Artezunat to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu ciężkiej malarii zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Dzięki szybkiemu działaniu, jest uznawany za lek pierwszego wyboru w przypadkach wymagających natychmiastowej interwencji. Jego skuteczność i bezpieczeństwo zostały potwierdzone w licznych badaniach klinicznych.

Jak działa artezunat?

Artezunat należy do grupy leków przeciwpierwotniaczych, zwanych artemizyninami. Jest stosowany przede wszystkim w leczeniu ciężkiej postaci malarii. Działa poprzez szybkie niszczenie pasożytów malarii obecnych we krwi, co pozwala na szybkie złagodzenie objawów i zmniejszenie ryzyka powikłań1.

Dostępne postacie i dawki artezunatu

  • Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (dożylnie): 110 mg artezunatu w jednej fiolce, po rekonstytucji 10 mg/ml2.

Artezunat dostępny jest wyłącznie w tej postaci, nie występuje w połączeniu z innymi substancjami czynnymi.

Wskazania do stosowania

Dawkowanie artezunatu

Najczęściej stosowana dawka to 2,4 mg na każdy kilogram masy ciała, podawana dożylnie w godzinie 0, następnie po 12 i 24 godzinach. Po tym okresie dawkę można powtarzać co 24 godziny, aż do momentu, gdy możliwe będzie przejście na leczenie doustne4.

Przeciwwskazania

Profil bezpieczeństwa

Artezunat nie jest zalecany dla kobiet w ciąży i karmiących piersią bez szczególnej potrzeby – decyzję o zastosowaniu podejmuje lekarz. Nie ma wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u osób starszych oraz niemowląt poniżej 6 miesięcy. Lek nie wpływa bezpośrednio na zdolność prowadzenia pojazdów, ale objawy choroby lub skutki uboczne mogą mieć znaczenie. Nie są znane interakcje z alkoholem, jednak należy zachować ostrożność. Nie jest wymagana modyfikacja dawki u osób z niewydolnością nerek lub wątroby67.

Przedawkowanie artezunatu

W przypadku podejrzenia przedawkowania artezunatu zalecane jest leczenie objawowe i podtrzymujące. Objawy mogą być niespecyficzne i zależą od indywidualnej reakcji pacjenta8.

Najważniejsze interakcje

Najczęstsze działania niepożądane

Mechanizm działania

Artezunat działa poprzez aktywację cząsteczki leku w obecności żelaza, co prowadzi do powstawania wolnych rodników niszczących białka pasożyta malarii. Efektem jest szybkie usunięcie pasożytów z organizmu14.

Stosowanie w ciąży

Stosowanie artezunatu u kobiet w ciąży wymaga szczególnej ostrożności i indywidualnej oceny korzyści i ryzyka przez lekarza15.

Stosowanie u dzieci

Artezunat może być stosowany u dzieci w leczeniu ciężkiej malarii, ale nie zaleca się jego stosowania u niemowląt poniżej 6 miesięcy z powodu braku wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa16.

Stosowanie u kierowców

Artezunat sam w sobie nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów, jednak objawy choroby lub niektóre działania niepożądane, takie jak zawroty głowy czy zmęczenie, mogą ograniczać sprawność psychofizyczną17.

Artezunat – porównanie substancji czynnych

Artezunat, dihydroartemizyna i atowakwon to nowoczesne leki przeciwmalaryczne. Różnią się wskazaniami, bezpieczeństwem u dzieci, kobiet w ciąży i sposobem podania. Porównywane substancje czynne – podo...

czytaj więcej ❯❯
  • CHPL leku Artesunate Amivas, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 110 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Artesunate Amivas 110 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka proszku zawiera 110 mg artezunatu. Każda fiolka rozpuszczalnika do rekonstytucji zawiera 12 ml 0,3 M roztworu buforowego fosforanu sodu. Po rekonstytucji roztwór do wstrzykiwań zawiera 10 mg artezunatu na mililitr. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Po rekonstytucji roztwór do wstrzykiwań zawiera 13,4 mg sodu na mililitr. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek: biały lub prawie biały, drobny krystaliczny proszek. Rozpuszczalnik: klarowny i bezbarwny roztwór.
  • CHPL leku Artesunate Amivas, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 110 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Artesunate Amivas jest wskazany do stosowania w leczeniu początkowym ciężkiej malarii u osób dorosłych i dzieci (patrz punkty 4.2 i 5.1). Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwmalarycznych.
  • CHPL leku Artesunate Amivas, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 110 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Zaleca się stosowanie produktu leczniczego Artesunate Amivas w leczeniu pacjentów z ciężką malarią wyłącznie po konsultacji z lekarzem posiadającym odpowiednie doświadczenie w leczeniu malarii. Dawkowanie Po leczeniu początkowym ciężkiej malarii z użyciem artezunatu należy zawsze przeprowadzić pełny cykl leczenia z zastosowaniem odpowiednich doustnych leków przeciwmalarycznych. Dorośli i dzieci (od urodzenia do poniżej 18. roku życia) Zalecana dawka wynosi 2,4 mg/kg mc. (0,24 ml roztworu do wstrzykiwań po rekonstytucji na kg masy ciała) we wstrzyknięciu dożylnym w godzinie 0, a następnie po 12 i 24 godzinach (patrz punkty 4.4 i 5.2). Po co najmniej 24 godzinach (3 dawkach) leczenia produktem Artesunate Amivas pacjenci, którzy nie tolerują leków doustnych, mogą nadal otrzymywać dożylnie dawkę 2,4 mg/kg mc. co 24 godziny (od 48 godziny po rozpoczęciu terapii). Leczenie produktem Artesunate Amivas należy przerwać, gdy pacjent może tolerować leki doustne.
  • CHPL leku Artesunate Amivas, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 110 mg
    Dawkowanie
    Po zaprzestaniu podawania produktu Artesunate Amivas wszyscy pacjenci powinni otrzymać pełny cykl leczenia z zastosowaniem odpowiedniego schematu terapii skojarzonej doustnymi lekami przeciwmalarycznymi. Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagana modyfikacja dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagana modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagana modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie zaleca się modyfikacji dawki w zależności od wieku lub masy ciała (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy Artesunate Amivas jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego. Roztwór po rekonstytucji należy podawać powoli we wstrzyknięciu w bolusie przez 1–2 minuty. Przed podaniem produkt Artesunate Amivas należy poddać rekonstytucji z użyciem rozpuszczalnika dołączonego do opakowania.
  • CHPL leku Artesunate Amivas, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 110 mg
    Dawkowanie
    Ze względu na niestabilność artezunatu w roztworach wodnych, roztwór po rekonstytucji należy zużyć w ciągu 1,5 godziny po sporządzeniu. W związku z tym przed rekonstytucją artezunatu w postaci proszku należy obliczyć wymaganą dawkę artezunatu (dawka w mg = masa ciała pacjenta w kg x 2,4) oraz określić liczbę potrzebnych fiolek artezunatu. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
  • CHPL leku Artesunate Amivas, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 110 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, na jakikolwiek inny lek przeciw malarii zawierający artemizyninę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
  • CHPL leku Artesunate Amivas, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 110 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Zgłaszano występowanie reakcji alergicznych na artezunat podawany dożylnie, w tym anafilaksję. Inne zgłaszane reakcje alergiczne obejmują pokrzywkę, wysypkę i świąd (patrz punkt 4.8). Opóźniona hemoliza po podaniu artezunatu Opóźniona hemoliza po podaniu artezunatu (ang. post-artesunate delayed haemolysis, PADH) charakteryzuje się obniżonym poziomem hemoglobiny z towarzyszącymi cechami hemolizy w badaniach laboratoryjnych (takimi jak zmniejszenie stężenia haptoglobiny i zwiększenie stężenia dehydrogenazy mleczanowej), które pojawiają się co najmniej 7 dni, a czasami kilka tygodni po rozpoczęciu leczenia artezunatem. Występowanie PADH zgłaszano bardzo często po zakończonym powodzeniem leczeniu ciężkiej malarii, które rozpoczęto od podawania artezunatu dożylnie u osób powracających z podróży. Ryzyko wystąpienia PADH może być największe u pacjentów z hiperparazytemią i u młodszych dzieci.
  • CHPL leku Artesunate Amivas, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 110 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Przez 4 tygodnie po rozpoczęciu leczenia artezunatem należy monitorować pacjentów pod kątem występowania cech niedokrwistości hemolitycznej. Zazwyczaj PADH ustępuje samoistnie w ciągu kilku tygodni. Zgłaszano jednak przypadki niedokrwistości hemolitycznej po podaniu artezunatu, na tyle ciężkiej, że wymagała przetoczenia krwi. Ponieważ w podgrupie pacjentów z opóźnioną hemolizą po podaniu artezunatu występowały objawy niedokrwistości immunohemolitycznej, należy rozważyć wykonanie bezpośredniego testu antyglobulinowego w celu określenia, czy konieczne jest leczenie, np. kortykosteroidami. Patrz punkt 4.8. Retikulocytopenia Wykazano, że artemizyniny wywierają bezpośrednie działanie hamujące na prekursory komórek linii erytrocytarnej człowieka in vitro i hamują odpowiedzi szpiku kostnego (zwłaszcza prekursory czerwonych krwinek) w modelach zwierzęcych.
  • CHPL leku Artesunate Amivas, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 110 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zarówno dane z badań przedklinicznych na zwierzętach, jak i dane z badań klinicznych prowadzonych z udziałem ludzi wskazywały na to, że odwracalna retikulocytopenia występuje przynajmniej często w związku z leczeniem artezunatem podawanym dożylnie (patrz punkt 4.8). Liczba retikulocytów powraca do normy po zaprzestaniu leczenia. Malaria wywoływana przez Plasmodium vivax, Plasmodium malariae lub Plasmodium ovale Nie przeprowadzono oceny produktu leczniczego Artesunate Amivas w leczeniu ciężkiej malarii wywoływanej przez Plasmodium vivax, Plasmodium malariae lub Plasmodium ovale. Dostępne dane wskazują na to, że jest on skuteczny wobec wszystkich gatunków Plasmodium (patrz punkt 5.1). Produkt nie działa na postaci przetrwalnikowe Plasmodium w formie hipnozoitu w wątrobie i w związku z tym nie zapobiega nawrotom malarii wywoływanej przez Plasmodium vivax lub Plasmodium ovale . Pacjenci leczeni początkowo artezunatem z powodu ciężkiej malarii wywołanej przez P. vivax lub P.
  • CHPL leku Artesunate Amivas, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 110 mg
    Specjalne środki ostrozności
    ovale powinni otrzymać lek przeciwmalaryczny, który wykazuje aktywność wobec postaci przetrwalnikowych Plasmodium w formie hipnozoitu w wątrobie. Niemowlęta w wieku poniżej 6 miesięcy Nie ma danych klinicznych wystarczających do ustalenia bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Artesunate Amivas u niemowląt w wieku poniżej 6 miesięcy. Modelowanie i symulacje farmakokinetyczne wskazują na to, że po podaniu dożylnym artezunatu w dawce 2,4 mg/kg mc. stężenie dihydroartemizyniny (DHA) w osoczu u niemowląt w wieku poniżej 6 miesięcy jest prawdopodobnie wyższe niż u starszych niemowląt i dzieci (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku Brak jest danych klinicznych wystarczających do ustalenia bezpieczeństwa stosowania i skuteczności artezunatu podawanego dożylnie u pacjentów w wieku 65 lat i starszych z ciężką malarią (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Artesunate Amivas, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 110 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Informacje o substancjach pomocniczych Ten produkt leczniczy zawiera 193 mg sodu w każdej pojedynczej dawce zalecanej dla osoby dorosłej o masie ciała 60 kg, co odpowiada 9,6% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia wynoszącego 2 g sodu u osoby dorosłej. Ponieważ zaleca się podanie pierwszej i drugiej dawki w odstępie 12 godzin, w dniach, w których dwie dawki podaje się w okresie 24 godzin, dawka sodu wyniesie 386 mg na dobę, co odpowiada 19,2% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia wynoszącego 2 g sodu u osoby dorosłej.
  • CHPL leku Artesunate Amivas, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 110 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych dotyczących interakcji produktu Artesunate Amivas z innymi lekami. Wpływ innych produktów leczniczych na artezunat i (lub) dihydroartemizyninę (DHA) Po podaniu dożylnym artezunat jest przekształcany w DHA przez esterazy i przez enzymy CYP2A6. DHA jest przekształcana w nieaktywne pochodne glukuronidowe głównie przez UGT1A9. Jednoczesne stosowanie artezunatu podawanego dożylnie z silnymi inhibitorami enzymów UGT (np. aksytynibem, wandetanibem, imatynibem, diklofenakiem) może zwiększyć ekspozycję osoczową na DHA. W miarę możliwości należy unikać jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych. Jednoczesne podawanie produktu Artezunat Amivas z induktorami UGT (np. newirapiną, rytonawirem, ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną) może zmniejszyć ekspozycję na DHA, prowadząc do osłabienia lub utraty skuteczności.
  • CHPL leku Artesunate Amivas, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 110 mg
    Interakcje
    Należy unikać jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych. Wpływ artezunatu i (lub) DHA na inne produkty lecznicze Ograniczone dane z badań in vitro i z badań klinicznych dotyczących interakcji artezunatu podawanego doustnie i (lub) DHA podawanej doustnie z innymi lekami wskazują na to, że DHA indukuje CYP3A i hamuje CYP1A2. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku jednoczesnego stosowania artezunatu podawanego dożylnie z substratami CYP3A4 lub CYP1A2 o wąskim indeksie terapeutycznym.
  • CHPL leku Artesunate Amivas, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 110 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem produktu Artesunate Amivas w pierwszym trymestrze ciąży jest ograniczone. Nie można wykluczyć ryzyka dla płodu. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Artesunate Amivas w pierwszym trymestrze ciąży, chyba że korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu. Umiarkowana ilość danych klinicznych dotyczących kobiet w ciąży (300–1000 wyników ciąży) wskazuje na brak wad rozwojowych lub szkodliwego wpływu artezunatu na płód/noworodka w przypadku podawania produktu dożylnie w drugim lub trzecim trymestrze ciąży. W ramach środków ostrożności najlepiej jest unikać stosowania produktu Artesunate Amivas w drugim lub trzecim trymestrze ciąży. Rejestr przypadków ciąży Utworzono rejestr przypadków ciąży w celu monitorowania wszystkich ciąż i ich wyników po leczeniu produktem Artesunate Amivas.
  • CHPL leku Artesunate Amivas, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 110 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Karmienie piersią DHA, metabolit artezunatu, jest obecna w mleku ludzkim. Brak jest danych dotyczących wpływu artezunatu lub DHA na organizm niemowlęcia karmionego piersią lub na wytwarzanie mleka. Należy ocenić korzyści dla matki i niemowlęcia wynikające z karmienia piersią w porównaniu z potencjalnym ryzykiem związanym z narażeniem niemowlęcia na DHA poprzez mleko kobiece. Płodność Brak jest dostępnych danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach zgłaszano wpływ na męskie narządy rozrodcze, ale badania na samicach szczurów nie wykazały wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Artesunate Amivas, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 110 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy przestrzec pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli czują zmęczenie lub zawroty głowy.
  • CHPL leku Artesunate Amivas, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 110 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszym działaniem niepożądanym leku zgłaszanym w badaniach klinicznych była niedokrwistość. Chociaż niedokrwistość występuje bardzo często u pacjentów z ciężką malarią w wyniku choroby i skutecznego leczenia, zgłaszano także przypadki niedokrwistości niezależnej od dawki u zdrowych osób w badaniach farmakologii klinicznej z zastosowaniem artezunatu podawanego dożylnie. U osób podróżujących i u dzieci bardzo często zgłaszano przypadki opóźnionej hemolizy po zastosowaniu artezunatu (PADH) po skutecznym leczeniu ciężkiej malarii artezunatem podawanym dożylnie (patrz punkt 4.4). Retikulocytopenia, która ustępuje po ukończeniu leczenia artezunatem podawanym dożylnie, występuje często lub bardzo często (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Poniżej wymieniono zdarzenia niepożądane uznane za co najmniej prawdopodobnie związane ze stosowaniem artezunatu zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz według bezwzględnej częstości występowania.
  • CHPL leku Artesunate Amivas, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 110 mg
    Działania niepożądane
    Częstość występowania zdefiniowano w sposób następujący: bardzo często (≥1/10), często (1/100-1/10), niezbyt często (1/1000-1/100) i częstość nieznana (częstość nie może być określona) (Tabela 1). Tabela 1. Podsumowanie działań niepożądanych leku według układów i narządów oraz częstości
  • CHPL leku Artesunate Amivas, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 110 mg
    Działania niepożądane
    Układy i narządyBardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoCzęstość nieznana
    Zakażenia i zarażenia                                                                pasożytnicze                                                                Nieżyt nosa
  • CHPL leku Artesunate Amivas, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 110 mg
    Działania niepożądane
    Układy inarządyBardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoCzęstość nieznana
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoNiedokrwistość Zmniejszenie liczby retikulocytów Opóźniona hemoliza po podaniuartezunatuNiedokrwistość immunohemolitycz na
    Zaburzenia metabolizmu iodżywianiaJadłowstręt
    Zaburzeniaukładu nerwowegoZawroty głowy,zaburzenia smaku, ból głowy
    Zaburzenia sercaBradykardiaWydłużenie odstępu QT na elektrokardiogramie
    Zaburzenia naczynioweNiedociśnienie, zapalenie żyłNagłe zaczerwienienie skóry
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersiaKaszel
    Zaburzenia żołądka i jelitBól brzucha, biegunka, wymiotyNudności, zaparcie
    Zaburzeniawątroby i dróg żółciowychHiperbilirubinemia Żółtaczka
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejZespół Stevensa- Johnsona, świąd, wysypka,pokrzywka
    Zaburzenia nerek i dróg moczowychHemoglobinuria Ostra niewydolnośćnerek
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaGorączkaZmęczenie, ból w miejscu wstrzyknięcia
    Zaburzenia układu immunologicznegoAnafilaksja
    Badania diagnostyczneZwiększenie aktywności ALT Zwiększenieaktywności AST
  • CHPL leku Artesunate Amivas, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 110 mg
    Działania niepożądane
    Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Artesunate Amivas, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 110 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie W przypadkach podejrzewanego przedawkowania należy, stosownie do potrzeb, zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące.
  • CHPL leku Artesunate Amivas, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 110 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwpierwotniacze, artemizynina i jej pochodne, kod ATC: P01BE03. Mechanizm działania Zasadniczo uważa się, że mechanizm działania przeciwmalarycznego artezunatu zależy od aktywacji polegającej na rozszczepieniu mostka endonadtlenkowego w cząsteczce DHA przy udziale żelaza w celu utworzenia niestabilnego organicznego wolnego rodnika, a następnie alkilacji, w czasie której wolny rodnik wiąże się z białkami zarodźca malarii, co prowadzi do zniszczenia błon komórkowych pasożyta. Aktywność in vitro Dostępne dane z badań in vitro wskazują na to, że stężenia artezunatu hamujące 50% wzrostu mikroorganizmów (wartości IC 50 ) są w dużym stopniu porównywalne w odniesieniu do P. falciparum oraz innych gatunków Plasmodium, które wywołują malarię u ludzi ( P. vivax, P. ovale, P. malariae, P. knowlesi ).
  • CHPL leku Artesunate Amivas, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 110 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Oporność na artemizyninę Zmniejszona wrażliwość na artezunat i inne artemizyniny, objawiająca się klinicznie jako wolniejsze tempo usuwania pasożytów, jest związana z mutacją w genie K13, który koduje białko Kelch13 tego pasożyta. Skuteczność kliniczna W badaniu SEAQUAMAT (South East Asian Chinina Artezunat Malaria Trial), wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą otwartej próby w Bangladeszu, Indiach, Indonezji i Mjanmie, 1461 pacjentów (1259 osób dorosłych i 202 dzieci w wieku poniżej 15 lat) z ciężką postacią malarii wywoływanej przez zarodziec sierpowaty przydzielono drogą randomizacji do grupy stosującej leczenie początkowe artezunatem podawanym dożylnie lub chininą do czasu, gdy pacjenci będą mogli tolerować leki doustne. Artezunat podawano dożylnie w dawce 2,4 mg/kg mc. w godzinie 0 oraz po 12 i 24 godzinach, a następnie co 24 godziny. Chininę podawano dożylnie w dawce 20 mg/kg mc. przez 4 godziny, a następnie w dawce 10 mg/kg mc. trzy razy na dobę w ciągu 2–8 godzin.
  • CHPL leku Artesunate Amivas, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 110 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Śmiertelność w grupie wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem wynosiła 14,7% (107 z 730) w grupie leczonej artezunatem w porównaniu z 22,4% (164 z 731) w grupie stosującej chininę, co oznacza zmniejszenie o 40% prawdopodobieństwa zgonu skorygowane według ośrodka badawczego (95% CI: 21%, 55%; p <0,0002). Śmiertelność u pacjentów z ciężką malarią w grupie leczonej artezunatem wynosiła 19,8% (101 z 509) w porównaniu z 28,1% (152 z 541), co oznacza zmniejszenie o 35% prawdopodobieństwa zgonu skorygowane według ośrodka badawczego (95% CI: 13%, 52%; p = 0,003). AQUAMAT (African Quinine Artesunate Malaria Trial) było wieloośrodkowym badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, w którym afrykańskie dzieci w wieku <15 lat (n=5425) z ciężką postacią malarii wywoływanej przez zarodziec sierpowaty przydzielono drogą randomizacji do grupy leczonej artezunatem podawanym pozajelitowo lub do grupy leczonej chininą podawaną pozajelitowo w dawce takiej samej, jak w badaniu SEAQUAMAT.
  • CHPL leku Artesunate Amivas, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 110 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Śmiertelność w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem wyniosła 8,5% (230 z 2712) w grupie leczonej artezunatem w porównaniu z 10,9% (297 z 2713) w grupie leczonej chininą, co oznacza zmniejszenie o 25% prawdopodobieństwa zgonu skorygowane według ośrodka badawczego (95% CI: 10%, 37%; p <0,0022). Śmiertelność u dzieci z ciężką malarią wyniosła 9,9% (226 z 2280) w grupie leczonej artezunatem w porównaniu z 12,4% (291 z 2338) w grupie leczonej chininą, co oznacza zmniejszenie o 23% prawdopodobieństwa zgonu skorygowane według ośrodka badawczego (95% CI: 7%, 36% (p=0,0055).
  • CHPL leku Artesunate Amivas, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 110 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie W tabeli 2 przedstawiono farmakokinetykę artezunatu i dihydroartemizyniny w osoczu po dożylnym podaniu artezunatu w postaci bolusa w ciągu 1–2 minut. Tabela 2: Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych u pacjentów z ciężką malarią
  • CHPL leku Artesunate Amivas, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 110 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    ParametrArtezunatDHA
    Cmax (ng/ml)1020-32602060-3140
    V (l/kg)1,30,75 (mediana)
    CL (l/kg/godz.)3,41,1
    t½ (min)1580
    AUC (ng-h/ml)727-7502017-3492
  • CHPL leku Artesunate Amivas, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 110 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dystrybucja Artezunat i DHA ulegają dystrybucji do płynu występującego w przestrzeni pozakomórkowej ustroju. DHA wiąże się z białkami w około 93% u pacjentów z niepowikłaną malarią. Zgłaszano, że w erytrocytach zakażonych pierwotniakiem Plasmodium stężenie DHA jest bardzo wysokie w porównaniu ze stężeniem w osoczu (np. 300-krotnie wyższe w porównaniu ze średnim stężeniem osoczowym). Metabolizm Artezunat jest przekształcany w DHA przez cytochrom 2A6 i esterazy krwi. W czasie inkubacji mikrosomów wątroby ludzkiej z DHA jedynym wykrytym metabolitem był glukuronid DHA. W moczu pacjentów stwierdzono obecność α-DHA-β-glukuronidu (α-DHA-G) oraz zmienne ilości izomeru tetrahydrofuranu α-DHA-G. Sama DHA występowała jedynie w bardzo małych ilościach. Eliminacja Artezunat jest bardzo szybko usuwany z krwi (w ciągu kilku minut) w wyniku przekształcenia w DHA. DHA jest usuwana z krwi w ciągu kilku godzin po podaniu dawki dożylnej, głównie poprzez wydalanie glukuronidów z moczem.
  • CHPL leku Artesunate Amivas, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 110 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki po podaniu dożylnym artezunatu u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych z ciężką malarią (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dane z badań klinicznych zebrane od pacjentów z ciężką malarią i towarzyszącymi zaburzeniami czynności nerek na początku leczenia wskazują na to, że nie ma konieczności modyfikacji dawki. Zaburzenia czynności wątroby Nie są dostępne dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dane z badań klinicznych zebrane od pacjentów z ciężką malarią i towarzyszącymi zaburzeniami czynności wątroby na początku leczenia wskazują na to, że nie ma konieczności modyfikacji dawki. Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania artezunatu podawanego dożylnie u noworodków i niemowląt są ograniczone.
  • CHPL leku Artesunate Amivas, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 110 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Na podstawie symulacji i modelowania farmakokinetycznego opartego na fizjologii przewiduje się, że stężenie osoczowe będzie prawdopodobnie większe u niemowląt w wieku poniżej 6 miesięcy niż u niemowląt w wieku powyżej 6 miesięcy (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Artesunate Amivas, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 110 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wyniki testu mutacji powrotnych w komórkach bakteryjnych in vitro, testu aberracji chromosomowych w komórkach jajnika chomika chińskiego in vitro , testu mikrojądrowego szpiku kostnego myszy in vivo po podaniu doustnym oraz testu mikrojądrowego in vivo u szczurów po podaniu dożylnym były dla artezunatu ujemne. Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego artezunatu. Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były następujące: Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa W badaniu dotyczącym płodności i wczesnego rozwoju zarodka dożylne podawanie artezunatu szczurom w dawce 1-2 razy większej niż dawka kliniczna (na podstawie porównania powierzchni ciała) nie wpływało na płodność samic ani na wczesny rozwój zarodka.
  • CHPL leku Artesunate Amivas, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 110 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Doustne podawanie artezunatu w okresie organogenezy u szczurów, królików i małp powoduje zależne od dawki zwiększenie śmiertelności zarodków i wad rozwojowych płodów (w tym układu krążenia, mózgu i/lub szkieletu) w przypadku dawek od 0,3- do 1,6 razy wyższych niż dawka stosowana w praktyce klinicznej w przeliczeniu na pole powierzchni ciała. Chociaż badania na zwierzętach dotyczące wpływu na reprodukcję u kilku gatunków wykazały szkodliwy wpływ na płód artezunatu podawanego doustnie i dożylnie oraz innych leków należących do klasy terapeutycznej artemizyniny, znaczenie kliniczne danych uzyskanych od zwierząt jest nieokreślone. Badania literaturowe wskazują na to, że artezunat podawany doustnie szczurom płci męskiej może powodować zależny od dawki i czasu podawania wpływ na najądrza i jądra z odwracalnym zmniejszeniem wytwarzania żywych plemników w przypadku stosowania dawek zbliżonych do klinicznych.
  • CHPL leku Artesunate Amivas, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 110 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Takich działań nie odnotowano u szczurów ani psów w trwających 28 dni badaniach prowadzonych zgodnie z zasadami dobrej praktyki laboratoryjnej (GLP) z zastosowaniem dawek podawanych dożylnie.
  • CHPL leku Artesunate Amivas, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 110 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rozpuszczalnik: Fosforan jednosodowy jednowodny Disodu fosforan dwuwodny Kwas fosforowy, stężony (do regulacji pH) Sodu wodorotlenek (do regulacji pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata Wykazano, że stabilność chemiczna i fizyczna podczas użytkowania wynosi 1,5 godziny w temperaturze 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy natychmiast użyć, o ile metoda otwierania/rekonstytucji/rozcieńczania nie eliminuje ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Jeśli przygotowany produkt nie zostanie wykorzystany natychmiast, za czas i warunki jego przechowywania podczas użytkowania odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących warunków przechowywania tego produktu leczniczego.
  • CHPL leku Artesunate Amivas, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 110 mg
    Dane farmaceutyczne
    Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek jest dostarczany w fiolce ze szkła typu I zamkniętej bezlateksowym korkiem z gumy bromobutylowej oraz aluminiowym kapslem, zawierającej 110 mg artezunatu. Rozpuszczalnik jest dostarczany w fiolce ze szkła typu I zamkniętej bezlateksowym korkiem z gumy bromobutylowej oraz kapslem aluminiowym, zawierającej 12 ml sterylnego 0,3 M roztworu buforowego fosforanu sodu do rekonstytucji. Każde opakowanie zawiera 2 lub 4 fiolki artezunatu w postaci proszku i 2 lub 4 fiolki rozpuszczalna w postaci roztworu buforowego fosforanu sodu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Instrukcja dotycząca rekonstytucji Pobrać 11 ml dołączonego do opakowania 0,3 M roztworu buforowego fosforanu sodu za pomocą strzykawki z igłą i wstrzyknąć do fiolki zawierającej produkt Artesunate Amivas w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (końcowe stężenie artezunatu po rekonstytucji wynosi 10 mg/ml).
  • CHPL leku Artesunate Amivas, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 110 mg
    Dane farmaceutyczne
    Delikatnie obracać (nie wstrząsać) maksymalnie przez 5-6 minut, dopóki proszek nie rozpuści się całkowicie i nie będą widoczne żadne cząstki stałe. Instrukcja stosowania i usuwania Przyjrzeć się roztworowi w fiolce, aby upewnić się, że nie pozostały żadne widoczne cząstki stałe, a roztwór nie zmienił barwy. Nie podawać, jeśli roztwór zmienił barwę lub zawiera cząstki stałe. Roztwór po rekonstytucji podać powoli we wstrzyknięciu dożylnym w bolusie przez 1–2 minuty. Nie podawać w ciągłym wlewie dożylnym. Po użyciu należy wyrzucić fiolkę i niewykorzystaną część produktu leczniczego. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eurartesim 160 mg/20 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 160 mg piperachiny tetrafosforanu (w postaci czterowodnej; PQP) oraz 20 mg artenimolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Biała, podłużna, obustronnie wypukła tabletka powlekana (o wymiarach 11,5 x 5,5 mm, grubość 4,4 mm) z linią podziału i oznakowana na jednej stronie literami „S” i „T”. Tabletkę można podzielić na równe dawki.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Eurartesim jest wskazany w leczeniu niepowikłanej malarii, wywołanej przez Plasmodium falciparum, u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 6 miesięcy oraz masie ciała 5 kg i powyżej. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania przeciwmalarycznych produktów leczniczych, w tym informacje na temat występowania oporności na artenimol/piperachinę w regionie geograficznym, w którym doszło do zakażenia (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawkę produktu Eurartesim należy podawać przez trzy kolejne dni, każdego dnia o tej samej porze, co stanowi łącznie trzy dawki. Dawkowanie należy dostosować w zależności od masy ciała, zgodnie z poniższą tabelą:
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Dawkowanie
    Masa ciała (kg)Dawka dobowa (mg)Moc tabletki oraz liczba tabletek przypadających na dawkę
    PQPArtenimol
    5 do <78010½ x tabletka 160 mg/20 mg
    7 do <13160201 x tabletka 160 mg/20 mg
    13 do <24320401 x tabletka 320 mg/40 mg
    24 do <36640802 x tabletka 320 mg/40 mg
    36 do <759601203 x tabletka 320 mg/40 mg
    >75*1 2801604 x tabletka 320 mg/40 mg
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Dawkowanie
    * Patrz punkt 5.1. Jeżeli w czasie 30 minut od przyjęcia produktu Eurartesim u pacjenta wystąpiły wymioty, należy ponownie podać pełną dawkę; jeśli wymioty wystąpiły w ciągu 30–60 minut od przyjęcia produktu, należy ponownie podać połowę dawki. Nie należy próbować ponownego podania dawki produktu Eurartesim więcej niż jeden raz. Jeżeli druga dawka zostanie zwymiotowana, należy wdrożyć alternatywne leczenie przeciwmalaryczne. W razie pominięcia dawki, należy przyjąć ją natychmiast po przypomnieniu sobie o tym, a następnie należy kontynuować przyjmowanie zgodnie z zalecanym schematem dawkowania, aż do ukończenia pełnego cyklu leczenia. Brak danych dotyczących powtórnych cykli leczenia. Nie należy stosować więcej niż dwóch cykli leczenia produktem Eurartesim w okresie 12 miesięcy (patrz punkty 4.4 i 5.3).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Dawkowanie
    Drugiego cyklu leczenia produktem Eurartesim nie należy podawać w okresie dwóch miesięcy po pierwszym cyklu ze względu na długi okres półtrwania piperachiny w fazie eliminacji (patrz punkty 4.4 i 5.2). Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Do badań klinicznych produktu Eurartesim nie zostali włączeni pacjenci w wieku 65 lat i starsi, dlatego nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania. Biorąc pod uwagę prawdopodobieństwo związanego z wiekiem osłabienia czynności wątroby i nerek, jak również możliwość zaburzeń serca (patrz punkty 4.3 i 4.4), należy zachować ostrożność w trakcie podawania produktu pacjentom w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności wątroby i nerek Nie przeprowadzono oceny produktu Eurartesim u osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Dlatego należy zachować ostrożność podając produkt Eurartesim takim pacjentom (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Dawkowanie
    Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Eurartesim u niemowląt w wieku poniżej 6 miesięcy oraz u dzieci o masie ciała mniejszej niż 5 kg. Dane dotyczące tej grupy dzieci nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Eurartesim należy przyjmować doustnie, popijając wodą, poza posiłkami. Każdą dawkę należy przyjąć na nie mniej niż 3 godziny po spożyciu ostatniego posiłku. Nie należy spożywać żadnych posiłków w okresie 3 godzin po podaniu każdej z dawek. Dla pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletek, takich jak niemowlęta lub małe dzieci, produkt Eurartesim można rozkruszyć i wymieszać z wodą. Mieszaninę należy zastosować natychmiast po przygotowaniu.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Ciężka postać malarii zgodnie z definicją WHO. - Nagły zgon lub wrodzone wydłużenie odstępu QTc w wywiadzie rodzinnym. - Rozpoznane wrodzone wydłużenie odstępu QTc lub jakikolwiek stan chorobowy, o którym wiadomo, że może powodować wydłużenie odstępu QTc. - Objawowe zaburzenia rytmu serca w wywiadzie, również z klinicznie istotną bradykardią. - Jakakolwiek choroba serca predysponująca do wystąpienia arytmii, taka jak ciężkie nadciśnienie tętnicze, przerost lewej komory mięśnia sercowego (w tym kardiomiopatia przerostowa z zawężeniem drogi odpływu z lewej komory) lub wrodzona niewydolność serca, której towarzyszy zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory. - Zaburzenia równowagi elektrolitowej, w szczególności hipokaliemia, hipokalcemia i hipomagnezemia. - Przyjmowanie produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Przeciwwskazania
    Do produktów tych należą (ale nie są do nich ograniczone):  przeciwarytmiczne produkty lecznicze (np. amiodaron, dyzopiramid, dofetylid, ibutylid, prokainamid, chinidyna, hydrochinidyna, sotalol);  neuroleptyki (np. fenotiazyny, sertyndol, sultopryd, chlorpromazyna, haloperydol, mezorydazyna, pimozyd lub tiorydazyna), przeciwdepresyjne produkty lecznicze;  niektóre przeciwdrobnoustrojowe produkty lecznicze, w tym produkty lecznicze z następujących grup: - makrolidy (np. erytromycyna, klarytromycyna), - fluorochinolony (np. moksyfloksacyna, sparfloksacyna), - przeciwgrzybicze produkty lecznicze pochodne imidazolu i triazolu, - oraz również pentamidyna i sakwinawir.  niektóre przeciwhistaminowe produkty lecznicze niepowodujące senności (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna).  cyzapryd, droperydol, domperydon, bepridyl, difemanil, probukol, lewometadyl, metadon, alkaloidy Vinca, arsenu trójtlenek.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Przeciwwskazania
    - niedawne leczenie produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc, które mogą się wciąż znajdować w krwiobiegu w momencie rozpoczęcia podawania produktu Eurartesim (np. meflochina, halofantryna, lumefantryna, chlorochina, chinina oraz inne przeciwmalaryczne produkty lecznicze) biorąc pod uwagę ich okres półtrwania w fazie eliminacji.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu Eurartesim nie należy stosować w leczeniu ostrej postaci malarii wywołanej Plasmodium falciparum (patrz punkt 4.3) oraz ze względu na brak wystarczających danych nie należy go stosować w leczeniu malarii wywołanej Plasmodium vivax, Plasmodium malariae lub Plasmodium ovale . W przypadku rozpoczęcia stosowania innego leku przeciwmalarycznego, wskutek niepowodzenia leczenia lub nowego zakażenia malarią, należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania piperachiny (około 22 dni) (patrz poniżej oraz punkty 4.3 i 4.5). Piperachina jest łagodnym inhibitorem CYP3A4. Zaleca się ostrożność podczas równoczesnego podawania produktu Eurartesim z innymi produktami leczniczymi wykazującymi różnorodny model hamowania, indukcji lub kompetycji CYP3A4, ponieważ lecznicze i (lub) toksyczne działanie niektórych jednocześnie podawanych produktów leczniczych może ulec zmianie. Piperachina jest również substratem CYP3A4.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Obserwowano umiarkowane (< 2-krotne) zwiększenie stężenia piperachiny w osoczu, gdy była ona podawana jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4, co powodowało potencjalne nasilenie działania wydłużającego odstęp QTc (patrz punkt 4.5). Ekspozycja na piperachinę może być również zwiększona, gdy jest ona podawana jednocześnie z łagodnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. doustnymi środkami antykoncepcyjnymi). Dlatego należy zachować ostrożność, jeśli produkt Eurartesim podawany jest pacjentom przyjmującym inhibitory CYP3A4; należy rozważyć monitorowanie elektrokardiograficzne (EKG). Ze względu na brak danych farmakokinetycznych dotyczących wielokrotnego podania piperachiny, po rozpoczęciu leczenia produktem Eurartesim (to znaczy po podaniu pierwszej dawki) należy odradzać przyjmowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkty 4.5 i 5.2).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Produktu Eurartesim nie należy stosować podczas pierwszego trymestru ciąży, w sytuacjach, kiedy dostępne są inne, odpowiednie i skuteczne leki przeciwmalaryczne (patrz punkt 4.6). Ze względu na brak danych z badań rakotwórczości oraz brak doświadczenia klinicznego w wielokrotnym stosowaniu cyklu leczenia u ludzi, nie należy stosować więcej niż dwóch cykli leczenia produktem Eurartesim w okresie 12 miesięcy (patrz punkty 4.2 i 5.3). Wpływ na repolaryzację serca W badaniach klinicznych dotyczących produktu Eurartesim, w trakcie leczenia otrzymano ograniczoną ilość zapisów EKG. Wykazały one, że wydłużenie odstępu QTc występowało częściej i w większym zakresie w związku z leczeniem produktem Eurartesim, niż przy leczeniu komparatorami (patrz punkt 5.1, szczegóły dotyczące komparatorów). Analiza działań niepożądanych ze strony serca w badaniach klinicznych wykazała, że występują one częściej u pacjentów leczonym produktem Eurartesim niż u pacjentów, którym jako komparator podawano inny lek przeciwmalaryczny (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Przed podaniem trzeciej dawki produktu Eurartesim, w jednym z dwóch badań III fazy u 3/767 pacjentów (0,4%) odnotowano czas trwania odstępu QTcF >500 milisekund. W grupie porównawczej nie odnotowano takich wartości. Zdolność do wydłużenia odstępu QTc przez produkt Eurartesim oceniano w równoległych grupach zdrowych ochotników, którzy przyjęli każdą z dawek z posiłkiem wysoko- (~1000 kcal) lub niskotłuszczowym/kalorycznym (~400 kcal) lub na czczo. W porównaniu do placebo, maksymalne średnie wydłużenie odstępu QTcF w 3. dniu dawkowania produktu Eurartesim wynosiło odpowiednio 45,2; 35,5 i 21,0 milisekund przy zachowaniu odpowiednich warunków dawkowania. Wydłużenie odstępu QTcF obserwowane na czczo utrzymywało się pomiędzy 4 i 11 godziną od podania ostatniej dawki w 3. dniu leczenia. Średnie wydłużenie odstępu QTcF w porównaniu do placebo zmniejszyło się do 11,8 milisekund po 24 godzinach oraz do 7,5 milisekund po 48 godzinach.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    U żadnej z osób, której podawano produkt na czczo, odstęp QTcF nie był większy niż 480 milisekund, a jego wydłużenie nie przekroczyło 60 milisekund. Liczba osób z wydłużeniem odstępu QTcF większym niż 480 milisekund po podawaniu z posiłkami niskotłuszczowymi wyniosła 3 z 64, podczas gdy u 10 z 64 osób odstęp QTcF przekroczył ten próg po podawaniu z posiłkami wysokotłuszczowymi. U żadnej z osób wartość odstępu QTcF nie była większa niż 500 milisekund. W trakcie leczenia produktem Eurartesim, należy jak najwcześniej wykonać badanie EKG i pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko arytmii w związku z wydłużeniem odstępu QTc, należy monitorować elektrokardiograficzne (EKG) (patrz poniżej). Gdy jest to klinicznie uzasadnione, należy wziąć pod uwagę przeprowadzenie badania EKG u wszystkich pacjentów przed podaniem ostatniej z trzech dawek dobowych i około 4-6 godzin po podaniu ostatniej dawki, ponieważ ryzyko wydłużenia odstępu QTc może być największe w tym okresie (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Odstępy QTc większe niż 500 milisekund związane są ze znaczącym ryzykiem wystąpienia zagrażających życiu tachyarytmii komorowych. W związku z tym, pacjentów, u których występuje tak znaczne wydłużenie odstępu QTc, należy monitorować elektrokardiograficznie w ciągu 24-48 godzin po podaniu. Tacy pacjenci nie powinni otrzymywać kolejnej dawki produktu Eurartesim i należy u nich włączyć alternatywne leczenie przeciwmalaryczne. W porównaniu do dorosłych mężczyzn, pacjentki płci żeńskiej oraz pacjenci w podeszłym wieku mają wydłużony odstęp QTc. Dlatego mogą być oni bardziej wrażliwi na działanie leków wydłużających odstęp QTc, takich jak Eurartesim i w związku z tym należy zachować szczególną ostrożność. Opóźniona niedokrwistość hemolityczna Występowanie opóźnionej niedokrwistości hemolitycznej obserwowano przez okres do jednego miesiąca po podaniu dożylnym artesunatu oraz doustnej terapii skojarzonej opartej na artemizyninie (ACT), w tym także z zastosowaniem produktu Eurartesim.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Czynnikami ryzyka mogą być: młody wiek (dzieci w wieku poniżej 5 lat) oraz wcześniejsze leczenie podawanym dożylnie artesunatem. Pacjentów i opiekunów należy poinformować, aby zwracali uwagę na objawy podmiotowe i przedmiotowe hemolizy występującej po leczeniu, takie jak bladość skóry, żółtaczka, ciemne zabarwienie moczu, gorączka, zmęczenie, duszności, zawroty głowy i splątanie. Dzieci i młodzież Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności u małych dzieci w przypadku wystąpienia wymiotów, ponieważ prawdopodobne jest wystąpienie zaburzeń równowagi elektrolitowej. Mogą one zwiększać działanie wydłużające odstęp QTc produktu Eurartesim (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby i nerek Produktu Eurartesim nie badano u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek lub wątroby (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Ze względu na możliwość wystąpienia większych stężeń piperachiny w osoczu, zaleca się ostrożność, jeśli produkt Eurartesim podawany jest pacjentom z żółtaczką i (lub) umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub wątroby oraz zaleca się monitorowanie elektrokardiograficzne (EKG) i kontrolowanie stężenia potasu we krwi. Zróżnicowanie geograficzne oporności na lek Wzorce oporności P. falciparum na lek mogą różnić się w zależności od lokalizacji geograficznej. Zgłaszano zwiększoną oporność P. falciparum na pochodne artemizyniny i (lub) piperachinę, szczególnie w Azji Południowo-Wschodniej. W przypadku potwierdzonych lub podejrzewanych nawrotów malarii po leczeniu artenimolem i piperachiną pacjenci powinni otrzymywać inny lek przeciwmalaryczny.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkt Eurartesim jest przeciwwskazany u pacjentów, którzy przyjmują już inne produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc, ze względu na ryzyko interakcji farmakodynamicznej prowadzącej do efektu addytywnego na odstęp QTc (patrz punkty 4.3 i 4.4). Przeprowadzono ograniczoną liczbę badań farmakokinetycznych dotyczących interakcji produktu Eurartesim z innymi produktami leczniczymi u dorosłych, zdrowych ochotników. Dlatego ocenę możliwości wystąpienia interakcji z innymi produktami leczniczymi przeprowadzono na podstawie badań in vivo lub in vitro. Wpływ produktu leczniczego Eurartesim na jednocześnie stosowane produkty lecznicze Piperachina jest metabolizowana przez i jest inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne podanie doustne produktu Eurartesim oraz midazolamu doustnie w dawce 7,5 mg, substratu badawczego CYP3A4, prowadziło do niewielkiego (≤ 2-krotnego) zwiększenia ekspozycji na midazolam i jego metabolity u dorosłych, zdrowych ochotników.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Interakcje
    Działanie hamujące nie było obserwowane po tygodniu od ostatniego podania produktu Eurartesim. Dlatego szczególną uwagę należy zwrócić, kiedy produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym (np. produkty lecznicze o działaniu przeciwretrowirusowym i cyklosporyna) są podawane jednocześnie z produktem Eurartesim. Na podstawie danych z badań in vitro wiadomo, że piperachina jest metabolizowana w nieznacznym stopniu przez CYP2C19 i jednocześnie jest inhibitorem tego enzymu. Istnieje możliwość hamowania metabolizmu innych substratów tego enzymu, takich jak omeprazol, co w konsekwencji prowadzi do zwiększenia ich stężenia w surowicy i w związku z tym zwiększeniem ich toksyczności. Piperachina może przyspieszać metabolizm substratów CYP2E1, czego skutkiem będzie zmniejszenie stężeń w osoczu takich substratów, jak paracetamol lub teofilina oraz wziewne środki do znieczulenia ogólnego, jak enfluran, halotan i izofluran.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Interakcje
    Główną konsekwencją tej interakcji może być zmniejszenie skuteczności produktów leczniczych podawanych jednocześnie z produktem Eurartesim. Podawanie artenimolu może powodować niewielkie zmniejszenie aktywności CYP1A2. W związku z tym, zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego podawania produktu Eurartesim z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, metabolizowanymi przez ten enzym, takimi jak teofilina. Jest mało prawdopodobne, aby jakiekolwiek skutki tego oddziaływania utrzymywały się dłużej niż przez 24 godziny po przyjęciu ostatniej dawki artenimolu. Wpływ jednocześnie podawanych produktów leczniczych na produkt Eurartesim Piperachina jest metabolizowana in vitro przez CYP3A4. Jednoczesne podanie pojedynczej, doustnej dawki klarytromycyny (silnego badawczego inhibitora CYP3A4) oraz pojedynczej dawki doustnej produktu Eurartesim prowadziło do niewielkiego (≤ 2-krotnego) zwiększenia ekspozycji na piperachinę u dorosłych, zdrowych ochotników.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Interakcje
    To zwiększenie ekspozycji na skojarzenie leków przeciwmalarycznych może spowodować nasilenie działania wydłużającego odstęp QTc (patrz punkt 4.4). Dlatego należy zachować szczególną ostrożność, jeśli produkt Eurartesim podawany jest pacjentom przyjmującym silne inhibitory CYP3A4 (np. niektóre inhibitory proteazy HIV [atazanawir, darunawir, indynawir, lopinawir, rytonawir] lub werapamil) oraz należy rozważyć monitorowanie EKG ze względu na ryzyko większych stężeń piperachiny w osoczu (patrz punkt 4.4). Produkty lecznicze indukujące enzymy, takie jak ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ), mogą prowadzić do zmniejszenia stężeń piperachiny w osoczu. Stężenie artenimolu może być również zmniejszone. W przypadku jednoczesnego podawania z efawirenzem stężenie piperachiny w osoczu było zmniejszone o 43%. Zmniejszone stężenie piperachiny i (lub) artenimolu w osoczu może prowadzić do niepowodzenia leczenia.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Interakcje
    W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego leczenia tymi produktami leczniczymi. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji z innymi produktami leczniczymi przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych. Zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest znany. Wymienione powyżej interakcje dotyczące dorosłych pacjentów oraz ostrzeżenia znajdujące się w punkcie 4.4 należy wziąć pod uwagę również u dzieci i młodzieży. Doustne środki antykoncepcyjne Podczas jednoczesnego podawania zdrowym kobietom produkt Eurartesim wywierał wyłącznie minimalny wpływ na leczenie złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi estrogeny/progestageny, zwiększając szybkość wchłaniania etynyloestradiolu (wyrażoną jako średnia geometryczna C max ) o około 28%, nie zmieniając jednak znacząco ekspozycji na etynyloestradiol oraz lewonorgestrel, jak również nie wpływając na działanie antykoncepcyjne, co zostało potwierdzone poprzez obserwację podobnych stężeń w osoczu hormonu folikulotropowego (FSH), hormonu luteinizującego (LH) oraz progesteronu niezależnie od tego, czy produkt Eurartesim był jednocześnie podawany.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Interakcje
    Interakcje z jedzeniem Wchłanianie piperachiny zwiększa się w obecności pokarmu bogatego w tłuszcz (patrz punkty 4.4 i 5.2), który może nasilać jej wpływ na odstęp QTc. Dlatego, produkt Eurartesim należy przyjmować z wodą wyłącznie zgodnie z opisem zamieszczonym w punkcie 4.2. Produktu Eurartesim nie należy przyjmować z sokiem grejpfrutowym, ponieważ może on prowadzić do zwiększonych stężeń piperachiny w osoczu.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane (n = 3) dotyczące stosowania skojarzenia artenimolu i piperachiny podczas pierwszego trymestru ciąży. Na podstawie danych dotyczących zwierząt przypuszcza się, że produkt Eurartesim stosowany w pierwszym trymestrze ciąży może wywoływać ciężkie wady wrodzone (patrz punkty 4.4 i 5.3). Badania wpływu na rozrodczość z zastosowaniem pochodnych artemizyniny wykazały, że mogą one mieć działanie teratogenne, a ryzyko związane z ich stosowaniem jest zwiększone we wczesnej fazie ciąży (patrz punkt 5.3). Piperachina nie była teratogenna u szczurów i królików. Dlatego produktu Eurartesim nie należy stosować podczas pierwszego trymestru ciąży, w sytuacjach, kiedy dostępne są inne, odpowiednie i skuteczne leki przeciwmalaryczne (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Dane otrzymane z dużej liczby (ponad 3000 kobiet w ciąży poddanych ekspozycji) zastosowań produktu podczas drugiego i trzeciego trymestru wskazują, że skojarzenie artenimolu i piperachiny nie działa szkodliwie na płód. W badaniach przeprowadzanych w okresie okołoporodowym oraz poporodowym u szczurów podawanie piperachiny wiązało się z powikłaniami w czasie porodu. Nie występowały jednak opóźnienia w rozwoju noworodków zarówno po ekspozycji in utero , jak i poprzez mleko (patrz punkt 5.3). Jeśli zatem produkt Eurartesim jest bardziej odpowiedni dla kobiety w okresie ciąży niż inne terapie skojarzone z zastosowaniem pochodnych artemizyniny, w przypadku których istnieje większe doświadczenie, czy też skojarzenie sulfadoksyny i pirymetaminy, produkt Eurartesim można stosować w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Karmienie piersią Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach sugerują, że piperachina przenika do mleka, jednak brak informacji dotyczących ludzi.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Kobiety przyjmujące produkt Eurartesim nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia. Płodność Brak szczegółowych danych dotyczących wpływu piperachiny na płodność, jednak do chwili obecnej nie zgłaszano występowania działań niepożądanych w trakcie stosowania klinicznego. Ponadto, dane uzyskane w badaniach na zwierzętach wskazują na brak wpływu artenimolu na płodność u samic i samców.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Dane dotyczące działań niepożądanych zebrane podczas badań klinicznych wskazują, że produkt leczniczy Eurartesim, po wyleczeniu ostrej infekcji u pacjenta, nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania produktu Eurartesim oceniano w dwóch otwartych badaniach klinicznych III fazy, w których uczestniczyło 1239 dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat oraz 566 dorosłych pacjentów w wieku powyżej 18 lat, którzy byli leczeni produktem Eurartesim. W randomizowanym badaniu, w którym 767 dorosłych i dzieci z niepowikłaną malarią wywołaną przez P. falciparum poddano ekspozycji na produkt Eurartesim, u 25% osób stwierdzono wystąpienie działań niepożądanych. Żadne pojedyncze działanie niepożądane nie wystąpiło z częstością ≥5%. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi, występującymi z częstością ≥1%, były: ból głowy (3,9%), wydłużenie odstępu QTc w elektrokardiogramie (3,4%), zakażenie P. falciparum (3,0%), niedokrwistość (2,8%), eozynofilia (1,7%), zmniejszone stężenie hemoglobiny (1,7%), tachykardia zatokowa (1,7%), astenia (1,6%), zmniejszony hematokryt (1,6%), gorączka (1,5%), zmniejszenie liczby erytrocytów (1,4%).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    W sumie, u 6 (0,8%) uczestników badania wystąpiły ciężkie działanie niepożądane. W drugim randomizowanym badaniu, 1 038 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat poddano ekspozycji na Eurartesim. Oceniono, że działania niepożądane wystąpiły u 71%. Obserwowano następujące działania niepożądane, występujące z częstością ≥5%: kaszel (32%), gorączka (22,4%), grypa (16,0%), zakażenie P. falciparum (14,1%), biegunka (9,4%), wymioty (5,5%) oraz brak łaknienia (5,2%). W sumie, u 15 (1,5%) uczestników badania wystąpiły ciężkie działania niepożądane. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymieniono w poniższych tabelach zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (ang. system organ class, SOC) oraz częstością występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane uporządkowane są według zmniejszającej się ciężkości, z zastosowaniem następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    Tabela w tym punkcie dotyczy wyłącznie dorosłych pacjentów. Odpowiednia tabela dla dzieci i młodzieży znajduje się we właściwym podpunkcie poniżej. Częstość występowania działań niepożądanych u dorosłych pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych produktu Eurartesim oraz na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu:
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówBardzo częstoCzęstoNiezbyt często
    Zakażenia i zarażenia pasożytniczeZakażenieP. falciparumInfekcja dróg oddechowychGrypa
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoNiedokrwistość
    Zaburzeniametabolizmu i odżywianiaJadłowstręt
    Zaburzenia układu nerwowegoBól głowyDrgawki Zawroty głowy
    Zaburzenia sercaWydłużenie odstępu QTcTachykardiaZaburzenia przewodnictwa sercaArytmia zatokowaBradykardia
    Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaKaszel
    Zaburzenia żołądka i jelitWymioty Biegunka NudnościBól brzucha
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychZapalenie wątroby Uszkodzenie komórek wątroby Powiększenie wątrobyNieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby
    Zaburzenia skóry itkanki podskórnejŚwiąd
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznejBól stawów Ból mięśni
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaAstenia Gorączka
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane zaobserwowane podczas stosowania produktu Eurartesim zazwyczaj były łagodne, a większość miała charakter nieciężkich działań niepożądanych. Takie reakcje, jak kaszel, gorączka, ból głowy, zakażenie P. falciparum , niedokrwistość, astenia, brak łaknienia oraz zmiany w obrazie krwi, pokrywają się z reakcjami, jakie mogą wystąpić u pacjentów z ostrą postacią malarii. Wpływ na wydłużenie odstępu QTc obserwowano w 2. dniu, natomiast ustępował on w 7. dniu (kolejny punkt czasowy, w którym wykonywano badania EKG). Dzieci i młodzież Poniżej przedstawiono tabelaryczne podsumowanie częstości występowania działań niepożądanych u dzieci i młodzieży. Większość danych dotyczących dzieci i młodzieży uzyskano na podstawie badań dzieci afrykańskich w wieku od 6 miesięcy do 5 lat. Częstość działań niepożądanych u dzieci i młodzieży uczestniczących w badaniach klinicznych produktu Eurartesim:
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówBardzo częstoCzęstoNiezbyt często
    Zakażenia i zarażenia pasożytniczeGrypa ZakażenieP. falciparumInfekcja drógoddechowych Zapalenie ucha
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoTrombocytopenia Leukopenia, neutropenia Leukocytoza niesklasyfikowana gdzie indziejNiedokrwistośćNadpłytkowość Powiększenie śledziony Limfadenopatia Hipochromazja
    Zaburzeniametabolizmu i odżywianiaJadłowstręt
    Zaburzenia układu nerwowegoDrgawki Ból głowy
    Zaburzenia okaZapalenie spojówek
    Zaburzenia sercaWydłużenie odstępu QT/QTcNieregularny rytm sercaZaburzenia przewodnictwa sercaSzmery sercowe
    Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaKaszelWodnista wydzielin Krwawienie z nosa
    Zaburzenia żołądka i jelitWymioty BiegunkaBól brzuchaZapalenie błony śluzowej jamy ustnejNudności
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychZapalenie wątroby Powiększenie wątroby Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątrobyŻółtaczka
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejZapalenie skóry WysypkaAkantoza Świąd
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznejBól stawów
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaGorączkaAstenia
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Działania niepożądane
    Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych dziewięcioro pacjentów otrzymało celowo podwójną skumulowaną dawkę produktu Eurartesim. Profil bezpieczeństwa u tych pacjentów nie różnił się od profilu bezpieczeństwa u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę. Żaden z pacjentów nie zgłosił podejrzenia wystąpienia zdarzenia niepożądanego. W razie podejrzenia przedawkowania, należy zastosować odpowiednie leczenie objawowe i podtrzymujące, w tym monitorowanie elektrokardiograficzne ze względu na możliwość wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: środki pierwotniakobójcze, przeciwmalaryczne, artemizynina i pochodne, produkty złożone, kod ATC: P01BF05 Działanie farmakodynamiczne Artenimol może osiągać duże stężenia w zarażonych pasożytem erytrocytach. Uważa się, że wewnętrzny mostek nadtlenowy odgrywa kluczową rolę w aktywności przeciwmalarycznej artenimolu, powodując wolnorodnikowe uszkodzenie błon komórkowych pasożytów, poprzez:  hamowanie Ca-ATP-azy retikulum sarko-endoplazmatycznego pasożyta ( P. falciparum );  zakłócenie transportu elektronów w mitochondriach;  zakłócenie transportu białek pasożyta;  zaburzenie czynności mitochondriów. Dokładny mechanizm działania piperachiny jest nieznany, ale prawdopodobnie przypomina on mechanizm działania chlorochiny, bliskiego analoga strukturalnego piperachiny.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Chlorochina wiąże się z toksycznym hemem (pochodzącym z hemoglobiny pacjenta) wewnątrz pasożyta malarycznego, zapobiegając jego detoksykacji na drodze polimeryzacji. Piperachina należy do grupy bichinolin, które wykazują dobrą aktywność przeciwmalaryczną in vitro przeciwko szczepom Plasmodium opornym na chlorochinę . Masywna struktura bichinolin może odgrywać istotną rolę w ich aktywności przeciwko szczepom opornym na chlorochinę, a możliwy mechanizm działania może obejmować:  hamowanie transporterów, które powodują wydalanie chlorochiny z wakuoli pokarmowej pasożyta;  hamowanie szlaku trawienia hemu w wakuoli pokarmowej pasożyta. Zgłaszano przypadki oporności na piperachinę (stosowaną w monoterapii). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Eurartesim oceniano w dwóch dużych, randomizowanych, otwartych badaniach klinicznych: Badanie DM040010 było przeprowadzone u dorosłych oraz dzieci i młodzieży rasy azjatyckiej z niepowikłaną malarią, wywołaną P. falciparum.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Leczenie produktem Eurartesim porównywano z leczeniem Artesunat + Meflochina (AS + MQ). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek wyleczeń potwierdzony badaniem PCR w 63. dniu badania. Badanie DM040011 było przeprowadzone u dzieci i młodzieży rasy afrykańskiej z niepowikłaną malarią, wywołaną P. falciparum. Leczenie produktem Eurartesim porównywano z leczeniem Artemeter + Lumefantryna (A + L). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek wyleczeń potwierdzony badaniem PCR, w 28. dniu badania. Wyniki dla pierwszorzędowych punktów końcowych w analizie zmodyfikowanej populacji ITT (m-ITT, ang. modified intent to treat) (zdefiniowanej jako grupa wszystkich pacjentów przydzielonych losowo, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę leku w badaniu, z wyłączeniem tych pacjentów, którzy z nieznanych powodów nie kontynuowali badania), były następujące:
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    BadanieOdsetek wyleczeń potwierdzony badaniem PCR (m-ITT)
    EurartesimAS + MQA + L95% dwustronny przedział ufności dla różnicy pomiędzyzastosowanym leczeniem(Eurartesim - Komparator); wartość p
    DM040010 (n=1087)97,0%95,3%-(-0,84, 4,19) %; p=0,161
    DM040011 (n=1524)92,7%-94,8%(-4,59, 0,45) %; p=0,128
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W każdym przypadku wyniki potwierdzają, że produkt Eurartesim był co najmniej równoważny terapeutycznie z komparatorem. W obydwu badaniach realny odsetek niepowodzenia terapii był poniżej 5% progu skuteczności ustalonego przez WHO. W tabeli poniżej przedstawiono dane dotyczące odsetka wyleczeń potwierdzonego badaniem PCR, w zależności od wieku, w analizie zmodyfikowanej populacji ITT, odpowiednio dla badania azjatyckiego i afrykańskiego:
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    BadanieOdsetek wyleczeń potwierdzony badaniem PCR (m-ITT)
    EurartesimAS + MQA + L95% dwustronny przedział ufności dla różnicy pomiędzyzastosowanym leczeniem (Eurartesim - Komparator);wartość p
    DM040010 (n=1087)
    ≤5 lat100,0%100,0%--
    >5 do ≤12 lat98,2%96,5%-(-3,67, 7,09) %; 0,605
    >12 do ≤18 lat97,3%100,0%-(-6,40, 0,99) %; 1,000
    >18 do ≤64 lat96,6%94,4%-(-0,98, 5,30) %; 0,146
    DM040011 (n=1524)
    ≤1 rok91,5%-98,5%(-12,66, -1,32) %(1); 0,064
    >1 do ≤2 lat92,6%-94,6%(-6,76, 2,63) %; 0,413
    >2 do ≤5 lat93,0%-94,0%(-4,41, 2,47) %; 0,590
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    (1) przedział ufności asymptotyczny ze względu na brak możliwości wyliczenia dokładnej wartości W rejestrze European Safety Registry 25 pacjentów o masie ciała ≥ 100 kg (zakres 100–121 kg) leczono przez 3 dni z zastosowaniem 4 tabletek zawierających 320 mg piperachiny i 40 mg artenimolu. U 22 z tych pacjentów wykazano brak pasożytów w ostatniej analizie mikroskopowej próbki krwi; u 3 pacjentów nie ukończono parazytologicznej analizy krwi. U wszystkich pacjentów uzyskano wyleczenie kliniczne.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Profile farmakokinetyczne artenimolu i piperachiny oceniano na modelach zwierzęcych oraz w różnych populacjach ludzkich (zdrowi ochotnicy, dorośli pacjenci oraz dzieci i młodzież). Wchłanianie Artenimol jest bardzo szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, T max wynosił około 1-2 h po podaniu jednorazowym oraz wielokrotnym. U pacjentów, średnia wartość C max (CV%) i AUC INF dla artenimolu (obserwowana po pierwszej dawce produktu Eurartesim) wynosiła odpowiednio 752 (47%) ng/ml i 2 002 (45%) ng/ml*h. Biodostępność artenimolu była większa u pacjentów z malarią niż u zdrowych ochotników. Prawdopodobnie, dlatego, że malaria per se wpływa na farmakokinetykę artenimolu. Może to odzwierciedlać związane z malarią zaburzenia czynności wątroby, powodujące zwiększenie biodostępności artenimolu (zmniejszenie efektu pierwszego przejścia), bez wpływu na pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji, który ograniczony jest szybkością wchłaniania.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    U zdrowych ochotników płci męskiej, na czczo średnie wartości C max i AUC INF dla artenimolu mieściły się odpowiednio w zakresie 180-252 ng/ml i 516-684 ng/ml*h. Ekspozycja ogólnoustrojowa na artenimol po podaniu ostatniej dawki produktu Eurartesim była nieco mniejsza (mniejsza do 15% niż po pierwszej dawce). Stwierdzono, że parametry farmakokinetyczne artenimolu były podobne u zdrowych ochotników rasy azjatyckiej i kaukaskiej. Ekspozycja ogólnoustrojowa na artenimol w ostatnim dniu leczenia była większa u kobiet niż u mężczyzn, a różnica wynosiła do 30%. U zdrowych ochotników, ekspozycja na artenimol zwiększała się o 43%, jeżeli produkt leczniczy podawano jednocześnie z wysokotłuszczowym/wysokokalorycznym posiłkiem Piperachina, cząsteczka o dużej lipofilności, jest powoli wchłaniana z przewodu pokarmowego. U ludzi T max piperachiny wynosi około 5 godzin po jednorazowym i wielokrotnym podaniu.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    U pacjentów, średnia wartość C max (CV%) i AUC 0-24 (obserwowana po pierwszej dawce produktu Eurartesim) wynosiła odpowiednio 179 (62%) ng/ml i 1 679 (47%) ng/ml*h. Z powodu wolnego wydalania, piperachina kumuluje się w osoczu po podaniu dawek wielokrotnych, a współczynnik kumulacji wynosi około 3. Stwierdzono, że parametry farmakokinetyczne piperachiny były podobne u zdrowych ochotników rasy azjatyckiej i kaukaskiej. Z drugiej strony, maksymalne stężenie piperachiny w osoczu w ostatnim dniu podawania zdrowym ochotnikom produktu leczniczego Eurartesim, było większe u kobiet niż u mężczyzn, a różnica wynosiła od 30 do 50%. U zdrowych ochotników, ekspozycja na piperachinę zwiększa się około trzykrotnie, jeżeli podawana jest jednocześnie z wysokotłuszczowym/wysokokalorycznym posiłkiem. Temu efektowi farmakokinetycznemu towarzyszy zwiększony wpływ na wydłużenie odstępu QT.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dlatego produkt Eurartesim należy przyjmować popijając wodą na nie mniej niż 3 godziny po spożyciu ostatniego posiłku oraz nie należy spożywać żadnych posiłków w okresie 3 godzin po podaniu każdej z dawek (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Zarówno piperachina, jak i artenimol wiążą się w dużym stopniu z białkami ludzkiego osocza: w badaniach in vitro wiązanie z białkami osocza wynosiło 44 - 93% dla artenimolu i >99% dla piperachiny. Ponadto, z badań in vitro i in vivo, przeprowadzanych na zwierzętach, wynika, że piperachina i artenimol wykazują tendencję do kumulacji w erytrocytach. Z obserwacji wynika, że artenimol ma małą objętość dystrybucji u ludzi (0,8 l/kg; CV 35,5%). Parametry farmakokinetyczne, jakie wyznaczono dla piperachiny u ludzi wskazują, że ta substancja czynna ma dużą objętość dystrybucji (730 l/kg; CV 37,5%). Metabolizm Artenimol jest przekształcany głównie w α-artenimolu-β-glukuronid (α-artenimol-G).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Badania na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że artenimol był metabolizowany przez UDP- glukuronozylotransferazę (UGT1A9 oraz UGT2B7) do α-artenimolu-G, bez pośrednictwa cytochromu P450. Badania in vitro dotyczące interakcji z innymi produktami leczniczymi wykazały, że artenimol jest inhibitorem CYP1A2, dlatego może on zwiększać stężenie substratów CYP1A2 w osoczu (patrz punkt 4.5). Badania metabolizmu in vitro wykazały, że piperachina jest metabolizowana przez ludzkie hepatocyty (po 2 godzinach inkubacji w temperaturze 37°C pozostaje około 85% piperachiny). Piperachina była głównie metabolizowana przez CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP2C9 oraz CYP2C19. Ustalono, że piperachina jest inhibitorem CYP3A4 (również w sposób zależny od czasu) oraz, w mniejszym stopniu CYP2C19, podczas gdy pobudza ona aktywność CYP2E1. Podczas inkubacji piperachiny razem z artenimolem nie odnotowano wpływu na profil metaboliczny piperachiny w ludzkich hepatocytach.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Głównymi metabolitami piperachiny są: produkt rozpadu kwasu karboksylowego oraz produkt powstały na drodze mono-N-oksydacji. W badaniach u ludzi wykazano, że piperachina jest łagodnym inhibitorem CYP3A4, natomiast silne inhibitory CYP3A4 powodują łagodne zahamowanie metabolizmu piperachiny (patrz punkt 4.5). Eliminacja Okres półtrwania artenimolu w fazie eliminacji wynosi około 1 h. Średnia wartość klirensu po podaniu doustnym u dorosłych pacjentów z malarią wynosiła 1,34 l/h/kg. Średnia wartość klirensu po podaniu doustnym była nieznacznie większa u dzieci, jednak różnica była niewielka (<20%). Artenimol eliminowany jest na drodze przemian metabolicznych (głównie sprzęganie z kwasem glukuronowym). Stwierdzono, że klirens artenimolu jest nieznacznie mniejszy u kobiet niż u mężczyzn, zdrowych ochotników uczestniczących w badaniu. Dane dotyczące wydalania artenimolu u ludzi są niewystarczające.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W literaturze istnieją jednak doniesienia, że w przypadku pochodnych artemizyniny, wydalanie substancji czynnej w postaci niezmienionej w moczu i kale u ludzi jest znikome. Okres półtrwania piperachiny w fazie eliminacji wynosi około 22 doby u dorosłych pacjentów i około 20 dób u dzieci i młodzieży. Średnia wartość klirensu po podaniu doustnym u dorosłych pacjentów z malarią wynosiła 2,09 l/h/kg, podczas gdy u dzieci i młodzieży chorych na malarię 2,43 l/h/kg. Ze względu na długi okres półtrwania, piperachina kumuluje się po podaniu wielokrotnym. Badania na zwierzętach wykazały, że znakowana radioizotopem piperachina jest wydalana z żółcią, podczas gdy wydalanie z moczem jest znikome. Parametry farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetycznych u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek ani u pacjentów w podeszłym wieku.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W badaniu farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży, na podstawie bardzo ograniczonej liczby pobieranych próbek, obserwowano niewielkie różnice w parametrach farmakokinetycznych artenimolu pomiędzy populacją dzieci i młodzieży, a populacją dorosłych. Średni klirens (1,45 l/h/kg) był nieznacznie większy u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów (1,34 l/h/kg), podczas gdy średnia objętość dystrybucji u dzieci i młodzieży (0,705 l/kg) była mniejsza niż u dorosłych (0,801 l/kg). Takie same porównanie wykazało, że stała szybkości wchłaniania oraz końcowy okres półtrwania piperachiny u dzieci były przeważnie podobne jak u dorosłych. Natomiast pozorny klirens był większy (1,30 vs 1,14 l/h/kg), a pozorna całkowita objętość dystrybucji była mniejsza u dzieci i młodzieży (623 vs 730 l/kg).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ogólna Dane literaturowe dotyczące toksyczności przewlekłej piperachiny u psów i małp wskazują na hepatotoksyczność oraz niewielkie, przemijające zmniejszenie całkowitej liczby leukocytów i neutrofili. Najistotniejsze wnioski z nieklinicznych danych o bezpieczeństwie po podaniu wielokrotnym, dotyczą korelacji pomiędzy infiltracją makrofagów z zasadochłonnymi ziarnistościami w cytoplazmie, a fosfolipidozą i zmianami zwyrodnieniowymi wielu narządów i tkanek. Te działania niepożądane występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych, i mogą mieć one znaczenie w praktyce klinicznej. Nie wiadomo, czy tego typu działania toksyczne są odwracalne. W badaniach in vitro i in vivo , artenimol i piperachina nie wykazywały właściwości genotoksycznych/klastogennych. Nie przeprowadzono badań działania rakotwórczego. Artenimol powoduje obumieranie płodów i wywołuje wady rozwojowe u szczurów i królików.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Piperachina nie powodowała wad rozwojowych u szczurów i królików. W badaniu przeprowadzonym w okresie okołoporodowym i poporodowym (segment III) przeprowadzonym na samicach szczurów otrzymujących dawkę 80 mg/kg, u niektórych zwierząt poród był opóźniony, co zwiększało śmiertelność noworodków. U samic, u których poród przebiegał prawidłowo, rozwój, zachowanie oraz wzrost potomstwa, które przeżyło, były prawidłowe, zarówno po ekspozycji in utero, jak i poprzez mleko. Nie przeprowadzono badań toksyczności reprodukcyjnej dla skojarzenia artenimolu i piperachiny. Toksyczność dotycząca ośrodkowego układu nerwowego (OUN) Istnieje prawdopodobieństwo działania neurotoksycznego pochodnych artemizyniny u człowieka i zwierząt, które to działanie jest silnie zależne od dawki, drogi podania oraz od różnych proleków artenimolu.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    U ludzi, potencjalne działanie neurotoksyczne podanego doustnie artenimolu można uznać za bardzo mało prawdopodobne, biorąc pod uwagę szybki klirens artenimolu oraz krótki czas ekspozycji (3 dni terapii pacjentów z malarią). Nie wykazano, że artenimol powoduje zmiany w jądrach mózgowia szczurów i psów, nawet w dawce śmiertelnej. Toksyczność sercowo-naczyniowa Wpływ na ciśnienie krwi oraz na długość odstępu PR i zespołu QRS obserwowano jedynie dla dużych dawek piperachiny. Najistotniejsze potencjalne oddziaływanie na serce dotyczy przewodnictwa sercowego. W teście blokowania kanału hERG, IC 50 wynosiło 0,15 µmol dla piperachiny oraz 7,7 µmol dla artenimolu. Skojarzenie artenimolu i piperachiny nie powodowało silniejszego blokowania kanału hERG niż pojedyncze cząsteczki. Fototoksyczność Nie ma ryzyka działania fototoksycznego artenimolu, ponieważ artenimol nie absorbuje światła w zakresie długości fal 290 – 700 nm. Maksimum absorpcji piperachiny wynosi 352 nm.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Ponieważ piperachina znajduje się w skórze (około 9% u szczura nieubarwionego i jedynie 3% u szczura ubarwionego), lekkie reakcje fototoksyczne (obrzęk i rumień) obserwowano po 24 godzinach po podaniu doustnym piperachiny myszom eksponowanym na promieniowanie UV.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 160 mg + 20 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Skrobia żelowana Dekstryna Hypromeloza (E464) Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian (E572) Otoczka Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 400 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki Eurartesim pakowane są w blistry PVC/PVDC/Aluminium, zawierające 3 tabletki. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eurartesim 320 mg/40 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 320 mg piperachiny tetrafosforanu (w postaci czterowodnej; PQP) oraz 40 mg artenimolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Biała, podłużna, obustronnie wypukła tabletka powlekana (o wymiarach 16 x8 mm, grubość 5,5 mm) z linią podziału, oznakowana na jednej stronie dwoma literami „σ”. Tabletkę można podzielić na równe dawki.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Eurartesim jest wskazany w leczeniu niepowikłanej malarii, wywołanej przez Plasmodium falciparum, u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 6 miesięcy oraz masie ciała 5 kg i powyżej. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania przeciwmalarycznych produktów leczniczych, w tym informacje na temat występowania oporności na artenimol/piperachinę w regionie geograficznym, w którym doszło do zakażenia (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawkę produktu Eurartesim należy podawać przez trzy kolejne dni, każdego dnia o tej samej porze, co stanowi łącznie trzy dawki. Dawkowanie należy dostosować w zależności od masy ciała, zgodnie z poniższą tabelą:
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Dawkowanie
    Masa ciała (kg)Dawka dobowa (mg)Moc tabletki oraz liczba tabletek przypadających na dawkę
    PQPArtenimol
    5 do <78010½ x tabletka 160 mg/20 mg
    7 do <13160201 x tabletka 160 mg/20 mg
    13 do <24320401 x tabletka 320 mg/40 mg
    24 do <36640802 x tabletka 320 mg/40 mg
    36 do <759601203 x tabletka 320 mg/40 mg
    >75*1 2801604 x tabletka 320 mg/40 mg
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Dawkowanie
    * Patrz punkt 5.1. Jeżeli w czasie 30 minut od przyjęcia produktu Eurartesim u pacjenta wystąpiły wymioty, należy ponownie podać pełną dawkę; jeśli wymioty wystąpiły w ciągu 30–60 minut od przyjęcia produktu, należy ponownie podać połowę dawki. Nie należy próbować ponownego podania dawki produktu Eurartesim więcej niż jeden raz. Jeżeli druga dawka zostanie zwymiotowana, należy wdrożyć alternatywne leczenie przeciwmalaryczne. W razie pominięcia dawki, należy przyjąć ją natychmiast po przypomnieniu sobie o tym, a następnie należy kontynuować przyjmowanie zgodnie z zalecanym schematem dawkowania, aż do ukończenia pełnego cyklu leczenia. Brak danych dotyczących powtórnych cykli leczenia. Nie należy stosować więcej niż dwóch cykli leczenia produktem Eurartesim w okresie 12 miesięcy (patrz punkty 4.4 i 5.3).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Dawkowanie
    Drugiego cyklu leczenia produktem Eurartesim nie należy podawać w okresie dwóch miesięcy po pierwszym cyklu ze względu na długi okres półtrwania piperachiny w fazie eliminacji (patrz punkty 4.4 i 5.2). Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Do badań klinicznych produktu Eurartesim nie zostali włączeni pacjenci w wieku 65 lat i starsi, dlatego nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania. Biorąc pod uwagę prawdopodobieństwo związanego z wiekiem osłabienia czynności wątroby i nerek, jak również możliwość zaburzeń serca (patrz punkty 4.3 i 4.4), należy zachować ostrożność w trakcie podawania produktu pacjentom w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności wątroby i nerek Nie przeprowadzono oceny produktu Eurartesim u osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Dlatego należy zachować ostrożność podając produkt Eurartesim takim pacjentom (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Dawkowanie
    Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Eurartesim u niemowląt w wieku poniżej 6 miesięcy oraz u dzieci o masie ciała mniejszej niż 5 kg. Dane dotyczące tej grupy dzieci nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Eurartesim należy przyjmować doustnie, popijając wodą, poza posiłkami. Każdą dawkę należy przyjąć na nie mniej niż 3 godziny po spożyciu ostatniego posiłku. Nie należy spożywać żadnych posiłków w okresie 3 godzin po podaniu każdej z dawek. Dla pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć tabletek, takich jak niemowlęta lub małe dzieci, produkt Eurartesim można rozkruszyć i wymieszać z wodą. Mieszaninę należy zastosować natychmiast po przygotowaniu.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Ciężka postać malarii zgodnie z definicją WHO. - Nagły zgon lub wrodzone wydłużenie odstępu QTc w wywiadzie rodzinnym. - Rozpoznane wrodzone wydłużenie odstępu QTc lub jakikolwiek stan chorobowy, o którym wiadomo, że może powodować wydłużenie odstępu QTc. - Objawowe zaburzenia rytmu serca w wywiadzie, również z klinicznie istotną bradykardią. - Jakakolwiek choroba serca predysponująca do wystąpienia arytmii, taka jak ciężkie nadciśnienie tętnicze, przerost lewej komory mięśnia sercowego (w tym kardiomiopatia przerostowa z zawężeniem drogi odpływu z lewej komory) lub wrodzona niewydolność serca, której towarzyszy zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory. - Zaburzenia równowagi elektrolitowej, w szczególności hipokaliemia, hipokalcemia i hipomagnezemia. - Przyjmowanie produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Przeciwwskazania
    Do produktów tych należą (ale nie są do nich ograniczone):  przeciwarytmiczne produkty lecznicze (np. amiodaron, dyzopiramid, dofetylid, ibutylid, prokainamid, chinidyna, hydrochinidyna, sotalol);  neuroleptyki (np. fenotiazyny, sertyndol, sultopryd, chlorpromazyna, haloperydol, mezorydazyna, pimozyd lub tiorydazyna), przeciwdepresyjne produkty lecznicze;  niektóre przeciwdrobnoustrojowe produkty lecznicze, w tym produkty lecznicze z następujących grup: - makrolidy (np. erytromycyna, klarytromycyna), - fluorochinolony (np. moksyfloksacyna, sparfloksacyna), - przeciwgrzybicze produkty lecznicze pochodne imidazolu i triazolu, - oraz również pentamidyna i sakwinawir.  niektóre przeciwhistaminowe produkty lecznicze niepowodujące senności (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna).  cyzapryd, droperydol, domperydon, bepridyl, difemanil, probukol, lewometadyl, metadon, alkaloidy Vinca, arsenu trójtlenek.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Przeciwwskazania
    - niedawne leczenie produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc, które mogą się wciąż znajdować w krwiobiegu w momencie rozpoczęcia podawania produktu Eurartesim (np. meflochina, halofantryna, lumefantryna, chlorochina, chinina oraz inne przeciwmalaryczne produkty lecznicze) biorąc pod uwagę ich okres półtrwania w fazie eliminacji.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu Eurartesim nie należy stosować w leczeniu ostrej postaci malarii wywołanej Plasmodium falciparum (patrz punkt 4.3) oraz ze względu na brak wystarczających danych nie należy go stosować w leczeniu malarii wywołanej Plasmodium vivax, Plasmodium malariae lub Plasmodium ovale . W przypadku rozpoczęcia stosowania innego leku przeciwmalarycznego, wskutek niepowodzenia leczenia lub nowego zakażenia malarią, należy wziąć pod uwagę długi okres półtrwania piperachiny (około 22 dni) (patrz poniżej oraz punkty 4.3 i 4.5). Piperachina jest łagodnym inhibitorem CYP3A4. Zaleca się ostrożność podczas równoczesnego podawania produktu Eurartesim z innymi produktami leczniczymi wykazującymi różnorodny model hamowania, indukcji lub kompetycji CYP3A4, ponieważ lecznicze i (lub) toksyczne działanie niektórych jednocześnie podawanych produktów leczniczych może ulec zmianie. Piperachina jest również substratem CYP3A4.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Obserwowano umiarkowane (< 2-krotne) zwiększenie stężenia piperachiny w osoczu, gdy była ona podawana jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4, co powodowało potencjalne nasilenie działania wydłużającego odstęp QTc (patrz punkt 4.5). Ekspozycja na piperachinę może być również zwiększona, gdy jest ona podawana jednocześnie z łagodnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. doustnymi środkami antykoncepcyjnymi). Dlatego należy zachować ostrożność, jeśli produkt Eurartesim podawany jest pacjentom przyjmującym inhibitory CYP3A4; należy rozważyć monitorowanie elektrokardiograficzne (EKG). Ze względu na brak danych farmakokinetycznych dotyczących wielokrotnego podania piperachiny, po rozpoczęciu leczenia produktem Eurartesim (to znaczy po podaniu pierwszej dawki) należy odradzać przyjmowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkty 4.5 i 5.2).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Produktu Eurartesim nie należy stosować podczas pierwszego trymestru ciąży, w sytuacjach, kiedy dostępne są inne, odpowiednie i skuteczne leki przeciwmalaryczne (patrz punkt 4.6). Ze względu na brak danych z badań rakotwórczości oraz brak doświadczenia klinicznego w wielokrotnym stosowaniu cyklu leczenia u ludzi, nie należy stosować więcej niż dwóch cykli leczenia produktem Eurartesim w okresie 12 miesięcy (patrz punkty 4.2 i 5.3). Wpływ na repolaryzację serca W badaniach klinicznych dotyczących produktu Eurartesim, w trakcie leczenia otrzymano ograniczoną ilość zapisów EKG. Wykazały one, że wydłużenie odstępu QTc występowało częściej i w większym zakresie w związku z leczeniem produktem Eurartesim, niż przy leczeniu komparatorami (patrz punkt 5.1, szczegóły dotyczące komparatorów). Analiza działań niepożądanych ze strony serca w badaniach klinicznych wykazała, że występują one częściej u pacjentów leczonym produktem Eurartesim niż u pacjentów, którym jako komparator podawano inny lek przeciwmalaryczny (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Przed podaniem trzeciej dawki produktu Eurartesim, w jednym z dwóch badań III fazy u 3/767 pacjentów (0,4%) odnotowano czas trwania odstępu QTcF >500 milisekund. W grupie porównawczej nie odnotowano takich wartości. Zdolność do wydłużenia odstępu QTc przez produkt Eurartesim oceniano w równoległych grupach zdrowych ochotników, którzy przyjęli każdą z dawek z posiłkiem wysoko- (~1000 kcal) lub niskotłuszczowym/kalorycznym (~400 kcal) lub na czczo. W porównaniu do placebo, maksymalne średnie wydłużenie odstępu QTcF w 3. dniu dawkowania produktu Eurartesim wynosiło odpowiednio 45,2; 35,5 i 21,0 milisekund przy zachowaniu odpowiednich warunków dawkowania. Wydłużenie odstępu QTcF obserwowane na czczo utrzymywało się pomiędzy 4 i 11 godziną od podania ostatniej dawki w 3. dniu leczenia. Średnie wydłużenie odstępu QTcF w porównaniu do placebo zmniejszyło się do 11,8 milisekund po 24 godzinach oraz do 7,5 milisekund po 48 godzinach.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Specjalne środki ostrozności
    U żadnej z osób, której podawano produkt na czczo, odstęp QTcF nie był większy niż 480 milisekund, a jego wydłużenie nie przekroczyło 60 milisekund. Liczba osób z wydłużeniem odstępu QTcF większym niż 480 milisekund po podawaniu z posiłkami niskotłuszczowymi wyniosła 3 z 64, podczas gdy u 10 z 64 osób odstęp QTcF przekroczył ten próg po podawaniu z posiłkami wysokotłuszczowymi. U żadnej z osób wartość odstępu QTcF nie była większa niż 500 milisekund. W trakcie leczenia produktem Eurartesim, należy jak najwcześniej wykonać badanie EKG i pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko arytmii w związku z wydłużeniem odstępu QTc, należy monitorować elektrokardiograficzne (EKG) (patrz poniżej). Gdy jest to klinicznie uzasadnione, należy wziąć pod uwagę przeprowadzenie badania EKG u wszystkich pacjentów przed podaniem ostatniej z trzech dawek dobowych i około 4-6 godzin po podaniu ostatniej dawki, ponieważ ryzyko wydłużenia odstępu QTc może być największe w tym okresie (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Odstępy QTc większe niż 500 milisekund związane są ze znaczącym ryzykiem wystąpienia zagrażających życiu tachyarytmii komorowych. W związku z tym, pacjentów, u których występuje tak znaczne wydłużenie odstępu QTc, należy monitorować elektrokardiograficznie w ciągu 24-48 godzin po podaniu. Tacy pacjenci nie powinni otrzymywać kolejnej dawki produktu Eurartesim i należy u nich włączyć alternatywne leczenie przeciwmalaryczne. W porównaniu do dorosłych mężczyzn, pacjentki płci żeńskiej oraz pacjenci w podeszłym wieku mają wydłużony odstęp QTc. Dlatego mogą być oni bardziej wrażliwi na działanie leków wydłużających odstęp QTc, takich jak Eurartesim i w związku z tym należy zachować szczególną ostrożność. Opóźniona niedokrwistość hemolityczna Występowanie opóźnionej niedokrwistości hemolitycznej obserwowano przez okres do jednego miesiąca po podaniu dożylnym artesunatu oraz doustnej terapii skojarzonej opartej na artemizyninie (ACT), w tym także z zastosowaniem produktu Eurartesim.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Czynnikami ryzyka mogą być: młody wiek (dzieci w wieku poniżej 5 lat) oraz wcześniejsze leczenie podawanym dożylnie artesunatem. Pacjentów i opiekunów należy poinformować, aby zwracali uwagę na objawy podmiotowe i przedmiotowe hemolizy występującej po leczeniu, takie jak bladość skóry, żółtaczka, ciemne zabarwienie moczu, gorączka, zmęczenie, duszności, zawroty głowy i splątanie. Dzieci i młodzież Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności u małych dzieci w przypadku wystąpienia wymiotów, ponieważ prawdopodobne jest wystąpienie zaburzeń równowagi elektrolitowej. Mogą one zwiększać działanie wydłużające odstęp QTc produktu Eurartesim (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby i nerek Produktu Eurartesim nie badano u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek lub wątroby (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Ze względu na możliwość wystąpienia większych stężeń piperachiny w osoczu, zaleca się ostrożność, jeśli produkt Eurartesim podawany jest pacjentom z żółtaczką i (lub) umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub wątroby oraz zaleca się monitorowanie elektrokardiograficzne (EKG) i kontrolowanie stężenia potasu we krwi. Zróżnicowanie geograficzne oporności na lek Wzorce oporności P. falciparum na lek mogą różnić się w zależności od lokalizacji geograficznej. Zgłaszano zwiększoną oporność P. falciparum na pochodne artemizyniny i (lub) piperachinę, szczególnie w Azji Południowo-Wschodniej. W przypadku potwierdzonych lub podejrzewanych nawrotów malarii po leczeniu artenimolem i piperachiną pacjenci powinni otrzymywać inny lek przeciwmalaryczny.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkt Eurartesim jest przeciwwskazany u pacjentów, którzy przyjmują już inne produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc, ze względu na ryzyko interakcji farmakodynamicznej prowadzącej do efektu addytywnego na odstęp QTc (patrz punkty 4.3 i 4.4). Przeprowadzono ograniczoną liczbę badań farmakokinetycznych dotyczących interakcji produktu Eurartesim z innymi produktami leczniczymi u dorosłych, zdrowych ochotników. Dlatego ocenę możliwości wystąpienia interakcji z innymi produktami leczniczymi przeprowadzono na podstawie badań in vivo lub in vitro. Wpływ produktu leczniczego Eurartesim na jednocześnie stosowane produkty lecznicze Piperachina jest metabolizowana przez i jest inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne podanie doustne produktu Eurartesim oraz midazolamu doustnie w dawce 7,5 mg, substratu badawczego CYP3A4, prowadziło do niewielkiego (≤ 2-krotnego) zwiększenia ekspozycji na midazolam i jego metabolity u dorosłych, zdrowych ochotników.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Interakcje
    Działanie hamujące nie było obserwowane po tygodniu od ostatniego podania produktu Eurartesim. Dlatego szczególną uwagę należy zwrócić, kiedy produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym (np. produkty lecznicze o działaniu przeciwretrowirusowym i cyklosporyna) są podawane jednocześnie z produktem Eurartesim. Na podstawie danych z badań in vitro wiadomo, że piperachina jest metabolizowana w nieznacznym stopniu przez CYP2C19 i jednocześnie jest inhibitorem tego enzymu. Istnieje możliwość hamowania metabolizmu innych substratów tego enzymu, takich jak omeprazol, co w konsekwencji prowadzi do zwiększenia ich stężenia w surowicy i w związku z tym zwiększeniem ich toksyczności. Piperachina może przyspieszać metabolizm substratów CYP2E1, czego skutkiem będzie zmniejszenie stężeń w osoczu takich substratów, jak paracetamol lub teofilina oraz wziewne środki do znieczulenia ogólnego, jak enfluran, halotan i izofluran.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Interakcje
    Główną konsekwencją tej interakcji może być zmniejszenie skuteczności produktów leczniczych podawanych jednocześnie z produktem Eurartesim. Podawanie artenimolu może powodować niewielkie zmniejszenie aktywności CYP1A2. W związku z tym, zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego podawania produktu Eurartesim z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, metabolizowanymi przez ten enzym, takimi jak teofilina. Jest mało prawdopodobne, aby jakiekolwiek skutki tego oddziaływania utrzymywały się dłużej niż przez 24 godziny po przyjęciu ostatniej dawki artenimolu. Wpływ jednocześnie podawanych produktów leczniczych na produkt Eurartesim Piperachina jest metabolizowana in vitro przez CYP3A4. Jednoczesne podanie pojedynczej, doustnej dawki klarytromycyny (silnego badawczego inhibitora CYP3A4) oraz pojedynczej dawki doustnej produktu Eurartesim prowadziło do niewielkiego (≤ 2-krotnego) zwiększenia ekspozycji na piperachinę u dorosłych, zdrowych ochotników.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Interakcje
    To zwiększenie ekspozycji na skojarzenie leków przeciwmalarycznych może spowodować nasilenie działania wydłużającego odstęp QTc (patrz punkt 4.4). Dlatego należy zachować szczególną ostrożność, jeśli produkt Eurartesim podawany jest pacjentom przyjmującym silne inhibitory CYP3A4 (np. niektóre inhibitory proteazy HIV [atazanawir, darunawir, indynawir, lopinawir, rytonawir] lub werapamil) oraz należy rozważyć monitorowanie EKG ze względu na ryzyko większych stężeń piperachiny w osoczu (patrz punkt 4.4). Produkty lecznicze indukujące enzymy, takie jak ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ), mogą prowadzić do zmniejszenia stężeń piperachiny w osoczu. Stężenie artenimolu może być również zmniejszone. W przypadku jednoczesnego podawania z efawirenzem stężenie piperachiny w osoczu było zmniejszone o 43%. Zmniejszone stężenie piperachiny i (lub) artenimolu w osoczu może prowadzić do niepowodzenia leczenia.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Interakcje
    W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego leczenia tymi produktami leczniczymi. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji z innymi produktami leczniczymi przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych. Zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest znany. Wymienione powyżej interakcje dotyczące dorosłych pacjentów oraz ostrzeżenia znajdujące się w punkcie 4.4 należy wziąć pod uwagę również u dzieci i młodzieży. Doustne środki antykoncepcyjne Podczas jednoczesnego podawania zdrowym kobietom produkt Eurartesim wywierał wyłącznie minimalny wpływ na leczenie złożonymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi estrogeny/progestageny, zwiększając szybkość wchłaniania etynyloestradiolu (wyrażoną jako średnia geometryczna C max ) o około 28%, nie zmieniając jednak znacząco ekspozycji na etynyloestradiol oraz lewonorgestrel, jak również nie wpływając na działanie antykoncepcyjne, co zostało potwierdzone poprzez obserwację podobnych stężeń w osoczu hormonu folikulotropowego (FSH), hormonu luteinizującego (LH) oraz progesteronu niezależnie od tego, czy produkt Eurartesim był jednocześnie podawany.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Interakcje
    Interakcje z jedzeniem Wchłanianie piperachiny zwiększa się w obecności pokarmu bogatego w tłuszcz (patrz punkty 4.4 i 5.2), który może nasilać jej wpływ na odstęp QTc. Dlatego, produkt Eurartesim należy przyjmować z wodą wyłącznie zgodnie z opisem zamieszczonym w punkcie 4.2. Produktu Eurartesim nie należy przyjmować z sokiem grejpfrutowym, ponieważ może on prowadzić do zwiększonych stężeń piperachiny w osoczu.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane (n = 3) dotyczące stosowania skojarzenia artenimolu i piperachiny podczas pierwszego trymestru ciąży. Na podstawie danych dotyczących zwierząt przypuszcza się, że produkt Eurartesim stosowany w pierwszym trymestrze ciąży może wywoływać ciężkie wady wrodzone (patrz punkty 4.4 i 5.3). Badania wpływu na rozrodczość z zastosowaniem pochodnych artemizyniny wykazały, że mogą one mieć działanie teratogenne, a ryzyko związane z ich stosowaniem jest zwiększone we wczesnej fazie ciąży (patrz punkt 5.3). Piperachina nie była teratogenna u szczurów i królików. Dlatego produktu Eurartesim nie należy stosować podczas pierwszego trymestru ciąży, w sytuacjach, kiedy dostępne są inne, odpowiednie i skuteczne leki przeciwmalaryczne (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Dane otrzymane z dużej liczby (ponad 3000 kobiet w ciąży poddanych ekspozycji) zastosowań produktu podczas drugiego i trzeciego trymestru wskazują, że skojarzenie artenimolu i piperachiny nie działa szkodliwie na płód. W badaniach przeprowadzanych w okresie okołoporodowym oraz poporodowym u szczurów podawanie piperachiny wiązało się z powikłaniami w czasie porodu. Nie występowały jednak opóźnienia w rozwoju noworodków zarówno po ekspozycji in utero , jak i poprzez mleko (patrz punkt 5.3). Jeśli zatem produkt Eurartesim jest bardziej odpowiedni dla kobiety w okresie ciąży niż inne terapie skojarzone z zastosowaniem pochodnych artemizyniny, w przypadku których istnieje większe doświadczenie, czy też skojarzenie sulfadoksyny i pirymetaminy, produkt Eurartesim można stosować w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Karmienie piersią Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach sugerują, że piperachina przenika do mleka, jednak brak informacji dotyczących ludzi.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Kobiety przyjmujące produkt Eurartesim nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia. Płodność Brak szczegółowych danych dotyczących wpływu piperachiny na płodność, jednak do chwili obecnej nie zgłaszano występowania działań niepożądanych w trakcie stosowania klinicznego. Ponadto, dane uzyskane w badaniach na zwierzętach wskazują na brak wpływu artenimolu na płodność u samic i samców.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Dane dotyczące działań niepożądanych zebrane podczas badań klinicznych wskazują, że produkt leczniczy Eurartesim, po wyleczeniu ostrej infekcji u pacjenta, nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania produktu Eurartesim oceniano w dwóch otwartych badaniach klinicznych III fazy, w których uczestniczyło 1239 dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat oraz 566 dorosłych pacjentów w wieku powyżej 18 lat, którzy byli leczeni produktem Eurartesim. W randomizowanym badaniu, w którym 767 dorosłych i dzieci z niepowikłaną malarią wywołaną przez P. falciparum poddano ekspozycji na produkt Eurartesim, u 25% osób stwierdzono wystąpienie działań niepożądanych. Żadne pojedyncze działanie niepożądane nie wystąpiło z częstością ≥5%. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi, występującymi z częstością ≥1%, były: ból głowy (3,9%), wydłużenie odstępu QTc w elektrokardiogramie (3,4%), zakażenie P. falciparum (3,0%), niedokrwistość (2,8%), eozynofilia (1,7%), zmniejszone stężenie hemoglobiny (1,7%), tachykardia zatokowa (1,7%), astenia (1,6%), zmniejszony hematokryt (1,6%), gorączka (1,5%), zmniejszenie liczby erytrocytów (1,4%).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Działania niepożądane
    W sumie, u 6 (0,8%) uczestników badania wystąpiły ciężkie działanie niepożądane. W drugim randomizowanym badaniu, 1 038 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat poddano ekspozycji na Eurartesim. Oceniono, że działania niepożądane wystąpiły u 71%. Obserwowano następujące działania niepożądane, występujące z częstością ≥5%: kaszel (32%), gorączka (22,4%), grypa (16,0%), zakażenie P. falciparum (14,1%), biegunka (9,4%), wymioty (5,5%) oraz brak łaknienia (5,2%). W sumie, u 15 (1,5%) uczestników badania wystąpiły ciężkie działania niepożądane. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymieniono w poniższych tabelach zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (ang. system organ class, SOC) oraz częstością występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane uporządkowane są według zmniejszającej się ciężkości, z zastosowaniem następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Działania niepożądane
    Tabela w tym punkcie dotyczy wyłącznie dorosłych pacjentów. Odpowiednia tabela dla dzieci i młodzieży znajduje się we właściwym podpunkcie poniżej. Częstość występowania działań niepożądanych u dorosłych pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych produktu Eurartesim oraz na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu:
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówBardzo częstoCzęstoNiezbyt często
    Zakażenia i zarażenia pasożytniczeZakażenieP. falciparumInfekcja dróg oddechowychGrypa
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoNiedokrwistość
    Zaburzeniametabolizmu i odżywianiaJadłowstręt
    Zaburzenia układu nerwowegoBól głowyDrgawki Zawroty głowy
    Zaburzenia sercaWydłużenie odstępu QTcTachykardiaZaburzenia przewodnictwa sercaArytmia zatokowaBradykardia
    Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaKaszel
    Zaburzenia żołądka i jelitWymioty Biegunka NudnościBól brzucha
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychZapalenie wątroby Uszkodzenie komórek wątroby Powiększenie wątrobyNieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby
    Zaburzenia skóry itkanki podskórnejŚwiąd
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznejBól stawów Ból mięśni
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaAstenia Gorączka
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane zaobserwowane podczas stosowania produktu Eurartesim zazwyczaj były łagodne, a większość miała charakter nieciężkich działań niepożądanych. Takie reakcje, jak kaszel, gorączka, ból głowy, zakażenie P. falciparum , niedokrwistość, astenia, brak łaknienia oraz zmiany w obrazie krwi, pokrywają się z reakcjami, jakie mogą wystąpić u pacjentów z ostrą postacią malarii. Wpływ na wydłużenie odstępu QTc obserwowano w 2. dniu, natomiast ustępował on w 7. dniu (kolejny punkt czasowy, w którym wykonywano badania EKG). Dzieci i młodzież Poniżej przedstawiono tabelaryczne podsumowanie częstości występowania działań niepożądanych u dzieci i młodzieży. Większość danych dotyczących dzieci i młodzieży uzyskano na podstawie badań dzieci afrykańskich w wieku od 6 miesięcy do 5 lat. Częstość działań niepożądanych u dzieci i młodzieży uczestniczących w badaniach klinicznych produktu Eurartesim:
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów i narządówBardzo częstoCzęstoNiezbyt często
    Zakażenia i zarażenia pasożytniczeGrypa ZakażenieP. falciparumInfekcja dróg oddechowychZapalenie ucha
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoTrombocytopenia Leukopenia/neutropenia Leukocytoza niesklasyfikowana gdzie indziejNiedokrwistośćNadpłytkowość Powiększenie śledziony Limfadenopatia Hipochromazja
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaJadłowstręt
    Zaburzenia układu nerwowegoDrgawki Ból głowy
    Zaburzenia okaZapalenie spojówek
    Zaburzenia sercaWydłużenie odstępu QT/QTcNieregularny rytm sercaZaburzeniaprzewodnictwa serca Szmery sercowe
    Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersiaKaszelWodnista wydzielin Krwawienie z nosa
    Zaburzenia żołądka i jelitWymiotyBiegunka Ból brzuchaZapalenie błonyśluzowej jamy ustnej Nudności
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychZapalenie wątroby Powiększenie wątroby Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątrobyŻółtaczka
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejZapalenie skóry WysypkaAkantoza Świąd
    Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejBól stawów
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaGorączkaAstenia
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Działania niepożądane
    Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych dziewięcioro pacjentów otrzymało celowo podwójną skumulowaną dawkę produktu Eurartesim. Profil bezpieczeństwa u tych pacjentów nie różnił się od profilu bezpieczeństwa u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę. Żaden z pacjentów nie zgłosił podejrzenia wystąpienia zdarzenia niepożądanego. W razie podejrzenia przedawkowania, należy zastosować odpowiednie leczenie objawowe i podtrzymujące, w tym monitorowanie elektrokardiograficzne ze względu na możliwość wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: środki pierwotniakobójcze, przeciwmalaryczne, artemizynina i pochodne, produkty złożone, kod ATC: P01BF05 Działanie farmakodynamiczne Artenimol może osiągać duże stężenia w zarażonych pasożytem erytrocytach. Uważa się, że wewnętrzny mostek nadtlenowy odgrywa kluczową rolę w aktywności przeciwmalarycznej artenimolu, powodując wolnorodnikowe uszkodzenie błon komórkowych pasożytów, poprzez:  hamowanie Ca-ATP-azy retikulum sarko-endoplazmatycznego pasożyta ( P. falciparum );  zakłócenie transportu elektronów w mitochondriach;  zakłócenie transportu białek pasożyta;  zaburzenie czynności mitochondriów. Dokładny mechanizm działania piperachiny jest nieznany, ale prawdopodobnie przypomina on mechanizm działania chlorochiny, bliskiego analoga strukturalnego piperachiny.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Chlorochina wiąże się z toksycznym hemem (pochodzącym z hemoglobiny pacjenta) wewnątrz pasożyta malarycznego, zapobiegając jego detoksykacji na drodze polimeryzacji. Piperachina należy do grupy bichinolin, które wykazują dobrą aktywność przeciwmalaryczną in vitro przeciwko szczepom Plasmodium opornym na chlorochinę . Masywna struktura bichinolin może odgrywać istotną rolę w ich aktywności przeciwko szczepom opornym na chlorochinę, a możliwy mechanizm działania może obejmować:  hamowanie transporterów, które powodują wydalanie chlorochiny z wakuoli pokarmowej pasożyta;  hamowanie szlaku trawienia hemu w wakuoli pokarmowej pasożyta. Zgłaszano przypadki oporności na piperachinę (stosowaną w monoterapii). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Eurartesim oceniano w dwóch dużych, randomizowanych, otwartych badaniach klinicznych: Badanie DM040010 było przeprowadzone u dorosłych oraz dzieci i młodzieży rasy azjatyckiej z niepowikłaną malarią, wywołaną P. falciparum.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Leczenie produktem Eurartesim porównywano z leczeniem Artesunat + Meflochina (AS + MQ). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek wyleczeń potwierdzony badaniem PCR w 63. dniu badania. Badanie DM040011 było przeprowadzone u dzieci i młodzieży rasy afrykańskiej z niepowikłaną malarią, wywołaną P. falciparum. Leczenie produktem Eurartesim porównywano z leczeniem Artemeter + Lumefantryna (A + L). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek wyleczeń potwierdzony badaniem PCR, w 28. dniu badania. Wyniki dla pierwszorzędowych punktów końcowych w analizie zmodyfikowanej populacji ITT (m-ITT, ang. modified intent to treat) (zdefiniowanej jako grupa wszystkich pacjentów przydzielonych losowo, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę leku w badaniu, z wyłączeniem tych pacjentów, którzy z nieznanych powodów nie kontynuowali badania), były następujące:
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    BadanieOdsetek wyleczeń potwierdzony badaniem PCR (m-ITT)
    EurartesimAS + MQA + L95% dwustronny przedział ufności dla różnicy pomiędzyzastosowanym leczeniem(Eurartesim - Komparator); wartość p
    DM040010 (n=1087)97,0%95,3%-(-0,84, 4,19) %; p=0,161
    DM040011 (n=1524)92,7%-94,8%(-4,59, 0,45) %; p=0,128
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W każdym przypadku wyniki potwierdzają, że produkt Eurartesim był co najmniej równoważny terapeutycznie z komparatorem. W obydwu badaniach realny odsetek niepowodzenia terapii był poniżej 5% progu skuteczności ustalonego przez WHO. W tabeli poniżej przedstawiono dane dotyczące odsetka wyleczeń potwierdzonego badaniem PCR, w zależności od wieku, w analizie zmodyfikowanej populacji ITT, odpowiednio dla badania azjatyckiego i afrykańskiego:
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    BadanieOdsetek wyleczeń potwierdzony badaniem PCR (m-ITT)
    EurartesimAS + MQA + L95% dwustronny przedział ufności dla różnicy pomiędzyzastosowanym leczeniem (Eurartesim - Komparator);wartość p
    DM040010 (n=1087)
    ≤5 lat100,0%100,0%--
    >5 do ≤12 lat98,2%96,5%-(-3,67, 7,09) %; 0,605
    >12 do ≤18 lat97,3%100,0%-(-6,40, 0,99) %; 1,000
    >18 do ≤64 lat96,6%94,4%-(-0,98, 5,30) %; 0,146
    DM040011 (n=1524)
    ≤1 rok91,5%-98,5%(-12,66, -1,32) %(1); 0,064
    >1 do ≤2 lat92,6%-94,6%(-6,76, 2,63) %; 0,413
    >2 do ≤5 lat93,0%-94,0%(-4,41, 2,47) %; 0,590
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    (1) przedział ufności asymptotyczny ze względu na brak możliwości wyliczenia dokładnej wartości W rejestrze European Safety Registry 25 pacjentów o masie ciała ≥ 100 kg (zakres 100–121 kg) leczono przez 3 dni z zastosowaniem 4 tabletek zawierających 320 mg piperachiny i 40 mg artenimolu. U 22 z tych pacjentów wykazano brak pasożytów w ostatniej analizie mikroskopowej próbki krwi; u 3 pacjentów nie ukończono parazytologicznej analizy krwi. U wszystkich pacjentów uzyskano wyleczenie kliniczne.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Profile farmakokinetyczne artenimolu i piperachiny oceniano na modelach zwierzęcych oraz w różnych populacjach ludzkich (zdrowi ochotnicy, dorośli pacjenci oraz dzieci i młodzież). Wchłanianie Artenimol jest bardzo szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, T max wynosił około 1-2 h po podaniu jednorazowym oraz wielokrotnym. U pacjentów, średnia wartość C max (CV%) i AUC INF dla artenimolu (obserwowana po pierwszej dawce produktu Eurartesim) wynosiła odpowiednio 752 (47%) ng/ml i 2 002 (45%) ng/ml*h. Biodostępność artenimolu była większa u pacjentów z malarią niż u zdrowych ochotników. Prawdopodobnie, dlatego, że malaria per se wpływa na farmakokinetykę artenimolu. Może to odzwierciedlać związane z malarią zaburzenia czynności wątroby, powodujące zwiększenie biodostępności artenimolu (zmniejszenie efektu pierwszego przejścia), bez wpływu na pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji, który ograniczony jest szybkością wchłaniania.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    U zdrowych ochotników płci męskiej, na czczo średnie wartości C max i AUC INF dla artenimolu mieściły się odpowiednio w zakresie 180-252 ng/ml i 516-684 ng/ml*h. Ekspozycja ogólnoustrojowa na artenimol po podaniu ostatniej dawki produktu Eurartesim była nieco mniejsza (mniejsza do 15% niż po pierwszej dawce). Stwierdzono, że parametry farmakokinetyczne artenimolu były podobne u zdrowych ochotników rasy azjatyckiej i kaukaskiej. Ekspozycja ogólnoustrojowa na artenimol w ostatnim dniu leczenia była większa u kobiet niż u mężczyzn, a różnica wynosiła do 30%. U zdrowych ochotników, ekspozycja na artenimol zwiększała się o 43%, jeżeli produkt leczniczy podawano jednocześnie z wysokotłuszczowym/wysokokalorycznym posiłkiem Piperachina, cząsteczka o dużej lipofilności, jest powoli wchłaniana z przewodu pokarmowego. U ludzi T max piperachiny wynosi około 5 godzin po jednorazowym i wielokrotnym podaniu.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    U pacjentów, średnia wartość C max (CV%) i AUC 0-24 (obserwowana po pierwszej dawce produktu Eurartesim) wynosiła odpowiednio 179 (62%) ng/ml i 1 679 (47%) ng/ml*h. Z powodu wolnego wydalania, piperachina kumuluje się w osoczu po podaniu dawek wielokrotnych, a współczynnik kumulacji wynosi około 3. Stwierdzono, że parametry farmakokinetyczne piperachiny były podobne u zdrowych ochotników rasy azjatyckiej i kaukaskiej. Z drugiej strony, maksymalne stężenie piperachiny w osoczu w ostatnim dniu podawania zdrowym ochotnikom produktu leczniczego Eurartesim, było większe u kobiet niż u mężczyzn, a różnica wynosiła od 30 do 50%. U zdrowych ochotników, ekspozycja na piperachinę zwiększa się około trzykrotnie, jeżeli podawana jest jednocześnie z wysokotłuszczowym/wysokokalorycznym posiłkiem. Temu efektowi farmakokinetycznemu towarzyszy zwiększony wpływ na wydłużenie odstępu QT.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dlatego produkt Eurartesim należy przyjmować popijając wodą na nie mniej niż 3 godziny po spożyciu ostatniego posiłku oraz nie należy spożywać żadnych posiłków w okresie 3 godzin po podaniu każdej z dawek (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Zarówno piperachina, jak i artenimol wiążą się w dużym stopniu z białkami ludzkiego osocza: w badaniach in vitro wiązanie z białkami osocza wynosiło 44 - 93% dla artenimolu i >99% dla piperachiny. Ponadto, z badań in vitro i in vivo, przeprowadzanych na zwierzętach, wynika, że piperachina i artenimol wykazują tendencję do kumulacji w erytrocytach. Z obserwacji wynika, że artenimol ma małą objętość dystrybucji u ludzi (0,8 l/kg; CV 35,5%). Parametry farmakokinetyczne, jakie wyznaczono dla piperachiny u ludzi wskazują, że ta substancja czynna ma dużą objętość dystrybucji (730 l/kg; CV 37,5%). Metabolizm Artenimol jest przekształcany głównie w α-artenimol-β-glukuronid (α-artenimol-G).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Badania na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że artenimol był metabolizowany przez UDP- glukuronozylotransferazę (UGT1A9 oraz UGT2B7) do α-artenimolu-G, bez pośrednictwa cytochromu P450. Badania in vitro dotyczące interakcji z innymi produktami leczniczymi wykazały, że artenimol jest inhibitorem CYP1A2, dlatego może on zwiększać stężenie substratów CYP1A2 w osoczu (patrz punkt 4.5). Badania metabolizmu in vitro wykazały, że piperachina jest metabolizowana przez ludzkie hepatocyty (po 2 godzinach inkubacji w temperaturze 37°C pozostaje około 85% piperachiny). Piperachina była głównie metabolizowana przez CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP2C9 oraz CYP2C19. Ustalono, że piperachina jest inhibitorem CYP3A4 (również w sposób zależny od czasu) oraz, w mniejszym stopniu CYP2C19, podczas gdy pobudza ona aktywność CYP2E1. Podczas inkubacji piperachiny razem z artenimolem nie odnotowano wpływu na profil metaboliczny piperachiny w ludzkich hepatocytach.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Głównymi metabolitami piperachiny są: produkt rozpadu kwasu karboksylowego oraz produkt powstały na drodze mono-N-oksydacji. W badaniach u ludzi wykazano, że piperachina jest łagodnym inhibitorem CYP3A4, natomiast silne inhibitory CYP3A4 powodują łagodne zahamowanie metabolizmu piperachiny (patrz punkt 4.5). Eliminacja Okres półtrwania artenimolu w fazie eliminacji wynosi około 1 h. Średnia wartość klirensu po podaniu doustnym u dorosłych pacjentów z malarią wynosiła 1,34 l/h/kg. Średnia wartość klirensu po podaniu doustnym była nieznacznie większa u dzieci, jednak różnica była niewielka (<20%). Artenimol eliminowany jest na drodze przemian metabolicznych (głównie sprzęganie z kwasem glukuronowym). Stwierdzono, że klirens artenimolu jest nieznacznie mniejszy u kobiet niż u mężczyzn, zdrowych ochotników uczestniczących w badaniu. Dane dotyczące wydalania artenimolu u ludzi są niewystarczające.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W literaturze istnieją jednak doniesienia, że w przypadku pochodnych artemizyniny, wydalanie substancji czynnej w postaci niezmienionej w moczu i kale u ludzi jest znikome. Okres półtrwania piperachiny w fazie eliminacji wynosi około 22 doby u dorosłych pacjentów i około 20 dób u dzieci i młodzieży. Średnia wartość klirensu po podaniu doustnym u dorosłych pacjentów z malarią wynosiła 2,09 l/h/kg, podczas gdy u dzieci i młodzieży chorych na malarię 2,43 l/h/kg. Ze względu na długi okres półtrwania, piperachina kumuluje się po podaniu wielokrotnym. Badania na zwierzętach wykazały, że znakowana radioizotopem piperachina jest wydalana z żółcią, podczas gdy wydalanie z moczem jest znikome. Parametry farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetycznych u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek ani u pacjentów w podeszłym wieku.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W badaniu farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży, na podstawie bardzo ograniczonej liczby pobieranych próbek, obserwowano niewielkie różnice w parametrach farmakokinetycznych artenimolu pomiędzy populacją dzieci i młodzieży, a populacją dorosłych. Średni klirens (1,45 l/h/kg) był nieznacznie większy u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów (1,34 l/h/kg), podczas gdy średnia objętość dystrybucji u dzieci i młodzieży (0,705 l/kg) była mniejsza niż u dorosłych (0,801 l/kg). Takie same porównanie wykazało, że stała szybkości wchłaniania oraz końcowy okres półtrwania piperachiny u dzieci były przeważnie podobne jak u dorosłych. Natomiast pozorny klirens był większy (1,30 vs 1,14 l/h/kg), a pozorna całkowita objętość dystrybucji była mniejsza u dzieci i młodzieży (623 vs 730 l/kg).
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ogólna Dane literaturowe dotyczące toksyczności przewlekłej piperachiny u psów i małp wskazują na hepatotoksyczność oraz niewielkie, przemijające zmniejszenie całkowitej liczby leukocytów i neutrofili. Najistotniejsze wnioski z nieklinicznych danych o bezpieczeństwie po podaniu wielokrotnym, dotyczą korelacji pomiędzy infiltracją makrofagów z zasadochłonnymi ziarnistościami w cytoplazmie, a fosfolipidozą i zmianami zwyrodnieniowymi wielu narządów i tkanek. Te działania niepożądane występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych, i mogą mieć one znaczenie w praktyce klinicznej. Nie wiadomo, czy tego typu działania toksyczne są odwracalne. W badaniach in vitro i in vivo , artenimol i piperachina nie wykazywały właściwości genotoksycznych/klastogennych. Nie przeprowadzono badań działania rakotwórczego. Artenimol powoduje obumieranie płodów i wywołuje wady rozwojowe u szczurów i królików.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Piperachina nie powodowała wad rozwojowych u szczurów i królików. W badaniu przeprowadzonym w okresie okołoporodowym i poporodowym (segment III) przeprowadzonym na samicach szczurów otrzymujących dawkę 80 mg/kg, u niektórych zwierząt poród był opóźniony, co zwiększało śmiertelność noworodków. U samic, u których poród przebiegał prawidłowo, rozwój, zachowanie oraz wzrost potomstwa, które przeżyło, były prawidłowe, zarówno po ekspozycji in utero, jak i poprzez mleko. Nie przeprowadzono badań toksyczności reprodukcyjnej dla skojarzenia artenimolu i piperachiny. Toksyczność dotycząca ośrodkowego układu nerwowego (OUN) Istnieje prawdopodobieństwo działania neurotoksycznego pochodnych artemizyniny u człowieka i zwierząt, które to działanie jest silnie zależne od dawki, drogi podania oraz od różnych proleków artenimolu.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    U ludzi, potencjalne działanie neurotoksyczne podanego doustnie artenimolu można uznać za bardzo mało prawdopodobne, biorąc pod uwagę szybki klirens artenimolu oraz krótki czas ekspozycji (3 dni terapii pacjentów z malarią). Nie wykazano, że artenimol powoduje zmiany w jądrach mózgowia szczurów i psów, nawet w dawce śmiertelnej. Toksyczność sercowo-naczyniowa Wpływ na ciśnienie krwi oraz na długość odstępu PR i zespołu QRS obserwowano jedynie dla dużych dawek piperachiny. Najistotniejsze potencjalne oddziaływanie na serce dotyczy przewodnictwa sercowego. W teście blokowania kanału hERG, IC 50 wynosiło 0,15 µmol dla piperachiny oraz 7,7 µmol dla artenimolu. Skojarzenie artenimolu i piperachiny nie powodowało silniejszego blokowania kanału hERG niż pojedyncze cząsteczki. Fototoksyczność Nie ma ryzyka działania fototoksycznego artenimolu, ponieważ artenimol nie absorbuje światła w zakresie długości fal 290 – 700 nm. Maksimum absorpcji piperachiny wynosi 352 nm.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Ponieważ piperachina znajduje się w skórze (około 9% u szczura nieubarwionego i jedynie 3% u szczura ubarwionego), lekkie reakcje fototoksyczne (obrzęk i rumień) obserwowano po 24 godzinach po podaniu doustnym piperachiny myszom eksponowanym na promieniowanie UV.
  • CHPL leku Eurartesim, tabletki powlekane, 320 mg + 40 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Skrobia żelowana Dekstryna Hypromeloza (E464) Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian (E572) Otoczka Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 400 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki Eurartesim pakowane są w blistry PVC/PVDC/Aluminium, zawierające 3, 6, 9, 12, 270 lub 300 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Malarone, 250 mg + 100 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka produktu Malarone zawiera 250 mg atowakwonu (Atovaquonum) i 100 mg chlorowodorku proguanilu (Proguanili hydrochloridum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Tabletki okrągłe, barwy różowej, obustronnie wypukłe, z wytłoczeniem „GX CM3” na jednej stronie.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Malarone to produkt zawierający atowakwon i chlorowodorek proguanilu w określonych dawkach i wywierający działanie biobójcze na znajdujące się we krwi oraz w wątrobie schizonty Plasmodium falciparum – pierwotniaka wywołującego malarię. Produkt Malarone jest stosowany w: zapobieganiu malarii wywoływanej przez Plasmodium falciparum; leczeniu ostrej, niepowikłanej malarii wywołanej przez Plasmodium falciparum. Ponieważ produkt Malarone jest skuteczny w zarażeniach powodowanych przez szczepy Plasmodium falciparum wrażliwe i oporne na inne leki, jest on zalecany przede wszystkim w zapobieganiu i leczeniu malarii powodowanej przez szczepy Plasmodium falciparum, które mogą być oporne na inne leki przeciwmalaryczne. W zapobieganiu i leczeniu zawsze należy uwzględniać wytyczne Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) oraz właściwych władz medycznych, a także miejscowe dane dotyczące występowania oporności na leki przeciwmalaryczne.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Sposób podawania Dobową dawkę należy podawać zawsze o tej samej porze. W celu zapewnienia optymalnego wchłaniania substancji czynnych, lek należy przyjmować z posiłkiem lub napojami mlecznymi. Produkt Malarone można podawać także wtedy, gdy chorzy nie są w stanie przyjmować posiłków, jednak wówczas ogólnoustrojowe narażenie na atowakwon będzie zmniejszone. W przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu 1 godziny od przyjęcia leku, dawkę należy powtórzyć. Dawkowanie Zapobieganie malarii Zalecenia dotyczące zapobiegania Zapobiegawcze podawanie leku należy rozpocząć 24 lub 48 godzin przed znalezieniem się w obszarze endemicznym występowania malarii. Podawanie leku należy kontynuować w czasie pobytu na obszarze endemicznym. Podawanie leku należy kontynuować przez 7 dni po opuszczeniu obszaru endemicznego.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    U mieszkańców obszarów endemicznych (osoby z częściową odpornością), bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Malarone potwierdzono w badaniach obejmujących okres do 12 tygodni. U osób bez odporności średni czas stosowania leku w badaniach klinicznych wynosił 27 dni. Dawkowanie u dorosłych Jedna tabletka produktu Malarone na dobę. Produkt Malarone nie jest zalecany w zapobieganiu malarii u osób, których masa ciała nie przekracza 40 kg. U osób o masie ciała do 40 kg zaleca się stosowanie produktu Malarone w postaci tabletek dla dzieci. Leczenie malarii Dawkowanie u dorosłych Cztery tabletki produktu Malarone przyjmowane w jednej dawce dobowej przez trzy kolejne dni. Dawkowanie u dzieci Masa ciała 11-20 kg: jedna tabletka raz na dobę przez trzy kolejne dni. Masa ciała 21-30 kg: dwie tabletki w jednej dawce dobowej przez trzy kolejne dni. Masa ciała 31-40 kg: trzy tabletki w jednej dawce dobowej przez trzy kolejne dni. Masa ciała >40 kg: dawkowanie jak u dorosłych.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    Dawkowanie u osób w podeszłym wieku Wyniki badań farmakokinetycznych wskazują, że u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczna modyfikacja dawkowania (patrz punkt 5.2). Dawkowanie w niewydolności wątroby Wyniki badań farmakokinetycznych wskazują, że u pacjentów z lekką bądź umiarkowaną niewydolnością wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawkowania. Mimo braku badań u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, nie zaleca się żadnych szczególnych środków ostrożności ani modyfikacji dawkowania w tej populacji chorych (patrz punkt 5.2). Dawkowanie w niewydolności nerek Wyniki badań farmakokinetycznych wskazują, że u pacjentów z lekką bądź umiarkowaną niewydolnością nerek nie jest konieczna modyfikacja dawkowania. W leczeniu ostrej fazy malarii wywołanej przez P. falciparum u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) zaleca się, gdy to tylko możliwe, stosowanie innych leków niż Malarone (patrz punkty 4.4 i 5.2).
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkt Malarone jest przeciwwskazany w zapobieganiu malarii wywoływanej przez P. falciparum u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min).
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu pierwszej godziny od przyjęcia produktu Malarone w zapobieganiu lub leczeniu malarii, dawkę należy powtórzyć. Nie jest konieczna zmiana dawkowania produktu w przypadku wystąpienia biegunki. Wchłanianie atowakwonu może się zmniejszyć wskutek biegunki lub wymiotów, jednak w badaniach klinicznych nie stwierdzono, aby biegunka lub wymioty zmniejszały skuteczność produktu Malarone w zapobieganiu malarii. Podobnie jak podczas stosowania innych leków przeciwmalarycznych, osobom, u których wystąpiła biegunka lub wymioty w trakcie stosowania produktu Malarone, należy doradzić, aby w dalszym ciągu stosowały metody zapobiegania malarii używając środków ochrony osobistej (repelenty, moskitiery). W leczeniu ostrej fazy malarii u pacjentów, u których wystąpiła biegunka lub wymioty zaleca się stosowanie innych leków niż Malarone.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jeśli jednak pacjenci ci będą otrzymywać produkt Malarone, wówczas wskazane jest dokładne monitorowanie u nich parazytemii (obecności pasożytów we krwi) oraz stanu klinicznego. Nie oceniano stosowania produktu Malarone w leczeniu malarii mózgowej lub innych ciężkich powikłanych postaci malarii, w tym hiperparazytemii, obrzęku płuc lub niewydolności nerek. Sporadycznie notowano występowanie ciężkich reakcji alergicznych (w tym anafilaksji) u pacjentów przyjmujących produkt Malarone. Jeśli u pacjenta wystąpi reakcja alergiczna (patrz punkt 4.8), należy natychmiast zaprzestać stosowania produktu Malarone i rozpocząć odpowiednie leczenie. Wykazano, że produkt Malarone nie działa na hipnozoity (formy „uśpione” pasożyta) Plasmodium vivax, ponieważ stwierdzono częste nawroty choroby wtedy, gdy w leczeniu malarii wywołanej przez P. vivax produkt Malarone stosowano w monoterapii. Zaleca się, aby osoby podróżujące często narażone na kontakt z P. vivax lub P.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    ovale oraz osoby, u których dojdzie do zachorowania na malarię wywołaną przez jednego z tych pasożytów, stosowały oprócz produktu Malarone inny lek o potwierdzonym działaniu na hipnozoity. Jeśli po leczeniu produktem Malarone nawracają zarażenia wywołane przez P. falciparum lub jeśli zapobiegawcze stosowanie leku Malarone było nieskuteczne, zaleca się stosowanie innego leku działającego biobójczo na znajdujące się we krwi schizonty, gdyż takie zdarzenia mogą świadczyć o odporności pasożyta. Należy ściśle kontrolować parazytemię u pacjentów, którzy w trakcie leczenia produktem Malarone otrzymują antybiotyk z grupy tetracyklin (patrz punkt 4.5). Jeżeli tylko jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego podawania produktu Malarone i efawirenzu lub wzmocnionych inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się podawania produktu Malarone z ryfampicyną lub z ryfabutyną (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Malarone z metoklopramidem.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Należy zastosować inne leczenie zapobiegające wymiotom (patrz punkt 4.5). Zaleca się zachowanie ostrożności podczas rozpoczynania lub zakończenia stosowania produktu Malarone w zapobieganiu lub leczeniu malarii u pacjentów stale otrzymujących warfarynę lub inne antykoagulanty z grupy kumaryny (patrz punkt 4.5). Atowakwon może powodować zwiększenie stężenia etopozydu lub jego metabolitów (patrz punkt 4.5). U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) zaleca się (zawsze, gdy to możliwe), aby w leczeniu ostrej fazy malarii powodowanej przez P. falciparum stosować inne leki niż Malarone (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Malarone (tabletki zawierające 250 mg atowakwonu i 100 mg chlorowodorku proguanilu) w leczeniu malarii u dzieci o masie ciała poniżej 11 kg oraz w zapobieganiu malarii u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie produktu Malarone z ryfampicyną lub z ryfabutyną nie jest zalecane, gdyż powoduje zmniejszenie stężenia atowakwonu odpowiednio o około 50% i 34% (patrz punkt 4.4). Podawanie produktu Malarone z metoklopramidem powoduje istotne (około 50%) zmniejszenie stężenia atowakwonu w osoczu (patrz punkt 4.4). Należy zastosować inne leczenie zapobiegające wymiotom. Podczas jednoczesnego podawania z efawirenzem lub wzmocnionymi inhibitorami proteazy, obserwowano zmniejszenie stężenia atowakwonu aż do 75%. Należy unikać tego połączenia leków, jeśli tylko jest to możliwe (patrz punkt 4.4). Proguanil może nasilać działanie warfaryny i innych leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia krwotoku. Mechanizm tej możliwej interakcji nie został ustalony.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Interakcje
    Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania lub zakończenia stosowania atowakwonu z proguanilem w zapobieganiu lub leczeniu malarii u pacjentów stale otrzymujących leki przeciwzakrzepowe podawane doustnie. Podczas lub po zakończeniu leczenia produktem Malarone może być konieczna modyfikacja dawki antykoagulantów podawanych doustnie, uwzględniająca wartości znormalizowanego czasu protrombinowego (INR). Jednoczesne leczenie antybiotykami z grupy tetracyklin związane było ze spadkiem stężenia atowakwonu w osoczu. Podawanie atowakwonu w dawce od 45 mg/kg mc./dobę dzieciom (n=9) z ostrą białaczką limfoblastyczną w celu zapobiegania zapaleniu płuc spowodowanego zakażeniem Pneumocystis carinii [pneumocystozowego zapalenia płuc (PCP)] powodowało zwiększenie średniego stężenia etopozydu i jego katecholowych metabolitów w osoczu (AUC) średnio o 8,6% (P=0,055) i 28,4% (P=0,031) (w porównaniu z podawaniem razem z, odpowiednio, etopozydem i sulfametazolem z trimetoprimem).
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Interakcje
    Należy zachować ostrożność stosując u pacjentów leczonych jednocześnie etopozydem (patrz punkt 4.4). Proguanil jest metabolizowany głównie przez CYP2C19. Jednakże nie są znane możliwe interakcje farmakokinetyczne z innymi substratami CYP2C19, jego inhibitorami (jak meklobemid, fluwoksamina) lub induktorami (jak artemizyna, karbamazepina), patrz punkt 5.2.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie zostało określone bezpieczeństwo jednoczesnego podawania atowakwonu i chlorowodorku proguanilu u kobiet w ciąży i nie jest znane ryzyko związane z jednoczesnym podawaniem tych leków. W badaniach na zwierzętach nie wykazano teratogennego działania produktu Malarone. Żaden ze składników produktu podawany osobno nie wywierał wpływu na przebieg porodu, ani na rozwój przed- i pourodzeniowy. W badaniu prowadzonym na królikach i oceniającym wpływ teratogenny leku, stwierdzono toksyczne działanie na organizm ciężarnych zwierząt (patrz punkt 5.3). Produkt Malarone można stosować u kobiet w ciąży jedynie wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przeważa nad zagrożeniem dla płodu. Proguanil (jedna z substancji czynnych produktu Malarone) działa poprzez hamowanie reduktazy dihydrofolianowej pasożytów. Nie ma danych klinicznych świadczących o tym, że uzupełnianie folianów zmniejsza skuteczność leku.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące foliany zapobiegawczo w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia wad cewy nerwowej, powinny kontynuować ich przyjmowanie w trakcie leczenia produktem Malarone. Karmienie piersi? W badaniach na szczurach stężenie atowakwonu w mleku wyniosło 30% stężenia tego leku w osoczu. Nie wiadomo, czy atowakwon jest wydzielany z mlekiem kobiecym. Niewielkie ilości proguanilu są wydzielane z mlekiem kobiecym. Nie należy podawać produktu Malarone kobietom karmiącym piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Notowano występowanie zawrotów głowy. Osobę przyjmującą lek należy ostrzec, że jeśli wystąpią zawroty głowy, nie należy prowadzić pojazdów, obsługiwać maszyn ani wykonywać żadnych czynności, w czasie których mogłoby to stanowić ryzyko dla niej lub dla innych.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych nad stosowaniem produktu Malarone w leczeniu malarii, najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi były bóle brzucha, bóle głowy, jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka i kaszel. W badaniach klinicznych nad stosowaniem produktu Malarone w zapobieganiu malarii, najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi były bóle głowy, bóle brzucha i biegunka. Poniższa tabela zawiera zestawienie działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych oraz spontanicznie po wprowadzeniu do obrotu, które co najmniej prawdopodobnie miały związek ze stosowaniem atowakwonu z proguanilem. Przyjęto następujące zasady klasyfikacji częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 i <1/1 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Dane dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania u dzieci są ograniczone.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    W szczególności nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu długotrwałego leczenia produktem Malarone na wzrost, dojrzewanie oraz ogólny rozwój.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Notowano występowanie zawrotów głowy. Osobę przyjmującą lek należy ostrzec, że jeśli wystąpią zawroty głowy, nie należy prowadzić pojazdów, obsługiwać maszyn ani wykonywać żadnych czynności, w czasie których mogłoby to stanowić ryzyko dla niej lub dla innych.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych nad stosowaniem produktu Malarone w leczeniu malarii, najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi były bóle brzucha, bóle głowy, jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka i kaszel. W badaniach klinicznych nad stosowaniem produktu Malarone w zapobieganiu malarii, najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi były bóle głowy, bóle brzucha i biegunka. Poniższa tabela zawiera zestawienie działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych oraz spontanicznie po wprowadzeniu do obrotu, które co najmniej prawdopodobnie miały związek ze stosowaniem atowakwonu z proguanilem. Przyjęto następujące zasady klasyfikacji częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 i <1/1 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Dane dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania u dzieci są ograniczone.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Działania niepożądane
    W szczególności nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu długotrwałego leczenia produktem Malarone na wzrost, dojrzewanie oraz ogólny rozwój. 5. Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia serca Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia 6. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Działania niepożądane
    Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Brak wystarczających informacji umożliwiających przewidzenie konsekwencji lub mogacych sugerować specyficzne postępowanie po przedawkowaniu produktu Malarone. Jednakże w zgłaszanych przypadkach przedawkowania atowakwonu objawy były zgodne ze znanymi działaniami niepożądanymi leku. Jeżeli nastąpi przedawkowanie, należy obserwować pacjenta i stosować standardowe metody wspomagające czynności życiowe.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwmalaryczne, kod ATC: P01B B51 Mechanizm działania. Substancje czynne produktu Malarone, tj. atowakwon i chlorowodorek proguanilu, zaburzają dwa różne szlaki metaboliczne syntezy pirymidyn niezbędnych w procesie replikacji kwasów nukleinowych w organizmie pasożyta. Atowakwon zaburza transport elektronów w mitochondriach Plasmodium falciparum na poziomie kompleksu cytochromu bc1 oraz obniża potencjał błony mitochondrialnej. Proguanil działa w oparciu o dwa mechanizmy. Jeden z mechanizmów działania proguanilu wykorzystuje cykloguanil (metabolit proguanilu) i polega na zahamowaniu reduktazy dihydrofolianowej, co prowadzi do zaburzenia syntezy deoksytymidylanu. Drugi mechanizm przeciwmalarycznego działania proguanilu jest niezależny od cykloguanilu i polega na tym, że proguanil nasila działanie atowakwonu obniżające potencjał błony mitochondrialnej w komórkach pasożytów.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Prawdopodobnie właśnie ten drugi mechanizm działania proguanilu warunkuje synergiczne działanie substancji czynnych produktu Malarone. Charakterystyka mikrobiologiczna Atowakwon ma silne działanie przeciwmalaryczne przeciwko Plasmodium spp. (IC50 in vitro dla P. falciparum wynosi 0,23-1,43 ng/ml). Nie stwierdzono występowania oporności krzyżowej między atowakwonem a innymi obecnie stosowanymi lekami przeciwmalarycznymi. Pośród ponad 30 wyizolowanych szczepów P. falciparum, in vitro stwierdzono oporność na chlorochinę (41% szczepów), chininę (32% szczepów), meflochinę (29% szczepów), halofantrynę (48% szczepów), ale nie na atowakwon (0% szczepów). Działanie przeciwmalaryczne proguanilu odbywa się przez jego główny metabolit – cykloguanil (IC50 in vitro dla różnych szczepów P. falciparum = 4–20 ng/ml). W warunkach in vitro obserwuje się też pewną aktywność przeciwmalaryczną proguanilu i innego jego metabolitu, tj. 4-chlorofenylobiguanidu, przy stężeniach 600–3000 ng/ml.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W warunkach in vitro wykazano synergiczne działanie atowakwonu i proguanilu przeciwko P. falciparum, potwierdzone także w badaniach klinicznych prowadzonych zarówno u osób z odpornością, jak i bez odporności na zachorowanie.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych między atowakwonem i proguanilem podczas stosowania produktu Malarone w zalecanych dawkach. W badaniach klinicznych, w których produkt Malarone był podawany dzieciom w dawkach zależnych od masy ciała, minimalne, występujące między kolejnymi dawkami, stężenia atowakwonu, proguanilu i cykloguanilu mieściły się zwykle w zakresie stężeń stwierdzanych u dorosłych. Wchłanianie Atowakwon jest związkiem silnie lipofilnym, słabo rozpuszczalnym w wodzie. W badaniach prowadzonych u osób zakażonych wirusem HIV, całkowita biodostępność atowakwonu, podawanego z posiłkiem w pojedynczej dawce 750 mg (tabletka), wyniosła 23%, a zmienność międzyosobnicza wynosiła około 45%. Tłuszcze w diecie powodują zwiększenie tempa i stopnia wchłaniania atowakwonu – wartość AUC wzrasta 2-3-krotnie, a wartość Cmax 5-krotnie w porównaniu do przyjmowania leku na pusty żołądek.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dlatego też zaleca się, aby produkt Malarone przyjmować razem z posiłkami lub z mlecznymi napojami (patrz punkt 4.2). Chlorowodorek proguanilu jest wchłaniany szybko i w znaczącym stopniu, bez względu na to czy jest przyjmowany z posiłkami, czy nie. Dystrybucja Względna objętość dystrybucji atowakwonu i proguanilu zależy od masy ciała pacjenta. Atowakwon bardzo silnie wiąże się z białkami osocza (>99%), jednak w warunkach in vitro nie wypiera z połączeń z białkami innych silnie wiążących się z nimi leków, co oznacza, że istnieje bardzo znikome prawdopodobieństwo wystąpienia istotnych interakcji zależnych od wypierania leków z ich połączeń z białkami osocza. Objętość dystrybucji atowakwonu po podaniu doustnym u dorosłych i u dzieci wynosi około 8,8 l/kg. Proguanil wiąże się z białkami osocza w około 75%. Objętość dystrybucji proguanilu po podaniu doustnym u dorosłych i u dzieci waha się od 20 do 42 l/kg.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Nie stwierdzono wzajemnego wpływu atowakwonu i proguanilu na ich wiązanie się z białkami osocza u ludzi. Metabolizm Brak dostępnych danych wskazujących, że atowakwon jest metabolizowany w organizmie człowieka, jego wydalanie z moczem jest znikome i prawdopodobnie ponad 90% leku jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Chlorowodorek proguanilu jest częściowo metabolizowany w ludzkim organizmie, głównie przez polimorficzny izoenzym 2C19 cytochromu P450, i mniej niż 40% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Metabolity proguanilu, cykloguanil i 4-chlorofenylobiguanid, są również wydalane z moczem. Eliminacja Okres półtrwania w fazie eliminacji atowakwonu wynosi około 2 do 3 dni u dorosłych i 1 do 2 dni u dzieci. Okres półtrwania w fazie eliminacji chlorowodorku proguanilu i cykloguanilu wynosi około 12 do 15 godzin zarówno u dorosłych, jak i u dzieci.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Klirens atowakwonu i proguanilu po podaniu doustnym wzrasta wraz ze wzrostem masy ciała i u osoby o masie ciała 80 kg jest o 70% wyższy niż u osoby o masie ciała 40 kg. Średnia wartość klirensu po podaniu doustnym u dzieci i u dorosłych o masie ciała od 10 do 80 kg wahała się od 0,8 do 10,8 l/h dla atowakwonu i od 15 do 106 l/h dla proguanilu. Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku Tempo i stopień wchłaniania atowakwonu i proguanilu nie różnią się w istotnym klinicznie stopniu między pacjentami w młodym wieku, a pacjentami w wieku podeszłym. Dostępność ogólnoustrojowa cykloguanilu jest wyższa u pacjentów w podeszłym wieku (wartość AUC jest wyższa o 140% a wartość Cmax o 80%), jednak okres półtrwania w fazie eliminacji jest zbliżony (patrz punkt 4.2). Farmakokinetyka w niewydolności nerek U pacjentów z niewydolnością nerek w stopniu lekkim do umiarkowanego klirens po podaniu doustnym i (lub) wartość AUC atowakwonu, proguanilu i cykloguanilu nie różnią się istotnie od wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    U osób z ciężką niewydolnością nerek wartości Cmax i AUC atowakwonu są mniejsze odpowiednio o 64% i 54%. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek okresy półtrwania w fazie eliminacji proguanilu (T1/2 = 39 h) i cykloguanilu (T1/2 = 37 h) są wydłużone, co stwarza ryzyko kumulacji leku podczas długotrwałego stosowania (patrz punkty 4.2 i 4.4). Farmakokinetyka w niewydolności wątroby U pacjentów z lekką bądź umiarkowaną niewydolnością wątroby stopień narażenia organizmu na atowakwon nie różni się w stopniu klinicznie istotnym od narażenia stwierdzanego u osób zdrowych. U pacjentów z lekką bądź umiarkowaną niewydolnością wątroby wartość AUC dla proguanilu jest podwyższona o 85% w porównaniu do osób zdrowych, natomiast okres półtrwania w fazie eliminacji jest niezmieniony. Wartości Cmax i AUC cykloguanilu są zmniejszone o około 65-68% w porównaniu do osób zdrowych. Nie są dostępne dane dotyczące osób z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym atowakwonu razem z chlorowodorkiem proguanilu, zaobserwowane działania niepożądane były powodowane wyłącznie przez proguanil i występowały po podawaniu dawek bez istotnego marginesu narażenia w porównaniu z przewidywanym narażeniem w warunkach klinicznych. Ponieważ proguanil był dotychczas szeroko i bezpiecznie stosowany w zapobieganiu i leczeniu malarii, w dawkach zbliżonych do zastosowanych w produkcie złożonym, cytowane doniesienia uważa się za pozbawione istotnego znaczenia klinicznego. Toksyczny wpływ na reprodukcję W badaniach na szczurach i królikach nie stwierdzono teratogennego działania atowakwonu podawanego razem z chlorowodorkiem proguanilu. Nie ma danych dotyczących wpływu produktu Malarone na układ rozrodczy i płodność oraz na rozwój pre- i postnatalny, jednak badania nad atowakwonem i proguanilem podawanymi osobno wykazały brak ich wpływu na wymienione parametry.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W badaniach teratogennego działania atowakwonu podawanego razem z chlorowodorkiem proguanilu stwierdzono trudny do wyjaśnienia, toksyczny wpływ leku na ciężarne samice królików, u których narażenie ogólnoustrojowe na lek było zbliżone do narażenia stwierdzanego u ludzi przyjmujących zalecane dawki produktu Malarone. Genotoksyczność Przeprowadzono wiele testów mutagenności z atowakwonem i proguanilem, stosowanymi jako pojedyncze leki, i nie wykazano, by wywierały one działanie mutagenne. Nie przeprowadzono badań mutagenności atowakwonu podawanego w skojarzeniu z proguanilem. Cykloguanil, aktywny metabolit proguanilu, nie wykazywał działania mutagennego w teście Amesa, jednak w teście z zastosowaniem komórek chłoniaka mysiego (ang. Mouse Lymphoma assay) i w teście mikrojądrowym u myszy (ang. Mouse Micronucleus assay) otrzymano wyniki dodatnie.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Wpływ cykloguanilu, który jest antagonistą reduktazy dihydrofolianowej, był znacząco zmniejszony lub całkowicie zniesiony, gdy podawano kwas folinowy. Rakotwórczość W badaniach na myszach podawanie atowakwonu powodowało zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby. Obserwacji tych nie potwierdzono w badaniach na szczurach, u których wyniki badań mutagenności były ujemne. Otrzymane wyniki badań na myszach wydają się mieć związek z gatunkowo specyficzną wrażliwością myszy na atowakwon i uważa się, że nie mają istotnego znaczenia klinicznego. W badaniach na myszach i szczurach proguanil nie wykazywał działania rakotwórczego. Nie przeprowadzono badań kancerogenności proguanilu stosowanego w skojarzeniu z atowakwonem.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Poloksamer 188 Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Powidon K30 Karboksymetyloskrobia sodowa (Typ A) Magnezu stearynian Otoczka tabletki Makrogol 400 Opadry Pink OY-S-24972: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Glikol polietylenowy 8000 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry zabezpieczające przed dostępem dzieci z PCW oraz folii aluminiowej i papieru, zawierające 12 tabletek w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Zobacz również:

REKLAMA