z 8 dopasowanymi osobami z grupy kontrolnej ekspozycja po wielokrotnym podaniu rylpiwiryny była o 47% większa u pacjentów z lekką niewydolnością wątroby i o 5% większa u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Jednak nie można wykluczyć, że w umiarkowanej niewydolności ekspozycja na farmakologicznie czynną, niezwiązaną rylpiwirynę jest znacząco zwiększona.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano stosowania rylpiwiryny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkt 4.2). Nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki alafenamidu tenofowiru ani jego metabolitu tenofowiru u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby całkowite stężenie alafenamidu tenofowiru i tenofowiru w osoczu jest mniejsze niż stężenie obserwowane u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Stężenie niezwiązanego (wolnego) alafenamidu tenofowiru w osoczu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby jest podobne do stężenia obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, po uwzględnieniu wartości skorygowanej o wiązanie z białkami osocza. Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) typu C Nie oceniono w pełni farmakokinetyki emtrycytabiny, rylpiwiryny i alafenamidu tenofowiru u pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) typu C.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ciąża i okres poporodowy Całkowite narażenie na rylpiwirynę podawaną raz na dobę w dawce 25 mg jako składnik schematu przeciwretrowirusowego było mniejsze podczas ciąży (podobnie jak w drugim i trzecim trymestrze ciąży) w porównaniu z okresem poporodowym. Zmniejszenie narażenia na niezwiązaną (tj. czynną) frakcję rylpiwiryny w czasie ciąży w porównaniu z okresem poporodowym było mniej widoczne niż w przypadku całkowitego narażenia na rylpiwirynę. U kobiet otrzymujących rylpiwirynę raz na dobę w dawce 25 mg podczas drugiego trymestru ciąży, średnie wartości wewnątrzosobnicze C max , AUC 24h i C min całkowitej rylpiwiryny były odpowiednio o 21%, 29% i 35% mniejsze w porównaniu do okresu poporodowego; podczas trzeciego trymestru ciąży wartości C max , AUC 24h i C min były odpowiednio o 20%, 31% i 42% mniejsze w porównaniu do okresu poporodowego.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne dotyczące emtrycytabiny, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Dane niekliniczne dotyczące chlorowodorku rylpiwiryny, wynikające z badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań losów leku w organizmie, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. U gryzoni obserwowano toksyczne działanie na wątrobę związane z indukcją enzymów wątrobowych. U psów odnotowano działania podobne do zastoju żółci. W badaniach rakotwórczości rylpiwiryny prowadzonych na myszach i szczurach stwierdzono działanie nowotworowe charakterystyczne dla tych gatunków, ale uznano, że nie ma to znaczenia dla ludzi.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania niekliniczne z zastosowaniem alafenamidu tenofowiru u szczurów i psów ujawniły, że kości i nerki są głównymi narządami docelowymi toksyczności. Toksyczne oddziaływanie na kościec odnotowano jako zmniejszoną gęstość mineralną kości u szczurów i psów w przypadku co najmniej cztery razy większej ekspozycji na tenofowir niż ekspozycja oczekiwana po podaniu produktu Odefsey. Występował minimalny naciek histiocytów w oku psów w przypadku ekspozycji na alafenamid tenofowiru i tenofowir odpowiednio około 4 i 17 razy większej niż ekspozycja oczekiwana po podaniu produktu Odefsey. Alafenamid tenofowiru nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego w standardowych badaniach genotoksyczności. Ponieważ ekspozycja na tenofowir u szczurów i myszy po podaniu alafenamidu tenofowiru jest mniejsza niż po podaniu fumaranu dizoproksylu tenofowiru, przeprowadzono badania rakotwórczości oraz badanie około- i poporodowe u szczurów tylko z zastosowaniem fumaranu dizoproksylu tenofowiru.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie ujawniono szczególnego zagrożenia dla człowieka na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Badania toksycznego wpływu na rozrodczość przeprowadzone na szczurach i królikach nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę ani parametry płodu. Jednak fumaran dizoproksylu tenofowiru zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniu toksyczności około- i poporodowej podczas stosowania w dawkach toksycznych dla matki.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa Laktoza (w postaci jednowodnej) Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Polisorbat 20 Powidon Otoczka Makrogol Alkohol poliwinylowy Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), z polipropylenowym wieczkiem z gwintem ciągłym zabezpieczającym przed dostępem dzieci, wyłożona aktywowaną przez indukcję wyściółką z folii aluminiowej, zawierająca 30 tabletek powlekanych. Każda butelka zawiera żel krzemionkowy jako środek osuszający oraz watę poliestrową.

CHPL leku Odefsey, tabletki powlekane, 200 mg + 25 mg + 25 mg

Dane farmaceutyczne

Dostępne są następujące wielkości opakowań: tekturowe pudełka zawierające 1 butelkę po 30 tabletek powlekanych i tekturowe pudełka zawierające 90 (3 butelki po 30) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Juluca 50 mg/25 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera sól sodową dolutegrawiru w ilości odpowiadającej 50 mg dolutegrawiru oraz rylpiwiryny chlorowodorek w ilości odpowiadającej 25 mg rylpiwiryny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Każda tabletka powlekana zawiera 52 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Różowe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki o wymiarach około 14 x 7 mm, z wytłoczonym napisem „SV J3T” na jednej stronie.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Juluca jest wskazany w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności typu 1 (HIV-1) u dorosłych pacjentów z supresją wirologiczną (HIV-1 RNA <50 kopii/ml), stosujących stały schemat leczenia przeciwretrowirusowego przez co najmniej sześć miesięcy, bez niepowodzenia wirusologicznego w wywiadzie i bez rozpoznanej lub podejrzewanej oporności na jakiekolwiek leki z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy lub inhibitorów integrazy (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Juluca to jedna tabletka raz na dobę. Tabletka musi być przyjmowana z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Jeśli wskazane jest zaprzestanie przyjmowania lub dostosowanie dawki jednej z substancji czynnych, dostępne są produkty zawierające oddzielnie dolutegrawir i rylpiwirynę (patrz punkt 4.5). W tych przypadkach lekarz powinien odnieść się do właściwych Charakterystyk Produktów Leczniczych. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Juluca, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę wraz z posiłkiem, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 12 godzin.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Dawkowanie

Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 12 godzin, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku. Jeśli w ciągu 4 godzin od zastosowania produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę u pacjenta wystąpią wymioty, należy przyjąć, wraz z posiłkiem, jeszcze jedną tabletkę zawierającą dolutegrawir i rylpiwirynę. Jeśli wymioty wystąpią później niż w ciągu 4 godzin od zastosowania produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę , pacjent nie musi przyjmować produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę do czasu kolejnej zaplanowanej dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Dostępne dane dotyczące stosowania produktu Juluca u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Dawkowanie

Nie ma danych wskazujących na to, aby u pacjentów w podeszłym wieku konieczne było zastosowanie innej dawki niż u młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek, produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę należy stosować z ostrożnością, ponieważ stężenie rylpiwiryny w osoczu może zwiększyć się w następstwie zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.5 i 5.2). Brak danych dotyczących stosowania u pacjentów dializowanych, chociaż nie przewiduje się, aby hemodializa lub dializa otrzewnowa miały wpływ na ekspozycję na dolutegrawir lub rylpiwirynę (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha).

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Dawkowanie

Produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Brak danych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha); z tego względu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Juluca u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dostępne dane przedstawiono w punkcie 5.2, jednak nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne Produkt Juluca musi być podawany doustnie, raz na dobę razem z posiłkiem (patrz punkt 5.2). Zaleca się, aby połykać tabletkę powlekaną w całości, popijając wodą, nie należy jej żuć ani rozkruszać.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Równoczesne podawanie z następującymi produktami leczniczymi: - famprydyna (zwana również dalfamprydyną); - karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital, fenytoina; - ryfampicyna, ryfapentyna; - inhibitory pompy protonowej, takie jak omeprazol, ezomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol; - stosowany ogólnie deksametazon, z wyjątkiem jednorazowego podania; - dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ).

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcje nadwrażliwości Po zastosowaniu dolutegrawiru obserwowano reakcje nadwrażliwości, które charakteryzowały się wysypką, objawami ogólnoustrojowymi, a czasem zaburzeniami narządowymi, w tym ciężkimi reakcjami dotyczącymi wątroby. Należy niezwłocznie przerwać stosowanie produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę, jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy reakcji nadwrażliwości (w tym między innymi ciężka wysypka lub wysypka, której towarzyszy zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, gorączka, złe ogólne samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęk twarzy, eozynofilia, obrzęk naczynioruchowy). Należy kontrolować stan kliniczny pacjenta, w tym aktywność aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Opóźnienie zaprzestania leczenia produktem leczniczym zawierającym dolutegrawir i rylpiwirynę po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości może powodować wystąpienie reakcji alergicznej zagrażającej życiu. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów i masa ciała zmieniają się w następstwie leczenia. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Układ sercowo-naczyniowy Zastosowanie dawek rylpiwiryny większych niż terapeutyczne (75 mg i 300 mg raz na dobę) związane było z wydłużeniem odstępu QTc w elektrokardiogramie (EKG) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zastosowanie rylpiwiryny w zalecanej dawce wynoszącej 25 mg raz na dobę nie jest związane z klinicznie istotnym wpływem na odstęp QTc. Produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę należy stosować z ostrożnością w skojarzeniu z produktami leczniczymi z rozpoznanym ryzykiem wywoływania wielokształtnego częstoskurczu komorowego (Torsade de Pointes). Zakażenia oportunistyczne Pacjentów należy poinformować, że produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę nie eliminuje zakażenia HIV oraz że nadal mogą u nich rozwijać się zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV. Martwica kości Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (w tym związana ze stosowaniem kortykosteroidów, bifosfonianów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu leczeniu CART.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zalecić pacjentom, aby zasięgnęli porady lekarza, jeśli odczuwają bóle stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C Brak danych klinicznych u pacjentów z występującym jednocześnie zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B. Lekarze powinni zapoznać się z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV u pacjentów z występującym jednocześnie zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B. Dane dotyczące pacjentów z występującym jednocześnie zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C są ograniczone. Zwiększenie częstości występowania nieprawidłowości w badaniach biochemicznych wątroby (stopień 1) obserwowano u pacjentów leczonych dolutegrawirem i rylpiwiryną z występującym jednocześnie zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C w porównaniu do pacjentów bez współistniejącego zakażenia.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z występującym jednocześnie zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C zaleca się monitorowanie czynności wątroby. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Nie należy stosować produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu zakażenia HIV (patrz punkt 4.5). Produktu Juluca nie należy stosować w skojarzeniu z jakimkolwiek innym produktem leczniczym zawierającym dolutegrawir lub rylpiwirynę, z wyjątkiem przypadku skojarzonego podawania z ryfabutyną (patrz punkt 4.5). Antagoniści receptora H 2 Produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę nie należy przyjmować jednocześnie z antagonistami receptora H 2 . Zaleca się, aby stosować te produkty lecznicze 12 godzin przed przyjęciem lub 4 godziny po przyjęciu produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Leki zobojętniające sok żołądkowy Produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę nie należy przyjmować jednocześnie z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy. Zaleca się, aby stosować te produkty lecznicze 6 godzin przed przyjęciem lub 4 godziny po przyjęciu produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę (patrz punkt 4.5). Suplementy i preparaty wielowitaminowe Suplementy wapnia, żelaza lub preparaty wielowitaminowe należy przyjmować w tym samym czasie co produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę, podczas posiłku. Jeśli suplementy wapnia, żelaza lub preparaty wielowitaminowe nie mogą być przyjęte w tym samym czasie co produkt zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę, zaleca się, aby stosować te suplementy 6 godzin przed przyjęciem lub 4 godziny po przyjęciu produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę (patrz punkt 4.5). Metformina Dolutegrawir zwiększa stężenie metforminy.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

W celu utrzymania kontroli glikemii, należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas rozpoczynania lub zaprzestawania jednoczesnego podawania metforminy z produktem leczniczym zawierającym dolutegrawir i rylpiwirynę (patrz punkt 4.5). Metformina jest wydalana przez nerki i dlatego istotne jest kontrolowanie czynności nerek podczas leczenia skojarzonego z produktem leczniczym zawierającym dolutegrawir i rylpiwirynę. Skojarzenie to może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (stopień 3a, klirens kreatyniny [CrCl] 45-59 ml/min) i zalecana jest ostrożność. Należy dokładnie rozważyć zmniejszenie dawki metforminy. Zespół rekonstytucji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (ang.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

combination antiretroviral therapy, CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i rozpoczęcia w razie konieczności leczenia. Zgłaszano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu rekonstytucji immunologicznej; jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Substancje pomocnicze Produkt Juluca zawiera laktozę.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy- galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkt Juluca jest przeznaczony do stosowania jako kompletny schemat leczenia zakażenia HIV-1 i nie powinien być stosowany z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu zakażenia HIV. Z tego względu nie przedstawiono informacji dotyczących interakcji z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Juluca zawiera dolutegrawir i rylpiwirynę, dlatego wszystkie interakcje zidentyfikowane dla tych substancji czynnych dotyczą również produktu Juluca. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę dolutegrawiru i rylpiwiryny Dolutegrawir jest eliminowany głównie przez metabolizm z udziałem urydynodifosforo- glukuronozylotransferazy (UGT)1A1. Dolutegrawir jest także substratem UGT1A3, UGT1A9, izoenzymu (CYP)3A4 cytochromu P450, glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności lekowej raka piersi (BCRP).

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Interakcje

Produkty lecznicze, które indukują te enzymy mogą zmniejszać stężenie dolutegrawiru w osoczu i osłabiać działanie terapeutyczne dolutegrawiru (patrz tabela 1). Skojarzone stosowanie produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę z innymi produktami leczniczymi hamującymi aktywność tych enzymów może zwiększać stężenie dolutegrawiru w osoczu (patrz tabela 1). Wchłanianie dolutegrawiru zmniejsza się po zastosowaniu niektórych produktów leczniczych zmniejszających kwaśność soku żołądkowego (patrz tabela 1). Rylpiwiryna jest metabolizowana głównie z udziałem CYP3A. Produkty lecznicze, które indukują lub hamują aktywność CYP3A, mogą wpływać na klirens rylpiwiryny (patrz punkt 5.2). Jednoczesne podawanie produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę z produktami leczniczymi, które indukują CYP3A może spowodować zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu, co może zmniejszyć działanie terapeutyczne produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę (patrz tabela 1).

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę z produktami leczniczymi, które hamują CYP3A może spowodować zwiększenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (patrz tabela 1). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek, produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę należy stosować w skojarzeniu z silnym inhibitorem CYP3A wyłącznie wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkt 4.2). Jednoczesne podawanie produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę z produktami leczniczymi zwiększającymi pH soku żołądkowego może spowodować zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu, co może zmniejszyć działanie terapeutyczne produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę. Wpływ dolutegrawiru i rylpiwiryny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Na podstawie danych in vivo i (lub) in vitro nie przewiduje się, aby dolutegrawir wpływał na farmakokinetykę produktów leczniczych, które są substratami jakiegokolwiek istotnego enzymu lub białka transportującego, takiego jak CYP3A4, CYP2C9 i P-gp (w celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz punkt 5.2).

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Interakcje

W warunkach in vitro dolutegrawir hamuje nerkowe białko transportujące kationy organiczne 2 (OCT2) i nośnik usuwania wielu leków i toksyn 1 (MATE-1). W warunkach in vivo u pacjentów obserwowano zmniejszenie klirensu kreatyniny o 10–14% (frakcja wydzielnicza jest zależna od transportu przez OCT2 i MATE-1). W warunkach in vivo dolutegrawir może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, których wydalanie zależy od OCT2 i (lub) MATE-1 (np. famprydyny [zwanej również dalfamprydyną], metforminy) (patrz Tabela 1 i punkty 4.3 i 4.4). W warunkach in vitro dolutegrawir hamował białka transportujące wychwytu nerkowego, białka transportujące aniony organiczne (OAT)1 i OAT3. Ze względu na niewystępowanie w warunkach in vivo wpływu na farmakokinetykę tenofowiru, który jest substratem OAT, hamowanie OAT1 w warunkach in vivo jest mało prawdopodobne. Nie badano hamowania OAT3 w warunkach in vivo .

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Interakcje

Dolutegrawir może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, których wydalanie zależy od OAT3. Jest mało prawdopodobne, aby rylpiwiryna w dawce 25 mg raz na dobę miała istotny klinicznie wpływ na ekspozycję na produkty lecznicze metabolizowane przez enzymy CYP. Rylpiwiryna hamuje in vitro P-gp (IC 50 wynosi 9,2 μM). W badaniu klinicznym rylpiwiryna nie wpływała znacząco na farmakokinetykę digoksyny. Nie można jednak całkowicie wykluczyć, że rylpiwiryna może zwiększać ekspozycję na inne produkty lecznicze transportowane przez P-gp, które są bardziej wrażliwe na hamowanie jelitowej P-gp, np. eteksylan dabigatranu. Rylpiwiryna w warunkach in vitro jest inhibitorem białka transportującego MATE-2K z IC 50 < 2,7 nM. Znaczenie kliniczne tej obserwacji obecnie nie jest znane. Tabela interakcji W Tabeli 1 wymieniono wybrane potwierdzone i teoretycznie możliwe interakcje między dolutegrawirem, rylpiwiryną i podawanymi równocześnie produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, stężenie bez zmiany jako „↔”, pole pod krzywą stężenia w czasie jako „AUC”, maksymalne zaobserwowane stężenie jako „C max ”, minimalne zaobserwowane stężenie jako „C min ”, stężenie na końcu przerwy między dawkami jako „Cτ”).

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Interakcje

Tabela 1: Interakcje pomiędzy lekami

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Interakcje

Produkty leczniczewedług zastosowania terapeutycznego	InterakcjaŚrednia geometryczna zmian (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
Substancje czynne o działaniu przeciwwirusowym
Dizoproksyl tenofowiru i Dolutegrawir1Dizoproksyl tenofowiru i Rylpiwiryna1,2	Dolutegrawir AUC  1%Cmax  3%Cτ  8% Tenofowir Rylpiwiryna AUC ↔Cmin ↔ Cmax ↔Tenofowir	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Interakcje

	AUC ↑ 23%Cmin ↑ 24%Cmax ↑ 19%
Alafenamid tenofowiru i DolutegrawirAlafenamid tenofowiru iRylpiwiryna1	Dolutegrawir (Nie badano)Rylpiwiryna 	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Lamiwudyna i DolutegrawirLamiwudyna iRylpiwiryna	Dolutegrawir Rylpiwiryna (Nie badano)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Entekawir iDolutegrawirEntekawir iRylpiwiryna	Dolutegrawir (Nie badano)Rylpiwiryna (Nie badano)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Daklataswir i Dolutegrawir1Daklataswir i Rylpiwiryna	Dolutegrawir AUC  33%Cmax  29%C  45% Daklataswir Rylpiwiryna 	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Symeprewir i DolutegrawirSymeprewir i Rylpiwiryna	Dolutegrawir Rylpiwiryna AUC Cmin  25% Cmax Symeprewir AUC Cmin Cmax  10%	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Sofosbuwir i Dolutegrawir1Sofosbuwir i Rylpiwiryna	Dolutegrawir (Nie badano)Rylpiwiryna AUC Cmin Cmax Sofosbuwir AUC Cmax  21%Metabolitsofosbuwiru GS-331007 AUC Cmax 	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Interakcje

Ledipaswir i Sofosbuwir i Dolutegrawir1Ledipaswir i Sofosbuwir i Rylpiwiryna	Dolutegrawir (Nie badano)Rylpiwiryna AUC  5%Cmin  7%Cmax  3% Ledipaswir  AUC  2%Cmin  2%Cmax  1% Sofosbuwir  AUC  5%Cmax  4%Metabolitsofosbuwiru GS-331007 AUC  8%Cmin  10%Cmax  8%	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Sofosbuwir i Welpataswir i Dolutegrawir1Sofosbuwir i Welpataswir i Rylpiwiryna	Dolutegrawir (Nie badano)Rylpiwiryna AUC Cmin Cmax Sofosbuwir AUC Cmax Metabolitsofosbuwiru GS-331007 AUC Cmin Cmax Welpataswir AUC Cmin Cmax 	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Rybawiryna i DolutegrawirRybawiryna i Rylpiwiryna	Dolutegrawir (Nie badano)Rylpiwiryna (Nie badano)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Inne substancje czynne
Leki przeciwarytmiczne
Digoksyna i DolutegrawirDigoksyna i Rylpiwiryna1	Dolutegrawir (Nie badano) Rylpiwiryna Digoksyna AUC ↔Cmin ND	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Interakcje

	Cmax ↔
Leki przeciwdrgawkowe
Karbamazepina i Dolutegrawir1Karbamazepina i Rylpiwiryna	Dolutegrawir AUC  49%Cmax  33%C  73%Rylpiwiryna Nie badano. Spodziewane jest znaczne zmniejszenie stężeń rylpiwiryny w osoczu (indukcja enzymówCYP3A).	Leki indukujące metabolizm mogą powodować znaczne zmniejszenie stężeń dolutegrawirui rylpiwiryny w osoczu, powodując utratę działania terapeutycznego.Stosowanie produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę w skojarzeniu z tymi induktorami metabolizmu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Okskarbazepina Fenytoina Fenobarbital i DolutegrawirOkskarbazepina Fenytoina Fenobarbital i Rylpiwiryna	Dolutegrawir Nie badano. Spodziewane jest zmniejszenie stężenia z powodu indukowania UGT1A1 i enzymów CYP3A, spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji podobne do zaobserwowanego po zastosowaniu karbamazepiny.Rylpiwiryna Nie badano. Spodziewane jest znaczne zmniejszenie stężeń rylpiwiryny w osoczu (indukcja enzymówCYP3A).	Leki indukujące metabolizm mogą powodować znaczne zmniejszenie stężeń dolutegrawirui rylpiwiryny w osoczu, powodując utratę działania terapeutycznego.Stosowanie produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę w skojarzeniu z tymi induktorami metabolizmu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Azolowe leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol i DolutegrawirKetokonazol i Rylpiwiryna1, 2	Dolutegrawir (Nie badano)Rylpiwiryna AUC ↑ 49%Cmin ↑ 76%Cmax ↑ 30% (hamowanie enzymów CYP3A).Ketokonazol AUC ↓ 24%Cmin ↓ 66%Cmax ↔(indukcja CYP3A z powodudużej dawki rylpiwiryny w badaniu).	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Flukonazol Itrakonazol Izawukonazol Pozakonazol Worykonazol iDolutegrawir	Dolutegrawir (Nie badano)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Interakcje

Flukonazol Itrakonazol Izawukonazol Pozakonazol Worykonazol iRylpiwiryna	Rylpiwiryna ↑ Nie badano. Możespowodować zwiększenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (hamowanieenzymów CYP3A).
Produkty ziołowe
Dziurawiec zwyczajnyi DolutegrawirDziurawiec zwyczajny i Rylpiwiryna	Dolutegrawir Nie badano. Spodziewane jest zmniejszenie stężenia z powodu indukcji UGT1A1 i enzymów CYP3A, spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji podobne do zaobserwowanego po zastosowaniu karbamazepiny.Rylpiwiryna Nie badano. Spodziewane jest znaczne zmniejszenie stężeń rylpiwiryny w osoczu (indukcja enzymówCYP3A).	Jednoczesne podawanie może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwirynyw osoczu. To może spowodować utratę działania terapeutycznego produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę.Stosowanie produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę w skojarzeniu z zielem dziurawca zwyczajnego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Leki blokujące kanały potasowe
Famprydyna (zwana także dalfamprydyną) i Dolutegrawir	Famprydyna 	Jednoczesne stosowanie z dolutegrawirem może wywoływać drgawki spowodowane zwiększeniem stężenia famprydyny w osoczu wynikającym z hamowania OCT2; jednoczesne stosowanie nie było badane. Stosowanie famprydyny jednocześnie z produktem leczniczym zawierającym dolutegrawir i rylpiwirynę jest przeciwwskazane(patrz punkt 4,3).
Inhibitory pompy protonowej
Omeprazol Lanzoprazol Rabeprazol Pantoprazol Ezomeprazol i DolutegrawirOmeprazol i Rylpiwiryna1, 2	Dolutegrawir (Nie badano)Rylpiwiryna AUC ↓ 40%Cmin ↓ 33%Cmax ↓ 40% (zmniejszenie wchłaniania związane ze zwiększeniem pH w żołądku).Omeprazol AUC ↓ 14%Cmin ND Cmax ↓ 14%	Jednoczesne podawanie może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwirynyw osoczu. To może spowodować utratę działania terapeutycznego produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę.Stosowanie produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę w skojarzeniuz inhibitorami pompy protonowej jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Interakcje

Lanzoprazol Rabeprazol Pantoprazol Ezomeprazol i Rylpiwiryna	Rylpiwiryna Nie badano. Spodziewane jest znaczne zmniejszenie stężeń rylpiwiryny w osoczu (zmniejszenie wchłaniania związane ze zwiększeniempH w żołądku).
Antagoniści receptora H2
Famotydyna Cymetydyna Nizatydyna Ranitydyna i DolutegrawirFamotydyna i Rylpiwiryna1, 2 Dawka pojedyncza 40 mg przyjęta12 godzin przed rylpiwirynąFamotydyna i Rylpiwiryna1, 2 Dawka pojedyncza 40 mg przyjęta2 godziny przed rylpiwirynąFamotydyna Rylpiwiryna1, 2 Dawka pojedyncza 40 mg przyjęta4 godziny po rylpiwirynieCymetydyna Nizatydyna Ranitydyna i Rylpiwiryna	Dolutegrawir (Nie badano)Rylpiwiryna AUC ↓ 9%Cmin ND Cmax ↔Rylpiwiryna AUC ↓ 76%Cmin ND Cmax ↓ 85%(zmniejszenie wchłaniania związane ze zwiększeniem pH w żołądku).Rylpiwiryna AUC ↑ 13%Cmin ND Cmax ↑ 21%Rylpiwiryna Nie badano. Spodziewane jest znaczne zmniejszenie stężeń rylpiwiryny w osoczu (zmniejszenie wchłaniania związane ze zwiększeniempH w żołądku).	Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę w skojarzeniuz antagonistami receptora H2. Należy stosować wyłącznie leki z grupy antagonistów receptora H2, które można podawać raz na dobę.Leki z grupy antagonistów receptora H2 należy przyjmować w dużym odstępie czasu od podania produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę (co najmniej 4 godziny później lub 12 godzin wcześniej).
Leki zobojętniające sok żołądkowy i suplementy
Leki zobojętniające sok żołądkowy (np. glinu i magnezu wodorotlenek i (lub) węglan wapnia) i Dolutegrawir1Leki zobojętniające sok żołądkowy (np.	Dolutegrawir AUC  74%Cmax  72%C24  74%(Wiązanie w formie kompleksów z jonami wielowartościowymi).Rylpiwiryna 	Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę w skojarzeniu z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy. Leki zobojętniające sok żołądkowy należy przyjmować w dużym odstępie czasu od podania produktu leczniczego zawierającego dolutegrawiri rylpiwirynę (co najmniej 6 godzin wcześniej lub 4 godziny później).

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Interakcje

glinu i magnezu wodorotlenek i (lub) węglan wapnia) i Rylpiwiryna	Nie badano. Spodziewane jest znaczne zmniejszenie stężeń rylpiwiryny w osoczu (zmniejszenie wchłaniania związane ze zwiększeniempH w żołądku).
Suplementy wapnia i Dolutegrawir1	Dolutegrawir AUC  39%Cmax  37%C24  39%(Wiązanie w formiekompleksów z jonami wielowartościowymi)	Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę w skojarzeniuz suplementami. Suplementy wapnia, suplementy żelaza lub preparaty wielowitaminowe należy przyjmować w tym samym czasie co produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę, z posiłkiem.Jeśli suplementy wapnia, żelaza lub preparaty wielowitaminowe nie mogą być przyjęte w tym samym czasie co produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę, suplementy te należy przyjmować w dużym odstępie czasu od podania produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę (co najmniej 6 godzin wcześniej lub4 godziny później).
Suplementy żelaza i Dolutegrawir1	Dolutegrawir AUC  54%Cmax  57%C24  56%(Wiązanie w formie kompleksów z jonamiwielowartościowymi)
Preparaty wielowitaminowe i Dolutegrawir1	Dolutegrawir AUC  33%Cmax  35%C24  32%(Wiązanie w formiekompleksów z jonami wielowartościowymi)
Kortykosteroidy
Prednizon i Dolutegrawir1Prednizon i Rylpiwiryna	Dolutegrawir AUC  11%Cmax  6%Cτ  17%Rylpiwiryna (Nie badano)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Deksametazon i DolutegrawirDeksametazon i Rylpiwiryna (podanie ogólne, z wyjątkiem jednorazowego podania)	Dolutegrawir (Nie badano)Rylpiwiryna Nie badano. Spodziewane jest zależne od dawki zmniejszenie stężeń rylpiwiryny w osoczu (indukcja enzymów CYP3A)	Jednoczesne podawanie może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwirynyw osoczu. Może to spowodować utratę działania terapeutycznego produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę.Stosowanie produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę w skojarzeniuz deksametazonem podawanym ogólnie jest przeciwwskazane (z wyjątkiem jednorazowego podania) patrz punkt 4.3. Należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia, szczególniew przypadku długotrwałego leczenia.
Leki przeciwcukrzycowe
Metformina i Dolutegrawir1Metformina i Rylpiwiryna1	Metformina AUC  79%Cmin ND Cmax  66%Metformina AUC ↔	W celu utrzymania kontroli glikemii należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas rozpoczynania i zaprzestawania jednoczesnego stosowania metforminy z produktem leczniczym zawierającym dolutegrawir i rylpiwirynę. U pacjentów z umiarkowanymizaburzeniami czynności nerek należy rozważyć

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Interakcje

	Cmin ND Cmax ↔	dostosowanie dawki metforminy podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem ze względu na zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, wynikające ze zwiększonego stężenia metforminy (patrz punkt4.4).
Leki przeciwgruźlicze
Ryfampicyna i Dolutegrawir1Ryfampicyna i Rylpiwiryna1,2	Dolutegrawir AUC  54%Cmax  43% Cτ 72%(indukcja UGT1A1 i enzymów CYP3A).Rylpiwiryna AUC ↓ 80%Cmin ↓ 89%Cmax ↓ 69% (indukcja enzymów CYP3A).Ryfampicyna AUC ↔Cmin ND Cmax ↔25-dezacetylo-ryfampicyna AUC ↓ 9%Cmin ND Cmax ↔	Jednoczesne podawanie może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwirynyw osoczu. To może spowodować utratę działania terapeutycznego produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę.Stosowanie produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę w skojarzeniuz ryfampicyną jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3).
Ryfabutyna i Dolutegrawir1Ryfabutyna i Rylpiwiryna1300 mg raz na dobę2300 mg raz na dobę (+ 25 mg rylpiwiryny raz na dobę)300 mg raz na dobę (+ 50 mg rylpiwiryny raz na dobę)	Dolutegrawir AUC  5%Cmax  16%Cτ  30% (indukcja UGT1A1 i enzymów CYP3A).Ryfabutyna AUC ↔Cmin ↔ Cmax ↔25-O-dezacetylo-ryfabutyna AUC ↔Cmin ↔ Cmax ↔Rylpiwiryna AUC ↓ 42%Cmin ↓ 48%Cmax ↓ 31%Rylpiwiryna AUC ↑ 16%*Cmin ↔* Cmax ↑ 43%*	Jednoczesne podawanie może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (indukcja enzymów CYP3A). Jeśli produkt Juluca jest stosowany w skojarzeniu z ryfabutyną, należy jednocześnie z produktem Juluca podawać dodatkowe 25 mg rylpiwiryny na dobę w postaci tabletki przez cały czas skojarzonego leczenia z ryfabutyną (dostępna jest oddzielna postać rylpiwiryny umożliwiająca dostosowanie dawki, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Interakcje

	* w porównaniu z samą rylpiwiryną 25 mg raz na dobę(indukcja enzymów CYP3A).
Ryfapentyna i DolutegrawirRyfapentyna i Rylpiwiryna	Dolutegrawir ↓ (Nie badano)Rylpiwiryna ↓Nie badano. Spodziewane jest znaczne zmniejszenie stężeń rylpiwiryny w osoczu.	Jednoczesne podawanie może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwirynyw osoczu. To może spowodować utratę działania terapeutycznego produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę (indukcja enzymów CYP3A).Stosowanie produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę w skojarzeniuz ryfapentyną jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3).
Leki przeciwmalaryczne
Artemeter i Lumefantryna i DolutegrawirArtemeter i Lumefantryna i Rylpiwiryna	Dolutegrawir (Nie badano)Rylpiwiryna ↓Nie badano. Spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji na rylpiwirynę (indukcjaenzymów CYP3A).	Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę w skojarzeniu z artemeterem i lumefantryną.
Atowakwon i Proguanil i DolutegrawirAtowakwon i Proguanil i Rylpiwiryna	Dolutegrawir (Nie badano)Rylpiwiryna ↔(Nie badano)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Antybiotyki makrolidowe
Klarytromycyna Erytromycynai DolutegrawirKlarytromycyna Erytromycyna i Rylpiwiryna	Dolutegrawir (Nie badano)Rylpiwiryna Nie badano. Spodziewane jest zwiększenie ekspozycji na rylpiwirynę (hamowanie enzymówCYP3A).	Jeśli to możliwe, należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia, np. azytromycyny.
Doustne środki antykoncepcyjne
Etynyloestradiol (EE)1 i Norelgestromin (NGMN)1 iDolutegrawir	Dolutegrawir EE AUC  3%Cmax  1%NGMN AUC  2%Cmax  11%	Dolutegrawir lub rylpiwiryna nie wykazują wpływu na klinicznie istotne zwiększenie stężenia etynyloestradiolu i norelgestrominu (dolutegrawir) lub noretyndronu (rylpiwiryna) w osoczu. Nie jest wymagane dostosowywanie dawek doustnych środków antykoncepcyjnych podczas ich podawania jednocześnie z produktem Juluca.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Interakcje

Etynyloestradiol (EE)1 i Noretyndron1 i Rylpiwiryna	Rylpiwiryna * EE AUC Cmin Cmax  17%Noretyndron AUC Cmin Cmax *na podstawie danych historycznych.
Leki przeciwbólowe
Metadon i Dolutegrawir1Metadon i Rylpiwiryna1	Dolutegrawir Metadon AUC  2%Cmax  0%C  1%Rylpiwiryna: AUC: ↔* Cmin: ↔* Cmax: ↔*R(-) metadon: AUC: ↓ 16%Cmin: ↓ 22%Cmax: ↓ 14%*na podstawie danych historycznych.	Nie jest wymagane dostosowanie dawki podczas rozpoczynania leczenia metadonem w skojarzeniu z produktem leczniczym zawierającym dolutegrawir i rylpiwirynę. Jednakże zaleca się obserwację stanu klinicznego, ponieważ leczenie podtrzymujące z zastosowaniem metadonu może wymagać dostosowania dawki u niektórych pacjentów.
Paracetamol i DolutegrawirParacetamol i Rylpiwiryna1,2	Dolutegrawir (Nie badano)Rylpiwiryna AUC ↔Cmin ↑ 26% Cmax ↔Paracetamol AUC ↔Cmin ND Cmax ↔	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Leki przeciwzakrzepowe
Eteksylan dabigatranu i DolutegrawirEteksylan dabigatranu i Rylpiwiryna	Dolutegrawir (Nie badano)Rylpiwiryna Nie badanoEteksylan dabigatranu Nie można wykluczyćryzyka zwiększenia stężeń dabigatranu w osoczu	Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę w skojarzeniu z eteksylanem dabigatranu.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Interakcje

	(hamowanie P-gp wjelitach).
Inhibitory reduktazy HMG CO-A
Atorwastatyna iDolutegrawirAtorwastatyna i Rylpiwiryna1,2	Dolutegrawir ↔ (Nie badano)Rylpiwiryna AUC ↔Cmin ↔ Cmax ↓ 9%Atorwastatyna AUC ↔Cmin ↓ 15%Cmax ↑ 35%	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5)
Syldenafil iDolutegrawirSyldenafil iRylpiwiryna1,2	Dolutegrawir ↔Rylpiwiryna AUC ↔Cmin ↔ Cmax ↔Syldenafil AUC ↔Cmin ND Cmax ↔	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Wardenafil Tadalafil i DolutegrawirWardenafil Tadalafil iRylpiwiryna	Dolutegrawir ↔ (Nie badano)Rylpiwiryna ↔ (Nie badano)	Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Interakcje

1 Interakcja pomiędzy dolutegrawirem i (lub) rylpiwiryną a produktem leczniczym oceniona w badaniu klinicznym. Pozostałe interakcje między lekami są prognostyczne. 2. Badanie interakcji przeprowadzono stosując większą niż zalecana dawkę rylpiwiryny w celu oceny maksymalnego wpływu na jednocześnie podawany produkt leczniczy. ND = Nie dotyczy. Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT Dostępne dane dotyczące możliwych interakcji farmakodynamicznych pomiędzy rylpiwiryną a produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QTc w EKG są ograniczone. W badaniu u zdrowych osób zastosowane większe niż terapeutyczna dawki rylpiwiryny (75 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę) powodowały wydłużenie odstępu QTc w EKG (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę należy stosować z ostrożnością w skojarzeniu z produktami leczniczymi o znanym ryzyku wywoływania częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o ryzyku wad cewy nerwowej związanym ze stosowaniem dolutegrawiru (składnika produktu Juluca, patrz niżej) i rozważyć zastosowanie skutecznej metody antykoncepcji. Jeśli kobieta planuje ciążę, należy omówić z nią korzyści i ryzyka wynikające z dalszego leczenia produktem Juluca. Ciąża W czasie ciąży obserwowano mniejsze ekspozycje na dolutegrawir i rylpiwirynę (patrz punkty 5.1, 5.2). W badaniach klinicznych fazy III, mniejsza ekspozycja na rylpiwirynę podobna do obserwowanej w czasie ciąży, była związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia niepowodzenia wirusologicznego. Stosowanie produktu leczniczego Juluca w okresie ciąży nie jest zalecane. Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dwulekowego schematu leczenia w czasie ciąży.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Doświadczenie uzyskane w przeprowadzonym w Botswanie badaniu obserwacyjnym przebiegu ciąż u ludzi wskazuje na niewielkie zwiększenie częstości występowania wad cewy nerwowej; 7 przypadków na 3 591 urodzeń (0,19%; 95% CI 0,09%; 0,40%) u matek stosujących w momencie poczęcia schemat leczenia zawierający dolutegrawir w porównaniu do 21 przypadków na 19 361 urodzeń (0,11%; 95% CI 0,07%; 0,17%) u kobiet stosujących w momencie poczęcia schemat leczenia niezawierający dolutegrawiru. Częstość występowania wad cewy nerwowej w ogólnej populacji wynosi od 0,5 do 1 przypadku na 1000 żywych urodzeń (0,05-0,1%). Większość wad cewy nerwowej pojawia się w ciągu pierwszych 4 tygodni rozwoju zarodkowego od momentu poczęcia (około 6 tygodni po ostatniej menstruacji). Analiza danych zebranych w rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Antiretroviral Pregnancy Registry) nie wskazuje na zwiększenie ryzyka ciężkich wad wrodzonych u dzieci ponad 600 kobiet stosujących dolutegrawir w okresie ciąży, jednak dane te nie są obecnie wystarczające, aby ocenić ryzyko wad cewy nerwowej. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu dolutegrawiru na reprodukcję u zwierząt nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozwój, w tym wad cewy nerwowej (patrz punkt 5.3). Ponad 1 000 przypadków narażenia na działanie dolutegrawiru w drugim i trzecim trymestrze ciąży wskazuje na brak dowodów na zwiększone ryzyko toksycznego działania na płód/noworodka. Dolutegrawir przenika przez łożysko u ludzi. U kobiet w ciąży zakażonych wirusem HIV, mediana stężenia dolutegrawiru w pępowinie była około 1,3 razy większa w porównaniu ze stężeniem w osoczu krwi obwodowej matki. Nie ma wystarczających informacji dotyczących wpływu dolutegrawiru na organizm noworodków.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania na zwierzętach z zastosowaniem rylpiwiryny nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy rylpiwiryna przenika do mleka ludzkiego. Dostępne dane toksykologiczne z badań prowadzonych na zwierzętach wykazały przenikanie rylpiwiryny do mleka. Dolutegrawir przenika do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach (wykazano, że mediana stężenia dolutegrawiru w mleku ludzkim w stosunku do stężenia w osoczu matki wynosi 0,033). Brak jest wystarczających informacji dotyczących wpływu dolutegrawiru na organizm noworodków/dzieci. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Płodność Brak danych dotyczących wpływu dolutegrawiru lub rylpiwiryny na płodność u mężczyzn lub kobiet. Badania na zwierzętach nie wskazują na istotny klinicznie wpływ na płodność samców lub samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Juluca nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów o tym, że podczas leczenia składnikami produktu Juluca zgłaszano występowanie zmęczenia, zawrotów głowy i senności. Podczas podejmowania decyzji o prowadzeniu pojazdów lub obsługiwaniu maszyn należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych produktu Juluca.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem produktu leczniczego Juluca (podczas badań klinicznych – patrz punkt 5.1), były biegunka (2%) i ból głowy (2%). Najcięższym działaniem niepożądanym związanym z leczeniem dolutegrawirem (na podstawie połączonych danych z badań klinicznych fazy IIb i fazy III), zaobserwowanym u jednego pacjenta, była reakcja nadwrażliwości, która obejmowała wysypkę i ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Źródła informacji dla bazy danych dotyczących bezpieczeństwa obejmują dwa identyczne, randomizowane, otwarte badania kliniczne SWORD-1 i SWORD-2 (patrz punkt 5.1), zbiorcze dane z badań klinicznych dotyczących poszczególnych składników produktu oraz dane zebrane po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane uznane za co najmniej potencjalnie związane ze stosowaniem składników produktu Juluca w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu są wymienione w Tabeli 2 według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych produktu Juluca na podstawie badań klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu produktu Juluca i jego poszczególnych składników

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Kategoria częstości*	Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	często	zmniejszenie liczby białych krwinek zmniejszenie stężenia hemoglobinyzmniejszenie liczby płytek krwi
Zaburzenia układu immunologicznego	niezbyt często	nadwrażliwość (patrz punkt 4.4)
nieznana	zespół rekonstytucji immunologicznej
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	bardzo często	zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego(na czczo)zwiększenie stężenia cholesterolu LDL (na czczo)
często	zmniejszenie apetytuzwiększenie stężenia trójglicerydów (na czczo)
Zaburzenia psychiczne	bardzo często	bezsenność
często	niezwykłe sny depresja zaburzenia snu nastrój depresyjnylęk
niezbyt często	myśli samobójcze lub próby samobójcze (w szczególności u pacjentów z depresją lub chorobąpsychiczną w wywiadzie), napad paniki
rzadko	samobójstwo (w szczególności u pacjentów z depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie)
Zaburzenia układu nerwowego	bardzo często	ból głowyzawroty głowy
często	senność
Zaburzenia żołądka i jelit	bardzo często	nudnościzwiększona aktywność amylazy trzustkowejbiegunka

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Działania niepożądane

	często	ból brzucha wymioty wzdęciazwiększona aktywność lipazy dyskomfort w jamie brzusznej ból w nadbrzuszusuchość w jamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	bardzo często	zwiększona aktywność aminotransferaz(zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej(AlAT) i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT))
często	zwiększone stężenie bilirubiny
niezbyt często	zapalenie wątroby
rzadko	ciężka niewydolność wątroby**
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	często	wysypkaświąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	niezbyt często	ból stawówból mięśni
Zaburzenia ogólne istany w miejscu podania	często	zmęczenie
Badania diagnostyczne	często	zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK), zwiększenie masy ciała
* Częstości występowania ustalono na podstawie najwyższych kategorii częstości występowania określonych w połączonych badaniach SWORD lub badaniach z zastosowaniem poszczególnych składników.** To działanie niepożądane zidentyfikowano po wprowadzeniu do obrotu dolutegrawiru podczas obserwacji jego zastosowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Częstość występowania „rzadko” oszacowano na podstawie doniesień po wprowadzeniu doobrotu.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zmiany w wynikach laboratoryjnych badań biochemicznych Zastosowanie dolutegrawiru lub rylpiwiryny związane było ze zwiększeniem stężenia kreatyniny w surowicy w pierwszym tygodniu leczenia, jeśli podawano je z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy wystąpiło w ciągu pierwszych czterech tygodni leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę i pozostało stabilne po 148 tygodniach leczenia. Średnia zmiana w odniesieniu do wartości początkowej wyniosła 9,86  mol/l (SD 10,4  mol/l) po 148 tygodniach leczenia. Zmiany te związane są z hamowaniem transportu aktywnego i nie uważa się ich za istotne klinicznie, ponieważ nie odzwierciedlają one zmian wskaźnika filtracji kłębuszkowej. Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększyć się masa ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie określono swoistych objawów przedmiotowych i podmiotowych po ostrym przedawkowaniu dolutegrawiru lub rylpiwiryny, z wyjątkiem tych, które są wymienione jako działania niepożądane. Dalsze postępowanie należy prowadzić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi lub zaleceniami krajowego centrum zatruć, o ile możliwe jest uzyskanie takich zaleceń. Nie istnieje swoiste leczenie w razie przedawkowania produktu zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę. W razie przedawkowania, u pacjenta należy zastosować leczenie podtrzymujące oraz prowadzić odpowiednią obserwację, w tym monitorowanie czynności życiowych i EKG (odstęp QT), stosownie do potrzeb. Ze względu na duży stopień wiązania dolutegrawiru i rylpiwiryny z białkami osocza jest mało prawdopodobne, aby substancje czynne mogły być w znacznym stopniu usuwane za pomocą dializy.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażeń wirusem HIV, skojarzenia leków. Kod ATC: J05 AR 21 Mechanizm działania Dolutegrawir hamuje integrazę HIV poprzez wiązanie się z aktywnym miejscem integrazy i blokowanie etapu transferu integracji retrowirusowego kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA), który ma zasadnicze znaczenie dla cyklu replikacji wirusa HIV. Rylpiwiryna jest diarylopirymidynowym nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) HIV-1. Działanie rylpiwiryny polega na niekompetycyjnym hamowaniu odwrotnej transkryptazy (RT) HIV-1. Rylpiwiryna nie hamuje polimeraz α, β i γ ludzkiego DNA komórkowego. Działanie farmakodynamiczne Działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej Wartość IC 50 dla dolutegrawiru u różnych szczepów laboratoryjnych przy użyciu komórek PBMC wynosiła 0,5 nM, a przy użyciu komórek MT-4 wartość ta pozostawała w zakresie 0,7–2 nM.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podobne wartości IC 50 obserwowano w przypadku szczepów wyodrębnionych klinicznie, bez większych różnic pomiędzy podtypami; w panelu 24 izolatów HIV-1 o podtypach A, B, C, D, E, F i G oraz grupy O średnia wartość IC 50 wynosiła 0,2 nM (zakres 0,02-2,14). Średnia wartość IC 50 dla 3 wyodrębnionych szczepów HIV-2 wynosiła 0,18 nM (zakres 0,09-0,61). Rylpiwiryna wykazuje działanie na laboratoryjne szczepy HIV-1 typu dzikiego w liniach komórkowych limfocytów T w przebiegu ostrego zakażenia, z medianą wartości IC 50 dla HIV-1/IIIB wynoszącą 0,73 nM (0,27 ng/ml). Rylpiwiryna wykazuje in vitro ograniczone działanie na HIV-2, z wartościami IC 50 w zakresie od 2 510 do 10 830 nM. Rylpiwiryna wykazuje także działanie przeciwwirusowe na dużą grupę wyodrębnionych szczepów HIV-1 grupy M (podtypy A, B, C, D, F, G, H), z wartościami IC 50 w zakresie od 0,07 do 1,01 nM oraz na szczepy grupy O, z wartościami EC 50 w zakresie od 2,88 do 8,45 nM.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ surowicy ludzkiej i białek surowicy W 100% surowicy ludzkiej średnia krotność przesunięcia białkowego dla dolutegrawiru wynosiła 75, co dało wartość IC 90 skorygowaną dla białka wynoszącą 0,064 μg/ml. Osłabienie działania przeciwwirusowego rylpiwiryny zaobserwowano w obecności alfa-1-kwaśnej glikoproteiny w stężeniu 1 mg/ml, albuminy surowicy ludzkiej w stężeniu 45 mg/ml i 50% ludzkiej surowicy, co wykazano poprzez mediany wartości IC 50 wynoszące odpowiednio 1,8, 39,2 i 18,5. Oporność Oporność in vitro W celu badania ewolucji oporności w warunkach in vitro wykonuje się serię pasaży. Dla dolutegrawiru, w próbach z zastosowaniem szczepu laboratoryjnego HIV-1 IIIB, podczas pasażowania trwającego 112 dni, wywołane mutacje pojawiały się powoli, z substytucjami w pozycjach S153Y i F; mutacje te nie ulegały selekcji u pacjentów leczonych dolutegrawirem w badaniach klinicznych. W przypadku użycia szczepu NL432 selekcji ulegały mutacje E92Q (krotność zmian [ang.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

fold change, FC] 3) i G193E (FC 3). Te mutacje ulegały selekcji u pacjentów z istniejącą wcześniej opornością na raltegrawir, którzy byli następnie leczeni dolutegrawirem (jest ona wymieniona jako mutacja wtórna dla dolutegrawiru). W dalszych doświadczeniach dotyczących selekcji z zastosowaniem izolatów klinicznych podtypu B, mutację R263K zaobserwowano we wszystkich pięciu izolatach (po 20 tygodniach i później). W izolatach podtypu C (n=2) oraz A/G (n=2) substytucja integrazy R263K pojawiła się w jednym izolacie, a G118R w dwóch izolatach. Mutację R263K zaobserwowano u dwóch pacjentów z podtypem B i podtypem C, którzy uczestniczyli w programie badań fazy III przeprowadzonym z udziałem pacjentów leczonych wcześniej ART, nie otrzymujących uprzednio INI. Mutacja ta nie miała jednak wpływu na wrażliwość na dolutegrawir in vitro .

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mutacja G118R zmniejsza wrażliwość na dolutegrawir u mutantów ukierunkowanych na lokalizację (FC 10), ale nie wykryto jej u pacjentów otrzymujących dolutegrawir w programie badań fazy III. Pierwotne mutacje powodujące oporność na raltegrawir/elwitegrawir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) nie mają wpływu na wrażliwość na dolutegrawir w warunkach in vitro jako pojedyncze mutacje. Gdy mutacje wymienione jako wtórne mutacje związane z inhibitorem integrazy (dotyczące raltegrawiru/elwitegrawiru) dołączono do mutacji pierwotnych (z wyjątkiem przypadków mutacji Q148) w eksperymentach z mutantami ukierunkowanymi na lokalizację, wrażliwość na dolutegrawir pozostaje bez zmian lub na podobnym poziomie w stosunku do wirusa typu dzikiego. W przypadku wirusów z mutacją Q148, zwiększenie wartości FC dla dolutegrawiru obserwuje się jako zwiększenie liczby mutacji wtórnych.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ mutacji Q148 (H/R/K) pozostawał niezmienny również w eksperymentach z pasażowaniem in vitro mutantów ukierunkowanych na lokalizację. W seryjnych pasażach szczepu NL432, rozpoczynając od ukierunkowanych na lokalizację mutantów z mutacjami N155H lub E92Q, nie obserwowano dalszej selekcji oporności (niezmieniona wartość FC wynosząca około 1). Natomiast rozpoczynając od mutantów z mutacją Q148H (FC 1) obserwowano różne mutacje wtórne związane z raltegrawirem z następczym zwiększeniem wartości FC do poziomu >10. Nie określono klinicznie istotnej fenotypowej wartości odcięcia (FC w porównaniu z wirusem typu dzikiego); oporność genotypowa była lepszym wskaźnikiem wyniku. W warunkach hodowli komórkowej dokonano selekcji szczepów opornych na rylpiwirynę, począwszy od dzikich typów wirusów HIV-1 różnego pochodzenia i różnych podtypów, aż po wirusy HIV-1 oporne na NNRTI.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najczęściej stwierdzanymi podstawieniami aminokwasów, które się ujawniały, były: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C i M230I. Obecność oporności na rylpiwirynę stwierdzano, jeśli FC dla wartości EC 50 była większa od biologicznej wartości odcięcia (ang. biological cut-off, BCO) w teście. Oporność in vivo W połączonych badaniach SWORD-1 (201636) i SWORD-2 (201637), w ciągu 48 tygodni leczenia z danymi porównawczymi, u dwóch pacjentów stosujących dolutegrawir jednocześnie z rylpiwiryną i u dwóch pacjentów stosujących swój bieżący schemat leczenia przeciwretrowirusowego (ang. current antiretroviral regimen, CAR) wystąpiło potwierdzone niepowodzenie wirusologiczne spełniające kryteria wyłączenia z badania (ang. confirmed virologic failure leading to withdrawal, CVW). W sumie u jedenastu pacjentów stosujących dolutegrawir jednocześnie z rylpiwiryną wystąpiło CVW w ciągu 148 tygodni leczenia (patrz Tabela 3).

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Substytucje E138E/A i M230M/L związane z wytworzeniem oporności na NNRTI wykryto u trzech i dwóch pacjentów na etapie wyłączenia z badania. Tabela 3. Podsumowanie danych dotyczących oporności według grupy leków, zebranych u pacjentów z potwierdzonym niepowodzeniem wirusologicznym spełniającym kryteria wyłączenia, w fazach wczesnej i późnej zmiany leczenia w badaniach SWORD.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Schemat leczenia / ekspozycja (tygodnie)*	HIV-1 RNA (kopii/ml) (punkt czasowy)	Mutacja według grupy leków Mutacja (FC)***
INI	NNRTI
SVW	CVW**	BL	VW	BL	VW
DTG+RPV / 36	88(tydzień 24)	466(tydzień 24 UNS)	G193E	G193E (1,02)	brak	brak
DTG+RPV / 47	1 059 771(tydzień 36)	1018(tydzień 36 UNS)	brak	brak	brak	K101K/E(0,75)
DTG+RPV / 21	162(tydzień 64)	217(tydzień 76)	L74I	NR	V108I	NR
DTG+RPV / 17	833(tydzień 64)	1174(tydzień 64 UNS)	N155N/H G163G/R	V151V/I (NR)	brak	brak
DTG+RPV / 88	278(tydzień 76)	2571(tydzień 88)	brak	brak	brak	E138E/A (1,61)
DTG+RPV /92	147(tydzień 88)	289(tydzień 88 UNS)	ND	brak	NR	K103N(5,24)
DTG+RPV / 105	280(tydzień 88)	225(tydzień 100)	brak	brak	brak	brak
DTG+RPV / 105	651(tydzień 100)	1105(tydzień 100 UNS)	G193E	NR	K101E, E138A	K101E, E138A, M230M/ L(31)
DTG+RPV / 120	118(tydzień 112)	230(tydzień 112 UNS)	E157Q G193E, T97T/A	E157Q, G193E (1,47)	brak	M230M/ L(2)
DTG+RPV / 101	4294(tydzień 136)	7247(tydzień 136 UNS)	NR	NR	NR	E138A, L100L/I (4,14)
* Badanie oporności w momencie niepowodzenia wirusologicznego nie powiodło się u jednego pacjenta, dlatego jego dane nie zostały uwzględnione w tej tabeli.** Kryteria CVW były spełnione w momencie uzyskania po 1. dniu leczenia dwóch kolejnych wyników miana wirusa ≥50 kopii/ml i gdy drugi wynik >200 kopii/ml.*** Badania na początku leczenia uwzględniały jedynie dane genotypowe, nie fenotypowe.CAR = bieżący schemat leczenia przeciwretrowirusowego; DTG+RPV = dolutegrawir plus rylpiwirynaSVW = kryteria podejrzewanego niepowodzenia wirusologicznego prowadzącego do wyłączenia z badania; CVW = kryteria potwierdzonego niepowodzenia wirusologicznego prowadzącego do wyłączenia z badania; BL = wyniki badania oporności wykonanego na początku leczenia; VW = wyniki badania oporności wykonanego po spełnieniu kryteriów CVW; UNS = niezaplanowana wizyta; “ND” badanie na początku leczenia nie zostało wykonane, ponieważ nie pobrano próbek PBMC/krwi pełnej; “brak” wskazuje brak oporności; "NR" wskazuje na brak danych z powodu naniepowodzenia badania lub niedostępności próbki.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U nieleczonych wcześniej pacjentów otrzymujących dolutegrawir + 2 leki z grupy NRTI w badaniach klinicznych fazy IIb i fazy III, nie zaobserwowano oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy lub na leki z grupy NRTI (n=876, okres obserwacji 48-96 tygodni). U pacjentów po stwierdzeniu nieskuteczności wcześniej stosowanych schematów leczenia, lecz którzy nie otrzymywali leków z grupy inhibitorów integrazy (badanie SAILING), substytucje inhibitorów integrazy zaobserwowano u 4/354 pacjentów (okres obserwacji 48 tygodni) leczonych dolutegrawirem, który podawano w skojarzeniu ze schematem podstawowym wybranym przez badacza (ang. background regimen - BR). Wśród tych czterech pacjentów, u dwóch wystąpiła unikatowa substytucja integrazy R263K, z maksymalną zmianą wartości FC równą 1,93, u jednego pacjenta wystąpiła polimorficzna substytucja integrazy V151V/I, z maksymalną zmianą wartości FC równą 0,92, a u jednego pacjenta występowały już wcześniej mutacje integrazy i przyjęto, że otrzymywał on wcześniej inhibitory integrazy lub zakażenie wirusem opornym na inhibitory integrazy nastąpiło w wyniku przeniesienia.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mutacja R263K pojawiała się również w warunkach in vitro (patrz wyżej). W zbiorczej analizie oporności z 48 tygodni badań fazy III z zastosowaniem rylpiwiryny u wcześniej nieleczonych pacjentów, u 62 (z całkowitej liczby 72) badanych, u których nie powiodło się leczenie przeciwwirusowe w grupie otrzymującej rylpiwirynę, występowała oporność na początku leczenia i w momencie stwierdzenia niepowodzenia. W tej analizie mutacje związane z opornością (ang. resistance-associated mutations, RAM) na NNRTI, ujawniające się w co najmniej 2 niepowodzeniach wirusologicznych na rylpiwirynie, to: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y i F227C. W badaniach tych występowanie mutacji V90I i V189I na początku nie wpływało na odpowiedź. Substytucja E138K występowała najczęściej podczas leczenia rylpiwiryną, często jednocześnie z substytucją M184I.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie z 48 tygodni, 31 z 62 niepowodzeń wirusologicznych na rylpiwirynie miało jednocześnie mutacje RAM na NNRTI i NRTI; 17 z tych 31 miało jednocześnie E138K i M184I. Takie same mutacje występowały najczęściej w analizach z 48 i 96 tygodni. W analizie od tygodnia 48. do tygodnia 96. odnotowano dodatkowe niepowodzenia wirusologiczne: 24 (3,5%) i 14 (2,1%) odpowiednio w grupach otrzymujących rylpiwirynę i efawirenz. Oporność krzyżowa Wirusy z ukierunkowaną mutacją związaną z opornością na INI Działanie dolutegrawiru określono w odniesieniu do puli 60 wirusów HIV-1 z ukierunkowaną mutacją związaną z opornością na INI (28 z pojedynczą substytucją i 32 z 2 lub więcej substytucjami). Pojedyncze substytucje związane z opornością na INI T66K, I151L i S153Y spowodowały większe niż 2-krotne zmniejszenie wrażliwości na dolutegrawir (zakres: 2,3-krotność do 3,6-krotności wartości odniesienia).

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednoczesne występowanie wielu substytucji T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R lub K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148 i substytucji E138/G140/Q148 spowodowało większe niż 2-krotne zmniejszenie wrażliwości na dolutegrawir (zakres: 2,5-krotność do 21-krotności wartości odniesienia). Wirusy z ukierunkowaną mutacją związaną z opornością na NNRTI Spośród 67 rekombinowanych laboratoryjnie szczepów HIV-1 z jedną substytucją aminokwasu w pozycji RT związaną z opornością na NNRTI, w tym najczęściej znajdowanych K103N i Y181C, rylpiwiryna wykazała działanie przeciwwirusowe (FC≤BCO) na 64 (96%) z tych szczepów. Pojedyncze substytucje aminokwasów związane z utratą wrażliwości na rylpiwirynę to: K101P, Y181I i Y181V. Substytucja K103N nie skutkowała sama w sobie zmniejszoną wrażliwością na rylpiwirynę, ale występowanie jednocześnie substytucji K103N i L100I powodowało 7-krotne zmniejszenie wrażliwości na rylpiwirynę.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uwzględniając wszystkie dostępne dane in vitro i in vivo , następujące substytucje aminokwasów mogą wpływać na działanie rylpiwiryny, jeśli występują na początku leczenia: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I lub M230L. Rekombinowane wyodrębnione szczepy kliniczne Siedemset pięć wyizolowanych szczepów opornych na raltegrawir, pochodzących od pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej leczenie raltegrawirem, przeanalizowano pod względem wrażliwości na dolutegrawir. Dolutegrawir wykazywał wartość FC < 10 wobec 94% z 705 izolatów klinicznych. Wrażliwość na rylpiwirynę (FC ≤ BCO) utrzymywała się u 62% z 4786 rekombinowanych wyodrębnionych szczepów klinicznych HIV-1 opornych na efawirenz i (lub) newirapinę. Wcześniej nieleczeni dorośli pacjenci zakażeni HIV - 1 W zbiorczej analizie z 96.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia dotyczącej niepowodzeń wirusologicznych u pacjentów z początkową wiremią ≤ 100 000 kopii/ml i opornością na rylpiwirynę (n = 5) wykazano oporność krzyżową na efawirenz (n = 3), etrawirynę (n = 4) i newirapinę (n = 1). Wpływ na elektrokardiogram Wpływ rylpiwiryny w zalecanej dawce 25 mg raz na dobę na odstęp QTcF oceniano w randomizowanym, skrzyżowanym badaniu z podawaniem placebo i aktywnej kontroli (moksyfloksacyna 400 mg raz na dobę) u 60 zdrowych dorosłych osób, u których wykonano 13 pomiarów w ciągu 24 godzin w stanie stacjonarnym. Stosowanie rylpiwiryny w zalecanej dawce 25 mg raz na dobę nie wiązało się z klinicznie istotnym wpływem na odstęp QTc. Gdy badano stosowanie większych od terapeutycznych dawek rylpiwiryny 75 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę u zdrowych dorosłych osób, maksymalne średnie dopasowane czasowo (95% górna granica przedziału ufności) różnice odstępu QTcF w porównaniu do placebo po korekcie dokonanej na początku, wynosiły odpowiednio 10,7 (15,3) i 23,3 (28,4) ms.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podawanie rylpiwiryny w stanie stacjonarnym w dawkach 75 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę spowodowało odpowiednio około 2,6-krotne i 6,7-krotne zwiększenie uśrednionej wartości C max w stosunku do średniej wartości C max w stanie stacjonarnym, zaobserwowanej podczas podawania rylpiwiryny w zalecanej dawce 25 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Nie zaobserwowano istotnego wpływu na odstęp QTc po zastosowaniu dolutegrawiru w dawkach około trzykrotnie większych od dawki klinicznej. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo zmiany terapii ze schematu leczenia przeciwretrowirusowego (zawierającego 2 NRTI w skojarzeniu z INI, NNRTI lub inhibitorem proteazy [ang. protease inhibitor, PI] na podwójny schemat leczenia z zastosowaniem 50 mg dolutegrawiru i 25 mg rylpiwiryny oceniono w 2 identycznych, trwających 48 tygodni, randomizowanych, otwartych, wieloośrodkowych, prowadzonych w grupach równoległych, badaniach równoważności SWORD-1 (201636) i SWORD-2 (201637).

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączano pacjentów stosujących pierwszy lub drugi schemat leczenia przeciwretrowirusowego, bez niepowodzenia wirusologicznego w wywiadzie i bez rozpoznanej lub podejrzewanej oporności na jakikolwiek lek przeciwretrowirusowy i u których uzyskano stabilną supresję (HIV-1 RNA <50 kopii/ml) przez co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym. Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grup kontynuacji CAR lub zmiany na dwuskładnikowy schemat leczenia zawierający dolutegrawir w skojarzeniu z rylpiwiryną przyjmowane raz na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w badaniach SWORD był odsetek pacjentów z mianem HIV-1 RNA w osoczu <50 kopii/ml w 48. tygodniu leczenia (algorytm oceny stanu chwilowego [ang. snapshot algorithm] dla populacji zgodnej z zamiarem leczenia z ekspozycją na lek [ITT-E]).

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na początku badania, w analizie zbiorczej, cechy były podobne w grupach badanych, przy czym mediana wieku pacjentów wynosiła 43 lata (28%, 50 lat lub starszych; 3% 65 lat lub starszych), 22% było płci żeńskiej, 20% należało do rasy innej niż biała, a 77% spełniało kryteria kategorii klinicznej A według CDC. Mediana liczby komórek CD4+ wynosiła około 600 komórek na mm 3 , z czego u 11% pacjentów liczba CD4+ była mniejsza niż 350 komórek na mm 3 . W analizie zbiorczej 54%, 26% i 20% pacjentów otrzymywało leki z grupy NNRTI, PI lub INI (odpowiednio) jako trzeci składnik podstawowego schematu leczenia przed randomizacją. Wstępna analiza zbiorcza wykazała, że leczenie z zastosowaniem dolutegrawiru w skojarzeniu z rylpiwiryną jest równoważne CAR, przy czym 95% pacjentów w obu grupach badanych osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy polegający na uzyskaniu miana HIV-1 RNA w osoczu <50 kopii/ml w 48. tygodniu badania na podstawie algorytmu oceny stanu chwilowego (Tabela 4).

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy punkt końcowy i inne wyniki (w tym wyniki podzielone według kluczowych współzmiennych początkowych) połączonych badań SWORD-1 i SWORD-2 przedstawiono w Tabeli 4. Tabela 4. Wyniki wirusologiczne randomizowanego leczenia w 48. tygodniu (algorytm oceny stanu chwilowego, „snapshot algorithm”)

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Połączone dane z badańSWORD-1 i SWORD-2***
DTG + RPV N=513n (%)	CAR N=511n (%)
HIV-1 RNA <50 kopii/ml	486 (95%)	485 (95%)
Różnica między metodami leczenia*	-0,2 (-3,0; 2,5)
Brak odpowiedzi wirusologicznej**	3 (<1%)	6 (1%)
Przyczyny
Dane w oknie czasowym nie były <50 kopii/ml	0	2 (<1%)
Przerwanie udziału w badaniu z powodu brakuskuteczności	2 (<1%)	2 (<1%)
Przerwanie udziału w badaniu z innych przyczyn, gdy miano wirusa nie wynosiło <50 kopii/ml	1 (<1%)	1 (<1%)
Zmiana w leczeniu przeciwretrowirusowym	0	1 (<1%)
Brak danych wirusologicznych w oknie 48 tygodni	24 (5%)	20 (4%)
Przyczyny
Przerwanie udziału w badaniu/badanego leczenia zpowodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu	17 (3%)	3 (<1%)
Przerwanie udziału w badaniu/badanego leczenia zinnych przyczyn	7 (1%)	16 (3%)
Brak danych w oknie czasowym, ale kontynuowanie udziału w badaniu	0	1 (<1%)
Miano HIV-1 RNA <50 kopii/ml według współzmiennych początkowych
	n/N (%)	n/N (%)
Początkowa liczba CD4+ (komórki/mm3)
<350	51 / 58 (88%)	46 / 52 (88%)
350	435 / 455 (96%)	439 / 459 (96%)
Grupa leków, do której należał trzeci składnik podstawowego schematu leczenia
INI	99 / 105 (94%)	92 / 97 (95%)
NNRTI	263 / 275 (96%)	265 / 278 (95%)
PI	124 / 133 (93%)	128 / 136 (94%)
Płeć
Mężczyźni	375 / 393 (95%)	387 / 403 (96%)
Kobiety	111 / 120 (93%)	98 / 108 (91%)
Rasa
Biała	395 / 421 (94%)	380 / 400 (95%)
Pochodzenie afroamerykańskie, afrykańskie lub inne	91 / 92 (99%)	105 / 111 (95%)
Wiek (lata)	350 / 366 (96%)	348 / 369 (94%)
<50

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

50	136 / 147 (93%)	137 / 142 (96%)
* Skorygowane według początkowych czynników stratyfikacyjnych i ocenione z wykorzystaniem marginesu równoważności wynoszącego - 8%.** Równoważność dolutegrawiru w skojarzeniu z rylpiwiryną w stosunku do CAR, w odsetku pacjentów uznanych za wirusologicznie nie odpowiadających na leczenie, wykazano z wykorzystaniem marginesu równoważności wynoszącego 4%. Skorygowana różnica (95% CI)-0.6 (-1.7, 0.6).***Wyniki zbiorczej analizy danych są zgodne z wynikami uzyskanymi w poszczególnych badaniach, dla których różnice stosunku osiągnięcia pierwszorzędowego punktu końcowego polegającego na uzyskaniu miana HIV-1 RNA w osoczu <50 kopii/ml w 48. tygodniu badania (na podstawie algorytmu oceny stanu chwilowego) dla DTG+RPV w porównaniu z CAR wynosiły -0,6 (95% CI: -4,3; 3,0) dla SWORD-1 i 0,2 (95% CI: -3,9; 4,2) dla SWORD-2 zustalonym marginesem równoważności wynoszącym -10%. N = Liczba pacjentów w każdej z leczonych grupCAR = bieżący schemat leczenia przeciwretrowirusowego; DTG+RPV = dolutegrawir wskojarzeniu z rylpiwiryną; INI = Inhibitor integrazy; NNRTI = nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy; PI = Inhibitor proteazy

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W 148. tygodniu połączonych badań SWORD-1 i SWORD-2, u 84% pacjentów stosujących dolutegrawir jednocześnie z rylpiwiryną, miano HIV-1 RNA w osoczu od początku badania wynosiło < 50 kopii/ml na podstawie algorytmu oceny stanu chwilowego „snapshot algorithm”. Spośród pacjentów, którzy początkowo przyjmowali CAR i zmienili leczenie na dolutegrawir stosowany jednocześnie z rylpiwiryną w 52. tygodniu, u 90% miano HIV-1 RNA w osoczu wynosiło < 50 kopii/ml w 148. tygodniu leczenia na podstawie algorytmu oceny stanu chwilowego „snapshot algorithm”, co było porównywalne z odsetkiem odpowiedzi (89%) w 100. tygodniu leczenia (podobny czas ekspozycji) u pacjentów stosujących dolutegrawir jednocześnie z rylpiwiryną od początku badania. Wpływ na kości W badaniu cząstkowym DEXA średnia mineralna gęstość kości (ang. bone mineral density, BMD) uległa zwiększeniu w okresie od początku badania do tygodnia 48.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

u pacjentów, u których zmieniono leczenie na dolutegrawir w skojarzeniu z rylpiwiryną (1,34% dla bliższej nasady kości udowej i 1,46% dla kręgosłupa lędźwiowego) w porównaniu do pacjentów, którzy kontynuowali leczenie przeciwretrowirusowe zawierające fumaran dizoproksylu tenofowiru (ang. tenofovir disoproxil fumarate, TDF) (0,05% dla bliższej nasady kości udowej i 0,15% dla kręgosłupa lędźwiowego). Nie badano korzystnego wpływu na częstość występowania złamań kości. Ciąża Brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania skojarzenia dolutegrawiru i rylpiwiryny w okresie ciąży. Rylpiwiryna w skojarzeniu ze schematem podstawowym była oceniana w badaniu klinicznym u 19 kobiet w okresie drugiego i trzeciego trymestru ciąży oraz po porodzie. Dane farmakokinetyczne wykazały, że całkowita ekspozycja (AUC) na rylpiwirynę jako składnika schematu przeciwretrowirusowego była o około 30% mniejsza podczas ciąży w porównaniu z okresem poporodowym (6-12 tygodni).

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 12 osób, które ukończyły badanie, 10 osób miało supresję na końcu badania; u pozostałych 2 osób stwierdzono zwiększenie wiremii po porodzie, u 1 osoby z powodu przypuszczalnie niepełnego przestrzegania zaleceń terapii. Nie doszło do przeniesienia zakażenia z matki na dziecko u wszystkich 10 dzieci urodzonych przez matki, które ukończyły badanie i których status HIV był dostępny. Nie stwierdzono żadnych nowych zagrożeń w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa rylpiwiryny u dorosłych osób z zakażeniem HIV-1. W ograniczonym zbiorze danych pochodzących od niewielkiej liczby kobiet otrzymujących 50 mg dolutegrawiru raz na dobę w skojarzeniu ze schematem podstawowym, całkowita ekspozycja (AUC) na dolutegrawir była 37% mniejsza w drugim trymestrze ciąży i 29% mniejsza w trzecim trymestrze ciąży, w porównaniu do okresu po porodzie (6-12 tygodni). Spośród 29 osób, które ukończyły badanie, 27 osób miało supresję na końcu badania.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie rozpoznano przeniesienia zakażenia z matki na dziecko. Podczas gdy potwierdzono niewystąpienie zakażenia u 24 niemowląt, status 5 pozostał nieoznaczony z powodu niepełnego badania, patrz punkt 5.2. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Juluca w jednej lub więcej podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia HIV (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Produkt Juluca jest biorównoważny z tabletką zawierającą 50 mg dolutegrawiru i tabletką zawierającą 25 mg rylpiwiryny podanymi oddzielnie podczas posiłku. Farmakokinetyka dolutegrawiru jest podobna u osób zdrowych i u pacjentów zakażonych HIV. Zmienność PK dolutegrawiru jest niewielka do umiarkowanej. W badaniach fazy I z udziałem zdrowych osób, wartości CVb% dla AUC oraz C max wynosiły od około 20 do 40%, a dla C  – od 30 do 65% w różnych badaniach. Zmienność PK dolutegrawiru pomiędzy pacjentami była większa u pacjentów zakażonych HIV niż u osób zdrowych. Zmienność u poszczególnych pacjentów (CVw%) jest mniejsza niż zmienność międzyosobnicza. Właściwości farmakokinetyczne rylpiwiryny oceniono u zdrowych dorosłych osób i u wcześniej nieleczonych przeciwretrowirusowo dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1. Ogólnoustrojowa ekspozycja na rylpiwirynę była ogólnie mniejsza u pacjentów zakażonych wirusem HIV-1 niż u osób zdrowych.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Dolutegrawir jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym; mediana T max wynosi 2 do 3 godzin po podaniu dawki leku w postaci tabletki. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie rylpiwiryny w osoczu jest osiągane zwykle w ciągu 4-5 godzin. Produkt Juluca musi być przyjmowany z posiłkiem w celu uzyskania optymalnego wchłaniania rylpiwiryny (patrz punkt 4.2). Podczas przyjmowania produktu Juluca z posiłkiem, wchłanianie zarówno dolutegrawiru, jak i rylpiwiryny ulegało zwiększeniu. Posiłki o umiarkowanej i dużej zawartości tłuszczu zwiększały wartości AUC(0-  ) dolutegrawiru o około 87% i C max dolutegrawiru o około 75%. Posiłki o umiarkowanej i dużej zawartości tłuszczu zwiększały wartości AUC(0-  ) rylpiwiryny odpowiednio o 57% i 72% i C max rylpiwiryny odpowiednio o 89% i 117%, w porównaniu do podania na czczo.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przyjmowanie produktu Juluca na czczo lub wyłącznie z bogatym w białko napojem odżywczym może powodować zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu, co może prowadzić do osłabienia działania terapeutycznego produktu leczniczego Juluca. Bezwzględna biodostępność dolutegrawiru i rylpiwiryny nie była badana. Dystrybucja Dane in vitro wskazują, że dolutegrawir w dużym stopniu (>99%) wiąże się z białkami osocza krwi ludzkiej. Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że u pacjentów zakażonych HIV szacowana objętość dystrybucji wynosi od 17 l do 20 l. Stopień związania dolutegrawiru z białkami osocza nie zależy od stężenia dolutegrawiru. Łączne wskaźniki stężenia radioaktywności związanej z lekiem we krwi i osoczu wynosiły średnio od 0,441 do 0,535, co wskazuje na minimalny związek radioaktywności z elementami komórkowymi krwi.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenie niezwiązanej frakcji dolutegrawiru w osoczu jest zwiększone w przypadku małego stężenia albumin w surowicy (<35 g/l), na przykład u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dolutegrawir przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). U 13 wcześniej nieleczonych pacjentów, którzy otrzymywali schemat leczenia dolutegrawirem w skojarzeniu z abakawirem i lamiwudyną, stężenie dolutegrawiru w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło średnio 18 ng/ml (wartość ta jest porównywalna ze stężeniem niezwiązanego leku w osoczu i pozostaje powyżej wartości IC 50 ). Dolutegrawir jest obecny w męskich i żeńskich narządach płciowych. Wartość AUC w płynie z szyjki macicy i pochwy, tkance szyjki macicy i tkance pochwy odpowiadała 6-10% odpowiednich wartości w osoczu w stanie stacjonarnym. Wartość AUC w nasieniu stanowiła 7%, a w tkance odbytnicy 17% odpowiednich wartości w osoczu w stanie stacjonarnym.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Rylpiwiryna w około 99,7% wiąże się in vitro z białkami osocza, głównie z albuminami. Nie badano u ludzi rozmieszczenia rylpiwiryny w innych kompartmentach niż osocze (np. płyn mózgowo- rdzeniowy, wydzieliny narządów płciowych). Metabolizm Dolutegrawir jest metabolizowany głównie poprzez glukuronidację przez UGT1A1, z niewielkim udziałem CYP3A. Dolutegrawir jest dominującym związkiem krążącym w osoczu; wydalanie substancji czynnej w postaci niezmienionej z moczem jest niewielkie (<1% dawki). Pięćdziesiąt trzy procent całkowitej dawki doustnej jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Nie wiadomo, czy całość lub część tej ilości stanowi niewchłonięta substancja czynna, czy też substancja sprzężona w procesie glukuronidacji, wydalona z żółcią, która może ulegać rozpadowi w świetle jelita, tworząc związek macierzysty.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Trzydzieści dwa procent całkowitej dawki doustnej jest wydalane z moczem, głównie w postaci glukuronidu dolutegrawiru (18,9% dawki całkowitej), metabolitu powstającego w wyniku N-dealkilacji (3,6% dawki całkowitej) oraz metabolitu powstającego w wyniku utleniania węgla benzylowego (3,0% dawki całkowitej). Badania in vitro wskazują, że rylpiwiryna jest metabolizowana głównie w procesie oksydacji z udziałem układu cytochromu CYP3A. Interakcje z lekami W warunkach in vitro dolutegrawir nie wykazywał bezpośredniego ani słabego hamowania (IC 50 >50 μM) enzymów cytochromu P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, transferazy urydynodifosfoglukuronozylowej (UGT)1A1 lub UGT2B7, ani białek transportujących P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 lub MRP4. W warunkach in vitro dolutegrawir nie indukował CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie tych danych nie przewiduje się, aby dolutegrawir wpływał na farmakokinetykę produktów leczniczych, które są substratami głównych enzymów lub białek transportujących (patrz punkt 4.5). W warunkach in vitro dolutegrawir nie był substratem występujących u ludzi białek transportujących OATP 1B1, OATP 1B3 ani OCT 1. Eliminacja Okres półtrwania dolutegrawiru w końcowej fazie eliminacji wynosi około 14 godzin. Szacowany klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosi około 1 l/h u pacjentów zakażonych HIV, co stwierdzono w populacyjnej analizie farmakokinetycznej. Okres półtrwania rylpiwiryny w końcowej fazie eliminacji wynosi około 45 godzin. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki rylpiwiryny znakowanej izotopem 14 C, w kale i w moczu wykrywa się odpowiednio około 85% i 6,1% promieniotwórczości. Około 25% podanej dawki rylpiwiryny jest wydalane z kałem w postaci niezmienionej. Tylko śladowe ilości niezmienionej rylpiwiryny (< 1% dawki) wykryto w moczu.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Zarówno produkt Juluca, jak i skojarzone podawanie dolutegrawiru i rylpiwiryny w osobnych postaciach nie były badane u dzieci. Nie można określić zaleceń dotyczących dawki u dzieci i młodzieży ze względu na niewystarczające dane (patrz punkt 4.2). Ocena farmakokinetyki dolutegrawiru u 10 pacjentów z populacji młodzieży (w wieku od 12 do <18 lat i o masie ciala ≥ 40 kg) zakażonych HIV-1, którzy otrzymywali już wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe wykazała, że dolutegrawir w dawce doustnej 50 mg raz na dobę zapewniał ekspozycję na dolutegrawir porównywalną z zaobserwowaną u osób dorosłych, które otrzymywały dolutegrawir doustnie w dawce 50 mg raz na dobę. Ocena farmakokinetyki przeprowadzona u 11 dzieci w wieku od 6 do 12 lat wykazała, że dawkowanie 25 mg raz na dobę u pacjentów o masie ciała co najmniej 20 kg i 35 mg raz na dobę u pacjentów o masie ciała co najmniej 30 kg spowodowało podobną jak u dorosłych ekspozycję na dolutegrawir.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne rylpiwiryny u 36 wcześniej nieleczonych przeciwretrowirusowo, zakażonych HIV-1 pacjentów z populacji młodzieży (w wieku od 12 do <18 lat), otrzymujących rylpiwirynę w dawce 25 mg raz na dobę były porównywalne z właściwościami farmakokinetycznymi u wcześniej nieleczonych przeciwretrowirusowo pacjentów dorosłych z zakażeniem HIV-1 otrzymujących rylpiwirynę w dawce 25 mg raz na dobę. Masa ciała nie miała wpływu na farmakokinetykę rylpiwiryny u dzieci i młodzieży w badaniu C213 (od 33 kg do 93 kg), podobnie jak to stwierdzono u dorosłych. Pacjenci w podeszłym wieku Populacyjna analiza farmakokinetyki oparta na danych uzyskanych u osób dorosłych zakażonych HIV-1 nie wykazała klinicznie istotnego wpływu wieku na ekspozycję na dolutegrawir lub rylpiwirynę. Dane farmakokinetyczne u pacjentów w wieku >65 lat są bardzo ograniczone.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Wydalanie nerkowe niezmienionej substancji czynnej stanowi mało znaczącą drogę eliminacji dolutegrawiru. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki dolutegrawiru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr <30 ml/min) oraz w odpowiedniej grupie kontrolnej zdrowych osób. Ekspozycja na dolutegrawir była zmniejszona o około 40% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Mechanizm tego zmniejszenia jest nieznany. Nie badano właściwości farmakokinetycznych rylpiwiryny u pacjentów z niewydolnością nerek. Wydalanie rylpiwiryny przez nerki jest nieistotne. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę należy stosować z ostrożnością, gdyż stężenia rylpiwiryny w osoczu mogą zwiększyć się z powodu wtórnych do zaburzeń czynności nerek zmian wchłaniania, dystrybucji i (lub) metabolizmu leku.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek, produkt leczniczy zawierający dolutegrawir i rylpiwirynę można stosować w skojarzeniu z silnym inhibitorem CYP3A tylko wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem. Nie badano produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę u pacjentów dializowanych. Ze względu na to, że dolutegrawir i rylpiwiryna w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby zastosowanie hemodializy lub dializy otrzewnowej mogło w sposób istotny wpłynąć na usunięcie jej z organizmu (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Dolutegrawir i rylpiwiryna są metabolizowane i eliminowane przede wszystkim przez wątrobę. Pojedynczą dawkę 50 mg dolutegrawiru podano 8 pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) oraz 8 zdrowym osobom dorosłym o podobnej charakterystyce stanowiącym grupę kontrolną.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Choć całkowite stężenie dolutegrawiru w osoczu było podobne, zaobserwowano 1,5 do 2-krotne zwiększenie ekspozycji na niezwiązany dolutegrawir u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób zdrowych. W badaniu przeprowadzonym z zastosowaniem wielokrotnych dawek rylpiwiryny, porównującym 8 pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh), z dopasowaną ośmioosobową grupą kontrolną, i 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh), z dopasowaną ośmioosobową grupą kontrolną, stwierdzono, że ekspozycja na rylpiwirynę jest większa o 47% u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby i większa o 5% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Jednakże nie można wykluczyć, że ekspozycja na czynną farmakologicznie, niezwiązaną rylpiwirynę będzie istotnie zwiększona u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie uważa się, aby konieczne było dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Child-Pugh). Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) na właściwości farmakokinetyczne dolutegrawiru lub rylpiwiryny, dlatego stosowanie produktu leczniczego zawierającego dolutegrawir i rylpiwirynę nie jest zalecane u tych pacjentów. Płeć Populacyjne analizy właściwości farmakokinetycznych pochodzące z badań z zastosowaniem poszczególnych składników wykazały, że płeć nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę dolutegrawiru lub rylpiwiryny. Rasa Nie zidentyfikowano klinicznie istotnych różnic właściwości farmakokinetycznych dolutegrawiru lub rylpiwiryny w zależności od rasy.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednocześnie występujące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że jednocześnie występujące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na dolutegrawir lub rylpiwirynę. Pacjenci z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C wymagający leczenia przeciw WZW C byli wyłączeni z badań skojarzonego zastosowania dolutegrawiru i rylpiwiryny. Ciąża i połóg Brak danych farmakokinetycznych dotyczących skojarzonego stosowania dolutegrawiru i rylpiwiryny w okresie ciąży. W ograniczonym zbiorze danych pochodzących od niewielkiej liczby kobiet biorących udział w badaniu IMPAACT P1026, otrzymujących 50 mg dolutegrawiru raz na dobę w drugim trymestrze ciąży, średnie wewnątrzosobnicze wartości C max , AUC 24h i C 24h dolutegrawiru całkowitego były odpowiednio 26%, 37% i 51% mniejsze w porównaniu z okresem poporodowym; w trzecim trymestrze ciąży wartości C max , AUC 24h i C min były odpowiednio 25%, 29% i 34% mniejsze w porównaniu z okresem poporodowym (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U kobiet otrzymujących rylpiwirynę podawaną w dawce 25 mg raz na dobę podczas drugiego trymestru ciąży, średnie wartości wewnątrzosobnicze C max , AUC 24h i C min całkowitej rylpiwiryny były odpowiednio o 21%, 29% i 35% mniejsze w porównaniu do okresu poporodowego; podczas trzeciego trymestru ciąży, wartości C max , AUC 24h i C min były odpowiednio o 20%, 31% i 42% mniejsze w porównaniu do okresu poporodowego (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne dotyczące dolutegrawiru i rylpiwiryny, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Chociaż nie wykazano działania rakotwórczego dolutegrawiru w długoterminowych badaniach prowadzonych na zwierzętach, rylpiwiryna powodowała zwiększenie liczby nowotworów wątrobowokomórkowych u myszy, co może być specyficzne dla gatunku. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję u zwierząt wykazano, że dolutegrawir przenika przez łożysko. Dolutegrawir nie wpływał na płodność samców i samic szczura przy narażeniu 33 razy większym niż narażenie na podstawie AUC po dawce klinicznej 50 mg stosowanej u ludzi.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Doustne podawanie dolutegrawiru ciężarnym samicom szczura nie wywołało działań toksycznych u samic, toksyczności rozwojowej ani teratogenności (narażenie 38 razy większe niż narażenie kliniczne u ludzi po podaniu dawki 50 mg, na podstawie AUC). Po doustnym podawaniu dolutegrawiru ciężarnym samicom królika nie zaobserwowano toksyczności rozwojowej ani teratogenności (0,56 wartości narażenia klinicznego u ludzi po podaniu dawki 50 mg, na podstawie AUC). Badania na szczurach i królikach z zastosowaniem rylpiwiryny nie wykazały teratogenności ani istotnego toksycznego wpływu na zarodki, płody czy reprodukcję przy narażeniu odpowiednio 15 i 70 razy większym niż narażenie u ludzi podczas stosowania zalecanej dawki 25 mg na dobę.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Powidon (K29/32) Karboksymetyloskrobia sodowa Sodu stearylofumaran Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Powidon (K30) Polisorbat 20 Silikonowana celuloza mikrokrystaliczna Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol Talk Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w szczelnie zamkniętej butelce. Nie wyjmować środka pochłaniającego wilgoć. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Juluca, tabletki powlekane, 50 mg + 25 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Białe butelki z HDPE (polietylenu o dużej gęstości) zamykane zakrętkami z polipropylenu, z zabezpieczeniem przed dziećmi, z zamknięciem zgrzewanym indukcyjnie z warstwą polietylenu. W każdym opakowaniu umieszczona jest jedna butelka zawierająca 30 tabletek powlekanych i środek pochłaniający wilgoć. Opakowania zbiorcze zawierają 90 (3 opakowania po 30) tabletek powlekanych. Każde opakowanie z 30 tabletkami powlekanymi zawiera środek pochłaniający wilgoć. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO REKAMBYS 600 mg zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu REKAMBYS 900 mg zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Fiolka 2 ml Każda fiolka zawiera 600 mg rylpiwiryny Fiolka 3 ml Każda fiolka zawiera 900 mg rylpiwiryny Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Biała lub prawie biała zawiesina.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy REKAMBYS w skojarzeniu z kabotegrawirem we wstrzyknięciach, jest wskazany w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) u osób dorosłych z supresją wirusologiczną (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml), ustabilizowanych schematem przeciwretrowirusowym, bez obecnych lub wcześniejszych dowodów na oporność wirusologiczną i bez wcześniejszego niepowodzenia wirusologicznego terapii lekami z grup NNRTI i INI (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być zalecone przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Każde wstrzyknięcie powinien wykonać pracownik ochrony zdrowia. Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego REKAMBYS pracownik ochrony zdrowia powinien starannie wybrać pacjentów, którzy zgadzają się z wymaganym harmonogramem i doradzić pacjentom, jak ważne jest przestrzeganie zaplanowanych wizyt, aby utrzymać supresję wirusa i zmniejszyć ryzyko nawrotu wirusologicznego i potencjalnego rozwoju oporności w wyniku pominięcia dawek. Po zaprzestaniu stosowania produktu REKAMBYS w skojarzeniu ze wstrzyknięciem kabotegrawiru , konieczne jest przyjęcie alternatywnego, w pełni supresyjnego schematu leczenia przeciwretrowirusowego, nie później niż jeden miesiąc po ostatnim wstrzyknięciu produktu REKAMBYS podawanego co 1 miesiąc lub dwa miesiące po ostatnim wstrzyknięciu produktu REKAMBYS podawanego co 2 miesiące (patrz punkt 4.4).

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Dawkowanie

Należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego kabotegrawiru w celu uzyskania informacji dotyczących zaleceń co do dawkowania. Dawkowane Leczenie produktem REKAMBYS można rozpocząć od doustnego leczenia wprowadzającego lub bez (rozpoczęcie leczenia od wstrzyknięcia). Pracownik ochrony zdrowia i pacjent mogą zdecydować o bezpośrednim rozpoczęciu leczenia produktem REKAMBYS (patrz Tabele 2 i 3, odpowiednio dla zaleceń dotyczących dawkowania co miesiąc i co 2 miesiące). Alternatywnie, przed rozpoczęciem wstrzyknięć produktu REKAMBYS, można zastosować w fazie leczenia wprowadzającego rylpiwirynę w postaci tabletek stosowanych doustnie, w celu oceny tolerancji na rylpiwirynę. Faza wprowadzająca doustna W przypadku zastosowania fazy wprowadzającej doustnej, przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego REKAMBYS, należy przez około 1 miesiąc (co najmniej 28 dni) podawać rylpiwirynę w postaci tabletek doustnych wraz z kabotegrawirem w postaci tabletek doustnych, w celu oceny tolerancji na rylpiwirynę i kabotegrawir (patrz punkt 4.4).

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Dawkowanie

Jedną tabletkę rylpiwiryny 25 mg należy przyjmować podczas posiłku z jedną tabletką kabotegrawiru 30 mg raz na dobę (patrz Tabela 1). Tabela 1 Schemat doustnego leczenia wprowadzającego u dorosłych

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Dawkowanie

	Faza doustnego leczenia wprowadzającego
Produkt leczniczy	Przez jeden miesiąc (co najmniej 28 dni), a następnie wstrzyknięcie początkowea
Rylpiwiryna	25 mg raz na dobę z posiłkiem
Kabotegrawir	30 mg raz na dobę

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Dawkowanie

a patrz Tabela 2 dla schematu wstrzyknięć raz w miesiącu i Tabela 3 dla schematu wstrzyknięć co 2 miesiące. Dawkowanie co 1 miesiąc Wstrzyknięcie początkowe (900 mg co odpowiada 3 ml) W ostatnim dniu aktualnej terapii przeciwretrowirusowej lub fazy wprowadzającej doustnej podaje się zalecaną dawkę początkową rylpiwiryny u dorosłych 900 mg w pojedynczym wstrzyknięciu domięśniowym. Kontynuacja wstrzyknięć (600 mg co odpowiada 2 ml) Po wstrzyknięciu początkowym zalecana dawka podtrzymująca rylpiwiryny u dorosłych to pojedyncze wstrzyknięcie domięśniowe 600 mg raz w miesiącu. Pacjentom można podawać wstrzyknięcia do 7 dni przed lub po dacie z harmonogramu 1-miesięcznego. Tabela 2 Zalecany schemat wstrzyknięć domięśniowych co miesiąc u pacjentów dorosłych

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Dawkowanie

Produkt leczniczy	Początkowe wstrzyknięcie	Kontynuacja wstrzyknięć
Rozpocząć wstrzyknięciem w ostatnim dniu obecnej terapii ART lub doustnego leczenia wprowadzającego (jeśli jeststosowane)	Jeden miesiąc po wstrzyknięciu początkowym, a następnie co miesiąc
Rylpiwiryna	900 mg	600 mg
Kabotegrawir	600 mg	400 mg

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Dawkowanie

Dawkowanie co 2 miesiące Wstrzyknięcia początkowe – w odstępie 1 miesiąca (900 mg, co odpowiada 3 ml) W ostatnim dniu aktualnej terapii przeciwretrowirusowej lub fazy wprowadzającej doustnej podaje się zalecaną dawkę początkową rylpiwiryny u dorosłych 900 mg w pojedynczym wstrzyknięciu domięśniowym. Jeden miesiąc później należy podać drugie wstrzyknięcie domięśniowe 900 mg. Pacjenci mogą otrzymać drugie wstrzyknięcie 900 mg do 7 dni przed lub po zaplanowanej dacie podania. Kontynuacja wstrzyknięć - w odstępach co 2 miesiące (900 mg, co odpowiada 3 ml) Po wstrzyknięciach początkowych zalecana dawka podtrzymująca rylpiwiryny u dorosłych to pojedyncze wstrzyknięcie domięśniowe 900 mg, podawane co 2 miesiące, począwszy od miesiąca 5. Pacjentom można podawać wstrzyknięcia do 7 dni przed lub po dacie z harmonogramu 2- miesięcznego. Tabela 3 Zalecany schemat wstrzyknięć domięśniowych co 2 miesiące u pacjentów dorosłych

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Dawkowanie

Produkt leczniczy	Początkowe wstrzyknięcia	Kontynuacja wstrzyknięć
Rozpocząć wstrzyknięciem w ostatnim dniu obecnej terapii ART lub doustnego leczenia wprowadzającego (jeśli jest stosowane). Miesiąc później należy podać drugie wstrzyknięciepoczątkowe	Dwa miesiące po ostatnim wstrzyknięciu początkowym, a następnie co 2 miesiące
Rylpiwiryna	900 mg	900 mg
Kabotegrawir	600 mg	600 mg

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania przy zamianie wstrzyknięć podawanych co miesiąc na podawane co 2 miesiące Pacjenci kontynuujący leczenie, przechodzący z miesięcznego schematu wstrzyknięć na schemat podawania co 2 miesiące, powinni otrzymać pojedynczą domięśniową dawkę 900 mg produktu REKAMBYS jeden miesiąc po ostatnim wstrzyknięciu dawki 600 mg produktu REKAMBYS, a następnie otrzymywać co 2 miesiące dawkę 900 mg. Zalecenia dotyczące dawkowania przy zamianie wstrzyknięć podawanych co 2 miesiące na podawane co miesiąc Pacjenci kontynuujący leczenie, przechodzący ze schematu wstrzyknieć co 2 miesiące na schemat podawania co miesiąc, powinni otrzymać pojedynczą domięśniową dawkę 600 mg produktu REKAMBYS dwa miesiące po ostatnim wstrzyknięciu dawki 900 mg produktu REKAMBYS, a następnie otrzymywać dawkę 600 mg co miesiąc.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki Pacjentów, którzy nie zgłosili się na wizytę w celu wstrzyknięcia, należy poddać ponownej ocenie klinicznej, aby upewnić się, że wznowienie leczenia jest właściwe. Zalecenia dotyczące dawkowania po pominięciu dawki znajdują się w Tabeli 4 i 5. Pominięcie wstrzyknięcia podawanego co 1 miesiąc (podanie doustne w celu zastąpienia maksymalnie 2 kolejnych comiesięcznych wstrzyknięć) Jeśli pacjent planuje pominąć zaplanowane wstrzyknięcie o więcej niż 7 dni, można zastosować codzienną terapię doustną (jedną tabletkę rylpiwiryny [25 mg] i jedną tabletkę kabotegrawiru [30 mg]) w celu zastąpienia maksymalnie 2 kolejnych comiesięcznych wstrzyknięć. Dostępne są ograniczone dane dotyczące doustnego pomostowania z inną, w pełni supresyjną terapią przeciwretrowirusową (ART) (głównie opartą na INI), patrz punkt 5.1. Pierwszą dawkę doustną należy przyjąć 1 miesiąc (±7 dni) po ostatnich dawkach produktu leczniczego REKAMBYS i kabotegrawiru.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Dawkowanie

Wstrzyknięcia należy wznowić w dniu zakończenia przyjmowania leków doustnych, zgodnie z zaleceniami w Tabeli 4. W przypadku konieczności pokrycia więcej niż dwóch miesięcy, tj. pominięcia więcej niż dwóch comiesięcznych wstrzyknięć, alternatywny schemat doustny należy rozpocząć miesiąc (±7 dni) po ostatnim wstrzyknięciu produktu leczniczego REKAMBYS. Tabela 4: Zalecenia dotyczące dawkowania produktu leczniczego REKAMBYS po pominięciu wstrzyknięć lub terapii doustnej u pacjentów otrzymujących comiesięczne wstrzyknięcia

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Dawkowanie

Czas od ostatniegowstrzyknięcia	Zalecenia
≤2 miesiące:	Jak najszybciej kontynuować comiesięczny schemat podawania wstrzyknięć 600 mg.
>2 miesiące:	Ponownie rozpocząć leczenie od dawki 900 mg, a następnie kontynuować comiesięczny schemat podawania wstrzyknięć 600 mg.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Dawkowanie

Pominięcie wstrzyknięcia podawanego co 2 miesiące (doustna dawka zastępuje jedno wstrzyknięcie podawane co 2 miesiące) Jeśli pacjent planuje pominąć zaplanowane wstrzyknięcie o więcej niż 7 dni, można zastosować codzienną terapię doustną (jedną tabletkę rylpiwiryny [25 mg] i jedną tabletkę kabotegrawiru [30 mg]) w celu zastąpienia jednego wstrzyknięcia podawanego co 2 miesiące. Dostępne są ograniczone dane dotyczące doustnego pomostowania z inną, w pełni supresyjną terapią przeciwretrowirusową (ang. ART - antiretroviral therapy) (głównie opartą na INI), patrz punkt 5.1. Pierwszą dawkę doustną należy przyjąć około 2 miesiące (±7 dni) po ostatnich wstrzyknięciach produktu REKAMBYS i kabotegrawiru. Wstrzyknięcia należy wznowić w dniu zakończenia przyjmowania leków doustnych, zgodnie z zaleceniami w Tabeli 5. W przypadku konieczności pokrycia więcej niż dwóch miesięcy, tj.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Dawkowanie

pominięcia więcej niż jednego wstrzyknięcia podawanego co 2 miesiące, alternatywny schemat doustny należy rozpocząć 2 miesiące (±7 dni) po ostatnim wstrzyknięciu produktu leczniczego REKAMBYS. Tabela 5: Zalecenia dotyczące dawkowania produktu leczniczego REKAMBYS po pominięciu wstrzyknięć lub terapii doustnej u pacjentów otrzymujących wstrzyknięcia co 2 miesiące

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Dawkowanie

Pominiętewstrzyknięcie	Czas odostatniego wstrzyknięcia	Zalecenie (wszystkie wstrzyknięcia w objętości 3 ml)
Wstrzyknięcie 2.	≤2 miesiące	Kontynuować wstrzyknięcia 900 mg, tak szybko jak tylko tomożliwe i kontynuować schemat podawania wstrzyknięć co 2 miesiące.
>2 miesiące	Ponownie rozpocząć leczenie podając dawkę 900 mg, anastępnie podać drugie wstrzyknięcie inicjujące 900 mg miesiąc później. Następnie kontynuować schemat podawania wstrzyknięć co 2 miesiące.
Wstrzyknięcie 3.lub dalsze	≤3 miesiące	Kontynuować wstrzyknięcia 900 mg, tak szybko jak tylko tomożliwe i kontynuować schemat podawania wstrzyknięć co 2 miesiące.
>3 miesiące	Ponownie rozpocząć leczenie podając dawkę 900 mg, anastępnie podać drugie wstrzyknięcie inicjujące 900 mg miesiąc później. Następnie kontynuować schemat podawania wstrzyknięć co 2 miesiące.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Dawkowanie

Grupy szczególne Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania produktu leczniczego REKAMBYS u pacjentów w wieku >65 lat są ograniczone. Nie jest konieczna zmiana dawkowania produktu leczniczego REKAMBYS u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek, skojarzenie produktu leczniczego REKAMBYS z silnym inhibitorem CYP3A może być stosowane tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko. Do badań fazy 3. nie włączono osób z szacowanym klirensem kreatyniny < 50 ml/min/1,73 m 2 . Brak danych dotyczących pacjentów dializowanych, chociaż nie oczekuje się różnic w farmakokinetyce w tej populacji (patrz punkt 5.2).

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Child-Pugh), ale zaleca się ostrożność u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh); dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego REKAMBYS u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego REKAMBYS u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Wyłącznie do wstrzyknięć domięśniowych. Należy zachować ostrożność, aby uniknąć przypadkowego wstrzyknięcia produktu REKAMBYS do naczynia krwionośnego. Zawiesinę należy wstrzykiwać powoli (patrz punkt 4.4). Przed podaniem fiolkę produktu REKAMBYS należy doprowadzić do temperatury pokojowej.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Dawkowanie

Produkt REKAMBYS powinien być podawany przez pracownika ochrony zdrowia. Instrukcje dotyczące podawania, patrz „Instrukcja stosowania” w ulotce dla pacjenta. REKAMBYS powinien być zawsze podawany jednocześnie z kabotegrawirem we wstrzyknięciach. Podczas tej samej wizyty, wstrzyknięcia produktu REKAMBYS i kabotegrawiru powinny być podawane w odrębne miejsca pośladków. Kolejność wykonywania wstrzyknięć nie ma znaczenia. Podczas podawania produktu REKAMBYS pracownik ochrony zdrowia powinien wziąć pod uwagę indeks masy ciała (BMI) pacjenta, aby upewnić się, że długość igły jest wystarczająca do wkłucia się w mięsień pośladkowy. Opakowanie zawiera 1 igłę do wstrzykiwań (patrz punkt 6.5). Należy trzymać mocno fiolkę i energicznie wstrząsać przez pełne 10 sekund. Należy odwrócić fiolkę i sprawdzić odtworzenie zawiesiny. Powinna wyglądać jednolicie. Jeśli zawiesina nie jest jednorodna, należy ponownie wstrząsać fiolkę. Mogą być obecne małe bąbelki powietrza.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Dawkowanie

Wstrzyknięcia należy podawać do mięśnia pośladkowego średniego po stronie przedniej (brzusznej) (zalecane) lub mięśnia pośladkowego po stronie tylnej (grzbietowej).

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1. Nie wolno podawać produktu leczniczego REKAMBYS razem z następującymi produktami leczniczymi, ponieważ może wystąpić znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (z powodu indukcji enzymu CYP3A), co może spowodować utratę działania terapeutycznego produktu leczniczego REKAMBYS (patrz punkt 4.5): a leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, oksykarbazepina, fenobarbital, fenytoina b leki przeciwmykobakteryjne: ryfabutyna, ryfampicyna, ryfapentyna c glikokortykosteroid podawany ogólnoustrojowo: deksametazon, z wyjątkiem pojedynczej dawki d dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ).

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko oporności po przerwaniu leczenia Aby zminimalizować ryzyko rozwoju oporności wirusologicznej, konieczne jest przyjęcie alternatywnego, w pełni supresyjnego schematu leczenia antyretrowirusowego nie później niż jeden miesiąc po ostatnim wstrzyknięciu produktu REKAMBYS, podawanym co miesiąc lub dwa miesiące po ostatnim wstrzyknięciu produktu REKAMBYS podawanym co dwa miesiące. W przypadku podejrzenia niepowodzenia wirusologicznego, należy jak najszybciej zastosować alternatywny schemat. Długotrwałe właściwości wstrzyknięcia rylpiwiryny Szczątkowe stężenia rylpiwiryny mogą pozostawać w krążeniu ogólnoustrojowym pacjentów przez dłuższy czas (do 4 lat u niektórych pacjentów) i powinny być brane pod uwagę po zaprzestaniu stosowania produktu REKAMBYS (patrz punkty 4.5, 4.6, 4.7, 4.9).

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynniki wyjściowe związane z niepowodzeniem wirusologicznym Przed rozpoczęciem stosowania schematu należy wziąć pod uwagę, że analizy wielozmienne wskazują, że kombinacja co najmniej 2 z następujących czynników wyjściowych może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem niepowodzenia wirusologicznego: wcześniejsze mutacje związane z opornością na rilpiwirynę, podtyp HIV-1 A6/A1 lub BMI ≥30 kg/m 2 . Dostępne dane sugerują, że niepowodzenie wirusologiczne występuje częściej, gdy ci pacjenci są leczeni zgodnie ze schematem dawkowania co 2 miesiące w porównaniu ze schematem dawkowania co miesiąc. U pacjentów z niepełną lub niepewną historią leczenia, bez analizy oporności przed leczeniem, należy zachować ostrożność w przypadku BMI ≥30 kg/m 2 lub HIV 1 podtypu A6/A1 (patrz punkt 5.1). Reakcje po wstrzyknięciu Przypadkowe podanie dożylne może spowodować działania niepożądane z powodu chwilowo wysokich stężeń w osoczu.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych w ciągu kilku minut po wstrzyknięciu rylpiwiryny zgłaszano ciężkie reakcje po wstrzyknięciu. Te zdarzenia obejmowały objawy, takie jak: duszność, skurcz oskrzeli, pobudzenie, skurcze brzucha, wysypka/pokrzywka, zawroty głowy, uderzenia gorąca, pocenie, drętwienie jamy ustnej, zmiany ciśnienia krwi i ból (np. pleców i klatki piersiowej). Reakcje te były bardzo rzadkie i zaczynały ustępować w ciągu minut po wstrzyknięciu. U części pacjentów zastosowano leczenie objawowe, według uznania lekarza prowadzącego. Podczas przygotowywania i podawania produktu REKAMBYS należy dokładnie przestrzegać instrukcji stosowania (patrz punkt 4.2). Należy obserwować pacjentów krótko (około 10 minut) po wstrzyknięciu. Jeśli u pacjenta wystąpi reakcja po wstrzyknięciu, należy go monitorować i leczyć zgodnie ze wskazówkami klinicznymi.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Zdarzenia sercowo-naczyniowe Produkt REKAMBYS należy stosować ostrożnie w przypadku jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym o znanym ryzyku wystąpienia zaburzeń rytmu typu Torsade de Pointes . Podawanie doustnej rylpiwiryny w dawkach wyższych od dawek terapeutycznych (75 i 300 mg raz na dobę) wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc w elektrokardiogramie (EKG) (patrz punkty 4.5, 4.8 i 5.2). Stosowanie doustnej rylpiwiryny w zalecanej dawce 25 mg raz na dobę nie wiąże się z klinicznie istotnym działaniem na QTc. Stężenia rylpiwiryny w osoczu po wstrzyknięciu produktu leczniczego REKAMBYS są porównywalne z tymi, które występują podczas doustnej terapii rylpiwiryną. Współistnienie zakażenia HBV/HCV Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B byli wykluczeni z badań produktu REKAMBYS. Nie zaleca się rozpoczynania stosowania produktu REKAMBYS u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B, otrzymujących doustną rylpiwirynę, częstość występowania podwyższonych aktywności enzymów wątrobowych była większa niż u pacjentów otrzymujących doustną rylpiwirynę, którzy nie byli zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B. Lekarze powinni zapoznać się z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażeń HIV u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B. U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C dostępne dane są ograniczone. U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C, otrzymujących rylpiwirynę doustnie, częstość występowania podwyższonej aktywności enzymów wątrobowych była większa niż u pacjentów otrzymujących rylpiwirynę doustnie, którzy nie byli jednocześnie zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Ekspozycja farmakokinetyczna na rylpiwirynę doustną i we wstrzyknięciach u pacjentów zakażonych była porównywalna z ekspozycją u pacjentów bez zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C. U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C zaleca się monitorowanie czynności wątroby. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Produktu REKAMBYS nie należy podawać z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wstrzyknięcia kabotegrawiru w celu leczenia zakażenia HIV-1 (patrz punkt 4.5). Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące produktu REKAMBYS u kobiet w ciąży. Nie zaleca się stosowania produktu REKAMBYS w czasie ciąży, chyba że potencjalne korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko. Mniejsza ekspozycja na rylpiwirynę doustną została stwierdzona, gdy w czasie ciąży przyjmowano 25 mg rylpiwiryny raz na dobę. W badaniach fazy 3.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

z zastosowaniem doustnej rylpiwiryny zmniejszona ekspozycja na rylpiwirynę, podobna do obserwowanej podczas ciąży, wiązała się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia niepowodzenia wirusologicznego, dlatego też należy ściśle monitorować wiremię. Alternatywnie, należy rozważyć zmianę schematu ART na inny (patrz punkt 4.6, 5.1 i 5.2). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym, w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy ) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci .

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Specjalne środki ostrozności

Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania, w razie konieczności, odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Zakażenia oportunistyczne Pacjentów należy poinformować, że produkt leczniczy REKAMBYS lub jakakolwiek inna terapia przeciwretrowirusowa nie leczy zakażenia HIV i że mogą się u nich nadal rozwijać zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną lekarzy doświadczonych w leczeniu chorób powiązanych z HIV. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) we wstrzyknięciu, więc uważa się, że jest „wolny od sodu”.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji Produkt REKAMBYS, w skojarzeniu z kabotegrawirem we wstrzyknięciu, jest przeznaczony do stosowania jako kompletny schemat leczenia zakażenia HIV-1 i nie powinien być podawany z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi do leczenia HIV-1. W związku z tym nie podaje się informacji dotyczących interakcji z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Z punktu widzenia interakcji lekowych nie ma ograniczeń w stosowaniu innych przeciwretrowirusowych produktów leczniczych po zaprzestaniu stosowania produktu REKAMBYS. W przypadku fazy wprowadzającej doustnej rylpiwiryny i w przypadku, gdy pominięte dawki zostaną zastąpione doustną terapią rylpiwiryną, należy zapoznać się z ChPL rylpiwiryny w postaci tabletek doustnych w celu uzyskania informacji na temat interakcji lekowych.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na rylpiwirynę Rylpiwiryna jest metabolizowana głównie z udziałem cytochromu P450 (CYP)3A. Produkty lecznicze, które indukują lub hamują aktywność CYP3A mogą wpływać na klirens rylpiwiryny (patrz punkt 5.2). Podczas jednoczesnego podawania rylpiwiryny i produktów leczniczych, które indukują CYP3A, stwierdzano zmniejszenie stężeń rylpiwiryny w osoczu, co może zmniejszyć działanie terapeutyczne rylpiwiryny. Podczas jednoczesnego podawania rylpiwiryny i produktów leczniczych, które hamują CYP3A stwierdzano zwiększenie stężeń rylpiwiryny w osoczu. W przypadku stosowania doustnej rylpiwiryny przeciwwskazane jest stosowanie inhibitorów pompy protonowej (patrz ChPL rylpiwiryny w postaci tabletek, punkt 4.3). Produkty lecznicze, na które wpływa zastosowanie rylpiwiryny Jest mało prawdopodobne, by rylpiwiryna wpływała istotnie klinicznie na ekspozycję produktów leczniczych metabolizowanych przez enzymy CYP.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Interakcje

Rylpiwiryna hamuje in vitro glikoproteinę-P (IC 50 wynosi 9,2 μM). W badaniu klinicznym doustnie podawana rylpiwiryna (25 mg raz na dobę) nie wpływała znacząco na farmakokinetykę digoksyny. Rylpiwiryna w warunkach in vitro jest inhibitorem transportera MATE-2K z IC 50 <2,7 nM. Znaczenie kliniczne tej obserwacji obecnie nie jest znane. Tabela interakcji Wybrane potwierdzone i teoretyczne interakcje między rylpiwiryną i podawanymi jednocześnie produktami leczniczymi przedstawione w Tabeli 6 opierają się na badaniach przeprowadzonych z doustną rylpiwiryną lub są możliwymi do wystąpienia interakcjami (zwiększenie przedstawia symbol “↑”, zmniejszenie “↓”, bez zmian “↔”, nie dotyczy “NA”, przedział ufności “CI”). Tabela 6: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i zalecane dawki

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według grup terapeutycznych	InterakcjaŚrednia geometryczna zmiana (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWWIRUSOWE
Kabotegrawir	kabotegrawir AUC ↔	Dostosowanie dawki nie jest
	kabotegrawir Cmin ↔	wymagane.
	kabotegrawir Cmax ↔
	rylpiwiryna AUC ↔
	rylpiwiryna Cmin ↓ 8%
	rylpiwiryna Cmax ↔
Rybawiryna	Nie badano. Istotne klinicznie interakcje nie są spodziewane.	Dostosowanie dawki nie jest wymagane.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina Oksykarbazepina Fenobarbital Fenytoina	Nie badano. Można spodziewać się znacznego zmniejszenia stężenia rylpiwiryny w osoczu.(indukcja enzymów CYP3A)	Rylpiwiryna nie może być stosowana w skojarzeniu z tymi lekami przeciwdrgawkowymi, gdyż jednoczesne podawanie może skutkować utratą działania terapeutycznegorylpiwiryny (patrz punkt 4.3).
AZOLOWE LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Ketokonazol * #400 mg raz na dobę	ketokonazol AUC ↓ 24% ketokonazol Cmin ↓ 66% ketokonazol Cmax ↔	Dostosowanie dawki nie jest wymagane.
	(indukcja CYP3A z powodu dużej dawki rylpiwiryny w badaniu)
	rylpiwiryna AUC ↑ 49% rylpiwiryna Cmin ↑ 76%rylpiwiryna Cmax ↑ 30%
	(hamowanie enzymów CYP3A)
Flukonazol Itrakonazol Pozakonazol Worykonazol	Nie badano. Jednoczesne stosowanie produktu REKAMBYS z azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi może powodować zwiększenie stężenia rylpiwiryny w osoczu.	Dostosowanie dawki nie jest wymagane.
	(hamowanie enzymów CYP3A)
LEKI PRZECIWMYKOBAKTERYJNE
Ryfabutyna *#300 mg raz na dobę †300 mg raz na dobę (+ 25 mg raz na dobę rylpiwiryny)	ryfabutyna AUC ↔ ryfabutyna Cmin ↔ ryfabutyna Cmax ↔25-O-deacetylo-ryfabutyna AUC ↔ 25-O-deacetylo-ryfabutyna C min ↔ 25-O-deacetylo-ryfabutyna C max ↔rylpiwiryna AUC↓ 42%rylpiwiryna Cmin ↓ 48%rylpiwiryna Cmax ↓ 31%	Produkt REKAMBYS nie może być stosowany w skojarzeniu z ryfabutyną, ponieważ nie określono szczegółowych zaleceń dotyczących dawkowania. Jednoczesne podawanie może spowodować utratę działania terapeutycznego rylpiwiryny (patrz punkt 4.3).
300 mg raz na dobę (+ 50 mg raz na dobę rylpiwiryny)	rylpiwiryna AUC ↑ 16% * rylpiwiryna Cmin ↔ * rylpiwiryna Cmax ↑ 43% *
	* w porównaniu z 25 mg samej rylpiwiryny raz na dobę
	(indukcja enzymów CYP3A)

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Interakcje

Ryfampicyna *# 600 mg raz na dobę	ryfampicyna AUC ↔ ryfampicyna Cmin NA ryfampicyna Cmax ↔25-deacetylo-ryfampicyna AUC ↓ 9% 25-deacetylo-ryfampicyna C min NA 25-deacetylo-ryfampicyna Cmax ↔ rylpiwiryna AUC ↓ 80%rylpiwiryna C min ↓ 89% rylpiwiryna C max ↓ 69%(indukcja enzymów CYP3A)	Rylpiwiryna nie może być stosowana w skojarzeniu z ryfampicyną, gdyż jednoczesne podawanie może skutkować utratą działania terapeutycznego rylpiwiryny (patrz punkt 4.3).
Ryfapentyna	Nie badano. Można spodziewać się znacznego zmniejszenia stężenia rylpiwiryny w osoczu.(indukcja enzymów CYP3A)	Rylpiwiryna nie może być stosowana w skojarzeniu z ryfapentyną, gdyż jednoczesne podawanie może skutkowaćutratą działania terapeutycznego rylpiwiryny (patrz punkt 4.3).
ANTYBIOTYKI MAKROLIDOWE
Klarytromycyna Erytromycyna	Nie badano. Można spodziewać się zwiększonej ekspozycji na rylpiwirynę.(hamowanie enzymów CYP3A)	Jeśli to możliwe, należy rozważyć leki alternatywne, takie jak azytromycyna.
GLIKOKORTYKOIDY LUB KORTYKOSTEROIDY
Deksametazon (podawany ogólnoustrojowo, z wyjątkiem pojedynczej dawki)	Nie badano. Można spodziewać się, zależnego od dawki, zmniejszenia stężenia rylpiwiryny w osoczu.(indukcja enzymów CYP3A)	Rylpiwiryna nie powinna być stosowana w skojarzeniu z deksametazonem podawanym ogólnoustrojowo (za wyjątkiem pojedynczej dawki), gdyż jednoczesne podawanie może skutkować utratą działania terapeutycznego rylpiwiryny (patrz punkt 4.3). Należy rozważyć alternatywne leki,szczególnie przy długoterminowym stosowaniu.
NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadon *60 - 100 mg jeden raz na dobę, dawki zindywidualizowane	R(-) metadon AUC ↓ 16% R(-) metadon C min ↓ 22% R(-) metadon C max ↓ 14% rylpiwiryna AUC ↔ * rylpiwiryna C min ↔ * rylpiwiryna C max ↔ ** na podstawie kontroli historycznych	Nie jest wymagane dostosowanie dawki w przypadku rozpoczynania jednoczesnego podawania metadonu z rylpiwiryną. Zaleca się jednak obserwację kliniczną, ponieważ u niektórych pacjentów może być koniecznedostosowanie leczenia podtrzymującego metadonem.
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Digoksyna*	digoksyna AUC ↔digoksyna Cmin NA digoksyna Cmax ↔	Dostosowanie dawki nie jest wymagane.
LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE
Metformina*	metformina AUC ↔metformina Cmin NA metformina Cmax ↔	Dostosowanie dawki nie jest wymagane.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Interakcje

PRODUKTY ZIOŁOWE
Dziurawiec zwyczajny(Hypericum perforatum)	Nie badano. Można spodziewać się znacznego zmniejszenia stężenia rylpiwiryny w osoczu.(indukcja enzymów CYP3A)	Rylpiwiryna nie może być stosowana w skojarzeniu z produktami zawierającymi dziurawiec zwyczajny, gdyż jednoczesne podawanie może skutkować utratą działania terapeutycznego rylpiwiryny(patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWBÓLOWE
Paracetamol * #pojedyncza dawka 500 mg	paracetamol AUC ↔ paracetamol C min NA paracetamol Cmax ↔ AUC rylpiwiryny ↔rylpiwiryna Cmin ↑ 26% rylpiwiryna Cmax ↔	Dostosowanie dawki nie jest wymagane.
DOUSTNE LEKI ANTYKONCEPCYJNE
Etynyloestradiol * 0,035 mg raz na dobę Noretysteron *1 mg raz na dobę	etynyloestradiol AUC ↔ etynyloestradiol Cmin ↔ etynyloestradiol Cmax ↑ 17% noretysteron AUC ↔ noretysteron Cmin ↔ noretysteron Cmax ↔ rylpiwiryna AUC ↔ * rylpiwiryna Cin ↔ * rylpiwiryna C max ↔ ** na podstawie kontroli historycznych	Dostosowanie dawki nie jest wymagane.
INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A
Atorwastatyna * #40 mg raz na dobę	atorwastatyna AUC ↔ atorwastatyna Cmin ↓ 15%atorwastatyna Cmax ↑ 35% rylpiwiryna AUC ↔ rylpiwiryna Cmin ↔rylpiwiryna Cmax ↓ 9%	Dostosowanie dawki nie jest wymagane.
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE - 5)
Syldenafil * #Pojedyncza dawka 50 mg	syldenafil AUC ↔ syldenafil Cmin NA syldenafil Cmax ↔ rylpiwiryna AUC ↔rylpiwiryna Cmin ↔ rylpiwiryna Cmax ↔	Dostosowanie dawki nie jest wymagane.
Wardenafil Tadalafil	Nie badano.	Dostosowanie dawki nie jest wymagane.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Interakcje

Ω % wzrostu/spadku na podstawie badań interakcji rylpiwiryny po podaniu doustnym * Interakcja między rylpiwiryną, a produktem leczniczym została oceniona w badaniu klinicznym. Wszystkie inne przedstawione interakcje są szacunkowe. # Badanie interakcji przeprowadzono przy dawce większej niż zalecana dawka rylpiwiryny dla oceny maksymalnego wpływu na jednocześnie podawany lek. Zalecane dawkowanie dotyczy zalecanej dawki rylpiwiryny wynoszącej 25 mg raz na dobę. Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT Podawanie doustnej rylpiwiryny w zalecanej dawce 25 mg raz na dobę nie wiąże się z klinicznie istotnym wpływem na QTc. Stężenia rylpiwiryny w osoczu krwi po zastosowaniu produktu REKAMBYS w zalecanej dawce 600 mg co miesiąc lub 900 mg co 2 miesiące są porównywalne do tych osiąganych w przypadku doustnej rilpiwiryny w dawce 25 mg raz na dobę.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Interakcje

W badaniu osób zdrowych wykazano, że większe od terapeutycznych dawki rylpiwiryny doustnej (75 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę) wydłużają odstęp QTc w EKG (patrz punkt 5.1). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego o znanym ryzyku wystąpienia zaburzeń rytmu typu Torsade de Pointes (patrz punkt 4.4).

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Wpływ produktu leczniczego REKAMBYS na ciążę u ludzi jest nieznany. Umiarkowana ilość danych dotyczących podawania doustnej rylpiwiryny u kobiet w ciąży (w przedziale 300-1000 rozwiązanych ciąż) nie wskazuje na wywoływanie wad rozwojowych lub toksyczność dla płodu/noworodka. Badanie przeprowadzone u 19 ciężarnych kobiet, leczonych doustnie rylpiwiryną w skojarzeniu ze schematem podstawowym podczas drugiego i trzeciego trymestru oraz po porodzie, wykazało mniejszą ekspozycję na doustną rylpiwirynę w czasie ciąży, dlatego też należy ściśle monitorować wiremię, jeśli w czasie ciąży stosuje się produkt leczniczy REKAMBYS. Badania na zwierzętach nie wskazują na toksyczność dla reprodukcji (patrz punkt 5.3). Nie zaleca sie stosowania produktu REKAMBYS w czasie ciąży, chyba że spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Należy rozważyć zastosowanie alternatywnego schematu leczenia doustnego, zgodnie z aktualnymi wytycznymi.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Po przerwaniu stosowania produktu leczniczego REKAMBYS, rylpiwiryna może pozostawać w układzie krążenia do 4 lat u niektórych pacjentów (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Na podstawie danych dotyczących zwierząt przewiduje się, że rylpiwiryna będzie wydzielana do mleka ludzkiego, chociaż nie zostało to potwierdzone u ludzi. Rylpiwiryna może być obecna w mleku ludzkim do 4 lat u niektórych pacjentów po zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego REKAMBYS. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Nie są dostępne żadne dane dotyczące wpływu rylpiwiryny na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia produktem leczniczym REKAMBYS może wystąpić zmęczenie, zawroty głowy i senność (patrz punkt 4 8).

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi we wszystkich badaniach z 1-miesięcznym dawkowaniem były reakcje w miejscu wstrzyknięcia (do 84%), bóle głowy (do 12%) i gorączka (10%). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniu z dawkowaniem co 2 miesiące były reakcje w miejscu wstrzyknięcia (76%), bóle głowy (7%) i gorączka (7%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane związane ze stosowaniem rylpiwiryny i (lub) kabotegrawiru wymieniono w Tabeli 7 wg klasyfikacji układów i narządów oraz częstości. Kategorie częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100). Tabela 7: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych 1

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Kategoria częstości występowania	Działania niepożądane schematu rylpiwiryna + kabotegrawir
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	często	zmniejszenie liczby białych krwinek2,zmniejszenie stężenia hemoglobiny2, zmniejszenie liczby płytek krwi2
Zaburzenia układu immunologicznego	niezbyt często	zespół reaktywacji immunologicznej2
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	bardzo często	zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego (na czczo)2, zwiększenie stężenia cholesterolu LDL (na czczo)2
często	zmniejszone łaknienie2, zwiększenie stężenia trójglicerydów (na czczo)2
Zaburzenia psychiczne	często	depresja, lęk, nietypowe sny, bezsenność, zaburzenia snu2, nastrój depresyjny2
Zaburzenia układu nerwowego	bardzo często	ból głowy
często	zawroty głowy
niezbyt często	senność, reakcje wazowagalne (w odpowiedzi na wstrzyknięcie)
Zaburzenia żołądka i jelit	bardzo często	zwiększenie aktywności amylazy trzustkowej2
często	nudności, wymioty, ból brzucha3, wzdęcia, biegunka, dyskomfort w jamie brzusznej2,suchość w ustach2, zwiększenie aktywności lipazy2,
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	niezbyt często	hepatotoksyczność
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	często	wysypka4
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	często	ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	bardzo często	reakcje w miejscu wstrzyknięcia (ból i dyskomfort, guzek, stwardnienie), gorączka5
często	reakcje w miejscu wstrzyknięcia (obrzęk,rumień, świąd, zasinienie, ucieplenie, krwiak), zmęczenie, osłabienie, złe samopoczucie
niezbyt często	reakcje w miejscu wstrzyknięcia (zapalenie tkanki łącznej, ropień, niedoczulica,krwawienie, przebarwienia)
Badania diagnostyczne	często	zwiększenie masy ciała
niezbyt często	zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Działania niepożądane

1 Częstość zidentyfikowanych działań niepożądanych opiera się na wszystkich zgłoszonych zdarzeniach i nie ogranicza się do tych, które zostały uznane przez badacza za przynajmniej możliwe do powiązania. 2. Dodatkowe działania niepożądane stwierdzone w innych badaniach z doustną rylpiwiryną. 3. Ból brzucha obejmuje następujące zgrupowane preferowane terminy MedDRA: ból brzucha, ból górnej części brzucha. 4. Wysypka obejmuje następujące zgrupowane preferowane terminy MedDRA: wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka uogólniona, wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka odropodobna, wysypka grudkowa, wysypka świądowa. 5. Gorączka obejmuje następujące zgrupowane preferowane terminy MedDRA: gorączka, uczucie gorąca, zwiększenie temperatury ciała. Większość zdarzeń związanych z gorączką zgłaszano w ciągu jednego tygodnia od wstrzyknięć. Ogólny profil bezpieczeństwa w tygodniu 96. i tygodniu 124. w badaniu FLAIR był zgodny z profilem obserwowanym w tygodniu 48.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Działania niepożądane

i nie stwierdzono żadnych nowych obserwacji dotyczących bezpieczeństwa. W fazie rozszerzonej badania FLAIR, rozpoczęcie podawania schematu rylpiwiryny z kabotegrawirem w postaci wstrzyknięcia bez doustnego leczenia wprowadzającego (rozpoczęcie bezpośrednio od wstrzyknięcia) nie wiązało się z żadnymi nowymi kwestiami dotyczącymi bezpieczeństwa, związanymi z pominięciem fazy doustnego leczenia wprowadzającego. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (Local Injection Site Reactions - ISR) Do 1% badanych przerwało leczenie wstrzyknięciami rylpiwiryny i kabotegrawiru z powodu ISR. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia były na ogół łagodne (stopień 1, 70%-75% badanych) lub umiarkowane (stopień 2, 27%-36% badanych). 3-4% badanych doświadczyło ciężkich (stopień 3) ISR. Mediana czasu trwania zdarzeń ISR wynosiła 3 dni. Odsetek osób zgłaszających ISR zmniejszał się wraz z upływem czasu. Zwiększenie masy ciała W punkcie czasowym 48 tygodni w badaniach fazy 3.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Działania niepożądane

FLAIR i ATLAS, u osób, które otrzymywały rylpiwirynę i kabotegrawir, mediana przyrostu masy ciała wyniosła 1,5 kg, a u osób kontynuujących dotychczasowy schemat antyretrowirusowy (CAR) mediana przyrostu masy ciała wyniosła 1,0 kg (analiza zbiorcza). W indywidualnych badaniach FLAIR i ATLAS mediana przyrostu masy ciała w ramionach rylpiwiryny i kabotegrawiru wyniosła, odpowiednio, 1,3 kg i 1,8 kg, w porównaniu z 1,5 kg i 0,3 kg w ramionach CAR. W punkcie czasowym 48 tygodni w badaniu ATLAS-2M mediana przyrostu masy ciała wynosiła 1,0 kg w obu ramionach dawkowania rylpiwiryny i kabotegrawiru co miesiąc i co 2 miesiące. Zmiany w badaniach laboratoryjnych W trakcie badań klinicznych u osób otrzymujących rylpiwirynę i kabotegrawir zaobserwowano podwyższone aktywności transaminaz (ALT/AST). Podwyższenia te były przede wszystkim związane z ostrym wirusowym zapaleniem wątroby.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Działania niepożądane

U kilku pacjentów leczonych doustnie rylpiwiryną i doustnie kabotegrawirem występowały zwiększone aktywności transaminaz, związane z podejrzeniem hepatotoksyczności leku; zmiany te były odwracalne po przerwaniu leczenia. W przypadku leczenia rylpiwiryną i kabotegrawirem obserwowano niewielkie, nieprogresywne wzrosty stężenia bilirubiny całkowitej (bez żółtaczki klinicznej). Zmiany te nie są uznawane za klinicznie istotne, ponieważ prawdopodobnie odzwierciedlają konkurencję pomiędzy kabotegrawirem, a niesprzężoną bilirubiną o wspólny szlak klirensu (UGT1A1). Podczas badań klinicznych rylpiwiryny i kabotegrawiru stwierdzano podwyższenie aktywności lipaz. Podwyższenie aktywności lipaz 3. i 4. stopnia wystąpiło z większą częstością przy stosowaniu rylpiwiryny i kabotegrawiru w porównaniu z CAR. Wzrosty te były na ogół bezobjawowe i nie prowadziły do zaprzestania stosowania rylpiwiryny i kabotegrawiru.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Działania niepożądane

W badaniu ATLAS-2M zgłoszono jeden przypadek zapalenia trzustki ze skutkiem śmiertelnym, ze zwiększeniem aktywności lipazy 4. stopnia i wystąpieniem czynników zakłócających (w tym zapalenia trzustki w wywiadzie), dla którego nie można było jednoznacznie określić związku przyczynowego ze schematem podawania. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie dotyczące przedawkowania produktu REKAMBYS jest obecnie ograniczone. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące czynności życiowe i w razie potrzeby klinicznej, monitorowanie objawów czynności życiowych i EKG (odstęp QT). Ze względu na to, że rylpiwiryna w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby zastosowanie dializoterapii mogło w sposób istotny wpłynąć na usunięcie substancji czynnej z organizmu.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, NNRTI nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, kod ATC: J05AG05. Mechanizm działania Rylpiwiryna jest diarylopirymidynowym nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) wirusa HIV-1. Działanie rylpiwiryny polega na niekompetycyjnym hamowaniu odwrotnej transkryptazy (RT) wirusa HIV-1. Rylpiwiryna nie hamuje polimeraz α, β i γ ludzkiego DNA komórkowego. Działanie przeciwwirusowe in vitro Rylpiwiryna wykazuje działanie przeciwwirusowe na laboratoryjne szczepy HIV-1 dzikiego typu w liniach komórkowych limfocytów T w przebiegu ostrego zakażenia, z medianą wartości średniego stężenia skutecznego EC 50 dla HIV-1/IIIB, wynoszącą 0,73 nM (0,27 ng/ml). Chociaż rylpiwiryna wykazuje in vitro ograniczone działanie na wirusy HIV-2, z wartościami EC 50 w zakresie od 2510 do 10 830 nM (920 do 3970 ng/ml), to nie zaleca się leczenia zakażeń HIV-2 rylpiwiryną ze względu na brak danych klinicznych.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rylpiwiryna także wykazuje działanie przeciwwirusowe na dużą grupę wyodrębnionych szczepów HIV-1 grupy M (podtypy A, B, C, D, F, G, H), z wartościami EC 50 w zakresie od 0,07 do 1,01 nM (0,03 do 0,37 ng/ml) oraz na szczepy grupy O, z wartościami EC 50 w zakresie od 2,88 do 8,45 nM (1,06 do 3,10 ng/ml). Oporność Biorąc pod uwagę wszystkie dostępne dane in vitro i in vivo wygenerowane przy podawaniu doustnym rylpiwiryny u uprzednio nieleczonych pacjentów, na aktywność rylpiwiryny mogą wpływać następujące mutacje związane z opornością, jeśli występują one na początku: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L oraz połączenie L100I i K103N. W hodowlach komórkowych W warunkach hodowli komórkowych dokonano selekcji szczepów opornych na rylpiwirynę, począwszy od dzikich typów wirusów HIV-1 różnego pochodzenia i różnych podtypów, aż po wirusy HIV-1 oporne na NNRTI.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najczęściej stwierdzanymi mutacjami związanymi z opornością, które się ujawniały, były: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C i M230I. Pacjenci z supresją wirusologiczną Liczba osób, które spełniły kryteria potwierdzonego niepowodzenia wirusologicznego (CVF), była niewielka w połączonych badaniach fazy 3. ATLAS i FLAIR. Było 7 CVF na rylpiwirynę i kabotegrawir (7/591, 1,2%) oraz 7 CVF na aktualnym schemacie przeciwetrowirusowym (7/591, 1,2%) do 48. tygodnia. W grupie rylpiwiryny i kabotegrawiru w analizie zbiorczej, u 5/591 (0,8%) osób stwierdzono rozwój oporności: 5/591 (0,8%) i 4/591 (0,7%) z mutacjami związanymi z opornością na rylpiwirynę (K101E [n=1], E138A/E/K/T [n=1], E138A [n=1] lub E138K [n=2]) i (lub) kabotegrawir (G140R [n=1], Q148R [n=2] lub N155H [n=1]), odpowiednio. 4. CVF-y na kabotegrawir i rylpiwirynę w FLAIR miały HIV 1 podtyp A1 (n=3) lub AG (n=1). Jeden CVF w FLAIR nigdy nie otrzymał wstrzyknięcia.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

3 CVF-y na kabotegrawir i rylpiwirynę w ATLAS miały HIV-1 podtyp A, A1 lub AG. W 2 z tych 3 CVF-ów, mutacje związane z opornością na rilpiwirynę obserwowane przy niepowodzeniu, były również obserwowane na początku badania w PBMC HIV-1 DNA. W badaniu ATLAS-2M, 10 osób spełniło kryteria CVF w 48 tygodniu: 8/522 (1,5%) w ramieniu Q8W i 2/523 (0,4%) w ramieniu Q4W. W grupie Q8W 5/522 (1,0%) osób wykazywało rozwój oporności: 4/522 (0,8%) i 5/522 (1,0%) z mutacjami związanymi z opornością, odpowiednio, na rylpiwirynę (E138A [n=1], E138K [n=1], K101E [n=2] lub Y188L [n=1]) i (lub) kabotegrawir (Q148R [n=3] lub N155H [n=4]). W grupie Q4W, 2/523 (0,4%) osób wykazywało rozwój oporności: 1/523 (0,2%) i 2/523 (0,4%) miało mutacje związane z opornością, odpowiednio, na rylpiwirynę (K101E [n=1], M230L [n=1]) i (lub) kabotegrawir (E138K [n=1], Q148R [n=1] lub N155H [n=1]).

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na początku badania w ramieniu Q8W, u 5 badanych stwierdzono mutacje związane z opornością na rylpiwirynę, a u 1 z nich stwierdzono mutację związaną z opornością na kabotegrawir. U żadnego z badanych w ramieniu Q4W nie stwierdzono mutacji związanej z opornością na rylpiwirynę lub kabotegrawir. 10 CVF-ów na kabotegrawir i rylpiwirynę w ATLAS-2M miało podtyp HIV-1 A (n=1), A1 (n=2), B (n=4), C (n=2) lub złożony (n=1). Oporność krzyżowa Wirusy z ukierunkowaną mutacją związaną z opornością na NNRTI Rylpiwiryna wykazała działanie przeciwwirusowe na 64 (96%) spośród 67 rekombinowanych laboratoryjnie szczepów HIV-1 z jedną mutacją w pozycjach RT, związanych z opornością na NNRTI, w tym najczęściej znajdowanych K103N i Y181C. Pojedyncze mutacje związane z opornością, polegającą na utracie wrażliwości na rylpiwirynę, to: K101P, Y181I i Y181V.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Substytucja K103N nie skutkowała sama w sobie zmniejszoną wrażliwością na rylpiwirynę, ale występowanie jednocześnie substytucji K103N i L100I powodowało siedmiokrotne zmniejszenie wrażliwości na rylpiwirynę. Rekombinowane wyodrębnione szczepy kliniczne Wrażliwość na rylpiwirynę (krotność zmiany ≤ biologiczna wartość odcięcia) utrzymywała się u 62% z 4786 rekombinowanych wyodrębnionych szczepów klinicznych HIV-1 opornych na efawirenz i (lub) newirapinę. Pacjenci z supresją wirusologiczną W analizie z 48. tygodnia badań fazy 3. ATLAS i FLAIR 5/7 osób z CVF miało fenotypową oporność na rylpiwirynę podczas niepowodzenia wirusologicznego. U tych 5 pacjentów stwierdzono fenotypową oporność krzyżową na efawirenz (n = 4), etrawirynę (n = 3) i newirapinę (n = 4). Wpływ na elektrokardiogram Nie stwierdzono wpływu doustnie podawanej rylpiwiryny w zalecanej dawce 25 mg raz na dobę na odstęp QTcF w randomizowanym, skrzyżowanym badaniu z podawaniem placebo i aktywnej kontroli (moksyfloksacyna 400 mg raz na dobę) u 60 zdrowych dorosłych osób, u których wykonano 13 pomiarów w ciągu doby w stanie stacjonarnym.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenia rylpiwiryny w osoczu po wstrzyknięciu produktu leczniczego REKAMBYS są porównywalne ze stężeniami rylpiwiryny podawanej doustnie w dawce 25 mg raz na dobę. Stosowanie produktu leczniczego REKAMBYS w zalecanej dawce 600 mg co miesiąc lub 900 mg co 2 miesiące nie wiązało się z klinicznie istotnym wpływem na odstęp QTc. Gdy badano stosowanie większych od terapeutycznych dawek, 75 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę, doustnie podawanej rylpiwiryny u zdrowych dorosłych osób, maksymalne dopasowane czasowo (95% górna granica przedziału ufności) różnice odstępu QTcF w porównaniu do placebo po korekcie dokonanej na początku, wynosiły, odpowiednio, 10,7 (15,3) i 23,3 (28,4) ms. Stężenie maksymalne C max w stanie stacjonarnym doustnie podawanej rylpiwiryny w dawkach 75 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę było, odpowiednio, około 4,4 razy i 11,6 razy większe od średniego C max w stanie stacjonarnym, obserwowanym przy zalecanej dawce 600 mg produktu REKAMBYS, podawanej raz na miesiąc.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podawanie rylpiwiryny doustnej w dawce 75 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę skutkowało średnim C max w stanie stacjonarnym, odpowiednio, około 4,1 razy i 10,7 razy większym niż średnia wartość C max obserwowana przy zalecanej dawce 900 mg produktu REKAMBYS, podawanej co 2 miesiące. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dawkowanie co 1 miesiąc Skuteczność produktu REKAMBYS i kabotegrawiru we wstrzyknięciu została oceniona w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych, z aktywną kontrolą, z grupami równoległymi, otwartych, badaniach fazy 3., typu non-inferiority FLAIR (201584) i ATLAS (201585). Pierwotną analizę przeprowadzono po tym, jak wszyscy uczestnicy zakończyli wizytę w 48. tygodniu lub przedwcześnie zakończyli badanie. Pacjenci z supresją wirusologiczną (stosujący wcześniej schemat z dolutegrawirem przez 20 tygodni) W badaniu FLAIR 629 osób z zakażeniem HIV-1, nieleczonych przeciwretrowirusowo (ART), otrzymywało przez 20 tygodni schemat zawierający inhibitor integrazy transferu nici (INI) dolutegrawir (dolutegrawir/abakawir/lamiwudyna, albo dolutegrawir i 2 inne nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, jeśli osoby miały dodatni wynik HLA-B*5701).

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Osoby z supresją wirusologiczną (HIV-1 RNA < 50 kopii na ml, n=566) były następnie randomizowane (1:1), aby otrzymywać rylpiwirynę i kabotegrawir lub pozostać w CAR. Osoby przydzielone losowo do otrzymywania schematu rylpiwiryna i kabotegrawir, rozpoczęły terapię od doustnego wprowadzenia kabotegrawiru (30 mg) w tabletkach i rylpiwiryny (25 mg) w tabletkach raz na dobę przez co najmniej 4 tygodnie, a następnie stosowały wstrzyknięcia kabotegrawiru (miesiąc 1: 600 mg, od miesiąca 2: 400 mg) i wstrzyknięcia rylpiwiryny (miesiąc 1: 900 mg, od miesiąca 2: 600 mg), co miesiąc, przez okres do 96 tygodni. Pacjenci z supresją wirusologiczną (ustabilizowani na wcześniejszej ART przez co najmniej 6 miesięcy) W badaniu ATLAS 616 osób z zakażeniem wirusem HIV-1, wcześniej stosujących ART, z supresją wirusologiczną (przez co najmniej 6 miesięcy) (HIV-1 RNA < 50 kopii na ml), przydzielono losowo (1:1) do grupy otrzymującej rylpiwirynę i kabotegrawir, albo pozostały one w CAR.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Osoby przydzielone losowo do otrzymywania schematu rylpiwiryna i kabotegrawir, rozpoczęły terapię od doustnego wprowadzenia kabotegrawiru (30 mg) w tabletkach i rylpiwiryny (25 mg) w tabletkach raz na dobę przez co najmniej 4 tygodnie, a następnie stosowały wstrzyknięcia kabotegrawiru (miesiąc 1: 600 mg, od miesiąca 2: 400 mg) i wstrzyknięcia rylpiwiryny (miesiąc 1: 900 mg, od miesiąca 2: 600 mg), co miesiąc, przez dodatkowe 44 tygodnie. W badaniu ATLAS 50%, 17% i 33% badanych otrzymywało, odpowiednio, NNRTI, PI lub INI, jako podstawową trzecią grupę leków przed randomizacją, i było podobnie w obu ramionach leczenia. Zbiorcza analiza badań fazy 3. Na początku badania w zbiorczej analizie, w ramieniu rylpiwiryna i kabotegrawir mediana wieku badanych wynosiła 38 lat, 27% stanowiły kobiety, 27% osób nie było rasy białej, 1% liczyło ≥65 lat, a 7% miało mniej niż 350 komórek CD4+ na mm 3 ; cechy te były podobne między ramionami terapeutycznymi.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym obu badań był odsetek osób z wiremią RNA HIV-1 ≥ 50 kopii/ml w 48. tygodniu (algorytm snapshot dla populacji ITT-E). W zbiorczej analizie obu badań fazy 3. stwierdzono, że schemat rylpiwiryna i kabotegrawir były nie gorsze niż CAR pod względem odsetka osób z wiremią RNA HIV-1 ≥ 50 c/ml (odpowiednio, 1,9% i 1,7%) w 48. tygodniu. Skorygowana różnica w leczeniu pomiędzy schematem rylpiwiryna i kabotegrawir, a CAR (0,2; 95% CI: -1,4, 1,7), spełniała kryterium non-inferiority (górna granica 95% CI poniżej 4%) [Patrz tabela 8]. Pierwszorzędowy punkt końcowy i pozostałe wyniki w 48. tygodniu, w tym wyniki dla kluczowych parametrów wyjściowych, dla FLAIR, ATLAS, oraz dane zbiorcze przedstawiono w Tabeli 8 i Tabeli 9. Tabela 8: Wyniki wirusologiczne randomizowanych terapii z badań FLAIR i ATLAS w tygodniu 48. (analiza typu snapshot)

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	FLAIR	ATLAS	Dane zbiorcze
	RPV+ CABN = 283	CAR N = 283	RPV+ CABN = 308	CAR N = 308	RPV+ CABN = 591	CAR N = 591
RNA HIV-1≥50 kopii/ml†	6 (2,1)	7 (2,5)	5 (1,6)	3 (1,0)	11 (1,9)	10 (1,7)
Różnice pomiędzyterapiami % (95% CI)*	-0,4 (-2,8, 2,1)	0,7 (-1,2, 2,5)	0,2 (-1,4, 1,7)
RNA HIV-1< 50 kopii/ml	265 (93,6)	264 (93,3)	285 (92,5)	294 (95,5)	550(93,1)	558 (94,4)
Różnice pomiędzy terapiami % (95% CI)*	0,4 (-3,7, 4,5)	-3,0 (-6,7, 0,7)	-1,4 (-4,1, 1,4)
Brak danych wirusologicznych w oknie tygodnia 48.	12 (4,2)	12 (4,2)	18 (5,8)	11 (3,6)	30 (5,1)	23 (3,9)
Powody
Przerwanie badania/stosowania leku badanego z powodu zdarzenianiepożądanego lub zgonu	8 (2,8)	2 (0,7)	11 (3,6)	5 (1,6)	19 (3,2)	7 (1,2)
Przerwanie badania/stosowania leku badanego zinnych powodów	4 (1,4)	10 (3,5)	7 (2,3)	6 (1,9)	11 (1,9)	16 (2,7)
Brakujące dane w oknie czasowym, lecz utrzymanie w badaniu.	0	0	0	0	0	0

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Dostosowane do współczynników stratyfikacji wyjściowej. † Obejmuje osoby, które zakończyły badanie z powodu braku skuteczności, bez supresji. N = liczba badanych w każdej grupie leczenia, CI = przedział ufności, CAR = aktualny schemat przeciwretrowirusowy, RPV = rylpiwiryna, CAB = kabotegrawir. Tabela 9 Odsetek osób z wiremią RNA HIV-1 ≥ 50 kopii/ml w 48. tygodniu dla kluczowych parametrów wyjściowych (wyniki analizy snapshot)

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry wyjściowe	Dane zbiorcze z badań FLAIR i ATLAS
RPV+CAB N = 591n/N (%)	CAR N = 591n/N (%)
Początkowa liczba	<350	0/42	2/54 (3,7)
komórek CD4+ / mm3	≥350 do <500	5/120 (4,2)	0/117
	≥500	6/429 (1,4)	8/420 (1,9)
Płeć	Mężczyźni	6/429 (1,4)	9/423 (2,1)
	Kobiety	5/162 (3,1)	1/168 (0,6)
Rasa	Biała	9/430 (2,1)	7/408 (1,7)
	Czarna/afroamerykańska	2/109 (1,8)	3/133 (2,3)
	Azjatycka/inne	0/52	0/48
BMI	<30 kg/m2	6/491 (1,2)	8/488 (1,6)
	≥30 kg/m2	5/100 (5,0)	2/103 (1,9)
Wiek (lata)	<50	9/492 (1,8)	8/466 (1,7)

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	≥50	2/99 (2,0)	2/125 (1,6)
Wyjściowa terapia	PI	1/51 (2,0)	0/54
przeciwretrowirusowa	INI	6/385 (1,6)	9/382 (2,4)
podczas randomizacji	NNRTI	4/155 (2,6)	1/155 (0,6)

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BMI = wskaźnik masy ciała, PI = inhibitor proteazy, INI = inhibitor integrazy, NNRTI = nie-nukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy, RPV = rylpiwiryna, CAB = kabotegrawir, CAR = aktualny schemat przeciwretrowirusowy. W badaniach FLAIR i ATLAS, różnice pomiędzy terapiami w zależności od charakterystyki wyjściowej (liczba CD4+, płeć, wiek, rasa, BMI, wyjściowa trzecia grupa terapeutyczna) były porównywalne. Dane z tygodnia 96. badania FLAIR W badaniu FLAIR, po 96 tygodniach wyniki były zbieżne z wynikami po 48 tygodniach. Odsetek osób z wiremią RNA HIV-1 ≥ 50 c/ml stosujących rylpiwirynę i kabotegrawir (n=283) i CAR (n=283) wynosił, odpowiednio, 3,2% i 3,2% (skorygowana różnica w leczeniu pomiędzy produktem REKAMBYS i kabotegrawir i CAR [0,0; 95% CI: -2,9, 2,9]). Odsetek osób z wiremią RNA HIV- 1 < 50 c/ml stosujących REKAMBYS plus kabotegrawir i CAR wynosił, odpowiednio, 87% i 89% (skorygowana różnica w leczeniu pomiędzy produktem REKAMBYS i kabotegrawir i CAR [-2,8; 95% CI: -8,2, 2,5]).

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane z tygodnia 124. badania FLAIR – rozpoczęcie bezpośrednio od wstrzyknięcia vs. faza doustnego leczenia wprowadzającego W badaniu FLAIR, ocenę bezpieczeństwa i skuteczności przeprowadzono w tygodniu 124., u pacjentów wybranych do zmiany w tygodniu 100. z terapii abakawirem/dolutegrawirem/lamiwudyną na leczenie rylpiwiryną z kabotegrawirem w fazie rozszerzonej, z lub bez fazy doustnego leczenia wprowadzającego, tworząc grupę doustnego leczenia wprowadzającego i grupę z rozpoczęciem bezpośrednio od wstrzyknięcia. W tygodniu 124. odsetek uczestników z wiremią RNA HIV-1 w osoczu ≥ 50 kopii/ml wynosił 1/121 (0,8%) i 1/111 (0,9%), odpowiednio, w grupie z doustnym leczeniu wprowadzającym i w grupie z rozpoczęciem bezpośrednio od wstrzyknięcia. Wskaźniki supresji wirusologicznej (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) były podobne zarówno w grupie z doustnym leczeniu wprowadzającym (113/121 [93,4%]), jak i w grupie z rozpoczęciem bezpośrednio od wstrzyknięcia (110/111 [99,1%]).

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawkowanie co 2 miesiące Pacjenci z supresją wirusologiczną (ustabilizowani na wcześniejszej ART przez co najmniej 6 miesięcy) Skuteczność i bezpieczeństwo rylpiwiryny we wstrzyknięciach podawanych co 2 miesiące oceniono w jednym randomizowanym, wieloośrodkowym, z grupami równoległymi, otwartym, typu non- inferiority badaniu fazy 3b., ATLAS-2M (207966). Analizę pierwotną przeprowadzono po odbyciu przez wszystkich badanych 48-tygodniowej wizyty lub po przedwczesnym przerwaniu badania. W badaniu ATLAS-2M, 1045 osób z zakażeniem wirusem HIV-1, wcześniej stosujących ART, z supresją wirusologiczną przydzielono losowo (1:1) do grup otrzymujących rylpiwirynę plus kabotegrawir, podawanych co 2 miesiące lub co miesiąc. Osoby, które na początku nie otrzymywały kabotegrawiru + rylpiwiryny rozpoczęły terapię od doustnego leczenia złożonego z 1 tabletki rylpiwiryny (25 mg) i 1 tabletki kabotegrawiru (30 mg) raz na dobę przez co najmniej 4 tygodnie.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Osoby losowo przydzielone by otrzymywać wstrzyknięcia rylpiwiryny co miesiąc (miesiąc 1.: 900 mg, od miesiąca 2.: 600 mg),) i wstrzyknięcia kabotegrawiru (miesiąc 1.: 600 mg, od miesiąca 2.: 400 mg) otrzymywały leczenie przez dodatkowe 44 tygodnie. Osoby losowo przydzielone by otrzymywać wstrzyknięcia rylpiwiryny co 2 miesiące (wstrzyknięcia 900 mg w miesiącach 1., 2., 4. i następnie co 2 miesiące) i wstrzyknięcia kabotegrawiru (wstrzyknięcia 600 mg w miesiącach 1., 2., 4. i następnie co 2 miesiące) otrzymywały leczenie przez dodatkowe 44 tygodnie. Przed randomizacją 63%, 13% i 24% badanych otrzymywało rylpiwirynę i kabotegrawir przez 0 tygodni, odpowiednio, od 1 do 24 tygodni i > 24 tygodni. Na początku badania, mediana wieku badanych wynosiła 42 lata, 27% stanowiły kobiety, 27% osób nie było rasy białej, 4% liczyło ≥ 65 lat, a 6% miało mniej niż 350 komórek CD4+ na mm 3 ; cechy te były podobne między ramionami terapeutycznymi.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu ATLAS-2M był odsetek osób z wiremią RNA HIV-1 ≥ 50 kopii/ml w 48. tygodniu (algorytm snapshot dla populacji ITT-E). W badaniu ATLAS-2M, schemat rylpiwiryna i kabotegrawir, podawany co 2 miesiące, był nie gorszy niż schemat kabotegrawir i rylpiwiryna podawany co miesiąc, pod względem odsetka osób z wiremią RNA HIV-1 ≥ 50 c/ml (odpowiednio, 1,7% i 1,0%) w tygodniu 48. Skorygowana różnica w leczeniu pomiędzy schematem rylpiwiryna i kabotegrawir, podawanym co 2 miesiące i podawanym co miesiąc (0,8; 95% CI: -0,6; 2,2), spełniała kryterium non-inferiority (górna granica 95% CI poniżej 4%). Tabela 10 Wyniki wirusologiczne randomizowanych terapii z badania ATLAS-2M w tygodniu 48. (analiza typu snapshot)

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Dawkowanie co 2 miesiące (Q8W)	Dawkowanie co 1 miesiąc (Q4W)
	N = 522 (%)	N = 523 (%)
RNA HIV-1 ≥50 kopii/ml†	9 (1,7)	5 (1,0)
Różnice pomiędzy terapiami % (95% CI)*	0,8 (-0,6, 2,2)
RNA HIV-1 <50 kopii/ml	492 (94,3)	489 (93,5)
Różnice pomiędzy terapiami % (95% CI)*	0,8 (-2,1; 3,7)
Brak danych wirusologicznych w oknie tygodnia 48.	21 (4,0)	29 (5,5)
Powody
Przerwanie badania z powodu zdarzenia niepożądanego lubzgonu	9 (1,7)	13 (2,5)
Przerwanie badania z innych powodów	12 (2,3)	16 (3,1)
Brakujące dane w oknie czasowym, lecz utrzymanie w badaniu	0	0

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Dostosowane do współczynników stratyfikacji wyjściowej. † Obejmuje osoby, które zakończyły badanie z powodu braku skuteczności, bez supresji. N = liczba badanych w każdej grupie leczenia, CI = przedział ufności, CAR = aktualny schemat przeciwretrowirusowy Tabela 11 Odsetek osób z wiremią RNA HIV-1 ≥ 50 kopii/ml w 48. tygodniu dla kluczowych parametrów wyjściowych w badaniu ATLAS-2M (wyniki analizy snapshot)

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry wyjściowe	Liczba osób z RNA HIV-1 ≥50 c/ml/ wszyscy badani (%)
Dawkowanie co 2 miesiące (Q8W)	Dawkowanie co 1 miesiąc (Q4W)
Początkowa liczba komórek CD4+ /mm3	<350	1/ 35 (2,9)	1/27 (3,7)
350 do <500	1/ 96 (1,0)	0/89
≥500	7/391 (1,8)	4/407 (1,0)
Płeć	Mężczyźni	4/385 (1,0)	5/380 (1,3)
Kobiety	5/137 (3,5)	0/143
Rasa BMI	Biała	5/370 (1,4)	5/393 (1,3)
Nie-biała	4/152 (2,6)	0/130
Czarna/afroamerykańska	4/101 (4,0)	0/ 90
Nie- czarna/afroamerykańska	5/421 (1,2)	5/421 (1,2)

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BMI	<30 kg/m2	3/409 (0,7)	3/425 (0,7)
≥30 kg/m2	6/113 (5,3)	2/98 (2,0)
Wiek (lata)	<35	4/137 (2,9)	1/145 (0,7)
35 do <50	3/242 (1,2)	2/239 (0,8)
≥50	2/143 (1,4)	2/139 (1,4)
Wcześniejsza ekspozycja CAB/RPV	Brak	5/327 (1,5)	5/327 (1,5)
1-24 tygodni	3/69 (4,3)	0/68
>24 tygodni	1/126 (0,8)	0/128

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BMI = wskaźnik masy ciała, CAB = kabotegrawir, RPV = rylpiwiryna, W badaniu ATLAS-2M, różnice pomiędzy terapiami w zależności od charakterystyki wyjściowej (liczba CD4+, płeć, rasa, BMI, wiek i wcześniejsza ekspozycja na kabotegrawir + rylpiwirynę) nie były istotne klinicznie. Wyniki skuteczności w tygodniu 96. są zgodne z wynikami pierwszorzędowego punktu końcowego w tygodniu 48. Rylpiwiryna z kabotegrawirem podawana we wstrzyknięciach co 2 miesiące, jest nie mniej skuteczna niż rylpiwiryna i kabotegrawir podawane co miesiąc. Odsetek uczestników, u których miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło ≥50 c/ml w tygodniu 96. w przypadku rylpiwiryny i kabotegrawiru podawanych co 2 miesiące (n=522) i rylpiwiryny i kabotegrawiru podawanych co miesiąc (n=523), wynosił, odpowiednio, 2,1% i 1,1% (skorygowana różnica pomiedzy leczeniem rylpiwiryną i kabotegrawirem podawanymi co 2 miesiące i co miesiąc [1,0; 95% CI: -0,6, 2,5]).

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek uczestników, u których miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło <50 c/ml w tygodniu 96. w przypadku rylpiwiryny z kabotegrawirem podawanej co 2 miesiące oraz rylpiwiryny podawanej z kabotegrawirem co miesiąc wynosił odpowiednio, 91% i 90,2% (skorygowana różnica pomiedzy leczeniem rylpiwiryną z kabotegrawirem podawaną co 2 miesiące i podawaną co miesiąc [0,8; 95% CI: -2,8, 4,3]). Wyniki skuteczności w tygodniu 152. są zgodne z wynikami pierwszorzędowego punktu końcowego w tygodniu 48. i w tygodniu 96. Rylpiwiryna razem z kabotegrawirem we wstrzyknięciach, podawana co 2 miesiące, jest nie mniej skuteczna niż rylpiwiryna i kabotegrawir podawane co miesiąc. W analizie ITT odsetek uczestników, u których miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło ≥50 c/ml w tygodniu 152. w przypadku rylpiwiryny i kabotegrawiru podawanymi co 2 miesiące (n=522) oraz rylpiwiryny i kabotegrawiru podawanymi co miesiąc (n=523) wynosił, odpowiednio, 2,7% i 1,0% (skorygowana różnica pomiedzy leczeniem rylpiwiryną i kabotegrawirem podawanymi co 2 miesiące, a podawanymi co miesiąc [1,7; 95% CI: 0,1, 3,3]).

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie ITT odsetek uczestników, u których miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło <50 c/ml w tygodniu 152. w przypadku rylpiwiryny i kabotegrawiru podawanymi co 2 miesiące oraz rylpiwiryny i kabotegrawiru podawanymi co miesiąc wynosił, odpowiednio, 87% i 86% (skorygowana różnica pomiedzy leczeniem rylpiwiryną i kabotegrawirem podawanymi co 2 miesiące, a podawanymi co miesiąc [1,5; 95% CI: -2,6, 5,6]). Analizy Post-hoc Wieloczynnikowa zbiorcza analiza badań fazy 3. (ATLAS do 96 tygodni, FLAIR do 124 tygodni, ATLAS-2M do 152 tygodni), umożliwiła ocenę wpływu różnych czynników na ryzyko wystąpienia CVF. W analizie czynników wyjściowych (ang. baseline factors analysis , BFA) zbadano wyjściową charakterystykę wirusologiczną i charakterystykę uczestników oraz schemat dawkowania; a analiza wielowariantowa (MVA) obejmowała czynniki wyjściowe i uwzględniała przewidywane stężenia leku w osoczu od wartości wyjściowych w przypadku CVF, stosując modelowanie regresji z procedurą selekcji.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 4291 osobolatach, nieskorygowana częstość występowania CVF wynosiła 0,54 na 100 osobolat; zgłoszono 23 CVF (1,4% z 1651 osób w tych badaniach). W analizie BFA wykazano, że mutacje związane z opornością na rylpiwirynę (współczynnik częstości występowania IRR=21,65, p<0,0001), podtyp HIV-1 A6/A1 (IRR=12,87, p<0,0001) i indeks masy ciała IRR=1,09 na 1 jednostkę wzrostu, p=0,04; IRR=3,97 dla ≥30 kg/m 2 , p=0,01) były związane z występowaniem CVF. Inne zmienne w tym dawkowanie Q4W lub Q8W, płeć żeńska lub mutacje CAB/INSTI związane z opornością, nie miały istotnego związku z CVF. Kombinacja co najmniej 2 z poniższych kluczowych czynników wyjściowych wiązała się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia CVF: mutacje związane z opornością na rylpiwirynę, podtyp HIV-1 A6/A1 lub BMI ≥30 kg/m 2 (tabela 12). Tabela 12 Wyniki wirusologiczne wg obecności kluczowych czynników wyjściowych: mutacji związanych z opornością na rylpiwirynę, podtypu HIV-1 A6/A1 1 i BMI ≥ 30 kg/m 2

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czynniki wyjściowe (liczba)	Powodzenie wirusologiczne2	Potwierdzone niepowodzenie wirusologiczne (%)3
0	844/970 (87,0)	4/970 (0,4)
1	343/404 (84,9)	8/404 (2,0)4
≥ 2	44/57 (77,2)	11/57 (19,3)5
RAZEM(95% Przedział ufności)	1231/1431 (86/0) (84,1%; 87,8%)	23/1431 (1,6)6(1,0%; 2,4%)

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Klasyfikacja podtypu HIV-1 A1 lub A6 na podstawie Los Alamos National Library panel z bazy danych sekwencji HIV (czerwiec 2020) 2. BNa podstawie algorytmu FDA Snapshot RNA <50 kopii/ml w tygodniu 48. w badaniu ATLAS, w tygodniu 124. w badaniu FLAIR, w tygodniu 152. w badaniu ATLAS-2M. 3. Definiowane jako 2 kolejne pomiary HIV RNA ≥200 kopii/ml. 4. Dodatnia wartość predykcyjna (PPV) <1%; Ujemna wartość predykcyjna (NPV) 98,5%; czułość 34,8%; selektywność 71,9% 5. PPV 19,3%; NPV 99,1%; czułość 47,8%; selektywność 96,7% 6. Zbiór danych do analizy ze wszystkimi nie pominiętymi zmiennymi dla czynników wyjściowych (z całkowitej liczby 1651 osób). U pacjentów z co najmniej dwoma z tych czynników ryzyka odsetek badanych, u których wystąpiło CVF był większy niż obserwowany u pacjentów bez czynnika ryzyka lub z jednym czynnikiem ryzyka, przy czym CVF zidentyfikowano u 6/24 pacjentów [25,0%, 95% CI (9,8%, 46,7%)] leczonych zgodnie ze schematem dawkowania co 2 miesiące oraz u 5/33 pacjentów [15,2%, 95% CI (5,1%, 31,9%)] leczonych zgodnie ze schematem dawkowania co miesiąc.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pomostowanie doustne z innymi ART ( antiretroviral therapy = terapia przeciwretrowirusowa ) Do retrospektywnej analizy połączonych danych z 3 badań klinicznych (FLAIR, ATLAS-2M i LATTE-2/badanie 200056) włączono 29 uczestników, którzy otrzymywali doustne pomostowanie przez medianę czasu trwania 59 dni (25. i 75. percentyl 53-135) z ART inną niż rylpiwiryna razem z kabotegrawirem (alternatywne doustne pomostowanie) podczas leczenia produktem REKAMBYS i kabotegrawirem długo działającym (LA) we wstrzyknięciach domięśniowych (im.). Mediana wieku uczestników wynosiła 32 lata, 14% stanowiły kobiety, 31% było rasy innej niż biała, 97% otrzymywało schemat oparty na inhibitorze integrazy (INI) w ramach alternatywnego doustnego pomostowania, 41% otrzymywało NNRTI w ramach alternatywnego doustnego pomostowania (w tym rylpiwirynę w 11/12 przypadków), a 62% otrzymywało NRTI. Trzech uczestników wycofało się w trakcie doustnego pomostowania lub krótko po nim z powodów niezwiązanych z bezpieczeństwem.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość (≥96%) uczestników utrzymała supresję wirusologiczną (miano RNA HIV-1 w osoczu <50 c/ml). Podczas pomostowania z alternatywnym pomostowaniem doustnym oraz w okresie po alternatywnym pomostowaniu doustnym (do 2 wstrzyknięć produktu REKAMBYS z kabotegrawirem po pomostowaniu doustnym) nie zaobserwowano przypadków CVF (potwierdzone miano RNA HIV-1 ≥200 c/ml). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków (EMA) odroczyła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego REKAMBYS w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności HIV-1.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego REKAMBYS oceniono u zdrowych dorosłych osób z zakażeniem HIV-1. Tabela 13 Parametry farmakokinetyczne populacji po doustnym podawaniu rylpiwiryny raz na dobę oraz po rozpoczęciu i kontynuowaniu domięśniowych wstrzyknięć produktu REKAMBYS co miesiąc lub co dwa miesiące

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Faza dawkowania	Schemat dawkowania	Średnia geometryczna (5.; 95. percentyl)
AUC(0-tau)b (ng•h/ml)	Cmax (ng/ml)	bCtau(ng/ml)
Faza wprowadzającadoustnac	25 mg raz na dobę	2083(1125; 3748)	116(48,6; 244)	79,4(31,8; 177)
Pierwsze wstrzyknięciea,d	900 mg IMpoczątkowa dawka	44 842(21 712; 87 575)	144(93,9; 221)	41,9(21,7; 78,9)
Wstrzyknięcia co miesiąca,e	600 mg IMco miesiąc	68 324(39 042; 118 111)	121(68,1; 210)	85,8(49,6; 147)
Wstrzyknięcia co 2 miesiącea,e	900 mg IMco 2 miesiące	132 450(76 638; 221 783)	138(80,6; 228)	68,9(38,0; 119)

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

a Na podstawie indywidualnych oszacowań post-hoc z modelu farmakokinetycznego populacji rylpiwiryny IM (dane zbiorcze FLAIR, ATLAS i ATLAS-2M). b tau to przedział czasowy dawkowania: 24 godziny w przypadku podawania doustnego; 1 lub 2 miesiące w przypadku wstrzyknięć IM co miesiąc lub co 2 miesiące. c W przypadku doustnej rylpiwiryny, C tau odpowiada obserwowanym danym zbiorczym z badań FLAIR, ATLAS i ATLAS-2M, AUC( 0-tau) i C max odpowiada danym farmakokinetycznym z badań fazy 3. rylpiwiryny podawanej doustnie. d Przy podawaniu z doustnym leczeniem wprowadzającym C max pierwszego wstrzyknięcia odzwierciedla przede wszystkim dawkę doustną, ponieważ pierwsze wstrzyknięcie zostało podane w tym samym dniu co ostatnia dawka doustna. Po podaniu bez fazy wprowadzającej doustnej (bezpośrednie rozpoczęcie od wstrzyknięcia, n=110), obserwowana średnia geometryczna (5., 95.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

percentyl) C max rylpiwiryny (1 tydzień po wstrzyknięciu początkowym) wynosiła 68,0 ng/ml (27,5; 220), a C tau - 48,9 ng/ml (17,7; 138). e Dane z 48. tygodnia. Wchłanianie Wstrzyknięcie rylpiwiryny o przedłużonym uwalnianiu wykazuje kinetykę o ograniczonym współczynniku wchłaniania (tj. farmakokinetykę typu flip-flop), wynikającą z powolnego wchłaniania z mięśnia pośladkowego do krążenia ogólnoustrojowego, co skutkuje utrzymującym się stężeniem rylpiwiryny w osoczu. Po podaniu pojedynczej dawki domięśniowej, stężenia rylpiwiryny w osoczu są wykrywalne w pierwszej dobie i stopniowo wzrastają, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po medianie 3-4 dni. Rylpiwirynę wykrywano w osoczu do 52 tygodni lub dłużej po podaniu pojedynczej dawki produktu REKAMBYS. Po 1 roku wstrzyknięć, podawanych co miesiąc lub co 2 miesiące, osiągane jest około 80% farmakokinetycznej ekspozycji na rylpiwirynę w stanie stacjonarnym.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na rylpiwirynę wzrasta proporcjonalnie lub nieco mniej niż proporcjonalnie do dawki po jednorazowym i wielokrotnym wstrzyknięciu IM dawek w zakresie od 300 do 1200 mg. Dystrybucja Rylpiwiryna w około 99,7% wiąże się in vitro z białkami osocza, głównie z albuminami. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, typowa pozorna objętość kompartmentu centralnego (Vc/F) dla rylpiwiryny po podaniu IM została oszacowana na 132 l co odzwierciedla umiarkowane rozmieszczenie w tkankach obwodowych. Rylpiwiryna jest obecna w płynie mózgowo-rdzeniowym. U osób zakażonych HIV-1, otrzymujących schemat rylpiwiryna i kabotegrawir we wstrzyknięciach, mediana stosunku stężenia rylpiwiryny w płynie mózgowo-rdzeniowym do osocza (n=16) wynosiła 1,07 do 1,32% (zakres: niemożliwy do określenia do 1,69%). Zgodnie z terapeutycznym stężeniem rylpiwiryny w płynie mózgowo- rdzeniowym, miano RNA HIV-1 (n=16) wynosiło < 50 c/ml u 100% i < 2 c/ml u 15/16 (94%) badanych.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W tym samym czasie stężenie RNA HIV-1 w osoczu (n=18) wynosiło < 50 c/ml w 100% i < 2 c/ml u 12/18 (66,7%) badanych. Metabolizm Badania in vitro wskazują, że rylpiwiryna jest metabolizowana głównie w procesie oksydacji z udziałem cytochromu P450 (CYP) 3A. Wydalanie Średni okres półtrwania rylpiwiryny po podaniu produktu REKAMBYS jest ograniczony szybkością wchłaniania i ocenia się go na 13-28 tygodni. Klirens pozorny rylpiwiryny z osocza (CL/F) został oszacowany na 5,08 l/h. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej rylpiwiryny, znakowanej 14 C, średnio 85% i 6,1% promieniotwórczości udało się odzyskać, odpowiednio, w kale i moczu. W kale niezmieniona rylpiwiryna stanowiła średnio 25% podanej dawki. Jedynie śladowe ilości niezmienionej rylpiwiryny (< 1% dawki) zostały wykryte w moczu. Szczególne grupy pacjentów Płeć Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic właściwości farmakokinetycznych rylpiwiryny po podaniu domięśniowym u mężczyzn i kobiet.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Rasa Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu rasy na ekspozycję na rylpiwirynę po podaniu domięśniowym. BMI Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu BMI na ekspozycję na rylpiwirynę po podaniu domięśniowym. Pacjenci w podeszłym wieku Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu wieku na ekspozycję na rylpiwirynę po podaniu domięśniowym. Dane farmakokinetyczne rylpiwiryny u osób w wieku > 65 lat są ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Nie badano właściwości farmakokinetycznych rylpiwiryny u pacjentów z niewydolnością nerek. Wydalanie rylpiwiryny przez nerki jest nieistotne. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek należy stosować REKAMBYS z ostrożnością, gdyż stężenia w osoczu mogą zwiększyć się z powodu wtórnych do dysfunkcji nerek zmian wchłaniania, dystrybucji i (lub) metabolizmu leku.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek produkt leczniczy REKAMBYS można stosować w skojarzeniu z silnym inhibitorem CYP3A tylko wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem. Ze względu na to, że rylpiwiryna w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby zastosowanie hemodializy lub dializy otrzewnowej mogło w sposób istotny wpłynąć na usunięcie jej z organizmu (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Rylpiwiryna jest metabolizowana i eliminowana głównie przez wątrobę. W badaniu przeprowadzonym z zastosowaniem wielokrotnych dawek, porównującym ośmiu pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh), z dopasowaną ośmioosobową grupą kontrolną, i ośmiu pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh), z dopasowaną ośmioosobową grupą kontrolną, stwierdzono, że całkowity wpływ rylpiwiryny na organizm jest większy o 47% u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby i większy o 5% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednakże, nie można wykluczyć, że całkowity wpływ na organizm czynnej farmakologicznie, niezwiązanej rylpiwiryny, będzie zwiększony u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie ma konieczności modyfikacji dawki, lecz zalecane jest zachowanie ostrożności. Nie badano produktu leczniczego REKAMBYS u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh). Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego REKAMBYS u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C Analiza właściwości farmakokinetycznych wykazała, że współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B i (lub) C nie ma istotnego klinicznie wpływu na całkowity wpływ rylpiwiryny na organizm. Dzieci i młodzież Nie określono właściwości farmakokinetycznych rylpiwiryny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat dla produktu REKAMBYS.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wszystkie badania przeprowadzano z zastosowaniem doustnie podawanej rylpiwiryny z wyjątkiem badań miejscowej tolerancji produktu REKAMBYS we wstrzyknięciach. Toksyczność po podaniu wielokrotnym (przewlekła) U gryzoni obserwowano szkodliwe działanie na wątrobę, związane z indukcją enzymów wątrobowych. U psów stwierdzano działania podobne do cholestazy. Badania szkodliwego wpływu na reprodukcję Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na zarodki, płody czy reprodukcję. Nie stwierdzono teratogenności rylpiwiryny u szczurów i królików. Po podaniu w dawkach niewywołujących dających się zaobserwować działań niepożądanych (NOAEL, ang. No Observed Adverse Effects Levels ) całkowity wpływ na organizm obserwowany u zarodków i płodów szczurów i królików był, odpowiednio, ≥12 i ≥57 razy większy niż taki wpływ u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki 25 mg raz na dobę u pacjentów z zakażeniem HIV-1 lub dawki 600 mg lub 900 mg rylpiwiryny we wstrzyknięciu domięśniowym zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie rakotwórcze i mutagenne Badania nad działaniem rakotwórczym rylpiwiryny przeprowadzono podając lek myszom i szczurom przez okres do 104 tygodni drogą doustną, przez zgłębnik. Dla najmniejszych ocenianych dawek w badaniach działania rakotwórczego, całkowity wpływ rylpiwiryny na organizm (określony na podstawie pola powierzchni pod krzywą AUC) był ≥ 17-krotnie (myszy) i ≥ 2-krotnie (szczury) większy niż całkowity wpływ stwierdzany u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki 25 mg raz na dobę u pacjentów z zakażeniem HIV-1 lub dawki 600 mg lub 900 mg rylpiwiryny we wstrzyknięciu domięśniowym zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu. U szczurów nie stwierdzono występowania związanych z lekiem nowotworów. U myszy zaobserwowano nowotwory wątrobowokomórkowe u samców i samic. Zaobserwowane nowotwory wątrobowokomórkowe u myszy mogą być charakterystyczne dla gryzoni. W przeprowadzonym in vitro teście Amesa z aktywacją metaboliczną lub bez, rylpiwiryna nie wywoływała mutacji powrotnych.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Otrzymano również wynik negatywny w przeprowadzonym in vitro teście chłoniaka u myszy, wykrywającym działanie klastogenne. Rylpiwiryna nie indukowała uszkodzeń chromosomów w teście mikrojądrowym in vivo u myszy. Miejscowa tolerancja produktu REKAMBYS Po długotrwałym, powtarzającym się IM podaniu produktu REKAMBYS u psów i świnek miniaturowych zaobserwowano niewielki, krótkotrwały (tj. 1-4 dni u świnek miniaturowych) rumień, a w miejscach iniekcji w czasie sekcji zwłok stwierdzono białe złogi, którym towarzyszył obrzęk i przebarwienie drenujących węzłów chłonnych. W badaniu mikroskopowym stwierdzono nacieki makrofagów i złogi eozynofilowe w miejscach iniekcji. W drenujących/regionalnych węzłach chłonnych zaobserwowano również odpowiedź makrofagów na infiltrację. Wyniki te zostały uznane za reakcję na deponowany materiał, a nie manifestację miejscowego podrażnienia.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych poloksamer 338 kwas cytrynowy jednowodny glukoza jednowodna sodu diwodorofosforan jednowodny sodu wodorotlenek (w celu dostosowania pH i zapewnienia izotoniczności) woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ten produkt leczniczy nie może być mieszany z innymi produktami leczniczymi lub rozcieńczalnikami. 6.3 Okres ważności 3 lata Stabilność chemiczna i fizyczna w użyciu została wykazana przez 6 godzin w temperaturze 25°C. Po pobraniu zawiesiny do strzykawki, wstrzyknięcie powinno zostać wykonane jak najszybciej, ale może pozostawać w strzykawce przez okres do 2 godzin. Po przekroczeniu 2 godzin lek, strzykawkę i igłę należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Nie zamrażać. Przed podaniem fiolkę należy doprowadzić do temperatury pokojowej (nie wyższej niż 25°C).

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Dane farmaceutyczne

Fiolka może pozostać w opakowaniu w temperaturze pokojowej do 6 godzin; nie umieszczać ponownie w lodówce. Jeśli nie zostanie użyta w ciągu 6 godzin, fiolkę należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami (patrz punkt 6.3). 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka ze szkła typu I. Opakowanie 600 mg Każde opakowanie zawiera jedną przezroczystą, szklaną fiolkę o pojemności 4 ml, z korkiem z elastomeru butylowego i aluminiową osłonką z plastikowym klipsem, 1 strzykawkę (podziałka 0,2 ml), 1 adapter fiolki i 1 igłę do wstrzykiwań (23 G, 1½ cala). Opakowanie 900 mg Każde opakowanie zawiera jedną przezroczystą, szklaną fiolkę o pojemności 4 ml, z korkiem z elastomeru butylowego i aluminiową osłonką z plastikowym klipsem, 1 strzykawkę (podziałka 0,2 ml), 1 adapter fiolki i 1 igłę do wstrzykiwań (23 G, 1½ cala). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 600 mg

Dane farmaceutyczne

Pełna instrukcja stosowania i postępowania z produktem REKAMBYS znajduje się w ulotce dołączonej do opakowania (patrz instrukcja stosowania).

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO REKAMBYS 600 mg zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu REKAMBYS 900 mg zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Fiolka 2 ml Każda fiolka zawiera 600 mg rylpiwiryny Fiolka 3 ml Każda fiolka zawiera 900 mg rylpiwiryny Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Biała lub prawie biała zawiesina.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy REKAMBYS w skojarzeniu z kabotegrawirem we wstrzyknięciach, jest wskazany w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) u osób dorosłych z supresją wirusologiczną (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml), ustabilizowanych schematem przeciwretrowirusowym, bez obecnych lub wcześniejszych dowodów na oporność wirusologiczną i bez wcześniejszego niepowodzenia wirusologicznego terapii lekami z grup NNRTI i INI (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być zalecone przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Każde wstrzyknięcie powinien wykonać pracownik ochrony zdrowia. Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego REKAMBYS pracownik ochrony zdrowia powinien starannie wybrać pacjentów, którzy zgadzają się z wymaganym harmonogramem i doradzić pacjentom, jak ważne jest przestrzeganie zaplanowanych wizyt, aby utrzymać supresję wirusa i zmniejszyć ryzyko nawrotu wirusologicznego i potencjalnego rozwoju oporności w wyniku pominięcia dawek. Po zaprzestaniu stosowania produktu REKAMBYS w skojarzeniu ze wstrzyknięciem kabotegrawiru , konieczne jest przyjęcie alternatywnego, w pełni supresyjnego schematu leczenia przeciwretrowirusowego, nie później niż jeden miesiąc po ostatnim wstrzyknięciu produktu REKAMBYS podawanego co 1 miesiąc lub dwa miesiące po ostatnim wstrzyknięciu produktu REKAMBYS podawanego co 2 miesiące (patrz punkt 4.4).

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Dawkowanie

Należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego kabotegrawiru w celu uzyskania informacji dotyczących zaleceń co do dawkowania. Dawkowane Leczenie produktem REKAMBYS można rozpocząć od doustnego leczenia wprowadzającego lub bez (rozpoczęcie leczenia od wstrzyknięcia). Pracownik ochrony zdrowia i pacjent mogą zdecydować o bezpośrednim rozpoczęciu leczenia produktem REKAMBYS (patrz Tabele 2 i 3, odpowiednio dla zaleceń dotyczących dawkowania co miesiąc i co 2 miesiące). Alternatywnie, przed rozpoczęciem wstrzyknięć produktu REKAMBYS, można zastosować w fazie leczenia wprowadzającego rylpiwirynę w postaci tabletek stosowanych doustnie, w celu oceny tolerancji na rylpiwirynę. Faza wprowadzająca doustna W przypadku zastosowania fazy wprowadzającej doustnej, przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego REKAMBYS, należy przez około 1 miesiąc (co najmniej 28 dni) podawać rylpiwirynę w postaci tabletek doustnych wraz z kabotegrawirem w postaci tabletek doustnych, w celu oceny tolerancji na rylpiwirynę i kabotegrawir (patrz punkt 4.4).

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Dawkowanie

Jedną tabletkę rylpiwiryny 25 mg należy przyjmować podczas posiłku z jedną tabletką kabotegrawiru 30 mg raz na dobę (patrz Tabela 1). Tabela 1 Schemat doustnego leczenia wprowadzającego u dorosłych

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Dawkowanie

	Faza doustnego leczenia wprowadzającego
Produkt leczniczy	Przez jeden miesiąc (co najmniej 28 dni), a następnie wstrzyknięcie początkowea
Rylpiwiryna	25 mg raz na dobę z posiłkiem
Kabotegrawir	30 mg raz na dobę

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Dawkowanie

a patrz Tabela 2 dla schematu wstrzyknięć raz w miesiącu i Tabela 3 dla schematu wstrzyknięć co 2 miesiące. Dawkowanie co 1 miesiąc Wstrzyknięcie początkowe (900 mg co odpowiada 3 ml) W ostatnim dniu aktualnej terapii przeciwretrowirusowej lub fazy wprowadzającej doustnej podaje się zalecaną dawkę początkową rylpiwiryny u dorosłych 900 mg w pojedynczym wstrzyknięciu domięśniowym. Kontynuacja wstrzyknięć (600 mg co odpowiada 2 ml) Po wstrzyknięciu początkowym zalecana dawka podtrzymująca rylpiwiryny u dorosłych to pojedyncze wstrzyknięcie domięśniowe 600 mg raz w miesiącu. Pacjentom można podawać wstrzyknięcia do 7 dni przed lub po dacie z harmonogramu 1-miesięcznego. Tabela 2 Zalecany schemat wstrzyknięć domięśniowych co miesiąc u pacjentów dorosłych

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Dawkowanie

Produkt leczniczy	Początkowe wstrzyknięcie	Kontynuacja wstrzyknięć
Rozpocząć wstrzyknięciem w ostatnim dniu obecnej terapii ART lub doustnego leczenia wprowadzającego (jeśli jeststosowane)	Jeden miesiąc po wstrzyknięciu początkowym, a następnie co miesiąc
Rylpiwiryna	900 mg	600 mg
Kabotegrawir	600 mg	400 mg

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Dawkowanie

Dawkowanie co 2 miesiące Wstrzyknięcia początkowe – w odstępie 1 miesiąca (900 mg, co odpowiada 3 ml) W ostatnim dniu aktualnej terapii przeciwretrowirusowej lub fazy wprowadzającej doustnej podaje się zalecaną dawkę początkową rylpiwiryny u dorosłych 900 mg w pojedynczym wstrzyknięciu domięśniowym. Jeden miesiąc później należy podać drugie wstrzyknięcie domięśniowe 900 mg. Pacjenci mogą otrzymać drugie wstrzyknięcie 900 mg do 7 dni przed lub po zaplanowanej dacie podania. Kontynuacja wstrzyknięć - w odstępach co 2 miesiące (900 mg, co odpowiada 3 ml) Po wstrzyknięciach początkowych zalecana dawka podtrzymująca rylpiwiryny u dorosłych to pojedyncze wstrzyknięcie domięśniowe 900 mg, podawane co 2 miesiące, począwszy od miesiąca 5. Pacjentom można podawać wstrzyknięcia do 7 dni przed lub po dacie z harmonogramu 2- miesięcznego. Tabela 3 Zalecany schemat wstrzyknięć domięśniowych co 2 miesiące u pacjentów dorosłych

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Dawkowanie

Produkt leczniczy	Początkowe wstrzyknięcia	Kontynuacja wstrzyknięć
Rozpocząć wstrzyknięciem w ostatnim dniu obecnej terapii ART lub doustnego leczenia wprowadzającego (jeśli jest stosowane). Miesiąc później należy podać drugie wstrzyknięciepoczątkowe	Dwa miesiące po ostatnim wstrzyknięciu początkowym, a następnie co 2 miesiące
Rylpiwiryna	900 mg	900 mg
Kabotegrawir	600 mg	600 mg

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania przy zamianie wstrzyknięć podawanych co miesiąc na podawane co 2 miesiące Pacjenci kontynuujący leczenie, przechodzący z miesięcznego schematu wstrzyknięć na schemat podawania co 2 miesiące, powinni otrzymać pojedynczą domięśniową dawkę 900 mg produktu REKAMBYS jeden miesiąc po ostatnim wstrzyknięciu dawki 600 mg produktu REKAMBYS, a następnie otrzymywać co 2 miesiące dawkę 900 mg. Zalecenia dotyczące dawkowania przy zamianie wstrzyknięć podawanych co 2 miesiące na podawane co miesiąc Pacjenci kontynuujący leczenie, przechodzący ze schematu wstrzyknieć co 2 miesiące na schemat podawania co miesiąc, powinni otrzymać pojedynczą domięśniową dawkę 600 mg produktu REKAMBYS dwa miesiące po ostatnim wstrzyknięciu dawki 900 mg produktu REKAMBYS, a następnie otrzymywać dawkę 600 mg co miesiąc.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki Pacjentów, którzy nie zgłosili się na wizytę w celu wstrzyknięcia, należy poddać ponownej ocenie klinicznej, aby upewnić się, że wznowienie leczenia jest właściwe. Zalecenia dotyczące dawkowania po pominięciu dawki znajdują się w Tabeli 4 i 5. Pominięcie wstrzyknięcia podawanego co 1 miesiąc (podanie doustne w celu zastąpienia maksymalnie 2 kolejnych comiesięcznych wstrzyknięć) Jeśli pacjent planuje pominąć zaplanowane wstrzyknięcie o więcej niż 7 dni, można zastosować codzienną terapię doustną (jedną tabletkę rylpiwiryny [25 mg] i jedną tabletkę kabotegrawiru [30 mg]) w celu zastąpienia maksymalnie 2 kolejnych comiesięcznych wstrzyknięć. Dostępne są ograniczone dane dotyczące doustnego pomostowania z inną, w pełni supresyjną terapią przeciwretrowirusową (ART) (głównie opartą na INI), patrz punkt 5.1. Pierwszą dawkę doustną należy przyjąć 1 miesiąc (±7 dni) po ostatnich dawkach produktu leczniczego REKAMBYS i kabotegrawiru.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Dawkowanie

Wstrzyknięcia należy wznowić w dniu zakończenia przyjmowania leków doustnych, zgodnie z zaleceniami w Tabeli 4. W przypadku konieczności pokrycia więcej niż dwóch miesięcy, tj. pominięcia więcej niż dwóch comiesięcznych wstrzyknięć, alternatywny schemat doustny należy rozpocząć miesiąc (±7 dni) po ostatnim wstrzyknięciu produktu leczniczego REKAMBYS. Tabela 4: Zalecenia dotyczące dawkowania produktu leczniczego REKAMBYS po pominięciu wstrzyknięć lub terapii doustnej u pacjentów otrzymujących comiesięczne wstrzyknięcia

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Dawkowanie

Czas od ostatniegowstrzyknięcia	Zalecenia
≤2 miesiące:	Jak najszybciej kontynuować comiesięczny schemat podawania wstrzyknięć 600 mg.
>2 miesiące:	Ponownie rozpocząć leczenie od dawki 900 mg, a następnie kontynuować comiesięczny schemat podawania wstrzyknięć 600 mg.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Dawkowanie

Pominięcie wstrzyknięcia podawanego co 2 miesiące (doustna dawka zastępuje jedno wstrzyknięcie podawane co 2 miesiące) Jeśli pacjent planuje pominąć zaplanowane wstrzyknięcie o więcej niż 7 dni, można zastosować codzienną terapię doustną (jedną tabletkę rylpiwiryny [25 mg] i jedną tabletkę kabotegrawiru [30 mg]) w celu zastąpienia jednego wstrzyknięcia podawanego co 2 miesiące. Dostępne są ograniczone dane dotyczące doustnego pomostowania z inną, w pełni supresyjną terapią przeciwretrowirusową (ang. ART - antiretroviral therapy) (głównie opartą na INI), patrz punkt 5.1. Pierwszą dawkę doustną należy przyjąć około 2 miesiące (±7 dni) po ostatnich wstrzyknięciach produktu REKAMBYS i kabotegrawiru. Wstrzyknięcia należy wznowić w dniu zakończenia przyjmowania leków doustnych, zgodnie z zaleceniami w Tabeli 5. W przypadku konieczności pokrycia więcej niż dwóch miesięcy, tj.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Dawkowanie

pominięcia więcej niż jednego wstrzyknięcia podawanego co 2 miesiące, alternatywny schemat doustny należy rozpocząć 2 miesiące (±7 dni) po ostatnim wstrzyknięciu produktu leczniczego REKAMBYS. Tabela 5: Zalecenia dotyczące dawkowania produktu leczniczego REKAMBYS po pominięciu wstrzyknięć lub terapii doustnej u pacjentów otrzymujących wstrzyknięcia co 2 miesiące

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Dawkowanie

Pominiętewstrzyknięcie	Czas odostatniego wstrzyknięcia	Zalecenie (wszystkie wstrzyknięcia w objętości 3 ml)
Wstrzyknięcie 2.	≤2 miesiące	Kontynuować wstrzyknięcia 900 mg, tak szybko jak tylko tomożliwe i kontynuować schemat podawania wstrzyknięć co 2 miesiące.
>2 miesiące	Ponownie rozpocząć leczenie podając dawkę 900 mg, anastępnie podać drugie wstrzyknięcie inicjujące 900 mg miesiąc później. Następnie kontynuować schemat podawania wstrzyknięć co 2 miesiące.
Wstrzyknięcie 3.lub dalsze	≤3 miesiące	Kontynuować wstrzyknięcia 900 mg, tak szybko jak tylko tomożliwe i kontynuować schemat podawania wstrzyknięć co 2 miesiące.
>3 miesiące	Ponownie rozpocząć leczenie podając dawkę 900 mg, anastępnie podać drugie wstrzyknięcie inicjujące 900 mg miesiąc później. Następnie kontynuować schemat podawania wstrzyknięć co 2 miesiące.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Dawkowanie

Grupy szczególne Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania produktu leczniczego REKAMBYS u pacjentów w wieku >65 lat są ograniczone. Nie jest konieczna zmiana dawkowania produktu leczniczego REKAMBYS u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek, skojarzenie produktu leczniczego REKAMBYS z silnym inhibitorem CYP3A może być stosowane tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko. Do badań fazy 3. nie włączono osób z szacowanym klirensem kreatyniny < 50 ml/min/1,73 m 2 . Brak danych dotyczących pacjentów dializowanych, chociaż nie oczekuje się różnic w farmakokinetyce w tej populacji (patrz punkt 5.2).

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Child-Pugh), ale zaleca się ostrożność u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh); dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego REKAMBYS u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego REKAMBYS u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Wyłącznie do wstrzyknięć domięśniowych. Należy zachować ostrożność, aby uniknąć przypadkowego wstrzyknięcia produktu REKAMBYS do naczynia krwionośnego. Zawiesinę należy wstrzykiwać powoli (patrz punkt 4.4). Przed podaniem fiolkę produktu REKAMBYS należy doprowadzić do temperatury pokojowej.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Dawkowanie

Produkt REKAMBYS powinien być podawany przez pracownika ochrony zdrowia. Instrukcje dotyczące podawania, patrz „Instrukcja stosowania” w ulotce dla pacjenta. REKAMBYS powinien być zawsze podawany jednocześnie z kabotegrawirem we wstrzyknięciach. Podczas tej samej wizyty, wstrzyknięcia produktu REKAMBYS i kabotegrawiru powinny być podawane w odrębne miejsca pośladków. Kolejność wykonywania wstrzyknięć nie ma znaczenia. Podczas podawania produktu REKAMBYS pracownik ochrony zdrowia powinien wziąć pod uwagę indeks masy ciała (BMI) pacjenta, aby upewnić się, że długość igły jest wystarczająca do wkłucia się w mięsień pośladkowy. Opakowanie zawiera 1 igłę do wstrzykiwań (patrz punkt 6.5). Należy trzymać mocno fiolkę i energicznie wstrząsać przez pełne 10 sekund. Należy odwrócić fiolkę i sprawdzić odtworzenie zawiesiny. Powinna wyglądać jednolicie. Jeśli zawiesina nie jest jednorodna, należy ponownie wstrząsać fiolkę. Mogą być obecne małe bąbelki powietrza.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Dawkowanie

Wstrzyknięcia należy podawać do mięśnia pośladkowego średniego po stronie przedniej (brzusznej) (zalecane) lub mięśnia pośladkowego po stronie tylnej (grzbietowej).

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie 6.1. Nie wolno podawać produktu leczniczego REKAMBYS razem z następującymi produktami leczniczymi, ponieważ może wystąpić znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (z powodu indukcji enzymu CYP3A), co może spowodować utratę działania terapeutycznego produktu leczniczego REKAMBYS (patrz punkt 4.5): a leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, oksykarbazepina, fenobarbital, fenytoina b leki przeciwmykobakteryjne: ryfabutyna, ryfampicyna, ryfapentyna c glikokortykosteroid podawany ogólnoustrojowo: deksametazon, z wyjątkiem pojedynczej dawki d dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ).

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko oporności po przerwaniu leczenia Aby zminimalizować ryzyko rozwoju oporności wirusologicznej, konieczne jest przyjęcie alternatywnego, w pełni supresyjnego schematu leczenia antyretrowirusowego nie później niż jeden miesiąc po ostatnim wstrzyknięciu produktu REKAMBYS, podawanym co miesiąc lub dwa miesiące po ostatnim wstrzyknięciu produktu REKAMBYS podawanym co dwa miesiące. W przypadku podejrzenia niepowodzenia wirusologicznego, należy jak najszybciej zastosować alternatywny schemat. Długotrwałe właściwości wstrzyknięcia rylpiwiryny Szczątkowe stężenia rylpiwiryny mogą pozostawać w krążeniu ogólnoustrojowym pacjentów przez dłuższy czas (do 4 lat u niektórych pacjentów) i powinny być brane pod uwagę po zaprzestaniu stosowania produktu REKAMBYS (patrz punkty 4.5, 4.6, 4.7, 4.9).

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynniki wyjściowe związane z niepowodzeniem wirusologicznym Przed rozpoczęciem stosowania schematu należy wziąć pod uwagę, że analizy wielozmienne wskazują, że kombinacja co najmniej 2 z następujących czynników wyjściowych może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem niepowodzenia wirusologicznego: wcześniejsze mutacje związane z opornością na rilpiwirynę, podtyp HIV-1 A6/A1 lub BMI ≥30 kg/m 2 . Dostępne dane sugerują, że niepowodzenie wirusologiczne występuje częściej, gdy ci pacjenci są leczeni zgodnie ze schematem dawkowania co 2 miesiące w porównaniu ze schematem dawkowania co miesiąc. U pacjentów z niepełną lub niepewną historią leczenia, bez analizy oporności przed leczeniem, należy zachować ostrożność w przypadku BMI ≥30 kg/m 2 lub HIV 1 podtypu A6/A1 (patrz punkt 5.1). Reakcje po wstrzyknięciu Przypadkowe podanie dożylne może spowodować działania niepożądane z powodu chwilowo wysokich stężeń w osoczu.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych w ciągu kilku minut po wstrzyknięciu rylpiwiryny zgłaszano ciężkie reakcje po wstrzyknięciu. Te zdarzenia obejmowały objawy, takie jak: duszność, skurcz oskrzeli, pobudzenie, skurcze brzucha, wysypka/pokrzywka, zawroty głowy, uderzenia gorąca, pocenie, drętwienie jamy ustnej, zmiany ciśnienia krwi i ból (np. pleców i klatki piersiowej). Reakcje te były bardzo rzadkie i zaczynały ustępować w ciągu minut po wstrzyknięciu. U części pacjentów zastosowano leczenie objawowe, według uznania lekarza prowadzącego. Podczas przygotowywania i podawania produktu REKAMBYS należy dokładnie przestrzegać instrukcji stosowania (patrz punkt 4.2). Należy obserwować pacjentów krótko (około 10 minut) po wstrzyknięciu. Jeśli u pacjenta wystąpi reakcja po wstrzyknięciu, należy go monitorować i leczyć zgodnie ze wskazówkami klinicznymi.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Specjalne środki ostrozności

Zdarzenia sercowo-naczyniowe Produkt REKAMBYS należy stosować ostrożnie w przypadku jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym o znanym ryzyku wystąpienia zaburzeń rytmu typu Torsade de Pointes . Podawanie doustnej rylpiwiryny w dawkach wyższych od dawek terapeutycznych (75 i 300 mg raz na dobę) wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc w elektrokardiogramie (EKG) (patrz punkty 4.5, 4.8 i 5.2). Stosowanie doustnej rylpiwiryny w zalecanej dawce 25 mg raz na dobę nie wiąże się z klinicznie istotnym działaniem na QTc. Stężenia rylpiwiryny w osoczu po wstrzyknięciu produktu leczniczego REKAMBYS są porównywalne z tymi, które występują podczas doustnej terapii rylpiwiryną. Współistnienie zakażenia HBV/HCV Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B byli wykluczeni z badań produktu REKAMBYS. Nie zaleca się rozpoczynania stosowania produktu REKAMBYS u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B, otrzymujących doustną rylpiwirynę, częstość występowania podwyższonych aktywności enzymów wątrobowych była większa niż u pacjentów otrzymujących doustną rylpiwirynę, którzy nie byli zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B. Lekarze powinni zapoznać się z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażeń HIV u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B. U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C dostępne dane są ograniczone. U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C, otrzymujących rylpiwirynę doustnie, częstość występowania podwyższonej aktywności enzymów wątrobowych była większa niż u pacjentów otrzymujących rylpiwirynę doustnie, którzy nie byli jednocześnie zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Specjalne środki ostrozności

Ekspozycja farmakokinetyczna na rylpiwirynę doustną i we wstrzyknięciach u pacjentów zakażonych była porównywalna z ekspozycją u pacjentów bez zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C. U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C zaleca się monitorowanie czynności wątroby. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Produktu REKAMBYS nie należy podawać z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wstrzyknięcia kabotegrawiru w celu leczenia zakażenia HIV-1 (patrz punkt 4.5). Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące produktu REKAMBYS u kobiet w ciąży. Nie zaleca się stosowania produktu REKAMBYS w czasie ciąży, chyba że potencjalne korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko. Mniejsza ekspozycja na rylpiwirynę doustną została stwierdzona, gdy w czasie ciąży przyjmowano 25 mg rylpiwiryny raz na dobę. W badaniach fazy 3.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Specjalne środki ostrozności

z zastosowaniem doustnej rylpiwiryny zmniejszona ekspozycja na rylpiwirynę, podobna do obserwowanej podczas ciąży, wiązała się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia niepowodzenia wirusologicznego, dlatego też należy ściśle monitorować wiremię. Alternatywnie, należy rozważyć zmianę schematu ART na inny (patrz punkt 4.6, 5.1 i 5.2). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym, w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy ) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci .

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Specjalne środki ostrozności

Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania, w razie konieczności, odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Zakażenia oportunistyczne Pacjentów należy poinformować, że produkt leczniczy REKAMBYS lub jakakolwiek inna terapia przeciwretrowirusowa nie leczy zakażenia HIV i że mogą się u nich nadal rozwijać zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną lekarzy doświadczonych w leczeniu chorób powiązanych z HIV. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) we wstrzyknięciu, więc uważa się, że jest „wolny od sodu”.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji Produkt REKAMBYS, w skojarzeniu z kabotegrawirem we wstrzyknięciu, jest przeznaczony do stosowania jako kompletny schemat leczenia zakażenia HIV-1 i nie powinien być podawany z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi do leczenia HIV-1. W związku z tym nie podaje się informacji dotyczących interakcji z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Z punktu widzenia interakcji lekowych nie ma ograniczeń w stosowaniu innych przeciwretrowirusowych produktów leczniczych po zaprzestaniu stosowania produktu REKAMBYS. W przypadku fazy wprowadzającej doustnej rylpiwiryny i w przypadku, gdy pominięte dawki zostaną zastąpione doustną terapią rylpiwiryną, należy zapoznać się z ChPL rylpiwiryny w postaci tabletek doustnych w celu uzyskania informacji na temat interakcji lekowych.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na rylpiwirynę Rylpiwiryna jest metabolizowana głównie z udziałem cytochromu P450 (CYP)3A. Produkty lecznicze, które indukują lub hamują aktywność CYP3A mogą wpływać na klirens rylpiwiryny (patrz punkt 5.2). Podczas jednoczesnego podawania rylpiwiryny i produktów leczniczych, które indukują CYP3A, stwierdzano zmniejszenie stężeń rylpiwiryny w osoczu, co może zmniejszyć działanie terapeutyczne rylpiwiryny. Podczas jednoczesnego podawania rylpiwiryny i produktów leczniczych, które hamują CYP3A stwierdzano zwiększenie stężeń rylpiwiryny w osoczu. W przypadku stosowania doustnej rylpiwiryny przeciwwskazane jest stosowanie inhibitorów pompy protonowej (patrz ChPL rylpiwiryny w postaci tabletek, punkt 4.3). Produkty lecznicze, na które wpływa zastosowanie rylpiwiryny Jest mało prawdopodobne, by rylpiwiryna wpływała istotnie klinicznie na ekspozycję produktów leczniczych metabolizowanych przez enzymy CYP.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Interakcje

Rylpiwiryna hamuje in vitro glikoproteinę-P (IC 50 wynosi 9,2 μM). W badaniu klinicznym doustnie podawana rylpiwiryna (25 mg raz na dobę) nie wpływała znacząco na farmakokinetykę digoksyny. Rylpiwiryna w warunkach in vitro jest inhibitorem transportera MATE-2K z IC 50 <2,7 nM. Znaczenie kliniczne tej obserwacji obecnie nie jest znane. Tabela interakcji Wybrane potwierdzone i teoretyczne interakcje między rylpiwiryną i podawanymi jednocześnie produktami leczniczymi przedstawione w Tabeli 6 opierają się na badaniach przeprowadzonych z doustną rylpiwiryną lub są możliwymi do wystąpienia interakcjami (zwiększenie przedstawia symbol “↑”, zmniejszenie “↓”, bez zmian “↔”, nie dotyczy “NA”, przedział ufności “CI”). Tabela 6: Interakcje z innymi produktami leczniczymi i zalecane dawki

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według grup terapeutycznych	InterakcjaŚrednia geometryczna zmiana (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWWIRUSOWE
Kabotegrawir	kabotegrawir AUC ↔	Dostosowanie dawki nie jest
	kabotegrawir Cmin ↔	wymagane.
	kabotegrawir Cmax ↔
	rylpiwiryna AUC ↔
	rylpiwiryna Cmin ↓ 8%
	rylpiwiryna Cmax ↔
Rybawiryna	Nie badano. Istotne klinicznie interakcje nie są spodziewane.	Dostosowanie dawki nie jest wymagane.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina Oksykarbazepina Fenobarbital Fenytoina	Nie badano. Można spodziewać się znacznego zmniejszenia stężenia rylpiwiryny w osoczu.(indukcja enzymów CYP3A)	Rylpiwiryna nie może być stosowana w skojarzeniu z tymi lekami przeciwdrgawkowymi, gdyż jednoczesne podawanie może skutkować utratą działania terapeutycznegorylpiwiryny (patrz punkt 4.3).
AZOLOWE LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Ketokonazol * #400 mg raz na dobę	ketokonazol AUC ↓ 24% ketokonazol Cmin ↓ 66% ketokonazol Cmax ↔	Dostosowanie dawki nie jest wymagane.
	(indukcja CYP3A z powodu dużej dawki rylpiwiryny w badaniu)
	rylpiwiryna AUC ↑ 49% rylpiwiryna Cmin ↑ 76%rylpiwiryna Cmax ↑ 30%
	(hamowanie enzymów CYP3A)
Flukonazol Itrakonazol Pozakonazol Worykonazol	Nie badano. Jednoczesne stosowanie produktu REKAMBYS z azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi może powodować zwiększenie stężenia rylpiwiryny w osoczu.	Dostosowanie dawki nie jest wymagane.
	(hamowanie enzymów CYP3A)
LEKI PRZECIWMYKOBAKTERYJNE
Ryfabutyna *#300 mg raz na dobę †300 mg raz na dobę (+ 25 mg raz na dobę rylpiwiryny)	ryfabutyna AUC ↔ ryfabutyna Cmin ↔ ryfabutyna Cmax ↔25-O-deacetylo-ryfabutyna AUC ↔ 25-O-deacetylo-ryfabutyna C min ↔ 25-O-deacetylo-ryfabutyna C max ↔rylpiwiryna AUC↓ 42%rylpiwiryna Cmin ↓ 48%rylpiwiryna Cmax ↓ 31%	Produkt REKAMBYS nie może być stosowany w skojarzeniu z ryfabutyną, ponieważ nie określono szczegółowych zaleceń dotyczących dawkowania. Jednoczesne podawanie może spowodować utratę działania terapeutycznego rylpiwiryny (patrz punkt 4.3).
300 mg raz na dobę (+ 50 mg raz na dobę rylpiwiryny)	rylpiwiryna AUC ↑ 16% * rylpiwiryna Cmin ↔ * rylpiwiryna Cmax ↑ 43% *
	* w porównaniu z 25 mg samej rylpiwiryny raz na dobę
	(indukcja enzymów CYP3A)

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Interakcje

Ryfampicyna *# 600 mg raz na dobę	ryfampicyna AUC ↔ ryfampicyna Cmin NA ryfampicyna Cmax ↔25-deacetylo-ryfampicyna AUC ↓ 9% 25-deacetylo-ryfampicyna C min NA 25-deacetylo-ryfampicyna Cmax ↔ rylpiwiryna AUC ↓ 80%rylpiwiryna C min ↓ 89% rylpiwiryna C max ↓ 69%(indukcja enzymów CYP3A)	Rylpiwiryna nie może być stosowana w skojarzeniu z ryfampicyną, gdyż jednoczesne podawanie może skutkować utratą działania terapeutycznego rylpiwiryny (patrz punkt 4.3).
Ryfapentyna	Nie badano. Można spodziewać się znacznego zmniejszenia stężenia rylpiwiryny w osoczu.(indukcja enzymów CYP3A)	Rylpiwiryna nie może być stosowana w skojarzeniu z ryfapentyną, gdyż jednoczesne podawanie może skutkowaćutratą działania terapeutycznego rylpiwiryny (patrz punkt 4.3).
ANTYBIOTYKI MAKROLIDOWE
Klarytromycyna Erytromycyna	Nie badano. Można spodziewać się zwiększonej ekspozycji na rylpiwirynę.(hamowanie enzymów CYP3A)	Jeśli to możliwe, należy rozważyć leki alternatywne, takie jak azytromycyna.
GLIKOKORTYKOIDY LUB KORTYKOSTEROIDY
Deksametazon (podawany ogólnoustrojowo, z wyjątkiem pojedynczej dawki)	Nie badano. Można spodziewać się, zależnego od dawki, zmniejszenia stężenia rylpiwiryny w osoczu.(indukcja enzymów CYP3A)	Rylpiwiryna nie powinna być stosowana w skojarzeniu z deksametazonem podawanym ogólnoustrojowo (za wyjątkiem pojedynczej dawki), gdyż jednoczesne podawanie może skutkować utratą działania terapeutycznego rylpiwiryny (patrz punkt 4.3). Należy rozważyć alternatywne leki,szczególnie przy długoterminowym stosowaniu.
NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadon *60 - 100 mg jeden raz na dobę, dawki zindywidualizowane	R(-) metadon AUC ↓ 16% R(-) metadon C min ↓ 22% R(-) metadon C max ↓ 14% rylpiwiryna AUC ↔ * rylpiwiryna C min ↔ * rylpiwiryna C max ↔ ** na podstawie kontroli historycznych	Nie jest wymagane dostosowanie dawki w przypadku rozpoczynania jednoczesnego podawania metadonu z rylpiwiryną. Zaleca się jednak obserwację kliniczną, ponieważ u niektórych pacjentów może być koniecznedostosowanie leczenia podtrzymującego metadonem.
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Digoksyna*	digoksyna AUC ↔digoksyna Cmin NA digoksyna Cmax ↔	Dostosowanie dawki nie jest wymagane.
LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE
Metformina*	metformina AUC ↔metformina Cmin NA metformina Cmax ↔	Dostosowanie dawki nie jest wymagane.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Interakcje

PRODUKTY ZIOŁOWE
Dziurawiec zwyczajny(Hypericum perforatum)	Nie badano. Można spodziewać się znacznego zmniejszenia stężenia rylpiwiryny w osoczu.(indukcja enzymów CYP3A)	Rylpiwiryna nie może być stosowana w skojarzeniu z produktami zawierającymi dziurawiec zwyczajny, gdyż jednoczesne podawanie może skutkować utratą działania terapeutycznego rylpiwiryny(patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWBÓLOWE
Paracetamol * #pojedyncza dawka 500 mg	paracetamol AUC ↔ paracetamol C min NA paracetamol Cmax ↔ AUC rylpiwiryny ↔rylpiwiryna Cmin ↑ 26% rylpiwiryna Cmax ↔	Dostosowanie dawki nie jest wymagane.
DOUSTNE LEKI ANTYKONCEPCYJNE
Etynyloestradiol * 0,035 mg raz na dobę Noretysteron *1 mg raz na dobę	etynyloestradiol AUC ↔ etynyloestradiol Cmin ↔ etynyloestradiol Cmax ↑ 17% noretysteron AUC ↔ noretysteron Cmin ↔ noretysteron Cmax ↔ rylpiwiryna AUC ↔ * rylpiwiryna Cin ↔ * rylpiwiryna C max ↔ ** na podstawie kontroli historycznych	Dostosowanie dawki nie jest wymagane.
INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A
Atorwastatyna * #40 mg raz na dobę	atorwastatyna AUC ↔ atorwastatyna Cmin ↓ 15%atorwastatyna Cmax ↑ 35% rylpiwiryna AUC ↔ rylpiwiryna Cmin ↔rylpiwiryna Cmax ↓ 9%	Dostosowanie dawki nie jest wymagane.
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE - 5)
Syldenafil * #Pojedyncza dawka 50 mg	syldenafil AUC ↔ syldenafil Cmin NA syldenafil Cmax ↔ rylpiwiryna AUC ↔rylpiwiryna Cmin ↔ rylpiwiryna Cmax ↔	Dostosowanie dawki nie jest wymagane.
Wardenafil Tadalafil	Nie badano.	Dostosowanie dawki nie jest wymagane.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Interakcje

Ω % wzrostu/spadku na podstawie badań interakcji rylpiwiryny po podaniu doustnym * Interakcja między rylpiwiryną, a produktem leczniczym została oceniona w badaniu klinicznym. Wszystkie inne przedstawione interakcje są szacunkowe. # Badanie interakcji przeprowadzono przy dawce większej niż zalecana dawka rylpiwiryny dla oceny maksymalnego wpływu na jednocześnie podawany lek. Zalecane dawkowanie dotyczy zalecanej dawki rylpiwiryny wynoszącej 25 mg raz na dobę. Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT Podawanie doustnej rylpiwiryny w zalecanej dawce 25 mg raz na dobę nie wiąże się z klinicznie istotnym wpływem na QTc. Stężenia rylpiwiryny w osoczu krwi po zastosowaniu produktu REKAMBYS w zalecanej dawce 600 mg co miesiąc lub 900 mg co 2 miesiące są porównywalne do tych osiąganych w przypadku doustnej rilpiwiryny w dawce 25 mg raz na dobę.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Interakcje

W badaniu osób zdrowych wykazano, że większe od terapeutycznych dawki rylpiwiryny doustnej (75 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę) wydłużają odstęp QTc w EKG (patrz punkt 5.1). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego o znanym ryzyku wystąpienia zaburzeń rytmu typu Torsade de Pointes (patrz punkt 4.4).

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Wpływ produktu leczniczego REKAMBYS na ciążę u ludzi jest nieznany. Umiarkowana ilość danych dotyczących podawania doustnej rylpiwiryny u kobiet w ciąży (w przedziale 300-1000 rozwiązanych ciąż) nie wskazuje na wywoływanie wad rozwojowych lub toksyczność dla płodu/noworodka. Badanie przeprowadzone u 19 ciężarnych kobiet, leczonych doustnie rylpiwiryną w skojarzeniu ze schematem podstawowym podczas drugiego i trzeciego trymestru oraz po porodzie, wykazało mniejszą ekspozycję na doustną rylpiwirynę w czasie ciąży, dlatego też należy ściśle monitorować wiremię, jeśli w czasie ciąży stosuje się produkt leczniczy REKAMBYS. Badania na zwierzętach nie wskazują na toksyczność dla reprodukcji (patrz punkt 5.3). Nie zaleca sie stosowania produktu REKAMBYS w czasie ciąży, chyba że spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Należy rozważyć zastosowanie alternatywnego schematu leczenia doustnego, zgodnie z aktualnymi wytycznymi.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Po przerwaniu stosowania produktu leczniczego REKAMBYS, rylpiwiryna może pozostawać w układzie krążenia do 4 lat u niektórych pacjentów (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Na podstawie danych dotyczących zwierząt przewiduje się, że rylpiwiryna będzie wydzielana do mleka ludzkiego, chociaż nie zostało to potwierdzone u ludzi. Rylpiwiryna może być obecna w mleku ludzkim do 4 lat u niektórych pacjentów po zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego REKAMBYS. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Nie są dostępne żadne dane dotyczące wpływu rylpiwiryny na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia produktem leczniczym REKAMBYS może wystąpić zmęczenie, zawroty głowy i senność (patrz punkt 4 8).

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi we wszystkich badaniach z 1-miesięcznym dawkowaniem były reakcje w miejscu wstrzyknięcia (do 84%), bóle głowy (do 12%) i gorączka (10%). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniu z dawkowaniem co 2 miesiące były reakcje w miejscu wstrzyknięcia (76%), bóle głowy (7%) i gorączka (7%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane związane ze stosowaniem rylpiwiryny i (lub) kabotegrawiru wymieniono w Tabeli 7 wg klasyfikacji układów i narządów oraz częstości. Kategorie częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100). Tabela 7: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych 1

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Kategoria częstości występowania	Działania niepożądane schematu rylpiwiryna + kabotegrawir
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	często	zmniejszenie liczby białych krwinek2,zmniejszenie stężenia hemoglobiny2, zmniejszenie liczby płytek krwi2
Zaburzenia układu immunologicznego	niezbyt często	zespół reaktywacji immunologicznej2
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	bardzo często	zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego (na czczo)2, zwiększenie stężenia cholesterolu LDL (na czczo)2
często	zmniejszone łaknienie2, zwiększenie stężenia trójglicerydów (na czczo)2
Zaburzenia psychiczne	często	depresja, lęk, nietypowe sny, bezsenność, zaburzenia snu2, nastrój depresyjny2
Zaburzenia układu nerwowego	bardzo często	ból głowy
często	zawroty głowy
niezbyt często	senność, reakcje wazowagalne (w odpowiedzi na wstrzyknięcie)
Zaburzenia żołądka i jelit	bardzo często	zwiększenie aktywności amylazy trzustkowej2
często	nudności, wymioty, ból brzucha3, wzdęcia, biegunka, dyskomfort w jamie brzusznej2,suchość w ustach2, zwiększenie aktywności lipazy2,
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	niezbyt często	hepatotoksyczność
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	często	wysypka4
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	często	ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	bardzo często	reakcje w miejscu wstrzyknięcia (ból i dyskomfort, guzek, stwardnienie), gorączka5
często	reakcje w miejscu wstrzyknięcia (obrzęk,rumień, świąd, zasinienie, ucieplenie, krwiak), zmęczenie, osłabienie, złe samopoczucie
niezbyt często	reakcje w miejscu wstrzyknięcia (zapalenie tkanki łącznej, ropień, niedoczulica,krwawienie, przebarwienia)
Badania diagnostyczne	często	zwiększenie masy ciała
niezbyt często	zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Działania niepożądane

1 Częstość zidentyfikowanych działań niepożądanych opiera się na wszystkich zgłoszonych zdarzeniach i nie ogranicza się do tych, które zostały uznane przez badacza za przynajmniej możliwe do powiązania. 2. Dodatkowe działania niepożądane stwierdzone w innych badaniach z doustną rylpiwiryną. 3. Ból brzucha obejmuje następujące zgrupowane preferowane terminy MedDRA: ból brzucha, ból górnej części brzucha. 4. Wysypka obejmuje następujące zgrupowane preferowane terminy MedDRA: wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka uogólniona, wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka odropodobna, wysypka grudkowa, wysypka świądowa. 5. Gorączka obejmuje następujące zgrupowane preferowane terminy MedDRA: gorączka, uczucie gorąca, zwiększenie temperatury ciała. Większość zdarzeń związanych z gorączką zgłaszano w ciągu jednego tygodnia od wstrzyknięć. Ogólny profil bezpieczeństwa w tygodniu 96. i tygodniu 124. w badaniu FLAIR był zgodny z profilem obserwowanym w tygodniu 48.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Działania niepożądane

i nie stwierdzono żadnych nowych obserwacji dotyczących bezpieczeństwa. W fazie rozszerzonej badania FLAIR, rozpoczęcie podawania schematu rylpiwiryny z kabotegrawirem w postaci wstrzyknięcia bez doustnego leczenia wprowadzającego (rozpoczęcie bezpośrednio od wstrzyknięcia) nie wiązało się z żadnymi nowymi kwestiami dotyczącymi bezpieczeństwa, związanymi z pominięciem fazy doustnego leczenia wprowadzającego. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (Local Injection Site Reactions - ISR) Do 1% badanych przerwało leczenie wstrzyknięciami rylpiwiryny i kabotegrawiru z powodu ISR. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia były na ogół łagodne (stopień 1, 70%-75% badanych) lub umiarkowane (stopień 2, 27%-36% badanych). 3-4% badanych doświadczyło ciężkich (stopień 3) ISR. Mediana czasu trwania zdarzeń ISR wynosiła 3 dni. Odsetek osób zgłaszających ISR zmniejszał się wraz z upływem czasu. Zwiększenie masy ciała W punkcie czasowym 48 tygodni w badaniach fazy 3.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Działania niepożądane

FLAIR i ATLAS, u osób, które otrzymywały rylpiwirynę i kabotegrawir, mediana przyrostu masy ciała wyniosła 1,5 kg, a u osób kontynuujących dotychczasowy schemat antyretrowirusowy (CAR) mediana przyrostu masy ciała wyniosła 1,0 kg (analiza zbiorcza). W indywidualnych badaniach FLAIR i ATLAS mediana przyrostu masy ciała w ramionach rylpiwiryny i kabotegrawiru wyniosła, odpowiednio, 1,3 kg i 1,8 kg, w porównaniu z 1,5 kg i 0,3 kg w ramionach CAR. W punkcie czasowym 48 tygodni w badaniu ATLAS-2M mediana przyrostu masy ciała wynosiła 1,0 kg w obu ramionach dawkowania rylpiwiryny i kabotegrawiru co miesiąc i co 2 miesiące. Zmiany w badaniach laboratoryjnych W trakcie badań klinicznych u osób otrzymujących rylpiwirynę i kabotegrawir zaobserwowano podwyższone aktywności transaminaz (ALT/AST). Podwyższenia te były przede wszystkim związane z ostrym wirusowym zapaleniem wątroby.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Działania niepożądane

U kilku pacjentów leczonych doustnie rylpiwiryną i doustnie kabotegrawirem występowały zwiększone aktywności transaminaz, związane z podejrzeniem hepatotoksyczności leku; zmiany te były odwracalne po przerwaniu leczenia. W przypadku leczenia rylpiwiryną i kabotegrawirem obserwowano niewielkie, nieprogresywne wzrosty stężenia bilirubiny całkowitej (bez żółtaczki klinicznej). Zmiany te nie są uznawane za klinicznie istotne, ponieważ prawdopodobnie odzwierciedlają konkurencję pomiędzy kabotegrawirem, a niesprzężoną bilirubiną o wspólny szlak klirensu (UGT1A1). Podczas badań klinicznych rylpiwiryny i kabotegrawiru stwierdzano podwyższenie aktywności lipaz. Podwyższenie aktywności lipaz 3. i 4. stopnia wystąpiło z większą częstością przy stosowaniu rylpiwiryny i kabotegrawiru w porównaniu z CAR. Wzrosty te były na ogół bezobjawowe i nie prowadziły do zaprzestania stosowania rylpiwiryny i kabotegrawiru.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Działania niepożądane

W badaniu ATLAS-2M zgłoszono jeden przypadek zapalenia trzustki ze skutkiem śmiertelnym, ze zwiększeniem aktywności lipazy 4. stopnia i wystąpieniem czynników zakłócających (w tym zapalenia trzustki w wywiadzie), dla którego nie można było jednoznacznie określić związku przyczynowego ze schematem podawania. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie dotyczące przedawkowania produktu REKAMBYS jest obecnie ograniczone. W razie przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące czynności życiowe i w razie potrzeby klinicznej, monitorowanie objawów czynności życiowych i EKG (odstęp QT). Ze względu na to, że rylpiwiryna w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby zastosowanie dializoterapii mogło w sposób istotny wpłynąć na usunięcie substancji czynnej z organizmu.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, NNRTI nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, kod ATC: J05AG05. Mechanizm działania Rylpiwiryna jest diarylopirymidynowym nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) wirusa HIV-1. Działanie rylpiwiryny polega na niekompetycyjnym hamowaniu odwrotnej transkryptazy (RT) wirusa HIV-1. Rylpiwiryna nie hamuje polimeraz α, β i γ ludzkiego DNA komórkowego. Działanie przeciwwirusowe in vitro Rylpiwiryna wykazuje działanie przeciwwirusowe na laboratoryjne szczepy HIV-1 dzikiego typu w liniach komórkowych limfocytów T w przebiegu ostrego zakażenia, z medianą wartości średniego stężenia skutecznego EC 50 dla HIV-1/IIIB, wynoszącą 0,73 nM (0,27 ng/ml). Chociaż rylpiwiryna wykazuje in vitro ograniczone działanie na wirusy HIV-2, z wartościami EC 50 w zakresie od 2510 do 10 830 nM (920 do 3970 ng/ml), to nie zaleca się leczenia zakażeń HIV-2 rylpiwiryną ze względu na brak danych klinicznych.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rylpiwiryna także wykazuje działanie przeciwwirusowe na dużą grupę wyodrębnionych szczepów HIV-1 grupy M (podtypy A, B, C, D, F, G, H), z wartościami EC 50 w zakresie od 0,07 do 1,01 nM (0,03 do 0,37 ng/ml) oraz na szczepy grupy O, z wartościami EC 50 w zakresie od 2,88 do 8,45 nM (1,06 do 3,10 ng/ml). Oporność Biorąc pod uwagę wszystkie dostępne dane in vitro i in vivo wygenerowane przy podawaniu doustnym rylpiwiryny u uprzednio nieleczonych pacjentów, na aktywność rylpiwiryny mogą wpływać następujące mutacje związane z opornością, jeśli występują one na początku: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L oraz połączenie L100I i K103N. W hodowlach komórkowych W warunkach hodowli komórkowych dokonano selekcji szczepów opornych na rylpiwirynę, począwszy od dzikich typów wirusów HIV-1 różnego pochodzenia i różnych podtypów, aż po wirusy HIV-1 oporne na NNRTI.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najczęściej stwierdzanymi mutacjami związanymi z opornością, które się ujawniały, były: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C i M230I. Pacjenci z supresją wirusologiczną Liczba osób, które spełniły kryteria potwierdzonego niepowodzenia wirusologicznego (CVF), była niewielka w połączonych badaniach fazy 3. ATLAS i FLAIR. Było 7 CVF na rylpiwirynę i kabotegrawir (7/591, 1,2%) oraz 7 CVF na aktualnym schemacie przeciwetrowirusowym (7/591, 1,2%) do 48. tygodnia. W grupie rylpiwiryny i kabotegrawiru w analizie zbiorczej, u 5/591 (0,8%) osób stwierdzono rozwój oporności: 5/591 (0,8%) i 4/591 (0,7%) z mutacjami związanymi z opornością na rylpiwirynę (K101E [n=1], E138A/E/K/T [n=1], E138A [n=1] lub E138K [n=2]) i (lub) kabotegrawir (G140R [n=1], Q148R [n=2] lub N155H [n=1]), odpowiednio. 4. CVF-y na kabotegrawir i rylpiwirynę w FLAIR miały HIV 1 podtyp A1 (n=3) lub AG (n=1). Jeden CVF w FLAIR nigdy nie otrzymał wstrzyknięcia.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Właściwości farmakodynamiczne

3 CVF-y na kabotegrawir i rylpiwirynę w ATLAS miały HIV-1 podtyp A, A1 lub AG. W 2 z tych 3 CVF-ów, mutacje związane z opornością na rilpiwirynę obserwowane przy niepowodzeniu, były również obserwowane na początku badania w PBMC HIV-1 DNA. W badaniu ATLAS-2M, 10 osób spełniło kryteria CVF w 48 tygodniu: 8/522 (1,5%) w ramieniu Q8W i 2/523 (0,4%) w ramieniu Q4W. W grupie Q8W 5/522 (1,0%) osób wykazywało rozwój oporności: 4/522 (0,8%) i 5/522 (1,0%) z mutacjami związanymi z opornością, odpowiednio, na rylpiwirynę (E138A [n=1], E138K [n=1], K101E [n=2] lub Y188L [n=1]) i (lub) kabotegrawir (Q148R [n=3] lub N155H [n=4]). W grupie Q4W, 2/523 (0,4%) osób wykazywało rozwój oporności: 1/523 (0,2%) i 2/523 (0,4%) miało mutacje związane z opornością, odpowiednio, na rylpiwirynę (K101E [n=1], M230L [n=1]) i (lub) kabotegrawir (E138K [n=1], Q148R [n=1] lub N155H [n=1]).

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na początku badania w ramieniu Q8W, u 5 badanych stwierdzono mutacje związane z opornością na rylpiwirynę, a u 1 z nich stwierdzono mutację związaną z opornością na kabotegrawir. U żadnego z badanych w ramieniu Q4W nie stwierdzono mutacji związanej z opornością na rylpiwirynę lub kabotegrawir. 10 CVF-ów na kabotegrawir i rylpiwirynę w ATLAS-2M miało podtyp HIV-1 A (n=1), A1 (n=2), B (n=4), C (n=2) lub złożony (n=1). Oporność krzyżowa Wirusy z ukierunkowaną mutacją związaną z opornością na NNRTI Rylpiwiryna wykazała działanie przeciwwirusowe na 64 (96%) spośród 67 rekombinowanych laboratoryjnie szczepów HIV-1 z jedną mutacją w pozycjach RT, związanych z opornością na NNRTI, w tym najczęściej znajdowanych K103N i Y181C. Pojedyncze mutacje związane z opornością, polegającą na utracie wrażliwości na rylpiwirynę, to: K101P, Y181I i Y181V.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Substytucja K103N nie skutkowała sama w sobie zmniejszoną wrażliwością na rylpiwirynę, ale występowanie jednocześnie substytucji K103N i L100I powodowało siedmiokrotne zmniejszenie wrażliwości na rylpiwirynę. Rekombinowane wyodrębnione szczepy kliniczne Wrażliwość na rylpiwirynę (krotność zmiany ≤ biologiczna wartość odcięcia) utrzymywała się u 62% z 4786 rekombinowanych wyodrębnionych szczepów klinicznych HIV-1 opornych na efawirenz i (lub) newirapinę. Pacjenci z supresją wirusologiczną W analizie z 48. tygodnia badań fazy 3. ATLAS i FLAIR 5/7 osób z CVF miało fenotypową oporność na rylpiwirynę podczas niepowodzenia wirusologicznego. U tych 5 pacjentów stwierdzono fenotypową oporność krzyżową na efawirenz (n = 4), etrawirynę (n = 3) i newirapinę (n = 4). Wpływ na elektrokardiogram Nie stwierdzono wpływu doustnie podawanej rylpiwiryny w zalecanej dawce 25 mg raz na dobę na odstęp QTcF w randomizowanym, skrzyżowanym badaniu z podawaniem placebo i aktywnej kontroli (moksyfloksacyna 400 mg raz na dobę) u 60 zdrowych dorosłych osób, u których wykonano 13 pomiarów w ciągu doby w stanie stacjonarnym.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stężenia rylpiwiryny w osoczu po wstrzyknięciu produktu leczniczego REKAMBYS są porównywalne ze stężeniami rylpiwiryny podawanej doustnie w dawce 25 mg raz na dobę. Stosowanie produktu leczniczego REKAMBYS w zalecanej dawce 600 mg co miesiąc lub 900 mg co 2 miesiące nie wiązało się z klinicznie istotnym wpływem na odstęp QTc. Gdy badano stosowanie większych od terapeutycznych dawek, 75 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę, doustnie podawanej rylpiwiryny u zdrowych dorosłych osób, maksymalne dopasowane czasowo (95% górna granica przedziału ufności) różnice odstępu QTcF w porównaniu do placebo po korekcie dokonanej na początku, wynosiły, odpowiednio, 10,7 (15,3) i 23,3 (28,4) ms. Stężenie maksymalne C max w stanie stacjonarnym doustnie podawanej rylpiwiryny w dawkach 75 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę było, odpowiednio, około 4,4 razy i 11,6 razy większe od średniego C max w stanie stacjonarnym, obserwowanym przy zalecanej dawce 600 mg produktu REKAMBYS, podawanej raz na miesiąc.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podawanie rylpiwiryny doustnej w dawce 75 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę skutkowało średnim C max w stanie stacjonarnym, odpowiednio, około 4,1 razy i 10,7 razy większym niż średnia wartość C max obserwowana przy zalecanej dawce 900 mg produktu REKAMBYS, podawanej co 2 miesiące. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dawkowanie co 1 miesiąc Skuteczność produktu REKAMBYS i kabotegrawiru we wstrzyknięciu została oceniona w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych, z aktywną kontrolą, z grupami równoległymi, otwartych, badaniach fazy 3., typu non-inferiority FLAIR (201584) i ATLAS (201585). Pierwotną analizę przeprowadzono po tym, jak wszyscy uczestnicy zakończyli wizytę w 48. tygodniu lub przedwcześnie zakończyli badanie. Pacjenci z supresją wirusologiczną (stosujący wcześniej schemat z dolutegrawirem przez 20 tygodni) W badaniu FLAIR 629 osób z zakażeniem HIV-1, nieleczonych przeciwretrowirusowo (ART), otrzymywało przez 20 tygodni schemat zawierający inhibitor integrazy transferu nici (INI) dolutegrawir (dolutegrawir/abakawir/lamiwudyna, albo dolutegrawir i 2 inne nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, jeśli osoby miały dodatni wynik HLA-B*5701).

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Osoby z supresją wirusologiczną (HIV-1 RNA < 50 kopii na ml, n=566) były następnie randomizowane (1:1), aby otrzymywać rylpiwirynę i kabotegrawir lub pozostać w CAR. Osoby przydzielone losowo do otrzymywania schematu rylpiwiryna i kabotegrawir, rozpoczęły terapię od doustnego wprowadzenia kabotegrawiru (30 mg) w tabletkach i rylpiwiryny (25 mg) w tabletkach raz na dobę przez co najmniej 4 tygodnie, a następnie stosowały wstrzyknięcia kabotegrawiru (miesiąc 1: 600 mg, od miesiąca 2: 400 mg) i wstrzyknięcia rylpiwiryny (miesiąc 1: 900 mg, od miesiąca 2: 600 mg), co miesiąc, przez okres do 96 tygodni. Pacjenci z supresją wirusologiczną (ustabilizowani na wcześniejszej ART przez co najmniej 6 miesięcy) W badaniu ATLAS 616 osób z zakażeniem wirusem HIV-1, wcześniej stosujących ART, z supresją wirusologiczną (przez co najmniej 6 miesięcy) (HIV-1 RNA < 50 kopii na ml), przydzielono losowo (1:1) do grupy otrzymującej rylpiwirynę i kabotegrawir, albo pozostały one w CAR.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Osoby przydzielone losowo do otrzymywania schematu rylpiwiryna i kabotegrawir, rozpoczęły terapię od doustnego wprowadzenia kabotegrawiru (30 mg) w tabletkach i rylpiwiryny (25 mg) w tabletkach raz na dobę przez co najmniej 4 tygodnie, a następnie stosowały wstrzyknięcia kabotegrawiru (miesiąc 1: 600 mg, od miesiąca 2: 400 mg) i wstrzyknięcia rylpiwiryny (miesiąc 1: 900 mg, od miesiąca 2: 600 mg), co miesiąc, przez dodatkowe 44 tygodnie. W badaniu ATLAS 50%, 17% i 33% badanych otrzymywało, odpowiednio, NNRTI, PI lub INI, jako podstawową trzecią grupę leków przed randomizacją, i było podobnie w obu ramionach leczenia. Zbiorcza analiza badań fazy 3. Na początku badania w zbiorczej analizie, w ramieniu rylpiwiryna i kabotegrawir mediana wieku badanych wynosiła 38 lat, 27% stanowiły kobiety, 27% osób nie było rasy białej, 1% liczyło ≥65 lat, a 7% miało mniej niż 350 komórek CD4+ na mm 3 ; cechy te były podobne między ramionami terapeutycznymi.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym obu badań był odsetek osób z wiremią RNA HIV-1 ≥ 50 kopii/ml w 48. tygodniu (algorytm snapshot dla populacji ITT-E). W zbiorczej analizie obu badań fazy 3. stwierdzono, że schemat rylpiwiryna i kabotegrawir były nie gorsze niż CAR pod względem odsetka osób z wiremią RNA HIV-1 ≥ 50 c/ml (odpowiednio, 1,9% i 1,7%) w 48. tygodniu. Skorygowana różnica w leczeniu pomiędzy schematem rylpiwiryna i kabotegrawir, a CAR (0,2; 95% CI: -1,4, 1,7), spełniała kryterium non-inferiority (górna granica 95% CI poniżej 4%) [Patrz tabela 8]. Pierwszorzędowy punkt końcowy i pozostałe wyniki w 48. tygodniu, w tym wyniki dla kluczowych parametrów wyjściowych, dla FLAIR, ATLAS, oraz dane zbiorcze przedstawiono w Tabeli 8 i Tabeli 9. Tabela 8: Wyniki wirusologiczne randomizowanych terapii z badań FLAIR i ATLAS w tygodniu 48. (analiza typu snapshot)

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	FLAIR	ATLAS	Dane zbiorcze
	RPV+ CABN = 283	CAR N = 283	RPV+ CABN = 308	CAR N = 308	RPV+ CABN = 591	CAR N = 591
RNA HIV-1≥50 kopii/ml†	6 (2,1)	7 (2,5)	5 (1,6)	3 (1,0)	11 (1,9)	10 (1,7)
Różnice pomiędzyterapiami % (95% CI)*	-0,4 (-2,8, 2,1)	0,7 (-1,2, 2,5)	0,2 (-1,4, 1,7)
RNA HIV-1< 50 kopii/ml	265 (93,6)	264 (93,3)	285 (92,5)	294 (95,5)	550(93,1)	558 (94,4)
Różnice pomiędzy terapiami % (95% CI)*	0,4 (-3,7, 4,5)	-3,0 (-6,7, 0,7)	-1,4 (-4,1, 1,4)
Brak danych wirusologicznych w oknie tygodnia 48.	12 (4,2)	12 (4,2)	18 (5,8)	11 (3,6)	30 (5,1)	23 (3,9)
Powody
Przerwanie badania/stosowania leku badanego z powodu zdarzenianiepożądanego lub zgonu	8 (2,8)	2 (0,7)	11 (3,6)	5 (1,6)	19 (3,2)	7 (1,2)
Przerwanie badania/stosowania leku badanego zinnych powodów	4 (1,4)	10 (3,5)	7 (2,3)	6 (1,9)	11 (1,9)	16 (2,7)
Brakujące dane w oknie czasowym, lecz utrzymanie w badaniu.	0	0	0	0	0	0

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Dostosowane do współczynników stratyfikacji wyjściowej. † Obejmuje osoby, które zakończyły badanie z powodu braku skuteczności, bez supresji. N = liczba badanych w każdej grupie leczenia, CI = przedział ufności, CAR = aktualny schemat przeciwretrowirusowy, RPV = rylpiwiryna, CAB = kabotegrawir. Tabela 9 Odsetek osób z wiremią RNA HIV-1 ≥ 50 kopii/ml w 48. tygodniu dla kluczowych parametrów wyjściowych (wyniki analizy snapshot)

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry wyjściowe	Dane zbiorcze z badań FLAIR i ATLAS
RPV+CAB N = 591n/N (%)	CAR N = 591n/N (%)
Początkowa liczba	<350	0/42	2/54 (3,7)
komórek CD4+ / mm3	≥350 do <500	5/120 (4,2)	0/117
	≥500	6/429 (1,4)	8/420 (1,9)
Płeć	Mężczyźni	6/429 (1,4)	9/423 (2,1)
	Kobiety	5/162 (3,1)	1/168 (0,6)
Rasa	Biała	9/430 (2,1)	7/408 (1,7)
	Czarna/afroamerykańska	2/109 (1,8)	3/133 (2,3)
	Azjatycka/inne	0/52	0/48
BMI	<30 kg/m2	6/491 (1,2)	8/488 (1,6)
	≥30 kg/m2	5/100 (5,0)	2/103 (1,9)
Wiek (lata)	<50	9/492 (1,8)	8/466 (1,7)

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	≥50	2/99 (2,0)	2/125 (1,6)
Wyjściowa terapia	PI	1/51 (2,0)	0/54
przeciwretrowirusowa	INI	6/385 (1,6)	9/382 (2,4)
podczas randomizacji	NNRTI	4/155 (2,6)	1/155 (0,6)

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BMI = wskaźnik masy ciała, PI = inhibitor proteazy, INI = inhibitor integrazy, NNRTI = nie-nukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy, RPV = rylpiwiryna, CAB = kabotegrawir, CAR = aktualny schemat przeciwretrowirusowy. W badaniach FLAIR i ATLAS, różnice pomiędzy terapiami w zależności od charakterystyki wyjściowej (liczba CD4+, płeć, wiek, rasa, BMI, wyjściowa trzecia grupa terapeutyczna) były porównywalne. Dane z tygodnia 96. badania FLAIR W badaniu FLAIR, po 96 tygodniach wyniki były zbieżne z wynikami po 48 tygodniach. Odsetek osób z wiremią RNA HIV-1 ≥ 50 c/ml stosujących rylpiwirynę i kabotegrawir (n=283) i CAR (n=283) wynosił, odpowiednio, 3,2% i 3,2% (skorygowana różnica w leczeniu pomiędzy produktem REKAMBYS i kabotegrawir i CAR [0,0; 95% CI: -2,9, 2,9]). Odsetek osób z wiremią RNA HIV- 1 < 50 c/ml stosujących REKAMBYS plus kabotegrawir i CAR wynosił, odpowiednio, 87% i 89% (skorygowana różnica w leczeniu pomiędzy produktem REKAMBYS i kabotegrawir i CAR [-2,8; 95% CI: -8,2, 2,5]).

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane z tygodnia 124. badania FLAIR – rozpoczęcie bezpośrednio od wstrzyknięcia vs. faza doustnego leczenia wprowadzającego W badaniu FLAIR, ocenę bezpieczeństwa i skuteczności przeprowadzono w tygodniu 124., u pacjentów wybranych do zmiany w tygodniu 100. z terapii abakawirem/dolutegrawirem/lamiwudyną na leczenie rylpiwiryną z kabotegrawirem w fazie rozszerzonej, z lub bez fazy doustnego leczenia wprowadzającego, tworząc grupę doustnego leczenia wprowadzającego i grupę z rozpoczęciem bezpośrednio od wstrzyknięcia. W tygodniu 124. odsetek uczestników z wiremią RNA HIV-1 w osoczu ≥ 50 kopii/ml wynosił 1/121 (0,8%) i 1/111 (0,9%), odpowiednio, w grupie z doustnym leczeniu wprowadzającym i w grupie z rozpoczęciem bezpośrednio od wstrzyknięcia. Wskaźniki supresji wirusologicznej (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) były podobne zarówno w grupie z doustnym leczeniu wprowadzającym (113/121 [93,4%]), jak i w grupie z rozpoczęciem bezpośrednio od wstrzyknięcia (110/111 [99,1%]).

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawkowanie co 2 miesiące Pacjenci z supresją wirusologiczną (ustabilizowani na wcześniejszej ART przez co najmniej 6 miesięcy) Skuteczność i bezpieczeństwo rylpiwiryny we wstrzyknięciach podawanych co 2 miesiące oceniono w jednym randomizowanym, wieloośrodkowym, z grupami równoległymi, otwartym, typu non- inferiority badaniu fazy 3b., ATLAS-2M (207966). Analizę pierwotną przeprowadzono po odbyciu przez wszystkich badanych 48-tygodniowej wizyty lub po przedwczesnym przerwaniu badania. W badaniu ATLAS-2M, 1045 osób z zakażeniem wirusem HIV-1, wcześniej stosujących ART, z supresją wirusologiczną przydzielono losowo (1:1) do grup otrzymujących rylpiwirynę plus kabotegrawir, podawanych co 2 miesiące lub co miesiąc. Osoby, które na początku nie otrzymywały kabotegrawiru + rylpiwiryny rozpoczęły terapię od doustnego leczenia złożonego z 1 tabletki rylpiwiryny (25 mg) i 1 tabletki kabotegrawiru (30 mg) raz na dobę przez co najmniej 4 tygodnie.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Osoby losowo przydzielone by otrzymywać wstrzyknięcia rylpiwiryny co miesiąc (miesiąc 1.: 900 mg, od miesiąca 2.: 600 mg),) i wstrzyknięcia kabotegrawiru (miesiąc 1.: 600 mg, od miesiąca 2.: 400 mg) otrzymywały leczenie przez dodatkowe 44 tygodnie. Osoby losowo przydzielone by otrzymywać wstrzyknięcia rylpiwiryny co 2 miesiące (wstrzyknięcia 900 mg w miesiącach 1., 2., 4. i następnie co 2 miesiące) i wstrzyknięcia kabotegrawiru (wstrzyknięcia 600 mg w miesiącach 1., 2., 4. i następnie co 2 miesiące) otrzymywały leczenie przez dodatkowe 44 tygodnie. Przed randomizacją 63%, 13% i 24% badanych otrzymywało rylpiwirynę i kabotegrawir przez 0 tygodni, odpowiednio, od 1 do 24 tygodni i > 24 tygodni. Na początku badania, mediana wieku badanych wynosiła 42 lata, 27% stanowiły kobiety, 27% osób nie było rasy białej, 4% liczyło ≥ 65 lat, a 6% miało mniej niż 350 komórek CD4+ na mm 3 ; cechy te były podobne między ramionami terapeutycznymi.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu ATLAS-2M był odsetek osób z wiremią RNA HIV-1 ≥ 50 kopii/ml w 48. tygodniu (algorytm snapshot dla populacji ITT-E). W badaniu ATLAS-2M, schemat rylpiwiryna i kabotegrawir, podawany co 2 miesiące, był nie gorszy niż schemat kabotegrawir i rylpiwiryna podawany co miesiąc, pod względem odsetka osób z wiremią RNA HIV-1 ≥ 50 c/ml (odpowiednio, 1,7% i 1,0%) w tygodniu 48. Skorygowana różnica w leczeniu pomiędzy schematem rylpiwiryna i kabotegrawir, podawanym co 2 miesiące i podawanym co miesiąc (0,8; 95% CI: -0,6; 2,2), spełniała kryterium non-inferiority (górna granica 95% CI poniżej 4%). Tabela 10 Wyniki wirusologiczne randomizowanych terapii z badania ATLAS-2M w tygodniu 48. (analiza typu snapshot)

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Dawkowanie co 2 miesiące (Q8W)	Dawkowanie co 1 miesiąc (Q4W)
	N = 522 (%)	N = 523 (%)
RNA HIV-1 ≥50 kopii/ml†	9 (1,7)	5 (1,0)
Różnice pomiędzy terapiami % (95% CI)*	0,8 (-0,6, 2,2)
RNA HIV-1 <50 kopii/ml	492 (94,3)	489 (93,5)
Różnice pomiędzy terapiami % (95% CI)*	0,8 (-2,1; 3,7)
Brak danych wirusologicznych w oknie tygodnia 48.	21 (4,0)	29 (5,5)
Powody
Przerwanie badania z powodu zdarzenia niepożądanego lubzgonu	9 (1,7)	13 (2,5)
Przerwanie badania z innych powodów	12 (2,3)	16 (3,1)
Brakujące dane w oknie czasowym, lecz utrzymanie w badaniu	0	0

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Dostosowane do współczynników stratyfikacji wyjściowej. † Obejmuje osoby, które zakończyły badanie z powodu braku skuteczności, bez supresji. N = liczba badanych w każdej grupie leczenia, CI = przedział ufności, CAR = aktualny schemat przeciwretrowirusowy Tabela 11 Odsetek osób z wiremią RNA HIV-1 ≥ 50 kopii/ml w 48. tygodniu dla kluczowych parametrów wyjściowych w badaniu ATLAS-2M (wyniki analizy snapshot)

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry wyjściowe	Liczba osób z RNA HIV-1 ≥50 c/ml/ wszyscy badani (%)
Dawkowanie co 2 miesiące (Q8W)	Dawkowanie co 1 miesiąc (Q4W)
Początkowa liczba komórek CD4+ /mm3	<350	1/ 35 (2,9)	1/27 (3,7)
350 do <500	1/ 96 (1,0)	0/89
≥500	7/391 (1,8)	4/407 (1,0)
Płeć	Mężczyźni	4/385 (1,0)	5/380 (1,3)
Kobiety	5/137 (3,5)	0/143
Rasa BMI	Biała	5/370 (1,4)	5/393 (1,3)
Nie-biała	4/152 (2,6)	0/130
Czarna/afroamerykańska	4/101 (4,0)	0/ 90
Nie- czarna/afroamerykańska	5/421 (1,2)	5/421 (1,2)

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BMI	<30 kg/m2	3/409 (0,7)	3/425 (0,7)
≥30 kg/m2	6/113 (5,3)	2/98 (2,0)
Wiek (lata)	<35	4/137 (2,9)	1/145 (0,7)
35 do <50	3/242 (1,2)	2/239 (0,8)
≥50	2/143 (1,4)	2/139 (1,4)
Wcześniejsza ekspozycja CAB/RPV	Brak	5/327 (1,5)	5/327 (1,5)
1-24 tygodni	3/69 (4,3)	0/68
>24 tygodni	1/126 (0,8)	0/128

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BMI = wskaźnik masy ciała, CAB = kabotegrawir, RPV = rylpiwiryna, W badaniu ATLAS-2M, różnice pomiędzy terapiami w zależności od charakterystyki wyjściowej (liczba CD4+, płeć, rasa, BMI, wiek i wcześniejsza ekspozycja na kabotegrawir + rylpiwirynę) nie były istotne klinicznie. Wyniki skuteczności w tygodniu 96. są zgodne z wynikami pierwszorzędowego punktu końcowego w tygodniu 48. Rylpiwiryna z kabotegrawirem podawana we wstrzyknięciach co 2 miesiące, jest nie mniej skuteczna niż rylpiwiryna i kabotegrawir podawane co miesiąc. Odsetek uczestników, u których miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło ≥50 c/ml w tygodniu 96. w przypadku rylpiwiryny i kabotegrawiru podawanych co 2 miesiące (n=522) i rylpiwiryny i kabotegrawiru podawanych co miesiąc (n=523), wynosił, odpowiednio, 2,1% i 1,1% (skorygowana różnica pomiedzy leczeniem rylpiwiryną i kabotegrawirem podawanymi co 2 miesiące i co miesiąc [1,0; 95% CI: -0,6, 2,5]).

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek uczestników, u których miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło <50 c/ml w tygodniu 96. w przypadku rylpiwiryny z kabotegrawirem podawanej co 2 miesiące oraz rylpiwiryny podawanej z kabotegrawirem co miesiąc wynosił odpowiednio, 91% i 90,2% (skorygowana różnica pomiedzy leczeniem rylpiwiryną z kabotegrawirem podawaną co 2 miesiące i podawaną co miesiąc [0,8; 95% CI: -2,8, 4,3]). Wyniki skuteczności w tygodniu 152. są zgodne z wynikami pierwszorzędowego punktu końcowego w tygodniu 48. i w tygodniu 96. Rylpiwiryna razem z kabotegrawirem we wstrzyknięciach, podawana co 2 miesiące, jest nie mniej skuteczna niż rylpiwiryna i kabotegrawir podawane co miesiąc. W analizie ITT odsetek uczestników, u których miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło ≥50 c/ml w tygodniu 152. w przypadku rylpiwiryny i kabotegrawiru podawanymi co 2 miesiące (n=522) oraz rylpiwiryny i kabotegrawiru podawanymi co miesiąc (n=523) wynosił, odpowiednio, 2,7% i 1,0% (skorygowana różnica pomiedzy leczeniem rylpiwiryną i kabotegrawirem podawanymi co 2 miesiące, a podawanymi co miesiąc [1,7; 95% CI: 0,1, 3,3]).

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie ITT odsetek uczestników, u których miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło <50 c/ml w tygodniu 152. w przypadku rylpiwiryny i kabotegrawiru podawanymi co 2 miesiące oraz rylpiwiryny i kabotegrawiru podawanymi co miesiąc wynosił, odpowiednio, 87% i 86% (skorygowana różnica pomiedzy leczeniem rylpiwiryną i kabotegrawirem podawanymi co 2 miesiące, a podawanymi co miesiąc [1,5; 95% CI: -2,6, 5,6]). Analizy Post-hoc Wieloczynnikowa zbiorcza analiza badań fazy 3. (ATLAS do 96 tygodni, FLAIR do 124 tygodni, ATLAS-2M do 152 tygodni), umożliwiła ocenę wpływu różnych czynników na ryzyko wystąpienia CVF. W analizie czynników wyjściowych (ang. baseline factors analysis , BFA) zbadano wyjściową charakterystykę wirusologiczną i charakterystykę uczestników oraz schemat dawkowania; a analiza wielowariantowa (MVA) obejmowała czynniki wyjściowe i uwzględniała przewidywane stężenia leku w osoczu od wartości wyjściowych w przypadku CVF, stosując modelowanie regresji z procedurą selekcji.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 4291 osobolatach, nieskorygowana częstość występowania CVF wynosiła 0,54 na 100 osobolat; zgłoszono 23 CVF (1,4% z 1651 osób w tych badaniach). W analizie BFA wykazano, że mutacje związane z opornością na rylpiwirynę (współczynnik częstości występowania IRR=21,65, p<0,0001), podtyp HIV-1 A6/A1 (IRR=12,87, p<0,0001) i indeks masy ciała IRR=1,09 na 1 jednostkę wzrostu, p=0,04; IRR=3,97 dla ≥30 kg/m 2 , p=0,01) były związane z występowaniem CVF. Inne zmienne w tym dawkowanie Q4W lub Q8W, płeć żeńska lub mutacje CAB/INSTI związane z opornością, nie miały istotnego związku z CVF. Kombinacja co najmniej 2 z poniższych kluczowych czynników wyjściowych wiązała się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia CVF: mutacje związane z opornością na rylpiwirynę, podtyp HIV-1 A6/A1 lub BMI ≥30 kg/m 2 (tabela 12). Tabela 12 Wyniki wirusologiczne wg obecności kluczowych czynników wyjściowych: mutacji związanych z opornością na rylpiwirynę, podtypu HIV-1 A6/A1 1 i BMI ≥ 30 kg/m 2

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czynniki wyjściowe (liczba)	Powodzenie wirusologiczne2	Potwierdzone niepowodzenie wirusologiczne (%)3
0	844/970 (87,0)	4/970 (0,4)
1	343/404 (84,9)	8/404 (2,0)4
≥ 2	44/57 (77,2)	11/57 (19,3)5
RAZEM(95% Przedział ufności)	1231/1431 (86/0) (84,1%; 87,8%)	23/1431 (1,6)6(1,0%; 2,4%)

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Klasyfikacja podtypu HIV-1 A1 lub A6 na podstawie Los Alamos National Library panel z bazy danych sekwencji HIV (czerwiec 2020) 2. BNa podstawie algorytmu FDA Snapshot RNA <50 kopii/ml w tygodniu 48. w badaniu ATLAS, w tygodniu 124. w badaniu FLAIR, w tygodniu 152. w badaniu ATLAS-2M. 3. Definiowane jako 2 kolejne pomiary HIV RNA ≥200 kopii/ml. 4. Dodatnia wartość predykcyjna (PPV) <1%; Ujemna wartość predykcyjna (NPV) 98,5%; czułość 34,8%; selektywność 71,9% 5. PPV 19,3%; NPV 99,1%; czułość 47,8%; selektywność 96,7% 6. Zbiór danych do analizy ze wszystkimi nie pominiętymi zmiennymi dla czynników wyjściowych (z całkowitej liczby 1651 osób). U pacjentów z co najmniej dwoma z tych czynników ryzyka odsetek badanych, u których wystąpiło CVF był większy niż obserwowany u pacjentów bez czynnika ryzyka lub z jednym czynnikiem ryzyka, przy czym CVF zidentyfikowano u 6/24 pacjentów [25,0%, 95% CI (9,8%, 46,7%)] leczonych zgodnie ze schematem dawkowania co 2 miesiące oraz u 5/33 pacjentów [15,2%, 95% CI (5,1%, 31,9%)] leczonych zgodnie ze schematem dawkowania co miesiąc.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pomostowanie doustne z innymi ART ( antiretroviral therapy = terapia przeciwretrowirusowa ) Do retrospektywnej analizy połączonych danych z 3 badań klinicznych (FLAIR, ATLAS-2M i LATTE-2/badanie 200056) włączono 29 uczestników, którzy otrzymywali doustne pomostowanie przez medianę czasu trwania 59 dni (25. i 75. percentyl 53-135) z ART inną niż rylpiwiryna razem z kabotegrawirem (alternatywne doustne pomostowanie) podczas leczenia produktem REKAMBYS i kabotegrawirem długo działającym (LA) we wstrzyknięciach domięśniowych (im.). Mediana wieku uczestników wynosiła 32 lata, 14% stanowiły kobiety, 31% było rasy innej niż biała, 97% otrzymywało schemat oparty na inhibitorze integrazy (INI) w ramach alternatywnego doustnego pomostowania, 41% otrzymywało NNRTI w ramach alternatywnego doustnego pomostowania (w tym rylpiwirynę w 11/12 przypadków), a 62% otrzymywało NRTI. Trzech uczestników wycofało się w trakcie doustnego pomostowania lub krótko po nim z powodów niezwiązanych z bezpieczeństwem.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość (≥96%) uczestników utrzymała supresję wirusologiczną (miano RNA HIV-1 w osoczu <50 c/ml). Podczas pomostowania z alternatywnym pomostowaniem doustnym oraz w okresie po alternatywnym pomostowaniu doustnym (do 2 wstrzyknięć produktu REKAMBYS z kabotegrawirem po pomostowaniu doustnym) nie zaobserwowano przypadków CVF (potwierdzone miano RNA HIV-1 ≥200 c/ml). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków (EMA) odroczyła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego REKAMBYS w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności HIV-1.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego REKAMBYS oceniono u zdrowych dorosłych osób z zakażeniem HIV-1. Tabela 13 Parametry farmakokinetyczne populacji po doustnym podawaniu rylpiwiryny raz na dobę oraz po rozpoczęciu i kontynuowaniu domięśniowych wstrzyknięć produktu REKAMBYS co miesiąc lub co dwa miesiące

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Faza dawkowania	Schemat dawkowania	Średnia geometryczna (5.; 95. percentyl)
AUC(0-tau)b (ng•h/ml)	Cmax (ng/ml)	bCtau(ng/ml)
Faza wprowadzającadoustnac	25 mg raz na dobę	2083(1125; 3748)	116(48,6; 244)	79,4(31,8; 177)
Pierwsze wstrzyknięciea,d	900 mg IMpoczątkowa dawka	44 842(21 712; 87 575)	144(93,9; 221)	41,9(21,7; 78,9)
Wstrzyknięcia co miesiąca,e	600 mg IMco miesiąc	68 324(39 042; 118 111)	121(68,1; 210)	85,8(49,6; 147)
Wstrzyknięcia co 2 miesiącea,e	900 mg IMco 2 miesiące	132 450(76 638; 221 783)	138(80,6; 228)	68,9(38,0; 119)

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Właściwości farmakokinetyczne

a Na podstawie indywidualnych oszacowań post-hoc z modelu farmakokinetycznego populacji rylpiwiryny IM (dane zbiorcze FLAIR, ATLAS i ATLAS-2M). b tau to przedział czasowy dawkowania: 24 godziny w przypadku podawania doustnego; 1 lub 2 miesiące w przypadku wstrzyknięć IM co miesiąc lub co 2 miesiące. c W przypadku doustnej rylpiwiryny, C tau odpowiada obserwowanym danym zbiorczym z badań FLAIR, ATLAS i ATLAS-2M, AUC( 0-tau) i C max odpowiada danym farmakokinetycznym z badań fazy 3. rylpiwiryny podawanej doustnie. d Przy podawaniu z doustnym leczeniem wprowadzającym C max pierwszego wstrzyknięcia odzwierciedla przede wszystkim dawkę doustną, ponieważ pierwsze wstrzyknięcie zostało podane w tym samym dniu co ostatnia dawka doustna. Po podaniu bez fazy wprowadzającej doustnej (bezpośrednie rozpoczęcie od wstrzyknięcia, n=110), obserwowana średnia geometryczna (5., 95.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Właściwości farmakokinetyczne

percentyl) C max rylpiwiryny (1 tydzień po wstrzyknięciu początkowym) wynosiła 68,0 ng/ml (27,5; 220), a C tau - 48,9 ng/ml (17,7; 138). e Dane z 48. tygodnia. Wchłanianie Wstrzyknięcie rylpiwiryny o przedłużonym uwalnianiu wykazuje kinetykę o ograniczonym współczynniku wchłaniania (tj. farmakokinetykę typu flip-flop), wynikającą z powolnego wchłaniania z mięśnia pośladkowego do krążenia ogólnoustrojowego, co skutkuje utrzymującym się stężeniem rylpiwiryny w osoczu. Po podaniu pojedynczej dawki domięśniowej, stężenia rylpiwiryny w osoczu są wykrywalne w pierwszej dobie i stopniowo wzrastają, osiągając maksymalne stężenie w osoczu po medianie 3-4 dni. Rylpiwirynę wykrywano w osoczu do 52 tygodni lub dłużej po podaniu pojedynczej dawki produktu REKAMBYS. Po 1 roku wstrzyknięć, podawanych co miesiąc lub co 2 miesiące, osiągane jest około 80% farmakokinetycznej ekspozycji na rylpiwirynę w stanie stacjonarnym.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na rylpiwirynę wzrasta proporcjonalnie lub nieco mniej niż proporcjonalnie do dawki po jednorazowym i wielokrotnym wstrzyknięciu IM dawek w zakresie od 300 do 1200 mg. Dystrybucja Rylpiwiryna w około 99,7% wiąże się in vitro z białkami osocza, głównie z albuminami. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, typowa pozorna objętość kompartmentu centralnego (Vc/F) dla rylpiwiryny po podaniu IM została oszacowana na 132 l co odzwierciedla umiarkowane rozmieszczenie w tkankach obwodowych. Rylpiwiryna jest obecna w płynie mózgowo-rdzeniowym. U osób zakażonych HIV-1, otrzymujących schemat rylpiwiryna i kabotegrawir we wstrzyknięciach, mediana stosunku stężenia rylpiwiryny w płynie mózgowo-rdzeniowym do osocza (n=16) wynosiła 1,07 do 1,32% (zakres: niemożliwy do określenia do 1,69%). Zgodnie z terapeutycznym stężeniem rylpiwiryny w płynie mózgowo- rdzeniowym, miano RNA HIV-1 (n=16) wynosiło < 50 c/ml u 100% i < 2 c/ml u 15/16 (94%) badanych.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W tym samym czasie stężenie RNA HIV-1 w osoczu (n=18) wynosiło < 50 c/ml w 100% i < 2 c/ml u 12/18 (66,7%) badanych. Metabolizm Badania in vitro wskazują, że rylpiwiryna jest metabolizowana głównie w procesie oksydacji z udziałem cytochromu P450 (CYP) 3A. Wydalanie Średni okres półtrwania rylpiwiryny po podaniu produktu REKAMBYS jest ograniczony szybkością wchłaniania i ocenia się go na 13-28 tygodni. Klirens pozorny rylpiwiryny z osocza (CL/F) został oszacowany na 5,08 l/h. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej rylpiwiryny, znakowanej 14 C, średnio 85% i 6,1% promieniotwórczości udało się odzyskać, odpowiednio, w kale i moczu. W kale niezmieniona rylpiwiryna stanowiła średnio 25% podanej dawki. Jedynie śladowe ilości niezmienionej rylpiwiryny (< 1% dawki) zostały wykryte w moczu. Szczególne grupy pacjentów Płeć Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic właściwości farmakokinetycznych rylpiwiryny po podaniu domięśniowym u mężczyzn i kobiet.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Rasa Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu rasy na ekspozycję na rylpiwirynę po podaniu domięśniowym. BMI Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu BMI na ekspozycję na rylpiwirynę po podaniu domięśniowym. Pacjenci w podeszłym wieku Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu wieku na ekspozycję na rylpiwirynę po podaniu domięśniowym. Dane farmakokinetyczne rylpiwiryny u osób w wieku > 65 lat są ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Nie badano właściwości farmakokinetycznych rylpiwiryny u pacjentów z niewydolnością nerek. Wydalanie rylpiwiryny przez nerki jest nieistotne. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek należy stosować REKAMBYS z ostrożnością, gdyż stężenia w osoczu mogą zwiększyć się z powodu wtórnych do dysfunkcji nerek zmian wchłaniania, dystrybucji i (lub) metabolizmu leku.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek produkt leczniczy REKAMBYS można stosować w skojarzeniu z silnym inhibitorem CYP3A tylko wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem. Ze względu na to, że rylpiwiryna w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby zastosowanie hemodializy lub dializy otrzewnowej mogło w sposób istotny wpłynąć na usunięcie jej z organizmu (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Rylpiwiryna jest metabolizowana i eliminowana głównie przez wątrobę. W badaniu przeprowadzonym z zastosowaniem wielokrotnych dawek, porównującym ośmiu pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh), z dopasowaną ośmioosobową grupą kontrolną, i ośmiu pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh), z dopasowaną ośmioosobową grupą kontrolną, stwierdzono, że całkowity wpływ rylpiwiryny na organizm jest większy o 47% u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby i większy o 5% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednakże, nie można wykluczyć, że całkowity wpływ na organizm czynnej farmakologicznie, niezwiązanej rylpiwiryny, będzie zwiększony u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie ma konieczności modyfikacji dawki, lecz zalecane jest zachowanie ostrożności. Nie badano produktu leczniczego REKAMBYS u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh). Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego REKAMBYS u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C Analiza właściwości farmakokinetycznych wykazała, że współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B i (lub) C nie ma istotnego klinicznie wpływu na całkowity wpływ rylpiwiryny na organizm. Dzieci i młodzież Nie określono właściwości farmakokinetycznych rylpiwiryny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat dla produktu REKAMBYS.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wszystkie badania przeprowadzano z zastosowaniem doustnie podawanej rylpiwiryny z wyjątkiem badań miejscowej tolerancji produktu REKAMBYS we wstrzyknięciach. Toksyczność po podaniu wielokrotnym (przewlekła) U gryzoni obserwowano szkodliwe działanie na wątrobę, związane z indukcją enzymów wątrobowych. U psów stwierdzano działania podobne do cholestazy. Badania szkodliwego wpływu na reprodukcję Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na zarodki, płody czy reprodukcję. Nie stwierdzono teratogenności rylpiwiryny u szczurów i królików. Po podaniu w dawkach niewywołujących dających się zaobserwować działań niepożądanych (NOAEL, ang. No Observed Adverse Effects Levels ) całkowity wpływ na organizm obserwowany u zarodków i płodów szczurów i królików był, odpowiednio, ≥12 i ≥57 razy większy niż taki wpływ u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki 25 mg raz na dobę u pacjentów z zakażeniem HIV-1 lub dawki 600 mg lub 900 mg rylpiwiryny we wstrzyknięciu domięśniowym zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie rakotwórcze i mutagenne Badania nad działaniem rakotwórczym rylpiwiryny przeprowadzono podając lek myszom i szczurom przez okres do 104 tygodni drogą doustną, przez zgłębnik. Dla najmniejszych ocenianych dawek w badaniach działania rakotwórczego, całkowity wpływ rylpiwiryny na organizm (określony na podstawie pola powierzchni pod krzywą AUC) był ≥ 17-krotnie (myszy) i ≥ 2-krotnie (szczury) większy niż całkowity wpływ stwierdzany u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki 25 mg raz na dobę u pacjentów z zakażeniem HIV-1 lub dawki 600 mg lub 900 mg rylpiwiryny we wstrzyknięciu domięśniowym zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu. U szczurów nie stwierdzono występowania związanych z lekiem nowotworów. U myszy zaobserwowano nowotwory wątrobowokomórkowe u samców i samic. Zaobserwowane nowotwory wątrobowokomórkowe u myszy mogą być charakterystyczne dla gryzoni. W przeprowadzonym in vitro teście Amesa z aktywacją metaboliczną lub bez, rylpiwiryna nie wywoływała mutacji powrotnych.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Otrzymano również wynik negatywny w przeprowadzonym in vitro teście chłoniaka u myszy, wykrywającym działanie klastogenne. Rylpiwiryna nie indukowała uszkodzeń chromosomów w teście mikrojądrowym in vivo u myszy. Miejscowa tolerancja produktu REKAMBYS Po długotrwałym, powtarzającym się IM podaniu produktu REKAMBYS u psów i świnek miniaturowych zaobserwowano niewielki, krótkotrwały (tj. 1-4 dni u świnek miniaturowych) rumień, a w miejscach iniekcji w czasie sekcji zwłok stwierdzono białe złogi, którym towarzyszył obrzęk i przebarwienie drenujących węzłów chłonnych. W badaniu mikroskopowym stwierdzono nacieki makrofagów i złogi eozynofilowe w miejscach iniekcji. W drenujących/regionalnych węzłach chłonnych zaobserwowano również odpowiedź makrofagów na infiltrację. Wyniki te zostały uznane za reakcję na deponowany materiał, a nie manifestację miejscowego podrażnienia.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych poloksamer 338 kwas cytrynowy jednowodny glukoza jednowodna sodu diwodorofosforan jednowodny sodu wodorotlenek (w celu dostosowania pH i zapewnienia izotoniczności) woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ten produkt leczniczy nie może być mieszany z innymi produktami leczniczymi lub rozcieńczalnikami. 6.3 Okres ważności 3 lata Stabilność chemiczna i fizyczna w użyciu została wykazana przez 6 godzin w temperaturze 25°C. Po pobraniu zawiesiny do strzykawki, wstrzyknięcie powinno zostać wykonane jak najszybciej, ale może pozostawać w strzykawce przez okres do 2 godzin. Po przekroczeniu 2 godzin lek, strzykawkę i igłę należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Nie zamrażać. Przed podaniem fiolkę należy doprowadzić do temperatury pokojowej (nie wyższej niż 25°C).

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Dane farmaceutyczne

Fiolka może pozostać w opakowaniu w temperaturze pokojowej do 6 godzin; nie umieszczać ponownie w lodówce. Jeśli nie zostanie użyta w ciągu 6 godzin, fiolkę należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami (patrz punkt 6.3). 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka ze szkła typu I. Opakowanie 600 mg Każde opakowanie zawiera jedną przezroczystą, szklaną fiolkę o pojemności 4 ml, z korkiem z elastomeru butylowego i aluminiową osłonką z plastikowym klipsem, 1 strzykawkę (podziałka 0,2 ml), 1 adapter fiolki i 1 igłę do wstrzykiwań (23 G, 1½ cala). Opakowanie 900 mg Każde opakowanie zawiera jedną przezroczystą, szklaną fiolkę o pojemności 4 ml, z korkiem z elastomeru butylowego i aluminiową osłonką z plastikowym klipsem, 1 strzykawkę (podziałka 0,2 ml), 1 adapter fiolki i 1 igłę do wstrzykiwań (23 G, 1½ cala). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku REKAMBYS, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 900 mg

Dane farmaceutyczne

Pełna instrukcja stosowania i postępowania z produktem REKAMBYS znajduje się w ulotce dołączonej do opakowania (patrz instrukcja stosowania).

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO INTELENCE, 25 mg, tabletki INTELENCE, 100 mg, tabletki INTELENCE, 200 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY INTELENCE, 25 mg, tabletki Każda tabletka zawiera 25 mg etrawiryny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 40 mg laktozy (jednowodnej). Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) i uznaje się ją za „wolną od sodu”. INTELENCE, 100 mg, tabletki Każda tabletka zawiera 100 mg etrawiryny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 160 mg laktozy (jednowodnej). Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) i uznaje się ją za „wolną od sodu”. INTELENCE, 200 mg, tabletki Każda tabletka zawiera 200 mg etrawiryny. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) i uznaje się ją za „wolną od sodu”. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA INTELENCE, 25 mg, tabletki Tabletka Biała lub prawie biała, owalna tabletka z linią podziału, z wytłoczonym napisem „TMC” na jednej stronie. Tabletkę można podzielić na dwie równe dawki. INTELENCE, 100 mg, tabletki Tabletka Biała lub prawie biała, owalna tabletka, z wytłoczonym napisem „T125” na jednej stronie i „100” na drugiej stronie. INTELENCE, 200 mg, tabletki Tabletka Biała lub prawie biała, dwuwypukła podłużna tabletka, z wytłoczonym napisem „T200” na jednej stronie.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt INTELENCE, stosowany w skojarzeniu ze wzmocnionym inhibitorem proteazy i innymi lekami przeciwretrowirusowymi, wskazany jest do leczenia zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) u dorosłych pacjentów, wcześniej leczonych lekami o działaniu przeciwretrowirusowym oraz u wcześniej leczonych lekami o działaniu przeciwretrowirusowym dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza, specjalistę, doświadczonego w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Dawkowanie Produkt INTELENCE należy zawsze stosować w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dorośli Zalecana dawka etrawiryny u dorosłych wynosi 200 mg (jedna tabletka 200 mg lub dwie tabletki po 100 mg) dwa razy na dobę, podawana doustnie po posiłku (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież (w wieku od 2 lat do mniej niż 18 lat) Zalecana dawka etrawiryny u dzieci i młodzieży (w wieku od 2 lat do mniej niż 18 lat i masie ciała co najmniej 10 kg) zależy od masy ciała (patrz poniższa tabela). Tabletkę (tabletki) INTELENCE należy przyjmować doustnie, po posiłku (patrz punkt 5.2). Tabela 1: Zalecane dawki etrawiryny dla dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat do mniej niż 18 lat

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Dawkowanie

Masa ciała	Dawka	Tabletki
≥ 10 do < 20 kg	100 mg dwa razy na dobę	cztery tabletki 25 mg dwa razy na dobę lub jedna tabletka 100 mg dwa razy na dobę
≥ 20 do < 25 kg	125 mg dwa razy na dobę	pięć tabletek 25 mg dwa razy na dobę lub jedna tabletka 100 mg i jedna tabletka 25 mg dwarazy na dobę
≥ 25 do < 30 kg	150 mg dwa razy na dobę	sześć tabletek 25 mg dwa razy na dobę lubjedna tabletka 100 mg i dwie tabletki 25 mg dwa razy na dobę
≥ 30 kg	200 mg dwa razy na dobę	osiem tabletek 25 mg dwa razy na dobę lub dwie tabletki 100 mg dwa razy na dobęlub jedna tabletka 200 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki Pacjenta należy poinformować, że jeśli od pominięcia jednej dawki produktu INTELENCE upłynęło nie więcej niż 6 godzin, konieczne jest przyjęcie przepisanej dawki po posiłku tak szybko, jak to możliwe, a następnie należy przyjąć kolejną dawkę według dotychczasowego schematu. Jeśli upłynęło więcej niż 6 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty w ciągu 4 godzin od przyjęcia leku, należy tak szybko jak to możliwe przyjąć jeszcze jedną dawkę produktu leczniczego INTELENCE po posiłku. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po 4 godzinach od przyjęcia leku, nie ma potrzeby przyjmowania jeszcze jednej dawki, aż do czasu przyjęcia następnej zaplanowanej dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania produktu INTELENCE u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.2) są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu w tej populacji.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Nie proponuje się modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu lekkim lub umiarkowanym (klasa A lub B wg skali Child-Pugh); INTELENCE należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki etrawiryny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Z tego powodu produkt INTELENCE nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna modyfikacja dawkowania (patrz punkt 5.2). Dzieci (w wieku poniżej 2 lat) Produktu INTELENCE nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Aktualne dane dotyczące dzieci w wieku od 1 do 2 lat zostały opisane w punktach 4.8, 5.1 i 5.2 i sugerują, że korzyści nie przewyższają ryzyka w tej grupie wiekowej.

CHPL leku Intelence, tabletki, 100 mg

Dawkowanie