Giwosyran sodowy

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Givlaari 189 mg/ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml roztworu zawiera giwosyran sodowy w ilości odpowiadającej 189 mg giwosyranu. Każda fiolka zawiera 189 mg giwosyranu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Klarowny roztwór, bezbarwny do żółtego (pH około 7,0; osmolalność: 275–295 mOsm/kg)

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Givlaari jest wskazany do stosowania w leczeniu ostrej porfirii wątrobowej (AHP, ang. acute hepatic porphyria ) u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat.

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem członka fachowego personelu medycznego posiadającego doświadczenie w leczeniu porfirii. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Givlaari wynosi 2,5 mg/kg mc. raz na miesiąc we wstrzyknięciu podskórnym. Dawkę ustala się w oparciu o faktyczną masę ciała. Dawkę dla pacjenta (w mg) i objętość (w ml) należy obliczyć w następujący sposób: Masa ciała pacjenta [kg] × dawka (2,5 mg/kg mc.) = łączna ilość produktu leczniczego, jaką należy podać [mg]. Łączna ilość [mg] pod zielona przez stężenie w fiolce (189 mg/ml) = łączna objętość produktu leczniczego, jaką należy wstrzyknąć [ml]. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produkt leczniczy należy podać jak najszybciej. Po podaniu dawki mającej na celu zastąpienie dawki pominiętej podawanie produktu należy wznowić w odstępach comiesięcznych.

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Dawkowanie

Modyfikacja dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych U pacjentów z klinicznie istotnym wzrostem aktywności aminotransferaz, którzy przerwali leczenie, po czym doszło u nich do zmniejszenia aktywności aminotransferaz, można rozważyć wznowienie podawania produktu w dawce 1,25 mg/kg mc. raz na miesiąc (patrz punkty 4.4 i 4.8). Szczególne populacje pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w wieku > 65 lat (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny ≤ 1 × górnej granicy normy (GGN) i aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > 1 × GGN lub stężenie bilirubiny > 1 × GGN do 1,5 × GGN). Produkt leczniczy Givlaari nie był badany u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek [szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR, ang. estimated glomerular filtration rate ) ≥15 do <90 ml/min/1,73 m 2 ]. Produkt leczniczy Givlaari nie był badany u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek ani u pacjentów poddawanych dializoterapii (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w wieku od ≥12 do <18 lat (patrz punkt 5.2). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Givlaari u dzieci w wieku < 12 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Wyłącznie do stosowania podskórnego. Produkt leczniczy dostarczany jest w postaci gotowego do użycia roztworu w jednorazowej fiolce.  Wymaganą objętość produktu leczniczego Givlaari należy obliczyć na podstawie zalecanej dawki w zależności od masy ciała.

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Dawkowanie

 Maksymalna dopuszczalna objętość pojedynczego wstrzyknięcia wynosi 1,5 ml. Jeśli dawka jest większa niż 1 ml, będzie potrzebna więcej niż jedna fiolka.  Jeśli wymagana objętość dawki jest większa niż 1,5 ml, należy ją podawać w postaci kilku wstrzyknięć (z łączną dawką miesięczną podzieloną po równo pomiędzy strzykawki, przy czym każde wstrzyknięcie powinno zawierać mniej więcej taką samą objętość), aby zminimalizować potencjalny dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia z powodu dużej objętości podania.  Produkt leczniczy należy wstrzykiwać podskórnie w brzuch; inne możliwe miejsca wstrzyknięcia to udo i ramię.  W przypadku kolejnych wstrzyknięć lub dawek zaleca się zmianę, w sposób rotacyjny, miejsca wstrzyknięcia.  Produktu leczniczego nie należy podawać do tkanki bliznowatej ani w obszarach, które są zaczerwienione, zajęte stanem zapalnym lub obrzękiem.

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Ciężka nadwrażliwość (np. anafilaksja) na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci z podtypami AHP innymi niż ostra porfiria przerywana (AIP, ang. acute intermittent porphyria ) Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z podtypami AHP innymi niż AIP [koproporfiria dziedziczna (HCP, ang. hereditary coproporphyria ), porfiria mieszana (VP, ang. variegate porphyria ) oraz porfiria z niedoboru dehydratazy ALA (ADP, ang. ALA dehydratase- deficient porphyria )] są ograniczone (patrz punkt 5.1). Należy to wziąć pod uwagę podczas szacowania indywidualnego stosunku korzyści do ryzyka w wymienionych wyżej rzadkich podtypach AHP. Reakcja anafilaktyczna W badaniach klinicznych anafilaksja wystąpiła u jednego pacjenta, u którego w wywiadzie stwierdzano astmę alergiczną i atopię (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjenta pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych anafilaksji.

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia anafilaksji podawanie tego produktu leczniczego należy natychmiast przerwać i wdrożyć odpowiednią farmakoterapię. Wzrost aktywności aminotransferaz U pacjentów leczonych giwosyranem obserwowano wzrost aktywności aminotransferaz. Wzrost aktywności aminotransferaz występował najczęściej po upływie od 3 do 5 miesięcy od rozpoczęcia leczenia (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym należy oznaczyć parametry czynnościowe wątroby. Oznaczenia te należy powtarzać co miesiąc przez pierwszych 6 miesięcy leczenia, a następnie według wskazań klinicznych. Wstrzymanie lub odstawienie leczenia należy rozważyć w przypadku wystąpienia klinicznie istotnego wzrostu aktywności aminotransferaz. W przypadku późniejszego zmniejszenia aktywności aminotransferaz można rozważyć wznowienie leczenia w dawce 1,25 mg/kg mc. po jego wstrzymaniu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania zmniejszonej dawki są ograniczone, zwłaszcza u pacjentów, u których wcześniej wystąpił wzrost aktywności aminotransferaz. Brak jest danych dotyczących stopniowego zwiększania dawki 1,25 mg/kg mc. do dawki 2,5 mg/kg mc. po przerwaniu podawania produktu z powodu wzrostu aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.8). Wzrost stężenia homocysteiny we krwi U pacjentów z AHP, niedoborami witamin lub przewlekłą chorobą nerek może występować podwyższone stężenie homocysteiny we krwi. W trakcie leczenia giwosyranem obserwowano przypadki wzrostu stężenia homocysteiny we krwi w porównaniu ze stężeniem przed rozpoczęciem leczenia (patrz punkt 4.8). Znaczenie kliniczne podwyższonego stężenia homocysteiny we krwi w trakcie leczenia giwosyranem nie jest znane. Jednak wzrost stężenia homocysteiny wiązano wcześniej ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych.

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się wykonanie pomiaru stężenia homocysteiny we krwi przed rozpoczęciem leczenia oraz jego kontrolę w kierunku zmian w trakcie leczenia giwosyranem. U pacjentów z podwyższonym stężeniem homocysteiny można rozważyć terapię obniżającą stężenie homocysteiny. Wpływ na czynność nerek W trakcie leczenia giwosyranem zgłaszano przypadki wzrostu stężenia kreatyniny w surowicy i zmniejszenia eGFR. W badaniu kontrolowanym placebo mediana wzrostu stężenia kreatyniny w 3. miesiącu wynosiła 6,5 µmol/l (0,07 mg/dl) i wzrost ten ustępował lub ulegał stabilizacji do 6. miesiąca w trakcie dalszego leczenia giwosyranem w dawce 2,5 mg/kg mc. U niektórych pacjentów z chorobą nerek w wywiadzie obserwowano progresję zaburzeń czynności nerek. W tych przypadkach wymagane jest dokładne kontrolowanie czynności nerek w trakcie leczenia. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w ml, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za wolny od sodu.

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W badaniu klinicznym dotyczącym interakcji międzylekowych giwosyran powodował słabą lub umiarkowaną redukcję aktywności niektórych enzymów CYP450 w wątrobie, zwiększając ekspozycję na wymienione poniżej substancje w osoczu:  CYP1A2: 1,3-krotny wzrost C max oraz 3,1-krotny wzrost AUC 0–∞ kofeiny  CYP2D6: 2,0-krotny wzrost Cmax i 2,4-krotny wzrost AUC0–∞ dekstrometorfanu  CYP2C19: 1,1-krotny wzrost Cmax i 1,6-krotny wzrost AUC0–∞ omeprazolu  CYP3A4: 1,2-krotny wzrost Cmax i 1,5-krotny wzrost AUC0–∞ midazolamu  CYP2C9: brak wpływu na ekspozycję na losartan Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania produktów leczniczych będących substratami CYP1A2 lub CYP2D6 w trakcie leczenia produktem leczniczym Givlaari, ponieważ może on nasilać lub wydłużać ich działanie terapeutyczne bądź zmieniać profil zdarzeń niepożądanych.

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Interakcje

Należy rozważyć zmniejszenie dawkowania substratów CYP1A2 lub CYP2D6 zgodnie z zatwierdzonymi drukami informacyjnymi tych produktów.

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące stosowania giwosyranu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję wykazały występowanie toksyczności dla matek (patrz punkt 5.3). Stosowanie tego produktu leczniczego w okresie ciąży można rozważać, uwzględniając oczekiwane korzyści dla zdrowia kobiety i potencjalne zagrożenia dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy giwosyran przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie giwosyranu do mleka (patrz punkt 5.3). Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Givlaari, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu giwosyranu na płodność u ludzi.

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W badaniach na zwierzętach nie wykryto wpływu na płodność u samców ani samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Givlaari nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych giwosyranem to reakcje w miejscu wstrzyknięcia (36%), nudności (32,4%) oraz zmęczenie (22,5%). Działaniami niepożądanymi prowadzącymi do odstawienia produktu leczniczego były podwyższona aktywność aminotransferaz (0,9%) i reakcja anafilaktyczna (0,9%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymieniono według częstości występowania, posługując się terminami preferowanymi według MedDRA, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. W każdej kategorii częstości występowania działania niepożądane wymieniono w kolejności według malejącej ciężkości. Częstość występowania działań niepożądanych jest wyrażona według następujących kategorii:  bardzo często (≥ 1/10),  często (≥ 1/100 do < 1/10),  niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100). Tabela 1: Działania niepożądane

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcja anafilaktyczna	Niezbyt często
Nadwrażliwość	Często
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności	Bardzo często
Zapalenie trzustki	Często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Wzrost aktywności aminotransferaz	Bardzo często
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej	Wysypkaa	Bardzo często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Zmniejszenie współczynnika filtracji kłębuszkowejb	Bardzo często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcje w miejscu wstrzyknięcia	Bardzo często
Zmęczenie	Bardzo często
Badania diagnostyczne	Podwyższone stężenie homocysteiny we krwic	Często

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Działania niepożądane

a w tym świąd, egzema, rumień, wysypka, swędząca wysypka, pokrzywka. b w tym wzrost stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie współczynnika filtracji kłębuszkowej, przewlekła choroba nerek (zmniejszenie wartości eGFR), zaburzenia czynności nerek. c Obejmuje nieprawidłowe stężenie homocysteiny we krwi, hiperhomocysteinemię, podwyższone stężenie homocysteiny we krwi. Opis wybranych działań niepożądanych Badania kontrolujące czynność wątroby W badaniu kontrolowanym placebo u 7 (14,6%) pacjentów leczonych giwosyranem i jednego (2,2%) pacjenta otrzymującego placebo wystąpił wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) powyżej 3-krotności GGN. U 5 pacjentów leczonych giwosyranem wzrost aktywności aminotransferaz ustępował w miarę kontynuacji leczenia dawką 2,5 mg/kg mc. Zgodnie z protokołem w przypadku jednego pacjenta (z porfirią mieszaną) z aktywnością AlAT większą niż 8-krotność GGN przerwano leczenie, a u jednego pacjenta z aktywnością AlAT większą niż 5-krotność GGN leczenie przerwano, a następnie podawanie produktu leczniczego wznowiono w dawce 1,25 mg/kg mc.

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Działania niepożądane

U obu pacjentów aktywność AlAT uległa normalizacji. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo oraz prowadzonych metodą otwartej próby reakcje w miejscu wstrzyknięcia obserwowano u 36% pacjentów, przy czym reakcje te były zasadniczo łagodne lub umiarkowane, w większości przemijające i ustępowały bez leczenia. Do najczęściej zgłaszanych objawów należały rumień, ból i świąd. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły w przypadku 7,8% iniekcji i nie doprowadziły do przerwania leczenia. U trzech (2,7%) pacjentów po podaniu kolejnej dawki wystąpiły pojedyncze, przemijające reakcje przypominające (ang. recall reactions ) w postaci rumienia w miejscu podania poprzedniego wstrzyknięcia. Immunogenność W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo i badaniach prowadzonych metodą otwartej próby u 1 ze 111 (0,9%) pacjentów z AHP w trakcie leczenia giwosyranem pojawiły się przeciwciała przeciwlekowe (ADA, ang. anti-drug antibody ).

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Działania niepożądane

Miana przeciwciał ADA były niskie i przejściowe, przy czym nie zaobserwowano dowodów na ich wpływ na skuteczność kliniczną, bezpieczeństwo stosowania oraz farmakokinetyczny i farmakodynamiczny profil produktu leczniczego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania. W razie przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem wszelkich objawów podmiotowych i przedmiotowych działań niepożądanych oraz wdrożenie odpowiedniego leczenia objawowego.

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego i zaburzeniach metabolizmu , kod ATC: A16AX16 Mechanizm działania Giwosyran jest dwuniciowym małym interferującym kwasem rybonukleinowym (siRNA, ang. small interfering ribonucleic acid ), który w mechanizmie interferencji RNA powoduje w hepatocytach rozpad matrycowego kwasu rybonukleinowego (mRNA) syntazy kwasu aminolewulinowego typu 1 ( ALAS1 , ang. aminolevulinic acid synthase 1) , co prowadzi do zmniejszenia ilości indukowanego wątrobowego mRNA ALAS1 w kierunku prawidłowego poziomu. Skutkiem tego jest zmniejszenie stężenia we krwi neurotoksycznych produktów pośrednich, mianowicie kwasu aminolewulinowego (ALA, ang. aminolevulinic acid ) i porfobilinogenu (ang. porphobilinogen ) — kluczowych czynników przyczynowych napadów i innych objawów chorobowych AHP.

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne W badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym z udziałem pacjentów z AHP otrzymujących giwosyran w dawce 2,5 mg/kg mc. raz na miesiąc (badanie ENVISION), 14 dni po podaniu pierwszej dawki zaobserwowano spadek stężenia ALA i PBG w moczu względem wizyty początkowej, przy czym mediana spadku stężenia tych związków chemicznych wynosiła odpowiednio 83,7% i 75,1%. Maksymalne obniżenie stężenia ALA i PBG zostało osiągnięte w okolicy 3. miesiąca, przy czym mediana spadku stężenia względem wizyty początkowej wynosiła 93,8% w przypadku ALA oraz 94,5% w przypadku PBG i utrzymywała się po podaniu wielokrotnym raz na miesiąc. Zaobserwowane dane i modelowanie wykazały, że podawanie giwosyranu w dawce 2,5 mg/kg mc. raz na miesiąc zapewniało większy spadek stężenia ALA i mniejsze jego wahania w porównaniu z dawkami mniejszymi niż 2,5 mg/kg mc. lub podawaniem raz na 3 miesiące.

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Skuteczność giwosyranu oceniano w międzynarodowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (badanie ENVISION). Badanie ENVISION 94 pacjentów z AHP (89 pacjentów z ostrą porfirią przerywaną (AIP), 2 pacjentów z porfirią mieszaną (VP), 1 pacjenta z koproporfirią dziedziczną (HCP) oraz 2 pacjentów bez zidentyfikowanej mutacji w genie związanym z porfirią) zrandomizowano w stosunku 1 : 1 do grup otrzymujących raz na miesiąc podskórne wstrzyknięcia giwosyranu w dawce 2,5 mg/kg mc. lub placebo w trakcie 6-miesięcznego okresu leczenia prowadzonego metodą ślepej próby. Wśród pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej giwosyran znajdowało się 46 pacjentów z AIP, 1 pacjent z VP oraz 1 pacjent z HCP. W tym badaniu wśród kryteriów włączenia wyszczególniono co najmniej 2 napady porfirii wymagające hospitalizacji, pilną wizytę w ośrodku ochrony zdrowia lub dożylne podanie heminy w domu w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem udziału w badaniu.

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowanie heminy podczas badania było dozwolone w leczeniu ostrych napadów porfirii. Mediana wieku pacjentów uczestniczących w badaniu ENVISION wynosiła 37,5 roku (zakres: od 19 do 65 lat); 89,4% pacjentów stanowiły kobiety, a 77,7% uczestników było rasy białej. Grupy leczenia były zrównoważone pod względem archiwalnego rocznego wskaźnika napadów porfirii (ogólna mediana częstości występowania na wizycie początkowej wynosiła 8 na rok) przed zastosowaniem profilaktyki heminą, zastosowania produktów leczniczych zawierających opioidy oraz ocenianych przez pacjenta parametrów długotrwałych objawów pomiędzy napadami. Głównym parametrem oceny skuteczności był roczny wskaźnik napadów (AAR, ang. annualised attack rate ) dla złożonego punktu końcowego w postaci napadów porfirii w ciągu 6-miesięcznego okresu leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, który składał się z trzech elementów: napadów wymagających hospitalizacji, pilnej wizyty w ośrodku ochrony zdrowia lub dożylnego podania heminy w domu.

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ten złożony parametr oceny skuteczności był klasyfikowany jako pierwszorzędowy punkt końcowy u pacjentów z AIP oraz jako drugorzędowy punkt końcowy w ogólnej populacji pacjentów z AHP. Leczenie tym produktem leczniczym prowadziło do istotnego zmniejszenia (w porównaniu z placebo) AAR dla złożonego punktu końcowego w postaci napadów porfirii, na poziomie 74% u pacjentów z AIP ( Tabela 2 ). Porównywalne wyniki zaobserwowano u pacjentów z AHP, przy czym w tym przypadku zaobserwowano obniżenie ARR o 73%. Zgodne wyniki zaobserwowano w przypadku każdego z 3 elementów złożonego punktu końcowego w postaci napadów porfirii. Wyniki zaobserwowane w ciągu 6 miesięcy utrzymywały się do 12. miesiąca, w tym mediana AAR (Q1; Q3) wynosząca 0,0 (0,0; 3,5) obserwowana u pacjentów przyjmujących nadal produkt leczniczy w fazie przedłużenia badania prowadzonej metodą otwartej próby.

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Giwosyran zmniejszał częstość napadów porfirii w porównaniu z placebo u pacjentów z AHP we wszystkich wyróżnionych w protokole badania podgrupach, w tym w podgrupach wyróżnionych ze względu na wiek, płeć, rasę, region, wskaźnik masy ciała (BMI, ang. body mass index ) na wizycie początkowej, wcześniejszą profilaktykę heminą, archiwalny wskaźnik napadów, wcześniejsze długotrwałe stosowanie opioidów przy braku napadów oraz obecność wcześniejszych długotrwałych objawów przy braku napadów. Tabela 2 zawiera podsumowanie dodatkowych punktów końcowych oceny skuteczności klinicznej, które badano u pacjentów z AIP. Tabela 2: Wyniki oceny skuteczności klinicznej u pacjentów z AIP w trakcie 6-miesięcznego okresu badania ENVISION prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Placebo(N = 43)	Giwosyran(N = 46)
Roczny wskaźnik napadów dotyczący złożonego punktu końcowego w postaci napadów porfiriia
Średni AAR (95% CI)b	12,5 (9,4; 16,8)	3,2 (2,3; 4,6)
Współczynnik częstości (95% CI)b (giwosyran/placebo)	0,26 (0,16; 0,41)
Wartość pb	< 0,001
Mediana AAR (Q1; Q3)	10,7 (2,2; 26,1)	1,0 (0,0; 6,2)
Liczba pacjentów bez napadów (%)	7 (16,3)	23 (50,0)
Liczba dni stosowania heminy rocznie
Średnia (95% CI)b	29,7 (18,4; 47,9)	6,8 (4,2; 10,9)
Współczynnik (95% CI)b (giwosyran/placebo)	0,23 (0,11; 0,45)
Wartość pb	< 0,001
Najgorszy dobowy wynik w skali bóluc
Wizyta początkowa, mediana (Q1; Q3)	3,3 (1,9; 5,6)	2,2 (1,2; 4,5)
Mediana różnic w zakresie leczenia (95%) (giwosyran-placebo)	−10,1 (−22,8; 0,9)
Wartość p	< 0,05
PCS w SF-12d
Wizyta początkowa, średnia (SD)	38,4 (9,4)	39,4 (9,6)
Zmiana w 6. miesiącu względem wizyty początkowej, średnia LS (95% CI)	1,4 (−1,0; 3,9)	5,4 (3,0; 7,7)
Średnia (LS) różnica (95% CI) (giwosyran- placebo)	3,9 (0,6; 7,3)
Nominalna wartość p	< 0,05

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

AAR = roczny wskaźnik napadów (ang. annualised attack rate ); AIP = ostra porfiria przerywana (ang. acute intermittent porphyria ); CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); Q1 = pierwszy kwartyl; Q3 = trzeci kwartyl; LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang. least square ); PCS = sumaryczna komponenta fizyczna (ang. Physical Component Summary ); SF-12 = 12-punktowy skrócony kwestionariusz do oceny stanu zdrowia a Złożone napady porfirii składają się z trzech elementów: napadów wymagających hospitalizacji, pilnej wizyty w ośrodku ochrony zdrowia lub dożylnego podania heminy w domu. b W oparciu o model ujemnej regresji dwumianowej. Współczynnik częstości wynoszący <1 oznacza korzystny wynik w przypadku giwosyranu. c Pacjenci dokonywali codziennej samodzielnej oceny najbardziej nasilonego bólu w oparciu od numeryczną skalę oceny (NRS, ang. numerical rating scale ) w zakresie od 0 do 10. Niższy wynik oznacza mniej objawów.

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Medianę różnic w zakresie leczenia oraz CI oszacowano metodą Hodgesa-Lehmanna; wartość p była oparta na teście sumy rang Wilcoxona, który przeprowadzono post hoc po stwierdzeniu, że dane w znaczący sposób odbiegają od rozkładu normalnego. d Wyższy wynik wskazuje poprawę jakości życia związanej ze stanem zdrowia; analizowaną za pomocą metody pomiarów wielokrotnych w modelu efektów mieszanych (MMRM, ang. mixed-effect model repeated measures ). Punktu końcowego formalnie nie testowano pod kątem istotności statystycznej; podano nominalną wartość p. Poza większą poprawą od wizyty początkowej pod względem wyniku PCS w skali SF-12 w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo w 6. miesiącu zebrano spójne dane przemawiające na korzyść tego produktu leczniczego w domenach bólu, ról społecznych / zdrowia fizycznego oraz funkcjonowania społecznego, ale nie w domenach ogólnego stanu zdrowia, funkcjonowania fizycznego, ról społecznych / zdrowia emocjonalnego, witalności i zdrowia psychicznego ( Rysunek 1 ).

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pbo	Giw	Różnica w śred-
Domena SF-12 Giwosyran — placebo (n)	o (n)	niej LS	95% CI
Sumaryczna komponenta 42	45	3,9	(0,6; 7,3)
Sumaryczna komponenta 42	45	2,1	(−1,7; 5,8)
Funkcjonowanie fizyczne 43	46	1,4	(−2,0; 4,7)
Ograniczenie ról 43	46	4,4	(1,3; 7,5)
Ból fizyczny 43	46	7,2	(3,2; 11,2)
Ogólny stan zdrowia 42	46	3,3	(−0,7; 7,2)
Żywotność 42	45	1,7	(−2,0; 5,5)
Funkcjonowanie 42	45	5,1	(1,6; 8,7)
Ograniczenie ról 43	46	1,4	(−2,5; 5,2)
Zdrowie psychiczne 42	45	2,8	(−0,9; 6,4)
Przewaga Przewagaplacebo giwosyranu

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rysunek 1: Zmiana wyników w domenach w skali SF-12 w 6. miesiącu względem wizyty początkowej u pacjentów z AIP

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

fizyczna (PCS) psychiczna (MCS) fizycznych społeczne emocjonalnych AIP = ostra porfiria przerywana (ang. acute intermittent porphyria ); CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); Giwo = giwosyran; Pbo = placebo; LS = metoda najmniejszych kwadratów (ang. least square ); MCS = sumaryczna komponenta psychiczna (ang. mental component summary ); PCS = sumaryczna komponenta fizyczna (ang. physical component summary ); SF-12 = 12-punktowy skrócony kwestionariusz do oceny stanu zdrowia, wersja nr 2. Ocena wrażenia zmiany ogólnego stanu zdrowia przez pacjentów (PGIC, ang. patient global impression of change ) wykazała, że większa część pacjentów z AIP leczona giwosyranem (61,1%), w porównaniu z częścią przyjmującą placebo (20%), uznała, że ich ogólny stan zdrowia uległ „bardzo dużej poprawie” lub „dużej poprawie” od rozpoczęcia badania.

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu AHP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2 i punkt 5.2).

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu podskórnym giwosyran jest szybko wchłaniany — czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego (t max ) w osoczu wynosi od 0,5 do 2 godzin. Przy dawce 2,5 mg/kg mc. raz w miesiącu maksymalne stężenia giwosyranu w osoczu (C max ) w stanie stacjonarnym oraz pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu od momentu podania dawki do upływu 24 godzin od jej podania (AUC 24 ) wyniosły odpowiednio 321 ±163 ng/ml oraz 4130 ±1780 ng·h/ml, a te same wartości dotyczące czynnego metabolitu wyniosły odpowiednio 123 ±79,0 ng/ml oraz 1930 ±1210 ng·h/ml. Dystrybucja Giwosyran wiąże się z białkami osocza w ponad 90% w zakresie stężeń obserwowanych u ludzi, przy dawce 2,5 mg/kg mc. raz w miesiącu. Wartość szacunkowa pozornej objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym (V d /F) dla populacji w odniesieniu do giwosyranu i jego czynnego metabolitu wyniosła 10,4 l.

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu podskórnym giwosyran i jego czynny metabolit ulegają dystrybucji głównie do wątroby. Metabolizm Giwosyran jest metabolizowany przez nukleazy do oligonukleotydów o krótszych łańcuchach. Głównym metabolitem w osoczu (o takiej samej sile działania co giwosyran) był czynny metabolit AS(N-1)3’ giwosyran charakteryzujący się ekspozycją w osoczu na poziomie 45% (AUC 0–24 ) w stosunku do giwosyranu podawanego w dawce 2,5 mg/kg mc. raz w miesiącu. Badania in vitro wskazują, że giwosyran nie jest metabolizowany przez enzymy CYP450. Eliminacja Giwosyran i jego czynny metabolit są eliminowane z osocza głównie w wyniku metabolizmu — szacowany okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 5 godzin. Wartość szacunkowa pozornego klirensu osoczowego dla populacji wyniosła 36,6 l/h w przypadku giwosyranu oraz 23,4 l/h w przypadku AS(N-1)3’ giwosyranu.

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W ciągu 24 godzin od podania podskórnego wykryto w moczu, w postaci niezmienionej, giwosyran i jego czynny metabolit w ilości odpowiednio 14% i 13% podanej dawki leku. Klirens nerkowy wahał się od 1,22 do 9,19 l/h w przypadku giwosyranu oraz od 1,40 do 12,34 l/h w przypadku czynnego metabolitu. Liniowość lub nieliniowość Giwosyran i jego czynny metabolit wykazywały farmakokinetykę liniową w osoczu w dawkach od 0,35 do 2,5 mg/kg mc. W dawkach powyżej 2,5 mg/kg mc. ekspozycja w osoczu rosła nieco szybciej niż proporcjonalnie do podanej dawki. Podczas długotrwałego stosowania w zalecanej dawce 2,5 mg/kg mc. raz w miesiącu, giwosyran wykazywał farmakokinetykę niezależną od czasu. Po podaniu wielokrotnym raz w miesiącu nie następowała kumulacja giwosyranu ani jego czynnego metabolitu w osoczu. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Stężenie giwosyranu w osoczu nie odzwierciedla zakresu ani czasu trwania działania farmakodynamicznego.

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Ponieważ działanie giwosyranu ukierunkowane jest na wątrobę, stężenia w osoczu spadają gwałtownie z uwagi na wychwyt leku przez ten organ. W wątrobie giwosyran wykazuje długi okres półtrwania co prowadzi do przedłużonego działania farmakodynamicznego utrzymującego się przez miesięczny odstęp między dawkami. Szczególne populacje pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań u pacjentów w wieku > 65 lat. Wiek nie stanowił znaczącej współzmiennej w analizie farmakokinetyki giwosyranu. Płeć i rasa W badaniach klinicznych nie odnotowano różnic w farmakokinetyce ani farmakodynamice giwosyranu ze względu na płeć czy rasę pacjenta. Zaburzenia czynności wątroby U dorosłych pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny ≤ 1 × GGN oraz aktywność AspAT > 1 × GGN lub stężenie bilirubiny > 1 × GGN do 1,5 × GGN) obserwowano porównywalną ekspozycję w osoczu na giwosyran i jego czynny metabolizm oraz podobną farmakodynamikę (procentowe zmniejszenie stężenia ALA i PBG w moczu) w stosunku do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono badań u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek U dorosłych pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od ≥60 do <90 ml/min/1,73 m²), umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od ≥30 do <60 ml/min/1,73 m²) lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od ≥15 do <30 ml/min/1,73 m²) obserwowano porównywalną ekspozycję w osoczu na giwosyran i jego czynny metabolizm oraz podobną farmakodynamikę (procentowe zmniejszenie stężenia ALA i PBG w moczu) w stosunku do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²). Nie przeprowadzono badań u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek ani u pacjentów poddawanych dializom (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dzieci i młodzież Dostępne dane wskazują, że znaczącą współzmienną w analizie farmakokinetyki giwosyranu stanowiła masa ciała, a nie wiek. W przypadku dawki 2,5 mg/kg mc.

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

oczekuje się, że u młodzieży w wieku 12 lat lub powyżej ekspozycja będzie podobna jak u dorosłych o takiej samej masie ciała.

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i małp zaobserwowano, że szczur jest najbardziej wrażliwym gatunkiem na skutki związane z podaniem giwosyranu, natomiast głównym narządem docelowym toksyczności zarówno u szczura, jak i małpy jest wątroba. Żadne działania niepożądane nie wiązały się z długotrwałym, cotygodniowym podawaniem giwosyranu szczurom i małpom w dawkach powodujących narażenie, odpowiednio, 3,5 oraz 26,3 - raza większe od narażenia osiąganego u pacjentów otrzymujących maksymalną zalecaną dawkę dla człowieka. Genotoksyczność/rakotwórczość Giwosyran nie wykazywał potencjału genotoksycznego in vitro ani in vivo .

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania działania rakotwórczego przeprowadzono u myszy Tg-rasH2 oraz u szczurów Sprague Dawley. Ocena giwosyranu w trakcie trwającego 26-tygodni badania działania rakotwórczego u myszy Tg-rasH2 nie wykazała działania rakotwórczego przy dawkach wynoszących do 1500 mg/kg mc./miesiąc. W trwającym 2 lata badaniu działania rakotwórczego u szczurów wykazano działania nowotworowe ograniczone do zwiększonej częstości występowania gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców przy dawce wynoszącej 100 mg/kg mc./miesiąc (42-krotnie większy poziom ekspozycji w osoczu w porównaniu do osiąganego przy maksymalnej zalecanej dawce dla człowieka (ang. maximum recommended human dose, MRHD), na podstawie AUC). Dodatkowo, proliferacyjne przednowotworowe zmiany w wątrobie obserwowano u samic przy dawkach wynoszących 50 mg/kg mc./miesiąc (15- krotnie większy poziom ekspozycji w osoczu w porównaniu do osiąganego przy MRHD, na podstawie AUC). Nie jest znane znaczenie tych obserwacji dla populacji docelowej.

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność reprodukcyjna Przeprowadzono badania nad rozwojem zarodkowym i płodowym u szczurów i królików w trakcie organogenezy. Giwosyran wykazywał znaczącą toksyczność dla matki u królików (w tym średnią utratę masy ciała matki) i zwiększał częstość utraty ciąży po zagnieżdżeniu się zarodka w wyniku wzmożonej wczesnej resorpcji oraz rzadkiego występowania zaburzeń dotyczących układu kostnego. Obserwacje te uznaje się za działanie pośrednie wynikające z toksyczności dla matki. U szczurów, którym podawano dawki toksyczne dla matki około 9-krotnie wyższe od znormalizowanej maksymalnej zalecanej dawki dla człowieka, nie obserwowano niepożądanego wpływu na rozwój. W badaniach nad rozwojem poporodowym u szczurów nie odnotowano wpływu na wzrost ani rozwój potomstwa. Nie obserwowano działań niepożądanych w zakresie płodności u samców ani samic szczurów, którym podawano giwosyran.

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Wodorotlenek sodu (regulator pH) Kwas fosforowy (regulator pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata Produkt leczniczy należy zużyć natychmiast po otwarciu fiolki. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Fiolkę przechowywać w zewnętrznym pudełku tekturowym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka szklana z korkiem z gumy powlekanym fluoropolimerem oraz z aluminiowym kapslem typu flip-off. Każda fiolka zawiera 1 ml roztworu do wstrzykiwań. Opakowanie zawiera jedną fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku.

CHPL leku Givlaari, roztwór do wstrzykiwań, 189 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Amvuttra 25 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułkostrzykawka zawiera wutrisyran sodu, w ilości równoważnej 25 mg wutrisyranu, w 0,5 ml roztworu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Przezroczysty roztwór, bezbarwny do żółtego (pH: około 7; osmolalność: 210–390 mOsm/kg).

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Amvuttra jest wskazany do stosowania w leczeniu dziedzicznej amyloidozy transtyretynowej (hATTR, ang. hereditary transthyretin-mediated amyloidosis ) u dorosłych pacjentów z polineuropatią w I lub II stadium zaawansowania.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu amyloidozy. Leczenie należy rozpocząć możliwie najwcześniej w przebiegu choroby, aby zapobiec progresji niepełnosprawności. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Amvuttra to 25 mg we wstrzyknięciu podskórnym co 3 miesiące. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Amvuttra wskazane jest uzupełnianie witaminy A w dawce wynoszącej, ale nie przekraczającej, od 2500 IU do 3000 IU witaminy A na dobę (patrz punkt 4.4). O dalszym leczeniu pacjentów, u których choroba postępuje do polineuropatii w III stadium zaawansowania, powinien decydować lekarz na podstawie ogólnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki należy jak najszybciej podać produkt leczniczego Amvuttra. Podanie leku należy powtarzać co 3 miesiące, począwszy od ostatnio podanej dawki.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤1 x górna granica normy (GGN) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) >1 x GGN lub bilirubina całkowita od >1,0 do 1,5 x GGN i jakakolwiek wartość AspAT). Nie badano stosowania wutrisyranu u pacjentów z zaburzeniami wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego i w związku z tym nie należy go podawać tym pacjentom, chyba że przewidywane korzyści kliniczne przewyższają ryzyko (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek [szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR, ang. estimated glomerular rate ) od ≥30 do <90 ml/min/1,73 m 2 ).

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Dawkowanie

Nie badano stosowania wutrisyranu u pacjentów z zaburzeniami nerek o nasileniu ciężkim lub z krańcową niewydolnością nerek i w związku z tym nie należy go podawać tym pacjentom, chyba że przewidywane korzyści kliniczne przewyższają ryzyko (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Amvuttra u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Amvuttra jest przeznaczony wyłącznie do stosowania podskórnego. Produkt leczniczy Amvuttra powinien być podawany przez osobę należącą do fachowego personelu medycznego. Ten produkt jest gotowy do użycia i przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Obejrzeć roztwór pod kątem obecności cząstek stałych i przebarwień. Nie stosować w razie stwierdzenia przebarwienia lub obecności cząstek stałych.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Dawkowanie

W przypadku przechowywania w warunkach chłodniczych, przed podaniem ampułkostrzykawkę w opakowaniu pozostawić do ogrzania w temperaturze pokojowej na około 30 minut.  Wstrzyknięcie podskórne należy podawać w jedno z następujących miejsc: brzuch, uda lub ramiona. Produktu leczniczego Amvuttra nie należy wstrzykiwać w tkankę bliznowatą ani w miejsca, gdzie skóra jest zaczerwieniona, występuje stan zapalny lub obrzęk.  W przypadku wstrzykiwania w brzuch, należy unikać okolicy pępka.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Ciężka nadwrażliwość (np. anafilaksja) na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Niedobór witaminy A W wyniku zmniejszenia stężenia białka o nazwie transtyretyna (TTR) w surowicy stosowanie produktu leczniczego Amvuttra prowadzi do zmniejszenia stężenia witaminy A (retinolu) w surowicy (patrz punkt 5.1). Jeżeli stężenie witaminy A w surowicy pacjenta jest poniżej dolnej granicy normy, to przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Amvuttra należy je przywrócić do wartości prawidłowych, a ponadto pacjenta należy przebadać pod kątem wszelkich objawów lub oznak zaburzeń narządu wzroku związanych z niedoborem witaminy A. Pacjenci leczeni produktem leczniczym Amvuttra powinni w ramach suplementacji przyjmować doustnie około, ale nie więcej niż od 2500 IU do 3000 IU witaminy A na dobę, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia objawów ze strony narządu wzroku z powodu niedoboru witaminy A.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie objawów ze strony narządu wzroku wskazujących na niedobór witaminy A, na przykład upośledzonego widzenia w nocy lub ślepoty nocnej, uporczywego zespołu suchego oka, zapalenia oka, zapalenia lub owrzodzenia rogówki, pogrubienia rogówki lub perforacji rogówki, zaleca się przeprowadzenie badania okulistycznego. Podczas pierwszych 60 dni ciąży zbyt duże lub za małe stężenie witaminy A może zwiększać ryzyko wad wrodzonych płodu. W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Amvuttra należy u pacjentki wykluczyć ciążę, a kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Jeśli pacjentka planuje zajść w ciążę, należy przed podjęciem takiej próby przerwać leczenie produktem leczniczym Amvuttra oraz suplementację witaminy A i kontrolować stężenie witaminy A w surowicy, dopóki nie powróci ono do wartości prawidłowych.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Stężenie witaminy A w surowicy może pozostawać zmniejszone przez ponad 12 miesięcy po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego Amvuttra. W razie nieplanowanej ciąży leczenie produktem leczniczym Amvuttra należy przerwać (patrz punkt 4.6). Nie można podać zaleceń w kwestii kontynuacji lub przerwania suplementacji witaminy A podczas pierwszego trymestru nieplanowanej ciąży. W przypadku kontynuacji suplementacji witaminy A, dzienna dawka nie powinna przekraczać 3000 IU na dobę w związku z brakiem danych uzasadniających stosowanie większych dawek. Następnie, ze względu na zwiększone ryzyko niedoboru witaminy A w trzecim trymestrze ciąży, należy wznowić uzupełnianie witaminy A w dawce od 2500 IU do 3000 IU, w drugim i w trzecim trymestrze ciąży, jeżeli stężenie witaminy A nie powróciło jeszcze do wartości prawidłowych.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie wiadomo, czy suplementacja witaminy A w okresie ciąży będzie wystarczająca, aby zapobiec niedoborowi witaminy A, jeśli kobieta ciężarna będzie kontynuować przyjmowanie produktu leczniczego Amvuttra. Jednakże, ze względu na mechanizm działania produktu Amvuttra, jest mało prawdopodobne, aby zwiększenie suplementacji witaminy A do ponad 3000 IU na dobę w okresie ciąży wyrównało stężenie retinolu w osoczu, a może być szkodliwe dla matki i płodu. Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na ml, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji. Nie oczekuje się, aby wutrisyran powodował interakcje lub aby na jego działanie miały wpływ inhibitory lub induktory enzymów cytochromu P450, ani aby modulował aktywność transporterów. W związku z tym nie oczekuje się, aby wutrisyran wchodził w klinicznie istotne interakcje w innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Leczenie produktem leczniczym Amvuttra powoduje zmniejszenie stężenia witaminy A w surowicy. Zarówno zbyt duże, jak i za małe stężenie witaminy A może zwiększać ryzyko wad wrodzonych płodu. W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia u pacjentki należy wykluczyć ciążę, a kobiety w okresie rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Jeśli pacjentka planuje zajść w ciążę, przed podjęciem takiej próby należy przerwać leczenie produktem leczniczym Amvuttra oraz suplementację witaminy A i kontrolować stężenie witaminy A w surowicy, dopóki nie powróci ono do wartości prawidłowych (patrz punkt 4.4). Stężenie witaminy A w surowicy może pozostawać zmniejszone przez ponad 12 miesięcy po podaniu ostatniej dawki leczenia. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Amvuttra u kobiet w okresie ciąży.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wyniki badań na zwierzętach dotyczących toksycznego wpływu na rozrodczość są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Ze względu na ryzyko działania teratogennego wynikającego z niewyrównanego stężenia witaminy A, produktu leczniczego Amvuttra nie należy stosować u kobiet w ciąży. Jako środek ostrożności, we wczesnym okresie ciąży należy zbadać stężenie hormonu tyreotropowego oraz witaminy A (patrz punkt 4.4). Płód należy bardzo dokładnie monitorować, szczególnie w pierwszym trymestrze. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy wutrisyran przenika do mleka kobiecego. Brak wystarczających informacji dotyczących przenikania wutrisyranu do mleka zwierząt (patrz punkt 5.3). Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy podawanie produktu leczniczego Amvuttra, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Amvuttra na płodność u ludzi.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W badaniach na zwierzętach nie wykryto wpływu na płodność samców ani samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Amvuttra nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Zarys profilu bezpieczeństwa Najczęściej występujące zdarzenia niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym Amvuttra, zgłoszone podczas 18-miesięcznego leczenia w badaniu HELIOS-A, obejmowały ból kończyny (15%) oraz ból stawów (11%). Tabelaryczny wykaz reakcji niepożądanych Działania niepożądane przedstawiono w postaci preferowanych terminów MedDRA oraz według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Częstość występowania działań niepożądanych została określona według następujących kategorii:  bardzo często (≥1/10)  często (≥1/100 do <1/10)  niezbyt często (  1/1000 do <1/100) Tabela 1: Działania niepożądane zgłoszone dla produktu Amvuttra

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Dusznośća	Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle stawów	Bardzo często
Ból kończyny	Bardzo często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcja w miejscu wstrzyknięciab	Często
Badania diagnostyczne	Zwiększone stężenie fosfatazy alkalicznej we krwi	Często
a Obejmuje duszność, duszność wysiłkową oraz napadową duszność nocnąb Zgłaszane objawy obejmowały tworzenie się siniaków, rumień, ból, świąd i ocieplenie skóry. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia były łagodne, przejściowe i nie prowadziły do przerwania leczenia.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych reakcji niepożądanych Immunogenność Podczas 18-miesięcznego leczenia w badaniu HELIOS-A u 4 (3,3%) pacjentów leczonych produktem leczniczym Amvuttra powstały przeciwciała przeciwlekowe (ADA, ang. anti-drug antibodies ). Miana ADA były małe i przemijające, bez dowodów świadczących o wpływie na skuteczność kliniczną, profil bezpieczeństwa ani profil farmakokinetyczny lub farmakodynamiczny wutrisyranu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W razie przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta, zgodnie ze wskazaniem medycznym, pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych reakcji niepożądanych oraz wdrożenie odpowiedniego leczenia objawowego.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki wpływające na układ nerwowy, kod ATC: N07XX18 Mechanizm działania Produkt leczniczy Amvuttra zawiera wutrisyran, ustabilizowany chemicznie, dwuniciowy, mały interferujący kwas rybonukleinowy (siRNA, ang. small interfering ribonucleis acid ), którego działanie jest ukierunkowane swoiście na przekaźnikowy RNA (mRNA) kodujący wariantową i niezmutowaną (dzikiego typu) transtyretynę (TTR) i który jest związany wiązaniem kowalencyjnym z ligandem zawierającym trzy reszty N-acetylogalaktozaminy (GaINAc), co umożliwia dostarczenie siRNA do hepatocytów. W naturalnym procesie zwanym interferencją RNA (RNAi) wutrisyran wywołuje katalityczny rozpad mRNA TTR w wątrobie, a w efekcie zmniejszenie stężenia wariantowego i niezmutowanego białka TTR w surowicy.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Średnie stężenie TTR w surowicy zmniejszyło się już w dniu 22, ze średnią 73% redukcją TTR do poziomu zbliżonego do wartości w stanie stacjonarnym osiąganą do 6. tygodnia. Po podaniu wielokrotnym dawki 25 mg co 3 miesiące, średnie zmniejszenie stężenia TTR w surowicy po 9 i 18 miesiącach leczenia wynosiło, odpowiednio, 83% i 88%. Podobne redukcje stężenia TTR obserwowano niezależnie od genotypu (obecność lub brak mutacji V30M), uprzedniego stosowania leku stabilizującego TTR, masy ciała, płci, wieku lub rasy. TTR w surowicy jest nośnikiem białka wiążącego retinol typu 4, które jest głównym białkiem transportowym witaminy A we krwi. Produkt leczniczy Amvuttra zmniejszał stężenie witaminy A, ze średnim zmniejszeniem maksymalnego i minimalnego stężenia w stanie stacjonarnym wynoszącym, odpowiednio, 70% i 63% (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu leczniczego Amvuttra badano w globalnym, randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym (HELIOS-A) u dorosłych pacjentów z amyloidozą hATTR z polineuropatią. Pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 3:1 do przyjmowania 25 mg produktu Amvuttra (N=122) podskórnie co 3 miesiące lub patisyranu w dawce 0,3 mg/kg mc. dożylnie (N=42) co 3 tygodnie. Okres leczenia trwał 18 miesięcy, podczas których przeprowadzono dwie analizy – w 9. i w 18. miesiącu. Dziewięćdziesiąt siedem procent (97%) pacjentów leczonych produktem leczniczym Amvuttra otrzymywało przydzielone leczenie (wutrisyran lub patisyran) przez co najmniej 18 miesięcy. Oceny skuteczności przeprowadzono w oparciu o porównanie grupy otrzymującej wutrisyran w badaniu z zewnętrzną grupą otrzymującą placebo (grupa otrzymująca placebo w III fazie badania APOLLO), w skład której wchodziła podobna populacja pacjentów z amyloidozą hATTR z polineuropatią.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ocenę równoważności ( non-inferiority ) pod względem zmniejszenia stężenia TTR w surowicy oparto na porównaniu grupy otrzymującej wutrisyran z grupą otrzymującą patisyran w badaniu. Mediana wieku pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Amvuttra wynosiła 60 lat w punkcie wyjściowym (zakres od 34 do 80 lat), 38% z tych pacjentów było w wieku ≥ 65 lat, a 65% pacjentów było płci męskiej. U pacjentów występowały 22 różne warianty TTR: V30M (44%), T60A (13%), E89Q (8%), A97S (6%), S50R (4%), V122I (3%), L58H (3%) i inne (18%). Dwadzieścia procent (20%) pacjentów miało genotyp V30M i objawy wystąpiły u nich wcześnie (w wieku <50 lat). Wyjściowo 69% pacjentów miało chorobę w I stadium zaawansowania (niezaburzone poruszanie się; łagodna czuciowa, ruchowa i autonomiczna neuropatia w obrębie kończyn dolnych), a 31% chorobę w II stadium zaawansowania (konieczna pomoc przy poruszaniu się; umiarkowany stopień niepełnosprawności w zakresie kończyn dolnych, kończyn górnych i tułowia).

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie było pacjentów z chorobą w III stadium. Sześćdziesiąt jeden procent (61%) pacjentów było uprzednio leczonych lekami stabilizującymi tetramery TTR. U 9% pacjentów występowała niewydolność serca klasy I, a u 35% pacjentów – niewydolność serca klasy II wg klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA). Trzydzieści trzy procent (33%) pacjentów spełniło wstępnie określone kryteria zajęcia serca (wyjściowa wartość grubości ściany lewej komory wynosząca ≥13 mm, bez nadciśnienia ani wady zastawki aortalnej w wywiadzie). Głównym punktem końcowym w ocenie skuteczności była zmiana w miesiącu 18, w odniesieniu do stanu początkowego, w zakresie wyniku modyfikowanej skali oceny neuropatii +7 (mNIS+7, ang. modified Neuropathy Impairment Score +7 ). Ten punkt końcowy stanowi złożony miernik neuropatii ruchowej, czuciowej i autonomicznej, obejmujący ocenę wytrzymałości ruchowej i odruchów, ilościową ocenę czucia, ocenę przewodnictwa nerwowego, ciśnienie tętnicze zależne od pozycji ciała z wynikiem w zakresie od 0 do 304 punktów, gdzie wyższy wynik wskazuje na nasilające się upośledzenie.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W ramach drugorzędowego punktu końcowego oceniana był zmiana w miesiącu 18 w odniesieniu do stanu początkowego w zakresie całkowitego wyniku kwestionariusza Norfolk - oceny jakości życia w neuropatii cukrzycowej (QoL-DN, ang. Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy ). Kwestionariusz Norfolk QoL-DN (ocena przez pacjenta) zawiera domeny związane z funkcją małych, dużych i autonomicznych włókien nerwowych, objawy polineuropatii i codzienne czynności życiowe, z całkowitym wynikiem w zakresie od -4 do 136 punktów, gdzie wzrastający wynik wskazuje na pogorszenie jakości życia. Inne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały szybkość chodu (test 10-metrowego marszu), stan odżywienia (mBMI) oraz zdolność do wykonywania codziennych czynności życiowych oraz do udziału w życiu społecznym na podstawie oceny pacjenta [Skala Ogólnej Niepełnosprawności Rascha-Builta ( Rasch-Built Overall Disability Scale [R-ODS])].

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie produktem leczniczym Amvuttra w badaniu HELIOS-A wykazało statystycznie znaczącą poprawę w odniesieniu do wszystkich punktów końcowych (tabela 2 i rycina 1), ocenianych od początku badania do 9. i 18. miesiąca, w porównaniu z zewnętrzną grupą placebo w badaniu APOLLO (wszystkie p <0,0001 ). Uśrednione w czasie minimalne procentowe zmniejszenie TTR do końca 18. miesiąca wynosiło 84,7% dla wutrisyranu i 80,6% dla patisyranu. Procentowe zmniejszenie stężenia TTR w surowicy w grupie otrzymującej wutrisyran było co najmniej równoważne (zgodnie z wcześniej zdefiniowanymi kryteriami) do grupy otrzymującej patisyran w ramach badania do 18. miesiąca, z medianą różnicy wynoszącą 5,3% (96% CI 1,2%; 9,3%). Tabela 2: Podsumowanie wyników dotyczących skuteczności z badania HELIOS-A

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowya	Wartość wyjściowa, średnia (SD)	Zmiana w odniesieniu do wartości wyjściowej, średnia LS (SEM)	Amvuttra - Placebob Różnicaw zależności od leczenia, Średnia LS (95% CI)	Wartość p
AmvuttraN=122	Placebob N=77	Amvuttra	Placebob
9. miesiąc
mNIS+7c	60,6	74,6	-2,2 (1,4)	14,8 (2,0)	-17,0	p <0,0001
(36,0)	(37,0)	(-21,8; -12,2)
Norfolk	47,1	55,5	-3,3 (1,7)	12,9 (2,2)	-16,2	p <0,0001
QoL-DNc	(26,3)	(24,3)	(-21,7; -10,8)
Test 10-metrowego	1,01	0,79	0 (0,02)	-0,13 (0,03)	0,13	p <0,0001
marszu (m/s)d	(0,39)	(0,32)	(0,07; 0,19)
18. miesiąc
mNIS+7c	60,6	74,6	-0,5 (1,6)	28,1 (2,3)	-28,5	p <0,0001
(36,0)	(37,0)	(-34,0; -23,1)
Norfolk	47,1	55,5	-1,2 (1,8)	19,8 (2,6)	-21,0	p <0,0001
QoL-DNc	(26,3)	(24,3)	(-27,1; -14,9)
Test 10-metrowego	1,01	0,79	-0,02 (0,03)	-0,26 (0,04)	0,24	p <0,0001
marszu (m/s)d	(0,39)	(0,32)	(0,15; 0,33)
mBMIe	1057,5	989,9	25,0 (9,5)	-115,7 (13,4)	140,7	p <0,0001
(233,8)	(214,2)	(108,4; 172,9)
R-ODSf	34,1	29,8	-1,5 (0,6)	-9,9 (0,8)	8,4	p <0,0001
(11,0)	(10,8)	(6,5; 10,4)

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI ( confidence interval )=przedział ufności; Średnia LS ( least squares mean )=średnia najmniejszych kwadratów; mBMI ( modified body mass index )=zmodyfikowany wskaźnik masy ciała; mNIS ( modified Neuropathy Impairment Score )= zmodyfikowana skala oceny neuropatii; QoL-DN ( Quality of Life - Diabetic Neuropathy )=kwestionariusz Norfolk oceny jakości życia w neuropatii cukrzycowej; SD ( standard deviation )= odchylenie standardowe; SEM ( standard error of the mean )=błąd standardowy średniej a Wszystkie punkty końcowe w 9. miesiącu były analizowane za pomocą analizy kowariancji (ANCOVA) z zastosowaniem metody imputacji wielokrotnej (MI, ang. multiple imputation ), a wszystkie punkty końcowe w 18. miesiącu były analizowane z zastosowanie modelu efektów mieszanych dla powtarzanych pomiarów (MMRM, ang.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

mixed-effects model for repeated measures ) b Zewnętrzna grupa otrzymująca placebo w badaniu APOLLO z randomizacją i grupą kontrolną c Mniejsza liczba wskazuje na upośledzenie mniejszego stopnia/mniej objawów d Większa liczba wskazuje niepełnosprawność/upośledzenie mniejszego stopnia e mBMI: wskaźnik masy ciała (BMI; kg/m 2 ) pomnożony przez wartość stężenia albuminy w surowicy (g/l); większa liczba wskazuje lepszy stan odżywienia. f Większa liczba wskazuje niepełnosprawność/upośledzenie mniejszego stopnia. Zmiana wyniku mNIS+7, średnia LS (SE) Rycina 1: Zmiana wyniku mNIS+7 (w 9. i w 18. miesiącu) w odniesieniu do wyniku wyjściowego 28,1 2, Placebo a 14,8 2,0 - 95% Cl -34,0, - p 6,5x10 -20 17,0 95%Cl -21,8, - p 3,5x10 -12 Amvuttr -2,2 1,4 -0.5 1, Liczba możliwych do oceny pacjentów Placebo a Amvuttr Punkt wyjściowy 9. miesiąc 18. miesiąc

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie wyniku mNIS+7 wskazuje poprawę  Wskazuje różnicę w odniesieniu do leczenia pomiędzy grupami, ujętą jako różnica średniej LS (95% CI) dla AMVUTTRA – zewnętrzna grupa placebo Wszystkie punkty końcowe w 9. miesiącu były analizowane za pomocą analizy kowariancji (ANCOVA) z zastosowaniem metody imputacji wielokrotnej (MI, ang. multiple imputation ), a wszystkie punkty końcowe w 18. miesiącu były analizowane z zastosowanie modelu efektów mieszanych dla powtarzanych pomiarów (MMRM, ang. mixed-effects model for repeated measures ) a Zewnętrzna grupa otrzymująca placebo w badaniu APOLLO z randomizacją i grupą kontrolną Pacjenci leczeni produktem leczniczym Amvuttra uzyskali podobne korzyści do tych otrzymujących placebo w odniesieniu do wyniku mNIS+7 i łącznego wyniku oceny na podstawie kwestionariusza Norfolk QoL-DN w 9. i w 18.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiącu, we wszystkich podgrupach, w tym określonych według wieku, płci, rasy i regionu, wyniku NIS, statusu genotypu V30M, uprzedniego stosowania leku stabilizującego TTR, stadium choroby oraz obejmujących pacjentów spełniających, bądź nie, wstępnie zdefiniowane kryteria zajęcia serca. Stężenie N-końcowego peptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) jest prognostycznym markerem zaburzeń czynności serca. Na początku badania wartości stężenia NT-proBNP (średnia geometryczna) wynosiły 273 ng/l oraz 531 ng/l, w, odpowiednio, grupie otrzymującej produkt leczniczy Amvuttra oraz w grupie otrzymującej placebo. W 18. miesiącu średnia geometryczna stężenia NT-proBNP uległa zmniejszeniu o 6% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Amvuttra, a w przypadku pacjentów otrzymujących placebo – zwiększeniu o 96%.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poddane centralnej ocenie wyniki echokardiografii wykazały zmiany w grubości ściany lewej komory serca (różnica średniej LS: -0,18 mm [95% CI -0,74; 0,38]) oraz odkształcenia wzdłużnego (różnica średniej LS: -0,4% [95% CI -1,2; 0,4]) podczas leczenia produktem leczniczym Amvuttra w porównaniu z placebo. Pomimo obserwowanych wartości dla NT-proBNP oraz grubości ściany lewej komory, korzyści klinicznej w kontekście kardiomiopatii nie można jeszcze potwierdzić. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań wutrisyranu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu amyloidozy hATTR (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Amvuttra opisano na podstawie pomiarów stężenia wutrisyranu w osoczu oraz w moczu. Wchłanianie Po podaniu podskórnym wutrisyran jest szybko wchłaniany, z czasem do osiągnięcia maksymalnego stężenia (t max ) w osoczu wynoszącym 3,0 godziny (zakres od 2,0 do 6,5 godziny). W zalecanym schemacie dawkowania 25 mg podawanych podskórnie co 3 miesiące, średnie [% współczynnik zmienności (CV%)] maksymalne stężenie w stanie stacjonarnym (C max ) oraz pole powierzchni pod krzywą w czasie 0–24 h (AUC 0-24 ) wynosiły, odpowiednio, 0,12 μg/ml (64,3%) i 0,80 μg*h/ml (35,0%). Nie stwierdzono kumulacji wutrisyranu w osoczu po wielokrotnym cokwartalnym dawkowaniu. Dystrybucja Wutrisyran wiąże się w ponad 80% z białkami osocza w zakresie stężeń obserwowanych u ludzi po dawce 25 mg, podawanej podskórnie co 3 miesiące.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wiązanie wutrisyranu z białkami osocza było zależne od stężenia i ulegało zmniejszeniu wraz ze wzrastającymi stężeniami wutrisyranu (od 78% dla 0,5 µg/ml do 19% dla 50 µg/ml). Szacunkowa populacyjna pozorna objętość dystrybucji wutrisyranu w kompartmencie centralnym (Vd/F) u ludzi wynosiła 10,2 l [% względny błąd standardowy (RSE, ang. relative standard error ) = 5,71%]. Wutrisyran po podaniu podskórnym ulega dystrybucji głównie do wątroby. Metabolizm Wutrisyran jest metabolizowany w wątrobie przez endo- i egzonukleazy do krótkich odcinków nukleotydów o różnych rozmiarach. Nie stwierdzono głównych krążących metabolitów u ludzi. Badania in vitro wskazują, że wutrisyran nie jest metabolizowany przez enzymy CYP450. Eliminacja Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 25 mg, mediana pozornego klirensu osoczowego wynosiła 21,4 (zakres: 19,8; 30,0) l/h. Mediana okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t 1/2 ) wutrisyranu wynosiła 5,23 (zakres: 2,24; 6,36) godziny.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podskórnym podaniu pojedynczej dawki wynoszącej od 5 do 300 mg, średnia frakcja niezmienionej substancji czynnej wydalonej z moczem mieściła się w zakresie od 15,4 od 25,4%, a średni klirens nerkowy mieścił się w zakresie od 4,45 do 5,74 l/h dla wutrisyranu. Liniowość i nieliniowość Po podskórnym podaniu pojedynczych dawek w zakresie od 5 do 300 mg stwierdzono, że C max wutrisyranu było proporcjonalne do dawki, a pole powierzchni pod krzywą zmian stężenia leku w czasie od podania leku, ekstrapolowane do nieskończoności (AUC inf ) oraz pole powierzchni pod krzywą zmian stężenia leku w czasie od podania leku do ostatniego mierzalnego stężenia (AUC last ) były nieznacznie większe niż proporcjonalne do dawki. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Populacyjna analiza farmakokinetyki/farmakodynamiki u zdrowych uczestników i pacjentów z amyloidozą hATTR (n=202) wykazała zależny od dawki związek pomiędzy przewidzianymi stężeniami wutrisyranu w wątrobie a zmniejszeniem stężenia TTR w surowicy.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przewidziane na podstawie modelu mediany zmniejszenia maksymalnego, minimalnego i średniego stężenia TTR w stanie stacjonarnym wynosiły, odpowiednio, 88%, 86% i 87%, potwierdzając minimalną zmienność pomiędzy stężeniem maksymalnym a minimalnym w ciągu 3-miesięcznego okresu pomiędzy dawkami. Analiza kowariancji wykazała podobne zmniejszenie stężenia TTR u pacjentów z zaburzeniami nerek o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego lub zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym, a także w podgrupach określonych według płci, rasy, uprzedniego stosowania leków stabilizujących TTR, genotypu (obecność lub brak obecności mutacji V30M), wieku i masy ciała. Szczególne populacje Płeć i rasa W badaniach klinicznych nie wykryto istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym ani zmniejszeniu stężenia TTR, zależnych od płci lub rasy.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu HELIOS-A 46 (38%) pacjentów leczonych wutrisyranem było w wieku ≥65 lat, z których 7 (5,7%) pacjentów było w wieku ≥75 lat. Nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych stanu stacjonarnego ani dotyczących zmniejszenia stężenia TTR pomiędzy pacjentami w wieku <65 lat a pacjentami w wieku ≥65 lat. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Analizy farmakokinetyki i farmakodynamiki w populacji nie wykazały wpływu zaburzeń czynności wątroby o nasileniu łagodnym (bilirubina całkowita ≤1 x GGN i AspAT >1 x GGN lub bilirubina całkowita >1,0 do 1,5 x GGN i jakakolwiek wartość AspAT) na ekspozycję na wutrisyran lub zmniejszenie stężenia TTR w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Nie badano stosowania wutrisyranu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Analizy farmakokinetyki i farmakodynamiki w populacji wskazały na brak wpływu zaburzeń czynności nerek o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym (eGFR od ≥30 do <90 ml/min/1,73m 2 ) na ekspozycję na wutrisyran lub zmniejszenie stężenia TTR w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Nie badano stosowania wutrisyranu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu ciężkim ani z krańcową niewydolnością nerek.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ogólna toksykologia Wielokrotne podawanie małpom wutrisyranu raz w miesiącu podskórnie w dawce ≥30 mg/kg prowadziło do oczekiwanego trwałego zmniejszenia stężenia krążącej TTR (do 99%) oraz witaminy A (do 89%) bez żadnych wyraźnych działań toksycznych. Po wielokrotnym podawaniu raz w miesiącu przez maksymalnie 6 miesięcy szczurom i przez 9 miesięcy małpom, łagodne i powtarzalne, niebędące zmianami niekorzystnymi, histologiczne zmiany w wątrobie (hepatocyty, komórki Kupffera), w nerkach (kanaliki nerkowe), węzłach chłonnych oraz w miejscu wstrzyknięcia (makrofagi) odzwierciedlały główną dystrybucję i kumulację wutrisyranu. Jednakże nie stwierdzono działań toksycznych do wartości stanowiących ponad 1000- krotność i 3000-krotność AUC w osoczu po znormalizowaniu do dawkowania cokwartalnego i w porównaniu do oczekiwanej ekspozycji przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi [MRHD, and. maximum recommended human dose ].

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Genotoksyczność/rakotwórczość Wutrisyran nie wykazywał działania genotoksycznego ani w warunkach in vitro , ani in vivo . Badania rakotwórczości nie zostały zakończone. Toksyczny wpływ na rozrodczość Wutrisyran nie jest farmakologicznie aktywny u szczurów ani królików, co ogranicza przewidywalność takich badań. Tym niemniej pojedyncza dawka szczurzego ortologa wutrisyranu nie miała wpływu na płodność ani na wczesny rozwój zarodka w połączonym badaniu u szczurów. Wutrisyran podawany podskórnie raz na tydzień nie miał wpływu na płodność ani na wczesny rozwój zarodka podczas stosowania dawek większych niż 300-krotność znormalizowanej MRHD. W badaniu dotyczącym rozwoju zarodka i płodu, w którym ciężarnym samicom szczura codziennie podawano podskórnie wutrisyran, działania niepożądane związane z matczyną masą ciała, przyjmowaniem pokarmu, zwiększonym odsetkiem przedwczesnych porodów oraz poronień w okresie poimplantacyjnym obserwowano podczas stosowania u matki największej dawki, po której nie obserwuje się działania niepożądanego (NOAEL), wynoszącej 10 mg/kg mc./dobę, co stanowiło ponad 300-krotność znormalizowanej MRHD wynoszącej 0,005 mg/kg mc./dobę.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W oparciu o niepożądane zmniejszenie masy ciała płodu oraz zwiększone zmiany dotyczące szkieletu podczas stosowania dawki ≥10 mg/kg mc./dobę, największa dawka wutrisyranu, po której nie obserwuje się działania niepożądanego (NOAEL) u płodu, wynosiła 3 mg/kg/dobę, co stanowi 97-krotność znormalizowanej MRHD. W badaniu dotyczącym rozwoju zarodka i płodu u ciężarnych samic królika nie obserwowano działań niepożądanych związanych z rozwojem zarodka i płodu podczas stosowania dawek wutrisyranu wynoszących ≤ 30 mg/kg/dobę, co stanowi ponad 1900-krotność znormalizowanej MRHD. W badaniu dotyczącym prenatalnego i postnatalnego rozwoju wutrisyran podawany podskórnie co szósty dzień nie miał wpływu na wzrost ani rozwój potomstwa podczas stosowania NOAEL wynoszącej 20 mg/kg mc., co stanowiło ponad 90-krotność znormalizowanej MRHD.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu diwodorofosforan dwuwodny Disodu fosforan dwuwodny Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań Sodu wodorotlenek (w celu uzyskania odpowiedniego pH) Kwas fosforowy (w celu uzyskania odpowiedniego pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułkostrzykawka (ze szkła typu I) z igłą ze stali nierdzewnej w rozmiarze 29G, z osłoną zabezpieczającą igłę. Produkt leczniczy Amvuttra jest dostępny w opakowaniach zawierających jedną ampułkostrzykawkę do jednorazowego użytku.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Onpattro 2 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy mililitr zawiera patisyran sodu w ilości stanowiącej odpowiednik 2 mg patisyranu. Każda fiolka zawiera patisyran sodu w ilości stanowiącej odpowiednik 10 mg patisyranu w postaci nanocząsteczek lipidowych. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każdy mililitr koncentratu zawiera 3,99 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy) Biały lub w kolorze złamanej bieli, opalizujący, jednorodny roztwór (pH około 7)

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Onpattro jest wskazany do stosowania w leczeniu dziedzicznej amyloidozy transtyretynowej (hATTR, ang. hereditary transthyretin-mediated amyloidosis ) u dorosłych pacjentów z polineuropatią w I lub II stadium zaawansowania.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu amyloidozy. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Onpattro wynosi 300 mikrogramów na kilogram masy ciała i jest podawana w infuzji dożylnej ( iv. ), co 3 tygodnie. Dawkę określa się na podstawie aktualnej masy ciała. U pacjentów o masie ciała ≥ 100 kg maksymalna zalecana dawka wynosi 30 mg. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów (patrz punkt 5.1). Decyzja o kontynuacji leczenia u tych pacjentów, których choroba rozwinęła się do 3. stadium polineuropatii, powinna zostać podjęta przez lekarza w oparciu o ogólną ocenę korzyści i ryzyka (patrz punkt 5.1). U pacjentów leczonych produktem Onpattro wskazane jest uzupełnianie witaminy A w dawce wynoszącej około 2 500 IU witaminy A na dobę (patrz punkt 4.4). Konieczność premedykacji Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia reakcji związanych z infuzją (ang.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

infusion-related reaction, IRRs), przed podaniem produktu Onpattro u wszystkich pacjentów należy zastosować premedykację (patrz punkt 4.4). W dniu infuzji produktu Onpattro, co najmniej 60 minut przed jej rozpoczęciem, należy podać każdy z następujących produktów leczniczych:  kortykosteroid dożylnie (10 mg deksametazonu lub odpowiednik);  paracetamol doustnie (500 mg);  antagonista receptora H1 dożylnie (50 mg difenhydraminy lub odpowiednik);  antagonista receptora H2 dożylnie (50 mg ranitydyny lub odpowiednik). W przypadku niedostępności lub nietolerancji dożylnych leków do premedykacji można zastosować odpowiedniki podawane drogą doustną. W przypadku wskazań klinicznych dawkę kortykosteroidu można stopniowo obniżać każdorazowo o nie więcej niż 2,5 mg do dawki minimalnej wynoszącej 5 mg deksametazonu ( iv. ) lub odpowiednika.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Przed każdym obniżeniem dawki kortykosteroidu stosowanego w ramach premedykacji pacjent powinien otrzymać co najmniej 3 kolejne wlewy dożylne produktu Onpattro, którym nie towarzyszyłoby wystąpienie IRR. W razie konieczności można zastosować dodatkową lub większą dawkę jednego lub kilku leków w premedykacji w celu zmniejszenia ryzyka IRR (patrz punkty 4.4 i 4.8). Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki należy jak najszybciej podać produkt leczniczy Onpattro.  Jeżeli produkt Onpattro zostanie podany w ciągu 3 dni od terminu, w którym miał być podany, należy kontynuować podawanie leku zgodnie z pierwotnym schematem ustalonym dla danego pacjenta.  Jeżeli produkt Onpattro zostanie podany po upływie więcej niż 3 dni od terminu, w którym miał być podany, należy kontynuować podawanie leku co 3 tygodnie licząc od dnia rzeczywistego podania produktu. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym nasileniu (bilirubina ≤ 1 x górnej granicy normy [GGN] i aminotransferaza asparaginianowa [AspAT] > 1 x GGN, lub bilirubina>1.0 to 1.5 x GGN i jakakolwiek wartość AspAT). Nie badano stosowania produktu Onpattro u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego i w związku z tym nie należy go stosować u tych pacjentów, chyba że przewidywane korzyści kliniczne przewyższają zagrożenia (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego [szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (estimated glomerular filtration rate, eGFR) od ≥30 do < 90 ml/min/1,73m 2 ].

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Nie badano stosowania produktu Onpattro u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu ciężkim lub z krańcową niewydolnością nerek i w związku z tym nie należy go stosować u tych pacjentów, chyba że przewidywane korzyści kliniczne przewyższają zagrożenia (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Onpattro u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Onpattro jest przeznaczony do stosowania dożylnego.  Przed infuzją dożylną produkt Onpattro należy rozcieńczyć (patrz punkt 6.6).  Należy użyć przeznaczonej do tego celu linii z zestawem do infuzji zawierającym wbudowany filtr polieterosulfonowy (PES) o średnicy porów 1,2 mikrona. Należy używać zestawów i linii infuzyjnych niezawierających ftalanu bis(2-etyloheksylu) (DEHP).

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

 Infuzja dożylna rozcieńczonego produktu Onpattro powinna trwać około 80 minut – przez pierwszych 15 minut z szybkością około 1 ml/min zwiększoną następnie do około 3 ml/min przez jej pozostały czas. W przypadku wystąpienia IRR czas trwania infuzji może zostać wydłużony (patrz punkt 4.4).  Produkt leczniczy Onpattro należy podawać przez linię dostępu dożylnego o swobodnym przepływie. Podczas podawania należy obserwować, czy w miejscu infuzji nie powstaje naciek. W razie podejrzenia wynaczynienia należy postępować zgodnie z lokalnie obowiązującą praktyką w przypadku leków nierozpuszczalnych.  Podczas infuzji oraz w przypadku wskazań klinicznych po jej zakończeniu pacjenta należy obserwować (patrz punkt 4.4).  Po zakończeniu infuzji zestaw do podawania dożylnego należy przepłukać 0,9% roztworem chlorku sodu (9 mg/ml), aby zapewnić podanie całego produktu leczniczego.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

W przypadku pacjentów, którzy dobrze tolerowali co najmniej 3 infuzje produktu Onpattro podawane w przychodni można rozważyć wykonanie infuzji w domu. Decyzję o wykonywaniu infuzji w domu pacjenta podejmuje lekarz po ocenie pacjenta. Infuzje w domu powinny być wykonywane przez pracownika służby zdrowia na zlecenie lekarza prowadzącego.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Ciężka nadwrażliwość (np. anafilaksja) na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcje związane z infuzją U pacjentów leczonych produktem Onpattro obserwowano przypadki IRR. U większości pacjentów doświadczających IRR pierwsza IRR występowała podczas pierwszych 2 infuzji (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych najczęstszymi objawami IRR (zgłoszonymi u ≥2 % pacjentów) były zaczerwienienie twarzy, ból pleców, nudności, ból brzucha, duszność i ból głowy. IRR mogą również obejmować niedociśnienie tętnicze i omdlenie. W celu ograniczenia ryzyka wystąpienia IRR w dniu infuzji produktu Onpattro, co najmniej 60 minut przed jej rozpoczęciem należy zastosować premedykację (patrz punkt 4.2). W przypadku wystąpienia IRR należy rozważyć zwolnienie infuzji lub jej wstrzymanie oraz wdrożenie postępowania leczniczego (np. podanie kortykosteroidów lub innych leków objawowych) zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli infuzja zostanie wstrzymana, po ustąpieniu objawów należy rozważyć jej wznowienie w wolniejszym tempie. W przypadku ciężkiej lub zagrażającej życiu IRR należy przerwać infuzję. U niektórych pacjentów doświadczających IRR pomocne może być podanie infuzji w wolniejszym tempie lub zastosowanie dodatkowej lub większej dawki jednego lub kilku leków stosowanych w premedykacji przy kolejnych infuzjach w celu zmniejszenia ryzyka IRR. Niedobór witaminy A W wyniku zmniejszenia stężenia białka TTR w surowicy stosowanie produktu leczniczego Onpattro prowadzi do zmniejszenia stężenia witaminy A (retinolu) w surowicy krwi (patrz punkt 5.1). Jeżeli stężenie witaminy A w surowicy pacjenta jest poniżej dolnej granicy normy, to przed rozpoczęciem leczenia należy je przywrócić do wartości prawidłowych, a ponadto pacjenta należy przebadać pod kątem wszelkich objawów zaburzeń narządu wzroku związanych z niedoborem witaminy A.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci leczeni produktem Onpattro powinni w ramach suplementacji przyjmować doustnie około 2 500 IU witaminy A na dobę, aby zmniejszyć ryzyko toksyczności dotyczącej oczu z powodu niedoboru witaminy A. W przypadku objawów ze strony narządu wzroku wskazujących na niedobór witaminy A, na przykład upośledzonego widzenia w nocy lub ślepoty nocnej, uporczywego zespołu suchego oka, zapalenia oka, zapalenia lub owrzodzenia rogówki, zgrubienia rogówki lub perforacji rogówki, zaleca się przeprowadzenie badań okulistycznych. W czasie suplementacji witaminy A podczas leczenia lekiem Onpattro nie należy kierować się stężeniami witaminy A w surowicy (patrz punkt 4.5). Podczas pierwszych 60 dni ciąży zbyt duże lub za małe stężenie witaminy A może zwiększać ryzyko wad wrodzonych płodu. W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia produktem Onpattro u pacjentki należy upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży, a kobiety zdolne do zajścia w ciążę powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli pacjentka planuje zajść w ciążę, należy u niej przerwać leczenie produktem Onpattro oraz suplementację witaminy A i kontrolować stężenie witaminy A w surowicy, dopóki nie powróci ono do wartości prawidłowych. Wówczas pacjentka może podjąć próbę zajścia w ciążę. W przypadku nieplanowanej ciąży leczenie produktem Onpattro należy przerwać (patrz punkt 4.6). Suplementację witaminy A należy przerwać w ciągu pierwszego trymestru, chyba że u pacjentki występują objawy kliniczne niedoboru witaminy A. W przypadku wystąpienia takich objawów podczas suplementacji witaminy A nie należy stosować dawki większej niż 2 500 IU na dobę. Następnie, ze względu na zwiększone ryzyko niedoboru witaminy A w trzecim trymestrze ciąży, uzupełnianie witaminy A w dawce 2 500 IU na dobę należy wznowić w drugim i w trzecim trymestrze ciąży, jeśli stężenie witaminy A w surowicy nie powróci do wartości prawidłowych.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera 3,99 mg sodu w jednym mililitrze, co stanowi równoważnik 0,2% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki spożycia sodu (2 g) u osób dorosłych.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących interakcji z innymi produktami leczniczymi. W warunkach in vitro przy dawkach większych niż dawka klinicznie znacząca obserwowano indukcję i zależną od czasu inhibicję izoenzymu CYP2B6. Wypadkowy wpływ na substraty izoenzymu CYP2B6 (np. bupropion i efawirenz) w warunkach in vivo jest nieznany Nie przewiduje się, aby produkt leczniczy Onpattro podlegał wpływom inhibitorów lub induktorów enzymów cytochromu P450 lub powodował interakcje z lekami o takim działaniu. Badanie stężenia witaminy A TTR w surowicy krwi jest nośnikiem białka wiążącego retinol ułatwiającym transport witaminy A we krwi. Leczenie produktem Onpattro prowadzi do zmniejszenia stężenia TTR w surowicy krwi, w wyniku czego, dochodzi do zmniejszenia stężenia białka wiążącego retinol i witaminy A w surowicy krwi.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Interakcje

Jednakże w razie nieobecności białka wiążącego retinol transport i wychwyt tkankowy witaminy A mogą odbywać się w drodze innych mechanizmów. Z tego powodu, wyniki testów laboratoryjnych stężenia witaminy A w trakcie leczenia produktem Onpattro nie odzwierciedlają ogólnej zawartości witaminy A w organizmie i nie należy ich wykonywać w celu określenia dawki witaminy A stosowanej w suplementacji podczas leczenia produktem Onpattro (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Leczenie produktem Onpattro powoduje zmniejszenie stężenia witaminy A w surowicy. Zarówno zbyt duże, jak i za małe stężenie witaminy A może zwiększać ryzyko wad wrodzonych płodu. W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia u pacjentki należy upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży, a kobiety zdolne do zajścia w ciążę muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Jeśli pacjentka planuje zajść w ciążę, to zanim podejmie ona taką próbę, należy u niej przerwać leczenie produktem Onpattro oraz suplementację witaminy A i kontrolować stężenie witaminy A w surowicy, dopóki nie powróci ono do wartości prawidłowych. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu Onpattro u kobiet w okresie ciąży. Wyniki badań na zwierzętach dotyczących toksycznego wpływu na rozrodczość są niewystarczające (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ze względu na potencjalne ryzyko działania teratogennego z powodu niewyrównanego stężenia witaminy A produktu Onpattro nie należy stosować u kobiet w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny pacjentki wymaga leczenia. W ramach środków ostrożności we wczesnej ciąży należy u kobiety ciężarnej zbadać stężenie tyreotropiny (TSH) oraz witaminy A (patrz punkt 5.3). W przypadku nieplanowanej ciąży płód należy bardzo dokładnie monitorować, szczególnie w pierwszym trymestrze (patrz punkt 4.4). Kobiety zdolne do zajścia w ciążę powinny podczas leczenia produktem Onpattro stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy produkt Onpattro przenika do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią noworodka/niemowlęcia. Na podstawie dostępnych danych toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie niewielkich ilości składowych lipidowych DLin-MC3- DMA i PEG 2000 -C-DMG do mleka (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy podawanie produktu Onpattro, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu produktu Onpattro na płodność ludzi. W badaniach na zwierzętach nie wykryto wpływu na płodność samców ani samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Na podstawie profilu farmakodynamiki i farmakokinetyki uznano, że produkt Onpattro nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Zarys profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi u pacjentów leczonych produktem Onpattro były: obrzęk obwodowy (29,7%) i reakcje związane z infuzją (18,9%). Jeden pacjent (0,7%) przerwał leczenie podczas badań klinicznych z powodu reakcji związanej z podaniem wlewu dożylnego. Tabelaryczny wykaz reakcji niepożądanych Działania niepożądane przedstawiono w postaci preferowanych terminów z klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz zgodnie z częstością występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania działań niepożądanych została określona według następujących kategorii:  bardzo często (≥ 1/10)  często (≥ 1/100 do < 1/10)  niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100). Tabela 1: Działania niepożądane zgłoszone podczas stosowania produktu leczniczego Onpattro w dawce 300 mikrogramów na kilogram

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Układ/narząd	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie oskrzeli	Często
Zapalenie zatok	Często
Zapalenie błony śluzowejnosa	Często
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje związanez infuzją	Bardzo często
Zaburzenia ucha i błędnika	Zawroty głowy	Często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność	Często
Zaburzenia żołądka i jelit	Niestrawność	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Rumień	Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle stawów	Często
Kurcze mięśni	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Obrzęki obwodowe	Bardzo często
Wynaczynienie	Niezbyt często

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Opis wybranych reakcji niepożądanych Reakcje związane z infuzją Do IRR należą między innymi: ból stawów lub o innej lokalizacji (w tym ból pleców, karku lub ból mięśniowo-szkieletowy), zaczerwienienie (w tym rumień twarzy lub wzrost ucieplenia skóry), nudności, ból brzucha, duszność lub kaszel, dysfonia, uczucie dyskomfortu lub bólu w klatce piersiowej, ból głowy, wysypka, świąd, dreszcze, zawroty głowy, zmęczenie, przyspieszona akcja serca lub kołatanie serca, niedociśnienie tętnicze, któremu może towarzyszyć omdlenie, nadciśnienie tętnicze, obrzęk twarzy. Podczas badań klinicznych u wszystkich pacjentów stosowano premedykację z podaniem kortykosteroidu, paracetamolu antagonisty receptora H1 i antagonisty receptora H2 w celu zmniejszenia ryzyka IRR. W prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu z grupą kontrolną otrzymująca placebo IRR wystąpiły u 18,9% pacjentów leczonych produktem Onpattro w porównaniu z 9,1% pacjentów z grupy placebo.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

U pacjentów leczonych produktem Onpattro nasilenie IRR było łagodne (95,2%) lub umiarkowane (4,8%). W grupie pacjentów leczonych produktem Onpattro, u których wystąpiła IRR, w 78,6% przypadków pierwsza reakcja rozwinęła się podczas pierwszych 2 infuzji. Częstość występowania IRR zmniejszała się z czasem. U niektórych pacjentów nadal występowały IRR po 18 miesiącach leczenia, a u kilku pacjentów IRR występowały często. W kilku przypadkach IRR konieczne było przerwanie infuzji. IRR doprowadziły do definitywnego odstawienia leczenia produktem Onpattro u < 1% pacjentów włączonych do badań klinicznych. Sposób postępowania klinicznego w przypadku wystąpienia IRR, patrz punkt 4.4. Obrzęk obwodowy W badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo obrzęk obwodowy zgłoszono u 29,7% pacjentów leczonych produktem Onpattro i 22,1% pacjentów otrzymujących placebo. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie łagodne lub umiarkowane i nie prowadziły do przerwania leczenia.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

U pacjentów leczonych produktem Onpattro częstość występowania zdarzeń zmniejszała się z czasem. Wynaczynienie Wynaczynienie obserwowano podczas < 0,5% infuzji podawanych podczas badań klinicznych. Objawy podmiotowe i przedmiotowe obejmowały: zapalenie żyły lub zakrzepowe zapalenie żyły, obrzęk w miejscu infuzji lub wstrzyknięcia, zapalenie skóry (stan zapalny tkanki podskórnej), zapalenie tkanki podskórnej, rumień lub zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia, uczucie palenia lub ból w miejscu wstrzyknięcia. Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci po przeszczepie wątroby W badaniu prowadzonym metodą otwartej próby u 23 pacjentów z amyloidozą hATTR, u których nastąpiła progresja polineuropatii po przeszczepie wątroby, profil bezpieczeństwa patisyranu był zgodny z tym obserwowanym w poprzednich badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Immunogenność Wytwarzanie przeciwciał przeciwlekowych przeciw produktowi Onpattro oceniano poprzez pomiar przeciwciał przeciwko składowej PEG 2000 -C-DMG, składowej lipidowej znajdującej się na powierzchni produktu Onpattro. W badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo i prowadzonych metodą otwartej próby 7 ze 194 (3,6%) pacjentów z amyloidozą hATTR wytworzyło przeciwciała przeciwlekowe podczas leczenia produktem Onpattro. U jednego innego pacjenta stwierdzono wcześniej istniejące przeciwciała przeciwlekowe. Miana przeciwciał przeciwlekowych były niskie i przemijające bez dowodów świadczących o wpływie na skuteczność kliniczną, profil bezpieczeństwa ani profil farmakokinetyczny lub farmakodynamiczny produktu Onpattro. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych reakcji niepożądanych oraz wdrożenie leczenia objawowego w stosownych przypadkach.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki wpływające na układ nerwowy, kod ATC: N07XX12 Mechanizm działania Produkt Onpattro zawiera patisyran, dwuniciowy mało interferujący kwas rybonukleinowy (ang., small interfering ribonucleic acid, siRNA), którego działanie ukierunkowane jest na genetycznie utrwaloną sekwencję w nietranslacyjnym rejonie 3’ mRNA TTR wariantowego i niezmutowanego. Patisyran ma postać nanocząsteczek lipidowych dostarczających siRNA do hepatocytów, czyli głównego źródła białka TTR w krążeniu. W naturalnym procesie zwanym interferencją RNA (RNAi) patisyran wywołuje katalityczny rozpad mRNA TTR w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia stężenia białka TTR w surowicy. Działania farmakodynamiczne Po podaniu pojedynczej dawki 300 mikrogramów na kg mc. produktu Onpattro średnie stężenie TTR w surowicy krwi obniżyło się o około 80% w okresie 10 do 14 dni.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po podaniu wielokrotnym, co 3 tygodnie średnie obniżenie poziomu TTR w surowicy po 9 i 18 miesiącach leczenia wynosiło, odpowiedni 83% i 84%. Obniżenie stężenia TTR w surowicy utrzymywało się podczas stałego podawania produktu. TTR w surowicy krwi jest nośnikiem białka wiążącego retinol ułatwiającym transport witaminy A we krwi. W okresie 18 miesięcy średnie obniżenie stężenia białka wiążącego retinol w surowicy krwi wynosiło 45% a stężenia witaminy A w surowicy krwi – 62% (patrz punkty 4.4 i 4.5). Skuteczność kliniczna Skuteczność produktu Onpattro oceniono w randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie-ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, do którego włączono 225 pacjentów z amyloidozą hATTR z obecnością mutacji TTR i objawowej polineuropatii. Pacjentów losowo przydzielano w stosunku 2:1 do grupy leczenia z zastosowaniem 300 mikrogramów na kg mc. produktu Onpattro lub grupy otrzymującej placebo w infuzji dożylnej podawanej co 3 tygodnie przez 18 miesięcy.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U wszystkich pacjentów stosowano premedykację z podaniem kortykosteroidu, paracetamolu, antagonisty receptora H1 i antagonisty receptora H2. Podczas badania 148 pacjentom podano produkt Onpattro a 77 pacjentom placebo. Mediana wieku pacjentów na początku badania wynosiła 62 lata (od 24 do 83 lat), 74% stanowili mężczyźni, 26% – kobiety. Stwierdzono 39 różnych mutacji TTR, z których najczęstszymi (≥ 5%) były V30M (43%), A97S (9%), T60A (7%), E89Q (6%) i S50R (5%). U około 10% pacjentów występowała mutacja V30M z wczesnym początkiem objawów (< 50 roku życia). Na początku badania 46% pacjentów miało chorobę w I stadium zaawansowania (niezaburzone poruszanie się, w większości przypadków łagodna czuciowa, ruchowa i autonomiczna neuropatia w obrębie kończyn dolnych) a 53% chorobę w II stadium zaawansowania (konieczna pomoc przy poruszaniu się, w większości przypadków umiarkowanego stopnia progresja niepełnosprawności kończyn dolnych, kończyn górnych i tułowia).

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Około połowa (53%) pacjentów była wcześniej leczona z zastosowaniem megluminianu tafamidisu lub diflunizalu. Niewydolność serca klasy I lub II według klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (New York Heart Association, NYHA) stwierdzono, odpowiednio u 49% i 50% pacjentów. Około połowa pacjentów (56%) spełniała wcześniej ustalone kryteria zajęcia serca (grubość ściany lewej komory [LV] serca na początku badania ≥ 13 mm, bez wywiadu nadciśnienia tętniczego lub wady zastawki aortalnej). Cechy demograficzne pacjentów i ich charakterystyka wyjściowa były zrównoważone w grupach leczenia z wyjątkiem wyższego odsetka pacjentów w grupie leczenia produktem Onpattro z obecnością mutacji innej niż V30M (62% vs.48%). Przydzielone leczenie przez okres 18 miesięcy przyjęło 93% pacjentów otrzymujących produkt Onpattro i 62% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym punktem końcowym była zmiana w miesiącu 18 w odniesieniu do stanu początkowego w zakresie wyniku modyfikowanej skali oceny neuropatii +7 (mNIS+7, ang. modified Neuropathy Impairment Score +7 ). Ten punkt końcowy stanowi złożony miernik polineuropatii ruchowej, czuciowej i autonomicznej obejmujący ocenę wytrzymałości ruchowej i odruchów, ilościową ocenę czucia, ocenę przewodnictwa nerwowego, ciśnienie tętnicze zależne od pozycji ciała z wynikiem w zakresie od 0 do 304 punktów, przy wyższym wyniku wskazującym na nasilające się upośledzenie. W 18. miesiącu badania u pacjentów leczonych produktem Onpattro zaobserwowano statystycznie istotne korzyści w zakresie wyniku oceny w skali mNIS+7 w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (tabela 2). Korzyści te odnosiły się również do wszystkich składowych skali mNIS+7. Zmiany zaobserwowano już w 9. miesiącu, podczas pierwszej oceny w ramach badania po ocenie wyjściowej.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Stwierdzono wówczas, że leczenie produktem Onpattro doprowadziło do różnicy o 16,0 punktu między obiema badanymi grupami pacjentów. Średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej w grupie leczonej produktem Onpattro wyniosła -2,0 punktu, natomiast w grupie otrzymującej placebo stwierdzono wzrost wartości o 14,0 punktu. W analizie progowej mNIS+7 (zmiana w stosunku do wartości wyjściowej < 0 punktów) poprawę wyniku oceny w skali mNIS+7 uzyskano u 56,1% pacjentów leczonych produktem Onpattro i u 3,9% pacjentów otrzymujących placebo (p < 0,001). Pacjenci leczeni produktem Onpattro uzyskiwali istotne statystycznie korzyści w zakresie wszystkich drugorzędowych punktów końcowych w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (we wszystkich przypadkach p <0,001) (Tabela 2). Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym była zmiana w miesiącu 18. w odniesieniu do stanu początkowego całkowitego wyniku kwestionariusza Norfolk oceny jakości życia w neuropatii cukrzycowej (ang.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Quality of Life-Diabetic Neuropathy, QoL-DN). Kwestionariusz Norfolk QoL-DN (ocena przez pacjenta) zawiera domeny związane z funkcją małych, dużych i autonomicznych włókien nerwowych, objawami i codziennymi czynnościami życiowymi z całkowitym wynikiem w zakresie od -4 do 136 punktów, przy wzrastającym wyniku wskazującym na gorszą jakość życia. Po 18 miesiącach korzyści z leczenia produktem Onpattro w porównaniu z placebo obserwowano we wszystkich domenach kwestionariusza Norfolk QoL-DN, a u 51,4% pacjentów leczonych produktem Onpattro odnotowano poprawę jakości życia (zmiana wyniku oceny z zastosowaniem kwestionariusza Norfolk QoL-DN o <0 pkt.) w porównaniu z 10,4% pacjentów otrzymujących placebo. Poprawę obserwowano już po 9 miesiącach, podczas pierwszej oceny w ramach badania po ocenie wyjściowej. Tabela 2: Wyniki skuteczności klinicznej w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punktkońcowya	Wartość wyjściowa, średnia (SD)	Zmiana w odniesieniu do wartości wyjściowej po 18 miesiącach, średnia LS (SEM)	(Onpattro – Placebo)Różnica w zależności od leczenia, średnia LS(95 %CI)	Wartość p
Onpattro N = 148	Placebo N = 77	Onpattro	Placebo
Pierwszorzędowy
mNIS+7b	80,9 (41,5)	74,6 (37,0)	-6,0 (1,7)	28,0 (2,6)	-34,0(-39,9, -28,1)	p < 0,001
Drugorzędowe
Kwestionarius z Norfolk QoL-DNb	59,6 (28,2)	55,5 (24,3)	-6,7 (1,8)	14,4 (2,7)	-21,1(-27,2, -15,0)	p < 0,001
Skala NIS-Wb	32,7 (25,2)	29,0 (23,0)	0,05 (1,3)	17,9 (2,0)	-17,9(-22,3, -13,4)	p < 0,001
Skala R-ODSc	29,7 (11,5)	29,8 (10,8)	0,0 (0,6)	-8,9 (0,9)	9,0(7,0, 10,9)	p < 0,001
Test przejścia 10 metrów (m/sek.)c	0,80 (0,40)	0,79 (0,32)	0,08 (0,02)	-0,24 (0,04)	0,31(0,23, 0,39)	p < 0,001
mBMId	970 (210)	990 (214)	-3,7 (9,6)	-119 (14,5)	116(82, 149)	p < 0,001

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

SkalaCOMPASS31b

30,6 (17,6)

30,3 (16,4)

-5,3 (1,3)

2,2 (1,9)

-7,5(-11,9, -3,2)

p < 0,001

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

SD, odchylenie standardowe (standard deviation); Średnia LS, średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (least squares); SEM, błąd standardowy średniej (standard error of the mean); CI, przedział ufności (confidence interval); NIS-W, składowa skali NIS – osłabienie (NIS-weakness), ocena wytrzymałości ruchowej; R-ODS (Rasch-Built Overall Disability Scale), oceniana przez pacjenta zdolność do wykonywania czynności codziennego życia; Test przejścia 10 metrów, ocena szybkości chodu; mBMI, zmodyfikowany wskaźnik masy ciała (modified body mass index), ocena stanu odżywienia; COMPASS 31 (Composite Autonomic Symptom Score 31), złożona 31-punktowa skala oceny objawów autonomicznych (skala objawów ocenianych przez pacjenta). a Wszystkie punkty końcowe analizowano przy użyciu metody powtarzanych pomiarów w modelu mieszanym (mixed-effect model repeated measures, MMRM). b Niższa wartość liczbowa wskazuje na mniejsze upośledzenie/mniej objawów.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

c Wyższa wartość liczbowa wskazuje na mniejszą niepełnosprawność/mniejsze upośledzenie. d mBMI: wskaźnik masy ciała (body mass index, BMI; kg/m 2 ) pomnożony przez stężenie albumin w surowicy krwi (g/l); wyższa wartość liczbowa wskazuje na lepszy stan odżywienia; wynik oceny stanu odżywienia wskazywał na przewagę produktu leczniczego Onpattro już po 3 miesiącach. Pacjenci leczeni produktem Onpattro odnieśli podobne korzyści w porównaniu z placebo w zakresie wyników w skali mNIS+7 i kwestionariusza Norfolk QoL-DN we wszystkich podgrupach utworzonych w zależności od wieku, płci, regionu, wyniku w skali NIS, obecności mutacji V30M, wcześniejszego stosowania megluminianu tafamidisu lub diflunizalu, stadium zaawansowania choroby oraz powikłań sercowych rozpoznanych zgodnie z wcześniej ustaloną definicją. Pacjenci odnieśli korzyść przy wszystkich mutacjach TTR i w całym ocenianym zakresie nasilenia choroby.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z powikłaniami sercowymi rozpoznanymi zgodnie z wcześniej ustaloną definicją w echokardiogramach ocenianych centralnie wykazano zmniejszenie grubości ściany lewej komory [średnia różnica metodą LS: -0,9 mm (95% CI -1,7, -0,2)] i odkształcenia wzdłużnego [średnia różnica LS: -1,37% (95%CI -2,48, -0,27)] podczas leczenia produktem Onpattro w porównaniu z placebo. Na początku badania poziom N-końcowego peptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) wynosił 727 ng/l i 711 ng/l (średnia geometryczna) u pacjentów leczonych produktem Onpattro i pacjentów otrzymujących placebo, odpowiednio. W 18. miesiącu skorygowany średni stosunek średniej geometrycznej względem wartości wyjściowej wyniósł 0,89 dla produktu Onpattro i 1,97 dla placebo (stosunek — 0,45; p < 0,001), co stanowi różnicę 55% na korzyść produktu Onpattro.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Globalne badanie rozszerzone prowadzone metodą otwartej próby Spośród 218 pacjentów, którzy ukończyli jedno z dwóch badań głównych nad patisyranem (18- miesięczne badanie z grupą kontrolną otrzymującą placebo [Badanie 004] lub 2-letnie badanie prowadzone metodą otwartej próby [Badanie 003], 211 pacjentów (25 przyjmujących wcześniej patisyran w Badaniu 003, 49 przyjmujących wcześniej placebo i 137 przyjmujących wcześniej patisyran w Badaniu 004) zostało włączonych do globalnego badania prowadzonego metodą otwartej próby (Badanie 006). Wszyscy pacjenci w Badaniu 006 otrzymywali 300 mikrogramów patisyranu na kg masy ciała w infuzji dożylnej co 3 tygodnie. W punkcie wyjściowym Badania 006, w grupach przyjmujących wcześniej patisyran i placebo (Badanie 004), odpowiednio u 42,3% i 28,6% potwierdzono 1. stadium choroby, u 51,8% i 55,1% - 2. stadium choroby, a u 5,8% i 16,3% - 3. stadium choroby.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po rozpoczęciu podawania patisyranu w Badaniu 006 odnotowano korzyść kliniczną u pacjentów, którzy wcześniej przyjmowali placebo, w postaci stabilizacji objawów choroby. Pomimo iż u tych pacjentów osiągnięto stabilizację choroby, wskaźniki objawów choroby pozostawały gorsze w porównaniu z grupą przyjmującą wcześniej patisyran, co potwierdza konieczność wczesnego rozpoczęcia leczenia patisyranem po wystąpienu objawów. Dalsze leczenie z zastosowaniem patisyranu w Roku 3 przyniosło dalszą korzyść kliniczną we wszystkich stadiach choroby. Pacjenci po przeszczepie wątroby W badaniu prowadzonym metodą otwartej próby 23 pacjentów z amyloidozą hATTR i progresją polineuropatii po przeszczepie wątroby było leczonych patisyranem w dawce 300 mikrogramów/kg mc. w infuzji dożylnej co 3 tygodnie. Mediana czasu od przeszczepu do podania pierwszej dawki patisyranu wynosiła 9,4 roku, a mediana czasu trwania leczenia wynosiła 13,1 miesiąca. Wszyscy pacjenci przyjmowali jednocześnie leki immunosupresyjne.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie wykazało statystycznie istotne średnie zmniejszenie stężenia TTR w surowicy o 91% (p < 0,001) względem wartości wyjściowej. U pacjentów tych zobserwowano także stabilne punkty końcowe w ocenie skuteczności lub ich poprawę w 12. miesiącu, w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Było to zgodne z wynikami badania patisyranu z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Onpattro we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu amyloidozy hATTR (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne produktu Onpattro opisano na podstawie pomiarów stężenia patisyranu w osoczu krwi oraz składowych lipidowych DLin-MC3-DMA i PEG 2000 -C-DMG. Wchłanianie Ponad 95% patisyranu w krążeniu jest związane z nanocząsteczkami lipidowymi. W schemacie dawkowania 300 mikrogramów na kg co 3 tygodnie stan stacjonarny osiągany jest po 24 tygodniach leczenia. Szacunkowe średnie ± SD największe stężenie patisyranu w stanie stacjonarnym (C max ), najmniejsze stężenie (C trough ) oraz pole powierzchni pod krzywą (area under the curve, AUC  ) wyniosły odpowiednio: 7,15 ± 2,14 µg/ml, 0,021 ± 0,044 µg/ml i 184 ± 159 µg·h/ml. Kumulacja AUC  w stanie stacjonarnym stanowiła 3,2-krotność AUC po podaniu pierwszej dawki. Szacunkowe średnie ± SD C max DLin-MC3-DMA w stanie stacjonarnym, C trough i AUC  wyniosły odpowiednio 40,2 ± 11.5 µg/ml, 1,75 ± 0,698 µg/ml oraz 1403 ± 105 µg·h/ml.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Kumulacja wartości AUC  w stanie stacjonarnym stanowiła 1,76-krotność wartości AUC po podaniu pierwszej dawki. Szacunkowe średnie ± SD C max PEG 2000 -C-DMG w stanie stacjonarnym, C trough i AUC  wyniosły odpowiednio 4,22 ± 1,22 µg/ml, 0,0236 ± 0,0093 µg/ml oraz 145 ± 64,7 µg·h/ml. Nie zaobserwowano kumulacji wartości AUC  w stanie stacjonarnym w porównaniu do wartości AUC po podaniu pierwszej dawki. Dystrybucja Produkt Onpattro w małym stopniu wiąże się z białkami osocza. In vitro odnotowano wiązanie z ludzką albuminą w surowicy krwi i ludzką α1-kwaśną glikoproteiną w ≤ 2,1%. W schemacie dawkowania 300 mikrogramów na kg mc. co 3 tygodnie średnia ± SD objętość dystrybucji patisyranu, DLin-MC3-DMA i PEG 2000 -C-DMG w stanie stacjonarnym (V ss ) wyniosła odpowiednio 0,26 ± 0,20 l/kg, 0,47 ± 0,24 l/kg oraz 0,13 ± 0,05 l/kg. Metabolizm Patisyran jest rozkładany przez nukleazy do nukleotydów różnej długości.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

DLin-MC3-DMA jest metabolizowany głównie do kwasu 4-dimetyloaminomasłowego (DMBA) w procesie hydrolizy. PEG 2000 -C-DMG jest metabolizowany w niewielkim stopniu lub wcale. Eliminacja W schemacie dawkowania 300 mikrogramów na kg mc. co 3 tygodnie, średnia ± SD klirensu osoczowego w stanie stacjonarnym (CL ss ) patisyranu wynosiła 3,0 ± 2,5 ml/godz./kg mc. Średnia ± SD okresu półtrwania (t 1/2β ) patisyranu wynosiła 3,2 ± 1,8 dnia. Mniej niż 1% patisyranu z podanej dawki odzyskano w postaci niezmienionej w moczu. Szacowana średnia ± SD CL ss DLin-MC3-DMA w stanie stacjonarnym wyniosła 2,1 ± 0,8 ml/h/kg mc. Po upływie 96 godzin odzyskiwano około 5,5% DLin-MC3-DMA w postaci jego metabolitów w moczu. Szacowana średnia ± SD CL ss PEG 2000 -C-DMG w stanie stacjonarnym wyniosła 2,1 ± 0,6 ml/h/kg mc. U szczurów i małp PEG 2000 -C-DMG jest wydalany w postaci niezmienionej w żółci. Nie mierzono wydalania PEG 2000 -C-DMG u ludzi.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość lub nieliniowość W zakresie dawek ocenianym w badaniach klinicznych (od 10 do 500 mikrogramów na kg mc.) ekspozycja na patisyran oraz składowe lipidowe (DLin-MC3-DMA i PEG 2000 -C-DMG) zwiększała się wprost proporcjonalnie do dawki. Podczas długotrwałego dawkowania w schemacie 300 mikrogramów na kg mc. co 3 tygodnie patisyran i składowe lipidowe wykazują liniową, zależną od czasu farmakokinetykę. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Zwiększenie dawki patisyranu powodowało większe zmniejszenie stężenia TTR przy maksymalnej redukcji stabilizującej się przy ekspozycji na patisyran będącej wynikiem podawania dawki 300 mikrogramów na kg mc., co 3 tygodnie. Interakcje Składniki produktu leczniczego Onpattro nie są inhibitorami ani induktorami enzymów cytochromu P450 ani transporterów z wyjątkiem izoenzymu CYP2B6 (patrz punkt 4.5). Patisyran nie jest substratem enzymów cytochromu P450.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne populacje Płeć i rasa W badaniach klinicznych nie wykryto istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym ani zmniejszeniu stężenia TTR, zależnych od płci lub rasy (inna niż kaukaska w porównaniu z kaukaską). Masa ciała Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów o masie ciała ≥ 110 kg. Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo 62 (41,9%) pacjentów leczonych produktem Onpattro było w wieku ≥65 lat a 9 (6,1%) pacjentów – w wieku ≥75 lat. Nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych stanu stacjonarnego ani zmniejszenia stężenia TTR pomiędzy pacjentami w wieku < 65 lat a pacjentami w wieku ≥65 lat. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Analizy farmakokinetyki i farmakodynamiki w populacji nie wykazały wpływu zaburzeń czynności wątroby o nasileniu łagodnym ( bilirubina ≤ 1 x GGN i AspAT > 1 x GGN.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

lub bilirubina > 1.0 do 1.5 x GGN i jakakolwiek wartość AspAT) na ekspozycję na patisyran lub zmniejszenie stężenia TTR w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Nie badano stosowania produktu Onpattro u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Pacjenci po przeszczepie wątroby W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z amyloidozą hATTR, którzy zostali poddani uprzednio przeszczepowi wątroby, parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym oraz zmniejszenie stężenia TTR były porównywalne do obserwowanych u pacjentów niepoddawanych przeszczepowi wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Analizy farmakokinetyki i farmakodynamiki w populacji wskazały na brak wpływu zaburzeń czynności nerek o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym (eGFR od ≥30 do< 90 ml/min/1,73m 2 ) na ekspozycję na patisyran lub zmniejszenie stężenia TTR w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano stosowania produktu Onpattro u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu ciężkim lub krańcową niewydolnością nerek.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ogólna toksykologia Głównymi docelowymi narządami narażonymi na działania toksyczne zarówno u szczurów, jak i małp były wątroba i śledziona. Dożylne podawanie produktu Onpattro prowadziło do zwiększenia poziomu markerów wątrobowych w surowicy krwi (aminotransferaza alaninowa [AlAT], AspAT, fosfataza alkaliczna [ALP] i (lub) bilirubina całkowita) oraz zmian wykrywanych w ocenie histopatologicznej wątroby (martwica komórek wątrobowych/pojedynczych komórek, stan zapalny, złogi barwnikowe i (lub) nacieki monocytów) przy dawkach większych niż 100 mikrogramów na kg, co 4 tygodnie oraz 1,0 mg/kg, co 3 tygodnie, odpowiednio u szczurów i małp. W śledzionie obserwowano zanik/martwicę limfoidalną i histocytozę w miazdze białej u szczurów oraz zmniejszenie liczby komórek w miazdze czerwonej u małp.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zasadniczo wszystkie zaburzenia odnotowane na zakończenie podawania produktu w badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach i małpach całkowicie ustąpiły lub występowały z mniejszym nasileniem pod koniec okresu rekonwalescencji trwającego 60–90 dni, co wskazuje na odwracalność lub częściową odwracalność działań toksycznych. Genotoksyczność/rakotwórczość Produkt Onpattro nie wykazywał działania genotoksycznego ani w warunkach in vitro , ani in vivo i nie wywierał działania rakotwórczego u transgenicznych myszy rasH2. Toksyczny wpływ na rozrodczość Przy zmniejszeniu stężenia TTR (≥ 90%), tyroksyny (≥ 66%) i witaminy A (≥ 75%) w surowicy samic szczurów z zastosowaniem specyficznego dla szczurów zamiennika patisyranu nie stwierdzono wpływu na płodność samców ani samic, rozwój zarodka i płodu, ani też rozwój przed- i pourodzeniowy.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U królików produkt Onpattro powodował samoistne poronienia, zmniejszenie przeżycia zarodka i płodu oraz niższą masę urodzeniową podczas stosowania dawek toksycznych dla ciężarnych samic ≥1 mg/kg (dawka równoważna u ludzi [HED] stanowiąca 3,2-krotność dawki zalecanej dla ludzi [RHD]). Ponieważ patisyran nie wykazuje u królików działań farmakologicznym, skutki te nie są spowodowane zmniejszeniem stężenia TTR, tyroksyny ani witaminy A. Dożylne podawanie produktu Onpattro nie miało wpływu na oceniane parametry rozrodczości samców u dojrzałych płciowo małp Cynomolgus. U szczurów w okresie laktacji, patisyran nie był obecny w mleku, jednakże w mleku wykryto niewielkie ilości składowych lipidowych DLin-MC3-DMA i PEG 2000 -C-DMG (sięgające do 7% wielkości stężeń stwierdzanych w tym samym czasie w osoczu samic). Nie odnotowano szkodliwego wpływu na karmione piersią potomstwo.