Lomitapid – przeciwwskazania

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lojuxta 5 mg kapsułki twarde Lojuxta 10 mg kapsułki twarde Lojuxta 20 mg kapsułki twarde Lojuxta 30 mg kapsułki twarde Lojuxta 40 mg kapsułki twarde Lojuxta 60 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Lojuxta 5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera lomitapidu mezylan w ilości odpowiadającej 5 mg lomitapidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 70,12 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4). Lojuxta 10 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera lomitapidu mezylan w ilości odpowiadającej 10 mg lomitapidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 140,23 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4). Lojuxta 20 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera lomitapidu mezylan w ilości odpowiadającej 20 mg lomitapidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 129,89 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Lojuxta 30 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera lomitapidu mezylan w ilości odpowiadającej 30 mg lomitapidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 194,84 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4). Lojuxta 40 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera lomitapidu mezylan w ilości odpowiadającej 40 mg lomitapidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 259,79 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4). Lojuxta 60 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera lomitapidu mezylan w ilości odpowiadającej 60 mg lomitapidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 389,68 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Lojuxta 5 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda o długości 19,4 mm, o pomarańczowym wieczku i pomarańczowym korpusie, z czarnym nadrukiem „5 mg” na korpusie i „A733” na wieczku.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Lojuxta 10 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda o długości 19,4 mm, z pomarańczowym wieczkiem i białym korpusem, z czarnym nadrukiem „10 mg” na korpusie i „A733” na wieczku. Lojuxta 20 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda o długości 19,4 mm, z białym wieczkiem i białym korpusem, z czarnym nadrukiem „20 mg” na korpusie i „A733” na wieczku. Lojuxta 30 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda o długości 21,6 mm, z pomarańczowym wieczkiem i żółtym korpusem, z czarnym nadrukiem „30 mg” na korpusie i „A733” na wieczku. Lojuxta 40 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda o długości 23,4 mm, z żółtym wieczkiem i białym korpusem, z czarnym nadrukiem „40 mg” na korpusie i „A733” na wieczku. Lojuxta 60 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda o długości 23,4 mm, z żółtym wieczkiem i żółtym korpusem, z czarnym nadrukiem „60 mg” na korpusie i „A733” na wieczku.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Lojuxta jest wskazany do stosowania jako uzupełnienie innego leczenia obniżającego stężenie lipidów i diety niskotłuszczowej, z jednoczesnym stosowaniem aferezy lipoprotein o małej gęstości (LDL) lub bez niej, u dorosłych pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (ang. homozygous familial hypercholesterolaemia, HoFH). Należy zawsze potwierdzić genetycznie występowanie HoFH, jeśli jest to możliwe. Należy wykluczyć inne postacie hiperlipoproteinemii pierwotnej i wtórne przyczyny hipercholesterolemii (np. zespół nerczycowy, niedoczynność tarczycy).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Lojuxta powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu zaburzeń gospodarki lipidowej. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg raz na dobę. Po 2 tygodniach dawkę można zwiększyć, w zależności od stężenia LDL-C oraz akceptowalnego poziomu bezpieczeństwa i tolerancji leku przez pacjenta, do 10 mg, a następnie, w odstępach minimum 4 tygodni, do 20 mg, 40 mg i do maksymalnej zalecanej dawki 60 mg (patrz punkt 4.4). Dawkę należy zwiększać stopniowo, aby zminimalizować częstość i nasilenie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz. Częstość i nasilenie działań niepożądanych produktu Lojuxta ze strony przewodu pokarmowego jest mniejsza, jeśli stosuje się dietę niskotłuszczową. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia pacjenci powinni stosować dietę, która dostarcza mniej niż 20% energii z tłuszczu. Pacjenci powinni korzystać z porady dietetyka.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

Nie należy pić soku grejpfrutowego ani alkoholu podczas leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.5). Pacjenci przyjmujący stałą podtrzymującą dawkę produktu Lojuxta, którzy przyjmują atorwastatynę, powinni:  przyjmować te produkty lecznicze w odstępie 12 godzin od siebie, LUB  zmniejszyć dawkę produktu Lojuxta o połowę. Pacjenci przyjmujący dawkę 5 mg powinni dalej przyjmować 5 mg. Następnie można rozważyć ostrożne stopniowe dostosowywanie dawki w zależności od odpowiedzi na leczenie (stężenie LDL-C) oraz bezpieczeństwa stosowania i tolerancji. Po odstawieniu atorwastatyny dawkę produktu Lojuxta należy stopniowo zwiększać w zależności od odpowiedzi na leczenie (stężenie LDL-C) oraz bezpieczeństwa stosowania i tolerancji. Pacjenci przyjmujący stałą dawkę podtrzymującą produktu Lojuxta i jakikolwiek inny słaby inhibitor cytochromu P450 (CYP) 3A4 powinni przyjmować oba produkty lecznicze (Lojuxta i słaby inhibitor CYP3A4) w odstępie 12 godzin od siebie.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

Należy zachować szczególną ostrożność, jeśli produkt Lojuxta podaje się z więcej niż 1 słabym inhibitorem CYP3A4. Należy rozważyć zmniejszenie maksymalnej dawki produktu Lojuxta zależnie od oczekiwanego stężenia LDL-C. W badaniach klinicznych obserwowano zmniejszone stężenie kwasów tłuszczowych egzogennych i witaminy E, dlatego pacjenci powinni codziennie przyjmować suplementy diety dostarczające 400 jednostek międzynarodowych witaminy E, około 200 mg kwasu linolowego, 110 mg kwasu eikozapentaenowego (EPA), 210 mg kwasu α-linolenowego (ALA) i 80 mg kwasu dokozaheksaenowego (DHA) na dobę przez cały okres leczenia produktem Lojuxta (patrz punkt 4.4). Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania lomitapidu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Dlatego u tych pacjentów należy zachować szczególną ostrożność.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

U pacjentów w podeszłym wieku nie zaleca się modyfikacji dawki, ponieważ zalecany schemat dawkowania obejmuje rozpoczęcie leczenia od najmniejszej dawki i ostrożne jej zwiększanie w zależności od tolerancji leku przez danego pacjenta. Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie lomitapidu jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, w tym u pacjentów z niewyjaśnionymi, utrzymującymi się nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2). U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha) nie należy przekraczać dawki 40 mg na dobę. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów w schyłkowych stadiach choroby nerek poddawanych dializie nie należy przekraczać dawki 40 mg na dobę (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lomitapidu u dzieci w wieku poniżej 18 lat i z tego powodu nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u dzieci. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Podawanie z jedzeniem może zwiększyć narażenie na lomitapid. Produkt leczniczy należy przyjmować na czczo, co najmniej 2 godziny po wieczornym posiłku, ponieważ zawartość tłuszczu w ostatnim posiłku może niekorzystnie wpływać na tolerancję ze strony przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby i niewyjaśnione, utrzymujące się nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (patrz punkt 4.2).  Stwierdzona ciężka lub przewlekła choroba jelit, taka jak nieswoiste zapalenie jelit lub zaburzenia wchłaniania.  Jednoczesne stosowanie symwastatyny w dawce > 40 mg (patrz punkt 4.5).  Jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (np. azolowe leki przeciwgrzybicze, takie jak itrakonazol, flukonazol, ketokonazol, worykonazol, pozakonazol; antybiotyki makrolidowe, takie jak erytromycyna lub klarytromycyna; antybiotyki ketolidowe, takie jak telitromycyna; inhibitory proteazy HIV; leki blokujące kanał wapniowy, takie jak diltiazem i werapamil, oraz lek przeciwarytmiczny dronedaron [patrz punkt 4.5]).  Ciąża (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nieprawidłowe wartości oznaczeń enzymów wątrobowych Lomitapid może powodować zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, aminotransferazy alaninowej [AlAT] i aminotransferazy asparaginianowej [AspAT], oraz stłuszczenie wątroby (patrz punkt 5.1). Nie stwierdzono równoczesnego ani późniejszego, istotnego kliniczne zwiększenia stężenia bilirubiny w surowicy krwi, wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalised Ratio, INR) ani aktywności fosfatazy zasadowej. Brak jest danych na temat zależności pomiędzy stłuszczeniem wątroby związanym z leczeniem lomitapidem a zwiększeniem aktywności aminotransferaz. Zmiany aktywności enzymów wątrobowych mogą występować w dowolnym momencie w okresie leczenia, ale najczęściej występują w okresie zwiększania dawki.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Chociaż nie ma doniesień o zaburzeniach czynności wątroby (zwiększona aktywność aminotransferaz z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny lub INR) ani niewydolności wątroby, istnieją obawy, że lomitapid może powodować stłuszczeniowe zapalenie wątroby, które po kilku latach może doprowadzić do marskości. Badania kliniczne potwierdzające bezpieczeństwo stosowania i skuteczność lomitapidu u pacjentów z HoFH najpewniej nie wykazałyby tego działania niepożądanego, biorąc pod uwagę liczbę osób biorących udział w badaniach i okres ich trwania. Badania monitorujące czynność wątroby Przed rozpoczęciem leczenia produktem Lojuxta należy oznaczyć aktywność AlAT, AspAT, fosfatazy alkalicznej, stężenie bilirubiny całkowitej, aktywność transpeptydazy gamma-glutamylowej (GGTP) i stężenie albumin w surowicy.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego oraz u pacjentów z niewyjaśnionymi, utrzymującymi się nieprawidłowymi wynikami badania czynności wątroby. Jeśli wyniki badań czynności wątroby przed zastosowaniem leku są nieprawidłowe, przed rozpoczęciem stosowania produktu przyczyna nieprawidłowości powinna być rozpoznana i właściwie leczona przez hepatologa. W pierwszym roku leczenia należy wykonywać badania czynności wątroby (przynajmniej oznaczenie AlAT i AspAT) przed każdym zwiększeniem dawki lub co miesiąc, wybierając częstszą z tych opcji. Po pierwszym roku należy wykonywać te badania przynajmniej co 3 miesiące i przed każdym zwiększeniem dawki. Jeśli aktywność aminotransferaz jest zwiększona, należy zmniejszyć dawkę produktu Lojuxta, a jeśli zwiększenie aktywności tych enzymów utrzymuje się lub jest klinicznie istotne, należy przerwać leczenie (patrz Tabela 1).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Modyfikowanie dawki w zależności od zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych Tabela 1 podsumowuje zalecenia dotyczące dostosowywania dawki i kontrolowania stanu pacjentów, u których wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych podczas leczenia produktem Lojuxta. Tabela 1: Dostosowywanie dawki i kontrolowanie stanu pacjentów, u których wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

AlAT lub AspAT	Zalecenia dotyczące leczenia i monitorowania*
≥ 3 x i < 5 x górna granica normy (GGN)	i wykonać dodatkowe badania czynności wątroby (np. aktywność fosfatazy alkalicznej, stężenie bilirubiny całkowitej i INR), jeśli nie zostały dotychczas wykonane.normy, należy rozważyć zmniejszenie dawki i częściej wykonywać badania czynności wątroby.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

 Potwierdzić zwiększenie wartości, powtarzając badanie w ciągu tygodnia.  Jeśli wynik zostanie potwierdzony, należy zmniejszyć dawkę  Jeśli wystąpią objawy nieprawidłowej czynności wątroby (zwiększone stężenie bilirubiny lub INR), jeśli aktywność aminotransferaz przekroczy pięciokrotnie górną granicę normy lub nie zmniejszy się poniżej trzykrotności górnej granicy normy w ciągu około 4 tygodni, badania należy powtarzać co tydzień i przerwać leczenie. Jeśli aktywność aminotransferaz utrzymuje się powyżej trzykrotności górnej granicy normy, pacjenta należy skierować na dalsze badania do hepatologa.  Jeśli wznawia się leczenie produktem Lojuxta po uzyskaniu aktywności aminotransferaz poniżej trzykrotności górnej granicy

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

AlAT lub AspAT	Zalecenia dotyczące leczenia i monitorowania*
≥ 5 x GGN	czynności wątroby.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

 Należy odstawić leczenie i wykonać dodatkowe badania czynności wątroby (takie jak aktywność fosfatazy alkalicznej, stężenie bilirubiny całkowitej i INR), jeśli nie zostały dotychczas wykonane. Jeśli aktywność aminotransferaz nie zmniejszy się poniżej trzykrotności górnej granicy normy w ciągu około 4 tygodni, pacjenta należy skierować na dalsze badania do hepatologa.  Jeśli wznawia się leczenie produktem Lojuxta po uzyskaniu aktywności aminotransferaz poniżej trzykrotności górnej granicy normy, należy zmniejszyć dawkę i częściej wykonywać badania * Zalecenia na podstawie GGN wynoszącej około 30–40 jednostek międzynarodowych/l. Jeśli zwiększeniu aktywności aminotransferaz towarzyszą kliniczne objawy uszkodzenia wątroby (takie jak nudności, wymioty, ból brzucha, gorączka, żółtaczka, letarg, objawy grypopodobne), zwiększenie stężenia bilirubiny ≥ 2x górnej granicy normy lub czynna choroba wątroby, należy przerwać leczenie produktem Lojuxta i skierować pacjenta na dalsze badania do hepatologa.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponowne zastosowanie leczenia można rozważyć, jeśli uzna się, że korzyści przewyższają ryzyko związane z możliwą chorobą wątroby. Stłuszczenie wątroby i ryzyko postępującej choroby wątroby Zgodnie z mechanizmem działania lomitapidu u większości leczonych pacjentów zwiększyła się zawartość tłuszczu w wątrobie. W badaniu otwartym fazy 3 u 18 z 23 pacjentów z HoFH stwierdzono metodą spektroskopii rezonansu magnetycznego (MRS) stłuszczenie wątroby (zawartość tłuszczu w wątrobie > 5,56%) (patrz punkt 5.1). Mediana bezwzględnego zwiększenia zawartości tłuszczu w wątrobie wyniosła 6% zarówno po 26, jak i po 78 tygodniach leczenia w porównaniu z 1% w punkcie początkowym, co oznaczono metodą MRS. Stłuszczenie wątroby jest czynnikiem ryzyka postępującej choroby wątroby, takiej jak stłuszczeniowe zapalenie wątroby i marskość. Długotrwałe skutki stłuszczenia wątroby związanego ze stosowaniem lomitapidu nie są znane.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Dane kliniczne wskazują, że gromadzenie tłuszczu w wątrobie przemija po odstawieniu produktu Lojuxta, lecz nie są znane następstwa histologiczne, zwłaszcza po długotrwałym stosowaniu. Badania umożliwiające wykrycie postępującej choroby wątroby. W celu wykrycia stłuszczeniowego zapalenia i zwłóknienia wątroby należy regularnie przeprowadzać wymienione poniżej badania przesiewowe podczas rozpoczynania leczenia i kolejne co roku:  Badanie obrazowe elastyczności tkanki, np. Fibroscan, badanie rozprzestrzeniania się impulsu akustycznego (ARFI) lub elastografia rezonansu magnetycznego (MR)  Badanie aktywności GGTP i stężenia albumin w surowicy, pozwalające wykryć możliwe uszkodzenie wątroby  Przynajmniej jeden marker z każdej z poniższych kategorii:  Białko C-reaktywne oznaczane metodą wysokoczułą (hs-CRP), wskaźnik opadania erytrocytów (OB), fragment CK-18, badanie NashTest (zapalenie wątroby)  Panel badań stopnia zwłóknienia wątroby (ELF), Fibrometer, stosunek AspAT/AlAT, indeks Fib-4, Fibrotest (zwłóknienie wątroby) Wykonanie tych badań i ich interpretacja powinny przebiegać we współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a hepatologiem.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, których wyniki wskazują na obecność stłuszczeniowego zapalenia wątroby lub zwłóknienia wątroby, należy rozważyć wykonanie biopsji wątroby. Jeśli pacjent ma potwierdzone wynikami biopsji stłuszczeniowe zapalenie wątroby lub zwłóknienie wątroby, należy ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka i, jeśli konieczne, przerwać stosowanie produktu. Odwodnienie Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki odwodnienia i hospitalizacji u pacjentów leczonych lomitapidem. Pacjentów leczonych lomitapidem należy poinformować o ryzyku odwodnienia na skutek działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego oraz doradzić im podejmowanie wszelkich środków ostrożności w celu zapobiegania niedoborom płynów. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 Lomitapid wydaje się być czułym substratem CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 zwiększają narażenie na lomitapid, przy czym silne inhibitory zwiększają narażenie około 27 razy.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie produktu Lojuxta i umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W badaniach klinicznych dotyczących lomitapidu u jednego pacjenta z HoFH stwierdzono znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz (24-krotne przekroczenie górnej granicy normy AlAT, 13-krotne przekroczenie górnej granicy normy AspAT) w ciągu kilku dni po rozpoczęciu stosowania klarytromycyny — silnego inhibitora CYP3A4. Jeśli leczenie umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A4 jest konieczne, produkt Lojuxta należy na ten czas odstawić. Oczekuje się, że słabe inhibitory CYP3A4 zwiększą ekspozycję na lomitapid w razie jednoczesnego podawania. W razie stosowania z atorwastatyną, dawkę produktu Lojuxta należy przyjmować w odstępie 12 godzin od dawki atorwastatyny lub zmniejszyć ją o połowę (patrz punkt 4.2). Dawkę produktu Lojuxta należy podawać w odstępie 12 godzin od jakiegokolwiek innego słabego inhibitora CYP3A4.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 Oczekuje się, że produkty lecznicze, które pobudzają CYP3A4, przyspieszą i nasilą metabolizm lomitapidu. Działanie induktorów CYP3A4 jest zależne od czasu i może upłynąć nawet 2 tygodnie po rozpoczęciu stosowania zanim osiągną maksymalne działanie. I odwrotnie, po odstawieniu induktorów CYP3A4 ich działanie może się jeszcze utrzymywać przez 2 tygodnie. Jednoczesne podawanie induktorów CYP3A4 może osłabiać działanie lomitapidu. Wpływ na skuteczność leku może być różny. Podczas jednoczesnego podawania induktorów CYP3A4 (np. aminoglutetymid, nafcylina, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, fenobarbital, ryfampicyna, karbamazepina, pioglitazon, glikokortykosteroidy, modafinil i fenytoina) i produktu Lojuxta należy uwzględniać możliwe interakcje tych leków wpływające na skuteczność. Należy unikać stosowania produktu Lojuxta jednocześnie z zielem dziurawca.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się częstsze badanie stężenia LDL-C podczas jednoczesnego stosowaniu tych leków. Należy też rozważyć zwiększenie dawki produktu Lojuxta, aby zapewnić utrzymanie żądanego poziomu skuteczności, jeśli induktor CYP3A4 ma być stosowany długotrwale. Po odstawianiu induktora CYP3A4 należy uwzględnić zwiększone narażenie na produkt Lojuxta. Może być konieczne zmniejszenie dawki. Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA („statyn”) Lomitapid zwiększa stężenie statyn w osoczu. Pacjentów przyjmujących produkt Lojuxta jako uzupełnienie leczenia statynami należy kontrolować w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z przyjmowaniem dużych dawek statyn. Niekiedy statyny powodują miopatię. W rzadkich przypadkach miopatia może przyjąć postać rabdomiolizy, której może towarzyszyć ostra niewydolność nerek spowodowana mioglobinurią i mogąca prowadzić do zgonu pacjenta.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Wszystkich pacjentów przyjmujących lomitapid w skojarzeniu ze statynami należy poinformować o zwiększonym ryzyku miopatii i konieczności niezwłocznego zgłaszania takich objawów, jak niewyjaśniony ból, tkliwość lub osłabienie mięśni. Jednocześnie z produktem Lojuxta nie należy stosować symwastatyny w dawce > 40 mg (patrz punkt 4.3). Sok grejpfrutowy Podczas stosowania produktu Lojuxta należy wykluczyć z diety sok grejpfrutowy. Ryzyko supra- lub subterapeutycznego działania przeciwkrzepliwego leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny Lomitapid zwiększa stężenie warfaryny w osoczu. Zwiększenie dawki produktu Lojuxta może prowadzić do supraterapeutycznego działania przeciwkrzepliwego, a zmniejszenie dawki — do subterapeutycznego działania przeciwkrzepliwego. Trudności w regulowaniu wartości INR były powodem przedwczesnego przerwania badania fazy 3 u jednego z pięciu pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów przyjmujących warfarynę należy regularnie badać wartość INR, zwłaszcza po zmianie dawki produktu Lojuxta. Dawkę warfaryny należy dostosowywać zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Spożywanie alkoholu Alkohol może zwiększać zawartość tłuszczu w wątrobie i spowodować lub nasilić uszkodzenie wątroby. Trzech z 4 pacjentów uczestniczących w badaniu fazy 3 ze zwiększoną aktywnością AlAT, przekraczającą pięciokrotnie górną granicę normy przyznało się do spożycia alkoholu w ilości większej niż zalecana w protokole badania. Nie zaleca się spożywania alkoholu podczas leczenia lomitapidem. Leki hepatotoksyczne Należy zachować ostrożność, gdy produkt Lojuxta jest stosowany z innymi produktami leczniczymi o znanym działaniu hepatotoksycznym, takimi jak izotretynoina, amiodaron, acetaminofen (> 4 g/dobę przez ≥ 3 dni/tydzień), metotreksat, tetracykliny i tamoksyfen. Rezultaty jednoczesnego podawania lomitapidu i innego leku o działaniu hepatotoksycznym są nieznane.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

W takim przypadku może być konieczne częstsze badanie czynności wątroby. Zmniejszenie wchłaniania witamin rozpuszczalnych w tłuszczach i stężenia kwasów tłuszczowych w surowicy Biorąc pod uwagę działanie lomitapidu w jelicie cienkim, może on zmniejszać wchłanianie rozpuszczalnych w tłuszczach składników odżywczych. W badaniu fazy 3 pacjenci przyjmowali codziennie suplementy diety dostarczające witaminę E, kwas linolowy, ALA, EPA i DHA. W tym badaniu mediana stężenia witaminy E, ALA, kwasu linolowego, EPA, DHA i kwasu arachidonowego w surowicy zmniejszała się pomiędzy punktem początkowym a 26 tygodniem badania, lecz pozostawała powyżej dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych. Nie zaobserwowano niepożądanych skutków klinicznych zmniejszenia stężeń tych składników podczas leczenia lomitapidem trwającego do 78 tygodni.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci leczeni produktem Lojuxta powinni codziennie przyjmować suplementy diety dostarczające 400 jednostek międzynarodowych witaminy E i około 200 mg kwasu linolowego, 210 mg ALA, 110 mg EPA oraz 80 mg DHA. Środki antykoncepcyjne u kobiet w wieku rozrodczym Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy zapewnić poradę na temat skutecznych metod antykoncepcyjnych i rozpocząć stosowanie skutecznej antykoncepcji. Pacjentki stosujące doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen należy poinformować o możliwym zmniejszeniu skuteczności spowodowanym biegunką i (lub) wymiotami (patrz punkt 4.5). Doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen są słabymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.2). Należy poinformować pacjentkę, aby w razie zajścia w ciążę natychmiast przerwała przyjmowanie produktu Lojuxta i skonsultowała się z lekarzem (patrz punkt 4.6). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Laktoza Produkt Lojuxta zawiera laktozę.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy– galaktozy. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na lomitapid i inne rodzaje interakcji Tabela 2: Interakcje produktu Lojuxta z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Interakcje

Produkty lecznicze	Wpływ na stężenie lomitapidu	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Lojuxta
Inhibitory CYP3A4	Silne i umiarkowane inhibitoryPodczas jednoczesnego podawania lomitapidu w dawce 60 mg z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem200 mg dwa razy na dobę, wartość AUC lomitapidu zwiększyła się około 27-krotnie, a wartość Cmax zwiększyła się około 15-krotnie.Nie badano interakcji między umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 a lomitapidem.Oczekuje się, że umiarkowane inhibitory CYP3A4 mogą mieć znaczący wpływ na parametry farmakokinetyczne lomitapidu. Na podstawie wyników badania z zastosowaniem silnego inhibitora CYP3A4, ketokonazolu, i danych historycznych dotyczących modelowego substratu CYP3A4- midazolamu, oczekuje się, że umiarkowane inhibitory CYP3A4 stosowane jednocześnie z lomitapidem zwiększą narażenie na ten lek 4- 10 razy.	Silne i umiarkowane inhibitoryStosowanie umiarkowanych i silnych inhibitorów CYP3A4 z produktem Lojuxta jest przeciwwskazane. Jeśli konieczne jest leczenie azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi (np. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, worykonazol, pozakonazol); lekiem przeciwarytmicznym dronedaronem; antybiotykami makrolidowymi (np. erytromycyna, klarytromycyna); antybiotykami ketolidowymi (np. telitromycyna); inhibitorami proteazy HIV; lekami blokującymi kanał wapniowy, takimi jak diltiazem i werapamil, produkt Lojuxta należy na ten czas odstawić (patrz punkty 4.3 i 4.4).Sok grejpfrutowy jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i oczekuje się, że znacznie zwiększy narażenie na lomitapid. Należy unikać picia soku grejpfrutowego podczas stosowania produktu Lojuxta.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Interakcje

Produkty lecznicze	Wpływ na stężenie lomitapidu	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Lojuxta
	Słabe inhibitoryOczekuje się, że słabe inhibitory CYP3A4 zwiększą ekspozycję na lomitapid, jeśli są przyjmowane jednocześnie.W razie podawania dawki 20 mg lomitapidu jednocześnie z atorwastatyną, słabym inhibitorem CYP3A4, wartości AUC i Cmax lomitapidu były zwiększone około dwukrotnie.W razie podania dawki lomitapidu w odstępie 12 godzin od dawki atorwastatyny nie zaobserwowano znaczącego klinicznie zwiększenia ekspozycji na lomitapid.W razie podania dawki 20 mg lomitapidu jednocześnie lubw odstępie 12 godzin od podania etynyloestradiolu z norgestymatem, słabego inhibitora CYP3A4, nie zaobserwowano znaczącego klinicznie zwiększenia ekspozycji na lomitapid.	Słabe inhibitoryW razie stosowania jednocześnie z atorwastatyną, dawkę produktu Lojuxta należy przyjmować w odstępie 12 godzin od dawki atorwastatyny lub zmniejszyć ją o połowę (patrz punkt 4.2). Dawkę produktu Lojuxta należy przyjmować w odstępie 12 godzin od jakichkolwiek innych, jednocześnie stosowanych słabych inhibitorów CYP3A4. Przykłady słabych inhibitorów CYP3A4: alprazolam, amiodaron, amlodypina, atorwastatyna, azytromycyna, bikalutamid, cylostazol, cymetydyna, cyklosporyna, klotrymazol, fluoksetyna, fluwoksamina, fosaprepitant, miłorząb, gorzknik kanadyjski, izoniazyd, iwakaftor, lacydypina, lapatynib, linagliptyna, nilotynib, doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen, pazopanib, olejek z mięty pieprzowej, propiweryna, ranitydyna, ranolazyna, roksytromycyna, pomarańcza gorzka, takrolimus, tikagrelor i tolwaptan. Z założenia nie jest to lista kompletnai lekarz przepisujący lek powinien sprawdzić informacje na temat produktów leczniczych podawanych jednocześnie z produktem Lojuxta, aby zapobiec możliwym interakcjom związanym z cytochromem CYP3A4.Nie badano skutków podawania więcej niż jednego słabego inhibitora CYP3A4, lecz oczekuje się, że narażenie na lomitapid będzie większe niż podczas jednoczesnego podawaniu z lomitapidem pojedynczego inhibitora.Należy zachować szczególną ostrożność, jeśli produkt Lojuxta podaje się z więcej niż 1 słabym inhibitorem CYP3A4.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Interakcje

Produkty lecznicze	Wpływ na stężenie lomitapidu	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Lojuxta
Induktory CYP3A4	Oczekuje się, że leki pobudzające aktywność CYP3A4 przyspieszą i nasilą metabolizm lomitapidu. W rezultacie działanie lomitapidu będzie osłabione. Wpływ na skuteczność leku może być różny.	Podczas jednoczesnego podawania induktorów CYP3A4 (np. aminoglutetymid, nafcylina, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, fenobarbital, ryfampicyna, karbamazepina, pioglitazon, ziele dziurawca, glikokortykosteroidy, modafinil i fenytoina) i produktu Lojuxta należy uwzględniać możliwe interakcje tych leków wpływające na skuteczność. Zaleca się częstsze badanie stężeniaLDL-C podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Należy też rozważyć zwiększenie dawki produktu Lojuxta, aby zapewnić utrzymanie żądanego poziomu skuteczności, jeśli induktor CYP3A4 ma być stosowany długotrwale.
Leki wiążące kwasy żółciowe	Nie badano interakcji lomitapidu z lekami wiążącymi kwasy żółciowe (żywicami, takimi jak kolesewelam i cholestyramina).	Ponieważ leki wiążące kwasy żółciowe mogą wpływać na wchłanianie leków przyjmowanych doustnie, leki wiążące kwasy żółciowe należy przyjmować co najmniej 4 godziny przed produktem Lojuxta lub co najmniej 4 godziny po nim.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Interakcje

Wpływ lomitapidu na inne produkty lecznicze Inhibitory reduktazy HMG-CoA („statyny”) Lomitapid zwiększa stężenie statyn w osoczu. Wartości AUC i C max kwasu symwastatyny zwiększały się odpowiednio o 68% i 57% po zastosowaniu symwastatyny w dawce 40 mg, gdy lomitapid stosowany w dawce 60 mg osiągnął stan stacjonarny. Wartości AUC i C max kwasu atorwastatyny zwiększały się odpowiednio o 52% i 63% po zastosowaniu atorwastatyny w dawce 20 mg, gdy lomitapid stosowany w dawce 60 mg osiągnął stan stacjonarny. Wartość T max rozuwastatyny zwiększyła się z 1 do 4 godzin, wartość AUC zwiększała się o 32%, a wartość C max pozostała bez zmiany po zastosowaniu rozuwastatyny w dawce 20 mg, gdy lomitapid stosowany w dawce 60 mg osiągnął stan stacjonarny. Ryzyko miopatii wywołanej symwastatyną zależy od dawki. Stosowanie produktu Lojuxta jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących duże dawki symwastatyny (> 40 mg) (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Interakcje

Leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny Jeśli stosowano lomitapid w stanie stacjonarnym przy dawce 60 mg przez 6 dni po włączeniu warfaryny w dawce 10 mg, wartość INR zwiększała się 1,26 razy. Wartości AUC R(+) i S(-)-warfaryny zwiększały się odpowiednio o 25% i 30%. Wartości C max R(+) i S(-)-warfaryny zwiększały się odpowiednio o 14% i 15%. U pacjentów przyjmujących leki pochodne kumaryny (np. warfarynę) w skojarzeniu z produktem Lojuxta należy określić wartość INR przed rozpoczęciem stosowania produktu Lojuxta i regularnie ją kontrolować, dostosowując dawkę pochodnej kumaryny w zależności od wskazań klinicznych (patrz punkt 4.4). Fenofibrat, niacyna i ezetymib Jeśli stosowano lomitapid w stanie stacjonarnym przed podaniem fenofibratu mikronizowanego w dawce 145 mg, niacyny o przedłużonym uwalnianiu w dawce 1 000 mg lub ezetymibu w dawce 10 mg, nie obserwowano znaczącego klinicznie wpływu na narażenie na którykolwiek z tych produktów leczniczych.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Interakcje

Nie jest konieczne dostosowanie dawki tych leków podczas jednoczesnego stosowania produktu Lojuxta. Doustne środki antykoncepcyjne Jeśli stosowano lomitapid w stanie stacjonarnym przy dawce 50 mg jednocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi estrogen, nie obserwowano znaczącego klinicznie ani statystycznie wpływu na parametry farmakokinetyczne składników doustnego środka antykoncepcyjnego (etynyloestradiol i 17-deacetylonorgestymat, metabolit norgestymatu). Nie oczekuje się, że lomitapid będzie mieć bezpośredni wpływ na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogen; jednak biegunka i (lub) wymioty mogą zmniejszać wchłanianie hormonu. W przypadku przedłużających się lub ciężkich biegunek i (lub) wymiotów, trwających dłużej niż 2 dni, należy stosować dodatkowe metody zapobiegania ciąży przez 7 dni po ustąpieniu objawów. Substraty glikoproteiny P In vitro lomitapid jest inhibitorem glikoproteiny P i może zwiększać wchłanianie jej substratów.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Interakcje

Podawanie produktu Lojuxta w skojarzeniu z substratami glikoproteiny P (takimi jak aliskiren, ambrisentan, kolchicyna, eteksylan dabigatranu, digoksyna, ewerolimus, feksofenadyna, imatynib, lapatynib, marawirok, nilotynib, pozakonazol, ranolazyna, saksagliptyna, syrolimus, sitagliptyna, talinolol, tolwaptan, topotekan) może zwiększać wchłanianie jej substratów. Należy rozważyć zmniejszenie dawki substratu glikoproteiny P, jeśli jest stosowany jednocześnie z produktem Lojuxta. Ocena interakcji lekowych w badaniu in vitro Lomitapid jest inhibitorem CYP3A4. Lomitapid nie jest induktorem CYP 1A2, 3A4 i 2B6 ani inhibitorem CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 i 2E1. Lomitapid nie jest substratem glikoproteiny P, lecz jest inhibitorem glikoproteiny P. Lomitapid nie jest inhibitorem białka oporności raka sutka (BCRP).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę, zapewnić poradę na temat skutecznych metod antykoncepcyjnych i rozpocząć stosowanie skutecznej antykoncepcji. Pacjentki stosujące doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen należy poinformować o możliwym zmniejszeniu skuteczności spowodowanym biegunką i (lub) wymiotami. Należy stosować dodatkowe metody zapobiegania ciąży do czasu ustąpienia objawów (patrz punkt 4.5). Ciąża Stosowanie produktu Lojuxta jest przeciwwskazane w trakcie ciąży. Brak jest wiarygodnych danych dotyczących stosowania go u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozwój (teratogenność i toksyczny wpływ na zarodek i płód, patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla ludzi jest nieznane. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy lomitapid przenika do mleka ludzkiego.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ponieważ wyniki badań dotyczących lomitapidu, prowadzonych na zwierzętach, wskazują na możliwe działania niepożądane (patrz punkt 5.3), należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu stosowania tego produktu leczniczego, biorąc pod uwagę znaczenie kliniczne jego stosowania dla matki. Płodność Nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na płodność samców i samic szczurów, którym podawano lomitapid przy narażeniu układowym (AUC) oszacowanym jako 4- do 5-krotnie większe niż narażenie u ludzi przy maksymalnych zalecanych dawkach (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Lojuxta wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najcięższe działania niepożądane stwierdzone podczas leczenia to nieprawidłowe wartości oznaczeń aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.4). Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były reakcje ze strony przewodu pokarmowego. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego występowały u 27 (93%) spośród 29 pacjentów w badaniu klinicznym fazy 3. Biegunka wystąpiła u 79% pacjentów, nudności u 65%, dyspepsja u 38%, a wymioty u 34% pacjentów. Inne działania występujące u co najmniej 20% pacjentów to: ból brzucha, dyskomfort w obrębie jamy brzusznej, wzdęcia, zaparcia i wzdęcia z oddawaniem wiatrów. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego występowały częściej w fazie badania, w której zwiększano dawkę, i zmniejszały się, gdy u pacjentów uzyskiwano maksymalną tolerowaną dawkę lomitapidu.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego o dużym nasileniu wystąpiły u 6 (21%) spośród 29 pacjentów w badaniu klinicznym fazy 3, przy czym najczęściej występowały: biegunka (4 pacjentów, 14%); wymioty (3 pacjentów, 10%); ból brzucha, wzdęcia i (lub) dyskomfort w obrębie jamy brzusznej (2 pacjentów, 7%). Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego przyczyniły się do przedwczesnego przerwania udziału w badaniu przez 4 (14%) pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi o dużym nasileniu były: biegunka (4 uczestników, 14%), wymioty (3 uczestników, 10%) oraz wzdęcia i zwiększona aktywność AlAT (po 2 uczestników w przypadku każdego działania, 7%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymieniono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania, jako pierwsze wymieniono najczęściej występujące działania.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W Tabela 3 wymieniono wszystkie działania niepożądane, które wystąpiły wśród 35 pacjentów leczonych w ramach badania fazy 2 UP1001 i badania fazy 3 UP1002/AEGR-733-005 lub badania AEGR-733-012, stanowiącego ich przedłużenie. Tabela 3: Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów z HoFH

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zapalenie żołądka i jelit
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zmniejszenie apetytu
Nieznana	Odwodnienie
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Zawroty głowy Ból głowyMigrenowy ból głowy

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka Nudności WymiotyDyskomfort w obrębie jamy brzusznej DyspepsjaBól brzuchaBól w nadbrzuszuWzdęcia z oddawaniem wiatrów WzdęcieZaparcie
Często	Zapalenie żołądka Bolesne parcie na stolec ŁykawicaCzęste parcie na stolec Odbijanie sięCzęste wypróżnienia Rozstrzeń żołądka Zaburzenia żołądkaChoroba refluksowa przełyku Krwawienie z żylaków odbytu Zarzucanie kwaśnej treści żołądkowej do przełyku
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Stłuszczenie wątrobyHepatotoksyczność Powiększenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wybroczyny Wykwity skórne RumieńKępki żółte
Nieznana	Łysienie
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Nieznana	Ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Zmęczenie

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zwiększenie aktywnościaminotransferazy asparaginianowej Zmniejszenie masy ciała
Często	Zwiększenie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanegoZwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwiZmniejszenie stężenia potasu we krwi Zmniejszenie stężenia karotenu Nieprawidłowe wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanegoNieprawidłowe wyniki badań czynności wątrobyWydłużenie czasu protrombinowego Zwiększenie aktywności aminotransferazZmniejszenie stężenia witaminy EZmniejszenie stężenia witaminy K

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

W tabeli 4 wymieniono wszystkie działania niepożądane obserwowane u pacjentów przyjmujących lomitapid w monoterapii (n = 291) w ramach badania fazy 2 z udziałem pacjentów ze zwiększonym stężeniem LDL-C (n = 462). Tabela 4: Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów ze zwiększonym stężeniem LDL-C

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Niezbyt często	Zapalenie żołądka i jelit Zakażenie żołądka i jelit GrypaZapalenie nosogardzieli Zapalenie zatok przynosowych
Zaburzenia krwi i układuchłonnego	Niezbyt często	Niedokrwistość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Zmniejszenie apetytu
Niezbyt często	Odwodnienie Zwiększenie apetytu
Zaburzenia układu nerwowego	Niezbyt często	Parestezja Senność
Zaburzenia oka	Niezbyt często	Obrzęk oka
Zaburzenia ucha i błędnika	Niezbyt często	Zawroty głowy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Niezbyt często	Zmiany w obrębie gardłaZespół kaszlu z górnych dróg oddechowych

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka NudnościWzdęcia z oddawaniem wiatrów
Często	Ból w nadbrzuszu WzdęcieBól brzucha WymiotyDyskomfort w obrębie jamy brzusznejDyspepsja Odbijanie się Ból podbrzuszaCzęste wypróżnienia
Niezbyt często	Suchość w jamie ustnej Twarde stolceChoroba refluksowa przełyku Tkliwość w obrębie jamy brzusznej Dyskomfort w nadbrzuszu Rozstrzeń żołądkaKrwawe wymiotyKrwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowegoRefluksowe zapalenie przełyku
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niezbyt często	Powiększenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Niezbyt często	Pęcherze Suchość skóryNadmierna potliwość
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Często	Kurcze mięśni
Niezbyt często	Ból stawów Ból mięśni Ból kończynObrzęk stawów Drżenie mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często	Krwiomocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	ZmęczenieOsłabienie
Niezbyt często	Ból w klatce piersiowej DreszczePrzedwczesne uczucie sytości Zaburzenia choduZłe samopoczucie Gorączka

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowychNieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Zmniejszenie liczby neutrofiliZmniejszenie liczby białych krwinek
Niezbyt często	Zmniejszenie masy ciała Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwiZwiększenie aktywności transpeptydazy gamma-glutamylowej Zwiększenie udziału procentowego neutrofiliBiałkomoczWydłużenie czasu protrombinowego Nieprawidłowe wyniki badań czynności płucZwiększenie liczby białych krwinek

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma żadnego specyficznego leczenia w razie przedawkowania. W przypadku przedawkowania pacjenta należy leczyć objawowo i, w razie konieczności, należy wdrożyć leczenie wspomagające. Należy monitorować wyniki badań dotyczących czynności wątroby. Mało prawdopodobne jest, aby hemodializa przyniosła korzyści, biorąc pod uwagę fakt, że lomitapid w dużym stopniu wiąże się z białkami. Gryzonie dobrze tolerowały pojedynczą dawkę doustną lomitapidu ≥ 600 razy większą od maksymalnej zalecanej dawki do stosowania u ludzi (1 mg/kg). Maksymalna dawka zastosowana u ludzi podczas badań klinicznych wyniosła 200 mg w pojedynczej dawce. Nie stwierdzono działań niepożądanych.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki zmniejszające stężenie lipidów, inne leki zmieniające stężenie lipidów. Kod ATC: C10AX12 Mechanizm działania Lomitapid jest selektywnym inhibitorem wewnątrzkomórkowego, mikrosomalnego białka transportującego trójglicerydy (MTP), które występuje w świetle retikulum endoplazmatycznego i odpowiada za wiązanie pojedynczych cząsteczek lipidów oraz ich transport między błonami. Białko MTP odgrywa kluczową rolę w gromadzeniu w wątrobie i jelitach lipoprotein zawierających apolipoproteinę B. Inhibitory MTP zmniejszają wydzielanie lipoprotein i stężenie krążących lipidów związanych z lipoproteinami, w tym cholesterolu i trójglicerydów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W otwartym badaniu z udziałem jednej grupy leczenia (UP1002/AEGR-733-005) oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność lomitapidu przy jednoczesnym przestrzeganiu diety niskotłuszczowej oraz leczeniu innymi lekami zmniejszającymi stężenie lipidów u dorosłych pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HoFH).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów poinstruowano, aby utrzymywali dietę niskotłuszczową (< 20% kalorii z tłuszczu), kontynuowali leczenie zmniejszające stężenie lipidów stosowane w momencie włączenia do badania, w tym dalsze stosowanie aferezy, jeśli ma to zastosowanie, przez 6 tygodni przed punktem początkowym i przez 26 tygodni badania. Dawka lomitapidu była zwiększana od 5 mg do określanej indywidualnie maksymalnej tolerowalnej dawki, nie większej niż 60 mg. Po 26. tygodniu pacjenci nadal stosowali lomitapid, aby ustalić długoterminowe skutki leczenia, lecz mogli zmodyfikować dodatkowo stosowane leczenie zmniejszające stężenie lipidów. Badanie objęło łącznie 78 tygodni leczenia. Do badania włączono 29 pacjentów, spośród których 23 ukończyło badanie po 78 tygodniu. W badaniu wzięło udział 16 mężczyzn (55%) i 13 kobiet (45%) o średniej wieku wynoszącej 30,7 roku, w zakresie od 18 do 55 lat. Średnia dawka lomitapidu wynosiła 45 mg w 26. tygodniu i 40 mg w 78. tygodniu. W 26.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu średnia procentowa zmiana stężenia LDL-C w stosunku do wartości początkowej wyniosła -40% (p < 0,001) w populacji wyodrębnionej zgodnie z intencją leczenia (ITT). Na rycinie 1 przedstawiono średnią procentową zmianę od początku badania do 26. tygodnia na podstawie danych z ostatniej dokonanej obserwacji (ang. last observation carried forward, LOCF). Rycina 1: Średnia procentowa zmiana LDL-C po 26. tygodniu względem punktu początkowego w głównym badaniu skuteczności UP1002/AEGR-733-005 (główny punkt końcowy) z użyciem LOCF przy każdej ocenie (n = 29) -8 -17 -25 -38 -39 -40 -43

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

0. Średnia procentowa zmiana LDL-C względem punktu początkowego -5 -10 -15 -20 -25 -30 -35 -40 -45 -50 Tydzień 0 Tydzień 2 Tydzień 6 Tydzień 10 Tydzień 14 Tydzień 18 Tydzień 22 Tydzień 26 Tygodnie badania Zmiany stężenia lipidów i lipoprotein w 26. i 78. tygodniu leczenia lomitapidem przedstawiono w Tabela 5. Tabela 5: Wartości bezwzględne i zmiany procentowe stężenia lipidów i lipoprotein względem punktu początkowego w 26. i 78. tygodniu głównego badania skuteczności UP1002/AEGR-733-005

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr (jednostka)	Wartość początko wa	Tydzień 26./LOCF (n = 29)	Tydzień 78. (n = 23)
Wartość średnia (SD)	Wartość średnia (SD)	Odsetekzmiany	Wartośćpb	Wartość średnia (SD)	Odsetekzmiany	Wartośćpb
LDL-C, bezpośr. (mg/dl)	336(114)	190(104)	-40	< 0,001	210(132)	-38	< 0,001
Cholesterol całkowity (TC) (mg/dl)	430(135)	258(118)	-36	< 0,001	281(149)	-35	< 0,001
Apolipoproteina B (apo B) (mg/dl)	259(80)	148(74)	-39	< 0,001	151(89)	-43	< 0,001
Trójglicerydy (TG) (mg/dl)a	92	57	-45	0,009	59	-42	0,012
Cholesterol pochodzący z lipoprotein o gęstości innej niż wysoka(Non-HDL-C) (mg/dl)	386(132)	217(113)	-40	< 0,001	239 (146)	-39	< 0,001
Cholesterol pochodzący z lipoprotein o bardzomałej gęstości (VLDL-C) (mg/dl)	21(10)	13(9)	-29	0,012	16(15)	-31	0,013
Lipoproteina (a) (Lp(a)) (nmol/l)a	66	61	-13	0,094	72	-4	< 0,842
Cholesterol pochodzący z lipoprotein o wysokiejgęstości (HDL-C) (mg/dl)	44(11)	41(13)	-7	0,072	43(12)	-4,6	0,246

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Mediana przedstawiona dla TG i Lp(a). Wartość p jest oparta na średniej zmianie procentowej. b Wartość p dla średniej zmiany procentowej w oparciu o sparowany test t-Studenta. Zarówno w 26., jak i w 78. tygodniu zaobserwowano znaczące zmniejszenie wyników LDL-C, TC, apo B, TG, non-HDL-C, VLDL-C i zmiany wyników HDL-C, które zmniejszały się w 26. tygodniu, po czym wróciły do wartości początkowych w 78. tygodniu. Nie określono wpływu leczenia produktem Lojuxta na zapadalność na choroby układu krążenia i związaną z nimi śmiertelność. W punkcie początkowym badania 93% pacjentów stosowało statynę, 76% ezetymib, 10% niacynę, 3% lek wiążący kwasy żółciowe, a u 62% wykonywano aferezę. U 15 z 23 (65%) pacjentów ograniczono leczenie zmniejszające stężenie lipidów do 78. tygodnia, planowo lub nieplanowo zmniejszając dawkę lub odstawiając leczenie. Zakończono prowadzenie aferezy u 3 z 13 pacjentów, u których była ona stosowana w 26.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu, i zmniejszono jej częstość u 3 pacjentów, przy utrzymaniu małego stężenia LDL-C w 78. tygodniu. Nie ma pewności odnośnie korzyści klinicznych wynikających z ograniczenia stosowanego jednocześnie leczenia zmniejszającego stężenie lipidów, w tym aferezy. Spośród 23 pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniu do 78. tygodnia, u 19 (83%) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C ≥ 25%, przy czym u 8 (35%) stwierdzono wartość LDL-C < 100 mg/dl, a u 1 — wartość LDL-C < 70 mg/dl w tym punkcie czasowym. W tym badaniu u 10 pacjentów stwierdzono zwiększoną aktywność AspAT i (lub) AlAT przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy (patrz Tabela 6). Tabela 6: Najwyższe wyniki badań czynności wątroby po pierwszej dawce (główne badanie skuteczności UP1002/AEGR-733-005)

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr/nieprawidłowość	N (%)
AlAT
Liczba pacjentów z wynikami oceny	29
od > 3 do ≤ 5 x GGN	6 (20,7)
od > 5 do ≤ 10 x GGN	3 (10,3)
od > 10 do ≤ 20 x GGN	1 (3,4)
> 20 x GGN	0
AspAT
Liczba pacjentów z wynikami oceny	29
od > 3 do ≤ 5 x GGN	5 (17,2)
od > 5 do ≤ 10 x GGN	1 (3,4)
od > 10 do ≤ 20 x GGN	0
> 20 GGN	0

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jeśli wyniki AlAT i (lub) AspAT przekraczały 5-krotnie górną granicę normy, zmniejszano dawkę lomitapidu lub tymczasowo odstawiano go. U wszystkich pacjentów można było ponownie zastosować badany lek. Nie zaobserwowano istotnego klinicznie zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej ani aktywności fosfatazy alkalicznej. Zawartość tłuszczu w wątrobie określano prospektywnie metodą MRS u wszystkich pacjentów spełniających kryteria podczas badania klinicznego (Tabela 7). Wyniki pacjentów, u których powtórzono badanie po odstawieniu lomitapidu, wskazują, że gromadzenie tłuszczu w wątrobie jest odwracalne, lecz brak jest danych na temat możliwych późnych skutków histologicznych. Tabela 7: Maksymalne kategoryczne zmiany procentowej zawartości tłuszczu w wątrobie (główne badanie skuteczności UP1002/AEGR-733-005)

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Maksymalne bezwzględne zwiększenie procentowej zawartości tłuszczu w wątrobie	Faza skuteczności Tygodnie 0–26 N (%)	Faza bezpieczeństwa Tygodnie 26–78N (%)	Całość badania Tygodnie 0–78N (%)
Liczba pacjentów poddawanych ocenie	22	22	23
≤ 5%	9 (41)	6 (27)	5 (22)
od > 5% do ≤ 10%	6 (27)	8 (36)	8 (35)
od > 10% do ≤ 15%	4 (18)	3 (14)	4 (17)
od > 15% do ≤ 20%	1 (5)	4 (18)	3 (13)
od > 20% do ≤ 25%	1 (5)	0	1 (4)
> 25%	1 (5)	1 (5)	2 (9)

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Lojuxta w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z HoFH (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Bezwzględna biodostępność postaci doustnej lomitapidu wynosi 7%. Czynnikiem ograniczającym wchłanianie nie jest szybkość przenikania substancji czynnej przez ścianę jelita, lecz przede wszystkim efekt pierwszego przejścia przez wątrobę. Lomitapid osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 4–8 godzinach po podaniu doustnym. Parametry farmakokinetyczne lomitapidu są niemalże liniowe przy pojedynczych dawkach doustnych z zakresu terapeutycznego. Po dawkach większych niż 60 mg zaznacza się tendencja ku farmakokinetyce nieliniowej. Takie dawki nie są zalecane. Po podaniu wielokrotnym wartości C max i AUC zwiększały się niemalże proporcjonalnie do dawki lomitapidu. Wartości C max i AUC zwiększały się zarówno po wysokotłuszczowym posiłku (odpowiednio 77% i 58%), jak i niskotłuszczowym posiłku (odpowiednio 70% i 28%).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kumulacja lomitapidu w osoczu była zgodna z prognozami uzyskanymi na podstawie wyników po podawaniu pojedynczej dawki, poprzedzonej doustnym stosowaniem dawek większych niż 25 mg raz na dobę przez okres do 4 tygodni. Zmienność osobnicza wartości AUC lomitapidu wynosiła około 50%. W stanie stacjonarnym kumulacja lomitapidu wynosiła 2,7 po dawce 25 mg i 3,9 po dawce 50 mg. Dystrybucja Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji lomitapidu była duża (wartość średnia = 1 200 litrów) mimo dużego stopnia związania z białkami osocza (> 99,8%). W badaniach na zwierzętach stężenia lomitapidu w wątrobie były bardzo duże (200-krotne). Metabolizm Lomitapid jest w dużym stopniu metabolizowany, głównie przez CYP3A4. Izoenzymy CYP 2E1, 1A2, 2B6, 2C8 i 2C19 uczestniczą w metabolizmie lomitapidu w mniejszym stopniu, a izoenzymy 2D6 i 2C9 nie biorą w nim udziału.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po podaniu doustnego roztworu znakowanej radioaktywnie dawki leku zdrowym ochotnikom stwierdzono, że 93% podanej dawki było wydalone z moczem i kałem. Około 33% radioaktywności było wydalone z moczem w postaci metabolitów. Pozostała część była wydalona z kałem, głównie w postaci utlenionych metabolitów. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 29 godzin. Specjalne grupy pacjentów Dane z głównego badania klinicznego analizowano w kontekście możliwych czynników modyfikujących narażenie na lomitapid. Wśród analizowanych parametrów (rasa, współczynnik masy ciała (BMI), płeć, masa ciała, wiek) tylko BMI zaliczono do zmiennych mogących wpływać na leczenie. Wiek i płeć Nie stwierdzono znaczącego klinicznie wpływu wieku (18–64 lat) lub płci na farmakokinetykę lomitapidu. Nie badano stosowania lomitapidu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Rasa U osób rasy białej i latynoskiej nie jest konieczne dostosowanie dawki leku.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak jest wystarczających danych do określenia, czy konieczne jest dostosowywanie dawki produktu Lojuxta u pacjentów innych ras. Ponieważ dawkowanie tego produktu leczniczego polega na stopniowym zwiększaniu dawki w zależności od indywidualnej tolerancji leku przez danego pacjenta i bezpieczeństwa stosowania, nie zaleca się modyfikacji dawkowania u pacjentów innych ras. Niewydolność nerek Spośród pacjentów z niewydolnością nerek lomitapid badano tylko u pacjentów w schyłkowych stadiach choroby nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD). Badania farmakokinetyki u pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie wykazały 36% zwiększenie średniego stężenia lomitapidu w osoczu w porównaniu z grupą kontrolną obejmującą zdrowych pacjentów. Końcowy okres półtrwania lomitapidu nie zmieniał się. Niewydolność wątroby W otwartym badaniu dotyczącym leczenia pojedynczą dawką oceniano profil farmakokinetyczny dawki 60 mg lomitapidu u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością wątroby w porównaniu z pacjentami z łagodnym (klasa A wg skali Childa-Pugha) i umiarkowanym (klasa B wg skali Childa-Pugha) zaburzeniem czynności wątroby.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby wartości AUC i C max lomitapidu były większe o odpowiednio 164% i 361% w porównaniu do zdrowych ochotników. U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby wartości AUC i C max lomitapidu były większe o odpowiednio 47% i 4% w porównaniu do zdrowych ochotników. Produktu Lojuxta nie badano u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (wynik 10–15 w skali Childa-Pugha). Dzieci i młodzież Nie badano stosowania lomitapidu u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych po podaniu wielokrotnym, prowadzonych na gryzoniach i psach, głównym wynikiem związanym z leczeniem było gromadzenie lipidów w jelicie cienkim i (lub) w wątrobie, związane ze zmniejszeniem stężenia cholesterolu i (lub) trójglicerydów w surowicy. Te zmiany wynikają z mechanizmu działania lomitapidu. Inne zmiany dotyczące wątroby w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, prowadzonych na szczurach i psach, obejmowały zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, podostry stan zapalny (tylko szczury) i martwicę pojedynczych komórek. W trwającym 1 rok badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonym u psów nie stwierdzono mikroskopowych zmian w obrębie wątroby, natomiast aktywność AspAT w surowicy nieznacznie zwiększyła się u samic. U gryzoni obserwowano płucną postać histiocytozy. U psów stwierdzano zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, jak również poikilocytozę i (lub) anizocytozę.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na jądra obserwowano u psów przy 205-krotnie większym narażeniu na lek (AUC) niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg podczas badania trwającego 6 miesięcy. Nie obserwowano działań niepożądanych w obrębie jąder w trwającym 1 rok badaniu na psach przy 64-krotnie większym narażeniu na lek niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg. W badaniach rakotwórczości po zastosowaniu z pokarmem prowadzonych na myszach lomitapid podawano przez maksymalnie 104 tygodnie w dawkach od 0,3 do 45 mg/kg/dobę. Stwierdzono znamienne statystycznie zwiększenie zachorowalności na gruczolaka i raka wątroby po dawkach ≥ 1,5 mg/kg/dobę u samców (≥ 2-krotnie większe narażenie na lek (AUC) niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg na dobę) i ≥ 7,5 mg/kg/dobę u samic (≥ 9-krotnie większe narażenie na lek (AUC) niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg na dobę).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zaobserwowano znamienne zwiększenie częstości występowania raka jelita cienkiego i (lub) współwystępującego gruczolaka i raka jelita cienkiego (rzadki nowotwór u myszy) po dawkach ≥ 15 mg/kg/dobę u samców (≥ 26-krotnie większe narażenie na lek (AUC) niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg) i ≥ 15 mg/kg/dobę u samic (22-krotnie większe narażenie na lek (AUC) niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg). W badaniach rakotwórczości po podaniu doustnym prowadzonych na szczurach lomitapid podawano przez maksymalnie 99 tygodni w dawkach do 7,5 mg/kg/dobę u samców i 2,0 mg/kg/dobę u samic. Ogniskowe zwłóknienie wątroby obserwowano zarówno u samic, jak i u samców, natomiast zwyrodnienie torbielowate wątroby stwierdzano tylko u samców. Zwiększała się zachorowalność na raka komórek zrazikowych trzustki u samców przy wysokich dawkach przekładających się na 6-krotnie większe narażenie na lek (AUC) niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzono mutagenności ani genotoksyczności lomitapidu w badaniach in vitro i in vivo . Lomitapid nie wpływał na czynności rozrodcze samic szczura w dawkach do 1 mg/kg ani samców w dawkach do 5 mg/kg. Na podstawie wartości AUC oszacowano, że narażenie układowe na lomitapid w takich dawkach było 4-krotnie (samice) i 5-krotnie (samce) większe niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg. Lomitapid miał działanie teratogenne u szczurów przy braku toksyczności u samic i przy narażeniu oszacowanym (AUC) jako dwukrotnie większe niż u ludzi przyjmujących lek w dawce 60 mg. Nie stwierdzono objawów toksycznego wpływu na zarodek i płód podczas badania na królikach po zastosowaniu wyliczonej na podstawie powierzchni ciała 3-krotności maksymalnej zalecanej dawki do stosowania u ludzi (ang. maximum recommended human dose, MRHD) wynoszącej 60 mg. Obserwowano toksyczny wpływ na zarodek i płód u królików przy braku toksyczności u samic po zastosowaniu dawek przekraczających MRHD ≥ 6,5-krotnie.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U fretek lomitapid wykazywał zarówno działanie toksyczne u samic, jak i teratogenne w dawkach mniejszych niż MRHD.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Skrobia kukurydziana żelowana Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Lojuxta 5 mg, 10 mg kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Lojuxta 20 mg kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Lojuxta 30 mg kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Lojuxta 40 mg, 60 mg kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz drukarski Szelak Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z indukcyjnym zamknięciem z poliestru/folii aluminiowej/kartonu i zakrętką z polipropylenu. Wielkość opakowania: 28 kapsułek 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lojuxta 5 mg kapsułki twarde Lojuxta 10 mg kapsułki twarde Lojuxta 20 mg kapsułki twarde Lojuxta 30 mg kapsułki twarde Lojuxta 40 mg kapsułki twarde Lojuxta 60 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Lojuxta 5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera lomitapidu mezylan w ilości odpowiadającej 5 mg lomitapidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 70,12 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4). Lojuxta 10 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera lomitapidu mezylan w ilości odpowiadającej 10 mg lomitapidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 140,23 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4). Lojuxta 20 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera lomitapidu mezylan w ilości odpowiadającej 20 mg lomitapidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 129,89 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Lojuxta 30 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera lomitapidu mezylan w ilości odpowiadającej 30 mg lomitapidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 194,84 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4). Lojuxta 40 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera lomitapidu mezylan w ilości odpowiadającej 40 mg lomitapidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 259,79 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4). Lojuxta 60 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera lomitapidu mezylan w ilości odpowiadającej 60 mg lomitapidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 389,68 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Lojuxta 5 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda o długości 19,4 mm, o pomarańczowym wieczku i pomarańczowym korpusie, z czarnym nadrukiem „5 mg” na korpusie i „A733” na wieczku.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Lojuxta 10 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda o długości 19,4 mm, z pomarańczowym wieczkiem i białym korpusem, z czarnym nadrukiem „10 mg” na korpusie i „A733” na wieczku. Lojuxta 20 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda o długości 19,4 mm, z białym wieczkiem i białym korpusem, z czarnym nadrukiem „20 mg” na korpusie i „A733” na wieczku. Lojuxta 30 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda o długości 21,6 mm, z pomarańczowym wieczkiem i żółtym korpusem, z czarnym nadrukiem „30 mg” na korpusie i „A733” na wieczku. Lojuxta 40 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda o długości 23,4 mm, z żółtym wieczkiem i białym korpusem, z czarnym nadrukiem „40 mg” na korpusie i „A733” na wieczku. Lojuxta 60 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda o długości 23,4 mm, z żółtym wieczkiem i żółtym korpusem, z czarnym nadrukiem „60 mg” na korpusie i „A733” na wieczku.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Lojuxta jest wskazany do stosowania jako uzupełnienie innego leczenia obniżającego stężenie lipidów i diety niskotłuszczowej, z jednoczesnym stosowaniem aferezy lipoprotein o małej gęstości (LDL) lub bez niej, u dorosłych pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (ang. homozygous familial hypercholesterolaemia, HoFH). Należy zawsze potwierdzić genetycznie występowanie HoFH, jeśli jest to możliwe. Należy wykluczyć inne postacie hiperlipoproteinemii pierwotnej i wtórne przyczyny hipercholesterolemii (np. zespół nerczycowy, niedoczynność tarczycy).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Lojuxta powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu zaburzeń gospodarki lipidowej. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg raz na dobę. Po 2 tygodniach dawkę można zwiększyć, w zależności od stężenia LDL-C oraz akceptowalnego poziomu bezpieczeństwa i tolerancji leku przez pacjenta, do 10 mg, a następnie, w odstępach minimum 4 tygodni, do 20 mg, 40 mg i do maksymalnej zalecanej dawki 60 mg (patrz punkt 4.4). Dawkę należy zwiększać stopniowo, aby zminimalizować częstość i nasilenie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz. Częstość i nasilenie działań niepożądanych produktu Lojuxta ze strony przewodu pokarmowego jest mniejsza, jeśli stosuje się dietę niskotłuszczową. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia pacjenci powinni stosować dietę, która dostarcza mniej niż 20% energii z tłuszczu. Pacjenci powinni korzystać z porady dietetyka.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Nie należy pić soku grejpfrutowego ani alkoholu podczas leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.5). Pacjenci przyjmujący stałą podtrzymującą dawkę produktu Lojuxta, którzy przyjmują atorwastatynę, powinni:  przyjmować te produkty lecznicze w odstępie 12 godzin od siebie, LUB  zmniejszyć dawkę produktu Lojuxta o połowę. Pacjenci przyjmujący dawkę 5 mg powinni dalej przyjmować 5 mg. Następnie można rozważyć ostrożne stopniowe dostosowywanie dawki w zależności od odpowiedzi na leczenie (stężenie LDL-C) oraz bezpieczeństwa stosowania i tolerancji. Po odstawieniu atorwastatyny dawkę produktu Lojuxta należy stopniowo zwiększać w zależności od odpowiedzi na leczenie (stężenie LDL-C) oraz bezpieczeństwa stosowania i tolerancji. Pacjenci przyjmujący stałą dawkę podtrzymującą produktu Lojuxta i jakikolwiek inny słaby inhibitor cytochromu P450 (CYP) 3A4 powinni przyjmować oba produkty lecznicze (Lojuxta i słaby inhibitor CYP3A4) w odstępie 12 godzin od siebie.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Należy zachować szczególną ostrożność, jeśli produkt Lojuxta podaje się z więcej niż 1 słabym inhibitorem CYP3A4. Należy rozważyć zmniejszenie maksymalnej dawki produktu Lojuxta zależnie od oczekiwanego stężenia LDL-C. W badaniach klinicznych obserwowano zmniejszone stężenie kwasów tłuszczowych egzogennych i witaminy E, dlatego pacjenci powinni codziennie przyjmować suplementy diety dostarczające 400 jednostek międzynarodowych witaminy E, około 200 mg kwasu linolowego, 110 mg kwasu eikozapentaenowego (EPA), 210 mg kwasu α-linolenowego (ALA) i 80 mg kwasu dokozaheksaenowego (DHA) na dobę przez cały okres leczenia produktem Lojuxta (patrz punkt 4.4). Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania lomitapidu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Dlatego u tych pacjentów należy zachować szczególną ostrożność.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

U pacjentów w podeszłym wieku nie zaleca się modyfikacji dawki, ponieważ zalecany schemat dawkowania obejmuje rozpoczęcie leczenia od najmniejszej dawki i ostrożne jej zwiększanie w zależności od tolerancji leku przez danego pacjenta. Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie lomitapidu jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, w tym u pacjentów z niewyjaśnionymi, utrzymującymi się nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2). U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha) nie należy przekraczać dawki 40 mg na dobę. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów w schyłkowych stadiach choroby nerek poddawanych dializie nie należy przekraczać dawki 40 mg na dobę (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lomitapidu u dzieci w wieku poniżej 18 lat i z tego powodu nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u dzieci. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Podawanie z jedzeniem może zwiększyć narażenie na lomitapid. Produkt leczniczy należy przyjmować na czczo, co najmniej 2 godziny po wieczornym posiłku, ponieważ zawartość tłuszczu w ostatnim posiłku może niekorzystnie wpływać na tolerancję ze strony przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby i niewyjaśnione, utrzymujące się nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (patrz punkt 4.2).  Stwierdzona ciężka lub przewlekła choroba jelit, taka jak nieswoiste zapalenie jelit lub zaburzenia wchłaniania.  Jednoczesne stosowanie symwastatyny w dawce > 40 mg (patrz punkt 4.5).  Jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (np. azolowe leki przeciwgrzybicze, takie jak itrakonazol, flukonazol, ketokonazol, worykonazol, pozakonazol; antybiotyki makrolidowe, takie jak erytromycyna lub klarytromycyna; antybiotyki ketolidowe, takie jak telitromycyna; inhibitory proteazy HIV; leki blokujące kanał wapniowy, takie jak diltiazem i werapamil, oraz lek przeciwarytmiczny dronedaron [patrz punkt 4.5]).  Ciąża (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nieprawidłowe wartości oznaczeń enzymów wątrobowych Lomitapid może powodować zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, aminotransferazy alaninowej [AlAT] i aminotransferazy asparaginianowej [AspAT], oraz stłuszczenie wątroby (patrz punkt 5.1). Nie stwierdzono równoczesnego ani późniejszego, istotnego kliniczne zwiększenia stężenia bilirubiny w surowicy krwi, wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalised Ratio, INR) ani aktywności fosfatazy zasadowej. Brak jest danych na temat zależności pomiędzy stłuszczeniem wątroby związanym z leczeniem lomitapidem a zwiększeniem aktywności aminotransferaz. Zmiany aktywności enzymów wątrobowych mogą występować w dowolnym momencie w okresie leczenia, ale najczęściej występują w okresie zwiększania dawki.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Chociaż nie ma doniesień o zaburzeniach czynności wątroby (zwiększona aktywność aminotransferaz z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny lub INR) ani niewydolności wątroby, istnieją obawy, że lomitapid może powodować stłuszczeniowe zapalenie wątroby, które po kilku latach może doprowadzić do marskości. Badania kliniczne potwierdzające bezpieczeństwo stosowania i skuteczność lomitapidu u pacjentów z HoFH najpewniej nie wykazałyby tego działania niepożądanego, biorąc pod uwagę liczbę osób biorących udział w badaniach i okres ich trwania. Badania monitorujące czynność wątroby Przed rozpoczęciem leczenia produktem Lojuxta należy oznaczyć aktywność AlAT, AspAT, fosfatazy alkalicznej, stężenie bilirubiny całkowitej, aktywność transpeptydazy gamma-glutamylowej (GGTP) i stężenie albumin w surowicy.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego oraz u pacjentów z niewyjaśnionymi, utrzymującymi się nieprawidłowymi wynikami badania czynności wątroby. Jeśli wyniki badań czynności wątroby przed zastosowaniem leku są nieprawidłowe, przed rozpoczęciem stosowania produktu przyczyna nieprawidłowości powinna być rozpoznana i właściwie leczona przez hepatologa. W pierwszym roku leczenia należy wykonywać badania czynności wątroby (przynajmniej oznaczenie AlAT i AspAT) przed każdym zwiększeniem dawki lub co miesiąc, wybierając częstszą z tych opcji. Po pierwszym roku należy wykonywać te badania przynajmniej co 3 miesiące i przed każdym zwiększeniem dawki. Jeśli aktywność aminotransferaz jest zwiększona, należy zmniejszyć dawkę produktu Lojuxta, a jeśli zwiększenie aktywności tych enzymów utrzymuje się lub jest klinicznie istotne, należy przerwać leczenie (patrz Tabela 1).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Modyfikowanie dawki w zależności od zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych Tabela 1 podsumowuje zalecenia dotyczące dostosowywania dawki i kontrolowania stanu pacjentów, u których wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych podczas leczenia produktem Lojuxta. Tabela 1: Dostosowywanie dawki i kontrolowanie stanu pacjentów, u których wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

AlAT lub AspAT	Zalecenia dotyczące leczenia i monitorowania*
≥ 3 x i < 5 x górna granica normy (GGN)	i wykonać dodatkowe badania czynności wątroby (np. aktywność fosfatazy alkalicznej, stężenie bilirubiny całkowitej i INR), jeśli nie zostały dotychczas wykonane.normy, należy rozważyć zmniejszenie dawki i częściej wykonywać badania czynności wątroby.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

 Potwierdzić zwiększenie wartości, powtarzając badanie w ciągu tygodnia.  Jeśli wynik zostanie potwierdzony, należy zmniejszyć dawkę  Jeśli wystąpią objawy nieprawidłowej czynności wątroby (zwiększone stężenie bilirubiny lub INR), jeśli aktywność aminotransferaz przekroczy pięciokrotnie górną granicę normy lub nie zmniejszy się poniżej trzykrotności górnej granicy normy w ciągu około 4 tygodni, badania należy powtarzać co tydzień i przerwać leczenie. Jeśli aktywność aminotransferaz utrzymuje się powyżej trzykrotności górnej granicy normy, pacjenta należy skierować na dalsze badania do hepatologa.  Jeśli wznawia się leczenie produktem Lojuxta po uzyskaniu aktywności aminotransferaz poniżej trzykrotności górnej granicy

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

AlAT lub AspAT	Zalecenia dotyczące leczenia i monitorowania*
≥ 5 x GGN	czynności wątroby.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

 Należy odstawić leczenie i wykonać dodatkowe badania czynności wątroby (takie jak aktywność fosfatazy alkalicznej, stężenie bilirubiny całkowitej i INR), jeśli nie zostały dotychczas wykonane. Jeśli aktywność aminotransferaz nie zmniejszy się poniżej trzykrotności górnej granicy normy w ciągu około 4 tygodni, pacjenta należy skierować na dalsze badania do hepatologa.  Jeśli wznawia się leczenie produktem Lojuxta po uzyskaniu aktywności aminotransferaz poniżej trzykrotności górnej granicy normy, należy zmniejszyć dawkę i częściej wykonywać badania * Zalecenia na podstawie GGN wynoszącej około 30–40 jednostek międzynarodowych/l. Jeśli zwiększeniu aktywności aminotransferaz towarzyszą kliniczne objawy uszkodzenia wątroby (takie jak nudności, wymioty, ból brzucha, gorączka, żółtaczka, letarg, objawy grypopodobne), zwiększenie stężenia bilirubiny ≥ 2x górnej granicy normy lub czynna choroba wątroby, należy przerwać leczenie produktem Lojuxta i skierować pacjenta na dalsze badania do hepatologa.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponowne zastosowanie leczenia można rozważyć, jeśli uzna się, że korzyści przewyższają ryzyko związane z możliwą chorobą wątroby. Stłuszczenie wątroby i ryzyko postępującej choroby wątroby Zgodnie z mechanizmem działania lomitapidu u większości leczonych pacjentów zwiększyła się zawartość tłuszczu w wątrobie. W badaniu otwartym fazy 3 u 18 z 23 pacjentów z HoFH stwierdzono metodą spektroskopii rezonansu magnetycznego (MRS) stłuszczenie wątroby (zawartość tłuszczu w wątrobie > 5,56%) (patrz punkt 5.1). Mediana bezwzględnego zwiększenia zawartości tłuszczu w wątrobie wyniosła 6% zarówno po 26, jak i po 78 tygodniach leczenia w porównaniu z 1% w punkcie początkowym, co oznaczono metodą MRS. Stłuszczenie wątroby jest czynnikiem ryzyka postępującej choroby wątroby, takiej jak stłuszczeniowe zapalenie wątroby i marskość. Długotrwałe skutki stłuszczenia wątroby związanego ze stosowaniem lomitapidu nie są znane.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Dane kliniczne wskazują, że gromadzenie tłuszczu w wątrobie przemija po odstawieniu produktu Lojuxta, lecz nie są znane następstwa histologiczne, zwłaszcza po długotrwałym stosowaniu. Badania umożliwiające wykrycie postępującej choroby wątroby. W celu wykrycia stłuszczeniowego zapalenia i zwłóknienia wątroby należy regularnie przeprowadzać wymienione poniżej badania przesiewowe podczas rozpoczynania leczenia i kolejne co roku:  Badanie obrazowe elastyczności tkanki, np. Fibroscan, badanie rozprzestrzeniania się impulsu akustycznego (ARFI) lub elastografia rezonansu magnetycznego (MR)  Badanie aktywności GGTP i stężenia albumin w surowicy, pozwalające wykryć możliwe uszkodzenie wątroby  Przynajmniej jeden marker z każdej z poniższych kategorii:  Białko C-reaktywne oznaczane metodą wysokoczułą (hs-CRP), wskaźnik opadania erytrocytów (OB), fragment CK-18, badanie NashTest (zapalenie wątroby)  Panel badań stopnia zwłóknienia wątroby (ELF), Fibrometer, stosunek AspAT/AlAT, indeks Fib-4, Fibrotest (zwłóknienie wątroby) Wykonanie tych badań i ich interpretacja powinny przebiegać we współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a hepatologiem.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, których wyniki wskazują na obecność stłuszczeniowego zapalenia wątroby lub zwłóknienia wątroby, należy rozważyć wykonanie biopsji wątroby. Jeśli pacjent ma potwierdzone wynikami biopsji stłuszczeniowe zapalenie wątroby lub zwłóknienie wątroby, należy ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka i, jeśli konieczne, przerwać stosowanie produktu. Odwodnienie Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki odwodnienia i hospitalizacji u pacjentów leczonych lomitapidem. Pacjentów leczonych lomitapidem należy poinformować o ryzyku odwodnienia na skutek działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego oraz doradzić im podejmowanie wszelkich środków ostrożności w celu zapobiegania niedoborom płynów. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 Lomitapid wydaje się być czułym substratem CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 zwiększają narażenie na lomitapid, przy czym silne inhibitory zwiększają narażenie około 27 razy.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie produktu Lojuxta i umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W badaniach klinicznych dotyczących lomitapidu u jednego pacjenta z HoFH stwierdzono znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz (24-krotne przekroczenie górnej granicy normy AlAT, 13-krotne przekroczenie górnej granicy normy AspAT) w ciągu kilku dni po rozpoczęciu stosowania klarytromycyny — silnego inhibitora CYP3A4. Jeśli leczenie umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A4 jest konieczne, produkt Lojuxta należy na ten czas odstawić. Oczekuje się, że słabe inhibitory CYP3A4 zwiększą ekspozycję na lomitapid w razie jednoczesnego podawania. W razie stosowania z atorwastatyną, dawkę produktu Lojuxta należy przyjmować w odstępie 12 godzin od dawki atorwastatyny lub zmniejszyć ją o połowę (patrz punkt 4.2). Dawkę produktu Lojuxta należy podawać w odstępie 12 godzin od jakiegokolwiek innego słabego inhibitora CYP3A4.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 Oczekuje się, że produkty lecznicze, które pobudzają CYP3A4, przyspieszą i nasilą metabolizm lomitapidu. Działanie induktorów CYP3A4 jest zależne od czasu i może upłynąć nawet 2 tygodnie po rozpoczęciu stosowania zanim osiągną maksymalne działanie. I odwrotnie, po odstawieniu induktorów CYP3A4 ich działanie może się jeszcze utrzymywać przez 2 tygodnie. Jednoczesne podawanie induktorów CYP3A4 może osłabiać działanie lomitapidu. Wpływ na skuteczność leku może być różny. Podczas jednoczesnego podawania induktorów CYP3A4 (np. aminoglutetymid, nafcylina, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, fenobarbital, ryfampicyna, karbamazepina, pioglitazon, glikokortykosteroidy, modafinil i fenytoina) i produktu Lojuxta należy uwzględniać możliwe interakcje tych leków wpływające na skuteczność. Należy unikać stosowania produktu Lojuxta jednocześnie z zielem dziurawca.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się częstsze badanie stężenia LDL-C podczas jednoczesnego stosowaniu tych leków. Należy też rozważyć zwiększenie dawki produktu Lojuxta, aby zapewnić utrzymanie żądanego poziomu skuteczności, jeśli induktor CYP3A4 ma być stosowany długotrwale. Po odstawianiu induktora CYP3A4 należy uwzględnić zwiększone narażenie na produkt Lojuxta. Może być konieczne zmniejszenie dawki. Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA („statyn”) Lomitapid zwiększa stężenie statyn w osoczu. Pacjentów przyjmujących produkt Lojuxta jako uzupełnienie leczenia statynami należy kontrolować w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z przyjmowaniem dużych dawek statyn. Niekiedy statyny powodują miopatię. W rzadkich przypadkach miopatia może przyjąć postać rabdomiolizy, której może towarzyszyć ostra niewydolność nerek spowodowana mioglobinurią i mogąca prowadzić do zgonu pacjenta.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Wszystkich pacjentów przyjmujących lomitapid w skojarzeniu ze statynami należy poinformować o zwiększonym ryzyku miopatii i konieczności niezwłocznego zgłaszania takich objawów, jak niewyjaśniony ból, tkliwość lub osłabienie mięśni. Jednocześnie z produktem Lojuxta nie należy stosować symwastatyny w dawce > 40 mg (patrz punkt 4.3). Sok grejpfrutowy Podczas stosowania produktu Lojuxta należy wykluczyć z diety sok grejpfrutowy. Ryzyko supra- lub subterapeutycznego działania przeciwkrzepliwego leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny Lomitapid zwiększa stężenie warfaryny w osoczu. Zwiększenie dawki produktu Lojuxta może prowadzić do supraterapeutycznego działania przeciwkrzepliwego, a zmniejszenie dawki — do subterapeutycznego działania przeciwkrzepliwego. Trudności w regulowaniu wartości INR były powodem przedwczesnego przerwania badania fazy 3 u jednego z pięciu pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów przyjmujących warfarynę należy regularnie badać wartość INR, zwłaszcza po zmianie dawki produktu Lojuxta. Dawkę warfaryny należy dostosowywać zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Spożywanie alkoholu Alkohol może zwiększać zawartość tłuszczu w wątrobie i spowodować lub nasilić uszkodzenie wątroby. Trzech z 4 pacjentów uczestniczących w badaniu fazy 3 ze zwiększoną aktywnością AlAT, przekraczającą pięciokrotnie górną granicę normy przyznało się do spożycia alkoholu w ilości większej niż zalecana w protokole badania. Nie zaleca się spożywania alkoholu podczas leczenia lomitapidem. Leki hepatotoksyczne Należy zachować ostrożność, gdy produkt Lojuxta jest stosowany z innymi produktami leczniczymi o znanym działaniu hepatotoksycznym, takimi jak izotretynoina, amiodaron, acetaminofen (> 4 g/dobę przez ≥ 3 dni/tydzień), metotreksat, tetracykliny i tamoksyfen. Rezultaty jednoczesnego podawania lomitapidu i innego leku o działaniu hepatotoksycznym są nieznane.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W takim przypadku może być konieczne częstsze badanie czynności wątroby. Zmniejszenie wchłaniania witamin rozpuszczalnych w tłuszczach i stężenia kwasów tłuszczowych w surowicy Biorąc pod uwagę działanie lomitapidu w jelicie cienkim, może on zmniejszać wchłanianie rozpuszczalnych w tłuszczach składników odżywczych. W badaniu fazy 3 pacjenci przyjmowali codziennie suplementy diety dostarczające witaminę E, kwas linolowy, ALA, EPA i DHA. W tym badaniu mediana stężenia witaminy E, ALA, kwasu linolowego, EPA, DHA i kwasu arachidonowego w surowicy zmniejszała się pomiędzy punktem początkowym a 26 tygodniem badania, lecz pozostawała powyżej dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych. Nie zaobserwowano niepożądanych skutków klinicznych zmniejszenia stężeń tych składników podczas leczenia lomitapidem trwającego do 78 tygodni.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci leczeni produktem Lojuxta powinni codziennie przyjmować suplementy diety dostarczające 400 jednostek międzynarodowych witaminy E i około 200 mg kwasu linolowego, 210 mg ALA, 110 mg EPA oraz 80 mg DHA. Środki antykoncepcyjne u kobiet w wieku rozrodczym Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy zapewnić poradę na temat skutecznych metod antykoncepcyjnych i rozpocząć stosowanie skutecznej antykoncepcji. Pacjentki stosujące doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen należy poinformować o możliwym zmniejszeniu skuteczności spowodowanym biegunką i (lub) wymiotami (patrz punkt 4.5). Doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen są słabymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.2). Należy poinformować pacjentkę, aby w razie zajścia w ciążę natychmiast przerwała przyjmowanie produktu Lojuxta i skonsultowała się z lekarzem (patrz punkt 4.6). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Laktoza Produkt Lojuxta zawiera laktozę.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy– galaktozy. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na lomitapid i inne rodzaje interakcji Tabela 2: Interakcje produktu Lojuxta z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze	Wpływ na stężenie lomitapidu	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Lojuxta
Inhibitory CYP3A4	Silne i umiarkowane inhibitoryPodczas jednoczesnego podawania lomitapidu w dawce 60 mg z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem200 mg dwa razy na dobę, wartość AUC lomitapidu zwiększyła się około 27-krotnie, a wartość Cmax zwiększyła się około 15-krotnie.Nie badano interakcji między umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 a lomitapidem.Oczekuje się, że umiarkowane inhibitory CYP3A4 mogą mieć znaczący wpływ na parametry farmakokinetyczne lomitapidu. Na podstawie wyników badania z zastosowaniem silnego inhibitora CYP3A4, ketokonazolu, i danych historycznych dotyczących modelowego substratu CYP3A4- midazolamu, oczekuje się, że umiarkowane inhibitory CYP3A4 stosowane jednocześnie z lomitapidem zwiększą narażenie na ten lek 4- 10 razy.	Silne i umiarkowane inhibitoryStosowanie umiarkowanych i silnych inhibitorów CYP3A4 z produktem Lojuxta jest przeciwwskazane. Jeśli konieczne jest leczenie azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi (np. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, worykonazol, pozakonazol); lekiem przeciwarytmicznym dronedaronem; antybiotykami makrolidowymi (np. erytromycyna, klarytromycyna); antybiotykami ketolidowymi (np. telitromycyna); inhibitorami proteazy HIV; lekami blokującymi kanał wapniowy, takimi jak diltiazem i werapamil, produkt Lojuxta należy na ten czas odstawić (patrz punkty 4.3 i 4.4).Sok grejpfrutowy jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i oczekuje się, że znacznie zwiększy narażenie na lomitapid. Należy unikać picia soku grejpfrutowego podczas stosowania produktu Lojuxta.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze	Wpływ na stężenie lomitapidu	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Lojuxta
	Słabe inhibitoryOczekuje się, że słabe inhibitory CYP3A4 zwiększą ekspozycję na lomitapid, jeśli są przyjmowane jednocześnie.W razie podawania dawki 20 mg lomitapidu jednocześnie z atorwastatyną, słabym inhibitorem CYP3A4, wartości AUC i Cmax lomitapidu były zwiększone około dwukrotnie.W razie podania dawki lomitapidu w odstępie 12 godzin od dawki atorwastatyny nie zaobserwowano znaczącego klinicznie zwiększenia ekspozycji na lomitapid.W razie podania dawki 20 mg lomitapidu jednocześnie lubw odstępie 12 godzin od podania etynyloestradiolu z norgestymatem, słabego inhibitora CYP3A4, nie zaobserwowano znaczącego klinicznie zwiększenia ekspozycji na lomitapid.	Słabe inhibitoryW razie stosowania jednocześnie z atorwastatyną, dawkę produktu Lojuxta należy przyjmować w odstępie 12 godzin od dawki atorwastatyny lub zmniejszyć ją o połowę (patrz punkt 4.2). Dawkę produktu Lojuxta należy przyjmować w odstępie 12 godzin od jakichkolwiek innych, jednocześnie stosowanych słabych inhibitorów CYP3A4. Przykłady słabych inhibitorów CYP3A4: alprazolam, amiodaron, amlodypina, atorwastatyna, azytromycyna, bikalutamid, cylostazol, cymetydyna, cyklosporyna, klotrymazol, fluoksetyna, fluwoksamina, fosaprepitant, miłorząb, gorzknik kanadyjski, izoniazyd, iwakaftor, lacydypina, lapatynib, linagliptyna, nilotynib, doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen, pazopanib, olejek z mięty pieprzowej, propiweryna, ranitydyna, ranolazyna, roksytromycyna, pomarańcza gorzka, takrolimus, tikagrelor i tolwaptan. Z założenia nie jest to lista kompletnai lekarz przepisujący lek powinien sprawdzić informacje na temat produktów leczniczych podawanych jednocześnie z produktem Lojuxta, aby zapobiec możliwym interakcjom związanym z cytochromem CYP3A4.Nie badano skutków podawania więcej niż jednego słabego inhibitora CYP3A4, lecz oczekuje się, że narażenie na lomitapid będzie większe niż podczas jednoczesnego podawaniu z lomitapidem pojedynczego inhibitora.Należy zachować szczególną ostrożność, jeśli produkt Lojuxta podaje się z więcej niż 1 słabym inhibitorem CYP3A4.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze	Wpływ na stężenie lomitapidu	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Lojuxta
Induktory CYP3A4	Oczekuje się, że leki pobudzające aktywność CYP3A4 przyspieszą i nasilą metabolizm lomitapidu. W rezultacie działanie lomitapidu będzie osłabione. Wpływ na skuteczność leku może być różny.	Podczas jednoczesnego podawania induktorów CYP3A4 (np. aminoglutetymid, nafcylina, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, fenobarbital, ryfampicyna, karbamazepina, pioglitazon, ziele dziurawca, glikokortykosteroidy, modafinil i fenytoina) i produktu Lojuxta należy uwzględniać możliwe interakcje tych leków wpływające na skuteczność. Zaleca się częstsze badanie stężeniaLDL-C podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Należy też rozważyć zwiększenie dawki produktu Lojuxta, aby zapewnić utrzymanie żądanego poziomu skuteczności, jeśli induktor CYP3A4 ma być stosowany długotrwale.
Leki wiążące kwasy żółciowe	Nie badano interakcji lomitapidu z lekami wiążącymi kwasy żółciowe (żywicami, takimi jak kolesewelam i cholestyramina).	Ponieważ leki wiążące kwasy żółciowe mogą wpływać na wchłanianie leków przyjmowanych doustnie, leki wiążące kwasy żółciowe należy przyjmować co najmniej 4 godziny przed produktem Lojuxta lub co najmniej 4 godziny po nim.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Interakcje

Wpływ lomitapidu na inne produkty lecznicze Inhibitory reduktazy HMG-CoA („statyny”) Lomitapid zwiększa stężenie statyn w osoczu. Wartości AUC i C max kwasu symwastatyny zwiększały się odpowiednio o 68% i 57% po zastosowaniu symwastatyny w dawce 40 mg, gdy lomitapid stosowany w dawce 60 mg osiągnął stan stacjonarny. Wartości AUC i C max kwasu atorwastatyny zwiększały się odpowiednio o 52% i 63% po zastosowaniu atorwastatyny w dawce 20 mg, gdy lomitapid stosowany w dawce 60 mg osiągnął stan stacjonarny. Wartość T max rozuwastatyny zwiększyła się z 1 do 4 godzin, wartość AUC zwiększała się o 32%, a wartość C max pozostała bez zmiany po zastosowaniu rozuwastatyny w dawce 20 mg, gdy lomitapid stosowany w dawce 60 mg osiągnął stan stacjonarny. Ryzyko miopatii wywołanej symwastatyną zależy od dawki. Stosowanie produktu Lojuxta jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących duże dawki symwastatyny (> 40 mg) (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Interakcje

Leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny Jeśli stosowano lomitapid w stanie stacjonarnym przy dawce 60 mg przez 6 dni po włączeniu warfaryny w dawce 10 mg, wartość INR zwiększała się 1,26 razy. Wartości AUC R(+) i S(-)-warfaryny zwiększały się odpowiednio o 25% i 30%. Wartości C max R(+) i S(-)-warfaryny zwiększały się odpowiednio o 14% i 15%. U pacjentów przyjmujących leki pochodne kumaryny (np. warfarynę) w skojarzeniu z produktem Lojuxta należy określić wartość INR przed rozpoczęciem stosowania produktu Lojuxta i regularnie ją kontrolować, dostosowując dawkę pochodnej kumaryny w zależności od wskazań klinicznych (patrz punkt 4.4). Fenofibrat, niacyna i ezetymib Jeśli stosowano lomitapid w stanie stacjonarnym przed podaniem fenofibratu mikronizowanego w dawce 145 mg, niacyny o przedłużonym uwalnianiu w dawce 1 000 mg lub ezetymibu w dawce 10 mg, nie obserwowano znaczącego klinicznie wpływu na narażenie na którykolwiek z tych produktów leczniczych.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Interakcje

Nie jest konieczne dostosowanie dawki tych leków podczas jednoczesnego stosowania produktu Lojuxta. Doustne środki antykoncepcyjne Jeśli stosowano lomitapid w stanie stacjonarnym przy dawce 50 mg jednocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi estrogen, nie obserwowano znaczącego klinicznie ani statystycznie wpływu na parametry farmakokinetyczne składników doustnego środka antykoncepcyjnego (etynyloestradiol i 17-deacetylonorgestymat, metabolit norgestymatu). Nie oczekuje się, że lomitapid będzie mieć bezpośredni wpływ na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogen; jednak biegunka i (lub) wymioty mogą zmniejszać wchłanianie hormonu. W przypadku przedłużających się lub ciężkich biegunek i (lub) wymiotów, trwających dłużej niż 2 dni, należy stosować dodatkowe metody zapobiegania ciąży przez 7 dni po ustąpieniu objawów. Substraty glikoproteiny P In vitro lomitapid jest inhibitorem glikoproteiny P i może zwiększać wchłanianie jej substratów.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Interakcje

Podawanie produktu Lojuxta w skojarzeniu z substratami glikoproteiny P (takimi jak aliskiren, ambrisentan, kolchicyna, eteksylan dabigatranu, digoksyna, ewerolimus, feksofenadyna, imatynib, lapatynib, marawirok, nilotynib, pozakonazol, ranolazyna, saksagliptyna, syrolimus, sitagliptyna, talinolol, tolwaptan, topotekan) może zwiększać wchłanianie jej substratów. Należy rozważyć zmniejszenie dawki substratu glikoproteiny P, jeśli jest stosowany jednocześnie z produktem Lojuxta. Ocena interakcji lekowych w badaniu in vitro Lomitapid jest inhibitorem CYP3A4. Lomitapid nie jest induktorem CYP 1A2, 3A4 i 2B6 ani inhibitorem CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 i 2E1. Lomitapid nie jest substratem glikoproteiny P, lecz jest inhibitorem glikoproteiny P. Lomitapid nie jest inhibitorem białka oporności raka sutka (BCRP).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę, zapewnić poradę na temat skutecznych metod antykoncepcyjnych i rozpocząć stosowanie skutecznej antykoncepcji. Pacjentki stosujące doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen należy poinformować o możliwym zmniejszeniu skuteczności spowodowanym biegunką i (lub) wymiotami. Należy stosować dodatkowe metody zapobiegania ciąży do czasu ustąpienia objawów (patrz punkt 4.5). Ciąża Stosowanie produktu Lojuxta jest przeciwwskazane w trakcie ciąży. Brak jest wiarygodnych danych dotyczących stosowania go u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozwój (teratogenność i toksyczny wpływ na zarodek i płód, patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla ludzi jest nieznane. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy lomitapid przenika do mleka ludzkiego.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ponieważ wyniki badań dotyczących lomitapidu, prowadzonych na zwierzętach, wskazują na możliwe działania niepożądane (patrz punkt 5.3), należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu stosowania tego produktu leczniczego, biorąc pod uwagę znaczenie kliniczne jego stosowania dla matki. Płodność Nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na płodność samców i samic szczurów, którym podawano lomitapid przy narażeniu układowym (AUC) oszacowanym jako 4- do 5-krotnie większe niż narażenie u ludzi przy maksymalnych zalecanych dawkach (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Lojuxta wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najcięższe działania niepożądane stwierdzone podczas leczenia to nieprawidłowe wartości oznaczeń aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.4). Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były reakcje ze strony przewodu pokarmowego. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego występowały u 27 (93%) spośród 29 pacjentów w badaniu klinicznym fazy 3. Biegunka wystąpiła u 79% pacjentów, nudności u 65%, dyspepsja u 38%, a wymioty u 34% pacjentów. Inne działania występujące u co najmniej 20% pacjentów to: ból brzucha, dyskomfort w obrębie jamy brzusznej, wzdęcia, zaparcia i wzdęcia z oddawaniem wiatrów. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego występowały częściej w fazie badania, w której zwiększano dawkę, i zmniejszały się, gdy u pacjentów uzyskiwano maksymalną tolerowaną dawkę lomitapidu.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego o dużym nasileniu wystąpiły u 6 (21%) spośród 29 pacjentów w badaniu klinicznym fazy 3, przy czym najczęściej występowały: biegunka (4 pacjentów, 14%); wymioty (3 pacjentów, 10%); ból brzucha, wzdęcia i (lub) dyskomfort w obrębie jamy brzusznej (2 pacjentów, 7%). Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego przyczyniły się do przedwczesnego przerwania udziału w badaniu przez 4 (14%) pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi o dużym nasileniu były: biegunka (4 uczestników, 14%), wymioty (3 uczestników, 10%) oraz wzdęcia i zwiększona aktywność AlAT (po 2 uczestników w przypadku każdego działania, 7%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymieniono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania, jako pierwsze wymieniono najczęściej występujące działania.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W Tabela 3 wymieniono wszystkie działania niepożądane, które wystąpiły wśród 35 pacjentów leczonych w ramach badania fazy 2 UP1001 i badania fazy 3 UP1002/AEGR-733-005 lub badania AEGR-733-012, stanowiącego ich przedłużenie. Tabela 3: Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów z HoFH

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zapalenie żołądka i jelit
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zmniejszenie apetytu
Nieznana	Odwodnienie
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Zawroty głowy Ból głowyMigrenowy ból głowy

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka Nudności WymiotyDyskomfort w obrębie jamy brzusznej DyspepsjaBól brzuchaBól w nadbrzuszuWzdęcia z oddawaniem wiatrów WzdęcieZaparcie
Często	Zapalenie żołądka Bolesne parcie na stolec ŁykawicaCzęste parcie na stolec Odbijanie sięCzęste wypróżnienia Rozstrzeń żołądka Zaburzenia żołądkaChoroba refluksowa przełyku Krwawienie z żylaków odbytu Zarzucanie kwaśnej treści żołądkowej do przełyku
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Stłuszczenie wątrobyHepatotoksyczność Powiększenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wybroczyny Wykwity skórne RumieńKępki żółte
Nieznana	Łysienie
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Nieznana	Ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Zmęczenie

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zwiększenie aktywnościaminotransferazy asparaginianowej Zmniejszenie masy ciała
Często	Zwiększenie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanegoZwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwiZmniejszenie stężenia potasu we krwi Zmniejszenie stężenia karotenu Nieprawidłowe wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanegoNieprawidłowe wyniki badań czynności wątrobyWydłużenie czasu protrombinowego Zwiększenie aktywności aminotransferazZmniejszenie stężenia witaminy EZmniejszenie stężenia witaminy K

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

W tabeli 4 wymieniono wszystkie działania niepożądane obserwowane u pacjentów przyjmujących lomitapid w monoterapii (n = 291) w ramach badania fazy 2 z udziałem pacjentów ze zwiększonym stężeniem LDL-C (n = 462). Tabela 4: Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów ze zwiększonym stężeniem LDL-C

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Niezbyt często	Zapalenie żołądka i jelit Zakażenie żołądka i jelit GrypaZapalenie nosogardzieli Zapalenie zatok przynosowych
Zaburzenia krwi i układuchłonnego	Niezbyt często	Niedokrwistość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Zmniejszenie apetytu
Niezbyt często	Odwodnienie Zwiększenie apetytu
Zaburzenia układu nerwowego	Niezbyt często	Parestezja Senność
Zaburzenia oka	Niezbyt często	Obrzęk oka
Zaburzenia ucha i błędnika	Niezbyt często	Zawroty głowy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Niezbyt często	Zmiany w obrębie gardłaZespół kaszlu z górnych dróg oddechowych

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka NudnościWzdęcia z oddawaniem wiatrów
Często	Ból w nadbrzuszu WzdęcieBól brzucha WymiotyDyskomfort w obrębie jamy brzusznejDyspepsja Odbijanie się Ból podbrzuszaCzęste wypróżnienia
Niezbyt często	Suchość w jamie ustnej Twarde stolceChoroba refluksowa przełyku Tkliwość w obrębie jamy brzusznej Dyskomfort w nadbrzuszu Rozstrzeń żołądkaKrwawe wymiotyKrwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowegoRefluksowe zapalenie przełyku
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niezbyt często	Powiększenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Niezbyt często	Pęcherze Suchość skóryNadmierna potliwość
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Często	Kurcze mięśni
Niezbyt często	Ból stawów Ból mięśni Ból kończynObrzęk stawów Drżenie mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często	Krwiomocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	ZmęczenieOsłabienie
Niezbyt często	Ból w klatce piersiowej DreszczePrzedwczesne uczucie sytości Zaburzenia choduZłe samopoczucie Gorączka

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowychNieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Zmniejszenie liczby neutrofiliZmniejszenie liczby białych krwinek
Niezbyt często	Zmniejszenie masy ciała Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwiZwiększenie aktywności transpeptydazy gamma-glutamylowej Zwiększenie udziału procentowego neutrofiliBiałkomoczWydłużenie czasu protrombinowego Nieprawidłowe wyniki badań czynności płucZwiększenie liczby białych krwinek

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma żadnego specyficznego leczenia w razie przedawkowania. W przypadku przedawkowania pacjenta należy leczyć objawowo i, w razie konieczności, należy wdrożyć leczenie wspomagające. Należy monitorować wyniki badań dotyczących czynności wątroby. Mało prawdopodobne jest, aby hemodializa przyniosła korzyści, biorąc pod uwagę fakt, że lomitapid w dużym stopniu wiąże się z białkami. Gryzonie dobrze tolerowały pojedynczą dawkę doustną lomitapidu ≥ 600 razy większą od maksymalnej zalecanej dawki do stosowania u ludzi (1 mg/kg). Maksymalna dawka zastosowana u ludzi podczas badań klinicznych wyniosła 200 mg w pojedynczej dawce. Nie stwierdzono działań niepożądanych.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki zmniejszające stężenie lipidów, inne leki zmieniające stężenie lipidów. Kod ATC: C10AX12 Mechanizm działania Lomitapid jest selektywnym inhibitorem wewnątrzkomórkowego, mikrosomalnego białka transportującego trójglicerydy (MTP), które występuje w świetle retikulum endoplazmatycznego i odpowiada za wiązanie pojedynczych cząsteczek lipidów oraz ich transport między błonami. Białko MTP odgrywa kluczową rolę w gromadzeniu w wątrobie i jelitach lipoprotein zawierających apolipoproteinę B. Inhibitory MTP zmniejszają wydzielanie lipoprotein i stężenie krążących lipidów związanych z lipoproteinami, w tym cholesterolu i trójglicerydów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W otwartym badaniu z udziałem jednej grupy leczenia (UP1002/AEGR-733-005) oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność lomitapidu przy jednoczesnym przestrzeganiu diety niskotłuszczowej oraz leczeniu innymi lekami zmniejszającymi stężenie lipidów u dorosłych pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HoFH).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów poinstruowano, aby utrzymywali dietę niskotłuszczową (< 20% kalorii z tłuszczu), kontynuowali leczenie zmniejszające stężenie lipidów stosowane w momencie włączenia do badania, w tym dalsze stosowanie aferezy, jeśli ma to zastosowanie, przez 6 tygodni przed punktem początkowym i przez 26 tygodni badania. Dawka lomitapidu była zwiększana od 5 mg do określanej indywidualnie maksymalnej tolerowalnej dawki, nie większej niż 60 mg. Po 26. tygodniu pacjenci nadal stosowali lomitapid, aby ustalić długoterminowe skutki leczenia, lecz mogli zmodyfikować dodatkowo stosowane leczenie zmniejszające stężenie lipidów. Badanie objęło łącznie 78 tygodni leczenia. Do badania włączono 29 pacjentów, spośród których 23 ukończyło badanie po 78 tygodniu. W badaniu wzięło udział 16 mężczyzn (55%) i 13 kobiet (45%) o średniej wieku wynoszącej 30,7 roku, w zakresie od 18 do 55 lat. Średnia dawka lomitapidu wynosiła 45 mg w 26. tygodniu i 40 mg w 78. tygodniu. W 26.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu średnia procentowa zmiana stężenia LDL-C w stosunku do wartości początkowej wyniosła -40% (p < 0,001) w populacji wyodrębnionej zgodnie z intencją leczenia (ITT). Na rycinie 1 przedstawiono średnią procentową zmianę od początku badania do 26. tygodnia na podstawie danych z ostatniej dokonanej obserwacji (ang. last observation carried forward, LOCF). Rycina 1: Średnia procentowa zmiana LDL-C po 26. tygodniu względem punktu początkowego w głównym badaniu skuteczności UP1002/AEGR-733-005 (główny punkt końcowy) z użyciem LOCF przy każdej ocenie (n = 29) -8 -17 -25 -38 -39 -40 -43

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

0. Średnia procentowa zmiana LDL-C względem punktu początkowego -5 -10 -15 -20 -25 -30 -35 -40 -45 -50 Tydzień 0 Tydzień 2 Tydzień 6 Tydzień 10 Tydzień 14 Tydzień 18 Tydzień 22 Tydzień 26 Tygodnie badania Zmiany stężenia lipidów i lipoprotein w 26. i 78. tygodniu leczenia lomitapidem przedstawiono w Tabela 5. Tabela 5: Wartości bezwzględne i zmiany procentowe stężenia lipidów i lipoprotein względem punktu początkowego w 26. i 78. tygodniu głównego badania skuteczności UP1002/AEGR-733-005

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr (jednostka)	Wartość początko wa	Tydzień 26./LOCF (n = 29)	Tydzień 78. (n = 23)
Wartość średnia (SD)	Wartość średnia (SD)	Odsetekzmiany	Wartośćpb	Wartość średnia (SD)	Odsetekzmiany	Wartośćpb
LDL-C, bezpośr. (mg/dl)	336(114)	190(104)	-40	< 0,001	210(132)	-38	< 0,001
Cholesterol całkowity (TC) (mg/dl)	430(135)	258(118)	-36	< 0,001	281(149)	-35	< 0,001
Apolipoproteina B (apo B) (mg/dl)	259(80)	148(74)	-39	< 0,001	151(89)	-43	< 0,001
Trójglicerydy (TG) (mg/dl)a	92	57	-45	0,009	59	-42	0,012
Cholesterol pochodzący z lipoprotein o gęstości innej niż wysoka(Non-HDL-C) (mg/dl)	386(132)	217(113)	-40	< 0,001	239 (146)	-39	< 0,001
Cholesterol pochodzący z lipoprotein o bardzomałej gęstości (VLDL-C) (mg/dl)	21(10)	13(9)	-29	0,012	16(15)	-31	0,013
Lipoproteina (a) (Lp(a)) (nmol/l)a	66	61	-13	0,094	72	-4	< 0,842
Cholesterol pochodzący z lipoprotein o wysokiejgęstości (HDL-C) (mg/dl)	44(11)	41(13)	-7	0,072	43(12)	-4,6	0,246

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Mediana przedstawiona dla TG i Lp(a). Wartość p jest oparta na średniej zmianie procentowej. b Wartość p dla średniej zmiany procentowej w oparciu o sparowany test t-Studenta. Zarówno w 26., jak i w 78. tygodniu zaobserwowano znaczące zmniejszenie wyników LDL-C, TC, apo B, TG, non-HDL-C, VLDL-C i zmiany wyników HDL-C, które zmniejszały się w 26. tygodniu, po czym wróciły do wartości początkowych w 78. tygodniu. Nie określono wpływu leczenia produktem Lojuxta na zapadalność na choroby układu krążenia i związaną z nimi śmiertelność. W punkcie początkowym badania 93% pacjentów stosowało statynę, 76% ezetymib, 10% niacynę, 3% lek wiążący kwasy żółciowe, a u 62% wykonywano aferezę. U 15 z 23 (65%) pacjentów ograniczono leczenie zmniejszające stężenie lipidów do 78. tygodnia, planowo lub nieplanowo zmniejszając dawkę lub odstawiając leczenie. Zakończono prowadzenie aferezy u 3 z 13 pacjentów, u których była ona stosowana w 26.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu, i zmniejszono jej częstość u 3 pacjentów, przy utrzymaniu małego stężenia LDL-C w 78. tygodniu. Nie ma pewności odnośnie korzyści klinicznych wynikających z ograniczenia stosowanego jednocześnie leczenia zmniejszającego stężenie lipidów, w tym aferezy. Spośród 23 pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniu do 78. tygodnia, u 19 (83%) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C ≥ 25%, przy czym u 8 (35%) stwierdzono wartość LDL-C < 100 mg/dl, a u 1 — wartość LDL-C < 70 mg/dl w tym punkcie czasowym. W tym badaniu u 10 pacjentów stwierdzono zwiększoną aktywność AspAT i (lub) AlAT przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy (patrz Tabela 6). Tabela 6: Najwyższe wyniki badań czynności wątroby po pierwszej dawce (główne badanie skuteczności UP1002/AEGR-733-005)

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr/nieprawidłowość	N (%)
AlAT
Liczba pacjentów z wynikami oceny	29
od > 3 do ≤ 5 x GGN	6 (20,7)
od > 5 do ≤ 10 x GGN	3 (10,3)
od > 10 do ≤ 20 x GGN	1 (3,4)
> 20 x GGN	0
AspAT
Liczba pacjentów z wynikami oceny	29
od > 3 do ≤ 5 x GGN	5 (17,2)
od > 5 do ≤ 10 x GGN	1 (3,4)
od > 10 do ≤ 20 x GGN	0
> 20 GGN	0

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jeśli wyniki AlAT i (lub) AspAT przekraczały 5-krotnie górną granicę normy, zmniejszano dawkę lomitapidu lub tymczasowo odstawiano go. U wszystkich pacjentów można było ponownie zastosować badany lek. Nie zaobserwowano istotnego klinicznie zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej ani aktywności fosfatazy alkalicznej. Zawartość tłuszczu w wątrobie określano prospektywnie metodą MRS u wszystkich pacjentów spełniających kryteria podczas badania klinicznego (Tabela 7). Wyniki pacjentów, u których powtórzono badanie po odstawieniu lomitapidu, wskazują, że gromadzenie tłuszczu w wątrobie jest odwracalne, lecz brak jest danych na temat możliwych późnych skutków histologicznych. Tabela 7: Maksymalne kategoryczne zmiany procentowej zawartości tłuszczu w wątrobie (główne badanie skuteczności UP1002/AEGR-733-005)

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Maksymalne bezwzględne zwiększenie procentowej zawartości tłuszczu w wątrobie	Faza skuteczności Tygodnie 0–26 N (%)	Faza bezpieczeństwa Tygodnie 26–78N (%)	Całość badania Tygodnie 0–78N (%)
Liczba pacjentów poddawanych ocenie	22	22	23
≤ 5%	9 (41)	6 (27)	5 (22)
od > 5% do ≤ 10%	6 (27)	8 (36)	8 (35)
od > 10% do ≤ 15%	4 (18)	3 (14)	4 (17)
od > 15% do ≤ 20%	1 (5)	4 (18)	3 (13)
od > 20% do ≤ 25%	1 (5)	0	1 (4)
> 25%	1 (5)	1 (5)	2 (9)

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Lojuxta w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z HoFH (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Bezwzględna biodostępność postaci doustnej lomitapidu wynosi 7%. Czynnikiem ograniczającym wchłanianie nie jest szybkość przenikania substancji czynnej przez ścianę jelita, lecz przede wszystkim efekt pierwszego przejścia przez wątrobę. Lomitapid osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 4–8 godzinach po podaniu doustnym. Parametry farmakokinetyczne lomitapidu są niemalże liniowe przy pojedynczych dawkach doustnych z zakresu terapeutycznego. Po dawkach większych niż 60 mg zaznacza się tendencja ku farmakokinetyce nieliniowej. Takie dawki nie są zalecane. Po podaniu wielokrotnym wartości C max i AUC zwiększały się niemalże proporcjonalnie do dawki lomitapidu. Wartości C max i AUC zwiększały się zarówno po wysokotłuszczowym posiłku (odpowiednio 77% i 58%), jak i niskotłuszczowym posiłku (odpowiednio 70% i 28%).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kumulacja lomitapidu w osoczu była zgodna z prognozami uzyskanymi na podstawie wyników po podawaniu pojedynczej dawki, poprzedzonej doustnym stosowaniem dawek większych niż 25 mg raz na dobę przez okres do 4 tygodni. Zmienność osobnicza wartości AUC lomitapidu wynosiła około 50%. W stanie stacjonarnym kumulacja lomitapidu wynosiła 2,7 po dawce 25 mg i 3,9 po dawce 50 mg. Dystrybucja Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji lomitapidu była duża (wartość średnia = 1 200 litrów) mimo dużego stopnia związania z białkami osocza (> 99,8%). W badaniach na zwierzętach stężenia lomitapidu w wątrobie były bardzo duże (200-krotne). Metabolizm Lomitapid jest w dużym stopniu metabolizowany, głównie przez CYP3A4. Izoenzymy CYP 2E1, 1A2, 2B6, 2C8 i 2C19 uczestniczą w metabolizmie lomitapidu w mniejszym stopniu, a izoenzymy 2D6 i 2C9 nie biorą w nim udziału.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po podaniu doustnego roztworu znakowanej radioaktywnie dawki leku zdrowym ochotnikom stwierdzono, że 93% podanej dawki było wydalone z moczem i kałem. Około 33% radioaktywności było wydalone z moczem w postaci metabolitów. Pozostała część była wydalona z kałem, głównie w postaci utlenionych metabolitów. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 29 godzin. Specjalne grupy pacjentów Dane z głównego badania klinicznego analizowano w kontekście możliwych czynników modyfikujących narażenie na lomitapid. Wśród analizowanych parametrów (rasa, współczynnik masy ciała (BMI), płeć, masa ciała, wiek) tylko BMI zaliczono do zmiennych mogących wpływać na leczenie. Wiek i płeć Nie stwierdzono znaczącego klinicznie wpływu wieku (18–64 lat) lub płci na farmakokinetykę lomitapidu. Nie badano stosowania lomitapidu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Rasa U osób rasy białej i latynoskiej nie jest konieczne dostosowanie dawki leku.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak jest wystarczających danych do określenia, czy konieczne jest dostosowywanie dawki produktu Lojuxta u pacjentów innych ras. Ponieważ dawkowanie tego produktu leczniczego polega na stopniowym zwiększaniu dawki w zależności od indywidualnej tolerancji leku przez danego pacjenta i bezpieczeństwa stosowania, nie zaleca się modyfikacji dawkowania u pacjentów innych ras. Niewydolność nerek Spośród pacjentów z niewydolnością nerek lomitapid badano tylko u pacjentów w schyłkowych stadiach choroby nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD). Badania farmakokinetyki u pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie wykazały 36% zwiększenie średniego stężenia lomitapidu w osoczu w porównaniu z grupą kontrolną obejmującą zdrowych pacjentów. Końcowy okres półtrwania lomitapidu nie zmieniał się. Niewydolność wątroby W otwartym badaniu dotyczącym leczenia pojedynczą dawką oceniano profil farmakokinetyczny dawki 60 mg lomitapidu u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością wątroby w porównaniu z pacjentami z łagodnym (klasa A wg skali Childa-Pugha) i umiarkowanym (klasa B wg skali Childa-Pugha) zaburzeniem czynności wątroby.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby wartości AUC i C max lomitapidu były większe o odpowiednio 164% i 361% w porównaniu do zdrowych ochotników. U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby wartości AUC i C max lomitapidu były większe o odpowiednio 47% i 4% w porównaniu do zdrowych ochotników. Produktu Lojuxta nie badano u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (wynik 10–15 w skali Childa-Pugha). Dzieci i młodzież Nie badano stosowania lomitapidu u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych po podaniu wielokrotnym, prowadzonych na gryzoniach i psach, głównym wynikiem związanym z leczeniem było gromadzenie lipidów w jelicie cienkim i (lub) w wątrobie, związane ze zmniejszeniem stężenia cholesterolu i (lub) trójglicerydów w surowicy. Te zmiany wynikają z mechanizmu działania lomitapidu. Inne zmiany dotyczące wątroby w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, prowadzonych na szczurach i psach, obejmowały zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, podostry stan zapalny (tylko szczury) i martwicę pojedynczych komórek. W trwającym 1 rok badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonym u psów nie stwierdzono mikroskopowych zmian w obrębie wątroby, natomiast aktywność AspAT w surowicy nieznacznie zwiększyła się u samic. U gryzoni obserwowano płucną postać histiocytozy. U psów stwierdzano zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, jak również poikilocytozę i (lub) anizocytozę.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na jądra obserwowano u psów przy 205-krotnie większym narażeniu na lek (AUC) niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg podczas badania trwającego 6 miesięcy. Nie obserwowano działań niepożądanych w obrębie jąder w trwającym 1 rok badaniu na psach przy 64-krotnie większym narażeniu na lek niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg. W badaniach rakotwórczości po zastosowaniu z pokarmem prowadzonych na myszach lomitapid podawano przez maksymalnie 104 tygodnie w dawkach od 0,3 do 45 mg/kg/dobę. Stwierdzono znamienne statystycznie zwiększenie zachorowalności na gruczolaka i raka wątroby po dawkach ≥ 1,5 mg/kg/dobę u samców (≥ 2-krotnie większe narażenie na lek (AUC) niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg na dobę) i ≥ 7,5 mg/kg/dobę u samic (≥ 9-krotnie większe narażenie na lek (AUC) niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg na dobę).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zaobserwowano znamienne zwiększenie częstości występowania raka jelita cienkiego i (lub) współwystępującego gruczolaka i raka jelita cienkiego (rzadki nowotwór u myszy) po dawkach ≥ 15 mg/kg/dobę u samców (≥ 26-krotnie większe narażenie na lek (AUC) niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg) i ≥ 15 mg/kg/dobę u samic (22-krotnie większe narażenie na lek (AUC) niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg). W badaniach rakotwórczości po podaniu doustnym prowadzonych na szczurach lomitapid podawano przez maksymalnie 99 tygodni w dawkach do 7,5 mg/kg/dobę u samców i 2,0 mg/kg/dobę u samic. Ogniskowe zwłóknienie wątroby obserwowano zarówno u samic, jak i u samców, natomiast zwyrodnienie torbielowate wątroby stwierdzano tylko u samców. Zwiększała się zachorowalność na raka komórek zrazikowych trzustki u samców przy wysokich dawkach przekładających się na 6-krotnie większe narażenie na lek (AUC) niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzono mutagenności ani genotoksyczności lomitapidu w badaniach in vitro i in vivo . Lomitapid nie wpływał na czynności rozrodcze samic szczura w dawkach do 1 mg/kg ani samców w dawkach do 5 mg/kg. Na podstawie wartości AUC oszacowano, że narażenie układowe na lomitapid w takich dawkach było 4-krotnie (samice) i 5-krotnie (samce) większe niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg. Lomitapid miał działanie teratogenne u szczurów przy braku toksyczności u samic i przy narażeniu oszacowanym (AUC) jako dwukrotnie większe niż u ludzi przyjmujących lek w dawce 60 mg. Nie stwierdzono objawów toksycznego wpływu na zarodek i płód podczas badania na królikach po zastosowaniu wyliczonej na podstawie powierzchni ciała 3-krotności maksymalnej zalecanej dawki do stosowania u ludzi (ang. maximum recommended human dose, MRHD) wynoszącej 60 mg. Obserwowano toksyczny wpływ na zarodek i płód u królików przy braku toksyczności u samic po zastosowaniu dawek przekraczających MRHD ≥ 6,5-krotnie.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U fretek lomitapid wykazywał zarówno działanie toksyczne u samic, jak i teratogenne w dawkach mniejszych niż MRHD.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Skrobia kukurydziana żelowana Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Lojuxta 5 mg, 10 mg kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Lojuxta 20 mg kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Lojuxta 30 mg kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Lojuxta 40 mg, 60 mg kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz drukarski Szelak Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z indukcyjnym zamknięciem z poliestru/folii aluminiowej/kartonu i zakrętką z polipropylenu. Wielkość opakowania: 28 kapsułek 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lojuxta 5 mg kapsułki twarde Lojuxta 10 mg kapsułki twarde Lojuxta 20 mg kapsułki twarde Lojuxta 30 mg kapsułki twarde Lojuxta 40 mg kapsułki twarde Lojuxta 60 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Lojuxta 5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera lomitapidu mezylan w ilości odpowiadającej 5 mg lomitapidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 70,12 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4). Lojuxta 10 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera lomitapidu mezylan w ilości odpowiadającej 10 mg lomitapidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 140,23 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4). Lojuxta 20 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera lomitapidu mezylan w ilości odpowiadającej 20 mg lomitapidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 129,89 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Lojuxta 30 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera lomitapidu mezylan w ilości odpowiadającej 30 mg lomitapidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 194,84 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4). Lojuxta 40 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera lomitapidu mezylan w ilości odpowiadającej 40 mg lomitapidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 259,79 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4). Lojuxta 60 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera lomitapidu mezylan w ilości odpowiadającej 60 mg lomitapidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 389,68 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Lojuxta 5 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda o długości 19,4 mm, o pomarańczowym wieczku i pomarańczowym korpusie, z czarnym nadrukiem „5 mg” na korpusie i „A733” na wieczku.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Lojuxta 10 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda o długości 19,4 mm, z pomarańczowym wieczkiem i białym korpusem, z czarnym nadrukiem „10 mg” na korpusie i „A733” na wieczku. Lojuxta 20 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda o długości 19,4 mm, z białym wieczkiem i białym korpusem, z czarnym nadrukiem „20 mg” na korpusie i „A733” na wieczku. Lojuxta 30 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda o długości 21,6 mm, z pomarańczowym wieczkiem i żółtym korpusem, z czarnym nadrukiem „30 mg” na korpusie i „A733” na wieczku. Lojuxta 40 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda o długości 23,4 mm, z żółtym wieczkiem i białym korpusem, z czarnym nadrukiem „40 mg” na korpusie i „A733” na wieczku. Lojuxta 60 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda o długości 23,4 mm, z żółtym wieczkiem i żółtym korpusem, z czarnym nadrukiem „60 mg” na korpusie i „A733” na wieczku.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Lojuxta jest wskazany do stosowania jako uzupełnienie innego leczenia obniżającego stężenie lipidów i diety niskotłuszczowej, z jednoczesnym stosowaniem aferezy lipoprotein o małej gęstości (LDL) lub bez niej, u dorosłych pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (ang. homozygous familial hypercholesterolaemia, HoFH). Należy zawsze potwierdzić genetycznie występowanie HoFH, jeśli jest to możliwe. Należy wykluczyć inne postacie hiperlipoproteinemii pierwotnej i wtórne przyczyny hipercholesterolemii (np. zespół nerczycowy, niedoczynność tarczycy).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Lojuxta powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu zaburzeń gospodarki lipidowej. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg raz na dobę. Po 2 tygodniach dawkę można zwiększyć, w zależności od stężenia LDL-C oraz akceptowalnego poziomu bezpieczeństwa i tolerancji leku przez pacjenta, do 10 mg, a następnie, w odstępach minimum 4 tygodni, do 20 mg, 40 mg i do maksymalnej zalecanej dawki 60 mg (patrz punkt 4.4). Dawkę należy zwiększać stopniowo, aby zminimalizować częstość i nasilenie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz. Częstość i nasilenie działań niepożądanych produktu Lojuxta ze strony przewodu pokarmowego jest mniejsza, jeśli stosuje się dietę niskotłuszczową. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia pacjenci powinni stosować dietę, która dostarcza mniej niż 20% energii z tłuszczu. Pacjenci powinni korzystać z porady dietetyka.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

Nie należy pić soku grejpfrutowego ani alkoholu podczas leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.5). Pacjenci przyjmujący stałą podtrzymującą dawkę produktu Lojuxta, którzy przyjmują atorwastatynę, powinni:  przyjmować te produkty lecznicze w odstępie 12 godzin od siebie, LUB  zmniejszyć dawkę produktu Lojuxta o połowę. Pacjenci przyjmujący dawkę 5 mg powinni dalej przyjmować 5 mg. Następnie można rozważyć ostrożne stopniowe dostosowywanie dawki w zależności od odpowiedzi na leczenie (stężenie LDL-C) oraz bezpieczeństwa stosowania i tolerancji. Po odstawieniu atorwastatyny dawkę produktu Lojuxta należy stopniowo zwiększać w zależności od odpowiedzi na leczenie (stężenie LDL-C) oraz bezpieczeństwa stosowania i tolerancji. Pacjenci przyjmujący stałą dawkę podtrzymującą produktu Lojuxta i jakikolwiek inny słaby inhibitor cytochromu P450 (CYP) 3A4 powinni przyjmować oba produkty lecznicze (Lojuxta i słaby inhibitor CYP3A4) w odstępie 12 godzin od siebie.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

Należy zachować szczególną ostrożność, jeśli produkt Lojuxta podaje się z więcej niż 1 słabym inhibitorem CYP3A4. Należy rozważyć zmniejszenie maksymalnej dawki produktu Lojuxta zależnie od oczekiwanego stężenia LDL-C. W badaniach klinicznych obserwowano zmniejszone stężenie kwasów tłuszczowych egzogennych i witaminy E, dlatego pacjenci powinni codziennie przyjmować suplementy diety dostarczające 400 jednostek międzynarodowych witaminy E, około 200 mg kwasu linolowego, 110 mg kwasu eikozapentaenowego (EPA), 210 mg kwasu α-linolenowego (ALA) i 80 mg kwasu dokozaheksaenowego (DHA) na dobę przez cały okres leczenia produktem Lojuxta (patrz punkt 4.4). Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania lomitapidu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Dlatego u tych pacjentów należy zachować szczególną ostrożność.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

U pacjentów w podeszłym wieku nie zaleca się modyfikacji dawki, ponieważ zalecany schemat dawkowania obejmuje rozpoczęcie leczenia od najmniejszej dawki i ostrożne jej zwiększanie w zależności od tolerancji leku przez danego pacjenta. Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie lomitapidu jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, w tym u pacjentów z niewyjaśnionymi, utrzymującymi się nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2). U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha) nie należy przekraczać dawki 40 mg na dobę. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów w schyłkowych stadiach choroby nerek poddawanych dializie nie należy przekraczać dawki 40 mg na dobę (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lomitapidu u dzieci w wieku poniżej 18 lat i z tego powodu nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u dzieci. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Podawanie z jedzeniem może zwiększyć narażenie na lomitapid. Produkt leczniczy należy przyjmować na czczo, co najmniej 2 godziny po wieczornym posiłku, ponieważ zawartość tłuszczu w ostatnim posiłku może niekorzystnie wpływać na tolerancję ze strony przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby i niewyjaśnione, utrzymujące się nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (patrz punkt 4.2).  Stwierdzona ciężka lub przewlekła choroba jelit, taka jak nieswoiste zapalenie jelit lub zaburzenia wchłaniania.  Jednoczesne stosowanie symwastatyny w dawce > 40 mg (patrz punkt 4.5).  Jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (np. azolowe leki przeciwgrzybicze, takie jak itrakonazol, flukonazol, ketokonazol, worykonazol, pozakonazol; antybiotyki makrolidowe, takie jak erytromycyna lub klarytromycyna; antybiotyki ketolidowe, takie jak telitromycyna; inhibitory proteazy HIV; leki blokujące kanał wapniowy, takie jak diltiazem i werapamil, oraz lek przeciwarytmiczny dronedaron [patrz punkt 4.5]).  Ciąża (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nieprawidłowe wartości oznaczeń enzymów wątrobowych Lomitapid może powodować zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, aminotransferazy alaninowej [AlAT] i aminotransferazy asparaginianowej [AspAT], oraz stłuszczenie wątroby (patrz punkt 5.1). Nie stwierdzono równoczesnego ani późniejszego, istotnego kliniczne zwiększenia stężenia bilirubiny w surowicy krwi, wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalised Ratio, INR) ani aktywności fosfatazy zasadowej. Brak jest danych na temat zależności pomiędzy stłuszczeniem wątroby związanym z leczeniem lomitapidem a zwiększeniem aktywności aminotransferaz. Zmiany aktywności enzymów wątrobowych mogą występować w dowolnym momencie w okresie leczenia, ale najczęściej występują w okresie zwiększania dawki.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Chociaż nie ma doniesień o zaburzeniach czynności wątroby (zwiększona aktywność aminotransferaz z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny lub INR) ani niewydolności wątroby, istnieją obawy, że lomitapid może powodować stłuszczeniowe zapalenie wątroby, które po kilku latach może doprowadzić do marskości. Badania kliniczne potwierdzające bezpieczeństwo stosowania i skuteczność lomitapidu u pacjentów z HoFH najpewniej nie wykazałyby tego działania niepożądanego, biorąc pod uwagę liczbę osób biorących udział w badaniach i okres ich trwania. Badania monitorujące czynność wątroby Przed rozpoczęciem leczenia produktem Lojuxta należy oznaczyć aktywność AlAT, AspAT, fosfatazy alkalicznej, stężenie bilirubiny całkowitej, aktywność transpeptydazy gamma-glutamylowej (GGTP) i stężenie albumin w surowicy.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego oraz u pacjentów z niewyjaśnionymi, utrzymującymi się nieprawidłowymi wynikami badania czynności wątroby. Jeśli wyniki badań czynności wątroby przed zastosowaniem leku są nieprawidłowe, przed rozpoczęciem stosowania produktu przyczyna nieprawidłowości powinna być rozpoznana i właściwie leczona przez hepatologa. W pierwszym roku leczenia należy wykonywać badania czynności wątroby (przynajmniej oznaczenie AlAT i AspAT) przed każdym zwiększeniem dawki lub co miesiąc, wybierając częstszą z tych opcji. Po pierwszym roku należy wykonywać te badania przynajmniej co 3 miesiące i przed każdym zwiększeniem dawki. Jeśli aktywność aminotransferaz jest zwiększona, należy zmniejszyć dawkę produktu Lojuxta, a jeśli zwiększenie aktywności tych enzymów utrzymuje się lub jest klinicznie istotne, należy przerwać leczenie (patrz Tabela 1).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Modyfikowanie dawki w zależności od zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych Tabela 1 podsumowuje zalecenia dotyczące dostosowywania dawki i kontrolowania stanu pacjentów, u których wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych podczas leczenia produktem Lojuxta. Tabela 1: Dostosowywanie dawki i kontrolowanie stanu pacjentów, u których wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

AlAT lub AspAT	Zalecenia dotyczące leczenia i monitorowania*
≥ 3 x i < 5 x górna granica normy (GGN)	i wykonać dodatkowe badania czynności wątroby (np. aktywność fosfatazy alkalicznej, stężenie bilirubiny całkowitej i INR), jeśli nie zostały dotychczas wykonane.normy, należy rozważyć zmniejszenie dawki i częściej wykonywać badania czynności wątroby.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

 Potwierdzić zwiększenie wartości, powtarzając badanie w ciągu tygodnia.  Jeśli wynik zostanie potwierdzony, należy zmniejszyć dawkę  Jeśli wystąpią objawy nieprawidłowej czynności wątroby (zwiększone stężenie bilirubiny lub INR), jeśli aktywność aminotransferaz przekroczy pięciokrotnie górną granicę normy lub nie zmniejszy się poniżej trzykrotności górnej granicy normy w ciągu około 4 tygodni, badania należy powtarzać co tydzień i przerwać leczenie. Jeśli aktywność aminotransferaz utrzymuje się powyżej trzykrotności górnej granicy normy, pacjenta należy skierować na dalsze badania do hepatologa.  Jeśli wznawia się leczenie produktem Lojuxta po uzyskaniu aktywności aminotransferaz poniżej trzykrotności górnej granicy

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

AlAT lub AspAT	Zalecenia dotyczące leczenia i monitorowania*
≥ 5 x GGN	czynności wątroby.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

 Należy odstawić leczenie i wykonać dodatkowe badania czynności wątroby (takie jak aktywność fosfatazy alkalicznej, stężenie bilirubiny całkowitej i INR), jeśli nie zostały dotychczas wykonane. Jeśli aktywność aminotransferaz nie zmniejszy się poniżej trzykrotności górnej granicy normy w ciągu około 4 tygodni, pacjenta należy skierować na dalsze badania do hepatologa.  Jeśli wznawia się leczenie produktem Lojuxta po uzyskaniu aktywności aminotransferaz poniżej trzykrotności górnej granicy normy, należy zmniejszyć dawkę i częściej wykonywać badania * Zalecenia na podstawie GGN wynoszącej około 30–40 jednostek międzynarodowych/l. Jeśli zwiększeniu aktywności aminotransferaz towarzyszą kliniczne objawy uszkodzenia wątroby (takie jak nudności, wymioty, ból brzucha, gorączka, żółtaczka, letarg, objawy grypopodobne), zwiększenie stężenia bilirubiny ≥ 2x górnej granicy normy lub czynna choroba wątroby, należy przerwać leczenie produktem Lojuxta i skierować pacjenta na dalsze badania do hepatologa.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponowne zastosowanie leczenia można rozważyć, jeśli uzna się, że korzyści przewyższają ryzyko związane z możliwą chorobą wątroby. Stłuszczenie wątroby i ryzyko postępującej choroby wątroby Zgodnie z mechanizmem działania lomitapidu u większości leczonych pacjentów zwiększyła się zawartość tłuszczu w wątrobie. W badaniu otwartym fazy 3 u 18 z 23 pacjentów z HoFH stwierdzono metodą spektroskopii rezonansu magnetycznego (MRS) stłuszczenie wątroby (zawartość tłuszczu w wątrobie > 5,56%) (patrz punkt 5.1). Mediana bezwzględnego zwiększenia zawartości tłuszczu w wątrobie wyniosła 6% zarówno po 26, jak i po 78 tygodniach leczenia w porównaniu z 1% w punkcie początkowym, co oznaczono metodą MRS. Stłuszczenie wątroby jest czynnikiem ryzyka postępującej choroby wątroby, takiej jak stłuszczeniowe zapalenie wątroby i marskość. Długotrwałe skutki stłuszczenia wątroby związanego ze stosowaniem lomitapidu nie są znane.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Dane kliniczne wskazują, że gromadzenie tłuszczu w wątrobie przemija po odstawieniu produktu Lojuxta, lecz nie są znane następstwa histologiczne, zwłaszcza po długotrwałym stosowaniu. Badania umożliwiające wykrycie postępującej choroby wątroby. W celu wykrycia stłuszczeniowego zapalenia i zwłóknienia wątroby należy regularnie przeprowadzać wymienione poniżej badania przesiewowe podczas rozpoczynania leczenia i kolejne co roku:  Badanie obrazowe elastyczności tkanki, np. Fibroscan, badanie rozprzestrzeniania się impulsu akustycznego (ARFI) lub elastografia rezonansu magnetycznego (MR)  Badanie aktywności GGTP i stężenia albumin w surowicy, pozwalające wykryć możliwe uszkodzenie wątroby  Przynajmniej jeden marker z każdej z poniższych kategorii:  Białko C-reaktywne oznaczane metodą wysokoczułą (hs-CRP), wskaźnik opadania erytrocytów (OB), fragment CK-18, badanie NashTest (zapalenie wątroby)  Panel badań stopnia zwłóknienia wątroby (ELF), Fibrometer, stosunek AspAT/AlAT, indeks Fib-4, Fibrotest (zwłóknienie wątroby) Wykonanie tych badań i ich interpretacja powinny przebiegać we współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a hepatologiem.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, których wyniki wskazują na obecność stłuszczeniowego zapalenia wątroby lub zwłóknienia wątroby, należy rozważyć wykonanie biopsji wątroby. Jeśli pacjent ma potwierdzone wynikami biopsji stłuszczeniowe zapalenie wątroby lub zwłóknienie wątroby, należy ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka i, jeśli konieczne, przerwać stosowanie produktu. Odwodnienie Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki odwodnienia i hospitalizacji u pacjentów leczonych lomitapidem. Pacjentów leczonych lomitapidem należy poinformować o ryzyku odwodnienia na skutek działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego oraz doradzić im podejmowanie wszelkich środków ostrożności w celu zapobiegania niedoborom płynów. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 Lomitapid wydaje się być czułym substratem CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 zwiększają narażenie na lomitapid, przy czym silne inhibitory zwiększają narażenie około 27 razy.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie produktu Lojuxta i umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W badaniach klinicznych dotyczących lomitapidu u jednego pacjenta z HoFH stwierdzono znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz (24-krotne przekroczenie górnej granicy normy AlAT, 13-krotne przekroczenie górnej granicy normy AspAT) w ciągu kilku dni po rozpoczęciu stosowania klarytromycyny — silnego inhibitora CYP3A4. Jeśli leczenie umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A4 jest konieczne, produkt Lojuxta należy na ten czas odstawić. Oczekuje się, że słabe inhibitory CYP3A4 zwiększą ekspozycję na lomitapid w razie jednoczesnego podawania. W razie stosowania z atorwastatyną, dawkę produktu Lojuxta należy przyjmować w odstępie 12 godzin od dawki atorwastatyny lub zmniejszyć ją o połowę (patrz punkt 4.2). Dawkę produktu Lojuxta należy podawać w odstępie 12 godzin od jakiegokolwiek innego słabego inhibitora CYP3A4.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 Oczekuje się, że produkty lecznicze, które pobudzają CYP3A4, przyspieszą i nasilą metabolizm lomitapidu. Działanie induktorów CYP3A4 jest zależne od czasu i może upłynąć nawet 2 tygodnie po rozpoczęciu stosowania zanim osiągną maksymalne działanie. I odwrotnie, po odstawieniu induktorów CYP3A4 ich działanie może się jeszcze utrzymywać przez 2 tygodnie. Jednoczesne podawanie induktorów CYP3A4 może osłabiać działanie lomitapidu. Wpływ na skuteczność leku może być różny. Podczas jednoczesnego podawania induktorów CYP3A4 (np. aminoglutetymid, nafcylina, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, fenobarbital, ryfampicyna, karbamazepina, pioglitazon, glikokortykosteroidy, modafinil i fenytoina) i produktu Lojuxta należy uwzględniać możliwe interakcje tych leków wpływające na skuteczność. Należy unikać stosowania produktu Lojuxta jednocześnie z zielem dziurawca.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się częstsze badanie stężenia LDL-C podczas jednoczesnego stosowaniu tych leków. Należy też rozważyć zwiększenie dawki produktu Lojuxta, aby zapewnić utrzymanie żądanego poziomu skuteczności, jeśli induktor CYP3A4 ma być stosowany długotrwale. Po odstawianiu induktora CYP3A4 należy uwzględnić zwiększone narażenie na produkt Lojuxta. Może być konieczne zmniejszenie dawki. Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA („statyn”) Lomitapid zwiększa stężenie statyn w osoczu. Pacjentów przyjmujących produkt Lojuxta jako uzupełnienie leczenia statynami należy kontrolować w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z przyjmowaniem dużych dawek statyn. Niekiedy statyny powodują miopatię. W rzadkich przypadkach miopatia może przyjąć postać rabdomiolizy, której może towarzyszyć ostra niewydolność nerek spowodowana mioglobinurią i mogąca prowadzić do zgonu pacjenta.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Wszystkich pacjentów przyjmujących lomitapid w skojarzeniu ze statynami należy poinformować o zwiększonym ryzyku miopatii i konieczności niezwłocznego zgłaszania takich objawów, jak niewyjaśniony ból, tkliwość lub osłabienie mięśni. Jednocześnie z produktem Lojuxta nie należy stosować symwastatyny w dawce > 40 mg (patrz punkt 4.3). Sok grejpfrutowy Podczas stosowania produktu Lojuxta należy wykluczyć z diety sok grejpfrutowy. Ryzyko supra- lub subterapeutycznego działania przeciwkrzepliwego leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny Lomitapid zwiększa stężenie warfaryny w osoczu. Zwiększenie dawki produktu Lojuxta może prowadzić do supraterapeutycznego działania przeciwkrzepliwego, a zmniejszenie dawki — do subterapeutycznego działania przeciwkrzepliwego. Trudności w regulowaniu wartości INR były powodem przedwczesnego przerwania badania fazy 3 u jednego z pięciu pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów przyjmujących warfarynę należy regularnie badać wartość INR, zwłaszcza po zmianie dawki produktu Lojuxta. Dawkę warfaryny należy dostosowywać zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Spożywanie alkoholu Alkohol może zwiększać zawartość tłuszczu w wątrobie i spowodować lub nasilić uszkodzenie wątroby. Trzech z 4 pacjentów uczestniczących w badaniu fazy 3 ze zwiększoną aktywnością AlAT, przekraczającą pięciokrotnie górną granicę normy przyznało się do spożycia alkoholu w ilości większej niż zalecana w protokole badania. Nie zaleca się spożywania alkoholu podczas leczenia lomitapidem. Leki hepatotoksyczne Należy zachować ostrożność, gdy produkt Lojuxta jest stosowany z innymi produktami leczniczymi o znanym działaniu hepatotoksycznym, takimi jak izotretynoina, amiodaron, acetaminofen (> 4 g/dobę przez ≥ 3 dni/tydzień), metotreksat, tetracykliny i tamoksyfen. Rezultaty jednoczesnego podawania lomitapidu i innego leku o działaniu hepatotoksycznym są nieznane.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

W takim przypadku może być konieczne częstsze badanie czynności wątroby. Zmniejszenie wchłaniania witamin rozpuszczalnych w tłuszczach i stężenia kwasów tłuszczowych w surowicy Biorąc pod uwagę działanie lomitapidu w jelicie cienkim, może on zmniejszać wchłanianie rozpuszczalnych w tłuszczach składników odżywczych. W badaniu fazy 3 pacjenci przyjmowali codziennie suplementy diety dostarczające witaminę E, kwas linolowy, ALA, EPA i DHA. W tym badaniu mediana stężenia witaminy E, ALA, kwasu linolowego, EPA, DHA i kwasu arachidonowego w surowicy zmniejszała się pomiędzy punktem początkowym a 26 tygodniem badania, lecz pozostawała powyżej dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych. Nie zaobserwowano niepożądanych skutków klinicznych zmniejszenia stężeń tych składników podczas leczenia lomitapidem trwającego do 78 tygodni.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci leczeni produktem Lojuxta powinni codziennie przyjmować suplementy diety dostarczające 400 jednostek międzynarodowych witaminy E i około 200 mg kwasu linolowego, 210 mg ALA, 110 mg EPA oraz 80 mg DHA. Środki antykoncepcyjne u kobiet w wieku rozrodczym Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy zapewnić poradę na temat skutecznych metod antykoncepcyjnych i rozpocząć stosowanie skutecznej antykoncepcji. Pacjentki stosujące doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen należy poinformować o możliwym zmniejszeniu skuteczności spowodowanym biegunką i (lub) wymiotami (patrz punkt 4.5). Doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen są słabymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.2). Należy poinformować pacjentkę, aby w razie zajścia w ciążę natychmiast przerwała przyjmowanie produktu Lojuxta i skonsultowała się z lekarzem (patrz punkt 4.6). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Laktoza Produkt Lojuxta zawiera laktozę.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy– galaktozy. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na lomitapid i inne rodzaje interakcji Tabela 2: Interakcje produktu Lojuxta z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Interakcje

Produkty lecznicze	Wpływ na stężenie lomitapidu	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Lojuxta
Inhibitory CYP3A4	Silne i umiarkowane inhibitoryPodczas jednoczesnego podawania lomitapidu w dawce 60 mg z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem200 mg dwa razy na dobę, wartość AUC lomitapidu zwiększyła się około 27-krotnie, a wartość Cmax zwiększyła się około 15-krotnie.Nie badano interakcji między umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 a lomitapidem.Oczekuje się, że umiarkowane inhibitory CYP3A4 mogą mieć znaczący wpływ na parametry farmakokinetyczne lomitapidu. Na podstawie wyników badania z zastosowaniem silnego inhibitora CYP3A4, ketokonazolu, i danych historycznych dotyczących modelowego substratu CYP3A4- midazolamu, oczekuje się, że umiarkowane inhibitory CYP3A4 stosowane jednocześnie z lomitapidem zwiększą narażenie na ten lek 4- 10 razy.	Silne i umiarkowane inhibitoryStosowanie umiarkowanych i silnych inhibitorów CYP3A4 z produktem Lojuxta jest przeciwwskazane. Jeśli konieczne jest leczenie azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi (np. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, worykonazol, pozakonazol); lekiem przeciwarytmicznym dronedaronem; antybiotykami makrolidowymi (np. erytromycyna, klarytromycyna); antybiotykami ketolidowymi (np. telitromycyna); inhibitorami proteazy HIV; lekami blokującymi kanał wapniowy, takimi jak diltiazem i werapamil, produkt Lojuxta należy na ten czas odstawić (patrz punkty 4.3 i 4.4).Sok grejpfrutowy jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i oczekuje się, że znacznie zwiększy narażenie na lomitapid. Należy unikać picia soku grejpfrutowego podczas stosowania produktu Lojuxta.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Interakcje

Produkty lecznicze	Wpływ na stężenie lomitapidu	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Lojuxta
	Słabe inhibitoryOczekuje się, że słabe inhibitory CYP3A4 zwiększą ekspozycję na lomitapid, jeśli są przyjmowane jednocześnie.W razie podawania dawki 20 mg lomitapidu jednocześnie z atorwastatyną, słabym inhibitorem CYP3A4, wartości AUC i Cmax lomitapidu były zwiększone około dwukrotnie.W razie podania dawki lomitapidu w odstępie 12 godzin od dawki atorwastatyny nie zaobserwowano znaczącego klinicznie zwiększenia ekspozycji na lomitapid.W razie podania dawki 20 mg lomitapidu jednocześnie lubw odstępie 12 godzin od podania etynyloestradiolu z norgestymatem, słabego inhibitora CYP3A4, nie zaobserwowano znaczącego klinicznie zwiększenia ekspozycji na lomitapid.	Słabe inhibitoryW razie stosowania jednocześnie z atorwastatyną, dawkę produktu Lojuxta należy przyjmować w odstępie 12 godzin od dawki atorwastatyny lub zmniejszyć ją o połowę (patrz punkt 4.2). Dawkę produktu Lojuxta należy przyjmować w odstępie 12 godzin od jakichkolwiek innych, jednocześnie stosowanych słabych inhibitorów CYP3A4. Przykłady słabych inhibitorów CYP3A4: alprazolam, amiodaron, amlodypina, atorwastatyna, azytromycyna, bikalutamid, cylostazol, cymetydyna, cyklosporyna, klotrymazol, fluoksetyna, fluwoksamina, fosaprepitant, miłorząb, gorzknik kanadyjski, izoniazyd, iwakaftor, lacydypina, lapatynib, linagliptyna, nilotynib, doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen, pazopanib, olejek z mięty pieprzowej, propiweryna, ranitydyna, ranolazyna, roksytromycyna, pomarańcza gorzka, takrolimus, tikagrelor i tolwaptan. Z założenia nie jest to lista kompletnai lekarz przepisujący lek powinien sprawdzić informacje na temat produktów leczniczych podawanych jednocześnie z produktem Lojuxta, aby zapobiec możliwym interakcjom związanym z cytochromem CYP3A4.Nie badano skutków podawania więcej niż jednego słabego inhibitora CYP3A4, lecz oczekuje się, że narażenie na lomitapid będzie większe niż podczas jednoczesnego podawaniu z lomitapidem pojedynczego inhibitora.Należy zachować szczególną ostrożność, jeśli produkt Lojuxta podaje się z więcej niż 1 słabym inhibitorem CYP3A4.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Interakcje

Produkty lecznicze	Wpływ na stężenie lomitapidu	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Lojuxta
Induktory CYP3A4	Oczekuje się, że leki pobudzające aktywność CYP3A4 przyspieszą i nasilą metabolizm lomitapidu. W rezultacie działanie lomitapidu będzie osłabione. Wpływ na skuteczność leku może być różny.	Podczas jednoczesnego podawania induktorów CYP3A4 (np. aminoglutetymid, nafcylina, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, fenobarbital, ryfampicyna, karbamazepina, pioglitazon, ziele dziurawca, glikokortykosteroidy, modafinil i fenytoina) i produktu Lojuxta należy uwzględniać możliwe interakcje tych leków wpływające na skuteczność. Zaleca się częstsze badanie stężeniaLDL-C podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Należy też rozważyć zwiększenie dawki produktu Lojuxta, aby zapewnić utrzymanie żądanego poziomu skuteczności, jeśli induktor CYP3A4 ma być stosowany długotrwale.
Leki wiążące kwasy żółciowe	Nie badano interakcji lomitapidu z lekami wiążącymi kwasy żółciowe (żywicami, takimi jak kolesewelam i cholestyramina).	Ponieważ leki wiążące kwasy żółciowe mogą wpływać na wchłanianie leków przyjmowanych doustnie, leki wiążące kwasy żółciowe należy przyjmować co najmniej 4 godziny przed produktem Lojuxta lub co najmniej 4 godziny po nim.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Interakcje

Wpływ lomitapidu na inne produkty lecznicze Inhibitory reduktazy HMG-CoA („statyny”) Lomitapid zwiększa stężenie statyn w osoczu. Wartości AUC i C max kwasu symwastatyny zwiększały się odpowiednio o 68% i 57% po zastosowaniu symwastatyny w dawce 40 mg, gdy lomitapid stosowany w dawce 60 mg osiągnął stan stacjonarny. Wartości AUC i C max kwasu atorwastatyny zwiększały się odpowiednio o 52% i 63% po zastosowaniu atorwastatyny w dawce 20 mg, gdy lomitapid stosowany w dawce 60 mg osiągnął stan stacjonarny. Wartość T max rozuwastatyny zwiększyła się z 1 do 4 godzin, wartość AUC zwiększała się o 32%, a wartość C max pozostała bez zmiany po zastosowaniu rozuwastatyny w dawce 20 mg, gdy lomitapid stosowany w dawce 60 mg osiągnął stan stacjonarny. Ryzyko miopatii wywołanej symwastatyną zależy od dawki. Stosowanie produktu Lojuxta jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących duże dawki symwastatyny (> 40 mg) (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Interakcje

Leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny Jeśli stosowano lomitapid w stanie stacjonarnym przy dawce 60 mg przez 6 dni po włączeniu warfaryny w dawce 10 mg, wartość INR zwiększała się 1,26 razy. Wartości AUC R(+) i S(-)-warfaryny zwiększały się odpowiednio o 25% i 30%. Wartości C max R(+) i S(-)-warfaryny zwiększały się odpowiednio o 14% i 15%. U pacjentów przyjmujących leki pochodne kumaryny (np. warfarynę) w skojarzeniu z produktem Lojuxta należy określić wartość INR przed rozpoczęciem stosowania produktu Lojuxta i regularnie ją kontrolować, dostosowując dawkę pochodnej kumaryny w zależności od wskazań klinicznych (patrz punkt 4.4). Fenofibrat, niacyna i ezetymib Jeśli stosowano lomitapid w stanie stacjonarnym przed podaniem fenofibratu mikronizowanego w dawce 145 mg, niacyny o przedłużonym uwalnianiu w dawce 1 000 mg lub ezetymibu w dawce 10 mg, nie obserwowano znaczącego klinicznie wpływu na narażenie na którykolwiek z tych produktów leczniczych.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Interakcje

Nie jest konieczne dostosowanie dawki tych leków podczas jednoczesnego stosowania produktu Lojuxta. Doustne środki antykoncepcyjne Jeśli stosowano lomitapid w stanie stacjonarnym przy dawce 50 mg jednocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi estrogen, nie obserwowano znaczącego klinicznie ani statystycznie wpływu na parametry farmakokinetyczne składników doustnego środka antykoncepcyjnego (etynyloestradiol i 17-deacetylonorgestymat, metabolit norgestymatu). Nie oczekuje się, że lomitapid będzie mieć bezpośredni wpływ na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogen; jednak biegunka i (lub) wymioty mogą zmniejszać wchłanianie hormonu. W przypadku przedłużających się lub ciężkich biegunek i (lub) wymiotów, trwających dłużej niż 2 dni, należy stosować dodatkowe metody zapobiegania ciąży przez 7 dni po ustąpieniu objawów. Substraty glikoproteiny P In vitro lomitapid jest inhibitorem glikoproteiny P i może zwiększać wchłanianie jej substratów.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Interakcje

Podawanie produktu Lojuxta w skojarzeniu z substratami glikoproteiny P (takimi jak aliskiren, ambrisentan, kolchicyna, eteksylan dabigatranu, digoksyna, ewerolimus, feksofenadyna, imatynib, lapatynib, marawirok, nilotynib, pozakonazol, ranolazyna, saksagliptyna, syrolimus, sitagliptyna, talinolol, tolwaptan, topotekan) może zwiększać wchłanianie jej substratów. Należy rozważyć zmniejszenie dawki substratu glikoproteiny P, jeśli jest stosowany jednocześnie z produktem Lojuxta. Ocena interakcji lekowych w badaniu in vitro Lomitapid jest inhibitorem CYP3A4. Lomitapid nie jest induktorem CYP 1A2, 3A4 i 2B6 ani inhibitorem CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 i 2E1. Lomitapid nie jest substratem glikoproteiny P, lecz jest inhibitorem glikoproteiny P. Lomitapid nie jest inhibitorem białka oporności raka sutka (BCRP).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę, zapewnić poradę na temat skutecznych metod antykoncepcyjnych i rozpocząć stosowanie skutecznej antykoncepcji. Pacjentki stosujące doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen należy poinformować o możliwym zmniejszeniu skuteczności spowodowanym biegunką i (lub) wymiotami. Należy stosować dodatkowe metody zapobiegania ciąży do czasu ustąpienia objawów (patrz punkt 4.5). Ciąża Stosowanie produktu Lojuxta jest przeciwwskazane w trakcie ciąży. Brak jest wiarygodnych danych dotyczących stosowania go u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozwój (teratogenność i toksyczny wpływ na zarodek i płód, patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla ludzi jest nieznane. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy lomitapid przenika do mleka ludzkiego.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ponieważ wyniki badań dotyczących lomitapidu, prowadzonych na zwierzętach, wskazują na możliwe działania niepożądane (patrz punkt 5.3), należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu stosowania tego produktu leczniczego, biorąc pod uwagę znaczenie kliniczne jego stosowania dla matki. Płodność Nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na płodność samców i samic szczurów, którym podawano lomitapid przy narażeniu układowym (AUC) oszacowanym jako 4- do 5-krotnie większe niż narażenie u ludzi przy maksymalnych zalecanych dawkach (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Lojuxta wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najcięższe działania niepożądane stwierdzone podczas leczenia to nieprawidłowe wartości oznaczeń aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.4). Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były reakcje ze strony przewodu pokarmowego. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego występowały u 27 (93%) spośród 29 pacjentów w badaniu klinicznym fazy 3. Biegunka wystąpiła u 79% pacjentów, nudności u 65%, dyspepsja u 38%, a wymioty u 34% pacjentów. Inne działania występujące u co najmniej 20% pacjentów to: ból brzucha, dyskomfort w obrębie jamy brzusznej, wzdęcia, zaparcia i wzdęcia z oddawaniem wiatrów. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego występowały częściej w fazie badania, w której zwiększano dawkę, i zmniejszały się, gdy u pacjentów uzyskiwano maksymalną tolerowaną dawkę lomitapidu.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego o dużym nasileniu wystąpiły u 6 (21%) spośród 29 pacjentów w badaniu klinicznym fazy 3, przy czym najczęściej występowały: biegunka (4 pacjentów, 14%); wymioty (3 pacjentów, 10%); ból brzucha, wzdęcia i (lub) dyskomfort w obrębie jamy brzusznej (2 pacjentów, 7%). Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego przyczyniły się do przedwczesnego przerwania udziału w badaniu przez 4 (14%) pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi o dużym nasileniu były: biegunka (4 uczestników, 14%), wymioty (3 uczestników, 10%) oraz wzdęcia i zwiększona aktywność AlAT (po 2 uczestników w przypadku każdego działania, 7%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymieniono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania, jako pierwsze wymieniono najczęściej występujące działania.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W Tabela 3 wymieniono wszystkie działania niepożądane, które wystąpiły wśród 35 pacjentów leczonych w ramach badania fazy 2 UP1001 i badania fazy 3 UP1002/AEGR-733-005 lub badania AEGR-733-012, stanowiącego ich przedłużenie. Tabela 3: Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów z HoFH

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zapalenie żołądka i jelit
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zmniejszenie apetytu
Nieznana	Odwodnienie
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Zawroty głowy Ból głowyMigrenowy ból głowy

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka Nudności WymiotyDyskomfort w obrębie jamy brzusznej DyspepsjaBól brzuchaBól w nadbrzuszuWzdęcia z oddawaniem wiatrów WzdęcieZaparcie
Często	Zapalenie żołądka Bolesne parcie na stolec ŁykawicaCzęste parcie na stolec Odbijanie sięCzęste wypróżnienia Rozstrzeń żołądka Zaburzenia żołądkaChoroba refluksowa przełyku Krwawienie z żylaków odbytu Zarzucanie kwaśnej treści żołądkowej do przełyku
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Stłuszczenie wątrobyHepatotoksyczność Powiększenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wybroczyny Wykwity skórne RumieńKępki żółte
Nieznana	Łysienie
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Nieznana	Ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Zmęczenie

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zwiększenie aktywnościaminotransferazy asparaginianowej Zmniejszenie masy ciała
Często	Zwiększenie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanegoZwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwiZmniejszenie stężenia potasu we krwi Zmniejszenie stężenia karotenu Nieprawidłowe wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanegoNieprawidłowe wyniki badań czynności wątrobyWydłużenie czasu protrombinowego Zwiększenie aktywności aminotransferazZmniejszenie stężenia witaminy EZmniejszenie stężenia witaminy K

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

W tabeli 4 wymieniono wszystkie działania niepożądane obserwowane u pacjentów przyjmujących lomitapid w monoterapii (n = 291) w ramach badania fazy 2 z udziałem pacjentów ze zwiększonym stężeniem LDL-C (n = 462). Tabela 4: Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów ze zwiększonym stężeniem LDL-C

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Niezbyt często	Zapalenie żołądka i jelit Zakażenie żołądka i jelit GrypaZapalenie nosogardzieli Zapalenie zatok przynosowych
Zaburzenia krwi i układuchłonnego	Niezbyt często	Niedokrwistość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Zmniejszenie apetytu
Niezbyt często	Odwodnienie Zwiększenie apetytu
Zaburzenia układu nerwowego	Niezbyt często	Parestezja Senność
Zaburzenia oka	Niezbyt często	Obrzęk oka
Zaburzenia ucha i błędnika	Niezbyt często	Zawroty głowy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Niezbyt często	Zmiany w obrębie gardłaZespół kaszlu z górnych dróg oddechowych

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka NudnościWzdęcia z oddawaniem wiatrów
Często	Ból w nadbrzuszu WzdęcieBól brzucha WymiotyDyskomfort w obrębie jamy brzusznejDyspepsja Odbijanie się Ból podbrzuszaCzęste wypróżnienia
Niezbyt często	Suchość w jamie ustnej Twarde stolceChoroba refluksowa przełyku Tkliwość w obrębie jamy brzusznej Dyskomfort w nadbrzuszu Rozstrzeń żołądkaKrwawe wymiotyKrwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowegoRefluksowe zapalenie przełyku
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niezbyt często	Powiększenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Niezbyt często	Pęcherze Suchość skóryNadmierna potliwość
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Często	Kurcze mięśni
Niezbyt często	Ból stawów Ból mięśni Ból kończynObrzęk stawów Drżenie mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często	Krwiomocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	ZmęczenieOsłabienie
Niezbyt często	Ból w klatce piersiowej DreszczePrzedwczesne uczucie sytości Zaburzenia choduZłe samopoczucie Gorączka

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowychNieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Zmniejszenie liczby neutrofiliZmniejszenie liczby białych krwinek
Niezbyt często	Zmniejszenie masy ciała Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwiZwiększenie aktywności transpeptydazy gamma-glutamylowej Zwiększenie udziału procentowego neutrofiliBiałkomoczWydłużenie czasu protrombinowego Nieprawidłowe wyniki badań czynności płucZwiększenie liczby białych krwinek

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma żadnego specyficznego leczenia w razie przedawkowania. W przypadku przedawkowania pacjenta należy leczyć objawowo i, w razie konieczności, należy wdrożyć leczenie wspomagające. Należy monitorować wyniki badań dotyczących czynności wątroby. Mało prawdopodobne jest, aby hemodializa przyniosła korzyści, biorąc pod uwagę fakt, że lomitapid w dużym stopniu wiąże się z białkami. Gryzonie dobrze tolerowały pojedynczą dawkę doustną lomitapidu ≥ 600 razy większą od maksymalnej zalecanej dawki do stosowania u ludzi (1 mg/kg). Maksymalna dawka zastosowana u ludzi podczas badań klinicznych wyniosła 200 mg w pojedynczej dawce. Nie stwierdzono działań niepożądanych.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki zmniejszające stężenie lipidów, inne leki zmieniające stężenie lipidów. Kod ATC: C10AX12 Mechanizm działania Lomitapid jest selektywnym inhibitorem wewnątrzkomórkowego, mikrosomalnego białka transportującego trójglicerydy (MTP), które występuje w świetle retikulum endoplazmatycznego i odpowiada za wiązanie pojedynczych cząsteczek lipidów oraz ich transport między błonami. Białko MTP odgrywa kluczową rolę w gromadzeniu w wątrobie i jelitach lipoprotein zawierających apolipoproteinę B. Inhibitory MTP zmniejszają wydzielanie lipoprotein i stężenie krążących lipidów związanych z lipoproteinami, w tym cholesterolu i trójglicerydów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W otwartym badaniu z udziałem jednej grupy leczenia (UP1002/AEGR-733-005) oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność lomitapidu przy jednoczesnym przestrzeganiu diety niskotłuszczowej oraz leczeniu innymi lekami zmniejszającymi stężenie lipidów u dorosłych pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HoFH).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów poinstruowano, aby utrzymywali dietę niskotłuszczową (< 20% kalorii z tłuszczu), kontynuowali leczenie zmniejszające stężenie lipidów stosowane w momencie włączenia do badania, w tym dalsze stosowanie aferezy, jeśli ma to zastosowanie, przez 6 tygodni przed punktem początkowym i przez 26 tygodni badania. Dawka lomitapidu była zwiększana od 5 mg do określanej indywidualnie maksymalnej tolerowalnej dawki, nie większej niż 60 mg. Po 26. tygodniu pacjenci nadal stosowali lomitapid, aby ustalić długoterminowe skutki leczenia, lecz mogli zmodyfikować dodatkowo stosowane leczenie zmniejszające stężenie lipidów. Badanie objęło łącznie 78 tygodni leczenia. Do badania włączono 29 pacjentów, spośród których 23 ukończyło badanie po 78 tygodniu. W badaniu wzięło udział 16 mężczyzn (55%) i 13 kobiet (45%) o średniej wieku wynoszącej 30,7 roku, w zakresie od 18 do 55 lat. Średnia dawka lomitapidu wynosiła 45 mg w 26. tygodniu i 40 mg w 78. tygodniu. W 26.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu średnia procentowa zmiana stężenia LDL-C w stosunku do wartości początkowej wyniosła -40% (p < 0,001) w populacji wyodrębnionej zgodnie z intencją leczenia (ITT). Na rycinie 1 przedstawiono średnią procentową zmianę od początku badania do 26. tygodnia na podstawie danych z ostatniej dokonanej obserwacji (ang. last observation carried forward, LOCF). Rycina 1: Średnia procentowa zmiana LDL-C po 26. tygodniu względem punktu początkowego w głównym badaniu skuteczności UP1002/AEGR-733-005 (główny punkt końcowy) z użyciem LOCF przy każdej ocenie (n = 29) -8 -17 -25 -38 -39 -40 -43

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

0. Średnia procentowa zmiana LDL-C względem punktu początkowego -5 -10 -15 -20 -25 -30 -35 -40 -45 -50 Tydzień 0 Tydzień 2 Tydzień 6 Tydzień 10 Tydzień 14 Tydzień 18 Tydzień 22 Tydzień 26 Tygodnie badania Zmiany stężenia lipidów i lipoprotein w 26. i 78. tygodniu leczenia lomitapidem przedstawiono w Tabela 5. Tabela 5: Wartości bezwzględne i zmiany procentowe stężenia lipidów i lipoprotein względem punktu początkowego w 26. i 78. tygodniu głównego badania skuteczności UP1002/AEGR-733-005

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr (jednostka)	Wartość początko wa	Tydzień 26./LOCF (n = 29)	Tydzień 78. (n = 23)
Wartość średnia (SD)	Wartość średnia (SD)	Odsetekzmiany	Wartośćpb	Wartość średnia (SD)	Odsetekzmiany	Wartośćpb
LDL-C, bezpośr. (mg/dl)	336(114)	190(104)	-40	< 0,001	210(132)	-38	< 0,001
Cholesterol całkowity (TC) (mg/dl)	430(135)	258(118)	-36	< 0,001	281(149)	-35	< 0,001
Apolipoproteina B (apo B) (mg/dl)	259(80)	148(74)	-39	< 0,001	151(89)	-43	< 0,001
Trójglicerydy (TG) (mg/dl)a	92	57	-45	0,009	59	-42	0,012
Cholesterol pochodzący z lipoprotein o gęstości innej niż wysoka(Non-HDL-C) (mg/dl)	386(132)	217(113)	-40	< 0,001	239 (146)	-39	< 0,001
Cholesterol pochodzący z lipoprotein o bardzomałej gęstości (VLDL-C) (mg/dl)	21(10)	13(9)	-29	0,012	16(15)	-31	0,013
Lipoproteina (a) (Lp(a)) (nmol/l)a	66	61	-13	0,094	72	-4	< 0,842
Cholesterol pochodzący z lipoprotein o wysokiejgęstości (HDL-C) (mg/dl)	44(11)	41(13)	-7	0,072	43(12)	-4,6	0,246

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Mediana przedstawiona dla TG i Lp(a). Wartość p jest oparta na średniej zmianie procentowej. b Wartość p dla średniej zmiany procentowej w oparciu o sparowany test t-Studenta. Zarówno w 26., jak i w 78. tygodniu zaobserwowano znaczące zmniejszenie wyników LDL-C, TC, apo B, TG, non-HDL-C, VLDL-C i zmiany wyników HDL-C, które zmniejszały się w 26. tygodniu, po czym wróciły do wartości początkowych w 78. tygodniu. Nie określono wpływu leczenia produktem Lojuxta na zapadalność na choroby układu krążenia i związaną z nimi śmiertelność. W punkcie początkowym badania 93% pacjentów stosowało statynę, 76% ezetymib, 10% niacynę, 3% lek wiążący kwasy żółciowe, a u 62% wykonywano aferezę. U 15 z 23 (65%) pacjentów ograniczono leczenie zmniejszające stężenie lipidów do 78. tygodnia, planowo lub nieplanowo zmniejszając dawkę lub odstawiając leczenie. Zakończono prowadzenie aferezy u 3 z 13 pacjentów, u których była ona stosowana w 26.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu, i zmniejszono jej częstość u 3 pacjentów, przy utrzymaniu małego stężenia LDL-C w 78. tygodniu. Nie ma pewności odnośnie korzyści klinicznych wynikających z ograniczenia stosowanego jednocześnie leczenia zmniejszającego stężenie lipidów, w tym aferezy. Spośród 23 pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniu do 78. tygodnia, u 19 (83%) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C ≥ 25%, przy czym u 8 (35%) stwierdzono wartość LDL-C < 100 mg/dl, a u 1 — wartość LDL-C < 70 mg/dl w tym punkcie czasowym. W tym badaniu u 10 pacjentów stwierdzono zwiększoną aktywność AspAT i (lub) AlAT przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy (patrz Tabela 6). Tabela 6: Najwyższe wyniki badań czynności wątroby po pierwszej dawce (główne badanie skuteczności UP1002/AEGR-733-005)

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr/nieprawidłowość	N (%)
AlAT
Liczba pacjentów z wynikami oceny	29
od > 3 do ≤ 5 x GGN	6 (20,7)
od > 5 do ≤ 10 x GGN	3 (10,3)
od > 10 do ≤ 20 x GGN	1 (3,4)
> 20 x GGN	0
AspAT
Liczba pacjentów z wynikami oceny	29
od > 3 do ≤ 5 x GGN	5 (17,2)
od > 5 do ≤ 10 x GGN	1 (3,4)
od > 10 do ≤ 20 x GGN	0
> 20 GGN	0

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jeśli wyniki AlAT i (lub) AspAT przekraczały 5-krotnie górną granicę normy, zmniejszano dawkę lomitapidu lub tymczasowo odstawiano go. U wszystkich pacjentów można było ponownie zastosować badany lek. Nie zaobserwowano istotnego klinicznie zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej ani aktywności fosfatazy alkalicznej. Zawartość tłuszczu w wątrobie określano prospektywnie metodą MRS u wszystkich pacjentów spełniających kryteria podczas badania klinicznego (Tabela 7). Wyniki pacjentów, u których powtórzono badanie po odstawieniu lomitapidu, wskazują, że gromadzenie tłuszczu w wątrobie jest odwracalne, lecz brak jest danych na temat możliwych późnych skutków histologicznych. Tabela 7: Maksymalne kategoryczne zmiany procentowej zawartości tłuszczu w wątrobie (główne badanie skuteczności UP1002/AEGR-733-005)

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Maksymalne bezwzględne zwiększenie procentowej zawartości tłuszczu w wątrobie	Faza skuteczności Tygodnie 0–26 N (%)	Faza bezpieczeństwa Tygodnie 26–78N (%)	Całość badania Tygodnie 0–78N (%)
Liczba pacjentów poddawanych ocenie	22	22	23
≤ 5%	9 (41)	6 (27)	5 (22)
od > 5% do ≤ 10%	6 (27)	8 (36)	8 (35)
od > 10% do ≤ 15%	4 (18)	3 (14)	4 (17)
od > 15% do ≤ 20%	1 (5)	4 (18)	3 (13)
od > 20% do ≤ 25%	1 (5)	0	1 (4)
> 25%	1 (5)	1 (5)	2 (9)

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Lojuxta w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z HoFH (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Bezwzględna biodostępność postaci doustnej lomitapidu wynosi 7%. Czynnikiem ograniczającym wchłanianie nie jest szybkość przenikania substancji czynnej przez ścianę jelita, lecz przede wszystkim efekt pierwszego przejścia przez wątrobę. Lomitapid osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 4–8 godzinach po podaniu doustnym. Parametry farmakokinetyczne lomitapidu są niemalże liniowe przy pojedynczych dawkach doustnych z zakresu terapeutycznego. Po dawkach większych niż 60 mg zaznacza się tendencja ku farmakokinetyce nieliniowej. Takie dawki nie są zalecane. Po podaniu wielokrotnym wartości C max i AUC zwiększały się niemalże proporcjonalnie do dawki lomitapidu. Wartości C max i AUC zwiększały się zarówno po wysokotłuszczowym posiłku (odpowiednio 77% i 58%), jak i niskotłuszczowym posiłku (odpowiednio 70% i 28%).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kumulacja lomitapidu w osoczu była zgodna z prognozami uzyskanymi na podstawie wyników po podawaniu pojedynczej dawki, poprzedzonej doustnym stosowaniem dawek większych niż 25 mg raz na dobę przez okres do 4 tygodni. Zmienność osobnicza wartości AUC lomitapidu wynosiła około 50%. W stanie stacjonarnym kumulacja lomitapidu wynosiła 2,7 po dawce 25 mg i 3,9 po dawce 50 mg. Dystrybucja Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji lomitapidu była duża (wartość średnia = 1 200 litrów) mimo dużego stopnia związania z białkami osocza (> 99,8%). W badaniach na zwierzętach stężenia lomitapidu w wątrobie były bardzo duże (200-krotne). Metabolizm Lomitapid jest w dużym stopniu metabolizowany, głównie przez CYP3A4. Izoenzymy CYP 2E1, 1A2, 2B6, 2C8 i 2C19 uczestniczą w metabolizmie lomitapidu w mniejszym stopniu, a izoenzymy 2D6 i 2C9 nie biorą w nim udziału.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po podaniu doustnego roztworu znakowanej radioaktywnie dawki leku zdrowym ochotnikom stwierdzono, że 93% podanej dawki było wydalone z moczem i kałem. Około 33% radioaktywności było wydalone z moczem w postaci metabolitów. Pozostała część była wydalona z kałem, głównie w postaci utlenionych metabolitów. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 29 godzin. Specjalne grupy pacjentów Dane z głównego badania klinicznego analizowano w kontekście możliwych czynników modyfikujących narażenie na lomitapid. Wśród analizowanych parametrów (rasa, współczynnik masy ciała (BMI), płeć, masa ciała, wiek) tylko BMI zaliczono do zmiennych mogących wpływać na leczenie. Wiek i płeć Nie stwierdzono znaczącego klinicznie wpływu wieku (18–64 lat) lub płci na farmakokinetykę lomitapidu. Nie badano stosowania lomitapidu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Rasa U osób rasy białej i latynoskiej nie jest konieczne dostosowanie dawki leku.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak jest wystarczających danych do określenia, czy konieczne jest dostosowywanie dawki produktu Lojuxta u pacjentów innych ras. Ponieważ dawkowanie tego produktu leczniczego polega na stopniowym zwiększaniu dawki w zależności od indywidualnej tolerancji leku przez danego pacjenta i bezpieczeństwa stosowania, nie zaleca się modyfikacji dawkowania u pacjentów innych ras. Niewydolność nerek Spośród pacjentów z niewydolnością nerek lomitapid badano tylko u pacjentów w schyłkowych stadiach choroby nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD). Badania farmakokinetyki u pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie wykazały 36% zwiększenie średniego stężenia lomitapidu w osoczu w porównaniu z grupą kontrolną obejmującą zdrowych pacjentów. Końcowy okres półtrwania lomitapidu nie zmieniał się. Niewydolność wątroby W otwartym badaniu dotyczącym leczenia pojedynczą dawką oceniano profil farmakokinetyczny dawki 60 mg lomitapidu u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością wątroby w porównaniu z pacjentami z łagodnym (klasa A wg skali Childa-Pugha) i umiarkowanym (klasa B wg skali Childa-Pugha) zaburzeniem czynności wątroby.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby wartości AUC i C max lomitapidu były większe o odpowiednio 164% i 361% w porównaniu do zdrowych ochotników. U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby wartości AUC i C max lomitapidu były większe o odpowiednio 47% i 4% w porównaniu do zdrowych ochotników. Produktu Lojuxta nie badano u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (wynik 10–15 w skali Childa-Pugha). Dzieci i młodzież Nie badano stosowania lomitapidu u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych po podaniu wielokrotnym, prowadzonych na gryzoniach i psach, głównym wynikiem związanym z leczeniem było gromadzenie lipidów w jelicie cienkim i (lub) w wątrobie, związane ze zmniejszeniem stężenia cholesterolu i (lub) trójglicerydów w surowicy. Te zmiany wynikają z mechanizmu działania lomitapidu. Inne zmiany dotyczące wątroby w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, prowadzonych na szczurach i psach, obejmowały zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, podostry stan zapalny (tylko szczury) i martwicę pojedynczych komórek. W trwającym 1 rok badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonym u psów nie stwierdzono mikroskopowych zmian w obrębie wątroby, natomiast aktywność AspAT w surowicy nieznacznie zwiększyła się u samic. U gryzoni obserwowano płucną postać histiocytozy. U psów stwierdzano zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, jak również poikilocytozę i (lub) anizocytozę.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na jądra obserwowano u psów przy 205-krotnie większym narażeniu na lek (AUC) niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg podczas badania trwającego 6 miesięcy. Nie obserwowano działań niepożądanych w obrębie jąder w trwającym 1 rok badaniu na psach przy 64-krotnie większym narażeniu na lek niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg. W badaniach rakotwórczości po zastosowaniu z pokarmem prowadzonych na myszach lomitapid podawano przez maksymalnie 104 tygodnie w dawkach od 0,3 do 45 mg/kg/dobę. Stwierdzono znamienne statystycznie zwiększenie zachorowalności na gruczolaka i raka wątroby po dawkach ≥ 1,5 mg/kg/dobę u samców (≥ 2-krotnie większe narażenie na lek (AUC) niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg na dobę) i ≥ 7,5 mg/kg/dobę u samic (≥ 9-krotnie większe narażenie na lek (AUC) niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg na dobę).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zaobserwowano znamienne zwiększenie częstości występowania raka jelita cienkiego i (lub) współwystępującego gruczolaka i raka jelita cienkiego (rzadki nowotwór u myszy) po dawkach ≥ 15 mg/kg/dobę u samców (≥ 26-krotnie większe narażenie na lek (AUC) niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg) i ≥ 15 mg/kg/dobę u samic (22-krotnie większe narażenie na lek (AUC) niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg). W badaniach rakotwórczości po podaniu doustnym prowadzonych na szczurach lomitapid podawano przez maksymalnie 99 tygodni w dawkach do 7,5 mg/kg/dobę u samców i 2,0 mg/kg/dobę u samic. Ogniskowe zwłóknienie wątroby obserwowano zarówno u samic, jak i u samców, natomiast zwyrodnienie torbielowate wątroby stwierdzano tylko u samców. Zwiększała się zachorowalność na raka komórek zrazikowych trzustki u samców przy wysokich dawkach przekładających się na 6-krotnie większe narażenie na lek (AUC) niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzono mutagenności ani genotoksyczności lomitapidu w badaniach in vitro i in vivo . Lomitapid nie wpływał na czynności rozrodcze samic szczura w dawkach do 1 mg/kg ani samców w dawkach do 5 mg/kg. Na podstawie wartości AUC oszacowano, że narażenie układowe na lomitapid w takich dawkach było 4-krotnie (samice) i 5-krotnie (samce) większe niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg. Lomitapid miał działanie teratogenne u szczurów przy braku toksyczności u samic i przy narażeniu oszacowanym (AUC) jako dwukrotnie większe niż u ludzi przyjmujących lek w dawce 60 mg. Nie stwierdzono objawów toksycznego wpływu na zarodek i płód podczas badania na królikach po zastosowaniu wyliczonej na podstawie powierzchni ciała 3-krotności maksymalnej zalecanej dawki do stosowania u ludzi (ang. maximum recommended human dose, MRHD) wynoszącej 60 mg. Obserwowano toksyczny wpływ na zarodek i płód u królików przy braku toksyczności u samic po zastosowaniu dawek przekraczających MRHD ≥ 6,5-krotnie.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U fretek lomitapid wykazywał zarówno działanie toksyczne u samic, jak i teratogenne w dawkach mniejszych niż MRHD.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Skrobia kukurydziana żelowana Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Lojuxta 5 mg, 10 mg kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Lojuxta 20 mg kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Lojuxta 30 mg kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Lojuxta 40 mg, 60 mg kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz drukarski Szelak Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z indukcyjnym zamknięciem z poliestru/folii aluminiowej/kartonu i zakrętką z polipropylenu. Wielkość opakowania: 28 kapsułek 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lojuxta 5 mg kapsułki twarde Lojuxta 10 mg kapsułki twarde Lojuxta 20 mg kapsułki twarde Lojuxta 30 mg kapsułki twarde Lojuxta 40 mg kapsułki twarde Lojuxta 60 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Lojuxta 5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera lomitapidu mezylan w ilości odpowiadającej 5 mg lomitapidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 70,12 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4). Lojuxta 10 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera lomitapidu mezylan w ilości odpowiadającej 10 mg lomitapidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 140,23 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4). Lojuxta 20 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera lomitapidu mezylan w ilości odpowiadającej 20 mg lomitapidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 129,89 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Lojuxta 30 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera lomitapidu mezylan w ilości odpowiadającej 30 mg lomitapidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 194,84 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4). Lojuxta 40 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera lomitapidu mezylan w ilości odpowiadającej 40 mg lomitapidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 259,79 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4). Lojuxta 60 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera lomitapidu mezylan w ilości odpowiadającej 60 mg lomitapidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 389,68 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Lojuxta 5 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda o długości 19,4 mm, o pomarańczowym wieczku i pomarańczowym korpusie, z czarnym nadrukiem „5 mg” na korpusie i „A733” na wieczku.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Lojuxta 10 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda o długości 19,4 mm, z pomarańczowym wieczkiem i białym korpusem, z czarnym nadrukiem „10 mg” na korpusie i „A733” na wieczku. Lojuxta 20 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda o długości 19,4 mm, z białym wieczkiem i białym korpusem, z czarnym nadrukiem „20 mg” na korpusie i „A733” na wieczku. Lojuxta 30 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda o długości 21,6 mm, z pomarańczowym wieczkiem i żółtym korpusem, z czarnym nadrukiem „30 mg” na korpusie i „A733” na wieczku. Lojuxta 40 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda o długości 23,4 mm, z żółtym wieczkiem i białym korpusem, z czarnym nadrukiem „40 mg” na korpusie i „A733” na wieczku. Lojuxta 60 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda o długości 23,4 mm, z żółtym wieczkiem i żółtym korpusem, z czarnym nadrukiem „60 mg” na korpusie i „A733” na wieczku.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Lojuxta jest wskazany do stosowania jako uzupełnienie innego leczenia obniżającego stężenie lipidów i diety niskotłuszczowej, z jednoczesnym stosowaniem aferezy lipoprotein o małej gęstości (LDL) lub bez niej, u dorosłych pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (ang. homozygous familial hypercholesterolaemia, HoFH). Należy zawsze potwierdzić genetycznie występowanie HoFH, jeśli jest to możliwe. Należy wykluczyć inne postacie hiperlipoproteinemii pierwotnej i wtórne przyczyny hipercholesterolemii (np. zespół nerczycowy, niedoczynność tarczycy).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Lojuxta powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu zaburzeń gospodarki lipidowej. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg raz na dobę. Po 2 tygodniach dawkę można zwiększyć, w zależności od stężenia LDL-C oraz akceptowalnego poziomu bezpieczeństwa i tolerancji leku przez pacjenta, do 10 mg, a następnie, w odstępach minimum 4 tygodni, do 20 mg, 40 mg i do maksymalnej zalecanej dawki 60 mg (patrz punkt 4.4). Dawkę należy zwiększać stopniowo, aby zminimalizować częstość i nasilenie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz. Częstość i nasilenie działań niepożądanych produktu Lojuxta ze strony przewodu pokarmowego jest mniejsza, jeśli stosuje się dietę niskotłuszczową. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia pacjenci powinni stosować dietę, która dostarcza mniej niż 20% energii z tłuszczu. Pacjenci powinni korzystać z porady dietetyka.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Dawkowanie

Nie należy pić soku grejpfrutowego ani alkoholu podczas leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.5). Pacjenci przyjmujący stałą podtrzymującą dawkę produktu Lojuxta, którzy przyjmują atorwastatynę, powinni:  przyjmować te produkty lecznicze w odstępie 12 godzin od siebie, LUB  zmniejszyć dawkę produktu Lojuxta o połowę. Pacjenci przyjmujący dawkę 5 mg powinni dalej przyjmować 5 mg. Następnie można rozważyć ostrożne stopniowe dostosowywanie dawki w zależności od odpowiedzi na leczenie (stężenie LDL-C) oraz bezpieczeństwa stosowania i tolerancji. Po odstawieniu atorwastatyny dawkę produktu Lojuxta należy stopniowo zwiększać w zależności od odpowiedzi na leczenie (stężenie LDL-C) oraz bezpieczeństwa stosowania i tolerancji. Pacjenci przyjmujący stałą dawkę podtrzymującą produktu Lojuxta i jakikolwiek inny słaby inhibitor cytochromu P450 (CYP) 3A4 powinni przyjmować oba produkty lecznicze (Lojuxta i słaby inhibitor CYP3A4) w odstępie 12 godzin od siebie.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Dawkowanie

Należy zachować szczególną ostrożność, jeśli produkt Lojuxta podaje się z więcej niż 1 słabym inhibitorem CYP3A4. Należy rozważyć zmniejszenie maksymalnej dawki produktu Lojuxta zależnie od oczekiwanego stężenia LDL-C. W badaniach klinicznych obserwowano zmniejszone stężenie kwasów tłuszczowych egzogennych i witaminy E, dlatego pacjenci powinni codziennie przyjmować suplementy diety dostarczające 400 jednostek międzynarodowych witaminy E, około 200 mg kwasu linolowego, 110 mg kwasu eikozapentaenowego (EPA), 210 mg kwasu α-linolenowego (ALA) i 80 mg kwasu dokozaheksaenowego (DHA) na dobę przez cały okres leczenia produktem Lojuxta (patrz punkt 4.4). Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania lomitapidu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Dlatego u tych pacjentów należy zachować szczególną ostrożność.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Dawkowanie

U pacjentów w podeszłym wieku nie zaleca się modyfikacji dawki, ponieważ zalecany schemat dawkowania obejmuje rozpoczęcie leczenia od najmniejszej dawki i ostrożne jej zwiększanie w zależności od tolerancji leku przez danego pacjenta. Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie lomitapidu jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, w tym u pacjentów z niewyjaśnionymi, utrzymującymi się nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2). U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha) nie należy przekraczać dawki 40 mg na dobę. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów w schyłkowych stadiach choroby nerek poddawanych dializie nie należy przekraczać dawki 40 mg na dobę (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lomitapidu u dzieci w wieku poniżej 18 lat i z tego powodu nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u dzieci. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Podawanie z jedzeniem może zwiększyć narażenie na lomitapid. Produkt leczniczy należy przyjmować na czczo, co najmniej 2 godziny po wieczornym posiłku, ponieważ zawartość tłuszczu w ostatnim posiłku może niekorzystnie wpływać na tolerancję ze strony przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby i niewyjaśnione, utrzymujące się nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (patrz punkt 4.2).  Stwierdzona ciężka lub przewlekła choroba jelit, taka jak nieswoiste zapalenie jelit lub zaburzenia wchłaniania.  Jednoczesne stosowanie symwastatyny w dawce > 40 mg (patrz punkt 4.5).  Jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (np. azolowe leki przeciwgrzybicze, takie jak itrakonazol, flukonazol, ketokonazol, worykonazol, pozakonazol; antybiotyki makrolidowe, takie jak erytromycyna lub klarytromycyna; antybiotyki ketolidowe, takie jak telitromycyna; inhibitory proteazy HIV; leki blokujące kanał wapniowy, takie jak diltiazem i werapamil, oraz lek przeciwarytmiczny dronedaron [patrz punkt 4.5]).  Ciąża (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nieprawidłowe wartości oznaczeń enzymów wątrobowych Lomitapid może powodować zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, aminotransferazy alaninowej [AlAT] i aminotransferazy asparaginianowej [AspAT], oraz stłuszczenie wątroby (patrz punkt 5.1). Nie stwierdzono równoczesnego ani późniejszego, istotnego kliniczne zwiększenia stężenia bilirubiny w surowicy krwi, wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalised Ratio, INR) ani aktywności fosfatazy zasadowej. Brak jest danych na temat zależności pomiędzy stłuszczeniem wątroby związanym z leczeniem lomitapidem a zwiększeniem aktywności aminotransferaz. Zmiany aktywności enzymów wątrobowych mogą występować w dowolnym momencie w okresie leczenia, ale najczęściej występują w okresie zwiększania dawki.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Chociaż nie ma doniesień o zaburzeniach czynności wątroby (zwiększona aktywność aminotransferaz z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny lub INR) ani niewydolności wątroby, istnieją obawy, że lomitapid może powodować stłuszczeniowe zapalenie wątroby, które po kilku latach może doprowadzić do marskości. Badania kliniczne potwierdzające bezpieczeństwo stosowania i skuteczność lomitapidu u pacjentów z HoFH najpewniej nie wykazałyby tego działania niepożądanego, biorąc pod uwagę liczbę osób biorących udział w badaniach i okres ich trwania. Badania monitorujące czynność wątroby Przed rozpoczęciem leczenia produktem Lojuxta należy oznaczyć aktywność AlAT, AspAT, fosfatazy alkalicznej, stężenie bilirubiny całkowitej, aktywność transpeptydazy gamma-glutamylowej (GGTP) i stężenie albumin w surowicy.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego oraz u pacjentów z niewyjaśnionymi, utrzymującymi się nieprawidłowymi wynikami badania czynności wątroby. Jeśli wyniki badań czynności wątroby przed zastosowaniem leku są nieprawidłowe, przed rozpoczęciem stosowania produktu przyczyna nieprawidłowości powinna być rozpoznana i właściwie leczona przez hepatologa. W pierwszym roku leczenia należy wykonywać badania czynności wątroby (przynajmniej oznaczenie AlAT i AspAT) przed każdym zwiększeniem dawki lub co miesiąc, wybierając częstszą z tych opcji. Po pierwszym roku należy wykonywać te badania przynajmniej co 3 miesiące i przed każdym zwiększeniem dawki. Jeśli aktywność aminotransferaz jest zwiększona, należy zmniejszyć dawkę produktu Lojuxta, a jeśli zwiększenie aktywności tych enzymów utrzymuje się lub jest klinicznie istotne, należy przerwać leczenie (patrz Tabela 1).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Modyfikowanie dawki w zależności od zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych Tabela 1 podsumowuje zalecenia dotyczące dostosowywania dawki i kontrolowania stanu pacjentów, u których wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych podczas leczenia produktem Lojuxta. Tabela 1: Dostosowywanie dawki i kontrolowanie stanu pacjentów, u których wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

AlAT lub AspAT	Zalecenia dotyczące leczenia i monitorowania*
≥ 3 x i < 5 x górna granica normy (GGN)	i wykonać dodatkowe badania czynności wątroby (np. aktywność fosfatazy alkalicznej, stężenie bilirubiny całkowitej i INR), jeśli nie zostały dotychczas wykonane.normy, należy rozważyć zmniejszenie dawki i częściej wykonywać badania czynności wątroby.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

 Potwierdzić zwiększenie wartości, powtarzając badanie w ciągu tygodnia.  Jeśli wynik zostanie potwierdzony, należy zmniejszyć dawkę  Jeśli wystąpią objawy nieprawidłowej czynności wątroby (zwiększone stężenie bilirubiny lub INR), jeśli aktywność aminotransferaz przekroczy pięciokrotnie górną granicę normy lub nie zmniejszy się poniżej trzykrotności górnej granicy normy w ciągu około 4 tygodni, badania należy powtarzać co tydzień i przerwać leczenie. Jeśli aktywność aminotransferaz utrzymuje się powyżej trzykrotności górnej granicy normy, pacjenta należy skierować na dalsze badania do hepatologa.  Jeśli wznawia się leczenie produktem Lojuxta po uzyskaniu aktywności aminotransferaz poniżej trzykrotności górnej granicy

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

AlAT lub AspAT	Zalecenia dotyczące leczenia i monitorowania*
≥ 5 x GGN	czynności wątroby.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

 Należy odstawić leczenie i wykonać dodatkowe badania czynności wątroby (takie jak aktywność fosfatazy alkalicznej, stężenie bilirubiny całkowitej i INR), jeśli nie zostały dotychczas wykonane. Jeśli aktywność aminotransferaz nie zmniejszy się poniżej trzykrotności górnej granicy normy w ciągu około 4 tygodni, pacjenta należy skierować na dalsze badania do hepatologa.  Jeśli wznawia się leczenie produktem Lojuxta po uzyskaniu aktywności aminotransferaz poniżej trzykrotności górnej granicy normy, należy zmniejszyć dawkę i częściej wykonywać badania * Zalecenia na podstawie GGN wynoszącej około 30–40 jednostek międzynarodowych/l. Jeśli zwiększeniu aktywności aminotransferaz towarzyszą kliniczne objawy uszkodzenia wątroby (takie jak nudności, wymioty, ból brzucha, gorączka, żółtaczka, letarg, objawy grypopodobne), zwiększenie stężenia bilirubiny ≥ 2x górnej granicy normy lub czynna choroba wątroby, należy przerwać leczenie produktem Lojuxta i skierować pacjenta na dalsze badania do hepatologa.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponowne zastosowanie leczenia można rozważyć, jeśli uzna się, że korzyści przewyższają ryzyko związane z możliwą chorobą wątroby. Stłuszczenie wątroby i ryzyko postępującej choroby wątroby Zgodnie z mechanizmem działania lomitapidu u większości leczonych pacjentów zwiększyła się zawartość tłuszczu w wątrobie. W badaniu otwartym fazy 3 u 18 z 23 pacjentów z HoFH stwierdzono metodą spektroskopii rezonansu magnetycznego (MRS) stłuszczenie wątroby (zawartość tłuszczu w wątrobie > 5,56%) (patrz punkt 5.1). Mediana bezwzględnego zwiększenia zawartości tłuszczu w wątrobie wyniosła 6% zarówno po 26, jak i po 78 tygodniach leczenia w porównaniu z 1% w punkcie początkowym, co oznaczono metodą MRS. Stłuszczenie wątroby jest czynnikiem ryzyka postępującej choroby wątroby, takiej jak stłuszczeniowe zapalenie wątroby i marskość. Długotrwałe skutki stłuszczenia wątroby związanego ze stosowaniem lomitapidu nie są znane.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Dane kliniczne wskazują, że gromadzenie tłuszczu w wątrobie przemija po odstawieniu produktu Lojuxta, lecz nie są znane następstwa histologiczne, zwłaszcza po długotrwałym stosowaniu. Badania umożliwiające wykrycie postępującej choroby wątroby. W celu wykrycia stłuszczeniowego zapalenia i zwłóknienia wątroby należy regularnie przeprowadzać wymienione poniżej badania przesiewowe podczas rozpoczynania leczenia i kolejne co roku:  Badanie obrazowe elastyczności tkanki, np. Fibroscan, badanie rozprzestrzeniania się impulsu akustycznego (ARFI) lub elastografia rezonansu magnetycznego (MR)  Badanie aktywności GGTP i stężenia albumin w surowicy, pozwalające wykryć możliwe uszkodzenie wątroby  Przynajmniej jeden marker z każdej z poniższych kategorii:  Białko C-reaktywne oznaczane metodą wysokoczułą (hs-CRP), wskaźnik opadania erytrocytów (OB), fragment CK-18, badanie NashTest (zapalenie wątroby)  Panel badań stopnia zwłóknienia wątroby (ELF), Fibrometer, stosunek AspAT/AlAT, indeks Fib-4, Fibrotest (zwłóknienie wątroby) Wykonanie tych badań i ich interpretacja powinny przebiegać we współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a hepatologiem.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, których wyniki wskazują na obecność stłuszczeniowego zapalenia wątroby lub zwłóknienia wątroby, należy rozważyć wykonanie biopsji wątroby. Jeśli pacjent ma potwierdzone wynikami biopsji stłuszczeniowe zapalenie wątroby lub zwłóknienie wątroby, należy ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka i, jeśli konieczne, przerwać stosowanie produktu. Odwodnienie Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki odwodnienia i hospitalizacji u pacjentów leczonych lomitapidem. Pacjentów leczonych lomitapidem należy poinformować o ryzyku odwodnienia na skutek działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego oraz doradzić im podejmowanie wszelkich środków ostrożności w celu zapobiegania niedoborom płynów. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 Lomitapid wydaje się być czułym substratem CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 zwiększają narażenie na lomitapid, przy czym silne inhibitory zwiększają narażenie około 27 razy.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie produktu Lojuxta i umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W badaniach klinicznych dotyczących lomitapidu u jednego pacjenta z HoFH stwierdzono znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz (24-krotne przekroczenie górnej granicy normy AlAT, 13-krotne przekroczenie górnej granicy normy AspAT) w ciągu kilku dni po rozpoczęciu stosowania klarytromycyny — silnego inhibitora CYP3A4. Jeśli leczenie umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A4 jest konieczne, produkt Lojuxta należy na ten czas odstawić. Oczekuje się, że słabe inhibitory CYP3A4 zwiększą ekspozycję na lomitapid w razie jednoczesnego podawania. W razie stosowania z atorwastatyną, dawkę produktu Lojuxta należy przyjmować w odstępie 12 godzin od dawki atorwastatyny lub zmniejszyć ją o połowę (patrz punkt 4.2). Dawkę produktu Lojuxta należy podawać w odstępie 12 godzin od jakiegokolwiek innego słabego inhibitora CYP3A4.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 Oczekuje się, że produkty lecznicze, które pobudzają CYP3A4, przyspieszą i nasilą metabolizm lomitapidu. Działanie induktorów CYP3A4 jest zależne od czasu i może upłynąć nawet 2 tygodnie po rozpoczęciu stosowania zanim osiągną maksymalne działanie. I odwrotnie, po odstawieniu induktorów CYP3A4 ich działanie może się jeszcze utrzymywać przez 2 tygodnie. Jednoczesne podawanie induktorów CYP3A4 może osłabiać działanie lomitapidu. Wpływ na skuteczność leku może być różny. Podczas jednoczesnego podawania induktorów CYP3A4 (np. aminoglutetymid, nafcylina, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, fenobarbital, ryfampicyna, karbamazepina, pioglitazon, glikokortykosteroidy, modafinil i fenytoina) i produktu Lojuxta należy uwzględniać możliwe interakcje tych leków wpływające na skuteczność. Należy unikać stosowania produktu Lojuxta jednocześnie z zielem dziurawca.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się częstsze badanie stężenia LDL-C podczas jednoczesnego stosowaniu tych leków. Należy też rozważyć zwiększenie dawki produktu Lojuxta, aby zapewnić utrzymanie żądanego poziomu skuteczności, jeśli induktor CYP3A4 ma być stosowany długotrwale. Po odstawianiu induktora CYP3A4 należy uwzględnić zwiększone narażenie na produkt Lojuxta. Może być konieczne zmniejszenie dawki. Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA („statyn”) Lomitapid zwiększa stężenie statyn w osoczu. Pacjentów przyjmujących produkt Lojuxta jako uzupełnienie leczenia statynami należy kontrolować w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z przyjmowaniem dużych dawek statyn. Niekiedy statyny powodują miopatię. W rzadkich przypadkach miopatia może przyjąć postać rabdomiolizy, której może towarzyszyć ostra niewydolność nerek spowodowana mioglobinurią i mogąca prowadzić do zgonu pacjenta.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Wszystkich pacjentów przyjmujących lomitapid w skojarzeniu ze statynami należy poinformować o zwiększonym ryzyku miopatii i konieczności niezwłocznego zgłaszania takich objawów, jak niewyjaśniony ból, tkliwość lub osłabienie mięśni. Jednocześnie z produktem Lojuxta nie należy stosować symwastatyny w dawce > 40 mg (patrz punkt 4.3). Sok grejpfrutowy Podczas stosowania produktu Lojuxta należy wykluczyć z diety sok grejpfrutowy. Ryzyko supra- lub subterapeutycznego działania przeciwkrzepliwego leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny Lomitapid zwiększa stężenie warfaryny w osoczu. Zwiększenie dawki produktu Lojuxta może prowadzić do supraterapeutycznego działania przeciwkrzepliwego, a zmniejszenie dawki — do subterapeutycznego działania przeciwkrzepliwego. Trudności w regulowaniu wartości INR były powodem przedwczesnego przerwania badania fazy 3 u jednego z pięciu pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów przyjmujących warfarynę należy regularnie badać wartość INR, zwłaszcza po zmianie dawki produktu Lojuxta. Dawkę warfaryny należy dostosowywać zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Spożywanie alkoholu Alkohol może zwiększać zawartość tłuszczu w wątrobie i spowodować lub nasilić uszkodzenie wątroby. Trzech z 4 pacjentów uczestniczących w badaniu fazy 3 ze zwiększoną aktywnością AlAT, przekraczającą pięciokrotnie górną granicę normy przyznało się do spożycia alkoholu w ilości większej niż zalecana w protokole badania. Nie zaleca się spożywania alkoholu podczas leczenia lomitapidem. Leki hepatotoksyczne Należy zachować ostrożność, gdy produkt Lojuxta jest stosowany z innymi produktami leczniczymi o znanym działaniu hepatotoksycznym, takimi jak izotretynoina, amiodaron, acetaminofen (> 4 g/dobę przez ≥ 3 dni/tydzień), metotreksat, tetracykliny i tamoksyfen. Rezultaty jednoczesnego podawania lomitapidu i innego leku o działaniu hepatotoksycznym są nieznane.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

W takim przypadku może być konieczne częstsze badanie czynności wątroby. Zmniejszenie wchłaniania witamin rozpuszczalnych w tłuszczach i stężenia kwasów tłuszczowych w surowicy Biorąc pod uwagę działanie lomitapidu w jelicie cienkim, może on zmniejszać wchłanianie rozpuszczalnych w tłuszczach składników odżywczych. W badaniu fazy 3 pacjenci przyjmowali codziennie suplementy diety dostarczające witaminę E, kwas linolowy, ALA, EPA i DHA. W tym badaniu mediana stężenia witaminy E, ALA, kwasu linolowego, EPA, DHA i kwasu arachidonowego w surowicy zmniejszała się pomiędzy punktem początkowym a 26 tygodniem badania, lecz pozostawała powyżej dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych. Nie zaobserwowano niepożądanych skutków klinicznych zmniejszenia stężeń tych składników podczas leczenia lomitapidem trwającego do 78 tygodni.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci leczeni produktem Lojuxta powinni codziennie przyjmować suplementy diety dostarczające 400 jednostek międzynarodowych witaminy E i około 200 mg kwasu linolowego, 210 mg ALA, 110 mg EPA oraz 80 mg DHA. Środki antykoncepcyjne u kobiet w wieku rozrodczym Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy zapewnić poradę na temat skutecznych metod antykoncepcyjnych i rozpocząć stosowanie skutecznej antykoncepcji. Pacjentki stosujące doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen należy poinformować o możliwym zmniejszeniu skuteczności spowodowanym biegunką i (lub) wymiotami (patrz punkt 4.5). Doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen są słabymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.2). Należy poinformować pacjentkę, aby w razie zajścia w ciążę natychmiast przerwała przyjmowanie produktu Lojuxta i skonsultowała się z lekarzem (patrz punkt 4.6). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Laktoza Produkt Lojuxta zawiera laktozę.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy– galaktozy. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na lomitapid i inne rodzaje interakcji Tabela 2: Interakcje produktu Lojuxta z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Interakcje

Produkty lecznicze	Wpływ na stężenie lomitapidu	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Lojuxta
Inhibitory CYP3A4	Silne i umiarkowane inhibitoryPodczas jednoczesnego podawania lomitapidu w dawce 60 mg z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem200 mg dwa razy na dobę, wartość AUC lomitapidu zwiększyła się około 27-krotnie, a wartość Cmax zwiększyła się około 15-krotnie.Nie badano interakcji między umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 a lomitapidem.Oczekuje się, że umiarkowane inhibitory CYP3A4 mogą mieć znaczący wpływ na parametry farmakokinetyczne lomitapidu. Na podstawie wyników badania z zastosowaniem silnego inhibitora CYP3A4, ketokonazolu, i danych historycznych dotyczących modelowego substratu CYP3A4- midazolamu, oczekuje się, że umiarkowane inhibitory CYP3A4 stosowane jednocześnie z lomitapidem zwiększą narażenie na ten lek 4- 10 razy.	Silne i umiarkowane inhibitoryStosowanie umiarkowanych i silnych inhibitorów CYP3A4 z produktem Lojuxta jest przeciwwskazane. Jeśli konieczne jest leczenie azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi (np. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, worykonazol, pozakonazol); lekiem przeciwarytmicznym dronedaronem; antybiotykami makrolidowymi (np. erytromycyna, klarytromycyna); antybiotykami ketolidowymi (np. telitromycyna); inhibitorami proteazy HIV; lekami blokującymi kanał wapniowy, takimi jak diltiazem i werapamil, produkt Lojuxta należy na ten czas odstawić (patrz punkty 4.3 i 4.4).Sok grejpfrutowy jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i oczekuje się, że znacznie zwiększy narażenie na lomitapid. Należy unikać picia soku grejpfrutowego podczas stosowania produktu Lojuxta.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Interakcje

Produkty lecznicze	Wpływ na stężenie lomitapidu	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Lojuxta
	Słabe inhibitoryOczekuje się, że słabe inhibitory CYP3A4 zwiększą ekspozycję na lomitapid, jeśli są przyjmowane jednocześnie.W razie podawania dawki 20 mg lomitapidu jednocześnie z atorwastatyną, słabym inhibitorem CYP3A4, wartości AUC i Cmax lomitapidu były zwiększone około dwukrotnie.W razie podania dawki lomitapidu w odstępie 12 godzin od dawki atorwastatyny nie zaobserwowano znaczącego klinicznie zwiększenia ekspozycji na lomitapid.W razie podania dawki 20 mg lomitapidu jednocześnie lubw odstępie 12 godzin od podania etynyloestradiolu z norgestymatem, słabego inhibitora CYP3A4, nie zaobserwowano znaczącego klinicznie zwiększenia ekspozycji na lomitapid.	Słabe inhibitoryW razie stosowania jednocześnie z atorwastatyną, dawkę produktu Lojuxta należy przyjmować w odstępie 12 godzin od dawki atorwastatyny lub zmniejszyć ją o połowę (patrz punkt 4.2). Dawkę produktu Lojuxta należy przyjmować w odstępie 12 godzin od jakichkolwiek innych, jednocześnie stosowanych słabych inhibitorów CYP3A4. Przykłady słabych inhibitorów CYP3A4: alprazolam, amiodaron, amlodypina, atorwastatyna, azytromycyna, bikalutamid, cylostazol, cymetydyna, cyklosporyna, klotrymazol, fluoksetyna, fluwoksamina, fosaprepitant, miłorząb, gorzknik kanadyjski, izoniazyd, iwakaftor, lacydypina, lapatynib, linagliptyna, nilotynib, doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen, pazopanib, olejek z mięty pieprzowej, propiweryna, ranitydyna, ranolazyna, roksytromycyna, pomarańcza gorzka, takrolimus, tikagrelor i tolwaptan. Z założenia nie jest to lista kompletnai lekarz przepisujący lek powinien sprawdzić informacje na temat produktów leczniczych podawanych jednocześnie z produktem Lojuxta, aby zapobiec możliwym interakcjom związanym z cytochromem CYP3A4.Nie badano skutków podawania więcej niż jednego słabego inhibitora CYP3A4, lecz oczekuje się, że narażenie na lomitapid będzie większe niż podczas jednoczesnego podawaniu z lomitapidem pojedynczego inhibitora.Należy zachować szczególną ostrożność, jeśli produkt Lojuxta podaje się z więcej niż 1 słabym inhibitorem CYP3A4.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Interakcje

Produkty lecznicze	Wpływ na stężenie lomitapidu	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Lojuxta
Induktory CYP3A4	Oczekuje się, że leki pobudzające aktywność CYP3A4 przyspieszą i nasilą metabolizm lomitapidu. W rezultacie działanie lomitapidu będzie osłabione. Wpływ na skuteczność leku może być różny.	Podczas jednoczesnego podawania induktorów CYP3A4 (np. aminoglutetymid, nafcylina, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, fenobarbital, ryfampicyna, karbamazepina, pioglitazon, ziele dziurawca, glikokortykosteroidy, modafinil i fenytoina) i produktu Lojuxta należy uwzględniać możliwe interakcje tych leków wpływające na skuteczność. Zaleca się częstsze badanie stężeniaLDL-C podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Należy też rozważyć zwiększenie dawki produktu Lojuxta, aby zapewnić utrzymanie żądanego poziomu skuteczności, jeśli induktor CYP3A4 ma być stosowany długotrwale.
Leki wiążące kwasy żółciowe	Nie badano interakcji lomitapidu z lekami wiążącymi kwasy żółciowe (żywicami, takimi jak kolesewelam i cholestyramina).	Ponieważ leki wiążące kwasy żółciowe mogą wpływać na wchłanianie leków przyjmowanych doustnie, leki wiążące kwasy żółciowe należy przyjmować co najmniej 4 godziny przed produktem Lojuxta lub co najmniej 4 godziny po nim.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Interakcje

Wpływ lomitapidu na inne produkty lecznicze Inhibitory reduktazy HMG-CoA („statyny”) Lomitapid zwiększa stężenie statyn w osoczu. Wartości AUC i C max kwasu symwastatyny zwiększały się odpowiednio o 68% i 57% po zastosowaniu symwastatyny w dawce 40 mg, gdy lomitapid stosowany w dawce 60 mg osiągnął stan stacjonarny. Wartości AUC i C max kwasu atorwastatyny zwiększały się odpowiednio o 52% i 63% po zastosowaniu atorwastatyny w dawce 20 mg, gdy lomitapid stosowany w dawce 60 mg osiągnął stan stacjonarny. Wartość T max rozuwastatyny zwiększyła się z 1 do 4 godzin, wartość AUC zwiększała się o 32%, a wartość C max pozostała bez zmiany po zastosowaniu rozuwastatyny w dawce 20 mg, gdy lomitapid stosowany w dawce 60 mg osiągnął stan stacjonarny. Ryzyko miopatii wywołanej symwastatyną zależy od dawki. Stosowanie produktu Lojuxta jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących duże dawki symwastatyny (> 40 mg) (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Interakcje

Leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny Jeśli stosowano lomitapid w stanie stacjonarnym przy dawce 60 mg przez 6 dni po włączeniu warfaryny w dawce 10 mg, wartość INR zwiększała się 1,26 razy. Wartości AUC R(+) i S(-)-warfaryny zwiększały się odpowiednio o 25% i 30%. Wartości C max R(+) i S(-)-warfaryny zwiększały się odpowiednio o 14% i 15%. U pacjentów przyjmujących leki pochodne kumaryny (np. warfarynę) w skojarzeniu z produktem Lojuxta należy określić wartość INR przed rozpoczęciem stosowania produktu Lojuxta i regularnie ją kontrolować, dostosowując dawkę pochodnej kumaryny w zależności od wskazań klinicznych (patrz punkt 4.4). Fenofibrat, niacyna i ezetymib Jeśli stosowano lomitapid w stanie stacjonarnym przed podaniem fenofibratu mikronizowanego w dawce 145 mg, niacyny o przedłużonym uwalnianiu w dawce 1 000 mg lub ezetymibu w dawce 10 mg, nie obserwowano znaczącego klinicznie wpływu na narażenie na którykolwiek z tych produktów leczniczych.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Interakcje

Nie jest konieczne dostosowanie dawki tych leków podczas jednoczesnego stosowania produktu Lojuxta. Doustne środki antykoncepcyjne Jeśli stosowano lomitapid w stanie stacjonarnym przy dawce 50 mg jednocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi estrogen, nie obserwowano znaczącego klinicznie ani statystycznie wpływu na parametry farmakokinetyczne składników doustnego środka antykoncepcyjnego (etynyloestradiol i 17-deacetylonorgestymat, metabolit norgestymatu). Nie oczekuje się, że lomitapid będzie mieć bezpośredni wpływ na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogen; jednak biegunka i (lub) wymioty mogą zmniejszać wchłanianie hormonu. W przypadku przedłużających się lub ciężkich biegunek i (lub) wymiotów, trwających dłużej niż 2 dni, należy stosować dodatkowe metody zapobiegania ciąży przez 7 dni po ustąpieniu objawów. Substraty glikoproteiny P In vitro lomitapid jest inhibitorem glikoproteiny P i może zwiększać wchłanianie jej substratów.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Interakcje

Podawanie produktu Lojuxta w skojarzeniu z substratami glikoproteiny P (takimi jak aliskiren, ambrisentan, kolchicyna, eteksylan dabigatranu, digoksyna, ewerolimus, feksofenadyna, imatynib, lapatynib, marawirok, nilotynib, pozakonazol, ranolazyna, saksagliptyna, syrolimus, sitagliptyna, talinolol, tolwaptan, topotekan) może zwiększać wchłanianie jej substratów. Należy rozważyć zmniejszenie dawki substratu glikoproteiny P, jeśli jest stosowany jednocześnie z produktem Lojuxta. Ocena interakcji lekowych w badaniu in vitro Lomitapid jest inhibitorem CYP3A4. Lomitapid nie jest induktorem CYP 1A2, 3A4 i 2B6 ani inhibitorem CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 i 2E1. Lomitapid nie jest substratem glikoproteiny P, lecz jest inhibitorem glikoproteiny P. Lomitapid nie jest inhibitorem białka oporności raka sutka (BCRP).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę, zapewnić poradę na temat skutecznych metod antykoncepcyjnych i rozpocząć stosowanie skutecznej antykoncepcji. Pacjentki stosujące doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen należy poinformować o możliwym zmniejszeniu skuteczności spowodowanym biegunką i (lub) wymiotami. Należy stosować dodatkowe metody zapobiegania ciąży do czasu ustąpienia objawów (patrz punkt 4.5). Ciąża Stosowanie produktu Lojuxta jest przeciwwskazane w trakcie ciąży. Brak jest wiarygodnych danych dotyczących stosowania go u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozwój (teratogenność i toksyczny wpływ na zarodek i płód, patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla ludzi jest nieznane. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy lomitapid przenika do mleka ludzkiego.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ponieważ wyniki badań dotyczących lomitapidu, prowadzonych na zwierzętach, wskazują na możliwe działania niepożądane (patrz punkt 5.3), należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu stosowania tego produktu leczniczego, biorąc pod uwagę znaczenie kliniczne jego stosowania dla matki. Płodność Nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na płodność samców i samic szczurów, którym podawano lomitapid przy narażeniu układowym (AUC) oszacowanym jako 4- do 5-krotnie większe niż narażenie u ludzi przy maksymalnych zalecanych dawkach (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Lojuxta wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najcięższe działania niepożądane stwierdzone podczas leczenia to nieprawidłowe wartości oznaczeń aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.4). Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były reakcje ze strony przewodu pokarmowego. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego występowały u 27 (93%) spośród 29 pacjentów w badaniu klinicznym fazy 3. Biegunka wystąpiła u 79% pacjentów, nudności u 65%, dyspepsja u 38%, a wymioty u 34% pacjentów. Inne działania występujące u co najmniej 20% pacjentów to: ból brzucha, dyskomfort w obrębie jamy brzusznej, wzdęcia, zaparcia i wzdęcia z oddawaniem wiatrów. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego występowały częściej w fazie badania, w której zwiększano dawkę, i zmniejszały się, gdy u pacjentów uzyskiwano maksymalną tolerowaną dawkę lomitapidu.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego o dużym nasileniu wystąpiły u 6 (21%) spośród 29 pacjentów w badaniu klinicznym fazy 3, przy czym najczęściej występowały: biegunka (4 pacjentów, 14%); wymioty (3 pacjentów, 10%); ból brzucha, wzdęcia i (lub) dyskomfort w obrębie jamy brzusznej (2 pacjentów, 7%). Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego przyczyniły się do przedwczesnego przerwania udziału w badaniu przez 4 (14%) pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi o dużym nasileniu były: biegunka (4 uczestników, 14%), wymioty (3 uczestników, 10%) oraz wzdęcia i zwiększona aktywność AlAT (po 2 uczestników w przypadku każdego działania, 7%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymieniono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania, jako pierwsze wymieniono najczęściej występujące działania.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W Tabela 3 wymieniono wszystkie działania niepożądane, które wystąpiły wśród 35 pacjentów leczonych w ramach badania fazy 2 UP1001 i badania fazy 3 UP1002/AEGR-733-005 lub badania AEGR-733-012, stanowiącego ich przedłużenie. Tabela 3: Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów z HoFH

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zapalenie żołądka i jelit
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zmniejszenie apetytu
Nieznana	Odwodnienie
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Zawroty głowy Ból głowyMigrenowy ból głowy

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka Nudności WymiotyDyskomfort w obrębie jamy brzusznej DyspepsjaBól brzuchaBól w nadbrzuszuWzdęcia z oddawaniem wiatrów WzdęcieZaparcie
Często	Zapalenie żołądka Bolesne parcie na stolec ŁykawicaCzęste parcie na stolec Odbijanie sięCzęste wypróżnienia Rozstrzeń żołądka Zaburzenia żołądkaChoroba refluksowa przełyku Krwawienie z żylaków odbytu Zarzucanie kwaśnej treści żołądkowej do przełyku
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Stłuszczenie wątrobyHepatotoksyczność Powiększenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wybroczyny Wykwity skórne RumieńKępki żółte
Nieznana	Łysienie
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Nieznana	Ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Zmęczenie

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zwiększenie aktywnościaminotransferazy asparaginianowej Zmniejszenie masy ciała
Często	Zwiększenie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanegoZwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwiZmniejszenie stężenia potasu we krwi Zmniejszenie stężenia karotenu Nieprawidłowe wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanegoNieprawidłowe wyniki badań czynności wątrobyWydłużenie czasu protrombinowego Zwiększenie aktywności aminotransferazZmniejszenie stężenia witaminy EZmniejszenie stężenia witaminy K

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Działania niepożądane

W tabeli 4 wymieniono wszystkie działania niepożądane obserwowane u pacjentów przyjmujących lomitapid w monoterapii (n = 291) w ramach badania fazy 2 z udziałem pacjentów ze zwiększonym stężeniem LDL-C (n = 462). Tabela 4: Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów ze zwiększonym stężeniem LDL-C

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Niezbyt często	Zapalenie żołądka i jelit Zakażenie żołądka i jelit GrypaZapalenie nosogardzieli Zapalenie zatok przynosowych
Zaburzenia krwi i układuchłonnego	Niezbyt często	Niedokrwistość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Zmniejszenie apetytu
Niezbyt często	Odwodnienie Zwiększenie apetytu
Zaburzenia układu nerwowego	Niezbyt często	Parestezja Senność
Zaburzenia oka	Niezbyt często	Obrzęk oka
Zaburzenia ucha i błędnika	Niezbyt często	Zawroty głowy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Niezbyt często	Zmiany w obrębie gardłaZespół kaszlu z górnych dróg oddechowych

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka NudnościWzdęcia z oddawaniem wiatrów
Często	Ból w nadbrzuszu WzdęcieBól brzucha WymiotyDyskomfort w obrębie jamy brzusznejDyspepsja Odbijanie się Ból podbrzuszaCzęste wypróżnienia
Niezbyt często	Suchość w jamie ustnej Twarde stolceChoroba refluksowa przełyku Tkliwość w obrębie jamy brzusznej Dyskomfort w nadbrzuszu Rozstrzeń żołądkaKrwawe wymiotyKrwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowegoRefluksowe zapalenie przełyku
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niezbyt często	Powiększenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Niezbyt często	Pęcherze Suchość skóryNadmierna potliwość
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Często	Kurcze mięśni
Niezbyt często	Ból stawów Ból mięśni Ból kończynObrzęk stawów Drżenie mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często	Krwiomocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	ZmęczenieOsłabienie
Niezbyt często	Ból w klatce piersiowej DreszczePrzedwczesne uczucie sytości Zaburzenia choduZłe samopoczucie Gorączka

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowychNieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Zmniejszenie liczby neutrofiliZmniejszenie liczby białych krwinek
Niezbyt często	Zmniejszenie masy ciała Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwiZwiększenie aktywności transpeptydazy gamma-glutamylowej Zwiększenie udziału procentowego neutrofiliBiałkomoczWydłużenie czasu protrombinowego Nieprawidłowe wyniki badań czynności płucZwiększenie liczby białych krwinek

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma żadnego specyficznego leczenia w razie przedawkowania. W przypadku przedawkowania pacjenta należy leczyć objawowo i, w razie konieczności, należy wdrożyć leczenie wspomagające. Należy monitorować wyniki badań dotyczących czynności wątroby. Mało prawdopodobne jest, aby hemodializa przyniosła korzyści, biorąc pod uwagę fakt, że lomitapid w dużym stopniu wiąże się z białkami. Gryzonie dobrze tolerowały pojedynczą dawkę doustną lomitapidu ≥ 600 razy większą od maksymalnej zalecanej dawki do stosowania u ludzi (1 mg/kg). Maksymalna dawka zastosowana u ludzi podczas badań klinicznych wyniosła 200 mg w pojedynczej dawce. Nie stwierdzono działań niepożądanych.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki zmniejszające stężenie lipidów, inne leki zmieniające stężenie lipidów. Kod ATC: C10AX12 Mechanizm działania Lomitapid jest selektywnym inhibitorem wewnątrzkomórkowego, mikrosomalnego białka transportującego trójglicerydy (MTP), które występuje w świetle retikulum endoplazmatycznego i odpowiada za wiązanie pojedynczych cząsteczek lipidów oraz ich transport między błonami. Białko MTP odgrywa kluczową rolę w gromadzeniu w wątrobie i jelitach lipoprotein zawierających apolipoproteinę B. Inhibitory MTP zmniejszają wydzielanie lipoprotein i stężenie krążących lipidów związanych z lipoproteinami, w tym cholesterolu i trójglicerydów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W otwartym badaniu z udziałem jednej grupy leczenia (UP1002/AEGR-733-005) oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność lomitapidu przy jednoczesnym przestrzeganiu diety niskotłuszczowej oraz leczeniu innymi lekami zmniejszającymi stężenie lipidów u dorosłych pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HoFH).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów poinstruowano, aby utrzymywali dietę niskotłuszczową (< 20% kalorii z tłuszczu), kontynuowali leczenie zmniejszające stężenie lipidów stosowane w momencie włączenia do badania, w tym dalsze stosowanie aferezy, jeśli ma to zastosowanie, przez 6 tygodni przed punktem początkowym i przez 26 tygodni badania. Dawka lomitapidu była zwiększana od 5 mg do określanej indywidualnie maksymalnej tolerowalnej dawki, nie większej niż 60 mg. Po 26. tygodniu pacjenci nadal stosowali lomitapid, aby ustalić długoterminowe skutki leczenia, lecz mogli zmodyfikować dodatkowo stosowane leczenie zmniejszające stężenie lipidów. Badanie objęło łącznie 78 tygodni leczenia. Do badania włączono 29 pacjentów, spośród których 23 ukończyło badanie po 78 tygodniu. W badaniu wzięło udział 16 mężczyzn (55%) i 13 kobiet (45%) o średniej wieku wynoszącej 30,7 roku, w zakresie od 18 do 55 lat. Średnia dawka lomitapidu wynosiła 45 mg w 26. tygodniu i 40 mg w 78. tygodniu. W 26.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu średnia procentowa zmiana stężenia LDL-C w stosunku do wartości początkowej wyniosła -40% (p < 0,001) w populacji wyodrębnionej zgodnie z intencją leczenia (ITT). Na rycinie 1 przedstawiono średnią procentową zmianę od początku badania do 26. tygodnia na podstawie danych z ostatniej dokonanej obserwacji (ang. last observation carried forward, LOCF). Rycina 1: Średnia procentowa zmiana LDL-C po 26. tygodniu względem punktu początkowego w głównym badaniu skuteczności UP1002/AEGR-733-005 (główny punkt końcowy) z użyciem LOCF przy każdej ocenie (n = 29) -8 -17 -25 -38 -39 -40 -43

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

0. Średnia procentowa zmiana LDL-C względem punktu początkowego -5 -10 -15 -20 -25 -30 -35 -40 -45 -50 Tydzień 0 Tydzień 2 Tydzień 6 Tydzień 10 Tydzień 14 Tydzień 18 Tydzień 22 Tydzień 26 Tygodnie badania Zmiany stężenia lipidów i lipoprotein w 26. i 78. tygodniu leczenia lomitapidem przedstawiono w Tabela 5. Tabela 5: Wartości bezwzględne i zmiany procentowe stężenia lipidów i lipoprotein względem punktu początkowego w 26. i 78. tygodniu głównego badania skuteczności UP1002/AEGR-733-005

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr (jednostka)	Wartość początko wa	Tydzień 26./LOCF (n = 29)	Tydzień 78. (n = 23)
Wartość średnia (SD)	Wartość średnia (SD)	Odsetekzmiany	Wartośćpb	Wartość średnia (SD)	Odsetekzmiany	Wartośćpb
LDL-C, bezpośr. (mg/dl)	336(114)	190(104)	-40	< 0,001	210(132)	-38	< 0,001
Cholesterol całkowity (TC) (mg/dl)	430(135)	258(118)	-36	< 0,001	281(149)	-35	< 0,001
Apolipoproteina B (apo B) (mg/dl)	259(80)	148(74)	-39	< 0,001	151(89)	-43	< 0,001
Trójglicerydy (TG) (mg/dl)a	92	57	-45	0,009	59	-42	0,012
Cholesterol pochodzący z lipoprotein o gęstości innej niż wysoka(Non-HDL-C) (mg/dl)	386(132)	217(113)	-40	< 0,001	239 (146)	-39	< 0,001
Cholesterol pochodzący z lipoprotein o bardzomałej gęstości (VLDL-C) (mg/dl)	21(10)	13(9)	-29	0,012	16(15)	-31	0,013
Lipoproteina (a) (Lp(a)) (nmol/l)a	66	61	-13	0,094	72	-4	< 0,842
Cholesterol pochodzący z lipoprotein o wysokiejgęstości (HDL-C) (mg/dl)	44(11)	41(13)	-7	0,072	43(12)	-4,6	0,246

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Mediana przedstawiona dla TG i Lp(a). Wartość p jest oparta na średniej zmianie procentowej. b Wartość p dla średniej zmiany procentowej w oparciu o sparowany test t-Studenta. Zarówno w 26., jak i w 78. tygodniu zaobserwowano znaczące zmniejszenie wyników LDL-C, TC, apo B, TG, non-HDL-C, VLDL-C i zmiany wyników HDL-C, które zmniejszały się w 26. tygodniu, po czym wróciły do wartości początkowych w 78. tygodniu. Nie określono wpływu leczenia produktem Lojuxta na zapadalność na choroby układu krążenia i związaną z nimi śmiertelność. W punkcie początkowym badania 93% pacjentów stosowało statynę, 76% ezetymib, 10% niacynę, 3% lek wiążący kwasy żółciowe, a u 62% wykonywano aferezę. U 15 z 23 (65%) pacjentów ograniczono leczenie zmniejszające stężenie lipidów do 78. tygodnia, planowo lub nieplanowo zmniejszając dawkę lub odstawiając leczenie. Zakończono prowadzenie aferezy u 3 z 13 pacjentów, u których była ona stosowana w 26.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu, i zmniejszono jej częstość u 3 pacjentów, przy utrzymaniu małego stężenia LDL-C w 78. tygodniu. Nie ma pewności odnośnie korzyści klinicznych wynikających z ograniczenia stosowanego jednocześnie leczenia zmniejszającego stężenie lipidów, w tym aferezy. Spośród 23 pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniu do 78. tygodnia, u 19 (83%) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C ≥ 25%, przy czym u 8 (35%) stwierdzono wartość LDL-C < 100 mg/dl, a u 1 — wartość LDL-C < 70 mg/dl w tym punkcie czasowym. W tym badaniu u 10 pacjentów stwierdzono zwiększoną aktywność AspAT i (lub) AlAT przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy (patrz Tabela 6). Tabela 6: Najwyższe wyniki badań czynności wątroby po pierwszej dawce (główne badanie skuteczności UP1002/AEGR-733-005)

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr/nieprawidłowość	N (%)
AlAT
Liczba pacjentów z wynikami oceny	29
od > 3 do ≤ 5 x GGN	6 (20,7)
od > 5 do ≤ 10 x GGN	3 (10,3)
od > 10 do ≤ 20 x GGN	1 (3,4)
> 20 x GGN	0
AspAT
Liczba pacjentów z wynikami oceny	29
od > 3 do ≤ 5 x GGN	5 (17,2)
od > 5 do ≤ 10 x GGN	1 (3,4)
od > 10 do ≤ 20 x GGN	0
> 20 GGN	0

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jeśli wyniki AlAT i (lub) AspAT przekraczały 5-krotnie górną granicę normy, zmniejszano dawkę lomitapidu lub tymczasowo odstawiano go. U wszystkich pacjentów można było ponownie zastosować badany lek. Nie zaobserwowano istotnego klinicznie zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej ani aktywności fosfatazy alkalicznej. Zawartość tłuszczu w wątrobie określano prospektywnie metodą MRS u wszystkich pacjentów spełniających kryteria podczas badania klinicznego (Tabela 7). Wyniki pacjentów, u których powtórzono badanie po odstawieniu lomitapidu, wskazują, że gromadzenie tłuszczu w wątrobie jest odwracalne, lecz brak jest danych na temat możliwych późnych skutków histologicznych. Tabela 7: Maksymalne kategoryczne zmiany procentowej zawartości tłuszczu w wątrobie (główne badanie skuteczności UP1002/AEGR-733-005)

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Maksymalne bezwzględne zwiększenie procentowej zawartości tłuszczu w wątrobie	Faza skuteczności Tygodnie 0–26 N (%)	Faza bezpieczeństwa Tygodnie 26–78N (%)	Całość badania Tygodnie 0–78N (%)
Liczba pacjentów poddawanych ocenie	22	22	23
≤ 5%	9 (41)	6 (27)	5 (22)
od > 5% do ≤ 10%	6 (27)	8 (36)	8 (35)
od > 10% do ≤ 15%	4 (18)	3 (14)	4 (17)
od > 15% do ≤ 20%	1 (5)	4 (18)	3 (13)
od > 20% do ≤ 25%	1 (5)	0	1 (4)
> 25%	1 (5)	1 (5)	2 (9)

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Lojuxta w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z HoFH (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Bezwzględna biodostępność postaci doustnej lomitapidu wynosi 7%. Czynnikiem ograniczającym wchłanianie nie jest szybkość przenikania substancji czynnej przez ścianę jelita, lecz przede wszystkim efekt pierwszego przejścia przez wątrobę. Lomitapid osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 4–8 godzinach po podaniu doustnym. Parametry farmakokinetyczne lomitapidu są niemalże liniowe przy pojedynczych dawkach doustnych z zakresu terapeutycznego. Po dawkach większych niż 60 mg zaznacza się tendencja ku farmakokinetyce nieliniowej. Takie dawki nie są zalecane. Po podaniu wielokrotnym wartości C max i AUC zwiększały się niemalże proporcjonalnie do dawki lomitapidu. Wartości C max i AUC zwiększały się zarówno po wysokotłuszczowym posiłku (odpowiednio 77% i 58%), jak i niskotłuszczowym posiłku (odpowiednio 70% i 28%).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kumulacja lomitapidu w osoczu była zgodna z prognozami uzyskanymi na podstawie wyników po podawaniu pojedynczej dawki, poprzedzonej doustnym stosowaniem dawek większych niż 25 mg raz na dobę przez okres do 4 tygodni. Zmienność osobnicza wartości AUC lomitapidu wynosiła około 50%. W stanie stacjonarnym kumulacja lomitapidu wynosiła 2,7 po dawce 25 mg i 3,9 po dawce 50 mg. Dystrybucja Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji lomitapidu była duża (wartość średnia = 1 200 litrów) mimo dużego stopnia związania z białkami osocza (> 99,8%). W badaniach na zwierzętach stężenia lomitapidu w wątrobie były bardzo duże (200-krotne). Metabolizm Lomitapid jest w dużym stopniu metabolizowany, głównie przez CYP3A4. Izoenzymy CYP 2E1, 1A2, 2B6, 2C8 i 2C19 uczestniczą w metabolizmie lomitapidu w mniejszym stopniu, a izoenzymy 2D6 i 2C9 nie biorą w nim udziału.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po podaniu doustnego roztworu znakowanej radioaktywnie dawki leku zdrowym ochotnikom stwierdzono, że 93% podanej dawki było wydalone z moczem i kałem. Około 33% radioaktywności było wydalone z moczem w postaci metabolitów. Pozostała część była wydalona z kałem, głównie w postaci utlenionych metabolitów. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 29 godzin. Specjalne grupy pacjentów Dane z głównego badania klinicznego analizowano w kontekście możliwych czynników modyfikujących narażenie na lomitapid. Wśród analizowanych parametrów (rasa, współczynnik masy ciała (BMI), płeć, masa ciała, wiek) tylko BMI zaliczono do zmiennych mogących wpływać na leczenie. Wiek i płeć Nie stwierdzono znaczącego klinicznie wpływu wieku (18–64 lat) lub płci na farmakokinetykę lomitapidu. Nie badano stosowania lomitapidu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Rasa U osób rasy białej i latynoskiej nie jest konieczne dostosowanie dawki leku.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak jest wystarczających danych do określenia, czy konieczne jest dostosowywanie dawki produktu Lojuxta u pacjentów innych ras. Ponieważ dawkowanie tego produktu leczniczego polega na stopniowym zwiększaniu dawki w zależności od indywidualnej tolerancji leku przez danego pacjenta i bezpieczeństwa stosowania, nie zaleca się modyfikacji dawkowania u pacjentów innych ras. Niewydolność nerek Spośród pacjentów z niewydolnością nerek lomitapid badano tylko u pacjentów w schyłkowych stadiach choroby nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD). Badania farmakokinetyki u pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie wykazały 36% zwiększenie średniego stężenia lomitapidu w osoczu w porównaniu z grupą kontrolną obejmującą zdrowych pacjentów. Końcowy okres półtrwania lomitapidu nie zmieniał się. Niewydolność wątroby W otwartym badaniu dotyczącym leczenia pojedynczą dawką oceniano profil farmakokinetyczny dawki 60 mg lomitapidu u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością wątroby w porównaniu z pacjentami z łagodnym (klasa A wg skali Childa-Pugha) i umiarkowanym (klasa B wg skali Childa-Pugha) zaburzeniem czynności wątroby.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby wartości AUC i C max lomitapidu były większe o odpowiednio 164% i 361% w porównaniu do zdrowych ochotników. U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby wartości AUC i C max lomitapidu były większe o odpowiednio 47% i 4% w porównaniu do zdrowych ochotników. Produktu Lojuxta nie badano u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (wynik 10–15 w skali Childa-Pugha). Dzieci i młodzież Nie badano stosowania lomitapidu u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych po podaniu wielokrotnym, prowadzonych na gryzoniach i psach, głównym wynikiem związanym z leczeniem było gromadzenie lipidów w jelicie cienkim i (lub) w wątrobie, związane ze zmniejszeniem stężenia cholesterolu i (lub) trójglicerydów w surowicy. Te zmiany wynikają z mechanizmu działania lomitapidu. Inne zmiany dotyczące wątroby w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, prowadzonych na szczurach i psach, obejmowały zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, podostry stan zapalny (tylko szczury) i martwicę pojedynczych komórek. W trwającym 1 rok badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonym u psów nie stwierdzono mikroskopowych zmian w obrębie wątroby, natomiast aktywność AspAT w surowicy nieznacznie zwiększyła się u samic. U gryzoni obserwowano płucną postać histiocytozy. U psów stwierdzano zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, jak również poikilocytozę i (lub) anizocytozę.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na jądra obserwowano u psów przy 205-krotnie większym narażeniu na lek (AUC) niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg podczas badania trwającego 6 miesięcy. Nie obserwowano działań niepożądanych w obrębie jąder w trwającym 1 rok badaniu na psach przy 64-krotnie większym narażeniu na lek niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg. W badaniach rakotwórczości po zastosowaniu z pokarmem prowadzonych na myszach lomitapid podawano przez maksymalnie 104 tygodnie w dawkach od 0,3 do 45 mg/kg/dobę. Stwierdzono znamienne statystycznie zwiększenie zachorowalności na gruczolaka i raka wątroby po dawkach ≥ 1,5 mg/kg/dobę u samców (≥ 2-krotnie większe narażenie na lek (AUC) niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg na dobę) i ≥ 7,5 mg/kg/dobę u samic (≥ 9-krotnie większe narażenie na lek (AUC) niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg na dobę).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zaobserwowano znamienne zwiększenie częstości występowania raka jelita cienkiego i (lub) współwystępującego gruczolaka i raka jelita cienkiego (rzadki nowotwór u myszy) po dawkach ≥ 15 mg/kg/dobę u samców (≥ 26-krotnie większe narażenie na lek (AUC) niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg) i ≥ 15 mg/kg/dobę u samic (22-krotnie większe narażenie na lek (AUC) niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg). W badaniach rakotwórczości po podaniu doustnym prowadzonych na szczurach lomitapid podawano przez maksymalnie 99 tygodni w dawkach do 7,5 mg/kg/dobę u samców i 2,0 mg/kg/dobę u samic. Ogniskowe zwłóknienie wątroby obserwowano zarówno u samic, jak i u samców, natomiast zwyrodnienie torbielowate wątroby stwierdzano tylko u samców. Zwiększała się zachorowalność na raka komórek zrazikowych trzustki u samców przy wysokich dawkach przekładających się na 6-krotnie większe narażenie na lek (AUC) niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzono mutagenności ani genotoksyczności lomitapidu w badaniach in vitro i in vivo . Lomitapid nie wpływał na czynności rozrodcze samic szczura w dawkach do 1 mg/kg ani samców w dawkach do 5 mg/kg. Na podstawie wartości AUC oszacowano, że narażenie układowe na lomitapid w takich dawkach było 4-krotnie (samice) i 5-krotnie (samce) większe niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg. Lomitapid miał działanie teratogenne u szczurów przy braku toksyczności u samic i przy narażeniu oszacowanym (AUC) jako dwukrotnie większe niż u ludzi przyjmujących lek w dawce 60 mg. Nie stwierdzono objawów toksycznego wpływu na zarodek i płód podczas badania na królikach po zastosowaniu wyliczonej na podstawie powierzchni ciała 3-krotności maksymalnej zalecanej dawki do stosowania u ludzi (ang. maximum recommended human dose, MRHD) wynoszącej 60 mg. Obserwowano toksyczny wpływ na zarodek i płód u królików przy braku toksyczności u samic po zastosowaniu dawek przekraczających MRHD ≥ 6,5-krotnie.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U fretek lomitapid wykazywał zarówno działanie toksyczne u samic, jak i teratogenne w dawkach mniejszych niż MRHD.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Skrobia kukurydziana żelowana Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Lojuxta 5 mg, 10 mg kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Lojuxta 20 mg kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Lojuxta 30 mg kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Lojuxta 40 mg, 60 mg kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz drukarski Szelak Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 30 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z indukcyjnym zamknięciem z poliestru/folii aluminiowej/kartonu i zakrętką z polipropylenu. Wielkość opakowania: 28 kapsułek 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lojuxta 5 mg kapsułki twarde Lojuxta 10 mg kapsułki twarde Lojuxta 20 mg kapsułki twarde Lojuxta 30 mg kapsułki twarde Lojuxta 40 mg kapsułki twarde Lojuxta 60 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Lojuxta 5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera lomitapidu mezylan w ilości odpowiadającej 5 mg lomitapidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 70,12 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4). Lojuxta 10 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera lomitapidu mezylan w ilości odpowiadającej 10 mg lomitapidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 140,23 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4). Lojuxta 20 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera lomitapidu mezylan w ilości odpowiadającej 20 mg lomitapidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 129,89 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Lojuxta 30 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera lomitapidu mezylan w ilości odpowiadającej 30 mg lomitapidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 194,84 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4). Lojuxta 40 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera lomitapidu mezylan w ilości odpowiadającej 40 mg lomitapidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 259,79 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4). Lojuxta 60 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera lomitapidu mezylan w ilości odpowiadającej 60 mg lomitapidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 389,68 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Lojuxta 5 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda o długości 19,4 mm, o pomarańczowym wieczku i pomarańczowym korpusie, z czarnym nadrukiem „5 mg” na korpusie i „A733” na wieczku.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Lojuxta 10 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda o długości 19,4 mm, z pomarańczowym wieczkiem i białym korpusem, z czarnym nadrukiem „10 mg” na korpusie i „A733” na wieczku. Lojuxta 20 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda o długości 19,4 mm, z białym wieczkiem i białym korpusem, z czarnym nadrukiem „20 mg” na korpusie i „A733” na wieczku. Lojuxta 30 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda o długości 21,6 mm, z pomarańczowym wieczkiem i żółtym korpusem, z czarnym nadrukiem „30 mg” na korpusie i „A733” na wieczku. Lojuxta 40 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda o długości 23,4 mm, z żółtym wieczkiem i białym korpusem, z czarnym nadrukiem „40 mg” na korpusie i „A733” na wieczku. Lojuxta 60 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda o długości 23,4 mm, z żółtym wieczkiem i żółtym korpusem, z czarnym nadrukiem „60 mg” na korpusie i „A733” na wieczku.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Lojuxta jest wskazany do stosowania jako uzupełnienie innego leczenia obniżającego stężenie lipidów i diety niskotłuszczowej, z jednoczesnym stosowaniem aferezy lipoprotein o małej gęstości (LDL) lub bez niej, u dorosłych pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (ang. homozygous familial hypercholesterolaemia, HoFH). Należy zawsze potwierdzić genetycznie występowanie HoFH, jeśli jest to możliwe. Należy wykluczyć inne postacie hiperlipoproteinemii pierwotnej i wtórne przyczyny hipercholesterolemii (np. zespół nerczycowy, niedoczynność tarczycy).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Lojuxta powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu zaburzeń gospodarki lipidowej. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg raz na dobę. Po 2 tygodniach dawkę można zwiększyć, w zależności od stężenia LDL-C oraz akceptowalnego poziomu bezpieczeństwa i tolerancji leku przez pacjenta, do 10 mg, a następnie, w odstępach minimum 4 tygodni, do 20 mg, 40 mg i do maksymalnej zalecanej dawki 60 mg (patrz punkt 4.4). Dawkę należy zwiększać stopniowo, aby zminimalizować częstość i nasilenie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz. Częstość i nasilenie działań niepożądanych produktu Lojuxta ze strony przewodu pokarmowego jest mniejsza, jeśli stosuje się dietę niskotłuszczową. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia pacjenci powinni stosować dietę, która dostarcza mniej niż 20% energii z tłuszczu. Pacjenci powinni korzystać z porady dietetyka.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Dawkowanie

Nie należy pić soku grejpfrutowego ani alkoholu podczas leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.5). Pacjenci przyjmujący stałą podtrzymującą dawkę produktu Lojuxta, którzy przyjmują atorwastatynę, powinni:  przyjmować te produkty lecznicze w odstępie 12 godzin od siebie, LUB  zmniejszyć dawkę produktu Lojuxta o połowę. Pacjenci przyjmujący dawkę 5 mg powinni dalej przyjmować 5 mg. Następnie można rozważyć ostrożne stopniowe dostosowywanie dawki w zależności od odpowiedzi na leczenie (stężenie LDL-C) oraz bezpieczeństwa stosowania i tolerancji. Po odstawieniu atorwastatyny dawkę produktu Lojuxta należy stopniowo zwiększać w zależności od odpowiedzi na leczenie (stężenie LDL-C) oraz bezpieczeństwa stosowania i tolerancji. Pacjenci przyjmujący stałą dawkę podtrzymującą produktu Lojuxta i jakikolwiek inny słaby inhibitor cytochromu P450 (CYP) 3A4 powinni przyjmować oba produkty lecznicze (Lojuxta i słaby inhibitor CYP3A4) w odstępie 12 godzin od siebie.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Dawkowanie

Należy zachować szczególną ostrożność, jeśli produkt Lojuxta podaje się z więcej niż 1 słabym inhibitorem CYP3A4. Należy rozważyć zmniejszenie maksymalnej dawki produktu Lojuxta zależnie od oczekiwanego stężenia LDL-C. W badaniach klinicznych obserwowano zmniejszone stężenie kwasów tłuszczowych egzogennych i witaminy E, dlatego pacjenci powinni codziennie przyjmować suplementy diety dostarczające 400 jednostek międzynarodowych witaminy E, około 200 mg kwasu linolowego, 110 mg kwasu eikozapentaenowego (EPA), 210 mg kwasu α-linolenowego (ALA) i 80 mg kwasu dokozaheksaenowego (DHA) na dobę przez cały okres leczenia produktem Lojuxta (patrz punkt 4.4). Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania lomitapidu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Dlatego u tych pacjentów należy zachować szczególną ostrożność.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Dawkowanie

U pacjentów w podeszłym wieku nie zaleca się modyfikacji dawki, ponieważ zalecany schemat dawkowania obejmuje rozpoczęcie leczenia od najmniejszej dawki i ostrożne jej zwiększanie w zależności od tolerancji leku przez danego pacjenta. Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie lomitapidu jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, w tym u pacjentów z niewyjaśnionymi, utrzymującymi się nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2). U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha) nie należy przekraczać dawki 40 mg na dobę. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów w schyłkowych stadiach choroby nerek poddawanych dializie nie należy przekraczać dawki 40 mg na dobę (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lomitapidu u dzieci w wieku poniżej 18 lat i z tego powodu nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u dzieci. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Podawanie z jedzeniem może zwiększyć narażenie na lomitapid. Produkt leczniczy należy przyjmować na czczo, co najmniej 2 godziny po wieczornym posiłku, ponieważ zawartość tłuszczu w ostatnim posiłku może niekorzystnie wpływać na tolerancję ze strony przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby i niewyjaśnione, utrzymujące się nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (patrz punkt 4.2).  Stwierdzona ciężka lub przewlekła choroba jelit, taka jak nieswoiste zapalenie jelit lub zaburzenia wchłaniania.  Jednoczesne stosowanie symwastatyny w dawce > 40 mg (patrz punkt 4.5).  Jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (np. azolowe leki przeciwgrzybicze, takie jak itrakonazol, flukonazol, ketokonazol, worykonazol, pozakonazol; antybiotyki makrolidowe, takie jak erytromycyna lub klarytromycyna; antybiotyki ketolidowe, takie jak telitromycyna; inhibitory proteazy HIV; leki blokujące kanał wapniowy, takie jak diltiazem i werapamil, oraz lek przeciwarytmiczny dronedaron [patrz punkt 4.5]).  Ciąża (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nieprawidłowe wartości oznaczeń enzymów wątrobowych Lomitapid może powodować zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, aminotransferazy alaninowej [AlAT] i aminotransferazy asparaginianowej [AspAT], oraz stłuszczenie wątroby (patrz punkt 5.1). Nie stwierdzono równoczesnego ani późniejszego, istotnego kliniczne zwiększenia stężenia bilirubiny w surowicy krwi, wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalised Ratio, INR) ani aktywności fosfatazy zasadowej. Brak jest danych na temat zależności pomiędzy stłuszczeniem wątroby związanym z leczeniem lomitapidem a zwiększeniem aktywności aminotransferaz. Zmiany aktywności enzymów wątrobowych mogą występować w dowolnym momencie w okresie leczenia, ale najczęściej występują w okresie zwiększania dawki.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Chociaż nie ma doniesień o zaburzeniach czynności wątroby (zwiększona aktywność aminotransferaz z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny lub INR) ani niewydolności wątroby, istnieją obawy, że lomitapid może powodować stłuszczeniowe zapalenie wątroby, które po kilku latach może doprowadzić do marskości. Badania kliniczne potwierdzające bezpieczeństwo stosowania i skuteczność lomitapidu u pacjentów z HoFH najpewniej nie wykazałyby tego działania niepożądanego, biorąc pod uwagę liczbę osób biorących udział w badaniach i okres ich trwania. Badania monitorujące czynność wątroby Przed rozpoczęciem leczenia produktem Lojuxta należy oznaczyć aktywność AlAT, AspAT, fosfatazy alkalicznej, stężenie bilirubiny całkowitej, aktywność transpeptydazy gamma-glutamylowej (GGTP) i stężenie albumin w surowicy.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego oraz u pacjentów z niewyjaśnionymi, utrzymującymi się nieprawidłowymi wynikami badania czynności wątroby. Jeśli wyniki badań czynności wątroby przed zastosowaniem leku są nieprawidłowe, przed rozpoczęciem stosowania produktu przyczyna nieprawidłowości powinna być rozpoznana i właściwie leczona przez hepatologa. W pierwszym roku leczenia należy wykonywać badania czynności wątroby (przynajmniej oznaczenie AlAT i AspAT) przed każdym zwiększeniem dawki lub co miesiąc, wybierając częstszą z tych opcji. Po pierwszym roku należy wykonywać te badania przynajmniej co 3 miesiące i przed każdym zwiększeniem dawki. Jeśli aktywność aminotransferaz jest zwiększona, należy zmniejszyć dawkę produktu Lojuxta, a jeśli zwiększenie aktywności tych enzymów utrzymuje się lub jest klinicznie istotne, należy przerwać leczenie (patrz Tabela 1).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Modyfikowanie dawki w zależności od zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych Tabela 1 podsumowuje zalecenia dotyczące dostosowywania dawki i kontrolowania stanu pacjentów, u których wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych podczas leczenia produktem Lojuxta. Tabela 1: Dostosowywanie dawki i kontrolowanie stanu pacjentów, u których wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

AlAT lub AspAT	Zalecenia dotyczące leczenia i monitorowania*
≥ 3 x i < 5 x górna granica normy (GGN)	i wykonać dodatkowe badania czynności wątroby (np. aktywność fosfatazy alkalicznej, stężenie bilirubiny całkowitej i INR), jeśli nie zostały dotychczas wykonane.normy, należy rozważyć zmniejszenie dawki i częściej wykonywać badania czynności wątroby.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

 Potwierdzić zwiększenie wartości, powtarzając badanie w ciągu tygodnia.  Jeśli wynik zostanie potwierdzony, należy zmniejszyć dawkę  Jeśli wystąpią objawy nieprawidłowej czynności wątroby (zwiększone stężenie bilirubiny lub INR), jeśli aktywność aminotransferaz przekroczy pięciokrotnie górną granicę normy lub nie zmniejszy się poniżej trzykrotności górnej granicy normy w ciągu około 4 tygodni, badania należy powtarzać co tydzień i przerwać leczenie. Jeśli aktywność aminotransferaz utrzymuje się powyżej trzykrotności górnej granicy normy, pacjenta należy skierować na dalsze badania do hepatologa.  Jeśli wznawia się leczenie produktem Lojuxta po uzyskaniu aktywności aminotransferaz poniżej trzykrotności górnej granicy

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

AlAT lub AspAT	Zalecenia dotyczące leczenia i monitorowania*
≥ 5 x GGN	czynności wątroby.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

 Należy odstawić leczenie i wykonać dodatkowe badania czynności wątroby (takie jak aktywność fosfatazy alkalicznej, stężenie bilirubiny całkowitej i INR), jeśli nie zostały dotychczas wykonane. Jeśli aktywność aminotransferaz nie zmniejszy się poniżej trzykrotności górnej granicy normy w ciągu około 4 tygodni, pacjenta należy skierować na dalsze badania do hepatologa.  Jeśli wznawia się leczenie produktem Lojuxta po uzyskaniu aktywności aminotransferaz poniżej trzykrotności górnej granicy normy, należy zmniejszyć dawkę i częściej wykonywać badania * Zalecenia na podstawie GGN wynoszącej około 30–40 jednostek międzynarodowych/l. Jeśli zwiększeniu aktywności aminotransferaz towarzyszą kliniczne objawy uszkodzenia wątroby (takie jak nudności, wymioty, ból brzucha, gorączka, żółtaczka, letarg, objawy grypopodobne), zwiększenie stężenia bilirubiny ≥ 2x górnej granicy normy lub czynna choroba wątroby, należy przerwać leczenie produktem Lojuxta i skierować pacjenta na dalsze badania do hepatologa.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponowne zastosowanie leczenia można rozważyć, jeśli uzna się, że korzyści przewyższają ryzyko związane z możliwą chorobą wątroby. Stłuszczenie wątroby i ryzyko postępującej choroby wątroby Zgodnie z mechanizmem działania lomitapidu u większości leczonych pacjentów zwiększyła się zawartość tłuszczu w wątrobie. W badaniu otwartym fazy 3 u 18 z 23 pacjentów z HoFH stwierdzono metodą spektroskopii rezonansu magnetycznego (MRS) stłuszczenie wątroby (zawartość tłuszczu w wątrobie > 5,56%) (patrz punkt 5.1). Mediana bezwzględnego zwiększenia zawartości tłuszczu w wątrobie wyniosła 6% zarówno po 26, jak i po 78 tygodniach leczenia w porównaniu z 1% w punkcie początkowym, co oznaczono metodą MRS. Stłuszczenie wątroby jest czynnikiem ryzyka postępującej choroby wątroby, takiej jak stłuszczeniowe zapalenie wątroby i marskość. Długotrwałe skutki stłuszczenia wątroby związanego ze stosowaniem lomitapidu nie są znane.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Dane kliniczne wskazują, że gromadzenie tłuszczu w wątrobie przemija po odstawieniu produktu Lojuxta, lecz nie są znane następstwa histologiczne, zwłaszcza po długotrwałym stosowaniu. Badania umożliwiające wykrycie postępującej choroby wątroby. W celu wykrycia stłuszczeniowego zapalenia i zwłóknienia wątroby należy regularnie przeprowadzać wymienione poniżej badania przesiewowe podczas rozpoczynania leczenia i kolejne co roku:  Badanie obrazowe elastyczności tkanki, np. Fibroscan, badanie rozprzestrzeniania się impulsu akustycznego (ARFI) lub elastografia rezonansu magnetycznego (MR)  Badanie aktywności GGTP i stężenia albumin w surowicy, pozwalające wykryć możliwe uszkodzenie wątroby  Przynajmniej jeden marker z każdej z poniższych kategorii:  Białko C-reaktywne oznaczane metodą wysokoczułą (hs-CRP), wskaźnik opadania erytrocytów (OB), fragment CK-18, badanie NashTest (zapalenie wątroby)  Panel badań stopnia zwłóknienia wątroby (ELF), Fibrometer, stosunek AspAT/AlAT, indeks Fib-4, Fibrotest (zwłóknienie wątroby) Wykonanie tych badań i ich interpretacja powinny przebiegać we współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a hepatologiem.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, których wyniki wskazują na obecność stłuszczeniowego zapalenia wątroby lub zwłóknienia wątroby, należy rozważyć wykonanie biopsji wątroby. Jeśli pacjent ma potwierdzone wynikami biopsji stłuszczeniowe zapalenie wątroby lub zwłóknienie wątroby, należy ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka i, jeśli konieczne, przerwać stosowanie produktu. Odwodnienie Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki odwodnienia i hospitalizacji u pacjentów leczonych lomitapidem. Pacjentów leczonych lomitapidem należy poinformować o ryzyku odwodnienia na skutek działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego oraz doradzić im podejmowanie wszelkich środków ostrożności w celu zapobiegania niedoborom płynów. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 Lomitapid wydaje się być czułym substratem CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 zwiększają narażenie na lomitapid, przy czym silne inhibitory zwiększają narażenie około 27 razy.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie produktu Lojuxta i umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W badaniach klinicznych dotyczących lomitapidu u jednego pacjenta z HoFH stwierdzono znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz (24-krotne przekroczenie górnej granicy normy AlAT, 13-krotne przekroczenie górnej granicy normy AspAT) w ciągu kilku dni po rozpoczęciu stosowania klarytromycyny — silnego inhibitora CYP3A4. Jeśli leczenie umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A4 jest konieczne, produkt Lojuxta należy na ten czas odstawić. Oczekuje się, że słabe inhibitory CYP3A4 zwiększą ekspozycję na lomitapid w razie jednoczesnego podawania. W razie stosowania z atorwastatyną, dawkę produktu Lojuxta należy przyjmować w odstępie 12 godzin od dawki atorwastatyny lub zmniejszyć ją o połowę (patrz punkt 4.2). Dawkę produktu Lojuxta należy podawać w odstępie 12 godzin od jakiegokolwiek innego słabego inhibitora CYP3A4.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 Oczekuje się, że produkty lecznicze, które pobudzają CYP3A4, przyspieszą i nasilą metabolizm lomitapidu. Działanie induktorów CYP3A4 jest zależne od czasu i może upłynąć nawet 2 tygodnie po rozpoczęciu stosowania zanim osiągną maksymalne działanie. I odwrotnie, po odstawieniu induktorów CYP3A4 ich działanie może się jeszcze utrzymywać przez 2 tygodnie. Jednoczesne podawanie induktorów CYP3A4 może osłabiać działanie lomitapidu. Wpływ na skuteczność leku może być różny. Podczas jednoczesnego podawania induktorów CYP3A4 (np. aminoglutetymid, nafcylina, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, fenobarbital, ryfampicyna, karbamazepina, pioglitazon, glikokortykosteroidy, modafinil i fenytoina) i produktu Lojuxta należy uwzględniać możliwe interakcje tych leków wpływające na skuteczność. Należy unikać stosowania produktu Lojuxta jednocześnie z zielem dziurawca.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się częstsze badanie stężenia LDL-C podczas jednoczesnego stosowaniu tych leków. Należy też rozważyć zwiększenie dawki produktu Lojuxta, aby zapewnić utrzymanie żądanego poziomu skuteczności, jeśli induktor CYP3A4 ma być stosowany długotrwale. Po odstawianiu induktora CYP3A4 należy uwzględnić zwiększone narażenie na produkt Lojuxta. Może być konieczne zmniejszenie dawki. Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA („statyn”) Lomitapid zwiększa stężenie statyn w osoczu. Pacjentów przyjmujących produkt Lojuxta jako uzupełnienie leczenia statynami należy kontrolować w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z przyjmowaniem dużych dawek statyn. Niekiedy statyny powodują miopatię. W rzadkich przypadkach miopatia może przyjąć postać rabdomiolizy, której może towarzyszyć ostra niewydolność nerek spowodowana mioglobinurią i mogąca prowadzić do zgonu pacjenta.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Wszystkich pacjentów przyjmujących lomitapid w skojarzeniu ze statynami należy poinformować o zwiększonym ryzyku miopatii i konieczności niezwłocznego zgłaszania takich objawów, jak niewyjaśniony ból, tkliwość lub osłabienie mięśni. Jednocześnie z produktem Lojuxta nie należy stosować symwastatyny w dawce > 40 mg (patrz punkt 4.3). Sok grejpfrutowy Podczas stosowania produktu Lojuxta należy wykluczyć z diety sok grejpfrutowy. Ryzyko supra- lub subterapeutycznego działania przeciwkrzepliwego leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny Lomitapid zwiększa stężenie warfaryny w osoczu. Zwiększenie dawki produktu Lojuxta może prowadzić do supraterapeutycznego działania przeciwkrzepliwego, a zmniejszenie dawki — do subterapeutycznego działania przeciwkrzepliwego. Trudności w regulowaniu wartości INR były powodem przedwczesnego przerwania badania fazy 3 u jednego z pięciu pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów przyjmujących warfarynę należy regularnie badać wartość INR, zwłaszcza po zmianie dawki produktu Lojuxta. Dawkę warfaryny należy dostosowywać zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Spożywanie alkoholu Alkohol może zwiększać zawartość tłuszczu w wątrobie i spowodować lub nasilić uszkodzenie wątroby. Trzech z 4 pacjentów uczestniczących w badaniu fazy 3 ze zwiększoną aktywnością AlAT, przekraczającą pięciokrotnie górną granicę normy przyznało się do spożycia alkoholu w ilości większej niż zalecana w protokole badania. Nie zaleca się spożywania alkoholu podczas leczenia lomitapidem. Leki hepatotoksyczne Należy zachować ostrożność, gdy produkt Lojuxta jest stosowany z innymi produktami leczniczymi o znanym działaniu hepatotoksycznym, takimi jak izotretynoina, amiodaron, acetaminofen (> 4 g/dobę przez ≥ 3 dni/tydzień), metotreksat, tetracykliny i tamoksyfen. Rezultaty jednoczesnego podawania lomitapidu i innego leku o działaniu hepatotoksycznym są nieznane.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

W takim przypadku może być konieczne częstsze badanie czynności wątroby. Zmniejszenie wchłaniania witamin rozpuszczalnych w tłuszczach i stężenia kwasów tłuszczowych w surowicy Biorąc pod uwagę działanie lomitapidu w jelicie cienkim, może on zmniejszać wchłanianie rozpuszczalnych w tłuszczach składników odżywczych. W badaniu fazy 3 pacjenci przyjmowali codziennie suplementy diety dostarczające witaminę E, kwas linolowy, ALA, EPA i DHA. W tym badaniu mediana stężenia witaminy E, ALA, kwasu linolowego, EPA, DHA i kwasu arachidonowego w surowicy zmniejszała się pomiędzy punktem początkowym a 26 tygodniem badania, lecz pozostawała powyżej dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych. Nie zaobserwowano niepożądanych skutków klinicznych zmniejszenia stężeń tych składników podczas leczenia lomitapidem trwającego do 78 tygodni.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci leczeni produktem Lojuxta powinni codziennie przyjmować suplementy diety dostarczające 400 jednostek międzynarodowych witaminy E i około 200 mg kwasu linolowego, 210 mg ALA, 110 mg EPA oraz 80 mg DHA. Środki antykoncepcyjne u kobiet w wieku rozrodczym Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy zapewnić poradę na temat skutecznych metod antykoncepcyjnych i rozpocząć stosowanie skutecznej antykoncepcji. Pacjentki stosujące doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen należy poinformować o możliwym zmniejszeniu skuteczności spowodowanym biegunką i (lub) wymiotami (patrz punkt 4.5). Doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen są słabymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.2). Należy poinformować pacjentkę, aby w razie zajścia w ciążę natychmiast przerwała przyjmowanie produktu Lojuxta i skonsultowała się z lekarzem (patrz punkt 4.6). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Laktoza Produkt Lojuxta zawiera laktozę.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy– galaktozy. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na lomitapid i inne rodzaje interakcji Tabela 2: Interakcje produktu Lojuxta z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Interakcje

Produkty lecznicze	Wpływ na stężenie lomitapidu	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Lojuxta
Inhibitory CYP3A4	Silne i umiarkowane inhibitoryPodczas jednoczesnego podawania lomitapidu w dawce 60 mg z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem200 mg dwa razy na dobę, wartość AUC lomitapidu zwiększyła się około 27-krotnie, a wartość Cmax zwiększyła się około 15-krotnie.Nie badano interakcji między umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 a lomitapidem.Oczekuje się, że umiarkowane inhibitory CYP3A4 mogą mieć znaczący wpływ na parametry farmakokinetyczne lomitapidu. Na podstawie wyników badania z zastosowaniem silnego inhibitora CYP3A4, ketokonazolu, i danych historycznych dotyczących modelowego substratu CYP3A4- midazolamu, oczekuje się, że umiarkowane inhibitory CYP3A4 stosowane jednocześnie z lomitapidem zwiększą narażenie na ten lek 4- 10 razy.	Silne i umiarkowane inhibitoryStosowanie umiarkowanych i silnych inhibitorów CYP3A4 z produktem Lojuxta jest przeciwwskazane. Jeśli konieczne jest leczenie azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi (np. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, worykonazol, pozakonazol); lekiem przeciwarytmicznym dronedaronem; antybiotykami makrolidowymi (np. erytromycyna, klarytromycyna); antybiotykami ketolidowymi (np. telitromycyna); inhibitorami proteazy HIV; lekami blokującymi kanał wapniowy, takimi jak diltiazem i werapamil, produkt Lojuxta należy na ten czas odstawić (patrz punkty 4.3 i 4.4).Sok grejpfrutowy jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i oczekuje się, że znacznie zwiększy narażenie na lomitapid. Należy unikać picia soku grejpfrutowego podczas stosowania produktu Lojuxta.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Interakcje

Produkty lecznicze	Wpływ na stężenie lomitapidu	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Lojuxta
	Słabe inhibitoryOczekuje się, że słabe inhibitory CYP3A4 zwiększą ekspozycję na lomitapid, jeśli są przyjmowane jednocześnie.W razie podawania dawki 20 mg lomitapidu jednocześnie z atorwastatyną, słabym inhibitorem CYP3A4, wartości AUC i Cmax lomitapidu były zwiększone około dwukrotnie.W razie podania dawki lomitapidu w odstępie 12 godzin od dawki atorwastatyny nie zaobserwowano znaczącego klinicznie zwiększenia ekspozycji na lomitapid.W razie podania dawki 20 mg lomitapidu jednocześnie lubw odstępie 12 godzin od podania etynyloestradiolu z norgestymatem, słabego inhibitora CYP3A4, nie zaobserwowano znaczącego klinicznie zwiększenia ekspozycji na lomitapid.	Słabe inhibitoryW razie stosowania jednocześnie z atorwastatyną, dawkę produktu Lojuxta należy przyjmować w odstępie 12 godzin od dawki atorwastatyny lub zmniejszyć ją o połowę (patrz punkt 4.2). Dawkę produktu Lojuxta należy przyjmować w odstępie 12 godzin od jakichkolwiek innych, jednocześnie stosowanych słabych inhibitorów CYP3A4. Przykłady słabych inhibitorów CYP3A4: alprazolam, amiodaron, amlodypina, atorwastatyna, azytromycyna, bikalutamid, cylostazol, cymetydyna, cyklosporyna, klotrymazol, fluoksetyna, fluwoksamina, fosaprepitant, miłorząb, gorzknik kanadyjski, izoniazyd, iwakaftor, lacydypina, lapatynib, linagliptyna, nilotynib, doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen, pazopanib, olejek z mięty pieprzowej, propiweryna, ranitydyna, ranolazyna, roksytromycyna, pomarańcza gorzka, takrolimus, tikagrelor i tolwaptan. Z założenia nie jest to lista kompletnai lekarz przepisujący lek powinien sprawdzić informacje na temat produktów leczniczych podawanych jednocześnie z produktem Lojuxta, aby zapobiec możliwym interakcjom związanym z cytochromem CYP3A4.Nie badano skutków podawania więcej niż jednego słabego inhibitora CYP3A4, lecz oczekuje się, że narażenie na lomitapid będzie większe niż podczas jednoczesnego podawaniu z lomitapidem pojedynczego inhibitora.Należy zachować szczególną ostrożność, jeśli produkt Lojuxta podaje się z więcej niż 1 słabym inhibitorem CYP3A4.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Interakcje

Produkty lecznicze	Wpływ na stężenie lomitapidu	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Lojuxta
Induktory CYP3A4	Oczekuje się, że leki pobudzające aktywność CYP3A4 przyspieszą i nasilą metabolizm lomitapidu. W rezultacie działanie lomitapidu będzie osłabione. Wpływ na skuteczność leku może być różny.	Podczas jednoczesnego podawania induktorów CYP3A4 (np. aminoglutetymid, nafcylina, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, fenobarbital, ryfampicyna, karbamazepina, pioglitazon, ziele dziurawca, glikokortykosteroidy, modafinil i fenytoina) i produktu Lojuxta należy uwzględniać możliwe interakcje tych leków wpływające na skuteczność. Zaleca się częstsze badanie stężeniaLDL-C podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Należy też rozważyć zwiększenie dawki produktu Lojuxta, aby zapewnić utrzymanie żądanego poziomu skuteczności, jeśli induktor CYP3A4 ma być stosowany długotrwale.
Leki wiążące kwasy żółciowe	Nie badano interakcji lomitapidu z lekami wiążącymi kwasy żółciowe (żywicami, takimi jak kolesewelam i cholestyramina).	Ponieważ leki wiążące kwasy żółciowe mogą wpływać na wchłanianie leków przyjmowanych doustnie, leki wiążące kwasy żółciowe należy przyjmować co najmniej 4 godziny przed produktem Lojuxta lub co najmniej 4 godziny po nim.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Interakcje

Wpływ lomitapidu na inne produkty lecznicze Inhibitory reduktazy HMG-CoA („statyny”) Lomitapid zwiększa stężenie statyn w osoczu. Wartości AUC i C max kwasu symwastatyny zwiększały się odpowiednio o 68% i 57% po zastosowaniu symwastatyny w dawce 40 mg, gdy lomitapid stosowany w dawce 60 mg osiągnął stan stacjonarny. Wartości AUC i C max kwasu atorwastatyny zwiększały się odpowiednio o 52% i 63% po zastosowaniu atorwastatyny w dawce 20 mg, gdy lomitapid stosowany w dawce 60 mg osiągnął stan stacjonarny. Wartość T max rozuwastatyny zwiększyła się z 1 do 4 godzin, wartość AUC zwiększała się o 32%, a wartość C max pozostała bez zmiany po zastosowaniu rozuwastatyny w dawce 20 mg, gdy lomitapid stosowany w dawce 60 mg osiągnął stan stacjonarny. Ryzyko miopatii wywołanej symwastatyną zależy od dawki. Stosowanie produktu Lojuxta jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących duże dawki symwastatyny (> 40 mg) (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Interakcje

Leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny Jeśli stosowano lomitapid w stanie stacjonarnym przy dawce 60 mg przez 6 dni po włączeniu warfaryny w dawce 10 mg, wartość INR zwiększała się 1,26 razy. Wartości AUC R(+) i S(-)-warfaryny zwiększały się odpowiednio o 25% i 30%. Wartości C max R(+) i S(-)-warfaryny zwiększały się odpowiednio o 14% i 15%. U pacjentów przyjmujących leki pochodne kumaryny (np. warfarynę) w skojarzeniu z produktem Lojuxta należy określić wartość INR przed rozpoczęciem stosowania produktu Lojuxta i regularnie ją kontrolować, dostosowując dawkę pochodnej kumaryny w zależności od wskazań klinicznych (patrz punkt 4.4). Fenofibrat, niacyna i ezetymib Jeśli stosowano lomitapid w stanie stacjonarnym przed podaniem fenofibratu mikronizowanego w dawce 145 mg, niacyny o przedłużonym uwalnianiu w dawce 1 000 mg lub ezetymibu w dawce 10 mg, nie obserwowano znaczącego klinicznie wpływu na narażenie na którykolwiek z tych produktów leczniczych.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Interakcje

Nie jest konieczne dostosowanie dawki tych leków podczas jednoczesnego stosowania produktu Lojuxta. Doustne środki antykoncepcyjne Jeśli stosowano lomitapid w stanie stacjonarnym przy dawce 50 mg jednocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi estrogen, nie obserwowano znaczącego klinicznie ani statystycznie wpływu na parametry farmakokinetyczne składników doustnego środka antykoncepcyjnego (etynyloestradiol i 17-deacetylonorgestymat, metabolit norgestymatu). Nie oczekuje się, że lomitapid będzie mieć bezpośredni wpływ na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogen; jednak biegunka i (lub) wymioty mogą zmniejszać wchłanianie hormonu. W przypadku przedłużających się lub ciężkich biegunek i (lub) wymiotów, trwających dłużej niż 2 dni, należy stosować dodatkowe metody zapobiegania ciąży przez 7 dni po ustąpieniu objawów. Substraty glikoproteiny P In vitro lomitapid jest inhibitorem glikoproteiny P i może zwiększać wchłanianie jej substratów.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Interakcje

Podawanie produktu Lojuxta w skojarzeniu z substratami glikoproteiny P (takimi jak aliskiren, ambrisentan, kolchicyna, eteksylan dabigatranu, digoksyna, ewerolimus, feksofenadyna, imatynib, lapatynib, marawirok, nilotynib, pozakonazol, ranolazyna, saksagliptyna, syrolimus, sitagliptyna, talinolol, tolwaptan, topotekan) może zwiększać wchłanianie jej substratów. Należy rozważyć zmniejszenie dawki substratu glikoproteiny P, jeśli jest stosowany jednocześnie z produktem Lojuxta. Ocena interakcji lekowych w badaniu in vitro Lomitapid jest inhibitorem CYP3A4. Lomitapid nie jest induktorem CYP 1A2, 3A4 i 2B6 ani inhibitorem CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 i 2E1. Lomitapid nie jest substratem glikoproteiny P, lecz jest inhibitorem glikoproteiny P. Lomitapid nie jest inhibitorem białka oporności raka sutka (BCRP).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę, zapewnić poradę na temat skutecznych metod antykoncepcyjnych i rozpocząć stosowanie skutecznej antykoncepcji. Pacjentki stosujące doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen należy poinformować o możliwym zmniejszeniu skuteczności spowodowanym biegunką i (lub) wymiotami. Należy stosować dodatkowe metody zapobiegania ciąży do czasu ustąpienia objawów (patrz punkt 4.5). Ciąża Stosowanie produktu Lojuxta jest przeciwwskazane w trakcie ciąży. Brak jest wiarygodnych danych dotyczących stosowania go u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozwój (teratogenność i toksyczny wpływ na zarodek i płód, patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla ludzi jest nieznane. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy lomitapid przenika do mleka ludzkiego.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ponieważ wyniki badań dotyczących lomitapidu, prowadzonych na zwierzętach, wskazują na możliwe działania niepożądane (patrz punkt 5.3), należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu stosowania tego produktu leczniczego, biorąc pod uwagę znaczenie kliniczne jego stosowania dla matki. Płodność Nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na płodność samców i samic szczurów, którym podawano lomitapid przy narażeniu układowym (AUC) oszacowanym jako 4- do 5-krotnie większe niż narażenie u ludzi przy maksymalnych zalecanych dawkach (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Lojuxta wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najcięższe działania niepożądane stwierdzone podczas leczenia to nieprawidłowe wartości oznaczeń aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.4). Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były reakcje ze strony przewodu pokarmowego. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego występowały u 27 (93%) spośród 29 pacjentów w badaniu klinicznym fazy 3. Biegunka wystąpiła u 79% pacjentów, nudności u 65%, dyspepsja u 38%, a wymioty u 34% pacjentów. Inne działania występujące u co najmniej 20% pacjentów to: ból brzucha, dyskomfort w obrębie jamy brzusznej, wzdęcia, zaparcia i wzdęcia z oddawaniem wiatrów. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego występowały częściej w fazie badania, w której zwiększano dawkę, i zmniejszały się, gdy u pacjentów uzyskiwano maksymalną tolerowaną dawkę lomitapidu.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego o dużym nasileniu wystąpiły u 6 (21%) spośród 29 pacjentów w badaniu klinicznym fazy 3, przy czym najczęściej występowały: biegunka (4 pacjentów, 14%); wymioty (3 pacjentów, 10%); ból brzucha, wzdęcia i (lub) dyskomfort w obrębie jamy brzusznej (2 pacjentów, 7%). Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego przyczyniły się do przedwczesnego przerwania udziału w badaniu przez 4 (14%) pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi o dużym nasileniu były: biegunka (4 uczestników, 14%), wymioty (3 uczestników, 10%) oraz wzdęcia i zwiększona aktywność AlAT (po 2 uczestników w przypadku każdego działania, 7%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymieniono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania, jako pierwsze wymieniono najczęściej występujące działania.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W Tabela 3 wymieniono wszystkie działania niepożądane, które wystąpiły wśród 35 pacjentów leczonych w ramach badania fazy 2 UP1001 i badania fazy 3 UP1002/AEGR-733-005 lub badania AEGR-733-012, stanowiącego ich przedłużenie. Tabela 3: Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów z HoFH

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zapalenie żołądka i jelit
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zmniejszenie apetytu
Nieznana	Odwodnienie
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Zawroty głowy Ból głowyMigrenowy ból głowy

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka Nudności WymiotyDyskomfort w obrębie jamy brzusznej DyspepsjaBól brzuchaBól w nadbrzuszuWzdęcia z oddawaniem wiatrów WzdęcieZaparcie
Często	Zapalenie żołądka Bolesne parcie na stolec ŁykawicaCzęste parcie na stolec Odbijanie sięCzęste wypróżnienia Rozstrzeń żołądka Zaburzenia żołądkaChoroba refluksowa przełyku Krwawienie z żylaków odbytu Zarzucanie kwaśnej treści żołądkowej do przełyku
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Stłuszczenie wątrobyHepatotoksyczność Powiększenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wybroczyny Wykwity skórne RumieńKępki żółte
Nieznana	Łysienie
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Nieznana	Ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Zmęczenie

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zwiększenie aktywnościaminotransferazy asparaginianowej Zmniejszenie masy ciała
Często	Zwiększenie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanegoZwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwiZmniejszenie stężenia potasu we krwi Zmniejszenie stężenia karotenu Nieprawidłowe wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanegoNieprawidłowe wyniki badań czynności wątrobyWydłużenie czasu protrombinowego Zwiększenie aktywności aminotransferazZmniejszenie stężenia witaminy EZmniejszenie stężenia witaminy K

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Działania niepożądane

W tabeli 4 wymieniono wszystkie działania niepożądane obserwowane u pacjentów przyjmujących lomitapid w monoterapii (n = 291) w ramach badania fazy 2 z udziałem pacjentów ze zwiększonym stężeniem LDL-C (n = 462). Tabela 4: Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów ze zwiększonym stężeniem LDL-C

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Niezbyt często	Zapalenie żołądka i jelit Zakażenie żołądka i jelit GrypaZapalenie nosogardzieli Zapalenie zatok przynosowych
Zaburzenia krwi i układuchłonnego	Niezbyt często	Niedokrwistość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Zmniejszenie apetytu
Niezbyt często	Odwodnienie Zwiększenie apetytu
Zaburzenia układu nerwowego	Niezbyt często	Parestezja Senność
Zaburzenia oka	Niezbyt często	Obrzęk oka
Zaburzenia ucha i błędnika	Niezbyt często	Zawroty głowy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Niezbyt często	Zmiany w obrębie gardłaZespół kaszlu z górnych dróg oddechowych

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka NudnościWzdęcia z oddawaniem wiatrów
Często	Ból w nadbrzuszu WzdęcieBól brzucha WymiotyDyskomfort w obrębie jamy brzusznejDyspepsja Odbijanie się Ból podbrzuszaCzęste wypróżnienia
Niezbyt często	Suchość w jamie ustnej Twarde stolceChoroba refluksowa przełyku Tkliwość w obrębie jamy brzusznej Dyskomfort w nadbrzuszu Rozstrzeń żołądkaKrwawe wymiotyKrwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowegoRefluksowe zapalenie przełyku
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niezbyt często	Powiększenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Niezbyt często	Pęcherze Suchość skóryNadmierna potliwość
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Często	Kurcze mięśni
Niezbyt często	Ból stawów Ból mięśni Ból kończynObrzęk stawów Drżenie mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często	Krwiomocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	ZmęczenieOsłabienie
Niezbyt często	Ból w klatce piersiowej DreszczePrzedwczesne uczucie sytości Zaburzenia choduZłe samopoczucie Gorączka

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowychNieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Zmniejszenie liczby neutrofiliZmniejszenie liczby białych krwinek
Niezbyt często	Zmniejszenie masy ciała Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwiZwiększenie aktywności transpeptydazy gamma-glutamylowej Zwiększenie udziału procentowego neutrofiliBiałkomoczWydłużenie czasu protrombinowego Nieprawidłowe wyniki badań czynności płucZwiększenie liczby białych krwinek

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma żadnego specyficznego leczenia w razie przedawkowania. W przypadku przedawkowania pacjenta należy leczyć objawowo i, w razie konieczności, należy wdrożyć leczenie wspomagające. Należy monitorować wyniki badań dotyczących czynności wątroby. Mało prawdopodobne jest, aby hemodializa przyniosła korzyści, biorąc pod uwagę fakt, że lomitapid w dużym stopniu wiąże się z białkami. Gryzonie dobrze tolerowały pojedynczą dawkę doustną lomitapidu ≥ 600 razy większą od maksymalnej zalecanej dawki do stosowania u ludzi (1 mg/kg). Maksymalna dawka zastosowana u ludzi podczas badań klinicznych wyniosła 200 mg w pojedynczej dawce. Nie stwierdzono działań niepożądanych.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki zmniejszające stężenie lipidów, inne leki zmieniające stężenie lipidów. Kod ATC: C10AX12 Mechanizm działania Lomitapid jest selektywnym inhibitorem wewnątrzkomórkowego, mikrosomalnego białka transportującego trójglicerydy (MTP), które występuje w świetle retikulum endoplazmatycznego i odpowiada za wiązanie pojedynczych cząsteczek lipidów oraz ich transport między błonami. Białko MTP odgrywa kluczową rolę w gromadzeniu w wątrobie i jelitach lipoprotein zawierających apolipoproteinę B. Inhibitory MTP zmniejszają wydzielanie lipoprotein i stężenie krążących lipidów związanych z lipoproteinami, w tym cholesterolu i trójglicerydów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W otwartym badaniu z udziałem jednej grupy leczenia (UP1002/AEGR-733-005) oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność lomitapidu przy jednoczesnym przestrzeganiu diety niskotłuszczowej oraz leczeniu innymi lekami zmniejszającymi stężenie lipidów u dorosłych pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HoFH).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów poinstruowano, aby utrzymywali dietę niskotłuszczową (< 20% kalorii z tłuszczu), kontynuowali leczenie zmniejszające stężenie lipidów stosowane w momencie włączenia do badania, w tym dalsze stosowanie aferezy, jeśli ma to zastosowanie, przez 6 tygodni przed punktem początkowym i przez 26 tygodni badania. Dawka lomitapidu była zwiększana od 5 mg do określanej indywidualnie maksymalnej tolerowalnej dawki, nie większej niż 60 mg. Po 26. tygodniu pacjenci nadal stosowali lomitapid, aby ustalić długoterminowe skutki leczenia, lecz mogli zmodyfikować dodatkowo stosowane leczenie zmniejszające stężenie lipidów. Badanie objęło łącznie 78 tygodni leczenia. Do badania włączono 29 pacjentów, spośród których 23 ukończyło badanie po 78 tygodniu. W badaniu wzięło udział 16 mężczyzn (55%) i 13 kobiet (45%) o średniej wieku wynoszącej 30,7 roku, w zakresie od 18 do 55 lat. Średnia dawka lomitapidu wynosiła 45 mg w 26. tygodniu i 40 mg w 78. tygodniu. W 26.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu średnia procentowa zmiana stężenia LDL-C w stosunku do wartości początkowej wyniosła -40% (p < 0,001) w populacji wyodrębnionej zgodnie z intencją leczenia (ITT). Na rycinie 1 przedstawiono średnią procentową zmianę od początku badania do 26. tygodnia na podstawie danych z ostatniej dokonanej obserwacji (ang. last observation carried forward, LOCF). Rycina 1: Średnia procentowa zmiana LDL-C po 26. tygodniu względem punktu początkowego w głównym badaniu skuteczności UP1002/AEGR-733-005 (główny punkt końcowy) z użyciem LOCF przy każdej ocenie (n = 29) -8 -17 -25 -38 -39 -40 -43

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

0. Średnia procentowa zmiana LDL-C względem punktu początkowego -5 -10 -15 -20 -25 -30 -35 -40 -45 -50 Tydzień 0 Tydzień 2 Tydzień 6 Tydzień 10 Tydzień 14 Tydzień 18 Tydzień 22 Tydzień 26 Tygodnie badania Zmiany stężenia lipidów i lipoprotein w 26. i 78. tygodniu leczenia lomitapidem przedstawiono w Tabela 5. Tabela 5: Wartości bezwzględne i zmiany procentowe stężenia lipidów i lipoprotein względem punktu początkowego w 26. i 78. tygodniu głównego badania skuteczności UP1002/AEGR-733-005

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr (jednostka)	Wartość początko wa	Tydzień 26./LOCF (n = 29)	Tydzień 78. (n = 23)
Wartość średnia (SD)	Wartość średnia (SD)	Odsetekzmiany	Wartośćpb	Wartość średnia (SD)	Odsetekzmiany	Wartośćpb
LDL-C, bezpośr. (mg/dl)	336(114)	190(104)	-40	< 0,001	210(132)	-38	< 0,001
Cholesterol całkowity (TC) (mg/dl)	430(135)	258(118)	-36	< 0,001	281(149)	-35	< 0,001
Apolipoproteina B (apo B) (mg/dl)	259(80)	148(74)	-39	< 0,001	151(89)	-43	< 0,001
Trójglicerydy (TG) (mg/dl)a	92	57	-45	0,009	59	-42	0,012
Cholesterol pochodzący z lipoprotein o gęstości innej niż wysoka(Non-HDL-C) (mg/dl)	386(132)	217(113)	-40	< 0,001	239 (146)	-39	< 0,001
Cholesterol pochodzący z lipoprotein o bardzomałej gęstości (VLDL-C) (mg/dl)	21(10)	13(9)	-29	0,012	16(15)	-31	0,013
Lipoproteina (a) (Lp(a)) (nmol/l)a	66	61	-13	0,094	72	-4	< 0,842
Cholesterol pochodzący z lipoprotein o wysokiejgęstości (HDL-C) (mg/dl)	44(11)	41(13)	-7	0,072	43(12)	-4,6	0,246

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Mediana przedstawiona dla TG i Lp(a). Wartość p jest oparta na średniej zmianie procentowej. b Wartość p dla średniej zmiany procentowej w oparciu o sparowany test t-Studenta. Zarówno w 26., jak i w 78. tygodniu zaobserwowano znaczące zmniejszenie wyników LDL-C, TC, apo B, TG, non-HDL-C, VLDL-C i zmiany wyników HDL-C, które zmniejszały się w 26. tygodniu, po czym wróciły do wartości początkowych w 78. tygodniu. Nie określono wpływu leczenia produktem Lojuxta na zapadalność na choroby układu krążenia i związaną z nimi śmiertelność. W punkcie początkowym badania 93% pacjentów stosowało statynę, 76% ezetymib, 10% niacynę, 3% lek wiążący kwasy żółciowe, a u 62% wykonywano aferezę. U 15 z 23 (65%) pacjentów ograniczono leczenie zmniejszające stężenie lipidów do 78. tygodnia, planowo lub nieplanowo zmniejszając dawkę lub odstawiając leczenie. Zakończono prowadzenie aferezy u 3 z 13 pacjentów, u których była ona stosowana w 26.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu, i zmniejszono jej częstość u 3 pacjentów, przy utrzymaniu małego stężenia LDL-C w 78. tygodniu. Nie ma pewności odnośnie korzyści klinicznych wynikających z ograniczenia stosowanego jednocześnie leczenia zmniejszającego stężenie lipidów, w tym aferezy. Spośród 23 pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniu do 78. tygodnia, u 19 (83%) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C ≥ 25%, przy czym u 8 (35%) stwierdzono wartość LDL-C < 100 mg/dl, a u 1 — wartość LDL-C < 70 mg/dl w tym punkcie czasowym. W tym badaniu u 10 pacjentów stwierdzono zwiększoną aktywność AspAT i (lub) AlAT przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy (patrz Tabela 6). Tabela 6: Najwyższe wyniki badań czynności wątroby po pierwszej dawce (główne badanie skuteczności UP1002/AEGR-733-005)

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr/nieprawidłowość	N (%)
AlAT
Liczba pacjentów z wynikami oceny	29
od > 3 do ≤ 5 x GGN	6 (20,7)
od > 5 do ≤ 10 x GGN	3 (10,3)
od > 10 do ≤ 20 x GGN	1 (3,4)
> 20 x GGN	0
AspAT
Liczba pacjentów z wynikami oceny	29
od > 3 do ≤ 5 x GGN	5 (17,2)
od > 5 do ≤ 10 x GGN	1 (3,4)
od > 10 do ≤ 20 x GGN	0
> 20 GGN	0

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jeśli wyniki AlAT i (lub) AspAT przekraczały 5-krotnie górną granicę normy, zmniejszano dawkę lomitapidu lub tymczasowo odstawiano go. U wszystkich pacjentów można było ponownie zastosować badany lek. Nie zaobserwowano istotnego klinicznie zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej ani aktywności fosfatazy alkalicznej. Zawartość tłuszczu w wątrobie określano prospektywnie metodą MRS u wszystkich pacjentów spełniających kryteria podczas badania klinicznego (Tabela 7). Wyniki pacjentów, u których powtórzono badanie po odstawieniu lomitapidu, wskazują, że gromadzenie tłuszczu w wątrobie jest odwracalne, lecz brak jest danych na temat możliwych późnych skutków histologicznych. Tabela 7: Maksymalne kategoryczne zmiany procentowej zawartości tłuszczu w wątrobie (główne badanie skuteczności UP1002/AEGR-733-005)

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Maksymalne bezwzględne zwiększenie procentowej zawartości tłuszczu w wątrobie	Faza skuteczności Tygodnie 0–26 N (%)	Faza bezpieczeństwa Tygodnie 26–78N (%)	Całość badania Tygodnie 0–78N (%)
Liczba pacjentów poddawanych ocenie	22	22	23
≤ 5%	9 (41)	6 (27)	5 (22)
od > 5% do ≤ 10%	6 (27)	8 (36)	8 (35)
od > 10% do ≤ 15%	4 (18)	3 (14)	4 (17)
od > 15% do ≤ 20%	1 (5)	4 (18)	3 (13)
od > 20% do ≤ 25%	1 (5)	0	1 (4)
> 25%	1 (5)	1 (5)	2 (9)

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Lojuxta w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z HoFH (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Bezwzględna biodostępność postaci doustnej lomitapidu wynosi 7%. Czynnikiem ograniczającym wchłanianie nie jest szybkość przenikania substancji czynnej przez ścianę jelita, lecz przede wszystkim efekt pierwszego przejścia przez wątrobę. Lomitapid osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 4–8 godzinach po podaniu doustnym. Parametry farmakokinetyczne lomitapidu są niemalże liniowe przy pojedynczych dawkach doustnych z zakresu terapeutycznego. Po dawkach większych niż 60 mg zaznacza się tendencja ku farmakokinetyce nieliniowej. Takie dawki nie są zalecane. Po podaniu wielokrotnym wartości C max i AUC zwiększały się niemalże proporcjonalnie do dawki lomitapidu. Wartości C max i AUC zwiększały się zarówno po wysokotłuszczowym posiłku (odpowiednio 77% i 58%), jak i niskotłuszczowym posiłku (odpowiednio 70% i 28%).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kumulacja lomitapidu w osoczu była zgodna z prognozami uzyskanymi na podstawie wyników po podawaniu pojedynczej dawki, poprzedzonej doustnym stosowaniem dawek większych niż 25 mg raz na dobę przez okres do 4 tygodni. Zmienność osobnicza wartości AUC lomitapidu wynosiła około 50%. W stanie stacjonarnym kumulacja lomitapidu wynosiła 2,7 po dawce 25 mg i 3,9 po dawce 50 mg. Dystrybucja Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji lomitapidu była duża (wartość średnia = 1 200 litrów) mimo dużego stopnia związania z białkami osocza (> 99,8%). W badaniach na zwierzętach stężenia lomitapidu w wątrobie były bardzo duże (200-krotne). Metabolizm Lomitapid jest w dużym stopniu metabolizowany, głównie przez CYP3A4. Izoenzymy CYP 2E1, 1A2, 2B6, 2C8 i 2C19 uczestniczą w metabolizmie lomitapidu w mniejszym stopniu, a izoenzymy 2D6 i 2C9 nie biorą w nim udziału.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po podaniu doustnego roztworu znakowanej radioaktywnie dawki leku zdrowym ochotnikom stwierdzono, że 93% podanej dawki było wydalone z moczem i kałem. Około 33% radioaktywności było wydalone z moczem w postaci metabolitów. Pozostała część była wydalona z kałem, głównie w postaci utlenionych metabolitów. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 29 godzin. Specjalne grupy pacjentów Dane z głównego badania klinicznego analizowano w kontekście możliwych czynników modyfikujących narażenie na lomitapid. Wśród analizowanych parametrów (rasa, współczynnik masy ciała (BMI), płeć, masa ciała, wiek) tylko BMI zaliczono do zmiennych mogących wpływać na leczenie. Wiek i płeć Nie stwierdzono znaczącego klinicznie wpływu wieku (18–64 lat) lub płci na farmakokinetykę lomitapidu. Nie badano stosowania lomitapidu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Rasa U osób rasy białej i latynoskiej nie jest konieczne dostosowanie dawki leku.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak jest wystarczających danych do określenia, czy konieczne jest dostosowywanie dawki produktu Lojuxta u pacjentów innych ras. Ponieważ dawkowanie tego produktu leczniczego polega na stopniowym zwiększaniu dawki w zależności od indywidualnej tolerancji leku przez danego pacjenta i bezpieczeństwa stosowania, nie zaleca się modyfikacji dawkowania u pacjentów innych ras. Niewydolność nerek Spośród pacjentów z niewydolnością nerek lomitapid badano tylko u pacjentów w schyłkowych stadiach choroby nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD). Badania farmakokinetyki u pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie wykazały 36% zwiększenie średniego stężenia lomitapidu w osoczu w porównaniu z grupą kontrolną obejmującą zdrowych pacjentów. Końcowy okres półtrwania lomitapidu nie zmieniał się. Niewydolność wątroby W otwartym badaniu dotyczącym leczenia pojedynczą dawką oceniano profil farmakokinetyczny dawki 60 mg lomitapidu u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością wątroby w porównaniu z pacjentami z łagodnym (klasa A wg skali Childa-Pugha) i umiarkowanym (klasa B wg skali Childa-Pugha) zaburzeniem czynności wątroby.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby wartości AUC i C max lomitapidu były większe o odpowiednio 164% i 361% w porównaniu do zdrowych ochotników. U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby wartości AUC i C max lomitapidu były większe o odpowiednio 47% i 4% w porównaniu do zdrowych ochotników. Produktu Lojuxta nie badano u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (wynik 10–15 w skali Childa-Pugha). Dzieci i młodzież Nie badano stosowania lomitapidu u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych po podaniu wielokrotnym, prowadzonych na gryzoniach i psach, głównym wynikiem związanym z leczeniem było gromadzenie lipidów w jelicie cienkim i (lub) w wątrobie, związane ze zmniejszeniem stężenia cholesterolu i (lub) trójglicerydów w surowicy. Te zmiany wynikają z mechanizmu działania lomitapidu. Inne zmiany dotyczące wątroby w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, prowadzonych na szczurach i psach, obejmowały zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, podostry stan zapalny (tylko szczury) i martwicę pojedynczych komórek. W trwającym 1 rok badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonym u psów nie stwierdzono mikroskopowych zmian w obrębie wątroby, natomiast aktywność AspAT w surowicy nieznacznie zwiększyła się u samic. U gryzoni obserwowano płucną postać histiocytozy. U psów stwierdzano zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, jak również poikilocytozę i (lub) anizocytozę.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na jądra obserwowano u psów przy 205-krotnie większym narażeniu na lek (AUC) niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg podczas badania trwającego 6 miesięcy. Nie obserwowano działań niepożądanych w obrębie jąder w trwającym 1 rok badaniu na psach przy 64-krotnie większym narażeniu na lek niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg. W badaniach rakotwórczości po zastosowaniu z pokarmem prowadzonych na myszach lomitapid podawano przez maksymalnie 104 tygodnie w dawkach od 0,3 do 45 mg/kg/dobę. Stwierdzono znamienne statystycznie zwiększenie zachorowalności na gruczolaka i raka wątroby po dawkach ≥ 1,5 mg/kg/dobę u samców (≥ 2-krotnie większe narażenie na lek (AUC) niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg na dobę) i ≥ 7,5 mg/kg/dobę u samic (≥ 9-krotnie większe narażenie na lek (AUC) niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg na dobę).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zaobserwowano znamienne zwiększenie częstości występowania raka jelita cienkiego i (lub) współwystępującego gruczolaka i raka jelita cienkiego (rzadki nowotwór u myszy) po dawkach ≥ 15 mg/kg/dobę u samców (≥ 26-krotnie większe narażenie na lek (AUC) niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg) i ≥ 15 mg/kg/dobę u samic (22-krotnie większe narażenie na lek (AUC) niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg). W badaniach rakotwórczości po podaniu doustnym prowadzonych na szczurach lomitapid podawano przez maksymalnie 99 tygodni w dawkach do 7,5 mg/kg/dobę u samców i 2,0 mg/kg/dobę u samic. Ogniskowe zwłóknienie wątroby obserwowano zarówno u samic, jak i u samców, natomiast zwyrodnienie torbielowate wątroby stwierdzano tylko u samców. Zwiększała się zachorowalność na raka komórek zrazikowych trzustki u samców przy wysokich dawkach przekładających się na 6-krotnie większe narażenie na lek (AUC) niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzono mutagenności ani genotoksyczności lomitapidu w badaniach in vitro i in vivo . Lomitapid nie wpływał na czynności rozrodcze samic szczura w dawkach do 1 mg/kg ani samców w dawkach do 5 mg/kg. Na podstawie wartości AUC oszacowano, że narażenie układowe na lomitapid w takich dawkach było 4-krotnie (samice) i 5-krotnie (samce) większe niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg. Lomitapid miał działanie teratogenne u szczurów przy braku toksyczności u samic i przy narażeniu oszacowanym (AUC) jako dwukrotnie większe niż u ludzi przyjmujących lek w dawce 60 mg. Nie stwierdzono objawów toksycznego wpływu na zarodek i płód podczas badania na królikach po zastosowaniu wyliczonej na podstawie powierzchni ciała 3-krotności maksymalnej zalecanej dawki do stosowania u ludzi (ang. maximum recommended human dose, MRHD) wynoszącej 60 mg. Obserwowano toksyczny wpływ na zarodek i płód u królików przy braku toksyczności u samic po zastosowaniu dawek przekraczających MRHD ≥ 6,5-krotnie.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U fretek lomitapid wykazywał zarówno działanie toksyczne u samic, jak i teratogenne w dawkach mniejszych niż MRHD.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Skrobia kukurydziana żelowana Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Lojuxta 5 mg, 10 mg kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Lojuxta 20 mg kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Lojuxta 30 mg kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Lojuxta 40 mg, 60 mg kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz drukarski Szelak Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 40 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z indukcyjnym zamknięciem z poliestru/folii aluminiowej/kartonu i zakrętką z polipropylenu. Wielkość opakowania: 28 kapsułek 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lojuxta 5 mg kapsułki twarde Lojuxta 10 mg kapsułki twarde Lojuxta 20 mg kapsułki twarde Lojuxta 30 mg kapsułki twarde Lojuxta 40 mg kapsułki twarde Lojuxta 60 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Lojuxta 5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera lomitapidu mezylan w ilości odpowiadającej 5 mg lomitapidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 70,12 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4). Lojuxta 10 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera lomitapidu mezylan w ilości odpowiadającej 10 mg lomitapidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 140,23 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4). Lojuxta 20 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera lomitapidu mezylan w ilości odpowiadającej 20 mg lomitapidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 129,89 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Lojuxta 30 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera lomitapidu mezylan w ilości odpowiadającej 30 mg lomitapidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 194,84 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4). Lojuxta 40 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera lomitapidu mezylan w ilości odpowiadającej 40 mg lomitapidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 259,79 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4). Lojuxta 60 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera lomitapidu mezylan w ilości odpowiadającej 60 mg lomitapidu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 389,68 mg laktozy jednowodnej (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Lojuxta 5 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda o długości 19,4 mm, o pomarańczowym wieczku i pomarańczowym korpusie, z czarnym nadrukiem „5 mg” na korpusie i „A733” na wieczku.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Lojuxta 10 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda o długości 19,4 mm, z pomarańczowym wieczkiem i białym korpusem, z czarnym nadrukiem „10 mg” na korpusie i „A733” na wieczku. Lojuxta 20 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda o długości 19,4 mm, z białym wieczkiem i białym korpusem, z czarnym nadrukiem „20 mg” na korpusie i „A733” na wieczku. Lojuxta 30 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda o długości 21,6 mm, z pomarańczowym wieczkiem i żółtym korpusem, z czarnym nadrukiem „30 mg” na korpusie i „A733” na wieczku. Lojuxta 40 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda o długości 23,4 mm, z żółtym wieczkiem i białym korpusem, z czarnym nadrukiem „40 mg” na korpusie i „A733” na wieczku. Lojuxta 60 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda o długości 23,4 mm, z żółtym wieczkiem i żółtym korpusem, z czarnym nadrukiem „60 mg” na korpusie i „A733” na wieczku.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Lojuxta jest wskazany do stosowania jako uzupełnienie innego leczenia obniżającego stężenie lipidów i diety niskotłuszczowej, z jednoczesnym stosowaniem aferezy lipoprotein o małej gęstości (LDL) lub bez niej, u dorosłych pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (ang. homozygous familial hypercholesterolaemia, HoFH). Należy zawsze potwierdzić genetycznie występowanie HoFH, jeśli jest to możliwe. Należy wykluczyć inne postacie hiperlipoproteinemii pierwotnej i wtórne przyczyny hipercholesterolemii (np. zespół nerczycowy, niedoczynność tarczycy).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Lojuxta powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu zaburzeń gospodarki lipidowej. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg raz na dobę. Po 2 tygodniach dawkę można zwiększyć, w zależności od stężenia LDL-C oraz akceptowalnego poziomu bezpieczeństwa i tolerancji leku przez pacjenta, do 10 mg, a następnie, w odstępach minimum 4 tygodni, do 20 mg, 40 mg i do maksymalnej zalecanej dawki 60 mg (patrz punkt 4.4). Dawkę należy zwiększać stopniowo, aby zminimalizować częstość i nasilenie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz. Częstość i nasilenie działań niepożądanych produktu Lojuxta ze strony przewodu pokarmowego jest mniejsza, jeśli stosuje się dietę niskotłuszczową. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia pacjenci powinni stosować dietę, która dostarcza mniej niż 20% energii z tłuszczu. Pacjenci powinni korzystać z porady dietetyka.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Dawkowanie

Nie należy pić soku grejpfrutowego ani alkoholu podczas leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.5). Pacjenci przyjmujący stałą podtrzymującą dawkę produktu Lojuxta, którzy przyjmują atorwastatynę, powinni:  przyjmować te produkty lecznicze w odstępie 12 godzin od siebie, LUB  zmniejszyć dawkę produktu Lojuxta o połowę. Pacjenci przyjmujący dawkę 5 mg powinni dalej przyjmować 5 mg. Następnie można rozważyć ostrożne stopniowe dostosowywanie dawki w zależności od odpowiedzi na leczenie (stężenie LDL-C) oraz bezpieczeństwa stosowania i tolerancji. Po odstawieniu atorwastatyny dawkę produktu Lojuxta należy stopniowo zwiększać w zależności od odpowiedzi na leczenie (stężenie LDL-C) oraz bezpieczeństwa stosowania i tolerancji. Pacjenci przyjmujący stałą dawkę podtrzymującą produktu Lojuxta i jakikolwiek inny słaby inhibitor cytochromu P450 (CYP) 3A4 powinni przyjmować oba produkty lecznicze (Lojuxta i słaby inhibitor CYP3A4) w odstępie 12 godzin od siebie.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Dawkowanie

Należy zachować szczególną ostrożność, jeśli produkt Lojuxta podaje się z więcej niż 1 słabym inhibitorem CYP3A4. Należy rozważyć zmniejszenie maksymalnej dawki produktu Lojuxta zależnie od oczekiwanego stężenia LDL-C. W badaniach klinicznych obserwowano zmniejszone stężenie kwasów tłuszczowych egzogennych i witaminy E, dlatego pacjenci powinni codziennie przyjmować suplementy diety dostarczające 400 jednostek międzynarodowych witaminy E, około 200 mg kwasu linolowego, 110 mg kwasu eikozapentaenowego (EPA), 210 mg kwasu α-linolenowego (ALA) i 80 mg kwasu dokozaheksaenowego (DHA) na dobę przez cały okres leczenia produktem Lojuxta (patrz punkt 4.4). Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania lomitapidu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Dlatego u tych pacjentów należy zachować szczególną ostrożność.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Dawkowanie

U pacjentów w podeszłym wieku nie zaleca się modyfikacji dawki, ponieważ zalecany schemat dawkowania obejmuje rozpoczęcie leczenia od najmniejszej dawki i ostrożne jej zwiększanie w zależności od tolerancji leku przez danego pacjenta. Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie lomitapidu jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, w tym u pacjentów z niewyjaśnionymi, utrzymującymi się nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2). U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha) nie należy przekraczać dawki 40 mg na dobę. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów w schyłkowych stadiach choroby nerek poddawanych dializie nie należy przekraczać dawki 40 mg na dobę (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lomitapidu u dzieci w wieku poniżej 18 lat i z tego powodu nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u dzieci. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Podawanie z jedzeniem może zwiększyć narażenie na lomitapid. Produkt leczniczy należy przyjmować na czczo, co najmniej 2 godziny po wieczornym posiłku, ponieważ zawartość tłuszczu w ostatnim posiłku może niekorzystnie wpływać na tolerancję ze strony przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby i niewyjaśnione, utrzymujące się nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (patrz punkt 4.2).  Stwierdzona ciężka lub przewlekła choroba jelit, taka jak nieswoiste zapalenie jelit lub zaburzenia wchłaniania.  Jednoczesne stosowanie symwastatyny w dawce > 40 mg (patrz punkt 4.5).  Jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (np. azolowe leki przeciwgrzybicze, takie jak itrakonazol, flukonazol, ketokonazol, worykonazol, pozakonazol; antybiotyki makrolidowe, takie jak erytromycyna lub klarytromycyna; antybiotyki ketolidowe, takie jak telitromycyna; inhibitory proteazy HIV; leki blokujące kanał wapniowy, takie jak diltiazem i werapamil, oraz lek przeciwarytmiczny dronedaron [patrz punkt 4.5]).  Ciąża (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nieprawidłowe wartości oznaczeń enzymów wątrobowych Lomitapid może powodować zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, aminotransferazy alaninowej [AlAT] i aminotransferazy asparaginianowej [AspAT], oraz stłuszczenie wątroby (patrz punkt 5.1). Nie stwierdzono równoczesnego ani późniejszego, istotnego kliniczne zwiększenia stężenia bilirubiny w surowicy krwi, wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International Normalised Ratio, INR) ani aktywności fosfatazy zasadowej. Brak jest danych na temat zależności pomiędzy stłuszczeniem wątroby związanym z leczeniem lomitapidem a zwiększeniem aktywności aminotransferaz. Zmiany aktywności enzymów wątrobowych mogą występować w dowolnym momencie w okresie leczenia, ale najczęściej występują w okresie zwiększania dawki.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Chociaż nie ma doniesień o zaburzeniach czynności wątroby (zwiększona aktywność aminotransferaz z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny lub INR) ani niewydolności wątroby, istnieją obawy, że lomitapid może powodować stłuszczeniowe zapalenie wątroby, które po kilku latach może doprowadzić do marskości. Badania kliniczne potwierdzające bezpieczeństwo stosowania i skuteczność lomitapidu u pacjentów z HoFH najpewniej nie wykazałyby tego działania niepożądanego, biorąc pod uwagę liczbę osób biorących udział w badaniach i okres ich trwania. Badania monitorujące czynność wątroby Przed rozpoczęciem leczenia produktem Lojuxta należy oznaczyć aktywność AlAT, AspAT, fosfatazy alkalicznej, stężenie bilirubiny całkowitej, aktywność transpeptydazy gamma-glutamylowej (GGTP) i stężenie albumin w surowicy.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego oraz u pacjentów z niewyjaśnionymi, utrzymującymi się nieprawidłowymi wynikami badania czynności wątroby. Jeśli wyniki badań czynności wątroby przed zastosowaniem leku są nieprawidłowe, przed rozpoczęciem stosowania produktu przyczyna nieprawidłowości powinna być rozpoznana i właściwie leczona przez hepatologa. W pierwszym roku leczenia należy wykonywać badania czynności wątroby (przynajmniej oznaczenie AlAT i AspAT) przed każdym zwiększeniem dawki lub co miesiąc, wybierając częstszą z tych opcji. Po pierwszym roku należy wykonywać te badania przynajmniej co 3 miesiące i przed każdym zwiększeniem dawki. Jeśli aktywność aminotransferaz jest zwiększona, należy zmniejszyć dawkę produktu Lojuxta, a jeśli zwiększenie aktywności tych enzymów utrzymuje się lub jest klinicznie istotne, należy przerwać leczenie (patrz Tabela 1).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Modyfikowanie dawki w zależności od zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych Tabela 1 podsumowuje zalecenia dotyczące dostosowywania dawki i kontrolowania stanu pacjentów, u których wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych podczas leczenia produktem Lojuxta. Tabela 1: Dostosowywanie dawki i kontrolowanie stanu pacjentów, u których wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

AlAT lub AspAT	Zalecenia dotyczące leczenia i monitorowania*
≥ 3 x i < 5 x górna granica normy (GGN)	i wykonać dodatkowe badania czynności wątroby (np. aktywność fosfatazy alkalicznej, stężenie bilirubiny całkowitej i INR), jeśli nie zostały dotychczas wykonane.normy, należy rozważyć zmniejszenie dawki i częściej wykonywać badania czynności wątroby.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

 Potwierdzić zwiększenie wartości, powtarzając badanie w ciągu tygodnia.  Jeśli wynik zostanie potwierdzony, należy zmniejszyć dawkę  Jeśli wystąpią objawy nieprawidłowej czynności wątroby (zwiększone stężenie bilirubiny lub INR), jeśli aktywność aminotransferaz przekroczy pięciokrotnie górną granicę normy lub nie zmniejszy się poniżej trzykrotności górnej granicy normy w ciągu około 4 tygodni, badania należy powtarzać co tydzień i przerwać leczenie. Jeśli aktywność aminotransferaz utrzymuje się powyżej trzykrotności górnej granicy normy, pacjenta należy skierować na dalsze badania do hepatologa.  Jeśli wznawia się leczenie produktem Lojuxta po uzyskaniu aktywności aminotransferaz poniżej trzykrotności górnej granicy

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

AlAT lub AspAT	Zalecenia dotyczące leczenia i monitorowania*
≥ 5 x GGN	czynności wątroby.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

 Należy odstawić leczenie i wykonać dodatkowe badania czynności wątroby (takie jak aktywność fosfatazy alkalicznej, stężenie bilirubiny całkowitej i INR), jeśli nie zostały dotychczas wykonane. Jeśli aktywność aminotransferaz nie zmniejszy się poniżej trzykrotności górnej granicy normy w ciągu około 4 tygodni, pacjenta należy skierować na dalsze badania do hepatologa.  Jeśli wznawia się leczenie produktem Lojuxta po uzyskaniu aktywności aminotransferaz poniżej trzykrotności górnej granicy normy, należy zmniejszyć dawkę i częściej wykonywać badania * Zalecenia na podstawie GGN wynoszącej około 30–40 jednostek międzynarodowych/l. Jeśli zwiększeniu aktywności aminotransferaz towarzyszą kliniczne objawy uszkodzenia wątroby (takie jak nudności, wymioty, ból brzucha, gorączka, żółtaczka, letarg, objawy grypopodobne), zwiększenie stężenia bilirubiny ≥ 2x górnej granicy normy lub czynna choroba wątroby, należy przerwać leczenie produktem Lojuxta i skierować pacjenta na dalsze badania do hepatologa.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponowne zastosowanie leczenia można rozważyć, jeśli uzna się, że korzyści przewyższają ryzyko związane z możliwą chorobą wątroby. Stłuszczenie wątroby i ryzyko postępującej choroby wątroby Zgodnie z mechanizmem działania lomitapidu u większości leczonych pacjentów zwiększyła się zawartość tłuszczu w wątrobie. W badaniu otwartym fazy 3 u 18 z 23 pacjentów z HoFH stwierdzono metodą spektroskopii rezonansu magnetycznego (MRS) stłuszczenie wątroby (zawartość tłuszczu w wątrobie > 5,56%) (patrz punkt 5.1). Mediana bezwzględnego zwiększenia zawartości tłuszczu w wątrobie wyniosła 6% zarówno po 26, jak i po 78 tygodniach leczenia w porównaniu z 1% w punkcie początkowym, co oznaczono metodą MRS. Stłuszczenie wątroby jest czynnikiem ryzyka postępującej choroby wątroby, takiej jak stłuszczeniowe zapalenie wątroby i marskość. Długotrwałe skutki stłuszczenia wątroby związanego ze stosowaniem lomitapidu nie są znane.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Dane kliniczne wskazują, że gromadzenie tłuszczu w wątrobie przemija po odstawieniu produktu Lojuxta, lecz nie są znane następstwa histologiczne, zwłaszcza po długotrwałym stosowaniu. Badania umożliwiające wykrycie postępującej choroby wątroby. W celu wykrycia stłuszczeniowego zapalenia i zwłóknienia wątroby należy regularnie przeprowadzać wymienione poniżej badania przesiewowe podczas rozpoczynania leczenia i kolejne co roku:  Badanie obrazowe elastyczności tkanki, np. Fibroscan, badanie rozprzestrzeniania się impulsu akustycznego (ARFI) lub elastografia rezonansu magnetycznego (MR)  Badanie aktywności GGTP i stężenia albumin w surowicy, pozwalające wykryć możliwe uszkodzenie wątroby  Przynajmniej jeden marker z każdej z poniższych kategorii:  Białko C-reaktywne oznaczane metodą wysokoczułą (hs-CRP), wskaźnik opadania erytrocytów (OB), fragment CK-18, badanie NashTest (zapalenie wątroby)  Panel badań stopnia zwłóknienia wątroby (ELF), Fibrometer, stosunek AspAT/AlAT, indeks Fib-4, Fibrotest (zwłóknienie wątroby) Wykonanie tych badań i ich interpretacja powinny przebiegać we współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a hepatologiem.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, których wyniki wskazują na obecność stłuszczeniowego zapalenia wątroby lub zwłóknienia wątroby, należy rozważyć wykonanie biopsji wątroby. Jeśli pacjent ma potwierdzone wynikami biopsji stłuszczeniowe zapalenie wątroby lub zwłóknienie wątroby, należy ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka i, jeśli konieczne, przerwać stosowanie produktu. Odwodnienie Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki odwodnienia i hospitalizacji u pacjentów leczonych lomitapidem. Pacjentów leczonych lomitapidem należy poinformować o ryzyku odwodnienia na skutek działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego oraz doradzić im podejmowanie wszelkich środków ostrożności w celu zapobiegania niedoborom płynów. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 Lomitapid wydaje się być czułym substratem CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 zwiększają narażenie na lomitapid, przy czym silne inhibitory zwiększają narażenie około 27 razy.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie produktu Lojuxta i umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W badaniach klinicznych dotyczących lomitapidu u jednego pacjenta z HoFH stwierdzono znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz (24-krotne przekroczenie górnej granicy normy AlAT, 13-krotne przekroczenie górnej granicy normy AspAT) w ciągu kilku dni po rozpoczęciu stosowania klarytromycyny — silnego inhibitora CYP3A4. Jeśli leczenie umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A4 jest konieczne, produkt Lojuxta należy na ten czas odstawić. Oczekuje się, że słabe inhibitory CYP3A4 zwiększą ekspozycję na lomitapid w razie jednoczesnego podawania. W razie stosowania z atorwastatyną, dawkę produktu Lojuxta należy przyjmować w odstępie 12 godzin od dawki atorwastatyny lub zmniejszyć ją o połowę (patrz punkt 4.2). Dawkę produktu Lojuxta należy podawać w odstępie 12 godzin od jakiegokolwiek innego słabego inhibitora CYP3A4.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 Oczekuje się, że produkty lecznicze, które pobudzają CYP3A4, przyspieszą i nasilą metabolizm lomitapidu. Działanie induktorów CYP3A4 jest zależne od czasu i może upłynąć nawet 2 tygodnie po rozpoczęciu stosowania zanim osiągną maksymalne działanie. I odwrotnie, po odstawieniu induktorów CYP3A4 ich działanie może się jeszcze utrzymywać przez 2 tygodnie. Jednoczesne podawanie induktorów CYP3A4 może osłabiać działanie lomitapidu. Wpływ na skuteczność leku może być różny. Podczas jednoczesnego podawania induktorów CYP3A4 (np. aminoglutetymid, nafcylina, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, fenobarbital, ryfampicyna, karbamazepina, pioglitazon, glikokortykosteroidy, modafinil i fenytoina) i produktu Lojuxta należy uwzględniać możliwe interakcje tych leków wpływające na skuteczność. Należy unikać stosowania produktu Lojuxta jednocześnie z zielem dziurawca.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się częstsze badanie stężenia LDL-C podczas jednoczesnego stosowaniu tych leków. Należy też rozważyć zwiększenie dawki produktu Lojuxta, aby zapewnić utrzymanie żądanego poziomu skuteczności, jeśli induktor CYP3A4 ma być stosowany długotrwale. Po odstawianiu induktora CYP3A4 należy uwzględnić zwiększone narażenie na produkt Lojuxta. Może być konieczne zmniejszenie dawki. Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA („statyn”) Lomitapid zwiększa stężenie statyn w osoczu. Pacjentów przyjmujących produkt Lojuxta jako uzupełnienie leczenia statynami należy kontrolować w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z przyjmowaniem dużych dawek statyn. Niekiedy statyny powodują miopatię. W rzadkich przypadkach miopatia może przyjąć postać rabdomiolizy, której może towarzyszyć ostra niewydolność nerek spowodowana mioglobinurią i mogąca prowadzić do zgonu pacjenta.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Wszystkich pacjentów przyjmujących lomitapid w skojarzeniu ze statynami należy poinformować o zwiększonym ryzyku miopatii i konieczności niezwłocznego zgłaszania takich objawów, jak niewyjaśniony ból, tkliwość lub osłabienie mięśni. Jednocześnie z produktem Lojuxta nie należy stosować symwastatyny w dawce > 40 mg (patrz punkt 4.3). Sok grejpfrutowy Podczas stosowania produktu Lojuxta należy wykluczyć z diety sok grejpfrutowy. Ryzyko supra- lub subterapeutycznego działania przeciwkrzepliwego leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny Lomitapid zwiększa stężenie warfaryny w osoczu. Zwiększenie dawki produktu Lojuxta może prowadzić do supraterapeutycznego działania przeciwkrzepliwego, a zmniejszenie dawki — do subterapeutycznego działania przeciwkrzepliwego. Trudności w regulowaniu wartości INR były powodem przedwczesnego przerwania badania fazy 3 u jednego z pięciu pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów przyjmujących warfarynę należy regularnie badać wartość INR, zwłaszcza po zmianie dawki produktu Lojuxta. Dawkę warfaryny należy dostosowywać zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Spożywanie alkoholu Alkohol może zwiększać zawartość tłuszczu w wątrobie i spowodować lub nasilić uszkodzenie wątroby. Trzech z 4 pacjentów uczestniczących w badaniu fazy 3 ze zwiększoną aktywnością AlAT, przekraczającą pięciokrotnie górną granicę normy przyznało się do spożycia alkoholu w ilości większej niż zalecana w protokole badania. Nie zaleca się spożywania alkoholu podczas leczenia lomitapidem. Leki hepatotoksyczne Należy zachować ostrożność, gdy produkt Lojuxta jest stosowany z innymi produktami leczniczymi o znanym działaniu hepatotoksycznym, takimi jak izotretynoina, amiodaron, acetaminofen (> 4 g/dobę przez ≥ 3 dni/tydzień), metotreksat, tetracykliny i tamoksyfen. Rezultaty jednoczesnego podawania lomitapidu i innego leku o działaniu hepatotoksycznym są nieznane.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

W takim przypadku może być konieczne częstsze badanie czynności wątroby. Zmniejszenie wchłaniania witamin rozpuszczalnych w tłuszczach i stężenia kwasów tłuszczowych w surowicy Biorąc pod uwagę działanie lomitapidu w jelicie cienkim, może on zmniejszać wchłanianie rozpuszczalnych w tłuszczach składników odżywczych. W badaniu fazy 3 pacjenci przyjmowali codziennie suplementy diety dostarczające witaminę E, kwas linolowy, ALA, EPA i DHA. W tym badaniu mediana stężenia witaminy E, ALA, kwasu linolowego, EPA, DHA i kwasu arachidonowego w surowicy zmniejszała się pomiędzy punktem początkowym a 26 tygodniem badania, lecz pozostawała powyżej dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych. Nie zaobserwowano niepożądanych skutków klinicznych zmniejszenia stężeń tych składników podczas leczenia lomitapidem trwającego do 78 tygodni.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci leczeni produktem Lojuxta powinni codziennie przyjmować suplementy diety dostarczające 400 jednostek międzynarodowych witaminy E i około 200 mg kwasu linolowego, 210 mg ALA, 110 mg EPA oraz 80 mg DHA. Środki antykoncepcyjne u kobiet w wieku rozrodczym Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy zapewnić poradę na temat skutecznych metod antykoncepcyjnych i rozpocząć stosowanie skutecznej antykoncepcji. Pacjentki stosujące doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen należy poinformować o możliwym zmniejszeniu skuteczności spowodowanym biegunką i (lub) wymiotami (patrz punkt 4.5). Doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen są słabymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.2). Należy poinformować pacjentkę, aby w razie zajścia w ciążę natychmiast przerwała przyjmowanie produktu Lojuxta i skonsultowała się z lekarzem (patrz punkt 4.6). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Laktoza Produkt Lojuxta zawiera laktozę.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy– galaktozy. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na lomitapid i inne rodzaje interakcji Tabela 2: Interakcje produktu Lojuxta z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Interakcje

Produkty lecznicze	Wpływ na stężenie lomitapidu	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Lojuxta
Inhibitory CYP3A4	Silne i umiarkowane inhibitoryPodczas jednoczesnego podawania lomitapidu w dawce 60 mg z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem200 mg dwa razy na dobę, wartość AUC lomitapidu zwiększyła się około 27-krotnie, a wartość Cmax zwiększyła się około 15-krotnie.Nie badano interakcji między umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 a lomitapidem.Oczekuje się, że umiarkowane inhibitory CYP3A4 mogą mieć znaczący wpływ na parametry farmakokinetyczne lomitapidu. Na podstawie wyników badania z zastosowaniem silnego inhibitora CYP3A4, ketokonazolu, i danych historycznych dotyczących modelowego substratu CYP3A4- midazolamu, oczekuje się, że umiarkowane inhibitory CYP3A4 stosowane jednocześnie z lomitapidem zwiększą narażenie na ten lek 4- 10 razy.	Silne i umiarkowane inhibitoryStosowanie umiarkowanych i silnych inhibitorów CYP3A4 z produktem Lojuxta jest przeciwwskazane. Jeśli konieczne jest leczenie azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi (np. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, worykonazol, pozakonazol); lekiem przeciwarytmicznym dronedaronem; antybiotykami makrolidowymi (np. erytromycyna, klarytromycyna); antybiotykami ketolidowymi (np. telitromycyna); inhibitorami proteazy HIV; lekami blokującymi kanał wapniowy, takimi jak diltiazem i werapamil, produkt Lojuxta należy na ten czas odstawić (patrz punkty 4.3 i 4.4).Sok grejpfrutowy jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i oczekuje się, że znacznie zwiększy narażenie na lomitapid. Należy unikać picia soku grejpfrutowego podczas stosowania produktu Lojuxta.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Interakcje

Produkty lecznicze	Wpływ na stężenie lomitapidu	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Lojuxta
	Słabe inhibitoryOczekuje się, że słabe inhibitory CYP3A4 zwiększą ekspozycję na lomitapid, jeśli są przyjmowane jednocześnie.W razie podawania dawki 20 mg lomitapidu jednocześnie z atorwastatyną, słabym inhibitorem CYP3A4, wartości AUC i Cmax lomitapidu były zwiększone około dwukrotnie.W razie podania dawki lomitapidu w odstępie 12 godzin od dawki atorwastatyny nie zaobserwowano znaczącego klinicznie zwiększenia ekspozycji na lomitapid.W razie podania dawki 20 mg lomitapidu jednocześnie lubw odstępie 12 godzin od podania etynyloestradiolu z norgestymatem, słabego inhibitora CYP3A4, nie zaobserwowano znaczącego klinicznie zwiększenia ekspozycji na lomitapid.	Słabe inhibitoryW razie stosowania jednocześnie z atorwastatyną, dawkę produktu Lojuxta należy przyjmować w odstępie 12 godzin od dawki atorwastatyny lub zmniejszyć ją o połowę (patrz punkt 4.2). Dawkę produktu Lojuxta należy przyjmować w odstępie 12 godzin od jakichkolwiek innych, jednocześnie stosowanych słabych inhibitorów CYP3A4. Przykłady słabych inhibitorów CYP3A4: alprazolam, amiodaron, amlodypina, atorwastatyna, azytromycyna, bikalutamid, cylostazol, cymetydyna, cyklosporyna, klotrymazol, fluoksetyna, fluwoksamina, fosaprepitant, miłorząb, gorzknik kanadyjski, izoniazyd, iwakaftor, lacydypina, lapatynib, linagliptyna, nilotynib, doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen, pazopanib, olejek z mięty pieprzowej, propiweryna, ranitydyna, ranolazyna, roksytromycyna, pomarańcza gorzka, takrolimus, tikagrelor i tolwaptan. Z założenia nie jest to lista kompletnai lekarz przepisujący lek powinien sprawdzić informacje na temat produktów leczniczych podawanych jednocześnie z produktem Lojuxta, aby zapobiec możliwym interakcjom związanym z cytochromem CYP3A4.Nie badano skutków podawania więcej niż jednego słabego inhibitora CYP3A4, lecz oczekuje się, że narażenie na lomitapid będzie większe niż podczas jednoczesnego podawaniu z lomitapidem pojedynczego inhibitora.Należy zachować szczególną ostrożność, jeśli produkt Lojuxta podaje się z więcej niż 1 słabym inhibitorem CYP3A4.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Interakcje

Produkty lecznicze	Wpływ na stężenie lomitapidu	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z produktem Lojuxta
Induktory CYP3A4	Oczekuje się, że leki pobudzające aktywność CYP3A4 przyspieszą i nasilą metabolizm lomitapidu. W rezultacie działanie lomitapidu będzie osłabione. Wpływ na skuteczność leku może być różny.	Podczas jednoczesnego podawania induktorów CYP3A4 (np. aminoglutetymid, nafcylina, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, fenobarbital, ryfampicyna, karbamazepina, pioglitazon, ziele dziurawca, glikokortykosteroidy, modafinil i fenytoina) i produktu Lojuxta należy uwzględniać możliwe interakcje tych leków wpływające na skuteczność. Zaleca się częstsze badanie stężeniaLDL-C podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Należy też rozważyć zwiększenie dawki produktu Lojuxta, aby zapewnić utrzymanie żądanego poziomu skuteczności, jeśli induktor CYP3A4 ma być stosowany długotrwale.
Leki wiążące kwasy żółciowe	Nie badano interakcji lomitapidu z lekami wiążącymi kwasy żółciowe (żywicami, takimi jak kolesewelam i cholestyramina).	Ponieważ leki wiążące kwasy żółciowe mogą wpływać na wchłanianie leków przyjmowanych doustnie, leki wiążące kwasy żółciowe należy przyjmować co najmniej 4 godziny przed produktem Lojuxta lub co najmniej 4 godziny po nim.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Interakcje

Wpływ lomitapidu na inne produkty lecznicze Inhibitory reduktazy HMG-CoA („statyny”) Lomitapid zwiększa stężenie statyn w osoczu. Wartości AUC i C max kwasu symwastatyny zwiększały się odpowiednio o 68% i 57% po zastosowaniu symwastatyny w dawce 40 mg, gdy lomitapid stosowany w dawce 60 mg osiągnął stan stacjonarny. Wartości AUC i C max kwasu atorwastatyny zwiększały się odpowiednio o 52% i 63% po zastosowaniu atorwastatyny w dawce 20 mg, gdy lomitapid stosowany w dawce 60 mg osiągnął stan stacjonarny. Wartość T max rozuwastatyny zwiększyła się z 1 do 4 godzin, wartość AUC zwiększała się o 32%, a wartość C max pozostała bez zmiany po zastosowaniu rozuwastatyny w dawce 20 mg, gdy lomitapid stosowany w dawce 60 mg osiągnął stan stacjonarny. Ryzyko miopatii wywołanej symwastatyną zależy od dawki. Stosowanie produktu Lojuxta jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących duże dawki symwastatyny (> 40 mg) (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Interakcje

Leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny Jeśli stosowano lomitapid w stanie stacjonarnym przy dawce 60 mg przez 6 dni po włączeniu warfaryny w dawce 10 mg, wartość INR zwiększała się 1,26 razy. Wartości AUC R(+) i S(-)-warfaryny zwiększały się odpowiednio o 25% i 30%. Wartości C max R(+) i S(-)-warfaryny zwiększały się odpowiednio o 14% i 15%. U pacjentów przyjmujących leki pochodne kumaryny (np. warfarynę) w skojarzeniu z produktem Lojuxta należy określić wartość INR przed rozpoczęciem stosowania produktu Lojuxta i regularnie ją kontrolować, dostosowując dawkę pochodnej kumaryny w zależności od wskazań klinicznych (patrz punkt 4.4). Fenofibrat, niacyna i ezetymib Jeśli stosowano lomitapid w stanie stacjonarnym przed podaniem fenofibratu mikronizowanego w dawce 145 mg, niacyny o przedłużonym uwalnianiu w dawce 1 000 mg lub ezetymibu w dawce 10 mg, nie obserwowano znaczącego klinicznie wpływu na narażenie na którykolwiek z tych produktów leczniczych.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Interakcje

Nie jest konieczne dostosowanie dawki tych leków podczas jednoczesnego stosowania produktu Lojuxta. Doustne środki antykoncepcyjne Jeśli stosowano lomitapid w stanie stacjonarnym przy dawce 50 mg jednocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi estrogen, nie obserwowano znaczącego klinicznie ani statystycznie wpływu na parametry farmakokinetyczne składników doustnego środka antykoncepcyjnego (etynyloestradiol i 17-deacetylonorgestymat, metabolit norgestymatu). Nie oczekuje się, że lomitapid będzie mieć bezpośredni wpływ na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogen; jednak biegunka i (lub) wymioty mogą zmniejszać wchłanianie hormonu. W przypadku przedłużających się lub ciężkich biegunek i (lub) wymiotów, trwających dłużej niż 2 dni, należy stosować dodatkowe metody zapobiegania ciąży przez 7 dni po ustąpieniu objawów. Substraty glikoproteiny P In vitro lomitapid jest inhibitorem glikoproteiny P i może zwiększać wchłanianie jej substratów.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Interakcje

Podawanie produktu Lojuxta w skojarzeniu z substratami glikoproteiny P (takimi jak aliskiren, ambrisentan, kolchicyna, eteksylan dabigatranu, digoksyna, ewerolimus, feksofenadyna, imatynib, lapatynib, marawirok, nilotynib, pozakonazol, ranolazyna, saksagliptyna, syrolimus, sitagliptyna, talinolol, tolwaptan, topotekan) może zwiększać wchłanianie jej substratów. Należy rozważyć zmniejszenie dawki substratu glikoproteiny P, jeśli jest stosowany jednocześnie z produktem Lojuxta. Ocena interakcji lekowych w badaniu in vitro Lomitapid jest inhibitorem CYP3A4. Lomitapid nie jest induktorem CYP 1A2, 3A4 i 2B6 ani inhibitorem CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 i 2E1. Lomitapid nie jest substratem glikoproteiny P, lecz jest inhibitorem glikoproteiny P. Lomitapid nie jest inhibitorem białka oporności raka sutka (BCRP).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę, zapewnić poradę na temat skutecznych metod antykoncepcyjnych i rozpocząć stosowanie skutecznej antykoncepcji. Pacjentki stosujące doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen należy poinformować o możliwym zmniejszeniu skuteczności spowodowanym biegunką i (lub) wymiotami. Należy stosować dodatkowe metody zapobiegania ciąży do czasu ustąpienia objawów (patrz punkt 4.5). Ciąża Stosowanie produktu Lojuxta jest przeciwwskazane w trakcie ciąży. Brak jest wiarygodnych danych dotyczących stosowania go u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozwój (teratogenność i toksyczny wpływ na zarodek i płód, patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla ludzi jest nieznane. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy lomitapid przenika do mleka ludzkiego.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ponieważ wyniki badań dotyczących lomitapidu, prowadzonych na zwierzętach, wskazują na możliwe działania niepożądane (patrz punkt 5.3), należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu stosowania tego produktu leczniczego, biorąc pod uwagę znaczenie kliniczne jego stosowania dla matki. Płodność Nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na płodność samców i samic szczurów, którym podawano lomitapid przy narażeniu układowym (AUC) oszacowanym jako 4- do 5-krotnie większe niż narażenie u ludzi przy maksymalnych zalecanych dawkach (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Lojuxta wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najcięższe działania niepożądane stwierdzone podczas leczenia to nieprawidłowe wartości oznaczeń aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.4). Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były reakcje ze strony przewodu pokarmowego. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego występowały u 27 (93%) spośród 29 pacjentów w badaniu klinicznym fazy 3. Biegunka wystąpiła u 79% pacjentów, nudności u 65%, dyspepsja u 38%, a wymioty u 34% pacjentów. Inne działania występujące u co najmniej 20% pacjentów to: ból brzucha, dyskomfort w obrębie jamy brzusznej, wzdęcia, zaparcia i wzdęcia z oddawaniem wiatrów. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego występowały częściej w fazie badania, w której zwiększano dawkę, i zmniejszały się, gdy u pacjentów uzyskiwano maksymalną tolerowaną dawkę lomitapidu.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego o dużym nasileniu wystąpiły u 6 (21%) spośród 29 pacjentów w badaniu klinicznym fazy 3, przy czym najczęściej występowały: biegunka (4 pacjentów, 14%); wymioty (3 pacjentów, 10%); ból brzucha, wzdęcia i (lub) dyskomfort w obrębie jamy brzusznej (2 pacjentów, 7%). Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego przyczyniły się do przedwczesnego przerwania udziału w badaniu przez 4 (14%) pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi o dużym nasileniu były: biegunka (4 uczestników, 14%), wymioty (3 uczestników, 10%) oraz wzdęcia i zwiększona aktywność AlAT (po 2 uczestników w przypadku każdego działania, 7%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymieniono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania, jako pierwsze wymieniono najczęściej występujące działania.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W Tabela 3 wymieniono wszystkie działania niepożądane, które wystąpiły wśród 35 pacjentów leczonych w ramach badania fazy 2 UP1001 i badania fazy 3 UP1002/AEGR-733-005 lub badania AEGR-733-012, stanowiącego ich przedłużenie. Tabela 3: Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów z HoFH

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zapalenie żołądka i jelit
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zmniejszenie apetytu
Nieznana	Odwodnienie
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Zawroty głowy Ból głowyMigrenowy ból głowy

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka Nudności WymiotyDyskomfort w obrębie jamy brzusznej DyspepsjaBól brzuchaBól w nadbrzuszuWzdęcia z oddawaniem wiatrów WzdęcieZaparcie
Często	Zapalenie żołądka Bolesne parcie na stolec ŁykawicaCzęste parcie na stolec Odbijanie sięCzęste wypróżnienia Rozstrzeń żołądka Zaburzenia żołądkaChoroba refluksowa przełyku Krwawienie z żylaków odbytu Zarzucanie kwaśnej treści żołądkowej do przełyku
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Stłuszczenie wątrobyHepatotoksyczność Powiększenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wybroczyny Wykwity skórne RumieńKępki żółte
Nieznana	Łysienie
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Nieznana	Ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Zmęczenie

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zwiększenie aktywnościaminotransferazy asparaginianowej Zmniejszenie masy ciała
Często	Zwiększenie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanegoZwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwiZmniejszenie stężenia potasu we krwi Zmniejszenie stężenia karotenu Nieprawidłowe wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanegoNieprawidłowe wyniki badań czynności wątrobyWydłużenie czasu protrombinowego Zwiększenie aktywności aminotransferazZmniejszenie stężenia witaminy EZmniejszenie stężenia witaminy K

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Działania niepożądane

W tabeli 4 wymieniono wszystkie działania niepożądane obserwowane u pacjentów przyjmujących lomitapid w monoterapii (n = 291) w ramach badania fazy 2 z udziałem pacjentów ze zwiększonym stężeniem LDL-C (n = 462). Tabela 4: Częstość występowania działań niepożądanych u pacjentów ze zwiększonym stężeniem LDL-C

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Niezbyt często	Zapalenie żołądka i jelit Zakażenie żołądka i jelit GrypaZapalenie nosogardzieli Zapalenie zatok przynosowych
Zaburzenia krwi i układuchłonnego	Niezbyt często	Niedokrwistość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Zmniejszenie apetytu
Niezbyt często	Odwodnienie Zwiększenie apetytu
Zaburzenia układu nerwowego	Niezbyt często	Parestezja Senność
Zaburzenia oka	Niezbyt często	Obrzęk oka
Zaburzenia ucha i błędnika	Niezbyt często	Zawroty głowy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Niezbyt często	Zmiany w obrębie gardłaZespół kaszlu z górnych dróg oddechowych

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka NudnościWzdęcia z oddawaniem wiatrów
Często	Ból w nadbrzuszu WzdęcieBól brzucha WymiotyDyskomfort w obrębie jamy brzusznejDyspepsja Odbijanie się Ból podbrzuszaCzęste wypróżnienia
Niezbyt często	Suchość w jamie ustnej Twarde stolceChoroba refluksowa przełyku Tkliwość w obrębie jamy brzusznej Dyskomfort w nadbrzuszu Rozstrzeń żołądkaKrwawe wymiotyKrwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowegoRefluksowe zapalenie przełyku
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niezbyt często	Powiększenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Niezbyt często	Pęcherze Suchość skóryNadmierna potliwość
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Często	Kurcze mięśni
Niezbyt często	Ból stawów Ból mięśni Ból kończynObrzęk stawów Drżenie mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często	Krwiomocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	ZmęczenieOsłabienie
Niezbyt często	Ból w klatce piersiowej DreszczePrzedwczesne uczucie sytości Zaburzenia choduZłe samopoczucie Gorączka

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowychNieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby Zmniejszenie liczby neutrofiliZmniejszenie liczby białych krwinek
Niezbyt często	Zmniejszenie masy ciała Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwiZwiększenie aktywności transpeptydazy gamma-glutamylowej Zwiększenie udziału procentowego neutrofiliBiałkomoczWydłużenie czasu protrombinowego Nieprawidłowe wyniki badań czynności płucZwiększenie liczby białych krwinek

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma żadnego specyficznego leczenia w razie przedawkowania. W przypadku przedawkowania pacjenta należy leczyć objawowo i, w razie konieczności, należy wdrożyć leczenie wspomagające. Należy monitorować wyniki badań dotyczących czynności wątroby. Mało prawdopodobne jest, aby hemodializa przyniosła korzyści, biorąc pod uwagę fakt, że lomitapid w dużym stopniu wiąże się z białkami. Gryzonie dobrze tolerowały pojedynczą dawkę doustną lomitapidu ≥ 600 razy większą od maksymalnej zalecanej dawki do stosowania u ludzi (1 mg/kg). Maksymalna dawka zastosowana u ludzi podczas badań klinicznych wyniosła 200 mg w pojedynczej dawce. Nie stwierdzono działań niepożądanych.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki zmniejszające stężenie lipidów, inne leki zmieniające stężenie lipidów. Kod ATC: C10AX12 Mechanizm działania Lomitapid jest selektywnym inhibitorem wewnątrzkomórkowego, mikrosomalnego białka transportującego trójglicerydy (MTP), które występuje w świetle retikulum endoplazmatycznego i odpowiada za wiązanie pojedynczych cząsteczek lipidów oraz ich transport między błonami. Białko MTP odgrywa kluczową rolę w gromadzeniu w wątrobie i jelitach lipoprotein zawierających apolipoproteinę B. Inhibitory MTP zmniejszają wydzielanie lipoprotein i stężenie krążących lipidów związanych z lipoproteinami, w tym cholesterolu i trójglicerydów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W otwartym badaniu z udziałem jednej grupy leczenia (UP1002/AEGR-733-005) oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność lomitapidu przy jednoczesnym przestrzeganiu diety niskotłuszczowej oraz leczeniu innymi lekami zmniejszającymi stężenie lipidów u dorosłych pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HoFH).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów poinstruowano, aby utrzymywali dietę niskotłuszczową (< 20% kalorii z tłuszczu), kontynuowali leczenie zmniejszające stężenie lipidów stosowane w momencie włączenia do badania, w tym dalsze stosowanie aferezy, jeśli ma to zastosowanie, przez 6 tygodni przed punktem początkowym i przez 26 tygodni badania. Dawka lomitapidu była zwiększana od 5 mg do określanej indywidualnie maksymalnej tolerowalnej dawki, nie większej niż 60 mg. Po 26. tygodniu pacjenci nadal stosowali lomitapid, aby ustalić długoterminowe skutki leczenia, lecz mogli zmodyfikować dodatkowo stosowane leczenie zmniejszające stężenie lipidów. Badanie objęło łącznie 78 tygodni leczenia. Do badania włączono 29 pacjentów, spośród których 23 ukończyło badanie po 78 tygodniu. W badaniu wzięło udział 16 mężczyzn (55%) i 13 kobiet (45%) o średniej wieku wynoszącej 30,7 roku, w zakresie od 18 do 55 lat. Średnia dawka lomitapidu wynosiła 45 mg w 26. tygodniu i 40 mg w 78. tygodniu. W 26.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu średnia procentowa zmiana stężenia LDL-C w stosunku do wartości początkowej wyniosła -40% (p < 0,001) w populacji wyodrębnionej zgodnie z intencją leczenia (ITT). Na rycinie 1 przedstawiono średnią procentową zmianę od początku badania do 26. tygodnia na podstawie danych z ostatniej dokonanej obserwacji (ang. last observation carried forward, LOCF). Rycina 1: Średnia procentowa zmiana LDL-C po 26. tygodniu względem punktu początkowego w głównym badaniu skuteczności UP1002/AEGR-733-005 (główny punkt końcowy) z użyciem LOCF przy każdej ocenie (n = 29) -8 -17 -25 -38 -39 -40 -43

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

0. Średnia procentowa zmiana LDL-C względem punktu początkowego -5 -10 -15 -20 -25 -30 -35 -40 -45 -50 Tydzień 0 Tydzień 2 Tydzień 6 Tydzień 10 Tydzień 14 Tydzień 18 Tydzień 22 Tydzień 26 Tygodnie badania Zmiany stężenia lipidów i lipoprotein w 26. i 78. tygodniu leczenia lomitapidem przedstawiono w Tabela 5. Tabela 5: Wartości bezwzględne i zmiany procentowe stężenia lipidów i lipoprotein względem punktu początkowego w 26. i 78. tygodniu głównego badania skuteczności UP1002/AEGR-733-005

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr (jednostka)	Wartość początko wa	Tydzień 26./LOCF (n = 29)	Tydzień 78. (n = 23)
Wartość średnia (SD)	Wartość średnia (SD)	Odsetekzmiany	Wartośćpb	Wartość średnia (SD)	Odsetekzmiany	Wartośćpb
LDL-C, bezpośr. (mg/dl)	336(114)	190(104)	-40	< 0,001	210(132)	-38	< 0,001
Cholesterol całkowity (TC) (mg/dl)	430(135)	258(118)	-36	< 0,001	281(149)	-35	< 0,001
Apolipoproteina B (apo B) (mg/dl)	259(80)	148(74)	-39	< 0,001	151(89)	-43	< 0,001
Trójglicerydy (TG) (mg/dl)a	92	57	-45	0,009	59	-42	0,012
Cholesterol pochodzący z lipoprotein o gęstości innej niż wysoka(Non-HDL-C) (mg/dl)	386(132)	217(113)	-40	< 0,001	239 (146)	-39	< 0,001
Cholesterol pochodzący z lipoprotein o bardzomałej gęstości (VLDL-C) (mg/dl)	21(10)	13(9)	-29	0,012	16(15)	-31	0,013
Lipoproteina (a) (Lp(a)) (nmol/l)a	66	61	-13	0,094	72	-4	< 0,842
Cholesterol pochodzący z lipoprotein o wysokiejgęstości (HDL-C) (mg/dl)	44(11)	41(13)	-7	0,072	43(12)	-4,6	0,246

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Mediana przedstawiona dla TG i Lp(a). Wartość p jest oparta na średniej zmianie procentowej. b Wartość p dla średniej zmiany procentowej w oparciu o sparowany test t-Studenta. Zarówno w 26., jak i w 78. tygodniu zaobserwowano znaczące zmniejszenie wyników LDL-C, TC, apo B, TG, non-HDL-C, VLDL-C i zmiany wyników HDL-C, które zmniejszały się w 26. tygodniu, po czym wróciły do wartości początkowych w 78. tygodniu. Nie określono wpływu leczenia produktem Lojuxta na zapadalność na choroby układu krążenia i związaną z nimi śmiertelność. W punkcie początkowym badania 93% pacjentów stosowało statynę, 76% ezetymib, 10% niacynę, 3% lek wiążący kwasy żółciowe, a u 62% wykonywano aferezę. U 15 z 23 (65%) pacjentów ograniczono leczenie zmniejszające stężenie lipidów do 78. tygodnia, planowo lub nieplanowo zmniejszając dawkę lub odstawiając leczenie. Zakończono prowadzenie aferezy u 3 z 13 pacjentów, u których była ona stosowana w 26.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu, i zmniejszono jej częstość u 3 pacjentów, przy utrzymaniu małego stężenia LDL-C w 78. tygodniu. Nie ma pewności odnośnie korzyści klinicznych wynikających z ograniczenia stosowanego jednocześnie leczenia zmniejszającego stężenie lipidów, w tym aferezy. Spośród 23 pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniu do 78. tygodnia, u 19 (83%) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C ≥ 25%, przy czym u 8 (35%) stwierdzono wartość LDL-C < 100 mg/dl, a u 1 — wartość LDL-C < 70 mg/dl w tym punkcie czasowym. W tym badaniu u 10 pacjentów stwierdzono zwiększoną aktywność AspAT i (lub) AlAT przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy (patrz Tabela 6). Tabela 6: Najwyższe wyniki badań czynności wątroby po pierwszej dawce (główne badanie skuteczności UP1002/AEGR-733-005)

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr/nieprawidłowość	N (%)
AlAT
Liczba pacjentów z wynikami oceny	29
od > 3 do ≤ 5 x GGN	6 (20,7)
od > 5 do ≤ 10 x GGN	3 (10,3)
od > 10 do ≤ 20 x GGN	1 (3,4)
> 20 x GGN	0
AspAT
Liczba pacjentów z wynikami oceny	29
od > 3 do ≤ 5 x GGN	5 (17,2)
od > 5 do ≤ 10 x GGN	1 (3,4)
od > 10 do ≤ 20 x GGN	0
> 20 GGN	0

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jeśli wyniki AlAT i (lub) AspAT przekraczały 5-krotnie górną granicę normy, zmniejszano dawkę lomitapidu lub tymczasowo odstawiano go. U wszystkich pacjentów można było ponownie zastosować badany lek. Nie zaobserwowano istotnego klinicznie zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej ani aktywności fosfatazy alkalicznej. Zawartość tłuszczu w wątrobie określano prospektywnie metodą MRS u wszystkich pacjentów spełniających kryteria podczas badania klinicznego (Tabela 7). Wyniki pacjentów, u których powtórzono badanie po odstawieniu lomitapidu, wskazują, że gromadzenie tłuszczu w wątrobie jest odwracalne, lecz brak jest danych na temat możliwych późnych skutków histologicznych. Tabela 7: Maksymalne kategoryczne zmiany procentowej zawartości tłuszczu w wątrobie (główne badanie skuteczności UP1002/AEGR-733-005)

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Maksymalne bezwzględne zwiększenie procentowej zawartości tłuszczu w wątrobie	Faza skuteczności Tygodnie 0–26 N (%)	Faza bezpieczeństwa Tygodnie 26–78N (%)	Całość badania Tygodnie 0–78N (%)
Liczba pacjentów poddawanych ocenie	22	22	23
≤ 5%	9 (41)	6 (27)	5 (22)
od > 5% do ≤ 10%	6 (27)	8 (36)	8 (35)
od > 10% do ≤ 15%	4 (18)	3 (14)	4 (17)
od > 15% do ≤ 20%	1 (5)	4 (18)	3 (13)
od > 20% do ≤ 25%	1 (5)	0	1 (4)
> 25%	1 (5)	1 (5)	2 (9)

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Lojuxta w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z HoFH (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że ze względu na rzadkie występowanie choroby nie było możliwe uzyskanie pełnej informacji dotyczącej tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona raz do roku przeglądu wszelkich nowych informacji i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Bezwzględna biodostępność postaci doustnej lomitapidu wynosi 7%. Czynnikiem ograniczającym wchłanianie nie jest szybkość przenikania substancji czynnej przez ścianę jelita, lecz przede wszystkim efekt pierwszego przejścia przez wątrobę. Lomitapid osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 4–8 godzinach po podaniu doustnym. Parametry farmakokinetyczne lomitapidu są niemalże liniowe przy pojedynczych dawkach doustnych z zakresu terapeutycznego. Po dawkach większych niż 60 mg zaznacza się tendencja ku farmakokinetyce nieliniowej. Takie dawki nie są zalecane. Po podaniu wielokrotnym wartości C max i AUC zwiększały się niemalże proporcjonalnie do dawki lomitapidu. Wartości C max i AUC zwiększały się zarówno po wysokotłuszczowym posiłku (odpowiednio 77% i 58%), jak i niskotłuszczowym posiłku (odpowiednio 70% i 28%).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kumulacja lomitapidu w osoczu była zgodna z prognozami uzyskanymi na podstawie wyników po podawaniu pojedynczej dawki, poprzedzonej doustnym stosowaniem dawek większych niż 25 mg raz na dobę przez okres do 4 tygodni. Zmienność osobnicza wartości AUC lomitapidu wynosiła około 50%. W stanie stacjonarnym kumulacja lomitapidu wynosiła 2,7 po dawce 25 mg i 3,9 po dawce 50 mg. Dystrybucja Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji lomitapidu była duża (wartość średnia = 1 200 litrów) mimo dużego stopnia związania z białkami osocza (> 99,8%). W badaniach na zwierzętach stężenia lomitapidu w wątrobie były bardzo duże (200-krotne). Metabolizm Lomitapid jest w dużym stopniu metabolizowany, głównie przez CYP3A4. Izoenzymy CYP 2E1, 1A2, 2B6, 2C8 i 2C19 uczestniczą w metabolizmie lomitapidu w mniejszym stopniu, a izoenzymy 2D6 i 2C9 nie biorą w nim udziału.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po podaniu doustnego roztworu znakowanej radioaktywnie dawki leku zdrowym ochotnikom stwierdzono, że 93% podanej dawki było wydalone z moczem i kałem. Około 33% radioaktywności było wydalone z moczem w postaci metabolitów. Pozostała część była wydalona z kałem, głównie w postaci utlenionych metabolitów. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 29 godzin. Specjalne grupy pacjentów Dane z głównego badania klinicznego analizowano w kontekście możliwych czynników modyfikujących narażenie na lomitapid. Wśród analizowanych parametrów (rasa, współczynnik masy ciała (BMI), płeć, masa ciała, wiek) tylko BMI zaliczono do zmiennych mogących wpływać na leczenie. Wiek i płeć Nie stwierdzono znaczącego klinicznie wpływu wieku (18–64 lat) lub płci na farmakokinetykę lomitapidu. Nie badano stosowania lomitapidu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Rasa U osób rasy białej i latynoskiej nie jest konieczne dostosowanie dawki leku.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak jest wystarczających danych do określenia, czy konieczne jest dostosowywanie dawki produktu Lojuxta u pacjentów innych ras. Ponieważ dawkowanie tego produktu leczniczego polega na stopniowym zwiększaniu dawki w zależności od indywidualnej tolerancji leku przez danego pacjenta i bezpieczeństwa stosowania, nie zaleca się modyfikacji dawkowania u pacjentów innych ras. Niewydolność nerek Spośród pacjentów z niewydolnością nerek lomitapid badano tylko u pacjentów w schyłkowych stadiach choroby nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD). Badania farmakokinetyki u pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie wykazały 36% zwiększenie średniego stężenia lomitapidu w osoczu w porównaniu z grupą kontrolną obejmującą zdrowych pacjentów. Końcowy okres półtrwania lomitapidu nie zmieniał się. Niewydolność wątroby W otwartym badaniu dotyczącym leczenia pojedynczą dawką oceniano profil farmakokinetyczny dawki 60 mg lomitapidu u zdrowych ochotników z prawidłową czynnością wątroby w porównaniu z pacjentami z łagodnym (klasa A wg skali Childa-Pugha) i umiarkowanym (klasa B wg skali Childa-Pugha) zaburzeniem czynności wątroby.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby wartości AUC i C max lomitapidu były większe o odpowiednio 164% i 361% w porównaniu do zdrowych ochotników. U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby wartości AUC i C max lomitapidu były większe o odpowiednio 47% i 4% w porównaniu do zdrowych ochotników. Produktu Lojuxta nie badano u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (wynik 10–15 w skali Childa-Pugha). Dzieci i młodzież Nie badano stosowania lomitapidu u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksykologicznych po podaniu wielokrotnym, prowadzonych na gryzoniach i psach, głównym wynikiem związanym z leczeniem było gromadzenie lipidów w jelicie cienkim i (lub) w wątrobie, związane ze zmniejszeniem stężenia cholesterolu i (lub) trójglicerydów w surowicy. Te zmiany wynikają z mechanizmu działania lomitapidu. Inne zmiany dotyczące wątroby w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, prowadzonych na szczurach i psach, obejmowały zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, podostry stan zapalny (tylko szczury) i martwicę pojedynczych komórek. W trwającym 1 rok badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonym u psów nie stwierdzono mikroskopowych zmian w obrębie wątroby, natomiast aktywność AspAT w surowicy nieznacznie zwiększyła się u samic. U gryzoni obserwowano płucną postać histiocytozy. U psów stwierdzano zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, jak również poikilocytozę i (lub) anizocytozę.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na jądra obserwowano u psów przy 205-krotnie większym narażeniu na lek (AUC) niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg podczas badania trwającego 6 miesięcy. Nie obserwowano działań niepożądanych w obrębie jąder w trwającym 1 rok badaniu na psach przy 64-krotnie większym narażeniu na lek niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg. W badaniach rakotwórczości po zastosowaniu z pokarmem prowadzonych na myszach lomitapid podawano przez maksymalnie 104 tygodnie w dawkach od 0,3 do 45 mg/kg/dobę. Stwierdzono znamienne statystycznie zwiększenie zachorowalności na gruczolaka i raka wątroby po dawkach ≥ 1,5 mg/kg/dobę u samców (≥ 2-krotnie większe narażenie na lek (AUC) niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg na dobę) i ≥ 7,5 mg/kg/dobę u samic (≥ 9-krotnie większe narażenie na lek (AUC) niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg na dobę).

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zaobserwowano znamienne zwiększenie częstości występowania raka jelita cienkiego i (lub) współwystępującego gruczolaka i raka jelita cienkiego (rzadki nowotwór u myszy) po dawkach ≥ 15 mg/kg/dobę u samców (≥ 26-krotnie większe narażenie na lek (AUC) niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg) i ≥ 15 mg/kg/dobę u samic (22-krotnie większe narażenie na lek (AUC) niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg). W badaniach rakotwórczości po podaniu doustnym prowadzonych na szczurach lomitapid podawano przez maksymalnie 99 tygodni w dawkach do 7,5 mg/kg/dobę u samców i 2,0 mg/kg/dobę u samic. Ogniskowe zwłóknienie wątroby obserwowano zarówno u samic, jak i u samców, natomiast zwyrodnienie torbielowate wątroby stwierdzano tylko u samców. Zwiększała się zachorowalność na raka komórek zrazikowych trzustki u samców przy wysokich dawkach przekładających się na 6-krotnie większe narażenie na lek (AUC) niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie stwierdzono mutagenności ani genotoksyczności lomitapidu w badaniach in vitro i in vivo . Lomitapid nie wpływał na czynności rozrodcze samic szczura w dawkach do 1 mg/kg ani samców w dawkach do 5 mg/kg. Na podstawie wartości AUC oszacowano, że narażenie układowe na lomitapid w takich dawkach było 4-krotnie (samice) i 5-krotnie (samce) większe niż u ludzi przyjmujących go w dawce 60 mg. Lomitapid miał działanie teratogenne u szczurów przy braku toksyczności u samic i przy narażeniu oszacowanym (AUC) jako dwukrotnie większe niż u ludzi przyjmujących lek w dawce 60 mg. Nie stwierdzono objawów toksycznego wpływu na zarodek i płód podczas badania na królikach po zastosowaniu wyliczonej na podstawie powierzchni ciała 3-krotności maksymalnej zalecanej dawki do stosowania u ludzi (ang. maximum recommended human dose, MRHD) wynoszącej 60 mg. Obserwowano toksyczny wpływ na zarodek i płód u królików przy braku toksyczności u samic po zastosowaniu dawek przekraczających MRHD ≥ 6,5-krotnie.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U fretek lomitapid wykazywał zarówno działanie toksyczne u samic, jak i teratogenne w dawkach mniejszych niż MRHD.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Skrobia kukurydziana żelowana Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Lojuxta 5 mg, 10 mg kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Lojuxta 20 mg kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Lojuxta 30 mg kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Lojuxta 40 mg, 60 mg kapsułki twarde Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz drukarski Szelak Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.

CHPL leku Lojuxta, kapsułki twarde, 60 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z indukcyjnym zamknięciem z poliestru/folii aluminiowej/kartonu i zakrętką z polipropylenu. Wielkość opakowania: 28 kapsułek 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO LOVASTIN, 20 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 20 mg lowastatyny (Lovastatinum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki. Tabletki barwy jasnoniebieskiej, okrągłe, o średnicy 9 mm, obustronnie płaskie, z wytłoczonym rowkiem dzielącym po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Lovastin stosuje się jednocześnie z odpowiednią dietą w pierwotnej hipercholesterolemii (typu II a i II b) w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL u pacjentów, u których sama dieta i inne metody leczenia nie dały zadowalających wyników. Lovastin stosuje się w miażdżycy tętnic wieńcowych jednocześnie z odpowiednią dietą w celu zapobiegania powiększeniu się istniejących zmian miażdżycowych oraz zmniejszenia ilości nowo powstałych blaszek miażdżycowych u pacjentów ze zwiększonym stężeniem cholesterolu w surowicy, u których sama dieta nie dała zadowalających wyników.

CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawka początkowa zazwyczaj wynosi 20 mg (1 tabletka). W razie potrzeby dawkę można zwiększać o 20 mg (1 tabletka), nie częściej, niż co 4 tygodnie. Maksymalna dawka dobowa lowastatyny wynosi 80 mg (4 tabletki). U pacjentów przyjmujących leki immunosupresyjne jednocześnie z lowastatyną oraz u pacjentów ze schorzeniami dróg żółciowych i u pacjentów z niewydolnością nerek początkowa dawka dobowa lowastatyny wynosi 10 mg (½ tabletki). Nie należy stosować dawki większej niż 20 mg na dobę. Dawkę produktu leczniczego należy zmniejszyć, jeżeli stężenie LDL-cholesterolu jest mniejsze niż 75 mg/100 ml (1,94 mmol/l) lub stężenie całkowitego cholesterolu jest mniejsze niż 140 mg/100 ml (3,6 mmol/l). Dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat: Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego Lovastin u dzieci i młodzieży nie zostały jeszcze ustalone. Obecnie dostępne dane przedstawiono w punkcie 4.8 i 5.1.

CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg

Dawkowanie

Jednakże na tej podstawie nie można opracować zaleceń dotyczących dawkowania. Produkt przeznaczony do stosowania doustnego. Lovastin można przyjmować w jednej dawce z posiłkiem wieczornym lub w dawkach podzielonych z posiłkiem porannym i wieczornym.

CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Czynna choroba wątroby lub zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy Ciąża lub okres karmienia piersi? Ciężka niewydolność nerek Choroby mięśni szkieletowych (miopatia) Utrudniony odpływ żółci (cholestaza) Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów enzymu CYP 3A4 (np. itrakonazolu, ketokonazolu, inhibitorów proteazy wirusa HIV, erytromycyny, klarytromycyny, telitromycyny i nefazodonu) (patrz punkt 4.5) Jednoczesne stosowanie z mibefradilem (antagonistą wapnia z grupy pochodnych tetralolowych) (patrz punkty 4.4 i 4.5)

CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Przed rozpoczęciem leczenia lowastatyną należy prowadzić leczenie niefarmakologiczne z zachowaniem odpowiedniej diety, zwiększeniem aktywności fizycznej, zmniejszeniem masy ciała. Zaleca się okresowe przerwanie leczenia lowastatyną w następujących przypadkach: ciężkie infekcje, niedociśnienie tętnicze, urazy, poważne zaburzenia metaboliczne, endokrynologiczne lub elektrolitowe, duże zabiegi chirurgiczne (produkt leczniczy należy odstawić na kilka dni przed planowanymi dużymi zabiegami chirurgicznymi), w przypadku wystąpienia ciężkiej choroby o ostrym przebiegu, w której konieczne jest podjęcie leczenia internistycznego lub chirurgicznego, a także przy niekontrolowanych skurczach mięśni. Produktu leczniczego Lovastin nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo, a także w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym.

CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, należy przerwać leczenie statynami na cały okres terapii kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym niektórych zakończonych zgonem) wśród pacjentów leczonych skojarzeniem kwasu fusydowego i statyn (patrz punkt 4.5). Pacjentowi trzeba zalecić, aby w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, natychmiast zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w przypadku leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Lovastin i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych oraz pod ścisłym nadzorem lekarza.

CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Śródmiąższowa choroba płuc: Zgłaszane były pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc związanej ze stosowaniem niektórych statyn, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność, bezproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utratę masy ciała oraz gorączkę). Jeśli podejrzewa się, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, należy przerwać leczenie statynami. Wpływ na mięśnie: Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami.

CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Lowastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może niekiedy wywołać miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem i obrzękiem, z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CPK), nawet dziesięciokrotnie przekraczającym górną granicę wartości prawidłowych. Miopatia czasem przekształca się w rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerek, spowodowanej mioglobinurią. Odnotowano rzadkie przypadki zgonów. Duża aktywność inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii. Ryzyko wystąpienia miopatii/rabdomiolizy jest większe, jeśli lowastatynę stosuje się jednocześnie z następującymi substancjami: Silne inhibitory CYP3A4: cyklosporyna, mibefradil, itrakonazol, ketokonazol, erytromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV lub nefazodon, zwłaszcza, jeśli są stosowane duże dawki lowastatyny (patrz punkty 4.5 i 5.1).

CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Leki zmniejszające stężenie lipidów (same mogą spowodować miopatię): gemfibrozyl i inne fibraty oraz niacyna w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (> 1g na dobę) zwłaszcza, jeśli są stosowane duże dawki lowastatyny (patrz punkt 4.4). Inne substancje: Jednoczesne stosowanie amiodaronu lub werapamilu (lecz nie innych antagonistów wapnia) z dużymi dawkami leków z grupy inhibitorów reduktazy HGM-CoA zwiększa ryzyko miopatii (patrz punkt 4.4). Ryzyko wystąpienia miopatii/rabdomiolizy jest zależne od dawki. Wnioski: 1. Interakcje z innymi lekami Należy unikać jednoczesnego stosowania lowastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, inhibitorami proteazy wirusa HIV i nefazodonem. Jeśli leczenie itrakonazolem, ketokonazolem, erytromycyną czy klarytromycyną jest nieuniknione należy przerwać stosowanie lowastatyny na czas trwania terapii. Jednoczesne stosowanie mibefradilu i lowastatyny jest przeciwwskazane.

CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy unikać jednoczesnego stosowania lowastatyny z innymi lekami, które w dawkach terapeutycznych wywierają silny hamujący wpływ na CYP3A4, chyba, że korzyści z terapii skojarzonej przewyższają ryzyko wystąpienia miopatii. 2. Dawkowanie Nie należy stosować dawki lowastatyny większej niż 20 mg na dobę u pacjentów stosujących jednocześnie cyklosporynę, danazol, gemfibrozyl, inne fibraty lub niacynę w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (> 1 g na dobę). Należy unikać jednoczesnego stosowania lowastatyny z fibratami lub niacyną, chyba, że spodziewane korzyści z uzyskanych zmian w stężeniu lipidów przewyższają ryzyko wystąpienia miopatii. Stosowanie tych leków jednocześnie z lowastatyną powoduje zwykle tylko niewielkie dodatkowe zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL. Można natomiast osiągnąć dalsze zmniejszenie stężenia triglicerydów i zwiększenie stężenia cholesterolu HDL.

CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

W krótkich, ściśle monitorowanych badaniach z małą liczbą pacjentów stosowano jednocześnie małe dawki lowastatyny z fibratami lub niacyną. Nie stwierdzono wystąpienia miopatii u leczonych pacjentów. 3. Ograniczenia dawkowania Nie należy stosować dawki lowastatyny większej niż 40 mg na dobę u pacjentów otrzymujących jednocześnie amiodaron lub werapamil. Należy unikać jednoczesnego stosowania lowastatyny w dawkach większych niż 40 mg na dobę z amiodaronem lub werapamilem, chyba, że spodziewane korzyści kliniczne przewyższą ryzyko wystąpienia miopatii. 4. Miopatia Przed rozpoczęciem stosowania lowastatyny lub w przypadku zwiększenia dawki leku należy poinformować pacjenta o możliwości wystąpienia miopatii i polecić szybkie zgłoszenie się do lekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia. W przypadku stwierdzenia lub podejrzewania miopatii należy natychmiast przerwać stosowanie lowastatyny.

CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Stwierdzenie objawów ze strony mięśni i (lub) zwiększenia aktywności CPK co najmniej dziesięciokrotnie ponad górną granicę wartości uznanej za prawidłową oznacza wystąpienie miopatii. W większości przypadków, po szybkim odstawieniu lowastatyny objawy ze strony mięśni ustępowały i zmniejszała się aktywność CPK. Okresowe badania Można rozważyć przeprowadzanie okresowych badań aktywności CPK u pacjentów rozpoczynających leczenie lowastatyną, lub u których zwiększana jest dawka produktu leczniczego. Nie gwarantuje to jednak uniknięcia wystąpienia miopatii. 5. Niewydolność nerek U pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono niewydolność nerek, będącą zwykle następstwem długotrwałej cukrzycy, należy zachować ostrożność podczas leczenia lowastatyną. U takich pacjentów konieczna jest dokładniejsza kontrola ze względu na możliwość wystąpienia rabdomiolizy.

CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na wątrobę Wstępne badania kliniczne wykazały znaczne (trzykrotne przekroczenie górnej granicy wartości prawidłowych) zwiększenie aktywności aminotransferaz u niektórych pacjentów. Zaburzenia te występowały najczęściej po 3-12 miesiącach stosowania lowastatyny. Nie stwierdzono przy tym żółtaczki, ani innych klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych. Nie występowały objawy nadwrażliwości. U jednego z pacjentów wykonano biopsję wątroby, która wykazała łagodne ogniskowe zapalenie wątroby. Niektórzy spośród badanych mieli nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby jeszcze przed zastosowaniem lowastatyny i (lub) pili znaczne ilości alkoholu. W przypadku pacjentów, u których przerwano podawanie leku z powodu zwiększenia aktywności aminotransferaz, w tym u pacjenta, u którego wykonano biopsję wątroby, aktywność aminotransferaz powoli wracała do wartości sprzed leczenia.

CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

W szeroko zakrojonych badaniach klinicznych lowastatyny, znaczne (trzykrotne przekroczenie górnej granicy wartości prawidłowych) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,1% badanych w grupie otrzymującej placebo, u 0,1% w grupie przyjmującej 20 mg lowastatyny na dobę, u 0,9% w grupie przyjmującej 40 mg lowastatyny na dobę oraz u 1,5% w grupie przyjmującej 80 mg lowastatyny na dobę. Zaleca się oznaczanie aktywności aminotransferaz u pacjentów przed zastosowaniem lowastatyny oraz okresową kontrolę ich aktywności w czasie leczenia, zwłaszcza u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynnościowych wątroby lub pijących znaczne ilości alkoholu oraz u pacjentów, u których dawka zwiększona została do 40 mg na dobę lub więcej. Jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy przekroczy trzykrotnie górną granicę normy, należy rozważyć korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka. Należy szybko ponownie oznaczyć aktywność aminotransferaz.

CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli zwiększona aktywność utrzymuje się lub postępuje, produkt leczniczy należy odstawić. Lowastatyna, podobnie jak inne leki zmniejszające stężenie lipidów, powodowała niekiedy umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (poniżej trzykrotnej wartości górnej granicy normy) (patrz punkt 4.8). Zmiany te występowały wkrótce po rozpoczęciu leczenia lowastatyną, zwykle były przemijające i nie towarzyszyły im żadne objawy chorobowe; odstawienie produktu leczniczego nie było konieczne. Lowastatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy przebyli chorobę wątroby. Czynna choroba wątroby jest przeciwwskazaniem do stosowania produktu leczniczego (patrz punkt 4.3). Wpływ na narząd wzroku Nawet u osób niestosujących żadnych leków z wiekiem postępuje zmętnienie soczewki. Wyniki długotrwałych obserwacji klinicznych nie wskazują na niepożądany wpływ lowastatyny na soczewki u ludzi.

CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Efekty nerwowo-mięśniowe W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Lovastin. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku W badaniu klinicznym poświęconym stosowaniu lowastatyny u pacjentów powyżej 60 lat stwierdzono podobną skuteczność produktu leczniczego jak u pacjentów młodszych oraz nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych ani odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna jest chorobą rzadką. Lowastatyna jest w tych przypadkach mniej skuteczna. Prawdopodobną przyczyną jest brak aktywnych receptorów LDL.

CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

U osób z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lowastatyna częściej powoduje zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (patrz punkt 4.8). Hipertriglicerydemia Lowastatyna jedynie umiarkowanie zmniejsza stężenie triglicerydów i nie jest zalecana do leczenia zaburzeń, których głównym objawem jest hipertriglicerydemia (tzn. hiperlipidemia typu I, IV i V). Cukrzyca Niektóre dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami.

CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, ze zwiększonym stężeniem triglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z narodowymi wytycznymi. Dzieci i młodzież W ograniczonej liczbie kontrolowanych badań (patrz punkty 4.8 i 5.1) nie stwierdzono wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub na długości cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Dorastające dziewczęta należy poinformować o stosowaniu odpowiednich metod zapobiegania ciąży w trakcie leczenia lowastatyną (patrz punkty 4.3 i 4.6). Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących stosowania lowastatyny u dzieci niedojrzałych płciowo lub u dziewcząt przed wystąpieniem pierwszego krwawienia miesiączkowego ani u pacjentów w wieku poniżej 10 lat. Ważne informacje o niektórych substancjach pomocniczych produktu leczniczego Lovastin Produkt leczniczy Lovastin zawiera laktozę.

CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy Lovastin zawiera sód. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje z izoenzymem CYP3A4 Lowastatyna jest metabolizowana przez CYP3A4, ale nie działa hamująco na ten izoenzym. Należy oczekiwać, że nie będzie wpływała na stężenia innych leków metabolizowanych przez CYP3A4 w osoczu. Substancje będące silnymi inhibitorami CYP3A4 zwiększają ryzyko wystąpienia miopatii poprzez zmniejszanie wydalania lowastatyny. Należą do nich: mibefradil itrakonazol ketokonazol erytromycyna klarytromycyna telitromycyna inhibitory proteazy wirusa HIV nefazodon cyklosporyna danazol (patrz punkt 4.4 i 5.2). Interakcje z lekami zmniejszającymi stężenia lipidów we krwi (same mogą spowodować wystąpienie miopatii) Ryzyko wystąpienia miopatii jest zwiększone podczas stosowania następujących leków zmniejszających stężenie lipidów we krwi: gemfibrozyl, inne fibraty, niacyna (kwas nikotynowy) (≥1 g na dobę).

CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg

Interakcje

Leki te nie są silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4, ale stosowane w monoterapii mogą spowodować wystąpienie miopatii (patrz punkt 4.4). Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone gdy podawany ogólnoustrojowo kwas fusydowy jest stosowany jednocześnie ze statynami. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny lub farmakokinetyczny albo oba) nie jest jeszcze znany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących to skojarzenie leków. Jeśli podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie lowastatyną należy przerwać na cały okres przyjmowania kwasu fusydowego. Patrz także punkt 4.4. Interakcje z innymi lekami Jednoczesne stosowanie amiodaronu lub werapamilu (lecz nie innych antagonistów wapnia) z dużymi dawkami leków z grupy inhibitorów reduktazy HGM-CoA zwiększa ryzyko miopatii (patrz punkt 4.4). Inne rodzaje interakcji Sok grejpfrutowy zawiera jeden lub więcej związków, które hamują CYP3A4.

CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg

Interakcje

Mogą zatem zwiększać osoczowe stężenia substancji metabolizowanych przez ten izoenzym. Picie niewielkich ilości soku grejpfrutowego (250 ml dziennie - 1 szklanka) w minimalnym stopniu wpływa na czynną aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA w osoczu (zwiększenie o 34%, mierzone jako pole pod krzywą [AUC] zależności stężenia od czasu) i nie ma to znaczenia klinicznego. Jednakże, bardzo duże ilości soku grejpfrutowego (powyżej 1,1 litra na dobę) spożywane podczas terapii lowastatyną, znacząco zwiększają aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA. Dlatego też należy unikać picia dużych ilości soku grejpfrutowego w czasie leczenia lowastatyną. Tikagrelor Jednoczesne podawanie tikagreloru z symwastatyną powodowało zwiększenie wartości Cmax symwastatyny o 81% i wartości AUC o 56% oraz zwiększenie wartości Cmax kwasu symwastatyny o 64% i wartości AUC o 52%, przy czym w poszczególnych przypadkach odnotowano wzrost równy 2- do 3-krotnemu.

CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg

Interakcje

Podawanie tikagreloru jednocześnie z symwastatyną w dawkach przekraczających 40 mg na dobę może spowodować wystąpienie działań niepożądanych symwastatyny i należy je rozważyć w odniesieniu do potencjalnych korzyści. Nie stwierdzono wpływu symwastatyny na stężenie tikagreloru w osoczu. Tikagrelor może mieć podobny wpływ na stosowanie lowastatyny. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyną lub lowastatyną w dawkach większych niż 40 mg. Pochodne kumaryny Podczas jednoczesnego stosowania lowastatyny i pochodnych kumaryny może nastąpić u niektórych pacjentów wydłużenie czasu protrombinowego. Jeśli wskazane jest u tych pacjentów stosowanie leków przeciwzakrzepowych, czas protrombinowy należy oznaczyć przed rozpoczęciem podawania lowastatyny, a potem okresowo w czasie leczenia, w celu upewnienia się, że nie nastąpiła istotna zmiana czasu protrombinowego.

CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg

Interakcje

Gdy czas ten jest stabilny, można go kontrolować w takich odstępach, jakie są zwykle zalecane u pacjentów leczonych przeciwzakrzepowymi pochodnymi kumaryny. Taką samą procedurę należy powtórzyć, jeśli zmienia się dawkę lowastatyny. Leczenie lowastatyną nie jest związane z występowaniem krwawień lub ze zmianami czasu protrombinowego u pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych.

CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie określono bezpieczeństwa stosowania lowastatyny u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzano badań klinicznych dotyczących stosowania lowastatyny u kobiet w ciąży. Stwierdzono rzadkie przypadki występowania wad wrodzonych u noworodków matek, które w czasie ciąży przyjmowały inhibitory reduktazy HMG-CoA. Analiza około 200 obserwowanych przypadków ciąży wśród kobiet przyjmujących przez pierwszy trymestr ciąży lowastatynę lub inny inhibitor reduktazy HMG-CoA o podobnej budowie wykazała, że częstość występowania wad rozwojowych u noworodków jest porównywalna z obserwowaną w populacji ogólnej. Nie ma dowodów świadczących o tym, że częstość występowania wad wrodzonych u potomstwa matek stosujących lowastatynę lub inne inhibitory reduktazy HMG-CoA o podobnej budowie różni się w porównaniu z populacją ogólną.

CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jednak stosowanie lowastatyny przez kobiety w ciąży może spowodować zmniejszenie stężenia mewalonianu (prekursora biosyntezy cholesterolu) we krwi płodu. Miażdżyca jest chorobą przewlekłą i odstawienie leków obniżających stężenie lipidów w okresie ciąży ma mały wpływ na wyniki długotrwałego leczenia pierwotnej hipercholesterolemii. Produkt leczniczy Lovastin jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia. Nie jest wiadomo czy lowastatyna przenika do mleka kobiecego. Ponieważ lowastatyna może powodować poważne działania niepożądane u niemowląt, kobiety karmiące piersią nie powinny przyjmować produktu leczniczego Lovastin (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ po zastosowaniu lowastatyny mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, należy poinformować pacjenta o niebezpieczeństwie związanym z prowadzeniem pojazdów i obsługą maszyn.

CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Do ciężkich działań niepożądanych, które zgłaszano w związku ze stosowaniem lowastatyny w badaniach klinicznych lub zgłaszano spontanicznie należą: miopatia i rabdomioliza, zapalenie wątroby, anoreksja, toksyczna martwica naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy. Działania niepożądane zostały podzielone według częstości występowania (jeśli jest znana), następnie według grup układowo - narządowych (SOC – zgodnie z konwencją MedDRA) oraz według ciężkości. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania działań niepożądanych podano zgodnie z następującą klasyfikacją: Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) (w tym pojedyncze przypadki) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Nieznana Zaburzenia psychiczne: zmniejszenie popędu płciowego Zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy, bóle głowy, bezsenność, zaburzenia snu, parestezje, zaburzenia smaku Zaburzenia oka: zaburzenia widzenia, podrażnienie oczu Zaburzenia żołądka i jelit: bóle brzucha, zaparcia, biegunka, niestrawność, wzdęcia, nudności, zgaga, wymioty, suchość w jamie ustnej W pojedynczych przypadkach obserwowano ostre zapalenie trzustki (nie potwierdzono związku między wystąpieniem tego działania niepożądanego a stosowaniem lowastatyny).

CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, wypadanie włosów, świąd Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: mimowolne skurcze mięśni, bóle mięśniowe, bóle kończyn dolnych, bóle ramion, bóle stawów, miopatia i rabdomioliza, immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: osłabienie, uczucie zmęczenia, bóle w klatce piersiowej Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu stwierdzono występowanie innych działań niepożądanych (brak jest danych na temat częstości ich występowania). Należą do nich: Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zapalenie wątroby, żółtaczka cholestatyczna Zaburzenia psychiczne: anoreksja, inne zaburzenia psychiczne, w tym lęki Zaburzenia układu nerwowego: neuropatia obwodowa, miastenia Zaburzenia oka: miastenia oczna Zaburzenia układu immunologicznego: toksyczna martwica naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy W rzadkich przypadkach stwierdzono zespół nadwrażliwości, w którym występował jeden lub więcej spośród następujących objawów: anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, wielomięśniowe zapalenie reumatyczne, zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie okołonaczyniowe, trombocytopenia, leukopenia, eozynofilia, niedokrwistość hemolityczna, dodatni wynik badania na przeciwciała przeciwjądrowe, wzrost OB, zapalenie stawów, bóle stawów, pokrzywka, osłabienie, nadwrażliwość na światło, gorączka, uderzenia krwi do głowy, dreszcze, duszność i złe samopoczucie.

CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg

Działania niepożądane

Badania diagnostyczne: Rzadko: znaczny i trwały wzrost aktywności aminotransferaz, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny; zwykle nieznaczne i przemijające podwyższenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK) w surowicy. Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej, związane z rozpadem mięśni poprzecznie prążkowanych i uszkodzeniem nerek, częściej obserwowano u pacjentów po przeszczepach. Działania niepożądane charakterystyczne dla leków z tej grupy: utrata pamięci; zaburzenia seksualne; cukrzyca: częstość zależy od występowania lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie); pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność lowastatyny (10, 20 i 40 mg na dobę) oceniano u 100 dzieci w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 48 tygodni u dorastających chłopców i 24 tygodni u dziewcząt, u których minął przynajmniej jeden rok od czasu wystąpienia pierwszej miesiączki. Dawki większe niż 40 mg nie były badane w tej populacji. Profil bezpieczeństwa lowastatyny uzyskany podczas ograniczonej liczby kontrolowanych badań był na ogół podobny do profilu uzyskanego u pacjentów dorosłych; z wyjątkiem statystycznie znaczącego obniżenia stężenia LH u dziewcząt leczonych lowastatyną. Nie stwierdzono wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt (patrz punkty 4.4 i 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania lowastatyny. Maksymalna przyjęta dawka wynosiła 5 – 6 g. W tych przypadkach nie stwierdzono żadnych specyficznych objawów przedawkowania. W przypadku przedawkowania produktu leczniczego Lovastin należy rozważyć sprowokowanie wymiotów lub płukanie żołądka. Aby zmniejszyć wchłanianie pozostającego jeszcze w przewodzie pokarmowym produktu, można podać węgiel aktywny. W razie konieczności należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące.

CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A; kod ATC: C10A A02 Lowastatyna jest nieaktywnym farmakologicznie laktonem hydroksykwasu, będącego bardzo silnym inhibitorem syntezy endogennego cholesterolu; jest substancją zmniejszającą stężenie cholesterolu. Po wchłonięciu w przewodzie pokarmowym lowastatyna jest szybko hydrolizowana do β-hydroksykwasu, który jest kompetycyjnym inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten katalizuje jeden z początkowych etapów biosyntezy cholesterolu w organizmie wpływających na szybkość syntezy (przemianę HMG-CoA do mewalonianu), co powoduje, że podczas leczenia lowastatyną nie trzeba obawiać się gromadzenia potencjalnie toksycznych steroli.

CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych wykazano, że lowastatyna zmniejsza całkowite stężenie cholesterolu w osoczu oraz stężenie cholesterolu zawartego we frakcjach LDL (lipoproteiny o małej gęstości) i VLDL (lipoproteiny o bardzo małej gęstości). Ponadto lowastatyna w średnim stopniu zwiększa stężenie cholesterolu zawartego we frakcji HDL (lipoproteiny o dużej gęstości) oraz zmniejsza stężenie triglicerydów w osoczu. HMG-CoA jest szybko przekształcany powtórnie do acetylo-koenzymu A, który uczestniczy w wielu procesach biosyntezy w organizmie. Zbadano skuteczność lowastatyny w leczeniu pierwotnej hipercholesterolemii u pacjentów, u których stosowanie diety nie było wystarczające. Lowastatyna skutecznie zmniejszała stężenie cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu LDL u pacjentów heterozygotycznych z hipercholesterolemią rodzinną i z innymi postaciami hipercholesterolemii, a także z hiperlipoproteinemią mieszaną, w przypadkach, gdy głównym objawem było zwiększenie stężenia cholesterolu.

CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyraźną poprawę stwierdzano w ciągu 2 tygodni, zaś maksymalne działanie produktu leczniczego występowało po upływie 4-6 tygodni. Utrzymywało się ono w okresie kontynuowania leczenia. Po odstawieniu lowastatyny stężenie cholesterolu całkowitego powracało do wartości sprzed leczenia. Lowastatyna jest skuteczna u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią, u których występuje również cukrzyca typu I (insulinozależna) wyrównana przez insulinoterapię lub cukrzyca typu II (insulinoniezależna). Zmniejszenie stężenia lipidów w osoczu było porównywalne do stwierdzanego u pacjentów bez cukrzycy. Lowastatyna nie wpływała na stężenie glukozy we krwi. W badaniach klinicznych lowastatyna stosowana w skojarzeniu z kolestypolem lub w monoterapii hamowała rozwój miażdżycy tętnic wieńcowych. W innych badaniach klinicznych stwierdzono istotną regresję zmian w tętnicach szyjnych ocenianą ultrasonograficznie u pacjentów przyjmujących lowastatynę, w porównaniu do grupy kontrolnej przyjmującej placebo.

CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród pacjentów leczonych lowastatyną stwierdzono o 64% mniejszą liczbę przypadków poważnych zaburzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego niż w grupie otrzymującej placebo oraz zmniejszenie całkowitej liczby zgonów o 88%. Dzieci i młodzież W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu, 132 chłopców, w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (wyjściowe stężenie LDL-C 189-500 mg/dl) przydzielono losowo do grupy przyjmującej lowastatynę (n = 67) lub placebo (n = 65) przez 48 tygodni. Dawka lowastatyny przyjmowana raz na dobę wieczorem, wynosiła 10 mg w ciągu pierwszych 8 tygodni, 20 mg w czasie kolejnych 8 tygodni, a następnie 40 mg. Stosowanie lowastatyny znacznie obniżyło średnie początkowe całkowite stężenie cholesterolu (o 19,3%), średnie stężenie LDL-C (o 24,2%) oraz średni poziom apolipoproteiny B (o 21%).

CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podobnie, w innym randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu, 54 dziewczęta w wieku 10-17 lat z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią (wyjściowe stężenie LDL-C 160-400 mg/dl), u których minął przynajmniej rok od wystąpienia pierwszej miesiączki, przydzielono losowo do grupy przyjmującej lowastatynę (n = 35) lub placebo (n = 19) przez 24 tygodnie. Lowastatynę stosowano raz na dobę wieczorem w dawce 20 mg przez pierwsze 4 tygodnie, a następnie w dawce 40 mg. Stosowanie lowastatyny znacznie obniżyło średnie początkowe całkowite stężenie cholesterolu (o 22,4%), średnie stężenie LDL-C (o 29,2%), średni poziom apolipoproteiny B (o 24,4%) oraz średni poziom triglicerydów (o 22,7%). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dawek powyżej 40 mg na dobę nie było badane u dzieci. Długoterminowa skuteczność terapii lowastatyną stosowanej w dzieciństwie w celu zmniejszenia zachorowalności i umieralności w wieku dorosłym nie została ustalona.

CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Lowastatyna jest laktonem, który in vivo łatwo ulega hydrolizie do odpowiedniego β-hydroksykwasu, silnego inhibitora reduktazy HMG-CoA. Hamowanie reduktazy HMG-CoA stanowi podstawę do przeprowadzania badań farmakokinetycznych metabolitów (β-hydroksykwasów), określanych jako czynne inhibitory. Po hydrolizie zasadowej bada się ogólną aktywność inhibitorów (suma inhibitorów czynnych oraz ukrytych) w osoczu po podaniu lowastatyny. Po podaniu doustnym lowastatyny znakowanej 14C, 10% dawki jest wydalane z moczem i 83% z kałem. Ten drugi wskaźnik odpowiada wchłoniętym metabolitom leku wydalanym z żółcią, oraz lekowi niewchłoniętemu. Badania przeprowadzone na czterech gatunkach zwierząt wykazały, że wchłania się około 30% dawki doustnej, w porównaniu z dawką referencyjną podaną dożylnie.

CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania na psach wykazały, że dostępność wchłoniętej lowastatyny w krążeniu ogólnym jest ograniczona na skutek znacznego wychwytu lowastatyny w wątrobie (efekt pierwszego przejścia) - pierwotnym miejscu działania produktu leczniczego i w następstwie wydalania metabolitów leku z żółcią. W badaniu z udziałem 4 pacjentów z hipercholesterolemią, którym podano lowastatynę w pojedynczej dawce, stwierdzono, że mniej niż 5% dawki doustnej lowastatyny przenika do krążenia ogólnego jako czynne inhibitory. Lowastatyna i jej metabolit - β-hydroksykwas, są w znacznym stopniu wiązane z białkami osocza (powyżej 95%). Badania na zwierzętach wykazały, że lowastatyna przenika przez barierę krew-mózg i przez łożysko. Głównymi czynnymi metabolitami lowastatyny występującymi w osoczu krwi u człowieka są: β-hydroksykwas lowastatyny oraz jego pochodne: 6'-hydroksylowa, 6'-hydroksymetylowa oraz 6'-eksometylenowa.

CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Maksymalne stężenia inhibitorów czynnych i inhibitorów ogółem stwierdzano po 2 - 4 godzinach od przyjęcia dawki. Stężenie inhibitorów w osoczu wykazywało zależność liniową w zakresie dawek lowastatyny do 120 mg. W przypadku podawania pacjentom lowastatyny raz na dobę stężenie w stanie stacjonarnym występowało pomiędzy 2 a 3 dniem stosowania produktu leczniczego, a stężenia inhibitorów czynnych i inhibitorów ogółem stanowiły 1,5 wartości uzyskiwanych po podaniu pojedynczej dawki lowastatyny. Po podaniu lowastatyny na czczo osoczowe stężenia inhibitorów czynnych i inhibitorów ogółem stanowiły 2/3 wartości stężeń uzyskiwanych w przypadku podania lowastatyny bezpośrednio po standardowym posiłku. Po podaniu pojedynczej dawki lowastatyny pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 10-30 ml/min) stwierdzono około dwukrotnie większe stężenie inhibitorów ogółem w porównaniu z osobami zdrowymi.

CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działanie rakotwórcze W badaniach nad działaniem rakotwórczym na myszach, którym podawano lowastatynę przez 21 miesięcy w dawce 500 mg/kg mc./dobę (dawka znacznie większa niż zwykle stosowana u ludzi), o wiele częściej obserwowano występowanie nowotworów i włókniaków wątroby (zarówno u samców jak i samic). Znacznie częściej występowały również włókniaki płuc u samic myszy, po dawkach czterokrotnie większych od zwykle stosowanych u ludzi. Obserwowano częstsze występowanie brodawczaka niegruczołowej części śluzówki żołądka u myszy, którym podawano lowastatynę w dawce początkowej takiej samej lub dwukrotnie większej od stosowanej u ludzi. W badaniach na szczurach, którym podawano lowastatynę przez 24 miesiące w dawkach od dwu do siedmiokrotnie większych od maksymalnej dawki stosowanej u ludzi, u samców obserwowano częstsze występowanie nowotworów wątroby.

CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie mutagenne W teście mikrobiologicznym dotyczącym mutagenności wykonanym na szczepie Salmonella typhimurium nie obserwowano działania mutagennego lowastatyny. W badaniach in vitro z zastosowaniem hepatocytów myszy oraz in vivo w teście aberracji chromosomalnej szpiku kostnego, nie występowało uszkodzenie materiału genetycznego. Wpływ na płodność U psów otrzymujących lowastatynę w dawkach 20 mg/kg mc./dobę obserwowano zanik jąder, zmniejszenie spermatogenezy, degenerację spermatocytów i tworzenie się komórek olbrzymich.

CHPL leku Lovastin, tabletki, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Ludipress (laktoza jednowodna, powidon, krospowidon) Indygotyna, lak (E 132) Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium/PVC koloru oranżowego, w tekturowym pudełku. 28 szt. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SORTIS 10, 10 mg, tabletki powlekane SORTIS 20, 20 mg, tabletki powlekane SORTIS 40, 40 mg, tabletki powlekane SORTIS 80, 80 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SORTIS 10: Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). SORTIS 20: Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). SORTIS 40: Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). SORTIS 80: Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana produktu SORTIS 10 mg zawiera 27,25 mg laktozy jednowodnej oraz 0,00004 mg kwasu benzoesowego. Każda tabletka powlekana produktu SORTIS 20 mg zawiera 54,50 mg laktozy jednowodnej oraz 0,00008 mg kwasu benzoesowego.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Każda tabletka powlekana produktu SORTIS 40 mg zawiera 109,00 mg laktozy jednowodnej oraz 0,00016 mg kwasu benzoesowego. Każda tabletka powlekana produktu SORTIS 80 mg zawiera 218,00 mg laktozy jednowodnej oraz 0,00032 mg kwasu benzoesowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. SORTIS 10: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 5,6 mm, z wytłoczeniem „10” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie. SORTIS 20: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 7,1 mm, z wytłoczeniem „20” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie. SORTIS 40: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 9,5 mm, z wytłoczeniem „40” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie. SORTIS 80: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 11,9 mm, z wytłoczeniem „80” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia SORTIS jest stosowany jako uzupełnienie leczenia dietetycznego w celu obniżenia podwyższonego stężenia całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B i triglicerydów u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku 10 lat lub starszych z hipercholesterolemią pierwotną, w tym heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, lub z hiperlipidemią złożoną (mieszaną) (odpowiadającą hiperlipidemii typu IIa i IIb wg klasyfikacji Fredrickson’a) w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na stosowanie diety i innych niefarmakologicznych metod leczenia. SORTIS jest również stosowany w celu obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu- LDL u dorosłych z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii jako terapia dodana do innych sposobów terapii hipolipemizującej (np. afereza cholesterolu-LDL) lub wtedy, gdy taka terapia jest niedostępna.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Wskazania do stosowania

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych, u których ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniane jest jako duże, wraz z działaniami mającymi na celu redukcję innych czynników ryzyka (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia produktem SORTIS pacjent powinien stosować standardową dietę ubogocholesterolową, którą należy utrzymywać podczas leczenia produktem SORTIS. Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od stężenia cholesterolu-LDL (LDL-C) przed rozpoczęciem leczenia oraz założonego celu terapeutycznego i reakcji pacjenta na leczenie. Zwykle stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę. Modyfikacji dawek należy dokonywać, co 4 tygodnie lub rzadziej. Dawka maksymalna wynosi 80 mg raz na dobę. Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia U większości pacjentów wystarcza dawka 10 mg produktu SORTIS raz na dobę. Skuteczność terapeutyczną obserwuje się w ciągu 2 tygodni, a maksymalną odpowiedź osiąga się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni. Utrzymuje się ona podczas długotrwałego leczenia. Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Zalecana początkowa dawka produktu SORTIS wynosi 10 mg na dobę.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Dawki należy ustalać indywidualnie, a zmiany dawki należy dokonywać co 4 tygodnie, do osiągnięcia dawki 40 mg na dobę. Następnie można albo zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 80 mg na dobę albo podawać atorwastatynę w dawce 40 mg na dobę w skojarzeniu z lekami wiążącymi kwasy żółciowe. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Dostępne są tylko ograniczone dane (patrz punkt 5.1). Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej wynosi od 10 mg do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatynę należy stosować u tych pacjentów jako leczenie wspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. aferezę LDL-C) lub wtedy, gdy takie sposoby leczenia są niedostępne. Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym W badaniach nad prewencją pierwotną dawka podawanej atorwastatyny wynosiła 10 mg/dobę. Aby uzyskać stężenie LDL-C, odpowiadające aktualnym wytycznym konieczne może być stosowanie większych dawek produktu leczniczego.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Upośledzenie czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4). Upośledzenie czynności wątroby SORTIS należy stosować ostrożnie u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie produktu SORTIS jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie z innymi lekami U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem lub letermowir stosowany w profilaktyce zakażeń wirusem cytomegalii, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność zalecanych dawek u pacjentów powyżej 70 lat są podobne do występujących w populacji ogólnej.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Hipercholesterolemia Stosowanie produktu u dzieci powinno odbywać się pod kontrolą lekarzy specjalistów doświadczonych w leczeniu hiperlipidemii u dzieci. Należy regularnie dokonywać oceny stanu zdrowia pacjentów pod kątem skuteczności leczenia. W populacji pacjentów z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku 10 lat lub starszych, zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Dawka może być zwiększona do 80 mg na dobę w zależności od reakcji na leczenie i tolerancji leku. Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od zalecanego celu leczenia w odstępach 4 tygodni lub dłuższych. Zwiększenie dawki do 80 mg na dobę zostało poparte danymi pochodzącymi z badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów oraz ograniczoną ilością danych pochodzących z badań klinicznych z udziałem dzieci z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej (patrz punkty 4.8 i 5.1).

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Dane pochodzące z otwartych badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku od 6 do 10 lat są dość ograniczone. Atorwastatyna nie jest wskazana w leczeniu pacjentów w wieku poniżej 10 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, jednak na ich podstawie nie można wydać zaleceń dotyczących dawkowania. Stosowanie innych postaci farmaceutycznych/mocy tego produktu leczniczego może być bardziej odpowiednie w tej grupie pacjentów. Sposób podawania SORTIS podawany jest doustnie. Każdą dawkę dobową atorwastatyny podaje się w całości jednorazowo. Tabletki Sortis można przyjmować o każdej porze dnia, niezależnie od posiłków.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania SORTIS jest przeciwwskazany u pacjentów: z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy, w ciąży, podczas karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6), otrzymujących leki przeciwwirusowe, stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności wątroby Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas podawania produktu leczniczego, należy wykonać okresowe badanie kontrolne czynności wątroby. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące uszkodzenia wątroby powinni być poddani badaniom czynności wątroby. Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni być monitorowani, aż do ustąpienia zaburzeń. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz, większego niż trzykrotna wartość GGN zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu SORTIS (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu SORTIS pacjentom spożywającym znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Zapobieganie Udarom Poprzez Agresywne Obniżenie Stężenia Cholesterolu (Stroke Prevention by Agressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL) W dokonanej analizie post-hoc typów udarów u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca w wywiadzie, którzy w ostatnim czasie przebyli udar mózgowy lub epizod TIA (przejściowy atak niedokrwienny), stwierdzono częstsze występowanie udarów krwotocznych w grupie pacjentów leczonych atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Wzrost ryzyka był szczególnie zauważalny u pacjentów, którzy w momencie rozpoczęcia badania mieli w wywiadzie wcześniejszy udar krwotoczny bądź zawał lakunarny. W przypadku pacjentów z wcześniejszym udarem krwotocznym lub zawałem lakunarnym w wywiadzie stosunek ryzyka i korzyści dla stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg nie jest jednoznaczny; w takich przypadkach przed rozpoczęciem leczenia należy wnikliwie rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na mięśnie szkieletowe Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się on znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (> 10 razy GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek. Bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) zgłaszano w trakcie leczenia niektórymi statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy utrzymująca się pomimo przerwania leczenia statynami, obecność przeciwciał przeciwko reduktazie HMG-CoA i poprawa po zastosowaniu leków immunosupresyjnych.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed leczeniem Atorwastatyna powinna być przepisywana z ostrożnością pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do rabdomiolizy. Przed włączeniem leczenia statynami należy zbadać aktywność kinazy kreatynowej (CK) w następujących przypadkach: zaburzenia czynności nerek niedoczynność tarczycy choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym wcześniejsze wystąpienie działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań powinna być rozpatrywana w kontekście innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy w sytuacjach, w których stężenie w osoczu może być zwiększone, np. interakcje (patrz punkt 4.5) oraz specjalne grupy pacjentów, w tym podgrupy genetyczne (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko rozpoczęcia leczenia względem możliwych korzyści, zaleca się także kontrolowanie objawów klinicznych. Jeśli aktywność CK jest w oznaczeniu początkowym istotnie podwyższona (> 5 razy GGN) nie należy rozpoczynać leczenia. Pomiar aktywności kinazy kreatynowej Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz w przypadku występowania innych przyczyn zwiększających jej aktywność, ponieważ wówczas właściwa interpretacja wyników jest bardzo trudna. Jeśli podczas pierwszego oznaczania aktywność CK jest istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), pomiaru należy dokonać ponownie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników. Podczas leczenia Należy nakazać pacjentowi niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych, kurczów lub osłabienia mięśni zwłaszcza, jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka. Jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmującego atorwastatynę, należy oznaczyć aktywność CK.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli jest ona istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), produkt należy odstawić. Jeśli objawy ze strony mięśni są znacznie nasilone i na co dzień wywołują dyskomfort u pacjenta, to wówczas nawet gdy aktywność CK jest ≤ 5 razy GGN, należy rozważyć przerwanie terapii. Jeśli objawy kliniczne ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne włączenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i przy ścisłej kontroli klinicznej. Leczenie atorwastatyną musi być przerwane, jeśli wystąpi istotne podwyższenie aktywności CK (> 10 razy GGN) lub gdy wystąpi, bądź podejrzewa się wystąpienie rabdomiolizy. Jednoczesne leczenie innymi produktami leczniczymi Ryzyko rabdomiolizy zwiększa się podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z niektórymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory CYP3A4 lub białek transportujących (np.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermowir oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem itp.). Ryzyko miopatii może się również zwiększać podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (np. boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem, ledypaswir z sofosbuwirem), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. W miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków (niewchodzących w interakcje) zamiast wymienionych powyżej. W przypadkach konieczności jednoczesnego stosowania wymienionych leków z atorwastatyną należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko związane z jednoczesnym leczeniem.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli pacjent otrzymuje leki zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny. W przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5). Atorwastatyny nie wolno podawać jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi kwas fusydowy działającymi ogólnoustrojowo ani w okresie 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na okres terapii kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym niektórych zakończonych zgonem) wśród pacjentów leczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni, licząc od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń, potrzebę jednoczesnego stosowania produktu leczniczego SORTIS i kwasu fusydowego można rozważać wyłącznie po szczegółowej analizie indywidualnego przypadku i pod ścisłym nadzorem lekarza. Dzieci i młodzież Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe w badaniu klinicznym, trwającym przez okres trzech lat, opartym na ogólnej ocenie dojrzewania i rozwoju, ocenie na podstawie skali Tannera oraz pomiarze wzrostu i wagi (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Śródmiąższowa choroba płuc Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc w trakcie leczenia niektórymi statynami, szczególnie w terapii długoterminowej (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i ogólne pogorszenie stanu zdrowia (zmęczenie, utratę masy ciała i gorączkę). W razie podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc u pacjenta należy przerwać leczenie statynami. Cukrzyca Niektóre dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z wytycznymi. Miastenia W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu SORTIS. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. Substancje pomocnicze SORTIS zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

10 mg, tabletka powlekana: Ten produkt leczniczy zawiera 0,00004 mg kwasu benzoesowego na każdą tabletkę. 20 mg, tabletka powlekana: Ten produkt leczniczy zawiera 0,00008 mg kwasu benzoesowego na każdą tabletkę. 40 mg, tabletka powlekana: Ten produkt leczniczy zawiera 0,00016 mg kwasu benzoesowego na każdą tabletkę. 80 mg, tabletka powlekana: Ten produkt leczniczy zawiera 0,00032 mg kwasu benzoesowego na każdą tabletkę.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ na atorwastatynę produktów leczniczych stosowanych jednocześnie Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub białek transportujących może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększyć ryzyko miopatii. Ryzyko to może się również zwiększać podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować miopatię, np.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Interakcje

pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib (patrz punkty 4.3 i 4.4). Inhibitory CYP3A4 Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego podwyższenia stężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 i szczegółowe informacje poniżej). O ile to możliwe, należy unikać jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 [np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru, itp.]. Jeśli nie można uniknąć podawania powyższych produktów leczniczych jednocześnie z atorwastatyną, należy rozważyć użycie mniejszej początkowej i maksymalnej dawki atorwastatyny oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (patrz Tabela 1). Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Interakcje

erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą podwyższać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Zwiększone ryzyko miopatii zaobserwowano w przypadku równoczesnego stosowania erytromycyny i statyn. Nie zostały przeprowadzone badania interakcji lekowych oceniające wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Zarówno amiodaron, jak i werapamil są znanymi inhibitorami aktywności CYP3A4 i ich równoczesne podawanie z atorwastatyną może doprowadzać do zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę. Dlatego też powinno się rozważyć stosowanie niższej maksymalnej dawki atorwastatyny i zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie pacjenta w przypadku jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Odpowiednie monitorowanie kliniczne jest zalecane po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki inhibitora. Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A (np.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Interakcje

efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić w zmiennym stopniu do zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji wykazywany przez ryfampicynę (indukcja cytochromu P450 3A i zahamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznany i w przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy uważnie kontrolować skuteczność działania tych produktów u pacjenta. Inhibitory transporterów Inhibitory białek transportujących mogą wzmagać ekspozycję ogólnoustrojową na atorwastatynę. Cyklosporyna i letermowir są inhibitorami transporterów biorących udział w procesie rozkładu atorwastatyny, tzn.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Interakcje

OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP prowadząc do zwiększonej ogólnoustrojowej ekspozycji na atorwastatynę (patrz Tabela 1). Nie jest znany wpływ hamowania transporterów wychwytu wątrobowego na ekspozycję na atorwastatynę w hepatocytach. W przypadku, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki i właściwe monitorowanie kliniczne pod kątem skuteczności (patrz Tabela 1). Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkt 4.4). Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego Stosowanie fibratów w monoterapii może być związane w wystąpieniem działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. W przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy stosować najniższe dawki atorwastatyny w celu osiągnięcia efektu terapeutycznego oraz kontrolować stan pacjenta (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Interakcje

Ezetymib Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Pacjenci przyjmujący ezetymib i atorwastatynę powinni być właściwie monitorowani. Kolestypol Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu było mniejsze (proporcja stężenia atorwastatyny: 0,74), gdy kolestypol był podawany jednocześnie z produktem SORTIS. Jednakże wpływ na lipidy był większy, kiedy produkt SORTIS i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż kiedy stosowano tylko jeden lek. Kwas fusydowy Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania ogólnoustrojowego kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Interakcje

Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. U pacjentów, u których podawanie kwasu fusydowego ogólnoustrojowo uważa się za konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na czas kuracji kwasem fusydowym (patrz punkt 4.4). Kolchicyna Pomimo, iż nie przeprowadzono badań interakcji między atorwastatyną i kolchicyną, podczas jednoczesnego stosowania tych dwóch produktów odnotowano przypadki wystąpienia miopatii. Z tego względu podczas stosowania atorwastatyny w skojarzeniu z kolchicyną należy zachować ostrożność. Wpływ atorwastatyny na inne produkty lecznicze stosowane jednocześnie Digoksyna Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie zwiększyło się. Pacjenci przyjmujący digoksynę powinni być właściwie monitorowani.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Interakcje

Doustne środki antykoncepcyjne Jednoczesne podawanie produktu SORTIS i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa stężenie noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu. Warfaryna W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących przewlekłą terapię warfaryną jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę i warfaryny, powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekund podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych leków. Czas ten powrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny. Chociaż odnotowano tylko bardzo rzadkie przypadki klinicznie znaczących interakcji z lekami przeciwzakrzepowymi, czas protrombinowy należy oznaczyć przed zastosowaniem atorwastatyny u pacjentów stosujących kumarynę i odpowiednio często podczas leczenia początkowego, aby upewnić się, że czas protrombinowy nie ulegnie znaczącej zmianie.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Interakcje

Kiedy czas protrombinowy zostanie ustabilizowany, może on być kontrolowany w odstępach czasowych zazwyczaj zalecanych pacjentom stosującym kumarynę. Jeśli dawkowanie atorwastatyny zostanie zmienione lub całkowicie przerwane, należy zastosować taką samą procedurę. Stosowanie atorwastatyny u pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych nie jest związane z wystąpieniem krwotoków lub ze zmianą czasu protrombinowego. Dzieci i młodzież Badania interakcji lekowych zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych. Zakres interakcji u dzieci jest nieznany. W przypadku stosowania produktu u dzieci należy uwzględnić powyższe interakcje występujące u pacjentów dorosłych oraz ostrzeżenia podane w punkcie 4.4.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym podczas leczenia powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.3). Ciąża SORTIS jest przeciwwskazany w trakcie ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych nad atorwastatyną z udziałem kobiet w ciąży. Odnotowano rzadkie przypadki wad wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na kontakt z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Leczenie kobiet ciężarnych atorwastatyną może zredukować u płodu poziom mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym i zwykłe zaprzestanie stosowania w trakcie ciąży produktów leczniczych obniżających stężenie lipidów powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dlatego też produkt SORTIS nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży i kobiet, które próbują zajść w ciążę lub podejrzewają, że są w ciąży. Leczenie produktem SORTIS powinno zostać przerwane na czas trwania ciąży lub do momentu ustalenia, że pacjentka nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersi? Nie wiadomo czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów, stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu są podobne do tych w mleku (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, kobiety stosujące SORTIS nie powinny karmić niemowląt piersią (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna jest przeciwwskazana podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu atorwastatyny na płodność samców i samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn SORTIS nie wywiera istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W bazie danych kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących atorwastatyny spośród 16 066 pacjentów leczonych przez średnio 53 tygodnie (8755 SORTIS vs. 7311 placebo), 5,2% pacjentów w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 4,0% w grupie otrzymującej placebo przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych. W oparciu o dane z badań klinicznych i licznych doświadczeń po wprowadzeniu produktu leczniczego na rynek poniżej przedstawiono profil działań niepożądanych produktu SORTIS. Częstość występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą zasadą: często (≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1000, <1/100); rzadko (≥1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). 13. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: małopłytkowość.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego Często: reakcje alergiczne. Bardzo rzadko: anafilaksja. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hiperglikemia. Niezbyt często: hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, anoreksja. Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: koszmary senne, bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy. Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, amnezja. Rzadko: neuropatia obwodowa. Częstość nieznana: miastenia. Zaburzenia oka Niezbyt często: nieostre widzenie. Rzadko: zaburzenia widzenia. Częstość nieznana: miastenia oczna. Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: szumy uszne. Bardzo rzadko: utrata słuchu. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: bóle gardła i krtani, krwawienie z nosa. Zaburzenia żołądka i jelit Często: zaparcia, wzdęcia, niestrawność, nudności, biegunka.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Niezbyt często: wymioty, ból w górnej i dolnej części brzucha, odbijanie się ze zwracaniem treści żołądkowej, zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: zapalenie wątroby. Rzadko: cholestaza. Bardzo rzadko: niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: pokrzywka, wysypka, świąd, łysienie. Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów, ból pleców. Niezbyt często: ból szyi, zmęczenie mięśni. Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, zerwanie mięśnia, problemy dotyczące ścięgien czasami powikłane zerwaniem ścięgna. Bardzo rzadko: zespół toczniopodobny. Częstość nieznana: immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4). 14.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko: ginekomastia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: złe samopoczucie, osłabienie, bóle w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie, gorączka. Badania diagnostyczne Często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie stężenia kinazy kreatynowej we krwi. Niezbyt często: obecność białych krwinek w moczu. Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA w trakcie stosowania produktu SORTIS obserwowano podwyższenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te były przeważnie miernie nasilone, przemijające i niewymagające przerwania terapii. Istotne klinicznie (> 3 razy GGN) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,8% pacjentów przyjmujących produkt SORTIS. Było ono zależne od wielkości dawki produktu i odwracalne u wszystkich pacjentów.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy (> 3 razy GGN) zanotowano u 2,5% pacjentów przyjmujących produkt SORTIS. Wyniki te są podobne do otrzymanych w badaniach klinicznych dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie aktywności CK (> 10 razy GGN) wystąpiło u 0,4% pacjentów otrzymujących produkt SORTIS (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat leczonych atorwastatyną był na ogół podobny do profilu pacjentów, którzy otrzymywali placebo. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi odnotowanymi w obydwu grupach, niezależnie od oceny związku przyczynowego, były zakażenia. Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe w badaniu klinicznym, trwającym przez okres trzech lat, opartym na ogólnej ocenie dojrzewania i rozwoju, ocenie na podstawie skali Tannera oraz pomiarze wzrostu i wagi.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa i tolerancji u dzieci i młodzieży był podobny do znanego profilu bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny u pacjentów dorosłych. Baza danych bezpieczeństwa klinicznego zawiera dane dotyczące 520 dzieci leczonych atorwastatyną, spośród których 7 pacjentów było w wieku < 6 lat, 121 pacjentów w wieku 6–9 lat, a 392 pacjentów w wieku 10–17 lat. Na podstawie dostępnych danych częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są podobne jak u pacjentów dorosłych. W trakcie leczenia niektórymi statynami zgłaszano następujące działania niepożądane: Zaburzenia seksualne. Depresja. Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w trakcie długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.4). Cukrzyca: Częstość zależna od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania. 15. Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie jest określone specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania produktu SORTIS. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe, i jeśli zachodzi konieczność, zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność kinazy kreatynowej (CK). Hemodializa nie zwiększy w znaczącym stopniu klirensu atorwastatyny, gdyż lek wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA kod ATC C10AA05. Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA – enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu. W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) i przenoszone w osoczu do tkanek obwodowych. Powstające z VLDL lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL (receptorów LDL). Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie i prowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, nasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm LDL.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna prowadzi do nasilonego i utrzymującego się wzrostu aktywności receptora LDL i jednocześnie do korzystnych zmian jakościowych krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skutecznie zmniejsza LDL-C u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi. W badaniu nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie całkowitego cholesterolu (30-46%), LDL-C (41-61%), apolipoproteiny B (34-50%) i triglicerydów (14-33%). Powoduje też różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1. Wyniki te potwierdzają się w przypadku pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Udowodniono, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Do wieloośrodkowego, 8-tygodniowego otwartego badania prowadzonego z wykorzystaniem procedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, włączono 335 pacjentów, z których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U tych 89 pacjentów średnia procentowa redukcja poziomu LDL-C wyniosła około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg/dobę. Miażdżyca W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych oceniano za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS), u pacjentów z chorobą wieńcową podczas angiografii.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, IVUS wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Kiedy skuteczność atorwastatyny porównano do skuteczności prawastatyny, różnica okazała się statystycznie znamienna (p=0,02). W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na krążeniowe punkty końcowe (takie jak konieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zgon wieńcowy).

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynie o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie).

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p<0,0001). Ponieważ opisane wyniki uzyskano po dawce 80 mg, nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki. Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu produktów były porównywalne. W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowe punkty końcowe. Dlatego też, znaczenie kliniczne tych wyników z uwzględnieniem pierwotnej oraz wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych nie jest znane. Ostry zespół wieńcowy W badaniu MIRACL poddano ocenie stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się: zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji, co wskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16% (p=0,048). Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku żadnego z pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie – placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%). Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilem opisanym w punkcie 4.8. Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Atorwastatyna po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając największe stężenie w osoczu (C mₐₓ) w czasie od 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkości dawki atorwastatyny. Biodostępność atorwastatyny w postaci podawanych doustnie tabletek powlekanych wynosi 95% do 99% biodostępności atorwastatyny podanej w postaci roztworu do podawania doustnego. Całkowita biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Mała ogólnoustrojowa dostępność jest przypisywana usuwaniu produktu leczniczego przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit, zanim dostanie się on do krążenia i (lub) szybkiemu metabolizmowi w wątrobie (efekt pierwszego przejścia). Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna wiąże się z białkami osocza ≥ 98%.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P-450 3A4 do orto- i parahydroksylowych pochodnych i różnych produktów beta-oksydacji. Niezależnie od istnienia innych szlaków metabolicznych produkty te są dalej metabolizowane na drodze glukuronidacji. W badaniach in vitro hamowanie reduktazy HMG-CoA przez orto- i parahydroksylowe metabolity jest równoważne z tym obserwowanym w przypadku atorwastatyny. W przybliżeniu 70% stwierdzanej w krwi krążącej aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA przypisuje się aktywnym metabolitom. Eliminacja Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i (lub) poza nią, natomiast wydalana jest głównie z żółcią. Produkt leczniczy nie podlega w sposób istotny wątrobowo-jelitowej recyrkulacji. Średni okres półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin ze względu na wpływ aktywnych metabolitów.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP) – co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest większe u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych dorosłych, zaś działanie zmniejszające stężenie lipidów było porównywalne w obu grupach. Dzieci i młodzież W otwartym, 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci (w wieku 6–17 lat) w stadium 1 w skali Tannera (N=15) i stadium ≥2 w skali Tannera (N=24) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l, podawano odpowiednio 5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania i żucia albo 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkach powlekanych raz na dobę.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jedyną istotną współzmienną w populacyjnej analizie farmakokinetycznej atorwastatyny była masa ciała. Klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała. Obserwowano spójne spadki stężenia LDL-C i TC w całym zakresie dawek atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny. Płeć Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów różnią się u kobiet i u mężczyzn (u kobiet Cmₐₓ jest około 20% większe niż u mężczyzn, natomiast AUC jest o 10% mniejsze niż u mężczyzn). Różnice te nie miały istotnego znaczenia klinicznego, nie wystąpiły znaczące klinicznie różnice we wpływie na stężenie lipidów u kobiet i mężczyzn. Zaburzenia czynności nerek Niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu ani na jej skuteczność działania na gospodarkę lipidową.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest znacznie zwiększone (Cmₐₓ około 16 razy i AUC około 11 razy) u pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (Child-Pugh B). Polimorfizm SLOC1B1 W wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm w genie kodującym OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż u osób niebędących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U takich pacjentów możliwe jest także wystąpienie genetycznie upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Możliwy wpływ na skuteczność produktu leczniczego jest nieznany.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitro i 1 badaniu in vivo. Nie stwierdzono działania karcinogennego atorwastatyny u szczurów, jednakże w przypadku stosowania wyższych dawek u myszy (uzyskano AUC 0-24h 6-11 razy wyższe niż u ludzi przy zastosowaniu najwyższej zalecanej dawki) stwierdzono występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców i raków wątrobowokomórkowych u samic. Dowody uzyskane z badań na zwierzętach wskazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwój zarodków i płodu. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływała na płodność i nie była teratogenna, jednak w przypadku stosowania toksycznych dawek u samic ciężarnych, u szczurów i królików zaobserwowano toksyczność dla płodu. W przypadku zastosowania u ciężarnych samic wysokich dawek atorwastatyny odnotowano opóźniony rozwój potomstwa szczurów oraz obniżoną przeżywalność poporodową.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów istnieją dowody na przenikanie produktu leczniczego przez łożysko. Osoczowe stężenia atorwastatyny u szczurów są zbliżone do tych w mleku. Nie wiadomo jednak, czy atorwastatyna lub jej metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Wapnia węglan Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Polisorbat 80 Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol 8000 Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Symetykon emulsja: Symetykon Emulgatory stearynianowe (polisorbat 65, stearynian makrogolu 400, monostearynian glicerolu 40-50) Środki zagęszczające (metyloceluloza, guma ksantan) Kwas benzoesowy (E 210) Kwas sorbinowy Kwas siarkowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 24.

CHPL leku Sortis 40, tabletki powlekane, 40 mg

Dane farmaceutyczne

Blistry składają się z folii kształtującej z poliamidu/folii aluminium/polichlorku winylu i tylnego listka wykonanego z termozgrzewalnej warstwy z folii aluminiowej/winylu. Butelka jest wykonana z HDPE, zawiera środek osuszający i wyposażona jest w nakrętkę typu „naciśnij i przekręć” zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci. Blistry zawierające 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 oraz 100 tabletek powlekanych. Opakowania szpitalne zawierające 50, 84, 100, 200 (10 x 20) lub 500 tabletek powlekanych. Butelki HDPE zawierające 90 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Torvalipin, 10 mg, tabletki powlekane Torvalipin, 20 mg, tabletki powlekane Torvalipin, 40 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg, 20 mg lub 40 mg atorwastatyny (w postaci soli wapniowej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg: białe, okrągłe, obustronnie wypukłe, 7 mm. Torvalipin, tabletki powlekane, 20 mg: białe, okrągłe, obustronnie wypukłe, 9 mm. Torvalipin, tabletki powlekane, 40 mg: białe, owalne, obustronnie wypukłe, 8,2 x 17 mm.

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia Produkt leczniczy Torvalipin jest wskazany jako uzupełnienie diety, w celu obniżenia podwyższonego stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B lub triglicerydów u pacjentów dorosłych i dzieci w wieku powyżej 10 lat lub starszych z pierwotną hipercholesterolemią, hipercholesterolemią rodzinną (heterozygotyczną) lub hiperlipidemią złożoną (mieszaną) (odpowiadającą typowi IIa lub typowi IIb wg Fredericksona), jeżeli dieta oraz inne środki niefarmakologiczne były niewystarczająco skuteczne. Produkt leczniczy Torvalipin jest również stosowany w celu obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu-LDL u pacjentów dorosłych z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii jako leczenie uzupełniające do innych sposobów terapii hipolipemizującej (np. afereza cholesterolu-LDL) lub wtedy, gdy taka terapia jest niedostępna.

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Wskazania do stosowania

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów dorosłych, u których ryzyko wystąpienia pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego jest oceniane jako duże (patrz punkt 5.1), wraz z działaniami mającymi na celu zmniejszenie innych czynników ryzyka.

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Torvalipin należy zalecić pacjentowi stosowanie standardowej diety ubogocholesterolowej i utrzymywanie jej przez cały okres leczenia. Dawka powinna być ustalona indywidualnie na podstawie wartości wyjściowych stężenia cholesterolu (LDL), celu leczenia i odpowiedzi pacjenta na leczenie. Zwykle stosowana dawka początkowa wynosi 10 mg na dobę. Modyfikację dawkowania powinno się przeprowadzać w odstępach co najmniej 4 tygodni lub dłuższych. Maksymalna dawka dobowa wynosi 80 mg na dobę. Pierwotna hipercholesterolemia i hiperlipidemia złożona (mieszana) U większości pacjentów wystarcza dawka 10 mg na dobę produktu leczniczego Torvalipin. Początek skuteczności obserwuje się zazwyczaj w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania produktu leczniczego, a maksymalne działanie lecznicze występuje po upływie 4 tygodni. Działanie produktu leczniczego utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia.

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Dawka początkowa wynosi 10 mg produktu leczniczego Torvalipin na dobę. Dawka powinna być ustalona indywidualnie dla każdego pacjenta i dostosowywana co 4 tygodnie, aż do osiągnięcia dawki 40 mg na dobę. Następnie dawkę można zwiększyć do maksymalnej dawki 80 mg na dobę lub do dawki 40 mg atorwastatyny stosowanej jednocześnie z lekiem wiążącym kwasy żółciowe. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Dostępne są tylko ograniczone dane (patrz punkt 5.1). U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną stosowano dawki atorwastatyny od 10 mg do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatyna powinna być stosowana u tych pacjentów jako leczenie wspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. afereza LDL) lub gdy inne podobne metody leczenia są niedostępne. Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym W badaniach profilaktyki pierwotnej dawka podawanej atorwastatyny wynosiła 10 mg na dobę.

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Aby osiągnąć stężenie LDL-C, odpowiadające aktualnym wytycznym konieczne może być stosowanie większych dawek leku. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem lub letermowir stosowany w profilaktyce zakażeń wirusem cytomegalii, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkty 4.4 i 4.5). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie ma potrzeby dostosowania dawki (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Produkt leczniczy Torvalipin należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Torvalipin jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Osoby w podeszłym wieku Skuteczność atorwastatyny oraz bezpieczeństwo jej stosowania u pacjentów w wieku powyżej 70 lat przy zalecanym dawkowaniu jest podobna do obserwowanej u innych dorosłych. Dzieci Hipercholesterolemia Stosowanie leku u dzieci powinno odbywać się pod kontrolą lekarzy specjalistów doświadczonych w leczeniu hiperlipidemii u dzieci i należy regularnie dokonywać oceny stanu zdrowia pacjentów pod kątem skuteczności leczenia. W populacji pacjentów z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku 10 lat lub starszych, zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Dawka może być zwiększona do 80 mg na dobę w zależności od reakcji na leczenie i tolerancji leku. Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od zalecanego celu leczenia w odstępach 4 tygodni lub dłuższych.

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Zwiększenie dawki do 80 mg na dobę zostało poparte danymi pochodzącymi z badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów oraz ograniczoną ilością danych pochodzących z badań klinicznych z udziałem dzieci z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej (patrz punkty 4.8 i 5.1). Dane pochodzące z otwartych badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku od 6 do 10 lat są dość ograniczone. Atorwastatyna nie jest wskazana w leczeniu pacjentów w wieku poniżej 10 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, jednak na ich podstawie nie można wydać zaleceń dotyczących dawkowania. Stosowanie innych postaci farmaceutycznych/mocy tego produktu leczniczego może być bardziej odpowiednie w tej grupie pacjentów. Sposób podawania Produkt leczniczy Torvalipin jest podawany doustnie.

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Każda dawka dobowa jest przyjmowana od razu w całości, jeden raz na dobę, bez względu na porę dnia, z posiłkiem lub niezależnie od niego.

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Torvalipin jest przeciwwskazany u pacjentów: z nadwrażliwością na atorwastatynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 z czynną chorobą wątroby lub utrzymującą się zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy krwi, przekraczającą 3-krotnie górną granicę wartości uznanej za prawidłow? u kobiet w okresie ciąży, karmienia piersią i u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6) otrzymujących leki przeciwwirusowe, stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem.

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności wątroby Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas podawania leku, należy wykonać badanie kontrolne czynności wątroby. U pacjentów, u których wystąpią jakiekolwiek objawy przedmiotowe lub podmiotowe uszkodzenia wątroby należy wykonać badania kontrolne wątroby. Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni być monitorowani aż do ustąpienia nieprawidłowości. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz większego niż trzykrotna wartość górnej granicy normy (GGN) zaleca się zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu leczniczego Torvalipin (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Torvalipin u pacjentów nadużywających alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie. Zapobieganie udarom mózgu przez agresywne obniżanie stężenia cholesterolu (ang.

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)) W analizie post-hoc podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby wieńcowej, którzy niedawno przeszli udar mózgu lub atak przejściowego niedokrwienia mózgu (TIA) stwierdzono częstsze występowanie udarów krwotocznych u pacjentów leczonych dawką 80 mg atorwastatyny w porównaniu z placebo. Zwiększone ryzyko stwierdzano zwłaszcza u pacjentów z udarem niedokrwiennym lub zawałem jamistym przebytym przed rozpoczęciem udziału w badaniu. U pacjentów z uprzednim udarem niedokrwiennym lub zawałem jamistym, stosunek zagrożeń do korzyści nie jest określony, a potencjalne ryzyko udaru niedokrwiennego powinno zostać starannie rozważone przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 5.1). Wpływ na mięśnie szkieletowe Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w bardzo rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu, charakteryzującego się znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (ponad 10-krotnie powyżej GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek.

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) zgłaszano w trakcie leczenia niektórymi statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy utrzymująca się pomimo przerwania leczenia statynami, obecność przeciwciał przeciwko reduktazie HMG CoA i poprawa po zastosowaniu leków immunosupresyjnych. W kilku przypadkach donoszono, że statyny indukują de novo lub nasilają wcześniej istniejącą miastenię lub miastenię oka (patrz punkt 4.8). Torvalipin należy odstawić w przypadku nasilenia objawów. Zgłaszano przypadki nawrotów po (ponownym) podaniu tej samej lub innej statyny. Przed rozpoczęciem leczenia Atorwastatynę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z czynnikami predysponującymi do rozpadu mięśni szkieletowych.

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia statynami należy oznaczyć aktywność kinazy kreatynowej (CK) w następujących przypadkach: zaburzenia czynności nerek niedoczynność tarczycy choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym przebyte w przeszłości uszkodzenia mięśni związane ze stosowaniem statyn lub fibratów zaburzenie czynności wątroby i (lub) nadużywanie alkoholu w wywiadzie u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań należy rozważyć w kontekście innych czynników predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy stany, w których może wystąpić zwiększenie stężenia statyny w osoczu, takich jak interakcje (patrz punkt 4.5) i specjalne grupy pacjentów w tym podgrupy genetyczne (patrz punkt 5.2). W powyższych przypadkach należy dokładnie rozważyć ryzyko związane z leczeniem względem potencjalnych korzyści z leczenia i zaleca się wnikliwą obserwację stanu klinicznego pacjentów.

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy rozpoczynać leczenia w przypadku znacznego zwiększenia aktywności CK w oznaczeniu początkowym (>5 razy powyżej GGN). Badanie aktywności kinazy kreatynowej (CK) Aktywności kinazy kreatynowej nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz gdy występują inne czynniki mogące wpływać na zwiększenie aktywności CK, ponieważ może to utrudnić interpretację otrzymanych wyników. W przypadku znacznego zwiększenia aktywności CK (>5 razy powyżej GGN), należy powtórzyć oznaczenie po 5 - 7 dniach w celu potwierdzenia wyników. W trakcie leczenia Pacjentów należy pouczyć o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia bólów mięśniowych, kurczy mięśni lub osłabienia ich siły zwłaszcza, jeśli objawom tym towarzyszy ogólne osłabienie lub gorączka. Jeżeli wymienione powyżej objawy wystąpią u pacjenta podczas stosowania atorwastatyny, należy niezwłocznie dokonać pomiaru aktywności CK.

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku znacznego zwiększenia aktywności CK (>5 razy powyżej GGN) należy przerwać leczenie. Jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują dyskomfort na co dzień, należy rozważyć przerwanie leczenia nawet, jeśli aktywność CK wynosi ≤5 razy powyżej GGN. Jeżeli objawy dotyczące mięśni ustąpią, a aktywność CK powróci do wartości prawidłowych, można rozważyć ponowne zastosowanie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i przy zachowaniu ścisłej obserwacji stanu pacjenta. Leczenie atorwastatyną należy przerwać w przypadku znacznego zwiększenia aktywności CK (>10 razy powyżej GGN) lub w przypadku wystąpienia lub podejrzenia rabdomiolizy. Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy wzrasta podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory CYP3A4 lub inhibitory białek transportujących (takie jak cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirydyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermowir oraz inhibitory proteazy wirusa HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranavir z rytonawirem itp.).

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko miopatii może się także zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (np. boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem, ledypaswir z sofosbuwirem), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. Jeśli to możliwe należy rozważyć inne leczenie (które nie powoduje interakcji) zamiast leczenia tymi produktami leczniczymi. Należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko z leczenia, jeśli jednoczesne leczenie tymi produktami leczniczymi i atorwastatyną jest konieczne. Mniejsza dawka maksymalna atorwastatyny jest zalecana u pacjentów podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu. Dodatkowo, w przypadku silnych inhibitorów CYP3A4, zaleca się mniejszą początkową dawkę atorwastatyny i odpowiednie monitorowanie kliniczne tych pacjentów (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy stosować produktu leczniczego Torvalipin jednocześnie z kwasem fusydowym lub w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. W przypadku konieczności stosowania kwasu fusydowego ogólnoustrojowo u pacjenta należy przerwać leczenie statyną na czas trwania leczenia kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym zakończone zgonem) u pacjentów przyjmujących jednocześnie statyny i kwas fusydowy (patrz punkt 4.5). Pacjenta należy poinformować o konieczności niezwłocznego zgłoszenia się po pomoc medyczną w przypadku osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni. Leczenie statyną można wznowić po upływie 7 dni od przyjęcia ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie leku Torvalipin i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza.

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Dzieci i młodzież Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe w badaniu klinicznym, trwającym przez okres trzech lat, opartym na ogólnej ocenie dojrzewania i rozwoju, ocenie na podstawie skali Tannera oraz pomiarze wzrostu i wagi (patrz punkt 4.8). Śródmiąższowa choroba płuc W pojedynczych przypadkach podczas stosowania niektórych statyn, zwłaszcza w leczeniu długotrwałym, obserwowano śródmiąższową chorobę płuc (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, leczenie statynami należy przerwać. Cukrzyca Niektóre wyniki badań wskazują, że statyny jako grupa leków zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia cukrzycy w przyszłości mogą powodować hiperglikemię w stopniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej.

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko to jest jednak przeważone zmniejszeniem ryzyka naczyniowego podczas stosowania statyn i z tego względu nie powinno być ono powodem przerwania leczenia statynami. Pacjenci z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo od 5,6 – 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) powinni być monitorowani pod względem klinicznym i biochemicznym zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Substancje pomocnicze Sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę powlekaną, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na atorwastatynę Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub transporterami białek może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększyć ryzyko wystąpienia miopatii.

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Ryzyko to może być również zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować miopatię, takimi jak pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib (patrz punkt 4.4). Inhibitory CYP3A4 Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 i szczegółowe informacje poniżej). Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru, itp.). W przypadkach gdy nie można uniknąć jednoczesnego podawania powyższych produktów leczniczych z atorwastatyną, należy rozważyć zastosowanie atorwastatyny w mniejszej dawce początkowej i maksymalnej oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta (patrz Tabela 1).

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Zwiększone ryzyko miopatii zaobserwowano w przypadku jednoczesnego stosowania erytromycyny ze statynami. Nie zostały przeprowadzone badania interakcji lekowych oceniające wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Zarówno amiodaron, jak i werapamil hamują aktywność CYP3A4 i ich jednoczesne podawanie z atorwastatyną może prowadzić do zwiększenia narażenia na atorwastatynę. Z tego względu należy rozważyć stosowanie mniejszej maksymalnej dawki atorwastatyny i zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie pacjenta w przypadku jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Odpowiednie monitorowanie kliniczne jest zalecane po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki inhibitora. Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A (np.

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić w zmiennym stopniu do zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na mechanizm podwójnej interakcji z ryfampicyną (indukcja cytochromu P450 3A i zahamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ podanie atorwastatyny po dawce ryfampicyny wiązało się ze znaczącym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest jednak znany i w przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy uważnie kontrolować skuteczność działania tych produktów u pacjenta. Inhibitory transporterów Inhibitory białek transportujących mogą wzmagać ekspozycję ogólnoustrojową na atorwastatynę. Cyklosporyna i letermowir są inhibitorami transporterów biorących udział w procesie rozkładu atorwastatyny, tzn.

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP prowadząc do zwiększonej ogólnoustrojowej ekspozycji na atorwastatynę (patrz Tabela 1). Wpływ hamowania transporterów wychwytu w wątrobie na ekspozycję na atorwastatynę w hepatocytach nie jest znany. W przypadku, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki i właściwe monitorowanie skuteczności leczenia (patrz Tabela 1). Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkt 4.4). Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego Stosowanie fibratów w monoterapii może być związane z wystąpieniem działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. W przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy stosować najmniejsze dawki atorwastatyny w celu osiągnięcia efektu terapeutycznego oraz kontrolować stan pacjenta (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Ezetymib Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko wystąpienia tych działań może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. W tym przypadku pacjenci powinni być właściwie monitorowani. Kolestypol Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu było mniejsze (proporcja stężenia atorwastatyny: 0,74), gdy kolestypol był podawany jednocześnie z atorwastatyną. Jednakże wpływ na lipidy był większy, kiedy atorwastatyna i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż w przypadku, gdy stosowano tylko jeden lek. Kwas fusydowy Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm stanowiący podłoże tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany.

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym zakończonych zgonem) u pacjentów leczonych lekami w takim skojarzeniu. U pacjentów, u których podawanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym (patrz punkt 4.4). Kolchicyna Chociaż badania interakcji atorwastatyny i kolchicyny nie zostały przeprowadzone, przypadki miopatii były zgłaszane podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny z kolchicyną i należy zachować ostrożność przy przepisywaniu atorwastatyny jednocześnie z kolchicyną. Wpływ atorwastatyny na inne jednocześnie stosowane produkty lecznicze Digoksyna Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie zwiększyło się. Pacjenci przyjmujący digoksynę powinni być odpowiednio monitorowani.

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Doustne środki antykoncepcyjne Jednoczesne podawanie atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa stężenie noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu. Warfaryna W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów długotrwale leczonych warfaryną jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę i warfaryny powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekundy podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych leków i czas ten powrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny. Chociaż odnotowano tylko bardzo rzadkie przypadki klinicznie znaczących interakcji z lekami przeciwzakrzepowymi, czas protrombinowy należy oznaczyć przed zastosowaniem atorwastatyny u pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryn i odpowiednio często w początkowym okresie leczenia, aby upewnić się, że czas protrombinowy nie ulegnie znaczącej zmianie.

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Po stwierdzeniu, że czas protrombinowy ustabilizowany jest stabilny, może on być kontrolowany w odstępach czasowych zazwyczaj zalecanych pacjentom stosującym leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryn. Jeśli dawkowanie atorwastatyny zostanie zmienione lub całkowicie przerwane, należy zastosować taką samą procedurę. Stosowanie atorwastatyny u pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych nie jest związane z wystąpieniem krwotoków lub ze zmianą czasu protrombinowego. Dzieci i młodzież Badania interakcji lekowych zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych. Zakres interakcji u dzieci jest nieznany. W przypadku stosowania produktu u dzieci należy uwzględnić powyższe interakcje występujące u pacjentów dorosłych oraz ostrzeżenia podane w punkcie 4.4. Interakcje leków Tabela 1: Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym podczas leczenia powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.3). Ciąża Produkt leczniczy Torvalipin jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych nad atorwastatyną z udziałem kobiet w ciąży. Odnotowano rzadkie przypadki wad wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na kontakt z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Leczenie atorwastatyną kobiet w ciąży może prowadzić do zmniejszenia stężenia mewalonianu, prekursora biosyntezy cholesterolu, u płodu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym i zwykle zaprzestanie stosowania w trakcie ciąży produktów leczniczych obniżających stężenie lipidów powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Z tego względu produkt leczniczy Torvalipin nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży i kobiet planujących ciążę lub u tych, u których jest podejrzewana ciąża. Leczenie produktem leczniczym Torvalipin powinno zostać przerwane na czas ciąży lub do czasu ustalenia, że pacjentka nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów, stężenia atorwastatyny i jej metabolitów w osoczu są podobne do tych w mleku (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, kobiety stosujące produkt leczniczy Torvalipin nie powinny karmić niemowląt (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna jest przeciwwskazana podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały wpływu atorwastatyny na płodność samic i samców (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Atorwastatyna wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W bazie danych z kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących atorwastatyny spośród 16 066 pacjentów leczonych przez średnio 53 tygodnie (8 755 w grupie atorwastatyny vs. 7 311 w grupie placebo), 5,2% pacjentów w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 4,0% w grupie otrzymującej placebo przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych. W oparciu o dane z badań klinicznych oraz liczne doświadczenia po wprowadzeniu leku na rynek poniżej przedstawiono profil działań niepożądanych atorwastatyny. Częstość występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą zasadą: często (≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1 000, <1/100); rzadko (≥1/10 000, <1/1 000); bardzo rzadko (≤1/10 000) nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: małopłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego Często: reakcje alergiczne Bardzo rzadko: anafilaksja Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hiperglikemia Niezbyt często: hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, jadłowstręt Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: koszmary senne, bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, amnezja Rzadko: neuropatia obwodowa Częstość nieznana: miastenia gravis Zaburzenia oka Niezbyt często: nieostre widzenie Rzadko: zaburzenia widzenia Częstość nieznana: miastenia oka Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: szumy uszne Bardzo rzadko: utrata słuchu Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: bóle gardła i krtani, krwawienie z nosa Zaburzenia żołądka i jelit Często: zaparcia, wzdęcia, dyspepsja, nudności, biegunka Niezbyt często: wymioty, ból w górnej i dolnej części brzucha, odbijanie się ze zwracaniem treści żołądkowej, zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: zapalenie wątroby Rzadko: cholestaza Bardzo rzadko: niewydolność wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: pokrzywka, wysypka, świąd, łysienie Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów, ból pleców Niezbyt często: ból szyi, zmęczenie mięśni Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, zerwanie mięśni, problemy dotyczące ścięgien, czasami powikłane zerwaniem ścięgna Bardzo rzadko: zespół toczniopodobny Nieznana: immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko: ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: złe samopoczucie, osłabienie, bóle w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie, gorączka Badania diagnostyczne Często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi Niezbyt często: obecność białych krwinek w moczu Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA w trakcie stosowania atorwastatyny obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy.

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Zmiany te były przeważnie łagodne, przemijające i niewymagające przerwania terapii. Istotne klinicznie (>3 razy GGN) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,8% pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Było ono zależne od wielkości dawki leku i odwracalne u wszystkich pacjentów. Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy (>3 razy GGN) zanotowano u 2,5% pacjentów przyjmujących atorwastatynę i wyniki te są podobne do otrzymanych w badaniach klinicznych dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie aktywności CK (>10 razy GGN) wystąpiło u 0,4% pacjentów otrzymujących atorwastatynę (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat leczonych atorwastatyną był na ogół podobny do profilu pacjentów, którzy otrzymywali placebo. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi odnotowanymi w obydwu grupach, niezależnie od oceny związku przyczynowego, były zakażenia.

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe w badaniu klinicznym, trwającym przez okres trzech lat, opartym na ogólnej ocenie dojrzewania i rozwoju, ocenie na podstawie skali Tannera oraz pomiarze wzrostu i wagi. Profil bezpieczeństwa i tolerancji u dzieci i młodzieży był podobny do znanego profilu bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny u pacjentów dorosłych. Baza danych bezpieczeństwa klinicznego zawiera dane dotyczące 520 dzieci leczonych atorwastatyną, spośród których 7 pacjentów było w wieku < 6 lat, 121 pacjentów w wieku 6–9 lat, a 392 pacjentów w wieku 10–17 lat. Na podstawie dostępnych danych częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są podobne jak u pacjentów dorosłych. W trakcie leczenia niektórymi statynami zgłaszano następujące działania niepożądane: zaburzenia seksualne depresja pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w czasie długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.4) cukrzyca: częstość będzie zależna od występowania lub niewystępowania czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo od 5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze).

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309. Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie jest znane swoiste leczenie w przypadku przedawkowania atorvastatyny. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i jeśli zachodzi konieczność zastosować leczenie podtrzymujące. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność CK w surowicy. Atorwastatyna wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza i z tego powodu hemodializa nie ma znaczenia w przyspieszaniu wydalania atorwastatyny z organizmu.

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki zmniejszające stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA; kod ATC: C10A A05. Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu odpowiedzialnego za przekształcanie 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, prekursora steroli, w tym cholesterolu. Trójglicerydy i cholesterol są w wątrobie wbudowywane w lipoproteiny VLDL (lipoproteidy o bardzo małej gęstości) i transportowane w osoczu w celu dostarczenia do tkanek obwodowych. Lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL) powstające z VLDL ulegają katabolizmowi głównie dzięki receptorom LDL o dużym powinowactwie. Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy przez hamowanie aktywności reduktazy HMG-CoA i hamowanie syntezy cholesterolu w wątrobie, a także zwiększa liczbę receptorów wątrobowych LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, co prowadzi do przyśpieszenia wchłaniania i katabolizmu LDL.

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Atorwastatyna zmniejsza tworzenie się LDL i ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna wywołuje znaczne i utrzymujące się zwiększenie aktywności receptora LDL oraz korzystnie zmienia jakość krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu LDL-C u pacjentów z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią, którzy z reguły nie reagowali na leki zmniejszające stężenie lipidów. Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego (o 30%-46%), cholesterolu LDL-C (o 41%-61%), apolipoproteiny B (o 34%-50%) i triglicerydów (o 14%-33%) z jednoczesnym wzrostem w różnym zakresie stężenia cholesterolu HDL-C oraz apolipoproteiny A1. Wyniki te potwierdzają się w przypadku pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Udowodniono, że zmniejszenie stężenia całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Do wieloośrodkowego, 8-tygodniowego otwartego badania prowadzonego z wykorzystaniem procedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, włączono 335 pacjentów, z których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U tych 89 pacjentów średnia procentowa redukcja poziomu LDL-C wyniosła około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg na dobę. Miażdżyca W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych u pacjentów z chorobą wieńcową oceniano podczas angiografii za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS).

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, IVUS wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła -0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i +2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Skuteczność atorwastatyny w porównaniu do skuteczności prawastatyny okazała się statystycznie znamienna (p=0,02). W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na krążeniowe punkty końcowe (takie jak konieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zgon wieńcowy).

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C zmniejszyło się z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,98 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 28) do wartości wynoszącej średnio 2,04 mmol/L ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 26) do wartości wynoszącej średnio 2,85 mmol/L ± 0,7 (110 mg/dL ± 26) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o -18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o -6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o - 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynę o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie).

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p<0,0001). Opisane wyniki uzyskano po dawce 80 mg. Dlatego też nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki. Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne. W tym badaniu nie poddano ocenie wpływu intensywnego leczenia obniżającego stężenie lipidów przy pomocy atorwastatyny na zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Z tego względu znaczenie kliniczne uzyskanych wyników z uwzględnieniem profilaktyki pierwotnej i wtórnej zdarzeń sercowo-naczyniowych nie jest znane. Ostry zespół wieńcowy W profilaktycznym badaniu obserwacyjnym MIRACL poddano ocenie stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (w tym zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa).

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni. Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się: zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji, co wskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16% (p=0,048). Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% (p=0,018) częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego. W przypadku żadnego z pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie było znaczących różnic między grupą otrzymującą atorwastatynę i grupą otrzymującą placebo (łącznie – placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%).

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilem opisanym w punkcie 4.8. Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym.

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym atorwastatyna wchłania się szybko, osiągając największe stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do dawki atorwastatyny. Biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych wynosi 95% do 99% w porównaniu do biodostępności atorwastatyny podanej w postaci roztworu. Bezwzględna biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a układowa dostępność aktywności hamującej reduktazy HMG-CoA wynosi 30%. Mała ogólnoustrojowa dostępność jest przypisywana usuwaniu leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit, zanim dostanie się on do krążenia i (lub) szybkiemu metabolizmowi w wątrobie (efekt pierwszego przejścia). Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna wiąże się z białkami osocza w ≥98%.

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P-450 3A4 do pochodnych orto- i parahydroksylowych oraz różnych produktów beta-oksydacji oprócz innych szlaków. Te związki są następnie metabolizowane na drodze glukuronidacji. Hamowanie in vitro reduktazy HMG-CoA przez metabolity orto- i parahydroksylowe jest równoważne z hamowaniem przez atorwastatynę. Około 70% działania hamującego na reduktazę HMG-CoA przypisuje się czynnym metabolitom. Eliminacja Po przejściu wątrobowych i pozawątrobowych przemian metabolicznych, atorwastatyna jest wydalana głównie z żółcią. Nie wydaje się jednak, aby lek podlegał recyrkulacji wątrobowo-jelitowej. Średni okres półtrwania atorwastatyny w fazie eliminacji w osoczu człowieka wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin ze względu na wpływ aktywnych metabolitów.

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP) – co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny. 21. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest większe u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych dorosłych, zaś działanie zmniejszające stężenie lipidów było porównywalne w obu grupach. Dzieci i młodzież W otwartym, 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci (w wieku 6–17 lat) w stadium 1 w skali Tannera (N=15) i stadium ≥2 w skali Tannera (N=24) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l, podawano odpowiednio 5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania i żucia albo 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkach powlekanych raz na dobę.

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jedyną istotną współzmienną w populacyjnej analizie farmakokinetycznej atorwastatyny była masa ciała. Klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała. Obserwowano spójne spadki stężenia LDL-C i TC w całym zakresie dawek atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny. Płeć Stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów są różne u kobiet i u mężczyzn (u kobiet Cmax jest około 20% większe niż u mężczyzn, natomiast AUC jest o 10% mniejsze niż u mężczyzn). Różnice te nie miały istotnego znaczenia klinicznego, nie powodowały znaczących klinicznie różnic we wpływie na stężenie lipidów u kobiet i mężczyzn. Zaburzenia nerek Niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu oraz na skuteczność działania na gospodarkę lipidową.

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia wątroby Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest znacznie zwiększone (Cmax około 16 razy i AUC około 11 razy) u pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (Child-Pugh B). Polimorfizm SLOC1B1 W wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG- CoA, w tym atorwastatyny, bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm w genie kodującym OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż u osób nie będących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U takich pacjentów możliwe jest także wystąpienie genetycznie upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Możliwy wpływ na skuteczność leku jest nieznany.

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitro i 1 badaniu in vivo. Nie stwierdzono działania karcinogennego atorwastatyny u szczurów, jednakże w przypadku stosowania wyższych dawek u myszy (uzyskano AUC 0-24h 6-11 razy wyższe niż u ludzi przy zastosowaniu najwyższej zalecanej dawki) stwierdzono występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców i raków wątrobowokomórkowych u samic. Dowody uzyskane z badań na zwierzętach wskazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwój zarodków i płodu. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływała na płodność i nie była teratogenna, jednak w przypadku stosowania toksycznych dawek u samic ciężarnych, u szczurów i królików zaobserwowano toksyczność dla płodu. W przypadku zastosowania u ciężarnych samic wysokich dawek atorwastatyny odnotowano opóźniony rozwój potomstwa szczurów oraz obniżoną przeżywalność poporodową.

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów istnieją dowody na przenikanie leku przez łożysko. Osoczowe stężenia atorwastatyny u szczurów są zbliżone do tych w mleku. Nie wiadomo jednak, czy atorwastatyna lub jej metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego.

CHPL leku Torvalipin, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia węglan Powidon (K-30) Kroskarmeloza sodowa Sodu laurylosiarczan Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 6000 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Blister: 2 lata Pojemnik plastikowy: 18 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry (aluminium/aluminium): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10 x 20), 500 szt. dla wszystkich dawek. Pojemniki plastikowe (HPDE): 10, 20, 30, 50, 100, 200 (10 x 20) szt. dla wszystkich dawek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SORTIS 10, 10 mg, tabletki powlekane SORTIS 20, 20 mg, tabletki powlekane SORTIS 40, 40 mg, tabletki powlekane SORTIS 80, 80 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SORTIS 10: Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). SORTIS 20: Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). SORTIS 40: Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). SORTIS 80: Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana produktu SORTIS 10 mg zawiera 27,25 mg laktozy jednowodnej oraz 0,00004 mg kwasu benzoesowego. Każda tabletka powlekana produktu SORTIS 20 mg zawiera 54,50 mg laktozy jednowodnej oraz 0,00008 mg kwasu benzoesowego.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Każda tabletka powlekana produktu SORTIS 40 mg zawiera 109,00 mg laktozy jednowodnej oraz 0,00016 mg kwasu benzoesowego. Każda tabletka powlekana produktu SORTIS 80 mg zawiera 218,00 mg laktozy jednowodnej oraz 0,00032 mg kwasu benzoesowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. SORTIS 10: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 5,6 mm, z wytłoczeniem „10” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie. SORTIS 20: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 7,1 mm, z wytłoczeniem „20” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie. SORTIS 40: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 9,5 mm, z wytłoczeniem „40” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie. SORTIS 80: Białe, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 11,9 mm, z wytłoczeniem „80” po jednej stronie i „ATV” po drugiej stronie.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia SORTIS jest stosowany jako uzupełnienie leczenia dietetycznego w celu obniżenia podwyższonego stężenia całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B i triglicerydów u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku 10 lat lub starszych z hipercholesterolemią pierwotną, w tym heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, lub z hiperlipidemią złożoną (mieszaną) (odpowiadającą hiperlipidemii typu IIa i IIb wg klasyfikacji Fredrickson’a) w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na stosowanie diety i innych niefarmakologicznych metod leczenia. SORTIS jest również stosowany w celu obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu- LDL u dorosłych z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii jako terapia dodana do innych sposobów terapii hipolipemizującej (np. afereza cholesterolu-LDL) lub wtedy, gdy taka terapia jest niedostępna.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Wskazania do stosowania

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych, u których ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniane jest jako duże, wraz z działaniami mającymi na celu redukcję innych czynników ryzyka (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia produktem SORTIS pacjent powinien stosować standardową dietę ubogocholesterolową, którą należy utrzymywać podczas leczenia produktem SORTIS. Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od stężenia cholesterolu-LDL (LDL-C) przed rozpoczęciem leczenia oraz założonego celu terapeutycznego i reakcji pacjenta na leczenie. Zwykle stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę. Modyfikacji dawek należy dokonywać, co 4 tygodnie lub rzadziej. Dawka maksymalna wynosi 80 mg raz na dobę. Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia U większości pacjentów wystarcza dawka 10 mg produktu SORTIS raz na dobę. Skuteczność terapeutyczną obserwuje się w ciągu 2 tygodni, a maksymalną odpowiedź osiąga się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni. Utrzymuje się ona podczas długotrwałego leczenia. Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Zalecana początkowa dawka produktu SORTIS wynosi 10 mg na dobę.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

Dawki należy ustalać indywidualnie, a zmiany dawki należy dokonywać co 4 tygodnie, do osiągnięcia dawki 40 mg na dobę. Następnie można albo zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 80 mg na dobę albo podawać atorwastatynę w dawce 40 mg na dobę w skojarzeniu z lekami wiążącymi kwasy żółciowe. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Dostępne są tylko ograniczone dane (patrz punkt 5.1). Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej wynosi od 10 mg do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatynę należy stosować u tych pacjentów jako leczenie wspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. aferezę LDL-C) lub wtedy, gdy takie sposoby leczenia są niedostępne. Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym W badaniach nad prewencją pierwotną dawka podawanej atorwastatyny wynosiła 10 mg/dobę. Aby uzyskać stężenie LDL-C, odpowiadające aktualnym wytycznym konieczne może być stosowanie większych dawek produktu leczniczego.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

Upośledzenie czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4). Upośledzenie czynności wątroby SORTIS należy stosować ostrożnie u pacjentów z upośledzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie produktu SORTIS jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie z innymi lekami U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem lub letermowir stosowany w profilaktyce zakażeń wirusem cytomegalii, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkty 4.4 i 4.5). Osoby w podeszłym wieku Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność zalecanych dawek u pacjentów powyżej 70 lat są podobne do występujących w populacji ogólnej.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Hipercholesterolemia Stosowanie produktu u dzieci powinno odbywać się pod kontrolą lekarzy specjalistów doświadczonych w leczeniu hiperlipidemii u dzieci. Należy regularnie dokonywać oceny stanu zdrowia pacjentów pod kątem skuteczności leczenia. W populacji pacjentów z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku 10 lat lub starszych, zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Dawka może być zwiększona do 80 mg na dobę w zależności od reakcji na leczenie i tolerancji leku. Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od zalecanego celu leczenia w odstępach 4 tygodni lub dłuższych. Zwiększenie dawki do 80 mg na dobę zostało poparte danymi pochodzącymi z badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów oraz ograniczoną ilością danych pochodzących z badań klinicznych z udziałem dzieci z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej (patrz punkty 4.8 i 5.1).

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

Dane pochodzące z otwartych badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej w wieku od 6 do 10 lat są dość ograniczone. Atorwastatyna nie jest wskazana w leczeniu pacjentów w wieku poniżej 10 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, jednak na ich podstawie nie można wydać zaleceń dotyczących dawkowania. Stosowanie innych postaci farmaceutycznych/mocy tego produktu leczniczego może być bardziej odpowiednie w tej grupie pacjentów. Sposób podawania SORTIS podawany jest doustnie. Każdą dawkę dobową atorwastatyny podaje się w całości jednorazowo. Tabletki Sortis można przyjmować o każdej porze dnia, niezależnie od posiłków.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania SORTIS jest przeciwwskazany u pacjentów: z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy, w ciąży, podczas karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6), otrzymujących leki przeciwwirusowe, stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności wątroby Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas podawania produktu leczniczego, należy wykonać okresowe badanie kontrolne czynności wątroby. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące uszkodzenia wątroby powinni być poddani badaniom czynności wątroby. Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni być monitorowani, aż do ustąpienia zaburzeń. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz, większego niż trzykrotna wartość GGN zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu SORTIS (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu SORTIS pacjentom spożywającym znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Zapobieganie Udarom Poprzez Agresywne Obniżenie Stężenia Cholesterolu (Stroke Prevention by Agressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL) W dokonanej analizie post-hoc typów udarów u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca w wywiadzie, którzy w ostatnim czasie przebyli udar mózgowy lub epizod TIA (przejściowy atak niedokrwienny), stwierdzono częstsze występowanie udarów krwotocznych w grupie pacjentów leczonych atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Wzrost ryzyka był szczególnie zauważalny u pacjentów, którzy w momencie rozpoczęcia badania mieli w wywiadzie wcześniejszy udar krwotoczny bądź zawał lakunarny. W przypadku pacjentów z wcześniejszym udarem krwotocznym lub zawałem lakunarnym w wywiadzie stosunek ryzyka i korzyści dla stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg nie jest jednoznaczny; w takich przypadkach przed rozpoczęciem leczenia należy wnikliwie rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na mięśnie szkieletowe Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się on znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (> 10 razy GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek. Bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) zgłaszano w trakcie leczenia niektórymi statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy utrzymująca się pomimo przerwania leczenia statynami, obecność przeciwciał przeciwko reduktazie HMG-CoA i poprawa po zastosowaniu leków immunosupresyjnych.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed leczeniem Atorwastatyna powinna być przepisywana z ostrożnością pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do rabdomiolizy. Przed włączeniem leczenia statynami należy zbadać aktywność kinazy kreatynowej (CK) w następujących przypadkach: zaburzenia czynności nerek niedoczynność tarczycy choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym wcześniejsze wystąpienie działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań powinna być rozpatrywana w kontekście innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy w sytuacjach, w których stężenie w osoczu może być zwiększone, np. interakcje (patrz punkt 4.5) oraz specjalne grupy pacjentów, w tym podgrupy genetyczne (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko rozpoczęcia leczenia względem możliwych korzyści, zaleca się także kontrolowanie objawów klinicznych. Jeśli aktywność CK jest w oznaczeniu początkowym istotnie podwyższona (> 5 razy GGN) nie należy rozpoczynać leczenia. Pomiar aktywności kinazy kreatynowej Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz w przypadku występowania innych przyczyn zwiększających jej aktywność, ponieważ wówczas właściwa interpretacja wyników jest bardzo trudna. Jeśli podczas pierwszego oznaczania aktywność CK jest istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), pomiaru należy dokonać ponownie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników. Podczas leczenia Należy nakazać pacjentowi niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych, kurczów lub osłabienia mięśni zwłaszcza, jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka. Jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmującego atorwastatynę, należy oznaczyć aktywność CK.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli jest ona istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), produkt należy odstawić. Jeśli objawy ze strony mięśni są znacznie nasilone i na co dzień wywołują dyskomfort u pacjenta, to wówczas nawet gdy aktywność CK jest ≤ 5 razy GGN, należy rozważyć przerwanie terapii. Jeśli objawy kliniczne ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne włączenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i przy ścisłej kontroli klinicznej. Leczenie atorwastatyną musi być przerwane, jeśli wystąpi istotne podwyższenie aktywności CK (> 10 razy GGN) lub gdy wystąpi, bądź podejrzewa się wystąpienie rabdomiolizy. Jednoczesne leczenie innymi produktami leczniczymi Ryzyko rabdomiolizy zwiększa się podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z niektórymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory CYP3A4 lub białek transportujących (np.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermowir oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem itp.). Ryzyko miopatii może się również zwiększać podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (np. boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem, ledypaswir z sofosbuwirem), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. W miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków (niewchodzących w interakcje) zamiast wymienionych powyżej. W przypadkach konieczności jednoczesnego stosowania wymienionych leków z atorwastatyną należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko związane z jednoczesnym leczeniem.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli pacjent otrzymuje leki zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny. W przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5). Atorwastatyny nie wolno podawać jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi kwas fusydowy działającymi ogólnoustrojowo ani w okresie 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na okres terapii kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym niektórych zakończonych zgonem) wśród pacjentów leczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni, licząc od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń, potrzebę jednoczesnego stosowania produktu leczniczego SORTIS i kwasu fusydowego można rozważać wyłącznie po szczegółowej analizie indywidualnego przypadku i pod ścisłym nadzorem lekarza. Dzieci i młodzież Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe w badaniu klinicznym, trwającym przez okres trzech lat, opartym na ogólnej ocenie dojrzewania i rozwoju, ocenie na podstawie skali Tannera oraz pomiarze wzrostu i wagi (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Śródmiąższowa choroba płuc Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc w trakcie leczenia niektórymi statynami, szczególnie w terapii długoterminowej (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i ogólne pogorszenie stanu zdrowia (zmęczenie, utratę masy ciała i gorączkę). W razie podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc u pacjenta należy przerwać leczenie statynami. Cukrzyca Niektóre dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z wytycznymi. Miastenia W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu SORTIS. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. Substancje pomocnicze SORTIS zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

10 mg, tabletka powlekana Ten produkt leczniczy zawiera 0,00004 mg kwasu benzoesowego na każdą tabletkę. 20 mg, tabletka powlekana Ten produkt leczniczy zawiera 0,00008 mg kwasu benzoesowego na każdą tabletkę. 40 mg, tabletka powlekana Ten produkt leczniczy zawiera 0,00016 mg kwasu benzoesowego na każdą tabletkę. 80 mg, tabletka powlekana Ten produkt leczniczy zawiera 0,00032 mg kwasu benzoesowego na każdą tabletkę.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ na atorwastatynę produktów leczniczych stosowanych jednocześnie. Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub białek transportujących może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększyć ryzyko miopatii. Ryzyko to może się również zwiększać podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować miopatię, np.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib (patrz punkty 4.3 i 4.4). Inhibitory CYP3A4 Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego podwyższenia stężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 i szczegółowe informacje poniżej). O ile to możliwe, należy unikać jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 [np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru, itp.]. Jeśli nie można uniknąć podawania powyższych produktów leczniczych jednocześnie z atorwastatyną, należy rozważyć użycie mniejszej początkowej i maksymalnej dawki atorwastatyny oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (patrz Tabela 1). Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą podwyższać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Zwiększone ryzyko miopatii zaobserwowano w przypadku równoczesnego stosowania erytromycyny i statyn. Nie zostały przeprowadzone badania interakcji lekowych oceniające wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Zarówno amiodaron, jak i werapamil są znanymi inhibitorami aktywności CYP3A4 i ich równoczesne podawanie z atorwastatyną może doprowadzać do zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę. Dlatego też powinno się rozważyć stosowanie niższej maksymalnej dawki atorwastatyny i zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie pacjenta w przypadku jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Odpowiednie monitorowanie kliniczne jest zalecane po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki inhibitora. Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A (np.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić w zmiennym stopniu do zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji wykazywany przez ryfampicynę (indukcja cytochromu P450 3A i zahamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznany i w przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy uważnie kontrolować skuteczność działania tych produktów u pacjenta. Inhibitory transporterów Inhibitory białek transportujących mogą wzmagać ekspozycję ogólnoustrojową na atorwastatynę. Cyklosporyna i letermowir są inhibitorami transporterów biorących udział w procesie rozkładu atorwastatyny, tzn.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP prowadząc do zwiększonej ogólnoustrojowej ekspozycji na atorwastatynę (patrz Tabela 1). Nie jest znany wpływ hamowania transporterów wychwytu wątrobowego na ekspozycję na atorwastatynę w hepatocytach. W przypadku, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki i właściwe monitorowanie kliniczne pod kątem skuteczności (patrz Tabela 1). Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkt 4.4). Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego Stosowanie fibratów w monoterapii może być związane w wystąpieniem działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. W przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy stosować najniższe dawki atorwastatyny w celu osiągnięcia efektu terapeutycznego oraz kontrolować stan pacjenta (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Ezetymib Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Pacjenci przyjmujący ezetymib i atorwastatynę powinni być właściwie monitorowani. Kolestypol Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu było mniejsze (proporcja stężenia atorwastatyny: 0,74), gdy kolestypol był podawany jednocześnie z produktem SORTIS. Jednakże wpływ na lipidy był większy, kiedy produkt SORTIS i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż kiedy stosowano tylko jeden lek. Kwas fusydowy Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania ogólnoustrojowego kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. U pacjentów, u których podawanie kwasu fusydowego ogólnoustrojowo uważa się za konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na czas kuracji kwasem fusydowym (patrz punkt 4.4). Kolchicyna Pomimo, iż nie przeprowadzono badań interakcji między atorwastatyną i kolchicyną, podczas jednoczesnego stosowania tych dwóch produktów odnotowano przypadki wystąpienia miopatii. Z tego względu podczas stosowania atorwastatyny w skojarzeniu z kolchicyną należy zachować ostrożność. Wpływ atorwastatyny na inne produkty lecznicze stosowane jednocześnie Digoksyna Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie zwiększyło się. Pacjenci przyjmujący digoksynę powinni być właściwie monitorowani.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Doustne środki antykoncepcyjne Jednoczesne podawanie produktu SORTIS i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa stężenie noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu. Warfaryna W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących przewlekłą terapię warfaryną jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę i warfaryny, powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekund podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych leków. Czas ten powrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny. Chociaż odnotowano tylko bardzo rzadkie przypadki klinicznie znaczących interakcji z lekami przeciwzakrzepowymi, czas protrombinowy należy oznaczyć przed zastosowaniem atorwastatyny u pacjentów stosujących kumarynę i odpowiednio często podczas leczenia początkowego, aby upewnić się, że czas protrombinowy nie ulegnie znaczącej zmianie.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Kiedy czas protrombinowy zostanie ustabilizowany, może on być kontrolowany w odstępach czasowych zazwyczaj zalecanych pacjentom stosującym kumarynę. Jeśli dawkowanie atorwastatyny zostanie zmienione lub całkowicie przerwane, należy zastosować taką samą procedurę. Stosowanie atorwastatyny u pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych nie jest związane z wystąpieniem krwotoków lub ze zmianą czasu protrombinowego. Dzieci i młodzież Badania interakcji lekowych zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych. Zakres interakcji u dzieci jest nieznany. W przypadku stosowania produktu u dzieci należy uwzględnić powyższe interakcje występujące u pacjentów dorosłych oraz ostrzeżenia podane w punkcie 4.4.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym podczas leczenia powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.3). Ciąża SORTIS jest przeciwwskazany w trakcie ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych nad atorwastatyną z udziałem kobiet w ciąży. Odnotowano rzadkie przypadki wad wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na kontakt z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Leczenie kobiet ciężarnych atorwastatyną może zredukować u płodu poziom mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym i zwykłe zaprzestanie stosowania w trakcie ciąży produktów leczniczych obniżających stężenie lipidów powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dlatego też produkt SORTIS nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży i kobiet, które próbują zajść w ciążę lub podejrzewają, że są w ciąży. Leczenie produktem SORTIS powinno zostać przerwane na czas trwania ciąży lub do momentu ustalenia, że pacjentka nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersi? Nie wiadomo czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów, stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu są podobne do tych w mleku (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, kobiety stosujące SORTIS nie powinny karmić niemowląt piersią (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna jest przeciwwskazana podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu atorwastatyny na płodność samców i samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn SORTIS nie wywiera istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W bazie danych kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących atorwastatyny spośród 16 066 pacjentów leczonych przez średnio 53 tygodnie (8755 SORTIS vs. 7311 placebo), 5,2% pacjentów w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 4,0% w grupie otrzymującej placebo przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych. W oparciu o dane z badań klinicznych i licznych doświadczeń po wprowadzeniu produktu leczniczego na rynek poniżej przedstawiono profil działań niepożądanych produktu SORTIS. Częstość występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą zasadą: często (≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1000, <1/100); rzadko (≥1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). 13. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: małopłytkowość.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego Często: reakcje alergiczne. Bardzo rzadko: anafilaksja. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hiperglikemia. Niezbyt często: hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, anoreksja. Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: koszmary senne, bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy. Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, amnezja. Rzadko: neuropatia obwodowa. Częstość nieznana: miastenia. Zaburzenia oka Niezbyt często: nieostre widzenie. Rzadko: zaburzenia widzenia. Częstość nieznana: miastenia oczna. Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: szumy uszne. Bardzo rzadko: utrata słuchu. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: bóle gardła i krtani, krwawienie z nosa. Zaburzenia żołądka i jelit Często: zaparcia, wzdęcia, niestrawność, nudności, biegunka.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

Niezbyt często: wymioty, ból w górnej i dolnej części brzucha, odbijanie się ze zwracaniem treści żołądkowej, zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: zapalenie wątroby. Rzadko: cholestaza. Bardzo rzadko: niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: pokrzywka, wysypka, świąd, łysienie. Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów, ból pleców. Niezbyt często: ból szyi, zmęczenie mięśni. Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, zerwanie mięśnia, problemy dotyczące ścięgien czasami powikłane zerwaniem ścięgna. Bardzo rzadko: zespół toczniopodobny. Częstość nieznana: immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4). 14.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko: ginekomastia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: złe samopoczucie, osłabienie, bóle w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie, gorączka. Badania diagnostyczne Często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie stężenia kinazy kreatynowej we krwi. Niezbyt często: obecność białych krwinek w moczu. Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA w trakcie stosowania produktu SORTIS obserwowano podwyższenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te były przeważnie miernie nasilone, przemijające i niewymagające przerwania terapii. Istotne klinicznie (> 3 razy GGN) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,8% pacjentów przyjmujących produkt SORTIS. Było ono zależne od wielkości dawki produktu i odwracalne u wszystkich pacjentów.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy (> 3 razy GGN) zanotowano u 2,5% pacjentów przyjmujących produkt SORTIS. Wyniki te są podobne do otrzymanych w badaniach klinicznych dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie aktywności CK (> 10 razy GGN) wystąpiło u 0,4% pacjentów otrzymujących produkt SORTIS (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat leczonych atorwastatyną był na ogół podobny do profilu pacjentów, którzy otrzymywali placebo. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi odnotowanymi w obydwu grupach, niezależnie od oceny związku przyczynowego, były zakażenia. Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe w badaniu klinicznym, trwającym przez okres trzech lat, opartym na ogólnej ocenie dojrzewania i rozwoju, ocenie na podstawie skali Tannera oraz pomiarze wzrostu i wagi.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa i tolerancji u dzieci i młodzieży był podobny do znanego profilu bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny u pacjentów dorosłych. Baza danych bezpieczeństwa klinicznego zawiera dane dotyczące 520 dzieci leczonych atorwastatyną, spośród których 7 pacjentów było w wieku < 6 lat, 121 pacjentów w wieku 6–9 lat, a 392 pacjentów w wieku 10–17 lat. Na podstawie dostępnych danych częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są podobne jak u pacjentów dorosłych. W trakcie leczenia niektórymi statynami zgłaszano następujące działania niepożądane: Zaburzenia seksualne. Depresja. Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w trakcie długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.4). Cukrzyca: Częstość zależna od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania. 15. Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie jest określone specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania produktu SORTIS. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe, i jeśli zachodzi konieczność, zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność kinazy kreatynowej (CK). Hemodializa nie zwiększy w znaczącym stopniu klirensu atorwastatyny, gdyż lek wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA kod ATC C10AA05. Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA – enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu. W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) i przenoszone w osoczu do tkanek obwodowych. Powstające z VLDL lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL (receptorów LDL). Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie i prowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, nasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm LDL.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna prowadzi do nasilonego i utrzymującego się wzrostu aktywności receptora LDL i jednocześnie do korzystnych zmian jakościowych krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skutecznie zmniejsza LDL-C u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi. W badaniu nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie całkowitego cholesterolu (30-46%), LDL-C (41-61%), apolipoproteiny B (34-50%) i triglicerydów (14-33%). Powoduje też różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1. Wyniki te potwierdzają się w przypadku pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Udowodniono, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Do wieloośrodkowego, 8-tygodniowego otwartego badania prowadzonego z wykorzystaniem procedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, włączono 335 pacjentów, z których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U tych 89 pacjentów średnia procentowa redukcja poziomu LDL-C wyniosła około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg/dobę. Miażdżyca W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych oceniano za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS), u pacjentów z chorobą wieńcową podczas angiografii.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, IVUS wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Kiedy skuteczność atorwastatyny porównano do skuteczności prawastatyny, różnica okazała się statystycznie znamienna (p=0,02). W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na krążeniowe punkty końcowe (takie jak konieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zgon wieńcowy).

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynie o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie).

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną spadek ten wynosił średnio 5,2% (p<0,0001). Ponieważ opisane wyniki uzyskano po dawce 80 mg, nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki. Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu produktów były porównywalne. W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowe punkty końcowe. Dlatego też, znaczenie kliniczne tych wyników z uwzględnieniem pierwotnej oraz wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych nie jest znane. Ostry zespół wieńcowy W badaniu MIRACL poddano ocenie stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się: zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji, co wskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16% (p=0,048). Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku żadnego z pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie – placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%). Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilem opisanym w punkcie 4.8. Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcow? Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby ASCOT-LLA (ang. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). W badaniu uczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40 - 79 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, oraz ze stężeniem cholesterolu całkowitego wynoszącym ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzono przynajmniej 3 spośród wcześniej ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męską, wiek ≥ 55 lat, palenie tytoniu, cukrzycę, dodatni wywiad w kierunku występowania choroby wieńcowej u krewnego pierwszego stopnia, TC: HDL-C > 6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie u wszystkich pacjentów włączonych do badania ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniano jako wysokie. Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137). Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatyny przedstawiał się następująco: Zdarzenie: Zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem Redukcja względnego ryzyka (%): 36% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 100 vs 154 Redukcja bezwzględnego ryzyka (%): 1,1% Wartość p: 0,0005 Zdarzenie: Zdarzenia sercowo-naczyniowe i zabiegi rewaskularyzacji łącznie Redukcja względnego ryzyka (%): 20% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 389 vs 483 Redukcja bezwzględnego ryzyka (%): 1,9% Wartość p: 0,0008 Zdarzenie: Zdarzenia wieńcowe łącznie Redukcja względnego ryzyka (%): 29% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 178 vs 247 Redukcja bezwzględnego ryzyka (%): 1,4% Wartość p: 0,0006 1.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresie obserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,3 roku. Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemu zmniejszeniu (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 w grupie placebo, p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie leczonej atorwastatyną i 82 w grupie placebo, p=0,51). W analizie w podgrupach wydzielonych ze względu na płeć (81% mężczyzn, 19% kobiet) stwierdzono korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn, lecz nie u kobiet – prawdopodobnie ze względu na niską częstość incydentów w podgrupie kobiet. Choć śmiertelność całkowita i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowo wyższe u kobiet (śmiertelność całkowita: 38 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 30 w grupie placebo; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 17 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 12 w grupie placebo), różnice nie były statystycznie znamienne.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stwierdzono natomiast znamienną zależność skuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego. Ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego (zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem) uległo bowiem znamiennej redukcji w wyniku stosowania atorwastatyny u pacjentów leczonych amlodypiną [HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], czego nie obserwowano w przypadku pacjentów leczonych atenololem [HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287]. Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego oceniano też w badaniu CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), które było randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym w warunkach podwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu 2., w wieku od 40 do 75 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku chorób układu krążenia oraz stężeniem LDL-C wynoszącym ≤ 4,14 mmol/l (≤ 160 mg/dl) i stężeniem TG wynoszącym ≤ 6,78 mmol/l (≤ 600 mg/dl).

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U wszystkich pacjentów stwierdzano przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię. Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) albo placebo (n=1410) przez okres obserwacyjny, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat. Stopień redukcji ryzyka bezwzględnego i względnego w wyniku stosowania atorwastatyny przedstawiał się następująco: Zdarzenie: Duże zdarzenia sercowo-naczyniowe (zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego, zgon z powodu ostrej postaci choroby wieńcowej, niestabilna dławica piersiowa, CABG, PTCA, rewaskularyzacja, udar mózgu) Redukcja względnego ryzyka (%): 37% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 83 vs 127 Redukcja bezwzględnego ryzyka (%): 3,2% Wartość p: 0,0010 Zdarzenie: Zawał mięśnia sercowego (zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego) Redukcja względnego ryzyka (%): 42% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 38 vs 64 Redukcja bezwzględnego ryzyka (%): 1,9% Wartość p: 0,0070 Zdarzenie: Udary mózgu (zakończone i niezakończone zgonem) Redukcja względnego ryzyka (%): 48% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 21 vs 39 Redukcja bezwzględnego ryzyka (%): 1,3% Wartość p: 0,0163 1.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W oparciu o różnicę w zakresie częstości poszczególnych zdarzeń mających miejsce w okresie obserwacyjnym, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat. Nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku ani wyjściowego stężenia LDL-C. Stwierdzono korzystną tendencję, jeżeli chodzi o wskaźnik śmiertelności (82 zgony w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592). Ponowny udar mózgu W badaniu Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) oceniano wpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udarów mózgu u 4731 pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA) przebytymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy, bez choroby niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie. Pacjenci byli w 60% płci męskiej, w wieku 21-92 lata (średni wiek: 63 lata). Średnie wyjściowe stężenie LDL wynosiło u nich 133 mg/dl (3,4 mmol/l).

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l) w trakcie leczenia atorwastatyną i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) w trakcie stosowania placebo. Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 roku. Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci udaru mózgu prowadzącego lub nieprowadzącego do zgonu o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po korekcie uwzględniającej czynniki wyjściowe) w porównaniu do placebo. Umieralność ogólna wyniosła 9,1% (216/2365) w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 8,9% (211/2366) w grupie otrzymującej placebo. Analiza post hoc wykazała, że stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia częstości występowania udarów niedokrwiennych (218/2365, 9,2% wobec 274/2366, 11,6%, p=0,01) i do zwiększenia częstości występowania udarów krwotocznych (55/2365, 2,3% wobec 33/2366, 1,4%, p=0,02) w porównaniu do placebo.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem tego typu w momencie włączenia do badania (7/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), przy czym w obu grupach obserwowano podobne ryzyko udaru niedokrwiennego (3/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie otrzymującej placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82). Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem lakunarnym w momencie włączenia do badania (20/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 4/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), jednak równocześnie u osób tych obserwowano obniżenie ryzyka udaru niedokrwiennego (79/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 102/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02).

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Możliwe, że u pacjentów z przebytym udarem lakunarnym, którzy otrzymują atorwastatynę w dawce 80 mg/dobę, stwierdza się zwiększenie ryzyka „netto”. W podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym umieralność ogólna wynosiła 15,6% (7/45) w populacji leczonej atorwastatyną wobec 10,4% (5/48) w populacji placebo. W podgrupie pacjentów z przebytym udarem lakunarnym umieralność ogólna wynosiła 10,9% (77/708) po leczeniu atorwastatyną wobec 9,1% (64/701) po zastosowaniu placebo. Dzieci i młodzież Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 6-17 lat. W 8-tygodniowym, otwartym badaniu dokonano oceny właściwości farmakokinetycznych, farmakodynamicznych oraz profilu bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieży, z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Do badania włączono w sumie 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kohorta A liczyła 15 dzieci w wieku 6–12 lat w stadium 1 w skali Tannera. Kohorta B liczyła 24 dzieci w wieku 10 –17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera. Początkowa dawka atorwastatyny w Kohorcie A wynosiła 5 mg na dobę w postaci tabletki do rozgryzania i żucia, a w Kohorcie B 10 mg na dobę w postaci tabletki. Dawka atorwastatyny była podwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w tygodniu 4. oraz jeśli produkt był dobrze tolerowany. W tygodniu 2. u wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC, VLDL-C i Apo B. U pacjentów, którym podawano dawkę podwójną, obserwowano dodatkowe zmniejszenie już po 2 tygodniach, podczas pierwszej oceny po zwiększeniu dawki. Średnie procentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidów było podobne w obu kohortach, niezależnie od tego czy pacjenci przyjmowali dawkę początkową czy dawkę podwójną. W tygodniu 8.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

średnia procentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około 40% i 30% w całym zakresie dawkowania. W drugim otwartym badaniu klinicznym prowadzonym u jednej grupy pacjentów wzięło udział 271 dzieci i młodzieży, zarówno płci męskiej, jak i żeńskiej w wieku od 6 do 15 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Uczestnicy badania byli leczeni atorwastatyną przez okres do trzech lat. Warunkiem włączenia do badania było występowanie potwierdzonej heterozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej i początkowe stężenie LDL-C ≥ 4 mmol/l (około 152 mg/dl). W badaniu wzięło udział 139 dzieci w stadium rozwojowym 1 w skali Tannera (w wieku od 6 do 10 lat). Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci poniżej 10 lat wynosiła 5 mg (raz na dobę w postaci tabletki do rozgryzania i żucia). Początkowa dawka atorwastatyny u dzieci w wieku 10 lat i starszych wynosiła 10 mg (raz na dobę).

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U wszystkich dzieci istniała możliwość zwiększenia dawki do osiągnięcia docelowego stężenia LDL-C < 3,35 mmol/l. Średnia ważona dawka u dzieci w wieku od 6 do 9 lat wynosiła 19,6 mg, natomiast średnia ważona dawka u dzieci w wieku 10 lat i starszych wynosiła 23,9 mg. Średnia (+/- SD) wyjściowa wartość LDL-C wynosiła 6,12 (1,26) mmol/l, co w przybliżeniu równe było 233 (48) mg/dl. Ostateczne wyniki przedstawia tabela 3. Uzyskane dane potwierdziły brak wpływu produktu leczniczego na którykolwiek z parametrów wzrostu i rozwoju (tj. wzrost, wagę, wskaźnik BMI, stadium rozwoju według skali Tannera, ocenę ogólnego rozwoju i dojrzewania) u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną leczonych atorwastatyną przez okres trwania badania obejmujący 3 lata. Nie odnotowano wpływu produktu leczniczego na wzrost, wagę ani BMI u pacjentów podzielonych według wieku, płci i wizyt.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 10–17 lat W podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo, po którym nastąpiła otwarta faza obserwacji, wzięło udział 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku 10–17 lat (średni wiek 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią. Uczestników przydzielono losowo do grupy przyjmującej atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47) przez okres 26 tygodni. Przez kolejne 26 tygodni wszyscy uczestnicy przyjmowali atorwastatynę. Przez pierwsze 4 tygodnie podawano dawkę 10 mg atorwastatyny raz na dobę. Jeśli stężenie LDL-C wynosiło >3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg. Podczas trwającej 26 tygodni podwójnie ślepej fazy badania atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81 – 6,26 mmol/l) w grupie przyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo podczas 26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania. W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10–18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26. tygodniu (p<0,05) w porównaniu do kolestypolu (N=31). W badaniu dotyczącym stosowania produktu leczniczego w wyjątkowych przypadkach (ang. compassionate use) u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną) wzięło udział 46 dzieci leczonych atorwastatyną w dawce zależnej od reakcji na produkt leczniczy (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mg atorwastatyny na dobę). Badanie było prowadzone przez 3 lata: stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym, skutkującej zmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności u dorosłych. Europejska Agencja Leków zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nad atorwastatyną u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii i u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej oraz prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.2 Dzieci i młodzież).

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Atorwastatyna po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając największe stężenie w osoczu (C mₐₓ) w czasie od 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkości dawki atorwastatyny. Biodostępność atorwastatyny w postaci podawanych doustnie tabletek powlekanych wynosi 95% do 99% biodostępności atorwastatyny podanej w postaci roztworu do podawania doustnego. Całkowita biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Mała ogólnoustrojowa dostępność jest przypisywana usuwaniu produktu leczniczego przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit, zanim dostanie się on do krążenia i (lub) szybkiemu metabolizmowi w wątrobie (efekt pierwszego przejścia). Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna wiąże się z białkami osocza ≥ 98%.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P-450 3A4 do orto- i parahydroksylowych pochodnych i różnych produktów beta-oksydacji. Niezależnie od istnienia innych szlaków metabolicznych produkty te są dalej metabolizowane na drodze glukuronidacji. W badaniach in vitro hamowanie reduktazy HMG-CoA przez orto- i parahydroksylowe metabolity jest równoważne z tym obserwowanym w przypadku atorwastatyny. W przybliżeniu 70% stwierdzanej w krwi krążącej aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA przypisuje się aktywnym metabolitom. Eliminacja Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i (lub) poza nią, natomiast wydalana jest głównie z żółcią. Produkt leczniczy nie podlega w sposób istotny wątrobowo-jelitowej recyrkulacji. Średni okres półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin ze względu na wpływ aktywnych metabolitów.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP) – co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest większe u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych dorosłych, zaś działanie zmniejszające stężenie lipidów było porównywalne w obu grupach. Dzieci i młodzież W otwartym, 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci (w wieku 6–17 lat) w stadium 1 w skali Tannera (N=15) i stadium ≥2 w skali Tannera (N=24) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l, podawano odpowiednio 5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania i żucia albo 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkach powlekanych raz na dobę.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jedyną istotną współzmienną w populacyjnej analizie farmakokinetycznej atorwastatyny była masa ciała. Klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała. Obserwowano spójne spadki stężenia LDL-C i TC w całym zakresie dawek atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny. Płeć Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów różnią się u kobiet i u mężczyzn (u kobiet Cmₐₓ jest około 20% większe niż u mężczyzn, natomiast AUC jest o 10% mniejsze niż u mężczyzn). Różnice te nie miały istotnego znaczenia klinicznego, nie wystąpiły znaczące klinicznie różnice we wpływie na stężenie lipidów u kobiet i mężczyzn. Zaburzenia czynności nerek Niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu ani na jej skuteczność działania na gospodarkę lipidową.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest znacznie zwiększone (Cmₐₓ około 16 razy i AUC około 11 razy) u pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (Child-Pugh B). Polimorfizm SLOC1B1 W wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm w genie kodującym OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż u osób niebędących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U takich pacjentów możliwe jest także wystąpienie genetycznie upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Możliwy wpływ na skuteczność produktu leczniczego jest nieznany.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitro i 1 badaniu in vivo. Nie stwierdzono działania karcinogennego atorwastatyny u szczurów, jednakże w przypadku stosowania wyższych dawek u myszy (uzyskano AUC 0-24h 6-11 razy wyższe niż u ludzi przy zastosowaniu najwyższej zalecanej dawki) stwierdzono występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców i raków wątrobowokomórkowych u samic. Dowody uzyskane z badań na zwierzętach wskazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwój zarodków i płodu. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływała na płodność i nie była teratogenna, jednak w przypadku stosowania toksycznych dawek u samic ciężarnych, u szczurów i królików zaobserwowano toksyczność dla płodu. W przypadku zastosowania u ciężarnych samic wysokich dawek atorwastatyny odnotowano opóźniony rozwój potomstwa szczurów oraz obniżoną przeżywalność poporodową.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów istnieją dowody na przenikanie produktu leczniczego przez łożysko. Osoczowe stężenia atorwastatyny u szczurów są zbliżone do tych w mleku. Nie wiadomo jednak, czy atorwastatyna lub jej metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Wapnia węglan Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Polisorbat 80 Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Makrogol 8000 Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Symetykon emulsja: Symetykon Emulgatory stearynianowe (polisorbat 65, stearynian makrogolu 400, monostearynian glicerolu 40-50) Środki zagęszczające (metyloceluloza, guma ksantan) Kwas benzoesowy (E 210) Kwas sorbinowy Kwas siarkowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 24.

CHPL leku Sortis 80, tabletki powlekane, 80 mg

Dane farmaceutyczne

Blistry składają się z folii kształtującej z poliamidu/folii aluminium/polichlorku winylu i tylnego listka wykonanego z termozgrzewalnej warstwy z folii aluminiowej/winylu. Butelka jest wykonana z HDPE, zawiera środek osuszający i wyposażona jest w nakrętkę typu „naciśnij i przekręć” zabezpieczającą przed otwarciem przez dzieci. Blistry zawierające 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 oraz 100 tabletek powlekanych. Opakowania szpitalne zawierające 50, 84, 100, 200 (10 x 20) lub 500 tabletek powlekanych. Butelki HDPE zawierające 90 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Atorvasterol, 80 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 80 mg atorwastatyny w postaci soli wapniowej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Biała, owalna, obustronnie wypukła, 10 mm x 19 mm tabletka powlekana.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Hipercholesterolemia Atorvasterol jest stosowany jako uzupełnienie leczenia dietetycznego w celu obniżenia podwyższonego stężenia całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B i triglicerydów u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku 10 lat lub starszych z hipercholesterolemią pierwotną, w tym heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, lub z hiperlipidemią złożoną (mieszaną) (odpowiadającą hiperlipidemii typu IIa i IIb wg klasyfikacji Fredrickson’a), gdy odpowiedź na stosowanie diety i inne niefarmakologiczne metody leczenia jest nieodpowiednia. Atorvasterol jest również wskazany w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu frakcji LDL u dorosłych pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią homozygotyczną, jako uzupełnienie innych metod leczenia hipolipemizującego (np. aferezy LDL) lub jeśli takie metody leczenia nie są dostępne.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Wskazania do stosowania

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych, u których ryzyko pierwszego oraz kolejnego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniane jest jako duże (patrz punkt 5.1), jako uzupełnienie korygowania innych czynników ryzyka.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia produktem Atorvasterol pacjent powinien stosować standardową dietę zmniejszającą stężenie cholesterolu i pozostawać na tej diecie podczas leczenia produktem Atorvasterol. Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od stężenia cholesterolu-LDL (LDL-C) przed rozpoczęciem leczenia oraz założonego celu terapeutycznego i odpowiedzi pacjenta na leczenie. Zwykle stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę. Modyfikacji dawek należy dokonywać co 4 tygodnie lub rzadziej. Dawka maksymalna wynosi 80 mg raz na dobę. Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia U większości pacjentów do kontrolowania choroby wystarcza dawka 10 mg produktu Atorvasterol raz na dobę. Odpowiedź terapeutyczna jest widoczna w ciągu 2 tygodni, a maksymalną odpowiedź osiąga się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni. Utrzymuje się ona podczas długotrwałego leczenia.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Zalecana początkowa dawka produktu Atorvasterol wynosi 10 mg na dobę. Dawki należy ustalać indywidualnie, a dostosowywać co 4 tygodnie, do osiągnięcia dawki 40 mg na dobę. Następnie można albo zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 80 mg na dobę, albo lek wiążący kwasy żółciowe można stosować w skojarzeniu z dawką 40 mg atorwastatyny raz na dobę. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Dostępne są tylko ograniczone dane (patrz punkt 5.1). Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej wynosi od 10 mg do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatynę należy stosować u tych pacjentów jako leczenie wspomagające inne sposoby terapii hipolipemizującej (np. aferezę LDL), lub wtedy, gdy takie sposoby leczenia są niedostępne. Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym W badaniach nad prewencją pierwotną dawka podawanej atorwastatyny wynosiła 10 mg na dobę.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

Aby uzyskać stężenie LDL-C, odpowiadające aktualnym wytycznym konieczne może być stosowanie większych dawek leku. W prewencji wtórnej zalecana początkowa dawka wynosi 80 mg na dobę. Dawkę tę można zmniejszyć w trakcie leczenia pod warunkiem utrzymania odpowiedniego stężenia LDL-C, zgodnego z aktualnymi wytycznymi. Zaburzenie czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4). Zaburzenie czynności wątroby Atorvasterol należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie produktu Atorvasterol jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). Osoby w podeszłym wieku Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność u pacjentów powyżej 70 lat, stosujących lek w zalecanych dawkach, są podobne do występujących w populacji ogólnej.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

Stosowanie u dzieci i młodzieży Hipercholesterolemia Stosowanie produktu u dzieci powinno odbywać się tylko pod kontrolą lekarzy specjalistów doświadczonych w leczeniu hiperlipidemii u dzieci. Należy regularnie dokonywać oceny stanu zdrowia pacjentów pod kątem skuteczności leczenia. W populacji pacjentów w wieku 10 lat lub starszych, zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę. Dawka może być zwiększona do 20 mg na dobę w zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji produktu u dzieci. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci przyjmujących dawki wyższe niż 20 mg, co odpowiada około 0,5 mg/kg, są ograniczone. Dane dotyczące stosowania produktu leczniczego u dzieci w wieku 6-10 lat są ograniczone (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Stosowanie innych postaci farmaceutycznych lub mocy tego produktu leczniczego może być bardziej odpowiednie w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Dawkowanie

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Sposób podawania Atorvasterol podawany jest doustnie. Dawkę dobową atorwastatyny podaje się w całości jednorazowo o dowolnej porze, niezależnie od posiłków.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Atorvasterol jest przeciwwskazany: u pacjentów z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy w ciąży, podczas karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6) u pacjentów otrzymujących leki przeciwwirusowe, stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na wątrobę Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas podawania produktu, należy wykonać okresowe badanie kontrolne czynności wątroby. Pacjenci, u których wystąpią jakiekolwiek objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na uszkodzenie wątroby powinni być poddani badaniom czynności wątroby. Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni być monitorowani aż do ustąpienia zaburzeń. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz, większego niż trzykrotna wartość górnej granicy normy (GGN) zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu Atorvasterol (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Atorvasterol pacjentom spożywającym znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobą wątroby w wywiadzie. Zapobieganie udarom poprzez agresywne obniżenie stężeń cholesterolu (ang.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Stroke Prevention by Agressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL) W dokonanej analizie post-hoc podtypów udarów u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca w wywiadzie, którzy w ostatnim czasie przebyli udar mózgowy lub epizod TIA (przemijający napad niedokrwienia), częstość występowania udarów krwotocznych w grupie pacjentów, którzy rozpoczęli przyjmowanie atorwastatyny w dawce 80 mg była większa niż u pacjentów otrzymujących placebo. Wzrost ryzyka był szczególnie zauważalny u pacjentów, którzy w momencie rozpoczęcia badania mieli w wywiadzie wcześniejszy udar krwotoczny bądź zawał lakunarny. U pacjentów z uprzednim udarem krwotocznym lub zawałem lakunarnym, stosunek ryzyka do korzyści stosowania dawki 80 mg atorwastatyny nie jest określony, a potencjalne ryzyko udaru krwotocznego należy starannie rozważyć przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na mięśnie szkieletowe Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się on znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (>10 razy GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek. Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami. Przed leczeniem Atorwastatyna powinna być przepisywana z ostrożnością pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do rabdomiolizy.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed włączeniem leczenia statynami należy zbadać aktywność kinazy kreatynowej (CK) w następujących przypadkach: zaburzenie czynności nerek niedoczynność tarczycy dziedziczne zaburzenia mięśni w wywiadzie chorobowym lub rodzinnym wcześniejsze wystąpienie działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów w wywiadzie choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań powinna być rozpatrywana w kontekście innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy w sytuacjach, w których stężenie w osoczu może być zwiększone, np. interakcje (patrz punkt 4.5) oraz specjalne grupy pacjentów, w tym podgrupy genetyczne (patrz punkt 5.2). W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko rozpoczęcia leczenia w stosunku do możliwych korzyści, zaleca się także kontrolowanie objawów klinicznych.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli aktywność CK jest w oznaczeniu początkowym istotnie podwyższona (>5 razy GGN), nie należy rozpoczynać leczenia. Pomiar aktywności kinazy kreatynowej Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz w przypadku występowania innych przyczyn zwiększających jej aktywność, ponieważ wówczas właściwa interpretacja wyników jest bardzo trudna. Jeśli podczas pierwszego oznaczania aktywność CK jest istotnie podwyższona (>5 razy GGN), pomiaru należy dokonać ponownie w ciągu 5-7 dni w celu potwierdzenia wyników. Podczas leczenia Należy nakazać pacjentowi niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych, kurczów lub osłabienia mięśni zwłaszcza, jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka. Jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmującego atorwastatynę, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli jest ona istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), lek należy odstawić.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli objawy ze strony mięśni są ciężkie i na co dzień wywołują dyskomfort u pacjenta, to wówczas nawet gdy aktywność CK jest ≤ 5 razy GGN, należy rozważyć przerwanie terapii. Jeśli objawy kliniczne ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne wprowadzenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i pod ścisłą kontrolą kliniczną. Leczenie atorwastatyną musi być przerwane, jeśli wystąpi istotne podwyższenie aktywności CK (>10 razy GGN) lub gdy rozpozna się, bądź podejrzewa wystąpienie rabdomiolizy. Jednoczesne leczenie innymi produktami leczniczymi Ryzyko rabdomiolizy rośnie podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z lekami, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory CYP3A4 lub inhibitory białek transportujących (np.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem itd.). Ryzyko miopatii może być również zwiększone podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem), erytromycyny, niacyny, ezetymibu lub kolchicyny. W miarę możliwości, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków (nie wchodzących w interakcje) zamiast wymienionych powyżej. W przypadkach konieczności jednoczesnego stosowania wymienionych leków z atorwastatyną należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem. Jeśli pacjent otrzymuje leki zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto, w przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną pacjenta (patrz punkt 4.5). Nie wolno stosować produktu Atorvasterol jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w okresie 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym niektórych zakończonych zgonem) wśród pacjentów leczonych równocześnie kwasem fusydowym i statynami (patrz punkt 4.5). Pacjenta należy poinformować, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego przez dłuższy czas, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu Atorvasterol i kwasu fusydowego należy rozważyć wyłącznie indywidualnie dla każdego pacjenta i pod ścisłym nadzorem lekarza. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na rozwój dzieci (patrz punkt 4.8). Śródmiąższowa choroba płuc Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc w trakcie leczenia niektórymi statynami, szczególnie w terapii długoterminowej (patrz punkt 4.8). Objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i ogólne pogorszenie stanu zdrowia (zmęczenie, utratę masy ciała i gorączkę). W razie podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc u pacjenta, należy przerwać leczenie statynami.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Cukrzyca Niektóre dane sugerują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², ze zwiększonym stężeniem triglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z krajowymi wytycznymi. Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ jednocześnie stosowanych leków na atorwastatynę. Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub białek transportujących może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększyć ryzyko wystąpienia miopatii. Ryzyko to może być również zwiększone podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować miopatię, takie jak pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Inhibitory CYP3A4 Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 i szczegółowe informacje poniżej). Jeśli to możliwe, należy unikać równoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru, itd.). W przypadku gdy nie można uniknąć jednoczesnego podawania powyższych produktów leczniczych z atorwastatyną, należy rozważyć użycie mniejszej dawki początkowej i maksymalnej atorwastatyny oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta (patrz Tabela 1). Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Zwiększone ryzyko miopatii zaobserwowano w przypadku równoczesnego stosowania erytromycyny i statyn. Nie zostały przeprowadzone badania interakcji lekowych oceniające wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Zarówno amiodaron, jak i werapamil są znanymi inhibitorami aktywności CYP3A4 i ich równoczesne podawanie z atorwastatyną może spowodować zwiększenie ekspozycji na atorwastatynę. Dlatego też należy rozważyć stosowanie mniejszej maksymalnej dawki atorwastatyny i zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie pacjenta podczas jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Odpowiednie monitorowanie kliniczne jest zalecane po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki inhibitora. Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A (np.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić do zróżnicowanego zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji z ryfampicyną (indukcja cytochromu P450 3A i zahamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznany, i jeśli nie można uniknąć ich jednoczesnego podawania, należy uważnie kontrolować skuteczność działania tych produktów u pacjenta. Inhibitory transportu Inhibitory transportera białek (np. cyklosporyna) mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na atorwastatynę (patrz Tabela 1). Wpływ hamowania transporterów wychwytu wątrobowego na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki i kliniczne monitorowanie pod względem skuteczności (patrz Tabela 1). Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego Stosowanie fibratów w monoterapii jest sporadycznie związane w wystąpieniem działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. Jeśli jednoczesnego stosowania nie można uniknąć, należy stosować najmniejszą dawkę atorwastatyny konieczną do osiągnięcia efektu terapeutycznego oraz właściwie kontrolować stan pacjenta (patrz punkt 4.4). Ezetymib Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Zaleca się właściwe monitorowanie kliniczne tych pacjentów.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Kolestypol Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu było mniejsze (o około 25%) gdy kolestypol był podawany jednocześnie z atorwastatyną. Jednakże wpływ na lipidy był większy, kiedy atorwastatyna i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż kiedy stosowano tylko jeden lek. Kwas fusydowy Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania ogólnoustrojowo kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym zakończonych zgonem) wśród pacjentów leczonych takim połączeniem. U pacjentów, u których podawanie kwasu fusydowego ogólnoustrojowo uważa się za konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym (patrz także punkt 4.4).

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Kolchicyna Nie przeprowadzono badań interakcji między atorwastatyną i kolchicyną, jednakże zgłaszano przypadki miopatii podczas jednoczesnego stosowania tych produktów. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny z kolchicyną. Wpływ atorwastatyny na inne leki stosowane jednocześnie Digoksyna. Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie zwiększyło się. Pacjenci przyjmujący digoksynę powinni być właściwie monitorowani. Doustne środki antykoncepcyjne. Jednoczesne podawanie atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa stężenie noretysteronu i etynyloestradiolu w osoczu. Warfaryna. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących długotrwałą terapię warfaryną jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę i warfaryny powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekund podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych leków.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Czas ten powrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny. Chociaż odnotowano tylko bardzo rzadkie przypadki klinicznie znaczących interakcji ze środkami przeciwzakrzepowymi, czas protrombinowy należy oznaczyć przed zastosowaniem atorwastatyny u pacjentów stosujących kumarynę i odpowiednio często podczas leczenia początkowego, aby upewnić się, że nie występuje znacząca zmiana czasu protrombinowego. Kiedy czas protrombinowy zostanie ustabilizowany, może on być kontrolowany w odstępach czasowych zazwyczaj zalecanych pacjentom stosującym przeciwzakrzepowe pochodne kumarynowe. Jeśli dawkowanie atorwastatyny zostanie zmienione lub całkowicie przerwane, należy powtórzyć taką samą procedurę. Stosowanie atorwastatyny u pacjentów nie przyjmujących środków przeciwzakrzepowych nie jest związane z krwawieniem lub ze zmianą czasu protrombinowego. Dzieci i młodzież Badania interakcji lekowych zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Interakcje

Zakres interakcji u dzieci jest nieznany. W przypadku stosowania produktu u dzieci należy uwzględnić powyższe interakcje występujące u pacjentów dorosłych oraz ostrzeżenia podane w punkcie 4.4. Tabela 1: Wpływ równocześnie stosowanych produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny Atorwastatyna Równocześnie stosowany produkt leczniczy i sposób dawkowania Dawka (mg) Zmiana AUC& Zalecenia kliniczne#

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym podczas leczenia powinny stosować skuteczne metody zapobiegające ciąży (patrz punkt 4.3). Ciąża Atorvasterol jest przeciwwskazany podczas ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych nad atorwastatyną z udziałem kobiet w ciąży. Odnotowano rzadkie przypadki wad wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na kontakt z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Leczenie kobiet w ciąży atorwastatyną może zmniejszyć u płodu poziom mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym i zwykle zaprzestanie stosowania w trakcie ciąży produktów leczniczych obniżających stężenie lipidów powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dlatego też Atorvasterol nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży i kobiet, które próbują zajść w ciążę lub podejrzewają, że są w ciąży. Leczenie produktem Atorvasterol powinno zostać przerwane na czas trwania ciąży lub do momentu ustalenia, że pacjentka nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersi? Nie wiadomo czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów, stężenia atorwastatyny i jej metabolitów w osoczu są podobne do tych w mleku (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, kobiety stosujące Atorvasterol nie powinny karmić piersią niemowląt (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna jest przeciwwskazana podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność W badaniach na zwierzętach, nie wykazano wpływu atorwastatyny na płodność samców i samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Atorvasterol nie wywiera istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W bazie danych kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących atorwastatyny spośród 16 066 pacjentów leczonych przez średnio 53 tygodnie (8 755 atorwastatyna vs.7 311 placebo), 5,2% pacjentów w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu z 4,0% w grupie otrzymującej placebo przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych. Na podstawie danych z badań klinicznych i licznych doświadczeń po dopuszczeniu leku do obrotu poniżej przedstawiono profil działań niepożądanych atorwastatyny. 11. Szacowaną częstość występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą zasadą: często (≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1 000, <1/100); rzadko (≥1/10 000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: małopłytkowość.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego Często: reakcje alergiczne. Bardzo rzadko: anafilaksja. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hiperglikemia. Niezbyt często: hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, anoreksja. Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: koszmary senne, bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy. Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, amnezja. Rzadko: neuropatia obwodowa. Zaburzenia oka Niezbyt często: nieostre widzenie. Rzadko: zaburzenia widzenia. Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: szumy uszne. Bardzo rzadko: utrata słuchu. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: bóle gardła i krtani, krwawienie z nosa. Zaburzenia żołądka i jelit Często: zaparcia, wzdęcia, niestrawność, nudności, biegunka. Niezbyt często: wymioty, ból w górnej i dolnej części brzucha, odbijanie się ze zwracaniem treści żołądkowej, zapalenie trzustki.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: zapalenie wątroby. Rzadko: cholestaza. Bardzo rzadko: niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: pokrzywka, wysypka, świąd, łysienie. Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów, ból pleców. Niezbyt często: ból szyi, zmęczenie mięśni. Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, zerwanie mięśni, problemy dotyczące ścięgien czasami powikłane zerwaniem ścięgna. Bardzo rzadko: zespół toczniopodobny. Nieznana: immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko: ginekomastia.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: złe samopoczucie, osłabienie, bóle w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie, gorączka. Badania diagnostyczne Często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie stężenia kinazy kreatynowej we krwi. Niezbyt często: obecność białych krwinek w moczu. Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA w trakcie stosowania atorwastatyny obserwowano podwyższenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te były przeważnie niewielkie, przemijające i niewymagające przerwania terapii. Istotne klinicznie (>3 razy GGN) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,8% pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Było ono zależne od wielkości dawki leku i odwracalne u wszystkich pacjentów. Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy (>3 razy GGN) zanotowano u 2,5% pacjentów przyjmujących atorwastatynę.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

Wyniki te są podobne do otrzymanych w badaniach klinicznych dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie aktywności CK (>10 razy GGN) wystąpiło u 0,4% pacjentów otrzymujących atorwastatynę (patrz punkt 4.4). Zgłaszane działania niepożądane niektórych statyn: Zaburzenia seksualne Depresja Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w trakcie długotrwałego stosowania (patrz punkt 4.4) Cukrzyca: częstość zależy od występowania lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie). Dzieci i młodzież Baza danych bezpieczeństwa klinicznego zawiera dane dotyczące 249 dzieci, które otrzymywały atorwastatynę, spośród których 7 pacjentów było w wieku <6 lat, 14 pacjentów w wieku 6-9 lat, a 228 pacjentów w wieku 10-17 lat. Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy. Zaburzenia żołądka i jelit Często: ból brzucha.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

Badania diagnostyczne Często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi. Na podstawie dostępnych danych można się spodziewać, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą takie same jak u pacjentów dorosłych. Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa u dzieci są ograniczone. 13. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie jest określone specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania atorwastatyny. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i jeśli zachodzi konieczność zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność kinazy kreatynowej w surowicy (CK). Hemodializa nie zwiększy w znaczącym stopniu klirensu atorwastatyny, gdyż atorwastatyna wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA, kod ATC: C10AA05 Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA – enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu. W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) i uwalniane do osocza, w celu dostarczenia do tkanek obwodowych. Lipoproteina o małej gęstości (LDL) powstaje z VLDL i katabolizowana jest głównie za pośrednictwem receptora o dużym powinowactwie do LDL (receptor LDL). Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie i prowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów nasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm LDL.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna powoduje znaczne i utrzymujące się zwiększenie aktywności receptora LDL oraz korzystnie zmienia jakość krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skutecznie zmniejsza LDL-C u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi. W badaniu nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie całkowitego cholesterolu (30-46%), LDL-C (41-61%), apolipoproteiny B (34-50%) i triglicerydów (14-33%), ale powoduje zwiększenie, w różnym stopniu, stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1. Wyniki te potwierdzają się w przypadku pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Udowodniono, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych (zarówno pierwotnych jak i wtórnych) i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Do wieloośrodkowego, 8-tygodniowego otwartego badania prowadzonego z wykorzystaniem procedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, włączono 335 pacjentów, z których 89 zidentyfikowano jako osoby z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U tych 89 pacjentów średnie procentowe zmniejszenie poziomu LDL-C wyniosło około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg/dobę. Miażdżyca W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych oceniano za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS), u pacjentów z chorobą wieńcową podczas angiografii.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, IVUS wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Kiedy skuteczność atorwastatyny porównano do skuteczności prawastatyny, różnica okazała się statystycznie znamienna (p=0,02). W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na krążeniowe punkty końcowe (takie jak konieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zgon wieńcowy).

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 28 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/dl) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/dl) (p< 0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynie o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie).

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną zmniejszenie to wynosiło średnio 5,2% (p<0,0001). Opisane wyniki uzyskano po dawce 80 mg, dlatego nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki. Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne. W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowe punkty końcowe. Dlatego też, znaczenie kliniczne tych wyników z uwzględnieniem pierwotnej oraz wtórnej prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych nie jest znane. Ostry zespół wieńcowy W badaniu MIRACL poddano ocenie stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się: zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji, co wskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16% (p=0,048). Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku żadnego z pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie – placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%). Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilem opisanym w punkcie 4.8.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby ASCOT-LLA (ang. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). W badaniu uczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40-79 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej, oraz ze stężeniem cholesterolu całkowitego wynoszącym ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzono przynajmniej 3 spośród wcześniej ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męską, wiek ≥55 lat, palenie tytoniu, cukrzycę, dodatni wywiad w kierunku występowania choroby wieńcowej u krewnego pierwszego stopnia, TC:HDL-C >6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie u wszystkich pacjentów włączonych do badania ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniano jako wysokie. Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137). Wpływ atorwastatyny na zmniejszenie ryzyka bezwzględnego i względnego był następujący: Zdarzenie: Zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem Zmniejszenie względnego ryzyka: 36% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 100 vs 154 Zmniejszenie bezwzględne ryzyka: 1,1% Wartość p: 0,0005 Zdarzenie: Zdarzenia sercowo-naczyniowe i zabiegi rewaskularyzacji ogółem Zmniejszenie względnego ryzyka: 20% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 389 vs 483 Zmniejszenie bezwzględne ryzyka: 1,9% Wartość p: 0,0008 Zdarzenie: Zdarzenia wieńcowe ogółem Zmniejszenie względnego ryzyka: 29% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 178 vs 247 Zmniejszenie bezwzględne ryzyka: 1,4% Wartość p: 0,0006 Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie uległy znamiennemu zmniejszeniu (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 w grupie placebo, p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie leczonej atorwastatyną i 82 w grupie placebo, p=0,51).

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie w podgrupach wydzielonych ze względu na płeć (81% mężczyzn, 19% kobiet) stwierdzono korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn, lecz nie u kobiet – prawdopodobnie ze względu na niską częstość incydentów w podgrupie kobiet. Choć śmiertelność całkowita i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowo wyższe u kobiet (śmiertelność całkowita: 38 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 30 w grupie placebo; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 17 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 12 w grupie placebo), różnice nie były statystycznie znamienne. Stwierdzono natomiast znamienną zależność skuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego. Ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego (zakończona zgonem choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem) zmniejszyło się znamiennie w wyniku stosowania atorwastatyny u pacjentów leczonych amlodypiną [HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], ale nie u pacjentów leczonych atenololem [HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287].

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego oceniano też w badaniu CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), które było randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym w warunkach podwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku od 40 do 75 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku chorób układu krążenia oraz stężeniem LDL-C wynoszącym ≤4,14 mmol/l (≤160 mg/dl) i stężeniem TG wynoszącym ≤6,78 mmol/l (≤600 mg/dl). U wszystkich pacjentów stwierdzano przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatię, mikroalbuminurię lub makroalbuminurię. Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428), albo placebo (n=1410) przez okres obserwacyjny, którego mediana czasu trwania wynosiła 3,9 lat.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ atorwastatyny na zmniejszenie ryzyka bezwzględnego i względnego był następujący: Zdarzenie: Duże zdarzenia sercowo-naczyniowe (zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego, zgon z powodu ostrej postaci choroby wieńcowej, niestabilna dławica piersiowa, CABG, PTCA, rewaskularyzacja, udar mózgu) Zmniejszenie względnego ryzyka: 37% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 83 vs 127 Zmniejszenie bezwzględnego ryzyka: 3,2% Wartość p: 0,0010 Zdarzenie: Zawał mięśnia sercowego (zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego) Zmniejszenie względnego ryzyka: 42% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 38 vs 64 Zmniejszenie bezwzględnego ryzyka: 1,9% Wartość p: 0,0070 Zdarzenie: Udary mózgu (zakończone i niezakończone zgonem) Zmniejszenie względnego ryzyka: 48% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs placebo): 21 vs 39 Zmniejszenie bezwzględnego ryzyka: 1,3% Wartość p: 0,0163 Nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku ani wyjściowego stężenia LDL-C.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stwierdzono korzystną tendencję, jeżeli chodzi o wskaźnik śmiertelności (82 zgony w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592). Ponowny udar mózgu W badaniu Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) oceniano wpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na występowanie udarów mózgu u 4731 pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym napadem niedokrwienia (TIA) przebytymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy, bez choroby niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie. Pacjenci byli w 60% płci męskiej, w wieku 21-92 lata (średni wiek: 63 lata). Średnie wyjściowe stężenie LDL wynosiło u nich 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l) w trakcie leczenia atorwastatyną i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) w trakcie stosowania placebo. Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 roku.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci udaru mózgu prowadzącego lub nieprowadzącego do zgonu o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po korekcie uwzględniającej czynniki wyjściowe) w porównaniu do placebo. Umieralność ze wszystkich przyczyn wyniosła 9,1% (216/2365) w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 8,9% (211/2366) w grupie otrzymującej placebo. Analiza post hoc wykazała, że stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zmniejszenia częstości występowania udarów niedokrwiennych (218/2365, 9,2% wobec 274/2366, 11,6%, p=0,01) i do zwiększenia częstości występowania udarów krwotocznych (55/2365, 2,3% wobec 33/2366, 1,4%, p=0,02) w porównaniu do placebo.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem tego typu w momencie włączenia do badania (7/45 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 2/48 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), przy czym w obu grupach obserwowano podobne ryzyko udaru niedokrwiennego (3/45 dla grupy leczonej atorwastatyną w porównaniu do 2/48 dla grupy otrzymującej placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82). Stwierdzono zwiększenie ryzyka udaru krwotocznego wśród pacjentów z przebytym udarem lakunarnym w momencie włączenia do badania (20/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 4/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), jednak równocześnie u osób tych obserwowano zmniejszenie ryzyka udaru niedokrwiennego (79/708 w grupie leczonej atorwastatyną wobec 102/701 w grupie otrzymującej placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02).

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Możliwe, że u pacjentów z przebytym udarem lakunarnym, którzy otrzymują atorwastatynę w dawce 80 mg na dobę, stwierdza się zwiększenie ryzyka „netto”. W podgrupie pacjentów z przebytym udarem krwotocznym śmiertelność ogólna wynosiła 15,6% (7/45) w populacji leczonej atorwastatyną wobec 10,4% (5/48) w populacji placebo. W podgrupie pacjentów z przebytym udarem lakunarnym śmiertelność ze wszystkich przyczyn wynosiła 10,9% (77/708) po leczeniu atorwastatyną wobec 9,1% (64/701) po zastosowaniu placebo. Dzieci i młodzież Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 6-17 lat W 8-tygodniowym, otwartym badaniu dokonano oceny właściwości farmakokinetycznych, farmakodynamicznych oraz profilu bezpieczeństwa i tolerancji atorwastatyny u dzieci i młodzieży z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Do badania włączono w sumie 39 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kohorta A liczyła 15 dzieci w wieku 6-12 lat w stadium 1 w skali Tannera. Kohorta B liczyła 24 dzieci w wieku 10-17 lat w stadium ≥2 w skali Tannera. Początkowa dawka atorwastatyny w kohorcie A wynosiła 5 mg w postaci tabletki do rozgryzania i żucia na dobę, a w kohorcie B 10 mg w postaci tabletki na dobę. Dawka atorwastatyny była podwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C <3,35 mmol/l w tygodniu 4 oraz jeśli lek był dobrze tolerowany. W tygodniu 2. u wszystkich pacjentów zaobserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC, VLDL-C i Apo B. U pacjentów, którym podawano dawkę podwójną, obserwowano dodatkowe zmniejszenie już po 2 tygodniach, podczas pierwszej oceny po zwiększeniu dawki. Średnie procentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidów było podobne w obu kohortach, niezależnie od tego czy pacjenci przyjmowali dawkę początkową czy dawkę podwójną. W tygodniu 8.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

średnia procentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około 40% i 30% w całym zakresie dawkowania. Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci w wieku 10-17 lat W podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo, po którym nastąpiła otwarta faza obserwacji, wzięło udział 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią. Uczestników przydzielono losowo do grupy przyjmującej atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47) przez okres 26 tygodni. Przez kolejne 26 tygodni wszyscy uczestnicy przyjmowali atorwastatynę. Przez pierwsze 4 tygodnie podawano dawkę 10 mg atorwastatyny raz na dobę. Jeśli stężenie LDL-C wynosiło > 3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas trwającej 26 tygodni podwójnie ślepej fazy badania atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu. Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81 - 6,26 mmol/l) w grupie przyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93 - 9,96 mmol/l) w grupie placebo podczas 26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania. W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10-18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26 tygodniu (p<0,05) w porównaniu do kolestypolu (N=31). W badaniu dotyczącym stosowania leku w wyjątkowych przypadkach (ang. compassionate use) u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną) wzięło udział 46 dzieci leczonych atorwastatyną w dawce zależnej od reakcji na lek (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mg atorwastatyny na dobę).

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie było prowadzone przez 3 lata: stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%. Nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym, skutkującej zmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności u dorosłych. Europejska Agencja ds. Produktów Leczniczych zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nad atorwastatyną u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii i u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej oraz prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz punkt 4.2 Stosowanie u dzieci i młodzieży).

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Atorwastatyna po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając największe stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkości dawki atorwastatyny. Biodostępność atorwastatyny w postaci podawanych doustnie tabletek powlekanych wynosi 95% do 99% biodostępności atorwastatyny podanej w postaci roztworu. Bezwzględna biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Mała ogólnoustrojowa dostępność jest przypisywana usuwaniu leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit zanim dostanie się on do krążenia i (lub) szybkiemu metabolizmowi w wątrobie (efekt pierwszego przejścia). Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna wiąże się z białkami osocza ≥98%.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 do orto- i para-hydroksylowanych pochodnych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Niezależnie od innych szlaków, produkty te są dalej metabolizowane na drodze glukuronidacji. W badaniach in vitro hamowanie reduktazy HMG-CoA przez orto- i parahydroksylowane metabolity jest równoważne z tym obserwowanym w przypadku atorwastatyny. W przybliżeniu 70% stwierdzanej w krwi krążącej aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA przypisuje się aktywnym metabolitom. Eliminacja Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i (lub) poza nią, natomiast wydalana jest głównie z żółcią. Produkt leczniczy nie podlega w sposób istotny wątrobowo-jelitowej recyrkulacji. Średni okres półtrwania atorwastatyny u ludzi wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin ze względu na współudział aktywnych metabolitów.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP) – co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest większe u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych dorosłych, zaś działanie zmniejszające stężenie lipidów było porównywalne do stwierdzanego w populacji pacjentów w młodszym wieku. Dzieci i młodzież W otwartym, 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci (w wieku 6-17 lat) w stadium 1 w skali Tannera (N=15) i stadium 2 w skali Tannera (N=24) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l, podawano odpowiednio 5 lub 10 mg atorwastatyny w tabletkach do rozgryzania i żucia albo 10 lub 20 mg atorwastatyny w tabletkach powlekanych raz na dobę.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jedyną istotną współzmienną w populacyjnej analizie farmakokinetycznej atorwastatyny była masa ciała. Pozorny klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych po wykonaniu skalowania allometrycznego z uwzględnieniem masy ciała. Obserwowano spójne spadki stężenia LDL-C i TC w całym zakresie dawek atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny. Płeć Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów różnią się u kobiet i u mężczyzn (u kobiet Cmax jest około 20% większe niż u mężczyzn, natomiast AUC jest o 10% mniejsze niż u mężczyzn). Różnice te nie miały istotnego znaczenia klinicznego, nie wystąpiły znaczące klinicznie różnice we wpływie na profil lipidów u kobiet i mężczyzn. Niewydolność nerek Niewydolność nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu ani na jej skuteczność działania na gospodarkę lipidową.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niewydolność wątroby Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest znacznie zwiększone (Cmax około 16 razy i AUC około 11 razy) u pacjentów z przewlekłą poalkoholową chorobą wątroby (Child-Pugh B). Polimorfizm SLOC1B1 W wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm w genie kodującym OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż u osób nie będących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U takich pacjentów możliwe jest także wystąpienie genetycznie upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Możliwy wpływ na skuteczność leku jest nieznany.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitro i 1 badaniu in vivo. Nie stwierdzono działania rakotwórczego atorwastatyny u szczurów, jednakże w przypadku stosowania wyższych dawek u myszy (powodujących AUC 0-24h 6-11 razy wyższe niż u ludzi przy zastosowaniu najwyższej zalecanej dawki) stwierdzono występowanie gruczolaków wątrobowo-komórkowych u samców i raków wątrobowo-komórkowych u samic. Dowody uzyskane z badań na zwierzętach wskazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwój zarodków lub płodów. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływała na płodność i nie była teratogenna, jednak w przypadku stosowania toksycznych dawek u samic ciężarnych, u szczurów i królików zaobserwowano toksyczność dla płodu. Zastosowanie u ciężarnych samic wysokich dawek atorwastatyny powodowało opóźniony rozwój potomstwa szczurów oraz zmniejszoną przeżywalność poporodową.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów istnieją dowody na przenikanie leku przez łożysko. Osoczowe stężenia atorwastatyny u szczurów są podobne do stężeń w mleku. Nie wiadomo jednak, czy atorwastatyna lub jej metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego.

CHPL leku Atorvasterol, tabletki powlekane, 80 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia węglan (E 170) Powidon (K-30) Kroskarmeloza sodowa Sodu laurylosiarczan Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 6000 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku: 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200, 500 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Amlosatin, 5 mg + 10 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg amlodypiny (Amlodipinum) w postaci amlodypiny bezylanu i 10 mg atorwastatyny (Atorvastatinum) w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Niebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 10 mm.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Amlosatin jest wskazany jako lek zastępczy u pacjentów, których stan jest odpowiednio kontrolowany amlodypiną i atorwastatyną stosowanymi jednocześnie w tej samej dawce, jak w złożonym produkcie leczniczym, w leczeniu nadciśnienia tętniczego i (lub) stabilnej dławicy piersiowej i (lub) dławicy piersiowej (typu Prinzmetala) u dorosłych pacjentów z jedną z niżej wymienionych współistniejących chorób: pierwotna hipercholesterolemia, w tym hipercholesterolemia rodzinna (wariant heterozygotyczny) lub hiperlipidemia złożona (mieszana) (odpowiadająca typom IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona) homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna konieczność zapobiegania zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów, u których ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego jest oceniane jako duże (patrz punkt 5.1), jako uzupełnienie korygowania innych czynników ryzyka.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Amlosatin w leczeniu początkowym. Dawkę produktu leczniczego Amlosatin należy ustalić przez stopniowe zwiększanie dawek poszczególnych substancji czynnych, zgodnie z zaleconym dawkowaniem i sposobem podawania amlodypiny i atorwastatyny. Zalecaną dawką jest jedna tabletka o mocy ustalonej w trakcie dostosowywania dawki. Jeśli z jakiejkolwiek przyczyny (np. nierozpoznane choroby współistniejące, interakcje itp.) potrzebne jest dostosowanie dawki którejkolwiek z substancji czynnych złożonego produktu leczniczego, u pacjentów należy rozpocząć stosowanie oddzielnych substancji czynnych w celu ponownego ustalenia dawek. Po uzyskaniu stabilnego dawkowania można rozważyć ponowne rozpoczęcie stosowania złożonego produktu leczniczego.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Dawkowanie

Produkt leczniczy Amlosatin można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi, ale nie w połączeniu z innym antagonistą wapnia lub z inną statyną. Osoby w podeszłym wieku Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u przyjmujących zalecane dawki pacjentów w wieku powyżej 70 lat są takie same, jak w populacji ogólnej. Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki amlodypiny (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Amlosatin u dzieci i młodzieży ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności. Zaburzenia czynności wątroby Atorwastatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z czynną chorobą wątroby stosowanie atorwastatyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Dawkowanie

Nie ustalono schematu dawkowania amlodypiny u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, dlatego dawkę należy dobierać ostrożnie, zaczynając od najmniejszej z całego zakresu dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie badano farmakokinetyki amlodypiny w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby leczenie amlodypiną należy rozpocząć od najmniejszej dawki, a następnie powoli ją zwiększać. W celu określenia optymalnej początkowej oraz podtrzymującej dawki leku złożonego dla pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy indywidualnie dobrać dawki produktów leczniczych zawierających amlodypinę i atorwastatynę. Zaburzenia czynności nerek Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem niewydolności nerek, a choroba nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny w osoczu lub jej działanie na lipidy. Z tego względu modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 4.4). Amlodypina nie ulega dializie.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt leczniczy Amlosatin jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki można przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne, pochodne dihydropirydyny lub statyny, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie niedociśnienie tętnicze. Wstrząs (w tym wstrząs sercopochodny). Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. znaczne zwężenie zastawki aortalnej). Niestabilna hemodynamicznie niewydolność serca po ostrym zawale mięśnia sercowego. Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy ponad 3 razy przekraczające górną granicę normy, GGN (patrz punkt 4.4). Ciąża, karmienie piersią oraz niestosowanie skutecznych metod zapobiegania ciąży w przypadku kobiet w wieku rozrodczym (patrz punkt 4.6). Stosowanie u pacjentów otrzymujących leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem. Jednoczesne stosowanie z itrakonazolem, ketokonazolem i telitromycyną (patrz punkt 4.5).

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Niewydolność serca Należy zachować ostrożność u pacjentów z niewydolnością serca. W długotrwałym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (stopień III i IV według NYHA) zgłaszana częstość obrzęku płuc w grupie leczonej amlodypiną była większa niż w grupie otrzymującej placebo (patrz punkt 5.1). Antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, należy stosować ostrożnie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, gdyż mogą one zwiększać ryzyko wystąpienia w przyszłości zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz zgonu. Przełom nadciśnieniowy Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności amlodypiny u pacjentów z przełomem nadciśnieniowym. Zaburzenia czynności wątroby Badania czynności wątroby należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia atorwastatyną, a następnie okresowo w trakcie leczenia.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Specjalne środki ostrozności

Badania czynności wątroby należy wykonać u pacjentów, u których w trakcie stosowania produktu Amlosatin wystąpią jakiekolwiek przedmiotowe lub podmiotowe objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby. Pacjentów, u których zwiększy się aktywność aminotransferaz, należy obserwować do czasu ustąpienia tych nieprawidłowości. Jeśli zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 x GGN utrzymuje się, zaleca się odstawienie produktu Amlosatin (patrz punkt 4.8). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartości AUC większe. Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania, dlatego leczenie amlodypiną należy rozpocząć od możliwie najmniejszej dawki i zachować ostrożność zarówno na początku terapii, jak i podczas zwiększania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne powolne dostosowywanie dawki i uważna kontrola stanu pacjenta.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na zawartość atorwastatyny, produkt leczniczy Amlosatin należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy spożywają znaczne ilości alkoholu i (lub) u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie. Badanie SPARCL – Zapobieganie udarom mózgu przez agresywne obniżanie stężenia cholesterolu Analiza post hoc podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca, którzy przebyli niedawno udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienia (TIA), wykazała częstsze występowanie udaru krwotocznego w grupie, która rozpoczęła przyjmowanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę w porównaniu z grupą placebo. Zwiększone ryzyko notowano zwłaszcza u pacjentów z przebytym udarem krwotocznym lub zawałem (udarem) lakunarnym przed badaniem. U pacjentów z uprzednim udarem krwotocznym lub zawałem (udarem) lakunarnym stosunek ryzyka do korzyści ze stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę nie jest określony, dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy starannie rozważyć potencjalne ryzyko udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na mięśnie szkieletowe Atorwastatyna, tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która rzadko może postępować do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się on znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej CK (>10 x GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek, w rzadkich przypadkach zakończonej zgonem. Nie zaleca się regularnego oznaczania aktywności kinazy kreatynowej (CK) lub innych enzymów mięśniowych u leczonych statynami pacjentów, u których nie występują objawy działania na mięśnie. Kontrolowanie aktywności CK zaleca się przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie stosowania jakiejkolwiek statyny u pacjentów z czynnikami sprzyjającymi rozwojowi rabdomiolizy i u pacjentów z objawami ze strony mięśni (patrz niżej).

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Specjalne środki ostrozności

Istnieją doniesienia o bardzo rzadkich przypadkach martwiczej miopatii o podłożu immunologicznym (ang. immune-mediated necrotising myopathy, IMNM), występującej podczas lub po zakończeniu leczenia niektórymi statynami, w tym atorwastatyną. Jej klinicznymi objawami są: utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych i zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej w surowicy, które nie ustępują mimo zaprzestania stosowania statyny. Przed leczeniem Produkt leczniczy Amlosatin należy przepisywać ostrożnie pacjentom z czynnikami predysponującymi do rabdomiolizy. Aktywność kinazy kreatynowej (CK) należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia statynami w następujących sytuacjach: zaburzenia czynności nerek niedoczynność tarczycy dziedziczne zaburzenia mięśni w wywiadzie lub w wywiadzie rodzinnym działanie toksyczne na mięśnie podczas wcześniejszego leczenia statyną lub fibratem w wywiadzie choroba wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie znacznych ilości alkoholu podeszły wiek (>70 lat).

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Specjalne środki ostrozności

Konieczność pomiaru aktywności CK należy rozważyć w zależności od występowania innych czynników predysponujących do rabdomiolizy. możliwość zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu (tj. interakcje – patrz punkt 4.5) oraz stosowanie w szczególnych grupach pacjentów, w tym w podgrupach genetycznych (patrz punkt 5.2). W tych sytuacjach należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem wobec możliwych korzyści. Zalecana jest także obserwacja stanu klinicznego. Jeśli początkowa aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5 x GGN), leczenia nie należy rozpoczynać. Pomiar aktywności kinazy kreatynowej Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub jeśli występuje jakakolwiek wiarygodna alternatywna przyczyna zwiększonej aktywności CK, gdyż interpretacja wyników jest wówczas utrudniona. Jeśli początkowa aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5 x GGN), pomiar należy regularnie powtarzać w ciągu 5 do 7 dni w celu potwierdzenia wyników.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia Pacjentów należy pouczyć o konieczności niezwłocznego zgłaszania bólów mięśniowych, kurczy lub osłabienia siły mięśniowej, zwłaszcza, jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. Jeśli objawy te występują podczas leczenia atorwastatyną, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli aktywność ta jest istotnie zwiększona (>5 x GGN), leczenie należy przerwać. Jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują dyskomfort w życiu codziennym, należy rozważyć przerwanie leczenia, nawet jeśli zwiększenie aktywności CK wynosi ≤5 x GGN. Jeśli objawy ustąpią i aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne wprowadzenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i pod ścisłą kontrolą. Stosowanie produktu Amlosatin trzeba przerwać, jeśli aktywność CK zwiększy się znacząco klinicznie (>10 x GGN) lub w razie rozpoznania lub podejrzenia rabdomiolizy. Nie stwierdzono wpływu amlodypiny na wartość wskaźników laboratoryjnych.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Ryzyko rabdomiolizy zwiększa się, gdy produkt Amlosatin stosowany jest jednocześnie z niektórymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększyć stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory izoenzymu CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol i inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem itp.). Ryzyko miopatii może się również zwiększać podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. Jeśli to możliwe, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków (niewchodzących w interakcje) zamiast wymienionych wyżej.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Specjalne środki ostrozności

W przypadkach, gdy jednoczesne podawanie wymienionych leków z atorwastatyną jest konieczne, należy dokładnie rozważyć korzyść i ryzyko skojarzonego leczenia. U pacjentów, którzy otrzymują inne produkty lecznicze, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny. Ponadto w razie stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjentów (patrz punkt 4.5). Produktu leczniczego Amlosatin nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym w postaci do podawania ogólnego ani w ciągu 7 dni od jego odstawienia. Jeśli leczenie kwasem fusydowym jest konieczne, na czas jego stosowania należy wstrzymać podawanie statyn. Istnieją doniesienia o występowaniu rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących jednocześnie kwas fusydowy i statyny (patrz punkt 4.5).

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Specjalne środki ostrozności

Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni niezwłoczne zwrócił się o pomoc medyczną. Leczenie statynami można wznowić po 7 dniach od przyjęcia ostatniej dawki kwasu fusydowego. Wyjątkowo, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie kwasu fusydowego (np. w leczeniu ciężkich zakażeń), jednoczesne stosowanie produktu Amlosatin i kwasu fusydowego należy rozważyć tylko na podstawie oceny poszczególnych przypadków i pod ścisłym nadzorem medycznym. Choroba śródmiąższowa płuc Podczas stosowania niektórych statyn, zwłaszcza długotrwałego, opisywano wyjątkowe przypadki choroby śródmiąższowej płuc (patrz punkt 4.8). Objawami choroby mogą być duszność, suchy kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (uczucie zmęczenia, zmniejszenie masy ciała i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwinęła się choroba śródmiąższowa płuc, leczenie statynami należy przerwać.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Specjalne środki ostrozności

Cukrzyca Pewne dowody wskazują, że statyny (jako klasa leków) zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z dużym ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą powodować hiperglikemię wymagającą wdrożenia formalnego leczenia. Zmniejszenie przez statyny zagrożenia związanego z układem krążenia przeważa jednak nad opisanym ryzykiem, dlatego nie powinno ono stanowić podstawy do przerwania leczenia statynami. Należy monitorować stan kliniczny pacjentów obarczonych ryzykiem (stężenie glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) i kontrolować u nich wartości parametrów biochemicznych, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Amlosatin zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce powlekanej, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje dotyczące złożonego produktu leczniczego Wyniki badania interakcji lek – lek, w którym zdrowe osoby otrzymywały 10 mg amlodypiny i 80 mg atorwastatyny, wskazują na brak wpływu jednoczesnego stosowania na farmakokinetykę amlodypiny. Nie wykazano wpływu amlodypiny na Cmax atorwastatyny, ale w obecności amlodypiny wartość AUC atorwastatyny zwiększała się o 18% (IC90% [109-127%]). Nie przeprowadzono badań interakcji złożonego produktu zawierającego atorwastatynę i amlodypinę z innymi produktami leczniczymi, ale badania takie przeprowadzono oddzielnie dla amlodypiny i atorwastatyny (opisane niżej): Interakcje związane z amlodypin? Połączenie niezalecane Dantrolen (w infuzji) Podanie werapamilu i dożylnie dantrolenu powodowało u zwierząt prowadzące do śmierci i związane z hiperkaliemią migotanie komór i zapaść krążeniową.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Interakcje

Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów kanałów wapniowych (takich jak amlodypina) pacjentom podatnym na hipertermię złośliwą i w leczeniu hipertermii złośliwej. Przez ekstrapolację należy unikać jednoczesnego stosowania amlodypiny i dantrolenu (patrz punkt 4.4). Połączenia wymagające ostrożności Baklofen Inhibitory CYP3A4 Leki indukujące CYP3A4 Takrolimus Inhibitory kinazy mTOR (ssaczy cel rapamycyny) Nasilenie działania przeciwnadciśnieniowego. Należy kontrolować ciśnienie tętnicze i w razie konieczności dostosować dawkę leku przeciwnadciśnieniowego. Silne lub umiarkowanie silne inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, antybiotyki makrolidowe [takie jak erytromycyna lub klarytromycyna], werapamil lub diltiazem) mogą znacząco zwiększać ekspozycję na jednocześnie stosowaną amlodypinę, zwiększając tym samym ryzyko niedociśnienia tętniczego.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Interakcje

Znaczenie kliniczne tych zmian farmakokinetycznych może być większe u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego może być konieczna kontrola stanu klinicznego pacjenta i dostosowanie dawki. Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi induktorami CYP3A4 może zmieniać jej stężenie w osoczu. Dlatego należy kontrolować ciśnienie krwi i rozważyć konieczność modyfikacji dawki zarówno w trakcie stosowania amlodypiny z induktorami CYP3A4 (szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4, jak np. ryfampicyna, ziele dziurawca), jak i po jego zakończeniu. Nie zaleca się podawania amlodypiny jednocześnie z grejpfrutem lub z sokiem grejpfrutowym ze względu na możliwość zwiększenia jej biodostępności i nasilenia u niektórych pacjentów działania zmniejszającego ciśnienie tętnicze. Wpływ amlodypiny na inne produkty lecznicze Hipotensyjne działanie amlodypiny i innych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych sumuje się.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Interakcje

Amifostyna Leki alfa-1-adrenolityczne stosowane w urologii (prazosyna, alfuzosyna, doksazosyna, tamsulosyna, terazosyna) Leki beta-adrenolityczne stosowane w niewydolności serca (bisopropol, karwedilol, metoprolol) Kortykosteroidy, tetrakozaktyd Inne przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze Syldenafil Cyklosporyna Istnieje ryzyko zwiększenia stężenia we krwi takrolimusu stosowanego jednocześnie z amlodypiną, ale mechanizm farmakokinetyczny tej interakcji nie jest w pełni zrozumiały. W celu uniknięcia toksycznego działania takrolimusu, podczas stosowania amlodypiny u pacjentów leczonych takrolimusem konieczne jest kontrolowanie jego stężenia we krwi i dostosowanie dawki, gdy jest to wskazane. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. Amlodypina może zwiększać ekspozycję na jednocześnie stosowane inhibitory kinazy mTOR. W badaniach klinicznych interakcji amlodypina nie wpływała na farmakokinetykę atorwastatyny, digoksyny lub warfaryny.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Interakcje

Połączenia, które należy wziąć pod uwagę Amifostyna Leki przeciwdepresyjne zawierające imipraminę, neuroleptyki Leki beta-adrenolityczne stosowane w niewydolności serca (bisopropol, karwedilol, metoprolol) Kortykosteroidy, tetrakozaktyd Inne przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze Syldenafil Cyklosporyna W badaniach interakcji wykazano również, że cymetydyna, atorwastatyna, sole glinu i magnezu oraz digoksyna nie wpływają na farmakokinetykę amlodypiny. Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na atorwastatynę Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2).

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Interakcje

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub transporterami białek może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii. Ryzyko takie może również wiązać się z jednoczesnym stosowaniem atorwastatyny i innych produktów leczniczych, które mogą wywoływać miopatię, tj. pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib (patrz punkt 4.4). Inhibitory CYP3A4 Wykazano, że silne inhibitory CYP3A4 powodują znaczące zwiększenie stężenia atorwastatyny (patrz tabela 1 i szczegółowe informacje niżej). Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania atorwastatyny i silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru itp.).

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Interakcje

Jeśli leczenie skojarzone atorwastatyną i wymienionymi produktami leczniczymi jest konieczne, należy rozważyć zastosowanie mniejszej początkowej i maksymalnej dawki atorwastatyny oraz odpowiednio monitorować stan kliniczny pacjenta (patrz tabela 1). Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz tabela 1). Podczas stosowania erytromycyny w skojarzeniu ze statynami obserwowano zwiększone ryzyko miopatii. Nie przeprowadzono badań interakcji, oceniających wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Wiadomo, że amiodaron i werapamil hamują aktywność CYP3A4, a jednoczesne stosowanie z atorwastatyną może spowodować zwiększenie ekspozycji na atorwastatynę. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 należy rozważyć stosowanie mniejszej maksymalnej dawki atorwastatyny i odpowiednio monitorować stan kliniczny pacjenta.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Interakcje

Obserwacja stanu klinicznego pacjenta zalecana jest po rozpoczęciu stosowania i po każdej modyfikacji dawki inhibitora. Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A (tj. efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić do różnego stopnia zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Na skutek podwójnego mechanizmu interakcji z ryfampicyną (indukcja cytochromu P450 3A i hamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach), zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny i ryfampicyny, gdyż opóźnione podanie atorwastatyny po zastosowaniu ryfampicyny wiązało się ze znacznym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany, więc jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania obu leków, należy u pacjentów uważnie monitorować skuteczność leczenia. Inhibitory transportera białek Inhibitory transportera białek (np.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Interakcje

cyklosporyna) mogą zwiększyć ekspozycję ogólnoustrojową na atorwastatynę (patrz tabela 1). Wpływ hamowania transporterów wychwytu wątrobowego na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, zaleca się zmniejszenie dawki i monitorowanie kliniczne skuteczności leczenia (patrz Tabela 1). Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego Stosowanie fibratów w monoterapii sporadycznie wiąże się z wystąpieniem miopatii, w tym rabdomiolizy. Ryzyko takich zdarzeń może się zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. Jeśli nie można uniknąć skojarzonego leczenia, należy zastosować najmniejszą dawkę atorwastatyny konieczną do osiągnięcia celu leczniczego i odpowiednio monitorować stan pacjenta (patrz punkt 4.4). Ezetymib Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z wystąpieniem miopatii, w tym rabdomiolizy.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Interakcje

Ryzyko tych zdarzeń może się zatem zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu pacjentów. Kolestypol Podczas jednoczesnego stosowania kolestypolu i atorwastatyny stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu było mniejsze (o około 25%). Jednak wpływ hipolipemizujący był większy, gdy oba leki stosowano jednocześnie, niż gdy podawano każdy z nich osobno. Kwas fusydowy Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone, gdy podawany ogólnoustrojowo kwas fusydowy jest stosowany jednocześnie ze statynami. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) nie jest jeszcze znany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących to skojarzenie leków.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Interakcje

Jeśli podawanie ogólne kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Patrz także punkt 4.4. Kolchicyna Wprawdzie nie przeprowadzono badań interakcji atorwastatyny z kolchicyną, ale notowano przypadki miopatii po jednoczesnym zastosowaniu obu produktów leczniczych. Należy zachować ostrożność, przepisując atorwastatynę z kolchicyną. Wpływ atorwastatyny na jednocześnie stosowane produkty lecznicze Digoksyna Doustne środki antykoncepcyjne Warfaryna Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym zwiększało się nieznacznie. Pacjentów przyjmujących digoksynę należy właściwie monitorować. Jednoczesne podawanie atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powoduje zwiększenie stężenia noretyndronu i etynyloestradiolu w osoczu.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Interakcje

W badaniu klinicznym u pacjentów leczonych przewlekle warfaryną, jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę powodowało niewielkie skrócenie (o około 1,7 sekundy) czasu protrombinowego podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych leków. Czas ten powracał do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni leczenia atorwastatyną. Wprawdzie istotne klinicznie interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi notowano bardzo rzadko, jednak u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny należy oznaczać czas protrombinowy przed rozpoczęciem leczenia atorwastatyną, a następnie odpowiednio często na początku leczenia w celu upewnienia się, że nie ma znaczących zmian wartości tego wskaźnika. Po potwierdzeniu ustabilizowania wartości czasu protrombinowego, pomiary można przeprowadzać w odstępach zwykle stosowanych u pacjentów otrzymujących przeciwzakrzepowe leki pochodne kumaryny.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Interakcje

Jeśli dawka atorwastatyny zostanie zmieniona lub jej stosowanie przerwane, całą procedurę należy powtórzyć. U pacjentów, którzy nie stosują leków przeciwzakrzepowych, leczenie atorwastatyną nie wiąże się z krwawieniami lub zmianą czasu protrombinowego. Tabela 1 Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny Jednocześnie stosowany produkt leczniczy i schemat dawkowania Atorwastatyna Dawka (mg) Współczynnik AUC& Zalecenia kliniczne# Typranawir 500 mg BID/ 40 mg w dniu 1., 9,4 Jeśli jednoczesne stosowanie z atorwastatyną jest konieczne, nie należy przekraczać dawki 10 mg atorwastatyny na dobę. Zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającym glekaprewir lub pibrentaswir (patrz punkt 4.3). Jeśli jednoczesne stosowanie z atorwastatyną jest konieczne, zalecane są mniejsze dawki podtrzymujące atorwastatyny.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Interakcje

Jeśli jej dawki przekraczają 20 mg, zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Jeśli jednoczesne stosowanie z atorwastatyną jest konieczne, zalecane są mniejsze dawki podtrzymujące atorwastatyny. Jeśli jej dawki przekraczają 40 mg, zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Bez specjalnych zaleceń. Nie zaleca się spożywania dużych ilości soku grejpfrutowego podczas stosowania atorwastatyny. Zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów po rozpoczęciu stosowania lub po zmianach dawek diltiazemu. Zaleca się mniejszą dawkę maksymalną i monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Bez specjalnych zaleceń. Bez specjalnych zaleceń. Tabela 2 Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę jednocześnie stosowanych produktów leczniczych Atorwastatyna Jednocześnie stosowany produkt leczniczy i schemat dawkowania 80 mg OD przez 10 dni 40 mg OD przez 22 dni 80 mg OD przez 15 dni 10 mg SD 10 mg, OD, 4 dni 10 mg OD, 4 dni Produkt leczniczy/dawka (mg) Digoksyna 0,25 mg OD, 20 dni Doustne środki antykoncepcyjne OD, 2 miesiące noretyndron 1 mg etynyloestradiol 35 µg * Fenazon, 600 mg SD Typranawir 500 mg BID/ Rytonawir 200 mg BID, 7 dni Fosamprenawir 1400 mg BID, 14 dni Fosamprenawir 700 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni Współczynnik AUC& 1,15 1,28 1,19 1,03 1,08 0,73 0,99 Zalecenia kliniczne Pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio monitorować.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Interakcje

Bez specjalnych zaleceń. Bez specjalnych zaleceń. Bez specjalnych zaleceń. Bez specjalnych zaleceń. Bez specjalnych zaleceń.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie produktu Amlosatin w okresie ciąży i karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym Podczas leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.3). Ciąża Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny i amlodypiny u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach obserwowano szkodliwy wpływ dużych dawek amlodypiny na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Stosowanie atorwastatyny w czasie ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych atorwastatyny z udziałem kobiet w ciąży. Notowano rzadkie przypadki wad wrodzonych po wewnątrzmacicznej ekspozycji na inhibitory reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Stosowanie atorwastatyny u kobiety w ciąży może zmniejszyć u płodu stężenie mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Miażdżyca jest procesem przewlekłym i przerwanie stosowania produktów leczniczych zmniejszających stężenie lipidów na czas ciąży powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią. Dlatego produktu Amlosatin nie należy stosować u kobiet w ciąży, planujących aktualnie zajście w ciążę lub podejrzewających, że są w ciąży. Leczenie produktem Amlosatin należy wstrzymać na czas trwania ciąży lub do momentu wykluczenia ciąży (patrz punkt 4.3). Jeśli w czasie leczenia pacjentka zajdzie w ciążę, stosowanie produktu Amlosatin należy natychmiast przerwać. Karmienie piersi? Amlodypina przenika do mleka kobiecego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlę od karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym 3% - 7%, przy czym wartość maksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt jest nieznany. Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U szczurów stężenie atorwastatyny i jej metabolitów w osoczu i w mleku jest zbliżone (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość ciężkich działań niepożądanych, kobiety przyjmujące Amlosatin nie powinny karmić piersią (patrz punkt 4.3). Stosowanie atorwastatyny w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Płodność W badaniach na zwierzętach atorwastatyna nie wpływała na płodność mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3). U niektórych pacjentów leczonych antagonistami kanałów wapniowych zaobserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące możliwości wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu na szczurach stwierdzono niepożądany wpływ na płodność samców (patrz punkt 5.3).

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badania w celu ustalenia wpływu złożonego produktu leczniczego zawierającego atorwastatynę z amlodypiną na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na właściwości farmakodynamiczne amlodypiny (składnika produktu Amlosatin) istnieje możliwość wystąpienia zawrotów głowy, bólu głowy, wyczerpania lub nudności, co należy brać pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). Atorwastatyna nie ma istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane obserwowano podczas stosowania atorwastatyny lub amlodypiny w monoterapii mogą być działaniami niepożądanymi produktu Amlosatin. Najczęściej notowanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia amlodypiną były: senność, zawroty głowy, ból głowy, kołatanie serca, zaczerwienienie twarzy, ból brzucha, nudności, obrzęk okolicy kostek, obrzęki i uczucie zmęczenia. W bazie danych z kontrolowanych placebo badań klinicznych atorwastatyny obejmujących 16 066 pacjentów leczonych przez średnio 53 tygodnie (8755 otrzymujących atorwastatynę wobec 7311 pacjentów otrzymujących placebo), 5,2% pacjentów w grupie leczonej atorwastatyną przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych w porównaniu z 4% w grupie otrzymującej placebo. Na podstawie danych z badań klinicznych i licznych doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu, niżej przedstawiono profil działań niepożądanych atorwastatyny i amlodypiny.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Działania niepożądane

Szacowane częstości działań niepożądanych wymieniono według następujących definicji: często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma informacji na temat przedawkowania produktu Amlosatin u ludzi. Amlodypina Doświadczenie dotyczące zamierzonego przedawkowania amlodypiny u ludzi jest ograniczone. Dostępne dane wskazują, że znaczne przedawkowanie może spowodować nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych z możliwością odruchowej tachykardii. Opisywano znaczne i prawdopodobnie długotrwałe niedociśnienie układowe, również ze wstrząsem zakończonym zgonem. Każde niedociśnienie spowodowane przedawkowaniem amlodypiny wymaga monitorowania w oddziale intensywnej opieki kardiologicznej. Podanie leku zwężającego naczynia krwionośne może być pomocne w przywracaniu napięcia ścian naczyń i ciśnienia tętniczego. Ponieważ amlodypina jest silnie związana z białkami osocza, dializa będzie prawdopodobnie mało skuteczna. Atorwastatyna Swoiste leczenie w przypadku przedawkowania atorwastatyny nie jest dostępne.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Przedawkowanie

W razie przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe, a w razie konieczności wdrożyć leczenie podtrzymujące. Należy oznaczyć parametry czynności wątroby i kontrolować aktywność CK w surowicy. Ze względu na duży stopień wiązania atorwastatyny z białkami osocza, hemodializa nie zwiększa znacząco klirensu atorwastatyny.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory reduktazy HMG-CoA w połączeniach z innymi lekami, atorwastatyna w połączeniu z amlodypin? Kod ATC: C10BX03 Atorwastatyna Atorwastatyna jest wybiórczym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, odpowiedzialnego za przekształcanie 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, prekursora steroli, w tym cholesterolu. Triglicerydy i cholesterol obecne w wątrobie są wbudowywane do cząsteczek lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) i uwalniane do osocza, w celu dostarczenia do tkanek obwodowych. Lipoproteiny o małej gęstości (LDL) powstają z VLDL i katabolizowane są głównie za pośrednictwem receptorów o dużym powinowactwie do LDL (receptorów LDL). Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu i stężenie lipoprotein w surowicy przez hamowanie reduktazy HMG-CoA, a następnie hamowania biosyntezy cholesterolu w wątrobie.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto zwiększa ona liczbę receptorów LDL na powierzchni komórek wątrobowych, dzięki czemu polepsza wychwyt i katabolizm LDL. Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL i liczbę cząsteczek LDL. Powoduje znaczne i długotrwałe zwiększenie aktywności receptorów LDL w połączeniu z korzystną zmianą jakościową krążących cząsteczek LDL. Skutecznie zmniejsza stężenie cholesterolu frakcji LDL (LDL-C) u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią homozygotyczną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie hipolipemizujące. W badaniu zależności odpowiedzi od dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego (30% do 46%), LDL-C (41% do 61%), apolipoproteiny B (34% do 50%) i triglicerydów (14% do 33%), zwiększając w różnym stopniu stężenie cholesterolu frakcji HDL (HDL-C) i apolipoproteiny A1.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki te są zgodne z uzyskanymi u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną, postaciami hipercholesterolemii nieuwarunkowanymi rodzinnie i mieszaną hiperlipidemią (w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną). Udowodniono, że zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych. Rodzinna hipercholesterolemia homozygotyczna Do wieloośrodkowego, 8-tygodniowego otwartego badania prowadzonego z wykorzystaniem procedury „compassionate use”, z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości, włączono 335 pacjentów, z których u 89 rozpoznano rodzinną hipercholesterolemię homozygotyczną. U tych 89 pacjentów średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C wyniosło około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach do 80 mg/dobę. Miażdżyca W badaniu REVERSAL (ang.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Właściwości farmakodynamiczne

Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem hipolipemizującym prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych oceniano metodą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) podczas angiografii u pacjentów z chorobą wieńcową. W tym randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą IVUS wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów. W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy. Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła 0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i 2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249). Jeśli skuteczność atorwastatyny porównano ze skutecznością prawastatyny, różnica okazała się statystycznie znamienna (p=0,02).

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Właściwości farmakodynamiczne

W tym badaniu nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na krążeniowe punkty końcowe (tj. konieczność rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zgon wieńcowy). W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C zmniejszało się z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89±0,7 mmol/1 (150±28 mg/dl) do średnio 2,04±0,8 mmol/1 (78,9±30 mg/dl), a w grupie leczonej prawastatyną z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89±0,7 mmol/1 (150±26 mg/dl) do średnio 2,85±0,7 mmol/1 (110±26 mg/dl) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia cholesterolu całkowitego o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny zwiększało średnie stężenie HDL-C o 2,9% (prawastatyna o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie).

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną zmniejszenie to wynosiło średnio 5,2% (p<0,0001). Opisane wyniki uzyskano po zastosowaniu dawki 80 mg, dlatego nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki. Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne. W tym badaniu nie oceniano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na główne krążeniowe punkty końcowe. Dlatego znaczenie kliniczne tych wyników w odniesieniu do pierwotnej i wtórnej prewencji epizodów sercowo-naczyniowych nie jest znane. Ostry zespół wieńcowy W badaniu MIRACL (ang. Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) poddano ocenie stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa).

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez 16 tygodni. Podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę wydłużało czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się: zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji, co wskazywało na redukcję ryzyka rzędu 16% (p=0,048). Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018). W przypadku żadnego z pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej (łącznie: placebo 22,2%, atorwastatyna 22,4%). Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL pokrywał się z profilem opisanym w punkcie 4.8 (Działania niepożądane).

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Właściwości farmakodynamiczne

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym Wpływ atorwastatyny na zakończoną lub niezakończoną zgonem chorobę wieńcową oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą - ASCOTT-LLA (ang. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). W badaniu wzięli udział pacjenci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 40 do 79 lat, bez przebytego wcześniej zawału mięśnia sercowego lub leczenia dławicy piersiowej oraz ze stężeniem cholesterolu całkowitego (TC) ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). U wszystkich pacjentów występowały co najmniej 3 z ustalonych wcześniej czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męska, wiek ≥55 lat, palenie tytoniu, cukrzyca, choroba wieńcowa u krewnego pierwszego stopnia w wywiadzie, TC:HDL-C >6, choroba naczyń obwodowych, przerost lewej komory serca, przebyte zdarzenie mózgowo-naczyniowe, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminuria.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Właściwości farmakodynamiczne

Nie u wszystkich pacjentów włączonych do badania ryzyko wystąpienia pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniono jako wysokie. Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na atenololu) oraz atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137). Wpływ atorwastatyny na zmniejszenie ryzyka bezwzględnego i względnego: Zdarzenie Choroba niedokrwienna serca zakończona zgonem i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem Zdarzenia sercowo-naczyniowe i zabiegi rewaskularyzacji ogółem Zdarzenia wieńcowe ogółem Zmniejszenie względnego ryzyka (%) 36% 20% 29% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs. placebo) 100 vs. 154 389 vs. 483 178 vs. 247 Zmniejszenie bezwzględnego ryzyka¹ (%) 1,1% 1,9% 1,4% Wartość p 0,0005 0,0008 0,0006 ¹ Na podstawie różnicy nieskorygowanej częstości poszczególnych zdarzeń występujących w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3,3 roku.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Właściwości farmakodynamiczne

Śmiertelność całkowita oraz śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie zmniejszyły się w sposób istotny (liczba zdarzeń odpowiednio: 185 vs. 212, p=0,17 oraz 74 vs. 82, p=0,51). W analizach podgrup wyodrębnionych w zależności od płci (81% mężczyzn, 19% kobiet), korzystne działanie atorwastatyny obserwowano u mężczyzn, ale nie u kobiet, prawdopodobnie na skutek małej częstości zdarzeń w podgrupie kobiet. Wprawdzie śmiertelność całkowita i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowo większe u kobiet (38 vs. 30 i 17 vs. 12), ale różnica nie była statystycznie znamienna. Stwierdzono znaczącą leczniczą interakcję między zastosowanym leczeniem atorwastatyną a początkowym leczeniem przeciwnadciśnieniowym. Ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego (choroba wieńcowa zakończona zgonem plus zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem) zmniejszało się istotnie pod wpływem atorwastatyny u pacjentów leczonych amlodypiną (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), ale nie u pacjentów leczonych atenololem (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ atorwastatyny na zakończoną lub niezakończoną zgonem chorobę układu krążenia oceniano również w randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku od 40 do 75 lat, bez wcześniejszej choroby sercowo-naczyniowej w wywiadzie, ze stężeniem LDL-C ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) i stężeniem TG ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). U wszystkich pacjentów występował co najmniej 1 z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatia, mikroalbuminuria lub makroalbuminuria. Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) lub placebo (n=1410) w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3,9 roku. Wpływ atorwastatyny na zmniejszenie ryzyka bezwzględnego i względnego: Zdarzenie Poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe (ostry zawał mięśnia sercowego zakończony i niezakończony zgonem, niemy zawał mięśnia sercowego, zgon z powodu ostrej choroby niedokrwiennej serca, niestabilna dławica piersiowa, CABG, PTCA, rewaskularyzacja, udar mózgu) Zawał mięśnia sercowego (zakończony i niezakończony zgonem ostry zawał serca, niemy zawał serca) Udar mózgu (zakończony i niezakończony zgonem) Zmniejszenie względnego ryzyka (%) 37% 42% 48% Liczba zdarzeń (atorwastatyna vs.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Właściwości farmakodynamiczne

placebo) 83 vs. 127 38 vs. 64 21 vs. 39 Zmniejszenie bezwzględnego ryzyka¹ (%) 3,2% 1,9% 1,3% Wartość p 0,0010 0,0070 0,0163 ¹ Na podstawie różnicy nieskorygowanej częstości poszczególnych zdarzeń występujących w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3,9 roku. CABG = pomostowanie aortalno-wieńcowe; PTCA = przezskórna śródnaczyniowa angioplastyka wieńcowa Nie stwierdzono różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku lub początkowego stężenia LDL-C. Obserwowano korzystną tendencję w odniesieniu do współczynnika śmiertelności (82 zgony w grupie otrzymującej placebo i 61 zgonów w grupie otrzymującej atorwastatynę, p=0,0592). Nawrót udaru mózgu W badaniu SPARCL (ang. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) z udziałem 4731 pacjentów po przebytym w ciągu poprzednich 6 miesięcy udarze mózgu lub przemijającym napadzie niedokrwienia (ang.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Właściwości farmakodynamiczne

TIA) i bez choroby niedokrwiennej serca w wywiadzie oceniano wpływ atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na udar mózgu. Spośród pacjentów 60% stanowili mężczyźni. Badani (60% mężczyzn) byli w wieku od 21 do 92 lat (średnia wieku 63 lata), a średnie początkowe stężenie cholesterolu LDL (LDL-C) wynosiło u nich 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l) w trakcie leczenia atorwastatyną oraz 129 mg/dl (3,3 mmol/l) podczas podawania placebo. Mediana czasu obserwacji wynosiła 4,9 roku. Atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała ryzyko pierwszorzędowego punktu końcowego (zakończony zgonem i niezakończony zgonem udar mózgu) w porównaniu do placebo o 15% (HR 0,85; CI 95%, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; CI 95%, 0,71-0,99; p=0,03 po dostosowaniu do czynników wyjściowych). Śmiertelność ze wszystkich przyczyn wynosiła 9,1% (216/2365) w grupie atorwastatyny vs. 8,9% (211/2366) w grupie placebo.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie post-hoc atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała w porównaniu z placebo częstość udaru niedokrwiennego mózgu (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0,01), ale zwiększała częstość udaru krwotocznego (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02). 🞟 Ryzyko udaru krwotocznego było zwiększone u pacjentów, którzy przystępowali do badania po przebytym udarze krwotocznym (7/45 w grupie atorwastatyny vs. 2/48 w grupie placebo; HR 4,06; CI 95%, 0,84-19,57), zaś ryzyko udaru niedokrwiennego było zbliżone w obu grupach (3/45 w grupie atorwastatyny vs. 2/48 w grupie placebo; HR 1,64; CI 95%, 0,27-9,82). 🞟 Ryzyko udaru krwotocznego było zwiększone u pacjentów, którzy przystępowali do badania po przebytym udarze lakunarnym (20/708 w grupie atorwastatyny vs. 4/701 w grupie placebo; HR 4,99; CI 95%, 1,71-14,61), ale ryzyko udaru niedokrwiennego było u tych pacjentów zmniejszone (79/708 w grupie atorwastatyny vs. 102/701 w grupie placebo; HR 0,76; CI 95%, 0,57-1,02).

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Właściwości farmakodynamiczne

Możliwe, że netto ryzyko udaru jest zwiększone u pacjentów po przebytym udarze lakunarnym, którzy otrzymują atorwastatynę w dawce 80 mg na dobę. Śmiertelność ze wszystkich przyczyn wynosiła 15,6% (7/45) w grupie atorwastatyny vs. 10,4% (5/48) w podgrupie pacjentów po przebytym udarze krwotocznym. Śmiertelność ze wszystkich przyczyn wynosiła 10,9% (77/708) w grupie atorwastatyny vs. 9,1% (64/701) dla placebo w podgrupie pacjentów po przebytym zawale lakunarnym. Dzieci i młodzież Rodzinna hipercholesterolemia heterozygotyczna u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat Trwające 8 tygodni otwarte badanie oceniające farmakokinetykę, farmakodynamikę oraz bezpieczeństwo i tolerancję atorwastatyny przeprowadzono u dzieci i młodzieży z genetycznie potwierdzoną rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną i wyjściowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l. Do badania włączono 39 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat. Do grupy A należało 15 dzieci w wieku od 6 do 12 lat, w fazie rozwoju wg skali Tannera 1.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie B znajdowało się 24 dzieci w wieku od 10 do 17 lat, w fazie rozwoju wg skali Tannera ≥2. Grupa A otrzymywała atorwastatynę w postaci tabletek do żucia w początkowej dawce dobowej 5 mg, a grupa B w postaci tabletek w dawce dobowej 10 mg. Dawkę atorwastatyny można było podwoić, jeśli w ciągu 4 tygodni badania u pacjenta nie uzyskano docelowego stężenia LDL-C wynoszącego <3,35 mmol/l i jeśli atorwastatyna była dobrze tolerowana. U wszystkich pacjentów średnie wartości LDL-C, cholesterolu całkowitego, VLDL-C oraz apolipoproteiny B zmniejszyły się przed upływem 2. tygodnia. U pacjentów, u których podwojono dawkę, obserwowano dodatkowe zmniejszenie oznaczanych wartości już po 2 tygodniach od zwiększenia dawki. Średnie procentowe zmniejszenie stężeń wskaźników lipidowych było podobne w obu grupach, niezależnie od tego, czy pacjenci otrzymywali początkową dawkę, czy początkowa dawka została podwojona.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Właściwości farmakodynamiczne

Średnio po 8 tygodniach procentowe odchylenie LDL-C i cholesterolu całkowitego od wartości wyjściowych wynosiło, odpowiednio, około 40% i 30%, w całym zakresie ekspozycji. Rodzinna hipercholesterolemia heterozygotyczna u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat W kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próba, po którym następowała otwarta faza badania, 187 chłopców i dziewcząt po okresie pokwitania (w wieku od 10 do 17 lat, średnio 14,1 roku) z rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią przydzielono losowo do grupy otrzymującej przez 26 tygodni atorwastatynę (n=140) lub placebo (n=47). Po tym czasie przez kolejnych 26 tygodni wszyscy pacjenci otrzymywali atorwastatynę. Dawka atorwastatyny (raz na dobę) wynosiła 10 mg przez pierwsze 4 tygodnie, a następnie była zwiększona do 20 mg, jeśli stężenie LDL-C wynosiło ≥3,36 mmol/l.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Właściwości farmakodynamiczne

Atorwastatyna znacząco zmniejszała stężenie w osoczu cholesterolu całkowitego, LDL-C, triglicerydów i apolipoproteiny B podczas 26-tygodniowej fazy z podwójnie ślepą próbą. W grupie otrzymującej atorwastatynę średnie stężenie LDL-C wyniosło w tym czasie 3,38 mmol/l (zakres od 1,81 do 6,26 mmol/l) w porównaniu z 5,91 mmol/l (zakres od 3,93 do 9,96 mmol/l) w grupie placebo. Dodatkowe badanie porównujące atorwastatynę i kolestypol u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 18 lat z hipercholesterolemią wykazało, że atorwastatyna (n=25) znacząco zmniejszała stężenie LDL-C po 26 tygodniach (p<0,05) w porównaniu z kolestypolem (n=31). Badania prowadzone z wykorzystaniem procedury „compassionate use” u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią (w tym z hipercholesterolemią homozygotyczną) obejmowało 46 pacjentów pediatrycznych leczonych atorwastatyną, której dawkę zwiększano w zależności od uzyskanej odpowiedzi (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mg na dobę).

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie trwało 3 lata, a stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%. Nie ustalono długotrwałej skuteczności leczenia atorwastatyną w dzieciństwie w odniesieniu do zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym. Europejska Agencja Leków (EMA) odstąpiła od wymogu składania wyników badań atorwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat w leczeniu hipercholesterolemii heterozygotycznej oraz u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu rodzinnej hipercholesterolemii homozygotycznej, złożonej (mieszanej) hipercholesterolemii, pierwotnej hipercholesterolemii i w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym (patrz informacje dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży w punkcie 4.2). Amlodypina Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapniowych należącym do grupy pochodnych dihydropirydyny (powolny inhibitor kanałów wapniowych lub antagonista jonów wapniowych) i hamuje przezbłonowy przepływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego jest wynikiem bezpośredniego działania rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń. Dokładny mechanizm działania amlodypiny w dławicy piersiowej nie został do końca ustalony, ale w zmniejszeniu niedotlenienia mięśnia sercowego rolę odgrywają dwa typy działań: Amlodypina rozszerza tętniczki obwodowe, dzięki czemu zmniejsza całkowity opór obwodowy (obciążenie następcze), który musi być pokonany przez mięsień sercowy. Ponieważ częstość akcji serca pozostaje niezmieniona, takie zmniejszenie obciążenia serca zmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowanie na tlen. Mechanizm działania amlodypiny prawdopodobnie obejmuje również rozszerzenie głównych tętnic i tętniczek wieńcowych w obszarach zarówno niezmienionych, jak i objętych niedokrwieniem. Prowadzi to do zwiększenia podaży tlenu w mięśniu sercowym u pacjentów ze skurczem naczyń wieńcowych (z dławicą Prinzmetala).

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dawkowanie raz na dobę zapewnia klinicznie istotne zmniejszenie ciśnienia tętniczego (zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej), utrzymujące się przez 24 godziny. Ze względu na powolny początek działania, podanie amlodypiny nie powoduje nagłego niedociśnienia tętniczego. U pacjentów z dławicą piersiową dawkowanie jeden raz na dobę zwiększa całkowity czas wysiłku, opóźnia wystąpienie bólu dławicowego i jednomilimetrowego obniżenia odcinka ST. Amlodypina zmniejsza zarówno częstość napadów dławicy piersiowej, jak i pozwala na zmniejszenie ilości zażywanych tabletek trójazotanu glicerolu (nitrogliceryny). Nie stwierdzono, aby podawanie amlodypiny wiązało się z jakimkolwiek niekorzystnym działaniem metabolicznym lub zmianami w zakresie lipidów osocza, dlatego może być stosowana u pacjentów z astmą oskrzelową, cukrzycą i dną moczanową.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowanie u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca Skuteczność amlodypiny w zapobieganiu zdarzeniom klinicznym w chorobie niedokrwiennej serca oceniano u 1997 pacjentów w niezależnym, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą CAMELOT (ang. Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). W badaniu tym przez 2 lata 663 pacjentów otrzymywało amlodypinę w dawce 5–10 mg, 673 pacjentów enalapryl w dawce 10-20 mg, a 655 pacjentów placebo, poza standardowym leczeniem statynami, lekami beta-adrenolitycznymi, lekami moczopędnymi i kwasem acetylosalicylowym. Główne wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 3. Wyniki wskazują, że leczenie amlodypiną związane było z rzadszą hospitalizacją z powodu dławicy piersiowej i rzadszymi zabiegami rewaskularyzacji u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3 Częstość istotnych skutków klinicznych w badaniu CAMELOT Wskaźnik zdarzeń sercowo-naczyniowych ilość (%) Amlodypina vs. placebo Skutki Pierwszorzędowy punkt końcowy Amlodypina Placebo Enalapryl Współczynnik ryzyka (95% CI) Wartość p Niepożądane działania sercowo-naczyniowe 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-0,88) 0,003 Rewaskularyzacja wieńcowa 78 (11,8) 51 (7,7) 14 (2,1) 0,73 (0,54-0,98) 0,58 Hospitalizacja z powodu dławicy 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54-0,88) 0,003 Zawał serca niezakończony zgonem 6 (0,9) 5 (0,8) 0,73 (0,37-1,46) 0,50 (0,19-1,32) Udar lub TIA 5 (0,8) 0 nd 2,6 (0,50-13,4) 0,03 Skróty: CI – przedział ufności; TIA – przemijający napad niedokrwienny Pacjenci z niewydolnością serca Badania hemodynamiczne u pacjentów z niewydolnością serca i kontrolowane badania kliniczne oparte na próbie wysiłkowej u pacjentów z niewydolnością serca stopnia II-IV według NYHA wykazały, że amlodypina nie powoduje klinicznego nasilenia niewydolności serca, ocenianej za pomocą tolerancji wysiłku, wielkości frakcji wyrzutowej lewej komory i objawów klinicznych.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Właściwości farmakodynamiczne

Kontrolowane placebo badanie (PRAISE) mające na celu ocenę pacjentów z niewydolnością serca stopnia III-IV według NYHA, otrzymujących digoksynę, leki moczopędne i inhibitory ACE wykazało, że amlodypina nie zwiększa ryzyka śmiertelności lub łącznego ryzyka śmiertelności i chorobowości u pacjentów z niewydolnością serca. Długotrwałe, kontrolowane placebo badanie kontrolne (PRAISE 2) wykazało, że amlodypina nie miała wpływu na całkowitą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z niewydolnością serca stopnia III i IV według NYHA bez klinicznych objawów lub obiektywnych objawów wskazujących na chorobę niedokrwienną, otrzymujących ustalone dawki inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych. W tej samej grupie pacjentów leczenie amlodypiną wiązało się ze zwiększeniem częstości obrzęku płuc.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie w celu zapobiegania wystąpieniu zawału serca (badanie ALLHAT) Przeprowadzono randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą dotyczące chorobowości i śmiertelności (Leczenie hipotensyjne i hipolipemizujące w celu zapobiegania wystąpieniu zawału serca, ang. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack - ALLHAT), w celu porównania nowszych metod leczenia lekkiego lub umiarkowanego nadciśnienia tętniczego: amlodypiną w dawce dobowej 2,5-10 mg (antagonista kanałów wapniowych) lub lizynoprylem w dawce dobowej 10-40 mg (inhibitor ACE), jako leczenia pierwszego rzutu, z leczeniem tiazydowym lekiem moczopędnym chlortalidonem w dawce dobowej 12,5-25 mg. Łącznie 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 55 lat lub starszych, przydzielono losowo do jednej z grup i obserwowano średnio przez 4,9 roku.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów występował co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca, w tym przebyty zawał serca lub udar (ponad 6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa na tle miażdżycowym (ogółem 51,5%), cukrzyca typu 2. (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl (11,6%), przerost lewej komory serca rozpoznany w badaniu elektro- lub echokardiograficznym (20,9%), palenie papierosów (21,9%). Pierwszorzędowym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby niedokrwiennej serca i niezakończonych zgonem zawałów serca. Nie stwierdzono znaczącej różnicy w częstości wystąpienia pierwszorzędowego punktu końcowego między leczeniem amlodypiną i leczeniem chlortalidonem: RR 0,98, 95% CI (0,90-1,07), p=0,65. Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była znacznie większa u pacjentów otrzymujących amlodypinę niż w grupie chlortalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001).

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono jednak różnicy w śmiertelności ze wszystkich przyczyn między grupą otrzymującą amlodypinę i grupą otrzymującą chlortalidon: RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02], p=0,20. Dzieci i młodzież W badaniu z udziałem 268 dzieci w wieku od 6 do 17 lat głównie z nadciśnieniem wtórnym, porównanie amlodypiny w dawkach 2,5 mg i 5 mg z placebo wykazało, że obie dawki znacząco silniej zmniejszają skurczowe ciśnienie krwi niż placebo. Różnica między obiema dawkami nie była istotna statystycznie.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Atorwastatyna Wchłanianie Atorwastatyna jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym: maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) występują w ciągu 1 do 2 godzin. Wchłanianie zwiększa się proporcjonalnie do dawki atorwastatyny. Po podaniu doustnym biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych wynosi 95% do 99% w porównaniu z roztworem doustnym. Bezwzględna biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a dostępność ogólnoustrojowa aktywnego inhibitora HMG-CoA około 30%. Mała dostępność ogólnoustrojowa przypuszczalnie jest wynikiem klirensu leku w błonie śluzowej przewodu pokarmowego i (lub) efektu pierwszego przejścia przez wątrobę. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Wiązanie z białkami osocza wynosi ≥98%. Metabolizm Atorwastatyna jest metabolizowana przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450 do pochodnych orto- i parahydroksylowanych oraz różnych produktów beta-oksydacji.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Właściwości farmakokinetyczne

Obok innych szlaków metabolicznych, produkty te ulegają dalszym przemianom na drodze sprzęgania z kwasem glukuronowym. W warunkach in vitro hamowanie reduktazy HMG-CoA przez metabolity orto- i parahydroksylowane jest równoważne hamowaniu przez atorwastatynę. Około 70% aktywności hamującej HMG-CoA w krążeniu ogólnym przypisywana jest czynnym metabolitom. Eliminacja/wydalanie Atorwastatyna jest wydalana głównie w żółci po przemianach metabolicznych w wątrobie i (lub) poza wątrobą. Jednak nie wydaje się, aby produkt leczniczy podlegał w istotnym stopniu krążeniu wątrobowo-jelitowemu. Średni okres półtrwania atorwastatyny w fazie eliminacji u człowieka wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin w wyniku współdziałania czynnych metabolitów. Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Właściwości farmakokinetyczne

Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP) – co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu jest większe u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych osób dorosłych, natomiast działanie na profil lipidowy było porównywalne w stosunku do stwierdzanego w populacji pacjentów w młodszym wieku. Dzieci i młodzież W otwartym, trwającym 8 tygodni badaniu, pacjenci pediatryczni (w wieku od 6 do 17 lat) w fazie rozwoju wg skali Tannera 1 (n=15) i ≥2 (n=24), z rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną i wyjściowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l otrzymywali raz na dobę atorwastatynę, odpowiednio, w postaci tabletek do żucia w dawce 5 mg lub 10 mg bądź w postaci tabletek powlekanych w dawce 10 mg lub 20 mg.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Właściwości farmakokinetyczne

W populacyjnym modelu PK atorwastatyny masa ciała była jedyną istotną zmienną. Wydaje się, że pozorny klirens po podaniu doustnym atorwastatyny u dzieci i młodzieży jest zbliżony do uzyskanego u dorosłych po uwzględnieniu różnic w masie ciała wg skali allometrycznej. W całym zakresie stężeń atorwastatyny i O-hydroksyatorwastatyny obserwowano stałe zmniejszenie stężenia LDL-C i cholesterolu całkowitego. Płeć Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów u kobiet różnią się od wartości stwierdzanych u mężczyzn (kobiety: wartości Cmax większe o około 20%, zaś wartości AUC mniejsze o około 10%). Różnice te nie miały znaczenia klinicznego i nie powodowały klinicznie istotnych różnic pod względem działania na profil lipidów u mężczyzn i kobiet. Zaburzenia czynności nerek Choroba nerek nie wpływa na stężenia w osoczu ani na działanie na profil lipidów atorwastatyny i jej czynnych metabolitów.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Stężenia w osoczu atorwastatyny i jej czynnych metabolitów zwiększają się znacznie (około 16-krotnie w przypadku Cmax i 11-krotnie w przypadku AUC) u pacjentów z przewlekłą, poalkoholową chorobą wątroby (B w skali Childa-Pugha). Polimorfizm SLOC1B W wychwycie wątrobowym wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do większego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm genu kodującego OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie większą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż u osób niebędących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U takich pacjentów możliwe jest także wystąpienie genetycznie upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Możliwy wpływ na skuteczność leku jest nieznany.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Właściwości farmakokinetyczne

Amlodypina Wchłanianie Amlodypina podana doustnie w dawkach terapeutycznych jest dobrze wchłaniana, a maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu 6 do 12 godzin od podania. Całkowitą biodostępność ocenia się na 64 do 80%. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na dostępność biologiczną amlodypiny. Dystrybucja Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że amlodypina wiąże się z białkami osocza w około 97,5%. Metabolizm i wydalanie Końcowy okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji wynosi około 35 do 50 godzin i jest to spójne z dawkowaniem raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Około 10% macierzystego związku i 60% metabolitów wydalane jest w moczu. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Czas do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu jest taki sam u pacjentów w podeszłym wieku i u osób młodszych.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Właściwości farmakokinetyczne

U osób w podeszłym wieku klirens amlodypiny zmniejsza się wraz ze zwiększeniem wartością AUC i wydłużeniem okresu półtrwania w fazie eliminacji. Wartości AUC i okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca zwiększały się zgodnie z oczekiwaniami w badanej grupie wiekowej. Dzieci i młodzież Populacyjne badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 74 dzieci z nadciśnieniem tętniczym (w wieku od 1 roku do 17 lat; 34 pacjentów w wieku od 6 do 12 lat, a 28 pacjentów w wieku od 13 do 17 lat), które otrzymywały amlodypinę w dawkach między 1,25 mg a 20 mg, podawanych raz lub dwa razy na dobę. U dzieci w wieku od 6 do 12 lat i u młodzieży w wieku od 13 do 17 lat typowy klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosił, odpowiednio, 22,5 i 27,4 l/godzinę u chłopców oraz 16,4 i 21,3 l/godzinę u dziewcząt. Obserwowano dużą międzyosobniczą zmienność ekspozycji. Liczba danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 6 lat jest ograniczona.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby stwierdzono zmniejszony klirens amlodypiny, który powodował wydłużenie okresu półtrwania i zwiększenie wartości AUC o około 40-60%.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 26. PL/H/0474/001/IB/004 Atorwastatyna Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitro i w 1 badaniu in vivo. Nie stwierdzono rakotwórczego działania atorwastatyny u szczurów, jednak większe dawki stosowane u myszy (powodujące 6 do 11 razy większą wartość AUC0-24h niż u ludzi przy zastosowaniu największej zalecanej dawki) powodowały występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców i raków wątrobowokomórkowych u samic. Badania na zwierzętach dowiodły, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwój zarodków lub płodów. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływała na płodność i nie działała teratogennie, jednak u szczurów i królików po zastosowaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic obserwowano toksyczność dla płodów. Zastosowanie u ciężarnych samic dużych dawek atorwastatyny powodowało opóźniony rozwój potomstwa szczurów oraz zmniejszoną przeżywalność poporodową.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów istnieją dowody na przenikanie leku przez łożysko. Stężenie atorwastatyny w osoczu szczurów jest zbliżone do stężenia w mleku. Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Amlodypina Toksyczny wpływ na reprodukcję. Badania reprodukcji u szczurów i myszy, które otrzymywały dawki amlodypiny około 50-krotnie większe niż maksymalna zalecana dawka u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.) wykazały opóźnienie terminu porodu, wydłużenie porodu oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa. Zaburzenia płodności Nie stwierdzono wpływu na płodność szczurów amlodypiny w dawkach do 10 mg/kg mc./dobę (w przeliczeniu na mg/m² pc. 8-krotnie* większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg), podawanych przez 64 dni samcom i przez 14 dni samicom w okresie przed łączeniem się zwierząt w pary.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W innym badaniu, w którym samcom szczurów podawano przez 30 dni amlodypiny bezylan w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi w przeliczeniu na mg/kg mc., stwierdzono zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, a także zmniejszenie gęstości nasienia oraz liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego. Rakotwórczość, genotoksyczność U szczurów i myszy, które przez dwa lata otrzymywały w karmie amlodypinę w tak dobranej ilości, aby zapewnić dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc./dobę, nie dowiedziono działania rakotwórczego. Największa dawka (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa* od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² pc.) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów. Badania genotoksyczności nie wykazały działań na poziomie genów lub chromosomów. * w odniesieniu do pacjenta o masie ciała 50 kg.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna (typ 1) Celuloza mikrokrystaliczna (typ 2) Magnezu węglan, ciężki Sodu laurylosiarczan Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Mannitol Magnezu tlenek Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka: Otoczka niebieska: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 4000 Talk Indygotyna (E 132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki powlekane pakowane są w blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium i umieszczane w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: 28, 30, 50, 90 i 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku o rpl_id: 100384440

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Amlosatin, 5 mg + 20 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg amlodypiny (Amlodipinum) w postaci amlodypiny bezylanu i 20 mg atorwastatyny (Atorvastatinum) w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Biała lub prawie biała, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 16 mm.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Amlosatin jest wskazany jako lek zastępczy u pacjentów, których stan jest odpowiednio kontrolowany amlodypiną i atorwastatyną stosowanymi jednocześnie w tej samej dawce, jak w złożonym produkcie leczniczym, w leczeniu nadciśnienia tętniczego i (lub) stabilnej dławicy piersiowej i (lub) dławicy piersiowej (typu Prinzmetala) u dorosłych pacjentów z jedną z niżej wymienionych współistniejących chorób: pierwotna hipercholesterolemia, w tym hipercholesterolemia rodzinna (wariant heterozygotyczny) lub hiperlipidemia złożona (mieszana) (odpowiadająca typom IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona) homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Amlosatin w leczeniu początkowym. Dawkę produktu leczniczego Amlosatin należy ustalić przez stopniowe zwiększanie dawek poszczególnych substancji czynnych, zgodnie z zaleconym dawkowaniem i sposobem podawania amlodypiny i atorwastatyny. Zalecaną dawką jest jedna tabletka o mocy ustalonej w trakcie dostosowywania dawki. Jeśli z jakiejkolwiek przyczyny (np. nierozpoznane choroby współistniejące, interakcje itp.) potrzebne jest dostosowanie dawki którejkolwiek z substancji czynnych złożonego produktu leczniczego, u pacjentów należy rozpocząć stosowanie oddzielnych substancji czynnych w celu ponownego ustalenia dawek. Po uzyskaniu stabilnego dawkowania można rozważyć ponowne rozpoczęcie stosowania złożonego produktu leczniczego.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Dawkowanie

Produkt leczniczy Amlosatin można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi, ale nie w połączeniu z innym antagonistą wapnia lub z inną statyną. Osoby w podeszłym wieku: Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u przyjmujących zalecane dawki pacjentów w wieku powyżej 70 lat są takie same, jak w populacji ogólnej. Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki amlodypiny (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Amlosatin u dzieci i młodzieży ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności. Zaburzenia czynności wątroby: Atorwastatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z czynną chorobą wątroby stosowanie atorwastatyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Dawkowanie

Nie ustalono schematu dawkowania amlodypiny u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, dlatego dawkę należy dobierać ostrożnie, zaczynając od najmniejszej z całego zakresu dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie badano farmakokinetyki amlodypiny w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby leczenie amlodypiną należy rozpocząć od najmniejszej dawki, a następnie powoli ją zwiększać. W celu określenia optymalnej początkowej oraz podtrzymującej dawki leku złożonego dla pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy indywidualnie dobrać dawki produktów leczniczych zawierających amlodypinę i atorwastatynę. Zaburzenia czynności nerek: Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem niewydolności nerek, a choroba nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny w osoczu lub jej działanie na lipidy. Z tego względu modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 4.4). Amlodypina nie ulega dializie.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Dawkowanie

Sposób podawania: Produkt leczniczy Amlosatin jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki można przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi: U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne, pochodne dihydropirydyny lub statyny, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie niedociśnienie tętnicze. Wstrząs (w tym wstrząs sercopochodny). Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. znaczne zwężenie zastawki aortalnej). Niestabilna hemodynamicznie niewydolność serca po ostrym zawale mięśnia sercowego. Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy ponad 3 razy przekraczające górną granicę normy, GGN (patrz punkt 4.4). Ciąża, karmienie piersią oraz niestosowanie skutecznych metod zapobiegania ciąży w przypadku kobiet w wieku rozrodczym (patrz punkt 4.6). Stosowanie u pacjentów otrzymujących leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem. Jednoczesne stosowanie z itrakonazolem, ketokonazolem i telitromycyną (patrz punkt 4.5).

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Niewydolność serca Należy zachować ostrożność u pacjentów z niewydolnością serca. W długotrwałym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (stopień III i IV według NYHA) zgłaszana częstość obrzęku płuc w grupie leczonej amlodypiną była większa niż w grupie otrzymującej placebo (patrz punkt 5.1). Antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, należy stosować ostrożnie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, gdyż mogą one zwiększać ryzyko wystąpienia w przyszłości zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz zgonu. Przełom nadciśnieniowy Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności amlodypiny u pacjentów z przełomem nadciśnieniowym. Zaburzenia czynności wątroby Badania czynności wątroby należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia atorwastatyną, a następnie okresowo w trakcie leczenia.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Specjalne środki ostrozności

Badania czynności wątroby należy wykonać u pacjentów, u których w trakcie stosowania produktu Amlosatin wystąpią jakiekolwiek przedmiotowe lub podmiotowe objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby. Pacjentów, u których zwiększy się aktywność aminotransferaz, należy obserwować do czasu ustąpienia tych nieprawidłowości. Jeśli zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 x GGN utrzymuje się, zaleca się odstawienie produktu Amlosatin (patrz punkt 4.8). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartości AUC większe. Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania, dlatego leczenie amlodypiną należy rozpocząć od możliwie najmniejszej dawki i zachować ostrożność zarówno na początku terapii, jak i podczas zwiększania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne powolne dostosowywanie dawki i uważna kontrola stanu pacjenta.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na zawartość atorwastatyny, produkt leczniczy Amlosatin należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy spożywają znaczne ilości alkoholu i (lub) u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie. Badanie SPARCL – Zapobieganie udarom mózgu przez agresywne obniżanie stężenia cholesterolu Analiza post hoc podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca, którzy przebyli niedawno udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienia (TIA), wykazała częstsze występowanie udaru krwotocznego w grupie, która rozpoczęła przyjmowanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę w porównaniu z grupą placebo. Zwiększone ryzyko notowano zwłaszcza u pacjentów z przebytym udarem krwotocznym lub zawałem (udarem) lakunarnym przed badaniem. U pacjentów z uprzednim udarem krwotocznym lub zawałem (udarem) lakunarnym stosunek ryzyka do korzyści ze stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę nie jest określony, dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy starannie rozważyć potencjalne ryzyko udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na mięśnie szkieletowe Atorwastatyna, tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która rzadko może postępować do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się on znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej CK (>10 x GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek, w rzadkich przypadkach zakończonej zgonem. Nie zaleca się regularnego oznaczania aktywności kinazy kreatynowej (CK) lub innych enzymów mięśniowych u leczonych statynami pacjentów, u których nie występują objawy działania na mięśnie. Kontrolowanie aktywności CK zaleca się przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie stosowania jakiejkolwiek statyny u pacjentów z czynnikami sprzyjającymi rozwojowi rabdomiolizy i u pacjentów z objawami ze strony mięśni (patrz niżej).

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Specjalne środki ostrozności

Istnieją doniesienia o bardzo rzadkich przypadkach martwiczej miopatii o podłożu immunologicznym (ang. immune-mediated necrotising myopathy, IMNM), występującej podczas lub po zakończeniu leczenia niektórymi statynami, w tym atorwastatyną. Jej klinicznymi objawami są: utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych i zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej w surowicy, które nie ustępują mimo zaprzestania stosowania statyny. Przed leczeniem Produkt leczniczy Amlosatin należy przepisywać ostrożnie pacjentom z czynnikami predysponującymi do rabdomiolizy. Aktywność kinazy kreatynowej (CK) należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia statynami w następujących sytuacjach: zaburzenia czynności nerek niedoczynność tarczycy dziedziczne zaburzenia mięśni w wywiadzie lub w wywiadzie rodzinnym działanie toksyczne na mięśnie podczas wcześniejszego leczenia statyną lub fibratem w wywiadzie choroba wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie znacznych ilości alkoholu podeszły wiek (>70 lat).

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Specjalne środki ostrozności

Konieczność pomiaru aktywności CK należy rozważyć w zależności od występowania innych czynników predysponujących do rabdomiolizy. możliwość zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu (tj. interakcje – patrz punkt 4.5) oraz stosowanie w szczególnych grupach pacjentów, w tym w podgrupach genetycznych (patrz punkt 5.2). W tych sytuacjach należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem wobec możliwych korzyści. Zalecana jest także obserwacja stanu klinicznego. Jeśli początkowa aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5 x GGN), leczenia nie należy rozpoczynać. Pomiar aktywności kinazy kreatynowej Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub jeśli występuje jakakolwiek wiarygodna alternatywna przyczyna zwiększonej aktywności CK, gdyż interpretacja wyników jest wówczas utrudniona. Jeśli początkowa aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5 x GGN), pomiar należy regularnie powtarzać w ciągu 5 do 7 dni w celu potwierdzenia wyników.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia Pacjentów należy pouczyć o konieczności niezwłocznego zgłaszania bólów mięśniowych, kurczy lub osłabienia siły mięśniowej, zwłaszcza, jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. Jeśli objawy te występują podczas leczenia atorwastatyną, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli aktywność ta jest istotnie zwiększona (>5 x GGN), leczenie należy przerwać. Jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują dyskomfort w życiu codziennym, należy rozważyć przerwanie leczenia, nawet jeśli zwiększenie aktywności CK wynosi ≤5 x GGN. Jeśli objawy ustąpią i aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne wprowadzenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i pod ścisłą kontrolą. Stosowanie produktu Amlosatin trzeba przerwać, jeśli aktywność CK zwiększy się znacząco klinicznie (>10 x GGN) lub w razie rozpoznania lub podejrzenia rabdomiolizy. Nie stwierdzono wpływu amlodypiny na wartość wskaźników laboratoryjnych.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Ryzyko rabdomiolizy zwiększa się, gdy produkt Amlosatin stosowany jest jednocześnie z niektórymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększyć stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory izoenzymu CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol i inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem itp.). Ryzyko miopatii może się również zwiększać podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. Jeśli to możliwe, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków (niewchodzących w interakcje) zamiast wymienionych wyżej.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Specjalne środki ostrozności

W przypadkach, gdy jednoczesne podawanie wymienionych leków z atorwastatyną jest konieczne, należy dokładnie rozważyć korzyść i ryzyko skojarzonego leczenia. U pacjentów, którzy otrzymują inne produkty lecznicze, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny. Ponadto w razie stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjentów (patrz punkt 4.5). Produktu leczniczego Amlosatin nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym w postaci do podawania ogólnego ani w ciągu 7 dni od jego odstawienia. Jeśli leczenie kwasem fusydowym jest konieczne, na czas jego stosowania należy wstrzymać podawanie statyn. Istnieją doniesienia o występowaniu rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących jednocześnie kwas fusydowy i statyny (patrz punkt 4.5).

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Specjalne środki ostrozności

Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni niezwłoczne zwrócił się o pomoc medyczną. Leczenie statynami można wznowić po 7 dniach od przyjęcia ostatniej dawki kwasu fusydowego. Wyjątkowo, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie kwasu fusydowego (np. w leczeniu ciężkich zakażeń), jednoczesne stosowanie produktu Amlosatin i kwasu fusydowego należy rozważyć tylko na podstawie oceny poszczególnych przypadków i pod ścisłym nadzorem medycznym. Choroba śródmiąższowa płuc Podczas stosowania niektórych statyn, zwłaszcza długotrwałego, opisywano wyjątkowe przypadki choroby śródmiąższowej płuc (patrz punkt 4.8). Objawami choroby mogą być duszność, suchy kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (uczucie zmęczenia, zmniejszenie masy ciała i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwinęła się choroba śródmiąższowa płuc, leczenie statynami należy przerwać.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Specjalne środki ostrozności

Cukrzyca Pewne dowody wskazują, że statyny (jako klasa leków) zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z dużym ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą powodować hiperglikemię wymagającą wdrożenia formalnego leczenia. Zmniejszenie przez statyny zagrożenia związanego z układem krążenia przeważa jednak nad opisanym ryzykiem, dlatego nie powinno ono stanowić podstawy do przerwania leczenia statynami. Należy monitorować stan kliniczny pacjentów obarczonych ryzykiem (stężenie glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) i kontrolować u nich wartości parametrów biochemicznych, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Amlosatin zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce powlekanej, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje dotyczące złożonego produktu leczniczego Wyniki badania interakcji lek – lek, w którym zdrowe osoby otrzymywały 10 mg amlodypiny i 80 mg atorwastatyny, wskazują na brak wpływu jednoczesnego stosowania na farmakokinetykę amlodypiny. Nie wykazano wpływu amlodypiny na Cmax atorwastatyny, ale w obecności amlodypiny wartość AUC atorwastatyny zwiększała się o 18% (IC90% [109-127%]). Nie przeprowadzono badań interakcji złożonego produktu zawierającego atorwastatynę i amlodypinę z innymi produktami leczniczymi, ale badania takie przeprowadzono oddzielnie dla amlodypiny i atorwastatyny (opisane niżej): Interakcje związane z amlodypin? Połączenie niezalecane Dantrolen (w infuzji) Podanie werapamilu i dożylnie dantrolenu powodowało u zwierząt prowadzące do śmierci i związane z hiperkaliemią migotanie komór i zapaść krążeniową.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Interakcje

Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów kanałów wapniowych (takich jak amlodypina) pacjentom podatnym na hipertermię złośliwą i w leczeniu hipertermii złośliwej. Przez ekstrapolację należy unikać jednoczesnego stosowania amlodypiny i dantrolenu (patrz punkt 4.4). Połączenia wymagające ostrożności Baklofen Inhibitory CYP3A4 Leki indukujące CYP3A4 Nie zaleca się podawania amlodypiny jednocześnie z grejpfrutem lub z sokiem grejpfrutowym. Nasilenie działania przeciwnadciśnieniowego. Należy kontrolować ciśnienie tętnicze i w razie konieczności dostosować dawkę leku przeciwnadciśnieniowego. Silne lub umiarkowanie silne inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, antybiotyki makrolidowe [takie jak erytromycyna lub klarytromycyna], werapamil lub diltiazem) mogą znacząco zwiększać ekspozycję na jednocześnie stosowaną amlodypinę, zwiększając tym samym ryzyko niedociśnienia tętniczego.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Interakcje

Znaczenie kliniczne tych zmian farmakokinetycznych może być większe u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego może być konieczna kontrola stanu klinicznego pacjenta i dostosowanie dawki. Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi induktorami CYP3A4 może zmieniać jej stężenie w osoczu. Dlatego należy kontrolować ciśnienie krwi i rozważyć konieczność modyfikacji dawki zarówno w trakcie stosowania amlodypiny z induktorami CYP3A4 (szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4, jak np. ryfampicyna, ziele dziurawca), jak i po jego zakończeniu. Wpływ amlodypiny na inne produkty lecznicze: Hipotensyjne działanie amlodypiny i innych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych sumuje się. Takrolimus Inhibitory kinazy mTOR (ssaczy cel rapamycyny) Istnieje ryzyko zwiększenia stężenia we krwi takrolimusu stosowanego jednocześnie z amlodypiną, ale mechanizm farmakokinetyczny tej interakcji nie jest w pełni zrozumiały.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Interakcje

W celu uniknięcia toksycznego działania takrolimusu, podczas stosowania amlodypiny u pacjentów leczonych takrolimusem konieczne jest kontrolowanie jego stężenia we krwi i dostosowanie dawki, gdy jest to wskazane. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. Amlodypina może zwiększać ekspozycję na jednocześnie stosowane inhibitory kinazy mTOR. Połączenia, które należy wziąć pod uwagę Leki alfa-1-adrenolityczne stosowane w urologii (prazosyna, alfuzosyna, doksazosyna, tamsulosyna, terazosyna) Amifostyna Leki przeciwdepresyjne zawierające imipraminę, neuroleptyki Leki beta-adrenolityczne stosowane w niewydolności serca (bisopropol, karwedilol, metoprolol) Kortykosteroidy, tetrakozaktyd Inne przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze Syldenafil Cyklosporyna Nasilenie działania hipotensyjnego z ryzykiem ciężkiego niedociśnienia ortostatycznego. Nasilenie działania hipotensyjnego i pojawienie się dodatkowych działań niepożądanych.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Interakcje

Wykazują działanie przeciwnadciśnieniowe i zwiększają ryzyko niedociśnienia ortostatycznego (działanie addytywne). Ryzyko niedociśnienia tętniczego i niewydolności serca u pacjentów z utajoną lub niekontrolowaną niewydolnością serca. Zmniejszenie działania przeciwnadciśnieniowego (retencja wody i sodu w wyniku działania kortykosteroidów). Jednoczesne podawanie amlodypiny i innego przeciwnadciśnieniowego produktu leczniczego może zwiększyć hipotensyjne działanie amlodypiny. Syldenafil w pojedynczej dawce 100 mg nie wpływał na parametry farmakokinetyczne amlodypiny u pacjentów z nadciśnieniem samoistnym. Nie przeprowadzono badań interakcji cyklosporyny z amlodypiną u zdrowych ochotników lub w innych populacjach, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepieniu nerki. W badaniach interakcji wykazano również, że cymetydyna, atorwastatyna, sole glinu i magnezu oraz digoksyna nie wpływają na farmakokinetykę amlodypiny.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Interakcje

Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na atorwastatynę Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub transporterami białek może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii. Inhibitory CYP3A4 Wykazano, że silne inhibitory CYP3A4 powodują znaczące zwiększenie stężenia atorwastatyny. Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania atorwastatyny i silnych inhibitorów CYP3A4.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Interakcje

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu. Obserwacja stanu klinicznego pacjenta zalecana jest po rozpoczęciu stosowania i po każdej modyfikacji dawki inhibitora. Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A może prowadzić do różnego stopnia zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Inhibitory transportera białek Inhibitory transportera białek mogą zwiększyć ekspozycję ogólnoustrojową na atorwastatynę. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, zaleca się zmniejszenie dawki i monitorowanie kliniczne skuteczności leczenia. Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego Stosowanie fibratów w monoterapii sporadycznie wiąże się z wystąpieniem miopatii, w tym rabdomiolizy. Ryzyko takich zdarzeń może się zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. Ezetymib Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z wystąpieniem miopatii, w tym rabdomiolizy.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Interakcje

Ryzyko tych zdarzeń może się zatem zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Kolestypol Podczas jednoczesnego stosowania kolestypolu i atorwastatyny stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu było mniejsze (o około 25%). Jednak wpływ hipolipemizujący był większy, gdy oba leki stosowano jednocześnie, niż gdy podawano każdy z nich osobno. Kwas fusydowy Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone, gdy podawany ogólnoustrojowo kwas fusydowy jest stosowany jednocześnie ze statynami. Jeśli podawanie ogólne kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Kolchicyna Wprawdzie nie przeprowadzono badań interakcji atorwastatyny z kolchicyną, ale notowano przypadki miopatii po jednoczesnym zastosowaniu obu produktów leczniczych. Należy zachować ostrożność, przepisując atorwastatynę z kolchicyną.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Interakcje

Wpływ atorwastatyny na jednocześnie stosowane produkty lecznicze Digoksyna Doustne środki antykoncepcyjne Warfaryna Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym zwiększało się nieznacznie. Pacjentów przyjmujących digoksynę należy właściwie monitorować. Jednoczesne podawanie atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powoduje zwiększenie stężenia noretyndronu i etynyloestradiolu w osoczu. W badaniu klinicznym u pacjentów leczonych przewlekle warfaryną, jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę powodowało niewielkie skrócenie (o około 1,7 sekundy) czasu protrombinowego. Tabela 1 Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny Jednocześnie stosowany produkt leczniczy i schemat dawkowania Typranawir 500 mg BID/ Rytonawir 200 mg BID, 8 dni (dni od 14.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Interakcje

do 21.) Telaprewir 750 mg co 8 godzin, 10 dni Cyklosporyna 5,2 mg/kg/dobę, stabilna dawka Glekaprewir 400 mg OD + pibrentaswir 120 mg OD, 7 dni Lopinawir 400 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni Klarytromycyna 500 mg BID, 9 dni Sakwinawir 400 mg BID/ Rytonawir (300 mg BID od 5. do 7. dnia, zwiększona do 400 mg BID w dniu 8.), w dniach 4-18 podane 30 min po podaniu atorwastatyny Darunawir 300 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 9 dni Itrakonazol 200 mg OD, 4 dni Fosamprenawir 700 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni Fosamprenawir 1400 mg BID, 14 dni Nelfinawir 1250 mg BID, 14 dni Sok grejpfrutowy, 240 ml OD* Diltiazem 240 mg OD, 28 dni Jeśli jednoczesne stosowanie z atorwastatyną jest konieczne, nie należy przekraczać dawki 10 mg atorwastatyny na dobę. Zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającym glekaprewir lub pibrentaswir.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Interakcje

Jeśli jednoczesne stosowanie z atorwastatyną jest konieczne, zalecane są mniejsze dawki podtrzymujące atorwastatyny. Tabela 2 Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę jednocześnie stosowanych produktów leczniczych Atorwastatyna Jednocześnie stosowany produkt leczniczy i schemat dawkowania 80 mg OD przez 10 dni 40 mg OD przez 22 dni 80 mg OD przez 15 dni 10 mg SD 10 mg, OD, 4 dni 10 mg OD, 4 dni Pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio monitorować.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie produktu Amlosatin w okresie ciąży i karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym Podczas leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.3). Ciąża Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny i amlodypiny u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach obserwowano szkodliwy wpływ dużych dawek amlodypiny na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Stosowanie atorwastatyny w czasie ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych atorwastatyny z udziałem kobiet w ciąży. Notowano rzadkie przypadki wad wrodzonych po wewnątrzmacicznej ekspozycji na inhibitory reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Stosowanie atorwastatyny u kobiety w ciąży może zmniejszyć u płodu stężenie mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Miażdżyca jest procesem przewlekłym i przerwanie stosowania produktów leczniczych zmniejszających stężenie lipidów na czas ciąży powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią. Dlatego produktu Amlosatin nie należy stosować u kobiet w ciąży, planujących aktualnie zajście w ciążę lub podejrzewających, że są w ciąży. Leczenie produktem Amlosatin należy wstrzymać na czas trwania ciąży lub do momentu wykluczenia ciąży (patrz punkt 4.3). Jeśli w czasie leczenia pacjentka zajdzie w ciążę, stosowanie produktu Amlosatin należy natychmiast przerwać. Karmienie piersi? Amlodypina przenika do mleka kobiecego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlę od karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym 3% - 7%, przy czym wartość maksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt jest nieznany. Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U szczurów stężenie atorwastatyny i jej metabolitów w osoczu i w mleku jest zbliżone (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość ciężkich działań niepożądanych, kobiety przyjmujące Amlosatin nie powinny karmić piersią (patrz punkt 4.3). Stosowanie atorwastatyny w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Płodność W badaniach na zwierzętach atorwastatyna nie wpływała na płodność mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3). U niektórych pacjentów leczonych antagonistami kanałów wapniowych zaobserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące możliwości wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu na szczurach stwierdzono niepożądany wpływ na płodność samców (patrz punkt 5.3).

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badania w celu ustalenia wpływu złożonego produktu leczniczego zawierającego atorwastatynę z amlodypiną na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na właściwości farmakodynamiczne amlodypiny (składnika produktu Amlosatin) istnieje możliwość wystąpienia zawrotów głowy, bólu głowy, wyczerpania lub nudności, co należy brać pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). Atorwastatyna nie ma istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane obserwowano podczas stosowania atorwastatyny lub amlodypiny w monoterapii mogą być działaniami niepożądanymi produktu Amlosatin. Najczęściej notowanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia amlodypiną były: senność, zawroty głowy, ból głowy, kołatanie serca, zaczerwienienie twarzy, ból brzucha, nudności, obrzęk okolicy kostek, obrzęki i uczucie zmęczenia. W bazie danych z kontrolowanych placebo badań klinicznych atorwastatyny obejmujących 16 066 pacjentów leczonych przez średnio 53 tygodnie (8755 otrzymujących atorwastatynę wobec 7311 pacjentów otrzymujących placebo), 5,2% pacjentów w grupie leczonej atorwastatyną przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych w porównaniu z 4% w grupie otrzymującej placebo. Na podstawie danych z badań klinicznych i licznych doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu, niżej przedstawiono profil działań niepożądanych atorwastatyny i amlodypiny.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Działania niepożądane

Szacowane częstości działań niepożądanych wymieniono według następujących definicji: często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia oka Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma informacji na temat przedawkowania produktu Amlosatin u ludzi. Amlodypina Doświadczenie dotyczące zamierzonego przedawkowania amlodypiny u ludzi jest ograniczone. Dostępne dane wskazują, że znaczne przedawkowanie może spowodować nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych z możliwością odruchowej tachykardii. Opisywano znaczne i prawdopodobnie długotrwałe niedociśnienie układowe, również ze wstrząsem zakończonym zgonem. Każde niedociśnienie spowodowane przedawkowaniem amlodypiny wymaga monitorowania w oddziale intensywnej opieki kardiologicznej. Podanie leku zwężającego naczynia krwionośne może być pomocne w przywracaniu napięcia ścian naczyń i ciśnienia tętniczego. Ponieważ amlodypina jest silnie związana z białkami osocza, dializa będzie prawdopodobnie mało skuteczna. Atorwastatyna Swoiste leczenie w przypadku przedawkowania atorwastatyny nie jest dostępne.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Przedawkowanie

W razie przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe, a w razie konieczności wdrożyć leczenie podtrzymujące. Należy oznaczyć parametry czynności wątroby i kontrolować aktywność CK w surowicy. Ze względu na duży stopień wiązania atorwastatyny z białkami osocza, hemodializa nie zwiększa znacząco klirensu atorwastatyny.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inhibitory reduktazy HMG-CoA w połączeniach z innymi lekami, atorwastatyna w połączeniu z amlodypin? Kod ATC: C10BX03 Atorwastatyna Atorwastatyna jest wybiórczym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, odpowiedzialnego za przekształcanie 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, prekursora steroli, w tym cholesterolu. Triglicerydy i cholesterol obecne w wątrobie są wbudowywane do cząsteczek lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) i uwalniane do osocza, w celu dostarczenia do tkanek obwodowych. Lipoproteiny o małej gęstości (LDL) powstają z VLDL i katabolizowane są głównie za pośrednictwem receptorów o dużym powinowactwie do LDL (receptorów LDL). Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu i stężenie lipoprotein w surowicy przez hamowanie reduktazy HMG-CoA, a następnie hamowania biosyntezy cholesterolu w wątrobie.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto zwiększa ona liczbę receptorów LDL na powierzchni komórek wątrobowych, dzięki czemu polepsza wychwyt i katabolizm LDL. Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL i liczbę cząsteczek LDL. Powoduje znaczne i długotrwałe zwiększenie aktywności receptorów LDL w połączeniu z korzystną zmianą jakościową krążących cząsteczek LDL. Skutecznie zmniejsza stężenie cholesterolu frakcji LDL (LDL-C) u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią homozygotyczną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie hipolipemizujące. W badaniu zależności odpowiedzi od dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego (30% do 46%), LDL-C (41% do 61%), apolipoproteiny B (34% do 50%) i triglicerydów (14% do 33%), zwiększając w różnym stopniu stężenie cholesterolu frakcji HDL (HDL-C) i apolipoproteiny A1.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki te są zgodne z uzyskanymi u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną, postaciami hipercholesterolemii nieuwarunkowanymi rodzinnie i mieszaną hiperlipidemią (w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną). Udowodniono, że zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne 24. PL/H/0474/002/IB/004 Atorwastatyna Wchłanianie Atorwastatyna jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym: maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) występują w ciągu 1 do 2 godzin. Wchłanianie zwiększa się proporcjonalnie do dawki atorwastatyny. Po podaniu doustnym biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych wynosi 95% do 99% w porównaniu z roztworem doustnym. Bezwzględna biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a dostępność ogólnoustrojowa aktywnego inhibitora HMG-CoA około 30%. Mała dostępność ogólnoustrojowa przypuszczalnie jest wynikiem klirensu leku w błonie śluzowej przewodu pokarmowego i (lub) efektu pierwszego przejścia przez wątrobę. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Wiązanie z białkami osocza wynosi ≥98%. Metabolizm Atorwastatyna jest metabolizowana przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450 do pochodnych orto- i parahydroksylowanych oraz różnych produktów beta-oksydacji.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Właściwości farmakokinetyczne

Obok innych szlaków metabolicznych, produkty te ulegają dalszym przemianom na drodze sprzęgania z kwasem glukuronowym. W warunkach in vitro hamowanie reduktazy HMG-CoA przez metabolity orto- i parahydroksylowane jest równoważne hamowaniu przez atorwastatynę. Około 70% aktywności hamującej HMG-CoA w krążeniu ogólnym przypisywana jest czynnym metabolitom. Eliminacja/wydalanie Atorwastatyna jest wydalana głównie w żółci po przemianach metabolicznych w wątrobie i (lub) poza wątrobą. Jednak nie wydaje się, aby produkt leczniczy podlegał w istotnym stopniu krążeniu wątrobowo-jelitowemu. Średni okres półtrwania atorwastatyny w fazie eliminacji u człowieka wynosi około 14 godzin. Okres półtrwania aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA wynosi około 20 do 30 godzin w wyniku współdziałania czynnych metabolitów. Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Właściwości farmakokinetyczne

Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP) – co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu jest większe u zdrowych osób w podeszłym wieku niż u młodych osób dorosłych, natomiast działanie na profil lipidowy było porównywalne w stosunku do stwierdzanego w populacji pacjentów w młodszym wieku. Dzieci i młodzież W otwartym, trwającym 8 tygodni badaniu, pacjenci pediatryczni (w wieku od 6 do 17 lat) w fazie rozwoju wg skali Tannera 1 (n=15) i ≥2 (n=24), z rodzinną hipercholesterolemią heterozygotyczną i wyjściowym stężeniem LDL-C ≥4 mmol/l otrzymywali raz na dobę atorwastatynę, odpowiednio, w postaci tabletek do żucia w dawce 5 mg lub 10 mg bądź w postaci tabletek powlekanych w dawce 10 mg lub 20 mg.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Właściwości farmakokinetyczne

W populacyjnym modelu PK atorwastatyny masa ciała była jedyną istotną zmienną. Wydaje się, że pozorny klirens po podaniu doustnym atorwastatyny u dzieci i młodzieży jest zbliżony do uzyskanego u dorosłych po uwzględnieniu różnic w masie ciała wg skali allometrycznej. W całym zakresie stężeń atorwastatyny i O-hydroksyatorwastatyny obserwowano stałe zmniejszenie stężenia LDL-C i cholesterolu całkowitego. Płeć Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów u kobiet różnią się od wartości stwierdzanych u mężczyzn (kobiety: wartości Cmax większe o około 20%, zaś wartości AUC mniejsze o około 10%). Różnice te nie miały znaczenia klinicznego i nie powodowały klinicznie istotnych różnic pod względem działania na profil lipidów u mężczyzn i kobiet. Zaburzenia czynności nerek Choroba nerek nie wpływa na stężenia w osoczu ani na działanie na profil lipidów atorwastatyny i jej czynnych metabolitów.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Stężenia w osoczu atorwastatyny i jej czynnych metabolitów zwiększają się znacznie (około 16-krotnie w przypadku Cmax i 11-krotnie w przypadku AUC) u pacjentów z przewlekłą, poalkoholową chorobą wątroby (B w skali Childa-Pugha). Polimorfizm SLOC1B W wychwycie wątrobowym wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do większego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm genu kodującego OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie większą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż u osób niebędących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U takich pacjentów możliwe jest także wystąpienie genetycznie upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Możliwy wpływ na skuteczność leku jest nieznany.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Właściwości farmakokinetyczne

Amlodypina Wchłanianie Amlodypina podana doustnie w dawkach terapeutycznych jest dobrze wchłaniana, a maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu 6 do 12 godzin od podania. Całkowitą biodostępność ocenia się na 64 do 80%. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na dostępność biologiczną amlodypiny. Dystrybucja Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że amlodypina wiąże się z białkami osocza w około 97,5%. Metabolizm i wydalanie Końcowy okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji wynosi około 35 do 50 godzin i jest to spójne z dawkowaniem raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Około 10% macierzystego związku i 60% metabolitów wydalane jest w moczu. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Czas do uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu jest taki sam u pacjentów w podeszłym wieku i u osób młodszych.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Właściwości farmakokinetyczne

U osób w podeszłym wieku klirens amlodypiny zmniejsza się wraz ze zwiększeniem wartością AUC i wydłużeniem okresu półtrwania w fazie eliminacji. Wartości AUC i okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca zwiększały się zgodnie z oczekiwaniami w badanej grupie wiekowej. Dzieci i młodzież Populacyjne badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 74 dzieci z nadciśnieniem tętniczym (w wieku od 1 roku do 17 lat; 34 pacjentów w wieku od 6 do 12 lat, a 28 pacjentów w wieku od 13 do 17 lat), które otrzymywały amlodypinę w dawkach między 1,25 mg a 20 mg, podawanych raz lub dwa razy na dobę. U dzieci w wieku od 6 do 12 lat i u młodzieży w wieku od 13 do 17 lat typowy klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosił, odpowiednio, 22,5 i 27,4 l/godzinę u chłopców oraz 16,4 i 21,3 l/godzinę u dziewcząt. Obserwowano dużą międzyosobniczą zmienność ekspozycji. Liczba danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 6 lat jest ograniczona.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby stwierdzono zmniejszony klirens amlodypiny, który powodował wydłużenie okresu półtrwania i zwiększenie wartości AUC o około 40-60%.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Atorwastatyna Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitro i w 1 badaniu in vivo. Nie stwierdzono rakotwórczego działania atorwastatyny u szczurów, jednak większe dawki stosowane u myszy (powodujące 6 do 11 razy większą wartość AUC0-24h niż u ludzi przy zastosowaniu największej zalecanej dawki) powodowały występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców i raków wątrobowokomórkowych u samic. Badania na zwierzętach dowiodły, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwój zarodków lub płodów. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływała na płodność i nie działała teratogennie, jednak u szczurów i królików po zastosowaniu dawek toksycznych dla ciężarnych samic obserwowano toksyczność dla płodów. Zastosowanie u ciężarnych samic dużych dawek atorwastatyny powodowało opóźniony rozwój potomstwa szczurów oraz zmniejszoną przeżywalność poporodową.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów istnieją dowody na przenikanie leku przez łożysko. Stężenie atorwastatyny w osoczu szczurów jest zbliżone do stężenia w mleku. Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Amlodypina Toksyczny wpływ na reprodukcję. Badania reprodukcji u szczurów i myszy, które otrzymywały dawki amlodypiny około 50-krotnie większe niż maksymalna zalecana dawka u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.) wykazały opóźnienie terminu porodu, wydłużenie porodu oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa. Zaburzenia płodności. Nie stwierdzono wpływu na płodność szczurów amlodypiny w dawkach do 10 mg/kg mc./dobę (w przeliczeniu na mg/m² pc. 8-krotnie* większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg), podawanych przez 64 dni samcom i przez 14 dni samicom w okresie przed łączeniem się zwierząt w pary.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W innym badaniu, w którym samcom szczurów podawano przez 30 dni amlodypiny bezylan w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi w przeliczeniu na mg/kg mc., stwierdzono zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, a także zmniejszenie gęstości nasienia oraz liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego. Rakotwórczość, genotoksyczność. U szczurów i myszy, które przez dwa lata otrzymywały w karmie amlodypinę w tak dobranej ilości, aby zapewnić dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc./dobę, nie dowiedziono działania rakotwórczego. Największa dawka (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa* od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² pc.) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów. Badania genotoksyczności nie wykazały działań na poziomie genów lub chromosomów. * w odniesieniu do pacjenta o masie ciała 50 kg.

CHPL leku o rpl_id: 100384457

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna (typ 1) Celuloza mikrokrystaliczna (typ 2) Magnezu węglan, ciężki Sodu laurylosiarczan Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Mannitol Magnezu tlenek Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki powlekane pakowane są w blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium i umieszczane w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: 28, 30, 50, 90 i 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku o rpl_id: 100384463

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Amlosatin, 10 mg + 20 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg amlodypiny (Amlodipinum) w postaci amlodypiny bezylanu i 20 mg atorwastatyny (Atorvastatinum) w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Żółta, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana o wymiarach 14 mm x 8 mm.

CHPL leku o rpl_id: 100384463

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Amlosatin jest wskazany jako lek zastępczy u pacjentów, których stan jest odpowiednio kontrolowany amlodypiną i atorwastatyną stosowanymi jednocześnie w tej samej dawce, jak w złożonym produkcie leczniczym, w leczeniu nadciśnienia tętniczego i (lub) stabilnej dławicy piersiowej i (lub) dławicy piersiowej (typu Prinzmetala) u dorosłych pacjentów z jedną z niżej wymienionych współistniejących chorób: pierwotna hipercholesterolemia, w tym hipercholesterolemia rodzinna (wariant heterozygotyczny) lub hiperlipidemia złożona (mieszana) (odpowiadająca typom IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona) homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna.

CHPL leku o rpl_id: 100384463

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Amlosatin w leczeniu początkowym. Dawkę produktu leczniczego Amlosatin należy ustalić przez stopniowe zwiększanie dawek poszczególnych substancji czynnych, zgodnie z zaleconym dawkowaniem i sposobem podawania amlodypiny i atorwastatyny. Zalecaną dawką jest jedna tabletka o mocy ustalonej w trakcie dostosowywania dawki. Jeśli z jakiejkolwiek przyczyny (np. nierozpoznane choroby współistniejące, interakcje itp.) potrzebne jest dostosowanie dawki którejkolwiek z substancji czynnych złożonego produktu leczniczego, u pacjentów należy rozpocząć stosowanie oddzielnych substancji czynnych w celu ponownego ustalenia dawek. Po uzyskaniu stabilnego dawkowania można rozważyć ponowne rozpoczęcie stosowania złożonego produktu leczniczego.

CHPL leku o rpl_id: 100384463

Dawkowanie

Produkt leczniczy Amlosatin można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi, ale nie w połączeniu z innym antagonistą wapnia lub z inną statyną. Osoby w podeszłym wieku: Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u przyjmujących zalecane dawki pacjentów w wieku powyżej 70 lat są takie same, jak w populacji ogólnej. Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki amlodypiny (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Amlosatin u dzieci i młodzieży ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności. Zaburzenia czynności wątroby: Atorwastatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z czynną chorobą wątroby stosowanie atorwastatyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku o rpl_id: 100384463

Dawkowanie

Nie ustalono schematu dawkowania amlodypiny u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, dlatego dawkę należy dobierać ostrożnie, zaczynając od najmniejszej z całego zakresu dawkowania (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie badano farmakokinetyki amlodypiny w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby leczenie amlodypiną należy rozpocząć od najmniejszej dawki, a następnie powoli ją zwiększać. W celu określenia optymalnej początkowej oraz podtrzymującej dawki leku złożonego dla pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy indywidualnie dobrać dawki produktów leczniczych zawierających amlodypinę i atorwastatynę. Zaburzenia czynności nerek: Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem niewydolności nerek, a choroba nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny w osoczu lub jej działanie na lipidy. Z tego względu modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 4.4). Amlodypina nie ulega dializie.

CHPL leku o rpl_id: 100384463

Dawkowanie

Sposób podawania: Produkt leczniczy Amlosatin jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki można przyjmować o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi: U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku o rpl_id: 100384463

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne, pochodne dihydropirydyny lub statyny, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie niedociśnienie tętnicze. Wstrząs (w tym wstrząs sercopochodny). Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. znaczne zwężenie zastawki aortalnej). Niestabilna hemodynamicznie niewydolność serca po ostrym zawale mięśnia sercowego. Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy ponad 3 razy przekraczające górną granicę normy, GGN (patrz punkt 4.4). Ciąża, karmienie piersią oraz niestosowanie skutecznych metod zapobiegania ciąży w przypadku kobiet w wieku rozrodczym (patrz punkt 4.6). Stosowanie u pacjentów otrzymujących leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem. Jednoczesne stosowanie z itrakonazolem, ketokonazolem i telitromycyną (patrz punkt 4.5).

CHPL leku o rpl_id: 100384463

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Niewydolność serca Należy zachować ostrożność u pacjentów z niewydolnością serca. W długotrwałym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (stopień III i IV według NYHA) zgłaszana częstość obrzęku płuc w grupie leczonej amlodypiną była większa niż w grupie otrzymującej placebo (patrz punkt 5.1). Antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, należy stosować ostrożnie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, gdyż mogą one zwiększać ryzyko wystąpienia w przyszłości zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz zgonu. Przełom nadciśnieniowy Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności amlodypiny u pacjentów z przełomem nadciśnieniowym. Zaburzenia czynności wątroby Badania czynności wątroby należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia atorwastatyną, a następnie okresowo w trakcie leczenia.

CHPL leku o rpl_id: 100384463

Specjalne środki ostrozności

Badania czynności wątroby należy wykonać u pacjentów, u których w trakcie stosowania produktu Amlosatin wystąpią jakiekolwiek przedmiotowe lub podmiotowe objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby. Pacjentów, u których zwiększy się aktywność aminotransferaz, należy obserwować do czasu ustąpienia tych nieprawidłowości. Jeśli zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 x GGN utrzymuje się, zaleca się odstawienie produktu Amlosatin (patrz punkt 4.8). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a wartości AUC większe. Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania, dlatego leczenie amlodypiną należy rozpocząć od możliwie najmniejszej dawki i zachować ostrożność zarówno na początku terapii, jak i podczas zwiększania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne powolne dostosowywanie dawki i uważna kontrola stanu pacjenta.

CHPL leku o rpl_id: 100384463

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na zawartość atorwastatyny, produkt leczniczy Amlosatin należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy spożywają znaczne ilości alkoholu i (lub) u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie. Badanie SPARCL – Zapobieganie udarom mózgu przez agresywne obniżanie stężenia cholesterolu Analiza post hoc podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca, którzy przebyli niedawno udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienia (TIA), wykazała częstsze występowanie udaru krwotocznego w grupie, która rozpoczęła przyjmowanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę w porównaniu z grupą placebo. Zwiększone ryzyko notowano zwłaszcza u pacjentów z przebytym udarem krwotocznym lub zawałem (udarem) lakunarnym przed badaniem. U pacjentów z uprzednim udarem krwotocznym lub zawałem (udarem) lakunarnym stosunek ryzyka do korzyści ze stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę nie jest określony, dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy starannie rozważyć potencjalne ryzyko udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).

CHPL leku o rpl_id: 100384463

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na mięśnie szkieletowe Atorwastatyna, tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która rzadko może postępować do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się on znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej CK (>10 x GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek, w rzadkich przypadkach zakończonej zgonem. Nie zaleca się regularnego oznaczania aktywności kinazy kreatynowej (CK) lub innych enzymów mięśniowych u leczonych statynami pacjentów, u których nie występują objawy działania na mięśnie. Kontrolowanie aktywności CK Kontrolowanie aktywności CK zaleca się przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie stosowania jakiejkolwiek statyny u pacjentów z czynnikami sprzyjającymi rozwojowi rabdomiolizy i u pacjentów z objawami ze strony mięśni (patrz niżej).

CHPL leku o rpl_id: 100384463

Specjalne środki ostrozności

Istnieją doniesienia o bardzo rzadkich przypadkach martwiczej miopatii o podłożu immunologicznym (ang. immune-mediated necrotising myopathy, IMNM), występującej podczas lub po zakończeniu leczenia niektórymi statynami, w tym atorwastatyną. Jej klinicznymi objawami są: utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych i zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej w surowicy, które nie ustępują mimo zaprzestania stosowania statyny. Przed leczeniem Produkt leczniczy Amlosatin należy przepisywać ostrożnie pacjentom z czynnikami predysponującymi do rabdomiolizy. Aktywność kinazy kreatynowej (CK) należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia statynami w następujących sytuacjach: zaburzenia czynności nerek niedoczynność tarczycy dziedziczne zaburzenia mięśni w wywiadzie lub w wywiadzie rodzinnym działanie toksyczne na mięśnie podczas wcześniejszego leczenia statyną lub fibratem w wywiadzie choroba wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie znacznych ilości alkoholu podeszły wiek (>70 lat).

CHPL leku o rpl_id: 100384463

Specjalne środki ostrozności

Konieczność pomiaru aktywności CK należy rozważyć w zależności od występowania innych czynników predysponujących do rabdomiolizy. możliwość zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu (tj. interakcje – patrz punkt 4.5) oraz stosowanie w szczególnych grupach pacjentów, w tym w podgrupach genetycznych (patrz punkt 5.2). W tych sytuacjach należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem wobec możliwych korzyści. Zalecana jest także obserwacja stanu klinicznego. Jeśli początkowa aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5 x GGN), leczenia nie należy rozpoczynać. Pomiar aktywności kinazy kreatynowej Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub jeśli występuje jakakolwiek wiarygodna alternatywna przyczyna zwiększonej aktywności CK, gdyż interpretacja wyników jest wówczas utrudniona. Jeśli początkowa aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5 x GGN), pomiar należy regularnie powtarzać w ciągu 5 do 7 dni w celu potwierdzenia wyników.

CHPL leku o rpl_id: 100384463

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia Pacjentów należy pouczyć o konieczności niezwłocznego zgłaszania bólów mięśniowych, kurczy lub osłabienia siły mięśniowej, zwłaszcza, jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. Jeśli objawy te występują podczas leczenia atorwastatyną, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli aktywność ta jest istotnie zwiększona (>5 x GGN), leczenie należy przerwać. Jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują dyskomfort w życiu codziennym, należy rozważyć przerwanie leczenia, nawet jeśli zwiększenie aktywności CK wynosi ≤5 x GGN. Jeśli objawy ustąpią i aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne wprowadzenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i pod ścisłą kontrolą. Stosowanie produktu Amlosatin trzeba przerwać, jeśli aktywność CK zwiększy się znacząco klinicznie (>10 x GGN) lub w razie rozpoznania lub podejrzenia rabdomiolizy. Nie stwierdzono wpływu amlodypiny na wartość wskaźników laboratoryjnych.

CHPL leku o rpl_id: 100384463

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Ryzyko rabdomiolizy zwiększa się, gdy produkt Amlosatin stosowany jest jednocześnie z niektórymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększyć stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory izoenzymu CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol i inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem itp.). Ryzyko miopatii może się również zwiększać podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. Jeśli to możliwe, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków (niewchodzących w interakcje) zamiast wymienionych wyżej.

CHPL leku o rpl_id: 100384463

Specjalne środki ostrozności

W przypadkach, gdy jednoczesne podawanie wymienionych leków z atorwastatyną jest konieczne, należy dokładnie rozważyć korzyść i ryzyko skojarzonego leczenia. U pacjentów, którzy otrzymują inne produkty lecznicze, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny. Ponadto w razie stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjentów (patrz punkt 4.5). Produktu leczniczego Amlosatin nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym w postaci do podawania ogólnego ani w ciągu 7 dni od jego odstawienia. Jeśli leczenie kwasem fusydowym jest konieczne, na czas jego stosowania należy wstrzymać podawanie statyn. Istnieją doniesienia o występowaniu rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących jednocześnie kwas fusydowy i statyny (patrz punkt 4.5).

CHPL leku o rpl_id: 100384463

Specjalne środki ostrozności

Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni niezwłoczne zwrócił się o pomoc medyczną. Leczenie statynami można wznowić po 7 dniach od przyjęcia ostatniej dawki kwasu fusydowego. Wyjątkowo, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie kwasu fusydowego (np. w leczeniu ciężkich zakażeń), jednoczesne stosowanie produktu Amlosatin i kwasu fusydowego należy rozważyć tylko na podstawie oceny poszczególnych przypadków i pod ścisłym nadzorem medycznym. Choroba śródmiąższowa płuc Podczas stosowania niektórych statyn, zwłaszcza długotrwałego, opisywano wyjątkowe przypadki choroby śródmiąższowej płuc (patrz punkt 4.8). Objawami choroby mogą być duszność, suchy kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (uczucie zmęczenia, zmniejszenie masy ciała i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwinęła się choroba śródmiąższowa płuc, leczenie statynami należy przerwać.

CHPL leku o rpl_id: 100384463

Specjalne środki ostrozności

Cukrzyca Pewne dowody wskazują, że statyny (jako klasa leków) zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z dużym ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą powodować hiperglikemię wymagającą wdrożenia formalnego leczenia. Zmniejszenie przez statyny zagrożenia związanego z układem krążenia przeważa jednak nad opisanym ryzykiem, dlatego nie powinno ono stanowić podstawy do przerwania leczenia statynami. Należy monitorować stan kliniczny pacjentów obarczonych ryzykiem (stężenie glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) i kontrolować u nich wartości parametrów biochemicznych, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Amlosatin zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce powlekanej, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku o rpl_id: 100384463

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje dotyczące złożonego produktu leczniczego Wyniki badania interakcji lek – lek, w którym zdrowe osoby otrzymywały 10 mg amlodypiny i 80 mg atorwastatyny, wskazują na brak wpływu jednoczesnego stosowania na farmakokinetykę amlodypiny. Nie wykazano wpływu amlodypiny na Cmax atorwastatyny, ale w obecności amlodypiny wartość AUC atorwastatyny zwiększała się o 18% (IC90% [109-127%]). Nie przeprowadzono badań interakcji złożonego produktu zawierającego atorwastatynę i amlodypinę z innymi produktami leczniczymi, ale badania takie przeprowadzono oddzielnie dla amlodypiny i atorwastatyny (opisane niżej): Interakcje związane z amlodypin? Połączenie niezalecane Dantrolen (w infuzji) Podanie werapamilu i dożylnie dantrolenu powodowało u zwierząt prowadzące do śmierci i związane z hiperkaliemią migotanie komór i zapaść krążeniową.

CHPL leku o rpl_id: 100384463

Interakcje

Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów kanałów wapniowych (takich jak amlodypina) pacjentom podatnym na hipertermię złośliwą i w leczeniu hipertermii złośliwej. Przez ekstrapolację należy unikać jednoczesnego stosowania amlodypiny i dantrolenu (patrz punkt 4.4). Połączenia wymagające ostrożności Baklofen Inhibitory CYP3A4 Leki indukujące CYP3A4 Nie zaleca się podawania amlodypiny jednocześnie z grejpfrutem lub z sokiem grejpfrutowym. Nasilenie działania przeciwnadciśnieniowego. Należy kontrolować ciśnienie tętnicze i w razie konieczności dostosować dawkę leku przeciwnadciśnieniowego. Silne lub umiarkowanie silne inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, antybiotyki makrolidowe [takie jak erytromycyna lub klarytromycyna], werapamil lub diltiazem) mogą znacząco zwiększać ekspozycję na jednocześnie stosowaną amlodypinę, zwiększając tym samym ryzyko niedociśnienia tętniczego.

CHPL leku o rpl_id: 100384463

Interakcje

Znaczenie kliniczne tych zmian farmakokinetycznych może być większe u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego może być konieczna kontrola stanu klinicznego pacjenta i dostosowanie dawki. Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi induktorami CYP3A4 może zmieniać jej stężenie w osoczu. Dlatego należy kontrolować ciśnienie krwi i rozważyć konieczność modyfikacji dawki zarówno w trakcie stosowania amlodypiny z induktorami CYP3A4 (szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4, jak np. ryfampicyna, ziele dziurawca), jak i po jego zakończeniu. Wpływ amlodypiny na inne produkty lecznicze Hipotensyjne działanie amlodypiny i innych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych sumuje się. Takrolimus Istnieje ryzyko zwiększenia stężenia we krwi takrolimusu stosowanego jednocześnie z amlodypiną, ale mechanizm farmakokinetyczny tej interakcji nie jest w pełni zrozumiały.

CHPL leku o rpl_id: 100384463

Interakcje

W celu uniknięcia toksycznego działania takrolimusu, podczas stosowania amlodypiny u pacjentów leczonych takrolimusem konieczne jest kontrolowanie jego stężenia we krwi i dostosowanie dawki, gdy jest to wskazane. Inhibitory kinazy mTOR (ssaczy cel rapamycyny) Inhibitory kinazy mTOR, takie jak syrolimus, temsyrolimus i ewerolimus, są substratami CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. Amlodypina może zwiększać ekspozycję na jednocześnie stosowane inhibitory kinazy mTOR. Połączenia, które należy wziąć pod uwagę Leki alfa-1-adrenolityczne stosowane w urologii (prazosyna, alfuzosyna, doksazosyna, tamsulosyna, terazosyna) Amifostyna Leki przeciwdepresyjne zawierające imipraminę, neuroleptyki Leki beta-adrenolityczne stosowane w niewydolności serca (bisopropol, karwedilol, metoprolol) Kortykosteroidy, tetrakozaktyd Inne przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze Syldenafil Cyklosporyna Nasilenie działania hipotensyjnego z ryzykiem ciężkiego niedociśnienia ortostatycznego.

CHPL leku o rpl_id: 100384463

Interakcje

Nasilenie działania hipotensyjnego i pojawienie się dodatkowych działań niepożądanych. Wykazują działanie przeciwnadciśnieniowe i zwiększają ryzyko niedociśnienia ortostatycznego (działanie addytywne). Ryzyko niedociśnienia tętniczego i niewydolności serca u pacjentów z utajoną lub niekontrolowaną niewydolnością serca (w warunkach in vitro ujemne działanie inotropowe dihydropirydyn [zmienne w zależności od produktu], które może sumować się z ujemnym inotropowym działaniem beta-adrenolityków). Leczenie beta-adrenolitykiem może zmniejszyć odruchową reakcję układu współczulnego będącą odpowiedzią na zaburzenia hemodynamiczne. Zmniejszenie działania przeciwnadciśnieniowego (retencja wody i sodu w wyniku działania kortykosteroidów). Jednoczesne podawanie amlodypiny i innego przeciwnadciśnieniowego produktu leczniczego (beta-adrenolityk, antagonista receptora angiotensyny II, lek moczopędny, inhibitor ACE) może zwiększyć hipotensyjne działanie amlodypiny.

CHPL leku o rpl_id: 100384463

Interakcje

Leczenie triazotanami, azotanami lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia wymaga szczególnej ostrożności. Syldenafil w pojedynczej dawce 100 mg nie wpływał na parametry farmakokinetyczne amlodypiny u pacjentów z nadciśnieniem samoistnym. Podczas jednoczesnego stosowania amlodypiny i syldenafilu każda z tych substancji czynnych wykazywała właściwe sobie działanie zmniejszające ciśnienie krwi. Nie przeprowadzono badań interakcji cyklosporyny z amlodypiną u zdrowych ochotników lub w innych populacjach, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których obserwowano zmienne zwiększenie minimalnego stężenia cyklosporyny (średnio 0%-40%). U leczonych amlodypiną pacjentów po przeszczepieniu nerki należy rozważyć kontrolowanie stężenia cyklosporyny i w razie konieczności zmniejszenie jej dawki. W badaniach interakcji wykazano również, że cymetydyna, atorwastatyna, sole glinu i magnezu oraz digoksyna nie wpływają na farmakokinetykę amlodypiny.

CHPL leku o rpl_id: 100384463

Interakcje

Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na atorwastatynę Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub transporterami białek może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii. Ryzyko takie może również wiązać się z jednoczesnym stosowaniem atorwastatyny i innych produktów leczniczych, które mogą wywoływać miopatię, tj. pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib (patrz punkt 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100384463

Interakcje

Inhibitory CYP3A4 Wykazano, że silne inhibitory CYP3A4 powodują znaczące zwiększenie stężenia atorwastatyny (patrz tabela 1 i szczegółowe informacje niżej). Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania atorwastatyny i silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru itp.). Jeśli leczenie skojarzone atorwastatyną i wymienionymi produktami leczniczymi jest konieczne, należy rozważyć zastosowanie mniejszej początkowej i maksymalnej dawki atorwastatyny oraz odpowiednio monitorować stan kliniczny pacjenta (patrz tabela 1). Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz tabela 1).

CHPL leku o rpl_id: 100384463

Interakcje

Podczas stosowania erytromycyny w skojarzeniu ze statynami obserwowano zwiększone ryzyko miopatii. Nie przeprowadzono badań interakcji, oceniających wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Wiadomo, że amiodaron i werapamil hamują aktywność CYP3A4, a jednoczesne stosowanie z atorwastatyną może spowodować zwiększenie ekspozycji na atorwastatynę. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 należy rozważyć stosowanie mniejszej maksymalnej dawki atorwastatyny i odpowiednio monitorować stan kliniczny pacjenta. Obserwacja stanu klinicznego pacjenta zalecana jest po rozpoczęciu stosowania i po każdej modyfikacji dawki inhibitora. Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A (tj. efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić do różnego stopnia zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu.

CHPL leku o rpl_id: 100384463

Interakcje

Na skutek podwójnego mechanizmu interakcji z ryfampicyną (indukcja cytochromu P450 3A i hamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach), zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny i ryfampicyny, gdyż opóźnione podanie atorwastatyny po zastosowaniu ryfampicyny wiązało się ze znacznym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany, więc jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania obu leków, należy u pacjentów uważnie monitorować skuteczność leczenia. Inhibitory transportera białek Inhibitory transportera białek (np. cyklosporyna) mogą zwiększyć ekspozycję ogólnoustrojową na atorwastatynę (patrz tabela 1). Wpływ hamowania transporterów wychwytu wątrobowego na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, zaleca się zmniejszenie dawki i monitorowanie kliniczne skuteczności leczenia (patrz Tabela 1).

CHPL leku o rpl_id: 100384463

Interakcje

Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego Stosowanie fibratów w monoterapii sporadycznie wiąże się z wystąpieniem miopatii, w tym rabdomiolizy. Ryzyko takich zdarzeń może się zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. Jeśli nie można uniknąć skojarzonego leczenia, należy zastosować najmniejszą dawkę atorwastatyny konieczną do osiągnięcia celu leczniczego i odpowiednio monitorować stan pacjenta (patrz punkt 4.4). Ezetymib Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z wystąpieniem miopatii, w tym rabdomiolizy. Ryzyko tych zdarzeń może się zatem zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu pacjentów. Kolestypol Podczas jednoczesnego stosowania kolestypolu i atorwastatyny stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu było mniejsze (o około 25%).

CHPL leku o rpl_id: 100384463

Interakcje

Jednak wpływ hipolipemizujący był większy, gdy oba leki stosowano jednocześnie, niż gdy podawano każdy z nich osobno. Kwas fusydowy Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone, gdy podawany ogólnoustrojowo kwas fusydowy jest stosowany jednocześnie ze statynami. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) nie jest jeszcze znany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących to skojarzenie leków. Jeśli podawanie ogólne kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Patrz także punkt 4.4. Kolchicyna Wprawdzie nie przeprowadzono badań interakcji atorwastatyny z kolchicyną, ale notowano przypadki miopatii po jednoczesnym zastosowaniu obu produktów leczniczych.

CHPL leku o rpl_id: 100384463

Interakcje

Należy zachować ostrożność, przepisując atorwastatynę z kolchicyną. Wpływ atorwastatyny na jednocześnie stosowane produkty lecznicze Digoksyna Doustne środki antykoncepcyjne Warfaryna Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym zwiększało się nieznacznie. Pacjentów przyjmujących digoksynę należy właściwie monitorować. Jednoczesne podawanie atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powoduje zwiększenie stężenia noretyndronu i etynyloestradiolu w osoczu. W badaniu klinicznym u pacjentów leczonych przewlekle warfaryną, jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę powodowało niewielkie skrócenie (o około 1,7 sekundy) czasu protrombinowego podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych leków. Czas ten powracał do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni leczenia atorwastatyną.

CHPL leku o rpl_id: 100384463

Interakcje

Wprawdzie istotne klinicznie interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi notowano bardzo rzadko, jednak u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny należy oznaczać czas protrombinowy przed rozpoczęciem leczenia atorwastatyną, a następnie odpowiednio często na początku leczenia w celu upewnienia się, że nie ma znaczących zmian wartości tego wskaźnika. Po potwierdzeniu ustabilizowania wartości czasu protrombinowego, pomiary można przeprowadzać w odstępach zwykle stosowanych u pacjentów otrzymujących przeciwzakrzepowe leki pochodne kumaryny. Jeśli dawka atorwastatyny zostanie zmieniona lub jej stosowanie przerwane, całą procedurę należy powtórzyć. U pacjentów, którzy nie stosują leków przeciwzakrzepowych, leczenie atorwastatyną nie wiąże się z krwawieniami lub zmianą czasu protrombinowego.

CHPL leku o rpl_id: 100384463

Interakcje

Tabela 1 Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny Jednocześnie stosowany produkt leczniczy i schemat dawkowania Dawka (mg) Atorwastatyna Współczynnik AUC& Zalecenia kliniczne# Typranawir 500 mg BID/ Rytonawir 200 mg BID, 8 dni (dni od 14. do 21.) 40 mg w dniu 1., 10 mg w dniu 20. 9,4 Jeśli jednoczesne stosowanie z atorwastatyną jest konieczne, nie należy przekraczać dawki 10 mg atorwastatyny na dobę. Zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającym glekaprewir lub pibrentaswir (patrz punkt 4.3). Jeśli jednoczesne stosowanie z atorwastatyną jest konieczne, zalecane są mniejsze dawki podtrzymujące atorwastatyny. Jeśli jej dawki przekraczają 20 mg, zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Jeśli jednoczesne stosowanie z atorwastatyną jest konieczne, zalecane są mniejsze dawki podtrzymujące atorwastatyny.

CHPL leku o rpl_id: 100384463

Interakcje