Futibatynib – stosowanie u kierowców

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lytgobi 4 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 4 mg futibatynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 5,4 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Okrągła (6 mm), biała tabletka powlekana z wytłoczonym po jednej stronie napisem „4MG” i „FBN” po drugiej stronie.

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Stosowanie produktu leczniczego Lytgobi w monoterapii jest wskazane w leczeniu pacjentów dorosłych z miejscowo zaawansowanym albo przerzutowym rakiem dróg żółciowych z fuzją albo rearanżacją receptora czynnika wzrostu fibroblastów 2 (fibroblast growth factor receptor 2, FGFR2), z progresją po przynajmniej jednym rzucie wcześniejszego leczenia ogólnoustrojowego.

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Lytgobi powinien rozpocząć lekarz mający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu pacjentów z rakiem dróg żółciowych. Obecność fuzji lub rearanżacji genu FGFR2 powinna zostać potwierdzona odpowiednim testem diagnostycznym przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Lytgobi. Dawkowanie Zalecaną dawką początkową jest dawka 20 mg futibatynibu przyjmowanego doustnie raz na dobę. W przypadku nieprzyjęcia dawki futibatynibu po upływie ponad 12 godzin od planowej godziny przyjęcia dawki lub wystąpienia wymiotów po przyjęciu dawki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki i kolejną dawkę należy przyjąć w planowym czasie. Leczenie należy kontynuować aż do wystąpienia progresji choroby albo niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. U wszystkich pacjentów w ramach leczenia hiperfosfatemii zaleca się stosowanie ograniczeń dietetycznych, które obejmują ograniczenie przyjmowania fosforanów.

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

Leczenie obniżające stężenie fosforanów należy rozpocząć, gdy stężenie fosforanów w surowicy krwi wynosi ≥ 5,5 mg/dl. Jeżeli stężenie fosforanów w surowicy wynosi ≤ 7 mg/dl, dawkę futibatynibu należy zmodyfikować na podstawie czasu trwania i nasilenia hiperfosfatemii (patrz Tabela 2). Długotrwała hiperfosfatemia może powodować mineralizację tkanek miękkich, w tym zwapnienie skóry, zwapnienie naczyń i zwapnienie mięśnia sercowego (patrz punkt 4.4). Jeżeli leczenie produktem leczniczym Lytgobi zostanie przerwane lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszy się poniżej normalnego stężenia, należy przerwać leczenie i stosowanie diety obniżającej stężenie fosforanów. Ciężka hipofosfatemia może objawiać się splątaniem, napadami drgawkowymi, ogniskowymi zmianami neurologicznymi, niewydolnością serca, niewydolnością oddechową, osłabieniem mięśni, rabdomiolizą i niedokrwistością hemolityczną.

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

Dostosowanie dawki z powodu interakcji między lekami Jednoczesne stosowanie futibatynibu z silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A/glikoproteiny P Należy unikać jednoczesnego podawania futibatynibu z silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4/glikoproteiny P, takimi jak itrakonazol (patrz punkt 4.4 i 4.5). Jeśli nie jest to możliwe, na podstawie dokładnego monitorowania tolerancji, należy rozważyć zmniejszenie dawki futibatynibu do następnego niższego poziomu. Jednoczesne stosowanie futibatynibu z lekami silnie lub umiarkowanie indukującymi aktywność cytochromu CYP3A/glikoproteiny P Należy unikać jednoczesnego podawania futibatynibu z lekami silnie lub umiarkowanie indukującymi aktywność cytochromu CYP3A4/glikoproteiny P, takimi jak ryfampicyna (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeśli nie jest to możliwe, należy stopniowo zwiększać dawkę futibatynibu na podstawie dokładnego monitorowania tolerancji.

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

Postępowanie w przypadku toksyczności W przypadku toksyczności należy rozważyć modyfikację dawki albo wstrzymanie dawkowania. Zalecane poziomy zmniejszenia dawki podano w Tabeli 1. Tabela 1: Zalecane poziomy zmniejszania wielkości dawek futibatynibu

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

Dawka	Poziomy zmniejszania wielkości dawki
20 mg przyjmowane doustnie raz na dobę	Pierwszy	Drugi
16 mg przyjmowane doustnie raz na dobę	12 mg przyjmowane doustnie raz na dobę

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

Leczenie należy trwale przerwać, jeżeli pacjent nie toleruje dawki 12 mg futibatynibu podawanej raz na dobę. Modyfikacje dawki w przypadku hiperfosfatemii przedstawiono w Tabeli 2. Tabela 2: Modyfikacje dawki w przypadku hiperfosfatemii

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Modyfikacja dawki futibatynibu
Fosforany w surowicy≥5,5 mg/dl - ≤ 7 mg/dl
Fosforany w surowicy>7 mg/dl – ≤10 mg/dl	≤7,0 mg/dl w ciągu 2 tygodni po zmniejszeniu dawki, należy kontynuować stosowanie takiej zmniejszonej dawki– Jeśli stężenie fosforanów w surowicy nie zmniejszy się do

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

 Rozpocząć leczenie obniżające stężenie fosforanów i monitorować fosforany w surowicy raz w tygodniu  Stosowanie futibatynibu należy kontynuować w aktualnej dawce  Rozpocząć/zintensyfikować terapię obniżającą stężenie fosforanów i monitorować stężenie fosforanów w surowicy raz w tygodniu ORAZ  Należy zmniejszyć dawkę futibatynibu do kolejnej mniejszej dawki – Jeśli stężenie fosforanów w surowicy krwi zmniejszy się do

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

	≤ 7,0 mg/dl w ciągu 2 tygodni, należy kontynuować zmniejszanie dawki futibatynibu do kolejnej mniejszej dawki– Jeśli stężenie fosforanów w surowicy nie zmniejszy się do ≤ 7,0 mg/dl w ciągu 2 tygodni po drugim zmniejszeniu dawki, należy wstrzymać podawanie futibatynibu aż do osiągnięcia stężenia fosforanów w surowicy wynoszącego ≤ 7,0 mg/dli wznowić podawanie w dawce przed wstrzymaniem
Fosforany w surowicy>10 mg/dl	w kolejnej mniejszej dawcezmniejszeniach dawki

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

 Rozpocząć/zintensyfikować terapię obniżającą stężenie fosforanów i monitorować stężenie fosforanów w surowicy co tydzień ORAZ  Wstrzymać podawanie futibatynibu, dopóki stężenie fosforanów nie będzie wynosić ≤ 7,0 mg/dl i wznowić podawanie futibatynibu  Trwale przerwać podawanie futibatynibu, jeśli stężenie fosforanów w surowicy nie zmniejszy się do ≤ 7,0 mg/dl w ciągu 2 tygodni po 2 Modyfikacje dawki w przypadku surowiczego odwarstwienia siatkówki przedstawiono w Tabeli 3. Tabela 3: Modyfikacje dawki w przypadku surowiczego odwarstwienia siatkówki

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Modyfikacja dawki futibatynibu
Brak objawów	w aktualnej dawce. Monitorowanie należy prowadzić jak opisano w punkcie 4.4.
Umiarkowane zmniejszenie ostrości widzenia (najlepsza skorygowana ostrość wzroku 20/40 albo lepsza albo zmniejszenie widzenia o ≤3 linie względem punktu początkowego); ograniczenie wykonywania złożonych codziennych czynności.	W przypadku stwierdzenia poprawy w kolejnym badaniu należy ponownie rozpocząć stosowanie futibatynibu w kolejnej niższej wielkości dawki.futibatynibu na podstawie statusu klinicznego.
Znaczne zmniejszenie ostrości widzenia (najlepsza skorygowana ostrość wzroku gorsza niż 20/40 albo zmniejszenie widzenia o >3 linie względem punktu początkowego do maksymalnie 20/200); ograniczenie wykonywania codziennych czynności.	o dwa poziomy dawki.futibatynibu na podstawie statusu klinicznego.
Ostrość widzenia gorsza niż 20/200 w okuobjętym chorobą; ograniczenie wykonywania codziennych czynności.	klinicznego.

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

 Kontynuować podawanie futibatynibu  Wstrzymać podawanie futibatynibu.  W przypadku nawrotu lub utrzymywania się objawów lub braku poprawy w badaniu należy rozważyć ostateczne zakończenie stosowanie  Wstrzymać podawanie futibatynibu aż do ustąpienia. W przypadku stwierdzenia poprawy w kolejnym badaniu można ponownie rozpocząć stosowanie futibatynibu w dawce mniejszej  W przypadku nawrotu lub utrzymywania się objawów lub braku poprawy w badaniu należy rozważyć ostateczne zakończenie stosowanie  Trwałe przerwanie stosowania futibatynibu należy rozważyć na podstawie stanu Modyfikacje dawki w przypadku innych reakcji niepożądanych przedstawiono w Tabeli 4. Tabela 4: Modyfikacje dawki w przypadku innych reakcji niepożądanych

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

Inne reakcje niepożądane

3. stopniaa

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

 Wstrzymać leczenie futybatynibem do czasu zmniejszenia się objawów toksyczności do 1. stopnia lub do stanu przed rozpoczęciem leczenia, a następnie wznowić leczenie futybatynibem – w przypadku objawów toksyczności hematologicznej ustępujących w ciągu tygodnia, do wielkości dawki przed wstrzymaniem leczenia. – w przypadku innych reakcji niepożądanych, do następnej mniejszej dawki.

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

4. stopniaa

Całkowicie odstawić futybatynib

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

a Nasilenie zdefiniowane zgodnie ze Standardowymi Kryteriami Terminologicznymi Działań Niepożądanych Narodowego Instytutu Raka (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE, wersja 4.03). Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) (patrz punkt 5.1). Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagana zmiana dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [creatinine clearance, CLcr] wynoszący 30–89 ml/min oszacowany według wzoru Cockcrofta i Gaulta). Brak danych dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr ≥ 30 ml/min) lub pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych okresowej hemodializie i dlatego nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowanie dawki podczas podawania futibatynibu pacjentom z łagodnymi (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha), umiarkowanymi (klasa B wg Childa-Pugha) lub ciężkimi (klasa C wg Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. Brak jednak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności futibatynibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Lytgobi jest przeznaczony do podania doustnego. Tabletki należy przyjmować z posiłkiem lub bez, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Tabletki należy połykać w całości, aby upewnić się, że podana została pełna dawka.

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hiperfosfatemia Hiperfosfatemia to działanie farmakodynamiczne oczekiwane w przypadku podania futibatynibu (patrz punkt 5.1). Długotrwała hiperfosfatemia może powodować mineralizację tkanek miękkich, w tym zwapnienie skóry, zwapnienie naczyń i zwapnienie mięśnia sercowego, niedokrwistość, nadczynność przytarczyc i hipokalcemię, która może powodować skurcze mięśni, wydłużenie odstęp QT i arytmie (patrz punkt 4.2). Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku hiperfosfatemii obejmują ograniczanie fosforanów w diecie, przyjmowanie leków obniżających stężenie fosforanów i modyfikacje dawki w razie potrzeb (patrz punkt 4.2). Leki obniżające stężenie fosforanów przyjmowało 83,4% pacjentów w trakcie leczenia futibatynibem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Surowicze odwarstwienie siatkówki Futibatynib może powodować surowicze odwarstwienie siatkówki, które może obejmować takie objawy jak niewyraźne widzenie, męty ciała szklistego lub fotopsja (patrz punkt 4.8). Może to w umiarkowanym stopniu wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.7). Badanie okulistyczne powinno zostać przeprowadzone przed rozpoczęciem leczenia, po upływie 6 tygodni i w trybie pilnym w dowolnym momencie pod kątem objawów dotyczących widzenia. W przypadku działań związanych z surowiczym odwarstwieniem siatkówki należy postępować według wytycznych dotyczących modyfikacji dawki (patrz punkt 4.2). W trakcie trwania badania klinicznego nie prowadzono żadnego rutynowego monitorowania, w tym optycznej koherentnej tomografii (ang. optical coherence tomography, OCT), w celu wykrycia bezobjawowego surowiczego odwarstwienia siatkówki; częstość występowania bezobjawowego surowiczego odwarstwienia siatkówki w przypadku stosowania futibatynibu nie jest więc znana.

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy dokładnie rozważyć kwestię w przypadku pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami oka takimi jak zaburzenia siatkówki, w tym w szczególności retinopatia surowicza centralna, zwyrodnienie plamki żółtej/siatkówki, retinopatia cukrzycowa i wcześniejsze odwarstwienie siatkówki. Suchość oczu Futibatynib może powodować suchość oczu (patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni stosować środki łagodzące podawane do oka w celu zapobiegania wystąpieniu albo leczenia zespołu suchego oka w razie potrzeb. Toksyczny wpływ na zarodek i płód Na podstawie mechanizmu działania i danych uzyskanych w badaniu na zwierzętach (patrz punkt 5.3) ustalono, że futibatynib stosowany u kobiet w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Należy poinformować kobiety w ciąży o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. W celu uniknięci ciąży podczas leczenia produktem leczniczym Lytgobi i przez tydzień po zakończeniu leczenia kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni, których partnerkami są kobiety w wieku rozrodczym, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji oraz dodatkowo barierową metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy, aby wykluczyć ciążę. Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów aktywności cytochromu CYP3A/glikoproteiny P Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów aktywności cytochromu CYP3A/glikoproteiny P, ponieważ może to zwiększyć stężenie futibatynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Jednoczesne stosowanie leków silnie lub umiarkowanie indukujących aktywność cytochromu CYP3A/glikoproteiny P Należy unikać jednoczesnego stosowania leków silnie lub umiarkowanie indukujących aktywności cytochromu CYP3A/glikoproteiny P, ponieważ może to zmniejszyć stężenie futibatynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Laktoza Lytgobi zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Lek Lytgobi zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na produkt futibatynib Inhibitory aktywności cytochromu CYP3A/glikoproteiny P Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek 200 mg itrakonazolu, który jest silnym inhibitorem aktywności cytochromu CYP3A/glikoproteiny P, zwiększało wartość C max futibatynibu o 51% i wartość AUC o 41% po podaniu pojedynczej doustnej dawki 20 mg futibatynibu. Dlatego też jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów aktywności cytochromu CYP3A/glikoproteiny P (np. klarytromycyna, itrakonazol) może zwiększyć stężenie futibatynibu w osoczu i należy go unikać. Jeśli nie jest to możliwe, należy rozważyć zmniejszenie dawki futibatynibu do kolejnej mniejszej dawki w zależności od obserwowanej tolerancji leku (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Interakcje

Leki indukujące aktywność cytochromu CYP3A/glikoproteiny P Jednoczesne podawanie dawek wielokrotnych 600 mg ryfampiny, leku silnie indukującego aktywność cytochromu CYP3A/glikoproteiny P, zmniejszało wartość C max futibatynibu o 53% i wartość AUC o 64% po podaniu pojedynczej doustnej dawki 20 mg futibatynibu. W związku z tym jednoczesne stosowanie leków silnie i umiarkowanie indukujących aktywność cytochromu CYP3A/glikoproteiny P (np. karbamazepina, fenytoina, fenobarbital,efawirenz, ryfampina) może zmniejszyć stężenie futibatynibu w osoczu i należy go unikać. Jeśli nie jest to możliwe, należy rozważyć stopniowe zwiększanie dawki futibatynibu na podstawie dokładnego monitorowania tolerancji (patrz punkty 4.2 i 4.4). Inhibitory pompy protonowej Średnie geometryczne futibatynibu dla wartości C max i AUC wynosiły odpowiednio 108% i 105% u zdrowych uczestników w przypadku jednoczesnego stosowania z lansoprazolem (inhibitor pompy protonowej) w stosunku do futibatynibu podawanego w monoterapii.

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Interakcje

Jednoczesne podanie inhibitora pompy protonowej (lanzoprazolu) nie spowodowało klinicznie istotnej zmiany w zakresie ekspozycji na futibatynib. Wpływ futibatynibu na inne produkty lecznicze Wpływ futibatynibu na substrat CYP3A Średnie geometryczne midazolamu (wrażliwy substrat CYP3A) dla wartości Cmax i AUC u zdrowych uczestników wynosiły odpowiednio 95% i 91% przy jednoczesnym podawaniu z futibatynibem w porównaniu do midazolamu podawanego w monoterapii. Jednoczesne podawanie futibatynibu nie miało klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na midazolam. Wpływ futibatynibu na substraty glikoproteiny P i BCRP W warunkach in vitro futibatynib jest inhibitorem glikoproteiny P i BCRP. Jednoczesne podawanie futibatynibu z substratami glikoproteiny P (np. digoksyna, dabigatran, kolchicyna) lub BCRP (np. rosuwastatyna) może zwiększać ich ekspozycję. Wpływ futibatynibu na substraty CYP1A2 Badania in vitro wskazują, że futibatynib może indukować aktywność cytochromu CYP1A2.

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie futibatynibu z wrażliwymi substratami CYP1A2 (np. olanzapina, teofilina) może zmniejszyć ich ekspozycję i w związku z tym może wpłynąć na ich aktywność. Hormonalne środki antykoncepcyjne Obecnie nie wiadomo, czy futibatynib może zmniejszać skuteczność działających ogólnoustrojowo hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Dlatego kobiety stosujące ogólnoustrojowo działające hormonalne środki antykoncepcyjne powinny dodać mechaniczną metodę antykoncepcyjną podczas leczenia produktem leczniczym Lytgobi oraz przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / metody antykoncepcji u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni, których partnerkami są kobiety w wieku rozrodczym, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem leczniczym Lytgobi i przez tydzień po zakończeniu leczenia. Wpływ futibatynibu na metabolizm i skuteczność środków antykoncepcyjnych nie został zbadany, dlatego też należy stosować metody barierowe jako dodatkową metodę antykoncepcji, aby zapobiegać ciąży. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania futibatynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na zarodki i płody (patrz punkt 5.3). Produktu Lytgobi nie stosować w okresie ciąży, chyba że potencjalna korzyść dla kobiety uzasadnia potencjalne zagrożenie dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy futibatynib albo jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt karmionych piersią. Podczas leczenia produktem Lytgobi i przez jeden tydzień po przyjęciu ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych dotyczących działania futibatynibu na płodność u ludzi. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu futibatynibu na płodność u zwierząt (patrz punkt 5.3). Na podstawie właściwości farmakologicznych futibatynibu nie można wykluczyć zaburzeń płodności u mężczyzn i kobiet.

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Futibatynib wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn w przypadku wystąpienia zmęczenia lub zaburzeń widzenia podczas leczenia produktem leczniczym Lytgobi (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥20%) były hiperfosfatemia (89,7%), zaburzenia paznokci (44,1%), zaparcie (37,2%), łysienie (35,2%), biegunka (33,8%), suchość w jamie ustnej (31,0%), zmęczenie (31,0%), mdłości (28,3%), suchość skóry (27,6%), zwiększenie aktywności AspAT (26,9%), ból brzucha (24,8%), zapalenie jamy ustnej (24,8%), wymioty (23,4%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (22,8%),ból stawów (21,4%), zmniejszenie łaknienia (20,0%). Najczęstszymi ciężkimi reakcjami niepożądanymi były niedrożność jelit (1,4%) i migrena (1,4%). Stałe przerwanie udziału w badaniu ze względu na reakcje niepożądane zgłoszono u 7,6% pacjentów; najczęstszą reakcją niepożądaną prowadzącą do przerwania dawkowania było zapalenie jamy ustnej (1,4%), wszystkie inne reakcje niepożądane wystąpiły jednokrotnie.

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 5 podsumowano reakcje niepożądane występujące u 145 pacjentów leczonych w wskazanej populacji badania TAS-120-101. Mediana czasu ekspozycji na futibatynib wynosiła 8,87 miesiąca (min: 0,5, maks.: 31,7). Działania niepożądane wymieniono na podstawie klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Kategorie częstości to bardzo często (≥1/10) i często (≥1/100 do <1/10). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działanie niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 5: Reakcje niepożądane obserwowane w wskazanej populacji w badaniu TAS-120-101 (N=145) – częstość występowania zgłaszana na podstawie częstości występowania zdarzeń związanych z leczeniem

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Hiperfosfatemia Osłabienie łaknienia HiponatremiaHipofosfatemia
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Opaczne odczuwanie smaku
Często	Migrena
Zaburzenia oka	Bardzo często	Suchość oczu
Często	Surowicze odwarstwienie siatkówkia
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Zapalenie jamy ustnej BiegunkaNudności ZaparciaSuchość jamy ustnej WymiotyBól brzucha
	Często	Niedrożność jelit
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa Zaburzenia paznokcibSuchość skóry Wypadanie włosów
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból mięśni Ból stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Zmęczenie
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Działania niepożądane

a W tym surowicze odwarstwienie siatkówki, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki, płyn podsiatkówkowy, choroba naczyniówkowo-siatkówkowa (chorioretinopatia), obrzęk plamki żółtej oraz zwyrodnienie plamki. Patrz „ Surowicze odwarstwienie siatkówki ” poniżej. b W tym toksyczny wpływ na paznokcie, ból łożyska paznokcia, zaburzenia dotyczące paznokci, odbarwienie paznokci, dystrofia paznokci, przerost paznokci, zakażenie paznokci, zabarwienie paznokci, ból paznokci, łamliwość paznokci, oddzielenie się paznokcia od łożyska, całkowite wypadnięcie paznokcia, grzybica paznokci i zanokcica Opis wybranych działań niepożądanych Hiperfosfatemia Hiperfosfatemię zgłaszano u 89,7% pacjentów leczonych futibatynibem i u 27,6% pacjentów wystąpiły zdarzenia 3. stopnia, określane jako stężenie fosforanów w surowicy ≥ 7 mg/dl i ≤ 10 mg/dl bez względu na objawy kliniczne. Mediana czasu do wystąpienia hiperfosfatemii dowolnego stopnia wynosiła 6,0 dni (zakres: 3,0 do 117,0 dni).

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Działania niepożądane

Żadne z działań nie miało stopnia nasilenia 4 ani 5, nie było poważne ani nie prowadziło do zakończenia stosowania futibatynibu. U 18,6% pacjentów wstrzymano dawkowanie, a u 17,9% pacjentów zmniejszono wielkość dawki. Hiperfosfatemia była możliwa do opanowania za pomocą ograniczenia stężenia fosforanów w diecie i (lub) podawania leków obniżających stężenie fosforanów i (lub) zmiany dawki leku. Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku hiperfosfatemii podano w punktach 4.2 i 4.4. Surowicze odwarstwienie siatkówki Surowicze odwarstwienie siatkówki wystąpiło u 6,2% pacjentów leczonych futibatynibem. Nasilenie reakcji było 1. lub 2. stopnia. U 2,1% pacjentów wstrzymano dawkowanie, a u 2,1% pacjentów zmniejszono wielkość dawki. Żadna z reakcji nie doprowadziła do przerwania leczenia futibatynibem. Surowicze odwarstwienie siatkówki było generalnie łatwe do leczenia. Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku surowiczego odwarstwienia siatkówki podano w punktach 4.2 i 4.4.

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak informacji na temat przedawkowania futibatynibu.

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01 EN04 Mechanizm działania Sygnalizacja receptora czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR) może wspierać proliferację i przeżycie komórek złośliwych. Futibatynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej, który nieodwracalnie hamuje FGFR 1, 2, 3 i 4 za pośrednictwem wiązań kowalencyjnych. Futibatynib wykazywał aktywność hamującą in vitro wobec mutacji oporności FGFR2 ( N550H, V565I, E566G, K660M ). Działanie farmakodynamiczne Fosforan w surowicy Futibatynib spowodował podwyższenie stężenia fosforanów w surowicy na skutek hamowania FGFR. Zaleca się stosowanie terapii zmniejszającej stężenie fosforanów i zmiany dawki w celu leczenia hiperfosfatemii: patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8.

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie TAS-120 - 101 było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby w jednej grupie badaniem oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania futibatynibu u wcześniej leczonych pacjentów z niekwalifikującym się do usunięcia, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym wewnątrzwątrobowym rakiem dróg żółciowych. Pacjenci leczeni wcześniej terapią ukierunkowaną na FGFR zostali wyłączeni z badania. Populacja oceny skuteczności obejmowała 103 pacjentów, u których nastąpiła progresja choroby podczas lub po co najmniej 1 wcześniejszej chemioterapii obejmującej gemcytabinę i związki platyny, i u których występowała fuzja (77,7%) lub rearanżacja (22,3%) FGFR2, zgodnie z wynikami badań przeprowadzonych w laboratoriach centralnych lub lokalnych. Pacjenci przyjmowali futibatynib doustnie raz na dobę w dawce 20 mg do momentu wystąpienia progresji choroby lub ciężkiej toksyczności.

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek obiektywnej odpowiedzi (objective response rate, ORR) określony według kryteriów RECIST w wersji 1.1przez niezależną komisję weryfikacyjną (independent review committee, IRC) z czasem trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DoR) jako głównym drugorzędowym punktem końcowym. Mediana wieku wynosiła 58 lat (zakres od 22 do 79 lat), 22,3% pacjentów było w wieku ≥65 lat, 56,3% pacjentów stanowiły kobiety, a 49,5% pacjentów było rasy białej. U wszystkich pacjentów (100%) stan sprawności według skali Wschodniej Grupy Współpracy Onkologicznej (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) w punkcie początkowym wynosił 0 (46,6 %) lub 1 (53,4 %). U wszystkich pacjentów zastosowano wcześniej przynajmniej jeden rzut leczenia ogólnoustrojowego, u 30,1% zastosowano wcześniej dwa rzuty leczenia, a u 23,3% zastosowano wcześniej przynajmniej trzy rzuty leczenia.

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U wszystkich pacjentów zastosowano wcześniej schemat leczenia oparty na związkach platyny, w tym u 91% zastosowano wcześniej gemcytabinę/cisplatynę. Wyniki dotyczące skuteczności zestawiono w Tabeli 6. Mediana całkowitego czasu do wystąpienia odpowiedzi wynosiła 2,5 miesiąca (zakres od 0,7 do 7,4 miesiąca). Tabela 6: Wyniki dotyczące skuteczności

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Populacja kwalifikująca się do oceny skuteczności(N = 103)
ORR (95% CI)a	42% (32, 52)
Odpowiedź częściowa (N)	42% (43)
Mediana czasu trwania odpowiedzi w miesiącach (95% CI)b	9,7 (7,6, 17,1)
Estymatory Kaplana-Meiera czasu trwania odpowiedzi (95% CI)
3 miesiące	100 (100, 100)
6 miesięcy	85,1 (69,8, 93,1)
9 miesięcy	52,8 (34,2, 68,3)
12 miesięcy	37,0 (18,4, 55,7)

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ORR = odpowiedź całkowita i odpowiedź częściowa CI = przedział ufności Uwaga: Dane uzyskano według kryteriów RECIST w wersji 1.1 od IRC, a odpowiedzi całkowite i częściowe są potwierdzone. a 95% CI obliczono przy użyciu metody Cloppera–Pearsona a 95% CI sformułowano na podstawie logarytmicznie przekształconego CI dla funkcji przeżycia Oprócz przedstawionej tutaj analizy głównej przeprowadzono analizę bieżącą bez planu przerwania badania. Wyniki obu analiz były spójne. Główna analiza DoR obejmowała uwzględnienie w zakresie przyjmowania nowych leków przeciwnowotworowych, progresję choroby lub zgon po dwóch lub więcej pominiętych ocenach guza lub po co najmniej 21 dniach od przerwaniu leczenia. Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu klinicznym futibatynibu 22,3% pacjentów miało ukończone 65 lat lub więcej. Nie wykryto żadnej różnicy w zakresie skuteczności między tymi pacjentami a pacjentami w wieku <65 lat.

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Lytgobi we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka dróg żółciowych. Stosowanie u dzieci i młodzieży: patrz punkt 4.2. Dopuszczenie warunkowe Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne O ile nie wskazano inaczej farmakokinetykę futibatynibu oceniano u pacjentów z zaawansowanym rakiem otrzymujących dawkę 20 mg raz na dobę. Futibatynib wykazuje farmakokinetykę liniową w przypadku dawek w zakresie od 4 do 24 mg. Stan stacjonarny osiągnięto po podaniu pierwszej dawki ze średnią geometryczną kumulacji wynoszącą 1,03. Średnia geometryczna w stanie stacjonarnym dla wartości AUC ss wynosiła 790 ng·h/ml (44,7% gCV), a wartości C max, ss wynosiła 144 ng/ml (50,3% gCV) w zalecanej dawce wynoszącej 20 mg raz na dobę. Wchłanianie Mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (t max ) wynosiła dwie godziny (zakres: od 1,2 do 22,8 godziny). Nie zaobserwowano klinicznie znaczących różnic w farmakokinetyce futibatynibu po podaniu posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu i dużej liczbie kalorii (900–1000 kalorii, przy czym około 50% całkowitej wartości kalorycznej pochodziło z tłuszczu) u zdrowych ochotników.

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Futibatynib wiąże się w 95% z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminą i kwaśną α1-glikoproteiną. Szacunkowa pozorna objętość dystrybucji wynosiła 66,1 l (17,5%). Metabolizm Futibatynib jest głównie metabolizowany przez cytochrom CYP3A (40-50%) oraz przez sprzęganie z glutationem (50–60%) in vitro . Po podaniu doustnym pojedynczej radioznakowanej dawki 20 mg futibatynibu zdrowym dorosłym ochotnikom płci męskiej, głównym związanym z lekiem związkiem w osoczu był niezmieniony futibatynib (stanowiący 59,19% całkowitej radioaktywności próbki) w badaniu bilansu masy człowieka z oznaczeniem [ 14 C] u zdrowych dorosłych uczestników płci męskiej, a kolejnym był jeden nieaktywny metabolit, koniugat cysteinyloglicynowy TAS-06-22952 (stanowiący > 10% dawki). Eliminacja Średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) futibatynibu wynosił 2,94 godz. (26,5% CV), a średnia geometryczna klirensu pozornego (CL/F) wynosiła 19,8 l/godz. (23,0%).

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po podaniu pojedynczej dawki doustnej wynoszącej około 20 mg futibatynibu zdrowym uczestnikom dorosłym około 64% dawki odzyskiwano ze stolca a 6% z moczu. Wydalanie futibatynibu w postaci niezmienionej w moczu lub kale było nieistotne. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Wpływ futibatynibu na enzymy CYP Badania in vitro wskazują, że futibatynib nie hamuje aktywności cytochromu CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A, i nie indukuje aktywności cytochromu CYP2B6 ani CYP3A4 w klinicznie istotnych stężeniach. Wpływ futibatynibu na transportery leków Badania in vitro wykazały, że futibatynib hamował glikoproteinę P i BCRP, ale nie hamował OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ani MATE2K w klinicznie istotnych stężeniach. Futibatynib jest substratem glikoproteiny P i BCRP w warunkach in vitro . Nie oczekuje się, aby hamowanie BCRP powodowało klinicznie istotne zmiany w ekspozycji na futibatynib.

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Nie obserwowano klinicznie znaczących różnic w ekspozycji ogólnoustrojowej (różnica mniejsza niż 25% w zakresie wartości AUC) futibatynibu w zależności od wieku (18 - 82 lat), płci, rasy/pochodzenia etnicznego, masy ciała (36 - 152 kg), łagodnego lub umiarkowanego zaburzenia czynności nerek lub zaburzenia czynności wątroby. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności nereki dializy nerkowej w schyłkowej niewydolności nerek na ekspozycję futibatynibu nie jest znany (patrz punkt 4.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby W porównaniu do uczestników badania z prawidłową czynnością wątroby ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu pojedynczej dawki futibatynibu była podobna u uczestników z łagodnym (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha), umiarkowanym (klasa B wg Childa-Pugha) lub ciężkim (klasa C) zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Relacja pomiędzy ekspozycją a odpowiedzią Zależne od dawki zwiększenie stężenia fosforanów we krwi obserwowano po podaniu raz na dobę futibatynibu w dawce od 4 mg do 24 mg. Nie obserwowano statystycznie istotnych związków pomiędzy ekspozycją a skutecznością w przypadku ORR w zakresie ekspozycji osiągniętej w schemacie podawania futibatynibu w dawce 20 mg raz na dobę.

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Główne dane z badania toksyczności po podaniu wielokrotnym futibatynibu zarówno u szczurów, jak i u psów były związane z aktywnością farmakologiczną futibatynibu jako nieodwracalnego inhibitora FGFR, w tym ze zwiększeniem stężenia nieorganicznych fosforanów i wapnia w osoczu, mineralizacją ektopową w różnych narządach i tkankach, zmianami w kość/chrząstce przy ekspozycji na futibatynib niższej niż ekspozycja u ludzi po podaniu dawki klinicznej 20 mg. Uszkodzenia rogówki stwierdzono tylko u szczurów. Skutki te były odwracalne, z wyjątkiem mineralizacji ektopowej. Genotoksyczność Futibatynib w warunkach in vitro nie wykazał działania mutagennego na podstawie testu mutacji odwrotnych w komórkach bakterii (test Amesa).

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wynik testu aberracji chromosomowej na hodowli komórek płucnych chomika chińskiego (CHL/IU) in vitro był dodatni, jednak w teście mikrojądrowym szpiku kostnego u szczurów uzyskano wynik ujemny; futibatynib nie powodował też uszkodzenia DNA w teście kometkowym u szczurów. W związku z tym ogólnie futibatynib nie jest genotoksyczny. Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego futibatynibu. Zaburzenia płodności Nie przeprowadzono dedykowanych badań wpływu futibatynibu na płodność. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym podanie dawki doustnej futibatynibu nie powodowało żadnych wyników związanych z wielkością dawki, które prawdopodobnie spowodowałyby upośledzenie płodności u samców lub organów rozrodczych u samic. Toksyczność rozwojowa Doustne podawanie futibatynibu u ciężarnych szczurów w okresie organogenezy prowadziło do 100% utraty po implantacji przy podaniu dawki 10 mg/kg na dobę (około 3,15-krotność ekspozycji u człowieka na podstawie wartości AUC po podaniu zalecanej dawki klinicznej).

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W przypadku podawania dawki 0,5 mg/kg mc. na dobę (około 0,15-krotność ekspozycji u człowieka na podstawie wartości AUC po podaniu zalecanej dawki klinicznej) obserwowano zmniejszenie średniej masy ciała płodu, zwiększenie deformacji szkieletowych i trzewnych u płodów, w tym poważne odchylenia w zakresie naczyń krwionośnych.

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Skrobia kukurydziana Laktoza jednowodna Laurylosiarczan sodu Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Hydroksypropyloceluloza (E463) Magnezu stearynian Otoczka Hypromeloza (E464) Makrogole Tytanu ditlenek (E171) Środek poślizgowy Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Laminowane blistry PVC/PCTFE z aluminiową folią ochronną z jedną tabletka w gnieździe blistra. Każdy blister zawiera 7-dniowy zapas tabletek powlekanych zapakowanych wewnątrz składanego etui kartonowego w następujących opakowaniach trzech różnych dawek:  Dawka dobowa 20 mg: Każde etui zawiera 35 tabletek (5 tabletek przyjmowanych raz na dobę).

CHPL leku Lytgobi, tabletki powlekane, 4 mg

Dane farmaceutyczne

 Dawka dobowa 16 mg: Każde etui zawiera 28 tabletek (4 tabletki przyjmowane raz na dobę).  Dawka dobowa 12 mg: Każde etui zawiera 21 tabletek (3 tabletki przyjmowane raz na dobę). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pemazyre, tabletki 4,5 mg Pemazyre, tabletki 9 mg Pemazyre, tabletki 13,5 mg 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Pemazyre, tabletki 4,5 mg Każda tabletka zawiera 4,5 mg pemigatynibu. Pemazyre, tabletki 9 mg Każda tabletka zawiera 9 mg pemigatynibu. Pemazyre, tabletki 13,5 mg Każda tabletka zawiera 13,5 mg pemigatynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Pemazyre, tabletki 4,5 mg Okrągła (5,8 mm), tabletka w kolorze białym lub białawym, z literą „I” wytłoczoną po jednej stronie i „4,5” wytłoczonym po drugiej stronie. Pemazyre, tabletki 9 mg Owalna (10×5 mm), tabletka w kolorze białym lub białawym, z literą „I” wytłoczoną po jednej stronie i „9” wytłoczonym po drugiej stronie. Pemazyre, tabletki 13,5 mg Okrągła (8,5 mm), tabletka w kolorze białym lub białawym, z literą „I” wytłoczoną po jednej stronie i „13,5” wytłoczonym po drugiej stronie.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Stosowanie produktu leczniczego Pemazyre w monoterapii jest wskazane w leczeniu osób dorosłych z miejscowo zaawansowanym albo przerzutowym rakiem dróg żółciowych z fuzją albo rearanżacją receptora czynnika wzrostu fibroblastów 2 (fibroblast growth factor receptor 2, FGFR2), u których wystąpiła progresja choroby po przynajmniej jednej wcześniejszej linii leczenia ogólnoustrojowego.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpocząć lekarz mający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu pacjentów z rakiem dróg żółciowych. Dodatni status fuzji FGFR 2 należy stwierdzić przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Pemazyre. Ocenę dodatniego statusu fuzji FGFR 2 w próbce tkanki guza należy wykonać przy użyciu odpowiedniego badania diagnostycznego. Dawkowanie Zalecana dawka to 13,5 mg pemigatynibu przyjmowana raz na dobę przez 14 dni, po których następuje 7 dni bez stosowania leku. W przypadku nieprzyjęcia dawki pemigatynibu w ciągu czterech albo więcej godzin od planowej godziny przyjęcia dawki albo w przypadku zwymiotowania po przyjęciu dawki nie należy przyjmować dodatkowej dawki i należy przyjąć kolejną dawkę w planowym czasie. Leczenie należy kontynuować dopóki u pacjenta nie wystąpi progresja choroby albo niemożliwa do zaakceptowania toksyczność.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Dawkowanie

W przypadku wszystkich pacjentów należy rozpocząć dietę niskofosforanową, jeżeli stężenie fosforanów w surowicy wyniesie >5,5 mg/dl oraz rozważyć zastosowanie leku obniżającego stężenie fosforanów, gdy ich stężenie wyniesie >7 mg/dl. Należy tak dostosować dawkę leku obniżającego stężenie fosforanów aż stężenie fosforanów w surowicy powróci do <7 mg/dl. Przedłużona hiperfosfatemia może spowodować wytrącanie kryształów fosforanu wapnia, co może prowadzić do hipokalcemii, mineralizacji tkanki miękkiej, skurczy mięśni, czynności napadowej, wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć przerwanie stosowania leku obniżającego stężenie fosforanów oraz diety podczas przerw w stosowaniu produktu leczniczego Pemazyre, albo w przypadku gdy stężenie fosforanów w surowicy będzie poniżej normy.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Dawkowanie

Ciężka hipofosfatemia może obejmować splątanie, napady drgawkowe, ogniskowe zmiany neurologiczne, niewydolność serca, niewydolność oddechową, osłabienie mięśni, rozpad mięśni szkieletowych i niedokrwistość hemolityczną (patrz punkt 4.4). Dostosowanie dawki z powodu interakcji między lekami Jednoczesne stosowanie pemigatynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 Podczas leczenia pemigatynibem należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, w tym soku grejpfrutowego. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania silnego inhibitora CYP3A4 dawkę u pacjentów stosujących 13,5 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 9 mg raz na dobę, a dawkę u pacjentów stosujących 9 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 4,5 mg raz na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Postępowanie w przypadku toksyczności W przypadku toksyczności należy rozważyć modyfikację dawki albo wstrzymanie podawania produktu. Poziomy zmniejszania wielkości dawek pemigatynibu zestawiono w Tabeli 1.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Dawkowanie

Tabela 1: Zalecane poziomy zmniejszania wielkości dawek pemigatynibu

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Dawkowanie

Dawka	Poziomy zmniejszania wielkości dawek
Po raz pierwszy	Po raz drugi
13,5 mg przyjmowane doustnie raz na dobę przez 14 dni, po których następuje 7 dni bezstosowania leku	9 mg przyjmowane doustnie raz na dobę przez 14 dni, po których następuje 7 dni bezstosowania leku	4,5 mg przyjmowane doustnie raz na dobę przez 14 dni, po których następuje 7 dni bezstosowania leku

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Dawkowanie

Leczenie należy trwale przerwać, jeżeli pacjent nie toleruje dawki 4,5 mg pemigatynibu raz na dobę. Modyfikacje dawki w przypadku hiperfosfatemii przedstawiono w Tabeli 2. Tabela 2: Modyfikacje dawki w przypadku hiperfosfatemii

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Modyfikacja dawki pemigatynibu
>5,5 mg/dl – ≤7 mg/dl
>7 mg/dl – ≤10 mg/dl	w surowicy powróci do <7 mg/dl.w surowicy >7 mg/dl podczas stosowania leku obniżającego stężenie fosforanów dawkę pemigatynibu należy zmniejszyć o jeden poziom.
>10 mg/dl.	w surowicy powróci do <7 mg/dl.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Dawkowanie

 Należy kontynuować stosowanie bieżącej wielkości dawki pemigatynibu.  Należy kontynuować stosowanie bieżącej wielkości dawki pemigatynibu, należy rozpocząć stosowanie leku obniżającego stężenie fosforanów w surowicy, należy rozpocząć cotygodniowe monitorowanie stężenia fosforanów w surowicy, w razie potrzeby należy dostosować dawkę leku obniżającego stężenie fosforanów, do momentu aż stężenie fosforanów  Należy wstrzymać podawanie pemigatynibu, jeżeli stężenie nie powróci do <7 mg/dl w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia obniżającego stężenie fosforanów; stosowanie pemigatynibu i leku obniżającego stężenie fosforanów należy rozpocząć ponownie w tej samej wielkości dawki, gdy stężenie powróci do <7 mg/dl.  Po ponownym wystąpieniu stężenia fosforanów  Należy kontynuować stosowanie bieżącej wielkości dawki pemigatynibu, należy rozpocząć stosowanie leku obniżającego stężenie fosforanów w surowicy, należy rozpocząć cotygodniowe monitorowanie stężenia fosforanów w surowicy i w razie potrzeby należy dostosować dawkę leku obniżającego stężenie fosforanów, do momentu aż stężenie fosforanów  Należy wstrzymać podawanie pemigatynibu, jeżeli stężenie będzie utrzymywać się na poziomi >10 mg/dl przez tydzień; po wystąpieniu stężenia fosforanów w surowicy <7 mg/dl należy ponownie rozpocząć stosowanie pemigatynibu i leku obniżającego stężenie fosforanów o jeden poziom dawki niżej.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Dawkowanie

 W przypadku ponownego wystąpienia stężenia fosforanów w surowicy >10 mg/dl po dwóch obniżeniach dawki, należy ostatecznie zakończyć stosowanie pemigatynibu. Modyfikacje dawki w przypadku surowiczego odwarstwienia siatkówki przedstawiono w Tabeli 3. Tabela 3: Modyfikacje dawki w przypadku surowiczego odwarstwienia siatkówki

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Modyfikacja dawki pemigatynibu
Choroba bezobjawowa
Umiarkowane zmniejszenie ostrości widzenia (najlepsza skorygowana ostrość wzroku 20/40 albo lepsza albo zmniejszenie widzenia o ≤3 linie względem punktupoczątkowego); ograniczenie wykonywania złożonych czynności dnia codziennego.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Dawkowanie

 Należy kontynuować stosowanie bieżącej wielkości dawki pemigatynibu. Monitorowanie należy prowadzić jak opisano w punkcie 4.4.  Należy przerwać stosowanie pemigatynibu do ustąpienia objawów. W przypadku stwierdzenia poprawy w kolejnym badaniu należy ponownie rozpocząć stosowanie pemigatynibu w kolejnej niższej wielkości dawki.  W przypadku wznowy, utrzymywania się objawów albo braku poprawy w badaniu należy rozważyć ostateczne zakończenie stosowania pemigatynibu na podstawie oceny statusu klinicznego.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Dawkowanie

Znaczne zmniejszenie ostrości widzenia (najlepsza skorygowana ostrość wzroku gorsza niż 20/40 albo zmniejszenie widzeniao >3 linie względem punktu początkowego do maksymalnie 20/200); ograniczenie wykonywaniaczynności dnia codziennego.
Ostrość widzenia gorsza niż 20/200 w oku objętym chorobą; ograniczeniewykonywania czynności dnia codziennego.	stosowania pemigatynibu na podstawie oceny statusu klinicznego.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Dawkowanie

 Należy przerwać stosowanie pemigatynibu do ustąpienia objawów. W przypadku stwierdzenia poprawy w kolejnym badaniu można ponownie rozpocząć stosowanie pemigatynibu o dwa poziomy dawki niżej.  W przypadku wznowy, utrzymywania się objawów albo braku poprawy w badaniu należy rozważyć ostateczne zakończenie stosowanie pemigatynibu na podstawie statusu klinicznego.  Należy przerwać stosowanie pemigatynibu do ustąpienia objawów. W przypadku stwierdzenia poprawy w kolejnym badaniu można ponownie rozpocząć stosowanie pemigatynibu o dwa poziomy dawki niżej.  W przypadku wznowy, utrzymywania się objawów albo braku poprawy w badaniu należy rozważyć ostateczne zakończenie Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dawka pemigatynibu jest taka sama w przypadku pacjentów w podeszłym wieku, jak u młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Dostosowanie dawki nie jest wymagane w przypadku pacjentów z łagodnymi albo umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek albo schyłkową niewydolnością nerek (end stage renal disease, ESRD), którzy poddawani są hemodializom. W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek dawkę u pacjentów stosujących 13,5 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 9 mg raz na dobę, a dawkę u pacjentów stosujących 9 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 4,5 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawki nie jest wymagane w przypadku pacjentów z łagodnymi albo umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby dawkę u pacjentów stosujących 13,5 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 9 mg raz na dobę, a dawkę u pacjentów stosujących 9 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 4,5 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Pemazyre u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Produkt leczniczy Pemazyre przeznaczony jest do podania doustnego. Tabletki należy przyjmować mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Pacjenci nie powinni rozgniatać, żuć, łamać ani rozpuszczać tabletek. Pemigatynib można przyjmować niezależnie od posiłków.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca zwyczajnego (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hiperfosfatemia Hiperfosfatemia to działanie farmakodynamiczne oczekiwane w przypadku podania pemigatynibu (patrz punkt 5.1). Przedłużona hiperfosfatemia może spowodować wytrącanie kryształów fosforanu wapnia, co może prowadzić do hipokalcemii, mineralizacji tkanki miękkiej, niedokrwistości, wtórnej nadczynności przytarczyc, skurczy mięśni, czynności napadowej, wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.2). Podczas leczenia pemigatynibem obserwowano mineralizację tkanki miękkiej, w tym zwapnienie i wapnicę skóry. Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku hiperfosfatemii obejmują ograniczanie fosforanów w diecie, przyjmowanie leków obniżających stężenie fosforanów i modyfikacje dawki w razie potrzeb (patrz punkt 4.2). Leki obniżające stężenie fosforanów przyjmowało 28,5% pacjentów w trakcie leczenia pemigatynibem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Hipofosfatemia Należy rozważyć przerwanie stosowania leku obniżającego stężenie fosforanów oraz diety podczas przerw w stosowaniu pemigatynibu albo w przypadku gdy stężenie fosforanów w surowicy będzie poniżej normy. Ciężka hipofosfatemia może obejmować splątanie, napady drgawkowe, ogniskowe zmiany neurologiczne, niewydolność serca, niewydolność oddechową, osłabienie mięśni, rozpad mięśni szkieletowych i niedokrwistość hemolityczną (patrz punkt 4.2). Działania związane z hipofosfatemią miały stopień ≥3 w przypadku 12,3% uczestników. Żadne ze zdarzeń nie było ciężkie, nie prowadziło do zakończenia leczenia ani zmniejszenia dawki. U 1,4% uczestników wstrzymano dawkowanie. W przypadku pacjentów z hiperfosfatemią albo hipofosfatemią zaleca się dodatkowe ścisłe monitorowanie i obserwację kontrolną pod kątem deregulacji mineralizacji kości.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Surowicze odwarstwienie siatkówki Pemigatynib może powodować działania związane z surowiczym odwarstwieniem siatkówki, które mogą obejmować takie objawy jak niewyraźne widzenie, męty ciała szklistego albo fotopsja (patrz punkt 4.8). Może to w umiarkowanym stopniu wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.7). Należy przeprowadzać badanie okulistyczne, w tym optyczną tomografię koherentną (optical coherence tomography, OCT), przed rozpoczęciem leczenia i co dwa miesiące przez pierwszych sześć miesięcy leczenia, a następnie co trzy miesiące, oraz w trybie pilnym w przypadku wystąpienia objawów związanych ze wzrokiem w dowolnym momencie. W przypadku działań związanych z surowiczym odwarstwieniem siatkówki należy postępować według wytycznych dotyczących modyfikacji dawki (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W trakcie trwania badania klinicznego nie prowadzono żadnego rutynowego monitorowania, w tym OCT, w celu wykrycia bezobjawowego surowiczego odwarstwienia siatkówki; częstość występowania bezobjawowego surowiczego odwarstwienia siatkówki w przypadku stosowania pemigatynibu nie jest więc znana. Należy dokładnie rozważyć kwestię w przypadku pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami oka takimi jak zaburzenia siatkówki, w tym w szczególności centralna retinopatia surowicza, zwyrodnienie plamki żółtej i pozostałej części siatkówki, retinopatia cukrzycowa i wcześniejsze odwarstwienie siatkówki. Suchość oczu Pemigatynib może powodować zespół suchego oka (patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni stosować środki łagodzące podawane do oka w celu zapobiegania wystąpieniu albo leczenia zespołu suchego oka w razie potrzeb.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Toksyczny wpływ na zarodek i płód Na podstawie mechanizmu działania i danych uzyskanych w badaniu dotyczącym reprodukcji prowadzonym na zwierzętach (patrz punkt 5.3) ustalono, że pemigatynib podany kobiecie w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Należy poinformować kobiety w ciąży o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Kobiety zdolne do posiadania potomstwa należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia pemigatynibem i przez tydzień po przyjęciu ostatniej dawki. Pacjentów płci męskiej, których partnerkami są kobiety zdolne do posiadania potomstwa, należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia pemigatynibem i przez przynajmniej tydzień po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6). Podwyższone stężenie kreatyniny we krwi Pemigatynib może powodować podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy poprzez zmniejszenie sekrecji kanalikowej kreatyniny w nerkach; może to nastąpić z powodu inhibicji transporterów nerkowych OCT2 i MATE1 oraz może nie wpływać na przesączanie kłębuszkowe.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W pierwszym cyklu stężenie kreatyniny w surowicy wzrosło (średni wzrost o 0,2 mg/dl) i osiągnęło stan stacjonarny przed Dniem 8., a następnie obniżyło się w trakcie siedmiu dni bez leczenia (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć oznaczenie alternatywnych markerów czynności nerek w przypadku obserwacji utrzymującego się podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy. Jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej Należy unikać jednoczesnego stosowania pemigatynibu z inhibitorami pompy protonowej (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 Jednoczesne stosowanie pemigatynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 wymaga dostosowania dawki (patrz punkty 4.2 i 4.5). Pacjentów należy poinformować, aby unikali spożywania grejpfrutów i picia soku grejpfrutowego podczas przyjmowania pemigatynibu.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie silnych albo umiarkowanych induktorów CYP3A4 Nie zaleca się jednoczesnego stosowania pemigatynibu z silnymi albo umiarkowanymi induktorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego Z uwagi na to, że pacjenci z nieleczonymi albo postępującymi przerzutami do mózgu lub pozostałych części ośrodkowego układu nerwowego nie byli włączani do badania, nie oceniono skuteczności w tej populacji i nie można podać żadnych zaleceń dotyczących dawkowania; oczekuje się jednak, że przenikanie pemigatynibu przez barierę krew-mózg jest niskie (patrz punkt 5.3). Antykoncepcja Na podstawie mechanizmu działania i danych uzyskanych w badaniu dotyczącym reprodukcji prowadzonym na zwierzętach ustalono, że produkt leczniczy Pemazyre podany kobiecie w ciąży może powodować uszkodzenie płodu.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobiety w wieku rozrodczym stosujące produkt leczniczy Pemazyre należy poinformować, że nie wolno im zajść w ciążę, a mężczyzn stosujących produkt leczniczy Pemazyre należy poinformować o tym, że nie wolno im spłodzić dziecka w trakcie leczenia. Kobiety zdolne do posiadania potomstwa oraz mężczyźni, których partnerkami są kobiety zdolne do posiadania potomstwa, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie stosowania produktu leczniczego Pemazyre i przez tydzień po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6). Test ciążowy Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy, żeby wykluczyć ciążę .

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na pemigatynib Silne inhibitory CYP3A4 Silny inhibitor CYP3A4 (itrakonazol 200 mg raz na dobę) spowodował zwiększenie średniej geometrycznej AUC pemigatynibu o 88% (90% CI wynoszący 75%, 103%), co może powodować zwiększenie częstości występowania ciężkich działań niepożądanych pemigatynibu. Dawkę u pacjentów stosujących 13,5 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 9 mg raz na dobę, a dawkę u pacjentów stosujących 9 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 4,5 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Induktory CYP3A4 Silny induktor CYP3A4 (ryfampina 600 mg raz na dobę) spowodował zmniejszenie średniej geometrycznej AUC pemigatynibu o 85% (90% CI wynoszący 84%, 86%), co może powodować zmniejszenie skuteczności pemigatynibu. Podczas leczenia pemigatynibem należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Interakcje

karbamazepiny, fenytoiny, fenobarbitalu, ryfampicyny; patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie pemigatynibu z zielem dziurawca zwyczajnego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W razie potrzeby należy stosować inne induktory enzymów (np. efawirenz) pod ścisłym nadzorem. Inhibitory pompy protonowej Stosunki średnich geometrycznych pemigatynibu (90% CI) dla C max i AUC wyniosły odpowiednio 65,3% (54,7, 78,0) oraz 92,1% (88,6, 95,8) po podaniu go zdrowym uczestnikom jednocześnie z esomeprazolem (inhibitorem pompy protonowej) w odniesieniu do podania samego pemigatynibu. Jednoczesne podanie inhibitora pompy protonowej (esomeprazolu) nie spowodowało klinicznie istotnej zmiany w zakresie ekspozycji na pemigatynib. U ponad jednej trzeciej pacjentów, którym podano inhibitory pompy protonowej, zaobserwowano jednak istotne zmniejszenie ekspozycji na pemigatynib. Należy unikać stosowania inhibitorów pompy protonowej u pacjentów przyjmujących pemigatynib (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Interakcje

Antagoniści receptora H2 Jednoczesne podanie ranitydyny nie spowodowało klinicznie istotnej zmiany w zakresie ekspozycji na pemigatynib. Wpływ pemigatynibu na inne produkty lecznicze Wpływ pemigatynibu na substraty CYP2B6 Wyniki badań in vitro wskazują, że pemigatynib indukuje CYP2B6. Jednoczesne podanie pemigatynibu z substratami CYP2B6 (np. cyklofosfamidem, ifosfamidem, metadonem , efawirenzem) może zmniejszyć ich ekspozycję. Zaleca się ścisły nadzór kliniczny w przypadku podawania pemigatynibu z tymi produktami leczniczymi albo dowolnym substratem P-glikoproteiny o wąskim indeksie terapeutycznym. Wpływ pemigatynibu na substraty P-glikoproteiny W warunkach in vitro pemigatynib jest inhibitorem P-glikoproteiny. Jednoczesne podawanie pemigatynibu z substratami P-glikoproteiny (np. digoksyny, dabigatranu, kolchicyny) może zwiększyć ich ekspozycję, a tym samym ich toksyczność.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Interakcje

Niezależnie od kolejności podania między podaniem pemigatynibu a podaniem substratów P-glikoproteiny o wąskim indeksie terapeutycznym musi upłynąć przynajmniej sześć godzin.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja w przypadku mężczyzn i kobiet, kobiet w wieku rozrodczym Na podstawie mechanizmu działania i danych uzyskanych w badaniu dotyczącym reprodukcji prowadzonym na zwierzętach ustalono, że pemigatynib podany kobiecie w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Kobiety w wieku rozrodczym stosujące pemigatynib należy poinformować, że nie wolno im zajść w ciążę, a mężczyzn stosujących pemigatynib należy poinformować o tym, że nie wolno im spłodzić dziecka w trakcie leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni, których partnerkami są kobiety zdolne do posiadania potomstwa, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie stosowania pemigatynibu i przez tydzień po zakończeniu leczenia. Wpływ pemigatynibu na metabolizm i skuteczność produktów antykoncepcyjnych nie został zbadany, dlatego też należy stosować metody barierowe jako dodatkową metodę antykoncepcji, aby zapobiegać ciąży.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak danych dotyczących stosowania pemigatynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Na podstawie danych uzyskanych w badaniu na zwierzętach i danych farmakologicznych pemigatynibu, produktu Pemazyre nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania pemigatynibu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy, żeby wykluczyć ciążę. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pemigatynib albo jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy przerwać karmienie piersią podczas stosowania produktu leczniczego Pemazyre i przez tydzień po zakończeniu leczenia. Płodność Brak danych dotyczących wpływu pemigatynibu na płodność u ludzi. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu pemigatynibu na płodność u zwierząt (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Na podstawie właściwości farmakologicznych pemigatynibu nie można wykluczyć zaburzeń dotyczących płodności u mężczyzn i kobiet.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pemigatynib wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze stosowaniem pemigatynibu powiązywano działania niepożądane takie jak zmęczenie i zaburzenia widzenia. W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów czy obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były hiperfosfatemia (60,5%), łysienie (49,7%), biegunka (46,9%), toksyczny wpływ na paznokcie (44,9%), zmęczenie (43,5%), nudności (41,5%), opaczne odczuwanie smaku (40,8%), zapalenie jamy ustnej (37,4%), zaparcie (36,7%), suchość w jamie ustnej (34,0%), zespół suchego oka (27,9%), ból stawów (25,9%), hipofosfatemia (23,1%), suchość skóry (21,8%) i zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (16,3%). Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były hiponatremia (2,0%) i podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi (1,4%). Żadne ciężkie działanie niepożądane nie doprowadziło do zmniejszenia dawki pemigatynibu. Jedno ciężkie działanie niepożądane – hiponatremia (0,7%) – doprowadziło do wstrzymania podawania. Jedno ciężkie działanie niepożądane – podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi (0,7%) – doprowadziło do zakończenia podawania.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Działania niepożądane

Ciężkimi działaniami niepożądanymi dotyczącymi zaburzeń oka były odwarstwienie siatkówki (0,7%), forma nietętnicza przedniej neuropatii niedokrwiennej nerwu wzrokowego (0,7%) i zamknięcie tętnicy siatkówki (0,7%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane przedstawiono w Tabeli 4. Kategorie częstości to bardzo często (≥1/10) i często (od ≥1/100 do <1/10). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 4: Działania niepożądane obserwowane w badaniu FIGHT-202 – częstość zgłaszana według częstości występowania zdarzeń zaobserwowanych w czasie leczenia

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	Bardzo często	Hiponatremia, hiperfosfatemiaa,hipofosfatemiab
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Opaczne odczuwanie smaku
Zaburzenia oka	Bardzo często	Suchość oczu
Często	Surowicze odwarstwienie siatkówkic, zapalenie rogówki punkcikowate, niewyraźne widzenie, nieprawidłowy wzrost rzęs
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności, zapalenie jamy ustnej, biegunka, zaparcie, suchość w jamieustnej
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej	Bardzo często	Zespół erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej, toksyczny wpływ napaznokcied, łysienie, suchość skóry
Często	Nieprawidłowy wzrost włosów
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból stawów
Zaburzenia ogólne i stany wmiejscu podania	Bardzo często	Zmęczenie
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Wzrost stężenia kreatyniny we krwi

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Działania niepożądane

a W tym hiperfosfatemia i podwyższenie stężenia fosforu we krwi. Patrz „ Hiperfosfatemia ” poniżej. b W tym hipofosfatemia i obniżenie stężenia fosforu we krwi c W tym surowicze odwarstwienie siatkówki, odwarstwienie siatkówki, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki, pogrubienie siatkówki, płyn podsiatkówkowy, fałdy naczyniówkowo-siatkówkowe, blizna naczyniówkowo-siatkówkowa oraz zwyrodnienie plamki. Patrz „ Surowicze odwarstwienie siatkówki ” poniżej. d W tym toksyczny wpływ na paznokcie, zaburzenia dotyczące paznokci, odbarwienie paznokci, dystrofia paznokci, przerost paznokci, powstawanie bruzd na paznokciach, zakażenia paznokci, onychalgia, łamliwość paznokci, onycholiza, onychomadeza, onychomykoza i zanokcica Opis wybranych działań niepożądanych Hiperfosfatemia Hiperfosfatemię zgłoszono u 60,5% wszystkich pacjentów leczonych pemigatynibem. Hiperfosfatemia powyżej 7 mg/dl i 10 mg/dl wystąpiła odpowiednio u 27% i 0% pacjentów.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Działania niepożądane

Hiperfosfatemia zazwyczaj rozwija się w ciągu pierwszych 15 dni. Żadne z działań nie miało stopnia ≥3, nie było poważne ani nie prowadziło do zakończenia stosowania pemigatynibu. U 1,4% pacjentów wstrzymano podawanie, a u 0,7% pacjentów zmniejszono wielkość dawki. Te wyniki wskazują, że ograniczenie fosforanów w diecie lub podanie leku obniżającego stężenie fosforanów wraz z tygodniową przerwą w podawaniu były skutecznymi strategiami postępowania w przypadku tego efektu docelowego pemigatynibu. Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku hiperfosfatemii podano w punktach 4.2 i 4.4. Surowicze odwarstwienie siatkówki Surowicze odwarstwienie siatkówki wystąpiło u 4,8% wszystkich pacjentów leczonych pemigatynibem. Działania były głównie stopnia 1. albo 2. (3,4%); działania stopnia ≥3. i poważne działania w tym odwarstwienie siatkówki wystąpiły u jednego pacjenta (0,7%).

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Działania niepożądane

Dwa działania niepożądane związane z surowiczym odwarstwieniem siatkówki (0,7%) i odwarstwieniem nabłonka barwnikowego siatkówki (0,7%) doprowadziło do wstrzymania podawania. Żadne z działań nie prowadziło do zmniejszenia dawki ani zakończenia podawania. Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku surowiczego odwarstwienia siatkówki podano w punktach 4.2 i 4.4. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak danych dotyczących przedawkowania pemigatynibu.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EN02 Pemigatynib jest inhibitorem kinazy FGFR1, 2 i 3, który powoduje inhibicję fosforylacji FGFR i aktywności szlaku sygnałowego oraz zmniejsza żywotność komórkową komórek, w których występują zmiany genetyczne w obrębie FGFR, w tym mutacje punktowe, amplifikacje oraz fuzje i rearanżacje. Fuzje albo rearanżacje FGFR2 są silnymi czynnikami onkogennymi i najczęstszymi zmianami w obrębie FGFR, występującymi w większości przypadków samodzielnie, w 10–16% raka z nabłonka wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych. Działanie farmakodynamiczne Fosforan w surowicy Pemigatynib spowodował podwyższenie stężenia fosforanów w surowicy na skutek inhibicji FGFR. W badaniach klinicznych dotyczących pemigatynibu leki obniżające stężenie fosforanów i modyfikacje dawki były dopuszczalne w celu leczenia hiperfosfatemii (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania kliniczne Badanie FIGHT-202 było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby w jednej grupie badaniem oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Pemazyre u wcześniej leczonych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym albo nieresekcyjnym rakiem dróg żółciowych. Populacja objęta analizą skuteczności składa się z 108 pacjentów (105 pacjentów z rakiem wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych), u których nastąpiła progresja choroby po przynajmniej jednym wcześniejszym leczeniu i u których występuje fuzja albo rearanżacja FGFR2 potwierdzona w ramach badania przeprowadzonego w laboratorium centralnym. Pacjenci przyjmowali produkt leczniczy Pemazyre w 21-dniowych cyklach składających się z przyjmowania dawki doustnej 13,5 mg raz na dobę przez 14 dni, po których następowało siedem dni bez leczenia. Produkt leczniczy Pemazyre był podawany do wystąpienia progresji choroby albo niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Głównymi punktami końcowymi oceny skuteczności były wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (objective response rate, ORR) i czas trwania odpowiedzi (duration of response, DoR) określone według kryteriów RECIST w wersji 1.1 przez niezależną komisję weryfikacyjną (independent review committee, IRC). Mediana wieku wynosiła 56 lat (zakres od 26 do 77 lat), 31,5% pacjentów było w wieku ≥65 lat, 60,7% pacjentów stanowiły kobiety, a 73,8% pacjentów stanowiły osoby rasy kaukaskiej. W przypadku większości pacjentów (95,4%) stan sprawności według skali Wschodniej Grupy Współpracy Onkologicznej (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) w punkcie początkowym wynosił 0 (42,1 %) albo 1 (53,3 %). U wszystkich pacjentów zastosowano wcześniej przynajmniej jedną linie leczenia ogólnoustrojowego, u 27,1% zastosowano wcześniej dwie linie leczenia, a u 12,1% zastosowano wcześniej przynajmniej trzy linie leczenia.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 96% pacjentów zastosowano wcześniej schemat leczenia oparty na platynie, w tym u 76% zastosowano wcześniej gemcytabinę + cisplatynę. Wyniki dotyczące skuteczności zestawiono w Tabeli 5. Mediana całkowitego czasu do wystąpienia odpowiedzi wynosiła 2,7 miesiąca (zakres od 0,7 do 6,9 miesiąca). Tabela 5: Wyniki dotyczące skuteczności

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Kohorta A (fuzja albo rearanżacja FGFR2) Populacja kwalifikująca się do oceny pod kątem skuteczności(N = 108)
ORR (95% CI)	37,0% (27,94, 46,86)
Odpowiedź całkowita (N)	3,7% (4)
Odpowiedź częściowa (N)	33,3% (36)
Mediana czasu trwania odpowiedzi	8,08 (5,65, 13,14)
(w miesiącach; 95% CI)a
Estymatory Kaplana-Meiera czasu trwania odpowiedzi (95% CI)
3 miesiące	100,0 (100,0, 100,0)
6 miesięcy	66,0 (48,0, 79,1)
9 miesięcy	47,6 (30,2, 63,1)
12 miesięcy	37,5 (21,3, 53,7)

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ORR - CR+PR CI = przedział ufności (confidence interval) Uwaga: Dane uzyskano według kryteriów RECIST w wersji 1.1 od IRC, a odpowiedzi całkowite i częściowe są potwierdzone. a 95% CI obliczono metodą Brookmeyera i Crowleya Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu klinicznym dotyczącym pemigatynibu 31,5% pacjentów było w wieku przynajmniej 65 lat, a 7,5% pacjentów było w wieku przynajmniej 75 lat. Nie wykryto żadnej różnicy dotyczącej odpowiedzi w zakresie skuteczności między tymi pacjentami a pacjentami w wieku <65 lat. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Pemazyre we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka dróg żółciowych. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2. Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Pemigatynib wykazuje farmakokinetykę liniową w przypadku dawki w zakresie 1–20 mg. Po podaniu doustnym produktu leczniczego Pemazyre 13,5 mg raz na dobę stan stacjonarny osiągano przed czwartym dniem, a średnia geometryczna współczynnika akumulacji wynosiła 1,6. Średnia geometryczna AUC 0-24h w stanie stacjonarnym wynosiła 2620 nM h (54% CV), a wartość C max wynosiła 236 nM (56% CV) dla dawki 13,5 mg raz na dobę. Wchłanianie Mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego w osoczu (t max ) wynosiła od jednej do dwóch godzin. Nie zaobserwowano klinicznie znaczących różnic w farmakokinetyce pemigatynibu po podaniu posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu i dużej liczbie kalorii (800–1000 kalorii, przy czym około 50% całkowitej wartości kalorycznej pochodziło z tłuszczu) u pacjentów z chorobą nowotworową. Dystrybucja Pemigatynib wiąże się z ludzkimi białkami osocza w 90,6%, w większości z albuminą.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szacunkowa pozorna objętość dystrybucji wynosiła 235 l (60,8%) w przypadku pacjentów z chorobą nowotworową. Metabolizm W warunkach in vitro pemigatynib jest głównie metabolizowany przez CYP3A4. Po podaniu doustnym pojedynczej znakowanej izotopowo dawki 13,5 mg pemigatynibu, pemigatynib w postaci niezmienionej był główną cząsteczką związaną z lekiem w osoczu i nie zaobserwowano metabolitów >10% całkowitej ilości krążącej substancji radioaktywnej. Eliminacja Po podaniu doustnym pemigatynibu w dawce 13,5 mg raz na dobę pacjentom z chorobą nowotworową średnia geometryczna okresu półtrwania (t½) wynosiła 15,4 (51,6% CV) godzin, a średnia geometryczna klirensu pozornego (CL/F) wynosiła 10,6 l/h (54% CV). Wydalanie Po podaniu pojedynczej dawki doustnej znakowanego izotopowo pemigatynibu 82,4% dawki odzyskano z kału (1,4% w postaci niezmienionej), a 12,6% z moczu (1% w postaci niezmienionej).

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę pemigatynibu oceniono w badaniu dotyczącym zaburzeń czynności nerek u uczestników bez zaburzeń czynności nerek (GFR ≥90 ml/min), z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min i niepoddawanych hemodializom) oraz ze schyłkową niewydolnością nerek (end stage renal disease, ESRD; GFR <30 ml/min i poddawanych hemodializom). U uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek stosunki średnich geometrycznych (90% CI) w porównaniu do grupy kontrolnej bez zaburzeń wyniosły 64,6% (44,1%, 94,4%) dla C max i 159% (95,4%, 264%) dla AUC 0-∞ . U uczestników z ESRD przed hemodializą stosunki średnich geometrycznych (90% CI) wyniosły 77,5% (51,2%, 118%) dla C max i 76,8% (54,0%, 109%) dla AUC 0-∞ . U uczestników z ESRD po hemodializie stosunki średnich geometrycznych (90% CI) wyniosły 90,0% (59,3%, 137%) dla C max i 91,3% (64,1%, 130%) dla AUC 0- ∞ .

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie tych wyników dawkę pemigatynibu należy zmniejszyć w przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę pemigatynibu oceniono w badaniu dotyczącym zaburzeń czynności wątroby u uczestników bez zaburzeń czynności wątroby, z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Childa-Pugha) i z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha). U uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stosunki średnich geometrycznych (90% CI) w porównaniu do grupy kontrolnej bez zaburzeń wyniosły 96,7% (59,4%, 157%) dla C max i 146% (100%, 212%) dla AUC 0-∞ . U uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stosunki średnich geometrycznych (90% CI) wyniosły 94,2% (68,9%, 129%) dla C max i 174% (116%, 261%) dla AUC 0-∞ .

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie tych wyników nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dawkę pemigatynibu należy zmniejszyć jednak w przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Interakcje Substraty CYP Pemigatynib w klinicznie istotnych stężeniach nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4 ani induktorem CYP1A2 i CYP3A4. Transportery Pemigatynib jest substratem zarówno P-glikoproteiny, jak i BCRP. Nie oczekuje się, że inhibitory P- glikoproteiny czy BCRP wpłyną na ekspozycję na pemigatynib w klinicznie istotnych stężeniach. W warunkach in vitro pemigatynib jest inhibitorem OATP1B3, OCT2 i MATE1. Inhibicja OCT2 może spowodować podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ogólnoustrojowa Najbardziej istotne wyniki po podaniu dawek wielokrotnych pemigatynibu szczurom i małpom, w tym hiperfosfatemię, dysplazję nasady kości i mineralizację tkanki miękkiej, przypisywano zamierzonym właściwościom farmakologicznym pemigatynibu (inhibicja FGFR1, FGFR2 i FGFR3); niektóre z tych wyników obserwowano przy ekspozycjach (AUC) na dawki mniejsze niż terapeutyczne. Mineralizację zaobserwowano w wielu tkankach, w tym w nerkach, żołądku, tętnicach, jajnikach (wyłącznie u małp) i oczach (w rogówce, wyłącznie u szczurów). Mineralizacja tkanki miękkiej była nieodwracalna, a mineralizacja nasady kości i chrząstki stawowej była odwracalna. Ponadto zaobserwowano zmiany w szpiku kostnym (u szczurów) i w nerkach. Genotoksyczność Pemigatynib nie wykazał działania mutagennego w bakteryjnym teście mutagenności, działania klastogennego w teście pod kątem aberracji chromosomowych in vitro , ani nie spowodował indukcji mikrojąder szpiku kostnego w teście mikrojądrowym in vivo u szczurów .

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań dotyczących działania karcynogennego pemigatynibu. Zaburzenia płodności Nie przeprowadzono żadnych ukierunkowanych badań nad pemigatynibem na zwierzętach w celu dokonania oceny wpływu pemigatynibu na płodność. W badaniach dotyczących toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych doustne podanie pemigatynibu nie wywoływało żadnych zależnych od dawki działań niepożądanych w odniesieniu do męskich i żeńskich narządów rozrodczych. Toksyczność rozwojowa U szczurów podanie pemigatynibu w dawce ≥0,3 mg/kg/dobę w okresie organogenezy skutkowało utratą zarodka po zagnieżdżeniu w 100% przypadków. W przypadku dawki 0,1 mg/kg/dobę obserwowano zwiększenie zniekształceń szkieletu płodu i zmian w obrębie głównych naczyń krwionośnych, zmniejszenie osyfikacji i zmniejszenie masy ciała płodu. Ekspozycja w przypadku tej dawki stanowi około 20% klinicznej ekspozycji w przypadku maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 13,5 mg na podstawie AUC.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Bezpieczeństwo farmakologiczne W warunkach in vitro wartość IC 50 pemigatynibu w odniesieniu do hamowania hERG wyniosła >8 μM (najwyższe możliwe stężenie na podstawie rozpuszczalności) i jest ona >360-krotnie większa niż kliniczne niezwiązane C max w stanie stacjonarnym w przypadku dawki 13,5 mg. W warunkach in vivo nie uzyskano niekorzystnych wyników ocen bezpieczeństwa farmakologicznego pemigatynibu, w tym w ramach badań in vivo dotyczących czynności układu oddechowego i ośrodkowego układu nerwowego u szczurów i badań układu sercowo-naczyniowego u małp.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 4,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna (E-460) Skrobi glikolan sodowy (typu A) Magnezu stearynian (E-572) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/Al zawierający 14 tabletek. Pudełko tekturowe zawierające 14 albo 28 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pemazyre, tabletki 4,5 mg Pemazyre, tabletki 9 mg Pemazyre, tabletki 13,5 mg 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Pemazyre, tabletki 4,5 mg Każda tabletka zawiera 4,5 mg pemigatynibu. Pemazyre, tabletki 9 mg Każda tabletka zawiera 9 mg pemigatynibu. Pemazyre, tabletki 13,5 mg Każda tabletka zawiera 13,5 mg pemigatynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Pemazyre, tabletki 4,5 mg Okrągła (5,8 mm), tabletka w kolorze białym lub białawym, z literą „I” wytłoczoną po jednej stronie i „4,5” wytłoczonym po drugiej stronie. Pemazyre, tabletki 9 mg Owalna (10×5 mm), tabletka w kolorze białym lub białawym, z literą „I” wytłoczoną po jednej stronie i „9” wytłoczonym po drugiej stronie. Pemazyre, tabletki 13,5 mg Okrągła (8,5 mm), tabletka w kolorze białym lub białawym, z literą „I” wytłoczoną po jednej stronie i „13,5” wytłoczonym po drugiej stronie.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Stosowanie produktu leczniczego Pemazyre w monoterapii jest wskazane w leczeniu osób dorosłych z miejscowo zaawansowanym albo przerzutowym rakiem dróg żółciowych z fuzją albo rearanżacją receptora czynnika wzrostu fibroblastów 2 (fibroblast growth factor receptor 2, FGFR2), u których wystąpiła progresja choroby po przynajmniej jednej wcześniejszej linii leczenia ogólnoustrojowego.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpocząć lekarz mający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu pacjentów z rakiem dróg żółciowych. Dodatni status fuzji FGFR 2 należy stwierdzić przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Pemazyre. Ocenę dodatniego statusu fuzji FGFR 2 w próbce tkanki guza należy wykonać przy użyciu odpowiedniego badania diagnostycznego. Dawkowanie Zalecana dawka to 13,5 mg pemigatynibu przyjmowana raz na dobę przez 14 dni, po których następuje 7 dni bez stosowania leku. W przypadku nieprzyjęcia dawki pemigatynibu w ciągu czterech albo więcej godzin od planowej godziny przyjęcia dawki albo w przypadku zwymiotowania po przyjęciu dawki nie należy przyjmować dodatkowej dawki i należy przyjąć kolejną dawkę w planowym czasie. Leczenie należy kontynuować dopóki u pacjenta nie wystąpi progresja choroby albo niemożliwa do zaakceptowania toksyczność.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Dawkowanie

W przypadku wszystkich pacjentów należy rozpocząć dietę niskofosforanową, jeżeli stężenie fosforanów w surowicy wyniesie >5,5 mg/dl oraz rozważyć zastosowanie leku obniżającego stężenie fosforanów, gdy ich stężenie wyniesie >7 mg/dl. Należy tak dostosować dawkę leku obniżającego stężenie fosforanów aż stężenie fosforanów w surowicy powróci do <7 mg/dl. Przedłużona hiperfosfatemia może spowodować wytrącanie kryształów fosforanu wapnia, co może prowadzić do hipokalcemii, mineralizacji tkanki miękkiej, skurczy mięśni, czynności napadowej, wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć przerwanie stosowania leku obniżającego stężenie fosforanów oraz diety podczas przerw w stosowaniu produktu leczniczego Pemazyre, albo w przypadku gdy stężenie fosforanów w surowicy będzie poniżej normy.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Dawkowanie

Ciężka hipofosfatemia może obejmować splątanie, napady drgawkowe, ogniskowe zmiany neurologiczne, niewydolność serca, niewydolność oddechową, osłabienie mięśni, rozpad mięśni szkieletowych i niedokrwistość hemolityczną (patrz punkt 4.4). Dostosowanie dawki z powodu interakcji między lekami Jednoczesne stosowanie pemigatynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 Podczas leczenia pemigatynibem należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, w tym soku grejpfrutowego. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania silnego inhibitora CYP3A4 dawkę u pacjentów stosujących 13,5 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 9 mg raz na dobę, a dawkę u pacjentów stosujących 9 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 4,5 mg raz na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Postępowanie w przypadku toksyczności W przypadku toksyczności należy rozważyć modyfikację dawki albo wstrzymanie podawania produktu. Poziomy zmniejszania wielkości dawek pemigatynibu zestawiono w Tabeli 1.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Dawkowanie

Tabela 1: Zalecane poziomy zmniejszania wielkości dawek pemigatynibu

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Dawkowanie

Dawka	Poziomy zmniejszania wielkości dawek
Po raz pierwszy	Po raz drugi
13,5 mg przyjmowane doustnie raz na dobę przez 14 dni, po których następuje 7 dni bezstosowania leku	9 mg przyjmowane doustnie raz na dobę przez 14 dni, po których następuje 7 dni bezstosowania leku	4,5 mg przyjmowane doustnie raz na dobę przez 14 dni, po których następuje 7 dni bezstosowania leku

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Dawkowanie

Leczenie należy trwale przerwać, jeżeli pacjent nie toleruje dawki 4,5 mg pemigatynibu raz na dobę. Modyfikacje dawki w przypadku hiperfosfatemii przedstawiono w Tabeli 2. Tabela 2: Modyfikacje dawki w przypadku hiperfosfatemii

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Modyfikacja dawki pemigatynibu
>5,5 mg/dl – ≤7 mg/dl
>7 mg/dl – ≤10 mg/dl	w surowicy powróci do <7 mg/dl.w surowicy >7 mg/dl podczas stosowania leku obniżającego stężenie fosforanów dawkę pemigatynibu należy zmniejszyć o jeden poziom.
>10 mg/dl.	w surowicy powróci do <7 mg/dl.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Dawkowanie

 Należy kontynuować stosowanie bieżącej wielkości dawki pemigatynibu.  Należy kontynuować stosowanie bieżącej wielkości dawki pemigatynibu, należy rozpocząć stosowanie leku obniżającego stężenie fosforanów w surowicy, należy rozpocząć cotygodniowe monitorowanie stężenia fosforanów w surowicy, w razie potrzeby należy dostosować dawkę leku obniżającego stężenie fosforanów, do momentu aż stężenie fosforanów  Należy wstrzymać podawanie pemigatynibu, jeżeli stężenie nie powróci do <7 mg/dl w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia obniżającego stężenie fosforanów; stosowanie pemigatynibu i leku obniżającego stężenie fosforanów należy rozpocząć ponownie w tej samej wielkości dawki, gdy stężenie powróci do <7 mg/dl.  Po ponownym wystąpieniu stężenia fosforanów  Należy kontynuować stosowanie bieżącej wielkości dawki pemigatynibu, należy rozpocząć stosowanie leku obniżającego stężenie fosforanów w surowicy, należy rozpocząć cotygodniowe monitorowanie stężenia fosforanów w surowicy i w razie potrzeby należy dostosować dawkę leku obniżającego stężenie fosforanów, do momentu aż stężenie fosforanów  Należy wstrzymać podawanie pemigatynibu, jeżeli stężenie będzie utrzymywać się na poziomi >10 mg/dl przez tydzień; po wystąpieniu stężenia fosforanów w surowicy <7 mg/dl należy ponownie rozpocząć stosowanie pemigatynibu i leku obniżającego stężenie fosforanów o jeden poziom dawki niżej.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Dawkowanie

 W przypadku ponownego wystąpienia stężenia fosforanów w surowicy >10 mg/dl po dwóch obniżeniach dawki, należy ostatecznie zakończyć stosowanie pemigatynibu. Modyfikacje dawki w przypadku surowiczego odwarstwienia siatkówki przedstawiono w Tabeli 3. Tabela 3: Modyfikacje dawki w przypadku surowiczego odwarstwienia siatkówki

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Modyfikacja dawki pemigatynibu
Choroba bezobjawowa
Umiarkowane zmniejszenie ostrości widzenia (najlepsza skorygowana ostrość wzroku 20/40 albo lepsza albo zmniejszenie widzenia o ≤3 linie względem punktupoczątkowego); ograniczenie wykonywania złożonych czynności dnia codziennego.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Dawkowanie

 Należy kontynuować stosowanie bieżącej wielkości dawki pemigatynibu. Monitorowanie należy prowadzić jak opisano w punkcie 4.4.  Należy przerwać stosowanie pemigatynibu do ustąpienia objawów. W przypadku stwierdzenia poprawy w kolejnym badaniu należy ponownie rozpocząć stosowanie pemigatynibu w kolejnej niższej wielkości dawki.  W przypadku wznowy, utrzymywania się objawów albo braku poprawy w badaniu należy rozważyć ostateczne zakończenie stosowania pemigatynibu na podstawie oceny statusu klinicznego.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Dawkowanie

Znaczne zmniejszenie ostrości widzenia (najlepsza skorygowana ostrość wzroku gorsza niż 20/40 albo zmniejszenie widzeniao >3 linie względem punktu początkowego do maksymalnie 20/200); ograniczenie wykonywaniaczynności dnia codziennego.
Ostrość widzenia gorsza niż 20/200 w oku objętym chorobą; ograniczeniewykonywania czynności dnia codziennego.	stosowania pemigatynibu na podstawie oceny statusu klinicznego.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Dawkowanie

 Należy przerwać stosowanie pemigatynibu do ustąpienia objawów. W przypadku stwierdzenia poprawy w kolejnym badaniu można ponownie rozpocząć stosowanie pemigatynibu o dwa poziomy dawki niżej.  W przypadku wznowy, utrzymywania się objawów albo braku poprawy w badaniu należy rozważyć ostateczne zakończenie stosowanie pemigatynibu na podstawie statusu klinicznego.  Należy przerwać stosowanie pemigatynibu do ustąpienia objawów. W przypadku stwierdzenia poprawy w kolejnym badaniu można ponownie rozpocząć stosowanie pemigatynibu o dwa poziomy dawki niżej.  W przypadku wznowy, utrzymywania się objawów albo braku poprawy w badaniu należy rozważyć ostateczne zakończenie Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dawka pemigatynibu jest taka sama w przypadku pacjentów w podeszłym wieku, jak u młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Dostosowanie dawki nie jest wymagane w przypadku pacjentów z łagodnymi albo umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek albo schyłkową niewydolnością nerek (end stage renal disease, ESRD), którzy poddawani są hemodializom. W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek dawkę u pacjentów stosujących 13,5 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 9 mg raz na dobę, a dawkę u pacjentów stosujących 9 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 4,5 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawki nie jest wymagane w przypadku pacjentów z łagodnymi albo umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby dawkę u pacjentów stosujących 13,5 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 9 mg raz na dobę, a dawkę u pacjentów stosujących 9 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 4,5 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Pemazyre u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Produkt leczniczy Pemazyre przeznaczony jest do podania doustnego. Tabletki należy przyjmować mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Pacjenci nie powinni rozgniatać, żuć, łamać ani rozpuszczać tabletek. Pemigatynib można przyjmować niezależnie od posiłków.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca zwyczajnego (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hiperfosfatemia Hiperfosfatemia to działanie farmakodynamiczne oczekiwane w przypadku podania pemigatynibu (patrz punkt 5.1). Przedłużona hiperfosfatemia może spowodować wytrącanie kryształów fosforanu wapnia, co może prowadzić do hipokalcemii, mineralizacji tkanki miękkiej, niedokrwistości, wtórnej nadczynności przytarczyc, skurczy mięśni, czynności napadowej, wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.2). Podczas leczenia pemigatynibem obserwowano mineralizację tkanki miękkiej, w tym zwapnienie i wapnicę skóry. Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku hiperfosfatemii obejmują ograniczanie fosforanów w diecie, przyjmowanie leków obniżających stężenie fosforanów i modyfikacje dawki w razie potrzeb (patrz punkt 4.2). Leki obniżające stężenie fosforanów przyjmowało 28,5% pacjentów w trakcie leczenia pemigatynibem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Specjalne środki ostrozności

Hipofosfatemia Należy rozważyć przerwanie stosowania leku obniżającego stężenie fosforanów oraz diety podczas przerw w stosowaniu pemigatynibu albo w przypadku gdy stężenie fosforanów w surowicy będzie poniżej normy. Ciężka hipofosfatemia może obejmować splątanie, napady drgawkowe, ogniskowe zmiany neurologiczne, niewydolność serca, niewydolność oddechową, osłabienie mięśni, rozpad mięśni szkieletowych i niedokrwistość hemolityczną (patrz punkt 4.2). Działania związane z hipofosfatemią miały stopień ≥3 w przypadku 12,3% uczestników. Żadne ze zdarzeń nie było ciężkie, nie prowadziło do zakończenia leczenia ani zmniejszenia dawki. U 1,4% uczestników wstrzymano dawkowanie. W przypadku pacjentów z hiperfosfatemią albo hipofosfatemią zaleca się dodatkowe ścisłe monitorowanie i obserwację kontrolną pod kątem deregulacji mineralizacji kości.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Specjalne środki ostrozności

Surowicze odwarstwienie siatkówki Pemigatynib może powodować działania związane z surowiczym odwarstwieniem siatkówki, które mogą obejmować takie objawy jak niewyraźne widzenie, męty ciała szklistego albo fotopsja (patrz punkt 4.8). Może to w umiarkowanym stopniu wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.7). Należy przeprowadzać badanie okulistyczne, w tym optyczną tomografię koherentną (optical coherence tomography, OCT), przed rozpoczęciem leczenia i co dwa miesiące przez pierwszych sześć miesięcy leczenia, a następnie co trzy miesiące, oraz w trybie pilnym w przypadku wystąpienia objawów związanych ze wzrokiem w dowolnym momencie. W przypadku działań związanych z surowiczym odwarstwieniem siatkówki należy postępować według wytycznych dotyczących modyfikacji dawki (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Specjalne środki ostrozności

W trakcie trwania badania klinicznego nie prowadzono żadnego rutynowego monitorowania, w tym OCT, w celu wykrycia bezobjawowego surowiczego odwarstwienia siatkówki; częstość występowania bezobjawowego surowiczego odwarstwienia siatkówki w przypadku stosowania pemigatynibu nie jest więc znana. Należy dokładnie rozważyć kwestię w przypadku pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami oka takimi jak zaburzenia siatkówki, w tym w szczególności centralna retinopatia surowicza, zwyrodnienie plamki żółtej i pozostałej części siatkówki, retinopatia cukrzycowa i wcześniejsze odwarstwienie siatkówki. Suchość oczu Pemigatynib może powodować zespół suchego oka (patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni stosować środki łagodzące podawane do oka w celu zapobiegania wystąpieniu albo leczenia zespołu suchego oka w razie potrzeb.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Specjalne środki ostrozności

Toksyczny wpływ na zarodek i płód Na podstawie mechanizmu działania i danych uzyskanych w badaniu dotyczącym reprodukcji prowadzonym na zwierzętach (patrz punkt 5.3) ustalono, że pemigatynib podany kobiecie w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Należy poinformować kobiety w ciąży o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Kobiety zdolne do posiadania potomstwa należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia pemigatynibem i przez tydzień po przyjęciu ostatniej dawki. Pacjentów płci męskiej, których partnerkami są kobiety zdolne do posiadania potomstwa, należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia pemigatynibem i przez przynajmniej tydzień po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6). Podwyższone stężenie kreatyniny we krwi Pemigatynib może powodować podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy poprzez zmniejszenie sekrecji kanalikowej kreatyniny w nerkach; może to nastąpić z powodu inhibicji transporterów nerkowych OCT2 i MATE1 oraz może nie wpływać na przesączanie kłębuszkowe.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Specjalne środki ostrozności

W pierwszym cyklu stężenie kreatyniny w surowicy wzrosło (średni wzrost o 0,2 mg/dl) i osiągnęło stan stacjonarny przed Dniem 8., a następnie obniżyło się w trakcie siedmiu dni bez leczenia (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć oznaczenie alternatywnych markerów czynności nerek w przypadku obserwacji utrzymującego się podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy. Jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej Należy unikać jednoczesnego stosowania pemigatynibu z inhibitorami pompy protonowej (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 Jednoczesne stosowanie pemigatynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 wymaga dostosowania dawki (patrz punkty 4.2 i 4.5). Pacjentów należy poinformować, aby unikali spożywania grejpfrutów i picia soku grejpfrutowego podczas przyjmowania pemigatynibu.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie silnych albo umiarkowanych induktorów CYP3A4 Nie zaleca się jednoczesnego stosowania pemigatynibu z silnymi albo umiarkowanymi induktorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego Z uwagi na to, że pacjenci z nieleczonymi albo postępującymi przerzutami do mózgu lub pozostałych części ośrodkowego układu nerwowego nie byli włączani do badania, nie oceniono skuteczności w tej populacji i nie można podać żadnych zaleceń dotyczących dawkowania; oczekuje się jednak, że przenikanie pemigatynibu przez barierę krew-mózg jest niskie (patrz punkt 5.3). Antykoncepcja Na podstawie mechanizmu działania i danych uzyskanych w badaniu dotyczącym reprodukcji prowadzonym na zwierzętach ustalono, że produkt leczniczy Pemazyre podany kobiecie w ciąży może powodować uszkodzenie płodu.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobiety w wieku rozrodczym stosujące produkt leczniczy Pemazyre należy poinformować, że nie wolno im zajść w ciążę, a mężczyzn stosujących produkt leczniczy Pemazyre należy poinformować o tym, że nie wolno im spłodzić dziecka w trakcie leczenia. Kobiety zdolne do posiadania potomstwa oraz mężczyźni, których partnerkami są kobiety zdolne do posiadania potomstwa, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie stosowania produktu leczniczego Pemazyre i przez tydzień po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6). Test ciążowy Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy, żeby wykluczyć ciążę .

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na pemigatynib Silne inhibitory CYP3A4 Silny inhibitor CYP3A4 (itrakonazol 200 mg raz na dobę) spowodował zwiększenie średniej geometrycznej AUC pemigatynibu o 88% (90% CI wynoszący 75%, 103%), co może powodować zwiększenie częstości występowania ciężkich działań niepożądanych pemigatynibu. Dawkę u pacjentów stosujących 13,5 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 9 mg raz na dobę, a dawkę u pacjentów stosujących 9 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 4,5 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Induktory CYP3A4 Silny induktor CYP3A4 (ryfampina 600 mg raz na dobę) spowodował zmniejszenie średniej geometrycznej AUC pemigatynibu o 85% (90% CI wynoszący 84%, 86%), co może powodować zmniejszenie skuteczności pemigatynibu. Podczas leczenia pemigatynibem należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Interakcje

karbamazepiny, fenytoiny, fenobarbitalu, ryfampicyny; patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie pemigatynibu z zielem dziurawca zwyczajnego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W razie potrzeby należy stosować inne induktory enzymów (np. efawirenz) pod ścisłym nadzorem. Inhibitory pompy protonowej Stosunki średnich geometrycznych pemigatynibu (90% CI) dla C max i AUC wyniosły odpowiednio 65,3% (54,7, 78,0) oraz 92,1% (88,6, 95,8) po podaniu go zdrowym uczestnikom jednocześnie z esomeprazolem (inhibitorem pompy protonowej) w odniesieniu do podania samego pemigatynibu. Jednoczesne podanie inhibitora pompy protonowej (esomeprazolu) nie spowodowało klinicznie istotnej zmiany w zakresie ekspozycji na pemigatynib. U ponad jednej trzeciej pacjentów, którym podano inhibitory pompy protonowej, zaobserwowano jednak istotne zmniejszenie ekspozycji na pemigatynib. Należy unikać stosowania inhibitorów pompy protonowej u pacjentów przyjmujących pemigatynib (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Interakcje

Antagoniści receptora H2 Jednoczesne podanie ranitydyny nie spowodowało klinicznie istotnej zmiany w zakresie ekspozycji na pemigatynib. Wpływ pemigatynibu na inne produkty lecznicze Wpływ pemigatynibu na substraty CYP2B6 Wyniki badań in vitro wskazują, że pemigatynib indukuje CYP2B6. Jednoczesne podanie pemigatynibu z substratami CYP2B6 (np. cyklofosfamidem, ifosfamidem, metadonem , efawirenzem) może zmniejszyć ich ekspozycję. Zaleca się ścisły nadzór kliniczny w przypadku podawania pemigatynibu z tymi produktami leczniczymi albo dowolnym substratem P-glikoproteiny o wąskim indeksie terapeutycznym. Wpływ pemigatynibu na substraty P-glikoproteiny W warunkach in vitro pemigatynib jest inhibitorem P-glikoproteiny. Jednoczesne podawanie pemigatynibu z substratami P-glikoproteiny (np. digoksyny, dabigatranu, kolchicyny) może zwiększyć ich ekspozycję, a tym samym ich toksyczność.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Interakcje

Niezależnie od kolejności podania między podaniem pemigatynibu a podaniem substratów P-glikoproteiny o wąskim indeksie terapeutycznym musi upłynąć przynajmniej sześć godzin.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja w przypadku mężczyzn i kobiet, kobiet w wieku rozrodczym Na podstawie mechanizmu działania i danych uzyskanych w badaniu dotyczącym reprodukcji prowadzonym na zwierzętach ustalono, że pemigatynib podany kobiecie w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Kobiety w wieku rozrodczym stosujące pemigatynib należy poinformować, że nie wolno im zajść w ciążę, a mężczyzn stosujących pemigatynib należy poinformować o tym, że nie wolno im spłodzić dziecka w trakcie leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni, których partnerkami są kobiety zdolne do posiadania potomstwa, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie stosowania pemigatynibu i przez tydzień po zakończeniu leczenia. Wpływ pemigatynibu na metabolizm i skuteczność produktów antykoncepcyjnych nie został zbadany, dlatego też należy stosować metody barierowe jako dodatkową metodę antykoncepcji, aby zapobiegać ciąży.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak danych dotyczących stosowania pemigatynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Na podstawie danych uzyskanych w badaniu na zwierzętach i danych farmakologicznych pemigatynibu, produktu Pemazyre nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania pemigatynibu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy, żeby wykluczyć ciążę. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pemigatynib albo jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy przerwać karmienie piersią podczas stosowania produktu leczniczego Pemazyre i przez tydzień po zakończeniu leczenia. Płodność Brak danych dotyczących wpływu pemigatynibu na płodność u ludzi. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu pemigatynibu na płodność u zwierząt (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Na podstawie właściwości farmakologicznych pemigatynibu nie można wykluczyć zaburzeń dotyczących płodności u mężczyzn i kobiet.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pemigatynib wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze stosowaniem pemigatynibu powiązywano działania niepożądane takie jak zmęczenie i zaburzenia widzenia. W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów czy obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były hiperfosfatemia (60,5%), łysienie (49,7%), biegunka (46,9%), toksyczny wpływ na paznokcie (44,9%), zmęczenie (43,5%), nudności (41,5%), opaczne odczuwanie smaku (40,8%), zapalenie jamy ustnej (37,4%), zaparcie (36,7%), suchość w jamie ustnej (34,0%), zespół suchego oka (27,9%), ból stawów (25,9%), hipofosfatemia (23,1%), suchość skóry (21,8%) i zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (16,3%). Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były hiponatremia (2,0%) i podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi (1,4%). Żadne ciężkie działanie niepożądane nie doprowadziło do zmniejszenia dawki pemigatynibu. Jedno ciężkie działanie niepożądane – hiponatremia (0,7%) – doprowadziło do wstrzymania podawania. Jedno ciężkie działanie niepożądane – podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi (0,7%) – doprowadziło do zakończenia podawania.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Działania niepożądane

Ciężkimi działaniami niepożądanymi dotyczącymi zaburzeń oka były odwarstwienie siatkówki (0,7%), forma nietętnicza przedniej neuropatii niedokrwiennej nerwu wzrokowego (0,7%) i zamknięcie tętnicy siatkówki (0,7%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane przedstawiono w Tabeli 4. Kategorie częstości to bardzo często (≥1/10) i często (od ≥1/100 do <1/10). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 4: Działania niepożądane obserwowane w badaniu FIGHT-202 – częstość zgłaszana według częstości występowania zdarzeń zaobserwowanych w czasie leczenia

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	Bardzo często	Hiponatremia, hiperfosfatemiaa,hipofosfatemiab
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Opaczne odczuwanie smaku
Zaburzenia oka	Bardzo często	Suchość oczu
Często	Surowicze odwarstwienie siatkówkic, zapalenie rogówki punkcikowate, niewyraźne widzenie, nieprawidłowy wzrost rzęs
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności, zapalenie jamy ustnej, biegunka, zaparcie, suchość w jamieustnej
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej	Bardzo często	Zespół erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej, toksyczny wpływ napaznokcied, łysienie, suchość skóry
Często	Nieprawidłowy wzrost włosów
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból stawów
Zaburzenia ogólne i stany wmiejscu podania	Bardzo często	Zmęczenie
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Wzrost stężenia kreatyniny we krwi

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Działania niepożądane

a W tym hiperfosfatemia i podwyższenie stężenia fosforu we krwi. Patrz „ Hiperfosfatemia ” poniżej. b W tym hipofosfatemia i obniżenie stężenia fosforu we krwi c W tym surowicze odwarstwienie siatkówki, odwarstwienie siatkówki, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki, pogrubienie siatkówki, płyn podsiatkówkowy, fałdy naczyniówkowo-siatkówkowe, blizna naczyniówkowo-siatkówkowa oraz zwyrodnienie plamki. Patrz „ Surowicze odwarstwienie siatkówki ” poniżej. d W tym toksyczny wpływ na paznokcie, zaburzenia dotyczące paznokci, odbarwienie paznokci, dystrofia paznokci, przerost paznokci, powstawanie bruzd na paznokciach, zakażenia paznokci, onychalgia, łamliwość paznokci, onycholiza, onychomadeza, onychomykoza i zanokcica Opis wybranych działań niepożądanych Hiperfosfatemia Hiperfosfatemię zgłoszono u 60,5% wszystkich pacjentów leczonych pemigatynibem. Hiperfosfatemia powyżej 7 mg/dl i 10 mg/dl wystąpiła odpowiednio u 27% i 0% pacjentów.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Działania niepożądane

Hiperfosfatemia zazwyczaj rozwija się w ciągu pierwszych 15 dni. Żadne z działań nie miało stopnia ≥3, nie było poważne ani nie prowadziło do zakończenia stosowania pemigatynibu. U 1,4% pacjentów wstrzymano podawanie, a u 0,7% pacjentów zmniejszono wielkość dawki. Te wyniki wskazują, że ograniczenie fosforanów w diecie lub podanie leku obniżającego stężenie fosforanów wraz z tygodniową przerwą w podawaniu były skutecznymi strategiami postępowania w przypadku tego efektu docelowego pemigatynibu. Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku hiperfosfatemii podano w punktach 4.2 i 4.4. Surowicze odwarstwienie siatkówki Surowicze odwarstwienie siatkówki wystąpiło u 4,8% wszystkich pacjentów leczonych pemigatynibem. Działania były głównie stopnia 1. albo 2. (3,4%); działania stopnia ≥3. i poważne działania w tym odwarstwienie siatkówki wystąpiły u jednego pacjenta (0,7%).

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Działania niepożądane

Dwa działania niepożądane związane z surowiczym odwarstwieniem siatkówki (0,7%) i odwarstwieniem nabłonka barwnikowego siatkówki (0,7%) doprowadziło do wstrzymania podawania. Żadne z działań nie prowadziło do zmniejszenia dawki ani zakończenia podawania. Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku surowiczego odwarstwienia siatkówki podano w punktach 4.2 i 4.4. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak danych dotyczących przedawkowania pemigatynibu.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EN02 Pemigatynib jest inhibitorem kinazy FGFR1, 2 i 3, który powoduje inhibicję fosforylacji FGFR i aktywności szlaku sygnałowego oraz zmniejsza żywotność komórkową komórek, w których występują zmiany genetyczne w obrębie FGFR, w tym mutacje punktowe, amplifikacje oraz fuzje i rearanżacje. Fuzje albo rearanżacje FGFR2 są silnymi czynnikami onkogennymi i najczęstszymi zmianami w obrębie FGFR, występującymi w większości przypadków samodzielnie, w 10–16% raka z nabłonka wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych. Działanie farmakodynamiczne Fosforan w surowicy Pemigatynib spowodował podwyższenie stężenia fosforanów w surowicy na skutek inhibicji FGFR. W badaniach klinicznych dotyczących pemigatynibu leki obniżające stężenie fosforanów i modyfikacje dawki były dopuszczalne w celu leczenia hiperfosfatemii (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania kliniczne Badanie FIGHT-202 było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby w jednej grupie badaniem oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Pemazyre u wcześniej leczonych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym albo nieresekcyjnym rakiem dróg żółciowych. Populacja objęta analizą skuteczności składa się z 108 pacjentów (105 pacjentów z rakiem wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych), u których nastąpiła progresja choroby po przynajmniej jednym wcześniejszym leczeniu i u których występuje fuzja albo rearanżacja FGFR2 potwierdzona w ramach badania przeprowadzonego w laboratorium centralnym. Pacjenci przyjmowali produkt leczniczy Pemazyre w 21-dniowych cyklach składających się z przyjmowania dawki doustnej 13,5 mg raz na dobę przez 14 dni, po których następowało siedem dni bez leczenia. Produkt leczniczy Pemazyre był podawany do wystąpienia progresji choroby albo niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Głównymi punktami końcowymi oceny skuteczności były wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (objective response rate, ORR) i czas trwania odpowiedzi (duration of response, DoR) określone według kryteriów RECIST w wersji 1.1 przez niezależną komisję weryfikacyjną (independent review committee, IRC). Mediana wieku wynosiła 56 lat (zakres od 26 do 77 lat), 31,5% pacjentów było w wieku ≥65 lat, 60,7% pacjentów stanowiły kobiety, a 73,8% pacjentów stanowiły osoby rasy kaukaskiej. W przypadku większości pacjentów (95,4%) stan sprawności według skali Wschodniej Grupy Współpracy Onkologicznej (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) w punkcie początkowym wynosił 0 (42,1 %) albo 1 (53,3 %). U wszystkich pacjentów zastosowano wcześniej przynajmniej jedną linie leczenia ogólnoustrojowego, u 27,1% zastosowano wcześniej dwie linie leczenia, a u 12,1% zastosowano wcześniej przynajmniej trzy linie leczenia.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 96% pacjentów zastosowano wcześniej schemat leczenia oparty na platynie, w tym u 76% zastosowano wcześniej gemcytabinę + cisplatynę. Wyniki dotyczące skuteczności zestawiono w Tabeli 5. Mediana całkowitego czasu do wystąpienia odpowiedzi wynosiła 2,7 miesiąca (zakres od 0,7 do 6,9 miesiąca). Tabela 5: Wyniki dotyczące skuteczności

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Kohorta A (fuzja albo rearanżacja FGFR2) Populacja kwalifikująca się do oceny pod kątem skuteczności(N = 108)
ORR (95% CI)	37,0% (27,94, 46,86)
Odpowiedź całkowita (N)	3,7% (4)
Odpowiedź częściowa (N)	33,3% (36)
Mediana czasu trwania odpowiedzi	8,08 (5,65, 13,14)
(w miesiącach; 95% CI)a
Estymatory Kaplana-Meiera czasu trwania odpowiedzi (95% CI)
3 miesiące	100,0 (100,0, 100,0)
6 miesięcy	66,0 (48,0, 79,1)
9 miesięcy	47,6 (30,2, 63,1)
12 miesięcy	37,5 (21,3, 53,7)

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ORR - CR+PR CI = przedział ufności (confidence interval) Uwaga: Dane uzyskano według kryteriów RECIST w wersji 1.1 od IRC, a odpowiedzi całkowite i częściowe są potwierdzone. a 95% CI obliczono metodą Brookmeyera i Crowleya Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu klinicznym dotyczącym pemigatynibu 31,5% pacjentów było w wieku przynajmniej 65 lat, a 7,5% pacjentów było w wieku przynajmniej 75 lat. Nie wykryto żadnej różnicy dotyczącej odpowiedzi w zakresie skuteczności między tymi pacjentami a pacjentami w wieku <65 lat. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Pemazyre we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka dróg żółciowych. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2. Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Pemigatynib wykazuje farmakokinetykę liniową w przypadku dawki w zakresie 1–20 mg. Po podaniu doustnym produktu leczniczego Pemazyre 13,5 mg raz na dobę stan stacjonarny osiągano przed czwartym dniem, a średnia geometryczna współczynnika akumulacji wynosiła 1,6. Średnia geometryczna AUC 0-24h w stanie stacjonarnym wynosiła 2620 nM h (54% CV), a wartość C max wynosiła 236 nM (56% CV) dla dawki 13,5 mg raz na dobę. Wchłanianie Mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego w osoczu (t max ) wynosiła od jednej do dwóch godzin. Nie zaobserwowano klinicznie znaczących różnic w farmakokinetyce pemigatynibu po podaniu posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu i dużej liczbie kalorii (800–1000 kalorii, przy czym około 50% całkowitej wartości kalorycznej pochodziło z tłuszczu) u pacjentów z chorobą nowotworową. Dystrybucja Pemigatynib wiąże się z ludzkimi białkami osocza w 90,6%, w większości z albuminą.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szacunkowa pozorna objętość dystrybucji wynosiła 235 l (60,8%) w przypadku pacjentów z chorobą nowotworową. Metabolizm W warunkach in vitro pemigatynib jest głównie metabolizowany przez CYP3A4. Po podaniu doustnym pojedynczej znakowanej izotopowo dawki 13,5 mg pemigatynibu, pemigatynib w postaci niezmienionej był główną cząsteczką związaną z lekiem w osoczu i nie zaobserwowano metabolitów >10% całkowitej ilości krążącej substancji radioaktywnej. Eliminacja Po podaniu doustnym pemigatynibu w dawce 13,5 mg raz na dobę pacjentom z chorobą nowotworową średnia geometryczna okresu półtrwania (t½) wynosiła 15,4 (51,6% CV) godzin, a średnia geometryczna klirensu pozornego (CL/F) wynosiła 10,6 l/h (54% CV). Wydalanie Po podaniu pojedynczej dawki doustnej znakowanego izotopowo pemigatynibu 82,4% dawki odzyskano z kału (1,4% w postaci niezmienionej), a 12,6% z moczu (1% w postaci niezmienionej).

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę pemigatynibu oceniono w badaniu dotyczącym zaburzeń czynności nerek u uczestników bez zaburzeń czynności nerek (GFR ≥90 ml/min), z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min i niepoddawanych hemodializom) oraz ze schyłkową niewydolnością nerek (end stage renal disease, ESRD; GFR <30 ml/min i poddawanych hemodializom). U uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek stosunki średnich geometrycznych (90% CI) w porównaniu do grupy kontrolnej bez zaburzeń wyniosły 64,6% (44,1%, 94,4%) dla C max i 159% (95,4%, 264%) dla AUC 0-∞ . U uczestników z ESRD przed hemodializą stosunki średnich geometrycznych (90% CI) wyniosły 77,5% (51,2%, 118%) dla C max i 76,8% (54,0%, 109%) dla AUC 0-∞ . U uczestników z ESRD po hemodializie stosunki średnich geometrycznych (90% CI) wyniosły 90,0% (59,3%, 137%) dla C max i 91,3% (64,1%, 130%) dla AUC 0- ∞ .

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie tych wyników dawkę pemigatynibu należy zmniejszyć w przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę pemigatynibu oceniono w badaniu dotyczącym zaburzeń czynności wątroby u uczestników bez zaburzeń czynności wątroby, z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Childa-Pugha) i z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha). U uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stosunki średnich geometrycznych (90% CI) w porównaniu do grupy kontrolnej bez zaburzeń wyniosły 96,7% (59,4%, 157%) dla C max i 146% (100%, 212%) dla AUC 0-∞ . U uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stosunki średnich geometrycznych (90% CI) wyniosły 94,2% (68,9%, 129%) dla C max i 174% (116%, 261%) dla AUC 0-∞ .

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie tych wyników nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dawkę pemigatynibu należy zmniejszyć jednak w przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Interakcje Substraty CYP Pemigatynib w klinicznie istotnych stężeniach nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4 ani induktorem CYP1A2 i CYP3A4. Transportery Pemigatynib jest substratem zarówno P-glikoproteiny, jak i BCRP. Nie oczekuje się, że inhibitory P- glikoproteiny czy BCRP wpłyną na ekspozycję na pemigatynib w klinicznie istotnych stężeniach. W warunkach in vitro pemigatynib jest inhibitorem OATP1B3, OCT2 i MATE1. Inhibicja OCT2 może spowodować podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ogólnoustrojowa Najbardziej istotne wyniki po podaniu dawek wielokrotnych pemigatynibu szczurom i małpom, w tym hiperfosfatemię, dysplazję nasady kości i mineralizację tkanki miękkiej, przypisywano zamierzonym właściwościom farmakologicznym pemigatynibu (inhibicja FGFR1, FGFR2 i FGFR3); niektóre z tych wyników obserwowano przy ekspozycjach (AUC) na dawki mniejsze niż terapeutyczne. Mineralizację zaobserwowano w wielu tkankach, w tym w nerkach, żołądku, tętnicach, jajnikach (wyłącznie u małp) i oczach (w rogówce, wyłącznie u szczurów). Mineralizacja tkanki miękkiej była nieodwracalna, a mineralizacja nasady kości i chrząstki stawowej była odwracalna. Ponadto zaobserwowano zmiany w szpiku kostnym (u szczurów) i w nerkach. Genotoksyczność Pemigatynib nie wykazał działania mutagennego w bakteryjnym teście mutagenności, działania klastogennego w teście pod kątem aberracji chromosomowych in vitro , ani nie spowodował indukcji mikrojąder szpiku kostnego w teście mikrojądrowym in vivo u szczurów .

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań dotyczących działania karcynogennego pemigatynibu. Zaburzenia płodności Nie przeprowadzono żadnych ukierunkowanych badań nad pemigatynibem na zwierzętach w celu dokonania oceny wpływu pemigatynibu na płodność. W badaniach dotyczących toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych doustne podanie pemigatynibu nie wywoływało żadnych zależnych od dawki działań niepożądanych w odniesieniu do męskich i żeńskich narządów rozrodczych. Toksyczność rozwojowa U szczurów podanie pemigatynibu w dawce ≥0,3 mg/kg/dobę w okresie organogenezy skutkowało utratą zarodka po zagnieżdżeniu w 100% przypadków. W przypadku dawki 0,1 mg/kg/dobę obserwowano zwiększenie zniekształceń szkieletu płodu i zmian w obrębie głównych naczyń krwionośnych, zmniejszenie osyfikacji i zmniejszenie masy ciała płodu. Ekspozycja w przypadku tej dawki stanowi około 20% klinicznej ekspozycji w przypadku maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 13,5 mg na podstawie AUC.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Bezpieczeństwo farmakologiczne W warunkach in vitro wartość IC 50 pemigatynibu w odniesieniu do hamowania hERG wyniosła >8 μM (najwyższe możliwe stężenie na podstawie rozpuszczalności) i jest ona >360-krotnie większa niż kliniczne niezwiązane C max w stanie stacjonarnym w przypadku dawki 13,5 mg. W warunkach in vivo nie uzyskano niekorzystnych wyników ocen bezpieczeństwa farmakologicznego pemigatynibu, w tym w ramach badań in vivo dotyczących czynności układu oddechowego i ośrodkowego układu nerwowego u szczurów i badań układu sercowo-naczyniowego u małp.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 9 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna (E-460) Skrobi glikolan sodowy (typu A) Magnezu stearynian (E-572) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/Al zawierający 14 tabletek. Pudełko tekturowe zawierające 14 albo 28 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pemazyre, tabletki 4,5 mg Pemazyre, tabletki 9 mg Pemazyre, tabletki 13,5 mg 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Pemazyre, tabletki 4,5 mg Każda tabletka zawiera 4,5 mg pemigatynibu. Pemazyre, tabletki 9 mg Każda tabletka zawiera 9 mg pemigatynibu. Pemazyre, tabletki 13,5 mg Każda tabletka zawiera 13,5 mg pemigatynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Pemazyre, tabletki 4,5 mg Okrągła (5,8 mm), tabletka w kolorze białym lub białawym, z literą „I” wytłoczoną po jednej stronie i „4,5” wytłoczonym po drugiej stronie. Pemazyre, tabletki 9 mg Owalna (10×5 mm), tabletka w kolorze białym lub białawym, z literą „I” wytłoczoną po jednej stronie i „9” wytłoczonym po drugiej stronie. Pemazyre, tabletki 13,5 mg Okrągła (8,5 mm), tabletka w kolorze białym lub białawym, z literą „I” wytłoczoną po jednej stronie i „13,5” wytłoczonym po drugiej stronie.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Stosowanie produktu leczniczego Pemazyre w monoterapii jest wskazane w leczeniu osób dorosłych z miejscowo zaawansowanym albo przerzutowym rakiem dróg żółciowych z fuzją albo rearanżacją receptora czynnika wzrostu fibroblastów 2 (fibroblast growth factor receptor 2, FGFR2), u których wystąpiła progresja choroby po przynajmniej jednej wcześniejszej linii leczenia ogólnoustrojowego.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpocząć lekarz mający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu pacjentów z rakiem dróg żółciowych. Dodatni status fuzji FGFR 2 należy stwierdzić przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Pemazyre. Ocenę dodatniego statusu fuzji FGFR 2 w próbce tkanki guza należy wykonać przy użyciu odpowiedniego badania diagnostycznego. Dawkowanie Zalecana dawka to 13,5 mg pemigatynibu przyjmowana raz na dobę przez 14 dni, po których następuje 7 dni bez stosowania leku. W przypadku nieprzyjęcia dawki pemigatynibu w ciągu czterech albo więcej godzin od planowej godziny przyjęcia dawki albo w przypadku zwymiotowania po przyjęciu dawki nie należy przyjmować dodatkowej dawki i należy przyjąć kolejną dawkę w planowym czasie. Leczenie należy kontynuować dopóki u pacjenta nie wystąpi progresja choroby albo niemożliwa do zaakceptowania toksyczność.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Dawkowanie

W przypadku wszystkich pacjentów należy rozpocząć dietę niskofosforanową, jeżeli stężenie fosforanów w surowicy wyniesie >5,5 mg/dl oraz rozważyć zastosowanie leku obniżającego stężenie fosforanów, gdy ich stężenie wyniesie >7 mg/dl. Należy tak dostosować dawkę leku obniżającego stężenie fosforanów aż stężenie fosforanów w surowicy powróci do <7 mg/dl. Przedłużona hiperfosfatemia może spowodować wytrącanie kryształów fosforanu wapnia, co może prowadzić do hipokalcemii, mineralizacji tkanki miękkiej, skurczy mięśni, czynności napadowej, wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć przerwanie stosowania leku obniżającego stężenie fosforanów oraz diety podczas przerw w stosowaniu produktu leczniczego Pemazyre, albo w przypadku gdy stężenie fosforanów w surowicy będzie poniżej normy.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Dawkowanie

Ciężka hipofosfatemia może obejmować splątanie, napady drgawkowe, ogniskowe zmiany neurologiczne, niewydolność serca, niewydolność oddechową, osłabienie mięśni, rozpad mięśni szkieletowych i niedokrwistość hemolityczną (patrz punkt 4.4). Dostosowanie dawki z powodu interakcji między lekami Jednoczesne stosowanie pemigatynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 Podczas leczenia pemigatynibem należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, w tym soku grejpfrutowego. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania silnego inhibitora CYP3A4 dawkę u pacjentów stosujących 13,5 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 9 mg raz na dobę, a dawkę u pacjentów stosujących 9 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 4,5 mg raz na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Postępowanie w przypadku toksyczności W przypadku toksyczności należy rozważyć modyfikację dawki albo wstrzymanie podawania produktu. Poziomy zmniejszania wielkości dawek pemigatynibu zestawiono w Tabeli 1.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Dawkowanie

Tabela 1: Zalecane poziomy zmniejszania wielkości dawek pemigatynibu

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Dawkowanie

Dawka	Poziomy zmniejszania wielkości dawek
Po raz pierwszy	Po raz drugi
13,5 mg przyjmowane doustnie raz na dobę przez 14 dni, po których następuje 7 dni bezstosowania leku	9 mg przyjmowane doustnie raz na dobę przez 14 dni, po których następuje 7 dni bezstosowania leku	4,5 mg przyjmowane doustnie raz na dobę przez 14 dni, po których następuje 7 dni bezstosowania leku

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Dawkowanie

Leczenie należy trwale przerwać, jeżeli pacjent nie toleruje dawki 4,5 mg pemigatynibu raz na dobę. Modyfikacje dawki w przypadku hiperfosfatemii przedstawiono w Tabeli 2. Tabela 2: Modyfikacje dawki w przypadku hiperfosfatemii

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Modyfikacja dawki pemigatynibu
>5,5 mg/dl – ≤7 mg/dl
>7 mg/dl – ≤10 mg/dl	w surowicy powróci do <7 mg/dl.w surowicy >7 mg/dl podczas stosowania leku obniżającego stężenie fosforanów dawkę pemigatynibu należy zmniejszyć o jeden poziom.
>10 mg/dl.	w surowicy powróci do <7 mg/dl.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Dawkowanie

 Należy kontynuować stosowanie bieżącej wielkości dawki pemigatynibu.  Należy kontynuować stosowanie bieżącej wielkości dawki pemigatynibu, należy rozpocząć stosowanie leku obniżającego stężenie fosforanów w surowicy, należy rozpocząć cotygodniowe monitorowanie stężenia fosforanów w surowicy, w razie potrzeby należy dostosować dawkę leku obniżającego stężenie fosforanów, do momentu aż stężenie fosforanów  Należy wstrzymać podawanie pemigatynibu, jeżeli stężenie nie powróci do <7 mg/dl w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia obniżającego stężenie fosforanów; stosowanie pemigatynibu i leku obniżającego stężenie fosforanów należy rozpocząć ponownie w tej samej wielkości dawki, gdy stężenie powróci do <7 mg/dl.  Po ponownym wystąpieniu stężenia fosforanów  Należy kontynuować stosowanie bieżącej wielkości dawki pemigatynibu, należy rozpocząć stosowanie leku obniżającego stężenie fosforanów w surowicy, należy rozpocząć cotygodniowe monitorowanie stężenia fosforanów w surowicy i w razie potrzeby należy dostosować dawkę leku obniżającego stężenie fosforanów, do momentu aż stężenie fosforanów  Należy wstrzymać podawanie pemigatynibu, jeżeli stężenie będzie utrzymywać się na poziomi >10 mg/dl przez tydzień; po wystąpieniu stężenia fosforanów w surowicy <7 mg/dl należy ponownie rozpocząć stosowanie pemigatynibu i leku obniżającego stężenie fosforanów o jeden poziom dawki niżej.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Dawkowanie

 W przypadku ponownego wystąpienia stężenia fosforanów w surowicy >10 mg/dl po dwóch obniżeniach dawki, należy ostatecznie zakończyć stosowanie pemigatynibu. Modyfikacje dawki w przypadku surowiczego odwarstwienia siatkówki przedstawiono w Tabeli 3. Tabela 3: Modyfikacje dawki w przypadku surowiczego odwarstwienia siatkówki

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Modyfikacja dawki pemigatynibu
Choroba bezobjawowa
Umiarkowane zmniejszenie ostrości widzenia (najlepsza skorygowana ostrość wzroku 20/40 albo lepsza albo zmniejszenie widzenia o ≤3 linie względem punktupoczątkowego); ograniczenie wykonywania złożonych czynności dnia codziennego.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Dawkowanie

 Należy kontynuować stosowanie bieżącej wielkości dawki pemigatynibu. Monitorowanie należy prowadzić jak opisano w punkcie 4.4.  Należy przerwać stosowanie pemigatynibu do ustąpienia objawów. W przypadku stwierdzenia poprawy w kolejnym badaniu należy ponownie rozpocząć stosowanie pemigatynibu w kolejnej niższej wielkości dawki.  W przypadku wznowy, utrzymywania się objawów albo braku poprawy w badaniu należy rozważyć ostateczne zakończenie stosowania pemigatynibu na podstawie oceny statusu klinicznego.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Dawkowanie

Znaczne zmniejszenie ostrości widzenia (najlepsza skorygowana ostrość wzroku gorsza niż 20/40 albo zmniejszenie widzeniao >3 linie względem punktu początkowego do maksymalnie 20/200); ograniczenie wykonywaniaczynności dnia codziennego.
Ostrość widzenia gorsza niż 20/200 w oku objętym chorobą; ograniczeniewykonywania czynności dnia codziennego.	stosowania pemigatynibu na podstawie oceny statusu klinicznego.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Dawkowanie

 Należy przerwać stosowanie pemigatynibu do ustąpienia objawów. W przypadku stwierdzenia poprawy w kolejnym badaniu można ponownie rozpocząć stosowanie pemigatynibu o dwa poziomy dawki niżej.  W przypadku wznowy, utrzymywania się objawów albo braku poprawy w badaniu należy rozważyć ostateczne zakończenie stosowanie pemigatynibu na podstawie statusu klinicznego.  Należy przerwać stosowanie pemigatynibu do ustąpienia objawów. W przypadku stwierdzenia poprawy w kolejnym badaniu można ponownie rozpocząć stosowanie pemigatynibu o dwa poziomy dawki niżej.  W przypadku wznowy, utrzymywania się objawów albo braku poprawy w badaniu należy rozważyć ostateczne zakończenie Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dawka pemigatynibu jest taka sama w przypadku pacjentów w podeszłym wieku, jak u młodszych pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Dostosowanie dawki nie jest wymagane w przypadku pacjentów z łagodnymi albo umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek albo schyłkową niewydolnością nerek (end stage renal disease, ESRD), którzy poddawani są hemodializom. W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek dawkę u pacjentów stosujących 13,5 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 9 mg raz na dobę, a dawkę u pacjentów stosujących 9 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 4,5 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawki nie jest wymagane w przypadku pacjentów z łagodnymi albo umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby dawkę u pacjentów stosujących 13,5 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 9 mg raz na dobę, a dawkę u pacjentów stosujących 9 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 4,5 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Pemazyre u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Produkt leczniczy Pemazyre przeznaczony jest do podania doustnego. Tabletki należy przyjmować mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Pacjenci nie powinni rozgniatać, żuć, łamać ani rozpuszczać tabletek. Pemigatynib można przyjmować niezależnie od posiłków.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca zwyczajnego (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hiperfosfatemia Hiperfosfatemia to działanie farmakodynamiczne oczekiwane w przypadku podania pemigatynibu (patrz punkt 5.1). Przedłużona hiperfosfatemia może spowodować wytrącanie kryształów fosforanu wapnia, co może prowadzić do hipokalcemii, mineralizacji tkanki miękkiej, niedokrwistości, wtórnej nadczynności przytarczyc, skurczy mięśni, czynności napadowej, wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.2). Podczas leczenia pemigatynibem obserwowano mineralizację tkanki miękkiej, w tym zwapnienie i wapnicę skóry. Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku hiperfosfatemii obejmują ograniczanie fosforanów w diecie, przyjmowanie leków obniżających stężenie fosforanów i modyfikacje dawki w razie potrzeb (patrz punkt 4.2). Leki obniżające stężenie fosforanów przyjmowało 28,5% pacjentów w trakcie leczenia pemigatynibem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Hipofosfatemia Należy rozważyć przerwanie stosowania leku obniżającego stężenie fosforanów oraz diety podczas przerw w stosowaniu pemigatynibu albo w przypadku gdy stężenie fosforanów w surowicy będzie poniżej normy. Ciężka hipofosfatemia może obejmować splątanie, napady drgawkowe, ogniskowe zmiany neurologiczne, niewydolność serca, niewydolność oddechową, osłabienie mięśni, rozpad mięśni szkieletowych i niedokrwistość hemolityczną (patrz punkt 4.2). Działania związane z hipofosfatemią miały stopień ≥3 w przypadku 12,3% uczestników. Żadne ze zdarzeń nie było ciężkie, nie prowadziło do zakończenia leczenia ani zmniejszenia dawki. U 1,4% uczestników wstrzymano dawkowanie. W przypadku pacjentów z hiperfosfatemią albo hipofosfatemią zaleca się dodatkowe ścisłe monitorowanie i obserwację kontrolną pod kątem deregulacji mineralizacji kości.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Surowicze odwarstwienie siatkówki Pemigatynib może powodować działania związane z surowiczym odwarstwieniem siatkówki, które mogą obejmować takie objawy jak niewyraźne widzenie, męty ciała szklistego albo fotopsja (patrz punkt 4.8). Może to w umiarkowanym stopniu wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.7). Należy przeprowadzać badanie okulistyczne, w tym optyczną tomografię koherentną (optical coherence tomography, OCT), przed rozpoczęciem leczenia i co dwa miesiące przez pierwszych sześć miesięcy leczenia, a następnie co trzy miesiące, oraz w trybie pilnym w przypadku wystąpienia objawów związanych ze wzrokiem w dowolnym momencie. W przypadku działań związanych z surowiczym odwarstwieniem siatkówki należy postępować według wytycznych dotyczących modyfikacji dawki (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W trakcie trwania badania klinicznego nie prowadzono żadnego rutynowego monitorowania, w tym OCT, w celu wykrycia bezobjawowego surowiczego odwarstwienia siatkówki; częstość występowania bezobjawowego surowiczego odwarstwienia siatkówki w przypadku stosowania pemigatynibu nie jest więc znana. Należy dokładnie rozważyć kwestię w przypadku pacjentów z klinicznie istotnymi zaburzeniami oka takimi jak zaburzenia siatkówki, w tym w szczególności centralna retinopatia surowicza, zwyrodnienie plamki żółtej i pozostałej części siatkówki, retinopatia cukrzycowa i wcześniejsze odwarstwienie siatkówki. Suchość oczu Pemigatynib może powodować zespół suchego oka (patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni stosować środki łagodzące podawane do oka w celu zapobiegania wystąpieniu albo leczenia zespołu suchego oka w razie potrzeb.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Toksyczny wpływ na zarodek i płód Na podstawie mechanizmu działania i danych uzyskanych w badaniu dotyczącym reprodukcji prowadzonym na zwierzętach (patrz punkt 5.3) ustalono, że pemigatynib podany kobiecie w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Należy poinformować kobiety w ciąży o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Kobiety zdolne do posiadania potomstwa należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia pemigatynibem i przez tydzień po przyjęciu ostatniej dawki. Pacjentów płci męskiej, których partnerkami są kobiety zdolne do posiadania potomstwa, należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia pemigatynibem i przez przynajmniej tydzień po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6). Podwyższone stężenie kreatyniny we krwi Pemigatynib może powodować podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy poprzez zmniejszenie sekrecji kanalikowej kreatyniny w nerkach; może to nastąpić z powodu inhibicji transporterów nerkowych OCT2 i MATE1 oraz może nie wpływać na przesączanie kłębuszkowe.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W pierwszym cyklu stężenie kreatyniny w surowicy wzrosło (średni wzrost o 0,2 mg/dl) i osiągnęło stan stacjonarny przed Dniem 8., a następnie obniżyło się w trakcie siedmiu dni bez leczenia (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć oznaczenie alternatywnych markerów czynności nerek w przypadku obserwacji utrzymującego się podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy. Jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej Należy unikać jednoczesnego stosowania pemigatynibu z inhibitorami pompy protonowej (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 Jednoczesne stosowanie pemigatynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 wymaga dostosowania dawki (patrz punkty 4.2 i 4.5). Pacjentów należy poinformować, aby unikali spożywania grejpfrutów i picia soku grejpfrutowego podczas przyjmowania pemigatynibu.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie silnych albo umiarkowanych induktorów CYP3A4 Nie zaleca się jednoczesnego stosowania pemigatynibu z silnymi albo umiarkowanymi induktorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego Z uwagi na to, że pacjenci z nieleczonymi albo postępującymi przerzutami do mózgu lub pozostałych części ośrodkowego układu nerwowego nie byli włączani do badania, nie oceniono skuteczności w tej populacji i nie można podać żadnych zaleceń dotyczących dawkowania; oczekuje się jednak, że przenikanie pemigatynibu przez barierę krew-mózg jest niskie (patrz punkt 5.3). Antykoncepcja Na podstawie mechanizmu działania i danych uzyskanych w badaniu dotyczącym reprodukcji prowadzonym na zwierzętach ustalono, że produkt leczniczy Pemazyre podany kobiecie w ciąży może powodować uszkodzenie płodu.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobiety w wieku rozrodczym stosujące produkt leczniczy Pemazyre należy poinformować, że nie wolno im zajść w ciążę, a mężczyzn stosujących produkt leczniczy Pemazyre należy poinformować o tym, że nie wolno im spłodzić dziecka w trakcie leczenia. Kobiety zdolne do posiadania potomstwa oraz mężczyźni, których partnerkami są kobiety zdolne do posiadania potomstwa, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie stosowania produktu leczniczego Pemazyre i przez tydzień po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6). Test ciążowy Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy, żeby wykluczyć ciążę .

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na pemigatynib Silne inhibitory CYP3A4 Silny inhibitor CYP3A4 (itrakonazol 200 mg raz na dobę) spowodował zwiększenie średniej geometrycznej AUC pemigatynibu o 88% (90% CI wynoszący 75%, 103%), co może powodować zwiększenie częstości występowania ciężkich działań niepożądanych pemigatynibu. Dawkę u pacjentów stosujących 13,5 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 9 mg raz na dobę, a dawkę u pacjentów stosujących 9 mg pemigatynibu raz na dobę należy zmniejszyć do 4,5 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Induktory CYP3A4 Silny induktor CYP3A4 (ryfampina 600 mg raz na dobę) spowodował zmniejszenie średniej geometrycznej AUC pemigatynibu o 85% (90% CI wynoszący 84%, 86%), co może powodować zmniejszenie skuteczności pemigatynibu. Podczas leczenia pemigatynibem należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Interakcje

karbamazepiny, fenytoiny, fenobarbitalu, ryfampicyny; patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie pemigatynibu z zielem dziurawca zwyczajnego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W razie potrzeby należy stosować inne induktory enzymów (np. efawirenz) pod ścisłym nadzorem. Inhibitory pompy protonowej Stosunki średnich geometrycznych pemigatynibu (90% CI) dla C max i AUC wyniosły odpowiednio 65,3% (54,7, 78,0) oraz 92,1% (88,6, 95,8) po podaniu go zdrowym uczestnikom jednocześnie z esomeprazolem (inhibitorem pompy protonowej) w odniesieniu do podania samego pemigatynibu. Jednoczesne podanie inhibitora pompy protonowej (esomeprazolu) nie spowodowało klinicznie istotnej zmiany w zakresie ekspozycji na pemigatynib. U ponad jednej trzeciej pacjentów, którym podano inhibitory pompy protonowej, zaobserwowano jednak istotne zmniejszenie ekspozycji na pemigatynib. Należy unikać stosowania inhibitorów pompy protonowej u pacjentów przyjmujących pemigatynib (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Interakcje

Antagoniści receptora H2 Jednoczesne podanie ranitydyny nie spowodowało klinicznie istotnej zmiany w zakresie ekspozycji na pemigatynib. Wpływ pemigatynibu na inne produkty lecznicze Wpływ pemigatynibu na substraty CYP2B6 Wyniki badań in vitro wskazują, że pemigatynib indukuje CYP2B6. Jednoczesne podanie pemigatynibu z substratami CYP2B6 (np. cyklofosfamidem, ifosfamidem, metadonem , efawirenzem) może zmniejszyć ich ekspozycję. Zaleca się ścisły nadzór kliniczny w przypadku podawania pemigatynibu z tymi produktami leczniczymi albo dowolnym substratem P-glikoproteiny o wąskim indeksie terapeutycznym. Wpływ pemigatynibu na substraty P-glikoproteiny W warunkach in vitro pemigatynib jest inhibitorem P-glikoproteiny. Jednoczesne podawanie pemigatynibu z substratami P-glikoproteiny (np. digoksyny, dabigatranu, kolchicyny) może zwiększyć ich ekspozycję, a tym samym ich toksyczność.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Interakcje

Niezależnie od kolejności podania między podaniem pemigatynibu a podaniem substratów P-glikoproteiny o wąskim indeksie terapeutycznym musi upłynąć przynajmniej sześć godzin.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja w przypadku mężczyzn i kobiet, kobiet w wieku rozrodczym Na podstawie mechanizmu działania i danych uzyskanych w badaniu dotyczącym reprodukcji prowadzonym na zwierzętach ustalono, że pemigatynib podany kobiecie w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Kobiety w wieku rozrodczym stosujące pemigatynib należy poinformować, że nie wolno im zajść w ciążę, a mężczyzn stosujących pemigatynib należy poinformować o tym, że nie wolno im spłodzić dziecka w trakcie leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni, których partnerkami są kobiety zdolne do posiadania potomstwa, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie stosowania pemigatynibu i przez tydzień po zakończeniu leczenia. Wpływ pemigatynibu na metabolizm i skuteczność produktów antykoncepcyjnych nie został zbadany, dlatego też należy stosować metody barierowe jako dodatkową metodę antykoncepcji, aby zapobiegać ciąży.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak danych dotyczących stosowania pemigatynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Na podstawie danych uzyskanych w badaniu na zwierzętach i danych farmakologicznych pemigatynibu, produktu Pemazyre nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania pemigatynibu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy, żeby wykluczyć ciążę. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pemigatynib albo jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy przerwać karmienie piersią podczas stosowania produktu leczniczego Pemazyre i przez tydzień po zakończeniu leczenia. Płodność Brak danych dotyczących wpływu pemigatynibu na płodność u ludzi. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu pemigatynibu na płodność u zwierząt (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Na podstawie właściwości farmakologicznych pemigatynibu nie można wykluczyć zaburzeń dotyczących płodności u mężczyzn i kobiet.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pemigatynib wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze stosowaniem pemigatynibu powiązywano działania niepożądane takie jak zmęczenie i zaburzenia widzenia. W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów czy obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były hiperfosfatemia (60,5%), łysienie (49,7%), biegunka (46,9%), toksyczny wpływ na paznokcie (44,9%), zmęczenie (43,5%), nudności (41,5%), opaczne odczuwanie smaku (40,8%), zapalenie jamy ustnej (37,4%), zaparcie (36,7%), suchość w jamie ustnej (34,0%), zespół suchego oka (27,9%), ból stawów (25,9%), hipofosfatemia (23,1%), suchość skóry (21,8%) i zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (16,3%). Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były hiponatremia (2,0%) i podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi (1,4%). Żadne ciężkie działanie niepożądane nie doprowadziło do zmniejszenia dawki pemigatynibu. Jedno ciężkie działanie niepożądane – hiponatremia (0,7%) – doprowadziło do wstrzymania podawania. Jedno ciężkie działanie niepożądane – podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi (0,7%) – doprowadziło do zakończenia podawania.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Działania niepożądane

Ciężkimi działaniami niepożądanymi dotyczącymi zaburzeń oka były odwarstwienie siatkówki (0,7%), forma nietętnicza przedniej neuropatii niedokrwiennej nerwu wzrokowego (0,7%) i zamknięcie tętnicy siatkówki (0,7%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane przedstawiono w Tabeli 4. Kategorie częstości to bardzo często (≥1/10) i często (od ≥1/100 do <1/10). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 4: Działania niepożądane obserwowane w badaniu FIGHT-202 – częstość zgłaszana według częstości występowania zdarzeń zaobserwowanych w czasie leczenia

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	Bardzo często	Hiponatremia, hiperfosfatemiaa,hipofosfatemiab
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Opaczne odczuwanie smaku
Zaburzenia oka	Bardzo często	Suchość oczu
Często	Surowicze odwarstwienie siatkówkic, zapalenie rogówki punkcikowate, niewyraźne widzenie, nieprawidłowy wzrost rzęs
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności, zapalenie jamy ustnej, biegunka, zaparcie, suchość w jamieustnej
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej	Bardzo często	Zespół erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej, toksyczny wpływ napaznokcied, łysienie, suchość skóry
Często	Nieprawidłowy wzrost włosów
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból stawów
Zaburzenia ogólne i stany wmiejscu podania	Bardzo często	Zmęczenie
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Wzrost stężenia kreatyniny we krwi

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Działania niepożądane

a W tym hiperfosfatemia i podwyższenie stężenia fosforu we krwi. Patrz „ Hiperfosfatemia ” poniżej. b W tym hipofosfatemia i obniżenie stężenia fosforu we krwi c W tym surowicze odwarstwienie siatkówki, odwarstwienie siatkówki, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki, pogrubienie siatkówki, płyn podsiatkówkowy, fałdy naczyniówkowo-siatkówkowe, blizna naczyniówkowo-siatkówkowa oraz zwyrodnienie plamki. Patrz „ Surowicze odwarstwienie siatkówki ” poniżej. d W tym toksyczny wpływ na paznokcie, zaburzenia dotyczące paznokci, odbarwienie paznokci, dystrofia paznokci, przerost paznokci, powstawanie bruzd na paznokciach, zakażenia paznokci, onychalgia, łamliwość paznokci, onycholiza, onychomadeza, onychomykoza i zanokcica Opis wybranych działań niepożądanych Hiperfosfatemia Hiperfosfatemię zgłoszono u 60,5% wszystkich pacjentów leczonych pemigatynibem. Hiperfosfatemia powyżej 7 mg/dl i 10 mg/dl wystąpiła odpowiednio u 27% i 0% pacjentów.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Działania niepożądane

Hiperfosfatemia zazwyczaj rozwija się w ciągu pierwszych 15 dni. Żadne z działań nie miało stopnia ≥3, nie było poważne ani nie prowadziło do zakończenia stosowania pemigatynibu. U 1,4% pacjentów wstrzymano podawanie, a u 0,7% pacjentów zmniejszono wielkość dawki. Te wyniki wskazują, że ograniczenie fosforanów w diecie lub podanie leku obniżającego stężenie fosforanów wraz z tygodniową przerwą w podawaniu były skutecznymi strategiami postępowania w przypadku tego efektu docelowego pemigatynibu. Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku hiperfosfatemii podano w punktach 4.2 i 4.4. Surowicze odwarstwienie siatkówki Surowicze odwarstwienie siatkówki wystąpiło u 4,8% wszystkich pacjentów leczonych pemigatynibem. Działania były głównie stopnia 1. albo 2. (3,4%); działania stopnia ≥3. i poważne działania w tym odwarstwienie siatkówki wystąpiły u jednego pacjenta (0,7%).

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Działania niepożądane

Dwa działania niepożądane związane z surowiczym odwarstwieniem siatkówki (0,7%) i odwarstwieniem nabłonka barwnikowego siatkówki (0,7%) doprowadziło do wstrzymania podawania. Żadne z działań nie prowadziło do zmniejszenia dawki ani zakończenia podawania. Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku surowiczego odwarstwienia siatkówki podano w punktach 4.2 i 4.4. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak danych dotyczących przedawkowania pemigatynibu.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EN02 Pemigatynib jest inhibitorem kinazy FGFR1, 2 i 3, który powoduje inhibicję fosforylacji FGFR i aktywności szlaku sygnałowego oraz zmniejsza żywotność komórkową komórek, w których występują zmiany genetyczne w obrębie FGFR, w tym mutacje punktowe, amplifikacje oraz fuzje i rearanżacje. Fuzje albo rearanżacje FGFR2 są silnymi czynnikami onkogennymi i najczęstszymi zmianami w obrębie FGFR, występującymi w większości przypadków samodzielnie, w 10–16% raka z nabłonka wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych. Działanie farmakodynamiczne Fosforan w surowicy Pemigatynib spowodował podwyższenie stężenia fosforanów w surowicy na skutek inhibicji FGFR. W badaniach klinicznych dotyczących pemigatynibu leki obniżające stężenie fosforanów i modyfikacje dawki były dopuszczalne w celu leczenia hiperfosfatemii (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.8).

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania kliniczne Badanie FIGHT-202 było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby w jednej grupie badaniem oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Pemazyre u wcześniej leczonych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym albo nieresekcyjnym rakiem dróg żółciowych. Populacja objęta analizą skuteczności składa się z 108 pacjentów (105 pacjentów z rakiem wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych), u których nastąpiła progresja choroby po przynajmniej jednym wcześniejszym leczeniu i u których występuje fuzja albo rearanżacja FGFR2 potwierdzona w ramach badania przeprowadzonego w laboratorium centralnym. Pacjenci przyjmowali produkt leczniczy Pemazyre w 21-dniowych cyklach składających się z przyjmowania dawki doustnej 13,5 mg raz na dobę przez 14 dni, po których następowało siedem dni bez leczenia. Produkt leczniczy Pemazyre był podawany do wystąpienia progresji choroby albo niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Głównymi punktami końcowymi oceny skuteczności były wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (objective response rate, ORR) i czas trwania odpowiedzi (duration of response, DoR) określone według kryteriów RECIST w wersji 1.1 przez niezależną komisję weryfikacyjną (independent review committee, IRC). Mediana wieku wynosiła 56 lat (zakres od 26 do 77 lat), 31,5% pacjentów było w wieku ≥65 lat, 60,7% pacjentów stanowiły kobiety, a 73,8% pacjentów stanowiły osoby rasy kaukaskiej. W przypadku większości pacjentów (95,4%) stan sprawności według skali Wschodniej Grupy Współpracy Onkologicznej (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) w punkcie początkowym wynosił 0 (42,1 %) albo 1 (53,3 %). U wszystkich pacjentów zastosowano wcześniej przynajmniej jedną linie leczenia ogólnoustrojowego, u 27,1% zastosowano wcześniej dwie linie leczenia, a u 12,1% zastosowano wcześniej przynajmniej trzy linie leczenia.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 96% pacjentów zastosowano wcześniej schemat leczenia oparty na platynie, w tym u 76% zastosowano wcześniej gemcytabinę + cisplatynę. Wyniki dotyczące skuteczności zestawiono w Tabeli 5. Mediana całkowitego czasu do wystąpienia odpowiedzi wynosiła 2,7 miesiąca (zakres od 0,7 do 6,9 miesiąca). Tabela 5: Wyniki dotyczące skuteczności

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Kohorta A (fuzja albo rearanżacja FGFR2) Populacja kwalifikująca się do oceny pod kątem skuteczności(N = 108)
ORR (95% CI)	37,0% (27,94, 46,86)
Odpowiedź całkowita (N)	3,7% (4)
Odpowiedź częściowa (N)	33,3% (36)
Mediana czasu trwania odpowiedzi	8,08 (5,65, 13,14)
(w miesiącach; 95% CI)a
Estymatory Kaplana-Meiera czasu trwania odpowiedzi (95% CI)
3 miesiące	100,0 (100,0, 100,0)
6 miesięcy	66,0 (48,0, 79,1)
9 miesięcy	47,6 (30,2, 63,1)
12 miesięcy	37,5 (21,3, 53,7)

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ORR - CR+PR CI = przedział ufności (confidence interval) Uwaga: Dane uzyskano według kryteriów RECIST w wersji 1.1 od IRC, a odpowiedzi całkowite i częściowe są potwierdzone. a 95% CI obliczono metodą Brookmeyera i Crowleya Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu klinicznym dotyczącym pemigatynibu 31,5% pacjentów było w wieku przynajmniej 65 lat, a 7,5% pacjentów było w wieku przynajmniej 75 lat. Nie wykryto żadnej różnicy dotyczącej odpowiedzi w zakresie skuteczności między tymi pacjentami a pacjentami w wieku <65 lat. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Pemazyre we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka dróg żółciowych. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2. Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Pemigatynib wykazuje farmakokinetykę liniową w przypadku dawki w zakresie 1–20 mg. Po podaniu doustnym produktu leczniczego Pemazyre 13,5 mg raz na dobę stan stacjonarny osiągano przed czwartym dniem, a średnia geometryczna współczynnika akumulacji wynosiła 1,6. Średnia geometryczna AUC 0-24h w stanie stacjonarnym wynosiła 2620 nM h (54% CV), a wartość C max wynosiła 236 nM (56% CV) dla dawki 13,5 mg raz na dobę. Wchłanianie Mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego w osoczu (t max ) wynosiła od jednej do dwóch godzin. Nie zaobserwowano klinicznie znaczących różnic w farmakokinetyce pemigatynibu po podaniu posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu i dużej liczbie kalorii (800–1000 kalorii, przy czym około 50% całkowitej wartości kalorycznej pochodziło z tłuszczu) u pacjentów z chorobą nowotworową. Dystrybucja Pemigatynib wiąże się z ludzkimi białkami osocza w 90,6%, w większości z albuminą.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szacunkowa pozorna objętość dystrybucji wynosiła 235 l (60,8%) w przypadku pacjentów z chorobą nowotworową. Metabolizm W warunkach in vitro pemigatynib jest głównie metabolizowany przez CYP3A4. Po podaniu doustnym pojedynczej znakowanej izotopowo dawki 13,5 mg pemigatynibu, pemigatynib w postaci niezmienionej był główną cząsteczką związaną z lekiem w osoczu i nie zaobserwowano metabolitów >10% całkowitej ilości krążącej substancji radioaktywnej. Eliminacja Po podaniu doustnym pemigatynibu w dawce 13,5 mg raz na dobę pacjentom z chorobą nowotworową średnia geometryczna okresu półtrwania (t½) wynosiła 15,4 (51,6% CV) godzin, a średnia geometryczna klirensu pozornego (CL/F) wynosiła 10,6 l/h (54% CV). Wydalanie Po podaniu pojedynczej dawki doustnej znakowanego izotopowo pemigatynibu 82,4% dawki odzyskano z kału (1,4% w postaci niezmienionej), a 12,6% z moczu (1% w postaci niezmienionej).

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę pemigatynibu oceniono w badaniu dotyczącym zaburzeń czynności nerek u uczestników bez zaburzeń czynności nerek (GFR ≥90 ml/min), z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min i niepoddawanych hemodializom) oraz ze schyłkową niewydolnością nerek (end stage renal disease, ESRD; GFR <30 ml/min i poddawanych hemodializom). U uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek stosunki średnich geometrycznych (90% CI) w porównaniu do grupy kontrolnej bez zaburzeń wyniosły 64,6% (44,1%, 94,4%) dla C max i 159% (95,4%, 264%) dla AUC 0-∞ . U uczestników z ESRD przed hemodializą stosunki średnich geometrycznych (90% CI) wyniosły 77,5% (51,2%, 118%) dla C max i 76,8% (54,0%, 109%) dla AUC 0-∞ . U uczestników z ESRD po hemodializie stosunki średnich geometrycznych (90% CI) wyniosły 90,0% (59,3%, 137%) dla C max i 91,3% (64,1%, 130%) dla AUC 0- ∞ .

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie tych wyników dawkę pemigatynibu należy zmniejszyć w przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę pemigatynibu oceniono w badaniu dotyczącym zaburzeń czynności wątroby u uczestników bez zaburzeń czynności wątroby, z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Childa-Pugha) i z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha). U uczestników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stosunki średnich geometrycznych (90% CI) w porównaniu do grupy kontrolnej bez zaburzeń wyniosły 96,7% (59,4%, 157%) dla C max i 146% (100%, 212%) dla AUC 0-∞ . U uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stosunki średnich geometrycznych (90% CI) wyniosły 94,2% (68,9%, 129%) dla C max i 174% (116%, 261%) dla AUC 0-∞ .

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie tych wyników nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dawkę pemigatynibu należy zmniejszyć jednak w przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Interakcje Substraty CYP Pemigatynib w klinicznie istotnych stężeniach nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4 ani induktorem CYP1A2 i CYP3A4. Transportery Pemigatynib jest substratem zarówno P-glikoproteiny, jak i BCRP. Nie oczekuje się, że inhibitory P- glikoproteiny czy BCRP wpłyną na ekspozycję na pemigatynib w klinicznie istotnych stężeniach. W warunkach in vitro pemigatynib jest inhibitorem OATP1B3, OCT2 i MATE1. Inhibicja OCT2 może spowodować podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ogólnoustrojowa Najbardziej istotne wyniki po podaniu dawek wielokrotnych pemigatynibu szczurom i małpom, w tym hiperfosfatemię, dysplazję nasady kości i mineralizację tkanki miękkiej, przypisywano zamierzonym właściwościom farmakologicznym pemigatynibu (inhibicja FGFR1, FGFR2 i FGFR3); niektóre z tych wyników obserwowano przy ekspozycjach (AUC) na dawki mniejsze niż terapeutyczne. Mineralizację zaobserwowano w wielu tkankach, w tym w nerkach, żołądku, tętnicach, jajnikach (wyłącznie u małp) i oczach (w rogówce, wyłącznie u szczurów). Mineralizacja tkanki miękkiej była nieodwracalna, a mineralizacja nasady kości i chrząstki stawowej była odwracalna. Ponadto zaobserwowano zmiany w szpiku kostnym (u szczurów) i w nerkach. Genotoksyczność Pemigatynib nie wykazał działania mutagennego w bakteryjnym teście mutagenności, działania klastogennego w teście pod kątem aberracji chromosomowych in vitro , ani nie spowodował indukcji mikrojąder szpiku kostnego w teście mikrojądrowym in vivo u szczurów .

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań dotyczących działania karcynogennego pemigatynibu. Zaburzenia płodności Nie przeprowadzono żadnych ukierunkowanych badań nad pemigatynibem na zwierzętach w celu dokonania oceny wpływu pemigatynibu na płodność. W badaniach dotyczących toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych doustne podanie pemigatynibu nie wywoływało żadnych zależnych od dawki działań niepożądanych w odniesieniu do męskich i żeńskich narządów rozrodczych. Toksyczność rozwojowa U szczurów podanie pemigatynibu w dawce ≥0,3 mg/kg/dobę w okresie organogenezy skutkowało utratą zarodka po zagnieżdżeniu w 100% przypadków. W przypadku dawki 0,1 mg/kg/dobę obserwowano zwiększenie zniekształceń szkieletu płodu i zmian w obrębie głównych naczyń krwionośnych, zmniejszenie osyfikacji i zmniejszenie masy ciała płodu. Ekspozycja w przypadku tej dawki stanowi około 20% klinicznej ekspozycji w przypadku maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 13,5 mg na podstawie AUC.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Bezpieczeństwo farmakologiczne W warunkach in vitro wartość IC 50 pemigatynibu w odniesieniu do hamowania hERG wyniosła >8 μM (najwyższe możliwe stężenie na podstawie rozpuszczalności) i jest ona >360-krotnie większa niż kliniczne niezwiązane C max w stanie stacjonarnym w przypadku dawki 13,5 mg. W warunkach in vivo nie uzyskano niekorzystnych wyników ocen bezpieczeństwa farmakologicznego pemigatynibu, w tym w ramach badań in vivo dotyczących czynności układu oddechowego i ośrodkowego układu nerwowego u szczurów i badań układu sercowo-naczyniowego u małp.

CHPL leku Pemazyre, tabletki, 13,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna (E-460) Skrobi glikolan sodowy (typu A) Magnezu stearynian (E-572) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/Al zawierający 14 tabletek. Pudełko tekturowe zawierające 14 albo 28 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Balversa 3 mg tabletki powlekane Balversa 4 mg tabletki powlekane Balversa 5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Balversa 3 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 3 mg erdafitynibu. Balversa 4 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 4 mg erdafitynibu. Balversa 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg erdafitynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Tabletki 3 mg Żółta, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 7,6 mm z wytłoczonym napisem „3” po jednej stronie i „EF” po drugiej stronie. Tabletki 4 mg Pomarańczowa, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 8,1 mm z wytłoczonym napisem „4” po jednej stronie i „EF” po drugiej stronie.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Tabletki 5 mg Brązowa, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 8,6 mm z wytłoczonym napisem „5” po jednej stronie i „EF” po drugiej stronie.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Balversa w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nieresekcyjnym lub przerzutowym rakiem urotelialnym (ang. urothelial carcinoma, UC), z podatnymi zmianami genetycznymi FGFR3, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jedną linię leczenia zawierającą inhibitor PD-1 lub PD-L1 w nieresekcyjnym lub przerzutowym stadium (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Balversa powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem stosowania produktu Balversa lekarz musi uzyskać potwierdzenie występowania wrażliwej (wrażliwych) mutacji genu FGFR3 (patrz punkt 5.1) ocenione za pomocą wyrobu medycznego do diagnostyki in vitro (ang. in vitro diagnostic , IVD) posiadającego oznakowanie CE i odpowiadającego zamierzonemu celowi. Jeśli wyrób medyczny do diagnostyki in vitro oznaczony znakiem CE nie jest dostępny, należy zastosować alternatywny zwalidowany test. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa produktu Balversa wynosi 8 mg doustnie raz na dobę. Dawka ta powinna zostać utrzymana, a stężenie fosforanów w surowicy należy ocenić między 14 a 21 dniem po rozpoczęciu leczenia. Dawkę należy zwiększyć do 9 mg raz na dobę, jeśli stężenie fosforanów w surowicy wynosi <9,0 mg/dl (<2,91 mmol/l), i nie występuje toksyczność polekowa.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Dawkowanie

Jeśli stężenie fosforanów wynosi 9,0 mg/dl lub więcej, należy zastosować odpowiednie modyfikacje dawki podane w tabeli 2. Po 21. dniu stężenie fosforanów w surowicy nie powinno wpływać na decyzję o zwiększaniu dawki. Jeśli wystąpią wymioty w dowolnym momencie po przyjęciu produktu Balversa, kolejną dawkę należy przyjąć następnego dnia. Czas trwania leczenia Leczenie należy kontynuować do momentu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Balversa, można ją przyjąć tak szybko, jak to możliwe. Następnego dnia należy wznowić regularne dawkowanie produktu Balversa. Nie należy przyjmować dodatkowych tabletek w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Zmniejszanie dawki i postępowanie z działaniami niepożądanymi Zalecany schemat zmniejszania dawki znajduje się w tabelach od 1 do 5. Tabela 1: Schemat zmniejszania dawki produktu Balversa

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Dawkowanie

Dawka	1. redukcja dawki	2. redukcja dawki	3. redukcja dawki	4. redukcja dawki	5. redukcja dawki
9 mg (np. trzytabletki 3 mg)	8 mg (np. dwie tabletki4 mg)	6 mg(dwie tabletki 3 mg)	5 mg (jedna tabletka5 mg)	4 mg(jedna tabletka 4 mg)	Stop
8 mg (np. dwietabletki 4 mg)	6 mg(dwie tabletki 3 mg)	5 mg (jedna tabletka5 mg)	4 mg (jedna tabletka4 mg)	Stop

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Dawkowanie

Postępowanie w przypadku hiperfosfatemii Hiperfosfatemia jest spodziewanym, przemijającym działaniem farmakodynamicznym inhibitorów FGFR (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Należy oceniać stężenie fosforanów przed podaniem pierwszej dawki, a następnie kontrolować co miesiąc. W przypadku podwyższonego stężenia fosforanów u pacjentów leczonych produktem Balversa należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi modyfikacji dawki zawartymi w tabeli 2. W przypadku utrzymującego się podwyższonego stężenia fosforanów należy rozważyć dodanie produktu wiążącego fosforany niezawierającego wapnia (np. węglanu sewelameru) (patrz tabela 2). Tabela 2: Zalecane modyfikacje dawki na podstawie stężenia fosforanów w surowicy przy stosowaniu produktu Balversa po zwiększeniu dawki

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Dawkowanie

Stężenie fosforanów w surowicy	Postępowanie z produktem Balversa
W przypadku stężenia fosforanów >5,5 mg/dl należy ograniczyć spożycie fosforanów do600--800 mg/dobę.
<6,99 mg/dl(<2,24 mmol/l)	Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowej dawce.
7,00-8,99 mg/dl(2,25-2,90 mmol/l)	Kontynuować leczenie produktem Balversa.Rozpocząć podawanie z jedzeniem produktu wiążącego fosforany, aż stężenie fosforanów wyniesie <7,00 mg/dl.Zmniejszenie dawki należy wdrożyć w przypadku utrzymującego się stężenia fosforanów w surowicy ≥7,00 mg/dl przez okres2 miesięcy lub w przypadku wystąpienia dodatkowych zdarzeńniepożądanych lub dodatkowych zaburzeń elektrolitowych związanych z przedłużającą się hiperfosfatemią.
9,00-10,00 mg/dl(>2,91-3,20 mmol/l)	Wstrzymać leczenie produktem Balversa do czasu powrotu stężenia fosforanów w surowicy do wartości <7,00 mg/dl (zalecane cotygodniowe badania).Rozpocząć podawanie z jedzeniem produktu wiążącego fosforany, aż stężenie fosforanów w surowicy powróci do wartości<7,00 mg/dl.Ponownie rozpocząć leczenie na tym samym poziomie dawki (patrz tabela 1).Zmniejszenie dawki należy wdrożyć w przypadku utrzymywania się stężenia fosforanów w surowicy na poziomie ≥9,00 mg/dl przez okres 1 miesiąca lub w przypadku wystąpienia dodatkowych zdarzeń niepożądanych lub dodatkowych zaburzeń elektrolitowychzwiązanych z przedłużającą się hiperfosfatemią.
>10,00 mg/dl(>3,20 mmol/l)	Wstrzymać leczenie produktem Balversa do czasu powrotu stężenia fosforanów w surowicy do wartości <7,00 mg/dl (zalecane cotygodniowe badania).Ponownie rozpocząć leczenie na pierwszym zmniejszonym poziomie dawki (patrz tabela 1).Jeśli stężenie fosforanów w surowicy ≥10,00 mg/dl utrzymuje się przez >2 tygodnie, produkt Balversa należy odstawić na stałe.Leczenie objawów zgodnie z zaleceniami klinicznymi (patrz punkt 4.4).
Znacząca zmiana wyjściowej czynności nerek lub hipokalcemia stopnia 3.spowodowana hiperfosfatemią.	Odstawić na stałe produkt Balversa.Postępowanie medyczne zgodnie z zaleceniami klinicznymi.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Dawkowanie

Postepowanie w przypadku wystąpienia zaburzeń wzroku Leczenie produktem Balversa należy przerwać lub zmodyfikować w zależności od toksyczności związanej z erdafitynibem, jak opisano w tabeli 3. Tabela 3: Wytyczne dotyczące postępowania z zaburzeniami wzroku podczas stosowania produktu Balversa

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Dawkowanie

Stopień nasilenia	Postępowanie z dawką produktu Balversa
Stopień 1.	Skierować na badanie okulistyczne. Jeśli badanie okulistyczne nie może
Bezobjawowe lub	zostać przeprowadzone w ciągu 7 dni, należy wstrzymać stosowanie
łagodne objawy; tylko	produktu Balversa do czasu jego przeprowadzenia.
obserwacje kliniczne lub	Jeśli nie ma dowodów na toksyczność dla oczu w badaniu
diagnostyczne, lub	okulistycznym, należy kontynuować podawanie produktu Balversa w tej
nieprawidłowy wynik	samej dawce.
testu siatki Amslera.	Jeśli na podstawie badania okulistycznego rozpoznano zapalenie
	rogówki lub nieprawidłowości siatkówki (np. CSRa), należy wstrzymać
	podawanie produktu Balversa do czasu ich ustąpienia. Jeśli objawy
	ustąpią w ciągu 4 tygodni od badania okulistycznego, leczenie należy
	wznowić od następnej niższej dawki.
	Po ponownym rozpoczęciu leczenia produktem Balversa należy
	monitorować nawrót choroby co 1-2 tygodnie przez miesiąc, a następnie
	w zależności od potrzeb klinicznych. W przypadku braku nawrotu
	należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki.
Stopień 2.	Natychmiast wstrzymać podawanie produktu Balversa i skierować na
Umiarkowany;	badanie okulistyczne.
ograniczenie	Jeśli nie ma dowodów na toksyczność dla oczu, po ustąpieniu objawów
instrumentalnych	należy wznowić terapię erdafitynibem od następnej niższej dawki.
czynności życia	W przypadku ustąpienia objawów (całkowite ustąpienie lub stabilizacja
codziennego	i brak objawów) w ciągu 4 tygodni od badania okulistycznego, należy
odpowiednich dla	wznowić leczenie produktem Balversa w kolejnej niższej dawce.
wieku.	Po ponownym rozpoczęciu leczenia produktem Balversa należy
	monitorować nawrót choroby co 1 do 2 tygodni przez miesiąc,
	a następnie w zależności od potrzeb klinicznych.
Stopień 3.	Natychmiast wstrzymać podawanie produktu Balversa i skierować na
Ciężkie lub istotne	badanie okulistyczne.
medycznie, ale	Jeśli objawy ustąpią (całkowite ustąpienie lub stabilizacja i brak
niezagrażające	objawów) w ciągu 4 tygodni, leczenie produktem Balversa można
bezpośrednio wzrokowi;	wznowić w dawce o 2 poziomy niższej.
ograniczające	Po ponownym rozpoczęciu leczenia produktem Balversa należy
samodzielne czynności	monitorować nawrót choroby co 1 do 2 tygodni przez miesiąc,
życia codziennego.	a następnie w zależności od potrzeb klinicznych.
	W przypadku nawrotu należy rozważyć trwałe odstawienie produktu
	Balversa.
Stopień 4.	Trwałe zaprzestanie stosowania produktu Balversa.
Konsekwencje	Kontrolować do całkowitego ustąpienia lub stabilizacji.
zagrażające wzrokowi;
ślepota (20/200 lub
gorsza).

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Dawkowanie

a CSR - centralna retinopatia surowicza, patrz punkt 4.4. Zmiany paznokci, skóry i błon śluzowych Podczas stosowania produktu Balversa obserwowano zmiany dotyczące paznokci, skóry i błon śluzowych. Leczenie produktem Balversa należy przerwać lub zmodyfikować w zależności od toksyczności związanej z erdafitynibem, jak opisano w tabeli 4. Tabela 4: Zalecane modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych dotyczących paznokci, skóry i błon śluzowych podczas stosowania produktu Balversa

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Dawkowanie

Nasilenie działań niepożądanych	Balversa
Zaburzenia paznokci	Postępowanie z dawką produktu Balversa
Stopień 1.	Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowej dawce.
Stopień 2.	Wstrzymać podawanie produktu Balversa z ponowną oceną za 1-2 tygodnie.Jeśli wystąpi po raz pierwszy i zmniejszy się do stopnia ≤1. lub wyjściowego w ciągu 2 tygodni, należy wznowić leczenie w tej samej dawce.Jeśli zdarzenie nawraca lub trwa >2 tygodnie, i zmniejszy się do≤ stopnia 1. lub wartości wyjściowej, należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki.
Stopień 3.	Wstrzymać podawanie produktu Balversa, z ponowną oceną za 1-2 tygodnie.Po zmniejszeniu objawów do stopnia ≤1. lub wartości wyjściowej należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki.
Stopień 4.	Zaprzestać stosowania produktu Balversa.
Sucha skóra i toksyczność dla skóry
Stopień 1.	Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowej dawce.
Stopień 2.	Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowej dawce.
Stopień 3.	Wstrzymać podawanie produktu Balversa (do 28 dni) z cotygodniową ponowną oceną stanu klinicznego.Po zmniejszeniu objawów do stopnia ≤1. lub wartości wyjściowej należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki.
Stopień 4.	Zaprzestać stosowania produktu Balversa.
Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej
Stopień 1.	Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowejdawce.
Stopień 2.	Wstrzymać leczenie produktem Balversa, jeśli u pacjenta występują jednocześnie inne działania niepożądane stopnia 2. związane z erdafitynibem.Wstrzymać leczenie produktem Balversa, jeśli pacjent był już leczony z powodu objawów przez ponad tydzień.Jeśli leczenie produktem Balversa zostanie wstrzymane, należy ponownie ocenić stan za 1-2 tygodnie.Jeśli jest to pierwsze wystąpienie toksyczności i nasilenie zmniejszy się do stopnia ≤1. lub wyjściowego w ciągu 2 tygodni, należy wznowić leczenie w tej samej dawce.Jeśli zdarzenie nawraca lub trwa >2 tygodnie, i zmniejszy się do≤stopnia 1. lub wyjściowego, należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki.
Stopień 3.	Wstrzymać podawanie produktu Balversa, ponownie oceniając stan kliniczny za 1-2 tygodnie.Po ustąpieniu objawów do stopnia ≤1. lub wartości wyjściowej należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Dawkowanie

Stopień 4.	Zaprzestać stosowania produktu Balversa.
Suchość w jamie ustnej
Stopień 1.	Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowej dawce.
Stopień 2.	Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowej dawce.
Stopień 3.	Wstrzymać podawanie produktu Balversa (do 28 dni), z cotygodniową ponowną oceną stanu klinicznego.Po zmniejszeniu objawów do stopnia ≤1. lub wartości wyjściowej, należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Dawkowanie

Tabela 5: Zalecane modyfikacje dawki w przypadku innych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu Balversa

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Dawkowanie

Inne działania niepożądanea
Stopień 3.	Wstrzymać podawanie produktu Balversa do czasu zmniejszenia nasilenia toksyczności do stopnia 1. lub wyjściowego, a następnie można wznowić podawanie produktu Balversa w kolejnej niższejdawce.
Stopień 4.	Na stałe zaprzestać stosowania.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Dawkowanie

a Dostosowanie dawki oceniano przy użyciu wspólnych kryteriów terminologicznych National Cancer Institute dla zdarzeń niepożądanych (NCI CTCAEv5.0). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych (PK) nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących stosowania produktu Balversa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć alternatywne leczenie (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Balversa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Dawkowanie

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć alternatywne leczenie (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. (patrz punkt 5.2). Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku powyżej 85 lat. Dzieci i młodzież Nie istnieje odpowiednie zastosowanie erdafitynibu w populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka urotelialnego. Sposób podawania Produkt Balversa jest przeznaczony do stosowania doustnego. Tabletki należy połykać w całości z posiłkiem lub bez posiłku, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Podczas stosowania produktu Balversa należy unikać spożywania grejpfrutów i pomarańczy sewilskich ze względu na silne hamowanie CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Choroby oczu Przed rozpoczęciem stosowania produktu Balversa należy wykonać wyjściowe badanie okulistyczne, w tym test siatki Amslera, fundoskopię, badanie ostrości wzroku oraz, jeśli jest dostępne, optyczną koherentną tomografię (ang. optical coherence tomography , OCT). Balversa może powodować choroby oczu, w tym centralną retinopatię surowiczą (ang. central serous retinopathy , CSR) (zgrupowany termin obejmujący odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (ang. retinal pigment epithelial detachment , RPED)), powodujące ubytki pola widzenia (patrz punkty 4.7 i 4.8). Ogólna częstość występowania centralnej retinopatii surowiczej była wyższa u pacjentów w wieku ≥65 lat (33,3%) w porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat (28,8%). Zdarzenia RPED zgłaszano częściej u pacjentów w wieku ≥65 lat (6,3%) w porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat (2,1%).

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne pacjentów w wieku 65 lat i starszych, a także pacjentów z klinicznie istotnymi chorobami oczu, takimi jak choroby siatkówki, w tym między innymi centralna retinopatia surowicza, zwyrodnienie plamki żółtej/siatkówki, retinopatia cukrzycowa i wcześniejsze odwarstwienie siatkówki (patrz punkt 4.8). Objawy suchego oka wystąpiły u 16,7% pacjentów podczas leczenia produktem Balversa i u 0,3% pacjentów były stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.8). Wszyscy pacjenci powinni stosować profilaktykę suchego oka lub leczenie z użyciem środków łagodzących objawy (na przykład sztuczne łzy, nawilżające lub natłuszczające żele lub maści do oczu) przynajmniej co 2 godziny w czasie aktywności. Ciężkie przypadki suchego oka związane z leczeniem powinny być oceniane przez okulistę.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy przeprowadzać comiesięczne badania okulistyczne, w tym badanie siatki Amslera w ciągu pierwszych 4 miesięcy leczenia, a następnie co 3 miesiące, a także w trybie pilnym w przypadku wystąpienia objawów ze strony narządu wzroku (patrz punkt 4.2). W przypadku zaobserwowania jakichkolwiek nieprawidłowości, należy postępować zgodnie z wytycznymi podanymi w tabeli 3. Badanie okulistyczne powinno obejmować ocenę ostrości wzroku, badanie w lampie szczelinowej, fundoskopię i optyczną koherentną tomografię. Pacjentów, którzy ponownie rozpoczęli stosowanie produktu Balversa po wystąpieniu działań niepożądanych dotyczących oczu, należy bardzo dokładnie kontrolować, w tym wykonując kliniczne badania okulistyczne. Należy przerwać stosowanie produktu Balversa w przypadku wystąpienia CSR i odstawić go na stałe, jeśli CRS nie ustąpi w ciągu 4 tygodni lub jeśli jego nasilenie osiągnie stopień 4.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku działań niepożądanych dotyczących oczu należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi modyfikacji dawki (patrz punkt 4.2, Postępowanie w przypadku chorób oczu). Hiperfosfatemia Produkt leczniczy Balversa może powodować hiperfosfatemię. Długotrwała hiperfosfatemia może prowadzić do mineralizacji tkanek miękkich, kalcynozy skóry, kalcyfilaksji nieuremicznej, hipokalcemii, niedokrwistości, wtórnej nadczynności przytarczyc, skurczów mięśni, drgawek, wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca. Hiperfosfatemię zgłaszano we wczesnym okresie leczenia produktem Balversa, przy czym większość zdarzeń występowała w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy, a zdarzenia stopnia 3. występowały w ciągu pierwszego miesiąca. Należy kointrolować hiperfosfatemię przez cały okres leczenia. Należy ograniczyć spożycie fosforanów w diecie (600-800 mg na dobę) i unikać jednoczesnego stosowania leków, które mogą zwiększać stężenie fosforanów w surowicy gdy stężenie fosforanów w surowicy wynosi ≥5,5 mg/dl (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Suplementacja witaminą D u pacjentów otrzymujących erdafitynib nie jest zalecana ze względu na potencjalny wpływ na zwiększenie stężenia fosforanów i wapnia w surowicy. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy przekracza 7,0 mg/dl, należy rozważyć dodanie doustnego produktu wiążącego fosforany do czasu powrotu stężenia fosforanów w surowicy do <7,0 mg/dl. Należy rozważyć przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub trwałe odstawienie produktu Balversa w zależności od czasu trwania i nasilenia hiperfosfatemii zgodnie z tabelą 2 (patrz punkt 4.2). Stosowanie z produktami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT Zaleca się ostrożność podczas podawania produktu Balversa z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT lub produktami leczniczymi mogącymi wywoływać torsades de pointes, takimi jak przeciwarytmiczne produkty lecznicze klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, ibutylid), antybiotyki makrolidowe, SSRI (np.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

cytalopram, escytalopram), metadon, moksyfloksacyna i leki przeciwpsychotyczne (np. haloperydol i tiorydazyna). Hipofosfatemia Podczas leczenia produktem Balversa może wystąpić hipofosfatemia. Należy kontrolować stężenie fosforanów w surowicy podczas leczenia erdafitynibem i podczas przerw w leczeniu erdafitynibem. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy spadnie poniżej normy, należy przerwać terapię obniżającą stężenie fosforanów i ograniczenia fosforanów w diecie (jeśli dotyczy). Ciężka hipofosfatemia może objawiać się dezorientacją, drgawkami, ogniskowymi objawami neurologicznymi, niewydolnością serca, niewydolnością oddechową, osłabieniem mięśni, rabdomiolizą i niedokrwistością hemolityczną. Modyfikacja dawki - patrz punkt 4.2. Reakcje hipofosfatemii były stopnia 3-4. u 1,0% pacjentów. Zaburzenia paznokci Zaburzenia paznokci, w tym onycholiza, odbarwienie paznokci i zanokcica, mogą występować bardzo często podczas leczenia produktem Balversa (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych toksycznego działania na paznokcie. Pacjentom należy zalecić leczenie zapobiegawcze, takie jak dobre praktyki higieniczne, dostępne bez recepty środki wzmacniające paznokcie w razie konieczności oraz kontrolę pod kątem objawów zakażenia. Leczenie produktem Balversa należy przerwać lub zmodyfikować w zależności od toksyczności związanej z erdafitynibem, jak opisano w tabeli 4. Zaburzenia skóry Zaburzenia skóry, w tym suchość skóry, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (ang. palmar- plantar erythrodysaesthesia , PPES), łysienie i świąd mogą występować bardzo często podczas leczenia produktem Balversa (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy kontrolować i zapewnić im opiekę wspomagającą, taką jak unikanie niepotrzebnej ekspozycji na światło słoneczne oraz nadmiernego stosowania mydła i kąpieli. Pacjenci powinni regularnie stosować środki nawilżające i unikać produktów perfumowanych.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie produktem Balversa należy przerwać lub zmodyfikować w zależności od toksyczności związanej z erdafitynibem, jak opisano w tabeli 4. Reakcje nadwrażliwości na światło Należy zachować ostrożność podczas ekspozycji na słońce, nosząc odzież ochronną i (lub) filtry przeciwsłoneczne ze względu na potencjalne ryzyko reakcji fototoksycznych związanych z leczeniem produktem Balversa. Zaburzenia błony śluzowej Zapalenie jamy ustnej i suchość w jamie ustnej mogą występować bardzo często podczas leczenia produktem Balversa (patrz punkt 4.8). Pacjentom należy doradzić, aby w przypadku nasilenia się objawów zwrócili się o pomoc lekarską. Pacjentów należy kontrolować i zapewnić im leczenie wspomagające, takie jak odpowiednia higiena jamy ustnej, płukanie jamy ustnej sodą oczyszczoną 3 lub 4 razy na dobę w razie konieczności oraz unikanie pikantnych i (lub) kwaśnych pokarmów.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie produktem Balversa należy przerwać lub zmodyfikować w zależności od toksyczności związanej z erdafitynibem, jak opisano w tabeli 4. Badania laboratoryjne U pacjentów otrzymujących produkt Balversa zgłaszano zwiększenie stężenia kreatyniny, hiponatremię, zwiększenie aktywności aminotransferaz i niedokrwistość (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia produktem Balversa należy regularnie kontrolować morfologię krwi i skład chemiczny surowicy w celu monitorowania tych zmian. Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa W oparciu o mechanizm działania i wyniki badań na zwierzętach dotyczących reprodukcji, erdafitynib jest embriotoksyczny i teratogenny (patrz punkt 5.3). Należy poinformować kobiety w ciąży o potencjalnym ryzyku dla płodu. Należy zalecić pacjentkom w wieku rozrodczym stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia oraz przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zalecić pacjentom płci męskiej stosowanie skutecznej antykoncepcji (np. prezerwatywy) i nie oddawanie i nie przechowywanie nasienia w trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki produktu Balversa (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem stosowania produktu Balversa u kobiet w wieku rozrodczym zaleca się wykonanie testu ciążowego z użyciem wysoce czułego testu. Jednoczesne stosowanie z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP2C9 lub CYP3A4 Jednoczesne stosowanie produktu Balversa z umiarkowanymi inhibitorami CYP2C9 lub silnymi inhibitorami CYP3A4 wymaga dostosowania dawki (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A4 Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Balversa z silnymi induktorami CYP3A4. Jednoczesne stosowanie produktu Balversa z umiarkowanymi induktorami CYP3A4 wymaga dostosowania dawki (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi Jednoczesne stosowanie produktu Balversa może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Pacjentkom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić stosowanie alternatywnego środka antykoncepcyjnego, na który nie mają wpływu induktory enzymów (np. niehormonalnej wkładki wewnątrzmacicznej) lub dodatkowego niehormonalnego środka antykoncepcyjnego (np. prezerwatywy) podczas leczenia i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki produktu Balversa (patrz punkty 4.5 i 4.6). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na produkt Balversa Umiarkowane inhibitory CYP2C9 lub silne inhibitory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie z umiarkowanymi inhibitorami CYP2C9 lub silnymi inhibitorami CYP3A4 zwiększa ekspozycję na erdafitynib i może prowadzić do nasilenia toksyczności związanej z lekiem. Średnie współczynniki (90% CI) dla C max i AUC ∞ erdafitynibu wynosiły odpowiednio, 121% (99,9, 147) i 148% (120, 182), podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4, w porównaniu z erdafitynibem w monoterapii. C max erdafitynibu wynosiło 105% (90% CI: 86,7, 127), a AUC ∞ wynosiło 134% (90% CI: 109, 164) podczas jednoczesnego podawania z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4 i inhibitorem P-gp, w porównaniu z erdafitynibem w monoterapii. Należy rozważyć alternatywne leki bez potencjału lub z minimalnym potencjałem hamowania enzymów.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Interakcje

Jeśli produkt Balversa jest podawany jednocześnie z umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 lub silnym inhibitorem CYP3A4 (takim jak itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, flukonazol, mikonazol, cerytynib, klarytromycyna, telitromycyna, elwitegrawir, rytonawir, parytaprewir, sakwinawir, nefazodon, nelfinawir, typranawir, lopinawir, amiodaron, piperyna), należy zmniejszyć dawkę produktu Balversa do kolejnej niższej dawki w oparciu o tolerancję (patrz punkt 4.2). W przypadku odstawienia umiarkowanego inhibitora CYP2C9 lub silnego inhibitora CYP3A4, dawkę produktu Balversa można dostosować zgodnie z tolerancją (patrz punkt 4.4). Należy unikać spożywania grejpfrutów lub pomarańczy sewilskich podczas przyjmowania produktu Balversa ze względu na silne hamowanie CYP3A4 (patrz punkt 4.2). Silne lub umiarkowane induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie z karbamazepiną, silnym induktorem CYP3A4 i słabym induktorem CYP2C9, prowadzi do zmniejszenia ekspozycji na erdafitynib.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Interakcje

Średni stosunek Cmax i AUC∞ dla erdafitynibu wynosił odpowiednio, 65,4% (90% CI: 60,8, 70,5) i 37,7% (90% CI: 35,4, 40,2), podczas jednoczesnego stosowania z karbamazepiną w porównaniu z erdafitynibem w monoterapii. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu Balversa z lekami silnie indukującymi CYP3A4 (takimi jak apalutamid, enzalutamid, lumakaftor, iwosidenib, mitotan, ryfapentyna, ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca). Jeśli produkt Balversa jest podawany jednocześnie z umiarkowanym induktorem CYP3A4 (takim jak dabrafenib, bozentan, cenobamat, elagoliks, efawirenz, etrawiryna, lorlatynib, mitapiwat, modafinil, peksydartynib, fenobarbital, prymidon, repotrektynib, ryfabutyna, sotorazyb, telotrystat etylowy), dawka powinna być ostrożnie zwiększana o 1 do 2 mg i stopniowo dostosowywana co dwa do trzech tygodni w oparciu o kliniczne monitorowanie działań niepożądanych, do maksymalnie 9 mg.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Interakcje

Jeśli umiarkowany induktor CYP3A4 zostanie odstawiony, dawkę produktu Balversa można dostosować zgodnie z tolerancją (patrz punkty 4.2 i 4.4). Wpływ produktu Balversa na inne produkty lecznicze Główne substraty izoform CYP (w tym hormonalne środki antykoncepcyjne) Średnie współczynniki C max i AUC ∞ dla midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A4) wynosiły odpowiednio, 86,3% (90% CI: 73,5, 101) i 82,1% (90% CI: 70,8, 95,2), w przypadku jednoczesnego podawania z erdafitynibem w porównaniu z midazolamem w monoterapii. Erdafitynib nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę midazolamu. Nie można jednak wykluczyć, że indukcja CYP3A4 po podaniu produktu Balversa w monoterapii lub jednoczesne podawanie innych induktorów CYP3A4 razem z produktem Balversa może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Interakcje

Pacjentkom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić stosowanie alternatywnego środka antykoncepcyjnego, na który nie mają wpływu induktory enzymów (np. niehormonalna wkładka wewnątrzmaciczna) lub dodatkowego niehormonalnego środka antykoncepcyjnego (np. prezerwatywa) podczas leczenia i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki produktu Balversa (patrz punkt 4.4). Substraty glikoproteiny P (P-gp) Erdafitynib jest inhibitorem P-gp. Jednoczesne podawanie produktu Balversa z substratami P-gp może zwiększać ich ekspozycję ogólnoustrojową. Doustne substraty P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym (takie jak kolchicyna, digoksyna, dabigatran i apiksaban) należy przyjmować co najmniej 6 godzin przed erdafitynibem lub po erdafitynibie, aby zminimalizować możliwość wystąpienia interakcji.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Interakcje

Substraty transportera kationów organicznych 2 (OCT2) Średnie współczynniki C max i AUC ∞ dla metforminy (wrażliwego substratu OCT2) wynosiły odpowiednio, 109% (90% CI: 90,3, 131) i 114% (90% CI: 93,2, 139), w przypadku jednoczesnego podawania z erdafitynibem w porównaniu z samą metforminą. Erdafitynib nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę metforminy. Produkty lecznicze, które mogą zmieniać stężenie fosforanów w surowicy U pacjentów otrzymujących produkt Balversa należy unikać stosowania produktów leczniczych mogących zmieniać stężenie fosforanów w surowicy do czasu oceny stężenia fosforanów w surowicy w okresie od 14 do 21 dni po rozpoczęciu leczenia ze względu na potencjalny wpływ na decyzję o zwiększeniu dawki.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet W oparciu o mechanizm działania i wyniki badań na zwierzętach dotyczących reprodukcji, erdafitynib podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Należy zalecić pacjentkom w wieku rozrodczym stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia oraz przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki produktu Balversa. Należy zalecić pacjentom płci męskiej stosowanie skutecznej antykoncepcji (np. prezerwatywy) i nie oddawanie ani przechowywanie nasienia w trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki produktu Balversa. Jednoczesne podawanie produktu Balversa może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Pacjentkom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić stosowanie alternatywnego środka antykoncepcyjnego, na który nie mają wpływu induktory enzymów (np.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

niehormonalnej wkładki wewnątrzmacicznej) lub dodatkowego niehormonalnego środka antykoncepcyjnego (np. prezerwatywy) podczas leczenia oraz przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki produktu Balversa (patrz punkt 4.5). Testy ciążowe Przed rozpoczęciem stosowania produktu Balversa u kobiet w wieku rozrodczym zaleca się wykonanie testu ciążowego z użyciem wysoce czułego testu. Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania erdafitynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W oparciu o mechanizm działania erdafitynibu i wyniki badań na zwierzętach dotyczących reprodukcji, produkt Balversa nie powinien być stosowany w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia erdafitynibem. Jeśli produkt Balversa jest stosowany w czasie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania produktu Balversa, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym zagrożeniu dla płodu i doradzić jej w zakresie możliwości klinicznych i terapeutycznych.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W przypadku zajścia w ciążę lub podejrzenia ciąży w trakcie leczenia produktem Balversa i do 1 miesiąca po jego zakończeniu należy zalecić pacjentkom kontakt z lekarzem. Karmienie piersią Nie ma danych dotyczących obecności erdafitynibu w mleku ludzkim ani wpływu erdafitynibu na niemowlę karmione piersią lub na wytwarzanie mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia i przez 1 miesiąc po podaniu ostatniej dawki produktu Balversa. Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu erdafitynibu na płodność u ludzi. Nie przeprowadzono u zwierząt dedykowanych badań płodności z erdafitynibem (patrz punkt 5.3). Na podstawie wstępnej oceny płodności w ogólnych badaniach na zwierzętach (patrz punkt 5.3) oraz farmakologii erdafitynibu nie można wykluczyć zaburzenia płodności samców i samic.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Balversa ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia inhibitorami FGFR i produktem Balversa odnotowano przypadki wystąpienia chorób oczu, takich jak centralna retinopatia surowicza lub zapalenie rogówki. Jeśli u pacjentów wystąpią związane z leczeniem objawy wpływające na wzrok, zaleca się, aby nie prowadzili oni pojazdów ani nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia tych objawów (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: hiperfosfatemia (78,5%), biegunka (55,5%), zapalenie jamy ustnej (52,8%), suchość w jamie ustnej (39,9%), zmniejszony apetyt (31,7%), suchość skóry (28,0%), niedokrwistość (28,2%), zaparcia (27,3%), zaburzenia smaku (26,3%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (ang. palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome , PPES) (25,5%), łysienie (23,2%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (21,7%), onycholiza (21,7%), nudności (18,6%), zmniejszenie masy ciała (21,7%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (18%), suchość oka (16,7%), przebarwienie paznokci (15,9%), wymioty (13,8%), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (13,8%), hiponatremia (13,4%), zanokcica (12,5%), dystrofia paznokci (11,9%), onychomadeza (11,5%), krwawienie z nosa (10,6%) i zaburzenia paznokci (10,2%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

lub wyższego były: zapalenie jamy ustnej (10,6%), hiponatremia (8,8%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (7,9%), onycholiza (4,8%), biegunka (4,0%), hiperfosfatemia (2,9%), zmniejszony apetyt (2,5%) i dystrofia paznokci (2,5%). TEAE stopnia 3. lub 4. (47,6% vs 43,5%) i związane z nimi ciężkie zdarzenia niepożądane (14,6% vs 10,5%) zgłaszano częściej u pacjentów w wieku 65 lat i starszych w porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat. Działania niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki wystąpiły u 59,7% pacjentów. Zapalenie jamy ustnej (15,4%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (9,6%), onycholiza (7,3%) i hiperfosfatemia (5,2%) były najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zmniejszenia dawki. Działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia wystąpiły u 19,4% pacjentów. Odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (1,7%) i zapalenie jamy ustnej (1,5%) były najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Profil bezpieczeństwa opiera się na zbiorczych danych pochodzących od 479 pacjentów z miejscowo zaawansowanym, nieresekcyjnym lub przerzutowym rakiem urotelialnym, którzy byli leczeni produktem Balversa w badaniach klinicznych. Pacjenci byli leczeni produktem Balversa w dawce początkowej 8/9 mg doustnie raz na dobę. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 4,8 miesiąca (zakres od 0,1 do 43,4 miesiąca). Działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych wymieniono poniżej w tabeli 6 według kategorii częstości występowania. Kategorie częstości są zdefiniowane w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000). W ramach każdej grupy częstości występowania działania niepożądane przedstawiono w kolejności malejącego nasilenia. Tabela 6: Działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia endokrynologiczne	często	nadczynność przytarczyc
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	bardzo często	hiperfosfatemia, hiponatremia, zmniejszenie apetytu
często	Hiperkalcemia, hipofosfatemia
Zaburzenia układu nerwowego	bardzo często	zaburzenia smaku
Zaburzenia oka	bardzo często	centralna retinopatia surowiczaa, suchość oka
często	wrzodziejące zapalenie rogówki, zapalenie rogówki, zapalenie spojówek, kseroftalmia,zapalenie powiek, zwiększone łzawienie
Zaburzenia naczyniowe	niezbyt często	zwapnienie naczyń krwionośnych
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	bardzo często	krwawienie z nosa
często	suchość jamy nosowej
Zaburzenia żołądka i jelit	bardzo często	biegunka, zapalenie jamy ustnejb, suchośćw ustach, zaparcia, nudności, wymioty, ból brzucha

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

	często	niestrawność
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	bardzo często	zanokcica, onycholiza, onychomadeza, dystrofia paznokci, choroba paznokci, przebarwienie paznokci, zespółerytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, łysienie, suchość skóry
często	onychalgia, onychoklazja, bruzdowanie paznokci, pęknięcia skóry, świąd, złuszczanie skóry, kserodermia,hiperkeratoza, zmiany skórne, egzema, wysypka
niezbyt często	krwawienie z łożyska paznokcia, dyskomfort dotyczący paznokci, atrofia skóry, rumień dłoni, toksyczność dla skóry
Zaburzenia nerek i układu moczowego	często	ostre uszkodzenie nerek, zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	często	cytoliza wątrobowa, nieprawidłowa czynność wątroby, hiperbilirubinemia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	bardzo często	astenia, zmęczenie
niezbyt często	suchość błony śluzowej
Zaburzenia krwi i układu limfatycznego	bardzo często	niedokrwistość
Badania diagnostyczne	bardzo często	zmniejszenie masy ciała, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

a Centralna retinopatia surowicza obejmuje odwarstwienie siatkówki, odwarstwienie ciała szklistego, obrzęk siatkówki, retinopatię, chorioretinopatię, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki, odwarstwienie nabłonka barwnikowego plamki żółtej siatkówki, odwarstwienie plamki żółtej, surowicze odwarstwienie siatkówki, płyn podsiatkówkowy, zgrubienie siatkówki, zapalenie naczyniówki i siatkówki, retinopatię surowiczą, makulopatię, wysięk naczyniówkowy, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, zmniejszona ostrość widzenia. b Zapalenie jamy ustnej obejmuje owrzodzenie jamy ustnej. Opis wybranych działań niepożądanych Centralna retinopatia surowicza (ang. Central serous retinopathy, CSR) Działania niepożądane CSR zgłoszono u 31,5% pacjentów, a mediana czasu do pierwszego wystąpienia zdarzenia dowolnego stopnia wynosiła 51 dni (patrz punkt 4.4). Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były niewyraźne widzenie, chorioretinopatia, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (ang.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

retinal pigment epithelium , RPE), zmniejszenie ostrości widzenia, zaburzenia widzenia, odwarstwienie siatkówki, retinopatia i płyn podsiatkówkowy. CSR stopnia 3. lub 4. odnotowano u 2,7% pacjentów. Większość przypadków centralnej retinopatii surowiczej wystąpiła w ciągu pierwszych 90 dni leczenia. W momencie odcięcia danych, CSR ustąpiła u 43,0% pacjentów. U 11,3% pacjentów z CSR przerwano podawanie dawki, a u 14,6% dawkę zmniejszono. 3,3% pacjentów przerwało leczenie produktem Balversa z powodu: odwarstwienia RPE (1,7%), chorioretinopatii (0,6%), zmniejszenia ostrości widzenia (0,6%), makulopatii (0,4%), niewyraźnego widzenia (0,2%), zaburzeń widzenia (0,2%), odwarstwienia siatkówki (0,2%) i płynu podsiatkówkowego (0,2%). Inne zaburzenia oka Zaburzenia oka (inne niż centralna retinopatia surowicza) zgłoszono u 36,3% pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były suchość oka (16,7%), zapalenie spojówek (9,8%) i łzawienie (9,2%).

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

Spośród pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia, u 4,8% zmniejszono dawkę, a u 6,7% przerwano podawanie produktu. 1,3% pacjentów przerwało stosowanie erdafitynibu z powodu zaburzeń oczu. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia zaburzeń oka wynosiła 53 dni (patrz punkt 4.4). Zaburzenia paznokci Zaburzenia paznokci zgłoszono u 62,6% pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były: onycholiza (21,7%), odbarwienie paznokci (15,9%), zanokcica (12,5%), dystrofia paznokci (11,9%) i onychomadeza (11,5%). Częstość występowania zaburzeń paznokci wzrastała po pierwszym miesiącu ekspozycji. Mediana czasu do wystąpienia zaburzeń paznokci dowolnego stopnia wynosiła 63 dni. Zaburzenia skóry Zaburzenia skóry zgłoszono u 54,5% pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były suchość skóry (28%) i zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (25,5%). Mediana czasu do wystąpienia jakiegokolwiek stopnia zaburzeń skóry wynosiła 47 dni.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia żołądka i jelit zgłoszono u 83,9% pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były biegunka (55,5%), zapalenie jamy ustnej (52,8%) i suchość w jamie ustnej (39,9%). Mediana czasu do wystąpienia jakiegokolwiek stopnia zaburzeń żołądka i jelit wynosiła 15 dni. Hiperfosfatemia i mineralizacja tkanek miękkich Erdafitynib może powodować hiperfosfatemię. Zwiększenie stężenia fosforanów jest spodziewanym i przemijającym działaniem farmakodynamicznym (patrz punkt 5.1). Hiperfosfatemię zgłaszano jako zdarzenie niepożądane u 78,5% pacjentów leczonych produktem Balversa. Hiperfosfatemię zgłaszano wcześnie podczas leczenia erdafitynibem, przy czym zdarzenia stopnia 1.-2. występowały zazwyczaj w ciągu pierwszych 3 lub 4 miesięcy, a zdarzenia stopnia 3. występowały w ciągu pierwszego miesiąca. Mediana czasu wystąpienia zdarzenia hiperfosfatemii dowolnego stopnia wynosiła 16 dni.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

Zwapnienie naczyń krwionośnych obserwowano u 0,2% pacjentów leczonych produktem Balversa (patrz punkt 4.2). Hiperkalcemię i nadczynność przytarczyc obserwowano odpowiednio, u 6,1% i 2,9% pacjentów, leczonych produktem Balversa (patrz tabela 2 w punkcie 4.2). Hipofosfatemia Erdafitynib może powodować hipofosfatemię. Hipofosfatemia wystąpiła u 5,6% pacjentów. Reakcje hipofosfatemii były stopnia 3.-4. u 1,0% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia reakcji stopnia 3. wynosiła 140 dni. Żadne z tych zdarzeń nie było ciężkie, nie doprowadziło do przerwania leczenia lub zmniejszenia dawki. Przerwanie podawania leku wystąpiło u 0,2% pacjentów. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych (inne niż hiperfosfatemia, która została opisana osobno) wystąpiły u 53,4% pacjentów.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi nieprawidłowościami w badaniach laboratoryjnych były: niedokrwistość [28,2% (135 pacjentów); mediana czasu do wystąpienia 44 dni; u 38,5% pacjentów (52/135) ustąpiła], zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej [21,7% (104 pacjentów); mediana czasu do wystąpienia 41 dni; u 75% pacjentów (78/104) ustąpiła], zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej [18% (86 pacjentów); mediana czasu do wystąpienia 37 dni; u 73,3% pacjentów (63/86) ustąpiła], zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi [14,2% (68 pacjentów); mediana czasu do wystąpienia 57 dni; u 44,1% pacjentów (30/68) ustąpiła] i hiponatremia [13,4% (64 pacjentów); mediana czasu do wystąpienia 55 dni; u 51,6% pacjentów (33/64) ustąpiła]. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie jest znane swoiste antidotum w przypadku przedawkowania produktu Balversa. W przypadku przedawkowania należy odstawić produkt Balversa i zastosować ogólne środki wspomagające do czasu zmniejszenia lub ustąpienia toksyczności klinicznej.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej. Kod ATC: L01EN01 Mechanizm działania Erdafitynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej pan-receptora czynnika wzrostu fibroblatów (ang. pan-fibroblast growth factor receptor, FGFR). Działanie farmakodynamiczne Fosforany w surowicy Erdafitynib zwiększa stężenie fosforanów w surowicy, co jest wtórnym działaniem hamowania FGFR (patrz punkty 4.2 i 4.8). Skuteczność kliniczna Skuteczność produktu Balversa oceniano w badaniu BLC3001 Kohorta 1, randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy 3., mającym na celu ocenę całkowitego przeżycia (ang. overall survival , OS) erdafitynibu w porównaniu z chemioterapią (docetakselem lub winfluniną) u pacjentów z zaawansowanym (nieresekcyjnym lub przerzutowym) rakiem urotelialnym z wybranymi zmianami FGFR, u których doszło do progresji po 1 lub 2 wcześniejszych terapiach, z których co najmniej 1 obejmowała receptor programowanej śmierci-1 (ang.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

programmed death receptor-1 , PD-1) lub ligand programowanej śmierci-1 (ang. programmed death-ligand 1, PD-L1) inhibitor (anty-PD- (L)-1) stosowane w leczeniu miejscowo zaawansowanego nieresekcyjnego lub przerzutowago nowotworu. Pacjenci, którzy otrzymali neoadiuwantową lub adiuwantową chemioterapię lub immunoterapię i wykazali progresję choroby w ciągu 12 miesięcy od podania ostatniej dawki, są uznawani za osoby, które otrzymały terapię ogólnoustrojową w leczeniu przerzutów. Pacjenci z niekontrolowaną chorobą układu sercowo-naczyniowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub z wydłużeniem odstępu QTc stopnia 2. lub wyższego (≥481 ms) i z zaburzeniami gojenia się ran zostali wykluczeni z badania, a także pacjenci z centralną surowiczą retinopatią lub odwarstwieniem nabłonka barwnikowego siatkówki dowolnego stopnia.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Główne dane dotyczące skuteczności opierają się na 266 pacjentach, którzy otrzymali wcześniej leczenie anty-PD-(L)1 i zostali losowo przydzieleni do grupy erdafitynibu (8 mg z indywidualnym zwiększeniem dawki do 9 mg, jeśli stężenie fosforanów w surowicy wynosi <9,0 mg/dl i nie wystąpiła toksyczność związana z lekiem) w porównaniu z chemioterapią (docetaksel 75 mg/m 2 pc. raz na 3 tygodnie lub winflunina 320 mg/m 2 pc. raz na 3 tygodnie). W badaniu, kwalifikujący się pacjenci musieli mieć co najmniej 1 z następujących fuzji FGFR: FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7, FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1; lub 1 z następujących mutacji genu FGFR3: R248C, S249C, G370C, Y373C. Kwalifikowalność molekularną określono na podstawie centralnych (74,6%) lub lokalnych (25,4%) wyników FGFR. Próbki guza badano w kierunku zmian genetycznych FGFR za pomocą zestawu Qiagen Therascreen FGFR RGQ RT-PCR Kit w laboratorium centralnym.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Lokalne testy historyczne na próbkach guza lub krwi opierały się na lokalnych testach sekwencjonowania nowej generacji (ang. next generation sequencing, NGS). Wśród ograniczonej liczby pacjentów włączonych do testów lokalnych, którzy mieli próbki guza dostępne do testów potwierdzających, zaobserwowano zgodność 75,6% podczas badania przy użyciu testu centralnego. W badanej kohorcie 99,2% pacjentów miało zmiany genetyczne FGFR (2 pacjentów nie miało zmian FGFR: 80,8% pacjentów miało mutacje FGFR3, 16,5% pacjentów miało fuzje FGFR3, a 1,9% pacjentów miało zarówno mutacje, jak i fuzje FGFR3). W badanej kohorcie nie zaobserwowano pacjentów ze zmianami FGFR2. Guz zawierający podatne zmiany genetyczne FGFR3 to guz z co najmniej 1 z następujących fuzji FGFR: FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1; lub 1 z następujących mutacji genu FGFR3: R248C, S249C, G370C, Y373C. Wszyscy pacjenci w badanej kohorcie ze zmianami FGFR mieli co najmniej 1 zmianę FGFR3.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

FGFR3-S249C była najczęściej występującą mutacją (46,6%), a następnie FGFR3-Y373C (16,9%) i fuzja FGFR3-TACC3 (9,8%). Charakterystyka demograficzna była zrównoważona w grupach leczonych erdafitynibem i chemioterapią. Mediana wieku w pełnym badaniu przesiewowym wynosiła 67 lat (zakres: od 32 do 86 lat). Większość pacjentów miała 65 lat lub więcej: 19,9% 65 do 69 lat; 19,9% 70 do 74 lat; 21,1% 75 lat lub starszych. Większość pacjentów była płci męskiej (71,4%), rasy białej (54,1%) i pochodziła z Europy (60,9%). Wszyscy pacjenci mieli raka przejściowokomórkowego, a u niewielkiego odsetka pacjentów (5,3%) występowały niewielkie komponenty (<50% ogółem) o zmiennej histologii. Pierwotną lokalizacją guza były górne drogi moczowe u 33,5% pacjentów i dolne drogi moczowe u 66,5% pacjentów. Pacjenci mieli wyjściowe wyniki ECOG wynoszące 0 (42,9%), 1 (47,7%) lub 2 (9,4%).

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci otrzymali co najmniej 1 wcześniejszą linię terapii przeciwnowotworowej i musiała ona obejmować terapię anty-PD-(L)1. Najczęściej otrzymywane terapie anty-PD-(L)1 obejmowały pembrolizumab (35,3%), awelumab (22,2%) i atezolizumab (19,5%). Wcześniejsza chemioterapia nie była wymagana, jednak większość pacjentów (89,1%) otrzymała co najmniej jedną linię wcześniejszej chemioterapii. Prawie wszyscy pacjenci otrzymali chemioterapię opartą na związkach platyny (89,7% w grupie erdafitynibu, 85,4% w grupie chemioterapii): najczęściej cisplatynę (55,9% w grupie erdafitynibu, 45,4% w grupie chemioterapii), a następnie karboplatynę (27,2% w grupie erdafitynibu, 31,5% w grupie chemioterapii). Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było przeżycie całkowite. Ocena odpowiedzi radiograficznej została przeprowadzona przez badaczy zgodnie z kryteriami RECIST ( Response Evaluation Criteria in Solid Tumours Version 1.1 ) do czasu progresji choroby, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, wycofania zgody lub decyzji badacza o przerwaniu leczenia, lub zakończenia badania, w zależności od tego, co wystąpiło wcześniej.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeżycie bez progresji (ang. Progression-Free Survival , PFS), obiektywny odsetek odpowiedzi (ang. Objective Response Rate , ORR) i czas trwania odpowiedzi zostały uwzględnione jako drugorzędowe punkty końcowe skuteczności. Leczenie erdafitynibem wykazało statystycznie istotną poprawę OS u pacjentów leczonych erdafitynibem, przy czym erdafitynib wydłużał OS w porównaniu z leczeniem chemioterapią (mediana OS 12,1 vs 7,8 miesiąca) (patrz tabela 7). Wyniki skuteczności podsumowano w tabeli 7. Tabela 7: Przegląd wyników skuteczności z badania BLC3001 Kohorta 1

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Erdafitynib (N=136)	Chemioterapia (N=130)
Całkowite przeżycie (OS)
Liczba zdarzeń (%)	77 (56,6%)	78 (60,0%)
Mediana, miesiące (95% CI)	12,06 (10,28; 16,36)	7,79 (6,54; 11,07)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,64 (0,44; 0,93)a0,0050
Wartość p
Przeżycie wolne od progresji (PFS)
Liczba zdarzeń (%)	101 (74,3%)	90 (69,2%)
Mediana, miesiące (95% CI)	5,55 (4,40; 5,65)	2,73 (1,81; 3,68)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,58 (0,41; 0,82)a0,0002
Wartość p

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obiektywny wskaźnik odpowiedzi (ORR), potwierdzony
ORR (CR + PR)	48 (35,3%)	11 (8,5%)
Czas trwania odpowiedzi (ang.Duration of response, DoR), oceniony przez badacza, potwierdzony
Mediana, miesiące (95% CI)	5,55 (4,17; 8,31)	5,75 (4,86; 7,16)

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszystkie podane wartości p są dwustronne. a Podano powtarzające się przedziały ufności. Krzywą OS Kaplana-Meiera dla obu ramion leczenia przedstawiono na wykresie 1. Wartość p log-rank 0,0050 Miesiące od randomizacji Osoby w badaniu Erdafitynib Chemioterapia Erdafitynib Chemioterapia

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo OS (%) Wykres 1. Wykres Kaplana-Meiera przeżycia całkowitego - analiza niestratyfikowana (kohorta 1 badania BLC3001) Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu klinicznym produktu Balversa 60,9% pacjentów było w wieku 65 lat i starszych (39,8% pacjentów było w wieku 65<75 lat, a 21,1% pacjentów było w wieku 75 lat i starszych). Nie zaobserwowano istotnej różnicy w skuteczności pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku i młodszymi dorosłymi. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań erdafitynibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu rak urotelialny (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu pojedynczej i powtarzanej dawki raz na dobę, ekspozycja na erdafitynib (maksymalne obserwowane stężenie w osoczu [C max ] i pole pod krzywą stężenia w osoczu w czasie [AUC]) zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 0,5 do 12 mg. Stan stacjonarny został osiągnięty po 2 tygodniach przy dawkowaniu raz na dobę, a średni współczynnik kumulacji był 4-krotny u pacjentów z rakiem. Po podaniu dawki 8 mg raz na dobę, proponowanej dawki początkowej, średnie (współczynnik zmienności [CV%]) stężenie erdafitynibu w stanie stacjonarnym C max , AUC τ i minimalne obserwowane stężenie w osoczu (C min ) wynosiły 1399 ng/ml (50,8%), 29268 ng.h/ml (59,9%) i 936 ng/ml (64,9%) u pacjentów z rakiem. Dobowe wahania stężenia erdafitynibu w osoczu były małe, ze średnim (CV%) stosunkiem wartości maksymalnej do minimalnej wynoszącym 1,47 (23%) w stanie stacjonarnym przy codziennym dawkowaniu.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Po podaniu doustnym pojedynczej dawki mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (t max ) u zdrowych ochotników wynosiła 2,5 godziny (zakres: od 2 do 6 godzin), a wchłanianie doustne jest prawie całkowite. Wpływ pokarmu Podawanie erdafitynibu zdrowym ochotnikom na czczo i z posiłkiem wysokotłuszczowym nie powodowało istotnych klinicznie zmian C max i AUC. Średnie AUC ∞ i C max zmniejszyły się odpowiednio, o 6% i 14%, w przypadku jednoczesnego podawania erdafitynibu z posiłkiem wysokotłuszczowym. Mediana czasu do osiągnięcia t max była opóźniona o około 1,5 godziny po podaniu z jedzeniem (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Średnia pozorna objętość dystrybucji erdafitynibu u pacjentów z rakiem wynosiła 0,411 l/kg. Erdafitynib w 99,7% wiązał się z białkami ludzkiego osocza, preferencyjnie z kwaśną glikoproteiną α1. Metabolizm Metabolizm jest główną drogą eliminacji erdafitynibu.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Erdafitynib jest głównie metabolizowany u ludzi przez CYP2C9 i CYP3A4, z powstaniem głównego metabolitu O-demetylowanego. Udział CYP2C9 i CYP3A4 w całkowitym klirensie erdafitynibu szacuje się odpowiednio, na 39% i 20%. Niezmieniony erdafitynib był główną cząsteczką związaną z lekiem w osoczu, nie było krążących metabolitów. Eliminacja Średni całkowity pozorny klirens (CL/F) erdafitynibu wynosił 0,362 l/h u pacjentów z rakiem. Średni efektywny okres półtrwania erdafitynibu u pacjentów z rakiem wynosił 58,9 godzin. Do 16 dni po pojedynczym doustnym podaniu znakowanego izotopem promieniotwórczym [ 14 C]- erdafitynibu, 69% dawki zostało odzyskane w kale (14-21% jako niezmieniony erdafitynib) i 19% w moczu (13% jako niezmieniony erdafitynib) u zdrowych ochotników. Szczególne grupy pacjentów Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce erdafitynibu w zależności od wieku (21-92 lata), płci, rasy (biała, latynoska lub azjatycka), masy ciała (36-166 kg), łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności nerek oraz łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Populacja dzieci i młodzieży Nie badano farmakokinetyki erdafitynibu u dzieci i młodzieży. Zaburzenia czynności nerek Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce erdafitynibu między osobami z prawidłową czynnością nerek (bezwzględny GFR-MDRD [bezwzględny wskaźnik filtracji kłębuszkowej z modyfikacją diety w chorobach nerek] ≥90 ml/min), a osobami z łagodnymi (bezwzględny GFR-MDRD 60 do 89 ml/min) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (bezwzględny GFR-MDRD 30 do 59 ml/min) w oparciu o analizę farmakokinetyczną populacji. Nie są dostępne informacje na temat osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (bezwzględny GFR-MDRD poniżej 30 ml/min) lub zaburzeniami czynności nerek wymagającymi dializy ze względu na rzadkość danych PK (n=7, 0,8%). Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę erdafitynibu badano u uczestników z istniejącymi wcześniej łagodnymi (n=8) lub umiarkowanymi (n=8) zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasy A i B w skali Child- Pugh) oraz u zdrowych uczestników z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby (n=8).

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Całkowite AUC ∞ wynosiło odpowiednio, 82% i 61%, u uczestników z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby. Całkowite C max wynosiło odpowiednio, 83% i 74%, u uczestników z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby. AUC ∞ wolnej frakcji wynosiło odpowiednio, 95% i 88%, u uczestników z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby. C max wolnej frakcji wynosiło odpowiednio, 96% i 105%, u uczestników z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce erdafitynibu u osób z łagodnymi (Child-Pugh A) lub umiarkowanymi (Child-Pugh B) zaburzeniami czynności wątroby oraz u osób z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka erdafitynibu u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest nieznana z powodu ograniczonych danych. Interakcje lekowe Wpływ inhibitorów P-gp na erdafitynib Erdafitynib jest substratem dla P-gp. Nie przewiduje się, aby inhibitory P-gp wpływały na farmakokinetykę erdafitynibu w sposób istotny klinicznie. Wpływ środków obniżających kwasowość na erdafitynib Erdafitynib ma odpowiednią rozpuszczalność w zakresie pH od 1 do 7,4. Nie przewiduje się, aby środki obniżające kwasowość (np. leki zobojętniające, antagoniści H 2 lub inhibitory pompy protonowej) wpływały na biodostępność erdafitynibu. Wpływ sewelameru na erdafitynib Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce erdafitynibu u pacjentów przyjmujących sewelamer.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Główne wyniki badań toksykologicznych po podaniu wielokrotnym erdafitynibu zarówno szczurom, jak i psom były związane z farmakologicznym działaniem erdafitynibu jako nieodwracalnego inhibitora FGFR, w tym ze zwiększoną zawartością fosforu nieorganicznego i wapnia w osoczu, ektopową mineralizacją w różnych narządach i tkankach, zmianach kostnych/chrzęstnych przy narażeniu na erdafitynib mniejszym niż narażenie człowieka przy zalecanej dawce klinicznej. Zaobserwowano zanik rogówki (ścieńczenie nabłonka rogówki) u szczurów i zanik gruczołów łzowych, zmiany w okrywie włosowej i paznokciach, a także zmiany w uzębieniu po 3 miesiącach leczenia u szczurów i psów. Zaburzenia homeostazy fosforanowej zaobserwowano u szczurów i psów przy narażeniu mniejszym niż narażenie człowieka przy wszystkich badanych dawkach.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Mineralizacja tkanek miękkich (z wyjątkiem mineralizacji aorty u psów) i dysplazja chondroidalna u szczurów i psów oraz atrofia gruczołu sutkowego u szczurów zostały częściowo lub całkowicie odwrócone pod koniec 4-tygodniowego okresu rekonwalescencji bez leków. Erdafitynib jest wewnętrznym antagonistą ludzkiego genu eter-à-go-go (hERG) o działaniu proarytmicznym, które przekłada się na wydłużoną repolaryzację (skorygowany odstęp QT) po podaniu dożylnym u znieczulonego psa i świnki morskiej oraz po podaniu doustnym u przytomnego psa. Poziom braku działania reprezentuje margines bezpieczeństwa wynoszący 2,4 w stosunku do klinicznego maksymalnego stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym (C max , u) dla dawki 9 mg raz na dobę. Rakotwórczość i mutagenność Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu oceny potencjału rakotwórczego erdafitynibu. Erdafitynib nie został uznany za genotoksyczny w standardowym panelu testów genotoksyczności dobrej praktyki laboratoryjnej (ang.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

good laboratory practice, GLP). Toksykologia reprodukcyjna Erdafitynib był teratogenny i embriotoksyczny u szczurów przy narażeniu mniejszym niż u ludzi. Toksyczność dla płodu charakteryzowała się wadami dłoni/stóp oraz wadami rozwojowymi niektórych głównych naczyń krwionośnych, takich jak aorta (patrz punkty 4.4 i 4.6). Płodność Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących płodności erdafitynibu. Jednak w 3-miesięcznym badaniu toksyczności ogólnej erdafitynib wykazywał wpływ na narządy rozrodcze samic (martwica ciałek żółtych) u szczurów przy ekspozycji zbliżonej do AUC u pacjentów przy maksymalnej zalecanej dawce 9 mg, raz na dobę.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Balversa 3 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian (E572) Mannitol (E421) Meglumina Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Otoczka (Opadry amb II) Glicerolu monokaprylokapronian typu I Alkohol poliwinylowy częściowo zhydrolizowany Sodu laurylosiarczan Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Balversa 4 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian (E572) Mannitol (E421) Meglumina Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Otoczka (Opadry amb II) Glicerolu monokaprylokapronian typu I Alkohol poliwinylowy częściowo zhydrolizowany Sodu laurylosiarczan Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172 Żelaza tlenek czerwony (E172) Balversa 5 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian (E572) Mannitol (E421) Meglumina Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Otoczka (Opadry amb II) Glicerolu monokaprylokapronian typu I Alkohol poliwinylowy częściowo zhydrolizowany Sodu laurylosiarczan Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172, Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności Butelki 4 lata Blistry 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka Butelka z HDPE (polietylenu o wysokiej gęstości) z zamknięciem z PP (polipropylenu) zabezpieczającym przed dziećmi i wkładką uszczelnioną indukcyjnie. Każde pudełko tekturowe zawiera jedną butelkę z 28, 56 lub 84 tabletkami powlekanymi. Tabletka 3 mg:  Każde pudełko 56 tabletek powlekanych zawiera jedną butelkę zawierającą 56 tabletek.  Każde pudełko 84 tabletki powlekane zawiera jedną butelkę zawierającą 84 tabletki. Tabletka 4 mg:  Każde pudełko 28 tabletek powlekanych zawiera jedną butelkę zawierającą 28 tabletek.  Każde pudełko 56 tabletek powlekanych zawiera jedną butelkę zawierającą 56 tabletek. Tabletka 5 mg:  Każde pudełko 28 tabletek powlekanych zawiera jedną butelkę zawierającą 28 tabletek.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Dane farmaceutyczne

Blister Blister PVC-PCTFE (polichlorek winylu-polichlorotrifluoroetylen) z folią aluminiową do wypychania. Blistry są dostarczane w pudełku tekturowym. Tabletka 3 mg:  Każde 28-dniowe pudełko 56 tabletek powlekanych zawiera dwa blistry po 28 tabletek.  Każde 28-dniowe pudełko 84 tabletki powlekane zawiera dwa blistry po 42 tabletki. Tabletka 4 mg:  Opakowanie początkowe: 7- dniowe pudełko zawierające jeden blister zawiera 14 tabletek powlekanych po 4 mg na 1 tydzień leczenia. Do stosowania jako dawka początkowa przed zwiększeniem lub zmniejszeniem dawki.  Każde 28-dniowe pudełko zawierające 28 tabletek powlekanych zawiera jeden blister z 28 tabletkami.  Każde 28-dniowe pudełko zawierające 56 tabletek powlekanych zawiera dwa blistry po 28 tabletek. Tabletka 5 mg:  Każde 28-dniowe pudełko zawierające 28 tabletek powlekanych zawiera jeden blister z 28 tabletkami. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 3 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Balversa 3 mg tabletki powlekane Balversa 4 mg tabletki powlekane Balversa 5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Balversa 3 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 3 mg erdafitynibu. Balversa 4 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 4 mg erdafitynibu. Balversa 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg erdafitynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Tabletki 3 mg Żółta, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 7,6 mm z wytłoczonym napisem „3” po jednej stronie i „EF” po drugiej stronie. Tabletki 4 mg Pomarańczowa, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 8,1 mm z wytłoczonym napisem „4” po jednej stronie i „EF” po drugiej stronie.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Tabletki 5 mg Brązowa, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 8,6 mm z wytłoczonym napisem „5” po jednej stronie i „EF” po drugiej stronie.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Balversa w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nieresekcyjnym lub przerzutowym rakiem urotelialnym (ang. urothelial carcinoma, UC), z podatnymi zmianami genetycznymi FGFR3, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jedną linię leczenia zawierającą inhibitor PD-1 lub PD-L1 w nieresekcyjnym lub przerzutowym stadium (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Balversa powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem stosowania produktu Balversa lekarz musi uzyskać potwierdzenie występowania wrażliwej (wrażliwych) mutacji genu FGFR3 (patrz punkt 5.1) ocenione za pomocą wyrobu medycznego do diagnostyki in vitro (ang. in vitro diagnostic , IVD) posiadającego oznakowanie CE i odpowiadającego zamierzonemu celowi. Jeśli wyrób medyczny do diagnostyki in vitro oznaczony znakiem CE nie jest dostępny, należy zastosować alternatywny zwalidowany test. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa produktu Balversa wynosi 8 mg doustnie raz na dobę. Dawka ta powinna zostać utrzymana, a stężenie fosforanów w surowicy należy ocenić między 14 a 21 dniem po rozpoczęciu leczenia. Dawkę należy zwiększyć do 9 mg raz na dobę, jeśli stężenie fosforanów w surowicy wynosi <9,0 mg/dl (<2,91 mmol/l), i nie występuje toksyczność polekowa.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

Jeśli stężenie fosforanów wynosi 9,0 mg/dl lub więcej, należy zastosować odpowiednie modyfikacje dawki podane w tabeli 2. Po 21. dniu stężenie fosforanów w surowicy nie powinno wpływać na decyzję o zwiększaniu dawki. Jeśli wystąpią wymioty w dowolnym momencie po przyjęciu produktu Balversa, kolejną dawkę należy przyjąć następnego dnia. Czas trwania leczenia Leczenie należy kontynuować do momentu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Balversa, można ją przyjąć tak szybko, jak to możliwe. Następnego dnia należy wznowić regularne dawkowanie produktu Balversa. Nie należy przyjmować dodatkowych tabletek w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Zmniejszanie dawki i postępowanie z działaniami niepożądanymi Zalecany schemat zmniejszania dawki znajduje się w tabelach od 1 do 5. Tabela 1: Schemat zmniejszania dawki produktu Balversa

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

Dawka	1. redukcja dawki	2. redukcja dawki	3. redukcja dawki	4. redukcja dawki	5. redukcja dawki
9 mg (np. trzytabletki 3 mg)	8 mg (np. dwie tabletki4 mg)	6 mg(dwie tabletki 3 mg)	5 mg (jedna tabletka5 mg)	4 mg(jedna tabletka 4 mg)	Stop
8 mg (np. dwietabletki 4 mg)	6 mg(dwie tabletki 3 mg)	5 mg (jedna tabletka5 mg)	4 mg (jedna tabletka4 mg)	Stop

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

Postępowanie w przypadku hiperfosfatemii Hiperfosfatemia jest spodziewanym, przemijającym działaniem farmakodynamicznym inhibitorów FGFR (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Należy oceniać stężenie fosforanów przed podaniem pierwszej dawki, a następnie kontrolować co miesiąc. W przypadku podwyższonego stężenia fosforanów u pacjentów leczonych produktem Balversa należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi modyfikacji dawki zawartymi w tabeli 2. W przypadku utrzymującego się podwyższonego stężenia fosforanów należy rozważyć dodanie produktu wiążącego fosforany niezawierającego wapnia (np. węglanu sewelameru) (patrz tabela 2). Tabela 2: Zalecane modyfikacje dawki na podstawie stężenia fosforanów w surowicy przy stosowaniu produktu Balversa po zwiększeniu dawki

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

Stężenie fosforanów w surowicy	Postępowanie z produktem Balversa
W przypadku stężenia fosforanów >5,5 mg/dl należy ograniczyć spożycie fosforanów do600--800 mg/dobę.
<6,99 mg/dl(<2,24 mmol/l)	Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowej dawce.
7,00-8,99 mg/dl(2,25-2,90 mmol/l)	Kontynuować leczenie produktem Balversa.Rozpocząć podawanie z jedzeniem produktu wiążącego fosforany, aż stężenie fosforanów wyniesie <7,00 mg/dl.Zmniejszenie dawki należy wdrożyć w przypadku utrzymującego się stężenia fosforanów w surowicy ≥7,00 mg/dl przez okres2 miesięcy lub w przypadku wystąpienia dodatkowych zdarzeńniepożądanych lub dodatkowych zaburzeń elektrolitowych związanych z przedłużającą się hiperfosfatemią.
9,00-10,00 mg/dl(>2,91-3,20 mmol/l)	Wstrzymać leczenie produktem Balversa do czasu powrotu stężenia fosforanów w surowicy do wartości <7,00 mg/dl (zalecane cotygodniowe badania).Rozpocząć podawanie z jedzeniem produktu wiążącego fosforany, aż stężenie fosforanów w surowicy powróci do wartości<7,00 mg/dl.Ponownie rozpocząć leczenie na tym samym poziomie dawki (patrz tabela 1).Zmniejszenie dawki należy wdrożyć w przypadku utrzymywania się stężenia fosforanów w surowicy na poziomie ≥9,00 mg/dl przez okres 1 miesiąca lub w przypadku wystąpienia dodatkowych zdarzeń niepożądanych lub dodatkowych zaburzeń elektrolitowychzwiązanych z przedłużającą się hiperfosfatemią.
>10,00 mg/dl(>3,20 mmol/l)	Wstrzymać leczenie produktem Balversa do czasu powrotu stężenia fosforanów w surowicy do wartości <7,00 mg/dl (zalecane cotygodniowe badania).Ponownie rozpocząć leczenie na pierwszym zmniejszonym poziomie dawki (patrz tabela 1).Jeśli stężenie fosforanów w surowicy ≥10,00 mg/dl utrzymuje się przez >2 tygodnie, produkt Balversa należy odstawić na stałe.Leczenie objawów zgodnie z zaleceniami klinicznymi (patrz punkt 4.4).
Znacząca zmiana wyjściowej czynności nerek lub hipokalcemia stopnia 3.spowodowana hiperfosfatemią.	Odstawić na stałe produkt Balversa.Postępowanie medyczne zgodnie z zaleceniami klinicznymi.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

Postepowanie w przypadku wystąpienia zaburzeń wzroku Leczenie produktem Balversa należy przerwać lub zmodyfikować w zależności od toksyczności związanej z erdafitynibem, jak opisano w tabeli 3. Tabela 3: Wytyczne dotyczące postępowania z zaburzeniami wzroku podczas stosowania produktu Balversa

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

Stopień nasilenia	Postępowanie z dawką produktu Balversa
Stopień 1.	Skierować na badanie okulistyczne. Jeśli badanie okulistyczne nie może
Bezobjawowe lub	zostać przeprowadzone w ciągu 7 dni, należy wstrzymać stosowanie
łagodne objawy; tylko	produktu Balversa do czasu jego przeprowadzenia.
obserwacje kliniczne lub	Jeśli nie ma dowodów na toksyczność dla oczu w badaniu
diagnostyczne, lub	okulistycznym, należy kontynuować podawanie produktu Balversa w tej
nieprawidłowy wynik	samej dawce.
testu siatki Amslera.	Jeśli na podstawie badania okulistycznego rozpoznano zapalenie
	rogówki lub nieprawidłowości siatkówki (np. CSRa), należy wstrzymać
	podawanie produktu Balversa do czasu ich ustąpienia. Jeśli objawy
	ustąpią w ciągu 4 tygodni od badania okulistycznego, leczenie należy
	wznowić od następnej niższej dawki.
	Po ponownym rozpoczęciu leczenia produktem Balversa należy
	monitorować nawrót choroby co 1-2 tygodnie przez miesiąc, a następnie
	w zależności od potrzeb klinicznych. W przypadku braku nawrotu
	należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki.
Stopień 2.	Natychmiast wstrzymać podawanie produktu Balversa i skierować na
Umiarkowany;	badanie okulistyczne.
ograniczenie	Jeśli nie ma dowodów na toksyczność dla oczu, po ustąpieniu objawów
instrumentalnych	należy wznowić terapię erdafitynibem od następnej niższej dawki.
czynności życia	W przypadku ustąpienia objawów (całkowite ustąpienie lub stabilizacja
codziennego	i brak objawów) w ciągu 4 tygodni od badania okulistycznego, należy
odpowiednich dla	wznowić leczenie produktem Balversa w kolejnej niższej dawce.
wieku.	Po ponownym rozpoczęciu leczenia produktem Balversa należy
	monitorować nawrót choroby co 1 do 2 tygodni przez miesiąc,
	a następnie w zależności od potrzeb klinicznych.
Stopień 3.	Natychmiast wstrzymać podawanie produktu Balversa i skierować na
Ciężkie lub istotne	badanie okulistyczne.
medycznie, ale	Jeśli objawy ustąpią (całkowite ustąpienie lub stabilizacja i brak
niezagrażające	objawów) w ciągu 4 tygodni, leczenie produktem Balversa można
bezpośrednio wzrokowi;	wznowić w dawce o 2 poziomy niższej.
ograniczające	Po ponownym rozpoczęciu leczenia produktem Balversa należy
samodzielne czynności	monitorować nawrót choroby co 1 do 2 tygodni przez miesiąc,
życia codziennego.	a następnie w zależności od potrzeb klinicznych.
	W przypadku nawrotu należy rozważyć trwałe odstawienie produktu
	Balversa.
Stopień 4.	Trwałe zaprzestanie stosowania produktu Balversa.
Konsekwencje	Kontrolować do całkowitego ustąpienia lub stabilizacji.
zagrażające wzrokowi;
ślepota (20/200 lub
gorsza).

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

a CSR - centralna retinopatia surowicza, patrz punkt 4.4. Zmiany paznokci, skóry i błon śluzowych Podczas stosowania produktu Balversa obserwowano zmiany dotyczące paznokci, skóry i błon śluzowych. Leczenie produktem Balversa należy przerwać lub zmodyfikować w zależności od toksyczności związanej z erdafitynibem, jak opisano w tabeli 4. Tabela 4: Zalecane modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych dotyczących paznokci, skóry i błon śluzowych podczas stosowania produktu Balversa

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

Nasilenie działań niepożądanych	Balversa
Zaburzenia paznokci	Postępowanie z dawką produktu Balversa
Stopień 1.	Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowej dawce.
Stopień 2.	Wstrzymać podawanie produktu Balversa z ponowną oceną za 1-2 tygodnie.Jeśli wystąpi po raz pierwszy i zmniejszy się do stopnia ≤1. lub wyjściowego w ciągu 2 tygodni, należy wznowić leczenie w tej samej dawce.Jeśli zdarzenie nawraca lub trwa >2 tygodnie, i zmniejszy się do≤ stopnia 1. lub wartości wyjściowej, należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki.
Stopień 3.	Wstrzymać podawanie produktu Balversa, z ponowną oceną za 1-2 tygodnie.Po zmniejszeniu objawów do stopnia ≤1. lub wartości wyjściowej należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki.
Stopień 4.	Zaprzestać stosowania produktu Balversa.
Sucha skóra i toksyczność dla skóry
Stopień 1.	Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowej dawce.
Stopień 2.	Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowej dawce.
Stopień 3.	Wstrzymać podawanie produktu Balversa (do 28 dni) z cotygodniową ponowną oceną stanu klinicznego.Po zmniejszeniu objawów do stopnia ≤1. lub wartości wyjściowej należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki.
Stopień 4.	Zaprzestać stosowania produktu Balversa.
Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej
Stopień 1.	Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowejdawce.
Stopień 2.	Wstrzymać leczenie produktem Balversa, jeśli u pacjenta występują jednocześnie inne działania niepożądane stopnia 2. związane z erdafitynibem.Wstrzymać leczenie produktem Balversa, jeśli pacjent był już leczony z powodu objawów przez ponad tydzień.Jeśli leczenie produktem Balversa zostanie wstrzymane, należy ponownie ocenić stan za 1-2 tygodnie.Jeśli jest to pierwsze wystąpienie toksyczności i nasilenie zmniejszy się do stopnia ≤1. lub wyjściowego w ciągu 2 tygodni, należy wznowić leczenie w tej samej dawce.Jeśli zdarzenie nawraca lub trwa >2 tygodnie, i zmniejszy się do≤stopnia 1. lub wyjściowego, należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki.
Stopień 3.	Wstrzymać podawanie produktu Balversa, ponownie oceniając stan kliniczny za 1-2 tygodnie.Po ustąpieniu objawów do stopnia ≤1. lub wartości wyjściowej należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

Stopień 4.	Zaprzestać stosowania produktu Balversa.
Suchość w jamie ustnej
Stopień 1.	Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowej dawce.
Stopień 2.	Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowej dawce.
Stopień 3.	Wstrzymać podawanie produktu Balversa (do 28 dni), z cotygodniową ponowną oceną stanu klinicznego.Po zmniejszeniu objawów do stopnia ≤1. lub wartości wyjściowej, należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

Tabela 5: Zalecane modyfikacje dawki w przypadku innych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu Balversa

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

Inne działania niepożądanea
Stopień 3.	Wstrzymać podawanie produktu Balversa do czasu zmniejszenia nasilenia toksyczności do stopnia 1. lub wyjściowego, a następnie można wznowić podawanie produktu Balversa w kolejnej niższejdawce.
Stopień 4.	Na stałe zaprzestać stosowania.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

a Dostosowanie dawki oceniano przy użyciu wspólnych kryteriów terminologicznych National Cancer Institute dla zdarzeń niepożądanych (NCI CTCAEv5.0). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych (PK) nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących stosowania produktu Balversa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć alternatywne leczenie (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Balversa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Dawkowanie

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć alternatywne leczenie (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. (patrz punkt 5.2). Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku powyżej 85 lat. Dzieci i młodzież Nie istnieje odpowiednie zastosowanie erdafitynibu w populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka urotelialnego. Sposób podawania Produkt Balversa jest przeznaczony do stosowania doustnego. Tabletki należy połykać w całości z posiłkiem lub bez posiłku, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Podczas stosowania produktu Balversa należy unikać spożywania grejpfrutów i pomarańczy sewilskich ze względu na silne hamowanie CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Choroby oczu Przed rozpoczęciem stosowania produktu Balversa należy wykonać wyjściowe badanie okulistyczne, w tym test siatki Amslera, fundoskopię, badanie ostrości wzroku oraz, jeśli jest dostępne, optyczną koherentną tomografię (ang. optical coherence tomography , OCT). Balversa może powodować choroby oczu, w tym centralną retinopatię surowiczą (ang. central serous retinopathy , CSR) (zgrupowany termin obejmujący odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (ang. retinal pigment epithelial detachment , RPED)), powodujące ubytki pola widzenia (patrz punkty 4.7 i 4.8). Ogólna częstość występowania centralnej retinopatii surowiczej była wyższa u pacjentów w wieku ≥65 lat (33,3%) w porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat (28,8%). Zdarzenia RPED zgłaszano częściej u pacjentów w wieku ≥65 lat (6,3%) w porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat (2,1%).

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne pacjentów w wieku 65 lat i starszych, a także pacjentów z klinicznie istotnymi chorobami oczu, takimi jak choroby siatkówki, w tym między innymi centralna retinopatia surowicza, zwyrodnienie plamki żółtej/siatkówki, retinopatia cukrzycowa i wcześniejsze odwarstwienie siatkówki (patrz punkt 4.8). Objawy suchego oka wystąpiły u 16,7% pacjentów podczas leczenia produktem Balversa i u 0,3% pacjentów były stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.8). Wszyscy pacjenci powinni stosować profilaktykę suchego oka lub leczenie z użyciem środków łagodzących objawy (na przykład sztuczne łzy, nawilżające lub natłuszczające żele lub maści do oczu) przynajmniej co 2 godziny w czasie aktywności. Ciężkie przypadki suchego oka związane z leczeniem powinny być oceniane przez okulistę.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy przeprowadzać comiesięczne badania okulistyczne, w tym badanie siatki Amslera w ciągu pierwszych 4 miesięcy leczenia, a następnie co 3 miesiące, a także w trybie pilnym w przypadku wystąpienia objawów ze strony narządu wzroku (patrz punkt 4.2). W przypadku zaobserwowania jakichkolwiek nieprawidłowości, należy postępować zgodnie z wytycznymi podanymi w tabeli 3. Badanie okulistyczne powinno obejmować ocenę ostrości wzroku, badanie w lampie szczelinowej, fundoskopię i optyczną koherentną tomografię. Pacjentów, którzy ponownie rozpoczęli stosowanie produktu Balversa po wystąpieniu działań niepożądanych dotyczących oczu, należy bardzo dokładnie kontrolować, w tym wykonując kliniczne badania okulistyczne. Należy przerwać stosowanie produktu Balversa w przypadku wystąpienia CSR i odstawić go na stałe, jeśli CRS nie ustąpi w ciągu 4 tygodni lub jeśli jego nasilenie osiągnie stopień 4.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku działań niepożądanych dotyczących oczu należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi modyfikacji dawki (patrz punkt 4.2, Postępowanie w przypadku chorób oczu). Hiperfosfatemia Produkt leczniczy Balversa może powodować hiperfosfatemię. Długotrwała hiperfosfatemia może prowadzić do mineralizacji tkanek miękkich, kalcynozy skóry, kalcyfilaksji nieuremicznej, hipokalcemii, niedokrwistości, wtórnej nadczynności przytarczyc, skurczów mięśni, drgawek, wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca. Hiperfosfatemię zgłaszano we wczesnym okresie leczenia produktem Balversa, przy czym większość zdarzeń występowała w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy, a zdarzenia stopnia 3. występowały w ciągu pierwszego miesiąca. Należy kointrolować hiperfosfatemię przez cały okres leczenia. Należy ograniczyć spożycie fosforanów w diecie (600-800 mg na dobę) i unikać jednoczesnego stosowania leków, które mogą zwiększać stężenie fosforanów w surowicy gdy stężenie fosforanów w surowicy wynosi ≥5,5 mg/dl (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Suplementacja witaminą D u pacjentów otrzymujących erdafitynib nie jest zalecana ze względu na potencjalny wpływ na zwiększenie stężenia fosforanów i wapnia w surowicy. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy przekracza 7,0 mg/dl, należy rozważyć dodanie doustnego produktu wiążącego fosforany do czasu powrotu stężenia fosforanów w surowicy do <7,0 mg/dl. Należy rozważyć przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub trwałe odstawienie produktu Balversa w zależności od czasu trwania i nasilenia hiperfosfatemii zgodnie z tabelą 2 (patrz punkt 4.2). Stosowanie z produktami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT Zaleca się ostrożność podczas podawania produktu Balversa z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT lub produktami leczniczymi mogącymi wywoływać torsades de pointes, takimi jak przeciwarytmiczne produkty lecznicze klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, ibutylid), antybiotyki makrolidowe, SSRI (np.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

cytalopram, escytalopram), metadon, moksyfloksacyna i leki przeciwpsychotyczne (np. haloperydol i tiorydazyna). Hipofosfatemia Podczas leczenia produktem Balversa może wystąpić hipofosfatemia. Należy kontrolować stężenie fosforanów w surowicy podczas leczenia erdafitynibem i podczas przerw w leczeniu erdafitynibem. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy spadnie poniżej normy, należy przerwać terapię obniżającą stężenie fosforanów i ograniczenia fosforanów w diecie (jeśli dotyczy). Ciężka hipofosfatemia może objawiać się dezorientacją, drgawkami, ogniskowymi objawami neurologicznymi, niewydolnością serca, niewydolnością oddechową, osłabieniem mięśni, rabdomiolizą i niedokrwistością hemolityczną. Modyfikacja dawki - patrz punkt 4.2. Reakcje hipofosfatemii były stopnia 3-4. u 1,0% pacjentów. Zaburzenia paznokci Zaburzenia paznokci, w tym onycholiza, odbarwienie paznokci i zanokcica, mogą występować bardzo często podczas leczenia produktem Balversa (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych toksycznego działania na paznokcie. Pacjentom należy zalecić leczenie zapobiegawcze, takie jak dobre praktyki higieniczne, dostępne bez recepty środki wzmacniające paznokcie w razie konieczności oraz kontrolę pod kątem objawów zakażenia. Leczenie produktem Balversa należy przerwać lub zmodyfikować w zależności od toksyczności związanej z erdafitynibem, jak opisano w tabeli 4. Zaburzenia skóry Zaburzenia skóry, w tym suchość skóry, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (ang. palmar- plantar erythrodysaesthesia , PPES), łysienie i świąd mogą występować bardzo często podczas leczenia produktem Balversa (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy kontrolować i zapewnić im opiekę wspomagającą, taką jak unikanie niepotrzebnej ekspozycji na światło słoneczne oraz nadmiernego stosowania mydła i kąpieli. Pacjenci powinni regularnie stosować środki nawilżające i unikać produktów perfumowanych.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie produktem Balversa należy przerwać lub zmodyfikować w zależności od toksyczności związanej z erdafitynibem, jak opisano w tabeli 4. Reakcje nadwrażliwości na światło Należy zachować ostrożność podczas ekspozycji na słońce, nosząc odzież ochronną i (lub) filtry przeciwsłoneczne ze względu na potencjalne ryzyko reakcji fototoksycznych związanych z leczeniem produktem Balversa. Zaburzenia błony śluzowej Zapalenie jamy ustnej i suchość w jamie ustnej mogą występować bardzo często podczas leczenia produktem Balversa (patrz punkt 4.8). Pacjentom należy doradzić, aby w przypadku nasilenia się objawów zwrócili się o pomoc lekarską. Pacjentów należy kontrolować i zapewnić im leczenie wspomagające, takie jak odpowiednia higiena jamy ustnej, płukanie jamy ustnej sodą oczyszczoną 3 lub 4 razy na dobę w razie konieczności oraz unikanie pikantnych i (lub) kwaśnych pokarmów.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie produktem Balversa należy przerwać lub zmodyfikować w zależności od toksyczności związanej z erdafitynibem, jak opisano w tabeli 4. Badania laboratoryjne U pacjentów otrzymujących produkt Balversa zgłaszano zwiększenie stężenia kreatyniny, hiponatremię, zwiększenie aktywności aminotransferaz i niedokrwistość (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia produktem Balversa należy regularnie kontrolować morfologię krwi i skład chemiczny surowicy w celu monitorowania tych zmian. Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa W oparciu o mechanizm działania i wyniki badań na zwierzętach dotyczących reprodukcji, erdafitynib jest embriotoksyczny i teratogenny (patrz punkt 5.3). Należy poinformować kobiety w ciąży o potencjalnym ryzyku dla płodu. Należy zalecić pacjentkom w wieku rozrodczym stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia oraz przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zalecić pacjentom płci męskiej stosowanie skutecznej antykoncepcji (np. prezerwatywy) i nie oddawanie i nie przechowywanie nasienia w trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki produktu Balversa (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem stosowania produktu Balversa u kobiet w wieku rozrodczym zaleca się wykonanie testu ciążowego z użyciem wysoce czułego testu. Jednoczesne stosowanie z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP2C9 lub CYP3A4 Jednoczesne stosowanie produktu Balversa z umiarkowanymi inhibitorami CYP2C9 lub silnymi inhibitorami CYP3A4 wymaga dostosowania dawki (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A4 Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Balversa z silnymi induktorami CYP3A4. Jednoczesne stosowanie produktu Balversa z umiarkowanymi induktorami CYP3A4 wymaga dostosowania dawki (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi Jednoczesne stosowanie produktu Balversa może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Pacjentkom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić stosowanie alternatywnego środka antykoncepcyjnego, na który nie mają wpływu induktory enzymów (np. niehormonalnej wkładki wewnątrzmacicznej) lub dodatkowego niehormonalnego środka antykoncepcyjnego (np. prezerwatywy) podczas leczenia i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki produktu Balversa (patrz punkty 4.5 i 4.6). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na produkt Balversa Umiarkowane inhibitory CYP2C9 lub silne inhibitory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie z umiarkowanymi inhibitorami CYP2C9 lub silnymi inhibitorami CYP3A4 zwiększa ekspozycję na erdafitynib i może prowadzić do nasilenia toksyczności związanej z lekiem. Średnie współczynniki (90% CI) dla C max i AUC ∞ erdafitynibu wynosiły odpowiednio, 121% (99,9, 147) i 148% (120, 182), podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4, w porównaniu z erdafitynibem w monoterapii. C max erdafitynibu wynosiło 105% (90% CI: 86,7, 127), a AUC ∞ wynosiło 134% (90% CI: 109, 164) podczas jednoczesnego podawania z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4 i inhibitorem P-gp, w porównaniu z erdafitynibem w monoterapii. Należy rozważyć alternatywne leki bez potencjału lub z minimalnym potencjałem hamowania enzymów.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Interakcje

Jeśli produkt Balversa jest podawany jednocześnie z umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 lub silnym inhibitorem CYP3A4 (takim jak itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, flukonazol, mikonazol, cerytynib, klarytromycyna, telitromycyna, elwitegrawir, rytonawir, parytaprewir, sakwinawir, nefazodon, nelfinawir, typranawir, lopinawir, amiodaron, piperyna), należy zmniejszyć dawkę produktu Balversa do kolejnej niższej dawki w oparciu o tolerancję (patrz punkt 4.2). W przypadku odstawienia umiarkowanego inhibitora CYP2C9 lub silnego inhibitora CYP3A4, dawkę produktu Balversa można dostosować zgodnie z tolerancją (patrz punkt 4.4). Należy unikać spożywania grejpfrutów lub pomarańczy sewilskich podczas przyjmowania produktu Balversa ze względu na silne hamowanie CYP3A4 (patrz punkt 4.2). Silne lub umiarkowane induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie z karbamazepiną, silnym induktorem CYP3A4 i słabym induktorem CYP2C9, prowadzi do zmniejszenia ekspozycji na erdafitynib.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Interakcje

Średni stosunek Cmax i AUC∞ dla erdafitynibu wynosił odpowiednio, 65,4% (90% CI: 60,8, 70,5) i 37,7% (90% CI: 35,4, 40,2), podczas jednoczesnego stosowania z karbamazepiną w porównaniu z erdafitynibem w monoterapii. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu Balversa z lekami silnie indukującymi CYP3A4 (takimi jak apalutamid, enzalutamid, lumakaftor, iwosidenib, mitotan, ryfapentyna, ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca). Jeśli produkt Balversa jest podawany jednocześnie z umiarkowanym induktorem CYP3A4 (takim jak dabrafenib, bozentan, cenobamat, elagoliks, efawirenz, etrawiryna, lorlatynib, mitapiwat, modafinil, peksydartynib, fenobarbital, prymidon, repotrektynib, ryfabutyna, sotorazyb, telotrystat etylowy), dawka powinna być ostrożnie zwiększana o 1 do 2 mg i stopniowo dostosowywana co dwa do trzech tygodni w oparciu o kliniczne monitorowanie działań niepożądanych, do maksymalnie 9 mg.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Interakcje

Jeśli umiarkowany induktor CYP3A4 zostanie odstawiony, dawkę produktu Balversa można dostosować zgodnie z tolerancją (patrz punkty 4.2 i 4.4). Wpływ produktu Balversa na inne produkty lecznicze Główne substraty izoform CYP (w tym hormonalne środki antykoncepcyjne) Średnie współczynniki C max i AUC ∞ dla midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A4) wynosiły odpowiednio, 86,3% (90% CI: 73,5, 101) i 82,1% (90% CI: 70,8, 95,2), w przypadku jednoczesnego podawania z erdafitynibem w porównaniu z midazolamem w monoterapii. Erdafitynib nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę midazolamu. Nie można jednak wykluczyć, że indukcja CYP3A4 po podaniu produktu Balversa w monoterapii lub jednoczesne podawanie innych induktorów CYP3A4 razem z produktem Balversa może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Interakcje

Pacjentkom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić stosowanie alternatywnego środka antykoncepcyjnego, na który nie mają wpływu induktory enzymów (np. niehormonalna wkładka wewnątrzmaciczna) lub dodatkowego niehormonalnego środka antykoncepcyjnego (np. prezerwatywa) podczas leczenia i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki produktu Balversa (patrz punkt 4.4). Substraty glikoproteiny P (P-gp) Erdafitynib jest inhibitorem P-gp. Jednoczesne podawanie produktu Balversa z substratami P-gp może zwiększać ich ekspozycję ogólnoustrojową. Doustne substraty P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym (takie jak kolchicyna, digoksyna, dabigatran i apiksaban) należy przyjmować co najmniej 6 godzin przed erdafitynibem lub po erdafitynibie, aby zminimalizować możliwość wystąpienia interakcji.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Interakcje

Substraty transportera kationów organicznych 2 (OCT2) Średnie współczynniki C max i AUC ∞ dla metforminy (wrażliwego substratu OCT2) wynosiły odpowiednio, 109% (90% CI: 90,3, 131) i 114% (90% CI: 93,2, 139), w przypadku jednoczesnego podawania z erdafitynibem w porównaniu z samą metforminą. Erdafitynib nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę metforminy. Produkty lecznicze, które mogą zmieniać stężenie fosforanów w surowicy U pacjentów otrzymujących produkt Balversa należy unikać stosowania produktów leczniczych mogących zmieniać stężenie fosforanów w surowicy do czasu oceny stężenia fosforanów w surowicy w okresie od 14 do 21 dni po rozpoczęciu leczenia ze względu na potencjalny wpływ na decyzję o zwiększeniu dawki.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet W oparciu o mechanizm działania i wyniki badań na zwierzętach dotyczących reprodukcji, erdafitynib podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Należy zalecić pacjentkom w wieku rozrodczym stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia oraz przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki produktu Balversa. Należy zalecić pacjentom płci męskiej stosowanie skutecznej antykoncepcji (np. prezerwatywy) i nie oddawanie ani przechowywanie nasienia w trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki produktu Balversa. Jednoczesne podawanie produktu Balversa może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Pacjentkom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić stosowanie alternatywnego środka antykoncepcyjnego, na który nie mają wpływu induktory enzymów (np.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

niehormonalnej wkładki wewnątrzmacicznej) lub dodatkowego niehormonalnego środka antykoncepcyjnego (np. prezerwatywy) podczas leczenia oraz przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki produktu Balversa (patrz punkt 4.5). Testy ciążowe Przed rozpoczęciem stosowania produktu Balversa u kobiet w wieku rozrodczym zaleca się wykonanie testu ciążowego z użyciem wysoce czułego testu. Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania erdafitynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W oparciu o mechanizm działania erdafitynibu i wyniki badań na zwierzętach dotyczących reprodukcji, produkt Balversa nie powinien być stosowany w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia erdafitynibem. Jeśli produkt Balversa jest stosowany w czasie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania produktu Balversa, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym zagrożeniu dla płodu i doradzić jej w zakresie możliwości klinicznych i terapeutycznych.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W przypadku zajścia w ciążę lub podejrzenia ciąży w trakcie leczenia produktem Balversa i do 1 miesiąca po jego zakończeniu należy zalecić pacjentkom kontakt z lekarzem. Karmienie piersią Nie ma danych dotyczących obecności erdafitynibu w mleku ludzkim ani wpływu erdafitynibu na niemowlę karmione piersią lub na wytwarzanie mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia i przez 1 miesiąc po podaniu ostatniej dawki produktu Balversa. Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu erdafitynibu na płodność u ludzi. Nie przeprowadzono u zwierząt dedykowanych badań płodności z erdafitynibem (patrz punkt 5.3). Na podstawie wstępnej oceny płodności w ogólnych badaniach na zwierzętach (patrz punkt 5.3) oraz farmakologii erdafitynibu nie można wykluczyć zaburzenia płodności samców i samic.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Balversa ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia inhibitorami FGFR i produktem Balversa odnotowano przypadki wystąpienia chorób oczu, takich jak centralna retinopatia surowicza lub zapalenie rogówki. Jeśli u pacjentów wystąpią związane z leczeniem objawy wpływające na wzrok, zaleca się, aby nie prowadzili oni pojazdów ani nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia tych objawów (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: hiperfosfatemia (78,5%), biegunka (55,5%), zapalenie jamy ustnej (52,8%), suchość w jamie ustnej (39,9%), zmniejszony apetyt (31,7%), suchość skóry (28,0%), niedokrwistość (28,2%), zaparcia (27,3%), zaburzenia smaku (26,3%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (ang. palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome , PPES) (25,5%), łysienie (23,2%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (21,7%), onycholiza (21,7%), nudności (18,6%), zmniejszenie masy ciała (21,7%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (18%), suchość oka (16,7%), przebarwienie paznokci (15,9%), wymioty (13,8%), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (13,8%), hiponatremia (13,4%), zanokcica (12,5%), dystrofia paznokci (11,9%), onychomadeza (11,5%), krwawienie z nosa (10,6%) i zaburzenia paznokci (10,2%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Działania niepożądane

lub wyższego były: zapalenie jamy ustnej (10,6%), hiponatremia (8,8%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (7,9%), onycholiza (4,8%), biegunka (4,0%), hiperfosfatemia (2,9%), zmniejszony apetyt (2,5%) i dystrofia paznokci (2,5%). TEAE stopnia 3. lub 4. (47,6% vs 43,5%) i związane z nimi ciężkie zdarzenia niepożądane (14,6% vs 10,5%) zgłaszano częściej u pacjentów w wieku 65 lat i starszych w porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat. Działania niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki wystąpiły u 59,7% pacjentów. Zapalenie jamy ustnej (15,4%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (9,6%), onycholiza (7,3%) i hiperfosfatemia (5,2%) były najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zmniejszenia dawki. Działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia wystąpiły u 19,4% pacjentów. Odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (1,7%) i zapalenie jamy ustnej (1,5%) były najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Profil bezpieczeństwa opiera się na zbiorczych danych pochodzących od 479 pacjentów z miejscowo zaawansowanym, nieresekcyjnym lub przerzutowym rakiem urotelialnym, którzy byli leczeni produktem Balversa w badaniach klinicznych. Pacjenci byli leczeni produktem Balversa w dawce początkowej 8/9 mg doustnie raz na dobę. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 4,8 miesiąca (zakres od 0,1 do 43,4 miesiąca). Działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych wymieniono poniżej w tabeli 6 według kategorii częstości występowania. Kategorie częstości są zdefiniowane w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000). W ramach każdej grupy częstości występowania działania niepożądane przedstawiono w kolejności malejącego nasilenia. Tabela 6: Działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia endokrynologiczne	często	nadczynność przytarczyc
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	bardzo często	hiperfosfatemia, hiponatremia, zmniejszenie apetytu
często	Hiperkalcemia, hipofosfatemia
Zaburzenia układu nerwowego	bardzo często	zaburzenia smaku
Zaburzenia oka	bardzo często	centralna retinopatia surowiczaa, suchość oka
często	wrzodziejące zapalenie rogówki, zapalenie rogówki, zapalenie spojówek, kseroftalmia,zapalenie powiek, zwiększone łzawienie
Zaburzenia naczyniowe	niezbyt często	zwapnienie naczyń krwionośnych
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	bardzo często	krwawienie z nosa
często	suchość jamy nosowej
Zaburzenia żołądka i jelit	bardzo często	biegunka, zapalenie jamy ustnejb, suchośćw ustach, zaparcia, nudności, wymioty, ból brzucha

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Działania niepożądane

	często	niestrawność
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	bardzo często	zanokcica, onycholiza, onychomadeza, dystrofia paznokci, choroba paznokci, przebarwienie paznokci, zespółerytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, łysienie, suchość skóry
często	onychalgia, onychoklazja, bruzdowanie paznokci, pęknięcia skóry, świąd, złuszczanie skóry, kserodermia,hiperkeratoza, zmiany skórne, egzema, wysypka
niezbyt często	krwawienie z łożyska paznokcia, dyskomfort dotyczący paznokci, atrofia skóry, rumień dłoni, toksyczność dla skóry
Zaburzenia nerek i układu moczowego	często	ostre uszkodzenie nerek, zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	często	cytoliza wątrobowa, nieprawidłowa czynność wątroby, hiperbilirubinemia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	bardzo często	astenia, zmęczenie
niezbyt często	suchość błony śluzowej
Zaburzenia krwi i układu limfatycznego	bardzo często	niedokrwistość
Badania diagnostyczne	bardzo często	zmniejszenie masy ciała, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Działania niepożądane

a Centralna retinopatia surowicza obejmuje odwarstwienie siatkówki, odwarstwienie ciała szklistego, obrzęk siatkówki, retinopatię, chorioretinopatię, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki, odwarstwienie nabłonka barwnikowego plamki żółtej siatkówki, odwarstwienie plamki żółtej, surowicze odwarstwienie siatkówki, płyn podsiatkówkowy, zgrubienie siatkówki, zapalenie naczyniówki i siatkówki, retinopatię surowiczą, makulopatię, wysięk naczyniówkowy, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, zmniejszona ostrość widzenia. b Zapalenie jamy ustnej obejmuje owrzodzenie jamy ustnej. Opis wybranych działań niepożądanych Centralna retinopatia surowicza (ang. Central serous retinopathy, CSR) Działania niepożądane CSR zgłoszono u 31,5% pacjentów, a mediana czasu do pierwszego wystąpienia zdarzenia dowolnego stopnia wynosiła 51 dni (patrz punkt 4.4). Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były niewyraźne widzenie, chorioretinopatia, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (ang.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Działania niepożądane

retinal pigment epithelium , RPE), zmniejszenie ostrości widzenia, zaburzenia widzenia, odwarstwienie siatkówki, retinopatia i płyn podsiatkówkowy. CSR stopnia 3. lub 4. odnotowano u 2,7% pacjentów. Większość przypadków centralnej retinopatii surowiczej wystąpiła w ciągu pierwszych 90 dni leczenia. W momencie odcięcia danych, CSR ustąpiła u 43,0% pacjentów. U 11,3% pacjentów z CSR przerwano podawanie dawki, a u 14,6% dawkę zmniejszono. 3,3% pacjentów przerwało leczenie produktem Balversa z powodu: odwarstwienia RPE (1,7%), chorioretinopatii (0,6%), zmniejszenia ostrości widzenia (0,6%), makulopatii (0,4%), niewyraźnego widzenia (0,2%), zaburzeń widzenia (0,2%), odwarstwienia siatkówki (0,2%) i płynu podsiatkówkowego (0,2%). Inne zaburzenia oka Zaburzenia oka (inne niż centralna retinopatia surowicza) zgłoszono u 36,3% pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były suchość oka (16,7%), zapalenie spojówek (9,8%) i łzawienie (9,2%).

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Działania niepożądane

Spośród pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia, u 4,8% zmniejszono dawkę, a u 6,7% przerwano podawanie produktu. 1,3% pacjentów przerwało stosowanie erdafitynibu z powodu zaburzeń oczu. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia zaburzeń oka wynosiła 53 dni (patrz punkt 4.4). Zaburzenia paznokci Zaburzenia paznokci zgłoszono u 62,6% pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były: onycholiza (21,7%), odbarwienie paznokci (15,9%), zanokcica (12,5%), dystrofia paznokci (11,9%) i onychomadeza (11,5%). Częstość występowania zaburzeń paznokci wzrastała po pierwszym miesiącu ekspozycji. Mediana czasu do wystąpienia zaburzeń paznokci dowolnego stopnia wynosiła 63 dni. Zaburzenia skóry Zaburzenia skóry zgłoszono u 54,5% pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były suchość skóry (28%) i zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (25,5%). Mediana czasu do wystąpienia jakiegokolwiek stopnia zaburzeń skóry wynosiła 47 dni.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia żołądka i jelit zgłoszono u 83,9% pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były biegunka (55,5%), zapalenie jamy ustnej (52,8%) i suchość w jamie ustnej (39,9%). Mediana czasu do wystąpienia jakiegokolwiek stopnia zaburzeń żołądka i jelit wynosiła 15 dni. Hiperfosfatemia i mineralizacja tkanek miękkich Erdafitynib może powodować hiperfosfatemię. Zwiększenie stężenia fosforanów jest spodziewanym i przemijającym działaniem farmakodynamicznym (patrz punkt 5.1). Hiperfosfatemię zgłaszano jako zdarzenie niepożądane u 78,5% pacjentów leczonych produktem Balversa. Hiperfosfatemię zgłaszano wcześnie podczas leczenia erdafitynibem, przy czym zdarzenia stopnia 1.-2. występowały zazwyczaj w ciągu pierwszych 3 lub 4 miesięcy, a zdarzenia stopnia 3. występowały w ciągu pierwszego miesiąca. Mediana czasu wystąpienia zdarzenia hiperfosfatemii dowolnego stopnia wynosiła 16 dni.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Działania niepożądane

Zwapnienie naczyń krwionośnych obserwowano u 0,2% pacjentów leczonych produktem Balversa (patrz punkt 4.2). Hiperkalcemię i nadczynność przytarczyc obserwowano odpowiednio, u 6,1% i 2,9% pacjentów, leczonych produktem Balversa (patrz tabela 2 w punkcie 4.2). Hipofosfatemia Erdafitynib może powodować hipofosfatemię. Hipofosfatemia wystąpiła u 5,6% pacjentów. Reakcje hipofosfatemii były stopnia 3.-4. u 1,0% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia reakcji stopnia 3. wynosiła 140 dni. Żadne z tych zdarzeń nie było ciężkie, nie doprowadziło do przerwania leczenia lub zmniejszenia dawki. Przerwanie podawania leku wystąpiło u 0,2% pacjentów. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych (inne niż hiperfosfatemia, która została opisana osobno) wystąpiły u 53,4% pacjentów.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi nieprawidłowościami w badaniach laboratoryjnych były: niedokrwistość [28,2% (135 pacjentów); mediana czasu do wystąpienia 44 dni; u 38,5% pacjentów (52/135) ustąpiła], zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej [21,7% (104 pacjentów); mediana czasu do wystąpienia 41 dni; u 75% pacjentów (78/104) ustąpiła], zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej [18% (86 pacjentów); mediana czasu do wystąpienia 37 dni; u 73,3% pacjentów (63/86) ustąpiła], zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi [14,2% (68 pacjentów); mediana czasu do wystąpienia 57 dni; u 44,1% pacjentów (30/68) ustąpiła] i hiponatremia [13,4% (64 pacjentów); mediana czasu do wystąpienia 55 dni; u 51,6% pacjentów (33/64) ustąpiła]. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie jest znane swoiste antidotum w przypadku przedawkowania produktu Balversa. W przypadku przedawkowania należy odstawić produkt Balversa i zastosować ogólne środki wspomagające do czasu zmniejszenia lub ustąpienia toksyczności klinicznej.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej. Kod ATC: L01EN01 Mechanizm działania Erdafitynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej pan-receptora czynnika wzrostu fibroblatów (ang. pan-fibroblast growth factor receptor, FGFR). Działanie farmakodynamiczne Fosforany w surowicy Erdafitynib zwiększa stężenie fosforanów w surowicy, co jest wtórnym działaniem hamowania FGFR (patrz punkty 4.2 i 4.8). Skuteczność kliniczna Skuteczność produktu Balversa oceniano w badaniu BLC3001 Kohorta 1, randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy 3., mającym na celu ocenę całkowitego przeżycia (ang. overall survival , OS) erdafitynibu w porównaniu z chemioterapią (docetakselem lub winfluniną) u pacjentów z zaawansowanym (nieresekcyjnym lub przerzutowym) rakiem urotelialnym z wybranymi zmianami FGFR, u których doszło do progresji po 1 lub 2 wcześniejszych terapiach, z których co najmniej 1 obejmowała receptor programowanej śmierci-1 (ang.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

programmed death receptor-1 , PD-1) lub ligand programowanej śmierci-1 (ang. programmed death-ligand 1, PD-L1) inhibitor (anty-PD- (L)-1) stosowane w leczeniu miejscowo zaawansowanego nieresekcyjnego lub przerzutowago nowotworu. Pacjenci, którzy otrzymali neoadiuwantową lub adiuwantową chemioterapię lub immunoterapię i wykazali progresję choroby w ciągu 12 miesięcy od podania ostatniej dawki, są uznawani za osoby, które otrzymały terapię ogólnoustrojową w leczeniu przerzutów. Pacjenci z niekontrolowaną chorobą układu sercowo-naczyniowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub z wydłużeniem odstępu QTc stopnia 2. lub wyższego (≥481 ms) i z zaburzeniami gojenia się ran zostali wykluczeni z badania, a także pacjenci z centralną surowiczą retinopatią lub odwarstwieniem nabłonka barwnikowego siatkówki dowolnego stopnia.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Główne dane dotyczące skuteczności opierają się na 266 pacjentach, którzy otrzymali wcześniej leczenie anty-PD-(L)1 i zostali losowo przydzieleni do grupy erdafitynibu (8 mg z indywidualnym zwiększeniem dawki do 9 mg, jeśli stężenie fosforanów w surowicy wynosi <9,0 mg/dl i nie wystąpiła toksyczność związana z lekiem) w porównaniu z chemioterapią (docetaksel 75 mg/m 2 pc. raz na 3 tygodnie lub winflunina 320 mg/m 2 pc. raz na 3 tygodnie). W badaniu, kwalifikujący się pacjenci musieli mieć co najmniej 1 z następujących fuzji FGFR: FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7, FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1; lub 1 z następujących mutacji genu FGFR3: R248C, S249C, G370C, Y373C. Kwalifikowalność molekularną określono na podstawie centralnych (74,6%) lub lokalnych (25,4%) wyników FGFR. Próbki guza badano w kierunku zmian genetycznych FGFR za pomocą zestawu Qiagen Therascreen FGFR RGQ RT-PCR Kit w laboratorium centralnym.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Lokalne testy historyczne na próbkach guza lub krwi opierały się na lokalnych testach sekwencjonowania nowej generacji (ang. next generation sequencing, NGS). Wśród ograniczonej liczby pacjentów włączonych do testów lokalnych, którzy mieli próbki guza dostępne do testów potwierdzających, zaobserwowano zgodność 75,6% podczas badania przy użyciu testu centralnego. W badanej kohorcie 99,2% pacjentów miało zmiany genetyczne FGFR (2 pacjentów nie miało zmian FGFR: 80,8% pacjentów miało mutacje FGFR3, 16,5% pacjentów miało fuzje FGFR3, a 1,9% pacjentów miało zarówno mutacje, jak i fuzje FGFR3). W badanej kohorcie nie zaobserwowano pacjentów ze zmianami FGFR2. Guz zawierający podatne zmiany genetyczne FGFR3 to guz z co najmniej 1 z następujących fuzji FGFR: FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1; lub 1 z następujących mutacji genu FGFR3: R248C, S249C, G370C, Y373C. Wszyscy pacjenci w badanej kohorcie ze zmianami FGFR mieli co najmniej 1 zmianę FGFR3.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

FGFR3-S249C była najczęściej występującą mutacją (46,6%), a następnie FGFR3-Y373C (16,9%) i fuzja FGFR3-TACC3 (9,8%). Charakterystyka demograficzna była zrównoważona w grupach leczonych erdafitynibem i chemioterapią. Mediana wieku w pełnym badaniu przesiewowym wynosiła 67 lat (zakres: od 32 do 86 lat). Większość pacjentów miała 65 lat lub więcej: 19,9% 65 do 69 lat; 19,9% 70 do 74 lat; 21,1% 75 lat lub starszych. Większość pacjentów była płci męskiej (71,4%), rasy białej (54,1%) i pochodziła z Europy (60,9%). Wszyscy pacjenci mieli raka przejściowokomórkowego, a u niewielkiego odsetka pacjentów (5,3%) występowały niewielkie komponenty (<50% ogółem) o zmiennej histologii. Pierwotną lokalizacją guza były górne drogi moczowe u 33,5% pacjentów i dolne drogi moczowe u 66,5% pacjentów. Pacjenci mieli wyjściowe wyniki ECOG wynoszące 0 (42,9%), 1 (47,7%) lub 2 (9,4%).

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci otrzymali co najmniej 1 wcześniejszą linię terapii przeciwnowotworowej i musiała ona obejmować terapię anty-PD-(L)1. Najczęściej otrzymywane terapie anty-PD-(L)1 obejmowały pembrolizumab (35,3%), awelumab (22,2%) i atezolizumab (19,5%). Wcześniejsza chemioterapia nie była wymagana, jednak większość pacjentów (89,1%) otrzymała co najmniej jedną linię wcześniejszej chemioterapii. Prawie wszyscy pacjenci otrzymali chemioterapię opartą na związkach platyny (89,7% w grupie erdafitynibu, 85,4% w grupie chemioterapii): najczęściej cisplatynę (55,9% w grupie erdafitynibu, 45,4% w grupie chemioterapii), a następnie karboplatynę (27,2% w grupie erdafitynibu, 31,5% w grupie chemioterapii). Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było przeżycie całkowite. Ocena odpowiedzi radiograficznej została przeprowadzona przez badaczy zgodnie z kryteriami RECIST ( Response Evaluation Criteria in Solid Tumours Version 1.1 ) do czasu progresji choroby, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, wycofania zgody lub decyzji badacza o przerwaniu leczenia, lub zakończenia badania, w zależności od tego, co wystąpiło wcześniej.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeżycie bez progresji (ang. Progression-Free Survival , PFS), obiektywny odsetek odpowiedzi (ang. Objective Response Rate , ORR) i czas trwania odpowiedzi zostały uwzględnione jako drugorzędowe punkty końcowe skuteczności. Leczenie erdafitynibem wykazało statystycznie istotną poprawę OS u pacjentów leczonych erdafitynibem, przy czym erdafitynib wydłużał OS w porównaniu z leczeniem chemioterapią (mediana OS 12,1 vs 7,8 miesiąca) (patrz tabela 7). Wyniki skuteczności podsumowano w tabeli 7. Tabela 7: Przegląd wyników skuteczności z badania BLC3001 Kohorta 1

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Erdafitynib (N=136)	Chemioterapia (N=130)
Całkowite przeżycie (OS)
Liczba zdarzeń (%)	77 (56,6%)	78 (60,0%)
Mediana, miesiące (95% CI)	12,06 (10,28; 16,36)	7,79 (6,54; 11,07)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,64 (0,44; 0,93)a0,0050
Wartość p
Przeżycie wolne od progresji (PFS)
Liczba zdarzeń (%)	101 (74,3%)	90 (69,2%)
Mediana, miesiące (95% CI)	5,55 (4,40; 5,65)	2,73 (1,81; 3,68)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,58 (0,41; 0,82)a0,0002
Wartość p

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obiektywny wskaźnik odpowiedzi (ORR), potwierdzony
ORR (CR + PR)	48 (35,3%)	11 (8,5%)
Czas trwania odpowiedzi (ang.Duration of response, DoR), oceniony przez badacza, potwierdzony
Mediana, miesiące (95% CI)	5,55 (4,17; 8,31)	5,75 (4,86; 7,16)

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszystkie podane wartości p są dwustronne. a Podano powtarzające się przedziały ufności. Krzywą OS Kaplana-Meiera dla obu ramion leczenia przedstawiono na wykresie 1. Wartość p log-rank 0,0050 Miesiące od randomizacji Osoby w badaniu Erdafitynib Chemioterapia Erdafitynib Chemioterapia

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo OS (%) Wykres 1. Wykres Kaplana-Meiera przeżycia całkowitego - analiza niestratyfikowana (kohorta 1 badania BLC3001) Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu klinicznym produktu Balversa 60,9% pacjentów było w wieku 65 lat i starszych (39,8% pacjentów było w wieku 65<75 lat, a 21,1% pacjentów było w wieku 75 lat i starszych). Nie zaobserwowano istotnej różnicy w skuteczności pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku i młodszymi dorosłymi. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań erdafitynibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu rak urotelialny (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu pojedynczej i powtarzanej dawki raz na dobę, ekspozycja na erdafitynib (maksymalne obserwowane stężenie w osoczu [C max ] i pole pod krzywą stężenia w osoczu w czasie [AUC]) zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 0,5 do 12 mg. Stan stacjonarny został osiągnięty po 2 tygodniach przy dawkowaniu raz na dobę, a średni współczynnik kumulacji był 4-krotny u pacjentów z rakiem. Po podaniu dawki 8 mg raz na dobę, proponowanej dawki początkowej, średnie (współczynnik zmienności [CV%]) stężenie erdafitynibu w stanie stacjonarnym C max , AUC τ i minimalne obserwowane stężenie w osoczu (C min ) wynosiły 1399 ng/ml (50,8%), 29268 ng.h/ml (59,9%) i 936 ng/ml (64,9%) u pacjentów z rakiem. Dobowe wahania stężenia erdafitynibu w osoczu były małe, ze średnim (CV%) stosunkiem wartości maksymalnej do minimalnej wynoszącym 1,47 (23%) w stanie stacjonarnym przy codziennym dawkowaniu.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Po podaniu doustnym pojedynczej dawki mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (t max ) u zdrowych ochotników wynosiła 2,5 godziny (zakres: od 2 do 6 godzin), a wchłanianie doustne jest prawie całkowite. Wpływ pokarmu Podawanie erdafitynibu zdrowym ochotnikom na czczo i z posiłkiem wysokotłuszczowym nie powodowało istotnych klinicznie zmian C max i AUC. Średnie AUC ∞ i C max zmniejszyły się odpowiednio, o 6% i 14%, w przypadku jednoczesnego podawania erdafitynibu z posiłkiem wysokotłuszczowym. Mediana czasu do osiągnięcia t max była opóźniona o około 1,5 godziny po podaniu z jedzeniem (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Średnia pozorna objętość dystrybucji erdafitynibu u pacjentów z rakiem wynosiła 0,411 l/kg. Erdafitynib w 99,7% wiązał się z białkami ludzkiego osocza, preferencyjnie z kwaśną glikoproteiną α1. Metabolizm Metabolizm jest główną drogą eliminacji erdafitynibu.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Erdafitynib jest głównie metabolizowany u ludzi przez CYP2C9 i CYP3A4, z powstaniem głównego metabolitu O-demetylowanego. Udział CYP2C9 i CYP3A4 w całkowitym klirensie erdafitynibu szacuje się odpowiednio, na 39% i 20%. Niezmieniony erdafitynib był główną cząsteczką związaną z lekiem w osoczu, nie było krążących metabolitów. Eliminacja Średni całkowity pozorny klirens (CL/F) erdafitynibu wynosił 0,362 l/h u pacjentów z rakiem. Średni efektywny okres półtrwania erdafitynibu u pacjentów z rakiem wynosił 58,9 godzin. Do 16 dni po pojedynczym doustnym podaniu znakowanego izotopem promieniotwórczym [ 14 C]- erdafitynibu, 69% dawki zostało odzyskane w kale (14-21% jako niezmieniony erdafitynib) i 19% w moczu (13% jako niezmieniony erdafitynib) u zdrowych ochotników. Szczególne grupy pacjentów Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce erdafitynibu w zależności od wieku (21-92 lata), płci, rasy (biała, latynoska lub azjatycka), masy ciała (36-166 kg), łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności nerek oraz łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Populacja dzieci i młodzieży Nie badano farmakokinetyki erdafitynibu u dzieci i młodzieży. Zaburzenia czynności nerek Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce erdafitynibu między osobami z prawidłową czynnością nerek (bezwzględny GFR-MDRD [bezwzględny wskaźnik filtracji kłębuszkowej z modyfikacją diety w chorobach nerek] ≥90 ml/min), a osobami z łagodnymi (bezwzględny GFR-MDRD 60 do 89 ml/min) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (bezwzględny GFR-MDRD 30 do 59 ml/min) w oparciu o analizę farmakokinetyczną populacji. Nie są dostępne informacje na temat osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (bezwzględny GFR-MDRD poniżej 30 ml/min) lub zaburzeniami czynności nerek wymagającymi dializy ze względu na rzadkość danych PK (n=7, 0,8%). Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę erdafitynibu badano u uczestników z istniejącymi wcześniej łagodnymi (n=8) lub umiarkowanymi (n=8) zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasy A i B w skali Child- Pugh) oraz u zdrowych uczestników z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby (n=8).

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Całkowite AUC ∞ wynosiło odpowiednio, 82% i 61%, u uczestników z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby. Całkowite C max wynosiło odpowiednio, 83% i 74%, u uczestników z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby. AUC ∞ wolnej frakcji wynosiło odpowiednio, 95% i 88%, u uczestników z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby. C max wolnej frakcji wynosiło odpowiednio, 96% i 105%, u uczestników z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce erdafitynibu u osób z łagodnymi (Child-Pugh A) lub umiarkowanymi (Child-Pugh B) zaburzeniami czynności wątroby oraz u osób z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka erdafitynibu u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest nieznana z powodu ograniczonych danych. Interakcje lekowe Wpływ inhibitorów P-gp na erdafitynib Erdafitynib jest substratem dla P-gp. Nie przewiduje się, aby inhibitory P-gp wpływały na farmakokinetykę erdafitynibu w sposób istotny klinicznie. Wpływ środków obniżających kwasowość na erdafitynib Erdafitynib ma odpowiednią rozpuszczalność w zakresie pH od 1 do 7,4. Nie przewiduje się, aby środki obniżające kwasowość (np. leki zobojętniające, antagoniści H 2 lub inhibitory pompy protonowej) wpływały na biodostępność erdafitynibu. Wpływ sewelameru na erdafitynib Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce erdafitynibu u pacjentów przyjmujących sewelamer.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Główne wyniki badań toksykologicznych po podaniu wielokrotnym erdafitynibu zarówno szczurom, jak i psom były związane z farmakologicznym działaniem erdafitynibu jako nieodwracalnego inhibitora FGFR, w tym ze zwiększoną zawartością fosforu nieorganicznego i wapnia w osoczu, ektopową mineralizacją w różnych narządach i tkankach, zmianach kostnych/chrzęstnych przy narażeniu na erdafitynib mniejszym niż narażenie człowieka przy zalecanej dawce klinicznej. Zaobserwowano zanik rogówki (ścieńczenie nabłonka rogówki) u szczurów i zanik gruczołów łzowych, zmiany w okrywie włosowej i paznokciach, a także zmiany w uzębieniu po 3 miesiącach leczenia u szczurów i psów. Zaburzenia homeostazy fosforanowej zaobserwowano u szczurów i psów przy narażeniu mniejszym niż narażenie człowieka przy wszystkich badanych dawkach.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Mineralizacja tkanek miękkich (z wyjątkiem mineralizacji aorty u psów) i dysplazja chondroidalna u szczurów i psów oraz atrofia gruczołu sutkowego u szczurów zostały częściowo lub całkowicie odwrócone pod koniec 4-tygodniowego okresu rekonwalescencji bez leków. Erdafitynib jest wewnętrznym antagonistą ludzkiego genu eter-à-go-go (hERG) o działaniu proarytmicznym, które przekłada się na wydłużoną repolaryzację (skorygowany odstęp QT) po podaniu dożylnym u znieczulonego psa i świnki morskiej oraz po podaniu doustnym u przytomnego psa. Poziom braku działania reprezentuje margines bezpieczeństwa wynoszący 2,4 w stosunku do klinicznego maksymalnego stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym (C max , u) dla dawki 9 mg raz na dobę. Rakotwórczość i mutagenność Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu oceny potencjału rakotwórczego erdafitynibu. Erdafitynib nie został uznany za genotoksyczny w standardowym panelu testów genotoksyczności dobrej praktyki laboratoryjnej (ang.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

good laboratory practice, GLP). Toksykologia reprodukcyjna Erdafitynib był teratogenny i embriotoksyczny u szczurów przy narażeniu mniejszym niż u ludzi. Toksyczność dla płodu charakteryzowała się wadami dłoni/stóp oraz wadami rozwojowymi niektórych głównych naczyń krwionośnych, takich jak aorta (patrz punkty 4.4 i 4.6). Płodność Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących płodności erdafitynibu. Jednak w 3-miesięcznym badaniu toksyczności ogólnej erdafitynib wykazywał wpływ na narządy rozrodcze samic (martwica ciałek żółtych) u szczurów przy ekspozycji zbliżonej do AUC u pacjentów przy maksymalnej zalecanej dawce 9 mg, raz na dobę.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Balversa 3 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian (E572) Mannitol (E421) Meglumina Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Otoczka (Opadry amb II) Glicerolu monokaprylokapronian typu I Alkohol poliwinylowy częściowo zhydrolizowany Sodu laurylosiarczan Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Balversa 4 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian (E572) Mannitol (E421) Meglumina Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Otoczka (Opadry amb II) Glicerolu monokaprylokapronian typu I Alkohol poliwinylowy częściowo zhydrolizowany Sodu laurylosiarczan Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172 Żelaza tlenek czerwony (E172) Balversa 5 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian (E572) Mannitol (E421) Meglumina Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Otoczka (Opadry amb II) Glicerolu monokaprylokapronian typu I Alkohol poliwinylowy częściowo zhydrolizowany Sodu laurylosiarczan Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172, Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności Butelki 4 lata Blistry 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka Butelka z HDPE (polietylenu o wysokiej gęstości) z zamknięciem z PP (polipropylenu) zabezpieczającym przed dziećmi i wkładką uszczelnioną indukcyjnie. Każde pudełko tekturowe zawiera jedną butelkę z 28, 56 lub 84 tabletkami powlekanymi. Tabletka 3 mg:  Każde pudełko 56 tabletek powlekanych zawiera jedną butelkę zawierającą 56 tabletek.  Każde pudełko 84 tabletki powlekane zawiera jedną butelkę zawierającą 84 tabletki. Tabletka 4 mg:  Każde pudełko 28 tabletek powlekanych zawiera jedną butelkę zawierającą 28 tabletek.  Każde pudełko 56 tabletek powlekanych zawiera jedną butelkę zawierającą 56 tabletek. Tabletka 5 mg:  Każde pudełko 28 tabletek powlekanych zawiera jedną butelkę zawierającą 28 tabletek.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Dane farmaceutyczne

Blister Blister PVC-PCTFE (polichlorek winylu-polichlorotrifluoroetylen) z folią aluminiową do wypychania. Blistry są dostarczane w pudełku tekturowym. Tabletka 3 mg:  Każde 28-dniowe pudełko 56 tabletek powlekanych zawiera dwa blistry po 28 tabletek.  Każde 28-dniowe pudełko 84 tabletki powlekane zawiera dwa blistry po 42 tabletki. Tabletka 4 mg:  Opakowanie początkowe: 7- dniowe pudełko zawierające jeden blister zawiera 14 tabletek powlekanych po 4 mg na 1 tydzień leczenia. Do stosowania jako dawka początkowa przed zwiększeniem lub zmniejszeniem dawki.  Każde 28-dniowe pudełko zawierające 28 tabletek powlekanych zawiera jeden blister z 28 tabletkami.  Każde 28-dniowe pudełko zawierające 56 tabletek powlekanych zawiera dwa blistry po 28 tabletek. Tabletka 5 mg:  Każde 28-dniowe pudełko zawierające 28 tabletek powlekanych zawiera jeden blister z 28 tabletkami. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 4 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Balversa 3 mg tabletki powlekane Balversa 4 mg tabletki powlekane Balversa 5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Balversa 3 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 3 mg erdafitynibu. Balversa 4 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 4 mg erdafitynibu. Balversa 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg erdafitynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Tabletki 3 mg Żółta, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 7,6 mm z wytłoczonym napisem „3” po jednej stronie i „EF” po drugiej stronie. Tabletki 4 mg Pomarańczowa, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 8,1 mm z wytłoczonym napisem „4” po jednej stronie i „EF” po drugiej stronie.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Tabletki 5 mg Brązowa, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o średnicy 8,6 mm z wytłoczonym napisem „5” po jednej stronie i „EF” po drugiej stronie.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Balversa w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nieresekcyjnym lub przerzutowym rakiem urotelialnym (ang. urothelial carcinoma, UC), z podatnymi zmianami genetycznymi FGFR3, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jedną linię leczenia zawierającą inhibitor PD-1 lub PD-L1 w nieresekcyjnym lub przerzutowym stadium (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Balversa powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem stosowania produktu Balversa lekarz musi uzyskać potwierdzenie występowania wrażliwej (wrażliwych) mutacji genu FGFR3 (patrz punkt 5.1) ocenione za pomocą wyrobu medycznego do diagnostyki in vitro (ang. in vitro diagnostic , IVD) posiadającego oznakowanie CE i odpowiadającego zamierzonemu celowi. Jeśli wyrób medyczny do diagnostyki in vitro oznaczony znakiem CE nie jest dostępny, należy zastosować alternatywny zwalidowany test. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa produktu Balversa wynosi 8 mg doustnie raz na dobę. Dawka ta powinna zostać utrzymana, a stężenie fosforanów w surowicy należy ocenić między 14 a 21 dniem po rozpoczęciu leczenia. Dawkę należy zwiększyć do 9 mg raz na dobę, jeśli stężenie fosforanów w surowicy wynosi <9,0 mg/dl (<2,91 mmol/l), i nie występuje toksyczność polekowa.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Jeśli stężenie fosforanów wynosi 9,0 mg/dl lub więcej, należy zastosować odpowiednie modyfikacje dawki podane w tabeli 2. Po 21. dniu stężenie fosforanów w surowicy nie powinno wpływać na decyzję o zwiększaniu dawki. Jeśli wystąpią wymioty w dowolnym momencie po przyjęciu produktu Balversa, kolejną dawkę należy przyjąć następnego dnia. Czas trwania leczenia Leczenie należy kontynuować do momentu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu Balversa, można ją przyjąć tak szybko, jak to możliwe. Następnego dnia należy wznowić regularne dawkowanie produktu Balversa. Nie należy przyjmować dodatkowych tabletek w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Zmniejszanie dawki i postępowanie z działaniami niepożądanymi Zalecany schemat zmniejszania dawki znajduje się w tabelach od 1 do 5. Tabela 1: Schemat zmniejszania dawki produktu Balversa

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Dawka	1. redukcja dawki	2. redukcja dawki	3. redukcja dawki	4. redukcja dawki	5. redukcja dawki
9 mg (np. trzytabletki 3 mg)	8 mg (np. dwie tabletki4 mg)	6 mg(dwie tabletki 3 mg)	5 mg (jedna tabletka5 mg)	4 mg(jedna tabletka 4 mg)	Stop
8 mg (np. dwietabletki 4 mg)	6 mg(dwie tabletki 3 mg)	5 mg (jedna tabletka5 mg)	4 mg (jedna tabletka4 mg)	Stop

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Postępowanie w przypadku hiperfosfatemii Hiperfosfatemia jest spodziewanym, przemijającym działaniem farmakodynamicznym inhibitorów FGFR (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Należy oceniać stężenie fosforanów przed podaniem pierwszej dawki, a następnie kontrolować co miesiąc. W przypadku podwyższonego stężenia fosforanów u pacjentów leczonych produktem Balversa należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi modyfikacji dawki zawartymi w tabeli 2. W przypadku utrzymującego się podwyższonego stężenia fosforanów należy rozważyć dodanie produktu wiążącego fosforany niezawierającego wapnia (np. węglanu sewelameru) (patrz tabela 2). Tabela 2: Zalecane modyfikacje dawki na podstawie stężenia fosforanów w surowicy przy stosowaniu produktu Balversa po zwiększeniu dawki

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Stężenie fosforanów w surowicy	Postępowanie z produktem Balversa
W przypadku stężenia fosforanów >5,5 mg/dl należy ograniczyć spożycie fosforanów do600--800 mg/dobę.
<6,99 mg/dl(<2,24 mmol/l)	Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowej dawce.
7,00-8,99 mg/dl(2,25-2,90 mmol/l)	Kontynuować leczenie produktem Balversa.Rozpocząć podawanie z jedzeniem produktu wiążącego fosforany, aż stężenie fosforanów wyniesie <7,00 mg/dl.Zmniejszenie dawki należy wdrożyć w przypadku utrzymującego się stężenia fosforanów w surowicy ≥7,00 mg/dl przez okres2 miesięcy lub w przypadku wystąpienia dodatkowych zdarzeńniepożądanych lub dodatkowych zaburzeń elektrolitowych związanych z przedłużającą się hiperfosfatemią.
9,00-10,00 mg/dl(>2,91-3,20 mmol/l)	Wstrzymać leczenie produktem Balversa do czasu powrotu stężenia fosforanów w surowicy do wartości <7,00 mg/dl (zalecane cotygodniowe badania).Rozpocząć podawanie z jedzeniem produktu wiążącego fosforany, aż stężenie fosforanów w surowicy powróci do wartości<7,00 mg/dl.Ponownie rozpocząć leczenie na tym samym poziomie dawki (patrz tabela 1).Zmniejszenie dawki należy wdrożyć w przypadku utrzymywania się stężenia fosforanów w surowicy na poziomie ≥9,00 mg/dl przez okres 1 miesiąca lub w przypadku wystąpienia dodatkowych zdarzeń niepożądanych lub dodatkowych zaburzeń elektrolitowychzwiązanych z przedłużającą się hiperfosfatemią.
>10,00 mg/dl(>3,20 mmol/l)	Wstrzymać leczenie produktem Balversa do czasu powrotu stężenia fosforanów w surowicy do wartości <7,00 mg/dl (zalecane cotygodniowe badania).Ponownie rozpocząć leczenie na pierwszym zmniejszonym poziomie dawki (patrz tabela 1).Jeśli stężenie fosforanów w surowicy ≥10,00 mg/dl utrzymuje się przez >2 tygodnie, produkt Balversa należy odstawić na stałe.Leczenie objawów zgodnie z zaleceniami klinicznymi (patrz punkt 4.4).
Znacząca zmiana wyjściowej czynności nerek lub hipokalcemia stopnia 3.spowodowana hiperfosfatemią.	Odstawić na stałe produkt Balversa.Postępowanie medyczne zgodnie z zaleceniami klinicznymi.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Postepowanie w przypadku wystąpienia zaburzeń wzroku Leczenie produktem Balversa należy przerwać lub zmodyfikować w zależności od toksyczności związanej z erdafitynibem, jak opisano w tabeli 3. Tabela 3: Wytyczne dotyczące postępowania z zaburzeniami wzroku podczas stosowania produktu Balversa

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Stopień nasilenia	Postępowanie z dawką produktu Balversa
Stopień 1.	Skierować na badanie okulistyczne. Jeśli badanie okulistyczne nie może
Bezobjawowe lub	zostać przeprowadzone w ciągu 7 dni, należy wstrzymać stosowanie
łagodne objawy; tylko	produktu Balversa do czasu jego przeprowadzenia.
obserwacje kliniczne lub	Jeśli nie ma dowodów na toksyczność dla oczu w badaniu
diagnostyczne, lub	okulistycznym, należy kontynuować podawanie produktu Balversa w tej
nieprawidłowy wynik	samej dawce.
testu siatki Amslera.	Jeśli na podstawie badania okulistycznego rozpoznano zapalenie
	rogówki lub nieprawidłowości siatkówki (np. CSRa), należy wstrzymać
	podawanie produktu Balversa do czasu ich ustąpienia. Jeśli objawy
	ustąpią w ciągu 4 tygodni od badania okulistycznego, leczenie należy
	wznowić od następnej niższej dawki.
	Po ponownym rozpoczęciu leczenia produktem Balversa należy
	monitorować nawrót choroby co 1-2 tygodnie przez miesiąc, a następnie
	w zależności od potrzeb klinicznych. W przypadku braku nawrotu
	należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki.
Stopień 2.	Natychmiast wstrzymać podawanie produktu Balversa i skierować na
Umiarkowany;	badanie okulistyczne.
ograniczenie	Jeśli nie ma dowodów na toksyczność dla oczu, po ustąpieniu objawów
instrumentalnych	należy wznowić terapię erdafitynibem od następnej niższej dawki.
czynności życia	W przypadku ustąpienia objawów (całkowite ustąpienie lub stabilizacja
codziennego	i brak objawów) w ciągu 4 tygodni od badania okulistycznego, należy
odpowiednich dla	wznowić leczenie produktem Balversa w kolejnej niższej dawce.
wieku.	Po ponownym rozpoczęciu leczenia produktem Balversa należy
	monitorować nawrót choroby co 1 do 2 tygodni przez miesiąc,
	a następnie w zależności od potrzeb klinicznych.
Stopień 3.	Natychmiast wstrzymać podawanie produktu Balversa i skierować na
Ciężkie lub istotne	badanie okulistyczne.
medycznie, ale	Jeśli objawy ustąpią (całkowite ustąpienie lub stabilizacja i brak
niezagrażające	objawów) w ciągu 4 tygodni, leczenie produktem Balversa można
bezpośrednio wzrokowi;	wznowić w dawce o 2 poziomy niższej.
ograniczające	Po ponownym rozpoczęciu leczenia produktem Balversa należy
samodzielne czynności	monitorować nawrót choroby co 1 do 2 tygodni przez miesiąc,
życia codziennego.	a następnie w zależności od potrzeb klinicznych.
	W przypadku nawrotu należy rozważyć trwałe odstawienie produktu
	Balversa.
Stopień 4.	Trwałe zaprzestanie stosowania produktu Balversa.
Konsekwencje	Kontrolować do całkowitego ustąpienia lub stabilizacji.
zagrażające wzrokowi;
ślepota (20/200 lub
gorsza).

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

a CSR - centralna retinopatia surowicza, patrz punkt 4.4. Zmiany paznokci, skóry i błon śluzowych Podczas stosowania produktu Balversa obserwowano zmiany dotyczące paznokci, skóry i błon śluzowych. Leczenie produktem Balversa należy przerwać lub zmodyfikować w zależności od toksyczności związanej z erdafitynibem, jak opisano w tabeli 4. Tabela 4: Zalecane modyfikacje dawki w przypadku działań niepożądanych dotyczących paznokci, skóry i błon śluzowych podczas stosowania produktu Balversa

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Nasilenie działań niepożądanych	Balversa
Zaburzenia paznokci	Postępowanie z dawką produktu Balversa
Stopień 1.	Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowej dawce.
Stopień 2.	Wstrzymać podawanie produktu Balversa z ponowną oceną za 1-2 tygodnie.Jeśli wystąpi po raz pierwszy i zmniejszy się do stopnia ≤1. lub wyjściowego w ciągu 2 tygodni, należy wznowić leczenie w tej samej dawce.Jeśli zdarzenie nawraca lub trwa >2 tygodnie, i zmniejszy się do≤ stopnia 1. lub wartości wyjściowej, należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki.
Stopień 3.	Wstrzymać podawanie produktu Balversa, z ponowną oceną za 1-2 tygodnie.Po zmniejszeniu objawów do stopnia ≤1. lub wartości wyjściowej należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki.
Stopień 4.	Zaprzestać stosowania produktu Balversa.
Sucha skóra i toksyczność dla skóry
Stopień 1.	Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowej dawce.
Stopień 2.	Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowej dawce.
Stopień 3.	Wstrzymać podawanie produktu Balversa (do 28 dni) z cotygodniową ponowną oceną stanu klinicznego.Po zmniejszeniu objawów do stopnia ≤1. lub wartości wyjściowej należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki.
Stopień 4.	Zaprzestać stosowania produktu Balversa.
Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej
Stopień 1.	Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowejdawce.
Stopień 2.	Wstrzymać leczenie produktem Balversa, jeśli u pacjenta występują jednocześnie inne działania niepożądane stopnia 2. związane z erdafitynibem.Wstrzymać leczenie produktem Balversa, jeśli pacjent był już leczony z powodu objawów przez ponad tydzień.Jeśli leczenie produktem Balversa zostanie wstrzymane, należy ponownie ocenić stan za 1-2 tygodnie.Jeśli jest to pierwsze wystąpienie toksyczności i nasilenie zmniejszy się do stopnia ≤1. lub wyjściowego w ciągu 2 tygodni, należy wznowić leczenie w tej samej dawce.Jeśli zdarzenie nawraca lub trwa >2 tygodnie, i zmniejszy się do≤stopnia 1. lub wyjściowego, należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki.
Stopień 3.	Wstrzymać podawanie produktu Balversa, ponownie oceniając stan kliniczny za 1-2 tygodnie.Po ustąpieniu objawów do stopnia ≤1. lub wartości wyjściowej należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Stopień 4.	Zaprzestać stosowania produktu Balversa.
Suchość w jamie ustnej
Stopień 1.	Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowej dawce.
Stopień 2.	Kontynuować podawanie produktu Balversa w dotychczasowej dawce.
Stopień 3.	Wstrzymać podawanie produktu Balversa (do 28 dni), z cotygodniową ponowną oceną stanu klinicznego.Po zmniejszeniu objawów do stopnia ≤1. lub wartości wyjściowej, należy wznowić leczenie od następnej niższej dawki.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Tabela 5: Zalecane modyfikacje dawki w przypadku innych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu Balversa

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Inne działania niepożądanea
Stopień 3.	Wstrzymać podawanie produktu Balversa do czasu zmniejszenia nasilenia toksyczności do stopnia 1. lub wyjściowego, a następnie można wznowić podawanie produktu Balversa w kolejnej niższejdawce.
Stopień 4.	Na stałe zaprzestać stosowania.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

a Dostosowanie dawki oceniano przy użyciu wspólnych kryteriów terminologicznych National Cancer Institute dla zdarzeń niepożądanych (NCI CTCAEv5.0). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetycznych (PK) nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących stosowania produktu Balversa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć alternatywne leczenie (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Balversa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy rozważyć alternatywne leczenie (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. (patrz punkt 5.2). Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku powyżej 85 lat. Dzieci i młodzież Nie istnieje odpowiednie zastosowanie erdafitynibu w populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka urotelialnego. Sposób podawania Produkt Balversa jest przeznaczony do stosowania doustnego. Tabletki należy połykać w całości z posiłkiem lub bez posiłku, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Podczas stosowania produktu Balversa należy unikać spożywania grejpfrutów i pomarańczy sewilskich ze względu na silne hamowanie CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Choroby oczu Przed rozpoczęciem stosowania produktu Balversa należy wykonać wyjściowe badanie okulistyczne, w tym test siatki Amslera, fundoskopię, badanie ostrości wzroku oraz, jeśli jest dostępne, optyczną koherentną tomografię (ang. optical coherence tomography , OCT). Balversa może powodować choroby oczu, w tym centralną retinopatię surowiczą (ang. central serous retinopathy , CSR) (zgrupowany termin obejmujący odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (ang. retinal pigment epithelial detachment , RPED)), powodujące ubytki pola widzenia (patrz punkty 4.7 i 4.8). Ogólna częstość występowania centralnej retinopatii surowiczej była wyższa u pacjentów w wieku ≥65 lat (33,3%) w porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat (28,8%). Zdarzenia RPED zgłaszano częściej u pacjentów w wieku ≥65 lat (6,3%) w porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat (2,1%).

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne pacjentów w wieku 65 lat i starszych, a także pacjentów z klinicznie istotnymi chorobami oczu, takimi jak choroby siatkówki, w tym między innymi centralna retinopatia surowicza, zwyrodnienie plamki żółtej/siatkówki, retinopatia cukrzycowa i wcześniejsze odwarstwienie siatkówki (patrz punkt 4.8). Objawy suchego oka wystąpiły u 16,7% pacjentów podczas leczenia produktem Balversa i u 0,3% pacjentów były stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.8). Wszyscy pacjenci powinni stosować profilaktykę suchego oka lub leczenie z użyciem środków łagodzących objawy (na przykład sztuczne łzy, nawilżające lub natłuszczające żele lub maści do oczu) przynajmniej co 2 godziny w czasie aktywności. Ciężkie przypadki suchego oka związane z leczeniem powinny być oceniane przez okulistę.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy przeprowadzać comiesięczne badania okulistyczne, w tym badanie siatki Amslera w ciągu pierwszych 4 miesięcy leczenia, a następnie co 3 miesiące, a także w trybie pilnym w przypadku wystąpienia objawów ze strony narządu wzroku (patrz punkt 4.2). W przypadku zaobserwowania jakichkolwiek nieprawidłowości, należy postępować zgodnie z wytycznymi podanymi w tabeli 3. Badanie okulistyczne powinno obejmować ocenę ostrości wzroku, badanie w lampie szczelinowej, fundoskopię i optyczną koherentną tomografię. Pacjentów, którzy ponownie rozpoczęli stosowanie produktu Balversa po wystąpieniu działań niepożądanych dotyczących oczu, należy bardzo dokładnie kontrolować, w tym wykonując kliniczne badania okulistyczne. Należy przerwać stosowanie produktu Balversa w przypadku wystąpienia CSR i odstawić go na stałe, jeśli CRS nie ustąpi w ciągu 4 tygodni lub jeśli jego nasilenie osiągnie stopień 4.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku działań niepożądanych dotyczących oczu należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi modyfikacji dawki (patrz punkt 4.2, Postępowanie w przypadku chorób oczu). Hiperfosfatemia Produkt leczniczy Balversa może powodować hiperfosfatemię. Długotrwała hiperfosfatemia może prowadzić do mineralizacji tkanek miękkich, kalcynozy skóry, kalcyfilaksji nieuremicznej, hipokalcemii, niedokrwistości, wtórnej nadczynności przytarczyc, skurczów mięśni, drgawek, wydłużenia odstępu QT i zaburzeń rytmu serca. Hiperfosfatemię zgłaszano we wczesnym okresie leczenia produktem Balversa, przy czym większość zdarzeń występowała w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy, a zdarzenia stopnia 3. występowały w ciągu pierwszego miesiąca. Należy kointrolować hiperfosfatemię przez cały okres leczenia. Należy ograniczyć spożycie fosforanów w diecie (600-800 mg na dobę) i unikać jednoczesnego stosowania leków, które mogą zwiększać stężenie fosforanów w surowicy gdy stężenie fosforanów w surowicy wynosi ≥5,5 mg/dl (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Suplementacja witaminą D u pacjentów otrzymujących erdafitynib nie jest zalecana ze względu na potencjalny wpływ na zwiększenie stężenia fosforanów i wapnia w surowicy. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy przekracza 7,0 mg/dl, należy rozważyć dodanie doustnego produktu wiążącego fosforany do czasu powrotu stężenia fosforanów w surowicy do <7,0 mg/dl. Należy rozważyć przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki lub trwałe odstawienie produktu Balversa w zależności od czasu trwania i nasilenia hiperfosfatemii zgodnie z tabelą 2 (patrz punkt 4.2). Stosowanie z produktami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT Zaleca się ostrożność podczas podawania produktu Balversa z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT lub produktami leczniczymi mogącymi wywoływać torsades de pointes, takimi jak przeciwarytmiczne produkty lecznicze klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, ibutylid), antybiotyki makrolidowe, SSRI (np.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

cytalopram, escytalopram), metadon, moksyfloksacyna i leki przeciwpsychotyczne (np. haloperydol i tiorydazyna). Hipofosfatemia Podczas leczenia produktem Balversa może wystąpić hipofosfatemia. Należy kontrolować stężenie fosforanów w surowicy podczas leczenia erdafitynibem i podczas przerw w leczeniu erdafitynibem. Jeśli stężenie fosforanów w surowicy spadnie poniżej normy, należy przerwać terapię obniżającą stężenie fosforanów i ograniczenia fosforanów w diecie (jeśli dotyczy). Ciężka hipofosfatemia może objawiać się dezorientacją, drgawkami, ogniskowymi objawami neurologicznymi, niewydolnością serca, niewydolnością oddechową, osłabieniem mięśni, rabdomiolizą i niedokrwistością hemolityczną. Modyfikacja dawki - patrz punkt 4.2. Reakcje hipofosfatemii były stopnia 3-4. u 1,0% pacjentów. Zaburzenia paznokci Zaburzenia paznokci, w tym onycholiza, odbarwienie paznokci i zanokcica, mogą występować bardzo często podczas leczenia produktem Balversa (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych toksycznego działania na paznokcie. Pacjentom należy zalecić leczenie zapobiegawcze, takie jak dobre praktyki higieniczne, dostępne bez recepty środki wzmacniające paznokcie w razie konieczności oraz kontrolę pod kątem objawów zakażenia. Leczenie produktem Balversa należy przerwać lub zmodyfikować w zależności od toksyczności związanej z erdafitynibem, jak opisano w tabeli 4. Zaburzenia skóry Zaburzenia skóry, w tym suchość skóry, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (ang. palmar- plantar erythrodysaesthesia , PPES), łysienie i świąd mogą występować bardzo często podczas leczenia produktem Balversa (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy kontrolować i zapewnić im opiekę wspomagającą, taką jak unikanie niepotrzebnej ekspozycji na światło słoneczne oraz nadmiernego stosowania mydła i kąpieli. Pacjenci powinni regularnie stosować środki nawilżające i unikać produktów perfumowanych.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie produktem Balversa należy przerwać lub zmodyfikować w zależności od toksyczności związanej z erdafitynibem, jak opisano w tabeli 4. Reakcje nadwrażliwości na światło Należy zachować ostrożność podczas ekspozycji na słońce, nosząc odzież ochronną i (lub) filtry przeciwsłoneczne ze względu na potencjalne ryzyko reakcji fototoksycznych związanych z leczeniem produktem Balversa. Zaburzenia błony śluzowej Zapalenie jamy ustnej i suchość w jamie ustnej mogą występować bardzo często podczas leczenia produktem Balversa (patrz punkt 4.8). Pacjentom należy doradzić, aby w przypadku nasilenia się objawów zwrócili się o pomoc lekarską. Pacjentów należy kontrolować i zapewnić im leczenie wspomagające, takie jak odpowiednia higiena jamy ustnej, płukanie jamy ustnej sodą oczyszczoną 3 lub 4 razy na dobę w razie konieczności oraz unikanie pikantnych i (lub) kwaśnych pokarmów.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie produktem Balversa należy przerwać lub zmodyfikować w zależności od toksyczności związanej z erdafitynibem, jak opisano w tabeli 4. Badania laboratoryjne U pacjentów otrzymujących produkt Balversa zgłaszano zwiększenie stężenia kreatyniny, hiponatremię, zwiększenie aktywności aminotransferaz i niedokrwistość (patrz punkt 4.8). Podczas leczenia produktem Balversa należy regularnie kontrolować morfologię krwi i skład chemiczny surowicy w celu monitorowania tych zmian. Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa W oparciu o mechanizm działania i wyniki badań na zwierzętach dotyczących reprodukcji, erdafitynib jest embriotoksyczny i teratogenny (patrz punkt 5.3). Należy poinformować kobiety w ciąży o potencjalnym ryzyku dla płodu. Należy zalecić pacjentkom w wieku rozrodczym stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia oraz przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zalecić pacjentom płci męskiej stosowanie skutecznej antykoncepcji (np. prezerwatywy) i nie oddawanie i nie przechowywanie nasienia w trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki produktu Balversa (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem stosowania produktu Balversa u kobiet w wieku rozrodczym zaleca się wykonanie testu ciążowego z użyciem wysoce czułego testu. Jednoczesne stosowanie z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP2C9 lub CYP3A4 Jednoczesne stosowanie produktu Balversa z umiarkowanymi inhibitorami CYP2C9 lub silnymi inhibitorami CYP3A4 wymaga dostosowania dawki (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A4 Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Balversa z silnymi induktorami CYP3A4. Jednoczesne stosowanie produktu Balversa z umiarkowanymi induktorami CYP3A4 wymaga dostosowania dawki (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi Jednoczesne stosowanie produktu Balversa może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Pacjentkom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić stosowanie alternatywnego środka antykoncepcyjnego, na który nie mają wpływu induktory enzymów (np. niehormonalnej wkładki wewnątrzmacicznej) lub dodatkowego niehormonalnego środka antykoncepcyjnego (np. prezerwatywy) podczas leczenia i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki produktu Balversa (patrz punkty 4.5 i 4.6). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na produkt Balversa Umiarkowane inhibitory CYP2C9 lub silne inhibitory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie z umiarkowanymi inhibitorami CYP2C9 lub silnymi inhibitorami CYP3A4 zwiększa ekspozycję na erdafitynib i może prowadzić do nasilenia toksyczności związanej z lekiem. Średnie współczynniki (90% CI) dla C max i AUC ∞ erdafitynibu wynosiły odpowiednio, 121% (99,9, 147) i 148% (120, 182), podczas jednoczesnego stosowania z flukonazolem, umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4, w porównaniu z erdafitynibem w monoterapii. C max erdafitynibu wynosiło 105% (90% CI: 86,7, 127), a AUC ∞ wynosiło 134% (90% CI: 109, 164) podczas jednoczesnego podawania z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4 i inhibitorem P-gp, w porównaniu z erdafitynibem w monoterapii. Należy rozważyć alternatywne leki bez potencjału lub z minimalnym potencjałem hamowania enzymów.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Jeśli produkt Balversa jest podawany jednocześnie z umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 lub silnym inhibitorem CYP3A4 (takim jak itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, flukonazol, mikonazol, cerytynib, klarytromycyna, telitromycyna, elwitegrawir, rytonawir, parytaprewir, sakwinawir, nefazodon, nelfinawir, typranawir, lopinawir, amiodaron, piperyna), należy zmniejszyć dawkę produktu Balversa do kolejnej niższej dawki w oparciu o tolerancję (patrz punkt 4.2). W przypadku odstawienia umiarkowanego inhibitora CYP2C9 lub silnego inhibitora CYP3A4, dawkę produktu Balversa można dostosować zgodnie z tolerancją (patrz punkt 4.4). Należy unikać spożywania grejpfrutów lub pomarańczy sewilskich podczas przyjmowania produktu Balversa ze względu na silne hamowanie CYP3A4 (patrz punkt 4.2). Silne lub umiarkowane induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie z karbamazepiną, silnym induktorem CYP3A4 i słabym induktorem CYP2C9, prowadzi do zmniejszenia ekspozycji na erdafitynib.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Średni stosunek Cmax i AUC∞ dla erdafitynibu wynosił odpowiednio, 65,4% (90% CI: 60,8, 70,5) i 37,7% (90% CI: 35,4, 40,2), podczas jednoczesnego stosowania z karbamazepiną w porównaniu z erdafitynibem w monoterapii. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu Balversa z lekami silnie indukującymi CYP3A4 (takimi jak apalutamid, enzalutamid, lumakaftor, iwosidenib, mitotan, ryfapentyna, ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca). Jeśli produkt Balversa jest podawany jednocześnie z umiarkowanym induktorem CYP3A4 (takim jak dabrafenib, bozentan, cenobamat, elagoliks, efawirenz, etrawiryna, lorlatynib, mitapiwat, modafinil, peksydartynib, fenobarbital, prymidon, repotrektynib, ryfabutyna, sotorazyb, telotrystat etylowy), dawka powinna być ostrożnie zwiększana o 1 do 2 mg i stopniowo dostosowywana co dwa do trzech tygodni w oparciu o kliniczne monitorowanie działań niepożądanych, do maksymalnie 9 mg.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Jeśli umiarkowany induktor CYP3A4 zostanie odstawiony, dawkę produktu Balversa można dostosować zgodnie z tolerancją (patrz punkty 4.2 i 4.4). Wpływ produktu Balversa na inne produkty lecznicze Główne substraty izoform CYP (w tym hormonalne środki antykoncepcyjne) Średnie współczynniki C max i AUC ∞ dla midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A4) wynosiły odpowiednio, 86,3% (90% CI: 73,5, 101) i 82,1% (90% CI: 70,8, 95,2), w przypadku jednoczesnego podawania z erdafitynibem w porównaniu z midazolamem w monoterapii. Erdafitynib nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę midazolamu. Nie można jednak wykluczyć, że indukcja CYP3A4 po podaniu produktu Balversa w monoterapii lub jednoczesne podawanie innych induktorów CYP3A4 razem z produktem Balversa może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Pacjentkom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić stosowanie alternatywnego środka antykoncepcyjnego, na który nie mają wpływu induktory enzymów (np. niehormonalna wkładka wewnątrzmaciczna) lub dodatkowego niehormonalnego środka antykoncepcyjnego (np. prezerwatywa) podczas leczenia i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki produktu Balversa (patrz punkt 4.4). Substraty glikoproteiny P (P-gp) Erdafitynib jest inhibitorem P-gp. Jednoczesne podawanie produktu Balversa z substratami P-gp może zwiększać ich ekspozycję ogólnoustrojową. Doustne substraty P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym (takie jak kolchicyna, digoksyna, dabigatran i apiksaban) należy przyjmować co najmniej 6 godzin przed erdafitynibem lub po erdafitynibie, aby zminimalizować możliwość wystąpienia interakcji.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Substraty transportera kationów organicznych 2 (OCT2) Średnie współczynniki C max i AUC ∞ dla metforminy (wrażliwego substratu OCT2) wynosiły odpowiednio, 109% (90% CI: 90,3, 131) i 114% (90% CI: 93,2, 139), w przypadku jednoczesnego podawania z erdafitynibem w porównaniu z samą metforminą. Erdafitynib nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę metforminy. Produkty lecznicze, które mogą zmieniać stężenie fosforanów w surowicy U pacjentów otrzymujących produkt Balversa należy unikać stosowania produktów leczniczych mogących zmieniać stężenie fosforanów w surowicy do czasu oceny stężenia fosforanów w surowicy w okresie od 14 do 21 dni po rozpoczęciu leczenia ze względu na potencjalny wpływ na decyzję o zwiększeniu dawki.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet W oparciu o mechanizm działania i wyniki badań na zwierzętach dotyczących reprodukcji, erdafitynib podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Należy zalecić pacjentkom w wieku rozrodczym stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia oraz przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki produktu Balversa. Należy zalecić pacjentom płci męskiej stosowanie skutecznej antykoncepcji (np. prezerwatywy) i nie oddawanie ani przechowywanie nasienia w trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki produktu Balversa. Jednoczesne podawanie produktu Balversa może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Pacjentkom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne należy zalecić stosowanie alternatywnego środka antykoncepcyjnego, na który nie mają wpływu induktory enzymów (np.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

niehormonalnej wkładki wewnątrzmacicznej) lub dodatkowego niehormonalnego środka antykoncepcyjnego (np. prezerwatywy) podczas leczenia oraz przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki produktu Balversa (patrz punkt 4.5). Testy ciążowe Przed rozpoczęciem stosowania produktu Balversa u kobiet w wieku rozrodczym zaleca się wykonanie testu ciążowego z użyciem wysoce czułego testu. Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania erdafitynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W oparciu o mechanizm działania erdafitynibu i wyniki badań na zwierzętach dotyczących reprodukcji, produkt Balversa nie powinien być stosowany w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia erdafitynibem. Jeśli produkt Balversa jest stosowany w czasie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania produktu Balversa, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym zagrożeniu dla płodu i doradzić jej w zakresie możliwości klinicznych i terapeutycznych.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W przypadku zajścia w ciążę lub podejrzenia ciąży w trakcie leczenia produktem Balversa i do 1 miesiąca po jego zakończeniu należy zalecić pacjentkom kontakt z lekarzem. Karmienie piersią Nie ma danych dotyczących obecności erdafitynibu w mleku ludzkim ani wpływu erdafitynibu na niemowlę karmione piersią lub na wytwarzanie mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia i przez 1 miesiąc po podaniu ostatniej dawki produktu Balversa. Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu erdafitynibu na płodność u ludzi. Nie przeprowadzono u zwierząt dedykowanych badań płodności z erdafitynibem (patrz punkt 5.3). Na podstawie wstępnej oceny płodności w ogólnych badaniach na zwierzętach (patrz punkt 5.3) oraz farmakologii erdafitynibu nie można wykluczyć zaburzenia płodności samców i samic.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Balversa ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia inhibitorami FGFR i produktem Balversa odnotowano przypadki wystąpienia chorób oczu, takich jak centralna retinopatia surowicza lub zapalenie rogówki. Jeśli u pacjentów wystąpią związane z leczeniem objawy wpływające na wzrok, zaleca się, aby nie prowadzili oni pojazdów ani nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia tych objawów (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: hiperfosfatemia (78,5%), biegunka (55,5%), zapalenie jamy ustnej (52,8%), suchość w jamie ustnej (39,9%), zmniejszony apetyt (31,7%), suchość skóry (28,0%), niedokrwistość (28,2%), zaparcia (27,3%), zaburzenia smaku (26,3%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (ang. palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome , PPES) (25,5%), łysienie (23,2%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (21,7%), onycholiza (21,7%), nudności (18,6%), zmniejszenie masy ciała (21,7%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (18%), suchość oka (16,7%), przebarwienie paznokci (15,9%), wymioty (13,8%), zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (13,8%), hiponatremia (13,4%), zanokcica (12,5%), dystrofia paznokci (11,9%), onychomadeza (11,5%), krwawienie z nosa (10,6%) i zaburzenia paznokci (10,2%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

lub wyższego były: zapalenie jamy ustnej (10,6%), hiponatremia (8,8%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (7,9%), onycholiza (4,8%), biegunka (4,0%), hiperfosfatemia (2,9%), zmniejszony apetyt (2,5%) i dystrofia paznokci (2,5%). TEAE stopnia 3. lub 4. (47,6% vs 43,5%) i związane z nimi ciężkie zdarzenia niepożądane (14,6% vs 10,5%) zgłaszano częściej u pacjentów w wieku 65 lat i starszych w porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat. Działania niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki wystąpiły u 59,7% pacjentów. Zapalenie jamy ustnej (15,4%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (9,6%), onycholiza (7,3%) i hiperfosfatemia (5,2%) były najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zmniejszenia dawki. Działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia wystąpiły u 19,4% pacjentów. Odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (1,7%) i zapalenie jamy ustnej (1,5%) były najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Profil bezpieczeństwa opiera się na zbiorczych danych pochodzących od 479 pacjentów z miejscowo zaawansowanym, nieresekcyjnym lub przerzutowym rakiem urotelialnym, którzy byli leczeni produktem Balversa w badaniach klinicznych. Pacjenci byli leczeni produktem Balversa w dawce początkowej 8/9 mg doustnie raz na dobę. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 4,8 miesiąca (zakres od 0,1 do 43,4 miesiąca). Działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych wymieniono poniżej w tabeli 6 według kategorii częstości występowania. Kategorie częstości są zdefiniowane w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000). W ramach każdej grupy częstości występowania działania niepożądane przedstawiono w kolejności malejącego nasilenia. Tabela 6: Działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zaburzenia endokrynologiczne	często	nadczynność przytarczyc
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	bardzo często	hiperfosfatemia, hiponatremia, zmniejszenie apetytu
często	Hiperkalcemia, hipofosfatemia
Zaburzenia układu nerwowego	bardzo często	zaburzenia smaku
Zaburzenia oka	bardzo często	centralna retinopatia surowiczaa, suchość oka
często	wrzodziejące zapalenie rogówki, zapalenie rogówki, zapalenie spojówek, kseroftalmia,zapalenie powiek, zwiększone łzawienie
Zaburzenia naczyniowe	niezbyt często	zwapnienie naczyń krwionośnych
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	bardzo często	krwawienie z nosa
często	suchość jamy nosowej
Zaburzenia żołądka i jelit	bardzo często	biegunka, zapalenie jamy ustnejb, suchośćw ustach, zaparcia, nudności, wymioty, ból brzucha

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

	często	niestrawność
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	bardzo często	zanokcica, onycholiza, onychomadeza, dystrofia paznokci, choroba paznokci, przebarwienie paznokci, zespółerytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, łysienie, suchość skóry
często	onychalgia, onychoklazja, bruzdowanie paznokci, pęknięcia skóry, świąd, złuszczanie skóry, kserodermia,hiperkeratoza, zmiany skórne, egzema, wysypka
niezbyt często	krwawienie z łożyska paznokcia, dyskomfort dotyczący paznokci, atrofia skóry, rumień dłoni, toksyczność dla skóry
Zaburzenia nerek i układu moczowego	często	ostre uszkodzenie nerek, zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	często	cytoliza wątrobowa, nieprawidłowa czynność wątroby, hiperbilirubinemia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	bardzo często	astenia, zmęczenie
niezbyt często	suchość błony śluzowej
Zaburzenia krwi i układu limfatycznego	bardzo często	niedokrwistość
Badania diagnostyczne	bardzo często	zmniejszenie masy ciała, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

a Centralna retinopatia surowicza obejmuje odwarstwienie siatkówki, odwarstwienie ciała szklistego, obrzęk siatkówki, retinopatię, chorioretinopatię, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki, odwarstwienie nabłonka barwnikowego plamki żółtej siatkówki, odwarstwienie plamki żółtej, surowicze odwarstwienie siatkówki, płyn podsiatkówkowy, zgrubienie siatkówki, zapalenie naczyniówki i siatkówki, retinopatię surowiczą, makulopatię, wysięk naczyniówkowy, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, zmniejszona ostrość widzenia. b Zapalenie jamy ustnej obejmuje owrzodzenie jamy ustnej. Opis wybranych działań niepożądanych Centralna retinopatia surowicza (ang. Central serous retinopathy, CSR) Działania niepożądane CSR zgłoszono u 31,5% pacjentów, a mediana czasu do pierwszego wystąpienia zdarzenia dowolnego stopnia wynosiła 51 dni (patrz punkt 4.4). Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były niewyraźne widzenie, chorioretinopatia, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (ang.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

retinal pigment epithelium , RPE), zmniejszenie ostrości widzenia, zaburzenia widzenia, odwarstwienie siatkówki, retinopatia i płyn podsiatkówkowy. CSR stopnia 3. lub 4. odnotowano u 2,7% pacjentów. Większość przypadków centralnej retinopatii surowiczej wystąpiła w ciągu pierwszych 90 dni leczenia. W momencie odcięcia danych, CSR ustąpiła u 43,0% pacjentów. U 11,3% pacjentów z CSR przerwano podawanie dawki, a u 14,6% dawkę zmniejszono. 3,3% pacjentów przerwało leczenie produktem Balversa z powodu: odwarstwienia RPE (1,7%), chorioretinopatii (0,6%), zmniejszenia ostrości widzenia (0,6%), makulopatii (0,4%), niewyraźnego widzenia (0,2%), zaburzeń widzenia (0,2%), odwarstwienia siatkówki (0,2%) i płynu podsiatkówkowego (0,2%). Inne zaburzenia oka Zaburzenia oka (inne niż centralna retinopatia surowicza) zgłoszono u 36,3% pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były suchość oka (16,7%), zapalenie spojówek (9,8%) i łzawienie (9,2%).

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Spośród pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia, u 4,8% zmniejszono dawkę, a u 6,7% przerwano podawanie produktu. 1,3% pacjentów przerwało stosowanie erdafitynibu z powodu zaburzeń oczu. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia zaburzeń oka wynosiła 53 dni (patrz punkt 4.4). Zaburzenia paznokci Zaburzenia paznokci zgłoszono u 62,6% pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były: onycholiza (21,7%), odbarwienie paznokci (15,9%), zanokcica (12,5%), dystrofia paznokci (11,9%) i onychomadeza (11,5%). Częstość występowania zaburzeń paznokci wzrastała po pierwszym miesiącu ekspozycji. Mediana czasu do wystąpienia zaburzeń paznokci dowolnego stopnia wynosiła 63 dni. Zaburzenia skóry Zaburzenia skóry zgłoszono u 54,5% pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były suchość skóry (28%) i zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (25,5%). Mediana czasu do wystąpienia jakiegokolwiek stopnia zaburzeń skóry wynosiła 47 dni.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia żołądka i jelit zgłoszono u 83,9% pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były biegunka (55,5%), zapalenie jamy ustnej (52,8%) i suchość w jamie ustnej (39,9%). Mediana czasu do wystąpienia jakiegokolwiek stopnia zaburzeń żołądka i jelit wynosiła 15 dni. Hiperfosfatemia i mineralizacja tkanek miękkich Erdafitynib może powodować hiperfosfatemię. Zwiększenie stężenia fosforanów jest spodziewanym i przemijającym działaniem farmakodynamicznym (patrz punkt 5.1). Hiperfosfatemię zgłaszano jako zdarzenie niepożądane u 78,5% pacjentów leczonych produktem Balversa. Hiperfosfatemię zgłaszano wcześnie podczas leczenia erdafitynibem, przy czym zdarzenia stopnia 1.-2. występowały zazwyczaj w ciągu pierwszych 3 lub 4 miesięcy, a zdarzenia stopnia 3. występowały w ciągu pierwszego miesiąca. Mediana czasu wystąpienia zdarzenia hiperfosfatemii dowolnego stopnia wynosiła 16 dni.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Zwapnienie naczyń krwionośnych obserwowano u 0,2% pacjentów leczonych produktem Balversa (patrz punkt 4.2). Hiperkalcemię i nadczynność przytarczyc obserwowano odpowiednio, u 6,1% i 2,9% pacjentów, leczonych produktem Balversa (patrz tabela 2 w punkcie 4.2). Hipofosfatemia Erdafitynib może powodować hipofosfatemię. Hipofosfatemia wystąpiła u 5,6% pacjentów. Reakcje hipofosfatemii były stopnia 3.-4. u 1,0% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia reakcji stopnia 3. wynosiła 140 dni. Żadne z tych zdarzeń nie było ciężkie, nie doprowadziło do przerwania leczenia lub zmniejszenia dawki. Przerwanie podawania leku wystąpiło u 0,2% pacjentów. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych (inne niż hiperfosfatemia, która została opisana osobno) wystąpiły u 53,4% pacjentów.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi nieprawidłowościami w badaniach laboratoryjnych były: niedokrwistość [28,2% (135 pacjentów); mediana czasu do wystąpienia 44 dni; u 38,5% pacjentów (52/135) ustąpiła], zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej [21,7% (104 pacjentów); mediana czasu do wystąpienia 41 dni; u 75% pacjentów (78/104) ustąpiła], zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej [18% (86 pacjentów); mediana czasu do wystąpienia 37 dni; u 73,3% pacjentów (63/86) ustąpiła], zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi [14,2% (68 pacjentów); mediana czasu do wystąpienia 57 dni; u 44,1% pacjentów (30/68) ustąpiła] i hiponatremia [13,4% (64 pacjentów); mediana czasu do wystąpienia 55 dni; u 51,6% pacjentów (33/64) ustąpiła]. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie jest znane swoiste antidotum w przypadku przedawkowania produktu Balversa. W przypadku przedawkowania należy odstawić produkt Balversa i zastosować ogólne środki wspomagające do czasu zmniejszenia lub ustąpienia toksyczności klinicznej.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej. Kod ATC: L01EN01 Mechanizm działania Erdafitynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej pan-receptora czynnika wzrostu fibroblatów (ang. pan-fibroblast growth factor receptor, FGFR). Działanie farmakodynamiczne Fosforany w surowicy Erdafitynib zwiększa stężenie fosforanów w surowicy, co jest wtórnym działaniem hamowania FGFR (patrz punkty 4.2 i 4.8). Skuteczność kliniczna Skuteczność produktu Balversa oceniano w badaniu BLC3001 Kohorta 1, randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy 3., mającym na celu ocenę całkowitego przeżycia (ang. overall survival , OS) erdafitynibu w porównaniu z chemioterapią (docetakselem lub winfluniną) u pacjentów z zaawansowanym (nieresekcyjnym lub przerzutowym) rakiem urotelialnym z wybranymi zmianami FGFR, u których doszło do progresji po 1 lub 2 wcześniejszych terapiach, z których co najmniej 1 obejmowała receptor programowanej śmierci-1 (ang.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

programmed death receptor-1 , PD-1) lub ligand programowanej śmierci-1 (ang. programmed death-ligand 1, PD-L1) inhibitor (anty-PD- (L)-1) stosowane w leczeniu miejscowo zaawansowanego nieresekcyjnego lub przerzutowago nowotworu. Pacjenci, którzy otrzymali neoadiuwantową lub adiuwantową chemioterapię lub immunoterapię i wykazali progresję choroby w ciągu 12 miesięcy od podania ostatniej dawki, są uznawani za osoby, które otrzymały terapię ogólnoustrojową w leczeniu przerzutów. Pacjenci z niekontrolowaną chorobą układu sercowo-naczyniowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub z wydłużeniem odstępu QTc stopnia 2. lub wyższego (≥481 ms) i z zaburzeniami gojenia się ran zostali wykluczeni z badania, a także pacjenci z centralną surowiczą retinopatią lub odwarstwieniem nabłonka barwnikowego siatkówki dowolnego stopnia.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Główne dane dotyczące skuteczności opierają się na 266 pacjentach, którzy otrzymali wcześniej leczenie anty-PD-(L)1 i zostali losowo przydzieleni do grupy erdafitynibu (8 mg z indywidualnym zwiększeniem dawki do 9 mg, jeśli stężenie fosforanów w surowicy wynosi <9,0 mg/dl i nie wystąpiła toksyczność związana z lekiem) w porównaniu z chemioterapią (docetaksel 75 mg/m 2 pc. raz na 3 tygodnie lub winflunina 320 mg/m 2 pc. raz na 3 tygodnie). W badaniu, kwalifikujący się pacjenci musieli mieć co najmniej 1 z następujących fuzji FGFR: FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7, FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1; lub 1 z następujących mutacji genu FGFR3: R248C, S249C, G370C, Y373C. Kwalifikowalność molekularną określono na podstawie centralnych (74,6%) lub lokalnych (25,4%) wyników FGFR. Próbki guza badano w kierunku zmian genetycznych FGFR za pomocą zestawu Qiagen Therascreen FGFR RGQ RT-PCR Kit w laboratorium centralnym.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Lokalne testy historyczne na próbkach guza lub krwi opierały się na lokalnych testach sekwencjonowania nowej generacji (ang. next generation sequencing, NGS). Wśród ograniczonej liczby pacjentów włączonych do testów lokalnych, którzy mieli próbki guza dostępne do testów potwierdzających, zaobserwowano zgodność 75,6% podczas badania przy użyciu testu centralnego. W badanej kohorcie 99,2% pacjentów miało zmiany genetyczne FGFR (2 pacjentów nie miało zmian FGFR: 80,8% pacjentów miało mutacje FGFR3, 16,5% pacjentów miało fuzje FGFR3, a 1,9% pacjentów miało zarówno mutacje, jak i fuzje FGFR3). W badanej kohorcie nie zaobserwowano pacjentów ze zmianami FGFR2. Guz zawierający podatne zmiany genetyczne FGFR3 to guz z co najmniej 1 z następujących fuzji FGFR: FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1; lub 1 z następujących mutacji genu FGFR3: R248C, S249C, G370C, Y373C. Wszyscy pacjenci w badanej kohorcie ze zmianami FGFR mieli co najmniej 1 zmianę FGFR3.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

FGFR3-S249C była najczęściej występującą mutacją (46,6%), a następnie FGFR3-Y373C (16,9%) i fuzja FGFR3-TACC3 (9,8%). Charakterystyka demograficzna była zrównoważona w grupach leczonych erdafitynibem i chemioterapią. Mediana wieku w pełnym badaniu przesiewowym wynosiła 67 lat (zakres: od 32 do 86 lat). Większość pacjentów miała 65 lat lub więcej: 19,9% 65 do 69 lat; 19,9% 70 do 74 lat; 21,1% 75 lat lub starszych. Większość pacjentów była płci męskiej (71,4%), rasy białej (54,1%) i pochodziła z Europy (60,9%). Wszyscy pacjenci mieli raka przejściowokomórkowego, a u niewielkiego odsetka pacjentów (5,3%) występowały niewielkie komponenty (<50% ogółem) o zmiennej histologii. Pierwotną lokalizacją guza były górne drogi moczowe u 33,5% pacjentów i dolne drogi moczowe u 66,5% pacjentów. Pacjenci mieli wyjściowe wyniki ECOG wynoszące 0 (42,9%), 1 (47,7%) lub 2 (9,4%).

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci otrzymali co najmniej 1 wcześniejszą linię terapii przeciwnowotworowej i musiała ona obejmować terapię anty-PD-(L)1. Najczęściej otrzymywane terapie anty-PD-(L)1 obejmowały pembrolizumab (35,3%), awelumab (22,2%) i atezolizumab (19,5%). Wcześniejsza chemioterapia nie była wymagana, jednak większość pacjentów (89,1%) otrzymała co najmniej jedną linię wcześniejszej chemioterapii. Prawie wszyscy pacjenci otrzymali chemioterapię opartą na związkach platyny (89,7% w grupie erdafitynibu, 85,4% w grupie chemioterapii): najczęściej cisplatynę (55,9% w grupie erdafitynibu, 45,4% w grupie chemioterapii), a następnie karboplatynę (27,2% w grupie erdafitynibu, 31,5% w grupie chemioterapii). Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było przeżycie całkowite. Ocena odpowiedzi radiograficznej została przeprowadzona przez badaczy zgodnie z kryteriami RECIST ( Response Evaluation Criteria in Solid Tumours Version 1.1 ) do czasu progresji choroby, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, wycofania zgody lub decyzji badacza o przerwaniu leczenia, lub zakończenia badania, w zależności od tego, co wystąpiło wcześniej.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeżycie bez progresji (ang. Progression-Free Survival , PFS), obiektywny odsetek odpowiedzi (ang. Objective Response Rate , ORR) i czas trwania odpowiedzi zostały uwzględnione jako drugorzędowe punkty końcowe skuteczności. Leczenie erdafitynibem wykazało statystycznie istotną poprawę OS u pacjentów leczonych erdafitynibem, przy czym erdafitynib wydłużał OS w porównaniu z leczeniem chemioterapią (mediana OS 12,1 vs 7,8 miesiąca) (patrz tabela 7). Wyniki skuteczności podsumowano w tabeli 7. Tabela 7: Przegląd wyników skuteczności z badania BLC3001 Kohorta 1

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Erdafitynib (N=136)	Chemioterapia (N=130)
Całkowite przeżycie (OS)
Liczba zdarzeń (%)	77 (56,6%)	78 (60,0%)
Mediana, miesiące (95% CI)	12,06 (10,28; 16,36)	7,79 (6,54; 11,07)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,64 (0,44; 0,93)a0,0050
Wartość p
Przeżycie wolne od progresji (PFS)
Liczba zdarzeń (%)	101 (74,3%)	90 (69,2%)
Mediana, miesiące (95% CI)	5,55 (4,40; 5,65)	2,73 (1,81; 3,68)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,58 (0,41; 0,82)a0,0002
Wartość p

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obiektywny wskaźnik odpowiedzi (ORR), potwierdzony
ORR (CR + PR)	48 (35,3%)	11 (8,5%)
Czas trwania odpowiedzi (ang.Duration of response, DoR), oceniony przez badacza, potwierdzony
Mediana, miesiące (95% CI)	5,55 (4,17; 8,31)	5,75 (4,86; 7,16)

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszystkie podane wartości p są dwustronne. a Podano powtarzające się przedziały ufności. Krzywą OS Kaplana-Meiera dla obu ramion leczenia przedstawiono na wykresie 1. Wartość p log-rank 0,0050 Miesiące od randomizacji Osoby w badaniu Erdafitynib Chemioterapia Erdafitynib Chemioterapia

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo OS (%) Wykres 1. Wykres Kaplana-Meiera przeżycia całkowitego - analiza niestratyfikowana (kohorta 1 badania BLC3001) Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu klinicznym produktu Balversa 60,9% pacjentów było w wieku 65 lat i starszych (39,8% pacjentów było w wieku 65<75 lat, a 21,1% pacjentów było w wieku 75 lat i starszych). Nie zaobserwowano istotnej różnicy w skuteczności pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku i młodszymi dorosłymi. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań erdafitynibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu rak urotelialny (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu pojedynczej i powtarzanej dawki raz na dobę, ekspozycja na erdafitynib (maksymalne obserwowane stężenie w osoczu [C max ] i pole pod krzywą stężenia w osoczu w czasie [AUC]) zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 0,5 do 12 mg. Stan stacjonarny został osiągnięty po 2 tygodniach przy dawkowaniu raz na dobę, a średni współczynnik kumulacji był 4-krotny u pacjentów z rakiem. Po podaniu dawki 8 mg raz na dobę, proponowanej dawki początkowej, średnie (współczynnik zmienności [CV%]) stężenie erdafitynibu w stanie stacjonarnym C max , AUC τ i minimalne obserwowane stężenie w osoczu (C min ) wynosiły 1399 ng/ml (50,8%), 29268 ng.h/ml (59,9%) i 936 ng/ml (64,9%) u pacjentów z rakiem. Dobowe wahania stężenia erdafitynibu w osoczu były małe, ze średnim (CV%) stosunkiem wartości maksymalnej do minimalnej wynoszącym 1,47 (23%) w stanie stacjonarnym przy codziennym dawkowaniu.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Po podaniu doustnym pojedynczej dawki mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (t max ) u zdrowych ochotników wynosiła 2,5 godziny (zakres: od 2 do 6 godzin), a wchłanianie doustne jest prawie całkowite. Wpływ pokarmu Podawanie erdafitynibu zdrowym ochotnikom na czczo i z posiłkiem wysokotłuszczowym nie powodowało istotnych klinicznie zmian C max i AUC. Średnie AUC ∞ i C max zmniejszyły się odpowiednio, o 6% i 14%, w przypadku jednoczesnego podawania erdafitynibu z posiłkiem wysokotłuszczowym. Mediana czasu do osiągnięcia t max była opóźniona o około 1,5 godziny po podaniu z jedzeniem (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Średnia pozorna objętość dystrybucji erdafitynibu u pacjentów z rakiem wynosiła 0,411 l/kg. Erdafitynib w 99,7% wiązał się z białkami ludzkiego osocza, preferencyjnie z kwaśną glikoproteiną α1. Metabolizm Metabolizm jest główną drogą eliminacji erdafitynibu.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Erdafitynib jest głównie metabolizowany u ludzi przez CYP2C9 i CYP3A4, z powstaniem głównego metabolitu O-demetylowanego. Udział CYP2C9 i CYP3A4 w całkowitym klirensie erdafitynibu szacuje się odpowiednio, na 39% i 20%. Niezmieniony erdafitynib był główną cząsteczką związaną z lekiem w osoczu, nie było krążących metabolitów. Eliminacja Średni całkowity pozorny klirens (CL/F) erdafitynibu wynosił 0,362 l/h u pacjentów z rakiem. Średni efektywny okres półtrwania erdafitynibu u pacjentów z rakiem wynosił 58,9 godzin. Do 16 dni po pojedynczym doustnym podaniu znakowanego izotopem promieniotwórczym [ 14 C]- erdafitynibu, 69% dawki zostało odzyskane w kale (14-21% jako niezmieniony erdafitynib) i 19% w moczu (13% jako niezmieniony erdafitynib) u zdrowych ochotników. Szczególne grupy pacjentów Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce erdafitynibu w zależności od wieku (21-92 lata), płci, rasy (biała, latynoska lub azjatycka), masy ciała (36-166 kg), łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności nerek oraz łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Populacja dzieci i młodzieży Nie badano farmakokinetyki erdafitynibu u dzieci i młodzieży. Zaburzenia czynności nerek Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce erdafitynibu między osobami z prawidłową czynnością nerek (bezwzględny GFR-MDRD [bezwzględny wskaźnik filtracji kłębuszkowej z modyfikacją diety w chorobach nerek] ≥90 ml/min), a osobami z łagodnymi (bezwzględny GFR-MDRD 60 do 89 ml/min) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (bezwzględny GFR-MDRD 30 do 59 ml/min) w oparciu o analizę farmakokinetyczną populacji. Nie są dostępne informacje na temat osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (bezwzględny GFR-MDRD poniżej 30 ml/min) lub zaburzeniami czynności nerek wymagającymi dializy ze względu na rzadkość danych PK (n=7, 0,8%). Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę erdafitynibu badano u uczestników z istniejącymi wcześniej łagodnymi (n=8) lub umiarkowanymi (n=8) zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasy A i B w skali Child- Pugh) oraz u zdrowych uczestników z grupy kontrolnej z prawidłową czynnością wątroby (n=8).

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Całkowite AUC ∞ wynosiło odpowiednio, 82% i 61%, u uczestników z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby. Całkowite C max wynosiło odpowiednio, 83% i 74%, u uczestników z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby. AUC ∞ wolnej frakcji wynosiło odpowiednio, 95% i 88%, u uczestników z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby. C max wolnej frakcji wynosiło odpowiednio, 96% i 105%, u uczestników z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z uczestnikami z prawidłową czynnością wątroby. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce erdafitynibu u osób z łagodnymi (Child-Pugh A) lub umiarkowanymi (Child-Pugh B) zaburzeniami czynności wątroby oraz u osób z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka erdafitynibu u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest nieznana z powodu ograniczonych danych. Interakcje lekowe Wpływ inhibitorów P-gp na erdafitynib Erdafitynib jest substratem dla P-gp. Nie przewiduje się, aby inhibitory P-gp wpływały na farmakokinetykę erdafitynibu w sposób istotny klinicznie. Wpływ środków obniżających kwasowość na erdafitynib Erdafitynib ma odpowiednią rozpuszczalność w zakresie pH od 1 do 7,4. Nie przewiduje się, aby środki obniżające kwasowość (np. leki zobojętniające, antagoniści H 2 lub inhibitory pompy protonowej) wpływały na biodostępność erdafitynibu. Wpływ sewelameru na erdafitynib Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce erdafitynibu u pacjentów przyjmujących sewelamer.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Główne wyniki badań toksykologicznych po podaniu wielokrotnym erdafitynibu zarówno szczurom, jak i psom były związane z farmakologicznym działaniem erdafitynibu jako nieodwracalnego inhibitora FGFR, w tym ze zwiększoną zawartością fosforu nieorganicznego i wapnia w osoczu, ektopową mineralizacją w różnych narządach i tkankach, zmianach kostnych/chrzęstnych przy narażeniu na erdafitynib mniejszym niż narażenie człowieka przy zalecanej dawce klinicznej. Zaobserwowano zanik rogówki (ścieńczenie nabłonka rogówki) u szczurów i zanik gruczołów łzowych, zmiany w okrywie włosowej i paznokciach, a także zmiany w uzębieniu po 3 miesiącach leczenia u szczurów i psów. Zaburzenia homeostazy fosforanowej zaobserwowano u szczurów i psów przy narażeniu mniejszym niż narażenie człowieka przy wszystkich badanych dawkach.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Mineralizacja tkanek miękkich (z wyjątkiem mineralizacji aorty u psów) i dysplazja chondroidalna u szczurów i psów oraz atrofia gruczołu sutkowego u szczurów zostały częściowo lub całkowicie odwrócone pod koniec 4-tygodniowego okresu rekonwalescencji bez leków. Erdafitynib jest wewnętrznym antagonistą ludzkiego genu eter-à-go-go (hERG) o działaniu proarytmicznym, które przekłada się na wydłużoną repolaryzację (skorygowany odstęp QT) po podaniu dożylnym u znieczulonego psa i świnki morskiej oraz po podaniu doustnym u przytomnego psa. Poziom braku działania reprezentuje margines bezpieczeństwa wynoszący 2,4 w stosunku do klinicznego maksymalnego stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym (C max , u) dla dawki 9 mg raz na dobę. Rakotwórczość i mutagenność Nie przeprowadzono długoterminowych badań na zwierzętach w celu oceny potencjału rakotwórczego erdafitynibu. Erdafitynib nie został uznany za genotoksyczny w standardowym panelu testów genotoksyczności dobrej praktyki laboratoryjnej (ang.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

good laboratory practice, GLP). Toksykologia reprodukcyjna Erdafitynib był teratogenny i embriotoksyczny u szczurów przy narażeniu mniejszym niż u ludzi. Toksyczność dla płodu charakteryzowała się wadami dłoni/stóp oraz wadami rozwojowymi niektórych głównych naczyń krwionośnych, takich jak aorta (patrz punkty 4.4 i 4.6). Płodność Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących płodności erdafitynibu. Jednak w 3-miesięcznym badaniu toksyczności ogólnej erdafitynib wykazywał wpływ na narządy rozrodcze samic (martwica ciałek żółtych) u szczurów przy ekspozycji zbliżonej do AUC u pacjentów przy maksymalnej zalecanej dawce 9 mg, raz na dobę.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Balversa 3 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian (E572) Mannitol (E421) Meglumina Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Otoczka (Opadry amb II) Glicerolu monokaprylokapronian typu I Alkohol poliwinylowy częściowo zhydrolizowany Sodu laurylosiarczan Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Balversa 4 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian (E572) Mannitol (E421) Meglumina Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Otoczka (Opadry amb II) Glicerolu monokaprylokapronian typu I Alkohol poliwinylowy częściowo zhydrolizowany Sodu laurylosiarczan Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172 Żelaza tlenek czerwony (E172) Balversa 5 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian (E572) Mannitol (E421) Meglumina Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Otoczka (Opadry amb II) Glicerolu monokaprylokapronian typu I Alkohol poliwinylowy częściowo zhydrolizowany Sodu laurylosiarczan Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172, Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności Butelki 4 lata Blistry 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka Butelka z HDPE (polietylenu o wysokiej gęstości) z zamknięciem z PP (polipropylenu) zabezpieczającym przed dziećmi i wkładką uszczelnioną indukcyjnie. Każde pudełko tekturowe zawiera jedną butelkę z 28, 56 lub 84 tabletkami powlekanymi. Tabletka 3 mg:  Każde pudełko 56 tabletek powlekanych zawiera jedną butelkę zawierającą 56 tabletek.  Każde pudełko 84 tabletki powlekane zawiera jedną butelkę zawierającą 84 tabletki. Tabletka 4 mg:  Każde pudełko 28 tabletek powlekanych zawiera jedną butelkę zawierającą 28 tabletek.  Każde pudełko 56 tabletek powlekanych zawiera jedną butelkę zawierającą 56 tabletek. Tabletka 5 mg:  Każde pudełko 28 tabletek powlekanych zawiera jedną butelkę zawierającą 28 tabletek.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Dane farmaceutyczne

Blister Blister PVC-PCTFE (polichlorek winylu-polichlorotrifluoroetylen) z folią aluminiową do wypychania. Blistry są dostarczane w pudełku tekturowym. Tabletka 3 mg:  Każde 28-dniowe pudełko 56 tabletek powlekanych zawiera dwa blistry po 28 tabletek.  Każde 28-dniowe pudełko 84 tabletki powlekane zawiera dwa blistry po 42 tabletki. Tabletka 4 mg:  Opakowanie początkowe: 7- dniowe pudełko zawierające jeden blister zawiera 14 tabletek powlekanych po 4 mg na 1 tydzień leczenia. Do stosowania jako dawka początkowa przed zwiększeniem lub zmniejszeniem dawki.  Każde 28-dniowe pudełko zawierające 28 tabletek powlekanych zawiera jeden blister z 28 tabletkami.  Każde 28-dniowe pudełko zawierające 56 tabletek powlekanych zawiera dwa blistry po 28 tabletek. Tabletka 5 mg:  Każde 28-dniowe pudełko zawierające 28 tabletek powlekanych zawiera jeden blister z 28 tabletkami. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Balversa, tabletki powlekane, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.