| rawdopodobieństwo przeżycia wolnego od progresji (%) | CHPL leku Fulvestrant Mylan, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg Właściwości farmakodynamiczneCzas (miesiące) Liczba pacjentek z ryzykiem PAL+FUL 347 276 245 215 189 168 137 69 38 12 2 1. PCB+FUL 174 112 83 62 51 43 29 15 11 4 1. FUL=fulwestrant; PAL=palbocyklib; PCB=placebo. Zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu w grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem obserwowano we wszystkich poszczególnych podgrupach pacjentek definiowanych w oparciu o czynniki stratyfikacji i charakterystykę wyjściową. Zmniejszenie ryzyka wykazano u kobiet w okresie przed-/okołomenopauzalnym (HR=0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]), u kobiet w okresie pomenopauzalnym (HR=0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]), u pacjentek z lokalizacją przerzutów w narządach miąższowych (HR=0,50 [95% CI: 0,38; 0,65]) i lokalizacją przerzutów poza narządami miąższowymi (HR=0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Korzyści również obserwowano niezależnie od liczby linii wcześniejszych terapii z powodu choroby rozsianej, niezależnie od tego, czy było to 0 (HR=0,59 [95% CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR=0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR=0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]) lub ≥3 linie leczenia (HR=0,59 [95% CI: 0,28; 1,22]). CHPL leku Fulvestrant Mylan, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg Właściwości farmakodynamiczneRycina 3. Wykres Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego (populacja zgodna z intencją leczenia) – badanie PALOMA3 (data ucięcia danych: 13 kwietnia 2018 r.) palbocyklib+fulwestrant placebo+fulwestrant CHPL leku Fulvestrant Mylan, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg Właściwości farmakodynamiczneCHPL leku Fulvestrant Mylan, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg Właściwości farmakodynamiczne100. Prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego (%) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Czas (miesiące) Liczba pacjentek z ryzykiem: CHPL leku Fulvestrant Mylan, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg Właściwości farmakodynamiczne| PAL+FUL 347 | 321 | 286 | 247 | 209 | 165 | 148 | 126 | 17 | | PCB+FUL 174 | 155 | 135 | 115 | 86 | 68 | 57 | 43 | 7 |
CHPL leku Fulvestrant Mylan, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg Właściwości farmakodynamiczneFUL=fulwestrant; PAL=palbocyklib; PCB=placebo. Dodatkowe miary skuteczności (OR i TTR) oceniane w podgrupach pacjentek z zajęciem narządów miąższowych lub bez zostały przedstawione w Tabeli 6. Tabela 6 Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentek z lub bez przerzutów do narządów trzewnych, w badaniu PALOMA3 (populacja zgodna z intencją leczenia) CHPL leku Fulvestrant Mylan, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg Właściwości farmakodynamiczne | Przerzuty do narządów miąższowych | Brak przerzutów do narządówmiąższowych | | Fulwestrant + palbocyklib(N=206) | Fulvestrant plusplacebo (N=105) | Fulwestrant + palbocyklib(N=141) | Fulwestrant plusplacebo (N=69) | | OR [% (95% CI)] | 35,0(28,5; 41,9) | 13,3(7,5; 21,4) | 13,5(8,3; 20,2) | 14,5(7,2; 25,0) | | TTR*, Mediana[miesiące (zakres)] | 3,8(3,5; 16,7) | 5,4(3,5; 16,7) | 3,7(1,9; 13,7) | 3,6(3,4; 3,7) |
CHPL leku Fulvestrant Mylan, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg Właściwości farmakodynamiczne*Wyniki dotyczące odpowiedzi na leczenie na podstawie potwierdzonych i niepotwierdzonych odpowiedzi. N=liczba pacjentek; CI=przedział ufności; OR= odpowiedź obiektywna; TTR=czas do pierwszej odpowiedzi ze strony guza. Objawy zgłaszane przez pacjentki były oceniane za pomocą kwestionariusza jakości życia (QLQ)-C30 Europejskiej Organizacji na rzecz Badań i Leczenia Raka (EORTC) i jego modułu dotyczącego raka piersi (EORTC QLQ-BR23). Łącznie 335 pacjentek z grupy otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem i 166 pacjentek w grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z placebo wypełniło kwestionariusz przy rozpoczęciu badania i przynajmniej 1 raz na wizycie po rozpoczęciu udziału w badaniu. Czas do pogorszenia objawów został wcześniej określony jako czas między wynikiem wyjściowym a pierwszym wystąpieniem zwiększenia o ≥ 10 punktów w wynikach dotyczących objawów bólowych względem stanu wyjściowego. CHPL leku Fulvestrant Mylan, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg Właściwości farmakodynamiczneDołączenie palbocyklibu do leczenia fulwestrantem miało korzystny wpływ na objawy przez istotne wydłużenie czasu do nasilenia objawów bólowych w porównaniu z leczeniem fulwestrantem w skojarzeniu z placebo (mediana 8,0 miesięcy w porównaniu z 2,8 miesiąca; HR=0,64 [95% CI: 0,49; 0,85]; p < 0,001). Wpływ na endometrium w okresie po menopauzie Na podstawie wyników badań nieklinicznych nie można sądzić, że fulwestrant wpływa pobudzająco na błonę śluzową macicy po menopauzie (patrz punkt 5.3). W 2-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotniczek po menopauzie stwierdzono, że w porównaniu z placebo leczenie wstępne fulwestrantem w dawce 250 mg powoduje istotne osłabienie działania pobudzającego na błonę śluzową macicy etynyloestradiolu podawanego w dawce 20 mikrogramów. Działanie pobudzające oceniano, mierząc grubość endometrium ultrasonograficznie. CHPL leku Fulvestrant Mylan, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg Właściwości farmakodynamiczneLeczenie neoadjuntowe u pacjentek z rakiem piersi trwające do 16 tygodni, zarówno fulwestrantem w dawce 500 mg jak i fulwestrantem w dawce 250 mg nie spowodowało znaczącej klinicznie zmiany grubości śluzówki macicy, co wskazuje na brak działania agonistycznego. Nie ma dowodów na niekorzystny wpływ na śluzówkę macicy u badanych pacjentek z rakiem piersi. Nie ma danych dotyczących wpływu na budowę błony śluzowej macicy. W dwóch krótkotrwałych badaniach klinicznych (trwających 1 i 12 tygodni) przeprowadzonych u pacjentek w okresie przed menopauzą z łagodnymi schorzeniami ginekologicznymi nie stwierdzono znaczącej różnicy grubości endometrium (mierzonego ultrasonograficznie) między grupą otrzymującą fulwestrant i placebo. Wpływ na kości Nie ma danych dotyczących odległych skutków działania fulwestrantu na kości. CHPL leku Fulvestrant Mylan, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg Właściwości farmakodynamiczneLeczenie neoadjuntowe u pacjentek z rakiem piersi trwające do 16 tygodni, zarówno fulwestrantem w dawce 500 mg jak i fulwestrantem w dawce 250 mg nie spowodowało znaczącej klinicznie zmiany w stężeniach markerów obrotu kostnego w surowicy. Dzieci i młodzież Fulwestrant nie jest wskazany do stosowania u dzieci. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań fulwestrantu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu rak piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). W otwartym badaniu klinicznym II fazy oceniano bezpieczeństwo stosowania, skuteczność oraz parametry farmakokinetyczne fulwestrantu, wśród 30 dziewcząt w wieku od 1 do 8 lat z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym (ang. Progressive Precocious Puberty ) związanym z zespołem McCune Albrighta (MAS). Dzieci otrzymywały domięśniowo fulwestrant w dawce 4mg/kg masy ciała co miesiąc. CHPL leku Fulvestrant Mylan, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg Właściwości farmakodynamiczneTo 12-miesięczne badanie pozwoliło na ocenę wielu punktów końcowych istotnych dla leczenia MAS i wykazało zmniejszenie częstości krwawień z dróg rodnych oraz zmniejszenie wskaźnika zaawansowania wieku kostnego. W stanie stacjonarnym wartości stężeń fulwestrantu ocenione w tym badaniu w osoczu u dzieci odpowiadały wartościom stwierdzanym u pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). To małe badanie nie ujawniło żadnych nowych doniesień dotyczących bezpieczeństwa stosowania, ale dane z 5–letniej obserwacji nie są jeszcze dostępne. CHPL leku Fulvestrant Mylan, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu produktu fulwestrantu, roztwór do wstrzykiwań domięśniowych o długotrwałym działaniu, fulwestrant jest powoli wchłaniany i osiąga maksymalne stężenie w osoczu (C max ) po mniej więcej 5 dniach. Podawanie fulwestrantu w dawce 500 mg powoduje osiąganie stałych lub w przybliżeniu stałych wartości ekspozycji przez pierwszy miesiąc stosowania (średnie wartości odpowiednio: AUC 475 [33,4%] ng.dni/ml, C max 25,1 [35,3%] ng/ml, C min 16,3 [25.9%] ng/ml). W stanie stacjonarnym wartości stężeń fulwestrantu w osoczu mieszczą się w stosunkowo wąskim zakresie, dla którego stężenie maksymalne jest do 3 razy większe niż różnica stężeń w stanie stacjonarnym. Po podaniu domięśniowym w zakresie dawek od 50 do 500 mg, ekspozycja jest w przybliżeniu proporcjonalnie zależna od dawki. Dystrybucja Fulwestrant jest rozlegle i szybko rozmieszczany w tkankach. CHPL leku Fulvestrant Mylan, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg Właściwości farmakokinetyczneDuża pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vd ss ) (wynosi około 3 do 5 l/kg), sugeruje, że lek znajduje się głównie w przestrzeni pozanaczyniowej. Fulwestrant wiąże się z białkami osocza w 99%. Fulwestrant wiąże się przede wszystkim z frakcjami lipoprotein o bardzo małej (VLDL), małej (LDL) i dużej gęstości (HDL). Nie badano interakcji dotyczących kompetycyjnego mechanizmu wiązania z białkami. Nie określono wiązania z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBP). Metabolizm Metabolizm fulwestrantu nie został w pełni poznany i zachodzi na drodze wielu przemian biologicznych, w sposób podobny jak w przypadku endogennych steroidów. Wykryte metabolity (włączając 17-keton, sulfoniany, 3-siarczan, 3- i 17-glukuroniany) mają mniejszą niż fulwestrant lub porównywalną z nim aktywność antyestrogenową. CHPL leku Fulvestrant Mylan, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg Właściwości farmakokinetyczneW badaniach z wykorzystaniem ludzkich komórek wątroby i rekombinowanych ludzkich enzymów wątrobowych stwierdzono, że CYP 3A4 jest jedynym izoenzymem cytochromu P-450 biorącym udział w procesie oksydacji fulwestrantu, natomiast w warunkach in vivo główną rolę wydają się pełnić enzymy nienależące do grupy cytochromu P-450. Na podstawie badań in vitro można sądzić, że fulwestrant nie wpływa hamująco na izoenzymy układu cytochromu CYP450. Eliminacja Fulwestrant jest wydalany głównie w postaci zmetabolizowanej. Fulwestrant jest wydalany przede wszystkim z kałem, mniej niż 1% jest wydalany w moczu. Fulwestrant ma duży klirens, 11 1,7 ml/min/kg, co może świadczyć o dużym udziale wątroby w wydalaniu leku. Końcowy okres półtrwania (t 1/2 ) po podaniu domięśniowym zależy przede wszystkim od szybkości wchłaniania i wynosi około 50 dni. CHPL leku Fulvestrant Mylan, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg Właściwości farmakokinetyczneSpecjalne grupy pacjentów Z przeprowadzonych badań III fazy wynika, że nie ma różnic w farmakokinetyce leku stosowanego u pacjentek z różnych grup wiekowych (pacjentki w wieku 33 do 89 lat), o różnej masie ciała (40-127 kg) lub u pacjentek różnych ras. Zaburzenia czynności nerek Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają na farmakokinetykę fulwestrantu. Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę fulwestrantu oceniono w badaniu klinicznym u kobiet z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (grupa A i B według skali Child-Pugh) po podaniu pojedynczej dawki produktu. W badaniu stosowano dużą dawkę produktu o krótszym działaniu podawaną domięśniowo. W grupie kobiet z zaburzeniami czynności wątroby obserwowano mniej więcej 2,5-krotne zwiększenie AUC w porównaniu do wartości uzyskanych w grupie zdrowych uczestników badania. Oczekuje się, że takie zwiększenie ekspozycji u pacjentek otrzymujących fulwestrant będzie dobrze tolerowane. CHPL leku Fulvestrant Mylan, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg Właściwości farmakokinetyczneNie badano kobiet z ciężkimi zaburzeniami wątroby (grupa C według skali Child-Pugh). Dzieci i młodzież: Farmakokinetykę fulwestrantu oceniono w badaniu klinicznym przeprowadzonym wśród 30 dziewcząt w wieku od 1 do 8 lat z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym związanym z zespołem Mc Cune Albrighta (patrz punkt 5.1). otrzymywały fulwestrant domięśniowo w dawce 4 mg/kg masy ciała co miesiąc. Średnia geometryczna (odchylenie standardowe) wartości stężeń fulwestrantu w osoczu w stanie stacjonarnym (C min, ss ) i powierzchnia pola pod krzywą AUC wynosiły odpowiednio: 4,2 (0,9) ng/ml i 3680 (1020) ng*hr/ml. Pomimo, iż zebrane dane są ograniczone, wartości stężeń fulwestrantu w stanie stacjonarnym w osoczu u dzieci wydają się odpowiadać wartościom stwierdzanym u pacjentów dorosłych. CHPL leku Fulvestrant Mylan, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Fulwestrant wykazuje niewielką toksyczność ostrą. Fulwestrant roztwór do wstrzykiwań i fulwestrant w innych postaciach były dobrze tolerowane przez wszystkie gatunki zwierząt, na których wykonano badania po podaniu wielokrotnym. Reakcje obserwowane w miejscu podania, tj. zapalenie mięśni i ziarniniaki wynikały z działania substancji pomocniczych leku. Jednakże w badaniach przeprowadzonych na królikach zaobserwowano, że zapalenie mięśni było bardziej nasilone w miejscu podania fulwestrantu niż w miejscu podania próbki kontrolnej, która zawierała sól fizjologiczną. Badania przeprowadzone na szczurach i psach wykazały, że po podaniu wielokrotnych dawek fulwestrantu w postaci wstrzyknięcia domięśniowego występują objawy związane z działaniem antyestrogenowym leku. Przede wszystkim obserwowano wpływ na żeński układ rozrodczy oraz na te narządy, które są wrażliwe na działanie hormonów u obu płci. CHPL leku Fulvestrant Mylan, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieU niektórych psów, które przyjmowały lek przewlekle (12 miesięcy), obserwowano zapalenie tętnic obejmujące różne tkanki. W badaniach na psach, gdy fulwestrant był podawany doustnie i dożylnie, stwierdzono, że wpływa on na układ sercowo-naczyniowy. Jeśli fulwestrant był podawany doustnie, stwierdzono niewielkie uniesienie odcinka ST w badaniu EKG, a w jednym przypadku po podaniu dożylnym wystąpiło zahamowanie zatokowe. Reakcje te wystąpiły, gdy stężenia leku stwierdzane u zwierząt były wielokrotnie większe niż stwierdzone u ludzi (C max 15 razy). Należy zatem uznać, że ma to niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej. Badania genotoksyczności nie ujawniły występowania zagrożenia dla człowieka. Wpływ fulwestrantu na reprodukcję i działanie uszkadzające na płód, gdy był on podawany w dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych, wynika z jego działania antyestrogenowego. CHPL leku Fulvestrant Mylan, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieFulwestrant podawany szczurom powodował odwracalne zmniejszenie płodności samic i zmniejszone przeżycie zarodków, a także dystocję i zwiększoną ilość różnych zaburzeń u płodu, w tym patologiczne zgięcie śródstopia. U samic królików, którym podawano fulwestrant występowały poronienia. Obserwowano zwiększoną masę łożyska i obumieranie zarodków po zagnieżdżeniu. Stwierdzono zwiększoną liczbę nieprawidłowości u płodów (w tym wsteczne przesunięcie obręczy miednicy i 27. kręgu przedkrzyżowego). Dwuletnie badanie działania rakotwórczego zostało przeprowadzone u szczurów. Samicom i samcom szczura podawano fulwestrant domięśniowo w dawce 10 mg co 15 dni. U samic stwierdzono zwiększoną częstość występowania łagodnych błoniaków ziarnistych, a u samców zwiększoną częstość występowania guzów pochodzących z komórek Leydiga w jądrach. CHPL leku Fulvestrant Mylan, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwiePodczas dwuletniego badania rakotwórczości u myszy po podaniu dawek 150 mg i 500 mg na dobę (doustnie, codziennie) stwierdzono zwiększoną częstość występowania nowotworów sznura płciowego i zrębu jajnika (zarówno łagodnych jak i złośliwych). Wyniki ekspozycji układowej (AUC), obserwowane po podaniu największej dawki bez obserwowanego działania (NOEL), były u szczurów w przybliżeniu 1,5-krotnością, oczekiwanej ekspozycji u kobiet i 0,8-krotnością ekspozycji u mężczyzn, a u myszy w przybliżeniu 0,8-krotnością, oczekiwanej ekspozycji zarówno u kobiet jak i u mężczyzn. Indukcja takich nowotworów jest związana z farmakologicznymi zaburzeniami hormonalnego sprzężenia zwrotnego dla stężenia gonadotropin, spowodowanymi przez antyestrogeny u zwierząt dojrzałych płciowo. W związku z tym wyniki tych badań nie są uznane za odpowiednie do zalecenia stosowania fulwestrantu w leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie. CHPL leku Fulvestrant Mylan, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieOcena ryzyka dla środowiska Badania oceny ryzyka dla środowiska wykazały, że fulwestrant może mieć niekorzystny wpływ na środowisko wodne (patrz punkt 6.6). CHPL leku Fulvestrant Mylan, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Benzoesan benzylu Alkohol benzylowy Etanol, bezwodny Olej rycynowy, rafinowany 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności, produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2°C - 8°C). Należy ograniczyć przechowywanie produktu w temperaturze innej niż 2°C - 8°C i nie przekraczać okresu 28 dni ze średnią temperaturą przechowywania poniżej 25°C (ale powyżej zakresu 2°C - 8°C). Jeśli zakres temperatur zostanie przekroczony, należy natychmiast zastosować zalecane warunki przechowywania (przechowywać i transportować w lodówce 2°C - 8°C). Przekroczenie właściwej temperatury przechowywania może mieć skumulowany wpływ na jakość produktu a 28 dniowy okres nie może przekraczać terminu ważności produktu Fulvestrant Mylan (patrz punkt 6.3). CHPL leku Fulvestrant Mylan, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg Dane farmaceutyczneEkspozycja na temperaturę poniżej 2°C nie powoduje uszkodzenia produktu, jeśli nie jest on przechowywany w temperaturze poniżej -20°C. Ampułkostrzykawki należy przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Rodzaj opakowań zawierający igłę z systemem osłaniającym składa się z: Jednej ampułkostrzykawki wykonanej z bezbarwnego szkła (typ 1) z tłokiem z polipropylenu, w opakowaniu z usuwalnym zamknięciem, zawierającej 5 ml produktu Fulvestrant Mylan, roztwór do wstrzykiwań. W opakowaniu znajduje się również igła z systemem osłaniającym (BD SafetyGlide) służąca do podawania leku. lub z: dwóch ampułkostrzykawek wykonanych z bezbarwnego szkła (typ 1) z tłokiem z polipropylenu, w opakowaniu z usuwalnym zamknięciem, zawierających po 5 ml produktu Fulvestrant Mylan, roztwór do wstrzykiwań, każda. W opakowaniu znajdują się również igły z systemem osłaniającym (BD SafetyGlide) służące do podawania leku. CHPL leku Fulvestrant Mylan, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg Dane farmaceutycznelub z: Czterech ampułkostrzykawek wykonanych z bezbarwnego szkła (typ 1) z tłokiem z polipropylenu, w opakowaniu z usuwalnym zamknięciem, zawierających po 5 ml produktu Fulvestrant Mylan, roztwór do wstrzykiwań, każda. W opakowaniu znajdują się również igły z systemem osłaniającym (BD SafetyGlide) służące do podawania leku. lub z: Sześciu ampułkostrzykawek wykonanych z bezbarwnego szkła (typ 1) z tłokiem z polipropylenu, w opakowaniu z usuwalnym zamknięciem, zawierających po 5 ml produktu Fulvestrant Mylan, roztwór do wstrzykiwań, każda. W opakowaniu znajdują się również igły z systemem osłaniającym (BD SafetyGlide) służące do podawania leku. Nie wszystkie rodzaje opakowań znajdują się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Instrukcja podawania Należy podawać wstrzyknięcie zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi wykonywania wstrzyknięć domięśniowych o dużej objętości. CHPL leku Fulvestrant Mylan, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg Dane farmaceutyczneUWAGA: Należy zachować ostrożność, jeśli Fulvestrant Mylan jest podawany w górnoboczną okolicę pośladka ze względu na bliskość nerwu kulszowego (patrz punkt 4.4). Uwaga – nie należy umieszczać w autoklawie igły z systemem osłaniającym (BD SafetyGlide Shielding Hypodermic Needle) przed jej zastosowaniem. Podczas stosowania leku i usuwania pozostałości należy unikać kontaktu rąk z igłą. Dotyczy obu strzykawek: CHPL leku Fulvestrant Mylan, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg Dane farmaceutyczne | Rysunek nr 1 CHPL leku Fulvestrant Mylan, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg Dane farmaceutyczne(B) (patrz rysunek nr 2). Rysunek nr 2 CHPL leku Fulvestrant Mylan, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg Dane farmaceutyczneCHPL leku Fulvestrant Mylan, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg Dane farmaceutyczneRysunek nr 3 CHPL leku Fulvestrant Mylan, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg Dane farmaceutyczneCHPL leku Fulvestrant Mylan, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg Dane farmaceutyczne Należy wyjąć szklaną ampułkę z pojemnika i sprawdzić, czy nie jest uszkodzona. Otworzyć opakowanie zewnętrzne igły z systemem osłaniającym (BD SafetyGlide). Przed podaniem roztworów parenteralnych należy dokonać ich wizualnej oceny w celu wykrycia obecności cząstek stałych i zmiany barwy. Trzymać strzykawkę pionowo w części prążkowanej (C). Drugą ręką chwycić nasadkę (A) i ostrożnie przechylać do przodu i do tyłu, aż nasadka rozłączy się i możliwe będzie jej ściągnięcie, nie przekręcać (patrz rysunek nr 1). Usunąć nasadkę (A) w pozycji pionowej ku górze. W celu zachowania sterylności nie dotykać końcówki strzykawki Dołączyć igłę z systemem osłaniającym do końcówki Luer-Lok i dokręcić w celu trwałego umocowania (patrz rysunek nr 3). Sprawdzić czy igła jest połączona z końcówką Luer przed przejściem do pozycji pionowej. Przy dokręcaniu igły należy postępować tak, aby nie uszkodzić jej ostrego końca. Igłę z nasadką należy zbliżyć do miejsca podania. CHPL leku Fulvestrant Mylan, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg Dane farmaceutyczne Zdjąć nasadkę z igły. Usunąć nadmiar powietrza ze strzykawki. Lek należy podawać domięśniowo, powoli (1-2 minuty/wstrzyknięcie), w mięsień pośladkowy (miejsce na pośladku). Dla wygody osoby podającej, ścięcie igły znajduje się na tej samej powierzchni igły co dźwignia systemu osłaniającego igłę (patrz rysunek nr 4). Natychmiast po podaniu leku należy uruchomić system osłaniający igłę przez popchnięcie do przodu jego dźwigni (patrz rysunek nr 5). Uwaga: Postępuj tak, aby zapewnić bezpieczeństwo sobie i innym. Nasłuchuj kliknięcia i wizualnie potwierdź, czy końcówka igły jest całkowicie ukryta. Rysunek nr 4 CHPL leku Fulvestrant Mylan, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg Dane farmaceutyczneCHPL leku Fulvestrant Mylan, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg Dane farmaceutyczneCHPL leku Fulvestrant Mylan, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg Dane farmaceutyczneRysunek nr 5 Usuwanie pozostałości Jedna ampułkostrzykawka służy do podawania leku tylko jednemu pacjentowi. Ten produkt leczniczy może stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego. Po podaniu, jakiekolwiek pozostałości leku oraz igłę należy wyrzucić, postępując zgodnie z właściwymi przepisami i zasadami postępowania przyjętymi dla danego miejsca pracy (patrz punkt 5.3). CHPL leku Fulwestrant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Fulwestrant Accord, 250 mg/ 5 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce zawiera 50 mg fulwestrantu. Jedna ampułkostrzykawka zawiera 250 mg fulwestrantu w 5 ml roztworu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu (na 5 ml) Etanol 96% (500 mg) Alkohol benzylowy (500 mg) Benzoesan benzylu (750 mg) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Przezroczysty, bezbarwny do żółtego, lepki roztwór. CHPL leku Fulwestrant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Fulwestrant Accord jest wskazany: w monoterapii do leczenia raka piersi z obecnymi receptorami estrogenowymi, miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, u kobiet po menopauzie: wcześniej nieleczonych terapią hormonalną lub z nawrotem choroby podczas lub po zakończeniu leczenia uzupełniającego lekiem z grupy antyestrogenów lub, gdy nastąpiła progresja choroby podczas leczenia lekiem z grupy antyestrogenów. w skojarzeniu z palbocyklibem w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub rozsianego raka piersi z obecnością receptorów hormonalnych (ang. hormone receptor, HR), bez nadmiernej ekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (ang. human epidermal growth factor receptor 2, HER2) u kobiet, które wcześniej otrzymały leczenie hormonalne (patrz punkt 5.1). U kobiet przed menopauzą i w okresie okołomenopauzalnym leczenie skojarzone z palbocyklibem należy stosować jednocześnie z agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (ang. CHPL leku Fulwestrant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Wskazania do stosowanialuteinizing hormone releasing hormone, LHRH). CHPL leku Fulwestrant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorosłe pacjentki (także w podeszłym wieku) Zalecana dawka wynosi 500 mg podawanych w odstępach jednomiesięcznych z dodatkową dawką 500 mg podaną po 2 tygodniach od podania pierwszej dawki. Gdy Fulwestrant Accord jest stosowany w skojarzeniu z palbocyklibem, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego palbocyklibu. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego produktem leczniczym Fulwestrant Accord z palbocyklibem i przez cały czas jego trwania pacjentki w wieku przed- i okołomenopauzalnym powinny otrzymywać leczenie agonistami LHRH zgodnie z lokalnie przyjętą praktyką kliniczną. Szczególne grupy pacjentek Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentek z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥30 ml/min). CHPL leku Fulwestrant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml DawkowanieU pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania, dlatego zaleca się ostrożność podczas stosowania w tej grupie pacjentek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentek z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Jednak u pacjentek tej grupy produkt Fulwestrant Accord należy stosować ostrożnie ze względu na możliwość zwiększonej ekspozycji na fulwestrant. Brak danych dotyczących stosowania produktu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności fulwestrantu u dzieci w wieku od urodzenia do 18 lat. Obecnie dostępne dane są opisane w punktach 5.1 i 5.2, ale niemożliwe jest określenie zaleceń dotyczących dawkowania. CHPL leku Fulwestrant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml DawkowanieSposób podawania Fulwestrant Accord należy podawać w dwóch kolejnych powolnych wstrzyknięciach domięśniowych po 5 ml (czas jednego wstrzyknięcia 1-2 minuty), po jednym w każdy pośladek. Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Fulwestrant Accord w górnoboczną okolicę pośladka ze względu na bliskość nerwu kulszowego. Szczegółowa instrukcja podawania, patrz punkt 6.6. CHPL leku Fulwestrant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). CHPL leku Fulwestrant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt Fulwestrant Accord należy stosować ostrożnie u pacjentek z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2, 4.3 i 5.2). Produkt Fulwestrant Accord należy stosować ostrożnie u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min). Ze względu na domięśniową drogę podania, Fulwestrant Accord należy stosować ostrożnie u pacjentek ze skazą krwotoczną, małopłytkowością lub stosujących leki przeciwzakrzepowe. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi często występują zaburzenia zatorowo-zakrzepowe. Obserwowano je także podczas badań klinicznych z zastosowaniem fulwestrantu (patrz punkt 4.8). Należy wziąć to pod uwagę przepisując produkt Fulwestrant Accord pacjentkom z grupy ryzyka. Wstrzyknięcie fulwestrantu może spowodować reakcje w miejscu podania, w tym zapalenie nerwu kulszowego, nerwoból, ból neuropatyczny i obwodową neuropatię. CHPL leku Fulwestrant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Specjalne środki ostroznościNależy zachować ostrożność podczas podawania fulwestrantu w górnoboczną okolicę pośladka ze względu na bliskość nerwu kulszowego (patrz punkty 4.2 i 4.8). Brak danych dotyczących odległych skutków działania fulwestrantu na kości. Ze względu na jego mechanizm działania, istnieje potencjalne ryzyko osteoporozy. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Fulwestrant Accord (podawanego w monoterapii lub w skojarzeniu z palbocyklibem) u pacjentek z masywnymi przerzutami do narządów miąższowych. Gdy Fulwestrant Accord jest stosowany w skojarzeniu z palbocyklibem, należy zapoznać się także z Charakterystyką Produktu Leczniczego palbocyklibu. Interakcje z testami przeciwciał estradiolu Ze względu na podobieństwo budowy fulwestrantu i estradiolu, fulwestrant może zakłócać badania estradiolu z wykorzystaniem przeciwciał i powodować fałszywie duże stężenie estradiolu. CHPL leku Fulwestrant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Specjalne środki ostroznościDzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu Fulwestrant Accord u dzieci i młodzieży ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.1). Substancje pomocnicze Etanol Ten produkt leczniczy zawiera 10% v/v etanolu (alkohol), tzn. do 500 mg na jedno wstrzyknięcie, co odpowiada 10 ml piwa lub 4 ml wina na dawkę. Jest to szkodliwe dla pacjentek z chorobą alkoholową. Należy wziąć to pod uwagę u osób z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjentki z chorobą wątroby albo z padaczką. Alkohol benzylowy Ten produkt leczniczy zawiera 500 mg alkoholu benzylowego w każdej 5 ml ampułko-strzykawce, co odpowiada 100 mg/ml. Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne. Duże ilości należy stosować z ostrożnością i tylko wtedy, gdy jest bezwzględnie wskazane, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nerek, ze względu na ryzyko kumulacji i toskyczności (kwasica metaboliczna). CHPL leku Fulwestrant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Specjalne środki ostroznościBenzoesan benzylu Ten produkt leczniczy zawiera 750 mg alkoholu benzylowego na wstrzyknięcie, co odpowiada 150 mg/ml. CHPL leku Fulwestrant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Kliniczne badanie interakcji z midazolamem (substratem CYP3A4) wykazało, że fulwestrant nie hamuje aktywności CYP3A4. W klinicznych badaniach interakcji z ryfampicyną (induktor CYP3A4) i ketokonazolem (inhibitor CYP3A4) nie wykazano istotnej klinicznie zmiany klirensu fulwestrantu. Z tego względu zmiana dawki fulwestrantu stosowanego jednocześnie z inhibitorami lub induktorami CYP3A4 nie jest konieczna. CHPL leku Fulwestrant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia produktem Fulwestrant Accord i przez 2 lata po przyjęciu ostatniej dawki. Ciąża Stosowanie produktu Fulwestrant Accord w okresie ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W badaniach na szczurach i królikach wykazano, że fulwestrant podawany w pojedynczych dawkach domięśniowych przenika przez łożysko. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym zwiększoną liczbę wad u płodów oraz zgonów (patrz punkt 5.3). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania produktu Fulwestrant Accord, należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu i ryzyku utraty ciąży. Karmienie piersi? Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia produktem Fulwestrant Accord. Fulwestrant przenika do mleka karmiących samic szczura. Nie wiadomo, czy przenika do mleka kobiecego. CHPL leku Fulwestrant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęZe względu na możliwość wywołania przez fulwestrant ciężkich działań niepożądanych u karmionego piersią dziecka, stosowanie fulwestrantu w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Płodność Nie badano wpływu fulwestrantu na płodność u ludzi. CHPL leku Fulwestrant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Fulwestrant Accord nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak pacjentki, u których wystąpi osłabienie (bardzo często notowane podczas stosowania fulwestrantu), powinny zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. CHPL leku Fulwestrant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Monoterapia. W tym punkcie przedstawiono informacje dotyczące wszystkich działań niepożądanych odnotowanych podczas badań klinicznych, w okresie po wprowadzeniu fulwestrantu do obrotu lub pochodzących ze spontanicznych zgłoszeń. W zbiorczej grupie danych dotyczących stosowania fulwestrantu w monoterapii, do najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były odczyny w miejscu podania, astenia, nudności i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa). Przedstawione w Tabeli 1 częstości działań niepożądanych obliczono na podstawie zbiorczych analiz danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania fulwestrantu o mocy 500 mg w badaniach CONFIRM [badanie D6997C00002], FINDER 1 [badanie D6997C00004], FINDER 2 [badanie D6997C00006] i NEWEST [badanie D6997C00003]) lub tylko z badania FALCON (badanie D699BC00001), w którym porównywano fulwestrant 500 mg z anastrozolem 1 mg. CHPL leku Fulwestrant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Działania niepożądaneW przypadku różnic w częstości występowania między zbiorczą analizą bezpieczeństwa a badaniem FALCON, przedstawiono największą częstość występowania. Częstości w tabeli 1 podano na podstawie wszystkich zgłoszonych działań niepożądanych fulwestrantu, niezależnie od tego, czy w opinii badacza istniał związek przyczynowy. Mediana czasu trwania leczenia fulwestrantem w dawce 500 mg dla zbiorczej grupy danych (w tym w badaniach wymienionych wyżej i w badaniu FALCON) wyniosła 6,5 miesiąca. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały podane zgodnie z częstością i klasyfikacją układów i narządów (ang. System Organ Class, SOC). Częstość określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100). W obrębie każdej z grup o określonej częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. CHPL leku Fulwestrant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Działania niepożądaneTabela 1 Działania niepożądane zgłaszane u pacjentek leczonych produktem Fulwestrant Accord w monoterapii Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenia dróg moczowych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Zmniejszona liczba płytek krwi Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo często Reakcje nadwrażliwości Niezbyt często Reakcje anafilaktyczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Jadłowstręt Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Uderzenia gorąca Często Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności Często Wymioty, biegunka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa) Często Zwiększone stężenie bilirubiny Niezbyt często Niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, zwiększona aktywność gamma-GT Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Wysypka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Bóle mięśniowo-szkieletowe i stawów Często Ból pleców Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często Krwawienia z pochwy Niezbyt często Kandydoza pochwy, obfite upławy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Astenia, reakcje w miejscu podania Często Neuropatia obwodowa, rwa kulszowa Niezbyt często Krwotok w miejscu podania, krwiak w miejscu podania, nerwoból CHPL leku Fulwestrant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Zgłoszono pojedyncze przypadki przedawkowania produktu Fulwestrant Accord u ludzi. W przypadku przedawkowania należy zastosować objawowe leczenie wspomagające. Badania na zwierzętach nie wskazują, aby stosowanie fulwestrantu w większych dawkach wywoływało objawy inne niż wynikające z bezpośredniego lub pośredniego działania antyestrogenowego (patrz punkt 5.3). CHPL leku Fulwestrant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w terapii hormonalnej, antyestrogeny Kod ATC: L02BA03 Mechanizm działania i działania farmakodynamiczne Fulwestrant jest kompetycyjnym antagonistą receptora estrogenowego (ER) o powinowactwie porównywalnym z estradiolem. Fulwestrant blokuje troficzne działanie estrogenów bez nawet częściowego działania agonistycznego (estrogenopodobnego). Mechanizm działania polega na zmniejszeniu ilości (down-regulation) białka receptorowego receptora estrogenowego. W badaniach klinicznych u kobiet po menopauzie z pierwotnym rakiem piersi wykazano, że w porównaniu z placebo fulwestrant znacząco zmniejsza ilość (down-regulation) białka receptora estrogenowego w guzach zawierających receptory estrogenowe. Stwierdzono także znaczące zmniejszenie ekspresji receptora progesteronowego, co potwierdza brak wewnętrznej aktywności estrogenowej. CHPL leku Fulwestrant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Właściwości farmakodynamiczneWykazano również, że w neoadjuwantowym leczeniu guzów piersi u kobiet po menopauzie fulwestrant w dawce 500 mg w większym stopniu ogranicza ekspresję receptora estrogenowego i markera proliferacji Ki67 niż fulwestrant w dawce 250 mg. Bezpieczeństwo kliniczne i skuteczność w zaawansowanym raku piersi Monoterapia Badanie kliniczne III fazy ukończyło 736 kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, z nawrotem w trakcie lub po zakończeniu hormonalnego leczenia uzupełniającego albo z progresją choroby po leczeniu hormonalnym nowotworu zaawansowanego. Badanie objęło 423 pacjentki, u których nastąpił nawrót albo progresja w trakcie leczenia antyestrogenowego (podgrupa AE) oraz 313 pacjentek z nawrotem lub progresją w trakcie leczenia inhibitorem aromatazy (podgrupa AI). Celem badania było porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania fulwestrantu w dawce 500 mg (n=362) i w dawce 250 mg (n=374). CHPL leku Fulwestrant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Właściwości farmakodynamicznePierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od progresji choroby (PFS), zaś najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe oceniające skuteczność leczenia objęły odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), wskaźnik korzyści klinicznej (CBR) i całkowite przeżycie (OS). Wyniki badania CONFIRM dotyczące skuteczności leczenia podsumowano w tabeli 3. Tabela 3 Podsumowanie wyników skuteczności leczenia w badaniu CONFIRM: pierwszorzędowy punkt końcowy (PFS) i najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe. CHPL leku Fulwestrant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Fulwestrant o długotrwałym działaniu podany domięśniowo jest wchłaniany powoli i osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po około 5 dniach. Fulwestrant podawany w dawce 500 mg osiąga stałe lub prawie stałe stężenia w ciągu pierwszego miesiąca stosowania (średnie wartości odpowiednio: AUC 475 [33,4%] ng⋅dni/ml, Cmax 25,1 [35,1%] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9%] ng/ml). Stężenia fulwestrantu w osoczu w stanie stacjonarnym utrzymują się w stosunkowo wąskim zakresie, z około 3-krotną różnicą między stężeniem maksymalnym, a minimalnym. Po podaniu domięśniowym ekspozycja jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 50 do 500 mg. Dystrybucja Fulwestrant podlega rozległej i szybkiej dystrybucji. Duża pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss) o wartości około 3 do 5 l/kg wskazuje, że lek znajduje się głównie w przestrzeni pozanaczyniowej. Fulwestrant w dużym stopniu (99%) wiąże się z białkami osocza. CHPL leku Fulwestrant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Właściwości farmakokinetyczneGłównymi wiążącymi związkami są lipoproteiny o bardzo małej (VLDL), małej (LDL) i dużej gęstości (HDL). Nie badano interakcji wynikających z kompetycyjnego wiązania z białkami. Nie ustalono roli globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBP). Metabolizm Metabolizm fulwestrantu nie został w pełni poznany, ale uczestniczy w nim szereg przemian biologicznych, analogicznych jak w przypadku endogennych steroidów. Zidentyfikowane metabolity (w tym 17-keton, sulfonian, 3-siarczan, 3- i 17-glukuronidy) wykazują mniejszą niż fulwestrant lub porównywalną z nim aktywność antyestrogenową. Badania z wykorzystaniem komórek ludzkiej wątroby i rekombinowanych ludzkich enzymów wątrobowych wskazują, że CYP3A4 jest jedynym izoenzymem cytochromu P450, który uczestniczy w procesie oksydacji fulwestrantu, a w warunkach in vivo wydaje się, że główną rolę odgrywają enzymy nienależące do cytochromu P450. Dane in vitro wskazują, że fulwestrant nie hamuje aktywności izoenzymów układu CYP450. CHPL leku Fulwestrant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Właściwości farmakokinetyczneWydalanie Fulwestrant jest wydalany głównie w postaci metabolitów, głównie z kałem, a mniej niż w 1% z moczem. Fulwestrant ma duży klirens (11±1,7 ml/min/kg), co może świadczyć o dużym udziale wątroby w wydalaniu leku. Wartość końcowego okresu półtrwania (t1/2) po podaniu domięśniowym, zależącego od szybkości wchłaniania, oszacowano na 50 dni. Szczególne grupy pacjentek Populacyjna analiza danych z badań III fazy wskazuje na brak różnic w farmakokinetyce fulwestrantu w odniesieniu do wieku (zakres od 33 do 89 lat), masy ciała (40-127 kg) lub rasy. Zaburzenia czynności nerek Lekkie do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie wpływają w sposób istotny klinicznie na farmakokinetykę fulwestrantu. Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę fulwestrantu oceniono w badaniu klinicznym z zastosowaniem dawki pojedynczej u kobiet z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B wg Child-Pugha). CHPL leku Fulwestrant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Właściwości farmakokinetyczneW badaniu stosowano produkt leczniczy o krótszym działaniu, podawany w dużej dawce we wstrzyknięciu domięśniowym. U kobiet z zaburzeniami czynności wątroby wartość AUC była w przybliżeniu do 2,5-krotnie większa niż u kobiet zdrowych. Oczekuje się, że takie zwiększenie ekspozycji u pacjentek otrzymujących fulwestrant będzie dobrze tolerowane. Nie badano pacjentek z ciężkimi zaburzeniami wątroby (klasa C wg Child-Pugha). Dzieci i młodzież Farmakokinetykę fulwestrantu oceniano w badaniu klinicznym z udziałem 30 dziewcząt z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym związanym z zespołem McCune’a-Albrighta (patrz punkt 5.1). Dzieci w wieku od roku do 8 lat otrzymywały co miesiąc domięśniowo fulwestrant w dawce 4 mg/kg mc. Geometryczna średnia (OS) minimalnego stężenia fulwestrantu w stanie stacjonarnym (Cmin, ss) i AUCss wynosiły odpowiednio 4,2 (0,9) ng/ml i 3680 (1020) ng*godz/ml. CHPL leku Fulwestrant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Właściwości farmakokinetyczneMimo ograniczonej liczby zebranych danych wydaje się, że minimalne stężenia fulwestrantu w stanie stacjonarnym u dzieci odpowiadają wartościom u dorosłych. CHPL leku Fulwestrant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Fulwestrant wykazuje niewielką toksyczność ostrą. Fulwestrant 250 mg roztwór do wstrzykiwań i fulwestrant w innych postaciach były dobrze tolerowane przez wszystkie gatunki zwierząt, na których wykonano badania po podaniu wielokrotnym. Reakcje obserwowane w miejscu podania, tj. zapalenie mięśni i ziarniniaki wynikały z działania substancji pomocniczych leku. Jednakże w badaniach przeprowadzonych na królikach zaobserwowano, że zapalenie mięśni było bardziej nasilone w miejscu podania fulwestrantu niż w miejscu podania próbki kontrolnej, która zawierała sól fizjologiczną. Badania przeprowadzone na szczurach i psach wykazały, że po podaniu wielokrotnych dawek fulwestrantu w postaci wstrzyknięcia domięśniowego występują objawy związane z działaniem antyestrogenowym leku. Przede wszystkim obserwowano wpływ na żeński układ rozrodczy oraz na te narządy, które są wrażliwe na działanie hormonów u obu płci. CHPL leku Fulwestrant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieU niektórych psów, które przyjmowały lek przewlekle (12 miesięcy), obserwowano zapalenie tętnic obejmujące różne tkanki. W badaniach na psach, którym fulwestrant podawano doustnie i dożylnie, obserwowano wpływ leku na układ sercowo-naczyniowy (niewielkie uniesienie odcinka ST w badaniu EKG po podaniu doustnym i jeden przypadek zahamowania zatokowego po podaniu dożylnym). Działania te wystąpiły przy ekspozycji większej niż u ludzi (Cmax >15 razy) i prawdopodobnie mają ograniczone znaczenie dla bezpieczeństwa pacjentów w praktyce klinicznej. Fulwestrant nie ma działania genotoksycznego. Wpływ fulwestrantu podawanego w dawce zbliżonej do dawki leczniczej na reprodukcję i rozwój zarodka i (lub) płodu wynika z jego działania antyestrogenowego. U szczurów obserwowano odwracalne zmniejszenie płodności samic i zmniejszone przeżycie zarodków, dystocję i zwiększoną częstość wad płodów, w tym patologiczne zgięcie śródstopia. CHPL leku Fulwestrant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieU samic królików, którym podawano fulwestrant, występowały poronienia. Obserwowano zwiększoną masę łożyska i obumieranie zarodków po zagnieżdżeniu, a także zwiększoną częstość nieprawidłowości u płodów (w tym wsteczne przesunięcie obręczy miednicy i 27. kręgu przedkrzyżowego). Dwuletnie badanie działania rakotwórczego u szczurów obu płci, którym podawano fulwestrant domięśniowo, wykazało u samic zwiększoną częstość łagodnych ziarniszczaków jajnika po zastosowaniu dużej dawki (10 mg/szczura/15 dni), a u samców zwiększoną częstość guzów pochodzących z komórek Leydiga w jądrach. Podczas dwuletniego badania działania rakotwórczego u myszy fulwestrant podawany codziennie doustnie w dawce dobowej 150 mg/kg mc. i 500 mg/kg mc. powodował zwiększoną częstość nowotworów sznura płciowego i zrębu jajnika (zarówno łagodnych, jak i złośliwych). CHPL leku Fulwestrant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieWartość AUC u szczurów po podaniu największej dawki bez obserwowanego działania (NOEL) była około 1,5-krotnie większa niż oczekiwana ekspozycja u kobiet i 0,8-krotnie większa od ekspozycji u mężczyzn, zaś u myszy około 0,8-krotnie większa od oczekiwanej ekspozycji zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn. Indukcja takich nowotworów jest związana ze zmianami stężenia gonadotropin wynikającymi z hormonalnego sprzężenia zwrotnego, spowodowanego przez antyestrogeny u zwierząt czynnych rozrodczo. Dlatego wyników tych badań nie uznaje się za istotne dla stosowania fulwestrantu u kobiet po menopauzie w leczeniu zaawansowanego raka piersi. Ocena ryzyka dla środowiska Badania oceny ryzyka dla środowiska wykazały, że fulwestrant ma potencjał do powodowania działań niepożądanych w środowisku wodnym (patrz punkt 6.6). CHPL leku Fulwestrant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Etanol 96% Alkohol benzylowy Benzylu benzoesan Olej rycynowy oczyszczony 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Wobec braku badań zgodności, nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2˚C - 8˚C). Należy ograniczyć przechowywanie produktu w temperaturze innej niż 2°C - 8°C. Należy unikać przechowywania w temperaturze wyższej niż 30°C i nie przekraczać okresu 28 dni ze średnią temperaturą przechowywania poniżej 25°C (ale powyżej zakresu 2°C - 8°C). Jeśli zakres temperatur zostanie przekroczony, należy natychmiast zastosować zalecane warunki przechowywania [przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2°C - 8°C)]. CHPL leku Fulwestrant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Dane farmaceutycznePrzekroczenie właściwej temperatury przechowywania może mieć skumulowany wpływ na jakość produktu, a 28 dniowy okres nie może być przekroczony w ciągu 2 lat ważności produktu Fulwestrant Accord (patrz punkt 6.3). Ekspozycja na temperaturę poniżej 2°C nie powoduje uszkodzenia produktu, jeśli nie jest on przechowywany w temperaturze poniżej -20°C. Przechowywać ampułko-strzykawki w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie zawiera: Ampułko-strzykawkę z bezbarwnego szkła typu I, zamkniętą tłokiem i blokadą tłoka z zabezpieczeniem uniemożliwiającym naruszenie opakowania zawierającą 250 mg fulwestrantu w 5 ml roztworu. W opakowaniu znajduje się również igła z systemem zabezpieczającym (BD SafetyGlide), przeznaczona do dołączenia do cylindra strzykawki. Opakowanie Fulwestrant Accord zawiera dwie ampułko-strzykawki, do jednorazowego użycia. CHPL leku Fulwestrant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Dane farmaceutyczne6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Instrukcja podawania Ostrzeżenie – nie umieszczać w autoklawie igły z systemem osłaniającym przed jej zastosowaniem. Podczas stosowania produktu leczniczego i usuwania pozostałości należy unikać kontaktu rąk z igłą. Strzykawki są dostarczane z igłą z systemem osłaniającym BD SafetyGlide®. UWAGA: Należy zachować ostrożność, jeśli Fulwestrant Accord jest podawany w górnoboczną okolicę pośladka ze względu na bliskość nerwu kulszowego (patrz punkt 4.4). Dotyczy obu strzykawek. Należy wyjąć szklaną ampułkę z pojemnika i sprawdzić, czy nie jest uszkodzona. Przekręcić plastikowe zabezpieczenie uniemożliwiające naruszenie opakowania strzykawki Luer aż zabezpieczenie rozłączy się i możliwe będzie jego zdjęcie (patrz Rys. 1). Otworzyć opakowanie zewnętrzne igły (BD Safety Glide) z systemem osłaniającym. Dołączyć igłę z systemem osłaniającym do końcówki Luer (patrz Rys. 2). CHPL leku Fulwestrant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Dane farmaceutyczneDokręcić igłę do końcówki Luer w celu trwałego umocowania. Zdjąć osłonkę z igły tak, aby nie uszkodzić jej ostrego końca. Napełnioną igłę zbliżyć do miejsca podania. Przed podaniem roztworów parenteralnych należy dokonać ich wizualnej oceny w celu wykrycia obecności cząstek stałych i zmiany barwy. Usunąć nadmiar powietrza ze strzykawki. Produkt leczniczy należy podawać domięśniowo, powoli (1-2 minuty/wstrzyknięcie), w mięsień pośladkowy (miejsce na pośladku). Dla wygody osoby podającej ścięcie igły znajduje się na tej samej powierzchni igły co dźwignia systemu osłaniającego igłę (patrz Rys. 3). Natychmiast po podaniu produktu leczniczego należy uruchomić system osłaniający igłę przez popchnięcie do przodu jego dźwigni (patrz Rys. 4). Uwaga: Postępuj tak, aby zapewnić bezpieczeństwo sobie i innym. Nasłuchuj kliknięcia i wizualnie potwierdź, czy końcówka igły jest całkowicie ukryta. Usuwanie pozostałości: Ampułko-strzykawka służy wyłącznie do jednorazowego użycia. CHPL leku Fulwestrant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Dane farmaceutyczneTen lek może stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Fulvestrant Stada, 250 mg/ 5 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna ampułko-strzykawka zawiera 250 mg fulwestrantu w 5 ml roztworu. Jeden ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 50 mg fulwestrantu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Jeden ml roztworu zawiera 100 mg etanolu (96%), 100 mg alkoholu benzylowego i 150 mg benzylu benzoesanu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Przejrzysty, bezbarwny do żółtego, niemal wolny od widocznych cząsteczek, oleisty i lepki roztwór. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Stosowanie produktu leczniczego Fulvestrant Stada wskazane jest: w monoterapii do leczenia raka piersi z obecnymi receptorami estrogenowymi, miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, u kobiet po menopauzie: wcześniej nieleczonych terapią hormonalną lub z nawrotem choroby podczas lub po zakończeniu leczenia uzupełniającego lekiem z grupy antyestrogenów lub, gdy nastąpiła progresja choroby podczas leczenia lekiem z grupy antyestrogenów; w skojarzeniu z palbocyklibem w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub rozsianego raka piersi z obecnością receptorów hormonalnych (ang. hormone receptor, HR-dodatniego) i bez nadmiernej ekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (ang. human epidermal growth factor receptor 2, HER2-ujemnego) u kobiet, które wcześniej otrzymały leczenie hormonalne (patrz punkt 5.1). CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Wskazania do stosowaniaU kobiet przed menopauzą i w okresie okołomenopauzalnym leczenie skojarzone z palbocyklibem należy stosować jednocześnie z agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (ang. luteinizing hormone releasing hormone, LHRH). CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorosłe pacjentki (także starsze pacjentki) Zalecana dawka leku to 500 mg, podawana w odstępach jednomiesięcznych z dodatkową dawką 500 mg podaną po upływie 2 tygodni od podania pierwszej dawki. Gdy fulwestrant jest stosowany w skojarzeniu z palbocyklibem, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego palbocyklibu. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego fulwestrantem z palbocyklibem i przez cały czas jego trwania, pacjentki w wieku przed- i okołomenopauzalnym powinny otrzymywać leczenie agonistami LHRH zgodnie z lokalnie przyjętą praktyką kliniczną. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 ml/min). CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml DawkowanieNie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), dlatego zaleca się ostrożność podczas stosowania w tej grupie pacjentek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się modyfikacji dawki u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Jednak u tej grupy pacjentek produkt Fulvestrant Stada należy stosować ostrożnie ze względu na możliwość zwiększenia ekspozycji na fulwestrant. Brak danych dotyczących stosowania produktu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność działania produktu Fulvestrant Stada u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat nie zostały ustalone. Aktualne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale niemożliwe jest ustalenie zaleceń dotyczących dawkowania. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml DawkowanieSposób podawania Fulvestrant Stada należy podawać powoli (czas jednego wstrzyknięcia 1-2 minuty), domięśniowo w dwóch kolejnych wstrzyknięciach po 5 ml, każde w inny pośladek (obszar mięśnia pośladkowego). Należy zachować ostrożność podczas podawania wstrzyknięcia produktu Fulvestrant Stada w górnoboczną okolicę pośladka ze względu na bliskość nerwu kulszowego. Pełna instrukcja podawania, patrz punkt 6.6. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Fulwestrant należy stosować ostrożnie u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2). Fulwestrant należy stosować ostrożnie u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min). Ze względu na domięśniową drogę podania, fulwestrant należy stosować ostrożnie u pacjentek ze skazą krwotoczną, trombocytopenią lub u pacjentek stosujących leki przeciwzakrzepowe. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi często występują zaburzenia zatorowo-zakrzepowe. Zaburzenia te obserwowano także u pacjentek w badaniach klinicznych z zastosowaniem fulwestrantu (patrz punkt 4.8). Należy wziąć to pod uwagę przepisując fulwestrant pacjentkom z grupy ryzyka. W związku ze wstrzyknięciem fulwestrantu zgłaszano reakcje w miejscu wstrzyknięcia takie jak rwa kulszowa, nerwoból, ból neuropatyczny i neuropatia obwodowa. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Specjalne środki ostroznościNależy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego fulwestrant w górnoboczną okolicę pośladka ze względu na bliskość nerwu kulszowego (patrz punkty 4.2 i 4.8). Brak jest danych dotyczących odległych skutków działania fulwestrantu na kości. W związku z mechanizmem działania fulwestrantu istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia osteoporozy. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania fulwestrantu (podawanego w monoterapii lub w skojarzeniu z palbocyklibem) u pacjentek z masywnymi przerzutami do narządów miąższowych. Gdy fulwestrant jest stosowany w skojarzeniu z palbocyklibem, należy zapoznać się także z Charakterystyką Produktu Leczniczego palbocyklibu. Interakcje z testami przeciwciał estradiolu Ze względu na podobieństwo struktury fulwestrantu i estradiolu, fulwestrant może oddziaływać z testami wykrywającymi poziom estradiolu opartymi na przeciwciałach oraz może powodować fałszywie wysoki poziom estradiolu. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Specjalne środki ostroznościDzieci i młodzież Fulvestrant Stada nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności działania u tej grupy pacjentów (patrz punkt 5.1). Substancje pomocnicze Etanol 96% Ten produkt leczniczy zawiera 12,4% objętościowo etanolu (alkohol), tj. 1000 mg w każdej dawce zawierającej 500 mg fulwestrantu, co odpowiada 25 ml piwa lub 10 ml wina na dawkę. Taka ilość alkoholu prawdopodobnie nie będzie miała wpływu na osoby dorosłe. Alkohol zawarty w tym produkcie leczniczym może zmieniać działanie innych, stosowanych produktów leczniczych. Szkodliwe dla osób z chorobą alkoholową. Alkohol benzylowy Ten produkt leczniczy zawiera 1000 mg alkoholu benzylowego w każdej dawce zawierającej 500 mg fulwestrantu. Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Specjalne środki ostroznościDuże objętości należy podawać z ostrożnością i tylko w razie konieczności, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek z powodu ryzyka kumulacji i toksyczności (kwasica metaboliczna). Benzylu benzoesan Ten produkt leczniczy zawiera 1500 mg benzylu benzoesanu w każdej dawce zawierającej 500 mg fulwestrantu. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wyniki badania klinicznego nad interakcją z midazolamem (substratem CYP3A4) wykazały, że fulwestrant nie wpływa hamująco na CYP3A4. W przeprowadzonych badaniach klinicznych nad interakcją z ryfampicyną (lekiem pobudzającym aktywność CYP3A4) i ketokonazolem (lekiem hamującym aktywność CYP3A4), nie stwierdzono istotnej klinicznie zmiany klirensu fulwestrantu. W związku z powyższym nie ma konieczności zmiany dawki fulwestrantu, jeśli jest on stosowany jednocześnie z innymi lekami o działaniu hamującym lub pobudzającym aktywność CYP3A4. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia fulwestrantem i przez 2 lata po przyjęciu ostatniej dawki. Ciąża Fulwestrant jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży (patrz punkt 4.3). W badaniach na szczurach i królikach wykazano, że fulwestrant po podaniu pojedynczej dawki domięśniowej przenika przez łożysko. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość, w tym na zwiększenie liczby nieprawidłowości i zgonów płodów (patrz punkt 5.3). Jeśli podczas stosowania produktu Fulvestrant Stada zostanie stwierdzona ciąża, pacjentkę należy niezwłocznie poinformować o potencjalnym ryzyku uszkodzenia płodu i utraty ciąży. Karmienie piersi? Należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia fulwestrantem. Fulwestrant przenika do mleka szczurów w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy fulwestrant przenika do mleka kobiecego. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęW związku z możliwością wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u karmionego piersią dziecka, którego matka jest leczona fulwestrantem, stosowanie leku w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Płodność Nie badano wpływu stosowania fulwestrantu na płodność u ludzi. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Fulwestrant nie ma wpływu lub ma znikomy wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Jednak w trakcie stosowania fulwestrantu bardzo często występuje astenia. Pacjenci, u których występuje to działanie niepożądane, powinni zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Monoterapia W tym punkcie przedstawiono informacje dotyczące wszystkich działań niepożądanych, uzyskane podczas badań klinicznych, stosowania klinicznego po wprowadzeniu do obrotu lub pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych. W zbiorczym zbiorze danych dotyczących stosowania fulwestrantu w monoterapii do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały odczyny w miejscu wstrzyknięcia, astenia, nudności i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza alkaliczna). Kategorie częstości występowania działań niepożądanych podane w Tabeli 1 zostały zdefiniowane w oparciu o zbiorcze analizy bezpieczeństwa stosowania w grupie terapeutycznej fulwestrantu w dawce 500 mg w badaniach porównujących fulwestrant w dawce 500 mg z fulwestrantem w dawce 250 mg [CONFIRM (badanie D6997C00002), FINDER 1 (badanie D6997C00004), FINDER 2 (badanie D6997C00006), NEWEST (badanie D6997C00003)] lub tylko z badania FALCON (badanie D699BC00001), w którym porównywano fulwestrant w dawce 500 mg z anastrozolem 1 mg. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Działania niepożądaneW przypadku różnic w częstości występowania między zbiorczą analizą bezpieczeństwa a badaniem FALCON, przedstawiono największą częstość występowania. Częstości wymienione w Tabeli 1 są podane w oparciu o wszystkie zgłoszone działania niepożądane leku, niezależnie od oceny związku przyczynowo-skutkowego przez badacza. Mediana czasu trwania leczenia fulwestrantem w dawce 500 mg dla zbiorczej grupy danych (w tym w badaniach wymienionych wyżej i w badaniu FALCON) wyniosła 6,5 miesiąca. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały podane zgodnie z częstością ich występowania oraz z klasyfikacją układów i narządów. Grupy o określonej częstości występowania działań niepożądanych określone są zgodnie z następującą konwencją: Bardzo często (≥1/10), Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działań niepożądanych są one wymienione według zmniejszającego się nasilenia. Tabela 1. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Działania niepożądaneDziałania niepożądane zgłaszane u pacjentek leczonych fulwestrantem w monoterapii Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Często Zakażenia układu moczowego Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Często Zmniejszenie liczby płytek krwi Zaburzenia układu immunologicznego: Bardzo często Reakcje nadwrażliwości Niezbyt często Reakcje anafilaktyczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Często Anoreksja Zaburzenia układu nerwowego: Często Ból głowy Zaburzenia naczyniowe: Bardzo często Uderzenia gorąca Często Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często Nudności Często Wymioty, biegunka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Bardzo często Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza alkaliczna) Często Zwiększenie stężenia bilirubiny Niezbyt często Niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często Wysypka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Bardzo często Bóle stawów i mięśniowo-szkieletowe Często Ból pleców Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Często Krwotok z pochwy Niezbyt często Kandydoza pochwy, obfite białe upławy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często Astenia, reakcje w miejscu wstrzyknięcia Często Neuropatia obwodowa, rwa kulszowa Niezbyt często Krwotok z miejsca wstrzyknięcia, krwiak w miejscu wstrzyknięcia, nerwoból a Dotyczy działań niepożądanych, dla których dokładny zakres udziału fulwestrantu nie może być określony z powodu istnienia choroby podstawowej. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Działania niepożądaneb Termin reakcje w miejscu wstrzyknięcia nie obejmuje terminów krwotok z miejsca wstrzyknięcia, krwiak w miejscu wstrzyknięcia, rwa kulszowa, nerwoból, neuropatia obwodowa. c Zdarzenia nie obserwowano podczas dużych badań klinicznych (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Częstość występowania zdarzenia obliczono przyjmując górną granicę 95% przedziału ufności dla estymacji punktowej. Uzyskano wartość 3/560 (gdzie 560 to liczba pacjentów w dużych badaniach klinicznych), co odpowiada kategorii „niezbyt często” dla częstości występowania zdarzeń niepożądanych. d Obejmuje: ból stawów i rzadziej bóle mięśniowo-szkieletowe, ból mięśni oraz ból kończyny. e Kategoria częstości różni się między danymi ze zbiorczej analizy bezpieczeństwa a badaniem FALCON. f Tego działania niepożądanego nie obserwowano w badaniu FALCON. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Działania niepożądaneOpis wybranych działań niepożądanych Podane niżej opisy opierają się na analizie bezpieczeństwa obejmującej 228 pacjentek, które otrzymały przynajmniej jedną (1) dawkę fulwestrantu i 232 pacjentek, które otrzymały przynajmniej jedną (1) dawkę anastrozolu odpowiednio w badaniu fazy 3 FALCON. Bóle stawów i mięśniowo-szkieletowe W badaniu FALCON liczba pacjentek zgłaszających działanie niepożądane w postaci bólów stawów i mięśniowo-szkieletowych wynosiła 65 (31,2%) i 48 (24,1%) odpowiednio w grupie fulwestrantu i anastrozolu. Czterdzieści procent (40%) pacjentek spośród 65 (26/65) z grupy otrzymującej fulwestrant zgłaszało bóle stawów i mięśniowo-szkieletowe w pierwszym miesiącu leczenia, a 66,2% (43/65) pacjentek zgłaszało te bóle w pierwszych 3 miesiącach leczenia. Żadna z pacjentek nie zgłosiła zdarzeń o nasileniu stopnia ≥3 wg CTCAE lub wymagających zmniejszenia dawki, przerwania podawania leku bądź zakończenia leczenia z powodu tych działań niepożądanych. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Działania niepożądaneLeczenie skojarzone z palbocyklibem Ogólny profil bezpieczeństwa fulwestrantu stosowanego w skojarzeniu z palbocyklibem opiera się na danych pochodzących od 517 pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi z obecnością receptorów hormonalnych (HR-dodatnim) i bez nadmiernej ekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2-ujemnym), uczestniczących w randomizowanym badaniu PALOMA3 (patrz punkt 5.1). Najczęstszymi (≥20%) działaniami niepożądanymi dowolnego stopnia nasilenia, zgłaszanymi u pacjentek otrzymujących fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem były neutropenia, leukopenia, zakażenia, uczucie zmęczenia, nudności, niedokrwistość, zapalenie jamy ustnej, biegunka, małopłytkowość i wymioty. Najczęstszymi (≥2%) działaniami niepożądanymi o nasileniu stopnia ≥3 były neutropenia, leukopenia, zakażenia, niedokrwistość, zwiększenie aktywności AspAT, małopłytkowość i uczucie zmęczenia. Tabela 2. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Działania niepożądaneDziałania niepożądane na podstawie danych z badania PALOMA3 (N=517) Klasyfikacja układów i narządów Częstość Termin preferowany Fulwestrant + Palbocyklib (N=345) Fulwestrant + placebo (N=172) Wszystkie stopnie nasilenia Nasilenie stopnia ≥ 3 Wszystkie stopnie Nasilenie stopnia ≥ 3 Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Bardzo często Zakażenia Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Bardzo często Neutropenia Leukopenia Niedokrwistość Trombocytopenia Niezbyt często Gorączka neutropeniczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Bardzo często Zmniejszenie apetytu Zaburzenia układu nerwowego: Często Zaburzenia smaku Zaburzenia oka: Często Nasilone łzawienie Nieostre widzenie Suchość oka Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Często Krwawienie z nosa Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często Nudności Zapalenie jamy ustnej Biegunka Wymioty Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często Łysienie Wysypka Często Suchość skóry Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często Zmęczenie Gorączka Często Osłabienie Badania diagnostyczne: Często Zwiększenie aktywności AspAT Zwiększenie aktywności AlAT AlAT=aminotransferaza alaninowa; AspAT=aminotransferaza asparaginianowa; N/n=liczba pacjentów; nd = nie dotyczy a Preferowana terminologia (PT) podana zgodnie z konwencją MedDRA 17.1. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Działania niepożądaneb Zakażenia obejmują wszystkie PT należące do zakażeń i zarażeń pasożytniczych w klasyfikacji układów i narządów. c Neutropenia obejmuje następujące PT: neutropenię, zmniejszoną liczbę neutrofilów. d Leukopenia obejmuje następujące PT: leukopenię, zmniejszoną liczbę białych krwinek. e Niedokrwistość obejmuje następujące PT: niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie wartości hematokrytu. f Małopłytkowość obejmuje następujące PT: małopłytkowość, zmniejszoną liczbę płytek krwi. g Zapalenie jamy ustnej obejmuje następujące PT: aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie czerwieni warg, zapalenie języka, ból języka, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, ból jamy ustnej, uczucie dyskomfortu w jamie ustnej i gardle, ból jamy ustnej i gardła, zapalenie jamy ustnej. h Wysypka obejmuje następujące PT: wysypkę, wysypkę grudkowo-plamkową, wysypkę ze świądem, wysypkę z rumieniem, wysypkę grudkową, zapalenie skóry, trądzikopodobne zapalenie skóry, toksyczne wykwity skórne. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Działania niepożądaneOpis wybranych działań niepożądanych Neutropenia U pacjentek otrzymujących fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem w badaniu PALOMA3 neutropenię dowolnego stopnia nasilenia zgłaszano u 290 (84,1%) pacjentek, przy czym neutropenię o nasileniu stopnia 3. zgłoszono u 200 (58,0%) pacjentek, a neutropenię o nasileniu stopnia 4 zgłoszono u 40 (11,6%) pacjentek. W grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z placebo (n=172) neutropenię dowolnego stopnia nasilenia zgłaszano u 6 (3,5%) pacjentek. Nie zgłaszano występowania neutropenii o nasileniu 3 i 4. stopnia w grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z placebo. U pacjentek otrzymujących fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu neutropenii dowolnego stopnia nasilenia wyniosła 15 dni (zakres: 13-512), a mediana czasu trwania neutropenii stopnia ≥3 wyniosła 16 dni. Gorączkę neutropeniczną zgłoszono u 3 (0,9%) pacjentek otrzymujących fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Działania niepożądaneZgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309. Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Zgłoszono pojedyncze przypadki przedawkowania fulwestrantu u ludzi. W przypadku przedawkowania należy zastosować objawowe leczenie wspomagające. Z badań przeprowadzonych na zwierzętach wynika, że w przypadku stosowania fulwestrantu w większych dawkach należy oczekiwać jedynie objawów związanych z bezpośrednim lub pośrednim działaniem antyestrogenowym (patrz punkt 5.3). CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w terapii hormonalnej, Antyestrogeny, Kod ATC: L02BA03 Mechanizm działania i wynik działania farmakodynamicznego Fulwestrant jest kompetycyjnym antagonistą receptora estrogenowego wykazującym powinowactwo do receptora porównywalne z powinowactwem estradiolu. Fulwestrant blokuje troficzne działanie estrogenów nie wykazując nawet częściowego (estrogenopodobnego) działania agonistycznego. Mechanizm działania polega na zmniejszeniu ilości (down-regulation) białka receptorowego receptora estrogenowego. W badaniach klinicznych u kobiet po menopauzie, z pierwotnym rakiem piersi, stwierdzono, że fulwestrant w porównaniu z placebo znacząco zmniejszał ilość białka receptora estrogenowego w guzach zawierających receptory estrogenowe (ER). Stwierdzono także, że w znaczącym stopniu zmniejszyła się ekspresja receptora progesteronowego, co potwierdza brak wewnętrznej aktywności estrogenowej. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Właściwości farmakodynamiczneW przypadku leczenia neoadjuwantowego guzów piersi u kobiet po menopauzie wykazano także, że fulwestrant w dawce 500 mg w większym stopniu ogranicza ekspresję receptora estrogenowego i markera proliferacji Ki67 niż fulwestrant w dawce 250 mg. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo w zaawansowanym raku piersi Monoterapia. Przeprowadzono badanie kliniczne fazy 3. u 736 kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, u których doszło do nawrotu w trakcie lub po zakończeniu hormonalnego leczenia uzupełniającego, albo do progresji po leczeniu hormonalnym nowotworu zaawansowanego. Do badania włączono 423 pacjentki, u których doszło do nawrotu albo do progresji w trakcie leczenia antyestrogenami (podgrupa antyestrogenów) i 313 pacjentek, u których doszło do nawrotu albo do progresji w trakcie leczenia inhibitorami aromatazy (podgrupa inhibitorów aromatazy). Celem tego badania było porównanie skuteczności i bezpieczeństwa fulwestrantu w dawce 500 mg (n=362) i w dawce 250 mg (n=374). CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Właściwości farmakodynamicznePierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS), kluczowe drugorzędowe punkty końcowe skuteczności objęły odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), odsetek korzyści klinicznych (CBR) i przeżycie całkowite (OS). Wyniki badania CONFIRM dotyczące skuteczności leczenia podsumowano w Tabeli 3. Tabela 3. Podsumowanie wyników dotyczących pierwszorzędowego punktu końcowego oceny skuteczności (PFS) i kluczowych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności w badaniu CONFIRM Zmienna Sposób oceny; porównanie leczenia Fulwestrant 500 mg (N=362) Fulwestrant 250 mg (N=374) Porównanie między grupami (fulwestrant 500 mg/fulwestrant 250 mg) Współczynnik ryzyka 95% CI Wartość p PFS Mediana wyznaczona metodą K-M w miesiącach; iloraz ryzyka Wszystkie pacjentki 6,5 5,5 0,80 0,68, 0,94 0,006 -Podgrupa AE (n=423) 8,6 5,8 0,76 0,62, 0,94 0,013 -Podgrupa IA (n=313) 5,4 4,1 0,85 0,67, 1,08 0,195 OS Mediana wyznaczona metodą K-M w miesiącach; wspólczynnik ryzyka Wszystkie pacjentki 26,4 22,3 0,81 0,69, 0,96 0,016 -Podgrupa AE (n=423) 30,6 23,9 0,79 0,63, 0,99 0,038 -Podgrupa IA (n=313) 24,1 20,8 0,86 0,67, 1,11 0,241 Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, podwójnie pozorowane, badanie fazy 3 porównujące fulwestrant w dawce 500 mg z anastrozolem 1 mg u kobiet po menopauzie z ER-dodatnim i/lub PgR-dodatnim miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi, które wcześniej nie otrzymywały żadnej terapii hormonalnej. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Właściwości farmakodynamiczneŁącznie 462 pacjentki były sekwencyjnie randomizowane w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej fulwestrant w dawce 500 mg lub do grupy otrzymującej anastrozol w dawce 1 mg. Randomizacja była stratyfikowana według stopnia zaawansowania choroby (miejscowo zaawansowana lub przerzutowa), wcześniejszej chemioterapii z powodu choroby zaawansowanej i obecności mierzalnych zmian. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w tym badaniu było przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) oceniane przez badacza według kryteriów RECIST 1.1 (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours; kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych). Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały przeżycie całkowite (OS) i odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR). Mediana wieku pacjentek włączonych do tego badania wyniosła 63 lata (zakres 36-90). U większości pacjentek (87,0%) w punkcie wyjściowym badania występowały przerzuty. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Właściwości farmakodynamiczneU pięćdziesięciu pięciu procent (55,0%) pacjentek w punkcie wyjściowym badania występowały przerzuty do narządów trzewnych. Łącznie 17,1% pacjentek otrzymało wcześniej chemioterapię z powodu choroby zaawansowanej; u 84,2% pacjentek występowała choroba mierzalna. W większości predefiniowanych podgrup pacjentek otrzymane wyniki były spójne. W podgrupie pacjentek z chorobą ograniczoną do przerzutów innych niż przerzuty do narządów trzewnych (n=208), HR wyniósł 0,592 (95% CI: 0,419; 0,837) w grupie otrzymującej fulwestrant w porównaniu z grupą leczoną anastrozolem. W podgrupie pacjentek z przerzutami do narządów trzewnych (n=254) HR wyniósł 0,993 (95% CI: 0,740; 1,331) w grupie otrzymującej fulwestrant w porównaniu z grupą leczoną anastrozolem. Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu FALCON zostały przedstawione w Tabeli 4. Tabela 4. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Właściwości farmakodynamicznePodsumowanie wyników dotyczących pierwszorzędowego punktu końcowego oceny skuteczności (PFS) i kluczowych drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności (ocena badacza, populacja zgodna z zamiarem leczenia) – badanie FALCON Fulwestrant 500 mg (N=230) Anastrozol 1 mg (N=232) Czas przeżycia wolny od progresji Liczba zdarzeń PFS (%) 143 (62,2%) 166 (71,6%) Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p dla PFS HR 0,797 (0,637 - 0,999) p = 0,0486 Mediana PFS [miesiące (95% CI)] 16,6 (13,8, 21,0) 13,8 (12,0, 16,6) Liczba zdarzeń OS* 67 (29,1%) 75 (32,3%) Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p dla OS HR 0,875 (0,629 - 1,217) p = 0,4277 ORR** 89 (46,1%) 88 (44,9%) Iloraz szans (95% CI) i wartość p dla ORR OR 1,074 (0,716 - 1,614) p = 0,7290 Mediana DoR (miesiące) 20,0 13,2 CBR 180 (78,3%) 172 (74,1%) Iloraz szans (95% CI) i wartość p dla CBR OR 1,253 (0,815 - 1,932) p = 0,3045 *(31% dojrzałość danych) – nieostateczna analiza OS **u pacjentek z mierzalną chorob? CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Właściwości farmakodynamiczneRycina 1. Wykres Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (ocena badacza, populacja zgodna z zamiarem leczenia) – badanie FALCON Przeprowadzono dwa badania kliniczne fazy 3, w których udział wzięło 851 kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, u których nastąpił nawrót choroby w trakcie lub po zakończeniu hormonalnego leczenia uzupełniającego, lub doszło do progresji choroby po zastosowaniu leczenia hormonalnego choroby w stadium zaawansowanym. U siedemdziesięciu siedmiu procent pacjentek (77%) biorących udział w badaniach występował rak piersi z ekspresją receptora estrogenowego. W badaniach tych porównywano bezpieczeństwo i skuteczność stosowania fulwestrantu, podawanego w dawce 250 mg raz na miesiąc, i anastrozolu (inhibitora aromatazy) podawanego raz na dobę w dawce 1 mg. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Właściwości farmakodynamiczneStwierdzono, że fulwestrant podawany w dawce 250 mg raz na miesiąc jest co najmniej tak skuteczny jak anastrozol, pod względem czasu przeżycia wolnego od progresji choroby, obiektywnej odpowiedzi na leczenie i czasu do zgonu. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w żadnym z punktów końcowych badania w obu grupach leczenia. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolny od progresji choroby. Analiza łączna wyników uzyskanych w obu badaniach wykazała, że u 83% pacjentek otrzymujących fulwestrant obserwowano progresję w porównaniu z 85% pacjentek otrzymujących anastrozol. Analiza łączna wyników uzyskanych w obu badaniach wykazała, że współczynnik ryzyka dla porównania fulwestrantu w dawce 250 mg do anastrozolu pod względem czasu przeżycia wolnego od progresji choroby wynosi 0,95 (95% CI 0,82 do 1,10). Obiektywny odsetek odpowiedzi dla fulwestrantu w dawce 250 mg wynosił 19,2% w porównaniu z 16,5% dla anastrozolu. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Właściwości farmakodynamiczneMediana czasu do wystąpienia zgonu wynosiła 27,4 miesiąca dla pacjentek leczonych fulwestrantem i 27,6 miesiąca dla pacjentek leczonych anastrozolem. Leczenie skojarzone z palbocyklibem Przeprowadzono wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych badanie fazy 3 porównujące leczenie fulwestrantem w dawce 500 mg w skojarzeniu z palbocyklibem w dawce 125 mg z leczeniem fulwestrantem w dawce 500 mg w skojarzeniu z placebo u kobiet z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi HR-dodatnim i HER2-ujemnym, niekwalifikującym się do leczenia chirurgicznego ani radioterapii z intencją wyleczenia, lub z przerzutowym rakiem piersi, niezależnie od statusu menopauzy, u których doszło do progresji choroby po wcześniejszej terapii hormonalnej w leczeniu (neo) adjuwantowym lub w chorobie rozsianej. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Właściwości farmakodynamiczneŁącznie 521 kobiet w okresie przed-/około- i pomenopauzalnym, u których doszło do progresji choroby w trakcie lub w ciągu 12 miesięcy od zakończenia uzupełniającej terapii hormonalnej, lub podczas albo w ciągu 1 miesiąca od wcześniejszej terapii hormonalnej z powodu choroby zaawansowanej, zostało zrandomizowanych w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem lub do grupy otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z placebo. Randomizację stratyfikowano według udokumentowanej wrażliwości na wcześniejszą terapię hormonalną, okresu menopauzy w chwili przystąpienia do badania (okres przed-/okołomenopauzalny w porównaniu z okresem pomenopauzalnym) i obecności przerzutów do narządów miąższowych. Kobiety w okresie przed-/okołomenopauzalnym otrzymywały agonistę LHRH, goserelinę. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Właściwości farmakodynamicznePacjentki z chorobą zaawansowaną/rozsianą, objawową, z zajęciem narządów miąższowych, u których istniało ryzyko wystąpienia w krótkim czasie powikłań zagrażających życiu (w tym pacjentki z masywnymi niekontrolowanymi wysiękami [opłucnowymi, osierdziowymi, otrzewnowymi], zapaleniem naczyń chłonnych płuc i zajęciem ponad 50% wątroby) nie spełniały kryteriów włączenia do tego badania. Pacjentki kontynuowały przydzielone leczenie do chwili wystąpienia obiektywnej progresji choroby, nasilenia objawów, wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, zgonu lub wycofania zgody na udział w badaniu, w zależności od tego, które z tych zdarzeń wystąpiło jako pierwsze. Zmiana grup leczenia nie była dozwolona. Pacjentki z grupy otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem i pacjentki z grupy otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z placebo były dobrze dobrane pod względem wyjściowych danych demograficznych i cech prognostycznych. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Właściwości farmakodynamiczneMediana wieku pacjentek włączonych do tego badania wyniosła 57 lat (zakres 29, 88). W każdej grupie badanej większość stanowiły kobiety rasy białej, z udokumentowaną wrażliwością na wcześniejszą terapię hormonalną i w okresie pomenopauzalnym. Około 20% pacjentek stanowiły kobiety w okresie przed-/okołomenopauzalnym. Wszystkie pacjentki otrzymały wcześniej leczenie ogólnoukładowe i większość pacjentek z każdej grupy terapeutycznej była poddana wcześniej chemioterapii z powodu pierwotnego rozpoznania. U ponad połowy (62%) stan sprawności wg ECOG wyniósł 0, u 60% występowały przerzuty do narządów trzewnych, a 60% otrzymało wcześniej więcej niż 1 linię hormonoterapii z powodu pierwotnego rozpoznania. Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu było PFS oceniane przez badacza według kryteriów RECIST 1.1. Wspomagające analizy PFS opierały się na niezależnej, centralnej ocenie radiologicznej. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Właściwości farmakodynamiczneDrugorzędowe punkty końcowe obejmowały OR, CBR, czas przeżycia całkowitego (OS), bezpieczeństwo stosowania i czas do pogorszenia (ang. time-to-deterioration, TTD) punktu końcowego dotyczącego bólu. W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy, uzyskano wydłużenie PFS wg oceny badacza w analizie etapowej przeprowadzonej po wystąpieniu 82% planowanych zdarzeń PFS; wyniki przekroczyły wcześniej określoną granicę skuteczności Haybittle-Peto (α=0,00135), wykazując statystycznie znamienne wydłużenie PFS i klinicznie znaczący efekt leczenia. Bardziej dojrzałą aktualizację danych dotyczących skuteczności przedstawiono w Tabeli 5. Tabela 5. Wyniki dotyczące skuteczności – badanie PALOMA3 (ocena badacza, populacja zgodna z zamiarem leczenia) Aktualizacja analizy (data odcięcia danych: 23 października 2015 r.) Fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem (N=347) Fulwestrant w skojarzeniu z placebo (N=174) Czas przeżycia wolny od progresji Mediana [miesiące (95% CI)] 11,2 (9,5, 12,9) 4,6 (3,5, 5,6) Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p 0,497 (0,398, 0,620), p <0,000001 Drugorzędowe punkty końcowe OR [% (95% CI)] 26,2 (21,7, 31,2) 13,8 (9,0, 19,8) OR (choroba mierzalna) [% (95% CI)] 33,7 (28,1, 39,7) 17,4 (11,5, 24,8) CBR [% (95% CI)] 68,0 (62,8, 72,9) 39,7 (32,3, 47,3) Przeżycie całkowite (OS) w analizie końcowej (data ucięcia danych: 13 kwietnia 2018 r.) Liczba zdarzeń (%) 201 (57,9) 109 (62,6) Mediana [miesiące (95% CI)] 34,9 (28,8; 40,0) 28,0 (23,6; 34,6) Współczynnik ryzyka (95% CI) i wartość p† 0,814 (0,644; 1,029) p=0,0429†* CBR=korzyść kliniczna; CI=przedział ufności; N=liczba pacjentek OR=odpowiedź obiektywna Wyniki dotyczące drugorzędowych punktów końcowych opierają się na potwierdzonych i niepotwierdzonych odpowiedziach według RECIST 1.1. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Właściwości farmakodynamiczne* Nieistotne statystycznie. † 1-stronna wartość p w logarytmicznym teście rang ze stratyfikacją uwzględniającą obecność przerzutów do narządów trzewnych i wrażliwość na wcześniejszą terapię hormonalną według randomizacji. Rycina 2. Wykres Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od progresji choroby (ocena badacza, populacja zgodna z zamiarem leczenia) – badanie PALOMA3 (data odcięcia danych: 23 października 2015 r.) Redukcja ryzyka progresji choroby lub zgonu w grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem obserwowano we wszystkich poszczególnych podgrupach pacjentek definiowanych w oparciu o czynniki stratyfikacji i charakterystykę wyjściową. Redukcję ryzyka wykazano u kobiet w okresie przed-/okołomenopauzalnym (HR=0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]), u kobiet w okresie pomenopauzalnym (HR=0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]), u pacjentek z lokalizacją przerzutów w narządach miąższowych (HR=0,50 [95% CI: 0,38; 0,65]) i lokalizacją przerzutów poza narządami miąższowymi (HR=0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Właściwości farmakodynamiczneKorzyści również obserwowano niezależnie od liczby linii wcześniejszych terapii z powodu choroby rozsianej, niezależnie od tego, czy było to 0 (HR=0,59 [95% CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR=0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR=0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]) lub ≥3 linie leczenia (HR=0,59 [95% CI: 0,28; 1,22]). Rycina 3. Wykres Kaplana-Meiera dla przeżycia całkowitego (populacja zgodna z intencją leczenia) – badanie PALOMA3 (data odcięcia danych: 13 kwietnia 2018 r.) Dodatkowe miary skuteczności (OR i TTR) oceniane w podgrupach pacjentek z zajęciem narządów miąższowych lub bez zostały przedstawione w Tabeli 6. Tabela 6. Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentek z zajęciem narządów miąższowych lub bez, w badaniu PALOMA3 (populacja zgodna z zamiarem leczenia) Przerzuty do narządów miąższowych Brak przerzutów do narządów miąższowych Fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem (N=206) Fulwestrant w skojarzeniu z placebo (N=105) Fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem (N=141) Fulwestrant w skojarzeniu z placebo (N=69) OR [% (95% CI)] 35,0 (28,5, 41,9) 13,3 (7,5, 21,4) 13,5 (8,3, 20,2) 14,5 (7,2, 25,0) TTR*, Mediana [miesiące (zakres)] 3,8 (3,5, 16,7) 5,4 (3,5, 16,7) 3,7 (1,9, 13,7) 3,6 (3,4, 3,7) *Wyniki dotyczące odpowiedzi na leczenie na podstawie potwierdzonych i niepotwierdzonych odpowiedzi. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Właściwości farmakodynamiczneN=liczba pacjentek; CI=przedział ufności; OR= odpowiedź obiektywna; TTR=czas do pierwszej odpowiedzi ze strony guza. Objawy zgłaszane przez pacjentki były oceniane za pomocą kwestionariusza jakości życia (QLQ)-C30 Europejskiej Organizacji na rzecz Badań i Leczenia Raka (EORTC) i jego modułu dotyczącego raka piersi (EORTC QLQ-BR23). Łącznie 335 pacjentek z grupy otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem i 166 pacjentek w grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z placebo wypełniło kwestionariusz podczas ocen wyjściowych i przynajmniej 1 raz na wizycie po przeprowadzeniu ocen wyjściowych. Czas do pogorszenia objawów został wcześniej określony jako czas między wynikiem wyjściowym a pierwszym wystąpieniem zwiększenia o ≥10 punktów w wynikach dotyczących objawów bólowych względem oceny wyjściowej. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Właściwości farmakodynamiczneDołączenie palbocyklibu do leczenia fulwestrantem miało korzystny wpływ na objawy przez istotne wydłużenie czasu do nasilenia objawów bólowych w porównaniu z leczeniem fulwestrantem w skojarzeniu z placebo (mediana 8,0 miesięcy w porównaniu z 2,8 miesiąca; HR=0,64 [95% CI: 0,49, 0,85]; p<0,001). Wpływ na endometrium w okresie pomenopauzalnym Na podstawie wyników badań przedklinicznych nie można sądzić, że fulwestrant wpływa pobudzająco na błonę śluzową macicy po menopauzie (patrz punkt 5.3). W 2-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotniczek po menopauzie leczonych etynyloestradiolem podawanym w dawce 20 mikrogramów na dobę stwierdzono, że w porównaniu z placebo leczenie wstępne fulwestrantem w dawce 250 mg powoduje istotne osłabienie działania pobudzającego na błonę śluzową macicy. Działanie pobudzające oceniano, mierząc grubość endometrium w badaniu ultrasonograficznym. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Właściwości farmakodynamiczneLeczenie neoadjuwantowe u pacjentek z rakiem piersi trwające do 16 tygodni, zarówno fulwestrantem w dawce 500, mg jak i fulwestrantem w dawce 250 mg nie spowodowało znaczącej klinicznie zmiany grubości śluzówki macicy, co wskazuje na brak działania agonistycznego. Nie ma dowodów na niekorzystny wpływ na śluzówkę macicy u badanych pacjentek z rakiem piersi. Brak jest danych dotyczących wpływu na budowę błony śluzowej macicy. W dwóch krótkotrwałych badaniach klinicznych (trwających 1 i 12 tygodni) przeprowadzonych u pacjentek w okresie przed menopauzą z łagodnymi schorzeniami ginekologicznymi nie stwierdzono znaczącej różnicy w grubości endometrium (mierzonej ultrasonograficznie) między grupą otrzymującą fulwestrant, a grupą przyjmującą placebo. Wpływ na kości Brak jest danych dotyczących odległych skutków działania fulwestrantu na kości. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Właściwości farmakodynamiczneLeczenie neoadjuwantowe u pacjentek z rakiem piersi trwające do 16 tygodni, zarówno fulwestrantem w dawce 500 mg, jak i fulwestrantem w dawce 250 mg nie spowodowało znaczącej klinicznie zmiany w stężeniach markerów metabolizmu kości w surowicy. Dzieci i młodzież Lek Fulvestrant Stada nie jest wskazany do stosowania u dzieci. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań fulwestrantu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu raka piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). W otwartym badaniu klinicznym fazy 2 oceniano bezpieczeństwo i skuteczność stosowania oraz parametry farmakokinetyczne fulwestrantu u 30 dziewcząt w wieku od 1 do 8 lat z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym (ang. Progressive Precocious Puberty) związanym z zespołem McCune Albrighta (MAS). Dzieci otrzymywały domięśniowo fulwestrant w dawce 4 mg/kg masy ciała co miesiąc. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Właściwości farmakodynamiczneTo 12-miesięczne badanie pozwoliło na ocenę wielu punktów końcowych istotnych dla leczenia MAS i wykazało zmniejszenie częstości krwawień z dróg rodnych oraz zmniejszenie wskaźnika zaawansowania wieku kostnego. W stanie stacjonarnym wartości minimalnych stężeń fulwestrantu ocenione w tym badaniu u dzieci odpowiadały wartościom stwierdzanym u pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.2). To małe badanie nie ujawniło żadnych nowych doniesień dotyczących bezpieczeństwa stosowania, ale dane z 5-letniej obserwacji nie są jeszcze dostępne. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu fulwestrantu w postaci roztworu do wstrzykiwań domięśniowych o długotrwałym działaniu fulwestrant jest powoli wchłaniany i osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po mniej więcej 5 dniach. Podawanie fulwestrantu w dawce 500 mg powoduje osiąganie stałych lub w przybliżeniu stałych wartości ekspozycji przez pierwszy miesiąc stosowania (średnie wartości stężeń odpowiednio: AUC 475 [33,4%] ng•dni/ml, Cmax 25,1 [35,3%] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9%] ng/ml). W stanie stacjonarnym wartości stężeń fulwestrantu w osoczu mieszczą się w stosunkowo wąskim zakresie, dla którego stężenie maksymalne jest do 3 razy większe niż stężenie minimalne. Po podaniu domięśniowym w zakresie dawek od 50 do 500 mg, ekspozycja jest w przybliżeniu proporcjonalnie zależna od dawki. Dystrybucja Fulwestrant podlega rozległej i szybkiej dystrybucji w tkankach. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Właściwości farmakokinetyczneDuża pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss) (wynosząca około 3 do 5 l/kg) sugeruje, że lek znajduje się głównie w przestrzeni pozanaczyniowej. Fulwestrant w dużym stopniu (99%) wiąże się z białkami osocza. Fulwestrant wiąże się przede wszystkim z frakcjami lipoprotein o bardzo małej (VLDL), małej (LDL) i dużej gęstości (HDL). Nie badano interakcji dotyczących kompetycyjnego mechanizmu wiązania z białkami. Nie określono roli wiązania z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG). Metabolizm Metabolizm fulwestrantu nie został w pełni poznany i zachodzi na drodze wielu możliwych przemian biologicznych, w sposób podobny jak w przypadku endogennych steroidów. Wykryte metabolity (włączając 17-keton, sulfoniany, 3-siarczan, 3- i 17-glukuroniany) mają mniejszą niż fulwestrant lub porównywalną z nim aktywność antyestrogenową. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Właściwości farmakokinetyczneW badaniach z wykorzystaniem ludzkich komórek wątroby i rekombinowanych ludzkich enzymów wątrobowych stwierdzono, że CYP3A4 jest jedynym izoenzymem cytochromu P450 biorącym udział w procesie oksydacji fulwestrantu, natomiast w warunkach in vivo główną rolę wydają się pełnić enzymy nienależące do grupy cytochromu P450. Na podstawie badań in vitro można sądzić, że fulwestrant nie wpływa hamująco na izoenzymy układu cytochromu CYP450. Eliminacja Fulwestrant jest wydalany głównie w postaci zmetabolizowanej. Fulwestrant jest wydalany przede wszystkim z kałem, mniej niż 1% jest wydalany w moczu. Fulwestrant ma duży klirens 11±1,7 ml/min/kg, co może świadczyć o dużym udziale wątroby w wydalaniu leku. Końcowy okres półtrwania (t0,5) po podaniu domięśniowym zależy przede wszystkim od szybkości wchłaniania i oszacowano, iż wynosi 50 dni. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Właściwości farmakokinetyczneSzczególne grupy pacjentów Z analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonej na danych z badań fazy 3 wynika, że nie ma różnic w profilu farmakokinetycznym fulwestrantu stosowanego u pacjentek z różnych grup wiekowych (pacjentki w wieku 33 do 89 lat), o różnej masie ciała (40-127 kg) lub u pacjentek różnych ras. Zaburzenia czynności nerek Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają w klinicznie istotny sposób na farmakokinetykę fulwestrantu. Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę fulwestrantu oceniono w badaniu klinicznym u kobiet z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (grupa A i B według skali Childa-Pugha) po podaniu pojedynczej dawki produktu. W badaniu stosowano dużą dawkę produktu o krótkim działaniu podawaną w postaci wstrzyknięcia domięśniowego. W grupie kobiet z zaburzeniami czynności wątroby obserwowano mniej więcej 2,5-krotne zwiększenie AUC w porównaniu do wartości uzyskanych w grupie zdrowych uczestników badania. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Właściwości farmakokinetyczneOczekuje się, że takie zwiększenie ekspozycji u pacjentek otrzymujących fulwestrant będzie dobrze tolerowane. Nie badano kobiet z ciężkimi zaburzeniami wątroby (grupa C według skali Childa-Pugha). Dzieci i młodzież Farmakokinetykę fulwestrantu oceniono w badaniu klinicznym przeprowadzonym wśród 30 dziewcząt z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym związanym z zespołem McCune Albrighta (patrz punkt 5.1). Pacjentki w wieku od 1 do 8 lat otrzymywały fulwestrant domięśniowo w dawce 4 mg/kg masy ciała co miesiąc. Średnia geometryczna (standardowe odchylenie) wartości minimalnych stężeń fulwestrantu w osoczu w stanie stacjonarnym (Cmin, ss) i powierzchnia pola pod krzywą w stanie stacjonarnym (AUCss) wynosiły odpowiednio: 4,2 (0,9) ng/ml i 3680 (1020) ng*hr/ml. Pomimo iż zebrane dane są ograniczone, wartości minimalnych stężeń fulwestrantu w stanie stacjonarnym w osoczu u dzieci wydają się odpowiadać wartościom stwierdzanym u pacjentów dorosłych. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Fulwestrant wykazuje niewielką toksyczność ostrą. Fulwestrant był dobrze tolerowany przez wszystkie gatunki zwierząt, którym w badaniach podawano dawki wielokrotne. Reakcje obserwowane w miejscu wstrzyknięcia, tj. zapalenie mięśni i ziarniniaki, wynikały z działania substancji pomocniczych leku. Jednakże w badaniach przeprowadzonych na królikach zaobserwowano, że zapalenie mięśni było bardziej nasilone w miejscu podania fulwestrantu niż w miejscu podania próbki kontrolnej, która zawierała sól fizjologiczną. Badania przeprowadzone na szczurach i psach wykazały, że po podaniu wielokrotnych dawek fulwestrantu w postaci wstrzyknięcia domięśniowego występują objawy związane z działaniem antyestrogenowym leku. Przede wszystkim obserwowano wpływ na żeński układ rozrodczy oraz na te narządy, które są wrażliwe na działanie hormonów u obu płci. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieU niektórych psów, które przyjmowały lek przewlekle (12 miesięcy), obserwowano zapalenie tętnic obejmujące różne tkanki. W badaniach na psach, gdy fulwestrant był podawany doustnie i dożylnie, stwierdzono, że wpływa on na układ sercowo-naczyniowy (niewielkie uniesienie odcinka ST w badaniu EKG [podanie doustne], zahamowanie zatokowe u jednego psa [podanie dożylne]). Reakcje te wystąpiły, gdy stężenia leku stwierdzane u zwierząt były wielokrotnie większe niż stwierdzone u ludzi (Cmax >15 razy). Należy zatem uznać, że ma to niewielkie znaczenie dla bezpieczeństwa ludzi przy zastosowaniu dawek terapeutycznych. Fulwestrant nie wykazywał potencjalnego działania genotoksycznego. Wpływ fulwestrantu na reprodukcję i działanie uszkadzające na zarodek/płód, gdy był on podawany w dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych, wynika z jego działania antyestrogenowego. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieFulwestrant podawany szczurom powodował odwracalne zmniejszenie płodności samic i zmniejszone przeżycie zarodków, a także dystocję i zwiększoną częstość występowania zaburzeń u płodu, w tym patologiczne zgięcie śródstopia. U samic królików, którym podawano fulwestrant, występowały poronienia. Obserwowano zwiększoną masę łożyska i obumieranie zarodków po zagnieżdżeniu. Stwierdzono zwiększoną częstość występowania nieprawidłowości u płodów królików (w tym wsteczne przesunięcie obręczy miednicy i 27. kręgu przedkrzyżowego). W dwuletnim badaniu działania rakotwórczego u szczurów (domięśniowe podawanie fulwestrantu) wykazano zwiększoną częstość występowania łagodnych ziarniszczaków w jajniku u samic szczurów po podaniu dużych dawek, 10 mg/szczur/15 dni oraz zwiększoną częstość występowania nowotworów z komórek Leydiga w jądrach u samców. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwiePodczas dwuletniego badania rakotwórczości u myszy po podaniu dawek 150 mg/kg/dobę i 500 mg/kg/dobę (doustnie, codziennie) stwierdzono zwiększoną częstość występowania nowotworów sznura płciowego i zrębu jajnika (zarówno łagodnych, jak i złośliwych). Wyniki ekspozycji układowej (AUC), obserwowane po podaniu największej dawki bez obserwowanego działania (NOEL), były u szczurów w przybliżeniu 1,5-krotnością oczekiwanej ekspozycji u kobiet i 0,8-krotnością ekspozycji u mężczyzn, a u myszy w przybliżeniu 0,8-krotnością oczekiwanej ekspozycji zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn. Indukcja takich nowotworów jest związana z farmakologicznymi zaburzeniami hormonalnego sprzężenia zwrotnego dla stężenia gonadotropin, spowodowanymi przez antyestrogeny u zwierząt czynnych rozrodczo. W związku z tym wyniki tych badań nie są uznane za odpowiednie do zalecenia stosowania fulwestrantu w leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieOcena ryzyka dla środowiska Badania oceny ryzyka dla środowiska wykazały, że fulwestrant może potencjalnie powodować działania niepożądane w środowisku wodnym (patrz punkt 6.6). CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Etanol 96% Alkohol benzylowy Benzylu benzoesan Olej rycynowy oczyszczony 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2°C - 8°C). Przechowywać ampułko-strzykawkę w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Należy ograniczyć przechowywanie produktu w temperaturze innej niż zakres 2°C - 8°C. Należy unikać przechowywania w temperaturze wyższej niż 30°C i nie przekraczać okresu 28 dni ze średnią temperaturą przechowywania poniżej 25°C (ale powyżej zakresu 2°C - 8°C). Jeśli zakres temperatur zostanie przekroczony, należy natychmiast zastosować zalecane warunki przechowywania (przechowywać i transportować w lodówce 2°C - 8°C). CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Dane farmaceutycznePrzekroczenie właściwej temperatury przechowywania może mieć skumulowany wpływ na jakość produktu, a 28-dniowy okres nie może być przekroczony w ciągu 48 miesięcy ważności produktu Fulvestrant Stada (patrz punkt 6.3). Ekspozycja na temperaturę poniżej 2°C nie powoduje uszkodzenia produktu, pod warunkiem, że nie jest on przechowywany w temperaturze poniżej -20°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Zestaw zawierający ampułko-strzykawkę składa się z: ampułko-strzykawki z bezbarwnego szkła typu I, z plastikową nasadką końcówki, z tłokiem z polipropylenu zakończonym bromobutylowym korkiem i ogranicznikiem, zawierającej 5 ml roztworu do wstrzykiwań. Fulvestrant Stada dostępny jest w trzech wielkościach opakowań: Tekturowe pudełko z blistrem zawierającym jedną ampułko-strzykawkę, jedną jałową igłę hipodermiczną z systemem zabezpieczającym (BD SafetyGlide) oraz jedną ulotkę. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Dane farmaceutyczneTekturowe pudełko z dwoma blistrami, z których każdy zawiera jedną ampułko-strzykawkę, dwoma jałowymi igłami hipodermicznymi z systemem zabezpieczającym (BD SafetyGlide) oraz jedną ulotką. Tekturowe pudełko z sześcioma blistrami, z których każdy zawiera jedną ampułko-strzykawkę, sześcioma jałowymi igłami hipodermicznymi z systemem zabezpieczającym (BD SafetyGlide) oraz jedną ulotką. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Sposób postępowania i utylizacji musi być spójny ze sposobem postępowania i utylizacji innych preparatów przeciwnowotworowych i zgodny z lokalnymi wymogami. Kobiety wchodzące w skład personelu będące w ciąży nie powinny dotykać ani podawać produktu Fulvestrant Stada 250 mg/5 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Dane farmaceutyczneInstrukcja podawania Należy podawać wstrzyknięcie zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi wykonywania wstrzyknięć domięśniowych o dużej objętości. UWAGA: Należy zachować ostrożność, jeśli produkt Fulvestrant Stada jest podawany w górnoboczną okolicę pośladka ze względu na bliskość nerwu kulszowego (patrz punkt 4.4). Ostrzeżenia: Nie należy umieszczać w autoklawie igły z systemem osłaniającym (BD SafetyGlide Shielding Hypodermic Needle) przed jej zastosowaniem. Podczas stosowania leku i usuwania pozostałości należy unikać kontaktu rąk z igłą. Dotyczy obu strzykawek: Należy wyjąć szklaną ampułkę z blistra i sprawdzić, czy nie jest uszkodzona. Otworzyć opakowanie zewnętrzne igły z systemem osłaniającym (SafetyGlide). Przed podaniem roztworów parenteralnych należy dokonać ich wizualnej oceny w celu wykrycia obecności cząstek stałych i zmiany barwy. Trzymać strzykawkę pionowo. Drugą ręką chwycić nasadkę, delikatnie odkręcić i zdjąć nasadkę końcówki. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Dane farmaceutyczneW celu zachowania sterylności nie dotykać końcówki strzykawki (patrz Rysunek 1). Rysunek 1 Dołączyć igłę z systemem osłaniającym do końcówki Luer-Lock i dokręcić w celu trwałego umocowania (patrz Rysunek 2). Rysunek 2 Sprawdzić czy igła jest połączona z końcówką Luer-Lock przed przejściem z pozycji pionowej. Przy dokręcaniu igły należy postępować tak, aby nie uszkodzić jej ostrego końca. Wypełnioną strzykawkę należy zbliżyć do miejsca podania. Zdjąć osłonkę z igły. Usunąć nadmiar powietrza ze strzykawki. Lek należy podawać domięśniowo, powoli (1-2 minuty/wstrzyknięcie), w pośladek (obszar mięśnia pośladkowego). Dla wygody osoby podającej, ścięcie igły znajduje się na tej samej powierzchni igły co dźwignia systemu osłaniającego igłę (patrz Rysunek 3). Rysunek 3 Natychmiast po podaniu leku należy uruchomić system osłaniający igłę przez jedno pchnięcie do przodu jego dźwigni (patrz Rysunek 4). UWAGA: Aktywuj system w bezpiecznej odległości od siebie i innych osób. CHPL leku Fulvestrant Stada, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Dane farmaceutycznePo usłyszeniu kliknięcia potwierdź wizualnie, czy końcówka igły jest całkowicie ukryta. Rysunek 4 Usuwanie leku: Ampułko-strzykawki są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użycia. Ten produkt leczniczy może stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami (patrz punkt 5.3). CHPL leku Fulvestrant Zentiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Fulvestrant Zentiva, 250 mg/5 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułko-strzykawka o pojemności 5 ml zawiera 250 mg fulwestrantu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu (w 5 ml): Etanol 96% (alkohol), 500 mg Alkohol benzylowy, 500 mg Benzylu benzoesan, 750 mg Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Przezroczysty, bezbarwny do żółtego, lepki roztwór, bez widocznych cząstek stałych. CHPL leku Fulvestrant Zentiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Fulwestrant jest wskazany: w monoterapii do leczenia raka piersi z obecnymi receptorami estrogenowymi, miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, u kobiet po menopauzie: wcześniej nieleczonych terapią hormonalną lub z nawrotem choroby podczas lub po zakończeniu leczenia uzupełniającego lekiem z grupy antyestrogenów lub, gdy nastąpiła progresja choroby podczas leczenia lekiem z grupy antyestrogenów. w skojarzeniu z palbocyklibem w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub rozsianego raka piersi z obecnością receptorów hormonalnych (ang. hormone receptor, HR), bez nadmiernej ekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (ang. human epidermal growth factor receptor 2, HER2) u kobiet, które wcześniej otrzymały leczenie hormonalne (patrz punkt 5.1). U kobiet przed menopauzą i w okresie okołomenopauzalnym leczenie skojarzone z palbocyklibem należy stosować jednocześnie z agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (ang. CHPL leku Fulvestrant Zentiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Wskazania do stosowanialuteinizing hormone releasing hormone, LHRH). CHPL leku Fulvestrant Zentiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorosłe pacjentki (w tym pacjentki w podeszłym wieku) Zalecana dawka leku to 500 mg, podawana w odstępach jednomiesięcznych z dodatkową dawką 500 mg po upływie 2 tygodni od podania pierwszej dawki. Gdy fulwestrant jest stosowany w skojarzeniu z palbocyklibem, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego palbocyklibu. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego fulwestrantem z palbocyklibem i przez cały czas jego trwania pacjentki w wieku przed- i okołomenopauzalnym powinny otrzymywać leczenie agonistami LHRH zgodnie z lokalnie przyjętą praktyką kliniczną. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenie czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawki produktu u pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥30 ml/min). CHPL leku Fulvestrant Zentiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml DawkowanieNie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), dlatego zaleca się ostrożność podczas stosowania produktu w tej grupie pacjentek (patrz punkt 4.4). Zaburzenie czynności wątroby Nie ma konieczności zmiany dawki produktu leczniczego u pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Jednak w tej grupy pacjentek fulwestrant należy stosować ostrożnie ze względu na możliwość zwiększenia ekspozycji na fulwestrant. Brak danych dotyczących stosowania produktu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność działania fulwestrantu u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat nie zostały ustalone. Aktualnie dostępne dane są opisane w punkcie 5.1 i 5.2, ale niemożliwe jest ustalenie dawkowania. CHPL leku Fulvestrant Zentiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml DawkowanieSposób podawania Fulwestrant należy podawać powoli (czas jednego wstrzyknięcia 1 do 2 minut), domięśniowo w dwóch kolejnych wstrzyknięciach po 5 ml, każde w inny pośladek (miejsce na pośladku). Należy zachować ostrożność podczas podawania fulwestrantu w górno-boczną okolicę pośladka ze względu na bliskość nerwu kulszowego. Pełna instrukcja podawania patrz punkt 6.6. CHPL leku Fulvestrant Zentiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Ciężkie zaburzenie czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). CHPL leku Fulvestrant Zentiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Fulwestrant należy stosować ostrożnie u pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2). Fulwestrant należy stosować ostrożnie u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min). Ze względu na domięśniową drogę podania, fulwestrant należy stosować ostrożnie u pacjentek ze skazą krwotoczną, trombocytopenią lub u pacjentek stosujących leki przeciwzakrzepowe. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi często występują zaburzenia zatorowo-zakrzepowe. Zaburzenia te obserwowano także u pacjentek w badaniach klinicznych z zastosowaniem fulwestrantu (patrz punkt 4.8). Należy wziąć to pod uwagę przepisując fulwestrant pacjentkom z grupy ryzyka. W związku ze wstrzyknięciem fulwestrantu zgłaszano reakcje w miejscu wstrzyknięcia takie jak rwa kulszowa, nerwoból, ból neuropatyczny i neuropatia obwodowa. CHPL leku Fulvestrant Zentiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Specjalne środki ostroznościNależy zachować ostrożność podczas podawania fulwestrantu w górno-boczną okolicę pośladka ze względu na bliskość nerwu kulszowego (patrz punkty 4.2 i 4.8). Brak jest danych dotyczących odległych skutków działania fulwestrantu na kości. W związku z mechanizmem działania fulwestrantu istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia osteoporozy. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania fulwestrantu (podawanego w monoterapii lub w skojarzeniu z palbocyklibem) u pacjentek z masywnymi przerzutami do narządów miąższowych. Gdy fulwestrant jest stosowany w skojarzeniu z palbocyklibem, należy zapoznać się także z Charakterystyką Produktu Leczniczego palbocyklibu. Interakcje z testami przeciwciał estradiolu Ze względu na podobieństwo struktury fulwestrantu i estradiolu, fulwestrant może wpływać na wyniki testów wykrywających poziom estradiolu a opartych na przeciwciałach oraz może powodować fałszywie dodatnie wyniki wskazujące na wysoki poziomu estradiolu. CHPL leku Fulvestrant Zentiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Specjalne środki ostroznościEtanol Ten produkt leczniczy zawiera 500 mg alkoholu (etanolu) w każdej ampułko-strzykawce, co jest równoważne 100 mg/ml (10% w/v). Ilość alkoholu w każdym wstrzyknięciu tego produktu leczniczego jest równoważna 13 ml piwa lub 5 ml wina. Dawka 500 mg tego produktu leczniczego (2 ampułko-strzykawki) podana dorosłej kobiecie o masie ciała 70 kg spowoduje narażenie na etanol wynoszące 14,3 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi (ang. blood alcohol concentration, BAC) o około 2,4 mg/100 ml (patrz załącznik 1 do raportu EMA/CHMP/43486/2018). Dla porównania, u osoby dorosłej pijącej kieliszek wina lub 500 ml piwa, stężenie alkoholu we krwi wyniesie prawdopodobnie około 50 mg/100 ml. Jednoczesne podawanie z lekami zawierającymi, np. glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do kumulacji etanolu i wywoływać działania niepożądane. Alkohol benzylowy Lek zawiera 500 mg alkoholu benzylowego w każdej ampułkostrzykawce. CHPL leku Fulvestrant Zentiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Specjalne środki ostroznościAlkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne. Dzieci i młodzież Fulwestrant nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży ponieważ nie zostało ustalone bezpieczeństwo stosowania i skuteczność w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.1). CHPL leku Fulvestrant Zentiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wyniki badania klinicznego nad interakcją z midazolamem (substratem CYP3A4) wykazują, że fulwestrant nie wpływa hamująco na CYP3A4. W przeprowadzonych badaniach klinicznych nad interakcją z ryfampicyną (induktorem CYP3A4) i ketokonazolem (inhibitorem CYP3A4), nie stwierdzono istotnej klinicznie zmiany klirensu fulwestrantu. W związku z powyższym nie ma konieczności zmiany dawki fulwestrantu, jeśli jest on stosowany jednocześnie z innymi lekami o działaniu hamującym lub pobudzającym aktywność CYP3A4. CHPL leku Fulvestrant Zentiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Pacjentki w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji w trakcie leczenia. Ciąża Fulwestrant jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży (patrz punkt 4.3). W badaniach na szczurach i królikach wykazano, że fulwestrant po podaniu pojedynczej dawki domięśniowej przenika przez łożysko. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym zwiększoną liczbę nieprawidłowości i zgonów płodów (patrz punkt 5.3). Jeśli podczas stosowania fulwestrantu zostanie stwierdzona ciąża, pacjentkę należy niezwłocznie poinformować o potencjalnym ryzyku uszkodzenia płodu i utraty ciąży. Karmienie piersi? Należy przerwać karmienie piersią jeśli konieczne jest leczenie fulwestrantem. Fulwestrant przenika do mleka karmiących samic szczura. Nie wiadomo, czy fulwestrant przenika do mleka kobiet karmiących. CHPL leku Fulvestrant Zentiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęW związku z możliwością wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u karmionego piersią dziecka, którego matka jest leczona fulwestrantem, stosowanie leku w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Płodność Nie badano wpływu stosowania fulwestrantu na płodność u ludzi. CHPL leku Fulvestrant Zentiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Fulwestrant nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak ze względu na częste występowanie astenii w trakcie stosowania fulwestrantu, pacjenci, u których występuje to działanie niepożądane, powinni zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. CHPL leku Fulvestrant Zentiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Monoterapia W tym punkcie przedstawiono informacje o wszystkich działaniach niepożądanych uzyskane podczas badań klinicznych, badań po wprowadzeniu fulwestrantu do obrotu oraz zgłoszeń spontanicznych. W zbiorczej grupie danych dotyczących stosowania fulwestrantu w monoterapii, do najczęściej opisywanych działań niepożądanych należą: odczyny w miejscu podania, astenia, nudności i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza alkaliczna). W Tabeli 1, podane kategorie częstości występowania działań niepożądanych zostały zdefiniowane w oparciu o zbiorcze analizy bezpieczeństwa stosowania w grupie terapeutycznej przyjmującej fulwestrant 500 mg w badaniach porównujących fulwestrant 500 mg z fulwestrantem 250 mg [CONFIRM (badanie D6997C00002), FINDER 1 (badanie D6997C00004), FINDER 2 (badanie D6997C00006), NEWEST (badanie D6997C00003)] lub tylko z badania FALCON (badanie D699BC00001), w którym porównywano fulwestrant 500 mg z anastrozolem 1 mg. CHPL leku Fulvestrant Zentiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Działania niepożądaneW przypadku różnic w częstości występowania między zbiorczą analizą bezpieczeństwa a badaniem FALCON, przedstawiono największą częstość występowania. Częstości wymienione w Tabeli 1 są podane w oparciu o wszystkie zgłoszone incydenty niezależnie od oceny związku przyczynowo-skutkowego przez badacza. Mediana czasu trwania leczenia fulwestrantem w dawce 500 mg dla zbiorczej grupy danych (w tym w badaniach wymienionych wyżej i w badaniu FALCON) wyniosła 6,5 miesiąca. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały podane zgodnie z częstością ich występowania i klasyfikacją układów i narządów (ang. System Organ Class, SOC). Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. CHPL leku Fulvestrant Zentiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Działania niepożądaneTabela 1 Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania fulwestrantu w monoterapii Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często Zakażenia dróg moczowych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często Zmniejszona liczba płytek krwi Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo często Reakcje nadwrażliwości Niezbyt często Reakcje anafilaktyczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Jadłowstręt Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Uderzenia gorąca Często Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Zaburzenia żołądkowo-jelitowe Bardzo często Nudności Często Wymioty, biegunka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa) Często Zwiększone stężenie bilirubiny Niezbyt często Niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, zwiększona aktywność gamma-GT Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Wysypka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Bóle stawów i bóle mięśniowo-szkieletowe Często Ból pleców Często Krwotok z pochwy a Obejmuje działania niepożądane, dla których nie można określić dokładnego udziału fulwestrantu ze względu na chorobę podstawową. CHPL leku Fulvestrant Zentiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Działania niepożądaneb Termin “odczyny w miejscu podania” nie obejmuje terminów krwotok z miejsca podania, krwiak w miejscu podania, rwa kulszowa, nerwoból, neuropatia obwodowa. c Działania nie obserwowano w trakcie dużych badań klinicznych (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Częstość obliczono przyjmując górną granicę 95% przedziału ufności dla estymacji w punkcie. Uzyskano wartość 3/560 (gdzie 560 to liczba pacjentów w dużych badaniach klinicznych), co odpowiada kategorii „niezbyt często”. d Obejmuje: ból stawów, rzadziej bóle mięśniowo-szkieletowe, ból mięśni i ból kończyn. e Różnice w częstości między zbiorczą analizą bezpieczeństwa a badaniem FALCON. f Działania niepożądanego nie obserwowano w badaniu FALCON. Opis wybranych działań niepożądanych Podane niżej opisy opierają się na analizie bezpieczeństwa obejmującej 228 pacjentek, które otrzymały co najmniej jedną (1) dawkę fulwestrantu oraz 232 pacjentek, które otrzymały co najmniej jedną (1) dawkę anastrozolu w badaniu III fazy FALCON. CHPL leku Fulvestrant Zentiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Działania niepożądaneBól stawów i bóle mięśniowo-szkieletowe W badaniu FALCON liczba pacjentek, które zgłosiły zdarzenie niepożądane w postaci bólu stawów i bólów mięśniowo-szkieletowych, wyniosła w grupie otrzymującej fulwestrant 65 (31,2%) i w grupie otrzymującej anastrozol 48 (24,1%). Spośród 65 pacjentek z grupy otrzymującej fulwestrant 40% (26/65) zgłaszało ból stawów i bóle mięśniowo-szkieletowe w pierwszym miesiącu leczenia, zaś 66,2% (43/65) pacjentek zgłaszało te bóle w pierwszych 3 miesiącach leczenia. Żadna z pacjentek nie zgłosiła zdarzeń stopnia ≥3 wg CTCAE (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events) lub wymagających zmniejszenia dawki, przerwania podawania dawki leku bądź zakończenia leczenia z powodu tych zdarzeń niepożądanych. Leczenie skojarzone z palbocyklibem Ogólny profil bezpieczeństwa fulwestrantu stosowanego w skojarzeniu z palbocyklibem opiera się na danych uzyskanych od 517 pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi z obecnością receptorów hormonalnych, bez nadmiernej ekspresji HER2, uczestniczących w randomizowanym badaniu PALOMA3 (patrz punkt 5.1). CHPL leku Fulvestrant Zentiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Działania niepożądaneNajczęstszymi (≥20%) zdarzeniami niepożądanymi dowolnego stopnia nasilenia, które zgłaszały pacjentki otrzymujące fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem były: neutropenia, leukopenia, zakażenia, uczucie zmęczenia, nudności, niedokrwistość, zapalenie jamy ustnej, biegunka, małopłytkowość i wymioty. Najczęstszymi (≥2%) zdarzeniami niepożądanymi o stopniu nasilenia ≥3 były: neutropenia, leukopenia, niedokrwistość, zakażenia, zwiększenie aktywności AspAT, małopłytkowość i uczucie zmęczenia. W tabeli 2. przedstawiono działania niepożądane z badania PALOMA3. Mediana czasu trwania ekspozycji na fulwestrant wyniosła 11,2 miesiąca w grupie otrzymującej fulwestrant z palbocyklibem oraz 4,8 miesiąca w grupie otrzymującej fulwestrant i placebo. Mediana czasu trwania ekspozycji na palbocyklib w grupie fulwestrant + palbocyklib, wyniosła 10,8 miesiąca. CHPL leku Fulvestrant Zentiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Działania niepożądaneZaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często Kandydoza pochwy, obfite upławy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Astenia, odczyny w miejscu podania Często Neuropatia obwodowa, zapalenie nerwu kulszowego Niezbyt często Krwotok w miejscu podania, krwiak w miejscu podania, nerwoból Tabela 2 Działania niepożądane zgłaszane w badaniu PALOMA 3 (N=517) Klasyfikacja układów i narządów Częstość Preferowany termin Fulwestrant + palbocyklib (N=345) Fulwestrant + placebo (N=172) Wszystkich stopni (n%) Stopnia ≥3. (%) Wszystkich stopnie(n%) Stopnia ≥3. (%) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zakażenia Neutropenia Leukopenia Niedokrwistość Małopłytkowość Niezbyt często Gorączka neutropeniczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszony apetyt Zaburzenia układu nerwowego Często Zaburzenia smaku Zaburzenia oka Często Nasilone łzawienie Niewyraźne widzenie Suchość oka Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często Krwawienie z nosa Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności Zapalenie jamy ustnej Biegunka Wymioty Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Łysienie Wysypka Często Suchość skóry Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zmęczenie Gorączka Często Astenia Badania diagnostyczne Bardzo często Zwiększenie aktywności AspAT Często Zwiększenie aktywności AlAT CHPL leku Fulvestrant Zentiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Istnieją pojedyncze doniesienia o przypadkach przedawkowania fulwestrantu u ludzi. W razie przedawkowania zaleca się podtrzymujące leczenie objawowe. Badania na zwierzętach nie wskazują, aby stosowanie fulwestrantu w większych dawkach wywoływało objawy inne niż wynikające z bezpośredniego lub pośredniego działania antyestrogenowego (patrz punkt 5.3). CHPL leku Fulvestrant Zentiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w terapii hormonalnej, antyestrogeny Kod ATC: L02BA03 Mechanizm działania i działania farmakodynamiczne Fulwestrant jest kompetycyjnym antagonistą receptora estrogenowego (ER) o powinowactwie porównywalnym z estradiolem. Fulwestrant blokuje troficzne działanie estrogenów bez nawet częściowego działania agonistycznego (estrogenopodobnego). Mechanizm działania polega na zmniejszeniu ilości (ang. down-regulation) białka receptorowego receptora estrogenowego. W badaniach klinicznych u kobiet po menopauzie z pierwotnym rakiem piersi wykazano, że w porównaniu z placebo fulwestrant znacząco zmniejsza ilość (down-regulation) białka receptora estrogenowego w guzach zawierających receptory estrogenowe. Stwierdzono także znaczące zmniejszenie ekspresji receptora progesteronowego, co potwierdza brak wewnętrznej aktywności estrogenowej. CHPL leku Fulvestrant Zentiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Właściwości farmakodynamiczneWykazano również, że w neoadjuwantowym leczeniu guzów piersi u kobiet po menopauzie fulwestrant w dawce 500 mg w większym stopniu ogranicza ekspresję receptora estrogenowego i markera proliferacji Ki67 niż fulwestrant w dawce 250 mg. Bezpieczeństwo kliniczne i skuteczność w zaawansowanym raku piersi Monoterapia Badanie kliniczne III fazy ukończyło 736 kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, z nawrotem w trakcie lub po zakończeniu hormonalnego leczenia uzupełniającego albo z progresją choroby po leczeniu hormonalnym nowotworu zaawansowanego. Badanie objęło 423 pacjentki, u których nastąpił nawrót albo progresja w trakcie leczenia antyestrogenowego (podgrupa AE) oraz 313 pacjentek z nawrotem lub progresją w trakcie leczenia inhibitorem aromatazy (podgrupa AI). Celem badania było porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania fulwestrantu w dawce 500 mg (n=362) i w dawce 250 mg (n=374). CHPL leku Fulvestrant Zentiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Właściwości farmakodynamicznePierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od progresji choroby (PFS); najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe oceniające skuteczność leczenia objęły odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), wskaźnik korzyści klinicznej (CBR) i przeżycie całkowite (OS). Wyniki badania CONFIRM dotyczące skuteczności leczenia podsumowano w tabeli 3. Tabela 3 Podsumowanie wyników skuteczności leczenia w badaniu CONFIRM: pierwszorzędowy punkt końcowy (PFS) i najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe. Zmienna Sposób oceny; porównanie leczenia Fulwestrant 500 mg (N=362) Fulwestrant 250 mg (N=374) Porównanie grup (fulwestrant 500 mg/fulwestrant 250 mg) PFS Mediana czasu przeżycia [miesiące] wg K-M; współczynnik ryzyka Wszystkie pacjentki 6,5 5,5 0,80 0,68, 0,94 0,006 -Podgrupa AE (n=423) 8,6 5,8 0,76 0,62, 0,94 0,013 -Podgrupa AI (n=313) 5,4 4,1 0,85 0,67, 1,08 0,195 OS Mediana czasu przeżycia [miesiące] wg K-M; współczynnik ryzyka Wszystkie pacjentki 26,4 22,3 0,81 0,69, 0,96 0,016 -Podgrupa AE (n=423) 30,6 23,9 0,79 0,63, 0,99 0,038 -Podgrupa AI (n=313) 24,1 20,8 0,86 0,67, 1,11 0,241 CHPL leku Fulvestrant Zentiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu fulwestrantu w postaci roztworu do wstrzykiwań domięśniowych o długotrwałym działaniu, fulwestrant jest powoli wchłaniany i osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po około 5 dniach. Podawanie fulwestrantu w dawce 500 mg powoduje osiąganie stałych lub w przybliżeniu stałych wartości ekspozycji przez pierwszy miesiąc stosowania (średnie wartości odpowiednio: AUC 475 [33,4%] ng.dni/ml, Cmax 25,1 [35,3%] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9%] ng/ml). W stanie stacjonarnym wartości stężeń fulwestrantu w osoczu mieszczą się w stosunkowo wąskim zakresie, dla którego stężenie maksymalne jest do 3 razy większe niż różnica stężeń w stanie stacjonarnym. Po podaniu domięśniowym w zakresie dawek od 50 do 500 mg, ekspozycja jest w przybliżeniu proporcjonalnie zależna od dawki. Dystrybucja Fulwestrant ulega rozległej i szybkiej dystrybucji w tkankach. CHPL leku Fulvestrant Zentiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Właściwości farmakokinetyczneDuża pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss) (wynosi około 3 do 5 l/kg), wskazuje, że lek znajduje się głównie w przestrzeni pozanaczyniowej. Fulwestrant silnie wiąże się z białkami osocza w 99%. Fulwestrant wiąże się przede wszystkim z frakcjami lipoprotein o bardzo małej (VLDL), małej (LDL) i dużej gęstości (HDL). Nie badano interakcji dotyczących konkurencyjnego mechanizmu wiązania z białkami. Nie określono wiązania z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG). Metabolizm Metabolizm fulwestrantu nie został w pełni poznany i zachodzi na drodze wielu przemian biologicznych, w sposób podobny jak w przypadku endogennych steroidów. Wykryte metabolity (włączając 17-keton, sulfoniany, 3-siarczan, 3- i 17-glukuroniany) mają mniejszą niż fulwestrant lub porównywalną z nim aktywność antyestrogenową. CHPL leku Fulvestrant Zentiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Właściwości farmakokinetyczneW badaniach z wykorzystaniem ludzkich komórek wątroby i rekombinowanych ludzkich enzymów wątrobowych stwierdzono, że CYP 3A4 jest jedynym izoenzymem cytochromu P-450 biorącym udział w procesie oksydacji fulwestrantu, natomiast w warunkach in vivo główną rolę wydają się pełnić enzymy nienależące do grupy cytochromu P-450. Na podstawie badań in vitro można sądzić, że fulwestrant nie wpływa hamująco na izoenzymy układu cytochromu CYP450. Eliminacja Fulwestrant jest wydalany głównie w postaci zmetabolizowanej. Fulwestrant jest wydalany przede wszystkim z kałem, mniej niż 1% jest wydalany w moczu. Fulwestrant ma duży klirens, 11±1,7 ml/min/kg, co może świadczyć o dużym udziale wątroby w wydalaniu leku. Końcowy okres półtrwania (t1/2) po podaniu domięśniowym zależy przede wszystkim od szybkości wchłaniania i wynosi około 50 dni. CHPL leku Fulvestrant Zentiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Właściwości farmakokinetyczneSzczególne grupy pacjentów Z przeprowadzonych badań III fazy wynika, że nie ma różnic w farmakokinetyce leku stosowanego u pacjentek z różnych grup wiekowych (pacjentki w wieku 33 do 89 lat), o różnej masie ciała (40-127 kg) lub u pacjentek różnych ras. Zaburzenia czynności nerek Łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie wpływają na farmakokinetykę fulwestrantu w stopniu istotnym klinicznie. Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę fulwestrantu oceniono w badaniu klinicznym u kobiet z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa A i B według skali Child-Pugh) po podaniu pojedynczej dawki. W badaniu stosowano dużą dawkę o krótkim działaniu podawaną domięśniowo. W grupie pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby obserwowano mniej więcej 2,5-krotne zwiększenie AUC w porównaniu do wartości uzyskanych w grupie zdrowych uczestników badania. Oczekuje się, że takie zwiększenie ekspozycji u kobiet otrzymujących fulwestrant będzie dobrze tolerowane. CHPL leku Fulvestrant Zentiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Właściwości farmakokinetyczneNie badano kobiet z ciężkimi zaburzeniami wątroby (grupa C według skali Child-Pugh). Dzieci i młodzież Farmakokinetykę fulwestrantu oceniono w badaniu klinicznym przeprowadzonym wśród 30 dziewcząt w wieku od 1 do 8 lat z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym związanym z zespołem McCune Albrighta (patrz punkt 5.1). Otrzymywały one flulwestrant domięśniowo w dawce 4 mg/kg masy ciała co miesiąc. Geometryczna mediana (SD) wartości stężeń fulwestrantu w osoczu w stanie stacjonarnym (Cmin,ss) i powierzchnia pola pod krzywą AUCss wynosiły odpowiednio: 4,2 (0,9) ng/ml i 3680 (1020) ng*hr/ml. Pomimo, iż zebrane dane są ograniczone, wartości stężeń fulwestrantu w stanie stacjonarnym w osoczu u dzieci wydają się odpowiadać wartościom stwierdzanym u pacjentów dorosłych. CHPL leku Fulvestrant Zentiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Fulwestrant wykazuje niewielką toksyczność po podaniu jednorazowym (ostrą). Referencyjny produkt leczniczy oraz fulwestrant w innych postaciach był dobrze tolerowany przez wszystkie gatunki zwierząt, na których wykonano badania po podaniu wielokrotnym. Reakcje obserwowane w miejscu podania, tj. zapalenie mięśni i ziarniniaki wynikały z działania substancji pomocniczych leku. Jednakże w badaniach przeprowadzonych na królikach zaobserwowano, że zapalenie mięśni było bardziej nasilone w miejscu podania fulwestrantu niż w miejscu podania próbki kontrolnej, która zawierała sól fizjologiczną. Badania przeprowadzone na szczurach i psach wykazały, że po podaniu wielokrotnych dawek fulwestrantu w postaci wstrzyknięcia domięśniowego występują objawy związane z działaniem antyestrogenowym leku. Przede wszystkim obserwowano wpływ na żeński układ rozrodczy oraz na te narządy, które są wrażliwe na działanie hormonów u obu płci. CHPL leku Fulvestrant Zentiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieU niektórych psów, które przyjmowały lek długotrwale (12 miesięcy), obserwowano zapalenie tętnic obejmujące różne tkanki. W badaniach na psach, gdy fulwestrant był podawany doustnie i dożylnie, stwierdzono, że wpływa on na układ sercowo-naczyniowy (niewielkie uniesienie odcinka ST w badaniu EKG [podanie doustne], zahamowanie zatokowe u jednego psa [podanie dożylne]). Reakcje te wystąpiły, gdy stężenia leku stwierdzane u zwierząt były wielokrotnie większe niż stwierdzone u ludzi (Cmax >15 razy). Należy zatem uznać, że w praktyce klinicznej ma to niewielkie znaczenie dla bezpieczeństwa ludzi. Fulwestrant nie wykazywał działania genotoksycznego. Wpływ fulwestrantu na reprodukcję i działanie uszkadzające na zarodek/płód, gdy był on podawany w dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych, wynika z jego działania antyestrogenowego. CHPL leku Fulvestrant Zentiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieFulwestrant podawany szczurom powodował odwracalne zmniejszenie płodności samic i zmniejszone przeżycie zarodków, a także dystocję i zwiększoną ilość różnych zaburzeń u płodu, w tym patologiczne zgięcie śródstopia. U samic królików, którym podawano fulwestrant występowały poronienia. Obserwowano zwiększoną masę łożyska i obumieranie zarodków po zagnieżdżeniu. Stwierdzono zwiększoną liczbę nieprawidłowości u płodów (w tym wsteczne przesunięcie obręczy miednicy i 27. kręgu przedkrzyżowego). W dwuletnim badaniu działania rakotwórczego u szczurów (domięśniowe podawanie fulwestrantu) wykazano zwiększoną częstość występowania łagodnych ziarniszczaków w jajniku u samic szczurów po podaniu dużych dawek, 10 mg/szczur/15 dni oraz zwiększoną częstość występowania nowotworów z komórek Leydiga w jądrach u samców. CHPL leku Fulvestrant Zentiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwiePodczas dwuletniego badania rakotwórczości u myszy po podaniu dawek 150 mg/kg/dobę i 500 mg/kg/dobę (doustnie, codziennie) stwierdzono zwiększoną częstość występowania nowotworów sznura płciowego i zrębu jajnika (zarówno łagodnych jak i złośliwych). Wyniki ekspozycji układowej (AUC), obserwowane po podaniu największej dawki bez obserwowanego działania (NOEL), były u szczurów w przybliżeniu 1,5-krotnością, oczekiwanej ekspozycji u kobiet i 0,8-krotnością ekspozycji u mężczyzn, a u myszy w przybliżeniu 0,8-krotnością, oczekiwanej ekspozycji zarówno u kobiet jak i u mężczyzn. Indukcja takich nowotworów jest związana z farmakologicznymi zaburzeniami hormonalnego sprzężenia zwrotnego dla stężenia gonadotropin, spowodowanymi przez antyestrogeny u zwierząt czynnych rozrodczo. W związku z tym wyniki tych badań nie są uznane za odpowiednie do zalecenia stosowania fulwestrantu w leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie. CHPL leku Fulvestrant Zentiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieBadania oceny ryzyka dla środowiska wykazały, że fulwestrant ma potencjał do powodowania działań niepożądanych w środowisku wodnym (patrz punkt 6.6). CHPL leku Fulvestrant Zentiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Etanol 96% Alkohol benzylowy Benzylu benzoesan Olej rycynowy oczyszczony 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności, produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2˚C - 8˚C). Należy ograniczyć przechowywanie produktu w temperaturze innej niż 2°C - 8°C. Należy unikać przechowywania w temperaturze wyższej niż 30°C i nie przekraczać okresu 28 dni ze średnią temperaturą przechowywania poniżej 25°C (ale powyżej zakresu 2°C - 8°C). Jeśli zakres temperatur zostanie przekroczony, należy natychmiast zastosować zalecane warunki przechowywania (przechowywać i transportować w lodówce 2°C - 8°C). CHPL leku Fulvestrant Zentiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Dane farmaceutycznePrzekroczenie właściwej temperatury przechowywania może mieć skumulowany wpływ na jakość produktu, a 28-dniowy okres nie może być przekroczony w ciągu 2 lat ważności fulwestrantu (patrz punkt 6.3). Ekspozycja na temperaturę poniżej 2°C nie powoduje uszkodzenia produktu, jeśli nie jest on przechowywany w temperaturze poniżej -20°C. Ampułko-strzykawkę przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Zestaw zawierający ampułko-strzykawkę składa się z: Jednej ampułko-strzykawki wykonanej z bezbarwnego szkła (typ I) z tłokiem z polistyrenu zakończonym korkiem z elastomeru, z końcówką zabezpieczającą w tekturowym pudełku, zawierającej 5 ml roztworu fulwestrantu do wstrzykiwań. W opakowaniu znajduje się również jedna igła z systemem zabezpieczającym (BD SafetyGlide), do podawania produktu leczniczego. CHPL leku Fulvestrant Zentiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Dane farmaceutyczneDwóch ampułko-strzykawek wykonanych z bezbarwnego szkła (typ I) z tłokami z polistyrenu, zakończonymi korkami z elastomeru, z końcówkami zabezpieczającymi w tekturowym pudełku, zawierających po 5 ml roztworu fulwestrantu do wstrzykiwań, każda. W opakowaniu znajdują się również dwie igły z systemem zabezpieczającym (BD SafetyGlide), do podawania produktu leczniczego. 2 x dwóch ampułko-strzykawek wykonanych z bezbarwnego szkła (typ I) z tłokami z polistyrenu, zakończonymi korkami z elastomeru, z końcówkami zabezpieczającymi w tekturowych pudełkach, zawierających po 5 ml roztworu fulwestrantu do wstrzykiwań, każda. W każdym opakowaniu znajdują się również po dwie igły z systemem zabezpieczającym (BD SafetyGlide), do podawania produktu leczniczego. Czterech ampułko-strzykawek wykonanych z bezbarwnego szkła (typ I) z tłokami z polistyrenu, zakończonymi korkami z elastomeru, z końcówkami zabezpieczającymi w tekturowym pudełku, zawierających po 5 ml roztworu fulwestrantu do wstrzykiwań, każda. CHPL leku Fulvestrant Zentiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Dane farmaceutyczneW opakowaniu znajdują się również cztery igły z systemem zabezpieczającym (BD SafetyGlide), do podawania produktu leczniczego. Sześciu ampułko-strzykawek wykonanych z bezbarwnego szkła (typ I) z tłokami z polistyrenu, zakończonymi korkami z elastomeru, z końcówkami zabezpieczającymi w tekturowym pudełku, zawierających po 5 ml roztworu fulwestrantu do wstrzykiwań, każda. W opakowaniu znajduje się również sześć igieł z systemem zabezpieczającym (BD SafetyGlide), do podawania produktu leczniczego. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Instrukcja podawania Należy podawać wstrzyknięcie zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi wykonywania wstrzyknięć domięśniowych o dużej objętości. UWAGA: Należy zachować ostrożność, jeśli fulwestrant jest podawany w górno-boczną okolicę pośladka ze względu na bliskość nerwu kulszowego (patrz punkt 4.4). CHPL leku Fulvestrant Zentiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Dane farmaceutyczneUwaga – nie należy umieszczać w autoklawie igły z systemem osłaniającym (BD SafetyGlide Shielding Hypodermic Needle) przed jej zastosowaniem. Podczas stosowania leku i usuwania pozostałości należy unikać kontaktu rąk z igłą. Dotyczy obydwu strzykawek: Należy wyjąć szklaną ampułkę z pojemnika i sprawdzić, czy nie jest uszkodzona. Otworzyć opakowanie zewnętrzne igły z systemem osłaniającym (SafetyGlide). Przed podaniem roztworów parenteralnych należy dokonać ich wizualnej oceny w celu wykrycia obecności cząstek stałych i zmiany barwy. Trzymać strzykawkę pionowo w części prążkowanej (C). Drugą ręką chwycić nasadkę (A) i ostrożnie przechylać do przodu i do tyłu, aż nasadka rozłączy się i możliwe będzie jej ściągnięcie, nie przekręcać. Rysunek 1. Usunąć nasadkę (A) w pozycji pionowej ku górze. W celu zachowania sterylności nie dotykać końcówki strzykawki (B). Rysunek 2. Dołączyć igłę z systemem osłaniającym do końcówki Luer-Lock i dokręcić w celu trwałego umocowania. CHPL leku Fulvestrant Zentiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Dane farmaceutyczneSprawdzić czy igła jest połączona z końcówką Luer przed przejściem do pozycji pionowej. Przy dokręcaniu igły należy postępować tak, aby nie uszkodzić jej ostrego końca. Igłę z nasadką należy zbliżyć do miejsca podania. Zdjąć nasadkę z igły. Usunąć nadmiar powietrza ze strzykawki. Rysunek 3. Lek należy podawać domięśniowo, powoli (1-2 minuty/wstrzyknięcie), w mięsień pośladkowy (miejsce na pośladku). Dla wygody osoby podającej, ścięcie igły znajduje się na tej samej powierzchni igły co dźwignia systemu osłaniającego igłę. Rysunek 4. Natychmiast po podaniu leku należy uruchomić system osłaniający igłę przez popchnięcie do przodu jego dźwigni. UWAGA: Postępuj tak, aby zapewnić bezpieczeństwo sobie i innym. Nasłuchuj kliknięcia i wizualnie potwierdź, czy końcówka igły jest całkowicie ukryta. Rysunek 5. Ampułko-strzykawki są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użycia. Ten lek może stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego. CHPL leku Fulvestrant Zentiva, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 250 mg/5 ml Dane farmaceutyczneWszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami (patrz punkt 5.3). CHPL leku Vastaloma, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vastaloma, 250 mg/5 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna ampułko-strzykawka zawiera 250 mg fulwestrantu w 5 ml roztworu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu (w 5 ml) Etanol 96%, 500 mg Alkohol benzylowy, 500 mg Benzylu benzoesan, 750 mg Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Przezroczysty, bezbarwny do żółtego, lepki roztwór, bez widocznych cząstek. CHPL leku Vastaloma, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Fulwestrant jest wskazany: w monoterapii do leczenia raka piersi z obecnymi receptorami estrogenowymi, miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, u kobiet po menopauzie: wcześniej nieleczonych terapią hormonalną lub z nawrotem choroby podczas lub po zakończeniu leczenia uzupełniającego lekiem z grupy antyestrogenów lub, gdy nastąpiła progresja choroby podczas leczenia lekiem z grupy antyestrogenów. w skojarzeniu z palbocyklibem w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub rozsianego raka piersi z obecnością receptorów hormonalnych (ang. hormone receptor, HR), bez nadmiernej ekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (ang. human epidermal growth factor receptor 2, HER2) u kobiet, które wcześniej otrzymały leczenie hormonalne (patrz punkt 5.1). U kobiet przed menopauzą i w okresie okołomenopauzalnym leczenie skojarzone z palbocyklibem należy stosować jednocześnie z agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (ang. CHPL leku Vastaloma, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml Wskazania do stosowanialuteinizing hormone releasing hormone, LHRH). CHPL leku Vastaloma, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorosłe pacjentki (także pacjentki w podeszłym wieku) Zalecana dawka leku to 500 mg, podawana w odstępach jednomiesięcznych z dodatkową dawką 500 mg po upływie 2 tygodni od podania pierwszej dawki. Gdy fulwestrant jest stosowany w skojarzeniu z palbocyklibem, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego palbocyklibu. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego fulwestrantem z palbocyklibem i przez cały czas jego trwania pacjentki w wieku przed- i okołomenopauzalnym powinny otrzymywać leczenie agonistami LHRH zgodnie z lokalnie przyjętą praktyką kliniczną. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawki produktu u pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥30 ml/min). CHPL leku Vastaloma, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml DawkowanieNie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), dlatego zaleca się ostrożność podczas stosowania w tej grupie pacjentek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności zmiany dawki produktu u pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Jednak u tej grupy pacjentek fulwestrant należy stosować ostrożnie ze względu na możliwość zwiększenia ekspozycji na fulwestrant. Brak danych dotyczących stosowania produktu u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność działania fulwestrantu u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat nie zostały ustalone. Obecnie dostępne dane są opisane w punkcie 5.1 i 5.2, ale niemożliwe jest ustalenie dawkowania. CHPL leku Vastaloma, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml DawkowanieSposób podawania Produkt Vastaloma należy podawać powoli (czas jednego wstrzyknięcia 1-2 minuty), domięśniowo w dwóch kolejnych wstrzyknięciach po 5 ml, każde w inny pośladek (miejsce na pośladku). Należy zachować ostrożność podczas podawania fulwestrantu w górno-boczną okolicę pośladka ze względu na bliskość nerwu kulszowego. Pełna instrukcja podawania patrz punkt 6.6. CHPL leku Vastaloma, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża i okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). CHPL leku Vastaloma, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Fulwestrant należy stosować ostrożnie u pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2, 4.3 i 5.2). Fulwestrant należy stosować ostrożnie u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min). Ze względu na domięśniową drogę podania, fulwestrant należy stosować ostrożnie u pacjentek ze skazą krwotoczną, trombocytopenią lub u pacjentek stosujących leki przeciwzakrzepowe. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi często występują zaburzenia zatorowo-zakrzepowe. Zaburzenia te obserwowano także u pacjentek w badaniach klinicznych z zastosowaniem fulwestrantu (patrz punkt 4.8). Należy wziąć to pod uwagę stosując fulwestrant u pacjentek z grupy ryzyka. W związku ze wstrzyknięciem fulwestrantu zgłaszano reakcje w miejscu wstrzyknięcia takie jak rwa kulszowa, nerwoból, ból neuropatyczny i neuropatia obwodowa. CHPL leku Vastaloma, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml Specjalne środki ostroznościNależy zachować ostrożność podczas podawania fulwestrant w górno-boczną okolicę pośladka ze względu na bliskość nerwu kulszowego (patrz punkty 4.2 i 4.8). Brak jest danych dotyczących odległych skutków działania fulwestrantu na kości. W związku z mechanizmem działania fulwestrantu istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia osteoporozy. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania fulwestrantu (podawanego w monoterapii lub w skojarzeniu z palbocyklibem) u pacjentek z masywnymi przerzutami do narządów miąższowych. Gdy fulwestrant jest stosowany w skojarzeniu z palbocyklibem, należy zapoznać się także z Charakterystyką Produktu Leczniczego palbocyklibu. Interakcje z testami przeciwciał estradiolu Ze względu na podobieństwo struktury fulwestrantu i estradiolu, fulwestrant może wpływać na wyniki testów wykrywających poziom estradiolu a opartych na przeciwciałach oraz może powodować fałszywie dodatnie wyniki wskazujące na wysoki poziomu estradiolu. CHPL leku Vastaloma, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml Specjalne środki ostroznościEtanol Ten produkt leczniczy zawiera 500 mg alkoholu (etanolu) w każdej ampułko-strzykawce, co jest równoważne 100 mg/ml (10% w/v). Ilość alkoholu w każdym wstrzyknięciu tego produktu leczniczego jest równoważna 13 ml piwa lub 5 ml wina. Dawka 500 mg tego produktu leczniczego (2 ampułko-strzykawki) podana dorosłej kobiecie o masie ciała 70 kg spowoduje narażenie na etanol wynoszące 14,3 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi (ang. blood alcohol concentration, BAC) o około 2,4 mg/100 ml (patrz załącznik I do raportu EMA/CHMP/43486/2018). Dla porównania, u osoby dorosłej pijącej kieliszek wina lub 500 ml piwa, stężenie alkoholu we krwi wyniesie prawdopodobnie około 50 mg/100 ml. Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi np.: glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do kumulacji etanolu i spowodować działania niepożądane. CHPL leku Vastaloma, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml Specjalne środki ostroznościAlkohol benzylowy Ten produkt leczniczy zawiera alkohol benzylowy jako substancję pomocniczą, który może powodować reakcje alergiczne. Dzieci i młodzież Fulwestrant nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży ponieważ nie zostało ustalone bezpieczeństwo stosowania i skuteczność w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.1). CHPL leku Vastaloma, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wyniki badania klinicznego nad interakcją z midazolamem (substratem CYP 3A4) wykazują, że fulwestrant nie wpływa hamująco na CYP 3A4. W przeprowadzonych badaniach klinicznych nad interakcją z ryfampicyną (działa pobudzająco na CYP 3A4) i ketokonazolem (działa hamująco na CYP 3A4), nie stwierdzono istotnej klinicznie zmiany klirensu fulwestrantu. W związku z powyższym nie ma konieczności zmiany dawki fulwestrantu, jeśli jest on stosowany jednocześnie z innymi lekami o działaniu hamującym lub pobudzającym aktywność CYP 3A4. CHPL leku Vastaloma, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia produktem Vastaloma i przez 2 lata po przyjęciu ostatniej dawki. Ciąża Fulwestrant jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży (patrz punkt 4.3). W badaniach na szczurach i królikach wykazano, że fulwestrant po podaniu pojedynczej dawki domięśniowej przenika przez łożysko. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym zwiększoną liczbę nieprawidłowości i zgonów płodów (patrz punkt 5.3). Jeśli podczas stosowania fulwestrantu zostanie stwierdzona ciąża, pacjentkę należy niezwłocznie poinformować o potencjalnym ryzyku uszkodzenia płodu i utraty ciąży. Karmienie piersi? W przypadku konieczności rozpoczęcia leczenia fulwestrantem należy przerwać karmienie piersią. Fulwestrant przenika do mleka karmiących samic szczura. Nie wiadomo, czy fulwestrant przenika do mleka ludzkiego. CHPL leku Vastaloma, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęW związku z możliwością wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u karmionego piersią dziecka, którego matka jest leczona fulwestrantem, stosowanie leku w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Płodność Nie badano wpływu stosowania fulwestrantu na płodność u ludzi. CHPL leku Vastaloma, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Fulwestrant nie ma wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak w trakcie stosowania fulwestrantu bardzo często występuje astenia. Pacjenci, u których występuje to działanie niepożądane, powinni zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. CHPL leku Vastaloma, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Monoterapia. W tym punkcie przedstawiono informacje dotyczące wszystkich działań niepożądanych, uzyskane podczas badań klinicznych, stosowania klinicznego po wprowadzeniu fulwestrantu do obrotu lub pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych. W zbiorczej grupie danych dotyczących stosowania fulwestrantu w monoterapii, do najczęściej opisywanych działań niepożądanych należały odczyny w miejscu podania, astenia, nudności i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza alkaliczna). Kategorie częstości występowania działań niepożądanych Kategorie częstości występowania działań niepożądanych podane w Tabeli 1 zostały zdefiniowane w oparciu o zbiorcze analizy bezpieczeństwa stosowania w grupie terapeutycznej fulwestrantu w dawce 500 mg w badaniach porównujących fulwestrant 500 mg z fulwestrantem 250 mg [CONFIRM (badanie D6997C00002), FINDER 1 (badanie D6997C00004), FINDER 2 (badanie D6997C00006), NEWEST (badanie D6997C00003)] lub tylko z badania FALCON (badanie D699BC00001), w którym porównywano fulwestrant w dawce 500 mg z anastrozolem w dawce 1 mg. CHPL leku Vastaloma, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml Działania niepożądaneW przypadku różnic w częstości występowania między zbiorczą analizą bezpieczeństwa a badaniem FALCON, przedstawiono największą częstość występowania. Częstości wymienione w Tabeli 1 są podane w oparciu o wszystkie zgłoszone zdarzenia niepożądane niezależnie od oceny związku przyczynowo-skutkowego przez badacza. Mediana czasu trwania leczenia fulwestrantem w dawce 500 mg dla zbiorczej grupy danych (w tym w badaniach wymienionych wyżej i w badaniu FALCON) wyniosła 6,5 miesiąca. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów (ang. SOC) oraz częstości ich występowania. Częstość występowania działań niepożądanych: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100). W każdej grupie o określonej częstości występowania działania niepożądane zostały wymienione według zmniejszającego się nasilenia. CHPL leku Vastaloma, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml Działania niepożądaneTabela 1: Działania niepożądane zgłaszane u pacjentek leczonych fulwestrantem w monoterapii. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Często Zakażenia dróg moczowych Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Często Zmniejszenie liczby płytek krwi Zaburzenia układu immunologicznego: Bardzo często Reakcje nadwrażliwości Niezbyt często Reakcje anafilaktyczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Często Jadłowstręt Zaburzenia układu nerwowego: Często Ból głowy Zaburzenia naczyniowe: Bardzo często Uderzenia gorąca Często Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często Nudności Często Wymioty, biegunka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Bardzo często Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa) Często Zwiększenie stężenia bilirubiny Niezbyt często Niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często Wysypka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Bardzo często Bóle mięśniowo-szkieletowe i stawów Często Bóle pleców Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Często Krwawienia z pochwy Niezbyt często Kandydoza pochwy, obfite białe upławy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często Astenia, reakcje w miejscu podania Często Neuropatia obwodowa, rwa kulszowa Niezbyt często Krwotok z miejsca podania, krwiak w miejscu podania, nerwoból Opis wybranych działań niepożądanych Podane niżej opisy opierają się na analizie bezpieczeństwa obejmującej 228 pacjentek, które otrzymały przynajmniej jedną (1) dawkę fulwestrantu i 232 pacjentek, które otrzymały przynajmniej jedną (1) dawkę anastrozolu w badaniu III fazy FALCON. CHPL leku Vastaloma, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml Działania niepożądaneBóle mięśniowo-szkieletowe i stawów W badaniu FALCON liczba pacjentek zgłaszających działanie niepożądane w postaci bólów mięśniowo-szkieletowych i stawów wyniosła 65 (31,2%) i 48 (24,1%) odpowiednio w grupie fulwestrantu i anastrozolu. Czterdzieści procent (40%) pacjentek (26/65) spośród 65 z grupy otrzymującej fulwestrant zgłaszało bóle mięśniowo-szkieletowe i stawów w pierwszym miesiącu leczenia, a 66,2% (43/65) pacjentek zgłaszało te bóle w pierwszych 3 miesiącach leczenia. Żadna z pacjentek nie zgłosiła zdarzeń o stopniu nasilenia ≥ 3 wg CTCAE lub wymagających zmniejszenia dawki, przerwania podawania leku bądź zakończenia leczenia z powodu tych działań niepożądanych. Leczenie skojarzone z palbocyklibem Ogólny profil bezpieczeństwa fulwestrantu stosowanego w skojarzeniu z palbocyklibem opiera się na danych pochodzących od 517 pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi z obecnością receptorów hormonalnych, bez nadmiernej ekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2, uczestniczących w randomizowanym badaniu PALOMA3 (patrz punkt 5.1). CHPL leku Vastaloma, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml Działania niepożądaneNajczęstszymi (≥20%) działaniami niepożądanymi dowolnego stopnia nasilenia, zgłaszanymi u pacjentek otrzymujących fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem były neutropenia, leukopenia, zakażenia, uczucie zmęczenia, nudności, niedokrwistość, zapalenie jamy ustnej, biegunka, małopłytkowość i wymioty. Najczęstszymi (≥2%) działaniami niepożądanymi w stopniu nasilenia ≥3 były neutropenia, leukopenia, zakażenia, niedokrwistość, zwiększenie aktywności AspAT, małopłytkowość i uczucie zmęczenia. Tabela 2 Działania niepożądane na podstawie danych z badania PALOMA3 (N=517) Klasyfikacja układów i narządów. Częstość występowania. Preferowana terminologia. Fulwestrant + Palbocyklib (N=345): Wszyscy stopnie nasilenia n (%) Fulwestrant + placebo (N=172): Stopnia ≥ 3. n (%) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Bardzo często Zakażenia Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Bardzo często Neutropenia Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Bardzo często Zmniejszenie apetytu Zaburzenia układu nerwowego: Często Zaburzenia smaku Zaburzenia oka: Często Nasilone łzawienie Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często Nudności Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często Łysienie Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często Uczucie zmęczenia Badania diagnostyczne: Bardzo często Zwiększenie aktywności AspAT AlAT=aminotransferaza alaninowa; AspAT=aminotransferaza asparaginianowa; N/n=liczba pacjentów; NA=nie dotyczy Opis wybranych działań niepożądanych Neutropenia. CHPL leku Vastaloma, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml Działania niepożądaneU pacjentek otrzymujących fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem w badaniu PALOMA3 neutropenię dowolnego stopnia zgłaszano u 290 (84,1%) pacjentek, przy czym neutropenię w 3. stopniu nasilenia zgłoszono u 200 (58,0%) pacjentek, a neutropenię w 4. stopniu nasilenia zgłoszono u 40 (11,6%) pacjentek. W grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z placebo (n=172) neutropenię dowolnego stopnia zgłaszano u 6 (3,5%) pacjentek. Nie zgłaszano występowania neutropenii w 3. i 4. stopniu nasilenia w grupie otrzymującej fulwestrant w skojarzeniu z placebo. U pacjentek otrzymujących fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem mediana czasu do wystąpienia pierwszego epizodu neutropenii dowolnego stopnia nasilenia wyniosła 15 dni (zakres: 13-512), a mediana czasu trwania neutropenii stopnia ≥3 wyniosła 16 dni. Gorączkę neutropeniczną zgłaszano u 3 (0,9%) pacjentek otrzymujących fulwestrant w skojarzeniu z palbocyklibem. CHPL leku Vastaloma, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml Działania niepożądaneZgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania: Departament Monitorowania Niepożądanych Działań produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel. +48 22 49 29 301 Faks: +48 22 49 29 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Vastaloma, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Zgłoszono pojedyncze przypadki przedawkowania fulwestrantu u ludzi. W przypadku przedawkowania należy zastosować objawowe leczenie wspomagające. Z badań przeprowadzonych na zwierzętach wynika, że w przypadku stosowania fulwestrantu w dawkach większych niż zalecane należy oczekiwać objawów związanych z bezpośrednim lub pośrednim działaniem antyestrogenowym (patrz punkt 5.3). CHPL leku Vastaloma, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w terapii hormonalnej, antyestrogeny, kod ATC: L02BA03 Mechanizm działania i aktywność farmakodynamiczna Fulwestrant jest kompetycyjnym antagonistą receptora estrogenowego (ER), wykazując porównywalne z estradiolem powinowactwo. Fulwestrant blokuje troficzne działanie estrogenów nie wykazując nawet częściowego (estrogenopodobnego) działania agonistycznego. Mechanizm działania polega na zmniejszeniu ilości (ang. down-regulation) białka receptorowego receptora estrogenowego. W badaniach klinicznych, u kobiet po menopauzie, z pierwotnym rakiem piersi, stwierdzono, że fulwestrant w porównaniu z placebo znacząco zmniejszał ilość (down-regulation) białka receptora estrogenowego w guzach zawierających receptory estrogenowe (ER). Stwierdzono także, że w znaczącym stopniu zmniejszyła się ekspresja receptora progesteronowego, co potwierdza brak wewnętrznej aktywności estrogenowej. CHPL leku Vastaloma, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml Właściwości farmakodynamiczneW przypadku leczenia neoadjuwantowego guzów piersi u kobiet po menopauzie wykazano także, że fulwestrant w dawce 500 mg w większym stopniu ogranicza ekspresję receptora estrogenowego i markera proliferacji Ki67 niż fulwestrant w dawce 250 mg. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo w zaawansowanym raku piersi Monoterapia. Przeprowadzono badanie kliniczne trzeciej fazy u 736 kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, u których doszło do nawrotu w trakcie lub po zakończeniu hormonalnego leczenia uzupełniającego, albo do progresji po leczeniu hormonalnym nowotworu zaawansowanego. Do badania włączono 423 pacjentki, u których doszło do nawrotu albo do progresji w trakcie leczenia antyestrogenami (podgrupa antyestrogenów) i 313 pacjentek, u których doszło do nawrotu albo do progresji w trakcie leczenia inhibitorami aromatazy (podgrupa inhibitorów aromatazy). CHPL leku Vastaloma, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml Właściwości farmakodynamiczneCelem tego badania było porównanie skuteczności i bezpieczeństwa fulwestrantu w dawce 500 mg (n=362) i w dawce 250 mg (n=374). Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas wolny od progresji choroby (PFS), najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe, które miały na celu ocenę skuteczności leczenia, objęły odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR), odsetek chorych, u których stwierdzono korzyść kliniczną (CBR) i przeżycie całkowite (OS). Wyniki badania CONFIRM, dotyczące skuteczności leczenia podsumowano w tabeli 3. Tabela 3 Podsumowanie wyników skuteczności leczenia w badaniu CONFIRM: pierwszorzędowy punkt końcowy (PFS) i najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe. CHPL leku Vastaloma, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu fulwestrantu, w postaci roztworu do wstrzykiwań domięśniowych o długotrwałym działaniu, fulwestrant jest powoli wchłaniany i osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po mniej więcej 5 dniach. Podawanie fulwestrantu w dawce 500 mg powoduje osiąganie stałych lub w przybliżeniu stałych wartości ekspozycji przez pierwszy miesiąc stosowania (średnie wartości odpowiednio: AUC 475 [33,4%] ng.dni/ml, Cmax 25,1 [35,3%] ng/ml, Cmin 16,3 [25.9%] ng/ml). W stanie stacjonarnym wartości stężeń fulwestrantu w osoczu mieszczą się w stosunkowo wąskim zakresie, dla którego stężenie maksymalne jest do 3 razy większe niż różnica stężeń w stanie stacjonarnym. Po podaniu domięśniowym w zakresie dawek od 50 do 500 mg, ekspozycja jest w przybliżeniu proporcjonalnie zależna od dawki. Dystrybucja Fulwestrant jest rozlegle i szybko rozmieszczany w tkankach. CHPL leku Vastaloma, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml Właściwości farmakokinetyczneDuża pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss) (wynosi około 3 do 5 l/kg), sugeruje, że lek znajduje się głównie w przestrzeni pozanaczyniowej. Fulwestrant wiąże się z białkami osocza w 99%. Fulwestrant wiąże się przede wszystkim z frakcjami lipoprotein o bardzo małej (VLDL), małej (LDL) i dużej gęstości (HDL). Nie badano interakcji dotyczących kompetycyjnego mechanizmu wiązania z białkami. Nie określono wiązania z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBP). Metabolizm Metabolizm fulwestrantu nie został w pełni poznany i zachodzi na drodze wielu przemian biologicznych, w sposób podobny jak w przypadku endogennych steroidów. Wykryte metabolity (włączając 17-keton, sulfony, 3-siarczan, 3- i 17-glukuroniany) mają mniejszą niż fulwestrant lub porównywalną z nim aktywność antyestrogenową. CHPL leku Vastaloma, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml Właściwości farmakokinetyczneW badaniach z wykorzystaniem ludzkich komórek wątroby i rekombinowanych ludzkich enzymów wątrobowych stwierdzono, że CYP 3A4 jest jedynym izoenzymem cytochromu P-450 biorącym udział w procesie oksydacji fulwestrantu, natomiast w warunkach in vivo główną rolę wydają się pełnić enzymy nienależące do grupy cytochromu P-450. Na podstawie badań in vitro można sądzić, że fulwestrant nie wpływa hamująco na izoenzymy układu cytochromu CYP450. Eliminacja Fulwestrant jest wydalany głównie w postaci zmetabolizowanej. Fulwestrant jest wydalany przede wszystkim z kałem, mniej niż 1% jest wydalany w moczu. Fulwestrant ma duży klirens, 11±1,7 ml/min/kg, co może świadczyć o dużym udziale wątroby w wydalaniu leku. Końcowy okres półtrwania (t1/2) po podaniu domięśniowym zależy przede wszystkim od szybkości wchłaniania i wynosi około 50 dni. CHPL leku Vastaloma, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml Właściwości farmakokinetyczneSpecjalne grupy pacjentów Z analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzonej na danych pochodzących z badań III fazy wynika, że nie ma różnic w farmakokinetyce leku stosowanego u pacjentek z różnych grup wiekowych (pacjentki w wieku 33 do 89 lat), o różnej masie ciała (40-127 kg) lub u pacjentek różnych ras. Zaburzenia czynności nerek Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają na farmakokinetykę fulwestrantu w stopniu istotnym klinicznie. Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę fulwestrantu oceniono w badaniu klinicznym u kobiet z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (grupa A i B według skali Child-Pugh) po podaniu pojedynczej dawki produktu. W badaniu stosowano dużą dawkę produktu o krótkim działaniu podawaną domięśniowo. W grupie kobiet z zaburzeniami czynności wątroby obserwowano mniej więcej 2,5-krotne zwiększenie AUC w porównaniu do wartości uzyskanych w grupie zdrowych uczestników badania. CHPL leku Vastaloma, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml Właściwości farmakokinetyczneOczekuje się, że takie zwiększenie ekspozycji u pacjentek otrzymujących fulwestrant będzie dobrze tolerowane. Nie badano kobiet z ciężkimi zaburzeniami wątroby (grupa C według skali Child-Pugh). Dzieci i młodzież: Farmakokinetykę fulwestrantu oceniono w badaniu klinicznym przeprowadzonym wśród 30 dziewcząt w wieku od 1 do 8 lat z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym związanym z zespołem McCune Albrighta (patrz punkt 5.1). Pacjentki otrzymywały fulwestrant domięśniowo w dawce 4 mg/kg masy ciała co miesiąc. Geometryczna mediana (SD) wartości minimalnych stężeń fulwestrantu w osoczu w stanie stacjonarnym (Cmin, ss) i powierzchnia pola pod krzywą AUC wynosiły odpowiednio: 4,2 (0,9) ng/ml i 3680 (1020) ng*hr/ml. Pomimo, iż zebrane dane są ograniczone, wartości minimalnych stężeń fulwestrantu w stanie stacjonarnym w osoczu u dzieci wydają się odpowiadać wartościom stwierdzanym u pacjentów dorosłych. CHPL leku Vastaloma, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Fulwestrant wykazuje niewielką toksyczność po podaniu jednorazowym (ostrą). Referencyjny produkt leczniczy oraz fulwestrant w innych postaciach był dobrze tolerowany przez wszystkie gatunki zwierząt, na których wykonano badania po podaniu wielokrotnym. Reakcje obserwowane w miejscu podania, tj. zapalenie mięśni i ziarniniaki wynikały z działania substancji pomocniczych leku. Jednakże w badaniach przeprowadzonych na królikach zaobserwowano, że zapalenie mięśni było bardziej nasilone w miejscu podania fulwestrantu niż w miejscu podania próbki kontrolnej, która zawierała sól fizjologiczną. Badania przeprowadzone na szczurach i psach wykazały, że po podaniu wielokrotnych dawek fulwestrantu w postaci wstrzyknięcia domięśniowego występują objawy związane z działaniem antyestrogenowym leku. Przede wszystkim obserwowano wpływ na żeński układ rozrodczy oraz na te narządy, które są wrażliwe na działanie hormonów u obu płci. CHPL leku Vastaloma, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieU niektórych psów, które przyjmowały lek długotrwale (12 miesięcy), obserwowano zapalenie tętnic obejmujące różne tkanki. W badaniach na psach, gdy fulwestrant był podawany doustnie i dożylnie, stwierdzono, że wpływa on na układ sercowo-naczyniowy (niewielkie uniesienie odcinka ST w badaniu EKG [podanie doustne], zahamowanie zatokowe u jednego psa [podanie dożylne]). Reakcje te wystąpiły, gdy stężenia leku stwierdzane u zwierząt były wielokrotnie większe niż stwierdzone u ludzi (Cmax >15 razy). Należy zatem uznać, że w praktyce klinicznej ma to niewielkie znaczenie dla bezpieczeństwa ludzi. Badania fulwestrantu nie wykazały jego potencjału genotoksycznego. Wpływ fulwestrantu na reprodukcję i działanie uszkadzające na zarodek/płód, gdy był on podawany w dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych, wynika z jego działania antyestrogenowego. CHPL leku Vastaloma, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieFulwestrant podawany szczurom powodował odwracalne zmniejszenie płodności samic i zmniejszone przeżycie zarodków, a także dystocję i zwiększoną ilość różnych zaburzeń u płodu, w tym patologiczne zgięcie śródstopia. U samic królików, którym podawano fulwestrant występowały poronienia. Obserwowano zwiększoną masę łożyska i obumieranie zarodków po zagnieżdżeniu. Stwierdzono zwiększoną liczbę nieprawidłowości u płodów (w tym wsteczne przesunięcie obręczy miednicy i 27. kręgu przedkrzyżowego). W dwuletnim badaniu działania rakotwórczego u szczurów (domięśniowe podanie fulwestrantu) wykazano zwiększoną częstość występowania łagodnych ziarniszczaków w jajniku u samic szczurów po podaniu dużych dawek, 10 mg/szczur/15 dni oraz zwiększoną częstość występowania nowotworów z komórek Leydiga w jądrach u samców. CHPL leku Vastaloma, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwiePodczas dwuletniego badania rakotwórczości u myszy po podaniu dawek 150 mg/kg/dobę i 500 mg/kg/dobę (doustnie, codziennie) stwierdzono zwiększoną częstość występowania nowotworów sznura płciowego i zrębu jajnika (zarówno łagodnych jak i złośliwych). Wyniki ekspozycji układowej (AUC), obserwowane po podaniu największej dawki bez obserwowanego działania (NOEL), były u szczurów w przybliżeniu 1,5-krotnością, oczekiwanej ekspozycji u kobiet i 0,8-krotnością ekspozycji u mężczyzn, a u myszy w przybliżeniu 0,8-krotnością, oczekiwanej ekspozycji zarówno u kobiet jak i u mężczyzn. Indukcja takich nowotworów jest związana z farmakologicznymi zaburzeniami hormonalnego sprzężenia zwrotnego dla stężenia gonadotropin, spowodowanymi przez antyestrogeny u zwierząt czynnych rozrodczo. W związku z tym wyniki tych badań nie są uznane za odpowiednie do zalecenia stosowania fulwestrantu w leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie. CHPL leku Vastaloma, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieOcena ryzyka dla środowiska Badania oceny ryzyka dla środowiska wykazały, że fulwestrant ma potencjał do powodowania działań niepożądanych w środowisku wodnym (patrz punkt 6.6). CHPL leku Vastaloma, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Etanol 96% Alkohol benzylowy Benzylu benzoesan Olej rycynowy oczyszczony 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności, produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2˚C - 8˚C). Należy ograniczyć przechowywanie produktu w temperaturze innej niż 2°C - 8°C. Należy unikać przechowywania w temperaturze wyższej niż 30°C i nie przekraczać okresu 28 dni ze średnią temperaturą przechowywania poniżej 25°C (ale powyżej zakresu 2°C - 8°C). Jeśli zakres temperatur zostanie przekroczony, należy natychmiast zastosować zalecane warunki przechowywania (przechowywać i transportować w lodówce 2°C - 8°C). CHPL leku Vastaloma, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml Dane farmaceutycznePrzekroczenie właściwej temperatury przechowywania może mieć skumulowany wpływ na jakość produktu, a 28-dniowy okres nie może być przekroczony w ciągu 4 lat ważności produktu Vastaloma (patrz punkt 6.3). Ekspozycja na temperaturę poniżej 2°C nie powoduje uszkodzenia produktu, jeśli nie jest on przechowywany w temperaturze poniżej -20°C. W celu ochrony przed światłem należy przechowywać ampułko-strzykawkę w oryginalnym opakowaniu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Zestaw zawierający igłę z systemem osłaniającym składa się z: Jednej ampułko-strzykawki wykonanej z bezbarwnego szkła (typ I) z tłokiem z polistyrenu zakończonym korkiem z elastomeru, z końcówką zabezpieczającą w tekturowym pudełku, zawierającej 5 ml roztworu fulwestrantu do wstrzykiwań. W opakowaniu znajduje się również igła z systemem zabezpieczającym (BD SafetyGlide), do podawania produktu leczniczego. CHPL leku Vastaloma, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml Dane farmaceutyczneDwóch ampułko-strzykawek wykonanych z bezbarwnego szkła (typ I) z tłokiem z polistyrenu, zakończonym korkiem z elastomeru, z końcówką zabezpieczającą w tekturowym pudełku, zawierającej 5 ml roztworu fulwestrantu do wstrzykiwań. W opakowaniu znajduje się również igła z systemem zabezpieczającym (BD SafetyGlide), do podawania produktu leczniczego. Sześciu ampułko-strzykawek wykonanych z bezbarwnego szkła (typ I) z tłokiem z polistyrenu, zakończonym korkiem z elastomeru, z końcówką zabezpieczającą w tekturowym pudełku, zawierającej 5 ml roztworu fulwestrantu do wstrzykiwań. W opakowaniu znajduje się również igła z systemem zabezpieczającym (BD SafetyGlide), do podawania produktu leczniczego. Nie wszystkie rodzaje opakowań znajdują się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Instrukcja podawania: Wstrzyknięcie należy wykonać zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi wykonywania wstrzyknięć domięśniowych o dużej objętości. CHPL leku Vastaloma, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml Dane farmaceutyczneUWAGA: należy zachować ostrożność, jeśli produkt leczniczy Vastaloma jest podawany w górno-boczną okolicę pośladka ze względu na bliskość nerwu kulszowego (patrz punkt 4.4). Uwaga – nie należy umieszczać w autoklawie igły z systemem zabezpieczającym (BD SafetyGlide, Safety Hypodermic Needle) przed jej zastosowaniem. Podczas stosowania leku i usuwania pozostałości należy unikać kontaktu rąk z igłą. Dotyczy obu strzykawek: Należy wyjąć szklaną ampułkę z pojemnika i sprawdzić, czy nie jest uszkodzona. Otworzyć opakowanie zewnętrzne igły z systemem zabezpieczającym (BD SafetyGlide). Przed podaniem roztworów parenteralnych należy dokonać ich wizualnej oceny w celu wykrycia obecności cząstek stałych i zmiany barwy. Trzymać strzykawkę pionowo w części prążkowanej (C). Drugą ręką chwycić nasadkę (A) i ostrożnie przekręcać. Drugą ręką chwycić nasadkę (A) i ostrożnie przekręcać sztywną plastikową nasadkę końcówki w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara. (patrz Rysunek nr 1). CHPL leku Vastaloma, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml Dane farmaceutyczneRysunek 1 Usunąć nasadkę (A) w pozycji pionowej ku górze. W celu zachowania sterylności nie dotykać końcówki strzykawki (B) (patrz rysunek nr 2). Rysunek 2 Dołączyć igłę z systemem zabezpieczającym do końcówki Luer-Lock i dokręcić w celu trwałego umocowania (patrz Rysunek nr 3). Sprawdzić czy igła jest połączona z końcówką Luer przed przejściem do pozycji pionowej. Zdjąć osłonkę prosto z igły, aby uniknąć uszkodzenia czubka igły. Napełnioną igłę zbliżyć do miejsca podania. Zdjąć nasadkę z igły. Usunąć nadmiar gazu ze strzykawki. Rysunek 3 Lek należy podawać domięśniowo, powoli (1- 2 minuty/wstrzyknięcie), w mięsień pośladkowy (miejsce na pośladku). Dla wygody osoby podającej ścięcie igły znajduje się na tej samej powierzchni igły, co dźwignia systemu zabezpieczającego igłę (patrz Rysunek nr 4). Rysunek 4 Natychmiast po wstrzyknięciu należy uruchomić (aktywować) jednym ruchem palca do przodu ramię dźwigni systemu wspomagającego zabezpieczenie igły (patrz Rysunek nr 5). CHPL leku Vastaloma, roztwór do wstrzykiwań, 250 mg/5 ml Dane farmaceutyczneUwaga: postępuj tak, aby zapewnić bezpieczeństwo sobie i innym. Nasłuchuj kliknięcia i wizualnie potwierdź, czy końcówka igły jest całkowicie ukryta. Rysunek 5 Ampułko-strzykawka służy do jednorazowego użycia. Ten lek może stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego. Wszelkie niewykorzystane resztki lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Astexana, 25 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Eksemestan. Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg eksemestanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 40,40 mg mannitolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane. Okrągłe, białawe tabletki powlekane oznaczone po jednej stronie numerem „25”, gładkie po drugiej stronie. CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Produkt Astexana jest wskazany w leczeniu uzupełniającym u kobiet po menopauzie z inwazyjnym wczesnym rakiem piersi z obecnością receptorów estrogenowych po 2-3 latach początkowego leczenia uzupełniającego tamoksyfenem. Produkt Astexana jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet w okresie naturalnego lub wywołanego leczeniem stanu po menopauzie, u których choroba uległa postępowi po zastosowaniu terapii antyestrogenowej. Nie wykazano skuteczności produktu Astexana u pacjentek, u których nie wykryto receptorów estrogenowych w komórkach guza. CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dorośli, również pacjentki w podeszłym wieku. Zalecana dawka produktu Astexana to jedna tabletka 25 mg raz na dobę, po posiłku. U pacjentek z wczesnym rakiem piersi leczenie produktem Astexana należy prowadzić aż do ukończenia okresu pięciu lat złożonego sekwencyjnego hormonalnego leczenia uzupełniającego (tamoksifenem, po którym następuje leczenie Astexana) lub też zakończyć je wcześniej, jeżeli dojdzie do nawrotu guza. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi leczenie produktem Astexana należy kontynuować do czasu stwierdzenia wyraźnej progresji guza. Nie są wymagane zmiany dawkowania u pacjentek z niewydolnością nerek lub wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież. Nie zaleca się stosowania leku u dzieci i młodzieży. CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Produkt Astexana w postaci tabletek jest przeciwwskazany u pacjentek ze stwierdzoną nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, u kobiet przed menopauzą, a także u kobiet w ciąży lub karmiących piersią (patrz punkt 4.6). CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu Astexana nie należy podawać kobietom przed menopauzą. Dlatego też przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć stężenia LH, FSH oraz estradiolu w surowicy, aby upewnić się, że pacjentka jest w okresie postmenopauzalnym. Produkt Astexana należy stosować ostrożnie u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Astexana jest produktem znacznie obniżającym stężenie estrogenów, dlatego można spodziewać się u pacjentek zmniejszenia gęstości mineralnej kości. Na początku leczenia uzupełniającego produktem Astexana, u kobiet z osteoporozą lub z grupy dużego ryzyka wystąpienia osteoporozy należy ocenić początkową gęstość mineralną kości na podstawie aktualnych wytycznych i praktyki klinicznej. U pacjentek z zaawansowaną chorobą gęstość mineralną kości (BMD) należy oceniać indywidualnie w zależności od danego przypadku. Wpływ stosowania produktu na odlegle ryzyko złamań nie został ustalony. CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg Specjalne środki ostroznościChociaż nie są dostępne pełne dane, które potwierdzałyby wpływ leczenia eksemestanem na utratę gęstości mineralnej kości, pacjentki leczone eksemestanem należy uważnie kontrolować w kierunku zmniejszenia gęstości kości i w razie potrzeby wdrożyć leczenie lub profilaktykę osteoporozy. U kobiet z diagnozą wczesnego raka sutka (EBC) przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem aromatazy należy rutynowo ocenić stężenie 25-hydroksy witaminy D, ze względu na wysoką częstość występowania poważnego jej niedoboru. Kobiety z niedoborem witaminy D powinny otrzymywać suplementację witaminy D. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy, że lek uznaje się za „wolny od sodu”. Lek zawiera mannitol. Lek może mieć lekkie działanie przeczyszczające. CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dane z badań in vitro wykazują, że eksemestan jest metabolizowany przez cytochrom P 450 (CYP) 3A4 i aldoketoreduktazy i nie hamuje działania żadnego z głównych izoenzymów CYP. W klinicznym badaniu farmakokinetyki eksemestanu, wybiórcze hamowanie CYP 3A4 przez ketokonazol nie wywarło istotnego wpływu na farmakokinetykę eksemestanu. W badaniach interakcji z ryfampicyną, silnym induktorem izoenzymu CYP450, jej zastosowanie w dawce 600 mg na dobę razem z pojedynczą dawką 25 mg eksemestanu doprowadziło do obniżenia AUC tego ostatniego o 54%, a Cmax - o 41 %. Chociaż nie oceniono znaczenia klinicznego powyższej interakcji, wydaje się, iż równoczesne podawanie takich leków jak ryfampicyną, leki przeciwdrgawkowe (np. fenytoina i karbamazepina), produktów ziołowych zawierających dziurawiec (Hypericum perforatum) o stwierdzonym działaniu indukującym izoenzym CYP3A4, może powodować zmniejszenie skuteczności eksemestanu. CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg InterakcjeNależy zachować ostrożność stosując produkt Astexana równocześnie z lekami, które są metabolizowane za pośrednictwem izoenzymu CYP 3A4 i mają wąski indeks terapeutyczny. Nie ma doświadczenia klinicznego z jednoczesnym stosowaniem eksemestanu i innych leków przeciwnowotworowych. Produktu Astexana nie należy stosować jednocześnie z lekami zawierającymi estrogeny, ponieważ mogą osłabić jego działanie farmakologiczne. CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania eksemestanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ eksemestanu na zdolność do rozrodu. Z tego powodu stosowanie produktu Astexana jest przeciwwskazane u kobiet ciężarnych. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy eksemestan przenika do mleka kobiecego. Preparatu Astexana nie należy stosować u kobiet karmiących piersią. Kobiety w wieku rozrodczym lub okołomenopauzalnym Kobiety w wieku rozrodczym, również kobiety tuż przed menopauzą powinny być poinformowane przez lekarza o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji. O konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji powinno się również poinformować kobiety, które w stosunkowo krótkim czasie zakończyły okres menopauzy i stan postmenopauzalny jeszcze się nie ustabilizował (patrz punkt 4.3 „Przeciwwskazania” i 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Istnieją doniesienia o wystąpieniu ospałości, senności, osłabienia i zawrotów głowy po zastosowaniu eksemestanu. Należy poinformować pacjentki, że wystąpienie tego typu objawów może zmniejszyć sprawność fizyczną i/lub umysłową niezbędną do obsługiwania maszyn lub prowadzenia samochodu. CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane We wszystkich badaniach klinicznych eksemestan, w standardowej dawce 25 mg/dzień, był ogólnie dobrze tolerowany, a występujące działania niepożądane miały nasilenie łagodne do umiarkowanego. Z powodu działań niepożądanych leczenie przerwało 7,4% pacjentek z wczesnym rakiem piersi, otrzymujących leczenie uzupełniające eksemestanem po początkowym leczeniu uzupełniającym tamoksifenem. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: uderzenia gorąca (22%), bóle stawów (18%) i zmęczenie (16%). Z kolei u chorych z zaawansowanym rakiem piersi, z powodu działań niepożądanych, leczenie przerwało 2,8 % pacjentek. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: uderzenia gorąca (14%) i nudności (12%). Większość działań niepożądanych ma związek ze zmniejszeniem stężenia estrogenów we krwi (np.: uderzenia gorąca). CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg Działania niepożądaneDziałania niepożądane uzyskane z badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu eksemestanu do obrotu wg klasyfikacji układów i narządów oraz zgodnie z częstością występowania: Częstość występowania jest zdefiniowana jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) łącznie z pojedynczymi przypadkami. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: Leukopenia (**) Rzadko: Trombocytopenia (**) Nie znana: Zmniejszenie stężenia leukocytów (**) Zaburzenia układu immunologicznego: Niezbyt często: Nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Często: Anoreksja Zaburzenia psychiczne: Bardzo często: Bezsenność Często: Depresja Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo często: Ból głowy Często: Zawroty głowy, zespół cieśni nadgarstka, parestezje Niezbyt często: Senność Zaburzenia naczyniowe: Bardzo często: Uderzenia gorąca Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: Nudności Często: Ból brzucha, wymioty, zaparcia, niestrawność, biegunka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Niezbyt często: Zapalenie wątroby (†), zastoinowe zapalenie wątroby (†), zwiększone stężenie enzymów wątrobowych (†), zwiększone stężenie bilirubiny we krwi (†), zwiększone stężenie fosfatazy zasadowej we krwi (†) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często: Zwiększone pocenie Często: Wysypka, łysienie, pokrzywka, świąd Niezbyt często: Ostra uogólniona osutka krostkowa (†) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i kości: Bardzo często: Ból stawów i mięśni szkieletowych (*) Często: Osteoporoza, złamania Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często: Zmęczenie Często: Ból, obrzęk obwodowy Niezbyt często: Astenia (*) W tym: bóle stawowe, a rzadziej bóle kończyn, choroba zwyrodnieniowa stawów, bóle kręgosłupa, zapalenie stawów, bóle mięśniowe i sztywność stawów. CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg Działania niepożądane(**) U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi rzadko stwierdzano trombocytopenię i leukopenię. U około 20% pacjentek otrzymujących eksemestan obserwowano sporadyczne zmniejszenie liczby limfocytów we krwi, szczególnie nasilone u osób z limfopenią występującą przed leczeniem. Średnia liczba limfocytów u tych pacjentek nie zmieniała się jednak znacząco w czasie i nie odnotowano też zwiększenia częstości współ występujących zakażeń wirusowych. Tego typu działań nie obserwowano u pacjentek leczonych we wczesnych stadiach rozwoju raka piersi. (†) Częstość obliczana za pomocą reguły 3/X. Zamieszczona poniżej tabela przedstawia częstość predefiniowanych działań niepożądanych i chorób, bez względu na ich przyczyny, w badaniu wczesnego raka piersi (IES), stwierdzonych u pacjentek w trakcie leczenia i do 30 dni po jego zakończeniu. CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg Działania niepożądaneDziałania niepożądane i choroby Działania niepożądane Eksemestan (N = 2249) Tamoksyfen (N = 2279) Uderzenia gorąca 491 (21,8%) 457 (20,1%) Uczucie nadmiernego zmęczenia 367 (16,3%) 344 (15,1%) Bóle głowy 305 (13,6%) 255 (11,2%) Bezsenność 290 (12,9%) 204 (9,0%) Zwiększona potliwość 270 (12,0%) 242 (10,6%) Inne ginekologiczne 235 (10,5%) 340 (14,9%) Zawroty głowy 224 (10,0%) 200 (8,8%) Nudności 200 (8,9%) 208 (9,1%) Osteoporoza 116 (5,2%) 66 (2,9%) Krwotok z pochwy 90 (4,0%) 121 (5,3%) Inny nowotwór pierwotny 84 (3,6%) 125 (5,3%) Wymioty 50 (2,2%) 54 (2,4%) Zaburzenia widzenia 45 (2,0%) 53 (2,3%) Powikłania zakrzepowo-zatorowe 16 (0,7%) 42 (1,8%) Złamania osteoporotyczne 14 (0,6%) 12 (0,5%) Zawał serca 13 (0,6%) 4 (0,2%) W badaniu IES, częstotliwość występowania zdarzeń niedokrwienia mięśnia sercowego u pacjentek po eksemestanie i u pacjentek po tamoksyfenie wynosiła odpowiednio 4,5% i 4,2%. CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg Działania niepożądaneNie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, włączając nadciśnienie (9,9% vs. 8,4%), zawał mięśnia sercowego (0,6% vs. 0,2%) i niewydolność serca (1,1% vs. 0,7%). W badaniu IES, u pacjentek stosujących eksemestan częściej stwierdzano hypercholesterolemię w porównaniu z pacjentkami przyjmującymi tamoksyfen (3,7% i 2,1% odpowiednio). W innym, trwającym 24 miesiące, podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu u kobiet w okresie postmenopauzalnym, z wczesnym rakiem piersi, przy niskim ryzyku, eksemestan (N=73) powodował obniżenie wartości cholesterolu HDL w osoczu średnio o 7-9% podczas gdy w grupie placebo (N=73) zanotowano wzrost o 1%. Stwierdzono również 5-6% obniżenie wartości apolipoproteiny A1 w grupie eksemestanu i 0-2% w grupie placebo. Inne analizowane parametry (całkowity cholesterol, LDL cholesterol, triglicerydy, apolipoproteina-B i lipoproteina-a) były bardzo podobne w obu grupach. CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg Działania niepożądaneKliniczne znaczenie tych rezultatów jest niejasne. W badaniu IES, u pacjentek stosujących eksemestan częściej stwierdzano wrzody żołądka w porównaniu z pacjentkami przyjmującymi tamoksyfen (0,7% i 0,1% odpowiednio). Większość pacjentek z grupy eksemestanu, u których stwierdzono wrzody żołądka otrzymywało leczenie towarzyszące lekami z grupy niesterydowych przeciwzapalnych i/lub miało podobne zdarzenia w przeszłości. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg Działania niepożądaneJerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: https://smz.ezdrowie.gov.pl CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Przeprowadzono badania kliniczne eksemestanu podawanego w pojedynczej dawce do 800 mg zdrowym ochotniczkom oraz w dawce do 600 mg na dobę kobietom po menopauzie, z zaawansowanym rakiem piersi; dawkowanie to było dobrze tolerowane. Wielkość pojedynczej dawki eksemestanu, która mogłaby wywołać objawy zagrażające życiu, jest nieznana. Pojedyncza doustna dawka śmiertelna dla szczurów i psów przekraczała odpowiednio 2000 i 4000 razy dawkę zalecaną u ludzi w przeliczeniu mg/m2 p.c. Nie ma swoistej odtrutki, w razie przedawkowania leku stosuje się leczenie objawowe. Wskazane jest ogólne leczenie podtrzymujące i dokładna obserwacja pacjenta z częstym monitorowaniem podstawowych parametrów życiowych. CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: steroidowy inhibitor aromatazy, lek przeciwnowotworowy. Kod ATC: L02BG06 Eksemestan jest nieodwracalnym steroidowym inhibitorem aromatazy, zbliżonym strukturalnie do naturalnie występującego androstendionu. U kobiet po menopauzie estrogeny są wytwarzane głównie w tkankach obwodowych z androgenów w wyniku ich konwersji z udziałem enzymu aromatazy. Zmniejszenie stężenia estrogenów przez hamowanie aromatazy, stanowi skuteczny i wybiórczy sposób leczenia hormonozależnego raka piersi u kobiet po menopauzie. U kobiet po menopauzie eksemestan już od dawki 5 mg istotnie zmniejsza stężenie estrogenów w surowicy, powodując maksymalną supresję (> 90%) po podaniu w dawce 10-25 mg. W organizmie kobiet po menopauzie z rakiem piersi, leczonych dawką 25 mg na dobę całkowita aromatyzacja uległa zmniejszeniu o 98%. Eksemestan nie wykazuje żadnej aktywności estrogennej lub progestagenowej. CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg Właściwości farmakodynamicznePo podaniu dużych dawek leku obserwowano niewielką aktywność androgenną, związaną prawdopodobnie z działaniem 17-hydro-pochodnej eksemestanu. W badaniach klinicznych, w których podawano eksemestan wielokrotnie w ciągu doby, nie wykazywał on wykrywalnego wpływu na nadnerczową syntezę kortyzolu lub aldosteronu, mierzoną przed i po teście prowokacji ACTH. Świadczy to o wybiórczym działaniu w odniesieniu do innych enzymów uczestniczących w procesie steroidogenezy. W związku z powyższym nie jest konieczna substytucja glikokortykosteroidów i mineralokortykosteroidów. Nawet po małych dawkach eksemestanu obserwowano niezależne od dawki, niewielkie zwiększenie stężeń LH i FSH w surowicy. Dla produktów tej grupy farmakologicznej jest to jednak spodziewane działanie, wynikające prawdopodobnie z pętli sprzężenia zwrotnego na poziomie przysadki, kiedy to zmniejszenie stężenia estrogenów stymuluje wydzielanie gonadotropin, również u kobiet po menopauzie. CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg Właściwości farmakodynamiczneLeczenie uzupełniające wczesnego raka piersi W wieloośrodkowym randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym w grupie 4724 pacjentek po menopauzie z pierwotnym rakiem piersi z potwierdzoną lub nieznaną obecnością receptorów estrogenowych, u których nie stwierdzono objawów choroby po leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem przez okres 2 do 3 lat, podawano w sposób randomizowany eksemestan (w dawce 25 mg na dobę) przez 2 do 3 lat lub tamoksyfen (w dawce 20 lub 30 mg na dobę) tak, aby łączny okres leczenia hormonalnego wynosił 5 lat. Po około 30 miesięcznym (mediana) okresie leczenia i około 52 miesięcznym (mediana) okresie obserwacji stwierdzono, że sekwencyjne leczenie eksemestanem po 2 do 3 latach leczenia uzupełniającego tamoksyfenem wiązało się z klinicznie i statystycznie istotnym wydłużeniem okresu przeżycia bez objawów chorobowych (DFS) w porównaniu do leczenia wyłącznie tamoksyfenem. CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg Właściwości farmakodynamiczneAnaliza wykazała, że w objętym badaniem okresie obserwacji stosowanie eksemestanu zmniejszało ryzyko nawrotu raka piersi o 24 % w porównaniu z tamoksyfenem (współczynnik ryzyka: 0,76; p=0,00015). Korzystny wpływ eksemestanu na DFS w porównaniu z tamoksyfenem był widoczny niezależnie od tego, czy i w jakim stopniu zajęte były węzły chłonne oraz czy pacjentka otrzymywała wcześnie chemioterapię, czy nie. Eksemestan zmniejszał również istotnie ryzyko rozwoju raka w drugiej piersi (współczynnik ryzyka: 0,57, p=0,04158). W całej badanej populacji zaobserwowano poprawę przeżywalności ogólnej w grupie eksemestanu (222 zgony) w porównaniu do grupy tamoksyfenu (262 zgony) przy współczynniku ryzyka 0,85 (test logarytmiczny rank: p = 0,07362), co stanowi zmniejszenie ryzyka zgonu w grupie eksemestanu o 15%. CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg Właściwości farmakodynamiczneStatystycznie istotne obniżenie ryzyka zgonu o 23% (współczynnik ryzyka dla ogólnego przeżycia 0,77; test chi-kwadrat: Walda p = 0,0069) zaobserwowano w grupie eksemestanu w porównaniu do tamoksyfenu przy ocenie niespecyficznych czynników prognostycznych (tj., stan ER, stan węzłowy, wcześniejsza chemioterapia, zastosowanie HTZ i zastosowanie bisfosfonianów). W tabeli poniżej przedstawiono podstawowe dane na temat skuteczności produktu u wszystkich pacjentek (w populacji wybranej zgodnie z zamiarem leczenia -ITT) i pacjentek ze stwierdzoną obecnością receptorów estrogenowych: Punkt końcowy Populacja Eksemestan Zdarzenia /N (%) Tamoxifen Zdarzenia /N (%) Współczynnik ryzyka (95% CI) Poziom Istotności * Przeżycie bez objawów choroby a Wszystkie pacjentki 354 /2352 (15,1%) 453 /2372 (19,1%) 0,76 (0,67-0,88) 0,00015 Pacjentki ER+ 289 /2023 (14,3%) 370 /2021 (18,3%) 0,75 (0,65-0,88) 0,00030 Rak drugiej piersi Wszystkie pacjentki 20 /2352 (0,9%) 35 /2372 (1,5%) 0,57 (0,33-0,99) 0,04158 Pacjentki ER+ 18 /2023 (0,9%) 33 /2021 (1,6%) 0,54 (0,30-0,95) 0,03048 Przeżycie bez raka piersi b Wszystkie pacjentki 289 /2352 (12,3%) 373 /2372 (15,7%) 0,76 (0,65-0,89) 0,00041 Pacjentki ER+ 232 /2023 (11,5%) 305 /2021 (15,1%) 0,73 (0,62-0,87) 0,00038 Przeżycie bez nawrotów odległych c Wszystkie pacjentki 248 /2352 (10,5%) 297 /2372 (12,5%) 0,83 (0,70-0,98) 0,02621 Pacjentki ER+ 194 /2023 (9,6%) 242 /2021 (12,0%) 0,78 (0,65-0,95) 0,01123 Ogólne przeżycie d Wszystkie pacjentki 222 /2352 (9,4%) 262 /2372 (11,0%) 0,85 (0,71-1,02) 0,07362 Pacjentki ER+ 178 /2023 (8,8%) 211 /2021 (10,4%) 0,84 (0,68-1,02) 0,07569 *test logarytmiczny rank; pacjentki ER+ = pacjentki z guzem ze stwierdzoną obecnością receptorów estrogenowych; a Przeżycie bez objawów choroby (ang. CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg Właściwości farmakodynamiczneDisease-Free Survival, DFS) definiuje się jako przeżycie do pierwszego nawrotu choroby miejscowego lub odległego, raka drugiej piersi lub zgonu z dowolnej przyczyny. b Przeżycie bez raka piersi (ang. Breast Cancer Free Survival) definiuje się jako przeżycie do pierwszego nawrotu miejscowego lub odległego, raka drugiej piersi lub zgonu z powodu raka piersi. c Przeżycie bez nawrotów odległych (ang. Distant Recurrence Free Survival) definiuje się jako przeżycie do pierwszego nawrotu odległego lub do zgonu z powodu raka piersi. d Ogólne przeżycie (ang. Overall Survival, OS) definiuje się jako przeżycie do wystąpienia zgonu z dowolnej przyczyny. W dodatkowej analizie grupy pacjentek ze stwierdzoną obecnością receptorów estrogenowych i pacjentek, u których obecność nie została poznana, nieskorygowany współczynnik ryzyka przeżywalności ogólnej wyniósł 0,83 (test logarytmiczny rank: p = 0,04250), co oznacza klinicznie i statystycznie znaczące obniżenie ryzyka zgonu o 17%. CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg Właściwości farmakodynamiczneWyniki uzyskane w podgrupie badania, w której oceniano wpływ eksemestanu na stan kośćca, wykazały u kobiet leczonych eksemestanem, po wcześniejszym 2-3 letnim stosowaniu tamoksifenu, umiarkowane zmniejszenie gęstości mineralnej kości. W podstawowym badaniu u pacjentek, po 30 miesiącach leczenia, częstość złamań kości była większa w grupie pacjentek stosujących eksemestan niż u pacjentek leczonych tamoksifenem (4,5% i 3,3% odpowiednio, p=0,038). Wstępne wyniki uzyskane w podgrupie badania, w której oceniano wpływ eksemestanu na stan błony śluzowej macicy, wskazują na zmniejszenie się jej grubości po 2 latach leczenia. Mediana zmniejszenia grubości błony śluzowej macicy wynosiła 33% u pacjentek leczonych eksemestanem, bez istotnych zmian w grupie leczonej tamoksifenem. U 54% pacjentek leczonych eksemestanem doszło do normalizacji grubości błony śluzowej macicy (< 5 mm) po jej wstępnym pogrubieniu stwierdzonym na początku badania. CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg Właściwości farmakodynamiczneLeczenie zaawansowanego raka piersi W recenzowanym, randomizowanym, kontrolowanym, badaniu klinicznym wykazano, że eksemestan w dawce dobowej 25 mg statystycznie istotnie wydłużał okres przeżycia, czas do wystąpienia progresji choroby (ang. Time to Progression, TTP) i czas do stwierdzenia niepowodzenia leczenia (ang. Time to Treatment Failure, TTF) w porównaniu ze standardowym leczeniem hormonalnym octanem megestrolu u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, który uległ progresji po lub w trakcie leczenia tamoksyfenem stosowanym jako leczenie uzupełniające lub jako leczenie pierwszego rzutu zaawansowanej choroby. CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie: Po podaniu doustnym eksemestan jest szybko wchłaniany. Z przewodu pokarmowego wchłania się znaczna część podanej dawki. Całkowita dostępność biologiczna u ludzi jest nieznana, chociaż najprawdopodobniej ograniczają silny efekt pierwszego przejścia. U szczurów i psów w jego rezultacie bezwzględna biodostępność biologiczna eksemestanu wynosi jedynie 5%. Eksemestan podany w pojedynczej dawce 25 mg osiąga po 2 godzinach maksymalne stężenie w osoczu wynoszące 18 ng/ml. Podanie leku wraz z pokarmem zwiększa dostępność biologiczną o 40%. Dystrybucja: Objętość dystrybucji eksemestanu, bez korekty uwzględniającej dostępność biologiczną po podaniu doustnym, wynosi ok. 20 000 l. Kinetyka ma przebieg liniowy, okres półtrwania wynosi 24 godziny. Lek wiąże się z białkami osocza w 90% niezależnie od stężenia. Eksemestan i jego metabolity nie wiążą się z czerwonymi krwinkami. CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg Właściwości farmakokinetyczneEksemestan po wielokrotnym podaniu nie kumuluje się w sposób niekontrolowany. Metabolizm i wydalanie: Eksemestan jest metabolizowany przez utlenienie grupy metylenowej w pozycji 6 w wyniku działania izoenzymu CYP3A4 i/lub redukcję grupy ketonowej w pozycji 17 przez aldoketoreduktazę, po czym następuje proces sprzęgania. Klirens eksemestanu bez korekty uwzględniającej dostępność biologiczną po podaniu doustnym wynosi 500 l/h. Metabolity eksemestanu są nieaktywne lub słabiej hamują działanie aromatazy niż związek macierzysty. 1% podanej dawki leku jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. W ciągu tygodnia po podaniu, równe ilości eksemestanu znakowanego izotopem węgla 14C (40%) zostały usunięte z organizmu z moczem i kałem. Szczególne grupy pacjentów Wiek: Nie zaobserwowano istotnej zależności między ekspozycją ogólnoustrojową na eksemestan, a wiekiem pacjentek. CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg Właściwości farmakokinetyczneNiewydolność nerek: U pacjentek z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) ogólnoustrojowe działanie eksemestanu było 2 razy większe niż u zdrowych ochotników. Biorąc pod uwagę profil bezpieczeństwa eksemestanu nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u tych pacjentek. Niewydolność wątroby: U pacjentek z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby ogólnoustrojowe działanie eksemestanu jest 2-3 razy większe niż u zdrowych ochotniczek. Biorąc pod uwagę profil bezpieczeństwa eksemestanu nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u tych pacjentek. CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksykologiczne: Wyniki przeprowadzonych na szczurach i psach badań toksykologicznych dawek wielokrotnych przypisywane są głównie działaniu farmakologicznemu eksemestanu i dotyczą wpływu na narządy rozrodcze. Inne działania toksyczne (na wątrobę, nerki lub ośrodkowy układ nerwowy) obserwowano wyłącznie dla dawek znacznie przekraczających maksymalne ekspozycje u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie dla stosowania klinicznego produktu. Mutagenność: Eksemestan nie wykazywał działania genotoksycznego na bakterie (test Amesa), na komórki V79 chińskich chomików, hepatocyty szczurów ani w teście jąderkowym u myszy. Chociaż eksemestan działał klastogennie na limfocyty in vitro, nie stwierdzono takiego działania w dwóch badaniach in vivo. Toksyczny wpływ na reprodukcję: Eksemestan działał embriotoksycznie u szczurów i królików podany w dawce odpowiadającej 25 mg/dobę stosowanym u ludzi. CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieBrak dowodów na działanie teratogenne eksemestanu. Rakotwórczość: W dwuletnim badaniu rakotwórczości u samic szczurów nie zaobserwowano nowotworów związanych z leczeniem. U samców szczurów badanie zakończono po 92 tygodniach z powodu wczesnych zgonów na skutek przewlekłej nefropatii. W dwuletnim badaniu działania rakotwórczego u myszy stwierdzono zwiększenie częstości nowotworów wątroby u samic i samców po średnich i dużych dawkach (150 i 450 mg/kg m.c./dobę). Uważa się, że było to związane z indukcją wątrobowych enzymów mikrosomalnych. Działanie takie obserwowano u myszy, ale nie w badaniach klinicznych. Po zastosowaniu dużych dawek (450 mg/kg m.c./dobę) zaobserwowano też u samców myszy zwiększoną częstość gruczolaka nerki. Uważa się, że ta zmiana jest zależna od płci oraz gatunku i występuje po dawce stanowiącej 63-krotność dawki stosowanej w leczeniu ludzi. Żadne z zaobserwowanych działań nie ma znaczenia klinicznego w stosowaniu eksemestanu u ludzi. CHPL leku Astexana, tabletki powlekane, 25 mg Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Tabletka: Mannitol (E421) Kopowidon K 28 Krospowidon (typ A) Sylifikowana celuloza mikrokrystaliczna (Celuloza mikrokrystaliczna, krzemionka koloidalna bezwodna) Sodowy glikolan skrobii (Typ A) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka (Aquarius Prime BAP218010 White): Hipromeloza (E464) Makrogol 400 Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie stwierdzono. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga specjalnych środków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC-PVdC/aluminium: 30, 90 i 100 tabletek (po 10 w blistrze), tabletki powlekane. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Aromek, tabletki powlekane, 2,5 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO AROMEK, 2,5 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 2,5 mg letrozolu (Letrozolum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 40 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane CHPL leku Aromek, tabletki powlekane, 2,5 mg Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi posiadającego receptory dla hormonów, u kobiet po menopauzie. Leczenie zaawansowanego nowotworu piersi u kobiet z naturalną lub sztucznie wywołaną menopauzą, które wcześniej leczone były lekami blokującymi receptory estrogenowe i u których nastąpił nawrót lub progresja choroby. Leczenie uzupełniające u pacjentek po menopauzie z hormonozależnym rakiem piersi we wczesnym stadium zaawansowania. Przedłużenie leczenia uzupełniającego u pacjentek po menopauzie z hormonozależnym rakiem piersi we wczesnym stadium zaawansowania, po zabiegu chirurgicznym i standardowym leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem. Nie potwierdzono skuteczności letrozolu u kobiet z rakiem piersi nie posiadającym receptorów dla estrogenów. CHPL leku Aromek, tabletki powlekane, 2,5 mg Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dorośli: Zalecana dawka produktu leczniczego to 2,5 mg raz na dobę. W przedłużonym leczeniu uzupełniającym, leczenie należy kontynuować przez 5 lat lub do momentu nawrotu choroby nowotworowej. Po wcześniejszym leczeniu tamoksyfenem leczenie należy kontynuować przez 3 lata lub do momentu nawrotu choroby nowotworowej. U pacjentek z przerzutami, leczenie letrozolem należy prowadzić do czasu pojawienia się dowodów świadczących o progresji procesu nowotworowego. Nie jest konieczna modyfikacja dawki u osób w podeszłym wieku. Dzieci: Nie dotyczy. Pacjenci z niewydolnością wątroby bądź nerek: Nie jest konieczne modyfikowanie dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek i klirensem kreatyniny większym niż 10 ml/min. Nie ma wystarczających danych o konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek i klirensem kreatyniny niższym od 10 ml/min bądź pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4 oraz punkt 5.2). CHPL leku Aromek, tabletki powlekane, 2,5 mg Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymieniona w punkcie 6.1. Przeciwwskazaniem jest również stan przed menopauzą, ciąża i laktacja (patrz punkt 5.3) oraz ciężka niewydolność wątroby (w skali Child-Pugh stopnia 3). CHPL leku Aromek, tabletki powlekane, 2,5 mg Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Letrozol nie został przebadany na dostatecznej liczbie pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min. Lek był przebadany na niewielkiej liczbie pacjentów z chorobą nowotworową bez przerzutów i z różnym stopniem niewydolności wątroby: łagodną do umiarkowanej i ciężką niewydolnością wątroby. U badanych ochotników bez choroby nowotworowej ze stwierdzoną ciężką niewydolnością wątroby (C w skali Child-Pugh), stężenia w osoczu oraz okres półtrwania były 2-3-krotnie większe w porównaniu do zdrowych ochotników (patrz punkt 4.3). Letrozol jest substancją silnie zmniejszającą stężenie estrogenów, dlatego może powodować spadek mineralnej gęstości kości. Nie określono wpływu letrozolu na długoterminowe ryzyko złamań. U kobiet ze stwierdzoną w wywiadzie osteoporozą lub znajdujących się w grupie podwyższonego ryzyka osteoporozy, przed rozpoczęciem leczenia uzupełniającego należy obowiązkowo wykonać densytometryczne badanie gęstości kości. CHPL leku Aromek, tabletki powlekane, 2,5 mg Specjalne środki ostroznościChociaż brak jest odpowiednich danych wskazujących na bezpośredni wpływ terapii letrozolem na spadek mineralnej gęstości kości, uzasadnione jest wprowadzenie leczenia lub zapobiegania osteoporozie oraz staranne monitorowanie. Produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. CHPL leku Aromek, tabletki powlekane, 2,5 mg Interakcje4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Badania kliniczne interakcji letrozolu z cymetydyną i warfaryną wskazują na brak klinicznie istotnych interakcji podczas jednoczesnego stosowania. Dodatkowo stosując metodę przeglądu klinicznych baz danych nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji letrozolu z innymi powszechnie stosowanymi lekami. Nie ma doświadczenia w stosowaniu leku w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. In vitro letrozol jest inhibitorem izoenzymu 2A6 cytochromu P-450 oraz słabym inhibitorem izoenzymu 2C19. CYP2A6 nie pełni istotnej roli w metabolizmie leków, jednak należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania letrozolu z lekami, których dyspozycja w organizmie jest zależna od powyższych izoenzymów i które mają wąski przedział terapeutyczny. CHPL leku Aromek, tabletki powlekane, 2,5 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Letrozol jest przeciwwskazany u kobiet w okresie przed menopauzą, u kobiet w ciąży oraz podczas laktacji (patrz punkt 4.3). CHPL leku Aromek, tabletki powlekane, 2,5 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W trakcie stosowania letrozolu zaobserwowano występowanie zmęczenia lub zawrotów głowy. Pacjentki należy uprzedzić, że lek wywiera wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, oraz że należy zachować ostrożność. CHPL leku o rpl_id: 100273887 Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Symletrol, 2,5 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Substancja czynna: letrozol. Każda tabletka powlekana zawiera 2,5 mg letrozolu (Letrozolum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: laktoza jednowodna 62,0 mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane. Opis: żółte, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane. CHPL leku o rpl_id: 100273887 Wskazania do stosowania4.1 Wskazania do stosowania Leczenie uzupełniające kobiet po menopauzie we wczesnym stadium inwazyjnego hormonozależnego raka piersi. Przedłużone leczenie uzupełniające u pacjentek po menopauzie z hormonozależnym inwazyjnym rakiem piersi we wczesnym stadium zaawansowania, po standardowym leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem trwającym 5 lat. Leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego hormonozależnego raka piersi u kobiet po menopauzie. Leczenie zaawansowanego raka piersi u kobiet po menopauzie, występującej fizjologicznie lub wywołanej sztucznie, u których wystąpił nawrót lub progresja procesu nowotworowego, a które uprzednio były leczone lekami o działaniu antyestrogenowym. Leczenie neoadjuwantowe HER-2-ujemnego raka piersi z receptorami dla hormonów u kobiet po menopauzie, u których chemioterapia nie jest odpowiednim leczeniem, a natychmiastowa operacja nie jest wskazana. Nie wykazano skuteczności u pacjentek z rakiem piersi bez receptorów dla hormonów. CHPL leku o rpl_id: 100273887 Dawkowanie4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Pacjentki dorosłe i w podeszłym wieku Zalecana dawka produktu leczniczego Symletrol wynosi 2,5 mg raz na dobę. Nie ma konieczności dostosowywania dawki dla pacjentek w podeszłym wieku. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, leczenie produktem leczniczym Symletrol należy prowadzić do czasu pojawienia się dowodów świadczących o progresji choroby nowotworowej. W terapii uzupełniającej i przedłużonym leczeniu uzupełniającym, stosowanie produktu leczniczego Symletrol należy kontynuować przez 5 lat lub do momentu nawrotu choroby nowotworowej, w zależności od tego, które z tych zdarzeń nastąpi jako pierwsze. W terapii uzupełniającej można także rozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (letrozol przez 2 lata, a następnie tamoksyfen przez 3 lata) (patrz punkty 4.4 i 5.1). CHPL leku o rpl_id: 100273887 DawkowanieW terapii neoadjuwantowej leczenie produktem leczniczym Symletrol może być kontynuowane przez 4 do 8 miesięcy w celu uzyskania optymalnego zmniejszenia nowotworu. Jeśli nie ma wystarczającej odpowiedzi, należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Symletrol oraz wyznaczyć termin operacji i (lub) omówić z pacjentką dalsze możliwości leczenia. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Symletrol nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Symletrol u dzieci i młodzieży w wieku do 17 lat. Dostępne dane są ograniczone i nie ma zaleceń dotyczących dawkowania. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania produktu leczniczego Symletrol u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny wynosi ≥10 ml/min. CHPL leku o rpl_id: 100273887 DawkowanieBrak wystarczających danych dotyczących pacjentek z zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny jest mniejszy niż 10 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego Symletrol u pacjentek z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A lub B wg klasyfikacji Child-Pugh). Brak wystarczających danych dotyczących pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentki z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg klasyfikacji Child-Pugh) wymagają ścisłej kontroli (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Symletrol należy przyjmować doustnie, z posiłkiem lub bez posiłku. Pominiętą dawkę leku należy przyjąć tak szybko, jak to możliwe. Jeśli jednak nadchodzi już czas przyjęcia kolejnej dawki (pozostały 2 do 3 godzin), należy pominąć zapomnianą dawkę leku i powrócić do zwykłego planu dawkowania. CHPL leku o rpl_id: 100273887 DawkowanieNie należy podwajać dawki leku, ponieważ po podaniu dawek dobowych przekraczających zalecaną dawkę wynoszącą 2,5 mg obserwowano nieproporcjonalne zwiększenie pola powierzchni pod krzywą (AUC) (patrz punkt 5.2). CHPL leku o rpl_id: 100273887 Przeciwwskazania4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stan przed menopauzą. Ciąża (patrz punkt 4.6). Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). CHPL leku o rpl_id: 100273887 Specjalne środki ostrozności4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Menopauza U pacjentek, u których nie wiadomo, czy znajdują się w okresie pomenopauzalnym, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Symletrol należy zbadać stężenie hormonu luteinizującego (LH), hormonu folikulotropowego (FSH) i (lub) estradiolu. Produkt leczniczy Symletrol mogą otrzymywać wyłącznie kobiety po menopauzie. Zaburzenia czynności nerek Stosowanie produktu leczniczego Symletrol nie było badane u wystarczającej liczby pacjentek z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min. Przed zastosowaniem produktu leczniczego Symletrol u tych pacjentek należy dokładnie rozważyć stosunek potencjalnego ryzyka do korzyści. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg klasyfikacji Child-Pugh), ekspozycja ogólnoustrojowa i okres półtrwania w fazie końcowej były około dwa razy większe w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. CHPL leku o rpl_id: 100273887 Specjalne środki ostroznościDlatego takie pacjentki powinny pozostawać pod ścisłym nadzorem (patrz punkt 5.2). Wpływ na kości Produkt leczniczy Symletrol jest lekiem silnie zmniejszającym stężenie estrogenu. Kobiety, u których stwierdzono w wywiadzie osteoporozę i (lub) złamania lub, które są w grupie zwiększonego ryzyka osteoporozy powinny mieć ocenioną gęstość kości, przed rozpoczęciem leczenia uzupełniającego lub przedłużonego leczenia uzupełniającego oraz powinny być w tym kierunku monitorowane podczas leczenia letrozolem i po jego zakończeniu. Jeżeli jest to zasadne, należy wprowadzić profilaktykę lub leczenie osteoporozy i starannie je monitorować. W terapii uzupełniającej można również rozważyć schemat leczenia sekwencyjnego (2 lata leczenia letrozolem, a następnie 3 lata leczenia tamoksyfenem), w zależności od profilu bezpieczeństwa u danej pacjentki (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.1). Zapalenie i zerwanie ścięgna Może wystąpić zapalenie i zerwanie (rzadko) ścięgna. CHPL leku o rpl_id: 100273887 Specjalne środki ostroznościNależy starannie kontrolować stan zdrowia pacjentek i zastosować odpowiednie środki (np. unieruchomienie) dotyczące zajętego ścięgna (patrz punkt 4.8). Inne ostrzeżenia Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Symletrol z tamoksyfenem, innymi lekami antyestrogenowymi lub lekami zawierającymi estrogen, ponieważ substancje te mogą osłabiać działanie farmakologiczne letrozolu (patrz punkt 4.5). Laktoza jednowodna Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku o rpl_id: 100273887 Interakcje4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Letrozol jest częściowo metabolizowany z udziałem CYP2A6 i CYP3A4. Cymetydyna, słaby, niespecyficzny inhibitor enzymów CYP450 nie miała wpływu na stężenia letrozolu w osoczu. Wpływ silnych inhibitorów CYP450 nie jest znany. Dotychczas nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktu leczniczego Symletrol w skojarzeniu z estrogenami lub innymi lekami przeciwnowotworowymi, z wyjątkiem tamoksyfenu. Tamoksyfen, inne leki antyestrogenowe lub leki zawierające estrogeny mogą osłabiać działanie farmakologiczne letrozolu. Wykazano ponadto, że jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i letrozolu powoduje znaczne zmniejszenie stężenia letrozolu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania letrozolu z tamoksyfenem, innymi lekami antyestrogenowymi lub estrogenami. CHPL leku o rpl_id: 100273887 InterakcjeW badaniach in vitro wykazano, że letrozol hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450 2A6 i umiarkowanie 2C19, ale znaczenie kliniczne tego wpływu jest nieznane. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania leków, które są metabolizowane głównie przez wyżej wymienione izoenzymy i które mają wąski indeks terapeutyczny (np. fenytoina, klopidrogel). CHPL leku o rpl_id: 100273887 Wpływ na płodność, ciążę i laktację4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w okresie okołomenopauzalnym lub rozrodczym Produkt leczniczy Symletrol powinien być stosowany wyłącznie u kobiet, u których bezsprzecznie potwierdzono, że są one po menopauzie (patrz punkt 4.4). Z uwagi na doniesienia o wznowieniu czynności jajników u pacjentek podczas leczenia produktem leczniczym Symletrol, mimo jednoznacznie stwierdzonego stanu pomenopauzalnego w chwili rozpoczynania terapii, lekarz powinien omówić z pacjentką odpowiednie metody antykoncepcji, gdy jest to konieczne. Ciąża Na podstawie danych dotyczących stosowania u ludzi, u których występowały pojedyncze przypadki wad wrodzonych (sklejenie warg sromowych, obojnacze narządy płciowe), produkt leczniczy Symletrol może powodować wady wrodzone, gdy jest stosowany w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Symletrol jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkty 4.3 i 5.3). CHPL leku o rpl_id: 100273887 Wpływ na płodność, ciążę i laktacjęKarmienie piersią Nie wiadomo, czy letrozol i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) niemowląt. Produkt leczniczy Symletrol jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Farmakologiczne działanie letrozolu polega na zmniejszaniu wytwarzania estrogenów poprzez hamowanie aktywności aromatazy. U kobiet przed menopauzą zahamowanie syntezy estrogenów skutkuje zwrotnym zwiększeniem stężenia gonadotropin (LH, FSH). Z kolei zwiększone stężenie FSH stymuluje wzrost pęcherzyka jajnika i może wywołać owulację. CHPL leku o rpl_id: 100273887 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Symletrol wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po zastosowaniu produktu leczniczego Symletrol obserwowano uczucie zmęczenia i zawroty głowy, a niezbyt często zgłaszano senność, dlatego zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku o rpl_id: 100273887 Działania niepożądane4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Częstość występowania działań niepożądanych letrozolu została ustalona głównie na podstawie danych z badań klinicznych. Działania niepożądane wystąpiły maksymalnie u około jednej trzeciej pacjentek otrzymujących letrozol w leczeniu nowotworu z przerzutami oraz u około 80% pacjentek otrzymujących leczenie uzupełniające i przedłużone leczenie uzupełniające. Większość działań niepożądanych wystąpiła w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych były uderzenia gorąca, hipercholesterolemia, bóle stawów, uczucie zmęczenia, nasilone pocenie się i nudności. Ponadto, ważnymi działaniami niepożądanymi, które mogą wystąpić po zastosowaniu letrozolu są: zdarzenia dotyczące kości takie jak osteoporoza i (lub) złamania kości oraz zdarzenia sercowo-naczyniowe (w tym zdarzenia mózgowo-naczyniowe i zakrzepowo-zatorowe). CHPL leku o rpl_id: 100273887 Działania niepożądaneCzęstość występowania tych działań niepożądanych podano w Tabeli 1. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych letrozolu została ustalona głównie na podstawie danych z badań klinicznych. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu letrozolu do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane, wymienione w Tabeli 1. Tabela 1 Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania, najczęściej występujące podano jako pierwsze, stosując następującą skalę: bardzo często: ≥10 %, często: ≥1% do <10%; niezbyt często: ≥0,1% do <1%; rzadko: ≥0,01% do <0,1%; bardzo rzadko: <0,01%, częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Niezbyt często: zakażenia układu moczowego Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często: ból nowotworowy Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często: leukopenia Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo Często: hipercholesterolemia Często: jadłowstręt, wzmożony apetyt Zaburzenia psychiczne Często: depresja Niezbyt często: lęk (w tym nerwowość), drażliwość Zaburzenia układu nerwowego Często: bóle głowy, zawroty głowy Niezbyt często: senność, bezsenność, zaburzenia pamięci, nieprawidłowe odczuwanie bodźców (w tym parestezje, niedoczulica), zaburzenia smaku, udar mózgu, zespół cieśni nadgarstka Zaburzenia oka Niezbyt często: zaćma, podrażnienie oka, niewyraźne widzenie Zaburzenia serca Często: kołatania serca Niezbyt często: tachykardia, incydenty niedokrwienia serca (w tym nowe przypadki lub nasilenie już istniejącej dusznicy, dusznica wymagająca leczenia chirurgicznego, zawał mięśnia sercowego i niedokrwienie mięśnia sercowego) Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: uderzenia gorąca Często: nadciśnienie tętnicze Niezbyt często: zakrzepowe zapalenie żył (w tym zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych i głębokich) Rzadko: zator tętnicy płucnej, zakrzepica tętnicza, udar niedokrwienny mózgu Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: duszność, kaszel Zaburzenia żołądka i jelit Często: nudności, niestrawność, zaparcia, ból brzucha, biegunka, wymioty Niezbyt często: suchość jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia, żółtaczka Częstość nieznana: zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: zwiększona potliwość Często: łysienie, wysypka (w tym wysypka rumieniowa, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka przypominająca zmiany łuszczycowe i pęcherzykowa), sucha skóra Niezbyt często: świąd, pokrzywka Częstość nieznana: obrzęk naczynioruchowy, toksyczne martwicze oddzielenie się naskórka, rumień wielopostaciowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: bóle stawów Często: ból mięśni, bóle kości, osteoporoza, złamania kości, zapalenie stawów Niezbyt często: zapalenie ścięgna Rzadko: zerwanie ścięgna Częstość nieznana: palec zatrzaskujący Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: zwiększona częstość oddawania moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często: krwawienia z dróg rodnych Niezbyt często: wydzielina z dróg rodnych, suchość pochwy, ból piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: uczucie zmęczenia (w tym astenia, złe samopoczucie ogólne) Często: obrzęk obwodowy, ból w klatce piersiowej Niezbyt często: obrzęk ogólny, suchość błon śluzowych, pragnienie, gorączka Badania diagnostyczne Często: zwiększenie masy ciała Niezbyt często: zmniejszenie masy ciała Działania niepożądane leku zgłaszane tylko w leczeniu nowotworów z przerzutami Niektóre działania niepożądane występowały ze znacznie różniącą się częstością w leczeniu uzupełniającym. CHPL leku o rpl_id: 100273887 Działania niepożądaneW poniższych tabelach przedstawiono informacje o istotnych różnicach w częstości występowania działań niepożądanych wśród pacjentek otrzymujących letrozol w porównaniu z pacjentkami otrzymującymi tamoksyfen w monoterapii oraz pacjentkami otrzymującymi leczenie sekwencyjne letrozolem i tamoksyfenem: Tabela 2 Leczenie uzupełniające letrozolem w monoterapii w porównaniu z monoterapią tamoksyfenem – zdarzenia niepożądane wykazujące istotne różnice Letrozol, częstość występowania Tamoksyfen, częstość występowania n=2448 n=2447 Podczas leczenia (mediana 5 lat) Jakikolwiek czas po randomizacji (mediana 8 lat) Podczas leczenia (mediana 5 lat) Jakikolwiek czas po randomizacji (mediana 8 lat) Złamanie kości 10,2% 14,7% 7,2% 11,4% Osteoporoza 5,1% 5,1% 2,7% 2,7% Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe 2,1% 3,2% 3,6% 4,6% Zawał mięśnia sercowego 1,0% 1,7% 0,5% 1,1% Hiperplazja endometrium /rak endometrium 0,2% 0,4% 2,3% 2,9% Uwaga: „Podczas leczenia” obejmuje 30 dni po podaniu ostatniej dawki. CHPL leku o rpl_id: 100273887 Działania niepożądane„Dowolny czas” obejmuje czas obserwacji po zakończeniu lub przerwaniu leczenia w ramach badania. Różnice w oparciu o współczynnik ryzyka i 95% przedziały ufności. Tabela 3 Leczenie sekwencyjne w porównaniu z monoterapią letrozolem – zdarzenia niepożądane wykazujące istotne różnice Monoterapia letrozolem Letrozol->Tamoksyfen Tamoksyfen->Letrozol n=1535 n=1527 n=1541 5 lat 2 lata-> 3 lata 2 lata-> 3 lata Złamania kości 10,0% 7,7%* 9,7% Zaburzenia proliferacyjne endometrium 0,7% 3,4%** 1,7%** Hipercholesterolemia 52,5% 44,2%* 40,8%* Uderzenia gorąca 37,7% 41,7%** 43,9%** Krwawienia z dróg rodnych 6,3% 9,6%** 12,7%** * Istotnie mniej w porównaniu z monoterapią letrozolem ** Istotnie więcej w porównaniu z monoterapią letrozolem Uwaga: Okres zgłaszania obejmuje czas trwania leczenia lub 30 dni od jego zakończenia. CHPL leku o rpl_id: 100273887 Działania niepożądaneOpis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane dotyczące serca W leczeniu uzupełniającym, oprócz danych przedstawionych w Tabeli 2, zgłaszano następujące zdarzenia niepożądane odpowiednio dla letrozolu i tamoksyfenu (przy medianie czasu trwania leczenia wynoszącej 60 miesięcy plus 30 dni): dusznica wymagająca leczenia chirurgicznego (1,0% w porównaniu z 1,0%); niewydolność serca (1,1% w porównaniu z 0,6%); nadciśnienie tętnicze (5,6% w porównaniu z 5,7%); udar naczyniowo-mózgowy i (lub) przemijający napad niedokrwienny (2,1% w porównaniu z 1,9%). W przedłużonym leczeniu uzupełniającym odpowiednio dla letrozolu (mediana czasu trwania leczenia 5 lat) i placebo (mediana czasu trwania leczenia 3 lata) zgłaszano: dusznicę wymagającą leczenia chirurgicznego (0,8% w porównaniu z 0,6%); pojawienie się nowej lub nasilenie istniejącej dusznicy bolesnej (1,4% w porównaniu z 1,0%); zawał mięśnia sercowego (1,0% w porównaniu z 0,7%); zdarzenie zakrzepowo-zatorowe* (0,9% w porównaniu z 0,3%); udar i (lub) przemijający napad niedokrwienny* (1,5% w porównaniu z 0,8%). CHPL leku o rpl_id: 100273887 Działania niepożądaneZdarzenia oznaczone * wykazywały statystycznie istotne różnice pomiędzy dwiema grupami leczenia. Działania niepożądane w obrębie kośćca Dane o bezpieczeństwie stosowania leku dla kośćca w leczeniu uzupełniającym, patrz Tabela 2. W przedłużonym leczeniu uzupełniającym u istotnie większej liczby pacjentek leczonych letrozolem wystąpiły złamania kości lub osteoporoza (złamania kości 10,4%, a osteoporoza 12,2%) niż u pacjentek z grupy placebo (odpowiednio 5,8% i 6,4%). Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 5 lat w przypadku letrozolu i 3 lata w przypadku placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku o rpl_id: 100273887 Działania niepożądaneOsoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku o rpl_id: 100273887 Przedawkowanie4.9 Przedawkowanie Zgłaszano pojedyncze przypadki przedawkowania letrozolu. Nie jest znane specyficzne postępowanie w przypadku przedawkowania; należy zastosować leczenie objawowe oraz podtrzymujące. CHPL leku o rpl_id: 100273887 Właściwości farmakodynamiczne5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leczenie endokrynologiczne. Antagoniści hormonów i leki powiązane: inhibitory aromatazy, kod ATC: L02BG04. Działanie farmakodynamiczne Zahamowanie stymulacji wzrostu guza przez estrogeny jest warunkiem niezbędnym w terapii nowotworów w przypadku, gdy rozrost tkanki nowotworowej zależy od obecności estrogenów i jest stosowane leczenie endokrynologiczne. U kobiet po menopauzie estrogeny powstają głównie w wyniku działania enzymu - aromatazy, który przekształca androgeny nadnerczowe - przede wszystkim androstendion i testosteron - w estron i estradiol. W związku z tym można zatrzymać biosyntezę estrogenów w tkankach obwodowych i w samej tkance nowotworowej poprzez wybiórcze zahamowanie aktywności aromatazy. Letrozol jest niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Hamuje on aktywność aromatazy, konkurując z nią o miejsce wiązania w grupie hemowej kompleksu aromataza-cytochrom P450. CHPL leku o rpl_id: 100273887 Właściwości farmakodynamiczneProwadzi to do zmniejszenia biosyntezy estrogenów we wszystkich tkankach, w których występuje aromataza. U zdrowych kobiet po menopauzie podany jednorazowo letrozol w dawce 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg, zmniejsza stężenie estronu i estradiolu w surowicy krwi odpowiednio o 75%, 78% i 78% w stosunku do wartości podstawowych. Maksymalne zmniejszenie występuje w ciągu 48 – 78 godzin. U pacjentek po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi dawki dobowe od 0,1 mg do 5 mg zmniejszały stężenie estradiolu, estronu i siarczanu estronu w osoczu o 75 - 95% w stosunku do wartości podstawowych u wszystkich leczonych pacjentek. Po zastosowaniu dawek 0,5 mg i większych, w wielu przypadkach wartości stężenia estronu i siarczanu estronu były poniżej granicy wykrywalności, co wskazuje na większe zahamowanie powstawania estrogenów w wyniku podania tych dawek. Zahamowanie wytwarzania estrogenów utrzymywało się przez cały okres leczenia u wszystkich wspomnianych pacjentek. CHPL leku o rpl_id: 100273887 Właściwości farmakodynamiczneLetrozol wykazuje dużą swoistość w hamowaniu aktywności aromatazy. Nie zaobserwowano zaburzenia wytwarzania hormonów steroidowych w nadnerczach. U pacjentek po menopauzie, leczonych dawką dobową letrozolu 0,1 do 5 mg nie zarejestrowano klinicznie istotnych zmian stężeń kortyzolu, aldosteronu, 11-dezoksykortyzolu, 17-hydroksyprogesteronu i ACTH w osoczu, ani w aktywności reninowej osocza. Test pobudzania ACTH, przeprowadzony po 6 i 12 tygodniach leczenia dobowymi dawkami 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg oraz 5 mg nie wykazał jakiegokolwiek zmniejszenia wytwarzania aldosteronu czy kortyzolu. W związku z tym, nie ma konieczności stosowania leczenia uzupełniającego glikokortykoidami czy mineralokortykoidami. U zdrowych kobiet po menopauzie, po jednorazowym podaniu dawki 0,1 mg, 0,5 mg i 2,5 mg letrozolu, nie zaobserwowano zmian stężeń androgenów (androstendionu i testosteronu) w osoczu. CHPL leku o rpl_id: 100273887 Właściwości farmakodynamicznePodobnie, u pacjentek po menopauzie, leczonych dobową dawką 0,1 mg do 5 mg nie stwierdzono zmian w stężeniach androstendionu w osoczu, co świadczy o tym, że zahamowanie syntezy estrogenów nie prowadzi do kumulowania się prekursorów androgenów. Letrozol nie zmienia stężeń LH i FSH w osoczu pacjentek, ani też czynności tarczycy ocenianej za pomocą oznaczania wychwytu TSH, T4 i T3. Leczenie uzupełniające Badanie BIG 1-98 Badanie BIG 1-98 było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem, w którym ponad 8 000 kobiet po menopauzie z wczesnym rakiem piersi posiadającym receptory dla hormonów losowo przydzielono do jednej z następujących grup terapii: A. tamoksyfen przez 5 lat; B. letrozol przez 5 lat; C. tamoksyfen przez 2 lata, a następnie letrozol przez 3 lata; D. letrozol przez 2 lata, następnie tamoksyfen przez 3 lata. Pierwszorzędowym punktem końcowym był okres przeżycia bez choroby (ang. CHPL leku o rpl_id: 100273887 Właściwości farmakodynamiczneDisease-free survival - DFS); drugorzędowymi punktami końcowymi był czas do wystąpienia odległych przerzutów (ang. - Time to distant metastasis - TDM), przeżycie bez przerzutów odległych (ang. Distant disease-free survival - DDFS), przeżywalność całkowita (ang. Overall survival - OS), przeżycie bez choroby układowej (ang. Systemic disease-free survival - SDFS), inwazyjny rak drugiej piersi oraz czas do wznowy raka piersi. Wyniki dotyczące skuteczności po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 i 60 miesięcy. W Tabeli 4 przedstawiono wyniki Pierwszorzędowej Analizy Głównej (PCA) z uwzględnieniem danych z grup monoterapii (grupy A i B) wraz z danymi z grup ze zmianą leczenia (grupy C i D). Analizę tę przeprowadzono po czasie leczenia o medianie wynoszącej 24 miesiące i czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 miesięcy oraz po czasie leczenia o medianie wynoszącej 32 miesiące i czasie obserwacji o medianie wynoszącej 60 miesięcy. CHPL leku o rpl_id: 100273887 Właściwości farmakodynamiczneWskaźniki 5-letniego przeżycia bez choroby wyniosły 84% dla produktu leczniczego Symletrol i 81,4% dla tamoksyfenu. Tabela 4 Pierwszorzędowa Analiza Główna: Przeżycie bez choroby i przeżywalność całkowita po czasie obserwacji o medianie wynoszącej 26 miesięcy i 60 miesięcy [populacja wyodrębniona zgodnie z zamiarem leczenia (ang. intention-to-treat; ITT)] CHPL leku o rpl_id: 100273887 Właściwości farmakokinetyczne5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Letrozol jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego (średnia całkowita biodostępność: 99,9%). Pokarm nieznacznie zmniejsza szybkość wchłaniania (mediana tmax 1 godzina na czczo w porównaniu z 2 godzinami po posiłku; a średnia wartość Cmax 129 ± 20,3 nmol/litr na czczo w porównaniu z 98,7 ± 18,6 nmol/litr po posiłku), ale stopień wchłaniania (AUC) pozostaje niezmieniony. Uznano, że niewielki wpływ posiłku na szybkość wchłaniania nie jest istotny z klinicznego punktu widzenia i dlatego letrozol może być przyjmowany niezależnie od czasu posiłku. Dystrybucja Letrozol wiąże się z białkami osocza krwi w około 60%, głównie z albuminami (55%). Stężenie letrozolu w erytrocytach stanowi około 80% stężenia w osoczu. Po podaniu 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopem węgla 14C, około 82% radioaktywności w osoczu stanowił niezmieniony związek. Stąd ekspozycja ogólnoustrojowa na metabolity jest niska. CHPL leku o rpl_id: 100273887 Właściwości farmakokinetyczneLetrozol jest szybko i w szerokim zakresie rozprowadzany do tkanek. Jego pozorna objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 1,87 ± 0,47 l/kg mc. Metabolizm Przemiana metaboliczna do farmakologicznie nieaktywnego metabolitu karbinolu jest główną drogą eliminacji letrozolu (CLm=2,1 l/h), ale jest stosunkowo powolna, w porównaniu do wątrobowego przepływu krwi (ok. 90 l/h). Stwierdzono, że izoenzymy 3A4 i 2A6 cytochromu P450, są zdolne do przekształcania letrozolu w ten metabolit. Powstawanie innych, mniej ważnych, niezidentyfikowanych metabolitów oraz bezpośrednie wydalanie letrozolu z moczem i kałem, odgrywają mniejszą rolę w ogólnej eliminacji letrozolu. W ciągu 2 tygodni po podaniu 2,5 mg letrozolu znakowanego izotopem węgla 14C zdrowym ochotniczkom po menopauzie, 88,2 ± 7,6% radioaktywności zostało wykryte w moczu, a 3,8 ± 0,9% w kale. CHPL leku o rpl_id: 100273887 Właściwości farmakokinetyczneCo najmniej 75% radioaktywności obecnej w moczu zebranym w ciągu 216 godzin (84,7 ± 7,8% dawki) było w postaci pochodnej glukuronidowej metabolitu karbinolu, około 9% stanowiły dwa nieznane metabolity, a 6% letrozol w postaci niezmienionej. Eliminacja Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji z osocza wynosi około 2 do 4 dni. Po podawaniu 2,5 mg na dobę, stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 2 do 6 tygodni. Stężenia leku w osoczu w stanie stacjonarnym są około 7 razy większe niż stężenia mierzone po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg, natomiast 1,5 do 2 razy większe niż stężenia leku w stanie stacjonarnym, przewidywane na podstawie stężeń mierzonych po podaniu pojedynczej dawki. Wskazuje to na nieznaczną nieliniowość farmakokinetyki letrozolu po podaniu dawki dobowej 2,5 mg. Stężenia letrozolu w stanie stacjonarnym utrzymują się na stałym poziomie przez cały czas jego podawania, dlatego można wnioskować, że nie występuje ciągłe kumulowanie się letrozolu. CHPL leku o rpl_id: 100273887 Właściwości farmakokinetyczneLiniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka letrozolu była proporcjonalna do dawki po podaniu pojedynczych dawek doustnych do 10 mg (zakres dawek: 0,01 do 30 mg) oraz po podaniu dawek dobowych w wysokości do 1,0 mg (zakres dawek: 0,1 do 5 mg). Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 30 mg obserwowano niewielkie, nieproporcjonalne do dawki zwiększenie wartości AUC. Dysproporcja prawdopodobnie wynika z wysycenia metabolicznych procesów eliminacji. Stężenie w stanie stacjonarnym było osiągane po 1-2 miesiącach we wszystkich badanych schematach dawkowania (0,1 – 5,0 mg/dobę). Szczególne populacje pacjentek Pacjentki w podeszłym wieku Wiek nie miał wpływu na farmakokinetykę letrozolu. Zaburzenia czynności nerek W badaniu obejmującym 19 ochotników z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia (24-godzinny klirens kreatyniny 9-116 ml/min), nie zaobserwowano wpływu na farmakokinetykę letrozolu po podaniu pojedynczej dawki 2,5 mg. CHPL leku o rpl_id: 100273887 Właściwości farmakokinetyczneOprócz powyższego badania oceniającego wpływ zaburzeń czynności nerek na działanie letrozolu, przeprowadzono analizę kowariancji z wykorzystaniem danych z dwóch badań osiowych (badanie AR/BC2 i badanie AR/BC3). Szacowany klirens kreatyniny (CLcr) [zakres wartości w badaniu AR/BC2: 19 do 187 ml/min; zakres wartości w badaniu AR/BC3: 10 do 180 ml/min] wykazał brak statystycznie istotnego związku pomiędzy minimalnymi stężeniami letrozolu w osoczu w stanie stacjonarnym (Cmin). Ponadto, dane z badań AR/BC2 i AR/BC3 w leczeniu drugiego rzutu raka piersi z przerzutami nie dostarczyły dowodów na niekorzystny wpływ letrozolu na CLcr lub zaburzenia czynności nerek. Dlatego, nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek (CLcr ≥ 10 ml/min). Informacje od pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 10 ml/min) są nieliczne. CHPL leku o rpl_id: 100273887 Właściwości farmakokinetyczneZaburzenia czynności wątroby W podobnym badaniu obejmującym osoby o zaburzeniach czynności wątroby różnego stopnia, średnie wartości AUC u ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) były o 37% większe niż u osób zdrowych, ale nadal w podobnym zakresie, jak u osób bez zaburzeń czynności wątroby. W badaniu porównującym farmakokinetykę letrozolu po doustnym podaniu pojedynczej dawki ośmiu mężczyznom z marskością wątroby i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C w skali Child-Pugh) z podaniem letrozolu zdrowym ochotnikom (n=8) stwierdzono, że wartości AUC i t1/2 zwiększyły się odpowiednio o 95% i 187%. Dlatego u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby letrozol powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności i po indywidualnym rozważeniu stosunku ryzyka do korzyści. CHPL leku o rpl_id: 100273887 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W różnorodnych badaniach przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku, jakie wykonano na standardowych gatunkach zwierząt, nie znaleziono dowodów świadczących o ogólnoustrojowej lub specyficznie narządowej toksyczności. W badaniu toksyczności ostrej na gryzoniach, którym podawano letrozol w dawkach do 2000 mg/kg mc., stwierdzono mały stopień toksyczności letrozolu. U psów letrozol podawany w dawkach 100 mg/kg mc. powodował wystąpienie objawów umiarkowanej toksyczności. W badaniach toksyczności przewlekłej prowadzonych na szczurach i psach, trwających do 12 miesięcy, najważniejsze zaobserwowane działania mogą być przypisane właściwościom farmakologicznym związku. W przypadku obu gatunków wartość NOAEL (ang. No adverse effect level - NOAEL) wynosiła 0,3 mg/kg mc. Nie wykazano działania mutagennego letrozolu w badaniach prowadzonych w warunkach in vitro i in vivo. CHPL leku o rpl_id: 100273887 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieW trwającym 104 tygodnie badaniu rakotwórczego działania leku na szczury, u samców nie odnotowano żadnych nowotworów mających związek z leczeniem. U samic szczurów stwierdzono zmniejszenie częstości występowania łagodnych i złośliwych nowotworów piersi po podaniu wszystkich badanych dawek letrozolu. W trwającym 104 tygodnie badaniu rakotwórczego działania leku na myszy, u samców nie odnotowano żadnych nowotworów mających związek z leczeniem. U samic myszy obserwowano zwiększenie częstości występowania łagodnych ziarniszczaków jajnika (GTC) po podaniu wszystkich badanych dawek letrozolu. Powstawanie tych guzów uznano za mające związek z farmakologicznym zahamowaniem syntezy estrogenu i prawdopodobnie spowodowane zwiększeniem stężenia LH w odpowiedzi na zmniejszenie ilości krążącego estrogenu. Letrozol działał toksycznie na zarodek i płód u ciężarnych samic szczura i królika po doustnym podaniu dawek istotnych klinicznie. CHPL leku o rpl_id: 100273887 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwieU samic szczura, których płody przeżyły, obserwowano zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych płodu, w tym kopulastej głowy i zrośnięcia kręgów szyjnych/trzonów kręgów. Nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania wad rozwojowych u królików. Nie wiadomo, czy był to pośredni skutek właściwości farmakologicznych (zahamowanie biosyntezy estrogenów) czy wynik bezpośredniego działania leku (patrz punkty 4.3 i 4.6). Obserwacje przedkliniczne ograniczały się do obserwacji, które były związane ze znanym działaniem farmakologicznym, gdyż na podstawie badań przeprowadzonych na zwierzętach tylko te obserwacje miały znaczenie w odniesieniu do bezpieczeństwa stosowania u człowieka. CHPL leku o rpl_id: 100273887 Dane farmaceutyczne6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Talk Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Hypromeloza Hydroksypropyloceluloza Talk Olej bawełniany uwodorniony Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister PVC/Aluminium w pudełku tekturowym. Wielkości opakowań: 10, 30 lub 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.
|
|
Leki bez recepty (OTC)
Leki na receptę (RX)
Suplementy diety
Wyroby medyczne
Środki spożywcze
Poradniki
Schorzenia
Substancje czynne
Interakcje
Porady
Kalkulatory
Badania kliniczne