Esketamina

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Spravato 28 mg aerozol do nosa, roztwór 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy dozownik z aerozolem do nosa zawiera esketaminy chlorowodorek w ilości odpowiadającej 28 mg esketaminy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Aerozol do nosa, roztwór. Przezroczysty, bezbarwny roztwór wodny.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Spravato w skojarzeniu z selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny lub inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SSRI lub SNRI) jest wskazany do leczenia osób dorosłych z opornym na leczenie dużym zaburzeniem depresyjnym, którzy nie zareagowali na co najmniej dwie różne terapie lekami przeciwdepresyjnymi w obecnym epizodzie depresyjnym o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Produkt leczniczy Spravato, stosowany w skojarzeniu z doustną terapią przeciwdepresyjną, jest wskazany u dorosłych pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim epizodem dużego zaburzenia depresyjnego jako intensywna krótkotrwała terapia w celu szybkiego zmniejszenia objawów depresyjnych, które w ocenie klinicznej stanowią nagły przypadek psychiatryczny. Opis badanych populacji, patrz punkt 5.1.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Decyzję o przepisaniu tego produktu leczniczego powinien podjąć psychiatra. Jest on przeznaczony do samodzielnego podawania przez pacjenta pod bezpośrednim nadzorem pracownika ochrony zdrowia. Sesja leczenia obejmuje podanie donosowe i okres obserwacji po podaniu produktu. Zarówno podanie, jak i obserwację po podaniu produktu leczniczego Spravato, należy przeprowadzić w odpowiednich warunkach klinicznych. Ocena przed leczeniem Należy zbadać ciśnienie krwi pacjenta przed podaniem produktu leczniczego Spravato. Jeśli wyjściowe ciśnienie krwi jest podwyższone, należy rozważyć ryzyko krótkotrwałego wzrostu ciśnienia krwi i korzyści z leczenia (patrz punkt 4.4). Nie należy stosować tego produktu leczniczego, jeśli zwiększenie ciśnienia krwi lub ciśnienia śródczaszkowego stanowi poważne zagrożenie (patrz punkt 4.3). Pacjenci z istotnymi klinicznie lub niestabilnymi chorobami układu krążenia lub układu oddechowego wymagają dodatkowych środków ostrożności.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Dawkowanie

U tych pacjentów ten produkt leczniczy należy podawać w warunkach, w których dostępny jest odpowiedni sprzęt do resuscytacji oraz pracownicy ochrony zdrowia przeszkoleni w zakresie resuscytacji krążeniowo-oddechowej (patrz punkt 4.4). Obserwacja po podaniu Po podaniu produktu leczniczego Spravato należy ponownie zmierzyć ciśnienie po okresie około 40 minut, a następnie zgodnie z potrzebą kliniczną (patrz punkt 4.4). Ze względu na możliwość sedacji, dysocjacji i zwiększenia ciśnienia krwi pacjenci muszą pozostawać pod obserwacją pracownika ochrony zdrowia, dopóki ich stan nie zostanie uznany za klinicznie stabilny i dopuszczający opuszczenie placówki ochrony zdrowia (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Duże zaburzenie depresyjne, oporne na leczenie Zalecenia dotyczące dawkowania w dużym zaburzeniu depresyjnym opornym na leczenie przedstawiono w tabeli 1. i tabeli 2. (dorośli w wieku od 65 roku życia).

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Dawkowanie

W fazie podtrzymującej zaleca się utrzymanie dawki, którą pacjent otrzymuje na końcu fazy indukcji. Należy dostosować dawkę w oparciu o skuteczność i tolerancję poprzedniej dawki. Podczas fazy podtrzymującej, w celu utrzymania remisji/odpowiedzi należy indywidualnie dostosować dawkowanie do najniższej częstości podawania. Tabela 1: Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Spravato u dorosłych <65 lat z dużym zaburzeniem depresyjnym opornym na leczenie

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Dawkowanie

Faza indukcji	Faza podtrzymująca
Tygodnie 1-4.:Dawka rozpoczynająca w dniu 1.: 56 mg Kolejne dawki: 56 mg lub 84 mg dwa razyw tygodniu	Tygodnie 5-8.:56 mg lub 84 mg raz w tygodniuOd Tygodnia 9.:56 mg lub 84 mg co 2 tygodnie lub raz w tygodniu
Pod koniec fazy indukcji należy ocenić dowodykorzyści terapeutycznej, aby określić potrzebę kontynuacji leczenia.	Konieczność dalszego leczenia należy okresowo oceniać.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Dawkowanie

Tabela 2: Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Spravato u dorosłych ≥ 65 lat z dużym zaburzeniem depresyjnym opornym na leczenie

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Dawkowanie

Faza indukcji	Faza podtrzymująca
Tygodnie 1-4.:Dawka rozpoczynająca w dniu 1.: 28 mgKolejne dawki: 28 mg, 56 mg lub 84 mg dwarazy w tygodniu, wszystkie zmiany dawki powinny przyrastać stopniowo o 28 mg	Tygodnie 5-8.:28 mg, 56 mg lub 84 mg raz w tygodniu, wszystkie zmiany dawki powinny przyrastać stopniowo o 28 mgOd Tygodnia 9.:28 mg, 56 mg lub 84 mg co 2 tygodnie lubraz w tygodniu, wszystkie zmiany dawki powinny przyrastać stopniowo o 28 mg
Pod koniec fazy indukcji należy ocenić dowody korzyści terapeutycznej, aby określić potrzebę kontynuacji leczenia.	Konieczność dalszego leczenia należy okresowo oceniać.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Dawkowanie

Po zmniejszeniu nasilenia objawów depresyjnych zaleca się leczenie przez co najmniej 6 miesięcy. Intensywne krótkotrwałe leczenie nagłych przypadków psychiatrycznych dużego zaburzenia depresyjnego Zalecana dawka dla dorosłych pacjentów (<65 lat) wynosi 84 mg dwa razy w tygodniu, przez 4 tygodnie. Należy zmniejszyć dawkę do 56 mg na podstawie tolerancji. Po 4 tygodniach leczenia produktem Spravato należy kontynuować doustną terapię przeciwdepresyjną, zgodnie z oceną kliniczną. U tych pacjentów leczenie produktem Spravato powinno być częścią kompleksowego postępowania klinicznego. Zalecenia dotyczące przyjmowania pokarmów i płynów przed podaniem Ponieważ u niektórych pacjentów mogą wystąpić nudności i wymioty po podaniu tego produktu leczniczego, należy pouczyć pacjentów, aby nie spożywali pokarmów przez co najmniej 2 godziny przed podaniem i nie pili płynów co najmniej 30 minut przed podaniem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Dawkowanie

Donosowy kortykosteroid lub lek zmniejszający przekrwienie błony śluzowej nosa Pacjentom, którzy w dniu użycia produktu Spravato wymagają podania donosowego kortykosteroidu lub leku zmniejszającego przekrwienie błony śluzowej nosa, należy zalecić, aby nie stosowali tych leków na 1 godzinę przed podaniem. Pominięte sesje leczenia Pacjenci, którzy pominęli sesję(e) leczenia w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia, powinni kontynuować aktualny schemat dawkowania. U pacjentów z opornym na leczenie dużym zaburzeniem depresyjnym, którzy pominęli sesję(e) leczenia w fazie podtrzymującej i wykazują, zgodnie z oceną kliniczną, pogorszenie objawów depresji, należy rozważyć powrót do poprzedniego schematu dawkowania (patrz tabele 1 i 2). Szczególne grupy Osoby w podeszłym wieku (65 lat i więcej) U pacjentów w podeszłym wieku początkowa dawka produktu leczniczego Spravato w dużym zaburzeniu depresyjnym opornym na leczenie wynosi 28 mg (dzień 1, dawka początkowa, patrz tabela 2 powyżej).

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Dawkowanie

Kolejne dawki należy zwiększać stopniowo o 28 mg do 56 mg lub 84 mg, w oparciu o skuteczność i tolerancję. Nie badano stosowania produktu Spravato u pacjentów w podeszłym wieku w intensywnej krótkotrwałej terapii nagłych przypadków psychiatrycznych dużego zaburzenia depresyjnego. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A wg Child-Pugh) lub umiarkowanymi (klasa B wg Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Jednak u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby maksymalną dawkę 84 mg należy stosować ostrożnie. Produkt leczniczy Spravato nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh). Stosowanie w tej populacji nie jest zalecane (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do ciężkiego. Nie badano pacjentów dializowanych.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Spravato u dzieci w wieku 17 lat i młodszych. Produkt leczniczy Spravato nie ma zastosowania u dzieci w wieku poniżej 7 lat. Sposób podawania Ten produkt leczniczy przeznaczony jest wyłącznie do stosowania donosowego. Dozownik z aerozolem do nosa jest jednorazowego użytku i dostarcza łącznie 28 mg esketaminy w dwóch rozpyleniach (po jednym do każdego nozdrza (otworu nosowego)). Aby zapobiec utracie produktu leczniczego, dozownik nie powinien być testowany przed użyciem. Produkt leczniczy jest przeznaczony do podawania przez pacjenta pod nadzorem pracownika ochrony zdrowia, przy użyciu 1 dozownika (dla dawki 28 mg), 2 dozowników (dla dawki 56 mg) lub 3 dozowników (dla dawki 84 mg), z 5 minutową przerwą pomiędzy użyciem każdego dozownika. Kichanie po podaniu Jeśli natychmiast po podaniu nastąpi kichanie, nie trzeba stosować dodatkowego dozownika.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Dawkowanie

Podanie 2 kolejnych dawek do tego samego nozdrza W przypadku podania obu rozpyleń do tego samego otworu nosowego, nie należy stosować dodatkowego dozownika. Zakończenie leczenia nie wymaga stopniowego zmniejszania dawki; zgodnie z danymi z badań klinicznych ryzyko wystąpienia objawów odstawienia jest małe.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancję czynną, ketaminę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 • Pacjenci, u których zwiększenie ciśnienia krwi lub ciśnienia śródczaszkowego stanowi poważne ryzyko dla zdrowia (patrz punkt 4.8): - Pacjenci z tętniakiem (w tym śródczaszkowym, aorty piersiowej lub brzusznej, lub tętnic obwodowych). - Pacjenci z krwotokiem śródmózgowym w wywiadzie. - Niedawne (w ciągu 6 tygodni) zdarzenie sercowo-naczyniowe, w tym zawał mięśnia sercowego.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Samobójstwo/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego Nie wykazano skuteczności esketaminy w zapobieganiu samobójstwom, zmniejszaniu nasilenia myśli samobójczych ani zachowań samobójczych (patrz punkt 5.1). Stosowanie esketaminy nie wyklucza konieczności hospitalizacji, jeśli jest to uzasadnione klinicznie, nawet gdy u pacjentów występuje poprawa po podaniu pierwszej dawki esketaminy. Podczas terapii pacjenci powinni być pod ścisłym nadzorem, zwłaszcza pacjenci z grup wysokiego ryzyka, szczególnie na początku leczenia i po zmianie dawki. Pacjentów (i ich opiekunów) należy poinformować o konieczności zwracania uwagi na każde pogorszenie stanu klinicznego, zachowania lub myśli samobójcze i nietypowe zmiany w zachowaniu oraz o konieczności natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarza, jeśli objawy te wystąpią.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Specjalne środki ostrozności

Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstwa (zdarzenia związane z samobójstwem). Ryzyko to utrzymuje się do momentu wystąpienia znaczącej remisji, dlatego pacjentów należy dokładnie obserwować. Ogólne doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstwa może zwiększać się we wczesnych etapach zdrowienia. Wiadomo, że pacjenci ze zdarzeniami związanymi z samobójstwem w wywiadzie lub wykazujący znaczące nasilenie myśli samobójczych przed rozpoczęciem leczenia, są bardziej narażeni na myśli samobójcze lub próby samobójcze i powinni być uważnie obserwowani w trakcie leczenia. Zaburzenia neuropsychiatryczne i motoryczne Podczas badań klinicznych zgłaszano, że esketamina powoduje senność, sedację, objawy dysocjacyjne, zaburzenia percepcji, zawroty głowy, uczucie wirowania i lęk (patrz punkt 4.8). Działania te mogą upośledzać uwagę, osąd, myślenie, szybkość reakcji i zdolności motoryczne.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas każdej sesji leczenia pacjenci powinni być obserwowani przez pracownika ochrony zdrowia, aby ocenić, kiedy pacjent jest stabilny na podstawie oceny klinicznej (patrz punkt 4.7). Depresja oddechowa Po szybkim, dożylnym wstrzyknięciu dużych dawek esketaminy lub ketaminy stosowanych w znieczuleniu, może wystąpić depresja oddechowa. Zgłaszano rzadkie przypadki głębokiej sedacji. Jednoczesne stosowanie esketaminy z lekami działającymi depresyjnie na OUN może zwiększać ryzyko sedacji (patrz punkt 4.5). Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano rzadkie przypadki depresji oddechowej. Większość tych przypadków zgłaszano podczas jednoczesnego stosowania z lekami działającymi depresyjnie na OUN i (lub) u pacjentów z chorobami współistniejącymi, takimi jak: otyłość, lęk, choroby układu krążenia i układu oddechowego. Zdarzenia te miały charakter przemijający i ustępowały po stymulacji słownej/dotykowej lub suplementacji tlenem.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Specjalne środki ostrozności

Konieczna jest dokładna obserwacja, czy nie występują objawy sedacji i depresji oddechowej. Wpływ na ciśnienie krwi Esketamina może powodować przejściowe zwiększenie skurczowego i (lub) rozkurczowego ciśnienia krwi, które osiąga wartość maksymalną po około 40 minutach od podania produktu leczniczego i trwa około 1-2 godzin (patrz punkt 4.8). Po każdej sesji leczenia może wystąpić znaczny wzrost ciśnienia krwi. Esketamina jest przeciwwskazana u pacjentów, u których wzrost ciśnienia krwi lub ciśnienia śródczaszkowego stwarza poważne ryzyko (patrz punkt 4.3). Przed przepisaniem esketaminy należy dokładnie zbadać pacjentów z innymi chorobami sercowo-naczyniowymi i mózgowo-naczyniowymi, aby określić czy potencjalne korzyści ze stosowania esketaminy przeważają nad ryzykiem. U pacjentów, u których ciśnienie tętnicze przed podaniem dawki uważa się za podwyższone (ogólna zasada: >140/90 mmHg u pacjentów w wieku <65 lat i >150/90 mmHg u pacjentów w wieku ≥65 lat), zaleca się dostosowanie stylu życia i (lub) farmakoterapii, w celu obniżenia ciśnienia krwi przed rozpoczęciem podawania esketaminy.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli ciśnienie krwi jest podwyższone przed podaniem esketaminy, decyzja o opóźnieniu terapii esketaminą powinna uwzględniać równowagę korzyści i ryzyka u konkretnego pacjenta. Po podaniu dawki należy monitorować ciśnienie krwi. Należy mierzyć ciśnienie krwi około 40 minut po podaniu dawki, a następnie, zgodnie z potrzebą kliniczną, aż do spadku wartości. Jeśli ciśnienie krwi pozostaje podwyższone przez dłuższy czas, należy natychmiast skonsultować się z lekarzem doświadczonym w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Pacjenci, u których wystąpią objawy przełomu nadciśnieniowego, powinni zostać natychmiast przekazani na oddział intensywnej opieki medycznej. Pacjenci z istotnymi klinicznie lub niestabilnymi chorobami układu krążenia lub układu oddechowego Podawanie esketaminy można rozpoczynać u pacjentów z klinicznie istotnymi lub niestabilnymi chorobami układu krążenia lub układu oddechowego, tylko jeśli korzyści przewyższają ryzyko.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Specjalne środki ostrozności

Tym pacjentom esketaminę należy podawać w warunkach, w których dostępny jest odpowiedni sprzęt do resuscytacji oraz pracownicy ochrony zdrowia przeszkoleni w zakresie resuscytacji krążeniowo- oddechowej. Przykładowe stany, które należy dokładnie rozważyć: • istotna niewydolność płuc, w tym POChP; • bezdech senny z chorobliwą otyłością (BMI ≥35); • pacjenci z niekontrolowaną brady- lub tachyarytmią, które prowadzą do niestabilności hemodynamicznej; • pacjenci z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie. Ci pacjenci przed podaniem dawki powinni być stabilni klinicznie, bez objawów sercowych; • hemodynamicznie istotna choroba zastawek serca lub niewydolność serca (klasy III-IV wg New York Heart Association (NYHA)). Nadużywanie, uzależnienie, odstawienie narkotyków Osoby z nadużywaniem lub uzależnieniem od narkotyków w wywiadzie mogą być bardziej narażone na nadużywanie i niewłaściwe stosowanie esketaminy.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed przepisaniem esketaminy należy ocenić u każdego pacjenta ryzyko nadużyć lub niewłaściwego stosowania i obserwować każdego pacjenta otrzymującego esketaminę, pod kątem rozwoju zachowań lub stanów nadużywania lub niewłaściwego stosowania, w tym zachowań związanych z poszukiwaniem narkotyków podczas terapii. Zgłaszano uzależnienie i tolerancję w przypadku przedłużonego stosowania ketaminy. U osób, które były uzależnione od ketaminy, zgłaszano objawy odstawienia, takie jak: głód leku, lęk, drżenie, pocenie się i kołatanie serca po odstawieniu ketaminy. Ketamina, mieszanina racemiczna arketaminy i esketaminy, jest produktem leczniczym, którego nadużywanie było zgłaszane. Możliwości nadużyć, niewłaściwego stosowania i rekreacyjnego wykorzystania esketaminy są zminimalizowane, ponieważ podawanie produktu odbywa się pod nadzorem pracownika ochrony zdrowia. Produkt leczniczy Spravato zawiera esketaminę i może podlegać nadużyciu i zmianie zastosowania.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Specjalne środki ostrozności

Inne grupy pacjentów z ryzykiem Produkt leczniczy Spravato należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi stanami: • psychoza obecna lub w wywiadzie • mania lub choroba afektywna dwubiegunowa obecna lub w wywiadzie • nadczynność tarczycy, która jest nieodpowiednio leczona • uraz mózgu, encefalopatia nadciśnieniowa, terapia dokanałowa z zastawkami komorowymi lub dowolny inny stan, związany ze zwiększonym ciśnieniem śródczaszkowym w wywiadzie. Pacjentów tych należy dokładnie ocenić przed przepisaniem produktu leczniczego Spravato, a leczenie można rozpocząć tylko wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem. Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze) U pacjentów w podeszłym wieku, leczonych produktem leczniczym Spravato, istnieje większe ryzyko upadku po uruchomieniu, dlatego należy ich uważnie obserwować.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Ze względu na spodziewane zwiększenie ekspozycji i brak doświadczenia klinicznego, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Spravato u pacjentów z niewydolnością wątroby klasy C (ciężką) wg Child Pugh. Zgłaszano hepatotoksyczność podczas przewlekłego stosowania ketaminy, dlatego nie można wykluczyć możliwości wystąpienia takiego efektu w wyniku długotrwałego stosowania produktu leczniczego Spravato. W długoterminowym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów leczonych przez średni całkowity czas ekspozycji wynoszący 42,9 miesiące (do 79 miesięcy) nie zaobserwowano dowodów na hepatotoksyczność. Objawy ze strony układu moczowego Podczas stosowania produktu leczniczego Spravato zgłaszano objawy ze strony dróg moczowych i pęcherza moczowego (patrz punkt 4.8). Zaleca się obserwowanie objawów ze strony dróg moczowych i pęcherza moczowego w trakcie leczenia i konsultację z odpowiednim lekarzem, gdy objawy się utrzymują.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Spravato z lekami działającymi hamująco na OUN (np. benzodiazepiny, opioidy, alkohol) może nasilać sedację, dlatego należy dokładnie monitorować ich stosowanie. Należy uważnie monitorować ciśnienie krwi, gdy produkt leczniczy Spravato stosuje się jednocześnie z psychostymulantami (np. amfetaminami, metylofenidatem, modafinilem, armodafinilem) lub innymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać ciśnienie krwi (np. pochodnymi ksantyny, ergometryną, hormonami tarczycy, wazopresyną lub IMAO, takimi jak: tranylcypromina, selegilina, fenelzyna).

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Produkt leczniczy Spravato nie jest zalecany do stosowania w czasie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, niestosujących antykoncepcji. Ciąża Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania esketaminy u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że ketamina, mieszanina racemiczna arketaminy i esketaminy, indukuje neurotoksyczność u rozwijających się płodów (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć podobnego ryzyka z esketaminą. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Spravato, należy przerwać leczenie i jak najszybciej poinformować pacjentkę o ryzyku dla płodu i innych opcjach klinicznych/terapeutycznych. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy esketamina przenika do mleka ludzkiego. Dane dotyczące zwierząt wykazały wydzielanie ketaminy do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego dziecka.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/powstrzymać się od leczenia produktem leczniczym Spravato, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność Badania na zwierzętach wykazały, że esketamina nie wpływa negatywnie na płodność ani na zdolności rozrodcze.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Spravato ma duży wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W badaniach klinicznych stwierdzono, że produkt leczniczy Spravato powoduje senność, sedację, objawy dysocjacyjne, zaburzenia percepcji, zawroty głowy, uczucie wirowania i lęk (patrz punkt 4.8). Przed podaniem produktu leczniczego Spravato należy pouczyć pacjentów, aby nie wykonywali potencjalnie niebezpiecznych czynności, wymagających całkowitej czujności umysłowej i koordynacji ruchowej, takich jak prowadzenie pojazdu lub obsługiwanie maszyn, aż do następnego dnia po spokojnie przespanej nocy (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej stwierdzanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Spravato były: zawroty głowy (31%), dysocjacja (27%), nudności (27%), ból głowy (23%), senność (18%), zaburzenia smaku (18%), uczucie wirowania (16%), niedoczulica (11%), wymioty (11%) i zwiększenie ciśnienia krwi (10%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 3 wymieniono działania niepożądane zgłaszane dla esketaminy. W wyznaczonych klasach układów i narządów działania niepożądane są wymienione wg częstości, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie można określić częstości na podstawie dostępnych danych). Tabela 3: Lista działań niepożądanych

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane
Częstość
	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzenia psychiczne	dysocjacja	lęk, nastrój euforyczny, stan splątania, derealizacja, drażliwość, omamy, w tym omamy wzrokowe, pobudzenie, złudzenie, atak paniki, zmienionepoczucie czasu,	opóźnienie psychoruchowe, niepokój emocjonalny, dysforia
Zaburzenia układu nerwowego	zawroty głowy, ból głowy, senność, zaburzenia smaku,niedoczulica	parestezje, sedacja, drżenie, upośledzenie umysłowe, letarg, dyzartria, zaburzeniauwagi	oczopląs, nadpobudliwość psychomotorycz na
Zaburzenia oka		niewyraźne widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika	uczucie wirowania	szum w uszach,nadwrażliwość słuchowa
Zaburzenia serca		tachykardia
Zaburzenia naczyniowe		nadciśnienie tętnicze	niedociśnienie tętnicze

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		dyskomfort w jamie nosowej, podrażnieniegardła, ból jamy ustnej i gardła, suchość w jamie nosowej, w tym strupy w jamienosowej, świąd nosa		depresja oddechowa
Zaburzenia żołądka i jelit	nudności, wymioty	niedoczulica jamy ustnej, suchośćw ustach	nadmierne wydzielanie śliny
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		nadmierna potliwość	zimne poty
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		częstomocz, dyzuria, nagła potrzeba oddawaniamoczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		zmienione samopoczucie, uczucie upojenia alkoholowego, astenia, płacz, uczucie zmianytemperatury ciała	zaburzenia chodu
Badania diagnostyczne	zwiększone ciśnienie krwi

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Działania niepożądane

Długoterminowe bezpieczeństwo Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania oceniano w wieloośrodkowym, otwartym badaniu kontynuacyjnym fazy 3. (TRD3008) z udziałem 1148 dorosłych pacjentów z opornym na leczenie dużym zaburzeniem depresyjnym, co odpowiada 3777 pacjentolatom ekspozycji. Pacjenci byli leczeni esketaminą przez średni całkowity czas ekspozycji wynoszący 42,9 miesiące (do 79 miesięcy), przy czym 63% i 28% pacjentów otrzymywało leczenie, odpowiednio, przez co najmniej 3 lata i 5 lat. Profil bezpieczeństwa esketaminy był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa obserwowanym w kluczowych badaniach klinicznych. Nie stwierdzono żadnych nowych zagrożeń dotyczących bezpieczeństwa. Opis wybranych działań niepożądanych Dysocjacja Dysocjacja (27%) była jednym z najczęstszych działań psychologicznych esketaminy. Inne związane stany obejmowały: derealizację (2,2%), depersonalizację (2,2%), złudzenia (1,3%) i zaburzenia postrzegania czasu (1,2%).

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Działania niepożądane

Te działania niepożądane zgłaszano jako przemijające i samoograniczające się, i występowały w dniu podania. Dysocjację o nasileniu ciężkim zgłaszano w badaniach u mniej niż 4% badanych. Objawy dysocjacji zazwyczaj ustępowały po 1,5 godziny od podania dawki, a ich nasilenie z czasem zmniejszało się przy kontynuacji terapii. Sedacja/senność/depresja oddechowa W badaniach klinicznych działania niepożądane, takie jak sedacja (9,3%) i senność (18,2%), miały głównie nasilenie łagodne lub umiarkowane, występowały w dniu podania i ustępowały samoistnie tego samego dnia. Działanie uspokajające zazwyczaj ustępowało po 1,5 godziny od podania dawki. Wskaźniki senności były stosunkowo stabilne w czasie, podczas długoterminowego leczenia. W przypadkach sedacji nie obserwowano objawów zaburzeń oddechowych, a parametry hemodynamiczne (w tym parametry życiowe i saturacja tlenem) pozostawały w zakresie normy.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Działania niepożądane

Podczas stosowania po wprowadzeniu do obrotu obserwowano rzadkie przypadki depresji oddechowej (patrz punkt 4.4). Zmiany ciśnienia krwi W badaniach klinicznych terapii dużego zaburzenia depresyjnego opornego na leczenie, zwiększenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi (SBP i DBP) w czasie wynosiło około 7 do 9 mmHg dla SBP i 4 do 6 mmHg dla DBP po 40 minutach od podania dawki i 2 do 5 mmHg dla SBP i 1 do 3 mmHg dla DBP po 1,5 godziny od podania dawki, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Spravato plus doustne leki przeciwdepresyjne (patrz punkt 4.4). Częstość istotnie nieprawidłowego zwiększenia ciśnienia krwi SBP (zwiększenie o ≥40 mmHg) wynosiła od 8% (<65 lat) do 17% (≥65 lat), a DBP (zwiększenie o ≥25 mmHg) od 13% (<65 lat) do 14% (≥65 lat) u pacjentów otrzymujących esketaminę i doustne leki przeciwdepresyjne. Częstość zwiększenia SBP (≥180 mmHg) wynosiła 3%, a DBP (≥110 mmHg) wynosiła 4%.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia funkcji poznawczych i pamięci Zgłaszano zaburzenia funkcji poznawczych i pamięci podczas długotrwałego stosowania ketaminy lub nadużywania narkotyków. Efekty te nie nasilały się z czasem i były odwracalne po odstawieniu ketaminy. W długoterminowych badaniach klinicznych, w tym w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów leczonych przez średni całkowity czas ekspozycji wynoszący 42,9 miesiąca (do 79 miesięcy), oceniano w czasie wpływ esketaminy w postaci aerozolu do nosa na funkcjonowanie poznawcze i pozostawało ono stabilne. Objawy ze strony układu moczowego Zgłaszano przypadki śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego podczas codziennego i długotrwałego stosowania ketaminy w dużych dawkach. W badaniach klinicznych z esketaminą nie stwierdzono przypadków śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego, jednak zaobserwowano wyższy odsetek objawów z dolnych dróg moczowych (częstomocz, bolesne oddawanie moczu, potrzeba nagłego oddania moczu, moczenie nocne i zapalenie pęcherza moczowego) u pacjentów leczonych esketaminą, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Działania niepożądane

W długoterminowym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów leczonych przez średni całkowity czas ekspozycji wynoszący 42,9 miesiące (do 79 miesięcy) nie zaobserwowano przypadków śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Możliwość przedawkowania produktu leczniczego Spravato przez pacjenta jest zminimalizowana ze względu na postać produktu i podawanie, odbywające się pod nadzorem pracownika ochrony zdrowia (patrz punkt 4.2). Objawy Maksymalna, pojedyncza dawka esketaminy w aerozolu do nosa, badana u zdrowych ochotników, wynosiła 112 mg; nie wykazano jej toksyczności ani niekorzystnych działań klinicznych. Jednak, w porównaniu z zalecanym zakresem dawek, dawka 112 mg esketaminy w aerozolu do nosa była związana z częstszym występowaniem działań niepożądanych, w tym: zawrotów głowy, nadmiernej potliwości, senności, niedoczulicy, zmienionego samopoczucia, nudności i wymiotów. Spodziewane jest wystąpienie objawów zagrażających życiu na podstawie doświadczenia z ketaminą podawaną w dawce 25-krotnie większej od zwykłej dawki znieczulającej. Objawy kliniczne opisano jako drgawki, zaburzenia rytmu serca i zatrzymanie oddechu.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Przedawkowanie

Jest mało prawdopodobne podanie porównywalnej ponadterapeutycznej dawki esketaminy drogą donosową. Postępowanie Nie ma swoistego antidotum na przedawkowanie esketaminy. W przypadku przedawkowania należy rozważyć możliwość zastosowania wielu produktów leczniczych. Postępowanie po przedawkowaniu produktu leczniczego Spravato powinno polegać na leczeniu objawów klinicznych i odpowiednim monitorowaniu. Ścisły nadzór i monitorowanie powinny być kontynuowane do czasu powrotu pacjenta do zdrowia.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: psychoanaleptyki: leki przeciwdepresyjne, inne, kod ATC: N06AX27. Mechanizm działania Esketamina jest enancjomerem S-racemicznej ketaminy. Jest nieselektywnym, niekonkurencyjnym antagonistą receptora N-metylo-D-asparaginianu (NMDA), jonotropowego receptora glutaminianu. Dzięki antagonizmowi receptora NMDA, esketamina powoduje przejściowy wzrost uwalniania glutaminianu, co prowadzi do zwiększenia stymulacji receptora kwasu α-amino- 3- hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowego (AMPAR), a następnie do zwiększenia sygnalizacji neurotroficznej, co może przyczynić się do przywrócenia funkcji synaptycznej w obszarach mózgu, odpowiedzialnych za regulację nastroju i zachowań emocjonalnych. Przywrócenie neurotransmisji dopaminergicznej w obszarach mózgu zaangażowanych w nagrodę i motywację oraz zmniejszenie stymulacji obszarów mózgu odpowiedzialnych za anhedonię, może przyczynić się do szybkiej odpowiedzi.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Potencjalne nadużycie W badaniu nadużywania, prowadzonym u osób stosujących rekreacyjnie wiele substancji (n=41), pojedyncze dawki esketaminy w aerozolu do nosa (84 mg i 112 mg) oraz dożylna ketamina jako kontrola dodatnia (0,5 mg/kg we wlewie przez 40 minut) dawały znacznie wyższe wyniki niż placebo, w odniesieniu do subiektywnych ocen „lubienia narkotyków” i innych miar subiektywnego wpływu leku. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania esketaminy w postaci aerozolu do nosa, były badane w pięciu badaniach klinicznych fazy 3. (TRD3001, TRD3002, TRD3003, TRD3004, i TRD3005) u dorosłych pacjentów (od 18 do 86 lat) z depresją oporną na leczenie (TRD), którzy spełnili kryteria DSM 5 dla dużego zaburzenia depresyjnego i w obecnym epizodzie dużej depresji nie odpowiadali przynajmniej na dwa doustne leki przeciwdepresyjne (AD), stosowane w odpowiednim dawkowaniu i przez właściwy czas trwania terapii.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono 1833 dorosłych pacjentów, z czego 1601 pacjentów poddano działaniu esketaminy. Ponadto 202 pacjentów poddano randomizacji (122 pacjentów otrzymało esketaminę) w badaniu fazy 2. TRD2005 w Japonii, 252 pacjentów poddano randomizacji (126 pacjentów otrzymało esketaminę) w badaniu fazy 3. TRD3006 głównie w Chinach, a 676 pacjentów poddano randomizacji (334 pacjentów otrzymało esketaminę) w badaniu fazy 3. TRD3013. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania esketaminy w postaci aerozolu do nosa badano w dwóch badaniach klinicznych fazy 3. u dorosłych pacjentów (od 18 do 64 lat) z umiarkowanym do ciężkiego dużym zaburzeniem depresyjnym (całkowity wynik MADRS >28), którzy udzielili twierdzących odpowiedzi na pytania kwestionariusza MINI (Mini International Neuropsychiatric Interview) B3 („Myśli [nawet chwilowe] o wyrządzeniu sobie krzywdy lub zranieniu się: przynajmniej z zamiarem lub świadomością, że w rezultacie można umrzeć; lub myśli o samobójstwie [tzn.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

o zabiciu się]?”) i B10 („Czy zamierzałeś(aś) zrealizować myśli samobójcze w ciągu ostatnich 24 godzin?”). Do badań włączono 456 dorosłych pacjentów, z czego 227 pacjentów poddano leczeniu produktem Spravato. Depresja oporna na leczenie (TRD) - Badania krótkoterminowe Esketaminę oceniano w trzech krótkoterminowych (4 tygodnie) randomizowanych, podwójnie ślepych, aktywnie kontrolowanych badaniach fazy 3. u pacjentów z TRD. Badania TRANSFORM-1 (TRD3001) i TRANSFORM-2 (TRD3002) przeprowadzono u dorosłych (18 do <65 lat), a badanie TRANSFORM-3 (TRD3005) u dorosłych ≥65 lat. Pacjenci w badaniach TRD3001 i TRD3002 rozpoczęli w dniu 1. leczenie esketaminą 56 mg plus nowo rozpoczętą codzienną terapią doustnym lekiem przeciwdepresyjnym (AD) lub nowo rozpoczętą codzienną doustną terapią AD plus placebo w aerozolu do nosa.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Następnie, podczas 4-tygodniowej fazy indukcji z podwójnie ślepą próbą, utrzymywano dawkę 56 mg esketaminy lub zwiększono ją do 84 mg albo dostosowano podawanie placebo w aerozolu do nosa do dwóch razy w tygodniu. Dawki esketaminy 56 mg lub 84 mg były stałe w badaniu TRD3001, a zmienne w badaniu TRD3002. W badaniu TRD3005 pacjenci (≥65 lat) rozpoczęli leczenie esketaminą w dawce 28 mg plus nowo rozpoczętą codzienną doustną dawką AD lub nowo rozpoczętą codzienną doustną dawką AD plus placebo aerozol do nosa (dzień 1). Podczas 4- tygodniowej fazy indukcji z podwójnie ślepą próbą dawkowanie esketaminy zwiększano do 56 mg lub 84 mg, lub dostosowano podawanie placebo w aerozolu do dwóch razy w tygodniu. W badaniach dawek zmiennych, TRD3002 i TRD3005, zwiększanie dawki esketaminy opierało się na ocenie klinicznej i dawka mogła być zmniejszana w zależności od tolerancji. We wszystkich badaniach w dniu 1.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

rozpoczęto otwartą próbę nowym, doustnym AD (SNRI: duloksetyna, wenlafaksyna o przedłużonym uwalnianiu; SSRI: escytalopram, sertralina). O wyborze nowo rozpoczętego doustnego AD decydował badacz na podstawie wcześniejszej historii leczenia pacjenta. We wszystkich badaniach krótkoterminowych głównym punktem końcowym skuteczności była zmiana całkowitego wyniku MADRS od początku badania do 28 dnia. Wyjściową charakterystykę demograficzną i chorobową pacjenta w badaniach TRD3002, TRD3001 i TRD3005 przedstawiono w tabeli 4. Tabela 4: Wyjściowa charakterystyka demograficzna dla badań TRD3002, TRD3001 i TRD3005 (pełny zestaw analiz)

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie TRD3002 (N=223)	Badanie TRD3001 (N=342)	Badanie TRD3005 (N=137)
Wiek, lata
Mediana (Zakres)	47,0 (19; 64)	47,0 (18; 64)	69,0 (65; 86)
Płeć, n (%)
Mężczyźni	85 (38,1%)	101 (29,5%)	52 (38,0%)
Kobiety	138 (61,9%)	241 (70,5%)	85 (62,0%)
Rasa, n (%)
Biała	208 (93,3%)	262 (76,6%)	130 (94,9%)
Czarna lub Afroamerykanie	11 (4,9%)	19 (5,6%)	--
Wcześniejsze doustne leki przeciwdepresyjne bez odpowiedzi (np. niepowodzenie zastosowania leku przeciwdepresyjnego)
Liczba leków przeciwdepresyjnych, n (%)
2	136 (61,0%)	167 (48,8%)	68 (49,6%)
3 lub więcej	82 (36,8%)	167 (48,8%)	58 (42,3%)
Nowo rozpoczęte leczenie doustnym lekiem przeciwdepresyjnym po randomizacji, n (%)
SNRI	152 (68,2%)	196 (57,3%)	61 (44,5%)
SSRI	71 (31,8%)	146 (42,7%)	76 (55,5%)

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rezygnacja z badania (z dowolnego powodu), n/N (%)

30/227 (13,2%)

31/346 (9,0%)

16/138 (11,6%)

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu zmiennego dawkowania TRD3002, w dniu 28., 67% pacjentów przydzielonych losowo do grupy esketaminy przyjmowało dawkę 84 mg esketaminy. W badaniu TRD3002, esketamina z nowo zainicjowanym doustnym AD wykazały znaczącą klinicznie i statystyczną przewagę nad nowo rozpoczętym doustnym AD (SNRI: duloksetyna, wenlafaksyna o przedłużonym uwalnianiu; SSRI: escytalopram, sertralina) i placebo w aerozolu do nosa (tabela 5), a zmniejszenie objawów obserwowano już po 24 godzinach od podania dawki. W badaniu TRD3001 stwierdzono klinicznie znaczący wpływ leczenia na zmianę całkowitych wyników MADRS w stosunku do wartości wyjściowych pod koniec 4-tygodniowej fazy indukcji na korzyść esketaminy z nowo rozpoczętym doustnym AD, w porównaniu z nowo rozpoczętym doustnym AD (SNRI: duloksetyna, wenlafaksyna o przedłużonym uwalnianiu; SSRI: escytalopram, sertralina) wraz z placebo w aerozolu do nosa (tabela 5).

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu TRD3001, wpływ leczenia w grupie esketaminy 84 mg z doustnym AD w porównaniu z doustnym AD plus placebo, nie był statystycznie istotny. W badaniu TRD3005, w 28. dniu, 64% pacjentów przydzielonych losowo do esketaminy otrzymywało dawkę 84 mg, 25% dawkę 56 mg, a 10% dawkę 28 mg. W badaniu TRD3005 stwierdzono klinicznie znaczący, lecz nieistotny statystycznie, wpływ leczenia na zmianę całkowitych wyników MADRS w stosunku do wartości wyjściowych pod koniec 4-tygodniowej fazy indukcji na korzyść esketaminy z nowo rozpoczętym doustnym AD, w porównaniu z nowo rozpoczętym doustnym AD (SNRI: duloksetyna, wenlafaksyna o przedłużonym uwalnianiu; SSRI: escytalopram, sertralina) i placebo w aerozolu do nosa (tabela 5). Analizy podgrup sugerują ograniczoną skuteczność w populacji powyżej 75 lat. Tabela 5: Główne wyniki skuteczności jako zmiana całkowitej punktacji MADRS w badaniach trwających 4 tygodnie (ANCOVA BOCF * )

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie nr	Grupa terapeutyczna§	Liczba pacjentów	Średnia punktacja wyjściowa (SD)	Średnia zmiana LS od wartości wyjściowej do końca4 tygodnia (SE)	Średnia różnica LS (95% CI)†
TRD3001	Spravato56 mg + doustny AD	115	37,4 (4,8)	-18,9 (1,3)	-4,3(-7,8; -0,8)#
Spravato84 mg + doustny AD	114	37,8 (5,6)	-16,2 (1,3)	-1,2(-4,7; 2,3)#
Doustny AD +placebo aerozol do nosa	113	37,5 (6,2)	-14,7 (1,3)
TRD3002	Spravato (56 mg lub 84 mg) + doustny AD	114	37,0 (5,7)	-17,7 (1,3)	-3,5(-6,7; -0,3)‡
Doustny AD + placebo aerozol donosa	109	37,3 (5,7)	-14,3 (1,3)
TRD3005(≥65 lat)	Spravato (28 mg,56 mg lub84 mg) + doustny AD	72	35,5 (5,9)	-10,1 (1,7)	-2,9(-6,5; 0,6)#
DoustnyAD + placebo aerozol do nosa	65	34,8 (6,4)	-6,8 (1,7)

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

SD = odchylenie standardowe; SE = błąd standardowy; Średnia LS = średnia najmniejszych kwadratów; CI = przedział ufności; AD = lek przeciwdepresyjny * Analiza ANCOVA z przeniesieniem do przyszłości wyników początkowych, co oznacza założenie, że dla pacjenta, który zaprzestaje leczenia, poziom depresji wraca do poziomu wyjściowego (tzn. stan depresji jest taki sam, jak przed rozpoczęciem leczenia) § Donosowo podawana esketamina lub placebo; doustny AD = nowo zainicjowany AD (SNRI: duloksetyna, wenlafaksyna o przedłużonym uwalnianiu; SSRI: escytalopram, sertralina) † Różnica (produkt leczniczy Spravato + doustny AD minus doustny AD + placebo aerozol do nosa) w zmianie średnich najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości wyjściowej ‡ Grupa terapeutyczna, która była statystycznie istotnie lepsza od doustnego AD + placebo w aerozolu do nosa # Mediana obiektywnej oceny (tj.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ważona kombinacja średnich LS różnicy w porównaniu z doustnym AD + placebo w aerozolu do nosa) i 95% elastyczny przedział ufności Wskaźniki odpowiedzi i remisji Odpowiedź zdefiniowano jako ≥50% zmniejszenie całkowitego wyniku MADRS w stosunku do wartości wyjściowej fazy indukcji. W oparciu o zmniejszenie całkowitego wyniku MADRS w stosunku do wartości wyjściowej, odsetek pacjentów w badaniach TRD3001, TRD3002 i TRD3005, którzy przez 4 tygodnie w podwójnie zaślepionej fazie indukcji wykazali odpowiedź na esketaminę z doustnym AD, był większy niż w przypadku doustnego AD razem z placebo w aerozolu do nosa (tabela 6). Remisję zdefiniowano jako wynik całkowity MADRS ≤12. We wszystkich trzech badaniach, większy odsetek pacjentów leczonych esketaminą z doustnym AD, był w remisji na koniec 4-tygodniowej, podwójnie zaślepionej fazy indukcji niż otrzymujących doustny AD i placebo w aerozolu donosowym (tabela 6).

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6: Odsetki odpowiedzi i remisji w 4-tygodniowych badaniach klinicznych na podstawie danych BOCF *

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie nr	Grupa terapeutyczna§	Liczba pacjentów (%)
Odsetek odpowiedzi†	Odsetek remisji‡
24 godziny	Tydzień1	Tydzień2	Tydzień3	Tydzień4	Tydzień 4
TRD3001	Spravato 56 mg+ doustny AD	20(17,4%)	21(18,3%)	29(25,2%)	52(45,2%)	61(53,0%)	40(34,8%)
Spravato 84 mg+ doustny AD	17(14,9%)#	16(14,0%)	25(21,9%)	33(28,9%)	52(45,6%)	38(33,3%)
doustny AD + placebo aerozol donosa	8(7,1%)	5(4,4%)	15(13,3%)	25(22,1%)	42(37,2%)	33(29,2%)

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

TRD3002	Spravato 56 mg lub84 mg + doustny AD	18(15,8%)	15(13,2%)	29(25,4%)	54(47,4%)	70(61,4%)	53(46,5%)
doustny AD + placebo aerozol donosa	11(10,1%)	13(11,9%)	23(21,1%)	35(32,1%)	52(47,7%)	31(28,4%)
TRD3005(≥65 lat)	Spravato28 mg, 56 mg lub 84 mg + doustny AD	NA	4(5,6%)	4(5,6%)	9(12,5%)	17(23,6%)	11(15,3%)
doustny AD + placebo aerozol donosa	NA	3(4,6%)	8(12,3%)	8(12,3%)	8(12,3%)	4(6,2%)

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

AD = lek przeciwdepresyjny; NA = dane niedostępne * Przeniesienie do przyszłości wyników początkowych, co oznacza założenie, że dla pacjenta, który zaprzestaje leczenia, poziom depresji wraca do poziomu wyjściowego (tzn. stan depresji jest taki sam, jak przed rozpoczęciem leczenia) § Donosowo podawany produkt leczniczy Spravato lub placebo; doustny AD = nowo zainicjowana terapia AD (SNRI: duloksetyna, wenlafaksyna o przedłużonym uwalnianiu; SSRI: escytalopram, sertralina) † Odpowiedź zdefiniowano jako ≥50% zmniejszenie całkowitego wyniku MADRS w stosunku do wartości wyjściowej ‡ Remisję zdefiniowano jako całkowity wynik MADRS ≤12 # Pierwsza dawka to produkt leczniczy Spravato 56 mg + doustny AD Depresja oporna na leczenie - Badania długoterminowe Badanie zapobiegania nawrotom Utrzymanie skuteczności przeciwdepresyjnej wykazano w badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie SUSTAIN-1 (TRD3003) było długoterminowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, prowadzonym w grupach równoległych, aktywnie kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniem zapobiegania nawrotom. Główną miarą oceny zapobiegania nawrotom depresji był czas do nawrotu. Ogółem włączono 705 pacjentów; 437 bezpośrednio włączonych; 150 przeniesionych z badania TRD3001 i 118 przeniesionych z badania TRD3002. Pacjenci bezpośrednio włączeni otrzymywali esketaminę (56 mg lub 84 mg dwa razy w tygodniu) wraz z doustnym AD w 4-tygodniowej otwartej fazie indukcji. Pod koniec otwartej fazy indukcji, 52% pacjentów było w remisji (całkowity wynik MADRS ≤12), a 66% pacjentów uzyskało odpowiedź (≥50% poprawa całkowitego wyniku MADRS). Pacjenci z odpowiedzią (455) kontynuowali przyjmowanie esketaminy i doustnego AD w 12-tygodniowej fazie optymalizacji.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po fazie indukcji, pacjenci otrzymywali esketaminę raz w tygodniu przez 4 tygodnie, a począwszy od tygodnia 8, wykorzystano algorytm (oparty na MADRS) do określenia częstości dawkowania; pacjenci w remisji (tj. całkowity wynik MADRS wynosił ≤12) przyjmowali lek co drugi tydzień, jednak jeśli całkowity wynik MADRS wzrósł do >12, to częstość zwiększano do dawkowania cotygodniowego przez następne 4 tygodnie; w celu utrzymania pacjenta na najniższej częstości dawkowania z zachowaniem odpowiedzi/remisji. Pod koniec 16-tygodniowego okresu leczenia, pacjenci ze stabilną remisją (n=176) lub stabilną odpowiedzią (n=121) zostali przydzieleni losowo do kontynuacji terapii esketaminą lub przerwania przyjmowania esketaminy i przejścia na placebo w aerozolu do nosa. Stabilną remisję definiowano jako całkowity wynik MADRS ≤12 w co najmniej 3 z ostatnich 4 tygodni fazy optymalizacji, a stabilną odpowiedź definiowano jako ≥50% zmniejszenie całkowitego wyniku MADRS w stosunku do wartości wyjściowych przez ostatnie 2 tygodnie fazy optymalizacji, ale nie w stabilnej remisji.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stabilna remisja Pacjenci ze stabilną remisją, którzy kontynuowali leczenie esketaminą z doustnym AD, uzyskali statystycznie istotnie dłuższy czas do nawrotu objawów depresyjnych niż pacjenci otrzymujący nowo rozpoczęty doustny AD (SNRI: duloksetyna, wenlafaksyna o przedłużonym uwalnianiu; SSRI: escytalopram, sertralina) wraz z placebo w aerozolu do nosa (wykres 1). Nawrót definiowano jako wynik całkowity MADRS ≥22 przez 2 kolejne tygodnie lub hospitalizację z powodu nasilenia depresji lub jakiegokolwiek innego istotnego klinicznie zdarzenia, wskazującego na nawrót. Mediana czasu do nawrotu w przypadku grupy nowo rozpoczętego doustnego AD (SNRI: duloksetyna, wenlafaksyna o przedłużonym uwalnianiu; SSRI: escytalopram, sertralina) z placebo w aerozolu do nosa wynosiła 273 dni, podczas gdy dla grupy esketaminy z doustnym AD nie można było oszacować mediany, gdyż ta grupa nigdy nie osiągnęła 50% wskaźnika nawrotów.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykres 1: Czas do nawrotu u pacjentów w stabilnej remisji w badaniu TRD3003 (pełny zestaw analiz)

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów ze stabilną remisją, odsetek nawrotów na podstawie szacunków Kaplana-Meiera podczas 12- i 24-tygodniowego, podwójnie zaślepionego okresu obserwacji wynosił, odpowiednio, 13% i 32% dla esketaminy i 37% oraz 46% w przypadku placebo w aerozolu do nosa. Stabilna odpowiedź Wyniki skuteczności były również spójne dla pacjentów ze stabilną odpowiedzią, którzy kontynuowali leczenie esketaminą z doustnym AD; pacjenci uzyskali statystycznie istotnie dłuższy czas do nawrotu objawów depresyjnych niż pacjenci z nowo zainicjowanym doustnym AD (SNRI: duloksetyna, wenlafaksyna o przedłużonym uwalnianiu; SSRI: escytalopram, sertralina) z placebo w postaci aerozolu do nosa (wykres 2). Mediana czasu do nawrotu w przypadku grupy nowo rozpoczętego doustnego AD (SNRI: duloksetyna, wenlafaksyna o przedłużonym uwalnianiu; SSRI: escytalopram, sertralina) oraz grupy placebo w postaci aerozolu do nosa (88 dni) była krótsza w porównaniu do analogicznej wartości dla grupy esketaminy z doustnym AD (635 dni).

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykres 2: Czas do nawrotu u pacjentów ze stabilną odpowiedzią w badaniu TRD3003 (pełny zestaw analiz)

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów ze stabilną odpowiedzią częstość nawrotów w oparciu o szacunki Kaplana-Meiera podczas 12- i 24-tygodniowego, podwójnie zaślepionego okresu obserwacji wynosiła, odpowiednio, 21% i 21% dla esketaminy oraz 47% i 56% dla placebo w aerozolu do nosa. Rekrutacja do badania TRD3003 była rozłożona na około 2 lata. Faza podtrzymująca miała zmienny czas trwania i była prowadzona dopóki u danego pacjenta nie doszło do nawrotu objawów depresyjnych lub przerwania leczenia z jakiegokolwiek innego powodu, lub badanie zakończyło się, ponieważ wystąpiła założona liczba zdarzeń nawrotowych. Na liczbę ekspozycji wpływ miało zatrzymanie badania po wystąpieniu wcześniej określonej liczby nawrotów w oparciu o analizę okresową. Po początkowych 16 tygodniach leczenia esketaminą z doustnym AD, średni czas ekspozycji na esketaminę w fazie podtrzymującej wynosił 4,2 miesiąca (zakres: 1 dzień do 21,2 miesięcy) u pacjentów leczonych esketaminą (stabilna remisja i stabilna odpowiedź).

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tym badaniu 31,6% pacjentów otrzymywało produkt esketaminę przez ponad 6 miesięcy, a 7,9% pacjentów przez ponad 1 rok w fazie podtrzymującej. Częstość dawkowania Częstość dawkowania, stosowaną przez większość czasu w fazie podtrzymującej, przedstawiono w tabeli 7. Spośród pacjentów randomizowanych do grupy Spravato, 60% otrzymywało 84 mg esketaminy, a 40% otrzymywało dawkę 56 mg. Tabela 7: Częstość dawkowania przez większość czasu; faza podtrzymująca (badanie TRD3003)

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Stabilna remisja	Stabilna odpowiedź
	Spravato + doustny AD(N=90)	Doustny AD+ Placebo w aerozolu donosa (N=86)	Spravato + doustny AD(N=62)	Doustny AD+ Placebo w aerozolu do nosa(N=59)
Częstość dawkowania
Co tydzień	21 (23,3%)	27 (31,4%)	34 (54,8%)	36 (61,0%)
Co dwa tygodnie	62 (68,9%)	48 (55,8%)	21 (33,9%)	19 (32,2%)
Co tydzień lub co dwa tygodnie	7 (7,8%)	11 (12,8%)	7 (11,3%)	4 (6,8%)

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie TRD3013 (ESCAPE-TRD) Skuteczność produktu leczniczego Spravato oceniano w długoterminowym, randomizowanym, otwartym, zaślepionym badaniu (TRD3013) z aktywną kontrolą, w którym esketaminę porównywano z kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu (XR) u 676 dorosłych pacjentów (w wieku 18-74 lat) z TRD kontynuujących przyjmowanie dotychczas stosowanego doustnego leku przeciwdepresyjnego (SSRI lub SNRI). Pacjenci byli leczeni zmiennymi dawkami esketaminy (28, 56 lub 84 mg) lub kwetiapiną XR, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania zawartymi w ChPL obowiązujących w momencie rozpoczęcia badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była remisja (całkowity wynik w skali MADRS ≤10) w 8. tygodniu, a kluczowym drugorzędowym punktem końcowym był brak nawrotu choroby do 32. tygodnia po uzyskaniu remisji w 8. tygodniu.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nawrót zdefiniowano jako całkowity wynik w skali MADRS ≥22 przez 2 kolejne tygodnie lub hospitalizację z powodu nasilenia depresji lub innego klinicznie istotnego zdarzenia wskazującego na nawrót. Podstawowe dane demograficzne i charakterystyka choroby pacjentów były podobne w grupach leczonych esketaminą w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwdepresyjnymi i kwetiapiną XR w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwdepresyjnymi. Średnie (SD) wyjściowe całkowite wyniki MADRS wyniosły 31,4 (6,06) dla grupy esketaminy podawanego wraz z doustnym lekiem przeciwdepresyjnym i 31,0 (5,83) dla grupy kwetiapiny XR podawanej z doustnym lekiem przeciwdepresyjnym. Leczenie esketaminą z doustnym lekiem przeciwdepresyjnym wykazało klinicznie znaczącą i statystycznie istotną przewagę nad terapią kwetiapiną XR z doustnym lekiem przeciwdepresyjnym zarówno pod względem pierwszorzędowej (tabela 8), jak i kluczowej drugorzędowej (tabela 9) miary skuteczności.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 8: Pierwszorzędowe wyniki skuteczności w badaniu TRD3013 a

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa terapeutyczna	Spravato + doustny AD	Kwetiapina XR + doustny AD
Liczba pacjentów z remisją w 8. tygodniu	91/336 (27,1%)	60/340 (17,6%)
Skorygowana różnica ryzyka w procentach (95% CI)b	9,5 (3,3; 15,8)	–
Wartość pc	P = 0,003	–

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; AD = lek przeciwdepresyjny; XR = lek o przedłużonym uwalnianiu a Przypadek pacjenta, który przerwał interwencję w ramach badania przed 8. tygodniem, uznano za wynik negatywny (tj. brak remisji). W przypadku pacjentów, dla których wynik MADRS nie był dostępny podczas wizyty w 8. tygodniu, ale którzy nie przerwali interwencji lub nie wycofali się z badania przed 8. tygodniem, zastosowano LOCF MADRS. b Wykorzystano o szacowanie Mantela-Haenszela różnicy ryzyka, stratyfikowane według grup wiekowych (18-64; ≥65) i całkowitej liczby niepowodzeń leczenia. Ta szacunkowa różnica wskazuje na przewagę esketaminy. c Test Cochrana-Mantela-Haenszela (CMH) z uwzględnieniem grup wiekowych (18-64; ≥65) i całkowitej liczby niepowodzeń leczenia. Tabela 9: Kluczowe drugorzedowe wyniki skuteczności w badaniuTRD3013 a

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa terapeutyczna	Spravato + doustny AD	Kwetiapina XR + doustny AD
Liczba pacjentów z remisją w 8. tygodniu i bez nawrotu w 32. tygodniu	73/336 (21,7%)	48/340 (14,1%)
Skorygowana różnica ryzyka w procentach (95% CI)b	7,7 (2,0; 13,5)	–
Wartość pc	P = 0,008	–

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; AD = lek przeciwdepresyjny; XR = lek o przedłużonym uwalnianiu a Przypadek pacjenta, który przerwał interwencję w ramach badania, uznano za wynik negatywny. W przypadku pacjentów, dla których wynik MADRS nie był dostępny podczas wizyty w 8. tygodniu, ale którzy nie przerwali interwencji lub nie wycofali się z badania przed 8. tygodniem, zastosowano LOCF MADRS. b Wykorzystano o szacowanie Mantela-Haenszela różnicy ryzyka, stratyfikowane według grup wiekowych (18-64; ≥65) i całkowitej liczby niepowodzeń leczenia. Ta szacunkowaa różnica wskazuje na przewagę esketaminy. c Test Cochrana-Mantela-Haenszela (CMH) z uwzględnieniem grup wiekowych (18-64; ≥65) i całkowitej liczby niepowodzeń leczenia. Wskaźniki przerwania leczenia w 32-tygodniowym okresie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych, braku skuteczności i ogólnego stanu wynosiły odpowiednio, 4,2%, 8,3% i 23,2%, dla pacjentów w grupie esketaminy przyjmowanej z doustnym lekiem przeciwdepresyjnym oraz odpowiednio, 11,5%, 15,0% i 40,3%, dla pacjentów w grupie kwetiapiny XR przyjmowanej z doustnym lekiem przeciwdepresyjnym.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Depresja oporna na leczenie - badanie krótkoterminowe u pacjentów pochodzenia japońskiego Skuteczność produktu Spravato oceniano również w krótkoterminowym (4 tygodnie), randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z aktywną kontrolą (TRD2005) u 202 dorosłych japońskich pacjentów z TRD. Pacjenci otrzymywali 4-tygodniowe leczenie indukcyjne esketaminą w stałej dawce 28 mg, 56 mg, 84 mg lub placebo w aerozolu do nosa, jako dodatek do kontynuowanego, stosowanego aktualnie doustnego AD. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była zmiana całkowitego wyniku MADRS od wartości wyjściowej do wartości w dniu 28. Wyjściowa demograficzna i chorobowa charakterystyka pacjentów była podobna w grupach otrzymujących esketaminę razem z AD i placebo w aerozolu do nosa razem z AD. W badaniu TRD2005 nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w zmianie całkowitych wyników MADRS w stosunku do wartości wyjściowych pod koniec 4-tygodniowej fazy indukcyjnej dla żadnej dawki esketaminy razem z doustnym AD w porównaniu z doustnym AD i placebo w aerozolu do nosa (tabela 10).

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 10: Pierwszorzędowe wyniki skuteczności dla zmiany całkowitego wyniku MADRS w 4-tygodniowym badaniu TRD2005 u pacjentów pochodzenia japońskiego (MMRM)

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa terapeutyczna	Liczba pacjentów	Średnia wartość wyjściowa (SD)	Średnia zmiana LS od wartości wyjściowych do końca tygodnia4. (SE)	Średnia różnica LS (90% CI)†,#
Spravato 28 mg + doustny AD	41	38,4 (6,1)	-15,6 (1,8)	-1,0-5,77; 3,70
Spravato 56 mg + doustny AD	40	37,9 (5,4)	-14,0 (1,9)	0,6-4,32; 5,47
Spravato 84 mg + doustny AD	41	35,9 (5,3)	-15,5 (1,8)	-0,9-5,66; 3,83
Doustny AD + placebo w aerozolu do nosa	80	37,7 (5,7)	-14,6 (1,3)

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

SD = odchylenie standardowe; SE = błąd standardowy; Średnia LS = średnia najmniejszych kwadratów; CI = przedział ufności; AD = lek przeciwdepresyjny. † Różnica (Spravato + doustny AD minus doustny AD + placebo w aerozolu do nosa) średniej najmniejszych kwadratów zmiany z punktu wyjścia. # Przedział ufności oparto na dopasowaniu Dunnett’a. Depresja oporna na leczenie - badanie krótkoterminowe u pacjentów pochodzenia chińskiego Skuteczność produktu Spravato oceniano również w krótkoterminowym (4 tygodnie), randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z aktywną kontrolą (TRD3006) z udziałem 252 dorosłych pacjentów (224 pacjentów pochodzenia chińskiego, 28 pacjentów pochodzenia innego niż chińskie) z TRD. Pacjenci przez 4 tygodnie leczenia indukcyjnego otrzymywali zmienne dawki esketaminy (56 mg lub 84 mg) lub placebo, w postaci aerozolu do nosa, jako uzupełnienie nowo rozpoczętej terapii lekiem AD.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była zmiana całkowitego wyniku w skali MADRS od wartości wyjściowej do 28. dnia. Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby pacjentów były podobne w grupach esketaminy z AD i placebo aerozol do nosa z AD. W badaniu TRD3006 nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w zmianie całkowitych wyników MADRS w stosunku do wartości wyjściowych na koniec 4-tygodniowej fazy indukcyjnej w przypadku stosowania esketaminy z doustnym AD w porównaniu z doustnym AD i placebo w aerozolu do nosa (tabela 11). Tabela 11: Pierwszorzędowe wyniki skuteczności dla zmiany całkowitego wyniku MADRS w 4-tygodniowym badaniu TRD3006 (MMRM)

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa terapeutyczna	Liczba pacjentów#	Średnia wartość wyjściowa (SD)	Średnia zmiana LS od wartości wyjściowych do końcatygodnia 4. (SE)	Średnia różnica LS (90% CI)†
Wszyscy pacjenci
Spravato (56 mg lub 84 mg)+ doustny AD	124	36,5 (5,21)	-11,7 (1,09)	-2,0-4,64; 0,55
Doustny AD + placebo w aerozolu do nosa	126	35,9 (4,50)	-9,7 (1,09)
Populacja chińska
Spravato (56 mg lub 84 mg)+ doustny AD	110	36,2 (5,02)	-8,8 (0,95)	-0,7-3,35; 1,94
Doustny AD + placebo w aerozolu do nosa	112	35,9 (4,49)	-8,1 (0,95)

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

SD = odchylenie standardowe; SE = błąd standardowy; Średnia LS = średnia najmniejszych kwadratów; CI = przedział ufności; AD = lek przeciwdepresyjny. # Dwóch pacjentów nie otrzymywało doustnego AD i nie zostali uwzględnieni w analizie skuteczności. † Różnica (Spravato + doustny AD minus doustny AD + placebo w aerozolu do nosa) średniej najmniejszych kwadratów zmiany z punktu wyjścia. Intensywne krótkotrwałe leczenie nagłych przypadków psychiatrycznych dużego zaburzenia depresyjnego Produkt leczniczy Spravato badano w dwóch identycznych krótkoterminowych (4-tygodniowych) badaniach fazy 3., randomizowanych, podwójnie zaślepionych, wieloośrodkowych, kontrolowanych placebo, Aspire I (SUI3001) i Aspire II (SUI3002) u dorosłych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego dużym zaburzeniem depresyjnym (całkowity wynik MADRS >28), którzy udzielili twierdzących odpowiedzi na pytania MINI B3 („Myśli [nawet chwilowe] o wyrządzeniu sobie krzywdy lub zranieniu się: przynajmniej z zamiarem lub świadomością, że w rezultacie można umrzeć; lub myśli o samobójstwie [tzn.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

o zabiciu się]?”) i B10 („Czy zamierzałeś(aś) zrealizować myśli samobójcze w ciągu ostatnich 24 godzin?”). W tych badaniach pacjenci otrzymywali esketaminę 84 mg lub placebo w aerozolu do nosa, dwa razy w tygodniu, przez 4 tygodnie. Wszyscy pacjenci otrzymywali kompleksową standardową terapię (SOC), obejmującą wstępną hospitalizację w szpitalu oraz nowo rozpoczętą lub zoptymalizowaną doustną terapię przeciwdepresyjną (AD) (monoterapia AD lub AD i wzmocnienie) zgodnie z ustaleniami badacza. W opinii lekarza niezwłoczna hospitalizacja psychiatryczna była uzasadniona klinicznie ze względu na bezpośrednie ryzyko popełnienia przez badanego samobójstwa. Po pierwszej dawce dopuszczono jednorazowe zmniejszenie dawki esketaminy do 56 mg u pacjentów, którzy nie tolerowali dawki 84 mg. Podstawowa charakterystyka demograficzna i chorobowa pacjentów w badaniach SUI3001 i SUI3002 była podobna w grupach esketaminy podawanej z SOC lub placebo w aerozolu do nosa podawanego z SOC.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku pacjentów wynosiła 40 lat (od 18 do 64 lat), 61% stanowiły kobiety; 73% osoby rasy kaukaskiej i 6% czarnej; a 63% pacjentów miało co najmniej jedną wcześniejszą próbę samobójczą. Przed przystąpieniem do badania 92% pacjentów otrzymywało leki przeciwdepresyjne. W trakcie badania w ramach standardowej terapii 40% pacjentów otrzymywało monoterapię AD, 54% otrzymywało monoterapię AD oraz wzmocnienie, a 6% otrzymywało zarówno monoterapię AD/AD oraz wzmocnienie. Podstawową miarą skuteczności była redukcja objawów dużego zaburzenia depresyjnego, mierzona zmianą w stosunku do wartości wyjściowej w całkowitej punktacji MADRS po 24 godzinach od podania pierwszej dawki (dzień 2). W badaniach SUI3001 i SUI3002, produkt Spravato podawany wraz z SOC wykazał statystyczną przewagę w zakresie podstawowej miary skuteczności nad placebo w aerozolu do nosa i SOC (patrz tabela 12).

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 12: Pierwszorzędowe wyniki skuteczności dla zmiany w stosunku do wartości wyjściowych w całkowitej punktacji MADRS po 24 godzinach od podania pierwszej dawki (badania SUI3001 i SUI3002) (ANCOVA BOCF * )

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie nr	Grupa terapeutyczna‡	Liczba pacjentów	Średni wynik wyjściowy(SD)	Średnia zmiana LS od wartości wyjściowych do 24 godzinpo pierwszej dawce (SE)	Różnicaśrednich LS (95% CI)§
Badanie 1 (SUI3001)	Spravato 84 mg + SOC	112	41,2 (5,87)	-15,7 (1,05)	-3,7(-6,41; -0,92)# P=0,006
Placebo w aerozolu donosa + SOC	112	41,0 (6,29)	-12,1 (1,03)	–
Badanie 2 (SUI3002)	Spravato 84 mg + SOC	114	39,5 (5,19)	-15,9 (1,02)	-3,9(-6,65; -1,12)# P=0,006
Placebo w aerozolu donosa + SOC	113	39,9 (5,76)	-12,0 (1,06)	–
Zbiorczo badania 1i 2	Spravato 84 mg + SOC	226	40,3 (5,60)	-15,8 (0,73)	-3,8(-5,69; -1,82)
Placebo w aerozolu donosa + SOC	225	40,4 (6,04)	-12,1 (0,73)	–

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

SD=odchylenie standardowe; SE=błąd standardowy; LS średnia=średnia najmniejszych kwadratów; CI=przedział ufności; SOC=standardowa terapia * Analiza ANCOVA z przeniesieniem do przyszłości wyników wyjściowych: W badaniu SUI3001 u 2 osób (1 osoba w każdej grupie) nie uzyskano wyniku całkowitego MADRS w 2. dobie (24 godziny po przyjęciu pierwszej dawki), a w badaniu SUI3002 u 6 osób (4 osoby w grupie esketaminy i 2 osoby w grupie placebo) nie uzyskano wyniku całkowitego MADRS w 2. dobie (24 godziny po przyjęciu pierwszej dawki). Dla tych osób zakłada się, że stan depresji wraca do poziomu wyjściowego (tj. stan depresji jest taki sam jak na początku leczenia), a całkowite wyniki MADRS z punktu początkowego zostały przeniesione do dalszej analizy. ‡ Esketamina lub placebo podawane donosowo § Różnica (Spravato + SOC minus placebo w aerozolu do nosa + SOC) średnich najmniejszych kwadratów zmiany w stosunku do wartości wyjściowych.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

# Grupy terapeutyczne, które znamiennie statystycznie przewyższały grupę placebo w aerozolu do nosa + SOC Różnice terapeutyczne (95% CI) dotyczące zmiany w stosunku do wartości wyjściowych całkowitego wyniku MADRS w 2. dniu (24 godziny po pierwszej dawce) pomiędzy terapiami esketaminą z SOC, a placebo z SOC wynosiły -4,70 (-7,16; -2,24) dla subpopulacji, w której odnotowano wcześniejsze próby samobójcze (N=284) i -2,34 (-5,59; 0,91) dla subpopulacji, w której nie odnotowano wcześniej takich prób (N=166). Charakterystyka czasowa odpowiedzi na leczenie W obu badaniach, SUI3001 i SUI3002, różnica w leczeniu esketaminą w porównaniu z placebo zauważalna była począwszy od 4. godziny. Pomiędzy 4. godziną, a 25. dniem, czyli końcem fazy leczenia, zarówno w grupie esketaminy, jak i placebo nastąpiła dalsza poprawa; różnica pomiędzy grupami na ogół się utrzymywała, ale nie wydawała się zwiększać w czasie do 25. dnia.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykres 3 przedstawia przebieg w czasie pierwszorzędowej miary skuteczności zmiany całkowitego wyniku MADRS zbiorczo w badaniach SUI3001 i SUI3002. Wykres 3: Średnia zmiana najmniejszych kwadratów od wartości wyjściowych całkowitego wyniku MADRS w czasie w badaniach SUI3001 i SUI3002* (dane zbiorcze, zestaw analiz bezpieczeństwa) – ANCOVA BOCF

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Uwaga: W tych badaniach po pierwszej dawce dopuszczono jednorazowe zmniejszenie dawki do 56 mg produktu Spravato u pacjentów nietolerujących dawki 84 mg. Około 16% pacjentów stosowało zmniejszoną dawkę produktu Spravato (z 84 mg do 56 mg dwa razy w tygodniu). Odsetki remisji W badaniach fazy 3. odsetek pacjentów, którzy uzyskali remisję (całkowity wynik MADRS ≤12 w dowolnym momencie badania) był większy w grupie esketaminy podawnej z SOC niż w grupie placebo i SOC we wszystkich punktach czasowych podczas 4-tygodniowej podwójnie zaślepionej fazy leczenia (tabela 13). Tabela 13: Pacjenci, którzy osiągnęli remisję dużego zaburzenia depresyjnego (ang. Major Depressive Disorder, MDD ); Faza leczenia z podwójnie zaślepioną próbą; Pełny zestaw analiz skuteczności

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	SUI3001	SUI3002	Zbiorczo badania (SUI3001 i SUI3002)
Placebo +SOC 112	Spravato +SOC 112	Placebo +SOC 113	Spravato +SOC 114	Placebo +SOC 225	Spravato +SOC 226
Dzień 1., 4 godziny po podaniu pierwszej dawkiPacjenci z remisją MDD	9 (8,0%)	12 (10,7%)	4 (3,5%)	12 (10,5%)	13 (5,8%)	24 (10,6%)
Dzień 2., 24 godzin po podaniu pierwszej dawkiPacjenci z remisją MDD	10 (8,9%)	21 (18,8%)	12 (10,6%)	25 (21,9%)	22 (9,8%)	46 (20,4%)
Dzień 25. (przed podaniem dawki) Pacjenci z remisjąMDD	38(33,9%)	46 (41,1%)	31 (27,4%)	49 (43,0%)	69 (30,7%)	95 (42,0%)
Dzień 25. (4 godziny po podaniu dawki)Pacjenci z remisją MDD	42(37,5%)	60 (53,6%)	42 (37,2%)	54 (47,4%)	84 (37,3%)	114(50,4%)

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

SOC = terapia standardowa Uwaga: Remisja opiera się na łącznym wyniku MADRS wynoszącym ≤12. Osoby, które nie spełniły tego kryterium lub z jakiegokolwiek powodu przerwały leczenie przed punktem czasowym, nie są uznawane za będące w remisji. Wpływ na objawy związane z samobójstwem Ogółem u pacjentów w obu grupach terapeutycznych zaobserwowano poprawę dotyczącą nasilenia objawów związanych z samobójstwem, mierzoną w skali Clinical Global Impression - Severity of Suicidality - skorygowanej (CGI-SS-r) w 24-godzinnym punkcie końcowym, choć nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy między leczonymi grupami. Długotrwała skuteczność esketaminy w zapobieganiu samobójstwom nie została ustalona. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Spravato we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu dużego zaburzenia depresyjnego (informacje o stosowaniu u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Średnia bezwzględna biodostępność 84 mg esketaminy, podawanej w postaci aerozolu do nosa, wynosi około 48%. Esketamina jest szybko wchłaniana przez śluzówkę nosa po podaniu donosowym i może być zmierzona w osoczu w ciągu 7 minut po podaniu dawki 28 mg. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (t max ) wynosi zazwyczaj 20 do 40 minut po ostatnim rozpyleniu do nosa w sesji leczenia (patrz punkt 4.2). Zależne od dawki zwiększenie maksymalnego stężenia w osoczu (C max ) i pole pod krzywą stężenia w osoczu w czasie (AUC∞) esketaminy w aerozolu do nosa uzyskiwano po podaniu dawek 28 mg, 56 mg i 84 mg. Profil farmakokinetyczny esketaminy jest podobny po podaniu pojedynczej dawki jak i po wielokrotnym dawkowaniu, bez akumulacji w osoczu, gdy esketamina jest podawana dwa razy w tygodniu. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji esketaminy w stanie stacjonarnym, podawanej drogą dożylną, wynosi 709 l.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Proporcja całkowitego stężenia esketaminy, która jest związana z białkami w ludzkim osoczu, wynosi średnio 43 do 45%. Stopień, w jakim esketamina wiąże się z białkami osocza, nie zależy od czynności wątroby ani nerek. Esketamina nie jest substratem transporterów glikoproteiny P (P-gp; białko oporności wielolekowej 1), białka oporności na raka piersi (BCRP) ani organicznego transportera anionów (OATP) 1B1 czy OATP1B3. Esketamina nie hamuje tych transporterów ani transportera usuwania wielu leków i toksyn 1 (MATE1) i MATE2-K, albo transportera kationów organicznych 2 (OCT2), OAT1 czy OAT3. Metabolizm Esketamina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie. Podstawowym szlakiem metabolicznym esketaminy w mikrosomach ludzkiej wątroby jest N-demetylacja z wytworzeniem noresketaminy. Głównymi enzymami cytochromu P450 (CYP) odpowiedzialnymi za N-demetylację esketaminy są CYP2B6 i CYP3A4. Inne enzymy CYP, w tym CYP2C19 i CYP2C9, przyczyniają się do tych przemian w znacznie mniejszym stopniu.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Noresketamina jest następnie metabolizowana przez szlaki zależne od CYP do innych metabolitów, z których niektóre ulegają glukuronidacji. Eliminacja Średni klirens esketaminy, podawanej drogą dożylną, wynosił około 89 l/godzinę. Po osiągnięciu C max po podaniu donosowym, następował spadek stężenia esketaminy w osoczu, szybki przez pierwsze kilka godzin, a następnie wolniejszy. Średni końcowy okres półtrwania po podaniu rozpylenia do nosa zwykle wynosił od 7 do 12 godzin. Po dożylnym podaniu znakowanej radioaktywnie esketaminy, około 78% i 2% podanej radioaktywności odzyskano, odpowiednio, w moczu i kale. Po doustnym podaniu znakowanej radioaktywnie esketaminy, około 86% i 2% podanej radioaktywności odzyskano, odpowiednio, w moczu i kale. Odzyskana radioaktywność pochodziła głównie od metabolitów esketaminy. W przypadku podawania dożylnego i doustnego, <1% dawki było wydalane z moczem w postaci niezmienionej.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość/nieliniowość Ekspozycja na esketaminę zwiększa się wraz z dawką od 28 mg do 84 mg. Wzrost wartości C max i AUC był mniejszy niż proporcjonalny do dawki między 28 mg, a 56 mg lub 84 mg, ale był prawie proporcjonalny do dawki między 56 mg, a 84 mg. Interakcje Wpływ innych produktów leczniczych na esketaminę Inhibitory enzymów wątrobowych Wcześniejsze podawanie zdrowym osobom doustnej tyklopidyny, inhibitora wątrobowego enzymu CYP2B6 (250 mg dwa razy na dobę przez 9 dni przed i w dniu podania esketaminy) nie miało wpływu na C max esketaminy podawanej w postaci aerozolu do nosa. AUC ∞ esketaminy zwiększyło się o około 29%. Wcześniejsze podawanie tyklopidyny nie miało wpływu na końcowy okres półtrwania esketaminy. Wcześniejsze podawanie doustnej klarytromycyny, inhibitora wątrobowego enzymu CYP3A4 (500 mg dwa razy dziennie przez 3 dni przed i w dniu podania esketaminy), zwiększa średnie C max i AUC ∞ donosowo podawanej esketaminy, odpowiednio, o około 11% i 4%.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wcześniejsze podawanie klarytromycyny nie miało wpływu na końcowy okres półtrwania esketaminy. Induktory enzymów wątrobowych Wcześniejsze leczenie doustną ryfampicyną, silnym induktorem aktywności wielu enzymów wątrobowych CYP, takich jak CYP3A4 i CYP2B6 (600 mg na dobę przez 5 dni przed podaniem esketaminy), zmniejszyło średnie wartości C max i AUC ∞ esketaminy podawanej w postaci aerozolu do nosa o, odpowiednio, około 17% i 28%. Inne produkty w aerozolu do nosa Wcześniejsze leczenie oksymetazoliną, podawaną w postaci aerozolu do nosa (2 dawki 0,05% roztworu podanego 1 godzinę przed donosowym podaniem esketaminy) u osób z alergicznym nieżytem nosa w wywiadzie i wcześniej narażonych na pyłki traw, miało niewielki wpływ na farmakokinetykę esketaminy. Wcześniejsze podawanie zdrowym osobom furoinianu mometazonu donosowo (200 mikrogramów dziennie przez 2 tygodnie z ostatnią dawką furoinianu mometazonu podaną 1 godzinę przed donosowym podaniem esketaminy) miało niewielki wpływ na farmakokinetykę esketaminy.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ esketaminy na inne produkty lecznicze Podawanie donosowe 84 mg esketaminy dwa razy w tygodniu przez 2 tygodnie zmniejszyło średnie AUC ∞ w osoczu doustnego midazolamu (pojedyncza dawka 6 mg), substratu wątrobowego CYP3A4, o około 16%. Podawanie donosowe 84 mg esketaminy dwa razy w tygodniu przez 2 tygodnie, nie wpłynęło na średnią AUC w osoczu doustnego bupropionu (pojedyncza dawka 150 mg), substratu wątrobowego enzymu CYP2B6. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi) Farmakokinetykę esketaminy, podawanej w postaci aerozolu do nosa, porównano między osobami starszymi, ale zdrowymi, a młodszymi zdrowymi dorosłymi. Średnie wartości C max esketaminy i AUC ∞ , uzyskiwane po podaniu dawki 28 mg, były, odpowiednio, o 21% i 18% wyższe u osób w podeszłym wieku (w wieku od 65 do 81 lat) niż u młodszych dorosłych (zakres wieku od 22 do 50 lat).

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie wartości C max esketaminy i AUC ∞ , uzyskiwane po podaniu dawki 84 mg, były o 67% i 38% wyższe u osób w podeszłym wieku (w wieku od 75 do 85 lat) niż u młodszych dorosłych (przedział wiekowy od 24 do 54 lat). Końcowy okres półtrwania esketaminy był podobny u osób w podeszłym wieku i młodszych dorosłych (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek W porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny [CL CR ], 88 do 140 ml/min), C max esketaminy było średnio 20 do 26% wyższe u pacjentów z łagodnymi (CL CR , 58 do 77 ml/min), umiarkowanymi (CL CR , 30 do 47 ml/min) lub ciężkimi (CL CR , 5 do 28 ml/min, nie dializowani) zaburzeniami czynności nerek po podaniu dawki 28 mg esketaminy w aerozolu do nosa. AUC ∞ było o 13 do 36% większe u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu esketaminy w postaci aerozolu do nosa u pacjentów poddawanych dializie.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby C max i AUC ∞ esketaminy po podaniu dawek 28 mg były podobne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klasy A (łagodne) w skali Child-Pugh i u osób zdrowych. C max i AUC ∞ esketaminy były, odpowiednio, o 8% i 103% wyższe u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klasy B (umiarkowane) w skali Child-Pugh, w porównaniu z osobami zdrowymi. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu esketaminy w postaci aerozolu do nosa u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klasy C (ciężkie) w skali Child-Pugh (patrz punkty 4.2 i 4.4). Rasa Farmakokinetykę esketaminy w aerozolu do nosa porównano między zdrowymi osobami rasy azjatyckiej i osobami rasy białej. Średnie wartości C max i AUC ∞ esketaminy w osoczu, uzyskiwane po podaniu pojedynczej dawki esketaminy 56 mg, były, odpowiednio, o około 14% i 33% wyższe u Chińczyków niż u osób rasy białej. Średnie C max esketaminy było o 10% niższe, a AUC ∞ było o 17% wyższe u Koreańczyków w porównaniu z osobami rasy białej.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyki obejmującą pacjentów japońskich z oporną na leczenie depresją, a także zdrowe osoby pochodzenia japońskiego. Na podstawie tej analizy, dla danej dawki, C max i AUC 24h esketaminy w osoczu u osób pochodzenia japońskiego były o około 20% większe w porównaniu do wartości u osób pochodzenia nie azjatyckiego. Średni okres półtrwania esketaminy w osoczu osób rasy azjatyckiej wynosił od 7,1 do 8,9 godziny, a u osób rasy białej 6,8 godziny. Płeć i masa ciała Brak istotnych różnic w farmakokinetyce esketaminy w postaci aerozolu do nosa względem płci i całkowitej masy ciała (>39 do 170 kg), co stwierdzono na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej. Alergiczny nieżyt nosa Farmakokinetyka pojedynczej dawki 56 mg esketaminy, podawanej w postaci aerozolu do nosa, była podobna u pacjentów z alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa, którzy byli narażeni na pyłki traw, i u osób zdrowych.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, neurotoksyczności, toksycznego wpływu na rozrodczość i potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania na zwierzętach z ketaminą wykazały dowody neurotoksyczności rozwojowej. Nie można wykluczyć, że esketamina ma neurotoksyczny wpływ na rozwijające się płody (patrz punkt 4.6). Genotoksyczność Esketamina nie była mutagenna z lub bez aktywacji metabolicznej w teście Amesa. Genotoksyczne działanie esketaminy zaobserwowano w badaniu mikrojądrowym in vitro w obecności aktywacji metabolicznej. Podawana dożylnie esketamina była jednak pozbawiona właściwości genotoksycznych w mikrojądrowym teście in vivo szpiku kostnego u szczurów i w teście Comet w komórkach wątroby in vivo szczura.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na reprodukcję W badaniu toksycznego wpływu na rozwój embrionalny płodu po donosowym podaniu ketaminy u szczurów, w dawkach skutkujących ekspozycją do 6 razy większą niż ekspozycja u ludzi, co swierdzono na podstawie wartości AUC, nie było negatywnego wpływu na potomstwo w obecności toksyczności u matki. W badaniu toksycznego wpływu na rozwój embrionalny płodu z podawaną donosowo ketaminą u królików, odnotowano wady rozwojowe układu kostnego i zmniejszenie masy płodu po dawkach toksycznych dla matek. U królików ekspozycja była w zakresie ekspozycji u ludzi, co swierdzono na podstawie wartości AUC. Opublikowane badania na zwierzętach (w tym naczelnych) dla dawek skutkujących lekkim lub umiarkowanym znieczuleniem pokazują, że stosowanie środków znieczulających w okresie szybkiego rozwoju mózgu lub synaptogenezy powoduje utratę komórek w rozwijającym się mózgu, co może być związane z przedłużającymi się niedoborami poznawczymi.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Znaczenie kliniczne tych odkryć nieklinicznych nie jest znane.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas cytrynowy jednowodny Wersenian disodowy Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka ze szkła typu I z korkiem z gumy chlorobutylowej. Napełniona i zakorkowana fiolka jest zamontowana w ręcznie aktywowanym dozowniku do rozpylania do nosa. Dozownik dozuje dwa rozpylenia. W każdym opakowaniu każdy dozownik jest indywidualnie zapakowany w szczelny blister. Opakowania zawierające 1, 2, 3 lub 6 dozowników z aerozolem do nosa oraz opakowania zbiorcze zawierające 12 dozowników (4 opakowania po 3) lub 24 dozowniki (8 opakowań po 3) z aerozolem do nosa. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Ketalar 10, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ketalar 10, 10 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 10 mg ketaminy (Ketaminum) w postaci ketaminy chlorowodorku. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Ketalar 10, 10 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań, zawiera 53 mg sodu w każdej fiolce 20 ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Przezroczysty, bezbarwny roztwór

CHPL leku Ketalar 10, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania: Jako pojedynczy środek znieczulający do krótkich zabiegów diagnostycznych i chirurgicznych, niewymagających zwiotczenia mięśni szkieletowych. Wprowadzenie do znieczulenia ogólnego przed zastosowaniem innych środków znieczulających. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami znieczulającymi. Szczególne rodzaje zastosowań lub typy zabiegów: Jeżeli bardziej wskazane jest podanie domięśniowe. Chirurgiczne opracowanie ran, bolesne opatrunki, przeszczepy skóry u pacjentów poparzonych i inne zabiegi chirurgiczne obejmujące powłoki ciała. Niektóre zabiegi neurologiczne, radiodiagnostyczne i lecznicze u dzieci, wymagające unieruchomienia. Jeżeli kontrola drożności dróg oddechowych jest trudna. Ketamina jest wskazana do stosowania u dzieci i dorosłych. Uwaga: Ketamina powinna być stosowana z zachowaniem ostrożności w zabiegach chirurgicznych obejmujących gardło, krtań lub tchawicę, ponieważ zwiększa wydzielanie śliny i wydzieliny tchawiczo-oskrzelowej oraz niedostatecznie hamuje odruchy gardłowe i krtaniowe.

CHPL leku Ketalar 10, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie UWAGA: Wszystkie dawki podano w przeliczeniu na ketaminę - zasadę. Dorośli, osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) oraz dzieci Wykazano, że w zabiegach chirurgicznych u pacjentów w podeszłym wieku ketamina może być stosowana sama lub w skojarzeniu z innymi środkami znieczulającymi. Przygotowanie do zabiegu Produkt Ketalar 10 był bezpieczny podczas podawania jako jedyny środek znieczulający u pacjentów niebędących na czczo. Jednak ze względu na możliwość powodowania wymiotów oraz niemożność przewidzenia konieczności stosowania innych leków znieczulających lub środków zwiotczających mięśnie, podczas przygotowania do planowych zabiegów chirurgicznych zaleca się, aby pacjent nie przyjmował żadnych środków doustnych i był na czczo przez co najmniej 6 godzin przed znieczuleniem. Stosowanie ketaminy jest możliwe u pacjentów niebędących na czczo, jeśli według oceny lekarza korzyści z zastosowania produktu przewyższają potencjalne ryzyko.

CHPL leku Ketalar 10, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dawkowanie

Ketamina zwiększa wydzielanie śliny. Przed zastosowaniem środka znieczulającego należy z odpowiednim wyprzedzeniem podać atropinę, hioscynę lub glikopyrrolat, lub inny lek zmniejszający wydzielanie śliny. Midazolam, diazepam, lorazepam lub flunitrazepam stosowane jako premedykacja, lub środki wspomagające ketaminę skutecznie zmniejszały częstość negatywnych objawów wybudzania z narkozy. Początek i czas trwania znieczulenia Tak jak w przypadku innych ogólnych środków znieczulających, indywidualna reakcja na Ketalar 10 różni się w zależności od dawki, drogi podania, wieku pacjenta oraz jednocześnie stosowanych leków, w związku z czym nie można jednoznacznie ustalić zaleceń dotyczących dawkowania. Dawkę należy dostosować do potrzeb danego pacjenta. Ze względu na szybki początek działania po podaniu dożylnym, podczas podawania produktu pacjent powinien znajdować się w pozycji podpartej. Dawka dożylna 1 do 2 mg/kg mc.

CHPL leku Ketalar 10, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dawkowanie

zazwyczaj powoduje znieczulenie do operacji w czasie od 30 sekund do 1 minuty po wstrzyknięciu, a działanie znieczulające utrzymuje się najczęściej przez 5 do 10 minut. Dawka domięśniowa 10 mg/kg mc. zazwyczaj powoduje znieczulenie do operacji w czasie 3 do 4 minut po wstrzyknięciu, a działanie znieczulające utrzymuje się najczęściej przez 12 do 25 minut. Odzyskiwanie świadomości następuje stopniowo. A. Ketalar 10 stosowany jako jedyny środek znieczulający. Infuzja dożylna Nie zaleca się rozcieńczania produktu Ketalar 10. Do sporządzania roztworu do infuzji służy produkt Ketalar 50. Dawkowanie w położnictwie W położnictwie, w przypadku porodu naturalnego lub poprzez cesarskie cięcie, zalecane są dawki od 0,2 do 1 mg/kg mc. w podaniu dożylnym (patrz punkt 4.6). Jednakże, brak jest danych na temat podtrzymującej dawki ketaminy stosowanej w infuzji w położnictwie i nie można ustalić zalecanych dawek.

CHPL leku Ketalar 10, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dawkowanie

Podawanie przerywane Wprowadzenie do znieczulenia Podawanie dożylne Początkowa dawka ketaminy podawana dożylnie może wynosić od 1 mg/kg mc. do 4,5 mg/kg mc. Przeciętna dawka konieczna do uzyskania znieczulenia do zabiegu chirurgicznego trwającego od 5 do 10 minut wynosi 2,0 mg/kg mc. Zaleca się, by dożylne podawanie roztworu ketaminy wykonywać powoli (przez 60 do 120 sekund). Szybsze podanie produktu może spowodować depresję oddechową oraz zwiększenie ciśnienia tętniczego. Podawanie domięśniowe Początkowa dawka ketaminy podawana domięśniowo może wynosić od 6,5 do 13 mg/kg mc., najczęściej 10 mg/kg mc. Niska początkowa dawka domięśniowa 4 mg/kg mc. była stosowana w mniej bolesnych zabiegach diagnostycznych. Dawka 10 mg/kg mc. zapewnia zazwyczaj 12 do 25 minut okresu znieczulenia do zabiegu chirurgicznego. Dawkowanie w położnictwie Brak jest danych na temat stosowania domięśniowego ketaminy w położnictwie i nie można ustalić zalecanych dawek.

CHPL leku Ketalar 10, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dawkowanie

Dostępne dane farmakokinetyczne znajdują się w punkcie 5.2. Podtrzymywanie znieczulenia Zmniejszenie głębokości znieczulenia objawia się oczopląsem, ruchami w odpowiedzi na bodziec oraz wydawaniem dźwięków. Znieczulenie podtrzymuje się poprzez podawanie dodatkowych dawek ketaminy dożylnie lub domięśniowo. Jednakże, brak jest danych na temat podtrzymującej dawki ketaminy stosowanej w położnictwie i nie można ustalić zalecanych dawek. Każda dodatkowa dawka podtrzymująca wynosi dla wybranej drogi podtrzymywania od ½ do całej dawki zalecanej przy wprowadzeniu do znieczulenia tą drogą, niezależnie od drogi podania dawki wprowadzającej. Im wyższa była całkowita podana dawka produktu Ketalar 10, tym dłużej potrwa odzyskiwanie świadomości po znieczuleniu. Podczas znieczulenia mogą występować nieświadome oraz toniczno-kloniczne ruchy kończyn. Ruchy te nie wskazują na nieodpowiednią głębokość znieczulenia i nie oznaczają konieczności podania dodatkowej dawki produktu znieczulającego. B.

CHPL leku Ketalar 10, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dawkowanie

Ketalar 10 jako środek wprowadzający do znieczulenia przed zastosowaniem innych leków ogólnie znieczulających. Wprowadzenie do znieczulenia uzyskuje się przez dożylne lub domięśniowe podanie pełnej dawki ketaminy określonej powyżej. Jeśli ketaminę podano dożylnie a główny lek znieczulający charakteryzuje powolne działanie, konieczne może być podanie drugiej dawki ketaminy w ciągu 5 do 8 minut po dawce początkowej. Jeśli ketaminę podano domięśniowo a główny lek znieczulający charakteryzuje szybkie działanie, podanie głównego leku znieczulającego można opóźnić do 15 minut po wstrzyknięciu ketaminy. C. Ketalar 10 stosowany z innymi środkami znieczulającymi. Ketaminę można kojarzyć z powszechnie stosowanymi lekami znieczulającymi o działaniu ogólnym i miejscowym pod warunkiem utrzymania odpowiedniej wymiany oddechowej.

CHPL leku Ketalar 10, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dawkowanie

Zakres dawek ketaminy stosowanej jednocześnie z innymi lekami znieczulającymi jest na ogół podobny do podanego powyżej; drugi lek znieczulający może jednak niekiedy pozwolić na zmniejszenie dawki ketaminy. Postępowanie podczas wybudzania pacjenta ze znieczulenia Po zakończeniu zabiegu należy pacjenta obserwować i zapewnić mu spokój. Nie wyklucza to monitorowania parametrów życiowych. Jeśli podczas wybudzania u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy majaczenia przy odzyskiwaniu świadomości, należy rozważyć podanie diazepamu (5 do 10 mg iv. u dorosłych). W celu przerwania ciężkich reakcji podczas wychodzenia ze znieczulenia można podać nasenną dawkę tiobarbitalu (50 do 100 mg iv.). W razie zastosowania któregokolwiek z tych leków, okres wybudzania pacjenta może ulec wydłużeniu. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów z marskością wątroby lub innymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ketalar 10, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dawkowanie

Sposób podawania Podanie dożylne i podanie domięśniowe.

CHPL leku Ketalar 10, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Ketalar 10 jest przeciwwskazany u pacjentów: w wieku poniżej 3. miesiąca życia; u których zwiększenie ciśnienia tętniczego może stanowić poważne ryzyko (patrz punkt 4.8); z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; z rzucawką lub zagrażającą rzucawką; z ciężką chorobą wieńcową lub inną chorobą mięśnia sercowego; ze zdarzeniem naczyniowo-mózgowym (C.V.A.) w wywiadzie; z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie; u których podejrzewa się lub rozpoznano schizofrenię (nawet jeżeli jest dobrze kontrolowana farmakologicznie).

CHPL leku Ketalar 10, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt powinien być stosowany wyłącznie w warunkach szpitalnych przez lub pod nadzorem doświadczonych anestezjologów, chyba że zachodzi konieczność zastosowania w nagłych przypadkach. Podobnie jak w przypadku innych leków ogólnie znieczulających, podczas stosowania produktu Ketalar 10 należy zapewnić dostęp do sprzętu reanimacyjnego. Stosowanie produktu Ketalar 10 musi być zawsze poprzedzone podaniem odpowiedniej dawki atropiny, hioscyny lub innego środka zmniejszającego wydzielanie śliny. Produkt Ketalar 10 jest chemicznie niezgodny z barbituranami i diazepamem. W związku z powyższym, produktów tych nie należy mieszać w tej samej strzykawce lub tym samym płynie do infuzji. W przypadku jednoczesnego stosowania barbituranów i (lub) środków narkotycznych z produktem Ketalar 10, czas wychodzenia ze znieczulenia może ulec wydłużeniu. Podczas wychodzenia ze znieczulenia może wystąpić majaczenie.

CHPL leku Ketalar 10, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Częstość występowania objawów psychotycznych występujących podczas wybudzania ze znieczulenia, a zwłaszcza stanów przypominających marzenia senne i majaczenie, można zmniejszyć poprzez stosowanie niższych dawek ketaminy w połączeniu z dożylnym podaniem diazepamu lub innego leku z grupy benzodiazepin zastosowanych do indukowania i utrzymywania znieczulenia. Częstość tych reakcji można zmniejszyć ograniczając kontakt słowny i dotykowy z pacjentem podczas wychodzenia ze znieczulenia. Powyższe nie wyklucza monitorowania parametrów życiowych. Ponieważ podczas znieczulenia odruchy gardłowe i krtaniowe na ogół pozostają zachowane, ketaminy nie należy stosować jako pojedynczego leku znieczulającego w zabiegach chirurgicznych lub diagnostycznych w obrębie gardła, krtani lub drzewa oskrzelowego. Jeśli ketamina jest stosowana jako pojedynczy środek znieczulający, należy unikać, o ile to możliwe, mechanicznego drażnienia gardła.

CHPL leku Ketalar 10, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W wymienionych przypadkach niezbędne może być zastosowanie leków zwiotczających mięśnie, przy zachowaniu odpowiedniej kontroli czynności oddechowej. Do kilku godzin po znieczuleniu mogą wystąpić wymioty. Duże stężenie leku w osoczu po podaniu dożylnym powodowało krótkotrwałą depresję oddechową oraz zniesienie odruchów gardłowo-krtaniowych. W celu zminimalizowania powyższych działań konieczne jest powolne wstrzykiwanie rozcieńczonego roztworu. W warunkach eksperymentalnych obserwowano aspirację środka kontrastowego podczas znieczulenia produktem Ketalar 10. W praktyce klinicznej rzadko dochodzi do aspiracji, należy jednak brać tę możliwość pod uwagę. Podczas zabiegu należy monitorować czynność serca u pacjentów ze stwierdzonym nadciśnieniem tętniczym lub zaburzeniem czynności serca. W razie przedawkowania ketaminy może wystąpić depresja oddechowa; w takim przypadku konieczne jest zastosowanie wspomagania oddychania.

CHPL leku Ketalar 10, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Preferowane jest mechaniczne wspomaganie oddychania zamiast stosowania analeptyków. Dawkę dożylną należy podawać w czasie od 60 do 120 sekund. Szybsze podanie może spowodować wystąpienie przejściowej depresji oddechowej lub bezdechu, oraz zwiększenie ciśnienia tętniczego. W zabiegach chirurgicznych powodujących ból trzewny, ketaminę należy uzupełniać środkiem, który hamuje przewodzenie bólu trzewnego. W razie stosowania ketaminy w warunkach ambulatoryjnych pacjent może być wypisany do domu dopiero po całkowitym odzyskaniu świadomości. Później powinien pozostawać pod opieką osoby dorosłej. Należy zalecić pacjentom powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów, obsługiwania maszyn lub wykonywania ryzykownych czynności przez okres 24 godzin, lub dłużej po znieczuleniu. Ciśnienie tętnicze ulega zwiększeniu natychmiast po wstrzyknięciu, następnie w ciągu kilku minut osiąga wartość maksymalną i najczęściej w ciągu 15 minut po wstrzyknięciu powraca do wartości przed podaniem znieczulenia.

CHPL leku Ketalar 10, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Mediana maksymalnego zwiększenia ciśnienia tętniczego w badaniach klinicznych wahała się od 20% do 25% wartości przed znieczuleniem. W zależności od stanu pacjenta, zwiększenie ciśnienia tętniczego może być uznane za działanie niepożądane lub korzystny efekt. Długotrwałe stosowanie: U pacjentów długotrwale stosujących ketaminę notowano przypadki zapalenia pęcherza moczowego, w tym krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego, ostrego uszkodzenia nerek, wodonercza i zaburzenia moczowodów, zwłaszcza w razie nadużywania ketaminy. (Te działania niepożądane występują u pacjentów długotrwale stosujących ketaminę, tj. przez okres od 1 miesiąca do kilku lat). U pacjentów, którzy stosowali ketaminę przez dłuższy czas (powyżej 3 dni), notowano również przypadki hepatotoksyczności. Nadużywanie produktu leczniczego i uzależnienie: Zgłaszano przypadki stosowania ketaminy jako narkotyku.

CHPL leku Ketalar 10, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Według raportów ketamina wywołuje wiele różnych objawów, między innymi: retrospekcje, omamy, dysforię, lęk, bezsenność i dezorientację. Zgłaszano również inne działania niepożądane: patrz „Długotrwałe stosowanie”. U osób ze stwierdzonym w wywiadzie nadużywaniem lub uzależnieniem od substancji psychoaktywnych może wystąpić uzależnienie od ketaminy i rozwój tolerancji, dlatego ketaminę należy przepisywać i podawać z zachowaniem szczególnej ostrożności. Podczas ustępowania znieczulenia mogą występować pooperacyjne stany splątania. Reakcje wymagające natychmiastowej pomocy występują u około 12 procent pacjentów. U niektórych pacjentów mogą wystąpić zaburzenia psychiczne, różniące się stopniem nasilenia, od przyjemnego stanu przypominającego marzenia senne, poprzez żywe obrazy, halucynacje, koszmary nocne, po majaczenie wymagające natychmiastowej pomocy (obejmujące często uczucie dysocjacji lub unoszenia się).

CHPL leku Ketalar 10, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W niektórych przypadkach stanom tym towarzyszą splątanie, pobudzenie i irracjonalne zachowania, które raportowano jako nieprzyjemne doznania. Czas utrzymywania się takich zaburzeń wynosi zazwyczaj do kilku godzin; jednak w niektórych przypadkach obserwowano nawroty do 24 godzin po operacji. Powyższe reakcje są rzadziej obserwowane u dzieci i młodzieży (w wieku do 15 lat), dlatego ketaminę stosuje się szczególnie w znieczulaniu pacjentów w wieku dziecięcym. Powyższe reakcje występują również rzadziej u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat). Ponadto występują one rzadziej, gdy produkt jest podawany domięśniowo. Nie są znane żadne trwałe skutki oddziaływania ketaminy na psychikę. Ketamina powinna być stosowana z zachowaniem szczególnej ostrożności u pacjentów w następujących sytuacjach: zwiększone ciśnienie płynu mózgowo-rdzeniowego; przewlekłe nadużywanie alkoholu oraz zatrucie alkoholowe; marskość wątroby lub inny rodzaj zaburzeń czynności wątroby.

CHPL leku Ketalar 10, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ketamina jest metabolizowana w wątrobie i w związku z tym może działać dłużej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zgłaszano nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby związane ze stosowaniem ketaminy, zwłaszcza w przypadku dłuższego stosowania (ponad 3 dni) lub nadużywania produktu leczniczego. W takich przypadkach należy rozważyć zmniejszenie dawki; zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe (np. jaskra), ponieważ ciśnienie to może istotnie zwiększyć się już po podaniu pojedynczej dawki ketaminy; skłonności neurotyczne lub choroby psychiczne (np. schizofrenia i ostre psychozy); ostra nawracająca porfiria; drgawki; nadczynność tarczycy i pacjenci leczeni hormonami tarczycy (zwiększone ryzyko nadciśnienia tętniczego i tachykardii); infekcje płuc lub infekcje górnych dróg oddechowych (ketamina nasila odruch kaszlowy, co może wywołać skurcz krtani); lite zmiany śródczaszkowe po urazie głowy, stłuczeniu mózgu lub wodogłowiu; hipowolemia, odwodnienie lub choroby serca, szczególnie naczyń wieńcowych (np.

CHPL leku Ketalar 10, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

zastoinowa niewydolność krążenia, niedokrwienie mięśnia sercowego, zawał serca); nadciśnienie tętnicze o stopniu łagodnym do umiarkowanego i tachyarytmia. U pacjentów z rozpoznanym nadciśnieniem tętniczym lub niewydolnością serca należy podczas zabiegu stale monitorować czynność serca. Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczej Sód: Produkt leczniczy zawiera 53 mg sodu na każdą fiolkę 20 ml, co odpowiada 2,65% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Ketalar 10, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Stosowanie barbituranów lub środków narkotycznych jednocześnie z ketaminą może wydłużać czas wychodzenia ze znieczulenia, podobnie jak stosowanie premedykacji przy użyciu leków z grupy benzodiazepin. Diazepam zwiększa okres półtrwania ketaminy oraz wydłuża jej działanie farmakodynamiczne. W związku z tym, może być konieczne dostosowanie dawki. Barbiturany oraz diazepam, jako chemicznie niezgodne z produktem Ketalar 10 z powodu wytrącania się osadu, nie powinny być podawane z tej samej strzykawki. Inne leki znieczulające ogólnie blokują pobudzanie przez ketaminę układu sercowo-naczyniowego zależne od ośrodkowego układu nerwowego. Po jednoczesnym zastosowaniu znieczulenia halotanem lub enfluranem występowała istotna depresja układu sercowo-naczyniowego. Jednoczesne zastosowanie halotanu spowalnia dystrybucję i redystrybucję ketaminy i hamuje jej metabolizm wątrobowy.

CHPL leku Ketalar 10, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Interakcje

Jednoczesne stosowanie diazepamu lub innych benzodiazepin powoduje zwiększenie stężenia leku w osoczu i zmniejsza klirens ketaminy. Jednoczesne stosowanie podtlenku azotu zmniejsza zapotrzebowanie na ketaminę. Jednoczesne stosowanie ketaminy z gallaminą prowadzi do tachykardii, stosowanie z pankuronium prowadzi do nadciśnienia tętniczego. Żadnego z tych środków zwiotczających mięśnie nie należy stosować jednocześnie z ketaminą. Należy zachować ostrożność podczas stosowania ketaminy u pacjentów przyjmujących hormony tarczycy, ze względu na zwiększone ryzyko nadciśnienia tętniczego i tachykardii. Ketamina wydłuża czas trwania blokady nerwowo-mięśniowej przez atrakurium oraz tubokurarynę i przyspiesza wystąpienie depresji oddechowej z bezdechem. Jednoczesne stosowanie ketaminy (szczególnie w dużych dawkach lub przy szybkim podawaniu) wraz z wziewnymi lekami znieczulającymi może zwiększać ryzyko bradykardii, zmniejszenia ciśnienia tętniczego lub zmniejszenia pojemności minutowej serca.

CHPL leku Ketalar 10, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Interakcje

Stosowanie ketaminy z innymi środkami powodującymi depresję ośrodkowego układu nerwowego (jak alkohol, fenotiazyny, antagoniści receptora H1 o działaniu uspokajającym, leki zwiotczające mięśnie szkieletowe) może nasilać zahamowanie ośrodkowego układu nerwowego i (lub) zwiększać ryzyko wystąpienia depresji oddechowej. Zmniejszenie dawki ketaminy może być konieczne przy jednoczesnym stosowaniu innych środków o działaniu przeciwlękowym, uspokajającym lub nasennym. Wykazano, że ketamina może zmniejszać nasenne działanie tiopentalu. Jednoczesne podanie leków przeciw nadciśnieniu tętniczemu oraz ketaminy zwiększa ryzyko wystąpienia niedociśnienia. Sympatykomimetyki (działające bezpośrednio lub pośrednio) oraz wazopresyna mogą zwiększać pobudzające działanie ketaminy na układ współczulny. Jednoczesne stosowanie z ergometryną może prowadzić do zwiększenia ciśnienia krwi.

CHPL leku Ketalar 10, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Interakcje

Podczas jednoczesnego stosowania ketaminy oraz teofiliny lub aminofiliny można zaobserwować klinicznie istotne zmniejszenie progu drgawkowego. Zgłaszano nieoczekiwane napady drgawek o typie wyprostnym podczas jednoczesnego podawania wymienionych leków. Leki hamujące aktywność enzymu CYP3A4 zazwyczaj zmniejszają klirens wątrobowy, powodując zwiększenie w osoczu stężenia produktów leczniczych będących substratami CYP3A4 (takich jak ketamina). Przy jednoczesnym podawaniu ketaminy wraz z innymi lekami hamującymi enzym CYP3A4 konieczne może być zmniejszenie dawki ketaminy w celu osiągnięcia pożądanego wyniku klinicznego. Leki pobudzające aktywność enzymu CYP3A4 zazwyczaj zwiększają klirens wątrobowy, powodując zmniejszenie w osoczu stężenia produktów leczniczych będących substratami CYP3A4 (takich jak ketamina). Przy jednoczesnym podawaniu ketaminy wraz z innymi lekami pobudzającymi enzym CYP3A4 konieczne może być zwiększenie dawki ketaminy w celu osiągnięcia pożądanego wyniku klinicznego.

CHPL leku Ketalar 10, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie prowadzono kontrolowanych badań klinicznych u kobiet w ciąży. Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego w okresie ciąży nie zostało ustalone. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego w okresie ciąży, z wyjątkiem podawania produktu podczas cesarskiego cięcia lub porodu naturalnego. Ketamina przenika przez łożysko. Niektóre noworodki narażone na działanie ketaminy podawanej matkom dożylnie podczas porodu w dawce ≥ 1,5 mg/kg mc., doznały depresji oddechowej i uzyskiwały mniej punktów w skali Apgar, co wymagało przeprowadzenia resuscytacji. Po podaniu dawki większej niż 2 mg/kg mc. obserwowano znaczny wzrost ciśnienia krwi u matki oraz napięcia macicy. W położnictwie, brak jest danych na temat stosowania ketaminy podawanej domięśniowo oraz podtrzymującej dawki ketaminy podawanej dożylnie, jak również nie można ustalić zalecanych dawek.

CHPL leku Ketalar 10, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące podawania domięśniowego znajdują się w punkcie 5.2. Karmienie piersi? Ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego w okresie karmienia piersią, nie zaleca się stosowania produktu Ketalar 10.

CHPL leku Ketalar 10, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Należy poinformować pacjentów, że nie powinni prowadzić pojazdów, obsługiwać maszyn ani wykonywać niebezpiecznych czynności przez co najmniej 24 godziny po znieczuleniu.

CHPL leku Ketalar 10, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Częstość działań niepożądanych określono stosując konwencję MedDRA: Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość Działania niepożądane Zaburzenia układu immunologicznego rzadko: reakcje anafilaktyczne* Zaburzenia metabolizmu i odżywiania niezbyt często: jadłowstręt Zaburzenia psychiczne często: halucynacje, marzenia senne, koszmary nocne, stan splątania, pobudzenie, irracjonalne zachowania niezbyt często: lęk rzadko: majaczenie*, dezorientacja*, epizody typu flashback (powracanie przebytych doznań psychotycznych)*, dysforia*, bezsenność Zaburzenia układu nerwowego często: oczopląs, hipertonia, ruchy toniczno-kloniczne Zaburzenia oka często: podwójne widzenie nieznana: zwiększenie ciśnienia wewnątrzgałkowego Zaburzenia serca często: zwiększenie ciśnienia krwi, zwiększenie częstości pracy serca niezbyt często: bradykardia, arytmia Zaburzenia naczyniowe niezbyt często: niedociśnienie tętnicze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia często: zwiększona częstość oddechów niezbyt często: depresja układu oddechowego, skurcz krtani rzadko: niedrożność układu oddechowego*, bezdech* Zaburzenia żołądka i jelit często: nudności, wymioty rzadko: nadmierne wydzielanie śliny* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych nieznana: nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby*, polekowe uszkodzenie wątroby* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej często: rumień, wysypka odropodobna Zaburzenia nerek i dróg moczowych rzadko: krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego*, zapalenie pęcherza moczowego* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania niezbyt często: ból w miejscu wstrzyknięcia, wysypka w miejscu wstrzyknięcia * Częstość działań niepożądanych została określona na podstawie zgłoszeń zebranych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

CHPL leku Ketalar 10, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Działania niepożądane

** W przypadku dłuższego stosowania (ponad 3 dni) lub nadużywania produktu leczniczego. *** W przypadku długotrwałego stosowania (przez okres od 1 miesiąca do kilku lat), zwłaszcza w razie nadużywania produktu leczniczego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.

CHPL leku Ketalar 10, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie lub zbyt szybkie podanie ketaminy chlorowodorku może prowadzić do depresji oddechowej. Należy wówczas zastosować wspomaganie oddychania, które jest bardziej zalecane niż stosowanie analeptyków, gdyż utrzymuje odpowiednie nasycenie krwi tlenem oraz wydalanie dwutlenku węgla. Ketamina ma szeroki margines bezpieczeństwa; w kilku przypadkach nieumyślnego przedawkowania (do 10-krotności zazwyczaj stosowanej dawki produktu) następowało stopniowe, ale całkowite wyjście ze znieczulenia.

CHPL leku Ketalar 10, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki do znieczulenia ogólnego; ketamina, kod ATC N01AX03. Ketamina jest szybko działającym ogólnym lekiem znieczulającym do podawania dożylnego lub domięśniowego o specyficznym działaniu farmakologicznym. Chlorowodorek ketaminy wywołuje znieczulenie dysocjacyjne, charakteryzujące się katalepsją, niepamięcią oraz wyraźnym znoszeniem czucia bólu, co może utrzymywać się w okresie wybudzania. Występuje zaledwie niewielkie zmniejszenie odruchów gardłowo-krtaniowych, natomiast napięcie mięśni szkieletowych może być normalne lub nasilone w różnym stopniu. Występuje łagodne pobudzenie serca i układu oddechowego oraz niekiedy depresja oddechowa. Mechanizm działania Ketamina wywołuje sedację, unieruchomienie, niepamięć oraz znaczący efekt przeciwbólowy.

CHPL leku Ketalar 10, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Stan znieczulenia ogólnego wywoływany przez ketaminę, został nazwany „znieczuleniem dysocjacyjnym”, ponieważ, jak się wydaje, lek ten wybiórczo przerywa przewodzenie w obrębie asocjacyjnych szlaków mózgowych przed wywołaniem blokady czucia somatycznego. Ketamina może w sposób wybiórczy powodować depresję układu podwzgórza i kory nowej przed wywołaniem istotnej blokady starszych rozwojowo ośrodków i szlaków (aktywujący układ siateczkowy i układ limbiczny). Przedstawiono szereg teorii mających na celu wyjaśnienie mechanizmu działania ketaminy. Obejmowały one między innymi wiązanie z receptorami N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) w ośrodkowym układzie nerwowym, oddziaływanie na receptory opioidowe w obrębie ośrodkowego układu nerwowego i rdzenia kręgowego, a także interakcje z receptorami dla norepinefryny, serotoniny oraz muskarynowymi receptorami cholinergicznymi.

CHPL leku Ketalar 10, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Oddziaływanie na receptory N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) może być odpowiedzialne zarówno za działanie przeciwbólowe, jak i psychotyczne ketaminy. Ketamina charakteryzuje się także aktywnością sympatykomimetyczną, której skutkiem jest tachykardia, zwiększenie ciśnienia tętniczego, zwiększenie zapotrzebowania na tlen w obrębie mięśnia sercowego oraz mózgu, zwiększenie mózgowego przepływu krwi oraz zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego i wewnątrzgałkowego. Ketamina ma także silne działanie rozszerzające oskrzela. Skutki kliniczne obserwowane po podaniu ketaminy obejmują zwiększenie ciśnienia tętniczego, zwiększenie napięcia mięśniowego (co może przypominać stan katatoniczny), otwieranie oczu (zwykle z towarzyszącym oczopląsem) i zwiększenie zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen.

CHPL leku Ketalar 10, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Ketamina jest szybko wchłaniana po podaniu pozajelitowym. Dystrybucja Ketamina łatwo ulega najpierw szybkiej dystrybucji w tkankach o wysokiej perfuzji (na przykład serce, płuca, mózg), następnie w mięśniach i tkankach obwodowych, a na końcu w tkance tłuszczowej. U ludzi, po podaniu dożylnym w bolusie 2,5 mg/kg mc. faza dystrybucyjna trwa około 45 minut, zaś okres półtrwania od 10 do 15 minut, co jest związane z czasem trwania efektu anestezjologicznego (około 20 minut). U dorosłych oraz u dzieci i młodzieży, po 5 minutach po podaniu dożylnym w bolusie 2 mg/kg mc., maksymalne stężenie ketaminy w osoczu krwi wynosiło od 1,8 do 2,0 μg/ml, a po 15 minutach po podaniu domięśniowym dawki 6 mg/kg mc. stężenie to wynosiło od 1,7 do 2,2 μg/ml.

CHPL leku Ketalar 10, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W położnictwie, po podaniu domięśniowym dawki 250 mg (około 4,2 mg/kg mc.), transfer łożyskowy z aorty matki do żyły pępowinowej wynosił 47% ketaminy (1,72 w porównaniu do 0,75 μg/ml) w trakcie porodu. U tych kobiet, średni czas porodu naturalnego od momentu podania ketaminy wynosił 12 minut. Metabolizm Ketamina ulega N-demetylacji w wątrobie (w układzie enzymatycznym cytochromu P450) oraz hydroksylacji pierścienia cykloheksanowego, co prowadzi do powstania rozpuszczalnych w wodzie związków sprzężonych, wydalanych z moczem. Enzym CYP3A4 jest podstawowym enzymem odpowiedzialnym za N-demetylację ketaminy do norketaminy w mikrosomach ludzkiej wątroby; przy mniejszym udziale enzymów CYP2B6 i CYP2C9. Zachodzić może dalsze utlenianie z wytworzeniem pochodnych cykloheksanowych. Stwierdzono, że niesprzężony N-demetylowany metabolit ketaminy charakteryzuje się działaniem ponad sześć razy słabszym niż ketamina, a niesprzężona demetylowana pochodna cykloheksanowa – ponad dziesięć razy słabszym.

CHPL leku Ketalar 10, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Badania prowadzone w populacji ludzkiej wykazały, że średnio 91% podanej dawki wydalane jest z moczem, a 3% z kałem.

CHPL leku Ketalar 10, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W opublikowanych badaniach na zwierzętach (w tym naczelnych), którym podawano dawki powodujące znieczulenie od lekkiego do umiarkowanego, wykazano, że stosowanie leków znieczulających w okresie dynamicznego rozwoju mózgu lub synaptogenezy powoduje utratę komórek w rozwijającym się mózgu, co może skutkować długotrwałymi zaburzeniami funkcji poznawczych. Znaczenie kliniczne powyższych obserwacji z badań nieklinicznych nie jest znane.

CHPL leku Ketalar 10, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Benzetonium chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ketalar 10 wykazuje chemiczną niezgodność z barbituranami i diazepamem, ze względu na wytrącanie się osadu. W związku z powyższym, produktów tych nie należy mieszać w tej samej strzykawce lub tym samym płynie do infuzji. 6.3 Okres ważności 5 lat. Zawartość fiolki należy zużyć natychmiast po otwarciu. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać fiolki w opakowaniu zewnętrznym. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki z bezbarwnego szkła typu I zamknięte korkiem z gumy bromobutylowej i zabezpieczone aluminiowym kapslem z PP zatyczką, w tekturowym pudełku. 5 fiolek po 20 ml.

CHPL leku Ketalar 10, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Fiolka do stosowania jednorazowego. Po otwarciu: biorąc pod uwagę czystość mikrobiologiczną, jeżeli sposób otwierania nie wyklucza ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego, produkt należy zużyć natychmiast po otwarciu. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego należy wyrzucić. Produkty lecznicze przeznaczone do podawania pozajelitowego, należy za każdym razem przed podaniem sprawdzić wizualnie na obecność cząstek stałych i odbarwień, o ile pozwalają na to: rodzaj roztworu i opakowanie. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Ketalar 50, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ketalar 50, 50 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 50 mg ketaminy (Ketaminum) w postaci ketaminy chlorowodorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Przezroczysty, bezbarwny roztwór

CHPL leku Ketalar 50, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania: Jako pojedynczy środek znieczulający do krótkich zabiegów diagnostycznych i chirurgicznych, niewymagających zwiotczenia mięśni szkieletowych. Wprowadzenie do znieczulenia ogólnego przed zastosowaniem innych środków znieczulających. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami znieczulającymi. Szczególne rodzaje zastosowań lub typy zabiegów: Jeżeli bardziej wskazane jest podanie domięśniowe. Chirurgiczne opracowanie ran, bolesne opatrunki, przeszczepy skóry u pacjentów poparzonych i inne zabiegi chirurgiczne obejmujące powłoki ciała. Niektóre zabiegi neurologiczne, radiodiagnostyczne i lecznicze u dzieci, wymagające unieruchomienia. Jeżeli kontrola drożności dróg oddechowych jest trudna. Ketamina jest wskazana do stosowania u dzieci i dorosłych. Uwaga: Ketamina powinna być stosowana z zachowaniem ostrożności w zabiegach chirurgicznych obejmujących gardło, krtań lub tchawicę, ponieważ zwiększa wydzielanie śliny i wydzieliny tchawiczo-oskrzelowej oraz niedostatecznie hamuje odruchy gardłowe i krtaniowe.

CHPL leku Ketalar 50, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie UWAGA: Wszystkie dawki podano w przeliczeniu na ketaminę - zasadę. Dorośli, osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) oraz dzieci. Wykazano, że w zabiegach chirurgicznych u pacjentów w podeszłym wieku ketamina może być stosowana sama lub w skojarzeniu z innymi środkami znieczulającymi. Przygotowanie do zabiegu Produkt Ketalar 50 był bezpieczny podczas podawania jako jedyny środek znieczulający u pacjentów niebędących na czczo. Jednak ze względu na możliwość powodowania wymiotów oraz niemożność przewidzenia konieczności stosowania innych leków znieczulających lub środków zwiotczających mięśnie, podczas przygotowania do planowych zabiegów chirurgicznych zaleca się, aby pacjent nie przyjmował żadnych środków doustnych i był na czczo przez co najmniej 6 godzin przed znieczuleniem. Stosowanie ketaminy jest możliwe u pacjentów niebędących na czczo, jeśli według oceny lekarza korzyści z zastosowania produktu przewyższają potencjalne ryzyko.

CHPL leku Ketalar 50, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Dawkowanie

Ketamina zwiększa wydzielanie śliny. Przed zastosowaniem środka znieczulającego należy z odpowiednim wyprzedzeniem podać atropinę, hioscynę lub glikopyrrolat, lub inny lek zmniejszający wydzielanie śliny. Midazolam, diazepam, lorazepam lub flunitrazepam stosowane jako premedykacja, lub środki wspomagające ketaminę skutecznie zmniejszały częstość negatywnych objawów wybudzania z narkozy. Początek i czas trwania znieczulenia Tak jak w przypadku innych ogólnych środków znieczulających, indywidualna reakcja na Ketalar 50 różni się w zależności od dawki, drogi podania, wieku pacjenta oraz jednocześnie stosowanych leków, w związku z czym nie można jednoznacznie ustalić zaleceń dotyczących dawkowania. Dawkę należy dostosować do potrzeb danego pacjenta. Ze względu na szybki początek działania po podaniu dożylnym, podczas podawania produktu pacjent powinien znajdować się w pozycji podpartej. Dawka dożylna 1 do 2 mg/kg mc.

CHPL leku Ketalar 50, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Dawkowanie

zazwyczaj powoduje znieczulenie do operacji w czasie od 30 sekund do 1 minuty po wstrzyknięciu, a działanie znieczulające utrzymuje się najczęściej przez 5 do 10 minut. Dawka domięśniowa 10 mg/kg mc. zazwyczaj powoduje znieczulenie do operacji w czasie 3 do 4 minut po wstrzyknięciu, a działanie znieczulające utrzymuje się najczęściej przez 12 do 25 minut. Odzyskiwanie świadomości następuje stopniowo. A. Ketalar 50 stosowany jako jedyny środek znieczulający. Infuzja dożylna. Stosowanie produktu Ketalar 50 w ciągłym wlewie umożliwia dokładniejsze dawkowanie, tym samym zmniejszając całkowitą ilość produktu w porównaniu do podawania przerywanego. Skraca to czas wybudzania i wpływa na stabilność parametrów życiowych. Do infuzji stosuje się zazwyczaj roztwór zawierający 1 mg ketaminy /ml, w 5% roztworze glukozy lub w 0,9% roztworze chlorku sodu.

CHPL leku Ketalar 50, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Dawkowanie

W przypadku, gdy konieczne jest ograniczenie podawania płynów, zawartość 1 fiolki produktu Ketalar 50 można dodać do 250 ml płynu do infuzji, otrzymując stężenia około 2 mg ketaminy /ml. Wprowadzenie do znieczulenia Całkowita dawka wprowadzająca do znieczulenia podawana w postaci infuzji wynosi 0,5 do 2 mg/kg mc. Podtrzymywanie znieczulenia Znieczulenie można podtrzymywać poprzez podawanie powolnego wlewu, tj. 10 do 40 mikrogramów/kg mc./min (około 1 do 3 mg/min). Szybkość infuzji zależy od reakcji pacjenta oraz odpowiedzi na znieczulenie. Dawka może zostać zmniejszona w przypadku stosowania środka blokującego przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe o długim czasie działania. Dawkowanie w położnictwie W położnictwie, w przypadku porodu naturalnego lub poprzez cesarskie cięcie, zalecane są dawki od 0,2 do 1 mg/kg mc. w podaniu dożylnym (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Ketalar 50, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Dawkowanie

Jednakże, brak jest danych na temat podtrzymującej dawki ketaminy stosowanej w infuzji w położnictwie i nie można ustalić zalecanych dawek. Podawanie przerywane Wprowadzenie do znieczulenia Podawanie dożylne Początkowa dawka ketaminy podawana dożylnie może wynosić od 1 mg/kg mc. do 4,5 mg/kg mc. Przeciętna dawka konieczna do uzyskania znieczulenia do zabiegu chirurgicznego trwającego od 5 do 10 minut wynosi 2,0 mg/kg mc. Zaleca się, by dożylne podawanie roztworu ketaminy wykonywać powoli (przez 60 do 120 sekund). Szybsze podanie produktu może spowodować depresję oddechową oraz zwiększenie ciśnienia tętniczego. Podawanie domięśniowe Początkowa dawka ketaminy podawana domięśniowo może wynosić od 6,5 do 13 mg/kg mc., najczęściej 10 mg/kg mc. Niska początkowa dawka domięśniowa 4 mg/kg mc. była stosowana w mniej bolesnych zabiegach diagnostycznych. Dawka 10 mg/kg mc. zapewnia zazwyczaj 12 do 25 minut okresu znieczulenia do zabiegu chirurgicznego.

CHPL leku Ketalar 50, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Dawkowanie

Dawkowanie w położnictwie Brak jest danych na temat stosowania domięśniowego ketaminy w położnictwie i nie można ustalić zalecanych dawek. Dostępne dane farmakokinetyczne znajdują się w punkcie 5.2. Podtrzymywanie znieczulenia Zmniejszenie głębokości znieczulenia objawia się oczopląsem, ruchami w odpowiedzi na bodziec oraz wydawaniem dźwięków. Znieczulenie podtrzymuje się poprzez podawanie dodatkowych dawek ketaminy dożylnie lub domięśniowo. Jednakże, brak jest danych na temat podtrzymującej dawki ketaminy stosowanej w położnictwie i nie można ustalić zalecanych dawek. Każda dodatkowa dawka podtrzymująca wynosi dla wybranej drogi podtrzymywania od ½ do całej dawki zalecanej przy wprowadzeniu do znieczulenia tą drogą, niezależnie od drogi podania dawki wprowadzającej. Im wyższa była całkowita podana dawka produktu Ketalar 50, tym dłużej potrwa odzyskiwanie świadomości po znieczuleniu. Podczas znieczulenia mogą występować nieświadome oraz toniczno-kloniczne ruchy kończyn.

CHPL leku Ketalar 50, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Dawkowanie

Ruchy te nie wskazują na nieodpowiednią głębokość znieczulenia i nie oznaczają konieczności podania dodatkowej dawki produktu znieczulającego. B. Ketalar 50 jako środek wprowadzający do znieczulenia przed zastosowaniem innych leków ogólnie znieczulających. Wprowadzenie do znieczulenia uzyskuje się przez dożylne lub domięśniowe podanie pełnej dawki ketaminy określonej powyżej. Jeśli ketaminę podano dożylnie a główny lek znieczulający charakteryzuje powolne działanie, konieczne może być podanie drugiej dawki ketaminy w ciągu 5 do 8 minut po dawce początkowej. Jeśli ketaminę podano domięśniowo a główny lek znieczulający charakteryzuje szybkie działanie, podanie głównego leku znieczulającego można opóźnić do 15 minut po wstrzyknięciu ketaminy. C. Ketalar 50 stosowany z innymi środkami znieczulającymi. Ketaminę można kojarzyć z powszechnie stosowanymi lekami znieczulającymi o działaniu ogólnym i miejscowym pod warunkiem utrzymania odpowiedniej wymiany oddechowej.

CHPL leku Ketalar 50, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Dawkowanie

Zakres dawek ketaminy stosowanej jednocześnie z innymi lekami znieczulającymi jest na ogół podobny do podanego powyżej; drugi lek znieczulający może jednak niekiedy pozwolić na zmniejszenie dawki ketaminy. Postępowanie podczas wybudzania pacjenta ze znieczulenia Po zakończeniu zabiegu należy pacjenta obserwować i zapewnić mu spokój. Nie wyklucza to monitorowania parametrów życiowych. Jeśli podczas wybudzania u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy majaczenia przy odzyskiwaniu świadomości, należy rozważyć podanie diazepamu (5 do 10 mg iv. u dorosłych). W celu przerwania ciężkich reakcji podczas wychodzenia ze znieczulenia można podać nasenną dawkę tiobarbitalu (50 do 100 mg iv.). W razie zastosowania któregokolwiek z tych leków, okres wybudzania pacjenta może ulec wydłużeniu. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów z marskością wątroby lub innymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ketalar 50, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Dawkowanie

Sposób podawania Podanie dożylne i podanie domięśniowe.

CHPL leku Ketalar 50, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Ketalar 50 jest przeciwwskazany u pacjentów: w wieku poniżej 3. miesiąca życia; u których zwiększenie ciśnienia tętniczego może stanowić poważne ryzyko (patrz punkt 4.8); z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; z rzucawką lub zagrażającą rzucawką; z ciężką chorobą wieńcową lub inną chorobą mięśnia sercowego; ze zdarzeniem naczyniowo-mózgowym (C.V.A.) w wywiadzie; z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie; u których podejrzewa się lub rozpoznano schizofrenię (nawet jeżeli jest dobrze kontrolowana farmakologicznie).

CHPL leku Ketalar 50, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt powinien być stosowany wyłącznie w warunkach szpitalnych przez lub pod nadzorem doświadczonych anestezjologów, chyba że zachodzi konieczność zastosowania w nagłych przypadkach. Podobnie jak w przypadku innych leków ogólnie znieczulających, podczas stosowania produktu Ketalar 50 należy zapewnić dostęp do sprzętu reanimacyjnego. Stosowanie produktu Ketalar 50 musi być zawsze poprzedzone podaniem odpowiedniej dawki atropiny, hioscyny lub innego środka zmniejszającego wydzielanie śliny. Produkt Ketalar 50 jest chemicznie niezgodny z barbituranami i diazepamem. W związku z powyższym, produktów tych nie należy mieszać w tej samej strzykawce lub tym samym płynie do infuzji. W przypadku jednoczesnego stosowania barbituranów i (lub) środków narkotycznych z produktem Ketalar 50 czas wychodzenia ze znieczulenia może ulec wydłużeniu. Podczas wychodzenia ze znieczulenia może wystąpić majaczenie.

CHPL leku Ketalar 50, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Częstość występowania objawów psychotycznych występujących podczas wybudzania ze znieczulenia, a zwłaszcza stanów przypominających marzenia senne i majaczenie, można zmniejszyć poprzez stosowanie niższych dawek ketaminy w połączeniu z dożylnym podaniem diazepamu lub innego leku z grupy benzodiazepin zastosowanych do indukowania i utrzymywania znieczulenia. Częstość tych reakcji można zmniejszyć ograniczając kontakt słowny i dotykowy z pacjentem podczas wychodzenia ze znieczulenia. Powyższe nie wyklucza monitorowania parametrów życiowych. Ponieważ podczas znieczulenia odruchy gardłowe i krtaniowe na ogół pozostają zachowane, ketaminy nie należy stosować jako pojedynczego leku znieczulającego w zabiegach chirurgicznych lub diagnostycznych w obrębie gardła, krtani lub drzewa oskrzelowego. Jeśli ketamina jest stosowana jako pojedynczy środek znieczulający, należy unikać, o ile to możliwe, mechanicznego drażnienia gardła.

CHPL leku Ketalar 50, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W wymienionych przypadkach niezbędne może być zastosowanie leków zwiotczających mięśnie, przy zachowaniu odpowiedniej kontroli czynności oddechowej. Do kilku godzin po znieczuleniu mogą wystąpić wymioty. Duże stężenie leku w osoczu po podaniu dożylnym powodowało krótkotrwałą depresję oddechową oraz zniesienie odruchów gardłowo-krtaniowych. W celu zminimalizowania powyższych działań konieczne jest powolne wstrzykiwanie rozcieńczonego roztworu. W warunkach eksperymentalnych obserwowano aspirację środka kontrastowego podczas znieczulenia produktem Ketalar 50. W praktyce klinicznej rzadko dochodzi do aspiracji, należy jednak brać tę możliwość pod uwagę. Podczas zabiegu należy monitorować czynność serca u pacjentów ze stwierdzonym nadciśnieniem tętniczym lub zaburzeniem czynności serca. W razie przedawkowania ketaminy może wystąpić depresja oddechowa; w takim przypadku konieczne jest zastosowanie wspomagania oddychania.

CHPL leku Ketalar 50, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Preferowane jest mechaniczne wspomaganie oddychania zamiast stosowania analeptyków. Dawkę dożylną należy podawać w czasie od 60 do 120 sekund. Szybsze podanie może spowodować wystąpienie przejściowej depresji oddechowej lub bezdechu, oraz zwiększenie ciśnienia tętniczego. W zabiegach chirurgicznych powodujących ból trzewny, ketaminę należy uzupełniać środkiem, który hamuje przewodzenie bólu trzewnego. W razie stosowania ketaminy w warunkach ambulatoryjnych pacjent może być wypisany do domu dopiero po całkowitym odzyskaniu świadomości. Później powinien pozostawać pod opieką osoby dorosłej. Należy zalecić pacjentom powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów, obsługiwania maszyn lub wykonywania ryzykownych czynności przez okres 24 godzin, lub dłużej po znieczuleniu. Ciśnienie tętnicze ulega zwiększeniu natychmiast po wstrzyknięciu, następnie w ciągu kilku minut osiąga wartość maksymalną i najczęściej w ciągu 15 minut po wstrzyknięciu powraca do wartości przed podaniem znieczulenia.

CHPL leku Ketalar 50, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Mediana maksymalnego zwiększenia ciśnienia tętniczego w badaniach klinicznych wahała się od 20% do 25% wartości przed znieczuleniem. W zależności od stanu pacjenta, zwiększenie ciśnienia tętniczego może być uznane za działanie niepożądane lub korzystny efekt. Długotrwałe stosowanie: U pacjentów długotrwale stosujących ketaminę notowano przypadki zapalenia pęcherza moczowego, w tym krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego, ostrego uszkodzenia nerek, wodonercza i zaburzenia moczowodów, zwłaszcza w razie nadużywania ketaminy. (Te działania niepożądane występują u pacjentów długotrwale stosujących ketaminę, tj. przez okres od 1 miesiąca do kilku lat). U pacjentów, którzy stosowali ketaminę przez dłuższy czas (powyżej 3 dni), notowano również przypadki hepatotoksyczności. Nadużywanie produktu leczniczego i uzależnienie: Zgłaszano przypadki stosowania ketaminy jako narkotyku.

CHPL leku Ketalar 50, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Według raportów ketamina wywołuje wiele różnych objawów, między innymi: retrospekcje, omamy, dysforię, lęk, bezsenność i dezorientację. Zgłaszano również inne działania niepożądane: patrz „Długotrwałe stosowanie”. U osób ze stwierdzonym w wywiadzie nadużywaniem lub uzależnieniem od substancji psychoaktywnych może wystąpić uzależnienie od ketaminy i rozwój tolerancji, dlatego ketaminę należy przepisywać i podawać z zachowaniem szczególnej ostrożności. Podczas ustępowania znieczulenia mogą występować pooperacyjne stany splątania. Reakcje wymagające natychmiastowej pomocy występują u około 12 procent pacjentów. U niektórych pacjentów mogą wystąpić zaburzenia psychiczne, różniące się stopniem nasilenia, od przyjemnego stanu przypominającego marzenia senne, poprzez żywe obrazy, halucynacje, koszmary nocne, po majaczenie wymagające natychmiastowej pomocy (obejmujące często uczucie dysocjacji lub unoszenia się).

CHPL leku Ketalar 50, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W niektórych przypadkach stanom tym towarzyszą splątanie, pobudzenie i irracjonalne zachowania, które raportowano jako nieprzyjemne doznania. Czas utrzymywania się takich zaburzeń wynosi zazwyczaj do kilku godzin; jednak w niektórych przypadkach obserwowano nawroty do 24 godzin po operacji. Powyższe reakcje są rzadziej obserwowane u dzieci i młodzieży (w wieku do 15 lat), dlatego ketaminę stosuje się szczególnie w znieczulaniu pacjentów w wieku dziecięcym. Powyższe reakcje występują również rzadziej u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat). Ponadto występują one rzadziej, gdy produkt jest podawany domięśniowo. Nie są znane żadne trwałe skutki oddziaływania ketaminy na psychikę. Ketamina powinna być stosowana z zachowaniem szczególnej ostrożności u pacjentów w następujących sytuacjach: zwiększone ciśnienie płynu mózgowo-rdzeniowego; przewlekłe nadużywanie alkoholu oraz zatrucie alkoholowe; marskość wątroby lub inny rodzaj zaburzeń czynności wątroby.

CHPL leku Ketalar 50, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ketamina jest metabolizowana w wątrobie i w związku z tym może działać dłużej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zgłaszano nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby związane ze stosowaniem ketaminy, zwłaszcza w przypadku dłuższego stosowania (ponad 3 dni) lub nadużywania produktu leczniczego. W takich przypadkach należy rozważyć zmniejszenie dawki; zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe (np. jaskra), ponieważ ciśnienie to może istotnie zwiększyć się już po podaniu pojedynczej dawki ketaminy; skłonności neurotyczne lub choroby psychiczne (np. schizofrenia i ostre psychozy); ostra nawracająca porfiria; drgawki; nadczynność tarczycy i pacjenci leczeni hormonami tarczycy (zwiększone ryzyko nadciśnienia tętniczego i tachykardii); infekcje płuc lub infekcje górnych dróg oddechowych (ketamina nasila odruch kaszlowy, co może wywołać skurcz krtani); lite zmiany śródczaszkowe po urazie głowy, stłuczeniu mózgu lub wodogłowiu; hipowolemia, odwodnienie lub choroby serca, szczególnie naczyń wieńcowych (np.

CHPL leku Ketalar 50, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

zastoinowa niewydolność krążenia, niedokrwienie mięśnia sercowego, zawał serca); nadciśnienie tętnicze o stopniu łagodnym do umiarkowanego i tachyarytmia. U pacjentów z rozpoznanym nadciśnieniem tętniczym lub niewydolnością serca należy podczas zabiegu stale monitorować czynność serca.

CHPL leku Ketalar 50, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Stosowanie barbituranów lub środków narkotycznych jednocześnie z ketaminą może wydłużać czas wychodzenia ze znieczulenia, podobnie jak stosowanie premedykacji przy użyciu leków z grupy benzodiazepin. Diazepam zwiększa okres półtrwania ketaminy oraz wydłuża jej działanie farmakodynamiczne. W związku z tym, może być konieczne dostosowanie dawki. Barbiturany oraz diazepam, jako chemicznie niezgodne z produktem Ketalar 50 z powodu wytrącania się osadu, nie powinny być podawane z tej samej strzykawki. Inne leki znieczulające ogólnie blokują pobudzanie przez ketaminę układu sercowo-naczyniowego zależne od ośrodkowego układu nerwowego. Po jednoczesnym zastosowaniu znieczulenia halotanem lub enfluranem występowała istotna depresja układu sercowo-naczyniowego. Jednoczesne zastosowanie halotanu spowalnia dystrybucję i redystrybucję ketaminy i hamuje jej metabolizm wątrobowy.

CHPL leku Ketalar 50, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Interakcje

Jednoczesne stosowanie diazepamu lub innych benzodiazepin powoduje zwiększenie stężenia leku w osoczu i zmniejsza klirens ketaminy. Jednoczesne stosowanie podtlenku azotu zmniejsza zapotrzebowanie na ketaminę. Jednoczesne stosowanie ketaminy z gallaminą prowadzi do tachykardii, stosowanie z pankuronium prowadzi do nadciśnienia tętniczego. Żadnego z tych środków zwiotczających mięśnie nie należy stosować jednocześnie z ketaminą. Należy zachować ostrożność podczas stosowania ketaminy u pacjentów przyjmujących hormony tarczycy, ze względu na zwiększone ryzyko nadciśnienia tętniczego i tachykardii. Ketamina wydłuża czas trwania blokady nerwowo-mięśniowej przez atrakurium oraz tubokurarynę i przyspiesza wystąpienie depresji oddechowej z bezdechem. Jednoczesne stosowanie ketaminy (szczególnie w dużych dawkach lub przy szybkim podawaniu) wraz z wziewnymi lekami znieczulającymi może zwiększać ryzyko bradykardii, zmniejszenia ciśnienia tętniczego lub zmniejszenia pojemności minutowej serca.

CHPL leku Ketalar 50, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Interakcje

Stosowanie ketaminy z innymi środkami powodującymi depresję ośrodkowego układu nerwowego (jak alkohol, fenotiazyny, antagoniści receptora H1 o działaniu uspokajającym, leki zwiotczające mięśnie szkieletowe) może nasilać zahamowanie ośrodkowego układu nerwowego i (lub) zwiększać ryzyko wystąpienia depresji oddechowej. Zmniejszenie dawki ketaminy może być konieczne przy jednoczesnym stosowaniu innych środków o działaniu przeciwlękowym, uspokajającym lub nasennym. Wykazano, że ketamina może zmniejszać nasenne działanie tiopentalu. Jednoczesne podanie leków przeciw nadciśnieniu tętniczemu oraz ketaminy zwiększa ryzyko wystąpienia niedociśnienia. Sympatykomimetyki (działające bezpośrednio lub pośrednio) oraz wazopresyna mogą zwiększać pobudzające działanie ketaminy na układ współczulny. Jednoczesne stosowanie z ergometryną może prowadzić do zwiększenia ciśnienia krwi.

CHPL leku Ketalar 50, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Interakcje

Podczas jednoczesnego stosowania ketaminy oraz teofiliny lub aminofiliny można zaobserwować klinicznie istotne zmniejszenie progu drgawkowego. Zgłaszano nieoczekiwane napady drgawek o typie wyprostnym podczas jednoczesnego podawania wymienionych leków. Leki hamujące aktywność enzymu CYP3A4 zazwyczaj zmniejszają klirens wątrobowy, powodując zwiększenie w osoczu stężenia produktów leczniczych będących substratami CYP3A4 (takich jak ketamina). Przy jednoczesnym podawaniu ketaminy wraz z innymi lekami hamującymi enzym CYP3A4 konieczne może być zmniejszenie dawki ketaminy w celu osiągnięcia pożądanego wyniku klinicznego. Leki pobudzające aktywność enzymu CYP3A4 zazwyczaj zwiększają klirens wątrobowy, powodując zmniejszenie w osoczu stężenia produktów leczniczych będących substratami CYP3A4 (takich jak ketamina). Przy jednoczesnym podawaniu ketaminy wraz z innymi lekami pobudzającymi enzym CYP3A4 konieczne może być zwiększenie dawki ketaminy w celu osiągnięcia pożądanego wyniku klinicznego.

CHPL leku Ketalar 50, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie prowadzono kontrolowanych badań klinicznych u kobiet w ciąży. Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego w okresie ciąży nie zostało ustalone. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego w okresie ciąży, z wyjątkiem podawania produktu podczas cesarskiego cięcia lub porodu naturalnego. Ketamina przenika przez łożysko. Niektóre noworodki narażone na działanie ketaminy podawanej matkom dożylnie podczas porodu w dawce ≥ 1,5 mg/kg mc., doznały depresji oddechowej i uzyskiwały mniej punktów w skali Apgar, co wymagało przeprowadzenia resuscytacji. Po podaniu dawki większej niż 2 mg/kg mc. obserwowano znaczny wzrost ciśnienia krwi u matki oraz napięcia macicy. W położnictwie, brak jest danych na temat stosowania ketaminy podawanej domięśniowo oraz podtrzymującej dawki ketaminy podawanej dożylnie, jak również nie można ustalić zalecanych dawek.

CHPL leku Ketalar 50, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące podawania domięśniowego znajdują się w punkcie 5.2. Karmienie piersi? Ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego w okresie karmienia piersią, nie zaleca się stosowania produktu Ketalar 50.

CHPL leku Ketalar 50, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i tobsługiwania maszyn Należy poinformować pacjentów, że nie powinni prowadzić pojazdów, obsługiwać maszyn ani wykonywać niebezpiecznych czynności przez co najmniej 24 godziny po znieczuleniu.

CHPL leku Ketalar 50, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Częstość działań niepożądanych określono stosując konwencję MedDRA: Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość Działania niepożądane rzadko reakcje anafilaktyczne* niezbyt często jadłowstręt często halucynacje, marzenia senne, koszmary nocne, stan splątania, pobudzenie, irracjonalne zachowania niezbyt często lęk rzadko majaczenie*, dezorientacja*, epizody typu flashback (powracanie przebytych doznań psychotycznych)*, dysforia*, bezsenność często oczopląs, hipertonia, ruchy toniczno-kloniczne często podwójne widzenie nieznana zwiększenie ciśnienia wewnątrzgałkowego często zwiększenie ciśnienia krwi, zwiększenie częstości pracy serca niezbyt często bradykardia, arytmia niezbyt często niedociśnienie tętnicze często zwiększona częstość oddechów niezbyt często depresja układu oddechowego, skurcz krtani rzadko niedrożność układu oddechowego*, bezdech* często nudności, wymioty rzadko nadmierne wydzielanie śliny* nieznana nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby*, polekowe uszkodzenie wątroby* często rumień, wysypka odropodobna rzadko krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego*, zapalenie pęcherza moczowego* niezbyt często ból w miejscu wstrzyknięcia, wysypka w miejscu wstrzyknięcia * Częstość działań niepożądanych została określona na podstawie zgłoszeń zebranych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

CHPL leku Ketalar 50, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Działania niepożądane

** W przypadku dłuższego stosowania (ponad 3 dni) lub nadużywania produktu leczniczego. *** W przypadku długotrwałego stosowania (przez okres od 1 miesiąca do kilku lat), zwłaszcza w razie nadużywania produktu leczniczego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.

CHPL leku Ketalar 50, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie lub zbyt szybkie podanie ketaminy chlorowodorku może prowadzić do depresji oddechowej. Należy wówczas zastosować wspomaganie oddychania, które jest bardziej zalecane niż stosowanie analeptyków, gdyż utrzymuje odpowiednie nasycenie krwi tlenem oraz wydalanie dwutlenku węgla. Ketamina ma szeroki margines bezpieczeństwa; w kilku przypadkach nieumyślnego przedawkowania (do 10-krotności zazwyczaj stosowanej dawki produktu) następowało stopniowe, ale całkowite wyjście ze znieczulenia.

CHPL leku Ketalar 50, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki do znieczulenia ogólnego; ketamina, kod ATC N01AX03. Ketamina jest szybko działającym ogólnym lekiem znieczulającym do podawania dożylnego lub domięśniowego o specyficznym działaniu farmakologicznym. Chlorowodorek ketaminy wywołuje znieczulenie dysocjacyjne, charakteryzujące się katalepsją, niepamięcią oraz wyraźnym znoszeniem czucia bólu, co może utrzymywać się w okresie wybudzania. Występuje zaledwie niewielkie zmniejszenie odruchów gardłowo-krtaniowych, natomiast napięcie mięśni szkieletowych może być normalne lub nasilone w różnym stopniu. Występuje łagodne pobudzenie serca i układu oddechowego oraz niekiedy depresja oddechowa. Mechanizm działania Ketamina wywołuje sedację, unieruchomienie, niepamięć oraz znaczący efekt przeciwbólowy.

CHPL leku Ketalar 50, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Stan znieczulenia ogólnego wywoływany przez ketaminę, został nazwany „znieczuleniem dysocjacyjnym”, ponieważ, jak się wydaje, lek ten wybiórczo przerywa przewodzenie w obrębie asocjacyjnych szlaków mózgowych przed wywołaniem blokady czucia somatycznego. Ketamina może w sposób wybiórczy powodować depresję układu podwzgórza i kory nowej przed wywołaniem istotnej blokady starszych rozwojowo ośrodków i szlaków (aktywujący układ siateczkowy i układ limbiczny). Przedstawiono szereg teorii mających na celu wyjaśnienie mechanizmu działania ketaminy. Obejmowały one między innymi wiązanie z receptorami N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) w ośrodkowym układzie nerwowym, oddziaływanie na receptory opioidowe w obrębie ośrodkowego układu nerwowego i rdzenia kręgowego, a także interakcje z receptorami dla norepinefryny, serotoniny oraz muskarynowymi receptorami cholinergicznymi.

CHPL leku Ketalar 50, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Oddziaływanie na receptory N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) może być odpowiedzialne zarówno za działanie przeciwbólowe, jak i psychotyczne ketaminy. Ketamina charakteryzuje się także aktywnością sympatykomimetyczną, której skutkiem jest tachykardia, zwiększenie ciśnienia tętniczego, zwiększenie zapotrzebowania na tlen w obrębie mięśnia sercowego oraz mózgu, zwiększenie mózgowego przepływu krwi oraz zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego i wewnątrzgałkowego. Ketamina ma także silne działanie rozszerzające oskrzela. Skutki kliniczne obserwowane po podaniu ketaminy obejmują zwiększenie ciśnienia tętniczego, zwiększenie napięcia mięśniowego (co może przypominać stan katatoniczny), otwieranie oczu (zwykle z towarzyszącym oczopląsem) i zwiększenie zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen.

CHPL leku Ketalar 50, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Ketamina jest szybko wchłaniana po podaniu pozajelitowym. Dystrybucja Ketamina łatwo ulega najpierw szybkiej dystrybucji w tkankach o wysokiej perfuzji (na przykład serce, płuca, mózg), następnie w mięśniach i tkankach obwodowych, a na końcu w tkance tłuszczowej. U ludzi, po podaniu dożylnym w bolusie 2,5 mg/kg mc. faza dystrybucyjna trwa około 45 minut, zaś okres półtrwania od 10 do 15 minut, co jest związane z czasem trwania efektu anestezjologicznego (około 20 minut). U dorosłych oraz u dzieci i młodzieży, po 5 minutach po podaniu dożylnym w bolusie 2 mg/kg mc., maksymalne stężenie ketaminy w osoczu krwi wynosiło od 1,8 do 2,0 μg/ml, a po 15 minutach po podaniu domięśniowym dawki 6 mg/kg mc. stężenie to wynosiło od 1,7 do 2,2 μg/ml.

CHPL leku Ketalar 50, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W położnictwie, po podaniu domięśniowym dawki 250 mg (około 4,2 mg/kg mc.), transfer łożyskowy z aorty matki do żyły pępowinowej wynosił 47% ketaminy (1,72 w porównaniu do 0,75 μg/ml) w trakcie porodu. U tych kobiet, średni czas porodu naturalnego od momentu podania ketaminy wynosił 12 minut. Metabolizm Ketamina ulega N-demetylacji w wątrobie (w układzie enzymatycznym cytochromu P450) oraz hydroksylacji pierścienia cykloheksanowego, co prowadzi do powstania rozpuszczalnych w wodzie związków sprzężonych, wydalanych z moczem. Enzym CYP3A4 jest podstawowym enzymem odpowiedzialnym za N-demetylację ketaminy do norketaminy w mikrosomach ludzkiej wątroby; przy mniejszym udziale enzymów CYP2B6 i CYP2C9. Zachodzi także dalsze utlenianie z wytworzeniem pochodnych cykloheksanowych. Stwierdzono, że niesprzężony N-demetylowany metabolit ketaminy charakteryzuje się działaniem ponad sześć razy słabszym niż ketamina, a niesprzężona demetylowana pochodna cykloheksanowa – ponad dziesięć razy słabszym.

CHPL leku Ketalar 50, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Badania prowadzone w populacji ludzkiej wykazały, że średnio 91% podanej dawki wydalane jest z moczem, a 3% z kałem.

CHPL leku Ketalar 50, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W opublikowanych badaniach na zwierzętach (w tym naczelnych), którym podawano dawki powodujące znieczulenie od lekkiego do umiarkowanego, wykazano, że stosowanie leków znieczulających w okresie dynamicznego rozwoju mózgu lub synaptogenezy powoduje utratę komórek w rozwijającym się mózgu, co może skutkować długotrwałymi zaburzeniami funkcji poznawczych. Znaczenie kliniczne powyższych obserwacji z badań nieklinicznych nie jest znane.

CHPL leku Ketalar 50, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Benzetonium chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ketalar 50 wykazuje chemiczną niezgodność z barbituranami i diazepamem, ze względu na wytrącanie się osadu. W związku z powyższym, produktów tych nie należy mieszać w tej samej strzykawce lub tym samym płynie do infuzji. 6.3 Okres ważności 5 lat. Zawartość fiolki należy zużyć natychmiast po otwarciu. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać fiolki w opakowaniu zewnętrznym. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki z bezbarwnego szkła typu I zamknięte korkiem z gumy bromobutylowej i zabezpieczone aluminiowym kapslem z PP zatyczką, w tekturowym pudełku. 5 fiolek po 10 ml. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Fiolka do stosowania jednorazowego.

CHPL leku Ketalar 50, roztwór do wstrzykiwań, 50 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Po otwarciu: biorąc pod uwagę czystość mikrobiologiczną, jeżeli sposób otwierania nie wyklucza ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego, produkt należy zużyć natychmiast po otwarciu. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego należy wyrzucić. Produkty lecznicze przeznaczone do podawania pozajelitowego, należy za każdym razem przed podaniem sprawdzić wizualnie na obecność cząstek stałych i odbarwień, o ile pozwalają na to: rodzaj roztworu i opakowanie. Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania odpowiada użytkownik. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Spravato 28 mg aerozol do nosa, roztwór 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy dozownik z aerozolem do nosa zawiera esketaminy chlorowodorek w ilości odpowiadającej 28 mg esketaminy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Aerozol do nosa, roztwór. Przezroczysty, bezbarwny roztwór wodny.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Spravato w skojarzeniu z selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny lub inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SSRI lub SNRI) jest wskazany do leczenia osób dorosłych z opornym na leczenie dużym zaburzeniem depresyjnym, którzy nie zareagowali na co najmniej dwie różne terapie lekami przeciwdepresyjnymi w obecnym epizodzie depresyjnym o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Produkt leczniczy Spravato, stosowany w skojarzeniu z doustną terapią przeciwdepresyjną, jest wskazany u dorosłych pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim epizodem dużego zaburzenia depresyjnego jako intensywna krótkotrwała terapia w celu szybkiego zmniejszenia objawów depresyjnych, które w ocenie klinicznej stanowią nagły przypadek psychiatryczny. Opis badanych populacji, patrz punkt 5.1.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Decyzję o przepisaniu tego produktu leczniczego powinien podjąć psychiatra. Jest on przeznaczony do samodzielnego podawania przez pacjenta pod bezpośrednim nadzorem pracownika ochrony zdrowia. Sesja leczenia obejmuje podanie donosowe i okres obserwacji po podaniu produktu. Zarówno podanie, jak i obserwację po podaniu produktu leczniczego Spravato, należy przeprowadzić w odpowiednich warunkach klinicznych. Ocena przed leczeniem Należy zbadać ciśnienie krwi pacjenta przed podaniem produktu leczniczego Spravato. Jeśli wyjściowe ciśnienie krwi jest podwyższone, należy rozważyć ryzyko krótkotrwałego wzrostu ciśnienia krwi i korzyści z leczenia (patrz punkt 4.4). Nie należy stosować tego produktu leczniczego, jeśli zwiększenie ciśnienia krwi lub ciśnienia śródczaszkowego stanowi poważne zagrożenie (patrz punkt 4.3). Pacjenci z istotnymi klinicznie lub niestabilnymi chorobami układu krążenia lub układu oddechowego wymagają dodatkowych środków ostrożności.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Dawkowanie

U tych pacjentów ten produkt leczniczy należy podawać w warunkach, w których dostępny jest odpowiedni sprzęt do resuscytacji oraz pracownicy ochrony zdrowia przeszkoleni w zakresie resuscytacji krążeniowo-oddechowej (patrz punkt 4.4). Obserwacja po podaniu Po podaniu produktu leczniczego Spravato należy ponownie zmierzyć ciśnienie po okresie około 40 minut, a następnie zgodnie z potrzebą kliniczną (patrz punkt 4.4). Ze względu na możliwość sedacji, dysocjacji i zwiększenia ciśnienia krwi pacjenci muszą pozostawać pod obserwacją pracownika ochrony zdrowia, dopóki ich stan nie zostanie uznany za klinicznie stabilny i dopuszczający opuszczenie placówki ochrony zdrowia (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Duże zaburzenie depresyjne, oporne na leczenie Zalecenia dotyczące dawkowania w dużym zaburzeniu depresyjnym opornym na leczenie przedstawiono w tabeli 1. i tabeli 2. (dorośli w wieku od 65 roku życia).

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Dawkowanie

W fazie podtrzymującej zaleca się utrzymanie dawki, którą pacjent otrzymuje na końcu fazy indukcji. Należy dostosować dawkę w oparciu o skuteczność i tolerancję poprzedniej dawki. Podczas fazy podtrzymującej, w celu utrzymania remisji/odpowiedzi należy indywidualnie dostosować dawkowanie do najniższej częstości podawania. Tabela 1: Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Spravato u dorosłych <65 lat z dużym zaburzeniem depresyjnym opornym na leczenie

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Dawkowanie

Faza indukcji	Faza podtrzymująca
Tygodnie 1-4.:Dawka rozpoczynająca w dniu 1.: 56 mg Kolejne dawki: 56 mg lub 84 mg dwa razyw tygodniu	Tygodnie 5-8.:56 mg lub 84 mg raz w tygodniuOd Tygodnia 9.:56 mg lub 84 mg co 2 tygodnie lub raz w tygodniu
Pod koniec fazy indukcji należy ocenić dowodykorzyści terapeutycznej, aby określić potrzebę kontynuacji leczenia.	Konieczność dalszego leczenia należy okresowo oceniać.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Dawkowanie

Tabela 2: Zalecane dawkowanie produktu leczniczego Spravato u dorosłych ≥ 65 lat z dużym zaburzeniem depresyjnym opornym na leczenie

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Dawkowanie

Faza indukcji	Faza podtrzymująca
Tygodnie 1-4.:Dawka rozpoczynająca w dniu 1.: 28 mgKolejne dawki: 28 mg, 56 mg lub 84 mg dwarazy w tygodniu, wszystkie zmiany dawki powinny przyrastać stopniowo o 28 mg	Tygodnie 5-8.:28 mg, 56 mg lub 84 mg raz w tygodniu, wszystkie zmiany dawki powinny przyrastać stopniowo o 28 mgOd Tygodnia 9.:28 mg, 56 mg lub 84 mg co 2 tygodnie lubraz w tygodniu, wszystkie zmiany dawki powinny przyrastać stopniowo o 28 mg
Pod koniec fazy indukcji należy ocenić dowody korzyści terapeutycznej, aby określić potrzebę kontynuacji leczenia.	Konieczność dalszego leczenia należy okresowo oceniać.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Dawkowanie

Po zmniejszeniu nasilenia objawów depresyjnych zaleca się leczenie przez co najmniej 6 miesięcy. Intensywne krótkotrwałe leczenie nagłych przypadków psychiatrycznych dużego zaburzenia depresyjnego Zalecana dawka dla dorosłych pacjentów (<65 lat) wynosi 84 mg dwa razy w tygodniu, przez 4 tygodnie. Należy zmniejszyć dawkę do 56 mg na podstawie tolerancji. Po 4 tygodniach leczenia produktem Spravato należy kontynuować doustną terapię przeciwdepresyjną, zgodnie z oceną kliniczną. U tych pacjentów leczenie produktem Spravato powinno być częścią kompleksowego postępowania klinicznego. Zalecenia dotyczące przyjmowania pokarmów i płynów przed podaniem Ponieważ u niektórych pacjentów mogą wystąpić nudności i wymioty po podaniu tego produktu leczniczego, należy pouczyć pacjentów, aby nie spożywali pokarmów przez co najmniej 2 godziny przed podaniem i nie pili płynów co najmniej 30 minut przed podaniem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Dawkowanie

Donosowy kortykosteroid lub lek zmniejszający przekrwienie błony śluzowej nosa Pacjentom, którzy w dniu użycia produktu Spravato wymagają podania donosowego kortykosteroidu lub leku zmniejszającego przekrwienie błony śluzowej nosa, należy zalecić, aby nie stosowali tych leków na 1 godzinę przed podaniem. Pominięte sesje leczenia Pacjenci, którzy pominęli sesję(e) leczenia w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia, powinni kontynuować aktualny schemat dawkowania. U pacjentów z opornym na leczenie dużym zaburzeniem depresyjnym, którzy pominęli sesję(e) leczenia w fazie podtrzymującej i wykazują, zgodnie z oceną kliniczną, pogorszenie objawów depresji, należy rozważyć powrót do poprzedniego schematu dawkowania (patrz tabele 1 i 2). Szczególne grupy Osoby w podeszłym wieku (65 lat i więcej) U pacjentów w podeszłym wieku początkowa dawka produktu leczniczego Spravato w dużym zaburzeniu depresyjnym opornym na leczenie wynosi 28 mg (dzień 1, dawka początkowa, patrz tabela 2 powyżej).

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Dawkowanie

Kolejne dawki należy zwiększać stopniowo o 28 mg do 56 mg lub 84 mg, w oparciu o skuteczność i tolerancję. Nie badano stosowania produktu Spravato u pacjentów w podeszłym wieku w intensywnej krótkotrwałej terapii nagłych przypadków psychiatrycznych dużego zaburzenia depresyjnego. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A wg Child-Pugh) lub umiarkowanymi (klasa B wg Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Jednak u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby maksymalną dawkę 84 mg należy stosować ostrożnie. Produkt leczniczy Spravato nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh). Stosowanie w tej populacji nie jest zalecane (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do ciężkiego. Nie badano pacjentów dializowanych.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Spravato u dzieci w wieku 17 lat i młodszych. Produkt leczniczy Spravato nie ma zastosowania u dzieci w wieku poniżej 7 lat. Sposób podawania Ten produkt leczniczy przeznaczony jest wyłącznie do stosowania donosowego. Dozownik z aerozolem do nosa jest jednorazowego użytku i dostarcza łącznie 28 mg esketaminy w dwóch rozpyleniach (po jednym do każdego nozdrza (otworu nosowego)). Aby zapobiec utracie produktu leczniczego, dozownik nie powinien być testowany przed użyciem. Produkt leczniczy jest przeznaczony do podawania przez pacjenta pod nadzorem pracownika ochrony zdrowia, przy użyciu 1 dozownika (dla dawki 28 mg), 2 dozowników (dla dawki 56 mg) lub 3 dozowników (dla dawki 84 mg), z 5 minutową przerwą pomiędzy użyciem każdego dozownika. Kichanie po podaniu Jeśli natychmiast po podaniu nastąpi kichanie, nie trzeba stosować dodatkowego dozownika.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Dawkowanie

Podanie 2 kolejnych dawek do tego samego nozdrza W przypadku podania obu rozpyleń do tego samego otworu nosowego, nie należy stosować dodatkowego dozownika. Zakończenie leczenia nie wymaga stopniowego zmniejszania dawki; zgodnie z danymi z badań klinicznych ryzyko wystąpienia objawów odstawienia jest małe.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancję czynną, ketaminę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 • Pacjenci, u których zwiększenie ciśnienia krwi lub ciśnienia śródczaszkowego stanowi poważne ryzyko dla zdrowia (patrz punkt 4.8): - Pacjenci z tętniakiem (w tym śródczaszkowym, aorty piersiowej lub brzusznej, lub tętnic obwodowych). - Pacjenci z krwotokiem śródmózgowym w wywiadzie. - Niedawne (w ciągu 6 tygodni) zdarzenie sercowo-naczyniowe, w tym zawał mięśnia sercowego.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Samobójstwo/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego Nie wykazano skuteczności esketaminy w zapobieganiu samobójstwom, zmniejszaniu nasilenia myśli samobójczych ani zachowań samobójczych (patrz punkt 5.1). Stosowanie esketaminy nie wyklucza konieczności hospitalizacji, jeśli jest to uzasadnione klinicznie, nawet gdy u pacjentów występuje poprawa po podaniu pierwszej dawki esketaminy. Podczas terapii pacjenci powinni być pod ścisłym nadzorem, zwłaszcza pacjenci z grup wysokiego ryzyka, szczególnie na początku leczenia i po zmianie dawki. Pacjentów (i ich opiekunów) należy poinformować o konieczności zwracania uwagi na każde pogorszenie stanu klinicznego, zachowania lub myśli samobójcze i nietypowe zmiany w zachowaniu oraz o konieczności natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarza, jeśli objawy te wystąpią.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Specjalne środki ostrozności

Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstwa (zdarzenia związane z samobójstwem). Ryzyko to utrzymuje się do momentu wystąpienia znaczącej remisji, dlatego pacjentów należy dokładnie obserwować. Ogólne doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstwa może zwiększać się we wczesnych etapach zdrowienia. Wiadomo, że pacjenci ze zdarzeniami związanymi z samobójstwem w wywiadzie lub wykazujący znaczące nasilenie myśli samobójczych przed rozpoczęciem leczenia, są bardziej narażeni na myśli samobójcze lub próby samobójcze i powinni być uważnie obserwowani w trakcie leczenia. Zaburzenia neuropsychiatryczne i motoryczne Podczas badań klinicznych zgłaszano, że esketamina powoduje senność, sedację, objawy dysocjacyjne, zaburzenia percepcji, zawroty głowy, uczucie wirowania i lęk (patrz punkt 4.8). Działania te mogą upośledzać uwagę, osąd, myślenie, szybkość reakcji i zdolności motoryczne.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas każdej sesji leczenia pacjenci powinni być obserwowani przez pracownika ochrony zdrowia, aby ocenić, kiedy pacjent jest stabilny na podstawie oceny klinicznej (patrz punkt 4.7). Depresja oddechowa Po szybkim, dożylnym wstrzyknięciu dużych dawek esketaminy lub ketaminy stosowanych w znieczuleniu, może wystąpić depresja oddechowa. Zgłaszano rzadkie przypadki głębokiej sedacji. Jednoczesne stosowanie esketaminy z lekami działającymi depresyjnie na OUN może zwiększać ryzyko sedacji (patrz punkt 4.5). Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano rzadkie przypadki depresji oddechowej. Większość tych przypadków zgłaszano podczas jednoczesnego stosowania z lekami działającymi depresyjnie na OUN i (lub) u pacjentów z chorobami współistniejącymi, takimi jak: otyłość, lęk, choroby układu krążenia i układu oddechowego. Zdarzenia te miały charakter przemijający i ustępowały po stymulacji słownej/dotykowej lub suplementacji tlenem.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Specjalne środki ostrozności

Konieczna jest dokładna obserwacja, czy nie występują objawy sedacji i depresji oddechowej. Wpływ na ciśnienie krwi Esketamina może powodować przejściowe zwiększenie skurczowego i (lub) rozkurczowego ciśnienia krwi, które osiąga wartość maksymalną po około 40 minutach od podania produktu leczniczego i trwa około 1-2 godzin (patrz punkt 4.8). Po każdej sesji leczenia może wystąpić znaczny wzrost ciśnienia krwi. Esketamina jest przeciwwskazana u pacjentów, u których wzrost ciśnienia krwi lub ciśnienia śródczaszkowego stwarza poważne ryzyko (patrz punkt 4.3). Przed przepisaniem esketaminy należy dokładnie zbadać pacjentów z innymi chorobami sercowo-naczyniowymi i mózgowo-naczyniowymi, aby określić czy potencjalne korzyści ze stosowania esketaminy przeważają nad ryzykiem. U pacjentów, u których ciśnienie tętnicze przed podaniem dawki uważa się za podwyższone (ogólna zasada: >140/90 mmHg u pacjentów w wieku <65 lat i >150/90 mmHg u pacjentów w wieku ≥65 lat), zaleca się dostosowanie stylu życia i (lub) farmakoterapii, w celu obniżenia ciśnienia krwi przed rozpoczęciem podawania esketaminy.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli ciśnienie krwi jest podwyższone przed podaniem esketaminy, decyzja o opóźnieniu terapii esketaminą powinna uwzględniać równowagę korzyści i ryzyka u konkretnego pacjenta. Po podaniu dawki należy monitorować ciśnienie krwi. Należy mierzyć ciśnienie krwi około 40 minut po podaniu dawki, a następnie, zgodnie z potrzebą kliniczną, aż do spadku wartości. Jeśli ciśnienie krwi pozostaje podwyższone przez dłuższy czas, należy natychmiast skonsultować się z lekarzem doświadczonym w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Pacjenci, u których wystąpią objawy przełomu nadciśnieniowego, powinni zostać natychmiast przekazani na oddział intensywnej opieki medycznej. Pacjenci z istotnymi klinicznie lub niestabilnymi chorobami układu krążenia lub układu oddechowego Podawanie esketaminy można rozpoczynać u pacjentów z klinicznie istotnymi lub niestabilnymi chorobami układu krążenia lub układu oddechowego, tylko jeśli korzyści przewyższają ryzyko.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Specjalne środki ostrozności

Tym pacjentom esketaminę należy podawać w warunkach, w których dostępny jest odpowiedni sprzęt do resuscytacji oraz pracownicy ochrony zdrowia przeszkoleni w zakresie resuscytacji krążeniowo- oddechowej. Przykładowe stany, które należy dokładnie rozważyć: • istotna niewydolność płuc, w tym POChP; • bezdech senny z chorobliwą otyłością (BMI ≥35); • pacjenci z niekontrolowaną brady- lub tachyarytmią, które prowadzą do niestabilności hemodynamicznej; • pacjenci z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie. Ci pacjenci przed podaniem dawki powinni być stabilni klinicznie, bez objawów sercowych; • hemodynamicznie istotna choroba zastawek serca lub niewydolność serca (klasy III-IV wg New York Heart Association (NYHA)). Nadużywanie, uzależnienie, odstawienie narkotyków Osoby z nadużywaniem lub uzależnieniem od narkotyków w wywiadzie mogą być bardziej narażone na nadużywanie i niewłaściwe stosowanie esketaminy.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed przepisaniem esketaminy należy ocenić u każdego pacjenta ryzyko nadużyć lub niewłaściwego stosowania i obserwować każdego pacjenta otrzymującego esketaminę, pod kątem rozwoju zachowań lub stanów nadużywania lub niewłaściwego stosowania, w tym zachowań związanych z poszukiwaniem narkotyków podczas terapii. Zgłaszano uzależnienie i tolerancję w przypadku przedłużonego stosowania ketaminy. U osób, które były uzależnione od ketaminy, zgłaszano objawy odstawienia, takie jak: głód leku, lęk, drżenie, pocenie się i kołatanie serca po odstawieniu ketaminy. Ketamina, mieszanina racemiczna arketaminy i esketaminy, jest produktem leczniczym, którego nadużywanie było zgłaszane. Możliwości nadużyć, niewłaściwego stosowania i rekreacyjnego wykorzystania esketaminy są zminimalizowane, ponieważ podawanie produktu odbywa się pod nadzorem pracownika ochrony zdrowia. Produkt leczniczy Spravato zawiera esketaminę i może podlegać nadużyciu i zmianie zastosowania.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Specjalne środki ostrozności

Inne grupy pacjentów z ryzykiem Produkt leczniczy Spravato należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi stanami: • psychoza obecna lub w wywiadzie • mania lub choroba afektywna dwubiegunowa obecna lub w wywiadzie • nadczynność tarczycy, która jest nieodpowiednio leczona • uraz mózgu, encefalopatia nadciśnieniowa, terapia dokanałowa z zastawkami komorowymi lub dowolny inny stan, związany ze zwiększonym ciśnieniem śródczaszkowym w wywiadzie. Pacjentów tych należy dokładnie ocenić przed przepisaniem produktu leczniczego Spravato, a leczenie można rozpocząć tylko wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem. Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze) U pacjentów w podeszłym wieku, leczonych produktem leczniczym Spravato, istnieje większe ryzyko upadku po uruchomieniu, dlatego należy ich uważnie obserwować.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Ze względu na spodziewane zwiększenie ekspozycji i brak doświadczenia klinicznego, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Spravato u pacjentów z niewydolnością wątroby klasy C (ciężką) wg Child Pugh. Zgłaszano hepatotoksyczność podczas przewlekłego stosowania ketaminy, dlatego nie można wykluczyć możliwości wystąpienia takiego efektu w wyniku długotrwałego stosowania produktu leczniczego Spravato. W długoterminowym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów leczonych przez średni całkowity czas ekspozycji wynoszący 42,9 miesiące (do 79 miesięcy) nie zaobserwowano dowodów na hepatotoksyczność. Objawy ze strony układu moczowego Podczas stosowania produktu leczniczego Spravato zgłaszano objawy ze strony dróg moczowych i pęcherza moczowego (patrz punkt 4.8). Zaleca się obserwowanie objawów ze strony dróg moczowych i pęcherza moczowego w trakcie leczenia i konsultację z odpowiednim lekarzem, gdy objawy się utrzymują.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Spravato z lekami działającymi hamująco na OUN (np. benzodiazepiny, opioidy, alkohol) może nasilać sedację, dlatego należy dokładnie monitorować ich stosowanie. Należy uważnie monitorować ciśnienie krwi, gdy produkt leczniczy Spravato stosuje się jednocześnie z psychostymulantami (np. amfetaminami, metylofenidatem, modafinilem, armodafinilem) lub innymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać ciśnienie krwi (np. pochodnymi ksantyny, ergometryną, hormonami tarczycy, wazopresyną lub IMAO, takimi jak: tranylcypromina, selegilina, fenelzyna).

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Produkt leczniczy Spravato nie jest zalecany do stosowania w czasie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, niestosujących antykoncepcji. Ciąża Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania esketaminy u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że ketamina, mieszanina racemiczna arketaminy i esketaminy, indukuje neurotoksyczność u rozwijających się płodów (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć podobnego ryzyka z esketaminą. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia produktem leczniczym Spravato, należy przerwać leczenie i jak najszybciej poinformować pacjentkę o ryzyku dla płodu i innych opcjach klinicznych/terapeutycznych. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy esketamina przenika do mleka ludzkiego. Dane dotyczące zwierząt wykazały wydzielanie ketaminy do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego dziecka.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/powstrzymać się od leczenia produktem leczniczym Spravato, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność Badania na zwierzętach wykazały, że esketamina nie wpływa negatywnie na płodność ani na zdolności rozrodcze.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Spravato ma duży wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W badaniach klinicznych stwierdzono, że produkt leczniczy Spravato powoduje senność, sedację, objawy dysocjacyjne, zaburzenia percepcji, zawroty głowy, uczucie wirowania i lęk (patrz punkt 4.8). Przed podaniem produktu leczniczego Spravato należy pouczyć pacjentów, aby nie wykonywali potencjalnie niebezpiecznych czynności, wymagających całkowitej czujności umysłowej i koordynacji ruchowej, takich jak prowadzenie pojazdu lub obsługiwanie maszyn, aż do następnego dnia po spokojnie przespanej nocy (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej stwierdzanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Spravato były: zawroty głowy (31%), dysocjacja (27%), nudności (27%), ból głowy (23%), senność (18%), zaburzenia smaku (18%), uczucie wirowania (16%), niedoczulica (11%), wymioty (11%) i zwiększenie ciśnienia krwi (10%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 3 wymieniono działania niepożądane zgłaszane dla esketaminy. W wyznaczonych klasach układów i narządów działania niepożądane są wymienione wg częstości, zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie można określić częstości na podstawie dostępnych danych). Tabela 3: Lista działań niepożądanych

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane
Częstość
	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzenia psychiczne	dysocjacja	lęk, nastrój euforyczny, stan splątania, derealizacja, drażliwość, omamy, w tym omamy wzrokowe, pobudzenie, złudzenie, atak paniki, zmienionepoczucie czasu,	opóźnienie psychoruchowe, niepokój emocjonalny, dysforia
Zaburzenia układu nerwowego	zawroty głowy, ból głowy, senność, zaburzenia smaku,niedoczulica	parestezje, sedacja, drżenie, upośledzenie umysłowe, letarg, dyzartria, zaburzeniauwagi	oczopląs, nadpobudliwość psychomotorycz na
Zaburzenia oka		niewyraźne widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika	uczucie wirowania	szum w uszach,nadwrażliwość słuchowa
Zaburzenia serca		tachykardia
Zaburzenia naczyniowe		nadciśnienie tętnicze	niedociśnienie tętnicze

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		dyskomfort w jamie nosowej, podrażnieniegardła, ból jamy ustnej i gardła, suchość w jamie nosowej, w tym strupy w jamienosowej, świąd nosa		depresja oddechowa
Zaburzenia żołądka i jelit	nudności, wymioty	niedoczulica jamy ustnej, suchośćw ustach	nadmierne wydzielanie śliny
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		nadmierna potliwość	zimne poty
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		częstomocz, dyzuria, nagła potrzeba oddawaniamoczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		zmienione samopoczucie, uczucie upojenia alkoholowego, astenia, płacz, uczucie zmianytemperatury ciała	zaburzenia chodu
Badania diagnostyczne	zwiększone ciśnienie krwi

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Działania niepożądane

Długoterminowe bezpieczeństwo Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania oceniano w wieloośrodkowym, otwartym badaniu kontynuacyjnym fazy 3. (TRD3008) z udziałem 1148 dorosłych pacjentów z opornym na leczenie dużym zaburzeniem depresyjnym, co odpowiada 3777 pacjentolatom ekspozycji. Pacjenci byli leczeni esketaminą przez średni całkowity czas ekspozycji wynoszący 42,9 miesiące (do 79 miesięcy), przy czym 63% i 28% pacjentów otrzymywało leczenie, odpowiednio, przez co najmniej 3 lata i 5 lat. Profil bezpieczeństwa esketaminy był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa obserwowanym w kluczowych badaniach klinicznych. Nie stwierdzono żadnych nowych zagrożeń dotyczących bezpieczeństwa. Opis wybranych działań niepożądanych Dysocjacja Dysocjacja (27%) była jednym z najczęstszych działań psychologicznych esketaminy. Inne związane stany obejmowały: derealizację (2,2%), depersonalizację (2,2%), złudzenia (1,3%) i zaburzenia postrzegania czasu (1,2%).

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Działania niepożądane

Te działania niepożądane zgłaszano jako przemijające i samoograniczające się, i występowały w dniu podania. Dysocjację o nasileniu ciężkim zgłaszano w badaniach u mniej niż 4% badanych. Objawy dysocjacji zazwyczaj ustępowały po 1,5 godziny od podania dawki, a ich nasilenie z czasem zmniejszało się przy kontynuacji terapii. Sedacja/senność/depresja oddechowa W badaniach klinicznych działania niepożądane, takie jak sedacja (9,3%) i senność (18,2%), miały głównie nasilenie łagodne lub umiarkowane, występowały w dniu podania i ustępowały samoistnie tego samego dnia. Działanie uspokajające zazwyczaj ustępowało po 1,5 godziny od podania dawki. Wskaźniki senności były stosunkowo stabilne w czasie, podczas długoterminowego leczenia. W przypadkach sedacji nie obserwowano objawów zaburzeń oddechowych, a parametry hemodynamiczne (w tym parametry życiowe i saturacja tlenem) pozostawały w zakresie normy.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Działania niepożądane

Podczas stosowania po wprowadzeniu do obrotu obserwowano rzadkie przypadki depresji oddechowej (patrz punkt 4.4). Zmiany ciśnienia krwi W badaniach klinicznych terapii dużego zaburzenia depresyjnego opornego na leczenie, zwiększenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi (SBP i DBP) w czasie wynosiło około 7 do 9 mmHg dla SBP i 4 do 6 mmHg dla DBP po 40 minutach od podania dawki i 2 do 5 mmHg dla SBP i 1 do 3 mmHg dla DBP po 1,5 godziny od podania dawki, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Spravato plus doustne leki przeciwdepresyjne (patrz punkt 4.4). Częstość istotnie nieprawidłowego zwiększenia ciśnienia krwi SBP (zwiększenie o ≥40 mmHg) wynosiła od 8% (<65 lat) do 17% (≥65 lat), a DBP (zwiększenie o ≥25 mmHg) od 13% (<65 lat) do 14% (≥65 lat) u pacjentów otrzymujących esketaminę i doustne leki przeciwdepresyjne. Częstość zwiększenia SBP (≥180 mmHg) wynosiła 3%, a DBP (≥110 mmHg) wynosiła 4%.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia funkcji poznawczych i pamięci Zgłaszano zaburzenia funkcji poznawczych i pamięci podczas długotrwałego stosowania ketaminy lub nadużywania narkotyków. Efekty te nie nasilały się z czasem i były odwracalne po odstawieniu ketaminy. W długoterminowych badaniach klinicznych, w tym w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów leczonych przez średni całkowity czas ekspozycji wynoszący 42,9 miesiąca (do 79 miesięcy), oceniano w czasie wpływ esketaminy w postaci aerozolu do nosa na funkcjonowanie poznawcze i pozostawało ono stabilne. Objawy ze strony układu moczowego Zgłaszano przypadki śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego podczas codziennego i długotrwałego stosowania ketaminy w dużych dawkach. W badaniach klinicznych z esketaminą nie stwierdzono przypadków śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego, jednak zaobserwowano wyższy odsetek objawów z dolnych dróg moczowych (częstomocz, bolesne oddawanie moczu, potrzeba nagłego oddania moczu, moczenie nocne i zapalenie pęcherza moczowego) u pacjentów leczonych esketaminą, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Działania niepożądane

W długoterminowym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów leczonych przez średni całkowity czas ekspozycji wynoszący 42,9 miesiące (do 79 miesięcy) nie zaobserwowano przypadków śródmiąższowego zapalenia pęcherza moczowego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Możliwość przedawkowania produktu leczniczego Spravato przez pacjenta jest zminimalizowana ze względu na postać produktu i podawanie, odbywające się pod nadzorem pracownika ochrony zdrowia (patrz punkt 4.2). Objawy Maksymalna, pojedyncza dawka esketaminy w aerozolu do nosa, badana u zdrowych ochotników, wynosiła 112 mg; nie wykazano jej toksyczności ani niekorzystnych działań klinicznych. Jednak, w porównaniu z zalecanym zakresem dawek, dawka 112 mg esketaminy w aerozolu do nosa była związana z częstszym występowaniem działań niepożądanych, w tym: zawrotów głowy, nadmiernej potliwości, senności, niedoczulicy, zmienionego samopoczucia, nudności i wymiotów. Spodziewane jest wystąpienie objawów zagrażających życiu na podstawie doświadczenia z ketaminą podawaną w dawce 25-krotnie większej od zwykłej dawki znieczulającej. Objawy kliniczne opisano jako drgawki, zaburzenia rytmu serca i zatrzymanie oddechu.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Przedawkowanie

Jest mało prawdopodobne podanie porównywalnej ponadterapeutycznej dawki esketaminy drogą donosową. Postępowanie Nie ma swoistego antidotum na przedawkowanie esketaminy. W przypadku przedawkowania należy rozważyć możliwość zastosowania wielu produktów leczniczych. Postępowanie po przedawkowaniu produktu leczniczego Spravato powinno polegać na leczeniu objawów klinicznych i odpowiednim monitorowaniu. Ścisły nadzór i monitorowanie powinny być kontynuowane do czasu powrotu pacjenta do zdrowia.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: psychoanaleptyki: leki przeciwdepresyjne, inne, kod ATC: N06AX27. Mechanizm działania Esketamina jest enancjomerem S-racemicznej ketaminy. Jest nieselektywnym, niekonkurencyjnym antagonistą receptora N-metylo-D-asparaginianu (NMDA), jonotropowego receptora glutaminianu. Dzięki antagonizmowi receptora NMDA, esketamina powoduje przejściowy wzrost uwalniania glutaminianu, co prowadzi do zwiększenia stymulacji receptora kwasu α-amino- 3- hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowego (AMPAR), a następnie do zwiększenia sygnalizacji neurotroficznej, co może przyczynić się do przywrócenia funkcji synaptycznej w obszarach mózgu, odpowiedzialnych za regulację nastroju i zachowań emocjonalnych. Przywrócenie neurotransmisji dopaminergicznej w obszarach mózgu zaangażowanych w nagrodę i motywację oraz zmniejszenie stymulacji obszarów mózgu odpowiedzialnych za anhedonię, może przyczynić się do szybkiej odpowiedzi.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Potencjalne nadużycie W badaniu nadużywania, prowadzonym u osób stosujących rekreacyjnie wiele substancji (n=41), pojedyncze dawki esketaminy w aerozolu do nosa (84 mg i 112 mg) oraz dożylna ketamina jako kontrola dodatnia (0,5 mg/kg we wlewie przez 40 minut) dawały znacznie wyższe wyniki niż placebo, w odniesieniu do subiektywnych ocen „lubienia narkotyków” i innych miar subiektywnego wpływu leku. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania esketaminy w postaci aerozolu do nosa, były badane w pięciu badaniach klinicznych fazy 3. (TRD3001, TRD3002, TRD3003, TRD3004, i TRD3005) u dorosłych pacjentów (od 18 do 86 lat) z depresją oporną na leczenie (TRD), którzy spełnili kryteria DSM 5 dla dużego zaburzenia depresyjnego i w obecnym epizodzie dużej depresji nie odpowiadali przynajmniej na dwa doustne leki przeciwdepresyjne (AD), stosowane w odpowiednim dawkowaniu i przez właściwy czas trwania terapii.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono 1833 dorosłych pacjentów, z czego 1601 pacjentów poddano działaniu esketaminy. Ponadto 202 pacjentów poddano randomizacji (122 pacjentów otrzymało esketaminę) w badaniu fazy 2. TRD2005 w Japonii, 252 pacjentów poddano randomizacji (126 pacjentów otrzymało esketaminę) w badaniu fazy 3. TRD3006 głównie w Chinach, a 676 pacjentów poddano randomizacji (334 pacjentów otrzymało esketaminę) w badaniu fazy 3. TRD3013. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania esketaminy w postaci aerozolu do nosa badano w dwóch badaniach klinicznych fazy 3. u dorosłych pacjentów (od 18 do 64 lat) z umiarkowanym do ciężkiego dużym zaburzeniem depresyjnym (całkowity wynik MADRS >28), którzy udzielili twierdzących odpowiedzi na pytania kwestionariusza MINI (Mini International Neuropsychiatric Interview) B3 („Myśli [nawet chwilowe] o wyrządzeniu sobie krzywdy lub zranieniu się: przynajmniej z zamiarem lub świadomością, że w rezultacie można umrzeć; lub myśli o samobójstwie [tzn.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

o zabiciu się]?”) i B10 („Czy zamierzałeś(aś) zrealizować myśli samobójcze w ciągu ostatnich 24 godzin?”). Do badań włączono 456 dorosłych pacjentów, z czego 227 pacjentów poddano leczeniu produktem Spravato. Depresja oporna na leczenie (TRD) - Badania krótkoterminowe Esketaminę oceniano w trzech krótkoterminowych (4 tygodnie) randomizowanych, podwójnie ślepych, aktywnie kontrolowanych badaniach fazy 3. u pacjentów z TRD. Badania TRANSFORM-1 (TRD3001) i TRANSFORM-2 (TRD3002) przeprowadzono u dorosłych (18 do <65 lat), a badanie TRANSFORM-3 (TRD3005) u dorosłych ≥65 lat. Pacjenci w badaniach TRD3001 i TRD3002 rozpoczęli w dniu 1. leczenie esketaminą 56 mg plus nowo rozpoczętą codzienną terapią doustnym lekiem przeciwdepresyjnym (AD) lub nowo rozpoczętą codzienną doustną terapią AD plus placebo w aerozolu do nosa.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Następnie, podczas 4-tygodniowej fazy indukcji z podwójnie ślepą próbą, utrzymywano dawkę 56 mg esketaminy lub zwiększono ją do 84 mg albo dostosowano podawanie placebo w aerozolu do nosa do dwóch razy w tygodniu. Dawki esketaminy 56 mg lub 84 mg były stałe w badaniu TRD3001, a zmienne w badaniu TRD3002. W badaniu TRD3005 pacjenci (≥65 lat) rozpoczęli leczenie esketaminą w dawce 28 mg plus nowo rozpoczętą codzienną doustną dawką AD lub nowo rozpoczętą codzienną doustną dawką AD plus placebo aerozol do nosa (dzień 1). Podczas 4- tygodniowej fazy indukcji z podwójnie ślepą próbą dawkowanie esketaminy zwiększano do 56 mg lub 84 mg, lub dostosowano podawanie placebo w aerozolu do dwóch razy w tygodniu. W badaniach dawek zmiennych, TRD3002 i TRD3005, zwiększanie dawki esketaminy opierało się na ocenie klinicznej i dawka mogła być zmniejszana w zależności od tolerancji. We wszystkich badaniach w dniu 1.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

rozpoczęto otwartą próbę nowym, doustnym AD (SNRI: duloksetyna, wenlafaksyna o przedłużonym uwalnianiu; SSRI: escytalopram, sertralina). O wyborze nowo rozpoczętego doustnego AD decydował badacz na podstawie wcześniejszej historii leczenia pacjenta. We wszystkich badaniach krótkoterminowych głównym punktem końcowym skuteczności była zmiana całkowitego wyniku MADRS od początku badania do 28 dnia. Wyjściową charakterystykę demograficzną i chorobową pacjenta w badaniach TRD3002, TRD3001 i TRD3005 przedstawiono w tabeli 4. Tabela 4: Wyjściowa charakterystyka demograficzna dla badań TRD3002, TRD3001 i TRD3005 (pełny zestaw analiz)

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie TRD3002 (N=223)	Badanie TRD3001 (N=342)	Badanie TRD3005 (N=137)
Wiek, lata
Mediana (Zakres)	47,0 (19; 64)	47,0 (18; 64)	69,0 (65; 86)
Płeć, n (%)
Mężczyźni	85 (38,1%)	101 (29,5%)	52 (38,0%)
Kobiety	138 (61,9%)	241 (70,5%)	85 (62,0%)
Rasa, n (%)
Biała	208 (93,3%)	262 (76,6%)	130 (94,9%)
Czarna lub Afroamerykanie	11 (4,9%)	19 (5,6%)	--
Wcześniejsze doustne leki przeciwdepresyjne bez odpowiedzi (np. niepowodzenie zastosowania leku przeciwdepresyjnego)
Liczba leków przeciwdepresyjnych, n (%)
2	136 (61,0%)	167 (48,8%)	68 (49,6%)
3 lub więcej	82 (36,8%)	167 (48,8%)	58 (42,3%)
Nowo rozpoczęte leczenie doustnym lekiem przeciwdepresyjnym po randomizacji, n (%)
SNRI	152 (68,2%)	196 (57,3%)	61 (44,5%)
SSRI	71 (31,8%)	146 (42,7%)	76 (55,5%)

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rezygnacja z badania (z dowolnego powodu), n/N (%)

30/227 (13,2%)

31/346 (9,0%)

16/138 (11,6%)

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu zmiennego dawkowania TRD3002, w dniu 28., 67% pacjentów przydzielonych losowo do grupy esketaminy przyjmowało dawkę 84 mg esketaminy. W badaniu TRD3002, esketamina z nowo zainicjowanym doustnym AD wykazały znaczącą klinicznie i statystyczną przewagę nad nowo rozpoczętym doustnym AD (SNRI: duloksetyna, wenlafaksyna o przedłużonym uwalnianiu; SSRI: escytalopram, sertralina) i placebo w aerozolu do nosa (tabela 5), a zmniejszenie objawów obserwowano już po 24 godzinach od podania dawki. W badaniu TRD3001 stwierdzono klinicznie znaczący wpływ leczenia na zmianę całkowitych wyników MADRS w stosunku do wartości wyjściowych pod koniec 4-tygodniowej fazy indukcji na korzyść esketaminy z nowo rozpoczętym doustnym AD, w porównaniu z nowo rozpoczętym doustnym AD (SNRI: duloksetyna, wenlafaksyna o przedłużonym uwalnianiu; SSRI: escytalopram, sertralina) wraz z placebo w aerozolu do nosa (tabela 5).

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu TRD3001, wpływ leczenia w grupie esketaminy 84 mg z doustnym AD w porównaniu z doustnym AD plus placebo, nie był statystycznie istotny. W badaniu TRD3005, w 28. dniu, 64% pacjentów przydzielonych losowo do esketaminy otrzymywało dawkę 84 mg, 25% dawkę 56 mg, a 10% dawkę 28 mg. W badaniu TRD3005 stwierdzono klinicznie znaczący, lecz nieistotny statystycznie, wpływ leczenia na zmianę całkowitych wyników MADRS w stosunku do wartości wyjściowych pod koniec 4-tygodniowej fazy indukcji na korzyść esketaminy z nowo rozpoczętym doustnym AD, w porównaniu z nowo rozpoczętym doustnym AD (SNRI: duloksetyna, wenlafaksyna o przedłużonym uwalnianiu; SSRI: escytalopram, sertralina) i placebo w aerozolu do nosa (tabela 5). Analizy podgrup sugerują ograniczoną skuteczność w populacji powyżej 75 lat. Tabela 5: Główne wyniki skuteczności jako zmiana całkowitej punktacji MADRS w badaniach trwających 4 tygodnie (ANCOVA BOCF * )

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie nr	Grupa terapeutyczna§	Liczba pacjentów	Średnia punktacja wyjściowa (SD)	Średnia zmiana LS od wartości wyjściowej do końca4 tygodnia (SE)	Średnia różnica LS (95% CI)†
TRD3001	Spravato56 mg + doustny AD	115	37,4 (4,8)	-18,9 (1,3)	-4,3(-7,8; -0,8)#
Spravato84 mg + doustny AD	114	37,8 (5,6)	-16,2 (1,3)	-1,2(-4,7; 2,3)#
Doustny AD +placebo aerozol do nosa	113	37,5 (6,2)	-14,7 (1,3)
TRD3002	Spravato (56 mg lub 84 mg) + doustny AD	114	37,0 (5,7)	-17,7 (1,3)	-3,5(-6,7; -0,3)‡
Doustny AD + placebo aerozol donosa	109	37,3 (5,7)	-14,3 (1,3)
TRD3005(≥65 lat)	Spravato (28 mg,56 mg lub84 mg) + doustny AD	72	35,5 (5,9)	-10,1 (1,7)	-2,9(-6,5; 0,6)#
DoustnyAD + placebo aerozol do nosa	65	34,8 (6,4)	-6,8 (1,7)

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

SD = odchylenie standardowe; SE = błąd standardowy; Średnia LS = średnia najmniejszych kwadratów; CI = przedział ufności; AD = lek przeciwdepresyjny * Analiza ANCOVA z przeniesieniem do przyszłości wyników początkowych, co oznacza założenie, że dla pacjenta, który zaprzestaje leczenia, poziom depresji wraca do poziomu wyjściowego (tzn. stan depresji jest taki sam, jak przed rozpoczęciem leczenia) § Donosowo podawana esketamina lub placebo; doustny AD = nowo zainicjowany AD (SNRI: duloksetyna, wenlafaksyna o przedłużonym uwalnianiu; SSRI: escytalopram, sertralina) † Różnica (produkt leczniczy Spravato + doustny AD minus doustny AD + placebo aerozol do nosa) w zmianie średnich najmniejszych kwadratów w stosunku do wartości wyjściowej ‡ Grupa terapeutyczna, która była statystycznie istotnie lepsza od doustnego AD + placebo w aerozolu do nosa # Mediana obiektywnej oceny (tj.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ważona kombinacja średnich LS różnicy w porównaniu z doustnym AD + placebo w aerozolu do nosa) i 95% elastyczny przedział ufności Wskaźniki odpowiedzi i remisji Odpowiedź zdefiniowano jako ≥50% zmniejszenie całkowitego wyniku MADRS w stosunku do wartości wyjściowej fazy indukcji. W oparciu o zmniejszenie całkowitego wyniku MADRS w stosunku do wartości wyjściowej, odsetek pacjentów w badaniach TRD3001, TRD3002 i TRD3005, którzy przez 4 tygodnie w podwójnie zaślepionej fazie indukcji wykazali odpowiedź na esketaminę z doustnym AD, był większy niż w przypadku doustnego AD razem z placebo w aerozolu do nosa (tabela 6). Remisję zdefiniowano jako wynik całkowity MADRS ≤12. We wszystkich trzech badaniach, większy odsetek pacjentów leczonych esketaminą z doustnym AD, był w remisji na koniec 4-tygodniowej, podwójnie zaślepionej fazy indukcji niż otrzymujących doustny AD i placebo w aerozolu donosowym (tabela 6).

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6: Odsetki odpowiedzi i remisji w 4-tygodniowych badaniach klinicznych na podstawie danych BOCF *

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie nr	Grupa terapeutyczna§	Liczba pacjentów (%)
Odsetek odpowiedzi†	Odsetek remisji‡
24 godziny	Tydzień1	Tydzień2	Tydzień3	Tydzień4	Tydzień 4
TRD3001	Spravato 56 mg+ doustny AD	20(17,4%)	21(18,3%)	29(25,2%)	52(45,2%)	61(53,0%)	40(34,8%)
Spravato 84 mg+ doustny AD	17(14,9%)#	16(14,0%)	25(21,9%)	33(28,9%)	52(45,6%)	38(33,3%)
doustny AD + placebo aerozol donosa	8(7,1%)	5(4,4%)	15(13,3%)	25(22,1%)	42(37,2%)	33(29,2%)

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

TRD3002	Spravato 56 mg lub84 mg + doustny AD	18(15,8%)	15(13,2%)	29(25,4%)	54(47,4%)	70(61,4%)	53(46,5%)
doustny AD + placebo aerozol donosa	11(10,1%)	13(11,9%)	23(21,1%)	35(32,1%)	52(47,7%)	31(28,4%)
TRD3005(≥65 lat)	Spravato28 mg, 56 mg lub 84 mg + doustny AD	NA	4(5,6%)	4(5,6%)	9(12,5%)	17(23,6%)	11(15,3%)
doustny AD + placebo aerozol donosa	NA	3(4,6%)	8(12,3%)	8(12,3%)	8(12,3%)	4(6,2%)

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

AD = lek przeciwdepresyjny; NA = dane niedostępne * Przeniesienie do przyszłości wyników początkowych, co oznacza założenie, że dla pacjenta, który zaprzestaje leczenia, poziom depresji wraca do poziomu wyjściowego (tzn. stan depresji jest taki sam, jak przed rozpoczęciem leczenia) § Donosowo podawany produkt leczniczy Spravato lub placebo; doustny AD = nowo zainicjowana terapia AD (SNRI: duloksetyna, wenlafaksyna o przedłużonym uwalnianiu; SSRI: escytalopram, sertralina) † Odpowiedź zdefiniowano jako ≥50% zmniejszenie całkowitego wyniku MADRS w stosunku do wartości wyjściowej ‡ Remisję zdefiniowano jako całkowity wynik MADRS ≤12 # Pierwsza dawka to produkt leczniczy Spravato 56 mg + doustny AD Depresja oporna na leczenie - Badania długoterminowe Badanie zapobiegania nawrotom Utrzymanie skuteczności przeciwdepresyjnej wykazano w badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie SUSTAIN-1 (TRD3003) było długoterminowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, prowadzonym w grupach równoległych, aktywnie kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniem zapobiegania nawrotom. Główną miarą oceny zapobiegania nawrotom depresji był czas do nawrotu. Ogółem włączono 705 pacjentów; 437 bezpośrednio włączonych; 150 przeniesionych z badania TRD3001 i 118 przeniesionych z badania TRD3002. Pacjenci bezpośrednio włączeni otrzymywali esketaminę (56 mg lub 84 mg dwa razy w tygodniu) wraz z doustnym AD w 4-tygodniowej otwartej fazie indukcji. Pod koniec otwartej fazy indukcji, 52% pacjentów było w remisji (całkowity wynik MADRS ≤12), a 66% pacjentów uzyskało odpowiedź (≥50% poprawa całkowitego wyniku MADRS). Pacjenci z odpowiedzią (455) kontynuowali przyjmowanie esketaminy i doustnego AD w 12-tygodniowej fazie optymalizacji.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po fazie indukcji, pacjenci otrzymywali esketaminę raz w tygodniu przez 4 tygodnie, a począwszy od tygodnia 8, wykorzystano algorytm (oparty na MADRS) do określenia częstości dawkowania; pacjenci w remisji (tj. całkowity wynik MADRS wynosił ≤12) przyjmowali lek co drugi tydzień, jednak jeśli całkowity wynik MADRS wzrósł do >12, to częstość zwiększano do dawkowania cotygodniowego przez następne 4 tygodnie; w celu utrzymania pacjenta na najniższej częstości dawkowania z zachowaniem odpowiedzi/remisji. Pod koniec 16-tygodniowego okresu leczenia, pacjenci ze stabilną remisją (n=176) lub stabilną odpowiedzią (n=121) zostali przydzieleni losowo do kontynuacji terapii esketaminą lub przerwania przyjmowania esketaminy i przejścia na placebo w aerozolu do nosa. Stabilną remisję definiowano jako całkowity wynik MADRS ≤12 w co najmniej 3 z ostatnich 4 tygodni fazy optymalizacji, a stabilną odpowiedź definiowano jako ≥50% zmniejszenie całkowitego wyniku MADRS w stosunku do wartości wyjściowych przez ostatnie 2 tygodnie fazy optymalizacji, ale nie w stabilnej remisji.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stabilna remisja Pacjenci ze stabilną remisją, którzy kontynuowali leczenie esketaminą z doustnym AD, uzyskali statystycznie istotnie dłuższy czas do nawrotu objawów depresyjnych niż pacjenci otrzymujący nowo rozpoczęty doustny AD (SNRI: duloksetyna, wenlafaksyna o przedłużonym uwalnianiu; SSRI: escytalopram, sertralina) wraz z placebo w aerozolu do nosa (wykres 1). Nawrót definiowano jako wynik całkowity MADRS ≥22 przez 2 kolejne tygodnie lub hospitalizację z powodu nasilenia depresji lub jakiegokolwiek innego istotnego klinicznie zdarzenia, wskazującego na nawrót. Mediana czasu do nawrotu w przypadku grupy nowo rozpoczętego doustnego AD (SNRI: duloksetyna, wenlafaksyna o przedłużonym uwalnianiu; SSRI: escytalopram, sertralina) z placebo w aerozolu do nosa wynosiła 273 dni, podczas gdy dla grupy esketaminy z doustnym AD nie można było oszacować mediany, gdyż ta grupa nigdy nie osiągnęła 50% wskaźnika nawrotów.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykres 1: Czas do nawrotu u pacjentów w stabilnej remisji w badaniu TRD3003 (pełny zestaw analiz)

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów ze stabilną remisją, odsetek nawrotów na podstawie szacunków Kaplana-Meiera podczas 12- i 24-tygodniowego, podwójnie zaślepionego okresu obserwacji wynosił, odpowiednio, 13% i 32% dla esketaminy i 37% oraz 46% w przypadku placebo w aerozolu do nosa. Stabilna odpowiedź Wyniki skuteczności były również spójne dla pacjentów ze stabilną odpowiedzią, którzy kontynuowali leczenie esketaminą z doustnym AD; pacjenci uzyskali statystycznie istotnie dłuższy czas do nawrotu objawów depresyjnych niż pacjenci z nowo zainicjowanym doustnym AD (SNRI: duloksetyna, wenlafaksyna o przedłużonym uwalnianiu; SSRI: escytalopram, sertralina) z placebo w postaci aerozolu do nosa (wykres 2). Mediana czasu do nawrotu w przypadku grupy nowo rozpoczętego doustnego AD (SNRI: duloksetyna, wenlafaksyna o przedłużonym uwalnianiu; SSRI: escytalopram, sertralina) oraz grupy placebo w postaci aerozolu do nosa (88 dni) była krótsza w porównaniu do analogicznej wartości dla grupy esketaminy z doustnym AD (635 dni).

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykres 2: Czas do nawrotu u pacjentów ze stabilną odpowiedzią w badaniu TRD3003 (pełny zestaw analiz)

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów ze stabilną odpowiedzią częstość nawrotów w oparciu o szacunki Kaplana-Meiera podczas 12- i 24-tygodniowego, podwójnie zaślepionego okresu obserwacji wynosiła, odpowiednio, 21% i 21% dla esketaminy oraz 47% i 56% dla placebo w aerozolu do nosa. Rekrutacja do badania TRD3003 była rozłożona na około 2 lata. Faza podtrzymująca miała zmienny czas trwania i była prowadzona dopóki u danego pacjenta nie doszło do nawrotu objawów depresyjnych lub przerwania leczenia z jakiegokolwiek innego powodu, lub badanie zakończyło się, ponieważ wystąpiła założona liczba zdarzeń nawrotowych. Na liczbę ekspozycji wpływ miało zatrzymanie badania po wystąpieniu wcześniej określonej liczby nawrotów w oparciu o analizę okresową. Po początkowych 16 tygodniach leczenia esketaminą z doustnym AD, średni czas ekspozycji na esketaminę w fazie podtrzymującej wynosił 4,2 miesiąca (zakres: 1 dzień do 21,2 miesięcy) u pacjentów leczonych esketaminą (stabilna remisja i stabilna odpowiedź).

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tym badaniu 31,6% pacjentów otrzymywało produkt esketaminę przez ponad 6 miesięcy, a 7,9% pacjentów przez ponad 1 rok w fazie podtrzymującej. Częstość dawkowania Częstość dawkowania, stosowaną przez większość czasu w fazie podtrzymującej, przedstawiono w tabeli 7. Spośród pacjentów randomizowanych do grupy Spravato, 60% otrzymywało 84 mg esketaminy, a 40% otrzymywało dawkę 56 mg. Tabela 7: Częstość dawkowania przez większość czasu; faza podtrzymująca (badanie TRD3003)

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Stabilna remisja	Stabilna odpowiedź
	Spravato + doustny AD(N=90)	Doustny AD+ Placebo w aerozolu donosa (N=86)	Spravato + doustny AD(N=62)	Doustny AD+ Placebo w aerozolu do nosa(N=59)
Częstość dawkowania
Co tydzień	21 (23,3%)	27 (31,4%)	34 (54,8%)	36 (61,0%)
Co dwa tygodnie	62 (68,9%)	48 (55,8%)	21 (33,9%)	19 (32,2%)
Co tydzień lub co dwa tygodnie	7 (7,8%)	11 (12,8%)	7 (11,3%)	4 (6,8%)

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie TRD3013 (ESCAPE-TRD) Skuteczność produktu leczniczego Spravato oceniano w długoterminowym, randomizowanym, otwartym, zaślepionym badaniu (TRD3013) z aktywną kontrolą, w którym esketaminę porównywano z kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu (XR) u 676 dorosłych pacjentów (w wieku 18-74 lat) z TRD kontynuujących przyjmowanie dotychczas stosowanego doustnego leku przeciwdepresyjnego (SSRI lub SNRI). Pacjenci byli leczeni zmiennymi dawkami esketaminy (28, 56 lub 84 mg) lub kwetiapiną XR, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania zawartymi w ChPL obowiązujących w momencie rozpoczęcia badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była remisja (całkowity wynik w skali MADRS ≤10) w 8. tygodniu, a kluczowym drugorzędowym punktem końcowym był brak nawrotu choroby do 32. tygodnia po uzyskaniu remisji w 8. tygodniu.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nawrót zdefiniowano jako całkowity wynik w skali MADRS ≥22 przez 2 kolejne tygodnie lub hospitalizację z powodu nasilenia depresji lub innego klinicznie istotnego zdarzenia wskazującego na nawrót. Podstawowe dane demograficzne i charakterystyka choroby pacjentów były podobne w grupach leczonych esketaminą w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwdepresyjnymi i kwetiapiną XR w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwdepresyjnymi. Średnie (SD) wyjściowe całkowite wyniki MADRS wyniosły 31,4 (6,06) dla grupy esketaminy podawanego wraz z doustnym lekiem przeciwdepresyjnym i 31,0 (5,83) dla grupy kwetiapiny XR podawanej z doustnym lekiem przeciwdepresyjnym. Leczenie esketaminą z doustnym lekiem przeciwdepresyjnym wykazało klinicznie znaczącą i statystycznie istotną przewagę nad terapią kwetiapiną XR z doustnym lekiem przeciwdepresyjnym zarówno pod względem pierwszorzędowej (tabela 8), jak i kluczowej drugorzędowej (tabela 9) miary skuteczności.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 8: Pierwszorzędowe wyniki skuteczności w badaniu TRD3013 a

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa terapeutyczna	Spravato + doustny AD	Kwetiapina XR + doustny AD
Liczba pacjentów z remisją w 8. tygodniu	91/336 (27,1%)	60/340 (17,6%)
Skorygowana różnica ryzyka w procentach (95% CI)b	9,5 (3,3; 15,8)	–
Wartość pc	P = 0,003	–

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; AD = lek przeciwdepresyjny; XR = lek o przedłużonym uwalnianiu a Przypadek pacjenta, który przerwał interwencję w ramach badania przed 8. tygodniem, uznano za wynik negatywny (tj. brak remisji). W przypadku pacjentów, dla których wynik MADRS nie był dostępny podczas wizyty w 8. tygodniu, ale którzy nie przerwali interwencji lub nie wycofali się z badania przed 8. tygodniem, zastosowano LOCF MADRS. b Wykorzystano o szacowanie Mantela-Haenszela różnicy ryzyka, stratyfikowane według grup wiekowych (18-64; ≥65) i całkowitej liczby niepowodzeń leczenia. Ta szacunkowa różnica wskazuje na przewagę esketaminy. c Test Cochrana-Mantela-Haenszela (CMH) z uwzględnieniem grup wiekowych (18-64; ≥65) i całkowitej liczby niepowodzeń leczenia. Tabela 9: Kluczowe drugorzedowe wyniki skuteczności w badaniuTRD3013 a

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa terapeutyczna	Spravato + doustny AD	Kwetiapina XR + doustny AD
Liczba pacjentów z remisją w 8. tygodniu i bez nawrotu w 32. tygodniu	73/336 (21,7%)	48/340 (14,1%)
Skorygowana różnica ryzyka w procentach (95% CI)b	7,7 (2,0; 13,5)	–
Wartość pc	P = 0,008	–

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; AD = lek przeciwdepresyjny; XR = lek o przedłużonym uwalnianiu a Przypadek pacjenta, który przerwał interwencję w ramach badania, uznano za wynik negatywny. W przypadku pacjentów, dla których wynik MADRS nie był dostępny podczas wizyty w 8. tygodniu, ale którzy nie przerwali interwencji lub nie wycofali się z badania przed 8. tygodniem, zastosowano LOCF MADRS. b Wykorzystano o szacowanie Mantela-Haenszela różnicy ryzyka, stratyfikowane według grup wiekowych (18-64; ≥65) i całkowitej liczby niepowodzeń leczenia. Ta szacunkowaa różnica wskazuje na przewagę esketaminy. c Test Cochrana-Mantela-Haenszela (CMH) z uwzględnieniem grup wiekowych (18-64; ≥65) i całkowitej liczby niepowodzeń leczenia. Wskaźniki przerwania leczenia w 32-tygodniowym okresie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych, braku skuteczności i ogólnego stanu wynosiły odpowiednio, 4,2%, 8,3% i 23,2%, dla pacjentów w grupie esketaminy przyjmowanej z doustnym lekiem przeciwdepresyjnym oraz odpowiednio, 11,5%, 15,0% i 40,3%, dla pacjentów w grupie kwetiapiny XR przyjmowanej z doustnym lekiem przeciwdepresyjnym.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Depresja oporna na leczenie - badanie krótkoterminowe u pacjentów pochodzenia japońskiego Skuteczność produktu Spravato oceniano również w krótkoterminowym (4 tygodnie), randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z aktywną kontrolą (TRD2005) u 202 dorosłych japońskich pacjentów z TRD. Pacjenci otrzymywali 4-tygodniowe leczenie indukcyjne esketaminą w stałej dawce 28 mg, 56 mg, 84 mg lub placebo w aerozolu do nosa, jako dodatek do kontynuowanego, stosowanego aktualnie doustnego AD. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była zmiana całkowitego wyniku MADRS od wartości wyjściowej do wartości w dniu 28. Wyjściowa demograficzna i chorobowa charakterystyka pacjentów była podobna w grupach otrzymujących esketaminę razem z AD i placebo w aerozolu do nosa razem z AD. W badaniu TRD2005 nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w zmianie całkowitych wyników MADRS w stosunku do wartości wyjściowych pod koniec 4-tygodniowej fazy indukcyjnej dla żadnej dawki esketaminy razem z doustnym AD w porównaniu z doustnym AD i placebo w aerozolu do nosa (tabela 10).

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 10: Pierwszorzędowe wyniki skuteczności dla zmiany całkowitego wyniku MADRS w 4-tygodniowym badaniu TRD2005 u pacjentów pochodzenia japońskiego (MMRM)

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa terapeutyczna	Liczba pacjentów	Średnia wartość wyjściowa (SD)	Średnia zmiana LS od wartości wyjściowych do końca tygodnia4. (SE)	Średnia różnica LS (90% CI)†,#
Spravato 28 mg + doustny AD	41	38,4 (6,1)	-15,6 (1,8)	-1,0-5,77; 3,70
Spravato 56 mg + doustny AD	40	37,9 (5,4)	-14,0 (1,9)	0,6-4,32; 5,47
Spravato 84 mg + doustny AD	41	35,9 (5,3)	-15,5 (1,8)	-0,9-5,66; 3,83
Doustny AD + placebo w aerozolu do nosa	80	37,7 (5,7)	-14,6 (1,3)

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

SD = odchylenie standardowe; SE = błąd standardowy; Średnia LS = średnia najmniejszych kwadratów; CI = przedział ufności; AD = lek przeciwdepresyjny. † Różnica (Spravato + doustny AD minus doustny AD + placebo w aerozolu do nosa) średniej najmniejszych kwadratów zmiany z punktu wyjścia. # Przedział ufności oparto na dopasowaniu Dunnett’a. Depresja oporna na leczenie - badanie krótkoterminowe u pacjentów pochodzenia chińskiego Skuteczność produktu Spravato oceniano również w krótkoterminowym (4 tygodnie), randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z aktywną kontrolą (TRD3006) z udziałem 252 dorosłych pacjentów (224 pacjentów pochodzenia chińskiego, 28 pacjentów pochodzenia innego niż chińskie) z TRD. Pacjenci przez 4 tygodnie leczenia indukcyjnego otrzymywali zmienne dawki esketaminy (56 mg lub 84 mg) lub placebo, w postaci aerozolu do nosa, jako uzupełnienie nowo rozpoczętej terapii lekiem AD.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była zmiana całkowitego wyniku w skali MADRS od wartości wyjściowej do 28. dnia. Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby pacjentów były podobne w grupach esketaminy z AD i placebo aerozol do nosa z AD. W badaniu TRD3006 nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w zmianie całkowitych wyników MADRS w stosunku do wartości wyjściowych na koniec 4-tygodniowej fazy indukcyjnej w przypadku stosowania esketaminy z doustnym AD w porównaniu z doustnym AD i placebo w aerozolu do nosa (tabela 11). Tabela 11: Pierwszorzędowe wyniki skuteczności dla zmiany całkowitego wyniku MADRS w 4-tygodniowym badaniu TRD3006 (MMRM)

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa terapeutyczna	Liczba pacjentów#	Średnia wartość wyjściowa (SD)	Średnia zmiana LS od wartości wyjściowych do końcatygodnia 4. (SE)	Średnia różnica LS (90% CI)†
Wszyscy pacjenci
Spravato (56 mg lub 84 mg)+ doustny AD	124	36,5 (5,21)	-11,7 (1,09)	-2,0-4,64; 0,55
Doustny AD + placebo w aerozolu do nosa	126	35,9 (4,50)	-9,7 (1,09)
Populacja chińska
Spravato (56 mg lub 84 mg)+ doustny AD	110	36,2 (5,02)	-8,8 (0,95)	-0,7-3,35; 1,94
Doustny AD + placebo w aerozolu do nosa	112	35,9 (4,49)	-8,1 (0,95)

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

SD = odchylenie standardowe; SE = błąd standardowy; Średnia LS = średnia najmniejszych kwadratów; CI = przedział ufności; AD = lek przeciwdepresyjny. # Dwóch pacjentów nie otrzymywało doustnego AD i nie zostali uwzględnieni w analizie skuteczności. † Różnica (Spravato + doustny AD minus doustny AD + placebo w aerozolu do nosa) średniej najmniejszych kwadratów zmiany z punktu wyjścia. Intensywne krótkotrwałe leczenie nagłych przypadków psychiatrycznych dużego zaburzenia depresyjnego Produkt leczniczy Spravato badano w dwóch identycznych krótkoterminowych (4-tygodniowych) badaniach fazy 3., randomizowanych, podwójnie zaślepionych, wieloośrodkowych, kontrolowanych placebo, Aspire I (SUI3001) i Aspire II (SUI3002) u dorosłych pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego dużym zaburzeniem depresyjnym (całkowity wynik MADRS >28), którzy udzielili twierdzących odpowiedzi na pytania MINI B3 („Myśli [nawet chwilowe] o wyrządzeniu sobie krzywdy lub zranieniu się: przynajmniej z zamiarem lub świadomością, że w rezultacie można umrzeć; lub myśli o samobójstwie [tzn.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

o zabiciu się]?”) i B10 („Czy zamierzałeś(aś) zrealizować myśli samobójcze w ciągu ostatnich 24 godzin?”). W tych badaniach pacjenci otrzymywali esketaminę 84 mg lub placebo w aerozolu do nosa, dwa razy w tygodniu, przez 4 tygodnie. Wszyscy pacjenci otrzymywali kompleksową standardową terapię (SOC), obejmującą wstępną hospitalizację w szpitalu oraz nowo rozpoczętą lub zoptymalizowaną doustną terapię przeciwdepresyjną (AD) (monoterapia AD lub AD i wzmocnienie) zgodnie z ustaleniami badacza. W opinii lekarza niezwłoczna hospitalizacja psychiatryczna była uzasadniona klinicznie ze względu na bezpośrednie ryzyko popełnienia przez badanego samobójstwa. Po pierwszej dawce dopuszczono jednorazowe zmniejszenie dawki esketaminy do 56 mg u pacjentów, którzy nie tolerowali dawki 84 mg. Podstawowa charakterystyka demograficzna i chorobowa pacjentów w badaniach SUI3001 i SUI3002 była podobna w grupach esketaminy podawanej z SOC lub placebo w aerozolu do nosa podawanego z SOC.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku pacjentów wynosiła 40 lat (od 18 do 64 lat), 61% stanowiły kobiety; 73% osoby rasy kaukaskiej i 6% czarnej; a 63% pacjentów miało co najmniej jedną wcześniejszą próbę samobójczą. Przed przystąpieniem do badania 92% pacjentów otrzymywało leki przeciwdepresyjne. W trakcie badania w ramach standardowej terapii 40% pacjentów otrzymywało monoterapię AD, 54% otrzymywało monoterapię AD oraz wzmocnienie, a 6% otrzymywało zarówno monoterapię AD/AD oraz wzmocnienie. Podstawową miarą skuteczności była redukcja objawów dużego zaburzenia depresyjnego, mierzona zmianą w stosunku do wartości wyjściowej w całkowitej punktacji MADRS po 24 godzinach od podania pierwszej dawki (dzień 2). W badaniach SUI3001 i SUI3002, produkt Spravato podawany wraz z SOC wykazał statystyczną przewagę w zakresie podstawowej miary skuteczności nad placebo w aerozolu do nosa i SOC (patrz tabela 12).

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 12: Pierwszorzędowe wyniki skuteczności dla zmiany w stosunku do wartości wyjściowych w całkowitej punktacji MADRS po 24 godzinach od podania pierwszej dawki (badania SUI3001 i SUI3002) (ANCOVA BOCF * )

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie nr	Grupa terapeutyczna‡	Liczba pacjentów	Średni wynik wyjściowy(SD)	Średnia zmiana LS od wartości wyjściowych do 24 godzinpo pierwszej dawce (SE)	Różnicaśrednich LS (95% CI)§
Badanie 1 (SUI3001)	Spravato 84 mg + SOC	112	41,2 (5,87)	-15,7 (1,05)	-3,7(-6,41; -0,92)# P=0,006
Placebo w aerozolu donosa + SOC	112	41,0 (6,29)	-12,1 (1,03)	–
Badanie 2 (SUI3002)	Spravato 84 mg + SOC	114	39,5 (5,19)	-15,9 (1,02)	-3,9(-6,65; -1,12)# P=0,006
Placebo w aerozolu donosa + SOC	113	39,9 (5,76)	-12,0 (1,06)	–
Zbiorczo badania 1i 2	Spravato 84 mg + SOC	226	40,3 (5,60)	-15,8 (0,73)	-3,8(-5,69; -1,82)
Placebo w aerozolu donosa + SOC	225	40,4 (6,04)	-12,1 (0,73)	–

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

SD=odchylenie standardowe; SE=błąd standardowy; LS średnia=średnia najmniejszych kwadratów; CI=przedział ufności; SOC=standardowa terapia * Analiza ANCOVA z przeniesieniem do przyszłości wyników wyjściowych: W badaniu SUI3001 u 2 osób (1 osoba w każdej grupie) nie uzyskano wyniku całkowitego MADRS w 2. dobie (24 godziny po przyjęciu pierwszej dawki), a w badaniu SUI3002 u 6 osób (4 osoby w grupie esketaminy i 2 osoby w grupie placebo) nie uzyskano wyniku całkowitego MADRS w 2. dobie (24 godziny po przyjęciu pierwszej dawki). Dla tych osób zakłada się, że stan depresji wraca do poziomu wyjściowego (tj. stan depresji jest taki sam jak na początku leczenia), a całkowite wyniki MADRS z punktu początkowego zostały przeniesione do dalszej analizy. ‡ Esketamina lub placebo podawane donosowo § Różnica (Spravato + SOC minus placebo w aerozolu do nosa + SOC) średnich najmniejszych kwadratów zmiany w stosunku do wartości wyjściowych.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

# Grupy terapeutyczne, które znamiennie statystycznie przewyższały grupę placebo w aerozolu do nosa + SOC Różnice terapeutyczne (95% CI) dotyczące zmiany w stosunku do wartości wyjściowych całkowitego wyniku MADRS w 2. dniu (24 godziny po pierwszej dawce) pomiędzy terapiami esketaminą z SOC, a placebo z SOC wynosiły -4,70 (-7,16; -2,24) dla subpopulacji, w której odnotowano wcześniejsze próby samobójcze (N=284) i -2,34 (-5,59; 0,91) dla subpopulacji, w której nie odnotowano wcześniej takich prób (N=166). Charakterystyka czasowa odpowiedzi na leczenie W obu badaniach, SUI3001 i SUI3002, różnica w leczeniu esketaminą w porównaniu z placebo zauważalna była począwszy od 4. godziny. Pomiędzy 4. godziną, a 25. dniem, czyli końcem fazy leczenia, zarówno w grupie esketaminy, jak i placebo nastąpiła dalsza poprawa; różnica pomiędzy grupami na ogół się utrzymywała, ale nie wydawała się zwiększać w czasie do 25. dnia.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykres 3 przedstawia przebieg w czasie pierwszorzędowej miary skuteczności zmiany całkowitego wyniku MADRS zbiorczo w badaniach SUI3001 i SUI3002. Wykres 3: Średnia zmiana najmniejszych kwadratów od wartości wyjściowych całkowitego wyniku MADRS w czasie w badaniach SUI3001 i SUI3002* (dane zbiorcze, zestaw analiz bezpieczeństwa) – ANCOVA BOCF

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Uwaga: W tych badaniach po pierwszej dawce dopuszczono jednorazowe zmniejszenie dawki do 56 mg produktu Spravato u pacjentów nietolerujących dawki 84 mg. Około 16% pacjentów stosowało zmniejszoną dawkę produktu Spravato (z 84 mg do 56 mg dwa razy w tygodniu). Odsetki remisji W badaniach fazy 3. odsetek pacjentów, którzy uzyskali remisję (całkowity wynik MADRS ≤12 w dowolnym momencie badania) był większy w grupie esketaminy podawnej z SOC niż w grupie placebo i SOC we wszystkich punktach czasowych podczas 4-tygodniowej podwójnie zaślepionej fazy leczenia (tabela 13). Tabela 13: Pacjenci, którzy osiągnęli remisję dużego zaburzenia depresyjnego (ang. Major Depressive Disorder, MDD ); Faza leczenia z podwójnie zaślepioną próbą; Pełny zestaw analiz skuteczności

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	SUI3001	SUI3002	Zbiorczo badania (SUI3001 i SUI3002)
Placebo +SOC 112	Spravato +SOC 112	Placebo +SOC 113	Spravato +SOC 114	Placebo +SOC 225	Spravato +SOC 226
Dzień 1., 4 godziny po podaniu pierwszej dawkiPacjenci z remisją MDD	9 (8,0%)	12 (10,7%)	4 (3,5%)	12 (10,5%)	13 (5,8%)	24 (10,6%)
Dzień 2., 24 godzin po podaniu pierwszej dawkiPacjenci z remisją MDD	10 (8,9%)	21 (18,8%)	12 (10,6%)	25 (21,9%)	22 (9,8%)	46 (20,4%)
Dzień 25. (przed podaniem dawki) Pacjenci z remisjąMDD	38(33,9%)	46 (41,1%)	31 (27,4%)	49 (43,0%)	69 (30,7%)	95 (42,0%)
Dzień 25. (4 godziny po podaniu dawki)Pacjenci z remisją MDD	42(37,5%)	60 (53,6%)	42 (37,2%)	54 (47,4%)	84 (37,3%)	114(50,4%)

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakodynamiczne

SOC = terapia standardowa Uwaga: Remisja opiera się na łącznym wyniku MADRS wynoszącym ≤12. Osoby, które nie spełniły tego kryterium lub z jakiegokolwiek powodu przerwały leczenie przed punktem czasowym, nie są uznawane za będące w remisji. Wpływ na objawy związane z samobójstwem Ogółem u pacjentów w obu grupach terapeutycznych zaobserwowano poprawę dotyczącą nasilenia objawów związanych z samobójstwem, mierzoną w skali Clinical Global Impression - Severity of Suicidality - skorygowanej (CGI-SS-r) w 24-godzinnym punkcie końcowym, choć nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy między leczonymi grupami. Długotrwała skuteczność esketaminy w zapobieganiu samobójstwom nie została ustalona. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Spravato we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu dużego zaburzenia depresyjnego (informacje o stosowaniu u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Średnia bezwzględna biodostępność 84 mg esketaminy, podawanej w postaci aerozolu do nosa, wynosi około 48%. Esketamina jest szybko wchłaniana przez śluzówkę nosa po podaniu donosowym i może być zmierzona w osoczu w ciągu 7 minut po podaniu dawki 28 mg. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (t max ) wynosi zazwyczaj 20 do 40 minut po ostatnim rozpyleniu do nosa w sesji leczenia (patrz punkt 4.2). Zależne od dawki zwiększenie maksymalnego stężenia w osoczu (C max ) i pole pod krzywą stężenia w osoczu w czasie (AUC∞) esketaminy w aerozolu do nosa uzyskiwano po podaniu dawek 28 mg, 56 mg i 84 mg. Profil farmakokinetyczny esketaminy jest podobny po podaniu pojedynczej dawki jak i po wielokrotnym dawkowaniu, bez akumulacji w osoczu, gdy esketamina jest podawana dwa razy w tygodniu. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji esketaminy w stanie stacjonarnym, podawanej drogą dożylną, wynosi 709 l.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Proporcja całkowitego stężenia esketaminy, która jest związana z białkami w ludzkim osoczu, wynosi średnio 43 do 45%. Stopień, w jakim esketamina wiąże się z białkami osocza, nie zależy od czynności wątroby ani nerek. Esketamina nie jest substratem transporterów glikoproteiny P (P-gp; białko oporności wielolekowej 1), białka oporności na raka piersi (BCRP) ani organicznego transportera anionów (OATP) 1B1 czy OATP1B3. Esketamina nie hamuje tych transporterów ani transportera usuwania wielu leków i toksyn 1 (MATE1) i MATE2-K, albo transportera kationów organicznych 2 (OCT2), OAT1 czy OAT3. Metabolizm Esketamina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie. Podstawowym szlakiem metabolicznym esketaminy w mikrosomach ludzkiej wątroby jest N-demetylacja z wytworzeniem noresketaminy. Głównymi enzymami cytochromu P450 (CYP) odpowiedzialnymi za N-demetylację esketaminy są CYP2B6 i CYP3A4. Inne enzymy CYP, w tym CYP2C19 i CYP2C9, przyczyniają się do tych przemian w znacznie mniejszym stopniu.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Noresketamina jest następnie metabolizowana przez szlaki zależne od CYP do innych metabolitów, z których niektóre ulegają glukuronidacji. Eliminacja Średni klirens esketaminy, podawanej drogą dożylną, wynosił około 89 l/godzinę. Po osiągnięciu C max po podaniu donosowym, następował spadek stężenia esketaminy w osoczu, szybki przez pierwsze kilka godzin, a następnie wolniejszy. Średni końcowy okres półtrwania po podaniu rozpylenia do nosa zwykle wynosił od 7 do 12 godzin. Po dożylnym podaniu znakowanej radioaktywnie esketaminy, około 78% i 2% podanej radioaktywności odzyskano, odpowiednio, w moczu i kale. Po doustnym podaniu znakowanej radioaktywnie esketaminy, około 86% i 2% podanej radioaktywności odzyskano, odpowiednio, w moczu i kale. Odzyskana radioaktywność pochodziła głównie od metabolitów esketaminy. W przypadku podawania dożylnego i doustnego, <1% dawki było wydalane z moczem w postaci niezmienionej.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość/nieliniowość Ekspozycja na esketaminę zwiększa się wraz z dawką od 28 mg do 84 mg. Wzrost wartości C max i AUC był mniejszy niż proporcjonalny do dawki między 28 mg, a 56 mg lub 84 mg, ale był prawie proporcjonalny do dawki między 56 mg, a 84 mg. Interakcje Wpływ innych produktów leczniczych na esketaminę Inhibitory enzymów wątrobowych Wcześniejsze podawanie zdrowym osobom doustnej tyklopidyny, inhibitora wątrobowego enzymu CYP2B6 (250 mg dwa razy na dobę przez 9 dni przed i w dniu podania esketaminy) nie miało wpływu na C max esketaminy podawanej w postaci aerozolu do nosa. AUC ∞ esketaminy zwiększyło się o około 29%. Wcześniejsze podawanie tyklopidyny nie miało wpływu na końcowy okres półtrwania esketaminy. Wcześniejsze podawanie doustnej klarytromycyny, inhibitora wątrobowego enzymu CYP3A4 (500 mg dwa razy dziennie przez 3 dni przed i w dniu podania esketaminy), zwiększa średnie C max i AUC ∞ donosowo podawanej esketaminy, odpowiednio, o około 11% i 4%.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wcześniejsze podawanie klarytromycyny nie miało wpływu na końcowy okres półtrwania esketaminy. Induktory enzymów wątrobowych Wcześniejsze leczenie doustną ryfampicyną, silnym induktorem aktywności wielu enzymów wątrobowych CYP, takich jak CYP3A4 i CYP2B6 (600 mg na dobę przez 5 dni przed podaniem esketaminy), zmniejszyło średnie wartości C max i AUC ∞ esketaminy podawanej w postaci aerozolu do nosa o, odpowiednio, około 17% i 28%. Inne produkty w aerozolu do nosa Wcześniejsze leczenie oksymetazoliną, podawaną w postaci aerozolu do nosa (2 dawki 0,05% roztworu podanego 1 godzinę przed donosowym podaniem esketaminy) u osób z alergicznym nieżytem nosa w wywiadzie i wcześniej narażonych na pyłki traw, miało niewielki wpływ na farmakokinetykę esketaminy. Wcześniejsze podawanie zdrowym osobom furoinianu mometazonu donosowo (200 mikrogramów dziennie przez 2 tygodnie z ostatnią dawką furoinianu mometazonu podaną 1 godzinę przed donosowym podaniem esketaminy) miało niewielki wpływ na farmakokinetykę esketaminy.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ esketaminy na inne produkty lecznicze Podawanie donosowe 84 mg esketaminy dwa razy w tygodniu przez 2 tygodnie zmniejszyło średnie AUC ∞ w osoczu doustnego midazolamu (pojedyncza dawka 6 mg), substratu wątrobowego CYP3A4, o około 16%. Podawanie donosowe 84 mg esketaminy dwa razy w tygodniu przez 2 tygodnie, nie wpłynęło na średnią AUC w osoczu doustnego bupropionu (pojedyncza dawka 150 mg), substratu wątrobowego enzymu CYP2B6. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi) Farmakokinetykę esketaminy, podawanej w postaci aerozolu do nosa, porównano między osobami starszymi, ale zdrowymi, a młodszymi zdrowymi dorosłymi. Średnie wartości C max esketaminy i AUC ∞ , uzyskiwane po podaniu dawki 28 mg, były, odpowiednio, o 21% i 18% wyższe u osób w podeszłym wieku (w wieku od 65 do 81 lat) niż u młodszych dorosłych (zakres wieku od 22 do 50 lat).

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie wartości C max esketaminy i AUC ∞ , uzyskiwane po podaniu dawki 84 mg, były o 67% i 38% wyższe u osób w podeszłym wieku (w wieku od 75 do 85 lat) niż u młodszych dorosłych (przedział wiekowy od 24 do 54 lat). Końcowy okres półtrwania esketaminy był podobny u osób w podeszłym wieku i młodszych dorosłych (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek W porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny [CL CR ], 88 do 140 ml/min), C max esketaminy było średnio 20 do 26% wyższe u pacjentów z łagodnymi (CL CR , 58 do 77 ml/min), umiarkowanymi (CL CR , 30 do 47 ml/min) lub ciężkimi (CL CR , 5 do 28 ml/min, nie dializowani) zaburzeniami czynności nerek po podaniu dawki 28 mg esketaminy w aerozolu do nosa. AUC ∞ było o 13 do 36% większe u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu esketaminy w postaci aerozolu do nosa u pacjentów poddawanych dializie.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby C max i AUC ∞ esketaminy po podaniu dawek 28 mg były podobne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klasy A (łagodne) w skali Child-Pugh i u osób zdrowych. C max i AUC ∞ esketaminy były, odpowiednio, o 8% i 103% wyższe u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klasy B (umiarkowane) w skali Child-Pugh, w porównaniu z osobami zdrowymi. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu esketaminy w postaci aerozolu do nosa u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klasy C (ciężkie) w skali Child-Pugh (patrz punkty 4.2 i 4.4). Rasa Farmakokinetykę esketaminy w aerozolu do nosa porównano między zdrowymi osobami rasy azjatyckiej i osobami rasy białej. Średnie wartości C max i AUC ∞ esketaminy w osoczu, uzyskiwane po podaniu pojedynczej dawki esketaminy 56 mg, były, odpowiednio, o około 14% i 33% wyższe u Chińczyków niż u osób rasy białej. Średnie C max esketaminy było o 10% niższe, a AUC ∞ było o 17% wyższe u Koreańczyków w porównaniu z osobami rasy białej.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyki obejmującą pacjentów japońskich z oporną na leczenie depresją, a także zdrowe osoby pochodzenia japońskiego. Na podstawie tej analizy, dla danej dawki, C max i AUC 24h esketaminy w osoczu u osób pochodzenia japońskiego były o około 20% większe w porównaniu do wartości u osób pochodzenia nie azjatyckiego. Średni okres półtrwania esketaminy w osoczu osób rasy azjatyckiej wynosił od 7,1 do 8,9 godziny, a u osób rasy białej 6,8 godziny. Płeć i masa ciała Brak istotnych różnic w farmakokinetyce esketaminy w postaci aerozolu do nosa względem płci i całkowitej masy ciała (>39 do 170 kg), co stwierdzono na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej. Alergiczny nieżyt nosa Farmakokinetyka pojedynczej dawki 56 mg esketaminy, podawanej w postaci aerozolu do nosa, była podobna u pacjentów z alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa, którzy byli narażeni na pyłki traw, i u osób zdrowych.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, neurotoksyczności, toksycznego wpływu na rozrodczość i potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania na zwierzętach z ketaminą wykazały dowody neurotoksyczności rozwojowej. Nie można wykluczyć, że esketamina ma neurotoksyczny wpływ na rozwijające się płody (patrz punkt 4.6). Genotoksyczność Esketamina nie była mutagenna z lub bez aktywacji metabolicznej w teście Amesa. Genotoksyczne działanie esketaminy zaobserwowano w badaniu mikrojądrowym in vitro w obecności aktywacji metabolicznej. Podawana dożylnie esketamina była jednak pozbawiona właściwości genotoksycznych w mikrojądrowym teście in vivo szpiku kostnego u szczurów i w teście Comet w komórkach wątroby in vivo szczura.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na reprodukcję W badaniu toksycznego wpływu na rozwój embrionalny płodu po donosowym podaniu ketaminy u szczurów, w dawkach skutkujących ekspozycją do 6 razy większą niż ekspozycja u ludzi, co swierdzono na podstawie wartości AUC, nie było negatywnego wpływu na potomstwo w obecności toksyczności u matki. W badaniu toksycznego wpływu na rozwój embrionalny płodu z podawaną donosowo ketaminą u królików, odnotowano wady rozwojowe układu kostnego i zmniejszenie masy płodu po dawkach toksycznych dla matek. U królików ekspozycja była w zakresie ekspozycji u ludzi, co swierdzono na podstawie wartości AUC. Opublikowane badania na zwierzętach (w tym naczelnych) dla dawek skutkujących lekkim lub umiarkowanym znieczuleniem pokazują, że stosowanie środków znieczulających w okresie szybkiego rozwoju mózgu lub synaptogenezy powoduje utratę komórek w rozwijającym się mózgu, co może być związane z przedłużającymi się niedoborami poznawczymi.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Znaczenie kliniczne tych odkryć nieklinicznych nie jest znane.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas cytrynowy jednowodny Wersenian disodowy Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka ze szkła typu I z korkiem z gumy chlorobutylowej. Napełniona i zakorkowana fiolka jest zamontowana w ręcznie aktywowanym dozowniku do rozpylania do nosa. Dozownik dozuje dwa rozpylenia. W każdym opakowaniu każdy dozownik jest indywidualnie zapakowany w szczelny blister. Opakowania zawierające 1, 2, 3 lub 6 dozowników z aerozolem do nosa oraz opakowania zbiorcze zawierające 12 dozowników (4 opakowania po 3) lub 24 dozowniki (8 opakowań po 3) z aerozolem do nosa. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Spravato, aerozol do nosa, roztwór, 28 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zyban, 150 mg, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka powlekana o przedłużonym uwalnianiu zawiera 150 mg bupropionu chlorowodorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana o przedłużonym uwalnianiu. Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z nadrukowanym napisem GX CH7 na jednej stronie, druga strona gładka.

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Zyban jest zalecany do leczenia uzależnienia od nikotyny jako środek ułatwiający odzwyczajenie się od palenia tytoniu.

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Zaleca się, aby leczenie bupropionem rozpocząć jeszcze w okresie palenia tytoniu. Odstawienie palenia tytoniu powinno być zaplanowane w ciągu dwóch pierwszych tygodni (najlepiej w drugim tygodniu) stosowania bupropionu. Dawka początkowa to 150 mg na dobę, rano przez trzy kolejne dni. Od czwartego dnia należy przyjmować 150 mg bupropionu rano i 150 mg po południu. Należy pamiętać o co najmniej 8- godzinnej przerwie pomiędzy dwiema kolejnymi dawkami. Maksymalna dawka jednorazowa wynosi 150 mg, maksymalna dawka dobowa wynosi 300 mg. Do bardzo częstych objawów niepożądanych należy bezsenność. Występowanie tego objawu niepożądanego może być zredukowane przez unikanie podawania leku przed zaśnięciem (należy pamiętać o co najmniej ośmiogodzinnej przerwie między dawkami).

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu Zyban u pacjentów w wieku poniżej 18 lat, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność leku nie były oceniane w tej grupie wiekowej. Pacjenci w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Zyban u pacjentów w podeszłym wieku. Nie można wykluczyć większej wrażliwości u niektórych pacjentów w podeszłym wieku. Zalecana dawka w tej grupie pacjentów wynosi 150 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Zyban u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Z powodu większego zróżnicowania farmakokinetyki leku u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby zalecana dawka w tej grupie chorych wynosi 150 mg raz na dobę. Zaburzenia czynności nerek Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Zyban u pacjentów z niewydolnością nerek. Zalecana dawka u tych pacjentów wynosi 150 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Zyban należy stosować zgodnie z wytycznymi o zaprzestaniu palenia tytoniu. Przed zaleceniem produktu Zyban należy ocenić motywację pacjenta do zaprzestania palenia. Leczenie wspomagające zaprzestanie palenia tytoniu jest bardziej skuteczne u pacjentów zmotywowanych do zaprzestania palenia i otrzymujących wsparcie motywujące. Leczenie powinno być prowadzone przez okres co najmniej 7 tygodni. Jeżeli siedmiotygodniowe leczenie nie przyniosło żadnego efektu, należy rozważyć odstawienie produktu Zyban. Tabletkę należy połknąć w całości. Nie należy jej dzielić, kruszyć ani żuć, ponieważ może to zwiększyć ryzyko działań niepożądanych, w tym napadów drgawkowych. Produkt Zyban może być przyjmowany zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od posiłku (patrz punkty 4.5 i 5.2). Zakończenie leczenia Mimo że nie są spodziewane reakcje związane z odstawieniem leku, należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki produktu Zyban.

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Zyban jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na bupropion lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zyban jest przeciwwskazany u pacjentów z aktualnie występującymi napadami drgawkowymi lub napadami drgawkowymi w wywiadzie. Zyban jest przeciwwskazany u pacjentów ze zdiagnozowanym nowotworem ośrodkowego układu nerwowego. Zyban jest przeciwwskazany u pacjentów, którzy w jakimkolwiek czasie w trakcie leczenia nagle odstawią alkohol lub inne leki, o których wiadomo, że ich odstąpienie związane jest z ryzykiem wystąpienia napadów drgawkowych (szczególnie benzodiazepiny i leki działające podobnie do benzodiazepin). Zyban jest przeciwwskazany u pacjentów z rozpoznaną aktualnie lub w przeszłości bulimią lub jadłowstrętem psychicznym. Zyban jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką marskością wątroby. Jednoczesne leczenie produktem Zyban i inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) jest przeciwwskazane.

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Przeciwwskazania

Produkt Zyban może być stosowany nie wcześniej niż po 14 dniach od zakończenia leczenia nieodwracalnymi inhibitorami MAO. W przypadku odwracalnych inhibitorów MAO wystarczający jest okres 24 godzin. Zyban jest przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi w wywiadzie, ponieważ może wywołać epizod maniakalny podczas depresyjnej fazy choroby. Nie należy podawać produktu Zyban pacjentom jednocześnie stosującym inne produkty zawierające bupropion, ponieważ występowanie napadów drgawkowych jest zależne od dawki, i aby uniknąć przedawkowania.

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Napady drgawkowe Nie należy stosować większych dawek produktu Zyban niż zalecane, ponieważ stosowanie bupropionu jest związane z możliwością wystąpienia zależnego od dawki napadu drgawkowego. Po podaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej (300 mg na dobę produktu Zyban) częstość występowania napadów drgawkowych wynosiła 1/1000 (co stanowi około 0,1%). Ryzyko napadu drgawkowego podczas stosowania bupropionu zwiększa się w obecności czynników predysponujących, obniżających próg drgawkowy. Nie należy stosować produktu Zyban u pacjentów z czynnikami predysponującymi, chyba że potencjalna medyczna korzyść z przerwania palenia tytoniu przewyższa zwiększone ryzyko napadu drgawkowego. U tych pacjentów należy rozważać zastosowanie podczas leczenia dawki maksymalnie 150 mg na dobę.

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Każdego pacjenta należy ocenić pod kątem predysponujących czynników ryzyka, do których należą: jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych obniżających próg pobudliwości drgawkowej (np. leki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne, przeciwmalaryczne, tramadol, teofilina, steroidy działające ogólnoustrojowo, chinolony i środki przeciwhistaminowe działające uspokajająco). U pacjentów stosujących takie leki w czasie przyjmowania produktu Zyban należy rozważać stosowanie w dalszym okresie leczenia dawki maksymalnie 150 mg leku na dobę. uzależnienie od alkoholu (patrz również punkt 4.3) uraz głowy w wywiadzie cukrzyca leczona lekami hipoglikemizującymi lub insulin? stosowanie leków stymulujących lub zmniejszających apetyt. Jeżeli podczas stosowania produktu Zyban u pacjenta wystąpił napad drgawkowy, leczenie należy przerwać i nie należy go wznawiać.

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Interakcje (patrz punkt 4.5) W związku z interakcjami farmakokinetycznymi stężenie bupropionu lub jego metabolitów w osoczu może się zmieniać, co może nasilać działania niepożądane leku (np. suchość jamy ustnej, bezsenność, napady drgawkowe). Dlatego należy zachować ostrożność podczas równoczesnego stosowania bupropionu z produktami leczniczymi, które indukują lub hamują jego metabolizm. Bupropion hamuje metabolizm z udziałem enzymów cytochromu P450 2D6. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas równoczesnego stosowania bupropionu i leków metabolizowanych przez te enzymy. W literaturze wykazano, że leki hamujące aktywność CYP2D6 mogą powodować zmniejszenie stężenia endoksyfenu, będącego czynnym metabolitem tamoksyfenu. Z tego względu w trakcie leczenia tamoksyfenem należy unikać, jeśli to tylko możliwe, stosowania bupropionu, będącego inhibitorem CYP2D6 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia psychiczne Zyban jest działającym ośrodkowo inhibitorem wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy. Podczas stosowania produktu Zyban zgłaszano objawy neuropsychiatryczne (patrz punkt 4.8), a w szczególności obserwowano objawy psychotyczne i maniakalne, głównie u pacjentów z chorobami psychicznymi w wywiadzie. Nastrój depresyjny może być objawem odstawienia nikotyny. Depresja, rzadko z towarzyszeniem myśli i zachowań samobójczych (w tym prób samobójczych), była zgłaszana u pacjentów podejmujących próbę przerwania palenia tytoniu. Objawy takie były również zgłaszane podczas leczenia produktem Zyban i zwykle występowały na wczesnym etapie leczenia. Bupropion jest w niektórych krajach wskazany w leczeniu depresji. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych leków przeciwdepresyjnych u dorosłych z epizodem ciężkiej depresji i z innymi zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększone w porównaniu do placebo ryzyko myśli i zachowań samobójczych związanych ze stosowaniem leków przeciwdepresyjnych u pacjentów w wieku poniżej 25 lat.

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy być świadomym możliwości wystąpienia znaczących objawów depresyjnych u pacjentów podejmujących próbę odzwyczajenia się od palenia i odpowiednio im doradzać. Dane pochodzące z badań przeprowadzonych na zwierzętach sugerują możliwość uzależnienia się od leku. Jednakże badania skłonności do uzależnienia u ludzi i rozległe doświadczenie kliniczne wskazują na mały potencjał uzależniający bupropionu. Nadwrażliwość Leczenie produktem Zyban należy niezwłocznie przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpiły objawy nadwrażliwości podczas przyjmowania leku. Należy pamiętać, że objawy mogą rozwijać się lub nawracać również po zaprzestaniu stosowania produktu Zyban, jak również o konieczności odpowiedniego leczenia objawowego przez odpowiednio długi okres (co najmniej jeden tydzień). Objawy typowo obejmują wysypkę skórną, świąd, pokrzywkę lub ból w klatce piersiowej.

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Cięższe reakcje mogą obejmować obrzęk naczynioruchowy, duszność lub skurcz oskrzeli, wstrząs anafilaktyczny, rumień wielopostaciowy lub zespół Stevensa-Johnsona. Ból stawów, ból mięśni i gorączka były również zgłaszane w połączeniu z wysypką i innymi objawami sugerującymi opóźnioną nadwrażliwość. Te objawy mogą być podobne do choroby posurowiczej (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów objawy uległy złagodzeniu po przerwaniu leczenia bupropionem i rozpoczęciu leczenia lekami przeciwhistaminowymi lub kortykosteroidami i z czasem ustąpiły. Nadciśnienie tętnicze Nadciśnienie tętnicze, w niektórych przypadkach ciężkie (patrz punkt 4.8) i wymagające doraźnego leczenia, było w praktyce klinicznej zgłaszane u pacjentów leczonych tylko bupropionem oraz bupropionem w skojarzeniu z nikotynową terapią zastępczą. Obserwacje te dotyczą zarówno pacjentów z występującym wcześniej nadciśnieniem tętniczym, jak i bez wcześniej występującego nadciśnienia tętniczego.

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia bupropionem należy dokonać pomiaru ciśnienia tętniczego i następnie monitorować jego wartości, zwłaszcza u pacjentów z wcześniej rozpoznanym nadciśnieniem tętniczym. Należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Zyban, jeśli obserwowane będzie klinicznie znaczące zwiększenie ciśnienia krwi. Ograniczone dane z badań klinicznych sugerują, że większy wskaźnik przerwania palenia tytoniu może być osiągany dzięki skojarzonemu zastosowaniu produktu Zyban z terapią nikotynozastępczą w formie systemu przezskórnego uwalniania nikotyny (nicotine transdermal system, NTS). Jednakże w grupie stosującej terapię skojarzoną odnotowano większy wskaźnik występowania nadciśnienia tętniczego wymagającego leczenia. Jeśli stosowana jest skojarzona terapia bupropionem z systemem przezskórnego uwalniania nikotyny (NTS), zaleca się zachowanie ostrożności i kontrolowanie ciśnienia tętniczego krwi w odstępach tygodniowych.

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed wprowadzeniem leczenia skojarzonego lekarz prowadzący terapię powinien zapoznać się z ChPL odpowiedniego produktu NTS. Zespół Brugadów Bupropion może spowodować ujawnienie zespołu Brugadów, rzadkiej, uwarunkowanej genetycznie choroby dotyczącej kanałów sodowych serca z charakterystycznymi zmianami w zapisie EKG (uniesienie odcinka ST oraz nieprawidłowości załamka T w prawych odprowadzeniach przedsercowych), mogącego prowadzić do zatrzymania akcji serca i (lub) do nagłej śmierci. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zespołem Brugadów lub z czynnikami ryzyka, takimi jak zatrzymanie akcji serca lub przypadek nagłej śmierci w wywiadzie rodzinnym. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku – doświadczenie kliniczne w stosowaniu bupropionu nie wykazało różnic w tolerancji leku pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku i innymi dorosłymi pacjentami. Jednakże nie można wykluczyć większej wrażliwości u niektórych pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego względu zalecaną u tych pacjentów dawką bupropionu jest 150 mg podawane raz na dobę (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby – bupropion jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie do czynnych metabolitów, które dalej są metabolizowane. Nie obserwowano statystycznie istotnych różnic w farmakokinetyce bupropionu u pacjentów z łagodną i umiarkowaną marskością wątroby w porównaniu do zdrowych ochotników, ale stężenie bupropionu w osoczu było bardzo zróżnicowane u poszczególnych pacjentów. Dlatego produkt Zyban należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, a zalecana dawka w tej grupie chorych wynosi 150 mg podawana raz na dobę. Wszyscy pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powinni być ściśle monitorowani ze względu na możliwość wystąpienia objawów niepożądanych (np. bezsenność, suchość jamy ustnej, napady drgawkowe), które mogą wskazywać na duże stężenia leku lub jego metabolitów w organizmie.

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności nerek – bupropion w postaci metabolitów wydalany jest głównie z moczem. Dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zalecana dawka bupropionu wynosi 150 mg podawana raz na dobę, ponieważ bupropion i jego czynne metabolity mogą kumulować się w organizmie w stopniu większym niż zwykle (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci powinni być ściśle monitorowani ze względu na możliwość wystąpienia objawów niepożądanych, które mogą wskazywać na duże stężenia leku lub jego metabolitów w organizmie. Wpływ na wyniki badań moczu Ze względu na budowę chemiczną podobną do amfetaminy, bupropion wpływa na wyniki niektórych szybkich testów na obecność narkotyków w moczu. Efektem mogą być fałszywie dodatnie wyniki, zwłaszcza dla pochodnych amfetaminy. Wynik dodatni powinien zostać potwierdzony bardziej swoistą metodą. Niewłaściwe drogi podania Produkt Zyban jest przeznaczony wyłącznie do przyjmowania doustnego.

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano przypadki inhalacji rozkruszonych tabletek lub przyjęcia rozpuszczonego bupropionu w postaci iniekcji, co może prowadzić do gwałtownego uwalniania i szybszego wchłaniania oraz potencjalnego przedawkowania. Zgłaszano przypadki napadów drgawkowych i (lub) zgonów po przyjęciu bupropionu donosowo lub we wstrzyknięciu pozajelitowym. Zespół serotoninowy Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie zespołu serotoninowego, stanu potencjalnie zagrażającego życiu, w przypadku gdy Zyban był podawany jednocześnie z lekami serotoninergicznymi, takimi jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRI)) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. Serotonin Norepinephrine Re-uptake Inhibitors (SNRI)) (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli jednoczesne leczenie innymi lekami serotoninergicznymi jest klinicznie uzasadnione, zalecana jest uważna obserwacja pacjenta, szczególnie podczas rozpoczynania leczenia i zwiększania dawki. Zespół serotoninowy może obejmować zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, halucynacje, śpiączkę), dysfunkcję układu autonomicznego (np. tachykardię, niestabilne ciśnienie krwi, hipertermię), zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. nadrefleksję, brak koordynacji, sztywność), i (lub) objawy żołądkowo-jelitowe (np. mdłości, wymioty, biegunkę). Jeśli podejrzewa się wystąpienie zespołu serotoninowego, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia w zależności od ciężkości objawów.

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji U pacjentów stosujących produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy, produkt Zyban może być stosowany tylko wówczas, gdy potencjalna medyczna korzyść z przerwania palenia tytoniu przeważy zwiększone ryzyko napadu drgawkowego (patrz punkt 4.4). Wpływ bupropionu na inne leki: Chociaż bupropion i jego główny metabolit hydroksybupropion nie są metabolizowane za pośrednictwem izoenzymu CYP2D6, to hamują szlak metaboliczny z udziałem CYP2D6. Równoczesne stosowanie chlorowodorku bupropionu i dezypraminy u zdrowych ochotników wydajnie metabolizujących z udziałem izoenzymu CYP2D6 spowodowało duże (od 2 do 5 razy) zwiększenie wartości Cmax i AUC dezypraminy. Zahamowanie CYP2D6 utrzymywało się jeszcze przez co najmniej 7 dni po podaniu ostatniej dawki chlorowodorku bupropionu.

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi, które metabolizowane są głównie przez izoenzym CYP2D6 i mają wąski indeks terapeutyczny, należy rozpoczynać od najmniejszych ich dawek. Do tych produktów leczniczych należą leki przeciwdepresyjne (np. dezypramina, imipramina, paroksetyna), leki przeciwpsychotyczne (np. rysperydon, tiorydazyna), beta-adrenolityki (np. metoprolol) i leki przeciwarytmiczne klasy 1C (np. propafenon, flekainid). W przypadku dołączenia produktu Zyban do leczenia pacjenta stosującego już takie produkty lecznicze, należy rozważyć konieczność zmniejszenia ich dawek. W takich przypadkach należy dokładnie rozważyć oczekiwane korzyści z leczenia produktem Zyban w obec potencjalnego ryzyka. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie zespołu serotoninowego, stanu potencjalnie zagrażającego życiu, w przypadku gdy Zyban jest podawany jednocześnie z lekami serotoninergicznymi, takimi jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (ang.

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Interakcje

SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. SNRI) (patrz punkt 4.4). Leki, których skuteczność zależy od aktywacji metabolicznej za pośrednictwem CYP2D6 (np. tamoksyfen) mogą mieć mniejszą skuteczność podczas jednoczesnego podawania z inhibitorami CYP2D6, takimi jak bupropion (patrz punkt 4.4). Pomimo tego, że CYP2D6 nie jest głównym enzymem odpowiadającym za metabolizm cytalopramu, wyniki jednego z badań wykazały, że zastosowanie bupropionu spowodowało zwiększenie wartości Cmax i AUC cytalopramu o odpowiednio 30% i 40%. Jednoczesne podawanie digoksyny z bupropionem może skutkować zmniejszeniem stężenia digoksyny w organizmie pacjenta. Na podstawie porównania krzyżowego wyników badań klinicznych stwierdzono, że u zdrowych ochotników wartość AUC 0-24 h dla digoksyny się zmniejszyła, a klirens nerkowy się zwiększył.

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Interakcje

Lekarze powinni mieć świadomość, że po zaprzestaniu podawania bupropionu stężenie digoksyny może się zwiększyć i że należy monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia zatrucia digoksyną. Wpływ innych leków na bupropion: Bupropion jest metabolizowany do hydroksybupropionu (główny metabolit) głównie za pośrednictwem cytochromu P450 CYP2B6 (patrz punkt 5.2). Podawanie bupropionu równocześnie z produktami leczniczymi wpływającymi na metabolizm bupropionu za pośrednictwem izoenzymu CYP2B6 (np. substraty CYP2B6: cyklofosfamid, ifosfamid i inhibitory CYP2B6: orfenadryna, tyklopidyna, klopidogrel) może spowodować zwiększenie stężenia bupropionu w osoczu i zmniejszenie stężenia czynnego metabolitu, hydroksybupropionu. Znaczenie kliniczne zahamowania metabolizmu bupropionu za pośrednictwem enzymu CYP2B6 i w konsekwencji zmian stosunku stężeń bupropionu i hydroksybupropionu nie jest obecnie znane.

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Interakcje

Ponieważ bupropion jest w znacznym stopniu metabolizowany, należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania bupropionu z produktami leczniczymi indukującymi procesy metaboliczne (np. karbamazepina, fenytoina, rytonawir, efawirenz) lub lekami będącymi inhibitorami metabolizmu (np. walproinian). Równoczesne stosowanie tych leków może wpłynąć na skuteczność i bezpieczeństwo leczenia bupropionem. W wielu badaniach u zdrowych ochotników rytonawir (w dawkach 100 mg dwa razy na dobę lub 600 mg dwa razy na dobę) lub rytonawir w dawce 100 mg w połączeniu z lopinawirem w dawce 400 mg dwa razy na dobę powodował zależne od dawki zmniejszenie ekspozycji na bupropion i jego główne metabolity o około 20 do 80% (patrz punkt 5.2). Podobnie efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę przez dwa tygodnie powodował u zdrowych ochotników zmniejszenie ekspozycji na bupropion o około 55%.

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Interakcje

U pacjentów przyjmujących którykolwiek z tych leków jednocześnie z bupropionem może zaistnieć potrzeba podania zwiększonych dawek bupropionu, jednakże maksymalna zalecana dawka nie powinna zostać przekroczona. Nikotyna stosowana przezskórnie w postaci plastrów nie wpływa na farmakokinetykę bupropionu ani jego metabolitów. Inne interakcje: Palenie tytoniu związane jest ze zwiększeniem aktywności izoenzymu CYP1A2. Po przerwaniu palenia tytoniu może wystąpić zmniejszenie klirensu leków metabolizowanych z udziałem tego izoenzymu z następczym zwiększeniem ich stężenia w osoczu. Może to być szczególnie ważne w przypadków leków o wąskim indeksie terapeutycznym, metabolizowanych głównie przez CYP1A2 (np. teofilina, takryna i klozapina). Kliniczne konsekwencje przerwania palenia w przypadku innych produktów leczniczych metabolizowanych częściowo przez izoenzym CYP1A2 (np. imipramina, olanzapina, klomipramina i fluwoksamina) nie są znane.

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Interakcje

Poza tym ograniczone dane wskazują, że metabolizm flekainidu lub pentazocyny także może być indukowany przez palenie tytoniu. Należy zachować szczególną ostrożność stosując Zyban u pacjentów otrzymujących jednocześnie lewodopę lub amantadynę. Ograniczone dane kliniczne sugerują częstsze występowanie działań niepożądanych (np. nudności, wymiotów i objawów psychicznych – patrz punkt 4.8) u pacjentów równocześnie stosujących bupropion i lewodopę lub amantadynę. Brak danych klinicznych o interakcji farmakokinetycznej pomiędzy bupropionem a alkoholem, odnotowano jednak nieliczne doniesienia o niepożądanych objawach neuropsychiatrycznych lub zmniejszonej tolerancji na alkohol u pacjentów spożywających alkohol podczas stosowania produktu Zyban. W czasie leczenia produktem Zyban należy unikać lub ograniczyć do minimum spożycie alkoholu.

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Interakcje

Ponieważ inhibitory monoaminooksydazy A i B w innym mechanizmie niż bupropion zwiększają przekaźnictwo katecholaminergiczne, równoczesne stosowanie produktu Zyban i inhibitorów monoaminooksydazy (IMAO) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) z powodu zwiększenia możliwości wystąpienia działań niepożądanych. Powinno upłynąć co najmniej 14 dni pomiędzy zakończeniem stosowania nieodwracalnych IMAO a rozpoczęciem leczenia produktem Zyban. W przypadku odwracalnych IMAO wystarczająca jest 24 godzinna przerwa. Badania sugerują możliwość zwiększonej ekspozycji na bupropion, jeżeli tabletki bupropionu o przedłużonym uwalnianiu przyjęte zostaną wraz z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Wyniki niektórych badań epidemiologicznych przeprowadzonych u kobiet w ciąży, które stosowały bupropion w pierwszym trymestrze ciąży, wykazały powiązanie ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia niektórych wrodzonych wad sercowo-naczyniowych u płodu, w szczególności ubytku przegrody międzykomorowej oraz upośledzenia odpływu lewokomorowego. Powyższe wyniki nie są spójne dla wszystkich badań. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu Zyban nie należy stosować u kobiet w ciąży. Kobiety w ciąży należy zachęcać do odzwyczajenia się od palenia tytoniu bez stosowania środków farmakologicznych. Karmienie piersi? Bupropion i jego metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących piersią.

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub powstrzymaniu się od leczenia produktem Zyban, uwzględniając korzyści dla noworodka lub niemowlęcia wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla matki wynikające ze stosowania leku Zyban. Płodność Nie ma danych na temat wpływu bupropionu na płodność u ludzi. Badania nad rozrodem u szczurów nie wskazują na zmniejszanie płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Tak jak w przypadku innych leków działających na ośrodkowy układ nerwowy, bupropion może wpływać na zdolność wykonywania czynności wymagających oceny sytuacji lub sprawności psychomotorycznej. Zgłaszano również wywołane przez Zyban zawroty głowy i uczucie pustki w głowie. Pacjenci powinni wcześniej, przed prowadzeniem pojazdów lub obsługą maszyn sprawdzić zdolność koncentracji uwagi, aby upewnić się, czy Zyban nie wywiera niepożądanego działania na ich zdolność wykonywania czynności złożonych.

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane wymienione poniżej określone na podstawie doświadczenia klinicznego zostały pogrupowane według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Należy pamiętać, że odzwyczajanie się od palenia tytoniu jest często połączone z występowaniem objawów odstawienia (np. pobudzenie, bezsenność, drżenie, pocenie się). Niektóre z nich są również rozpoznawane jako działania niepożądane związane z przyjmowaniem produktu Zyban. Działania niepożądane zostały podzielone według częstości ich występowania, określonej w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego Nieznana: Niedokrwistość, leukopenia i trombocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego* Często: Reakcje nadwrażliwości, takie jak pokrzywka Rzadko: Cięższe reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, duszność lub skurcz oskrzeli i wstrząs anafilaktyczny. Bóle stawów, bóle mięśni i gorączka w połączeniu z wysypką i innymi objawami sugerującymi wystąpienie reakcji nadwrażliwości o charakterze opóźnionym. Objawy te mogą przypominać chorobę posurowiczą. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często: Anoreksja Rzadko: Zaburzenia stężenia glukozy we krwi Nieznana: Hiponatremia Zaburzenia psychiczne Bardzo często: Bezsenność (patrz punkt 4.2) Często: Depresja (patrz punkt 4.4), pobudzenie, lęk Niezbyt często: Splątanie Rzadko: Drażliwość, wrogość, omamy, depersonalizacja, nieprawidłowe marzenia senne, w tym koszmary senne Bardzo rzadko: Urojenia, wyobrażenia paranoidalne, niepokój, agresja Nieznana: Myśli i zachowania samobójcze***, psychoza, dysfemia, napad lęku panicznego Zaburzenia układu nerwowego Często: Drżenie, zaburzenia koncentracji, bóle głowy, zawroty głowy, zaburzenia smaku Rzadko: Napady drgawkowe (patrz poniżej)**, dystonia, ataksja, parkinsonizm, zaburzenia koordynacji, zaburzenia pamięci, parestezje, omdlenia Nieznana: Zespół serotoninowy **** Zaburzenia oka Niezbyt często: Zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: Szumy uszne Zaburzenia serca Niezbyt często: Tachykardia Rzadko: Kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: Wzrost ciśnienia krwi (w niektórych przypadkach znaczny), zaczerwienienie skóry Rzadko: Rozszerzenie naczyń, niedociśnienie ortostatyczne Zaburzenia żołądka i jelit Często: Suchość jamy ustnej, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności i wymioty, ból brzucha, zaparcia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, żółtaczka, zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej* Często: Wysypka, świąd, pocenie się Rzadko: Rumień wielopostaciowy i zespół Stevensa-Johnsona Zaostrzenie łuszczycy Nieznana: Zaostrzenie tocznia rumieniowatego układowego, toczeń rumieniowaty skórny, ostra uogólniona osutka krostkowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rzadko: Drżenie mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Rzadko: Zaburzenia w częstości oddawania moczu i (lub) zatrzymanie moczu Bardzo rzadko: Nietrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Gorączka Niezbyt często: Ból w klatce piersiowej, astenia * Nadwrażliwość może objawiać się reakcjami skórnymi.

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Działania niepożądane

Patrz „Zaburzenia układu immunologicznego” i „Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej”. ** Częstość występowania napadów drgawkowych wynosi około 0,1% (1/1000). Najczęstszym rodzajem napadów drgawkowych są uogólnione napady toniczno-kloniczne, które w niektórych przypadkach związane mogą być z ponapadowym splątaniem lub zaburzeniami pamięci (patrz punkt 4.4). *** Przypadki myśli i zachowań samobójczych odnotowano w trakcie leczenia bupropionem (patrz punkt 4.4). **** Zespół serotoninowy może wystąpić w wyniku interakcji pomiędzy bupropionem a serotoninergicznymi produktami leczniczymi, takimi jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. SNRI) (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Odnotowano objawy ostrego przedawkowania po przyjęciu dawek dziesięciokrotnie większych od maksymalnej dawki terapeutycznej. Po przedawkowaniu, oprócz objawów określonych jako objawy niepożądane, może wystąpić senność, utrata przytomności i (lub) zmiany w zapisie EKG, takie jak zaburzenia przewodzenia (w tym wydłużenie zespołu QRS), zaburzenia rytmu i tachykardia. Donoszono także o przypadkach wydłużenia odstępu QTc, jednak obserwowano to głównie w połączeniu z jednoczesnym wydłużeniem zespołu QRS i przyspieszeniem czynności serca. Chociaż większość pacjentów wróciła do zdrowia bez żadnych następstw, to zgłaszano rzadkie przypadki zgonów po zastosowaniu bupropionu w znacznie przekroczonej dawce. Zgłaszano również wystąpienie zespołu serotoninowego. Postępowanie W razie przedawkowania pacjent powinien być przyjęty do szpitala, należy monitorować zapis EKG oraz czynności życiowe.

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Przedawkowanie

Pacjentowi należy zapewnić prawidłową drożność dróg oddechowych, natlenienie i czynność oddechową. Zalecane jest użycie węgla aktywnego. Nie znane jest swoiste antidotum dla bupropionu. Dalsze postępowanie powinno być dostosowane do sytuacji klinicznej.

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwdepresyjne, kod ATC: N 06 AX 12. Mechanizm działania Bupropion jest selektywnym inhibitorem neuronalnego wychwytu zwrotnego katecholamin (noradrenaliny i dopaminy). Wywiera minimalny wpływ na wychwyt zwrotny indoloamin (serotonina). Nie hamuje aktywności monoaminooksydazy. Mechanizm działania bupropionu w odzwyczajaniu się od palenia tytoniu jest nieznany, chociaż wydaje się, że działanie to odbywa się za pośrednictwem mechanizmów noradrenergicznego i (lub) dopaminergicznego. Bezpieczeństwo stosowania Przeprowadzona w oparciu o międzynarodowy Rejestr Ciąż prospektywna obserwacja dotycząca prenatalnej ekspozycji na bupropion w pierwszym trymestrze ciąży wykazała, że częstość występowania wrodzonych wad serca w tej grupie wyniosła 9/675 (1,3%).

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu retrospektywnym przeprowadzonym u ponad tysiąca pacjentek przyjmujących bupropion w pierwszym trymestrze ciąży nie wykazano większego odsetka wrodzonych wad rozwojowych u płodów ani wrodzonych wad rozwojowych układu sercowo-naczyniowego niż w przypadku stosowania innych leków przeciwdepresyjnych. Analiza retrospektywna danych z Krajowego Badania nad Profilaktyką Wad Wrodzonych (ang. National Birth Defects Prevention Study) wskazuje na statystycznie istotną zależność pomiędzy występowaniem wad serca (odpływ lewokomorowy) u dziecka a zgłoszonym przez matkę stosowaniem bupropionu we wczesnym okresie ciąży. Nie zaobserwowano związku pomiędzy stosowaniem bupropionu przez matkę a występowaniem jakichkolwiek innych wad serca lub wszystkich typów złożonych wad serca. Dalsza analiza na podstawie danych z opracowania na temat wad wrodzonych przeprowadzonego przez Slone Epidemiology Centre (ang.

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Slone Epidemiology Centre Birth Defects Study) nie wykazała statystycznie istotnego zwiększenia częstości występowania wad odpływu lewokomorowego po stosowaniu bupropionu przez matkę. Stwierdzono natomiast statystycznie istotną zależność pomiędzy występowaniem wad przegrody międzykomorowej a stosowaniem samego bupropionu w pierwszym trymestrze ciąży.

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom 150 mg chlorowodorku bupropionu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, maksymalne stężenia w osoczu krwi (Cmax) wynoszące około 100 nanogramów na mililitr obserwowane były po około 2,5 do 3 godzin. Wartości AUC i Cmax dla bupropionu i jego czynnych metabolitów: hydroksybupropionu i treohydrobupropionu zwiększają się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek 50-200 mg po podaniu pojedynczej dawki i w zakresie dawek 300-450 mg/dobę w razie długotrwałego podawania. Wartości Cmax i AUC hydroksybupropionu są odpowiednio około 3 i 14 razy większe niż te wartości dla bupropionu. Wartość Cmax treohydrobupropionu jest porównywalna z Cmax bupropionu, podczas gdy wartość AUC treohydrobupropionu jest około 5 razy większa niż AUC bupropionu. Maksymalne stężenia hydroksybupropionu i treohydrobupropionu w osoczu osiągane są po około 6 godzinach od podania pojedynczej dawki bupropionu.

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenia erytrohydrobupropionu (również aktywny izomer treohydrobupropionu) w osoczu są nieoznaczalne po podaniu pojedynczej dawki bupropionu. Dystrybucja Bupropion jest szeroko dystrybuowany, a objętość dystrybucji wynosi około 2000 l. Bupropion, hydroksybupropion i treohydrobupropion wiążą się z białkami w stopniu umiarkowanym (odpowiednio 84%, 77% i 42%). Bupropion i jego czynne metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących. Badania przeprowadzone na zwierzętach wskazują, że bupropion i jego czynne metabolity przenikają przez barierę krew-mózg i barierę łożyskową. Metabolizm W organizmie człowieka bupropion jest w znacznym stopniu metabolizowany. Zostały zidentyfikowane jego trzy czynne farmakologicznie metabolity: hydroksybupropion i aminoalkoholowe izomery - treohydrobupropion i erytrohydrobupropion. Mogą one mieć znaczenie kliniczne, ponieważ ich stężenia w osoczu są równie duże lub większe niż stężenie bupropionu.

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Czynne metabolity są następnie metabolizowane do postaci nieczynnych (niektóre z nich nie zostały w pełni scharakteryzowane, ale mogą obejmować formy sprzężone) i wydalane z moczem. Badania in vitro wykazują, że bupropion jest metabolizowany do głównego czynnego metabolitu - hydroksybupropionu przede wszystkim przez izoenzym CYP2B6, podczas gdy izoenzymy CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 i 2E1 biorą udział w metabolizmie leku w mniejszym stopniu. W odróżnieniu, powstawanie treohydrobupropionu obejmuje redukcję grupy karbonylowej, ale izoenzymy cytochromu P450 nie biorą w tym udziału (patrz punkt 4.5). Nie badano potencjalnego działania hamującego treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu na izoenzymy cytochromu P450. Bupropion i hydroksybupropion są inhibitorami izoenzymu CYP2D6. Wartości Ki wynoszą dla nich odpowiednio 21 i 13,3 µM (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U palaczy i u osób niepalących, po doustnym podaniu pojedynczej dawki 150 mg bupropionu nie stwierdzono różnicy w stężeniu maksymalnym (Cmax), okresie półtrwania (T1/2), czasie do osiągnięcia stężenia maksymalnego (Tmax), wielkości pola pod krzywą (AUC) i w klirensie bupropionu lub jego głównych metabolitów. Bupropion wykazał indukcję własnego metabolizmu u zwierząt podczas przedłużonego podawania. Nie stwierdzono dowodów na indukcję enzymów przez bupropion lub hydroksybupropion w grupie ochotników lub pacjentów otrzymujących zalecane dawki bupropionu przez 10 do 45 dni. Eliminacja Po doustnym podaniu dawki 200 mg bupropionu znakowanego 14C, 87% i 10% dawki zostało wydalone odpowiednio w moczu i kale. Część dawki bupropionu wydalana w postaci niezmienionej stanowiła tylko 0,5%. Powyższe wyniki zgodne są z intensywnym metabolizmem bupropionu. Mniej niż 10% znakowanej 14C dawki występowało w moczu jako czynne metabolity.

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średni klirens po doustnym podaniu bupropionu wynosi około 200 l/h, a średni okres półtrwania w fazie eliminacji około 20 godzin. Okres półtrwania hydroksybupropionu w fazie eliminacji wynosi około 20 godzin. Okres półtrwania treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu w fazie eliminacji są dłuższe (odpowiednio 37 i 33 godziny). Szczególne grupy pacjentów: Zaburzenia czynności nerek Wydalanie bupropionu i jego czynnych metabolitów może być zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ograniczone dane dotyczące pacjentów w końcowym stadium niewydolności nerek lub umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wskazują, że ekspozycja na bupropion i (lub) jego czynne metabolity została zwiększona (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetyka bupropionu i jego czynnych metabolitów nie różni się statystycznie istotnie pomiędzy pacjentami z łagodną lub umiarkowaną marskością wątroby a zdrowymi ochotnikami, jednakże zaobserwowano większe zróżnicowanie pomiędzy poszczególnymi osobami (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ciężką marskością wątroby wartości stężenia maksymalnego (Cmax) i pola pod krzywą (AUC) były istotnie większe (wartości średnio różniły się o około odpowiednio 70% i 3 razy) oraz były bardziej zróżnicowane niż w grupie zdrowych ochotników. Dłuższy był również średni okres półtrwania (o około 40%). W przypadku hydroksybupropionu średnia wartość stężenia maksymalnego była mniejsza (o około 70%), średnie pole pod krzywą miało tendencję zwyżkową (o około 30%), mediana czasu osiągnięcia stężenia maksymalnego (Tmax) była dłuższa (o około 20 godzin) i średnie wartości okresów półtrwania były dłuższe (o około 4 razy) w porównaniu do zdrowych ochotników. W przypadku treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu średnia wartość Cmax miała tendencję zniżkową (o około 30%), średnia wartość AUC była większa (o około 50%), mediana wartości Tmax była dłuższa (o około 20 godzin) i średni okres półtrwania był dłuższy (około dwukrotnie) w porównaniu do wartości u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w podeszłym wieku W wyniku badań farmakokinetycznych przeprowadzonych u osób w podeszłym wieku otrzymano zróżnicowane rezultaty. Badanie z zastosowaniem pojedynczej dawki wykazało, że farmakokinetyka bupropionu i jego metabolitów u osób w podeszłym wieku nie różni się od obserwowanej u młodszych osób dorosłych. Inne badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem zarówno pojedynczej jak i wielokrotnych dawek sugeruje, że u osób w podeszłym wieku może w większym stopniu dochodzić do kumulacji bupropionu i jego metabolitów. Doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w tolerancji pomiędzy osobami w wieku podeszłym a osobami młodymi. Nie można jednak wykluczyć występowania większej wrażliwości u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksycznego działania na rozród u szczurów, z zastosowaniem dawki analogicznej do maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (na podstawie systemowych danych o ekspozycji) nie stwierdzono niepożądanego działania na płodność, ciążę i rozwój płodowy. W badaniach toksycznego działania na rozród przeprowadzonych na królikach, którym podawano dawkę do 7 razy większą niż maksymalna dawka zalecana u ludzi wyrażona w mg/m2 (brak danych systemowych dotyczących ekspozycji), stwierdzono wyłącznie nieznaczne zwiększenie częstości zaburzeń układu szkieletowego (częstsze przypadki typowych zmian anatomicznych obejmujących dodatkowe żebro piersiowe i opóźnione kostnienie paliczków). Ponadto, przy dawkach toksycznych dla samic królików w ciąży stwierdzano spadek wagi u płodów.

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach eksperymentalnych na zwierzętach z zastosowaniem bupropionu stwierdzono, że lek ten w dawkach kilkakrotnie większych niż dawki terapeutyczne stosowane u ludzi powodował między innymi następujące objawy zależne od podanej dawki: ataksja i drgawki u szczurów, ogólne osłabienie, drżenia i wymioty u psów oraz zwiększona śmiertelność u obu gatunków. Z powodu działania indukującego enzymy, które występuje u zwierząt, a nie występuje u ludzi, narażenie ogólnoustrojowe zwierząt było podobne do narażenia obserwowanego u ludzi podczas stosowania maksymalnych zalecanych dawek. Obserwowane w badaniach na zwierzętach zmiany w wątrobie odzwierciedlały działanie indukcyjne na enzymy wątrobowe. W zakresie zalecanych u ludzi dawek bupropion nie indukował własnego metabolizmu. To sugeruje, że powyższe obserwacje dotyczące wątroby u zwierząt laboratoryjnych mają tylko ograniczone znaczenie w ocenie ryzyka stosowania bupropionu.

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane dotyczące genotoksyczności wskazują, że bupropion ma słabe właściwości mutagenne u bakterii, nie dotyczące jednakże ssaków. Z tego powodu nie występują obawy o działanie genotoksyczne na człowieka. Badania na myszach i szczurach potwierdzają brak działania rakotwórczego u tych gatunków.

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki celuloza mikrokrystaliczna hypromeloza 2910 cysteiny chlorowodorek jednowodny magnezu stearynian woda oczyszczona Otoczka koncentrat koloru białego: Opadry OY-7300 biały lub Opadry YS-1-18202- A biały wosk Carnauba woda oczyszczona Skład Opadry OY-7300 biały i Opadry YS-1-18202- A biały: hypromeloza 2910 6cP, tytanu dwutlenek (E171), Makrogol 400 Skład czarnego tuszu Opacode WB NS-78-17821: woda oczyszczona, żelaza tlenek czarny (E172), glikol propylenowy, alkohol izopropylowy, hypromeloza 2910 6cP 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 30 szt. – 3 blistry po 10 szt. 60 szt. – 6 blistrów po 10 szt. 100 szt. – 10 blistrów po 10 szt.

CHPL leku Zyban, tabletki powlekane o przedłużonym uwalnianiu, 150 mg

Dane farmaceutyczne

Blistry zabezpieczające przed dostępem dzieci z folii poliamid/Aluminium/PVC/Aluminium/Papier w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Wellbutrin XR, 150 mg, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu Wellbutrin XR, 300 mg, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 150 mg lub 300 mg bupropionu chlorowodorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu Tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 150 mg: Kremowobiałe do jasnożółtych okrągłe tabletki z czarnym nadrukiem „GS 5FV 150” na jednej stronie, druga strona gładka. Tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg: Kremowobiałe do jasnożółtych, okrągłe tabletki z czarnym nadrukiem „GS 5YZ 300” na jednej stronie, druga strona gładka.

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Wellbutrin XR jest wskazany w leczeniu epizodów dużej depresji.

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Zalecaną dawką początkową jest 150 mg podawane raz na dobę. Optymalna dawka nie została ustalona w badaniach klinicznych. Jeżeli po 4 tygodniach leczenia dawką 150 mg nie jest widoczna poprawa, dawkę można zwiększyć do 300 mg podawanych raz na dobę. Pomiędzy kolejnymi dawkami powinna być zachowana co najmniej 24 godzinna przerwa. Działanie produktu Wellbutrin XR było obserwowane po 14 dniach od rozpoczęcia leczenia. Tak jak w przypadku wszystkich leków przeciwdepresyjnych, pełne działanie przeciwdepresyjne produktu Wellbutrin XR może wystąpić dopiero po kilku tygodniach leczenia. Pacjentów z depresją należy leczyć przez okres co najmniej 6 miesięcy, aby upewnić się, że nie występują już u nich objawy choroby. Do bardzo częstych objawów niepożądanych należy bezsenność, która najczęściej jest przemijająca.

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Dawkowanie

Występowanie bezsenności może być zmniejszone przez unikanie podawania produktu leczniczego przed zaśnięciem (należy pamiętać o co najmniej 24 godzinnej przerwie między dawkami). Zmiana leczenia u pacjentów stosujących tabletki Wellbutrin SR: Podczas zmiany leczenia z tabletek zawierających bupropion o przedłużonym uwalnianiu podawanych dwa razy na dobę na tabletki Wellbutrin XR, należy w miarę możliwości stosować taką samą całkowitą dawkę dobową. Dzieci i młodzież Wellbutrin XR nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.4). Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Wellbutrin XR u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostało ustalone. Pacjenci w podeszłym wieku Skuteczność stosowania u pacjentów w podeszłym wieku nie została jednoznacznie określona. W badaniu klinicznym stosowano taką samą dawkę, jak u dorosłych pacjentów (patrz: Dorośli).

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Dawkowanie

Nie można wykluczyć większej wrażliwości u niektórych pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Wellbutrin XR pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ze względu na większe zróżnicowanie farmakokinetyki leku zalecaną dawką jest 150 mg raz na dobę. Zaburzenia czynności nerek Zalecaną dawką u takich pacjentów jest 150 mg stosowane raz na dobę, gdyż bupropion i jego czynne metabolity mogą gromadzić się u nich w większym stopniu (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Tabletki Wellbutrin XR należy połykać w całości. Tabletek nie należy przełamywać, rozkruszać ani żuć, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, w tym napadów drgawkowych. Tabletki Wellbutrin XR mogą być przyjmowane z posiłkiem lub bez posiłku.

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Dawkowanie

Przerwanie leczenia Chociaż w badaniach klinicznych dotyczących produktu Wellbutrin XR nie stwierdzano objawów odstawienia (mierzonych raczej jako zdarzenia zgłaszane spontaniczne, a nie z zastosowaniem skal oceny), należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki. Bupropion jest selektywnym inhibitorem zwrotnego wychwytu neuronalnego amin katecholowych i nie można wykluczyć efektu „z odbicia” lub reakcji odstawienia.

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Wellbutrin XR jest przeciwwskazany u pacjentów: z nadwrażliwością na bupropion lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. stosujących inne produkty lecznicze zawierające bupropion, ponieważ wystąpienie napadów drgawkowych jest zależne od dawki, i aby uniknąć przedawkowania. z aktualnie występującymi napadami drgawkowymi lub napadami drgawkowymi w wywiadzie. ze zdiagnozowanymi nowotworami ośrodkowego układu nerwowego. którzy w dowolnym momencie w trakcie leczenia nagle odstawią alkohol lub inne leki, o których wiadomo, że ich odstawienie związane jest z ryzykiem występowania napadów drgawkowych (szczególnie benzodiazepiny i leki o działaniu podobnym do benzodiazepin). z ciężką marskością wątroby. z rozpoznaną aktualnie lub w przeszłości bulimią lub jadłowstrętem psychicznym. równocześnie leczonych inhibitorami MAO. Wellbutrin XR może być stosowany nie wcześniej niż po 14 dniach od zakończenia leczenia nieodwracalnymi inhibitorami MAO.

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Przeciwwskazania

W przypadku odwracalnych inhibitorów MAO wystarczający jest okres 24 godzin.

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Napady drgawkowe Nie należy stosować większych niż zalecane dawek bupropionu w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu, ponieważ stosowanie bupropionu jest związane z ryzykiem wystąpienia zależnego od dawki napadu drgawkowego. Częstość występowania napadów drgawkowych w badaniach klinicznych podczas stosowania dawek do 450 mg/dobę wynosiła około 0,1%. Podczas stosowania produktu Wellbutrin XR istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia napadu drgawkowego związane z obecnością czynników predysponujących, które obniżają próg pobudliwości drgawkowej. Dlatego też podczas stosowania produktu Wellbutrin XR należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u których stwierdzono jeden lub kilka takich czynników predysponujących do obniżenia progu pobudliwości drgawkowej.

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Wszyscy pacjenci powinni być ocenieni pod kątem występowania u nich czynników predysponujących, do których należą: Równoczesne stosowanie innych produktów leczniczych obniżających próg pobudliwości drgawkowej (np. leki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne, przeciwmalaryczne, tramadol, teofilina, steroidy działające ogólnoustrojowo, chinolony i leki przeciwhistaminowe działające uspokajająco) Uzależnienie od alkoholu (patrz również punkt 4.3) Uraz głowy w wywiadzie Cukrzyca leczona lekami hipoglikemizującymi lub insulin? Stosowanie leków stymulujących lub zmniejszających apetyt Leczenie produktem Wellbutrin XR powinno być przerwane i nie jest zalecane u pacjentów, u których w trakcie terapii wystąpiły napady drgawkowe. Interakcje (patrz punkt 4.5) Z powodu interakcji farmakokinetycznych stężenie bupropionu lub jego metabolitów w osoczu może się zmieniać, co może nasilać działania niepożądane leku (np. suchość w jamie ustnej, bezsenność, napady drgawkowe).

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego należy zachować ostrożność podczas równoczesnego stosowania bupropionu z produktami leczniczymi, które indukują lub hamują jego metabolizm. Bupropion hamuje metabolizm z udziałem enzymów cytochromu P450 2D6. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas równoczesnego stosowania bupropionu i leków metabolizowanych przez te enzymy. W literaturze wykazano, że leki hamujące aktywność CYP2D6 mogą powodować zmniejszenie stężenia endoksyfenu, będącego czynnym metabolitem tamoksyfenu. Z tego względu w trakcie leczenia tamoksyfenem należy unikać, jeśli to tylko możliwe, stosowania bupropionu, będącego inhibitorem CYP2D6 (patrz punkt 4.5). Zaburzenia psychiczne Samobójstwo/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego. Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstwa (zdarzenia związane z samobójstwem). To ryzyko utrzymuje się, dopóki nie wystąpi wyraźna remisja.

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu pierwszych lub następnych tygodni leczenia, pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą aż do czasu, kiedy wystąpi poprawa. Doświadczenie kliniczne wykazuje, że ryzyko samobójstwa może zwiększać się we wczesnym etapie powrotu do zdrowia. Pacjenci ze zdarzeniami związanymi z samobójstwem w wywiadzie lub ci, którzy przed rozpoczęciem terapii wykazywali znacznego stopnia nasilenie myśli samobójczych, są w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i powinni podczas leczenia pozostawać pod ścisłą kontrolą. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych leków przeciwdepresyjnych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała u pacjentów w wieku poniżej 25 lat zwiększenie ryzyka zachowań samobójczych w trakcie stosowania leków przeciwdepresyjnych w porównaniu do placebo.

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci, w szczególności ci z grupy wysokiego ryzyka, powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą w trakcie farmakoterapii, zwłaszcza w jej wczesnej fazie lub po zmianie dawkowania. Pacjenci (i opiekunowie pacjentów) powinni być ostrzeżeni o konieczności obserwacji wszelkich oznak pogorszenia stanu klinicznego pacjenta, myśli lub zachowań samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu. W przypadku wystąpienia tych objawów powinni natychmiast zasięgnąć porady lekarskiej. Wystąpienie niektórych objawów psychicznych może zależeć albo od stanu choroby podstawowej lub od stosowanego leczenia (patrz poniżej: Objawy neuropsychiatryczne, w tym mania i choroba afektywna dwubiegunowa; patrz również punkt 4.8). Należy rozważyć zmianę schematu leczenia, włącznie z jego przerwaniem, u pacjentów, u których wystąpiło nasilenie myśli/zachowań samobójczych, szczególnie jeżeli te objawy są ciężkie, występujące nagle lub dotychczas nie występowały.

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawy neuropsychiatryczne, w tym mania i choroba afektywna dwubiegunowa Zgłaszano objawy neuropsychiatryczne (patrz punkt 4.8). W szczególności obserwowano objawy psychotyczne i maniakalne, głównie u pacjentów z chorobą psychiczną w wywiadzie. Dodatkowo epizod dużej depresji może być początkowym objawem zaburzeń dwubiegunowych. Panuje ogólne przekonanie (choć nie uzyskane w kontrolowanych badaniach), że leczenie takiego epizodu samym lekiem przeciwdepresyjnym może zwiększyć prawdopodobieństwo wywołania mieszanego/maniakalnego epizodu u pacjentów z ryzykiem zaburzeń dwubiegunowych. Ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania bupropionu w skojarzeniu ze stabilizatorami nastroju u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi w wywiadzie sugeruje małą częstość przejścia w manię. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem przeciwdepresyjnym pacjenci powinni być odpowiednio zbadani w celu określenia ryzyka wystąpienia zaburzeń dwubiegunowych; takie badanie powinno zawierać szczegółowy wywiad psychiatryczny, w tym wywiad rodzinny dotyczący samobójstw, zaburzeń dwubiegunowych i depresji.

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Dane uzyskane z badań na zwierzętach sugerują możliwość wywołania uzależnienia. Jednakże, badania nad skłonnością do nadużywania u ludzi i rozległe doświadczenie kliniczne wskazują, że bupropion ma mały potencjał wywoływania uzależnienia. Kliniczne doświadczenie z bupropionem u pacjentów poddawanych leczeniu elektrowstrząsami jest ograniczone. Należy wykazać ostrożność podczas stosowania leczenia elektrowstrząsami u pacjentów równocześnie leczonych bupropionem. Nadwrażliwość Leczenie produktem Wellbutrin XR należy niezwłocznie przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpiły objawy nadwrażliwości podczas przyjmowania leku. Należy pamiętać, że objawy mogą rozwijać się lub nawracać również po zaprzestaniu stosowania produktu Wellbutrin XR, jak również o konieczności odpowiedniego leczenia objawowego przez odpowiednio długi czas (co najmniej jeden tydzień).

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawy typowe obejmują wysypkę skórną, świąd, pokrzywkę lub ból w klatce piersiowej, bardziej nasilone reakcje mogą obejmować: obrzęk naczynioruchowy, duszność/skurcz oskrzeli, wstrząs anafilaktyczny, rumień wielopostaciowy lub zespół Stevensa-Johnsona. Ból stawów, ból mięśni i gorączka były również zgłaszane w połączeniu z wysypką i innymi objawami wskazującymi na opóźnioną nadwrażliwość (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów objawy ulegały złagodzeniu po przerwaniu leczenia bupropionem i rozpoczęciu leczenia lekami przeciwhistaminowymi lub kortykosteroidami, po czym z czasem ustępowały. Choroby sercowo-naczyniowe Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania bupropionu w leczeniu depresji u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową jest ograniczone. Należy zachować ostrożność u takich pacjentów. Jednakże bupropion był stosunkowo dobrze tolerowany w badaniach dotyczących zaprzestawania palenia u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciśnienie tętnicze Wykazano, że bupropion nie zwiększa znacząco ciśnienia tętniczego krwi u pacjentów bez depresji, w pierwszym stadium nadciśnienia tętniczego. Jednak w praktyce klinicznej nadciśnienie tętnicze, które w pewnych przypadkach może być ciężkie (patrz punkt 4.8) i wymaga intensywnego leczenia, było zgłaszane u pacjentów przyjmujących bupropion. Te obserwacje pochodzą od pacjentów z wcześniej obecnym nadciśnieniem tętniczym oraz pacjentów bez nadciśnienia tętniczego w wywiadzie. Należy określić wyjściowe wartości ciśnienia tętniczego podczas rozpoczynania leczenia, a następnie monitorować to ciśnienie, zwłaszcza u pacjentów z wcześniej występującym nadciśnieniem tętniczym. Należy rozważyć zakończenie leczenia produktem Wellbutrin XR, jeżeli stwierdza się klinicznie istotne zwiększenie ciśnienia tętniczego. Jednoczesne zastosowanie bupropionu i nikotynowego przezskórnego systemu terapeutycznego może spowodować wzrost ciśnienia tętniczego krwi.

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Zespół Brugadów Bupropion może spowodować ujawnienie zespołu Brugadów, rzadkiej, uwarunkowanej genetycznie choroby dotyczącej kanałów sodowych serca z charakterystycznymi zmianami w zapisie EKG (uniesienie odcinka ST oraz nieprawidłowości załamka T w prawych odprowadzeniach przedsercowych), mogącego prowadzić do zatrzymania akcji serca i (lub) do nagłej śmierci. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zespołem Brugadów lub z czynnikami ryzyka, takimi jak zatrzymanie akcji serca lub przypadek nagłej śmierci w wywiadzie rodzinnym. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież - leczenie lekami przeciwdepresyjnymi jest związane z ryzykiem wystąpienia myśli i zachowań samobójczych u dzieci i młodzieży z dużą depresją i innymi zaburzeniami psychicznymi. Zaburzenia czynności wątroby - bupropion jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie do czynnych metabolitów, które dalej są metabolizowane.

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie obserwowano statystycznie istotnych różnic w farmakokinetyce bupropionu u pacjentów z łagodną i umiarkowaną marskością wątroby w porównaniu do zdrowych ochotników, ale stężenie bupropionu w surowicy było bardzo zróżnicowane u poszczególnych pacjentów. Dlatego produkt Wellbutrin XR należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Wszyscy pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powinni być ściśle kontrolowani ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych (np. bezsenność, suchość w jamie ustnej, napady drgawkowe), które mogą wskazywać na duże stężenie leku lub jego metabolitów w organizmie. Zaburzenia czynności nerek – bupropion w postaci metabolitów wydalany jest głównie z moczem. Z tego względu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek bupropion i jego czynne metabolity mogą gromadzić się w organizmie w stopniu większym niż u osób, których nerki pracują prawidłowo.

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci powinni być ściśle monitorowani ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych (np. bezsenność, suchość w jamie ustnej, napady drgawkowe), które mogą wskazywać na duże stężenie leku lub jego metabolitów w organizmie (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku - skuteczność stosowania u pacjentów w podeszłym wieku nie została jednoznacznie określona. W badaniu klinicznym u pacjentów w podeszłym wieku stosowano taką samą dawkę, jak u dorosłych pacjentów (patrz punkty 4.2 Dorośli i 5.2). Nie można wykluczyć większej wrażliwości u niektórych pacjentów w podeszłym wieku. Wpływ na badania moczu Z uwagi na budowę podobną do amfetaminy, bupropion wpływa na wyniki niektórych szybkich testów na obecność narkotyków w moczu. Efektem mogą być fałszywie dodatnie wyniki, zwłaszcza dla pochodnych amfetaminy. Wynik dodatni powinien zostać potwierdzony bardziej swoistą metodą. Niewłaściwe drogi podania Wellbutrin XR jest przeznaczony wyłącznie do przyjmowania doustnego.

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano przypadki inhalacji rozkruszonych tabletek lub przyjęcia rozpuszczonego bupropionu w postaci iniekcji, co może prowadzić do gwałtownego uwalniania i szybszego wchłaniania oraz potencjalnego przedawkowania. Zgłaszano przypadki wystąpienia napadów drgawkowych i (lub) zgonów po przyjęciu bupropionu donosowo lub we wstrzyknięciu pozajelitowym. Zespół serotoninowy Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie zespołu serotoninowego, stanu potencjalnie zagrażającego życiu, w przypadku gdy Wellbutrin XR był podawany jednocześnie z lekami serotoninergicznymi, takimi jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRI)) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. Serotonin Norepinephrine Re-uptake Inhibitors (SNRI)) (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli jednoczesne leczenie innymi lekami serotoninergicznymi jest klinicznie uzasadnione, zalecana jest uważna obserwacja pacjenta, szczególnie podczas rozpoczynania leczenia i zwiększania dawki. Zespół serotoninowy może obejmować zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, halucynacje, śpiączkę), dysfunkcję układu autonomicznego (np. tachykardię, niestabilne ciśnienie krwi, hipertermię), zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. nadrefleksję, brak koordynacji, sztywność), i (lub) objawy żołądkowo-jelitowe (np. mdłości, wymioty, biegunkę). Jeśli podejrzewa się wystąpienie zespołu serotoninowego, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia w zależności od ciężkości objawów.

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ponieważ inhibitory monoaminooksydazy A i B także wpływają na katecholaminergiczne szlaki metaboliczne, ale w inny sposób niż bupropion, jednoczesne stosowanie produktu Wellbutrin XR i inhibitorów monoaminooksydazy (MAO) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Wynika to ze zwiększonego prawdopodobieństwa wystąpienia działań niepożądanych związanych z jednoczesnym ich stosowaniem. Należy zachować przerwę przynajmniej 14 dni od zakończenia stosowania nieodwracalnych inhibitorów MAO, a rozpoczęciem stosowania produktu Wellbutrin XR. W przypadku odwracalnych inhibitorów MAO wystarczy przerwa 24 godzinna. Wpływ bupropionu na inne leki: Pomimo że bupropion i jego główny metabolit hydroksybupropion nie są metabolizowane za pośrednictwem izoenzymu CYP2D6, to hamują szlak metaboliczny z udziałem CYP2D6.

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Interakcje

Równoczesne stosowanie bupropionu chlorowodorku i dezypraminy u zdrowych ochotników, u których występował szybki metabolizm przy udziale izoenzymu CYP2D6, spowodowało duże (od 2 do 5 razy) zwiększenie wartości Cmax i AUC dezypraminy. Zahamowanie CYP2D6 utrzymywało się jeszcze przez co najmniej 7 dni po podaniu ostatniej dawki bupropionu. Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi z wąskim indeksem terapeutycznym, które są metabolizowane głównie przez izoenzym CYP2D6, powinno być rozpoczynane od najmniejszych ich dawek. Do tych produktów leczniczych należą: leki przeciwdepresyjne (np. dezypramina, imipramina) leki przeciwpsychotyczne (np. rysperydon, tiorydazyna) β-adrenolityki (np. metoprolol) selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) leki przeciwarytmiczne klasy 1C (np. propafenon, flekainid) W przypadku dołączenia Wellbutrin XR do leczenia pacjenta stosującego już takie produkty lecznicze, należy rozważyć konieczność zmniejszenia ich dawek.

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Interakcje

W takich przypadkach należy dokładnie rozważyć oczekiwane korzyści z leczenia produktem Wellbutrin XR w porównaniu do potencjalnego ryzyka. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie zespołu serotoninowego, stanu potencjalnie zagrażającego życiu, w przypadku gdy Wellbutrin XR jest podawany jednocześnie z lekami serotoninergicznymi, takimi jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. SNRI) (patrz punkt 4.4). Leki, których skuteczność zależy od aktywacji metabolicznej za pośrednictwem CYP2D6 (np. tamoksyfen), mogą mieć mniejszą skuteczność podczas jednoczesnego podawania z inhibitorami CYP2D6, takimi jak bupropion (patrz punkt 4.4). W jednym badaniu bupropion zwiększył Cmax i AUC cytalopramu odpowiednio o 30% i 40%, chociaż cytalopram (SSRI) nie jest metabolizowany głównie przez CYP2D6.

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie digoksyny z bupropionem może skutkować zmniejszeniem stężenia digoksyny w organizmie pacjenta. Na podstawie porównania krzyżowego wyników badań klinicznych, stwierdzono, że u zdrowych ochotników wartość AUC0-24 h dla digoksyny się zmniejszyła, a klirens nerkowy się zwiększył. Lekarze powinni mieć świadomość, że po zaprzestaniu podawania bupropionu stężenie digoksyny może się zwiększyć i że należy monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia zatrucia digoksyną. Wpływ innych leków na bupropion Bupropion jest metabolizowany do głównego czynnego metabolitu hydroksybupropionu głównie za pośrednictwem cytochromu P450 CYP2B6 (patrz punkt 5.2). Podawanie bupropionu równocześnie z produktami leczniczymi wpływającymi na metabolizm bupropionu za pośrednictwem izoenzymu CYP2B6 (np. substraty CYP2B6: cyklofosfamid, ifosfamid i inhibitory CYP2B6, np.

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Interakcje

orfenadryna, tyklopidyna, klopidogrel) może spowodować zwiększenie stężenia bupropionu w osoczu i zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu hydroksybupropionu. Konsekwencje kliniczne zahamowania metabolizmu bupropionu za pośrednictwem CYP2B6 i w efekcie tego zmiany stosunku bupropion/hydroksybupropion nie są obecnie znane. Ponieważ bupropion jest w znacznym stopniu metabolizowany, należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania bupropionu z produktami leczniczymi indukującymi procesy metaboliczne (np. karbamazepina, fenytoina, rytonawir, efawirenz) lub lekami będącymi inhibitorami metabolizmu (np. walproinian). Równoczesne stosowanie tych leków może wpłynąć na skuteczność i bezpieczeństwo leczenia bupropionem. W wielu badaniach u zdrowych ochotników rytonawir (w dawkach 100 mg dwa razy na dobę lub 600 mg dwa razy na dobę) lub rytonawir w dawce 100 mg w skojarzeniu z lopinawirem w dawce 400 mg dwa razy na dobę powodował zależne od dawki zmniejszenie ekspozycji na bupropion i jego główne metabolity o około 20% do 80% (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Interakcje

Podobnie efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę przez dwa tygodnie spowodował zmniejszenie ekspozycji na bupropion u zdrowych ochotników o około 55%. Konsekwencje kliniczne zmniejszonej ekspozycji są niejasne, jednak mogą obejmować zmniejszenie skuteczności leczenia dużej depresji. U pacjentów przyjmujących którykolwiek z tych leków jednocześnie z bupropionem może zaistnieć konieczność podania zwiększonych dawek bupropionu, jednakże maksymalna zalecana dawka nie powinna zostać przekroczona. Inne informacje o interakcjach Należy zachować szczególną ostrożność stosując Wellbutrin XR u pacjentów otrzymujących lewodopę albo amantadynę. Ograniczone dane kliniczne wskazują na częstsze występowanie działań niepożądanych (np. nudności, wymiotów i objawów psychicznych – patrz punkt 4.8) u pacjentów równocześnie stosujących bupropion i lewodopę lub amantadynę.

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Interakcje

Chociaż brak danych klinicznych o interakcji farmakokinetycznej pomiędzy bupropionem a alkoholem, odnotowano nieliczne doniesienia o niepożądanych objawach neuropsychiatrycznych lub zmniejszonej tolerancji na alkohol wśród pacjentów pijących alkohol podczas leczenia bupropionem. W czasie leczenia produktem Wellbutrin XR należy unikać lub ograniczyć do minimum picie alkoholu. Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych dotyczących podawania bupropionu równocześnie z benzodiazepinami. Analiza szlaków metabolicznych in vitro nie daje podstaw do wystąpienia takiej interakcji. Po jednoczesnym podaniu bupropionu i diazepamu zdrowym ochotnikom, zaobserwowano słabsze działanie uspokajające niż po podaniu samego diazepamu. Nie przeprowadzano systematycznej oceny stosowania połączenia bupropionu i leków przeciwdepresyjnych (innych niż dezypramina i cytalopram), benzodiazepin (innych niż diazepam) lub neuroleptyków.

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Interakcje

Również ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczy jednoczesnego stosowania bupropionu z zielem dziurawca. Jednoczesne stosowanie produktu Wellbutrin XR i nikotynowego przezskórnego systemu terapeutycznego może powodować wzrost ciśnienia tętniczego krwi.

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Wyniki niektórych badań epidemiologicznych przeprowadzonych u kobiet w ciąży, które stosowały bupropion w pierwszym trymestrze ciąży, wskazują na związek tej terapii ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia u płodu pewnych wrodzonych wad sercowo-naczyniowych, w szczególności ubytków przegrody międzykomorowej oraz upośledzenia odpływu lewokomorowego. Nie wszystkie badania wykazały takie wyniki. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Wellbutrin XR nie powinien być stosowany w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny pacjentki będzie wymagał leczenia bupropionem, a nie będzie innej metody leczenia. Karmienie piersi? Bupropion i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy zdecydować o wstrzymaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu leczenia produktem Wellbutrin XR po uwzględnieniu korzyści dla noworodka lub niemowlęcia z karmienia piersią oraz korzyści dla matki wynikających z leczenia lekiem Wellbutrin XR. Płodność Nie ma danych na temat wpływu bupropionu na płodność u ludzi. Badania nad rozrodem u szczurów nie wykazały zmniejszenia płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Tak jak inne leki działające na ośrodkowy układ nerwowy, bupropion może wpływać na zdolność wykonywania czynności wymagających oceny sytuacji lub sprawności psychomotorycznej. Pacjenci powinni zachować szczególną ostrożność przed rozpoczęciem prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn i upewnić się, że Wellbutrin XR nie wpływa niekorzystnie na wykonywane przez nich czynności.

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane bupropionu zgłaszane w trakcie stosowania klinicznego są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania są określone jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działania niepożądane Zaburzenia krwi i układu chłonnego Nieznana Niedokrwistość, leukopenia i trombocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego* Często Reakcje nadwrażliwości, takie jak pokrzywka Bardzo rzadko Bardziej nasilone reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, duszność / skurcz oskrzeli i wstrząs anafilaktyczny Odnotowywano również występowanie bólów stawów, bólów mięśni i gorączki w połączeniu z wysypką i innymi objawami wskazującymi na wystąpienie reakcji nadwrażliwości o charakterze opóźnionym.

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Działania niepożądane

Objawy te mogą przypominać chorobę posurowiczą. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Utrata apetytu Niezbyt często Zmniejszenie masy ciała Bardzo rzadko Zaburzenia stężenia glukozy we krwi Nieznana Hiponatremia Zaburzenia psychiczne Bardzo często Bezsenność (patrz punkt 4.2) Często Pobudzenie, lęk Niezbyt często Depresja (patrz punkt 4.4), splątanie Bardzo rzadko Agresja, wrogość, rozdrażnienie, niepokój, omamy, nieprawidłowe sny włącznie z koszmarami nocnymi, depersonalizacja, urojenia, paranoidalne myśli Nieznana Myśli samobójcze i zachowania samobójcze***, psychoza, dysfemia, napad lęku panicznego Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy Często Drżenia, zawroty głowy, zaburzenia smaku Niezbyt często Zaburzenia koncentracji Rzadko Napady drgawkowe (patrz poniżej)** Bardzo rzadko Dystonia, ataksja, parkinsonizm, brak koordynacji, zaburzenia pamięci, parestezja, omdlenie Nieznana Zespół serotoninowy**** Zaburzenia oka Często Zaburzenia widzenia Zaburzenia ucha i błędnika Często Szumy uszne Zaburzenia serca Niezbyt często Tachykardia Bardzo rzadko Kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe Często Wzrost ciśnienia tętniczego krwi (w niektórych przypadkach znaczny), zaczerwienienie skóry Bardzo rzadko Rozszerzenie naczyń, niedociśnienie ortostatyczne Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia dotyczące przewodu pokarmowego, w tym nudności i wymioty Często Ból brzucha, zaparcia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, żółtaczka, zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej* Często Wysypka, świąd, pocenie się Bardzo rzadko Rumień wielopostaciowy i zespół Stevens-Johnsona, zaostrzenie łuszczycy, łysienie Nieznana Zaostrzenie tocznia rumieniowatego układowego, toczeń rumieniowaty skórny, ostra uogólniona osutka krostkowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo rzadko Drżenie mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo rzadko Zaburzenia częstości oddawania moczu i (lub) zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Gorączka, ból w klatce piersiowej, osłabienie * Reakcje nadwrażliwości mogą przejawiać się jako reakcje skórne.

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Działania niepożądane

Patrz: „Zaburzenia układu immunologicznego” i „Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej”. ** Częstość występowania napadów drgawkowych wynosi około 0,1% (1/1 000). Najczęściej występującym rodzajem napadów drgawkowych są uogólnione napady toniczno-kloniczne, które mogą niekiedy powodować ponapadowe splątanie lub zaburzenia pamięci (patrz punkt 4.4). *** Przypadki myśli samobójczych i zachowań samobójczych odnotowano w trakcie leczenia bupropionem lub w krótkim czasie po przerwaniu stosowania produktu leczniczego (patrz punkt 4.4). **** Zespół serotoninowy może wystąpić w wyniku interakcji pomiędzy bupropionem a serotoninergicznymi produktami leczniczymi takimi, jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. SNRI) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Odnotowano objawy ostrego przedawkowania po przyjęciu dawek ponad dziesięciokrotnie przewyższających maksymalną dawkę terapeutyczną. Po przedawkowaniu oprócz objawów określonych jako działania niepożądane, może wystąpić: senności, utrata przytomności i (lub) zmiany w zapisie EKG, takie jak zaburzenia przewodzenia (w tym wydłużenie zespołu QRS), zaburzenia rytmu i tachykardia. Odnotowano również wydłużenie odstępu QTc, ale było to obserwowane w połączeniu z wydłużeniem zespołu QRS i przyspieszeniem czynności serca. Chociaż większość pacjentów wróciła do zdrowia bez żadnych następstw, zgłaszano rzadkie przypadki zgonów związanych z przedawkowaniem bupropionu u pacjentów, którzy zażyli dawki leku dużo większe od zalecanych. Zgłaszano również wystąpienie zespołu serotoninowego. Postępowanie: W razie przedawkowania pacjent powinien być przyjęty do szpitala. Należy kontrolować zapis EKG oraz czynności życiowe.

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Przedawkowanie

Pacjentowi należy zapewnić odpowiednią drożność dróg oddechowych, dopływ tlenu i czynność oddechową. Zalecane jest użycie węgla aktywnego. Nie jest znane swoiste antidotum dla bupropionu. Dalsze postępowanie powinno być dostosowane do sytuacji klinicznej.

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwdepresyjne, Kod ATC: N 06 AX 12. Mechanizm działania Bupropion jest selektywnym inhibitorem neuronalnego wychwytu zwrotnego amin katecholowych (noradrenaliny i dopaminy) z minimalnym wpływem na wychwyt zwrotny indoloamin (serotonina) i niehamującym również monoaminooksydazy. Mechanizm działania bupropionu jako leku przeciwdepresyjnego nie jest znany. Wydaje się jednak, że odbywa się on poprzez mechanizm noradrenergiczny i (lub) dopaminergiczny. Skuteczność kliniczna Działanie przeciwdepresyjne bupropionu było badane w programie klinicznym obejmującym pacjentów leczonych z powodu dużej depresji (ang. Major Depressive Disorder – MDD), w tym 1155 pacjentów leczonych produktem Wellbutrin XR i 1868 pacjentów leczonych preparatem Wellbutrin SR.

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W siedmiu z tych badań sprawdzano skuteczność produktu Wellbutrin XR: 3 były prowadzone w UE z zastosowaniem dawek do 300 mg/dobę, a 4 w USA z zastosowaniem zmiennego dawkowania do 450 mg/dobę. Jako dodatkowe źródło informacji uznaje się dziewięć badań dotyczących stosowania produktu Wellbutrin SR w leczeniu MDD, na podstawie biorównoważności tabletek produktów Wellbutrin XR (raz na dobę) i SR (dwa razy na dobę). Wellbutrin XR wykazał statystyczną przewagę nad placebo, mierzona jako poprawę w całkowitym wyniku MADRS (ang. Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) w jednym z dwóch identycznych badań z zastosowaniem dawek w zakresie 150-300 mg. Wskaźniki odpowiedzi i remisji były również statystycznie znamiennie większe po zastosowaniu produktu Wellbutrin XR w porównaniu z placebo. W trzecim badaniu u osób w podeszłym wieku statystyczna wyższość nad placebo nie została osiągnięta dla pierwszorzędowego parametru, średniej zmiany w porównaniu ze stanem wyjściowym w MADRS (punkt końcowy ang.

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

LOCF – Last Observation Carried Forward), chociaż statystycznie znamienne wyniki były widoczne w analizie drugiego rzędu („Obserwowanego przypadku”). Znaczące korzyści zostały wykazane w zakresie pierwszorzędowych punktów końcowych w 2 z 4 badań przeprowadzonych w USA z produktem Wellbutrin XR (300-450 mg). Spośród dwóch pozytywnych badań, jedno było kontrolowane placebo u pacjentów z MDD, a jedno było aktywnie kontrolowanym badaniem u pacjentów z MDD. W badaniu zapobiegania nawrotom pacjenci odpowiadający na ośmiotygodniowe leczenie produktem Wellbutrin SR (300 mg/dobę) w fazie otwartej byli przydzielani losowo do grupy Wellbutrin SR lub placebo na kolejne 44 tygodnie leczenia. Wellbutrin SR wykazał statystycznie znamienną wyższość w porównaniu do placebo (p<0,05) w zakresie pierwszorzędowego kryterium wyniku. Skuteczność działania podczas 44- tygodniowego, podwójnie zaślepionego okresu obserwacji wynosiła odpowiednio 64% i 48% dla produktu Wellbutrin SR i dla placebo.

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bezpieczeństwo stosowania Obserwowany prospektywnie odsetek wrodzonych wad serca po prenatalnej ekspozycji na bupropion podawany w pierwszym trymestrze ciąży, zamieszczony w międzynarodowym Rejestrze Ciąż wyniósł 9/675 (1,3%). W badaniu retrospektywnym u ponad tysiąca pacjentek przyjmujących bupropion w pierwszym trymestrze ciąży nie wykazano większego odsetka wad wrodzonych u płodów lub wrodzonych wad układu sercowo-naczyniowego niż po zastosowaniu innych leków przeciwdepresyjnych. Analiza retrospektywna danych z Krajowego Badania nad Profilaktyką Wad Wrodzonych (ang. National Birth Defects Prevention Study) wskazuje na statystycznie istotną zależność między występowaniem wady serca dotyczącej odpływu lewokomorowego u dziecka a zgłoszonym przez matkę stosowaniem bupropionu we wczesnym okresie ciąży. Nie zaobserwowano związku pomiędzy stosowaniem bupropionu przez matkę a występowaniem jakichkolwiek innych wad serca lub wszystkich typów złożonych wad serca.

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dalsza analiza danych z badania wad wrodzonych przeprowadzonego przez Slone Epidemiology Centre (ang. Slone Epidemiology Centre Birth Defects Study) nie wykazała statystycznie istotnego zwiększenia częstości występowania wad odpływu lewokomorowego po stosowaniu bupropionu przez matkę. Stwierdzono natomiast statystycznie istotną zależność między występowaniem wad przegrody międzykomorowej a stosowaniem samego bupropionu w pierwszym trymestrze ciąży. W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników nie zaobserwowano po porównaniu z placebo klinicznie znaczącego wpływu na odcinek QTcF bupropionu w tabletkach o zmodyfikowanym uwalnianiu (450 mg/dobę) po 14 dniach podawania (przy osiągniętym stanie stacjonarnym).

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom 300 mg chlorowodorku bupropionu w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu raz na dobę, maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) około 160 ng/ml obserwowane było po około 5 godzinach. W stanie stacjonarnym wartości Cmax i AUC hydroskybupropionu są odpowiednio około 3 i 14 razy większe niż te wartości dla bupropionu. Cmax treohydrobupropionu w stanie stacjonarnym jest podobna do Cmax bupropionu, wartość AUC treohydrobupropionu jest około 5 razy większa niż AUC bupropionu, podczas gdy stężenia erytrohydrobupropionu w osoczu są porównywalne do stężeń bupropionu. Maksymalne stężenie w osoczu hydroksybupropionu osiągane jest po 7 godzinach, podczas gdy treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu osiągane jest po 8 godzinach.

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartości Cmax i AUC bupropionu i jego aktywnych metabolitów hydroksybupropionu i treohydrobupropionu wzrastają proporcjonalnie w zakresie dawek 50-200 mg po podaniu pojedynczej dawki i w zakresie dawek 300-450 mg/dobę po podawaniu długotrwałym. Całkowita biodostępność bupropionu nie jest znana; chociaż dane dotyczące wydalania z moczem wskazują, że przynajmniej 87% dawki bupropionu jest wchłaniane. Podanie bupropionu w formie tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu w trakcie posiłku nie wywiera wpływu na jego wchłanianie. Dystrybucja Bupropion jest szeroko dystrybuowany, a objętość dystrybucji wynosi około 2000 l. Bupropion, hydroksybupropion i treohydrobupropion wiążą się z białkami w stopniu umiarkowanym (odpowiednio 84%, 77% i 42%). Bupropion i jego czynne metabolity są wydzielane w mleku kobiet karmiących. Badania przeprowadzone na zwierzętach wskazują, że bupropion i jego czynne metabolity przenikają przez barierę krew-mózg i barierę łożyskową.

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania tomografii pozytonowej emisyjnej u zdrowych ochotników wskazują, że bupropion przenika do ośrodkowego układu nerwowego i wiąże się z przekaźnikiem zwrotnego wychwytu dopaminy w prążkowiu (około 25% podczas stosowania dawki 150 mg dwa razy na dobę). Metabolizm Bupropion jest w dużym stopniu metabolizowany w organizmie człowieka. W osoczu zidentyfikowano trzy aktywne farmakologicznie metabolity: hydroksybupropion i aminoalkoholowe izomery - treohydrobupropion i erytrohydrobupropion. Mogą mieć one znaczenie kliniczne, ponieważ ich stężenie w osoczu jest duże lub większe niż stężenie bupropionu. Czynne metabolity są dalej metabolizowane do postaci nieczynnych (niektóre z nich nie zostały w pełni scharakteryzowane, ale mogą obejmować formy sprzężone) i wydalane z moczem. Badania in vitro wykazują, że bupropion jest metabolizowany do głównego czynnego metabolitu - hydroksybupropionu przede wszystkim przez izoenzym CYP2B6, podczas gdy izoenzymy CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 i 2E1 biorą udział w metabolizmie leku w mniejszym stopniu.

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W odróżnieniu, powstawanie treohydrobupropionu obejmuje redukcję grupy karbonylowej, ale izoenzymy cytochromu P450 nie biorą w tym udziału (patrz punkt 4.5). Nie badano potencjału działania hamującego treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu na izoenzymy cytochromu P450. Bupropion i hydroksybupropion są inhibitorami izoenzymu CYP2D6. Wartości Ki wynoszą dla nich odpowiednio 21 i 13,3 µM (patrz punkt 4.5). Bupropion wykazał indukcję własnego metabolizmu u zwierząt podczas przedłużonego podawania. U ludzi nie znaleziono dowodów na indukcję enzymów przez bupropion lub hydroksybupropion w grupie ochotników lub pacjentów otrzymujących zalecane dawki bupropionu przez 10 do 45 dni. Eliminacja U ludzi, po doustnym podaniu dawki 200 mg 14C-bupropionu, 87% i 10% dawki radioaktywnej znalazło się odpowiednio w moczu i kale. Część dawki bupropionu wydalana w formie niezmienionej stanowiła tylko 0,5%, co jest zgodne są z dużym stopniem metabolizmu bupropionu.

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Mniej niż 10% znakowanej 14C dawki występowało w moczu jako czynne metabolity. Średni klirens po doustnym podaniu chlorowodorku bupropionu wynosi około 200 l/h, a średni okres półtrwania bupropionu w fazie eliminacji około 20 godzin. Okres półtrwania hydroksybupropionu w fazie eliminacji wynosi około 20 godzin. Okresy półtrwania treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu w fazie eliminacji są dłuższe (odpowiednio 37 i 33 godziny), a wartości AUC w stanie stacjonarnym są odpowiednio 8 i 1,6 razy większe niż dla bupropionu. Stan stacjonarny bupropionu i jego metabolitów jest osiągany w ciągu 8 dni. Nierozpuszczalna otoczka tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu może pozostać nienaruszona w trakcie pasażu przez przewód pokarmowy i wydalona z kałem. Szczególne grupy pacjentów: Zaburzenia czynności nerek Wydalanie bupropionu i jego głównych czynnych metabolitów może być zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ograniczone dane dotyczące pacjentów z krańcową niewydolnością nerek lub umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wskazują, że ekspozycja na bupropion i (lub) jego metabolity została zwiększona (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetyka bupropionu i jego czynnych metabolitów nie różni się statystycznie istotnie pomiędzy pacjentami z łagodną lub umiarkowaną marskością wątroby a zdrowymi ochotnikami, jednakże zaobserwowano większe zróżnicowanie pomiędzy poszczególnymi osobami (patrz punkt 4.4). U pacjentów z ciężką marskością wątroby Cmax i AUC bupropionu były istotnie większe (odpowiednio przeciętnie o około 70% i 3 razy) oraz były bardziej zróżnicowane niż w grupie zdrowych ochotników; dłuższy był również średni okres półtrwania (o około 40%). W przypadku hydroksybupropionu średnia wartość Cmax była mniejsza (o około 70%), średnia wartość AUC wykazywała tendencję zwyżkową (o około 30%), środkowy Tmax był opóźniony (o około 20 godzin) i średnie wartości okresów półtrwania były dłuższe (około 4 razy) w porównaniu do zdrowych ochotników.

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W przypadku treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu średnia wartość Cmax wykazywała tendencję zniżkową (o około 30%), średnia wartość AUC wykazywała tendencję zwyżkową (o około 50%), środkowy Tmax był opóźniony (o około 20 godzin) i średni okres półtrwania był dłuższy (około dwukrotnie) w porównaniu do wartości u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.3). Pacjenci w podeszłym wieku W wyniku badań farmakokinetycznych przeprowadzonych u pacjentów w podeszłym wieku otrzymano bardzo zróżnicowane rezultaty. Badanie z zastosowaniem pojedynczej dawki wykazało, że farmakokinetyka bupropionu i jego metabolitów u pacjentów w podeszłym wieku nie różni się od obserwowanej u młodszych pacjentów dorosłych. Kolejne badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej i wielokrotnej dawki sugerowało, że akumulacja bupropionu i jego metabolitów może w większym stopniu występować u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w tolerancji pomiędzy pacjentami w wieku podeszłym a pacjentami młodszymi, nie można jednak wykluczyć występowania większej wrażliwości u pacjentów starszych (patrz punkt 4.4). Uwalnianie bupropionu in-vitro w obecności alkoholu Badania in vitro wykazały, że w obecności dużych stężeń alkoholu (do 40%), bupropion uwalniany jest szybciej z postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu (do 20% w ciągu 2 godzin) (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksycznego działania na rozród u szczurów, z zastosowaniem dawki odpowiadającej maksymalnej dawce zalecanej u ludzi (na podstawie systemowych danych o ekspozycji), nie stwierdzono niepożądanego działania na płodność, ciążę i rozwój płodowy. W badaniach toksycznego działania na rozród u królików, którym podawano dawkę do 7 razy większą niż maksymalna dawka zalecana u ludzi wyrażona w mg/m2 (brak danych systemowych dotyczących ekspozycji), stwierdzono wyłącznie nieznaczne zwiększenie częstości zaburzeń układu szkieletowego (częstsze przypadki typowych zmian anatomicznych obejmujących dodatkowe żebro piersiowe i opóźnione kostnienie paliczków). Ponadto, po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic stwierdzano zmniejszenie masy ciała płodów.

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach eksperymentalnych przeprowadzonych na zwierzętach z zastosowaniem bupropionu stwierdzono, że lek ten w dawkach kilkakrotnie większych niż dawki terapeutyczne stosowane u ludzi powodował między innymi następujące objawy zależne od podanej dawki: ataksja i drgawki u szczurów, ogólne osłabienie, drżenia i wymioty u psów oraz zwiększona śmiertelność u obu gatunków. Z powodu działania indukującego na enzymy, które występuje u zwierząt a nie występuje u ludzi, narażenie ogólnoustrojowe zwierząt było podobne do narażenia obserwowanego u ludzi podczas stosowania maksymalnych zalecanych dawek. Obserwowane w badaniach na zwierzętach zmiany w wątrobie odzwierciedlały działanie indukcyjne na enzymy wątrobowe. W zakresie zalecanych u ludzi dawek nie stwierdzono działania indukcyjnego bupropionu na jego własny metabolizm. To sugeruje, że powyższe obserwacje u zwierząt laboratoryjnych mają ograniczone znaczenie w ocenie ryzyka stosowania bupropionu.

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane dotyczące genotoksyczności wskazują, że bupropion jest słabym mutagenem u bakterii, jednakże nie działa mutagennie u ssaków. Z tego powodu nie występują obawy o działanie genotoksyczne u człowieka. Badania na szczurach i myszach potwierdzają brak działania rakotwórczego u tych gatunków.

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Alkohol poliwinylowy Glicerolu dibehenian Skład otoczki: Otoczka wewnętrzna: Etyloceluloza Powidon K-90 Makrogol 1450 Otoczka zewnętrzna: Kopolimeru kwasu metakrylowego i akrylanu etylu (1:1) dyspersja (Eudragit L30D-55) Krzemu dwutlenek Trietylu cytrynian Tusz: Opacode S-1-17823 szelak (20% estryfikowany) żelaza tlenek czarny (E-172) amonu wodorotlenek (28%) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Białe, nieprzezroczyste butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE), zawierające pojemnik osuszający z połączeniem węgla/żelu krzemionkowego, zamknięte zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, które zawiera uszczelniającą membranę.

CHPL leku Wellbutrin XR, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu, 300 mg

Dane farmaceutyczne

7, 30, 90 i 90 (3x30) tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mysimba, 8 mg + 90 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 8 mg naltreksonu chlorowodorku, co odpowiada 7,2 mg naltreksonu, oraz 90 mg bupropionu chlorowodorku, co odpowiada 78 mg bupropionu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 73,2 mg laktozy (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu. Niebieskie, obustronnie wypukłe, okrągłe tabletki o średnicy 12-12,2 mm z wytłoczonym napisem „NB-890” na jednej stronie.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Mysimba jest wskazany do stosowania jako uzupełnienie diety o obniżonej kaloryczności i zwiększonej aktywności fizycznej w celu obniżenia masy ciała u pacjentów dorosłych (w wieku ≥18 lat) z wyjściową wartością wskaźnika masy ciała (BMI, body mass index ) wynoszącą:  ≥30 kg/m 2 (otyłość),  ≥27 kg/m 2 do <30 kg/m 2 (nadwaga), jeśli u pacjenta występuje jedna lub więcej chorób związanych z otyłością (np. cukrzyca typu 2, dyslipidemia, wyrównane nadciśnienie tętnicze). Produkt leczniczy Mysimba należy odstawić po 16 tygodniach stosowania, jeśli masa ciała pacjenta nie uległa obniżeniu o co najmniej 5% początkowej masy ciała (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Po rozpoczęciu leczenia dawkę należy stopniowo zwiększać w okresie 4 tygodni w następujący sposób:  I tydzień leczenia: jedna tabletka rano  II tydzień leczenia: jedna tabletka rano i jedna tabletka wieczorem  III tydzień leczenia: dwie tabletki rano i jedna tabletka wieczorem  IV tydzień leczenia i następne: dwie tabletki rano i dwie tabletki wieczorem Maksymalna zalecana dawka dobowa produktu leczniczego Mysimba to dwie tabletki dwa razy na dobę, co odpowiada dawce całkowitej naltreksonu chlorowodorku wynoszącej 32 mg i dawce całkowitej bupropionu chlorowodorku wynoszącej 360 mg. Konieczność dalszego stosowania omawianego produktu leczniczego należy zweryfikować po 16 tygodniach (patrz punkt 4.1), a następnie weryfikować raz w roku. Pominięcie przyjęcia leku W przypadku pominięcia dawki, nie należy przyjmować dawki dodatkowej, a kolejną dawkę przyjąć o zwykłej porze.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Dawkowanie

Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku powyżej 65 lat) U pacjentów w wieku powyżej 65 lat skojarzenie naltrekson + bupropion należy stosować z zachowaniem ostrożności, natomiast u pacjentów w wieku powyżej 75 lat stosowanie go jest niezalecane (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek maksymalna zalecana dawka dobowa skojarzenia naltrekson + bupropion wynosi dwie tabletki (jedna tabletka rano i jedna tabletka wieczorem) (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Zaleca się, aby pacjenci z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego rozpoczęli leczenie od jednej tabletki przyjmowanej rano przez pierwszy tydzień leczenia i zwiększyli dawkę do jednej tabletki rano i jednej tabletki wieczorem od 2. tygodnia.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Dawkowanie

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek zmniejszenie dawki nie jest konieczne. Przed rozpoczęciem stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion u osób, u których występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek, szczególnie u chorych na cukrzycę i osób w podeszłym wieku, należy oznaczyć szacunkowy wskaźnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate, eGFR). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu lekkim maksymalna dobowa dawka skojarzenia naltrekson + bupropion to dwie tabletki (jedna tabletka rano i jedna tabletka wieczorem) (patrz punkty 4.4. i 5.2).

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Dawkowanie

Zaleca się, aby pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu lekkim rozpoczęli leczenie od jednej tabletki przyjmowanej rano przez pierwszy tydzień leczenia i zwiększyli dawkę do jednej tabletki rano i jednej tabletki wieczorem od 2. tygodnia. Stopień zaburzeń czynności wątroby należy ocenić na podstawie skali Child-Pugha. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności skojarzenia naltrekson + bupropion u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. W związku z tym skojarzenia naltrekson + bupropion nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Tabletki najlepiej przyjmować podczas posiłku (patrz punkt 5.2). Tabletek nie należy przecinać, żuć ani rozgryzać.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Niewyrównane nadciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.4).  Padaczka obecnie lub napady drgawek w wywiadzie (patrz punkt 4.4).  Guz nowotworowy w ośrodkowym układzie nerwowym.  Okres bezpośrednio po nagłym odstawieniu alkoholu lub benzodiazepin u osoby uzależnionej.  Choroba afektywna dwubiegunowa w wywiadzie.  Przyjmowanie bupropionu lub naltreksonu w innym wskazaniu aniżeli obniżenie masy ciała.  Żarłoczność psychiczna lub jadłowstręt psychiczny — występujące obecnie lub w przeszłości.  Uzależnienie od długotrwale przyjmowanych opioidów (patrz punkty 4.4 i 4.5) lub agonistów receptora opioidowego (np. metadonu) oraz okres bezpośrednio po nagłym odstawieniu opioidów u osoby uzależnionej.  Przyjmowanie inhibitorów monoaminooksydazy (inhibitorów MAO).

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Przeciwwskazania

Od odstawienia inhibitorów MAO do rozpoczęcia przyjmowania skojarzenia naltrekson + bupropion powinno upłynąć co najmniej 14 dni (patrz punkt 4.5).  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2).  Schyłkowa niewydolność nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bezpieczeństwo i tolerancję skojarzenia naltrekson + bupropion należy oceniać w regularnych odstępach czasu. Stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion należy przerwać, jeśli istnieją problemy związane z bezpieczeństwem stosowania lub tolerancją produktu, w tym problemy z podwyższonym ciśnieniem tętniczym (patrz punkt 4.8). Samobójstwo i zachowania samobójcze W skład skojarzenia naltrekson + bupropion wchodzi bupropion. W niektórych krajach buproprion jest wskazany w leczeniu depresji. W przeprowadzonej metaanalizie badań klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, prowadzonych w celu oceny stosowania leków przeciwdepresyjnych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazano, że w podgrupie pacjentów w wieku poniżej 25 lat ryzyko zachowań samobójczych było większe w przypadku przyjmowania leków przeciwdepresyjnych niż w przypadku przyjmowania placebo.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Chociaż w badaniach klinicznych trwających do 56 tygodni, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w których oceniano stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion w leczeniu otyłości u dorosłych pacjentów, nie odnotowano ani jednego samobójstwa lub próby samobójczej u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion, to po wprowadzeniu do obrotu produktów zawierających skojarzenie naltrekson + bupropion zgłaszano przypadki zachowań samobójczych (w tym myśli samobójczych) u pacjentów w każdym wieku otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion. W trakcie leczenia skojarzeniem naltrekson + bupropion, szczególnie na jego początku i po każdej zmianie dawki, zaleca się dokładną obserwację pacjentów, zwłaszcza pacjentów z grupy wysokiego ryzyka. Pacjentów (a także ich opiekunów) należy poinformować o konieczności bacznej obserwacji pacjenta pod kątem jakiegokolwiek pogorszenia stanu klinicznego, wystąpienia zachowań lub myśli samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a także o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza, gdyby takie objawy wystąpiły.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Napady drgawkowe Stosowanie bupropionu wiąże się z proporcjonalnym do dawki ryzykiem wystąpienia napadów drgawkowych, przy czym w przypadku bupropionu w postaci o przedłużonym uwalnianiu (ang. sustained release, SR) w dawce 300 mg oszacowana częstość występowania napadów wynosi 0,1%. Po jednorazowym podaniu dawki 180 mg bupropionu w postaci tabletek zawierających skojarzenie naltrekson + bupropion, stężenie bupropionu i jego metabolitów w osoczu osiąga podobne wartości jak po jednorazowym podaniu dawki 150 mg bupropionu w postaci SR. Nie przeprowadzono natomiast żadnego badania w celu porównania wartości stężenia bupropionu i jego metabolitów w osoczu po podaniu wielokrotnym skojarzenia naltrekson + bupropion w postaci tabletek, z wartościami osiąganymi po podaniu bupropionu w postaci tabletek SR.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ nie wiadomo, czy za ryzyko wystąpienia napadu drgawkowego po podaniu bupropionu odpowiedzialny jest bupropion, czy któryś z jego metabolitów, a ponadto nie ma żadnych danych, które wykazywałyby podobny poziom stężeń w osoczu po podaniu wielokrotnym, nie ma pewności, czy w przypadku stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion w dawkach wielokrotnych stwierdza się podobną częstość występowania napadów drgawkowych co w przypadku stosowania bupropionu w postaci SR w dawce 300 mg. W badaniach klinicznych częstość występowania napadów drgawkowych u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion wynosiła około 0,06% (2/3239 osób), a u pacjentów otrzymujących placebo — 0,00% (0/1515 osób). Ani przytoczona powyżej częstość występowania napadów drgawkowych, ani częstość występowania napadów u pacjentów, którzy otrzymali skojarzenie naltrekson + bupropion w szeroko zakrojonym badaniu klinicznym oceniającym parametry sercowo-naczyniowe (CVOT) nie była wyższa od częstości występowania napadów w przypadku stosowania bupropionu w monoterapii w zarejestrowanych dawkach.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko napadów drgawkowych zależy ponadto od czynników leżących po stronie pacjenta, sytuacji klinicznej oraz od stosowanych jednocześnie innych produktów leczniczych, co należy wziąć pod uwagę podejmując decyzję o rozpoczęciu leczenia skojarzeniem naltrekson + bupropion. Skojarzenie naltrekson + bupropion należy odstawić i nie wolno go ponownie włączać, jeśli w trakcie jego stosowania wystąpił u pacjenta napad drgawek. Należy z rozwagą przepisywać skojarzenie naltrekson + bupropion pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do występowania napadów drgawkowych, w tym:  uraz głowy w wywiadzie;  nadużywanie alkoholu lub uzależnienie od kokainy bądź innych substancji stymulujących;  ponieważ stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion może prowadzić do zmniejszenia stężenia glukozy we krwi u chorych na cukrzycę, dawkowanie insuliny i (lub) doustnych przeciwcukrzycowych produktów leczniczych należy u tych chorych zweryfikować w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii, która może predysponować do napadów drgawkowych;  jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych mogących obniżać próg drgawkowy, w tym przeciwpsychotycznych produktów leczniczych, przeciwdepresyjnych produktów leczniczych, przeciwmalarycznych produktów leczniczych, tramadolu, teofiliny, glikokortykosteroidów podawanych ogólnie, chinolonów oraz przeciwhistaminowych produktów leczniczych o działaniu sedacyjnym.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia skojarzeniem naltrekson + bupropion spożycie alkoholu należy ograniczyć do minimum bądź całkowicie z niego zrezygnować. Pacjenci otrzymujący analgetyki opioidowe Skojarzenia naltrekson + bupropion nie wolno podawać pacjentom leczonym przewlekle opioidami (patrz punkt 4.3). W przypadku konieczności rozpoczęcia długotrwałego leczenia opioidami, skojarzenie naltrekson + bupropion należy odstawić. U pacjentów wymagających okresowego leczenia opioidami skojarzenie naltrekson + bupropion należy na ten czas odstawić, a dawki podawanego opioidu nie należy zwiększać powyżej poziomu dawki standardowej. W badaniach klinicznych dotyczących skojarzenia naltrekson + bupropion niedozwolone było przyjmowanie opioidowych ani opioidopodobnych produktów leczniczych, w tym przeciwbólowych i przeciwkaszlowych.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Pomimo tego, około 12% pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych dotyczących skojarzenia naltrekson + bupropion przyjmowało opioidowy lub opioidopodobny produkt leczniczy, przy czym większość z nich kontynuowała leczenie stosowane w badaniu bez przerywania przyjmowania skojarzenia naltrekson + bupropion, bez niepożądanych konsekwencji. Próba przełamania blokady receptorów opioidowych Próba przełamania blokady receptorów opioidowych wywołanej przez naltrekson poprzez podanie dużych ilości opioidów egzogennych jest bardzo niebezpieczna i może prowadzić do śmiertelnego przedawkowania opioidów lub zagrażającego życiu zatrucia opioidami (np. zatrzymanie oddechu, zapaść krążeniowa). Pacjenci powinni mieć świadomość tego, że po zakończeniu stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion mogą być bardziej wrażliwi na mniejsze dawki opioidów.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje alergiczne W badaniach klinicznych dotyczących bupropionu opisywano przypadki reakcji anafilaktycznych/rzekomonafilaktycznych cechujących się takimi objawami, jak świąd, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy i duszność, które wymagały pomocy lekarskiej. Ponadto, po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano rzadkie zgłoszenia spontaniczne o przypadkach rumienia wielopostaciowego i wstrząsu anafilaktycznego związanych ze stosowaniem bupropionu. W przypadku wystąpienia objawów reakcji alergicznej, rzekomoanafilaktycznej lub anafilaktycznej (np. wysypki skórnej, świądu, pokrzywki, bólu w klatce piersiowej, obrzęku i duszności) podczas stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion, należy przerwać jego przyjmowanie i skonsultować się z lekarzem. Opisywano przypadki bólów stawowych, bólów mięśniowych z wysypką i innymi objawami wskazującymi na nadwrażliwość typu opóźnionego w związku ze stosowaniem bupropionu. Objawy te mogą przypominać chorobę posurowiczą.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenta należy poinformować o tym, że w przypadku wystąpienia powyższych objawów powinien on powiadomić lekarza, który przepisał mu omawiany produkt leczniczy. W przypadku podejrzenia choroby posurowiczej, skojarzenie naltrekson + bupropion należy odstawić. Ciężkie skórne działania niepożądane (ang. severe cutaneous adverse reactions , SCAR) Zgłaszano związane z leczeniem skojarzonym naltreksonem + bupropionem, ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR), takie jak zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome , SJS) oraz ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. acute generalized exanthematous pustulosis , AGEP), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych reakcji skórnych oraz dokładnie monitorować pod kątem ich występowania.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących występowanie tych reakcji, należy natychmiast odstawić leczenie skojarzone naltreksonem + bupropionem i rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia (w stosownych przypadkach). Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja, taka jak SJS lub AGEP, podczas stosowania leczenia skojarzonego naltreksonem + bupropionem, nie wolno w żadnym czasie ponownie rozpoczynać tego leczenia u pacjenta. Wzrost ciśnienia tętniczego W badaniach klinicznych fazy III dotyczących stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion obserwowano wczesne, przemijające średnie wzrosty skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego do średnio 1 mm Hg w stosunku do wartości wyjściowych. W badaniu klinicznym oceniającym parametry sercowo-naczyniowe (CVOT) obejmującym pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zdarzenia sercowo-naczyniowego zaobserwowano średni wzrost skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego do około 1 mmHg w stosunku do wartości początkowych, w porównaniu do grupy leczonej placebo.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Specjalne środki ostrozności

W praktyce klinicznej, podczas stosowania innych produktów leczniczych zawierających bupropion opisywano przypadki nadciśnienia tętniczego, u części pacjentów ciężkiego i wymagającego natychmiastowego leczenia. Ponadto po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki występowania przełomu nadciśnieniowego w trakcie początkowej fazy dostosowywania dawki w przypadku stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion. Przed rozpoczęciem stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion należy wykonać pomiar ciśnienia tętniczego i tętna, który w trakcie stosowania tego produktu leczniczego należy regularnie powtarzać w odstępach czasu ogólnie przyjętych w praktyce klinicznej. W przypadku wystąpienia klinicznie istotnego i nieustępującego wzrostu ciśnienia tętniczego lub częstości tętna wskutek stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion, produkt ten należy odstawić.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z wyrównanym nadciśnieniem tętniczym, skojarzenie naltrekson + bupropion należy stosować z zachowaniem ostrożności, natomiast u pacjentów z niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Choroby układu krążenia Brak jest doświadczenia klinicznego, które pozwoliłoby ustalić bezpieczeństwo stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion u pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego, z niestabilną chorobą serca lub zastoinową niewydolnością serca w III lub IV klasie NYHA. U pacjentów z czynną chorobą wieńcową (np. z aktualnie występującą dławicą piersiową lub po przebytym niedawno zawale mięśnia sercowego) oraz u pacjentów z chorobami naczyniowymi mózgu w wywiadzie, skojarzenie naltrekson + bupropion należy stosować z zachowaniem ostrożności.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Zespół Brugadów Bupropion może spowodować ujawnienie zespołu Brugadów, rzadkiej, uwarunkowanej genetycznie choroby dotyczącej kanałów sodowych serca z charakterystycznymi zmianami w zapisie EKG (blok prawej odnogi pęczka Hisa oraz uniesienie odcinka ST w odprowadzeniu prawym przedkomorowym), mogącego prowadzić do zatrzymania akcji serca lub do nagłej śmierci. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zespołem Brugadów lub z zatrzymaniem akcji serca lub przypadkiem nagłej śmierci w wywiadzie rodzinnym. Hepatotoksyczność W zakończonych badaniach klinicznych dotyczących stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion, w których dawki dobowe naltreksonu chlorowodorku wynosiły od 16 mg do 48 mg, zgłoszono zaburzenia wątroby wywołane przez leki (ang. drug-induced liver injury, DILI). Dodatkowo wystąpiły przypadki wzrostu aktywności enzymów wątrobowych odnotowane w raportach opracowanych po wprowadzeniu produktów do obrotu.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjent, u którego podejrzewa się DILI, powinien przerwać przyjmowanie skojarzenia naltrekson + bupropion. Pacjenci w podeszłym wieku Do badań klinicznych dotyczących skojarzenia naltrekson + bupropion nie włączono dostatecznie dużej liczby pacjentów wieku 65 lat i powyżej, aby można było ustalić, czy reagują oni odmiennie na przyjmowanie tego skojarzenia substancji czynnych niż pacjenci w młodszym wieku. Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej podatni na wystąpienie działań niepożądanych naltreksonu i bupropionu w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Ponieważ naltrekson i bupropion wydalane są głównie przez nerki, ryzyko wystąpienia działań niepożądanych podczas przyjmowania skojarzenia naltrekson + bupropion może być zwiększone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, który to stan częściej występuje u osób w podeszłym wieku.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego też względu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, skojarzenie naltrekson + bupropion należy stosować z zachowaniem ostrożności, natomiast u pacjentów w wieku powyżej 75 lat stosowanie go jest niezalecane. Zaburzenia czynności nerek Skojarzenie naltrekson + bupropion nie było szeroko badane u pacjentów z niewydolnością nerek. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest przeciwwskazane. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek maksymalna zalecana dawka dobowa skojarzenia naltrekson + bupropion powinna zostać obniżona, ponieważ stężenia leków u tych pacjentów mogą być podwyższone, co może spowodować wzrost częstości działań niepożądanych (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Przed rozpoczęciem stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion u osób ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń czynności nerek, szczególnie u chorych na cukrzycę i osób w podeszłym wieku, należy oznaczyć szacunkowy wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR).

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności wątroby Skojarzenie naltrekson + bupropion nie było badane na szeroką skalę u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest przeciwwskazane, a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby — jest niezalecane (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2). U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby maksymalną dobową dawkę skojarzenia naltrekson + bupropion należy zmniejszyć, gdyż u tych pacjentów może występować wyższe stężenie leku, co mogłoby spowodować zwiększenie niepożądanych działań leku (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zespół serotoninowy Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie zespołu serotoninowego – stanu potencjalnie zagrażającego życiu – podczas jednoczesnego stosowania naltreksonu/bupropionu z lekami o działaniu serotoninergicznym, takimi jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor, SSRI) albo inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitor, SNRI) (patrz punkt 4.5 i 4.8).

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli jednoczesne leczenie z zastosowaniem innych leków o działaniu serotoninergicznym jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważną obserwację pacjenta, w szczególności w momencie rozpoczęcia leczenia i podczas zwiększania dawki. Zespół serotoninowy może obejmować zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, omamy, śpiączka), zaburzenia czynności układu autonomicznego (np. tachykardia, niestabilne ciśnienie krwi, hipertermia), zaburzenia czynności układu nerwowo-mięśniowego (np. hiperrefleksja, zaburzenia koordynacji, sztywność) lub objawy ze strony układu pokarmowego (np. nudności, wymioty, biegunka). W przypadku podejrzenia wystąpienia zespołu serotoninowego należy rozważyć przerwanie leczenia. Objawy neuropsychiatryczne i aktywacja manii U pacjentów z zaburzeniami nastroju, którzy z powodu dużego zaburzenia depresyjnego byli leczeni innymi, podobnymi do omawianego, produktami leczniczymi, opisywano przypadki aktywacji manii i hipomanii.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Aktywacji manii lub hipomanii nie obserwowano w badaniach klinicznych prowadzonych w celu oceny działania skojarzenia naltrekson + bupropion stosowanego u pacjentów otyłych, z których to badań wykluczone były osoby otrzymujące przeciwdepresyjne produkty lecznicze. U pacjentów z epizodem maniakalnym w wywiadzie, skojarzenie naltrekson + bupropion należy stosować z zachowaniem ostrożności. Zgłaszano występowanie napadów paniki podczas stosowania naltreksonu + bupropionu, w szczególności u pacjentów ze stwierdzonymi w wywiadzie zaburzeniami psychicznymi. Przypadki te występowały najczęściej w początkowej fazie dostosowywania dawki i po zmianie dawki. U pacjentów ze stwierdzonymi w wywiadzie zaburzeniami psychicznymi należy stosować naltrekson + bupropion z zachowaniem ostrożności. Z danych uzyskanych w badaniach na zwierzętach wynika, że bupropion wykazuje właściwości mogące sprzyjać jego nadużywaniu.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Z przeprowadzonych badań skłonności do nadużywania bupropionu przez ludzi oraz z obszernych danych na temat stosowania bupropionu w warunkach codziennej praktyki klinicznej wynika jednak, że bupropion cechuje mały potencjał do jego nadużywania. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion wiąże się z sennością i epizodami utraty przytomności, czasami spowodowanymi przez napad drgawkowy. Pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w trakcie leczenia skojarzeniem naltrekson + buproprion, w szczególności na początku leczenia lub podczas fazy dostosowywania dawki. Pacjentom, u których wystąpią zawroty głowy, senność, utrata przytomności lub napad drgawkowy należy zalecić unikanie prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn do czasu ustąpienia działań niepożądanych. Alternatywnie, można rozważyć przerwanie leczenia (patrz punkt 4.7 i 4.8).

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Laktoza Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, wrodzonym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inhibitory monoaminooksydazy (inhibitory MAO) Ponieważ inhibitory monoaminooksydazy typu A i typu B również nasilają przewodnictwo w szlakach katecholaminergicznych, choć w odmiennym od bupropionu mechanizmie, skojarzenia naltrekson + bupropion nie wolno stosować jednocześnie z inhibitorami MAO (patrz punkt 4.3). Opioidowe leki przeciwbólowe Stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest przeciwwskazane u pacjentów przewlekle leczonych opioidami lub agonistami opioidów (np. metadonem), a także w okresie bezpośrednio po nagłym odstawieniu opioidów (patrz punkt 4.3). Ze względu na antagonistyczne działanie naltreksonu na receptory opioidowe pacjenci przyjmujący skojarzenie naltrekson + bupropion mogą nie odnosić pełnych korzyści z przyjmowania produktów leczniczych zawierających opioidy, takich jak leki na kaszel i przeziębienie, leki przeciwbiegunkowe czy analgetyki opioidowe.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Interakcje

U pacjentów wymagających przerywanego (okresowego) leczenia opioidami, skojarzenie naltrekson + bupropion należy na ten czas odstawić, a dawki podawanego opioidu nie należy zwiększać powyżej dawki standardowej (patrz punkt 4.4). W przypadku konieczności prowadzenia przewlekłego leczenia opioidami, skojarzenie naltrekson + bupropion należy odstawić. Skojarzenie naltrekson + bupropion można zacząć stosować z zachowaniem ostrożności po upływie 7 do 10 dni od odstawienia przewlekle stosowanych opioidów, aby zapobiec wystąpieniu objawów odstawiennych. Substancje czynne metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450 Bupropion jest metabolizowany do swojego głównego, farmakologicznie czynnego metabolitu — hydroksybupropionu — przez izoenzym 2B6 cytochromu P450, czyli przez izoenzym CYP2B6, w związku z czym w trakcie stosowania omawianego produktu leczniczego istnieje możliwość wystąpienia interakcji przy jednoczesnym stosowaniu produktów leczniczych indukujących lub hamujących aktywność izoenzymu CYP2B6.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Interakcje

Choć bupropion nie jest metabolizowany przez izoenzym CYP2D6, to zarówno on sam, jak i jego główny metabolit — hydroksybupropion — hamują szlak przemian metabolicznych katalizowanych przez izoenzym CYP2D6 i dlatego mogą wpływać na działanie produktów leczniczych metabolizowanych przez ten izoenzym. Substraty izoenzymu CYP2D6 W jednym z badań klinicznych, skojarzenie naltrekson + bupropion (w dawce dobowej 32 mg naltreksonu chlorowodorku i 360 mg bupropionu chlorowodorku) podawano jednocześnie z metoprololem w dawce 50 mg (metoprolol jest substratem izoenzymu CYP2D6). W wyniku przeprowadzonego badania stwierdzono, że stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jednocześnie z metoprololem prowadzi do około 4-krotnego wzrostu wartości AUC dla metoprololu i około 2-krotnego wzrostu wartości C max metoprololu w stosunku do analogicznych wartości stwierdzanych przy stosowaniu samego metoprololu.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Interakcje

Podobne kliniczne interakcje międzylekowe prowadzące do zwiększenia ekspozycji farmakokinetycznej na substraty izoenzymu CYP2D6 stwierdzono w przypadku stosowania bupropionu w postaci jednoskładnikowego produktu leczniczego w skojarzeniu z dezypraminą i wenlafaksyną. Przy stosowaniu bupropionu z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez izoenzym CYP2D6, w tym z niektórymi produktami leczniczymi przeciwdepresyjnymi (SSRI i wieloma trójpierścieniowymi produktami leczniczymi, np. dezypraminą, imipraminą, paroksetyną), produktami leczniczymi przeciwpsychotycznymi (np. haloperydolem, rysperydonem i tiorydazyną), lekami beta-adrenolitycznymi (np. metoprololem) i produktami leczniczymi przeciwarytmicznymi klasy 1C (np. propafenonem i flekainamidem), należy zachować ostrożność, a podawanie drugiego produktu leczniczego należy rozpoczynać od dawki z dolnej części zakresu dawek leczniczych.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Interakcje

Chociaż szlak izoenzymu CYP2D6 nie stanowi głównej drogi metabolizmu cytalopramu, to w jednym z przeprowadzonych badań stwierdzono, że bupropion podwyższa wartość C max cytalopramu o 30%, a wartość AUC dla cytalopramu o 40%. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano występowanie zespołu serotoninowego – stanu potencjalnie zagrażającego życiu – podczas jednoczesnego stosowania naltreksonu/bupropionu z lekami o działaniu serotoninergicznym, takimi jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor, SSRI) albo inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitor, SNRI) (patrz punkt 4.4 i 4.8). Substancje czynne, które dla ujawnienia swojego działania wymagają aktywacji metabolicznej przez izoenzym CYP2D6 (np. tamoksyfen), mogą wykazywać obniżoną skuteczność, gdy podawane są w skojarzeniu z inhibitorami izoenzymu CYP2D6, np. z bupropionem.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Interakcje

Jeśli u pacjenta otrzymującego produkt leczniczy metabolizowany przez izoenzym CYP2D6 jest dodane skojarzenie naltrekson + bupropion, wówczas należy rozważyć czy nie jest konieczne obniżenie dawki pierwszego z tych dwóch produktów leczniczych, szczególnie, jeśli ma on wąski indeks terapeutyczny. W przypadku równoczesnego stosowania produktów leczniczych o wąskim indeksie terapeutycznym, np. trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, należy rozważyć kontrolowanie ich stężeń terapeutycznych, jeśli taka możliwość jest dostępna. Induktory, inhibitory i substraty izoenzymu CYP2B6  Bupropion jest metabolizowany do swojego głównego farmakologicznie czynnego metabolitu, hydroksybupropionu głównie przez izoenzym CYP2B6. Istnieje możliwość interakcji między skojarzeniem naltrekson + bupropion a produktami leczniczymi, które indukują ekspresję izoenzymu CYP2B6, lub które są jego substratami.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Interakcje

Ponieważ znaczna część trafiającego do organizmu bupropionu ulega zmetabolizowaniu, wskazane jest zachowanie ostrożności przy stosowaniu skojarzenia naltrekson + bupropion z produktami leczniczymi zawierającymi substancje czynne, co do których wiadomo, że indukują ekspresję izoenzymu CYP2B6, (np. karabamazepinę, fenytoinę, rytonawir, efawirenz), gdyż mogą one wpływać na skuteczność kliniczną skojarzenia naltrekson + bupropion. W serii badań z udziałem zdrowych ochotników stwierdzono, że rytonawir w dawce 100 mg dwa razy na dobę lub 600 mg dwa razy na dobę oraz rytonawir w dawce 100 mg w skojarzeniu z lopinawirem w dawce 400 mg dwa razy na dobę powoduje proporcjonalne do dawki zmniejszenie ekspozycji na bupropion i jego główne metabolity o 20% do 80%. Podobnie stosowany przez dwa tygodnie efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę powodował u zdrowych ochotników zmniejszenie ekspozycji na bupropion o około 55%.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Interakcje

Podawanie z bupropionem produktów leczniczych zawierających substancje czynne mogące hamować metabolizm bupropionu szlakiem izoenzymu CYP2B6 (np. substratów izoenzymu CYP2B6 — cyklofosfamidu, ifosfamidu oraz inhibitorów izoenzymu CYP2B6 — orfenadryny, tyklopidyny, klopidogrelu) może prowadzić do wzrostu stężenia bupropionu w osoczu i zmniejszenia stężenia jego farmakologicznie czynnego metabolitu hydroksybupropionu. Obecnie nie są znane kliniczne konsekwencje zahamowania metabolizmu bupropionu odbywającego się szlakiem izoenzymu CYP2B6 ani wynikającej z tego zmiany stosunku stężeń bupropionu do hydroksybupropionu, ale nie można wykluczyć, że konsekwencjami tymi może być zmniejszenie skuteczności skojarzenia naltrekson + bupropion. Substraty transportera OCT2 Bupropion i jego metabolity, w sposób podobny do cymetydyny – substratu OCT2, hamują kompetycyjnie działanie transportera OCT2, zlokalizowanego w błonie podstawnej kanalika nerkowego, odpowiedzialnego za wydzielanie kreatyniny.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Interakcje

Dlatego niewielki wzrost stężenia kreatyniny w surowicy, obserwowany po długotrwałym stosowaniu skojarzenia naltrekson + bupropion jest prawdopodobnie spowodowany hamowaniem działania transportera OCT2 i nie wskazuje na zmniejszenie klirensu kreatyniny. Stosowanie w badaniach klinicznych skojarzenia naltrekson + bupropion łącznie z innymi substratami transportera OCT2 (np. metforminą) nie wiązało się z koniecznością dostosowania dawki lub podejmowania innych środków ostrożności. Inne interakcje Chociaż dane kliniczne nie wskazują na interakcje farmakokinetyczne między bupropionem a alkoholem, to u pacjentów pijących alkohol w trakcie leczenia bupropionem opisywano rzadkie występowanie neuropsychiatrycznych zdarzeń niepożądanych lub zmniejszoną tolerancję alkoholu. Nie są znane żadne farmakokinetyczne interakcje naltreksonu z alkoholem. Podczas leczenia skojarzeniem naltrekson + bupropion, spożycie alkoholu należy ograniczyć do minimum bądź całkowicie z niego zrezygnować.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność przepisując skojarzenie naltrekson + bupropion pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do występowania napadów drgawkowych, w tym:  Cukrzyca. Ponieważ u chorych na cukrzycę stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion może prowadzić do obniżenia stężenia glukozy we krwi, dawkowanie insuliny i (lub) doustnych przeciwcukrzycowych produktów leczniczych należy u tych chorych zweryfikować w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii, która może predysponować do napadów drgawkowych;  Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych mogących obniżać próg drgawkowy, w tym przeciwpsychotycznych produktów leczniczych, przeciwdepresyjnych produktów leczniczych, przeciwmalarycznych produktów leczniczych, tramadolu, teofiliny, glikokortykosteroidów podawanych ogólnoustrojowo, chinolonów oraz przeciwhistaminowych produktów leczniczych o działaniu sedacyjnym.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Interakcje

Stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory monoaminooksydazy, bupropion lub naltrekson, w okresie bezpośrednio po nagłym odstawieniu alkoholu lub benzodiazepin u osób uzależnionych, u pacjentów przewlekle przyjmujących opioidy lub agonistów opioidów (patrz punkt 4.3). Przy podawaniu skojarzenia naltrekson + bupropion pacjentom otrzymującym jednocześnie lewodopę lub amantadynę należy zachować ostrożność. Ograniczone dane kliniczne sugerują większą częstość występowania działań niepożądanych (np. nudności, wymiotów i neuropsychiatrycznych działań niepożądanych — patrz punkt 4.8) u pacjentów otrzymujących bupropion jednocześnie z lewodopą lub amantadyną. Przy stosowaniu skojarzenia naltrekson + bupropion z inhibitorami lub induktorami UGT 1A2 i 2B7 należy zachować ostrożność, gdyż mogą one wpływać na ekspozycję na naltrekson.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Interakcje

Podawanie naltreksonu _+ bupropionu w skojarzeniu z digoksyną może obniżać stężenie digoksyny w osoczu. Należy kontrolować stężenia digoksyny w osoczu u pacjentów leczonych równolegle naltreksonem + bupropionem w skojarzeniu z digoksyną. Lekarze powinni pamiętać, że stężenie digoksyny może wzrosnąć po odstawieniu naltreksonu + bupropionu, a pacjenta należy kontrolować pod kątem ewentualnego toksycznego działania digoksyny. Nie badano skojarzenia naltrekson + bupropion w skojarzeniu z lekami alfa-adrenolitycznymi ani klonidyną. Ponieważ znaczna część trafiającego do organizmu bupropionu ulega zmetabolizowaniu, wskazane jest zachowanie ostrożności przy stosowaniu skojarzenia naltrekson + bupropion z produktami leczniczymi, co do których wiadomo, że hamują metabolizm (np. walproinian), gdyż mogą one wpływać na skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Interakcje

Skojarzenie naltrekson + bupropion najlepiej przyjmować w trakcie posiłku, gdyż zarówno naltrekson, jak i bupropion osiągają wyższe stężenia w osoczu, jeśli są wchłaniane w obecności treści pokarmowej, oraz, gdyż dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności, uzyskane w badaniach klinicznych dotyczyły podawania tego produktu leczniczego w trakcie posiłku.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją jedynie ograniczone dane na temat stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion u kobiet w ciąży. Skojarzenia tego nie badano pod kątem toksycznego wpływu na rozrodczość. Badania naltreksonu na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3), natomiast w badaniach bupropionu na zwierzętach nie uzyskano wyraźnych dowodów szkodliwego wpływu na rozrodczość. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Skojarzenia naltrekson + bupropion nie należy stosować w okresie ciąży ani u kobiet próbujących zajść w ciążę. Karmienie piersią Naltrekson i bupropion, a także ich metabolity, przenikają do mleka ludzkiego. Ponieważ dostępne są jedynie ograniczone informacje na temat ekspozycji ogólnoustrojowej karmionych piersią noworodków i niemowląt na naltrekson i bupropion, nie można wykluczyć ewentualnego ryzyka dla noworodków i niemowląt.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Skojarzenia naltrekson + bupropion nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu skojarzonego stosowania naltreksonu i bupropionu na płodność. W przypadku bupropionu badania nie wykazały toksycznego wpływu na rozrodczość. Naltrekson podawany doustnie szczurom w dawce stanowiącej około 30-krotność dawki dostarczanej w skojarzeniu naltrekson + bupropion powodował znamienny wzrost liczby ciąż urojonych i zmniejszenie częstości zachodzenia w ciążę. Nie wiadomo, czy powyższe obserwacje mają jakiekolwiek przełożenie na płodność u ludzi (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Skojarzenie naltrekson + bupropion wywiera wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy, senności, utraty przytomności i ataku drgawkowego w trakcie stosowania omawianego produktu leczniczego. Pacjentów należy ostrzec o zagrożeniach związanych z prowadzeniem pojazdów lub obsługą niebezpiecznych maszyn, jeśli skojarzenie naltrekson + bupropion może wpływać na ich zdolność wykonywania tych czynności (patrz punkt 4.4 i 4.8).

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych 23,8% uczestników otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion i 11,9% uczestników otrzymujących placebo przerwało leczenie z powodu reakcji niepożądanej. Najczęstsze działania niepożądane skojarzenia naltrekson + bupropion to: nudności (bardzo często), zaparcie (bardzo często), wymioty (bardzo często), zawroty głowy (często) i suchość w jamie ustnej (często). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion były: nudności (bardzo często), ból głowy (bardzo często), zawroty głowy (często)i wymioty (bardzo często). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Przedstawiony w tabeli 1 profil bezpieczeństwa stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion (oznaczonego skrótem NB) oparto na badaniach klinicznych przeprowadzonych z użyciem produktu złożonego (przy czym uwzględniono wyłącznie działania niepożądane o częstości występowania wynoszącej co najmniej 0,1% i jednocześnie występujących co najmniej dwa razy częściej niż w przypadku stosowania placebo) oraz danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Działania niepożądane

W wykazie terminów w tabeli 2 podano też informacje na temat działań niepożądanych obu substancji czynnych omawianego produktu leczniczego z osobna — naltreksonu (N) i bupropionu (B) — które zostały wymienione w zatwierdzonych wersjach Charakterystyk Produktu Leczniczego każdej z tych substancji czynnych dla różnych wskazań. Działania niepożądane są pod względem częstości występowania grupowane w następujące kategorie: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane u osób otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion jako produkt złożony.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane (produkt leczniczy*)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Rzadko	Obniżony poziom hematokrytu, zmniejszonaliczba limfocytów w krwi obwodowej
Częstość nieznana	Powiększenie węzłów chłonnych
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Reakcje nadwrażliwości, pokrzywka
	Rzadko	Obrzęk naczynioruchowy

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane (produkt leczniczy*)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Rzadko	Odwodnienie
Zaburzenia psychiczne	Często	Lęk, bezsenność
Niezbyt często	Dziwne sny, pobudzenie psychoruchowe, dysocjacja (poczucie odseparowania), wahania nastroju, nerwowość, uczucie napięciapsychicznego
Rzadko	Omamy
Częstość nieznana	Napad paniki
Częstość nieznana	Zaburzeni afektywne, agresja, stan splątania, urojenia, depreseja, dezorientacja, zaburzenia uwagi, wrogość, utrata libido, paranoja,zaburzenia psychotyczne, myśli samobójcze*, próby samobójcze, zachowania samobójcze
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy
Często	Zawroty głowy, drżenie, zaburzenia odczuwania smaku, uczucie braku energii, senność
Niezbyt często	Drżenie zamiarowe, zaburzenia równowagi,niepamięć
Rzadko	Utrata przytomności, parestezje, stanprzedomdleniowy, napady drgawkowe**, omdlenie,
Częstość nieznana	Dystonia, zaburzenia pamięci, parkinsonizm, niepokój ruchowy, zespół serotoninowy****
Zaburzenia oka	Częstość nieznana	Podrażnienie oczu, ból gałki ocznej lubastenopia, obrzęk okołooczodołowy, nadmierne łzawienie, światłowstręt, nieostre widzenie
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	Szumy uszne, zawroty głowy
Niezbyt często	Choroba lokomocyjna
Częstość nieznana	Dyskomfort w obrębie ucha, ból ucha
Choroby serca	Często	Kołatanie serca, zwiększona częstość akcji serca
Niezbyt często	Częstoskurcz
Zaburzenia naczyniowe	Często	Uderzenia gorąca, nadciśnienie*****, podwyższone ciśnienie tętnicze krwi
Częstość nieznana	Wahania ciśnienia tętniczego
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Częstość nieznana	Kaszel, dysfonia, duszność, przekrwienie błony śluzowej nosa, dyskomfort w obrębie nosa, ból części ustnej gardła, nieżyt nosa, zaburzeniadotyczące zatok przynosowych, kichanie, ziewanie
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności, zaparcie, wymioty
Często	Suchość w jamie ustnej, ból w nadbrzuszu, ból brzucha
Niezbyt często	Dyskomfort w obrębie brzucha, dyspepsja,odbijanie ze zwracaniem treści żołądkowej lub gazu, wzdęcia
Rzadko	Krew w stolcu, przepuklina, obrzęk warg, ból wpodbrzuszu, próchnica***, ból zęba***
Częstość nieznana	Biegunka, wzdęcia, żylaki odbytu, owrzodzenie
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niezbyt często	Zapalenie pęcherzyka żółciowego, podwyższona aktywność AlAT, podwyższona aktywnośćAspAT, podwyższona aktywność enzymów wątrobowych

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane (produkt leczniczy*)
	Rzadko	Uszkodzenie wątroby spowodowane przez leki
Częstość nieznana	Zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wzmożona potliwość, świąd, łysienie, wysypka
Częstość nieznana	Trądzik, rumień wielopostaciowy i zespół Stevensa-JohnsonaToczeń rumieniowaty skórnyZaostrzenie tocznia rumieniowatego układowego Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Rzadko	Ból szczęki
Częstość nieznana	Bóle stawowe, ból w pachwinie, bóle mięśniowe, rabdomioliza
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często	Podwyższone stężenie kreatyniny we krwi
Rzadko	Nagląca potrzeba oddania moczu
Częstość nieznana	Dyzuria, częstomocz, częste oddawanie i (lub) zatrzymanie moczu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Niezbyt często	Zaburzenia wzwodu
Rzadko	Nieregularne miesiączkowanie, krwawienie z dróg rodnych, suchość sromu i pochwy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Zmęczenie, uczucie roztrzęsienia, rozdrażnienie
Niezbyt często	Ogólne osłabienie, złe samopoczucie, uczucie gorąca, wzmożone łaknienie, pragnienie
Rzadko	Ból w klatce piersiowej, obwodowe uczucie zimna, gorączka
Częstość nieznana	Dreszcze, uczucie przypływu energii

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Działania niepożądane

* W trakcie leczenia NB zgłaszano przypadki myśli i zachowań samobójczych (patrz punkt 4.4). ** Częstość występowania napadów wynosi około 0,1% (1/1000). Najczęstszym typem napadów są uogólnione napady toniczno-kloniczne. Jest to rodzaj napadów, po których w części przypadków następuje ponapadowy stan splątania lub ponapadowe zaburzenie pamięci (patrz punkt 4.4). *** Ból zęba i próchnica, choć nie spełniają kryteriów uzasadniających umieszczenie w powyższej tabeli, zostały w niej umieszczone ze względu na podgrupę pacjentów z suchością w jamie ustnej, w której to wśród osób otrzymujących NB bóle zębów i próchnica występowały ze zwiększoną częstością w porównaniu do osób otrzymujących placebo. **** Zespół serotoninowy może wystąpić w następstwie interakcji bupropionu z produktem leczniczym o działaniu serotoninergicznym, takim jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor, SSRI) albo inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitor, SNRI) (patrz punkt 4.4 i 4.5).

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Działania niepożądane

***** Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki występowania przełomu nadciśnieniowego w trakcie początkowej fazy dostosowywania dawki. Jako że NB jest stałym skojarzeniem dwóch substancji aktywnych, oprócz terminów wymienionych w tabeli 1, mogą potencjalnie wystąpić dodatkowe działania niepożądane jednej z substancji aktywnych. Dodatkowe skutki niepożądane występujące w przypadku stosowania jednego ze składników (bupropionu lub naltreksonu) ze wskazań innych niż leczenie otyłości zostały zestawione w tabeli 2. Tabela 2. Działania niepożądane poszczególnych składników naltreksonu i bupropionu zidentyfikowane w odpowiednich zatwierdzonych ChPL.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Reakcja niepożądana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Niezbyt często	Opryszczka wargowa (N), grzybica stóp (N)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niezbyt często	Samoistna plamica małopłytkowa (N)

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Reakcja niepożądana
Zaburzenia układu immunologicznego	Bardzo rzadko	Cięższe reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy,duszność/skurcz oskrzeli i wstrząsanafilaktyczny. Zgłaszano również bóle stawów, bóle mięśni i gorączkę, które towarzyszyły wysypce i innym objawom wskazującym na nadwrażliwość typupóźnego. Te objawy mogą przypominać chorobę posurowiczą. (B)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Zmniejszenie apetytu (N)
Niezbyt często	Anoreksja (B), zaburzenia stężenia glukozy we krwi (B)
Zaburzenia psychiczne	Często	Zaburzenia koncentracji (B)
Niezbyt często	Urojenia (B), depersonalizacja (B),zaburzenia libido (N), myśli paranoiczne (B)
Zaburzenia układu nerwowego	Niezbyt często	Ataksja (B), zaburzenia koordynacji (B),
Zaburzenia oka	Niezbyt często	Zaburzenia widzenia (B)
Zaburzenia serca	Często	Zmiany w zapisie EKG (N)
Zaburzenia naczyniowe	Niezbyt często	Niedociśnienie ortostatyczne (B), rozszerzenie naczyń krwionośnych (B)
Zaburzenia układu oddechowego,klatki piersiowej i śródpiersia	Niezbyt często	Zwiększone wytwarzanie plwociny (N)
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Zaburzenia smaku (B)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niezbyt często	Zwiększone stężenie bilirubiny w krwi (N), Żółtaczka (B)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Niezbyt często	Zaostrzenie łuszczycy (B), łojotok (N)
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Niezbyt często	Skurcze mięśni (B)
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Często	Opóźniony wytrysk (N)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Niezbyt często	Przyrost masy ciała (N)

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Napady drgawkowe. Częstość występowania napadów drgawkowych u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion w całym programie badań klinicznych wyniosła 0,06% (2/3239 pacjentów). W grupie pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion miały miejsce dwa przypadki napadów drgawkowych i oba zostały uznane za ciężkie zdarzenia niepożądane, co doprowadziło do przerwania przyjmowania badanego produktu leczniczego przez tych pacjentów. W grupie placebo nie stwierdzono ani jednego przypadku napadów drgawkowych. Działania niepożądane w obrębie układu pokarmowego. U przeważającej większości pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion, u których wystąpiły nudności, wystąpiły one w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia. Zdarzenia te miały generalnie charakter samoograniczający, większość z nich ustąpiła w ciągu 4 tygodni, a prawie wszystkie – do 24-go tygodnia badania.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Działania niepożądane

Podobnie, większość przypadków zaparcia u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion, wystąpiła w fazie stopniowego zwiększania dawki badanego produktu leczniczego. Czas do ustąpienia zaparcia u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion i u pacjentów otrzymujących placebo był podobny. U około połowy pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion, u których wystąpiły wymioty, pierwszy epizod wymiotów zgłaszany był podczas fazy stopniowego zwiększania dawki badanego produktu leczniczego. Czas do ustąpienia wymiotów był zazwyczaj krótki (nieprzekraczający tygodnia), a prawie wszystkie zdarzenia ustąpiły w ciągu 4 tygodni. Częstość występowania tych częstych działań niepożądanych w obrębie układu pokarmowego u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion w porównaniu do ich częstości u pacjentów otrzymujących placebo była następująca: nudności — odpowiednio 31,8% i 6,7%, zaparcia — odpowiednio 18,1% i 7,2%, wymioty — odpowiednio 9,9% i 2,9%.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania nasilonych nudności, nasilonych zaparć i nasilonych wymiotów była niska, choć większa u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion niż u pacjentów otrzymujących placebo (nasilone nudności — odpowiednio 1,9% i <0,1%; nasilone zaparcia — odpowiednio 0,6% i 0,1%; nasilone wymioty — odpowiednio 0,7% i 0,3%). Żadnego przypadku nudności, zaparć lub wymiotów nie uznano za ciężkie zdarzenie niepożądane. Inne częste działania niepożądane. Większość pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion, u których wystąpiły zawroty głowy, ból głowy, bezsenność lub suchość w jamie ustnej, zgłaszała te objawy po raz pierwszy w fazie stopniowego zwiększania dawki badanego produktu leczniczego. Suchość w jamie ustnej może być związana z bólem zębów i próchnicą.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Działania niepożądane

W subpopulacji pacjentów zgłaszających suchość w jamie ustnej, ból zębów i próchnicę stwierdzano z większą częstością w grupie otrzymującej skojarzenie naltrekson + bupropion niż w grupie otrzymującej placebo. Częstość występowania nasilonego bólu głowy, nasilonych zawrotów głowy i nasilonej bezsenności była mała, choć większa u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion niż u pacjentów otrzymujących placebo (nasilony ból głowy — odpowiednio 1,1% i 0,3%; nasilone zawroty głowy — odpowiednio 0,6% i 0,2%; nasilona bezsenność — odpowiednio 0,4% i <0,1%). Żadnego przypadku zawrotów głowy, suchości w jamie ustnej, bólu głowy lub bezsenności nie uznano za ciężkie zdarzenie niepożądane. Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej podatni na wystąpienie niektórych działań niepożądanych skojarzenia naltrekson + bupropion, związanych z ośrodkowym układem nerwowym (głównie zawrotów głowy i drżenia).

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Działania niepożądane

U pacjentów w wyższych kategoriach wiekowych stwierdza się zwiększoną częstość występowania zaburzeń żołądkowo-jelitowych. Częstymi zdarzeniami prowadzącymi do odstawienia produktu u osób w podeszłym wieku były nudności, wymioty, zawroty głowy i zaparcia. Cukrzyca typu 2 U chorych na cukrzycę typu 2 otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion stwierdzono większą częstość występowania żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych, głównie nudności, wymiotów i biegunki, niż u pacjentów bez cukrzycy. Chorzy na cukrzycę typu 2 mogą być bardziej podatni na występowanie tych działań niepożądanych, z powodu równoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych (np. metforminy) lub ze względu na większe prawdopodobieństwo występowania u nich zaburzeń żołądkowo-jelitowych (np. gastroparezy) predysponujących do wystąpienia objawów ze strony układu pokarmowego.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek stwierdzano częstsze występowanie reakcji niepożądanych związanych z przewodem pokarmowym i ośrodkowym układem nerwowym, co świadczy o ogólnie gorszej u tych pacjentów tolerancji skojarzenia naltrekson + bupropion, podawanego w łącznej dawce dobowej zawierającej 32 mg chlorowodorku naltreksonu i 360 mg chlorowodorku bupropionu, co wydaje się wynikać z podwyższonego stężenia aktywnych metabolitów w osoczu. Rodzaje zdarzeń świadczących o gorszej tolerancji były podobne do rodzajów zdarzeń stwierdzanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie u ludzi Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego przedawkowania bupropionu i naltreksonu stosowanych łącznie. Maksymalna dawka dobowa w przypadku skojarzonego stosowania bupropionu i naltreksonu w badaniach klinicznych wynosiła 50 mg chlorowodorku naltreksonu i 400 mg chlorowodorku bupropionu. Najpoważniejsze konsekwencje kliniczne przedawkowania w przypadku skojarzonego stosowania bupropionu i naltreksonu będą najprawdopodobniej związane z bupropionem. Bupropion Opisano przypadki jednorazowego przyjęcia dawki większej niż 10-krotność maksymalnej dawki leczniczej bupropionu (co odpowiada przyjęciu 8-krotności zalecanej dawki dobowej skojarzenia naltrekson + bupropion). W około jednej trzeciej wspomnianych wyżej przypadków przedawkowania wystąpił napad drgawkowy.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Przedawkowanie

Inne ciężkie działania niepożądane zgłaszane w przypadku przedawkowania bupropionu obejmowały: omamy, utratę przytomności, częstoskurcz zatokowy, a także zmiany w EKG, takie jak zaburzenia przewodzenia (w tym wydłużenie zespołu QRS) i zaburzenia rytmu. Gorączkę, sztywność mięśni, rabdomiolizę, niedociśnienie tętnicze, stupor, śpiączkę i niewydolność oddechową opisywano głównie w przypadkach przedawkowania wielolekowego obejmującego, m.in. przedawkowanie bupropionu. Choć u większości pacjentów nastąpił całkowity powrót do zdrowia bez niekorzystnych następstw, to u pacjentów, którzy przyjęli duże dawki bupropionu jako jedynego leku, miały miejsce zgony w związku z jego przedawkowaniem. Zgłaszano również występowanie zespołu serotoninowego. Naltrekson Istnieją ograniczone dane na temat przedawkowania naltreksonu w monoterapii u ludzi.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Przedawkowanie

W jednym z przeprowadzonych badań pacjenci otrzymywali naltreksonu chlorowodorek w dawce dobowej 800 mg (co odpowiada 25-krotności zalecanej dawki dobowej skojarzenia naltrekson + bupropion) przez okres nieprzekraczający jednego tygodnia, czemu nie towarzyszyły objawy toksyczności. Postępowanie w przypadku przedawkowania Należy zapewnić utrzymanie drożności dróg oddechowych, odpowiednie natlenienie krwi i odpowiednią wentylację płuc. Należy monitorować rytm serca i parametry życiowe. Przez pierwsze 48 godzin po przedawkowaniu zaleca się ponadto monitorowanie EEG. Zaleca się także ogólne działania podtrzymujące podstawowe czynności życiowe oraz leczenie objawowe. Nie zaleca się indukowania wymiotów. Należy podać węgiel aktywny. Brak danych na temat stosowania diurezy wymuszonej, dializy, hemoperfuzji i transfuzji wymiennej w leczeniu przedawkowania bupropionu w skojarzeniu z naltreksonem. Nie są znane żadne swoiste odtrutki na skojarzenie bupropionu z naltreksonem.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Przedawkowanie

Ze względu na zależne od dawki bupropionu ryzyko wystąpienia napadów drgawkowych, w przypadku podejrzenia przedawkowania skojarzenia naltrekson + bupropion należy rozważyć hospitalizację. W oparciu o wyniki badań na zwierzętach zaleca się, aby w przypadku napadu drgawkowego podać dożylnie benzodiazepiny i podjąć inne, stosowne do sytuacji, działania podtrzymujące czynności życiowe.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: preparaty przeciwko otyłości z wyłączeniem produktów dietetycznych, leki przeciw otyłości o działaniu ośrodkowym, kod ATC: A08AA62. Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Mechanizmy neurochemiczne leżące u podłoża działania hamującego łaknienie, wywieranego przez skojarzenie naltrekson + bupropion nie są dokładnie poznane. W skład omawianego produktu leczniczego wchodzą dwie substancje czynne: naltrekson będący antagonistą receptora opioidowego µ oraz bupropion będący słabym inhibitorem neuronalnego wychwytu zwrotnego dopaminy i noradrenaliny. Obie te substancje czynne oddziałują na dwa główne obszary mózgu, konkretnie na jądro łukowate podwzgórza i mezolimbiczny dopaminergiczny układ nagrody. W jądrze łukowatym podwzgórza bupropion pobudza neurony proopiomelanokortynowe (POMC), które uwalnianiają alfa-melanotropinę (α-MSH), która z kolei wiąże się z receptorami melanokortyny 4 (MC4-R) i pobudza je.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Równocześnie z uwolnieniem α-MSH neurony POMC uwalniają β-endorfinę będącą endogennym agonistą receptorów opioidowych µ. Związanie β-endorfiny z receptorami opioidowymi µ na neuronach POMC uruchamia pętlę ujemnego sprzężenia zwrotnego na neuronach POMC i prowadzi do zmniejszenia uwalniania α-MSH. Wysunięto hipotezę, że blokowanie tej hamującej pętli sprzężenia zwrotnego przez naltrekson ułatwia silniejszą i dłużej trwającą aktywację neuronów POMC, wzmacniając tym samym wpływ bupropionu na bilans energetyczny. Dane z badań przedklinicznych sugerują, iż naltrekson i bupropion podawane w skojarzeniu mogą wywierać silniejsze niż addytywne działanie w tej okolicy mózgu, zmniejszając ilość spożywanego pokarmu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Wpływ skojarzenia naltrekson + bupropion na redukcję masy ciała, utrzymanie masy ciała, obwód talii, skład ciała, związane z otyłością markery parametrów sercowo-naczyniowych i metabolicznych oraz parametry oceniane przez pacjentów oceniano w badaniach II i III fazy nad otyłością (zakres BMI: 27–45 kg/m 2 ) prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, trwających od 16 do 56 tygodni, z losowym przydziałem do badanych grup otrzymujących chlorowodorek naltreksonu (zakres dawek: 16–50 mg/dobę) i/lub chlorowodorek bupropionu (zakres dawek: 300–400 mg/dobę) lub placebo.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na redukcję masy ciała i utrzymanie masy ciała Przeprowadzono cztery wieloośrodkowe badania kliniczne III fazy nad otyłością z grupą kontrolną otrzymującą placebo i zastosowaniem podwójnie ślepej próby (badania: NB-301, NB-302, NB-303 i NB-304) w celu oceny skutków stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion w połączeniu z modyfikacją stylu życia z udziałem łącznie 4536 pacjentów przydzielonych losowo do grup otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion i grup otrzymujących placebo. Leczenie rozpoczynała faza stopniowego zwiększania dawki. W trzech z tych badań (w badaniach: NB-301, NB-302 i NB-304) ocena pierwszorzędowego punktu końcowego przypadała w 56. tygodniu badania, a w czwartym z nich (w badaniu NB-303) — w 28. tygodniu, natomiast samo badanie trwało 56 tygodni. W badaniach NB-301, NB-303 i NB-304 pacjenci otrzymywali okresowo ze swoich ośrodków badawczych instrukcje dotyczące zmniejszania ilości spożywanych kalorii i zwiększania aktywności fizycznej, natomiast w badaniu NB-302 prowadzony był intensywny program zmiany zachowań składający się z 28 sesji poradnictwa grupowego realizowanych w okresie 56 tygodni, a pacjenci byli zobowiązani stosować rygorystyczną dietę i program ćwiczeń fizycznych.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu NB-304 oceniano pacjentów z cukrzycą typu 2, u których pomimo jedynie stosowania doustnych leków hipoglikemizujących albo jedynie diety i aktywności fizycznej nie uzyskano celu glikemicznego w postaci obniżenia odsetka HbA1c poniżej wartości 7% (czyli 53 mmol/mol). W badaniu NB-303 dokonano ponownej randomizacji w warunkach ślepej próby i zwiększenia dawki naltreksonu (48 mg naltreksonu chlorowodorku + 360 mg bupropionu chlorowodorku) w 28 tygodniu badania u połowy kohorty pacjentów z grupy poddawanej aktywnemu leczeniu z niewystarczającą reakcją na zastosowane leczenie, tym samym oceniając w tygodniu 28 pierwszorzędowy punkt końcowy porównujący zmianę masy ciała w przypadku stosowania skojarzenia 32 mg naltreksonu chlorowodorku z 360 mg bupropionu chlorowodorku ze zmianą masy ciała w przypadku stosowania placebo.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W łącznej populacji 4536 pacjentów biorących udział w badaniach III fazy dotyczących stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion, w momencie włączania do badania u 25% pacjentów występowało nadciśnienie tętnicze, u 33% glikemia na czczo wynosiła co najmniej 100 mg/dl (5,6 mmol/l), u 54% występowała dyslipidemia, a u 11% — cukrzyca typu 2. Łącznie w badaniach III fazy średnia wieku wynosiła 46 lat, 83% pacjentów stanowiły kobiety, 77% — osoby rasy białej, 18% — osoby rasy czarnej, a 5% — osoby innych ras. Wyjściowa średnia wartość BMI wynosiła 36 kg/m 2 , a średnia wartość obwodu talii — 110 cm. Dwoma równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: procentowa zmiana wyjściowej masy ciała oraz odsetek pacjentów uzyskujących co najmniej 5-procentową całkowitą redukcję masy ciała. Podsumowania danych dotyczących średniej zmiany masy ciała odnoszą się do populacji ITT (analiza wyników w populacjach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ang.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

intent-to-treat population ) — którą stanowili wszyscy uczestnicy badania poddani randomizacji, u których wykonano pomiar wyjściowej masy ciała i przynajmniej jeden pomiar masy ciała w fazie leczenia — z uzupełnieniem brakujących wartości metodą LOCF (ang. last observation carried forward , polegającą na zastąpieniu brakującej wartości danego parametru wartością poprzedzającą), a także dla populacji pacjentów, którzy ukończyli badane leczenie. Posumowania danych na temat odsetka pacjentów uzyskujących co najmniej 5-procentową i co najmniej 10-procentową redukcję masy ciała zostały sporządzone dla populacji wszystkich pacjentów poddanych randomizacji z uzupełnieniem brakujących wartości metodą BOCF (ang. baseline observation carried forward ; polegającą na zastąpieniu brakującej wartości danego parametru wartością wyjściową). Ogólnie rzecz biorąc, we wszystkich badaniach i we wszystkich badanych grupach wkaźnik adherencji był zbliżony.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dla wszystkich badań III fazy łącznie wartości wskaźnika adherencji były następujące: 67% dla NB (NB - naltrekson + bupropion) i 74% dla placebo w 16. tygodniu, 63% dla NB i 65% dla placebo w 26. tygodniu oraz 55% dla NB i 55% dla placebo w 52. tygodniu. Jak wynika z tabeli 2, w badaniu NB-301 średnia procentowa redukcja masy ciała wyniosła 5,4% w grupie pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion i 1,3% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Odsetek pacjentów, u których stwierdzono redukcję wyjściowej masy ciała o co najmniej 5%, był większy w przypadku stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion (31%) niż w przypadku stosowania placebo (12%) (tabela 3). Większą redukcję masy ciała stwierdzono w kohorcie pacjentów, którzy ukończyli 56 tygodni leczenia skojarzeniem naltrekson + bupropion (8,1%) niż w grupie otrzymującej placebo (1,8%).

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Porównywalne wyniki uzyskano w podobnie skonstruowanym badaniu NB-303 — na podstawie oceny pierwszorzędowego punktu końcowego dokonanej w 28. tygodniu tego badania stwierdzając znamiennie większą redukcję masy ciała u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion niż u pacjentów otrzymujących placebo oraz utrzymanie uzyskanej redukcji masy ciała do końca badania, trwającego 56 tygodni (tabela 3). Skojarzenie naltrekson + bupropion oceniano też stosując je w skojarzeniu z intensywnym programem zmiany zachowań (badanie NB-302). W badaniu tym stwierdzono większą niż w badaniu NB-301 redukcję średniej wyjściowej masy ciała zarówno w przypadku 56-tygodniowego stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion (8,1% wobec 5,4% w badaniu NB-301), jak i w przypadku stosowania placebo (4,9% wobec 1,3% w badaniu NB-301). Efekty leczenia obserwowane u pacjentów z otyłością lub nadwagą oraz cukrzycą typu 2 (badanie NB-304) były nieco słabiej wyrażone niż w pozostałych badaniach III fazy.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tej populacji pacjentów skojarzenie naltrekson + bupropion okazało się znamiennie bardziej skuteczne niż placebo (redukcja wyjściowej masy ciała o odpowiednio 3,7% i 1,7%, p < 0,001). Tabela 3. Średnia redukcja wyjściowej masy ciała (wyrażona w %) w badaniach III fazy dotyczących stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion (NB) — stwierdzona w 56. tygodniu badań NB-301, NB-302 i NB-304 oraz w 28. tygodniu badania NB-303

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	56. tydzień badania	28. tydzień badania
	Badanie NB-301	Badanie NB-302	Badanie NB-304	Badanie NB-303
NB	PBO	NB	PBO	NB	PBO	NB	PBO
Populacja ITT+
N	538	536	565	196	321	166	943	474
Wyjściowa masa ciała (kg)	99,8	99,5	100,3	101,8	104,2	105,3	100,4	99,4
Średnia procentowa zmianawyjściowej masy ciała wyliczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI)	-5,4* (-6,0; -4,8)	-1,3(-1,9; -0,7)	-8,1*(-8,8; -7,4)	-4,9(-6,1; -3,7)	-3,7*(-4,3; -3,1)	-1,7(-2,5; -0,9)	-5,7*(-6,1; -5,3)	-1,9(-2,4; -1,4)
Populacja pacjentów, którzy ukończyli badanie++
N	296	290	301	106	175	100	619	319
Wyjściowamasa ciała (kg)	99,8	99,2	101,2	100,4	107,0	105,1	101,2	99,0
Średnia procentowa zmianawyjściowej masy ciała wyliczona metodą najmniejszych kwadratów(95% CI)	-8,1(-9,0; -7,2)	-1,8(-2,7; -0,9)	-11,5(-12,6; -10,4)	-7,3(-9,0; -5,6)	-5,9(-6,8; -5,0)	-2,2(-3,4; -1,0)	-7,8(-8,3; -7,3)	-2,4(-3,0; -1,8)

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI — przedział ufności. Granice 95% przedziałów ufności wyliczono z następującego wzoru: średnia wyliczona metodą najmniejszych kwadratów ± 1.96 x błąd standardowy. + Pacjenci poddani randomizacji z dostępnym wynikiem pomiaru masy ciała wykonanego podczas wizyty wyjściowej i podczas co najmniej jednej późniejszej wizyty w fazie leczenia. Wyniki uzyskane z zastosowaniem metody LOCF polegającej na zastępowaniu brakującej wartości danego parametru wartością poprzedzającą. ++ Pacjenci z dostępnym wynikiem pomiaru masy ciała wykonanego podczas wizyty wyjściowej i podczas dowolnej późniejszej wizyty, którzy odbyli 56 tygodni leczenia (w przypadku badań NB-301, NB-302 i NB-304) lub 28 tygodni leczenia (w przypadku badania NB-303). * Dla porównania z placebo — p < 0,001. Badania NB-301, NB-302 i NB-303 przeprowadzono z udziałem pacjentów z otyłością bez chorób towarzyszących lub pacjentów z nadwagą lub otyłością i chorobami towarzyszącymi.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu NB-302 stosowano bardziej intensywny program zmian zachowania, natomiast w badaniu NB-303 ocena pierwszorzędowego punktu końcowego następowała w 28. tygodniu, aby umożliwić ponowną randomizację do grup różniących się stosowanymi dawkami przez pozostały okres badania. Badanie NB-304 przeprowadzono z udziałem pacjentów z nadwagą lub otyłością oraz cukrzycą typu 2. Odsetek pacjentów z co najmniej 5-procentową i co najmniej 10-procentową redukcją wyjściowej masy ciała był większy w przypadku stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion niż w przypadku stosowania placebo we wszystkich czterech badaniach III fazy dotyczących otyłości (tabela 4). Tabela 4. Odsetek pacjentów z co najmniej 5-procentową i co najmniej 10-procentową redukcją wyjściowej masy ciała stwierdzoną w 56. tygodniu badań III fazy NB-301, NB-302 i NB-304 oraz w 28. tygodniu badania NB-303

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	56. tydzień badania	28. tydzień badania
	Badanie NB-301	Badanie NB-302	Badanie NB-304	Badanie NB-303
NB	PBO	NB	PBO	NB	PBO	NB	PBO
Populacja zrandomizowana+
N	583	581	591	202	335	170	1001	495
Redukcja masy ciała o≥5%	31*	12	46**	34	28*	14	42*	14
Redukcja masy ciała o≥10%	17*	5	30*	17	13**	5	22*	6
Pacjenci, którzy ukończyli badanie++
N	296	290	301	106	175	100	619	319
Redukcja masy ciała o≥5%	62	23	80	60	53	24	69	22
Redukcja masy ciała o≥10%	34	11	55	30	26	8	36	9

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

+ Z zastępowaniem brakującej wartości danego parametru wartością wyjściową (metoda BOCF). ++ Pacjenci z dostępnym wynikiem pomiaru masy ciała wykonanego podczas wizyty wyjściowej i podczas dowolnej późniejszej wizyty, którzy odbyli 56 tygodni leczenia (w przypadku badań NB-301, NB-302 i NB-304) lub 28 tygodni leczenia (w przypadku badania NB-303). * Dla porównania z placebo — p < 0,001. ** Dla porównania z placebo — p < 0,01. Badania NB-301, NB-302 i NB-303 przeprowadzono z udziałem pacjentów z otyłością bez chorób towarzyszących lub pacjentów z nadwagą lub otyłością i chorobami towarzyszącymi. W badaniu NB-302 stosowano bardziej intensywny program zmian zachowania, natomiast w badaniu NB-303 ocena pierwszorzędowego punktu końcowego następowała w 28. tygodniu, aby umożliwić ponowną randomizację do grup różniących się stosowanymi dawkami przez pozostały okres badania. Badanie NB-304 przeprowadzono z udziałem pacjentów z nadwagą lub otyłością oraz cukrzycą typu 2.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród pacjentów z odnotowanymi danymi w 16. tygodniu każdego z czterech badań klinicznych III fazy odsetek pacjentów z co najmniej 5-procentową redukcją wyjściowej masy ciała wyniósł 50,8% w grupie pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion i 19,3% w grupie pacjentów otrzymujących placebo (pacjenci z odpowiedzią na badane leczenie w 16. tygodniu badania). Na koniec 1 roku, u pacjentów z odpowiedzią na leczenie w 16. tygodniu badania, średnia procentowa redukcja wyjściowej masy ciała (wyliczona z zastosowaniem metody LOCF) osiągnęła wartość 11,3% w grupie pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion, przy czym u 55% tych pacjentów odnotowano ponad 10-procentową redukcję wyjściowej masy ciała. Ponadto, pacjenci z odpowiedzią na leczenie w 16 tygodniu badania, którzy otrzymywali skojarzenie naltrekson + bupropion, ukończyli pierwszy rok leczenia w aż 87%, a więc z dużym wskaźnikiem retencji.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Próg co najmniej 5-procentowej redukcji wyjściowej masy ciała, stwierdzonej w 16 tygodniu badania miał wartość predykcyjną dodatnią, równą 86,4% i wartość predykcyjną ujemną, równą 84,8% dla ustalenia, czy u pacjenta leczonego skojarzeniem naltrekson + bupropion zostanie uzyskana co najmniej 5-procentowa redukcja wyjściowej masy ciała w 56. tygodniu badania. U pacjentów niespełniających kryterium wczesnej odpowiedzi na leczenie nie stwierdzono zwiększonej tolerancji ani mniejszego bezpieczeństwa badanego produktu leczniczego w porównaniu z pacjentami, u których wystąpiła wczesna odpowiedź na badane leczenie. Wpływ na parametry krążeniowe i metaboliczne We wszystkich czterech badaniach III fazy, w przypadku stosowania skojarzenia naltrekson + bupropion stwierdzono większą niż w przypadku stosowania placebo poprawę w zakresie obwodu w talii (również u pacjentów z cukrzycą typu 2), stężenia triglicerydów, stężenia HDL-C oraz stosunku LDL-C/HDL-C (tabela 4).

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawę w zakresie stężenia triglycerydów, stężenia HDL-C oraz stosunku LDL-C/HDL-C wykazano u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion ze stwierdzaną wyjściowo dyslipidemią bez względu na leczenie dyslipidemii. Zmiany wartości średniego ciśnienia tętniczego opisano w punkcie 4.4. U pacjentów bez cukrzycy typu 2 otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion stwierdzono ponadto zmniejszenie insulinemii na czczo oraz wartości wskaźnika HOMA-IR będącego miarą insulinooporności u tych pacjentów. Wpływ na stopień wyrównania glikemii u pacjentów otyłych z cukrzycą typu 2 Po 56 tygodniach leczenia pacjentów z cukrzycą typu 2 (badanie NB-304) w grupie otrzymującej skojarzenie naltrekson + bupropion stwierdzono wyraźniejszą poprawę w zakresie parametrów wyrównania glikemii niż w grupie otrzymującej placebo (tabela 5). Podczas pierwszej wizyty po wizycie wyjściowej (16.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tydzień badania) stwierdzono większą poprawę w zakresie HbA1c niż w grupie otrzymującej placebo (p < 0,001). Średnia zmiana wyjściowego HbA1c w 56. tygodniu badania wyniosła -0,63% u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion i -0,14% u pacjentów otrzymujących placebo (p < 0,001). U pacjentów z wyjściową wartością HbA1c powyżej 8% (64 mmol/mol) stwierdzona we wspomnianym powyżej punkcie czasowym zmiana wyniosła -1,1% u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion i -0,5% u pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion stwierdzono też wyraźniejszą niż w grupie placebo poprawę w zakresie glikemii na czczo, insulinemii na czczo, wartości HOMA-IR oraz odsetka pacjentów wymagających stosowania ratunkowych hipoglikemizujących produktów leczniczych. Tabela 5.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiany wartości wyjściowych parametrów krążeniowych i metabolicznych stwierdzone w 56 tygodniu badań III fazy NB-301, NB-302 i NB-304 oraz w 28 tygodniu badania NB-303

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	56. tydzień badania	28. tydzień badania
	Badanie NB-301	Badanie NB-302	Badanie NB-304	Badanie NB-303
NB	PBO	NB	PBO	NB	PBO	NB	PBO
Pełna populacja do analizy+
N	471	511	482	193	265	159	825	456
Obwód talii, cm	-6,2*	-2,5	-10,0*	-6,8	-5,0*	-2,9	-6,2*	-2,7
Stężenie triglicerydów,% zmiana	-12,7*	-3,1	-16,6*	-8,5	-11,2*	-0,8	-7,3*	-1,4
Stężenie HDL-C,mg/dl	3,4*	-0,1	4,1*	0,9	3,0*	-0,3	1,2*	-1,4
Stosunek LDL-C/HDL- C	-0,21*	-0,05	-0,05*	0,12	-0,15*	0,04	-0,15*	0,07
HbA1c, %	Nie dotyczy	-0,6*	-0,1	Nie dotyczy
Glikemia na czczo, mg/dl	-3,2*	-1,3	-2,4	-1,1	-11,9	-4,0	-2,1	-1,7
Insulinemia na czczo,% zmiana	-17,1*	-4,6	-28,0*	-15,5	-13,5	-10,4	-14,1*	-0,5
HOMA-IR,% zmiana	-20,2*	-5,9	-29,9*	-16,6	-20,6	-14,7	-16,4*	-4,2

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

+ Z zastooswaniem metody LOCF polegającej na zastępowaniu brakującej wartości danego parametru wartością poprzedzającą. * W porównaniu z grupą placebo — p < 0,05 (wartości nominalne). Badania NB-301, NB-302 i NB-303 przeprowadzono z udziałem pacjentów z otyłością bez chorób towarzyszących lub pacjentów z nadwagą lub otyłością i chorobami towarzyszącymi. W badaniu NB-302 stosowano bardziej intensywny program zmian zachowania, natomiast w badaniu NB-303 ocena pierwszorzędowego punktu końcowego następowała w 28 tygodniu, aby umożliwić ponowną randomizację do grup różniących się stosowanymi dawkami przez pozostały okres badania. Badanie NB-304 przeprowadzono z udziałem pacjentów z nadwagą lub otyłością oraz cukrzycą typu 2. Wpływ na skład ciała W podgrupie pacjentów oznaczano skład ciała metodą absorpcjometrii podwójnej wiązki promieniowania rentgenowskiego (DEXA) (79 pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion i 45 pacjentów otrzymujących placebo) oraz wielorzędowej tomografii komputerowej (34 pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion i 24 pacjentów otrzymujących placebo).

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ocena metodą DEXA wykazała, że stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion było związane z większą redukcją w stosunku do wartości wyjściowych całkowitej masy tkanki tłuszczowej w organizmie oraz masy trzewnej tkanki tłuszczowej niż miało to miejsce w przypadku placebo. Jak należało się spodziewać, u pacjentów otrzymujących skojarzenie naltrekson + bupropion stwierdzono większy w porównaniu do grupy placebo średni wzrost odsetka całkowitej beztłuszczowej masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych. Wyniki te wskazują, że uzyskana redukcja masy ciała wynikała głównie z redukcji masy tkanki tłuszczowej, w tym trzewnej tkanki tłuszczowej. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Mysimba w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z otyłością (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Skojarzenia naltrekson + bupropion nie należy stosować u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W przeprowadzonym badaniu biodostępności względnej po podaniu pojedynczej dawki zdrowym ochotnikom wykazano, że skojarzenie naltrekson + bupropion w postaci tabletek, po odpowiednim dostosowaniu dawki, jest biorównoważne w zakresie średnich wartości AUC 0-∞ i 90% przedziałów ufności naltreksonowi w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (IR) lub bupropionowi w postaci o przedłużonym uwalnianiu (PR) podawanym w monoterapii. Wchłanianie: Po jednorazowym podaniu doustnym skojarzenia naltrekson + bupropion w postaci tabletek zdrowym ochotnikom, maksymalne stężenie naltreksonu osiągane było po około 2 godzinach, a bupropionu — po około 3 godzinach od podania skojarzenia naltrekson + bupropion. Nie stwierdzono żadnych różnic biodostępności (za której miarę przyjęto wartość AUC) naltreksonu ani bupropionu bez względu na to, czy substancje te podawane były w skojarzeniu, czy każda z nich podawana była osobno.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ze względu jednak na przedłużony charakter uwalniania substancji czynnych ze skojarzenia naltrekson + bupropion, wartość C max naltreksonu była znacznie mniejsza niż w przypadku 50 mg chlorowodorku naltreksonu w postaci IR podanego w monoterapii (około 2 krotna różnica po skorygowaniu danych ze względu na dawkę). Wartość C max bupropionu uwalnianego ze skojarzenia naltrekson + bupropion (180 mg bupropionu chlorowodorku) była równoważna wartości C max bupropionu uwalnianego z postaci PR (150 mg bupropionu chlorowodorku), wskazując, iż wartość C max bupropionu po podaniu skojarzenia naltrekson + bupropion (360 mg bupropionu chlorowodorku na dobę) jest porównywalna z wartością osiąganą po podaniu komercyjnie dostępnego bupropionu w postaci PR (300 mg bupropionu chlorowodorku na dobę) stosowanego w monoterapii.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Naltrekson i bupropion dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego (>90% podanej dawki ulega wchłonięciu), jednak naltrekson ulega silnemu efektowi pierwszego przejścia ograniczającemu jego biodostępność ogólnoustrojową — do krążenia ogólnego dociera bowiem w postaci niezmienionej jedynie 5-6% podanej dawki. Wpływ pokarmu: Kiedy skojarzenie naltrekson + bupropion podawano w trakcie posiłku wysokotłuszczowego, stwierdzano w przypadku naltreksonu wzrost AUC o 2,1 razy, a C max o 3,7 razy, a w przypadku bupropionu wzrost AUC o 1,4 razy, a C max o 1,8 razy. W stanie stacjonarnym obecność treści pokarmowej prowadziła w przypadku naltreksonu do wzrostu AUC o 1,7 razy, a C max o 1,9 razy, a w przypadku bupropionu do wzrostu AUC o 1,1 razy, a C max o 1,3 razy. Doświadczenie kliniczne uwzględniające różnorodne warunki stosowania produktu w relacji do pokarmu, wskazuje na zasadność przyjmowania skojarzenia naltrekson + bupropion w postaci tabletek w trakcie posiłku.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja: Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym naltreksonu i bupropionu po podaniu doustnym, podanego w skojarzeniu naltrekson + bupropion, V ss /F, wynosiła 5697 litrów dla naltreksonu i 880 litrów dla bupropionu. Stopień wiązania z białkami osocza nie jest duży i wynosi 21% dla naltreksonu i 84% dla bupropionu, wskazując na niski potencjał wchodzenia w interakcje z innymi substancjami czynnymi na zasadzie wypierania z miejsc wiązania. Metabolizm i eliminacja: Po jednorazowym podaniu doustnym skojarzenia naltrekson + bupropion w postaci tabletek zdrowym ochotnikom, średni okres półtrwania T ½ w fazie eliminacji wynosił około 5 godzin dla naltreksonu i około 21 godzin dla bupropionu. Naltrekson Głównym metabolitem naltreksonu jest 6-beta-naltreksol. Chociaż 6-beta-naltreksol wykazuje słabsze działanie od naltreksonu, to jego eliminacja przebiega wolniej, w związku z czym utrzymuje się on w krążeniu w dużo wyższych stężeniach niż naltrekson.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Naltrekson i 6-beta-naltreksol nie są metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450, a badania in vitro wskazują, że nie występuje w ich przypadku potencjalna możliwość hamowania aktywności czy indukowania ekspresji żadnych ważnych izoenzymów. Naltrekson jest metabolizowany głównie do 6-beta-naltreksolu przez dehydrogenazy dihydrodiolowe (DD1, DD2 i DD4). Innymi ważnymi szlakami metabolicznymi są te, prowadzące do powstania metabolitów 2-hydroksy-3-O-metylonaltreksonu i 2-hydroksy-3-O-metylo-6-beta-naltreksolu, które powstają, jak się uważa, pod wpływem -O-metylotransferaz katecholowych (COMT), oraz glukuronidacji, katalizowanej, jak się uważa, przez UGT1A1 i UGT2B7. Naltrekson i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki (od 37% do 60% podanej dawki). Wartość pochodna wydalania nerkowego naltreksonu po podaniu doustnym, po uwzględnieniu wiązania z białkami osocza, wynosi 89 ml/min. Enzym odpowiedzialny za główny szlak eliminacji nie jest znany.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wydalanie z kałem odgrywa nieznaczną rolę. Bupropion Bupropion jest w znacznej części metabolizowany do trzech metabolitów farmakologicznie czynnych: hydroksybupropionu, treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu. Metabolity te cechują się dłuższym okresem półtrwania w fazie eliminacji niż bupropion i w większym zakresie ulegają kumulacji. Wyniki badań in vitro wskazują, że głównym izoenzymem aktywnym w procesie powstawania hydroksybupropionu jest izoenzym CYP2B6, podczas gdy izoenzymy CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 i 2E1 odgrywają mniejszą rolę. Z kolei powstawaniu treohydrobupropionu, jak wynika z danych literaturowych, pośredniczy dehydrogenaza 11-beta-hydroksysteroidowa typu 1. Szlak metaboliczny odpowiedzialny za generowanie erytrohydrobupropionu jest nieznany. Bupropion i jego metabolity hamują aktywność izoenzymu CYP2D6.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stopień wiązania z białkami osocza hydroksybupropionu jest podobny do bupropionu (84%), natomiast dwa pozostałe metabolity cechują się mniej więcej o połowę mniejszym stopniem wiązania. Po podaniu doustnym u ludzi 200 mg chlorowodorku 14 C-bupropionu 87% radioaktywnej dawki wykryto w moczu, a 10% — w kale. Frakcja podanej doustnie dawki bupropionu wydalonego w postaci niezmienionej wyniosła 0,5%, co jest konsekwencją tego, że znaczna część podanej dawki bupropionu ulega metabolizmowi. Kumulacja: Przy podawaniu skojarzenia naltrekson + bupropion dwa razy na dobę, naltrekson nie ulega kumulacji, natomiast 6-beta-naltreksol ulega kumulacji z upływem czasu. Opierając się na okresie półtrwania 6-beta-naltreksolu można oszacować, że jego stężenie osiąga stan stacjonarny w ciągu około 3 dni. Metabolity bupropionu (oraz w mniejszym stopniu niezmetabolizowany bupropion) ulegają kumulacji, a ich stężenia osiągają stan stacjonarny w ciągu około tygodnia.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono żadnego badania porównującego pod względem AUC lub C max skojarzenie naltrekson + bupropion w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (PR) z bupropionem PR lub naltreksonem IR podawanymi w monoterapii w dawkach wielokrotnych (tzn. w warunkach stanu stacjonarnego). Szczególne populacje pacjentów Płeć i rasa: Analiza zbiorcza danych na temat skojarzenia naltrekson + bupropion nie ujawniła żadnych znaczących różnic w parametrach farmakokinetycznych bupropionu lub naltreksonu w zależności od płci czy rasy. Należy jednak zaznaczyć, że jedynie pacjenci rasy białej i czarnej byli badani w znaczącym zakresie. Nie ma konieczności dostosowywania dawki ze względu na płeć czy rasę. Osoby w podeszłym wieku : Farmakokinetyka skojarzenia naltrekson + bupropion nie była badana w populacji osób w podeszłym wieku.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponieważ metabolity naltreksonu i bupropionu wydalane są głównie z moczem, a u osób w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo występowania zaburzonej czynności nerek, należy w związku z tym rozważnie dobierać dawkę, korzystne może też być monitorowanie czynności nerek. Stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion u pacjentów w wieku powyżej 75 lat jest niezalecane. Palacze tytoniu: Analiza zbiorcza danych dotyczących skojarzenia naltrekson + bupropion nie ujawniła żadnych znaczących różnic w stężeniu naltreksonu lub bupropionu w osoczu u osób palących tytoń, w porównaniu do osób niepalącyvh. Wpływ palenia papierosów na farmakokinetykę bupropionu badano u 34 zdrowych ochotników obu płci, przy czym 17 z nich długotrwale paliło papierosy, a pozostałych 17 nie paliło w ogóle. Po podaniu doustnym chlorowodorku bupropionu w dawce jednorazowej 150 mg nie odnotowano żadnych statystycznie znamiennych różnic między palaczami a osobami niepalącymi w zakresie C max , okresu półtrwania, T max , AUC czy klirensu bupropionu lub jego farmakologicznie czynnych metabolitów.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby: Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne przy zastosowaniu pojedynczej dawki skojarzenia naltrekson + bupropion u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Wyniki tego badania wykazały, że u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (wyniki w skali Childa-Pugha wynoszące 5-6 [klasa A]) wystąpił niewielki wzrost stężenia naltreksonu, jednak stężenia bupropionu i większości innych metabolitów były w wiekszości przypadków porównywalne i nie przekraczały dwukrotności stężeń występujących u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi (wyniki w skali Childa-Pugha wynoszące 7-9 [klasa B]) lub ciężkimi (wyniki w skali Childa-Pugha wynoszące 10 lub więcej [klasa C]) zaburzeniami czynności wątroby obserwowano ok. 6-krotne i 30-krotne zwiększenie maksymalnego stężenia naltreksonu odpowiednio u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami, podczas gdy wzrost bupropionu był ok. 2- krotny dla obu grup.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Obserwowano około 2- i 4-krotny wzrost dla obszaru pod krzywą dla bupropionu odpowiedniu u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami. Nie występowały spójne zmiany w metabolitach naltreksonu lub bupropionu związane z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3), a u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby jest niezalecane (patrz punkt 4.4). U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby należy zmniejszyć maksymalną dobową dawkę skojarzenia naltrekson + bupropion (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek : Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne z pojedynczą dawką, podając skojarzenie naltrekson + bupropion pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, oraz pacjentom z prawidłową funkcją nerek.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wyniki tego badania wykazały, że obszar pod krzywą dla stężenia naltreksonu i jego metabolitów w osoczu oraz dla stężenia bupropionu i jego metabolitów w osoczu zwiększył się mniej niż dwukrotnie u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, natomiast u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek zaobserwowany wzrost był mniejszy. W oparciu o te wyniki, nie zaleca się dostosowywania dawki leku u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, maksymalna zalecana dawka dobowa skojarzenia naltrekson + bupropion powinna zostać obniżona (patrz punkt 4.2). U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek stosowanie skojarzenia naltrekson + bupropion jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie badano na zwierzętach skutków działania skojarzenia bupropionu i naltreksonu. Dane niekliniczne dotyczące substancji czynnych produktu, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach nieklinicznych wszelkie działania obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Są jednak pewne dowody na ujawnianie się działania hepatotoksycznego w miarę zwiększania dawki, bowiem u ludzi stosujących dawki lecznicze i wyższe opisywano przypadki odwracalnego wzrostu aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Choć w badaniach na zwierzętach obserwuje się zmiany w wątrobie przy stosowaniu bupropionu, to stanowią one efekt działania induktora enzymów wątrobowych. W dawkach zalecanych u ludzi bupropion nie indukuje swojego własnego metabolizmu. Wskazuje to zatem na to, że zmiany wątrobowe stwierdzane u zwierząt laboratoryjnych mają jedynie ograniczone znaczenie w ogólnej ocenie oraz ocenie ryzyka związanego ze stosowaniem bupropionu. Toksyczny wpływ na rozrodczość: Naltrekson (w dawce 100 mg/kg/dobę, która w przybliżeniu odpowiada 30-krotności dawki naltreksonu uwalnianej ze skojarzenia naltrekson + bupropion w przeliczeniu na mg/m 2 ) wywoływał znamienny wzrost częstości występowania ciąż urojonych u szczurów. Stwierdzano też spadek częstości zachodzenia w ciążę u krytych samic szczura. Nie stwierdzono żadnego wpływu na płodność samców przy tym poziomie dawki. Nie wiadomo, czy powyższe obserwacje mają jakiekolwiek przełożenie na płodność u ludzi.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wykazano, że naltrekson wywiera działanie zarodkobójcze u szczurów, kiedy podawany jest w dawce 100 mg/kg mc./dobę (odpowiadającej 30-krotności dawki naltreksonu uwalnianej ze skojarzenia naltrekson + bupropion) przed ciążą i przez cały okres ciąży, oraz u królików, kiedy podawany jest w dawce 60 mg/kg mc./dobę (odpowiadającej 36-krotności dawki naltreksonu uwalnianej ze skojarzenia naltrekson + bupropion) w okresie organogenezy. W badaniu wpływu bupropionu na płodność u szczurów, w którym podawano dawki sięgające 300 mg/kg mc./dobę (odpowiadające dawkom sięgającym 8-krotności dawki bupropionu uwalnianej ze skojarzenia naltrekson + bupropion) nie stwierdzono żadnych dowodów na działanie zaburzające płodność. Genotoksyczność: W przypadku naltreksonu uzyskano ujemne wyniki w następujących badaniach genotoksyczności w warunkach in vitro : w teście mutacji powrotnych na bakteriach (teście Amesa), w teście dziedzicznych translokacji, w teście wymiany chromatyd siostrzanych w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) oraz w teście mutacji genowych na komórkach chłoniaka myszy.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W przypadku naltreksonu uzyskano też ujemne wyniki w przeprowadzanym w warunkach in vivo teście mikrojąderkowym u myszy. Dodatnie wyniki dla naltreksonu uzyskano natomiast w następujących testach: w teście na wykrywanie recesywnych mutacji letalnych u muszki owocowej, w testach nieswoistego uszkodzenia i naprawy DNA w komórkach E.coli i komórkach WI-38 oraz w badaniu moczu w kierunku metylowanych reszt histydyny. Nie wiadomo, jakie jest znaczenie kliniczne tych niejednoznacznych obserwacji. Dane dotyczące genotoksyczności wskazują, że choć bupropion jest słabym mutagenem dla komórek bakteryjnych, to nie wywiera żadnego działania mutagennego na komórki ssaków, w związku z czym nie stanowi żadnego zagrożenia jako środek genotoksyczny dla ludzi. W badaniach na myszach i szczurach potwierdzono brak działania rakotwórczego w tych gatunkach.

CHPL leku Mysimba, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 8 mg + 90 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Cysteiny chlorowodorek Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Laktoza bezwodna Laktoza jednowodna Krospowidon typu A Lak aluminiowy z indygotyną (E132) Hypromeloza Disodu edetynian Krzemionka koloidalna Otoczka tabletki: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (3350) Talk Lak aluminiowy z indygotyną (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/PCTFE/PVC/Aluminium. Wielkość opakowania: 28, 112 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.