Onasemnogen abeparwowek -przedawkowanie substancji

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zolgensma 2 × 10 13 genomy wektora/ml roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 2.1 Opis ogólny Onasemnogen abeparwowek to produkt leczniczy terapii genowej, który powoduje ekspresję ludzkiego białka warunkującego przeżycie neuronów ruchowych (ang. survival motor neuron, SMN ). Jest to niereplikujący rekombinowany wektor oparty na wirusie związanym z adenowirusami serotypu 9 (ang. adeno-associated virus serotype 9 [AAV9] based vector ) zawierający cDNA ludzkiego genu SMN kontrolowany hybrydowym promotorem wzmacniacza cytomegalowirusa/promotora beta-aktyny kurczaka. Onasemnogen abeparwowek wytwarzany jest w komórkach nerki płodu ludzkiego metodą rekombinacji DNA. 2.2 Skład jakościowy i ilościowy Każdy mililitr zawiera onasemnogen abeparwowek o nominalnym stężeniu 2 × 10 13 genomów wektora (vg). Objętość produktu do pobrania z fiolek będzie nie mniejsza niż 5,5 ml lub 8,3 ml.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Całkowita liczba fiolek i ich łączna objętość zawarte w każdym gotowym opakowaniu będą dostosowane do potrzeb dawkowania poszczególnych pacjentów w zależności od ich masy ciała (patrz punkt 4.2 i 6.5). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera 0,2 mmol sodu w mililitrze. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji. Przejrzysty do lekko nieprzezroczystego, bezbarwny do lekko białego roztwór.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Zolgensma jest wskazany do stosowania w leczeniu: - pacjentów z rdzeniowym zanikiem mięśni (ang. spinal muscular atrophy, SMA ) 5q z bialleliczną mutacją genu SMN1 i klinicznym rozpoznaniem SMA typu 1; lub - pacjentów z rdzeniowym zanikiem mięśni 5q z bialleliczną mutacją genu SMN1 i z nie więcej niż 3 kopiami genu SMN2 .

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpoczynać i podawać w ośrodkach klinicznych pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w zakresie leczenia pacjentów z SMA. Przed podaniem onasemnogenu abeparwowek należy wykonać wyjściowe badania laboratoryjne obejmujące między innymi:  badanie wartości przeciwciał AAV9 przy użyciu odpowiednio zweryfikowanego badania;  badanie czynności wątroby: aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST), bilirubina całkowita, albumina, czas protrombinowy, czas częściowej tromboplastyny (partial thromboplastin time – ang. PTT) i międzynarodowy współczynnik znormalizowany (international normalised ratio –ang INR);  stężenie kreatyniny;  morfologię krwi (w tym stężenie hemoglobiny i liczbę płytek krwi) oraz  stężenie troponiny I.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Dawkowanie

Potrzebę ścisłego monitorowania czynności wątroby, liczby płytek krwi i stężenia troponiny I po podaniu onasemnogenu abeparwowek oraz potrzebę zastosowania leczenia kortykosteroidami należy rozważyć podczas ustalania terminu podania onasemnogenu abeparwowek (patrz punkt 4.4). Ze względu na zwiększone ryzyko ciężkiej ogólnoustrojowej odpowiedzi immunologicznej zaleca się, by przed infuzją onasemnogenu abeparwowek pacjenci byli klinicznie stabilni w odniesieniu do ogólnego stanu zdrowia (np. nawodnienie i stan odżywienia, brak zakażenia).W przypadku ostrych lub przewlekłych niepoddających się leczeniu aktywnych zakażeń, leczenie należy odroczyć do czasu ustąpienia zakażenia i stabilizacji stanu klinicznego pacjenta (patrz podpunkty 4.2 „Schemat leczenia immunomodulującego” i 4.4 „Ogólnoustrojowa odpowiedź immunologiczna”). Dawkowanie Wyłącznie do podawania w pojedynczej dawce we wlewie dożylnym. Pacjenci otrzymają nominalną dawkę wynoszącą 1,1 × 10 14 vg/kg onasemnogenu abeparwowek.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Dawkowanie

Całkowita objętość dawki ustalana jest na podstawie masy ciała pacjenta. Tabela 1 przedstawia wielkości zalecanych dawek dla pacjentów o masie ciała od 2,6 kg do 21,0 kg. Tabela 1 Zalecane dawkowanie według masy ciała pacjenta

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Dawkowanie

Zakres masy ciała pacjenta (kg)	Dawka (vg)	Całkowita objętość dawki a (ml)
2,6 – 3,0	3,3 × 1014	16,5
3,1 – 3,5	3,9 × 1014	19,3
3,6 – 4,0	4,4 × 1014	22,0
4,1 – 4,5	5,0 × 1014	24,8
4,6 – 5,0	5,5 × 1014	27,5
5,1 – 5,5	6,1 × 1014	30,3
5,6 – 6,0	6,6 × 1014	33,0
6,1 – 6,5	7,2 × 1014	35,8
6,6 – 7,0	7,7 × 1014	38,5
7,1 – 7,5	8,3 × 1014	41,3
7,6 – 8,0	8,8 × 1014	44,0
8,1 – 8,5	9,4 × 1014	46,8
8,6 – 9,0	9,9 × 1014	49,5
9,1 – 9,5	1,05 × 1015	52,3
9,6 – 10,0	1,10 × 1015	55,0
10,1 – 10,5	1,16 × 1015	57,8
10,6 – 11,0	1,21 × 1015	60,5
11,1 – 11,5	1,27 × 1015	63,3

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Dawkowanie

Zakres masy ciała pacjenta (kg)	Dawka (vg)	Całkowita objętość dawki a (ml)
11,6 – 12,0	1,32 × 1015	66,0
12,1 – 12,5	1,38 × 1015	68,8
12,6 – 13,0	1,43 × 1015	71,5
13,1 – 13,5	1,49 × 1015	74,3
13,6 – 14,0	1,54 × 1015	77,0
14,1 – 14,5	1,60 × 1015	79,8
14,6 – 15,0	1,65 × 1015	82,5
15,1 – 15,5	1,71 × 1015	85,3
15,6 – 16,0	1,76 × 1015	88,0
16,1 – 16,5	1,82 × 1015	90,8
16,6 – 17,0	1,87 × 1015	93,5
17,1 – 17,5	1,93 × 1015	96,3
17,6 – 18,0	1,98 × 1015	99,0
18,1 – 18,5	2,04 × 1015	101,8
18,6 – 19,0	2,09 × 1015	104,5
19,1 – 19,5	2,15 × 1015	107,3
19,6 – 20,0	2,20 × 1015	110,0
20,1 – 20,5	2,26 × 1015	112,8
20,6 – 21,0	2,31 × 1015	115,5

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Dawkowanie

a UWAGA: Liczba fiolek w zestawie i wymagana liczba zestawów zależy od masy ciała. Objętość dawki obliczana jest na podstawie górnej granicy zakresu masy ciała pacjenta. Schemat leczenia immunomodulującego Po podaniu onasemnogenu abeparwowek wystąpi odpowiedź immunologiczna na kapsyd AAV9 (patrz punkt 4.4). Może to powodować zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, zwiększenie stężenia troponiny I lub zmniejszenie liczby płytek krwi (patrz punkty 4.4 i 4.8). Aby stłumić odpowiedź immunologiczną zaleca się zastosowanie leczenia immunomodulującego kortykosteroidami. Kalendarz szczepień pacjenta należy w miarę możliwości skorygować, aby umożliwić zastosowanie jednoczesnego leczenia kortykosteroidem przed podaniem wlewu onasemnogenu abeparwowek i po jego podaniu (patrz punkt 4.5). Przed rozpoczęciem schematu leczenia immunomodulującego oraz przed podaniem onasemnogenu abeparwowek należy sprawdzić, czy u pacjenta nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy jakiegokolwiek aktywnego zakażenia.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Dawkowanie

Na 24 godziny przed wlewem onasemnogenu abeparwowek zaleca się rozpoczęcie leczenia immunomodulującego zgodnie z poniższym schematem (patrz Tabela 2). Jeśli w dowolnym momencie u pacjenta nie wystąpi wystarczająca odpowiedź na lek będący odpowiednikiem 1 mg/kg mc./dobę prednizolonu w postaci doustnej, wówczas, uwzględniając przebieg objawów klinicznych u pacjenta, należy rozważyć szybkie przeprowadzenie konsultacji z gastroenterologiem lub hepatologiem dziecięcym oraz dostosowanie dawki zalecanego schematu leczenia immunomodulującego, w tym zwiększenie dawki, dłuższy czas trwania leczenia lub wydłużenie stopniowego zmniejszania dawki kortykosteroidów (patrz punkt 4.4). Jeśli doustne leczenie kortykosteroidami nie będzie tolerowane, można rozważyć dożylne podanie kortykosteroidów, w zależności od wskazań klinicznych. Tabela 2 Schemat leczenia immunomodulującego przed podaniem wlewu i po jego podaniu

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Dawkowanie

Przed podaniem wlewu	24 godziny przed podaniem onasemnogenu abeparwowek	Prednizolon doustnie 1 mg/kg mc. na dobę (lub dawkę równoważną,jeśli stosowany jest inny kortykosteroid)
Po podaniu wlewu	30 dni (wliczając dzień podania onasemnogenu abeparwowek)	Prednizolon doustnie 1 mg/kg mc. na dobę (lub dawkę równoważną, jeśli stosowany jest innykortykosteroid)
Następnie przez 28 dni:u pacjentów, u których wyniki badań niewykazują zmian (prawidłowy wynik badania klinicznego i bilirubiny całkowitej, orazwartości ALT i AST mniejsze niż 2 × górna granica normy) po 30 dniach leczenia:lubu pacjentów z nieprawidłowymi wartościami w badaniach czynności wątroby po30 dniach leczenia: kontynuowaćpodawanie, do czasu, gdy aktywność AST i ALT spadnie do poziomu mniejszego niż2 × górna granica normy oraz do czasu, gdy wyniki wszelkich innych badań (np.bilirubiny całkowitej) powrócą do wartości w granicach normy, a następnie zmniejszaćdawkę przez 28 dni lub dłużej, w razie potrzeby.	Dawkę kortykosteroidów ogólnoustrojowych należy stopniowo zmniejszać.Stopniowo zmniejszać dawkę prednizolonu (lub dawkę równoważną, jeśli stosowany jest inny kortykosteroid), np. przez2 tygodnie dawka 0,5 mg/kg mc. na dobę, a następnie przez2 tygodnie dawka 0,25 mg/kg mc. na dobę doustnie podawanego prednizolonuKortykosteroidy ogólnoustrojowe (dawka równoważna doustnie podawanemu prednizolonowi1 mg/kg mc. na dobę)Dawkę kortykosteroidów ogólnoustrojowych należy stopniowo zmniejszać.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Dawkowanie

Czynność wątroby (AlAT, AspAT, bilirubina całkowita) należy monitorować w regularnych odstępach czasu przez co najmniej 3 miesiące po infuzji onasemnogenu abeparwowek (co tydzień w pierwszym miesiącu i w całym okresie stopniowego zmniejszania dawki kortykosteroidu, a następnie co dwa tygodnie przez kolejny miesiąc), a w innym czasie w zależności od wskazań klinicznych. Pacjenci z pogorszeniem wyników badań czynności wątroby i (lub) przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami ostrego przebiegu choroby powinni zostać niezwłocznie poddani ocenie klinicznej i być ściśle monitorowani (patrz punkt 4.4). Jeśli lekarz zdecyduje się zastosować inny kortykosteroid niż prednizolon, należy wziąć pod uwagę podobne czynniki oraz zastosować podobne postępowanie odnośnie zmniejszania dawki po 30 dniach. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenie czynności nerek Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności onasemnogenu abeparwowek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i zastosowanie leczenia onasemnogenem abeparwowek u tych pacjentów należy rozważyć z zachowaniem ostrożności.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Dawkowanie

Nie należy rozważać dostosowania dawkowania. Zaburzenie czynności wątroby Pacjenci z AlAT, AspAT, stężeniem bilirubiny całkowitej (z wyjątkiem sytuacji, gdy odchylenia te są spowodowane żółtaczką noworodków) >2 × GGN lub dodatnim wynikiem badań serologicznych w kierunku zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C nie byli oceniani w badaniach klinicznych z onasemnogenem abeparwowek. Leczenie onasemnogenem abeparwowek należy ostrożnie rozważyć u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nie należy rozważać dostosowania dawkowania. Genotypy 0SMN1/1SMN2 Nie należy rozważać dostosowania dawkowania u pacjentów z bialleliczną mutacją genu SMN1 i tylko jedną kopią genu SMN2 (patrz punkt 5.1). Przeciwciała przeciw AAV9 Nie należy rozważać dostosowania dawkowania u pacjentów z wyjściową wartością mian przeciwciał przeciw AAV9 większą niż 1:50 (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności onasemnogenu abeparwowek u wcześniaków przed osiągnięciem wieku zgodnego z planowanym terminem porodu. Dane nie są dostępne. Podanie onasemnogenu abeparwowek należy rozważyć z zachowaniem ostrożności, ponieważ jednoczesne leczenie kortykosteroidami może negatywnie wpłynąć na rozwój neurologiczny. Doświadczenie ze stosowania produktu u pacjentów w wieku 2 lat lub powyżej lub o masie ciała powyżej 13,5 kg jest ograniczone. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności onasemnogenu abeparwowek u tych pacjentów. Obecnie dostępne dane opisane są w punkcie 5.1. Nie należy rozważać dostosowania dawkowania (patrz Tabela 1). Sposób podawania Do podania dożylnego. Onasemnogen abeparwowek podaje się w postaci pojedynczej dawki we wlewie dożylnym. Produkt należy podawać przez pompę infuzyjną w postaci pojedynczego i powolnego wlewu dożylnego trwającego około 60 minut.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Dawkowanie

Nie podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani bolusie. Zaleca się wprowadzenie drugiego („rezerwowego”) cewnika w razie niedrożności pierwszego cewnika. Po zakończeniu wlewu linię infuzyjną należy przepłukać roztworem chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań. Środki ostrożności, które należy podjąć przed przygotowywaniem lub podawaniem produktu leczniczego Ten produkt leczniczy zawiera organizm modyfikowany genetycznie. Z tego względu osoby z fachowego personelu medycznego powinny stosować odpowiednie środki ostrożności (zakładanie rękawiczek ochronnych, okularów ochronnych, fartuchów laboratoryjnych i rękawów) podczas przygotowywania lub podawania produktu (patrz punkt 6.6). Szczegółowa instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego do stosowania, postępowania z produktem, przypadkowego narażenia i usuwania (w tym odpowiedniego postępowania z wydalinami) onasemnogenu abeparwowek, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Istniejąca odporność na AAV9 Do procesu tworzenia przeciwciał przeciw AAV9 może dojść po naturalnej ekspozycji. Przeprowadzono kilka badań dotyczących występowania przeciwciał AAV9 w ogólnej populacji, które wskazują na niski odsetek wcześniejszej ekspozycji na AAV9 w populacji dzieci i młodzieży. Pacjentów należy zbadać w kierunku występowania przeciwciał AAV9 przed podaniem wlewu onasemnogenu abeparwowek. Ponowne badanie można przeprowadzić, jeśli miano przeciwciał AAV9 wynosiło powyżej 1:50. Dotychczas nie wiadomo, czy onasemnogen abeparwowek można bezpiecznie i skutecznie podawać w przypadku obecności przeciwciał przeciw AAV9 powyżej 1:50 lub pod jakimi warunkami można podawać produkt w takich przypadkach (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaawansowana postać SMA SMA prowadzi do postępującego i nieodwracalnego uszkodzenia neuronów ruchowych, dlatego korzyści wynikające z leczenia onasemnogenem abeparwowek pacjentów z pełnoobjawową postacią choroby zależą od stopnia obciążenia chorobą w czasie leczenia, przy czym wcześniejsze zastosowanie leczenia skutkuje potencjalnie lepszymi korzyściami. Mimo iż u pacjentów z zaawansowaną pełnoobjawową postacią SMA rozwój dużej motoryki nie będzie taki sam jak u zdrowych rówieśników, mogą oni odnieść korzyści kliniczne z genowej terapii zastępczej, w zależności od stopnia zaawansowania choroby w czasie leczenia (patrz punkt 5.1). Lekarz prowadzący leczenie powinien wziąć pod uwagę, że korzyści z leczenia będą znacznie zmniejszone u pacjentów z ciężkim osłabieniem siły mięśniowej i niewydolnością oddechową, pacjentów podłączonych na stałe do respiratora oraz pacjentów, którzy nie mają zdolności połykania.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nie określono profilu stosunku korzyści do ryzyka stosowania onasemnogenu abeparwowek u pacjentów z zaawansowaną postacią SMA, pacjentów utrzymywanych przy życiu poprzez stałą wentylację oraz pacjentów niemających zdolności do normalnego rozwoju. Immunogenność Po wlewie onasemnogenu abeparwowek wystąpi odpowiedź immunologiczna na kapsyd AAV9, w tym tworzenie się przeciwciał przeciw kapsydowi AAV9 i odpowiedź immunologiczna zależna od limfocytów T, pomimo stosowania schematu leczenia immunomodulującego zalecanego w punkcie 4.2 (patrz także podpunkt „Ogólnoustrojowa odpowiedź immunologiczna” poniżej). Toksyczne działania na wątrobę Hepatotoksyczność o podłożu immunologicznym na ogół objawia się zwiększoną aktywnością AlAT i (lub) AspAT. Po zastosowaniu onasemnogenu abeparwowek, typowo w ciągu 2 miesięcy od podania infuzji i pomimo zastosowania kortykosteroidów przed i po infuzji, zgłaszano występowanie ostrego ciężkiego uszkodzenia wątroby i ostrej niewydolności wątroby, w tym przypadków śmiertelnych.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Specjalne środki ostrozności

Hepatotoksyczność o podłożu immunologicznym może wymagać dostosowania schematu leczenia immunomodulującego, w tym dłuższego czasu trwania leczenia, zwiększenia dawki lub wydłużenia okresu zmniejszania dawki kortykosteroidu (patrz punkt 4.8).  Należy starannie rozważyć ryzyko i korzyści z leczenia onasemnogenem abeparwowek u pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniami czynności wątroby.  Pacjenci z rozpoznanymi zaburzeniami czynności wątroby lub ostrym wirusowym zakażeniem wątroby mogą podlegać zwiększonemu ryzyku ostrego ciężkiego uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.2).  Dane z małego badania z udziałem dzieci o masie ciała od ≥8,5 kg do ≤21 kg (w wieku około 1,5 – 9 lat) wskazują na większą częstość występowania zwiększonej aktywności AspAT lub AlAT (u 23 z 24 pacjentów) w porównaniu z częstością występowania zwiększonej aktywności AspAT/AlAT w innych badaniach z udziałem pacjentów o masie ciała <8,5 kg (u 31 z 99 pacjentów) (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Specjalne środki ostrozności

 Podanie wektora AAV często powoduje zwiększenie aktywności aminotransferaz.  Po zastosowaniu onasemnogenu abeparwowek zgłaszano występowanie ostrego ciężkiego uszkodzenia wątroby i ostrej niewydolności wątroby. Zgłaszano przypadki ostrej niewydolności wątroby zakończone zgonem (patrz punkt 4.8).  Przed podaniem wlewu u wszystkich pacjentów należy wykonać kliniczną ocenę czynności wątroby oraz badania laboratoryjne (patrz punkt 4.2).  W celu zmniejszenia prawdopodobieństwa zwiększenia aktywności aminotransferaz, przed podaniem wlewu onasemnogenu abeparwowek i po jego podaniu należy zastosować u pacjenta leczenie kortykosteroidem o działaniu ogólnoustrojowym (patrz punkt 4.2).  Należy w regularnych odstępach czasu monitorować czynność wątroby przez co najmniej 3 miesiące po wlewie, a w pozostałym okresie w zależności od wskazań klinicznych (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Specjalne środki ostrozności

 Pacjenci z pogarszającymi się wynikami badań czynności wątroby i (lub) przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami ostrego przebiegu choroby powinni zostać niezwłocznie poddani ocenie klinicznej i być ściśle monitorowani.  W przypadku podejrzenia uszkodzenia wątroby zaleca się szybkie przeprowadzenie konsultacji z gastroenterologiem lub hepatologiem dziecięcym, dostosowanie zalecanego schematu leczenia immunomodulującego oraz przeprowadzenie dalszych badań laboratoryjnych (np. albuminy, czasu protrombinowego, PTT i INR) Wartości AST/ALT/całkowitej bilirubiny należy sprawdzać co tydzień w pierwszym miesiącu po infuzji onasemnogenu abeparwowek i w całym okresie stopniowego zmniejszania dawki kortykosteroidu. Nie należy rozważać zmniejszania dawki prednizolonu do czasu, gdy aktywność AspAT/AlAT wyniesie mniej niż 2 × GGN, a wszystkie inne oznaczenia (np. bilirubina całkowita) powrócą do normy (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli pacjent będzie klinicznie stabilny bez odchyleń w badaniach pod koniec okresu stopniowego zmniejszania dawki kortykosteroidu, należy kontynuować monitorowanie czynności wątroby co dwa tygodnie przez kolejny miesiąc. Małopłytkowość W badaniach klinicznych z zastosowaniem onasemnogenu abeparwowek obserwowano przemijające zmniejszenie liczby płytek krwi, w niektórych przypadkach spełniające kryteria małopłytkowości. W większości przypadków najmniejsze wartości liczby płytek krwi występowały w pierwszym tygodniu po wlewie onasemnogenu abeparwowek. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki, w których liczba płytek krwi <25 x 10 9 /L występowała w ciągu 3 tygodni po podaniu. Przed podaniem wlewu onasemnogenu abeparwowek należy sprawdzić liczbę płytek krwi, następnie monitorować ją ściśle w ciągu pierwszych 3 tygodni po infuzji, a potem liczbę płytek krwi należy monitorować regularnie, najpierw przynajmniej co tydzień przez pierwszy miesiąc, a następnie co dwa tygodnie w drugim i trzecim miesiącu, do czasu powrotu liczby płytek krwi do wartości początkowej.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Specjalne środki ostrozności

Dane z małego badania z udziałem dzieci o masie ciała od ≥8,5 kg do ≤21 kg (w wieku około 1,5 – 9 lat) wskazują na większą częstość występowania małopłytkowości (u 20 z 24 pacjentów) w porównaniu z częstością występowania małopłytkowości w innych badaniach z udziałem pacjentów o masie ciała <8,5 kg (u 22 z 99 pacjentów) (patrz punkt 4.8). Mikroangiopatia zakrzepowa Zgłoszono kilka przypadków mikroangiopatii zakrzepowej (ang. thrombotic microangiopathy, TMA) po podaniu onasemnogenu abeparwowek (patrz punkt 4.8). Przypadki te miały miejsce na ogół w ciągu pierwszych dwóch tygodni po infuzji onasemnogenu abeparwowek. TMA to ostry, zagrażający życiu stan, charakteryzujący się występowaniem małopłytkowości i mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej. Zgłaszano przypadki śmiertelne. Obserwowano także ostre uszkodzenie nerek. W niektórych przypadkach zgłaszano jednoczesną aktywację układu immunologicznego (np.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Specjalne środki ostrozności

zakażenia, szczepienia) (informacje o podawaniu szczepionek, patrz punkty 4.2 i 4.5). Najważniejszą cechą TMA jest małopłytkowość, dlatego należy ściśle monitorować liczbę płytek krwi w ciągu pierwszych 3 tygodni po infuzji, a następnie w regularnych odstępach (patrz podpunkt „Małopłytkowość”). W przypadku wystąpienia małopłytkowości należy niezwłocznie wykonać dalsze badania, w tym diagnostykę w kierunku niedokrwistości hemolitycznej i zaburzeń czynności nerek. Jeśli u pacjentów stwierdza się objawy kliniczne, objawy podmiotowe lub wyniki badań laboratoryjnych odpowiadające rozpoznaniu TMA, należy natychmiast skonsultować się ze specjalistą w celu leczenia TMA, stosownie do wskazań klinicznych. Należy poinformować opiekunów o przedmiotowych i podmiotowych objawach TMA i doradzić im pilne zgłoszenie się po pomoc medyczną, jeśli takie objawy wystąpią.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zwiększone stężenie troponiny I Po wlewie onasemnogenu abeparwowek obserwowano zwiększenie stężenia sercowej troponiny I (patrz punkt 4.8). Zwiększenie stężenia troponiny I u niektórych pacjentów może wskazywać na potencjalne uszkodzenie mięśnia sercowego. W oparciu o te wyniki oraz obserwowane toksyczne działanie na serce u myszy, stężenie troponiny I należy zbadać przed podaniem wlewu onasemnogenu abeparwowek i monitorować przez co najmniej 3 miesiące po wlewie onasemnogenu abeparwowek lub do czasu powrotu tych wartości do normy u pacjentów z SMA. W razie potrzeby należy rozważyć konsultację z kardiologiem. Ogólnoustrojowa odpowiedź immunologiczna Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia poważnej ogólnoustrojowej odpowiedzi immunologicznej zaleca się, by przed infuzją onasemnogenu abeparwowek pacjenci byli klinicznie stabilni w odniesieniu do ogólnego stanu zdrowia (np. nawodnienie i stan odżywienia, brak zakażenia).

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Specjalne środki ostrozności

Leczenia nie należy rozpoczynać w trakcie trwania aktywnych postaci zakażeń, zarówno ostrych zakażeń (np. ostre zakażenia układu oddechowego lub ostre zapalenie wątroby) lub przewlekłych zakażeń niepoddających się leczeniu (np. przewlekłe aktywne zapalenie wątroby typu B) do czasu ustąpienia zakażenia i stabilizacji stanu klinicznego pacjenta (patrz punkty 4.2 i 4.4). Schemat leczenia immunomodulującego (patrz punkt 4.2) może również wpływać na odpowiedź immunologiczną na zakażenia (np. układu oddechowego), co potencjalnie może prowadzić do cięższego klinicznie przebiegu zakażenia. Pacjenci z zakażeniem byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych z udziałem onasemnogenu abeparwowek. Zaleca się zachowanie wzmożonej czujności podczas zapobiegania, monitorowania i leczenia zakażeń układu oddechowego przed i po infuzji onasemnogenu abeparwowek. Zaleca się stosowanie sezonowego leczenia profilaktycznego zapobiegającego zakażeniom wywoływanym przez syncytialny wirus oddechowy (ang.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Specjalne środki ostrozności

respiratory syncytial virus, RSV ) i należy upewnić się, że zastosowano takie leczenie. Kalendarz szczepień pacjenta należy w miarę możliwości skorygować, aby umożliwić zastosowanie jednoczesnego leczenia kortykosteroidem przed podaniem wlewu onasemnogenu abeparwowek i po jego podaniu (patrz punkt 4.5). Jeśli leczenie kortykosteroidami jest długotrwałe lub następuje zwiększenie dawki, lekarz prowadzący leczenie powinien brać pod uwagę możliwość niedoczynności kory nadnerczy. Ryzyko powstawania nowotworów w wyniku integracji wektorów Istnieje teoretyczne ryzyko powstawania nowotworów w wyniku integracji DNA wektora AAV z genomem. Onasemnogen abeparwowek składa się z niereplikującego wektora AAV9, którego DNA utrzymuje się głównie w postaci episomalnej. W przypadku rekombinowanego AAV możliwe są rzadkie przypadki losowej integracji wektora z ludzkim DNA.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Specjalne środki ostrozności

Znaczenie kliniczne poszczególnych zdarzeń integracyjnych nie jest znane, ale uznaje się, że poszczególne zdarzenia integracyjne mogą potencjalnie zwiększać ryzyko powstawania nowotworów. Jak dotąd nie zgłoszono żadnych przypadków nowotworów złośliwych związanych z leczeniem onasemnogenem abeparwowek. W przypadku nowotworu należy skontaktować się z podmiotem odpowiedzialnym w celu uzyskania wskazówek dotyczących pobierania próbek od pacjentów do badań. Usuwanie z organizmu Może wystąpić tymczasowe usuwanie onasemnogenu abeparwowek, głównie z wydalinami. Należy przekazać opiekunom i rodzinie pacjenta następujące instrukcje dotyczące odpowiedniego postępowania z płynami ustrojowymi i wydalinami pacjenta:  należy przestrzegać prawidłowej higieny rąk podczas bezpośredniego kontaktu z wydalinami pacjenta przez co najmniej 1 miesiąc po leczeniu onasemnogenem abeparwowek;  jednorazowe pieluchy należy zamykać szczelnie w podwójnych plastikowych torbach i można wyrzucać do domowych pojemników na odpadki.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Specjalne środki ostrozności

Oddawanie krwi, narządów, tkanek i komórek Pacjenci leczeni produktem leczniczym Zolgensma nie powinni być dawcami krwi, narządów, tkanek lub komórek do transplantacji. Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera 4,6 mg sodu na mililitr, co odpowiada 0,23% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Każda fiolka o objętości 5,5 ml zawiera 25,3 mg sodu, a każda fiolka o objętości 8,3 ml zawiera 38,2 mg sodu.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Doświadczenie ze stosowania onasemnogenu abeparwowek u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym lub stosujących substancje o działaniu hepatotoksycznym jest ograniczone. Nie określono bezpieczeństwa stosowania onasemnogenu abeparwowek u tych pacjentów. Doświadczenie z jednoczesnego stosowania środków ukierunkowanych na SMA 5q jest ograniczone. Szczepienia Kalendarz szczepień pacjenta należy w miarę możliwości skorygować, aby umożliwić zastosowanie jednoczesnego leczenia kortykosteroidem przed podaniem wlewu onasemnogenu abeparwowek i po jego podaniu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaleca się stosowanie sezonowego leczenia profilaktycznego zapobiegającego zakażeniom wywoływanym przez syncytialny wirus oddechowy (RSV) (patrz punkt 4.4). Pacjentom otrzymującym dawki steroidów o działaniu immunosupresyjnym (tzn.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Interakcje

≥ 2 tygodnie leczenia codziennie podawaną dawką 20 mg lub 2 mg/kg mc. prednizolonu lub innego leku równoważnego) nie należy podawać szczepionek zawierających żywe drobnoustroje, takich jak szczepionka przeciw śwince, odrze i różyczce (MMR) oraz przeciw ospie wietrznej.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Brak danych dotyczących stosowania u ludzi w okresie ciąży lub karmienia piersią i nie przeprowadzono badań wpływu na płodność i zdolności rozrodcze u zwierząt.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Onasemnogen abeparwowek nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania onasemnogenu abeparwowek było oceniane u 99 pacjentów, którzy otrzymali onasemnogen abeparwowek w zalecanej dawce (1,1 x 10 14 vg/kg mc.) w 5 otwartych badaniach klinicznych. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi po podaniu było zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (24,2%), toksyczne działania na wątrobę (9,1%), wymioty (8,1%), małopłytkowość (6,1%), zwiększenie stężenia troponiny (5,1%) i gorączka (5,1%) (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane występujące po podaniu onasemnogenu abeparwowek u wszystkich pacjentów leczonych wlewami dożylnymi w zalecanej dawce, które posiadały związek przyczynowy z leczeniem przedstawiono w Tabeli 3. Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Działania niepożądane

Częstość występowania określono w sposób następujący: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymienione są zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych występujących po podaniu onasemnogenu abeparwowek

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane według MedDRA/grup układowo-narządowych/zalecanej terminologii i częstość występowania
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często	małopłytkowość1)
Niezbyt często	Mikroangiopatia zakrzepowa2)3)
Zaburzenia żołądka i jelit
Często	Wymioty
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	Toksyczne działania na wątrobę4)
Niezbyt często	ostra niewydolność wątroby2)3)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często	Gorączka
Badania diagnostyczne
Bardzo często	zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych5)
Często	zwiększenie stężenia troponiny6)
1) Małopłytkowość obejmuje małopłytkowość i zmniejszenie liczby płytek krwi.2) Działania niepożądane związane z leczeniem zgłaszane poza badaniami klinicznymi przed wprowadzeniem produktu do obrotu, w tym w okresie po wprowadzeniu do obrotu.3) W tym przypadki śmiertelne.4) Toksyczne działania na wątrobę obejmują stłuszczenie wątroby i hipertransaminazemię.5) Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych obejmuje: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie stężenia amoniaku, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie wyników prób czynnościowych wątroby i zwiększenie aktywności aminotransferaz.6) Zwiększenie stężenia troponiny obejmuje zwiększenie stężenia troponiny, zwiększenie stężeniatroponiny T i zwiększenie stężenia troponiny I (zgłaszane poza badaniami klinicznymi, w tym po wprowadzeniu produktu do obrotu).

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych W programie rozwoju klinicznego (patrz punkt 5.1) zwiększoną aktywność aminotransferaz > 2 × górna granica normy (a w niektórych przypadkach > 20 × GGN) obserwowano u 31% pacjentów leczonych zalecaną dawką. Pacjenci ci nie mieli objawów klinicznych i u żadnego z nich nie wystąpiło klinicznie istotne zwiększenie stężenia bilirubiny. Zwiększenie aktywności aminotransferazy w surowicy zazwyczaj ustępowało w wyniku leczenia prednizolonem i pacjenci powracali do stanu sprzed wystąpienia zaburzeń bez następstw klinicznych (patrz punkty 4.2 i 4.4). W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, zgłaszano przypadki dzieci, u których wystąpiły przedmiotowe i podmiotowe objawy ostrej niewydolności wątroby (np. żółtaczka, koagulopatia, encefalopatia) zazwyczaj w ciągu 2 miesięcy leczenia onasemnogenem abeparwowek, pomimo otrzymywania kortykosteroidów przed i po infuzji.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Działania niepożądane

Zgłaszano występowanie ostrej niewydolności wątroby zakończone zgonem. W badaniu (COAV101A12306) obejmującym 24 dzieci o masie ciała od ≥8,5 kg do ≤21 kg (w wieku około 1,5 – 9 lat; 21 zakończyło wcześniejsze leczenie SMA) zwiększoną aktywność aminotransferaz obserwowano u 23 z 24 pacjentów. Pacjenci nie mieli objawów i nie występowało u nich zwiększenie stężenia bilirubiny. Zwiększenie aktywności AspAT i AlAT leczono podając kortykosteroidy, zazwyczaj przez dłuższy czas (po 26. tygodniu 17 pacjentów kontynuowało stosowanie prednizolonu, po 52. tygodniu 6 pacjentów nadal przyjmowało prednizolon) i (lub) stosując większą dawkę, Przemijająca małopłytkowość W programie rozwoju klinicznego (patrz punkt 5.1) w różnych punktach czasowych po podaniu dawki obserwowano przemijającą małopłytkowość, która wracała do normalnego poziomu w ciągu dwóch tygodni. Zmniejszenie liczby płytek krwi było bardziej nasilone w pierwszym tygodniu leczenia.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki przemijającego zmniejszenia liczby płytek krwi do poziomu <25 x 10 9 /L w ciągu 3 tygodni po podaniu (patrz punkt 4.4). W badaniu (COAV101A12306) obejmującym 24 dzieci o masie ciała od ≥8,5 kg do ≤21 kg (w wieku około 1,5 – 9 lat) małopłytkowość obserwowano u 20 z 24 pacjentów. Zwiększone stężenie troponiny I Po wlewie onasemnogenu abeparwowek obserwowano zwiększenie stężenia sercowej troponiny I do 0,2 µg/l. W programie badań klinicznych nie obserwowano żadnego klinicznie widocznego wpływu na serce po podaniu onasemnogenu abeparwowek (patrz punkt 4.4). Immunogenność W badaniach klinicznych mierzono miana przeciwciał przeciw AAV9 przed terapią genową i po takiej terapii (patrz punkt 4.4). U wszystkich pacjentów, którzy otrzymali onasemnogen abeparwowek wartości miana przeciwciał przeciw AAV9 przed leczeniem wynosiły 1:50 lub były mniejsze.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Działania niepożądane

Średnie zwiększenie miana przeciwciał AAV9 w porównaniu z wartościami początkowymi obserwowano u wszystkich pacjentów we wszystkich punktach czasowych z wyjątkiem jednego dla poziomu miana przeciwciał przeciw peptydom AAV9, co odzwierciedla prawidłową odpowiedź na obcy antygen wirusowy. U niektórych pacjentów występowały miana przeciwciał AAV9 przekraczające granicę oznaczalności, jednak u większości z tych pacjentów nie wystąpiły potencjalnie klinicznie istotne działania niepożądane. Z tego względu nie określono związku pomiędzy wysokimi mianami przeciwciał przeciw AAV9 i możliwością występowania działań niepożądanych lub wpływem na parametry skuteczności. W badaniu klinicznym AVXS-101-CL-101 u 16 pacjentów wykonano badanie przesiewowe sprawdzające miano przeciwciał przeciw AAV9: u 13 pacjentów miana były niższe niż 1:50 i tych pacjentów włączono do badania, a u trzech pacjentów miana były wyższe niż 1:50.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Działania niepożądane

U dwóch z tych pacjentów wykonano ponowne badanie po zaprzestaniu karmienia piersią i uzyskano wyniki mian niższe niż 1:50; obydwu pacjentów włączono do badania. Brak informacji, czy karmienie piersią należy ograniczyć u matek, które mogą być seropozytywne w kierunku przeciwciał przeciw AAV9. Wszyscy pacjenci mieli miano przeciwciał AAV9 niższe lub równe 1:50 przed leczeniem onasemnogenem abeparwowek, a następnie stwierdzono u nich wzrost mian przeciwciał przeciw AAV9 do co najmniej 1:102 400 i do co najwyżej 1:819 200. Wykrycie powstawania przeciwciał jest w dużym stopniu uzależnione od czułości i swoistości wykorzystywanej metody badawczej. Ponadto na obserwowaną częstość występowania dodatnich wyników przeciwciał (w tym przeciwciał neutralizujących) może wpływać kilka czynników, w tym metodologia badania, obchodzenie się z próbką, czas pobrania próbki, jednocześnie stosowane produkty lecznicze i choroba zasadnicza.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Działania niepożądane

U żadnego pacjenta leczonego onasemnogenem abeparwowek nie wystąpiła odpowiedź immunologiczna na transgen. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak danych z badań klinicznych dotyczących przedawkowania onasemnogenu abeparwowek. Zaleca się dostosowanie dawki prednizolonu, prowadzenie ścisłej obserwacji klinicznej i monitorowanie parametrów laboratoryjnych (w tym parametrów chemii klinicznej i hematologicznych) w kierunku ogólnoustrojowej odpowiedzi immunologicznej (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach układu mięśniowo-szkieletowego, kod ATC: M09AX09 Mechanizm działania Onasemnogen abeparwowek to terapia genowa mająca na celu wprowadzenie do komórek transdukowanych funkcjonalnej kopii genu warunkującego przeżycie neuronów ruchowych ( SMN1 ) w leczeniu pierwotnej monogenicznej przyczyny choroby. Zapewniając alternatywne źródło do ekspresji białka SMN w neuronach ruchowych, oczekuje się, że będzie on promował przetrwanie i funkcjonowanie transdukowanych neuronów ruchowych. Onasemnogen abeparwowek jest niereplikującym rekombinowanym wektorem AAV, który wykorzystuje kapsyd AAV9 do dostarczania stabilnego i w pełni funkcjonującego ludzkiego trangenu SMN . Wykazano możliwość przedostawania się kapsydu AAV9 przez barierę krew-mózg i transdukowania neuronów ruchowych.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Gen SMN1 zawarty w onasemnogenie abeparwowek jest stworzony by utrzymywać się w postaci episomalnej DNA w jądrze komórek transdukowanych i oczekuje się, że będzie stabilnie ulegał długotrwałej ekspresji w komórkach pomitotycznych. Nie jest wiadomo, aby wirus AAV9 powodował choroby u ludzi. Transgen jest wprowadzany do komórek docelowych w postaci samouzupełniającej się dwuniciowej cząsteczki. Ekspresja transgenu jest aktywowana konstytutywnym promotorem (hybryda wzmacniacza cytomegalowirusa i beta-aktyny kurczaka), co skutkuje ciągłą i utrzymującą się ekspresją białka SMN. Dowody potwierdzające mechanizm działania są poparte wynikami badań nieklinicznych i danymi dotyczącymi biodystrybucji u ludzi. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie AVXS-101-CL-303, badanie III fazy u pacjentów z SMA typu 1 Badanie AVXS-101-CL-303 (Badanie CL-303) jest otwartym badaniem III fazy z jedną grupą oceniającym zastosowanie podawanej dożylnie pojedynczej dawki terapeutycznej (1,1 × 10 14 vg/kg) onasemnogenu abeparwowek.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono 22 pacjentów z SMA typu 1 i dwiema kopiami SMN2 . Przed leczeniem onasemnogenem abeparwowek żaden z 22 pacjentów nie wymagał stosowania nieinwazyjnej wentylacji (ang. non-invasive ventilator, NIV) i wszyscy mogli być karmieni wyłącznie doustnie (tj. nie wymagali żywienia innego niż doustne). Średni wynik w skali oceny nerwowo-mięśniowej niemowląt opracowanej przez szpital dziecięcy w Filadelfii (ang. Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders , CHOP-INTEND) przed rozpoczęciem leczenia wyniósł 32,0 (zakres od 18 do 52). Średni wiek 22 pacjentów w czasie leczenia wyniósł 3,7 miesiąca (od 0,5 do 5,9 miesięcy). Z 22 pacjentów włączonych do badania 21 przeżyło bez stałej wentylacji (tj. przeżycie wolne od zdarzenia) do wieku ≥10,5 miesiąca, 20 pacjentów przeżyło do wieku ≥14 miesięcy (równoważny pierwszorzędowy punkt końcowy), a 20 pacjentów przeżyło bez zdarzenia do wieku 18 miesięcy.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Trzech pacjentów nie ukończyło udziału w badaniu, przy czym u 2 wystąpiło zdarzenie (zgon lub stała wentylacja), co daje wynik przeżycia wolnego od zdarzeń (przeżycie bez konieczności zastosowania stałej wentylacji) 90,9% (95% CI: 79,7%, 100,0%) w wieku 14 miesięcy, patrz Rycina 1. Z liczbą pacjentów zagrożonych + Obserwacje cenzurowane Wiek (miesiące) Badanie

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od zdarzeń Rycina 1 Czas (miesiące) do zgonu lub stałej wentylacji – dane łączne z badań z zastosowaniem dożylnie podawanego onasemnogenu abeparwowek (CL-101, CL- 302, CL-303, CL-304 – kohorta z dwoma kopiami genu) PNCR = badania kliniczne nad chorobami nerwowo-mięśniowymi u dzieci (ang. Pediatric Neuromuscular Clinical Research ) z użyciem naturalnej kohorty historycznej NeuroNext = naturalna kohorta historyczna Sieci doskonałości badań klinicznych z zakresu neuronauki (ang. Network for Excellence in Neuroscience Clinical Trials ) W przypadku 14 pacjentów w Badaniu CL-303, którzy osiągnęli kluczowy etap samodzielnego siedzenia przez co najmniej 30 sekund na dowolnej wizycie podczas badania, mediana wieku osiągnięcia tego etapu kluczowego po raz pierwszy wynosiła 12,6 miesiąca (zakres: 9,2 do 18,6 miesięcy).

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U trzynastu pacjentów (59,1%) potwierdzono osiągnięcie etapu kluczowego samodzielnego siedzenia przez co najmniej 30 sekund podczas wizyty przeprowadzonej w 18 miesiącu (równorzędny pierwszorzędowy punkt końcowy badania, p<0,0001). Jeden pacjent osiągnął kluczowy etap samodzielnego siedzenia przez 30 sekund w wieku 16 miesięcy, jednak etap ten nie został potwierdzony podczas wizyty w 18 miesiącu. Osiągnięte kluczowe etapy u pacjentów w Badaniu CL-303 potwierdzone nagraniem wideo zostały podsumowane w Tabeli 4. Trzech pacjentów nie osiągnęło żadnego kluczowego etapu rozwoju ruchowego (13,6%), a u kolejnych 3 pacjentów (13,6%) maksymalny osiągnięty etap kluczowy przed ostatnią wizytą w badaniu w wieku 18 miesięcy obejmował kontrolę głowy. Tabela 4 Mediana czasu do udokumentowanego nagraniem wideo osiągnięcia kluczowego etapu rozwoju ruchowego w Badaniu CL-303

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Etap kluczowy udokumentowany nagraniem wideo	Liczba pacjentów, którzy osiągnęli etap kluczowy n/N (%)	Mediana wieku do osiągnięcia etapu kluczowego(miesiące)	95% przedział ufności
Kontrola głowy	17/20* (85,0)	6,8	(4,77; 7,57)
Przewrót z pleców na boki	13/22 (59,1)	11,5	(7,77; 14,53)
Siedzenie bez podparcia przez 30 sekund (Bayley)	14/22 (63,6)	12,5	(10,17; 15,20)
Siedzenie bez podparcia przez co najmniej10 sekund (WHO)	14/22 (63,6)	13,9	(11,00; 16,17)

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

* w przypadku 2 pacjentów kontrola głowy były potwierdzona przez lekarza w czasie badania podczas wizyty wyjściowej. Jeden pacjent (4,5%) mógł również chodzić z pomocą w wieku 12,9 miesięcy. W oparciu o historię naturalną choroby, nie oczekiwano, aby pacjenci, którzy spełniali kryteria włączenia do badania mogli osiągnąć zdolność do siedzenia bez podparcia. Ponadto, 18 z 22 pacjentów nie było uzależnionych od wspomaganej wentylacji w wieku 18 miesięcy. Poprawę sprawności ruchowej zaobserwowano również w ocenach przy użyciu skali CHOP-INTEND, patrz Rycina 2. Dwudziestu jeden pacjentów (95,5%) uzyskało wynik ≥ 40 w skali CHOP-INTEND, 14 pacjentów (63,6%) uzyskało wynik ≥ 50 w skali CHOP-INTEND, a 9 pacjentów (40,9%) uzyskało wynik ≥ 58 w skali CHOP-INTEND. Pacjenci z nieleczoną SMA typu 1 prawie nigdy nie osiągają wyniku ≥ 40 w skali CHOP-INTEND.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Osiągnięcie kluczowych etapów rozwoju ruchowego obserwowano u niektórych pacjentów pomimo stabilizacji do płaskiego poziomu wyników w skali CHOP-INTEND. Nie obserwowano wyraźnej zależności pomiędzy wynikami w skali CHOP- INTEND a osiągnięciem kluczowych etapów rozwoju ruchowego. Rycina 2 Wyniki w skali oceny sprawności ruchowej CHOP-INTEND w Badaniu CL-303 (N=22) 60. Wynik w skali CHOP-INTEND 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Wiek (miesiące) Badanie AVXS-101-CL-302, badanie III fazy z udziałem pacjentów z SMA typu 1 Badanie AVXS-101-CL-302 (badanie CL-302) jest otwartym, jednoramiennym badaniem fazy 3 z pojedynczą dawką dożylnego podawania onasemnogenu abeparwowek w dawce terapeutycznej (1,1 × 10 14 vg/kg). Do badania włączono 33 pacjentów z SMA typu 1 i 2 kopiami SMN2 . Przed leczeniem onasemnogenem abeparwowek u 9 pacjentów (27,3%) zgłaszano wspomaganie wentylacji, a u 9 pacjentów (27,3%) zgłaszano wspomaganie karmienia.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średni wynik CHOP INTEND u 33 pacjentów na początku badania wynosił 27,9 (zakres od 14 do 55). Średni wiek 33 pacjentów w momencie leczenia wynosił 4,1 miesiąca (zakres od 1,8 do 6,0 miesięcy). Spośród 33 włączonych pacjentów (populacja pacjentów, którzy ukończyli badanie skuteczności, Efficacy Completers population ), jednemu pacjentowi (3%) podano dawkę poza protokołem zakresu wieku i dlatego nie został włączony do populacji z zamiarem leczenia ( intent-to-treat , ITT). Spośród 32 pacjentów w populacji ITT, jeden pacjent (3%) zmarł podczas badania z powodu progresji choroby. Spośród 32 pacjentów w populacji ITT, 14 pacjentów (43,8%) osiągnęło kamień milowy w postaci siedzenia bez podparcia przez co najmniej 10 sekund podczas dowolnej wizyty do wizyty w 18 miesiącu włącznie (pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności). Mediana wieku, w którym po raz pierwszy osiągnięto ten kamień milowy, wynosiła 15,9 miesiąca (zakres od 7,7 do 18,6 miesiąca).

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Trzydziestu jeden pacjentów (96,9%) w populacji ITT przeżyło bez stałej wentylacji (tj. przeżycie wolne od zdarzeń) do wieku ≥ 14 miesięcy (drugorzędowy punkt końcowy skuteczności). Dodatkowe etapy rozwoju, potwierdzone nagraniami wideo w populacji pacjentów, którzy ukończyli badanie skuteczności w badaniu CL-302 podczas dowolnej wizyty do 18 miesiąca życia włącznie, podsumowano w Tabeli 5. Tabela 5 Mediana czasu do osiągnięcia kamieni milowych, udokumentowanych nagraniami wideo w badaniu CL-302 (populacja pacjentów, którzy ukończyli badanie skuteczności, Efficacy Completers population )

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kamienie milowe udokumentowane nagraniami wideo	Liczba pacjentów, którzy osiągnęli kamień milowy n/N (%)	Mediana wieku do osiągnięcia kamienia milowego(miesiące)	95% przedział ufności
Kontrola głowy	23/30* (76,7)	8,0	(5,8; 9,2)
Przekręcanie się z pleców na boki	19/33 (57,6)	15,3	(12,5; 17,4)
Siedzenie bez podparcia przez co najmniej30 sekund	16/33 (48,5)	14,3	(8,3; 18,3)

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

* Według oceny klinicznej na początku badania 3 pacjentów osiągnęło kamień milowy w postaci kontroli głowy. Jeden pacjent (3%) osiągnął motoryczne kamienie milowe w postaci raczkowania, stania z podparciem, samodzielnego stania, chodzenia z asystą i samodzielnego chodzenia w wieku 18 miesięcy. Spośród 33 włączonych pacjentów, 24 pacjentów (72,7%) osiągnęło wynik w skali CHOP-INTEND ≥ 40, 14 pacjentów (42,4%) osiągnęło wynik w skali CHOP-INTEND ≥ 50, a 3 pacjentów (9,1%) osiągnęło wynik w skali CHOP-INTEND ≥ 58 (patrz Rycina 3). Pacjenci z SMA typu 1, którzy nie są leczeni prawie nigdy nie osiągają wyniku CHOP INTEND ≥ 40. Wynik w skali CHOP-INTEND Rycina 3 Wyniki w skali oceny sprawności ruchowej CHOP-INTEND w badaniu CL-302 (populacja pacjentów, którzy ukończyli badanie skuteczności, Efficacy Completers population; N=33)*

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wiek (Miesiące) * Uwaga: Całkowity wynik obliczony programowo dla jednego pacjenta (

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

) w miesiącu 7 (całkowity wynik=3) jest uważany za nieprawidłowy. Wszystkie pozycje nie zostały ocenione, a łączny wynik powinien być ustawiony na Brakujący (tj. nie został obliczony). Badanie AVXS-101-CL-101, badanie I fazy u pacjentów z SMA typu 1 Wyniki uzyskane w Badaniu CL-303 są poparte wynikami z badania AVXS-101-CL-101 (badanie CL-101), badania I fazy u pacjentów z SMA typu 1, w którym onasemnogen abeparwowek był podawany jako pojedynczy wlew dożylny u 12 pacjentów o masie ciała od 3,6 kg do 8,4 kg (w wieku od 0,9 do 7,9 miesięcy). W 14 miesiącu życia, wszyscy leczeni pacjenci byli wolni od zdarzeń, tzn. przeżyli bez konieczności zastosowania stałej wentylacji, w porównaniu do 25% pacjentów w naturalnej kohorcie historycznej. Pod koniec badania (24 miesiące po podaniu dawki), wszyscy leczeni pacjenci byli wolni od zdarzeń, w porównaniu do mniej niż 8% pacjentów w grupie o naturalnym przebiegu choroby, patrz Rycina 1.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W 24 miesiącu kontroli po podaniu dawki, 10 z 12 pacjentów było w stanie siedzieć bez podparcia przez ≥ 10 sekund, 9 pacjentów było w stanie siedzieć bez podparcia przez ≥ 30 sekund, a 2 pacjentów było w stanie stać samodzielnie i chodzić samodzielnie. Jeden z 12 pacjentów nie osiągnął maksymalnego kluczowego etapu rozwoju ruchowego przed 24 miesiącem życia w postaci kontroli głowy. Dziesięciu z 12 pacjentów biorących udział w Badaniu CL-101 nadal pozostaje pod kontrolą w badaniu długoterminowym (przez okres do 6,6 lat po podaniu dawki), przy czym wszystkich 10 pacjentów żyło i nie wymagało stałej wentylacji do 23 maja 2021 r. Wszyscy obserwowani pacjenci utrzymali osiągnięte wcześniej etapy kluczowe lub osiągnęli nowe etapy kluczowe, w tym siedzenie z podparciem, stanie z pomocą i samodzielne chodzenie. Pięciu z 10 pacjentów otrzymało jednoczesne leczenie nusinersenem lub risdiplamem w którymś momencie podczas badania długoterminowego.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W związku z tym, utrzymanie skuteczności i osiągnięcie etapów kluczowych nie można w pełni przypisywać leczeniu onasemnogenem abeparwowek u wszystkich pacjentów. Kamień milowy rozwoju ruchowego - stanie z pomocą był nowym etapem osiągniętym u 2 pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej nusinersenu lub risdiplamu w żadnym momencie przed czasem, w którym ten kamień milowy został osiągnięty. AVXS-101-CL-304, badanie fazy III u pacjentów z SMA przed pojawieniem się objawów choroby Badanie CL-304 jest globalnym, otwartym badaniem III fazy z jedną grupą oceniającym zastosowanie pojedynczej dawki onasemnogenu abeparwowek podawanego dożylnie u noworodków w wieku do 6 tygodni przed pojawieniem się objawów choroby, z 2 (kohorta 1, n=14) lub 3 (kohorta 2, n=15) kopiami genu SMN2 . Kohorta 1 14 pacjentów z 2 kopiami genu SMN2 zostało poddanych obserwacji do osiągnięcia wieku 18 miesięcy. Wszyscy pacjenci przeżyli bez zdarzeń do wieku  14 miesięcy bez stałej wentylacji.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszystkich 14 pacjentów było w stanie siedzieć samodzielnie przez co najmniej 30 sekund na dowolnej wizycie do osiągnięcia wieku 18 miesięcy (pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności), w wieku od 5,7 do 11,8 miesięcy, przy czym 11 z tych 14 pacjentów było w stanie siedzieć samodzielnie w wieku 279 dni lub przed ukończeniem tego wieku, czyli 99. percentyl dla osiągnięcia tego etapu kluczowego. Dziewięciu pacjentów było w stanie chodzić samodzielnie (64,3%). Wszystkich 14 pacjentów uzyskało wynik ≥ 58 w skali CHOP-INTEND na dowolnej wizycie w okresie do osiągniecia przez nich wieku 18 miesięcy. Żaden z pacjentów nie wymagał wspomagania oddechowego ani wspomagania karmienia podczas badania. Kohorta 2 15 pacjentów z 3 kopiami genu SMN2 zostało poddanych obserwacji do osiągnięcia wieku 24 miesięcy. Wszyscy pacjenci przeżyli i byli wolni od zdarzeń do wieku 24 miesięcy bez stałej wentylacji.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszystkich 15 pacjentów było w stanie stać samodzielnie bez podparcia przez co najmniej 3 sekundy (pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności) w wieku od 9,5 do 18,3 miesiąca, przy czym 14 z 15 pacjentów osiągnęło zdolność samodzielnego stania w wieku 514 dni lub przed ukończeniem tego wieku, czyli 99. percentyl dla osiągnięcia tego etapu kluczowego. Czternastu pacjentów (93,3%) było w stanie przejść samodzielnie co najmniej 5 kroków. Wszystkich 15 pacjentów uzyskało wynik skalowany ≥ 4 w modułach skali Bayley-III Gross and Fine Motor w obrębie 2 odchyleń standardowych od średniej dla wieku podczas dowolnej wizyty po rozpoczęciu udziału w badaniu do wieku 24 miesięcy włącznie. Żaden z pacjentów nie wymagał wspomagania oddechowego ani wspomagania karmienia podczas badania. Onasemnogenu abeparwowek nie badano w badaniach klinicznych u pacjentów z bialleliczną mutacją genu SMN1 i tylko jedną kopią genu SMN2 .

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań onasemnogenu abeparwowek w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z rdzeniowym zanikiem mięśniowym w dopuszczonym wskazaniu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Przeprowadzono badania z zastosowaniem onasemnogenu abeparwowek dotyczące wydalania wektora oceniające ilość wektora wydalaną z organizmu ze śliną, moczem i kałem. Onasemnogen abeparwowek wykrywano w próbkach pobranych w celu oceny wydalania po podaniu wlewu. Klirens onasemnogenu abeparwowek odbywał się głównie z kałem i większość produktu była wydalona w ciągu 30 dni po podaniu dawki. Biodystrybucję oceniano u 2 pacjentów, którzy zmarli odpowiednio 5,7 miesięcy i 1,7 miesiąca po wlewie onasemnogenu abeparwowek w dawce 1,1 x 10 14 vg/kg. U obydwu przypadkach wykazano, że największe stężenie wektora DNA znajdowało się w wątrobie. Wektor DNA wykryto także w śledzionie, sercu, trzustce, węźle chłonnym pachwinowym, mięśniach szkieletowych, nerwach obwodowych, nerce, płucu, jelitach, gonadach, rdzeniu kręgowym, mózgu i grasicy.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Immunobarwienie w kierunku białka SMN wykazało uogólnioną ekspresję SMN w neuronach ruchowych kręgosłupa, komórkach neuronowych i glejowych mózgu, oraz w sercu, wątrobie, mięśniach szkieletowych i innych ocenianych tkankach.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Po podaniu dożylnym u nowonarodzonych myszy, wektor podlegał szerokiej dystrybucji, przy czym największe stężenia DNA wektora były na ogół wykrywane w sercu, wątrobie, płucach i mięśniach szkieletowych. Ekspresja mRNA transgenu wykazywała podobny schemat. Po dożylnym podaniu młodym zwierzętom z rzędu naczelnych wektor podlegał szerokiej dystrybucji, po której dochodziło do ekspresji mRNA transgenu, przy czym największe stężenia DNA wektora i mRNA transgenu miały tendencję do występowania w wątrobie, mięśniach i sercu. U obu gatunków DNA wektora i mRNA transgenu były wykrywane w rdzeniu kręgowym, mózgu i gonadach. W głównych badaniach toksyczności u myszy trwających 3 miesiące głównymi narządami docelowymi były serce i wątroba. Objawy związane z onasemnogenem abeparwowek występujące w komorach serca obejmowały zależny od dawki stan zapalny, obrzęk i zwłóknienie.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W przedsionkach serca obserwowano stan zapalny, zakrzepicę, zwyrodnienie/martwicę mięśnia sercowego i rozrost tkanki łącznej. Nie określono poziomu niewywołującego dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. No Adverse Effect Level, NoAEL ) onasemnogenu abeparwowek w badaniach u myszy, gdyż stan zapalny/obrzęk/zwłóknienie w komorach serca i stan zapalny w przedsionkach serca obserwowano po najmniejszej badanej dawce (1,5 × 10 14 vg/kg). Ta dawka uznawana jest za maksymalną tolerowaną dawkę i stanowi około 1,4-krotność zalecanej dawki klinicznej. Umieralność związana ze stosowaniem onasemnogenu abeparwowek u większości myszy była związana z zakrzepicą w przedsionkach serca i odnotowywano ją przy dawkach 2,4 × 10 14 vg/kg. Nie ustalono przyczyny umieralności u pozostałych zwierząt, jednak w sercach tych zwierząt wykryto mikroskopijne zmiany zwyrodnieniowe/regeneracyjne.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Objawy wykryte w wątrobie u myszy obejmowały przerost komórek wątrobowych, aktywację komórek Kupffera i rozsianą martwicę komórek wątrobowych. W długoterminowych badaniach toksyczności z dożylnym i wewnątrzoponowym (niewskazanym do stosowania) podaniem onasemnogenu abeparwowek młodym zwierzętom z rzędu naczelnych, objawy w wątrobie, w tym martwica pojedynczych hepatocytów i hiperplazja komórek owalnych wykazywały częściową (iv.) lub pełną (podanie wewnątrzoponowe) odwracalność. W 6-miesięcznym badaniu toksyczności przeprowadzonym u młodych zwierząt z rzędu naczelnych podanie pojedynczej klinicznie zalecanej dawki dożylnej onasemnogenu abeparwowek z leczeniem kortykosteroidami lub bez, prowadziło do ostrego, minimalnego lub nieznacznego zapalenia komórek jednojądrzastych i degeneracji neuronów w grzbietowej części jąder podstawnych (DRG) i zwojach nerwu trójdzielnego (TG), a także do degeneracji aksonów i (lub) glejozy w rdzeniu kręgowym.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po 6 miesiącach te niepostępujące zmiany całkowicie ustąpiły w TG i częściowo ustąpiły (zmniejszona częstość występowania i (lub) nasilenie) w DRG i rdzeniu kręgowym. Po dooponowym podaniu onasemnogenu abeparwowek (niewskazanym do stosowania) te ostre, niepostępujące objawy występowały z minimalnym lub umiarkowanym nasileniem u młodych zwierząt z rzędu naczelnych i obserwowano ich częściowe lub pełne ustąpienie po 12 miesiącach. Te objawy obserwowane u zwierząt z rzędu naczelnych nie miały powiązanych ze sobą obserwacji klinicznych, dlatego znaczenie kliniczne u ludzi nie jest znane. Nie przeprowadzono badań genotoksyczności, rakotwórczości ani wpływu na rozród i rozwój potomstwa po podaniu onasemnogenu abeparwowek.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Trometamina Magnezu chlorek Sodu chlorek Poloksamer 188 Kwas chlorowodorowy (do wyrównania pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata Po rozmrożeniu Po rozmrożeniu, produktu leczniczego nie wolno ponownie zamrażać i można go przechowywać w lodówce w temperaturze 2°C do 8°C w oryginalnym opakowaniu przez 14 dni. Po pobraniu objętości dawki do strzykawki, produkt należy podać we wlewie w ciągu 8 godzin. Jeśli produktu nie podano w ciągu 8 godzin, strzykawkę zawierającą wektor należy wyrzucić. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać i przewozić w stanie zamrożonym (≤ -60°C). Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C) natychmiast po otrzymaniu. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Dane farmaceutyczne

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozmrożeniu, patrz punkt 6.3. Przed umieszczeniem produktu w lodówce, na oryginalnym opakowaniu należy zapisać datę otrzymania produktu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Onasemnogen abeparwowek jest dostępny we fiolce (10 ml z polimeru Crystal Zenith) zamkniętej korkiem (20 mm z gumy chlorobutylowej) i kapslem uszczelniającym (aluminiowym typu flip-off ) z kolorowym wieczkiem (plastikowym) w dwóch różnych objętościach fiolki, po 5,5 ml lub 8,3 ml. Dawkę onasemnogenu abeparwowek oraz dokładną liczbę fiolek potrzebnych dla danego pacjenta oblicza się na podstawie masy ciała pacjenta (patrz punkt 4.2 i Tabela 6 poniżej). Tabela 6 Konfiguracje opakowań/zestawów

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Dane farmaceutyczne

Masa ciała pacjenta (kg)	Fiolka 5,5 mla	Fiolka 8,3 mlb	Całkowita liczba fiolek w opakowaniu
2,6 – 3,0	0	2	2
3,1 – 3,5	2	1	3
3,6 – 4,0	1	2	3
4,1 – 4,5	0	3	3
4,6 – 5,0	2	2	4
5,1 – 5,5	1	3	4
5,6 – 6,0	0	4	4
6,1 – 6,5	2	3	5
6,6 – 7,0	1	4	5
7,1 – 7,5	0	5	5
7,6 – 8,0	2	4	6
8,1 – 8,5	1	5	6
8,6 – 9,0	0	6	6
9,1 – 9,5	2	5	7
9,6 – 10,0	1	6	7
10,1 – 10,5	0	7	7
10,6 – 11,0	2	6	8
11,1 – 11,5	1	7	8
11,6 – 12,0	0	8	8
12,1 – 12,5	2	7	9
12,6 – 13,0	1	8	9
13,1 – 13,5	0	9	9
13,6 – 14,0	2	8	10
14,1 – 14,5	1	9	10
14,6 – 15,0	0	10	10
15,1 – 15,5	2	9	11
15,6 – 16,0	1	10	11
16,1 – 16,5	0	11	11
16,6 – 17,0	2	10	12
17,1 – 17,5	1	11	12
17,6 – 18,0	0	12	12
18,1 – 18,5	2	11	13
18,6 – 19,0	1	12	13
19,1 – 19,5	0	13	13
19,6 – 20,0	2	12	14
20,1 – 20,5	1	13	14
20,6 – 21,0	0	14	14

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Dane farmaceutyczne

a Fiolka ma stężenie nominalne 2 × 10 13 vg/ml i zawiera objętość do pobrania nie mniejszą niż 5,5 ml. b Fiolka ma stężenie nominalne 2 × 10 13 vg/ml i zawiera objętość do pobrania nie mniejszą niż 8,3 ml. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Rozmrażanie fiolek z onasemnogenem abeparwowek  Fiolki będą przewożone w stanie zamrożonym (≤ -60ºC). Po otrzymaniu, fiolki należy natychmiast przechowywać w lodówce w temperaturze 2°C do 8°C w oryginalnym opakowaniu. Leczenie onasemnogenem abeparwowek należy rozpocząć w ciągu 14 dni od otrzymania fiolek.  Przed użyciem, fiolki należy rozmrozić. Nie stosować onasemnogenu abeparwowek dopóki nie zostanie rozmrożony.  W przypadku opakowań zawierających do 9 fiolek, produkt należy rozmrażać przez około 12 godzin w lodówce. W przypadku opakowań zawierających do 14 fiolek, produkt należy rozmrażać przez około 16 godzin w lodówce.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Dane farmaceutyczne

W przypadku natychmiastowego użycia, produkt można również rozmrozić w temperaturze pokojowej.  W przypadku opakowań zawierających do 9 fiolek, rozmrożenie w temperaturze pokojowej (20°C do 25°C) produktu zamrożonego nastąpi po około 4 godzinach. W przypadku opakowań zawierających do 14 fiolek, rozmrożenie w temperaturze pokojowej (20°C do 25°C) produktu zamrożonego nastąpi po około 6 godzinach.  Przed pobraniem objętości dawki do strzykawki, rozmrożony produkt należy delikatnie zawirować. NIE wstrząsać.  Nie stosować tego leku, jeśli po rozmrożeniu produktu i przed podaniem zauważy się cząstki stałe lub przebarwienie.  Rozmrożonego produktu leczniczego nie należy zamrażać ponownie.  Po rozmrożeniu onasemnogen abeparwowek należy podać jak najszybciej. Po pobraniu objętości dawki do strzykawki, produkt należy podać we wlewie w ciągu 8 godzin. Jeśli produktu nie podano w ciągu 8 godzin, strzykawkę zawierającą wektor należy wyrzucić.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Dane farmaceutyczne

Podawanie onasemnogenu abeparwowek pacjentowi W celu podania onasemnogenu abeparwowek należy pobrać całą objętość dawki do strzykawki. Usunąć powietrze ze strzykawki przed podaniem we wlewie dożylnym przez cewnik dożylny. Środki ostrożności do podjęcia podczas przygotowywania do stosowania, usuwania lub przypadkowego narażenia na produkt leczniczy Ten produkt leczniczy zawiera organizmy modyfikowane genetycznie. Należy przestrzegać odpowiednich środków ostrożności mających zastosowanie w przypadku przygotowywania do stosowania, usuwania lub przypadkowego narażenia na onasemnogenu abeparwowek:  Strzykawkę z onasemnogenem abeparwowek należy przygotowywać z zachowaniem zasad aseptyki w warunkach jałowych.  Podczas przygotowywania lub podawania onasemnogenu abeparwowek należy zakładać środki ochrony osobistej (w tym rękawiczki ochronne, okulary ochronne, fartuch laboratoryjny i rękawy).

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Dane farmaceutyczne

Personel ze skaleczeniami lub zadrapaniami na skórze nie powinien pracować z onasemnogenem abeparwowek.  W przypadku rozlania onasemnogenu abeparwowek, produkt należy wytrzeć chłonnym gazikiem, a obszar rozlania należy zdezynfekować roztworem środka dezynfekującego, a następnie chusteczkami nasączonymi alkoholem. Wszelkie materiały wykorzystane do sprzątnięcia rozlanego produktu należy zapakować w dwie torby i usunąć zgodnie z lokalnymi zasadami dotyczącymi postępowania z odpadami biologicznymi.  Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami dotyczącymi postępowania z odpadami biologicznymi.  Wszelkie materiały, które mogły wejść w kontakt z onasemnogenem abeparwowek (np. fiolka, wszelkie materiały użyte do wykonania wstrzyknięcia, w tym jałowe serwety i igły) należy usunąć zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z odpadami biologicznymi.

CHPL leku Zolgensma, roztwór do infuzji, 2 x 10¹³ vg/ml

Dane farmaceutyczne

 Należy unikać przypadkowego narażenia na onasemnogen abeparwowek. W przypadku zetknięcia się produktu ze skórą, obszar skóry należy dokładnie myć mydłem i wodą przez co najmniej 15 minut. W przypadku zetknięcia się produktu z oczami, należy je dokładnie płukać wodą przez co najmniej 15 minut. Usuwanie z organizmu Może wystąpić tymczasowe usuwanie onasemnogenu abeparwowek, głównie z wydalinami. Należy przekazać opiekunom i rodzinie pacjenta następujące instrukcje dotyczące odpowiedniego postępowania z płynami ustrojowymi i wydalinami pacjenta:  należy przestrzegać prawidłowej higieny rąk (zakładanie rękawiczek ochronnych i dokładne mycie rąk mydłem i ciepłą bieżącą wodą lub stosowanie środka odkażającego do rąk na bazie alkoholu) podczas bezpośredniego kontaktu z płynami ustrojowymi i wydalinami pacjenta przez co najmniej 1 miesiąc po leczeniu onasemnogenem abeparwowek;  jednorazowe pieluchy należy zamykać szczelnie w podwójnych plastikowych torbach i można wyrzucać do domowych pojemników na odpadki.

CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Spinraza 12 mg roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka 5 ml zawiera sól sodową nusinersenu w ilości odpowiadającej 12 mg nusinersenu. Każdy mililitr zawiera 2,4 mg nusinersenu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty i bezbarwny roztwór o pH wynoszącym około 7,2.

CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Spinraza jest wskazany do leczenia rdzeniowego zaniku mięśni 5q.

CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Spinraza może zlecać wyłącznie lekarz mający doświadczenie w zakresie leczenia rdzeniowego zaniku mięśni (SMA, ang. spinal muscular atrophy ). Decyzję o podjęciu leczenia należy oprzeć na indywidualnej ocenie przez eksperta spodziewanych korzyści z terapii u określonego pacjenta w stosunku do ryzyka zastosowania produktu Spinraza. Pacjenci urodzeni już z ciężką hipotonią oraz niewydolnością oddechową, u których nie przeprowadzono badań produktu Spinraza, mogą nie doświadczyć znaczącej poprawy klinicznej ze względu na poważny niedobór białka przeżycia neuronów ruchowych (SMN, ang. survival motor neuron ). Dawkowanie Zalecana dawka to 12 mg (5 ml) na podanie. Leczenie produktem Spinraza należy rozpocząć możliwie jak najwcześniej po rozpoznaniu, podając 4 dawki nasycające w dniach 0., 14., 28. oraz 63. Dawkę podtrzymującą należy podawać następnie raz na 4 miesiące.

CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg

Dawkowanie

Czas trwania leczenia Brak danych dotyczących długotrwałej skuteczności tego produktu. Należy regularnie oceniać potrzebę kontynuacji leczenia i rozważyć ją indywidualnie, stosownie do stanu klinicznego pacjenta i odpowiedzi na leczenie. Opóźnienie lub pominięcie podania dawki W razie opóźnienia lub pominięcia dawki nasycającej lub podtrzymującej, produkt Spinraza należy podać zgodnie z harmonogramem przedstawionym w Tabeli 1 poniżej. Tabela 1: Zalecenia w razie opóźnienia lub pominięcia podania dawki

CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg

Dawkowanie

Opóźnienie lub pominięcie podaniadawki	Czas podania dawki
Dawka nasycająca
np. jeżeli trzecia dawka nasycająca zostanie podana z opóźnieniem 30 dni, w dniu 58. (zamiast w dniu 28. zgodnie z pierwotnym harmonogramem), czwartą dawkę nasycającą należy podać 35 dnipóźniej, w dniu 93. (zamiast w dniu 63. zgodnie z pierwotnym harmonogramem), a dawka podtrzymująca 4 miesiące później.
Dawka podtrzymująca	Czas podania dawki
>4 do <8 miesięcy od ostatniej dawki	podawane z zachowaniem odstępu co najmniej 14 dni*.
≥8 do <16 miesięcy od ostatniej dawki
≥16 do <40 miesięcy od ostatniej dawki
≥40 miesięcy od ostatniejdawki
*następnie, po zastosowaniu się do powyższych zaleceń, podać dawkę podtrzymującą po upływie 4 miesięcy od ostatniej dawki i powtarzać ją co 4 miesiące.

CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg

Dawkowanie

 Podać opóźnioną lub pominiętą dawkę nasycającą możliwie jak najszybciej, zachowując przynajmniej 14 dniowy odstęp pomiędzy dawkami; kontynuować podawanie kolejnych dawek w określonych odstępach czasu od ostatniej dawki.  Podać opóźnioną dawkę podtrzymującą możliwie jak najszybciej; następnie  podać kolejną dawkę podtrzymującą w pierwotnie zaplanowanym dniu, pod warunkiem, że te dwie dawki są  Podać pominiętą dawkę możliwie jak najszybciej, a następnie kolejną dawkę 14 dni później*.  Podać pominiętą dawkę możliwie jak najszybciej, następnie kolejną dawkę 14 dni później, a po niej trzecią dawkę 14 dni później*.  Podać wszystkie przewidziane dawki nasycające w określonych odstępach czasu (w dniach 0, 14, 28 oraz 63)*. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań nusinersenu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania nie zostały ustalone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg

Dawkowanie

Pacjentów należących do tej grupy należy uważnie obserwować. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań nusinersenu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nusinersen nie jest metabolizowany przez system enzymów cytochromu P450 w wątrobie, dlatego jest mało prawdopodobne, aby konieczne było dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.5 i 5.2). Sposób podawania Produkt Spinraza przeznaczony jest do podawania dooponowego poprzez nakłucie lędźwiowe. Lek powinien podawać fachowy personel medyczny mający doświadczenie w wykonywaniu nakłucia lędźwiowego. Produkt Spinraza podaje się w ciągu 1 do 3 minut jako powolne wstrzyknięcie (bolus) dooponowe za pomocą igły do znieczulenia podpajęczynówkowego. Nie wolno wkłuwać się przez skórę w miejscu, gdzie na skórze występują objawy zakażenia lub stanu zapalnego.

CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg

Dawkowanie

Zaleca się, aby przed podaniem produktu Spinraza usunąć objętość płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) odpowiadającą objętości produktu Spinraza, która ma być wstrzyknięta. Podanie produktu Spinraza, w zależności od stanu klinicznego pacjenta, może wymagać sedacji. Można rozważyć wykorzystanie ultrasonografii (lub innych technik obrazowania) podczas przeprowadzania dooponowego podania produktu Spinraza, szczególnie u młodszych pacjentów oraz u pacjentów ze stwierdzoną skoliozą; patrz instrukcja stosowania w punkcie 6.6.

CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zabieg nakłucia lędźwiowego Z zabiegiem nakłucia lędźwiowego może wiązać się wystąpienie działań niepożądanych (np. zapalenia pajęczynówki, bólu głowy, bólu pleców, wymiotów; patrz punkt 4.8). Podanie leku tą drogą może być utrudnione u bardzo młodych pacjentów i u pacjentów ze stwierdzoną skoliozą. Lekarz może rozważyć wykorzystanie badania ultrasonograficznego lub innych technik obrazowania podczas dooponowego podawania produktu Spinraza. W razie podejrzenia zapalenia pajęczynówki należy wykonać badanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI, ang. magnetic resonance imaging ), aby potwierdzić takie rozpoznanie i ocenić zasięg zapalenia. Stwierdzenie zapalenia pajęczynówki uniemożliwia użycie miejsca wstrzyknięcia do czasu wykluczenia miejscowego zapalenia.

CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg

Specjalne środki ostrozności

Małopłytkowość i zaburzenia krzepnięcia krwi Po podaniu innych oligonukleotydów antysensownych drogą podskórną lub dożylną obserwowano zaburzenia krzepnięcia krwi i małopłytkowość, w tym – przypadki ciężkiej postaci ostrej małopłytkowości. Jeśli istnieją wskazania kliniczne, zaleca się przeprowadzenie badań laboratoryjnych płytek krwi oraz wskaźników krzepnięcia przed podaniem produktu Spinraza. Nefrotoksyczność Po podaniu innych oligonukleotydów antysensownych zarówno drogą podskórną lub dożylną obserwowano nefrotoksyczność. Jeśli istnieją wskazania kliniczne, zaleca się oznaczenie białka w moczu (najlepiej w pierwszej porannej próbce moczu). Przy uporczywie utrzymującym się dużym stężeniu białka w moczu należy rozważyć przeprowadzenie dalszych badań. Wodogłowie U pacjentów leczonych nusinersenem po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wodogłowia komunikującego (nieobstrukcyjnego) niezwiązanego z zapaleniem opon mózgowych ani z krwawieniem.

CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg

Specjalne środki ostrozności

Niektórym pacjentom wszczepiono zastawkowy system komorowo-otrzewnowy. U pacjentów z obniżoną świadomością należy rozważyć ocenę w kierunku wodogłowia. Korzyści i zagrożenia wynikające z leczenia nusinersenem pacjentów z zastawkowym systemem komorowo-otrzewnowym nie są obecnie znane i należy uważnie rozważyć kontynuację leczenia. Substancje pomocnicze Sód Ten produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę 5 ml, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Potas Ten produkt zawiera mniej niż 1 mmol (39 mg) potasu na fiolkę 5 ml, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od potasu”.

CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Badania in vitro wykazały, że nusinersen nie indukuje metabolizmu przebiegającego z udziałem CYP450 ani nie jest jego inhibitorem. Badania in vitro wskazują, że prawdopodobieństwo występowania interakcji z nusinersenem związanych z kompetycyjnym wiązaniem z białkami osocza albo kompetycją z transporterami lub ich hamowaniem jest małe.

CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania nusinersenu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jako środek ostrożności zaleca się unikanie stosowania nusinersenu w czasie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy nusinersen/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka/niemowlęcia. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie nusinersenu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność W badaniach toksyczności u zwierząt nie stwierdzono wpływu na płodność samców ani samic (patrz punkt 5.3). Brak danych dotyczących potencjalnego wpływu na płodność ludzi.

CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nusinersen nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z podawaniem produktu leczniczego Spinraza były: ból głowy, wymioty i ból pleców. Bezpieczeństwo stosowania produktu Spinraza było oceniano na podstawie dwóch badań klinicznych III fazy z udziałem niemowląt (CS3B) i dzieci (CS4) chorujących na SMA, jednego badania klinicznego II fazy z udziałem niemowląt i dzieci chorujących na SMA (CS7) oraz badań prowadzonych metodą próby otwartej z udziałem niemowląt (CS5), u których rozpoznano SMA na podstawie badań genetycznych, ale u których nie wystąpiły jeszcze objawy, oraz niemowląt i dzieci chorujących na SMA. Do badania CS11 włączono pacjentów, u których objawy choroby wystąpiły w wieku niemowlęcym i późniejszym, w tym pacjentów, którzy zakończyli udział w badaniach CS3B, CS4 i CS12. Spośród 352 pacjentów, którzy otrzymywali produkt Spinraza przez maksymalnie 5 lat, 271 pacjentów leczono nim przez okres co najmniej 1 roku.

CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczna lista działań niepożądanych Ocena bezpieczeństwa stosowania produktu Spinraza jest oparta na danych pochodzących z badań klinicznych oraz na danych zebranych w ramach systemu nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane związane z podaniem produktu Spinraza podsumowano w Tabeli 2. Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z następującymi kategoriami częstości: Bardzo częste (≥1/10) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Tabela 2: Działania niepożądane związane z podaniem produktu Spinraza

CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Działanie niepożądane	Kategoria częstości
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie opon mózgowych	Nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwość**	Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy* Aseptyczne zapalenie oponmózgowych Zapalenie pajęczynówki	Bardzo częste NieznanaNieznana
Zaburzenia żołądka i jelit	Wymioty*	Bardzo częste
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból pleców*	Bardzo częste

CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg

Działania niepożądane

* Działania niepożądane uznane za związane z nakłuciem lędźwiowym. Wymienione działania można uznać za objawy zespołu popunkcyjnego. Te działania niepożądane zgłoszono w badaniu CS4 (SMA o późniejszym początku), przy czym częstość występowania była o co najmniej 5% większa u pacjentów leczonych produktem Spinraza (n=84) niż u pacjentów otrzymujących kontrolną terapię pozorowaną. ** Np. obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka i wysypka. Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki wodogłowia komunikującego (nieobstrukcyjnego) (patrz punkt 4.4). Opis wybranych działań niepożądanych Zaobserwowano działania niepożądane związane z podaniem produktu Spinraza przez nakłucie lędźwiowe. Większość z nich odnotowano w ciągu 72 godzin po zabiegu. Częstość występowania oraz stopień ciężkości tych zdarzeń były podobne do spodziewanych po nakłuciu lędźwiowym. Podczas badań klinicznych produktu Spinraza nie zaobserwowano poważnych powikłań nakłucia lędźwiowego, takich jak poważne zakażenia.

CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg

Działania niepożądane

Częstości występowania niektórych częstych działań niepożądanych związanych z nakłuciem lędźwiowym (np. ból głowy lub pleców) nie można ocenić w populacji niemowląt, u których stosowany jest produkt Spinraza, ze względu na ograniczone możliwości komunikacyjne w tej grupie wiekowej. Immunogenność Przeprowadzono ocenę immunogenności nusinersenu u 346 pacjentów, u których określono obecność przeciwciał swoistych względem leku (ADA, ang. anti-drug antibodies ) w osoczu przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie leczenia. Ogólnie częstość pojawiania się ADA była mała — 15 pacjentów (4%) sklasyfikowano ogółem jako osoby z dodatnim wynikiem badań na obecność przeciwciał ADA, z czego u 4 osób odpowiedź miała charakter przejściowy, u 5 pacjentów — trwały, a u 6 pacjentów wystąpiła odpowiedź, której w momencie odcięcia danych nie można było sklasyfikować ani jako przejściowa, ani jako trwała.

CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg

Działania niepożądane

Nie przeprowadzono formalnej analizy wpływu immunogenności na bezpieczeństwo ze względu na niewielką liczbę pacjentów z przeciwciałami ADA. Dokonano natomiast przeglądu indywidualnych danych dotyczących bezpieczeństwa w przypadkach ADA, które pojawiły się w trakcie leczenia, i nie stwierdzono występowania zdarzeń niepożądanych będących przedmiotem zainteresowania. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych nie zgłoszono żadnych przypadków przedawkowania związanych z wystąpieniem działań niepożądanych. W razie przedawkowania należy zapewnić leczenie podtrzymujące, konsultację ze specjalistą - pracownikiem służby zdrowia oraz uważną obserwację stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach układu mięśniowo-szkieletowego, kod ATC: M09AX07 Mechanizm działania Nusinersen jest oligonukleotydem antysensownym (ASO, ang. antisense oligonucleotide ), który zwiększa proporcje włączania eksonu 7 do transkryptów matrycowego kwasu rybonukleinowego (mRNA) kodującego białko SMN2 (ang. survival motor neuron 2 ) poprzez wiązanie do miejsca intronowego wyciszacza splicingu (ISS-N1), znajdującego się w intronie 7 prekursora mRNA (pre-mRNA). Przez to wiązanie ASO wypiera czynniki splicingowe, co prowadzi do supresji splicingu. Usunięcie tych czynników prowadzi do utrzymania eksonu 7 w mRNA dla SMN2, w związku z czym utworzone mRNA SMN2 może ulegać translacji do funkcjonalnego białka SMN o pełnej długości. SMA to postępująca choroba układu nerwowo-mięśniowego wywołana mutacją w chromosomie 5q w genie SMN1.

CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugi gen SMN2, zlokalizowany w sąsiedztwie genu SMN1, odpowiada za produkcję niewielkiej ilości białka SMN. SMA to choroba o szerokim spektrum objawów klinicznych, której ciężkość jest związana z mniejszą liczbą kopii genu kodującego SMN2 i młodszym wiekiem w momencie wystąpienia objawów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Pacjenci z chorobą objawową Początek choroby w wieku niemowlęcym Badanie CS3B (ENDEAR) było badaniem fazy III prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i zastosowaniem pozorowanej procedury w grupie kontrolnej, przeprowadzonym z udziałem 121 niemowląt z chorobą objawową w wieku ≤7 miesięcy, u których rozpoznano SMA (wystąpienie objawów po raz pierwszy w wieku poniżej 6 miesięcy). Badanie CS3B zaplanowano w celu oceny wpływu produktu Spinraza na czynności ruchowe i przeżywalność.

CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci zostali poddani randomizacji w proporcji 2:1 do grupy otrzymującej produkt Spinraza (zgodnie z zatwierdzonym dawkowaniem) lub terapię pozorowaną, przy czym czas trwania leczenia wynosił od 6 do 442 dni. Mediana wieku, w którym wystąpiły przedmiotowe i podmiotowe objawy kliniczne SMA, wynosiła 6,5 tygodnia w grupie otrzymującej produkt Spinraza oraz 8 tygodni w grupie kontrolnej z terapią pozorowaną. 99% pacjentów miało 2 kopie genu kodującego SMN2, a tym samym istniało największe prawdopodobieństwo wystąpienia u nich SMA typu I. Mediana wieku, w którym pacjent otrzymał pierwszą dawkę produktu, wyniosła 164,5 dnia dla pacjentów poddawanych leczeniu oraz 205 dni dla pacjentów z grupy kontrolnej otrzymujących terapię pozorowaną. Wyjściowa charakterystyka choroby była przeważnie podobna w grupie pacjentów leczonych produktem Spinraza oraz w grupie pacjentów otrzymujących leczenie pozorowane, z wyjątkiem tego, że u pacjentów leczonych produktem Spinraza wyjściowy odsetek oddechów paradoksalnych (89% versus 66%), zapalenia płuc lub objawów ze strony układu oddechowego (35% versus 22%), trudności z przełykaniem lub karmieniem (51% versus 29%) oraz konieczności stosowania wspomagania oddychania (26% versus 15%) był większy niż w grupie otrzymującej leczenie pozorowane.

CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas analizy końcowej u statystycznie większego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej produkt Spinraza (51%), niż w grupie poddawanej leczeniu pozorowanemu (0%) (p<0,0001), spełnione zostały kryteria definicji odpowiedzi w zakresie kamieni milowych rozwoju ruchowego. Za pierwszorzędowy punkt końcowy uznano czas do zgonu lub stałej wentylacji (≥16 godzin wspomagania oddechu na dobę nieprzerwanie przez >21 dni bez ostrego, odwracalnego zdarzenia lub tracheotomii). W grupie pacjentów otrzymującej produkt Spinraza w porównaniu z grupą poddawaną leczeniu pozorowanemu zaobserwowano znamienny statystycznie wpływ na przeżycie bez zdarzeń, całkowity czas przeżycia, odsetek pacjentów, u których spełnione zostały kryteria odpowiedzi w zakresie kamieni milowych w rozwoju ruchowym oraz odsetek pacjentów, u których nastąpiła poprawa o co najmniej 4 punkty w stosunku do wartości wyjściowej wyniku CHOP INTEND (Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease) (Tabela 3).

CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu dotyczącym skuteczności stała wentylacja była konieczna u 18 pacjentów (25%) z grupy otrzymującej produkt Spinraza oraz 12 pacjentów (32%) z grupy otrzymującej leczenie pozorowane. Spośród tych pacjentów 6 (33%) z grupy otrzymującej produkt Spinraza oraz 0 (0%) z grupy poddawanej leczeniu pozorowanemu spełniło określone w protokole kryteria odpowiedzi w zakresie kamieni milowych w rozwoju ruchowym. Tabela 3: Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe podczas analizy końcowej – Badanie CS3B

CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr oceny skuteczności	Pacjenci leczeniproduktem Spinraza	Pacjenci otrzymującyleczenie pozorowane
Przeżycie
Przeżycie bez zdarzeń2	31 (39%)	28 (68%)
Liczba pacjentów, którzy zmarlilub byli poddawani stałej wentylacji
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,53 (0,32–0,89)
wartość p6	p=0,0046
Całkowita przeżywalność2	13 (16%)	16 (39%)
Liczba pacjentów, którzy zmarli
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,37 (0,18–0,77)
wartość p6	p=0,0041
Czynność ruchowa
Kamienie milowe w rozwoju ruchowym3
Odsetek pacjentów, którzy spełnili zdefiniowane wcześniej kryteria odpowiedzi w zakresie kamieni milowych w rozwoju ruchowym(HINE rozdział 2)4,5	37 (51%)1 p<0,0001	0 (0%)
Odsetek w dniu 183.	41%	5%
Odsetek w dniu 302.	45%	0%
Odsetek w dniu 394.	54%	0%
Odsetek pacjentów, u których uzyskano poprawę w zakresie ogólnej punktacji dla kamieni milowychw rozwoju ruchowym	49 (67%)	5 (14%)
Odsetek pacjentów, u których nastąpiło pogorszenie w zakresie ogólnej punktacji dla kamienimilowych rozwoju ruchowego	1 (1%)	8 (22%)
Kryteria CHOP INTEND3
Odsetek pacjentów, u którychuzyskano poprawę o 4 punkty	52 (71%)p<0,0001	1 (3%)
Odsetek pacjentów, u którychwystąpiło pogorszenie o 4 punkty	2 (3%)	17 (46%)
Odsetek pacjentów, u których uzyskano jakąkolwiek poprawę	53 (73%)	1 (3%)
Odsetek pacjentów, u których wystąpiło jakiekolwiek pogorszenie	5 (7%)	18 (49%)

CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Badanie CS3B przerwano po uzyskaniu pozytywnych wyników analizy statystycznej w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego przy analizie okresowej (statystycznie znacząco wyższy odsetek pacjentów, którzy spełnili kryteria odpowiedzi w zakresie kamieni milowych w rozwoju ruchowym w grupie otrzymującej produkt Spinraza (41%) w porównaniu do grupy kontrolnej poddawanej leczeniu pozorowanemu (0%), p<0,0001). 2. Podczas analizy końcowej przeżycie wolne od zdarzeń i całkowitą przeżywalność oceniano w grupie pacjentów ITT (ang. Intent to Treat ; grupa otrzymująca produkt Spinraza n=80, grupa otrzymująca leczenie pozorowane n=41). 3. Analiza końcowa, analiza kryteriów CHOP INTEND oraz analiza kamieni milowych w rozwoju ruchowym zostały przeprowadzone w badaniu skuteczności (grupa otrzymująca produkt Spinraza n=73; grupa poddawana leczeniu pozorowanemu n=37). 4. Oceniane podczas późniejszych wizyt w ramach badania w dniu 183., dniu 302. oraz dniu 394. 5.

CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zgodnie z punktacją HINE (Hammersmith Infant Neurological Examination), część 2: wzrost o ≥2 punkty [lub punktacja maksymalna] w odniesieniu do zdolności kopania LUB wzrost o ≥1 punkt w odniesieniu do kamieni milowych trzymania głowy, przekręcania się, siadania, raczkowania, stania lub chodzenia ORAZ poprawa w większej liczbie kategorii kamieni milowych w rozwoju ruchowym niż pogorszenie, zdefiniowano jako odpowiedź dla tej analizy pierwotnej. 6. Na podstawie testu log-rank stratyfikowanego czasem trwania choroby. Zakres poprawy w zakresie wyniku CHOP INTEND przedstawiono na Rycinie 1 (zmiana w stosunku do punktacji wyjściowej dla każdego uczestnika). Rycina 1: Zmiana wyniku CHOP INTEND w porównaniu do wartości wyjściowych stwierdzona w dniu 183., dniu 302. oraz dniu 394. podczas kolejnych wizyt w ramach badania – Badanie Endear /CS3B (ocena skuteczności)

CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana wyniku CHOP INTEND wstosunku do wartości początkowych

CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg Właściwości farmakodynamiczne N = 78 Leczenie Spinraza grupa kontrolna Uwaga 1: Najkrótsze paski na linii 0 wskazują wartość 0. Uwaga 2: Spośród 110 pacjentów uczestniczących w ocenie skuteczności 29 zmarło (13 (18%) w grupie otrzymującej produkt Spinraza oraz 16 (43%) w grupie kontrolnej), a 3 wycofało się z powodu innego niż zgon (2 (3%) w grupie otrzymującej produkt Spinraza oraz 1 (3%) w grupie kontrolnej) i z tego powodu nie włączono ich do tej analizy skuteczności. W celu umożliwienia prowadzenia długoterminowej obserwacji tych pacjentów pod koniec badania CS3B 89 pacjentów (grupa otrzymująca produkt Spinraza: n=65; grupa kontrolna otrzymująca leczenie pozorowane: n=24) włączono do badania CS11 (SHINE). Badanie CS11 jest prowadzonym metodą otwartą rozszerzeniem badania obejmującym pacjentów z SMA, którzy wcześniej brali udział w innych badaniach klinicznych produktu Spinraza. CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg Właściwości farmakodynamiczne W ramach badania CS11 wszyscy pacjenci otrzymywali produkt Spinraza przez okres leczenia wynoszący od 65 do 592 dni (mediana 289 dni) w momencie wykonywania analizy okresowej. Poprawę czynności ruchowych zaobserwowano u pacjentów kontynuujących leczenie produktem Spinraza rozpoczęte w badaniu CS3B, jak również u tych, u których rozpoczęto leczenie produktem Spinraza w badaniu CS11 (Rycina 3), przy czym największe korzyści zaobserwowano u pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie wcześniej. Spośród pacjentów, u których nie prowadzono stałej wentylacji w punkcie początkowym badania CS11, większość przeżyła i nie wymagała stałej wentylacji w momencie wykonywania analizy okresowej. W przypadku pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej produkt Spinraza w badaniu CS3B i biorących udział w badaniu CS11 mediana czasu do zgonu lub konieczności zastosowania stałej wentylacji wynosiła 73 tygodnie. W momencie wykonywania analizy okresowej w ramach badania CS11 żyło 61 z 65 pacjentów (94%). CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg Właściwości farmakodynamiczne Spośród 45 pacjentów, którzy nie spełniali kryteriów zastosowania stałej wentylacji w ramach badania CS3B, 38 pacjentów (84%) żyło i nie wymagało stałej wentylacji podczas badania CS11 w momencie wykonywania analizy okresowej. Stwierdzono też dalszą poprawę średniego wyniku całkowitego w zakresie kamieni milowych w rozwoju ruchowym w skali HINE, rozdział 2 (2,1; SD 4,36; n=22) i według kryteriów CHOP INTEND (4,68; SD 3,993, n=22) w okresie od punktu początkowego do dnia 304. badania CS11. U pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie produktem Spinraza w ramach badania CS11 (n=24; grupa kontrolna otrzymująca leczenie pozorowane w badaniu CS3B), mediana wieku wynosiła 17,8 miesiąca (zakres od 10 do 23 miesięcy), a średni wynik według kryteriów CHOP INTEND wynosił 17,25 (zakres od 2,0 do 46,0) w punkcie początkowym badania CS11. W momencie wykonywania analizy okresowej żyło 22 z 24 pacjentów (92%). CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg Właściwości farmakodynamiczne Spośród 12 pacjentów (50%), którzy nie spełniali kryteriów zastosowania stałej wentylacji w badaniu CS3B, 7 pacjentów (58%) żyło i nie wymagało stałej wentylacji podczas badania CS11. Po rozpoczęciu leczenia produktem Spinraza w ramach badania CS11 mediana czasu do zgonu lub konieczności zastosowania stałej wentylacji wynosiła 50,9 tygodnia. W okresie od punktu początkowego do dnia 304. badania CS11 zaobserwowano poprawę średniego wyniku całkowitego w zakresie kamieni milowych w rozwoju ruchowym w skali HINE, rozdział 2 (1,2; SD 1,8; n=12) i według kryteriów CHOP INTEND (3,58; SD 7,051, n=12). Uzyskane wyniki potwierdzono w otwartym badaniu fazy II z udziałem pacjentów, u których rozpoznano SMA i u których występowały objawy (CS3A). Mediana wieku, w którym wystąpiły przedmiotowe i podmiotowe objawy kliniczne, wynosiła 56 dni, a pacjenci mieli albo 2 kopie (n=17), albo 3 kopie (n=2) genu SMN2 (nieznana liczba kopii genu SMN2 w przypadku 1 pacjenta). CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów w tym badaniu najbardziej prawdopodobne było wystąpienie SMA typu I. Mediana wieku, w którym pacjent otrzymał pierwszą dawkę, wynosiła 162 dni. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których wystąpiła poprawa w jednej lub więcej kategorii kamieni milowych w rozwoju ruchowym (zgodnie z HINE rozdział 2: zwiększenie o ≥2 punkty [lub punktacja maksymalna] w odniesieniu do zdolności kopania lub chwytu dowolnego LUB zwiększenie o ≥1 punkt w odniesieniu do kamieni milowych trzymania głowy, przekręcania się, siadania, raczkowania, stania lub chodzenia). U 12 z 20 pacjentów (60%) biorących udział w badaniu wystąpił pierwszorzędowy punkt końcowy z poprawą w średnim postępie w czasie w zakresie kamieni milowych w rozwoju ruchowym. W okresie od punktu początkowego do dnia 1072. zaobserwowano poprawę w czasie w zakresie średniego wyniku CHOP INTEND (średnia zmiana 21,30). CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg Właściwości farmakodynamiczne Ogółem 11 z 20 pacjentów (55%) do momentu ostatniej wizyty w ramach badania osiągnęło punkt końcowy zdefiniowany jako zwiększenie całkowitego wyniku CHOP INTEND o ≥4 punkty. Spośród 20 uczestników włączonych do badania 11 uczestników (55%) żyło i nie wymagało stałej wentylacji w momencie ostatniej wizyty. Czterech pacjentów spełniło kryteria zastosowania stałej wentylacji, a pięciu pacjentów zmarło w czasie trwania badania. Późniejszy początek choroby Badanie CS4 (CHERISH) było randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem fazy III z grupą kontrolną otrzymującą leczenie pozorowane z udziałem 126 pacjentów, u których objawy SMA wystąpiły później (wystąpienie objawów po 6. miesiącu życia). Pacjenci zostali zrandomizowani w proporcji 2:1 do grupy otrzymującej produkt Spinraza (dawkowany w 3 dawkach nasycających oraz dawkach podtrzymujących podawanych co 6 miesięcy) lub grupy otrzymującej terapię pozorowaną, przy czym czas trwania leczenia wynosił od 324 do 482 dni. CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg Właściwości farmakodynamiczne Mediana wieku pacjentów w czasie badań przesiewowych wynosiła 3 lata, a mediana wieku pierwszego wystąpienia klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych SMA wynosiła 11 miesięcy. Większość pacjentów (88%) miała 3 kopie genu SMN2 (8% miało 2 kopie, 2% miało 4 kopie, liczba kopii była nieznana u 2% pacjentów). Na początku badania u pacjentów wynik w skali HFMSE (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded) wynosił średnio 21,6 punktów, a wynik testu modułu kończyny górnej (RULM) średnio 19,1. Wszyscy pacjenci byli w stanie samodzielnie siedzieć, natomiast żaden z pacjentów nie był w stanie samodzielnie chodzić. U pacjentów w tym badaniu najbardziej prawdopodobne było wystąpienie SMA typu II lub III. Wyjściowa charakterystyka choroby była na ogół podobna, z wyjątkiem grupy pacjentów, którzy kiedykolwiek osiągnęli zdolność stania bez podparcia (13% pacjentów z grupy otrzymującej produkt Spinraza oraz 29% pacjentów z grupy otrzymującej leczenie pozorowane) lub chodzenia z podparciem (24% pacjentów z grupy otrzymującej produkt Spinraza i 33% pacjentów z grupy otrzymującej leczenie pozorowane). CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg Właściwości farmakodynamiczne Podczas analizy końcowej w grupie pacjentów otrzymujących produkt Spinraza w porównaniu z pacjentami otrzymującymi leczenie pozorowane zaobserwowano znamienną statystycznie poprawę wyniku HFMSE w miesiącu 15. w stosunku do wartości wyjściowych (Tabela 4, Rycina 2). Analizę przeprowadzono dla populacji ITT (grupa otrzymująca produkt Spinraza: n=84; grupa otrzymująca leczenie pozorowane: n=42), a dane dotyczące punktacji HFMSE po punkcie początkowym dla pacjentów, którzy nie zgłosili się jeszcze na wizytę w miesiącu 15. uzupełniono z wykorzystaniem metody wielokrotnej imputacji. Analiza podgrupy pacjentów w populacji ITT, dla których uzyskano wartości w miesiącu 15., wykazała spójne, znamienne statystycznie wyniki. W grupie pacjentów, dla których uzyskano wartości w miesiącu 15., u większego odsetka osób otrzymujących produkt Spinraza niż leczenie pozorowane uzyskano poprawę ogólnej punktacji HFMSE (odpowiednio 73% versus 41%) i u mniejszego odsetka pacjentów otrzymujących produkt Spinraza niż leczenie pozorowane wystąpiło pogorszenie ogólnej punktacji HFMSE (odpowiednio 23% versus 44%). CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg Właściwości farmakodynamiczne Drugorzędowe punkty końcowe, obejmujące dodatkowe pomiary czynnościowe oraz osiąganie określonych przez WHO kamieni milowych w rozwoju ruchowym, zostały formalnie statystycznie zbadane i opisano je w Tabeli 4. Wcześniejsze rozpoczęcie leczenia po pierwszym wystąpieniu objawów powodowało wcześniejszą i większą poprawę czynności ruchowych, niż w przypadku pacjentów, u których leczenie rozpoczęto później. Jednakże, w obu grupach pacjenci odnieśli korzyść w porównaniu z leczeniem pozorowanym. Tabela 4: Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe podczas analizy końcowej – Badanie CS4 1 CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci leczeniproduktem Spinraza Pacjenci otrzymującyleczenie pozorowane Wynik HFMSE Zmiana ogólnej punktacji HFMSE po 3,9 (95% CI: 3,0, 4,9) -1,0 (95% CI: -2,5, 0,5) 15 miesiącach w porównaniu p=0,0000001 z punktem początkowym1,2,3 Odsetek pacjentów, u których po 56,8% (95% CI: 45,6, 68,1) 26,3% (95% CI: 12,4, 40,2) 15 miesiącach wystąpiła poprawa o p=0,00065 co najmniej 3 punkty w porównaniu z wartościami wyjściowymi2 Wynik RULM Średnia zmiana całkowitego wyniku 4,2 (95% CI: 3,4, 5,0) 0,5 (95% CI: -0,6, 1,6) RULM w miesiącu 15. w stosunku do wartości wyjściowych2,3 p=0,00000016 Określone przez WHO kamienie milowe w rozwoju ruchowym Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli 19,7% (95% CI: 10,9, 31,3) 5,9% (95% CI: 0,7, 19,7) nowe kamienie milowe w rozwoju p=0,0811 ruchowym po upływie 15 miesięcy4 CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg Właściwości farmakodynamiczne 1 Badanie CS4 przerwano po pozytywnej analizie statystycznej pierwszorzędowego punktu końcowego podczas analizy okresowej (w grupie pacjentów otrzymujących produkt Spinraza w porównaniu z pacjentami otrzymującymi leczenie pozorowane zaobserwowano znamienną statystycznie poprawę wyniku HFMSE [grupa otrzymująca produkt Spinraza versus grupa otrzymująca leczenie pozorowane: 4,0 versus -1,9; p=0.0000002]) 2. Oceniano w grupie pacjentów ITT (grupa otrzymująca produkt Spinraza: n=84; grupa otrzymująca leczenie pozorowane: n=42); dane dotyczące punktacji HFMSE po punkcie początkowym dla pacjentów, którzy nie zgłosili się jeszcze na wizytę w miesiącu 15., uzupełniono z wykorzystaniem metody wielokrotnej imputacji 3. Średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów 4. Oceniono przeprowadzając badanie skuteczności w miesiącu 15. CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg Właściwości farmakodynamiczne (grupa otrzymująca produkt Spinraza: n=66; grupa otrzymująca leczenie pozorowane: n=34); gdy brakowało danych, analiza opiera się na danych uzupełnionych z wykorzystaniem metody wielokrotnej imputacji 5. Oparta na regresji logistycznej z efektem leczenia i dostosowaniem do wieku każdego pacjenta podczas badań przesiewowych oraz ocenie w skali HFMSE na początku badania 6. Nominalna wartość p Miesiące 1. Dane dla pacjentów, którzy nie zgłosili się jeszcze na wizytę w miesiącu 15.,uzupełniono z wykorzystaniem metody wielokrotnej imputacji 2. Słupki błędów oznaczają +/- błąd standardowy grupa otrzymująca produkt Spinraza (n=84) grupa kontrolna (n=42) CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg Właściwości farmakodynamiczne LS oznacza zmianę wyniku HFMSE w porównaniu do wartości wyjściowych Rycina 2: Średnia zmiana wyniku HFMSE w momencie analizy końcowej w porównaniu do wartości wyjściowych (ITT) – badanie CS4 1,2 Po zakończeniu badania CS4 (CHERISH) 125 pacjentów zostało włączonych do badania CS11 (SHINE), w którym wszyscy pacjenci otrzymywali produkt Spinraza. Okres leczenia wynosił od 74 do 474 dni (mediana 250 dni) w momencie wykonywania analizy okresowej. U większości pacjentów leczonych produktem Spinraza wystąpiła stabilizacja lub poprawa czynności ruchowych, przy czym największe korzyści zaobserwowano u pacjentów, u których leczenie rozpoczęto wcześniej. U pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie produktem Spinraza w ramach badania CS4 (n=39), stabilizację lub dodatkową poprawę średnich wyników HFMSE (0,2; SD 3,06) i RULM (0,7; SD 2,69) zaobserwowano w okresie od punktu początkowego do dnia 265. badania CS11. CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie produktem Spinraza w ramach badania CS11 (n=20), mediana wieku wynosiła 4 lata (zakres od 3 do 8 lat). U tych pacjentów stabilizację lub poprawę średnich wyników HFMSE (1,4; SD 4,02) i RULM (2,1; SD 2,56) zaobserwowano w okresie od punktu początkowego do dnia 265. badania CS11. Opisane wyniki znajdują potwierdzenie w dwóch badaniach prowadzonych metodą otwartej próby (badanie CS2 i badanie CS12). Analiza objęła 28 pacjentów, którzy otrzymali swoją pierwszą dawkę produktu w badaniu CS2, a następnie zostali przeniesieni do badania przedłużonego, czyli badania CS12. Do badań tych włączono pacjentów, którzy otrzymali pierwszą dawkę produktu w wieku 2-15 lat. Spośród 28 pacjentów, troje miało co najmniej 18 lat w momencie ostatniej wizyty w ramach badania. Jeden pacjent spośród 28 miał 2 kopie genu SMN2, 21 pacjentów miało 3 kopie genu SMN2, a 6 pacjentów miało 4 kopie. Pacjenci byli poddawani ocenie w czasie 3-letniego okresu leczenia. CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg Właściwości farmakodynamiczne Trwałą poprawę zaobserwowano u pacjentów z SMA typu II, u których wystąpiła średnia poprawa wyniku HFMSE w stosunku do wartości wyjściowej wynosząca 5,1 (SD 4,05, n=11) w dniu 253. oraz 9,1 (SD 6,61, n=9) w dniu 1050. Średni wynik całkowity wyniósł 26,4 (SD 11,91) w dniu 253. oraz 31,3 (SD 13,02) w dniu 1050; nie zaobserwowano fazy plateau. Pacjenci z SMA typu III wykazywali średnią poprawę wyniku HFMSE w stosunku do wartości wyjściowej wynoszącą 1,3 (SD 1,87, n=16) w dniu 253. oraz 1,2 (SD 4,64, n=11) w dniu 1050. Średni wynik całkowity wyniósł 49,8 (SD 12,46) w dniu 253. oraz 52,6 (SD 12,78) w dniu 1050. U pacjentów z SMA typu II przeprowadzono test modułu kończyny górnej i uzyskano średnią poprawę wynoszącą 1,9 (SD 2,68, n=11) w dniu 253. oraz 3,5 (SD 3,32, n=9) w dniu 1050. Średni wynik całkowity wyniósł 13,8 (SD 3,09) w dniu 253. oraz 15,7 (SD 1,92) w dniu 1050. Test 6MWT (test 6-minutowego chodu) przeprowadzano wyłącznie u pacjentów ambulatoryjnych (chodzących). CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg Właściwości farmakodynamiczne U tych pacjentów zaobserwowano średnią poprawę wynoszącą 28,6 metra (SD 47,22, n=12) w dniu 253. oraz 86,5 metra (SD 40,58, n=8) w dniu 1050. Średni dystans testu 6-minutowego marszu wyniósł 278,5 metra (SD 206,46) w dniu 253. oraz 333,6 metra (SD 176,47) w dniu 1050. Dwóch chodzących pacjentów (typ III choroby), którzy w trakcie choroby utracili zdolność chodzenia i samodzielnego funkcjonowania i jeden pacjent niechodzący (typ II choroby) uzyskało zdolność do samodzielnego chodzenia. Dla pacjentów, którzy nie zakwalifikowali się do udziału w badaniu CS3B ani CS4 ze względu na wiek na etapie badań przesiewowych lub liczbę kopii genu SMN2, przeprowadzono dodatkowe badanie kliniczne CS7 (EMBRACE). Badanie CS7 jest badaniem fazy II prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i zastosowaniem pozorowanej procedury obejmującym pacjentów z chorobą objawową ze zdiagnozowanym początkiem SMA w wieku niemowlęcym (≤6 miesięcy) lub z późniejszym początkiem SMA (>6 miesięcy) i z 2 lub 3 kopiami genu SMN2 (Część 1), po którym nastąpiło długoterminowe rozszerzenie badania prowadzone metodą otwartej próby (Część 2). CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg Właściwości farmakodynamiczne W Części 1 badania mediana czasu, przez jaki prowadzono obserwację pacjentów, wynosiła 302 dni. W momencie wcześniejszego zakończenia Części 1 wszyscy pacjenci otrzymujący produkt Spinraza żyli, natomiast w dniu 289. badania zmarł jeden pacjent z grupy kontrolnej. Ponadto żaden z pacjentów z grupy otrzymującej produkt Spinraza ani z grupy kontrolnej otrzymującej leczenie pozorowane nie wymagał stosowania stałej wentylacji. Spośród 13 pacjentów z początkiem SMA w wieku niemowlęcym 7 z 9 pacjentów (78%; 95% CI: 45, 94) z grupy otrzymującej produkt Spinraza oraz 0 z 4 pacjentów (0%; 95% CI: 0, 60) z grupy otrzymującej leczenie pozorowane spełniło kryteria odpowiedzi w zakresie kamieni milowych w rozwoju ruchowym (zgodnie z punktacją HINE, rozdział 2: wzrost o ≥2 punkty [lub punktacja maksymalna] w odniesieniu do zdolności kopania LUB wzrost o ≥1 punkt w odniesieniu do kamieni milowych trzymania głowy, przekręcania się, siadania, raczkowania, stania lub chodzenia oraz poprawa w większej liczbie kategorii kamieni milowych w rozwoju ruchowym niż pogorszenie). CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg Właściwości farmakodynamiczne Spośród 8 pacjentów z późniejszym początkiem SMA 4 z 5 pacjentów (80%; 95% CI: 38, 96) z grupy otrzymującej produkt Spinraza oraz 2 z 3 pacjentów (67%; 95% CI: 21, 94) z grupy kontrolnej otrzymującej leczenie pozorowane spełniło zdefiniowane kryteria odpowiedzi. Dorośli Wyniki pochodzące z rzeczywistej praktyki klinicznej potwierdzają skuteczność nusinersenu w stabilizacji lub poprawie czynności ruchowych u niektórych dorosłych pacjentów z SMA typu II i III. Do 14. miesiąca leczenia nusinersenem liczba pacjentów z klinicznie istotną poprawą w stosunku do wartości wyjściowej w skali HFMSE (≥3 punkty) wyniosła 53 ze 129 pacjentów, liczba pacjentów z klinicznie istotną poprawą w skali RULM (≥2 punkty) wyniosła 28 z 70 pacjentów, a wśród pacjentów chodzących wyniosła 25 z 49 pacjentów biorących udział w teście 6MWT (≥30 metrów). CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg Właściwości farmakodynamiczne Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dorosłych pacjentów są zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa nusinersenu oraz z chorobami współistniejącymi powiązanymi z występowaniem choroby podstawowej SMA. Niemowlęta w okresie przed wystąpieniem objawów Badanie CS5 (NURTURE) jest prowadzonym metodą otwartej próby badaniem z udziałem niemowląt włączanych do badania, gdy nie wykazywali objawów, w wieku 6 tygodni i wcześniej, u których rozpoznano SMA w badaniach genetycznych. Uznawano, że u pacjentów w tym badaniu najprawdopodobniej wystąpi SMA typu I lub II. Mediana wieku, w którym pacjent otrzymywał pierwszą dawkę wynosiła 22 dni. Analizę okresową przeprowadzono, gdy mediana czasu udziału pacjentów w badaniu wynosiła 27,1 miesiąca (15,1–35,5 miesiąca), a mediana wieku w momencie ostatniej wizyty wynosiła 26,0 miesięcy (14,0–34,3 miesiąca). Podczas analizy okresowej wszystkich 25 pacjentów (2 kopie genu SMN2, n=15; 3 kopie genu SMN2, n=10) żyło i nie wymagało stałej wentylacji. CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg Właściwości farmakodynamiczne Pierwszorzędowego punktu końcowego, którym był czas do zgonu lub interwencji oddechowej (zdefiniowanej jako wentylacja inwazyjna lub nieinwazyjna przez ≥6 godzin na dobę nieprzerwanie przez ≥7 kolejnych dni LUB tracheotomia), nie można było oszacować ze względu na zbyt małą liczbę zdarzeń. Czterech pacjentów (2 kopie genu SMN2) wymagało interwencji oddechowej przez >6 godzin na dobę nieprzerwanie przez ≥7 dni i wszyscy oni wymagali zastosowania wspomagania oddechowego podczas wystąpienia ostrego, odwracalnego stanu chorobowego. Pacjenci osiągali kamienie milowe, których uzyskanie nie jest spodziewane dla SMA typu I lub II, w sposób zbliżony do obserwowanego podczas prawidłowego rozwoju. W momencie wykonywania analizy okresowej wszystkich 25 pacjentów (100%) osiągnęło określony przez WHO kamień milowy w rozwoju ruchowym (siedzenie bez podparcia), a 22 pacjentów (88%) chodziło z pomocą. CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg Właściwości farmakodynamiczne Spośród pacjentów w wieku starszym niż określony przez WHO wiek oczekiwanego osiągnięcia kamienia milowego (95 percentyl) kamień milowy - samodzielne chodzenie - osiągnęło 17 z 22 pacjentów (77%). Średni wynik CHOP INTEND w momencie ostatniej oceny wynosił 61,0 (46–64) u pacjentów z 2 kopiami genu SMN2, a 62,6 (58–64) u pacjentów z 3 kopiami genu SMN2. W momencie ostatniej oceny wszyscy pacjenci wykazywali umiejętność ssania i połykania, a 22 niemowlęta (88%) uzyskały maksymalny wynik w skali HINE, rozdział 1. W grupie pacjentów, którzy do czasu analizy okresowej odbyli już wizytę w dniu 700. (n=16), oceniano odsetek pacjentów, u których rozwinęło się SMA z objawami klinicznymi. Zdefiniowane w protokole kryteria SMA z objawami klinicznymi obejmowały skorygowaną dla wieku masę ciała poniżej piątego percentyla według definicji WHO, spadek o 2 lub więcej percentyli na głównych krzywych wzrostu masy ciała, założenie przezskórnej sondy żołądkowej i (lub) brak możliwości uzyskania zdefiniowanych przez WHO kamieni milowych odpowiednich dla wieku (siedzenie bez podparcia, stanie z pomocą, raczkowanie na dłoniach i kolanach, chodzenie z pomocą, samodzielne stanie i samodzielne chodzenie). CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg Właściwości farmakodynamiczne W dniu 700. 7 z 11 pacjentów (64%) z 2 kopiami genu SMN2 i 0 z 5 pacjentów (0%) z 3 kopiami genu SMN2 spełniło zdefiniowane w protokole kryteria SMA z objawami klinicznymi, choć przybierali oni na wadze i osiągali zdefiniowane przez WHO kamienie milowe niespójnie z charakterystyką SMA typu I. Na Rycinie 3 przedstawiono porównanie osiągania kamieni milowych w rozwoju ruchowym u pacjentów z SMA, które wystąpiło w wieku niemowlęcym oraz z SMA przed wystąpieniem objawów. Rycina 3: Zmiana w zakresie kamieni milowych rozwoju ruchowego ocenianego w skali HINE versus dni badania w badaniu CS3B (grupa poddawana leczeniu i grupa otrzymująca leczenie pozorowane), CS3B, CS5 i CS11. CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg Właściwości farmakodynamiczne Średnia (+/- SE) ogólna punktacja kamieni milowych rozwoju ruchowego CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg Właściwości farmakodynamiczne ★ CS5 (nr 3) (N = 10) • CS3A (N = 17)  CS11 (CS3B — leczenie pozorowane) (N = 23)  CS5 (nr 2) (N = 15) ▲ CS3B — leczenie aktywne + CS11 (N = 81) ▼ CS3B — leczenie pozorowane (N = 40) Dzień wizyty CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg Właściwości farmakodynamiczne CS5 (nr 3) CS5 (nr 2) CS3A CS3B — leczenie aktywne + CS11 CS11 (CS3B — leczenie pozorowane) CS3B — leczenie pozorowane Populacja wykorzystywana na rycinie: Uczestnicy badania CS5 należący do grupy ITT z liczbą kopii genu SMN2 podaną w nawiasie; CS3A: uczestnicy z 2 kopiami genu SMN2; CS3B: uczestnicy z 2 kopiami genu SMN2 należący do grupy ITT. W przypadku badania CS3B dane podzielono na przedziały na podstawie czasu, jaki upłynął od wizyty wyjściowej. W przypadku każdego z badań nie zobrazowano na wykresie wizyt, dla których n <5. CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę (PK) nusinersenu po jednorazowym i wielokrotnym podaniu we wstrzyknięciu dooponowym określono u dzieci i młodzieży z rozpoznaniem SMA. Wchłanianie Dooponowe wstrzyknięcie nusinersenu do płynu mózgowo-rdzeniowego umożliwia pełną dostępność nusinersenu do dystrybucji z płynu mózgowo-rdzeniowego do docelowych tkanek ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Po wielokrotnym podaniu dawek nasycających i podtrzymujących następowała 1,4- do 3-krotnej kumulacja nusinersenu w porównaniu do dolnej granicy średnich stężeń w płynie mózgowo-rdzeniowym. Stan stacjonarny osiągano w ciągu około 24 miesięcy. Po podaniu dooponowym dolna granica stężenia nusinersenu w osoczu była stosunkowo mała w porównaniu z dolną granicą stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym. Mediany wartości T max w osoczu wahały się w zakresie od 1,7 do 6,0 godzin. Średnie wartości C max i AUC w osoczu zwiększały się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w zakresie ocenianych dawek. CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu wielokrotnych dawek nie obserwowano kumulacji wskaźników ekspozycji w osoczu (C max i AUC). Dystrybucja Dane z autopsji pacjentów (n=3) pokazują, że nusinersen podawany dooponowo jest szeroko dystrybuowany w OUN, osiągając stężenia terapeutyczne w docelowych tkankach rdzenia kręgowego. Obecność nusinersenu wykazano również w neuronach i innych typach komórek w rdzeniu kręgowym i mózgu oraz w tkankach obwodowych, takich jak mięśnie szkieletowe, wątroba i nerki. Metabolizm Nusinersen jest metabolizowany powoli, przede wszystkim na drodze hydrolizy z udziałem egzonukleazy (3’- i 5’-) i nie stanowi substratu dla enzymów CYP450, jak również ich nie indukuje ani nie hamuje. Eliminacja Średni okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji w płynie mózgowo-rdzeniowym szacuje się na od 135 do 177 dni. Spodziewana pierwotna droga eliminacji to wydalanie nusinersenu i jego metabolitów w moczu. CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg Właściwości farmakokinetyczne Interakcje Badania in vitro wskazały, że nusinersen nie indukuje ani nie hamuje metabolizmu na drodze oksydacji za pośrednictwem enzymów CYP450, a tym samym nie powinien wchodzić w interakcje z innymi produktami leczniczymi wykorzystującymi te szlaki metaboliczne. Nusinersen nie jest substratem ani inhibitorem ludzkich transporterów BCRP, glikoproteiny P, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 lub BSEP. Charakterystyka określonych populacji pacjentów Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie badano farmakokinetyki nusinersenu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Nie można dokładnie ocenić wpływu zaburzeń czynności wątroby lub nerek jako zmiennych towarzyszących w modelu farmakokinetyki populacyjnej, ze względu na rzadkie występowanie pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg Właściwości farmakokinetyczne Analizy farmakokinetyki populacyjnej nie ujawniły wyraźnej korelacji pomiędzy klinicznymi markerami biochemicznymi wątroby i nerek, a zmiennością międzyosobniczą. Rasa Większość pacjentów uczestniczących w badaniach była rasy kaukaskiej. Analiza farmakokinetyki populacyjnej sugeruje, że wpływ rasy na farmakokinetykę nusinersenu jest mało prawdopodobny. CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działanie genotoksyczne/rakotwórczość Nusinersen nie wykazał działania genotoksycznego. Nusinersen nie wykazał działania rakotwórczego w trwającym 2 lata badaniu na myszach, przy poziomach ekspozycji w osoczu 104-krotnie większych niż ekspozycja u pacjentów otrzymujących nusinersen w dawce podtrzymującej 12 mg. Toksyczny wpływ na reprodukcję Badania toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzono podając nusinersen podskórnie myszom i królikom. Nie zaobserwowano wpływu na płodność samców lub samic, na rozwój zarodka i płodu ani na rozwój w okresie przed urodzeniem i po urodzeniu. Toksykologia W badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych (14 tygodni i 53 tygodnie) dooponowo młodym makakom nusinersen był dobrze tolerowany. Wyjątkiem był ostry, przejściowy brak odruchów z dolnej części rdzenia kręgowego, który występował po podaniu największej dawki w każdym badaniu (3 lub 4 mg na dawkę, co odpowiada 30 lub 40 mg na dawkę dooponową u pacjentów). CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Te działania obserwowano w ciągu kilku godzin po podaniu dawki i na ogół ustępowały one w ciągu 48 godzin. W trwającym 53 tygodnie badaniu polegającym na dooponowym podawaniu nusinersenu makakom do 14-krotności zalecanej rocznej klinicznej dawki podtrzymującej nie obserwowano żadnych działań toksycznych. CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu diwodorofosforan dwuwodny Disodu fosforan Sodu chlorek Potasu chlorek Chlorek wapnia dwuwodny Magnezu chlorek sześciowodny Sodu wodorotlenek (do uzyskania właściwego pH) Kwas solny (do uzyskania właściwego pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Jeśli lodówka nie jest dostępna, produkt Spinraza można przechowywać w oryginalnym pudełku, chroniąc go przed światłem, w temperaturze do 30°C przez maksymalnie 14 dni. Przed podaniem nieotwarte fiolki produktu Spinraza można w razie potrzeby wyjmować z lodówki i wkładać do niej z powrotem. W razie wyjęcia z oryginalnego pudełka ogólny łączny czas przechowywania poza lodówką nie powinien przekraczać 30 godzin, w temperaturze nieprzekraczającej 25°C. CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg Dane farmaceutyczne 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 5 ml roztworu w fiolce szklanej typu I z korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym kapslem oraz plastikowym wieczkiem. Wielkość opakowania to jedna fiolka w pudełku tekturowym. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Instrukcja przygotowania produktu leczniczego do podania: 1. Fiolkę z produktem Spinraza należy przed podaniem obejrzeć pod kątem obecności cząstek. Jeśli stwierdzono obecność cząstek i (lub) płyn w fiolce nie jest przejrzysty i bezbarwny, leku nie można użyć. 2. Podczas przygotowania produktu Spinraza do podania dooponowego należy stosować technikę aseptyczną. 3. Przed podaniem należy wyjąć fiolkę z lodówki i odłożyć, aby ogrzała się do temperatury pokojowej (25°C), nie używać zewnętrznych źródeł ciepła. 4. CHPL leku Spinraza, roztwór do wstrzykiwań, 12 mg Dane farmaceutyczne Jeśli fiolka nie zostanie otwarta, a roztwór nie zostanie użyty, należy ją włożyć z powrotem do lodówki (patrz punkt 6.4). 5. Tuż przed podaniem należy zdjąć plastikowe wieczko i wbić igłę strzykawki do fiolki przez środek kapsla w celu pobrania odpowiedniej objętości roztworu. Produktu Spinraza nie można rozcieńczać. Nie jest wymagane zastosowanie filtrów zewnętrznych. 6. Należy wyrzucić roztwór, jeżeli nie zostanie on zużyty w ciągu 6 godzin od pobrania go do strzykawki. 7. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady muszą zostać usunięte zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Evrysdi 0,75 mg/ml proszek do sporządzania roztworu doustnego 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda butelka zawiera 60 mg rysdyplamu w 2 g proszku do sporządzania roztworu doustnego. Każdy ml sporządzonego roztworu zawiera 0,75 mg rysdyplamu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każdy ml zawiera 0,38 mg benzoesanu sodu (E 211) i 2,97 mg izomaltu (E 953). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu doustnego. Proszek w kolorze jasnożółtym, żółtym, szarawożółtym, zielonkawożółtym lub jasnozielonym. CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Evrysdi jest wskazany do stosowania w leczeniu rdzeniowego zaniku mięśni 5q (SMA) u pacjentów z klinicznym rozpoznaniem SMA typu 1, typu 2 lub typu 3 lub posiadających od jednej do czterech kopii genu SMN2 . CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Evrysdi powinno być rozpoczynane przez lekarza doświadczonego w leczeniu SMA. Dawkowanie Zalecaną dobową dawkę produktu leczniczego Evrysdi ustala się według wieku i masy ciała pacjentów (patrz Tabela 1). Produkt Evrysdi jest przyjmowany doustnie raz na dobę po posiłku, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Tabela 1. Schemat dawkowania według wieku i masy ciała CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Dawkowanie Wiek* i masa ciała Zalecana dawka dobowa < 2 miesiące 0,15 mg/kg mc. 2 miesiące do < 2 lat 0,20 mg/kg mc. ≥ 2 lat (< 20 kg) 0,25 mg/kg mc. ≥ 2 lat (≥ 20 kg) 5 mg CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Dawkowanie * na podstawie wieku skorygowanego w przypadku wcześniaków Nie badano leczenia dawką dobową powyżej 5 mg. Opóźnienie lub pominięcie przyjęcia dawki Jeżeli zaplanowana dawka nie zostanie przyjęta i upłynęło nie więcej niż 6 godzin od zaplanowanego przyjęcia, należy jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę. W innym razie należy opuścić pominiętą dawkę i podać kolejną dawkę zaplanowaną na kolejny dzień. Jeżeli dawka nie zostanie w pełni połknięta lub po przyjęciu dawki produktu Evrysdi wystąpią wymioty, nie należy podawać kolejnej dawki w celu uzupełnienia niepełnej dawki. Kolejną dawkę należy podać w ustalonym czasie. Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie ograniczonych danych pochodzących od pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie badano stosowania rysdyplamu w tej grupie pacjentów. CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Dawkowanie Można oczekiwać, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie byli badani i może u nich wystąpić zwiększona ekspozycja rysdyplamu (patrz punkty 5.1 i 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Evrysdi w SMA u pacjentów w wieku 2 miesięcy i młodszych jest poparte danymi farmakokinetycznymi i danymi dotyczącymi bezpieczeństwa ze stosowania u pacjentów pediatrycznych w wieku 16 dni i starszych (patrz punkty 4.8, 5.1 i 5.2). Brak dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki rysdyplamu u pacjentów w wieku poniżej 16 dni. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Evrysdi musi być przygotowany przez fachowy personel medyczny (np. farmaceutę) przed wydaniem pacjentowi. CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Dawkowanie Zaleca się, aby osoba z fachowego personelu medycznego omówiła z pacjentem lub opiekunem sposób przygotowania zaleconej dobowej dawki leku, przed jej pierwszym podaniem. Produkt Evrysdi przyjmuje się doustnie, raz na dobę po posiłku, o mniej więcej tej samej porze każdego dnia, stosując dołączoną strzykawkę doustną wielokrotnego użytku. U niemowląt karmionych piersią produkt leczniczy Evrysdi należy podawać po nakarmieniu dziecka. Nie należy mieszać produktu Evrysdi z mlekiem lub mlekiem modyfikowanym. Produkt Evrysdi należy przyjąć bezpośrednio po pobraniu go do strzykawki doustnej. Jeśli produkt nie zostanie przyjęty w ciągu 5 minut, należy usunąć go ze strzykawki doustnej i przygotować nową dawkę. Jeśli produkt Evrysdi rozleje się lub zetknie ze skórą, miejsce kontaktu należy przemyć wodą z mydłem. Pacjent powinien napić się wody po przyjęciu produktu Evrysdi, aby upewnić się, że produkt leczniczy został połknięty w całości. CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Dawkowanie Jeżeli pacjent nie jest w stanie przełykać i ma sondę nosowo- żołądkową lub gastrostomijną in situ , produkt Evrysdi może być podawany przez sondę. Sondę należy przepłukać wodą po podaniu produktu Evrysdi. Wybór strzykawki doustnej dla przepisanej dawki dobowej: CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Dawkowanie Rozmiar strzykawki Objętość dawki Dokładność podziałki strzykawki 1 ml 0,3 ml do 1 ml 0,01 ml 6 ml 1 ml do 6 ml 0,1 ml 12 ml 6,2 ml do 6,6 ml 0,2 ml CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Dawkowanie W celu obliczenia objętości dawki należy uwzględnić dokładność podziałki strzykawki. Objętość należy zaokrąglić do najbliższej kreski podziałki na wybranej strzykawce doustnej. CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Potencjalny toksyczny wpływ na zarodek i płód W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na zarodek i płód (patrz punkt 5.3). Pacjenci w wieku rozrodczym powinni zostać poinformowani o ryzyku i muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przynajmniej przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki przez kobiety oraz 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki przez mężczyzn. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Evrysdi należy wykluczyć ciążę u pacjentek w wieku rozrodczym (patrz punkt 4.6). Potencjalny wpływ na płodność u mężczyzn W oparciu o obserwacje z badań na zwierzętach, mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu Evrysdi. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Evrysdi należy omówić strategię zachowania płodności z pacjentami płci męskiej w wieku rozrodczym (patrz punkt 4.6 i 5.3). CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Specjalne środki ostrozności Wpływ produktu Evrysdi na płodność mężczyzn nie był badany. Substancje pomocnicze Izomalt Produkt leczniczy Evrysdi zawiera izomalt (2,97 mg na ml). Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji fruktozy nie powinni przyjmować tego produktu. Sód Produkt leczniczy Evrysdi zawiera 0,375 mg benzoesanu sodu na ml. Benzoesan sodu może nasilać żółtaczkę (zażółcenie skóry i oczu) u noworodków (do 4. tygodnia życia). Produkt leczniczy Evrysdi zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę 5 mg, to znaczy lek uznaje się za zasadniczo „wolny od sodu”. CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Rysdyplam jest metabolizowany głównie przez enzymy wątrobowe monooksygenazę flawinową 1 i 3 (FMO1 i 3), a także przez enzymy cytochromu P450 (CYP) 1A1, 2J2, 3A4 i 3A7. Rysdyplam nie jest substratem ludzkiego białka oporności wielolekowej 1 (MDR1). Wpływ innych produktów leczniczych na rysdyplam Po jednoczesnym podaniu 200 mg itrakonazolu dwa razy na dobę, silnego inhibitora CYP3A, z pojedynczą doustną dawką 6 mg rysdyplamu nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne rysdyplamu (zwiększenie AUC o 11%, zmniejszenie C max o 9%). Dostosowanie dawki nie jest konieczne, gdy produkt Evrysdi podaje się jednocześnie z inhibitorem CYP3A. Można oczekiwać, że nie wystąpią żadne interakcje typu lek-lek za pośrednictwem szlaku FMO1 i FMO3. Wpływ rysdyplamu na inne produkty lecznicze Rysdyplam jest słabym inhibitorem CYP3A. CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Interakcje Doustne podawanie rysdyplamu zdrowym dorosłym raz na dobę przez 2 tygodnie nieznacznie zwiększało ekspozycję midazolamu, sensytywnego substratu CYP3A (AUC 11%; C max 16%). Zakres tej interakcji nie uważa się za istotny klinicznie i w związku z tym dostosowanie dawki nie jest konieczne w przypadku substratów CYP3A. W badaniach in vitro wykazano, że rysdyplam i jego główny metabolit w organizmie człowieka, M1, nie są znaczącymi inhibitorami ludzkiego MDR1, polipeptydu transportującego anion organiczny (ang. organic anion-transporting polypeptide, OATP) 1B1, OATP1B3, transportera anionu organicznego (ang. organic anion transporter) 1 i 3 (OAT 1 i 3). Jednakże rysdyplam i jego główny metabolit są w warunkach in vitro inhibitorami ludzkiego transportera kationów organicznych 2 (ang. organic cation transporter 2, OCT2) oraz transporterów wielolekowych i ekstruzji toksyn (ang. multidrug and toxin extrusion, MATE) 1 i MATE2-K. CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Interakcje Nie należy spodziewać się wystąpienia interakcji z substratami OCT2, gdy lek jest podawany w stężeniach terapeutycznych. Wpływ jednoczesnego podawania rysdyplamu na farmakokinetykę substratów MATE1 i MATE2-K u ludzi jest nieznany. Dane z badań in vitro wskazują, że rysdyplam może zwiększać osoczowe stężenie produktów leczniczych eliminowanych za pośrednictwem MATE1 lub MATE2-K, takich jak metformina. Jeśli nie można uniknąć ich jednoczesnego podawania, należy monitorować działania toksyczne związane z lekami i w razie potrzeby rozważyć zmniejszenie dawki jednocześnie podawanego produktu leczniczego. Brak jest danych dotyczących skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania potwierdzających zasadność jednoczesnego stosowania rysdyplamu i nusinersenu. CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Pacjenci w wieku rozrodczym Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Pacjenci i pacjentki w wieku rozrodczym powinni stosować się do następujących wymagań związanych z antykoncepcją: • Pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować antykoncepcję o wysokiej skuteczności podczas leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. • Zarówno pacjenci, jak i ich partnerki w wieku rozrodczym powinni zapewnić antykoncepcję o wysokiej skuteczności podczas leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Testy ciążowe Przed rozpoczęciem terapii produktem Evrysdi należy sprawdzić czy pacjentka w wieku rozrodczym nie jest w ciąży. Kobiety w ciąży należy wyraźnie poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu Evrysdi u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację Produkt Evrysdi nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy rysdyplam przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Na podstawie badań na szczurach stwierdzono przenikanie rysdyplamu do mleka (patrz punkt 5.3). Ponieważ potencjalne szkodliwe działanie na niemowlę karmione piersią nie jest znane, nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia. Płodność Mężczyźni Wyniki badań nieklinicznych wskazują, że płodność u mężczyzn może zostać zmniejszona podczas leczenia. Obserwowano degenerację plemników i zmniejszoną liczbę plemników w narządach rozrodczych szczurów i małp (patrz punkt 5.3). Na podstawie obserwacji w badaniach na zwierzętach należy oczekiwać, że wpływ na plemniki będzie odwracalny po zakończeniu leczenia rysdyplamem. CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację Mężczyźni mogą rozważyć przechowanie plemników przed rozpoczęciem leczenia lub po okresie bez leczenia trwającym co najmniej 4 miesiące. Mężczyźni, którzy chcieliby zostać ojcami powinni przerwać leczenie na minimum 4 miesiące. Leczenie można wznowić po poczęciu dziecka. Kobiety Na podstawie danych nieklinicznych (patrz punkt 5.3) można spodziewać się braku wpływu rysdyplamu na płodność kobiet. CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Evrysdi nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania U pacjentów z niemowlęcą postacią SMA do najczęstszych działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych z produktem Evrysdi należała gorączka (54,8%), wysypka (29,0%) i biegunka (19,4%). U pacjentów z SMA o późniejszym początku do najczęstszych działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych z produktem Evrysdi należała gorączka (21,7%), ból głowy (20,0%), biegunka (16,7%) i wysypka (16,7%). Działania niepożądane wymienione wyżej występowały bez możliwego do określenia wzorca klinicznego lub czasowego oraz na ogół ustępowały pomimo kontynuowania leczenia u pacjentów z postacią niemowlęcą SMA i SMA o późniejszym początku. Na podstawie analizy pierwszorzędowych wyników badania RAINBOWFISH profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Evrysdi u pacjentów przedobjawowych jest spójny z profilem bezpieczeństwa u objawowych pacjentów z niemowlęcą postacią SMA i z SMA o późniejszym początku. CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Działania niepożądane Do badania RAINBOWFISH włączono 26 pacjentów z przedobjawowym SMA w wieku od 16 do 41 dni w momencie podania pierwszej dawki (zakres masy ciała od 3,1 do 5,7 kg). Mediana czasu ekspozycji wynosiła 20,4 miesiąca (zakres: 10,6 do 41,9 miesiąca). Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu dostępne są ograniczone dane u noworodków w wieku <20 dni. Wpływ produktu leczniczego Evrysdi obserwowany w nieklinicznych badaniach, patrz również punkt 5.3. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane w każdej kategorii częstości występowania sklasyfikowano według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). Działania niepożądane z badań klinicznych (Tabela 2) wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Tabela 2. CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Działania niepożądane Działania niepożądane występujące u pacjentów z postacią niemowlęcą SMA i SMA o późniejszym początku na podstawie badań klinicznych z produktem Evrysdi CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Postać niemowlęca SMA(Typ 1) SMA o późniejszym początku(Typ 2 i 3) Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka Bardzo często Bardzo często Nudności Nie dotyczy Często Owrzodzenia jamy ustneji afty Często Często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka* Bardzo często Bardzo często Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Nie dotyczy Bardzo często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka (w tym bardzo wysoka gorączka) Bardzo często Bardzo często Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie układumoczowego (w tymzapalenie pęcherza) Często Często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból stawów Nie dotyczy Często CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Działania niepożądane *Obejmuje zapalenie skóry, trądzikopodobne zapalenie skóry, alergiczne zapalenie skóry, rumień, zapalenie mieszków włosowych, wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę grudkowo-plamistą, wysypkę grudkową Profil bezpieczeństwa stosowania u pacjentów leczonych wcześniej innymi lekami modyfikującymi przebieg SMA Analiza pierwszorzędowych wyników badania JEWELFISH wskazuje, że profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Evrysdi w leczeniu SMA u wcześniej leczonych pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy Evrysdi przez okres do 59 miesięcy (w tym u pacjentów wcześniej leczonych nusinersenem [n=76] lub onasemnogenem abeparwowek [n=14]) jest spójny z profilem bezpieczeństwa stosowania obserwowanym u wcześniej nieleczonych pacjentów z SMA, którzy otrzymywali produkt leczniczy Evrysdi w badaniach FIREFISH, SUNFISH i RAINBOWFISH (patrz punkt 5.1). Doświadczenie po wprowadzeniu do obrotu Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki zapalenia naczyń skóry. CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Działania niepożądane Objawy ustąpiły po trwałym zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego Evrysdi. Częstość występowania nie może być określona na podstawie dostępnych danych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego system zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie jest znana odtrutka na przedawkowanie produktu Evrysdi. W przypadku przedawkowania należy uważnie monitorować stan pacjenta i wdrożyć leczenie objawowe. CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach układu mięśniowo-szkieletowego kod ATC: M09AX10 Mechanizm działania Rysdyplam jest modyfikatorem składania pre-mRNA genu warunkującego przeżycie motoneuronów 2 ( SMN2 ) opracowanym w celu leczenia SMA powodowanego przez mutacje genu SMN1 w chromosomie 5q, które prowadzą do niedoboru białka SMN. Niedobór funkcjonalnego białka SMN jest bezpośrednio powiązany z patofizjologią SMA, która obejmuje postępującą utratę motoneuronów i osłabienie mięśni. Rysdyplam koryguje składanie SMN2 , aby przesunąć równowagę z pomijania eksonu 7 w kierunku włączania eksonu 7 do transkryptu mRNA, prowadząc do zwiększonego wytwarzania funkcjonalnego i stabilnego białka SMN. Tym samym rysdyplam leczy SMA poprzez zwiększanie i podtrzymanie stężenie funkcjonalnego białka SMN. CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Działanie farmakodynamiczne W badaniach FIREFISH (pacjenci w wieku 2-7 miesięcy w momencie włączania do badania), SUNFISH (pacjenci w wieku 2-25 lat w momencie włączania do badania) i JEWELFISH (pacjenci w wieku 1-60 lat w momencie włączania do badania) u pacjentów z postacią niemowlęcą SMA i SMA o późniejszym początku stosowanie rysdyplamu prowadziło do zwiększenia ilości białka SMN we krwi z ponad 2-krotną zmianą mediany od wartości początkowej do 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia we wszystkich badanych postaciach SMA. Zwiększenie to utrzymywało się przez cały okres leczenia (trwający co najmniej 24 miesiące). Elektrofizjologia serca Wpływ rysdyplamu na skorygowany odstęp QT (QTc) oceniono w badaniu z udziałem 47 zdrowych osób dorosłych. Rysdyplam nie wydłużał QTc po ekspozycji na terapeutyczne stężenia leku. CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu Evrysdi w leczeniu pacjentów z postacią niemowlęcą SMA (Typ 1 SMA) i SMA o późniejszym początku (Typ 2 i 3 SMA) oceniano w 2 rejestracyjnych badaniach klinicznych, FIREFISH i SUNFISH. Dane dotyczące skuteczności produktu leczniczego Evrysdi w leczeniu przedobjawowych pacjentów z SMA oceniono w badaniu klinicznym RAINBOWFISH. Pacjenci z klinicznym rozpoznaniem SMA typu 4 nie byli badani w badaniach klinicznych. Postać niemowlęca SMA Badanie BP39056 (FIREFISH) jest otwartym, dwuczęściowym badaniem, w którym sprawdzano skuteczność, bezpieczeństwo stosowania, farmakokinetykę i farmakodynamikę produktu Evrysdi u pacjentów z objawowym SMA typu 1 (u wszystkich pacjentów w badaniach genetycznych potwierdzono obecność 2 kopii genu SMN2 ). Część 1. badania FIREFISH zaplanowano w celu ustalenia dawki. W potwierdzającej części 2. badania FIREFISH oceniono skuteczność produktu leczniczego Evrysdi. CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci biorący udział w części 1. nie brali udziału w części 2. Kluczowym punktem końcowym oceny skuteczności była możliwość siedzenia bez podparcia przez przynajmniej 5 sekund, co mierzono wg pozycji 22 skali Bayley III (ang. Scales of Infant and Toddler Development – Third Edition, BSID-III), po 12 miesiącach leczenia. Część 2. badania FIREFISH Do części 2. badania FIREFISH włączono 41 pacjentów z SMA typu 1. Mediana wieku, w którym wystąpiły kliniczne objawy podmiotowe i przedmiotowe SMA typu 1 wyniosła 1,5 miesiąca (zakres: 1,0-3,0 miesiące), 54% pacjentów stanowiła płeć żeńska, 54% należało do rasy białej, a 34% pacjentów było rasy żółtej. Mediana wieku w chwili włączenia do badania wyniosła 5,3 miesiąca (zakres: 2,2-6,9 miesiąca), a mediana czasu pomiędzy wystąpieniem objawów i pierwszą dawką wyniosła 3,4 miesiąca (zakres: 1,0-6,0 miesięcy). Początkowa wartość mediany wyniku skali CHOP- INTEND (ang. CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromusculat Disease; test chorób nerwowo-mięśniowych u niemowląt szpitala dziecięcego w Filadelfii) wyniosła 22,0 punkty (zakres: 8,0-37,0), a mediana wyniku w skali HINE-2 (ang. Hammersmith Infant Neurological Examination Module 2; moduł 2 badania neurologicznego niemowląt Hammersmith) wyniosła 1,0 (zakres: 0,0-5,0). Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy byli w stanie siedzieć bez podparcia przynajmniej przez 5 sekund po 12 miesiącach leczenia (skala motoryki dużej BSID-III, pozycja 22). Najważniejsze punkty końcowe skuteczności u pacjentów leczonych produktem Evrysdi pokazano w Tabeli 3. Tabela 3. Podsumowanie kluczowych wyników dotyczących skuteczności po miesiącu 12. i po miesiącu 24. (część 2. badania FIREFISH) CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Punkty końcowe skuteczności Odsetek pacjentów N41 (90% CI) Miesiąc 12. Miesiąc 24. Funkcje motoryczne i kamienie milowe rozwoju BSID-III: siedzenie bez podparcia przez 29,3% 61,0% przynajmniej 5 sekund (17,8%; 43,1%) (46,9%; 73,8%) p <0,0001a CHOP-INTEND: wynik 40 lub wyższy 56,1% 75,6% (42,1%; 69,4%) (62,2%; 86,1%) CHOP-INTEND: wzrost o ≥4 punktów 90,2% 90,2% względem wyniku początkowego (79,1%; 96,6%) (79,1%; 96,6%) HINE-2: pacjenci osiągający kamienie 78,0% 85,4% milowe motorykib (64,8%; 88,0%) (73,2%; 93,4%) HINE-2: siedzenie bez podparciac 24,4% 53,7% (13,9%; 37,9%) (39,8%; 67,1%) Przeżycie i przeżycie wolne od zdarzeń Przeżycie wolne od zdarzeńd 85,4% 82,9% (73,4%; 92,2%) (70,5%; 90,4%) Przeżycie 92,7% 92,7% (82,2%; 97,1%) (82,2%; 97,1%) Karmienie Możliwość karmienia doustnegoe 82,9% 85,4% (70,3%; 91,7%) (73,2%; 93,4%) CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Skróty: CHOP-INTEND  ang. Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders, test chorób nerwowo-mięśniowych u niemowląt szpitala dziecięcego w Filadelfii; HINE-2  ang. Module 2 of the Hammersmith Infant Neurological Examination, moduł 2 badania neurologicznego niemowląt Hammersmith. a Wartość p bazuje na jednostronnym dokładnym teście dwumianowym. Wynik porównano z wartością progową wynoszącą 5%. b Według HINE-2: wzrost o ≥2 punkty [lub wynik maksymalny] możliwości kopania LUB wzrost o ≥1 punkt kamieni milowych motoryki takich, jak kontrola głowy, obroty, siad, raczkowanie, stanie lub chód ORAZ poprawa większej liczby kategorii kamieni milowych motoryki niż liczba z pogorszeniem, jest zdefiniowane jako pacjenci z odpowiedzią w tej analizie. c Siedzenie bez podparcia obejmuje pacjentów, którzy osiągnęli „stabilne siedzenie” (24%, 10/41) oraz „obroty wokół osi własnego ciała” (29%, 12/41) na podstawie oceny w skali HINE-2 po miesiącu 24. CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne d Zdarzenie to osiągnięcie punktu końcowego stałej wentylacji zdefiniowanej jako tracheostomia lub ≥16 godzin nieinwazyjnej wentylacji na dobę lub intubacja przez ponad 21 kolejnych dni przy nieobecności, lub po ustąpieniu, ostrego zdarzenia odwracalnego. Trzech pacjentów zmarło w ciągu pierwszych 3 miesięcy po włączeniu do badania, a 4 pacjentów osiągnęło punkt końcowy stałej wentylacji przed miesiącem 24. Ci 4 pacjenci osiągnęli wzrost wyniku w skali CHOP-INTEND o przynajmniej 4 punkty względem wartości początkowej. e Obejmuje pacjentów karmionych wyłącznie doustnie (łącznie 29 pacjentów) i pacjentów karmionych doustnie w połączeniu z karmieniem przez sondę żołądkową (łącznie 6 pacjentów) w miesiącu 24. Po 24. miesiącu 44% pacjentów osiągnęło siedzenie bez podparcia przez 30 sekund (BSID-III, punkt 26). CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci dalej osiągali dodatkowe kamienie milowe rozwoju ruchowego mierzone w skali HINE- 2; 80,5% było w stanie wykonywać obroty, a 27% pacjentów osiągnęło wynik w zakresie stania (12% utrzymując ciężar ciała, a 15% stojąc bez podparcia). Nieleczeni pacjenci z niemowlęcą postacią SMA nigdy nie byliby w stanie siedzieć bez podparcia i jedynie u 25% pacjentów spodziewano by się przeżycia bez stałej wentylacji w okresie dłuższym niż 14 miesięcy. Rycina 1. Wykres Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od zdarzeń (część 1. i część 2. badania FIREFISH) CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne + Ocenzurowanie danych: ocenzurowano dane dwóch pacjentów w części 2., ponieważ pacjent zgłosił się na wizytę po 24. miesiącu wcześniej, dane jednego pacjenta w części 1. zostały ocenzurowane po zakończeniu leczenia i śmierci 3,5 miesiąca później. Rycina 2. Średnia zmiana względem wartości początkowej w ogólnym wyniku CHOP-INTEND (część 2. badania FIREFISH) CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Część 1. badania FIREFISH Skuteczność produktu Evrysdi u pacjentów z SMA typu 1 potwierdzają także wyniki z części 1. badania FIREFISH. W przypadku 21 pacjentów z części 1., charakterystyka wyjściowa była spójna z objawowymi pacjentami z SMA typu 1. Mediana wieku w chwili włączenia do badania wyniosła 6,7 miesiąca (zakres: 3,3-6,9 miesiąca), a mediana czasu pomiędzy początkiem objawów a podaniem pierwszej dawki wyniosła 4,0 miesiące (zakres: 2,0-5,8 miesiąca). Łącznie 17 pacjentów otrzymało dawkę terapeutyczną produktu Evrysdi (dawkę wybraną do części 2.). Po 12 miesiącach leczenia 41% (7/17) pacjentów było w stanie siedzieć samodzielnie przez przynajmniej 5 sekund (BSID-III, pozycja 22). Po 24 miesiącach leczenia jeszcze 3 dalszych pacjentów otrzymujących dawkę terapeutyczną było w stanie siedzieć samodzielnie przez przynajmniej 5 sekund, co dało łącznie 10 pacjentów (59%), którzy osiągnęli ten krok milowy w rozwoju ruchowym. CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Po 12 miesiącach 90% (19/21) pacjentów pozostawało przy życiu bez zdarzeń (bez trwałej wentylacji) i osiągnęło wiek 15 miesięcy lub starszy. Po minimum 33 miesiącach leczenia 81% (17/21) pacjentów pozostawało przy życiu bez zdarzeń osiągając wiek 37 miesięcy lub starszy (mediana 41 miesięcy; zakres od 37 do 53 miesięcy), patrz Rycina 1. Trzech pacjentów zmarło podczas leczenia, a jeden pacjent zmarł 3,5 miesiąca po zakończeniu leczenia. SMA o późniejszym początku Badanie BP39055 (SUNFISH) to 2-częściowe, wieloośrodkowe badanie mające na celu ocenę skuteczności, bezpieczeństwa, farmakokinetyki i farmakodynamiki produktu Evrysdi u pacjentów z SMA typu 2 lub typu 3 w wieku pomiędzy 2 a 25 lat. Eksploracyjna część 1. miała na celu ustalenie dawki, a konfirmacyjna część 2. była badaniem randomizowanym, kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Pacjenci z części 1. nie brali udziału w części 2. CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana względem wyniku początkowego w miesiącu 12. mierzona w skali MFM32. MFM32 pozwala oceniać szeroki zakres funkcji motorycznych w różnorodnej grupie pacjentów z SMA. Ogólny wynik MFM32 wyraża się jako procent (zakres: 0-100) maksymalnego wyniku, który można osiągnąć, przy czym wyższe wyniki wskazują na lepsze funkcje motoryczne. Część 2. badania SUNFISH Część 2. badania SUNFISH to randomizowana, kontrolowana placebo, z podwójnie ślepą próbą część badania SUNFISH z udziałem 180 pacjentów niechodzących z SMA typu 2 (71%) lub typu 3 (29%). Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grup w stosunku 2:1, otrzymując produkt Evrysdi w dawce terapeutycznej (patrz punkt 4.2) lub placebo. Dokonano stratyfikacji randomizacji według grupy wiekowej (2 do 5, 6 do 11, 12 do 17, 18 do 25 lat). CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Mediana wieku pacjentów na początku leczenia wyniosła 9,0 lat (zakres wieku 2-25 lat), mediana czasu pomiędzy wystąpieniem początkowych objawów SMA a pierwszym leczeniem wyniosła 102,6 (1-275) miesiąca. Łącznie 30% pacjentów było w wieku od 2 do 5 lat, 32% było w wieku od 6 do 11 lat, 26% było w wieku 12-17 lat, a 12% było w wieku od 18 do 25 lat w chwili włączenia do badania. Spośród 180 pacjentów włączonych do badania 51% stanowiły kobiety, 67% pacjentów było rasy białej, a 19% było rasy żółtej. W momencie włączenia do badania 67% pacjentów miało skoliozę (32% pacjentów z ciężką skoliozą). Średni początkowy wynik MFM32 pacjentów wyniósł 46,1, a wynik zrewidowanej skali oceny kończyn górnych (ang. Revised Upper Limb Module, RULM) wyniósł 20,1. Charakterystyka początkowa była dobrze wyważona pomiędzy grupami otrzymującymi Evrysdi i placebo, poza skoliozą (63% pacjentów w grupie otrzymującej Evrysdi i 73% pacjentów w grupie kontrolnej otrzymującej placebo). CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego w części 2. badania SUNFISH, czyli zmiany całkowitego wyniku MFM32 względem wartości początkowej w miesiącu 12., wykazała klinicznie znaczącą i statystycznie znamienną różnicę pomiędzy pacjentami leczonymi produktem Evrysdi a placebo. Wyniki analizy pierwszorzędowego punktu końcowego i najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych przedstawiono w Tabeli 4, na Rycinie 3 i Rycinie 4. Tabela 4. Podsumowanie skuteczności u pacjentów z SMA o późniejszym początku w 12. miesiącu leczenia (część 2. badania SUNFISH) CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Punkt końcowy Evrysdi (N = 120) Placebo (N = 60) Pierwszorzędowy punkt końcowy: Zmiana całkowitego wyniku MFM321 w miesiącu 12 względem wartości początkowejŚrednia LS (95%, CI) 1,36(0,61; 2,11) -0,19(-1,22; 0,84) Różnica względem placebo 1,55 Wartość szacunkowa (95% CI) (0,30; 2,81) Wartość p2 0,0156 Drugorzędowe punkty końcowe: Odsetek pacjentów ze zmianą w całkowitym wyniku MFM32względem wartości początkowej1 o conajmniej 3 punkty wmiesiącu 12 (95% CI)1 38,3%(28,9; 47,6) 23,7%(12,0; 35,4) Iloraz szans dla odpowiedzi całkowitej (95% CI) 2,35 (1,01; 5,44) Skorygowana (nieskorygowana) wartość p3,4 0,0469 (0,0469) Zmiana całkowitego wyniku RULM w miesiącu 12 względem wartości początkowej5Średnia LS (95% CI) 1,61(1,00; 2,22) 0,02(-0,83; 0,87) Różnica względem wartości szacunkowych dla placebo (95% CI)Skorygowana (nieskorygowana) wartość p2,4 1,59 (0,55; 2,62)0,0469 (0,0028) CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne LS  najmniejsze kwadraty 1. W oparciu o zasadę dla brakujących danych w MFM32, 6 pacjentów wyłączono z analizy (Evrysdi n=115; kontrola placebo n=59). 2. Dane analizowano wykorzystując model mieszany dla powtarzanych pomiarów z całkowitym wynikiem początkowym, leczeniem, wizytą, grupą wiekową, interakcją leczenie-wizyta i interakcją wartość wyjściowa - wizyta. 3. Dane analizowano wykorzystując regresję logistyczną dla całkowitego wyniku początkowego, leczenia i grupy wiekowej. 4. Skorygowaną wartość p uzyskano dla punktów końcowych zawartych w testowaniu hierarchicznym i uzyskano ją w oparciu o wszystkie wartości p z punktów końcowych w kolejności hierarchii do aktualnego punktu końcowego. 5. W oparciu o zasadę dla brakujących danych w RULM, 3 pacjentów wyłączono z analizy (Evrysdi n=119; kontrola placebo n=58). Po zakończeniu leczenia trwającego 12 miesięcy 117 pacjentów nadal otrzymywało produkt Evrysdi. CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W chwili przeprowadzania analizy po 24 miesiącach, u tych pacjentów, którzy byli leczeni produktem Evrysdi przez 24 miesiące stwierdzono utrzymanie się poprawy funkcji motorycznych pomiędzy miesiącem 12. a miesiącem 24. Średnia zmiana w MFM32 względem stanu początkowego wyniosła 1,83 (95% CI: 0,74; 2,92), a w RULM zmiana ta wyniosła 2,79 (95% CI: 1,94; 3,64). Rycina 3. Średnia zmiana całkowitego wyniku MFM32 w okresie 12 miesięcy względem wartości początkowej w części 2. badania SUNFISH 1 CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne 1. Różnica średniej najmniejszych kwadratów (LS) dla zmiany w wyniku MFM32 względem wartości początkowej [95% CI] Rycina 4. Średnia zmiana całkowitego wyniku w skali RULM w ciągu 12 miesięcy względem wartości początkowej w części 2. badania SUNFISH 1 CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne 1. Różnica średniej najmniejszych kwadratów (LS) dla zmiany w wyniku RULM względem wartości początkowej [95% CI] Część 1. badania SUNFISH Skuteczność stosowania u pacjentów z SMA o późniejszym początku została także poparta wynikami części 1.badania SUNFISH mającej na celu ustalenie dawki. Do części 1. włączono 51 pacjentów z SMA typu 2 i 3 (w tym 7 pacjentów ambulatoryjnych) w wieku pomiędzy 2 a 25 lat. Po 1 roku leczenia nastąpiła klinicznie znacząca poprawa funkcjonowania motorycznego mierzonego za pomocą MFM32, ze średnią zmianą względem wartości początkowej wynoszącą 2,7 punktu (95% CI: 1,5; 3,8). Poprawa wyniku MFM32 została utrzymana przez okres do 2 lat podczas leczenia (średnia zmiana o 2,7 punktu [95% CI: 1,2; 4,2]). Stosowanie u pacjentów wcześniej leczonych innymi lekami modyfikującymi przebieg SMA (badanie JEWELFISH) Badanie BP39054 (JEWELFISH, n = 174) to otwarte jednoramienne badanie prowadzone w celu oceny bezpieczeństwa stosowania, tolerancji, farmakokinetyki i farmakodynamiki produktu leczniczego Evrysdi w niemowlęcej postaci SMA i SMA o późniejszym początku (mediana wieku 14 lat [zakres: 1 – 60 lat]), którzy byli wcześniej leczeni innymi zatwierdzonymi (nusinersen n = 76, onasemnogen abeparwowek n = 14) lub eksperymentalnymi lekami modyfikującymi przebieg SMA. CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W punkcie początkowym wśród 168 pacjentów w wieku od 2 do 60 lat, 83% miało skoliozę, a u 63% pacjentów wynik w skali HFMSE (ang. Hammersmith Functional Motor Scale Expanded, rozszerzona skala sprawności motorycznej Hammersmith) wyniósł < 10 punktów. W analizie przeprowadzonej po 24 miesiącach leczenia, pacjenci w wieku od 2 do 60 lat wykazywali ogólną stabilizację funkcji motorycznych w skali MFM-32 i RULM (odpowiednio n = 137 i n = 133). Pacjenci w wieku poniżej 2 lat (n = 6) utrzymali lub osiągnęli takie kamienie milowe rozwoju ruchowego, jak kontrola głowy, obroty i siedzenie bez podparcia. Wszyscy chodzący pacjenci (w wieku od 5 do 46 lat, n = 15) utrzymali zdolność chodzenia. Przedobjawowy SMA (badanie RAINBOWFISH) Badanie BN40703 (RAINBOWFISH) to otwarte, jednoramienne, wieloośrodkowe badanie prowadzone w celu oceny skuteczności, bezpieczeństwa stosowania, farmakokinetyki i farmakodynamiki produktu leczniczego Evrysdi u niemowląt w wieku od urodzenia do 6 tygodni (w chwili podania pierwszej dawki), u których postawiono genetyczną diagnozę SMA, ale jeszcze nie wystąpiły u nich objawy choroby. CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność u pacjentów z przedobjawowym SMA oceniono po 12 miesiącach u 26 pacjentów (populacja zgodna z zamiarem leczenia [ang. intent-to-treat , ITT]) leczonych produktem leczniczym Evrysdi: u ośmiu pacjentów, 13 pacjentów i 5 pacjentów występowały odpowiednio 2, 3 i ≥4 kopie genu SMN2 . Mediana wieku tych pacjentów w chwili podania pierwszej dawki wyniosła 25 dni (zakres: 16 do 41 dni), 62% stanowiły dziewczynki, a 85% pacjentów było rasy kaukaskiej. W punkcie początkowym mediana wyniku w skali CHOP-INTEND wyniosła 51,5 punktu (zakres: 35,0 do 62,0), mediana wyniku w skali HINE-2 wyniosła 2,5 punktu (zakres: 0 do 6,0), a mediana amplitudy złożonego mięśniowego potencjału czynnościowego (ang. compound muscle action potential , CMAP) nerwu łokciowego wyniosła 3,6 mV (zakres: 0,5 do 6,7 mV). Populacja do oceny pierwszorzędowej miary skuteczności (N=5) obejmowała pacjentów z 2 kopiami genu SMN2 i wyjściową amplitudą CMAP ≥ 1,5 mV. CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne U tych pacjentów mediana wyniku w skali CHOP-INTEND wyniosła 48,0 (zakres: 36,0 do 52,0), mediana wyniku w skali HINE-2 wyniosła 2,0 (zakres: 1,0 do 3,0), a mediana amplitudy CMAP wyniosła 2,6 mV (zakres: 1,6 do 3,8 mV) w punkcie początkowym. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów w populacji do oceny pierwszorzędowej miary skuteczności, którzy byli w stanie siedzieć bez podparcia przez przynajmniej 5 sekund (pozycja 22 skali BSID-III) po 12 miesiącach; statystycznie istotny i klinicznie znaczący odsetek pacjentów osiągnął ten kamień milowy w porównaniu z ustalonym a priori kryterium sprawności wynoszącym 5%. Najważniejsze punkty końcowe skuteczności u pacjentów leczonych produktem Evrysdi przedstawiono w Tabelach 5 i 6 oraz na Rycinie 5. Tabela 5. Zdolność siedzenia według definicji pozycji 22 skali BSID-III u pacjentów przedobjawowych w miesiącu 12. CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Punkt końcowy oceny skuteczności Populacja Do oceny pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności (N=5) Pacjenci z 2 kopiami genu SMN2a (N8) ITT (N=26) Odsetek pacjentów siedzących bez podparcia przez przynajmniej 5 sekund (pozycja 22 w skali BSID-III); (90% CI) 80%(34,3%; 99,0%)p  0,0001b 87,5%(52,9%; 99,4%) 96,2%(83,0%;99,8%) CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Skróty: BSID-III = skala rozwoju niemowląt i małych dzieci opracowana przez Bayleya, wyd. III; CI=przedział ufności; ITT=populacja zgodna z zamiarem leczenia. a U pacjentów z 2 kopiami genu SMN2 mediana amplitudy CMAP wyniosła 2,0 (zakres: 0,5 – 3,8) w punkcie początkowym, b Wartość p bazuje na jednostronnym dokładnym teście dwumianowym. Wynik porównano z wartością progową wynoszącą 5%. Ponadto, 80% (4/5) populacji do oceny pierwszorzędowej miary skuteczności, 87,5% (7/8) pacjentów z 2 kopiami genu SMN2 i 80,8% (21/26) pacjentów z populacji ITT osiągnęło siedzenie bez podparcia przez 30 sekund (pozycja 26 skali BSID-III). Pacjenci z populacji ITT również osiągnęli kamienie milowe motoryki mierzone w skali HINE-2 w miesiącu 12. (N=25). W tej populacji 96,0% pacjentów było w stanie siedzieć (1 pacjent [1/8 pacjentów z 2 kopiami genu SMN2 ] osiągnął zdolność stabilnego siedzenia, a 23 pacjentów [6/8, 13/13, 4/4 pacjentów odpowiednio z 2, 3 i ≥4 kopiami genu SMN2 ] potrafiło wykonywać obroty wokół osi własnego ciała). CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Ponadto 84% pacjentów potrafiło stać; 32% (N=8) potrafiło stać z podparciem (3/8, 3/13 i 2/4 pacjentów odpowiednio z 2, 3 i ≥4 kopiami genu SMN2 ), a 52% (N=13) potrafiło stać bez pomocy (1/8, 10/13 i 2/4 pacjentów odpowiednio z 2, 3 i ≥4 kopiami genu SMN2 ). Co więcej, 72% pacjentów było w stanie podskakiwać, chodzić przy meblach lub chodzić; 8% (N=2) pacjentów potrafiło odbijać się od podłogi (2/8 pacjentów z 2 kopiami genu SMN2 ), 16% (N=4) potrafiło chodzić przy meblach (3/13 i 1/4 pacjentów odpowiednio z 3 i ≥4 kopiami genu SMN2 ) i 48% (N=12) było w stanie samodzielnie chodzić (1/8, 9/13 i 2/4 pacjentów odpowiednio z 2, 3 i ≥4 kopiami genu SMN2 ). Siedmiu pacjentów nie było badanych pod kątem chodzenia w miesiącu 12. Tabela 6. Podsumowanie najważniejszych punktów końcowych u przedobjawowych pacjentów w miesiącu 12. CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Punkty końcowe oceny skuteczności Populacja ITT (N=26) Funkcje motoryczne Odsetek pacjentów, którzy uzyskali wynik całkowity 50 lub większy w skali CHOP-INTEND (90 CI%) 92%a (76,9%; 98,6%) Odsetek pacjentów, którzy uzyskali wynik całkowity 60 lub większy w skali CHOP-INTEND (90 CI%) 80%a (62,5%; 91,8%) Odżywianie Odsetek pacjentów ze zdolnością do doustnego odżywiania się(90 CI%) 96,2%b (83,0%; 99,8%) Korzystanie z opieki zdrowotnej Odsetek pacjentów bez hospitalizacjic (90 CI%) 92,3%(77,7%; 98,6%) Przeżycie wolne od zdarzeńd Odsetek pacjentów z przeżyciem wolnym od zdarzeń (90 CI%) 100%(100%, 100%) CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Skróty: CHOP-INTEND  ang. Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders, test chorób nerwowo-mięśniowych u niemowląt szpitala dziecięcego w Filadelfii; CI=przedział ufności a Na podstawie N=25 b Jeden pacjent nie był oceniany. c Hospitalizacje obejmują wszystkie przyjęcia do szpitala, które trwały co najmniej dwa dni i które nie są związane z wymogami badania. d Zdarzenie odnosi się do zgonu lub trwałej wentylacji; trwałą wentylację zdefiniowano jako tracheostomia lub ≥16 godzin nieinwazyjnej wentylacji na dobę lub intubacja przez ponad 21 kolejnych dni przy nieobecności, lub po ustąpieniu, ostrego zdarzenia odwracalnego. Rycina 5. Mediana całkowitych wyników w skali CHOP-INTEND według wizyty i liczby kopii genu SMN2 (populacja ITT) CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Skróty: IQR = przedział międzykwartylowy; SMN2 = gen warunkujący przeżycie motoneuronów 2 CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Parametry farmakokinetyczne scharakteryzowano u zdrowych dorosłych i u pacjentów z SMA. Po zastosowaniu leczenia roztworem doustnym farmakokinetyka rysdyplamu miała w przybliżeniu charakter liniowy dla dawek z przedziału od 0,6 do 18 mg. Farmakokinetykę rysdyplamu najlepiej opisywał model farmakokinetyki populacyjnej z trójkompartmentowym modelem przejścia w procesie wchłaniania, dwukompartmentową dystrybucją i eliminacją pierwszego rzędu. Masa ciała i wiek okazały się mieć znaczący wpływ na farmakokinetykę. Szacowana ekspozycja (średnie AUC 0-24h ) u pacjentów z niemowlęcą postacią SMA (wiek 2-7 miesięcy w chwili włączenia do badania) otrzymujących dawkę terapeutyczną 0,2 mg/kg mc. raz na dobę wyniosła 1930 ng.h/ml. Szacowana średnia ekspozycja u przedobjawowych niemowląt (w wieku od 16 dni do <2 miesięcy) uczestniczących w badaniu RAINBOWFISH szacowana ekspozycja wynosi 2020 ng.h/ml po 2 tygodniach podawania dawki 0,15 mg/kg mc. raz na dobę. CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Szacowana ekspozycja u pacjentów z SMA o późniejszym początku (2-25 lat w chwili włączenia do badania) w badaniu SUNFISH (część 2.) otrzymujących dawkę terapeutyczną (0,25 mg/kg mc. raz na dobę u pacjentów o masie ciała <20 kg; 5 mg raz na dobę u pacjentów o masie ciała ≥20 kg) wyniosła 2070 ng.h/ml po 1 roku leczenia i 1940 ng.h/ml po 5 latach leczenia. Szacowana ekspozycja (średnie AUC0-24h) u pacjentów otrzymujących wcześniej leczenie z powodu SMA (w wieku od 1 do 60 lat w chwili włączenia do badania) wyniosła 1700 ng*h/ml po podaniu dawki terapeutycznej 0,25 mg/kg mc. lub 5 mg. Obserwowane stężenie maksymalne (średnie C max ) wyniosło 194 ng/ml po podaniu dawki 0,2mg/kg mc. w badaniu FIREFISH, 140 ng/ml w części 2. badania SUNFISH i 129 ng/ml w badaniu JEWELFISH, a szacowane stężenie maksymalne po podaniu dawki 0,15 mg/kg mc. w badaniu RAINBOWFISH wynosi 111 ng/ml. CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Rysdyplam jest szybko wchłaniany po podaniu na czczo przy t max w osoczu wahającym się od 1 do 4 godzin po podaniu doustnym. Na podstawie ograniczonych danych (n=3) pokarm (wysokotłuszczowe, wysokokaloryczne śniadanie) nie miał istotnego wpływu na ekspozycję na rysdyplam. W badaniach klinicznych rysdyplam był podawany z porannym posiłkiem lub po karmieniu piersią. Dystrybucja Rysdyplam jest równomiernie dystrybuowany do wszystkich części ciała, w tym do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), przenikając przez barierę krew-mózg i w ten sposób prowadząc do zwiększenia ilości białka SMN w OUN i całym organizmie. Stężenia rysdyplamu w osoczu i białka SMN we krwi odzwierciedlają jego dystrybucję i działanie farmakodynamiczne na tkanki, takie jak mózg i mięśnie. Szacunkowe parametry farmakokinetyki populacyjnej wyniosły 98 l w przypadku pozornej objętości dystrybucji w kompartmencie centralnym, 93 l w przypadku objętości w kompartmentach obwodowych i 0,68 l/godzinę w przypadku klirensu między kompartmentami. CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Rysdyplam wiąże się głównie z albuminami w surowicy, bez wiązania się z alfa-1 kwaśną glikoproteiną, a wolna frakcja wynosi 11%. Metabolizm Rysdyplam jest metabolizowany głównie przez FMO1 i FMO3, a także przez CYPs 1A1, 2J2, 3A4 i 3A7. Po jednoczesnym podaniu 200 mg itrakonazolu dwa razy na dobę, silnego inhibitora CYP3A, z pojedynczą doustną dawką 6 mg rysdyplamu nie obserwowano klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę rysdyplamu (zwiększenie AUC o 11%, zmniejszenie C max o 9%). Eliminacja W analizie farmakokinetyki populacyjnej klirens pozorny (CL/F) rysdyplamu oszacowano na 2,6 l/h. Efektywny okres półtrwania rysdyplamu wyniósł około 50 godzin u pacjentów z SMA. Rysdyplam nie jest substratem ludzkiego białka oporności wielolekowej 1 (MDR1). Około 53% dawki (14% niezmienionego rysdyplamu) było wydalane z kałem, a 28% z moczem (8% rysdyplamu w postaci niezmienionej). CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Lek macierzysty był głównym składnikiem obecnym w osoczu, stanowiąc 83% substancji związanej z lekiem w krwiobiegu. Farmakologicznie nieaktywny metabolit M1 został zidentyfikowany jako główny metabolit obecny w krwioobiegu. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Dzieci i młodzież Masę ciała i wiek zidentyfikowano jako współzmienne w analizie farmakokinetyki populacyjnej. Na podstawie takiego modelu dawka jest dostosowywana w oparciu o wiek (poniżej i powyżej 2 miesięcy i 2 lat) oraz masy ciała (do 20 kg), aby uzyskać podobną ekspozycję dla całego zakresu wieku i masy ciała. Dostępne są ograniczone dane farmakokinetyczne u pacjentów w wieku poniżej 20 dni, ponieważ tylko jeden 16-dniowy noworodek otrzymał rysdyplam w niższej dawce (0,04 mg/kg) w badaniach klinicznych. Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono specjalnych badań w celu zbadania farmakokinetyki u pacjentów z SMA w wieku powyżej 60 lat. CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Osoby niechorujące na SMA w wieku do 69 lat zostały włączone do badań klinicznych oceniających farmakokinetykę, co wskazuje, że dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów w wieku do 69 lat. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań w celu zbadania farmakokinetyki rysdyplamu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Wydalanie rysdyplamu w postaci niezmienionej przez nerki jest niewielkie (8%). Zaburzenia czynności wątroby Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę rysdyplamu. Po pojedynczym doustnym podaniu 5 mg rysdyplamu średni stosunek C max i AUC wyniósł 0,95 i 0,80 u osób z łagodnymi (n=8) oraz 1,20 i 1,08 u osób z umiarkowanymi z (n=8) zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z odpowiadającymi im osobami zdrowymi z grupy kontrolnej (n=10). Bezpieczeństwo i farmakokinetyka u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie były badane. CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Pochodzenie etniczne Farmakokinetyka rysdyplamu nie różni się u Japończyków i osób rasy białej. CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Zaburzenia płodności Leczenie rysdyplamem wiązało się z zatrzymaniem rozwoju męskich komórek rozrodczych u szczurów i małp bez marginesów bezpieczeństwa w oparciu o ekspozycję ogólnoustrojową po podaniu dawki niepowodującej szkodliwego działania (ang. no observed adverse effect level, NOAEL). Takie działanie prowadziło do degeneracji spermatocytów, degeneracji/martwicy nabłonka plemnikotwórczego i oligo/aspermii w najądrzu. Wpływ rysdyplamu na plemniki jest prawdopodobnie związany z zakłócaniem przez rysdyplam cyklu komórkowego dzielących się komórek oraz jest charakterystyczny dla etapu i należy spodziewać się, że będzie odwracalny. Nie obserwowano wpływu na narządy rozrodcze samic szczurów i małp po leczeniu rysdyplamem. Nie przeprowadzono badań płodności ani badań poświęconych wczesnemu rozwojowi zarodków z jednoczesnym podawaniem rysdyplamu, ponieważ zatrzymanie rozwoju plemników i działanie embriotoksyczne w wyniku leczenia zostały już stwierdzone podczas leczenia szczurów i małp w innych badaniach toksyczności. CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie obserwowano zaburzeń płodności u samców lub samic w dwóch badaniach, w których doszło do parzenia się szczurów, bądź to po zakończeniu 13-tygodniowego okresu leczenia począwszy od zakończenia karmienia, bądź po 8 tygodniach od ukończenia 4- tygodniowego okresu leczenia rozpoczynającego się w wieku 4 dni. Wpływ na strukturę siatkówki Przewlekłe podawanie rysdyplamu małpom dostarczyło dowodów na wpływ leku na siatkówkę, polegający na degeneracji fotoreceptorów rozpoczynającej się na obwodzie siatkówki. Po przerwaniu leczenia skutki obserwowane w elektroretinografii były częściowo odwracalne, jednak degeneracja fotoreceptorów utrzymywała się. Wpływ rysdyplamu na siatkówkę monitorowano przy użyciu optycznej koherentnej tomografii (ang. optical coherence tomography, OCT) i za pomocą elektroretinografii (ERG). CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działanie obserwowano przy narażeniu przekraczającym 2-krotność ekspozycji występującej u ludzi po podaniu dawki terapeutycznej bez marginesu bezpieczeństwa w oparciu o ekspozycję ogólnoustrojową przy poziomie narażenia NOAEL. Nie otrzymano takich wyników w przypadku szczurów albinosów i pigmentowanych, którym rysdyplam podawano długotrwale przy ekspozycji przewyższającej ekspozycję u małp. Takich wyników nie obserwowano w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z SMA poddawanych regularnym kontrolnym badaniom okulistycznym (w tym badaniu SD OCT i ocenie funkcji wzrokowych). Wpływ na tkanki nabłonka Wpływ na tkanki skóry, krtani i powiek oraz przewód pokarmowy był widoczny u szczurów i małp leczonych rysdyplamem. Zmiany były początkowo widoczne po podaniu dużych dawek w leczeniu trwającym 2 tygodnie i dłużej. CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W przypadku przewlekłej, trwającej 39 tygodni, terapii podawanej małpom, poziom narażenia NOEL występował przy ekspozycji 2-krotnie przekraczającej przeciętną ekspozycję u ludzi osiąganą po podaniu dawek terapeutycznych. Wpływ na parametry hematologiczne W teście mikrojądrowym z użyciem szpiku kostnego szczurów, dotyczącym toksyczności ostrej obserwowano ponad 50% zmniejszenie stosunku erytrocytów polichromatycznych (młodych) do normochromatycznych (dojrzałych), wskazujące na znaczny toksyczny wpływ na szpik kostny, przy dużych dawkach dla ekspozycji 15-krotnie przekraczającej przeciętną ekspozycję u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. Podczas dłuższego leczenia szczurów trwającego 26 tygodni marginesy narażenia do poziomu narażenia NOAEL były około 4-krotnie większe od przeciętnej ekspozycji u ludzi po podaniu dawki terapeutycznej. Genotoksyczność Rysdyplam nie wykazuje mutagennego działania w teście Amesa. CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W komórkach ssaków in vitro i w szpiku kostnym szczurów rysdyplam zwiększa częstość występowania komórek mikrojądrowych. Indukcję mikrojąder w szpiku kostnym obserwowano w kilku badaniach toksycznego działania na szczury (zwierzęta dorosłe i młode). Najwyższe stężenie substancji, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL) w badaniach jest związane z ekspozycją stanowiącą około 1,5- krotność ekspozycji przy dawkach terapeutycznych u ludzi. Dane wskazują, że ten wpływ jest pośredni i wtórny do zakłócania przez rysdyplam cyklu komórkowego dzielących się komórek. Rysdyplam nie ma potencjału do bezpośredniego uszkadzania DNA. Toksyczny wpływ na reprodukcję W badaniach na ciężarnych samicach szczura, którym podawano rysdyplam, wyraźne było toksyczne działanie na zarodek i płód w postaci mniejszej masy płodu i opóźnionego rozwoju. CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wartość NOAEL dla tego działania około dwukrotnie przewyższała poziomy ekspozycji osiągane przy dawkach terapeutycznych rysdyplamu stosowanych u pacjentów. W badaniach na ciężarnych samicach królika działanie dysmorficzne obserwowano przy ekspozycji związanej także z działaniem toksycznym na samicę. Dotyczyło to czterech (4%) płodów z 4 miotów (22%) z wodogłowiem. Wartość NOAEL stanowiła około 4-krotność poziomów ekspozycji osiąganych po podaniu dawek terapeutycznych rysdyplamu u pacjentów. W badaniu nad rozwojem przed- i pourodzeniowym szczurów, którym codziennie podawano rysdyplam, rysdyplam powodował nieznaczne opóźnienie długości ciąży. Badania nad ciężarnymi szczurami i szczurami podczas laktacji wykazały, że rysdyplam przenika przez barierę łożyska oraz do mleka. Rakotwórczość Rysdyplam nie wykazywał potencjalnego działania rakotwórczego u transgenicznych myszy rasH2 w okresie 6 miesięcy oraz w 2-letnim badaniu prowadzonym na szczurach, w którym narażenie było równoważne z narażeniem u ludzi po zastosowaniu maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (ang. CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie maximum recommended human dose , MRHD). Statystycznie istotne zwiększenie występowania guzów nowotworowych gruczołu napletkowego u samców szczura oraz gruczołu łechtaczkowego u samic szczura obserwowane po podaniu dawki stanowiącej 4-krotność narażenia po podaniu MRHD jest nieistotne z punktu widzenia stosowania leku u ludzi, ponieważ oba te narządy są właściwe dla gryzoni. Badania na młodych zwierzętach Badania na młodych zwierzętach ujawniły brak szczególnego ryzyka dla ludzi. CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych mannitol (E 421) izomalt (E 953) aromat truskawkowy kwas winowy (E334) sodu benzoesan (E211) makrogol/polietylenoglikol 6000 sukraloza kwas askorbinowy (E300) disodu edetynian dwuwodny 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Proszek do sporządzania roztworu doustnego 2 lata Sporządzony roztwór doustny 64 dni, przechowywany w lodówce (2 do 8°C). W razie konieczności pacjent lub opiekun pacjenta mogą przechowywać roztwór doustny w temperaturze pokojowej (poniżej 40ºC) przez okres, który łącznie nie przekracza 120 godzin (5 dni). Roztwór doustny powinien zostać umieszczony z powrotem w lodówce, gdy nie jest już konieczne utrzymywanie butelki w temperaturze pokojowej. Należy kontrolować całkowity czas przechowywania poza lodówką (poniżej 40˚C). CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Dane farmaceutyczne Roztwór doustny powinien zostać usunięty, jeżeli był przechowywany w temperaturze pokojowej (poniżej 40°C) przez okres dłuższy niż 120 godzin (5 dni) lub był przez jakikolwiek okres przechowywany w temperaturze powyżej 40°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Proszek do sporządzania roztworu doustnego Przechowywać w oryginalnej butelce ze szkła oranżowego w celu ochrony przed światłem. Sporządzony roztwór doustny Warunki przechowywania produktu leczniczego po sporządzeniu, patrz punkt 6.3. Roztwór doustny przechowywać w oryginalnej butelce ze szkła oranżowego w celu ochrony przed światłem i zawsze trzymać butelkę w pozycji pionowej z mocno dokręconą zakrętką. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka ze szkła oranżowego typu III z nakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci. CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Dane farmaceutyczne Każde pudełko tekturowe zawiera; jedną butelkę, 1 adapter do butelki typu press-in, dwie oranżowe strzykawki doustne wielokrotnego użytku o objętości 1 ml z podziałką, dwie oranżowe strzykawki doustne wielokrotnego użytku o objętości 6 ml i jedną oranżową strzykawkę doustną wielokrotnego użytku o objętości 12 ml z podziałką. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed wydaniem pacjentowi proszek Evrysdi musi zostać rozpuszczony przez osobę z fachowego personelu medycznego (np. farmaceutę) w celu uzyskania roztworu doustnego. Przygotowanie Należy zachować ostrożność podczas przygotowania produktu leczniczego Evrysdi proszek do sporządzania roztworu doustnego (patrz 4.4). Unikać wdychania i bezpośredniego kontaktu suchego proszku i sporządzonego roztworu ze skórą i błonami śluzowymi. CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Dane farmaceutyczne Należy założyć rękawiczki jednorazowe na czas sporządzania roztworu oraz wycierania powierzchni zewnętrznych butelki/nakrętki i czyszczenia powierzchni roboczej po sporządzeniu roztworu. W przypadku kontaktu należy dokładnie umyć miejsce kontaktu mydłem i wodą; oczy przepłukać wodą. Instrukcja rozpuszczania: 1. Delikatnie opukać dno zamkniętej szklanej butelki, aby poruszyć proszek. 2. Zdjąć nakrętkę. Nie wyrzucać nakrętki. 3. Ostrożnie wlać 79 ml oczyszczonej wody lub wody do wstrzykiwań do butelki z produktem Evrysdi, aby uzyskać 0,75 mg/ml roztworu doustnego. 4. Przytrzymać butelkę z lekiem jedną ręką na stole. Włożyć adapter typu press-in do szyjki butelki, dociskając go drugą ręką. Upewnić się, że adapter jest całkowicie dociśnięty do brzegu butelki. 5. Nakrętkę nałożyć na butelkę i mocno zamknąć butelkę. Upewnić się, że jest całkowicie zamknięta, a następnie mocno wstrząsać przez 15 sekund. Odczekać 10 minut. Otrzymany roztwór powinien być przejrzysty. CHPL leku Evrysdi, proszek do sporządzania roztworu doustnego, 0,75 mg/ml Dane farmaceutyczne Następnie znowu wstrząsać butelką przez kolejne 15 sekund. 6. Na etykiecie butelki i opakowaniu tekturowym zapisać datę „Usunąć po” dotyczącą roztworu. (Datę „Usunąć po” oblicza się jako 64 dni po sporządzeniu roztworu; dzień sporządzenia roztworu liczony jest jako dzień 0). Włożyć butelkę z powrotem do oryginalnego pudełka tekturowego ze strzykawkami (w torebkach), ulotką dla pacjenta i broszurą „Instrukcja użycia”. Przechowywać pudełko tekturowe w lodówce (2˚C – 8˚C). Usunąć wszelkie niewykorzystane resztki produktu 64 dni po sporządzeniu. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Używamy plików cookie Strona wykorzystuje pliki cookies, aby zapewnić użytkownikom jak najwyższy komfort korzystania z serwisu, personalizować treści i reklamy, udostępniać funkcje społecznościowe oraz analizować ruch w Internecie. Dane te mogą obejmować Twój adres IP, identyfikatory plików cookie oraz dane przeglądarki. Przetwarzanie Twoich danych osobowych odbywa się zgodnie z Polityką prywatności. Klikając przycisk „Akceptuję”, wyrażasz zgodę na korzystanie z plików cookies oraz przetwarzanie Twoich danych osobowych w celach marketingowych, takich jak dopasowanie reklam do Twoich preferencji i analiza efektywności reklam. Masz prawo do wycofania zgody, dostępu, sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania danych. Szczegóły na temat przetwarzania danych osobowych znajdują się w Polityce prywatności. Akceptuję