Nityzynon

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 2 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Orfadin 2 mg kapsułki twarde Orfadin 5 mg kapsułki twarde Orfadin 10 mg kapsułki twarde Orfadin 20 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna kapsułka zawiera 2 mg nityzynonu. Jedna kapsułka zawiera 5 mg nityzynonu. Jedna kapsułka zawiera 10 mg nityzynonu. Jedna kapsułka zawiera 20 mg nityzynonu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułki twarde. Białe, nieprzezroczyste kapsułki (6x16 mm) oznakowane czarnym nadrukiem „NTBC 2mg” na otoczce kapsułki. Białe, nieprzezroczyste kapsułki (6x16 mm) oznakowane czarnym nadrukiem „NTBC 5mg” na otoczce kapsułki. Białe, nieprzezroczyste kapsułki (6x16 mm) oznakowane czarnym nadrukiem „NTBC 10mg” na otoczce kapsułki. Białe, nieprzezroczyste kapsułki (6x16 mm) oznakowane czarnym nadrukiem „NTBC 20mg” na otoczce kapsułki. Kapsułki zawierają biały lub białawy proszek.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 2 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Dziedziczna tyrozynemia typ 1 (HT-1) Produkt leczniczy Orfadin jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży (we wszystkich grupach wiekowych) z potwierdzoną diagnozą dziedzicznej tyrozynemii typ 1 (HT-1) równocześnie z dietą ograniczającą spożycie tyrozyny i fenyloalaniny. Alkaptonuria (AKU) Produkt leczniczy Orfadin jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów dorosłych z alkaptonurią (AKU).

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 2 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie HT-1: Leczenie nityzynonem należy rozpocząć i prowadzić pod kontrolą lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z HT-1. Leczenie pacjentów z wszystkimi genotypami choroby należy rozpoczynać jak najwcześniej w celu zwiększenia szansy przeżycia i uniknięcia powikłań obejmujących niewydolność wątroby, nowotwór wątroby i chorobę nerek. Podczas leczenia nityzynonem wymagane jest jednoczesne stosowanie diety ubogiej w fenyloalaninę i tyrozynę oraz monitorowanie aminokwasów w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dawka początkowa u pacjentów z HT-1 Zalecana początkowa dawka dobowa leku dla dzieci i dorosłych wynosi 1 mg/kg masy ciała, podawana doustnie. Dawkę nityzynonu należy dostosować indywidualnie dla pacjenta. Zalecane jest podawanie dawki raz na dobę. Niemniej ze względu na ograniczone dane dotyczące pacjentów o masie ciała <20 kg, w tej populacji pacjentów zaleca się podzielenie całkowitej dawki dobowej na dwie porcje.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 2 mg

Dawkowanie

Modyfikacja dawki u pacjentów z HT-1 Podczas prowadzenia regularnej obserwacji należy kontrolować poziom bursztynyloacetonu w moczu, poziom alfa-fetoproteiny i monitorować wartości testów wątrobowych (patrz punkt 4.4). Jeśli po upływie jednego miesiąca od rozpoczęcia leczenia nityzynonem bursztynyloaceton jest nadal obecny w moczu, należy zwiększyć dawkę nityzynonu do 1,5 mg/kg masy ciała/dobę. Po dokonaniu oceny wszystkich parametrów biochemicznych może okazać się konieczne zwiększenie dawki do 2 mg/kg masy ciała/dobę. Jest to maksymalna dawka w przypadku wszystkich pacjentów. Jeśli odpowiedź biochemiczna jest zadowalająca, dawkę należy modyfikować jedynie w przypadku zwiększenia masy ciała. Niemniej oprócz wykonywania powyższych testów, na początku leczenia, po zmianie z dawkowania dwa razy na dobę na raz na dobę lub w przypadku pogorszenia może okazać się konieczna ściślejsza obserwacja wszystkich dostępnych parametrów biochemicznych (tj.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 2 mg

Dawkowanie

poziom bursztynyloacetonu w osoczu, kwasu 5-amionolewulinowego (ALA) w moczu i aktywność syntazy porfobilinogenu (PBG) erytrocytów). AKU: Leczenie nityzynonem należy rozpocząć i prowadzić pod kontrolą lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z AKU. Zalecana dawka w populacji dorosłych z AKU to 10 mg raz na dobę. Szczególne populacje Nie ma szczególnych zaleceń dotyczących dawki leku u osób w podeszłym wieku lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Dzieci i młodzież HT-1: Zalecenia dotyczące dawki w mg/kg są takie same jak w przypadku pacjentów dorosłych. Niemniej ze względu na ograniczone dane dotyczące pacjentów o masie ciała <20 kg, w tej populacji pacjentów zaleca się podzielenie całkowitej dawki dobowej na dwie porcje. AKU: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Orfadin u dzieci w wieku od 0 do 18 lat z AKU. Dane nie są dostępne.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 2 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Kapsułkę można otworzyć i bezpośrednio przed podaniem wymieszać jej zawartość (proszek) z niewielką ilością wody lub mieszanki dietetycznej. Produkt leczniczy Orfadin jest także dostępny w postaci zawiesiny doustnej 4 mg/ml dla dzieci i młodzieży oraz innych pacjentów, którzy mają trudności z połykaniem kapsułek. W przypadku rozpoczęcia stosowania nityzynonu z jedzeniem, zaleca się rutynowe kontynuowanie takiego sposobu przyjmowania, patrz punkt 4.5.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 2 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Matki przyjmujące nityzynon nie mogą karmić piersią (patrz punkty 4.6 i 5.3).

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wizyty kontrolne powinny odbywać się co 6 miesięcy; krótsze odstępy między wizytami zalecane są w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Monitorowanie stężenia tyrozyny w osoczu Przed rozpoczęciem leczenia nityzynonem, a następnie w regularnych odstępach czasu – przynajmniej raz w roku, zaleca się wykonania badania oczu z użyciem lampy szczelinowej. Pacjent, u którego występują zaburzenia widzenia podczas leczenia nityzynonem powinien być niezwłocznie zbadany przez okulistę. HT-1: Należy ustalić, czy pacjent/pacjentka przestrzega zalecanej diety oraz wykonać pomiar stężenia tyrozyny w osoczu. W przypadku, gdy poziom tyrozyny w osoczu przekracza 500 mikromoli/l należy wprowadzić bardziej restrykcyjną dietę pod względem zawartości tyrozyny i fenyloalaniny.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się obniżania stężenia tyrozyny w osoczu za pomocą obniżenia lub odstawienia nityzynonu, ponieważ defekt metaboliczny może powodować pogorszenie stanu klinicznego pacjenta. AKU: U pacjentów, u których wystąpią keratopatie, należy monitorować stężenie tyrozyny w osoczu. Należy wprowadzić restrykcyjną dietę pod względem zawartości tyrozyny i fenyloalaniny w celu utrzymania stężenia tyrozyny w osoczu poniżej 500 mikromoli/l. Ponadto należy tymczasowo odstawić nityzynon i można wznowić jego stosowanie po ustąpieniu objawów. Obserwacja czynności wątroby HT-1: Należy regularnie obserwować czynności wątroby wykonując testy wątrobowe i obrazowanie wątroby. Ponadto zaleca się obserwowanie stężenia alfa-fetoproteiny w surowicy. Wzrost stężeń alfa-fetoproteiny w surowicy może być oznaką nieprawidłowego leczenia. Pacjenci z podwyższonym poziomem alfa-fetoproteiny lub oznakami guzków w wątrobie powinni zawsze być badani w kierunku obecności złośliwych nowotworów wątroby.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Obserwacja liczby płytek krwi i białych krwinek (WBC) Zaleca się prowadzenie regularnych obserwacji liczby płytek krwi i białych krwinek zarówno u pacjentów z HT-1, jak i AKU, ponieważ podczas oceny klinicznej HT-1 zaobserwowano kilka przypadków odwracalnej trombocytopenii i leukopenii. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Nityzynon jest umiarkowanym inhibitorem CYP 2C9. W związku z tym leczenie nityzynonem może prowadzić do wzrostu stężenia w osoczu jednocześnie stosowanych produktów leczniczych metabolizowanych głównie za pośrednictwem CYP 2C9. Należy dokładnie monitorować pacjentów leczonych nityzynonem, którzy jednocześnie otrzymują produkty lecznicze z wąskim oknem terapeutycznym metabolizowane przez CYP 2C9, takie jak warfaryna i fenytoina. Konieczne może być dostosowanie dawki jednocześnie stosowanych produktów leczniczych tego typu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 2 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nityzynon jest metabolizowany in vitro przez CYP 3A4 i w związku z tym modyfikacja dawki może być konieczna w przypadku równoczesnego podawania nityzynonu z inhibitorami lub lekami indukującymi ten enzym. Z danych uzyskanych z badania klinicznego interakcji 80 mg nityzynonu w stanie stacjonarnym wynika, że nityzynon jest umiarkowanym inhibitorem CYP 2C9 (2,3-krotne zwiększenie pola pod krzywą [AUC] tolbutamidu). W związku z tym leczenie nityzynonem może prowadzić do wzrostu stężenia w osoczu jednocześnie stosowanych produktów leczniczych metabolizowanych głównie za pośrednictwem CYP 2C9 (patrz punkt 4.4). Nityzynon jest słabym induktorem CYP 2E1 (30% zmniejszenie AUC chlorzoksazonu) oraz słabym inhibitorem OAT1 i OAT3 (1,7-krotne zwiększenie AUC furosemidu). Nityzynon nie hamował jednak aktywności CYP 2D6 (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 2 mg

Interakcje

Nie przeprowadzono udokumentowanych badań nad interakcją produktu Orfadin kapsułki twarde z pożywieniem. Tym niemniej nityzynon podawano wraz z jedzeniem podczas badań ustalających skuteczność i bezpieczeństwo leku. Dlatego zaleca się rutynowo stosować nityzynon z jedzeniem, jeśli w taki sposób rozpoczęto leczenie, produktem Orfadin w postaci kapsułek twardych, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania nityzynonu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Orfadin nie stosować w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania nityzynonu. Nityzynon przenika przez łożysko u ludzi. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy nityzynon przenika do mleka ludzkiego. Badania prowadzone na zwierzętach wykazały niepożądane działania leku u młodych w okresie pourodzeniowym wywołane kontaktem z lekiem przez mleko. W związku z tym matki przyjmujące nityzynon nie mogą karmić piersią, ponieważ nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią dziecka (patrz punkty 4.3 i 5.3). Płodność Brak danych dotyczących wpływu nityzynonu na płodność.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Orfadin wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Działania niepożądane dotyczące oczu (patrz punkt 4.8) mogą wpływać na wzrok. W przypadku wpływu na wzrok pacjent nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn aż do ustąpienia takiego wpływu.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 2 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ze względu na mechanizm działania, nityzynon zwiększa stężenia tyrozyny u wszystkich pacjentów leczonych nityzynonem. Dlatego zarówno u pacjentów z HT-1, jak i AKU częste są związane z podwyższonym stężeniem tyrozyny działania niepożądane dotyczące oka, takie jak zapalenie spojówek, zmętnienie rogówki, zapalenie rogówki, światłowstręt i ból oka. W populacji pacjentów z HT-1 inne częste działania niepożądane obejmują trombocytopenię, leukopenię i granulocytopenię. Złuszczające zapalenie skóry może występować niezbyt często. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane uporządkowane wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA i bezwzględnej częstości opierają się na danych z badań klinicznych z udziałem pacjentów z HT-1 i AKU oraz stosowaniu po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów z HT-1.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 2 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania określono jako bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) lub nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 2 mg

Działania niepożądane

Układ narządów MedDRA	Częstośću pacjentów z HT-1	Częstośću pacjentów z AKU1	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		często	zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	często		trombocytopenia, leukopenia, granulocytopenia
niezbyt często		leukocytoza
Zaburzenia oka	często		zapalenie spojówek, zmętnienie rogówki, zapalenie rogówki, światłowstręt
	bardzo często2	keratopatia
często	bardzo często2	ból oka
niezbyt często		zapalenie powiek
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	niezbyt często		złuszczające zapalenie skóry, wysypka rumieniowata
niezbyt często	często	świąd, wysypka
Badania diagnostyczne	bardzo często	bardzo często	podwyższone stężenia tyrozyny

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 2 mg

Działania niepożądane

1 Częstość występowania jest oparta na jednym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z AKU. 2 Podwyższony poziom tyrozyny wiąże się z reakcjami niepożądanymi związanymi z okiem. Pacjenci w badaniu dotyczącym AKU nie stosowali diety restrykcyjnej pod względem zawartości tyrozyny i fenylalaniny. Opis wybranych działań niepożądanych Leczenie nityzynonem prowadzi do podwyższonego poziomu tyrozyny. Podwyższony poziom tyrozyny wiąże się z reakcjami niepożądanymi związanymi z okiem takimi jak zmętnienie rogówki i zmiany hiperkeratotyczne u pacjentów z HT-1 i AKU. Ograniczenie podaży tyrozyny i fenyloalaniny w diecie powinno ograniczyć toksyczność związaną z tym typem tyrozynemii przez obniżenie poziomu tyrozyny (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z HT-1 granulocytopenia była ciężka (<0,5x10 9 /l) jedynie niezbyt często i nie wiązała się z zakażeniami.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 2 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane wpływające na zaburzenia krwi i układu chłonnego wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA ustępowały podczas dalszego leczenia nityzynonem. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa u pacjentów z HT-1 opiera się głównie na dzieciach i młodzieży, ponieważ stwierdzono, że leczenie nityzynonem należy rozpoczynać niezwłocznie po rozpoznaniu dziedzicznej tyrozynemii typu 1 (HT-1). Z danych uzyskanych podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu nie wynika, aby profil bezpieczeństwa był różny w różnych podgrupach dzieci i młodzieży lub różny od profilu bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 2 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 2 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przypadkowe spożycie nityzynonu przez osobę na diecie bez ograniczenia podaży tyrozyny i fenyloalaniny spowoduje podwyższenie poziomu tyrozyny. Podwyższony poziom tyrozyny wiąże się z toksycznym wpływem na oczy, skórę i układ nerwowy. Ograniczenie podaży tyrozyny i fenyloalaniny w diecie powinno ograniczyć toksyczność związaną z tym rodzajem tyrozynemii. Brak dostępnych informacji o swoistym leczeniu w przypadku przedawkowania.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, różne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, kod ATC: A16A X04. Mechanizm działania Nityzynon jest konkurencyjnym inhibitorem dioksygenazy 4-hydroksyfenylopirogronianu, drugiego etapu w metabolizmie tyrozyny. Hamując normalny katabolizm tyrozyny u pacjentów z HT-1 i AKU, nityzynon przeciwdziała kumulacji szkodliwych metabolitów na dalszych etapach szlaku metabolicznego w stosunku do dioksygenazy 4-hydroksyfenylopirogronianu. Zaburzenie biochemiczne w HT-1 polega na braku hydrolazy fumaryloacetooctanu - końcowego enzymu na szlaku katabolicznym tyrozyny. Nityzynon przeciwdziała kumulacji toksycznych półproduktów - maleiloacetooctanu i fumaryloacetooctanu. W przeciwnym razie te półprodukty zostają zamienione na toksyczne metabolity bursztynyloaceton i bursztynyloacetooctan.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bursztynyloaceton hamuje szlak syntezy porfiryny prowadząc do kumulacji kwasu 5-aminolewulinowego. Zaburzenie biochemiczne w AKU polega na niedoborze 1,2-dioksygenazy homogentyzynianowej, będącej trzecim enzymem szlaku katabolicznego tyrozyny. Nityzynon przeciwdziała kumulacji szkodliwego metabolitu kwasu homogentyzynowego (HGA), który w przeciwnym razie prowadzi do ochronozy stawów i chrząstki, a poprzez to do rozwoju klinicznych cech choroby. Działanie farmakodynamiczne U pacjentów z HT-1 leczenie nityzynonem prowadzi do normalizacji metabolizmu porfiryny z normalną aktywnością syntazy porfobilinogenu erytrocytów i poziomu 5-aminolewulinianu w moczu, zmniejszenia wydalanego z moczem bursztynyloacetonu, zwiększenia stężenia tyrozyny w osoczu oraz zwiększenia wydalanych z moczem kwasów fenolowych. Dane uzyskane podczas badania klinicznego wskazują, że u ponad 90% pacjentów stężenie bursztynyloacetonu wydalanego z moczem uległo normalizacji w pierwszym tygodniu leczenia.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po właściwym dostosowaniu dawki nityzynonu obecność bursztynyloacetonu nie powinna być wykrywana w moczu i osoczu. U pacjentów z AKU leczenie nityzynonem zmniejsza kumulację HGA. Dostępne dane z badania klinicznego wykazują zmniejszenie stężenia HGA w moczu o 99,7% i zmniejszenie stężenie HGA w surowicy o 98,8% po leczeniu nityzynonem w porównaniu z grupą kontrolną nieleczonych pacjentów po 12 miesiącach leczenia. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z HT-1 Badanie kliniczne było otwarte i bez grupy kontrolnej. Częstotliwość dawkowania w badaniu wynosiła dwa razy na dobę. Prawdopodobieństwo przeżycia po 2, 4 i 6 latach leczenia nityzynonem jest przedstawione w tabeli poniżej.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie NTBC (N=250)
Wiek na początku leczenia	2 lata	4 lata	6 lat
≤ 2 miesiące	93%	93%	93%
≤ 6 miesięcy	93%	93%	93%
> 6 miesięcy	96%	95%	95%
Ogólnie	94%	94%	94%

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane z badania wykorzystanego jako źródło danych historycznych z grup kontrolnych (van Spronsen et al., 1994) wykazały następujące prawdopodobieństwo przeżycia.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wiek w chwili wystąpienia objawów	1 rok	2 lata
< 2 miesiące	38%	29%
>2-6 miesięcy	74%	74%
> 6 miesięcy	96%	96%

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto leczenie nityzynonem powodowało zmniejszenie ryzyka wystąpienia raka wątrobowokomórkowego w porównaniu z danymi historycznymi dotyczącymi leczenia jedynie za pomocą ograniczeń dietetycznych. Stwierdzono, że wczesne rozpoczęcie leczenia powoduje dalsze zmniejszenie ryzyka wystąpienia raka wątrobowokomórkowego. W poniższej tabeli przedstawiono prawdopodobieństwo braku wystąpienia raka wątrobowokomórkowego po 2, 4 i 6 latach leczenia nityzynonem u pacjentów w wieku 24 miesięcy lub młodszych w momencie rozpoczęcia leczenia i u pacjentów w wieku powyżej 24 miesięcy w momencie rozpoczęcia leczenia:

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie NTBC (N=250)
	Liczba pacjentów w punktach czasowych	Prawdopodobieństwo braku wystąpienia rakawątrobowokomórkowego (95% przedział ufności) w punktach czasowych
początek	2 lata	4 lata	6 lat	2 lata	4 lata	6 lat
Wszyscy	250	155	86	15	98%	94%	91%
pacjenci					(95; 100)	(90; 98)	(81; 100)
Wiek na	193	114	61	8	99%	99%	99%
początku					(98; 100)	(97; 100)	(94; 100)
leczenia ≤ 24
miesiące
Wiek na	57	41	25	8	92%	82%	75%
początku					(84; 100)	(70; 95)	(56; 95)
leczenia > 24
miesiące

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z międzynarodowej ankiety z udziałem pacjentów z HT-1 leczonych jedynie za pomocą ograniczeń dietetycznych wynika, że raka wątrobowokomórkowego zdiagnozowano u 18% wszystkich pacjentów w wieku 2 lat lub starszych. Przeprowadzono badanie z udziałem 19 pacjentów z HT-1 oceniające farmakokinetykę, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dawkowania raz na dobę w porównaniu z dawkowaniem dwa razy na dobę. Nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych różnic w działaniach niepożądanych lub innych ocenach bezpieczeństwa między dawkowaniem raz na dobę i dwa razy na dobę. Żaden z pacjentów nie miał wykrywalnego stężenia bursztynyloacetonu po zakończeniu okresu leczenia jedną dawką na dobę. Badanie wskazuje na to, że podawanie raz na dobę jest bezpieczne i skuteczne u pacjentów w każdym wieku. Dane dotyczące pacjentów o masie ciała <20 kg są jednak ograniczone.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z AKU Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania 10 mg nityzynonu raz na dobę w leczeniu dorosłych pacjentów z AKU wykazano w randomizowanym, zaślepionym dla oceniającego, 48-miesięcznym badaniu prowadzonym z grupą kontrolną pacjentów nieleczonych, w grupach równoległych, z udziałem 138 pacjentów (69 leczonych nityzynonem). Pierwszorzędowym punktem końcowym było działanie na stężenie HGA w moczu; po 12 miesiącach obserwowano zmniejszenie o 99,7% w wyniku leczenia nityzynonem w porównaniu z grupą kontrolną nieleczonych pacjentów. Wykazano, że leczenie nityzynonem ma istotny statystycznie pozytywny wpływ na wskaźnik cAKUSSI (ang. Clinical evaluation Alkaptonuria Severity Score Index - cAKUSSI) , pigmentację oczu, pigmentację uszu, osteopenię stawów biodrowych i wiele obszarów kręgosłupa z towarzyszącym bólem w porównaniu z grupą kontrolną nieleczonych pacjentów.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik cAKUSSI jest złożoną skalą obejmującą pigmentację oczu i uszu, złogi w nerkach i gruczole krokowym, stenozę aorty, osteopenię, złamania kości, zerwania ścięgien/więzadeł/mięśni, kifozę, skoliozę, endoprotezy stawów i inne objawy AKU. Zatem zmniejszone stężenie HGA u pacjentów leczonych nityzynonem skutkowało spowolnieniem procesu ochronozy i złagodzeniem objawów klinicznych, wspomagając wolniejszą progresję choroby. Zgłaszano zdarzenia dotyczące oka, takie jak keratopatie i ból oka, zakażenia, ból głowy i zwiększenie masy ciała z częstością występowania większą u pacjentów leczonych nityzynonem niż u nieleczonych pacjentów. Keratopatia prowadziła do tymczasowego lub stałego odstawienia leczenia u 14% pacjentów leczonych nityzynonem, ale ustępowała po odstawieniu nityzynonu. Dane dla pacjentów >70 lat nie są dostępne.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Nie przeprowadzono formalnych badań wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji nityzynonu. U 10 zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki kapsułek nityzynonu (1 mg/kg masy ciała) końcowy okres półtrwania (mediana) nityzynonu w osoczu wynosił 54 godziny (wahając się od 39 do 86 godzin). Analizę parametrów farmakokinetycznych populacji przeprowadzono na grupie 207 pacjentów z HT-1. Klirens i okres półtrwania określono odpowiednio jako 0,0956 l/kg masy ciała/dobę i 52,1 godziny. Badania in vitro wykorzystujące mikrosomy ludzkiej wątroby i enzymy P450 z ekspresją cDNA wykazały ograniczony metabolizm, w którym pośredniczy CYP 3A4. Z danych uzyskanych z badania klinicznego interakcji 80 mg nityzynonu w stanie stacjonarnym wynika, że nityzynon powodował 2,3-krotne zwiększenie AUC ∞ tolbutamidu (substrat CYP 2C9), co wskazuje na umiarkowane hamowanie aktywności CYP 2C9.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nityzynon powodował około 30% zmniejszenie AUC ∞ chlorzoksazonu, co wskazuje na słabą indukcję aktywności CYP 2E1. Nityzynon nie hamuje aktywności CYP 2D6, ponieważ podanie nityzynonu nie wpływało na AUC ∞ metoprololu. AUC ∞ furosemidu uległo 1,7-krotnemu zwiększeniu, co wskazuje na słabe hamowanie aktywności OAT1/OAT3 (patrz punkty 4.4 i 4.5). Na podstawie badań in vitro nie oczekuje się hamowania przez nityzynon metabolizmu, w którym pośredniczą CYP 1A2, 2C19 lub 3A4 lub indukowania CYP 1A2, 2B6 lub 3A4/5. Nie oczekuje się hamowania przez nityzynon transportu, w którym pośredniczą P-gp, BCRP lub OCT2. Nie oczekuje się, aby stężenie nityzynonu w osoczu osiągnięte w warunkach klinicznych hamowało transport, w którym pośredniczą OATP1B1 i OATP1B3.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nityzynon stosowany w dawkach klinicznie istotnych wykazuje toksyczność dla zarodka i płodu u szczurów, myszy i królików. U królików nityzynon powodował uzależniony od wielkości dawki wzrost wad rozwojowych (przepuklina pępkowa i wytrzewienie) poczynając od dawki 2,5-krotnie większej niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi (2 mg/kg/dobę). Badanie przed i postnatalne myszy wykazało statystycznie istotne ograniczenie przeżycia i wzrostu miotów w okresie karmienia przy podawaniu odpowiednio 125- i 25-krotnie większej dawki niż maksymalna dawka zalecana dla ludzi, z trendem negatywnego wpływu na przeżycie miotów zaczynającym się od dawki 5 mg/kg/dobę. U szczurów kontakt z lekiem przez mleko powodował zmniejszenie średniej urodzeniowej masy ciała i zmętnienie rogówki. W badaniach in vitro nie zauważono działania mutagennego, a jedynie słabe klastogenne działanie.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach in vivo nie stwierdzono śladów genotoksyczności (test mikrojąderkowy i badanie nieplanowej syntezy DNA na myszach). Nityzonon nie wykazał działania rakotwórczego w 26-tygodniowym badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych (TgrasH2).

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 2 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki skrobia (kukurydziana) wstępnie żelowana Otoczka kapsułki żelatyna dwutlenek tytanu (E 171) Nadruk tlenek żelaza czarny (E 172), szelak, glikol propylenowy wodorotlenek amonu. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. Przed upływem okresu ważności pacjent może przechowywać kapsułki przez 2 miesiące (dotyczy kapsułek 2 mg) lub przez 3 miesiące (dotyczy kapsułek 5 mg, 10 mg i 20 mg) w temperaturze nieprzekraczającej 25°C. Po upływie tego okresu produkt należy usunąć. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C – 8  C). 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pojemnik z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z wieczkiem z polietylenu o niskiej gęstości z membraną gwarancyjną (LDPE) zawierający 60 kapsułek. Każde opakowanie zawiera 1 butelkę.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 2 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Orfadin 2 mg kapsułki twarde Orfadin 5 mg kapsułki twarde Orfadin 10 mg kapsułki twarde Orfadin 20 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna kapsułka zawiera 2 mg nityzynonu. Jedna kapsułka zawiera 5 mg nityzynonu. Jedna kapsułka zawiera 10 mg nityzynonu. Jedna kapsułka zawiera 20 mg nityzynonu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułki twarde. Białe, nieprzezroczyste kapsułki (6x16 mm) oznakowane czarnym nadrukiem „NTBC 2mg” na otoczce kapsułki. Białe, nieprzezroczyste kapsułki (6x16 mm) oznakowane czarnym nadrukiem „NTBC 5mg” na otoczce kapsułki. Białe, nieprzezroczyste kapsułki (6x16 mm) oznakowane czarnym nadrukiem „NTBC 10mg” na otoczce kapsułki. Białe, nieprzezroczyste kapsułki (6x16 mm) oznakowane czarnym nadrukiem „NTBC 20mg” na otoczce kapsułki. Kapsułki zawierają biały lub białawy proszek.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Dziedziczna tyrozynemia typ 1 (HT-1) Produkt leczniczy Orfadin jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży (we wszystkich grupach wiekowych) z potwierdzoną diagnozą dziedzicznej tyrozynemii typ 1 (HT-1) równocześnie z dietą ograniczającą spożycie tyrozyny i fenyloalaniny. Alkaptonuria (AKU) Produkt leczniczy Orfadin jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów dorosłych z alkaptonurią (AKU).

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie HT-1: Leczenie nityzynonem należy rozpocząć i prowadzić pod kontrolą lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z HT-1. Leczenie pacjentów z wszystkimi genotypami choroby należy rozpoczynać jak najwcześniej w celu zwiększenia szansy przeżycia i uniknięcia powikłań obejmujących niewydolność wątroby, nowotwór wątroby i chorobę nerek. Podczas leczenia nityzynonem wymagane jest jednoczesne stosowanie diety ubogiej w fenyloalaninę i tyrozynę oraz monitorowanie aminokwasów w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dawka początkowa u pacjentów z HT-1 Zalecana początkowa dawka dobowa leku dla dzieci i dorosłych wynosi 1 mg/kg masy ciała, podawana doustnie. Dawkę nityzynonu należy dostosować indywidualnie dla pacjenta. Zalecane jest podawanie dawki raz na dobę. Niemniej ze względu na ograniczone dane dotyczące pacjentów o masie ciała <20 kg, w tej populacji pacjentów zaleca się podzielenie całkowitej dawki dobowej na dwie porcje.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

Modyfikacja dawki u pacjentów z HT-1 Podczas prowadzenia regularnej obserwacji należy kontrolować poziom bursztynyloacetonu w moczu, poziom alfa-fetoproteiny i monitorować wartości testów wątrobowych (patrz punkt 4.4). Jeśli po upływie jednego miesiąca od rozpoczęcia leczenia nityzynonem bursztynyloaceton jest nadal obecny w moczu, należy zwiększyć dawkę nityzynonu do 1,5 mg/kg masy ciała/dobę. Po dokonaniu oceny wszystkich parametrów biochemicznych może okazać się konieczne zwiększenie dawki do 2 mg/kg masy ciała/dobę. Jest to maksymalna dawka w przypadku wszystkich pacjentów. Jeśli odpowiedź biochemiczna jest zadowalająca, dawkę należy modyfikować jedynie w przypadku zwiększenia masy ciała. Niemniej oprócz wykonywania powyższych testów, na początku leczenia, po zmianie z dawkowania dwa razy na dobę na raz na dobę lub w przypadku pogorszenia może okazać się konieczna ściślejsza obserwacja wszystkich dostępnych parametrów biochemicznych (tj.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

poziom bursztynyloacetonu w osoczu, kwasu 5-amionolewulinowego (ALA) w moczu i aktywność syntazy porfobilinogenu (PBG) erytrocytów). AKU: Leczenie nityzynonem należy rozpocząć i prowadzić pod kontrolą lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z AKU. Zalecana dawka w populacji dorosłych z AKU to 10 mg raz na dobę. Szczególne populacje Nie ma szczególnych zaleceń dotyczących dawki leku u osób w podeszłym wieku lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Dzieci i młodzież HT-1: Zalecenia dotyczące dawki w mg/kg są takie same jak w przypadku pacjentów dorosłych. Niemniej ze względu na ograniczone dane dotyczące pacjentów o masie ciała <20 kg, w tej populacji pacjentów zaleca się podzielenie całkowitej dawki dobowej na dwie porcje. AKU: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Orfadin u dzieci w wieku od 0 do 18 lat z AKU. Dane nie są dostępne.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Kapsułkę można otworzyć i bezpośrednio przed podaniem wymieszać jej zawartość (proszek) z niewielką ilością wody lub mieszanki dietetycznej. Produkt leczniczy Orfadin jest także dostępny w postaci zawiesiny doustnej 4 mg/ml dla dzieci i młodzieży oraz innych pacjentów, którzy mają trudności z połykaniem kapsułek. W przypadku rozpoczęcia stosowania nityzynonu z jedzeniem, zaleca się rutynowe kontynuowanie takiego sposobu przyjmowania, patrz punkt 4.5.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Matki przyjmujące nityzynon nie mogą karmić piersią (patrz punkty 4.6 i 5.3).

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wizyty kontrolne powinny odbywać się co 6 miesięcy; krótsze odstępy między wizytami zalecane są w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Monitorowanie stężenia tyrozyny w osoczu Przed rozpoczęciem leczenia nityzynonem, a następnie w regularnych odstępach czasu – przynajmniej raz w roku, zaleca się wykonania badania oczu z użyciem lampy szczelinowej. Pacjent, u którego występują zaburzenia widzenia podczas leczenia nityzynonem powinien być niezwłocznie zbadany przez okulistę. HT-1: Należy ustalić, czy pacjent/pacjentka przestrzega zalecanej diety oraz wykonać pomiar stężenia tyrozyny w osoczu. W przypadku, gdy poziom tyrozyny w osoczu przekracza 500 mikromoli/l należy wprowadzić bardziej restrykcyjną dietę pod względem zawartości tyrozyny i fenyloalaniny.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się obniżania stężenia tyrozyny w osoczu za pomocą obniżenia lub odstawienia nityzynonu, ponieważ defekt metaboliczny może powodować pogorszenie stanu klinicznego pacjenta. AKU: U pacjentów, u których wystąpią keratopatie, należy monitorować stężenie tyrozyny w osoczu. Należy wprowadzić restrykcyjną dietę pod względem zawartości tyrozyny i fenyloalaniny w celu utrzymania stężenia tyrozyny w osoczu poniżej 500 mikromoli/l. Ponadto należy tymczasowo odstawić nityzynon i można wznowić jego stosowanie po ustąpieniu objawów. Obserwacja czynności wątroby HT-1: Należy regularnie obserwować czynności wątroby wykonując testy wątrobowe i obrazowanie wątroby. Ponadto zaleca się obserwowanie stężenia alfa-fetoproteiny w surowicy. Wzrost stężeń alfa-fetoproteiny w surowicy może być oznaką nieprawidłowego leczenia. Pacjenci z podwyższonym poziomem alfa-fetoproteiny lub oznakami guzków w wątrobie powinni zawsze być badani w kierunku obecności złośliwych nowotworów wątroby.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Obserwacja liczby płytek krwi i białych krwinek (WBC) Zaleca się prowadzenie regularnych obserwacji liczby płytek krwi i białych krwinek zarówno u pacjentów z HT-1, jak i AKU, ponieważ podczas oceny klinicznej HT-1 zaobserwowano kilka przypadków odwracalnej trombocytopenii i leukopenii. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Nityzynon jest umiarkowanym inhibitorem CYP 2C9. W związku z tym leczenie nityzynonem może prowadzić do wzrostu stężenia w osoczu jednocześnie stosowanych produktów leczniczych metabolizowanych głównie za pośrednictwem CYP 2C9. Należy dokładnie monitorować pacjentów leczonych nityzynonem, którzy jednocześnie otrzymują produkty lecznicze z wąskim oknem terapeutycznym metabolizowane przez CYP 2C9, takie jak warfaryna i fenytoina. Konieczne może być dostosowanie dawki jednocześnie stosowanych produktów leczniczych tego typu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nityzynon jest metabolizowany in vitro przez CYP 3A4 i w związku z tym modyfikacja dawki może być konieczna w przypadku równoczesnego podawania nityzynonu z inhibitorami lub lekami indukującymi ten enzym. Z danych uzyskanych z badania klinicznego interakcji 80 mg nityzynonu w stanie stacjonarnym wynika, że nityzynon jest umiarkowanym inhibitorem CYP 2C9 (2,3-krotne zwiększenie pola pod krzywą [AUC] tolbutamidu). W związku z tym leczenie nityzynonem może prowadzić do wzrostu stężenia w osoczu jednocześnie stosowanych produktów leczniczych metabolizowanych głównie za pośrednictwem CYP 2C9 (patrz punkt 4.4). Nityzynon jest słabym induktorem CYP 2E1 (30% zmniejszenie AUC chlorzoksazonu) oraz słabym inhibitorem OAT1 i OAT3 (1,7-krotne zwiększenie AUC furosemidu). Nityzynon nie hamował jednak aktywności CYP 2D6 (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 5 mg

Interakcje

Nie przeprowadzono udokumentowanych badań nad interakcją produktu Orfadin kapsułki twarde z pożywieniem. Tym niemniej nityzynon podawano wraz z jedzeniem podczas badań ustalających skuteczność i bezpieczeństwo leku. Dlatego zaleca się rutynowo stosować nityzynon z jedzeniem, jeśli w taki sposób rozpoczęto leczenie, produktem Orfadin w postaci kapsułek twardych, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania nityzynonu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Orfadin nie stosować w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania nityzynonu. Nityzynon przenika przez łożysko u ludzi. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy nityzynon przenika do mleka ludzkiego. Badania prowadzone na zwierzętach wykazały niepożądane działania leku u młodych w okresie pourodzeniowym wywołane kontaktem z lekiem przez mleko. W związku z tym matki przyjmujące nityzynon nie mogą karmić piersią, ponieważ nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią dziecka (patrz punkty 4.3 i 5.3). Płodność Brak danych dotyczących wpływu nityzynonu na płodność.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Orfadin wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Działania niepożądane dotyczące oczu (patrz punkt 4.8) mogą wpływać na wzrok. W przypadku wpływu na wzrok pacjent nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn aż do ustąpienia takiego wpływu.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ze względu na mechanizm działania, nityzynon zwiększa stężenia tyrozyny u wszystkich pacjentów leczonych nityzynonem. Dlatego zarówno u pacjentów z HT-1, jak i AKU częste są związane z podwyższonym stężeniem tyrozyny działania niepożądane dotyczące oka, takie jak zapalenie spojówek, zmętnienie rogówki, zapalenie rogówki, światłowstręt i ból oka. W populacji pacjentów z HT-1 inne częste działania niepożądane obejmują trombocytopenię, leukopenię i granulocytopenię. Złuszczające zapalenie skóry może występować niezbyt często. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane uporządkowane wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA i bezwzględnej częstości opierają się na danych z badań klinicznych z udziałem pacjentów z HT-1 i AKU oraz stosowaniu po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów z HT-1.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania określono jako bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) lub nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Układ narządów MedDRA	Częstośću pacjentów z HT-1	Częstośću pacjentów z AKU1	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		często	zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	często		trombocytopenia, leukopenia, granulocytopenia
niezbyt często		leukocytoza
Zaburzenia oka	często		zapalenie spojówek, zmętnienie rogówki, zapalenie rogówki, światłowstręt
	bardzo często2	keratopatia
często	bardzo często2	ból oka
niezbyt często		zapalenie powiek
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	niezbyt często		złuszczające zapalenie skóry, wysypka rumieniowata
niezbyt często	często	świąd, wysypka
Badania diagnostyczne	bardzo często	bardzo często	podwyższone stężenia tyrozyny

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

1 Częstość występowania jest oparta na jednym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z AKU. 2 Podwyższony poziom tyrozyny wiąże się z reakcjami niepożądanymi związanymi z okiem. Pacjenci w badaniu dotyczącym AKU nie stosowali diety restrykcyjnej pod względem zawartości tyrozyny i fenylalaniny. Opis wybranych działań niepożądanych Leczenie nityzynonem prowadzi do podwyższonego poziomu tyrozyny. Podwyższony poziom tyrozyny wiąże się z reakcjami niepożądanymi związanymi z okiem takimi jak zmętnienie rogówki i zmiany hiperkeratotyczne u pacjentów z HT-1 i AKU. Ograniczenie podaży tyrozyny i fenyloalaniny w diecie powinno ograniczyć toksyczność związaną z tym typem tyrozynemii przez obniżenie poziomu tyrozyny (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z HT-1 granulocytopenia była ciężka (<0,5x10 9 /l) jedynie niezbyt często i nie wiązała się z zakażeniami.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane wpływające na zaburzenia krwi i układu chłonnego wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA ustępowały podczas dalszego leczenia nityzynonem. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa u pacjentów z HT-1 opiera się głównie na dzieciach i młodzieży, ponieważ stwierdzono, że leczenie nityzynonem należy rozpoczynać niezwłocznie po rozpoznaniu dziedzicznej tyrozynemii typu 1 (HT-1). Z danych uzyskanych podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu nie wynika, aby profil bezpieczeństwa był różny w różnych podgrupach dzieci i młodzieży lub różny od profilu bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przypadkowe spożycie nityzynonu przez osobę na diecie bez ograniczenia podaży tyrozyny i fenyloalaniny spowoduje podwyższenie poziomu tyrozyny. Podwyższony poziom tyrozyny wiąże się z toksycznym wpływem na oczy, skórę i układ nerwowy. Ograniczenie podaży tyrozyny i fenyloalaniny w diecie powinno ograniczyć toksyczność związaną z tym rodzajem tyrozynemii. Brak dostępnych informacji o swoistym leczeniu w przypadku przedawkowania.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, różne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, kod ATC: A16A X04. Mechanizm działania Nityzynon jest konkurencyjnym inhibitorem dioksygenazy 4-hydroksyfenylopirogronianu, drugiego etapu w metabolizmie tyrozyny. Hamując normalny katabolizm tyrozyny u pacjentów z HT-1 i AKU, nityzynon przeciwdziała kumulacji szkodliwych metabolitów na dalszych etapach szlaku metabolicznego w stosunku do dioksygenazy 4-hydroksyfenylopirogronianu. Zaburzenie biochemiczne w HT-1 polega na braku hydrolazy fumaryloacetooctanu - końcowego enzymu na szlaku katabolicznym tyrozyny. Nityzynon przeciwdziała kumulacji toksycznych półproduktów - maleiloacetooctanu i fumaryloacetooctanu. W przeciwnym razie te półprodukty zostają zamienione na toksyczne metabolity bursztynyloaceton i bursztynyloacetooctan.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bursztynyloaceton hamuje szlak syntezy porfiryny prowadząc do kumulacji kwasu 5-aminolewulinowego. Zaburzenie biochemiczne w AKU polega na niedoborze 1,2-dioksygenazy homogentyzynianowej, będącej trzecim enzymem szlaku katabolicznego tyrozyny. Nityzynon przeciwdziała kumulacji szkodliwego metabolitu kwasu homogentyzynowego (HGA), który w przeciwnym razie prowadzi do ochronozy stawów i chrząstki, a poprzez to do rozwoju klinicznych cech choroby. Działanie farmakodynamiczne U pacjentów z HT-1 leczenie nityzynonem prowadzi do normalizacji metabolizmu porfiryny z normalną aktywnością syntazy porfobilinogenu erytrocytów i poziomu 5-aminolewulinianu w moczu, zmniejszenia wydalanego z moczem bursztynyloacetonu, zwiększenia stężenia tyrozyny w osoczu oraz zwiększenia wydalanych z moczem kwasów fenolowych. Dane uzyskane podczas badania klinicznego wskazują, że u ponad 90% pacjentów stężenie bursztynyloacetonu wydalanego z moczem uległo normalizacji w pierwszym tygodniu leczenia.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po właściwym dostosowaniu dawki nityzynonu obecność bursztynyloacetonu nie powinna być wykrywana w moczu i osoczu. U pacjentów z AKU leczenie nityzynonem zmniejsza kumulację HGA. Dostępne dane z badania klinicznego wykazują zmniejszenie stężenia HGA w moczu o 99,7% i zmniejszenie stężenie HGA w surowicy o 98,8% po leczeniu nityzynonem w porównaniu z grupą kontrolną nieleczonych pacjentów po 12 miesiącach leczenia. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z HT-1 Badanie kliniczne było otwarte i bez grupy kontrolnej. Częstotliwość dawkowania w badaniu wynosiła dwa razy na dobę. Prawdopodobieństwo przeżycia po 2, 4 i 6 latach leczenia nityzynonem jest przedstawione w tabeli poniżej.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie NTBC (N=250)
Wiek na początku leczenia	2 lata	4 lata	6 lat
≤ 2 miesiące	93%	93%	93%
≤ 6 miesięcy	93%	93%	93%
> 6 miesięcy	96%	95%	95%
Ogólnie	94%	94%	94%

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane z badania wykorzystanego jako źródło danych historycznych z grup kontrolnych (van Spronsen et al., 1994) wykazały następujące prawdopodobieństwo przeżycia.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wiek w chwili wystąpienia objawów	1 rok	2 lata
< 2 miesiące	38%	29%
>2-6 miesięcy	74%	74%
> 6 miesięcy	96%	96%

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto leczenie nityzynonem powodowało zmniejszenie ryzyka wystąpienia raka wątrobowokomórkowego w porównaniu z danymi historycznymi dotyczącymi leczenia jedynie za pomocą ograniczeń dietetycznych. Stwierdzono, że wczesne rozpoczęcie leczenia powoduje dalsze zmniejszenie ryzyka wystąpienia raka wątrobowokomórkowego. W poniższej tabeli przedstawiono prawdopodobieństwo braku wystąpienia raka wątrobowokomórkowego po 2, 4 i 6 latach leczenia nityzynonem u pacjentów w wieku 24 miesięcy lub młodszych w momencie rozpoczęcia leczenia i u pacjentów w wieku powyżej 24 miesięcy w momencie rozpoczęcia leczenia:

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie NTBC (N=250)
	Liczba pacjentów w punktach czasowych	Prawdopodobieństwo braku wystąpienia rakawątrobowokomórkowego (95% przedział ufności) w punktach czasowych
początek	2 lata	4 lata	6 lat	2 lata	4 lata	6 lat
Wszyscy	250	155	86	15	98%	94%	91%
pacjenci					(95; 100)	(90; 98)	(81; 100)
Wiek na	193	114	61	8	99%	99%	99%
początku					(98; 100)	(97; 100)	(94; 100)
leczenia ≤ 24
miesiące
Wiek na	57	41	25	8	92%	82%	75%
początku					(84; 100)	(70; 95)	(56; 95)
leczenia > 24
miesiące

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z międzynarodowej ankiety z udziałem pacjentów z HT-1 leczonych jedynie za pomocą ograniczeń dietetycznych wynika, że raka wątrobowokomórkowego zdiagnozowano u 18% wszystkich pacjentów w wieku 2 lat lub starszych. Przeprowadzono badanie z udziałem 19 pacjentów z HT-1 oceniające farmakokinetykę, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dawkowania raz na dobę w porównaniu z dawkowaniem dwa razy na dobę. Nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych różnic w działaniach niepożądanych lub innych ocenach bezpieczeństwa między dawkowaniem raz na dobę i dwa razy na dobę. Żaden z pacjentów nie miał wykrywalnego stężenia bursztynyloacetonu po zakończeniu okresu leczenia jedną dawką na dobę. Badanie wskazuje na to, że podawanie raz na dobę jest bezpieczne i skuteczne u pacjentów w każdym wieku. Dane dotyczące pacjentów o masie ciała <20 kg są jednak ograniczone.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z AKU Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania 10 mg nityzynonu raz na dobę w leczeniu dorosłych pacjentów z AKU wykazano w randomizowanym, zaślepionym dla oceniającego, 48-miesięcznym badaniu prowadzonym z grupą kontrolną pacjentów nieleczonych, w grupach równoległych, z udziałem 138 pacjentów (69 leczonych nityzynonem). Pierwszorzędowym punktem końcowym było działanie na stężenie HGA w moczu; po 12 miesiącach obserwowano zmniejszenie o 99,7% w wyniku leczenia nityzynonem w porównaniu z grupą kontrolną nieleczonych pacjentów. Wykazano, że leczenie nityzynonem ma istotny statystycznie pozytywny wpływ na wskaźnik cAKUSSI (ang. Clinical evaluation Alkaptonuria Severity Score Index - cAKUSSI) , pigmentację oczu, pigmentację uszu, osteopenię stawów biodrowych i wiele obszarów kręgosłupa z towarzyszącym bólem w porównaniu z grupą kontrolną nieleczonych pacjentów.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik cAKUSSI jest złożoną skalą obejmującą pigmentację oczu i uszu, złogi w nerkach i gruczole krokowym, stenozę aorty, osteopenię, złamania kości, zerwania ścięgien/więzadeł/mięśni, kifozę, skoliozę, endoprotezy stawów i inne objawy AKU. Zatem zmniejszone stężenie HGA u pacjentów leczonych nityzynonem skutkowało spowolnieniem procesu ochronozy i złagodzeniem objawów klinicznych, wspomagając wolniejszą progresję choroby. Zgłaszano zdarzenia dotyczące oka, takie jak keratopatie i ból oka, zakażenia, ból głowy i zwiększenie masy ciała z częstością występowania większą u pacjentów leczonych nityzynonem niż u nieleczonych pacjentów. Keratopatia prowadziła do tymczasowego lub stałego odstawienia leczenia u 14% pacjentów leczonych nityzynonem, ale ustępowała po odstawieniu nityzynonu. Dane dla pacjentów >70 lat nie są dostępne.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Nie przeprowadzono formalnych badań wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji nityzynonu. U 10 zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki kapsułek nityzynonu (1 mg/kg masy ciała) końcowy okres półtrwania (mediana) nityzynonu w osoczu wynosił 54 godziny (wahając się od 39 do 86 godzin). Analizę parametrów farmakokinetycznych populacji przeprowadzono na grupie 207 pacjentów z HT-1. Klirens i okres półtrwania określono odpowiednio jako 0,0956 l/kg masy ciała/dobę i 52,1 godziny. Badania in vitro wykorzystujące mikrosomy ludzkiej wątroby i enzymy P450 z ekspresją cDNA wykazały ograniczony metabolizm, w którym pośredniczy CYP 3A4. Z danych uzyskanych z badania klinicznego interakcji 80 mg nityzynonu w stanie stacjonarnym wynika, że nityzynon powodował 2,3-krotne zwiększenie AUC ∞ tolbutamidu (substrat CYP 2C9), co wskazuje na umiarkowane hamowanie aktywności CYP 2C9.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nityzynon powodował około 30% zmniejszenie AUC ∞ chlorzoksazonu, co wskazuje na słabą indukcję aktywności CYP 2E1. Nityzynon nie hamuje aktywności CYP 2D6, ponieważ podanie nityzynonu nie wpływało na AUC ∞ metoprololu. AUC ∞ furosemidu uległo 1,7-krotnemu zwiększeniu, co wskazuje na słabe hamowanie aktywności OAT1/OAT3 (patrz punkty 4.4 i 4.5). Na podstawie badań in vitro nie oczekuje się hamowania przez nityzynon metabolizmu, w którym pośredniczą CYP 1A2, 2C19 lub 3A4 lub indukowania CYP 1A2, 2B6 lub 3A4/5. Nie oczekuje się hamowania przez nityzynon transportu, w którym pośredniczą P-gp, BCRP lub OCT2. Nie oczekuje się, aby stężenie nityzynonu w osoczu osiągnięte w warunkach klinicznych hamowało transport, w którym pośredniczą OATP1B1 i OATP1B3.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nityzynon stosowany w dawkach klinicznie istotnych wykazuje toksyczność dla zarodka i płodu u szczurów, myszy i królików. U królików nityzynon powodował uzależniony od wielkości dawki wzrost wad rozwojowych (przepuklina pępkowa i wytrzewienie) poczynając od dawki 2,5-krotnie większej niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi (2 mg/kg/dobę). Badanie przed i postnatalne myszy wykazało statystycznie istotne ograniczenie przeżycia i wzrostu miotów w okresie karmienia przy podawaniu odpowiednio 125- i 25-krotnie większej dawki niż maksymalna dawka zalecana dla ludzi, z trendem negatywnego wpływu na przeżycie miotów zaczynającym się od dawki 5 mg/kg/dobę. U szczurów kontakt z lekiem przez mleko powodował zmniejszenie średniej urodzeniowej masy ciała i zmętnienie rogówki. W badaniach in vitro nie zauważono działania mutagennego, a jedynie słabe klastogenne działanie.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach in vivo nie stwierdzono śladów genotoksyczności (test mikrojąderkowy i badanie nieplanowej syntezy DNA na myszach). Nityzonon nie wykazał działania rakotwórczego w 26-tygodniowym badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych (TgrasH2).

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki skrobia (kukurydziana) wstępnie żelowana Otoczka kapsułki żelatyna dwutlenek tytanu (E 171) Nadruk tlenek żelaza czarny (E 172), szelak, glikol propylenowy wodorotlenek amonu. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. Przed upływem okresu ważności pacjent może przechowywać kapsułki przez 2 miesiące (dotyczy kapsułek 2 mg) lub przez 3 miesiące (dotyczy kapsułek 5 mg, 10 mg i 20 mg) w temperaturze nieprzekraczającej 25°C. Po upływie tego okresu produkt należy usunąć. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C – 8  C). 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pojemnik z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z wieczkiem z polietylenu o niskiej gęstości z membraną gwarancyjną (LDPE) zawierający 60 kapsułek. Każde opakowanie zawiera 1 butelkę.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Orfadin 2 mg kapsułki twarde Orfadin 5 mg kapsułki twarde Orfadin 10 mg kapsułki twarde Orfadin 20 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna kapsułka zawiera 2 mg nityzynonu. Jedna kapsułka zawiera 5 mg nityzynonu. Jedna kapsułka zawiera 10 mg nityzynonu. Jedna kapsułka zawiera 20 mg nityzynonu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułki twarde. Białe, nieprzezroczyste kapsułki (6x16 mm) oznakowane czarnym nadrukiem „NTBC 2mg” na otoczce kapsułki. Białe, nieprzezroczyste kapsułki (6x16 mm) oznakowane czarnym nadrukiem „NTBC 5mg” na otoczce kapsułki. Białe, nieprzezroczyste kapsułki (6x16 mm) oznakowane czarnym nadrukiem „NTBC 10mg” na otoczce kapsułki. Białe, nieprzezroczyste kapsułki (6x16 mm) oznakowane czarnym nadrukiem „NTBC 20mg” na otoczce kapsułki. Kapsułki zawierają biały lub białawy proszek.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Dziedziczna tyrozynemia typ 1 (HT-1) Produkt leczniczy Orfadin jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży (we wszystkich grupach wiekowych) z potwierdzoną diagnozą dziedzicznej tyrozynemii typ 1 (HT-1) równocześnie z dietą ograniczającą spożycie tyrozyny i fenyloalaniny. Alkaptonuria (AKU) Produkt leczniczy Orfadin jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów dorosłych z alkaptonurią (AKU).

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie HT-1: Leczenie nityzynonem należy rozpocząć i prowadzić pod kontrolą lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z HT-1. Leczenie pacjentów z wszystkimi genotypami choroby należy rozpoczynać jak najwcześniej w celu zwiększenia szansy przeżycia i uniknięcia powikłań obejmujących niewydolność wątroby, nowotwór wątroby i chorobę nerek. Podczas leczenia nityzynonem wymagane jest jednoczesne stosowanie diety ubogiej w fenyloalaninę i tyrozynę oraz monitorowanie aminokwasów w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dawka początkowa u pacjentów z HT-1 Zalecana początkowa dawka dobowa leku dla dzieci i dorosłych wynosi 1 mg/kg masy ciała, podawana doustnie. Dawkę nityzynonu należy dostosować indywidualnie dla pacjenta. Zalecane jest podawanie dawki raz na dobę. Niemniej ze względu na ograniczone dane dotyczące pacjentów o masie ciała <20 kg, w tej populacji pacjentów zaleca się podzielenie całkowitej dawki dobowej na dwie porcje.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Modyfikacja dawki u pacjentów z HT-1 Podczas prowadzenia regularnej obserwacji należy kontrolować poziom bursztynyloacetonu w moczu, poziom alfa-fetoproteiny i monitorować wartości testów wątrobowych (patrz punkt 4.4). Jeśli po upływie jednego miesiąca od rozpoczęcia leczenia nityzynonem bursztynyloaceton jest nadal obecny w moczu, należy zwiększyć dawkę nityzynonu do 1,5 mg/kg masy ciała/dobę. Po dokonaniu oceny wszystkich parametrów biochemicznych może okazać się konieczne zwiększenie dawki do 2 mg/kg masy ciała/dobę. Jest to maksymalna dawka w przypadku wszystkich pacjentów. Jeśli odpowiedź biochemiczna jest zadowalająca, dawkę należy modyfikować jedynie w przypadku zwiększenia masy ciała. Niemniej oprócz wykonywania powyższych testów, na początku leczenia, po zmianie z dawkowania dwa razy na dobę na raz na dobę lub w przypadku pogorszenia może okazać się konieczna ściślejsza obserwacja wszystkich dostępnych parametrów biochemicznych (tj.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

poziom bursztynyloacetonu w osoczu, kwasu 5-amionolewulinowego (ALA) w moczu i aktywność syntazy porfobilinogenu (PBG) erytrocytów). AKU: Leczenie nityzynonem należy rozpocząć i prowadzić pod kontrolą lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z AKU. Zalecana dawka w populacji dorosłych z AKU to 10 mg raz na dobę. Szczególne populacje Nie ma szczególnych zaleceń dotyczących dawki leku u osób w podeszłym wieku lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Dzieci i młodzież HT-1: Zalecenia dotyczące dawki w mg/kg są takie same jak w przypadku pacjentów dorosłych. Niemniej ze względu na ograniczone dane dotyczące pacjentów o masie ciała <20 kg, w tej populacji pacjentów zaleca się podzielenie całkowitej dawki dobowej na dwie porcje. AKU: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Orfadin u dzieci w wieku od 0 do 18 lat z AKU. Dane nie są dostępne.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Kapsułkę można otworzyć i bezpośrednio przed podaniem wymieszać jej zawartość (proszek) z niewielką ilością wody lub mieszanki dietetycznej. Produkt leczniczy Orfadin jest także dostępny w postaci zawiesiny doustnej 4 mg/ml dla dzieci i młodzieży oraz innych pacjentów, którzy mają trudności z połykaniem kapsułek. W przypadku rozpoczęcia stosowania nityzynonu z jedzeniem, zaleca się rutynowe kontynuowanie takiego sposobu przyjmowania, patrz punkt 4.5.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Matki przyjmujące nityzynon nie mogą karmić piersią (patrz punkty 4.6 i 5.3).

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wizyty kontrolne powinny odbywać się co 6 miesięcy; krótsze odstępy między wizytami zalecane są w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Monitorowanie stężenia tyrozyny w osoczu Przed rozpoczęciem leczenia nityzynonem, a następnie w regularnych odstępach czasu – przynajmniej raz w roku, zaleca się wykonania badania oczu z użyciem lampy szczelinowej. Pacjent, u którego występują zaburzenia widzenia podczas leczenia nityzynonem powinien być niezwłocznie zbadany przez okulistę. HT-1: Należy ustalić, czy pacjent/pacjentka przestrzega zalecanej diety oraz wykonać pomiar stężenia tyrozyny w osoczu. W przypadku, gdy poziom tyrozyny w osoczu przekracza 500 mikromoli/l należy wprowadzić bardziej restrykcyjną dietę pod względem zawartości tyrozyny i fenyloalaniny.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się obniżania stężenia tyrozyny w osoczu za pomocą obniżenia lub odstawienia nityzynonu, ponieważ defekt metaboliczny może powodować pogorszenie stanu klinicznego pacjenta. AKU: U pacjentów, u których wystąpią keratopatie, należy monitorować stężenie tyrozyny w osoczu. Należy wprowadzić restrykcyjną dietę pod względem zawartości tyrozyny i fenyloalaniny w celu utrzymania stężenia tyrozyny w osoczu poniżej 500 mikromoli/l. Ponadto należy tymczasowo odstawić nityzynon i można wznowić jego stosowanie po ustąpieniu objawów. Obserwacja czynności wątroby HT-1: Należy regularnie obserwować czynności wątroby wykonując testy wątrobowe i obrazowanie wątroby. Ponadto zaleca się obserwowanie stężenia alfa-fetoproteiny w surowicy. Wzrost stężeń alfa-fetoproteiny w surowicy może być oznaką nieprawidłowego leczenia. Pacjenci z podwyższonym poziomem alfa-fetoproteiny lub oznakami guzków w wątrobie powinni zawsze być badani w kierunku obecności złośliwych nowotworów wątroby.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Obserwacja liczby płytek krwi i białych krwinek (WBC) Zaleca się prowadzenie regularnych obserwacji liczby płytek krwi i białych krwinek zarówno u pacjentów z HT-1, jak i AKU, ponieważ podczas oceny klinicznej HT-1 zaobserwowano kilka przypadków odwracalnej trombocytopenii i leukopenii. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Nityzynon jest umiarkowanym inhibitorem CYP 2C9. W związku z tym leczenie nityzynonem może prowadzić do wzrostu stężenia w osoczu jednocześnie stosowanych produktów leczniczych metabolizowanych głównie za pośrednictwem CYP 2C9. Należy dokładnie monitorować pacjentów leczonych nityzynonem, którzy jednocześnie otrzymują produkty lecznicze z wąskim oknem terapeutycznym metabolizowane przez CYP 2C9, takie jak warfaryna i fenytoina. Konieczne może być dostosowanie dawki jednocześnie stosowanych produktów leczniczych tego typu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nityzynon jest metabolizowany in vitro przez CYP 3A4 i w związku z tym modyfikacja dawki może być konieczna w przypadku równoczesnego podawania nityzynonu z inhibitorami lub lekami indukującymi ten enzym. Z danych uzyskanych z badania klinicznego interakcji 80 mg nityzynonu w stanie stacjonarnym wynika, że nityzynon jest umiarkowanym inhibitorem CYP 2C9 (2,3-krotne zwiększenie pola pod krzywą [AUC] tolbutamidu). W związku z tym leczenie nityzynonem może prowadzić do wzrostu stężenia w osoczu jednocześnie stosowanych produktów leczniczych metabolizowanych głównie za pośrednictwem CYP 2C9 (patrz punkt 4.4). Nityzynon jest słabym induktorem CYP 2E1 (30% zmniejszenie AUC chlorzoksazonu) oraz słabym inhibitorem OAT1 i OAT3 (1,7-krotne zwiększenie AUC furosemidu). Nityzynon nie hamował jednak aktywności CYP 2D6 (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 10 mg

Interakcje

Nie przeprowadzono udokumentowanych badań nad interakcją produktu Orfadin kapsułki twarde z pożywieniem. Tym niemniej nityzynon podawano wraz z jedzeniem podczas badań ustalających skuteczność i bezpieczeństwo leku. Dlatego zaleca się rutynowo stosować nityzynon z jedzeniem, jeśli w taki sposób rozpoczęto leczenie, produktem Orfadin w postaci kapsułek twardych, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania nityzynonu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Orfadin nie stosować w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania nityzynonu. Nityzynon przenika przez łożysko u ludzi. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy nityzynon przenika do mleka ludzkiego. Badania prowadzone na zwierzętach wykazały niepożądane działania leku u młodych w okresie pourodzeniowym wywołane kontaktem z lekiem przez mleko. W związku z tym matki przyjmujące nityzynon nie mogą karmić piersią, ponieważ nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią dziecka (patrz punkty 4.3 i 5.3). Płodność Brak danych dotyczących wpływu nityzynonu na płodność.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Orfadin wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Działania niepożądane dotyczące oczu (patrz punkt 4.8) mogą wpływać na wzrok. W przypadku wpływu na wzrok pacjent nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn aż do ustąpienia takiego wpływu.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ze względu na mechanizm działania, nityzynon zwiększa stężenia tyrozyny u wszystkich pacjentów leczonych nityzynonem. Dlatego zarówno u pacjentów z HT-1, jak i AKU częste są związane z podwyższonym stężeniem tyrozyny działania niepożądane dotyczące oka, takie jak zapalenie spojówek, zmętnienie rogówki, zapalenie rogówki, światłowstręt i ból oka. W populacji pacjentów z HT-1 inne częste działania niepożądane obejmują trombocytopenię, leukopenię i granulocytopenię. Złuszczające zapalenie skóry może występować niezbyt często. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane uporządkowane wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA i bezwzględnej częstości opierają się na danych z badań klinicznych z udziałem pacjentów z HT-1 i AKU oraz stosowaniu po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów z HT-1.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania określono jako bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) lub nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Układ narządów MedDRA	Częstośću pacjentów z HT-1	Częstośću pacjentów z AKU1	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		często	zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	często		trombocytopenia, leukopenia, granulocytopenia
niezbyt często		leukocytoza
Zaburzenia oka	często		zapalenie spojówek, zmętnienie rogówki, zapalenie rogówki, światłowstręt
	bardzo często2	keratopatia
często	bardzo często2	ból oka
niezbyt często		zapalenie powiek
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	niezbyt często		złuszczające zapalenie skóry, wysypka rumieniowata
niezbyt często	często	świąd, wysypka
Badania diagnostyczne	bardzo często	bardzo często	podwyższone stężenia tyrozyny

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

1 Częstość występowania jest oparta na jednym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z AKU. 2 Podwyższony poziom tyrozyny wiąże się z reakcjami niepożądanymi związanymi z okiem. Pacjenci w badaniu dotyczącym AKU nie stosowali diety restrykcyjnej pod względem zawartości tyrozyny i fenylalaniny. Opis wybranych działań niepożądanych Leczenie nityzynonem prowadzi do podwyższonego poziomu tyrozyny. Podwyższony poziom tyrozyny wiąże się z reakcjami niepożądanymi związanymi z okiem takimi jak zmętnienie rogówki i zmiany hiperkeratotyczne u pacjentów z HT-1 i AKU. Ograniczenie podaży tyrozyny i fenyloalaniny w diecie powinno ograniczyć toksyczność związaną z tym typem tyrozynemii przez obniżenie poziomu tyrozyny (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z HT-1 granulocytopenia była ciężka (<0,5x10 9 /l) jedynie niezbyt często i nie wiązała się z zakażeniami.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane wpływające na zaburzenia krwi i układu chłonnego wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA ustępowały podczas dalszego leczenia nityzynonem. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa u pacjentów z HT-1 opiera się głównie na dzieciach i młodzieży, ponieważ stwierdzono, że leczenie nityzynonem należy rozpoczynać niezwłocznie po rozpoznaniu dziedzicznej tyrozynemii typu 1 (HT-1). Z danych uzyskanych podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu nie wynika, aby profil bezpieczeństwa był różny w różnych podgrupach dzieci i młodzieży lub różny od profilu bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przypadkowe spożycie nityzynonu przez osobę na diecie bez ograniczenia podaży tyrozyny i fenyloalaniny spowoduje podwyższenie poziomu tyrozyny. Podwyższony poziom tyrozyny wiąże się z toksycznym wpływem na oczy, skórę i układ nerwowy. Ograniczenie podaży tyrozyny i fenyloalaniny w diecie powinno ograniczyć toksyczność związaną z tym rodzajem tyrozynemii. Brak dostępnych informacji o swoistym leczeniu w przypadku przedawkowania.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, różne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, kod ATC: A16A X04. Mechanizm działania Nityzynon jest konkurencyjnym inhibitorem dioksygenazy 4-hydroksyfenylopirogronianu, drugiego etapu w metabolizmie tyrozyny. Hamując normalny katabolizm tyrozyny u pacjentów z HT-1 i AKU, nityzynon przeciwdziała kumulacji szkodliwych metabolitów na dalszych etapach szlaku metabolicznego w stosunku do dioksygenazy 4-hydroksyfenylopirogronianu. Zaburzenie biochemiczne w HT-1 polega na braku hydrolazy fumaryloacetooctanu - końcowego enzymu na szlaku katabolicznym tyrozyny. Nityzynon przeciwdziała kumulacji toksycznych półproduktów - maleiloacetooctanu i fumaryloacetooctanu. W przeciwnym razie te półprodukty zostają zamienione na toksyczne metabolity bursztynyloaceton i bursztynyloacetooctan.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bursztynyloaceton hamuje szlak syntezy porfiryny prowadząc do kumulacji kwasu 5-aminolewulinowego. Zaburzenie biochemiczne w AKU polega na niedoborze 1,2-dioksygenazy homogentyzynianowej, będącej trzecim enzymem szlaku katabolicznego tyrozyny. Nityzynon przeciwdziała kumulacji szkodliwego metabolitu kwasu homogentyzynowego (HGA), który w przeciwnym razie prowadzi do ochronozy stawów i chrząstki, a poprzez to do rozwoju klinicznych cech choroby. Działanie farmakodynamiczne U pacjentów z HT-1 leczenie nityzynonem prowadzi do normalizacji metabolizmu porfiryny z normalną aktywnością syntazy porfobilinogenu erytrocytów i poziomu 5-aminolewulinianu w moczu, zmniejszenia wydalanego z moczem bursztynyloacetonu, zwiększenia stężenia tyrozyny w osoczu oraz zwiększenia wydalanych z moczem kwasów fenolowych. Dane uzyskane podczas badania klinicznego wskazują, że u ponad 90% pacjentów stężenie bursztynyloacetonu wydalanego z moczem uległo normalizacji w pierwszym tygodniu leczenia.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po właściwym dostosowaniu dawki nityzynonu obecność bursztynyloacetonu nie powinna być wykrywana w moczu i osoczu. U pacjentów z AKU leczenie nityzynonem zmniejsza kumulację HGA. Dostępne dane z badania klinicznego wykazują zmniejszenie stężenia HGA w moczu o 99,7% i zmniejszenie stężenie HGA w surowicy o 98,8% po leczeniu nityzynonem w porównaniu z grupą kontrolną nieleczonych pacjentów po 12 miesiącach leczenia. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z HT-1 Badanie kliniczne było otwarte i bez grupy kontrolnej. Częstotliwość dawkowania w badaniu wynosiła dwa razy na dobę. Prawdopodobieństwo przeżycia po 2, 4 i 6 latach leczenia nityzynonem jest przedstawione w tabeli poniżej.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie NTBC (N=250)
Wiek na początku leczenia	2 lata	4 lata	6 lat
≤ 2 miesiące	93%	93%	93%
≤ 6 miesięcy	93%	93%	93%
> 6 miesięcy	96%	95%	95%
Ogólnie	94%	94%	94%

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane z badania wykorzystanego jako źródło danych historycznych z grup kontrolnych (van Spronsen et al., 1994) wykazały następujące prawdopodobieństwo przeżycia.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wiek w chwili wystąpienia objawów	1 rok	2 lata
< 2 miesiące	38%	29%
>2-6 miesięcy	74%	74%
> 6 miesięcy	96%	96%

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto leczenie nityzynonem powodowało zmniejszenie ryzyka wystąpienia raka wątrobowokomórkowego w porównaniu z danymi historycznymi dotyczącymi leczenia jedynie za pomocą ograniczeń dietetycznych. Stwierdzono, że wczesne rozpoczęcie leczenia powoduje dalsze zmniejszenie ryzyka wystąpienia raka wątrobowokomórkowego. W poniższej tabeli przedstawiono prawdopodobieństwo braku wystąpienia raka wątrobowokomórkowego po 2, 4 i 6 latach leczenia nityzynonem u pacjentów w wieku 24 miesięcy lub młodszych w momencie rozpoczęcia leczenia i u pacjentów w wieku powyżej 24 miesięcy w momencie rozpoczęcia leczenia:

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie NTBC (N=250)
	Liczba pacjentów w punktach czasowych	Prawdopodobieństwo braku wystąpienia rakawątrobowokomórkowego (95% przedział ufności) w punktach czasowych
początek	2 lata	4 lata	6 lat	2 lata	4 lata	6 lat
Wszyscy	250	155	86	15	98%	94%	91%
pacjenci					(95; 100)	(90; 98)	(81; 100)
Wiek na	193	114	61	8	99%	99%	99%
początku					(98; 100)	(97; 100)	(94; 100)
leczenia ≤ 24
miesiące
Wiek na	57	41	25	8	92%	82%	75%
początku					(84; 100)	(70; 95)	(56; 95)
leczenia > 24
miesiące

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z międzynarodowej ankiety z udziałem pacjentów z HT-1 leczonych jedynie za pomocą ograniczeń dietetycznych wynika, że raka wątrobowokomórkowego zdiagnozowano u 18% wszystkich pacjentów w wieku 2 lat lub starszych. Przeprowadzono badanie z udziałem 19 pacjentów z HT-1 oceniające farmakokinetykę, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dawkowania raz na dobę w porównaniu z dawkowaniem dwa razy na dobę. Nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych różnic w działaniach niepożądanych lub innych ocenach bezpieczeństwa między dawkowaniem raz na dobę i dwa razy na dobę. Żaden z pacjentów nie miał wykrywalnego stężenia bursztynyloacetonu po zakończeniu okresu leczenia jedną dawką na dobę. Badanie wskazuje na to, że podawanie raz na dobę jest bezpieczne i skuteczne u pacjentów w każdym wieku. Dane dotyczące pacjentów o masie ciała <20 kg są jednak ograniczone.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z AKU Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania 10 mg nityzynonu raz na dobę w leczeniu dorosłych pacjentów z AKU wykazano w randomizowanym, zaślepionym dla oceniającego, 48-miesięcznym badaniu prowadzonym z grupą kontrolną pacjentów nieleczonych, w grupach równoległych, z udziałem 138 pacjentów (69 leczonych nityzynonem). Pierwszorzędowym punktem końcowym było działanie na stężenie HGA w moczu; po 12 miesiącach obserwowano zmniejszenie o 99,7% w wyniku leczenia nityzynonem w porównaniu z grupą kontrolną nieleczonych pacjentów. Wykazano, że leczenie nityzynonem ma istotny statystycznie pozytywny wpływ na wskaźnik cAKUSSI (ang. Clinical evaluation Alkaptonuria Severity Score Index - cAKUSSI) , pigmentację oczu, pigmentację uszu, osteopenię stawów biodrowych i wiele obszarów kręgosłupa z towarzyszącym bólem w porównaniu z grupą kontrolną nieleczonych pacjentów.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik cAKUSSI jest złożoną skalą obejmującą pigmentację oczu i uszu, złogi w nerkach i gruczole krokowym, stenozę aorty, osteopenię, złamania kości, zerwania ścięgien/więzadeł/mięśni, kifozę, skoliozę, endoprotezy stawów i inne objawy AKU. Zatem zmniejszone stężenie HGA u pacjentów leczonych nityzynonem skutkowało spowolnieniem procesu ochronozy i złagodzeniem objawów klinicznych, wspomagając wolniejszą progresję choroby. Zgłaszano zdarzenia dotyczące oka, takie jak keratopatie i ból oka, zakażenia, ból głowy i zwiększenie masy ciała z częstością występowania większą u pacjentów leczonych nityzynonem niż u nieleczonych pacjentów. Keratopatia prowadziła do tymczasowego lub stałego odstawienia leczenia u 14% pacjentów leczonych nityzynonem, ale ustępowała po odstawieniu nityzynonu. Dane dla pacjentów >70 lat nie są dostępne.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Nie przeprowadzono formalnych badań wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji nityzynonu. U 10 zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki kapsułek nityzynonu (1 mg/kg masy ciała) końcowy okres półtrwania (mediana) nityzynonu w osoczu wynosił 54 godziny (wahając się od 39 do 86 godzin). Analizę parametrów farmakokinetycznych populacji przeprowadzono na grupie 207 pacjentów z HT-1. Klirens i okres półtrwania określono odpowiednio jako 0,0956 l/kg masy ciała/dobę i 52,1 godziny. Badania in vitro wykorzystujące mikrosomy ludzkiej wątroby i enzymy P450 z ekspresją cDNA wykazały ograniczony metabolizm, w którym pośredniczy CYP 3A4. Z danych uzyskanych z badania klinicznego interakcji 80 mg nityzynonu w stanie stacjonarnym wynika, że nityzynon powodował 2,3-krotne zwiększenie AUC ∞ tolbutamidu (substrat CYP 2C9), co wskazuje na umiarkowane hamowanie aktywności CYP 2C9.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nityzynon powodował około 30% zmniejszenie AUC ∞ chlorzoksazonu, co wskazuje na słabą indukcję aktywności CYP 2E1. Nityzynon nie hamuje aktywności CYP 2D6, ponieważ podanie nityzynonu nie wpływało na AUC ∞ metoprololu. AUC ∞ furosemidu uległo 1,7-krotnemu zwiększeniu, co wskazuje na słabe hamowanie aktywności OAT1/OAT3 (patrz punkty 4.4 i 4.5). Na podstawie badań in vitro nie oczekuje się hamowania przez nityzynon metabolizmu, w którym pośredniczą CYP 1A2, 2C19 lub 3A4 lub indukowania CYP 1A2, 2B6 lub 3A4/5. Nie oczekuje się hamowania przez nityzynon transportu, w którym pośredniczą P-gp, BCRP lub OCT2. Nie oczekuje się, aby stężenie nityzynonu w osoczu osiągnięte w warunkach klinicznych hamowało transport, w którym pośredniczą OATP1B1 i OATP1B3.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nityzynon stosowany w dawkach klinicznie istotnych wykazuje toksyczność dla zarodka i płodu u szczurów, myszy i królików. U królików nityzynon powodował uzależniony od wielkości dawki wzrost wad rozwojowych (przepuklina pępkowa i wytrzewienie) poczynając od dawki 2,5-krotnie większej niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi (2 mg/kg/dobę). Badanie przed i postnatalne myszy wykazało statystycznie istotne ograniczenie przeżycia i wzrostu miotów w okresie karmienia przy podawaniu odpowiednio 125- i 25-krotnie większej dawki niż maksymalna dawka zalecana dla ludzi, z trendem negatywnego wpływu na przeżycie miotów zaczynającym się od dawki 5 mg/kg/dobę. U szczurów kontakt z lekiem przez mleko powodował zmniejszenie średniej urodzeniowej masy ciała i zmętnienie rogówki. W badaniach in vitro nie zauważono działania mutagennego, a jedynie słabe klastogenne działanie.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach in vivo nie stwierdzono śladów genotoksyczności (test mikrojąderkowy i badanie nieplanowej syntezy DNA na myszach). Nityzonon nie wykazał działania rakotwórczego w 26-tygodniowym badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych (TgrasH2).

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki skrobia (kukurydziana) wstępnie żelowana Otoczka kapsułki żelatyna dwutlenek tytanu (E 171) Nadruk tlenek żelaza czarny (E 172), szelak, glikol propylenowy wodorotlenek amonu. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. Przed upływem okresu ważności pacjent może przechowywać kapsułki przez 2 miesiące (dotyczy kapsułek 2 mg) lub przez 3 miesiące (dotyczy kapsułek 5 mg, 10 mg i 20 mg) w temperaturze nieprzekraczającej 25°C. Po upływie tego okresu produkt należy usunąć. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C – 8  C). 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pojemnik z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z wieczkiem z polietylenu o niskiej gęstości z membraną gwarancyjną (LDPE) zawierający 60 kapsułek. Każde opakowanie zawiera 1 butelkę.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Orfadin 2 mg kapsułki twarde Orfadin 5 mg kapsułki twarde Orfadin 10 mg kapsułki twarde Orfadin 20 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna kapsułka zawiera 2 mg nityzynonu. Jedna kapsułka zawiera 5 mg nityzynonu. Jedna kapsułka zawiera 10 mg nityzynonu. Jedna kapsułka zawiera 20 mg nityzynonu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułki twarde. Białe, nieprzezroczyste kapsułki (6x16 mm) oznakowane czarnym nadrukiem „NTBC 2mg” na otoczce kapsułki. Białe, nieprzezroczyste kapsułki (6x16 mm) oznakowane czarnym nadrukiem „NTBC 5mg” na otoczce kapsułki. Białe, nieprzezroczyste kapsułki (6x16 mm) oznakowane czarnym nadrukiem „NTBC 10mg” na otoczce kapsułki. Białe, nieprzezroczyste kapsułki (6x16 mm) oznakowane czarnym nadrukiem „NTBC 20mg” na otoczce kapsułki. Kapsułki zawierają biały lub białawy proszek.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 20 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Dziedziczna tyrozynemia typ 1 (HT-1) Produkt leczniczy Orfadin jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży (we wszystkich grupach wiekowych) z potwierdzoną diagnozą dziedzicznej tyrozynemii typ 1 (HT-1) równocześnie z dietą ograniczającą spożycie tyrozyny i fenyloalaniny. Alkaptonuria (AKU) Produkt leczniczy Orfadin jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów dorosłych z alkaptonurią (AKU).

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie HT-1: Leczenie nityzynonem należy rozpocząć i prowadzić pod kontrolą lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z HT-1. Leczenie pacjentów z wszystkimi genotypami choroby należy rozpoczynać jak najwcześniej w celu zwiększenia szansy przeżycia i uniknięcia powikłań obejmujących niewydolność wątroby, nowotwór wątroby i chorobę nerek. Podczas leczenia nityzynonem wymagane jest jednoczesne stosowanie diety ubogiej w fenyloalaninę i tyrozynę oraz monitorowanie aminokwasów w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dawka początkowa u pacjentów z HT-1 Zalecana początkowa dawka dobowa leku dla dzieci i dorosłych wynosi 1 mg/kg masy ciała, podawana doustnie. Dawkę nityzynonu należy dostosować indywidualnie dla pacjenta. Zalecane jest podawanie dawki raz na dobę. Niemniej ze względu na ograniczone dane dotyczące pacjentów o masie ciała <20 kg, w tej populacji pacjentów zaleca się podzielenie całkowitej dawki dobowej na dwie porcje.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

Modyfikacja dawki u pacjentów z HT-1 Podczas prowadzenia regularnej obserwacji należy kontrolować poziom bursztynyloacetonu w moczu, poziom alfa-fetoproteiny i monitorować wartości testów wątrobowych (patrz punkt 4.4). Jeśli po upływie jednego miesiąca od rozpoczęcia leczenia nityzynonem bursztynyloaceton jest nadal obecny w moczu, należy zwiększyć dawkę nityzynonu do 1,5 mg/kg masy ciała/dobę. Po dokonaniu oceny wszystkich parametrów biochemicznych może okazać się konieczne zwiększenie dawki do 2 mg/kg masy ciała/dobę. Jest to maksymalna dawka w przypadku wszystkich pacjentów. Jeśli odpowiedź biochemiczna jest zadowalająca, dawkę należy modyfikować jedynie w przypadku zwiększenia masy ciała. Niemniej oprócz wykonywania powyższych testów, na początku leczenia, po zmianie z dawkowania dwa razy na dobę na raz na dobę lub w przypadku pogorszenia może okazać się konieczna ściślejsza obserwacja wszystkich dostępnych parametrów biochemicznych (tj.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

poziom bursztynyloacetonu w osoczu, kwasu 5-amionolewulinowego (ALA) w moczu i aktywność syntazy porfobilinogenu (PBG) erytrocytów). AKU: Leczenie nityzynonem należy rozpocząć i prowadzić pod kontrolą lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z AKU. Zalecana dawka w populacji dorosłych z AKU to 10 mg raz na dobę. Szczególne populacje Nie ma szczególnych zaleceń dotyczących dawki leku u osób w podeszłym wieku lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Dzieci i młodzież HT-1: Zalecenia dotyczące dawki w mg/kg są takie same jak w przypadku pacjentów dorosłych. Niemniej ze względu na ograniczone dane dotyczące pacjentów o masie ciała <20 kg, w tej populacji pacjentów zaleca się podzielenie całkowitej dawki dobowej na dwie porcje. AKU: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Orfadin u dzieci w wieku od 0 do 18 lat z AKU. Dane nie są dostępne.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Kapsułkę można otworzyć i bezpośrednio przed podaniem wymieszać jej zawartość (proszek) z niewielką ilością wody lub mieszanki dietetycznej. Produkt leczniczy Orfadin jest także dostępny w postaci zawiesiny doustnej 4 mg/ml dla dzieci i młodzieży oraz innych pacjentów, którzy mają trudności z połykaniem kapsułek. W przypadku rozpoczęcia stosowania nityzynonu z jedzeniem, zaleca się rutynowe kontynuowanie takiego sposobu przyjmowania, patrz punkt 4.5.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 20 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Matki przyjmujące nityzynon nie mogą karmić piersią (patrz punkty 4.6 i 5.3).

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wizyty kontrolne powinny odbywać się co 6 miesięcy; krótsze odstępy między wizytami zalecane są w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Monitorowanie stężenia tyrozyny w osoczu Przed rozpoczęciem leczenia nityzynonem, a następnie w regularnych odstępach czasu – przynajmniej raz w roku, zaleca się wykonania badania oczu z użyciem lampy szczelinowej. Pacjent, u którego występują zaburzenia widzenia podczas leczenia nityzynonem powinien być niezwłocznie zbadany przez okulistę. HT-1: Należy ustalić, czy pacjent/pacjentka przestrzega zalecanej diety oraz wykonać pomiar stężenia tyrozyny w osoczu. W przypadku, gdy poziom tyrozyny w osoczu przekracza 500 mikromoli/l należy wprowadzić bardziej restrykcyjną dietę pod względem zawartości tyrozyny i fenyloalaniny.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się obniżania stężenia tyrozyny w osoczu za pomocą obniżenia lub odstawienia nityzynonu, ponieważ defekt metaboliczny może powodować pogorszenie stanu klinicznego pacjenta. AKU: U pacjentów, u których wystąpią keratopatie, należy monitorować stężenie tyrozyny w osoczu. Należy wprowadzić restrykcyjną dietę pod względem zawartości tyrozyny i fenyloalaniny w celu utrzymania stężenia tyrozyny w osoczu poniżej 500 mikromoli/l. Ponadto należy tymczasowo odstawić nityzynon i można wznowić jego stosowanie po ustąpieniu objawów. Obserwacja czynności wątroby HT-1: Należy regularnie obserwować czynności wątroby wykonując testy wątrobowe i obrazowanie wątroby. Ponadto zaleca się obserwowanie stężenia alfa-fetoproteiny w surowicy. Wzrost stężeń alfa-fetoproteiny w surowicy może być oznaką nieprawidłowego leczenia. Pacjenci z podwyższonym poziomem alfa-fetoproteiny lub oznakami guzków w wątrobie powinni zawsze być badani w kierunku obecności złośliwych nowotworów wątroby.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Obserwacja liczby płytek krwi i białych krwinek (WBC) Zaleca się prowadzenie regularnych obserwacji liczby płytek krwi i białych krwinek zarówno u pacjentów z HT-1, jak i AKU, ponieważ podczas oceny klinicznej HT-1 zaobserwowano kilka przypadków odwracalnej trombocytopenii i leukopenii. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Nityzynon jest umiarkowanym inhibitorem CYP 2C9. W związku z tym leczenie nityzynonem może prowadzić do wzrostu stężenia w osoczu jednocześnie stosowanych produktów leczniczych metabolizowanych głównie za pośrednictwem CYP 2C9. Należy dokładnie monitorować pacjentów leczonych nityzynonem, którzy jednocześnie otrzymują produkty lecznicze z wąskim oknem terapeutycznym metabolizowane przez CYP 2C9, takie jak warfaryna i fenytoina. Konieczne może być dostosowanie dawki jednocześnie stosowanych produktów leczniczych tego typu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 20 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nityzynon jest metabolizowany in vitro przez CYP 3A4 i w związku z tym modyfikacja dawki może być konieczna w przypadku równoczesnego podawania nityzynonu z inhibitorami lub lekami indukującymi ten enzym. Z danych uzyskanych z badania klinicznego interakcji 80 mg nityzynonu w stanie stacjonarnym wynika, że nityzynon jest umiarkowanym inhibitorem CYP 2C9 (2,3-krotne zwiększenie pola pod krzywą [AUC] tolbutamidu). W związku z tym leczenie nityzynonem może prowadzić do wzrostu stężenia w osoczu jednocześnie stosowanych produktów leczniczych metabolizowanych głównie za pośrednictwem CYP 2C9 (patrz punkt 4.4). Nityzynon jest słabym induktorem CYP 2E1 (30% zmniejszenie AUC chlorzoksazonu) oraz słabym inhibitorem OAT1 i OAT3 (1,7-krotne zwiększenie AUC furosemidu). Nityzynon nie hamował jednak aktywności CYP 2D6 (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 20 mg

Interakcje

Nie przeprowadzono udokumentowanych badań nad interakcją produktu Orfadin kapsułki twarde z pożywieniem. Tym niemniej nityzynon podawano wraz z jedzeniem podczas badań ustalających skuteczność i bezpieczeństwo leku. Dlatego zaleca się rutynowo stosować nityzynon z jedzeniem, jeśli w taki sposób rozpoczęto leczenie, produktem Orfadin w postaci kapsułek twardych, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania nityzynonu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Orfadin nie stosować w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania nityzynonu. Nityzynon przenika przez łożysko u ludzi. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy nityzynon przenika do mleka ludzkiego. Badania prowadzone na zwierzętach wykazały niepożądane działania leku u młodych w okresie pourodzeniowym wywołane kontaktem z lekiem przez mleko. W związku z tym matki przyjmujące nityzynon nie mogą karmić piersią, ponieważ nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią dziecka (patrz punkty 4.3 i 5.3). Płodność Brak danych dotyczących wpływu nityzynonu na płodność.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 20 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Orfadin wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Działania niepożądane dotyczące oczu (patrz punkt 4.8) mogą wpływać na wzrok. W przypadku wpływu na wzrok pacjent nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn aż do ustąpienia takiego wpływu.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ze względu na mechanizm działania, nityzynon zwiększa stężenia tyrozyny u wszystkich pacjentów leczonych nityzynonem. Dlatego zarówno u pacjentów z HT-1, jak i AKU częste są związane z podwyższonym stężeniem tyrozyny działania niepożądane dotyczące oka, takie jak zapalenie spojówek, zmętnienie rogówki, zapalenie rogówki, światłowstręt i ból oka. W populacji pacjentów z HT-1 inne częste działania niepożądane obejmują trombocytopenię, leukopenię i granulocytopenię. Złuszczające zapalenie skóry może występować niezbyt często. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane uporządkowane wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA i bezwzględnej częstości opierają się na danych z badań klinicznych z udziałem pacjentów z HT-1 i AKU oraz stosowaniu po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów z HT-1.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania określono jako bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) lub nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Układ narządów MedDRA	Częstośću pacjentów z HT-1	Częstośću pacjentów z AKU1	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		często	zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	często		trombocytopenia, leukopenia, granulocytopenia
niezbyt często		leukocytoza
Zaburzenia oka	często		zapalenie spojówek, zmętnienie rogówki, zapalenie rogówki, światłowstręt
	bardzo często2	keratopatia
często	bardzo często2	ból oka
niezbyt często		zapalenie powiek
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	niezbyt często		złuszczające zapalenie skóry, wysypka rumieniowata
niezbyt często	często	świąd, wysypka
Badania diagnostyczne	bardzo często	bardzo często	podwyższone stężenia tyrozyny

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

1 Częstość występowania jest oparta na jednym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z AKU. 2 Podwyższony poziom tyrozyny wiąże się z reakcjami niepożądanymi związanymi z okiem. Pacjenci w badaniu dotyczącym AKU nie stosowali diety restrykcyjnej pod względem zawartości tyrozyny i fenylalaniny. Opis wybranych działań niepożądanych Leczenie nityzynonem prowadzi do podwyższonego poziomu tyrozyny. Podwyższony poziom tyrozyny wiąże się z reakcjami niepożądanymi związanymi z okiem takimi jak zmętnienie rogówki i zmiany hiperkeratotyczne u pacjentów z HT-1 i AKU. Ograniczenie podaży tyrozyny i fenyloalaniny w diecie powinno ograniczyć toksyczność związaną z tym typem tyrozynemii przez obniżenie poziomu tyrozyny (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z HT-1 granulocytopenia była ciężka (<0,5x10 9 /l) jedynie niezbyt często i nie wiązała się z zakażeniami.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane wpływające na zaburzenia krwi i układu chłonnego wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA ustępowały podczas dalszego leczenia nityzynonem. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa u pacjentów z HT-1 opiera się głównie na dzieciach i młodzieży, ponieważ stwierdzono, że leczenie nityzynonem należy rozpoczynać niezwłocznie po rozpoznaniu dziedzicznej tyrozynemii typu 1 (HT-1). Z danych uzyskanych podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu nie wynika, aby profil bezpieczeństwa był różny w różnych podgrupach dzieci i młodzieży lub różny od profilu bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 20 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przypadkowe spożycie nityzynonu przez osobę na diecie bez ograniczenia podaży tyrozyny i fenyloalaniny spowoduje podwyższenie poziomu tyrozyny. Podwyższony poziom tyrozyny wiąże się z toksycznym wpływem na oczy, skórę i układ nerwowy. Ograniczenie podaży tyrozyny i fenyloalaniny w diecie powinno ograniczyć toksyczność związaną z tym rodzajem tyrozynemii. Brak dostępnych informacji o swoistym leczeniu w przypadku przedawkowania.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, różne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, kod ATC: A16A X04. Mechanizm działania Nityzynon jest konkurencyjnym inhibitorem dioksygenazy 4-hydroksyfenylopirogronianu, drugiego etapu w metabolizmie tyrozyny. Hamując normalny katabolizm tyrozyny u pacjentów z HT-1 i AKU, nityzynon przeciwdziała kumulacji szkodliwych metabolitów na dalszych etapach szlaku metabolicznego w stosunku do dioksygenazy 4-hydroksyfenylopirogronianu. Zaburzenie biochemiczne w HT-1 polega na braku hydrolazy fumaryloacetooctanu - końcowego enzymu na szlaku katabolicznym tyrozyny. Nityzynon przeciwdziała kumulacji toksycznych półproduktów - maleiloacetooctanu i fumaryloacetooctanu. W przeciwnym razie te półprodukty zostają zamienione na toksyczne metabolity bursztynyloaceton i bursztynyloacetooctan.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bursztynyloaceton hamuje szlak syntezy porfiryny prowadząc do kumulacji kwasu 5-aminolewulinowego. Zaburzenie biochemiczne w AKU polega na niedoborze 1,2-dioksygenazy homogentyzynianowej, będącej trzecim enzymem szlaku katabolicznego tyrozyny. Nityzynon przeciwdziała kumulacji szkodliwego metabolitu kwasu homogentyzynowego (HGA), który w przeciwnym razie prowadzi do ochronozy stawów i chrząstki, a poprzez to do rozwoju klinicznych cech choroby. Działanie farmakodynamiczne U pacjentów z HT-1 leczenie nityzynonem prowadzi do normalizacji metabolizmu porfiryny z normalną aktywnością syntazy porfobilinogenu erytrocytów i poziomu 5-aminolewulinianu w moczu, zmniejszenia wydalanego z moczem bursztynyloacetonu, zwiększenia stężenia tyrozyny w osoczu oraz zwiększenia wydalanych z moczem kwasów fenolowych. Dane uzyskane podczas badania klinicznego wskazują, że u ponad 90% pacjentów stężenie bursztynyloacetonu wydalanego z moczem uległo normalizacji w pierwszym tygodniu leczenia.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po właściwym dostosowaniu dawki nityzynonu obecność bursztynyloacetonu nie powinna być wykrywana w moczu i osoczu. U pacjentów z AKU leczenie nityzynonem zmniejsza kumulację HGA. Dostępne dane z badania klinicznego wykazują zmniejszenie stężenia HGA w moczu o 99,7% i zmniejszenie stężenie HGA w surowicy o 98,8% po leczeniu nityzynonem w porównaniu z grupą kontrolną nieleczonych pacjentów po 12 miesiącach leczenia. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z HT-1 Badanie kliniczne było otwarte i bez grupy kontrolnej. Częstotliwość dawkowania w badaniu wynosiła dwa razy na dobę. Prawdopodobieństwo przeżycia po 2, 4 i 6 latach leczenia nityzynonem jest przedstawione w tabeli poniżej.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie NTBC (N=250)
Wiek na początku leczenia	2 lata	4 lata	6 lat
≤ 2 miesiące	93%	93%	93%
≤ 6 miesięcy	93%	93%	93%
> 6 miesięcy	96%	95%	95%
Ogólnie	94%	94%	94%

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane z badania wykorzystanego jako źródło danych historycznych z grup kontrolnych (van Spronsen et al., 1994) wykazały następujące prawdopodobieństwo przeżycia.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wiek w chwili wystąpienia objawów	1 rok	2 lata
< 2 miesiące	38%	29%
>2-6 miesięcy	74%	74%
> 6 miesięcy	96%	96%

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto leczenie nityzynonem powodowało zmniejszenie ryzyka wystąpienia raka wątrobowokomórkowego w porównaniu z danymi historycznymi dotyczącymi leczenia jedynie za pomocą ograniczeń dietetycznych. Stwierdzono, że wczesne rozpoczęcie leczenia powoduje dalsze zmniejszenie ryzyka wystąpienia raka wątrobowokomórkowego. W poniższej tabeli przedstawiono prawdopodobieństwo braku wystąpienia raka wątrobowokomórkowego po 2, 4 i 6 latach leczenia nityzynonem u pacjentów w wieku 24 miesięcy lub młodszych w momencie rozpoczęcia leczenia i u pacjentów w wieku powyżej 24 miesięcy w momencie rozpoczęcia leczenia:

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie NTBC (N=250)
	Liczba pacjentów w punktach czasowych	Prawdopodobieństwo braku wystąpienia rakawątrobowokomórkowego (95% przedział ufności) w punktach czasowych
początek	2 lata	4 lata	6 lat	2 lata	4 lata	6 lat
Wszyscy	250	155	86	15	98%	94%	91%
pacjenci					(95; 100)	(90; 98)	(81; 100)
Wiek na	193	114	61	8	99%	99%	99%
początku					(98; 100)	(97; 100)	(94; 100)
leczenia ≤ 24
miesiące
Wiek na	57	41	25	8	92%	82%	75%
początku					(84; 100)	(70; 95)	(56; 95)
leczenia > 24
miesiące

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z międzynarodowej ankiety z udziałem pacjentów z HT-1 leczonych jedynie za pomocą ograniczeń dietetycznych wynika, że raka wątrobowokomórkowego zdiagnozowano u 18% wszystkich pacjentów w wieku 2 lat lub starszych. Przeprowadzono badanie z udziałem 19 pacjentów z HT-1 oceniające farmakokinetykę, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dawkowania raz na dobę w porównaniu z dawkowaniem dwa razy na dobę. Nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych różnic w działaniach niepożądanych lub innych ocenach bezpieczeństwa między dawkowaniem raz na dobę i dwa razy na dobę. Żaden z pacjentów nie miał wykrywalnego stężenia bursztynyloacetonu po zakończeniu okresu leczenia jedną dawką na dobę. Badanie wskazuje na to, że podawanie raz na dobę jest bezpieczne i skuteczne u pacjentów w każdym wieku. Dane dotyczące pacjentów o masie ciała <20 kg są jednak ograniczone.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z AKU Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania 10 mg nityzynonu raz na dobę w leczeniu dorosłych pacjentów z AKU wykazano w randomizowanym, zaślepionym dla oceniającego, 48-miesięcznym badaniu prowadzonym z grupą kontrolną pacjentów nieleczonych, w grupach równoległych, z udziałem 138 pacjentów (69 leczonych nityzynonem). Pierwszorzędowym punktem końcowym było działanie na stężenie HGA w moczu; po 12 miesiącach obserwowano zmniejszenie o 99,7% w wyniku leczenia nityzynonem w porównaniu z grupą kontrolną nieleczonych pacjentów. Wykazano, że leczenie nityzynonem ma istotny statystycznie pozytywny wpływ na wskaźnik cAKUSSI (ang. Clinical evaluation Alkaptonuria Severity Score Index - cAKUSSI) , pigmentację oczu, pigmentację uszu, osteopenię stawów biodrowych i wiele obszarów kręgosłupa z towarzyszącym bólem w porównaniu z grupą kontrolną nieleczonych pacjentów.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik cAKUSSI jest złożoną skalą obejmującą pigmentację oczu i uszu, złogi w nerkach i gruczole krokowym, stenozę aorty, osteopenię, złamania kości, zerwania ścięgien/więzadeł/mięśni, kifozę, skoliozę, endoprotezy stawów i inne objawy AKU. Zatem zmniejszone stężenie HGA u pacjentów leczonych nityzynonem skutkowało spowolnieniem procesu ochronozy i złagodzeniem objawów klinicznych, wspomagając wolniejszą progresję choroby. Zgłaszano zdarzenia dotyczące oka, takie jak keratopatie i ból oka, zakażenia, ból głowy i zwiększenie masy ciała z częstością występowania większą u pacjentów leczonych nityzynonem niż u nieleczonych pacjentów. Keratopatia prowadziła do tymczasowego lub stałego odstawienia leczenia u 14% pacjentów leczonych nityzynonem, ale ustępowała po odstawieniu nityzynonu. Dane dla pacjentów >70 lat nie są dostępne.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Nie przeprowadzono formalnych badań wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji nityzynonu. U 10 zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki kapsułek nityzynonu (1 mg/kg masy ciała) końcowy okres półtrwania (mediana) nityzynonu w osoczu wynosił 54 godziny (wahając się od 39 do 86 godzin). Analizę parametrów farmakokinetycznych populacji przeprowadzono na grupie 207 pacjentów z HT-1. Klirens i okres półtrwania określono odpowiednio jako 0,0956 l/kg masy ciała/dobę i 52,1 godziny. Badania in vitro wykorzystujące mikrosomy ludzkiej wątroby i enzymy P450 z ekspresją cDNA wykazały ograniczony metabolizm, w którym pośredniczy CYP 3A4. Z danych uzyskanych z badania klinicznego interakcji 80 mg nityzynonu w stanie stacjonarnym wynika, że nityzynon powodował 2,3-krotne zwiększenie AUC ∞ tolbutamidu (substrat CYP 2C9), co wskazuje na umiarkowane hamowanie aktywności CYP 2C9.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nityzynon powodował około 30% zmniejszenie AUC ∞ chlorzoksazonu, co wskazuje na słabą indukcję aktywności CYP 2E1. Nityzynon nie hamuje aktywności CYP 2D6, ponieważ podanie nityzynonu nie wpływało na AUC ∞ metoprololu. AUC ∞ furosemidu uległo 1,7-krotnemu zwiększeniu, co wskazuje na słabe hamowanie aktywności OAT1/OAT3 (patrz punkty 4.4 i 4.5). Na podstawie badań in vitro nie oczekuje się hamowania przez nityzynon metabolizmu, w którym pośredniczą CYP 1A2, 2C19 lub 3A4 lub indukowania CYP 1A2, 2B6 lub 3A4/5. Nie oczekuje się hamowania przez nityzynon transportu, w którym pośredniczą P-gp, BCRP lub OCT2. Nie oczekuje się, aby stężenie nityzynonu w osoczu osiągnięte w warunkach klinicznych hamowało transport, w którym pośredniczą OATP1B1 i OATP1B3.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nityzynon stosowany w dawkach klinicznie istotnych wykazuje toksyczność dla zarodka i płodu u szczurów, myszy i królików. U królików nityzynon powodował uzależniony od wielkości dawki wzrost wad rozwojowych (przepuklina pępkowa i wytrzewienie) poczynając od dawki 2,5-krotnie większej niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi (2 mg/kg/dobę). Badanie przed i postnatalne myszy wykazało statystycznie istotne ograniczenie przeżycia i wzrostu miotów w okresie karmienia przy podawaniu odpowiednio 125- i 25-krotnie większej dawki niż maksymalna dawka zalecana dla ludzi, z trendem negatywnego wpływu na przeżycie miotów zaczynającym się od dawki 5 mg/kg/dobę. U szczurów kontakt z lekiem przez mleko powodował zmniejszenie średniej urodzeniowej masy ciała i zmętnienie rogówki. W badaniach in vitro nie zauważono działania mutagennego, a jedynie słabe klastogenne działanie.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach in vivo nie stwierdzono śladów genotoksyczności (test mikrojąderkowy i badanie nieplanowej syntezy DNA na myszach). Nityzonon nie wykazał działania rakotwórczego w 26-tygodniowym badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych (TgrasH2).

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki skrobia (kukurydziana) wstępnie żelowana Otoczka kapsułki żelatyna dwutlenek tytanu (E 171) Nadruk tlenek żelaza czarny (E 172), szelak, glikol propylenowy wodorotlenek amonu. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. Przed upływem okresu ważności pacjent może przechowywać kapsułki przez 2 miesiące (dotyczy kapsułek 2 mg) lub przez 3 miesiące (dotyczy kapsułek 5 mg, 10 mg i 20 mg) w temperaturze nieprzekraczającej 25°C. Po upływie tego okresu produkt należy usunąć. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C – 8  C). 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pojemnik z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z wieczkiem z polietylenu o niskiej gęstości z membraną gwarancyjną (LDPE) zawierający 60 kapsułek. Każde opakowanie zawiera 1 butelkę.

CHPL leku Orfadin, kapsułki twarde, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Orfadin 4 mg/ml zawiesina doustna 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml zawiera 4 mg nityzynonu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każdy ml zawiera: sód 0,7 mg (0,03 mmol) glicerol 500 mg sodu benzoesan 1 mg Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Zawiesina doustna. Biała, nieco lepka, nieprzezroczysta zawiesina.

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Dziedziczna tyrozynemia typ 1 (HT-1) Produkt leczniczy Orfadin jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży (we wszystkich grupach wiekowych) z potwierdzoną diagnozą dziedzicznej tyrozynemii typ 1 (HT-1) równocześnie z dietą ograniczającą spożycie tyrozyny i fenyloalaniny. Alkaptonuria (AKU) Produkt leczniczy Orfadin jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów dorosłych z alkaptonurią (AKU).

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie HT-1: Leczenie nityzynonem należy rozpocząć i prowadzić pod kontrolą lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z HT-1. Leczenie pacjentów z wszystkimi genotypami choroby należy rozpoczynać jak najwcześniej w celu zwiększenia szansy przeżycia i uniknięcia powikłań obejmujących niewydolność wątroby, nowotwór wątroby i chorobę nerek. Podczas leczenia nityzynonem wymagane jest jednoczesne stosowanie diety ubogiej w fenyloalaninę i tyrozynę oraz monitorowanie aminokwasów w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dawka początkowa u pacjentów z HT-1 Zalecana początkowa dawka dobowa leku dla dzieci i dorosłych wynosi 1 mg/kg masy ciała, podawana doustnie. Dawkę nityzynonu należy dostosować indywidualnie dla pacjenta. Zalecane jest podawanie dawki raz na dobę. Niemniej ze względu na ograniczone dane dotyczące pacjentów o masie ciała <20 kg, w tej populacji pacjentów zaleca się podzielenie całkowitej dawki dobowej na dwie porcje.

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Dawkowanie

Modyfikacja dawki u pacjentów z HT-1 Podczas prowadzenia regularnej obserwacji należy kontrolować poziom bursztynyloacetonu w moczu, poziom alfa-fetoproteiny i monitorować wartości testów wątrobowych (patrz punkt 4.4). Jeśli po upływie jednego miesiąca od rozpoczęcia leczenia nityzynonem bursztynyloaceton jest nadal obecny w moczu, należy zwiększyć dawkę nityzynonu do 1,5 mg/kg masy ciała/dobę. Po dokonaniu oceny wszystkich parametrów biochemicznych może okazać się konieczne zwiększenie dawki do 2 mg/kg masy ciała/dobę. Jest to maksymalna dawka w przypadku wszystkich pacjentów. Jeśli odpowiedź biochemiczna jest zadowalająca, dawkę należy modyfikować jedynie w przypadku zwiększenia masy ciała. Niemniej oprócz wykonywania powyższych testów, na początku leczenia, po zmianie z dawkowania dwa razy na dobę na raz na dobę lub w przypadku pogorszenia może okazać się konieczna ściślejsza obserwacja wszystkich dostępnych parametrów biochemicznych (tj.

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Dawkowanie

poziom bursztynyloacetonu w osoczu, kwasu 5-amionolewulinowego (ALA) w moczu i aktywność syntazy porfobilinogenu (PBG) erytrocytów). AKU: Leczenie nityzynonem należy rozpocząć i prowadzić pod kontrolą lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z AKU. Zalecana dawka w populacji dorosłych z AKU to 10 mg raz na dobę. Szczególne populacje Nie ma szczególnych zaleceń dotyczących dawki leku u osób w podeszłym wieku lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Dzieci i młodzież HT-1: Zalecenia dotyczące dawki w mg/kg są takie same jak w przypadku pacjentów dorosłych. Niemniej ze względu na ograniczone dane dotyczące pacjentów o masie ciała <20 kg, w tej populacji pacjentów zaleca się podzielenie całkowitej dawki dobowej na dwie porcje. AKU: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Orfadin u dzieci w wieku od 0 do 18 lat z AKU. Dane nie są dostępne.

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Dawkowanie

Sposób podawania Zawiesina jest podawana bez rozcieńczenia do ust pacjenta za pomocą strzykawki doustnej. Dołączone do opakowania strzykawki doustne o pojemnościach 1 ml, 3 ml i 5 ml są przeznaczone do odmierzania dawki w ml zgodnie z zaleconym dawkowaniem. Strzykawki doustne są skalowane odpowiednio co 0,01 ml, 0,1 ml i 0,2 ml. Poniższa tabela przedstawia sposób przeliczania dawki (mg/ml) w zależności od trzech rozmiarów strzykawki doustnej. Tabele do przeliczania dawki w zależności od trzech rozmiarów strzykawki doustnej:

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Dawkowanie

Strzykawkadoustna 1 ml (ze skalą 0,01 ml)	Dawka produktuleczniczego Orfadin
mg	ml
1,00	0,25
1,25	0,31
1,50	0,38
1,75	0,44
2,00	0,50
2,25	0,56
2,50	0,63
2,75	0,69
3,00	0,75
3,25	0,81
3,50	0,88
3,75	0,94
4,00	1,00

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Dawkowanie

Strzykawkadoustna 3 ml (zeskalą	Dawka produktu leczniczegoOrfadin
0,1 ml)	mg	ml
4,5	1,1
5,0	1,3
5,5	1,4
6,0	1,5
6,5	1,6
7,0	1,8
7,5	1,9
8,0	2,0
8,5	2,1
9,0	2,3
9,5	2,4
10,0	2,5
10,5	2,6
11,0	2,8
11,5	2,9
12,0	3,0

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Dawkowanie

Strzykawkadoustna 5 ml (zeskalą	Dawka produktu leczniczegoOrfadin
0,2 ml)	mg	ml
13,0	3,2
14,0	3,6
15,0	3,8
16,0	4,0
17,0	4,2
18,0	4,6
19,0	4,8
20,0	5,0

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Dawkowanie

Ważne informacje dotyczące instrukcji użytkowania: Przed każdym użyciem należy ponownie uzyskać zawiesinę energicznie nią wstrząsając. Przed ponownym uzyskaniem zawiesiny produkt leczniczy może mieć postać stałej bryły z lekko opalizującym supernatantem. Dawkę należy pobrać i podać bezpośrednio po ponownym uzyskaniu zawiesiny. W celu zapewnienia dokładnego dawkowania istotne jest postępowanie zgodnie z instrukcjami dotyczącymi przygotowania i podania dawki, podanymi w punkcie 6.6. Zaleca się, aby fachowy personel medyczny poinstruował pacjenta lub jego opiekuna jak posługiwać się strzykawkami doustnymi żeby upewnić się, że podawana jest prawidłowa objętość i że zalecana dawka jest podawana w mililitrach. Produkt leczniczy Orfadin jest także dostępny w kapsułkach 2 mg, 5 mg, 10 mg i 20 mg, jeśli uważa się to za bardziej odpowiednie dla pacjenta. Zaleca się przyjmowanie zawiesiny doustnej razem z jedzeniem, patrz punkt 4.5.

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Dawkowanie

Środki ostrożności, które należy podjąć przed przygotowaniem lub podaniem produktu leczniczego Do strzykawki doustnej nie należy przymocowywać igły, przewodu dożylnego ani żadnego innego urządzenia do podawania pozajelitowego. Produkt leczniczy Orfadin jest przeznaczony wyłącznie do podania doustnego.

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Matki przyjmujące nityzynon nie mogą karmić piersią (patrz punkty 4.6 i 5.3).

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wizyty kontrolne powinny odbywać się co 6 miesięcy; krótsze odstępy między wizytami zalecane są w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Monitorowanie stężenia tyrozyny w osoczu Przed rozpoczęciem leczenia nityzynonem, a następnie w regularnych odstępach czasu – przynajmniej raz w roku, zaleca się wykonania badania oczu z użyciem lampy szczelinowej. Pacjent, u którego występują zaburzenia widzenia podczas leczenia nityzynonem powinien być niezwłocznie zbadany przez okulistę. HT-1: Należy ustalić, czy pacjent/pacjentka przestrzega zalecanej diety oraz wykonać pomiar stężenia tyrozyny w osoczu. W przypadku, gdy poziom tyrozyny w osoczu przekracza 500 mikromoli/l należy wprowadzić bardziej restrykcyjną dietę pod względem zawartości tyrozyny i fenyloalaniny.

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się obniżania stężenia tyrozyny w osoczu za pomocą obniżenia lub odstawienia nityzynonu, ponieważ defekt metaboliczny może powodować pogorszenie stanu klinicznego pacjenta. AKU: U pacjentów, u których wystąpią keratopatie, należy monitorować stężenie tyrozyny w osoczu. Należy wprowadzić restrykcyjną dietę pod względem zawartości tyrozyny i fenyloalaniny w celu utrzymania stężenia tyrozyny w osoczu poniżej 500 mikromoli/l. Ponadto należy tymczasowo odstawić nityzynon i można wznowić jego stosowanie po ustąpieniu objawów. Obserwacja czynności wątroby HT-1: Należy regularnie obserwować czynności wątroby wykonując testy wątrobowe i obrazowanie wątroby. Ponadto zaleca się obserwowanie stężenia alfa-fetoproteiny w surowicy. Wzrost stężeń alfa-fetoproteiny w surowicy może być oznaką nieprawidłowego leczenia. Pacjenci z podwyższonym poziomem alfa-fetoproteiny lub oznakami guzków w wątrobie powinni zawsze być badani w kierunku obecności złośliwych nowotworów wątroby.

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Obserwacja liczby płytek krwi i białych krwinek (WBC) Zaleca się prowadzenie regularnych obserwacji liczby płytek krwi i białych krwinek zarówno u pacjentów z HT-1, jak i AKU, ponieważ podczas oceny klinicznej HT-1 zaobserwowano kilka przypadków odwracalnej trombocytopenii i leukopenii. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Nityzynon jest umiarkowanym inhibitorem CYP 2C9. W związku z tym leczenie nityzynonem może prowadzić do wzrostu stężenia w osoczu jednocześnie stosowanych produktów leczniczych metabolizowanych głównie za pośrednictwem CYP 2C9. Należy dokładnie monitorować pacjentów leczonych nityzynonem, którzy jednocześnie otrzymują produkty lecznicze z wąskim oknem terapeutycznym metabolizowane przez CYP 2C9, takie jak warfaryna i fenytoina. Konieczne może być dostosowanie dawki jednocześnie stosowanych produktów leczniczych tego typu (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Glicerol Każdy ml zawiera 500 mg.

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Dawka wynosząca 20 ml zawiesiny doustnej (10 g glicerolu) lub więcej może powodować ból głowy, zaburzenia żołądkowe i biegunkę. Sód Każdy ml zawiera 0,7 mg (0,03 mmol). Benzoesan sodu Każdy ml zawiera 1 mg. Zwiększenie stężenia bilirubiny po jej wyparciu z albuminy, spowodowanym przez kwas benzoesowy i jego sole, może nasilić żółtaczkę u przedterminowych oraz donoszonych noworodków z żółtaczką i prowadzić do żółtaczki jąder podkorowych mózgu (złogi niesprzężonej bilirubiny w tkance mózgowej). Dlatego duże znaczenie ma ścisłe monitorowanie poziomu bilirubiny w osoczu nowonarodzonego pacjenta. Stężenie bilirubiny należy zmierzyć przed rozpoczęciem leczenia: w przypadku znacznego zwiększenia stężenia bilirubiny w osoczu, zwłaszcza u wcześniaków z takimi czynnikami ryzyka jak kwasica i niski poziom albuminy, należy rozważyć leczenie produktem leczniczym Orfadin w postaci kapsułki w odpowiednio wyliczonej według masy ciała ilości zamiast zawiesiny doustnej, aż do znormalizowania stężenia niesprzężonej bilirubiny w osoczu.

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nityzynon jest metabolizowany in vitro przez CYP 3A4 i w związku z tym modyfikacja dawki może być konieczna w przypadku równoczesnego podawania nityzynonu z inhibitorami lub lekami indukującymi ten enzym. Z danych uzyskanych z badania klinicznego interakcji 80 mg nityzynonu w stanie stacjonarnym wynika, że nityzynon jest umiarkowanym inhibitorem CYP 2C9 (2,3-krotne zwiększenie pola pod krzywą [AUC] tolbutamidu). W związku z tym leczenie nityzynonem może prowadzić do wzrostu stężenia w osoczu jednocześnie stosowanych produktów leczniczych metabolizowanych głównie za pośrednictwem CYP 2C9 (patrz punkt 4.4). Nityzynon jest słabym induktorem CYP 2E1 (30% zmniejszenie AUC chlorzoksazonu) oraz słabym inhibitorem OAT1 i OAT3 (1,7-krotne zwiększenie AUC furosemidu). Nityzynon nie hamował jednak aktywności CYP 2D6 (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Interakcje

Jedzenie nie wpływa na dostępność biologiczną nityzononu w postaci zawiesiny doustnej, ale przyjmowanie z jedzeniem zmniejsza tempo wchłaniania i w konsekwencji prowadzi do mniejszych wahań stężeń w surowicy między dawkami. Dlatego zaleca się przyjmowanie zawiesiny doustnej razem z jedzeniem, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania nityzynonu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Orfadin nie stosować w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania nityzynonu. Nityzynon przenika przez łożysko u ludzi. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy nityzynon przenika do mleka ludzkiego. Badania prowadzone na zwierzętach wykazały niepożądane działania leku u młodych w okresie pourodzeniowym wywołane kontaktem z lekiem przez mleko. W związku z tym matki przyjmujące nityzynon nie mogą karmić piersią, ponieważ nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią dziecka (patrz punkty 4.3 i 5.3). Płodność Brak danych dotyczących wpływu nityzynonu na płodność.

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Orfadin wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Działania niepożądane dotyczące oczu (patrz punkt 4.8) mogą wpływać na wzrok. W przypadku wpływu na wzrok pacjent nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn aż do ustąpienia takiego wpływu.

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ze względu na mechanizm działania, nityzynon zwiększa stężenia tyrozyny u wszystkich pacjentów leczonych nityzynonem. Dlatego zarówno u pacjentów z HT-1, jak i AKU częste są związane z podwyższonym stężeniem tyrozyny działania niepożądane dotyczące oka, takie jak zapalenie spojówek, zmętnienie rogówki, zapalenie rogówki, światłowstręt i ból oka. W populacji pacjentów z HT-1 inne częste działania niepożądane obejmują trombocytopenię, leukopenię i granulocytopenię. Złuszczające zapalenie skóry może występować niezbyt często. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane uporządkowane wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA i bezwzględnej częstości opierają się na danych z badań klinicznych z udziałem pacjentów z HT-1 i AKU oraz stosowaniu po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów z HT-1.

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Działania niepożądane

Częstość występowania określono jako bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) lub nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Działania niepożądane

Układ narządów MedDRA	Częstośću pacjentów z HT-1	Częstośću pacjentów z AKU1	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		często	zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	często		trombocytopenia, leukopenia, granulocytopenia
niezbyt często		leukocytoza
Zaburzenia oka	często		zapalenie spojówek, zmętnienierogówki, zapalenie rogówki, światłowstręt
	bardzo często2	keratopatia
często	bardzo często2	ból oka
niezbyt często		zapalenie powiek
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	niezbyt często		złuszczające zapalenie skóry, wysypka rumieniowata
niezbyt często	często	świąd, wysypka
Badania diagnostyczne	bardzo często	bardzo często	podwyższone stężenia tyrozyny

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Działania niepożądane

1 Częstość występowania jest oparta na jednym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z AKU. 2 Podwyższony poziom tyrozyny wiąże się z reakcjami niepożądanymi związanymi z okiem. Pacjenci w badaniu dotyczącym AKU nie stosowali diety restrykcyjnej pod względem zawartości tyrozyny i fenylalaniny. Opis wybranych działań niepożądanych Leczenie nityzynonem prowadzi do podwyższonego poziomu tyrozyny. Podwyższony poziom tyrozyny wiąże się z reakcjami niepożądanymi związanymi z okiem takimi jak zmętnienie rogówki i zmiany hiperkeratotyczne u pacjentów z HT-1 i AKU. Ograniczenie podaży tyrozyny i fenyloalaniny w diecie powinno ograniczyć toksyczność związaną z tym typem tyrozynemii przez obniżenie poziomu tyrozyny (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z HT-1 granulocytopenia była ciężka (<0,5x10 9 /l) jedynie niezbyt często i nie wiązała się z zakażeniami.

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane wpływające na zaburzenia krwi i układu chłonnego wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA ustępowały podczas dalszego leczenia nityzynonem. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa u pacjentów z HT-1 opiera się głównie na dzieciach i młodzieży, ponieważ stwierdzono, że leczenie nityzynonem należy rozpoczynać niezwłocznie po rozpoznaniu dziedzicznej tyrozynemii typu 1 (HT-1). Z danych uzyskanych podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu nie wynika, aby profil bezpieczeństwa był różny w różnych podgrupach dzieci i młodzieży lub różny od profilu bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przypadkowe spożycie nityzynonu przez osobę na diecie bez ograniczenia podaży tyrozyny i fenyloalaniny spowoduje podwyższenie poziomu tyrozyny. Podwyższony poziom tyrozyny wiąże się z toksycznym wpływem na oczy, skórę i układ nerwowy. Ograniczenie podaży tyrozyny i fenyloalaniny w diecie powinno ograniczyć toksyczność związaną z tym rodzajem tyrozynemii. Brak dostępnych informacji o swoistym leczeniu w przypadku przedawkowania.

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, różne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, kod ATC: A16A X04. Mechanizm działania Nityzynon jest konkurencyjnym inhibitorem dioksygenazy 4-hydroksyfenylopirogronianu, drugiego etapu w metabolizmie tyrozyny. Hamując normalny katabolizm tyrozyny u pacjentów z HT-1 i AKU, nityzynon przeciwdziała kumulacji szkodliwych metabolitów na dalszych etapach szlaku metabolicznego w stosunku do dioksygenazy 4-hydroksyfenylopirogronianu. Zaburzenie biochemiczne w HT-1 polega na braku hydrolazy fumaryloacetooctanu - końcowego enzymu na szlaku katabolicznym tyrozyny. Nityzynon przeciwdziała kumulacji toksycznych półproduktów - maleiloacetooctanu i fumaryloacetooctanu. W przeciwnym razie te półprodukty zostają zamienione na toksyczne metabolity bursztynyloaceton i bursztynyloacetooctan.

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Bursztynyloaceton hamuje szlak syntezy porfiryny prowadząc do kumulacji kwasu 5-aminolewulinowego. Zaburzenie biochemiczne w AKU polega na niedoborze 1,2-dioksygenazy homogentyzynianowej, będącej trzecim enzymem szlaku katabolicznego tyrozyny. Nityzynon przeciwdziała kumulacji szkodliwego metabolitu kwasu homogentyzynowego (HGA), który w przeciwnym razie prowadzi do ochronozy stawów i chrząstki, a poprzez to do rozwoju klinicznych cech choroby. Działanie farmakodynamiczne U pacjentów z HT-1 leczenie nityzynonem prowadzi do normalizacji metabolizmu porfiryny z normalną aktywnością syntazy porfobilinogenu erytrocytów i poziomu 5-aminolewulinianu w moczu, zmniejszenia wydalanego z moczem bursztynyloacetonu, zwiększenia stężenia tyrozyny w osoczu oraz zwiększenia wydalanych z moczem kwasów fenolowych. Dane uzyskane podczas badania klinicznego wskazują, że u ponad 90% pacjentów stężenie bursztynyloacetonu wydalanego z moczem uległo normalizacji w pierwszym tygodniu leczenia.

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po właściwym dostosowaniu dawki nityzynonu obecność bursztynyloacetonu nie powinna być wykrywana w moczu i osoczu. U pacjentów z AKU leczenie nityzynonem zmniejsza kumulację HGA. Dostępne dane z badania klinicznego wykazują zmniejszenie stężenia HGA w moczu o 99,7% i zmniejszenie stężenie HGA w surowicy o 98,8% po leczeniu nityzynonem w porównaniu z grupą kontrolną nieleczonych pacjentów po 12 miesiącach leczenia. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z HT-1 Badanie kliniczne było otwarte i bez grupy kontrolnej. Częstotliwość dawkowania w badaniu wynosiła dwa razy na dobę. Prawdopodobieństwo przeżycia po 2, 4 i 6 latach leczenia nityzynonem jest przedstawione w tabeli poniżej.

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie NTBC (N=250)
Wiek na początku leczenia	2 lata	4 lata	6 lat
≤ 2 miesiące	93%	93%	93%
≤ 6 miesięcy	93%	93%	93%
> 6 miesięcy	96%	95%	95%
Ogólnie	94%	94%	94%

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dane z badania wykorzystanego jako źródło danych historycznych z grup kontrolnych (van Spronsen et al., 1994) wykazały następujące prawdopodobieństwo przeżycia.

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wiek w chwili wystąpienia objawów	1 rok	2 lata
< 2 miesiące	38%	29%
>2-6 miesięcy	74%	74%
> 6 miesięcy	96%	96%

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto leczenie nityzynonem powodowało zmniejszenie ryzyka wystąpienia raka wątrobowokomórkowego w porównaniu z danymi historycznymi dotyczącymi leczenia jedynie za pomocą ograniczeń dietetycznych. Stwierdzono, że wczesne rozpoczęcie leczenia powoduje dalsze zmniejszenie ryzyka wystąpienia raka wątrobowokomórkowego. W poniższej tabeli przedstawiono prawdopodobieństwo braku wystąpienia raka wątrobowokomórkowego po 2, 4 i 6 latach leczenia nityzynonem u pacjentów w wieku 24 miesięcy lub młodszych w momencie rozpoczęcia leczenia i u pacjentów w wieku powyżej 24 miesięcy w momencie rozpoczęcia leczenia:

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie NTBC (N=250)
	Liczba pacjentów w punktach czasowych	Prawdopodobieństwo braku wystąpienia raka wątrobowokomórkowego (95% przedział ufności) w punktach czasowych
początek	2 lata	4 lata	6 lat	2 lata	4 lata	6 lat
Wszyscy	250	155	86	15	98%	94%	91%
pacjenci					(95; 100)	(90; 98)	(81; 100)
Wiek na	193	114	61	8	99%	99%	99%
początku					(98; 100)	(97; 100)	(94; 100)
leczenia ≤ 24
miesiące
Wiek na	57	41	25	8	92%	82%	75%
początku					(84; 100)	(70; 95)	(56; 95)
leczenia > 24
miesiące

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Z międzynarodowej ankiety z udziałem pacjentów z HT-1 leczonych jedynie za pomocą ograniczeń dietetycznych wynika, że raka wątrobowokomórkowego zdiagnozowano u 18% wszystkich pacjentów w wieku 2 lat lub starszych. Przeprowadzono badanie z udziałem 19 pacjentów z HT-1 oceniające farmakokinetykę, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dawkowania raz na dobę w porównaniu z dawkowaniem dwa razy na dobę. Nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych różnic w działaniach niepożądanych lub innych ocenach bezpieczeństwa między dawkowaniem raz na dobę i dwa razy na dobę. Żaden z pacjentów nie miał wykrywalnego stężenia bursztynyloacetonu po zakończeniu okresu leczenia jedną dawką na dobę. Badanie wskazuje na to, że podawanie raz na dobę jest bezpieczne i skuteczne u pacjentów w każdym wieku. Dane dotyczące pacjentów o masie ciała <20 kg są jednak ograniczone.

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z AKU Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania 10 mg nityzynonu raz na dobę w leczeniu dorosłych pacjentów z AKU wykazano w randomizowanym, zaślepionym dla oceniającego, 48-miesięcznym badaniu prowadzonym z grupą kontrolną pacjentów nieleczonych, w grupach równoległych, z udziałem 138 pacjentów (69 leczonych nityzynonem). Pierwszorzędowym punktem końcowym było działanie na stężenie HGA w moczu; po 12 miesiącach obserwowano zmniejszenie o 99,7% w wyniku leczenia nityzynonem w porównaniu z grupą kontrolną nieleczonych pacjentów. Wykazano, że leczenie nityzynonem ma istotny statystycznie pozytywny wpływ na wskaźnik cAKUSSI (ang. Clinical evaluation Alkaptonuria Severity Score Index - cAKUSSI) , pigmentację oczu, pigmentację uszu, osteopenię stawów biodrowych i wiele obszarów kręgosłupa z towarzyszącym bólem w porównaniu z grupą kontrolną nieleczonych pacjentów.

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik cAKUSSI jest złożoną skalą obejmującą pigmentację oczu i uszu, złogi w nerkach i gruczole krokowym, stenozę aorty, osteopenię, złamania kości, zerwania ścięgien/więzadeł/mięśni, kifozę, skoliozę, endoprotezy stawów i inne objawy AKU. Zatem zmniejszone stężenie HGA u pacjentów leczonych nityzynonem skutkowało spowolnieniem procesu ochronozy i złagodzeniem objawów klinicznych, wspomagając wolniejszą progresję choroby. Zgłaszano zdarzenia dotyczące oka, takie jak keratopatie i ból oka, zakażenia, ból głowy i zwiększenie masy ciała z częstością występowania większą u pacjentów leczonych nityzynonem niż u nieleczonych pacjentów. Keratopatia prowadziła do tymczasowego lub stałego odstawienia leczenia u 14% pacjentów leczonych nityzynonem, ale ustępowała po odstawieniu nityzynonu. Dane dla pacjentów >70 lat nie są dostępne.

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Nie przeprowadzono formalnych badań wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji nityzynonu. U 10 zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki kapsułek nityzynonu (1 mg/kg masy ciała) końcowy okres półtrwania (mediana) nityzynonu w osoczu wynosił 54 godziny (wahając się od 39 do 86 godzin). Analizę parametrów farmakokinetycznych populacji przeprowadzono na grupie 207 pacjentów z HT-1. Klirens i okres półtrwania określono odpowiednio jako 0,0956 l/kg masy ciała/dobę i 52,1 godziny. Badania in vitro wykorzystujące mikrosomy ludzkiej wątroby i enzymy P450 z ekspresją cDNA wykazały ograniczony metabolizm, w którym pośredniczy CYP 3A4. Z danych uzyskanych z badania klinicznego interakcji 80 mg nityzynonu w stanie stacjonarnym wynika, że nityzynon powodował 2,3-krotne zwiększenie AUC ∞ tolbutamidu (substrat CYP 2C9), co wskazuje na umiarkowane hamowanie aktywności CYP 2C9.

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nityzynon powodował około 30% zmniejszenie AUC ∞ chlorzoksazonu, co wskazuje na słabą indukcję aktywności CYP 2E1. Nityzynon nie hamuje aktywności CYP 2D6, ponieważ podanie nityzynonu nie wpływało na AUC ∞ metoprololu. AUC ∞ furosemidu uległo 1,7-krotnemu zwiększeniu, co wskazuje na słabe hamowanie aktywności OAT1/OAT3 (patrz punkty 4.4 i 4.5). Na podstawie badań in vitro nie oczekuje się hamowania przez nityzynon metabolizmu, w którym pośredniczą CYP 1A2, 2C19 lub 3A4 lub indukowania CYP 1A2, 2B6 lub 3A4/5. Nie oczekuje się hamowania przez nityzynon transportu, w którym pośredniczą P-gp, BCRP lub OCT2. Nie oczekuje się, aby stężenie nityzynonu w osoczu osiągnięte w warunkach klinicznych hamowało transport, w którym pośredniczą OATP1B1 i OATP1B3.

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nityzynon stosowany w dawkach klinicznie istotnych wykazuje toksyczność dla zarodka i płodu u szczurów, myszy i królików. U królików nityzynon powodował uzależniony od wielkości dawki wzrost wad rozwojowych (przepuklina pępkowa i wytrzewienie) poczynając od dawki 2,5-krotnie większej niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi (2 mg/kg/dobę). Badanie przed i postnatalne myszy wykazało statystycznie istotne ograniczenie przeżycia i wzrostu miotów w okresie karmienia przy podawaniu odpowiednio 125- i 25-krotnie większej dawki niż maksymalna dawka zalecana dla ludzi, z trendem negatywnego wpływu na przeżycie miotów zaczynającym się od dawki 5 mg/kg/dobę. U szczurów kontakt z lekiem przez mleko powodował zmniejszenie średniej urodzeniowej masy ciała i zmętnienie rogówki. W badaniach in vitro nie zauważono działania mutagennego, a jedynie słabe klastogenne działanie.

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach in vivo nie stwierdzono śladów genotoksyczności (test mikrojąderkowy i badanie nieplanowej syntezy DNA na myszach). Nityzonon nie wykazał działania rakotwórczego w 26-tygodniowym badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych (TgrasH2).

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Hydroksypropylometyloceluloza Glicerol Polisorbinian 80 Sodu benzoesan (E211) Kwas cytrynowy jednowodny Sodu cytrynian Aromat truskawkowy (sztuczny) Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. Po pierwszym otwarciu produkt jest stabilny w użyciu przez 2 miesiące w temperaturze nieprzekraczającej 25°C. Po upływie tego okresu produkt należy usunąć. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C – 8  C). Nie zamrażać. Przechowywać pionowo. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Brązowa szklana butelka 100 ml (typu III) z białą zakrętką z HPDE zabezpieczającą przed dostępem dzieci z uszczelnieniem i plombą. Każda butelka zawiera 90 ml zawiesiny doustnej.

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Każde opakowanie zawiera jedną butelkę, jeden adapter LDPE butelki oraz 3 polipropylenowe (PP) strzykawki doustne (1 ml, 3 ml i 5 ml). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed każdym użyciem należy ponownie uzyskać zawiesinę energicznie nią wstrząsając. Przed ponownym uzyskaniem zawiesiny produkt leczniczy może mieć postać stałej bryły z lekko opalizującym supernatantem. Dawkę należy pobrać i podać bezpośrednio po ponownym uzyskaniu zawiesiny. W celu zapewnienia dokładnego dawkowania istotne jest postępowanie zgodnie z instrukcjami dotyczącymi przygotowania i podania dawki, podanymi poniżej. W celu dokładnego odmierzania zaleconej dawki dołączono trzy strzykawki doustne (1 ml, 3 ml i 5 ml). Zaleca się, aby fachowy personel medyczny poinstruował pacjenta lub jego opiekuna jak posługiwać się strzykawkami doustnymi w celu upewnienia się, że podawana jest prawidłowa objętość.

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Dane farmaceutyczne

W jaki sposób po raz pierwszy przygotować nową butelkę leku : Przed zastosowaniem pierwszej dawki należy energicznie potrząsnąć butelką, ponieważ podczas długotrwałego przechowywania cząstki utworzą na dnie butelki stałą bryłę.

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Rycina A. Rycina B. Rycina C. 1. Wyjąć butelkę z lodówki. Proszę zanotować na etykiecie butelki datę jej wyjęcia z lodówki. 2. Energicznie potrząsać butelką przez przynajmniej 20 sekund aż do całkowitego zniknięcia stałej bryły na dnie butelki (Rycina A). 3. Zdjąć zakrętkę zabezpieczającą przed dostępem dzieci, mocno dociskając ją i obracając w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara (Rycina B). 4. Postawić otwartą butelkę pionowo na stole i mocno wepchnąć plastikowy adapter jak najdalej do szyjki butelki (Rycina C). Zamknąć butelkę zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci. W celu kolejnego dawkowania należy przestrzegać następujących instrukcji „W jaki sposób przygotować dawkę leku”. W jaki sposób przygotować dawkę leku

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Rycina D. Rycina E. Rycina F. 1. Energicznie potrząsać butelką przez przynajmniej 5 sekund (Rycina D). 2. Następnie natychmiast otworzyć butelkę zdejmując zakrętkę zabezpieczającą przed dostępem dzieci. 3. Wepchnąć do końca tłok strzykawki doustnej. 4. Trzymać butelkę w pozycji pionowej i mocno włożyć strzykawkę doustną do otworu adaptera u góry butelki (Rycina E). 5. Ostrożnie obrócić butelkę do góry dnem z założoną strzykawką doustną (Rycina F). 6. W celu pobrania zaleconej dawki (ml), powoli pociągnąć w dół tłok, aż górna krawędź czarnego pierścienia jest idealnie wyrównana z linią oznaczającą dawkę (Rycina F). Jeżeli wewnątrz napełnionej strzykawki doustnej znajdują się jakiekolwiek pęcherzyki powietrza, popchnąć tłok z powrotem, aż pęcherzyki zostaną usunięte. Następnie ponownie pociągnąć tłok w dół, aż górna krawędź czarnego pierścienia jest idealnie wyrównana z linią oznaczającą dawkę. 7.

CHPL leku Orfadin, zawiesina doustna, 4 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Ponownie obrócić butelkę w pozycję pionową i odłączyć strzykawkę doustną delikatnie wykręcając ją z butelki. 8. W celu uniknięcia zbrylenia w strzykawce doustnej dawkę należy podać natychmiast do ust (bez rozcieńczenia). Strzykawka doustna powinna być powoli opróżniana, aby umożliwić przełykanie. Szybkie wstrzykiwanie produktu leczniczego może spowodować zadławienie. 9. Bezpośrednio po użyciu założyć zakrętkę zabezpieczającą przed dostępem dzieci. Nie należy usuwać adaptera z butelki. 10. Butelka może być przechowywana w temperaturze nieprzekraczającej 25°C lub w lodówce. Czyszczenie Strzykawkę doustną należy natychmiast wyczyścić wodą. Oddzielić cylinder strzykawki doustnej oraz tłok i umyć je wodą. Strząsnąć nadmiar wody i pozostawić rozmontowaną strzykawkę doustną do wyschnięcia aż do ponownego montażu przed kolejnym dawkowaniem. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 2 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nitisinone MDK 2 mg kapsułki twarde Nitisinone MDK 5 mg kapsułki twarde Nitisinone MDK 10 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna kapsułka zawiera 2 mg nityzynonu. Jedna kapsułka zawiera 5 mg nityzynonu. Jedna kapsułka zawiera 10 mg nityzynonu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułki twarde. Białe, nieprzezroczyste kapsułki (15,7 mm) oznakowane czarnym nadrukiem „2 mg” na części zewnętrznej i „Nitisinone” na części wewnętrznej. Białe, nieprzezroczyste kapsułki (15,7 mm) oznakowane czarnym nadrukiem „5 mg” na części zewnętrznej i „Nitisinone” na części wewnętrznej. Białe, nieprzezroczyste kapsułki (15,7 mm) oznakowane czarnym nadrukiem „10 mg” na części zewnętrznej i „Nitisinone” na części wewnętrznej. Kapsułki zawierają biały lub białawy proszek.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 2 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży (we wszystkich grupach wiekowych) z potwierdzoną diagnozą dziedzicznej tyrozynemii typ 1 (HT-1) równocześnie z dietą ograniczającą spożycie tyrozyny i fenyloalaniny.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 2 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie nityzynonem należy rozpocząć i prowadzić pod kontrolą lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z HT-1. Dawkowanie Leczenie pacjentów z wszystkimi genotypami choroby należy rozpoczynać jak najwcześniej w celu zwiększenia szansy przeżycia i uniknięcia powikłań obejmujących niewydolność wątroby, nowotwór wątroby i chorobę nerek. Podczas leczenia nityzynonem wymagane jest jednoczesne stosowanie diety ubogiej w fenyloalaninę i tyrozynę oraz monitorowanie aminokwasów w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.8). Zalecana początkowa dawka dobowa leku dla dzieci i dorosłych wynosi 1 mg/kg masy ciała, podawana doustnie. Dawkę nityzynonu należy dostosować indywidualnie dla pacjenta. Zalecane jest podawanie dawki raz na dobę. Niemniej ze względu na ograniczone dane dotyczące pacjentów o masie ciała <20 kg, w tej populacji pacjentów zaleca się podzielenie całkowitej dawki dobowej na dwie porcje.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 2 mg

Dawkowanie

Modyfikacja dawki Podczas prowadzenia regularnej obserwacji należy kontrolować poziom bursztynyloacetonu w moczu, poziom alfa-fetoproteiny i monitorować wartości testów wątrobowych (patrz punkt 4.4). Jeśli po upływie jednego miesiąca od rozpoczęcia leczenia nityzynonem bursztynyloaceton jest nadal obecny w moczu, należy zwiększyć dawkę nityzynonu do 1,5 mg/kg masy ciała/dobę. Po dokonaniu oceny wszystkich parametrów biochemicznych może okazać się konieczne zwiększenie dawki do 2 mg/kg masy ciała/dobę. Jest to maksymalna dawka w przypadku wszystkich pacjentów. Jeśli odpowiedź biochemiczna jest zadowalająca, dawkę należy modyfikować jedynie w przypadku zwiększenia masy ciała. Niemniej oprócz wykonywania powyższych testów, na początku leczenia, po zmianie z dawkowania dwa razy na dobę na raz na dobę lub w przypadku pogorszenia może okazać się konieczna ściślejsza obserwacja wszystkich dostępnych parametrów biochemicznych (tj.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 2 mg

Dawkowanie

poziom bursztynyloacetonu w osoczu, kwasu 5-amionolewulinowego (ALA) w moczu i aktywność syntazy porfobilinogenu (PBG) erytrocytów). Szczególne populacje Nie ma szczególnych zaleceń dotyczących dawki leku u osób w podeszłym wieku lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Dzieci i młodzież Zalecenia dotyczące dawki w mg/kg są takie same jak w przypadku pacjentów dorosłych. Niemniej ze względu na ograniczone dane dotyczące pacjentów o masie ciała <20 kg, w tej populacji pacjentów zaleca się podzielenie całkowitej dawki dobowej na dwie porcje. Sposób podawania Kapsułkę można otworzyć i bezpośrednio przed podaniem wymieszać jej zawartość (proszek) z niewielką ilością wody lub mieszanki dietetycznej. Inne postaci farmaceutyczne są dostępne dla dzieci i młodzieży, które mają trudności z połykaniem kapsułek. W przypadku rozpoczęcia stosowania nityzynonu z jedzeniem, zaleca się rutynowe kontynuowanie takiego sposobu przyjmowania, patrz punkt 4.5.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 2 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Matki przyjmujące nityzynon nie mogą karmić piersią (patrz punkty 4.6 i 5.3).

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Monitorowanie stężenia tyrozyny w osoczu Przed rozpoczęciem leczenia nityzynonem, a następnie w regularnych odstępach czasu – przynajmniej raz w roku, zaleca się wykonania badania oczu z użyciem lampy szczelinowej. Pacjent, u którego występują zaburzenia widzenia podczas leczenia nityzynonem powinien być niezwłocznie zbadany przez okulistę. Należy ustalić, czy pacjent/pacjentka przestrzega zalecanej diety oraz wykonać pomiar stężenia tyrozyny w osoczu. W przypadku, gdy poziom tyrozyny w osoczu przekracza 500 mikromoli/L należy wprowadzić bardziej restrykcyjną dietę pod względem zawartości tyrozyny i fenyloalaniny. Nie zaleca się obniżania stężenia tyrozyny w osoczu za pomocą obniżenia lub odstawienia nityzynonu, ponieważ defekt metaboliczny może powodować pogorszenie stanu klinicznego pacjenta. Obserwacja czynności wątroby Należy regularnie obserwować czynności wątroby wykonując testy wątrobowe i obrazowanie wątroby.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto zaleca się obserwowanie stężenia alfa-fetoproteiny w surowicy. Wzrost stężeń alfa-fetoproteiny w surowicy może być oznaką nieprawidłowego leczenia. Pacjenci z podwyższonym poziomem alfa-fetoproteiny lub oznakami guzków w wątrobie powinni zawsze być badani w kierunku obecności złośliwych nowotworów wątroby. Obserwacja liczby płytek krwi i białych krwinek (WBC) Zaleca się prowadzenie regularnych obserwacji liczby płytek krwi i białych krwinek, ponieważ podczas oceny klinicznej zaobserwowano kilka przypadków odwracalnej trombocytopenii i leukopenii. Wizyty kontrolne powinny odbywać się co 6 miesięcy; krótsze odstępy między wizytami zalecane są w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Nityzynon jest umiarkowanym inhibitorem CYP 2C9. W związku z tym leczenie nityzynonem może prowadzić do wzrostu stężenia w osoczu jednocześnie stosowanych produktów leczniczych metabo- lizowanych głównie za pośrednictwem CYP 2C9.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy dokładnie monitorować pacjentów lec- zonych nityzynonem, którzy jednocześnie otrzymują produkty lecznicze z wąskim oknem tera- peutycznym metabolizowane przez CYP 2C9, takie jak warfaryna i fenytoina. Konieczne może być dostosowanie dawki jednocześnie stosowanych produktów leczniczych tego typu (patrz punkt 4.5)

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 2 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nityzynon jest metabolizowany in vitro przez CYP 3A4 i w związku z tym modyfikacja dawki może być konieczna w przypadku równoczesnego podawania nityzynonu z inhibitorami lub lekami indukującymi ten enzym. Z danych uzyskanych z badania klinicznego interakcji 80 mg nityzynonu w stanie stacjonarnym wynika, że nityzynon jest umiarkowanym inhibitorem CYP 2C9 (2,3-krotne zwiększenie pola pod krzywą [AUC] tolbutamidu). W związku z tym leczenie nityzynonem może prowadzić do wzrostu stężenia w osoczu jednocześnie stosowanych produktów leczniczych metabolizowanych głównie za pośrednictwem CYP 2C9 (patrz punkt 4.4). Nityzynon jest słabym induktorem CYP 2E1 (30% zmniejszenie AUC chlorzoksazonu) oraz słabym inhibitorem OAT1 i OAT3 (1,7-krotne zwiększenie AUC furosemidu). Nityzynon nie hamował jednak aktywności CYP 2D6 (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 2 mg

Interakcje

Nie przeprowadzono udokumentowanych badań nad interakcją produktu Nitisinone MDK kapsułki twarde z pożywieniem. Tym niemniej nityzynon podawano wraz z jedzeniem podczas badań ustalających skuteczność i bezpieczeństwo leku. Dlatego zaleca się rutynowo stosować nityzynon z jedzeniem, jeśli w taki sposób rozpoczęto leczenie, produktem Nitisinone MDK w postaci kapsułek twardych, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania nityzynonu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Nitisinone MDK nie stosować w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania nityzynonu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy nityzynon przenika do mleka ludzkiego. Badania prowadzone na zwierzętach wykazały niepożądane działania leku u młodych w okresie pourodzeniowym wywołane kontaktem z lekiem przez mleko. W związku z tym matki przyjmujące nityzynon nie mogą karmić piersią, ponieważ nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią dziecka (patrz punkty 4.3 i 5.3). Płodność Brak danych dotyczących wpływu nityzynonu na płodność.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nityzynon wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Działania niepożądane dotyczące oczu (patrz punkt 4.8) mogą wpływać na wzrok. W przypadku wpływu na wzrok pacjent nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn aż do ustąpienia takiego wpływu.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 2 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ze względu na mechanizm działania, nityzynon zwiększa stężenia tyrozyny u wszystkich pacjentów leczonych nityzynonem. Dlatego częste są związane z podwyższonym stężeniem tyrozyny działania niepożądane dotyczące oka, takie jak zapalenie spojówek, zmętnienie rogówki, zapalenie rogówki, światłowstręt i ból oka. Inne częste działania niepożądane obejmują trombocytopenię, leukopenię i granulocytopenię. Złuszczające zapalenie skóry może występować niezbyt często. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane uporządkowane wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA i bezwzględnej częstości opierają się na danych z badań klinicznych oraz stosowaniu po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania określono jako bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) lub nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 2 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 2 mg

Działania niepożądane

Układ narządów MedDRA	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	często	trombocytopenia, leukopenia, granulocytopenia
niezbyt często	leukocytoza
Zaburzenia oka	często	zapalenie spojówek, zmętnienie rogówki, zapalenie rogówki, światłowstręt, ból oka
niezbyt często	zapalenie powiek
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	niezbyt często	złuszczające zapalenie skóry, wysypka rumieniowata, świąd
Badania diagnostyczne	bardzo często	podwyższone stężenia tyrozyny

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 2 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Leczenie nityzynonem prowadzi do podwyższonego poziomu tyrozyny. Podwyższony poziom tyrozyny wiąże się z reakcjami niepożądanymi związanymi z okiem takimi jak zmętnienie rogówki i zmiany hiperkeratotyczne. Ograniczenie podaży tyrozyny i fenyloalaniny w diecie powinno ograniczyć toksyczność związaną z tym typem tyrozynemii przez obniżenie poziomu tyrozyny (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych granulocytopenia była ciężka (<0,5x10 9 /l) jedynie niezbyt często i nie wiązała się z zakażeniami. Działania niepożądane wpływające na zaburzenia krwi i układu chłonnego wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA ustępowały podczas dalszego leczenia nityzynonem. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa opiera się głównie na dzieciach i młodzieży, ponieważ stwierdzono, że leczenie nityzynonem należy rozpoczynać niezwłocznie po rozpoznaniu dziedzicznej tyrozynemii typu 1 (HT-1).

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 2 mg

Działania niepożądane

Z danych uzyskanych podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu nie wynika, aby profil bezpieczeństwa był różny w różnych podgrupach dzieci i młodzieży lub różny od profilu bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 2 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przypadkowe spożycie nityzynonu przez osobę na diecie bez ograniczenia podaży tyrozyny i fenyloalaniny spowoduje podwyższenie poziomu tyrozyny. Podwyższony poziom tyrozyny wiąże się z toksycznym wpływem na oczy, skórę i układ nerwowy. Ograniczenie podaży tyrozyny i fenyloalaniny w diecie powinno ograniczyć toksyczność związaną z tym rodzajem tyrozynemii. Brak dostępnych informacji o swoistym leczeniu w przypadku przedawkowania.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, różne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, kod ATC: A16A X04. Mechanizm działania Zaburzenie biochemiczne w dziedzicznej tyrozynemii typu 1 (HT-1) polega na braku hydrolazy fumaryloacetooctanu - końcowego enzymu na szlaku katabolicznym tyrozyny. Nityzynon jest konkurencyjnym inhibitorem dioksygenazy 4-hydroksyfenylopirogronianu, enzymu, który poprzedza hydrolazę fumaryloacetooctanu w szlaku katabolicznym tyrozyny. Hamując normalny katabolizm tyrozyny u pacjentów z HT-1, nityzynon przeciwdziała kumulacji toksycznych półproduktów - maleiloacetooctanu i fumaryloacetooctanu. U pacjentów z HT1 te półprodukty zostają zamienione na toksyczne metabolity bursztynyloaceton i bursztynyloacetooctan. Bursztynyloaceton hamuje szlak syntezy porfiryny prowadząc do kumulacji kwasu 5-aminolewulinowego.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Leczenie nityzynonem prowadzi do normalizacji metabolizmu porfiryny z normalną aktywnością syntazy porfobilinogenu erytrocytów i poziomu 5-aminolewulinianu w moczu, zmniejszenia wydalanego z moczem bursztynyloacetonu, zwiększenia stężenia tyrozyny w osoczu oraz zwiększenia wydalanych z moczem kwasów fenolowych. Dane uzyskane podczas badania klinicznego wskazują, że u ponad 90% pacjentów stężenie bursztynyloacetonu wydalanego z moczem uległo normalizacji w pierwszym tygodniu leczenia. Po właściwym dostosowaniu dawki nityzynonu obecność bursztynyloacetonu nie powinna być wykrywana w moczu i osoczu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie kliniczne było otwarte i bez grupy kontrolnej. Częstotliwość dawkowania w badaniu wynosiła dwa razy na dobę. Prawdopodobieństwo przeżycia po 2, 4 i 6 latach leczenia nityzynonem jest przedstawione w tabeli poniżej.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie NTBC (N=250)
Wiek na początku leczenia	2 lata	4 lata	6 lat
≤ 2 miesiące	93%	93%	93%
≤ 6 miesięcy	93%	93%	93%
> 6 miesięcy	96%	95%	95%
Ogólnie	94%	94%	94%

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane z badania wykorzystanego jako źródło danych historycznych z grup kontrolnych (van Spronsen et al., 1994) wykazały następujące prawdopodobieństwo przeżycia.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wiek w chwili wystąpienia objawów	1 rok	2 lata
< 2 miesiące	38%	29%
2-6 miesięcy	74%	74%
> 6 miesięcy	96%	96%

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto leczenie nityzynonem powodowało zmniejszenie ryzyka wystąpienia raka wątrobowokomórkowego w porównaniu z danymi historycznymi dotyczącymi leczenia jedynie za pomocą ograniczeń dietetycznych. Stwierdzono, że wczesne rozpoczęcie leczenia powoduje dalsze zmniejszenie ryzyka wystąpienia raka wątrobowokomórkowego. W poniższej tabeli przedstawiono prawdopodobieństwo braku wystąpienia raka wątrobowokomórkowego po 2, 4 i 6 latach leczenia nityzynonem u pacjentów w wieku 24 miesięcy lub młodszych w momencie rozpoczęcia leczenia i u pacjentów w wieku powyżej 24 miesięcy w momencie rozpoczęcia leczenia:

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie NTBC (N=250)
	Liczba pacjentów w punktach czasowych	Prawdopodobieństwo braku wystąpienia raka wątrobowokomórkowego(95% przedział ufności) w punktach czasowych
początek	2 lata	4 lata	6 lat	2 lata	4 lata	6 lat
Wszyscy	250	155	86	15	98%	94%	91%
pacjenci					(95; 100)	(90; 98)	(81; 100)
Wiek na	193	114	61	8	99%	99%	99%
początku					(98; 100)	(97; 100)	(94; 100)
leczenia
≤ 24
miesiące
Wiek na	57	41	25	8	92%	82%	75%
początku					(84; 100)	(70; 95)	(56; 95)
leczenia
> 24
miesiące

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z międzynarodowej ankiety z udziałem pacjentów z HT-1 leczonych jedynie za pomocą ograniczeń dietetycznych wynika, że raka wątrobowokomórkowego zdiagnozowano u 18% wszystkich pacjentów w wieku 2 lat lub starszych. Przeprowadzono badanie z udziałem 19 pacjentów z HT-1 oceniające farmakokinetykę, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dawkowania raz na dobę w porównaniu z dawkowaniem dwa razy na dobę. Nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych różnic w działaniach niepożądanych lub innych ocenach bezpieczeństwa między dawkowaniem raz na dobę i dwa razy na dobę. Żaden z pacjentów nie miał wykrywalnego stężenia bursztynyloacetonu po zakończeniu okresu leczenia jedną dawką na dobę. Badanie wskazuje na to, że podawanie raz na dobę jest bezpieczne i skuteczne u pacjentów w każdym wieku. Dane dotyczące pacjentów o masie ciała <20 kg są jednak ograniczone.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Nie przeprowadzono formalnych badań wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji nityzynonu. U 10 zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki kapsułek nityzynonu (1 mg/kg masy ciała) końcowy okres półtrwania (mediana) nityzynonu w osoczu wynosił 54 godziny (wahając się od 39 do 86 godzin). Analizę parametrów farmakokinetycznych populacji przeprowadzono na grupie 207 pacjentów z HT-1. Klirens i okres półtrwania określono odpowiednio jako 0,0956 l/kg masy ciała/dobę i 52,1 godziny. Badania in vitro wykorzystujące mikrosomy ludzkiej wątroby i enzymy P450 z ekspresją cDNA wykazały ograniczony metabolizm, w którym pośredniczy CYP 3A4. Z danych uzyskanych z badania klinicznego interakcji 80 mg nityzynonu w stanie stacjonarnym wynika, że nityzynon powodował 2,3-krotne zwiększenie AUC ∞ tolbutamidu (substrat CYP 2C9), co wskazuje na umiarkowane hamowanie aktywności CYP 2C9.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nityzynon powodował około 30% zmniejszenie AUC ∞ chlorzoksazonu, co wskazuje na słabą indukcję aktywności CYP 2E1. Nityzynon nie hamuje aktywności CYP 2D6, ponieważ podanie nityzynonu nie wpływało na AUC ∞ metoprololu. AUC ∞ furosemidu uległo 1,7-krotnemu zwiększeniu, co wskazuje na słabe hamowanie aktywności OAT1/OAT3 (patrz punkty 4.4 i 4.5). Na podstawie badań in vitro nie oczekuje się hamowania przez nityzynon metabolizmu, w którym pośredniczą CYP 1A2, 2C19 lub 3A4 lub indukowania CYP 1A2, 2B6 lub 3A4/5. Nie oczekuje się hamowania przez nityzynon transportu, w którym pośredniczą P-gp, BCRP lub OCT2. Nie oczekuje się, aby stężenie nityzynonu w osoczu osiągnięte w warunkach klinicznych hamowało transport, w którym pośredniczą OATP1B1 i OATP1B3.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nityzynon stosowany w dawkach klinicznie istotnych wykazuje toksyczność dla zarodka i płodu u szczurów, myszy i królików. U królików nityzynon powodował uzależniony od wielkości dawki wzrost wad rozwojowych (przepuklina pępkowa i wytrzewienie) poczynając od dawki 2,5-krotnie większej niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi (2 mg/kg/dobę). Badanie przed i postnatalne myszy wykazało statystycznie istotne ograniczenie przeżycia i wzrostu miotów w okresie karmienia przy podawaniu odpowiednio 125- i 25-krotnie większej dawki niż maksymalna dawka zalecana dla ludzi, z trendem negatywnego wpływu na przeżycie miotów zaczynającym się od dawki 5 mg/kg/dobę. U szczurów kontakt z lekiem przez mleko powodował zmniejszenie średniej urodzeniowej masy ciała i zmętnienie rogówki. W badaniach in vitro nie zauważono działania mutagennego, a jedynie słabe klastogenne działanie.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach in vivo nie stwierdzono śladów genotoksyczności (test mikrojąderkowy i badanie nieplanowej syntezy DNA na myszach). Nityzonon nie wykazał działania rakotwórczego w 26-tygodniowym badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych (TgrasH2).

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 2 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki – skrobia (kukurydziana) wstępnie żelowana Otoczka kapsułki – żelatyna – dwutlenek tytanu (E 171) Nadruk – tlenek żelaza czarny (E 172), – szelak 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 24 miesięcy. Po pierwszym otwarciu butelki, produkt może być przechowywany przez pojedynczy okres 2 miesięcy w temperaturze nie większej niż 25°C. Po upływie tego okresu lek należy usunąć. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C – 8  C). Przechowywać w oryginalnej butelce w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Plastikowa butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z wieczkiem plastikowym z polietylenu o niskiej gęstości z membraną gwarancyjną (LDPE) zawierający 60 kapsułek. Każde pudełko zawiera jedną butelkę.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 2 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nitisinone MDK 2 mg kapsułki twarde Nitisinone MDK 5 mg kapsułki twarde Nitisinone MDK 10 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna kapsułka zawiera 2 mg nityzynonu. Jedna kapsułka zawiera 5 mg nityzynonu. Jedna kapsułka zawiera 10 mg nityzynonu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułki twarde. Białe, nieprzezroczyste kapsułki (15,7 mm) oznakowane czarnym nadrukiem „2 mg” na części zewnętrznej i „Nitisinone” na części wewnętrznej. Białe, nieprzezroczyste kapsułki (15,7 mm) oznakowane czarnym nadrukiem „5 mg” na części zewnętrznej i „Nitisinone” na części wewnętrznej. Białe, nieprzezroczyste kapsułki (15,7 mm) oznakowane czarnym nadrukiem „10 mg” na części zewnętrznej i „Nitisinone” na części wewnętrznej. Kapsułki zawierają biały lub białawy proszek.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży (we wszystkich grupach wiekowych) z potwierdzoną diagnozą dziedzicznej tyrozynemii typ 1 (HT-1) równocześnie z dietą ograniczającą spożycie tyrozyny i fenyloalaniny.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie nityzynonem należy rozpocząć i prowadzić pod kontrolą lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z HT-1. Dawkowanie Leczenie pacjentów z wszystkimi genotypami choroby należy rozpoczynać jak najwcześniej w celu zwiększenia szansy przeżycia i uniknięcia powikłań obejmujących niewydolność wątroby, nowotwór wątroby i chorobę nerek. Podczas leczenia nityzynonem wymagane jest jednoczesne stosowanie diety ubogiej w fenyloalaninę i tyrozynę oraz monitorowanie aminokwasów w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.8). Zalecana początkowa dawka dobowa leku dla dzieci i dorosłych wynosi 1 mg/kg masy ciała, podawana doustnie. Dawkę nityzynonu należy dostosować indywidualnie dla pacjenta. Zalecane jest podawanie dawki raz na dobę. Niemniej ze względu na ograniczone dane dotyczące pacjentów o masie ciała <20 kg, w tej populacji pacjentów zaleca się podzielenie całkowitej dawki dobowej na dwie porcje.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

Modyfikacja dawki Podczas prowadzenia regularnej obserwacji należy kontrolować poziom bursztynyloacetonu w moczu, poziom alfa-fetoproteiny i monitorować wartości testów wątrobowych (patrz punkt 4.4). Jeśli po upływie jednego miesiąca od rozpoczęcia leczenia nityzynonem bursztynyloaceton jest nadal obecny w moczu, należy zwiększyć dawkę nityzynonu do 1,5 mg/kg masy ciała/dobę. Po dokonaniu oceny wszystkich parametrów biochemicznych może okazać się konieczne zwiększenie dawki do 2 mg/kg masy ciała/dobę. Jest to maksymalna dawka w przypadku wszystkich pacjentów. Jeśli odpowiedź biochemiczna jest zadowalająca, dawkę należy modyfikować jedynie w przypadku zwiększenia masy ciała. Niemniej oprócz wykonywania powyższych testów, na początku leczenia, po zmianie z dawkowania dwa razy na dobę na raz na dobę lub w przypadku pogorszenia może okazać się konieczna ściślejsza obserwacja wszystkich dostępnych parametrów biochemicznych (tj.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

poziom bursztynyloacetonu w osoczu, kwasu 5-amionolewulinowego (ALA) w moczu i aktywność syntazy porfobilinogenu (PBG) erytrocytów). Szczególne populacje Nie ma szczególnych zaleceń dotyczących dawki leku u osób w podeszłym wieku lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Dzieci i młodzież Zalecenia dotyczące dawki w mg/kg są takie same jak w przypadku pacjentów dorosłych. Niemniej ze względu na ograniczone dane dotyczące pacjentów o masie ciała <20 kg, w tej populacji pacjentów zaleca się podzielenie całkowitej dawki dobowej na dwie porcje. Sposób podawania Kapsułkę można otworzyć i bezpośrednio przed podaniem wymieszać jej zawartość (proszek) z niewielką ilością wody lub mieszanki dietetycznej. Inne postaci farmaceutyczne są dostępne dla dzieci i młodzieży, które mają trudności z połykaniem kapsułek. W przypadku rozpoczęcia stosowania nityzynonu z jedzeniem, zaleca się rutynowe kontynuowanie takiego sposobu przyjmowania, patrz punkt 4.5.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Matki przyjmujące nityzynon nie mogą karmić piersią (patrz punkty 4.6 i 5.3).

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Monitorowanie stężenia tyrozyny w osoczu Przed rozpoczęciem leczenia nityzynonem, a następnie w regularnych odstępach czasu – przynajmniej raz w roku, zaleca się wykonania badania oczu z użyciem lampy szczelinowej. Pacjent, u którego występują zaburzenia widzenia podczas leczenia nityzynonem powinien być niezwłocznie zbadany przez okulistę. Należy ustalić, czy pacjent/pacjentka przestrzega zalecanej diety oraz wykonać pomiar stężenia tyrozyny w osoczu. W przypadku, gdy poziom tyrozyny w osoczu przekracza 500 mikromoli/L należy wprowadzić bardziej restrykcyjną dietę pod względem zawartości tyrozyny i fenyloalaniny. Nie zaleca się obniżania stężenia tyrozyny w osoczu za pomocą obniżenia lub odstawienia nityzynonu, ponieważ defekt metaboliczny może powodować pogorszenie stanu klinicznego pacjenta. Obserwacja czynności wątroby Należy regularnie obserwować czynności wątroby wykonując testy wątrobowe i obrazowanie wątroby.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto zaleca się obserwowanie stężenia alfa-fetoproteiny w surowicy. Wzrost stężeń alfa-fetoproteiny w surowicy może być oznaką nieprawidłowego leczenia. Pacjenci z podwyższonym poziomem alfa-fetoproteiny lub oznakami guzków w wątrobie powinni zawsze być badani w kierunku obecności złośliwych nowotworów wątroby. Obserwacja liczby płytek krwi i białych krwinek (WBC) Zaleca się prowadzenie regularnych obserwacji liczby płytek krwi i białych krwinek, ponieważ podczas oceny klinicznej zaobserwowano kilka przypadków odwracalnej trombocytopenii i leukopenii. Wizyty kontrolne powinny odbywać się co 6 miesięcy; krótsze odstępy między wizytami zalecane są w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Nityzynon jest umiarkowanym inhibitorem CYP 2C9. W związku z tym leczenie nityzynonem może prowadzić do wzrostu stężenia w osoczu jednocześnie stosowanych produktów leczniczych metabo- lizowanych głównie za pośrednictwem CYP 2C9.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy dokładnie monitorować pacjentów lec- zonych nityzynonem, którzy jednocześnie otrzymują produkty lecznicze z wąskim oknem tera- peutycznym metabolizowane przez CYP 2C9, takie jak warfaryna i fenytoina. Konieczne może być dostosowanie dawki jednocześnie stosowanych produktów leczniczych tego typu (patrz punkt 4.5)

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nityzynon jest metabolizowany in vitro przez CYP 3A4 i w związku z tym modyfikacja dawki może być konieczna w przypadku równoczesnego podawania nityzynonu z inhibitorami lub lekami indukującymi ten enzym. Z danych uzyskanych z badania klinicznego interakcji 80 mg nityzynonu w stanie stacjonarnym wynika, że nityzynon jest umiarkowanym inhibitorem CYP 2C9 (2,3-krotne zwiększenie pola pod krzywą [AUC] tolbutamidu). W związku z tym leczenie nityzynonem może prowadzić do wzrostu stężenia w osoczu jednocześnie stosowanych produktów leczniczych metabolizowanych głównie za pośrednictwem CYP 2C9 (patrz punkt 4.4). Nityzynon jest słabym induktorem CYP 2E1 (30% zmniejszenie AUC chlorzoksazonu) oraz słabym inhibitorem OAT1 i OAT3 (1,7-krotne zwiększenie AUC furosemidu). Nityzynon nie hamował jednak aktywności CYP 2D6 (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 5 mg

Interakcje

Nie przeprowadzono udokumentowanych badań nad interakcją produktu Nitisinone MDK kapsułki twarde z pożywieniem. Tym niemniej nityzynon podawano wraz z jedzeniem podczas badań ustalających skuteczność i bezpieczeństwo leku. Dlatego zaleca się rutynowo stosować nityzynon z jedzeniem, jeśli w taki sposób rozpoczęto leczenie, produktem Nitisinone MDK w postaci kapsułek twardych, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania nityzynonu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Nitisinone MDK nie stosować w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania nityzynonu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy nityzynon przenika do mleka ludzkiego. Badania prowadzone na zwierzętach wykazały niepożądane działania leku u młodych w okresie pourodzeniowym wywołane kontaktem z lekiem przez mleko. W związku z tym matki przyjmujące nityzynon nie mogą karmić piersią, ponieważ nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią dziecka (patrz punkty 4.3 i 5.3). Płodność Brak danych dotyczących wpływu nityzynonu na płodność.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nityzynon wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Działania niepożądane dotyczące oczu (patrz punkt 4.8) mogą wpływać na wzrok. W przypadku wpływu na wzrok pacjent nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn aż do ustąpienia takiego wpływu.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ze względu na mechanizm działania, nityzynon zwiększa stężenia tyrozyny u wszystkich pacjentów leczonych nityzynonem. Dlatego częste są związane z podwyższonym stężeniem tyrozyny działania niepożądane dotyczące oka, takie jak zapalenie spojówek, zmętnienie rogówki, zapalenie rogówki, światłowstręt i ból oka. Inne częste działania niepożądane obejmują trombocytopenię, leukopenię i granulocytopenię. Złuszczające zapalenie skóry może występować niezbyt często. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane uporządkowane wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA i bezwzględnej częstości opierają się na danych z badań klinicznych oraz stosowaniu po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania określono jako bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) lub nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Układ narządów MedDRA	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	często	trombocytopenia, leukopenia, granulocytopenia
niezbyt często	leukocytoza
Zaburzenia oka	często	zapalenie spojówek, zmętnienie rogówki, zapalenie rogówki, światłowstręt, ból oka
niezbyt często	zapalenie powiek
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	niezbyt często	złuszczające zapalenie skóry, wysypka rumieniowata, świąd
Badania diagnostyczne	bardzo często	podwyższone stężenia tyrozyny

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Leczenie nityzynonem prowadzi do podwyższonego poziomu tyrozyny. Podwyższony poziom tyrozyny wiąże się z reakcjami niepożądanymi związanymi z okiem takimi jak zmętnienie rogówki i zmiany hiperkeratotyczne. Ograniczenie podaży tyrozyny i fenyloalaniny w diecie powinno ograniczyć toksyczność związaną z tym typem tyrozynemii przez obniżenie poziomu tyrozyny (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych granulocytopenia była ciężka (<0,5x10 9 /l) jedynie niezbyt często i nie wiązała się z zakażeniami. Działania niepożądane wpływające na zaburzenia krwi i układu chłonnego wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA ustępowały podczas dalszego leczenia nityzynonem. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa opiera się głównie na dzieciach i młodzieży, ponieważ stwierdzono, że leczenie nityzynonem należy rozpoczynać niezwłocznie po rozpoznaniu dziedzicznej tyrozynemii typu 1 (HT-1).

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Z danych uzyskanych podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu nie wynika, aby profil bezpieczeństwa był różny w różnych podgrupach dzieci i młodzieży lub różny od profilu bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przypadkowe spożycie nityzynonu przez osobę na diecie bez ograniczenia podaży tyrozyny i fenyloalaniny spowoduje podwyższenie poziomu tyrozyny. Podwyższony poziom tyrozyny wiąże się z toksycznym wpływem na oczy, skórę i układ nerwowy. Ograniczenie podaży tyrozyny i fenyloalaniny w diecie powinno ograniczyć toksyczność związaną z tym rodzajem tyrozynemii. Brak dostępnych informacji o swoistym leczeniu w przypadku przedawkowania.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, różne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, kod ATC: A16A X04. Mechanizm działania Zaburzenie biochemiczne w dziedzicznej tyrozynemii typu 1 (HT-1) polega na braku hydrolazy fumaryloacetooctanu - końcowego enzymu na szlaku katabolicznym tyrozyny. Nityzynon jest konkurencyjnym inhibitorem dioksygenazy 4-hydroksyfenylopirogronianu, enzymu, który poprzedza hydrolazę fumaryloacetooctanu w szlaku katabolicznym tyrozyny. Hamując normalny katabolizm tyrozyny u pacjentów z HT-1, nityzynon przeciwdziała kumulacji toksycznych półproduktów - maleiloacetooctanu i fumaryloacetooctanu. U pacjentów z HT1 te półprodukty zostają zamienione na toksyczne metabolity bursztynyloaceton i bursztynyloacetooctan. Bursztynyloaceton hamuje szlak syntezy porfiryny prowadząc do kumulacji kwasu 5-aminolewulinowego.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Leczenie nityzynonem prowadzi do normalizacji metabolizmu porfiryny z normalną aktywnością syntazy porfobilinogenu erytrocytów i poziomu 5-aminolewulinianu w moczu, zmniejszenia wydalanego z moczem bursztynyloacetonu, zwiększenia stężenia tyrozyny w osoczu oraz zwiększenia wydalanych z moczem kwasów fenolowych. Dane uzyskane podczas badania klinicznego wskazują, że u ponad 90% pacjentów stężenie bursztynyloacetonu wydalanego z moczem uległo normalizacji w pierwszym tygodniu leczenia. Po właściwym dostosowaniu dawki nityzynonu obecność bursztynyloacetonu nie powinna być wykrywana w moczu i osoczu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie kliniczne było otwarte i bez grupy kontrolnej. Częstotliwość dawkowania w badaniu wynosiła dwa razy na dobę. Prawdopodobieństwo przeżycia po 2, 4 i 6 latach leczenia nityzynonem jest przedstawione w tabeli poniżej.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie NTBC (N=250)
Wiek na początku leczenia	2 lata	4 lata	6 lat
≤ 2 miesiące	93%	93%	93%
≤ 6 miesięcy	93%	93%	93%
> 6 miesięcy	96%	95%	95%
Ogólnie	94%	94%	94%

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane z badania wykorzystanego jako źródło danych historycznych z grup kontrolnych (van Spronsen et al., 1994) wykazały następujące prawdopodobieństwo przeżycia.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wiek w chwili wystąpienia objawów	1 rok	2 lata
< 2 miesiące	38%	29%
2-6 miesięcy	74%	74%
> 6 miesięcy	96%	96%

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto leczenie nityzynonem powodowało zmniejszenie ryzyka wystąpienia raka wątrobowokomórkowego w porównaniu z danymi historycznymi dotyczącymi leczenia jedynie za pomocą ograniczeń dietetycznych. Stwierdzono, że wczesne rozpoczęcie leczenia powoduje dalsze zmniejszenie ryzyka wystąpienia raka wątrobowokomórkowego. W poniższej tabeli przedstawiono prawdopodobieństwo braku wystąpienia raka wątrobowokomórkowego po 2, 4 i 6 latach leczenia nityzynonem u pacjentów w wieku 24 miesięcy lub młodszych w momencie rozpoczęcia leczenia i u pacjentów w wieku powyżej 24 miesięcy w momencie rozpoczęcia leczenia:

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie NTBC (N=250)
	Liczba pacjentów w punktach czasowych	Prawdopodobieństwo braku wystąpienia raka wątrobowokomórkowego(95% przedział ufności) w punktach czasowych
początek	2 lata	4 lata	6 lat	2 lata	4 lata	6 lat
Wszyscy	250	155	86	15	98%	94%	91%
pacjenci					(95; 100)	(90; 98)	(81; 100)
Wiek na	193	114	61	8	99%	99%	99%
początku					(98; 100)	(97; 100)	(94; 100)
leczenia
≤ 24
miesiące
Wiek na	57	41	25	8	92%	82%	75%
początku					(84; 100)	(70; 95)	(56; 95)
leczenia
> 24
miesiące

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z międzynarodowej ankiety z udziałem pacjentów z HT-1 leczonych jedynie za pomocą ograniczeń dietetycznych wynika, że raka wątrobowokomórkowego zdiagnozowano u 18% wszystkich pacjentów w wieku 2 lat lub starszych. Przeprowadzono badanie z udziałem 19 pacjentów z HT-1 oceniające farmakokinetykę, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dawkowania raz na dobę w porównaniu z dawkowaniem dwa razy na dobę. Nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych różnic w działaniach niepożądanych lub innych ocenach bezpieczeństwa między dawkowaniem raz na dobę i dwa razy na dobę. Żaden z pacjentów nie miał wykrywalnego stężenia bursztynyloacetonu po zakończeniu okresu leczenia jedną dawką na dobę. Badanie wskazuje na to, że podawanie raz na dobę jest bezpieczne i skuteczne u pacjentów w każdym wieku. Dane dotyczące pacjentów o masie ciała <20 kg są jednak ograniczone.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Nie przeprowadzono formalnych badań wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji nityzynonu. U 10 zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki kapsułek nityzynonu (1 mg/kg masy ciała) końcowy okres półtrwania (mediana) nityzynonu w osoczu wynosił 54 godziny (wahając się od 39 do 86 godzin). Analizę parametrów farmakokinetycznych populacji przeprowadzono na grupie 207 pacjentów z HT-1. Klirens i okres półtrwania określono odpowiednio jako 0,0956 l/kg masy ciała/dobę i 52,1 godziny. Badania in vitro wykorzystujące mikrosomy ludzkiej wątroby i enzymy P450 z ekspresją cDNA wykazały ograniczony metabolizm, w którym pośredniczy CYP 3A4. Z danych uzyskanych z badania klinicznego interakcji 80 mg nityzynonu w stanie stacjonarnym wynika, że nityzynon powodował 2,3-krotne zwiększenie AUC ∞ tolbutamidu (substrat CYP 2C9), co wskazuje na umiarkowane hamowanie aktywności CYP 2C9.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nityzynon powodował około 30% zmniejszenie AUC ∞ chlorzoksazonu, co wskazuje na słabą indukcję aktywności CYP 2E1. Nityzynon nie hamuje aktywności CYP 2D6, ponieważ podanie nityzynonu nie wpływało na AUC ∞ metoprololu. AUC ∞ furosemidu uległo 1,7-krotnemu zwiększeniu, co wskazuje na słabe hamowanie aktywności OAT1/OAT3 (patrz punkty 4.4 i 4.5). Na podstawie badań in vitro nie oczekuje się hamowania przez nityzynon metabolizmu, w którym pośredniczą CYP 1A2, 2C19 lub 3A4 lub indukowania CYP 1A2, 2B6 lub 3A4/5. Nie oczekuje się hamowania przez nityzynon transportu, w którym pośredniczą P-gp, BCRP lub OCT2. Nie oczekuje się, aby stężenie nityzynonu w osoczu osiągnięte w warunkach klinicznych hamowało transport, w którym pośredniczą OATP1B1 i OATP1B3.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nityzynon stosowany w dawkach klinicznie istotnych wykazuje toksyczność dla zarodka i płodu u szczurów, myszy i królików. U królików nityzynon powodował uzależniony od wielkości dawki wzrost wad rozwojowych (przepuklina pępkowa i wytrzewienie) poczynając od dawki 2,5-krotnie większej niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi (2 mg/kg/dobę). Badanie przed i postnatalne myszy wykazało statystycznie istotne ograniczenie przeżycia i wzrostu miotów w okresie karmienia przy podawaniu odpowiednio 125- i 25-krotnie większej dawki niż maksymalna dawka zalecana dla ludzi, z trendem negatywnego wpływu na przeżycie miotów zaczynającym się od dawki 5 mg/kg/dobę. U szczurów kontakt z lekiem przez mleko powodował zmniejszenie średniej urodzeniowej masy ciała i zmętnienie rogówki. W badaniach in vitro nie zauważono działania mutagennego, a jedynie słabe klastogenne działanie.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach in vivo nie stwierdzono śladów genotoksyczności (test mikrojąderkowy i badanie nieplanowej syntezy DNA na myszach). Nityzonon nie wykazał działania rakotwórczego w 26-tygodniowym badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych (TgrasH2).

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki – skrobia (kukurydziana) wstępnie żelowana Otoczka kapsułki – żelatyna – dwutlenek tytanu (E 171) Nadruk – tlenek żelaza czarny (E 172), – szelak 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 24 miesięcy. Po pierwszym otwarciu butelki, produkt może być przechowywany przez pojedynczy okres 2 miesięcy w temperaturze nie większej niż 25°C. Po upływie tego okresu lek należy usunąć. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C – 8  C). Przechowywać w oryginalnej butelce w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Plastikowa butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z wieczkiem plastikowym z polietylenu o niskiej gęstości z membraną gwarancyjną (LDPE) zawierający 60 kapsułek. Każde pudełko zawiera jedną butelkę.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nitisinone MDK 2 mg kapsułki twarde Nitisinone MDK 5 mg kapsułki twarde Nitisinone MDK 10 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna kapsułka zawiera 2 mg nityzynonu. Jedna kapsułka zawiera 5 mg nityzynonu. Jedna kapsułka zawiera 10 mg nityzynonu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułki twarde. Białe, nieprzezroczyste kapsułki (15,7 mm) oznakowane czarnym nadrukiem „2 mg” na części zewnętrznej i „Nitisinone” na części wewnętrznej. Białe, nieprzezroczyste kapsułki (15,7 mm) oznakowane czarnym nadrukiem „5 mg” na części zewnętrznej i „Nitisinone” na części wewnętrznej. Białe, nieprzezroczyste kapsułki (15,7 mm) oznakowane czarnym nadrukiem „10 mg” na części zewnętrznej i „Nitisinone” na części wewnętrznej. Kapsułki zawierają biały lub białawy proszek.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży (we wszystkich grupach wiekowych) z potwierdzoną diagnozą dziedzicznej tyrozynemii typ 1 (HT-1) równocześnie z dietą ograniczającą spożycie tyrozyny i fenyloalaniny.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie nityzynonem należy rozpocząć i prowadzić pod kontrolą lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z HT-1. Dawkowanie Leczenie pacjentów z wszystkimi genotypami choroby należy rozpoczynać jak najwcześniej w celu zwiększenia szansy przeżycia i uniknięcia powikłań obejmujących niewydolność wątroby, nowotwór wątroby i chorobę nerek. Podczas leczenia nityzynonem wymagane jest jednoczesne stosowanie diety ubogiej w fenyloalaninę i tyrozynę oraz monitorowanie aminokwasów w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.8). Zalecana początkowa dawka dobowa leku dla dzieci i dorosłych wynosi 1 mg/kg masy ciała, podawana doustnie. Dawkę nityzynonu należy dostosować indywidualnie dla pacjenta. Zalecane jest podawanie dawki raz na dobę. Niemniej ze względu na ograniczone dane dotyczące pacjentów o masie ciała <20 kg, w tej populacji pacjentów zaleca się podzielenie całkowitej dawki dobowej na dwie porcje.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Modyfikacja dawki Podczas prowadzenia regularnej obserwacji należy kontrolować poziom bursztynyloacetonu w moczu, poziom alfa-fetoproteiny i monitorować wartości testów wątrobowych (patrz punkt 4.4). Jeśli po upływie jednego miesiąca od rozpoczęcia leczenia nityzynonem bursztynyloaceton jest nadal obecny w moczu, należy zwiększyć dawkę nityzynonu do 1,5 mg/kg masy ciała/dobę. Po dokonaniu oceny wszystkich parametrów biochemicznych może okazać się konieczne zwiększenie dawki do 2 mg/kg masy ciała/dobę. Jest to maksymalna dawka w przypadku wszystkich pacjentów. Jeśli odpowiedź biochemiczna jest zadowalająca, dawkę należy modyfikować jedynie w przypadku zwiększenia masy ciała. Niemniej oprócz wykonywania powyższych testów, na początku leczenia, po zmianie z dawkowania dwa razy na dobę na raz na dobę lub w przypadku pogorszenia może okazać się konieczna ściślejsza obserwacja wszystkich dostępnych parametrów biochemicznych (tj.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

poziom bursztynyloacetonu w osoczu, kwasu 5-amionolewulinowego (ALA) w moczu i aktywność syntazy porfobilinogenu (PBG) erytrocytów). Szczególne populacje Nie ma szczególnych zaleceń dotyczących dawki leku u osób w podeszłym wieku lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Dzieci i młodzież Zalecenia dotyczące dawki w mg/kg są takie same jak w przypadku pacjentów dorosłych. Niemniej ze względu na ograniczone dane dotyczące pacjentów o masie ciała <20 kg, w tej populacji pacjentów zaleca się podzielenie całkowitej dawki dobowej na dwie porcje. Sposób podawania Kapsułkę można otworzyć i bezpośrednio przed podaniem wymieszać jej zawartość (proszek) z niewielką ilością wody lub mieszanki dietetycznej. Inne postaci farmaceutyczne są dostępne dla dzieci i młodzieży, które mają trudności z połykaniem kapsułek. W przypadku rozpoczęcia stosowania nityzynonu z jedzeniem, zaleca się rutynowe kontynuowanie takiego sposobu przyjmowania, patrz punkt 4.5.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Matki przyjmujące nityzynon nie mogą karmić piersią (patrz punkty 4.6 i 5.3).

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Monitorowanie stężenia tyrozyny w osoczu Przed rozpoczęciem leczenia nityzynonem, a następnie w regularnych odstępach czasu – przynajmniej raz w roku, zaleca się wykonania badania oczu z użyciem lampy szczelinowej. Pacjent, u którego występują zaburzenia widzenia podczas leczenia nityzynonem powinien być niezwłocznie zbadany przez okulistę. Należy ustalić, czy pacjent/pacjentka przestrzega zalecanej diety oraz wykonać pomiar stężenia tyrozyny w osoczu. W przypadku, gdy poziom tyrozyny w osoczu przekracza 500 mikromoli/L należy wprowadzić bardziej restrykcyjną dietę pod względem zawartości tyrozyny i fenyloalaniny. Nie zaleca się obniżania stężenia tyrozyny w osoczu za pomocą obniżenia lub odstawienia nityzynonu, ponieważ defekt metaboliczny może powodować pogorszenie stanu klinicznego pacjenta. Obserwacja czynności wątroby Należy regularnie obserwować czynności wątroby wykonując testy wątrobowe i obrazowanie wątroby.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto zaleca się obserwowanie stężenia alfa-fetoproteiny w surowicy. Wzrost stężeń alfa-fetoproteiny w surowicy może być oznaką nieprawidłowego leczenia. Pacjenci z podwyższonym poziomem alfa-fetoproteiny lub oznakami guzków w wątrobie powinni zawsze być badani w kierunku obecności złośliwych nowotworów wątroby. Obserwacja liczby płytek krwi i białych krwinek (WBC) Zaleca się prowadzenie regularnych obserwacji liczby płytek krwi i białych krwinek, ponieważ podczas oceny klinicznej zaobserwowano kilka przypadków odwracalnej trombocytopenii i leukopenii. Wizyty kontrolne powinny odbywać się co 6 miesięcy; krótsze odstępy między wizytami zalecane są w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Nityzynon jest umiarkowanym inhibitorem CYP 2C9. W związku z tym leczenie nityzynonem może prowadzić do wzrostu stężenia w osoczu jednocześnie stosowanych produktów leczniczych metabo- lizowanych głównie za pośrednictwem CYP 2C9.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy dokładnie monitorować pacjentów lec- zonych nityzynonem, którzy jednocześnie otrzymują produkty lecznicze z wąskim oknem tera- peutycznym metabolizowane przez CYP 2C9, takie jak warfaryna i fenytoina. Konieczne może być dostosowanie dawki jednocześnie stosowanych produktów leczniczych tego typu (patrz punkt 4.5)

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nityzynon jest metabolizowany in vitro przez CYP 3A4 i w związku z tym modyfikacja dawki może być konieczna w przypadku równoczesnego podawania nityzynonu z inhibitorami lub lekami indukującymi ten enzym. Z danych uzyskanych z badania klinicznego interakcji 80 mg nityzynonu w stanie stacjonarnym wynika, że nityzynon jest umiarkowanym inhibitorem CYP 2C9 (2,3-krotne zwiększenie pola pod krzywą [AUC] tolbutamidu). W związku z tym leczenie nityzynonem może prowadzić do wzrostu stężenia w osoczu jednocześnie stosowanych produktów leczniczych metabolizowanych głównie za pośrednictwem CYP 2C9 (patrz punkt 4.4). Nityzynon jest słabym induktorem CYP 2E1 (30% zmniejszenie AUC chlorzoksazonu) oraz słabym inhibitorem OAT1 i OAT3 (1,7-krotne zwiększenie AUC furosemidu). Nityzynon nie hamował jednak aktywności CYP 2D6 (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 10 mg

Interakcje

Nie przeprowadzono udokumentowanych badań nad interakcją produktu Nitisinone MDK kapsułki twarde z pożywieniem. Tym niemniej nityzynon podawano wraz z jedzeniem podczas badań ustalających skuteczność i bezpieczeństwo leku. Dlatego zaleca się rutynowo stosować nityzynon z jedzeniem, jeśli w taki sposób rozpoczęto leczenie, produktem Nitisinone MDK w postaci kapsułek twardych, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania nityzynonu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Nitisinone MDK nie stosować w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania nityzynonu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy nityzynon przenika do mleka ludzkiego. Badania prowadzone na zwierzętach wykazały niepożądane działania leku u młodych w okresie pourodzeniowym wywołane kontaktem z lekiem przez mleko. W związku z tym matki przyjmujące nityzynon nie mogą karmić piersią, ponieważ nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią dziecka (patrz punkty 4.3 i 5.3). Płodność Brak danych dotyczących wpływu nityzynonu na płodność.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nityzynon wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Działania niepożądane dotyczące oczu (patrz punkt 4.8) mogą wpływać na wzrok. W przypadku wpływu na wzrok pacjent nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn aż do ustąpienia takiego wpływu.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ze względu na mechanizm działania, nityzynon zwiększa stężenia tyrozyny u wszystkich pacjentów leczonych nityzynonem. Dlatego częste są związane z podwyższonym stężeniem tyrozyny działania niepożądane dotyczące oka, takie jak zapalenie spojówek, zmętnienie rogówki, zapalenie rogówki, światłowstręt i ból oka. Inne częste działania niepożądane obejmują trombocytopenię, leukopenię i granulocytopenię. Złuszczające zapalenie skóry może występować niezbyt często. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane uporządkowane wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA i bezwzględnej częstości opierają się na danych z badań klinicznych oraz stosowaniu po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania określono jako bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) lub nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Układ narządów MedDRA	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	często	trombocytopenia, leukopenia, granulocytopenia
niezbyt często	leukocytoza
Zaburzenia oka	często	zapalenie spojówek, zmętnienie rogówki, zapalenie rogówki, światłowstręt, ból oka
niezbyt często	zapalenie powiek
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	niezbyt często	złuszczające zapalenie skóry, wysypka rumieniowata, świąd
Badania diagnostyczne	bardzo często	podwyższone stężenia tyrozyny

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Leczenie nityzynonem prowadzi do podwyższonego poziomu tyrozyny. Podwyższony poziom tyrozyny wiąże się z reakcjami niepożądanymi związanymi z okiem takimi jak zmętnienie rogówki i zmiany hiperkeratotyczne. Ograniczenie podaży tyrozyny i fenyloalaniny w diecie powinno ograniczyć toksyczność związaną z tym typem tyrozynemii przez obniżenie poziomu tyrozyny (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych granulocytopenia była ciężka (<0,5x10 9 /l) jedynie niezbyt często i nie wiązała się z zakażeniami. Działania niepożądane wpływające na zaburzenia krwi i układu chłonnego wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA ustępowały podczas dalszego leczenia nityzynonem. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa opiera się głównie na dzieciach i młodzieży, ponieważ stwierdzono, że leczenie nityzynonem należy rozpoczynać niezwłocznie po rozpoznaniu dziedzicznej tyrozynemii typu 1 (HT-1).

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Z danych uzyskanych podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu nie wynika, aby profil bezpieczeństwa był różny w różnych podgrupach dzieci i młodzieży lub różny od profilu bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przypadkowe spożycie nityzynonu przez osobę na diecie bez ograniczenia podaży tyrozyny i fenyloalaniny spowoduje podwyższenie poziomu tyrozyny. Podwyższony poziom tyrozyny wiąże się z toksycznym wpływem na oczy, skórę i układ nerwowy. Ograniczenie podaży tyrozyny i fenyloalaniny w diecie powinno ograniczyć toksyczność związaną z tym rodzajem tyrozynemii. Brak dostępnych informacji o swoistym leczeniu w przypadku przedawkowania.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, różne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, kod ATC: A16A X04. Mechanizm działania Zaburzenie biochemiczne w dziedzicznej tyrozynemii typu 1 (HT-1) polega na braku hydrolazy fumaryloacetooctanu - końcowego enzymu na szlaku katabolicznym tyrozyny. Nityzynon jest konkurencyjnym inhibitorem dioksygenazy 4-hydroksyfenylopirogronianu, enzymu, który poprzedza hydrolazę fumaryloacetooctanu w szlaku katabolicznym tyrozyny. Hamując normalny katabolizm tyrozyny u pacjentów z HT-1, nityzynon przeciwdziała kumulacji toksycznych półproduktów - maleiloacetooctanu i fumaryloacetooctanu. U pacjentów z HT1 te półprodukty zostają zamienione na toksyczne metabolity bursztynyloaceton i bursztynyloacetooctan. Bursztynyloaceton hamuje szlak syntezy porfiryny prowadząc do kumulacji kwasu 5-aminolewulinowego.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Leczenie nityzynonem prowadzi do normalizacji metabolizmu porfiryny z normalną aktywnością syntazy porfobilinogenu erytrocytów i poziomu 5-aminolewulinianu w moczu, zmniejszenia wydalanego z moczem bursztynyloacetonu, zwiększenia stężenia tyrozyny w osoczu oraz zwiększenia wydalanych z moczem kwasów fenolowych. Dane uzyskane podczas badania klinicznego wskazują, że u ponad 90% pacjentów stężenie bursztynyloacetonu wydalanego z moczem uległo normalizacji w pierwszym tygodniu leczenia. Po właściwym dostosowaniu dawki nityzynonu obecność bursztynyloacetonu nie powinna być wykrywana w moczu i osoczu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie kliniczne było otwarte i bez grupy kontrolnej. Częstotliwość dawkowania w badaniu wynosiła dwa razy na dobę. Prawdopodobieństwo przeżycia po 2, 4 i 6 latach leczenia nityzynonem jest przedstawione w tabeli poniżej.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie NTBC (N=250)
Wiek na początku leczenia	2 lata	4 lata	6 lat
≤ 2 miesiące	93%	93%	93%
≤ 6 miesięcy	93%	93%	93%
> 6 miesięcy	96%	95%	95%
Ogólnie	94%	94%	94%

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane z badania wykorzystanego jako źródło danych historycznych z grup kontrolnych (van Spronsen et al., 1994) wykazały następujące prawdopodobieństwo przeżycia.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wiek w chwili wystąpienia objawów	1 rok	2 lata
< 2 miesiące	38%	29%
2-6 miesięcy	74%	74%
> 6 miesięcy	96%	96%

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto leczenie nityzynonem powodowało zmniejszenie ryzyka wystąpienia raka wątrobowokomórkowego w porównaniu z danymi historycznymi dotyczącymi leczenia jedynie za pomocą ograniczeń dietetycznych. Stwierdzono, że wczesne rozpoczęcie leczenia powoduje dalsze zmniejszenie ryzyka wystąpienia raka wątrobowokomórkowego. W poniższej tabeli przedstawiono prawdopodobieństwo braku wystąpienia raka wątrobowokomórkowego po 2, 4 i 6 latach leczenia nityzynonem u pacjentów w wieku 24 miesięcy lub młodszych w momencie rozpoczęcia leczenia i u pacjentów w wieku powyżej 24 miesięcy w momencie rozpoczęcia leczenia:

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie NTBC (N=250)
	Liczba pacjentów w punktach czasowych	Prawdopodobieństwo braku wystąpienia raka wątrobowokomórkowego(95% przedział ufności) w punktach czasowych
początek	2 lata	4 lata	6 lat	2 lata	4 lata	6 lat
Wszyscy	250	155	86	15	98%	94%	91%
pacjenci					(95; 100)	(90; 98)	(81; 100)
Wiek na	193	114	61	8	99%	99%	99%
początku					(98; 100)	(97; 100)	(94; 100)
leczenia
≤ 24
miesiące
Wiek na	57	41	25	8	92%	82%	75%
początku					(84; 100)	(70; 95)	(56; 95)
leczenia
> 24
miesiące

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z międzynarodowej ankiety z udziałem pacjentów z HT-1 leczonych jedynie za pomocą ograniczeń dietetycznych wynika, że raka wątrobowokomórkowego zdiagnozowano u 18% wszystkich pacjentów w wieku 2 lat lub starszych. Przeprowadzono badanie z udziałem 19 pacjentów z HT-1 oceniające farmakokinetykę, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dawkowania raz na dobę w porównaniu z dawkowaniem dwa razy na dobę. Nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych różnic w działaniach niepożądanych lub innych ocenach bezpieczeństwa między dawkowaniem raz na dobę i dwa razy na dobę. Żaden z pacjentów nie miał wykrywalnego stężenia bursztynyloacetonu po zakończeniu okresu leczenia jedną dawką na dobę. Badanie wskazuje na to, że podawanie raz na dobę jest bezpieczne i skuteczne u pacjentów w każdym wieku. Dane dotyczące pacjentów o masie ciała <20 kg są jednak ograniczone.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Nie przeprowadzono formalnych badań wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji nityzynonu. U 10 zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki kapsułek nityzynonu (1 mg/kg masy ciała) końcowy okres półtrwania (mediana) nityzynonu w osoczu wynosił 54 godziny (wahając się od 39 do 86 godzin). Analizę parametrów farmakokinetycznych populacji przeprowadzono na grupie 207 pacjentów z HT-1. Klirens i okres półtrwania określono odpowiednio jako 0,0956 l/kg masy ciała/dobę i 52,1 godziny. Badania in vitro wykorzystujące mikrosomy ludzkiej wątroby i enzymy P450 z ekspresją cDNA wykazały ograniczony metabolizm, w którym pośredniczy CYP 3A4. Z danych uzyskanych z badania klinicznego interakcji 80 mg nityzynonu w stanie stacjonarnym wynika, że nityzynon powodował 2,3-krotne zwiększenie AUC ∞ tolbutamidu (substrat CYP 2C9), co wskazuje na umiarkowane hamowanie aktywności CYP 2C9.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nityzynon powodował około 30% zmniejszenie AUC ∞ chlorzoksazonu, co wskazuje na słabą indukcję aktywności CYP 2E1. Nityzynon nie hamuje aktywności CYP 2D6, ponieważ podanie nityzynonu nie wpływało na AUC ∞ metoprololu. AUC ∞ furosemidu uległo 1,7-krotnemu zwiększeniu, co wskazuje na słabe hamowanie aktywności OAT1/OAT3 (patrz punkty 4.4 i 4.5). Na podstawie badań in vitro nie oczekuje się hamowania przez nityzynon metabolizmu, w którym pośredniczą CYP 1A2, 2C19 lub 3A4 lub indukowania CYP 1A2, 2B6 lub 3A4/5. Nie oczekuje się hamowania przez nityzynon transportu, w którym pośredniczą P-gp, BCRP lub OCT2. Nie oczekuje się, aby stężenie nityzynonu w osoczu osiągnięte w warunkach klinicznych hamowało transport, w którym pośredniczą OATP1B1 i OATP1B3.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nityzynon stosowany w dawkach klinicznie istotnych wykazuje toksyczność dla zarodka i płodu u szczurów, myszy i królików. U królików nityzynon powodował uzależniony od wielkości dawki wzrost wad rozwojowych (przepuklina pępkowa i wytrzewienie) poczynając od dawki 2,5-krotnie większej niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi (2 mg/kg/dobę). Badanie przed i postnatalne myszy wykazało statystycznie istotne ograniczenie przeżycia i wzrostu miotów w okresie karmienia przy podawaniu odpowiednio 125- i 25-krotnie większej dawki niż maksymalna dawka zalecana dla ludzi, z trendem negatywnego wpływu na przeżycie miotów zaczynającym się od dawki 5 mg/kg/dobę. U szczurów kontakt z lekiem przez mleko powodował zmniejszenie średniej urodzeniowej masy ciała i zmętnienie rogówki. W badaniach in vitro nie zauważono działania mutagennego, a jedynie słabe klastogenne działanie.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach in vivo nie stwierdzono śladów genotoksyczności (test mikrojąderkowy i badanie nieplanowej syntezy DNA na myszach). Nityzonon nie wykazał działania rakotwórczego w 26-tygodniowym badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych (TgrasH2).

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki – skrobia (kukurydziana) wstępnie żelowana Otoczka kapsułki – żelatyna – dwutlenek tytanu (E 171) Nadruk – tlenek żelaza czarny (E 172), – szelak 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 24 miesięcy. Po pierwszym otwarciu butelki, produkt może być przechowywany przez pojedynczy okres 2 miesięcy w temperaturze nie większej niż 25°C. Po upływie tego okresu lek należy usunąć. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C – 8  C). Przechowywać w oryginalnej butelce w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Plastikowa butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z wieczkiem plastikowym z polietylenu o niskiej gęstości z membraną gwarancyjną (LDPE) zawierający 60 kapsułek. Każde pudełko zawiera jedną butelkę.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Nityr, tabletka, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nityr 10 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 10 mg nityzynonu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 102,99 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Okrągła (7 mm) płaska tabletka, barwy białej do beżowej, która może mieć plamki barwy żółtej do brązowej, oznakowana liczbą „ 10 ” z jednej strony i litera „ L ” z drugiej strony.

CHPL leku Nityr, tabletka, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Dziedziczna tyrozynemia typu 1 (HT-1) Produkt leczniczy Nityr jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z potwierdzoną diagnozą dziedzicznej tyrozynemii typ 1 (HT-1) równocześnie z dietą ograniczającą spożycie tyrozyny i fenyloalaniny. Alkaptonuria (AKU) Produkt leczniczy Nityr jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z alkaptonurią (AKU).

CHPL leku Nityr, tabletka, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie HT-1 Leczenie nityzynonem należy rozpocząć i prowadzić pod kontrolą lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z HT-1. Leczenie pacjentów z wszystkimi genotypami choroby należy rozpoczynać jak najwcześniej w celu zwiększenia szansy przeżycia i uniknięcia powikłań obejmujących niewydolność wątroby, nowotwór wątroby i chorobę nerek. Podczas leczenia nityzynonem wymagane jest jednoczesne stosowanie diety ubogiej w fenyloalaninę i tyrozynę oraz monitorowanie aminokwasów w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dawka początkowa u pacjentów z HT-1 Zalecana początkowa dawka dobowa leku dla dzieci i dorosłych wynosi 1 mg/kg masy ciała, podawana doustnie. Dawkę nityzynonu należy dostosować indywidualnie dla pacjenta. Zalecane jest podawanie dawki raz na dobę. Niemniej ze względu na ograniczone dane dotyczące pacjentów o masie ciała < 20 kg, w tej populacji pacjentów zaleca się podzielenie całkowitej dawki dobowej na dwa podania.

CHPL leku Nityr, tabletka, 10 mg

Dawkowanie

Modyfikacja dawki u pacjentów z HT-1 Podczas prowadzenia regularnej obserwacji należy kontrolować poziom bursztynyloacetonu w moczu, poziom alfa-fetoproteiny i monitorować wartości testów wątrobowych (patrz punkt 4.4). Jeśli po upływie jednego miesiąca od rozpoczęcia leczenia nityzynonem bursztynyloaceton jest nadal obecny w moczu, należy zwiększyć dawkę nityzynonu do 1,5 mg/kg masy ciała/dobę. Po dokonaniu oceny wszystkich parametrów biochemicznych może okazać się konieczne zwiększenie dawki do 2 mg/kg masy ciała/dobę. Jest to maksymalna dawka w przypadku wszystkich pacjentów. Jeśli odpowiedź biochemiczna jest zadowalająca, dawkę należy modyfikować jedynie w przypadku zwiększenia masy ciała. Niemniej oprócz wykonywania powyższych testów, na początku leczenia, po zmianie z dawkowania dwa razy na dobę na raz na dobę lub w przypadku pogorszenia może okazać się konieczna ściślejsza obserwacja wszystkich dostępnych parametrów biochemicznych (tj.

CHPL leku Nityr, tabletka, 10 mg

Dawkowanie

poziom bursztynyloacetonu w osoczu, kwasu 5-amionolewulinowego (ALA) w moczu i aktywność syntazy porfobilinogenu (PBG) erytrocytów). AKU Leczenie nityzynonem należy rozpocząć i prowadzić pod kontrolą lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z AKU. Zalecana dawka w populacji dorosłych z AKU to 10 mg raz na dobę. Szczególne populacje Nie ma szczególnych zaleceń dotyczących dawki leku u osób w podeszłym wieku lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Dzieci i młodzież HT-1: Zalecenia dotyczące dawki w mg/kg są takie same jak w przypadku pacjentów dorosłych. Niemniej ze względu na ograniczone dane dotyczące pacjentów o masie ciała < 20 kg, w tej populacji pacjentów zaleca się podzielenie całkowitej dawki dobowej na dwa podania. AKU: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Nityr u dzieci w wieku od 0 do 18 lat z AKU. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

CHPL leku Nityr, tabletka, 10 mg

Dawkowanie

Tabletki nie nadają się do łamania w celu sporządzania dodatkowych mocy. Dla pacjentów, którzy wymagają dodatkowych mocy (tj. między wielokrotnościami 10 mg lub poniżej 10 mg), dostępne są inne produkty lecznicze o mniejszych mocach. Dla dzieci i młodzieży, które mają trudności z połykaniem kapsułek, istnieją inne postacie farmaceutyczne.

CHPL leku Nityr, tabletka, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Matki przyjmujące nityzynon nie mogą karmić piersią (patrz punkty 4.6 i 5.3).

CHPL leku Nityr, tabletka, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wizyty kontrolne powinny odbywać się co 6 miesięcy; krótsze odstępy między wizytami zalecane są w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Monitorowanie stężenia tyrozyny w osoczu Przed rozpoczęciem leczenia nityzynonem, a następnie w regularnych odstępach czasu – przynajmniej raz w roku, zaleca się wykonanie badania oczu z użyciem lampy szczelinowej. Pacjent, u którego występują zaburzenia widzenia podczas leczenia nityzynonem powinien być niezwłocznie zbadany przez okulistę. HT-1: Należy ustalić, czy pacjent/pacjentka przestrzega zalecanej diety oraz wykonać pomiar stężenia tyrozyny w osoczu. W przypadku, gdy poziom tyrozyny w osoczu przekracza 500 mikromoli/l należy wprowadzić bardziej restrykcyjną dietę pod względem zawartości tyrozyny i fenyloalaniny.

CHPL leku Nityr, tabletka, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się obniżania stężenia tyrozyny w osoczu za pomocą obniżenia lub odstawienia nityzynonu, ponieważ defekt metaboliczny może powodować pogorszenie stanu klinicznego pacjenta. AKU: U pacjentów, u których wystąpią keratopatie należy monitorować stężenie tyrozyny w osoczu. Należy wprowadzić restrykcyjną dietę pod względem zawartości tyrozyny i fenyloalaniny w celu utrzymania stężenia tyrozyny w osoczu poniżej 500 mikromoli/litr. Ponadto należy tymczasowo odstawić nityzynon i można wznowić jego stosowanie po ustąpieniu objawów. Obserwacja czynności wątroby HT-1: Należy regularnie obserwować czynności wątroby wykonując testy wątrobowe i obrazowanie wątroby. Ponadto zaleca się obserwowanie stężenia alfa-fetoproteiny w surowicy. Wzrost stężeń alfa-fetoproteiny w surowicy może być oznaką nieprawidłowego leczenia. Pacjenci z podwyższonym poziomem alfa-fetoproteiny lub oznakami guzków w wątrobie powinni zawsze być badani w kierunku obecności złośliwych nowotworów wątroby.

CHPL leku Nityr, tabletka, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Obserwacja liczby płytek krwi i białych krwinek (WBC) Zaleca się prowadzenie regularnych obserwacji liczby płytek krwi i białych krwinek zarówno u pacjentów z HT-1, jak i AKU, ponieważ podczas oceny klinicznej HT-1 zaobserwowano kilka przypadków odwracalnej trombocytopenii i leukopenii. Laktoza Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy- galaktozy. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Nityzynon jest umiarkowanym inhibitorem CYP 2C9. W związku z tym leczenie nityzynonem może prowadzić do wzrostu stężenia w osoczu jednocześnie stosowanych produktów leczniczych metabolizowanych głównie za pośrednictwem CYP 2C9. Należy dokładnie monitorować pacjentów leczonych nityzynonem, którzy jednocześnie otrzymują produkty lecznicze z wąskim oknem terapeutycznym metabolizowane przez CYP 2C9, takie jak warfaryna i fenytoina.

CHPL leku Nityr, tabletka, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Konieczne może być dostosowanie dawki jednocześnie stosowanych produktów leczniczych tego typu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Nityr, tabletka, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nityzynon jest metabolizowany in vitro przez CYP 3A4 i w związku z tym modyfikacja dawki może być konieczna w przypadku równoczesnego podawania nityzynonu z inhibitorami lub lekami indukującymi ten enzym. Z danych uzyskanych z badania klinicznego interakcji 80 mg nityzynonu w stanie stacjonarnym wynika, że nityzynon jest umiarkowanym inhibitorem CYP 2C9 (2,3-krotne zwiększenie pola pod krzywą [AUC] tolbutamidu). W związku z tym leczenie nityzynonem może prowadzić do wzrostu stężenia w osoczu jednocześnie stosowanych produktów leczniczych metabolizowanych głównie za pośrednictwem CYP 2C9 (patrz punkt 4.4). Nityzynon jest słabym induktorem CYP 2E1 (30% zmniejszenie AUC chlorzoksazonu) oraz słabym inhibitorem OAT1 i OAT3 (1,7-krotne zwiększenie AUC furosemidu). Nityzynon nie hamował jednak aktywności CYP 2D6 (patrz punkt 5.2). Przeprowadzono badanie interakcji produktu leczniczego Nityr z pożywieniem.

CHPL leku Nityr, tabletka, 10 mg

Interakcje

W badaniu wykazano, że produkt leczniczy Nityr może być podawany z jedzeniem lub bez jedzenia bez wpływu na jego biodostępność.

CHPL leku Nityr, tabletka, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania nityzynonu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Nityr nie stosować w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania nityzynonu. Nityzynon przenika przez łożysko u ludzi. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy nityzynon przenika do mleka ludzkiego. Badania prowadzone na zwierzętach wykazały działania niepożądane leku u młodych w okresie pourodzeniowym wywołane kontaktem z lekiem przez mleko. W związku z tym matki przyjmujące nityzynon nie mogą karmić piersią, ponieważ nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią dziecka (patrz punkty 4.3 i 5.3). Płodność Brak danych dotyczących wpływu nityzynonu na płodność.

CHPL leku Nityr, tabletka, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nityr wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Działania niepożądane dotyczące oczu (patrz punkt 4.8) mogą wpływać na wzrok. W przypadku wpływu na wzrok pacjent nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn aż do ustąpienia takiego wpływu.

CHPL leku Nityr, tabletka, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ze względu na mechanizm działania, nityzynon zwiększa stężenia tyrozyny u wszystkich pacjentów leczonych nityzynonem. Dlatego zarówno u pacjentów z HT-1, jak i AKU częste są związane z podwyższonym stężeniem tyrozyny działania niepożądane dotyczące oka, takie jak zapalenie spojówek, zmętnienie rogówki, zapalenie rogówki, światłowstręt i ból oka. W populacji pacjentów z HT-1 inne częste działania niepożądane obejmują trombocytopenię, leukopenię i granulocytopenię. Złuszczające zapalenie skóry może występować niezbyt często. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane uporządkowane wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA i bezwzględnej częstości opierają się na danych z badań klinicznych z udziałem pacjentów z HT-1 i AKU oraz stosowaniu po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów z HT-1.

CHPL leku Nityr, tabletka, 10 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania określono jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) lub nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1. Podsumowanie działań niepożądanych zaobserwowanych podczas badań klinicznych

CHPL leku Nityr, tabletka, 10 mg

Działania niepożądane

Układ narządów MedDRA	Częstość u pacjentów z HT-1	Częstość upacjentów z AKU1	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		często	zapalenie oskrzeli, zapaleniepłuc
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego	często		trombocytopenia, leukopenia,granulocytopenia
niezbyt często		leukocytoza
Zaburzenia oka	często		zapalenie spojówek, zmętnienie rogówki, zapalenie rogówki, światłowstręt
	bardzo często2	keratopatia
często	bardzo często2	ból oka
niezbyt często		zapalenie powiek
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	niezbyt często		złuszczające zapalenie skóry,wysypka rumieniowata
niezbyt często	często	świąd, wysypka
Badania diagnostyczne	bardzo często	bardzo często	podwyższone stężenia tyrozyny

CHPL leku Nityr, tabletka, 10 mg

Działania niepożądane

1 Częstość występowania jest oparta na jednym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z AKU. 2. Podwyższony poziom tyrozyny wiąże się z działaniami niepożądanymi związanymi z okiem. Pacjenci w badaniu dotyczącym AKU nie stosowali diety restrykcyjnej pod względem zawartości tyrozyny i fenyloalaniny. Opis wybranych działań niepożądanych Leczenie nityzynonem prowadzi do podwyższonego poziomu tyrozyny. Podwyższony poziom tyrozyny wiąże się z działaniami niepożądanymi związanymi z okiem takimi jak zmętnienie rogówki i zmiany hiperkeratotyczne u pacjentów z HT-1 i AKU. Ograniczenie podaży tyrozyny i fenyloalaniny w diecie powinno ograniczyć toksyczność związaną z tym typem tyrozynemii przez obniżenie poziomu tyrozyny (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z HT-1 granulocytopenia była ciężka (< 0,5 x 10 9 /l) jedynie niezbyt często i nie wiązała się z zakażeniami.

CHPL leku Nityr, tabletka, 10 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane wpływające na zaburzenia krwi i układu chłonnego wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA ustępowały podczas dalszego leczenia nityzynonem. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa u pacjentów z HT-1 opiera się głównie na dzieciach i młodzieży, ponieważ stwierdzono, że leczenie nityzynonem należy rozpoczynać niezwłocznie po rozpoznaniu dziedzicznej tyrozynemii typu 1 (HT-1). Z danych uzyskanych podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu nie wynika, aby profil bezpieczeństwa był różny w różnych podgrupach dzieci i młodzieży lub różny od profilu bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Nityr, tabletka, 10 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Nityr, tabletka, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przypadkowe spożycie nityzynonu przez osobę na diecie bez ograniczenia podaży tyrozyny i fenyloalaniny spowoduje podwyższenie poziomu tyrozyny. Podwyższony poziom tyrozyny wiąże się z toksycznym wpływem na oczy, skórę i układ nerwowy. Ograniczenie podaży tyrozyny i fenyloalaniny w diecie powinno ograniczyć toksyczność związaną z tym rodzajem tyrozynemii. Brak dostępnych informacji o swoistym leczeniu w przypadku przedawkowania.

CHPL leku Nityr, tabletka, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, różne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, kod ATC: A16A X04. Mechanizm działania Nityzynon jest konkurencyjnym inhibitorem dioksygenazy 4-hydroksyfenylopirogronianu, drugiego etapu w metabolizmie tyrozyny. Hamując normalny katabolizm tyrozyny u pacjentów z HT-1 i AKU, nityzynon przeciwdziała kumulacji szkodliwych metabolitów na dalszych etapach szlaku metabolicznego w stosunku do dioksygenazy 4-hydroksyfenylopirogronianu. Zaburzenie biochemiczne w HT-1 polega na braku hydrolazy fumaryloacetooctanu - końcowego enzymu na szlaku katabolicznym tyrozyny. Nityzynon przeciwdziała kumulacji toksycznych półproduktów - maleiloacetooctanu i fumaryloacetooctanu. W przeciwnym razie te półprodukty zostają zamienione na toksyczne metabolity bursztynyloaceton i bursztynyloacetooctan.

CHPL leku Nityr, tabletka, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bursztynyloaceton hamuje szlak syntezy porfiryny prowadząc do kumulacji kwasu 5- aminolewulinowego. Zaburzenie biochemiczne w AKU polega na niedoborze 1,2-dioksygenazy homogentyzynianowej, będącej trzecim enzymem szlaku katabolicznego tyrozyny. Nitynyzon przeciwdziała kumulacji szkodliwego metabolitu kwasu homogentyzynowego (HGA), który w przeciwnym razie prowadzi do ochronozy stawów i chrząstki, a poprzez to do rozwoju klinicznych cech choroby. Działanie farmakodynamiczne U pacjentów z HT-1 leczenie nityzynonem prowadzi do normalizacji metabolizmu porfiryny z normalną aktywnością syntazy porfobilinogenu erytrocytów i poziomu 5-aminolewulinianu w moczu, zmniejszenia wydalanego z moczem bursztynyloacetonu, zwiększenia stężenia tyrozyny w osoczu oraz zwiększenia wydalanych z moczem kwasów fenolowych. Dane uzyskane podczas badania klinicznego wskazują, że u ponad 90 % pacjentów stężenie bursztynyloacetonu wydalanego z moczem uległo normalizacji w pierwszym tygodniu leczenia.

CHPL leku Nityr, tabletka, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po właściwym dostosowaniu dawki nityzynonu obecność bursztynyloacetonu nie powinna być wykrywana w moczu i osoczu. U pacjentów z AKU leczenie nityzynonem zmniejsza kumulację HGA. Dostępne dane z badania klinicznego wykazują zmniejszenie stężenia HGA w moczu o 99,7 % i zmniejszenie stężenia HGA w surowicy o 98,8 % po leczeniu nityzynonem w porównaniu z grupą kontrolną nieleczonych pacjentów po 12 miesiącach leczenia. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z HT-1 Badanie kliniczne było otwarte i bez grupy kontrolnej. Częstotliwość dawkowania w badaniu wynosiła dwa razy na dobę. Prawdopodobieństwo przeżycia po 2, 4 i 6 latach leczenia nityzynonem jest przedstawione w tabeli poniżej. Tabela 2. Prawdopodobieństwo przeżycia po leczeniu nityzynonem

CHPL leku Nityr, tabletka, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie NTBC (N = 250)
Wiek na początku leczenia	2 lata	4 lata	6 lat
≤ 2 miesiące	93 %	93 %	93 %
≤ 6 miesięcy	93 %	93 %	93 %
> 6 miesięcy	96 %	95 %	95 %
Ogólnie	94 %	94 %	94 %

CHPL leku Nityr, tabletka, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane z badania wykorzystanego jako źródło danych historycznych z grup kontrolnych (van Spronsen et al., 1994) wykazały następujące prawdopodobieństwo przeżycia. Tabela 3. Prawdopodobieństwo przeżycia na podstawie kontroli historycznej

CHPL leku Nityr, tabletka, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wiek w chwili wystąpienia objawów	1 rok	2 lata
< 2 miesiące	38 %	29 %
> 2-6 miesięcy	74 %	74 %
> 6 miesięcy	96 %	96 %

CHPL leku Nityr, tabletka, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto leczenie nityzynonem powodowało zmniejszenie ryzyka wystąpienia raka wątrobowokomórkowego w porównaniu z danymi historycznymi dotyczącymi leczenia jedynie za pomocą ograniczeń dietetycznych. Stwierdzono, że wczesne rozpoczęcie leczenia powoduje dalsze zmniejszenie ryzyka wystąpienia raka wątrobowokomórkowego. W poniższej tabeli przedstawiono prawdopodobieństwo braku wystąpienia raka wątrobowokomórkowego po 2, 4 i 6 latach leczenia nityzynonem u pacjentów w wieku 24 miesięcy lub młodszych w momencie rozpoczęcia leczenia i u pacjentów w wieku powyżej 24 miesięcy w momencie rozpoczęcia leczenia: Tabela 4. Prawdopodobieństwo wystąpienia HCC podczas leczenia nityzynonem

CHPL leku Nityr, tabletka, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie NTBC (N = 250)
	Liczba pacjentów w punktachczasowych	Prawdopodobieństwo braku wystąpieniaraka wątrobowokomórkowego (95 % przedział ufności) w punktachczasowych
początek	2 lata	4 lata	6 lat	2 lata	4 lata	6 lat
Wszyscy	250	155	86	15	98 %	94 %	91 %
pacjenci					(95; 100)	(90; 98)	(81; 100)
Wiek na	193	114	61	8	99 %	99 %	99 %
początku					(98; 100)	(97; 100)	(94; 100)
leczenia
≤ 24
miesiące
Wiek na	57	41	25	8	92 %	82 %	75 %
początku					(84; 100)	(70; 95)	(56; 95)
leczenia
> 24
miesiące

CHPL leku Nityr, tabletka, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z międzynarodowej ankiety z udziałem pacjentów z HT-1 leczonych jedynie za pomocą ograniczeń dietetycznych wynika, że raka wątrobowokomórkowego zdiagnozowano u 18 % wszystkich pacjentów w wieku 2 lat lub starszych. Przeprowadzono badanie z udziałem 19 pacjentów z HT-1 oceniające farmakokinetykę, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dawkowania raz na dobę w porównaniu z dawkowaniem dwa razy na dobę. Nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych różnic w działaniach niepożądanych lub innych ocenach bezpieczeństwa między dawkowaniem raz na dobę i dwa razy na dobę. Żaden z pacjentów nie miał wykrywalnego stężenia bursztynyloacetonu po zakończeniu okresu leczenia jedną dawką na dobę. Badanie wskazuje na to, że podawanie raz na dobę jest bezpieczne i skuteczne u pacjentów w każdym wieku. Dane dotyczące pacjentów o masie ciała < 20 kg są jednak ograniczone.

CHPL leku Nityr, tabletka, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów z AKU Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania 10 mg nityzynonu raz na dobę w leczeniu dorosłych pacjentów z AKU wykazano w randomizowanym, zaślepionym dla oceniającego, 48-miesięcznym badaniu prowadzonym z grupą kontrolną pacjentów nieleczonych, w grupach równoległych, z udziałem 138 pacjentów (69 leczonych nityzynonem). Pierwszorzędowym punktem końcowym było działanie na stężenie HGA w moczu; po 12 miesiącach obserwowano zmniejszenie o 99,7 % w wyniku leczenia nityzynonem w porównaniu z grupą kontrolną nieleczonych pacjentów. Wykazano, że leczenie nityzynonem ma istotny statystycznie pozytywny wpływ na wskaźnik cAKUSSI (ang. Clinical evaluation Alkaptonuria Severity Score Index - cAKUSSI), pigmentację oczu, pigmentację uszu, osteopenię stawów biodrowych i wiele obszarów kręgosłupa z towarzyszącym bólem w porównaniu z grupą kontrolną nieleczonych pacjentów.

CHPL leku Nityr, tabletka, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik cAKUSSI jest złożoną skalą obejmującą pigmentację oczu i uszu, złogi w nerkach i gruczole krokowym, stenozę aorty, osteopenię, złamania kości, zerwania ścięgien/więzadeł/mięśni, kifozę, skoliozę, endoprotezy stawów i inne objawy AKU. Zatem zmniejszone stężenie HGA u pacjentów leczonych nityzynonem skutkowało spowolnieniem procesu ochronozy i złagodzeniem objawów klinicznych, wspomagając wolniejszą progresję choroby. Zgłaszano zdarzenia dotyczące oka, takie jak keratopatie i ból oka, zakażenia, ból głowy i zwiększenie masy ciała z częstością występowania większą u pacjentów leczonych nityzynonem niż u nieleczonych pacjentów. Keratopatia prowadziła do tymczasowego lub stałego odstawienia leczenia u 14 % pacjentów leczonych nityzynonem, ale ustępowała po odstawieniu nityzynonu. Dane dla pacjentów > 70 lat nie są dostępne.

CHPL leku Nityr, tabletka, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Nie przeprowadzono formalnych badań wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji nityzynonu. U 23 zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki tabletek Nityr (10 mg) końcowy okres półtrwania (mediana) nityzynonu w osoczu wynosił 59 godzin (wahając się od 41 do 74 godzin). Analizę parametrów farmakokinetycznych populacji przeprowadzono na grupie 207 pacjentów z HT-1. Klirens i okres półtrwania określono odpowiednio jako 0,0956 l/kg masy ciała/dobę i 52,1 godziny. Badania in vitro wykorzystujące mikrosomy ludzkiej wątroby i enzymy P450 z ekspresją cDNA wykazały ograniczony metabolizm, w którym pośredniczy CYP 3A4. Z danych uzyskanych z badania klinicznego interakcji 80 mg nityzynonu w stanie stacjonarnym wynika, że nityzynon powodował 2,3-krotne zwiększenie AUC ∞ tolbutamidu (substrat CYP 2C9), co wskazuje na umiarkowane hamowanie aktywności CYP 2C9.

CHPL leku Nityr, tabletka, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nityzynon powodował około 30% zmniejszenie AUC ∞ chlorzoksazonu, co wskazuje na słabą indukcję aktywności CYP 2E1. Nityzynon nie hamuje aktywności CYP 2D6, ponieważ podanie nityzynonu nie wpływało na AUC ∞ metoprololu. AUC ∞ furosemidu uległo 1,7-krotnemu zwiększeniu, co wskazuje na słabe hamowanie aktywności OAT1/OAT3 (patrz punkty 4.4 i 4.5). Na podstawie badań in vitro nie oczekuje się hamowania przez nityzynon metabolizmu, w którym pośredniczą CYP 1A2, 2C19 lub 3A4 lub indukowania CYP 1A2, 2B6 lub 3A4/5. Nie oczekuje się hamowania przez nityzynon transportu, w którym pośredniczą P-gp, BCRP lub OCT2. Nie oczekuje się, aby stężenie nityzynonu w osoczu osiągnięte w warunkach klinicznych hamowało transport, w którym pośredniczą OATP1B1 i OATP1B3.

CHPL leku Nityr, tabletka, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nityzynon stosowany w dawkach klinicznie istotnych wykazuje toksyczność dla zarodka i płodu u szczurów, myszy i królików. U królików nityzynon powodował uzależniony od wielkości dawki wzrost wad rozwojowych (przepuklina pępkowa i wytrzewienie) poczynając od dawki 2,5-krotnie większej niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi (2 mg/kg/dobę). Badanie przed i postnatalne myszy wykazało statystycznie istotne ograniczenie przeżycia i wzrostu miotów w okresie karmienia przy podawaniu odpowiednio 125- i 25-krotnie większej dawki niż maksymalna dawka zalecana dla ludzi, z trendem negatywnego wpływu na przeżycie miotów zaczynającym się od dawki 5 mg/kg/dobę. U szczurów kontakt z lekiem przez mleko powodował zmniejszenie średniej urodzeniowej masy ciała i zmętnienie rogówki. W badaniach in vitro nie zauważono działania mutagennego, a jedynie słabe klastogenne działanie.

CHPL leku Nityr, tabletka, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach in vivo nie stwierdzono śladów genotoksyczności (test mikrojądrowy i badanie nieplanowej syntezy DNA na myszach). Nityzonon nie wykazał działania rakotwórczego w 26-tygodniowym badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych (TgrasH2).

CHPL leku Nityr, tabletka, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Glicerolu dibehenian Laktozy jednowodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. Przed upłynięciem okresu ważności pacjent może przechowywać butelkę po pierwszym jej otworzeniu przez 2 miesiące. Po upływie tego okresu produkt należy usunąć. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Produkt leczniczy nie wymaga szczególnej temperatury przechowywania. Przechowywać w oryginalnej butelce w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Kwadratowe butelki 75 ml z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zamknięciem z membraną gwarancyjną, zabezpieczonym przed otwarciem przez dzieci z polipropylenu (PP). Jedna butelka zawiera 60 tabletek. Jedno pudełko zawiera 1 butelkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nitisinone MDK 2 mg kapsułki twarde Nitisinone MDK 5 mg kapsułki twarde Nitisinone MDK 10 mg kapsułki twarde Nitisinone MDK 20 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Nitisinone MDK 2 mg kapsułki twarde Jedna kapsułka twarda zawiera 2 mg nityzynonu. Nitisinone MDK 5 mg kapsułki twarde Jedna kapsułka twarda zawiera 5 mg nityzynonu. Nitisinone MDK 10 mg kapsułki twarde Jedna kapsułka twarda zawiera 10 mg nityzynonu. Nitisinone MDK 20 mg kapsułki twarde Jedna kapsułka twarda zawiera 20 mg nityzynonu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Kapsułki zawierają biały lub białawy proszek. Nitisinone MDK 2 mg kapsułki twarde Białe, nieprzezroczyste kapsułki (15,7 mm) oznakowane czarnym nadrukiem „2 mg” na części zewnętrznej i „Nitisinone” na części wewnętrznej.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Nitisinone MDK 5 mg kapsułki twarde Białe, nieprzezroczyste kapsułki (15,7 mm) oznakowane czarnym nadrukiem „5 mg” na części zewnętrznej i „Nitisinone” na części wewnętrznej. Nitisinone MDK 10 mg kapsułki twarde Białe, nieprzezroczyste kapsułki (15,7 mm) oznakowane czarnym nadrukiem „10 mg” na części zewnętrznej i „Nitisinone” na części wewnętrznej. Nitisinone MDK 20 mg kapsułki twarde Białe, nieprzezroczyste kapsułki (15,7 mm) oznakowane czarnym nadrukiem „20 mg” na części zewnętrznej i „Nitisinone” na części wewnętrznej.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 20 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży (we wszystkich grupach wiekowych) z potwierdzoną diagnozą dziedzicznej tyrozynemii typ 1 (HT-1) równocześnie z dietą ograniczającą spożycie tyrozyny i fenyloalaniny.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie nityzynonem należy rozpocząć i prowadzić pod kontrolą lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z HT-1. Dawkowanie Leczenie pacjentów z wszystkimi genotypami choroby należy rozpoczynać jak najwcześniej w celu zwiększenia szansy przeżycia i uniknięcia powikłań obejmujących niewydolność wątroby, nowotwór wątroby i chorobę nerek. Podczas leczenia nityzynonem wymagane jest jednoczesne stosowanie diety ubogiej w fenyloalaninę i tyrozynę oraz monitorowanie aminokwasów w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.8). Zalecana początkowa dawka dobowa leku dla dzieci i dorosłych wynosi 1 mg/kg masy ciała, podawana doustnie. Dawkę nityzynonu należy dostosować indywidualnie dla pacjenta. Zalecane jest podawanie dawki raz na dobę. Niemniej ze względu na ograniczone dane dotyczące pacjentów o masie ciała <20 kg, w tej populacji pacjentów zaleca się podzielenie całkowitej dawki dobowej na dwie porcje.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

Modyfikacja dawki Podczas prowadzenia regularnej obserwacji należy kontrolować poziom bursztynyloacetonu w moczu, poziom alfa-fetoproteiny i monitorować wartości testów wątrobowych (patrz punkt 4.4). Jeśli po upływie jednego miesiąca od rozpoczęcia leczenia nityzynonem bursztynyloaceton jest nadal obecny w moczu, należy zwiększyć dawkę nityzynonu do 1,5 mg/kg masy ciała/dobę. Po dokonaniu oceny wszystkich parametrów biochemicznych może okazać się konieczne zwiększenie dawki do 2 mg/kg masy ciała/dobę. Jest to maksymalna dawka w przypadku wszystkich pacjentów. Jeśli odpowiedź biochemiczna jest zadowalająca, dawkę należy modyfikować jedynie w przypadku zwiększenia masy ciała. Niemniej oprócz wykonywania powyższych testów, na początku leczenia, po zmianie z dawkowania dwa razy na dobę na raz na dobę lub w przypadku pogorszenia może okazać się konieczna ściślejsza obserwacja wszystkich dostępnych parametrów biochemicznych (tj.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

poziom bursztynyloacetonu w osoczu, kwasu 5-amionolewulinowego (ALA) w moczu i aktywność syntazy porfobilinogenu (PBG) erytrocytów). Szczególne populacje Nie ma szczególnych zaleceń dotyczących dawki leku u osób w podeszłym wieku lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Dzieci i młodzież Zalecenia dotyczące dawki w mg/kg są takie same jak w przypadku pacjentów dorosłych. Niemniej ze względu na ograniczone dane dotyczące pacjentów o masie ciała <20 kg, w tej populacji pacjentów zaleca się podzielenie całkowitej dawki dobowej na dwie porcje. Sposób podawania Podanie doustne. Kapsułkę można otworzyć i bezpośrednio przed podaniem wymieszać jej zawartość (proszek) z niewielką ilością wody lub mieszanki dietetycznej. Inne postaci farmaceutyczne są dostępne dla dzieci i młodzieży, które mają trudności z połykaniem kapsułek. W przypadku rozpoczęcia stosowania nityzynonu z jedzeniem, zaleca się rutynowe kontynuowanie takiego sposobu przyjmowania, patrz punkt 4.5.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 20 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Matki przyjmujące nityzynon nie mogą karmić piersią (patrz punkty 4.6 i 5.3).

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Monitorowanie stężenia tyrozyny w osoczu Przed rozpoczęciem leczenia nityzynonem, a następnie w regularnych odstępach czasu – przynajmniej raz w roku, zaleca się wykonania badania oczu z użyciem lampy szczelinowej. Pacjent, u którego występują zaburzenia widzenia podczas leczenia nityzynonem powinien być niezwłocznie zbadany przez okulistę. Należy ustalić, czy pacjent/pacjentka przestrzega zalecanej diety oraz wykonać pomiar stężenia tyrozyny w osoczu. W przypadku, gdy poziom tyrozyny w osoczu przekracza 500 mikromoli/L należy wprowadzić bardziej restrykcyjną dietę pod względem zawartości tyrozyny i fenyloalaniny. Nie zaleca się obniżania stężenia tyrozyny w osoczu za pomocą obniżenia lub odstawienia nityzynonu, ponieważ defekt metaboliczny może powodować pogorszenie stanu klinicznego pacjenta. Obserwacja czynności wątroby Należy regularnie obserwować czynności wątroby wykonując testy wątrobowe i obrazowanie wątroby.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto zaleca się obserwowanie stężenia alfa-fetoproteiny w surowicy. Wzrost stężeń alfa-fetoproteiny w surowicy może być oznaką nieprawidłowego leczenia. Pacjenci z podwyższonym poziomem alfa-fetoproteiny lub oznakami guzków w wątrobie powinni zawsze być badani w kierunku obecności złośliwych nowotworów wątroby. Obserwacja liczby płytek krwi i białych krwinek (WBC) Zaleca się prowadzenie regularnych obserwacji liczby płytek krwi i białych krwinek, ponieważ podczas oceny klinicznej zaobserwowano kilka przypadków odwracalnej trombocytopenii i leukopenii. Wizyty kontrolne powinny odbywać się co 6 miesięcy; krótsze odstępy między wizytami zalecane są w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Nityzynon jest umiarkowanym inhibitorem CYP 2C9. W związku z tym leczenie nityzynonem może prowadzić do wzrostu stężenia w osoczu jednocześnie stosowanych produktów leczniczych metabolizowanych głównie za pośrednictwem CYP 2C9.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy dokładnie monitorować pacjentów leczonych nityzynonem, którzy jednocześnie otrzymują produkty lecznicze z wąskim oknem terapeutycznym metabolizowane przez CYP 2C9, takie jak warfaryna i fenytoina. Konieczne może być dostosowanie dawki jednocześnie stosowanych produktów leczniczych tego typu (patrz punkt 4.5)

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 20 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nityzynon jest metabolizowany in vitro przez CYP 3A4 i w związku z tym modyfikacja dawki może być konieczna w przypadku równoczesnego podawania nityzynonu z inhibitorami lub lekami indukującymi ten enzym. Z danych uzyskanych z badania klinicznego interakcji 80 mg nityzynonu w stanie stacjonarnym wynika, że nityzynon jest umiarkowanym inhibitorem CYP 2C9 (2,3-krotne zwiększenie pola pod krzywą [AUC] tolbutamidu). W związku z tym leczenie nityzynonem może prowadzić do wzrostu stężenia w osoczu jednocześnie stosowanych produktów leczniczych metabolizowanych głównie za pośrednictwem CYP 2C9 (patrz punkt 4.4). Nityzynon jest słabym induktorem CYP 2E1 (30% zmniejszenie AUC chlorzoksazonu) oraz słabym inhibitorem OAT1 i OAT3 (1,7-krotne zwiększenie AUC furosemidu). Nityzynon nie hamował jednak aktywności CYP 2D6 (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 20 mg

Interakcje

Nie przeprowadzono udokumentowanych badań nad interakcją produktu Nitisinone MDK kapsułki twarde z pożywieniem. Tym niemniej nityzynon podawano wraz z jedzeniem podczas badań ustalających skuteczność i bezpieczeństwo leku. Dlatego zaleca się rutynowo stosować nityzynon z jedzeniem, jeśli w taki sposób rozpoczęto leczenie, produktem Nitisinone MDK w postaci kapsułek twardych, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania nityzynonu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Nitisinone MDK nie stosować w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania nityzynonu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy nityzynon przenika do mleka ludzkiego. Badania prowadzone na zwierzętach wykazały niepożądane działania leku u młodych w okresie pourodzeniowym wywołane kontaktem z lekiem przez mleko. W związku z tym matki przyjmujące nityzynon nie mogą karmić piersią, ponieważ nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią dziecka (patrz punkty 4.3 i 5.3). Płodność Brak danych dotyczących wpływu nityzynonu na płodność.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 20 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nityzynon wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Działania niepożądane dotyczące oczu (patrz punkt 4.8) mogą wpływać na wzrok. W przypadku wpływu na wzrok pacjent nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn aż do ustąpienia takiego wpływu.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ze względu na mechanizm działania, nityzynon zwiększa stężenia tyrozyny u wszystkich pacjentów leczonych nityzynonem. Dlatego częste są związane z podwyższonym stężeniem tyrozyny działania niepożądane dotyczące oka, takie jak zapalenie spojówek, zmętnienie rogówki, zapalenie rogówki, światłowstręt i ból oka. Inne częste działania niepożądane obejmują trombocytopenię, leukopenię i granulocytopenię. Złuszczające zapalenie skóry może występować niezbyt często. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane uporządkowane wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA i bezwzględnej częstości opierają się na danych z badań klinicznych oraz stosowaniu po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania określono jako bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) lub częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Układ narządów MedDRA	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	często	trombocytopenia, leukopenia,granulocytopenia
niezbyt często	leukocytoza
Zaburzenia oka	często	zapalenie spojówek, zmętnienie rogówki, zapalenie rogówki, światłowstręt, ból oka
niezbyt często	zapalenie powiek
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	niezbyt często	złuszczające zapalenie skóry, wysypka rumieniowata, świąd
Badania diagnostyczne	bardzo często	podwyższone stężenia tyrozyny

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Leczenie nityzynonem prowadzi do podwyższonego poziomu tyrozyny. Podwyższony poziom tyrozyny wiąże się z reakcjami niepożądanymi związanymi z okiem takimi jak zmętnienie rogówki i zmiany hiperkeratotyczne. Ograniczenie podaży tyrozyny i fenyloalaniny w diecie powinno ograniczyć toksyczność związaną z tym typem tyrozynemii przez obniżenie poziomu tyrozyny (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych granulocytopenia była ciężka (<0,5x10 9 /l) jedynie niezbyt często i nie wiązała się z zakażeniami. Działania niepożądane wpływające na zaburzenia krwi i układu chłonnego wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA ustępowały podczas dalszego leczenia nityzynonem. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa opiera się głównie na dzieciach i młodzieży, ponieważ stwierdzono, że leczenie nityzynonem należy rozpoczynać niezwłocznie po rozpoznaniu HT-1.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Z danych uzyskanych podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu nie wynika, aby profil bezpieczeństwa był różny w różnych podgrupach dzieci i młodzieży lub różny od profilu bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 20 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przypadkowe spożycie nityzynonu przez osobę na diecie bez ograniczenia podaży tyrozyny i fenyloalaniny spowoduje podwyższenie poziomu tyrozyny. Podwyższony poziom tyrozyny wiąże się z toksycznym wpływem na oczy, skórę i układ nerwowy. Ograniczenie podaży tyrozyny i fenyloalaniny w diecie powinno ograniczyć toksyczność związaną z tym rodzajem tyrozynemii. Brak dostępnych informacji o swoistym leczeniu w przypadku przedawkowania.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, różne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm, kod ATC: A16AX04. Mechanizm działania Zaburzenie biochemiczne w HT-1 polega na braku hydrolazy fumaryloacetooctanu - końcowego enzymu na szlaku katabolicznym tyrozyny. Nityzynon jest konkurencyjnym inhibitorem dioksygenazy 4-hydroksyfenylopirogronianu, enzymu, który poprzedza hydrolazę fumaryloacetooctanu w szlaku katabolicznym tyrozyny. Hamując normalny katabolizm tyrozyny u pacjentów z HT-1, nityzynon przeciwdziała kumulacji toksycznych półproduktów - maleiloacetooctanu i fumaryloacetooctanu. U pacjentów z HT1 te półprodukty zostają zamienione na toksyczne metabolity bursztynyloaceton i bursztynyloacetooctan. Bursztynyloaceton hamuje szlak syntezy porfiryny prowadząc do kumulacji kwasu 5-aminolewulinowego.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Leczenie nityzynonem prowadzi do normalizacji metabolizmu porfiryny z normalną aktywnością syntazy porfobilinogenu erytrocytów i poziomu 5-aminolewulinianu w moczu, zmniejszenia wydalanego z moczem bursztynyloacetonu, zwiększenia stężenia tyrozyny w osoczu oraz zwiększenia wydalanych z moczem kwasów fenolowych. Dane uzyskane podczas badania klinicznego wskazują, że u ponad 90% pacjentów stężenie bursztynyloacetonu wydalanego z moczem uległo normalizacji w pierwszym tygodniu leczenia. Po właściwym dostosowaniu dawki nityzynonu obecność bursztynyloacetonu nie powinna być wykrywana w moczu i osoczu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie kliniczne było otwarte i bez grupy kontrolnej. Częstotliwość dawkowania w badaniu wynosiła dwa razy na dobę. Prawdopodobieństwo przeżycia po 2, 4 i 6 latach leczenia nityzynonem jest przedstawione w tabeli poniżej.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie NTBC (N=250)
Wiek na początkuleczenia	2 lata	4 lata	6 lat
≤ 2 miesiące	93%	93%	93%
≤ 6 miesięcy	93%	93%	93%
> 6 miesięcy	96%	95%	95%
Ogólnie	94%	94%	94%

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane z badania wykorzystanego jako źródło danych historycznych z grup kontrolnych (van Spronsen et al., 1994) wykazały następujące prawdopodobieństwo przeżycia.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wiek w chwili wystąpienia objawów	1 rok	2 lata
< 2 miesiące	38%	29%
2-6 miesięcy	74%	74%
> 6 miesięcy	96%	96%

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto leczenie nityzynonem powodowało zmniejszenie ryzyka wystąpienia raka wątrobowokomórkowego w porównaniu z danymi historycznymi dotyczącymi leczenia jedynie za pomocą ograniczeń dietetycznych. Stwierdzono, że wczesne rozpoczęcie leczenia powoduje dalsze zmniejszenie ryzyka wystąpienia raka wątrobowokomórkowego. W poniższej tabeli przedstawiono prawdopodobieństwo braku wystąpienia raka wątrobowokomórkowego po 2, 4 i 6 latach leczenia nityzynonem u pacjentów w wieku 24 miesięcy lub młodszych w momencie rozpoczęcia leczenia i u pacjentów w wieku powyżej 24 miesięcy w momencie rozpoczęcia leczenia:

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie NTBC (N=250)
	Liczba pacjentów w punktach czasowych	Prawdopodobieństwo braku wystąpienia raka wątrobowokomórkowego(95% przedział ufności) w punktach czasowych
początek	2 lata	4 lata	6 lat	2 lata	4 lata	6 lat
Wszyscy	250	155	86	15	98%	94%	91%
pacjenci					(95; 100)	(90; 98)	(81; 100)
Wiek na	193	114	61	8	99%	99%	99%
początku					(98; 100)	(97; 100)	(94; 100)
leczenia
≤ 24
miesiące
Wiek na	57	41	25	8	92%	82%	75%
początku					(84; 100)	(70; 95)	(56; 95)
leczenia
> 24
miesiące

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z międzynarodowej ankiety z udziałem pacjentów z HT-1 leczonych jedynie za pomocą ograniczeń dietetycznych wynika, że raka wątrobowokomórkowego zdiagnozowano u 18% wszystkich pacjentów w wieku 2 lat lub starszych. Przeprowadzono badanie z udziałem 19 pacjentów z HT-1 oceniające farmakokinetykę, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dawkowania raz na dobę w porównaniu z dawkowaniem dwa razy na dobę. Nie obserwowano żadnych klinicznie istotnych różnic w działaniach niepożądanych lub innych ocenach bezpieczeństwa między dawkowaniem raz na dobę i dwa razy na dobę. Żaden z pacjentów nie miał wykrywalnego stężenia bursztynyloacetonu po zakończeniu okresu leczenia jedną dawką na dobę. Badanie wskazuje na to, że podawanie raz na dobę jest bezpieczne i skuteczne u pacjentów w każdym wieku. Dane dotyczące pacjentów o masie ciała <20 kg są jednak ograniczone.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Nie przeprowadzono formalnych badań wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji nityzynonu. U 10 zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki kapsułek nityzynonu (1 mg/kg masy ciała) końcowy okres półtrwania (mediana) nityzynonu w osoczu wynosił 54 godziny (wahając się od 39 do 86 godzin). Analizę parametrów farmakokinetycznych populacji przeprowadzono na grupie 207 pacjentów z HT-1. Klirens i okres półtrwania określono odpowiednio jako 0,0956 l/kg masy ciała/dobę i 52,1 godziny. Badania in vitro wykorzystujące mikrosomy ludzkiej wątroby i enzymy P450 z ekspresją cDNA wykazały ograniczony metabolizm, w którym pośredniczy CYP 3A4. Z danych uzyskanych z badania klinicznego interakcji 80 mg nityzynonu w stanie stacjonarnym wynika, że nityzynon powodował 2,3-krotne zwiększenie AUC ∞ tolbutamidu (substrat CYP 2C9), co wskazuje na umiarkowane hamowanie aktywności CYP 2C9.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nityzynon powodował około 30% zmniejszenie AUC ∞ chlorzoksazonu, co wskazuje na słabą indukcję aktywności CYP 2E1. Nityzynon nie hamuje aktywności CYP 2D6, ponieważ podanie nityzynonu nie wpływało na AUC ∞ metoprololu. AUC ∞ furosemidu uległo 1,7-krotnemu zwiększeniu, co wskazuje na słabe hamowanie aktywności OAT1/OAT3 (patrz punkty 4.4 i 4.5). Na podstawie badań in vitro nie oczekuje się hamowania przez nityzynon metabolizmu, w którym pośredniczą CYP 1A2, 2C19 lub 3A4 lub indukowania CYP 1A2, 2B6 lub 3A4/5. Nie oczekuje się hamowania przez nityzynon transportu, w którym pośredniczą P-gp, BCRP lub OCT2. Nie oczekuje się, aby stężenie nityzynonu w osoczu osiągnięte w warunkach klinicznych hamowało transport, w którym pośredniczą OATP1B1 i OATP1B3.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nityzynon stosowany w dawkach klinicznie istotnych wykazuje toksyczność dla zarodka i płodu u szczurów, myszy i królików. U królików nityzynon powodował uzależniony od wielkości dawki wzrost wad rozwojowych (przepuklina pępkowa i wytrzewienie) poczynając od dawki 2,5-krotnie większej niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi (2 mg/kg/dobę). Badanie przed i postnatalne myszy wykazało statystycznie istotne ograniczenie przeżycia i wzrostu miotów w okresie karmienia przy podawaniu odpowiednio 125- i 25-krotnie większej dawki niż maksymalna dawka zalecana dla ludzi, z trendem negatywnego wpływu na przeżycie miotów zaczynającym się od dawki 5 mg/kg/dobę. U szczurów kontakt z lekiem przez mleko powodował zmniejszenie średniej urodzeniowej masy ciała i zmętnienie rogówki. W badaniach in vitro nie zauważono działania mutagennego, a jedynie słabe klastogenne działanie.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach in vivo nie stwierdzono śladów genotoksyczności (test mikrojąderkowy i badanie nieplanowej syntezy DNA na myszach). Nityzonon nie wykazał działania rakotwórczego w 26-tygodniowym badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych (TgrasH2).

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki – skrobia (kukurydziana) wstępnie żelowana Otoczka kapsułki – żelatyna – dwutlenek tytanu (E 171) Nadruk – tlenek żelaza czarny (E 172), – szelak 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Nitisinone MDK 2 mg, 5 mg i 10 mg kapsułki twarde 2 lata. Nitisinone MDK 20 mg kapsułki twarde 3 lata. Po pierwszym otwarciu butelki Przechowywać w lodówce (2  C – 8  C). Alternatywnie, lek może być przechowywany przez pojedyńczy okres 2 miesięcy w temperaturze nieprzekraczającej 25°C. Po upływie tego okresu lek należy usunąć. Po otwarciu kapsułki Jeśli kapsułka została otwarta i jej zawartość (proszek) wymieszana z niewielką ilością wody lub mieszanki dietetycznej (patrz punkt 4.2), to sporządzoną zawiesinę trzeba natychmiast spożyć. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C – 8  C). Przechowywać w oryginalnej butelce w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku Nitisinone MDK, kapsułki twarde, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Plastikowa butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z wieczkiem plastikowym z polietylenu o niskiej gęstości z membraną gwarancyjną (LDPE) zawierający 60 kapsułek twardych. Każde pudełko zawiera jedną butelkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.