Ibritumomab tiuksetan – stosowanie w ciąży

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	Szacowanie mediany czasu do wystąpienia zdarzenia (miesiące) wg.Kaplana-Meiera	Zmniejszenie ryzyka
FC (N=276)	R-FC (N=276)	wartość p testlog-rank
Czas przeżycia wolny od progresji (PFS)	20,6	30,6	0,0002	35 %
Czas przeżycia całkowitego	51,9	NR	0,2874	17 %
Czas przeżycia wolny od objawów	19,3	28,7	0,0002	36 %
Odsetek odpowiedzi (CR, nPR lub PR)	58,0%	69,9%	0,0034	n.a.
Odsetek całkowitej odpowiedzi(CR)	13,0%	24,3%	0,0007	n.a.
Czas trwania odpowiedzi*Czas wolny od choroby**(DFS) Czas do wdrożenia leczenia przeciwnowotworowego innegorodzaju	27,642,234,2	39,639,6NR	0,02520,88420,0024	31 %-6 %35 %

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek odpowiedzi i odsetek całkowitej odpowiedzi (CR) były analizowane przy użyciu Testu Chi-squared. *: odnosi się wyłącznie do chorych, u których uzyskano CR, nPR, PR; NR: ( ang. not reached): nie osiągnięty; n.a.: (ang. not applicable): nie dotyczy **: odnosi się wyłącznie do chorych, u których uzyskano CR Wyniki innych badań z zastosowaniem produktu MabThera w skojarzeniu z innymi schematami chemioterapii (włączajac CHOP, FCM, PC, PCM, bandamustynę i kladrybinę) w terapii pacjentów z rozpoznaniem PBL wcześniej nieleczonych i u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby wykazały również wysoki odsetek odpowiedzi całkowitej oraz obiecujący odsetek PFS, aczkolwiek z nieznacznym zwiększeniem toksyczności terapii (zwłaszcza mielotoksyczności). Badania te potwierdzają słuszność stosowania produktu MabThera w skojarzeniu z chemioterapią.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

Dane dotyczące w przybliżeniu 180 pacjentów leczonych wcześniej produktem MabThera wskazują na uzyskanie klinicznej korzyści (włączając CR) i potwierdzają możliwość ponownego zastosowania produktu MabThera. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dostarczenia wyników badań z produktem MabThera we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej z nieziarniniaczymi chłoniakami grudkowymi i przewlekłą białaczką limfocytową. Patrz punkt 4.2 w celu uzyskania informacji na temat zastosowania u dzieci i młodzieży. Doświadczenie kliniczne u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu MabThera w celu złagodzenia objawów przedmiotowych i podmiotowych reumatoidalnego zapalenia stawów u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie inhibitorami TNF wykazano w głównym, randomizowanym, kontrolowanym, podwójnie zaślepionym, badaniu wieloośrodkowym (Badanie 1).

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

W Badaniu 1 oceniano 517 pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi na podanie jednego lub więcej inhibitorów TNF lub u których stwierdzono brak tolerancji na tego typu leczenie. Zakwalifikowani do badań pacjenci mieli aktywne reumatoidalne zapalenie stawów, rozpoznane zgodnie z kryteriami Amerykańskiego Towarzystwa Reumatologicznego (ACR). Produkt MabThera był podawany w dwóch wlewach dożylnych w odstępie 15 dni. Pacjenci otrzymali we wlewie dożylnym 2 x 1000 mg produktu MabThera lub placebo w skojarzeniu z MTX. Po pierwszym wlewie wszyscy pacjenci otrzymywali doustnie prednizon w dawce 60 mg w dniach 2 do 7 oraz w dawce 30 mg w dniach 8 do 14. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie według kryterium ACR20 po 24 tygodniach. Po okresie 24 tygodni pacjenci zostali poddani dalszej obserwacji w zakresie długoterminowych punktów końcowych, włączając w to ocenę radiologiczną po 56 i po 104 tygodniach.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

W tym okresie czasu 81% pacjentów, z grupy otrzymującej pierwotnie placebo, otrzymywało produkt MabThera pomiędzy 24 a 56 tygodniem, zgodnie z protokołem przedłużającym obserwację na zasadzie badania otwartego. Badania u pacjentów z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych produktem MabThera (pacjenci wcześniej nieleczeni metotreksatem i pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na metotreksat, lecz jeszcze nieleczeni inhibitorami TNF) spełniły swoje pierwszorzędowe punkty końcowe. U tych pacjentów produkt MabThera nie jest wskazany, ponieważ dane dotyczące bezpieczeństwa długoterminowego leczenia produktem MabThera są niewystarczające, zwłaszcza te dotyczące ryzyka powstania nowotworów i PML. Wyniki pod względem wpływu leku na aktywność choroby Stosowanie produktu MabThera w skojarzeniu z metotreksatem prowadziło do istotnego statystycznie zwiększenia odsetka pacjentów, u których udało się uzyskać poprawę o co najmniej 20% punktacji wg klasyfikacji ACR w porównaniu do pacjentów leczonych metotreksatem w monoterapii (Tabela 10).

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

We wszystkich badaniach korzyść z leczenia była podobna u wszystkich chorych, niezależnie od ich wieku, płci, powierzchni ciała, rasy, liczby wcześniejszych cyklów leczenia lub stanu choroby. Stwierdzono również istotną klinicznie i statystycznie poprawę wszystkich pojedynczych komponentów oceny odpowiedzi wg kryteriów ACR (liczba bolesnych i obrzękniętych stawów, ogólna ocena przez pacjenta i lekarza, punktacja oceny niepełnosprawności (HAQ), ocena bólu i stężenie CRP (mg/dl) (ang. C-Reactive Proteins). Tabela 10 Odpowiedź kliniczna w ocenie punktów pierwszorzędowych w Badaniu 1 (populacja ITT)

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

	Wynik†	Placebo+MTX	MabThera+MTX (2 x 1000 mg)
Badanie 1		N= 201	N= 298
	ACR20ACR50 ACR70	36 (18%)11 (5%)3 (1%)	153 (51 %)***80 (27 %)***37 (12 %)***
	Odpowiedź EULAR (dobra/umiarkowana)	44 (22%)	193 (65%)***
	Średnia zmiana DAS	-0,34	-1,83***

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

† Wyniki w 24 tygodniu Istotna statystycznie różnica w stosunku do placebo+MTX: *** p ≤ 0,0001 U pacjentów leczonych produktem MabThera z metotreksatem stwierdzono istotnie większą redukcję punktacji oceny aktywności choroby (DAS28) niż u pacjentów leczonych metotreksatem w monoterapii (Tabela 9). Podobnie, we wszystkich badaniach dobrą lub umiarkowaną odpowiedź według skali EULAR (Europejska Liga do Walki z Chorobami Reumatycznymi) stwierdzano statystycznie częściej u pacjentów leczonych produktem MabThera w skojarzeniu z metotreksatem niż u pacjentów leczonych metotreksatem w monoterapii (Tabela 10). Odpowiedź radiologiczna Uszkodzenie strukturalne stawów było oceniane radiograficznie i wyrażone jako zmiana całkowitego wskaźnika Sharpa (mTSS) i jego poszczególnych komponentów, wskaźnik nadżerek, wskaźnik zwężenia szpary stawowej.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

W Badaniu 1, prowadzonym u chorych, z niewystarczającą odpowiedzią lub nietolerancją na jeden lub więcej inhibitorów TNF, otrzymujących produkt MabThera w skojarzeniu z metotreksatem wykazano w 56. tygodniu obserwacji znamiennie mniejszą progresję zmian radiologicznych w porównaniu do chorych przydzielonych do grupy przyjmującej tylko metotreksat. 81 % chorych przydzielonych na początku badania do grupy przyjmującej tylko metotreksat, otrzymało pomocniczo również produkt MabThera w okresie między 16-24 tygodniem lub w fazie otwartej badania przed 56 tygodniem. U większego odsetka chorych przydzielonych na początku badania do grupy otrzymującej MabThera/MTX wykazano brak progresji w zakresie nadżerek w okresie 56 tygodni (Tabela 11). Tabela 11 Wyniki radiologiczne w 1 roku (populacja mITT)

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo+MTX	MabThera +MTX 2 × 1000 mg
Badanie 1	(n = 184)	(n = 273)
Średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych:
Zmodyfikowany całkowity wskaźnik Sharpa	2,30	1,01*
Wskaźnik nadżerek	1,32	0,60*
Wskaźnik zwężenia szpar stawowych	0,98	0,41**
Odsetek pacjentów, u których wykazano brak zmian radiologicznych	46%	53% NI
Odsetek pacjentów, u których wykazano brakzmian w nadżerkach	52%	60% NI

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

150 pacjentów pierwotnie randomizowanych do grupy placebo + MTX w badaniu 1 otrzymało co najmniej 1 cykl leczenia rytuksymabem + MTX przez 1 rok * p<0,05, ** p<0,001. Skrót: NI, nieistotne Zahamowanie stopnia progresji uszkodzenia stawów było również obserwowane przez dłuższy czas. Ocena radiograficzna po 2 latach w Badaniu 1 wykazała znaczące zahamowanie progresji uszkodzenia strukturalnego stawów u pacjentów otrzymujących lek MabThera w skojarzeniu z metotreksatem w porównaniu do pacjentów otrzymujących metotreksat w monoterapii, jak również znacząco wyższy odsetek pacjentów bez progresji uszkodzenia stawów w okresie dwuletnim. Wyniki oceny sprawności fizycznej i jakości życia U pacjentów leczonych produktem MabThera stwierdzono istotne zmniejszenie wskaźnika niepełnosprawności (HAQ-DI) i zmęczenia (FACIT-F), w porównaniu do pacjentów otrzymujących metotreksat w monoterapii.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów leczonych produktem MabThera wykazujących minimalną, klinicznie istotną różnicę w ocenie wskaźnika niepełnosprawności HAQ-DI (definiowaną jako spadek indywidualnego całkowitego wskaźnika >0,22) był również wyższy niż w grupie pacjentów otrzymujących metotreksat w monoterapii (Tabela 12). Znacząca poprawa zdrowia w ocenie jakości życia była również wykazana za pomocą znaczącej poprawy zarówno we wskaźniku domeny zdrowia fizycznego (PHS), jak zdrowia psychicznego (MHS) w skali SF-36. Znacząco wyższy był również odsetek pacjentów uzyskujących minimalne klinicznie istotne różnice dla tych wskaźników (Tabela 12). Tabela 12 Wyniki oceny sprawności fizycznej i jakości życia w 24 tygodniu w Badaniu 1

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik†	Placebo+MTX	MabThera+MTX(2 x 1000 mg)
Średnia zmiana HAQ-DI	n=2010.1	n=298-0.4***
% HAQ-DI MCID	20%	51%
Średnia zmiana FACIT-T	-0.5	-9.1***
Średnia zmiana SF-36 PHS	n=1970.9	n=2945.8***
% SF-36 PHS MCID	13%	48%***
Średnia zmiana SF-36 MHS	1.3	4.7**
% SF-36 MHS MCID	20%	38%*

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

† Wynik w 24 tygodniu. Istotna różnica w stosunku do placebo dla punku pierwszorzędowego * p < 0,05, ** p < 0,001, *** p < 0,0001 MCID HAQ-DI ≥0,22, MCID SF-36PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33 Skuteczność w grupie pacjentów seropozytywnych (RF+ i a-CCP+) W grupie pacjentów seropozytywnych (RF+ i a-CCP+) leczonych produktem MabThera + MTX stwierdzono zwiększoną odpowiedź w porównaniu do grupy pacjentów seronegatywnych pod względem obu parametrów. Wyniki dotyczące skuteczności w grupie pacjentów leczonych lekiem MabThera były analizowane w oparciu o dane dotyczące obecności przeciwciał (RF, a-CCP) przed leczeniem. W 24. tygodniu pacjenci, którzy byli seropozytywni RF+ i (lub) a-CCP+ przed rozpoczęciem badania, mieli znacząco wyższe prawdopodobieństwo uzyskania odpowiedzi ACR20 i ACR50 w stosunku do pacjentów seronegatywnych (p=0,0312 i p=0,0096) (Tabela 13). Wyniki te powtórzyły się w 48.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu obserwacji, kiedy seropozytywność pacjentów znacząco zwiększała prawdopodobieństwo uzyskania przez nich odpowiedzi na leczenie ACR70. W 48. tygodniu pacjenci seropozytywni mieli 2-3 większą szansę uzyskania odpowiedzi na leczenie według kryteriów ACR niż pacjenci seronegatywni. Seropozytywni pacjenci mieli również znacząco większy spadek wartości wskaźnika DAS28-OB w porównaniu do pacjentów seronegatywnych (Rycina 1). Tabela 13 Podsumowanie skuteczności leczenia w zależności od statusu serologicznego pacjentów przed rozpoczęciem leczenia

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

	24 tydzień	48 tydzień
Seropozytywni (n=514)	Seronegatywni (n=106)	Seropozytywni (n=506)	Seronegatywni (n=101)
ACR20 (%)	62,3*	50,9	71,1*	51,5
ACR50 (%)	32,7*	19,8	44,9**	22,8
ACR70 (%)	12,1	5,7	20,9*	6,9
Odpowiedź EULAR (%)	74,8*	62,9	84,3*	72,3
Średnia zmiana DAS28- OB	-1,97**	-1,5	-2,48***	-1,72

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

Istotność statystyczną zdefiniowano: * p < 0,05 , ** p < 0,001 , *** p < 0,0001 Rycina 1: Zmiana wskaźnika DAS28-ESR w zależności od obecności autoprzeciwciał przed rozpoczęciem leczenia

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność długoterminowa kolejnych cykli leczenia Leczenie w kolejnych cyklach produktem MabThera w skojarzeniu z metotreksatem skutkuje stałą poprawą w zakresie objawów przedmiotowych i podmiotowych, co zostało potwierdzone wynikami wskaźników ACR, DAS28-ESR i EULAR we wszystkich populacjach pacjentów poddanych ocenie w badaniach klinicznych (Rycina 2). Utrzymująca się poprawa w zakresie funkcji fizycznych została potwierdzona wskaźnikiem HAQ-DI i obserwowanym odsetkiem pacjentów uzyskujących MCID dla HAQ-DI. Rycina 2: Odpowiedź na leczenie według kryteriów ACR po 4 cyklach leczenia ( 24 tygodnie po każdym cyklu) u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie inhibitorami TNF (n=146)

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

90 80 % opacjentów 70. ACR20 ACR50 ACR70

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

60 50 40 30 20 10 0 1. cykl 2. cykl 3. cykl 4. cykl le czenia Wyniki badań W badaniach klinicznych wynik dodatni badania na obecność HACA stwierdzono ogółem po leczeniu produktem MabThera u 392/3095 (12,7%) chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Pojawienie się HACA nie wiązało się z pogorszeniem stanu klinicznego ani z podwyższeniem ryzyka wystąpienia reakcji związanych z kolejnymi infuzjami u tych pacjentów. Obecność HACA może prowadzić do nasilenia reakcji związanych z wlewem lub alergicznych podczas drugiego lub kolejnego wlewu. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dostarczenia wyników badań z produktem MabThera we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej z autoimmunologicznym zapaleniem stawów. Patrz punkt 4.2 w celu uzyskania informacji na temat zastosowania u dzieci i młodzieży.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

Doświadczenie kliniczne u chorych na ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (Wegenera) i mikroskopowe zapalenie naczyń Do randomizowanego, wieloośrodkowego badania równoważności z zastosowaniem porównawczego leku aktywnego, podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo przyjęto w celu leczenia 197 pacjentów w wieku co najmniej 15 lat z ciężką, aktywną postacią ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń (75%) oraz mikroskopowym zapaleniem naczyń (24%). Pacjenci zostali przydzieleni w drodze randomizacji, w stosunku 1:1, do grupy otrzymującej podawany doustnie cyklofosfamid raz na dobę (2 mg/kg/dobę) przez 3–6 miesięcy lub do grupy otrzymującej produkt MabThera (375 mg/m 2 ) raz w tygodniu przez 4 tygodnie. Wszyscy pacjenci w grupie przyjmującej cyklofosfamid otrzymywali leczenie podtrzymujące azatiopryną w okresie kontrolnym.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci w obu grupach otrzymywali 1000 mg podawanego dożylnie pulsacyjnie metyloprednizolonu (lub innego glikokortykosteroidu w równoważnej dawce) na dobę przez 1–3 dni, a następnie podawany doustnie prednizon (1 mg/kg/dobę, dawka nieprzekraczająca 80 mg/dobę). Stopniowe zmniejszanie dawki prednizonu miało zostać zakończone w ciągu 6 miesięcy od początku badania. Pierwszorzędowym puntem końcowym było osiągnięcie całkowitej remisji po 6 miesiącach definiowanej jako wynik w skali BVAS/WG (Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener’s Granulomatosis, skala Birmingham aktywności zapalenia naczyń w ziarniniakowatości Wegenera) równy 0 i zaprzestanie leczenia glikokortykosteroidami. Wstępnie określony margines równoważności dla różnicy w leczeniu wynosił 20%. Badanie wykazało równoważność produktu MabThera w stosunku do cyklofosfamidu w zakresie całkowitej remisji po 6 miesiącach (Tabela 14).

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność zaobserwowano zarówno u pacjentów z nowo zdiagnozowaną chorobą, jak i u pacjentów z nawrotem choroby (Tabela 15). Tabela 14 Odsetek pacjentów, u których osiągnięto całkowitą remisję po 6 miesiącach (grupa analizy zgodnej z zamiarem leczenia [ang. intent-to-treat, ITT]*)

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

	MabThera (n  99)	Cyklofosfamid (n  98)	Różnica w leczeniu (MabThera- cyklofosfamid)
Częstość	63,6%	53,1%	10,6%95,1%b CI (3,2%, 24,3%)a
a Wykazano równoważność, jako że dolna granica (  3,2%) była wyższa niż wstępnie określony margines równoważności ( 20%).b Poziom ufności równy 95,1% odzwierciedla dodatkowy poziom alfa 0,001 uwzględniający analizę okresową skuteczności.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

 CI = przedział ufności.  * Imputacja z użyciem najgorszej wartości Tabela 15 Całkowita remisja po 6 miesiącach wg stanu choroby

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

	MabThera	Cyklofosfamid	Różnica (CI 95%)
Wszyscy pacjenci Nowo zdiagnozowani Nawrót	n = 99n = 48n = 51	n = 98n = 48n = 50
Całkowita remisja
Wszyscy pacjenci	63,6%	53,1%	10,6% (−3,2, 24,3)
Nowo zdiagnozowani	60,4%	64,6%	−4,2% (−23,6, 15,3)
Nawrót	66,7%	42,0%	24,7% (5,8, 43,6)

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku braku danych pacjentów, przyjęto najgorsze założenia Całkowita remisja po 12 i 18 miesiącach W grupie otrzymującej produkt MabThera u 48% pacjentów osiągnięto całkowitą remisję po 12 miesiącach, a u 39% pacjentów osiągnięto całkowitą remisję po 18 miesiącach. Spośród pacjentów leczonych cyklofosfamidem (a następnie azatiopryną w celu utrzymania całkowitej remisji) u 39% osiągnięto całkowitą remisję po 12 miesiącach, a u 33% osiągnięto całkowitą remisję po 18 miesiącach. Między miesiącem 12. a 18. zaobserwowano 8 nawrotów w grupie otrzymującej produkt MabThera w porównaniu z czterema przypadkami w grupie leczonej cyklofosfamidem. Ponowna terapia produktem MabThera W oparciu o ocenę badaczy, 15 pacjentów otrzymało drugi cykl podawania produktu MabThera w celu leczenia nawrotu choroby, do którego doszło między 6. a 18. miesiącem po pierwszym cyklu terapii produktem MabThera.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

Ograniczone dane z obecnego badania uniemożliwiają wyciągnięcie jakichkolwiek wniosków odnośnie do skuteczności kolejnych cykli leczenia produktem MabThera u pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń. Kontynuacja leczenia immunosupresyjnego może być szczególnie właściwa u pacjentów z ryzykiem nawrotu choroby (tj. pacjenci z wcześniejszymi nawrotami choroby w wywiadzie i ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń lub pacjenci z rekonstytucją puli limfocytów B, ze stwierdzanymi przeciwciałami cANCA skierowanymi przeciwko proteinazie 3 (PR3-ANCA)). W przypadku osiągniecia remisji w wyniku leczenia produktem MabThera, kontynuacja leczenia immunosupresyjnego może być rozważona w celu zapobiegania nawrotowi choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia produktem MabThera w leczeniu podtrzymującym nie zostały ustalone.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

Badania laboratoryjne W badaniu u 23/99 (23%) pacjentów otrzymujących produkt MabThera uzyskano wynik dodatni badania na obecność przeciwciał HACA przed upływem 18 miesięcy. U żadnego z 99 pacjentów otrzymujących produkt MabThera nie uzyskano dodatniego wyniku badania na obecność przeciwciał HACA w momencie badania przesiewowego. Kliniczna istotność powstawania przeciwciał HACA u pacjentów leczonych produktem MabThera nie jest jasna.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Chłoniaki nieziarnicze Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej 298 pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi, którzy otrzymywali pojedyncze lub wielokrotne wlewy produktu MabThera w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią według schematu CHOP (stosowane dawki produktu MabThera mieściły się w zakresie od 100 do 500 mg/m 2 ), ustalono że typowe populacyjne wartości nieswoistego klirensu (CL 1 ), swoistego klirensu (CL 2 ) prawdopodobnie powstającego przy udziale limfocytów B lub komórkek nowotworowych oraz objętość centralnego kompartmentu dystrybucji (V 1 ) wynosiły odpowiednio 0,14 l/dobę, 0,59 l/dobę oraz 2,7 l. Szacunkowa mediana końcowego czasu połowicznej eliminacji produktu MabThera wynosiła 22 dni (zakres: 6,1 do 52 dni). Wyjściowy poziom komórek z ekspresją CD19 oraz rozmiar mierzalnych zmian nowotworowych był odpowiedzialny za część obserwowanej zmienności wartości CL 2 dla produktu MabThera u 161 pacjentów, którzy otrzymywali 375 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego w 4 cotygodniowych dawkach.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z wyższą liczbą komórek CD19-pozytywnych lub większymi zmianami nowotworowymi mieli wyższe wartości CL 2 . Jednocześnie znaczna część obserwowanej zmienności międzyosobniczej pod względem CL 2 nie ulegała jednak redukcji, pomimo korekcji dotyczącej liczby komórek CD19 oraz wielkości zmian nowotworowych. Wartość V 1 zmieniała się w zależności od powierzchni ciała (BSA) oraz podawania terapii CHOP. Obserwowana zmienność V 1 (27,1 % oraz 19,0 %), wynikająca odpowiednio z różnych wartości powierzchni ciała (od 1,53 do 2,32 m 2 ) oraz jednoczesnej chemioterapii według schematu CHOP, była względnie niewielka. Wiek, płeć, rasa oraz stan zdrowia według punktacji WHO nie miały wpływu na farmakokinetykę produktu MabThera. Przeprowadzona analiza wskazuje, że korekcja dawki produktu MabThera w zależności od wartości badanych zmiennych nie doprowadziłaby najprawdopodobniej do istotnej redukcji zmienności faramakokinetycznej leku.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakokinetyczne

MabThera podawana w postaci wlewów dożylnych w dawce 375 mg/m 2 , 4-krotnie w odstępach tygodniowych, 203 pacjentom z chłoniakami nieziarniczymi, nieleczonych wcześniej produktem MabThera, osiągnął średnie C max po czwartym wlewie wynoszące 486 µg/ml (zakres: 77,5 do 996,6 µg/ml). Rytuksymab był wykrywalny w surowicy pacjentów po 3–6 miesiącach po zakończeniu ostatniego kursu leczenia. Po podaniu produktu MabThera w postaci wlewów dożylnych w dawce 375 mg/m 2 , 8-krotnie w odstępach tygodniowych, 37 pacjentom z chłoniakami nieziarniczymi, średnie C max zwiększało się z każdym pomyślnie przeprowadzonym wlewem, wzrastając od wartości 243 µg/ml (zakres: 16– 582 µg/ml) po pierwszym podaniu, aż do 550 µg/ml (zakres: 171– 1177 µg/ml) po ósmym podaniu. Profil farmakokinetyczny produktu MabThera przy podawaniu 375 mg/m 2 w 6 wlewach w skojarzeniu z 6 kursami chemioterapii CHOP był podobny do obserwowanego przy monoterapii produktem MabThera.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakokinetyczne

Przewlekła białaczka limfocytowa Produkt MabThera podawano w postaci wlewów dożylnych w dawce 375 mg/m 2 powierzchni ciała w pierwszym cyklu terapii, a następnie 500 mg/m 2 powierzchni ciała w kolejnych 5 cyklach, w skojarzeniu z fludarabiną i cyklofosfamidem u chorych na PBL. Średnie C max (N=15) wynosiło 408 µg/ml (zakres: 97-764 µg/ml) po piątym podaniu w dawce 500 mg/m 2 , a mediana czasu połowicznej eliminacji wynosiła 32 dni (zakres: 14 do 62 dni). Reumatoidalne zapalenie stawów Po dwóch podaniach produktu MabThera w postaci infuzji dożylnej w dawce 1000 mg w odstępie dwóch tygodni średni końcowy okres półtrwania wynosił 20,8 dnia (zakres: 8,58–35,9 dnia), średni klirens układowy wynosił 0,23 l/dobę (zakres: 0,091–0,67 l/dobę), a średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosiła 4,6 l (zakres: 1,7–7,51 l).

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakokinetyczne

Podobne wartości średnie klirensu układowego i okresu półtrwania, odpowiednio 0,26 l/dobę i 20,4 dni, uzyskano w analizie właściwości farmakokinetycznych w populacji, przeprowadzonej z użyciem tych samych danych. W analizie właściwości farmakokinetycznych w populacji stwierdzono również, że najistotniejszymi współzmiennymi wyjaśniającymi zmienność międzyosobniczą parametrów farmakokinetycznych są powierzchnia ciała i płeć. Po korekcie niwelującej różnice powierzchni ciała u pacjentów płci męskiej stwierdzono większą objętość dystrybucji i szybszy klirens niż u kobiet. Nie uznano jednak, aby różnice właściwości farmakokinetycznych związane z płcią były istotne klinicznie, w związku z czym nie są konieczne zależne od płci korekty dawkowania. Nie są dostępne dane na temat właściwości farmakokinetycznych leku u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek. Parametry farmakokinetyczne rytuksymabu były oceniane w czterech badaniach, po dożylnym podaniu dawek 500 mg i 1000 mg w 1. i 15. dniu.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakokinetyczne

We wszystkich tych badaniach parametry farmakokinetyczne rytuksymabu były proporcjonalne do dawki w zakresie dawek badanych. Średnie C max rytuksymabu w surowicy krwi po pierwszym wlewie dożylnym wynosiło od 157 do 171 µg/ml dla dawki 2 x 500 mg i wynosiło od 298 do 341 µg/ml dla dawki 2 x 1000 mg. Po drugim wlewie średnie C max wynosiło od 183 do 198 µg/ml dla dawki 2 x 500 mg i wynosiło od 355 do 404 µg/ml dla dawki 2 x 1000 mg. Średni okres półtrwania wynosił od 15-16 dni dla grupy z dawką 2 x 500 mg i 17- 21 dni dla grupy z dawką 2 x 1000 mg. Średnie C max było o 16 do 19 % wyższe po drugim wlewie w porównaniu do pierwszego wlewu dla obu dawek. Parametry farmakokinetyczne rytuksymabu były oceniane, po dożylnym podaniu dawek 500 mg i 1000 mg w 1. i 15. dniu w leczeniu drugim cyklem. Średnie C max rytuksymabu w surowicy krwi po pierwszym wlewie dożylnym wynosiło od 170 do 175 µg/ml dla dawki 2 x 500 mg i od 317 do 370 µg/ml dla dawki 2 x 1000 mg.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakokinetyczne

Po drugim wlewie średnie C max wynosiło 207 µg/ml dla dawki 2 x 500 mg i od 377 do 386 µg/ml dla dawki 2 x 1000 mg. Średni okres półtrwania po drugim wlewie drugiego cyklu wynosił od 19 dni dla dawki 2 x 500 mg i 21-22 dni dla dawki 2 x 1000 mg. Parametry farmakokinetyczne dla rytuksymabu były porównywalne w czasie dwóch cykli. Parametry farmakokinetyczne (PF) w populacji osób, które nie odpowiedziały wystarczająco na zastosowanie leków z grupy antagonistów TNF, u których stosowano taki sam schemat dawkowania (2 x 1000 mg, dożylnie, w odstępach 2 tygodni), były podobne, przy czym średnie maksymalne stężenie w surowicy wyniosło 369 mg/ml, a średni końcowy okres półtrwania wyniósł 19,2 dnia. Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń i mikroskopowe zapalenie naczyń W oparciu o analizę populacyjną farmakokinetyki danych 97 pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń, którzy otrzymywali przez cztery tygodnie dawkę 375 mg/m 2 produktu MabThera raz w tygodniu, obliczono szacunkową medianę okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynoszącą 23 dni (zakres: 9–49 dni).

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Właściwości farmakokinetyczne

Średni klirens i objętość dystrybucji rytuksymabu wynosiły odpowiednio 0,313 l/dobę (zakres: 0,116–0,726 l/dobę) i 4,50 l (zakres: 2,25–7,39 l). Parametry farmakokinetyczne rytuksymabu u tych pacjentów wydają się być podobne do obserwowanych u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rytuksymab wykazuje wysoką swoistość dla antygenu CD 20 występującego na limfocytach B. Badania toksyczności prowadzone na małpach Cynomolgus nie wykazały innych efektów farmakologicznych niż oczekiwane zmniejszenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej i tkance limfatycznej. Przeprowadzono badania toksycznego wpływu leku na rozwój wewnątrzmaciczny na małpach cynomolgus, które otrzymywały go w dawce 100 mg/kg (w dniach ciąży od 20 do 50). Badania te nie wykazały oznak toksycznego wpływu rytuksymabu na płód. Stwierdzono jednak zależne od dawki, farmakologiczne obniżenie liczebności limfocytów B w narządach limfoidalnych i w organizmach płodów, utrzymujące się po urodzeniu, z towarzyszącym zmniejszeniem stężenia IgG u noworodków, których matki otrzymały lek. U tych zwierząt liczby limfocytów B wróciły do normy w ciągu 6 miesięcy od porodu, przy czym zaobserwowane zmiany nie wywarły niekorzystnego wpływu na reakcję na immunizację.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzano standardowych testów w celu badania właściwości mutagennych, jako że nie mają one zastosowania dla tej cząsteczki chemicznej. Nie prowadzono długoterminowych badań na zwierzętach mających na celu ustalenie działania rakotwórczego rytuksymabu. Nie przeprowadzano specyficznych badania w celu określenia wpływu rytuksymabu na płodność. W ogólnych badaniach toksyczności u małp makaków nie zaobserwowano szkodliwego wpływu na narządy rozrodcze samców i samic.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu cytrynian Polisorbat 80 Sodu chlorek Wodorotlenek sodu Kwas solny Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie obserwowano niezgodności pomiędzy produktem MabThera, a polichlorkiem winylu czy polietylenem, będących materiałami, z których wykonane są pojemniki lub zestawy do infuzji. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 30 miesięcy Rozcieńczony produkt Przygotowany do infuzji roztwór produktu MabThera zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną przez 24 godziny w temperaturze 2°C - 8°C, a następnie 12 godzin w temperaturze pokojowej. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji powinien być zużyty natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, ustalenie czasu i warunków przechowywania przygotowanego roztworu przed użyciem należy do obowiązków osoby podającej lek i nie może być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°C – 8°C, chyba że rozcieńczenie leku miało miejsce w kontrolowanych i atestowanych warunkach aseptycznych.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Przechowywać pojemnik w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed działaniem światła słonecznego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po zozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki z przezroczystego szkła typu I z korkiem z kauczuku butylowego, zawierające 100 mg rytuksymabu w 10 ml roztworu. Opakowanie zawiera 2 fiolki. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania MabThera dostarczana jest w jałowych, wolnych od konserwantów, pozbawionych substancji pirogennych, przeznaczonych do jednorazowego użycia fiolkach. Wymaganą objętość produktu MabThera należy pobrać z fiolki z zachowaniem zasad aseptyki i rozpuścić do obliczonego stężenia wynoszącego 1 do 4 mg/ml rytuksymabu w jałowym, pozbawionym pirogenów pojemniku do przetoczeń, w roztworze do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9 %) chlorku sodu lub w roztworze do wstrzykiwań 5 % D-glukozy w wodzie.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)

Dane farmaceutyczne

W celu wymieszania roztworu, należy delikatnie obracać pojemnikiem, aby uniknąć spienienia zawartości. Należy zapewnić jałowość przygotowanego roztworu. Należy przestrzegać zasad aseptyki, ponieważ produkt nie zawiera konserwantów przeciwdrobnoustrojowych, ani substancji bakteriostatycznych. Przed podaniem leków parenteralnie należy sprawdzić wzrokowo, czy przygotowany do infuzji produkt leczniczy nie zawiera strątów i czy nie zmienił zabarwienia. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO MabThera 1400 mg roztwór do wstrzykiwań podskórnych 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml zawiera 120 mg rytuksymabu. Każda fiolka zawiera 1400 mg/11,7 ml rytuksymabu. Rytuksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym ludzko-mysim, wytwarzanym dzięki zastosowaniu metod inżynierii genetycznej, które jest glikozylowaną immunoglobuliną, zawierającą ludzkie sekwencje stałe IgG1 oraz złożone z łańcuchów lekkich i ciężkich mysie sekwencje zmienne. Przeciwciało to jest wytwarzane w hodowli zawiesiny komórek ssaków (komórki jajnika chomika chińskiego) i oczyszczane poprzez zastosowanie metod wybiórczej chromatografii i wymiany jonów oraz procedur swoistej inaktywacji i usuwania wirusów. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przejrzysty lub opalizujący, bezbarwny lub żółtawy płyn.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt MabThera stosuje się u dorosłych w leczeniu chłoniaków nieziarniczych (NHL): Produkt MabThera jest wskazany w leczeniu wcześniej nieleczonych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w III-IV stopniu klinicznego zaawansowania w skojarzeniu z chemioterapią. Produkt MabThera jest wskazany w leczeniu podtrzymującym chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne. Produkt MabThera jest wskazany w leczeniu chorych na chłoniaki nieziarnicze rozlane z dużych komórek B, z dodatnim antygenem CD20, w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizolon).

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt MabThera powinien być podawany pod ścisłym nadzorem doświadczonego lekarza w miejscu, w którym natychmiastowo dostępne są pełne środki niezbędne do prowadzenia resuscytacji (patrz punkt 4.4). Przed każdym podaniem produktu MabThera należy podać premedykację w postaci leku przeciwgorączkowego i przeciwhistaminowego (np. paracetamolu i difenhydraminy). W przypadku chorych na chłoniaki nieziarnicze, którzy nie otrzymują produktu MabThera w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą glikokortykosteroid, należy rozważyć podanie premedykacji z glikokortykosteroidem. Dawkowanie Zalecana stała dawka produktu MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych stosowana u pacjentów dorosłych wynosi 1400 mg niezależnie od powierzchni ciała pacjenta. Przed rozpoczęciem podawania produktu MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych wszyscy pacjenci muszą najpierw dożylnie otrzymać pełną dawkę produktu MabThera w postaci roztworu do wlewów dożylnych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

Pacjenci, którzy nie mogli otrzymać jednej pełnej dawki produktu MabThera we wlewie dożylnym, przed zmianą postaci leku powinni w kolejnych cyklach leczenia otrzymywać produkt MabThera w postaci wlewu dożylnego aż do czasu podania pełnej dawki dożylnej. Zmiana postaci leku na podawaną podskórnie jest możliwa dopiero w drugim lub kolejnym cyklu leczenia. Ważne jest, by sprawdzić etykiety produktu leczniczego w celu upewnienia się, że podany zostanie produkt we właściwej, zaleconej pacjentowi postaci (dożylnej lub podskórnej) i dawce. Produkt MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych nie jest przeznaczony do podawania dożylnego i powinien być podawany wyłącznie w formie iniekcji podskórnej. Dawka 1400 mg przeznaczona jest do stosowania podskórnego, wyłącznie w leczeniu chłoniaków nieziarniczych (NHL).

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

Nieziarnicze chłoniaki grudkowe Terapia skojarzona Zalecana dawka produktu MabThera w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu indukcyjnym wcześniej nieleczonych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe lub u chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie: w pierwszym cyklu produkt MabThera w postaci roztworu do wlewów dożylnych w dawce 375 mg/m 2 powierzchni ciała, a następnie MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych w stałej dawce 1400 mg/cykl przez nie więcej niż 8 kolejnych cykli. Produkt MabThera powinien być podawany pierwszego dnia każdego cyklu chemioterapii po dożylnym podaniu glikokortykosteroidu będącego składnikiem chemioterapii, w stosownych przypadkach. Leczenie podtrzymujące  Chorzy wcześniej nieleczeni na nieziarnicze chłoniaki grudkowe Zalecana dawka produktu MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych w leczeniu podtrzymującym u wcześniej nieleczonych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne wynosi 1400 mg raz na 2 miesiące (rozpoczynając leczenie po 2 miesiącach od podania ostatniej dawki leczenia indukcyjnego) do czasu progresji choroby lub przez maksymalny okres dwóch lat.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

 Chorzy na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie Zalecana dawka produktu MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych w leczeniu podtrzymującym u chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne wynosi: 1400 mg raz na 3 miesiące (rozpoczynając leczenie po 3 miesiącach od podania ostatniej dawki leczenia indukcyjnego) do czasu progresji choroby lub przez maksymalny okres dwóch lat. Chłoniaki nieziarnicze rozlane z dużych komórek B Produkt MabThera powinien być stosowany w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CHOP. Zalecana dawka: w pierwszym cyklu produkt MabThera w postaci wlewu dożylnego: 375 mg/m 2 powierzchni ciała następnie produkt MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych w stałej dawce 1400 mg na cykl w sumie do 8 cykli.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

Produkt MabThera jest podawany w pierwszym dniu każdego cyklu chemioterapii, po uprzednim dożylnym podaniu glikokortykoidu będącego jednym ze składników schematu CHOP. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu MabThera w skojarzeniu z innymi schematami chemioterapii w leczeniu chłoniaków nieziarniczych rozlanych z dużych komórek B. Modyfikacje dawki podczas leczenia Nie zaleca się redukcji dawki produktu MabThera. W przypadku gdy produkt MabThera stosowany jest w skojarzeniu z chemioterapią, należy stosować standardowe redukcje dawki dla chemioterapeutycznych produktów leczniczych (patrz punkt 4.8). Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu MabThera u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku > 65 lat).

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

Sposób podawania Iniekcje podskórne: Produkt MabThera 1400 mg w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych powinien być podawany wyłącznie w iniekcji podskórnej w czasie około 5 minut. Igłę do iniekcji podskórnych należy umieścić na strzykawce bezpośrednio przed podaniem leku, co pozwoli zapobiec jej zatkaniu. Produkt MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych powinien być podawany podskórnie w brzuch. Nigdy nie należy podawać go w miejscach, w których występuje zaczerwienienie, tkliwość lub stwardnienie skóry oraz sińce, znamiona lub blizny. Brak danych dotyczących podawania zastrzyku w inne miejsca ciała, dlatego należy podawać je wyłącznie w brzuch. Podczas leczenia produktem MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych inne produkty lecznicze podawane podskórnie najlepiej podawać w różne miejsca. Jeśli podawanie iniekcji zostanie przerwane, można je wznowić w tym samym lub innym miejscu, w stosownych przypadkach.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

Podawanie wlewu dożylnego: Informacje dotyczące dawkowania i sposobu podawania wlewu znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL) MabThera 100 mg i 500 mg koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, białka mysie, hialuronidazę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne, ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4). Pacjenci w stanie silnie obniżonej odporności.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W celu poprawy identyfikacji biologicznych produktów leczniczych, nazwa handlowa oraz numer serii produktu stosowanego u pacjenta powinny zostać wyraźnie odnotowane (lub określone) w dokumentacji pacjenta. Informacje zawarte w punkcie 4.4 dotyczą stosowania produktu MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych w zatwierdzonych wskazaniach, tj . leczenie chłoniaka nieziarniczego (moc 1400 mg) oraz leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej (moc 1600 mg) . Informacje dotyczące innych wskazań znajdują się w ChPL MabThera w postaci podawanej dożylnie. Stosowanie produktu MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych w monoterapii u chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w III-IV stopniu klinicznego zaawansowania klinicznego, opornych na chemioterapię lub w drugim lub kolejnym nawrocie po zastosowaniu chemioterapii nie powinno być zalecane, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych, podawanych 1 raz w tygodniu.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia Stosowanie produktu MabThera może być związane ze zwiększonym ryzykiem występowania postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). Pacjenci muszą być regularnie monitorowani w kierunku nowych lub nasilających się objawów neurologicznych lub pojawienia się objawów wskazujących na wystąpienie PML. W przypadku podejrzenia PML należy natychmiast przerwać podawanie leku MabThera do czasu wykluczenia rozpoznania. Lekarz powinien zbadać pacjenta w celu oceny, czy stwierdzane są zaburzenia neurologiczne, a w przypadku ich obecności, czy mogą one świadczyć o PML. Należy rozważyć konsultację neurologiczną, jeśli zaistnieją wskazania kliniczne. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek wątpliwości należy wykonać badanie MRI z kontrastem, badanie płynu mózgowo-rdzeniowego w celu określenia DNA wirusa JC oraz powtórną ocenę neurologiczną. Lekarz powinien być szczególnie czujny w stosunku do objawów, które mogą być niezauważone przez pacjenta (np.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

zaburzenia poznawcze, neurologiczne lub psychiatryczne). Pacjentowi doradza się poinformowanie swoich partnerów lub opiekunów o szczegółach leczenia, ponieważ to oni mogą zauważyć objawy, których pacjent sam sobie nie uświadamia. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy PML, konieczne jest trwałe przerwanie terapii produktem MabThera. W następstwie odtworzenia sprawności układu odpornościowego u pacjentów z immmunosupresją i PML następuje stabilizacja lub nawet poprawa stanu pacjenta. Nie wiadomo czy wczesne wykrycie objawów PML i wstrzymanie leczenia produktem MabThera może prowadzić do podobnej stabilizacji lub też poprawy stanu pacjenta. Reakcje związane z wlewem/podawaniem leku Stosowanie produktu MabThera może wiązać się z występowaniem reakcji poinfuzyjnych/w miejscu wkłucia, które mogą wynikać z procesu uwalniania cytokin i (lub) innych mediatorów chemicznych. Zespół uwalniania cytokin może być klinicznie niemożliwy do odróżnienia od ostrych reakcji nadwrażliwości.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Opis reakcji, w których skład wchodzi zespół uwalniania cytokin, zespół rozpadu guza oraz reakcje anafilaktyczne i nadwrażliwości znajduje się poniżej. Nie są one związane z drogą podania i występują podczas leczenia obiema postaciami produktu. W okresie po wprowadzeniu do obrotu produktu MabThera w postaci podawanej dożylnie zgłaszano ciężkie, prowadzące do zgonu reakcje na wlew, które występowały w ciągu 30 minut do 2 godzin od rozpoczęcia podawania pierwszego wlewu dożylnego produktu MabThera. Należały do nich zdarzenia płucne, a w niektórych przypadkach szybki rozpad guza i cechy zespołu rozpadu guza, gorączka, dreszcze, sztywność mięśni, hipotonia, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy i inne objawy (patrz punkt 4.8). Ciężki zespół uwalniania cytokin charakteryzuje się nasiloną dusznością, często z występującym jednocześnie skurczem oskrzeli i niedotlenieniem, z towarzyszącą gorączką, dreszczami, sztywnością mięśni, pokrzywką i obrzękiem naczynioruchowym.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Zespół uwalniania cytokin może być związany z niektórymi cechami zespołu rozpadu guza, takimi jak hiperurykemia, hiperkaliemia, hipokalcemia, hiperfosfatemia, ostra niewydolność nerek, podwyższona aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) oraz ostra niewydolność oddechowa i zgon. Ostrej niewydolności oddechowej mogą towarzyszyć takie objawy jak śródmiąższowe nacieki płucne lub obrzęk, widoczne na zdjęciu RTG klatki piersiowej. Zespół ten najczęściej występuje podczas pierwszej lub dwóch pierwszych godzin od rozpoczęcia pierwszej infuzji. Pacjenci z niewydolnością oddechową w wywiadzie lub z naciekiem płuc spowodowanym przez nowotwór są szczególnie narażeni na powikłania i powinni być leczeni ze zwiększoną ostrożnością. U pacjentów, u których wystąpił ciężki zespół uwalniania cytokin, należy natychmiast przerwać infuzję (patrz punkt 4.2) i wdrożyć intensywne leczenie objawowe.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Jako że po początkowej poprawie stanu klinicznego, może nastąpić pogorszenie, wszyscy pacjenci powinni zostać poddani ścisłej obserwacji do czasu ustąpienia lub wykluczenia zespołu rozpadu guza i nacieku płucnego. W trakcie dalszego leczenia pacjentów, po całkowitym ustąpieniu cech i objawów, rzadko obserwowano ponowne wystąpienie zespołu uwalniania cytokin. Pacjenci z dużą masą guza lub z dużą liczbą (  25 x 10 9 /l) krążących komórek nowotworowych, którzy są szczególnie narażeni na wystąpienie ciężkiej postaci zespołu uwalniania cytokin, powinni być leczeni z zachowaniem szczególnej ostrożności. Pacjenci tacy powinni być ściśle obserwowani podczas podawania pierwszej infuzji dożylnej. Należy rozważyć zmniejszenie szybkości podawania pierwszej infuzji leku u tych chorych lub podział dawki na dwa dni w pierwszym cyklu i w każdym kolejnym cyklu jeśli liczba limfocytów wciąż wynosi >25 x 10 9 /l.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Po dożylnym podaniu produktów białkowych obserwowano występowanie reakcji anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości. W przeciwieństwie do zespołu uwalniania cytokin, typowe reakcje nadwrażliwości występują zazwyczaj podczas pierwszych minut po rozpoczęciu infuzji. Z tego względu leki stosowane w leczeniu reakcji nadwrażliwości, np. epinefryna (adrenalina), leki przeciwhistaminowe i glikokortykoidy, powinny być dostępne do natychmiastowego użycia w razie wystąpienia reakcji alergicznej podczas podawania produktu MabThera. Kliniczne objawy reakcji anafilaktycznej mogą wydawać się podobne do klinicznych objawów zespołu uwalniania cytokin (opisanego powyżej). Reakcje przypisywane nadwrażliwości były zgłaszane rzadziej niż reakcje przypisywane uwalnianiu cytokin. Pozostałe reakcje, zgłoszone w kilku przypadkach, obejmowały zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, obrzęk płuc oraz ostrą odwracalną małopłytkowość.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

W związku z możliwością wystąpienia niedociśnienia w trakcie infuzji produktu MabThera należy rozważyć odstawienie leków obniżających ciśnienie na 12 godzin przed infuzją produktu MabThera. Różnego rodzaju działania niepożądane związane z infuzją zaobserwowano u 77% pacjentów leczonych produktem MabThera w postaci infuzji dożylnej (w tym zespół uwalniania cytokin z towarzyszącym niedociśnieniem tętniczym i skurczem oskrzeli u 10% pacjentów), patrz punkt 4.8. Objawy te zwykle ustępowały po przerwaniu infuzji produktu MabThera i podaniu leków przeciwgorączkowych, przeciwhistaminowych oraz, czasami w razie konieczności, tlenu, dożylnej infuzji soli fizjologicznej, lub leków rozszerzających oskrzela i glikokortykoidów. Opis ciężkich objawów zespołu uwalniania cytokin zamieszczono powyżej. W badaniach klinicznych działania niepożądane związane z podawaniem leku zaobserwowano u 50% pacjentów leczonych produktem MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Do reakcji występujących w okresie 24 godzin od podania iniekcji podskórnej należały głównie rumień, świąd, wysypka i reakcje w miejscu wkłucia, takie jak ból, obrzęk i zaczerwienienie. Objawy te były na ogół tymczasowe, o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym (1 lub 2 stopnia). U pacjentów przyjmujących produkt MabThera podskórnie w badaniach klinicznych bardzo często występowały miejscowe reakcje skórne. Do zaobserwowanych objawów należał ból, obrzęk, stwardnienie, krwawienie, rumień, świąd i wysypka (patrz punkt 4.8). Niektóre miejscowe reakcje skórne występowały po upływie 24 godzin od podskórnego podania produktu MabThera. Większość z nich miała nasilenie łagodne lub umiarkowane i ustępowała bez specyficznego leczenia. Przed rozpoczęciem podawania produktu MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych wszyscy pacjenci muszą najpierw otrzymać pełną dawkę produktu MabThera w postaci podawanej dożylnie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Największe ryzyko wystąpienia reakcji związanej z podaniem leku obserwuje się na ogół w pierwszym cyklu leczenia. Rozpoczęcie leczenia od podania produktu MabThera w postaci podawanej dożylnie umożliwi skuteczniejsze złagodzenie niepożądanych reakcji poprzez spowolnienie lub przerwanie podawania infuzji. Pacjenci, którzy nie mogli otrzymać jednej pełnej dawki produktu MabThera w infuzji dożylnej, przed zmianą postaci leku powinni w kolejnych cyklach leczenia otrzymywać produkt MabThera w postaci infuzji dożylnej, aż do czasu podania pełnej dawki dożylnej. Zmiana postaci leku na podawaną podskórnie jest możliwa dopiero w drugim lub kolejnym cyklu leczenia. Podobnie jak w przypadku postaci podawanej dożylnie, produkt MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych powinien być podawany pod ścisłym nadzorem doświadczonego lekarza w miejscu, w którym natychmiastowo dostępne są pełne środki niezbędne do prowadzenia resuscytacji.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Przed podaniem każdej dawki produktu MabThera w postaci roztworu do wstrzyknięć podskórnych należy wykonać premedykację środkiem przeciwbólowym/przeciwgorączkowym i lekiem przeciwhistaminowym. Należy także rozważyć premedykację glikokortykosteroidami. Pacjenci powinni znajdować się pod obserwacją przez minimum 15 minut od podania produktu MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych. W przypadku pacjentów obarczonych wyższym ryzykiem wystąpienia reakcji nadwrażliwości okres ten powinien być dłuższy. Należy pouczyć pacjentów o konieczności niezwłocznego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów wskazujących na silną reakcję nadwrażliwości lub zespół uwalniania cytokin w dowolnym momencie podczas podawania produktu. Zaburzenia sercowe U pacjentów leczonych produktem MabThera stwierdzano występowanie dławicy piersiowej, zaburzeń rytmu serca, takich jak trzepotanie lub migotanie przedsionków, niewydolność serca i (lub) zawał mięśnia sercowego.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Dlatego też należy ściśle monitorować chorych z chorobą serca w wywiadzie oraz takich, którzy otrzymywali kardiotoksyczną chemioterapię. Toksyczność hematologiczna Pomimo, że produkt MabThera stosowany w monoterapii nie wywiera działania supresyjnego na szpik kostny, należy zachować ostrożność w przypadku chorych, u których liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosi < 1,5 x 10 9 /l i(lub) liczba płytek wynosi < 75 x 10 9 /l, ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne u takich pacjentów. Produkt MabThera w postaci infuzji dożylnej stosowano u 21 chorych po autologicznym przeszczepieniu szpiku kostnego oraz u chorych z przypuszczalną zmniejszoną czynnością szpiku kostnego i nie obserwowano wywoływania objawów toksycznego uszkodzenia ze strony szpiku kostnego. Podczas terapii produktem MabThera należy regularnie kontrolować morfologię krwi, w tym liczbę neutrofili i płytek krwi.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia Podczas terapii produktem MabThera mogą wystąpić ciężkie infekcje, w tym zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Produkt MabThera nie powinien być stosowany u pacjentów z czynną, ciężką infekcją (np. gruźlica, sepsa i zakażenia oportunistyczne, patrz punkt 4.3). Lekarz powinien zachować szczególną ostrożność, rozważając zastosowanie produktu MabThera u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi infekcjami oraz u pacjentów ze schorzeniami zasadniczymi, które mogłyby predysponować pacjentów do wystąpienia ciężkich infekcji (patrz punkt 4.8). Donoszono o przypadkach reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B u pacjentów otrzymujących produkt MabThera, łącznie z doniesieniami o przypadkach piorunującego zapalenia wątroby zakończonych zgonem. Większość tych pacjentów była także poddawana chemioterapii cytotoksycznej.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

U wszystkich pacjentów, przed rozpoczęciem leczenia produktem MabThera, należy wykonać badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia watroby typu B zawierające co najmniej testy w kierunku HBsAg i HBcAb. Diagnostykę należy uzupełnić o ocenę innych markerów zakażenia zgodnie z lokalnie obowiązującymi zaleceniami. Pacjenci z aktywnym zapaleniem wątroby typu B nie powinni być leczeni rytuksymabem. Pacjenci z dodatnimi wynikami badań serologicznych w kierunku zakażenia wirusem HBV [HBsAg i(lub) HBcAb], przed rozpoczęciem leczenia rytuksymabem powinni być skonsultowani przez specjalistę chorób zakaźnych a następnie monitorowani i poddani ścisłej obserwacji zgodnie z lokalnymi standardami, w celu zapobiegania reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B. Po wprowadzeniu produktu MabThera do obrotu stwierdzono bardzo rzadkie przypadki progresywnej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) u pacjentów z NHL (patrz punkt 4.8).

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Większość pacjentów otrzymywała produkt MabThera w skojarzeniu z chemioterapią lub po przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych. Immunizacja Nie badano bezpieczeństwa uodparniania żywymi szczepionkami wirusowymi po leczeniu produktem MabThera u pacjentów z NHL i szczepionki z żywymi wirusami nie są zalecane. Pacjenci leczeni produktem MabThera mogą otrzymywać szczepionki zabite, jednak odpowiedź na szczepionki zabite może być obniżona. W nierandomizowanym badaniu pacjenci z nieziarniczym chłoniakiem nieziarniczym niskiego stopnia w fazie wznowy, którzy otrzymywali produkt MabThera w monoterapii w porównaniu z grupą zdrowych, nieleczonych osób wykazywali niższy stopień odpowiedzi na szczepienia przypominające z antygenem tężca (16 % w porównaniu do 81 %) i neoantygenem hemocyjaniny (KLH ang. Keyhole Limpet Haemocyanin) (4 % w porównaniu do 69 % biorąc pod uwagę >2-krotny wzrost miana przeciwciał).

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Średnie miano przeciwciał w odniesieniu do zestawu antygenów (paciorkowca zapalenia płuc, grypy A, świnki, różyczki, ospy) utrzymywało się na tym samym poziomie co przed rozpoczęciem leczenia przynajmniej przez 6 miesięcy po leczeniu preparatem MabThera. Reakcje skórne Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, takie jak toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella) oraz zespół Stevensa-Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia takich reakcji, gdy możliwy jest związek z produktem MabThera, leczenie produktem MabThera powinno być na stałe przerwane.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Obecnie dostępne są ograniczone dane dotyczące interakcji produktu MabThera z innymi lekami. Równoczesne stosowanie produktu MabThera nie wpływa na parametry farmakokinetyczne fludarabiny ani cyklofosfamidu. Ponadto nie stwierdzono zauważalnego wpływu fludarabiny i cyklofosfamidu na parametry farmakokinetyczne produktu MabThera. U pacjentów, u których obecne są ludzkie przeciwciała przeciwko przeciwciałom mysim lub przeciwko przeciwciałom chimerycznym (HAMA/HACA), po podaniu innych przeciwciał monoklonalnych w celach diagnostycznych lub leczniczych mogą wystąpić reakcje alergiczne lub nadwrażliwości.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Ze względu na długie utrzymywanie się rytuksymabu w organizmie pacjentów z obniżoną liczbą limfocytów B, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży, zarówno podczas leczenia, jak i w ciągu 12 miesięcy od zakończenia leczenia produktem MabThera. Ciąża Wiadomo, że immunoglobuliny klasy IgG przenikają przez barierę łożyskową. W badaniach klinicznych nie oceniano liczby limfocytów B u ludzkich noworodków po stosowaniu produktu MabThera u matek. Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych danych pochodzących z badań przeprowadzonych wśród ciężarnych, jednakże u niektórych noworodków matek poddanych działaniu produktu MabThera podczas ciąży odnotowano przejściowe zmniejszenie liczby limfocytów B oraz limfocytopenię. Podobne objawy zaobserwowano w badaniach na zwierzętach (patrz punkt 5.3).

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Z tych powodów produkt MabThera nie powinien być stosowany u kobiet ciężarnych z wyłączeniem przypadków, w których możliwe korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Karmienie piersią Nie ustalono, czy rytuksymab jest wydzielany do mleka matki. Jednakże, ponieważ immunoglobuliny klasy IgG matki są wydzielane do mleka, a rytuksymab wykrywano w mleku małp w okresie laktacji, kobiety nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia produktem MabThera oraz 12 miesięcy po jego zakończeniu. Płodność Badania na zwierzętach nie ujawniły szkodliwego wpływu rytuksymabu ani ludzkiej humanizowanej hialuronidazy (rHuPH20) na narządy rozrodcze.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie prowadzono badań dotyczących wpływu produktu MabThera na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługi maszyn, chociaż profil aktywności farmakologicznej i opisywanych dotychczas działań niepożądanych wskazuje, że produkt MabThera nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Informacje podane w bieżącym punkcie dotyczą stosowania produktu MabThera we wskazaniach onkologicznych. Informacje dotyczące wskazań autoimmunologicznych znajdują się w ChPL produktu MabThera w postaci podawanej dożylnie. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa produktu MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych podczas badań klinicznych był zbliżony do obserwowanego dla leku w postaci podawanej dożylnie, za wyjątkiem miejscowych reakcji skórnych. Miejscowe reakcje skórne występowały bardzo często u pacjentów otrzymujących produkt MabThera podskórnie. W badaniu 3. fazy SABRINA (BO22334) reakcje skórne zgłoszono u 20 % pacjentów otrzymujących produkt MabThera podskórnie. Najczęściej występującymi miejscowymi reakcjami skórnymi był rumień (13%), ból w miejscu wkłucia (7%) i obrzęk w miejscu wkłucia (4%).

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

Zdarzenia niepożądane po podaniu podskórnym były łagodne lub umiarkowane, z wyjątkiem jednego pacjenta, u którego wystąpiła miejscowa reakcja skórna 3. stopnia (wysypka w miejscu wkłucia) po zastosowaniu pierwszej dawki produktu MabThera podskórnie (Cykl 2). Miejscowe reakcje skórne jakiegokolwiek stopnia w ramieniu badania, w którym pacjenci otrzymywali produkt MabThera podskórnie występowały najczęściej podczas pierwszego cyklu, następnie podczas drugiego cyklu, a ich częstość malała z każdym kolejnym wstrzyknięciem. Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania produktu MabThera w postaci podawanej podskórnie Ryzyko wystąpienia ostrych reakcji związanych z podaniem produktu MabThera w postaci podskórnej oceniono w dwóch otwartych badaniach z udziałem chorych na chłoniaka nieziarniczego grudkowego podczas fazy leczenia indukcyjnego i podtrzymującego (SABRINA/BO22334) oraz podczas fazy leczenia podtrzymującego (SparkThera/BP22333).

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

W badaniu SABRINA ciężkie reakcje związane z podaniem leku (≥3. stopnia) zgłoszono u dwóch pacjentów (2%) po podaniu produktu MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych.. Były to wysypka 3. stopnia w miejscu wkłucia oraz suchość w jamie ustnej. W badaniu SparkThera nie zgłoszono ciężkich reakcji związanych z podaniem leku. Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania produktu MabThera w postaci podawanej dożylnie Doświadczenie dotyczące pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi i przewlekłą białaczką limfocytową Ogólny profil bezpieczeństwa produktu MabThera w leczeniu chłoniaków nieziarniczych i przewlekłej białaczki limfocytowej został określony na podstawie danych pochodzących od pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych oraz badaniach porejestracyjnych typu PMS (ang. Post- marketing surveillance).

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

U tych pacjentów w leczeniu stosowano produkt MabThera albo w monoterapii (jako leczenie indukujące lub leczenie podtrzymujące po leczeniu indukującym), albo w skojarzeniu z chemioterapią. Najczęściej obserwowanymi niepożądanymi działaniami (ADR) leku u pacjentów otrzymujących produkt MabThera były reakcje związane z wlewem, które występowały u większości pacjentów podczas pierwszego wlewu. Częstość występowania objawów związanych z wlewem zmniejsza się istotnie w wyniku kolejnych infuzji i wynosi mniej niż 1% po 8 dawkach produktu MabThera. Powikłania infekcyjne (głównie bakteryjne i wirusowe) występowały u ok. 30-55% pacjentów podczas badań klinicznych prowadzonych wśród pacjentów z NHL oraz u 30-50% pacjentów podczas badań klinicznych prowadzonych u pacjentów z PBL. Do najczęściej zgłaszanych lub obserwowanych ciężkich działań niepożądanych leku zalicza się:  działania niepożądane związane z wlewem (łącznie z zespołem uwalniania cytokin i zespołem lizy guza), patrz punkt 4.4.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

 infekcje, patrz punkt 4.4.  zaburzenia sercowo-naczyniowe, patrz punkt 4.4. Do innych odnotowanych ciężkich działań niepożądanych leku zaliczamy reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B oraz postępującą leukoencefalopatię wieloogniskową (PML) (patrz punkt 4.4). Częstość występowania działań niepożądanych odnotowanych dla produktu MabThera w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią przedstawiono w Tabeli 1. W obrębie każdej grupy częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Występowanie zdefiniowano jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane zidentyfikowane jedynie podczas badań po wprowadzeniu do obrotu, dla których nie można oszacować częstości występowania, wymieniono w rubryce „częstość nieznana”.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 1 Działania niepożądane rejestrowane w badaniach klinicznych lub badaniach po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów z NHL i PBL leczonych produktem MabThera w monoterapii/leczeniu podtrzymującym lub w skojarzeniu z chemioterapią.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zakażenia i	zakażenia	posocznica,		ciężkie
zarażenia	bakteryjne,	+zapalenie płuc,	infekcje
pasożytnicze	zakażenia	+infekcje z	wirusowe2
	wirusowe,	gorączką,
	+zapalenie	+półpasiec,
	oskrzeli	+zakażenia
		układu
		oddechowego,
		zakażenia
		grzybicze,
		zakażenia o
		nieznanej
		etiologii,
		+ostre zapalenie
		oskrzeli,
		+zapalenie zatok
		przynosowych,
		wirusowe
		zapalenie
		wątroby typu B1
Zaburzenia	neutropenia,	niedokrwistość,	zaburzenia		przemijające	późna
krwi i układu chłonnego	leukopenia,+neutropenia z	+ pancytopenia,+granulocytopen	krzepnięcia, niedokrwistość	podwyższeni e poziomu	neutropenia3
	gorączką,+trombocytopen	ia	aplastyczna,niedokrwistość	IgM wsurowicy3
	ia		hemolityczna,
			limfadenopatia
Zaburzenia	działania	nadwrażliwość		anafilaksja	zespół lizy	związana z
układu	niepożądane			guza4, zespół	wlewem
immunologicz	związane z			uwalniania	ostra
nego	wlewem4,			cytokin4,	odwracalna
	obrzęk			choroba	małopłytkow
	naczyniowo-			posurowicza,	ość4
	ruchowy

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		hiperglikemia, zmniejszenie masy ciała, obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy, zwiększenie LDH,hipokalcemia
Zaburzenia psychiczne			depresja,nerwowość
Zaburzenia układu nerwowego		parestezje, osłabienie czucia, pobudzenie, bezsenność, rozszerzenie naczyń, zawrotygłowy, niepokój	zaburzenia smaku		neuropatia obwodowa, porażenie nerwu twarzowego5	neuropatia nerwów czaszkowych utrata innych zmysłów5
Zaburzenia oka		zaburzenia łzawienia, zapaleniespojówek			ciężka utrata widzenia5
Zaburzeniaucha i błędnika		szumy uszne, ból ucha				utrata słuchu5
Zaburzenia serca		+zawał serca4 i 6,arytmia,+migotanieprzedsionków, tachykardia,+zaburzeniasercowe	+niewydolnośćlewokomorowa,+częstoskurcznadkomorowy,+częstoskurczkomorowy,+dławicapiersiowa,+niedokrwieniemięśnia serca, bradykardia	ciężkie zaburzenia sercowe4 i 6	niewydolność serca4 i 6
Zaburzenia naczyniowe		nadciśnienie, hipotonia ortostatyczna, niskie ciśnienie			zapalenie naczyń (głównie skórnych), leukocytoklas tyczne zapalenienaczyń
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		skurcz oskrzeli4, choroby układu oddechowego, ból w klatce piersiowej, duszność, wzmożony kaszel, nieżytnosa	astma, zarostowe zapalenie oskrzelików, zaburzenia płucne, hipoksja	śródmiąższo wa choroba płuc7	niewydolność oddechowa4	nacieki płucne,
Zaburzeniażołądka i jelit	nudności	wymioty, biegunka, ból brzucha, zaburzenia połykania, zapalenie jamy ustnej, zaparcia, dyspepsja, jadłowstręt, podrażnieniegardła	powiększenie obwodu brzucha		perforacja żołądka lub jelit7

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	świąd, wysypka,+łysienie	pokrzywka, potliwość, poty nocne, +choroby skóry			poważne reakcje skórne o typie pęcherzowy m, zespół Stevensa- Johnsona, martwica toksyczno- rozpływna naskórka (zespółLyella)7
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej		wzmożone napięcie mięśniowe, bóle mięśniowe, bóle stawów, ból pleców, bólszyi, ból
Zaburzenia nerek i drógmoczowych					niewydolność nerek4
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	gorączka, dreszcze, osłabienie, ból głowy	ból w obrębie guza, zaczerwienienie, złe samopoczucie, zespół przeziębienia,+zmęczenie,+dreszcze,+niewydolnośćwielonarządowa4	ból w miejscu wkłucia
Badania diagnostyczne	obniżony poziom IgG
W przypadku każdej z jednostek określenie częstości występowania uwzględniało działania niepożądane wszystkich stopni (od łagodnych do ciężkich), oprócz jednostek oznaczonych symbolem „+”, dla których w obliczeniu częstości uwzględniono jedynie ciężkie działania niepożądane (≥ stopnia 3 wg kryteriów toksyczności NCI). Odnotowano jedynie najwyższe częstości występowania obserwowane w badaniach1 w tym reaktywacje oraz pierwotne zakażenia; najczęściej spowodowane zastosowaniem schematu R-FC w u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem PBL2patrz również poniżej, punkt „Zakażenia”3 patrz również poniżej punkt „Hematologiczne działania niepożądane”4 patrz również poniżej punkt „Działania niepożądana związane z wlewem”. Przypadki zakończone zgonem zgłaszane rzadko5 objawy przedmiotowe i podmiotowe neuropatii nerwów czaszkowych. Pojawiały się w różnym okresie, nawet do kilku miesięcy po zakończeniu leczenia produktem MabThera6obserwowane głównie u pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami serca i (lub) po wcześniejszej kardiotoksycznej chemioterapii; były najczęściej związane z działaniami niepożądanymi spowodowanymi wlewem7 w tym przypadki zakończone zgonem

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

Niżej wymienione jednostki zostały odnotowane jako działania niepożądane podczas badań klinicznych, przy czym stwierdzono zbliżoną lub mniejszą częstość występowania w ramieniu terapeutycznym produktu MabThera w porównaniu z ramionami kontrolnymi: toksyczność hematologiczna, zakażenia związane z neutropenią, zakażenia dróg moczowych, zaburzenia czucia, gorączka. Objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące działania niepożądane związane z wlewem odnotowano u ponad 50 % pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych dotyczących produktu MabThera w postaci podawanej dożylnie, najczęściej podczas pierwszego wlewu i zazwyczaj w czasie od jednej do dwóch godzin od jego rozpoczęcia. Na objawy te składały się głównie gorączka, dreszcze oraz sztywność mięśniowa. Do innych objawów zaliczono zaczerwienienie twarzy, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, wymioty, nudności, pokrzywkę/wysypkę, zmęczenie, ból głowy, podrażnienie gardła, nieżyt nosa, świąd, ból, tachykardię, nadciśnienie, spadek ciśnienia, duszność, dyspepsję, osłabienie i cechy zespołu lizy guza.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

Ciężkie działania niepożądane związane z wlewem (takie jak skurcz oskrzeli czy spadek ciśnienia) wystąpiły w nie wiecej niż 12 % przypadków. Dodatkowymi działaniami niepożądanymi odnotowanymi w niektórych przypadkach były: zawał serca, migotanie przedsionków, obrzęk płuc i ostra odwracalna trombocytopenia. Nasilenie uprzednio istniejących chorób serca, takich jak dławica piersiowa lub zastoinowa niewydolność krążenia czy ciężkie zaburzenia sercowe (niewydolność serca, zawał serca, migotanie przedsionków), obrzęk płuc, niewydolność wielonarządowa, zespół lizy guza, zespół uwalniania cytokin, niewydolność nerek i niewydolność oddechowa rejestrowane były z mniejszą lub nieokreśloną częstością. Częstość występowania objawów związanych z wlewem zmniejsza się istotnie po kolejnych infuzjach i wynosi <1 % pacjentów w 8. cyklu leczenia produktem MabThera (lub zawierającym produkt MabThera).

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia Produkt MabThera powoduje spadek liczby limfocytów B u około 70-80 % pacjentów, przy czym obniżenie poziomu immunoglobulin w surowicy występuje u mniejszości pacjentów. W badaniach randomizowanych odnotowano większą częstość występowania półpaśca oraz zakażeń miejscowych wywołanych przez drożdżaki w ramieniu zawierającym produkt MabThera. Ciężkie zakażenia obserwowano u około 4 % pacjentów leczonych produktem MabThera w monoterapii. Większa częstość występowania wszystkich rodzajów zakażeń, w tym zakażeń stopnia 3. i 4., w porównaniu z grupą kontrolną, obserwowana była podczas leczenia podtrzymującego produktem MabThera w okresie do 2 lat. Nie stwierdzono skumulowanej toksyczności dotyczącej zakażeń w ciągu 2 lat leczenia. Ponadto podczas leczenia produktem MabThera odnotowano również inne poważne zakażenia wirusowe, zarówno nowe, reaktywowane, jak i ich zaostrzenia, z których część zakończyła się zgonem.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

Większość pacjentów otrzymywała produkt MabThera w skojarzeniu z chemioterapią lub jako część leczenia polegającego na przeszczepieniu komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Przykładami wyżej wymienionych ciężkich zakażeń wirusowych są zakażenia wywołane przez wirusy z grupy Herpes (wirus cytomegalii, wirus ospy wietrznej-półpaśca oraz wirus opryszczki), wirus JC (postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (PML)) oraz wirus zapalenia wątroby typu C. W badaniach klinicznych zgłaszano również przypadki zakończonej zgonem PML, które występowały po progresji choroby i ponownym leczeniu. Obserwowane były przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, które występowały najczęściej u pacjentów otrzymujących produkt MabThera w skojarzeniu z cytotoksyczną chemioterapią. Wśród pacjentów z istniejącym uprzednio mięsakiem Kaposiego poddanych działaniu produktu MabThera obserwowano progresję nowotworu.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

Przypadki te wystąpiły u osób z niezatwierdzonymi wskazaniami, a większość pacjentów była HIV dodatnia. Działania niepożądane dotyczące układu krwiotwórczego W badaniach klinicznych, w których stosowano produkt MabThera w monoterapii w okresie 4 tygodni, nieprawidłowości hematologiczne występowały u mniejszości pacjentów i były zazwyczaj łagodne i odwracalne. Ciężką neutropenię (stopnia 3. i 4.) odnotowano u 4,2 %, niedokrwistość u 1,1 %, a małopłytkowość u 1,7 % pacjentów. Podczas leczenia podtrzymującego produktem MabThera trwającego do 2 lat leukopenia (5 % wobec 2 %, stopień 3. i 4.) oraz neutropenia (10 % wobec 4 %, stopień 3. i 4.) odnotowywane były z większa częstością niż w grupie kontrolnej. Częstość występowania małopłytkowości była mała (<1 %, stopień 3. i 4.) i nie różniła się pomiędzy ramionami terapeutycznymi. W czasie trwania leczenia w badaniach dotyczących produktu MabThera w skojarzeniu z chemioterapią, leukopenia stopnia 3. i 4.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

(R-CHOP 88 % wobec CHOP 79 %), neutropenia (R-CVP 24 % wobec CVP 14 %; R-CHOP 97 % wobec CHOP 88 %) były zwykle raportowane częściej niż w przypadku stosowania samej chemioterapii. Większa częstość występowania neutropenii u pacjentów otrzymujących produkt MabThera oraz chemioterapię nie była jednak związana z częstszym występowaniem zakażeń i zarażeń pasożytniczych w porównaniu z pacjentami leczonymi tylko chemioterapią. Nie stwierdzono różnic w częstościach występowania niedokrwistości. Odnotowano kilka przypadków późnej neutropenii, występującej ponad 4 tygodnie od daty ostatniego wlewu produktu MabThera. W badaniach dotyczących stosowania produktu MabThera u pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma obserwowano przemijające zwiększenie poziomu przeciwciał IgM w wyniku inicjacji leczenia, co można łączyć z nadmierną lepkością surowicy i związanymi z tym objawami.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

Przemijające zwiększenie poziomu IgM powracało zazwyczaj do wartości, co najmniej takich jak wyjściowe, w ciągu 4 miesięcy. Działania niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego Działania niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego zaobserwowano u 18,8 % pacjentów, przy czym najczęściej zgłaszanymi działaniami były spadek ciśnienia i nadciśnienie. Odnotowano przypadki arytmii stopnia 3. i 4. (w tym częstoskurcz nadkomorowy i komorowy) oraz dławicy piersiowej, występujących podczas wlewu. Podczas leczenia podtrzymującego, częstość występowania zaburzeń sercowo-naczyniowych stopnia 3. i 4. była porównywalna pomiędzy pacjentami leczonymi produktem MabThera i grupą kontrolną. Zdarzenia sercowe zaliczane do ciężkich zdarzeń niepożądanych (w tym migotanie przedsionków, zawał serca, niewydolność lewokomorowa oraz niedokrwienie mięśnia sercowego) odnotowano u 3 % pacjentów leczonych produktem MabThera, w porównaniu z <1 % w grupie kontrolnej.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

W badaniach oceniających stosowanie produktu MabThera w skojarzeniu z chemioterapią częstość występowania arytmii stopnia 3. i 4., głównie arytmii nadkomorowych takich jak częstoskurcz oraz trzepotanie/migotanie przedsionków, była wyższa w grupie otrzymującej R-CHOP (14 pacjentów, 6,9 %) niż w grupie CHOP (3 pacjentów, 1,5 %). Wszystkie przypadki arytmii wystąpiły w kontekście wlewu produktu MabThera lub były związane z predysponującymi stanami, takimi jak gorączka, zakażenie i ostry zawał serca lub istniejącymi wcześniej chorobami układu oddechowego lub sercowo-naczyniowego. Nie zaobserwowano różnic pomiędzy grupami R-CHOP i CHOP dotyczących częstości występowania innych zdarzeń sercowych stopnia 3. i 4., w tym niewydolności serca, chorób mięśnia sercowego oraz objawów choroby wieńcowej. Układ oddechowy Zgłoszono przypadki śródmiąższowej choroby płuc, niektóre zakończone zgonem.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego W okresie terapii (faza leczenia indukcyjnego, podczas której podawano R-CHOP przez nie więcej niż 8 cykl), u czterech pacjentów (2 %) otrzymujących R-CHOP (wszyscy z czynnikami ryzyka sercowo- naczyniowego) w pierwszym cyklu leczenia wystąpiły epizody zatorowo-zakrzepowe w obrębie naczyń mózgowych. Nie stwierdzono różnic pomiędzy grupami terapeutycznymi w częstości występowania innych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Dla porównania, u trzech pacjentów (1,5 %) z grupy CHOP wystąpiły zdarzenia naczyniowo-mózgowe, pojawiające się w każdym z przypadków w okresie obserwacji. Odnotowano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. PRES- posterior reversible encephalopathy syndrome ) / zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (ang. RPLS- reversible posterior leukoencephalopathy syndrome ).

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

Objawy przedmiotowe i podmiotowe obejmowały zaburzenia widzenia, ból głowy, napady padaczkowe i zmiany stanów świadomości, związane lub niezwiązane z nadciśnieniem tętniczym. Diagnoza PRES/RPLS wymaga potwierdzenia za pomocą neuroobrazowania. Odnotowane przypadki wystąpiły u pacjentów z rozpoznanymi czynnikami ryzyka PRES/RPLS, w tym ukrytymi chorobami, nadciśnieniem tętniczym, leczeniem immunosupresyjnym i (lub) chemioterapią. Zaburzenia żołądka i jelit W grupie pacjentów otrzymujących produkt MabThera w leczeniu chłoniaków nieziarniczych odnotowano perforację żołądka lub jelit, prowadzącą w niektórych przypadkach do zgonu. W większości z tych przypadków produkt MabThera podawany był w skojarzeniu z chemioterapią. Poziomy IgG W badaniach klinicznych oceniających leczenie podtrzymujące chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie produktem MabThera, po wprowadzeniu leczenia średnie poziomy IgG utrzymywały się na poziomie niższym od dolnej granicy normy (DGN) (<7 g/l), zarówno w grupie kontrolnej, jak i grupie MabThera.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

W grupie kontrolnej średnie poziomy IgG zwiększały się następnie do poziomu przekraczającego DGN, natomiast w grupie otrzymującej produkt MabThera utrzymywały się na stałym poziomie. Odsetek pacjentów ze stężeniem IgG poniżej DGN wynosił ok. 60 % w grupie otrzymującej produkt MabThera przez cały, dwuletni okres leczenia, podczas gdy w grupie kontrolnej zmniejszał się (36 % po 2 latach). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko zgłaszano przypadki toksycznej nekrolizy naskórka oraz zespołu Stevensa-Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym. Subpopulacje pacjentów - monoterapia produktem MabThera Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) Częstość występowania działań niepożądanych wszystkich stopni i tych w stopniu 3 i 4 była porównywalna u pacjentów w podeszłym wieku i młodszych (<65 lat). Pacjenci z dużą masą guza U pacjentów z guzem o znacznej masie (bulky disease) obserwowano częstsze występowanie niepożądanych działań leku stopnia 3. i 4.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

niż u pacjentów z innymi postaciami choroby (25,6 % wobec 15,4 %). Częstość występowania działań niepożądanych dowolnego stopnia była zbliżona w obu grupach. Kolejne cykle leczenia Odsetek pacjentów zgłaszających wystąpienie dowolnych działań niepożądanych i działań niepożądanych 3 i 4 stopnia podczas kolejnych cykli leczenia produktem MabThera był podobny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Badań klinicznych u ludzi dotyczące dawek większych od zatwierdzonej dawki produktu MabThera w postaci podawanej dożylnie. Największą przebadaną u ludzi dożylną dawką produktu MabThera jest 5000 mg (2250 mg/m 2 ). Dawka ta została zbadana w badaniu z eskalacją dawki u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową. Nie stwierdzono żadnych dodatkowych zagrożeń dla bezpieczeństwa. W przypadku przedawkowania leku należy natychmiast przerwać podawanie wlewu i prowadzić ścisłą obserwację pacjenta. Trzem pacjentom w badaniu SABRINA (BO22334) nieumyślnie podano dożylnie produkt MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych w dawce maksymalnie 2780 mg bez nieprzewidzianych reakcji. Należy ściśle obserwować pacjentów, u których wystąpiło przedawkowanie lub pomyłka w leczeniu. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono pięć przypadków przedawkowania produktu MabThera. Trzech przypadków nie zgłoszono jako zdarzenie niepożądane.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Przedawkowanie

Natomiast dwa zdarzenia niepożądane, które były zgłaszane, dotyczyły objawów grypopodobnych po dawce 1,8 g rytuksymabu i zakończonej zgonem z powodu niewydolności oddechowej po dawce 2 g rytuksymabu.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01X C02 Produkt MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych zawiera rekombinowaną ludzką hialuronidazę (rHuPH20), enzym stosowany do zwiększenia dyspersji i absorpcji jednocześnie podawanych podskórnie substancji. Rytuksymab wiąże się swoiście z przezbłonowym antygenem CD20, który jest nieglikozylowaną fosfoproteiną występującą na limfocytach pre-B i na dojrzałych limfocytach B. Antygen CD20 występuje w > 95 % przypadków wszystkich chłoniaków nieziarniczych (NHL) z komórek B. Antygen CD20 występuje zarówno na prawidłowych limfocytach B, jak i na zmienionych nowotworowo komórkach B, lecz nie występuje na hematopoetycznych komórkach pnia, na wczesnych limfocytach pro-B, na prawidłowych komórkach plazmatycznych, ani na komórkach innych zdrowych tkanek.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Antygen ten po połączeniu z przeciwciałem nie podlega wprowadzeniu do komórki i nie jest złuszczany z jej powierzchni. CD20 nie występuje w postaci wolnej, krążącej w osoczu, co wyklucza kompetycyjne wiązanie przeciwciała. Domena Fab cząsteczki rytuksymabu wiąże się z antygenem CD20 na limfocytach B i poprzez domenę Fc uruchamia mechanizmy układu odpornościowego prowadzące do lizy komórek B. Do prawdopodobnych mechanizmów lizy komórek należy cytotoksyczność zależna od układu dopełniacza (CDC), związana z przyłączeniem składnika C1q, oraz cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał (ADCC), której mediatorami jest jeden lub kilka rodzajów receptorów Fc  , znajdujących się na powierzchni granulocytów, makrofagów i limfocytów NK. Wykazano także, że przyłączenie rytuksymabu do antygenu CD20 na limfocytach B indukuje śmierć komórki w drodze apoptozy. Liczby obwodowych limfocytów B ulegały obniżeniu do wartości poniżej normy po zakończeniu podawania pierwszej dawki produktu MabThera.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

U chorych leczonych z powodu nowotworów układu krwiotwórczego, powrót limfocytów B do wartości uznanych za prawidłowe rozpoczynał się w ciągu 6 miesięcy od leczenia, powracając do zakresu wartości prawidłowych w ciągu 12 miesięcy od zakończenia leczenia, choć u niektórych chorych może to trwać dłużej (aż do mediany czasu do poprawy, wynoszącej 23 miesiące po terapii indukcyjnej). U chorych na reumatoidalne zapalenie stawów obserwowano obniżenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej bezpośrednio po wykonaniu dwóch infuzji produktu MabThera w dawce 1000 mg w odstępie 14 dni. Podwyższenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej następowało od 24 tygodnia, przy czym dowody na odnowienie ich puli obserwuje się u większości pacjentów do 40 tygodnia, niezależnie od tego, czy produkt MabThera jest podawany w monoterapii, czy w skojarzeniu z metotreksatem.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Doświadczenie kliniczne ze stosowania produktu MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych u chorych na chłoniaki nieziarnicze Doświadczenie kliniczne dotyczące produktu MabThera w postaci podawanej podskórnie u chorych na chłoniaki nieziarnicze opiera się na danych z badania klinicznego fazy III (SABRINA BO22334) z udziałem pacjentów z chłoniakiem grudkowym oraz badania fazy Ib mającego na celu ustalenie/potwierdzenie dawki (SparkThera BP22333) z udziałem pacjentów z chłoniakiem grudkowym. Wyniki badania BP22333 przedstawiono w punkcie 5.2. Badanie BO22334 (SABRINA) Dwuetapowe, międzynarodowe, wieloośrodkowe, otwarte, kontrolowane, randomizowane badanie fazy III typu non-inferiority z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem grudkowym, porównujące parametry farmakokinetyczne, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu MabThera w postaci podawanej podskórnie w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CHOP lub CVP do produktu MabThera w postaci podawanej dożylnie w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CHOP lub CVP.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Celem pierwszego etapu było potwierdzenie ustalonej dawki rytuksymabu podawanej podskórnie, która pozwala uzyskać stężenie C min produktu MabThera podawanego podskórnie w surowicy porównywalne do uzyskiwanego po zastosowaniu produktu MabThera w postaci podawanej dożylnie, podczas terapii indukcyjnej co 3 tygodnie (patrz punkt 5.2). Do pierwszego etapu włączono wcześniej nieleczonych pacjentów (n=127), z chłoniakiem grudkowym (FL) w stopniu 1, 2 lub 3a z dodatnim antygenem CD20. Celem drugiego etapu było dostarczenie dalszych danych na temat skuteczności i bezpieczeństwa stosowania rytuksymabu w postaci podskórnej w porównaniu do rytuksymabu podawanego dożylnie, po zastosowaniu dawki podskórnej 1400 mg, która została ustalona w pierwszym etapie badania. Do drugiego etapu badania zostali włączeni wcześniej nieleczeni pacjenci z chłoniakiem grudkowym (FL) w stopniu 1, 2 lub 3a z dodatnim antygenem CD20, (n=283).

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Schemat badania był taki sam w obydwu etapach badania a pacjenci byli randomizowani do dwóch grup:  Produkt MabThera w postaci podawanej podskórnie (n= 205): w pierwszym cyklu podawano produkt MabThera dożylnie, a następnie przez 7 cykli produkt MabThera w postaci podawanej podskórnie w skojarzeniu z nie więcej niż 8 cyklami chemioterapii wg schematu CHOP lub CVP co 3 tygodnie. Produkt MabThera w postaci podawanej dożylnie stosowano w standardowej dawce wynoszącej 375 mg/m 2 powierzchni ciała. Produkt MabThera w postaci podawanej podskórnie stosowano w stałej dawce wynoszącej 1400 mg. Pacjenci, u których wystąpiła przynajmniej częściowa odpowiedź na leczenie otrzymywali produkt MabThera podskórnie w ramach terapii podtrzymującej raz na 8 tygodni przez 24 miesiące.  Produkt MabThera w postaci podawanej dożylnie (n= 205): 8 cykli z zastosowaniem produktu MabThera w postaci podawanej dożylnie w skojarzeniu z nie więcej niż 8 cyklami chemioterapii wg schematu CHOP lub CVP co 3 tygodnie.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt MabThera w postaci podawanej dożylnie stosowano w standardowej dawce wynoszącej 375 mg/m 2 . Pacjenci, u których wystąpiła przynajmniej częściowa odpowiedź na leczenie otrzymywali produkt MabThera dożylnie w ramach terapii podtrzymującej raz na 8 tygodni przez 24 miesiące. Całkowite odseteki odpowiedzi na podstawie analizy danych 410 pacjentów biorących udział w 1. i 2. etapie badania SABRINA przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2. SABRINA (BO22334) odsetek odpowiedzi (populacja ITT)

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	Etap 1 i 2 N=410
Rytuksymab w postaci dożylnej	Rytuksymab w postaci podskórnej
ORR		84,4% (173/205)	83,4% (171/205)
95% CI	[78,7%,89,1%]	[77,6%,88,2%]
CRR		31,7% (65/205)	32,7% (67/205)
95% CI	[25,4%,38,6%]	[26,3%,39,6%]

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

ORR – Odsetek Odpowiedzi (ang. Overall Response Rate) CRR – Odsetek Odpowiedzi Całkowitych (ang. Complete Response Rate) Wyniki wstępnej analizy wykazały, że odsetki odpowiedzi w podgrupach w zależności od BSA, chemioterapii i płci nie były znacząco różne od populacji ITT. Immunogenność Dane z programu badawczego produktu MabThera w postaci podawanej podskórnie wskazują, że powstawanie przeciwciał przeciwchimerycznych (HACA) po podaniu podskórnym jest porównywalne do obserwowanego po podaniu dożylnym. W badaniu SABRINA (BO22334) częstość występowania w reakcji na leczenie przeciwciał przeciwko rytuksymabowi w grupie otrzymującej postać podskórną było niskie i podobne, jak w grupie otrzymującej postać dożylną leku (2% vs. 1%). Częstość występowania przeciwciał przeciw rHuPH20 (rekombinowanej ludzkiej hialuronidazie) wynosiła 6% w grupie otrzymującej postać dożylną, w porównaniu do 9% w grupie, otrzymującej postać podskórną i u żadnego z pacjentów, u którego stwierdzono obecność przeciwciał przeciw rHuPH20, nie stwierdzono neutralizowania przeciwciał.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono wpływu obecności przeciwciał przeciw rytuksymabowi ani przeciw rHuPH20 na skuteczność i bezpieczeństwo terapii. W okresie obserwacji ogólny odsetek pacjentów, u których stwierdzono obecność przeciwciał skierowanych przeciwko rHuPH20 w obu kohortach pozostawał na ogół stały. Kliniczne znaczenie powstawania przeciwciał HACA lub przeciwciał skierowanych przeciwko rHuPH20 po terapii produktem MabThera w postaci podawanej poskórnie nie jest znane. Nie sywierdzono wpływu obecności przeciwciał przeciw rytuuksymabowi ani przeciw rHuPH20 na skuteczność i bezpieczeństwo terapii [SABRINA]. Doświadczenie kliniczne ze stosowania produktu MabThera w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji u chorych na chłoniaki nieziarnicze Chłoniaki nieziarnicze typu grudkowego Leczenie pierwszorazowe w skojarzeniu z chemioterapią W otwartym randomizowanym badaniu klinicznym 322 wcześniej nieleczonych chorych z rozpoznaniem chłoniaka grudkowego przydzielano losowo do grupy leczonej wg schematu chemioterapii CVP (cyklofosfamid 750 mg/m 2 , winkrystyna 1,4 mg/m 2 , maksymalnie do 2 mg w 1.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

dniu cyklu oraz prednizolon 40 mg/m 2 /dobę w dniach 1-5 cyklu), podawanej co 3 tygodnie, łącznie 8 cykli, lub do grupy otrzymującej produkt MabThera w dawce 375 mg/m 2 w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CVP (R-CVP). Produkt MabThera podawany był w pierwszym dniu każdego cyklu leczenia. U 321 chorych (162 chorych otrzymujących R-CVP, 159 chorych otrzymujących CVP) przeprowadzono leczenie i poddano ich analizie skuteczności. Mediana czasu obserwacji chorych wynosiła 53 miesiące. Wykazano znamienną korzyść z zastosowania schematu R- CVP w porównaniu do schematu CVP pod względem pierwszoplanowego celu badania, czasu do wystąpienia niepowodzenia leczenia (27 miesięcy w porównaniu do 6,6 miesięcy, p < 0,0001, test log- rank). Odsetek chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie (remisję całkowitą – CR, remisję całkowitą niepotwierdzoną – CRu, remisję częściową – PR) był znamiennie wyższy (p < 0,0001, test Chi-Square) w grupie chorych leczonych wg schematu R-CVP (80,9 %) w porównaniu do chorych leczonych wg schematu CVP (57,2 %).

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Zastosowanie leczenia według schematu R-CVP znacząco wydłużało czas do progresji choroby lub zgonu w porównaniu do schematu CVP, odpowiednio 33,6 miesięcy do 14,7 miesięcy (p<0,0001, test log-rank). Mediana czasu trwania odpowiedzi w grupie chorych otrzymujących R-CVP wynosiła 37,7 miesiąca, a w grupie leczonej wg schematu CVP 13,5 miesiąca (p < 0,0001, test log-rank). Różnica pomiędzy leczonymi grupami pod względem przeżycia całkowitego stanowiła różnicę istotną klinicznie (p=0,029, test log-rank stratyfikowany przez ośrodek): odsetek przeżycia w 53 miesiącu wynosił 80,9 % dla chorych w grupie R-CVP w porównaniu z 71,1 % dla chorych z grupy CVP. Wyniki trzech innych randomizowanych badań z użyciem produktu MabThera w skojarzeniu z chemioterapią inną niż schemat CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferon-α) wykazały istotną poprawę odsetka odpowiedzi na leczenie i czasowo-zależnych parametrów, takich jak przeżycie całkowite.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Kluczowe wyniki uzyskane we wszystkich czterech badaniach podsumowano w Tabeli 3. Tabela 3 Podsumowanie kluczowych wyników czterech randomizowanych badań fazy III wykazujących korzyści wynikające z dołączenia produktu MabThera do różnych schematów chemioterapii u chorych z chłoniakiem grudkowym

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	Leczenie, n	Mediana czasuobserwacji, miesiące	ORR, %	CR, %	Mediana TTF/PFS/EFS,Miesiące	Odsetek przeżycia całkowitego,%
M39021	CVP, 159R-CVP, 162	53	5781	1041	Mediana TTP: 14,733,6p < 0,0001	53 miesiące71,180,9p = 0,029
GLSG’00	CHOP, 205R-CHOP, 223	18	9096	1720	Mediana TTF: 2,6 latNie osiągnięta p < 0,001	18 miesięcy9095p = 0,016
OSHO-39	MCP, 96R-MCP, 105	47	7592	2550	Mediana PFS:28,8 Nie osiągniętap < 0,0001	48 miesięcy7487p = 0,0096
FL2000	CHVP-IFN, 183R-CHVP- INF, 175	42	8594	4976	Mediana EFS:36 Nie osiągniętap < 0,0001	42 miesiące8491p = 0,029

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

EFS – czas wolny od zdarzeń TTP – czas do progresji choroby lub zgonu PFS – czas wolny od progresji TTF – czas do niepowodzenia leczenia Odsetek OS – odsetek przeżycia w czasie analizy Leczenie podtrzymujące Chorzy wcześniej nieleczeni na nieziarnicze chłoniaki grudkowe W prospektywnym, otwartym, międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym III fazy 1193 wcześniej nieleczonych pacjentów z nieziarniczymi chłoniakami grudkowymi w zaawansowanym stadium poddano leczeniu indukcyjnemu z zastosowaniem schematu R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) lub R-FCM (n = 44), w zależności od wyboru badacza. W sumie 1078 pacjentów zareagowało na leczenie indukcyjne, z których 1018 poddano randomizacji w badaniu do leczenia podtrzymującego produktem MabThera (n = 505) lub obserwacji (n = 513). Rozkład wyjściowych parametrów dotyczących pacjentów oraz zaawansowania choroby był równomierny w obu leczonych grupach.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie podtrzymujące produktem MabThera składało się z pojedynczego wlewu produktu MabThera w dawce 375 mg/m 2 powierzchni ciała, podawanego co 2 miesiące do czasu progresji choroby lub przez maksymalny okres dwóch lat. Po medianie czasu obserwacji wynoszącej 25 miesięcy dla pacjentów randomizowanych leczenie podtrzymujące z zastosowaniem produktu MabThera zakończyło się klinicznie istotną i statystycznie znamienną poprawą w pierwszorzędowym punkcie końcowym, ocenianą przez badacza w czasie wolnym od progresji choroby (ang. PFS, progession-free survival ), w porównaniu z zaobserwowanym stanem nieleczonych wcześniej chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe (Tabela 4). Istotną korzyść z leczenia podtrzymującego z zastosowaniem produktu MabThera zauważono również dla drugorzędowych punktów końcowych, w okresie bez nawrotów choroby (ang. EFS, event-free survival ), do kolejnej terapii przeciwchłoniakowej (ang. TNLT, time to next anti-lymphoma treatment ) i chemioterapii (ang.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

TNCT, time to next chemiotherapy) oraz dla wskaźnika ogólnej odpowiedzi (ang. ORR, overall response rate ) (Tabela 4). Wyniki pierwotnej analizy zostały potwierdzone po dłuższej obserwacji (mediana czasu obserwacji: 48 miesięcy) i zostały dodane w Tabeli 4 w celu porównania 25-miesiącznego i 48-miesięcznego okresu obserwacji. Tabela 4 Faza leczenia podtrzymującego: przegląd wyników dotyczących skuteczności leczenia produktem MabThera w porównaniu z obserwacjami po 48-miesięcnej medianie czasu obserwacji (w porównaniu do wyników otrzymanych po 25-miesięcznej medianie czasu obserwacji)

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	Obserwacja N = 513	MabThera N = 505	wartość P test log-rank	Redukcja ryzyka
Pierwszorzędowe parametryskuteczności
PFS (mediana)	48,4 miesiąca (NR)	NR (NR)	<0,0001(<0,0001)	45%(50%)
Drugorzędowe parametryskuteczności
EFS (mediana)	47,6 miesiąca(37,8 miesiąca)	NR (NR)	<0,0001(< 0,0001)	42%(46%)
OS (mediana)	NR(NR)	NR(NR)	0,9298(0,7246)	-2%(11%)
TNLT (mediana)	60,2 miesiąca (NR)	NR (NR)	<0,0001(0,0003)	39%(39%)
TNCT (mediana)	NR (NR)	NR (NR)	0,0006(0,0011)	34%(40%)
ORR*	60,7%(55,0%)	79,0%(74,0%)	<0,0001#(< 0,0001) #	OR=2,43 OR = 2,33)
CR/CRu (ang, Complete Response rate*, odsetekodpowiedzi)	52,7%(47,7%)	72,2%(66,8%)	<0,0001#(< 0,0001) #	OR=2,34 (OR = 2,21)

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

*Na koniec leczenia podtrzymującego/obserwacji; # wartości p z testu chi-kwadrat. Wartości w nawiasach odpowiadają 25-miesięcznej medianie czasu obserwacji (pierwotna analiza). Wartości poza nawiasami odpowiadają 48-miesięcznej medianie czasu obserwacji (uaktualniona analiza). PFS (ang. progression-free survival): czas przeżycia wolny od progresji; EFS (ang. event-free survival): czas przeżycia wolny od objawów; OS (ang. overall survival): czas przeżycia całkowitego; TNLT (ang. time to next anti-lymphoma treatment): okres do kolejnej terapii przeciwchłoniakowej; TNCT (ang. time to next chemotherapy treatment): okres do kolejnej chemioterapii; ORR (ang. overall response rate): wskaźnik ogólnej odpowiedzi; NR (ang. not reachable at time of clinical cut-off): niemożliwe do oszacowania w czasie trwania badania klinicznego, OR (ang. odds ratio): iloraz szans.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie podtrzymujące z zastosowaniem produktu MabThera dostarcza jednoznacznej korzyści we wszystkich wcześniej wyznaczonych, badanych podgrupach: podział ze względu na płeć (mężczyzna, kobieta), wiek (  60 lat, ≥ 60 lat), skalę FLIPI (≤1, 2 lub ≥3), schemat leczenia indukcyjnego (R- CHOP, R-CVP lub R-FCM) i niezależnie od siły odpowiedzi na leczenie indukcyjne (CR, CRu lub PR). Analizy korzyści z leczenia podtrzymującego wykazały słabiej wyrażone działanie u osób w podeszłym wieku (>70 roku życia), jednakże wielkość prób była mała. Chorzy na nieziarniniacze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie W prospektywnym otwartym międzynarodowym wieloośrodkowym badaniu klinicznym III fazy w pierwszym etapie randomizowano 465 chorych na nawrotowe/oporne na leczenie nieziarnicze chłoniaki grudkowe do leczenia indukcyjnego z zastosowaniem albo schematu CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizolon; n = 231) albo MabThera plus CHOP (R-CHOP, n = 234).

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Rozkład wyjściowych parametrów dotyczących pacjentów oraz zaawansowania choroby był równomierny w obu leczonych grupach. Łącznie 334 chorych, u których uzyskano całkowitą lub częściową remisję po leczeniu indukcyjnym, poddano randomizacji w drugim etapie badania do leczenia podtrzymującego produktem MabThera (n = 167) albo obserwacji (n = 167). Leczenie podtrzymujące produktem MabThera składało się z pojedynczego wlewu produktu MabThera w dawce 375 mg/m 2 powierzchni ciała, podawanego co 3 miesiące do czasu progresji choroby lub przez maksymalny okres dwóch lat. Końcowa analiza skuteczności objęła wszystkich chorych randomizowanych w obu etapach badania. Po medianie czasu obserwacji wynoszącej 31 miesięcy dla chorych randomizowanych do fazy leczenia indukcyjnego, zastosowanie schematu R-CHOP spowodowało znamienną poprawę wyników u chorych na nawrotowe/oporne na leczenie nieziarnicze chłoniaki grudkowe, w porównaniu do leczenia wg schematu CHOP (patrz Tabela 5).

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5 Faza leczenia indukcyjnego: przegląd wyników dotyczących skuteczności schematu CHOP w porównaniu do R-CHOP (mediana czasu obserwacji 31 miesiące)

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	CHOP	R-CHOP	wartość p	Redukcja ryzyka1)
Pierwszorzędowe parametry
skuteczności
ORR2) CR2)PR2)	74%16%58%	87%29%58%	0,00030,00050,9449	nana na

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

1) Szacowanie na podstawie ilorazów ryzyka 2) Ostatnia oceniona odpowiedź ze strony nowotworu według oceny badacza. „Pierwotny” test statystyczny dla „odpowiedzi” był testem tendencji CR w porównaniu do PR w porównaniu do braku odpowiedzi (p < 0,0001). Skróty: NA (ang. not available), niedostępny; ORR (ang. overall response rate): całkowity odsetek odpowiedzi; CR (ang. complete response): odpowiedź całkowita; PR (ang. partial response): odpowiedź częściowa Mediana czasu obserwacji u chorych randomizowanych do fazy leczenia podtrzymującego badania wynosiła 28 miesięcy od randomizacji do leczenia podtrzymującego. Leczenie podtrzymujące produktem MabThera doprowadziło do uzyskania istotnej klinicznie i znamiennej statystycznie poprawy w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, PFS (czas od randomizacji do leczenia podtrzymującego do nawrotu, progresji choroby lub zgonu), w porównaniu do obserwacji (p < 0,0001 test log-rank).

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana PFS wynosiła 42,2 miesiąca w grupie otrzymującej leczenie podtrzymujące produktem MabThera w porównaniu do 14,3 miesiąca w grupie poddawanej obserwacji. Stosując analizę regresji Cox’a oceniono, że ryzyko wystąpienia progresji choroby lub zgonu zostało zmniejszone o 61 % w grupie otrzymującej leczenie podtrzymujące produktem MabThera w porównaniu do grupy poddawanej obserwacji (95 % CI; 45 %-72 %). Szacowanie wg. Kaplana- Meiera dla odsetka chorych wolnych od progresji po 12 miesiącach wynosiło 78 % w grupie otrzymującej leczenie podtrzymujące produktem MabThera w porównaniu do 57 % w grupie poddawanej obserwacji. W analizie dotyczącej czasu przeżycia potwierdzono znamienną korzyść z leczenia podtrzymującego produktem MabThera w porównaniu do obserwacji (p = 0,0039 test log-rank). Zastosowanie leczenia podtrzymującego produktem MabThera pozwoliło na zmniejszenie ryzyka zgonu o 56 % (95 % CI; 22 %-75 %).

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6 Faza leczenia podtrzymującego: przegląd wyników dotyczących skuteczności leczenia podtrzymującego produktem MabThera w porównaniu do obserwacji (mediana czasu obserwacji 28 miesięcy)

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	Szacowanie mediany czasu do wystąpieniazdarzenia (miesiące) wg. Kaplana-Meiera	Zmniejszenie ryzyka
Obserwacja(N = 167)	MabThera(N = 167)	wartość ptest log-rank
Czas przeżycia wolny odprogresji (PFS)	14,3	42,2	< 0,0001	61%
Czas przeżycia całkowitego	NR	NR	0,0039	56%
Czas do wdrożenia leczenia przeciwnowotworowego innego rodzajuCzas wolny od chorobya	20,116,5	38,853,7	< 0,00010,0003	50%67%
Analizy podgrup
PFS
11,6	37,5	< 0,0001	71 %
	CHOP
	R-CHOP	22,1	51,9	0,0071	46 %
	CR	14,3	52,8	0,0008	64 %
	PR	14,3	37,8	< 0,0001	54 %
OS
	CHOP	NR	NR	0,0348	55 %
	R-CHOP	NR	NR	0,0482	56 %

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

NR (ang. not reached): nieosiągnięty; a : odnosi się wyłącznie do chorych, u których uzyskano CR Korzyść z leczenia podtrzymującego produktem MabThera została potwierdzona we wszystkich analizowanych podgrupach chorych, bez względu na rodzaj zastosowanego leczenia indukcyjnego (CHOP albo R-CHOP) lub jakość odpowiedzi na leczenie indukcyjne (CR lub PR) (Tabela 6). Leczenie podtrzymujące produktem MabThera spowodowało znamienne wydłużenie mediany PFS u chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne wg schematu CHOP (mediana PFS 37,5 miesiące w porównaniu do 11,6 miesiąca; p < 0,0001), jak również u tych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne wg schematu R-CHOP (mediana PFS 51,9 miesiąca w porównaniu do 22,1 miesiąca; p=0,0071). Chociaż podgrupy chorych były małe, zastosowanie leczenia podtrzymującego produktem MabThera pozwoliło na uzyskanie znamiennej korzyści pod względem przeżycia całkowitego, zarówno u chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie wg schematu CHOP, jak i u chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie wg schematu R-CHOP, aczkolwiek wymagany jest dłuższy okres obserwacji w celu potwierdzenia tej obserwacji.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Chłoniaki nieziarnicze rozlane z dużych komórek B W randomizowanym, otwartym badaniu, u 399 wcześniej nieleczonych chorych w podeszłym wieku (w wieku od 60 do 80 lat) z rozpoznaniem chłoniaka nieziarniczego rozlanego z dużych komórek B, zastosowano standardową chemioterapię wg schematu CHOP (cyklofosfamid 750 mg/m 2 pc., doksorubicyna 50 mg/m 2 pc., winkrystyna 1,4 mg/m 2 , maksymalnie do 2 mg w 1. dniu cyklu oraz prednizolon 40 mg/m 2 pc./dobę w dniach 1.-5. cyklu) co 3 tygodnie, łącznie 8 cykli, lub produkt MabThera w dawce 375 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z CHOP (R-CHOP). Produkt MabThera podawano w pierwszym dniu każdego cyklu leczenia. Końcowa analiza skuteczności leczenia obejmowała wszystkich włączonych do badania chorych (197 chorych otrzymujących CHOP, 202 otrzymujących R-CHOP), a mediana czasu obserwacji wynosiła 31 miesięcy. Obie badane grupy były zrównoważone pod względem wyjściowych cech oraz stopnia zaawansowania choroby.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

W końcowej analizie potwierdzono, że zastosowanie schematu R- CHOP było związane z istotnym klinicznie i znamiennym statystycznie wydłużeniem czasu przeżycia wolnego od wystąpienia zdarzenia (pierwszorzędowy parametr skuteczności; za zdarzenie uznawano zgon, nawrót lub progresję chłoniaka, lub konieczność zastosowania nowego sposobu leczenia przeciwnowotworowego) (p = 0,0001). Szacunkowa analiza Kaplana-Meier ‘ a mediany przeżycia wolnego od zdarzeń wyniosła 35 miesięcy w ramieniu R-CHOP w porównaniu do 13 miesięcy w grupie chorych poddawanych chemioterapii wg programu CHOP, co odpowiada redukcji ryzyka o 41 %. Prawdopodobieństwo całkowitego przeżycia po 24 miesiącach wynosiło 68,2 % w grupie chorych otrzymujących R-CHOP w porównaniu do 57,4 % w grupie chorych leczonych CHOP. W kolejnej analizie czasu przeżycia całkowitego przeprowadzonej po czasie obserwacji trwającym 60 miesięcy potwierdzono korzyść z zastosowania schematu R-CHOP w porównaniu z CHOP (p=0,0071), wyrażoną jako redukcja ryzyka o 32 %.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie wszystkich drugorzędowych parametrów (odsetek odpowiedzi, czas przeżycia wolny od progresji, czas przeżycia wolny od choroby, czas trwania odpowiedzi) weryfikowano skuteczność leczenia po zastosowaniu schematu R-CHOP w porównaniu z CHOP. Odsetek całkowitych odpowiedzi po 8 cyklu wynosił 76,2 % w grupie chorych leczonych wg R-CHOP i 62,4 % w grupie chorych otrzymujących CHOP (p=0,0028). Ryzyko progresji choroby zostało zmniejszone o 46 %, a ryzyko nawrotu o 51 %. We wszystkich podgrupach chorych (płeć, wiek, IPI uwzględniający wiek, stopień zaawansowania choroby wg Ann Arbor, ECOG, beta2 mikroglobulina, LDH, albuminy, objawy ogólne B, duża masa nowotworu, obecność ognisk pozawęzłowych, zajęcie szpiku kostnego), stosunki ryzyka przeżycia wolnego od zdarzeń oraz przeżycia całkowitego (R-CHOP w porównaniu z CHOP) były niższe niż, odpowiednio, 0,83 i 0,95.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Zastosowanie schematu R-CHOP związane było z poprawą wyników leczenia, zarówno dla chorych z grupy wysokiego, jak i niskiego ryzyka wg IPI uwzględniającego wiek. Wyniki badań laboratoryjnych Wśród 67 pacjentów poddanych badaniom na obecność ludzkich przeciwciał przeciwko przeciwciałom mysim (HAMA) nie obserwowano wyników dodatnich. Wśród 356 pacjentów badanych na obecność HACA wynik dodatni stwierdzono u 1,1 % (4 pacjentów). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dostarczenia wyników badań z produktem MabThera we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej z nieziarniniaczymi chłoniakami grudkowymi i przewlekłą białaczką limfocytową. Patrz punkt 4.2 w celu uzyskania informacji na temat zastosowania u dzieci i młodzieży.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetykę rytuksymabu po podaniu pojedynczej podskórnej dawki produktu MabThera wynoszącej 375 mg/ m 2 , 625 mg/ m 2 i 800 mg/ m 2 porównano do farmakokinetyki produktu MabThera podawanego dożylnie w dawce 375 mg/ m 2 u chorych na chłoniaka grudkowego. Po podskórnym podaniu leku rytuksymab wchłaniany jest powoli i osiąga maksymalne stężenie po upływie około 3 dni od podania. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej oszacowano biodostępność bezwzględną rzędu 71%. Ekspozycja na rytuksymab wzrastała proporcjonalnie do dawki w zakresie dawkowania od 375 mg/m 2 do 800 mg/m 2 (podanie podskórne). Parametry farmakokinetyczne (klirens, objętość dystrybucji i okres półtrwania w fazie eliminacji) były zbliżone dla obu postaci leku. Badanie BP22333 (SparkThera) Dwuetapowe badanie fazy Ib zostało przeprowadzone w celu zbadania właściwości farmakokinetycznych, bezpieczeństwa i tolerancji produktu MabThera w postaci podawanej podskórnie u pacjentów z chłoniakiem grudkowym w leczeniu podtrzymującym.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

W drugim etapie pacjenci z chłoniakiem grudkowym, u których wystąpiła reakcja na leczenie indukcyjne produktem MabThera podawanym dożylnie, otrzymywali produkt MabThera w iniekcji podskórnej w stałej dawce 1400 mg w ramach leczenia podtrzymującego, po przynajmniej jednym cyklu leczenia produktem MabThera w postaci podawanej dożylnie. Wyniki porównania danych dotyczących przewidywanej mediany C max dla produktu MabThera w postaci podawanej podskórnie i dożylnie przedstawiono w Tabeli 7. Tabela 7: Badanie BP22333 (SparkThera): Wchłanianie – parametry farmakokinetyczne produktu MabThera podawanego podskórnie (sc) względem produktu MabThera podawanego dożylnie (iv)

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

	MabThera podanie podskórne	MabThera podanie dożylne
Przewidywana medianaCmax (q2m) µg/ml	201	209
Przewidywana mediana Cmax (q3m) µg/ml	189	184

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Mediana T max dla produktu MabThera w postaci podawanej podskórnie wynosiła około 3 dni w porównaniu z T max obserwowanym podczas lub pod koniec wlewu po podaniu produktu dożylnie. Badanie BO22334 (SABRINA) Produkt MabThera podawano podskórnie uprzednio nieleczonym pacjentom z chłoniakiem grudkowym w stałej dawce 1400 mg przez 6 cykli w odstępach 3-tygodniowych w ramach leczenia indukcyjnego po pierwszym cyklu leczenia produktem MabThera podawanym dożylnie, w skojarzeniu z chemioterapią. Poziom C max rytuksymabu w surowicy w siódmym cyklu był zbliżony w obu grupach terapeutycznych, a wartości średniej geometrycznej (CV%) dla postaci podawanej dożylnie i podskórnie wynosiły odpowiednio 250,63 (19,01) μg/ml i 236,82 (29,41) μg/ml. Współczynnik średniej geometrycznej (C max, SC /C max, IV ) wynosił 0,941 (90% CI: 0,872; 1,015). Dystrybucja/Eliminacja Wartości średniej geometrycznej C min i średniej geometrycznej AUC τ z badań BP22333 i BO22334 przedstawiono w Tabeli 8.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Tabela 8: Dystrybucja/Eliminacja - parametry farmakokinetyczne produktu MabThera podawanego podskórnie w porównaniu do produktu MabThera podawanego dożylnie

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Badanie BP22333 (SparkThera)
	Średnia geometryczna Cmin (q2m) µg/ml	Średnia geometryczna Cmin (q3m) µg/ml	Średnia geometryczna AUCτcykl 2 (q2m)µg.dobę/ml	Średnia geometryczna AUCτcykl 2 (q3m)µg.dobę/ml
MabThera podanie podskórne	32,2	12,1	5430	5320
MabThera podaniedożylne	25,9	10,9	4012	3947
Badanie BO22334 (SABRINA)
	Średnia geometryczna Wartości Cmin przed podaniem dawki w cyklu 8µg/ml	Średnia geometryczna Wartości AUC w cyklu 7 µg.dobę/ml
MabThera podanie podskórne	134,6	3778
MabTherapodanie dożylne	83,1	2734

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

W analizie farmakokinetyki populacyjnej obejmującej 403 pacjentów z chłoniakiem grudkowym, którzy otrzymywali produkt MabThera podskórnie i (lub) dożylnie, jeden lub kilka wlewów produktu MabThera w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią, populacyjne szacunkowe wartości niespecyficznego klirensu (CL 1 ), początkowego specyficznego klirensu (CL 2 ), na które mogły wpływać limfocyty B lub wielkość guza, oraz objętości dystrybucji środkowego przedziału (V 1 ) wynosiły odpowiednio 0,194 l/dobę, 0,535 l/dobę oraz 4,37 l/dobę. Szacunkowa mediana okresu półtrwania w fazie eliminacji dla produktu MabThera podawanego podskórnie wynosiła 29,7 dni (zakres od 9,9 do 91,2 dni). Dane objęte analizą obejmowały 6003 oznaczalnych próbek pobranych od 403 pacjentów otrzymujących rytuksymab podskórnie i (lub) dożylnie w badaniach BP22333 (3736 próbek od 277 pacjentów) i BO22334 (2267 próbek od 126 pacjentów).

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

29 (0,48%) obserwacji po podaniu dawki (wszystkie z badaniach BP22333) mieściło się poniżej granicy oznaczalności. Nie stwierdzono brakujących wartości współzmiennych, z wyjątkiem wyjściowej liczby limfocytów B. Dane dotyczące wyjściowej wielkości guza były dostępne jedynie w badaniu BO22334. Szczególne grupy pacjentów W badaniu klinicznym BO22334, w cyklu 7 zaobserwowano wpływ wielkości powierzchni ciała na stosunek ekspozycji na rytuksymab podawany w formie podskórnej w dawce 1400 mg co 3 tygodnie do ekspozycji na rytuksymab podawany w formie dożylnej w dawce 375 mg/m 2 co 3 tygodnie; współczynnik C trough wynosił odpowiednio 2,29; 1,31; i 1,41 u pacjentów z małą, średnią i dużą powierzchnią ciała (mała BSA  1,70 m 2 ; średnia BSA >1.70 m 2 i < 1.90 m 2 ; duża BSA  1.90 m 2 ). Odpowiednio współczynnik AUCτ wynosił 1,66; 1,17 i 1,32. Nie dowiedziono istnienia klinicznie istotnej zależności farmakokinetyki rytuksymabu od wieku i płci.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Przeciwciała przeciwchimeryczne wykryto u zaledwie 13 pacjentów. Nie spowodowały one klinicznie istotnego wzrostu klirensu w stanie stacjonarnym.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rytuksymab wykazuje wysoką swoistość dla antygenu CD 20 występującego na limfocytach B. Badania toksyczności prowadzone na małpach Cynomolgus nie wykazały innych efektów farmakologicznych niż oczekiwane zmniejszenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej i tkance limfatycznej. Przeprowadzono badania toksycznego wpływu leku na rozwój wewnątrzmaciczny na małpach cynomolgus, które otrzymywały go w dawce 100 mg/kg (w dniach ciąży od 20 do 50). Badania te nie wykazały oznak toksycznego wpływu rytuksymabu na płód. Stwierdzono jednak zależne od dawki, farmakologiczne obniżenie liczebności limfocytów B w narządach limfoidalnych i w organizmach płodów, utrzymujące się po urodzeniu, z towarzyszącym zmniejszeniem stężenia IgG u noworodków, których matki otrzymały lek. U tych zwierząt liczby limfocytów B wróciły do normy w ciągu 6 miesięcy od porodu, przy czym zaobserwowane zmiany nie wywarły niekorzystnego wpływu na reakcję na immunizację.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzano standardowych badań właściwości mutagennych, jako że nie mają one zastosowania dla tej cząsteczki chemicznej. Nie prowadzono długoterminowych badań na zwierzętach mających na celu ustalenie działania rakotwórczego rytuksymabu. Nie przeprowadzano badań w celu określenia wpływu rytuksymabu lub rHuPH20 na płodność samców i samic. Badania toksyczności ogólnej na małpach cynomolgus nie ujawniły szkodliwego wpływu na narządy rozrodcze u samców i samic. Nie zaobserwowano też wpływu rHuPH20 na jakość nasienia. W badaniach wpływu na rozwój zarodka/płodu u myszy rHuPH20 była przyczyną zmniejszonej masy ciała płodu i strat poimplantacyjnych na poziomach ekspozycji układowej przewyższającej poziom ekspozycji terapeutycznej u człowieka. Nie ma dowodów na dysmorfogenezę (tj. teratogenezę) wynikającą z ekspozycji układowej na rHuPH20.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rekombinowana ludzka hialuronidaza (rHuPH20) L-histydyna L-histydyny chlorowodorek jednowodny α, α- trehaloza dwuwodna L-metionina Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie obserwowano niezgodności między produktem MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych, a strzykawkami z polipropylenu lub poliwęglanu, igłami transferowymi i iniekcyjnymi ze stali nierdzewnej oraz korkami Luer z polietylenu. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 30 miesięcy Po pierwszym otworzeniu fiolki Po przeniesieniu z fiolki do strzykawki produkt MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną przez 48 godzin w temperaturze 2°C - 8°C, a następnie 8 godzin w temperaturze 30°C w rozproszonym świetle dziennym. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji powinien być zużyty natychmiast.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Dane farmaceutyczne

Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, przygotowanie go powinno mieć miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych, a odpowiedzialność za czas oraz warunki przechowywania przed zastosowaniem ponosi użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Przechowywać pojemnik w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed działaniem światła słonecznego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki z przezroczystego szkła typu I z korkiem z kauczuku butylowego z aluminiowym uszczelnieniem i różowym odrywanym plastikowym krążkiem typu flip-off, zawierające 1400 mg rytuksymabu w 11,7 ml. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania MabThera dostarczana jest w jałowych, wolnych od konserwantów, pozbawionych substancji pirogennych, przeznaczonych do jednorazowego użycia fiolkach.

CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)

Dane farmaceutyczne

Na fiolce umieszczona jest odklejana naklejka zawierająca informacje dotyczące dawki, drogi podania i wskazania. Przed podaniem leku naklejkę tę należy odkleić z fiolki i umieścić na strzykawce. Należy ściśle przestrzegać poniższych zaleceń dotyczących stosowania i utylizacji strzykawek i innych ostrych narzędzi medycznych:  Nie wolno ponownie używać użytych już raz igieł i strzykawek  Zużyte igły i strzykawki powinny być umieszczane w pojemniku na narzędzia ostre (jednorazowy pojemnik odporny na przekłucie). Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO MabThera 500 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml zawiera 10 mg rytuksymabu. Każda fiolka użytku zawiera 500 mg rytuksymabu. Rytuksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym ludzko-mysim, wytwarzanym dzięki zastosowaniu metod inżynierii genetycznej, które jest glikozylowaną immunoglobuliną, zawierającą ludzkie sekwencje stałe IgG1 oraz złożone z łańcuchów lekkich i ciężkich mysie sekwencje zmienne. Przeciwciało to jest wytwarzane w hodowli zawiesiny komórek ssaków (komórki jajnika chomika chińskiego) i oczyszczane poprzez zastosowanie metod wybiórczej chromatografii i wymiany jonów oraz procedur swoistej inaktywacji i usuwania wirusów. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzenia roztworu do infuzji. Przejrzysty, bezbarwny płyn.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt MabThera stosuje się u dorosłych w następujących wskazaniach: Chłoniaki nieziarnicze (NHL) Produkt MabThera jest wskazany w leczeniu wcześniej nieleczonych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w III-IV stopniu klinicznego zaawansowania w skojarzeniu z chemioterapią. Produkt MabThera jest wskazany w leczeniu podtrzymującym chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne. Produkt MabThera w monoterapii jest wskazany w leczeniu chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w III-IV stopniu klinicznego zaawansowania w przypadku oporności na chemioterapię lub w przypadku drugiej lub kolejnej wznowy po chemioterapii. Produkt MabThera jest wskazany w leczeniu chorych na chłoniaki nieziarnicze rozlane z dużych komórek B, z dodatnim antygenem CD20, w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizolon).

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Wskazania do stosowania

Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL) Produkt MabThera w skojarzeniu z chemioterapią jest wskazany u chorych z PBL w leczeniu wcześniej nieleczonych chorych oraz u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby. Dostępna jest ograniczona ilość danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów uprzednio leczonych przeciwciałami monoklonalnymi, w tym produktem MabThera, lub u pacjentów wcześniej opornych na leczenie produktem MabThera w skojarzeniu z chemioterapią. Patrz punkt 5.1 w celu uzyskania dalszych informacji. Reumatoidalne zapalenie stawów Produkt MabThera w skojarzeniu z metotreksatem jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z ciężkim, aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nietolerancję innych leków modyfikujących proces zapalny (ang. DMARD), w tym jednego lub kilku inhibitorów czynnika martwicy nowotworów (ang. TNF).

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Wskazania do stosowania

Wykazano, że podawanie produktu MabThera w skojarzeniu z metotreksatem wywiera, potwierdzony w ocenie radiologicznej, hamujący wpływ na postęp uszkodzenia stawów oraz poprawia sprawność fizyczną. Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń i mikroskopowe zapalenie naczyń Produkt MabThera w skojarzeniu z glikokortykosteroidami jest wskazany do indukcji remisji u dorosłych pacjentów z ciężką, aktywną ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń (Wegenera) (ang. granulomatosis with polyangiitis, GPA) i mikroskopowym zapaleniem naczyń (ang. microscopic polyangiitis, MPA).

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt MabThera powinien być podawany pod ścisłym nadzorem doświadczonego lekarza w miejscu, w którym stale dostępny jest sprzęt i leki niezbędne do prowadzenia resuscytacji (patrz punkt 4.4). Przed każdym podaniem produktu MabThera należy podać premedykację w postaci leku przeciwgorączkowego i przeciwhistaminowego (np. paracetamolu i difenhydraminy). W przypadku chorych na chłoniaki nieziarnicze lub przewlekłą białaczkę limfocytową, którzy nie otrzymują produktu MabThera w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą glikokortykosteroid, należy rozważyć podanie premedykacji z glikokortykosteroidem. W przypadku chorych na reumatoidalne zapalenie stawów na 30 minut przed każdym wlewem produktu MabThera należy podać dożylnie 100 mg metyloprednizolonu w celu zmniejszenia częstości występowania i nasilenia reakcji na wlew.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Dawkowanie

W przypadku chorych na ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń i mikroskopowe zapalenie naczyń przez 1–3 dni przez pierwszym wlewem produktu MabThera zalecane jest dożylne podawanie metyloprednizolonu w dawce 1000 mg na dobę (ostatnią dawkę metyloprednizolonu można podać w dniu wykonania pierwszego wlewu produktu MabThera). Następnie w czasie stosowania produktu MabThera i po zakończeniu leczenia powinno się doustnie podawać prednizon w dawce 1 mg/kg/dobę (nie należy przekraczać dawki 80 mg/dobę, a dawkę należy stopniowo zmniejszać tak szybko, jak to możliwe w zależności od stanu klinicznego pacjenta). Dawkowanie Ważne jest, by sprawdzić etykiety produktu leczniczego w celu upewnienia się, że podany zostanie produkt we właściwej, zaleconej pacjentowi postaci (dożylnej lub podskórnej). Chłoniaki nieziarnicze Nieziarnicze chłoniaki grudkowe Terapia skojarzona Zalecana dawka produktu MabThera w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu indukcyjnym wcześniej nieleczonych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe lub u chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie wynosi 375 mg/m 2 powierzchni ciała na cykl, przez nie więcej niż 8 cykli.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Dawkowanie

Produkt MabThera powinien być podawany pierwszego dnia każdego cyklu chemioterapii po dożylnym podaniu glikokortykosteroidu będącego składnikiem chemioterapii, w stosownych przypadkach. Leczenie podtrzymujące • Chorzy wcześniej nieleczeni na nieziarnicze chłoniaki grudkowe Zalecana dawka produktu MabThera w leczeniu podtrzymującym u wcześniej nieleczonych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne wynosi 375 mg/m 2 powierzchni ciała raz na 2 miesiące (rozpoczynając leczenie po 2 miesiącach od podania ostatniej dawki leczenia indukcyjnego) do czasu progresji choroby lub przez maksymalny okres dwóch lat. • Chorzy na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie Zalecana dawka produktu MabThera w leczeniu podtrzymującym u chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne wynosi 375 mg/m 2 powierzchni ciała raz na 3 miesiące (rozpoczynając leczenie po 3 miesiącach od podania ostatniej dawki leczenia indukcyjnego) do czasu progresji choroby lub przez maksymalny okres dwóch lat.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Dawkowanie

Monoterapia • Chorzy na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie Zalecana dawka produktu MabThera w monoterapii w leczeniu indukcyjnym dorosłych chorych na chłoniaki nieziarnicze typu grudkowego w III-IV stopniu klinicznego zaawansowania w przypadku oporności na chemioterapię lub w przypadku drugiej lub kolejnej wznowy po chemioterapii wynosi 375 mg/m 2 powierzchni ciała, podawana w postaci infuzji dożylnej raz w tygodniu, przez 4 tygodnie. W przypadku zastosowania powtórnego leczenia u chorych na chłoniaki nieziarnicze, u których uzyskano odpowiedź na leczenie produktem MabThera w monoterapii, w fazie nawrotu lub oporności na leczenie zaleca się podanie w dawce 375 mg/m 2 powierzchni ciała, podawanej w postaci infuzji dożylnej jeden raz w tygodniu przez cztery tygodnie (patrz punkt 5.1). Chłoniaki nieziarnicze rozlane z dużych komórek B Produkt MabThera powinien być stosowany w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CHOP.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Dawkowanie

Zalecana dawka wynosi 375 mg/m 2 powierzchni ciała, podawana w pierwszym dniu każdego cyklu chemioterapii, przez 8 cykli, po uprzednim dożylnym podaniu glikokortykoidu będącego jednym ze składników schematu CHOP. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu MabThera w skojarzeniu z innymi schematami chemioterapii w leczeniu chłoniaków nieziarniczych rozlanych z dużych komórek B. Zmiana dawkowania w trakcie leczenia Nie zaleca się zmniejszania dawek produktu MabThera. W przypadku, gdy produkt MabThera stosowany jest w skojarzeniu z chemioterapią, należy zmniejszać dawki chemioterapeutyków zgodnie z przyjętymi standardami. Przewlekła białaczka limfocytowa U pacjentów z PBL zalecana jest profilaktyka polegająca na odpowiednim nawodnieniu i podawaniu urykostatyków na 48 godzin przed rozpoczęciem terapii, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia zespołu rozpadu guza.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Dawkowanie

Pacjenci z PBL, u których liczba limfocytów wynosi > 25 x 10 9 /l powinni otrzymać dożylnie 100 mg prednizonu/prednizolonu tuż przed wykonaniem infuzji produktu MabThera, aby obniżyć szybkość rozwoju i ciężkość ostrych reakcji związanych z infuzją i (lub) zespołu uwalniania kinin. Zalecana dawka produktu MabThera w skojarzeniu z chemioterapią u chorych wcześniej nieleczonych lub u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby wynosi 375 mg/m 2 powierzchni ciała w 0. dniu pierwszego cyklu terapii, a następnie 500 mg/m 2 powierzchni ciała, podawana w 1. dniu każdego cyklu, przez w sumie 6 cykli. Chemioterapia powinna być podawana po infuzji produktu MabThera. Reumatoidalne zapalenie stawów Pacjenci leczeni produktem MabThera muszą otrzymać kartę ostrzegawczą dla pacjenta w przypadku przeprowadzania każdej infuzji. Cykl leczenia produktem MabThera składa się z dwóch infuzji dożylnych po 1000 mg.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Dawkowanie

Zalecana dawka leku wynosi 1000 mg drogą infuzji dożylnej, po czym po dwóch tygodniach podaje się drugą infuzję dożylną w dawce 1000 mg. Decyzja o podaniu kolejnego cyklu powinna być podjęta 24 tygodnie po podaniu poprzedniego cyklu. Wówczas kolejny cykl leczenia powinien być podany, jeżeli aktywność choroby utrzymuje się, w przeciwnym razie należy opóźnić kolejny cykl leczenia do powrotu aktywności choroby. Z dostępnych danych wynika, że odpowiedź kliniczna jest zwykle osiągana w ciągu 16 – 24 tygodni pierwszego cyklu leczenia. Kontynuacja leczenia powinna być starannie rozważona u pacjentów, którzy nie wykazują korzyści z leczenia w ciągu tego czasu. Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń i mikroskopowe zapalenie naczyń Pacjenci leczeni produktem MabThera muszą otrzymać kartę ostrzegawczą dla pacjenta w przypadku przeprowadzania każdego wlewu.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu MabThera stosowana do indukcji remisji ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń i mikroskopowego zapalenia naczyń wynosi 375 mg/m2 powierzchni ciała. Należy ją podawać za pomocą wlewu dożylnego raz w tygodniu przez 4 tygodnie (w sumie 4 wlewy). W przypadku pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń lub mikroskopowym zapaleniem naczyń zalecane jest stosowanie profilaktyki przeciwko pneumocystozie (ang. pneumocystis jiroveci pneumonia, PCP) w czasie stosowania produktu MabThera i po jego zakończeniu, według potrzeby. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu MabThera u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku > 65 lat). Metoda podania Przygotowany roztwór produktu MabThera należy podawać w postaci wlewu dożylnego przez przeznaczoną do tego celu linię infuzyjną.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Dawkowanie

Nie należy podawać produktu w postaci dożylnego wstrzyknięcia lub bolusa. Pacjenci muszą być ściśle monitorowani pod kątem wystąpienia zespołu uwolnienia cytokin (patrz punkt 4.4). U pacjentów, u których wystąpią poważne reakcje, przede wszystkim ciężka duszność, skurcz oskrzeli lub hipoksja, wlew musi zostać natychmiast przerwany. Pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi należy następnie ocenić pod kątem wystąpienia zespołu lizy guza na podstawie przeprowadzonych badań laboratoryjnych oraz wykonać u nich rentgen klatki piersiowej w celu oceny nacieków płucnych. U wszystkich pacjentów wlew nie powinien być wznawiany przed całkowitym ustąpieniem wszystkich objawów, normalizacją wyników badań laboratoryjnych oraz zmian w zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej. Po tym czasie wlew może zostać wstępnie wznowiony z szybkością nie większą niż połowa poprzednio zastosowanej.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Dawkowanie

W razie wystąpienia takich samych działań niepożądanych po raz drugi należy poważnie rozważyć przerwanie leczenia na podstawie indywidualnej oceny każdego z przypadków. Łagodne i umiarkowane działania niepożądane związane z wlewem (IRR) (punkt 4.8) zazwyczaj odpowiadają na zmniejszenie szybkości wlewu. Szybkość wlewu może zostać zwiększona po zmniejszeniu się nasilenia objawów. Pierwsze podanie Zalecana wstępna szybkość infuzji wynosi 50 mg/godz; po pierwszych 30 minutach szybkość infuzji może być zwiększana stopniowo o 50 mg/godz. co kolejne 30 minut do maksymalnej szybkości 400 mg/godz. Kolejne podania Wszystkie wskazania Kolejne dawki produktu MabThera można podawać z szybkościa poczatkową 100 mg/godz. i zwiększać o 100 mg/godz. co kolejne 30 min do szybkości maksymalnej 400 mg/godz. Tylko reumatoidalne zapalenie stawów Alternatywny schemat podawania, kolejnych wlewów Jeżeli u pacjenta w czasie trwania pierwszego i kolejnych wlewów produktu MabThera w dawce 1000 mg, wcześniej stosowanych zgodnie ze standardowym schematem wlewów, nie obserwowano ciężkich zależnych od wlewu zdarzeń niepożądanych, to drugi i kolejny wlew może być podawany z większą szybkością z użyciem roztworu leku o takim samym stężeniu jak we wcześniejszych wlewach (4mg/ml w objętości 250 ml).

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Dawkowanie

Początkowa prędkośc wlewu powinna wynosić 250 mg/ godzinę przez pierwsze 30 min, a następnie 600 mg/godzinę przez kolejne 90 minut. W przypadku dobrej tolerancji ten sposób podawania leku może być stosowany w kolejnych wlewach i cyklach leczenia. Pacjenci, którzy mają klinicznie istotną chorobę układu sercowo-naczyniowego, włączając w to zaburzenia rytmu lub mieli ciężkie reakcje związane z wlewem rytuksymabu lub wcześniej stosowanego innego leku biologicznego nie powinni mieć podawanego leku we wlewie z większą szybkością.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Przeciwwskazania do stosowania w leczeniu chorych na chłoniaki nieziarnicze i przewlekłą białaczkę limfocytową: Nadwrażliwość na substancję czynną, białka mysie lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne, ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4). Pacjenci w stanie silnie obniżonej odporności Przeciwwskazania do stosowania w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń oraz mikroskopowego zapalenia naczyń Nadwrażliwość na substancję czynną, białka mysie, hialuronidazę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne, ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4). Pacjenci w stanie silnie obniżonej odporności. Ciężka niewydolność serca (klasy IV wg klasyfikacji New York Heart Association) lub ciężka, niekontrolowana choroba serca (patrz punkt 4.4 dotyczący innych zaburzeń sercowo-naczyniowych).

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W celu poprawy identyfikacji biologicznych produktów leczniczych, nazwa handlowa oraz numer serii produktu stosowanego u pacjenta powinny zostać wyraźnie odnotowane (lub określone) w dokumentacji pacjenta. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia W przypadku każdej infuzji wszyscy pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów, ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń oraz mikroskopowym zapaleniem naczyń leczeni produktem MabThera powinni dostawać Kartę Ostrzegawczą dla Pacjenta. Karta Ostrzegawcza zawiera ważną informację dotyczącą bezpieczeństwa dla pacjentów na temat zwiększonego ryzyka zakażeń, w tym postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). U pacjentów leczonych produktem MabThera były raportowane bardzo rzadkie przypadki PML zakończone zgonem.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci muszą być regularnie monitorowani, w celu obserwacji nowych lub nasilających się objawów neurologicznych lub pojawienia się objawów wskazujących na wystąpienie PML. W przypadku podejrzewania PML należy natychmiast przerwać podawanie leku MabThera do czasu wykluczenia rozpoznania. Lekarz powinien zbadać pacjenta w celu oceny, czy stwierdzane są zaburzenia neurologiczne, a w przypadku ich obecności, czy mogą one świadczyć o PML. Należy rozważyć konsultację neurologiczną w warunkach klinicznych. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek wątpliwości należy wykonać badanie MRI z kontrastem, badanie płynu mózgowo-rdzeniowego w celu określenia DNA wirusa JC oraz powtórną ocenę neurologiczną. Lekarz powinien być szczególnie czujny w stosunku do objawów, które mogą być niezauważone przez pacjenta (np. zaburzenia poznawcze, neurologiczne lub psychiatryczne).

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Specjalne środki ostrozności

Pacjentowi doradza się poinformowanie swoich partnerów lub opiekunów o szczegółach leczenia, ponieważ to oni mogą zauważyć objawy, których pacjent sam sobie nie uświadamia. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy PML, konieczne jest trwałe przerwanie terapii produktem MabThera. W następstwie odtworzenia sprawności układu odpornościowego u pacjentów z immmunosupresją i PML następuje stabilizacja lub nawet poprawa stanu pacjenta.Nie wiadomo czy wczesne wykrycie objawów PML i wstrzymanie leczenia produktem MabThera może prowadzić do podobnej stabilizacji lub też poprawy stanu pacjenta. Chłoniaki nieziarnicze i przewlekła białaczka limfocytowa Reakcje związane z wlewem/podawaniem leku Stosowanie produktu MabThera może wiązać się z występowaniem reakcji związanych z wlewem, które mogą wynikać z procesu uwalniania cytokin i (lub) innych mediatorów chemicznych. Zespół uwalniania cytokin może być klinicznie niemożliwy do odróżnienia od ostrych reakcji nadwrażliwości.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Specjalne środki ostrozności

Opis reakcji, w których skład wchodzi zespół uwalniania cytokin, zespół rozpadu guza oraz reakcje anafilaktyczne i nadwrażliwości znajduje się poniżej. Nie są one związane z drogą podania i występują podczas leczenia obiema postaciami produktu. W okresie po wprowadzeniu do obrotu produktu MabThera w postaci podawanej dożylnie zgłaszano ciężkie, prowadzące do zgonu reakcje na wlew, które występowały w ciągu 30 minut do 2 godzin od rozpoczęcia podawania pierwszego wlewu dożylnego produktu MabThera. Należały do nich zdarzenia płucne, a w niektórych przypadkach szybki rozpad guza i cechy zespołu rozpadu guza, gorączka, dreszcze, sztywność mięśni, hipotonia, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy i inne objawy (patrz punkt 4.8). Ciężki zespół uwalniania cytokin charakteryzuje się nasiloną dusznością, często z występującym jednocześnie skurczem oskrzeli i niedotlenieniem, z towarzyszącą gorączką, dreszczami, sztywnością mięśni, pokrzywką i obrzękiem naczynioruchowym.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Specjalne środki ostrozności

Zespół uwalniania cytokin może być związany z niektórymi cechami zespołu rozpadu guza, takimi jak hiperurykemia, hiperkaliemia, hipokalcemia, hiperfosfatemia, ostra niewydolność nerek, podwyższona aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) i może być związany z ostrą niewydolnością oddechową i zgonem. Ostrej niewydolności oddechowej mogą towarzyszyć takie objawy jak śródmiąższowe nacieki płucne lub obrzęk, widoczne na zdjęciu RTG klatki piersiowej. Zespół ten najczęściej występuje podczas pierwszej lub dwóch pierwszych godzin od rozpoczęcia pierwszej infuzji. Pacjenci z niewydolnością oddechową w wywiadzie lub z naciekiem płuc spowodowanym przez nowotwór są szczególnie narażeni na powikłania i powinni być leczeni ze zwiększoną ostrożnością. U pacjentów, u których wystąpił ciężki zespół uwalniania cytokin, należy natychmiast przerwać infuzję (patrz punkt 4.2) i wdrożyć intensywne leczenie objawowe.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Specjalne środki ostrozności

Jako, że po początkowej poprawie stanu klinicznego, może nastąpić pogorszenie, wszyscy pacjenci powinni zostać poddani ścisłej obserwacji do czasu ustąpienia lub wykluczenia zespołu rozpadu guza i nacieku płucnego. W trakcie dalszego leczenia pacjentów, po całkowitym ustąpieniu cech i objawów, rzadko obserwowano ponowne wystąpienie zespołu uwalniania cytokin. Pacjenci z dużą masą guza lub z dużą liczbą (  25 x 10 9 /l) krążących komórek nowotworowych, tak jak pacjenci z CLL, którzy są szczególnie narażeni na wystąpienie ciężkiej postaci zespołu uwalniania cytokin, powinni być leczeni z zachowaniem szczególnej ostrożności. Pacjenci tacy powinni być ściśle obserwowani podczas podawania pierwszej infuzji dożylnej. Należy rozważyć zmniejszenie szybkości podawania pierwszej infuzji leku u tych chorych lub podział dawki na dwa dni w pierwszym cyklu i w każdym kolejnym cyklu jeśli liczba limfocytów wciąż wynosi >25 x 10 9 /l.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Specjalne środki ostrozności

Różnego rodzaju działania niepożądane związane z infuzją zaobserwowano u 77% pacjentów leczonych produktem MabThera (w tym zespół uwalniania cytokin z towarzyszącym niedociśnieniem tętniczym i skurczem oskrzeli u 10% pacjentów), patrz punkt 4.8. Objawy te zwykle ustępowały po przerwaniu infuzji produktu MabThera i podaniu leków przeciwgorączkowych, przeciwhistaminowych oraz, czasami, w razie konieczności, tlenu, dożylnej infuzji soli fizjologicznej, lub leków rozszerzających oskrzela i glikokortykoidów. Opis ciężkich objawów zespołu uwalniania cytokin zamieszczono powyżej. Po dożylnym podaniu produktów białkowych obserwowano występowanie reakcji anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości. W przeciwieństwie do zespołu uwalniania cytokin, typowe reakcje nadwrażliwości występują zazwyczaj podczas pierwszych minut po rozpoczęciu infuzji. Z tego względu leki stosowane w leczeniu reakcji nadwrażliwości, np.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Specjalne środki ostrozności

epinefryna (adrenalina), leki przeciwhistaminowe i glikokortykoidy, powinny być dostępne do natychmiastowego użycia w razie wystąpienia reakcji alergicznej podczas podawania produktu MabThera. Kliniczne objawy reakcji anafilaktycznej mogą wydawać się podobne do klinicznych objawów zespołu uwalniania cytokin (opisanego powyżej). Reakcje przypisywane nadwrażliwości były zgłaszane rzadziej, niż reakcje przypisywane uwalnianiu cytokin. Pozostałe reakcje, zgłoszone w kilku przypadkach, obejmowały zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, obrzęk płuc oraz ostrą odwracalną małopłytkowość. W związku z możliwością wystąpienia niedociśnienia w trakcie podawania produktu MabThera należy rozważyć odstawienie leków obniżających ciśnienie na 12 godzin przed wlewem produktu MabThera. Zaburzenia sercowe U pacjentów leczonych produktem MabThera stwierdzano występowanie objawów dławicy piersiowej, zaburzeń rytmu serca, takich jak niewydolność serca na tle trzepotania lub migotania przedsionków, niewydolność serca i (lub) zawał mięśnia sercowego.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Specjalne środki ostrozności

Dlatego też należy ściśle monitorować chorych z chorobą serca w wywiadzie oraz takich, którzy otrzymywali kardiotoksyczną chemioterapię. Toksyczność hematologiczna Pomimo, że produkt MabThera stosowany w monoterapii nie wywiera działania supresyjnego na szpik kostny, należy zachować ostrożność w przypadku chorych, u których liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosi < 1,5 x 10 9 /l i(lub) liczba płytek wynosi < 75 x 10 9 /l, ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne u takich pacjentów. Produkt MabThera stosowano u 21 chorych po autologicznym przeszczepieniu szpiku kostnego oraz u chorych z przypuszczalną zmniejszoną czynnością szpiku kostnego i nie obserwowano wywoływania objawów toksycznego uszkodzenia ze strony szpiku kostnego. Podczas terapii produktem MabThera należy regularnie kontrolować morfologię krwi, w tym liczbę neutrofili i płytek krwi. Zakażenia Podczas terapii produktem MabThera mogą wystąpić ciężkie infekcje, w tym zakończone zgonem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Specjalne środki ostrozności

Produkt MabThera nie powinien być stosowany u pacjentów z czynną, ciężką infekcją (np. gruźlica, sepsa i zakażenia oportunistyczne, patrz punkt 4.3). Lekarz powinien zachować szczególną ostrożność rozważając zastosowanie produktu MabThera u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi infekcjami oraz u pacjentów z zasadniczymi schorzeniami, które mogłyby predysponować pacjentów do wystąpienia ciężkich infekcji (patrz punkt 4.8). Donoszono o przypadkach reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B u pacjentów otrzymujących produkt MabThera, łącznie z doniesieniami o przypadkach piorunującego zapalenia wątroby zakończonych zgonem. Większość tych pacjentów była także poddawana chemioterapii cytotoksycznej. Ograniczone dane pochodzące z jednego badania dotyczącego pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową opornych na leczenie lub z nawrotem choroby wskazują, że leczenie produktem MabThera może również pogorszyć przebieg pierwotnego zapalenia wątroby typu B.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Specjalne środki ostrozności

U wszystkich pacjentów, przed rozpoczęciem leczenia produktem MabThera, należy wykonać badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia watroby typu B zawierające co najmniej testy w kierunku HBsAg i HBcAb. Diagnostykę należy uzupełnić o ocenę innych markerów zakażenia zgodnie z lokalnie obowiązującymi zaleceniami. Pacjenci z aktywnym zapaleniem wątroby typu B nie powinni być leczeni rytuksymabem. Pacjenci z dodatnimi wynikami badań serologicznych w kierunku zakażenia wirusem HBV (HBsAg i/lub HBcAb), przed rozpoczęciem leczenia rytuksymabem powinni być skonsultowani przez specjalistę chorób zakaźnych a następnie monitorowani i poddani ścisłej obserwacji zgodnie z lokalnymi standardami, w celu zapobiegania reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B. Po wprowadzeniu produktu MabThera do obrotu stwierdzono bardzo rzadkie przypadki progresywnej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) u pacjentów z NHL oraz PBL (patrz punkt 4.8).

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Specjalne środki ostrozności

Większość pacjentów otrzymywała produkt MabThera w skojarzeniu z chemioterapią lub po przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych. Immunizacja Nie badano bezpieczeństwa uodparniania żywymi szczepionkami wirusowymi po leczeniu produktem MabThera u pacjentów z NHL oraz PBL i szczepionki z żywymi wirusami nie są zalecane. Pacjenci leczeni produktem MabThera mogą otrzymywać szczepionki zabite. Jednak odpowiedź na szczepionki zabite może być obniżona. W nierandomizowanym badaniu pacjenci z nieziarniczym chłoniakiem nieziarniczym niskiego stopnia w fazie wznowy, którzy otrzymywali produkt MabThera w monoterapii w porównaniu z grupą zdrowych, nieleczonych osób wykazywali niższy stopień odpowiedzi na szczepienia przypominające z antygenem tężca (16 % w porównaniu do 81 %) i neoantygenem hemocyjaniny (KLH ang. Keyhole Limpet Haemocyanin) (4 % w porównaniu do 76 % biorąc pod uwagę >2–krotny wzrost miana przeciwciał).

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Specjalne środki ostrozności

Biorąc pod uwagę podobieństwa między NHL i PBL, otrzymanie podobnych rezultatów spodziewane jest również u pacjentów z PBL. Nie było to jednak przedmiotem badań. Średnie miano przeciwciał w odniesieniu do zestawu antygenów (paciorkowca zapalenia płuc, grypy A, świnki, różyczki, ospy) utrzymywało się na tym samym poziomie co przed rozpoczęciem leczenia przynajmniej przez 6 miesięcy po leczeniu preparatem MabThera. Reakcje skórne Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, takie jak toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella) oraz zespół Stevensa-Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia takich reakcji, gdy możliwy jest związek z produktem MabThera, leczenie tym lekiem powinno być na stałe przerwane. Reumatoidalne zapalenie stawów, ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń i mikroskopowe zapalenie naczyń Populacja pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów nieleczona uprzednio metotreksatem Stosowanie produktu MabThera nie jest zalecane u pacjentów nieleczonych uprzednio metotreksatem, ze względu na brak korzystnego stosunku ryzyka i korzyści takiego postępowania.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Specjalne środki ostrozności

Reakcje związane z infuzją Leczenie produktem MabThera wiąże się z występowaniem reakcji związanych z infuzją, które mogą się wiązać z uwalnianiem cytokin i (lub) innych mediatorów chemicznych. Przed każdym wlewem produktu MabThera należy zawsze podać w premedykacji lek przeciwbólowy/przeciwgorączkowy oraz lek przeciwhistaminowy. W przypadku pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów premedykację w postaci glikokortykosteroidów należy stosować każdorazowo przed wykonaniem wlewu produktu MabThera, w celu zmniejszenia częstości występowania i nasilenia reakcji na wlew (patrz punkty 4.2 i 4.8). W okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano ciężkie, prowadzące do zgonu reakcje na wlew u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów większość zgłaszanych w trakcie badań klinicznych zdarzeń związanych z wlewem miało łagodne lub umiarkowane nasilenie.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Specjalne środki ostrozności

Najczęstszymi objawami były reakcje alergiczne takie jak: ból głowy, świąd, podrażnienie gardła, uderzenia gorąca, zaczerwienie, pokrzywka, nadciśnienie, gorączka. Na ogół odsetek pacjentów, u których występowały reakcje związane z wlewem był wyższy po pierwszym wlewie każdego cyklu w stosunku do drugiego wlewu. Częstość reakcji związanych z wlewem zmniejszała się w kolejnych cyklach leczenia (patrz punkt 4.8). Zgłaszane reakcje zwykle ustępowały po zmniejszeniu szybkości lub przerwaniu infuzji produktu MabThera i podaniu leków przeciwgorączkowych, przeciwhistaminowych oraz, czasami, w razie konieczności, tlenu, dożylnej infuzji soli fizjologicznej, lub leków rozszerzających oskrzela i glikokortykoidów. Należy ściśle monitorować pacjentów ze schorzeniami kardiologicznymi oraz pacjentów, u których wcześniej występowały działania niepożądane krążeniowo-płucne.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Specjalne środki ostrozności

W zależności od nasilenia reakcji na wlew i koniecznych interwencji, należy czasowo lub na stałe przerwać podawanie produktu MabThera. W większości przypadków po całkowitym ustąpieniu objawów infuzję można zastosować ponownie z szybkością zmniejszoną o 50 % (np. z 100 mg/godz. do 50 mg/godz.). Produkty lecznicze stosowane w leczeniu reakcji nadwrażliwości, np. epinefryna (adrenalina), leki przeciwhistaminowe i glikokortykoidy, powinny być dostępne do natychmiastowego użycia w razie wystąpienia reakcji alergicznej podczas podawania produktu MabThera. Nie są dostępne dane na temat bezpieczeństwa stosowania produktu MabThera u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością serca (klasy III wg NYHA) lub cieżką, niekontrolowaną chorobą układu sercowo-naczyniowego. U leczonych produktem MabThera pacjentów obserwowano zmianę wcześniej istniejącej choroby niedokrwiennej serca w postać jawną, np. dławicę piersiową, jak również występowanie migotania i trzepotania przedsionków.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Specjalne środki ostrozności

Dlatego, przed rozpoczęciem leczenia produktem MabThera u pacjentów z chorobami serca w wywiadzie oraz pacjentów, u których wcześniej występowały reakcje niepożądane o charakterze krążeniowo-płucnym, należy rozważyć ryzyko wystąpienia powikłań krążeniowych związanych z reakcjami wynikającymi z infuzji. W trakcie podawania leku tych chorych należy poddawać dokładnej kontroli. Ponieważ w trakcie infuzji produktu MabThera może występować niedociśnienie, należy rozważyć możliwość przerwania stosowania leków obniżających ciśnienie krwi na 12 godzin przed infuzją produktu MabThera. Reakcje związane z wlewem u pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń były podobne do obserwowanych w badaniach klinicznych u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów ( patrz punkt 4.8 ) .

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia sercowe U pacjentów leczonych produktem MabThera stwierdzano występowanie objawów dławicy piersiowej, zaburzeń rytmu serca, takich jak niewydolność serca na tle trzepotania lub migotania przedsionków, niewydolność serca i (lub) zawał mięśnia sercowego. Dlatego też należy ściśle monitorować chorych z chorobą serca w wywiadzie (patrz powyżej, punkt: Reakcje związane z infuzją). Zakażenia Jak wynika z wiedzy o mechanizmie działania produktu MabThera oraz ważnej roli limfocytów B w utrzymaniu prawidłowej odpowiedzi immunologicznej, u pacjentów leczonych produktem MabThera występuje zwiększone ryzyko zakażeń (patrz punkt 5.1). Podczas leczenia produktem MabThera może istnieć podwyższone ryzyko wystąpienia zakażeń w tym ciężkich (patrz punkt 4.8). Leku nie należy podawać pacjentom z czynnymi ciężkimi zakażeniami (np. gruźlica, sepsa, zakażenia oportunistyczne patrz punkt 4.3) lub ze znacznym obniżeniem odporności (np. osobom z bardzo niską liczbą limfocytów CD4 lub CD8).

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Specjalne środki ostrozności

Lekarze powinni zachować ostrożność, rozważając stosowanie produktu MabThera u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami w wywiadzie lub z chorobami podstawowymi, które mogą sprzyjać występowaniu ciężkich zakażeń np. hypogammaglobulinemia (patrz punkt 4.8). Zaleca się zbadanie poziomu immunoglobulin przed rozpoczęciem leczenia produktem MabThera. Pacjenci zgłaszający objawy przedmiotowe i podmiotowe zakażenia po leczeniu produktem MabThera powinni zostać bezzwłocznie poddani ocenie i odpowiedniemu leczeniu. Przed podaniem kolejnego cyklu leczenia pacjent powinien być poddany ocenie potencjalnego ryzyka zakażenia. U pacjentów leczonych produktem MabThera z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów lub chorób autoimmunizacyjnych, włącznie z układowym toczniem rumieniowatym i zapaleniem naczyń, zaobserwowano bardzo rzadkie śmiertelne przypadki wieloogniskowej postępującej leukoencefalopatii (PML).

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B Donoszono o przypadkach reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń otrzymujących produkt MabThera, w tym z doniesieniami o przypadkach zakończonych zgonem. U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia produktem MabThera należy wykonać badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia watroby typu B, zawierające co najmniej testy w kierunku HBsAg i HBcAb. Diagnostykę należy uzupełnić o ocenę innych markerów zakażenia zgodnie z lokalnie obowiązującymi zaleceniami. Pacjenci z aktywnym zapaleniem wątroby typu B nie powinni być leczeni rytuksymabem. Pacjenci z dodatnimi wynikami badań serologicznych w kierunku zakażenia wirusem HBV (HBsAg i/lub HBcAb), przed rozpoczęciem leczenia rytuksymabem powinni być skonsultowani przez specjalistę chorób zakaźnych a następnie monitorowani i poddani ścisłej obserwacji zgodnie z lokalnymi standardami, w celu zapobiegania reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Specjalne środki ostrozności

Późna neutropenia Przed każdym cyklem podawania produktu MabThera i regularnie do 6 miesięcy po zakończeniu terapii, jak również w przypadku pojawienia się oznak lub objawów zakażenia, należy oznaczać poziom neutrofili we krwi (patrz punkt 4.8). Reakcje skórne Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, takie jak toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella) oraz zespół Stevensa-Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia takich reakcji gdy możliwy jest związek z produktem MabThera leczenie tym powinno być na stałe przerwane. Immunizacja Lekarze powinni sprawdzić, jakie szczepienia są konieczne u osób, u których rozważa się zastosowanie produktu MabThera i powinni postepować zgodnie z miejscowymi/ krajowymi wytycznymi dotyczącymi szczepień dorosłych przeciw chorobom zakaźnym. Szczepienia powinny być wykonane co najmniej 4 tygodnie przed pierwszym podaniem produktu MabThera.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Specjalne środki ostrozności

Nie badano bezpieczeństwa uodporniania żywymi szczepionkami wirusowymi po leczeniu produktem MabThera. Dlatego też szczepionki z żywymi wirusami nie są zalecane podczas terapii produktem MabThera lub u pacjentów z obniżoną liczba limfocytów B. Pacjenci leczeni produktem MabThera mogą otrzymywać szczepionki zabite. Jednak odpowiedź na szczepionki zabite może być obniżona. W randomizowanym badaniu, pacjenci z RZS leczeni produktem MabThera i metotreksatem uzyskali porównywalną odpowiedź na szczepienia przypominające z antygenem tężca (39 % w porównaniu do 42 %), obniżoną odpowiedź na polisacharydową szczepionkę pneumokokową (43 % w porównaniu do 82 % w odniesieniu do przynajmniej 2 serotypów przeciwciał pneumokokowych) i neoantygenem hemocyjaniny (KLH ang. Keyhole Limpet Haemocyanin) (47 % w porównaniu do 93 %), otrzymywany 6 miesięcy po zakończeniu terapii produktem MabThera w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko metotreksat.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Specjalne środki ostrozności

Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania zabitych szczepionek podczas terapii produktem MabThera, powinny być one podane w czasie do 4 tygodni przed podaniem kolejnej dawki produktu MabThera. Ogólnie na podstawie doświadczeń z terapią MabThera stosowana przez ponad rok u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, stosunek pacjentów z dodatnim mianem przeciwciał przeciw antygenom paciorkowca zapalenia płuc, grypy A, świnki, różyczki, ospy i anatoksyny tężca był podobny do obserwowanego wyjściowo. Współistniejące/sekwencyjne użycie innych DMARDs u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów Jednoczesne stosowanie Mab Thera i innych terapii przeciwreumatycznych nie rekomendowanych do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów nie jest zalecane. Istnieją ograniczone dane z badań klinicznych służące do oceny bezpieczeństwa sekwencyjnego używania innych DMARDs (w tym inhibitory TNF i inne leki biologiczne) po leczeniu produktem MabThera (patrz punkt 4.5).

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Specjalne środki ostrozności

Dostępne dane wskazują że częstość występowania klinicznie istotnych infekcji jest taka sama jak u pacjentów wcześniej leczonych produktem MabThera. Jednak pacjenci u których po leczeniu produktem MabThera stosowane są leki biologiczne i(lub) DMARDs powinni być obserwowani w kierunku objawów infekcji. Nowotwory złośliwe Leki immunomodulujące mogą nasilać ryzyko występowania nowotworów złośliwych. Opierając się na ograniczonym doświadczeniu w użyciu produktu MabThera w reumatoidalnym zapaleniu stawów (patrz punkt 4.8) wydaje się, że dostępne obecnie dane nie potwierdzają zwiększonego ryzyka wystąpienia nowotworów złośliwych. Jednak ryzyko rozwoju guzów litych nie zostało obecnie wykluczone.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi ekami i inne rodzaje interakcji Obecnie dostępne są ograniczone dane dotyczące interakcji produktu MabThera z innymi lekami. U chorych na PBL równoczesne stosowanie produktu MabThera nie wpływa na parametry farmakokinetyczne fludarabiny ani cyklofosfamidu. Ponadto nie ma zauważalnego wpływu fludarabiny ani cyklofosfamidu na parametry farmakokinetyczne produktu MabThera. U chorych na reumatoidalne zapalenie stawów równoczesne podawanie metotreksatu nie wpływało na parametry farmakokinetyczne produktu MabThera. U pacjentów, u których obecne są ludzkie przeciwciała przeciwko przeciwciałom mysim lub przeciwko przeciwciałom chimerycznym (HAMA/HACA), po podaniu innych przeciwciał monoklonalnych w celach diagnostycznych lub leczniczych mogą wystąpić reakcje alergiczne lub nadwrażliwości. W populacji chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów 283 pacjentów otrzymywało kolejne leczenie biologiczne DMARD po terapii lekiem MabThera.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Interakcje

W grupie tych pacjentów częstość występowania klinicznie istotnych infekcji wynosiła 6,01 na 100 pacjento-lat, w porównaniu do częstości 4,97 na 100 pacjento-lat w grupie otrzymującej biologiczne DMARD.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Ze względu na długie utrzymywanie się rytuksymabu w organizmie pacjentów z obniżoną liczbą limfocytów B, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży, zarówno podczas leczenia, jak i w ciągu 12 miesięcy od zakończenia leczenia produktem MabThera. Ciąża Wiadomo, że immunoglobuliny klasy IgG przenikają przez barierę łożyskową. Nie oceniano w badaniach klinicznych liczby limfocytów B u ludzkich noworodków po stosowaniu produktu MabThera u matek. Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych danych pochodzących z badań przeprowadzonych wśród ciężarnych, jednakże u niektórych noworodków matek poddanych działaniu produktu MabThera podczas ciąży odnotowano przejściowe zmniejszenie liczby limfocytów B oraz limfocytopenię. Podobne objawy zaobserwowano w badaniach na zwierzętach (patrz punkt 5.3).

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Z tych powodów produkt MabThera nie powinien być stosowany u kobiet ciężarnych z wyłączeniem przypadków, w których możliwe korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Karmienie piersią Nie ustalono, czy rytuksymab jest wydzielany do mleka matki. Jednakże, ponieważ immunoglobuliny klasy IgG matki są wydzielane do mleka, a rytuksymab wykrywano w mleku małp w okresie laktacji, kobiety nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia produktem MabThera oraz 12 miesięcy po jego zakończeniu. Płodność Badania na zwierzętach nie ujawniły szkodliwego wpływu rytuksymabu na narządy rozrodcze.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie prowadzono badań dotyczących wpływu produktu MabThera na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługi maszyn, chociaż profil aktywności farmakologicznej i opisywanych dotychczas działań niepożądanych wskazuje, że produkt MabThera nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Doświadczenie dotyczące pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi i przewlekłą białaczką limfocytową Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa produktu MabThera w leczeniu chłoniaków nieziarniczych i przewlekłej białaczki limfocytowej został określony na podstawie danych pochodzących od pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych oraz badaniach porejestracyjnych typu PMS (ang. Post- marketing surveillance). U tych pacjentów w leczeniu stosowano produkt MabThera albo w monoterapii (jako leczenie indukujące lub leczenie podtrzymujące po leczeniu indukującym), albo w skojarzeniu z chemioterapią. Najczęściej obserwowanymi niepożądanymi działaniami (ADR) leku u pacjentów otrzymujących produkt MabThera były reakcje związane z wlewem, które występowały u większości pacjentów podczas pierwszego wlewu.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Działania niepożądane

Częstość występowania objawów związanych z wlewem zmniejsza się istotnie w wyniku kolejnych infuzji i wynosi mniej niż 1 % po 8 dawkach produktu MabThera. Powikłania infekcyjne (głównie bakteryjne i wirusowe) występowały u ok. 30-55 % pacjentów podczas badań klinicznych prowadzonych wśród pacjentów z NHL oraz u 30-50 % pacjentów podczas badań klinicznych prowadzonych u pacjentów z PBL. Do najczęściej zgłaszanych lub obserwowanych poważnych działań niepożądanych leku zalicza się:  działania niepożądane związane z wlewem (łącznie z zespołem uwolnienia cytokin, zespołem lizy guza), patrz punkt 4.4.  infekcje, patrz punkt 4.4.  zdarzenia sercowo-naczyniowe, patrz punkt 4.4. Do innych odnotowanych poważnych działań niepożądanych leku zaliczamy reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B oraz postępującą leukoencefalopatię wieloogniskową (PML) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych odnotowanych dla produktu MabThera w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią przedstawiono w Tabeli 1. W obrębie każdej grupy częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Występowanie zdefiniowano jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane zidentyfikowane jedynie podczas badań po wprowadzeniu do obrotu, dla których nie można oszacować częstości występowania, wymieniono w rubryce „częstość nieznana”. Tabela 1 Polekowe działania niepożądane rejestrowane w badaniach klinicznych lub badaniach porejestracyjnych u pacjentów z NHL i PBL leczonych produktem MabThera w monoterapii/leczeniu podtrzymującym lub w skojarzeniu z chemioterapią.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zakażenia i	zakażenia	posocznica,		poważne	PML
zarażenia	bakteryjne,	+zapalenie płuc,	infekcje
pasożytnicze	zakażenia	+infekcje z	wirusowe2
	wirusowe,	gorączką,	zakażenia
	+zapalenie	+półpasiec,	wywołane
	oskrzeli	+zakażenia	Pneumocyst
		układu	is jirovecii
		oddechowego,
		zakażenia
		grzybicze,
		zakażenia o
		nieznanej
		etiologii,
		+ostre zapalenie
		oskrzeli,
		+zapalenie zatok
		przynosowych,
		wirusowe
		zapalenie
		wątroby typu B1
Zaburzenia	neutropenia,	niedokrwistość,	zaburzenia		przemijające	późna
krwi i układu	leukopenia,	+niedokrwistość	krzepnięcia,	podwyższenie	neutropenia3
chłonnego	+neutropenia z	plastyczna,	niedokrwistość	poziomu IgM
gorączką,+trombocytopen	+granulocytopenia	aplastyczna, niedokrwistość	w surowicy3
	ia		hemolityczna,
			limfadenopatia
Zaburzenia	działania	nadwrażliwość		anafilaksja	zespół lizy	związana z
układu	niepożądane			guza4, zespół	wlewem
immunologicz	związane z			uwolnienia	ostra
nego	wlewem, obrzęk			cytokin4,	odwracalna
	naczyniowo-			choroba	małopłytko
	ruchowy			posurowicza,	wość4
Zaburzenia		Hiperglikemia,
metabolizmu i	zmniejszenie
odżywiania	masy ciała,
	obrzęk
	obwodowy,
	obrzęk twarzy,
	zwiększenie
	LDH,
	hipokalcemia

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zaburzenia psychiczne			depresja,nerwowość
Zaburzenia układu nerwowego		parestezje, osłabienie czucia, pobudzenie, bezsenność, rozszerzenienaczyń, zawroty głowy, niepokój	zaburzenia smaku		neuropatia obwodowa, porażenie nerwu twarzowego5	neuropatia nerwów czaszkowyc h,, utrata innych zmysłów5
Zaburzenia oka		zaburzenia łzawienia, zapaleniespojówek			ciężka utrata widzenia5
Zaburzenia ucha ibłędnika		szumy uszne, ból ucha				utrata słuchu5
Zaburzenia serca		+zawał serca4 i 6,arytmia,+migotanieprzedsionków, tachykardia,+zaburzeniasercowe	+niewydolnośćlewokomorowa,+częstoskurcznadkomorowy,+częstoskurczkomorowy,+dławicapiersiowa,+niedokrwieniemięśnia serca, bradykardia	ciężkie zaburzenia sercowe4 i 6	niewydolność serca4 i 6	,
Zaburzenia naczyniowe		nadciśnienie, hipotonia ortostatyczna, niskie ciśnienie			zapalenie naczyń (głównie skórnych), leukocytoklast ycznezapalenie naczyń
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		skurcz oskrzeli4, choroby układu oddechowego, ból w klatce piersiowej, duszność, wzmożonykaszel, nieżyt nosa	astma, zarostowe zapalenie oskrzelików, zaburzenia płucne, hipoksja	śródmiąższo wa choroba płuc7	niewydolność oddechowa4	nacieki płucne,
Zaburzeniażołądka i jelit	nudności	wymioty, biegunka, ból brzucha, zaburzenia połykania, zapalenie jamy ustnej, zaparcia, dyspepsja, jadłowstręt, podrażnieniegardła	powiększenie obwodu brzucha		perforacja żołądka lub jelit7

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zaburzenia	świąd, wysypka,	pokrzywka,			poważne
skóry i tkanki	+łysienie	potliwość, poty	reakcje skórne
podskórnej		nocne, +choroby	o typie
		skóry	pęcherzowym,
			zespół
			Stevensa-
			Johnsona,
			martwica
			toksyczno-
			rozpływna
			naskórka
			(zespół
			Lyella)7
Zaburzenia		wzmożone
mięśniowo-	napięcie
szkieletowe i	mięśniowe, bóle
tkanki łącznej	mięśniowe, bóle
	stawów, ból
	pleców, ból
	szyi, ból
Zaburzenianerek i dróg moczowych					niewydolność nerek4
Zaburzenia	gorączka,	ból w obrębie	ból w miejscu
ogólne i stany	dreszcze,	guza,	wkłucia
w miejscu	osłabienie, ból	zaczerwienienie
podania	głowy	, złe
		samopoczucie,
		zespół
		przeziębienia,
		+zmęczenie,
		+dreszcze,
		+niewydolność
		wielonarządowa
		4
Badania diagnostyczne	obniżonypoziom IgG
W przypadku każdej z jednostek określenie częstości występowania uwzględniało działania niepożądane wszystkich stopni (od łagodnych do ciężkich), oprócz jednostek oznaczonych symbolem „+”, dla których w obliczeniu częstości uwzględniono jedynie ciężkie działania niepożądane (≥ stopnia 3 wg kryteriów toksyczności NCI). Odnotowano jedynie najwyższe częstości występowania obserwowane w badaniach1 w tym reaktywacje oraz pierwotne zakażenia; najczęściej spowodowane zastosowaniem schematu R-FC w u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem PBL2patrz również poniżej, punkt „Zakażenia”3 patrz również poniżej punkt „Hematologiczne działania niepożądane”4 patrz również poniżej punkt „Działania niepożądana związane z wlewem”. Przypadki zakończone zgonem zgłaszane rzadko5 objawy przedmiotowe i podmiotowe neuropatii nerwów czaszkowych. Pojawiały się w różnym okresie, nawet do kilku miesięcy po zakończeniu leczenia produktem MabThera.6obserwowane głównie u pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami serca i (lub) po wcześniejszej kardiotoksycznej chemioterapii; były najczęściej związane z działaniami niepożądanymi spowodowanymi wlewem.7 w tym przypadki zakończone zgonem.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Działania niepożądane

Niżej wymienione jednostki zostały odnotowane jako działania niepożądane występujące podczas badań klinicznych, przy czym stwierdzono zbliżoną lub mniejszą częstość występowania w ramieniu terapeutycznym produktu MabThera w porównaniu z ramionami kontrolnymi: toksyczność hematologiczna, zakażenia związane z neutropenią, zakażenia dróg moczowych, zaburzenia czucia, gorączka. Objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące działania niepożądane związane z wlewem odnotowano u ponad 50 % pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych, najczęściej podczas pierwszego wlewu i zazwyczaj w czasie od jednej do dwóch godzin od jego rozpoczęcia. Na objawy te składały się głównie gorączka, dreszcze oraz sztywność mięśniowa. Do innych objawów zaliczono zaczerwienienie twarzy, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, wymioty, nudności, pokrzywkę/wysypkę, zmęczenie, ból głowy, podrażnienie gardła, nieżyt nosa, świąd, ból, tachykardię, nadciśnienie, spadek ciśnienia, duszność, dyspepsję, osłabienie i cechy zespołu lizy guza.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Działania niepożądane

Ciężkie działania niepożądane związane z wlewem (takie jak skurcz oskrzeli czy spadek ciśnienia) wystąpiły w do 12 % przypadków. Dodatkowymi działaniami niepożądanymi odnotowanymi w niektórych przypadkach były: zawał serca, migotanie przedsionków, obrzęk płuc i ostra odwracalna trombocytopenia. Pogorszenie dotyczące uprzednio istniejących chorób serca, takich jak dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność krążenia czy ciężkie zaburzenia sercowe (niewydolność serca, zawał serca, migotanie przedsionków), obrzęk płuc, niewydolność wielonarządowa, zespół lizy guza, zespół uwolnienia cytokin, niewydolność nerek i niewydolność oddechowa rejestrowane były z mniejszą lub nieokreśloną częstością. Częstość występowania objawów związanych z wlewem zmniejsza się istotnie po kolejnych infuzjach i wynosi <1 % pacjentów w 8. cyklu leczenia produktem MabThera (lub zawierającym produkt MabThera).

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia Produkt MabThera powoduje spadek liczby limfocytów B u około 70–80 % pacjentów, przy czym obniżenie poziomu immunoglobulin w surowicy występuje u mniejszości pacjentów. W badaniach randomizowanych odnotowano większą częstość występowania półpaśca oraz zakażeń miejscowych wywołanych przez drożdżaki w ramieniu zawierającym produkt MabThera. Ciężkie zakażenia obserwowano u około 4 % pacjentów leczonych produktem MabThera w monoterapii. Większa częstość występowania wszystkich rodzajów zakażeń, w tym zakażeń stopnia 3. i 4., w porównaniu z grupą kontrolną, obserwowana była podczas leczenia podtrzymującego produktem MabThera w okresie do 2 lat. Nie stwierdzono skumulowanej toksyczności dotyczącej zakażeń w ciągu 2 lat leczenia. Ponadto podczas leczenia produktem MabThera odnotowano również inne poważne zakażenia wirusowe, zarówno nowe, reaktywowane, jak i ich zaostrzenia, z których część zakończyła się zgonem.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Działania niepożądane

Większość pacjentów otrzymywała produkt MabThera w skojarzeniu z chemioterapią lub jako część leczenia polegającego na przeszczepieniu komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Przykładami wyżej wymienionych ciężkich zakażeń wirusowych są zakażenia wywołane przez wirusy z grupy Herpes (wirus cytomegalii, wirus ospy wietrznej-półpaśca oraz wirus opryszczki), wirus JC (postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (PML)) oraz wirus zapalenia wątroby typu C. W badaniach klinicznych zgłaszano również przypadki zakończonej zgonem PML, które występowały po progresji choroby i ponownym leczeniu. Obserwowane były przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, które występowały najczęściej u pacjentów otrzymujących produkt MabThera w skojarzeniu z cytotoksyczną chemioterapią. U chorych opornych na leczenie lub z nawrotem PBL częstość zakażeń stopnia 3. i 4.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Działania niepożądane

wirusem zapalenia wątroby typu B (reaktywacje i pierwotne zakażenia) wynosiła 2 % w grupie otrzymującej R-FC w porównaniu do 0 % w grupie FC. Wśród pacjentów z istniejącym uprzednio mięsakiem Kaposiego poddanych działaniu produktu MabThera obserwowano progresję nowotworu. Przypadki te wystąpiły u osób z niezatwierdzonymi wskazaniami, a większość pacjentów była HIV dodatnia. Działania niepożądane dotyczące układu krwiotwórczego W badaniach klinicznych, w których stosowano produkt MabThera w monoterapii w okresie 4 tygodni, nieprawidłowości hematologiczne występowały u mniejszości pacjentów i były zazwyczaj łagodne i odwracalne. Ciężką neutropenię (stopnia 3. i 4.) odnotowano u 4,2 %, niedokrwistość u 1,1 %, a małopłytkowość u 1,7 % pacjentów. Podczas leczenia podtrzymującego produktem MabThera trwającego do 2 lat leukopenia (5 % wobec 2 %, stopień 3. i 4.) oraz neutropenia (10 % wobec 4 %, stopień 3. i 4.) odnotowywane były z większa częstością niż w grupie kontrolnej.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Działania niepożądane

Częstość występowania małopłytkowości była mała (<1 %, stopień 3. i 4.) i nie różniła się pomiędzy ramionami terapeutycznymi. W czasie trwania leczenia w badaniach dotyczących produktu MabThera w skojarzeniu z chemioterapią, leukopenia stopnia 3. i 4. (R-CHOP 88 % wobec CHOP 79 %, R-FC 23 % wobec FC 12 %), neutropenia (R-CVP 24 % wobec CVP 14 %; R-CHOP 97 % wobec CHOP 88 %, R-FC 30 % wobec FC 19 % u wcześniej nieleczonych chorych z PBL), pancytopenia (R-FC 3 % wobec FC 1 % u wcześniej nieleczonych chorych z PBL) były zwykle raportowane częściej niż w przypadku stosowania samej chemioterapii. Większa częstość występowania neutropenii u pacjentów otrzymujących produkt MabThera oraz chemioterapię nie była jednak związana z częstszym występowaniem zakażeń i zarażeń pasożytniczych w porównaniu z pacjentami leczonymi tylko chemioterapią.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Działania niepożądane

W badaniach u chorych na PBL wcześniej nieleczonych oraz u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby wykazano, że u do 25% pacjentów leczonych schematem R-FC wystąpiła przedłużająca się neutropenia (definiowana, jako liczba neutrofili utrzymująca się na poziomie poniżej 1x10 9 /L między 24 a 42 dniem po podaniu ostatniej dawki) lub neutropenia pojawiająca się z opóźnieniem (definiowana, jako liczba neutrofili poniżej 1x10 9 /L później, niż 42 dni po podaniu ostatniej dawki u pacjentów u których wcześniej nie występowała przedłużająca się neutropenia lub którzy zostali wyleczeni przed 42 dniem) po zastosowanym leczeniu MabThera plus FC. Nie stwierdzono różnic w częstościach występowania niedokrwistości. Odnotowano kilka przypadków późnej neutropenii, występującej ponad 4 tygodnie od daty ostatniego wlewu produktu MabThera.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Działania niepożądane

W badaniu dotyczącym leczenia pierwszej linii chorych z przewlekłą białaczka limfocytową, u pacjentów zaklasyfikowanych do stopnia C zaawansowania klinicznego wg Bineta, występowało więcej zdarzeń niepożądanych w ramieniu otrzymującym schemat chemioterapii R-FC w porównaniu do ramienia otrzymującego schemat FC (R-FC 83 % wobec FC 71 %). W badaniu u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem PBL trombocytopenia 3. i 4. stopnia wystąpiła u 11 % pacjentów w grupie R-FC w porównaniu do 9 % pacjentów w grupie FC. W badaniach dotyczących stosowania produktu MabThera u pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma obserwowano przemijające zwiększenie poziomu przeciwciał IgM w wyniku inicjacji leczenia, co można łączyć z nadmierną lepkością surowicy i związanymi z tym objawami. Przemijające zwiększenie poziomu IgM powracało zazwyczaj do wartości, co najmniej takich jak wyjściowe, w ciągu 4 miesięcy.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Działania niepożądane

Działania niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego Działania niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego zaobserwowano u 18,8 % pacjentów, przy czym najczęściej zgłaszanymi działaniami były spadek ciśnienia i nadciśnienie. Odnotowano przypadki arytmii stopnia 3. i 4. (w tym częstoskurcz nadkomorowy i komorowy) oraz dławicy piersiowej, występujących podczas wlewu. Podczas leczenia podtrzymującego, częstość występowania zaburzeń sercowo-naczyniowych stopnia 3. i 4. była porównywalna pomiędzy pacjentami leczonymi produktem MabThera i grupą kontrolną. Zdarzenia sercowe zaliczane do poważnych zdarzeń niepożądanych (w tym migotanie przedsionków, zawał serca, niewydolność lewokomorowa oraz niedokrwienie mięśnia sercowego) odnotowano u 3 % pacjentów leczonych produktem MabThera, w porównaniu z <1 % w grupie kontrolnej. W badaniach oceniających stosowanie produktu MabThera w skojarzeniu z chemioterapią częstość występowania arytmii stopnia 3.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Działania niepożądane

i 4., głównie arytmii nadkomorowych takich jak częstoskurcz oraz trzepotanie/migotanie przedsionków, była wyższa w grupie otrzymującej R-CHOP (14 pacjentów, 6,9 %) niż w grupie CHOP (3 pacjentów, 1,5 %). Wszystkie przypadki arytmii wystąpiły w kontekście wlewu produktu MabThera lub były związane z predysponującymi stanami, takimi jak gorączka, zakażenie i ostry zawał serca lub istniejącymi wcześniej chorobami układu oddechowego lub sercowo-naczyniowego. Nie zaobserwowano różnic pomiędzy grupami R-CHOP i CHOP dotyczących częstości występowania innych zdarzeń sercowych stopnia 3. i 4., w tym niewydolności serca, chorób mięśnia sercowego oraz objawów choroby wieńcowej. W badaniach w pierwszej linii terapii PBL, całkowita częstość występowania zaburzeń kardiologicznych 3. i 4. stopnia była niska zarówno w badaniu oceniającym pierwszą linię leczenia (4 % R-FC, 3 % FC) jak i w badaniu u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby (4 % R-FC, 4 % FC).

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Działania niepożądane

Układ oddechowy Zgłoszono przypadki śródmiąższowej choroby płuc, niektóre zakończone zgonem. Zaburzenia układu nerwowego W okresie terapii (faza leczenia indukcyjnego, podczas której podawano R-CHOP przez nie więcej niż 8 cykli), u czterech pacjentów (2 %) otrzymujących R-CHOP (wszyscy z czynnikami ryzyka sercowo- naczyniowego) w pierwszym cyklu leczenia wystąpiły epizody zatorowo-zakrzepowe dotyczące naczyń mózgowych. Nie stwierdzono różnic pomiędzy grupami terapeutycznymi w częstości występowania innych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Dla porównania, u trzech pacjentów (1,5 %) z grupy CHOP wystąpiły zdarzenia naczyniowo-mózgowe, pojawiające się w każdym z przypadków w okresie obserwacji. W badaniach w pierwszej linii terapii PBL, całkowita częstość występowania zaburzeń kardiologicznych 3. i 4. stopnia była niska zarówno w badaniu oceniającym pierwszą linię leczenia (4 % R-FC, 4 % FC) jak i u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby (3 % R- FC, 3 % FC).

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Działania niepożądane

Odnotowano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. PRES- posterior reversible encephalopathy syndrome ) / zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (ang. RPLS- reversible posterior leukoencephalopathy syndrome ). Objawy przedmiotowe i podmiotowe obejmowały zaburzenia widzenia, ból głowy, napady padaczkowe i zmiany stanów świadomości, związane lub niezwiązane z nadciśnieniem tętniczym. Diagnoza PRES/RPLS wymaga potwierdzenia za pomocą neuroobrazowania. Odnotowane przypadki wystąpiły u pacjentów z rozpoznanymi czynnikami ryzyka PRES/RPLS, w tym ukrytymi chorobami, nadciśnieniem tętniczym, leczeniem immunosupresyjnym i (lub) chemioterapią. Zaburzenia żołądka i jelit W grupie pacjentów otrzymujących produkt MabThera w leczeniu chłoniaków nieziarniczych odnotowano perforację żołądka lub jelit, prowadzącą w niektórych przypadkach do zgonu. W większości z tych przypadków produkt MabThera podawany był w skojarzeniu z chemioterapią.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Działania niepożądane

Poziomy IgG W badaniach klinicznych oceniających leczenie podtrzymujące chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie produktem MabThera, po wprowadzeniu leczenia średnie poziomy IgG utrzymywały się na poziomie niższym od dolnej granicy normy (DGN) (<7 g/l), zarówno w grupie kontrolnej, jak i grupie MabThera. W grupie kontrolnej średnie poziomy IgG zwiększały się następnie do poziomu przekraczającego DGN, natomiast w grupie otrzymującej produkt MabThera utrzymywały się na stałym poziomie. Odsetek pacjentów ze stężeniem IgG poniżej DGN wynosił ok. 60 % w grupie otrzymującej produkt MabThera przez cały, dwuletni okres leczenia, podczas gdy w grupie kontrolnej zmniejszał się (36 % po 2 latach). Odnotowano małą liczbę raportów spontanicznych oraz doniesień w piśmiennictwie dotyczących przypadków hipogammaglobulinemii u dzieci leczonych produktem MabThera.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Działania niepożądane

Niektóre przypadki były ciężkie i wymagały leczenia substytucyjnego immunoglobulinami przez długi okres czasu. Następstwa długotrwającej deplecji limfocytów B u dzieci są nieznane. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko były zgłaszane przypadki toksycznej nekrolizy naskórka (zespół Lyella) oraz zespołu Stevensa-Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym. Subpopulacje pacjentów - monoterapia produktem MabThera Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) Częstość występowania któregokolwiek z działań niepożądanych wszystkich stopni i tych w stopniu 3 i 4 była porównywalna u pacjentów w podeszłym wieku i młodszych (<65 lat). Pacjenci z dużą masą guza U pacjentów z guzem o znacznej masie (bulky disease) obserwowano częstsze występowanie niepożądanych działań leku stopnia 3. i 4., niż u pacjentów z innymi postaciami choroby (25,6 % wobec 15,4 %). Częstość występowania działań niepożądanych dowolnego stopnia była zbliżona w obu grupach.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Działania niepożądane

Kolejne cykle monoterapii Odsetek pacjentów zgłaszających wystąpienie dowolnych działań niepożądanych i działań niepożądanych 3 i 4 stopnia podczas kolejnych cykli leczenia produktem MabThera w monoterapii był podobny. Subpopulacje pacjentów - produkt MabThera w terapii skojarzonej Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Częstość występowania zdarzeń nepożądanych 3. i 4. stopnia była wyższa u pacjentów starszych niż u młodszych (< 65 lat), u chorych na PBL wcześniej nieleczonych i u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby. Doświadczenie dotyczące reumatoidalnego zapalenia stawów Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa produktu MabThera w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów został określony na podstawie danych pochodzących od pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych oraz badaniach po wprowadzeniu do obrotu typu PMS (ang. Post-marketing surveillance).

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa u pacjentów z ciężkim reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) leczonych produktem MabThera jest podsumowany w punkcie poniżej. W badaniach klinicznych więcej niż 3100 pacjentów otrzymało co najmniej 1 cykl leczenia i było obserwowanych w okresie od 6 miesięcy do ponad 5 lat. Prawie 2400 pacjentów otrzymało dwa lub więcej cykli leczenia. W tej grupie ponad 1000 pacjentów otrzymało 5 i wiecej cykli leczenia produktem MabThera. Dane dotyczące bezpieczeństwa zebrane po wprowadzeniu produktu do obrotu odpowiadają, oczekiwanemu na podstawie badań klinicznych, profilowi bezpieczeństwa leku (patrz punkt 4.4). Pacjenci otrzymywali 2 x 1000 mg produktu MabThera w odstępie 2 tygodni oraz metotreksat (10 - 25 mg/tydzień). Podanie wlewów dożylnych produktu MabThera było poprzedzone podaniem 100 mg metylprednizolonu (wlew iv.); pacjenci otrzymywali także doustne leczenie prednizonem przez 15 dni. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 2.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Działania niepożądane

wymieniono działania niepożądane. Częstość występowania działań niepożądanych określono jako: bardzo częste (≥1/10), częste (≥1/100 do <1/10), niezbyt częste (≥1/1000 do ≤1/100) i bardzo rzadkie (<1/10 000). W obrębie każdej grupy częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi po podaniu produktu MabThera były reakcje związane z wlewem dożylnym. Częstość występowania w badaniach klinicznych ostrych reakcji związanych z wlewem wynosiła 23 % w przypadku 1. wlewu i zmniejszała się w kolejnych wlewach leku. Ciężkie ostre reakcje związane z wlewem występowały niezbyt często (0,5 % pacjentów) i były głównie obserwowane w czasie pierwszego cyklu. Oprócz działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych z użyciem produktu MabThera, w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu, zgłoszono postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (patrz punkt 4.4) oraz reakcję podobną do choroby posurowiczej.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Działania niepożądane

Tabela 2 Działania niepożądane, zgłaszane podczas badań klinicznych lub po wprowadzeniu do obrotu, występujące u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymujących produkt MabThera

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Działania niepożądane

	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie układu moczowego	zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, nieżyt żołądkowo- jelitowy, grzybicastóp			PML, reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		neutropenia1		póżna neutropenia2	reakcja podobna do chorobyposurowiczej
Zaburzenia serca				dusznica bolesna, migotanie przedsionków, niewydolność serca, zawał mięśniasercowego	trzepotanie przedsionków
Zaburzenia układu immunologicznego	*reakcje związane z wlewem dożylnym (nadciśnienie tętnicze, mdłości, zaczerwienienie, gorączka, świąd pokrzywka, podrażnienie gardła, uderzenia gorąca, niedociśnienie, katar, dreszcze, tachykardia, zmęczenie, ból ustnej części gardła, obrzęki obwodowe,rumień)		3reakcje związane z wlewem dożylnym (obrzęk uogólniony, skurcz oskrzeli, sapanie, obrzęk krtani, obrzęk angioneurotyczny, uogólniony świąd, anafilaksja, reakcja rzekomoanafilakty czna)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania		hipercholesterolemia
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	parestezje, migrena, zawroty głowy, rwakulszowa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		łysienie			toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella), zespół Stevensa-Johsona5
Zaburzenia psychiczne		depresja, lęk
Zaburzenia żołądka i jelit		niestrawność, biegunka, refluks żołądkowo-jelitowy, owrzodzenie jamy ustnej, ból wnadbrzuszu
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej		bóle stawów / bóle mięśniowo- kostne, choroba zwyrodnieniowa stawów, zapaleniekaletki

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Działania niepożądane

	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko
Badania diagnostyczne	zmniejszone stężenie immunoglobulin IgM4	zmniejszone stężenie immunoglobulin IgG4
1 Kategoria częstości wyprowadzona z danych laboratoryjnych, zgromadzonych w ramach rutynowych badań laboratoryjnych, prowadzonych w czasie prób klinicznych.2 Kategoria częstości wyprowadzona z danych porejestracyjnych.3 Reakcje występujące podczas wlewu lub w ciągu 24 godzin po jego zakończeniu. Patrz również część zatytułowaną „Reakcje związane z wlewem” poniżej. Reakcje związane z wlewem mogą byc spowodowane nadwrażliwością i/lub mechanizmem działania.4 Dane te obejmują wyniki obserwacji zgromadzone w ramach rutynowych badań laboratoryjnych5 W tym przypadki ze skutkiem śmiertelnym

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Działania niepożądane

Wielokrotne cykle leczenia Wielokrotne cykle leczenia wykazują podobną charakterystykę zdarzeń niepożądanych, jak obserwowana po pierwszej ekspozycji na lek. Częstość wszystkich reakcji niepożądanych związanych z lekiem występujących po pierwszym wlewie produktu MabThera była wyższa w okresie pierwszych 6 miesięcy i następnie się zmniejszała. Należały do nich reakcje związane z wlewem (najczęstsze w czasie pierwszego cyklu leczenia) zaostrzenia reumatoidalnego zapalenia stawów i infekcje, wszystkie częściej występujące w czasie pierwszych 6 miesięcy leczenia. Reakcje związane z infuzją Najczęstszymi w badaniach klinicznych objawami niepożądanymi związanymi z działaniem produktu MabThera były reakcje związane z wlewem (patrz tabela 2). W grupie 3189 pacjentów leczonych produktem MabThera 1135 (36%) doświadczyło co najmniej 1 reakcji związanej z wlewem.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Działania niepożądane

A w tej grupie 733/3189 (23%) pacjentów doświadczyło reakcji związanych z wlewem w czasie trwania pierwszego wlewu pierwszego cyklu leczenia produktem MabThera. Częstość objawów niepożądanych związanych z wlewem zmniejszała się w kolejnych cyklach leczenia. W badaniach klinicznych mniej niż 1 % pacjentów (17/3189) miało ciężkie reakcje związane z wlewem. W trakcie badań klinicznych nie wystąpiły reakcje związane z wlewem stopnia 4. w skali CTC ani zgony związane z tymi reakcjami. Odsetek zdarzeń stopnia 3 w skali CTC oraz reakcji związanych z wlewem prowadzacych do wykluczenia z udziału w badaniach zmniejszał się z każdym kursem i był rzadki, począwszy od cyklu 3. Premedykacja dożylnie podawanym glikokortykoidem znacząco zmniejszała częstość i nasilenie objawów niepożądanych związanych z wlewem (patrz punkt 4.2 i 4.4). Ciężkie, prowadzące do zgonu reakcje na wlew zgłaszano w okresie po wprowadzeniu do obrotu.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Działania niepożądane

W badaniu oceniającycm bezpieczeństwo podawanych z większą szybkością wlewów leku MabThera u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, pacjenci z umarkowanym do ciężkiego stopniem aktywności choroby, którzy w czasie trwania pierwszego wlewu i w czasie 24 godzin po tym wlewie nie mieli ciężkich zależnych od wlewu reakcji, jako kolejny otrzymywali 2-godzinny wlew leku MabThera. Pacjenci z RZS, którzy w wywiadzie mieli ciężkie reakcje związane z wlewem leków biologicznych byli wykluczeni z badania. Częstość występowania, charakterystyka oraz stopień ciężkości reakcji związanych z wlewami były zgodne z wcześniejszymi obserwacjami. Nie obserwowano ciężkich reakcji związanych z wlewami. Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W sumie częstość występowania zakażeń u pacjentów leczonych produktem MabThera wynosiła 94 na 100 pacjento-lat.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Działania niepożądane

Zakażenia w przeważającej mierze były stopnia łagodnego i umiarkowanego i obejmowały w większości zakażenia górnych dróg oddechowych i układu moczowego. Częstość występowania zakażeń, które były ciężkie i wymagały dożylnego podawania antybiotyków wynosiła w przybliżeniu 4 na 100 pacjento-lat. Częstość występowania ciężkich zakażeń nie wykazywała istotnego wzrostu w przebiegu kolejnych cykli leczenia produktem MabThera. Zakażenia dolnych dróg oddechowych (w tym zapalenia płuc) zgłaszane w ramach badań klinicznych występowały z podobną częstością zarówno w grupie pacjentów leczonej produktem MabThera jak i w grupie kontrolnej. W związku ze stosowaniem produktu MabThera w leczeniu chorób autoimmunizacyjnch opisywano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii o skutku śmiertelnym. Dotyczy to reumatoidalnego zapalenia stawów oraz innych chorób autoimmunizacyjnch poza wskazaniem leku, w tym tocznia rumieniowatego układowego (SLE) i zapalenia naczyń.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Działania niepożądane

U pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi otrzymujących rytuksymab w skojarzeniu z chemioterapią cytotoksyczną zgłaszano przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B (patrz Chłoniaki nieziarnicze). Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B była także bardzo rzadko odnotowywana u pacjentów z RZS otrzymujących produkt Mabthera (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego Częstość ciężkich działań niepożądanych dotyczących serca u pacjentów leczonych produktem Mabthera wynosiła 1,3 na 100 pacjento-lat.w porównaniu do częstości 1,3 na 100 pacjento-lat w grupie leczonej placebo. Odsetek pacjentów z działaniami niepożądanymi dotyczącymi serca (wszystkie lub ciężkie) nie zwiększał się w kolejnych cyklach leczenia. Układ nerwowy Zgłaszano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)/zespołu odwracalnej tylnej lekoencefalopatii (RPLS).

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Działania niepożądane

Do dolegliwości i objawów należały zaburzenia widzenia, bóle głowy, drgawki, zaburzenia psychiczne, z towarzyszącym lub nie nadciśnieniem tętniczym. Rozpoznanie PRES/RPLS musi być potwierdzone wynikami badań obrazowych ośrodkowego układu nerwowego. Zgłoszone przypadki dotyczyły pacjentów, u których występowały czynniki ryzyka PRES/RPLS, takie jak: choroba podstawowa, nadciśnienie tętnicze, leczenie immunosupresyjne i(lub) chemioterapia. Neutropenia Po pierwszym cyklu leczenia obserwowano występowanie zdarzeń w postaci neutropenii związanych ze stosowaniem produktu MabThera, z których większość miała charakter przejściowy oraz łagodne lub umiarkowane nasilenie. Neutropenia może wystąpić kilka miesięcy po podaniu produktu MabThera (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych z zastosowaniem grupy kontrolnej otrzymującej placebo u 0,94% (13/1382) pacjentów otrzymujących produkt MabThera i u 0,27% (2/731) pacjentów otrzymujących placebo doszło do ciężkiej neutropenii.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Działania niepożądane

W ramach badań porejestracyjnych zgłaszano rzadkie przypadki neutropenii, m.in. ciężkiej późnej neutoropenii lub długotrwałej neutropenii, z których część wiązała się z prowadzącymi do zgonu zakażeniami. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko były zgłaszane przypadki toksycznej nekrolizy naskórka (zespół Lyella) oraz zespołu Stevensa-Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym. Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych U chorych na RZS leczonych produktem MabThera obserwowano hipogammaglobulinemię (miano IgG lub IgM poniżej dolnej granicy normy). Po zmniejszeniu miana IgG lub IgM nie obserwowano zwiększenia występowania zakażeń ani ciężkich zakażeń (patrz punkt 4.4). Odnotowano małą liczbę raportów spontanicznych oraz doniesień w piśmiennictwie dotyczących przypadków hipogammaglobulinemii u dzieci leczonych produktem MabThera. Niektóre przypadki były ciężkie i wymagały leczenia substytucyjnego immunoglobulinami przez długi okres czasu.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Działania niepożądane

Następstwa długotrwającej deplecji limfocytów B u dzieci są nieznane. Doświadczenie dotyczące ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń i mikroskopowego zapalenia naczyń W badaniu klinicznym dotyczącym ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń i mikroskopowego zapalenia naczyń 99 pacjentów poddano terapii produktem MabThera (375 mg/m 2 raz w tygodniu przez 4 tygodnie) i glikokortykosteroidami ( patrz punkt 5.1). Wykaz działań niepożądanych w formie tabelarycznej Niepożądane działania leku (ADR) wymienione w tabeli 3 stanowią wszystkie zdarzenia niepożądane, które wystąpiły z częstością ≥ 5% w grupie otrzymującej produkt MabThera. Tabela 3. Działania niepożądane występujące u ≥ 5% pacjentów otrzymujących produkt MabThera, z większą częstością niż w przypadku cyklofosfamidu, w głównym badaniu klinicznym po upływie 6 miesięcy badania

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Działania niepożądane

UkładZdarzenie niepożądane	Rytuksymab (n = 99)
Zaburzenia krwii układu chłonnego
Małopłytkowość	7%
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	18%
Niestrawność	6%
Zaparcie	5%
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Obrzęk obwodowy	16%
Zaburzenia układu immunologicznego
Zespół uwolnienia cytokin	5%
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenie układu moczowego	7%
Zapalenie oskrzeli	5%
Półpasiec	5%
Zapalenie nosa i gardła	5%
Badania diagnostyczne
Obniżone stężenie hemoglobiny	6%
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hiperkaliemia	5%
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Przykurcze mięśniowe	18%
Bóle stawów	15%
Ból pleców	10%
Osłabienie mięśni	5%
Bóle mięśniowo-szkieletowe	5%
Ból kończyn	5%
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy	10%
Drżenia	10%
Zaburzenia psychiczne
Bezsenność	14%
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Kaszel	12%
Duszność	11%
Krwawienie z nosa	11%
Nieżyt nosa	6%
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej
Trądzik	7%
Zaburzenia naczyniowe
Nadciśnienie	12%
Zaczerwienienie	5%

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane z wlewem Reakcje związane z wlewem (ang. infusion-related reactions, IRR) w badaniu klinicznym dotyczącym ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń (GPA) i mikroskopowego zapalenia naczyń (MPA) definiowano jako dowolne zdarzenie niepożądane występujące w populacji badania bezpieczeństwa w ciągu 24 godzin od wlewu i uważane przez badaczy za związane z wlewem. Produkt MabThera podawano 99 pacjentom, a u 12% z nich wystąpiła przynajmniej jedna reakcja związana z wlewem. Wszystkie reakcje związane z wlewem miały stopień 1. lub 2. w skali CTC. Do najczęstszych reakcji związanych z infuzją należały zespół uwolnienia cytokin, zaczerwienienie, podrażnienie gardła i drżenia. Produkt MabThera był stosowany w skojarzeniu z podawanymi dożylnie glikokortykosteroidami, które mogą zmniejszać częstość i ciężkość tych zdarzeń.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Działania niepożądane

Zakażenia U 99 pacjentów otrzymujących produkt MabThera całkowita częstość występowania zakażeń wynosiła w przybliżeniu 237 na 100 pacjento-lat (95% CI 197-285) w pierwszorzędowym punkcie końcowym po 6 miesiącach. Zakażenia miały przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane i obejmowały głównie zakażenia górnych dróg oddechowych, półpasiec i zakażenia układu moczowego. Częstość ciężkich zakażeń wynosiła w przybliżeniu 25 na 100 pacjento-lat. Najczęściej zgłaszanym ciężkim zakażeniem grupie otrzymującej produkt MabThera było zapalenie płuc, występujące z częstością 4%. Nowotwory złośliwe Częstość występowania nowotworów złośliwych u pacjentów otrzymujących produkt MabThera w badaniu klinicznym dotyczącym ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń (GPA) i mikroskopowego zapalenia naczyń (MPA) wynosiła 2,00 na 100 pacjento-lat w dniu zakończenia badania przez wszystkich pacjentów (czyli dniu, w którym ostatni pacjent zakończył okres kontrolny).

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Działania niepożądane

W oparciu o standaryzowane wskaźniki częstości można stwierdzić, że częstość występowania nowotworów złośliwych wydaje się być podobna do wcześniej zgłaszanej u pacjentów z zapaleniem naczyń związanym z występowaniem przeciwciał ANCA. Działania niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego Zdarzenia dotyczące serca występowały z częstością ok. 273 na 100 pacjento-lat (95% CI 149-470) w pierwszorzędowym punkcie końcowym po 6 miesiącach. Częstość ciężkich zdarzeń związanych z sercem wynosiła 2,1 na 100 pacjento-lat (95% CI 3-15). Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były częstoskurcz (4%) i migotanie przedsionków (3%) (patrz punkt 4.4). Układ nerwowy Zgłaszano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)/zespołu odwracalnej tylnej lekoencefalopatii (RPLS). Do dolegliwości i objawów należały zaburzenia widzenia, bóle głowy, drgawki, zaburzenia psychiczne, z towarzyszącym lub nie nadciśnieniem tętniczym.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Działania niepożądane

Rozpoznanie PRES/RPLS musi być potwierdzone wynikami badań obrazowych ośrodkowego układu nerwowego. Zgłoszone przypadki dotyczyły pacjentów, u których występowały czynniki ryzyka PRES/RPLS, takie jak: choroba podstawowa, nadciśnienie tętnicze, leczenie immunosupresyjne i(lub) chemioterapia. Reaktywacja zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B Zgłoszono niewielką liczbę przypadków reaktywacji zakażenia wirusem wątroby typu B, w tym niektórych zakończonych zgonem, u pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń otrzymujących produkt MabThera po jego wprowadzeniu do obrotu. Hipogammaglobulinemia U pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń otrzymujących produkt MabThera obserwowano hipogammaglobulinemię (miano IgA, IgG lub IgM poniżej dolnej granicy normy).

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Działania niepożądane

Po upływie 6 miesięcy od początku randomizowanego, wieloośrodkowego badania równoważności z zastosowaniem jako kontroli leku aktywnego i podwójnie ślepą próbą, w grupie otrzymującej produkt MabThera odpowiednio u 27%, 58% i 51% pacjentów z prawidłowym mianem immunoglobulin na początku badania stwierdzono niskie miano IgA, IgG i IgM w porównaniu z 25%, 50% i 46% w grupie otrzymującej cyklofosfamid. Nie stwierdzono zwiększenia ogólnej częstości zakażeń ani częstości ciężkich zakażeń u pacjentów z obniżonym mianem IgA, IgG lub IgM. Neutropenia W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu równoważności z zastosowaniem jako kontroli leku aktywnego i podwójnie ślepą próbą, dotyczącym stosowania produktu MabThera u pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń u 24% pacjentów w grupie otrzymującej produkt MabThera (pojedynczy cykl) i 23% pacjentów w grupie otrzymującej cyklofosfamid doszło do rozwoju neutropenii stopnia 3. lub wyższego w skali CTC.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Działania niepożądane

Neutropenii nie wiązano z zaobserwowanym zwiększeniem częstości ciężkich zakażeń u pacjentów otrzymujących produkt MabThera. Wpływ wielokrotnych cykli leczenia produktem MabThera na rozwój neutropenii u pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń nie był badany w badaniach klinicznych. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko były zgłaszane przypadki toksycznej nekrolizy naskórka (zespół Lyella) oraz zespołu Stevensa-Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Badań klinicznych u ludzi dotyczące dawek większych od zatwierdzonej dawki produktu MabThera w postaci podawanej dożylnie. Największą przebadaną u ludzi dożylną dawką produktu MabThera jest 5000 mg (2250 mg/m 2 ). Dawka ta została zbadana w badaniu z eskalacją dawki u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową. Nie stwierdzono żadnych dodatkowych zagrożeń dla bezpieczeństwa. W przypadku przedawkowania leku należy natychmiast przerwać podawanie wlewu i prowadzić ścisłą obserwację pacjenta. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono pięć przypadków przedawkowania produktu MabThera. Trzy przypadki nie były zgłaszane jako zdarzenie niepożądane. Natomiast dwa zdarzenia niepożądane, które były zgłaszane dotyczyły objawów grypopodobnych po dawce 1,8 g rytuksymabu i zakończonej zgonem niewydolności oddechowej po dawce 2 g rytuksymabu.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01X C02 Rytuksymab wiąże się swoiście z przezbłonowym antygenem CD20, który jest nieglikozylowaną fosfoproteiną, występującą na limfocytach pre-B i na dojrzałych limfocytach B. Antygen CD20 występuje w > 95 % przypadków wszystkich chłoniaków nieziarniczych (NHL) z komórek B. Antygen CD20 występuje na prawidłowych limfocytach B, jak i na zmienionych nowotworowo komórkach B, lecz nie występuje na hematopoetycznych komórkach pnia, na wczesnych limfocytach pro-B, na prawidłowych komórkach plazmatycznych, ani na komórkach innych zdrowych tkanek. Antygen ten po połączeniu z przeciwciałem nie podlega wprowadzeniu do komórki i nie jest uwalniany z jej powierzchni. CD20 nie występuje w postaci wolnej, krążącej w osoczu, co wyklucza kompetycyjne wiązanie przeciwciała.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

Domena Fab cząsteczki rytuksymabu wiąże się z antygenem CD20 na limfocytach B i poprzez domenę Fc uruchamia mechanizmy układu odpornościowego prowadzące do lizy komórek B. Do prawdopodobnych mechanizmów lizy komórek należy cytotoksyczność zależna od układu dopełniacza (CDC), związana z przyłączeniem składnika C1q, oraz cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał (ADCC), której mediatorami jest jeden lub kilka rodzajów receptorów Fc  , znajdujących się na powierzchni granulocytów, makrofagów i limfocytów NK. Wykazano także, że przyłączenie rytuksymabu do antygenu CD20 na limfocytach B indukuje śmierć komórki w drodze apoptozy. Liczby obwodowych limfocytów B ulegały obniżeniu do wartości poniżej normy po zakończeniu podawania pierwszej dawki produktu MabThera. U chorych leczonych z powodu nowotworów układu krwiotwórczego, powrót limfocytów B do wartości uznane za prawidłowe rozpoczynał się w ciągu 6 miesięcy od leczenia, powracając do zakresu wartości prawidłowych w ciągu 12 miesięcy od zakończenia leczenia, choć u niektórych chorych może to trwać dłużej (aż do mediany czasu do poprawy, wynoszącej 23 miesiące po terapii indukcyjnej).

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

U chorych na reumatoidalne zapalenie stawów obserwowano obniżenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej bezpośrednio po wykonaniu dwóch infuzji produktu MabThera w dawce 1000 mg w odstępie 14 dni. Podwyższenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej następowało od 24 tygodnia, przy czym dowody na odnowienie ich puli obserwuje się u większości pacjentów do 40 tygodnia, niezależnie od tego, czy produkt MabThera jest podawany w monoterapii, czy w skojarzeniu z metotreksatem. U małego odsetka pacjentów występuje przedłużająca się deplecja obwodowych limfocytów B, utrzymująca się przez 2 lata lub dłużej po podaniu ostatniej dawki produktu MabThera. U pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń, obserwowano obniżenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej do <10 komórek/µl po dwóch wykonanych co tydzień infuzjach rytuksymabu w dawce 375 mg/m 2 i poziom ten utzymywał się u większości pacjentów do 6 miesięcy.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentów (81%) obserwowano odnowienie się puli limfocytów B >10 komórek/µl w czasie do 12 miesięcy, zwiększające się do 87% w czasie do 18 miesięcy. Doświadczenie kliniczne u chorych na chłoniaki nieziarnicze i przewlekłą białaczkę limfocytową Chłoniaki nieziarnicze typu grudkowego Monoterapia Leczenie początkowe, 4 dawki podawane w odstępach tygodniowych W badaniu głównym 166 pacjentów z nawrotowym lub opornym na chemioterapię chłoniakiem nieziarniczym z komórek B o niskim stopniu złośliwości lub grudkowym otrzymywało produkt MabThera w dawce 375 mg/m 2 pc. w infuzji, raz w tygodniu, przez 4 tygodnie. Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) w populacji pacjentów zakwalifikowanych do badania klinicznego (ITT) wynosił 48 % (CI 95 % 41 %-56 %), w tym 6 % odpowiedzi całkowitych (CR) i 42 % odpowiedzi częściowych (PR). Prognozowana mediana czasu do progresji (TTP) u chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie, wynosiła 13,0 miesięcy.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie podgrup, ORR był wyższy w grupie chorych z chłoniakiem podtypu B, C i D według klasyfikacji IWF, w porównaniu do chorych z chłoniakami podtypu A (58 % w porównaniu do 12 %), wyższy u chorych, u których wymiar największej zmiany wynosił < 5 cm, w porównaniu do chorych ze zmianami o wymiarze > 7 cm (53 % w porównaniu do 38 %), jak również wyższy u chorych wykazujących wrażliwość na chemioterapię po wystąpieniu nawrotu, w porównaniu do chorych wykazujących oporność na chemioterapię (definiowaną jako czas trwania odpowiedzi < 3 miesięcy) po wystąpieniu nawrotu (50 % w porównaniu do 22 %). W grupie pacjentów po autologicznym przeszczepieniu szpiku kostnego (ABMT) ORR wyniósł 78 % w porównaniu do 43 % u pacjentów, którzy nie zostali poddani ABMT. Cechy takie jak wiek, płeć, stopień złośliwości chłoniaka, rozpoznanie wstępne, obecność lub brak dużej masy guza, prawidłowa lub podwyższona aktywność LDH, obecność ognisk pozawęzłowych nie miały znamiennego statystycznie wpływu (nieparametryczny test Fishera) na odpowiedź na leczenie produktem MabThera.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

Statystycznie znamienną korelację zaobserwowano pomiędzy odsetkiem odpowiedzi, a zajęciem szpiku kostnego. Odpowiedź na leczenie uzyskano u 40 % chorych z zajęciem szpiku kostnego w porównaniu do 59 % chorych, u których szpik kostny nie był zajęty (p = 0,0186). Obserwacja ta nie została jednak poparta przez krokową analizę logistyczną regresji, w której następujące czynniki zostały zidentyfikowane jako czynniki prognostyczne: typ histologiczny, ekspresja bcl-2 w badaniu wyjściowym, oporność na stosowaną ostatnio chemioterapię oraz duża masa guza. Leczenie początkowe, 8 dawek podawanych w odstępach tygodniowych W wieloośrodkowym jednoramiennym badaniu 37 chorych z nawrotowym lub opornym na chemioterapię chłoniakiem nieziarniczym z komórek B o niskim stopniu złośliwości lub chłoniakiem grudkowym otrzymywało produkt MabThera w dawce 375 mg/m 2 pc. w infuzji dożylnej, raz w tygodniu, przez 8 tygodni.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowity odsetek odpowiedzi ORR wynosił 57 % (przedział ufności (CI) 95 % 41-73 %; CR 14 %, PR 43 %) z prognozowaną medianą czasu do progresji u pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie, wynoszącą 19,4 miesiąca (zakres 5,3 do 38,9 miesięcy). Leczenie początkowe, pacjenci z dużą masą guza, 4 dawki podawane co tydzień W danych zbiorczych z trzech badań, 39 pacjentów z nawrotowym lub opornym na chemioterapię chłoniakiem nieziarniczym z komórek B o niskim stopniu złośliwości lub grudkowym, z obecnością dużej masy guza (pojedyncza zmiana o wymiarze  10 cm), otrzymywało produkt MabThera w dawce 375 mg/m 2 pc. w infuzji dożylnej, raz w tygodniu, przez 4 tygodnie. ORR wynosił 36 % (CI95 % 21 %-51 %, CR 3 %, PR 33 %) z medianą czasu do progresji (TTP) u chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie, wynoszącą 9,6 miesiąca (zakres 4,5 do 26,8 miesięcy).

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

Ponowne leczenie, 4 dawki podawane co tydzień W wieloośrodkowym jednoramiennym badaniu u 58 chorych z nawrotowym lub opornym na chemioterapię chłoniakiem nieziarniczym z komórek B o niskim stopniu złośliwości lub chłoniakiem grudkowym, u których uzyskano obiektywną odpowiedź kliniczną na uprzednie leczenie produktem MabThera, zastosowano ponownie produkt MabThera w dawce 375 mg/m 2 pc. w infuzji dożylnej, raz w tygodniu, przez 4 tygodnie. Trzech z tych pacjentów było dwukrotnie leczonych produktem MabThera przed włączeniem do badania, w trakcie badania zastosowano u nich lek po raz trzeci. U dwóch pacjentów zastosowano ponowne leczenie dwukrotnie w trakcie badania. Na 60 ponownych zastosowań leku w tym badaniu uzyskano ORR wynoszący 38 % (CI95 % 26 %-51 %, 10 % CR, 28 % PR) z prognozowaną medianą czasu do progresji (TTP) u chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie, wynoszącą 17,8 miesiąca (zakres 5,4-26,6 miesiąca).

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

Porównanie z TTP uzyskanym po uprzednim leczeniu produktem MabThera (12,4 miesiąca) wypada korzystnie. Leczenie pierwszorazowe w skojarzeniu z chemioterapią W otwartym randomizowanym badaniu klinicznym, 322 wcześniej nieleczonych chorych z rozpoznaniem chłoniaka grudkowego przydzielano losowo do grupy leczonej wg schematu chemioterapii CVP (cyklofosfamid 750 mg/m 2 , winkrystyna 1,4 mg/m 2 , maksymalnie do 2 mg w 1 dniu cyklu oraz prednizolon 40 mg/m 2 /dobę w dniach 1-5 cyklu), podawanej co 3 tygodnie, łącznie 8 cykli, lub do grupy otrzymującej produkt MabThera w dawce 375 mg/m 2 w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CVP (R-CVP). Produkt MabThera podawany był w pierwszym dniu każdego cyklu leczenia. U 321 chorych (162 chorych otrzymujących R-CVP, 159 chorych otrzymujących CVP) przeprowadzono leczenie i poddano ich analizie skuteczności. Mediana czasu obserwacji chorych wynosiła 53 miesiące.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano znamienną korzyść z zastosowania schematu R- CVP w porównaniu do schematu CVP pod względem pierwszoplanowego celu badania, czasu do wystąpienia niepowodzenia leczenia (27 miesięcy w porównaniu do 6,6 miesięcy, p < 0,0001, test log- rank). Odsetek chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie (remisję całkowitą - CR, remisję całkowitą niepotwierdzoną – CRu, remisję częściową – PR) był znamiennie wyższy (p < 0,0001, test Chi-Square) w grupie chorych leczonych wg schematu R-CVP (80,9 %) w porównaniu do chorych leczonych wg schematu CVP (57,2 %). Zastosowanie leczenia według schematu R-CVP znacząco wydłużało czas do progresji choroby lub zgonu w porównaniu do schematu CVP, odpowiednio 33,6 miesięcy do 14,7 miesięcy (p<0,0001, test log-rank). Mediana czasu trwania odpowiedzi w grupie chorych otrzymujących R-CVP wynosiła 37,7 miesiąca, a w grupie leczonej wg schematu CVP 13,5 miesiąca (p < 0,0001, test log-rank).

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica pomiędzy leczonymi grupami pod względem przeżycia całkowitego stanowiła różnicę istotną klinicznie (p=0,029, test log-rank stratyfikowany przez ośrodek): odsetek przeżycia w 53 miesiącu wynosił 80,9 % dla chorych w grupie R-CVP w porównaniu z 71,1 % dla chorych z grupy CVP. Wyniki trzech innych randomizowanych badań z użyciem produktu MabThera w skojarzeniu z chemioterapią inną niż schemat CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferon-α) wykazały istotną poprawę odsetka odpowiedzi na leczenie i czasowo-zależnych parametrów, takich jak przeżycie całkowite. Kluczowe wyniki uzyskane we wszystkich czterech badaniach podsumowano w tabeli 4. Tabela 4 Podsumowanie kluczowych wyników czterech randomizowanych badań fazy III wykazujących korzyści wynikające z dołączenia produktu MabThera do różnych schematów chemioterapii u chorych z chłoniakiem grudkowym

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	Leczenie, n	Mediana czasu obserwacji, miesiące	ORR, %	CR,%	Mediana TTF/PFS/EFS,miesiące	Odsetek przeżycia całkowitego,%
M39021	CVP, 159R-CVP, 162	53	5781	1041	Mediana TTP: 14,733,6p < 0,0001	53 miesiące71,180,9p = 0,029
GLSG’00	CHOP, 205R-CHOP, 223	18	9096	1720	Mediana TTF: 2,6 latNie osiągnięta p < 0,001	18 miesięcy9095p = 0,016
OSHO-39	MCP, 96R-MCP, 105	47	7592	2550	Mediana PFS:28,8 Nie osiągniętap < 0,0001	48 miesięcy7487p = 0,0096
FL2000	CHVP-IFN, 183R-CHVP- INF, 175	42	8594	4976	Mediana EFS:36 Nie osiągniętap < 0,0001	42 miesiące8491p = 0,029

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

EFS - czas wolny od zdarzeń TTP – czas do progresji choroby lub zgonu PFS – czas wolny od progresji TTF – czas do niepowodzenia leczenia Odsetek OS – odsetek przeżycia w czasie analizy Leczenie podtrzymujące Chorzy wcześniej nieleczeni na nieziarnicze chłoniaki grudkowe W prospektywnym, otwartym, międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym III fazy 1193 wcześniej nieleczonych pacjentów z nieziarniczymi chłoniakami grudkowymi w zaawansowanym stadium poddano leczeniu indukcyjnemu z zastosowaniem schematu R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) lub R-FCM (n = 44), w zależności od wyboru badacza. W sumie 1078 pacjentów zareagowało na leczenie indukcyjne, z których 1018 poddano randomizacji w badaniu do leczenia podtrzymującego produktem MabThera (n = 505) lub obserwacji (n = 513). Rozkład wyjściowych parametrów dotyczących pacjentów oraz zaawansowania choroby był równomierny w obu leczonych grupach.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie podtrzymujące produktem MabThera składało się z pojedynczego wlewu produktu MabThera w dawce 375 mg/m 2 powierzchni ciała, podawanego co 2 miesiące do czasu progresji choroby lub przez maksymalny okres dwóch lat. Po medianie czasu obserwacji wynoszącej 25 miesięcy dla pacjentów randomizowanych, leczenie podtrzymujące z zastosowaniem produktu MabThera zakończyło się klinicznie istotną i statystycznie znamienną poprawą w pierwszorzędowym punkcie końcowym, ocenianą przez badacza w czasie wolnym od progresji choroby (ang. PFS, progession-free survival ), w porównaniu z zaobserwowanym stanem nieleczonych wcześniej chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe (Tabela 5) Istotną korzyść z leczenia podtrzymującego z zastosowaniem produktu MabThera zauważono również dla drugorzędowych punktów końcowych, w okresie bez nawrotów choroby (ang. EFS, event-free survival ), do kolejnej terapii przeciwchłoniakowej (ang. TNLT, time to next anti-lymphoma treatment ) i chemioterapii (ang.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

TNCT, time to next chemiotherapy) oraz dla wskaźnika ogólnej odpowiedzi (ang. ORR, overall response rate ) (Tabela 5). Wyniki pierwotnej analizy zostały potwierdzone po dłuższej obserwacji (mediana czasu obserwacji: 48 miesięcy i 73 miesiące) i zaktualizowane dane zostały dodane w Tabeli 5 w celu porównania 25-miesięcznego, 48-miesięcznego i 73-miesięcznego okresu obserwacji. Tabela 5 Faza leczenia podtrzymującego: przegląd wyników dotyczących skuteczności leczenia produktem MabThera w porównaniu z obserwacjami po 73-miesięcnej medianie czsu obserwacji (w porównaniu do wyników otrzymanych po 25- -miesięcznej medanie czasu obserwacji i zaktualizowaną analizą opartą na 48- miesięcznej medianie czasu obserwacji)

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

	Obserwacja N = 513	MabThera N = 505	wartość P test log-rank	Redukcja ryzyka
Pierwszorzędowe parametryskuteczności
PFS (mediana)	48,5 miesiąca[48,4 miesiąca] (NR)	NR [NR](NR)	<0,0001[<0,0001](<0,0001)	42%[45%](50%)
Drugorzędowe parametryskuteczności
EFS (mediana)	48,4 miesiąca[47,6 miesiąca](37,8 miesiąca)	NR [NR](NR)	<0,0001[<0,0001](< 0,0001)	39%[42%](46%)
OS (mediana)	NR [NR](NR)	NR [NR](NR)	0,8959[0,9298](0,7246)	-2%[-2%](11%)
TNLT (mediana)	71,0 miesiąca[60,2 miesiąca] (NR)	NR [NR](NR)	<0,0001[<0,0001](0,0003)	37%[39%](39%)
TNCT (mediana)	85,1 miesiąca [NR](NR)	NR [NR](NR)	0,0006[0,0006](0,0011)	30%[34%](40%)
ORR*	60,7%[60,7%](55,0%)	79,0%[79,0%](74,0%)	<0,0001[<0,0001#](< 0,0001) #	OR=2,43 [OR=2,43]OR = 2,33)
CR/CRu (ang, Complete Response rate*, odsetek odpowiedzi)	52,7%[52,7%](47,7%)	66,8%[72,2%](66,8%)	<0,0001#[<0,0001#](< 0,0001) #	OR=2,34 [OR=2,34](OR = 2,21)

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

*Na koniec leczenia podtrzymującego/obserwacji; # wartości p z testu chi-kwadrat. Główne wartości odpowiadają 73-miesięcznej medianie czasu obserwacji, wartości w nawiasach kwadratowych, zapisane pochyloną trzcionką, odpowiadają 48-miesięcznej medianie czasu obserwacji, a wartości w nawiasach zwykłych odpowiadają 25-miesięcznej medianie czasu obserwacji (pierwotna analiza). PFS (ang. progression-free survival): czas przeżycia wolny od progresji; EFS (ang. event-free survival): czas przeżycia wolny od objawów; OS (ang. overall survival): czas przeżycia całkowitego; TNLT (ang. time to next anti-lymphoma treatment): okres do kolejnej terapii przeciwchłoniakowej; TNCT (ang. time to next chemotherapy treatment): okres do kolejnej chemioterapii; ORR (ang. overall response rate): wskaźnik ogólnej odpowiedzi; NE (ang. not reachable at time of clinical cut-off): niemożliwe do oszacowania w czasie trwania badania klinicznego, OR (ang. odds ratio): iloraz szans.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie podtrzymujące z zastosowaniem produktu MabThera dostarcza jednoznacznej korzyści we wszystkich wcześniej wyznaczonych, badanych podgrupach: podział ze względu na płeć (mężczyzna, kobieta), wiek (  60 lat, ≥ 60 lat), skalę FLIPI (≤1, 2 lub ≥3), schemat leczenia indukcyjnego (R- CHOP, R-CVP lub R-FCM) i niezależnie od siły odpowiedzi na leczenie indukcyjne (CR, CRu lub PR). Analizy korzyści z leczenia podtrzymującego wykazały słabiej wyrażone działanie u osób w podeszłym wieku (>70 roku życia), jednakże wielkość prób była mała. Chorzy na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie W prospektywnym otwartym międzynarodowym wieloośrodkowym badaniu klinicznym III fazy, w pierwszym etapie randomizowano 465 chorych na nawrotowe/oporne na leczenie nieziarnicze chłoniaki grudkowe do leczenia indukcyjnego z zastosowaniem albo schematu CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizolon; n = 231) albo MabThera plus CHOP (R-CHOP, n = 234).

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

Rozkład wyjściowych parametrów dotyczących pacjentów oraz zaawansowania choroby był równomierny w obu leczonych grupach. Łącznie 334 chorych, u których uzyskano całkowitą lub częściową remisję po leczeniu indukcyjnym, poddano randomizacji w drugim etapie badania do leczenia podtrzymującego produktem MabThera (n = 167) albo obserwacji (n = 167). Leczenie podtrzymujące produktem MabThera składało się z pojedynczego wlewu produktu MabThera w dawce 375 mg/m 2 powierzchni ciała, podawanego co 3 miesiące do czasu progresji choroby lub przez maksymalny okres dwóch lat. Końcowa analiza skuteczności objęła wszystkich chorych randomizowanych w obu etapach badania. Po medianie czasu obserwacji wynoszącej 31 miesięcy dla chorych randomizowanych do fazy leczenia indukcyjnego, zastosowanie schematu R-CHOP spowodowało znamienną poprawę wyników u chorych na nawrotowe/oporne na leczenie nieziarnicze chłoniaki grudkowe, w porównaniu do leczenia wg schematu CHOP (patrz Tabela 6).

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6 Faza leczenia indukcyjnego: przegląd wyników dotyczących skuteczności schematu CHOP w porównaniu do R-CHOP (mediana czasu obserwacji 31 miesiące)

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

	CHOP	R-CHOP	wartość p	redukcja ryzyka1)
Pierwszorzędowe parametry skutecznościORR2) CR2)PR2)	74%16%58%	87%29%58%	0,00030,00050,9449	na na na

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

1) Szacowanie na podstawie ilorazów ryzyka 2) Ostatnia oceniona odpowiedź ze strony nowotworu według oceny badacza. „Pierwotny” test statystyczny dla „odpowiedzi” był testem tendencji CR w porównaniu do PR w porównaniu do braku odpowiedzi (p < 0,0001). Skróty: NA (ang. not available), nie dostępny; ORR (ang. overall response rate): całkowity odsetek odpowiedzi; CR (ang. complete response): odpowiedź całkowita; PR (ang. partial response): odpowiedź częściowa Mediana czasu obserwacji u chorych randomizowanych do fazy leczenia podtrzymującego badania wynosiła 28 miesięcy od randomizacji do leczenia podtrzymującego. Leczenie podtrzymujące produktem MabThera doprowadziło do uzyskania istotnej klinicznie i znamiennej statystycznie poprawy w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, PFS (czas od randomizacji do leczenia podtrzymującego do nawrotu, progresji choroby lub zgonu), w porównaniu do obserwacji (p < 0,0001 test log-rank).

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana PFS wynosiła 42,2 miesiąca w grupie otrzymującej leczenie podtrzymujące produktem MabThera w porównaniu do 14,3 miesiąca w grupie poddawanej obserwacji. Stosując analizę regresji Cox’a oceniono, że ryzyko wystąpienia progresji choroby lub zgonu zostało zmniejszone o 61 % w grupie otrzymującej leczenie podtrzymujące produktem MabThera w porównaniu do grupy poddawanej obserwacji (95 % CI; 45 %-72 %). Szacowanie wg. Kaplana- Meiera dla odsetka chorych wolnych od progresji po 12 miesiącach wynosiło 78 % w grupie otrzymującej leczenie podtrzymujące produktem MabThera w porównaniu do 57 % w grupie poddawanej obserwacji. W analizie dotyczącej czasu przeżycia potwierdzono znamienną korzyść z leczenia podtrzymującego produktem MabThera w porównaniu do obserwacji (p = 0,0039 test log-rank). Zastosowanie leczenia podtrzymującego produktem MabThera pozwoliło na zmniejszenie ryzyka zgonu o 56 % (95 % CI; 22 %-75 %).

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7 Faza leczenia podtrzymującego: przegląd wyników dotyczących skuteczności leczenia podtrzymującego produktem MabThera w porównaniu do obserwacji (mediana czasu obserwacji 28 miesięcy)

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	Szacowanie mediany czasu do wystąpieniazdarzenia (miesiące) wg. Kaplana-Meiera	Zmniejszenieryzyka
Obserwacja(N = 167)	MabThera(N = 167)	wartość ptest log-rank
Czas przeżycia wolny odprogresji (PFS)	14,3	42,2	< 0,0001	61 %
Czas przeżycia całkowitego	NR	NR	0,0039	56 %
Czas do wdrożenia leczenia przeciwnowotworowego innego rodzajuCzas wolny od chorobya	20,116,5	38,853,7	< 0,00010,0003	50 %67 %
Analizy podgrup
PFS
11,6	37,5	< 0,0001	71 %
	CHOP
	R-CHOP	22,1	51,9	0,0071	46 %
	CR	14,3	52,8	0,0008	64 %
	PR	14,3	37,8	< 0,0001	54 %
OS
	CHOP	NR	NR	0,0348	55 %
	R-CHOP	NR	NR	0,0482	56 %

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

NR (ang. not reached): nie osiągnięty; a : odnosi się wyłącznie do chorych, u których uzyskano CR Korzyść z leczenia podtrzymującego produktem MabThera została potwierdzona we wszystkich analizowanych podgrupach chorych, bez względu na rodzaj zastosowanego leczenia indukcyjnego (CHOP albo R-CHOP), lub jakość odpowiedzi na leczenie indukcyjne (CR lub PR) (Tabela 7). Leczenie podtrzymujące produktem MabThera spowodowało znamienne wydłużenie mediany PFS u chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne wg schematu CHOP (mediana PFS 37,5 miesiące w porównaniu do 11,6 miesiąca; p < 0,0001), jak również u tych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne wg schematu R-CHOP (mediana PFS 51,9 miesiąca w porównaniu do 22,1 miesiąca; p=0,0071). Chociaż podgrupy chorych były małe, zastosowanie leczenia podtrzymującego produktem MabThera pozwoliło na uzyskanie znamiennej korzyści pod względem przeżycia całkowitego, zarówno u chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie wg schematu CHOP, jak i u chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie wg schematu R-CHOP, aczkolwiek wymagany jest dłuższy okres obserwacji w celu potwierdzenia tej obserwacji.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

Chłoniaki nieziarnicze rozlane z dużych komórek B W randomizowanym, otwartym badaniu, u 399 wcześniej nieleczonych chorych w podeszłym wieku (w wieku od 60 do 80 lat) z rozpoznaniem chłoniaka nieziarniczego rozlanego z dużych komórek B, zastosowano standardową chemioterapię wg schematu CHOP (cyklofosfamid 750 mg/m 2 pc., doksorubicyna 50 mg/m 2 pc., winkrystyna 1,4 mg/m 2 , maksymalnie do 2 mg w 1. dniu cyklu oraz prednizolon 40 mg/m 2 pc./dobę w dniach 1.-5. cyklu) co 3 tygodnie, łącznie 8 cykli, lub produkt MabThera w dawce 375 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z CHOP (R-CHOP). Produkt MabThera podawany był w pierwszym dniu każdego cyklu leczenia. Końcowa analiza skuteczności leczenia obejmowała wszystkich włączonych do badania chorych (197 chorych otrzymujących CHOP, 202 otrzymujących R-CHOP), a mediana czasu obserwacji wynosiła 31 miesięcy. Obie badane grupy były dobrze zrównoważone pod względem wyjściowych cech oraz stopnia zaawansowania choroby.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

W końcowej analizie potwierdzono, że zastosowanie schematu R-CHOP było związane z istotnym klinicznie i znamiennym statystycznie wydłużeniem czasu przeżycia wolnego od wystąpienia zdarzenia (pierwszorzędowy parametr skuteczności; za zdarzenie uznawano zgon, nawrót lub progresję chłoniaka, lub konieczność zastosowania nowego sposobu leczenia przeciwnowotworowego) (p = 0,0001). Szacunkowa analiza Kaplana-Meier ‘ a mediany przeżycia wolnego od zdarzeń wyniosła 35 miesięcy w ramieniu R-CHOP w porównaniu do 13 miesięcy w grupie chorych poddawanych chemioterapii wg programu CHOP, co odpowiada redukcji ryzyka o 41 %. Prawdopodobieństwo całkowitego przeżycia po 24 miesiącach wynosiło 68,2 % w grupie chorych otrzymujących R-CHOP w porównaniu do 57,4 % w grupie chorych leczonych CHOP. W kolejnej analizie czasu przeżycia całkowitego, przeprowadzonej po czasie obserwacji trwającym 60 miesięcy, potwierdzono korzyść z zastosowania schematu R-CHOP w porównaniu z CHOP (p = 0,0071), wyrażoną jako redukcja ryzyka o 32 %.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie wszystkich drugorzędowych parametrów (odsetek odpowiedzi, czas przeżycia wolny od progresji, czas przeżycia wolny od choroby, czas trwania odpowiedzi) weryfikowano skuteczność leczenia po zastosowaniu schematu R-CHOP w porównaniu z CHOP. Odsetek całkowitych odpowiedzi po 8 cyklu wynosił 76,2 % w grupie chorych leczonych wg R-CHOP i 62,4 % w grupie chorych otrzymujących CHOP (p = 0,0028). Ryzyko progresji choroby zostało zmniejszone o 46 %, a ryzyko nawrotu o 51 %. We wszystkich podgrupach chorych (płeć, wiek, IPI uwzględniający wiek, stopień zaawansowania choroby wg Ann Arbor, ECOG, beta2 mikroglobulina, LDH, albuminy, objawy ogólne B, duża masa nowotworu, obecność ognisk pozawęzłowych, zajęcie szpiku kostnego), stosunki ryzyka przeżycia wolnego od zdarzeń oraz przeżycia całkowitego (R-CHOP w porównaniu z CHOP) były niższe niż, odpowiednio, 0,83 i 0,95.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

Zastosowanie schematu R-CHOP związane było z poprawą wyników leczenia, zarówno dla chorych z grupy wysokiego, jak i niskiego ryzyka wg IPI uwzględniającego wiek. Wyniki badań laboratoryjnych Wśród 67 pacjentów poddanych badaniom na obecność ludzkich przeciwciał przeciwko przeciwciałom mysim (HAMA), nie obserwowano wyników dodatnich. Wśród 356 pacjentów badanych na obecność HACA, wynik dodatni stwierdzono u 1,1 % (4 pacjentów). Przewlekła białaczka limfocytowa W dwóch otwartych randomizowanych badaniach 817 wcześniej nieleczonych pacjentów z rozpoznaniem PBL i 552 chorych na PBL opornych na leczenie lub z nawrotem choroby, przydzielano losowo do grupy leczonej wg schematu chemioterapii FC (fludarabina 25 mg/m 2 , cyclophosphamid 250 mg/m 2 , w dniach 1-3) podawanej co 4 tygodnie, łącznie 6 cykli lub do grupy otrzymującej produkt MabThera w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu FC (R-FC). Produkt MabThera podawany był w dawce 375 mg/m 2 w 1.

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

dniu pierwszego cyklu przed podaniem chemioterapii a następnie w dawce 500 mg/m 2 w 1. dniu każdego następnego cyklu terapii. Pacjenci nie byli zakwalifikowani do badania dotyczącego PBL u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby, jeśli wcześniej byli leczeni przeciwciałami monoklonalnymi lub jeśli wystąpiła u nich oporność (zdefiniowana jako brak uzyskania częściowej remisji po upływie nie mniej niż 6 miesięcy) na fludarabinę lub jakikolwiek analog nukleozydów. Końcowa analiza skuteczności objęła 810 pacjentów (403 R-FC, 407 FC) w pierwszym badaniu (Tabela 8a i Tabela 8b) i 552 pacjentów (276 R- FC, 276 FC) w badaniu u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby (Tabela 9). W badaniu z udziałem chorych w pierwszej linii leczenia (albo wcześniej nieleczonych), po medianie czasu obserwacji wynoszącej 48,1 miesiąca, mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wynosiła 55 miesięcy w grupie otrzymującej R-FC i 33 miesiące w grupie otrzymującej FC (p < 0,0001, log- rank test) W analizie czasu przeżycia całkowitego wykazano wydłużenie czasu przeżycia całkowitego na korzyść terapii wg schematu R-FC nad chemioterapią samym FC (p=0,0319, log-rank test) (Tabela 8a).

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa PFS w stosunku do stanu wyjściowego była obserwowana u większości pacjentów w analizowanych podgrupach (tj. stadium Bineta A-C) (Tabela 8b). Tabela 8a Leczenie pierwszego rzutu przewlekłej białaczki limfocytowej Przegląd wyników dotyczących skuteczności leczenia wg schematu MabThera plus FC wobec schematu FC - mediana czasu obserwacji 48,1 miesięcy

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	Szacowanie mediany czasu do wystąpienia zdarzenia (miesiące) wg. Kaplana-Meiera	Zmniejszenie ryzyka
FC(N=409)	R-FC(N=408)	wartość ptest log-rank
Czas przeżycia wolny od progresji (PFS)	32,8	55,3	<0,0001	45%
Czas przeżycia całkowitego	NR	NR	0,0319	27%
Czas przezycia wolny od objawów	31,3	51,8	<0,0001	44%
Odsetek odpowiedzi (CR, nPR lub PR)	72,6%	85,8%	<0,0001	n.a.
Odsetek całkowitej odpowiedzi (CR)	16,9%	36,0%	<0,0001	n.a.
Czas trwania odpowiedzi*	36,2	57,3	<0,0001	31%
Czas wolny od choroby**(DFS)	48,9	60,3	0,0520	31%
Czas do wdrożenia leczenia przeciwnowotworowego innego rodzaju	47,2	69,7	<0,0001	42%

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek odpowiedzi i odsetek całkowitej odpowiedzi (CR) były analizowane przy użyciu Testu Chi-squared. NR: ( ang. not reached): nie osiągnięty; n.a.: (ang. not applicable): nie dotyczy *: odnosi się wyłącznie do chorych, u których uzyskano CR, nPR, PR; **: odnosi się wyłącznie do chorych, u których uzyskano CR Tabela 8b Leczenie pierwszego rzutu przewlekłej białaczki limfocytowej Współczynnik ryzyka przeżycia wolnego od progresji wg stadiów Bineta (populacja ITT) – mediana czasu obserwacji – 48,1 miesiąca

CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)

Właściwości farmakodynamiczne

Przeżycie wolne od progresji	Liczba pacjentów	Współczynnik ryzyka (HR) (95% CI)	Wartość p (test Walda, bez korekty)
FC	R-FC
CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne Parametr skuteczności Szacowanie mediany czasu do wystąpienia zdarzenia (miesiące) wg.Kaplana-Meiera Zmniejszenie ryzyka FC (N=276) R-FC (N=276) wartość p testlog-rank Czas przeżycia wolny od progresji (PFS) 20,6 30,6 0,0002 35 % Czas przeżycia całkowitego 51,9 NR 0,2874 17 % Czas przeżycia wolny od objawów 19,3 28,7 0,0002 36 % Odsetek odpowiedzi (CR, nPR lub PR) 58,0% 69,9% 0,0034 n.a. Odsetek całkowitej odpowiedzi (CR) 13% 24,3% 0,0007 n.a. Czas trwania odpowiedzi*Czas wolny od choroby**(DFS) Czas do wdrożenia leczenia przeciwnowotworowego innegorodzaju 27,642,2.34,2. 39,639,6NR 0,02520,88420,0024 31 %-6 %35 % CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne Odsetek odpowiedzi i odsetek całkowitej odpowiedzi (CR) były analizowane przy użyciu Testu Chi-squared. *: odnosi się wyłącznie do chorych, u których uzyskano CR, nPR, PR; NR: ( ang. not reached): nie osiągnięty; n.a.: (ang. not applicable): nie dotyczy **: odnosi się wyłącznie do chorych, u których uzyskano CR Wyniki innych badań z zastosowaniem produktu MabThera w skojarzeniu z innymi schematami chemioterapii (włączajac CHOP, FCM, PC, PCM, bandamustynę i kladrybinę) w terapii pacjentów z rozpoznaniem PBL wcześniej nieleczonych i u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby wykazały również wysoki odsetek odpowiedzi całkowitej oraz obiecujący odsetek PFS, aczkolwiek z nieznacznym zwiększeniem toksyczności terapii (zwłaszcza mielotoksyczności). Badania te potwierdzają słuszność stosowania produktu MabThera w skojarzeniu z chemioterapią. CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne Dane dotyczące w przybliżeniu 180 pacjentów leczonych wcześniej produktem MabThera wskazują na uzyskanie klinicznej korzyści (włączając CR) i potwierdzają możliwość ponownego zastosowania produktu MabThera. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dostarczenia wyników badań z produktem MabThera we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej z nieziarniniaczymi chłoniakami grudkowymi i przewlekłą białaczką limfocytową. Patrz punkt 4.2 w celu uzyskania informacji na temat zastosowania u dzieci i młodzieży. Doświadczenie kliniczne u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu MabThera w celu złagodzenia objawów przedmiotowych i podmiotowych reumatoidalnego zapalenia stawów u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie inhibitorami TNF wykazano w głównym, randomizowanym, kontrolowanym, podwójnie zaślepionym, badaniu wieloośrodkowym (Badanie 1). CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne W Badaniu 1 oceniano 517 pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi na podanie jednego lub więcej inhibitorów TNF lub u których stwierdzono brak tolerancji na tego typu leczenie. Zakwalifikowani do badań pacjenci mieli aktywne reumatoidalne zapalenie stawów, rozpoznane zgodnie z kryteriami Amerykańskiego Towarzystwa Reumatologicznego (ACR). Produkt MabThera był podawany w dwóch wlewach dożylnych w odstępie 15 dni. Pacjenci otrzymali we wlewie dożylnym 2 x 1000 mg produktu MabThera lub placebo w skojarzeniu z MTX. Po pierwszym wlewie wszyscy pacjenci otrzymywali doustnie prednizon w dawce 60 mg w dniach 2 do 7 oraz w dawce 30 mg w dniach 8 do 14. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie według kryterium ACR20 po 24 tygodniach. Po okresie 24 tygodni pacjenci zostali poddani dalszej obserwacji w zakresie długoterminowych punktów końcowych, włączając w to ocenę radiologiczną po 56 i po 104 tygodniach. CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne W tym okresie czasu 81% pacjentów, z grupy otrzymującej pierwotnie placebo, otrzymywało produkt MabThera pomiędzy 24 a 56 tygodniem, zgodnie z protokołem przedłużającym obserwację na zasadzie badania otwartego. Badania u pacjentów z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych produktem MabThera (pacjenci wcześniej nieleczeni metotreksatem i pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na metotreksat, lecz jeszcze nieleczeni inhibitorami TNF) spełniły swoje pierwszorzędowe punkty końcowe. U tych pacjentów produkt MabThera nie jest wskazany, ponieważ dane dotyczące bezpieczeństwa długoterminowego leczenia produktem MabThera są niewystarczające, zwłaszcza te dotyczące ryzyka powstania nowotworów i PML. Wyniki pod względem wpływu leku na aktywność choroby Stosowanie produktu MabThera w skojarzeniu z metotreksatem prowadziło do istotnego statystycznie zwiększenia odsetka pacjentów, u których udało się uzyskać poprawę o co najmniej 20% punktacji wg klasyfikacji ACR w porównaniu do pacjentów leczonych metotreksatem w monoterapii (Tabela 10). CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne We wszystkich badaniach korzyść z leczenia była podobna u wszystkich chorych, niezależnie od ich wieku, płci, powierzchni ciała, rasy, liczby wcześniejszych cyklów leczenia lub stanu choroby. Stwierdzono również istotną klinicznie i statystycznie poprawę wszystkich pojedynczych komponentów oceny odpowiedzi wg kryteriów ACR (liczba bolesnych i obrzękniętych stawów, ogólna ocena przez pacjenta i lekarza, punktacja oceny niepełnosprawności (HAQ), ocena bólu i stężenie CRP (mg/dl) (ang. C-Reactive Proteins). Tabela 10 Odpowiedź kliniczna w ocenie punktów pierwszorzędowych w Badaniu 1 (populacja ITT) CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne Wynik† Placebo+MTX MabThera+MTX (2 x 1000 mg) Badanie 1 N= 201 N= 298 ACR20ACR50 ACR70 36 (18%)11 (5%)3 (1%) 153 (51 %)***80 (27 %)***37 (12 %)*** Odpowiedź EULAR (dobra/umiarkowana) 44 (22%) 193 (65%)*** Średnia zmiana DAS -0,34 -1,83*** CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne † Wyniki w 24 tygodniu Istotna statystycznie różnica w stosunku do placebo+MTX *** p ≤ 0,0001 U pacjentów leczonych produktem MabThera z metotreksatem stwierdzono istotnie większą redukcję punktacji oceny aktywności choroby (DAS28) niż u pacjentów leczonych metotreksatem w monoterapii (Tabela 9). Podobnie, we wszystkich badaniach dobrą lub umiarkowaną odpowiedź według skali EULAR (Europejska Liga do Walki z Chorobami Reumatycznymi) stwierdzano statystycznie częściej u pacjentów leczonych produktem MabThera w skojarzeniu z metotreksatem niż u pacjentów leczonych metotreksatem.w monoterapii (Tabela 10). Odpowiedź radiologiczna Uszkodzenie strukturalne stawów było oceniane radiograficznie i wyrażone jako zmiana całkowitego wskaźnika Sharpa (mTSS) i jego poszczególnych komponentów, wskaźnik nadżerek, wskaźnik zwężenia szpary stawowej. CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne W Badaniu 1, prowadzonym u chorych, z niewystarczającą odpowiedzią lub nietolerancją na jeden lub więcej inhibitorów TNF, otrzymujących produkt MabThera w skojarzeniu z metotreksatem wykazano w 56. tygodniu obserwacji znamiennie mniejszą progresję zmian radiologicznych w porównaniu do chorych przydzielonych do grupy przyjmującej tylko metotreksat. 81 % chorych przydzielonych na początku badania do grupy przyjmującej tylko metotreksat, otrzymało pomocniczo również produkt MabThera w okresie między 16-24 tygodniem lub w fazie otwartej badania przed 56 tygodniem. U większego odsetka chorych przydzielonych na początku badania do grupy otrzymującej MabThera/MTX wykazano brak progresji w zakresie nadżerek w okresie 56 tygodni (Tabela 11). Tabela 11 Wyniki radiologiczne w 1 roku (populacja mITT) CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne Placebo+MTX MabThera + MTX 2 × 1000 mg Badanie 1 (n = 184) (n = 273) Średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych: Zmodyfikowany całkowity wskaźnik Sharpa 2,30 1,01* Wskaźnik nadżerek 1,32 0,60* Wskaźnik zwężenia szpar stawowych 0,98 0,41** Odsetek pacjentów, u których wykazano brak zmian radiologicznych 46% 53% NI Odsetek pacjentów, u których wykazano brakzmian w nadżerkach 52% 60%* NI CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne 150 pacjentów pierwotnie randomizowanych do grupy placebo + MTX w badaniu 1 otrzymało co najmniej 1 cykl leczenia rytuksymabem + MTX przez 1 rok * p<0,05, ** p<0,001. Skrót: NI, nieistotne Zahamowanie stopnia progresji uszkodzenia stawów było również obserwowane przez dłuższy czas. Ocena radiograficzna po 2 latach w Badaniu 1 wykazała znaczące zahamowanie progresji uszkodzenia strukturalnego stawów u pacjentów otrzymujących lek MabThera w skojarzeniu z metotreksatem w porównaniu do pacjentów otrzymujących metotreksat w monoterapii, jak również znacząco wyższy odsetek pacjentów bez progresji uszkodzenia stawów w okresie dwuletnim. Wyniki oceny sprawności fizycznej i jakości życia U pacjentów leczonych produktem MabThera stwierdzono istotne zmniejszenie wskaźnika niepełnosprawności (HAQ-DI) i zmęczenia (FACIT-F), w porównaniu do pacjentów otrzymujących metotreksat w monoterapii. CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne Odsetek pacjentów leczonych produktem MabThera wykazujących minimalną klinicznie istotną różnicę w ocenie wskaźnika niepełnosprawności HAQ-DI (definiowaną jako spadek indywidualnego całkowitego wskaźnika >0,22) był również wyższy niż w grupie pacjentów otrzymujących metotreksat w monoterapii (Tabela 12). Znacząca poprawa zdrowia w ocenie jakości życia była również wykazana za pomocą znaczącej poprawy zarówno we wskaźniku domeny zdrowia fizycznego (PHS), jak zdrowia psychicznego (MHS) w skali SF-36. Znacząco wyższy był również odsetek pacjentów uzyskujących minimalne klinicznie istotne różnice dla tych wskaźników (Tabela 12). Tabela 12 Wyniki oceny sprawności fizycznej i jakości życia w 24 tygodniu w Badaniu 1 CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne Wynik† Placebo+MTX MabThera+MTX(2 x 1000 mg) Średnia zmiana HAQ-DI n=2010.1 n=298-0.4*** % HAQ-DI MCID 20% 51% Średnia zmiana FACIT-T -0.5 -9.1*** Średnia zmiana SF-36 PHS n=197 0.9 n=2945.8*** % SF-36 PHS MCID 13% 48%*** Średnia zmiana SF-36 MHS 1.3 4.7** % SF-36 MHS MCID 20% 38%* CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne † Wynik w 24 tygodniu. Istotna różnica w stosunku do placebo dla punku pierwszorzędowego * p < 0,05, ** p < 0,001, *** p < 0,0001 MCID HAQ-DI ≥0,22, MCID SF-36PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33 Skuteczność w grupie pacjentów seropozytywnych (RF+ i a-CCP+) W grupie pacjentów seropozytywnych (RF+ i a-CCP+) leczonych produktem MabThera + MTX stwierdzono zwiększoną odpowiedź w porównaniu do grupy pacjentów seronegatywnych pod względem obu parametrów. Wyniki dotyczące skuteczności w grupie pacjentów leczonych lekiem MabThera były analizowane w oparciu o dane dotyczące obecności przeciwciał (RF, a-CCP) przed leczeniem. W 24. tygodniu pacjenci, którzy byli seropozytywni RF+ i(lub) a-CCP+ przed rozpoczęciem badania, mieli znacząco wyższe prawdopodobieństwo uzyskania odpowiedzi ACR20 i ACR50 w stosunku do pacjentów seronegatywnych (p=0,0312 i p=0,0096) (Tabela 13). Wyniki te powtórzyły się w 48. CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne tygodniu obserwacji, kiedy seropozytywność pacjentów znacząco zwiększała prawdopodobieństwo uzyskania przez nich odpowiedzi na leczenie ACR70. W 48. tygodniu pacjenci seropozytywni mieli 2-3 większą szansę uzyskania odpowiedzi na leczenie według kryteriów ACR niż pacjenci seronegatywni. Seropozytywni pacjenci mieli również znacząco większy spadek wartości wskaźnika DAS28-OB w porównaniu do pacjentów seronegatywnych (Rycina 1). Tabela 13 Podsumowanie skuteczności leczenia w zależności od statusu serologicznego pacjentów przed rozpoczęciem leczenia CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne 24 tydzień 48 tydzień Seropozytywni (n=514) Seronegatywni (n=106) Seropozytywni (n=506) Seronegatywni (n=101) ACR20 (%) 62,3* 50,9 71,1* 51,5 ACR50 (%) 32,7* 19,8 44,9** 22,8 ACR70 (%) 12,1 5,7 20,9* 6,9 Odpowiedź EULAR (%) 74,8* 62,9 84,3* 72,3 Średnia zmiana DAS28-OB -1,97** -1,5 -2,48*** -1,72 CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne Istotność statystyczną zdefiniowano:* p<,0,05 , ** p<0,001 , *** p<0,0001 Rycina 1: Zmiana wskaźnika DAS28-ESR w zależności od obecności autoprzeciwciał przed rozpoczęciem leczenia CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność długoterminowa kolejnych cykli leczenia Leczenie w kolejnych cyklach produktem MabThera w skojarzeniu z metotreksatem skutkuje stałą poprawą w zakresie objawów przedmiotowych i podmiotowych, co zostało potwierdzone wynikami wskaźników ACR, DAS28-ESR i EULAR we wszystkich populacjach pacjentów poddanych ocenie w badaniach klinicznych (Rycina 2). Utrzymująca się poprawa w zakresie funkcji fizycznych została potwierdzona wskaźnikiem HAQ-DI i obserwowanym odsetkiem pacjentów uzyskujących MCID dla HAQ-DI. Rycina 2: Odpowiedź na leczenie według kryteriów ACR po 4 cyklach leczenia ( 24 tygodnie po każdym cyklu) u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie inhibitorami TNF (n=146) CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne 90 80 % opacjentów 70. ACR20 ACR50 ACR70 CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne 60 50 40 30 20 10 0 1. cykl 2. cykl 3. cykl 4. cykl le czenia Wyniki badań laboratoryjnych W badaniach klinicznych wynik dodatni badania na obecność HACA stwierdzono ogółem po leczeniu produktem MabThera u 392/3095 (12,7%) chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Pojawienie się HACA nie wiązało się z pogorszeniem stanu klinicznego ani z podwyższeniem ryzyka wystąpienia reakcji związanych z kolejnymi infuzjami u tych pacjentów. Obecność HACA może prowadzić do nasilenia reakcji związanych z wlewem lub alergicznych podczas drugiego lub kolejnego wlewu. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dostarczenia wyników badań z rytuksymabem we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej z autoimmunologicznym zapaleniem stawów. Patrz punkt 4.2 w celu uzyskania informacji na temat zastosowania u dzieci i młodzieży. CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne Doświadczenie kliniczne u chorych na ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (Wegenera) i mikroskopowe zapalenie naczyń Do randomizowanego, wieloośrodkowego badania równoważności z zastosowaniem porównawczego leku aktywnego, podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo przyjęto w celu leczenia 197 pacjentów w wieku co najmniej 15 lat z ciężką, aktywną postacią ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń (75%) oraz mikroskopowym zapaleniem naczyń (24%). Pacjenci zostali przydzieleni w drodze randomizacji, w stosunku 1:1, do grupy otrzymującej podawany doustnie cyklofosfamid raz na dobę (2 mg/kg/dobę) przez 3–6 miesięcy lub do grupy otrzymującej produkt MabThera (375 mg/m 2 ) raz w tygodniu przez 4 tygodnie. Wszyscy pacjenci w grupie przyjmującej cyklofosfamid otrzymywali leczenie podtrzymujące azatiopryną w okresie kontrolnym. CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci w obu grupach otrzymywali 1000 mg podawanego dożylnie pulsacyjnie metyloprednizolonu (lub innego glikokortykosteroidu w równoważnej dawce) na dobę przez 1–3 dni, a następnie podawany doustnie prednizon (1 mg/kg/dobę, dawka nieprzekraczająca 80 mg/dobę). Stopniowe zmniejszanie dawki prednizonu miało zostać zakończone w ciągu 6 miesięcy od początku badania. Pierwszorzędowym puntem końcowym było osiągnięcie całkowitej remisji po 6 miesiącach definiowanej jako wynik w skali BVAS/WG (Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener’s Granulomatosis, skala Birmingham aktywności zapalenia naczyń w ziarniniakowatości Wegenera) równy 0 i zaprzestanie leczenia glikokortykosteroidami. Wstępnie określony margines równoważności dla różnicy w leczeniu wynosił 20%. Badanie wykazało równoważność produktu MabThera w stosunku do cyklofosfamidu w zakresie całkowitej remisji po 6 miesiącach (Tabela 14). CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność zaobserwowano zarówno u pacjentów z nowo zdiagnozowaną chorobą, jak i u pacjentów z nawrotem choroby (Tabela 15). Tabela 14 Odsetek pacjentów, u których osiągnięto całkowitą remisję po 6 miesiącach (grupa analizy zgodnej z zamiarem leczenia [ang. intent-to-treat, ITT]*) CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne MabThera (n  99) Cyklofosfamid (n  98) Różnica w leczeniu (MabThera- cyklofosfamid) Częstość 63,6% 53,1% 10,6%95,1%b CI (3,2%, 24,3%)a a Wykazano równoważność, jako że dolna granica (  3,2%) była wyższa niż wstępnie określony margines równoważności ( 20%).b Poziom ufności równy 95,1% odzwierciedla dodatkowy poziom alfa 0,001 uwzględniający analizę okresową skuteczności. CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne  CI = przedział ufności.  * Imputacja z użyciem najgorszej wartości Tabela 15 Całkowita remisja po 6 miesiącach wg stanu choroby CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne MabThera Cyklofosfamid Różnica (CI 95%) Wszyscy pacjenci Nowo zdiagnozowani Nawrót n = 99n = 48n = 51 n = 98n = 48n = 50 Całkowita remisja Wszyscy pacjenci 63,6% 53,1% 10,6% (−3,2, 24,3) Nowo zdiagnozowani 60,4% 64,6% −4,2% (−23,6, 15,3) Nawrót 66,7% 42,0% 24,7% (5,8, 43,6) CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne W przypadku braku danych pacjentów, przyjęto najgorsze założenia Całkowita remisja po 12 i 18 miesiącach W grupie otrzymującej produkt MabThera u 48% pacjentów osiągnięto całkowitą remisję po 12 miesiącach, a u 39% pacjentów osiągnięto całkowitą remisję po 18 miesiącach. Spośród pacjentów leczonych cyklofosfamidem (a następnie azatiopryną w celu utrzymania całkowitej remisji) u 39% osiągnięto całkowitą remisję po 12 miesiącach, a u 33% osiągnięto całkowitą remisję po 18 miesiącach. Między miesiącem 12. a 18. zaobserwowano 8 nawrotów w grupie otrzymującej produkt MabThera w porównaniu z czterema przypadkami w grupie leczonej cyklofosfamidem. Ponowna terapia produktem MabThera W oparciu o ocenę badaczy, 15 pacjentów otrzymało drugi cykl podawania produktu MabThera w celu leczenia nawrotu choroby, do którego doszło między 6. a 18. miesiącem po pierwszym cyklu terapii produktem MabThera. CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne Ograniczone dane z obecnego badania uniemożliwiają wyciągnięcie jakichkolwiek wniosków odnośnie do skuteczności kolejnych cykli leczenia produktem MabThera u pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń. Kontynuacja leczenia immunosupresyjnego może być szczególnie właściwa u pacjentów z ryzykiem nawrotu choroby (tj. pacjenci z wcześniejszymi nawrotami choroby w wywiadzie i ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń lub pacjenci z rekonstytucją puli limfocytów B, ze stwierdzanymi przeciwciałami cANCA skierowanymi przeciwko proteinazie 3 (PR3-ANCA)). W przypadku osiągniecia remisji w wyniku leczenia produktem MabThera, kontynuacja leczenia immunosupresyjnego może być rozważona w celu zapobiegania nawrotowi choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia produktem MabThera w leczeniu podtrzymującym nie zostały ustalone. CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakodynamiczne Badania laboratoryjne W badaniu u 23/99 (23%) pacjentów otrzymujących produkt MabThera uzyskano wynik dodatni badania na obecność przeciwciał HACA przed upływem 18 miesięcy. U żadnego z 99 pacjentów otrzymujących produkt MabThera nie uzyskano dodatniego wyniku badania na obecność przeciwciał HACA w momencie badania przesiewowego. Kliniczna istotność powstawania przeciwciał HACA u pacjentów leczonych produktem MabThera nie jest jasna. CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Chłoniaki nieziarnicze Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej 298 pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi, którzy otrzymywali pojedyncze lub wielokrotne wlewy produktu MabThera w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią według schematu CHOP (stosowane dawki rytuksymabu mieściły się w zakresie od 100 do 500 mg/m 2 ), ustalono że typowe populacyjne wartości nieswoistego klirensu (CL 1 ), swoistego klirensu (CL 2 ) prawdopodobnie powstającego przy udziale limfocytów B lub komórkek nowotworowych oraz objętość centralnego kompartmentu dystrybucji (V 1 ) wynosiły odpowiednio 0,14 l/dobę, 0,59 l/dobę oraz 2,7 l. Szacunkowa mediana końcowego czasu połowicznej eliminacji produktu MabThera wynosiła 22 dni (zakres: 6,1 do 52 dni). Wyjściowy poziom komórek z ekspresją CD19 oraz rozmiar mierzalnych zmian nowotworowych był odpowiedzialny za część obserwowanej zmienności wartości CL 2 dla produktu MabThera u 161 pacjentów, którzy otrzymywali 375 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego w 4 cotygodniowych dawkach. CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakokinetyczne Pacjenci z wyższą liczbą komórek CD19- pozytywnych lub większymi zmianami nowotworowymi mieli wyższe wartości CL 2 . Jednocześnie znaczna część obserwowanej zmienności międzyosobniczej pod względem CL 2 nie ulegała jednak redukcji, pomimo korekcji dotyczącej liczby komórek CD19 oraz wielkości zmian nowotworowych. Wartość V 1 zmieniała się w zależności od powierzchni ciała (BSA) oraz podawania terapii CHOP. Obserwowana zmienność V 1 (27,1 % oraz 19,0 %), wynikająca odpowiednio z różnych wartości powierzchni ciała (od 1,53 do 2,32 m 2 ) oraz jednoczesnej chemioterapii według schematu CHOP, była względnie niewielka. Wiek, płeć, rasa oraz stan zdrowia według punktacji WHO nie miały wpływu na farmakokinetykę produktu MabThera. Przeprowadzona analiza wskazuje, że korekcja dawki produktu MabThera w zależności od wartości badanych zmiennych nie doprowadziłaby najprawdopodobniej do istotnej redukcji zmienności faramakokinetycznej leku. CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakokinetyczne Produkt MabThera podawany w postaci wlewów dożylnych w dawce 375 mg/m 2 , 4-krotnie w odstępach tygodniowych, 203 pacjentom z chłoniakami nieziarniczymi, nieleczonych wcześniej produktem MabThera, osiągnął średnie C max po czwartym wlewie wynoszące 486 µg/ml (zakres: 77,5 do 996,6 µg/ml). Rytuksymab był wykrywalny w surowicy pacjentów po 3–6 miesiącach po zakończeniu ostatniego kursu leczenia. Po podaniu produktu MabThera w postaci wlewów dożylnych w dawce 375 mg/m 2 , 8-krotnie w odstępach tygodniowych, 37 pacjentom z chłoniakami nieziarniczymi, średnie C max zwiększało się z każdym pomyślnie przeprowadzonym wlewem, wzrastając od wartości 243 µg/ml (zakres: 16– 582 µg/ml) po pierwszym podaniu, aż do 550 µg/ml (zakres: 171– 1177 µg/ml) po ósmym podaniu. Profil farmakokinetyczny produktu MabThera przy podawaniu 375 mg/m 2 w 6 wlewach w skojarzeniu z 6 kursami chemioterapii CHOP był podobny do obserwowanego przy monoterapii produktem MabThera. CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakokinetyczne Przewlekła białaczka limfocytowa Produkt MabThera podawano w postaci wlewów dożylnych w dawce 375 mg/m 2 powierzchni ciała w pierwszym cyklu terapii, a następnie 500 mg/m 2 powierzchni ciała w kolejnych 5 cyklach, w skojarzeniu z fludarabiną i cyklofosfamidem u chorych na PBL. Średnie C max (N=15) wynosiło 408 µg/ml (zakres: 97-764 µg/ml) po piątym podaniu w dawce 500 mg/m 2 , a mediana czasu połowicznej eliminacji wynosiła 32 dni (zakres: 14 do 62 dni). Reumatoidalne zapalenie stawów Po dwóch podaniach produktu MabThera w postaci infuzji dożylnej w dawce 1000 mg w odstępie dwóch tygodni średni końcowy okres półtrwania wynosił 20,8 dnia (zakres: 8,58–35,9 dnia), średni klirens układowy wynosił 0,23 l/dobę (zakres: 0,091–0,67 l/dobę), a średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosiła 4,6 l (zakres: 1,7–7,51 l). CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakokinetyczne Podobne wartości średnie klirensu układowego i okresu półtrwania, odpowiednio 0,26 l/dobę i 20,4 dni, uzyskano w analizie właściwości farmakokinetycznych w populacji, przeprowadzonej z użyciem tych samych danych. W analizie właściwości farmakokinetycznych w populacji stwierdzono również, że najistotniejszymi współzmiennymi wyjaśniającymi zmienność międzyosobniczą parametrów farmakokinetycznych są powierzchnia ciała i płeć. Po korekcie niwelującej różnice powierzchni ciała u pacjentów płci męskiej stwierdzono większą objętość dystrybucji i szybszy klirens niż u kobiet. Nie uznano jednak, aby różnice właściwości farmakokinetycznych związane z płcią były istotne klinicznie, w związku z czym nie są konieczne zależne od płci korekty dawkowania. Nie są dostępne dane na temat właściwości farmakokinetycznych leku u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek. Parametry farmakokinetyczne rytuksymabu były oceniane w czterech badaniach, po dożylnym podaniu dawek 500 mg i 1000 mg w 1. i 15. dniu. CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakokinetyczne We wszystkich tych badaniach parametry farmakokinetyczne rytuksymabu były proporcjonalne do dawki w zakresie dawek badanych. Średnie C max rytuksymabu w surowicy krwi po pierwszym wlewie dożylnym wynosiło od 157 do 171 µg/ml dla dawki 2 x 500 mg i wynosiło od 298 do 341 µg/ml dla dawki 2 x 1000 mg. Po drugim wlewie średnie C max wynosiło od 183 do 198 µg/ml dla dawki 2 x 500 mg i wynosiło od 355 do 404 µg/ml dla dawki 2 x 1000 mg. Średni okres półtrwania wynosił od 15-16 dni dla grupy z dawką 2 x 500 mg i 17- 21 dni dla grupy z dawką 2 x 1000 mg. Średnie C max było o 16 do 19 % wyższe po drugim wlewie w porównaniu do pierwszego wlewu dla obu dawek. Parametry farmakokinetyczne rytuksymabu były oceniane, po dożylnym podaniu dawek 500 mg i 1000 mg w 1. i 15. dniu w leczeniu drugim cyklem. Średnie C max rytuksymabu w surowicy krwi po pierwszym wlewie dożylnym wynosiło od 170 do 175 µg/ml dla dawki 2 x 500 mg i od 317 do 370 µg/ml dla dawki 2 x 1000 mg. CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakokinetyczne Po drugim wlewie średnie C max wynosiło 207 µg/ml dla dawki 2 x 500 mg i od 377 do 386 µg/ml dla dawki 2 x 1000 mg. Średni okres półtrwania po drugim wlewie drugiego cyklu wynosił od 19 dni dla dawki 2 x 500 mg i 21-22 dni dla dawki 2 x 1000 mg. Parametry farmakokinetyczne dla rytuksymabu były porównywalne w czasie dwóch cykli. Parametry farmakokinetyczne (PF) w populacji osób, które nie odpowiedziały wystarczająco na zastosowanie leków z grupy antagonistów TNF, u których stosowano taki sam schemat dawkowania (2 x 1000 mg, dożylnie, w odstępach 2 tygodni), były podobne, przy czym średnie maksymalne stężenie w surowicy wyniosło 369 mg/ml, a średni końcowy okres półtrwania wyniósł 19,2 dnia. Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń i mikroskopowe zapalenie naczyń W oparciu o analizę populacyjną farmakokinetyki danych 97 pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń, którzy otrzymywali przez cztery tygodnie dawkę 375 mg/m 2 produktu MabThera raz w tygodniu, obliczono szacunkową medianę okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynoszącą 23 dni (zakres: 9–49 dni). CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Właściwości farmakokinetyczne Średni klirens i objętość dystrybucji rytuksymabu wynosiły odpowiednio 0,313 l/dobę (zakres: 0,116–0,726 l/dobę) i 4,50 l (zakres: 2,25–7,39 l). Parametry farmakokinetyczne rytuksymabu u tych pacjentów wydają się być podobne do obserwowanych u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rytuksymab wykazuje wysoką swoistość dla antygenu CD 20 występującego na limfocytach B. Badania toksyczności prowadzone na małpach Cynomolgus nie wykazały innych efektów farmakologicznych niż oczekiwane zmniejszenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej i tkance limfatycznej. Przeprowadzono badania toksycznego wpływu leku na rozwój wewnątrzmaciczny na małpach cynomolgus, które otrzymywały go w dawce 100 mg/kg (w dniach ciąży od 20 do 50). Badania te nie wykazały oznak toksycznego wpływu rytuksymabu na płód. Stwierdzono jednak zależne od dawki, farmakologiczne obniżenie liczebności limfocytów B w narządach limfoidalnych i w organizmach płodów, utrzymujące się po urodzeniu, z towarzyszącym zmniejszeniem stężenia IgG u noworodków, których matki otrzymały lek. U tych zwierząt liczby limfocytów B wróciły do normy w ciągu 6 miesięcy od porodu, przy czym zaobserwowane zmiany nie wywarły niekorzystnego wpływu na reakcję na immunizację. CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzano standardowych testów w celu badania właściwości mutagennych, jako że nie mają one zastosowania dla tej cząsteczki chemicznej.Nie prowadzono długoterminowych badań na zwierzętach mających na celu ustalenie działania rakotwórczego rytuksymabu. Nie przeprowadzano specyficznych badania w celu określenia wpływu rytuksymabu na płodność. W ogólnych badaniach toksyczności u małp makaków zaobserwowano szkodliwego wpływu na narządy rozrodcze samców i samic. CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu cytrynian Polisorbat 80 Sodu chlorek Wodorotlenek sodu Kwas solny Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie obserwowano niezgodności pomiędzy produktem MabThera, a polichlorkiem winylu czy polietylenem, będących materiałami, z których wykonane są pojemniki lub zestawy do infuzji. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 30 miesięcy Rozcieńczony produkt Przygotowany do infuzji roztwór produktu MabThera zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną przez 24 godziny w temperaturze 2°C-8°C, a następnie 12 godzin w temperaturze pokojowej. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji powinien być zużyty natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, ustalenie czasu i warunków przechowywania przygotowanego roztworu przed użyciem należy do obowiązków osoby podającej lek i nie może być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°C - 8°C, chyba że rozcieńczenie leku miało miejsce w kontrolowanych i atestowanych warunkach aseptycznych. CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Dane farmaceutyczne 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Przechowywać pojemnik w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed działaniem światła słonecznego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po zozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki z przezroczystego szkła typu I z korkiem z kauczuku butylowego, zawierające 500 mg rytuksymabu w 50 ml roztworu. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania MabThera dostarczana jest w jałowych, wolnych od konserwantów, pozbawionych substancji pirogennych, przeznaczonych do jednorazowego użycia fiolkach. Wymaganą objętość produktu MabThera należy pobrać z fiolki z zachowaniem zasad aseptyki i rozpuścić do obliczonego stężenia wynoszącego 1 do 4 mg/ml rytuksymabu w jałowym, pozbawionym pirogenów pojemniku do przetoczeń, w roztworze do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9 %) chlorku sodu lub w roztworze do wstrzykiwań 5 % D-glukozy w wodzie. CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg) Dane farmaceutyczne W celu wymieszania roztworu, należy delikatnie obracać pojemnikiem, aby uniknąć spienienia zawartości. Należy zapewnić jałowość przygotowanego roztworu. Należy przestrzegać zasad aseptyki, ponieważ produkt nie zawiera konserwantów przeciwdrobnoustrojowych, ani substancji bakteriostatycznych. Przed podaniem leków parenteralnie należy sprawdzić wzrokowo, czy przygotowany do infuzji produkt leczniczy nie zawiera strątów i czy nie zmienił zabarwienia. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO MabThera 1600 mg roztwór do wstrzykiwań podskórnych 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml zawiera 120 mg rytuksymabu. Każda fiolka zawiera 1600 mg/13,4 ml rytuksymabu. Rytuksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym ludzko-mysim, wytwarzanym dzięki zastosowaniu metod inżynierii genetycznej, które jest glikozylowaną immunoglobuliną, zawierającą ludzkie sekwencje stałe IgG1 oraz złożone z łańcuchów lekkich i ciężkich mysie sekwencje zmienne. Przeciwciało to jest wytwarzane w hodowli zawiesiny komórek ssaków (komórki jajnika chomika chińskiego) i oczyszczane poprzez zastosowanie metod wybiórczej chromatografii i wymiany jonów oraz procedur swoistej inaktywacji i usuwania wirusów. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przejrzysty lub opalizujący, bezbarwny lub żółtawy płyn. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy MabThera w skojarzeniu z chemioterapią jest wskazany u chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową (PBL) w leczeniu pacjentów wcześniej nieleczonych oraz opornych na leczenie lub z nawrotem choroby. Dostępna jest ograniczona liczba danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów wcześniej leczonych przeciwciałami monoklonalnymi, w tym produktem MabThera, lub u pacjentów wcześniej opornych na leczenie produktem MabThera w skojarzeniu z chemioterapią. Patrz punkt 5.1 w celu uzyskania dalszych informacji. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt MabThera powinien być podawany pod ścisłym nadzorem doświadczonego lekarza w miejscu, w którym natychmiastowo dostępne są pełne środki niezbędne do prowadzenia resuscytacji (patrz punkt 4.4). Przed każdym podaniem produktu MabThera należy podać premedykację w postaci leku przeciwgorączkowego i przeciwhistaminowego (np. paracetamolu i difenhydraminy). W przypadku chorych, którzy nie otrzymują produktu MabThera w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą glikokortykosteroid, należy rozważyć podanie premedykacji z glikokortykosteroidem. Dawkowanie Zalecana stała dawka produktu MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych stosowana u pacjentów dorosłych wynosi 1600 mg niezależnie od powierzchni ciała pacjenta. Przed rozpoczęciem podawania produktu MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych wszyscy pacjenci muszą najpierw dożylnie otrzymać pełną dawkę produktu MabThera w postaci roztworu do wlewów dożylnych (patrz punkt 4.4). CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Dawkowanie Pacjenci, którzy nie mogli otrzymać jednej pełnej dawki produktu MabThera we wlewie dożylnym, przed zmianą postaci leku powinni w kolejnych cyklach leczenia otrzymywać produkt MabThera w postaci wlewu dożylnego aż do czasu podania pełnej dawki dożylnej. Zmiana postaci leku na podawaną podskórnie jest możliwa dopiero w drugim lub kolejnym cyklu leczenia. Ważne jest, by sprawdzić etykiety produktu leczniczego w celu upewnienia się, że podany zostanie produkt we właściwej, zaleconej pacjentowi postaci (dożylnej lub podskórnej) i dawce. Produkt MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych nie jest przeznaczony do podawania dożylnego i powinien być podawany wyłącznie w formie iniekcji podskórnej. Produkt w dawce 1600 mg jest przeznaczony do podawania podskórnego wyłącznie u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (PBL). CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Dawkowanie U pacjentów z PBL zalecana jest profilaktyka polegająca na odpowiednim nawodnieniu i podawaniu urykostatyków na 48 godzin przed rozpoczęciem terapii, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia zespołu rozpadu guza. Pacjenci z PBL, u których liczba limfocytów wynosi > 25 x 10 9 /l powinni otrzymać dożylnie 100 mg prednizonu/prednizolonu tuż przed wykonaniem infuzji produktu MabThera, aby obniżyć szybkość rozwoju i ciężkość ostrych reakcji związanych z infuzją i (lub) zespołu uwalniania cytokin. Zalecana dawka produktu MabThera w skojarzeniu z chemioterapią u pacjentów wcześniej nieleczonych, opornych na leczenie lub z nawrotem choroby wynosi: MabThera w postaci podawanej dożylnie 375 mg/m 2 powierzchni ciała w 0. dniu pierwszego cyklu terapii, a następnie MabThera w postaci podawanej podskórnie w stałej dawce wynoszącej 1600 mg na cykl, podawana w 1. dniu każdego cyklu, przez w sumie 6 cykli. Chemioterapia powinna być podawana po infuzji produktu MabThera. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Dawkowanie Modyfikacje dawki podczas leczenia Nie zaleca się redukcji dawki produktu MabThera. W przypadku gdy produkt MabThera stosowany jest w skojarzeniu z chemioterapią, należy stosować standardowe redukcje dawki dla chemioterapeutycznych produktów leczniczych (patrz punkt 4.8). Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu MabThera u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku > 65 lat). Sposób podawania Iniekcje podskórne Produkt MabThera 1600 mg w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych powinien być podawany wyłącznie w iniekcji podskórnej w czasie około 7 minut. Igłę do iniekcji podskórnych należy umieścić na strzykawce bezpośrednio przed podaniem leku, co pozwoli zapobiec jej zatkaniu. Produkt MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych powinien być podawany podskórnie w brzuch. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Dawkowanie Nigdy nie należy podawać go w miejscach, w których występuje zaczerwienienie, tkliwość lub stwardnienie skóry oraz sińce, znamiona lub blizny. Brak danych dotyczących podawania zastrzyku w inne miejsca ciała, dlatego należy podawać je wyłącznie w brzuch. Podczas leczenia produktem MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych inne produkty lecznicze podawane podskórnie najlepiej podawać w różne miejsca. Jeśli podawanie iniekcji zostanie przerwane, można je wznowić w tym samym lub innym miejscu, w stosownych przypadkach. Podawanie wlewu dożylnego Informacje dotyczące dawkowania i sposobu podawania wlewu znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL) MabThera 100 mg i 500 mg koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, białka mysie, hialuronidazę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne, ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4). Pacjenci w stanie silnie obniżonej odporności. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W celu poprawy identyfikacji biologicznych produktów leczniczych, nazwa handlowa oraz numer serii produktu stosowanego u pacjenta powinny zostać wyraźnie odnotowane (lub określone) w dokumentacji pacjenta. Informacje zawarte w punkcie 4.4 dotyczą stosowania produktu MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych w zatwierdzonych wskazaniach, tj . leczenie chłoniaka nieziarniczego (dawka 1400 mg) oraz leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej (dawka 1600 mg). Informacje dotyczące innych wskazań znajdują się w ChPL MabThera w postaci podawanej dożylnie. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia Stosowanie produktu MabThera może być związane ze zwiększonym ryzykiem występowania postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). Pacjenci muszą być regularnie monitorowani w kierunku nowych lub nasilających się objawów neurologicznych lub pojawienia się objawów wskazujących na wystąpienie PML. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Specjalne środki ostrozności W przypadku podejrzenia PML należy natychmiast przerwać podawanie leku MabThera do czasu wykluczenia rozpoznania. Lekarz powinien zbadać pacjenta w celu oceny, czy stwierdzane są zaburzenia neurologiczne, a w przypadku ich obecności, czy mogą one świadczyć o PML. Należy rozważyć konsultację neurologiczną, jeśli zaistnieją wskazania kliniczne. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek wątpliwości należy wykonać badanie MRI z kontrastem, badanie płynu mózgowo-rdzeniowego w celu określenia DNA wirusa JC oraz powtórną ocenę neurologiczną. Lekarz powinien być szczególnie czujny w stosunku do objawów wskazujących na PML, które mogą być niezauważone przez pacjenta (np. zaburzenia poznawcze, neurologiczne lub psychiatryczne). Pacjentowi doradza się poinformowanie swoich partnerów lub opiekunów o szczegółach leczenia, ponieważ to oni mogą zauważyć objawy, których pacjent sam sobie nie uświadamia. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy PML, konieczne jest trwałe przerwanie terapii produktem MabThera. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Specjalne środki ostrozności W następstwie odtworzenia sprawności układu odpornościowego u pacjentów z immmunosupresją i PML następuje stabilizacja lub nawet poprawa stanu pacjenta. Nie wiadomo czy wczesne wykrycie objawów PML i wstrzymanie leczenia produktem MabThera może prowadzić do podobnej stabilizacji lub też poprawy stanu pacjenta. Reakcje związane z wlewem/podawaniem leku Stosowanie produktu MabThera może wiązać się z występowaniem reakcji poinfuzyjnych/w miejscu wkłucia, które mogą wynikać z procesu uwalniania cytokin i (lub) innych mediatorów chemicznych. Zespół uwalniania cytokin może być klinicznie niemożliwy do odróżnienia od ostrych reakcji nadwrażliwości. Opis reakcji, w których skład wchodzi zespół uwalniania cytokin, zespół rozpadu guza oraz reakcje anafilaktyczne i nadwrażliwości znajduje się poniżej. Nie są one związane z drogą podania i występują podczas leczenia obiema postaciami produktu. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Specjalne środki ostrozności W okresie po wprowadzeniu do obrotu produktu MabThera w postaci podawanej dożylnie zgłaszano ciężkie, prowadzące do zgonu reakcje na wlew, które występowały w ciągu 30 minut do 2 godzin od rozpoczęcia podawania pierwszego wlewu dożylnego produktu MabThera. Należały do nich zdarzenia płucne, a w niektórych przypadkach szybki rozpad guza i cechy zespołu rozpadu guza, gorączka, dreszcze, sztywność mięśni, hipotonia, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy i inne objawy (patrz punkt 4.8). Ciężki zespół uwalniania cytokin charakteryzuje się nasiloną dusznością, często z występującym jednocześnie skurczem oskrzeli i niedotlenieniem, z towarzyszącą gorączką, dreszczami, sztywnością mięśni, pokrzywką i obrzękiem naczynioruchowym. Zespół uwalniania cytokin może być związany z niektórymi cechami zespołu rozpadu guza, takimi jak hiperurykemia, hiperkaliemia, hipokalcemia, hiperfosfatemia, ostra niewydolność nerek, podwyższona aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) oraz ostra niewydolność oddechowa i zgon. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Specjalne środki ostrozności Ostrej niewydolności oddechowej mogą towarzyszyć takie objawy jak śródmiąższowe nacieki płucne lub obrzęk, widoczne na zdjęciu RTG klatki piersiowej. Zespół ten najczęściej występuje podczas pierwszej lub dwóch pierwszych godzin od rozpoczęcia pierwszej infuzji. Pacjenci z niewydolnością oddechową w wywiadzie lub z naciekiem płuc spowodowanym przez nowotwór są szczególnie narażeni na powikłania i powinni być leczeni ze zwiększoną ostrożnością. U pacjentów, u których wystąpił ciężki zespół uwalniania cytokin, należy natychmiast przerwać infuzję (patrz punkt 4.2) i wdrożyć intensywne leczenie objawowe. Jako że po początkowej poprawie stanu klinicznego, może nastąpić pogorszenie, wszyscy pacjenci powinni zostać poddani ścisłej obserwacji do czasu ustąpienia lub wykluczenia zespołu rozpadu guza i nacieku płucnego. W trakcie dalszego leczenia pacjentów, po całkowitym ustąpieniu cech i objawów, rzadko obserwowano ponowne wystąpienie zespołu uwalniania cytokin. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Specjalne środki ostrozności Pacjenci z dużą masą guza lub z dużą liczbą (  25 x 10 9 /l) krążących komórek nowotworowych, w tym pacjenci z PBL, którzy są szczególnie narażeni na wystąpienie ciężkiej postaci zespołu uwalniania cytokin, powinni być leczeni z zachowaniem szczególnej ostrożności. Pacjenci tacy powinni być ściśle obserwowani podczas podawania pierwszej infuzji dożylnej. Należy rozważyć zmniejszenie szybkości podawania pierwszej infuzji leku u tych chorych lub podział dawki na dwa dni w pierwszym cyklu i w każdym kolejnym cyklu jeśli liczba limfocytów wciąż wynosi >25 x 10 9 /l. Po dożylnym podaniu produktów białkowych obserwowano występowanie reakcji anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości. W przeciwieństwie do zespołu uwalniania cytokin, typowe reakcje nadwrażliwości występują zazwyczaj podczas pierwszych minut po rozpoczęciu infuzji. Z tego względu leki stosowane w leczeniu reakcji nadwrażliwości, np. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Specjalne środki ostrozności epinefryna (adrenalina), leki przeciwhistaminowe i glikokortykoidy, powinny być dostępne do natychmiastowego użycia w razie wystąpienia reakcji alergicznej podczas podawania produktu MabThera. Kliniczne objawy reakcji anafilaktycznej mogą wydawać się podobne do klinicznych objawów zespołu uwalniania cytokin (opisanego powyżej). Reakcje przypisywane nadwrażliwości były zgłaszane rzadziej niż reakcje przypisywane uwalnianiu cytokin. Pozostałe reakcje, zgłoszone w kilku przypadkach, obejmowały zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, obrzęk płuc oraz ostrą odwracalną małopłytkowość. W związku z możliwością wystąpienia niedociśnienia w trakcie infuzji produktu MabThera należy rozważyć odstawienie leków obniżających ciśnienie na 12 godzin przed infuzją produktu MabThera. Różnego rodzaju działania niepożądane związane z infuzją zaobserwowano u 77% pacjentów leczonych produktem MabThera w postaci infuzji dożylnej (w tym zespół uwalniania cytokin z towarzyszącym niedociśnieniem tętniczym i skurczem oskrzeli u 10% pacjentów), patrz punkt 4.8. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Specjalne środki ostrozności Objawy te zwykle ustępowały po przerwaniu infuzji produktu MabThera i podaniu leków przeciwgorączkowych, przeciwhistaminowych oraz, czasami w razie konieczności, tlenu, dożylnej infuzji soli fizjologicznej, lub leków rozszerzających oskrzela i glikokortykoidów. Opis ciężkich objawów zespołu uwalniania cytokin zamieszczono powyżej. W badaniach klinicznych działania niepożądane związane z podawaniem leku zaobserwowano u 50% pacjentów leczonych produktem MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych. Do reakcji występujących w okresie 24 godzin od podania iniekcji podskórnej należały głównie rumień, świąd, wysypka i reakcje w miejscu wkłucia, takie jak ból, obrzęk i zaczerwienienie. Objawy te były na ogół tymczasowe, o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym (1. lub 2. stopnia) (patrz punkt 4.8). U pacjentów przyjmujących produkt MabThera podskórnie w badaniach klinicznych bardzo często występowały miejscowe reakcje skórne. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Specjalne środki ostrozności Do zaobserwowanych objawów należał ból, obrzęk, stwardnienie, krwawienie, rumień, świąd i wysypka (patrz punkt 4.8). Niektóre miejscowe reakcje skórne występowały po upływie 24 godzin od podskórnego podania produktu MabThera. Większość z nich miała nasilenie łagodne lub umiarkowane i ustępowała bez specyficznego leczenia. Przed rozpoczęciem podawania produktu MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych wszyscy pacjenci muszą najpierw otrzymać pełną dawkę produktu MabThera w postaci podawanej dożylnie. Największe ryzyko wystąpienia reakcji związanej z podaniem leku obserwuje się na ogół w pierwszym cyklu leczenia. Rozpoczęcie leczenia od podania produktu MabThera w postaci podawanej dożylnie umożliwi skuteczniejsze złagodzenie niepożądanych reakcji poprzez spowolnienie lub przerwanie podawania infuzji. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Specjalne środki ostrozności Pacjenci, którzy nie mogli otrzymać jednej pełnej dawki produktu MabThera w infuzji dożylnej, przed zmianą postaci leku powinni w kolejnych cyklach leczenia otrzymywać produkt MabThera w postaci infuzji dożylnej, aż do czasu podania pełnej dawki dożylnej. Zmiana postaci leku na podawaną podskórnie jest możliwa dopiero w drugim lub kolejnym cyklu leczenia. Podobnie jak w przypadku postaci podawanej dożylnie, produkt MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych powinien być podawany pod ścisłym nadzorem doświadczonego lekarza w miejscu, w którym natychmiastowo dostępne są pełne środki niezbędne do prowadzenia resuscytacji. Przed podaniem każdej dawki produktu MabThera w postaci roztworu do wstrzyknięć podskórnych należy wykonać premedykację środkiem przeciwbólowym/przeciwgorączkowym i lekiem przeciwhistaminowym. Należy także rozważyć premedykację glikokortykosteroidami. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Specjalne środki ostrozności Pacjenci powinni znajdować się pod obserwacją przez minimum 15 minut od podania produktu MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych. W przypadku pacjentów obarczonych wyższym ryzykiem wystąpienia reakcji nadwrażliwości okres ten powinien być dłuższy. Należy pouczyć pacjentów o konieczności niezwłocznego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów wskazujących na silną reakcję nadwrażliwości lub zespół uwalniania cytokin w dowolnym momencie podczas podawania produktu. Zaburzenia sercowe U pacjentów leczonych produktem MabThera stwierdzano występowanie dławicy piersiowej, zaburzeń rytmu serca, takich jak trzepotanie lub migotanie przedsionków, niewydolność serca i (lub) zawał mięśnia sercowego. Dlatego też należy ściśle monitorować chorych z chorobą serca w wywiadzie oraz takich, którzy otrzymywali kardiotoksyczną chemioterapię. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Specjalne środki ostrozności Toksyczność hematologiczna Pomimo, że produkt MabThera stosowany w monoterapii nie wywiera działania supresyjnego na szpik kostny, należy zachować ostrożność w przypadku chorych, u których liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosi < 1,5 x 10 9 /l i(lub) liczba płytek wynosi < 75 x 10 9 /l, ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne u takich pacjentów. Produkt MabThera w postaci infuzji dożylnej stosowano u 21 chorych po autologicznym przeszczepieniu szpiku kostnego oraz u chorych z przypuszczalną zmniejszoną czynnością szpiku kostnego i nie obserwowano wywoływania objawów toksycznego uszkodzenia ze strony szpiku kostnego. Podczas terapii produktem MabThera należy regularnie kontrolować morfologię krwi, w tym liczbę neutrofili i płytek krwi. Zakażenia Podczas terapii produktem MabThera mogą wystąpić ciężkie infekcje, w tym zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Produkt MabThera nie powinien być stosowany u pacjentów z czynną, ciężką infekcją (np. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Specjalne środki ostrozności gruźlica, sepsa i zakażenia oportunistyczne, patrz punkt 4.3). Lekarz powinien zachować szczególną ostrożność, rozważając zastosowanie produktu MabThera u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi infekcjami oraz u pacjentów ze schorzeniami zasadniczymi, które mogłyby predysponować pacjentów do wystąpienia ciężkich infekcji (patrz punkt 4.8). Donoszono o przypadkach reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B u pacjentów otrzymujących produkt MabThera, łącznie z doniesieniami o przypadkach piorunującego zapalenia wątroby zakończonych zgonem. Większość tych pacjentów była także poddawana chemioterapii cytotoksycznej. Ograniczone dane pochodzące z jednego badania z udziałem pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową opornych na leczenie lub z nawrotem choroby wskazują, że leczenie produktem MabThera może również pogorszyć przebieg pierwotnego zapalenia wątroby typu B. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Specjalne środki ostrozności U wszystkich pacjentów, przed rozpoczęciem leczenia produktem MabThera, należy wykonać badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia watroby typu B zawierające co najmniej testy w kierunku HBsAg i HBcAb. Diagnostykę należy uzupełnić o ocenę innych markerów zakażenia zgodnie z lokalnie obowiązującymi zaleceniami. Pacjenci z aktywnym zapaleniem wątroby typu B nie powinni być leczeni rytuksymabem. Pacjenci z dodatnimi wynikami badań serologicznych w kierunku zakażenia wirusem HBV [HBsAg i(lub) HBcAb], przed rozpoczęciem leczenia rytuksymabem powinni być skonsultowani przez specjalistę chorób zakaźnych a następnie monitorowani i poddani ścisłej obserwacji zgodnie z lokalnymi standardami, w celu zapobiegania reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B. Po wprowadzeniu produktu MabThera do obrotu stwierdzono bardzo rzadkie przypadki progresywnej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) u pacjentów z PBL (patrz punkt 4.8). CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Specjalne środki ostrozności Większość pacjentów otrzymywała produkt MabThera w skojarzeniu z chemioterapią lub po przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych. Immunizacja Nie badano bezpieczeństwa uodparniania żywymi szczepionkami wirusowymi po leczeniu produktem MabThera u pacjentów z NHL oraz PBL i szczepionki z żywymi wirusami nie są zalecane. Pacjenci leczeni produktem MabThera mogą otrzymywać szczepionki zabite, jednak odpowiedź na szczepionki zabite może być obniżona. W nierandomizowanym badaniu pacjenci z nieziarniczym chłoniakiem nieziarniczym niskiego stopnia w fazie wznowy, którzy otrzymywali produkt MabThera w monoterapii w porównaniu z grupą zdrowych, nieleczonych osób wykazywali niższy stopień odpowiedzi na szczepienia przypominające z antygenem tężca (16 % w porównaniu do 81 %) i neoantygenem hemocyjaniny (KLH ang. Keyhole Limpet Haemocyanin) (4 % w porównaniu do 69 % biorąc pod uwagę >2-krotny wzrost miana przeciwciał). CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Specjalne środki ostrozności Biorąc pod uwagę podobieństwa między NHL i PBL, spodziewane jest otrzymanie podobnych rezultatów również u pacjentów z PBL. Nie było to jednak przedmiotem badań. Średnie miano przeciwciał w odniesieniu do zestawu antygenów (paciorkowca zapalenia płuc, grypy A, świnki, różyczki, ospy) utrzymywało się na tym samym poziomie co przed rozpoczęciem leczenia przynajmniej przez 6 miesięcy po leczeniu preparatem MabThera. Reakcje skórne Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, takie jak toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella) oraz zespół Stevensa-Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia takich reakcji, gdy możliwy jest związek z produktem MabThera, leczenie produktem MabThera powinno być na stałe przerwane. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Obecnie dostępne są ograniczone dane dotyczące interakcji produktu MabThera z innymi lekami. U pacjentów z PBL równoczesne stosowanie produktu MabThera nie wpływa na parametry farmakokinetyczne fludarabiny ani cyklofosfamidu. Ponadto nie stwierdzono zauważalnego wpływu fludarabiny i cyklofosfamidu na parametry farmakokinetyczne produktu MabThera. U pacjentów, u których obecne są ludzkie przeciwciała przeciwko przeciwciałom mysim lub przeciwko przeciwciałom chimerycznym (HAMA/HACA), po podaniu innych przeciwciał monoklonalnych w celach diagnostycznych lub leczniczych mogą wystąpić reakcje alergiczne lub nadwrażliwości. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Ze względu na długie utrzymywanie się rytuksymabu w organizmie pacjentów z obniżoną liczbą limfocytów B, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży, zarówno podczas leczenia, jak i w ciągu 12 miesięcy od zakończenia leczenia produktem MabThera. Ciąża Wiadomo, że immunoglobuliny klasy IgG przenikają przez barierę łożyskową. W badaniach klinicznych nie oceniano liczby limfocytów B u ludzkich noworodków po stosowaniu produktu MabThera u matek. Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych danych pochodzących z badań przeprowadzonych wśród ciężarnych, jednakże u niektórych noworodków matek poddanych działaniu produktu MabThera podczas ciąży odnotowano przejściowe zmniejszenie liczby limfocytów B oraz limfocytopenię. Podobne objawy zaobserwowano w badaniach na zwierzętach (patrz punkt 5.3). CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Wpływ na płodność, ciążę i laktację Z tych powodów produkt MabThera nie powinien być stosowany u kobiet ciężarnych z wyłączeniem przypadków, w których możliwe korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Karmienie piersią Nie ustalono, czy rytuksymab jest wydzielany do mleka matki. Jednakże, ponieważ immunoglobuliny klasy IgG matki są wydzielane do mleka, a rytuksymab wykrywano w mleku małp w okresie laktacji, kobiety nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia produktem MabThera oraz 12 miesięcy po jego zakończeniu. Płodność Badania na zwierzętach nie ujawniły szkodliwego wpływu rytuksymabu ani ludzkiej humanizowanej hialuronidazy (rHuPH20) na narządy rozrodcze. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie prowadzono badań dotyczących wpływu produktu MabThera na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługi maszyn, chociaż profil aktywności farmakologicznej i opisywanych dotychczas działań niepożądanych wskazuje, że produkt MabThera nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Informacje podane w bieżącym punkcie dotyczą stosowania produktu MabThera we wskazaniach onkologicznych. Informacje dotyczące wskazań autoimmunologicznych znajdują się w ChPL produktu MabThera w postaci podawanej dożylnie. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa produktu MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych podczas badań klinicznych był zbliżony do obserwowanego dla leku w postaci podawanej dożylnie, za wyjątkiem miejscowych reakcji skórnych. Miejscowe reakcje skórne występowały bardzo często u pacjentów otrzymujących produkt MabThera podskórnie. W badaniu 3. fazy SABRINA (BO22334) reakcje skórne zgłoszono u maksymalnie 20 % pacjentów otrzymujących produkt MabThera podskórnie. Najczęściej występującymi miejscowymi reakcjami skórnymi był rumień (13%), ból w miejscu wkłucia (7%) i obrzęk w miejscu wkłucia (4%). CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Działania niepożądane Zdarzenia niepożądane po podaniu podskórnym były łagodne lub umiarkowane, z wyjątkiem jednego pacjenta, u którego wystąpiła miejscowa reakcja skórna 3. stopnia (wysypka w miejscu wkłucia) po zastosowaniu pierwszej dawki produktu MabThera podskórnie (Cykl 2). Miejscowe reakcje skórne jakiegokolwiek stopnia w ramieniu badania, w którym pacjenci otrzymywali produkt MabThera podskórnie występowały najczęściej podczas pierwszego cyklu, następnie podczas drugiego cyklu, a ich częstość malała z każdym kolejnym wstrzyknięciem. Podobne działania niepożądane obserwowano w badaniu SAWYER (BO25341). Występowały one u maksymalnie 42% pacjentów z grupy leczonej produktem MabThera w postaci podawanej podskórnie. Do najczęściej obserwowanych miejscowych reakcji skórnych należał rumień w miejscu wstrzyknięcia (26%), ból w miejscu wstrzyknięcia (16%) oraz obrzęk w miejscu wstrzyknięcia (5%). U dwóch pacjentów z badania SAWYER wystąpiły miejscowe reakcje skórne 3. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Działania niepożądane stopnia (rumień w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia). Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania produktu MabThera w postaci podawanej podskórnie Ryzyko wystąpienia ostrych reakcji związanych z podaniem produktu MabThera w postaci podskórnej oceniono w trzech badaniach klinicznych: SparkThera i SABRINA (dwa badania dotyczące NHL) oraz SAWYER (badanie dotyczące PBL). W badaniu SABRINA ciężkie reakcje związane z podaniem leku (≥3. stopnia) zgłoszono u dwóch pacjentów (2%) po podaniu produktu MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych.. Były to wysypka 3. stopnia w miejscu wkłucia oraz suchość w jamie ustnej. W badaniu SparkThera nie zgłoszono ciężkich reakcji związanych z podaniem leku. W badaniu SAWYER (BO25341) ciężkie reakcje ( ≥ 3 stopnia) po podskórnym podaniu produktu MabThera wystąpiły u 4 pacjentów (5%). Do reakcji tych należała trombocytopenia 4. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Działania niepożądane stopnia oraz niepokój, rumień w miejscu wstrzyknięcia i pokrzywka 3. stopnia. Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania produktu MabThera w postaci podawanej dożylnie Doświadczenie dotyczące pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi i przewlekłą białaczką limfocytową Ogólny profil bezpieczeństwa produktu MabThera w leczeniu chłoniaków nieziarniczych i przewlekłej białaczki limfocytowej został określony na podstawie danych pochodzących od pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych oraz badaniach porejestracyjnych typu PMS (ang. Post- marketing surveillance). U tych pacjentów w leczeniu stosowano produkt MabThera albo w monoterapii (jako leczenie indukujące lub leczenie podtrzymujące po leczeniu indukującym), albo w skojarzeniu z chemioterapią. Najczęściej obserwowanymi niepożądanymi działaniami (ADR) leku u pacjentów otrzymujących produkt MabThera były reakcje związane z wlewem, które występowały u większości pacjentów podczas pierwszego wlewu. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Działania niepożądane Częstość występowania objawów związanych z wlewem zmniejsza się istotnie w wyniku kolejnych infuzji i wynosi mniej niż 1% po 8 dawkach produktu MabThera. Powikłania infekcyjne (głównie bakteryjne i wirusowe) występowały u ok. 30-55% pacjentów podczas badań klinicznych prowadzonych wśród pacjentów z NHL oraz u 30-50% pacjentów podczas badań klinicznych prowadzonych u pacjentów z PBL. Do najczęściej zgłaszanych lub obserwowanych ciężkich działań niepożądanych leku zalicza się:  działania niepożądane związane z wlewem (łącznie z zespołem uwalniania cytokin i zespołem lizy guza), patrz punkt 4.4.  infekcje, patrz punkt 4.4.  zaburzenia sercowo-naczyniowe, patrz punkt 4.4. Do innych odnotowanych ciężkich działań niepożądanych leku zaliczamy reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B oraz postępującą leukoencefalopatię wieloogniskową (PML) (patrz punkt 4.4). CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych odnotowanych dla produktu MabThera w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią przedstawiono w Tabeli 1. W obrębie każdej grupy częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Występowanie zdefiniowano jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane zidentyfikowane jedynie podczas badań po wprowadzeniu do obrotu, dla których nie można oszacować częstości występowania, wymieniono w rubryce „częstość nieznana”. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 1 Działania niepożądane rejestrowane w badaniach klinicznych lub badaniach po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów z NHL i PBL leczonych produktem MabThera w monoterapii/leczeniu podtrzymującym lub w skojarzeniu z chemioterapią. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Działania niepożądane Klasyfikacja układów inarządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Zakażenia i zakażenia posocznica, ciężkie zarażenia bakteryjne, +zapalenie płuc, infekcje pasożytnicze zakażenia +infekcje z wirusowe2 wirusowe, gorączką, +zapalenie +półpasiec, oskrzeli +zakażenia układu oddechowego, zakażenia grzybicze, zakażenia o nieznanej etiologii, +ostre zapalenie oskrzeli, +zapalenie zatok przynosowych, wirusowe zapalenie wątroby typu B1 Zaburzenia neutropenia, niedokrwistość, zaburzenia przemijające późna krwi i układu chłonnego leukopenia,+neutropenia z + pancytopenia,+granulocytopen krzepnięcia, niedokrwistość podwyższeni e poziomu neutropenia3 gorączką,+trombocytopen ia aplastyczna,niedokrwistość IgM wsurowicy3 ia hemolityczna, limfadenopatia Zaburzenia działania nadwrażliwość anafilaksja zespół lizy związana z układu niepożądane guza4, zespół wlewem immunologicz związane z uwalniania ostra nego wlewem4, cytokin4, odwracalna obrzęk choroba małopłytkow naczyniowo- posurowicza, ość4 ruchowy Zaburzenia hiperglikemia, metabolizmu i zmniejszenie odżywiania masy ciała, obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy, zwiększenie LDH, hipokalcemia CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Działania niepożądane Klasyfikacja układów inarządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Zaburzenia psychiczne depresja,nerwowość Zaburzenia układu nerwowego parestezje, osłabienie czucia, pobudzenie, bezsenność, rozszerzenienaczyń, zawroty głowy, niepokój zaburzenia smaku neuropatia obwodowa, porażenie nerwu twarzowego5 neuropatia nerwów czaszkowych utrata innych zmysłów5 Zaburzenia oka zaburzenia łzawienia, zapaleniespojówek ciężka utrata widzenia5 Zaburzenia ucha ibłędnika szumy uszne, ból ucha utrata słuchu5 Zaburzenia serca +zawał serca4 i 6,arytmia,+migotanieprzedsionków, tachykardia,+zaburzeniasercowe +niewydolnośćlewokomorowa,+częstoskurcznadkomorowy,+częstoskurczkomorowy,+dławicapiersiowa,+niedokrwieniemięśnia serca, bradykardia ciężkie zaburzenia sercowe4 i 6 niewydolność serca4 i 6 Zaburzenia naczyniowe nadciśnienie, hipotonia ortostatyczna, niskie ciśnienie zapalenie naczyń (głównie skórnych), leukocytoklas tycznezapalenie naczyń Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia skurcz oskrzeli4, choroby układu oddechowego, ból w klatce piersiowej, duszność, wzmożonykaszel, nieżyt nosa astma, zarostowe zapalenie oskrzelików, zaburzenia płucne, hipoksja śródmiąższo wa choroba płuc7 niewydolność oddechowa4 nacieki płucne, Zaburzeniażołądka i jelit nudności wymioty, biegunka, ból brzucha, zaburzenia połykania, zapalenie jamy ustnej, zaparcia, dyspepsja, jadłowstręt, podrażnieniegardła powiększenie obwodu brzucha perforacja żołądka lub jelit7 CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Działania niepożądane Klasyfikacja układów inarządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej świąd, wysypka,+łysienie pokrzywka, potliwość, poty nocne, +choroby skóry poważne reakcje skórne o typie pęcherzowy m, zespół Stevensa- Johnsona, martwica toksyczno- rozpływna naskórka (zespółLyella)7 Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej wzmożone napięcie mięśniowe, bóle mięśniowe, bóle stawów, ból pleców, bólszyi, ból Zaburzenia nerek i drógmoczowych niewydolność nerek4 Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka, dreszcze, osłabienie, ból głowy ból w obrębie guza, zaczerwienienie, złe samopoczucie, zespół przeziębienia,+zmęczenie,+dreszcze,+niewydolnośćwielonarządowa4 ból w miejscu wkłucia Badania diagnostyczne obniżony poziom IgG W przypadku każdej z jednostek określenie częstości występowania uwzględniało działania niepożądane wszystkich stopni (od łagodnych do ciężkich), oprócz jednostek oznaczonych symbolem „+”, dla których w obliczeniu częstości uwzględniono jedynie ciężkie działania niepożądane (≥ stopnia 3 wg kryteriów toksyczności NCI). Odnotowano jedynie najwyższe częstości występowania obserwowane w badaniach1 w tym reaktywacje oraz pierwotne zakażenia; najczęściej spowodowane zastosowaniem schematu R-FC w u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem PBL2patrz również poniżej, punkt „Zakażenia”3 patrz również poniżej punkt „Hematologiczne działania niepożądane”4 patrz również poniżej punkt „Działania niepożądana związane z wlewem”. Przypadki zakończone zgonem zgłaszane rzadko5 objawy przedmiotowe i podmiotowe neuropatii nerwów czaszkowych. Pojawiały się w różnym okresie, nawet do kilku miesięcy po zakończeniu leczenia produktem MabThera6obserwowane głównie u pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami serca i (lub) po wcześniejszej kardiotoksycznej chemioterapii; były najczęściej związane z działaniami niepożądanymi spowodowanymi wlewem7 w tym przypadki zakończone zgonem CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Działania niepożądane Niżej wymienione jednostki zostały odnotowane jako działania niepożądane podczas badań klinicznych, przy czym stwierdzono zbliżoną lub mniejszą częstość występowania w ramieniu terapeutycznym produktu MabThera w porównaniu z ramionami kontrolnymi: toksyczność hematologiczna, zakażenia związane z neutropenią, zakażenia dróg moczowych, zaburzenia czucia, gorączka. Objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące działania niepożądane związane z wlewem odnotowano u ponad 50 % pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych dotyczących produktu MabThera w postaci podawanej dożylnie, najczęściej podczas pierwszego wlewu i zazwyczaj w czasie od jednej do dwóch godzin od jego rozpoczęcia. Na objawy te składały się głównie gorączka, dreszcze oraz sztywność mięśniowa. Do innych objawów zaliczono zaczerwienienie twarzy, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, wymioty, nudności, pokrzywkę/wysypkę, zmęczenie, ból głowy, podrażnienie gardła, nieżyt nosa, świąd, ból, tachykardię, nadciśnienie, spadek ciśnienia, duszność, dyspepsję, osłabienie i cechy zespołu lizy guza. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Działania niepożądane Ciężkie działania niepożądane związane z wlewem (takie jak skurcz oskrzeli czy spadek ciśnienia) wystąpiły w nie wiecej niż 12 % przypadków. Dodatkowymi działaniami niepożądanymi odnotowanymi w niektórych przypadkach były: zawał serca, migotanie przedsionków, obrzęk płuc i ostra odwracalna trombocytopenia. Nasilenie uprzednio istniejących chorób serca, takich jak dławica piersiowa lub zastoinowa niewydolność krążenia czy ciężkie zaburzenia sercowe (niewydolność serca, zawał serca, migotanie przedsionków), obrzęk płuc, niewydolność wielonarządowa, zespół lizy guza, zespół uwalniania cytokin, niewydolność nerek i niewydolność oddechowa rejestrowane były z mniejszą lub nieokreśloną częstością. Częstość występowania objawów związanych z wlewem zmniejsza się istotnie po kolejnych infuzjach i wynosi <1 % pacjentów w 8. cyklu leczenia produktem MabThera (lub zawierającym produkt MabThera). CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Działania niepożądane Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia Produkt MabThera powoduje spadek liczby limfocytów B u około 70–80 % pacjentów, przy czym obniżenie poziomu immunoglobulin w surowicy występuje u mniejszości pacjentów. W badaniach randomizowanych odnotowano większą częstość występowania półpaśca oraz zakażeń miejscowych wywołanych przez drożdżaki w ramieniu zawierającym produkt MabThera. Ciężkie zakażenia obserwowano u około 4 % pacjentów leczonych produktem MabThera w monoterapii. Większa częstość występowania wszystkich rodzajów zakażeń, w tym zakażeń stopnia 3. i 4., w porównaniu z grupą kontrolną, obserwowana była podczas leczenia podtrzymującego produktem MabThera w okresie do 2 lat. Nie stwierdzono skumulowanej toksyczności dotyczącej zakażeń w ciągu 2 lat leczenia. Ponadto podczas leczenia produktem MabThera odnotowano również inne poważne zakażenia wirusowe, zarówno nowe, reaktywowane, jak i ich zaostrzenia, z których część zakończyła się zgonem. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Działania niepożądane Większość pacjentów otrzymywała produkt MabThera w skojarzeniu z chemioterapią lub jako część leczenia polegającego na przeszczepieniu komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Przykładami wyżej wymienionych ciężkich zakażeń wirusowych są zakażenia wywołane przez wirusy z grupy Herpes (wirus cytomegalii, wirus ospy wietrznej-półpaśca oraz wirus opryszczki), wirus JC (postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (PML)) oraz wirus zapalenia wątroby typu C. W badaniach klinicznych zgłaszano również przypadki zakończonej zgonem PML, które występowały po progresji choroby i ponownym leczeniu. Obserwowane były przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, które występowały najczęściej u pacjentów otrzymujących produkt MabThera w skojarzeniu z cytotoksyczną chemioterapią. U pacjentów opornych na leczenie lub z nawrotem PBL częstość zakażeń 3. i 4. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Działania niepożądane stopnia wirusem zapalenia wątroby typu B (reaktywacje i pierwotne zakażenia) wynosiła 2 % w grupie otrzymującej R- FC w porównaniu do 0 % w grupie FC. Wśród pacjentów z istniejącym uprzednio mięsakiem Kaposiego poddanych działaniu produktu MabThera obserwowano progresję nowotworu. Przypadki te wystąpiły u osób z niezatwierdzonymi wskazaniami, a większość pacjentów była HIV dodatnia. Działania niepożądane dotyczące układu krwiotwórczego W badaniach klinicznych, w których stosowano produkt MabThera w monoterapii w okresie 4 tygodni, nieprawidłowości hematologiczne występowały u mniejszości pacjentów i były zazwyczaj łagodne i odwracalne. Ciężką neutropenię (stopnia 3. i 4.) odnotowano u 4,2 %, niedokrwistość u 1,1 %, a małopłytkowość u 1,7 % pacjentów. Podczas leczenia podtrzymującego produktem MabThera trwającego do 2 lat leukopenia (5 % wobec 2 %, stopień 3. i 4.) oraz neutropenia (10 % wobec 4 %, stopień 3. i 4.) odnotowywane były z większa częstością niż w grupie kontrolnej. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Działania niepożądane Częstość występowania małopłytkowości była mała (<1 %, stopień 3. i 4.) i nie różniła się pomiędzy ramionami terapeutycznymi. W czasie trwania leczenia w badaniach dotyczących produktu MabThera w skojarzeniu z chemioterapią, leukopenia stopnia 3. i 4. (R-CHOP 88 % wobec CHOP 79 %), R-FC 23% wobec FC 12%), neutropenia stopnia 3. i 4. (R-CVP 24 % wobec CVP 14 %; R-CHOP 97 % wobec CHOP 88 %, R-FC 30% wobec FC 19% u wcześniej nieleczonych pacjentów z PBL), pancytopenia 3. i 4. stopnia (R-FC 3% wobec FC 1% u wcześniej nieleczonych pacjentów z PBL) były zwykle raportowane częściej niż w przypadku stosowania samej chemioterapii. Większa częstość występowania neutropenii u pacjentów otrzymujących produkt MabThera oraz chemioterapię nie była jednak związana z częstszym występowaniem zakażeń i zarażeń pasożytniczych w porównaniu z pacjentami leczonymi tylko chemioterapią. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Działania niepożądane W badaniach z zastosowaniem produktu MabThera w postaci podawanej dożylnie, u pacjentów z PBL wcześniej nieleczonych, opornych na leczenie lub z nawrotem choroby wykazano, że u do 25% pacjentów leczonych schematem R-FC wystąpiła przedłużająca się neutropenia (definiowana, jako liczba neutrofili utrzymująca się na poziomie poniżej 1x10 9 /l między 24 a 42 dniem po podaniu ostatniej dawki) lub neutropenia występująca z opóźnieniem (definiowana, jako liczba neutrofili poniżej 1x10 9 /l później, niż 42 dni po podaniu ostatniej dawki u pacjentów u których wcześniej nie występowała przedłużająca się neutropenia lub którzy zostali wyleczeni przed 42 dniem) po zastosowanym leczeniu MabThera plus FC. Nie stwierdzono różnic w częstościach występowania niedokrwistości. Odnotowano kilka przypadków późnej neutropenii, występującej ponad 4 tygodnie od daty ostatniego wlewu produktu MabThera. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Działania niepożądane W badaniu dotyczącym leczenia pierwszej linii pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową, u pacjentów ze stopniem zaawansowania klinicznego Bineta C, występowało więcej zdarzeń niepożądanych w ramieniu otrzymującym schemat chemioterapii R-FC w porównaniu do ramienia otrzymującego schemat FC (R-FC 83 % wobec FC 71 %). W badaniu u pacjentów opornych na leczenie lub z nawrotem PBL trombocytopenia 3. i 4. stopnia wystąpiła u 11 % pacjentów w grupie R-FC w porównaniu do 9 % pacjentów w grupie FC. W badaniach dotyczących stosowania produktu MabThera u pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma obserwowano przemijające zwiększenie poziomu przeciwciał IgM w wyniku inicjacji leczenia, co można łączyć z nadmierną lepkością surowicy i związanymi z tym objawami. Przemijające zwiększenie poziomu IgM powracało zazwyczaj do wartości, co najmniej takich jak wyjściowe, w ciągu 4 miesięcy. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Działania niepożądane Działania niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego Działania niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego zaobserwowano u 18,8 % pacjentów, przy czym najczęściej zgłaszanymi działaniami były spadek ciśnienia i nadciśnienie. Odnotowano przypadki arytmii stopnia 3. i 4. (w tym częstoskurcz nadkomorowy i komorowy) oraz dławicy piersiowej, występujących podczas wlewu. Podczas leczenia podtrzymującego, częstość występowania zaburzeń sercowo-naczyniowych stopnia 3. i 4. była porównywalna pomiędzy pacjentami leczonymi produktem MabThera i grupą kontrolną. Zdarzenia sercowe zaliczane do ciężkich zdarzeń niepożądanych (w tym migotanie przedsionków, zawał serca, niewydolność lewokomorowa oraz niedokrwienie mięśnia sercowego) odnotowano u 3 % pacjentów leczonych produktem MabThera, w porównaniu z <1 % w grupie kontrolnej. W badaniach oceniających stosowanie produktu MabThera w skojarzeniu z chemioterapią częstość występowania arytmii stopnia 3. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Działania niepożądane i 4., głównie arytmii nadkomorowych takich jak częstoskurcz oraz trzepotanie/migotanie przedsionków, była wyższa w grupie otrzymującej R-CHOP (14 pacjentów, 6,9 %) niż w grupie CHOP (3 pacjentów, 1,5 %). Wszystkie przypadki arytmii wystąpiły w kontekście wlewu produktu MabThera lub były związane z predysponującymi stanami, takimi jak gorączka, zakażenie i ostry zawał serca lub istniejącymi wcześniej chorobami układu oddechowego lub sercowo-naczyniowego. Nie zaobserwowano różnic pomiędzy grupami R-CHOP i CHOP dotyczących częstości występowania innych zdarzeń sercowych stopnia 3. i 4., w tym niewydolności serca, chorób mięśnia sercowego oraz objawów choroby wieńcowej. W badaniach terapii PBL całkowita częstość występowania zaburzeń kardiologicznych 3. i 4. stopnia była mała zarówno w badaniu oceniającym pierwszą linię leczenia (4 % R-FC, 3 % FC) jak i w badaniu u pacjentów opornych na leczenie lub z nawrotem choroby (4 % R-FC, 4 % FC). CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Działania niepożądane Układ oddechowy Zgłoszono przypadki śródmiąższowej choroby płuc, niektóre zakończone zgonem. Zaburzenia układu nerwowego W okresie terapii (faza leczenia indukcyjnego, podczas której podawano R-CHOP przez nie więcej niż 8 cykli), u czterech pacjentów (2 %) otrzymujących R-CHOP (wszyscy z czynnikami ryzyka sercowo- naczyniowego) w pierwszym cyklu leczenia wystąpiły epizody zatorowo-zakrzepowe w obrębie naczyń mózgowych. Nie stwierdzono różnic pomiędzy grupami terapeutycznymi w częstości występowania innych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Dla porównania, u trzech pacjentów (1,5 %) z grupy CHOP wystąpiły zdarzenia naczyniowo-mózgowe, pojawiające się w każdym z przypadków w okresie obserwacji. W badaniach terapii PBL całkowita częstość występowania zaburzeń układu nerwowego 3. i 4. stopnia była niska zarówno w badaniu oceniającym pierwszą linię leczenia (4 % R-FC, 4 % FC) jak i u pacjentów opornych na leczenie lub z nawrotem choroby (3 % R-FC, 3 % FC). CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Działania niepożądane Odnotowano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. PRES- posterior reversible encephalopathy syndrome ) / zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (ang. RPLS- reversible posterior leukoencephalopathy syndrome ). Objawy przedmiotowe i podmiotowe obejmowały zaburzenia widzenia, ból głowy, napady padaczkowe i zmiany stanów świadomości, związane lub niezwiązane z nadciśnieniem tętniczym. Diagnoza PRES/RPLS wymaga potwierdzenia za pomocą neuroobrazowania. Odnotowane przypadki wystąpiły u pacjentów z rozpoznanymi czynnikami ryzyka PRES/RPLS, w tym ukrytymi chorobami, nadciśnieniem tętniczym, leczeniem immunosupresyjnym i (lub) chemioterapią. Zaburzenia żołądka i jelit W grupie pacjentów otrzymujących produkt MabThera w leczeniu chłoniaków nieziarniczych odnotowano perforację żołądka lub jelit, prowadzącą w niektórych przypadkach do zgonu. W większości z tych przypadków produkt MabThera podawany był w skojarzeniu z chemioterapią. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Działania niepożądane Poziomy IgG W badaniach klinicznych oceniających leczenie podtrzymujące chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie produktem MabThera, po wprowadzeniu leczenia średnie poziomy IgG utrzymywały się na poziomie niższym od dolnej granicy normy (DGN) (<7 g/l), zarówno w grupie kontrolnej, jak i grupie MabThera. W grupie kontrolnej średnie poziomy IgG zwiększały się następnie do poziomu przekraczającego DGN, natomiast w grupie otrzymującej produkt MabThera utrzymywały się na stałym poziomie. Odsetek pacjentów ze stężeniem IgG poniżej DGN wynosił ok. 60 % w grupie otrzymującej produkt MabThera przez cały, dwuletni okres leczenia, podczas gdy w grupie kontrolnej zmniejszał się (36 % po 2 latach). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko zgłaszano przypadki toksycznej nekrolizy naskórka oraz zespołu Stevensa-Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Działania niepożądane Subpopulacje pacjentów - monoterapia produktem MabThera Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) Częstość występowania działań niepożądanych wszystkich stopni i tych w stopniu 3 i 4 była porównywalna u pacjentów w podeszłym wieku i młodszych (<65 lat). Pacjenci z dużą masą guza U pacjentów z guzem o znacznej masie (bulky disease) obserwowano częstsze występowanie niepożądanych działań leku stopnia 3. i 4. niż u pacjentów z innymi postaciami choroby (25,6 % wobec 15,4 %). Częstość występowania działań niepożądanych dowolnego stopnia była zbliżona w obu grupach. Kolejne cykle leczenia Odsetek pacjentów zgłaszających wystąpienie dowolnych działań niepożądanych i działań niepożądanych 3 i 4 stopnia podczas kolejnych cykli leczenia produktem MabThera był podobny. Subpopulacje pacjentów - produkt MabThera w terapii skojarzonej Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Częstość występowania zaburzeń krwi i układu chłonnego 3. i 4. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Działania niepożądane stopnia była większa u pacjentów starszych niż u młodszych (< 65 lat), u pacjentów z PBL wcześniej nieleczonych, opornych na leczenie lub z nawrotem choroby. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Badań klinicznych u ludzi dotyczące dawek większych od zatwierdzonej dawki produktu MabThera w postaci podawanej dożylnie. Największą przebadaną u ludzi dożylną dawką produktu MabThera jest 5000 mg (2250 mg/m 2 ). Dawka ta została zbadana w badaniu z eskalacją dawki u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową. Nie stwierdzono żadnych dodatkowych zagrożeń dla bezpieczeństwa. W przypadku przedawkowania leku należy natychmiast przerwać podawanie wlewu i prowadzić ścisłą obserwację pacjenta. Trzem pacjentom w badaniu SABRINA (BO22334) nieumyślnie podano dożylnie produkt MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych do zastosowania w NHL w dawce maksymalnie 2780 mg bez nieprzewidzianych reakcji. Należy ściśle obserwować pacjentów, u których wystąpiło przedawkowanie lub pomyłka w leczeniu produktem MabThera. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono pięć przypadków przedawkowania produktu MabThera. Trzech przypadków nie zgłoszono jako zdarzenie niepożądane. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Przedawkowanie Natomiast dwa zdarzenia niepożądane, które były zgłaszane, dotyczyły objawów grypopodobnych po dawce 1,8 g rytuksymabu i zakończonej zgonem z powodu niewydolności oddechowej po dawce 2 g rytuksymabu. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01X C02 Produkt MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych zawiera rekombinowaną ludzką hialuronidazę (rHuPH20), enzym stosowany do zwiększenia dyspersji i absorpcji jednocześnie podawanych podskórnie substancji. Rytuksymab wiąże się swoiście z przezbłonowym antygenem CD20, który jest nieglikozylowaną fosfoproteiną występującą na limfocytach pre-B i na dojrzałych limfocytach B. Antygen CD20 występuje w > 95 % przypadków wszystkich chłoniaków nieziarniczych (NHL) z komórek B. Antygen CD20 występuje zarówno na prawidłowych limfocytach B, jak i na zmienionych nowotworowo komórkach B, lecz nie występuje na hematopoetycznych komórkach pnia, na wczesnych limfocytach pro-B, na prawidłowych komórkach plazmatycznych, ani na komórkach innych zdrowych tkanek. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Antygen ten po połączeniu z przeciwciałem nie podlega wprowadzeniu do komórki i nie jest złuszczany z jej powierzchni. CD20 nie występuje w postaci wolnej, krążącej w osoczu, co wyklucza kompetycyjne wiązanie przeciwciała. Domena Fab cząsteczki rytuksymabu wiąże się z antygenem CD20 na limfocytach B i poprzez domenę Fc uruchamia mechanizmy układu odpornościowego prowadzące do lizy komórek B. Do prawdopodobnych mechanizmów lizy komórek należy cytotoksyczność zależna od układu dopełniacza (CDC), związana z przyłączeniem składnika C1q, oraz cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał (ADCC), której mediatorami jest jeden lub kilka rodzajów receptorów Fc  , znajdujących się na powierzchni granulocytów, makrofagów i limfocytów NK. Wykazano także, że przyłączenie rytuksymabu do antygenu CD20 na limfocytach B indukuje śmierć komórki w drodze apoptozy. Liczby obwodowych limfocytów B ulegały obniżeniu do wartości poniżej normy po zakończeniu podawania pierwszej dawki produktu MabThera. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne U chorych leczonych z powodu nowotworów układu krwiotwórczego, powrót limfocytów B do wartości uznanych za prawidłowe rozpoczynał się w ciągu 6 miesięcy od leczenia, powracając do zakresu wartości prawidłowych w ciągu 12 miesięcy od zakończenia leczenia, choć u niektórych chorych może to trwać dłużej (aż do mediany czasu do poprawy, wynoszącej 23 miesiące po terapii indukcyjnej). U chorych na reumatoidalne zapalenie stawów obserwowano obniżenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej bezpośrednio po wykonaniu dwóch infuzji produktu MabThera w dawce 1000 mg w odstępie 14 dni. Podwyższenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej następowało od 24 tygodnia, przy czym dowody na odnowienie ich puli obserwuje się u większości pacjentów do 40 tygodnia, niezależnie od tego, czy produkt MabThera jest podawany w monoterapii, czy w skojarzeniu z metotreksatem. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Doświadczenie kliniczne ze stosowania produktu MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych u chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową Dwuetapowe, wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte, prowadzone w grupach równoległych badanie fazy Ib typu non-inferiority z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów z PBL, porównujące parametry farmakokinetyczne, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu MabThera w postaci podawanej podskórnie w skojarzeniu z chemioterapią. Celem pierwszego etapu było ustalenie dawki produktu MabThera w postaci podawanej podskórnie, która pozwala uzyskać stężenie C trough produktu MabThera podawanego podskórnie w surowicy porównywalne do uzyskiwanego po zastosowaniu produktu MabThera w postaci podawanej dożylnie. Zakwalifikowano 64 chorych na PBL w dowolnym momencie leczenia produktem MabThera w postaci podawanej dożylnie w skojarzeniu z chemioterapią. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Do celów drugiego etapu badania wybrano dawkę produktu MabThera w postaci podawanej podskórnie wynoszącą 1600 mg. Celem drugiego etapu było wykazanie nie gorszej skuteczności (non-inferiority) w zakresie obserwowanego stężenia C min między ustaloną dawką produktu MabThera podawaną podskórnie a porównawczą dawką produktu MabThera podawaną dożylnie. Stu siedemdziesięciu sześciu chorych na PBL losowo przydzielono do następujących grup terapeutycznych:  MabThera w postaci podawanej podskórnie (n= 88); pierwszy cykl z zastosowaniem produktu MabThera podawanego dożylnie w dawce 375 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z chemioterapią plus kolejne cycle (2–6) z zastosowaniem produktu MabThera podawanego podskórnie w dawce 1600 mg w skojarzeniu z chemioterapią.  MabThera w postaci podawanej dożylnie (n= 88): pierwszy cykl z zastosowaniem produktu MabThera podawanego dożylnie w dawce 375 mg/m 2 pc. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne w skojarzeniu z chemioterapią, a następnie nie więcej niż 5 cykli z zastosowaniem produktu MabThera podawanego dożylnie w dawce 500 mg/m 2 pc.w skojarzeniu z chemioterapią. Współczynniki odpowiedzi w obu grupach były zbliżone. Całkowity odsetek odpowiedzi w grupach przyjmujących produkt MabThera dożylnie i podskórnie wynosił odpowiednio 80,7% (95% CI: 70,9; 88,3) i 85,2% (95% CI: 76,1; 91,9). Szacowane wartości odsetka odpowiedzi całkowitej w grupach przyjmujących produkt MabThera dożylnie i podskórnie wynosiły odpowiednio 33,0% (95% CI: 23,3; 43,8) i 26,1% (95% CI: 17,3; 36,6). Uzyskane wyniki potwierdzają, że profil ryzyka/korzyści produktu MabThera w postaci podawanej podskórnie w dawce 1600 mg jest zbliżony do profilu ryzyka/korzyści produktu MabThera w postaci podawanej dożylnie w dawce 500 mg/m 2 pc. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Immunogenność Dane z programu badawczego produktu MabThera w postaci podawanej podskórnie wskazują, że powstawanie przeciwciał przeciwchimerycznych (HACA) po podaniu podskórnym jest porównywalne do obserwowanego po podaniu dożylnym. W badaniu SAWYER (BO25341) wskaźnik występowania przeciwciał skierowanych przeciwko rytuksymabowi, których powstawanie było wywołane lub nasilone przez leczenie, był zbliżony w obu grupach i wynosił odpowiednio 6,7% iv oraz 2,4% sc. Wskaźnik występowania przeciwciał skierowanych przeciwko rHuPH20, których powstawanie było wywołane lub nasilone przez leczenie, zbadany był wyłącznie w grupie przyjmującej produkt podskórnie i wynosił 10,6%. U żadnego z pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał skierowanych przeciwko rHuPH20 nie uzyskano dodatniego wyniku badania na obecność przeciwciał neutralizujących. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Kliniczne znaczenie rozwoju przeciwciał skierowanych przeciwko rytuksymabowi lub rHuPH20 po leczeniu z produktem MabThera w postaci podawanej podskórnie jest nieznane. Obecność przeciwciał skierowanych przeciwko rytuksymabowi lub rHuPH20 nie miała wpływu na bezpieczeństwo, skuteczność i parametry farmakokinetyczne produktu MabThera. Doświadczenie kliniczne ze stosowania produktu MabThera w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji u chorych z PBL. W dwóch otwartych, randomizowanych badaniach 817 wcześniej nieleczonych pacjentów z rozpoznaniem PBL i 552 chorych na PBL opornych na leczenie lub z nawrotem choroby przydzielano losowo do grupy leczonej wg schematu chemioterapii FC (fludarabina 25 mg/m 2 pc., cyklofosfamid 250 mg/m 2 pc., w dniach 1-3) podawanej co 4 tygodnie, łącznie 6 cykli, lub do grupy otrzymującej produkt MabThera w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu FC (R-FC). Produkt MabThera podawany był w dawce 375 mg/m 2 pc. w 1. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne dniu pierwszego cyklu przed podaniem chemioterapii, a następnie w dawce 500 mg/m 2 pc. w 1. dniu każdego następnego cyklu terapii. Pacjenci nie byli zakwalifikowani do badania dotyczącego PBL u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby, jeśli wcześniej byli leczeni przeciwciałami monoklonalnymi lub jeśli wystąpiła u nich oporność (zdefiniowana jako brak uzyskania częściowej remisji w czasie nie mniej niż 6 miesięcy) na fludarabinę lub jakikolwiek analog nukleotydów. Końcowa analiza skuteczności objęła 810 pacjentów (403 R-FC, 407 FC) w pierwszym badaniu (Tabela 2a i Tabela 2b) i 552 pacjentów (276 R-FC, 276 FC) w badaniu u pacjentów opornych na leczenie lub z nawrotem choroby (Tabela 3). W badaniu z udziałem pacjentów w pierwszej linii leczenia, po medianie czasu obserwacji wynoszącej 48,1 miesiąca, mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wynosiła 55 miesięcy w grupie otrzymującej R-FC i 33 miesiące w grupie otrzymującej FC (p < 0,0001, log-rank test). CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne W analizie czasu przeżycia całkowitego wykazano wydłużenie czasu przeżycia całkowitego na korzyść terapii wg schematu R-FC nad chemioterapią samym FC (p = 0,0319; test log-rank) (Tabela 2a). Poprawa PFS w stosunku do stanu wyjściowego była obserwowana u większości pacjentów w analizowanych podgrupach (tj. stadium Bineta A–C) (Tabela 2b). Tabela 2a Leczenie pierwszego rzutu przewlekłej białaczki limfocytowej Przegląd wyników dotyczących skuteczności leczenia wg schematu MabThera plus FC wobec schematu FC – mediana czasu obserwacji 48,1 miesięcy CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Parametr skuteczności Szacowanie mediany czasu do wystąpienia zdarzenia (miesiące) wg Kaplana-Meiera Zmniejszenie ryzyka FC(N = 409) R-FC(N=408) Wartość ptest log-rank Czas przeżycia wolnego od progresji (PFS) 32,8 55,3 <0,0001 45% Czas przeżycia całkowitego NR NR 0,0319 27% Czas przeżycia wolnego od zdarzeń 31,3 51,8 <0,0001 44% Odsetek odpowiedzi (CR, nPR lub PR)Odsetek całkowitej odpowiedzi(CR) 72,6% 85,8% <0,0001 n.a. 16,9% 36,0% <0,0001 n.a. Czas trwania odpowiedzi* 36,2 57,3 <0,0001 44% Czas wolny od choroby**(DFS) 48,9 60,3 0,0520 31% Czas do wdrożenia leczenia przeciwnowotworowego innego rodzaju 47,2 69,7 <0,0001 42% CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Odsetek odpowiedzi i odsetek całkowitej odpowiedzi (CR) były analizowane przy użyciu Testu Chi-squared. NR: (ang. not reached): nieosiągnięty; n.a.: (ang. not applicable): nie dotyczy *: odnosi się wyłącznie do chorych, u których uzyskano CR, nPR, PR; **: odnosi się wyłącznie do chorych, u których uzyskano CR Tabela 2b Leczenie pierwszego rzutu przewlekłej białaczki limfocytowej Współczynnik ryzyka przeżycia wolnego od progresji choroby wg stadiów Bineta (populacja ITT) – mediana czasu obserwacji: 48,1 miesiąca CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Przeżycie wolne od progresji Liczba pacjentów Współczynnik ryzyka (HR) (95% CI) Wartość p (test Walda, bez korekty) FC R-FC Stadium Bineta A 22 18 0,39 (0,15; 0,98) 0,0442 CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Parametr skuteczności Szacowanie mediany czasu do wystąpienia zdarzenia (miesiące) wg Kaplana-Meiera Zmniejszenie ryzyka FC(N = 276) R-FC (N=276) wartość p testlog-rank Czas przeżycia wolnego od progresji (PFS) 20,6 30,6 0,0002 35% Czas przeżycia całkowitego 51,9 NR 0,2874 17% Czas przeżycia wolnego od zdarzeń 19,3 28,7 0,0002 36% Odsetek odpowiedzi (CR, nPR lub PR) 58,0% 69,9% 0,0034 n.a. Odsetek całkowitej odpowiedzi(CR) 13,0% 24,3% 0,0007 n.a. Czas trwania odpowiedzi*Czas wolny od choroby**(DFS) Czas do wdrożenia leczenia przeciwnowotworowego innegorodzaju 27,642,234,2 39,639,6NR 0,02520,88420,0024 31%-6%35% CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Odsetek odpowiedzi i odsetek całkowitej odpowiedzi (CR) były analizowane przy użyciu Testu Chi-squared. *: odnosi się wyłącznie do pacjentów, u których uzyskano CR, nPR, PR; NR: ( ang. not reached): nieosiągnięty; n.a.: (ang. not applicable): nie dotyczy **: odnosi się wyłącznie do pacjentów, u których uzyskano CR Wyniki innych badań z zastosowaniem produktu MabThera w skojarzeniu z innymi schematami chemioterapii (włączajac CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustynę i kladrybinę) w terapii pacjentów z rozpoznaniem PBL wcześniej nieleczonych i u pacjentów opornych na leczenie lub z nawrotem choroby wykazały również wysoki odsetek odpowiedzi całkowitej oraz obiecujący odsetek PFS, aczkolwiek z nieznacznym zwiększeniem toksyczności terapii (zwłaszcza mielotoksyczności). Badania te potwierdzają słuszność stosowania produktu MabThera w skojarzeniu z chemioterapią. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Właściwości farmakodynamiczne Dane dotyczące w przybliżeniu 180 pacjentów leczonych wcześniej produktem MabThera wskazują na uzyskanie klinicznej korzyści (włączając CR) i potwierdzają możliwość ponownego zastosowania produktu MabThera. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dostarczenia wyników badań z produktem MabThera we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej z nieziarniniaczymi chłoniakami grudkowymi i przewlekłą białaczką limfocytową. Patrz punkt 4.2 w celu uzyskania informacji na temat zastosowania u dzieci i młodzieży. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Produkt MabThera podawano podskórnie wcześniej nieleczonym pacjentom z PBL w stałej dawce 1600 mg przez 5 cykli w odstępach 4-tygodniowych, po pierwszym cyklu leczenia produktem MabThera podawanym dożylnie, w skojarzeniu z chemioterapią (fludarabina i cyklofosfamid (FC)). Poziom C max rytuksymabu w surowicy w szóstym cyklu był niższy w grupie, której podawano lek podskórnie niż w grupie, która przyjmowała go dożylnie, a wartości średniej geometrycznej (CV%) wynosiły odpowiednio 202 (36,1) μg/ml i 280 (24,6) μg/ml. Współczynnik średniej geometrycznej (C max, sc /C max, iv ) wynosił 0,719 (90% CI: 0,653; 0,792). Średnia geometryczna wartości t max w grupie przyjmującej produkt MabThera podskórnie wynosiła ok. 3 dni, w porównaniu z wartością t max obserwowaną w chwili zakończenia lub tuż przed zakończeniem infuzji w grupie przyjmującej produkt MabThera dożylnie. Średnia geometryczna wartość C trough (CV%) w 5. cyklu (przed podaniem dawki w 6. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne cyklu) była wyższa w grupie otrzymującej produkt MabThera podskórnie niż w grupie, której podawano produkt MabThera dożylnie (odpowiednio 97,5  g/ml (42,6) i 61,5  g/ml (63,9)). Skorygowany współczynnik średniej geometrycznej [90% CI] wynosił 1,53 [1,27-1,85]. Średnia geometryczna wartości AUC (CV%) w 6. cyklu była wyższa w grupie, której podawano produkt podskórnie niż w grupie leczonej dożylnie (odpowiednio 4088 µg  dobę/ml (34,2) i 3630 µg  dobę/ml (32,8)). Skorygowany współczynnik średniej geometrycznej [90% CI] wynosił 1,10 [0,98-1,24]. Na podstawie analizy popPK badania BO25341 (SAWYER) oszacowano, że bezwzględna biodostępność wyniosła 68,4%. Dystrybucja/Eliminacja Szacowany okres półtrwania produktu leczniczego MabThera 1600 mg do podawania podskórnego wynosi 30 dni, szacowany klirens - 0,22 l/dobę, a objętość dystrybucji kompartmentu centralnego - 4,65 l. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Szczególne grupy pacjentów Tak jak w każdym przypadku przeciwciał monoklonalnych parametry PK rytuksymabu zależą od powierzchni ciała. Wszystkie parametry dotyczące klirensu i objętości wzrastały wraz ze wzrostem powierzchni ciała (ang. body surface area, BSA). Ponadto centralna objętość była nieco niższa u kobiet (o 9%) w porównaniu do mężczyzn. Parametry wchłaniania po podskórnym podaniu ulegały obniżeniu wraz ze wzrostem wskaźnika masy ciała (ang. Body Mass Index, BMI). Warunkowe symulacje, które stanowiły podsumowanie wszystkich zależności ekspozycji na rytuksymab od powierzchni ciała, wykazały, że chociaż stała podskórna dawka prowadzi do większych różnic w ekspozycji (C trough i AUC τ ) pomiędzy pacjentami o małej i dużej powierzchni ciała w porównaniu do dawkowania dożylnego dostosowanego do masy ciała, to umożliwia ona utrzymanie wartości C trough i AUC τ dla wszystkich grup o określonej powierzchni ciała na poziomach, które nie są niższe niż te uzyskane po dożylnym podaniu leku, a tym samym na utrzymanie co najmniej tego samego docelowego wysycenia co w przypadku dawkowania dożylnego. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne W przypadku pacjentów o masie ciała 90 kg, wartości C trough były takie same po dożylnym i podskórnym podaniu leku. W przypadku pacjentów o masie ciała 60-90 kg i  60 kg, średnie wartości C trough po dożylnym podaniu leku były odpowiednio o około 16% i 34% niższe w porównaniu do podskórnego podania leku. Podobnie u pacjentów z wartością BSA w górnym tercylu, wartości C trough były podobne zarówno po dożylnym, jak i podskórnym podaniu leku. U pacjentów z BSA w środkowym i dolnym tercylu średnie wartości C trough po dożylnym dawkowaniu były odpowiednio o 12% i 26% niższe niż po podaniu podskórnym. Ponadto, oprócz zależności od powierzchni ciała, również klirens zależny od czasu był wyższy u pacjentów z większym guzem w momencie rozpoczęcia badania, co jest zgodne z eliminacją uzależnioną od wartości docelowych. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Właściwości farmakokinetyczne Wyższy klirens zależny od czasu u pacjentów z większym obciążeniem chorobą może prowadzić do niższej początkowej ekspozycji oraz dłuższego czasu niezbędnego do osiągnięcia tej samej ekspozycji co u pacjentów z mniejszym obciążeniem chorobą. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rytuksymab wykazuje wysoką swoistość dla antygenu CD 20 występującego na limfocytach B. Badania toksyczności prowadzone na małpach Cynomolgus nie wykazały innych efektów farmakologicznych niż oczekiwane zmniejszenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej i tkance limfatycznej. Przeprowadzono badania toksycznego wpływu leku na rozwój wewnątrzmaciczny na małpach cynomolgus, które otrzymywały go w dawce 100 mg/kg (w dniach ciąży od 20 do 50). Badania te nie wykazały oznak toksycznego wpływu rytuksymabu na płód. Stwierdzono jednak zależne od dawki, farmakologiczne obniżenie liczebności limfocytów B w narządach limfoidalnych i w organizmach płodów, utrzymujące się po urodzeniu, z towarzyszącym zmniejszeniem stężenia IgG u noworodków, których matki otrzymały lek. U tych zwierząt liczby limfocytów B wróciły do normy w ciągu 6 miesięcy od porodu, przy czym zaobserwowane zmiany nie wywarły niekorzystnego wpływu na reakcję na immunizację. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzano standardowych badań właściwości mutagennych, jako że nie mają one zastosowania dla tej cząsteczki chemicznej. Nie prowadzono długoterminowych badań na zwierzętach mających na celu ustalenie działania rakotwórczego rytuksymabu. Nie przeprowadzano badań w celu określenia wpływu rytuksymabu lub rHuPH20 na płodność samców i samic. Badania toksyczności ogólnej na małpach cynomolgus nie ujawniły szkodliwego wpływu na narządy rozrodcze u samców i samic. Nie zaobserwowano też wpływu rHuPH20 na jakość nasienia. W badaniach wpływu na rozwój zarodka/płodu u myszy rHuPH20 była przyczyną zmniejszonej masy ciała płodu i strat poimplantacyjnych na poziomach ekspozycji układowej przewyższającej poziom ekspozycji terapeutycznej u człowieka. Nie ma dowodów na dysmorfogenezę (tj. teratogenezę) wynikającą z ekspozycji układowej na rHuPH20. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rekombinowana ludzka hialuronidaza (rHuPH20) L-histydyna L-histydyny chlorowodorek jednowodny α, α- trehaloza dwuwodna L-metionina Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie obserwowano niezgodności między produktem MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych, a strzykawkami z polipropylenu lub poliwęglanu, igłami transferowymi i iniekcyjnymi ze stali nierdzewnej oraz korkami Luer z polietylenu. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 30 miesięcy Po pierwszym otworzeniu fiolki Po przeniesieniu z fiolki do strzykawki produkt MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną przez 48 godzin w temperaturze 2°C - 8°C, a następnie 8 godzin w temperaturze 30°C w rozproszonym świetle dziennym. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji powinien być zużyty natychmiast. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Dane farmaceutyczne Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, przygotowanie go powinno mieć miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych, a odpowiedzialność za czas oraz warunki przechowywania przed zastosowaniem ponosi użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Przechowywać pojemnik w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed działaniem światła słonecznego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki z przezroczystego szkła typu I z korkiem z kauczuku butylowego z aluminiowym uszczelnieniem i niebieskim odrywanym plastikowym krążkiem typu flip-off, zawierające 1600 mg rytuksymabu w 13,4 ml. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania MabThera dostarczana jest w jałowych, wolnych od konserwantów, pozbawionych substancji pirogennych, przeznaczonych do jednorazowego użycia fiolkach. CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml) Dane farmaceutyczne Na fiolce umieszczona jest odklejana naklejka zawierająca informacje dotyczące dawki, drogi podania i wskazania. Przed podaniem leku naklejkę tę należy odkleić z fiolki i umieścić na strzykawce. Należy ściśle przestrzegać poniższych zaleceń dotyczących stosowania i utylizacji strzykawek i innych ostrych narzędzi medycznych:  Nie wolno ponownie używać użytych już raz igieł i strzykawek  Zużyte igły i strzykawki powinny być umieszczane w pojemniku na narzędzia ostre (jednorazowy pojemnik odporny na przekłucie). Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Truxima 100 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Truxima 500 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Truxima 100 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Każdy mL zawiera 10 mg rytuksymabu. Każda fiolka 10 mL zawiera 100 mg rytuksymabu. Truxima 500 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Każdy mL zawiera 10 mg rytuksymabu. Każda fiolka 50 mL zawiera 500 mg rytuksymabu. Rytuksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym ludzko-mysim, wytwarzanym dzięki zastosowaniu metod inżynierii genetycznej, które jest glikozylowaną immunoglobuliną, zawierającą ludzkie sekwencje stałe IgG1 oraz złożone z łańcuchów lekkich i ciężkich mysie sekwencje zmienne. Przeciwciało to jest wytwarzane w hodowli zawiesiny komórek ssaków (komórki jajnika chomika chińskiego) i oczyszczane poprzez zastosowanie metod wybiórczej chromatografii i wymiany jonów oraz procedur swoistej inaktywacji i usuwania wirusów. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka 10 mL zawiera 2,3 mmol (52,6 mg) sodu. Każda fiolka 50 mL zawiera 11,5 mmol (263,2 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzenia roztworu do infuzji. Przejrzysty, bezbarwny płyn o pH 6,3 – 6,8 i osmolalności 329-387 mOsmol/kg. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Truxima stosuje się u dorosłych w następujących wskazaniach: Chłoniaki nieziarnicze (NHL) Produkt leczniczy Truxima jest wskazany w leczeniu wcześniej nieleczonych dorosłych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w III-IV stopniu klinicznego zaawansowania w skojarzeniu z chemioterapią. Produkt leczniczy Truxima jest wskazany w leczeniu podtrzymującym dorosłych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne. Produkt leczniczy Truxima w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w III-IV stopniu klinicznego zaawansowania w przypadku oporności na chemioterapię lub w przypadku drugiej lub kolejnej wznowy po chemioterapii. Produkt leczniczy Truxima jest wskazany w leczeniu dorosłych chorych na chłoniaki nieziarnicze rozlane z dużych komórek B, z dodatnim antygenem CD20, w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizolon). CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Wskazania do stosowania Produkt Truxima w skojarzeniu z chemioterapią jest wskazany w leczeniu wcześniej nieleczonych pacjentów pediatrycznych (w wieku ≥ 6 miesięcy do < 18 lat) z zaawansowanymi chłoniakami z dodatnim antygenem CD20, w tym chłoniakami rozlanymi z dużych komórek B (ang. diffuse large B- cell lymphoma, DLBCL), chłoniakiem Burkitta (ang. Burkitt lymphoma, BL)/białaczką typu Burkitta (ostra białaczka z dojrzałych komórek B) (ang. mature B-cell acute leukaemia, BAL) lub chłoniakiem przypominającym chłoniak Burkitta (ang. Burkitt-like lymphoma, BLL). Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL) Produkt leczniczy Truxima w skojarzeniu z chemioterapią jest wskazany u chorych z PBL w leczeniu wcześniej nieleczonych chorych oraz u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby. Dostępna jest ograniczona ilość danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów uprzednio leczonych przeciwciałami monoklonalnymi, w tym produktem leczniczym Truxima, lub u pacjentów wcześniej opornych na leczenie produktem leczniczym Truxima w skojarzeniu z chemioterapią. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Wskazania do stosowania Patrz punkt 5.1 w celu uzyskania dalszych informacji. Reumatoidalne zapalenie stawów Produkt leczniczy Truxima w skojarzeniu z metotreksatem jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z ciężkim, aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nietolerancję innych leków modyfikujących proces zapalny (ang. DMARD), w tym jednego lub kilku inhibitorów czynnika martwicy nowotworów (ang. TNF). Wykazano, że podawanie produktu leczniczego Truxima w skojarzeniu z metotreksatem wywiera, potwierdzony w ocenie radiologicznej, hamujący wpływ na postęp uszkodzenia stawów oraz poprawia sprawność fizyczną. Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń i mikroskopowe zapalenie naczyń Produkt leczniczy Truxima w skojarzeniu z glikokortykosteroidami jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z ciężką, aktywną ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń (Wegenera) (ang. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Wskazania do stosowania granulomatosis with polyangiitis, GPA) i mikroskopowym zapaleniem naczyń (ang. microscopic polyangiitis, MPA). Produkt Truxima w skojarzeniu z glikokortykosteroidami jest wskazany do indukcji remisji u dzieci i młodzieży (w wieku od ≥2 do <18 lat) z ciężką, aktywną GPA (Wegenera) i MPA. Pęcherzyca zwykła Produkt leczniczy Truxima jest wskazany w leczeniu pacjentów z pęcherzycą zwykłą (PV) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Rytuksymab powinien być podawany pod ścisłym nadzorem doświadczonego lekarza w miejscu, w którym stale dostępny jest sprzęt i leki niezbędne do prowadzenia resuscytacji (patrz punkt 4.4). Premedykacja i leki profilaktyczne Przed każdym podaniem rytuksymabu należy podać premedykację w postaci leku przeciwgorączkowego i przeciwhistaminowego (np. paracetamolu i difenhydraminy). W przypadku dorosłych chorych na chłoniaki nieziarnicze lub przewlekłą białaczkę limfocytową, którzy nie otrzymują rytuksymab w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą glikokortykosteroid, należy rozważyć podanie premedykacji z glikokortykosteroidem. U pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży chorych na chłoniaki nieziarnicze należy podać premedykację z paracetamolem i lekiem antyhistaminowym H1 (difenhydramina lub produkt równoważny) na 30 do 60 minut przed rozpoczęciem wlewu rytuksymabu. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dawkowanie Ponadto należy podać prednizon zgodnie ze wskazaniami zawartymi w tabeli 1 U pacjentów z PBL zalecana jest profilaktyka polegająca na odpowiednim nawodnieniu i podawaniu urykostatyków na 48 godzin przed rozpoczęciem terapii, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia zespołu rozpadu guza. Pacjenci z PBL, u których liczba limfocytów wynosi > 25 x 10 9 /L powinni otrzymać dożylnie 100 mg prednizonu/prednizolonu tuż przed wykonaniem infuzji rytuksymabu, aby zmniejszyć szybkość rozwoju i nasilenie ostrych reakcji związanych z infuzją i (lub) zespołu uwalniania cytokin. W przypadku chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, GPA lub MPA lub pęcherzycę zwykłą, na 30 minut przed każdym wlewem rytuksymabu należy podać dożylnie 100 mg metyloprednizolonu w celu zmniejszenia częstości występowania i nasilenia reakcji na wlew. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dawkowanie W przypadku dorosłych chorych na GPA lub MPA przez 1–3 dni przed pierwszym wlewem rytuksymabu zalecane jest dożylne podawanie metyloprednizolonu w dawce 1000 mg na dobę (ostatnią dawkę metyloprednizolonu można podać w dniu wykonania pierwszego wlewu rytuksymabu). Następnie w czasie i po 4-tygodniowym leczeniu indukcyjnym rytuksymabem powinno się doustnie podawać prednizon w dawce 1 mg/kg/dobę (nie należy przekraczać dawki 80 mg/dobę, a dawkę należy stopniowo zmniejszać tak szybko, jak to możliwe w zależności od stanu klinicznego pacjenta). W przypadku pacjentów z GPA lub MPA lub PV zalecane jest stosowanie profilaktyki przeciwko pneumocystozie (ang. pneumocystis jiroveci pneumonia, PJP) podczas stosowania rytuksymabu i po jego zakończeniu, odpowiednio, zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi praktyki klinicznej. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dawkowanie Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży z GPA lub MPA przed pierwszą infuzją dożylną rytuksymabu należy dożylnie podać metyloprednizolon w trzech dawkach dobowych wynoszących 30 mg/kg mc./dobę (nie należy stosować dawki większej niż 1 g/dobę) w celu leczenia ciężkich objawów zapalenia naczyń. Przed pierwszą infuzją rytuksymabu można dożylnie podać maksymalnie trzy dodatkowe dożylne dawki dobowe metyloprednizolonu wynoszące 30 mg/kg mc./dobę. Po zakończeniu dożylnego podawania metyloprednizolonu pacjenci powinni doustnie otrzymywać prednizon w dawce 1 mg/kg mc./dobę (nie należy stosować dawki większej niż 60 mg/dobę), a następnie należy zmniejszyć tę dawkę tak szybko, jak to możliwe z uwzględnieniem potrzeb klinicznych (patrz punkt 5.1). U dzieci i młodzieży z GPA lub MPA podczas leczenia rytuksymabem zaleca się profilaktykę pneumocystozy (PJP), stosownie do okoliczności. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dawkowanie Dawkowanie Chłoniaki nieziarnicze Nieziarnicze chłoniaki grudkowe Terapia skojarzona Zalecana dawka rytuksymabu w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu indukcyjnym wcześniej nieleczonych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe lub u chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie wynosi 375 mg/m 2 powierzchni ciała na cykl, przez nie więcej niż 8 cykli. Rytuksymab powinien być podawany pierwszego dnia każdego cyklu chemioterapii po dożylnym podaniu glikokortykosteroidu będącego składnikiem chemioterapii, w stosownych przypadkach. Leczenie podtrzymujące • Chorzy wcześniej nieleczeni na nieziarnicze chłoniaki grudkowe Zalecana dawka rytuksymabu w leczeniu podtrzymującym u wcześniej nieleczonych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne wynosi 375 mg/m 2 powierzchni ciała raz na 2 miesiące (rozpoczynając leczenie po 2 miesiącach od podania ostatniej dawki leczenia indukcyjnego) do czasu progresji choroby lub przez maksymalny okres dwóch lat (w sumie 12 infuzji). CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dawkowanie • Chorzy na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie Zalecana dawka rytuksymabu w leczeniu podtrzymującym u chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne wynosi 375 mg/m 2 powierzchni ciała raz na 3 miesiące (rozpoczynając leczenie po 3 miesiącach od podania ostatniej dawki leczenia indukcyjnego) do czasu progresji choroby lub przez maksymalny okres dwóch lat (w sumie 8 infuzji). Monoterapia • Chorzy na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie Zalecana dawka rytuksymabu w monoterapii w leczeniu indukcyjnym dorosłych chorych na chłoniaki nieziarnicze typu grudkowego w III-IV stopniu klinicznego zaawansowania w przypadku oporności na chemioterapię lub w przypadku drugiej lub kolejnej wznowy po chemioterapii wynosi 375 mg/m 2 powierzchni ciała, podawana w postaci infuzji dożylnej raz w tygodniu, przez 4 tygodnie. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dawkowanie W przypadku zastosowania powtórnego leczenia u chorych na chłoniaki nieziarnicze, u których uzyskano odpowiedź na leczenie rytuksymabu w monoterapii, w fazie nawrotu lub oporności na leczenie zaleca się podanie w dawce 375 mg/m 2 powierzchni ciała, podawanej w postaci infuzji dożylnej jeden raz w tygodniu przez cztery tygodnie (patrz punkt 5.1). Chłoniaki nieziarnicze rozlane z dużych komórek B u dorosłych Rytuksymab powinien być stosowany w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CHOP. Zalecana dawka wynosi 375 mg/m 2 powierzchni ciała, podawana w pierwszym dniu każdego cyklu chemioterapii, przez 8 cykli, po uprzednim dożylnym podaniu glikokortykoidu będącego jednym ze składników schematu CHOP. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności rytuksymabu w skojarzeniu z innymi schematami chemioterapii w leczeniu chłoniaków nieziarniczych rozlanych z dużych komórek B. Zmiana dawkowania w trakcie leczenia Nie zaleca się zmniejszania dawek rytuksymabu. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dawkowanie W przypadku, gdy rytuksymab stosowany jest w skojarzeniu z chemioterapią, należy zmniejszać dawki chemioterapeutyków zgodnie z przyjętymi standardami. Przewlekła białaczka limfocytowa Zalecana dawka rytuksymabu w skojarzeniu z chemioterapią u chorych wcześniej nieleczonych lub u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby wynosi 375 mg/m 2 powierzchni ciała w 0. dniu pierwszego cyklu terapii, a następnie 500 mg/m 2 powierzchni ciała, podawana w 1. dniu każdego cyklu, przez w sumie 6 cykli. Chemioterapia powinna być podawana po infuzji rytuksymabu. Reumatoidalne zapalenie stawów Pacjenci leczeni rytuksymabem muszą otrzymać kartę ostrzegawczą dla pacjenta w przypadku przeprowadzania każdej infuzji. Cykl leczenia rytuksymabem składa się z dwóch infuzji dożylnych po 1000 mg. Zalecana dawka rytuksymabu wynosi 1000 mg drogą infuzji dożylnej, po czym po dwóch tygodniach podaje się drugą infuzję dożylną w dawce 1000 mg. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dawkowanie Decyzja o podaniu kolejnego cyklu powinna być podjęta 24 tygodnie po podaniu poprzedniego cyklu. Wówczas kolejny cykl leczenia powinien być podany, jeżeli aktywność choroby utrzymuje się, w przeciwnym razie należy opóźnić kolejny cykl leczenia do powrotu aktywności choroby. Z dostępnych danych wynika, że odpowiedź kliniczna jest zwykle osiągana w ciągu 16-24 tygodni pierwszego cyklu leczenia. Kontynuacja leczenia powinna być starannie rozważona u pacjentów, którzy nie wykazują korzyści z leczenia w ciągu tego czasu. Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (GPA) i mikroskopowe zapalenie naczyń (MPA) Pacjenci leczeni rytuksymabem muszą otrzymać kartę ostrzegawczą dla pacjenta w przypadku przeprowadzania każdego wlewu. Indukcja remisji u pacjentów dorosłych Zalecana dawka rytuksymabu stosowana do indukcji remisji u dorosłych pacjentów z GPA i MPA wynosi 375 mg/m 2 powierzchni ciała. Należy ją podawać za pomocą wlewu dożylnego raz w tygodniu przez 4 tygodnie (w sumie 4 wlewy). CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dawkowanie Leczenie podtrzymujące u pacjentów dorosłych Po indukcji remisji w wyniku stosowania rytuksymabu leczenie podtrzymujące u dorosłych pacjentów z GPA i MPA należy rozpoczynać nie wcześniej niż 16 tygodni po podaniu ostatniego wlewu rytuksymabu. Po indukcji remisji w wyniku stosowania innych standardowych leków immunosupresyjnych, leczenie podtrzymujące rytuksymabem należy rozpoczynać podczas 4-tygodniowego okresu następującego po remisji choroby. Rytuksymab należy podawać w dwóch wlewach dożylnych po 500 mg w odstępie dwóch tygodni, po których podaje się wlew dożylny 500 mg co 6 miesięcy. Pacjenci powinni otrzymywać rytuksymab przez co najmniej 24 miesiące po osiągnieciu remisji (brak klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych). W przypadku pacjentów mogących podlegać większemu ryzyku nawrotu, lekarze powinni rozważyć dłuższy, trwający do 5 lat, czas leczenia podtrzymującego rytuksymabem. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dawkowanie Pęcherzyca zwykła Pacjenci leczeni rytuksymabem muszą otrzymać kartę ostrzegawczą dla pacjenta przy każdym wlewie. Zalecana dawka rytuksymabu stosowana w leczeniu pęcherzycy zwykłej wynosi 1000 mg we wlewie dożylnym, po której dwa tygodnie później podaje się drugą dawkę wynoszącą 1000 mg we wlewie dożylnym w skojarzeniu z glikokortykoidami w malejących dawkach. Leczenie podtrzymujące Podtrzymujące dożylne wlewy dawki 500 mg należy podawać w miesiącach 12. i 18., a następnie co 6 miesięcy jeśli potrzeba, na podstawie oceny klinicznej. Leczenie nawrotu W przypadku nawrotu pacjenci mogą otrzymać dawkę 1000 mg podawaną dożylnie. Lekarz powinien również rozważyć wznowienie podawania glikokortykoidu lub zwiększenie dawki glikokortykoidu stosowanej przez pacjenta, na podstawie oceny klinicznej. Kolejne infuzje mogą być podawane nie wcześniej niż 16 tygodni po ostatnim wlewie. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dawkowanie Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku > 65 lat). Dzieci i młodzież Chłoniaki nieziarnicze U pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży w wieku od ≥ 6 miesięcy do < 18 lat z wcześniej nieleczonymi zaawansowanymi chłoniakami DLBCL/BL/BAL/BLL z dodatnim antygenem CD20 rytuksymab powinien być stosowany w skojarzeniu z chemioterapią układową według protokołu Lymphome Malin B (LMB) (patrz tabela 1 i 2). Zalecana dawka rytuksymabu wynosi 375 mg/m 2 powierzchni ciała, podawana we wlewie dożylnym. Dostosowanie dawki rytuksymabu inne niż na podstawie powierzchni ciała nie jest konieczne. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa i skuteczności stosowania rytuksymabu u pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży w wieku od ≥ 6 miesięcy do < 18 lat we wskazaniach innych niż wcześniej nieleczone zaawansowane chłoniaki DLBCL/BL/BAL/BLL. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dawkowanie Dostępna jest ograniczona ilość danych u pacjentów w wieku poniżej 3 roku życia. Patrz punkt 5.1 w celu uzyskania dalszych informacji. Rytuksymab nie należy podawać pacjentom pediatrycznym w wieku od urodzenia do < 6 miesięcy z chłoniakami rozlanymi z dużych komórek B z dodatnim antygenem CD20 (patrz pkt 5.1). Tabela 1 Dawkowanie rytuksymabu u pacjentów pnależących do populacji dzieci i młodzieży z chłoniakami nieziarniczymi CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dawkowanie Cykl Dzień leczenia Informacje o podaniu Faza wstępna (COP) Nie podaje się rytuksymabu - Kurs indukcyjny 1 (COPDAM1) Dzień -2(odpowiada 6. dniowi fazy wstępnej)1. wlew rytuksymabu Podczas pierwszego kursu indukcyjnego w ramach kursu chemioterapii podawany jest prednizon, który należy podać pacjentowi przed podaniem rytuksymabu. Dzień 12. wlew rytuksymabu Rytuksymab zostanie podany po 48 godzinach od pierwszego wlewu rytuksymabu. Kurs indukcyjny 2 (COPDAM2) Dzień -23. wlew rytuksymabu Podczas drugiego kursu indukcyjnego po podaniu rytuksymabu nie podaje się prednizonu. Dzień 14. wlew rytuksymabu Rytuksymab zostanie podany po 48 godzinach od trzeciego wlewu rytuksymabu. Kurs konsolidacyjny 1 (CYM/CYVE) Dzień 15. wlew rytuksymabu Po podaniu rytuksymabu nie podaje się prednizonu. Kurs konsolidacyjny 2 (CYM/CYVE) Dzień 16. wlew rytuksymabu Po podaniu rytuksymabu nie podaje się prednizonu. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dawkowanie Cykl Dzień leczenia Informacje o podaniu Kurs podtrzymujący 1 (M1) Dni 25 do 28 kursukonsolidacyjnego 2 (CYVE)Nie podaje się rytuksymabu Rozpoczyna się, gdy morfologia krwi obwodowej ulegnie poprawie po kursie konsolidacyjnym 2 (CYVE) i osiągnie bezwzględną liczbę neutrofili (ANC) > 1,0 x 109/l oraz płytek > 100 x 109/l Kurs podtrzymujący 2 (M2) Dzień 28 kursupodtrzymującego 1 (M1) Nie podaje się rytuksymabu - ANC = bezwzględna liczba neutrofili; COP = cyklofosfamid, winkrystyna, prednizon; COPDAM = cyklofosfamid, (winkrystyna, prednizolon, doksorubicyna, metotreksat; CYM = cytarabina (Aracytine, Ara-C), metotreksat; CYVE = cytarabina (Aracytine, Ara-C), Veposide (VP16); CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dawkowanie Tabela 2 Plan leczenia pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży z chłoniakami nieziarniczymi: rytuksymab w skojarzeniu z chemioterapią CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dawkowanie Plan leczenia Stadium choroby Informacje o podaniu Grupa B Stadium III z wysokim poziomem LDH (> N x 2),Stadium IV bez zajęcia OUN Faza wstępna, a następnie 4 kursy:2 kursy indukcyjne (COPADM) przy HDMTX 3 g/m2 i 2 kursy konsolidacyjne (CYM) Grupa C Grupa C1:B-AL bez zajęcia OUN, Stadium IV i B- AL z zajęciem OUN i bez zajęcia PMR Faza wstępna, a następnie 6 kursów: 2 kursy indukcyjne (COPADM) przyHDMTX 8 g/m², 2 kursy konsolidacyjne (CYVE) oraz 2 kursy podtrzymujące (M1 i M2) Grupa C3:B-AL z zajęciem PMR, Stadium IV z zajęciem PMR Kolejne kursy leczenia powinny być podawane, gdy tylko poprawa morfologii krwi oraz stan pacjenta na to pozwalają, z wyjątkiem kursów podtrzymujących podawanych w odstępach 28-dniowych BAL = białaczka typu Burkitta (ostra białaczka z dojrzałych komórek B); PMR = płyn mózgowo-rdzeniowy; OUN = ośrodkowy układ nerwowy; HDMTX = duże dawki metotreksatu; LDH = dehydrogenaza mleczanowa CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dawkowanie Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (GPA) i mikroskopowe zapalenie naczyń (MPA) Indukcja remisji Zalecana dawka rytuksymabu do indukcji remisji w leczeniu dzieci i młodzieży z ciężką, aktywną GPA lub MPA wynosi 375 mg/m 2 pc. w infuzji dożylnej raz na tydzień przez 4 tygodnie. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa i skuteczności stosowania rytuksymabu u dzieci i młodzieży (w wieku od ≥ 2 do <18 lat) we wskazaniach innych niż ciężka, aktywna GPA lub MPA. Rytuksymab nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat z ciężką, aktywną GPA lub MPA, ponieważ istnieje możliwość wystąpienia nieodpowiedniej reakcji immunologicznej na szczepienia ochronne przeciwko częstym chorobom wieku dziecięcego, którym można zapobiegać podając szczepienia (np. odrze, śwince, różyczce i chorobie Heinego-Medina) (patrz punkt 5.1). Metoda podania Rytuksymab jest przeznaczony do podania dożylnego. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dawkowanie Przygotowany roztwór rytuksymabu należy podawać w postaci wlewu dożylnego przez przeznaczoną do tego celu linię infuzyjną. Nie należy podawać produktu w postaci dożylnego wstrzyknięcia lub bolusa. Pacjenci muszą być ściśle monitorowani pod kątem wystąpienia zespołu uwolnienia cytokin (patrz punkt 4.4). U pacjentów, u których wystąpią poważne reakcje, przede wszystkim ciężka duszność, skurcz oskrzeli lub hipoksja, wlew musi zostać natychmiast przerwany. Pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi należy następnie ocenić pod kątem wystąpienia zespołu lizy guza na podstawie przeprowadzonych badań laboratoryjnych oraz wykonać u nich rentgen klatki piersiowej w celu oceny nacieków płucnych. U wszystkich pacjentów wlew nie powinien być wznawiany przed całkowitym ustąpieniem wszystkich objawów, normalizacją wyników badań laboratoryjnych oraz zmian w zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dawkowanie Po tym czasie wlew może zostać wstępnie wznowiony z szybkością nie większą niż połowa poprzednio zastosowanej. W razie wystąpienia takich samych działań niepożądanych po raz drugi należy poważnie rozważyć przerwanie leczenia na podstawie indywidualnej oceny każdego z przypadków. Łagodne i umiarkowane działania niepożądane związane z wlewem (IRR) (punkt 4.8) zazwyczaj odpowiadają na zmniejszenie szybkości wlewu. Szybkość wlewu może zostać zwiększona po zmniejszeniu się nasilenia objawów. Pierwsze podanie Zalecana wstępna szybkość infuzji wynosi 50 mg/godz; po pierwszych 30 minutach szybkość infuzji może być zwiększana stopniowo o 50 mg/godz. co kolejne 30 minut do maksymalnej szybkości 400 mg/godz. Kolejne podania Wszystkie wskazania Kolejne dawki rytuksymabu można podawać z szybkością początkową 100 mg/godz. i zwiększać o 100 mg/godz. co kolejne 30 min do szybkości maksymalnej 400 mg/godz. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dawkowanie Pacjenci pediatryczni – chłoniaki nieziarnicze Pierwsze podanie Zalecaną prędkością początkową wlewu jest 0,5 mg/kg/godz. (maksymalnie 50 mg/godz.); można ją zwiększać o 0,5 mg/kg/godz. co 30 minut, jeżeli u pacjenta nie wystąpią reakcje nadwrażliwości ani reakcje na wlew, do maksymalnej prędkości 400 mg/godz. Kolejne podania Kolejne dawki rytuksymabu można podawać z prędkością początkową wlewu dożylnego 1 mg/kg/godz. (maksymalnie 50 mg/godz.) i zwiększać o 1 mg/kg/godz. co kolejne 30 min do prędkości maksymalnej 400 mg/godz. Tylko reumatoidalne zapalenie stawów Alternatywny schemat podawania, kolejnych wlewów Jeżeli u pacjenta w czasie trwania pierwszego lub kolejnych wlewów rytuksymabu w dawce 1000 mg, wcześniej stosowanych zgodnie ze standardowym schematem wlewów, nie obserwowano ciężkich zależnych od wlewu zdarzeń niepożądanych, to drugi i kolejne wlewy mogą być podawane z większą szybkością z użyciem roztworu leku o takim samym stężeniu jak we wcześniejszych wlewach (4 mg/mL w objętości 250 mL). CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dawkowanie Początkowa prędkość wlewu powinna wynosić 250 mg/godzinę przez pierwsze 30 min, a następnie 600 mg/godzinę przez kolejne 90 minut. W przypadku dobrej tolerancji ten sposób podawania leku może być stosowany w kolejnych wlewach i cyklach leczenia. Pacjenci, którzy mają klinicznie istotną chorobę układu sercowo-naczyniowego, włączając w to zaburzenia rytmu lub mieli ciężkie reakcje związane z wlewem rytuksymabu lub wcześniej stosowanego innego leku biologicznego nie powinni mieć podawanego leku we wlewie z większą szybkością. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Przeciwwskazania do stosowania w leczeniu chorych na chłoniaki nieziarnicze i przewlekłą białaczkę limfocytową: Nadwrażliwość na substancję czynną, białka mysie lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne, ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4) Pacjenci w stanie silnie obniżonej odporności Przeciwwskazania do stosowania w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, ziarniniakowatości  z zapaleniem naczyń, mikroskopowego zapalenia naczyń i pęcherzycy zwykłej Nadwrażliwość na substancję czynną, białka mysie, hialuronidazę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne, ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4). Pacjenci w stanie silnie obniżonej odporności. Ciężka niewydolność serca (klasy IV wg klasyfikacji New York Heart Association) lub ciężka, niekontrolowana choroba serca (patrz punkt 4.4 dotyczący innych zaburzeń sercowo-naczyniowych). CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) W przypadku każdej infuzji wszyscy pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów, GPA, MPA lub pęcherzycą zwykłą leczeni rytuksymabem powinni dostawać Kartę Ostrzegawczą dla Pacjenta. Karta Ostrzegawcza zawiera ważną informację dotyczącą bezpieczeństwa dla pacjentów na temat zwiększonego ryzyka zakażeń, w tym PML. U pacjentów leczonych rytuksymabem były zgłaszane bardzo rzadkie przypadki PML zakończone zgonem. Pacjenci muszą być regularnie monitorowani, w celu obserwacji nowych lub nasilających się objawów neurologicznych lub pojawienia się objawów wskazujących na wystąpienie PML. W przypadku podejrzewania PML należy natychmiast przerwać podawanie rytuksymabu do czasu wykluczenia rozpoznania. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Specjalne środki ostrozności Lekarz powinien zbadać pacjenta w celu oceny, czy stwierdzane są zaburzenia neurologiczne, a w przypadku ich obecności, czy mogą one świadczyć o PML. Należy rozważyć konsultację neurologiczną w warunkach klinicznych. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek wątpliwości należy wykonać badanie MRI z kontrastem, badanie płynu mózgowo-rdzeniowego w celu określenia DNA wirusa JC oraz powtórną ocenę neurologiczną. Lekarz powinien być szczególnie czujny w stosunku do objawów, które mogą być niezauważone przez pacjenta (np. zaburzenia poznawcze, neurologiczne lub psychiatryczne). Pacjentowi doradza się poinformowanie swoich partnerów lub opiekunów o szczegółach leczenia, ponieważ to oni mogą zauważyć objawy, których pacjent sam sobie nie uświadamia. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy PML, konieczne jest trwałe przerwanie terapii rytuksymabem. W następstwie odtworzenia sprawności układu odpornościowego u pacjentów z immunosupresją i PML następuje stabilizacja lub nawet poprawa stanu pacjenta. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Specjalne środki ostrozności Nie wiadomo czy wczesne wykrycie objawów PML i wstrzymanie leczenia rytuksymabem może prowadzić do podobnej stabilizacji lub też poprawy stanu pacjenta. Chłoniaki nieziarnicze i przewlekła białaczka limfocytowa Reakcje związane z wlewem/podawaniem leku Stosowanie rytuksymabu może wiązać się z występowaniem reakcji związanych z wlewem, które mogą wynikać z procesu uwalniania cytokin i (lub) innych mediatorów chemicznych. Zespół uwalniania cytokin może być klinicznie niemożliwy do odróżnienia od ostrych reakcji nadwrażliwości. Opis reakcji, w których skład wchodzi zespół uwalniania cytokin, zespół rozpadu guza oraz reakcje anafilaktyczne i nadwrażliwości znajduje się poniżej. W okresie po wprowadzeniu do obrotu rytuksymabu w postaci podawanej dożylnie zgłaszano ciężkie, prowadzące do zgonu reakcje na wlew, które występowały w ciągu 30 minut do 2 godzin od rozpoczęcia podawania pierwszego wlewu dożylnego rytuksymabu. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Specjalne środki ostrozności Należały do nich zdarzenia płucne, a w niektórych przypadkach szybki rozpad guza i cechy zespołu rozpadu guza, gorączka, dreszcze, sztywność mięśni, hipotonia, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy i inne objawy (patrz punkt 4.8). Ciężki zespół uwalniania cytokin charakteryzuje się nasiloną dusznością, często z występującym jednocześnie skurczem oskrzeli i niedotlenieniem, z towarzyszącą gorączką, dreszczami, sztywnością mięśni, pokrzywką i obrzękiem naczynioruchowym. Zespół uwalniania cytokin może być związany z niektórymi cechami zespołu rozpadu guza, takimi jak hiperurykemia, hiperkaliemia, hipokalcemia, hiperfosfatemia, ostra niewydolność nerek, podwyższona aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) i może być związany z ostrą niewydolnością oddechową i zgonem. Ostrej niewydolności oddechowej mogą towarzyszyć takie objawy jak śródmiąższowe nacieki płucne lub obrzęk, widoczne na zdjęciu RTG klatki piersiowej. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Specjalne środki ostrozności Zespół ten najczęściej występuje podczas pierwszej lub dwóch pierwszych godzin od rozpoczęcia pierwszej infuzji. Pacjenci z niewydolnością oddechową w wywiadzie lub z naciekiem płuc spowodowanym przez nowotwór są szczególnie narażeni na powikłania i powinni być leczeni ze zwiększoną ostrożnością. U pacjentów, u których wystąpił ciężki zespół uwalniania cytokin, należy natychmiast przerwać infuzję (patrz punkt 4.2) i wdrożyć intensywne leczenie objawowe. Jako, że po początkowej poprawie stanu klinicznego, może nastąpić pogorszenie, wszyscy pacjenci powinni zostać poddani ścisłej obserwacji do czasu ustąpienia lub wykluczenia zespołu rozpadu guza i nacieku płucnego. W trakcie dalszego leczenia pacjentów, po całkowitym ustąpieniu cech i objawów, rzadko obserwowano ponowne wystąpienie zespołu uwalniania cytokin. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Specjalne środki ostrozności Pacjenci z dużą masą guza lub z dużą liczbą (≥ 25 x 10 9 /l) krążących komórek nowotworowych, tak jak pacjenci z CLL, którzy są szczególnie narażeni na wystąpienie ciężkiej postaci zespołu uwalniania cytokin, powinni być leczeni wyłącznie z zachowaniem szczególnej ostrożności. Pacjenci tacy powinni być ściśle obserwowani podczas podawania pierwszej infuzji dożylnej. Należy rozważyć zmniejszenie szybkości podawania pierwszej infuzji leku u tych chorych lub podział dawki na dwa dni w pierwszym cyklu i w każdym kolejnym cyklu jeśli liczba limfocytów wciąż wynosi > 25 x 10 9 /l. Różnego rodzaju działania niepożądane związane z infuzją zaobserwowano u 77 % pacjentów leczonych rytuksymabem (w tym zespół uwalniania cytokin z towarzyszącym niedociśnieniem tętniczym i skurczem oskrzeli u 10 % pacjentów), patrz punkt 4.8. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Specjalne środki ostrozności Objawy te zwykle ustępowały po przerwaniu infuzji rytuksymabu i podaniu leków przeciwgorączkowych, przeciwhistaminowych oraz, czasami, w razie konieczności, tlenu, dożylnej infuzji roztworu chlorku sodu, lub leków rozszerzających oskrzela i glikokortykoidów. Opis ciężkich objawów zespołu uwalniania cytokin zamieszczono powyżej. Po dożylnym podaniu produktów białkowych obserwowano występowanie reakcji anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości. W przeciwieństwie do zespołu uwalniania cytokin, typowe reakcje nadwrażliwości występują zazwyczaj podczas pierwszych minut po rozpoczęciu infuzji. Z tego względu leki stosowane w leczeniu reakcji nadwrażliwości, np. epinefryna (adrenalina), leki przeciwhistaminowe i glikokortykoidy, powinny być dostępne do natychmiastowego użycia w razie wystąpienia reakcji alergicznej podczas podawania rytuksymabu. Kliniczne objawy reakcji anafilaktycznej mogą wydawać się podobne do klinicznych objawów zespołu uwalniania cytokin (opisanego powyżej). CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Specjalne środki ostrozności Reakcje przypisywane nadwrażliwości były zgłaszane rzadziej, niż reakcje przypisywane uwalnianiu cytokin. Pozostałe reakcje, zgłoszone w kilku przypadkach, obejmowały zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, obrzęk płuc oraz ostrą odwracalną małopłytkowość. W związku z możliwością wystąpienia niedociśnienia w trakcie podawania rytuksymab należy rozważyć odstawienie leków obniżających ciśnienie na 12 godzin przed wlewem rytuksymabu. Zaburzenia sercowe U pacjentów leczonych rytuksymabem stwierdzano występowanie objawów dławicy piersiowej, zaburzeń rytmu serca, takich jak niewydolność serca na tle trzepotania lub migotania przedsionków, niewydolność serca i (lub) zawał mięśnia sercowego. Dlatego też należy ściśle monitorować chorych z chorobą serca w wywiadzie oraz takich, którzy otrzymywali kardiotoksyczną chemioterapię. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Specjalne środki ostrozności Toksyczność hematologiczna Pomimo, że rytuksymab stosowany w monoterapii nie wywiera działania supresyjnego na szpik kostny, należy zachować ostrożność w przypadku chorych, u których liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosi < 1,5 x 10 9 /l i(lub) liczba płytek wynosi < 75 x 10 9 /l, ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne u takich pacjentów. Rytuksymab stosowano u 21 chorych po autologicznym przeszczepieniu szpiku kostnego oraz u chorych z przypuszczalną zmniejszoną czynnością szpiku kostnego i nie obserwowano wywoływania objawów toksycznego uszkodzenia ze strony szpiku kostnego. Podczas terapii rytuksymabem należy regularnie kontrolować morfologię krwi, w tym liczbę neutrofili i płytek krwi. Zakażenia Podczas terapii rytuksymabem mogą wystąpić ciężkie infekcje, w tym zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Rytuksymab nie powinien być stosowany u pacjentów z czynną, ciężką infekcją (np. gruźlica, sepsa i zakażenia oportunistyczne, patrz punkt 4.3). CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Specjalne środki ostrozności Lekarz powinien zachować szczególną ostrożność rozważając zastosowanie rytuksymabu u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi infekcjami oraz u pacjentów z zasadniczymi schorzeniami, które mogłyby predysponować pacjentów do wystąpienia ciężkich infekcji (patrz punkt 4.8). Donoszono o przypadkach reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B u pacjentów otrzymujących rytuksymab, łącznie z doniesieniami o przypadkach piorunującego zapalenia wątroby zakończonych zgonem. Większość tych pacjentów była także poddawana chemioterapii cytotoksycznej. Ograniczone dane pochodzące z jednego badania dotyczącego pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową opornych na leczenie lub z nawrotem choroby wskazują, że leczenie rytuksymabem może również pogorszyć przebieg pierwotnego zapalenia wątroby typu B. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Specjalne środki ostrozności U wszystkich pacjentów, przed rozpoczęciem leczenia rytuksymabem, należy wykonać badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B zawierające co najmniej testy w kierunku HBsAg i HBcAb. Diagnostykę należy uzupełnić o ocenę innych markerów zakażenia zgodnie z lokalnie obowiązującymi zaleceniami. Pacjenci z aktywnym zapaleniem wątroby typu B nie powinni być leczeni rytuksymabem. Pacjenci z dodatnimi wynikami badań serologicznych w kierunku zakażenia wirusem HBV (HBsAg i (lub) HBcAb), przed rozpoczęciem leczenia rytuksymabem powinni być skonsultowani przez specjalistę chorób zakaźnych, a następnie monitorowani i poddani ścisłej obserwacji zgodnie z lokalnymi standardami, w celu zapobiegania reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B. Po wprowadzeniu rytuksymabu do obrotu stwierdzono bardzo rzadkie przypadki progresywnej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) u pacjentów z NHL oraz PBL (patrz punkt 4.8). CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Specjalne środki ostrozności Większość pacjentów otrzymywała rytuksymab w skojarzeniu z chemioterapią lub po przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych. Po zastosowaniu rytuksymabu stwierdzono przypadki enterowirusowego zapalenia opon i mózgu, w tym przypadki śmiertelne. Fałszywie ujemne wyniki badań serologicznych w diagnostyce zakażeń Ze względu na ryzyko fałszywie ujemnych wyników badań serologicznych w diagnostyce zakażeń, należy rozważyć użycie alternatywnych narzędzi diagnostycznych w przypadku pacjentów zgłaszających się z objawami wskazującymi na występowanie rzadkiej choroby zakaźnej, np. wywołanej przez wirus Zachodniego Nilu lub neuroboreliozy. Immunizacja Nie badano bezpieczeństwa uodparniania żywymi szczepionkami wirusowymi po leczeniu rytuksymabem u pacjentów z NHL oraz PBL i szczepionki z żywymi wirusami nie są zalecane. Pacjenci leczeni rytuksymabem mogą otrzymywać szczepionki zabite, jednakże odpowiedź na szczepionki zabite może być obniżona. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Specjalne środki ostrozności W nierandomizowanym badaniu dorośli pacjenci z nieziarniczym chłoniakiem nieziarniczym niskiego stopnia w fazie wznowy, którzy otrzymywali rytuksymab w monoterapii w porównaniu z grupą zdrowych, nieleczonych osób wykazywali niższy stopień odpowiedzi na szczepienia przypominające z antygenem tężca (16 % w porównaniu do 81 %) i neoantygenem hemocyjaniny (KLH ang. Keyhole Limpet Haemocyanin) (4 % w porównaniu do 76 % biorąc pod uwagę > 2–krotny wzrost miana przeciwciał). Biorąc pod uwagę podobieństwa między NHL i PBL, otrzymanie podobnych rezultatów spodziewane jest również u pacjentów z PBL. Nie było to jednak przedmiotem badań. Średnie miano przeciwciał w odniesieniu do zestawu antygenów (paciorkowca zapalenia płuc, grypy A, świnki, różyczki, ospy) utrzymywało się na tym samym poziomie co przed rozpoczęciem leczenia przynajmniej przez 6 miesięcy po leczeniu rytuksymabem. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Specjalne środki ostrozności Reakcje skórne Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, takie jak toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella) oraz zespół Stevensa-Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia takich reakcji, gdy możliwy jest związek z rytuksymabem, leczenie tym lekiem powinno być na stałe przerwane. Dzieci i młodzież Dostępna jest ograniczona ilość danych u pacjentów w wieku poniżej 3 roku życia. Patrz punkt 5.1 w celu uzyskania dalszych informacji. Reumatoidalne zapalenie stawów, ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (GPA), mikroskopowe zapalenie naczyń (MPA) oraz pęcherzyca zwykła Populacja pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów nieleczona uprzednio metotreksatem Stosowanie rytuksymabu nie jest zalecane u pacjentów nieleczonych uprzednio metotreksatem, ze względu na brak korzystnego stosunku ryzyka i korzyści takiego postępowania. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Specjalne środki ostrozności Reakcje związane z infuzją Leczenie rytuksymabem wiąże się z występowaniem reakcji związanych z infuzją, które mogą się wiązać z uwalnianiem cytokin i (lub) innych mediatorów chemicznych. W okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano ciężkie, prowadzące do zgonu reakcje na wlew u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów większość zgłaszanych w trakcie badań klinicznych zdarzeń związanych z wlewem miało łagodne lub umiarkowane nasilenie. Najczęstszymi objawami były reakcje alergiczne takie jak: ból głowy, świąd, podrażnienie gardła, uderzenia gorąca, zaczerwienie, pokrzywka, nadciśnienie, gorączka. Na ogół odsetek pacjentów, u których występowały reakcje związane z wlewem był wyższy po pierwszym wlewie każdego cyklu w stosunku do drugiego wlewu. Częstość reakcji związanych z wlewem zmniejszała się w kolejnych cyklach leczenia (patrz punkt 4.8). CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Specjalne środki ostrozności Zgłaszane reakcje zwykle ustępowały po zmniejszeniu szybkości lub przerwaniu infuzji rytuksymabu i podaniu leków przeciwgorączkowych, przeciwhistaminowych oraz, czasami, w razie konieczności, tlenu, dożylnej infuzji roztworu chlorku sodu, lub leków rozszerzających oskrzela i glikokortykoidów. Należy ściśle monitorować pacjentów ze schorzeniami kardiologicznymi oraz pacjentów, u których wcześniej występowały działania niepożądane krążeniowo-płucne. W zależności od nasilenia reakcji na wlew i koniecznych interwencji, należy czasowo lub na stałe przerwać podawanie rytuksymabu. W większości przypadków po całkowitym ustąpieniu objawów infuzję można zastosować ponownie z szybkością zmniejszoną o 50 % (np. z 100 mg/godz. do 50 mg/godz.). Produkty lecznicze stosowane w leczeniu reakcji nadwrażliwości, np. epinefryna (adrenalina), leki przeciwhistaminowe i glikokortykoidy, powinny być dostępne do natychmiastowego użycia w razie wystąpienia reakcji alergicznej podczas podawania rytuksymabu. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Specjalne środki ostrozności Nie są dostępne dane na temat bezpieczeństwa stosowania rytuksymabu u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością serca (klasy III wg NYHA) lub cieżką, niekontrolowaną chorobą układu sercowo- naczyniowego. U leczonych rytuksymabem pacjentów obserwowano zmianę wcześniej istniejącej choroby niedokrwiennej serca w postać jawną, np. dławicę piersiową, jak również występowanie migotania i trzepotania przedsionków. Dlatego, przed rozpoczęciem leczenia rytuksymabem u pacjentów z chorobami serca w wywiadzie oraz pacjentów, u których wcześniej występowały reakcje niepożądane o charakterze krążeniowo-płucnym, należy rozważyć ryzyko wystąpienia powikłań krążeniowych związanych z reakcjami wynikającymi z infuzji. W trakcie podawania rytuksymabu tych chorych należy poddawać dokładnej kontroli. Ponieważ w trakcie infuzji rytuksymabu może występować niedociśnienie, należy rozważyć możliwość przerwania stosowania produktów leczniczych obniżających ciśnienie krwi na 12 godzin przed infuzją rytuksymabu. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Specjalne środki ostrozności Reakcje związane z wlewem u pacjentów z GPA, MPA i pęcherzycą zwykłą były spójne z reakcjami obserwowanymi w badaniach klinicznych u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu (patrz punkt 4.8) . Zaburzenia sercowe U pacjentów leczonych rytuksymabem stwierdzano występowanie objawów dławicy piersiowej, zaburzeń rytmu serca, takich jak niewydolność serca na tle trzepotania lub migotania przedsionków, niewydolność serca i (lub) zawał mięśnia sercowego. Dlatego też należy ściśle monitorować chorych z chorobą serca w wywiadzie (patrz powyżej, punkt: Reakcje związane z infuzją). Zakażenia Jak wynika z wiedzy o mechanizmie działania rytuksymabu oraz ważnej roli limfocytów B w utrzymaniu prawidłowej odpowiedzi immunologicznej, u pacjentów leczonych rytuksymabem występuje zwiększone ryzyko zakażeń (patrz punkt 5.1). Podczas leczenia rytuksymabem może istnieć podwyższone ryzyko wystąpienia zakażeń w tym ciężkich (patrz punkt 4.8). CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Specjalne środki ostrozności Rytuksymabu nie należy podawać pacjentom z czynnymi ciężkimi zakażeniami (np. gruźlica, sepsa, zakażenia oportunistyczne patrz punkt 4.3) lub ze znacznym obniżeniem odporności (np. osobom z bardzo niską liczbą limfocytów CD4 lub CD8). Lekarze powinni zachować ostrożność, rozważając stosowanie rytuksymabu u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami w wywiadzie lub z chorobami podstawowymi, które mogą sprzyjać występowaniu ciężkich zakażeń np. hypogammaglobulinemia (patrz punkt 4.8). Zaleca się zbadanie poziomu immunoglobulin przed rozpoczęciem leczenia rytuksymabem. Pacjenci zgłaszający objawy przedmiotowe i podmiotowe zakażenia po leczeniu rytuksymabem powinni zostać bezzwłocznie poddani ocenie i odpowiedniemu leczeniu. Przed podaniem kolejnego cyklu leczenia rytuksymabem pacjent powinien być poddany ocenie potencjalnego ryzyka zakażenia. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Specjalne środki ostrozności U pacjentów leczonych rytuksymabem z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów lub chorób autoimmunizacyjnych, włącznie z układowym toczniem rumieniowatym i zapaleniem naczyń, zaobserwowano bardzo rzadkie śmiertelne przypadki wieloogniskowej postępującej leukoencefalopatii (PML). Po zastosowaniu rytuksymabu stwierdzono przypadki enterowirusowego zapalenia opon i mózgu, w tym przypadki śmiertelne. Fałszywie ujemne wyniki badań serologicznych w diagnostyce zakażeń Ze względu na ryzyko fałszywie ujemnych wyników badań serologicznych w diagnostyce zakażeń, należy rozważyć użycie alternatywnych narzędzi diagnostycznych w przypadku pacjentów zgłaszających się z objawami wskazującymi na występowanie rzadkiej choroby zakaźnej, np. wywołanej przez wirus Zachodniego Nilu lub neuroboreliozy. Zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B Donoszono o przypadkach reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, GPA i MPA otrzymujących rytuksymab, w tym z doniesieniami o przypadkach zakończonych zgonem. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Specjalne środki ostrozności U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia rytuksymabem należy wykonać badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B, zawierające co najmniej testy w kierunku HBsAg i HBcAb. Diagnostykę należy uzupełnić o ocenę innych markerów zakażenia zgodnie z lokalnie obowiązującymi zaleceniami. Pacjenci z aktywnym zapaleniem wątroby typu B nie powinni być leczeni rytuksymabem. Pacjenci z dodatnimi wynikami badań serologicznych w kierunku zakażenia wirusem HBV (HBsAg i (lub) HBcAb), przed rozpoczęciem leczenia rytuksymabem powinni być skonsultowani przez specjalistę chorób zakaźnych a następnie monitorowani i poddani ścisłej obserwacji zgodnie z lokalnymi standardami, w celu zapobiegania reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B. Późna neutropenia Przed każdym cyklem podawania rytuksymabu i regularnie do 6 miesięcy po zakończeniu terapii, jak również w przypadku pojawienia się oznak lub objawów zakażenia, należy oznaczać poziom neutrofili we krwi (patrz punkt 4.8). CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Specjalne środki ostrozności Reakcje skórne Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, takie jak toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella) oraz zespół Stevensa-Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia takich reakcji gdy możliwy jest związek z rytuksymabem leczenie powinno być na stałe przerwane. Immunizacja Lekarze powinni sprawdzić, jakie szczepienia są konieczne u osób, u których rozważa się zastosowanie rytuksymabu, a pacjenci powinni mieć wykonane wszystkie szczepienia zalecane w kalendarzu szczepień, postępując zgodnie z wytycznymi dotyczącymi szczepień. Szczepienia powinny być wykonane co najmniej 4 tygodnie przed pierwszym podaniem rytuksymabu. Nie badano bezpieczeństwa uodporniania żywymi szczepionkami wirusowymi po leczeniu rytuksymabem. Dlatego też szczepionki z żywymi wirusami nie są zalecane podczas terapii rytuksymabem lub u pacjentów z obniżoną liczba limfocytów B. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Specjalne środki ostrozności Pacjenci leczeni rytuksymabem mogą otrzymywać szczepionki zabite, jednakże odpowiedź na szczepionki zabite może być obniżona. W randomizowanym badaniu, pacjenci z RZS leczeni rytuksymabem i metotreksatem uzyskali porównywalną odpowiedź na szczepienia przypominające z antygenem tężca (39 % w porównaniu do 42 %), obniżoną odpowiedź na polisacharydową szczepionkę pneumokokową (43 % w porównaniu do 82 % w odniesieniu do przynajmniej 2 serotypów przeciwciał pneumokokowych) i neoantygenem hemocyjaniny (KLH ang. Keyhole Limpet Haemocyanin) (47 % w porównaniu do 93 %), otrzymywany 6 miesięcy po zakończeniu terapii rytuksymabem w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko metotreksat. Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania zabitych szczepionek podczas terapii rytuksymabem, powinny być one podane w czasie do 4 tygodni przed podaniem kolejnej dawki rytuksymabu. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Specjalne środki ostrozności Ogólnie na podstawie doświadczeń z terapią rytuksymabem stosowana przez ponad rok u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, stosunek pacjentów z dodatnim mianem przeciwciał przeciw antygenom paciorkowca zapalenia płuc, grypy A, świnki, różyczki, ospy i anatoksyny tężca był podobny do obserwowanego wyjściowo. Współistniejące/sekwencyjne użycie innych DMARDs u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów Jednoczesne stosowanie rytuksymabu i innych terapii przeciwreumatycznych nie rekomendowanych do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów nie jest zalecane. Istnieją ograniczone dane z badań klinicznych służące do oceny bezpieczeństwa sekwencyjnego używania innych DMARDs (w tym inhibitory TNF i inne leki biologiczne) po leczeniu rytuksymabem (patrz punkt 4.5). Dostępne dane wskazują że częstość występowania klinicznie istotnych infekcji jest taka sama jak u pacjentów wcześniej leczonych rytuksymabem. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Specjalne środki ostrozności Jednak pacjenci u których po leczeniu rytuksymabem stosowane są leki biologiczne i (lub) DMARDs powinni być obserwowani w kierunku objawów infekcji. Nowotwory złośliwe Leki immunomodulujące mogą nasilać ryzyko występowania nowotworów złośliwych. Jednakże z dostępnych danych nie wynika zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych po zastosowaniu rytuksymabu we wskazaniach autoimmunologicznych poza tym, które wynika z podstawowej choroby autoimmunologicznej. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera 2,3 mmol (lub 52,6 mg) sodu w fiolce 10 mL oraz 11,5 mmol (lub 263,2 mg) sodu w fiolce 50 mL, co stanowi 2,6% (dla fiolki 10 mL) i 13,2% (dla fiolki 50 mL) zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia 2 g sodu dla osoby dorosłej. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Interakcje 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Obecnie dostępne są ograniczone dane dotyczące interakcji rytuksymabu z innymi produktami lekami. U chorych na PBL równoczesne stosowanie rytuksymabu nie wpływa na parametry farmakokinetyczne fludarabiny ani cyklofosfamidu. Ponadto nie ma zauważalnego wpływu fludarabiny ani cyklofosfamidu na parametry farmakokinetyczne rytuksymabu. U chorych na reumatoidalne zapalenie stawów równoczesne podawanie metotreksatu nie wpływało na parametry farmakokinetyczne rytuksymabu. U pacjentów, u których obecne są ludzkie przeciwciała przeciwko przeciwciałom mysim (HAMA) lub przeciwciała przeciwlekowe (ADA), po podaniu innych przeciwciał monoklonalnych w celach diagnostycznych lub leczniczych mogą wystąpić reakcje alergiczne lub nadwrażliwości. W populacji chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów 283 pacjentów otrzymywało kolejne leczenie biologiczne DMARD po terapii rytuksymabem. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Interakcje W grupie tych pacjentów częstość występowania klinicznie istotnych infekcji podczas stosowania rytuksymabu wynosiła 6,01 na 100 pacjento-lat, w porównaniu do częstości 4,97 na 100 pacjento-lat w grupie otrzymującej biologiczne DMARD. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja Ze względu na długie utrzymywanie się rytuksymabu w organizmie pacjentów z obniżoną liczbą limfocytów B, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży, zarówno podczas leczenia, jak i w ciągu 12 miesięcy od zakończenia leczenia rytuksymabem. Ciąża Wiadomo, że immunoglobuliny klasy IgG przenikają przez barierę łożyskową. Nie oceniano w badaniach klinicznych liczby limfocytów B u ludzkich noworodków po stosowaniu rytuksymabu u matek. Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych danych pochodzących z badań przeprowadzonych wśród ciężarnych, jednakże u niektórych noworodków matek poddanych działaniu rytuksymabu podczas ciąży odnotowano przejściowe zmniejszenie liczby limfocytów B oraz limfocytopenię. Podobne objawy zaobserwowano w badaniach na zwierzętach (patrz punkt 5.3). CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację Z tych powodów rytuksymab nie powinien być stosowany u kobiet ciężarnych z wyłączeniem przypadków, w których możliwe korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Karmienie piersią Ograniczone dane dotyczące wydalania rytuksymabu do mleka matki wskazują na bardzo małe stężenia rytuksymabu w mleku (względna dawka dla niemowląt mniejsza niż 0,4%). W nielicznych przypadkach obserwacji niemowląt karmionych piersią opisano prawidłowy wzrost i rozwój do wieku 2 lat. Jednakże, ponieważ dane te są ograniczone, a długoterminowy wpływ na niemowlęta karmione piersią pozostaje nieznany, nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia rytuksymabem i optymalnie przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia rytuksymabem. Płodność Badania na zwierzętach nie ujawniły szkodliwego wpływu rytuksymabu na narządy rozrodcze. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Rytuksymab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Doświadczenie dotyczące dorosłych pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi i przewlekłą białaczką limfocytową Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa rytuksymabu w leczeniu chłoniaków nieziarniczych i przewlekłej białaczki limfocytowej został określony na podstawie danych pochodzących od pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych oraz badaniach porejestracyjnych typu PMS (ang. Post-marketing surveillance). U tych pacjentów w leczeniu stosowano rytuksymab albo w monoterapii (jako leczenie indukujące lub leczenie podtrzymujące po leczeniu indukującym), albo w skojarzeniu z chemioterapią. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi (ADR) u pacjentów otrzymujących rytuksymab były reakcje związane z wlewem, które występowały u większości pacjentów podczas pierwszego wlewu. Częstość występowania objawów związanych z wlewem zmniejsza się istotnie w wyniku kolejnych infuzji i wynosi mniej niż 1 % po 8 dawkach rytuksymabu. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane Powikłania infekcyjne (głównie bakteryjne i wirusowe) występowały u ok. 30-55 % pacjentów podczas badań klinicznych prowadzonych wśród pacjentów z NHL oraz u 30-50 % pacjentów podczas badań klinicznych prowadzonych u pacjentów z PBL. Do najczęściej zgłaszanych lub obserwowanych ciężkich działań niepożądanych zalicza się: • działania niepożądane związane z wlewem (łącznie z zespołem uwolnienia cytokin, zespołem lizy guza), patrz punkt 4.4. • infekcje, patrz punkt 4.4. • zdarzenia sercowo-naczyniowe, patrz punkt 4.4. Do innych odnotowanych ciężkich działań niepożądanych leku zaliczamy reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B oraz postępującą leukoencefalopatię wieloogniskową (PML) (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych odnotowanych dla rytuksymabu w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią przedstawiono w Tabeli 3. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane Występowanie zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości kolejność wymienionych działań niepożądanych podana jest zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Działania niepożądane zidentyfikowane jedynie podczas badań po wprowadzeniu do obrotu, dla których nie można oszacować częstości występowania, wymieniono w rubryce „częstość nieznana”. Tabela 3 Polekowe działania niepożądane rejestrowane w badaniach klinicznych lub badaniach porejestracyjnych u pacjentów z NHL i PBL leczonych rytuksymabem w monoterapii/leczeniu podtrzymującym lub w skojarzeniu z chemioterapią. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane MedDRA Klasyfikacjaukładów i narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Zakażenia i zakażenia posocznica, poważne PML enterowiruso zarażenia bakteryjne, +zapalenie płuc, infekcje we zapalenie pasożytnicze zakażenia +infekcje z wirusowe2 opon i wirusowe, gorączką, zakażenia mózgu2, 3 +zapalenie +półpasiec, wywołane oskrzeli +zakażenia Pneumocyst układu is jirovecii oddechowego, zakażenia grzybicze, zakażenia o nieznanej etiologii, +ostre zapalenie oskrzeli, +zapalenie zatok przynosowych, wirusowe zapalenie wątroby typu B1 Zaburzenia neutropenia, niedokrwistość, zaburzenia przemijające późna krwi i układu leukopenia, +niedokrwistość krzepnięcia, podwyższenie neutropenia4 chłonnego +neutropenia z plastyczna, niedokrwistość poziomu IgM w gorączką,+trombocytopen +granulocytopenia aplastyczna, niedokrwistość surowicy4 ia hemolityczna, limfadenopatia CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane MedDRA Klasyfikacja układów inarządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Zaburzenia układu immunologicz nego działania niepożądane związane z wlewem, obrzęknaczyniowo- ruchowy nadwrażliwość anafilaksja zespół lizy guza4, zespół uwolnienia cytokin4,choroba posurowicza, związana z wlewem ostra odwracalna małopłytko wość5 Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hiperglikemia, zmniejszenie masy ciała, obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy, zwiększenie LDH,hipokalcemia Zaburzenia psychiczne depresja, nerwowość Zaburzenia układu nerwowego parestezje, osłabienie czucia, pobudzenie, bezsenność, rozszerzenienaczyń, zawroty głowy, niepokój zaburzenia smaku neuropatia obwodowa, porażenie nerwu twarzowego6 neuropatia nerwów czaszkowyc h, utrata innych zmysłów6 Zaburzenia oka zaburzenia łzawienia, zapalenie spojówek ciężka utrata widzenia6 Zaburzenia ucha i błędnika szumy uszne, ból ucha utrata słuchu6 Zaburzenia serca +zawał serca 5 i , arytmia,+migotanieprzedsionków, tachykardia,+zaburzeniasercowe +niewydolnośćlewokomorowa,+częstoskurcznadkomorowy,+częstoskurczkomorowy,+dławicapiersiowa,+niedokrwieniemięśnia serca, bradykardia ciężkie zaburzenia sercowe5 i 7 niewydolność serca5 i 7 Zaburzenia naczyniowe nadciśnienie, hipotonia ortostatyczna, niskie ciśnienie zapalenie naczyń (głównie skórnych), leukocytoklast yczne zapalenienaczyń Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia skurcz oskrzeli4, choroby układu oddechowego, ból w klatce piersiowej, duszność, wzmożonykaszel, nieżyt nosa astma, zarostowe zapalenie oskrzelików, zaburzenia płucne, hipoksja śródmiąższo wa choroba płuc niewydolność oddechowa5 nacieki płucne CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane MedDRA Klasyfikacja układów inarządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Zaburzenia żołądka i jelit nudności wymioty, biegunka, ból brzucha, zaburzenia połykania, zapalenie jamy ustnej, zaparcia, dyspepsja, jadłowstręt, podrażnieniegardła powiększenie obwodu brzucha perforacja żołądka lub jelit Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej świąd, wysypka,+łysienie pokrzywka, potliwość, poty nocne, +choroby skóry poważne reakcje skórne o typie pęcherzowym, zespół Stevensa- Johnsona, martwica toksyczno- rozpływna naskórka(zespół Lyella)8 Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej wzmożone napięcie mięśniowe, bóle mięśniowe, bóle stawów, bólpleców, ból szyi, ból Zaburzenia nerek i dróg moczowych niewydolność nerek5 Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka, dreszcze, osłabienie, ból głowy ból w obrębie guza, zaczerwienienie, złe samopoczucie, zespół przeziębienia,+zmęczenie,+dreszcze,+niewydolnośćwielonarządowa5 ból w miejscu wkłucia Badania diagnostyczne obniżony poziom IgG CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane W przypadku każdej z jednostek określenie częstości występowania uwzględniało działania niepożądane wszystkich stopni (od łagodnych do ciężkich), oprócz jednostek oznaczonych symbolem „+”, dla których w obliczeniu częstości uwzględniono jedynie ciężkie działania niepożądane (≥ stopnia 3 wg kryteriów toksyczności NCI). Odnotowano jedynie najwyższe częstości występowania obserwowane w badaniach 1 w tym reaktywacje oraz pierwotne zakażenia; najczęściej spowodowane zastosowaniem schematu R-FC w u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem PBL 2 patrz również poniżej, punkt „Zakażenia” 3 obserwowane po wprowadzeniu do obrotu 4 patrz również poniżej punkt „Hematologiczne działania niepożądane” 5 patrz również poniżej punkt „Działania niepożądana związane z wlewem”. Przypadki zakończone zgonem zgłaszane rzadko 6 objawy przedmiotowe i podmiotowe neuropatii nerwów czaszkowych. Pojawiały się w różnym okresie, nawet do kilku miesięcy po zakończeniu leczenia rytuksymabem. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane 7 obserwowane głównie u pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami serca i (lub) po wcześniejszej kardiotoksycznej chemioterapii; były najczęściej związane z działaniami niepożądanymi spowodowanymi wlewem. 8 w tym przypadki zakończone zgonem. Niżej wymienione jednostki zostały odnotowane jako działania niepożądane występujące podczas badań klinicznych, przy czym stwierdzono zbliżoną lub mniejszą częstość występowania w ramieniu terapeutycznym rytuksymabu w porównaniu z ramionami kontrolnymi: toksyczność hematologiczna, zakażenia związane z neutropenią, zakażenia dróg moczowych, zaburzenia czucia, gorączka. Objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące działania niepożądane związane z wlewem odnotowano u ponad 50 % pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych, najczęściej podczas pierwszego wlewu i zazwyczaj w czasie od jednej do dwóch godzin od jego rozpoczęcia. Na objawy te składały się głównie gorączka, dreszcze oraz sztywność mięśniowa. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane Do innych objawów zaliczono zaczerwienienie twarzy, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, wymioty, nudności, pokrzywkę/wysypkę, zmęczenie, ból głowy, podrażnienie gardła, nieżyt nosa, świąd, ból, tachykardię, nadciśnienie, spadek ciśnienia, duszność, dyspepsję, osłabienie i cechy zespołu lizy guza. Ciężkie działania niepożądane związane z wlewem (takie jak skurcz oskrzeli czy spadek ciśnienia) wystąpiły w do 12 % przypadków. Dodatkowymi działaniami niepożądanymi odnotowanymi w niektórych przypadkach były: zawał serca, migotanie przedsionków, obrzęk płuc i ostra odwracalna trombocytopenia. Pogorszenie dotyczące uprzednio istniejących chorób serca, takich jak dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność krążenia czy ciężkie zaburzenia sercowe (niewydolność serca, zawał serca, migotanie przedsionków), obrzęk płuc, niewydolność wielonarządowa, zespół lizy guza, zespół uwolnienia cytokin, niewydolność nerek i niewydolność oddechowa rejestrowane były z mniejszą lub nieokreśloną częstością. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane Częstość występowania objawów związanych z wlewem zmniejsza się istotnie po kolejnych infuzjach i wynosi < 1 % pacjentów w 8. cyklu leczenia zawierającego rytuksymab. Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia Rytuksymab powoduje spadek liczby limfocytów B u około 70–80 % pacjentów, przy czym obniżenie poziomu immunoglobulin w surowicy występuje u mniejszości pacjentów. W badaniach randomizowanych odnotowano większą częstość występowania półpaśca oraz zakażeń miejscowych wywołanych przez drożdżaki w ramieniu zawierającym rytuksymab. Ciężkie zakażenia obserwowano u około 4 % pacjentów leczonych rytuksymabem w monoterapii. Większa częstość występowania wszystkich rodzajów zakażeń, w tym zakażeń stopnia 3. i 4., w porównaniu z grupą kontrolną, obserwowana była podczas leczenia podtrzymującego rytuksymabem w okresie do 2 lat. Nie stwierdzono skumulowanej toksyczności dotyczącej zakażeń w ciągu 2 lat leczenia. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane Ponadto podczas leczenia rytuksymabem odnotowano również inne poważne zakażenia wirusowe, zarówno nowe, reaktywowane, jak i ich zaostrzenia, z których część zakończyła się zgonem. Większość pacjentów otrzymywała rytuksymab w skojarzeniu z chemioterapią lub jako część leczenia polegającego na przeszczepieniu komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Przykładami wyżej wymienionych ciężkich zakażeń wirusowych są zakażenia wywołane przez wirusy z grupy Herpes (wirus cytomegalii, wirus ospy wietrznej-półpaśca oraz wirus opryszczki), wirus JC (postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (PML)) oraz wirus zapalenia wątroby typu C. W badaniach klinicznych zgłaszano również przypadki zakończonej zgonem PML, które występowały po progresji choroby i ponownym leczeniu. Obserwowane były przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, które występowały najczęściej u pacjentów otrzymujących rytuksymab w skojarzeniu z cytotoksyczną chemioterapią. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane U chorych opornych na leczenie lub z nawrotem PBL częstość zakażeń stopnia 3. i 4. wirusem zapalenia wątroby typu B (reaktywacje i pierwotne zakażenia) wynosiła 2 % w grupie otrzymującej R-FC w porównaniu do 0 % w grupie FC. Wśród pacjentów z istniejącym uprzednio mięsakiem Kaposiego poddanych działaniu rytuksymabu obserwowano progresję nowotworu. Przypadki te wystąpiły u osób z niezatwierdzonymi wskazaniami, a większość pacjentów była HIV dodatnia. Działania niepożądane dotyczące układu krwiotwórczego W badaniach klinicznych, w których stosowano rytuksymab w monoterapii w okresie 4 tygodni, nieprawidłowości hematologiczne występowały u mniejszości pacjentów i były zazwyczaj łagodne i odwracalne. Ciężką neutropenię (stopnia 3. i 4.) odnotowano u 4,2 %, niedokrwistość u 1,1 %, a małopłytkowość u 1,7 % pacjentów. Podczas leczenia podtrzymującego rytuksymabem trwającego do 2 lat leukopenia (5 % wobec 2 %, stopień 3. i 4.) oraz neutropenia (10 % wobec 4 %, stopień 3. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane i 4.) odnotowywane były z większą częstością niż w grupie kontrolnej. Częstość występowania małopłytkowości była mała (< 1 %, stopień 3. i 4.) i nie różniła się pomiędzy ramionami terapeutycznymi. W czasie trwania leczenia w badaniach dotyczących rytuksymabu w skojarzeniu z chemioterapią, leukopenia stopnia 3. i 4. (R-CHOP 88 % wobec CHOP 79 %, R-FC 23 % wobec FC 12 %), neutropenia (R-CVP 24 % wobec CVP 14 %; R-CHOP 97 % wobec CHOP 88 %, R-FC 30 % wobec FC 19 % u wcześniej nieleczonych chorych z PBL), pancytopenia (R-FC 3 % wobec FC 1 % u wcześniej nieleczonych chorych z PBL) były zwykle zgłaszane częściej niż w przypadku stosowania samej chemioterapii. Większa częstość występowania neutropenii u pacjentów otrzymujących rytuksymab oraz chemioterapię nie była jednak związana z częstszym występowaniem zakażeń i zarażeń pasożytniczych w porównaniu z pacjentami leczonymi tylko chemioterapią. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane W badaniach u chorych na PBL wcześniej nieleczonych oraz u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby wykazano, że u do 25 % pacjentów leczonych schematem R-FC wystąpiła przedłużająca się neutropenia (definiowana, jako liczba neutrofili utrzymująca się na poziomie poniżej 1x10 9 /L między 24 a 42 dniem po podaniu ostatniej dawki) lub neutropenia pojawiająca się z opóźnieniem (definiowana, jako liczba neutrofili poniżej 1x10 9 /L później, niż 42 dni po podaniu ostatniej dawki u pacjentów u których wcześniej nie występowała przedłużająca się neutropenia lub którzy zostali wyleczeni przed 42 dniem) po zastosowanym leczeniu rytuksymabem plus FC. Nie stwierdzono różnic w częstościach występowania niedokrwistości. Odnotowano kilka przypadków późnej neutropenii, występującej ponad 4 tygodnie od daty ostatniego wlewu rytuksymabu. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane W badaniu dotyczącym leczenia pierwszej linii chorych z przewlekłą białaczka limfocytową, u pacjentów zaklasyfikowanych do stopnia C zaawansowania klinicznego wg Bineta, występowało więcej zdarzeń niepożądanych w ramieniu otrzymującym schemat chemioterapii R-FC w porównaniu do ramienia otrzymującego schemat FC (R-FC 83 % wobec FC 71 %). W badaniu u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem PBL trombocytopenia 3. i 4. stopnia wystąpiła u 11 % pacjentów w grupie R-FC w porównaniu do 9 % pacjentów w grupie FC. W badaniach dotyczących stosowania rytuksymabu u pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma obserwowano przemijające zwiększenie poziomu przeciwciał IgM w wyniku inicjacji leczenia, co można łączyć z nadmierną lepkością surowicy i związanymi z tym objawami. Przemijające zwiększenie poziomu IgM powracało zazwyczaj do wartości, co najmniej takich jak wyjściowe, w ciągu 4 miesięcy. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane Działania niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego Działania niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego podczas stosowania rytuksymabu w monoterapii zaobserwowano u 18,8 % pacjentów, przy czym najczęściej zgłaszanymi działaniami były spadek ciśnienia i nadciśnienie. Odnotowano przypadki arytmii stopnia 3. i 4. (w tym częstoskurcz nadkomorowy i komorowy) oraz dławicy piersiowej, występujących podczas wlewu. Podczas leczenia podtrzymującego, częstość występowania zaburzeń sercowo-naczyniowych stopnia 3. i 4. była porównywalna pomiędzy pacjentami leczonymi rytuksymabem i grupą kontrolną. Zdarzenia sercowe zaliczane do poważnych zdarzeń niepożądanych (w tym migotanie przedsionków, zawał serca, niewydolność lewokomorowa oraz niedokrwienie mięśnia sercowego) odnotowano u 3 % pacjentów leczonych rytuksymabem, w porównaniu z < 1 % w grupie kontrolnej. W badaniach oceniających stosowanie rytuksymabu w skojarzeniu z chemioterapią częstość występowania arytmii stopnia 3. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane i 4., głównie arytmii nadkomorowych takich jak częstoskurcz oraz trzepotanie/migotanie przedsionków, była wyższa w grupie otrzymującej R-CHOP (14 pacjentów, 6,9 %) niż w grupie CHOP (3 pacjentów, 1,5 %). Wszystkie przypadki arytmii wystąpiły w kontekście wlewu rytuksymabu lub były związane z predysponującymi stanami, takimi jak gorączka, zakażenie i ostry zawał serca lub istniejącymi wcześniej chorobami układu oddechowego lub sercowo-naczyniowego. Nie zaobserwowano różnic pomiędzy grupami R-CHOP i CHOP dotyczących częstości występowania innych zdarzeń sercowych stopnia 3. i 4., w tym niewydolności serca, chorób mięśnia sercowego oraz objawów choroby wieńcowej. W badaniach w pierwszej linii terapii PBL, całkowita częstość występowania zaburzeń kardiologicznych 3. i 4. stopnia była niska zarówno w badaniu oceniającym pierwszą linię leczenia (4 % R-FC, 3 % FC) jak i w badaniu u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby (4 % R-FC, 4 % FC). CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane Układ oddechowy Zgłoszono przypadki śródmiąższowej choroby płuc, niektóre zakończone zgonem. Zaburzenia układu nerwowego W okresie terapii (faza leczenia indukcyjnego, podczas której podawano R-CHOP przez nie więcej niż 8 cykli), u czterech pacjentów (2 %) otrzymujących R-CHOP (wszyscy z czynnikami ryzyka sercowo- naczyniowego) w pierwszym cyklu leczenia wystąpiły epizody zatorowo-zakrzepowe dotyczące naczyń mózgowych. Nie stwierdzono różnic pomiędzy grupami terapeutycznymi w częstości występowania innych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Dla porównania, u trzech pacjentów (1,5 %) z grupy CHOP wystąpiły zdarzenia naczyniowo-mózgowe, pojawiające się w każdym z przypadków w okresie obserwacji. W badaniach w pierwszej linii terapii PBL, całkowita częstość występowania zaburzeń kardiologicznych 3. i 4. stopnia była niska zarówno w badaniu oceniającym pierwszą linię leczenia (4 % R-FC, 4 % FC) jak i u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby (3 % R-FC, 3 % FC). CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane Odnotowano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. PRES- posterior reversible encephalopathy syndrome ) / zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (ang. RPLS- reversible posterior leukoencephalopathy syndrome ). Objawy przedmiotowe i podmiotowe obejmowały zaburzenia widzenia, ból głowy, napady padaczkowe i zmiany stanów świadomości, związane lub niezwiązane z nadciśnieniem tętniczym. Diagnoza PRES/RPLS wymaga potwierdzenia za pomocą neuroobrazowania. Odnotowane przypadki wystąpiły u pacjentów z rozpoznanymi czynnikami ryzyka PRES/RPLS, w tym ukrytymi chorobami, nadciśnieniem tętniczym, leczeniem immunosupresyjnym i (lub) chemioterapią. Zaburzenia żołądka i jelit W grupie pacjentów otrzymujących rytuksymab w leczeniu chłoniaków nieziarniczych odnotowano perforację żołądka lub jelit, prowadzącą w niektórych przypadkach do zgonu. W większości z tych przypadków rytuksymab podawany był w skojarzeniu z chemioterapią. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane Poziomy IgG W badaniach klinicznych oceniających leczenie podtrzymujące chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie rytuksymabem, po wprowadzeniu leczenia średnie poziomy IgG utrzymywały się na poziomie niższym od dolnej granicy normy (DGN) (< 7 g/l), zarówno w grupie kontrolnej, jak i grupie rytuksymabu. W grupie kontrolnej średnie poziomy IgG zwiększały się następnie do poziomu przekraczającego DGN, natomiast w grupie otrzymującej rytuksymab utrzymywały się na stałym poziomie. Odsetek pacjentów ze stężeniem IgG poniżej DGN wynosił ok. 60 % w grupie otrzymującej rytuksymab przez cały, dwuletni okres leczenia, podczas gdy w grupie kontrolnej zmniejszał się (36 % po 2 latach). Odnotowano małą liczbę zgłoszeń spontanicznych oraz doniesień w piśmiennictwie dotyczących przypadków hipogammaglobulinemii u dzieci leczonych rytuksymabem. Niektóre przypadki były ciężkie i wymagały leczenia substytucyjnego immunoglobulinami przez długi okres czasu. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane Następstwa długotrwającej deplecji limfocytów B u dzieci są nieznane. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko były zgłaszane przypadki toksycznej nekrolizy naskórka (zespół Lyella) oraz zespołu Stevensa-Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym. Subpopulacje pacjentów - monoterapia rytuksymabem Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Częstość występowania któregokolwiek z działań niepożądanych wszystkich stopni i tych w stopniu 3. i 4. była porównywalna u pacjentów w podeszłym wieku i młodszych (< 65 lat). Pacjenci z dużą masą guza U pacjentów z guzem o znacznej masie (bulky disease) obserwowano częstsze występowanie niepożądanych działań leku stopnia 3. i 4., niż u pacjentów z innymi postaciami choroby (25,6 % wobec 15,4 %). Częstość występowania działań niepożądanych dowolnego stopnia była zbliżona w obu grupach. Kolejne cykle monoterapii Odsetek pacjentów zgłaszających wystąpienie dowolnych działań niepożądanych i działań niepożądanych 3. i 4. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane stopnia podczas kolejnych cykli leczenia rytuksymabem w monoterapii był podobny. Subpopulacje pacjentów - rytuksymab w terapii skojarzonej Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Częstość występowania zdarzeń niepożądanych 3. i 4. stopnia była wyższa u pacjentów starszych niż u młodszych (< 65 lat), u chorych na PBL wcześniej nieleczonych i u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby. Doświadczenie dotyczące pacjentów pediatrycznych z DLBCL/BL/BAL/BLL Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Wśród pacjentów pediatrycznych (w wieku ≥ 6 miesięcy do < 18 lat) z wcześniej nieleczonym zaawansowanym DLBCL/BL/BAL/BLL z dodatnim antygenem CD20 przeprowadzono wieloośrodkowe otwarte badanie randomizowane dotyczące chemioterapii według protokołu Lymphome Malin B (LMB) z podawaniem rytuksymabu lub bez. Łącznie rytuksymab otrzymało 309 pacjentów pediatrycznych, którzy zostali włączeni do analizy bezpieczeństwa. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane Pacjenci pediatryczni zrandomizowani do grupy otrzymującej chemioterapię według protokołu LMB i rytuksymab lub zakwalifikowani do części badania z jedną grupą otrzymywali rytuksymab w dawce 375 mg/m 2 powierzchni ciała i łącznie podano im sześć wlewów dożylnych rytuksymabu (dwa podczas każdego z dwóch kursów indukcyjnych i po jednym podczas każdego z dwóch kursów konsolidacyjnych według protokołu LMB). Profil bezpieczeństwa rytuksymabu wśród pacjentów pediatrycznych (w wieku ≥ 6 miesięcy do < 18 lat) z wcześniej nieleczonym zaawansowanym DLBCL/BL/BAL/BLL z dodatnim antygenem CD20 był zasadniczo spójny pod względem typu, charakterystyki i nasilenia ze znanym profilem bezpieczeństwa zaobserwowanym u dorosłych pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi i przewlekłą białaczką limfocytową. Dodanie rytuksymabu do chemioterapii spowodowało zwiększenie ryzyka wystąpienia niektórych zdarzeń niepożądanych włączając infekcje (w tym sepsę) w porównaniu do samej chemioterapii. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane Doświadczenie dotyczące reumatoidalnego zapalenia stawów Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa rytuksymabu w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów został określony na podstawie danych pochodzących od pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych oraz badaniach po wprowadzeniu do obrotu typu PMS (ang. Post-marketing surveillance). Profil bezpieczeństwa u pacjentów z ciężkim reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) leczonych rytuksymabem jest podsumowany w punkcie poniżej. W badaniach klinicznych więcej niż 3100 pacjentów otrzymało co najmniej 1 cykl leczenia i było obserwowanych w okresie od 6 miesięcy do ponad 5 lat. Prawie 2.400 pacjentów otrzymało dwa lub więcej cykli leczenia. W tej grupie ponad 1000 pacjentów otrzymało 5 i więcej cykli leczenia rytuksymabem. Dane dotyczące bezpieczeństwa zebrane po wprowadzeniu produktu do obrotu odpowiadają, oczekiwanemu na podstawie badań klinicznych, profilowi bezpieczeństwa leku (patrz punkt 4.4). CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane Pacjenci otrzymywali 2 x 1000 mg rytuksymabu w odstępie 2 tygodni oraz metotreksat (10-25 mg/tydzień). Podanie wlewów dożylnych rytuksymabu było poprzedzone podaniem 100 mg metylprednizolonu (wlew iv.); pacjenci otrzymywali także doustne leczenie prednizonem przez 15 dni. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 4. wymieniono działania niepożądane. Częstość występowania działań niepożądanych określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do ≤ 1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000),bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości kolejność wymienionych działań niepożądanych podana jest zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi po podaniu rytuksymabu były reakcje związane z wlewem dożylnym. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane Częstość występowania w badaniach klinicznych ostrych reakcji związanych z wlewem wynosiła 23 % w przypadku 1. wlewu i zmniejszała się w kolejnych wlewach leku. Ciężkie ostre reakcje związane z wlewem występowały niezbyt często (0,5 % pacjentów) i były głównie obserwowane w czasie pierwszego cyklu. Oprócz działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych z użyciem rytuksymabu, w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu, zgłoszono postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (patrz punkt 4.4) oraz reakcję podobną do choroby posurowiczej. Tabela 4 Działania niepożądane, zgłaszane podczas badań klinicznych lub po wprowadzeniu do obrotu, występujące u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymujących rytuksymab CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane MedDRA Klasyfikacja układów inarządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zakażenie górnych dróg oddechowych,zakażenie układu moczowego zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, nieżyt żołądkowo-jelitowy, grzybica stóp PML, reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B ciężkie zakażenie wirusowe, enterowirusowezapalenie opon i mózgu2 Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia3 późna neutropenia4 reakcja podobna do choroby posurowiczej Zaburzenia układu immunologiczneg o 5reakcje związane z wlewem dożylnym (nadciśnienie tętnicze, mdłości, zaczerwienienie, gorączka, świąd pokrzywka, podrażnienie gardła, uderzenia gorąca, niedociśnienie, katar, dreszcze, tachykardia, zmęczenie, ból ustnej części gardła, obrzęki obwodowe,rumień) 5reakcje związane z wlewem dożylnym (obrzęk uogólniony, skurcz oskrzeli, sapanie, obrzęk krtani, obrzęk angioneurotyczny, uogólniony świąd, anafilaksja, reakcja rzekomoanafilakty czna) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zaburzeniametabolizmu i odżywiania hipercholesterole mia Zaburzenia psychiczne depresja, lęk Zaburzenia układu nerwowego ból głowy parestezje, migrena, zawroty głowy, rwakulszowa Zaburzenia serca dławica piersiowa, migotanie przedsionków, niewydolność serca, zawał mięśniasercowego trzepotanie przedsionków CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane MedDRA Klasyfikacja układów inarządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Zaburzenia żołądka i jelit niestrawność, biegunka, refluks żołądkowo- jelitowy, owrzodzenie jamy ustnej, ból wnadbrzuszu Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej łysienie toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella), zespółStevensa-Johsona7 Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej bóle stawów / bóle mięśniowo- kostne, choroba zwyrodnieniowastawów, zapalenie kaletki Badania diagnostyczne zmniejszone stężenie immunoglobulin IgM6 zmniejszone stężenie immunoglobulin IgG6 CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane 1 Patrz poniżej punkt Zakażenia 2. Obserwowane po wprowadzeniu do obrotu 3. Kategoria częstości wyprowadzona z danych laboratoryjnych, zgromadzonych w ramach rutynowych badań laboratoryjnych,prowadzonych w czasie prób klinicznych. 4. Kategoria częstości wyprowadzona z danych porejestracyjnych. 5. Reakcje występujące podczas wlewu lub w ciągu 24 godzin po jego zakończeniu. Patrz również część zatytułowaną „Reakcjezwiązane z wlewem” poniżej. Reakcje związane z wlewem mogą być spowodowane nadwrażliwością i (lub) mechanizmem działania. 6. Dane te obejmują wyniki obserwacji zgromadzone w ramach rutynowych badań laboratoryjnych 7. W tym przypadki ze skutkiem śmiertelnym Wielokrotne cykle leczenia Wielokrotne cykle leczenia wykazują podobną charakterystykę zdarzeń niepożądanych, jak obserwowana po pierwszej ekspozycji na lek. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane Częstość wszystkich reakcji niepożądanych związanych z lekiem występujących po pierwszym wlewie rytuksymabu była wyższa w okresie pierwszych 6 miesięcy i następnie się zmniejszała. Należały do nich reakcje związane z wlewem (najczęstsze w czasie pierwszego cyklu leczenia) zaostrzenia reumatoidalnego zapalenia stawów i infekcje, wszystkie częściej występujące w czasie pierwszych 6 miesięcy leczenia. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane z infuzją Najczęstszymi w badaniach klinicznych zdarzeniami niepożądanymi związanymi z rytuksymabem były reakcje związane z wlewem (patrz tabela 4). W grupie 3189 pacjentów leczonych rytuksymabem 1135 (36 %) doświadczyło co najmniej 1 reakcji związanej z wlewem. A w tej grupie 733/3189 (23 %) pacjentów doświadczyło reakcji związanych z wlewem w czasie trwania pierwszego wlewu pierwszego cyklu leczenia rytuksymabem. Częstość objawów niepożądanych związanych z wlewem zmniejszała się w kolejnych cyklach leczenia. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane W badaniach klinicznych mniej niż 1 % pacjentów (17/3189) miało ciężkie reakcje związane z wlewem. W trakcie badań klinicznych nie wystąpiły reakcje związane z wlewem stopnia 4. w skali CTC ani zgony związane z tymi reakcjami. Odsetek zdarzeń stopnia 3 w skali CTC oraz reakcji związanych z wlewem prowadzących do wykluczenia z udziału w badaniach zmniejszał się z każdym kursem i był rzadki, począwszy od cyklu 3. Premedykacja dożylnie podawanym glikokortykoidem znacząco zmniejszała częstość i nasilenie objawów niepożądanych związanych z wlewem (patrz punkt 4.2 i 4.4). Ciężkie, prowadzące do zgonu reakcje na wlew zgłaszano w okresie po wprowadzeniu do obrotu. W badaniu oceniającym bezpieczeństwo podawanych z większą szybkością wlewów rytuksymabu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, pacjenci z umiarkowanym do ciężkiego stopniem aktywności choroby, którzy w czasie trwania pierwszego wlewu i w czasie 24 godzin po tym wlewie nie mieli ciężkich zależnych od wlewu reakcji, jako kolejny otrzymywali 2-godzinny wlew rytuksymabu. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane Pacjenci z RZS, którzy w wywiadzie mieli ciężkie reakcje związane z wlewem leków biologicznych byli wykluczeni z badania. Częstość występowania, charakterystyka oraz stopień ciężkości reakcji związanych z wlewami były zgodne z wcześniejszymi obserwacjami. Nie obserwowano ciężkich reakcji związanych z wlewami. Zakażenia W sumie częstość występowania zakażeń zgłaszanych u pacjentów leczonych rytuksymabem w badaniach klinicznych wynosiła 94 na 100 pacjento-lat. Zakażenia w przeważającej mierze były stopnia łagodnego i umiarkowanego i obejmowały w większości zakażenia górnych dróg oddechowych i układu moczowego. Częstość występowania zakażeń, które były ciężkie i wymagały dożylnego podawania antybiotyków wynosiła w przybliżeniu 4 na 100 pacjento-lat. Częstość występowania ciężkich zakażeń nie wykazywała istotnego wzrostu w przebiegu kolejnych cykli leczenia rytuksymabem. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane Zakażenia dolnych dróg oddechowych (w tym zapalenia płuc) zgłaszane w ramach badań klinicznych występowały z podobną częstością zarówno w grupie pacjentów leczonej rytuksymabem jak i w grupie kontrolnej. Po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów z RZS leczonych rytuksymabem zgłaszano ciężkie zakażenia wirusowe. W związku ze stosowaniem rytuksymabu w leczeniu chorób autoimmunizacyjnych opisywano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii o skutku śmiertelnym. Dotyczy to reumatoidalnego zapalenia stawów oraz innych chorób autoimmunizacyjnych poza wskazaniem leku, w tym tocznia rumieniowatego układowego (SLE) i zapalenia naczyń. U pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi otrzymujących rytuksymab w skojarzeniu z chemioterapią cytotoksyczną zgłaszano przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B (patrz Chłoniaki nieziarnicze). CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B była także bardzo rzadko odnotowywana u pacjentów z RZS otrzymujących rytuksymab (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego Częstość ciężkich działań niepożądanych dotyczących serca u pacjentów leczonych rytuksymabem wynosiła 1,3 na 100 pacjento-lat w porównaniu do częstości 1,3 na 100 pacjento-lat w grupie leczonej placebo. Odsetek pacjentów z działaniami niepożądanymi dotyczącymi serca (wszystkie lub ciężkie) nie zwiększał się w kolejnych cyklach leczenia. Układ nerwowy Zgłaszano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). Do dolegliwości i objawów należały zaburzenia widzenia, bóle głowy, drgawki, zaburzenia psychiczne, z towarzyszącym lub nie nadciśnieniem tętniczym. Rozpoznanie PRES/RPLS musi być potwierdzone wynikami badań obrazowych ośrodkowego układu nerwowego. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane Zgłoszone przypadki dotyczyły pacjentów, u których występowały czynniki ryzyka PRES/RPLS, takie jak: choroba podstawowa, nadciśnienie tętnicze, leczenie immunosupresyjne i (lub) chemioterapia. Neutropenia Po pierwszym cyklu leczenia obserwowano występowanie zdarzeń w postaci neutropenii związanych ze stosowaniem rytuksymabu, z których większość miała charakter przejściowy oraz łagodne lub umiarkowane nasilenie. Neutropenia może wystąpić kilka miesięcy po podaniu rytuksymabu (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych z zastosowaniem grupy kontrolnej otrzymującej placebo u 0,94 % (13/1382) pacjentów otrzymujących rytuksymab i u 0,27 % (2/731) pacjentów otrzymujących placebo doszło do ciężkiej neutropenii. W ramach badań porejestracyjnych zgłaszano rzadkie przypadki neutropenii, m.in. ciężkiej późnej neutropenii lub długotrwałej neutropenii, z których część wiązała się z prowadzącymi do zgonu zakażeniami. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko były zgłaszane przypadki toksycznej nekrolizy naskórka (zespół Lyella) oraz zespołu Stevensa-Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym. Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych U chorych na RZS leczonych rytuksymabem obserwowano hipogammaglobulinemię (miano IgG lub IgM poniżej dolnej granicy normy). Po zmniejszeniu miana IgG lub IgM nie obserwowano zwiększenia występowania zakażeń ani ciężkich zakażeń (patrz punkt 4.4). Odnotowano małą liczbę zgłoszeń spontanicznych oraz doniesień w piśmiennictwie dotyczących przypadków hipogammaglobulinemii u dzieci leczonych rytuksymabem. Niektóre przypadki były ciężkie i wymagały leczenia substytucyjnego immunoglobulinami przez długi okres czasu. Następstwa długotrwającej deplecji limfocytów B u dzieci są nieznane. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane Doświadczenie dotyczące ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (GPA) i mikroskopowe zapalenie naczyń (MPA) Indukcja remisji u pacjentów dorosłych (Badanie GPA/MPA 1) W Badaniu GPA/MPA 1, 99 dorosłych pacjentów poddano terapii rytuksymabem (375 mg/m 2 raz w tygodniu przez 4 tygodnie) i glikokortykosteroidami w celu indukcji remisji GPA i MPA (patrz punkt 5.1). Wykaz działań niepożądanych w formie tabelarycznej Niepożądane działania leku (ADR) wymienione w tabeli 5 stanowią wszystkie zdarzenia niepożądane, które wystąpiły z częstością ≥ 5 % w grupie otrzymującej rytuksymab z częstością większą niż w grupie porównawczej. Tabela 5. Działania niepożądane występujące u ≥ 5 % dorosłych pacjentów otrzymujących rytuksymab w Badaniu GPA/MPA 1 i (Rytuksymab n=99, z większą częstością niż w przypadku komparatora, po upływie 6 miesięcy badania) lub podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane MedDRA Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Częstość Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie układu moczowego 7 % Zapalenie oskrzeli 5 % Półpasiec 5 % Zapalenie nosa i gardła 5 % Ciężkie zakażenie wirusowe1, 2 Częstość nieznana Enterowirusowe zapalenie opon i mózgu1 Częstość nieznana Zaburzenia krwii układu chłonnego Małopłytkowość 7 % Zaburzenia układu immunologicznego Zespół uwolnienia cytokin 5 % Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hiperkaliemia 5 % Zaburzenia psychiczne Bezsenność 14 % Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy 10 % CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane MedDRA Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Częstość Drżenia 10 % Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie 12 % Zaczerwienienie 5 % Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel 12 % Duszność 11 % Krwawienie z nosa 11 % Nieżyt nosa 6 % Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka 18 % Niestrawność 6 % Zaparcie 5 % Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Trądzik 7 % Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Przykurcze mięśniowe 18 % Bóle stawów 15 % Ból pleców 10 % Osłabienie mięśni 5 % Bóle mięśniowo-szkieletowe 5 % Ból kończyn 5 % Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Obrzęk obwodowy 16 % Badania diagnostyczne Obniżone stężenie hemoglobiny 6 % CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane 1 Obserwowane po wprowadzeniu do obrotu. 2. Patrz poniżej punkt Zakażenia. Leczenie podtrzymujące u pacjentów dorosłych (Badanie GPA/MPA 2) W Badaniu GPA/MPA 2 łącznie 57 dorosłych pacjentów z ciężka, aktywną GPA i MPA było leczonych rytuksymabem w celu utrzymania remisji (patrz punkt 5.1). Tabela 6 Działania niepożądane występujące u ≥ 5% dorosłych pacjentów otrzymujących rytuksymab w Badaniu GPA/MPA 2 (Rytuksymab n=57), oraz występujące z większą częstością niż w grupie otrzymującej komparator komperator lub podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu . CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane MedDRA Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądane Częstość Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie oskrzeli 14% Nieżyt nosa 5% Ciężkie zakażenie wirusowe1, 2 Częstość nieznana Enterowirusowe zapalenie opon i mózgu1 Częstość nieznana Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka 9% Choroba grypopodobna 5% Obrzęk obwodowy 5% Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka 7% Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Duszność 9% CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Reakcje związane z wlewem3 12% 1 Obserwowane po wprowadzeniu do obrotu.2 Patrz poniżej punkt Zakażenia.3 Szczegółowe informacje dotyczące reakcji związanych z wlewem podano w punkcie z opisem wybranych działań niepożądanych. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania był spójny z dobrze ustalonym profilem bezpieczeństwa stosowania rytuksymabu w zatwierdzonych wskazaniach autoimmunologicznych, obejmujących GPA i MPA. Ogółem u 4% pacjentów z grupy otrzymującej rytuksymab wystąpiły zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia. Większość zdarzeń niepożądanych występujących w grupie leczonej rytuksymabem miała nasilenie łagodne lub umiarkowane. U żadnego pacjenta z grupy otrzymującej rytuksymab nie wystąpiły zdarzenia niepożądane zakończone zgonem. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami uznanymi za działania niepożądane (ADR) były reakcje związane z wlewem i zakażenia. Długoterminowa obserwacja (Badanie GPA/MPA 3) W długoterminowym badaniu obserwacyjnym dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, 97 pacjentów z GPA i MPA otrzymało leczenie rytuksymabem (średnio 8 infuzji [zakres: 1-28]) przez okres do 4 lat, zgodnie ze standardową praktyką przyjętą przez lekarza prowadzącego i według uznania lekarza. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania był spójny z dobrze ustalonym profilem bezpieczeństwa stosowania rytuksymabu w RZS i GPA i MPA; nie zgłoszono nowych działań niepożądanych. Dzieci i młodzież Przeprowadzono otwarte, jednoramienne badanie kliniczne, z udziałem 25 pacjentów pediatrycznych z ciężką, aktywną GPA lub MPA. Cały okres badania trwał maksymalnie 4,5 roku i składał się z 6- miesięcznej fazy indukcji remisji wraz z minimum 18-miesięcznym okresem obserwacji. W fazie obserwacji rytuksymab był podawany według uznania badacza (17 z 25 pacjentów otrzymało dodatkowo leczenie rytuksymabem). Dozwolone było jednoczesne leczenie innymi lekami immunosupresyjnymi (patrz punkt 5.1). Działania niepożądane zostały uznane za zdarzenia niepożądane występujące z częstością ≥ 10%. Obejmowały one: zakażenia (17 pacjentów [68%] w fazie indukcji remisji; 23 pacjentów [92%] w całym okresie badania), reakcje związane z wlewem (15 pacjentów [60%] w fazie indukcji remisji; 17 pacjentów [68%] w całym okresie badania) i nudności (4 pacjentów [16%] w fazie indukcji remisji; 5 pacjentów [20%] w całym okresie badania). CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane W całym okresie badania profil bezpieczeństwa rytuksymabu był spójny z jego profilem bezpieczeństwa w fazie indukcji remisji. Profil bezpieczeństwa stosowania rytuksymabu u dzieci i młodzieży z GPA lub MPA był spójny pod względem typu, charakterystyki i nasilenia ze znanym profilem bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych w zatwierdzonych wskazaniach autoimmunologicznych, w tym u dorosłych z GPA lub MPA. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane z wlewem W Badaniu GPA/MPA 1 (badanie indukcji remisji u dorosłych) reakcje związane z wlewem (ang. infusion-related reactions, IRR) definiowano jako dowolne zdarzenie niepożądane występujące w populacji, w której badano bezpieczeństwo w ciągu 24 godzin od wlewu i uważane przez badaczy za związane z wlewem. Spośród 99 pacjentów, którym podawano rytuksymab u 12 (12%) z nich wystąpiła przynajmniej jedna reakcja związana z wlewem. Wszystkie reakcje związane z wlewem miały stopień 1. lub 2. w skali CTC. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane Do najczęstszych reakcji związanych z infuzją należały zespół uwolnienia cytokin, zaczerwienienie, podrażnienie gardła i drżenia. Rytuksymab był stosowany w skojarzeniu z podawanymi dożylnie glikokortykosteroidami, które mogą zmniejszać częstość i ciężkość tych zdarzeń. W Badaniu GPA/MPA 2 (leczenie podtrzymujące u dorosłych) u 7/57 (12%) pacjentów z grupy leczonej rytuksymabem wystąpiła przynajmniej jedna reakcja związana z wlewem. Częstość występowania objawów IRR była największa podczas lub po pierwszym wlewie (9%) i zmniejszała się w kolejnych wlewach (<4%). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów pediatrycznych z GPA lub MPA zgłaszane reakcje związane z wlewem były obserwowane głównie podczas pierwszej infuzji (8 pacjentów [32%]), a następnie zmniejszały się wraz z upływem czasu i liczbą infuzji rytuksymabu (20% podczas drugiej infuzji, 12% podczas trzeciej infuzji i 8% podczas czwartej infuzji). CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane Najczęstszymi objawami reakcji związanych z wlewem zgłaszanymi w fazie indukcji remisji były: ból głowy, wysypka, wodnisty wyciek z nosa i gorączka (po 8% na każdy objaw). Obserwowane objawy reakcji związanych z wlewem były podobne do objawów obserwowanych u dorosłych pacjentów z GPA lub MPA leczonych rytuksymabem. Większość reakcji związanych z wlewem miała nasilenie stopnia 1. i stopnia 2., odnotowano dwie inne niż ciężkie reakcje związane z wlewem stopnia 3. i żadnych reakcji związanych z wlewem w 4. lub 5. stopniu nasilenia. U jednego pacjenta zgłoszono jedną ciężką reakcję związaną z wlewem stopnia 2. (uogólniony obrzęk, który ustąpił w wyniku leczenia) (patrz punkt 4.4). Zakażenia W Badaniu GPA/MPA 1 całkowita częstość występowania zakażeń wynosiła w przybliżeniu 237 na 100 pacjento-lat (95 % CI 197-285) w pierwszorzędowym punkcie końcowym po 6 miesiącach. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane Zakażenia miały przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane i obejmowały głównie zakażenia górnych dróg oddechowych, półpasiec i zakażenia układu moczowego. Częstość ciężkich zakażeń wynosiła w przybliżeniu 25 na 100 pacjento-lat. Najczęściej zgłaszanym ciężkim zakażeniem grupie otrzymującej rytuksymab było zapalenie płuc, występujące z częstością 4 %. W Badaniu GPA/MPA 2, u 30/75 (53%) pacjentów z grupy otrzymującej rytuksymab wystąpiły zakażenia. Częstość występowania zakażeń o wszystkich stopniach nasilenia była podobna między grupami terapeutycznymi. Zakażenia miały nasilenie głównie łagodne do umiarkowanego. Do najczęstszych zakażeń w grupie leczonej rytuksymabem należały zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie żołądka i jelit, zakażenia układu moczowego oraz półpasiec. Częstość występowania poważnych zakażeń była podobna w obu grupach (około 12%). CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane Najczęściej zgłaszanym poważnym zakażeniem w grupie otrzymującej rytuksymab było zapalenie oskrzeli w stopniu łagodnym lub umiarkowanym. W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży z ciężką, aktywną GPA i MPA 91% zgłoszonych przypadków zakażeń nie miało ciężkiego stopnia, a 90% miało stopień nasilenia łagodny do umiarkowanego. W badaniu klinicznym u pacjentów pediatrycznych z GPA i MPA większość zgłaszanych zakażeń stanowiły zakażenia inne niż ciężkie, głównie o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Najczęstszymi zakażeniami w całej fazie badania były: zakażenia górnych dróg oddechowych (48%), grypa (24%), zapalenie spojówek (20%), zapalenie nosogardzieli (20%), zakażenia dolnych dróg oddechowych (16%), zapalenie zatok (16%), wirusowe zapalenie górnych dróg oddechowych (16%), zakażenie ucha (12%), zapalenie żołądka i jelit (12%), zapalenie gardła (12%), zakażenie układu moczowego (12%).Ciężkie zakażenia zgłoszono u 7 pacjentów (28%) i obejmowały one: grypę (2 pacjentów [8%]) i zakażenia dolnych dróg oddechowych (2 pacjentów [8%]) jako zdarzenia zgłaszane najczęściej. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane Po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów z GPA lub MPA leczonych rytuksymabem zgłaszano ciężkie zakażenia wirusowe. Nowotwory złośliwe W Badaniu GPA/MPA 1 częstość występowania nowotworów złośliwych u pacjentów otrzymujących rytuksymab w badaniu klinicznym dotyczącym GPA i MPA wynosiła 2,00 na 100 pacjento-lat w dniu zakończenia badania przez wszystkich pacjentów (czyli dniu, w którym ostatni pacjent zakończył okres kontrolny). W oparciu o standaryzowane wskaźniki częstości można stwierdzić, że częstość występowania nowotworów złośliwych wydaje się być podobna do wcześniej zgłaszanej u pacjentów z zapaleniem naczyń związanym z występowaniem przeciwciał ANCA. W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży nie zgłaszano występowania nowotworów złośliwych w okresie obserwacji wynoszącym do 54 miesięcy. Działania niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego W Badaniu GPA/MPA 1 zdarzenia dotyczące serca występowały z częstością ok. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane 273 na 100 pacjento- lat (95 % CI 149-470) w pierwszorzędowym punkcie końcowym po 6 miesiącach. Częstość ciężkich zdarzeń związanych z sercem wynosiła 2,1 na 100 pacjento-lat (95 % CI 3-15). Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były częstoskurcz (4 %) i migotanie przedsionków (3 %) (patrz punkt 4.4). Układ nerwowy Zgłaszano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). Do dolegliwości i objawów należały zaburzenia widzenia, bóle głowy, drgawki, zaburzenia psychiczne, z towarzyszącym lub nie nadciśnieniem tętniczym. Rozpoznanie PRES/RPLS musi być potwierdzone wynikami badań obrazowych ośrodkowego układu nerwowego. Zgłoszone przypadki dotyczyły pacjentów, u których występowały czynniki ryzyka PRES/RPLS, takie jak: choroba podstawowa, nadciśnienie tętnicze, leczenie immunosupresyjne i (lub) chemioterapia. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane Reaktywacja zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B Zgłoszono niewielką liczbę przypadków reaktywacji zakażenia wirusem wątroby typu B, w tym niektórych zakończonych zgonem, u pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń otrzymujących rytuksymab po jego wprowadzeniu do obrotu. Hipogammaglobulinemia U pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z GPA i MPA otrzymujących rytuksymab obserwowano hipogammaglobulinemię (miano IgA, IgG lub IgM poniżej dolnej granicy normy). W Badaniu GPA/MPA 1 po upływie 6 miesięcy w grupie otrzymującej rytuksymab odpowiednio u 27 %, 58 % i 51 % pacjentów z prawidłowym mianem immunoglobulin na początku badania stwierdzono niskie miano IgA, IgG i IgM w porównaniu z 25 %, 50 % i 46 % w grupie otrzymującej cyklofosfamid. Odsetek wszystkich zakażeń i poważnych zakażeń nie zwiększył się po wystąpieniu niskiego miana IgA, IgG lub IgM. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane W Badaniu GPA/MPA 2 nie obserwowano klinicznie znaczących różnic między dwiema grupami terapeutycznymi lub obniżenia całkowitego miana immunoglobulin, immunoglobuliny IgG, IgM lub IgA, przez cały czas trwania badania. W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży w całym okresie badania 3/25 (12%) pacjentów zgłosiło zdarzenie hipogammaglobulinemii, u 18 pacjentów (72%) występowało długotrwałe (definiowane jako miana IgG poniżej dolnej granicy normy utrzymujące się przez co najmniej 4 miesiące) zmniejszenie miana IgG (przy czym z tej liczby u 15 pacjentów występowały także długotrwale niskie miana IgM). Trzech pacjentów otrzymało leczenie immunoglobulinami w postaci dożylnej (IV-IG). W oparciu o ograniczone dane nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków dotyczących tego, czy długotrwałe obniżenie miana IgG i IgM prowadziło do wzrostu ryzyka ciężkich zakażeń u pacjentów pediatrycznych. Nie są znane skutki długotrwałej deplecji limfocytów B u pacjentów pediatrycznych. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane Neutropenia W Badaniu GPA/MPA 1 u 24 % pacjentów w grupie otrzymującej rytuksymab (pojedynczy cykl) i 23 % pacjentów w grupie otrzymującej cyklofosfamid doszło do rozwoju neutropenii stopnia 3. lub wyższego w skali CTC. Neutropenii nie wiązano z zaobserwowanym zwiększeniem częstości ciężkich zakażeń u pacjentów otrzymujących rytuksymab. W Badaniu GPA/MPA 2 częstość występowania neutropenii o dowolnym stopniu nasilenia wyniosła 0% u pacjentów leczonych rytuksymabem w porównaniu z 5% u pacjentów leczonych azatiopryną. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko były zgłaszane przypadki toksycznej nekrolizy naskórka (zespół Lyella) oraz zespołu Stevensa-Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym. Doświadczenie z pęcherzycą zwykłą Podsumowanie profilu bezpieczeństwa w Badaniu PV 1 (Badanie ML22196) i Badaniu PV 2 (Badanie WA29330) Profil bezpieczeństwa rytuksymabu w skojarzeniu z krótkotrwałym stosowaniem glikokortykoidów w małych dawkach w leczeniu pacjentów z pęcherzycą zwykłą był badany w randomizowanym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu III fazy z grupą kontrolną, z udziałem pacjentów z pęcherzycą zwykłą, do którego włączono 38 pacjentów z pęcherzycą zwykłą (PV) losowo przydzielonych do grupy otrzymującej rytuksymab (Badanie PV 1). CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane Pacjenci losowo przydzieleni do grupy otrzymującej rytuksymab otrzymywali początkowo dawkę dożylną 1000 mg w dniu 1. badania i drugą dawkę dożylną 1000 mg w dniu 15. Dożylne dawki podtrzymujące w wysokości 500 mg były podawane w miesiącach 12. i 18. Pacjenci mogli otrzymywać dożylnie 1000 mg w momencie nawrotu choroby (patrz punkt 5.1). W Badaniu PV 2, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, podwójnie maskowanym, z aktywnym komparatorem, wieloośrodkowym badaniu oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo rytuksymabu w porównaniu z mykofenolanem mofetylu (MMF) u pacjentów z PV o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, wymagających doustnych kortykosteroidów, 67 pacjentów z PV otrzymywało leczenie rytuksymabem (pierwszą inicjującą dawkę dożylną 1000 mg w dniu1. badania i drugą dawkę dożylną 1000 mg w dniu 15. powtórzonych w tygodniu 24. i 26.) przez okres do 52 tygodni (patrz punkt 5.1). CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane Profil bezpieczeństwa stosowania rytuksymab w pęcherzycy zwykłej był spójny z ustalonym profilem bezpieczeństwa w innych zatwierdzonych wskazaniach autoimmunologicznych. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych w Badaniach PV 1 i 2 Działania niepożądane z Badań PV 1 i 2 przedstawiono w tabeli 7. W Badaniu PV 1 były to zdarzenia niepożądane, które wystąpiły z częstością ≥ 5% wśród pacjentów z pęcherzycą zwykłą leczonych rytuksymabem, z bezwzględną różnicą w częstości występowania wynoszącą ≥ 2% pomiędzy grupą leczoną rytuksymabem a grupą otrzymującą prednizon w standardowych dawkach do miesiąca 24. Żaden z pacjentów nie został wycofany z badania z powodu działań niepożądanych w Badaniu PV 1. W Badaniu PV 2, były to zdarzenia niepożądane występujące u ≥5% pacjentów otrzymujących rytuksymab i ocenione jako powiązane. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane Tabela 7 Działania niepożądane u pacjentów z pęcherzycą zwykłą leczonych rytuksymabem, występujące w Badaniu PV 1 (do miesiąca 24.) oraz Badaniu PV 2 (do tygodnia 52.) lub podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane MedDRAKlasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Częstość nieznana Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie górnych dróg oddechowych Zakażenie wirusem opryszczki PółpasiecOpryszczka jamy ustnej Zapalenie spojówek Zapalenie nosogardzieli Kandydoza jamy ustnej Zakażenie układumoczowego Ciężkie zakażenie wirusowe1, 2 Enterowirusowe zapalenie opon i mózgu1 CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane MedDRAKlasyfikacja układów i narządów Bardzo często Często Częstość nieznana Nowotwory łagodne, złośliwe inieokreślone (w tym torbiele i polipy) Brodawczak skóry Zaburzenia psychiczne Przewlekłe zaburzenie depresyjne Depresja wielka Drażliwość Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zawroty głowy Zaburzenia serca Tachykardia Zaburzenia żołądka i jelit Ból w górnej części brzucha Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Łysienie Świąd Pokrzywka Zaburzenia skóry Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Ból mięśniowo-szkieletowy Ból stawówBól pleców Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Uczucie zmęczeniaOsłabienie Gorączka Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Reakcje związane z wlewem3 1 Obserwowane po wprowadzeniu do obrotu.2 Patrz poniżej punkt Zakażenia.3 Reakcje związane z wlewem w Badaniu PV 1 obejmowały objawy zgłaszane na następnej wizycie wyznaczonej po każdym wlewie oraz zdarzenia niepożądane występujące w dniu lub jeden dzień po infuzji. Najczęstsze objawy reakcji związanych z wlewem/ preferowane określenia dla Badania PV 1 obejmowały bóle głowy, dreszcze, wysokie ciśnienie krwi, nudności, osłabienie i ból.Najczęstszymi objawami reakcji związanych z wlewem/ preferowane określenia dla Badania PV 2 były duszność, rumień, nadmierna potliwość, zaczerwienienie/ uderzenia gorąca, niedociśnienie/ niskie ciśnienie krwi i wysypka/ świąd. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane z wlewem W Badaniu PV 1, reakcje związane z wlewem występowały często (58%). Prawie wszystkie reakcje związane z wlewem miały nasilenie łagodne do umiarkowanego. Odsetek pacjentów, u których wystąpiły reakcje związane z wlewem wyniósł 29% (11 pacjentów), 40% (15 pacjentów), 13% (5 pacjentów) i 10% (4 pacjentów) odpowiednio po otrzymaniu pierwszej, drugiej, trzeciej i czwartej infuzji. Żaden pacjent nie zakończył leczenia z powodu reakcji związanych z wlewem. Objawy reakcji związanych z wlewem były podobne pod względem rodzaju i nasilenia do reakcji obserwowanych u pacjentów z RZS i GPA/MPA. W Badaniu PV 2, reakcje związane z wlewem (IRR) wystąpiły głównie podczas pierwszej infuzji a ich częstość zmniejszała się podczas kolejnych infuzji: 17,9%, 4,5%, 3% i 3% pacjentów, u których wystąpiły reakcje związane z wlewem odpowiednio podczas pierwszej, drugiej, trzeciej i czwartej infuzji. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane U 11/15 pacjentów, u których wystąpiła co najmniej jedna IRR, były to IRR stopnia 1. lub 2. U 4/15 pacjentów zostały zgłoszone IRR stopnia ≥3, które doprowadziły do przerwania leczenia rytuksymabem; u trzech z czterech pacjentów wystąpiły ciężkie (zagrażające życiu) IRR. Ciężkie IRR wystąpiły podczas pierwszego (2 pacjentów) lub drugiego (1 pacjent) wlewu i ustąpiły po leczeniu objawowym. Zakażenia W Badaniu PV 1, u 14 pacjentów (37%) z grupy otrzymującej rytuksymab wystąpiły zakażenia związane z leczeniem w porównaniu z 15 pacjentami (42%) w grupie otrzymującej prednizon w standardowej dawce. Najczęstszymi zakażeniami w grupie otrzymującej rytuksymab były: opryszczka zwykła i półpasiec, zapalenie oskrzeli, zakażenie układu moczowego, zakażenie grzybicze i zapalenie spojówek. U trzech pacjentów (8%) z grupy otrzymującej rytuksymab wystąpiło łącznie 5 poważnych zakażeń ( zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovec i , zakrzepica zakaźna, zapalenie krążka międzykręgowego, zakażenie płuc, posocznica paciorkowcowa), a w grupie leczonej standardowymi dawkami prednizonu poważne zakażenie ( zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci ) wystąpiło u 1 pacjenta (3%). CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane W Badaniu PV 2, u 42 pacjentów (62,7%) z grupy otrzymującej rytuksymab wystąpiły zakażenia. Najczęstszymi zakażeniami w grupie otrzymującej rytuksymab były zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie nosogardzieli, kandydoza jamy ustnej i zakażenie dróg moczowych. Sześciu pacjentów (9%) otrzymujących rytuksymab doświadczyło ciężkich infekcji. Po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów z pęcherzycą zwykłą leczonych rytuksymabem zgłaszano ciężkie zakażenia wirusowe. Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych W Badaniu PV 2 w grupie otrzymującej rytuksymab bardzo często obserwowano po infuzji przemijające zmniejszenie liczby limfocytów, spowodowane zmniejszeniem populacji obwodowych komórek T, a także przemijające obniżenie poziomu fosforu. Uznano je za wywołane przez dożylną infuzję premedykacyjną metyloprednizolonu. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Działania niepożądane W Badaniu PV 2 często obserwowano niskie miano IgG i bardzo często obserwowano niskie miano IgM; jednakże nie było dowodów na zwiększone ryzyko ciężkich zakażeń po pojawieniu się niskiego miana IgG lub IgM. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Istnieją ograniczone dane, pochodzące z badań klinicznych u ludzi, a dotyczące dawek większych od zatwierdzonej dawki rytuksymabu w postaci podawanej dożylnie. Największą przebadaną u ludzi dożylną dawką rytuksymabu jest 5000 mg (2250 mg/m 2 ). Dawka ta została zbadana w badaniu z eskalacją dawki u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową. Nie stwierdzono żadnych dodatkowych zagrożeń dla bezpieczeństwa. W przypadku przedawkowania leku należy natychmiast przerwać podawanie wlewu i prowadzić ścisłą obserwację pacjenta. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono pięć przypadków przedawkowania rytuksymabu. Trzy przypadki nie były zgłaszane jako zdarzenie niepożądane. Natomiast dwa zdarzenia niepożądane, które były zgłaszane dotyczyły objawów grypopodobnych po dawce 1,8 g rytuksymabu i zakończonej zgonem niewydolności oddechowej po dawce 2 g rytuksymabu. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01FA01 Truxima jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Rytuksymab wiąże się swoiście z przezbłonowym antygenem CD20, który jest nieglikozylowaną fosfoproteiną, występującą na limfocytach pre-B i na dojrzałych limfocytach B. Antygen CD20 występuje w > 95 % przypadków wszystkich chłoniaków nieziarniczych (NHL) z komórek B. Antygen CD20 występuje na prawidłowych limfocytach B, jak i na zmienionych nowotworowo komórkach B, lecz nie występuje na hematopoetycznych komórkach pnia, na wczesnych limfocytach pro-B, na prawidłowych komórkach plazmatycznych, ani na komórkach innych zdrowych tkanek. Antygen ten po połączeniu z przeciwciałem nie podlega wprowadzeniu do komórki i nie jest uwalniany z jej powierzchni. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CD20 nie występuje w postaci wolnej, krążącej w osoczu, co wyklucza kompetycyjne wiązanie przeciwciała. Domena Fab cząsteczki rytuksymabu wiąże się z antygenem CD20 na limfocytach B i poprzez domenę Fc uruchamia mechanizmy układu odpornościowego prowadzące do lizy komórek B. Do prawdopodobnych mechanizmów lizy komórek należy cytotoksyczność zależna od układu dopełniacza (CDC), związana z przyłączeniem składnika C1q, oraz cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał (ADCC), której mediatorami jest jeden lub kilka rodzajów receptorów Fcγ, znajdujących się na powierzchni granulocytów, makrofagów i limfocytów NK. Wykazano także, że przyłączenie rytuksymabu do antygenu CD20 na limfocytach B indukuje śmierć komórki w drodze apoptozy. Liczby obwodowych limfocytów B ulegały obniżeniu do wartości poniżej normy po zakończeniu podawania pierwszej dawki rytuksymabu. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne U chorych leczonych z powodu nowotworów układu krwiotwórczego, powrót limfocytów B do wartości uznane za prawidłowe rozpoczynał się w ciągu 6 miesięcy od leczenia, powracając do zakresu wartości prawidłowych w ciągu 12 miesięcy od zakończenia leczenia, choć u niektórych chorych może to trwać dłużej (aż do mediany czasu do poprawy, wynoszącej 23 miesiące po terapii indukcyjnej). U chorych na reumatoidalne zapalenie stawów obserwowano obniżenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej bezpośrednio po wykonaniu dwóch infuzji rytuksymabu w dawce 1000 mg w odstępie 14-dni. Podwyższenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej następowało od 24 tygodnia, przy czym dowody na odnowienie ich puli obserwuje się u większości pacjentów do 40. tygodnia, niezależnie od tego, czy rytuksymab jest podawany w monoterapii, czy w skojarzeniu z metotreksatem. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne U małego odsetka pacjentów występuje przedłużająca się deplecja obwodowych limfocytów B, utrzymująca się przez 2 lata lub dłużej po podaniu ostatniej dawki rytuksymabu. U pacjentów z GPA i MPA, obserwowano obniżenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej do < 10 komórek/µl po dwóch wykonanych co tydzień infuzjach rytuksymabu w dawce 375 mg/m 2 i poziom ten utrzymywał się u większości pacjentów do 6 miesięcy. U większości pacjentów (81 %) obserwowano odnowienie się puli limfocytów B > 10 komórek/µl w czasie do 12 miesięcy, zwiększające się do 87 % w czasie do 18 miesięcy. Doświadczenie kliniczne u chorych na chłoniaki nieziarnicze i przewlekłą białaczkę limfocytową Chłoniaki nieziarnicze typu grudkowego Monoterapia Leczenie początkowe, 4 dawki podawane w odstępach tygodniowych W badaniu głównym 166 pacjentów z nawrotowym lub opornym na chemioterapię chłoniakiem nieziarniczym z komórek B o niskim stopniu złośliwości lub grudkowym otrzymywało rytuksymab w dawce 375 mg/m 2 pc. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne w infuzji, raz w tygodniu, przez 4 tygodnie. Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) w populacji pacjentów zakwalifikowanych do badania klinicznego (ITT) wynosił 48 % (CI 95 % 41 % - 56 %), w tym 6 % odpowiedzi całkowitych (CR) i 42 % odpowiedzi częściowych (PR). Prognozowana mediana czasu do progresji (TTP) u chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie, wynosiła 13,0 miesięcy. W analizie podgrup, ORR był wyższy w grupie chorych z chłoniakiem podtypu B, C i D według klasyfikacji IWF, w porównaniu do chorych z chłoniakami podtypu A (58 % w porównaniu do 12 %), wyższy u chorych, u których wymiar największej zmiany wynosił < 5 cm, w porównaniu do chorych ze zmianami o wymiarze > 7 cm (53 % w porównaniu do 38 %), jak również wyższy u chorych wykazujących wrażliwość na chemioterapię po wystąpieniu nawrotu, w porównaniu do chorych wykazujących oporność na chemioterapię (definiowaną jako czas trwania odpowiedzi < 3 miesięcy) po wystąpieniu nawrotu (50 % w porównaniu do 22 %). CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W grupie pacjentów po autologicznym przeszczepieniu szpiku kostnego (ABMT) ORR wyniósł 78 % w porównaniu do 43 % u pacjentów, którzy nie zostali poddani ABMT. Cechy takie jak wiek, płeć, stopień złośliwości chłoniaka, rozpoznanie wstępne, obecność lub brak dużej masy guza, prawidłowa lub podwyższona aktywność LDH, obecność ognisk pozawęzłowych nie miały znamiennego statystycznie wpływu (nieparametryczny test Fishera) na odpowiedź na leczenie rytuksymabem. Statystycznie znamienną korelację zaobserwowano pomiędzy odsetkiem odpowiedzi, a zajęciem szpiku kostnego. Odpowiedź na leczenie uzyskano u 40 % chorych z zajęciem szpiku kostnego w porównaniu do 59 % chorych, u których szpik kostny nie był zajęty (p = 0,0186). Obserwacja ta nie została jednak poparta przez krokową analizę logistyczną regresji, w której następujące czynniki zostały zidentyfikowane jako czynniki prognostyczne: typ histologiczny, ekspresja bcl-2 w badaniu wyjściowym, oporność na stosowaną ostatnio chemioterapię oraz duża masa guza. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Leczenie początkowe, 8 dawek podawanych w odstępach tygodniowych W wieloośrodkowym jednoramiennym badaniu 37 chorych z nawrotowym lub opornym na chemioterapię chłoniakiem nieziarniczym z komórek B o niskim stopniu złośliwości lub chłoniakiem grudkowym otrzymywało rytuksymab w dawce 375 mg/m 2 pc. w infuzji dożylnej, raz w tygodniu, przez 8 tygodni. Całkowity odsetek odpowiedzi ORR wynosił 57 % (przedział ufności (CI) 95 % 41-73 %; CR 14 %, PR 43 %) z prognozowaną medianą czasu do progresji u pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie, wynoszącą 19,4 miesiąca (zakres 5,3 do 38,9 miesięcy). Leczenie początkowe, pacjenci z dużą masą guza, 4 dawki podawane co tydzień W danych zbiorczych z trzech badań, 39 pacjentów z nawrotowym lub opornym na chemioterapię chłoniakiem nieziarniczym z komórek B o niskim stopniu złośliwości lub grudkowym, z obecnością dużej masy guza (pojedyncza zmiana o wymiarze ≥ 10 cm), otrzymywało rytuksymab w dawce 375 mg/m 2 pc. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne w infuzji dożylnej, raz w tygodniu, przez 4 tygodnie. ORR wynosił 36 % (CI 95 % 21 % - 51 %, CR 3 %, PR 33 %) z medianą czasu do progresji (TTP) u chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie, wynoszącą 9,6 miesiąca (zakres 4,5 do 26,8 miesięcy). Ponowne leczenie, 4 dawki podawane co tydzień W wieloośrodkowym jednoramiennym badaniu u 58 chorych z nawrotowym lub opornym na chemioterapię chłoniakiem nieziarniczym z komórek B o niskim stopniu złośliwości lub chłoniakiem grudkowym, u których uzyskano obiektywną odpowiedź kliniczną na uprzednie leczenie rytuksymabem, zastosowano ponownie rytuksymab w dawce 375 mg/m 2 pc. w infuzji dożylnej, raz w tygodniu, przez 4 tygodnie. Trzech z tych pacjentów było dwukrotnie leczonych rytuksymabem przed włączeniem do badania, w trakcie badania zastosowano u nich lek po raz trzeci. U dwóch pacjentów zastosowano ponowne leczenie dwukrotnie w trakcie badania. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Na 60 ponownych zastosowań leku w tym badaniu uzyskano ORR wynoszący 38 % (CI95% 26 % - 51 %, 10 % CR, 28 % PR) z prognozowaną medianą czasu do progresji (TTP) u chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie, wynoszącą 17,8 miesiąca (zakres 5,4-26,6 miesiąca). Porównanie z TTP uzyskanym po uprzednim leczeniu rytuksymabem (12,4 miesiąca) wypada korzystnie. Leczenie pierwszorazowe w skojarzeniu z chemioterapią W otwartym randomizowanym badaniu klinicznym, 322 wcześniej nieleczonych chorych z rozpoznaniem chłoniaka grudkowego przydzielano losowo do grupy leczonej wg schematu chemioterapii CVP (cyklofosfamid 750 mg/m 2 , winkrystyna 1,4 mg/m 2 , maksymalnie do 2 mg w 1 dniu cyklu oraz prednizolon 40 mg/m 2 /dobę w dniach 1-5 cyklu), podawanej co 3 tygodnie, łącznie 8 cykli, lub do grupy otrzymującej rytuksymab w dawce 375 mg/m 2 w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CVP (R-CVP). Rytuksymab podawany był w pierwszym dniu każdego cyklu leczenia. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne U 321 chorych (162 chorych otrzymujących R-CVP, 159 chorych otrzymujących CVP) przeprowadzono leczenie i poddano ich analizie skuteczności. Mediana czasu obserwacji chorych wynosiła 53 miesiące. Wykazano znamienną korzyść z zastosowania schematu R-CVP w porównaniu do schematu CVP pod względem pierwszoplanowego celu badania, czasu do wystąpienia niepowodzenia leczenia (27 miesięcy w porównaniu do 6,6 miesięcy, p < 0,0001, test log-rank). Odsetek chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie (remisję całkowitą - CR, remisję całkowitą niepotwierdzoną – CRu, remisję częściową – PR) był znamiennie wyższy (p < 0,0001, test Chi-Square) w grupie chorych leczonych wg schematu R-CVP (80,9 %) w porównaniu do chorych leczonych wg schematu CVP (57,2 %). Zastosowanie leczenia według schematu R-CVP znacząco wydłużało czas do progresji choroby lub zgonu w porównaniu do schematu CVP, odpowiednio 33,6 miesięcy do 14,7 miesięcy (p< 0,0001, test log-rank). CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Mediana czasu trwania odpowiedzi w grupie chorych otrzymujących R- CVP wynosiła 37,7 miesiąca, a w grupie leczonej wg schematu CVP 13,5 miesiąca (p < 0,0001, test log-rank). Różnica pomiędzy leczonymi grupami pod względem przeżycia całkowitego stanowiła różnicę istotną klinicznie (p = 0,029, test log-rank stratyfikowany przez ośrodek): odsetek przeżycia w 53 miesiącu wynosił 80,9 % dla chorych w grupie R-CVP w porównaniu z 71,1 % dla chorych z grupy CVP. Wyniki trzech innych randomizowanych badań z użyciem rytuksymabu w skojarzeniu z chemioterapią inną niż schemat CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferon-α) wykazały istotną poprawę odsetka odpowiedzi na leczenie i czasowo-zależnych parametrów, takich jak przeżycie całkowite. Kluczowe wyniki uzyskane we wszystkich czterech badaniach podsumowano w tabeli 8. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Tabela 8 Podsumowanie kluczowych wyników czterech randomizowanych badań fazy III wykazujących korzyści wynikające z dołączenia rytuksymabu do różnych schematów chemioterapii u chorych z chłoniakiem grudkowym CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Badanie Leczenie, n Mediana czasu obserwacji, miesiące ORR, % CR,% Mediana TTF/PFS/EFS,miesiące Odsetek przeżycia całkowitego,% M39021 CVP, 159R-CVP, 162 53 5781 1041 Mediana TTP: 14,733,6p < 0,0001 53 miesiące71,180,9p = 0,029 GLSG’00 CHOP, 205R-CHOP, 223 18 9096 1720 Mediana TTF: 2,6 lat Nie osiągniętap < 0,001 18 miesięcy9095p = 0,016 OSHO-39 MCP, 96R-MCP, 105 47 7592 2550 Mediana PFS:28,8 Nie osiągniętap < 0,0001 48 miesięcy7487p = 0,0096 FL2000 CHVP-IFN, 183 R-CHVP- INF, 175 42 8594 4976 Mediana EFS:36 Nie osiągniętap < 0,0001 42 miesiące8491p = 0,029 CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne EFS - czas wolny od zdarzeń TTP – czas do progresji choroby lub zgonu PFS – czas wolny od progresji TTF – czas do niepowodzenia leczenia Odsetek OS – odsetek przeżycia w czasie analizy Leczenie podtrzymujące Chorzy wcześniej nieleczeni na nieziarnicze chłoniaki grudkowe W prospektywnym, otwartym, międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym III fazy 1.193 wcześniej nieleczonych pacjentów z nieziarniczymi chłoniakami grudkowymi w zaawansowanym stadium poddano leczeniu indukcyjnemu z zastosowaniem schematu R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) lub R-FCM (n = 44), w zależności od wyboru badacza. W sumie 1078 pacjentów zareagowało na leczenie indukcyjne, z których 1.018 poddano randomizacji w badaniu do leczenia podtrzymującego rytuksymabem (n = 505) lub obserwacji (n = 513). Rozkład wyjściowych parametrów dotyczących pacjentów oraz zaawansowania choroby był równomierny w obu leczonych grupach. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Leczenie podtrzymujące rytuksymabem składało się z pojedynczego wlewu rytuksymabu w dawce 375 mg/m 2 powierzchni ciała, podawanego co 2 miesiące do czasu progresji choroby lub przez maksymalny okres dwóch lat. Analizę pierwotną zgodnie z wcześniejszymi założeniami przeprowadzono po medianie czasu obserwacji wynoszącej 25 miesięcy dla pacjentów randomizowanych, leczenie podtrzymujące z zastosowaniem rytuksymabu zakończyło się klinicznie istotną i statystycznie znamienną poprawą w pierwszorzędowym punkcie końcowym, ocenianą przez badacza w czasie wolnym od progresji choroby (ang. PFS, progession-free survival ), w porównaniu z zaobserwowanym stanem nieleczonych wcześniej chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe (Tabela 9). Wyniki uzyskane w analizie pierwotnej wykazały istotną korzyść z leczenia podtrzymującego z zastosowaniem rytuksymabu zauważono również dla drugorzędowych punktów końcowych, w okresie bez nawrotów choroby (ang. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne EFS, event-free survival ), do kolejnej terapii przeciwchłoniakowej (ang. TNLT, time to next anti-lymphoma treatment ) i chemioterapii (ang. TNCT, time to next chemiotherapy) oraz dla wskaźnika ogólnej odpowiedzi (ang. ORR, overall response rate ) (Tabela 9). Dane pochodzące z przedłużonego okresu obserwacji pacjentów pozostających w badaniu (mediana czasu obserwacji: 9 lat) potwierdziły długotrwałą korzyść z leczenia podtrzymującego rytuksymabem w odniesieniu do PFS, EFS, TNLT i TNCT (Tabela 9). Tabela 9 Przegląd wyników dotyczących skuteczności leczenia podtrzymującego rytuksymabem w porównaniu z obserwacjami w analizie pierwotnej zdefiniowanej w protokole badania i po okresie obserwacji o medianie 9 lat (analiza końcowa) CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Analiza pierwotna(mediana czasu obserwacji: 25 miesięcy) Analiza końcowa (mediana czasu obserwacji:9,0 lat) Obserwacja N=513 Rytuksymab N=505 Obserwacja N=513 Rytuksymab N=505 Pierwszorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności Przeżycie bez progresji (mediana) NR NR 4,06 roku 10,49 roku wartość p z logarytmicznego testu rang <0,0001 <0,0001 współczynnik ryzyka (95% CI) redukcja ryzyka 0,50 (0,39; 0,64)50% 0,61 (0,52; 0,73)39% Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności Przeżycie całkowite (mediana) NR NR NR NR wartość p z logarytmicznego testurang 0,7246 0,7948 współczynnik ryzyka (95% CI) redukcja ryzyka 0,89 (0,45; 1,74)11% 1,04 (0,77; 1,40)-6% Przeżycie wolne od zdarzeń (mediana) 38 miesięcy NR 4,04 roku 9,25 roku wartość p z logarytmicznego testu rang <0,0001 <0,0001 współczynnik ryzyka (95% CI)redukcja ryzyka 0,54 (0,43; 0,69)46% 0,64 (0,54; 0,76)36% TNLT (mediana) NR NR 6.11 roku NR wartość p z logarytmicznego testu rang 0,0003 <0,0001 współczynnik ryzyka (95% CI) redukcja ryzyka 0,61 (0,46; 0,80)39% 0,66 (0,55; 0,78)34% TNCT (mediana) NR NR 9,32 roku NR wartość p z logarytmicznego testurang 0,0011 0,0004 współczynnik ryzyka (95% CI) redukcja ryzyka 0,60 (0,44; 0,82)40% 0,71 (0,59; 0,86)39% Wskaźnik ogólnej odpowiedzi * 55% 74% 61% 79% wartość p z testu chi-kwadrat <0,0001 <0,0001 iloraz szans (95% CI) 2,33 (1,73; 3,15) 2.43 (1.84, 3.22) Odsetek odpowiedzi CR/Cru (ang. Complete response rate)* 48% 67% 53% 67% wartość p z testu chi-kwadrat <0,0001 <0,0001 iloraz szans (95% CI) 2,21 (1,65; 2,94) 2,34 (1,80; 3,03) CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne * na koniec leczenia podtrzymującego/obserwacji; wyniki analizy końcowej na podstawie czasu obserwacji o medianie 73 miesięcy. NR: nieosiągnięty w czasie trwania badania klinicznego, TNCT: (ang. time to next chemotherapy treatment ) okres do kolejnej chemioterapii; TNLT: (ang. time to next anti lymphoma treatment ) okres do kolejnej terapii przeciwchłoniakowej. Leczenie podtrzymujące z zastosowaniem rytuksymabu dostarcza jednoznacznej korzyści we wszystkich wcześniej wyznaczonych, badanych podgrupach: podział ze względu na płeć (mężczyzna, kobieta), wiek (< 60 lat, ≥ 60 lat), skalę FLIPI (≤ 1, 2 lub ≥ 3), schemat leczenia indukcyjnego (R-CHOP, R-CVP lub R-FCM) i niezależnie od siły odpowiedzi na leczenie indukcyjne (CR, CRu lub PR). Analizy korzyści z leczenia podtrzymującego wykazały słabiej wyrażone działanie u osób w podeszłym wieku (> 70 roku życia), jednakże wielkość prób była mała. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Chorzy na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie W prospektywnym otwartym międzynarodowym wieloośrodkowym badaniu klinicznym III fazy, w pierwszym etapie randomizowano 465 chorych na nawrotowe/oporne na leczenie nieziarnicze chłoniaki grudkowe do leczenia indukcyjnego z zastosowaniem albo schematu CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizolon; n = 231) albo rytuksymab plus CHOP (R-CHOP, n = 234). Rozkład wyjściowych parametrów dotyczących pacjentów oraz zaawansowania choroby był równomierny w obu leczonych grupach. Łącznie 334 chorych, u których uzyskano całkowitą lub częściową remisję po leczeniu indukcyjnym, poddano randomizacji w drugim etapie badania do leczenia podtrzymującego rytuksymabem (n = 167) albo obserwacji (n = 167). Leczenie podtrzymujące rytuksymabem składało się z pojedynczego wlewu rytuksymabu w dawce 375 mg/m 2 powierzchni ciała, podawanego co 3 miesiące do czasu progresji choroby lub przez maksymalny okres dwóch lat. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Końcowa analiza skuteczności objęła wszystkich chorych randomizowanych w obu etapach badania. Po medianie czasu obserwacji wynoszącej 31 miesięcy dla chorych randomizowanych do fazy leczenia indukcyjnego, zastosowanie schematu R-CHOP spowodowało znamienną poprawę wyników u chorych na nawrotowe/oporne na leczenie nieziarnicze chłoniaki grudkowe, w porównaniu do leczenia wg schematu CHOP (patrz Tabela 10). Tabela 10 Faza leczenia indukcyjnego: przegląd wyników dotyczących skuteczności schematu CHOP w porównaniu do R-CHOP (mediana czasu obserwacji 31 miesiące) CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHOP R-CHOP wartość p redukcja ryzyka1) Pierwszorzędowe parametryskuteczności ORR2) 74 % 87 % 0,0003 NA CR2) 16 % 29 % 0,0005 NA PR2) 58 % 58 % 0,9449 NA CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne 1) Szacowanie na podstawie ilorazów ryzyka 2) Ostatnia oceniona odpowiedź ze strony nowotworu według oceny badacza. „Pierwotny” test statystyczny dla „odpowiedzi” był testem tendencji CR w porównaniu do PR w porównaniu do braku odpowiedzi (p < 0,0001). Skróty: NA (ang. not available), nie dostępny; ORR (ang. overall response rate): całkowity odsetek odpowiedzi; CR (ang. complete response): odpowiedź całkowita; PR (ang. partial response): odpowiedź częściowa Mediana czasu obserwacji u chorych randomizowanych do fazy leczenia podtrzymującego badania wynosiła 28 miesięcy od randomizacji do leczenia podtrzymującego. Leczenie podtrzymujące rytuksymabem doprowadziło do uzyskania istotnej klinicznie i znamiennej statystycznie poprawy w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, PFS (czas od randomizacji do leczenia podtrzymującego do nawrotu, progresji choroby lub zgonu), w porównaniu do obserwacji (p < 0,0001 test log-rank). CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Mediana PFS wynosiła 42,2 miesiąca w grupie otrzymującej leczenie podtrzymujące rytuksymabem w porównaniu do 14,3 miesiąca w grupie poddawanej obserwacji. Stosując analizę regresji Cox’a oceniono, że ryzyko wystąpienia progresji choroby lub zgonu zostało zmniejszone o 61 % w grupie otrzymującej leczenie podtrzymujące rytuksymabem w porównaniu do grupy poddawanej obserwacji (95 % CI; 45 % - 72 %). Szacowanie wg. Kaplana-Meiera dla odsetka chorych wolnych od progresji po 12 miesiącach wynosiło 78 % w grupie otrzymującej leczenie podtrzymujące rytuksymabem w porównaniu do 57 % w grupie poddawanej obserwacji. W analizie dotyczącej czasu przeżycia potwierdzono znamienną korzyść z leczenia podtrzymującego rytuksymabem w porównaniu do obserwacji (p = 0,0039 test log-rank). Zastosowanie leczenia podtrzymującego rytuksymabem pozwoliło na zmniejszenie ryzyka zgonu o 56 % (95 % CI; 22 % - 75 %). CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Tabela 11 Faza leczenia podtrzymującego: przegląd wyników dotyczących skuteczności leczenia podtrzymującego rytuksymabem w porównaniu do obserwacji (mediana czasu obserwacji 28 miesięcy) CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Parametr skuteczności Szacowanie mediany czasu do wystąpienia zdarzenia (miesiące) wg. Kaplana-Meiera Zmniejszenie ryzyka Obserwacja (N = 167) Rytuksymab (N = 167) Wartość p test log-rank Czas przeżycia wolny od progresji (PFS) 14,3 42,2 < 0,0001 61 % Czas przeżycia całkowitego NR NR 0,0039 56 % Czas do wdrożenia leczenia 20,1 38,8 < 0,0001 50 % przeciwnowotworowego innego rodzaju Czas wolny od chorobya 16,5 53,7 0,0003 67 % Analizy podgrup PFS 11,6 37,5 < 0,0001 71 % CHOP R-CHOP 22,1 51,9 0,0071 46 % CR 14,3 52,8 0,0008 64 % PR 14,3 37,8 < 0,0001 54 % OS CHOP NR NR 0,0348 55 % R-CHOP NR NR 0,0482 56 % CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne NR (ang. not reached): nie osiągnięty; a : odnosi się wyłącznie do chorych, u których uzyskano CR Korzyść z leczenia podtrzymującego rytuksymabem została potwierdzona we wszystkich analizowanych podgrupach chorych, bez względu na rodzaj zastosowanego leczenia indukcyjnego (CHOP albo R-CHOP), lub jakość odpowiedzi na leczenie indukcyjne (CR lub PR) (Tabela 11). Leczenie podtrzymujące rytuksymabem spowodowało znamienne wydłużenie mediany PFS u chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne wg schematu CHOP (mediana PFS 37,5 miesiące w porównaniu do 11,6 miesiąca; p < 0,0001), jak również u tych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne wg schematu R-CHOP (mediana PFS 51,9 miesiąca w porównaniu do 22,1 miesiąca; p = 0,0071). Chociaż podgrupy chorych były małe, zastosowanie leczenia podtrzymującego rytuksymabem pozwoliło na uzyskanie znamiennej korzyści pod względem przeżycia całkowitego, zarówno u chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie wg schematu CHOP, jak i u chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie wg schematu R-CHOP, aczkolwiek wymagany jest dłuższy okres obserwacji w celu potwierdzenia tej obserwacji. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Chłoniaki nieziarnicze rozlane z dużych komórek B u dorosłych W randomizowanym, otwartym badaniu, u 399 wcześniej nieleczonych chorych w podeszłym wieku (w wieku od 60 do 80 lat) z rozpoznaniem chłoniaka nieziarniczego rozlanego z dużych komórek B, zastosowano standardową chemioterapię wg schematu CHOP (cyklofosfamid 750 mg/m 2 pc., doksorubicyna 50 mg/m 2 pc., winkrystyna 1,4 mg/m 2 , maksymalnie do 2 mg w 1. dniu cyklu oraz prednizolon 40 mg/m 2 pc./dobę w dniach 1.-5. cyklu) co 3 tygodnie, łącznie 8 cykli, lub rytuksymab w dawce 375 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z CHOP (R-CHOP). Rytuksymab podawany był w pierwszym dniu każdego cyklu leczenia. Końcowa analiza skuteczności leczenia obejmowała wszystkich włączonych do badania chorych (197 chorych otrzymujących CHOP, 202 otrzymujących R-CHOP), a mediana czasu obserwacji wynosiła 31 miesięcy. Obie badane grupy były dobrze zrównoważone pod względem wyjściowych cech oraz stopnia zaawansowania choroby. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W końcowej analizie potwierdzono, że zastosowanie schematu R-CHOP było związane z istotnym klinicznie i znamiennym statystycznie wydłużeniem czasu przeżycia wolnego od wystąpienia zdarzenia (pierwszorzędowy parametr skuteczności; za zdarzenie uznawano zgon, nawrót lub progresję chłoniaka, lub konieczność zastosowania nowego sposobu leczenia przeciwnowotworowego) (p = 0,0001). Szacunkowa analiza Kaplana-Meier ‘ a mediany przeżycia wolnego od zdarzeń wyniosła 35 miesięcy w ramieniu R-CHOP w porównaniu do 13 miesięcy w grupie chorych poddawanych chemioterapii wg programu CHOP, co odpowiada redukcji ryzyka o 41 %. Prawdopodobieństwo całkowitego przeżycia po 24 miesiącach wynosiło 68,2 % w grupie chorych otrzymujących R-CHOP w porównaniu do 57,4 % w grupie chorych leczonych CHOP. W kolejnej analizie czasu przeżycia całkowitego, przeprowadzonej po czasie obserwacji trwającym 60 miesięcy, potwierdzono korzyść z zastosowania schematu R-CHOP w porównaniu z CHOP (p = 0,0071), wyrażoną jako redukcja ryzyka o 32 %. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W analizie wszystkich drugorzędowych parametrów (odsetek odpowiedzi, czas przeżycia wolny od progresji, czas przeżycia wolny od choroby, czas trwania odpowiedzi) weryfikowano skuteczność leczenia po zastosowaniu schematu R-CHOP w porównaniu z CHOP. Odsetek całkowitych odpowiedzi po 8 cyklu wynosił 76,2 % w grupie chorych leczonych wg R-CHOP i 62,4 % w grupie chorych otrzymujących CHOP (p = 0,0028). Ryzyko progresji choroby zostało zmniejszone o 46 %, a ryzyko nawrotu o 51 %. We wszystkich podgrupach chorych (płeć, wiek, IPI uwzględniający wiek, stopień zaawansowania choroby wg Ann Arbor, ECOG, beta2 mikroglobulina, LDH, albuminy, objawy ogólne B, duża masa nowotworu, obecność ognisk pozawęzłowych, zajęcie szpiku kostnego), stosunki ryzyka przeżycia wolnego od zdarzeń oraz przeżycia całkowitego (R-CHOP w porównaniu z CHOP) były niższe niż, odpowiednio, 0,83 i 0,95. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Zastosowanie schematu R-CHOP związane było z poprawą wyników leczenia, zarówno dla chorych z grupy wysokiego, jak i niskiego ryzyka wg IPI uwzględniającego wiek. Wyniki badań laboratoryjnych Wśród 67 pacjentów poddanych badaniom na obecność ludzkich przeciwciał przeciwko przeciwciałom mysim (HAMA), nie obserwowano wyników dodatnich. Wśród 356 pacjentów badanych na obecność przeciwciał przeciwlekowych (ADA), wynik dodatni stwierdzono u 1,1 % (4 pacjentów). Przewlekła białaczka limfocytowa W dwóch otwartych randomizowanych badaniach 817 wcześniej nieleczonych pacjentów z rozpoznaniem PBL i 552 chorych na PBL opornych na leczenie lub z nawrotem choroby, przydzielano losowo do grupy leczonej wg schematu chemioterapii FC (fludarabina 25 mg/m 2 , cyklofosfamid 250 mg/m 2 , w dniach 1-3) podawanej co 4 tygodnie, łącznie 6 cykli lub do grupy otrzymującej rytuksymab w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu FC (R-FC). Rytuksymab podawany był w dawce 375 mg/m 2 w 1. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne dniu pierwszego cyklu przed podaniem chemioterapii a następnie w dawce 500 mg/m 2 w 1. dniu każdego następnego cyklu terapii. Pacjenci nie byli zakwalifikowani do badania dotyczącego PBL u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby, jeśli wcześniej byli leczeni przeciwciałami monoklonalnymi lub jeśli wystąpiła u nich oporność (zdefiniowana jako brak uzyskania częściowej remisji po upływie nie mniej niż 6 miesięcy) na fludarabinę lub jakikolwiek analog nukleozydów. Końcowa analiza skuteczności objęła 810 pacjentów (403 R-FC, 407 FC) w pierwszym badaniu (Tabela 12a i Tabela 12b) i 552 pacjentów (276 R-FC, 276 FC) w badaniu u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby (Tabela 13). W badaniu z udziałem chorych w pierwszej linii leczenia (albo wcześniej nieleczonych), po medianie czasu obserwacji wynoszącej 48,1 miesiąca, mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wynosiła 55 miesięcy w grupie otrzymującej R-FC i 33 miesiące w grupie otrzymującej FC (p < 0,0001, log-rank test) W analizie czasu przeżycia całkowitego wykazano wydłużenie czasu przeżycia całkowitego na korzyść terapii wg schematu R-FC nad chemioterapią samym FC (p = 0,0319, log-rank test) (Tabela 12a). CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Poprawa PFS w stosunku do stanu wyjściowego była obserwowana u większości pacjentów w analizowanych podgrupach (tj. stadium Bineta A-C) (Tabela 12b). Tabela 12a Leczenie pierwszego rzutu przewlekłej białaczki limfocytowej Przegląd wyników dotyczących skuteczności leczenia wg schematu rytuksymab plus FC wobec schematu FC - mediana czasu obserwacji 48,1 miesięcy CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Parametr skuteczności Szacowanie mediany czasu do wystąpienia zdarzenia (miesiące) wg.Kaplana-Meiera Zmniejszenie ryzyka FC (N = 409) R-FC (N = 408) Wartość p test log-rank CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Czas przeżycia wolny od progresji (PFS) 32,8 55,3 < 0,0001 45 % Czas przeżycia całkowitego NR NR 0,0319 27 % Czas przeżycia wolny od objawów 31,3 51,8 < 0,0001 44 % Odsetek odpowiedzi (CR, nPR lub PR) Odsetek całkowitej odpowiedzi (CR) 72,6 %16,9 % 85,8 %36,0 % < 0,0001< 0,0001 n.a.n.a. Czas trwania odpowiedzi* 36,2 57,3 < 0,0001 31 % Czas wolny od choroby**(DFS) 48,9 60,3 0,0520 31 % Czas do wdrożenia leczenia przeciwnowotworowego innego rodzaju 47,2 69,7 < 0,0001 42 % CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Odsetek odpowiedzi i odsetek całkowitej odpowiedzi (CR) były analizowane przy użyciu Testu Chi-squared. NR: ( ang. not reached): nie osiągnięty; n.a.: (ang. not applicable): nie dotyczy *: odnosi się wyłącznie do chorych, u których uzyskano CR, nPR, PR; **: odnosi się wyłącznie do chorych, u których uzyskano CR Tabela 12b Leczenie pierwszego rzutu przewlekłej białaczki limfocytowej Współczynnik ryzyka przeżycia wolnego od progresji wg stadiów Bineta (populacja ITT) – mediana czasu obserwacji – 48,1 miesiąca CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Przeżycie wolne od progresji Liczba pacjentów Współczynnik ryzyka (HR)(95 % CI) Wartość p (testWalda, bez korekty) FC R-FC Stadium Bineta A 22 18 0,39 (0,15; 0,98) 0,0442 Stadium Bineta B 259 263 0,52 (0,41; 0,66) < 0,0001 Stadium Bineta C 126 126 0,68 (0,49; 0,95) 0,0224 CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CI: Przedział ufności W badaniu u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby mediana czasu przeżycia wolnego od progresji (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła 30,6 miesięcy w grupie otrzymującej R-FC i 20,6 miesiące w grupie otrzymującej FC (p = 0,0002, log-rank test). Poprawa PFS w stosunku do stanu wyjściowego była obserwowana u większości pacjentów w analizowanych podgrupach. W analizie czasu przeżycia całkowitego wykazano wydłużenie czasu przeżycia całkowitego na korzyść terapii wg schematu R-FC w porównaniu do schematu FC. Tabela 13 Leczenie chorych na przewlekłą białaczkę limfocytowa opornych na leczenie lub z nawrotem choroby - przegląd wyników dotyczących skuteczności leczenia wg schematu rytuksymab plus FC wobec schematu FC (mediana czasu obserwacji 25,3 miesiąca) CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Parametr skuteczności Szacowanie mediany czasu do wystąpienia zdarzenia (miesiące) wg.Kaplana-Meiera Zmniejszenie ryzyka FC(N = 276) R-FC (N = 276) Wartość p testlog-rank Czas przeżycia wolny od progresji (PFS) 20,6 30,6 0,0002 35 % Czas przeżycia całkowitego 51,9 NR 0,2874 17 % Czas przeżycia wolny od objawów 19,3 28,7 0,0002 36 % Odsetek odpowiedzi (CR, nPR 58,0 % 69,9 % 0,0034 n.a. lub PR) Odsetek całkowitej odpowiedzi 13 % 24,3 % 0,0007 n.a. (CR) Czas trwania odpowiedzi* 27,6 39,6 0,0252 31 % Czas wolny od choroby**(DFS) 42,2 39,6 0,8842 −6 % Czas do wdrożenia leczenia przeciwnowotworowego innego rodzaju 34,2 NR 0,0024 35 % CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Odsetek odpowiedzi i odsetek całkowitej odpowiedzi (CR) były analizowane przy użyciu Testu Chi-squared. NR: (ang. not reached): nie osiągnięty, n.a.: (ang. not applicable): nie dotyczy; *: odnosi się wyłącznie do chorych, u których uzyskano CR, nPR, PR; **: odnosi się wyłącznie do chorych, u których uzyskano CR Wyniki innych badań z zastosowaniem rytuksymabu w skojarzeniu z innymi schematami chemioterapii (włączając CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustynę i kladrybinę) w terapii pacjentów z rozpoznaniem PBL wcześniej nieleczonych i u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby wykazały również wysoki odsetek odpowiedzi całkowitej oraz obiecujący odsetek PFS, aczkolwiek z nieznacznym zwiększeniem toksyczności terapii (zwłaszcza mielotoksyczności). Badania te potwierdzają słuszność stosowania rytuksymabu w skojarzeniu z chemioterapią. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Dane dotyczące w przybliżeniu 180 pacjentów leczonych wcześniej rytuksymabem wskazują na uzyskanie klinicznej korzyści (włączając CR) i potwierdzają możliwość ponownego zastosowania rytuksymabu. Dzieci i młodzież W wieloośródkowym, otwartym, randomizowanym badaniu z udziałem pacjentów pediatrycznych z wcześniej nieleczonym DLBCL/BL/BAL/BLL z dodatnim antygenem CD20 w stadium zaawansowanym oceniano zastosowanie chemioterapii według protokołu Lymphome Malin B (LMB) (kortykosteroidy, winkrystyna, cyklofosfamid, wysokie dawki metotreksatu, cytarabina, doksorubicyna, etopozyd z podawanymi dokanałowo trzema lekami [metotreksat/cytarabina/ kortykosteroid]) w monoterapii lub w skojarzeniu z rytuksymabem. Zaawansowane stadium definiuje się jako stadium III z podwyższonym poziomem LDH („wysokim B”), [LDH > dwukrotne przekroczenie oficjalnej górnej granicy normy u dorosłych pacjentów (> Nx2)] lub stadium IV dowolnej choroby albo obecność BAL. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci pediatryczni zostali zrandomizowani do grupy otrzymującej chemioterapię według protokołu LMB lub sześć wlewów dożylnych rytuksymabu w dawce 375 mg/m 2 powierzchni ciała w skojarzeniu z chemioterapią według protokołu LMB (dwa podczas każdego z dwóch kursów indukcyjnych i po jednym podczas każdego z dwóch kursów konsolidacyjnych) według protokołu LMB. Do analizy skuteczności zrandomizowano ogółem 328 pacjentów, z których jeden pacjent poniżej 3 roku życia otrzymał rytuksymab w skojarzeniu z chemioterapią według protokołu LMB. Pacjenci zrandomizowani byli do dwóch ramion: otrzymującego LMB (chemioterapia według protokołu LMB) oraz R-LMB (chemioterapia według protokołu LMB w skojarzeniu z rytuksymabem). Ramiona badania były dobrze zrównoważone pod względem charakterystyki początkowej pacjentów. Mediana wieku pacjentów wynosiła 7 i 8 lat odpowiednio w ramieniu LMB i R-LMB. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Około połowy pacjentów w Grupie B (50,6% w ramieniu LMB oraz 49,4% w ramieniu R-LMB), 39,6% w Grupie C1 z obu badanych ramion, zaś 9,8% i 11,0% pacjentów zaliczono do Grupy C3 odpowiednio z ramion leczonych według protokołów LMB i R-LMB. Na podstawie stadiów zaawansowania według Murphy'ego u pacjentów zdiagnozowano chłoniaka Burkitta (BL) w stadium III (45,7% ramieniu LMB oraz 43,3% w ramieniu R-LMB) lub na BAL bez zajęcia OUN (21,3% w ramieniu LMB i 24,4% w ramieniu R-LMB). U mniej niż połowy pacjentów (45,1% w obu badanych ramionach) doszło do zajęcia szpiku kostnego, a u większości pacjentów (72,6% w ramieniu LMB i 73,2% w ramieniu R-LMB) nie stwierdzono zajęcia OUN. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był czas wolny od zdarzeń (EFS, event-free survival), przy czym zdarzenie definiowano jako wystąpienie progresji choroby, nawrotu, drugiego nowotworu, zgonu z dowolnej przyczyny lub braku odpowiedzi stwierdzonego poprzez wykrycie żywych komórek w pozostałościach komórkowych po drugim kursie CYVE, zależnie od tego, które z tych zdarzeń nastąpi pierwsze. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Drugorzędowymi punktami końcowymi były: przeżycie całkowite (OS, overall survival) i całkowita remisja (CR, complete remission). W zaplanowanej wcześniej analizie częściowej po medianie okresu obserwacji około 1 roku zaobserwowano istotną klinicznie poprawę pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego EFS na poziome szacowanym po 1 roku wynoszącym 94,2% (95% CI, 88,5%–97,2%) w ramieniu R-LMB w porównaniu do 81,5% (95% CI, 73,0%–87,8%) w ramieniu LMB, przy skorygowanym współczynniku ryzyka Coxa wynoszącym 0,33 (95% CI, 0,14–0,79). Po otrzymaniu zalecenia od niezależnej komisji monitorowania danych opartego na tym wyniku randomizacja została wstrzymana, a pacjentom z grupy leczonej według schematu LMB pozwolono na przejście do grupy otrzymującej rytuksymab. Pierwszorzędowe analizy skuteczności przeprowadzono dla 328 zrandomizowanych pacjentów, dla których mediana okresu obserwacji wyniosła 3,1 lat. Wyniki opisano w tabeli 14. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Tabela 14 Przegląd pierwszorzędowych wyników skuteczności (populacja ITT) CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Analiza LMB(N = 164) R-LMB(N=164) EFS 28 zdarzeń 10 zdarzeń Wartość p w jednostronnym teście log-rank 0,0006 Skorygowany HR Coxa 0,32 (90% CI: 0,17, 0,58) 3-letnie EFS 82,3%(95% CI: 75,7%, 87,5%) 93,9%(95% CI: 89,1%, 96,7%) OS 20 zgonów 8 zgonów Wartość p w jednostronnym teście log-rank 0,0061 Skorygowany HR w modelu Coxa 0,36 (95% CI: 0,16, 0,81) 3-letnie OS 87,3%(95% CI: 81,2%, 91,6%) 95,1%(95% CI: 90,5%, 97,5%) CR 93,6% (95% CI: 88,2%; 97,0%) 94,0% (95% CI: 88,8%; 97,2%) CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Pierwszorzędowa analiza skuteczności wykazała korzyść pod względem EFS wynikającą z dodania rytuksymabu do chemioterapii według protokołu LMB w porównaniu do samej chemioterapii LMB, współczynnik ryzyka EFS 0,32 (90% CI 0,17–0,58) przy zastosowaniu analizy regresji Coxa skorygowanej o grupę krajową, histologię i grupę terapeutyczną. Podczas gdy między dwoma badanymi grupami nie obserwowano dużych różnic w liczbie pacjentów, u których uzyskano CR, przewagę dodania rytuksymabu do chemioterapii według protkołu LMB wykazano także w odniesieniu do drugorzędowego punktu końcowego - całkowitego przeżycia (OS), w którym wskaźnik ryzyka OS wyniósł 0,36 (95% CI, 0,16–0,81). Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dostarczenia wyników badań z rytuksymabem we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nieziarniniaczymi chłoniakami grudkowymi i przewlekłą białaczką limfocytową, a także w populacji pediatrycznej od urodzenia do wieku <6 miesięcy w przypadku chłoniaków rozlanych z dużych komórek B z dodatnim antygenem CD20. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Patrz punkt 4.2 w celu uzyskania informacji na temat zastosowania u dzieci i młodzieży. Doświadczenie kliniczne u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rytuksymabu w celu złagodzenia objawów przedmiotowych i podmiotowych reumatoidalnego zapalenia stawów u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie inhibitorami TNF wykazano w głównym, randomizowanym, kontrolowanym, podwójnie zaślepionym, badaniu wieloośrodkowym (Badanie 1). W Badaniu 1 oceniano 517 pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi na podanie jednego lub więcej inhibitorów TNF lub u których stwierdzono brak tolerancji na tego typu leczenie. Zakwalifikowani do badań pacjenci mieli aktywne reumatoidalne zapalenie stawów, rozpoznane zgodnie z kryteriami Amerykańskiego Towarzystwa Reumatologicznego (ACR). Rytuksymab był podawany w dwóch wlewach dożylnych w odstępie 15 dni. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci otrzymali we wlewie dożylnym 2 x 1000 mg rytuksymabu lub placebo w skojarzeniu z MTX. Po pierwszym wlewie wszyscy pacjenci otrzymywali doustnie prednizon w dawce 60 mg w dniach 2. do 7. oraz w dawce 30 mg w dniach 8. do 14. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie według kryterium ACR20 po 24 tygodniach. Po okresie 24 tygodni pacjenci zostali poddani dalszej obserwacji w zakresie długoterminowych punktów końcowych, włączając w to ocenę radiologiczną po 56 i po 104 tygodniach. W tym okresie czasu 81 % pacjentów, z grupy otrzymującej pierwotnie placebo, otrzymywało rytuksymab pomiędzy 24. a 56. tygodniem, zgodnie z protokołem przedłużającym obserwację na zasadzie badania otwartego. Badania u pacjentów z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych rytuksymabem (pacjenci wcześniej nieleczeni metotreksatem i pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na metotreksat, lecz jeszcze nieleczeni inhibitorami TNF) spełniły swoje pierwszorzędowe punkty końcowe. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne U tych pacjentów rytuksymab nie jest wskazany, ponieważ dane dotyczące bezpieczeństwa długoterminowego leczenia rytuksymabem są niewystarczające, zwłaszcza te dotyczące ryzyka powstania nowotworów i PML. Wyniki pod względem wpływu leku na aktywność choroby Stosowanie rytuksymabu w skojarzeniu z metotreksatem prowadziło do istotnego statystycznie zwiększenia odsetka pacjentów, u których udało się uzyskać poprawę o co najmniej 20 % punktacji wg klasyfikacji ACR w porównaniu do pacjentów leczonych metotreksatem w monoterapii (Tabela 15). We wszystkich badaniach korzyść z leczenia była podobna u wszystkich chorych, niezależnie od ich wieku, płci, powierzchni ciała, rasy, liczby wcześniejszych cyklów leczenia lub stanu choroby. Stwierdzono również istotną klinicznie i statystycznie poprawę wszystkich pojedynczych komponentów oceny odpowiedzi wg kryteriów ACR (liczba bolesnych i obrzękniętych stawów, ogólna ocena przez pacjenta i lekarza, punktacja oceny niepełnosprawności (HAQ), ocena bólu i stężenie CRP (mg/dl) (ang. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne C-Reactive Proteins). Tabela 15 Odpowiedź kliniczna w ocenie punktów pierwszorzędowych w Badaniu 1 (populacja ITT) CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Wynik† Placebo+MTX Rytuksymab+MTX (2 x 1000 mg) Badanie 1 N = 201 N = 298 ACR20 36 (18 %) 153 (51 %)*** ACR50 11 (5 %) 80 (27 %)*** ACR70 3 (1 %) 37 (12 %)*** Odpowiedź EULAR (dobra/umiarkowana) 44 (22 %) 193 (65 %)*** Średnia zmiana DAS −0,34 −1,83*** CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne † Wyniki w 24 tygodniu Istotna statystycznie różnica w stosunku do placebo+MTX *** p≤ 0,0001 U pacjentów leczonych rytuksymabem z metotreksatem stwierdzono istotnie większą redukcję punktacji oceny aktywności choroby (DAS28) niż u pacjentów leczonych metotreksatem w monoterapii (Tabela 15). Podobnie, we wszystkich badaniach dobrą lub umiarkowaną odpowiedź według skali EULAR (Europejska Liga do Walki z Chorobami Reumatycznymi) stwierdzano statystycznie częściej u pacjentów leczonych rytuksymabem w skojarzeniu z metotreksatem niż u pacjentów leczonych metotreksatem w monoterapii (Tabela 15). Odpowiedź radiologiczna Uszkodzenie strukturalne stawów było oceniane radiograficznie i wyrażone jako zmiana całkowitego wskaźnika Sharpa (mTSS) i jego poszczególnych komponentów, wskaźnik nadżerek, wskaźnik zwężenia szpary stawowej. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W Badaniu 1, prowadzonym u chorych, z niewystarczającą odpowiedzią lub nietolerancją na jeden lub więcej inhibitorów TNF, otrzymujących rytuksymab w skojarzeniu z metotreksatem wykazano w 56. tygodniu obserwacji znamiennie mniejszą progresję zmian radiologicznych w porównaniu do chorych przydzielonych do grupy przyjmującej tylko metotreksat. 81 % chorych przydzielonych na początku badania do grupy przyjmującej tylko metotreksat, otrzymało pomocniczo również rytuksymab w okresie między 16-24 tygodniem lub w fazie otwartej badania przed 56. tygodniem. U większego odsetka chorych przydzielonych na początku badania do grupy otrzymującej rytuksymab/MTX wykazano brak progresji w zakresie nadżerek w okresie 56 tygodni (Tabela 16). Tabela 16 Wyniki radiologiczne w 1 roku (populacja mITT) CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Placebo+MTX Rytuksymab + MTX 2 × 1000 mg Badanie 1 (n = 184) (n = 273) Średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych Zmodyfikowany całkowity wskaźnik Sharpa 2,30 1,01* Wskaźnik nadżerek 1,32 0,60* Wskaźnik zwężenia szpar stawowych 0,98 0,41** Odsetek pacjentów, u których wykazano brak zmian radiologicznych 46 % 53 % NI Odsetek pacjentów, u których wykazano brak zmian w nadżerkach 52 % 60 %* NI CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne 150 pacjentów pierwotnie randomizowanych do grupy placebo + MTX w badaniu 1 otrzymało co najmniej 1 cykl leczenia rytuksymabem + MTX przez 1 rok * p< 0,05, ** p< 0,001. Skrót: NI, nieistotne Zahamowanie stopnia progresji uszkodzenia stawów było również obserwowane przez dłuższy czas. Ocena radiograficzna po 2 latach w Badaniu 1 wykazała znaczące zahamowanie progresji uszkodzenia strukturalnego stawów u pacjentów otrzymujących rytuksymab w skojarzeniu z metotreksatem w porównaniu do pacjentów otrzymujących metotreksat w monoterapii, jak również znacząco wyższy odsetek pacjentów bez progresji uszkodzenia stawów w okresie dwuletnim. Wyniki oceny sprawności fizycznej i jakości życia U pacjentów leczonych rytuksymabem stwierdzono istotne zmniejszenie wyników dla wskaźnika niepełnosprawności (HAQ-DI) i zmęczenia (FACIT-F), w porównaniu do pacjentów otrzymujących metotreksat w monoterapii. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Odsetek pacjentów leczonych rytuksymabem wykazujących minimalną klinicznie istotną różnicę w ocenie wskaźnika niepełnosprawności HAQ-DI (definiowaną jako spadek indywidualnego całkowitego wskaźnika > 0,22) był również wyższy niż w grupie pacjentów otrzymujących metotreksat w monoterapii (Tabela 17). Znacząca poprawa zdrowia w ocenie jakości życia była również wykazana za pomocą znaczącej poprawy zarówno we wskaźniku domeny zdrowia fizycznego (PHS), jak zdrowia psychicznego (MHS) w skali SF-36. Znacząco wyższy był również odsetek pacjentów uzyskujących minimalne klinicznie istotne różnice dla tych wskaźników (Tabela 17). Tabela 17 Wyniki oceny sprawności fizycznej i jakości życia w 24 tygodniu w badaniu 1 CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Wynik† Placebo+MTX Rytuksymab+MTX(2 x 1000 mg) Średnia zmiana HAQ-DI n = 2010.1 n = 298−0.4*** % HAQ-DI MCID 20 % 51 % Średnia zmiana FACIT-T −0.5 −9.1*** Średnia zmiana SF-36 PHS n = 197 0.9 n = 2945.8*** % SF-36 PHS MCID 13 % 48 %*** Średnia zmiana SF-36 MHS 1.3 4.7** % SF-36 MHS MCID 20 % 38 %* CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne † Wynik w 24 tygodniu. Istotna różnica w stosunku do placebo dla punku pierwszorzędowego * p < 0,05, ** p < 0,001, *** p < 0,0001 MCID HAQ-DI ≥ 0,22, MCID SF-36PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33 Skuteczność w grupie pacjentów seropozytywnych (RF+ i a-CCP+) W grupie pacjentów seropozytywnych (RF+ i a-CCP+) leczonych rytuksymabem + MTX stwierdzono zwiększoną odpowiedź w porównaniu do grupy pacjentów seronegatywnych pod względem obu parametrów. Wyniki dotyczące skuteczności w grupie pacjentów leczonych rytuksymabem były analizowane w oparciu o dane dotyczące obecności przeciwciał (RF, a-CCP) przed leczeniem. W 24. tygodniu pacjenci, którzy byli seropozytywni RF+ i (lub) a-CCP+ przed rozpoczęciem badania, mieli znacząco wyższe prawdopodobieństwo uzyskania odpowiedzi ACR20 i ACR50 w stosunku do pacjentów seronegatywnych (p = 0,0312 i p = 0,0096) (Tabela 18). Wyniki te powtórzyły się w 48. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne tygodniu obserwacji, kiedy seropozytywność pacjentów znacząco zwiększała prawdopodobieństwo uzyskania przez nich odpowiedzi na leczenie ACR70. W 48. tygodniu pacjenci seropozytywni mieli 2-3 większą szansę uzyskania odpowiedzi na leczenie według kryteriów ACR niż pacjenci seronegatywni. Seropozytywni pacjenci mieli również znacząco większy spadek wartości wskaźnika DAS28-OB w porównaniu do pacjentów seronegatywnych (Rycina 1). Tabela 18 Podsumowanie skuteczności leczenia w zależności od statusu serologicznego pacjentów przed rozpoczęciem leczenia CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne 24 tydzień 48 tydzień Seropozytywni (n = 514) Seronegatywni (n = 106) Seropozytywni (n = 506) Seronegatywni (n = 101) ACR20 (%) 62,3* 50,9 71,1* 51,5 ACR50 (%) 32,7* 19,8 44,9** 22,8 ACR70 (%) 12,1 5,7 20,9* 6,9 Odpowiedź EULAR (%) 74,8* 62,9 84,3* 72,3 Średnia zmiana DAS28-OB −1,97** −1,5 −2,48*** −1,72 CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Istotność statystyczną zdefiniowano: * p<,0,05 , ** p< 0,001 , *** p< 0,0001 a-CCP +ve i (lub) RF +ve (N=562) a-CCP -ve i RF -ve (N=116) 48. tydzień 40. tydzień 32. tydzień 24. tydzień 16. tydzień 8. tydzień 4. tydzień CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Średnia zmiana DAS28-ESR Rycina 1: Zmiana wskaźnika DAS28-ESR w zależności od obecności autoprzeciwciał przed rozpoczęciem leczenia Skuteczność długoterminowa kolejnych cykli leczenia Leczenie w kolejnych cyklach rytuksymabem w skojarzeniu z metotreksatem skutkuje stałą poprawą w zakresie objawów przedmiotowych i podmiotowych, co zostało potwierdzone wynikami wskaźników ACR, DAS28-ESR i EULAR we wszystkich populacjach pacjentów poddanych ocenie w badaniach klinicznych (Rycina 2). Utrzymująca się poprawa w zakresie funkcji fizycznych została potwierdzona wskaźnikiem HAQ-DI i obserwowanym odsetkiem pacjentów uzyskujących MCID dla HAQ-DI. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne % pacjentów Rycina 2: Odpowiedź na leczenie według kryteriów ACR po 4 cyklach leczenia (24 tygodnie po każdym cyklu) u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie inhibitorami TNF (n = 146) Wyniki badań laboratoryjnych W badaniach klinicznych wynik dodatni badania na obecność ADA stwierdzono ogółem po leczeniu rytuksymabem u 392/3095 (12,7 %) chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Pojawienie się ADA nie wiązało się z pogorszeniem stanu klinicznego ani z podwyższeniem ryzyka wystąpienia reakcji związanych z kolejnymi infuzjami u tych pacjentów. Obecność ADA może prowadzić do nasilenia reakcji związanych z wlewem lub alergicznych podczas drugiego lub kolejnego wlewu. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dostarczenia wyników badań z rytuksymabem we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z autoimmunologicznym zapaleniem stawów. Patrz punkt 4.2 w celu uzyskania informacji na temat zastosowania u dzieci i młodzieży. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Doświadczenie kliniczne u chorych na ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (GPA)  i mikroskopowe zapalenie naczyń (MPA) Indukcja remisji u dorosłych pacjentów W Badaniu GPA/MPA 1, do randomizowanego, wieloośrodkowego badania równoważności z zastosowaniem porównawczego leku aktywnego, podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo przyjęto w celu leczenia 197 pacjentów w wieku co najmniej 15 lat z ciężką, aktywną postacią GPA (75 %) oraz MPA (24 %). Pacjenci zostali przydzieleni w drodze randomizacji, w stosunku 1:1, do grupy otrzymującej podawany doustnie cyklofosfamid raz na dobę (2 mg/kg/dobę) przez 3–6 miesięcy lub do grupy otrzymującej rytuksymab (375 mg/m 2 ) raz w tygodniu przez 4 tygodnie. Wszyscy pacjenci w grupie przyjmującej cyklofosfamid otrzymywali leczenie podtrzymujące azatiopryną w okresie kontrolnym. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci w obu grupach otrzymywali 1000 mg podawanego dożylnie pulsacyjnie metyloprednizolonu (lub innego glikokortykosteroidu w równoważnej dawce) na dobę przez 1–3 dni, a następnie podawany doustnie prednizon (1 mg/kg/dobę, dawka nieprzekraczająca 80 mg/dobę). Stopniowe zmniejszanie dawki prednizonu miało zostać zakończone w ciągu 6 miesięcy od początku badania. Pierwszorzędowym puntem końcowym było osiągnięcie całkowitej remisji po 6 miesiącach definiowanej jako wynik w skali BVAS/WG (Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener’s Granulomatosis, skala Birmingham aktywności zapalenia naczyń w ziarniniakowatości Wegenera) równy 0 i zaprzestanie leczenia glikokortykosteroidami. Wstępnie określony margines równoważności dla różnicy w leczeniu wynosił 20 %. Badanie wykazało równoważność rytuksymabu w stosunku do cyklofosfamidu w zakresie całkowitej remisji po 6 miesiącach (Tabela 19). CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność zaobserwowano zarówno u pacjentów z nowo zdiagnozowaną chorobą, jak i u pacjentów z nawrotem choroby (Tabela 20). Tabela 19 Odsetek dorosłych pacjentów, u których osiągnięto całkowitą remisję po 6 miesiącach (grupa analizy zgodnej z zamiarem leczenia [ang. intent-to-treat, ITT]*) CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Rytuksymab (n = 99) Cyklofosfamid (n = 98) Różnica w leczeniu (Rytuksymab-cyklofosfamid) Częstość 63,6 % 53,1 % 10,6 %95,1 %b CI (−3,2 %,24,3 %)a CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne - CI = przedział ufności. - * Imputacja z użyciem najgorszej wartości a Wykazano równoważność, jako że dolna granica (−3,2 %) była wyższa niż wstępnie określony margines równoważności (−20 %). b Poziom ufności równy 95,1 % odzwierciedla dodatkowy poziom alfa 0,001 uwzględniający analizę okresową skuteczności. Tabela 20 Całkowita remisja po 6 miesiącach wg stanu choroby CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Rytuksymab Cyklofosfamid Różnica (CI 95 %) Wszyscy pacjenci n = 99 n = 98 Nowo zdiagnozowani n = 48 n = 48 Nawrót n = 51 n = 50 Całkowita remisja Wszyscy pacjenci 63,6 % 53,1 % 10,6 % (−3,2, 24,3) Nowo zdiagnozowani 60,4 % 64,6 % −4,2 % (−23,6, 15,3) Nawrót 66,7 % 42,0 % 24,7 % (5,8, 43,6) CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne W przypadku braku danych pacjentów, przyjęto najgorsze założenia Całkowita remisja po 12 i 18 miesiącach W grupie otrzymującej rytuksymab u 48 % pacjentów osiągnięto całkowitą remisję po 12 miesiącach, a u 39 % pacjentów osiągnięto całkowitą remisję po 18 miesiącach. Spośród pacjentów leczonych cyklofosfamidem (a następnie azatiopryną w celu utrzymania całkowitej remisji) u 39 % osiągnięto całkowitą remisję po 12 miesiącach, a u 33 % osiągnięto całkowitą remisję po 18 miesiącach. Między miesiącem 12. a 18. zaobserwowano 8 nawrotów w grupie otrzymującej rytuksymab w porównaniu z czterema przypadkami w grupie leczonej cyklofosfamidem. Badania laboratoryjne Łącznie u 23/99 (23 %) pacjentów z badania dotyczącego indukcji remisji, otrzymujących rytuksymab uzyskano wynik dodatni badania na obecność przeciwciał ADA przed upływem 18 miesięcy. U żadnego z 99 pacjentów otrzymujących rytuksymab nie uzyskano dodatniego wyniku badania na obecność przeciwciał ADA w momencie badania przesiewowego. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Nie stwierdzono widocznego trendu lub negatywnego wpływu obecności ADA na bezpieczeństwo stosowania lub skuteczność w badaniu z indukcją remisji. Leczenie podtrzymujące u dorosłych pacjentów Łącznie 117 pacjentów (88 z GPA, 24 z MPA i 5 z zapaleniem naczyń związanym z występowaniem przeciwciał ANCA ograniczonym do zajęcia nerek) znajdujących się w fazie remisji choroby zostało losowo przydzielonych do leczenia azatiopryną (59 pacjentów) lub rytuksymabem (58 pacjentów) w prospektywnym, wieloośrodkowym, kontrolowanym, otwartym badaniu. Pacjenci włączeni do tego badania byli w wieku od 21 do 75 lat i występowała u nich choroba nowo rozpoznana lub nawrót choroby w fazie pełnej remisji po leczeniu skojarzonym glikokortykoidami i pulsacyjnym podawaniem cyklofosfamidu. U większości pacjentów stwierdzono występowanie przeciwciał ANCA w chwili rozpoznania lub w przebiegu choroby; rozpoznano u nich histologicznie potwierdzone martwicze zapalenie małych naczyń o fenotypie klinicznym GPA lub MPA lub zapalenie naczyń związane z występowaniem przeciwciał ANCA ograniczone do zajęcia nerek; lub oba te schorzenia. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Terapia indukcji remisji obejmowała dożylne podanie prednizonu według decyzji badacza, poprzedzone u niektórych pacjentów pulsacyjnym podawaniem metyloprednizolonu oraz pulsacyjnym podawaniem cyklofosfamidu do czasu osiągnięcia remisji po 4 do 6 miesiącach. W tym czasie i w ciągu maksymalnie 1 miesiąca od przyjęcia ostatniego pulsu cyklofosfamidu pacjenci byli losowo przydzielani do leczenia rytuksymab [dwa wlewy dożylne dawki 500 mg w odstępach dwóch tygodni (w dniu 1. i w dniu 15.), po których następowały wlewy dożylne dawki 500 mg co 6 miesięcy przez 18 miesięcy] lub azatiopryną [podawaną doustnie w dawce 2 mg/kg mc./dobę przez 12 miesięcy, następnie 1,5 mg/kg mc./dobę przez 6 miesięcy, a na koniec 1 mg/kg mc./dobę przez 4 miesiące (zakończenie leczenia po tych 22 miesiącach)]. Dawka prednizonu była stopniowo zmniejszana, a następnie prednizon był stosowany w małej dawce (około 5 mg na dobę) przez co najmniej 18 miesięcy po randomizacji. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Stopniowe zmniejszanie dawki prednizonu i decyzja o przerwaniu leczenia prednizonem po miesiącu 18. były pozostawione w decyzji lekarza. Obserwację wszystkich pacjentów prowadzono do miesiąca 28. (odpowiednio przez 10 lub 6 miesięcy po podaniu ostatniego wlewu rytuksymabu lub ostatniej dawki azatiopryny). U wszystkich pacjentów z liczbą limfocytów T CD4+ mniejszą niż 250 na milimetr sześcienny wymagano stosowania profilaktyki zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii . Głównym kryterium oceny badanych parametrów był odsetek istotnych nawrotów po 28 miesiącach. Wyniki Po 28 miesiącach istotny nawrót [definiowany jako ponowne wystąpienie klinicznych i (lub) laboratoryjnych objawów aktywności zapalenia naczyń ([BVAS] > 0), mogące prowadzić do niewydolności lub uszkodzenia narządu bądź stanowić zagrożenie życia] wystąpił u 3 pacjentów (5%) w grupie otrzymującej rytuksymab i u 17 pacjentów (29%) w grupie leczonej azatiopryną (p=0,0007). CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Mniejsze nawroty (niezagrażające życiu i niepowodujące dużego uszkodzenia narządu) wystąpiły u siedmiu pacjentów z grupy otrzymującej rytuksymab i ośmiu pacjentów z grupy otrzymującej azatioprynę (14%). Krzywe skumulowanej częstości występowania wykazały, że czas do wystąpienia pierwszego istotnego nawrotu był dłuższy u pacjentów przyjmujących rytuksymab począwszy od miesiąca 2. i utrzymywał się do miesiąca 28. (Rycina 3). Rycina 3: Skumulowana częstość występowania pierwszego istotnego nawrotu w miarę upływu czasu Odsetek pacjentów z istotnym pierwszym nawrotem CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Czas do wystąpienia (miesiące) CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Liczba pacjentów z istotnym nawrotem Azatiopryna 0 0 3 3 5 5 8 8 9 9 9 10 13 15 17 Rytuksymab 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 3 3 3 Liczba pacjentów z ryzykiem wystąpienia Azatiopryna 59 56 52 50 47 47 44 44 42 41 40 39 36 34 0 Rytuksymab 58 56 56 56 55 54 54 54 54 54 54 54 52 50 0 CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Uwaga: Jeśli u pacjentów nie wystąpiło zdarzenie, dane od takiego pacjenta zaprzestawano zbierać po miesiącu 28. Wyniki badań laboratoryjnych Łącznie u 6/34 (18%) pacjentów leczonych rytuksymabem z badania klinicznego poświęconego leczeniu podtrzymującemu rozwinęły się przeciwciała ADA. Nie obserwowano widocznego trendu lub ujemnego wpływu ADA na bezpieczeństwo stosowania lub skuteczność w badaniu klinicznym z leczeniem podtrzymującym. Dzieci i młodzież Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (GPA) i mikroskopowe zapalenie naczyń (MPA) Badanie WA25615 (PePRS) było wieloośrodkowym, jednoramiennym otwartym badaniem klinicznym bez grupy kontrolnej, prowadzonym z udziałem 25 pacjentów pediatrycznych (w wieku od ≥ 2 do < 18 lat) z ciężką, aktywną postacią GPA lub MPA. Mediana wieku pacjentów uczestniczących w badaniu wyniosła: 14 lat (zakres: 6-17 lat) i większość pacjentów (20/25 [80%]) była płci żeńskiej. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Przed przystąpieniem do badania łącznie 19 pacjentów (76%) miało rozpoznanie GPA, a 6 pacjentów (24%) MPA. U 18 pacjentów (72%) choroba była nowo rozpoznana w chwili przystąpienia do badania (13 pacjentów z GPA i 5 pacjentów z MPA), a u 7 pacjentów występował nawrót choroby (6 pacjentów z GPA i 1 pacjent z MPA). Plan badania, trwającego maksymalnie 54 miesiące (4,5 roku), składał się z początkowej fazy indukcji remisji trwającej 6 miesięcy wraz z okresem obserwacji trwającym minimum 18 miesięcy. Przed pierwszą infuzją dożylną rytuksymabu pacjenci mieli otrzymać minimum 3 dawki metyloprednizolonu podawanego dożylnie (30 mg/kg mc./dobę, nie więcej niż 1 g/dobę). Jeśli istniały wskazania kliniczne, można było podać dodatkowe dawki dobowe (maksymalnie trzy) metyloprednizolonu dożylnie. Schemat indukcji remisji składał się z czterech dożylnych infuzji rytuksymabu podawanych raz na tydzień w dawce 375 mg/m 2 pc. w 1., 8., 15. i 22. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne dniu badania w skojarzeniu z doustnym prednizolonem lub prednizonem w dawce 1 mg/kg mc./dobę (dawka maksymalna 60 mg/dobę) stopniowo zmniejszanej do minimalnej dawki 0,2 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 10 mg/dobę) do miesiąca 6. Po fazie indukcji remisji pacjenci mogli, wedle uznania badacza, otrzymywać kolejne infuzje rytuksymabu w miesiącu 6. lub po miesiącu 6. w celu utrzymania remisji według skali PVAS i kontrolowania aktywności choroby (w tym choroby postępującej lub zaostrzeń) lub uzyskania pierwszej remisji. Wszystkich 25 pacjentów ukończyło leczenie czterema infuzjami dożylnymi podawanymi raz w tygodniu w ramach 6-miesięcznej fazy indukcji remisji. Łącznie 24 z 25 pacjentów ukończyło przynajmniej 18 miesięcy okresu obserwacji. Celem tego badania była ocena bezpieczeństwa stosowania, parametrów farmakokinetycznych i skuteczności rytuksymabu u dzieci i młodzieży z GPA i MPA (w wieku od ≥ 2 do < 18 lat). CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Cele badania dotyczące skuteczności były celami eksploracyjnymi i zasadniczo były one oceniane w skali aktywności zapalenia naczyń u dzieci i młodzieży (ang. Pediatric Vasculitis Activity Score, PVAS) (Tabela 21). Skumulowana dawka glikokortykosteroidu (dożylna lub doustna) po 6 miesiącach: W badaniu WA25615 u 24 z 25 pacjentów (95%) zmniejszono dawkę doustnego glikokortykosteroidu do 0,2 mg/kg/dobę (lub ≤ 10 mg/dobę, w zależności od tego, która wartość była mniejsza) w trakcie lub do 6. miesiąca, w ramach założonej w protokole badania stopniowej redukcji dawki doustnego glikokortykosteroidu. Obserwowano zmniejszenie mediany całkowitego zużycia glikokortykosteroidów w postaci doustnej od tygodnia 1. (mediana = dawka równoważna z 45 mg prednizonu [IQR: 35 – 60]) do miesiąca 6 (mediana = 7,5 mg [IQR: 4-10]), które następnie było utrzymywane w miesiącu 12. (mediana = 5 mg [IQR: 2-10]) i w miesiącu 18. (mediana = 5 mg [IQR: 1-5]). CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Leczenie w okresie obserwacji W trakcie całkowitego okresu trwania badania pacjenci otrzymywali od 4 do 28 wlewów rytuksymabu (do 4,5 lat [53,8 miesiąca]). Pacjenci otrzymywali rytuksymab w dawce do 375 mg/m 2 x 4, w przybliżeniu co 6 miesięcy, wedle ustaleń badacza. Łącznie 17 spośród 25 pacjentów (68%) otrzymało dodatkowe leczenie rytuksymabem w trakcie 6. miesiąca lub po 6. miesiącu aż do zamknięcia badania; 14 z tych 17 pacjentów otrzymało dodatkowe leczenie rytuksymabem między 6. a 18. miesiącem. Tabela 21 Badanie WA25615 (PePRS) – Remisja w skali PVAS po 1, 2, 4, 6, 12 i 18 miesiącach CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Wizyty w ramach badania Liczba pacjentów z odpowiedzią w postaci remisji w skali PVAS* (odsetek odpowiedzi [%])n=25 95% CIα Miesiąc 1 0 0,0%, 13,7% Miesiąc 2 1 (4,0%) 0,1%, 20,4% Miesiąc 4 5 (20,0%) 6,8%, 40,7% Miesiąc 6 13 (52,0%) 31,3%, 72,2% Miesiąc 12 18 (72,0%) 50,6%, 87,9% Miesiąc 18 18 (72,0%) 50,6%, 87,9% * PVAS = 0 oraz zmniejszenie dawki glikokortykoidu do 0,2mg/kg mc./dobę (lub 10 mg/dobę, w zależności od tego, która z tych wartości jest mniejsza), w punkcie czasowym oceny.αwyniki dotyczące skuteczności są eksploracyjne i dla tych punków końcowych nie przeprowadzono formalnychbadań statystycznychLeczenie rytuksymabem (375 mg / m2 x 4 infuzje) do 6. miesiąca prowadzone było w sposób identyczny dla wszystkich pacjentów. Leczenie w fazie obserwacji po 6. miesiącu prowadzone było według uznania badacza. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Badania laboratoryjne W całym okresie badania ADA rozwinęły się łącznie u 4/25 pacjentów (16%). Ograniczone dane wskazują, że nie obserwowano trendu w działaniach niepożądanych zgłaszanych u pacjentów z ADA. Nie obserwowano widocznego trendu lub negatywnego wpływu obecności ADA na bezpieczeństwo stosowania lub skuteczność w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży z GPA i MPA. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań rytuksymabu u dzieci w wieku < 2 lat z ciężką, aktywną postacią GPA lub MPA. Stosowanie u dzieci i młodzieży - patrz punkt 4.2. Doświadczenie kliniczne w pęcherzycy zwykłej Badanie PV 1 (Badanie ML22196) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rytuksymabu w skojarzeniu z krótkotrwałą terapią małymi dawkami glikokortykoidu (prednizonu) były oceniane u pacjentów z nowo rozpoznaną pęcherzycą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (74 pacjentów z pęcherzycą zwykłą [PV] i 16 pacjentów z pęcherzycą liściastą [PF]) w tym randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu z grupą kontrolną. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci byli w wieku od 19 do 79 lat i nie otrzymywali wcześniej leczenia z powodu pęcherzycy. W populacji z PV u 5 (13%) pacjentów z grupy otrzymującej rytuksymab i u 3 (8%) pacjentów z grupy otrzymującej standardowe leczenie prednizonem występowała choroba o nasileniu umiarkowanym, a u 33 (87%) pacjentów z grupy otrzymującej rytuksymab i u 33 (92%) pacjentów z grupy otrzymującej standardowe leczenie prednizonem występowała choroba o nasileniu ciężkim według kryteriów Harmana. Stratyfikacja pacjentów uwzględniała wyjściowe nasilenie choroby (umiarkowane lub ciężkie) i pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do leczenia rytuksymabem i małymi dawkami prednizonu lub standardowymi dawkami prednizonu. Pacjenci losowo przydzieleni do grupy leczonej rytuksymabem otrzymali początkowo wlew dożylny rytuksymabu w dawce 1000 mg w dniu 1. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne badania w skojarzeniu z doustną dawką 0,5 mg/kg mc./dobę prednizonu, którą zmniejszano aż do całkowitego odstawienia w ciągu 3 miesięcy u pacjentów z chorobą o nasileniu umiarkowanym lub doustną dawką 1 mg/kg mc./dobę prednizonu, którą zmniejszano aż do całkowitego odstawienia w ciągu 6 miesięcy u pacjentów z chorobą o nasileniu ciężkim oraz drugi wlew dożylny dawki 1000 mg w 15. dniu badania. Wlewy dawek podtrzymujących rytuksymabu wynoszących 500 mg były podawane w miesiącach 12. i 18. Pacjenci losowo przydzieleni do grupy otrzymującej prednizon w standardowych dawkach otrzymali początkowo doustną dawkę prednizonu wynoszącą 1 mg/kg mc./dobę, którą zmniejszano aż do całkowitego odstawienia w ciągu 12 miesięcy w przypadku pacjentów z chorobą o nasileniu umiarkowanym lub doustną dawkę prednizonu wynoszącą 1,5 mg/kg mc./dobę, którą zmniejszano aż do całkowitego odstawienia w ciągu 18 miesięcy w przypadku pacjentów z chorobą o nasileniu ciężkim. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci z grupy otrzymującej rytuksymab, u których doszło do nawrotu mogli otrzymać dodatkowy wlew rytuksymabu w dawce 1000 mg w skojarzeniu z ponownie wprowadzonymi lub zwiększonymi dawkami prednizonu. Wlewy w leczeniu podtrzymującym i w leczeniu nawrotu były podawane nie wcześniej niż po upływie 16 tygodni od wcześniejszego wlewu. Głównym celem badania była całkowita remisja (pełna epitelializacja oraz brak nowych i (lub) ustalonych zmian) po 24 miesiącach bez korzystania z terapii prednizonem przez co najmniej dwa miesiące (całkowita remisja bez leczenia przez  2 miesiące). Wyniki Badania PV 1 Badanie wykazało statystycznie znamienne wyniki leczenia rytuksymabem i małymi dawkami prednizonu w porównaniu z prednizonem podawanym w standardowych dawkach w odniesieniu do uzyskania całkowitej remisji bez leczenia trwającej  2 miesiące po 24 miesiącach u pacjentów z PV (patrz Tabela 22). CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Tabela 22 Odsetek pacjentów z PV, którzy osiągnęli całkowitą remisję bez terapii kortykosteroidami trwającą przez co najmniej dwa miesiące po 24 miesiącach (populacja zgodna z zamiarem leczenia - PV) CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Rytuksymab +Prednizon N=38 Prednizon N=36 wartość p a 95% CIb Liczba pacjentów z 34 (89,5%) 10 (27,8%) <0,0001 61,7% (38,4; odpowiedzią 76,5) (odsetek odpowiedzi [%]) awartość p na podstawie dokładnego testu Fishera z korektą mid-pb 95% przedział ufności jest skorygowanym przedziałem Newcombe’a CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Liczba pacjentów otrzymujących rytuksymab w skojarzeniu z małą dawką prednizonu, bez prednizonu lub leczonych prednizonem w ramach terapii minimalnej (dawka dobowa prednizonu 10 mg lub mniej) w porównaniu do pacjentów otrzymujących prednizon w dawce standardowej w 24- miesięcznym okresie leczenia wskazuje oszczędzający steroidy efekt rytuksymabu (Rycina 4). Rycina 4: Liczba pacjentów nie otrzymujących kortykosteroidów lub leczonych kortykosteroidami w ramach terapii minimalnej (≤10mg/dobę) w czasie CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Retrospektywna post hoc ocena wyników badań laboratoryjnych Łącznie 19/34 (56%) pacjentów z PV leczonych rytuksymabem uzyskało po 18 miesiącach dodatni wynik badania na obecność ADA. Kliniczne znaczenie powstawania ADA u pacjentów leczonych z powodu PV jest niejasne. Badanie PV 2 (Badanie WA29330 ) W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, podwójnie maskowanym, wieloośrodkowym badaniu z aktywnym komparatorem, porównywano skuteczność i bezpieczeństwo rytuksymabu z mykofenolanem mofetylu (MMF) u pacjentów z pęcherzycą zwykłą (PV) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego otrzymujących doustny prednizon w dawce 60-120 mg/dobę lub jego odpowiednik (1,0- 1,5 mg/kg mc./dobę) w chwili przystąpienia do badania, stopniowo zmniejszany do dawki 60 lub 80 mg/dobę do dnia 1. Pacjenci mieli potwierdzone rozpoznanie PV w stopniu umiarkowanym do ciężkiego w ciągu ostatnich 24 miesięcy (definiowane jako całkowity wynik aktywności Pemphigus Disease Area Index (PDAI)  15). CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Stu trzydziestu pięciu pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia rytuksymabem w dawce 1000 mg podawanej w dniu 1., dniu 15., tygodniu 24. i tygodniu 26. lub MMF podawanym doustnie w dawce 2 g/ dobę przez 52 tygodnie w połączeniu z prednizonem doustnym 60 lub 80 mg, docelowo zmniejszanym do dawki 0 mg/ dobę, tak aby całkowitą redukcję dawki uzyskać do 24. tygodnia. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była ocena skuteczności rytuksymabu w porównaniu z MMF w osiągnięciu trwałej całkowitej remisji w 52 tygodniu. Całkowita remisja została zdefiniowana jako gojenie się zmian pod nieobecność nowych aktywnych zmian (tj. wynik aktywności PDAI równy 0) podczas stosowania 0 mg/dzień prednizonu lub równoważnika, i utrzymywanie tej odpowiedzi przez co najmniej 16 kolejnych tygodni, podczas 52-tygodniowego okresu leczenia. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Wyniki badania PV 2 Badanie wykazało wyższość rytuksymabu nad MMF stosowanym w skojarzeniu z leczeniem malejącymi dawkami doustnych kortykosteroidów w osiągnięciu u pacjentów z PV całkowitej remisji bez leczenia kortykosteroidami przez  16 tygodni w 52 tygodniu (Tabela 23). Większość pacjentów z populacji mITT była nowo zdiagnozowana (74%), a 26% pacjentów miało rozpoznaną wcześniej i leczoną chorobę (czas trwania choroby  6 miesięcy). Tabela 23 Odsetek pacjentów z PV, którzy osiągnęli trwałą całkowitą remisję, bez stosowania kortykosteroidów przez 16 tygodni lub dłużej, w 52 tygodniu (mITT, tj. zmodyfikowana populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem) CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Rytuksymab (N=62) MMF (N=63) Różnica (95% CI) Wartość p Liczba odpowiedzi 25 (40,3%) 6 (9,5%) 30,80% (14,70%, 45,15%) <0,0001 (odsetek odpowiedzi [%]) Nowo 19 (39,6%) 4 (9,1%) zdiagnozowani pacjenci Pacjenci z 6 (42,9%) 2 (10,5%) rozpoznaną wcześniej chorobą MMF = Mykofenolan mofetylu. CI = Przedział ufności.Nowo zdiagnozowani pacjenci = czas trwania choroby < 6 miesięcy lub bez wcześniejszego leczenia PVPacjenci z rozpoznaną wcześniej chorobą = czas trwania choroby  6 miesięcy i wcześniej leczonąDla wartości p stosowano test Cochrana-Mantela-Haenszela. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Analiza wszystkich drugorzędowych parametrów (w tym skumulowanej doustnej dawki kortykosteroidów, całkowitej liczby zaostrzeń choroby i zmiany jakości życia zależnej od zdrowia, mierzonej za pomocą Wskaźnika jakości życia zależnego od dolegliwości skórnych – Dermatology Life Quality Index) potwierdziła występowanie statystycznie znamiennych wyników dotyczących rytuksymabu w porównaniu z MMF. Drugorzędowe punkty końcowe były kontrolowane w celu oceny wielokrotności porównań. Ekspozycja na glikokortykosteroidy Skumulowana dawka kortykosteroidów doustnych była znamiennie mniejsza u pacjentów leczonych rytuksymabem. W grupie pacjentów otrzymujących rytuksymab mediana (min, maks.) skumulowanej dawki prednizonu w 52 tygodniu wyniosła 2775 mg (450, 22180) w porównaniu do 4005 mg (900, 19920) w grupie pacjentów otrzymujących MMF (p=0,0005). CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakodynamiczne Zaostrzenie choroby Całkowita liczba zaostrzeń choroby była znamiennie mniejsza w grupie otrzymującej rytuksymab w porównaniu do pacjentów otrzymujących MMF (odpowiednio 6 vs 44, p<0,0001). Ponadto w grupie pacjentów otrzymujących rytuksymab mniej pacjentów miało co najmniej jedno zaostrzenie choroby (8,1% vs. 41,3%). Wyniki badań laboratoryjnych Do 52. tygodnia łącznie u 20/63 (31,7%) pacjentów z PV leczonych rytuksymabem uzyskano dodatni wynik testu ADA (u 19 wywołane leczeniem i u 1 nasilone w wyniku leczenia). Nie było widocznego negatywnego wpływu obecności ADA na bezpieczeństwo lub skuteczność w Badaniu PV 2. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Chłoniaki nieziarnicze u dorosłych chorych Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej 298 pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi, którzy otrzymywali pojedyncze lub wielokrotne wlewy rytuksymabu w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią według schematu CHOP (stosowane dawki rytuksymabu mieściły się w zakresie od 100 do 500 mg/m 2 ), ustalono że typowe populacyjne wartości nieswoistego klirensu (CL 1 ), swoistego klirensu (CL 2 ) prawdopodobnie powstającego przy udziale limfocytów B lub komórek nowotworowych oraz objętość centralnego kompartmentu dystrybucji (V 1 ) wynosiły odpowiednio 0,14 l/dobę, 0,59 l/dobę oraz 2,7 l. Szacunkowa mediana końcowego czasu połowicznej eliminacji rytuksymabu wynosiła 22 dni (zakres: 6,1 do 52 dni). Wyjściowy poziom komórek z ekspresją CD19 oraz rozmiar mierzalnych zmian nowotworowych był odpowiedzialny za część obserwowanej zmienności wartości CL 2 dla rytuksymabu u 161 pacjentów, którzy otrzymywali 375 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego w 4 cotygodniowych dawkach. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Pacjenci z wyższą liczbą komórek CD19- pozytywnych lub większymi zmianami nowotworowymi mieli wyższe wartości CL 2 . Jednocześnie znaczna część obserwowanej zmienności międzyosobniczej pod względem CL 2 nie ulegała jednak redukcji, pomimo korekcji dotyczącej liczby komórek CD19 oraz wielkości zmian nowotworowych. Wartość V 1 zmieniała się w zależności od powierzchni ciała (BSA) oraz podawania terapii CHOP. Obserwowana zmienność V 1 (27,1 % oraz 19,0 %), wynikająca odpowiednio z różnych wartości powierzchni ciała (od 1,53 do 2,32 m 2 ) oraz jednoczesnej chemioterapii według schematu CHOP, była względnie niewielka. Wiek, płeć, rasa oraz stan zdrowia według punktacji WHO nie miały wpływu na farmakokinetykę rytuksymabu. Przeprowadzona analiza wskazuje, że korekcja dawki rytuksymabu w zależności od wartości badanych zmiennych nie doprowadziłaby najprawdopodobniej do istotnej redukcji zmienności farmakokinetycznej leku. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Rytuksymab podawany w postaci wlewów dożylnych w dawce 375 mg/m 2 , 4-krotnie w odstępach tygodniowych, 203 pacjentom z chłoniakami nieziarniczymi, nieleczonych wcześniej rytuksymabem, osiągnął średnie C max po czwartym wlewie wynoszące 486 µg/mL (zakres: 77,5 do 996,6 µg/mL). Rytuksymab był wykrywalny w surowicy pacjentów po 3–6 miesiącach po zakończeniu ostatniego kursu leczenia. Po podaniu rytuksymabu w postaci wlewów dożylnych w dawce 375 mg/m 2 , 8-krotnie w odstępach tygodniowych, 37 pacjentom z chłoniakami nieziarniczymi, średnie C max zwiększało się z każdym pomyślnie przeprowadzonym wlewem, wzrastając od wartości 243 µg/mL (zakres: 16-582 µg/mL) po pierwszym podaniu, aż do 550 µg/mL (zakres: 171-1177 µg/mL) po ósmym podaniu. Profil farmakokinetyczny rytuksymabu przy podawaniu 375 mg/m 2 w 6 wlewach w skojarzeniu z 6 kursami chemioterapii CHOP był podobny do obserwowanego przy monoterapii rytuksymabem. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne DLBCL/BL/BAL/BLL u dzieci  W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia DLBCL/BL/BAL/BLL u dzieci, farmakokinetykę badano w podgrupie 35 pacjentów w wielu 3 lat i starszych. Farmakokinetyka była porównywalna w tych dwóch grupach wiekowych (  3 do  12 lat w porównaniu do  12 do <18 lat). Po dwóch wlewach dożylnych rytuksymabu w dawce 375 mg/m 2 w każdym z dwóch cykli indukcyjnych (cykle 1 i 2), po których podano jeden wlew dożylny rytuksymabu w dwace 375 mg/m 2 w każdym z cykli konsolidacyjnych (cykle 3 i 4) maksymalne stężenie zaobserwowano po czwartym wlewie (cykl 2) przy średniej geometrycznej wynoszącej 347  g/mL, po którym obserwowano niższe średnie geometryczne stężenia maksymalnego (cykl 4: 247  g/mL). Przy tym dawkowaniu stężenia minimalne zostały utrzymane (średnie geometryczne: 41,8 µg/mL (przed podaniem dawki w cyklu 2; po 1 cyklu), 67,7 µg/mL (przed podaniem dawki w cyklu 3; po 2 cyklach) i 58,5 µg/mL (przed podaniem dawki w cyklu 4; po 3 cyklach)). CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Mediana okresu półtrwania u pacjentów pediatrycznych w wieku 3 lat i starszych wyniosła 26 dni. Charakterystyka farmakokinetyczna rytuksymabu u pacjentów pediatrycznych z DLBCL/BL/BAL/BLL była podobna do zaobserwowanej u dorosłych pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi. Nie ma danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w wieku ≥ 6 miesiąca do < 3 roku życia, jakkolwiek predykcja populacyjnych danych farmakokinetycznych potwierdza, że ekspozycja systemowa (AUC, C min ) w tej grupie wiekowej jest porównywalna do grupy w wieku ≥ 3 roku życia (Tabela 24). Mniejsza wyjściowa wielkość guza jest zależna od wyższej ekspozycji z powodu obniżonego, zależnego od czasu klirensu, jednakże ekspozycja systemowa, na którą mają wpływ różne wymiary guza pozostaje w zakresie wartości skutecznej i o akceptowalnym profilu bezpieczeństwa ekspozycji. Tabela 24: Przewidywane parametry farmakokinetyczne dla schematu dawkowania rytuksymabu u dzieci z DLBCL/BL/BAL/BLL CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Grupa wiekowa ≥ 6 miesięcy do < 3 lat ≥ 3 do < 12 lat ≥ 12 do < 18 lat Cmin (µg/mL) 47,5 (0,01-179) 51,4 (0,00-182) 44,1 (0,00-149) AUCcykle 1-4(µg*doba/mL) 13501 (278-31070) 11609 (135-31157) 11467 (110-27066) CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Wyniki prezentowane jako mediana (min – max); C min przed podaniem dawki w cyklu 4. Przewlekła białaczka limfocytowa Rytuksymab podawano w postaci wlewów dożylnych w dawce 375 mg/m 2 powierzchni ciała w pierwszym cyklu terapii, a następnie 500 mg/m 2 powierzchni ciała w kolejnych 5 cyklach, w skojarzeniu z fludarabiną i cyklofosfamidem u chorych na PBL. Średnie C max (N = 15) wynosiło 408 µg/mL (zakres: 97-764 µg/mL) po piątym podaniu w dawce 500 mg/m 2 , a mediana czasu połowicznej eliminacji wynosiła 32 dni (zakres: 14 do 62 dni). Reumatoidalne zapalenie stawów Po dwóch podaniach rytuksymabu w postaci infuzji dożylnej w dawce 1000 mg w odstępie dwóch tygodni średni końcowy okres półtrwania wynosił 20,8 dnia (zakres: 8,58–35,9 dnia), średni klirens układowy wynosił 0,23 l/dobę (zakres: 0,091–0,67 l/dobę), a średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosiła 4,6 l (zakres: 1,7–7,51 l). CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Podobne wartości średnie klirensu układowego i okresu półtrwania, odpowiednio 0,26 l/dobę i 20,4 dni, uzyskano w analizie właściwości farmakokinetycznych w populacji, przeprowadzonej z użyciem tych samych danych. W analizie właściwości farmakokinetycznych w populacji stwierdzono również, że najistotniejszymi współzmiennymi wyjaśniającymi zmienność międzyosobniczą parametrów farmakokinetycznych są powierzchnia ciała i płeć. Po korekcie niwelującej różnice powierzchni ciała u pacjentów płci męskiej stwierdzono większą objętość dystrybucji i szybszy klirens niż u kobiet. Nie uznano jednak, aby różnice właściwości farmakokinetycznych związane z płcią były istotne klinicznie, w związku z czym nie są konieczne zależne od płci korekty dawkowania. Nie są dostępne dane na temat właściwości farmakokinetycznych leku u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek. Parametry farmakokinetyczne rytuksymabu były oceniane w czterech badaniach, po dożylnym podaniu dawek 500 mg i 1000 mg w 1. i 15. dniu. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne We wszystkich tych badaniach parametry farmakokinetyczne rytuksymabu były proporcjonalne do dawki w zakresie dawek badanych. Średnie C max rytuksymabu w surowicy krwi po pierwszym wlewie dożylnym wynosiło od 157 do 171 µg/mL dla dawki 2 x 500 mg i wynosiło od 298 do 341 µg/mL dla dawki 2 x 1000 mg. Po drugim wlewie średnie C max wynosiło od 183 do 198 µg/mL dla dawki 2 x 500 mg i wynosiło od 355 do 404 µg/mL dla dawki 2 x 1000 mg. Średni okres półtrwania wynosił od 15-16 dni dla grupy z dawką 2 x 500 mg i 17-21 dni dla grupy z dawką 2 x 1000 mg. Średnie C max było o 16 do 19 % wyższe po drugim wlewie w porównaniu do pierwszego wlewu dla obu dawek. Parametry farmakokinetyczne rytuksymabu były oceniane, po dożylnym podaniu dawek 500 mg i 1000 mg w 1. i 15. dniu w leczeniu drugim cyklem. Średnie C max rytuksymabu w surowicy krwi po pierwszym wlewie dożylnym wynosiło od 170 do 175 µg/mL dla dawki 2 x 500 mg i od 317 do 370 µg/mL dla dawki 2 x 1000 mg. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Po drugim wlewie średnie C max wynosiło 207 µg/mL dla dawki 2 x 500 mg i od 377 do 386 µg/mL dla dawki 2 x 1000 mg. Średni okres półtrwania po drugim wlewie drugiego cyklu wynosił od 19 dni dla dawki 2 x 500 mg i 21-22 dni dla dawki 2 x 1000 mg. Parametry farmakokinetyczne dla rytuksymabu były porównywalne w czasie dwóch cykli. Parametry farmakokinetyczne (PF) w populacji osób, które nie odpowiedziały wystarczająco na zastosowanie leków z grupy antagonistów TNF, u których stosowano taki sam schemat dawkowania (2 x 1000 mg, dożylnie, w odstępach 2 tygodni), były podobne, przy czym średnie maksymalne stężenie w surowicy wyniosło 369 mg/mL, a średni końcowy okres półtrwania wyniósł 19,2 dnia. Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (GPA) i mikroskopowe zapalenie naczyń (MPA) Dorośli Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki danych 97 pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń, którzy otrzymywali przez cztery tygodnie dawkę 375 mg/m 2 rytuksymabu raz w tygodniu, obliczono szacunkową medianę okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynoszącą 23 dni (zakres: 9–49 dni). CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Średni klirens i objętość dystrybucji rytuksymabu wynosiły odpowiednio 0,313 l/dobę (zakres: 0,116–0,726 l/dobę) i 4,50 l (zakres: 2,25– 7,39 l). Maksymalne stężenie w ciągu pierwszych 180 dni (C max ), najniższe stężenie w dniu 180 (C180) i łączne pole powierzchni pod krzywą w czasie 180 dni (AUC180) wynosiły odpowiednio (mediana [zakres]): 372,6 (252,3-533,5) µg/mL; 2,1 (0-29,3) µg/mL; 10302 (3653-21874) µg/mL*dni. Parametry farmakokinetyczne rytuksymabu u dorosłych pacjentów z GPA i MPA wydają się być podobne do obserwowanych u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Dzieci i młodzież Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki danych 25 dzieci (6-17 lat) z GPA i MPA, które otrzymywały przez cztery tygodnie dawkę 375 mg/m 2 rytuksymabu raz w tygodniu, obliczono szacunkową medianę okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynoszącą 22 dni (zakres: 11-42 dni). CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Średni klirens i objętość dystrybucji rytuksymabu wynosiły odpowiednio 0,221 l/dobę (zakres: 0,0996-0,381 l/dobę) i 2,27 l (zakres: 1,43-3,17 l). Maksymalne stężenie w ciągu pierwszych 180 dni (C max ), najniższe stężenie w dniu 180 (C180) i łączne pole powierzchni pod krzywą w czasie 180 dni (AUC180) wynosiły odpowiednio (mediana [zakres]): 382,8 (270,6-513,6) µg/mL; 0,9 (0-17,7) µg/mL; 9787 (4838-20446) µg/mL*dni. Parametry farmakokinetyczne rytuksymabu u dzieci i młodzieży z GPA lub MPA były podobne do parametrów farmakokinetycznych obserwowanych u dorosłych pacjentów z GPA lub MPA, po uwzględnieniu wpływu powierzchni ciała na parametry klirensu i objętości dystrybucji. Pęcherzyca zwykła Parametry farmakokinetyki (PK) u dorosłych pacjentów z pęcherzycą zwykłą (PV) otrzymujących lek rytuksymab 1000 mg w dniach 1, 15, 168 i 182 podsumowano w tabeli 25. Tabela 25 PK u dorosłych pacjentów z pęcherzycą zwykłą w Badaniu PV 2 CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Parametr Cykl infuzji Pierwszy cykl 1000 mg Dzień 1 i Dzień 15 N=67 Drugi cykl 1000 mg Dzień 168 i Dzień 182 N=67 Końcowy okres półtrwania (dni)Mediana (Zakres) 21,0(9,3-36,2) 26,5(16,4-42,8) Klirens (l/dzień) Średnia (Zakres) 391(159-1510) 247(128-454) Centralna objętość dystrybucji (l)Średnia (Zakres) 3,52(2,48-5,22) 3,52(2,48-5,22) CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Właściwości farmakokinetyczne Po dwóch pierwszych podaniach rytuksymabu (w 1. i 15. dniu, odpowiadających cyklowi 1) parametry PK rytuksymabu u pacjentów z PV były podobne do parametrów u pacjentów z GPA/MPA i pacjentów z RZS. Po dwóch ostatnich podaniach (w dniu 168. i 182., odpowiadających cyklowi 2) klirens rytuksymabu zmniejszył się, podczas gdy centralna objętość dystrybucji pozostała niezmieniona. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rytuksymab wykazuje wysoką swoistość dla antygenu CD 20 występującego na limfocytach B. Badania toksyczności prowadzone na małpach Cynomolgus nie wykazały innych efektów farmakologicznych niż oczekiwane zmniejszenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej i tkance limfatycznej. Przeprowadzono badania toksycznego wpływu leku na rozwój wewnątrzmaciczny na małpach Cynomolgus, które otrzymywały go w dawce 100 mg/kg (w dniach ciąży od 20 do 50). Badania te nie wykazały oznak toksycznego wpływu rytuksymabu na płód. Stwierdzono jednak zależne od dawki, farmakologiczne obniżenie liczebności limfocytów B w narządach limfoidalnych i w organizmach płodów, utrzymujące się po urodzeniu, z towarzyszącym zmniejszeniem stężenia IgG u noworodków, których matki otrzymały lek. U tych zwierząt liczby limfocytów B wróciły do normy w ciągu 6 miesięcy od porodu, przy czym zaobserwowane zmiany nie wywarły niekorzystnego wpływu na reakcję na immunizację. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzano standardowych testów w celu badania właściwości mutagennych, jako że nie mają one zastosowania dla tej cząsteczki chemicznej. Nie prowadzono długoterminowych badań na zwierzętach mających na celu ustalenie działania rakotwórczego rytuksymabu. Nie przeprowadzano specyficznych badania w celu określenia wpływu rytuksymabu na płodność. W ogólnych badaniach toksyczności u małp Cynomolgus zaobserwowano szkodliwego wpływu na narządy rozrodcze samców i samic. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Cytrynian trójsodowy dwuwodny (E331) Polisorbat 80 (E433) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie obserwowano niezgodności pomiędzy rytuksymabem, a polichlorkiem winylu czy polietylenem, będących materiałami, z których wykonane są pojemniki lub zestawy do infuzji. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 4 lata Rozcieńczony produkt Przygotowany do infuzji roztwór rytuksymabu w 0.y% roztworze chlorku sodu zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną przez 30 dni w temperaturze 2°C – 8°C, a następnie 24 godzin w temperaturze pokojowej (nie wyższej niż 30°C). Przygotowany do infuzji roztwór rytuksymabu w 5% roztworze D-glukozy zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną przez 24 godziny w temperaturze 2°C – 8°C, a następnie 12 godzin w temperaturze pokojowej (nie wyższej niż 30°C). Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji powinien być zużyty natychmiast. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dane farmaceutyczne Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, ustalenie czasu i warunków przechowywania przygotowanego roztworu przed użyciem należy do obowiązków osoby podającej lek i nie może być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°C – 8°C, chyba że rozcieńczenie leku miało miejsce w kontrolowanych i atestowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed działaniem światła słonecznego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Truxima 100 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Fiolki z przezroczystego szkła typu I z korkiem z kauczuku butylowego, zawierające 100 mg rytuksymabu w 10 mL roztworu. Opakowanie zawiera 2 fiolki. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dane farmaceutyczne Truxima 500 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Fiolki z przezroczystego szkła typu I z korkiem z kauczuku butylowego, zawierające 500 mg rytuksymabu w 50 mL roztworu. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Truxima dostarczana jest w jałowych, wolnych od konserwantów, pozbawionych substancji pirogennych, przeznaczonych do jednorazowego użycia fiolkach. Do przygotowania produktu Truxima należy użyć jałowej igły i strzykawki. Wymaganą objętość produktu leczniczego Truxima należy pobrać z fiolki z zachowaniem zasad aseptyki i rozpuścić do obliczonego stężenia wynoszącego 1 do 4 mg/mL rytuksymabu w jałowym, pozbawionym pirogenów pojemniku do przetoczeń, w roztworze do wstrzykiwań 9 mg/mL (0,9 %) chlorku sodu lub w roztworze do wstrzykiwań 5 % D-glukozy w wodzie. W celu wymieszania roztworu, należy delikatnie obracać pojemnikiem, aby uniknąć spienienia zawartości. CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml Dane farmaceutyczne Należy zapewnić jałowość przygotowanego roztworu. Należy przestrzegać zasad aseptyki, ponieważ produkt nie zawiera konserwantów przeciwdrobnoustrojowych, ani substancji bakteriostatycznych. Przed podaniem leków parenteralnie należy sprawdzić wzrokowo, czy przygotowany do infuzji produkt leczniczy nie zawiera strątów i czy nie zmienił zabarwienia. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Gazyvaro 1000 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka z 40 ml koncentratu zawiera 1000 mg obinutuzumabu, co odpowiada stężeniu 25 mg/ml przed rozcieńczeniem. Obinutuzumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym typu II podklasy IgG1 skierowanym przeciwko CD20 i otrzymywanym poprzez humanizację mysiego przeciwciała macierzystego B-Ly1 i wytwarzanym z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA w linii komórkowej pochodzącej z jajnika chomika chińskiego. Pełny wykaz substancji pomocniczych - patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Płyn przezroczysty, bezbarwny do lekko brązowawego. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL) Gazyvaro w skojarzeniu z chlorambucylem jest wskazany do stosowania u dorosłych z wcześniej nieleczoną przewlekłą białaczką limfocytową (PBL), u których z powodu chorób współistniejących nie należy stosować leczenia opartego na pełnej dawce fludarabiny (patrz punkt 5.1). Chłoniak grudkowy (ang. Follicular lymphoma , FL) Gazyvaro podawany w skojarzeniu z chemioterapią, a następnie w monoterapii w leczeniu podtrzymującym u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, jest wskazany do stosowania u wcześniej nieleczonych pacjentów z zaawansowanym chłoniakiem grudkowym (patrz punkt 5.1). Gazyvaro podawany w skojarzeniu z bendamustyną, a następnie w monoterapii w leczeniu podtrzymującym jest wskazany w leczeniu pacjentów z chłoniakiem grudkowym (FL), u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie lub u których podczas leczenia lub maksymalnie do 6 miesięcy po leczeniu rytuksymabem lub schematem zawierającym rytuksymab, wystąpiła progresja choroby. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Gazyvaro należy podawać pod ścisłym nadzorem doświadczonego lekarza, w miejscu, w którym natychmiast są dostępne środki do prowadzenia resuscytacji. Dawkowanie Profilaktyka i premedykacja - zespół rozpadu guza (ZRG) U pacjentów z dużą masą guza i(lub) z dużą liczbą krążących limfocytów (> 25 x 10 9 /l) i(lub) z zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 70 ml/min) występuje ryzyko ZRG i powinni oni otrzymać leczenie zapobiegające lizie guza. Profilaktyka powinna składać się z odpowiedniego nawodnienia i podawania leków hamujących wytwarzanie kwasu moczowego (np. allopurinol) lub odpowiednich alternatywnych leków, takich jak oksydaza moczanowa (np. rasburykaza) i powinna być zastosowana na 12-24 godziny przed rozpoczęciem wlewu leku Gazyvaro, zgodnie z obowiązującymi standardami (patrz punkt 4.4). Pacjenci powinni otrzymywać profilaktykę przed każdym kolejnym wlewem, jeśli zostanie to uznane za właściwe. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Dawkowanie Profilaktyka i premedykacja - reakcje związane z wlewem Premedykacja stosowana w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia reakcji związanych z wlewem została opisana w Tabeli 1 (patrz także punkt 4.4). Premedykacja kortykosteroidami jest zalecana u pacjentów z FL i obowiązkowa u pacjentów z PBL w pierwszym cyklu (patrz Tabela 1). Premedykacja w kolejnych wlewach i inna powinna być podawana zgodnie z zaleceniami przedstawionymi poniżej. Podczas dożylnego podawania produktu leczniczego Gazyvaro może wystąpić niedociśnienie tętnicze jako reakcja związana z wlewem. Z tego względu należy rozważyć przerwanie stosowania leków obniżających ciśnienie na 12 godzin przed rozpoczęciem terapii i podczas każdego wlewu produktu leczniczego Gazyvaro, jak również w pierwszej godzinie po jego podaniu (patrz punkt 4.4). Tabela 1 Premedykacja do podawania przed rozpoczęciem wlewu produktu leczniczego Gazyvaro w celu zmniejszenia ryzyka reakcji związanych z wlewem u pacjentów z PBL i FL (patrz punkt 4.4) CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Dawkowanie Dzieńcyklu leczenia Pacjenciwymagającypremedykacji Premedykacja Podanie Cykl 1:Dzień 1 w PBL i FL Wszyscy pacjenci Kortykosteroidy dożylne1,4 (obowiązkowe dla PBL, zalecane w FL) Zakończeniepodawania przynajmniej na 1 godzinę przed wlewem produktu leczniczego Gazyvaro Doustne lekiprzeciwbólowe/przeciwgorączkowe2 Przynajmniej na 30 minut przed wlewem produktu leczniczego Gazyvaro Leki przeciwhistaminowe3 Cykl 1:Dzień 2 tylko w PBL Wszyscy pacjenci Kortykosteroidy dożylne1(obowiązkowe) Zakończeniepodawania przynajmniej na 1 godzinę przed wlewem produktu leczniczego Gazyvaro Doustne lekiprzeciwbólowe/przeciwgorączkowe2 Przynajmniej na 30 minut przed wlewem produktu leczniczego Gazyvaro Leki przeciwhistaminowe3 Wszystkie kolejne wlewy w PBL i FL Pacjenci, u którychpodczas poprzedzającego wlewu nie wystąpiła reakcja związana z wlewem Doustne lekiprzeciwbólowe/przeciwgorączkowe2 Przynajmniej na 30 minut przed wlewem produktu leczniczego Gazyvaro Pacjenci, u którychpodczas poprzedzającego wlewu wystąpiła reakcja związana z wlewem (stopnia 1lub 2) Doustne leki przeciwbólowe/przeciwgorączkowe2 Leki przeciwhistaminowe3 Pacjenci, u których podczas poprzedzającego wlewu wystąpiła reakcja związana z wlewem stopnia 3 LUB pacjenci ze stwierdzoną przed kolejnym wlewem liczbą limfocytów>25 x 109/l Kortykosteroidy dożylne1,4 Zakończeniepodawania przynajmniej na 1 godzinę przed wlewem produktu leczniczego Gazyvaro Doustne leki przeciwbólowe/przeciwgorączkowe2 Leki przeciwhistaminowe3 Przynajmniej na 30 minut przed wlewem produktu leczniczego Gazyvaro CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Dawkowanie 1 100 mg prednizonu/prednizolonu lub 20 mg deksametazonu lub 80 mg metyloprednizolonu. Nie należy stosować hydrokortyzonu, ponieważ nie powoduje on zmniejszenia częstości występowania reakcji związanych z wlewem. 2 np. 1000 mg acetaminofenu/paracetamolu 3 np. 50 mg difenhydraminy 4. Jeśli schemat chemioterapii zawierający kortykosteroidy jest podawany tego samego dnia co produkt Gazyvaro, kortykosteroid można podać jako doustny produkt leczniczy, jeśli nastąpi to przynajmniej 60 minut przed podaniem produktu Gazyvaro i wówczas nie ma konieczności dodatkowego dożylnego podania kortykosteroidu w ramach premedykacji. Dawka Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL, w skojarzeniu z chlorambucylem 1 ) Zalecane dawki produktu leczniczego Gazyvaro w skojarzeniu z chlorambucylem zalecane dla pacjentów z PBL przedstawiono w Tabeli 2. Cykl 1 Zalecaną dawkę 1000 mg produktu leczniczego Gazyvaro w skojarzeniu z chlorambucylem, podaje się w 1. i 2. dniu (lub kontynuacja dnia 1.), 8. dniu i 15. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Dawkowanie dniu pierwszego 28-dniowego cyklu leczenia. Do infuzji w 1. i 2. dniu cyklu należy przygotować dwa worki infuzyjne (100 mg na dzień 1. i 900 mg na dzień 2.). Jeżeli podczas podawania zawartości pierwszego worka nie było przerw ani konieczności modyfikacji prędkości podawania, zawartość drugiego worka można podać tego samego dnia (bez konieczności opóźnienia podania) i bez powtórzenia premedykacji, pod warunkiem zapewnienia właściwych warunków, odpowiedniego czasu i nadzoru personelu medycznego podczas trwania infuzji. W przypadku jakichkolwiek zmian w prędkości infuzji lub wystąpienia przerw podczas podawania pierwszych 100 mg, zawartość drugiego worka z produktem leczniczym należy podać następnego dnia. Cykle 2 - 6 Zalecana dawka 1000 mg produktu leczniczego Gazyvaro w skojarzeniu z chlorambucylem podawana w dniu 1. każdego cyklu. Tabela 2 Dawkowanie produktu leczniczego Gazyvaro przez 6 cykli leczenia, z których każdy trwa 28 dni u pacjentów z PBL CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Dawkowanie Cykl Dzień leczenia Dawka produktu leczniczego Gazyvaro Cykl 1 Dzień 1 100 mg Dzień 2(lub kontynuacja Dnia 1) 900 mg Dzień 8 1000 mg Dzień 15 1000 mg Cykle 2 – 6 Dzień 1 1000 mg CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Dawkowanie 1 Informacje dotyczące dawki chlorambucylu, patrz punkt 5.1 Czas trwania leczenia Sześć cykli leczenia, z których każdy trwa 28 dni. Opóźnienie w przyjęciu lub pominięcie dawki W przypadku pominięcia przyjęcia planowanej dawki produktu leczniczego Gazyvaro należy podać ją w najbliższym możliwym czasie - nie należy czekać do zaplanowanego terminu podania kolejnej dawki. Planowa przerwa w leczeniu produktem Gazyvaro pomiędzy poszczególnymi kolejnymi dawkami powinna zostać zachowana. Chłoniak grudkowy Dawkę produktu leczniczego Gazyvaro w skojarzeniu z chemioterapią zalecaną dla pacjentów z FL przedstawiono w Tabeli 3. Pacjenci z wcześniej nieleczonym chłoniakiem grudkowym Leczenie indukcyjne (w skojarzeniu z chemioterapią 2 ) Gazyvaro należy podawać z chemioterapią według następującego schematu:  Sześć 28-dniowych cykli w skojarzeniu z bendamustyną 2 lub  Sześć 21-dniowych cykli w skojarzeniu z cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną, prednizolonem (CHOP), a następnie 2 dodatkowe cykle leczenia produktem leczniczym Gazyvaro w monoterapii lub  Osiem 21-dniowych cykli w skojarzeniu z cyklofosfamidem, winkrystyną i prednizonem/prednizolonem/metyloprednizolonem (CVP). CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Dawkowanie Leczenie podtrzymujące U pacjentów, u których uzyskano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie indukcyjne produktem leczniczym Gazyvaro w skojarzeniu z chemioterapią (CHOP lub CVP lub bendamustyna) powinno się kontynuować podawanie dawki 1000 mg produktu Gazyvaro w monoterapii jako leczenie podtrzymujące raz na 2 miesiące przez 2 lata lub do wystąpienia progresji choroby (zależnie od tego, które z tych zdarzeń wystąpi pierwsze). Pacjenci z chłoniakiem grudkowym, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie lub u których doszło do progresji choroby podczas leczenia lub do 6 miesięcy po leczeniu rytuksymabem lub schematem zawierającym rytuksymab Leczenie indukcyjne (w skojarzeniu z bendamustyną 2 ) Produkt leczniczy Gazyvaro należy podawać w skojarzeniu z bendamustyną 2 w sześciu 28-dniowych cyklach. Leczenie podtrzymujące Pacjenci, u których wystąpi całkowita lub częściowa odpowiedź na leczenie indukcyjne (tj. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Dawkowanie pierwszych 6 cykli leczenia) produktem leczniczym Gazyvaro w skojarzeniu z bendamustyną lub pacjenci, u których choroba jest stabilna, powinni kontynuować przyjmowanie dawki 1000 mg produktu Gazyvaro w monoterapii, jako leczenia podtrzymującego raz na 2 miesiące przez 2 lata lub do progresji choroby (zależnie od tego, które z tych zdarzeń wystąpi pierwsze). Tabela 3 Chłoniak grudkowy: dawkowanie produktu leczniczego Gazyvaro podczas leczenia indukcyjnego, a następnie leczenia podtrzymującego CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Dawkowanie Cykl Dzień cyklu Dawka produktu leczniczego Gazyvaro Cykl 1 Dzień 1. 1000 mg Dzień 8. 1000 mg Dzień 15. 1000 mg Cykle 2-6lub 2-8 Dzień 1. 1000 mg Leczeniepodtrzymujące Co 2 miesiące przez 2 lata lub do progresji choroby (zależnie od tego, które z tych zdarzeń wystąpi pierwsze) 1000 mg CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Dawkowanie 2 Informacje dotyczące dawki bendamustyny, patrz punkt 5.1 Czas trwania leczenia Leczenie indukcyjne trwa około sześciu miesięcy (sześć cykli leczenia produktem leczniczym Gazyvaro, z których każdy trwa 28 dni, w przypadku leczenia skojarzonego z bendamustyną lub osiem cykli leczenia produktem leczniczym Gazyvaro, z których każdy trwa 21 dni, w przypadku leczenia skojarzonego z CHOP lub CVP), a następnie dawka podtrzymująca podawana co 2 miesiące przez 2 lata lub do progresji choroby (zależnie od tego, które z tych zdarzeń wystąpi pierwsze). Opóźnienie w przyjęciu lub pominięcie dawki W przypadku pominięcia planowanej dawki produktu leczniczego Gazyvaro należy podać ją w najbliższym możliwym czasie - nie należy pomijać tej dawki lub czekać do zaplanowanego terminu podania kolejnej dawki. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych przed dniem 8. cyklu 1. lub dniem 15. cyklu 1. wymagających opóźnienia leczenia, produkt leczniczy należy podać po ustąpieniu działań niepożądanych. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Dawkowanie W takich przypadkach wszystkie kolejne wizyty oraz rozpoczęcie cyklu 2. zostaną przesunięte z uwzględnieniem opóźnienia w cyklu 1. Podczas leczenia podtrzymującego należy przestrzegać podstawowego schematu dawkowania ustalonego dla kolejnych dawek. Modyfikacja dawki podczas leczenia (wszystkie wskazania) Nie zaleca się modyfikacji dawki produktu leczniczego Gazyvaro. Informacje dotyczące postępowania w przypadku wystąpienia objawów działań niepożądanych (w tym reakcji związanych z wlewem), patrz paragraf poniżej (Postępowanie w przypadku reakcji związanych z wlewem lub punkt 4.4). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 - 89 ml/min), patrz punkt 5.2. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Dawkowanie Brak danych na temat skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Gazyvaro u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) (patrz punkt 4.8 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Brak danych na temat skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Gazyvaro u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma możliwości określenia szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież Brak danych na temat skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Gazyvaro u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Metoda podawania Produkt leczniczy Gazyvaro jest przeznaczony do podawania dożylnego. Produkt leczniczy należy podawać po uprzednim rozcieńczeniu we wlewie dożylnym, przez przeznaczoną do tego celu linię infuzyjną (patrz punkt 6.6). Nie należy podawać produktu w dożylnym wstrzyknięciu lub bolusie. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Dawkowanie Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego Gazyvaro przed podaniem - patrz punkt 6.6. Instrukcja dotycząca prędkości wlewu - patrz Tabele 4-6. Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL) Tabela 4 Przewlekła białaczka limfocytowa: Standardowa prędkość wlewu w przypadku braku nadwrażliwości i (lub) reakcji związanych z wlewem (IRR) oraz zalecenia w przypadku IRR, które wystąpiły podczas poprzedniego wlewu. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Dawkowanie Cykl Dzień cyklu Prędkość wlewuPrędkość wlewu może być stopniowo zwiększana, o ile pacjent będzie to tolerował. Informacje o postępowaniu w przypadku wystąpienia IRR podczas wlewu, patrz„Postępowanie w przypadku wystąpienia reakcji związanych z wlewem”. Dzień 1(100 mg) Podawać 25 mg/godzinę przez 4 godziny. Niezwiększać prędkości wlewu. Cykl 1 Dzień 2(lub kontynuacja Dnia 1)(900 mg) Jeżeli podczas poprzedzającego wlewu nie wystąpiła IRR, podawać 50 mg/godzinę. Prędkość wlewu może być stopniowo zwiększana o 50 mg/godzinę co kolejne 30 minut do maksymalnej prędkości400 mg/godzinę.Jeśli u pacjenta podczas poprzedniego wlewu wystąpiła IRR, należy rozpocząć podawanie leku z prędkością 25 mg/godzinę. Prędkość wlewu może być stopniowo zwiększana o50 mg/godzinę co kolejne 30 minut do maksymalnej prędkości 400 mg/godzinę. Dzień 8(1000 mg) Jeżeli podczas poprzedniego wlewu nie wystąpiła IRR przy prędkości wynoszącej 100 mg/godzinę lub większej, produkt można podawać z prędkością początkową wlewu 100 mg/godzinę i stopniowo ją zwiększać o 100 mg/godzinę co kolejne 30 minut do maksymalnej prędkości400 mg/godzinę. Dzień 15(1000 mg) Cykle 2 – 6 Dzień 1(1000 mg) Jeśli podczas poprzedniego wlewu u pacjenta wystąpiła IRR, należy rozpocząć podawanie leku z prędkością 50 mg/godzinę. Prędkość wlewu może być stopniowo zwiększana o 50 mg/godzinę co 30 minut do maksymalnej prędkości400 mg/godzinę. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Dawkowanie Chłoniak grudkowy (FL) Produkt leczniczy Gazyvaro należy podawać ze standardową prędkością wlewu w Cyklu 1 (patrz Tabela 5). U pacjentów, u których w czasie Cyklu 1 nie wystąpiły reakcje związane z wlewem stopnia ≥3, produkt leczniczy Gazyvaro może być podawany jako wlew o krótkim (około 90-minutowym) czasie trwania, począwszy od Cyklu 2 (patrz Tabela 6). Tabela 5 Chłoniak grudkowy: Standardowa prędkość wlewu oraz zalecenia w przypadku, gdy IRR wystąpiły podczas poprzedniego wlewu CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Dawkowanie Cykl Dzień cyklu Prędkość wlewuPrędkość wlewu może być stopniowo zwiększana, o ile pacjent będzie to tolerował. Informacje o postępowaniu w przypadku wystąpienia IRR podczas wlewu, patrz„Postępowanie w przypadku wystąpienia reakcji związanych z wlewem”. Cykl 1 Dzień 1(1000 mg) Podawać z prędkością 50 mg/godzinę. Prędkość wlewu może być stopniowo zwiększana o 50 mg/godzinę co kolejne 30 minut do maksymalnej prędkości400 mg/godzinę. Dzień 8(1000 mg) Jeżeli podczas poprzedniego wlewu nie wystąpiła IRR lub jeśli podczas poprzedniego wlewu wystąpiła IRR stopnia 1 przy ostatecznej prędkości wynoszącej100 mg/godzinę lub więcej, produkt można podawać z prędkością początkową wlewu 100 mg/godzinę i stopniowo ją zwiększać o 100 mg/godzinę co kolejne 30 minut, do maksymalnej prędkości 400 mg/godzinę.Jeśli podczas poprzedniego wlewu u pacjenta wystąpiła IRR stopnia 2 lub większego, należy rozpocząć podawanie leku z prędkością50 mg/godzinę. Prędkość wlewu może być stopniowo zwiększana o 50 mg/godzinę co 30 minut do maksymalnej prędkości400 mg/godzinę. Dzień 15(1000 mg) Cykle 2–6 lub2-8 Dzień 1(1000 mg) Leczeniepodtrzymujące Co 2 miesiące przez 2 lata lub do progresji choroby (zależnie od tego, które z tych zdarzeń wystąpi pierwsze) CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Dawkowanie Tabela 6 Chłoniak grudkowy: Prędkość wlewu o krótkim czasie trwania i zalecenia w przypadku wystąpienia IRR podczas poprzedniego wlewu CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Dawkowanie Cykl Dzień cyklu Prędkość wlewuInformacje o postępowaniu w przypadku wystąpienia IRR podczas wlewu, patrz„Postępowanie w przypadku wystąpienia reakcjizwiązanych z wlewem”. Cykle 2-6 lub2-8 Dzień 1(1000 mg) Jeśli podczas Cyklu 1 nie wystąpiła IRR stopnia≥3:100 mg/godzinę przez 30 minut, następnie 900 mg/godzinę przez około 60 minut.Jeśli podczas poprzedniego wlewu o krótkim czasie trwania wystąpiła IRR stopnia 1-2 z utrzymującymi się objawami lub IRR stopnia 3,kolejny wlew obinutuzumabu należy podać ze standardową prędkością wlewu (patrz Tabela 5). Leczeniepodtrzymujące Co 2 miesiące przez 2 lata lub do czasu progresji choroby (zależnie od tego, które z tych zdarzeń wystąpi pierwsze) CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Dawkowanie Postępowanie w przypadku reakcji związanych z wlewem (wszystkie wskazania) Postępowanie w przypadku wystąpienia reakcji związanych z wlewami może wymagać czasowego przerwania podawania, zmniejszenia prędkości wlewu lub zakończenia leczenia produktem leczniczym Gazyvaro, w sposób określony poniżej (patrz punkt 4.4).  Stopień 4 (zagrażające życiu): Należy wstrzymać podawanie wlewu i trwale zakończyć leczenie.  Stopień 3 (ciężkie): Należy czasowo wstrzymać podawanie wlewu i przystąpić do leczenia objawów. Po ustąpieniu objawów wlew można wznowić z prędkością zmniejszoną o 50% w stosunku do poprzedniej (prędkości w momencie wystąpienia reakcji związanej z wlewem), a jeżeli u pacjenta nie wystąpią żadne reakcje związane z wlewem, prędkość wlewu można stopniowo zwiększać w sposób właściwy dla danej dawki (patrz Tabele 4-6). U pacjentów z PBL otrzymujących leczenie z dnia 1. (Cykl 1) w dawce podzielonej na dwa dni prędkość wlewu z dnia 1. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Dawkowanie można ponownie zwiększyć jedynie do 25 mg/godzinę po 1 godzinie. Należy bezwzględnie zakończyć wlew i całkowicie zakończyć leczenie produktem, jeżeli u pacjenta zaobserwowano powtórne wystąpienie reakcji związanej z wlewem stopnia 3.  Stopień 1 - 2 (łagodne do umiarkowanych): Prędkość wlewu musi być zmniejszona a objawy leczone. Po ustąpieniu objawów wlew można kontynuować, a jeżeli u pacjenta nie wystąpią żadne reakcje związane z wlewem, prędkość wlewu można stopniowo zwiększać w sposób właściwy dla danej dawki (patrz Tabele 4-6). U pacjentów z PBL otrzymujących leczenie z dnia 1. (Cykl 1) w dawce podzielonej na 2 dni, prędkość wlewu z dnia 1. można ponownie zwiększyć jedynie do 25 mg/godzinę po 1 godzinie, jednak nie więcej. Postępowanie w przypadku reakcji związanych z wlewem występujących podczas wlewu o krótkim czasie trwania  Stopień 4 (zagrażające życiu): Należy wstrzymać podawanie wlewu i trwale zakończyć leczenie. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Dawkowanie  Stopień 3 (ciężkie): Należy czasowo wstrzymać podawanie wlewu i przystąpić do leczenia objawów. Po ustąpieniu objawów wlew można wznowić z prędkością zmniejszoną o 50% w stosunku do poprzedniej (prędkości w momencie wystąpienia reakcji związanej z wlewem) i nie większej niż 400 mg/godzinę. Jeśli po wznowieniu wlewu u pacjenta zaobserwowano powtórne wystąpienie reakcji związanej z wlewem stopnia 3, należy wstrzymać podawanie wlewu i trwale zakończyć leczenie. Jeśli pacjent jest zdolny do ukończenia wlewu bez późniejszego wystąpienia reakcji związnych z wlewem stopnia 3, kolejny wlew należy podać z prędkością nie większą niż standardowa.  Stopień 1-2 (łagodne do umiarkowanych): Należy zmniejszyć prędkość podawania wlewu i przystąpić do leczenia objawów. Po ustąpieniu objawów wlew można kontynuować, a jeżeli u pacjenta nie występują żadne reakcje związane z wlewem, prędkość wlewu można stopniowo zwiększać w sposób właściwy dla danej dawki (patrz Tabele 5-6). CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowanie Aby poprawić monitorowanie bezpieczeństwa stosowania i identyfikowanie biologicznych produktów leczniczych, należy wyraźnie określić (podać) nazwę handlową i numer serii podawanego produktu w historii choroby danego pacjenta. Na podstawie analizy podgrup wśród pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem grudkowym, skuteczność leczenia pacjentów z małym ryzykiem FLIPI (0-1) nie została potwierdzona (patrz punkt 5.1). Przy wyborze terapii w tej grupie pacjentów należy wziąć pod uwagę profil bezpieczeństwa stosowania produktu Gazyvaro i chemioterapii oraz aktualny stan pacjenta. Reakcje związane z wlewem Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Gazyvaro należą reakcje związane z wlewem, występujące głównie podczas wlewu pierwszych 1000 mg produktu. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Specjalne środki ostrozności Reakcje związane z wlewem mogą mieć związek z zespołem uwalniania cytokin, który obserwowano u pacjentów leczonych produktem leczniczym Gazyvaro. U pacjentów z PBL, u których zastosowano skojarzone działania, aby zapobiec występowaniu reakcji związanych z infuzją (podanie odpowiednich kortykosteroidów, doustnych leków przeciwbólowych/przeciwhistaminowych, niestosowanie leków obniżających ciśnienie w godzinach porannych w dniu pierwszej infuzji oraz podawanie dawki w dniu 1. cyklu 1. przez dwa dni) w sposób określony w punkcie 4.2, zaobserwowano zmniejszoną częstość występowania reakcji związanych z wlewem wszystkich stopni. Częstości występowania reakcji związanych z wlewem stopnia 3 i 4 (w oparciu o stosunkową małą liczbę pacjentów) były zbliżone przed i po zastosowaniu działań je zmniejszających. Należy stosować działania zmniejszające reakcje związane z wlewem (patrz punkt 4.2). CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Specjalne środki ostrozności Częstość występowania i nasilenie objawów niepożądanych związanych z wlewem, znacznie spada po podaniu pierwszego 1000 mg produktu, a u większości pacjentów reakcje związane z wlewem nie występują podczas kolejnych wlewów produktu leczniczego Gazyvaro (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów, niezależnie od wskazania, reakcje związane z wlewem były łagodne do umiarkowanych i mogły być opanowane poprzez zmniejszenie prędkości pierwszego wlewu lub jego tymczasowe wstrzymanie. Niemniej jednak, istnieją doniesienia o reakcjach ciężkich i zagrażających życiu, wymagających leczenia objawowego. Reakcje związane z wlewem mogą być klinicznie nieodróżnialne od reakcji alergicznych, w których pośredniczą immunoglobuliny IgE (na przykład anafilaksja). Pacjenci z dużą masą guza i(lub) dużą liczbą krążących komórek nowotworowych u pacjentów z PBL (>25 x 10 9 /l), mogą być szczególnie narażeni na wystąpienie ciężkich reakcji związanych z wlewem. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Specjalne środki ostrozności U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) i u pacjentów zarówno z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 70 ml/min) jak i z oceną > 6 punktów w skali CIRS (ang. Cumulative Illness Rating Scale, CIRS) jest zwiększone ryzyko reakcji związanych z wlewem, w tym także ciężkich reakcji związanych z wlewem (patrz punkt 4.8). Postępowanie w przypadku wystąpienia reakcji związanych z wlewem patrz punkt 4.2 Dawkowanie i sposób podawania. Należy bezwzględnie zakończyć stosowanie produktu Gazyvaro przypadku, gdy u pacjenta:  wystąpią ostre, zagrażające życiu objawy ze strony układu oddechowego,  wystąpią reakcje związane z wlewem stopnia 4. (czyli zagrażające życiu) lub  powtórnie wystąpią reakcje związane z wlewem stopnia 3. - przedłużająca się i (lub) nawrotowa (po wznowieniu pierwszego wlewu lub podczas kolejnego wlewu). Pacjentów z współistniejącymi chorobami serca lub płuc należy ściśle monitorować przez cały czas wlewu i po nim. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Specjalne środki ostrozności Podczas wlewu produktu leczniczego Gazyvaro może dojść do wystąpienia niedociśnienia tętniczego. Z tego względu należy rozważyć wstrzymanie leczenia przeciwnadciśnieniowego na 12 godzin przed rozpoczęciem terapii oraz podczas każdego wlewu produktu Gazyvaro, a także przez pierwszą godzinę po jego podaniu. Pacjentów z wysokim ryzykiem przełomu nadciśnieniowego, należy ocenić pod kątem korzyści i ryzyka wynikających z wstrzymania leczenia przeciwnadciśnieniowego. Reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaktyczne U pacjentów leczonych produktem Gazyvaro były zgłaszane reakcje nadwrażliwości występujące natychmiast (np. anafilaksja) lub z opóźnieniem (np. choroba posurowicza). Nadwrażliwość może być klinicznie trudna do odróżnienia od reakcji związanych z wlewem. Objawy nadwrażlwości mogą wystapić po uprzedniej ekspozycji na lek i bardzo rzadko podczas pierwszego wlewu. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Specjalne środki ostrozności Jeżeli podczas wlewu lub po jego zakończeniu podejrzewa się wystąpienie reakcji nadwrażliwości, wlew musi być przerwany, a leczenie definitywnie zakończone. Nie wolno podawać produktu leczniczego pacjentom z nadwrażliwością na obinutuzumab w wywiadzie (patrz punkt 4.3). Zespół rozpadu guza (ZRG) Podczas stosowania produktu Gazyvaro zgłaszano występowanie zespołu rozpadu guza (ZRG). Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem ZRG (np. pacjenci z dużą masą guza i(lub) z dużą liczbą (> 25 x 10 9 /l) krążących komórek nowotworowych i(lub) z zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 70 ml/min)) powinni otrzymać leczenie zapobiegające lizie guza. Profilaktyka powinna składać się z odpowiedniego nawodnienia i leków hamujących wytwarzanie kwasu moczowego (np. allopurinol) lub odpowiednich alternatywnych leków, takich jak oksydaza moczanowa (np. rasburykaza) i powinna być zastosowana na 12-24 godziny przed rozpoczęciem wlewu produktu Gazyvaro zgodnie z obowiązującymi standardami (patrz punkt 4.2). CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Specjalne środki ostrozności Wszyscy pacjenci, u których występuje ryzyko ZRG, powinni być uważnie monitorowani podczas pierwszych dni terapii ze zwróceniem szczególnej uwagi na czynność nerek, stężenie potasu i kwasu moczowego. Ponadto powinny być przestrzegane wszystkie wytyczne, stosowane w praktyce klinicznej. W leczeniu ZRG należy uwzględnić wyrównanie zaburzeń elektrolitowych, monitorowanie czynności nerek i bilans płynów oraz zapewnienie wspomagającego leczenia, w tym dializ, jeżeli są konieczne. Neutropenia Podczas leczenia produktem Gazyvaro zgłaszano przypadki ciężkiej i zagrażającej życiu neutropenii, w tym neutropenii z gorączką. Pacjenci, u których wystąpiła neutropenia powinni być ściśle monitorowani, mieć wykonywane testy laboratoryjne aż do ustąpienia objawów. Jeżeli leczenie jest niezbędne, należy postępować zgodnie z miejscowo obowiązującymi wytycznymi i należy rozważyć zastosowanie czynników stymulujących tworzenie kolonii granulocytów (ang. Granulocyte-colony stimulating factors, G-CSF). CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Specjalne środki ostrozności W przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów współistniejącego zakażenia należy wdrożyć odpowiednie leczenie. Należy rozważyć opóźnienie podania kolejnej dawki produktu leczniczego Gazyvaro w przypadku wystąpienia ciężkiej, zagrażającej życiu neutropenii. U pacjentów z ciężką neutropenią trwającą ponad 1 tydzień zdecydowanie zaleca się zastosowanie profilaktyki przeciwbakteryjnej przez cały okres leczenia aż do uzyskania 1 lub 2 stopnia nasilenia. Należy także rozważyć profilaktykę przeciwwirusową i przeciwgrzybiczą (patrz punkt 4.2). Może wystąpić późna (występująca > 28 dni po zakończeniu leczenia) lub przedłużająca się neutropenia (trwająca dłużej niż 28 dni po zakończeniu/przerwaniu leczenia). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min jest zwiększone ryzyko neutropenii (patrz punkt 4.8). CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Specjalne środki ostrozności Małopłytkowość Podczas leczenia produktem Gazyvaro zgłaszano przypadki ciężkiej i zagrażającej życiu małopłytkowości, w tym ostrą małopłytkowość (występującą w ciągu 24 godzin od infuzji). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) jest zwiększone ryzyko małopłytkowości (patrz punkt 4.8). Zgłaszano również przypadki krwotoków zakończonych zgonem u pacjentów w trakcie 1. cyklu leczenia. Nie ustalono wyraźnego związku pomiędzy małopłytkowością a krwawieniami. Należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia małopłytkowości, zwłaszcza w trakcie pierwszego cyklu leczenia; należy regularnie wykonywać badania laboratoryjne, aż do czasu ustąpienia małopłytkowości, a w przypadku małopłytkowości ciężkiej lub zagrażającej życiu należy rozważyć opóźnienie podania dawki produktu leczniczego Gazyvaro. Decyzję o przetoczeniu preparatów krwiopochodnych (np. płytek krwi) powinien podjąć lekarz prowadzący zgodnie z praktyką obowiązującą w danym ośrodku. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Specjalne środki ostrozności Należy także rozważyć, zwłaszcza podczas pierwszego cyklu leczenia, zasadność wszelkich jednocześnie stosowanych leków mogących pogarszać związany z małopłytkowością stan pacjenta, takich jak inhibitory płytek i leki przeciwzakrzepowe. Zaburzenia krzepnięcia, w tym rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (ang. disseminated intravascular coagulation , DIC) W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów otrzymujących produkt Gazyvaro występowały przypadki zespołu DIC, w tym zakończone zgonem. W większości przypadków zespół DIC miał objawy utajone, a subkliniczne (bezobjawowe) zmiany liczby płytek krwi i laboratoryjnych parametrów krzepnięcia występowały w ciągu 1–2 dni po pierwszej infuzji, ustępując samoistnie zazwyczaj w ciągu 1–2 tygodni i nie powodując konieczności zaprzestania podawania leku ani specjalnej interwencji. W niektórych przypadkach zdarzenia te były związane z IRR lub TLS. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Specjalne środki ostrozności Nie zidentyfikowano żadnych konkretnych podstawowych czynników ryzyka DIC. U pacjentów, u których podejrzewa się utajony zespół DIC należy uważnie kontrolować parametry krzepliwości, w tym liczbę płytek krwi, oraz obserwować, czy nie występują u nich przedmiotowe lub podmiotowe objawy jawnego zespołu DIC. Leczenie produktem Gazyvaro należy przerwać wraz z wystąpieniem pierwszych objawów podejrzewanego jawnego zespołu DIC i rozpocząć odpowiednie leczenie. Pogorszenie przebiegu współistniejących chorób serca Podczas leczenia produktem Gazyvaro u pacjentów z chorobami serca, arytmią (jak migotaniem przedsionków, tachyarytmią), występowały dusznica bolesna, ostry zespół wieńcowy, zawał mięśnia sercowego i niewydolność serca (patrz punkt 4.8). Wymienione zdarzenia mogą wystąpić jako reakcje związane z wlewem i mogą być zakończone zgonem. Dlatego pacjenci z chorobami serca w wywiadzie powinni być ściśle monitorowani. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Specjalne środki ostrozności Należy również zachować ostrożność przy ich nawadnianiu, z uwagi na możliwość przewodnienia. Zakażenia Produktu leczniczego Gazyvaro nie należy podawać w przypadku czynnego zakażenia. Należy zachować ostrożność rozważając stosowanie produktu Gazyvaro u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami w wywiadzie. Podczas leczenia i po zakończeniu terapii produktem Gazyvaro może dojść do ciężkich zakażeń bakteryjnych, grzybiczych nowych albo reaktywowanych zakażeń wirusowych. Zgłaszano przypadki zakażeń zakończonych zgonem. U pacjentów (z PBL) zarówno z zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 70 ml/min) jak i z oceną > 6 punktów w skali CIRS jest zwiększone ryzyko zakażeń, w tym również ciężkich zakażeń (patrz punkt 4.8). W badaniach z udziałem pacjentów z chłoniakiem grudkowym, we wszystkich fazach badań, w tym także w okresie obserwacji (follow-up), obserwowano dużą częstość występowania zakażeń; największą częstość występowania zakażeń obserwowano w fazie leczenia podtrzymującego. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Specjalne środki ostrozności W fazie obserwacji (follow-up) zakażenia stopnia 3-5 obserwowano częściej u tych pacjentów, którzy w fazie leczenia indukcyjnego otrzymywali Gazyvaro w skojarzeniu z bendamustyną. Reaktywacja zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B U pacjentów leczonych przeciwciałami skierowanymi przeciwko CD20, w tym także produktem leczniczym Gazyvaro, może dojść do reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), co w niektórych przypadkach może prowadzić do piorunującego zapalenia wątroby, niewydolności wątroby i zgonu (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Gazyvaro u wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania przesiewowe w celu wykrycia HBV. Badania powinny co najmniej uwzględniać oznaczenie antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg) i przeciwciał przeciwko antygenowi rdzeniowemu HBV (HBcAb). Powyższe badania, zgodnie z lokalnie obowiązującymi wytycznymi, można uzupełnić oceną pozostałych markerów zakażenia. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Specjalne środki ostrozności Nie należy stosować produktu Gazyvaro u pacjentów z czynnym zakażeniem HBV. Pacjenci, z pozytywnymi wynikami badań serologicznych w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B powinni być skonsultowani przed rozpoczęciem leczenia przez lekarza hepatologa lub lekarza chorób zakaźnych. Aby zapobiec reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby, pacjentów tych należy monitorować i postępować zgodnie z lokalnymi standardami leczenia. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang. Progressive multifocal leukoencephalopathy , PML) U pacjentów leczonych produktem Gazyvaro zgłaszano przypadki wystąpienia postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpią nowe objawy neurologiczne lub zmiany w stosunku do wcześniej istniejącego stanu neurologicznego, należy rozważyć zachorowanie na PML. Objawy PML są niespecyficzne i mogą różnić się w zależności od zajętego obszaru mózgu. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Specjalne środki ostrozności Często występują objawy motoryczne ze zmianami w drodze korowordzeniowej (np. osłabienie mięśni, paraliż, zaburzenia czucia), objawy móżdżkowe, czy zaburzenia pola widzenia. Mogą wystąpić niektóre z objawów podmiotowych i (lub) przedmiotowych uznawane za objawy „korowe” (takie jak afazja czy zaburzenia wzrokowej orientacji przestrzennej). Badanie w celu wykrycia PML obejmuje m.in. konsultację neurologiczną, obrazowanie mózgu metodą rezonansu magnetycznego (MRI), nakłucie lędźwiowe (badanie płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA wirusa Johna Cunninghama). Leczenie produktem Gazyvaro należy wstrzymać w okresie przeprowadzania badań na występowanie PML i bezwzględnie zakończyć w przypadku potwierdzenia rozpoznania PML. Ponadto, należy rozważyć zakończenie lub ograniczenie jednocześnie stosowanej chemioterapii lub terapii immunosupresyjnej. Pacjenta należy skierować do neurologa w celu oceny i leczenia PML. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Specjalne środki ostrozności Immunizacja Nie badano bezpieczeństwa uodporniania żywymi lub atenuowanymi szczepionkami wirusowymi po leczeniu produktem Gazyvaro, dlatego szczepienia szczepionkami z żywymi wirusami nie są zalecane podczas terapii produktem Gazyvaro lub u pacjentów ze zmniejszoną liczbą limfocytów B. Ekspozycja wewnątrzmaciczna na obinutuzumab i szczepienia niemowląt szczepionkami z żywymi wirusami Z powodu potencjalnego zmniejszenia liczby limfocytów B u niemowląt urodzonych przez matki, u których podczas ciąży miała miejsce ekspozycja na obinutuzumab, niemowlęta powinny być monitorowane pod kątem zmniejszenia liczby limfocytów B i nie powinny otrzymywać szczepionek z żywymi wirusami dopóki nie stwierdzi się powrotu liczby limfocytów do wartości prawidłowych. Bezpieczeństwo i termin podania szczepionki powinny zostać omówione z lekarzem prowadzącym dziecka (patrz punkt 4.6). CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji między lekami. Dostępne są jednak ograniczone podbadania dotyczące interakcji między lekami, które mogą wystąpić między produktem leczniczym Gazyvaro a bendamustyną, schematem CHOP, fludarabiną i cyklofosfamidem (schematem FC) i chlorambucylem. Nie można wykluczyć ryzyka interakcji z innymi jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi. Interakcje farmakokinetyczne Obinutuzumab nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem cytochromu P450 (CYP450), transferaz urydyno bifosfoglukuronowych (UGT) i nośników takich jak glikoproteina P. W związku z tym nie należy się spodziewać interakcji farmakokinetycznej z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że są metabolizowane przez te enzymy. Podawanie jednocześnie z produktem leczniczym Gazyvaro nie miało wpływu na farmakokinetykę bendamustyny, schematu FC, chlorambucylu lub poszczególnych składowych schematu CHOP. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Interakcje Nie obserwowano też widocznego wpływu bendamustyny, FC, chlorambucylu lub CHOP na farmakokinetykę produktu leczniczego Gazyvaro. Interakcje farmakodynamiczne Szczepienia szczepionkami zawierającymi żywe wirusy nie są zalecane w czasie leczenia i przed powrotem liczby limfocytów B do wartości prawidłowych, z powodu immunosupresyjnego działania obinutuzumabu (patrz punkt 4.4). Leczenie skojarzone obinutuzumabem i chlorambucylem, bendamustyną, CHOP lub CVP może zwiększać ryzyko wystąpienia neutropenii (patrz punkt 4.4). CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą zawsze stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem leczniczym Gazyvaro i przez 18 miesięcy po zakończeniu terapii tym produktem. Ciąża W badaniu reprodukcji na makakach jawajskich nie wykazano toksycznego wpływu produktu leczniczego Gazyvaro na zarodek/płód lub teratogenności. U młodych liczba limfocytów B wracała do wartości prawidłowych, a czynność układu immunologicznego powróciła w ciągu 6 miesięcy po porodzie. Stężenie obinutuzumabu w surowicy krwi u młodych było podobne do stężeń u ich matek w 28 dniu po porodzie, natomiast stężenie w mleku tego samego dnia było bardzo małe, co sugeruje, że obinutuzumab przenika przez łożysko (patrz punkt 5.3). Nie ma danych, dotyczących użycia obinutuzumabu u ciężarnych kobiet. Nie należy stosować produktu leczniczego Gazyvaro u kobiet w ciąży, chyba że możliwe korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację W przypadku ekspozycji płodu na produkt leczniczy Gazyvaro należy spodziewać się zmniejszenia liczby limfocytów B u niemowlęcia, co jest związane z właściwościami farmakologicznymi produktu. U niemowląt urodzonych przez matki, u których podczas ciąży miała miejsce ekspozycja na produkt leczniczy Gazyvaro, należy rozważyć opóźnienie szczepienia szczepionkami zawierającymi żywe wirusy do uzyskania u niemowlęcia prawidłowej liczby limfocytów (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią W badaniach na zwierzętach wykazano, że obinutuzumab przenika do mleka matki (patrz punkt 5.3). Ze względu na to, że immunoglobuliny ludzkie IgG przenikają do mleka matki, a ryzyko ich wchłaniania i szkodliwości dla niemowlęcia jest nieznane, należy zalecić pacjentkom zakończenie karmienia piersią podczas leczenia produktem Gazyvaro i przez 18 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu. Płodność Nie przeprowadzono specyficznych badań na zwierzętach pod kątem wpływu obinutuzumabu na płodność. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie zaobserwowano działań niepożądanych na męskie lub żeńskie narządy rozrodcze w badaniach toksyczności dawki wielokrotnej u makaków jawajskich (patrz punkt 5.3). CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn Gazyvaro nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Reakcje związane z wlewem często występują w czasie pierwszego wlewu i dlatego pacjentom, u których występują reakcje związane z wlewem należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu ich ustąpienia. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych zostały zidentyfikowane w fazie leczenia indukcyjnego, podtrzymującego i w fazie obserwacji (follow-up) u pacjentów z indolentnym chłoniakiem nieziarniczym (ang. indolent Non-Hodgkin lymphoma; iNHL), w tym u pacjentów z FL oraz podczas leczenia i fazy obserwacji (follow-up) u pacjentów z PBL w trzech głównych badaniach klinicznych:  BO21004/CLL11 (N=781): pacjenci z wcześniej nieleczoną PBL  BO21223/GALLIUM (N=1390): pacjenci z wcześniej nieleczonym iNHL (u 86% występował FL)  GAO4753g/GADOLIN (N=409): pacjenci z iNHL (wśród nich 81% pacjentów z FL), u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie lub u których podczas leczenia lub maksymalnie do 6 miesięcy po leczeniu rytuksymabem lub schematem zawierającym rytuksymab wystąpiła progresja choroby. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Działania niepożądane Celem tych badań była m.in ocena stosowania produktu leczniczego Gazyvaro w skojarzeniu z chlorambucylem w PBL oraz z bendamustyną, CHOP lub CVP, a następnie w monoterapii w leczeniu podtrzymującym produktem leczniczym Gazyvaro w iNHL. Do badania BO21223/GALLIUM i do badania GAO4753g/GADOLIN włączano pacjentów z indolentnym chłoniakiem nieziarniczym (iNHL) w tym z chłoniakiem grudkowym (FL). W związku z tym, w celu dostarczenia pełnej informacji dotyczącej bezpieczeństwa, poniższa analiza działań niepożądanych związanych z lekiem została opracowana na podstawie danych z całej populacji (tj.iNHL). W Tabeli 7 zestawiono wszystkie działania niepożądane, w tym te, które wystapiły w głównych badaniach klinicznych (BO21004/CLL11, BO21223/GALLIUM GAO4753g/GADOLIN), z większą częstością (różnica ≥2%) niż w odpowiedniej grupie porównawczej w przynajmniej jednym badaniu głównym u:  pacjentów z PBL otrzymujacych produkt Gazyvaro w skojarzeniu z chlorambucylem w porównaniu do monoterapii chlorambucylem lub terapii rytuksymabem w skojarzeniu z chlorambucylem (badanie BO21004/CLL11). CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Działania niepożądane  pacjentów z wcześniej nieleczonym iNHL otrzymujących produkt Gazyvaro w skojarzeniu z chemioterapią (bendamustyna, CHOP, CVP), a następnie leczenie podtrzymujące produktem Gazyvaro, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie w porównaniu do grupy pacjentów, otrzymujących rytuksymab w skojarzeniu z chemioterapią, a następnie leczenie podtrzymujące rytuksymabem u których wystąpiła odpowiedź na leczenie (badanie BO21223/GALLIUM).  pacjentów z iNHL, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie lub u których wystąpiła progresja choroby podczas leczenia rytuksymabem lub do 6 miesięcy po leczeniu rytuksymabem, lub schematem leczenia zawierającym rytuksymab, otrzymujących produkt Gazyvaro w skojarzeniu z bendamustyną, a następnie u części pacjentów otrzymujących Gazyvaro w monoterapii w leczeniu podtrzymującym w porównaniu do monoterapii bendamustyną (badanie GAO4753g/GADOLIN). CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Działania niepożądane Częstości występowania działań niepożądanych przedstawione w Tabeli 7 (wszystkie stopnie i stopień 3-5) przedstawiają największą częstość występowania danego działania niepożądanego, zgłaszaną w którymkolwiek z tych trzech badań. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W grupie działań niepożądanych występujących z podobną częstością, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Wykaz działań niepożądanych w tabeli Tabela 7 Zestawienie działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów # przyjmujących produkt Gazyvaro w skojarzeniu z chemioterapią* CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządówCzęstość Wszystkie stopnie Gazyvaro + chemioterapia* (PBL, iNHL), a następnie leczenie podtrzymująceproduktem Gazyvaro (iNHL) Stopnie 3-5† Gazyvaro + chemioterapia* (PBL, iNHL), a następnieleczenie podtrzymujące produktem Gazyvaro (iNHL) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok§, zakażenie układu moczowego,zapalenie płuc, półpasiec§, zapalenie jamy nosowej i gardła Często Opryszczka jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej nosa, zapalenie gardła, grypa Zakażenia układu moczowego, zapalenie płuc, zakażenie płuc, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok,półpasiec Niezbyt często Reaktywacja zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B Zapalenie jamy nosowej i gardła, zapalenie błony śluzowej nosa, grypa, opryszczka jamy ustnej Nowotwory łagodne, złośliwe i niespecyficzne (w tym torbiele i polipy) Często Rak kolczystokomórkowy skóry, rak podstawnokomórkowy Rak kolczystokomórkowy skóry, rak podstawnokomórkowy Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Neutropenia§, małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia Neutropenia, małopłytkowość Często Gorączka neutropeniczna Niedokrwistość, leukopenia, gorączka neutropeniczna Niezbyt często Rozsiane wykrzepianiewewnątrznaczyniowe## Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Zespół rozpadu guza, zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi, hipokaliemia Zespół rozpadu guza, hipokaliemia Niezbyt często Zwiększone stężenie kwasumoczowego we krwi Zaburzenia psychiczne Bardzo często Bezsenność Często Depresja, lęk Niezbyt często Bezsenność, depresja, lęk Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy Niezbyt często Ból głowy Częstość nieznana Postępująca wieloogniskowaleukoencefalopatia Zaburzenia serca Często Migotanie przedsionków Migotanie przedsionków Zaburzenia naczyniowe Często Nadciśnienie tętnicze Nadciśnienie tętnicze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Kaszel§ Często Niedrożność nosa, katar, ból jamy ustnej i gardła Niezbyt często Kaszel, ból jamy ustnej i gardła CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządówCzęstość Wszystkie stopnie Gazyvaro + chemioterapia* (PBL, iNHL), a następnie leczenie podtrzymująceproduktem Gazyvaro (iNHL) Stopnie 3-5† Gazyvaro + chemioterapia* (PBL, iNHL), a następnieleczenie podtrzymujące produktem Gazyvaro (iNHL) Zaburzenia żołądkowo-jelitowe Bardzo często Biegunka, zaparcia§ Często Niestrawność, guzki krwawnicze, perforacja żołądkowo-jelitowa Biegunka Niezbyt często Zaparcia, guzki krwawnicze Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Łysienie, świąd Często Wyprysk Niezbyt często Świąd Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Ból stawów§, ból pleców, bólkończyn Często Ból mięśniowo-szkieletowy klatkipiersiowej, ból kości Ból kończyn Niezbyt często Ból stawów, ból pleców, ból mięśniowo-szkieletowy klatki piersiowej, ból kości Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Bolesne oddawanie moczu, nietrzymanie moczu Niezbyt często Dyzuria, nietrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Gorączka, astenia, zmęczenie Często Ból w klatce piersiowej Gorączka, astenia, zmęczenie Niezbyt często Ból w klatce piersiowej Badania diagnostyczne Często Zmniejszona liczba białych krwinek, zmniejszona liczba krwinek białych obojętnochłonnych, zwiększeniemasy ciała Zmniejszona liczba białych krwinek, zmniejszona liczba krwinek białych obojętnochłonnych Niezbyt często Hipogammaglobulinemia Uszkodzenia, zatrucia, powikłania po zabiegach Bardzo często Reakcje związane z wlewem Reakcje związane z wlewem CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Działania niepożądane # Zgłoszono wyłącznie największą częstość obserwowaną w badaniach (na podstawie badań BO21004/wcześniej nieleczona PBL, BO21223/wcześniej nieleczony, zaawansowany iNHL i GAO4753g/iNHL oporny na rytuksymab) ## W badaniach klinicznych oraz w ramach obserwacji po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Gazyvaro występowały przypadki zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC), w tym zakończone zgonem (patrz punkt 4.4). † Nie zaobserwowano działań niepożądanych stopnia 5 z różnicą ≥ 2% pomiędzy grupami badania * Chemioterapia: Chlorambucyl w PBL; bendamustyna, CHOP, CVP w iNHL, w tym w FL § obserwowano również podczas leczenia podtrzymującego z częstością występowania przynajmniej o 2% większa w grupie pacjentów przyjmujących Gazyvaro (BO21223) Profil działań niepożądanych u pacjentów z FL był zbliżony do obserwowanego w całej populacji pacjentów z iNHL w obu badaniach. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Działania niepożądane Opis wybranych działań niepożądanych Częstości występowania przedstawione poniżej, jeśli odnoszą się do iNHL są największymi częstościami występowania danego działania niepożądanego zgłoszonymi w jednym z głównych badań klinicznych (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN). Badanie MO40597 zostało zaprojektowane w celu scharakteryzowania profilu bezpieczeństwa stosowania wlewu o krótkim czasie trwania (około 90-minutowego) od Cyklu 2. u pacjentów z wcześniej nieleczonym FL (patrz punkt 5.1 Właściwości farmakodynamiczne). Reakcje związane z wlewem Do najczęściej zgłaszanych (≥5%) objawów związanych z wlewem należały nudności, wymioty, biegunka, ból głowy, zawroty głowy, zmęczenie, dreszcze, gorączka, niedociśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie twarzy, nadciśnienie tętnicze, tachykardia, duszność, uczucie dyskomfortu w obrębie klatki piersiowej. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Działania niepożądane Zgłaszano również objawy ze strony układu oddechowego, takie jak skurcz oskrzeli, podrażnienie gardła i krtani, sapanie, obrzęk krtani oraz objawy kardiologiczne takie jak migotanie przedsionków (patrz punkt 4.4). Przewlekła białaczka limfocytowa Częstość występowania reakcji związanych z wlewem była większa w grupie otrzymującej Gazyvaro w skojarzeniu z chlorambucylem w porównaniu do ramienia rytuksymab w skojarzeniu z chlorambucylem. Częstość występowania reakcji związanych z wlewem wyniosła 66% w przypadku wlewu pierwszego 1000 mg produktu leczniczego Gazyvaro (20% z pacjentów odnotowało reakcje stopnia 3 do 4). Łącznie 7% pacjentów odnotowało reakcje związane z infuzją powodujące zakończenie leczenia produktem Gazyvaro. Częstość występowania reakcji związanych z infuzją podczas kolejnych wlewów wyniosła 3% w przypadku drugiej dawki 1000 mg i 1% w kolejnych dawkach. Nie zaobserwowano reakcji stopnia 3 do 5, za wyjątkiem wlewu pierwszych 1000 mg produktu w cyklu 1. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Działania niepożądane U pacjentów, u których zastosowano zalecane działania, aby zapobiec występowaniu reakcji związanych z wlewem w sposób określony w punkcie 4.2, zaobserwowano zmniejszoną częstość występowania reakcji związanych z wlewem wszystkich stopni. Częstości występowania reakcji związanych z wlewem stopnia 3 i 4 (w oparciu o stosunkową małą liczbę pacjentów) były zbliżone przed zastosowaniem i po zastosowaniu działań je zmniejszających. Indolentny chłoniak nieziarniczy, w tym chłoniak grudkowy Reakcje związane z wlewem stopnia 3 do 4 wystąpiły u 12% pacjentów. Ogółem częstość występowania reakcji związanych z wlewem w cyklu 1. była większa w grupie otrzymującej Gazyvaro w skojarzeniu z chemioterapią niż u pacjentów z grupy porównawczej. U pacjentów przyjmujących Gazyvaro w skojarzeniu z chemioterapią częstość występowania reakcji związanych z wlewem była największa w dniu 1. i stopniowo zmniejszała się podczas kolejnych infuzji. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Działania niepożądane Tendencja spadkowa utrzymywała się podczas monoterapii produktem Gazyvaro w leczeniu podtrzymującym. Po zakończeniu cyklu 1. częstość występowania reakcji związanych z wlewem w kolejnych wlewach była porównywalna pomiędzy grupą otrzymującą Gazyvaro a odpowiednią grupą porównawczą. Ogółem, reakcja związana z wlewem prowadząca do zaprzestania leczenia produktem Gazyvaro wystąpiła u 4% pacjentów. Wlew o krótkim czasie trwania u pacjentów z chłoniakiem grudkowym W badaniu MO40597 oceniającym bezpieczeństwo stosowania wlewu o krótkim czasie trwania, w Cyklu 2 reakcje związane z wlewem jakiegokolwiek stopnia wystąpiły u większego odsetka pacjentów w porównaniu z odsetkiem pacjentów, u których wystąpiły reakcje związane z wlewem po podaniu wlewu ze standardową prędkością w Cyklu 2 w badaniu BO21223 (odpowiednio 10/99 [10,1%] w porównaniu z 23/529 [4,3%]; reakcje związane z wlewem przypisane przez badacza jakiemukolwiek składnikowi terapii badanej). CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Działania niepożądane W badaniu MO40597 u żadnego pacjenta nie wystąpiły reakcje związane z wlewem stopnia ≥3 po podaniu wlewu o krótkim czasie trwania w Cyklu 2; w badaniu BO21223 u 3/529 (0,6%) wystąpiły reakcje związane z wlewem stopnia ≥3 w Cyklu 2. Objawy podmiotowe i przedmiotowe reakcji związanych z wlewem były podobne w obu badaniach. Reakcje związane z wlewem obserwowane w badaniu MO40597/GAZELLE podsumowano w Tabeli 8. Tabela 8 Badanie MO40597/GAZELLE Wlew o krótkim czasie trwania: Reakcje związane z wlewem a według cyklu (populacja objęta oceną bezpieczeństwa stosowania) CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Działania niepożądane Stopień według CTCAE C1 ogólnie (standardowa prędkośćwlewu) C1b z podziałem na dni C2c C3 C4 C5 C6 C7 Przez wszystkie cykle leczenia indukcyjnego Dzień 1 Dzień2d Dzień8 Dzień15 Wszystkie 65/113 57/113 4/51 6/112 5/111 13/110 9/108 7/108 6/107 5/105 2/55 71/113 stopnie (57,5%) (50,4%) (7,8%) (5,4%) (4,5%) (11,8%) (8,3%) (6,5%) (5,6%) (4,8%) (3,6%) (62,8%) Stopień 6/113 5/113 1/51 0 0 0 0 0 1/107 0 0 7/113 ≥3 (5,3%) (4,4%) (2,0%) (0,9%) (6,2%) CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Działania niepożądane C = cykl; CTCAE = wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events ); IRR = reakcje związane z wlewem a Reakcja związana z wlewem zdefiniowana jako jakiekolwiek zdarzenie, które wystąpiło podczas wlewu lub w ciągu 24 godzin od zakończenia leczenia, które zostało ocenione przez badacza jako związane z jakimikolwiek składnikami terapii. b C1 składał się z trzech wlewów o standardowej prędkości wlewu, podawanych w odstępach tygodniowych. c Pacjenci otrzymywali wlew o krótkim czasie trwania od C2. Liczba w mianowniku w C2 i kolejnych cyklach przedstawia liczbę pacjentów, którzy otrzymali wlew o krótkim czasie trwania w tym cyklu. d Pacjenci leczeni bendamustyną w dniu 2. Cyklu 1. Neutropenia i zakażenia Przewlekła białaczka limfocytowa Częstość występowania neutropenii była większa w grupie pacjentów przyjmujących produkt Gazyvaro w skojarzeniu z chlorambucylem (41%) niż w grupie leczonej rytuksymabem w skojarzeniu z chlorambucylem. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Działania niepożądane Neutropenia ustępowała samoistnie lub po zastosowaniu czynników stymulujących powstawanie kolonii granulocytów. Częstość występowania infekcji wynosiła 38% w grupie otrzymującej Gazyvaro w skojarzeniu z chlorambucylem i 37% w grupie otrzymującej rytuksymab w skojarzeniu z chlorambucylem (zdarzenia stopnia 3 do 5 zaobserwowano u odpowiednio 12% i 14% pacjentów, a zdarzenia śmiertelne u < 1% w obydwu badanych grupach). Obserwowano również przypadki przedłużającej się neutropenii (2% w grupie przyjmującej produkt Gazyvaro w skojarzeniu z chlorambucylem oraz 4% w grupie leczonej rytuksymabem i chlorambucylem) i późnej neutropenii (16% w grupie przyjmującej produkt Gazyvaro w skojarzeniu z chlorambucylem oraz 12% w grupie leczonej rytuksymabem i chlorambucylem) - patrz punkt 4.4. Indolentny chłoniak nieziarniczy, w tym chłoniak grudkowy W grupie otrzymującej produkt Gazyvaro w skojarzeniu z chemioterapią, częstość występowania neutropenii stopnia 1 do 4 (50%) była większa niż w grupie porównawczej, przy zwiększonym ryzyku występującym w okresie leczenia indukcyjnego. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Działania niepożądane Częstość występowania długotrwałej neutropenii i neutropenii o późnym początku wyniosła odpowiednio 3% i 8%. Częstość występowania infekcji wynosiła 81% w grupie otrzymującej Gazyvaro w skojarzeniu z chemioterapią (zdarzenia stopnia 3-5 zaobserwowano u 22% pacjentów, a zdarzenia śmiertelne u 3% pacjentów). U pacjentów, którzy otrzymali profilaktykę G-CSF częstość występowania zakażeń stopnia 3-5 była mniejsza (patrz punkt 4.4). Wlew o krótkim czasie trwania u pacjentów z chłoniakiem grudkowym W badaniu MO40597 ocenianiającym bezpieczeństwo podania wlewu o krótkim czasie trwania, neutropenię jako zdarzenie niepożądane zgłaszano u wyższego odsetka pacjentów w porównaniu z badaniem BO21223, w którym pajenci otrzymywali wlew ze standardową prędkością (odpowiednio 69/133 [61,1%] w porównaniu z 247/595 [41,5%] przez cały czas leczenia indukcyjnego). Mediana i zakres wartości liczby neutrofili były podobne w obu badaniach w każdym punkcie czasowym. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Działania niepożądane Gorączkę neutropeniczną zgłaszano u podobnego odsetka pacjentów w badaniach MO40597 i BO21223 (odpowiednio 6/113 [5,3%] w porównaniu z 31/595 [5,2%]). Zakażenia zgłaszano rzadziej w badaniu MO40597 niż w badaniu BO21223 (odpowiednio 45/113 [39,8%] w porównaniu z 284/595 [47,7%]). Małopłytkowość i zdarzenia krwotoczne Przewlekła białaczka limfocytowa Częstość występowania małopłytkowości była większa w grupie pacjentów przyjmujących produkt Gazyvaro w skojarzeniu z chlorambucylem niż w grupie leczonej rytuksymabem i chlorambucylem (16% vs. 7%), zwłaszcza w pierwszym cyklu leczenia. Cztery procent pacjentów przyjmujących produkt Gazyvaro w skojarzeniu z chlorambucylem odnotowało wystąpienie ostrej małopłytkowości (pojawiającej się w ciągu 24 godzin po wlewie produktu Gazyvaro) - patrz punkt 4.4. Całkowita częstość występowania zdarzeń krwotocznych była zbliżona w grupie pacjentów leczonych produktem Gazyvaro i w grupie otrzymującej rytuksymab. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Działania niepożądane Liczba śmiertelnych zdarzeń krwotocznych w badanych grupach była zrównoważona; niemniej jednak wszystkie zdarzenia w grupie pacjentów leczonych produktem Gazyvaro zaobserwowano w cyklu 1. Nie zaobserwowano wystąpienia zdarzenia trombocytopenii stopnia 5. Nie ustalono wyraźnego związku pomiędzy małopłytkowością a krwawieniami. Indolentny chłoniak nieziarniczy, w tym chłoniak grudkowy Częstość występowania małopłytkowości wyniosła 15%. Małopłytkowość występowała częściej w cyklu 1. w grupie otrzymującej Gazyvaro w skojarzeniu z chemioterapią. Małopłytkowość występująca podczas infuzji lub w ciągu 24 godzin po zakończenia infuzji (małopłytkowość ostra) była częściej obserwowana u pacjentów w grupie otrzymującej Gazyvaro w skojarzeniu z chemioterapią niż w grupie porównawczej. Częstość występowania zdarzeń krwotocznych była podobna we wszystkich grupach badanych. Zdarzenia krwotoczne i zdarzenia krwotoczne stopnia 3-5 występowały odpowiednio u 12% i 4% pacjentów. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Działania niepożądane Natomiast śmiertelne zdarzenia krwotoczne wystąpiły u mniej niż 1% pacjentów; żadne śmiertelne zdarzenie niepożądane nie wystąpiło w cyklu 1. Wlew o krótkim czasie trwania u pacjentów z chłoniakiem grudkowym W badaniu MO40597 ocenianiającym bezpieczeństwo podania wlewu o krótkim czasie trwania, trombocytopenię jako zdarzenie niepożądane zgłaszano u wyższego odsetka pacjentów w porównaniu z badaniem BO21223, w którym pajenci otrzymywali wlew ze standardową prędkością (odpowiednio 21/133 [28,6%] w porównaniu z 63/595 [10,6%] przez cały czas leczenia indukcyjnego). Mediana i zakres wartości liczby płytek krwi były podobne w obu badaniach w każdym punkcie czasowym. Żadne zdarzenia związane z trombocytopenią zgłoszone w badaniu MO40597 nie wiązały się z krwawieniem. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Przewlekła białaczka limfocytowa W badaniu głównym BO21004/CLL11, 46% (156 z 336) pacjentów z PBL leczonych produktem Gazyvaro w skojarzeniu z chlorambucylem miało 75 lat lub więcej (mediana wieku = 74 lata). CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Działania niepożądane U tych pacjentów wystąpiło więcej ciężkich zdarzeń niepożądanych i zdarzeń niepożądanych prowadzących do śmierci niż u pacjentów poniżej 75 roku życia. Indolentny chłoniak nieziarniczy, w tym chłoniak grudkowy W głównych badaniach klinicznych (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) z udziałem pacjentów z iNHL w wieku 65 lat lub starszych wystąpiło więcej ciężkich zdarzeń niepożądanych i zdarzeń niepożądanych ze skutkiem śmiertelnym lub wymagających zakończenia leczenia, niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Zaburzenia czynności nerek Przewlekła białaczka limfocytowa W głównym badaniu klinicznym BO21004/CLL11 u 27% (90 z 336) pacjentów z PBL leczonych produktem Gazyvaro w skojarzeniu z chlorambucylem odnotowano wystąpienie umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min). CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Działania niepożądane U tych pacjentów odnotowano większą liczbę ciężkich zdarzeń niepożądanych i zdarzeń niepożądanych prowadzących do zgonu, niż u pacjentów z klirensem kreatyniny ≥50 ml/min (patrz punkt 4.2, 4.4 i 5.2). Z badania wykluczono pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min (patrz punkt 5.1). Indolentny chłoniak nieziarniczy, w tym chłoniak grudkowy W głównych badaniach klinicznych (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) z udziałem pacjentów z iNHL, odpowiednio u 5% (35 z 698) i 7% (14 z 204) leczonych produktem leczniczym Gazyvaro występowały umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min). U tych pacjentów wystąpiły cięższe zdarzenia niepożądane i zdarzenia niepożądane stopnia 3 do 5 oraz zdarzenia niepożądane wymagające zakończenia leczenia (wyłącznie pacjenci w badaniu BO21223), w porównaniu do pacjentów z klirensem kreatyniny ≥ 50 ml/min (patrz punkt 4.2 i 5.2). Z badań wykluczono pacjentów z klirensem kreatyniny < 40 ml/min (patrz punkt 5.1). CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Działania niepożądane Dodatkowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzące z badań klinicznych Pogorszenie współistniejących chorób serca Podczas leczenia produktem Gazyvaro występowały przypadki zaburzeń rytmu (migotanie przedsionków, tachyarytmia), dusznica bolesna, ostry zespół wieńcowy, zawał mięśnia sercowego i niewydolność serca (patrz punkt 4.4). Wymienione zdarzenia mogą wystąpić jako reakcje związane z wlewem i mogą być zakończone zgonem. Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych [aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT), fosfatazy alkalicznej] obserwowano krótko po pierwszym wlewie produktu leczniczego Gazyvaro. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Działania niepożądane Pracownicy służby zdrowia powinni zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych z udziałem ludzi nie stwierdzono przedawkowania leku. W badaniach klinicznych stosowano produkt leczniczy Gazyvaro w dawkach od 50 mg do 2000 mg na wlew. Wydaje się, że częstość występowania i nasilenie zgłaszanych w badaniach działań niepożądanych nie ma związku z dawką. U pacjentów, u których doszło do przedawkowania należy natychmiast przerwać lub zmniejszyć wlew, a pacjentów należy ściśle monitorować. Należy wziąć pod uwagę konieczność stałego monitorowania liczby krwinek i zwiększone ryzyko zakażenia w przypadku pacjentów ze zmniejszoną liczbą limfocytów B. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne). Reakcje związane z wlewem Do najczęściej zgłaszanych (≥5%) objawów związanych z wlewem należały nudności, wymioty, biegunka, ból głowy, zawroty głowy, zmęczenie, dreszcze, gorączka, niedociśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie twarzy, nadciśnienie tętnicze, tachykardia, duszność, uczucie dyskomfortu w obrębie klatki piersiowej. Zgłaszano również objawy ze strony układu oddechowego, takie jak skurcz oskrzeli, podrażnienie gardła i krtani, sapanie, obrzęk krtani oraz objawy kardiologiczne takie jak migotanie przedsionków (patrz punkt 4.4). Przewlekła białaczka limfocytowa Częstość występowania reakcji związanych z wlewem była większa w grupie otrzymującej Gazyvaro w skojarzeniu z chlorambucylem w porównaniu do ramienia rytuksymab w skojarzeniu z chlorambucylem. Częstość występowania reakcji związanych z wlewem wyniosła 66% w przypadku wlewu pierwszego 1000 mg produktu leczniczego Gazyvaro (20% z pacjentów odnotowało reakcje stopnia 3 do 4). CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne Łącznie 7% pacjentów odnotowało reakcje związane z infuzją powodujące zakończenie leczenia produktem Gazyvaro. Częstość występowania reakcji związanych z infuzją podczas kolejnych wlewów wyniosła 3% w przypadku drugiej dawki 1000 mg i 1% w kolejnych dawkach. Nie zaobserwowano reakcji stopnia 3 do 5, za wyjątkiem wlewu pierwszych 1000 mg produktu w cyklu 1. U pacjentów, u których zastosowano zalecane działania, aby zapobiec występowaniu reakcji związanych z wlewem w sposób określony w punkcie 4.2, zaobserwowano zmniejszoną częstość występowania reakcji związanych z wlewem wszystkich stopni. Częstości występowania reakcji związanych z wlewem stopnia 3 i 4 (w oparciu o stosunkową małą liczbę pacjentów) były zbliżone przed zastosowaniem i po zastosowaniu działań je zmniejszających. Indolentny chłoniak nieziarniczy, w tym chłoniak grudkowy Reakcje związane z wlewem stopnia 3 do 4 wystąpiły u 12% pacjentów. Ogółem częstość występowania reakcji związanych z wlewem w cyklu 1. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne była większa w grupie otrzymującej Gazyvaro w skojarzeniu z chemioterapią niż u pacjentów z grupy porównawczej. U pacjentów przyjmujących Gazyvaro w skojarzeniu z chemioterapią częstość występowania reakcji związanych z wlewem była największa w dniu 1. i stopniowo zmniejszała się podczas kolejnych infuzji. Tendencja spadkowa utrzymywała się podczas monoterapii produktem Gazyvaro w leczeniu podtrzymującym. Po zakończeniu cyklu 1. częstość występowania reakcji związanych z wlewem w kolejnych wlewach była porównywalna pomiędzy grupą otrzymującą Gazyvaro a odpowiednią grupą porównawczą. Ogółem, reakcja związana z wlewem prowadząca do zaprzestania leczenia produktem Gazyvaro wystąpiła u 4% pacjentów. Wlew o krótkim czasie trwania u pacjentów z chłoniakiem grudkowym W badaniu MO40597 oceniającym bezpieczeństwo stosowania wlewu o krótkim czasie trwania, w Cyklu 2 reakcje związane z wlewem jakiegokolwiek stopnia wystąpiły u większego odsetka pacjentów w porównaniu z odsetkiem pacjentów, u których wystąpiły reakcje związane z wlewem po podaniu wlewu ze standardową prędkością w Cyklu 2 w badaniu BO21223 (odpowiednio 10/99 [10,1%] w porównaniu z 23/529 [4,3%]; reakcje związane z wlewem przypisane przez badacza jakiemukolwiek składnikowi terapii badanej). CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne W badaniu MO40597 u żadnego pacjenta nie wystąpiły reakcje związane z wlewem stopnia ≥3 po podaniu wlewu o krótkim czasie trwania w Cyklu 2; w badaniu BO21223 u 3/529 (0,6%) wystąpiły reakcje związane z wlewem stopnia ≥3 w Cyklu 2. Objawy podmiotowe i przedmiotowe reakcji związanych z wlewem były podobne w obu badaniach. Reakcje związane z wlewem obserwowane w badaniu MO40597/GAZELLE podsumowano w Tabeli 8. Tabela 8 Badanie MO40597/GAZELLE Wlew o krótkim czasie trwania: Reakcje związane z wlewem a według cyklu (populacja objęta oceną bezpieczeństwa stosowania) CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne Stopień według CTCAE C1 ogólnie (standardowa prędkośćwlewu) C1b z podziałem na dni C2c C3 C4 C5 C6 C7 Przez wszystkie cykle leczenia indukcyjnego Dzień 1 Dzień2d Dzień8 Dzień15 Wszystkie 65/113 57/113 4/51 6/112 5/111 13/110 9/108 7/108 6/107 5/105 2/55 71/113 stopnie (57,5%) (50,4%) (7,8%) (5,4%) (4,5%) (11,8%) (8,3%) (6,5%) (5,6%) (4,8%) (3,6%) (62,8%) Stopień 6/113 5/113 1/51 0 0 0 0 0 1/107 0 0 7/113 ≥3 (5,3%) (4,4%) (2,0%) (0,9%) (6,2%) CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne C = cykl; CTCAE = wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events ); IRR = reakcje związane z wlewem a Reakcja związana z wlewem zdefiniowana jako jakiekolwiek zdarzenie, które wystąpiło podczas wlewu lub w ciągu 24 godzin od zakończenia leczenia, które zostało ocenione przez badacza jako związane z jakimikolwiek składnikami terapii. b C1 składał się z trzech wlewów o standardowej prędkości wlewu, podawanych w odstępach tygodniowych. c Pacjenci otrzymywali wlew o krótkim czasie trwania od C2. Liczba w mianowniku w C2 i kolejnych cyklach przedstawia liczbę pacjentów, którzy otrzymali wlew o krótkim czasie trwania w tym cyklu. d Pacjenci leczeni bendamustyną w dniu 2. Cyklu 1. Neutropenia i zakażenia Przewlekła białaczka limfocytowa Częstość występowania neutropenii była większa w grupie pacjentów przyjmujących produkt Gazyvaro w skojarzeniu z chlorambucylem (41%) niż w grupie leczonej rytuksymabem w skojarzeniu z chlorambucylem. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne Neutropenia ustępowała samoistnie lub po zastosowaniu czynników stymulujących powstawanie kolonii granulocytów. Częstość występowania infekcji wynosiła 38% w grupie otrzymującej Gazyvaro w skojarzeniu z chlorambucylem i 37% w grupie otrzymującej rytuksymab w skojarzeniu z chlorambucylem (zdarzenia stopnia 3 do 5 zaobserwowano u odpowiednio 12% i 14% pacjentów, a zdarzenia śmiertelne u < 1% w obydwu badanych grupach). Obserwowano również przypadki przedłużającej się neutropenii (2% w grupie przyjmującej produkt Gazyvaro w skojarzeniu z chlorambucylem oraz 4% w grupie leczonej rytuksymabem i chlorambucylem) i późnej neutropenii (16% w grupie przyjmującej produkt Gazyvaro w skojarzeniu z chlorambucylem oraz 12% w grupie leczonej rytuksymabem i chlorambucylem) - patrz punkt 4.4. Indolentny chłoniak nieziarniczy, w tym chłoniak grudkowy W grupie otrzymującej produkt Gazyvaro w skojarzeniu z chemioterapią, częstość występowania neutropenii stopnia 1 do 4 (50%) była większa niż w grupie porównawczej, przy zwiększonym ryzyku występującym w okresie leczenia indukcyjnego. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne Częstość występowania długotrwałej neutropenii i neutropenii o późnym początku wyniosła odpowiednio 3% i 8%. Częstość występowania infekcji wynosiła 81% w grupie otrzymującej Gazyvaro w skojarzeniu z chemioterapią (zdarzenia stopnia 3-5 zaobserwowano u 22% pacjentów, a zdarzenia śmiertelne u 3% pacjentów). U pacjentów, którzy otrzymali profilaktykę G-CSF częstość występowania zakażeń stopnia 3-5 była mniejsza (patrz punkt 4.4). Wlew o krótkim czasie trwania u pacjentów z chłoniakiem grudkowym W badaniu MO40597 ocenianiającym bezpieczeństwo podania wlewu o krótkim czasie trwania, neutropenię jako zdarzenie niepożądane zgłaszano u wyższego odsetka pacjentów w porównaniu z badaniem BO21223, w którym pajenci otrzymywali wlew ze standardową prędkością (odpowiednio 69/133 [61,1%] w porównaniu z 247/595 [41,5%] przez cały czas leczenia indukcyjnego). Mediana i zakres wartości liczby neutrofili były podobne w obu badaniach w każdym punkcie czasowym. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne Gorączkę neutropeniczną zgłaszano u podobnego odsetka pacjentów w badaniach MO40597 i BO21223 (odpowiednio 6/113 [5,3%] w porównaniu z 31/595 [5,2%]). Zakażenia zgłaszano rzadziej w badaniu MO40597 niż w badaniu BO21223 (odpowiednio 45/113 [39,8%] w porównaniu z 284/595 [47,7%]). Małopłytkowość i zdarzenia krwotoczne Przewlekła białaczka limfocytowa Częstość występowania małopłytkowości była większa w grupie pacjentów przyjmujących produkt Gazyvaro w skojarzeniu z chlorambucylem niż w grupie leczonej rytuksymabem i chlorambucylem (16% vs. 7%), zwłaszcza w pierwszym cyklu leczenia. Cztery procent pacjentów przyjmujących produkt Gazyvaro w skojarzeniu z chlorambucylem odnotowało wystąpienie ostrej małopłytkowości (pojawiającej się w ciągu 24 godzin po wlewie produktu Gazyvaro) - patrz punkt 4.4. Całkowita częstość występowania zdarzeń krwotocznych była zbliżona w grupie pacjentów leczonych produktem Gazyvaro i w grupie otrzymującej rytuksymab. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne Liczba śmiertelnych zdarzeń krwotocznych w badanych grupach była zrównoważona; niemniej jednak wszystkie zdarzenia w grupie pacjentów leczonych produktem Gazyvaro zaobserwowano w cyklu 1. Nie zaobserwowano wystąpienia zdarzenia trombocytopenii stopnia 5. Nie ustalono wyraźnego związku pomiędzy małopłytkowością a krwawieniami. Indolentny chłoniak nieziarniczy, w tym chłoniak grudkowy Częstość występowania małopłytkowości wyniosła 15%. Małopłytkowość występowała częściej w cyklu 1. w grupie otrzymującej Gazyvaro w skojarzeniu z chemioterapią. Małopłytkowość występująca podczas infuzji lub w ciągu 24 godzin po zakończenia infuzji (małopłytkowość ostra) była częściej obserwowana u pacjentów w grupie otrzymującej Gazyvaro w skojarzeniu z chemioterapią niż w grupie porównawczej. Częstość występowania zdarzeń krwotocznych była podobna we wszystkich grupach badanych. Zdarzenia krwotoczne i zdarzenia krwotoczne stopnia 3-5 występowały odpowiednio u 12% i 4% pacjentów. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne Natomiast śmiertelne zdarzenia krwotoczne wystąpiły u mniej niż 1% pacjentów; żadne śmiertelne zdarzenie niepożądane nie wystąpiło w cyklu 1. Wlew o krótkim czasie trwania u pacjentów z chłoniakiem grudkowym W badaniu MO40597 ocenianiającym bezpieczeństwo podania wlewu o krótkim czasie trwania, trombocytopenię jako zdarzenie niepożądane zgłaszano u wyższego odsetka pacjentów w porównaniu z badaniem BO21223, w którym pajenci otrzymywali wlew ze standardową prędkością (odpowiednio 21/133 [28,6%] w porównaniu z 63/595 [10,6%] przez cały czas leczenia indukcyjnego). Mediana i zakres wartości liczby płytek krwi były podobne w obu badaniach w każdym punkcie czasowym. Żadne zdarzenia związane z trombocytopenią zgłoszone w badaniu MO40597 nie wiązały się z krwawieniem. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Przewlekła białaczka limfocytowa W badaniu głównym BO21004/CLL11, 46% (156 z 336) pacjentów z PBL leczonych produktem Gazyvaro w skojarzeniu z chlorambucylem miało 75 lat lub więcej (mediana wieku = 74 lata). CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne U tych pacjentów wystąpiło więcej ciężkich zdarzeń niepożądanych i zdarzeń niepożądanych prowadzących do śmierci niż u pacjentów poniżej 75 roku życia. Indolentny chłoniak nieziarniczy, w tym chłoniak grudkowy W głównych badaniach klinicznych (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) z udziałem pacjentów z iNHL w wieku 65 lat lub starszych wystąpiło więcej ciężkich zdarzeń niepożądanych i zdarzeń niepożądanych ze skutkiem śmiertelnym lub wymagających zakończenia leczenia, niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Zaburzenia czynności nerek Przewlekła białaczka limfocytowa W głównym badaniu klinicznym BO21004/CLL11 u 27% (90 z 336) pacjentów z PBL leczonych produktem Gazyvaro w skojarzeniu z chlorambucylem odnotowano wystąpienie umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min). CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne U tych pacjentów odnotowano większą liczbę ciężkich zdarzeń niepożądanych i zdarzeń niepożądanych prowadzących do zgonu, niż u pacjentów z klirensem kreatyniny ≥50 ml/min (patrz punkt 4.2, 4.4 i 5.2). Z badania wykluczono pacjentów z klirensem kreatyniny < 30 ml/min (patrz punkt 5.1). Indolentny chłoniak nieziarniczy, w tym chłoniak grudkowy W głównych badaniach klinicznych (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) z udziałem pacjentów z iNHL, odpowiednio u 5% (35 z 698) i 7% (14 z 204) leczonych produktem leczniczym Gazyvaro występowały umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min). U tych pacjentów wystąpiły cięższe zdarzenia niepożądane i zdarzenia niepożądane stopnia 3 do 5 oraz zdarzenia niepożądane wymagające zakończenia leczenia (wyłącznie pacjenci w badaniu BO21223), w porównaniu do pacjentów z klirensem kreatyniny ≥ 50 ml/min (patrz punkt 4.2 i 5.2). Z badań wykluczono pacjentów z klirensem kreatyniny < 40 ml/min (patrz punkt 5.1). CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne Dodatkowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzące z badań klinicznych Pogorszenie współistniejących chorób serca Podczas leczenia produktem Gazyvaro występowały przypadki zaburzeń rytmu (migotanie przedsionków, tachyarytmia), dusznica bolesna, ostry zespół wieńcowy, zawał mięśnia sercowego i niewydolność serca (patrz punkt 4.4). Wymienione zdarzenia mogą wystąpić jako reakcje związane z wlewem i mogą być zakończone zgonem. Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych [aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT), fosfatazy alkalicznej] obserwowano krótko po pierwszym wlewie produktu leczniczego Gazyvaro. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne Pracownicy służby zdrowia powinni zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . 4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych z udziałem ludzi nie stwierdzono przedawkowania leku. W badaniach klinicznych stosowano produkt leczniczy Gazyvaro w dawkach od 50 mg do 2000 mg na wlew. Wydaje się, że częstość występowania i nasilenie zgłaszanych w badaniach działań niepożądanych nie ma związku z dawką. U pacjentów, u których doszło do przedawkowania należy natychmiast przerwać lub zmniejszyć wlew, a pacjentów należy ściśle monitorować. Należy wziąć pod uwagę konieczność stałego monitorowania liczby krwinek i zwiększone ryzyko zakażenia w przypadku pacjentów ze zmniejszoną liczbą limfocytów B. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01XC15 Mechanizm działania Obinutuzumab to rekombinowane, humanizowane, glikozylowane przeciwciało monoklonalne typu II skierowane przeciwko CD20 podklasy IgG1, otrzymywane metodą inżynierii genetycznej. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne Przeciwciało to działa bezpośrednio na pozakomórkową pętlę antygenu przezbłonowego CD20, na powierzchni niezłośliwych i złośliwych limfocytów pre-B i dojrzałych limfocytów B, ale nie na powierzchni krwiotwórczych komórek macierzystych, komórek pro-B, prawidłowych komórek krwi i innych prawidłowych tkanek. Glikoinżynieria fragmentu Fc obinutuzumabu powoduje wzrost powinowactwa do receptorów FcɣRIII komórek efektorowych, takich jak komórki NK (ang. Natural killer, NK), makrofagi, monocyty w porównaniu z przeciwciałami, których nie modyfikowano metodami glikoinżynieryjnymi. W badaniach nieklinicznych stwierdzono, że obinutuzumab indukuje bezpośrednią śmierć komórkową i pośredniczy w procesie cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ang. Antibody dependent cellular cytotoxicity, ADCC) oraz fagocytozy komórkowej zależnej od przeciwciał (ang. Antibody dependent cellular phagocytosis, ADCP) poprzez rekrutację immunologicznych komórek efektorowych FcɣRIII+. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne Ponadto, in vivo obinutuzumab jest mediatorem niewielkiego stopnia cytotoksyczności zależnej od dopełniacza (ang. Complement dependent cytotoxicity , CDC). W porównaniu do przeciwciał typu I, obinutuzumab - przeciwciało typu II - charakteryzuje się większą zdolnością indukowania bezpośredniej śmierci komórkowej, przy jednoczesnym ograniczeniu CDC, po zastosowaniu równoważnej dawki. Obinutuzumab, jako przeciwciało modyfikowane metodami glikoinżynieryjnymi, charakteryzuje się podwyższoną ADCC i ADCP, w porównaniu do przeciwciał niemodyfikowanych metodami glikoinżynieryjnymi, w równoważnych dawkach. W modelach zwierzęcych obinutuzumab przyczynia się do zmniejszenia liczby limfocytów B zdolnych do różnicowania się i zwiększa skuteczność działania przeciwnowotworowego. W głównym badaniu z udziałem pacjentów z PBL (BO21004/CLL11), u 91% (40 z 44) pacjentów leczonych produktem Gazyvaro, u których można było przeprowadzić ocenę, stwierdzono zmniejszenie liczby limfocytów B (określanych jako liczba limfocytów B CD19+ < 0,07x 10 9 /l) na zakończenie okresu leczenia i w pierwszych 6 miesiącach okresu obserwacyjnego. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne Odnowienie się puli limfocytów B obserwowano w okresie od 12 do 18 miesiąca po zakończeniu leczenia u 35% (14 z 40) pacjentów bez progresji choroby i u 13% pacjentów (5 z 40), u których nastąpiła progresja. W głównym badaniu z udziałem pacjentów z iNHL (GAO4753/GADOLIN), u 97% (171 ze 176) pacjentów leczonych produktem Gazyvaro, u których można było przeprowadzić ocenę, stwierdzono zmniejszenie liczby limfocytów B na zakończenie okresu leczenia, oraz u 97% (61 z 63) utrzymującą się deplecję po więcej niż 6 miesiącach po przyjęciu ostatniej dawki. Odnowienie się limfocytów B obserwowano w okresie od 12 do 18 miesiąca po zakończeniu leczenia u 11% (5 z 46) pacjentów, u których można było przeprowadzić ocenę. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przewlekła białaczka limfocytowa Międzynarodowe wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane dwuetapowe trójramienne badanie kliniczne fazy III (BO21004/CLL11) badające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Gazyvaro w skojarzeniu z chlorambucylem w porównaniu z rytuksymabem w skojarzeniu z chlorambucylem lub chlorambucylem w monoterapii, przeprowadzono z udziałem pacjentów z wcześniej nieleczoną przewlekłą białaczką limfocytową z chorobami współistniejącymi. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne Przed kwalifikacją do badania należało udokumentować, że pacjent ma PBL CD20+ i przeprowadzić ocenę (jedną lub obydwie) współistniejących stanów chorobowych: ocena współistniejących chorób powyżej 6 według klasyfikacji CIRS lub zaburzenia czynność nerek (klirens kreatyniny < 70 ml/min). Pacjenci z nieprawidłową czynnością wątroby [w skali NCI-CTC (ang. National Cancer Institute – Common Toxity Criteria , NCTC) stopnia 3, parametry czynności wątroby AspAT i AlAT ponad pięciokrotnie przekraczające wartość górnej granicy normy dłużej niż przez dwa tygodnie; stężenie bilirubiny ponad trzykrotnie przekraczające wartość górnej granicy normy] i czynnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) zostali wyłączeni z udziału w badaniu. Pacjenci z niewydolnością co najmniej jednego narządu/układu ocenioną na 4 wg klasyfikacji CIRS, z wyjątkiem zaburzeń oczu, uszu, nosa, gardła i krtani, zostali wykluczeni z udziału w badaniu. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne Wszyscy pacjenci (n= 781) byli randomizowani w stosunku 2:2:1 do następujących grup badania: produkt Gazyvaro i chlorambucyl, rytuksymab i chlorambucyl, monoterapia chlorambucylem. Podczas etapu 1a u 356 pacjentów porównano leczenie produktem Gazyvaro w skojarzeniu z chlorambucylem z leczeniem chlorambucylem w monoterapii, a podczas etapu 2 porównano leczenie produktem Gazyvaro w skojarzeniu z chlorambucylem z leczeniem rytuksymabem w skojarzeniu z chlorambucylem u 663 pacjentów. Większość pacjentów otrzymała produkt leczniczy Gazyvaro dożylnie w dawce początkowej 1000 mg w dniu 1., dniu 8. i dniu 15. pierwszego cyklu leczenia. Aby zredukować częstość występowania reakcji związanych z wlewem, wprowadzono modyfikację i 140 pacjentów otrzymywało pierwszą dawkę produktu Gazyvaro przez 2 dni [dzień 1. (100 mg) i dzień 2. (900 mg)] - patrz punkt 4.2 i 4.4. W każdym kolejnym cyklu leczenia (cykle 2 do 6) pacjenci otrzymywali 1000 mg produktu leczniczego Gazyvaro wyłącznie w dniu 1. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne Chlorambucyl podawano doustnie w dawce 0,5 mg/kg masy ciała w dniu 1. i dniu 15. cyklu leczenia (cykl 1 do 6). Dane demograficzne i charakterystyka wyjściowa pacjentów w poszczególnych ramionach badania były dobrze zrównoważone. Większość pacjentów była rasy białej (95%) i płci męskiej (61%). Mediana wieku wynosiła 73 lata, a 44% pacjentów miało 75 lat lub więcej. W punkcie wyjściowym 22% pacjentów zakwalifikowano do stopnia A według klasyfikacji Bineta, 42% pacjentów do stopnia B, a 36% do stopnia C. Mediana wyniku oceny chorób współistniejących wyniosła 8, a u 76% pacjentów zakwalifikowanych do badania powyżej 6 punktów. Mediana ocenianego klirensu kreatyniny wyniosła 62 ml/min, a 66% pacjentów spośród wszystkich pacjentów miało klirens kreatyniny < 70 ml/min. U czterdziestu dwu procent zakwalifikowanych do badania pacjentów klirens kreatyniny był < 70 ml/min i wynik oceny chorób współistniejących > 6. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne Trzydzieści cztery procent pacjentów zakwalifikowano wyłącznie na podstawie wyniku oceny chorób towarzyszących, a 23% pacjentów jedynie na podstawie zaburzonej czynności nerek. Najczęściej zgłaszanym współistniejącym stanem chorobowym (przy punkcie odcięcia 30% i powyżej) wg klasyfikacji narządowej MedDRA były zaburzenia naczyniowe (73%), zaburzenia serca (46%), zaburzenia żołądkowo-jelitowe (38%), zaburzenia metabolizmu i odżywiania (40%), zaburzenia nerek i dróg moczowych (38%), zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej (33%). Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z wcześniej nieleczoną PBL podsumowano w Tabeli 9. Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) i przeżycia całkowitego (OS) przedstawiono na Rycinach 1-4. Tabela 9 Podsumowanie skuteczności na podstawie danych z badania BO21004/CLL11 CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne Faza 1a Faza 2 Chlorambucyl N=118 Gazyvaro + chlorambucylN=238 Rytuksymab + chlorambucylN=330 Gazyvaro + chlorambucylN=333 Mediana czasu obserwacji 22,8 m-cag Mediana czasu obserwacji 18,7 m-cag Punkt końcowy pierwszorzędowy PFS oceniany przez badacza (PFS-INV)a Liczba (%) pacjentów, u których wystąpiłozdarzenie 96 (81,4%) 93 (39,1%) 199 (60,3%) 104 (31,2%) Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia(miesiące) 11,1 26,7 15,2 26,7 Ryzyko względne (95% CI) 0,18 [0,13; 0,24] 0,39 [0,31; 0,49] wartość p (test logarytmiczny rang, stratyfikowanyb) < 0,0001 < 0,0001 Główne punkty końcowe drugorzędowe PFS oceniany przez IRC (PFS-IRC)a Liczba (%) pacjentów, u którychwystąpiło zdarzenie 90 (76,3%) 89 (37,4%) 183 (55,5%) 103 (30,9%) Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia(miesiące) 11,2 27,2 14,9 26,7 Ryzyko względne (95% CI) 0,19 [0,14; 0,27] 0,42 [0,33; 0,54] wartość p (test logarytmiczny rang,stratyfikowanyb) < 0,0001 < 0,0001 Wskaźnik odpowiedzi na leczenie w momencie zakończenie terapii Liczba pacjentów włączonych do analizy 118 238 329 333 Pacjenci odpowiadający na leczenie (%) 37 (31,4%) 184 (77,3%) 214 (65,0%) 261 (78,4%) Pacjenci nieodpowiadający na leczenie(%) 81 (68,6%) 54 (22,7%) 115 (35,0%) 72 (21,6%) CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne Faza 1a Faza 2 Chlorambucyl N=118 Gazyvaro + chlorambucylN=238 Rytuksymab + chlorambucylN=330 Gazyvaro + chlorambucylN=333 Mediana czasu obserwacji 22,8 m-cag Mediana czasu obserwacji 18,7 m-cag Różnica we wskaźniku odpowiedzi,(95% CI) 45,95 [35,6; 56,3] 13,33 [6,4; 20,3] wartość p (test zgodności chi-kwadrat) < 0,0001 0,0001 Liczba pacjentów całkowicie odpowiadających na leczeniec (%) 0 (0,0%) 53 (22,3%) 23 (7,0%) 69 (20,7%) Remisja molekularna w momencie zakończenia leczeniad Liczba pacjentów włączonych do analizy 90 168 244 239 MRD- e(%) 0 (0%) 45 (26,8%) 6 (2,5%) 61 (25,5%) MRD+ f (%) 90 (100%) 123 (73,2%) 238 (97,5%) 178 (74,5%) Różnica pomiędzy MRD- a MRD+, (95% CI) 26,79 [19,5; 34,1] 23,06 [17,0; 29,1] Przeżycie wolne od zdarzeń Liczba (%) pacjentów, u którychwystąpiło zdarzenie 103 (87,3%) 104 (43,7%) 208 (63,0 %) 118 (35,4 %) Mediana czasu do zdarzenia (miesiące) 10,8 26,1 14,3 26,1 Ryzyko względne (95% CI) 0,19 [0,14; 0,25] 0,43 [0,34; 0,54] wartość p (test logarytmiczny rang,stratyfikowanyb) < 0,0001 < 0,0001 Czas do zastosowania nowej terapii przeciwbiałaczkowej Liczba (%) pacjentów, u którychwystąpiło zdarzenie 65 (55,1%) 51 (21,4%) 86 (26,1%) 55 (16,5%) Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia(miesiące) 14,8 NR 30,8 NR Ryzyko względne (95% CI) 0,24 [0,16; 0,35] 0,59 [0,42; 0,82] wartość p (test logarytmiczny rang,stratyfikowanyb) < 0,0001 < 0,0018 Przeżycie całkowite Liczba (%) pacjentów, u którychwystąpiło zdarzenie 57 (48,3%) 93 (39,1%) 147 (44,5%) 121 (36,3%) Mediana czasu do zdarzenia (miesiące) 66,7 NR 73,1 NR Ryzyko względne (95% CI) 0,68 [0,49; 0,94] 0,76 [0,60; 0,97] wartość p (test logarytmiczny rang,stratyfikowanyb) 0,0196 0,0245 CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne IRC: niezależny komitet oceniający; PFS: (ang. Progression-free survival ) przeżycie wolne od progresji; HR: ryzyko względne (ang. Hazard ratio ); CI: (ang. Confidence interval) przedział ufności; MRD: (ang. Minimal Residual Disease ) minimalna choroba resztkowa. NR = nieosiągnięty a Określone jako czas od randomizacji do pierwszego wystąpienia progresji, nawrotu lub zgonu z dowolnej przyczyny w ocenie badacza b startyfikowany na podstawie stopnia zaawansowania klinicznego wg Bineta w punkcie wyjściowym c Dotyczy 11 pacjentów w ramieniu GClb z odpowiedzią całkowitą i częściową odbudową szpiku d Łącznie krew i szpik kostny e MRD (-) zdefiniowano jako wynik poniżej 0,0001 f Obejmuje pacjentów MRD (+) oraz pacjentów, u których nastąpiła progresja lub którzy zmarli przed zakończeniem leczenia g Mediana czasu obserwacji dla danych dotyczących przeżycia całkowitego (OS) odpowiada medianie czasu obserwacji w fazie 1a wynoszącej 62,5 miesiąca i medianie czasu obserwacji w fazie 2 wynoszącej 59,4 miesiąca. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne Wyniki analiz podgrup Wyniki analizy podgrup przeżycia wolnego od progresji (PFS) (czyli wg płci, wieku, stopnia zaawansowania klinicznego wg Bineta, CrCl, wyniku CIRS, mikroglobuliny beta2, statusu IGHV, nieprawidłowości chromosomalnych, liczby limfocytów w punkcie wyjściowym) były spójne z wynikami obserwowanymi w ogólnej populacji pacjentów wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT). Ryzyko progresji choroby lub zgonu było zmniejszone w grupach otrzymujących Gazyvaro i chlorambucyl (GClb) w porównaniu do grupy otrzymującej rytuksymab oraz chlorambucyl (RClb) i grupy, w której stosowano chlorambucyl w monoterapii (Clb) we wszystkich podgrupach, z wyjątkiem podgrupy pacjentów z delecją 17p. W małej podgrupie pacjentów z delecją 17p obserwowano jedynie pozytywny trend w porównaniu do grupy otrzymującej chlorambucyl (HR=0,42, p=0,0892); nie obserwowano korzyści w porównaniu z grupą otrzymująca RClb. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne W poszczególnych podgrupach nastąpiło zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu i wahało się w zakresie od 92% do 58% dla grupy GClb w porównaniu do grupy Clb i 72% do 29% dla grupy Gclb w porównaniu do grupy Rclb. Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące PFS w ocenie badacza od fazy 1a u pacjentów z PBL (badanie BO21004/CLL11) CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne Rycina 2 Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące OS od fazy 1a u pacjentów z PBL (badanie BO21004/CLL11) CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne Rycina 3 Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące PFS w ocenie badacza od fazy 2 u pacjentów z PBL (badanie BO21004/CLL11) CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne Rycina 4 Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące OS od fazy 2 u pacjentów z PBL (badanie BO21004/CLL11) CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne Jakość życia W ocenie przeprowadzonej w okresie prowadzenia leczenia przy użyciu kwestionariuszy QLQC30 i QLQ-CLL-16 nie stwierdzono istotnych różnic według jakiejkolwiek podskali. Dane z okresu obserwacji są ograniczone, zwłaszcza dla grupy leczonej chlorambucylem w monoterapii. Niemniej jednak, na dzień dzisiejszy nie stwierdzono wyraźnych różnic w jakości życia w okresie obserwacyjnym. Ocena jakości życia związanej ze zdrowiem szczególnie zmęczenia w okresie leczenia nie wykazała istotnych statystycznie różnic, co sugeruje, że dodanie produktu Gazyvaro do schematu leczenia chlorambucylem nie powoduje zwiększenia odczucia zmęczenia u pacjentów. Chłoniak grudkowy Wcześniej nieleczony chłoniak grudkowy (badanie BO21223/GALLIUM) W otwartym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym fazy III (BO21223/ GALLIUM) oceniano 1202 wcześniej nieleczonych pacjentów z zaawansowanym (stadium II z guzem o dużych wymiarach, stadium III/IV) chłoniakiem grudkowym w stopniu 1 - 3a. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci z chłoniakiem grudkowym w stopniu zaawansowania 3b byli wykluczeni z badania. Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej Gazyvaro (n=601 pacjentów) lub rytuksymab (n=601 pacjentów) w skojarzeniu z chemioterapią (bendamustyną, CHOP lub CVP), a następnie otrzymującej leczenie podtrzymujące produktem Gazyvaro lub rytuksymabem u pacjentów, u których wystąpiła całkowita lub częściową odpowiedź na leczenie. Produkt leczniczy Gazyvaro był podawany w infuzji dożylnej w dawce 1000 mg w dniu 1., 8. i 15. cyklu 1., w dniu 1. w kolejnych cyklach. Łącznie zastosowano sześć cykli leczenia produktem Gazyvaro (co 28 dni) w skojarzeniu z sześcioma cyklami bendamustyny oraz osiem cykli leczenia produktem Gazyvaro (co 21 dni) w skojarzeniu z sześcioma cyklami CHOP lub ośmioma cyklami CVP. Produkt Gazyvaro był podawany przed chemioterapią. Bendamustyna była podawania dożylnie w dniu 1. i 2. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne we wszystkich cyklach leczenia (cykle 1-6) w dawce 90 mg/m 2 pc./dobę, gdy podawano ją w skojarzeniu z produktem Gazyvaro. Zastosowano standardowe dawki CHOP i CVP. Po zakończeniu cykli 6-8 w skojarzeniu z chemioterapią pacjenci, u których uzyskano odpowiedź na leczenie otrzymywali leczenie podtrzymujące produktem Gazyvaro, podawane co 2 miesiące aż do progresji choroby lub maksymalnie przez 2 lata. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka pacjentów były dobrze zrównoważone pomiędzy analizowanymi leczonymi grupami; mediana wieku wyniosła 59 lat, 81% stanowili pacjenci rasy białej, 53% stanowiły kobiety, u 79% wskaźnik FLIPI wyniósł ≥ 2, a u 7% choroba była w stadium II (guz o znacznej wielkości), u 35% stwierdzono stadium III choroby, a u 57% rozpoznano FL w stadium IV, u 44% pacjentów występował guz o znacznych rozmiarach (> 7 cm), u 34% stwierdzano przynajmniej jeden objaw z grupy B przed rozpoczęciem badania, a u 97% pacjentów wyjściowy wskaźnik stanu sprawności wg ECOG wyniósł 0-1. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne Pięćdziesiąt siedem procent pacjentów otrzymało chemioterapię bendamustyną, 33% otrzymało CHOP, a 10% otrzymało CVP. Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane u pacjentów z wcześniej nieleczonym FL podsumowano w Tabeli 10 Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) przedstawiono na Rycinie 5. Tabela 10 Podsumowanie skuteczności u pacjentów z wcześniej nieleczonym FL, uzyskanej w badaniu BO21223/ GALLIUM CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne Rytuksymab + chemioterapia, a następnie leczenie podtrzymujące rytuksymabemn=601 Gazyvaro + chemioterapia, a następnie leczenie podtrzymujące Gazyvaron=601 Pierwszorzędowy punkt końcowy PFS w ocenie badacza§ (PFS-INV) analiza pierwotna Liczba (%) pacjentów, u którychwystąpiło zdarzenie 144 (24,0%) 101 (16,8%) HR [95% CI] 0,66 [0,51; 0,85] Wartość p (test logarytmiczny rang, stratyfikowany*) 0,0012 Szacowane 3-letnie [%] [95% CI] 73,3[68,8; 77,2] 80,0[75,9; 83,6] PFS w ocenie badacza (PFS-INV)analiza końcowa§§ Liczba (%) pacjentów, u którychwystąpiło zdarzenie 244 (40,6%) 206 (34,3%) HR [95% CI] 0,77 [0,64; 0,93] Wartość p (test logarytmiczny rang, stratyfikowany*) 0,0055 Szacowane 3-letnie PFS [%] [95% CI] 75,5 [71,8; 78,9] 82,4 [79,0; 85,3] Szacowane 7-letnie PFS [%] [95% CI] 55,7 [51,3; 59,9] 63,4 [59,0; 67,4] Kluczowe punkty końcowe PFS oceniane przez IRC (PFS-IRC) analiza pierwotna Liczba pacjentów (%), u którychwystąpiło zdarzenie 125 (20,8%) 93 (15,5%) HR [95% CI] 0,71 [0,54; 0,93] Wartość p (test logarytmiczny rang, stratyfikowany*) 0,0138 Czas do zastosowania kolejnej terapii przeciwchłoniakowej#analiza pierwotna Liczba (%) pacjentów, u którychwystąpiło zdarzenie 111 (18,5%) 80 (13,3%) HR [95% CI] 0,68 [0,51; 0,91] Wartość p (test logarytmiczny rang, stratyfikowany*) 0,0094 CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne Rytuksymab + chemioterapia, a następnie leczenie podtrzymujące rytuksymabemn=601 Gazyvaro + chemioterapia, a następnie leczenie podtrzymujące Gazyvaron=601 Przeżycie całkowite#analiza pierwotna Liczba (%) pacjentów, u którychwystąpiło zdarzenie 46 (7,7%) 35 (5,8%) HR [95% CI] 0,75 [0,49; 1,17] ¶ Wartość p (test logarytmiczny rang, stratyfikowany*) 0,21¶ Przeżycie calkowite analiza końcowa§§ Liczba (%) pacjentów, u którychwystąpiło zdarzenie 86 (14,3%) 76 (12,6%) HR [95% CI] 0,86 [0,63; 1,18] Wartość p (test logarytmiczny rang, stratyfikowany*) 0,36 Całkowity odsetek odpowiedzi** na zakończenie leczenia indukcyjnego ‡ (w ocenie badacza INV, CT)#analiza pierwotna Pacjenci z odpowiedzią (%) (CR, PR) 522 (86,9%) 532 (88,5%) Różnica w odsetku odpowiedzi (%) [95% CI] 1,7% [-2,1%; 5,5%] Wartość p (test Cochran-Mantel- Haenszela) 0,33 Odpowiedź całkowita (CR) 143 (23,8%) 117 (19,5%) Odpowiedź częściowa (PR) 379 (63,1%) 415 (69,1%) CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne IRC: niezależny komitet oceniający; PFS: przeżycie wolne od progresji; HR: ryzyko względne; CI: przedział ufności * Czynnikami stratyfikacji były: schemat chemioterapii, grupa ryzyka chłoniaka grudkowego na podstawie FLIPI, region geograficzny § Poziom istotności w tej etapowej analizie skuteczności/analizie pierwotnej: 0,012, data odcięcia danych klinicznych 31 stycznia 2016, mediana czasu obserwacji 34/35 miesięcy §§ Analiza końcowa, data odcięcia danych klinicznych 30 lipca 2021, mediana czasu obserwacji 94 miesiące ¶ Dane niedojrzałe. W chwili przeprowadzania analizy mediana nie została osiągnięta # bez korekty uwzględniającej liczbę porównań **Oceniany według zmodyfikowanych kryteriów Cheson 2007 ‡ Zakończenie leczenia indukcyjnego = zakończenie fazy leczenia indukcyjnego nie obejmuje monoterapii w leczeniu podtrzymującym Rycina 5 Krzywa Kaplana-Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby w ocenie badacza w grupie pacjentów z wcześniej nieleczonym FL (badanie BO21223/GALLIUM), analiza końcowa* CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne R-Chemo: Rytuksymab plus chemioterapia, G-Chemo: Gazyvaro plus chemioterapia, HR: ryzyko względne, CI: poziom ufności *Analiza końcowa, data odcięcia danych klinicznych 30 lipca 2021, mediana czasu obserwacji 94 miesiące Wyniki analizy podgrup Wyniki analizy podgrup (bez korekty uwzględniającej liczbę porównań) były na ogół zgodne z wynikami uzyskanymi w populacji FL, potwierdzając wiarygodność wyników analizy danych całej grupy (analiza pierwotna, data odcięcia danych klinicznych 31 stycznia 2016). Oceniane parametry w podgrupach obejmowały takie parametry jak: IPI, FLIPI, obecność guza o znacznej wielkości, obecność objawów B przed rozpoczęciem badania, stopień zaawansowania wg klasyfikacji Ann Arbor oraz wyjściowy stan sprawności wg ECOG. U pacjentów z FLIPI 0-1 (małe ryzyko), nie zaobserwowano różnic między grupą otrzymującą Gazyvaro z chemioterapią a grupą otrzymującą rytuksymab z chemioterapią (PFS HR 1,17 (95% CI 0,63;2,19, 40 zadarzeń PFS wg oceny badacza). CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne W ocenianej podgrupie było 21% (253/1202) pacjentów z FL z populacji ITT, a zdarzenia, oceniane jako progresja choroby w tej grupie pacjentów, stanowiły 16,3% (40/245) wszystkich PFS w badanej populacji. Ponadto, analizy danych podgrup pod kątem oceny PFS we wszystkich schematach chemioterapii (bendamustyna, CHOP i CVP) były zgodne z wynikami obserwowanymi w populacji otrzymującej Gazyvaro w skojarzeniu z chemioterapią. Wartości HR odnotowane w poszczególnych podgrupach w zależności od chemioterapii wynosiły: CHOP (n  398): HR 0,77 (95% CI: 0,50; 1,20), CVP (n  118): HR 0,63 (95% CI: 0,32; 1,21) i bendamustyna (n  686): HR 0,61 (95% CI: 0,43; 0,86). Wyniki leczenia w ocenie pacjentów (ang. Patient-reported Outcomes, PRO) Wyniki leczenia w ocenie pacjentów zebrane podczas fazy leczenia i fazy obserwacji (follow-up) przy użyciu kwestionariusza FACT-Lym wskazywały, że pacjenci z obu grup leczenia doświadczyli klinicznie znaczącej poprawy w zakresie objawów związanych z chłoniakiem definiowanych jako  3- punktowy wzrost w podskali dotyczącej objawów chłoniaka względem wartości wyjściowych,  6- punktowy wzrost w wartości FACT Lym TOI względem stanu wyjściowego oraz  7-punktowy wzrost względem wartości wyjściowych w FACT Lym Total. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne Wyniki uzyskane przy zastosowaniu EQ-5D były podobne przed rozpoczęciem badania, podczas leczenia i w fazie obserwacji. Nie stwierdzono znaczących różnic pomiędzy grupami w ocenie jakości życia związanej ze stanem zdrowia (HRQOL) lub miarami stanu zdrowia. Z uwagi na plan badania z leczeniem otwartym wyniki leczenia zgłaszane przez pacjentów należy interpretować z zachowaniem ostrożności. Pacjenci z chłoniakiem grudkowym, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie lub u których wystąpiła progresja choroby podczas lub do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia rytuksymabem bądź schematem leczenia zawierającym rytuksymab (badanie GAO4753g/GADOLIN ). W otwartym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym fazy III (GAO4753g (GADOLIN)) oceniano 396 pacjentów z iNHL, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie lub u których w okresie 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki rytuksymabu lub schematu zawierającego rytuksymab (w tym rytuksymabu w monoterapii w ramach leczenia indukcyjnego lub podtrzymującego) wystąpiła progresja choroby. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne Pacjentów przydzielono losowo, w stosunku 1:1, do grupy przyjmującej bendamustynę (B) w monoterapii (n = 202) lub produkt leczniczy Gazyvaro w skojarzeniu z bendamustyną (G+B) (n = 194) przez 6 cykli, z których każdy trwał 28 dni. Pacjenci z grupy otrzymującej G+B, u których nie wystąpiła progresja choroby (tj. pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź całkowita (ang. complete response, CR), odpowiedź częściowa (ang. partial response, PR) lub stabilizacja choroby, (ang. stable disease, SD)) po zakończeniu leczenia indukcyjnego kontynuowali przyjmowanie produktu leczniczego Gazyvaro w ramach leczenia podtrzymującego co 2 miesiące przez 2 lata lub do progresji choroby (zależnie od tego które z tych zdarzeń wystąpiło wcześniej). Pacjentów stratyfikowano według regionu, podtypu iNHL (chłoniak grudkowy lub chłoniak inny niż grudkowy), oporności na rytuksymab (tj. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne czy wystąpiła oporność na wcześniejsze leczenie rytuksymabem w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią) oraz liczby wcześniejszych terapii (≤ 2 względem > 2). Dane demograficzne i charakterystyka wyjściowa pacjentów były zrównoważone pomiędzy ramionami leczenia (mediana wieku 63 lata, większość pacjentów była rasy białej [88%] i płci męskiej [58%]). Większość pacjentów miała chłoniaka grudkowego (81%). Mediana czasu od pierwszego rozpoznania wynosiła 3 lata, a mediana liczby wcześniejszych terapii wynosiła 2 (zakres od 1 do 10); 44% pacjentów przyjęło wcześniej 1 terapię, a 34% pacjentów przyjęło wcześniej 2 terapie. Produkt leczniczy Gazyvaro podawano we wlewie dożylnym w dawce wynoszącej 1000 mg w dniu 1., 8. i 15. cyklu 1, w dniu 1. cykli od 2 do 6, a u pacjentów, u których nie wystąpiła progresja choroby, co 2 miesiące przez 2 lata lub do progresji choroby (zależnie od tego które z tych zdarzeń wystąpiło wcześniej). Bendamustynę podawano dożylnie w dniu 1. i 2. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne we wszystkich cyklach leczenia (cykle 1- 6) w dawce 90 mg/m 2 /dobę w skojarzeniu z produktem leczniczym Gazyvaro lub 120 mg/m 2 /dobę w monoterapii. W grupie otrzymującej G+B, wszystkie 6 cykli leczenia przyjęło79,4% pacjentów. W grupie otrzymującej B odsetek ten wynosił 66,7%. Analiza pierwotna oparta na ocenie dokonanej przez niezależny komitet oceniający (ang. Independent review committee, IRC) wykazała statystycznie istotną 45% redukcję ryzyka progresji choroby lub zgonu u pacjentów z iNHL przyjmujących G+B, a następnie leczenie podtrzymujące produktem Gazyvaro, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi bendamustynę w monoterapii. Redukcja ryzyka progresji choroby lub zgonu w populacji pacjentów z iNHL jest determinowana redukcją tych zdarzeń w grupie pacjentów z FL. Większość (81,1%) pacjentów w badaniu GAO4753g miała FL. Dane skuteczności z analizy pierwotnej w populacji pacjentów z FL przedstawiono w Tabeli 11 oraz na Rycinie 6 i 8. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne 11,6% pacjentów miało chłoniaka strefy brzeżnej (ang. marginal zone lymphoma, MZL), a 7,1% pacjentów miało chłoniaka z małych limfocytów (ang. small lymphocytic lymphoma, SLL). W populacji bez FL HR dla PFS ocenianego przez IRC było równe 0,94 (95% CI: 0,49, 1,90). Nie można wyciągnąć ostatecznych wniosków dotyczących skuteczności w subpopulacjach pacjentów z MZL i SLL. W końcowej analizie mediana czasu obserwacji wyniosła 45,9 miesiąca (zakres: 0-100,9 mies.) u pacjentów z FL w ramieniu B i 57,3 miesiąca (zakres: 0,4-97,6 mies.) w ramieniu G+B, i była dłuższa odpowiednio o 25,6 miesiąca i 35,2 miesiąca w porównaniu do danych z analizy pierwotnej, odpowiednio dla ramion B i G+B. W końcowej analizie zostały uwzględnione punkty końcowe jedynie w ocenie badaczy, ponieważ ocena niezależnego komitetu (IRC) nie była kontynuowana. Podsumowując, skuteczność w ocenie badaczy była spójna z tym, co obserwowano podczas analizy pierwotnej. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne Czas przeżycia całkowitego (OS) u pacjentów z FL nie zmienił się podczas dłuższego czasu obserwacji (patrz Rycina 7); HR dla ryzyka zgonu wynosiło 0,71 (95% CI: 0,51, 0,98). Tabela 11 Podsumowanie danych dotyczących skuteczności u pacjentów z FL # z badania GAO4753g/ GADOLIN CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne Bendamustyna N=166 Gazyvaro + Bendamustyna z leczeniem podtrzymującym GazyvaroN=155 Mediana czasu obserwacji: 20 miesięcy Mediana czasu obserwacji: 22 miesiące Pierwszorzędowy punkt końcowy w populacji z FL PFS oceniany przez IRC (PFS-IRC) Liczba (%) pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie 90 (54,2%) 54 (34,8%) Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia (miesiące, 95% CI) 13,8 (11,4; 16,2) NR (22,5;-) HR (95% CI) 0,48 (0,34; 0,68) wartość p (test logarytmiczny rang, stratyfikowany*) < 0,0001 Drugorzędowe punkty końcowe PFS oceniany przez badacza (PFS-INV) Liczba (%) pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie 102 (61,4%) 62 (40,0%) Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia (miesiące, 95% CI) 13,7 (11,0; 15,5) 29,2 (17,5;-) HR (95% CI) 0,48 (0,35; 0,67) wartość p (test logarytmiczny rang, stratyfikowany*) < 0,0001 CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne Bendamustyna N=166 Gazyvaro + Bendamustyna z leczeniem podtrzymującym GazyvaroN=155 Mediana czasu obserwacji: 20 miesięcy Mediana czasu obserwacji: 22 miesiące Najlepsza całkowita odpowiedź (ang. Best Overall Response, BOR) (oceniana przez IRC)§ Liczba pacjentów włączonych do analizy 161 153 Pacjenci odpowiadający na leczenie (%) (CR/PR) 124 (77,0%) 122 (79,7%) Różnica we wskaźniku odpowiedzi (95% CI) 2,72 (-6,74; 12,18) Wartość p (test Cochrana-Mantela-Haenszela) 0,6142 Liczba pacjentów całkowicie odpowiadających na leczenie(%) 31 (19,3%) 24 (15,7%) Liczba pacjentów częściowo odpowiadających na leczenie(%) 93 (57,8%) 98 (64,1%) Liczba pacjentów ze stabilną chorobą (%) 18 (11,2%) 13 (8,5%) Czas trwania odpowiedzi (ang. Duration of response, DOR) (oceniany przez IRC) Liczba pacjentów włączonych do analizy 127 122 Liczba (%) pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie 74 (58,3%) 36 (29,5%) Mediana czasu trwania DOR (miesiące) (95% CI) 11,9 (8,8; 13,6) NR (25,4;-) HR (95% CI) 0,36 (0,24; 0,54) Przeżycie całkowite (dane niepełne) Liczba (%) pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie 36 (21,7%) 25 (16,1%) Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia (miesiące) NR NR HR (95% CI) 0,71 (0,43; 1,19) Wartość p (test logarytmiczny rang, stratyfikowany*) 0,1976 CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne IRC: niezależny komitet oceniający; PFS: przeżycie wolne od progresji; HR: ryzyko względne (ang. Hazard ratio ); CI: CI: (ang. Confidence interval) przedział ufności, NR = (ang. Not Reached) nie osiągnięto # Pacjenci z FL bez odpowiedzi na leczenie lub z progresją choroby podczas lub do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia rytuksymabem bądź schematem leczenia zawierającym rytuksymab *Do czynników stratyfikacji w analizie należały: oporność (rytuksymab w monoterapii w porównaniu do rytuksymabu w skojarzeniu z chemioterapią) i liczba wcześniejszych terapii (≤ 2 względem > 2). Do czynników stratyfikacji w badaniu należał także typ chłoniaka (grudkowy lub inny niż grudkowy), lecz nie ma on zastosowania w analizie podgrupy pacjentów z FL. § Najlepsza odpowiedź w okresie 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia Rycina 6 Krzywa Kaplana-Meiera dotycząca PFS w ocenie IRC u pacjentów z FL # (badanie GAO4753g/GADOLIN) CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne # Pacjenci z FL bez odpowiedzi na leczenie lub z progresją choroby podczas lub do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia rytuksymabem bądź schematem zawierającym rytuksymab Rycina 7 Krzywa Kaplana-Meiera dotycząca przeżycia całkowitego u pacjentów z FL w końcowej analizie (badanie GAO4753g/GADOLIN) CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne Wyniki analiz podgrup Wyniki analiz podgrup były na ogół spójne z wynikami dotyczącymi populacji z FL, co wspiera wiarygodność wyników ogólnych. Rycina 8 PFS oceniany przez IRC wg podgrup pacjentów w FL* # (badanie GAO4753g/GADOLIN) CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne * zaplanowane a priori analizy w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT) powtórzono w populacji z FL; analiza podwójnej oporności (tj. brak odpowiedzi lub progresja podczas leczenia lub w okresie 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki schematu opartego na leku alkilującym) była analizą eksploracyjną # Pacjenci z FL bez odpowiedzi na leczenie lub z progresją choroby podczas lub do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia rytuksymabem bądź schematem zawierającym rytuksymab Wlew o krótkim czasie trwania Badanie MO40597/GAZELLE Bezpieczeństwo stosowania obinutuzumabu podawanego w skojarzeniu z CHOP, CVP lub chemioterapią bendamustyną we wlewie o krótkim (około 90-minutowym) czasie trwania oceniano w wieloośrodkowym, otwartym, jednoramiennym badaniu z udziałem 113 pacjentów z wcześniej nieleczonym, zaawansowanym chłoniakiem grudkowym (Badanie MO40597/GAZELLE). Pacjenci otrzymywali pierwszy cykl leczenia obinutuzumabem ze standardową prędkością wlewu w dniach 1., 8. oraz 15. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne Cyklu 1. Pacjenci, u których podczas pierwszego cyklu nie wystąpiły żadne reakcje związane z wlewem, otrzymywali wlew o krótkim czasie trwania począwszy od Cyklu 2. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek pacjentów, u których wystąpiła reakcja związana z wlewem stopnia ≥3 wynikająca z wlewu o krótkim czasie trwania podczas Cyklu 2, spośród tych, którzy wcześniej otrzymali 3 podania obinutuzumabu ze standardową prędkością wlewu podczas Cyklu 1 bez wystąpienia reakcji związanej z wlewem stopnia ≥3. Nie obserwowano reakcji związanych z wlewem stopnia ≥3 wśród pacjentów otrzymujących wlew o krótkim czasie trwania w Cyklu 2. Po zakończeniu Cyklu 2 tylko u jednego pacjenta wystąpiła reakcja związana z wlewem stopnia 3 (nadciśnienie tętnicze w Cyklu 5). Patrz punkt 4.8 Działania niepożądane. Wyniki leczenia w ocenie pacjentów (ang. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne Patient-reported Outcomes, PRO) Z uwagi na plan badania z leczeniem otwartym wyniki leczenia zgłaszane przez pacjentów należy interpretować z zachowaniem ostrożności. Wyniki kwestionariusza FACT-Lym i skali EQ-5D zgromadzone podczas leczenia i w okresie obserwacji wskazują, że jakość życia uwarunkowana stanem zdrowia w badaniu głównym na ogół utrzymywała się; nie stwierdzono znaczącej różnicy między grupami. Jednakże, u pacjentów z FL dodanie produktu leczniczego Gazyvaro do terapii bendamustyną wydłużyło czas do pogorszenia jakości życia uwarunkowanej stanem zdrowia, wg wyniku FACT-Lym TOI, o 2,2 miesiąca (mediana 5,6 względem 7,8 miesięcy odpowiednio dla B i G+B, HR  0,83; 95% CI: 0,60; 1,13). Immunogenność Wyniki badań immunogenności są wysoce zależne od takich czynników jak wrażliwość i specyficzność testu, metoda badania, miarodajność oznaczenia w zależności od ilości produktu Gazyvaro/przeciwciał we krwi, przechowywanie próbki, czas pobrania próbki, leczenie towarzyszące i choroba podstawowa. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne Z tego powodu porównanie częstości występowania przeciwciał przeciw produktowi Gazyvaro z częstością występowania przeciwciał przeciwko innym produktom leczniczym, może być mylące. Pacjenci w badaniu głównym BO21004/CLL11 z PBL zostali wielokrotnie przebadani w celu wykrycia obecności przeciwciał przeciwko (ang. Anti-therapeutic antibodies , ATA) produktowi leczniczemu Gazyvaro. Wśród pacjentów leczonych produktem Gazyvaro, u 8 ze 140 pacjentów w fazie randomizacji i u 2 z 6 w fazie leczenia wykazano obecność ATA w 12 miesiącu obserwacji. Żaden z powyższych pacjentów nie zaobserwował wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub nadwrażliwości, które uznano by za mające związek z ATA; nie miało to również wpływu na uzyskaną odpowiedź kliniczną. W badaniu GAO4753g/GADOLIN u pacjentów z indolentnym chłoniakiem nieziarniczym (iNHL) w trakcie leczenia nie stwierdzono obecności ludzkich przeciwciał przeciwko przeciwciałom ludzkim (HAHA). CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakodynamiczne W badaniu BO21223/GALLIUM, 1/565 pacjentów (0,2% pacjentów u których wykonano ocenę po rozpoczęciu leczenia) stwierdzono obecność HAHA po zakończeniu leczenia indukcyjnego. Kliniczne znaczenie obecności HAHA nie jest znane, nie można wykluczyć potencjalnego związku obecności HAHA z przebiegiem klinicznym choroby. Dzieci i młodzież Europejska Agencja ds. Leków (EMA) uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Gazyvaro we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w PBL i FL (stosowanie u dzieci i młodzieży - patrz punkt 4.2). CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Do celów analizy danych farmakokinetycznych dotyczących 469 pacjentów z iNHL, 342 pacjentów z PBL i 130 pacjentów z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (ang. Diffuse large B-cell lymphoma - DLBCL) otrzymujących obinutuzumab w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią w badaniach fazy I, fazy II i fazy III opracowano model populacyjnej analizy farmakokinetycznej. Wchłanianie Obinutuzumab podaje się we wlewach dożylnych, dlatego ocena wchłaniania nie ma zastosowania. Nie przeprowadzono badań oceniających inne metody podania. W oparciu o model populacyjny analizy farmakokinetycznej, u pacjentów z PBL po wlewie w dniu 1. szóstego cyklu, średnie C max wyniosło 465,7 μg/ml a wartość AUC(τ) wyniosła 8961 μg•d/ml, a u pacjentów z iNHL szacunkowa mediana C max wynosiła 539,3 μg/ml, a wartość AUC(τ) wynosiła 10956 μg•dobę/ml. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Po dożylnym podaniu objętość dystrybucji kompartmentu centralnego (2,98 l u pacjentów z PBL i 2,97 l u pacjentów z iNHL) jest zbliżona do objętości surowicy, co pokazuje, że dystrybucja może być w znacznym stopniu ograniczona do osocza i płynu śródmiąższowego. Metabolizm Nie przeprowadzono bezpośrednich badań nad metabolizmem obinutuzumabu. Przeciwciała eliminowane są w większości w drodze katabolizmu. Eliminacja Klirens obinutuzumabu u pacjentów z PBL wynosił w przybliżeniu 0,11 l/dobę, a u pacjentów z iNHL 0,08 l/dobę, przy średnim okresie półtrwania T (t½) 26,4 dnia u pacjentów z PBL oraz 36,8 dni u pacjentów z iNHL. Eliminacja obinutuzumabu przebiega dwiema równoległymi ścieżkami klirensu: ścieżką liniową i ścieżką nieliniową z funkcją zmienną w czasie. Podczas leczenia początkowego dominującą ścieżką, którą jest eliminowana większość produktu leczniczego, jest klirens nieliniowy zmienny w czasie. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakokinetyczne W miarę trwania leczenia, klirens nieliniowy maleje, a dominującym staje się klirens liniowy. Wskazuje na model farmakokinetyczny TMDD (ang. Target mediated drug disposition , TMDD), gdyż początkowa duża ilość komórek CD20 powoduje gwałtowne usuwanie obinutuzumabu z krwiobiegu. Jednak, kiedy większość komórek CD20 jest już związana z obinutuzumabem, wpływ modelu TMDD na jego farmakokinetykę jest minimalny. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne W modelu populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że płeć jest współzmienną, co tłumaczy zmienność pomiędzy pacjentami, o 22% większy klirens w stanie stacjonarnym (CLss) i o 19% większą objętość dystrybucji (V) u mężczyzn. Niemniej jednak, wyniki analizy populacyjnej wskazują, że różnice w ekspozycji nie są istotne (szacunkowa mediana AUC i C max u pacjentów z PBL wynosiły odpowiednio 11282 µg•d/ml i 578,9 µg/ml u kobiet oraz 8451 µg•d/ml i 432.5 µg/ml u mężczyzn w cyklu 6, a wartości AUC i C max u pacjentów z iNHL wynosiły odpowiednio 13172 µg•d/ml i 635,7 µg/ml u kobiet oraz 9769 µg•d/ml i 481,3 µg/ml u mężczyzn) co wskazuje, że nie ma konieczności modyfikacji dawki w zależności od płci. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakokinetyczne Pacjenci w podeszłym wieku Populacyjna analiza farmakokinetyczna obinutuzumabu wykazała, że wiek nie wpływał na farmakokinetykę obinutuzumabu. Nie zaobserwowano istotnych różnic we właściwościach farmakokinetycznych obinutuzumabu wśród pacjentów poniżej 65 roku życia (n=375), pacjentów w wieku 65 - 75 lat (n=265) i pacjentów powyżej 75 roku życia (n=171). Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań analizujących farmakokinetykę obinutuzumabu u dzieci i młodzieży. Zaburzenia czynności nerek Populacyjna analiza farmakokinetyczna obinutuzumabu wykazała, że wartość klirensu kreatyniny nie wpływa na farmakokinetykę obinutuzumabu. Farmakokinetyka obinutuzumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek łagodnymi (klirens kreatyniny 50-89 ml/min, n=464) lub umiarkowanymi (klirensem kreatyniny 30 do 49 ml/min, n=106) była zbliżona do farmakokinetyki u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny  90 ml/min, n=383). CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Właściwości farmakokinetyczne Dane farmakokinetyczne u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny15-29 ml/min) są ograniczone (n=8), dlatego nie można ustalić zaleceń odnośnie dawkowania. Niewydolność wątroby Nie przeprowadzono formalnego badania farmakokinetycznego u pacjentów z niewydolnością wątroby. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań w celu ustalenia potencjalnego działania rakotwórczego obinutuzumabu. Nie przeprowadzono specyficznych badań na zwierzętach w celu oceny wpływu obinutuzumabu na płodność. W badaniach toksyczności po podaniu dawki wielokrotnej u makaków jawajskich nie obserwowano wywołanych przez obinutuzumab działań niepożądanych na męskie lub żeńskie narządy rozrodcze. W przeprowadzonym na ciężarnych samicach makaka jawajskiego rozszerzonym badaniu toksyczności przed- i pourodzeniowej (ang. Enhanced pre and postnatal development, ePPND) nie stwierdzono dowodów działania teratogennego. Stosowanie obinutuzumabu dożylnie co tydzień w okresie od 20 dnia po stosunku do dnia porodu, w dawce 25 mg/kg mc. i 50 mg/kg mc. (2-5 krotna wartość ekspozycji klinicznej w oparciu o wartości C max i AUC) powodowało jednak całkowitą deplecję limfocytów B u potomstwa. Narażenie na lek noworodka w 28. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie dniu po porodzie może wskazywać na przenikanie obinutuzumabu przez barierę krew-łożysko. Stężenia leku w surowicy noworodka w 28. dniu po porodzie mieściły się w zakresie stężeń w surowicy matki, podczas gdy stężenia w mleku matki oznaczone tego samego dnia były bardzo małe (poniżej 0,5% stężenia w surowicy matki). Sugeruje to, że do ekspozycji na lek noworodka musiało dojść w macicy. Liczba limfocytów B powróciła do wartości prawidłowych, a czynności układu immunologicznego zostały przywrócone w ciągu 6 miesięcy po porodzie. Podczas 26-tygodniowego badania na makakach jawajskich odnotowano występowanie reakcji nadwrażliwości, co przypisano rozpoznawaniu humanizowanego przeciwciała za obce (0,7-6-krotna ekspozycja kliniczna w oparciu o wartości C max i AUC w stanie stacjonarnym po cotygodniowym podawaniu 5 mg/kg mc, 25 mg/kg mc, i 50 mg/kg mc. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wśród objawów odnotowano ostre anafilaktyczne lub anafilaktoidalne reakcje, częstsze występowanie układowych procesów zapalnych i nacieki odpowiadające reakcjom nadwrażliwości wywoływanym przez kompleksy antygen- przeciwciało, takim jak zapalenie tętnicy/okołotętnicze, zapalenie kłębuszków nerkowych, zapalenia błony surowiczej/przydanki. Opisane reakcje doprowadziły do nieplanowanego zakończenia u 6/36 zwierząt leczenia obinutuzumabem podczas faz podawania leku i zdrowienia; opisywane zmiany były częściowo odwracalne. Nie zaobserwowano toksycznego działania obinutuzumabu na nerki u ludzi. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Histydyny chlorowodorku jednowodzian Trehalozy dwuwodzian Poloksamer 188 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Fiolka nieotwarta 3 lata. Po rozcieńczeniu Po rozcieńczeniu produkt leczniczy zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną w roztworze chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) w stężeniach od 0,4 mg/ml do 20 mg/ml przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C i następne 48 godzin (włączając czas wlewu) w temperaturze pokojowej ( ≤ 30°C). Z mikrobiologicznego punktu widzenia gotowy roztwór do infuzji powinien być zużyty natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czasu i warunki przechowywania przygotowanego roztworu przed użyciem odpowiada osoba podająca lek i nie może on być przechowywany dłużej niż przez 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C, chyba, że rozcieńczenie produktu leczniczego miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Dane farmaceutyczne 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania rozcieńczonego produktu leczniczego, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 40 ml koncentratu w fiolce 50 ml z przezroczystego szkła typu I i z korkiem (guma butylowa). Wielkość opakowania -1fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania Sposób rozcieńczania Produkt leczniczy Gazyvaro powinien być przygotowywany przez fachowy personel medyczny z zastosowaniem techniki aseptycznej. Nie wstrząsać fiolką. Do przygotowania produktu leczniczego Gazyvaro należy użyć sterylnej igły i strzykawki. Cykle 2–6 w PBL i wszystkie cykle w FL Pobrać 40 ml koncentratu z fiolki i rozcieńczyć w worku infuzyjnym z chlorku poliwinylu (PCW) lub w niezawierającym PCW (bez PCW) worku z poliolefin, zawierającym roztwór do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%) chlorku sodu. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Dane farmaceutyczne Tylko PBL – cykl 1 W celu odróżnienia worków infuzyjnych dla początkowej dawki 1000 mg, zaleca się stosowanie worków w różnych rozmiarach: jeden dla dawki 100 mg na dzień 1. cyklu 1, drugi dla dawki 900 mg na dzień 1. (kontynuacja) lub dzień 2. cyklu 1. W celu przygotowania 2 worków infuzyjnych, należy pobrać 40 ml koncentratu z fiolki i rozcieńczyć 4 ml koncentratu w 100 ml worku infuzyjnym z PCW lub z poliolefin bez PCW zawierającym roztwór do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9 %) chlorku sodu, a pozostałe 36 ml w 250 ml worku infuzyjnym z PCW lub z poliolefin bez PCW, zawierającym roztwór do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9 %) chlorku sodu. Każdy worek infuzyjny należy wyraźnie oznaczyć. Warunki przechowywania worków infuzyjnych –patrz punkt 6.3. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Dane farmaceutyczne Dawka produktu leczniczego Gazyvaro, którą należy podać Wymagana objętość koncentratu produktu Gazyvaro Rozmiar worka infuzyjnego z PCW lub poliolefin bez PCW 100 mg 4 ml 100 ml 900 mg 36 ml 250 ml 1000 mg 40 ml 250 ml CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Dane farmaceutyczne Nie stosować innych środków rozcieńczających, takich jak 5% roztworu glukozy (patrz punkt 6.2). Worek należy delikatnie odwrócić w celu wymieszania zawartości i uniknięcia nadmiernego pienienia. Rozcieńczonego roztworu nie należy potrząsać ani zamrażać. Przed podaniem leków parenteralnie należy sprawdzić wzrokowo, czy przygotowany do infuzji produkt leczniczy nie zawiera cząstek stałych i czy nie zmienił zabarwienia. Nie obserwowano niezgodności między produktem leczniczym Gazyvaro w stężeniu od 0,4 mg/ml do 20 mg/ml po rozcieńczeniu roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9 %) i:  workami z polichlorku winylu (PCW) lub polietylenu (PE), lub polipropylenu lub poliolefin,  zestawami do infuzji z PCW lub poliuretanu (PUR), lub PE,  opcjonalnymi filtrami w linii infuzyjnej z powierzchnią kontaktującą się z produktem leczniczym wykonaną z polieterosulfonu (PES), z trójnikiem z kurkami zamykającymi z poliwęglanu (PC) i z cewnikami wykonanymi z polieterouretanu. CHPL leku Gazyvaro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1000 mg Dane farmaceutyczne Usuwanie Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. Używamy plików cookie Strona wykorzystuje pliki cookies, aby zapewnić użytkownikom jak najwyższy komfort korzystania z serwisu, personalizować treści i reklamy, udostępniać funkcje społecznościowe oraz analizować ruch w Internecie. Dane te mogą obejmować Twój adres IP, identyfikatory plików cookie oraz dane przeglądarki. Przetwarzanie Twoich danych osobowych odbywa się zgodnie z Polityką prywatności. Klikając przycisk „Akceptuję”, wyrażasz zgodę na korzystanie z plików cookies oraz przetwarzanie Twoich danych osobowych w celach marketingowych, takich jak dopasowanie reklam do Twoich preferencji i analiza efektywności reklam. Masz prawo do wycofania zgody, dostępu, sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania danych. Szczegóły na temat przetwarzania danych osobowych znajdują się w Polityce prywatności. Akceptuję